UA81481C2 - Use of interferon beta for the treatment of in severe acute respiratory syndrome (sars) - Google Patents
Use of interferon beta for the treatment of in severe acute respiratory syndrome (sars) Download PDFInfo
- Publication number
- UA81481C2 UA81481C2 UAA200510856A UAA200510856A UA81481C2 UA 81481 C2 UA81481 C2 UA 81481C2 UA A200510856 A UAA200510856 A UA A200510856A UA A200510856 A UAA200510856 A UA A200510856A UA 81481 C2 UA81481 C2 UA 81481C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- iem
- application according
- prescribed
- per day
- indicated
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 title claims description 10
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 title claims description 9
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 title claims description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical group N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 15
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 13
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 13
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 4
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- 206010003757 Atypical pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000207205 Citrus greening disease-associated bacterium Species 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 241001501107 Dinetus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 101100202589 Drosophila melanogaster scrib gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000032923 Lobar pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012364 cultivation method Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- JNSGIVNNHKGGRU-JYRVWZFOSA-N diethoxyphosphinothioyl (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 JNSGIVNNHKGGRU-JYRVWZFOSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000008203 tachypnea Diseases 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до застосування інтерферону (ІЕМ) для виробництва лікарського засобу з метою 2 лікування і/або профілактики тяжкого гострого респіраторного синдрому (ЗАКЗБ).
Пневмонія (пневмоніт) при гострій інфекції паренхіми легені охоплює альвеолярний простір і інтерстиціальну тканину. Вона може вражати цілу частину легені (лобарна пневмонія), сегмент частини (сегментарна або лобулярна пневмонія), альвеоли, що прилягають до бронхів (бронхопневмонія), або інтерстиціальну тканину (інтерстиціальна пневмонія). Ці відмінності, загалом, основані на даних рентгенографії. 70 Пневмонію у дорослих суб'єктів старших 30 років звичайно викликають бактерії. З них найбільш поширеною є
Зігеріососсивз рпецптопіаеє. До інших патогенів відносяться анаеробні бактерії (арпуіососсив ашгецв,
Наеториййаз іпПцеплгає, СПіатудіа рпеитопіае, С рвіцасі, С. (Шаспотаїйів, Могахейа (Вгапнатег|а) саїагттаїйв, Іедіопейа рпешйторпіа, Кіерзієййа рпецтопіае і інші грамнегативні бацили. Бактеріеподібний організм Мусоріазта рпеотопіае найчастіше вражає дітей старшого віку і молодь, особливо навесні. Головними 72 легеневими патогенами у немовлят і дітей є віруси: респіраторний синцитіальний вірус, вірус парагрипу, віруси грипу А і В. Ці агенти можуть також викликати пневмонію у дорослих, однак найбільш типовим вірусом, що вражає практично здорових суб'єктів є вірус грипу А, рідше - вірус грипу В і рідко - вірус вітряної віспи. До інших агентів відносяться вищі бактерії, в тому числі, Мосагаїа і Асііпотусез зр; мікобактерії МусорбасіегмЕт
Ішрегсціовіз і їх атипічні штами (в основному, М. Капзавзії і М. ауМЕт-іпігасеїІшШаге); гриби, в тому числі,
Нівіоріазта сарзшціайт, Соссідіоідев іттійів, Віазіотусез дегптаїййіаїв, Стуріососсив пеоїогптапвь, АзрегойШив
Титідацв і Рпеитосувіїв сагіпії; рикетсії, в основному, СохіеїІа ригпеййї (лихоманка О).
До типових симптомів відносяться кашель, гарячковий стан і відділення мокроти, що звичайно розвивається через декілька днів після зараження і іноді супроводжується плевритом. Фізикальне обстеження може виявити тахипное і симптоми консолідації, такі, як крепітацію в поєднанні з шумом бронхіального дихання. Цей синдром с 29 звичайно викликається бактеріями, наприклад, 5. рпештопіаєе і Н. іпПпепгаеє. ге)
Діагноз ставлять на основі характеристичних симптомів і наявності інфільтрату, виявленого при рентгенографії грудної клітини.
У 30-5095 хворих не ідентифікується патоген, незважаючи на клінічний вияв ознак бактерійної пневмонії.
Хоча для виявлення бактерійних патогенів при культивуванні виділеної мокроти використовують спосіб часових /(/Ж7 відмінностей, аналіз цих зразків часто дає помилкові результати, оскільки нормальна флора ротової частини (Фу глотки може забруднюватися патогенами в процесі їх проходження через верхні дихальні шляхи. Найбільш надійні в цьому відношенні зразки, отримані з стерильних в нормі ділянок, наприклад, крові хворих з ч бактеріемічною пневмонією або плевральної рідини хворих емпіємою. Для ідентифікації таких патогенів, як «- мікобактерії, мікоплазми, анаеробні бактерії, хламідії, віруси, гриби, легіонели, рикетсії і паразити, 3о використовують спеціальні методи культивування, спеціальні штами, серологічний аналіз, біопсію легені. со
Лікування основане на допоміжній штучній вентиляції легенів, в тому числі О 5 по показаннях, і призначенні антибіотиків, підібраних на основі даних аналізу фарбування по Граму. Якщо аналіз фарбування по Граму не здійснений або не встановлений діагноз, антибіотики підбирають з урахуванням віку хворого, епідеміології, « факторів ризику хазяїна і тяжкості захворювання. 50 Тяжка атипічна пневмонія або тяжкий гострий респіраторний синдром (ЗАКЗ) є станом невідомої етіології, т с недавно описаним у хворих в Азії, Північній Америці і Європі. з» Більшість хворих у віці 25-70 років, у яких діагностований ЗАК5, раніше були практично здорові. Є повідомлення про декілька випадків ЗАКЗ у дітей у віці менше 15 років.
