UA89168C2 - Таблетка бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням - Google Patents
Таблетка бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням Download PDFInfo
- Publication number
- UA89168C2 UA89168C2 UAA200601245A UAA200601245A UA89168C2 UA 89168 C2 UA89168 C2 UA 89168C2 UA A200601245 A UAA200601245 A UA A200601245A UA A200601245 A UAA200601245 A UA A200601245A UA 89168 C2 UA89168 C2 UA 89168C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- modified
- release
- tablet
- bupropion
- weight
- Prior art date
Links
- IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C2CCCC2=C1C IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 162
- 229960004367 bupropion hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 162
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 title claims abstract description 126
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 356
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 135
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 143
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 55
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 54
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 49
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 29
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 23
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 23
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 23
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 22
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 21
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 20
- 229940100474 polyethylene glycol 1450 Drugs 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 17
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 17
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 16
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 11
- 230000009246 food effect Effects 0.000 claims description 9
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 9
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 8
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 6
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 abstract description 4
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 abstract 1
- 229940018503 zyban Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 70
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- AKOAEVOSDHIVFX-UHFFFAOYSA-N Hydroxybupropion Chemical compound OCC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 AKOAEVOSDHIVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 15
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 15
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 15
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 14
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000013461 design Methods 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 101100313377 Caenorhabditis elegans stip-1 gene Proteins 0.000 description 8
- 101100313382 Dictyostelium discoideum stip-2 gene Proteins 0.000 description 8
- 101100516335 Rattus norvegicus Necab1 gene Proteins 0.000 description 8
- 101150059016 TFIP11 gene Proteins 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 8
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 3
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000307523 Xenostegia media Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167365 Caenorhabditis elegans cha-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHSQPVUDHQAQLA-UHFFFAOYSA-N SSSSSSSSSS Chemical compound SSSSSSSSSS WHSQPVUDHQAQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000935 Santalum yasi Nutrition 0.000 description 1
- 241000775525 Santalum yasi Species 0.000 description 1
- 241000309219 Sium medium Species 0.000 description 1
- 229930186949 TCA Natural products 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940094164 bupropion hydrochloride 150 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021153 full breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010082 neurochemical mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Таблетка з модифікованим вивільненням, яка складається з (і) ядра, яке містить ефективну дозу фармацевтично прийнятної солі бупропіону та допоміжних речовин; (іі) оболонки, що контролює вивільнення та оточує вказане ядро; та (ііі) вологостійкого шару, який оточує вказану оболонку, що контролює вивільнення; причому таблетка з модифікованим вивільненням є біоеквівалентом таблеток Wellbutrin® або Zyban®/Wellbutrin® SR.
Description
Цей винахід відноситься до таблетки з модифікованим вивільненням, яка складаєтеся з фармацевтично прийнятних солей бупропіону, переважно бупропіон гідрохлориду.
Бупропіон - це антидепресант, який є хімічно неспорідненим з трициклічними, чотирициклічними інгібіторами вибіркового поглинання серотоніну (ІВПС), або іншими відомими антидепресивними агентами.
Цей лікарський засіб є подібним до психічного стимулятора з точки зору його нейрохімічного та поведінкового профілів в організмі, але він гарантовано не викликає стимулятивних ефектів у людини в клінічно призначених дозах. Його структура дуже нагадує структуру діетілпропіону і відноситься до фенілетіламинів. Його визначено як (5)-1-(З-хлорофініл)-2-(1,1-діметілетіл)аміно|-1-пропанон гідрохлорид та має непатентоване найменування - амфебутамон гідрохлорид. Бупропіон гідрохлорид серійно виробляється у формі з миттєвим вивільненням (УМеПрийіпФ) та у формі з уповільненим вивільненням (УеїЇБшніпФ 5А та 2урапФф)). УУеПриїіпФ 58 та 7урапф є хімічно та фармацевтично ідентичними.
Нейрохімічний механізм антидепресантної дії бупропіону є не достатньо вивченим. Бупропіон не призупиняє моноаміноксидази. Бупропіон впливає на хімічні речовини всередині мозку, які нерви використовують для посилання повідомлень один одномуч Ці хімічні посильні називаються нейротрансмітерами. Нейротрансмітери, які виділяються нервами, знов поглинаються нервами, які випускають їх для повторного використання (надалі - повторне поглинання). Вважається, що депресія спричиняється завдяки порушенню рівноваги між кількістю нейротрансмітерів, які випускаються. Вважається, що бупропіон працює шляхом призупинення повторного поглинання нейротрансмітерів допаміну, серотоніну та норадреналіну, що є дією, яка призводить до появлення більшої кількості допаміну, серотоніну та норадреналіну, які доступні для передачі повідомлень іншим нервам. Таким чином, бупропіон є унікальним в тому, що він головним чином діє на допамін, що є дією, яка не досягається ІВПС (наприклад, пароксетин (Рахіб), флюоксетин (РгогасфтФ), сертралин (7о101й8)) або трициклічними антидепресантами або ТЦА (наприклад, амітриптілін (ЕІамікв)), іміпрамін (Тоїтапі!б), дезипрамін (МогргатіпФф))). меїршипФе та М/еПршйгіп? ЗА використовуються для керування депресією. 7урапФб був схвалений в якості допоміжного засобу тим пацієнтам, які хочуть кинути курити. УУеїЇршніпФ, який є складом бупропіону з миттєвим вивільненням, призначається три рази на добу з проміжками переважно 6 або більше годин між дозами. Для пацієнтів, якім потрібно більше ніж З0Омг бупропіону на день, кожна доза не повинна перевищувати 150мг. Це потребує прийому таблеток принаймні 4 рази на добу з проміжками принаймні 4 години між дозами. Склад з миттєвим вивільненням визначається тим, що більше ніж 7595 бупропіону вивільнюється у розчинне середовище протягом 45 хвилин, а одним з головних побічних ефектів бупропіону є виникнення приступів пароксизму, який частково може бути тісно пов'язаним а миттєвим вивільненням бупропіону в систему. Таким чином, були розроблені препарати з уповільненим вивільненням для уникнення приступів пароксизму. Препарати з уповільненим вивільненням призначаються двічі на добу.
Взагалі, контактність хворого є проблемою, коли потребується режим багаторазового прийому ліків, та особливо це є проблематичним з особами в депресивному стані. В той час коли склади з уповільненим вивільненням спростили режим прийому та підвищили контактність хворого, все ще залишається місце для подальшого спрощення режиму прийому та подальшого підвищення дотримування пацієнтом режиму прийому. Розробка схваленого стабільного складу бупропіону модифікованого вивільнення для одноразового прийому було 6 кроком вперед.
Таблетки бупропіону з формою уповільненого вивільнення були описані раніше. Патент США Ме4.687.660 розкриває таблетку, яка включає ядро та оболонку, причому, ядро складається з бупропіон гідрохлориду разом з допоміжною(-ими) речовиною(-ами) та додатково, але необов'язково з речовиною, яка підвищує осмотичний тиск крові, а оболонка складається з водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру (такого як ацетат целюлози), пороутворюючої речовини (такої як невідчутна лактоза та карбонат натрію) та додатково, але необов'язково з так званого водопроникного посилюючого агенту (такого як поліетилен гліколь) та крім того, додатково, але необов'язково, з пластифікатору.
Патенти США МоМе5.358.970 та 5.427.798 описують склад бупропіон гідрохлориду з уповільненим вивільненням на основі матричної технології. Термін матриця відноситься до таблетки, в якій лікарський засіб заливається у допоміжну речовину, що створює суцільне ядро, яке називається матрицею. Дифузія лікарського засобу відбувається через це ядро. Оскільки бупропіон гідрохлорид є нестабільним, продукт, описаний у двох попередніх патентах, потребує стабілізатора для забезпечення достатньої стабільності.
Таким стабілізатором є кисле сполучення, переважно це цистеіновий гідрохлорид. Основним недоліком матричних систем є те, що вони зазвичай демонструють профіль вивільнення першого порядку. Тобто, спочатку будуть розчинятися часточки лікарського засобу, які знаходяться на поверхні таблетки, і лікарський засіб буде швидко вивільнюватись. Після цього часточки лікарського засобу, які знаходяться на відстанях, які поступово збільшуються від поверхні таблетки, будуть розчинятися та вивільнюватись шляхом дифузії у порах в напрямку зовнішньої поверхні таблетки. Таким чином, дифузійна довжина лікарського засобу буде збільшуватись по мірі продовження процесу вивільнення. Зазвичай, вважається за краще, якщо досягається профіль вивільнення нульового або близько нульового порядку ніж профіль вивільнення першого порядку.
Система нульового порядку вивільнення забезпечує постійну швидкість вивільнення лікарського засобу протягом певного періоду часу. Головним чином вона використовується для лікарських засобів, які мають короткі полуперіоди, з тим щоб постійні рівні сполучень активних лікарських засобів у крові могли підтримуватись меншою кількістю доз.
Патент США Моб.589.553 та Міжнародна Публікація МеУ/О 02/062299 цілеспрямовано описують склад капсули для одноразового прийому на добу з двома популяціями пігулок вкритих оболонкою, кожна з яких вивільнює бупропіон гідрохлорид при різних рівнях рН. Одна популяція пігулок покрита так, щоб лікарський засіб вивільнювався при рівні рН, який дорівнює приблизно 4,8 та менше. Вивільнення лікарського засобу з цієї популяції пігулок очікується у верхньому шлунково-кишковому тракті. Інша популяція пігулок покрита оболонкою так, щоб лікарський засіб вивільнювався при рівні рН, який становить 7 та вище. Вивільнення бупропіону з цієї популяції очікується у нижньому шлунково-кишковому тракті. В одному з показаних прикладів відносна біологічна засвоюваність бупропіону по відношенню до 7урапфб складала тільки 4095 коефіцієнту Стах та тільки 8095 коефіцієнту АОСо-п. В іншому наведеному прикладі відносна біологічна засвоюваність бупропіону по відношенню до 2урапФ складала тільки 4895 та 5995 коефіцієнтів Стах та АОСо-і. В цих документах додатково описується впровадження третьої популяції активних пігулок без оболонки, які цілеспрямовано призводять до подальшої модифікації та покращення вивільнення бупропіону. Виходячи з профілю середнього часу концентрації в плазмі, який показаний на Фіг.3З та 4 цих документів, не стає очевидним те, що впровадження активних пігулок без оболонки дозволило б отримати біоеквівалентний склад для одноразового прийому на добу (базовим продуктом є 2урапФ)). Також, жодний з цих двох документів не надає будь-яку інформацію щодо стабільності лікарського засобу.
Патент США Моб.033.686 описує таблетку з контрольованим вивільненням, без стабілізатора та без пороутворючої речовини, яка включає ядро, яке складається переважно з бупропіон гідрохлориду, сполучної речовини та змащувальної речовини; а також оболонку, яка складається з водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру, пластифікатора та водорозчинного полімера. Продукт, який отримано на основі патенту "686 є продуктом для дворазового прийому на добу.
Патенти США МоМоб.096.341 та 6.143.327 обидва відносяться до складу з затриманим вивільненням бупропіон гідрохлориду. Патент 341 передбачає таблетку з контрольованим вивільненням, без стабілізатора та без пороутворючої речовини, яка включає ядро, яке складається переважно з бупропіон гідрохлориду, сполучну речовину та змащувальну речовину; а також оболонку, яка складається переважно з водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру, пластифікатору та водорозчинного полімеру. Патент "327 передбачає таблетку з контрольованим вивільненням, без стабілізатора та без пороутворючої речовини, яка включає ядро, яке складається переважно з бупропіон гідрохлориду, сполучної речовини та змащувальної речовини; та оболонку, що контролює вивільнення та складається переважно з водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру, пластифікатору та водорозчинного полімеру, та другої оболонки, яка включає переважно метакриловий полімер та пластифікатор. Склад, який ! описано в патенті "327, проте не відповідає стандартам ЕБА (Редега! Огпид Аатіпізігайоп)(Федерального управління по лікарським засобам) щодо біоеквівалентності (дивись Приклад 8 в цьому документі).
Зараз немає жодної схваленої та наявної на ринку стабільної форми бупропіону для одноразового прийому на добу. Таким чином, є потреба у стабільному біоеквівалентному складі бупропіону для одноразового прийому на добу або його фармацевтично прийнятної солі.
Визначення "Лікарські форми з модифікованим вивільненням" визначаються ОБР (Опіей біаїєз РНаптасоровєїа) (Фармакопея США) як ті, чиї характеристики часу та/або місця вивільнення лікарського засобу вибираються для того, щоб досягнути лікувальних або зручних цілей, яких не пропонують звичайні форми. Лікарська форма з продовженим вивільненням дозволяє вдвічі зменшити частість доз або покращити контактність хворого або лікувальний результат. Фармакопея США вважає, що терміни контрольоване вивільнення, пролонговане вивільнення та уповільнене вивільнення є взаємозамінними з продовженим вивільненням. Таким чином, терміни "модифіковане вивільнення", "контрольоване вивільнення", "пролонговане вивільнення", "продовжене вивільнення" та "уповільнене вивільнення" використовуються в цьому документі як взаємозамінні.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль бупропіону" включає солі, які є фізіологічно прийнятні для пацієнта. Такі солі зазвичай готуються з неорганічних кислот або основ та/або органічних кислот або основ.
Приклади таких кислот та основ добре відомі спеціалістам. Пропонується використання бупропіон гідрохлориду, хоча використання інших фармацевтияно прийнятних солей є в межах та в обсягу винаходу.
Термін "ефективна доза", який використано в цьому документі, означає "Фармацевтично ефективну дозу". "Фармацевтично ефективна доза" - це доза або кількість фармацевтично прийнятної солі бупропіону, якої достатньо, щоб викликати відчутну біологічну реакцію при прийомі пацієнтом. Очевидно, що точна лікувальна доза буде залежати від віку та стану пацієнта, а також від причини стану, який потрібно лікувати, та буде визначатись виключно за розсудом лікаря.
Термін "вологостійкій шар", який використано в цьому документі, - це такий шар, який запобігає або затримує абсорбцію вологи. Відомо, що бупропіон гідрохлорид є дуже гігроскопічним, і тому відносно нестабільним та схильним з часом до декомпозиції особливо в умовах високої вологості. Пропорція компонентів вологостійкого шару та кількість вологостійкого шару, яка наноситься на оболонку, що контролює вивільнення, є такими, що цей вологостійкий шар не співпадає з визначенням та вимогами Фармакопеї США до ентеросолюбільної оболонки. Переважно вологостійкий шар складається з ентеросолюбільного та/або акрилового полімеру, переважно акрилового полімеру, додатково, але необов'язково пластифікатора та посилювача проникнення. Посилювач проникнення - це гідрофільна речовина, яка дозволяє воді проникати без фізичного розриву оболонки. Вологостійкий шар може додатково вміщувати інші звичайні інертні допоміжні речовини, які можуть покращити обробку складу з модифікованим вивільненням, який описано в цьому документі.
Термін "сумарні домішки", використаний в цьому документі - це всі продукти розпаду, які виникають після розпаду бупропіон гідрохлориду. "Продукти розпаду" включають ті, що вказані на сторінці 281 26-го видання
Фармакопеї США, та будь-які інші продукти розпаду, які можуть з'явитись як піки на хроматограмі під час аналізу.
Таблетки з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, є біоеквівалентами таблеток
Муеїршипб або 72урапе/мМейПрийіпе5А. Термін "біоеквівалентний" означає відсутність значної різниці у швидкості та мірі, в якій активний інгредієнт або активна частина в фармацевтичних еквівалентах або фармацевтичних альтернативах вивільнюється в місці дії лікарського засобу при прийомі однакової молярної дози та за однакових умов проведення належним чином розробленого дослідження. Там де є суттєва різниця у швидкості (наприклад, в окремих лікарських формах з продовженим вивільненням), окремі фармацевтичні еквіваленти або альтернативи можуть вважатися біоеквівалентами, якщо немає значної різниці у мірі, в якій активний інгредієнт або частина і від кожного продукту вивільнюється в місці дії лікарського засобу. Це прийнятно тільки, якщо різниця в швидкості, з якою активний інгредієнт або частина вивільнюється в місці дії лікарського засобу, є суттєвою та відображається на запропонованій етикетці не є важливою щодо досягнення ефективних концентрацій лікарського засобу в організмі при довгостроковому прийомі та вважається незначною з медичної точки зору для цього лікарського засобу.
Ціллю запропонованого винаходу є таблетка з модифікованим вивільненням, яка складається з фармацевтично прийнятної солі бупропіону, переважно бупропіон гідрохлориду. Перевагою таблеток з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, яка не досягається наявними на ринку таблетками-прототипами УмеїЇршгіпФ або 72урапеФ/ллейПрийіпФ ЗА, є те, що таблетки з модифікованим вивільненням передбачають режим прийому один раз на добу, є біоеквівалентами наявним на ринку таблеткам-прототипам та не виявляють впливу їжі.
Одним варіантом запропонованого винаходу є таблетка з модифікованим вивільненням, яка складається з (І) ядра, яке складається з ефективної дози фармацевтично прийнятної солі бупропіону, сполучної речовини та змащувальної речовини; та (і) оболонки, що контролює вивільнення та оточує вказане ядро; та (ії) вологостійкого шару, який оточує вказану оболонку, що контролює вивільнення; причому, таблетка з модифікованим вивільненням є біоеквівалентом та представляє такий розчинний профіль, що після близько 2 годин вивільнюється не більше, ніж 2095, переважно від близько 295 до близько 1895, більш переважно від близько 4905 до близько 890 та у кращому варіанті близько 595 вмісту бупропіон гідрохлориду, після близько 4 годин вивільнюється від близько 1595 до близько 4595, переважно від близько 2195 до близько 3795 більш переважно від близько 2895 до близько 3495 та у кращому варіанті близько 3295 вмісту бупропіон гідрохлориду, після близько 8 годин вивільнюється від близько 4095 до близько 9095, переважно від близько 60905 до близько 8595, більш переважно від близько 6895 до близько 7495 та кращому випадку близько 7495 вмісту бупропіон гідрохлориду, та після близько 16 годин вивільнюється не менше, ніж близько 8095, переважно не менше, ніж близько 9395, більш переважно не менше, ніж близько 9695 та у кращому варіанті не менше, ніж близько 99905 вмісту бупропіон гідрохлориду.
В одному варіанті виконання винаходу вологостійкий шар не функціонує як ентеросолюбільна оболонка, як визначається тестом Фармакопеї США, який вимагає, щоб при поміщенні таблетки з шаром ентеросолюбільного покриття у 0.1М НСІ на одну годину загальна кількість лікарського засобу не перевищувала 1095, та не менше, ніж 7595 лікарського засобу вивільнювалось протягом 45 хвилин у буферний розчин рнб.в.
В одному варіанті виконання винаходу фармацевтично прийнятна сіль бупропіону складає принаймні близько 94 вагових відсотка маси ядра в сухому стані. Переважно, таблетка з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, містить від близько 50мг до близько 450мг бупропіон гідрохлориду. У кращому варіанті, таблетки, відповідно до цього винаходу, містять близько 150мг або З00Омг бупропіон гідрохлориду.
В іншому варіанті виконання винаходу кількість сполучної речовини складає переважно від близько 1 до близько 6 та більш переважно близько З вагових відсотків маси ядра в сухому стані. Сполучна речовина - це переважно полівініловий спирт.
В іншому варіанті виконання винаходу змащувальна речовина складає переважно від близько 1 до близько 6 та більш переважно близько З вагових відсотків маси ядра в сухому стані. Змащувальні речовини, придатні для таблеток, відповідно до цього винаходу, можуть вибиратись з групи, яка включає гліцерил бегенат, стеаринову кислоту, гідратовані рослинні олії та будь-яку їх комбінацію.
