UA82216C2 - Лікарський засіб на основі антагоніста рецептора ангіотензину іі та блокатора кальцієвих каналів для профілактики і лікування кардіоваскулярних захворювань - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до лікарського засобу для профілактики і/або лікування артеріосклерозу. Крім того, даний винахід відноситься до лікарського засобу для профілактики і/або медичного лікування таких захворювань, як гіпертензія, захворювання серця (стенокардія, інфаркт міокарда, аритмія (включаючи раптову смерть), серцева недостатність або гіпертрофія серця), захворювання нирок (діабетична нефропатія, гломерулонефрит або нефросклероз) або цереброваскулярні захворювання (церебральний інфаркт або внутрішньомозковий крововилив). 70 У наш час для профілактики і лікування гіпертензії у клініці широко використовуються блокатори кальцієвих каналів та інгібітори ренін-ангіотензинової системи. Відомі різні типи блокаторів кальцієвих каналів, серед яких похідні 1,4-дигідропіридину, такі як амлодипін, бенідипін, нітрендипін, манідипін, нікардипін, ніфедипін, нізолдипін, цилнідипін, лерканідипін, нігулдипін, німодипін, аранідипін, ефонідипін, барнідипін, фелодипін, нілвадипін, азелнідипін і т.п., які являють собою блокатори кальцієвих каналів тривалої дії і 12 широко використовуються у клініці як антигіпертензивні засоби першого вибору. Далі, клінічне застосування антагоністів рецептора ангіотензину І як інгібіторів ренін-ангіотензинової системи росте все більше і більше, оскільки, по-перше, антагоністи рецептора ангіотензину ІІ не мають побічних ефектів, таких як кашель, які є причиною ускладнень, що викликаються інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), і, по-друге, вони надають захисну дію на серцево-судинну і ниркову системи. Однак у багатьох випадках кровоносний тиск пацієнтів, які страждають від гіпертензії, не можна повністю контролювати тільки одним видом даних лікарських засобів.

Оскільки блокатори кальцієвих каналів, крім розширення кровоносних судин, надають натрійуретичну дію, їх також можна ефективно використовувати при гіпертензії що викликається утримуванням рідини (ренін-незалежній гіпертензії). З іншого боку, антагоністи рецептора ангіотензину І особливо ефективні проти с 29 ренін-залежної гіпертензії і, крім того, вони надають чудову захисну дію на деякі органи. Отже, можна чекати, ге) що спільне введення блокатора кальцієвих каналів і антагоніста рецептора ангіотензину І буде надавати стабільну і значиму антигіпертензивну дію незалежно від причини гіпертензії.

Було запропоновано багато поєднань лікарських засобів, що включають в себе блокатор кальцієвих каналів і антагоніст рецептора ангіотензину ІІ |наприклад, Міжнародна публікація номер 01/15674 в Офіційному Бюлетені, со

Міжнародна публікація номер 01/78699 в Офіційному Бюлетені, Міжнародна публікація номер 02/43807 в «--

Офіційному Бюлетені, Міжнародна публікація номер 01/76632 в Офіційному Бюлетені, Міжнародна публікація номер 01/74390 в Офіційному Бюлетені, патентна публікація Японії (Копуо) номер 2002-524408, Міжнародна се публікація номер 92/10097 в Офіційному Бюлетені, патентна публікація Японії (КокоКи) номер Неї 7-035372, опис сі патентної заявки Великобританії, публікаційний номер 2268743, патентна публікація Японії (Кокаї) номер Неї 8-56789, патентна публікація Японії (Кокаї) номер Неї 5-155867, опис патентної заявки США, публікаційний со номер 2001/0004640, опис О5Р 6204281, патент Японії номер 3057471, патент Японії номер 2930252, патентна публікація Японії (Копусо) номер 2002-507213, патентна публікація Японії (Копусо) номер 2001-513498, патентна публікація Японії (Копуо) номер 2000-508632, патентна публікація Японії (Кококи) номер Неї 7-91299, патентна « публікація Японії (Кококи) номер Неї 7-14939, патентна публікація Японії (Кокаї) номер Неї 6-65207, патентна) 50 публікація Японії (Кокаї) номер Неї 5-213894, патентна публікація Японії (Копуо) номер 2002-518417, патентна т с публікація Японії (Копусо) номер 2002-506010 і патентна публікація Японії (Копусо) номер 2001-5228721, у деяких з» з наведених вище публікацій також було розкрито, що оптимальний антигіпертензивний ефект досягається при спільному введенні специфічного блокатора кальцієвих каналів і специфічного антагоніста рецептора ангіотензину І. Однак невідомо, які ефекти можуть бути досягнуті при спільному введенні специфічного антагоніста рецептора ангіотензину ІІ і специфічного блокатора кальцієвих каналів за даним винаходом. со З іншого боку, патологічні зміни на ранніх стадіях артеріосклерозу характеризуються аномальним ко потовщенням середніх артерій або великих артерій, а також ушкодженням ендотелію, міграцією гладком'язових клітин судин (М5МС) в інтиму кровоносних судин, проліферацією гладком'язових клітин судин, накопиченням ко ліпідів у клітинах (пінисті клітини) і т.п. Крім того, відомо, що в умовах гіпертензії, пов'язаної з - 20 розвитком артеріосклерозу, цитоархітектоніка судин змінюється у відповідь на зміну ступеня навантаження на судини і відбувається реструктурування судин. Реструктурування судин означає, що відбуваються структурні 0 зміни судин, викликані гемодинамічними змінами, такими, як зміни потоку крові і тонусу стінок кровоносних судин. Можливо, вазоактивні сполуки беруть участь у процесах розвитку нарівні з такими речовинами, як фактори росту і цитокіни. Наприклад, відомо, що ангіотензин І сприяє проліферації гладком'язових клітин 29 судин ІМеадіса! Сіїпісв ої дарап Мої.21, 1924, 1995| і реструктуруванню судин |оцгпа! ої СіїпісаЇ апа

Ге! Ехрегітепіа! Медісіпе (ІСАКО МО АМИМІ) Мої.193, 361, 20001.

Однак детальні механізми розвитку артеріосклерозу від патогенезу до пізньої стадії захворювання з'ясовані ко недостатньо. Крім того, детальні механізми реструктурування судин також невідомі. Хоча існує декілька повідомлень, що описують взаємозв'язок між антагоністами рецептора ангіотензину ІІ і реструктуруванням судин 60 ІСігсшайоп, 104, 2716, 2001), роль блокаторів кальцієвих каналів у патологічних змінах при артеріосклерозі та ушкодженні судин, а також механізми цих процесів маловідомі. Більш того, профілактичні і терапевтичні ефекти спільного введення блокатора кальцієвих каналів і антагоніста рецептора ангіотензину ЇЇ відносно артеріосклерозу не описані. Особливо існує надто мало відомостей щодо дії блокаторів кальцієвих каналів на ренін-ангіотензинову систему і щодо синергічних ефектів блокатора кальцієвих каналів і антагоніста рецептора бо ангіотензину Ії, незважаючи на те, що вони мають велике значення у терапевтичних аспектах артеріосклерозу.

Далі, оскільки черезшкірне втручання на коронарних судинах (РСІ) у тому числі черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА) та імплантація стенту, має низьку інвазивність, вони займають центральне положення в існуючих у наш час терапевтичних стратегіях, направлених проти ішемічних захворювань серця. Однак великою проблемою є рестеноз, що виникає через декілька місяців після хірургічної операції у 30-4595 пацієнтів, які піддавалися вказаним хірургічним процедурам. Що стосується механізму виникнення рестенозу після РСІ, вважається, що важливу роль грає зменшення діаметрів судин у пізній період після РСІ (тобто, реструктурування), поряд з гіперплазією і гіпертрофією неоінтими, що викликаються проліферацією гладком'язових клітин і накопиченням позаклітинного матриксу, який продукується 70 гладком'язовими клітинами |Согопагу Іпіегуепіп, Моі|.1, 12; Меадіса! Сіїпісв ої дарап, МоІЇ.21, 1924, 1995). У світлі зазначеного вище, існує потреба у розробці нових лікарських засобів, які дозволяють ефективно запобігати рестенозу судин після РСІ. Проте, до останнього часу не було розроблено лікарських засобів, що володіють високою ефективністю.