В іншому варіанті виконання винаходу оболонка, що контролює вивільнення, складається головним чином з водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру, і його кількість може коливатись від близько 35 до близько 60 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані.
Переважно, кількість водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру складає близько 50 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані для 150мг дози та близько 45 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані для З00мг дози.
Водонерозчинний, водопроникний, плівкоутворюючий полімер може вибирайсь з групи, яка включає прості ефіри целюлози, складні ефіри целюлози, полівініловий спирт та будь-яку їх комбінацію. Найкращі водонерозчинні водопроникні плівкоутворюючі полімери - це етилцелюлози, які можуть вибиратись з групи, яка включає етилцелфлозу сорту РА 100, етилцелюлозу сорту РА 20 та будь-яку їх комбінацію. Найкращим водонерозчинним, водопроникним, плівкоутворюючим полімером є етилцелюлоза сорту РА 100.
В іншому варіанті виконання винаходу кількість пластифікатору складає від близько 6 до близько 30 та краще близько 12 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані.
Пластифікатори, придатні для таблеток відповідно до цього винаходу, можуть вибиратись з групи, яка включає поліоли, органічні складні ефіри, олії/гліцериди та будь-яку їх комбінацію. Найкращим пластифікатором є полівініловий спирт 1450.
В іншому варіанті виконання винаходу кількість водорозчинного полімеру може коливатись від близько 25 до близько 50 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані. Краще, якщо водорозчинний полімер складає близько 43 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані. Водорозчинний полімер може вибиратись з групи, яка включає полівінілпіролідон, гідроксипропіл метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу та будь-яку їх комбінацію. Найкращим водорозчинним полімером є полівінілпіролідон.
В іншому варіанті виконання винаходу співвідношення між водонерозчинним, водопроникним, плівкоутворюючим полімером, пластифікатором та водорозчинним полімером для 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, може коливатись від близько 3:1:4 до близько 5:1:3, причому, найкращім співвідношенням є 4:1:3.
В іншому варіанті виконання винаходу співвідношення між водонерозчинним, водопроникним, плівкоутворюючим полімером, пластифікатором та водорозчинним полімером для З0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, може коливатись від близько 7:2:6 до близько 19:5:18, причому, найкращим співвідношенням є 13:4:12.
В іншому варіанті виконання винаходу приріст ваги після покриття ядра таблетки оболонкою, що контролює вивільнення, може коливатись від 390 до близько 3095 ваги ядра таблетки в сухому стані. Для 150мг таблетки з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, приріст ваги може коливатись від близько 1395 до близько 16905 ваги ядра таблетки в сухому стані, причому, найкращим приростом ваги є близько 1595 ваги ядра таблетки в сухому стані. Для З00мг таблетки з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, приріст ваги після нанесення оболонки, що контролює вивільнення, може коливатись від близько 895 до близько 1095 ваги ядра таблетки в сухому стані, причому, найкращим приростом ваги є 995.
В іншому варіанті виконання винаходу вологостійкий шар складається з ентеросолюбільного та/або акрилового полімеру, пластифікатору та посилювача проникнення та має співвідношення близько 13:2:5.
Ентеросолюбільний та/(або акриловий полімер є переважно акриловим полімером, який в свою чергу є переважно співполімером метакрилової кислоти, який є наявним на ринку у вигляді Ейдгадіюю ! 30 0-55. Хоча кількість співполімеру метакрилової кислоти може коливатись від близько 30 до близько 90 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані, найкраще, якщо кількість співполімеру метакрилової кислоти складає близько 6695 маси вологостійкого шару в сухому стані.
В іншому варіанті виконання винаходу пластифікатор може вибиратись з групи, яка включає поліоли, органічні складні ефіри, олії/гліцериди та будь-яку їх комбінацію. Найкращим пластифікатором для вологостійкого шару є комбінація поліолу та органічного складного ефіру. Найкращим поліолом в цієї комбінації є поліетиленгліколь 1450, причому, триетилцитрат є найкращим органічним складним ефіром.
Співвідношення органічного складного ефіру до поліолу становить 1:2. Краще, якщо пластифікатор складає від близько 1 до близько 30 та найкраще близько 10 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані.
В іншому варіанті виконання винаходу посилювачем проникнення є гідрофільна речовина, яка може вибиратись з групи, яка включає двоокис кремнію, колоїдний силікон, лактозу, гідрофільні полімери, хлористий натрій, окис алюмінію, колоїдний окис алюмінію, окис кремнію, мікрокристалічну целюлозу та будь-яку їх комбінацію. Посилювачем проникнення є переважно двоокис кремнію, який складає від близько 20 до близько та найкраще близько 25 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані.
В іншому варіанті виконання винаходу вологостійкий шар наноситься так, щоб приріст ваги після нанесення вологостійкого шару складав не більше, ніж близько 69о та і краще не більше, Ніж близько 2,595 ваги таблетки в сухому стані як для 150мг так і для З00мг таблеток з модифікованим вивільненням відповідно до цього винаходу.
В іншому варіанті виконання винаходу таблетка з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, передбачає стабільний склад бупропіон гідрохлориду, такий, що принаймні близько 9595 та переважно принаймні близько 97,595 та навіть 98,595 або навіть 9995 бупропіон гідрохлориду залишається стабільним після близько 12 місяців зберігання при температурі 257"С22"С/відносній вологості 60905590.
В іншому варіанті виконання винаходу таблетка з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, передбачає стабільний склад бупропіон гідрохлориду, такий, що принаймні близько 9595 та переважно принаймні близько 97,595 та навіть 98,595 або навіть 9995 бупропіон гідрохлориду залишається стабільним після 18 місяців зберігання при температурі 25"Сж2"С/відносній вологості 6095 ж590.
В іншому варіанті виконання винаходу таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, є біоеквівалентами таблеткам У/еПрийіпФ або 2убапе/луеїПриніпя 58 та їх ефективність не залежить від прийому їжі.
В іншому варіанті виконання винаходу вологостійкий шар суттєво запобігає або затримує абсорбцію вологи всередину таблетки, таким чином підвищуючи стабільність бупропіон гідрохлориду.
Для більш повного розуміння винаходу нижче наводиться докладний опис з посиланням до доданих креслень, в яких:
На Фіг/1А показаний графік, який зображує профіль розчинення 150мг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням з трьома різними швидкостями вивільнення, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу.
На Ффіг.18 показаний графік профілю розчинення З0Омг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням з трьома різними швидкостями вивільнення, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу.
На Фіг.2А показаний графік статистичного аналізу Факторів Відносного Впливу (Неїайме Незропзе Расіогв (АВЕ)) скоригованого загального вмісту домішок у 150мг таблетках бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до одного із варіантів виконання винаходу, які зберігаються при температурі 25"Сж2"С/відносній вологості 60902595 у пляшках з поліетилену високої щільності (підп-депейу роїуетуепе (НОРЕ)) (7сії, 40см3 та Зосі, 100см3).
На Фіг.2В показаний графік статистичного аналізу Факторів Відносного Впливу (Неїайме Незропзе ЕРасіогз5 (АРЕ)) скоригованого загального вмісту домішок у З0Омг таблетках бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу, які зберігаються при температурі 25"Сжх2"С/відносній вологості 6090-4595 у пляшках з поліетилену високої щільності (підп-депейу роїуе(пуїІепе (НОРЕ)) (7сїї, 40см3 та З0осі, 100см3).
На Ффіг.зЗА показаний графік середніх концентрацій бупропіону в плазмі відповідно до дослідження еквівалентності активності дози після призначення 2х150мг (щоденно) та 1їхЗ00мг (щоденно) таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу.
На Ффіг.3В показаний графік середніх концентрацій гідроксибупропіону в плазмі відповідно до дослідження еквівалентності дозування після призначення 2х150мг (щоденно) та 1х300мг (щоденно) таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу.
На Фіг.3С показаний графік середніх концентрацій бупропіон треоаміно спирту в плазмі відповідно до дослідження еквівалентності дозування після призначення 2х150мг (щоденно) та 1х300мг (щоденно) таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу.
На Фіг.30 показаний графік середніх концентрацій бупропіон ерітроаміно спирту в Плазмі відповідно до дослідження еквівалентності активності дози після призначення 2х150мг (щоденно) та 1х300Омг (щоденно) таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу.
На Фіг.4А показаний графік впливу їжі на середні концентрації бупропіону в плазмі після призначення однієї 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу.
На Фіг.48 показаний графік порівняння середніх концентрацій бупропіону в плазмі, які зображені на Фіг.4А, з середніми концентраціями бупропіону в плазмі після призначення однієї 15Омг таблетки-прототипу 7урапф).
На Ффіг.АС показаний графік порівняння середніх концентрацій гідроксибупропіону в плазмі після призначення однієї 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу, з середніми концентраціями гідроксибупропіону в плазмі після призначення однієї 150мг таблетки-прототипу 7урапф).
На Ффіг.40 показаний графік порівняння середніх концентрацій бупропіон треоаміно спирту в плазмі після призначення одноразової дози 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу, з середніми концентраціями гідроксибупропіону в плазмі після призначення одноразової дози 150мг таблетки-прототипу 7урапф).
На Ффіг.АЕ показаний графік порівняння середніх концентрацій бупропіон ерітроаміно спирту в плазмі після призначення одноразової дози 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу, з середніми концентраціями гідроксибупропіону в плазмі після призначення одноразової дози 150мг таблетки-прототипу 7урапф).
На Фіг.5А показаний графік порівняння впливу їжі на середні концентрації бупропіону в плазмі для З00мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням для одноразового прийому на добу, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу.
На Фіг.5В8 показаний графік порівняння впливу їжі на середні концентрації гідроксибупропіону в плазмі для
ЗбОмг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим і вивільненням для одноразового прийому на добу, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу.
На Фіг.5С показаний графік порівняння впливу їжі на середні концентрації бупропіон треоаміно спирту в плазмі для З0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням для одноразового прийому на добу, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу.
На Фіг.50 показаний графік порівняння впливу їжі на середні концентрації бупропіон треоаміно спирту в плазмі для З0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням для одноразового прийому на добу, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу.
На Ффіг.бА показаний графік середніх концентрацій бупропіону в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому один раз на добу З00мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу, при прийомі пацієнтом натщесерце.
На Ффіг.6В показаний графік порівняння середніх концентрацій бупропіону в плазмі крові в стаціонарному стані, як зображено на Ффіг.5А, з середніми концентраціями бупропіону в плазмі в стаціонарному стані після багаторазового прийому таблетки-прототипу УМеїЇршгіп? натщесерце.
На Фігб6С показаний графік порівняння середніх концентрацій гідроксибупропіону в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому З00мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням один раз на добу, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу, при прийомі пацієнтом натщесерце, з середніми концентраціями гідроксибупропіону в плазмі в стаціонарному стані після багаторазового прийому таблетки-прототипу УМеїЇршгіп? натщесерце.
На Ффіг.60 показаний графік порівняння середніх концентрацій бупропіон треоаміно спирту в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому З00мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням один раз на добу, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу, при прийомі пацієнтом натщесерце, з середніми концентраціями бупропіон треоаміно спирту в плазмі в стаціонарному стані після багаторазового прийому таблетки-прототипу УМеїЇршгіп? натщесерце.
На Ффіг.6Е показаний графік порівняння середніх концентрацій бупропіон ерітроаміно спирту в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому З0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням один раз на добу, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу, при прийомі пацієнтом натщесерце, з середніми концентраціями бупропіон ерітроаміно спирту в плазмі в стаціонарному стані після багаторазового прийому таблетки-прототипу УМеїЇршгіп? натщесерце.
На Ффіг.7А показаний графік середніх концентрацій бупропіону в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому Зб0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням один раз на добу, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу, натщесерце.
На Ффіг.7В показаний графік порівняння середніх концентрацій бупропіону в плазмі крові в стаціонарному стані, як зображено на Ффіг.7А, з середніми концентраціями бупропіону в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому 15Омг (двічі на добу) таблеток-прототипів 2урапФ натщесерце.
На Фіг.7С показаний графік порівняння середніх концентрацій гідроксибупропіону в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому З00мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням один раз на добу, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу, натщесерце, з середніми концентраціями гідроксибупропіону в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому 15Омг (двічі на добу) таблеток-прототипів 72урапб натщесерце.
На Фіг.7О0 показаний графік порівняння середніх концентрацій бупропіон треоаміно спирту в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому З0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням один раз на добу, відповідно до одного з варіантів виконання винаходу, натщесерце, з середніми концентраціями бупропіон треоаміно спирту в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому 150мг (двічі на добу) таблеток-прототипів 2урапФ натщесерце.
На Ффіг.7Е показаний графік порівняння середніх концентрацій бупропіон ерітроаміно спирту в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому З0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням один раз на добу, відповідного одного з варіантів виконання винаходу, натщесерце, з середніми концентраціями бупропіон ерітроаміно спирту в плазмі крові в стаціонарному стані після багаторазового прийому 15О0мг (двічі на добу) таблеток-прототипів 72урапб натщесерце.
Описаний винахід відноситься до таблетки з модифікованим вивільненням, яка має ядро, яке складається з фармацевтично прийнятної солі бупропіону та звичайних допоміжних речовин, що покриті оболонкою, що контролює вивільнення фармацевтично прийнятної солі бупропіону, а також вологостійкого шару, який обгортає оболонку, що контролює вивільнення. Таблетка з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, є біоеквівалентом. 1. Ядро.
Ядро таблетки з модифікованим вивільненням включає ефективну дозу фармацевтично прийнятної солі бупропіону, сполучну речовину та змащувальну речовину та може вміщувати звичайні інертні допоміжні речовини. Кількість активного лікарського засобу може коливатись від близько 50 до близько 90 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані, та переважно від близько 70 до близько 90 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Фармацевтично прийнятна сіль бупропіону - це переважно бупропіон гідрохлорид.
Таблетка складається з кількості бупропіон гідрохлориду, яка може коливатись від близько 50мг до близько 450мг. Краще, якщо таблетка складається з 150мг або ЗбОмг бупропіон гідрохлориду. Для 150мг таблетки кількість бупропіон гідрохлориду складає близько 78 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Для
ЗбОмг таблетки кількість бупропіон гідрохлориду складає близько 83 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Для 150мг та З00мг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням , відповідно до цього винаходу, кількість бупропіон гідрохлориду складає близько 94 вагових відсотків маси ядра в сухому стані для кожної з цих форм.
Сполучна речовина (також іноді називається клейка речовина) додається до маси лікарського засобу та наповнювача для того, щоб забезпечити формування гранул та таблеток з потрібною механічною міцністю.
Сполучні речовини можуть додаватись до складу різними шляхами: (1) як сухий порошок, який змішується з іншими інгредієнтами перед вологою агломерацією, (2) як розчин, який використовується як агломераційна рідина в процесі вологої агломерації, та називається розчинна сполучна речовина, та (3) як сухий порошок, який змішується з іншими інгредієнтами перед ущільненням. В цій формі сполучна речовина називається суха сполучна речовина. Розчинні сполучні речовини взагалі вважаються найбільш ефективними, і, таким чином, є найбільш поширеним способом введення сполучної речовини в гранули. Сполучна речовина, яка використовується в цьому документі, має форму розчинної сполучної речовини.
Приклади сполучних речовин, які придатні для ядра, включають (але не обмежуються ними) водорозчинні полімери, такі як модифікований крохмаль, полівінілпіролідон, похідні целюлози (такі як, наприклад, гідроксипропіл метилцелюлози (НРМС) та гідроксипропіл целюлози (НРС)) та полівініловий спирт). Кількість сполучної речовини може коливатись від близько 0,5 до близько 15 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані, переважно від близько 1 до близько 6 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані, та у кращому варіанті і близько З вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Для 150мг та З0Омг таблеток кількість сполучної речовини може бути переважно від близько 1 до близько 6 вагових відсотків маси кожної таблетки в сухому стані та у кращому варіанті близько З вагових відсотків маси кожної таблетки в сухому стані. Найкраща сполучна речовина - це полівініловий спирт.
Змащувальні речовини додаються до лікувальних складів для забезпечення того, щоб формування та виштовхування таблетки здійснювалось з низьким коефіцієнтом тертя між твердою речовиною та стінкою прес-форми. Високий коефіцієнт тертя в процесі виготовлення таблеток може спричинити ряд проблем, включаючи невідповідну якість таблетки (руйнування пресованої порошкової заготівки або навіть роздрібнювання таблеток в процесі виштовхування та вертикальні подряпини на краях таблетки), та може навіть зупинити виробництво. Таким чином, змащувальні речовини додаються до майже усіх складів таблеток, включаючи склад таблетки бупропіон гідрохлориду, який описаний в цьому документі. Приклади змащувальних речовин, які придатні для ядра, включають (але не обмежуються ними) гліцерил бегенат, стеаринову кислоту, гідратовані рослинні олії (такі як гідратована бавовняна олія (біегоїехФ), гідратована соєва олія (біегоїех? НМ) та гідратована соєва олія і гідратована касторова олія (біегоїехФ К)), стеариновий спирт, лейцин та поліетилен гліколь (МУ 4000 та вище). Змащувальна речовина - це переважно гліцерил бегенат. Кількість змащувальної речовини може коливатись від близько 1 до близько 5 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані, краще від близько 2 до близько З вагових відсотків маси таблетки в сухому стані, та у кращому варіанті близько 2,5 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Для 150мг та З0Омг таблеток з модифікованим вивільненням, відповідна до цього винаходу, змащувальна речовина складає близько 2,5 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані та краще від близько 1 до близько 6 вагових відсотків маси ядра в сухому стані, та у кращому варіанті близько З вагових відсотків маси ядра в сухому стані для обох форм.
На цьому етапі склад ядра - це склад з миттєвим вивільненням, який призводить до 10095 розчинення бупропіон гідрохлориду протягом 1 години (дані не показані). В ідеальному варіанті ядро складається тільки з ефективної фармацевтичної кількості фармацевтично прийнятної солі бупропіону, сполучної речовини, краще полівінілового спирту, та змащувальної речовини, переважно гліцерил бегенату. Проте, якщо необхідно, додаткові інертні допоміжні речовини, які відповідають цілям винаходу, можуть додаватись до складу ядра.
Додаткові інертні допоміжні речовини можуть додаватись для полегшення приготування та/або покращення сприйнятливості хворим останньої (кінцевої) лікарської форми бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, як описано в цьому документі. Додаткові інертні допоміжні речовини добре відомі спеціалістам та можуть бути знайдені у відповідній літературі, наприклад, у Довіднику Лікарських Допоміжних речовин (Напабсок ої Ріаптасецшіїса! Ехсірієпів). Приклади таких допоміжних речовин включають (але не обмежуються ними) висушену розпилюванням лактозу, сорбіт, манніт та будь-які похідні целюлози.
Найкраще, якщо гранули, які будуть стискатись для формування ядра таблетки з модифікованим вивільненням, відповідно до описаного винаходу, будуть виготовлятись за допомогою процесу мокрої грануляції. Головним чином, мокра грануляція включає перемішування порошку (активний лікарський засіб), як правило, в рідині (розчинній сполучній речовині), після якого слідує висушування. Для формування гранул, які зрештою будуть стиснуті у ядра таблеток, бупропіон гідрохлорид спочатку гранулюється, краще разом з розчинною сполучною речовиною у грануляторі, краще, але необов'язково, у грануляторі псевдорідкого шару, такому як, наприклад, гранулятор псевдорідкого шару виробництва Сай (Німеччина) або Аеготаїс (Швейцарія). Сполучна речовина, краще полівініловий спирт, спочатку розчиняється або розсіюється у придатному розчині, переважно у воді. Сполучна речовина потім напиляється зверху на лікарський засіб у грануляторі, переважно у грануляторі псевдорідкого шару. Як альтернативний варіант, грануляція може також виконуватись у звичайній мішалці або мішалці з великими зсувними зусиллями. Якщо необхідно, додаткові інертні допоміжні речовини, такі як, наприклад, наповнювач, можуть змішуватись з бупропіон гідрохлоридом перед стадією грануляції.
Сформовані гранули потім висушуються та потім просіваються перед перемішуванням гранул зі змащувальною речовиною. Найкраще, якщо висушені гранули просіваються через сито з розміром вічка 1,4мм. Просіяні гранули потім перемішуються зі змащувальною речовиною та, якщо необхідно, з будь-якою іншою додатковою інертною допоміжною речовиною, яка може покращити обробку таблеток з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу. Перемішування гранул зі змащувальною речовиною та, якщо необхідно, з будь-якою іншою додатковою інертною речовиною, такою як, наприклад, глайдент, може виконуватись у М-блендері або будь-якому іншому придатному змішувальному пристрої. Глайденти покращують сипучість порошку. Це особливо важливо під час виготовлення таблеток при високих швидкостях виробництва та в процесі прямого стискування. Проте, через високу вимогу до відповідної сипучості, глайдент часто також додається-при грануляції перед виготовленням таблеток. Перемішані гранули потім впресовуються у таблетки і далі називаються ядра таблеток. Ядра таблеток можуть бути отримані шляхом використання стандартних технологій та обладнання, які добре відомі спеціалістам. В ідеальному варіанті, але необов'язково, ядра таблеток отримуються за допомогою роторного пресу (також називається багатостанційний прес), оснащеного придатними штампами. 2. Оболонки таблеток.
Ядра таблеток покриваються оболонкою в два етапи. Оболонка, що контролює вивільнення, накладається безпосередньо на поверхню ядер таблеток та виконує функцію контролю вивільнення фармацевтично прийнятної солі бупропіону. Вологостійкий шар накладається безпосередньо на поверхню оболонки, що контролює вивільнення, для запобігання або затримування абсорбції вологи. 2.1 Оболонка, що контролює вивільнення.
Оболонка, що контролює вивільнення - це напівпроникна оболонка, яка складається з водонерозчинного водопроникного, плівкоутворюючого полімеру, пластифікатору та водорозчинного полімеру.
Приклади водонерозчинних, водопроникних, плівкоутворюючих полімерів, які використовуються для оболонки, що контролює вивільнення, включають (але не обмежуються ними) прості ефіри целюлози, складні ефіри целюлози, полівініловий спирт. Найкращі водонерозчинні водопроникні плівкоутворюючі полімери - це етилцелюлози, які можуть вибиратись із групи, яка включає етилцелюлозу сорту РА 100, етилцелюлозу сорту
РА 20 та будь-яку їх комбінацію. Найкращим водонерозчинним, водопроникним, плівкоутворюючим полімером є етилцелюлоза сорту РА 100. Кількість водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру може коливатись від близько 1 до близько 8 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані та краще від близько 2 до близько 6 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Для 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до даного винаходу, кількість водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру може коливатись від близько З до близько 6 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Переважно, кількість водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру складає близько 6,3 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Стосовно самої оболонки, що контролює вивільнення, кількість водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру може коливатись від близько 35 до близько 60 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані. Переважно, кількість водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру складає близько 50 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані. Для З0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, кількість водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру може коливатись від близько 2 до близько 5 вагових відсотків! маси таблетки в сухому стані. Переважно, кількість водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру складає близько 3,6 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Стосовно самої оболонки, що контролює вивільнення, кількість водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру складає близько 45 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані.
Пластифікатори зазвичай додаються до складів плівкових оболонок для модифікації фізичних властивостей полімеру з метою зробити його більш придатним для використання. Кількість та вибір пластифікатору сприяють твердості таблетки та можуть навіть впливати на її характеристики розчинності або руйнування, а також її фізичну та хімічну стабільність. Однією з важливих властивостей пластифікаторів є їхня здатність робити оболонку еластичною та пружною, таким чином зменшуючи крихкість оболонки. Приклади пластифікаторів, які можуть використовуватись для оболонки, що контролює вивільнення та описана в цьому документі, включають (але не обмежуються ними) поліоли, такі як поліетилен гліколь різних молекулярних мас, органічні складні ефіри, такі як діетилфталат або триетил цитрат, та олії/гліцериди, такі як фракціонована кокосова олія або касторова олія. Кількість пластифікатору для оболонки, що контролює вивільнення, може коливатись від близько 0,5 до близько 2 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Найкращим пластифікатором є поліетилен гліколь 1450. Для 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, кількість пластифікатору в оболонці, що контролює вивільнення,
може коливатись від близько 1 до близько 1,5 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Переважно, кількість пластифікатору складає близько 1,5 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Для З00мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, кількість пластифікатору може коливатись від близько 0,5 до близько 2 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані.
Для 150мг та З0Омг лікарських форм пластифікатор складає переважно від близько 6 до близько 30 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані та, у кращому варіанті, близько 12 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані.
Приклади водорозчинних полімерів, придатних для оболонки, що контролює вивільнення, включають (але не обмежуються ними) полівінілпіролідон, гідроксипропіл метилцелюлозу та гідроксипропілцелюлозу.
Найкращим водорозчинним полімером є полівінілпіролідон, кількість якого може коливатись від близько 1,5 до близько б вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Стосовно самої оболонки, що контролює вивільнення, кількість водорозчинного полімеру може коливатись від близько 25 до близько 55 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані. Для 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, кількість водорозчинного полімеру може коливатись від близько З до близько 5 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані або від близько 25 до близько 50 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані. Для
З0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, кількість водорозчинного полімеру може коливатись від близько 2 до близько 5 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані та близько 43 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані.
Співвідношення між водонерозчинним, водопроникним, плівкоутворюючим полімером, пластифікатором та водорозчинним полімером для 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до винаходу, описаного в цьому документі, може коливатись від близько 3:1:4 до близько 5:1:3.
Найкращим співвідношенням є близько 4:1:3. Для З00мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням відповідно до винаходу, описаного в цьому документі, співвідношення між водонерозчинним, водопроникним, плівкоутворюючим полімером, пластифікатором та водорозчинним полімером може коливатись від близько 7:2:6 до близько 19:5:18. Найкращим співвідношенням є близько 13:4:12.
В загалі приготування та нанесення оболонки, що контролює вивільнення, здійснюється наступним чином.
Водонерозчинний, водопроникний, плівкоутворюючий полімер, переважно етилцелюлоза, та пластифікатор, переважно поліетиленгліколь 1450, розчинюються у органічному розчині, такому як суміш етил спирту та ізопропіл спирту. Пластифікатор, переважно полівінілпіролідон, потім додається, поки не досягається однорідна суміш. Отриманий розчин оболонки, що контролює вивільнення, потім напилюється на ядра таблетки за допомогою машини для нанесення покриття на таблетку, гранулятора псевдорідкого шару або будь-якого іншого придатного обладнання для виготовлення Оболонки, яке добре відоме спеціалістам, поки не досягається бажаний приріст ваги. Ядра таблеток, покриті оболонкою, що контролює вивільнення, потім висушуються перед нанесенням вологостійкого шару.
Спеціалістам зрозуміло, що контролюючи проникну здатність можливо контролювати вивільнення бупропіон гидрохлориду та/або кількість оболонки, яка наноситься на ядра таблеток. Проникна здатність оболонки, що контролює вивільнення, може мінятись Шляхом змінювання співвідношення між водонерозчинним, водопроникним, плівкоутворюючим полімером, пластифікатором та водорозчинним полімером та/або розміру оболонки, яка наноситься на ядра таблеток. Більш продовжене вивільнення, як правило, досягається за допомогою більшої кількості водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру. Додавання інших допоміжних речовин до ядра таблетки також може змінити проникну здатність оболонки, що контролює вивільнення. Наприклад, якщо потрібно, щоб ядро таблетки додатково включало пороутворювач, кількість пластифікатору в оболонці, що контролює вивільнення, повинна бути збільшена для того, щоб зробити оболонку більш пластичною, тому що тиск, який зазнає менш пластична оболонка збоку пороутворювача, може розірвати оболонку. Крім того, співвідношення між водонерозчинним, водопроникним, плівкоутворюючим полімером та водорозчинним полімером можливо також буде необхідно змінювати в залежності від того, який - скоріший або повільніший - профіль розчинення та/або вивільнення потрібний.
В залежності від заданого профілю розчинення або вивільнення в організмі приріст ваги після нанесення на ядро таблетки оболонки, що контролює вивільнення, може коливатись від близько З до близько 30 вагових відсотків маси ядра таблетки в сухому стані. Для 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, приріст ваги може коливатись від близько 13 до близько 16 вагових відсотків маси ядра таблетки в сухому стані. Найкращим є приріст ваги близько 15 вагових відсотків маси ядра таблетки в сухому стані. Для З0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, приріст ваги може коливатись від близько 8 до близько 10 вагових відсотків маси ядра таблетки в сухому стані. Найкращим є приріст ваги близько 9 вагових відсотків маси ядра таблетки в сухому стані. 2.2 Вологостійкий шар.
Вологостійкий шар наноситься безпосередньо на оболонку, що контролює вивільнення, та складається з ентеросолюбільного та/або акрилового полімеру, посилювача проникнення та додатково, але необов'язково, пластифікатора.
Ентеросолюбільним полімером є переважно акриловий полімер. Акриловим полімером є переважно співполімер метакрилової кислоти типу С (полі(метакрилова кислота, метилметакрилат) 1:1| наявний на ринку під торговою назвою Епйдгадікю (наприклад, Ейдгадії І 30 0-55). Співполімер метакрилової кислоти присутній в кількості, яка може коливатись від близько 1 до близько З вагових відсотків маси таблетки в сухому стані та від близько 55 до близько 70 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані. Для 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, кількість співполімеру метакрилової кислоти може коливатись від близько 2 до близько З вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. У кращому варіанті, кількість співполімеру метакрилової кислоти складає близько 2,5 вагових відсотки маси таблетки в сухому стані. Стосовно самого вологостійкого шару кількість співполімеру метакрилової кислоти переважно складає від близько 30 до близько 90 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані та у кращому варіанті близько 66 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані. Для З00мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, кількість співполімеру метакрилової кислоти може коливатись від близько 1,5 до близько З вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Найкраще, якщо кількість співполімеру метакрилової кислоти складає близько 2 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Стосовно самої оболонки кількість співполімеру метакрилової кислоти переважно складає від близько 30 до близько 90 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані та у кращому варіанті близько 66 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані для З00мг таблетки з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу.
Спеціалістам відомо, що співполімери метакрилової кислоти мають тенденцію ставати крихкими і, таким чином, потребують пластифікатору. Приклади пластифікаторів, які придатні для оболонки, що контролює вивільнення, та описані в цьому документі, включають (але не обмежуються ними) поліоли, такі як поліетилен гліколь різних молекулярних мас, органічні складні ефіри, такі як діетил фталат або триетил цитрат, та олії/гліцериди, такі як фракціонована кокосова олія або касторова олія. Найкращий пластифікатор складається з комбінації триетил цитрату та полівінілового спирту 1450. Співвідношення між триетил цитратом та полівініловим спиртом 1450 складає близько 1:2. Пластифікатор присутній в кількості, яка може коливатись від близько 0,2 до близько 0,5 та переважно від близько 0,2 до близько 0,4 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані. Пластифікатор складає близько 0,35 вагових відсотків маси 150мг таблетки в сухому стані та від близько 0,2 до близько 0,4 вагових відсотків маси З0Омг таблетки в сухому стані. Стосовно самого вологостійкого шару пластифікатор переважно складає від близько 1 до близько 30 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані та у кращому варіанті близько 10 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані для 150мг та З0Омг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу. Спеціалістам добре відомо, що, в залежності від заданої головної функції, допоміжні речовини, які використовуються в таблетках, класифікуються за різними групами. Проте, одна допоміжна речовина може , впливати на властивості лікарського засобу або таблетки взагалі різними шляхами, і багато речовин, які використовуються в складах таблеток, таким чином, можуть описуватись як багатофункціональні. Таким чином, полівініловий спирт 1450, який використовується в комбінації пластифікатору для вологостійкого шару, служить не тільки для підвищення гідрофільності вологостійкого шару, а також діє як глайдент.
Додатково до полівінілового спирту 1450 посилювач проникнення також діє як глайдент та також підвищує гідрофільність вологостійкого шару. Посилювач проникнення - це гідрофільна речовина та може вибиратись з групи, яка включає двоокис кремнію, колоїдний силікон, лактозу, гідрофільні полімери, хлористий натрій, окис алюмінію, колоїдний окис алюмінію, окис кремнію, мікрокристалічну целюлозу та будь-яку їх комбінацію.
Двоокис кремнію є найкращим посилювачем проникнення. Кількість посилювача проникнення може коливатись від близько 0,5 до близько 1 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані та складає близько 25 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані. Для 150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, кількість посилювача проникнення складає близько 0,9 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані та від близько 20 до близько 40 та краще близько вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані. Для ЗбОмг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, кількість посилювача проникнення може коливатись від близько 0,5 до близько 1 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані та складає переважно від близько 20 до близько 40 та переважно близько 25 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані.
Співвідношення між співполімером метакрилової кислоти, пластифікатором та посилювачем проникнення складає переважно близько 13:2:5.
В загалі приготування та нанесення вологостійкого шару здійснюється наступним чином. Пластифікатор, переважно комбінація з полівінілового спирту 1450 та триетил цитрату, спочатку додається у воду, і ця суміш змішується до однорідності. Співполімер метакрилової кислоти, переважно Ецйгадивб | 30 0-55, потім просіюється та додається до суміші пластифікатору та змішується до однорідності. В окремій ємності посилювач проникнення, переважно двоокис кремнію, розчиняється у воді до досягнення однорідної суміші.
Суміш пластифікатору та співполімеру метакрилової кислоти потім з'єднується з розчином посилювачу проникнення та змішується до однорідності. Отриманий розчин вологостійкого шару потім напилюється на ядра таблетки, які покриті оболонкою, що контролює вивільнення, за допомогою машини для нанесення покриття на таблетку, гранулятора псевдорідкого шару або будь-якого іншого придатного обладнання для виготовлення оболонки, яке добре відоме спеціалістам, доки не досягається бажаний приріст ваги. Таблетки, покриті вологостійким шаром, потім висушуються перед пакуванням.
Вологостійкий шар наноситься на ядра таблеток покритих оболонкою, що контролює вивільнення, таким чином, що приріст ваги складає не більше, ніж близько 6 та переважно не більше, ніж близько 2,5 вагових відсотків маси таблетки в сухому стані для 150мг та З0Омг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу. Кількість нанесеного вологостійкого шару не робить таблетку бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, яка описана в цьому документі, стійкою до шлункового соку та не має значного впливу на характеристики вивільнення лікарського засобу.
Вологостійкий шар в цьому використанні не виконує функцію ентеросолюбільної оболонки. Хоча співполімер метакрилової кислоти, Ецйайгадією 1 30 0-55, вказується та використовується у складах ентеросолюбільної оболонки, його функціональність залежить від складу та кількості нанесеного матеріалу.
Спеціалістам відомо, що ентеросолюбільна оболонка наноситься там, де лікарський засіб може бути зруйнований або дезактивований шлунковою рідиною, або там, де лікарський засіб може подразнювати слизову оболонку шлунку. Для того, щоб відповідати вимогам щодо ентеросолюбільної оболонки, тест, який описано у Фармакопеї США (метод А або В), обумовлює, що після 2 годин у кислому середовищі (0.1 М НС)
ніякі окремі показники, принаймні 6 експериментів, не перевищують 1095 розчиненого активного лікарського засобу та не менше, ніж 7595 розчиняється протягом 45 хвилин у рНб.8. Хоча кисле середовище не впливає негативно на бупропіон гідрохлорид, і він не подразнює слизову оболонку шлунку, вологостійкий шар не відповідає цій вимозі за наступними причинами: (1) для отримання ентеросолюбільної цілісності з плівкою, яка містить Ецдгадіюю І 30 0-55, рекомендується, щоб приріст ваги складав від близько 695 до близько 895 за рахунок сухого полімеру на одиницю дози. Кількість твердої речовини Ешпагадікю І 30 0-55, нанесеної на ядра таблетки покритої оболонкою, що контролює вивільнення, складає не більше, ніж 69о та краще не більше, ніж 2,595, (2) якщо б вимагалась ентеросолюбільна цілісність, тест на розчинність для готового продукту (тобто ядер таблетки покритих вологостійким шаром) через 2 години не обумовлював би обмеження - не більше, ніж 2090, та (3) аналітичні тести, проведені на кінцевому продукті з двома оболонками, показують, що продукт не відповідає всім вимогам тестування для продукту покритого ентеросолюбільною оболонкою, як визначено методами тестування Фармакопеї США. Оскільки вологостійкий шар наноситься безпосередньо на оболонку, що контролює вивільнення, проводились тести для визначення, чи буде вологостійкий шар, нанесений безпосередньо на ядра таблетки з миттєвим вивільненням, функціонувати як ентеросолюбільна оболонка.
Тести показують, що через 1 годину більше, ніж 4095 бупропіон гідрохлориду вивільнюється з ядер таблетки у 01 НОЇ ї, таким чином, не відповідає визначенню Фармакопеї США для ентеросолюбільної оболонки (дивись
Приклад 2). Функціональність вологостійкого шару була також підтверджена шляхом визначення вмісту вологи за допомогою тесту Карла-Фішера (КФ) на окремо покритих оболонкою, що контролює вивільнення, та вологостійким шаром ядрах таблеток за прискорених умов (при температурі 40"Сж2"С/відносній вологості 75952590) у відкритій скляній чашці протягом 10 діб (дивись Приклад 2). Результати показують, що вміст вологи для ядер таблеток, покритих оболонкою, що контролює вивільнення, вищий, ніж для ядер таблеток, покритих вологостійким шаром. Сумарно ці данні визначають функціональність вологостійкого шару як оболонки, яка суттєво запобігає або затримує абсорбцію вологи, та не як і ентеросолюбільної оболонки за визначенням Фармакопеї США.
Таблетка, відповідно до цього винаходу, передбачає пролонговане вивільнення бупропіон гідрохлориду, хоча у складі відсутня будь-яка пороутворююча речовина. Вищезгаданий склад також обумовлює стабільний склад бупропіон гідрохлориду, такий, що після близько 2 годин вивільнюється не більше, ніж 2095, краще від близько 295 до близько 1895, у кращому варіанті - від близько 4956 до близько 895 та у найкращому варіанті близько 595 вмісту бупропіон гідрохлориду, після близько 4 годин вивільнюється від близько 2095 до близько 45905, краще від близько 2195 до близько 3795, ще краще від близько 2895 до близько 3495 та у найкращому варіанті близько 3295 вмісту бупропіон гідрохлориду, після близько 8 годин вивільнюється від близько 4095 до близько 9095, краще від близько 6095 до близько 8595, ще краще від близько 68956 до близько 7495 та у найкращому варіанті близько 7495 вмісту бупропіон гідрохлориду, та після близько 16 годин вивільнюється не менше, ніж близько 8095, краще не менше, ніж близько 9395, ще краще не менше, ніж близько 9695 та у найкращому варіанті не менше, ніж близько 9995 вмісту бупропіон гідрохлориду.