Предметом даного винаходу є одержання лікарських засобів для профілактики і/або лікування /5 артеріосклерозу. Більш конкретно, предметом даного винаходу є одержання лікарських засобів для запобігання або інгібування проліферації гладком'язових клітин судин і утворення неоінтими у кровоносних судинах. Далі, іншим предметом даного винаходу є одержання лікарських засобів, які ефективно інгібують реструктурування судин і запобігають розвитку артеріосклерозу, а також рестенозу судин після РСІ.

Крім того, іншим предметом даного винаходу є одержання лікарських засобів для профілактики або лікування Гіпертензії або захворювань, що викликаються гіпертензією. Більш конкретно, предметом даного винаходу є одержання лікарських засобів для профілактики і/або медичного лікування гіпертензії, захворювань серця

Істенокардії, інфаркту міокарда, аритмії (у тому числі раптової смерті), серцевої недостатності або гіпертрофії серця), захворювань нирок (діабетичної нефропатії, гломерулонефриту або нефросклерозу) або цереброваскулярних захворювань (церебрального інфаркту або внутрішньомозкового крововиливу) (особливо, сч ов лікарських засобів для профілактики або лікування гіпертензії).

Автори даного винаходу ретельно вивчили описані вище питання і виявили, що спільне введення о специфічного блокатора кальцієвих каналів і специфічного антагоніста рецептора ангіотензину ІЇ ефективно запобігає проліферації гладком'язових клітин судин, а також утворенню неоінтими у кровоносних судинах, і що інгібуюча дія внаслідок спільного введення двох видів агентів носить синергічний характер, також виявлено, що «с зо інгібіторна дія достовірно виявляється при більш низьких дозах, ніж у випадку роздільного введення препаратів. Більш того, автори даного винаходу виявили, що спільне введення, як описано вище, значною мірою ж" запобігає реструктуруванню судин, і що даний лікарський засіб ефективно інгібує рестеноз після РСІ. с

Далі, автори даного винаходу виявили, що спільне введення специфічного блокатора кальцієвих каналів і специфічного антагоніста рецептора ангіотензину ІІ, як описано вище, дозволяє досягти чудового с з5 антигіпертензивного ефекту. Крім того, автори даного винаходу виявили, що лікарський засіб, що заявляється, є со дуже ефективним для профілактики і/або лікування таких захворювань, як гіпертензія, захворювання серця

Істенокардія, інфаркт міокарда, аритмія (у тому числі раптова смерть), серцева недостатність або гіпертрофія серця|), захворювання нирок (діабетична нефропатія, гломерулонефрит або нефросклероз) або цереброваскулярні захворювання (церебральний інфаркт або внутрішньомозковий крововилив). Таким чином, « 70 описані вище відомості складають суть даного винаходу. - с Даний винахід пропонує лікарський засіб для профілактики і/або лікування артеріосклерозу, що включає композицію, яка містить як активні інгредієнти: з (А) антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, вибраний з групи, що складається зі сполуки загальної формули (1): со ко ко - 50 (42)

Ф) ко 60 б5 хв

КА т се З вс УДИИ а Ж

З Ж Е

Я ий

ОО п с та . ятати сх ж щ- ке ІН с ча див Ще З их й я

Й; ЩЕ: 1 "а с и? ЗАЙ лик "Ла що ж 2 ї я : ' Е

Ж кн не "дк Мен й ж і сб 7 Кола о тт її фармацевтично прийнятних складних ефірів і фармацевтично прийнятних солей; (В) блокатор кальцієвих каналів, вибраний з групи, що складається з похідних 1,4-дигідропіридину та їх (Се) фармацевтично прийнятних солей.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до лікарського засобу для інгібування проліферації - гладком'язових клітин судин, що містить як активні інгредієнти сполуку (А) і сполуку (В); лікарського засобу с для інгібування утворення неоіїнтими у кровоносних судинах, що містить як активні інгредієнти сполуку (А) і сполуку (В); і лікарського засобу для інгібування реструктурування судин, що містить як активні інгредієнти сч сполуку (А) і сполуку (В). Дані лікарські засоби можна використовувати, наприклад, як засоби для профілактики со рестенозу після черезшкірного втручання на коронарних судинах. З цих позицій, даний винахід включає лікарський засіб для профілактики рестенозу після черезшкірного втручання на коронарних судинах, що містить сполуку (А) і сполуку (В).

Крім того, даний винахід включає лікарський засіб для профілактики і/або лікування гіпертензії або « захворювань, що викликаються гіпертензією, який містить як активні інгредієнти наступні сполуки: шщ с (А) антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, вибраний з групи, що складається зі сполуки формули (1), ц описаної вище, її фармацевтично прийнятних складних ефірів та її фармацевтично прийнятних солей; і ,» (В) блокатор кальцієвих каналів, вибраний з групи, що складається з похідних 1,4-дигідропіридину та його фармацевтично прийнятних солей; і лікарський засіб для профілактики і/або лікування таких захворювань, як захворювання серця |стенокардія, (о е| інфаркт міокарда, аритмія (у тому числі раптова смерть), серцева недостатність, гіпертрофія серця і т.п.|, захворювання нирок (діабетична нефропатія, гломерулонефрит, нефросклероз і т.п.), або цереброваскулярні о захворювання (церебральний інфаркт, внутрішньомозковий крововилив і т.п.), що містить наступні сполуки як

Го) активні інгредієнти: -з 50 (А) антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, вибраний з групи, що складається зі сполуки формули (1), описаної вище, її фармацевтично прийнятного складного ефіру та її фармацевтично прийнятних солей; і

Пр (В) блокатор кальцієвих каналів, вибраний з групи, що складається з похідних 1,4-дигідропіридину та його фармацевтично прийнятних солей.

Відповідно до переважного втілення даного винаходу, описаний вище лікарський засіб представлений у вигляді фармацевтичної композиції, що містить як активні інгредієнти сполуку (А) і сполуку (В). Вказана фармацевтична композиція може містити один або декілька наповнювачів. Відповідно до іншого переважного

Ф) втілення даного винаходу, представлений описаний вище лікарський засіб з одночасним або роздільним, через

Го) визначені інтервали часу, введенням сполуки (А) і сполуки (В).

Далі, відповідно до більш переважного втілення даного винаходу, описаний вище лікарський засіб 60 представлений у вигляді фармацевтичної композиції, що містить антагоніст рецептора ангіотензину І! і блокатор кальцієвих каналів, де вказаний антагоніст рецептора ангіотензину | являє собою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'«1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метиліімідазол-5-карбоксилат (далі у деяких розділах даного опису згадується як "олмезартан медоксоміл"), а вказаний блокатор кальцієвих каналів б5 являє собою будь-яку сполуку, вибрану з групи блокаторів кальцієвих каналів, що включає в себе (-2-аміно-1,4-дигідро-б6-метил-4-(З-нітрофеніл)-3,5-піридиндикарбоксилат-3-(1-дифенілметилазетидин-3З-ілу)

5-ізопропіловий ефір (далі у деяких розділах даного опису згадується як "азелнідипін"); амлодипін, бенідипін, нітрендипін, манідипін, нікардипін, ніфедипін, нізолдипін, цилнідипін, лерканідипін, нігулдипін, німодипін, аранідипін, ефонідипін, барнідипін, фелодипін і нілвадипін; причому переважним блокатором кальцієвих каналів ве азелнідипін.

В іншому аспекті даний винахід стосується застосування антагоніста рецептора ангіотензину ІІ, вибраного з групи, що складається з описаної вище сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятних складних ефірів та її фармацевтично прийнятних солей, для виробництва описаного вище лікарського засобу; і застосування блокатора кальцієвих каналів, вибраного з групи, що складається з похідних 1,4-дигідропіридину та їх 7/0 Фармацевтично прийнятних солей, для виробництва описаного вище лікарського засобу.

Далі, даний винахід включає способи профілактики і/або лікування артеріосклерозу, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи інгібування проліферації гладком'язових клітин судин, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи інгібування /5 утворення неоінтими кровоносних судин, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи інгібування реструктурування судин, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; і способи інгібування рестенозу після черезшкірного втручання на коронарних судинах, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині. Переважно у даному винаході ефективна доза кожної композиції, що містить сполуку (А) і сполуку (В), приблизно дорівнює нижній межі або нижча нижньої межі ефективної дози сполуки (А) або сполуки (В), що вводиться окремо.