Позитивний вплив на стабільність таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до складу, який описано в цьому документі, є очевидним у тестах, які виконувались для оцінки загальних домішок у 150мг або З0Омг лікарських формах протягом б місяців за прискорених умов (при температурі 40"Сх2"С/відносній вологості 75952595), а також протягом 12 місяців та 18 місяців довгострокової стабільності при температурі 257"С2"С/відносній вологості 60952595. Тести на стабільність показали зменшені показники (відносно до М/еїЇриїйгіп 5А) загальних домішок в таблетках.
У пляшках з поліетилену високої щільності об'ємом 7 сі, 40см3 та 30 сі, 100см3, для 150мг та З0Омг таблеток з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, наприклад, загальні домішки не повинні складати більше, ніж близько 2,5 вагових відсотка кількості бупропіон гідрохлориду в таблетці, краще не більше, ніж близько 1,595, кращому випадку не більше, ніж близько 0,695 протягом принаймні 12 місяців довгострокової витримки при стабільних умовах: при температурі 25"Сж2"С/відносній вологості 60955905.
Протягом 18 місяців довгострокової стабільності при температурі 25"Сж2"С/відносній вологості 6090ж590 загальні домішки не повинні складати більше, ніж близько 2,5 вагових відсотка кількості бупропіон гідрохлориду в таблетці, переважно не більше, ніж близько 1,5, у кращому випадку не більше, ніж близько 0,7 вагових відсотків кількості бупропіон гідрохлориду в таблетці. Таким чином, таблетка бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу,містить принаймні близько 9595 вагового співвідношення та більш переважно принаймні 9895 або навіть принаймні 9995 бупропіон гідрохлориду номінальної якості після зберігання протягом 12 або 18 місяців довгострокової стабільності за умов температури та вологості звичайних для аптек та шаф для ліків, тобто кімнатної температури та 35-6095 вологості. Таким чином, фармацевтичний препарат, наприклад, таблетка, все ще буде зберігати принаймні 9595 своєї ефективності та переважно принаймні 9895 або навіть 9995 своєї ефективності після зберігання протягом одного року при кімнатній температурі (1527-2572) та 35-6095 вологості. Наприклад, якщо таблетка спочатку при приготуванні містить З00мг бупропіон гідрохлориду (кількість відповідно до етикетки), після зберігання протягом одного року принаймні 285мг бупропіон гідрохлориду та переважно принаймні 294мг або більше буде залишатись в таблетці.
Вміст вологи за методом Кф та загальна кількість домішок бупропіон гідрохлориду для 150мг таблетки, відповідно до цього винаходу, при зберіганні за прискорених умов протягом принаймні 6 місяців для пляшок з поліетилену високої щільності об'ємом 7 сошпі, 40см3 не повинен бути більше, ніж близько 195. Пляшки та
Зб0Омг таблетки такої ж конфігурації, які зберігаються за таких самих прискорених умов, повинні мати вміст вологи за методом Кф не більше, ніж близько 195 та загальні домішки не більше, ніж близько 0,695 протягом принаймні 6 місяців. 15О0мг таблетки, які зберігаються у пляшках з поліетилену високої щільності об'ємом 30 соцпі, 100см3, повинні мати вміст вологи за методом КФ не більше, ніж близько 195 та загальні домішки не більше, ніж близько 1,295 при зберіганні за прискорених умов протягом принаймні 6 місяців. ЗООмг таблетки, які зберігаються у такій самій конфігурації та за такими самими умовами протягом такого ж часу, повинні мати вміст вологи за методом Кф не більше, ніж близько 190 та загальні домішки не більше, ніж близько 0,895. При зберіганні у відкритій скляній чашці вміст вологи за методом КФ для З0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, не повинен бути більше, ніж близько 0,890 після
З діб та переважно більше, ніж близько 0,4595 після 10 діб зберігання за прискорених умов. При зберіганні у щільно закупорюваній скляній пляшці вміст вологи за методом Кф не повинен бути більше, ніж близько 0,4590 після З діб та переважно більше, ніж близько 0,495 після 10 діб.
Наступні приклади ілюструють цей винахід та не обмежують об'єм винаходу.
Приклад 1 1. Состави таблеток з модифікованим вивільненням.
Три різних состави ядра були приготовані для кожної 150мг та З00мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, як показано в Таблиці 1:
Таблиця 1
Склад ядра
Інгредієнти А | в | с | 64 | в' Її с
Бупропіон гідрохлорид 150/81.1 150/82.4 150/79 300/79 300/87.6 300/83.5 5.3/2.86 5.3/2.9 5.3/2.8 10.6/2.8 10.6/3.1 10.6/2.95
Змащувальна речовинаЗ | 4.7/2.54 4.7/2.58 4.7/2.46 9.4/2.48 9.4/2.74 9.4/2.61 160/86.48 160/87.91 160/83.77 320/84.43 320/93.47 320/89.02 сухому стані 1 Показники мг/9о представляють пропорцію інгредієнту до маси таблетки в сухому стані 2 Полівініловий спирт
З Гліцерил бегенат(Сотрійо! 888 АТО) 4 Випаровування в процесі сушки
Вода спочатку нагрівається до 602457"С. Сполучна речовина (полівініловий спирт) потім розчинюється у воді до однорідності та потім просівається через сито з розміром вічка 0,7мм та охолоджується до температури не більше, ніж близько 30"С. Бупропіон гідрохлорид поміщується в камеру з верхнім розпилюванням апарату псевдорідкого шару, такого як, наприклад, апарат псевдорідкого шару Сіай СРСС1.
Розчинна сполучна речовина (тобто і розчин полівінілового спирту) напилюється на бупропіон гідрохлорид з технологічними параметрами, які показані в Таблиці 2:
Таблиця 2
Параметри процесу грануляції
Повітряний потік (м3/г) 2000-2500 150-250 5020-70С
Температура на виході 3070-5070
Тиск розпилювання (Бар)
Температура продукту 3576-5070
Після закінчення грануляції гранулам дозволяють висохнути та потім охолоджуют до температури не більше, ніж близько 35"С. Гранули бупропіон гідрохлориду потім просівають через сито з розміром вічка 1,4мм.
Змащувальна речовина (гліцерил бегенат) разом з просіяними гранулами потім перемішується у М- блендері, поки суміш рівномірно не змішується. Отримана суміш пресується у ядра таблеток за допомогою обертального таблеточного пресу (Мапевіу Опірге55) з середньою твердістю від близько 8 скрупул до близько скрупул та середньою товщиною від близько 3,9мм до близько 4,5мм для ядер 150мг таблеток та середньою твердістю від близько 12 скрупул до близько 33 скрупул та середньою товщиною від близько 4,8Мм до близько 5,4мм для ядер З00мг таблеток. Ламкість ядер таблеток для обох форм складає не більше, ніж 0,895. Ядра таблеток потім покриваються складами оболонки, що контролює вивільнення, які показані в
Таблиці 3:
Таблиця З
Склад оболонки, що контролює вивільнення мг/9б1 Мг/9о мг/9о Мг/9о мг/9о мг/9о 10.26/5.55 | 5.63/3.1 12/6.28 19/5.01 6.71/1.96 | 13.05/3.63 оплівкоутворюючий полімер;ї ОЇ 77771111 вивільнення, у сухому стані 1 Показники мг/95 представляють співвідношення інгредієнту до маси таблетки в сухому стані 2 Етилцелюлоза 100 (ЕштосеФ)
З Полівінілріролідон (КоїПдопФ 90) 4 Поліетилен Гліколь 1450(Сагромахф))
Випаровування в процесі сушки
Пластифікатор (поліетилен гліколь 1450), а потім водонерозчинний, водопроникний, плівкоутворюючий полімер (етилцелюлоза 100) додається до частки суміші денатурованого етилового спирту та ізопропіл спирту.
Після змішування водорозчинний полімер поступово додається до вищезазначеної суміші для уникнення великих частинок та грудок. Розчин змішується до однорідності. Залишок денатурованого етилового спирту та ізопропіл спирту потім додається до суміші оболонки, та змішування продовжується, поки не досягається однорідний розчин. Суміш оболонки потім просівають через Гомогенізатор ОеВеє (розмір насадки 7, технологічний тиск: 8500252000 фунтів на квадратний дюйм та протитиск: 10002250 фунтів на квадратний дюйм). Гомогенізований розчин оболонки потім напилюється на ядра таблеток у (таблетуючій машині) машині для напилювання оболонки (О'Нага 36 біде Меп) з технологічними параметрами, які показані в Таблиці 4:
Таблиця 4
Технологічні параметри нанесення оболонки, що контролює вивільнення
Покриття ядер таблеток розчином оболонки, що контролює вивільнення, продовжується поки не досягається приріст ваги близько 24мг (оболонка у вологому стані складає від близько 22 до близько 26міг) та приріст ваги близько 29мг (оболонка у вологому стані складає від близько 27 до близько Зімг) для ядер 150мг та Зб0Омг таблеток відповідно. Після отримання заданого приросту ваги нанесення оболонки зупиняється, та покриті оболонкою ядра таблеток висушуються при температурі повітря на вході близько 35ж42"С з швидкістю барабану близько 2 обертів на хвилину. На висушені та охолоджені, покриті оболонкою ядра таблеток потім наноситься склад вологостійкого шару, як показано в Таблиці 5:
Таблиця 5
Склад вологостійкого шару (м/о)! (мг/9о) (мг/9о) (мг/до) (мг/до) (мг/9о)
Комбінація пластифікатору (О-Е)З (0-0.46 (0-0.46 | (0-0.46 (0-11 (0-0.49 (0-0.69
Е-0.23) Е-0.23) | Е-0.23) Е-0.56) Е-0.25) Е-0.35) 0.69/0.38 | 0.69/0.38 | 0.69/0.36 | 1.66/0.44 | 0.74/0.21 | 1.04/0.29 1 Показники мг/95 представляють співвідношення інгредієнту до маси таблетки в сухому стані 2 полі(метакрилова кислота, метил метакрилат) 1:1 (Ейдгадікюю І 30 0-55) з реПолієтилен Гліколь 1450 (СагрожахФ)), Ех: Триетил Цитрат 4 Двоокис кремнію (ЗуіоідФ 244) з Випаровування в процесі сушки
Комбінація пластифікатору, переважно поліетилен гліколю 1450 та триєтил цитрату, спочатку розчинюється у частці очищеної води та змішується до однорідності Під час змішування розчину пластифікатору співполімер метакрилової кислоти, переважно Ецагадікю І 30 0-55, просівають через сито з розміром вічка 0,Змм в окремій ємності. Розчин пластифікатору потім додається до співполімеру метакрилової кислоти та змішується, поки не досягається однорідний розчин. Під час змішування співполімеру метакрилової кислоти/розчину пластифікатору посилювач проникнення, переважно двоокис кремнію, розчинюється у залишку води та змішується за допомогою мішалки з великими зсувними зусиллями поки суспензія не стає однорідною. Кінцевий розчин вологостійкого шару отримується шляхом змішування розчину посилювача проникнення з сумішшю співполімеру метакрилової кислоти/пластифікатора. Гомогенізований розчин вологостійкого шару потім напилюється на ядра таблеток, покритих оболонкою, що контролює вивільнення, у барабані для нанесення оболонки з технологічними параметрами, які показані в Таблиці 6:
Таблиця 6
Технологічні параметри нанесення вологостійкого шару
Швидкість барабану (обертів на хвилину) 5-15 5-15
Температура на виході ("С)) 25-40 25-40
Температура на вході (С) 30-60 30-60
Швидкість розпилювання (г/хв) 160-400 160-400
Тиск повітря, яке розпилюється (фунтів на квадратний 30-50 30-50 дюйм)
Модель тиску повітря (фунтів на квадратний дюйм) 20-40 20-40
Повітряний потік (кубічні фути на хвилин 8000-1100 8000-1100
Вологостійкий шар наноситься, поки не досягається приріст ваги близько 7мг (оболонка таблетки у вологому стані складає від близько 6,3 до близько 7,7мг) та близько 10,5мг (оболонка таблетки у вологому стані складає від близько 9,5 до близько 11,5мг) для 150мг та З0Омг таблеток з модифікованим вивільненням відповідно. Після отримання заданого приросту ваги нанесення оболонки зупиняється, і покриті оболонкою таблетки висушуються при температурі повітря на вході близько 3542"С з швидкістю барабану близько 2 обертів на хвилину.
На покритих оболонкою таблетках наприкінці друкується відповідне маркірування за допомогою відповідного чорного чорнила, такого, як наприклад, чорні чорнила ОрасодеФ 5-1-8090, за допомогою принтера для друкування на таблетках (Ріїпі Іпієгпайіопаї)!).
Профіль розчинення для кожної з трьох 150мг та З0О0мг форм був визначений за наступних умов розчинення:
Середовище: 900мл, 0.1М НСІ
Метод: Прилад Фармакопеї США Тип І (150мг доза)у/Прилад Фармакопеї США
Тип ІІ (ЗООмг доза), при 75 обертів на хвилину та 377
Результати, представлені в Таблиці 7, показують середній відсоток вивільнення від загального вмісту бупропіон гідрохлориду в таблетках покритих оболонкою:
Таблиця 7 в ГГ с | А | в' ЇЇ с | А / (0) (0) (0) (0) (0) (0) (0) 1 1.7 0.1 0.3 15 1 0.15 2 21.2 4.2 6.4 33 9.5 3.5
З 40.6 19.5 17.5 48.5 23.5 11.5 4 56.2 351 28.7 62.5 36.5 20 69.2 49 39.7 73.5 48 29 б 80.1 61.4 49.9 83 58.5 З8 7 88.1 72 56.7 90 67.5 46 8 93.1 80.9 68.7 94.5 75.5 54 9 95.7 88.1 77.6 97 82 62 97,1 92.6 84.6 98 87 69.5 11 98 95.1 89.7 99 90.5 76.5 12 98.7 96.7 92.7 99.5 93.5 82.5 13 99 97.7 94.6 100 95 87 14 99.4 98.6 95.9 100 96 91 99.6 99.2 96.6 100.5 96.5 93.5 16 99.9 99.6 97.2 100.5 97.5 95 17 100 99.9 97.6 100.5 98 96.5 100.5 99 97 101 99 97.5 101 99 98.5 101 100 98.5
101 100 99 101 99.5 99.5 101 100 99.5
Середній профіль розчинення для трьох різних 150мг та З00мг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, показаний на Фіг.1А та 18 відповідно.
Склади С та С для лікарських форм 150мг та З0Омг були відібрані для подальших тестів та виробництва. 2. Стабільність складів таблеток з модифікованим вивільненням.
Ці склади не містять стабілізатора. Для визначення стабільності бупропіон гідрохлориду за відсутністю стабілізатора були проведені тести на стабільність за прискорених умов протягом 6 місяців при температурі 40"Сх2"С/відносній вологості 75902590 та за довгострокових умов протягом 12 та 18 місяців при температурі 25"Сж2"С/ та відносній вологості 6095ж595. Після закінчення визначеного терміну таблетки були проаналізовані на домішки, які є результатом розпаду бупропіон гідрохлориду після високоефективної рідинної хроматографії. Продукти розпаду включали ті, які перелічені у Фармакопеї США (26 видання, сторінка 281), та будь-які інші піки, які з'явились на хронографії.
Результати тестів на стабільність за прискорених та довгострокових умов для лікарських форм 150мг та
ЗбОмг показані в Таблицях 8,9 та 10:
Таблиця 8
Прискорені умови (температура 40"Сж2"С/відносна вологість 7525905)
Загальні Загальні Загальні Загальні домішки домішки домішки домішки 1 0.67 о 63 0.93 0.63 0.7 0.50 0.57 0.63
З 0.6 0.80 0.8 о 86 0.7 0.70 0.67 0.84 б 1.0 1.09 1.0 1.22 1.0 0.98 0.9 1.20 1 Показники вологості та домішок є середніми для трьох партій 2 Вміст вологи за методом Карла-фішера (95)
З Загальні домішки отримані з бупропіон гідрохлориду, що розпався як 95 бупропіон гідрохлориду присутнього з початку аналізу
Таблиця 9 12 місяців витримки при стабільних умовах (температура 25"Сж2"С/відносна вологість 60952590) 11111111 | Прийнятнідопуски | Виведенідані | Кількість в таблетках протягом 12 місяців
Таблиця 10 18 місяців витримки при стабільних умовах (температура 25"Са2"С/відносна вологість 6095590) 11111111 | Прийнятнідопуски | Виведенідані | Кількість в таблетках протягом 18 місяців
Дані стабільності протягом 48 місяців були оцінені за допомогою статистичного аналізу закінчення терміну придатності для кожної лікарської форми таблеток з модифікованим вивільненням. Криві закінчення терміну придатності представлені на Ффіг.2А та 28. Специфікації "на основі даних" були виведені шляхом оцінки рівня верхнього довірчого інтервалу, прогнозованого на 48 місяців.
Приклад 2 1. Вологостійкий шар не є ентеросолюбільною оболонкою.
Ціллю дослідження було показати, що таблетки бупротон гідрохлориду, відповідно до цього винаходу, не покриті ентеросолюбільною оболонкою. Состав з модифікованим вивільненням має в основі ядро таблетки, яке складається із бупропіон гідрохлориду, сполучної речовини та змащувальної речовини. Ядро таблетки покрите оболонкою, що контролює вивільнення, функція якої - контролювати вивільнення бупропіон гідрохлориду.
Ядра таблеток, покриті оболонкою, що контролює вивільнення, потім покриваються вологостійким шаром, який суттєво запобігає або затримує абсорбцію вологи.
Вивільнення лікарського засобу вимірювалось шляхом спектрофотометрії за допомогою процедури двостадійного розчинення з використанням метода В Фармакопеї США, який визначає умови розчинення ентеросолюбільні оболонки (в барабані при 75 обертах за хвилину), для оцінки цільності таблетки. Результати тестів показані в Таблицях 11 та 12:
Таблиця 11
Час вивільненням пи значення відхилення (0) 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 1 0 0.0 0.6 0.5 1.2 0.2 0.3 0.7 2 ЗА 1.7 9.7 7.3 10.2 7.2 6.5 3.5
Таблиця 12
Час вивільненням (години) Середнє Стандартне 1 21.8 20.3 19.2 21.2 21.6 20.3 20.7 1.0 2 35.2 34.6 32.4 34.9 33.9 32.9 34.0 11
З 45.0 45.1 43.3 45.5 42.8 43.5 44.2 1.2 4 53.2 55.0 51 53.1 50.6 51.2 52.3 1.7 59.6 64.6 57.2 59.5 58.0 57.4 59.4 2.8 б 64.7 70.7 62.2 65.1 66.7 62.7 65.3 34 7 69.1 75.1 66.6 69.4 71.7 67.1 69.8 3.2 8 74.4 78.1 70.1 73.0 75.8 71.8 73.9 2.9 9 78.8 80.1 73.2 75.8 77.6 75.7 76.9 2.5 81.6 81.5 75.5 77.7 78.6 77.8 78.8 2.4 11 83.2 82.5 77.2 79.3 79.5 7941 80.1 2.3 12 841 83.1 78.0 80.6 80.0 79.9 81.0 2.3 13 84.6 83.7 78.4 81.3 80.2 80.4 81.4 2.3 14 84.9 84.0 78.6 81.5 80.2 80.8 81.7 2.4
При кислому рН (0.1М НОСІ) близько 795 бупропіон гідрохлориду вивільнюється протягом 2 годин, проте при рівні рНб.8 близько 2195 бупропіон гідрохлориду вивільнюється протягом 1 години. Таким чином, таблетка з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, не відповідає вимогам Фармакопеї США щодо таблетки покритої ентеросолюбільною оболонкою, тобто після 2 годин в кислому середовищі (0.1 М НС) ніякі окремі показники не повинні перевищувати 1095 розчиненого активного лікарського засобу та не менше, ніж 7595 повинні розчинюватись протягом 45 хвилин у буфері рінб.8.
Функціональність вологостійкого шару як не ентеросолюбільної оболонки була додатково показана за допомогою безпосереднього нанесення на ядра 150мг таблеток вологостійкого шару. Таблиця 13 показує, що результати розчинення (перші 2 години в кислому середовищі) не відповідають вимогам Фармакопеї США щодо таблетки покритої ентеросолюбільною оболонкою.
Середовище: 900мл, 0.1М НС
Метод: Прилад Фармакопеї США Тип І при 75 обертів на хвилину та 377
Таблиця 13
Час значення відхилення відхилення, 95 (0) 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 1 45.6 | 41.7 | 39.8 | 46.5 | 42.4 | 501 44.3 3.8 8.5 2 75.5 | 73.7 | 69.1 76.4 | 71.3 | 84.6 75.1 5.4 7.2
З 93.9 | 98.4 | 95.1 93.4 | 89.4 | 100.9 95.2 4.0 4.2 4 99.1 99.1 | 102.2) 102.0) 99.0 | 102.5 100.6 1.7 1.7 5 99.5 | 99.1 102.2 | 103.5 | 101.7 | 102.5 101.4 1.8 1.7
Тестування у буферному розчині не проводився через високе вивільнення в кислому середовищі. 2. Вологостійкий шар виконує функцію суттєвого запобігання або затримання абсорбції вологи.
Функціональність вологостійкого шару як оболонки, яка суттєво запобігає або затримує абсорбцію вологи, була підтверджена шляхом визначення вмісту вологи за методом Карла-Фішера як в ядрах таблеток покритих оболонкою, що контролює вивільнення, так і в ядрах таблеток покритих вологостійким шаром для ядер З00мг таблеток. Підготовка складів описана у Прикладі 1. Відповідні покриті таблетки були поміщені окремо за прискорених умов (при температурі 40"Сж2"С/відносній вологості 75902590) у відкриту скляну чашку на 10 діб.
Як показано в Таблиці 14, вміст вологи в ядрах таблеток покритих оболонкою, що контролює вивільнення, вищий ніж в ядрах таблеток покритих вологостійким шаром.
Таблиця 14
Вміст вологи за методом Карла-Фішера, 90 шаром 0.45
Дані, представлені в Таблицях 13 та 14, демонструють, що вологостійкий шар не виконує функцію ентеросолюбільної оболонки, як визначено Фармакопеєю США. Навпаки, ці дані демонструють функціональність вологостійкого шару як оболонки, яка суттєво запобігає або затримує абсорбцію вологи.
Приклад З
Ціллю цього дослідження було з'ясувати еквівалентність ефективності лікарських форм за допомогою наступного тесту для 150мг та З00мг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням натщесерце. Було проведено двостороннє, перехресне, відкрите, з використанням одноразової дози та натщесерце дослідження еквівалентності ефективності лікарських форм (150мг та З0Омг) таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу. Таблетки з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, призначались один раз на добу нормальним, здоровим особам, які не палять, жіночої та чоловічої статі.
План дослідження включав перехресний план з двома термінами, дворазовим лікуванням, одноразовою дозою та натщесерце. Терміни дослідження були розділені трьеохтижневим періодом вимивання. Взагалі 36 осіб (19 чоловіків та 17 жінок) погодились прийняти участь у дослідженні, з яких 35 осіб (19 чоловіків та 16 жінок) завершили дослідження. Особам, які досліджувались, призначалось наступне лікування:
А) 2х150мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням для прийому один раз на добу, відповідно до цього винаходу, призначалися внутрішньо з 240мл води кімнатної температури, після чого призначалось нічне голодування протягом принаймні 10 годин.
В) 1х300мг таблетка бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням для прийому один раз на добу, відповідно до цього винаходу, призначалися внутрішньо з 240мл води кімнатної температури, після чого призначалось нічне голодування протягом, принаймні, 10 годин.
Графічні профілі середньої концентрації в плазмі (нг/мл) бупропіону та його метаболітів: гідроксибупропіону, бупропіон треоаміно спирту та ерітроаміно спирту протягом 120 годин після прийому наступних лікарських форм: 2х150мг один раз на добу та 1х30Омг один раз на добу, показані на Ффіг.ЗА-Ю відповідно.
Таблиці 15а-4 представляють середні (їх стандартне відхилення) фармакокінетичні дані для бупропіону після прийому 2х150мг таблеток, призначених один раз на добу, або З0Омг таблетки, призначеної один раз на добу:
Таблиця 15а (Бупропіон) 2х150мг таблетки бупропіон НС |1х30Омг таблетка бупропіон НСІ 1
Фармакокінетичний параметр (середнє 2 з модифікованим з модифікованим вивільненням, значеннях стандартне відхилення) вивільненням, відповідно до відповідно до цього винаходу, ього винаходу, (п-35 п-35
АиМсоч (нг-"год /мл) 1648.85:2475.34 1676.613474.09
АМсо-тп (нгогод /мл) 1702.692489.30 1728.343478.43
Стах (нг/мл) 150.11537.22 146.88:547.61
Ттах (гОДИНИ) 4.9950.76 5.20520.88
Ше (години) 22.1057.42 21.84 7.35
Кеї (година) 0.03650.017 0.037-0.018
МАТ (теап гесомегу (іте)
Середній час відновлення) (години 22.2855.50 22.9255.50
Таблиця 15р (Гідроксибупропіон) 2х15О0мг таблетки бупропіон НСІ п хЗз0Омг таблетка бупропіон НСІ 1
Фармакокінетичний параметр (середнє 2 з модифікованим з модифікованим вивільненням, значеннях стандартне відхилення) вивільненням, відповідно до відповідно до цього винаходу, цього винаходу, (п-35 п-З35
АШМсоч (нг'год /мл) 22506.3459372.50 22380.3218740.47
АМсо-тп (нгогод /мл) 23634.19210373.91 23498.8159584.58
Стах (нг/мл) 492.97-4182.28 479.2352172.64
Ттах (ГОДИНИ) 11.665.64 14.0625.10
Ше (години) 24.0124.85 24.0954.57
Кеї (година") 0.030-0.007 0.030-0.006
МАТ (теап гесомегу (іте) (Середній час відновлення) (години) 39.93276.94 41.18527.07
М/Р співвідношення 13.488655.3391 13.296625.0489
Таблиця 15с
(Бупропіон треоаміно спирт) 2х150мг таблетки бупропіон НОСІ хЗ0Омг таблетка бупропіон НСІ 1 з
Фармакокінетичний параметр (середнє 2 з модифікованим модифікованим вивільненням, значеннях стандартне відхилення) вивільненням, відповідно до відповідно до цього винаходу, цього винаходу, (п:35) п-З35
АиМсоч (нг-"год /мл) 7548.0553627.79 7262.8853083.24
АМсо-тп (нгогод /мл) 9428.7314982.30 9091.33253926.24
Стах (нг/мл) 173.22160.80 162.24558.97
Ттах (ГОДИНИ) 7.1612.65 8.475341
Ше (години) 50.4716.76 51.51216.83
Кеї (година") 0.01520.005 0.015:0.005
МАТ (теап гесомегу (іте) (Середній час відновлення) (години) 69.31222.44 71.33221.93
М/Р гай 5.437852.1088 5.277452.0478
Таблиця 154 (Бупропіон ерітроаміно спирт) 2х150мг таблетки бупропіон НСІ | 1х30Омг таблетка бупропіон НСІ
Фармакокінетичний параметр (середнє | 2 з продовженим вивільненням, | 1 з продовженим вивільненням, значеннях стандартне відхилення) відповідно до цього винаходу, відповідно до цього винаходу, п-З35 п-З35
АиМсоч (нг-"год /мл) 1508.79-601.87 1441.85:495.53
АМсо-тп (нгогод /мл) 1702.715777.29 1613.65-4623.69
Стах (нг/мл) 28.8826.54 27.5216.67
Ттах (гОДИНИ) 13.0323.48 15.2434.15
Ше (години) 32.1528.65 32.1259.22
Кеї (година") 0.02320.007 0.02320.006
МАТ (теап гесомегу (іте) (Середній час відновлення) (години) 51.605212.65 52.34 513.44
М/Р гай 0.9985:20.3678 0.952770.3863
Результати аналізу відносної біодоступності (2х150мг (щоденно) в порівнянні з 1х300мг (щоденно)) для
АМсСо-п, АОСої, та Стах, трансформовані за допомогою натурального логарифму натщесерце, зібрані в
Таблиці 16 для бупропіону та його метаболітів:
Таблиця 16
Бимісник щйк Ки НИе С 909 С. середніх суб'єктний 9090 С.І. середніх суб'єктний геометричних | коефіцієнт варіації геометричних | коефіцієнт варіації 102.769о 98.269о 11.0795 106.07 100.089о 14.53790
АМсСочт 93.97 - 942396 - 102.8890 98.329о 11.1995 105.8190 99.859о 14,3295
Стах 97.77 - 97.76 - 110.309о 103.849о 14.9095 108.179о 102.8490 12.5195
Миші й и Й 9095 С.І. середніх суб'єктний 9095 С.І. середніх суб'єктний геометричних | коефіцієнт варіації геометричних | коефіцієнт варіації 109.169о 102.72 15.0395 110.309о 103.349о 16.0995
АМсСочт 94.8796 - 97.09 - 108.579о 101.4995 16.6695 110.8995 103.76 16.4295
Стах 100.0695 - 99.4195 - 114.0395 106.8290 16.1695 111.2695 105.17 13.9195
Дані показують, що обидві лікарські форми - 150мг доза, призначена двічі на добу, та 300 мр доза, призначена один раз на добу - таблеток з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, які описані в Прикладі 1, є еквівалентами один одному у відношенні до їх фармакокінетичних параметрів для бупропіону та його метаболітів.
Приклад 4
Було проведено чотиристороннє, перехресне, відкрите, з використанням одноразової дози, натщесерце та з ефектом їжі, порівняльне дослідження біодоступності 150мг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, як описано в цьому документі та Прикладі 1, по відношенню до 150мг таблеток 7урапФ, в якому приймали участь нормальні, здорові особи, які не палять, жіночої та чоловічої статі. Це дослідження було розроблено для оцінки швидкості та міри абсорбції бупропіону після їжі та натщесерце після прийому 150мг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, як описано в Прикладі 1.
Паралельно також оцінювались в цьому дослідженні швидкість та міра абсорбції бупропіону після їжі та натщесерце після прийому 150мг таблеток 2урапф)
План дослідження включав перехресний план з двома термінами, дворазовим лікуванням, одноразовою дозою, натщесерце та після їжі. Терміни дослідження були розділені двохтижневим періодом вимивання.
Взагалі 35 осіб (24 чоловіка та 11 жінок) погодились прийняти участь у дослідженні, з яких 32 особи (22 чоловіка та 10 жінок) завершили дослідження. Особам, які досліджувались, призначалось наступне лікування:
А) 150мг щоденно таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, натщесерце,
В) 150мг щоденно таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, після їжі,
С) 150мг щоденно таблетки 2урапб натщесерце, та
О) 150мг щоденно таблетки 7урапф після їжі.
Графічні профілі середньої концентрації у плазмі (нг/мл) бупропіону та його метаболітів: гідроксибупропіону, бупропіон треоаміно спирту та ерітроаміно спирту через 72 години після прийому 1 х150мг один раз на добу таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, та 1х150мг один раз на добу таблетки 7урапФ, показані на Фіг.4А-Е.
Таблиця 17 представляє середні (ж стандартне відхилення) фармакокінетичні дані для бупропіону після прийому 150мг таблеток з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, або наявних на ринку таблеток-прототипів 72урапФ натщесерце та після їжі для бупропіону та його метаболітів:
Таблиця 17
Середнє арифметичне: стандартне відхилення (95 коефіцієнт варіації)
Таблетки бупропіон НСІ
Фармакокенитичний |Таблетки бупропіон НСІ з модифікованим
Що вивільненням 150мг відповідно до цього (Натщесерце) (п-:32) (Після їжі) (п-32) (Натщесерце) (п-32) |винаходу, 150мг (Після їжі) (п-:32) 864.56-4259.86 918.59ж2271.21 881.484-270.64 1048.50-306.63 30.06 29.52 30.70 29.24
АМсСочи (нг"год/мл) 886.16227 926.4870" 8842148" 1043.88027
Бона: ШИ ШИ ШИ 28.48 30.02 31.32 29.85 81.78524.47 75.755-19.77 96.965231.38 128.812532.03 29.93 26.10 32.37 24.87 22.02 33.10 25.41 25.99 (34.97) (35.15) (29.75) (27.99) (41.996) (42.214) (42.096) (38.386) 49.43 57.81 47.93 46.08 12611.91-8151.69 12604.70-7739.11 12976.49-6817.46 14679.97-8184.51 (64.63) (61.40) (52.54) (55.75) 13034.17 5820741 13049.554-7933.08 13344.28-6863.47 15129.56-48370.60 (62.97) (60.79) (51.43) (55.33)
Стах (нг/мл) 2222716 230.4191 294.8008 301.9918 міш: Ши ШИ НН СВ 48.83 44.73 39.73 40.42 (40.32) (28.31) (19.56) (40.49) 23.42 23.67 24.21 22.18 25.285 26.635 271.142 22.223 72.15 55.43 45.85 46.57
АШМсоч (нг"год/мл) 4223.4179 4397.5375 4376.0423 5042.7155
Мілн: Сни СНИ СИНЮ 58.39 64.98 55.29 49.18 5006.42-3088.85 5360.0023691.31 5147.80-42897.63 5853.8543083.187 61.70 68.87 56.29 52.67
88.4337.68 93.97-36.82 112.12234.64 130.6540.68 42.61 39.18 30.90 31.13 (36.12) (28.39) (17.65) (17.66) (30.10) (30.22) (27.34) (28.05) 30.287 30.636 265.839 31.030 82.07 75.49 75.11 76.92 675.245321.49 722.155341.87 716.66-300.64 823.245320.87 (47.81) (47.30) (41.95) (38.98) 768.155333.66 816.355372.52 802.32315.77 893.6525330.207 (43.44) (45.63) (39.36) (36.95) 14.1753.85 15.0423.56 17.5553.23 18.50-3.84 27.14 23.69 18.39 20.76 36.87 53.39 37.44 43.89 тп-31 т Виражено як середнє арифметичнехстандартне відхилення (95 коефіцієнт варіації)
Результати аналізу відносної (таблеток з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, натщесерце та після їжі) біодоступності для АШСоп, АОСої, та Стах, трансформовані за допомогою натурального логарифму за умов натщесерце та після їжі, зібрані в Таблиці 18 для бупропіону та його метаболітів:
Таблиця 18 о. Внутрішньо- о. Внутрішньо- середніх п діт середніх п діт коефіцієнт варіації коефіцієнт варіації
АОСол Мов 10685296 11.78696 тота, 102.27596 16.97196
АОСочт ек 104.78896 10.53396 ово 101.99396 1584496
Стах нн 93.10795 1747095 ен 104.04395 16.33695 9096 С.І. середніх суб'єктний 9096 С.І. середніх суб'єктний геометричних | коефіцієнт варіації геометричних | коефіцієнт варіації
АОСої то лав, 10410895 12.64695 Мов 107.78095 15.56495
АОСочи Мн 105.27495 12.26995 об 106.13295 1312795
Стах Мч 106.88495 1499895 Мун 106.71295 12.66295
Дані в Таблиці 10 показують, що біоеквівалентність бупропіону та його метаболитів не показує впливу їжі, тобто таблетки з модифікованим вивільненням відповідно до цього винаходу, які містять бупропіон гідрохлорид, є біоеквівалентними при наявності або у відсутностії їжі, що підтверджується тим фактом, що 9095 СІ співвідношення середніх геометричних для АОсСо-ї, (та АОСо-ї, де доцільно), та Стах, при прийомі натщесерце по відношенню до прийому після їжі, відповідають запропонованим Федеральним управлінням по лікарським засобам межам у 80-12595.
Приклад 5
Було проведене двостороннє, перехресне, відкрите, з використанням одноразової дози, за умов впливу їжі, дослідження відносної біодоступності З00мг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, в якому приймали участь нормальні, здорові особи, які не палять, жіночої та чоловічої статі.
Це дослідження було розроблено для оцінки впливу їжі на швидкість та міру абсорбції З0Омг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням для прийому один раз на добу, відповідно до цього винаходу, за умов одноразової дози. План дослідження включав перехресний план з двома термінами,
дворазовим лікуванням, одноразовою дозою, натщесерце та після їжі. Терміни дослідження були розділені двохтижневим періодом вимивання. Взагалі 36 осіб (26 чоловіків та 10 жінок) погодились прийняти участь у дослідженні, з яких 32 особи (23 чоловіки та 9 жінок) завершили дослідження. Особам, які досліджувались, призначалось наступне лікування:
А) 1х300Омг таблетка з модифікованим вивільненням після 10 годин голодування.
В) їх300мг таблетка з модифікованим вивільненням після повноцінного прийому сніданку з високим вмістом жиру.
Графічні профілі середньої концентрації в плазмі (нг/мл) бупропіону та його метаболітів: гідроксибупропіону, бупропіон треоаміно спирту та ерітроаміно спирту через 120 години після прийому 1хЗзб0Омг один раз на добу таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, натщесерце та після їжі показані на Фіг.5А-О відповідно.