Крім того, даний винахід включає способи профілактики і/або лікування гіпертензії або захворювань, що викликаються гіпертензією, які включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і с ов вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи профілактики або лікування гіпертензії, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у (8) тому числі людині; способи профілактики або лікування захворювань серця, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи профілактики або лікування стенокардії, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної «с зо сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи профілактики або лікування інфаркту міокарда, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки ач (В) ссавцям, у тому числі людині; способи профілактики або лікування аритмії що включають введення с будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи профілактики раптової смерті, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної с

Зв сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи профілактики або лікування серцевої со недостатності, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи профілактики або лікування гіпертрофії серця, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи профілактики або лікування захворювань нирок, що включають введення будь-яким способом « ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи профілактики з с або лікування діабетичної нефропатії, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи профілактики або лікування з гломерулонефриту, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; способи профілактики або лікування нефросклерозу, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі оо людині; способи профілактики або лікування цереброваскулярних захворювань, що включають введення будь-яким способом ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; ко способи профілактики або лікування церебрального інфаркту, що включають введення будь-яким способом з ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині; і/або способи профілактики або лікування внутрішньомозкового крововиливу, що включають введення будь-яким способом - ефективних доз вказаної сполуки (А) і вказаної сполуки (В) ссавцям, у тому числі людині.

Фо Короткий опис креслень

На Фіг.1 наведені результати інгібування синтезу ДНК у гладком'язових клітинах судин під дією блокатора кальцієвих каналів, азелнідипіну, доза якого варіює від 0,1до 1,Омг/кг/день.

На Фіг.2 наведені результати інгібування утворення неоінтими у кровоносних судинах під дією блокатора кальцієвих каналів, азелнідипіну, доза якого варіює від 0,1 до 1,Омг/кг/день.

ГФ) На Фіг.3 наведені результати інгібування синтезу ДНК у гладком'язових клітинах судин під дією антагоніста

Ф рецептора ангіотензину ІЇ, олмезартану, доза якого варіює від 0,5 до З,Омг/кг/день.

На Фіг.4 наведені результати інгібування утворення неоіїнтими у кровоносних судинах під дією антагоніста бо рецептора ангіотензину ІЇ, олмезартану, доза якого варіює від 0,5 до З,Омг/кг/день.

На Фіг.5 наведені результати інгібування синтезу ДНК у гладком'язових клітинах судин після одночасного введення азелнідипіну і олмезартану у дозах 0,1мг/кг/день і О,5мг/кг/день, відповідно (у цих дозах вони не викликають яких-небудь значимих ефектів при роздільному введенні).

На Фіг.б6 наведені результати інгібування утворення неоінтими у кровоносних судинах після спільного 65 введення азелнідипіну і олмезартану у дозах 0,Імг/кг/день і 0,5мг/кг/день, відповідно (у цих дозах вони не викликають яких-небудь значимих ефектів при роздільному введенні).

На Фіг.7 наведені результати інгібування потенціювання синтезу ДНК у культурах гладком'язових клітин судин щурів після стимуляції рецепторів ангіотензину ІІ під дією азелнідипіну в залежності від концентрації.

На Фіг.8 наведені результати значного інгібування синтезу ДНК у культурах гладком'язових клітин судин

Після спільного введення азелнідипіну і олмезартану у низьких концентраціях, при яких вони не викликають яких-небудь значимих ефектів у випадку роздільного введення.

Лікарські засоби відповідно до даного винаходу характеризуються тим, що вони містять як активні інгредієнти: (А) антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, вибраний з групи, що складається з описаної вище сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятних складних ефірів та її фармацевтично прийнятних солей; і (В) 70 блокатор кальцієвих каналів, вибраний з групи, що складається з похідних 1,4-дигідропіридину та їх фармацевтично прийнятних солей.

Описана вище сполука формули (),

І4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-((2'-«1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метиліімідазол-5-карбонова кислота| є відомою сполукою, наприклад, її можна легко одержати за способами, описаними у (Іпатентній публікації Японії (Кокаї) номер Неї 5-78328 (ОБР 5616599 опис), і т.п. Фармацевтично прийнятні солі описаної вище сполуки формули (І) особливо не обмежуються і можуть бути вибрані звичайним фахівцем у даній галузі.

Приклади фармацевтично прийнятних солей описаної вище сполуки формули (І) включають, наприклад, солі лужних металів, такі, як натрієва сіль, калієва сіль або літієва сіль; солі лужноземельних металів, такі, як кальцієва сіль або магнієва сіль; солі таких металів, як алюміній, залізо, цинк, мідь, нікель або кобальт; солі амінів, такі як сіль амонію, сіль трет-октиламіну, сіль дибензиламіну, сіль морфоліну, сіль глюкозаміну, сіль алкілового ефіру фенілгліцину, сіль етилендіаміну, сіль М-метилглюкаміну, сіль гуанідину, сіль діетиламіну, сіль триетиламіну, сіль дициклогексиламіну, сіль М'М-дибензилетилендіаміну, сіль хлорпрокаїну, сіль прокаїну, сіль діетаноламіну, сіль М-бензилфенетиламіну, сіль піперазину, сіль тетраметиламонію або сіль трис(гідроксиметил)амінометану, але не обмежуються ними. Переважно використовувати солі лужних металів, с особливо переважно - сіль натрію.

Фармацевтично прийнятні ефіри сполуки формули (І) включають сполуки формули (І) з етерифікованою (8) карбоксильною групою. Фармацевтично прийнятні ефіри особливо не обмежуються і можуть бути вибрані звичайним фахівцем у даній галузі. Переважно, щоб вибрані ефіри могли розщеплюватися під дією біологічних процесів, таких, як гідроліз іп мімо. Група, що утворює згадані ефіри (група, що позначається К, якщо ефіри, «с зо до складу яких вона входить, позначаються -СООМК) може являти собою, наприклад, групу

С.і-СлалкоксиС.-С;алкіл, таку, як метоксіетил, 1-етоксіетил, 1-метил-1-метоксіетил, 1-(ізопропокси)етил, ач 2-метоксіетил, 2-етоксіетил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, етоксиметил, пропоксиметил, ізопропоксиметил, с бутоксиметил або трет-бутоксиметил; С.-С, алкоксильовану групу С.-С.алкоксиС.і-С;алкіл, таку, як 2-метоксіетоксиметил; групу Св-СірарилоксиС.-С,алкіл, таку, як феноксиметил; галогеновану групу с

С.-С.алкоксиС.-С,алкіл, таку, як 2,2,2--рихлоретоксиметил або біс(2-хлоретокси)метил; групу со

С.-С.алкоксикарбонілС -С;алкіл, таку, як метоксикарбонілметил; групу ціаноС 1-С.алкіл, таку, як ціанометил або 2-ціаноетил; групу Сі-С.алкілтіометил, таку, як метилтіометил або етилтіометил; групу Се-С-рарилтіометил, таку, як фенілтіометил або нафтилтіометил; групу С 1-С.алкілсульфонілС 4-Сі(нижчий алкіл), яка може бути необов'язково заміщена атомом (атомами) галогену, таку, як 2-метансульфонілетил або « 2-трифторметансульфонілетил; групу Се-Сіоарилсульфоніло 4-Сулалкіл, таку, як 2-бензолсульфонілетил або з с 2-толуолсульфонілетил; групу С.--СУаліфатичний ацилокси)С.--С.алкіл, таку, як формілоксиметил, ацетоксиметил, пропіонілокси-метил, бутирилоксиметил, півалоїлоксиметил, валерилоксиметил, ; т ізовалероїлоксиметил, гексаноїлоксиметил, 1-формілоксіетил, 1-ацетоксіетил, 1-пропіонілоксіетил, 1-бутирилоксіетил, 1-півалоїлоксіетил, 1-валероїлоксіетил, 1-ізовалероїлоксіетил, 1-гексаноїлоксіетил, 2-формілоксіетил, 2-ацетоксіетил, 2-пропіонілоксіетил, 2-бутирилоксіетил, 2-півалоїлоксіетил, со 2-валероїлоксіетил, 2-ізовалероїлоксіетил, 2-гексаноїлоксіетил, 1-формілоксипропіл, 1-ацетоксипропіл, 1-пропіонілоксипропіл, 1-бутирилоксипропіл, 1-півалоїлоксипропіл, 1-валероїлоксипропіл, ко 1-ізовалероїлоксипропіл, 1-гексаноїлоксипропіл, 1-ацетоксибутил, 1-пропіонілоксибутил, 1-бутирилоксибутил, з 1-півалоїлоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропіонілоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-півалоїлоксипентил або бор 1-півалоїлоксигексил; групу С5-СоциклоалкілкарбонілоксиС 1-С.алкіл, таку, як циклопентилкарбонілоксиметил, - циклогексилкарбонілоксиметил, 1-циклопентил-карбонілоксіетил, 1-циклогексилкарбонілоксіетил,