Таблиця 19 представляє середні (х стандартне відхилення) фармакокінетичні дані для бупропіону та його метаболітів після прийому З0О0мг таблеток з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, натщесерце та після їжі:
Таблиця 19
Таблетки бупропіон НСІ з Таблетки бупропіон НСІ з модифікованим
Фармакокінетичний модифікованим вивільненням З0Омг |вивільненням ЗбОмг (Натщесерце) (п-31) параметр (Після їжі) (п-31) Середнє значеннях Середнє значеннях Стандартне
Стандартне відхилення відхилення 11111111 Бупропон///:////ССССССССССс
АШМсоч (нг'год /мл) 1775.455530.77 1628.3825511.15
АМсо-тп (нгогод /мл) 1832.542548.50 1678.3625521.18
Стах (нг/мл) 138.36242.35 151.352448.87
Ттах (ГОДИНИ) 6.16:21.84 5.16.0.86
Ше (години) 21.7655.85 21.2116.17
Кеї (година) 0.035:0.011 0.03650.012
МАТ (година 22.564.60 21.58:4.23
АиМсоч (нг-"год /мл) 19733.51259411.52 18938.8458387.21
АМсо-тп (нгогод /мл) 20886.13210230.69 19852.7329049.54
Стах (нг/мл) 449.05:2181.73 409.795154.84
Ттах (ГОДИНИ) 14.3253.18 13.7155.15
Ше (години) 24.1155.21 23.95:24.84
Кеї (година") 0.03050.007 0.030-0.007
МАТ (година) 42.037.60 41.08526.13
М/Р Райо 10.591953.8325 11.317854.6281 00101110 Бупропіонтреваміноспиртї/// | 77777771
АиМсоч (нг-"год /мл) 9769.6926136.11 9032.19-46595.77
АМсо-тп (нгогод /мл) 13280.57259398.23 11696.2929018.00
Стах (нг/мл) 208.39298.15 182.5299.62
Ттах (ГОДИНИ) 12.26:53.36 9.945484
Ше (години) 55.095217.66 55.25120.72
Кеї (година") 0.014320.004 0.014-0.004
МАТ (година) 79.10325.10 78.60328.28
М/Р Райо 6.943553.8129 6.641723.4215
АиМсоч (нг-"год /мл) 1803.4525693.19 1634.562-741.60
АМсо-тп (нгогод /мл) 2116.01-51026.23 1867.742971.96
Стах (нг/мл) 35.8029.13 31.0329.97
Ттах (ГОДИНИ) 14.7452.71 14.16253.85
Ше (години) 35.23212.03 33.89311.02
Кеї (година) 0.0210.006 0.022:20.006
МАТ (година) 57.78217.49 54.753214.45
М/Р Райо 1.132210.3876 1.0947-0.3952
Результати аналізу відносної (при прийомі після їжі в порівнянні з прийомом натщесерце) біодоступності для АсСо-п, АОСо-, та Стах, трансформовані за допомогою натурального логарифму за умов натщесерце та після їжі для бупропіону та його метаболітів, зібрані в Таблиці 20:
Таблиця 20 ишсяи щйк ИН ВсИЙ 9095 С.І. середніх суб'єктний 9095 С.І. середніх суб'єктний геометричних |коефіцієнт варіації геометричних |коефіцієнт варіації
АМОСочи )104.1895-116.4995 110.1695 12.9395 97.0396-112.7290 1045890 17.35960
Стах 84.4995-100.869о 92.319о 20.509о 103.4496- 109.97 14.1795
116.9195 дише й МИША й 9095 С.І. середніх суб'єктний 9095 С.І. середніх суб'єктний геометричних |коефіцієнт варіації геометричних |коефіцієнт варіації
АШсСол 104.3195-121.1895 112.4295 17.3695 104.0695- 113.3990 19.89965 123.5690 126.6195
Стах 110.6195-124.9695 117.5790 141295 110.14965- 117.9995 15.9495 126.409о
Дані в Таблиці 20 показують, що біоеквівалентність бупропіону та його метаболітів з З0Омг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, не показує впливу їжі, що підтверджується тим фактом, що 9095 СІ співвідношення середніх геометричних для АШсСоч-п, (та АОСо-, де доцільно), та Стах при прийомі натщесерце, по відношенню до прийому після їжі, відповідають запропонованим Федеральним управлінням по лікарським засобам межам у 80-12595.
Приклад 6
Було проведено двостороннє, перехресне, у стаціонарному стані, з використанням багаторазової дози, відкрите, натщесерце, порівняльне дослідження біодоступності З00мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього Іі винаходу, в порівнянні з 100мг таблетками УУеїришйпФ з миттєвим вивільненням з трьохразовим прийомом, в якому приймали участь нормальні, здорові особи, які не палять, жіночої та чоловічої статі. Це дослідження було сплановано для оцінки біодоступності ЗООмг таблеток з модифікованим вивільненням , відповідно до цього винаходу,в порівнянні з наявними на ринку таблетками- прототипами УмеПрийіпФ з миттєвим вивільненням з трьохразовим прийомом в стаціонарному стану та натщесерце.
План дослідження включав перехресний план з двома термінами, дворазовим лікуванням, з поступовим підвищенням дози, багаторазовим дозуванням та натщесерце. Взагалі 40 осіб (27 чоловіків, 13 жінок) погодились прийняти участь у дослідженні, з яких 30 осіб (22 чоловіка, 8 жінок) завершили дослідження.
Особам, які досліджувались, призначалось наступне лікування:
А) 100мг таблетки МеїПриїгіпе були призначені внутрішньо в 0,0 годин (починаючи о 7:00 ранку) в 1,2 та З день (двічі на добу) з 240мл води кімнатної температури після нічного голодування протягом принаймні 10 годин. Усі особи, які досліджувались, також отримали другу дозу, яка складала 1 100мг таблетку У/еПриніпФ), о 12,0 годині з 240мл води кімнатної температури після голодування протягом принаймні 1 години. В дні 4-13 особи, які досліджувались, отримали З0Омг таблетку бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням , відповідно до цього винаходу, в 0,0 годин (починаючи о 7:00 ранку) з 240мл води кімнатної температури після нічного голодування протягом принаймні 10 годин.
В) 100мг таблетки У/еПриіпФ були призначені внутрішньо в 0,0 годин (починаючи о 7:00 ранку) в 1, 2 та З день (двічі на добу) з 240мл води кімнатної температури після нічного голодування протягом принаймні 10 годин. Усі особи, які досліджувались, також отримали другу дозу, яка складала 1 100мг таблетку УУеПІриніпФ), о 12,0 годині з 240мл води кімнатної температури після голодування протягом принаймні 1 години. В дні 4-13 особи, які досліджувались, отримали 1 100мг таблетку У/еїриїіпФ в 0,0 годин (починаючи о 7:00 ранку) з 240мл води кімнатної температури після нічного голодування протягом принаймні 10 годин. Усі особи, які досліджувались, потім отримали другу дозу, яка складала 1 таблетку У/еіршипФ вагою 100мг о 6,0 годині з 240мл води кімнатної температури після голодування протягом принаймні 71 години. Усі особи, які досліджувались, потім отримали третю дозу, яка складала 1 100мг таблетку У/еПршнпФ о 12,0 годині з 240мл води кімнатної температури після голодування протягом принаймні 1 години.
Графічні профілі середньої концентрації в плазмі (нг/мл) бупропіону та його метаболітів: гідроксибупропіону, бупропіон треоаміно спирту та ерітроаміно спирту після закінчення терміну дослідження після прийому 1х300мг один раз на добу таблеток з модифікованим вивільненням , відповідно до цього винаходуда Зх 100мг таблеток У/еіІПриїіпФ показані на Фіг.бА-Е відповідно.
Таблиця 21 представляє середні (ж стандартне відхилення) фармакокінетичні дані для бупропіону після прийому один раз на добу З00мг таблетки з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, або тричі на день наявної на ринку 100мг таблетки-прототипу У/еПриіпФ):
Таблиця 21 . - ЗбОмг таблетки бупропіон НСІ з модифікованим 100мг таблетки ууеприніпе
Фармакокінетичний : : : щ (п-30) вивільненням, відповідно до цього винаходу, (п-30) параметр (Середнє значеннях Стандартне відхилення) (Середнє значеннях
Стандартне відхилення)
АИМсСоч, (нг"год/мл) 1612.042490.27 1791.982483.43
Стах (нг/мл) 167.50246.56 175.40-56.03
Стіп (нг/мл) 27.64210.73 34.0612.49
Ттах (ГОДИНИ) 4.9020.89 1.6020.58
Ступінь флюктуації (9) 212.56539.42 189.98238.99
Саме (нг/мл) 67.17520.43 74.67520.14
Ступінь коливання (95) 554.5952193.21 439.582-141.64
М/Р гай 12.925.31 12.6155.11
АИМсСоч, (нг'год/мл) 20824.7757423.56 22456.08-6889.20
Стах (нг/мл) 1095.64-385.06 1156.34 339.34
Стіп (нг/мл) 122.235281.76 800.905262.97
Ттах (гОДИНИ) 7.301245 2.4750.83
Ступінь флюктуації (9) 44.34216.57 40.782531.24
Саме (нг/мл) 867.705309.32 935.675287.05
Ступінь коливання (95) 54.65122.48 49.19240.60
М/Р гайо 7.0151.84 6.9151.81
АИМсСоч, (нг'год/мл) 10987.8823193.09 12051.4253107.48
Стах (нг/мл) 585.362155.83 629.81-138.84
Стіп (нг/мл) 364.4212122.60 415.71-4122.32
Ттах (гОДИНИ) 7.831215 2.49:50.81
Ступінь флюктуації (9) 50.47317.22 45.25121.80
Саме (нг/мл) 457.835133.05 502.14-129.48
Ступінь коливання (95) 65.68226.11 56.34 529.48
М/Р гайо 1.39520.44 1.360.43 11111111 Бупропіонерітроамноспиртїд/:////::
АИМсСоч, (нг'год/мл) 2145.70-615.22 2353.735645.40
Стах (нг/мл) 109.07-29.98 119.37-26.82
Стіп (нг/мл) 76.51-25.69 85.59226.63
Ттах (гОДИНИ) 8.3742.04 2.400.66
Ступінь флюктуації (9) 38.11215.25 38.90533.91
Саме (нг/мл) 89.40125.63 98.07526.89
Ступінь коливання (95) 46.04520.70 46.18243.72
М/Р гайо 1.39520.44 1.360.43
Результати аналізу відносної (таблетки з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, в порівнянні з УмеїПршїгіпФ) біодоступності для АПСої, та Стах для бупропіону та його метаболітів, трансформовані за допомогою натурального логарифму, зведені в Таблиці 22:
Таблиця 22 середніх п. діт середніх п діт коефіцієнт варіації коефіцієнт варіації
Стах 91.0875-103.0095 96.869о 13.9795 85.980-99.9090 92.689о 17.0496 середніх п. діт середніх п діт коефіцієнт варіації коефіцієнт варіації
Стах 87.42905-97.2890 922250 121395 84.8496-95.8990 90.20 13.9195
Дані в Таблицях 21 та 22 показують, що З00мг таблетка з модифікованим вивільненням відповідно до цього винаходу, яка призначалась один раз на добу, є біоеквівалентом 100мг таблетки УмеПриїгіпФ з миттєвим вивільненням, призначеної тричі на добу.
Приклад 7
Було проведено двостороннє, перехресне, відкрите, з використанням багаторазових доз, натщесерце, порівняльне дослідження біодоступності З0Омг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, в порівнянні з наявними на ринку 150мг таблетками-прототипами 7урапФ, в якому приймали участь нормальні, здорові особи, які не палять, жіночої та чоловічої статі. Це дослідження було розроблено для порівняння біодоступності З00мг таблеток бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням для прийому один раз на добу, відповідно до цього винаходу, з наявними на ринку 150мг таблетками-прототипами 7урапФ для прийому двічі на добу.
План дослідження включав перехресний план з двома термінами, дворазовим лікуванням, багаторазовими дозами та натщесерце. Терміни дослідження були розділені двохтижневим періодом вимивання. Взагалі 54 осіб (40 чоловіків та 14 жінок) погодились прийняти участь у дослідженні, з яких 49 осіб (37 чоловік та 12 жінок) завершили дослідження. Особам, які досліджувались, призначались щоденно 150мг таблетки 7урапФф починаючи з днів 1-3 цього дослідження. Після 4-17 днів призначалось:
А) З00мг таблетки бупропіон гідрохлориду з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, щоденно.
В) 150мг таблетки 2убрапф двічі на добу.
Графічні профілі середньої концентрації в плазмі (нг/мл) бупропіону та його метаболітів: гідроксибупропіону, бупропіон треоаміно спирту та ерітроаміно спирту після закінчення терміну дослідження після прийому 1х300мг один раз на добу таблеток з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, та 2х150мг двічі на добу таблеток 2урапФ), натщесерце показані на Ффіг.7А-Е відповідно.
Таблиця 23 представляє середні (ж стандартне відхилення) фармакокінетичні дані для бупропіону після прийому один раз на добу З00мг таблетки з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, або двічі на добу наявної на ринку 150мг таблетки-прототипу 2урапф:
Таблиця 23
Фармакокінетичний Середнє арифметичне о коефіцієнт варіації) параметр З00мг таблетки бупропіон НОЇ з модифікованим 150мг таблетки 7урапе вивільненням, відповідно до цього винаходу п--49 (п-49)
АМсСоч, (нг'год/мл) 1412.4767 1561.9651 1464.21(28.12) 1617.72(26.94)
Стах (нг/мл) 143.9693 135.9517 148.81(26.10) 141.65(28.36)
Стіп (нг/мл) 23.1224 25.3277 24.50(35.46) 26.85(35.28)
Ттах (гОДИНИ)" 4.92(17.03) 3.23(31.63)
Ступінь флюктуації (95)" 207.65(20.47) 171.85(19.27)
Ступінь коливання (90)" 551.15(37.98) 449.59(26.79)
Саме (нг/мл)" 61.01(28.12) 67.41(26.94)
МАТ (години)" 9.63(6.57 10.23(2.90
АМсСоч, (нг'год/мл) 19688.697 21984.655 21255.88(38.44) 23792.58(39.17)
Стах (нг/мл) 1035.5625 1114.0976 1111.28(36.14) 1200.37(38.41)
Стіп (нг/мл) 669.3453 775.6489 731.59(41.72) 847.91(42.12)
Ттах (гОДИНИ)" 6.61(34.52) 4.26(35.36)
Ступінь флюктуації (95) 44.42(35.50) 36.96(50.36)
Ступінь коливання (905)" 56.7 7(47.41) 46.22(75.49)
Саме (нг/мл)" 885.66(38.44) 991.36(39.17)
МАТ (години)" 11.43(2.87) 11.53(1.93)
М/Р Раїйо" 14.538(43.310 14.684(43.323
АМсСоч, (нг'год/мл) 9040.7734 10398.325 9638.64(37.34) 11100.02(38.42)
Стах (нг/мл) 494.6250 542.8864 524.91(37.35) 582.74(44.35)
Стіп (нг/мл) 285.9451 339.2713 311.93(43.69) 370.23(45.18)
Ттах (гОДИНИ)" 7.74(35.60) 4.45(35.77)
Ступінь флюктуації (95)" 55.31(32.09) 47.19(32.50)
Ступінь коливання (905)" 75.80(43.62) 61.76(40.19)
Саме (нг/мл)" 401.61(37.34) 462.50(38.42)
МАТ (години)" 11.63(2.85) 11.74(1.76)
М/Р Раїйо" 6.609(29.472 6.830(26.491
АМсСоч, (нг'год/мл) 1784.5115 2033.8788 1875.33(31.95) 2125.14(30.18)
Стах (нг/мл) 92.4622 101.5651 97.12(32.17) 105.63(28.49)
Стіп (нг/мл) 61.3442 71.6863 65.30(36.05) 75.83(34.19)
Ттах (гОДИНИ)" 8.31(38.42) 4.74(42.77)
Ступінь флюктуації (95)" 41.87(43.18) 35.10(37.78)
Ступінь коливання (90)" 53.00(54.46) 43.04(50.13)
Саме (нг/мл)" 78.14(31.95) 88.15(30.18)
МАТ (години)" 11.73(2.63) 11.73(1.87)
М/Р Райо" 1.298(27.168 1.334(25.504 х Виражено як середні арифметичні (95 коефіцієнт варіації)
Результати аналізу відносної (таблетки з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, в порівнянні з 2урапф)) біодоступності для АОСо-пі, АОСо-, та Стах, трансформовані за допомогою натурального логарифму для бупропіону та його метаболітів, зібрані в Таблиці 24:
Таблиця 24
Співві Внутрішньо- о. Внутрішньо- пІВВІДНОШЕеННЯ ' - Співвідношення ' - 9096 С.І. середніх суб ектнии 9096 С.І. середніх суб ектниЙ геометричних коефіцієнт геометричних коефіцієнт варіації варіації
Стах 99.2590-113.4695 106.1296 19.7390 89.0295-97.009о 92.9390 12.6695
Стіп 85.7 790-97.009о 91.2195 18.1495 82.220-90.349о 86.19 13.8895
Співвідношення Внутрішньо- Співвідношення Внутрішньо-
Параметр 9096 С. се - суб'єктний 9096 С - суб'єктний о 0.1. редніх г. о О.І. середніх м геометричних коефіцієнт геометричних коефіцієнт варіації варіації
Стах 86.7675-95.789о 91.1695 14.59965 86.9575-95.449о 91.1095 13.7390
Стіп 80.45905-88.169о 8422950 13.4995 81.6175-89.609о 85.5195 13.7790
Дані в Таблицях 23 та 24 показують, що З00мг таблетка з модифікованим вивільненням, відповідно до цього винаходу, яка призначалась щоденно, є біоеквівалентом наявній на ринку 150мг таблетки 7урапф з затриманим вивільненням, призначеної двічі на добу.
Приклад 8 (порівняльний приклад) 150мг та ЗбОмг склади бупропіон гідрохлориду були приготовлені, відповідно до Патенту США
Моб.143.327, та фармакокенитичниї параметри та дані відносної біодоступності оцінені на біоеквівалентність.
Пропорції компонентів, які використовуються в складах ядра, першої та другої оболонок, показані в Таблиці 25:
Таблиця 25
Компоненти
Бупропіон НСІ 150.00 93.75 300.00 93.75
Сполучна речовина! 5.30 3.31 10.6 3.31
Змащувальна речовина? 4.70 2.94 9.40 2.94
Очищена водаз 110.00 х 220.00 х 11111111 Першаоболонїа.:7/7/:;// З-
Водонерозчинний, водопроникний, плівкоутворюючий полімер" 10.96 60.8 14.40 60.0095
Водорозчинний полімер? 4.70 26.10 6.47 26.96
Пластифікаторе 2.34 13.01 3.13 13.04
Етил Спирт3 190.00 х 230.50 х
Ізопропіл Спирт 99953 10.00 х 12.35 х 11111111 Другаоболонї.у///7/:/:// Ав
Співполімер метакрилової кислоти" 7.15 63.00 11.66 63.02
Глайдент? 2.30 18.70 3.45 18.65
Пластифікатору 2.25 18.30 3.39 18 32
Очищена водаз 48.00 х 72.20 х 1 Полівініловий спирт 2 Гліцерил бегенат (Сотрпію! 888 АТО)
З Випаровування в процесі сушки 4 Етилцелюлоза 100 Ргетішт (Етосе!Ф) з Полівінілпіролідон (КоїПдопФ 90є) 6 Поліетилен Гліколь 1450 (СагрожахФф) 7 полі(метакрилова кислота, метил метакрилат) 1:1 (Ейдгадікюю І 30 0-55) 8 Пластифікатором є комбінація полієтилен гліколю 1450 та триетил цитрату у пропорції 2:1 з Двоокис кремнію (Зуїоідф 244)
Таблетки були вироблені відповідно до патенту "327.
Було проведено пілотне, трьохстороннє, з використанням багаторазових доз, відкрите, натщесерце, порівняльне дослідження біодоступності таблеток бупропіон гідрохлориду (2х150 щоденно), які були вироблені відповідно до патенту "327 (склад за патентом "327), у порівнянні з наявними на ринку таблетками 7урапф з затриманим вивільненням (1х150мг двічі на добу) та таблетками Уу/еїІриїгіпФ (тричі на добу), в якому приймали участь нормальні, здорові особи, які не палять, жіночої та чоловічої статі. Ціллю цього дослідження було оцінити відносну біодоступність 150мг бупропіон гідрохлориду відповідно до складу патенту "327 (2х150 щоденно) у порівнянні з 150мг таблетками 7урапФ з затриманим вивільненням (їх15Омг двічі на добу) та 100мг таблетками УУеПрийіпФ (1х100мг тричі на добу) за умов одноразової дози або стаціонарних умов натщесерце.
Таблиця 26 показує профілі середнього (ж стандартне відхилення) часу концентрації в плазмі бупропіону (нг/мл) за умов одноразової дози:
Таблиця 26 (години) відповідно до патенту "327 (А) | (1х15Омг двічі на добу) (В) | (Зх10Омг тричі на Добу) (С) 0.0 11.7153.55 8.2512.14 30.01-17.82 1.0 11.08:2-2.90 53.87414.58 113.91-440.96 2.0 12.95:4.38 75.965413.83 104.04-20.62 4.0 60.60ж224.59 83.71-412.49 58.455212.90 5.0 нд нд 45.92210.65 6.0 98.23231.28 64.03213.95 85.5480.91 7.0 нд нд 104.45239.11 8.0 82.63223.84 41.6957.81 НД 9.0 нд нд 76.795415.73 11.0 нд НД 50.28515.09 12.0 59.47318.45 21.5054.50 110.38:-71.29 13.0 нд 51.03534.38 120.69232.81 14.0 нд 84.04ж41.74 НД 15.0 нд нд 75.30520.36 16.0 нд 86.15537.20 58.53515.44 18.0 32.4659.52 55.48413.29 НД 20.0 нд нд 33.45527.40 24.0 20.2155.28 21.8157.77 24.141-6.03
Таблиця 27 представляє середні (ж стандартне відхилення) фармакокінетичні дані для бупропіону після прийому таблеток, показаних в Таблиці 25:
Таблиця 27 значеннях стандартне відхилення п-15 п-15 п-15
АЦИсо-га (нгогод/мл) 1154.655244.28 1301.052214.94 1622.892318.02
Стах (нг/мл) 103.77228.13 112.68:37.06 163.10-56.84
Ттах (гОДИНИ) 6.4011.88 11.0755.85 6.8755.60
Результати аналізу відносної біодоступності для АОсо-»а (нг.год/мл) та Стах (нг/мл), які показані в Таблиці 27, трансформовані за допомогою натурального алгоритму та зведені в Таблиці 28:
Таблиця 28 де жде Моди | не ЕК ТК 9096 С.І. середніх ний пін 9095 С.І. середніх я пн геометричних коефіцієнт варіації геометричних коефіцієнт варіації склад за патентом 327 2убапе склад за у порівнянні з
Умеїбигіпв
Таблиця 29 показує профілі середнього (ж стандартне відхилення) часу концентрації в плазмі у стаціонарному стані для бупропіону (нг/мл) для складу таблеток, який показаний в Таблиці 25:
Таблиця 29 (години) відповідно до патенту "327 1х15Омг двічі на добу) Зх10Омг тричі на добу) 0.0 0.00520.00 0.00-0.00 0.0050.00 0.0 11.7153.55 8.2552.714 30.01-17.82 0.0 20.2155.28 27.8157.77 24.141-6.03 0.0 22.2215.80 34.1258.51 27.11578.31 0.0 21.5856.21 32.7059.94 27.33578.79 0.0 23.448.31 31.9628.83 28.715211.05 1.0 21.4717.06 64.22118.93 112.09529.65 2.0 24.3758.77 90.76218.63 116.66.27.01
4.0 87.61536.30 94.975219.30 61.94516.35 5.0 нд НД 49.43213.56 6.0 101.395225.48 73.35:217.94 85.34552.23 7.0 НД нд 112.05246.38 8.0 77.06516.40 52.56211.74 нд 9.0 нд НД 87.11523.77 11.0 НД нд 55.49517.50 12.0 58.88516.23 31.2329.05 115.93253.59 13.0 НД 58.01321.81 117.74539.87 14.0 НД 105.365242.68 НД 15.0 нд НД 74.33517.77 16.0 НД 93.55:23.49 60.45:514.56 18.0 34.6958.82 65.80214.61 нд 20.0 нд НД 39.8612.55 24.0 23.3026.75 33.1529.39 29.49210.09 48.0 8.801420 12.02:54.84 11.1124.68 72.0 4.6152.60 5.75:53.06 5.5942.75 96.0 2.25:1.82 3.03ж2.01 2.3551.45 120.0 1.015-1.12 1.4351.44 1.35:51.53
Таблиця 30 представляє середні (7 стандартне відхилення) фармакокінетичні дані для бупропіону за умов стабільного стану, після прийому таблеток показаних в Таблиці 25:
Таблиця 30 середнєх стандартне відхилення п-15 п-15 п-15
АЦИсо-га (нгогод/мл) 1251.455257.24 1554.775293.70 | 1728.315374.54
Стах (нг/мл) 112.24526.42 119.77527.76 156.19532.27
Ттах (ГОДИНИ) 5.3351.23 11.4755.04 9.0024.14
Результати аналізу відносної біодоступності для АОсСо-га (нг'год/мл) та Стах (нг/мл), які показані в Таблиці 30, трансформовані за допомогою натурального алгоритму та зведені в Таблиці 31:
Таблиця 31
Співвідношення Внутрішньосуб'єктний Співвідношення Внутрішньосуб'єктний 9096 С.І. середніх ний пін 9095 С.І. середніх я пн геометричних коефіцієнт варіації геометричних коефіцієнт варіації
Склад відповідно до порівнянні З 7убапе
Склад патенту "327 у | 6495-8290 73 20.069о 624905-829о 72 22.6590 порівнянні З
Ме рий
Фармакокінетичні дані та дані відносної біодоступності показують, що 9095 СІ для складу відповідно до патенту "327 не відповідають запропонованим Федеральним управлінням по лікарським засобам межам у 80- 12595 для того, щоб продукт враховувався біоеквівалентом. Таким чином, ці дані показують, що склад, відповідно до патенту "327, не є біоеквівалентом наявним на ринку таблеткам 2убапелуейпйршпе 5А або
Ме рийіпФд),
Розчинення бупропіону у НОЇ для 150 мг таблеток з модифікованим вивільненням оа - 160.7 ШУ ми дянк, як пе що І х 5, К.Л : т в " ж 3 рану є я ; ш ) я" ово я. п
ЕН Й "в В
КО Кия пев, о 48 - й «7 Я ! мовне зви и А ї х ; / ш се ! ств 203 ж а 4 й 12 15 ре
Час (години)
Фігл1А
Розчицення бупропіону у НС для З00 мг таблеток з модифікованим вивільна нням 4 біду. ненні інків твіст Контакт кетанов нні нт діт дет 1004 | усе фронтоні фнтітнфоннтнфутт тт форт фе фе
Е -7 м Он ї с ще "Най в а 8о й ре І
У я" и
Ж во. я р г і и на ро ши
ЕЗ ох у-- Г:
Е; «0 і ж божеє г; І ; НЕ. нір 4. й й й Беланий ой І ва ; І прп аа ни й 4 Я ї2 16 20
Час (години
Фіглв 14 12: ши НЕ и ТИН 1 пан в т 0.8 даю послав и А о2АОТО а: дво АК ВІВ ТТ Похяхч-я Верхна довірча о. и ще | границя 041 Й -Я Ей рт Розрахунковий па | Верхній спектр гне в и : ! (специфікація) 0 3 8 6 43 45 8 9 24 57 30 33 38 35 42 45 48 нн
Момент часу (місяні)
Фіг.2А тах п
Кия що дени? - ох дна Й шт вив кв р о НЛО І бе он нн ретхтнт» Верхня довірча ов ше МІД : граннцх | І вий іл«--- Кезракунковий і а з Кожне 7 і пло
ШО жи : Верхнійспеюрд бат Моне КоПОЦИ фікація) й ь а с й м опстнттжтннняЇ, 53 8 85 049 15 8 21 94 27 30 335 35 35 42 45 «8
Момент часу (місяці)
Фіг28 200 ! о Бупропіому у НСІ для таблеток з модифікованим вивільненням
Я "- івідповідно до цього вннаходу, 2 х 150 ме щоденно -0- Бупропіону у НЄЇ для таблеток з модифіковання вивільненням си тв Й відповідно до цього винаходу, 300 мг щоденно 7 г : й я
ЩО . ДО ве 05
ГУ 1 15
З іа М я. | в»
Е бБ0оче
Оу х ід о дюни що фе о в ни о 20 що во 80 00 120 «Час (годяни) о ФігЗА
80 о Бупропібну у НС для таблеток з модифікованим вивільненням г; ; відповідно до його винаходу, 2 х 150 му щоденно.
ОР Й я :
І: і те -- Бунропіону у НСЇ для таблеток з модифікованим вивільнення ее СИ - з : ; чу я 4 відповідне до цього винаходу, 300 ме щоденно
Є, | у У
ГУ Кт
Е Зо 19 у.
Ка . за
В заб- | За 8 ї й їх 17 ве у й й А Меч їх 0 за 5 і Ше - - ке
Ж З Ще 3) 20 50 Бо во зо 20 «Час ігодини)
Фіг.ЗВ т 204 -- Бупропіону у НСЇ для таблеток з модифікованим вивільненням 5 відповідно до цього винаходу, 2 х 150 ме щоденно т і ей -0- Бупропіону у НС) для таблеток з молифікованим вивільненням в 150 у, с. "відповідно де цього винаходу; 300 мг щоденно
В ке
В 15 за
ЩОїоб і дк 1 і із т В й
Ж і шо ря 50 У Й с ЩО й в й 5 -
З
5 о 28 40 Бо 80 тоб 120
Часігодини)
Фіг.3Сс ше а Бупропіону у НС для таблеток з модифікованим вивільненням 2 : ; я о відповідно до цього винаходу, 2 х 150 ме щоденно
З 25 до я ---- Бупропіону у НСЇ для таблеток з модифікованим вивільненням
Е і Е Ж : відвевідна до цого винаходу» 300 мг щоденно 53 5 в е ЇЇ
Еш ! С вії й: ж і З ве
Е т | АХ, М й. | Б
Я іні, шов Я "ооо я о шк т ге,
Е й Со щ
Є ка 3. «носію ї ча 1 Й гу 29 40 БО 50 150 чт2й0
Чаеігодини)
Фіг.30 во ! -е- 1 Бупропісну У НСІ для таблеток з модифікованим вивільненням відповілно по зього винаходу, 130 мг щеденно натщесерце 2 ко у. -- Бупропіону у НСІ для таблеток з модифікованим вивільненням
Ж у відповідно до цього винаходу, 150 ме щоденно після їжі в / -
Ж е те в:
Шо з - ь
КУ | і
Е і : я за і шк а 7 є -х щ : -- -ш - о й
І я 0 о 5 В 12 16 г) 24 чЧасігозини)
ФігАА як а- Бупропіону у НСЇ для таблеток з модифікованим вивільненням 106 «відповідно до цього винаходу, 150 мг щоденно натщесерце
Ко ; зсу- і Бупропіону У НС для таблеток з модифікованим вивільненням.
КЗ | ї х відповідно до цього винаходу, 150 мг щоденно після тя
Ж во і у -з- Таблетки Бувавп, 150 мг щоденно натщесерце дк, Й че: о. ве ! Її ! яку 0 Жаблетки Жуба», 150 мг щоденно після зжкі з, Бо Ті , те
Ей р сх й ше у «Я ще З Са я ч ! а, Ж
Ве : й кос - с і с
Е | в: Й Ще ш що нет нн у п З
В й 2 12 їв 20 24
Часігодинн
ФігАВв 200 ! . 2 н СА -- Бупроепісну У ЯСІ для таблеток з модифікованим вивільненням відповідно до дього винаходу, 130 мі щоденно натекесерце т | І -су- Буйропіону у НС для таблеток з модифікованим вивільненням до 00 Му " відповідно до цього винаходу» 150 мг щоденно після їжі х хро й
Е І мл чи стр Таблетки Бут, 150 мі іоденно нати ееервне ве Й шо хх р: Таблетки 2УвВавз, ІБ мб іцоденне після їжі в чути сх ше ІК і
Е І? Ше в 405.4 Ї; .
Ж і ! о - у що р Ї : повна
І Я, інн, т оу 0 а «В т зв 120
Час (години)
ФігАс
У ЗХ -аюо. Бупропіону у НОСТІ для таблеток з модифікованим вивільненням
І 120: ге відповідно до цього винаходу, 150 мгзноденно натщесерце ве І і -у Бупроцівну у НСЇ для таблеток з модифікованим вивільненням
Е 10015 ім відповідно до цього винаходу, 150 му щоденно після їжі ж З | І к -зв- Таблетки Жубап, 150 мг щоденно натщесерце
І 80645 ай з х На, й | І І І
Е т нх нху- Таблетки Дубать 150 мг щоденно після їжі: - 805 Ех
Ге ' їх доз Кя йо г 7 А
В 40 КЕ Пеофнннно як 0 в я Ши - ху їх У щ 0 БУ а г 8 о 24 45 т 86 420
Час (години)
Фіг4о т-- ВО ї -а- Бупропіону у НС для таблеток з модифікованим вивільненням х у відчцовідно до цього винаходу, 150 ме шоденно начтіщесериє
Ж жк сі
Є 18 - как -- Бупрепіону у НСІ для таблеток з модифікованим вивільненням
Е що /к же відповідно до цього винаходу 150 мг щоденно веля їжі г : а а. -к- Таблетки Бубавп, 150 мг щоленно натщегерце ї 1, -а- Таблетки Жував, 150 ме щоденно після їжі ко повій дн д ЇЇ о: г сс ІЙ 8 Б ,
Е "й Ши ї ЯК жов
Ж ще щ 5 о 24 48 72 ав 420
Час (годинну
ФІГАЕ
! -е- Бутрепіону у НСІ для таблеток з модифікованим вивільненням зай відповідно ле цього виниходу, 00 мг ододенно натшщесерне 1 -- Бупропіону у НСЇ для таблеток з мадифікованим вивільненням
Е 420 Ї» відповідно до цього винаходу, 300 мг щеленно після їжі 5.17 а об | м - І Сх в ! й
Е 80 - й й я 01 їі Ай ш б щ й с еЕ 1. Ко
Ек . 8: ; М ав 2 Ї доза оіініноноти у - . , б су їх пи лини ; - Й кон нн пи с пи ли; ЗИ ПЕ пн пили пи пр п пи п пан
Ге) 20 40 50 80 чо 20
Час іговинн)
Фіг.5А т -- Бупропівну 7 НС для таблеток з модифікованим вивільненням й і відповідно ло цього винаходу, 300 мг щоденно натнесерне
Ж 4 : б сно Бувропісну у НСЇ для таблеток з модифікованнм вивільненням за С ос відповідне до цього винаходу, 300 мі щоденно після їжі 29. не» Й т.
Ет Те о
Я це | х в З00 і г у, шк ше ! в. : ї-» я що ок ! г-я ов Е ! | х. ж в 0 260 «й во во та 120
Час (одини)
Фіг.5Вв
З зв
Е -а- Бупропіону у НСЇ для таблеток з модифікованим вивільненням т відповідно до цього винаходу, 300 мг щоденно натіцесерце вк 200 -3- Бупропівну у НСЇ для таблеток з модифікованим вивільненням
Е ма, відповідно до пвого винаходу, 300 мг щоденно дісля їжі
Ж 1804 Й в ру ї у з ів чі
Ек 1 й Ї ш б. І ще 2 19 . шк В. я ! і Шин ях 1р
Е вщю
Е ; ш ї і «а 0 ха «о во ве 100 120
Часігодини)
Фіг.5с з 40 ! -а- Бупровіону у НСЇ для таблеток з модифікованим вивільненням . відповідно до нього винаходу» 300 мг щоденно натшесервце
Е о, - Бупропіону У НС для тябдеток з модифікованим вивільненням
Е Зо» зи з відповідно до цього винахолу, 300 МЕ щоденно після їжі е й х ше г: ї че
Е рі /
Ек 1 Ю ; хо в. :
Е о ша е і ; е ї
В. ; Ше
ЕЕ гЗ в пе я пай
КЗ ! мк »; у понині шили пдсси пн во, лоланя змо кирава пивакі пита мово пелиов коор порови пари пита МН З
Її 20 4а Бо во 100 129
Час (години)
Фіг.50
: --- Буйпропісну У НС для таблеток з модифікованим -о й Кк вивільненням відповідно до цього х | винаходу; 0 мг щоденно - 40 : ; аходу;
З ав
ВО: и г у Ж 8 | ;
Е 100 у і ! ; ке з за що. й. : й гі ! і
Й
0 По й 4 5 ї2 16 20 24
Час (години)
Фіг.бА ї8о -арен Бупропівну У НС для таблеток з меднанкованим 1655 2 вивільненням відповідно до цього винаходу, 300 ме щоденно г: 140 щу 70 раблетки ЗУеЦокігів Я 300 ме тричі на день йе м Е х
Е о ; у, до . 120 Кі а бо - С
ТЕ з ше Ь а 106 ше во | я о ї ща - І і / У й : й я 1 5 Зв, СА 845 і, с й ш що и т, сет 0 4 8 12 т6 20 24
Чає (годинні
Фіг.ов
1400 | Бупропідвну У НС для таблеток з медифіковання. я | в вивільненням відповідно до цього
Е Еннаходу, 300 мг щоленно з 2 -- Таблетки УеНриегію 0, 100 ме тричі на день
Е : -
В й С ою А ве а-арост ве -5 і т и :
Ф | сег га в- в. шко шо ВО0- й
ЕЕ х ВО - як «аа фенянннннетнтюннту я й он нн пон вн нин нин зн пи вин о 4 В 12 ТЕ 20 і
Часіголини)
Ффіг.бС
То - - Ї «фе Бупропіону у НСЇ для таблеток з модифікованнм
Ж 77 вивільненням відповідно до цього
Е винахолу, 300 мг шоденно ї -О- Таблетки Укейбисків ЗУ, 100 ме тричі на день - 800- кл Шедк о
Е п од ї й Я
Б БО Я я Ло--ї в. ц в У ч ч
Кт ше Се і «є ! і й о- ж 003 Ж в - ; ; -- шо : - г г Я
ОВО ян - рент тн птн о й В 2 їв 20 24
Час (години)
Фіг.бО
Х 120 5 Бупропісну у НОСІЇ для таблеток з модифіковачню
Е та вивільненням відповідно з . " до цього винаходу, 300 мг щоденно
Е 41 -у Таблетки ЖеПьвігіп Б, 100 мг тричі на день й що. - і най у -
Е ее т "ДИ с: Дежен й СЯ А Ай : З і ! - 400 нс ах г н
Е о чецше як і слон Ж ЧА х о
К- с й » 5 ! с й й В т 78 20 5-4
Часігоднни)
Фіг.бЕ т -в-- Бупропісну У НС для таблеток з модифікованим вивільненням
Ж 200 відповідно до дього винаходу, 00 мг щоленно. що . що : вся 5 180.
Ж е чі
З | ак - що Е з 00
Е і св й 5 в на й ! чі її 4 В ч2 16 20 24
Часігодини)
Ффіг.7А
2ко . Бупропісну У НС для таблеток з молпифікованим --- вивільненням відповідно до цього винаходу, ЗО мг щоденно г ВО о Таблетки Жубай Ф, 150 мг щоденно двічі на день
Ж !
К-я І з в ж 150
Ко ; ше ; а о їх 0. ще е - 00 о5Оай Ши о ч | о і о З от шов оо я І се у ак ення -а ня ее о 4 Е 15 16 20 4
Часіголини)
Фіг.7В 14090 5 Бупропівну у НСЇ для таблеток . «еф- з модифікованим вивільненням відповідно до цього і винаходу, Ю ме щоденно
Я, 4200 -0- Таблетки Журви Ф, 150 мг щоденно двічі на день
Зк 5 -8 ц
Е ее 9 яко і з 0 нд ; не НАННЯ бдоче,
І; с ою 28003 ай ;
В й я
Е
8 во
Ж
К-я
БТ 4 - зва лих пив пеня п піавнс топ ПИВ спав ПИШНЕ пісі посі поь сови рккьм пн: пікс пі ни екон 0 Я 8 12 16 20 24
Час (години) фіг.7Сс шо 1 Бупропіону У НСІЇ для таблетек
Е ---- З модифікованнюм вивільненням х 700 відповідно до цього винаходу, З00 мг зівденно
Е | -- Таблетки Дубає 0, 150 мг щоденно двічі на день
Е 500
Н | дин їх 500 з нон ЧИ Ше
Е ще М дже Мая ; й
Е 00 і в
Е б й В 12 16 70 4
Час(години)
Фіг.70 120 - ;
Бупронпіону у НСЇ для таблеток ш : --- з модифіковавим вивільненням
КЗ 440 4 відповідно до цього винаходу; 300 мг щоденно їн у 7 і: Ї 0- Таблетки Жубап Є, 150 мг щоденно вічі ня день в Об. - а г ; р (і
Ка | ще ке в я цк щи "о го й 804 2 щи м ет ва Я в і
ОО : Бе ННЯ
Ко : г я
Ж т. /
Е . 5 )
В ! ! 0 4 гі 12 46 20 24
Чаг (години).