Фо 1-циклопентилкарбонілоксипропіл, 1-циклогексилкарбонілоксипропіл, 1-циклопентилкарбонілоксибутил або 1-циклогексилкарбонілоксибутил; групу Се-СірарилкарбонілоксиС).-алкіл, таку, як бензоїлоксиметил; групу

С.-СвалкоксикарбонілоксиСИ-С,алкіл, таку, як метоксикарбонілоксиметил, 1-(метоксикарбонілокси)етил, 1-(метокси-карбонілокси)пропіл, 1-(«метоксикарбонілокси)бутил, 1-(метокси-карбонілокси)пентил, 1-(«метоксикарбонілокси)гексил, етоксикарбонілоксиметил,1-(етоксикарбонілокси)етил,

ГФ) 1-(етоксикарбонілокси)пропіл, 1-(етокси-карбонілокси)бутил, 1-(«етоксикарбонілокси)пентил,

Ф 1-(етоксикарбонілокси)гексил, пропоксикарбонілоксиметил, 1-«(пропоксикарбонілокси)етил, 1-(пропокси- карбонілокси)пропіл, 1-«(пропоксикарбонілокси)бутил, ізопропоксикарбонілокси-метил, во 1-(ізопропоксикарбонілокси)етил, 1-(ізопропоксикарбонілокси)бутил, бутоксикарбонілоксиметил, 1-(бутоксикарбонілокси)етил, 1-(бутокси- карбонілокси)пропіл, 1-(бутоксикарбонілокси)бутил, ізобутоксикарбонілоксиметил, 1-(ізобутоксикарбонілокси)етил, 1-(ізобутоксикарбонілокси)пропіл, 1-(ізобутоксикарбонілокси)бутил, трет-бутоксикарбонілоксиметил, 1-(трет-бутоксикарбонілокси)етил, пентилоксикарбонілоксиметил, 1-«(пентилокси-карбонілокси)етил, 1-«(пентилоксикарбонілокси)пропіл, 65 гексилоксикарбонілоксиметил, 1-(гексилоксикарбонілокси)етил або 1-(гексилоксикарбонілокси)пропіл; групу

С5-СвциклоалкілоксикарбонілоксисС 4-С,алкіл, таку, як циклопентилоксикарбонілоксиметил,

1-"(циклопентилоксикарбонілокси)етил, 1-(циклопентилоксикарбонілокси)пропіл, 1-"(циклопентилоксикарбонілокси)бутил, циклогексилоксикарбонілоксиметил, 1-"(циклогексилоксикарбонілокси)етил, 1-"(циклогексилоксикарбонілокси)пропіл або 1-(циклогексилоксикарбонілокси)бутил; групу І5-(С4-С.алкіл)-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл|метил, таку, як (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метил, (5-етил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метил, (5-пропіл-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метил, (5-ізопропіл-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил або (5-бутил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метил; групу |5-(феніл, який може бути необов'язково заміщений

С.-Слалкілом, С.і-С.алкокси або атомом (атомами) галогену)-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл|метил, таку, як 70. (-феніл-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил, (5-(4-метилфеніл)-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл|метил,

І5-(4-метоксифеніл)-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл|метил, І5-(4-фторфеніл)-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл|метил або

І5-(4-хлорфеніл)-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл|метил; або фталідильну групу, яка може бути необов'язково заміщена групою (групами) С.-С;алкіл або Сі-С.алкокси, такою, як фталідил, диметилфталідил або диметоксифталідил, і переважно означає групу півалоїлоксиметил, групу фталідил або групу (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метил, у75 1 більш переважно, групу (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метил.

Якщо ефіри описаної вище сполуки формули (І) утворюють фармацевтично прийнятні солі, дані фармацевтично прийнятні солі можуть бути вибрані звичайним фахівцем у даній галузі і особливо не обмежуються. Такі солі можуть являти собою, наприклад, солі галогенводневих кислот, такі, як гідрофторид, гідрохлорид, гідробромід або гідройодид; нітрат; перхлорат; сульфат; фосфат; солі Сі-С.алкансульфонових 2о Кислот, які можуть бути необов'язково заміщені атомом (атомами) галогену, такі, як метансульфонат, трифторметансульфонат або етансульфонат; солі Се-Сурарилсульфонових кислот, які можуть бути необов'язково заміщені С.4-С;алкільною групою (групами), такі, як бензолсульфонат або п-толуолсульфонат; солі

С.-Сваліфатичних кислот, такі, як ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат або малеат; або солі амінокислот, такі, як сіль гліцину, сіль лізину, сіль аргініну, сіль орнітину, сіль глутамінової кислоти с або сіль аспарагінової кислоти, переважними є гідрохлорид, нітрат, сульфат або фосфат, і особливо переважним є гідрохлорид. о

Антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, який використовується як сполука (А), переважно являє собою описану вище сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятний ефір, більш переважно, фармацевтично прийнятний ефір вказаної сполуки формули (І) і ще більш переважно - півалоїлоксиметиловий ефір, «с зо Фталідиловий ефір або (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-ілуметиловий ефір сполуки формули (І). Найбільш переважно можна використовувати (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метил ж 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метиліімідазол-5-карбоксилат. с

Як сполуку, вибрану з групи, що складається з описаної вище сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятних складних ефірів та її фармацевтично прийнятних солей, також можна використовувати їхгідратиабо СМ

Зв Сольвати. У випадку застосування фармацевтично прийнятних ефірів сполуки формули (І), деякі етерифіковані со сполуки можуть містити один або декілька асиметричних атомів вуглецю, однак індивідуальні оптичні ізомери по вказаних асиметричних атомах вуглецю, або стереоізомери, такі, як діастереомери, або будь-які суміші даних стереоізомерів, або рацемати, також можна використовувати як сполуку (А).

Блокатор кальцієвих каналів, що включає похідні 1,4-дигідропіридину, який використовується як сполука « (В), являє собою сполуку, що характеризується наявністю у молекулі 1,4-дигідропіридинового фрагмента, або з с структурного фрагмента, хімічно еквівалентного 1,4-дигідропіридиновому фрагменту. Багато лікарських засобів, у тому числі похідні 1,4-дигідропіридину, запропоновані як блокатори кальцієвих каналів і у наш час з використовуються у клініці, і звичайний фахівець у даній галузі може вибрати будь-які відповідні сполуки, що володіють дією відповідно до даного винаходу. Як 1,4-дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів можна

Використовувати, наприклад, азелнідипін, амлодипін, бенідипін, нітрендипін, манідипін, нікардипін, ніфедипін, со нізолдипін, цилнідипін, лерканідипін, нігулдипін, німодипін, аранідипін, ефонідипін, барнідипін, фелодипін або нілвадипін, однак об'єм даного винаходу не обмежується наведеними прикладами блокаторів кальцієвих ко каналів. Крім того, азелнідипін можна легко одержати промисловими способами, описаними у (патентній з публікації Японії (Кокаї) номер Зпо 63-253082 (опис ОБР 4772596)| і т.п. Крім того, амлодипін можна легко 5ор одержати промисловими способами, описаними в (описі ОБР 4572909 або описі ОБР 48793031. - Оскільки фармацевтично прийнятні солі похідних 1,4-дигідропіридину особливо не обмежуються, фахівець у

Фо даній галузі може вибрати будь-які з них. Фармацевтично прийнятні солі можуть являти собою кислотно-адитивні або основно-адитивні солі. Дані солі можуть являти собою, наприклад, солі лужних металів, такі, як натрієва сіль, калієва сіль або літієва сіль; солі лужноземельних металів, такі, як кальцієва сіль або магнієва сіль; солі таких металів, як алюміній, залізо, цинк, мідь, нікель або кобальт; солі амінів, такі, як сіль амонію, сіль третоктиламіну, сіль дибензиламіну, сіль морфоліну, сіль глюкозаміну, сіль алкілового ефіру

ГФ) фенілгліцину, сіль етилендіаміну, сіль М-метилглюкаміну, сіль гуанідину, сіль діетиламіну, сіль триетиламіну,

Ф сіль дициклогексиламіну, сіль М,М'-дибензилетилендіаміну, сіль хлорпрокаїну, сіль прокаїну, сіль діетаноламіну, сіль М-бензилфенетиламіну, сіль піперазину, сіль тетраметиламонію або «сіль во трис(гідроксиметил)амінометану; або кислотно-адитивні солі, наприклад, гідрогалогеніди, такі, як гідрофторид, гідробромід або гідрохлорид; нітрати; перхлорати; сульфати; фосфати; С.і-С.,алкансульфонати, які можуть бути необов'язково заміщені атомом (атомами) галогену, такі, як метансульфонат, трифторметансульфонат або етансульфонат; Се-Сіоарилсульфонати, які можуть бути необов'язково заміщені С .4-С.алкільною групою (групами), такі, як бензолсульфонат або п-толуолсульфонат; солі С і-Свсаліфатичних кислот, такі, як ацетат, 65 малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат або малеат; або солі амінокислот, такі, як сіль гліцину, сіль лізину, сіль аргініну, сіль орнітину, сіль глутамінової кислоти або сіль аспарагінової кислоти, однак об'єм даного винаходу не обмежується описаними вище солями.