Фіг?Е
Claims (53)
1. Таблетка з модифікованим вивільненням, яка складається з: (1) ядра, яке складається з ефективної дози фармацевтично прийнятної солі бупропіону та звичайних допоміжних речовин; (ії) першої оболонки, що контролює вивільнення та оточує вказане ядро, причому згадана оболонка, що контролює вивільнення, складається з водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру та водорозчинного полімеру, причому співвідношення водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру до водорозчинного полімеру становить від 3:4 до 5:3; та (ій) вологостійкого шару, який оточує вказану першу оболонку, що контролює вивільнення, причому згаданий вологостійкий шар складається з ентеросолюбільного полімеру 1 посилювача проникнення, та може містити пластифікатор, та в якому посилювач проникнення складає від 20 90 до 40 95 вологостійкого шару в сухому стані; причому вказана таблетка з модифікованим вивільненням є біоеквівалентом таблеток УМеПритиапФф чи 7убапФ/УеПриніпФ 5К. на добу при прийомі однієї дози вказаної таблетки з модифікованим вивільненням пацієнтом, який потребує такого прийому.
2. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктом І, причому більше ніж 10 90 фармацевтично прийнятної солі бупропіону вивільнюється протягом 2 годин у 0,1М розчині НСІ при 75 об/хв. чи не менше ніж 75 9о фармацевтично прийнятної солі бупропіону вивільнюється протягом 45 хвилин у буфері рН 6.8.
3. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктом І чи 2, причому згадана таблетка з модифікованим вивільненням представляє такий розчинний профіль, що після близько 2 годин вивільнюється не більше ніж 20 9о вмісту фармацевтично прийнятної солі бупропіону, після близько 4 годин вивільнюється від близько 15 о до близько 45 9о вмісту фармацевтично прийнятної солі бупропіону, після близько 8 годин вивільнюється від близько 40 905 до близько 90 905 вмісту фармацевтично прийнятної солі бупропіону та після близько 16 годин вивільнюється не менше ніж близько 80 90 вмісту фармацевтично прийнятної солі бупропіону.
4. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-3, в якій вказаною фармацевтично прийнятною сіллю бупропіону є бупропіону гідрохлорид.
5. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-4, в якій вміст бупропіону складає принаймні близько 94 вагових відсотків маси ядра в сухому стані.
б. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-5, в якій ядро містить також сполучну речовину.
7. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктом б, в якій вказана сполучна речовина складає від близько І1 до близько 6 вагових відсотків ядра в сухому стані.
8. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктом б чи 7, в якій сполучна речовина вибирається з групи, яка містить модифікований крохмаль, желатин, полівінілпіролідон, похідні целюлози, полівініловий спирт та будь-яку їх комбінацію.
9. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-8, в якій ядро містить також змащувальну речовину.
10. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктом 9, в якій вказана змащувальна речовина складає від близько 1 до близько 6 вагових відсотків ядра в сухому стані.
11. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктом 9 чи 10, в якій вказана змащувальна речовина вибирається з групи, яка містить бегенат гліцерину, стеаринову кислоту, гідратовані рослинні олії та будь-яку їх комбінацію.
12. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-11, в якій вказаний водонерозчинний, водопроникний, плівкоутворюючий полімер складає від близько до близько 60 вагових відсотків маси вказаної оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані.
13. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-12, в якій вказаний водонерозчинний, водопроникний, плівкоутворюючий полімер вибирається з групи, яка містить прості ефіри целюлози, складні ефіри целюлози, полівініловий спирт та будь-яку їх комбінацію.
14. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-13, в якій вказаний пластифікатор складає від близько б до близько 30 вагових відсотків вказаної оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані.
15. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-14, в якій вказаний пластифікатор вибирається з групи, яка містить поліоли, органічні складні ефіри, олії/гліцериди та будь-яку їх комбінацію.
16. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-15, в якій вказаний водорозчинний полімер складає від близько 25 до близько 50 вагових відсотків вказаної оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані.
17. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-16, в якій вказаний водорозчинний полімер вибирається з групи, яка містить полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу та будь-яку їх комбінацію.
18. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-17, в якій співвідношення водонерозчинний, водопроникний, плівкоутворюючий полімер: пластифікатор: водорозчинний полімер становить від 3:1:4 до 5:1:3.
19. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-17, в якій співвідношення водонерозчинний, водопроникний, плівкоутворюючий полімер: пластифікатор: водорозчинний полімер становить від 7:2:6 до 19:5:18.
20. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-19, в якій приріст ваги після нанесення оболонки, що контролює вивільнення, складає від близько 3 90 до близько 30 9о ваги ядра в сухому стані.
21. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-20, де кількість вказаного ентеросолюбільного полімеру складає від 30 905 до 90 9о маси вологостійкого шару в сухому стані.
22. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-21, яка складається з близько 150 мг вказаної фармацевтично прийнятної солі бупропіону, та кількість вказаного ентеросолюбільного полімеру коливається від 1 905 до 3 9о маси таблетки в сухому стані та складає від 55 95 до 70 905 маси вологостійкого шару в сухому стані.
23. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-21, яка складається з близько 300 мг вказаної фармацевтично прийнятної солі бупропіону, та кількість вказаного ентеросолюбільного полімеру коливається від 1,5 90 до 3,0 90 маси таблетки в сухому стані та складає від 30 9Уо до 90 905 маси вологостійкого шару в сухому стані.
24. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-23, в якій ентеросолюбільним полімером є акриловий полімер.
25. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-24, в якій вказаний пластифікатор складає від близько | до близько 30 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані.
26. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-25, в якій вказаний посилювач проникнення складає близько 25 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані.
27. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-26, в якій вказаний посилювач проникнення вибирається з групи, яка містить двоокис кремнію, колоїдний силікон, лактозу, гідрофільні полімери, хлористий натрій, окис алюмінію, колоїдний окис алюмінію, окис кремнію, мікрокристалічну целюлозу та будь-яку їх комбінацію.
28. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-27, яка складається із вказаних ентеросолюбільного полімеру, пластифікатора та посилювача проникнення, що співвідносяться як 13:2:5.
29. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-28, в якій нанесення вологостійкого шару на таблетку приводить до загального приросту ваги не більше ніж близько 6 90 у відношенні до маси таблетки у сухому стані.
30. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-29, причому згадана таблетка з модифікованим вивільненням натщесерце забезпечує Стах бупропіону у плазмі крові протягом від близько 3 годин до близько 8 годин (Ттах) після прийому таблетки з модифікованим вивільненням.
31. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-30, причому вказана таблетка з модифікованим вивільненням забезпечує Стах бупропіону від близько 60 нг/мл до близько 280 нг/мл у плазмі крові протягом близько 5 годин (Ттах) після прийому натщесерце один раз на добу 300 мг дози вказаної таблетки бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням або один раз на добу 2 х 150 мг дози вказаної таблетки бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням.
32. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-31, причому вказана таблетка з модифікованим вивільненням натщесерце представляє АОсС(ою для бупропіону від близько 840 нг'год./мл до близько 2850 нг'год./мл після прийому натщесерце один раз на добу 300 мг дози вказаної таблетки бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням або один раз на добу 2 х 150 мг дози вказаної таблетки бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням.
33. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-32, причому вказана таблетка з модифікованим вивільненням представляє АОС) для бупропіону від близько 840 нг. год./мл до близько 3000 нг. год./мл після прийому натщесерце один раз на добу 300 мг дози вказаної таблетки бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням або один раз на добу 2 х 150 мг дози вказаної таблетки бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням.
34. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-33, яка при прийомі однієї дози бупропіону пацієнтом, який потребує такого прийому, забезпечує Стах бупропіону від близько 60 нг/мл до близько 280 нг/мл протягом від близько 3 годин до близько 8 годин (Ттах) та АОС(о-о для бупропіону коливається від близько 800 нг. год./мл до 2850 нг. год./мл.
35. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-34, причому вказана таблетка з модифікованим вивільненням при прийомі 300 мг дози один раз на добу або 2 х 150 мг дози один раз на добу пацієнтом, який потребує такого прийому, натщесерце є біоеквівалентом таблеткам УеПрштіпФ чи лубапФ/УеПриніпф 5К на добу.
36. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-35, причому вказана таблетка з модифікованим вивільненням при прийомі 2 х 150 мг дози один раз на добу або 300 мг дози один раз на добу пацієнтом, який потребує такого прийому, Є біоеквівалентом таблеткам УеПриніпф) чи Лубапею/МеПриніпФ 5К. на добу та не впливає на ефект їжі.
37. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-36, причому вказана таблетка з модифікованим вивільненням є біоеквівалентом таблеткам УеПриніпФ чи 7убапФ/УМеПриніпФ 5К за добу, при одноразовій дозі вказаної таблетки з модифікованим вивільненням при прийомі пацієнтом, який потребує такого прийому, натщесерце та після їжі.
38. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-37, причому вказана таблетка з модифікованим вивільненням при прийомі 300 мг дози один раз на добу пацієнтом, який потребує такого прийому, натщесерце є біоеквівалентом таблеткам УМеПриніп Ф, які приймаються 1 х 300 мг тричі на добу у стаціонарному режимі.
39. Таблетка з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-38, причому вказана таблетка з модифікованим вивільненням при прийомі 300 мг дози один раз на добу пацієнтом, який потребує такого прийому, натщесерце є біоеквівалентом таблеткам 7урапф), які приймаються 1 х 150 мг двічі на добу у стаціонарному режимі.
40. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктами 1-39, причому вміст вологи складає не більше ніж близько 0,4 905 у вказаній таблетці з модифікованим вивільненням після близько 10 діб зберігання у відкритій чашці при температурі 40 С ж 2 2С та відносній вологості 75 9/0 5 90.
41. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктами 1-40, причому вміст вологи вказаної таблетки з модифікованим вивільненням складає не більше ніж близько 1 905 у вказаній таблетці після близько б місяців зберігання при температурі 40 "С - 2 С та відносній вологості 75 0 5 90.
42. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктами 1-41, причому вказана таблетка містить принаймні близько 95 о бупропіону гідрохлориду номінальної якості після зберігання протягом 12 місяців при температурі 25 С 2 С та відносній вологості 60 90 5 до.
43. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктами 1-42, причому вказана таблетка містить принаймні близько 9590 бупропіону гідрохлориду номінальної якості після зберігання протягом 18 місяців при температурі 25 С 2 "С та відносній вологості 60 90 5 до.
44. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктами 1-43, причому вказана таблетка містить 150 мг бупропіону гідрохлориду.
45. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктами 1-43, причому вказана таблетка містить 300 мг бупропіону гідрохлориду.
46. Таблетка з модифікованим вивільненням за пунктами 1-45, яка не впливає на ефект їжі.
47. Склад таблетки з модифікованим вивільненням за пунктом |: (1) ядро, яке містить ефективну дозу бупропіону гідрохлориду, полівінілового спирту, гліцерилбегенату, причому вказаний бупропіон гідрохлорид складає принаймні близько 94 вагових відсотків маси ядра в сухому стані, вказаний полівініловий спирт складає близько 3 вагових відсотків маси ядра в сухому стані та вказаний гліцерилбегенат складає близько 3 вагових відсотків маси ядра в сухому стані; (ії) оболонка, що контролює вивільнення та повністю щільно покриває вказане ядро, причому вказана оболонка, що контролює вивільнення, складається з етилцелюлози сорту РК 100, поліетиленгліколю 1450 та полівінілпіролідону, причому вказана етилцелюлоза сорту РЕ 100 складає від близько 45 до близько 50 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані, вказаний поліетиленгліколь 1450 складає близько 12 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані, та вказаний полівінілпіролідон складає від близько 25 до близько 50 вагових відсотків маси оболонки, що контролює вивільнення, в сухому стані, причому кількість нанесеної вказаної оболонки, що контролює вивільнення, складає від близько 9 до близько 15 вагових відсотків маси ядра таблетки в сухому стані; та (ії) вологостійкий шар, який оточує вказану оболонку, що контролює вивільнення, причому вказаний вологостійкий шар складається з співполімеру метакрилової кислоти, поліетиленгліколю 1450, триетилцитрату та двоокису кремнію, причому вказаний співполімер метакрилової кислоти складає близько 66 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані, вказані поліетиленгліколь 1450 та триетилцитрат складають близько 10 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані у пропорції: 1 частина триетилцитрату до 2 частин поліетиленгліколю 1450, та вказаний двоокис кремнію складає близько 25 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані, причому кількість нанесеного вказаного вологостійкого шару складає не більше ніж близько 2,5 90 маси таблетки в сухому стані.
48. Склад таблетки з модифікованим вивільненням за пунктом |: (1) ядро, яке містить ефективну дозу бупропіону гідрохлориду та звичайні допоміжні речовини; (ії) оболонка, що контролює вивільнення та оточує вказане ядро, причому вказана оболонка, що контролює вивільнення, складається з водонерозчинного, водопроникного, плівкоутворюючого полімеру, пластифікатора та водорозчинного полімеру; та (ії) вологостійкий шар, який оточує вказану оболонку, що контролює вивільнення, причому вказаний вологостійкий шар складається з співполімеру метакрилової кислоти, поліетиленгліколю 1450, триетилцитрату та двоокису кремнію, причому вказаний співполімер метакрилової кислоти складає близько 66 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані, вказані поліетиленгліколь 1450 та триетилцитрат складають близько 10 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані у пропорції: 1 частина триетилцитрату до 2 частин поліетиленгліколю 1450, та вказаний двоокис кремнію складає близько 25 вагових відсотків маси вологостійкого шару в сухому стані.
49. Склад таблетки з модифікованим вивільненням за пунктом 1: (1) ядро, яке містить близько 150 мг бупропіону гідрохлориду, близько 5,3 мг полівініловий спирту, близько 4,7 мг гліцерилбегенату; (ії) оболонка, що контролює вивільнення та оточує вказане ядро, причому вказана оболонка, що контролює вивільнення, складається з близько 12 мг етилцелюлози сорту РЕ. 100, близько 3 мг поліетиленгліколю 1450 та близько 9 мг полівінілпіролідону, причому близько 24 мг оболонки, що контролює вивільнення, наноситься на вказане ядро; та (ії) вологостійкий шар, який оточує вказану оболонку, що контролює вивільнення, причому вказаний вологостійкий шар складається з близько 4,6 мг співполімеру метакрилової кислоти, близько 0,46 мг поліетиленгліколю 1450, близько 0,23 мг триетилцитрату та близько 1,72 мг двоокису кремнію, причому близько 7 мг вологостійкого шару наноситься на ядра, які покриті оболонкою, що контролює вивільнення, та причому вказана таблетка з модифікованим вивільненням є біоеквівалентом таблеток УМеПритиаФф чи 7убапФ/УМеПриніпю 5К на добу, при прийомі однієї дози вказаної таблетки з модифікованим вивільненням пацієнтом, який потребує такого прийому, та склад вказаної таблетки з модифікованим вивільненням представляє такий розчинний профіль, що після близько 2 годин вивільнюється близько 5 Хо вмісту бупропіону гідрохлориду, після близько 4 годин вивільнюється близько 32 9о вмісту бупропіону гідрохлориду, після близько 8 годин вивільнюється близько 74 90 вмісту бупропіону гідрохлориду та після близько 16 годин вивільнюється не менше ніж близько 99 95 вмісту бупропіону, при 0,1М розчину НСІ при 75 об/хв. та температурі 37 С.
50. Склад таблетки з модифікованим вивільненням за пунктом 1: (1) ядро, яке містить близько 300 мг бупропіону гідрохлориду, близько 10,6 мг полівінілового спирту, близько 9,4 мг гліцерилбегенату; (ії) оболонка, що контролює вивільнення та оточує вказане ядро, причому вказана оболонка, що контролює вивільнення, складається з близько 13,1 мг етилцелюлози сорту РК 100, близько 3,6 мг поліетиленгліколю 1450 та близько 12.4 мг полівінілпіролідону, причому близько 29 мг оболонки, що контролює вивільнення, наноситься на вказане ядро; та (ії) вологостійкий шар, який оточує вказану оболонку, що контролює вивільнення, причому вказаний вологостійкий шар складається з близько 6,9 мг співполімеру метакрилової кислоти, близько 0,7 мг поліетиленгліколю 1450, близько 0,35 мг триетилцитрату та близько 2,6 мг двоокису кремнію, причому близько 10,5 мг вологостійкого шару наноситься на ядра, які покриті оболонкою, що контролює вивільнення, та причому вказана таблетка з модифікованим вивільненням є біоеквівалентом таблеток УМеПритиапФф чи 7убапФ/УеПриніпФ 5К. на добу при прийомі однієї дози вказаної таблетки з модифікованим вивільненням пацієнтом, який потребує такого прийому, та склад вказаної таблетки з модифікованим вивільненням представляє такий розчинний профіль, що після близько 2 годин вивільнюється близько 5 о вмісту бупропіону гідрохлориду, після близько 4 годин вивільнюється близько 32 9о вмісту бупропіону гідрохлориду, після близько 8 годин вивільнюється близько 74 9Уо вмісту бупропіону гідрохлориду та після близько 16 годин вивільнюється не менше ніж близько 99 905 вмісту бупропіону гідрохлориду у 900 мл 0.1М розчину НСІ при 75 об/хв. та температурі 37 2С.
51. Спосіб лікування депресії у пацієнта, що потребує такого лікування, який включає призначення пацієнтові таблеток з модифікованим вивільненням за будь-яким пунктом з 1-
52. Спосіб за п. 51, при якому вказана таблетка з модифікованим вивільненням містить дозу у 300 мг.
53. Спосіб за п. 51, при якому вказана таблетка з модифікованим вивільненням містить дозу у 150 мг.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA200601245A UA89168C2 (uk) | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Таблетка бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA200601245A UA89168C2 (uk) | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Таблетка бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA89168C2 true UA89168C2 (uk) | 2010-01-11 |
Family
ID=50694726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200601245A UA89168C2 (uk) | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Таблетка бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA89168C2 (uk) |
-
2003
- 2003-08-08 UA UAA200601245A patent/UA89168C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1819821B (zh) | 盐酸安非他酮的改良释放片剂 | |
| CN100402021C (zh) | 包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚并能提供活性成分的延迟释放的药物 | |
| CN101888828A (zh) | 脉冲胃滞留剂型 | |
| US10471031B2 (en) | Controlled release dosage form | |
| AU2004258732B2 (en) | Sustained release formulation for venlafaxine hydrochloride | |
| US20090258067A1 (en) | Modified release composition of at least one form of venlafaxine | |
| UA89168C2 (uk) | Таблетка бупропіону гідрохлориду з модифікованим вивільненням | |
| US10610505B2 (en) | Controlled release dosage form | |
| US11679088B2 (en) | Controlled release dosage form | |
| JP6184903B2 (ja) | 塩酸ブプロピオン放出調節錠剤 | |
| JP2011140510A (ja) | 塩酸ブプロピオンの放出調節錠剤 | |
| EP2074993A1 (en) | Venlafaxine-containing film-coated modified-release tablets | |
| HK1083193B (en) | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride | |
| ZA200509051B (en) | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride | |
| HK1122729A1 (en) | Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof | |
| HK1122729B (en) | Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof | |
| CA2612999A1 (en) | Modified release composition of at least one form of venlafaxine |