Як блокатор кальцієвих каналів, що включає похідні 1,4-дигідропіридину, можна використовувати гідрати або сольвати описаних вище сполук і їх фармацевтично прийнятних солей. Крім того, деякі блокатори кальцієвих каналів, що включають похідні 1,4-дигідропіридину, містять один або декілька асиметричних атомів вуглецю у молекулі. У цьому випадку як сполуку (В) також можна використовувати індивідуальні оптичні ізомери по асиметричних атомах вуглецю, або стереоізомери, такі, як діастереомери, або будь-які суміші стереоізомерів, або рацемати. Переважними сполуками (В) є (--2-аміно-1,4-дигідро-б6-метил-4-(З-нітрофеніл)-3,5-піридиндикарбонової кислоти 70. 3-(1-дифенілметилазетидин-3-іловий) ефір 5-ізопропіловий ефір, (К)-2-аміно-1,4-дигідро-б-метил-4-(З-нітрофеніл)-3,5-піридиндикарбонової кислоти 3-(1-дифенілметилазетидин-3-іловий) ефір 5-ізопропіловий ефір, амлодипінбезилат або амлодипінмалеат.

Як конкретно показано у прикладах тестування даного опису, сполука (А) і сполука (В), що входять до складу лікарського засобу за даним винаходом, надають синергічну дію та інгібують утворення неоінтими 75 кровоносних судин і проліферацію гладком'язових клітин судин і за допомогою цього перешкоджають реструктуруванню судин. Виходячи з описаного вище механізму дії, лікарські засоби за даним винаходом можна використовувати для профілактики рестенозу після черезшкірного втручання на коронарних судинах і для профілактики і/або лікування артеріосклерозу.

Лікарський засіб за даним винаходом характеризується чудовою інгібіторною дією на утворення неоінтими кровоносних судин і проліферацію гладком'язових клітин судин внаслідок спільного введення сполуки (А) і сполуки (В) у дозах, що відповідають нижній межі або нижчі нижньої межі для композиції кожної сполуки у випадку роздільного введення. Зокрема, при спільному введенні сполуку (А) і сполуку (В) вводять у низьких дозах, при яких вони не здійснюють ніяких ефектів у випадку роздільного введення.

Як конкретно показано у прикладах тестування, наведених у даному описі, лікарський засіб за даним сеч винаходом більш ефективно знижує кровоносний тиск завдяки синергічній дії сполуки (А) і сполуки (В). Виходячи з описаної вище дії, лікарський засіб даного винаходу можна використовувати для профілактики і/або лікування о таких захворювань, як гіпертензія, захворювання серця (стенокардія, інфаркт міокарда, аритмія (у тому числі раптова смерть), серцева недостатність, гіпертрофія серця і т.п.), захворювання нирок (діабетична нефропатія, гломерулонефрит, нефросклероз і т.п.) або цереброваскулярні захворювання (церебральний інфаркт, (Те) внутрішньомозковий крововилив і т.п.), переважно, для лікування. Лікарський засіб за даним винаходом, що містить антагоніст рецептора ангіотензину ІІ і блокатор кальцієвих каналів, надає більш ефективну дію при (87 спільному введенні антагоніста рецептора ангіотензину ІІ і блокатора кальцієвих каналів, ніж кожна з вказаних су сполук при роздільному введенні.

Лікарський засіб за даним винаходом можна одержати у вигляді фармацевтичної композиції (так званого с "комбінованого лікарського засобу"), що містить сполуку (А) і сполуку (В) як активні інгредієнти. Наприклад, с можна змішати активні інгредієнти і одержати фізично єдину композицію. Крім того, сполука (А) і сполука (В) можуть бути у складі окремих композицій і можуть бути надані у вигляді лікарського засобу, що містить композиції кожного типу. Останній лікарський засіб можна використовувати як лікарський засіб для введення сполуки (А) і сполуки (В) одночасно або роздільно з визначеними інтервалами часу. «

Описане у даному винаході "одночасне" введення сполуки (А) і сполуки (В) включає приблизно одночасне с введення сполуки (А) і сполуки (В), а не тільки введення, чітко обмежене одним моментом часу. Для одночасного й введення не існує обмеження за лікарською формою; наприклад, одну з композицій можна вводити перорально, "» а другу можна вводити іншим шляхом. Проте, лікарський засіб за даним винаходом переважно одержувати у вигляді однієї фармацевтичної композиції і вводити обидва активних інгредієнти одночасно.

Описане у даному винаході роздільне введення сполуки (А) і сполуки (В) "з визначеними інтервалами часу" со означає, що сполуку (А) і сполуку (В), описані у даному винаході, вводять незалежно, у різний час. При роздільному введенні з визначеними інтервалами часу обмеження за способом введення відсутні Наприклад, і спочатку можна ввести антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, а потім, через деякий час, - блокатор кальцієвих ко каналів, або спочатку можна ввести блокатор кальцієвих каналів, а потім, Через деякий час, - антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, причому обмеження за лікарською формою відсутні. - Лікарський засіб за даним винаходом одержують за допомогою відомих методів у вигляді придатних

Фо лікарських форм, таких, як таблетки, капсули, гранули, порошки або сиропи для перорального введення, або препарати для ін'єкцій, або свічки для парентерального введення, з використанням, за необхідності, крім сполуки (А) і сполуки (В), які є активними інгредієнтами, фармацевтично прийнятних і придатних допоміжних інгредієнтів, таких, як наповнювачі, мастильні засоби, зв'язуючі засоби, дезінтегруючі засоби, деемульгуючі засоби, стабілізатори, смакоароматичні домішки, розріджувачі і т.п. Оскільки сполука (А) і сполука (В), що (Ф) входять до складу лікарського засобу за даним винаходом, являють собою сполуки, в основному придатні для з перорального введення, переважно, лікарський засіб за даним винаходом призначений для перорального введення. 60 Як "наповнювачі" можна використовувати, наприклад, органічні наповнювачі, що включають похідні цукрів, таких, як лактоза, сахароза, глюкоза, маніт або сорбіт; похідні крохмалів, таких, як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, о-крохмаль або декстрин; похідні целюлози, такої, як кристалічна целюлоза; гуміарабік; декстран; або пулулан; і неорганічні наповнювачі, що включають силікатні похідні, такі, як легка безводна кремнієва кислота, синтетичний силікат алюмінію, силікат кальцію або алюмінометасилікат магнію; 65 фосфати, такі, як гідрофосфат кальцію; карбонати, такі, як кальцію карбонат; або сульфати, такі, як сульфат кальцію.

Як "мастильні засоби" можна використовувати, наприклад, стеаринову кислоту; солі стеаринової кислоти з металами, такі, як стеарат кальцію і стеарат магнію; тальк; колоїдний оксид кремнію; воски, такі, як бджолиний віск і спермацет; борну кислоту; адипінову кислоту; сульфати, такі, як сульфат натрію; гліколь; фумарову кислоту; натрію бензоат; ОіІ-лейцин; лаурилсульфати, такі, як лаурилсульфат натрію або лаурилсульфат магнію; силікати, такі, як ангідрид кремнієвої кислоти і гідрат кремнієвої кислоти; або описані вище похідні крохмалів.

Як "зв'язуючі засоби" можна використовувати, наприклад, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, макрогол, або наповнювачі, подібні до описаних вище. 70 Як "дезінтегруючі засоби" можна використовувати, наприклад, похідні целюлози, такі, як гідроксипропілделюлоза з низьким ступенем заміщення, карбоксиметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза кальцію або карбоксиметилцелюлоза натрію з внутрішньомолекулярною поперечною зшивкою; і похідні хімічно модифікованих крохмалю/целюлози, таких, як карбоксиметилкрохмаль або карбоксиметилкрохмаль натрію.

Як "деемульгуючі засоби" можна використовувати, наприклад, колоїдні глини, такі, як бентоніт або вігум; гідроксиди металів, такі, як гідроксид магнію або гідроксид алюмінію; аніонні поверхнево-активні речовини, такі, як лаурилсульфат натрію або стеарат кальцію; катіонні поверхнево-активні речовини, такі, як хлорид бензалконію; або неіонні поверхнево-активні речовини, такі, як алкіловий простий ефір поліоксіетилену, ефір жирної кислоти і поліоксіетиленсорбітану або ефіри жирних кислот і сахарози.

Як "стабілізуючі засоби" можна використовувати, наприклад, п-гідроксибензоатні ефіри, такі, як 2ор метилпарабен або пропілпарабен; спирти, такі, як хлорбутанол, бензиловий спирт або фенілетиловий спирт; хлорид бензалконію; феноли, такі, як фенол або крезол; тимерозал; дегідрооцтову кислоту; або сорбінову кислоту.

Як "смакоароматичні домішки" можна використовувати, наприклад, підсолоджувачі, такі, як сахарин натрію або аспартам; підкислювачі, такі, як лимонна кислота, яблучна кислота або винна кислота; або такі сч смакоароматичні домішки, як ментолова, лимонна або апельсинова.

Як "розріджувачі" традиційно використовують такі розріджувачі, як, наприклад, лактоза, маніт, глюкоза, (8) сахароза, сульфат кальцію, фосфат кальцію, гідроксипропілцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, вода, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, гліцерин, крохмаль, полівінілпіролідон, алюмометасилікат магнію або суміш вказаних сполук. «о зо Придатні дози антагоніста рецептора ангіотензину І і блокатора кальцієвих каналів, що є активними інгредієнтами, а також співвідношення цих доз можна підібрати в залежності від різних факторів, таких, як я активність лікарських засобів, а також симптоми, вік і маса тіла пацієнтів. Хоча дозування варіює в с залежності від симптомів, віку і т.п., у випадку перорального введення можна вводити 0,1мг (переважно, 0,5мгГг) як нижню межу і 100Омг (переважно, 500мг) як верхню межу за один прийом для дорослої людини, дану дозу с

Зв Можна вводити від одного до шести разів на день в залежності від симптомів пацієнта, спільно або роздільно з со визначеними інтервалами часу. У випадку перорального введення можна вводити 0,01мг (переважно, О,05мг) як нижню межу і 100мг (переважно, 5Омг) як верхню межу за один прийом для дорослої людини, дану дозу можна вводити від одного до шести разів на день в залежності від симптомів пацієнта, спільно або роздільно з визначеними інтервалами часу. Наприклад, співвідношення доз сполуки (А) і сполуки (В) може варіювати від « 1:10000 до 10000:1 за масою, переважно, воно може варіювати від 1:1000 до 1000:1, і, більш переважно, воно з с може варіювати від 1:100 до 100:1.

Якщо лікарський засіб за даним винаходом використовують для профілактики і/або лікування з артеріосклерозу, як правило, бажано, щоб концентрація сполуки (А) і сполуки (В) після введення приблизно відповідала нижній межі або була б нижча нижньої межі концентрації сполуки (А) або сполуки (В) при роздільному введенні. со Якщо лікарський засіб за даним винаходом використовують для профілактики і/або лікування гіпертензії, доза, що призначається, антагоніста рецептора ангіотензину І може бути нижче дози антагоніста рецептора ко ангіотензину ІЇ, що використовується як окремий гіпотензивний засіб, що є його основним застосуванням, з причому доза антагоніста рецептора ангіотензину ІІ може бути сильно зменшена, оскільки внаслідок спільного 5р введення антагоніста рецептора ангіотензину І і блокатора кальцієвих каналів досягається чудовий - антигіпертензивний ефект.

Фо Приклади

Далі даний винахід детально описується за допомогою прикладів і прикладів тестування, наведених нижче, однак об'єм даного винаходу не обмежується даними прикладами. У прикладах тестування "олмезартан дв Медоксоміл" називають просто "олмезартан".

Приклад тестування 1: Інгібіторна дія відносно артеріосклерозу

ГФ) (А) Матеріали і методи

Ф (1) Модель ушкодження судини, індукованого манжетою

Використовують мишей С57ВІ 6 віком 10 тижнів. У даному дослідженні також використовують мишей, у яких во видалений ген рецептора АТтТа (АТТако). Запальне ушкодження судини у мишей викликають, вільно розташовуючи навколо стегнової артерії поліетиленову трубку, яку зрізають вздовж, щоб відкрити її. Проводять наведені нижче обстеження ушкодженої артерії. Придатність даної моделі ушкодження судин для аналізу реструктурування судин була описана раніше (РНузіоЇ.Зепотісв., 2, рр.13-30, 2000; Сігсшайоп, 104, рр.2716-2721, 2001; Сігсцайоп, 106, рр.847-853, 20021. 65 (2) Утворення неоінтими у кровоносних судинах і синтез ДНК

Через 14 днів після вміщення манжети готують препарат частини ушкодженої артерії у парафіні, проводять забарвлювання еластичних волокон за Ван Гізоном, і площу поперечного перерізу неоіїнтими і середньої оболонки кровоносних судин аналізують за допомогою програмного забезпечення для візуального аналізу. Для кількісного визначення синтезу ДНК бромдезоксиуридин (Вга))) вводять мишам через 7 днів після вміщення манжети і визначають показник Вга, який розраховують за включенням Вга! в ядро клітин. (3) Олмезартан, блокатор рецептора АТІ1, вводять внутрішньочеревинно мишам дикого типу за допомогою осмотичного міні-насосу, і дозо-залежний ефект олмезартану досліджують за способом, описаним у пункті (2).

Пероральне введення азелнідипіну мишам дикого типу починають після вміщення манжети, і дозо-залежний ефект азелнідипіну досліджують за способом, описаним у пункті (2). 70 (4) Мишам дикого типу вводять одночасно олмезартан і азелнідипін, і результат спільного введення олмезартану і азелнідипіну порівнюють з результатом окремого введення олмезартану або азелнідипіну за способом, описаним у пункті (2). Дію олмезартану і азелнідипіну досліджують при ефективних дозах олмезартану або азелнідипіну, що вводяться роздільно, і при дозах, недостатніх для того, щоб викликати значимий результат від роздільного введення олмезартану або азелнідипіну, так, щоб визначити синергічну дію двох даних речовин. (5) Використовуючи культуру гладком'язових клітин судин щурів, досліджують вплив спільного введення олмезартану і азелнідипіну на синтез ДНК після стимуляції ангіотензином І! (за включенням |ЗНІ-тимідину). (В) Результати (1) У мишей дикого типу з моделлю ушкодження судини, індукованого манжетою, у гладком'язових клітинах судин збільшується синтез ДНК і потенціюється утворення неоінтими. Дані зміни інгібуються азелнідипіном дозо-залежним чином в інтервалі доз від 0,1 до 1,Омг/кг/день, при відсутності впливу на кровоносний тиск (Фіг.1 і Фіг.2). Крім того, олмезартан надає подібний дозо-залежний інгібіторний ефект в інтервалі доз від 0,5 до З,Омг/кг/день, не впливаючи при цьому на кровоносний тиск (ФігЗ і Фіг4). Якщо 0 Тмг/кг/день азелнідипіну і О,5мг/кг/день олмезартану (у вказаних дозах обидві речовини не викликають яких-небудь значних ефектів) вводять одночасно, збільшення синтезу ДНК у гладком'язових клітинах судин і потенціювання сеч утворення неоінтими у кровоносних судинах значно придушується (Фіг.5 і Фіг.б). Дані результати, одержані іп мімо, виразно демонструють, що при спільному введенні азелнідипін і олмезартан діють синергічно, інгібують о проліферацію гладком'язових клітин судин і зменшують реструктурування судин. (2) Описану вище синергічну дію азелнідипіну і олмезартану досліджують іп міго. Як показано на Фіг.7, збільшення синтезу ДНК у культурі гладком'язових клітин судин щурів після стимуляції ангіотензином І «се придушується введенням азелнідипіну в залежності від його концентрації. Якщо низькі дози азелнідипіну і олмезартану при роздільному введенні недостатні для того, щоб викликати який-небудь ефект, то при спільному (7 введенні вони значно придушують синтез ДНК у культурі гладком'язових клітин судин щурів (Фіг.8). Га

Приклад тестування 2: Антигіпертензивна активність 56 щурів зі спонтанною гіпертензією (ЗНК, вид 5РЕ, виробник: Нозпіпо І арогаюгу Апітаї!5) віком 20 тижнів се піддають хірургічній операції щоб імплантувати датчик, який реєструє тиск крові. Після завершення со відновлення після хірургічної операції реєструють тиск крові у щурів, починаючи з віку 24 тижні. Протягом 7 наступних днів (один раз на день) перорально вводять 0,595 розчин карбоксиметилцелюлози натрію (СМО-Ма) (2мл/кг) за допомогою дозуючої канюлі. Тварин ділять на 7 груп (8 щурів у групі) з однорідним тиском крові у кожній групі в залежності від тиску крові на 5-й і 6-й день після початку його реєстрації (призначення кожної « 70 групи ілюструється у таблиці 1). Потім, починаючи з віку 25 тижнів і протягом наступних 14 днів (один раз на - с день) вводять або 0,596 розчин СМО-Ма (2 мл/кг: контрольна група), або лікарський засіб, що тестується, й суспендований у 0,595 розчині СМО-Ма (2мл/кг), і реєструють зміну кровоносного тиску. Зміни кровоносного тиску "» у 6-й і 7-й групі наведені у таблиці 2. (Дані у таблиці представлені у вигляді середнього значення 5.0.) У тварин у групі зі спільним введенням олмезартану і азелнідипіну спостерігається чудовий антигіпертензивний ефект. со

Таблиця 1 ко Група 1 Контрольна група (0,595 розчин СМО-Ма) ко Група 2 Олмезартан медоксоміл (0,2мг/кг)

Група З Олмезартан медоксоміл (1,Омг/кг) - Група 4 Азелнідипін (2,Омг/кг) в Група 5 Азелнідипін (5,Омг/кг)

Група 6 Олмезартан медоксоміл (0,2мг/кг) їх азелнідипін (2,Омг/кг)

Група 7 Олмезартан медоксоміл (1,Омг/кг) їх азелнідипін (5,Омг/кг) о ко Речовина що тестується 000 ЛиоккровіммНої 00 о Хопраь 000 ввеановеретозоюв тот 17505212,

Туже 000 вловити мав талої мветвв,

Прут 000000 виманзо іоовівя 1твіво пвеиоо,

Приклад тестування З: Антигіпертензивна дія 65 Самців мишей у віці 12 тижнів з видаленим геном аполіпопротеїну Е (АроЕ) ділять на 4 групи (по 15 мишей у групі): контрольна група (група введення 0,596 розчину карбоксиметилцелюлози (СМС)), група введення олмезартан медоксомілу (Змг/кг), група введення азелнідипіну (Змг/кг) і група введення олмезартан медоксомілу (Змг/кг) плюс азелнідипіну (Змг/кг). Тваринам перорально вводять речовину або середовище, що тестується, (0,595 розчин СМС) протягом наступних 24 тижнів. Після початку введення речовини, що тестується, (вік 12 тижнів) всім мишам у всіх групах дають їжу з високим вмістом жирів (0,1595 холестерину і 1596 несолоного масла). Систолічний тиск крові у всіх мишей вимірюють за допомогою монітора для спостереження за кровоносним тиском без попереднього обігріву |ВР МОМІТОК РОК КАТЗ 4 МІСЕ, Моде! МК-2000, Миготасні

Кікаї Со., ЦЯ. через 21-24 год. після введення лікарського засобу на 23-їй тиждень. Результати наведені у таблиці З (дані у таблиці представлені у вигляді середнього значення - 5.Е.). ів

Як показують наведені вище результати, чудові гіпотензивні ефекти (р-0,0063; тест множинного порівняння

Даннета) спостерігаються у групі спільного введення олмезартан медоксомілу і азелнідипіну у дозах, які при роздільному введенні препаратів не викликають яких-небудь значимих ефектів, причому олмезартан медоксоміл і азелнідипін при спільному введенні надають синергічну дію (р-,0065; двофакторний дисперсійний аналіз).

Приклад одержання

Таблетки (комбінований лікарський засіб) сі

Олмезартан медоксоміл 10,Омг

Азелнідипін 10,Омг о)

Лактоза 278,Омг

Кукурудзяний крохмаль 50,Омг

Магнію стеарат 2,0мг се

Порошки, що входять до складу згаданого вище рецепту, змішують і таблетують за допомогою таблеткової (ж машини, одержуючи таблетки, кожна з яких містить З5Омг композиції. За необхідності таблетки можна покрити с цукровим покриттям.

Промислова застосовність с

Лікарський засіб за даним винаходом використовують як профілактичний і/або терапевтичний засіб проти со артеріосклерозу і гіпертензії.

Claims (49)

Формула винаходу « , и, 0, . , -

1. Лікарський засіб, який містить як активні інгредієнти: с (А) антагоніст рецептора ангіотензину ІІ, вибраний з групи, що складається зі сполуки загальної формули (1): хз» не (0 сну ІМ ан со х не Шк скавХЯОан ко Го) Ше яко 50 нт Ше (42) Ме Шин М, щ- Н її фармацевтично прийнятних складних ефірів і фармацевтично прийнятних солей; і (Ф, (В) блокатор кальцієвих каналів, вибраний з групи, що складається з похідних 1,4-дигідропіридину та їх ко фармацевтично прийнятних солей.

2. Лікарський засіб за п. 1, де лікарський засіб являє собою фармацевтичну композицію, яка містить як 60 активні інгредієнти сполуку (А) і сполуку (В).

З. Лікарський засіб за п. 1 або 2, де антагоніст рецептора ангіотензину || являє собою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метиліімідазол-5-карбоксилат.

4. Лікарський засіб за 1 або 2, де блокатор кальцієвих каналів вибраний з групи, що складається з 65 азелнідипіну, амлодипіну, бенідипіну, нітрендипіну, манідипіну, нікардипіну, ніфедипіну, нізолдипіну, цилнідипіну, лерканідипіну, нігулдипіну, німодипіну, аранідипіну, ефонідипіну, барнідипіну, фелодипіну та нілвадипіну.

5. Лікарський засіб за п. 1 або 2, де блокатор кальцієвих каналів являє собою азелнідипін.

6. Лікарський засіб за п. 1 або 2, де блокатор кальцієвих каналів являє собою амлодипін.

7. Лікарський засіб за п. 1 або 2, де антагоніст рецептора ангіотензину !| являє собою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метилі-імідазол-5-карбоксилат, а блокатор кальцієвих каналів являє собою азелнідипін.

8. Лікарський засіб за п. 1 або 2, де антагоніст рецептора ангіотензину !| являє собою 70 (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-((2'(1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метилі-імідазол-5-карбоксилат, а блокатор кальцієвих каналів являє собою амлодипін.

9. Застосування (А) антагоніста рецептора ангіотензину Ії, вибраного з групи, що складається зі сполуки загальної формули (1): не ,() сну ІМ Ше не М скавХЯОан хх а хе сч І пт м' (о) - Н її фармацевтично прийнятних складних ефірів і фармацевтично прийнятних солей; і (В) блокатора кальцієвих каналів, вибраного з групи, що складається з похідних 1,4-дигідропіридину та їх фармацевтично прийнятних солей у виробництві лікарського засобу для профілактики або лікування «- артеріосклерозу, або для інгібування проліферації гладком'язових клітин судин, або інгібування утворення неоінтими кровоносних судин, або інгібування реструктурування судин і профілактики рестенозу після се черезшкірного втручання на коронарних судинах.

10. Застосування за п. 9, де лікарський засіб являє собою фармацевтичну композицію, яка містить як ся активні інгредієнти сполуку (А) і сполуку (В). (со)

11. Застосування за п. 9, де лікарський засіб отриманий таким чином, що сполука (А) і сполука (В) вводяться одночасно або окремо з визначеними інтервалами часу.

12. Застосування за п. 9, де антагоніст рецептора ангіотензину || являє собою « (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил А-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-((2'«1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)метиліімідазол-5-карбоксилат. - с

13. Застосування за п. 9, де блокатор кальцієвих каналів вибраний з групи, що складається з азелнідипіну, ч амлодипіну, бенідипіну, нітрендипіну, манідипіну, нікардипіну, ніфедипіну, нізолдипіну, цилнідипіну, є» лерканідипіну, нігулдипіну, німодипіну, аранідипіну, ефонідипіну, барнідипіну, фелодипіну та нілвадипіну.

14. Застосування за п. 9, де блокатор кальцієвих каналів являє собою азелнідипін.

15. Застосування за п. 9, де блокатор кальцієвих каналів являє собою амлодипін. о

16. Застосування за п. 9, де антагоніст рецептора ангіотензину || являє собою з (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метилі-імідазол-5-карбоксилат, а кз блокатор кальцієвих каналів являє собою азелнідипін. - 20

17. Застосування за п. 9, де антагоніст рецептора ангіотензину !| являє собою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метилі-імідазол-5-карбоксилат, а блокатор кальцієвих каналів являє собою амлодипін.

18. Застосування (А) антагоніста рецептора ангіотензину ІІ, вибраного з групи, що складається зі сполуки 2о загальної формули (1): Ф) ко 60 б5 не (0) сну ІМ т при» не М скавХЯОан хх 70 а | ех М пт ІІ - Н її фармацевтично прийнятних складних ефірів і фармацевтично прийнятних солей; і (В) блокатора кальцієвих каналів, вибраного з групи, що складається з похідних 1,4-дигідропіридину та їх фармацевтично прийнятних солей у виробництві лікарського засобу для профілактики або лікування захворювань, вибраних із групи, яка складається з гіпертензії, захворювань, що викликаються гіпертензією, захворювань серця, стенокардії, інфаркту міокарда, аритмії, профілактики раптової смерті, серцевої недостатності, гіпертрофії серця, захворювань нирок, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, нефросклерозу, цереброваскулярних захворювань, церебрального інфаркту і внутрішньомозкового крововиливу.

19. Застосування за п. 18, де лікарський засіб являє собою фармацевтичну композицію, яка містить як активні інгредієнти сполуку (А) і сполуку (В).

20. Застосування за п. 18, де лікарський засіб отриманий таким чином, що сполука (А) і сполука (В) с вводяться одночасно або окремо з визначеними інтервалами часу. о

21. Застосування за п. 18, де антагоніст рецептора ангіотензину | являє собою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метиліімідазол-5-карбоксилат.

22. Застосування за п. 18, де блокатор кальцієвих каналів вибраний з групи, що складається з (се) азелнідипіну, амлодипіну, бенідипіну, нітрендипіну, манідипіну, нікардипіну, ніфедипіну, нізолдипіну, «- цилнідипіну, лерканідипіну, нігулдипіну, німодипіну, аранідипіну, ефонідипіну, барнідипіну, фелодипіну та нілвадипіну. се

23. Застосування за п. 18, де блокатор кальцієвих каналів являє собою азелнідипін.

24. Застосування за п. 18, де блокатор кальцієвих каналів являє собою амлодипін. см

25. Застосування за п. 18, де антагоніст рецептора ангіотензину | являє собою (со) (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метилі-імідазол-5-карбоксилат, а блокатор кальцієвих каналів являє собою азелнідипін. «

26. Застосування за п. 18, де антагоніст рецептора ангіотензину | являє собою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метил - с 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метилі-імідазол-5-карбоксилат, а в блокатор кальцієвих каналів являє собою амлодипін. -»

27. Застосування за п. 18, для виробництва лікарського засобу для профілактики або лікування гіпертензії.

28. Застосування за п. 26, для виробництва лікарського засобу для профілактики або лікування гіпертензії.

29. Спосіб профілактики або лікування артеріосклерозу, або для інгібування проліферації гладком'язових о клітин судин, або інгібування утворення неоінтими кровоносних судин, або інгібування реструктурування судин і т профілактики рестенозу після черезшкірного втручання на коронарних судинах, що включає введення ссавцеві, який потребує цього, ефективних кількостей (А) антагоніста рецептора ангіотензину ІІ, вибраного з групи, що кз складається зі сполуки загальної формули (1): цу не ;() сну 4) М ен рве не ІЧ (Ф) | я ко де | я 60 М п Щи ІІ - Н її фармацевтично прийнятних складних ефірів і фармацевтично прийнятних солей; і (В) блокатора кальцієвих каналів, вибраного з групи, що складається з похідних 1,4-дигідропіридину та їх бо фармацевтично прийнятних солей.

30. Спосіб за п. 29, де сполуку (А) і сполуку (В) вводять разом у складі фармацевтичної композиції.

31. Спосіб за п. 29, де сполуку (А) і сполуку (В) вводять одночасно або окремо через визначені інтервали часу.

32. Спосіб за п. 029, де антагоніст рецептора ангіотензину !| являє собою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метиліімідазол-5-карбоксилат.

33. Спосіб за п. 29, де блокатор кальцієвих каналів вибраний з групи, що складається з азелнідипіну, амлодипіну, бенідипіну, нітрендипіну, манідипіну, нікардипіну, ніфедипіну, нізолдипіну, цилнідипіну, 70 лерканідипіну, нігулдипіну, німодипіну, аранідипіну, ефонідипіну, барнідипіну, фелодипіну та нілвадипіну.

34. Спосіб за п. 29, де блокатор кальцієвих каналів являє собою азелнідипін.

35. Спосіб за п. 29, де блокатор кальцієвих каналів являє собою амлодипін.

36. Спосіб за п. 29, де антагоніст рецептора ангіотензину 0 являє собою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метилі-імідазол-5-карбоксилат, а блокатор кальцієвих каналів являє собою азелнідипін.

37. Спосіб за п. 29, де антагоніст рецептора ангіотензину 0 являє собою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метилі-імідазол-5-карбоксилат, а блокатор кальцієвих каналів являє собою амлодипін.

38. Спосіб профілактики або лікування захворювань, вибраних із групи, яка складається з гіпертензії, захворювань, що викликаються гіпертензією, захворювань серця, стенокардії, інфаркту міокарда, аритмії, профілактики раптової смерті, серцевої недостатності, гіпертрофії серця, захворювань нирок, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, нефросклерозу, цереброваскулярних захворювань, церебрального інфаркту і с ВНнутрішньомозкового крововиливу, що включає введення ссавцеві, який потребує цього, ефективних кількостей (А) антагоніста рецептора ангіотензину ІІ, вибраного з групи, що складається зі сполуки загальної формули (1): о не (0) сну М (Се) Ша х он не М скавХЯОан ч-- с Що сч дО | Ше со ч М Мак щі, М-Мн « її фармацевтично прийнятних складних ефірів і фармацевтично прийнятних солей; і - с (В) блокатора кальцієвих каналів, вибраного з групи, що складається з похідних 1,4-дигідропіридину та їх ч фармацевтично прийнятних солей. -»

39. Спосіб за п. 38, де сполуку (А) і сполуку (В) вводять разом у складі фармацевтичної композиції.

40. Спосіб за п. 38, де сполуку (А) і сполуку (В) вводять одночасно або окремо через визначені інтервали часу. о

41. Спосіб за п. 38, де антагоніст рецептора ангіотензину | являє собою з (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метиліімідазол-5-карбоксилат. кз

42. Спосіб за п. 38, де блокатор кальцієвих каналів вибраний з групи, що складається з азелнідипіну, - 50 амлодипіну, бенідипіну, нітрендипіну, манідипіну, нікардипіну, ніфедипіну, нізолдипіну, цилнідипіну, лерканідипіну, нігулдипіну, німодипіну, аранідипіну, ефонідипіну, барнідипіну, фелодипіну та нілвадипіну. о

43. Спосіб за п. 38, де блокатор кальцієвих каналів являє собою азелнідипін.

44. Спосіб за п. 38, де блокатор кальцієвих каналів являє собою амлодипін.

45. Спосіб за п. 38, де антагоніст рецептора ангіотензину 0 являє собою 22 (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метилі-імідазол-5-карбоксилат, а о блокатор кальцієвих каналів являє собою азелнідипін. Ккз

46. Спосіб за п. 38, де антагоніст рецептора ангіотензину 0 являє собою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметил 60 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-|((2'-«1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл|метилі-імідазол-5-карбоксилат, а блокатор кальцієвих каналів являє собою амлодипін.

47. Спосіб за будь-яким з пп. 38-46 для профілактики або лікування гіпертензії.

48. Спосіб за п. 45 для профілактики або лікування гіпертензії.

49. Спосіб за п. 46 для профілактики або лікування гіпертензії. б5