Інкубаційний період БАК5 складає звичайно 2-7 днів, однак в окремих повідомленнях вказують інкубаційний період до 10 днів. Захворювання звичайно починається з передвісника хвороби у вигляді лихоманки ( 2100491 со ("38,02С)). - Лихоманка часто супроводжується високою температурою, ознобом, тремтінням, а також іншими симптомами, наприклад, головним болем, нездужанням і міальгією. На початку хвороби у деяких хворих те спостерігають легкі респіраторні симптоми. Звичайно дані по спінальних, неврологічних або шлунково-кишкових со 50 змінах відсутні, але у деяких хворих розвивається діарея в процесі гарячкового продрому.
Через 3-7 днів наступає фаза погіршення дихання з початком сухого, непродуктивного кашлю або задишки, "-ь які можуть супроводжуватися гіпоксемією або після вияву яких розвивається гіпоксемія.
У 10-2095 випадків респіраторне захворювання є настільки тяжким, що викликає необхідність проведення інтубації і штучної вентиляції легенів. Рівень летальності у хворих із захворюванням, відповідним визначенню, що дається в цей час Всесвітньою Організацією Охорони Здоров'я для ЗАК5, становить приблизно 390.
Ф! Рентгенограма грудної клітини може бути нормальною в період фебрильного продрому і протягом всього періоду хвороби. Однак у досить великої частини хворих респіраторна фаза характеризується появою ранніх кі фокальних інтерстиціальних інфільтратів. На більш пізніх стадіях ЗАКО рентгенографія грудної клітини виявляє ділянки консолідації. бо На початку захворювання абсолютне число лімфоцитів часто знижене. Загальне число лейкоцитів звичайно знаходиться в нормі або знижене. На піку респіраторного захворювання у приблизно 5095 хворих реєструють лейкопению і тромбоцитопенію або низьке-нормальне число тромбоцитів (50000-150000/мкл). Встановлено, що початок респіраторної фази супроводжується підвищенням рівня креатинфосфокінази (до ЗО00МоО/л) і трансаміназ печінки (у 2-6 разів вище нормального значення). У більшості хворих функція нирок залишається в бо нормі.
Тяжкість захворювання може варіювати у великому діапазоні - від легкої форми до летального виходу. Лише у небагато суб'єктів, що тісно контактували з хворими ЗАК5, виявляють схоже захворювання, більшість залишається здоровими. Згідно з повідомленнями деякі тісні контакти приводять до розвитку слабого фебрильного захворювання без респіраторних ознак або симптомів. Це свідчить про те, що захворювання не завжди прогресує в респіраторну фазу.
Первинним шляхом поширення ЗАК5 є шлях від суб'єкта до суб'єкта через тісний контакт. У більшості випадків ЗАКЗ розвивається у персоналу, обслуговуючого хворих ЗАК5, або у суб'єктів, що спільно проживають з хворим 5АКЗ5, або у тих, хто прямо контактує з інфекційним матеріалом (наприклад, респіраторними 7/0 виділеннями), отриманими від хворих ЗАКЗ. Потенційними шляхами поширення ЗАК5 можуть бути дотик до шкіри іншої людини або об'єктів, забруднених повітряно-краплинною інфекцією, з подальшим торканням своїх ока (очей), носа або рота. Зараження може статися при кашлі або чханні хворого БАКЗ5, коли капельки з носа і рота попадають на інших суб'єктів або на сусідні поверхні. Можливі також шляхи поширення 5АКЗ повітрям або інші, в цей час невідомі шляхи.
Згідно з отриманою на даний момент інформацією такі симптоми, як лихоманка і кашель, найбільш ймовірно свідчать про інфікування людей. Однак дані про те, як довго до або після появи таких симптомів хворий на ЗАКО може передавати захворювання іншим суб'єктам, відсутні.
Вчені Центрів профілактики і контролю захворювань (СОС) і інших лабораторій виявили невідомий раніше коронавірус у хворих ЗБАКЗ5.
У цей час отримані тільки попередні дані по причинному агенту цього стану. Висунена гіпотеза, згідно з якою ЗАКО викликає новий коронавірус |Квіагек і інш., Новий коронавірус, асоційований з тяжким гострим респіраторним синдромом. Те Мем Епдіапа доцгпа! ої Меаісіпе, м/млу.пе|т.огуд 16 АргіїЇ 2003). Однак як потенційні причинні агенти ЗАК5 також досліджують інші віруси.
Коронавіруси являють собою групу вірусів, які при спостереженні в мікроскоп мають гало або с короно-подібний зовнішній вигляд. Ці віруси спричиняють у людини захворювання верхніх дихальних шляхів слабої або середньої тяжкості. Вони асоційовані з респіраторними, шлунково-кишковими, печінковими і (8) неврологічними захворюваннями тварин. Коронавіруси зберігають життєздатність в навколишньому середовищі не більше Згод.
Вчені СОС виділили вірус з тканин двох хворих ЗАКЗ і охарактеризували його за допомогою різних -- зо лабораторних методів. Дослідження за допомогою електронного мікроскопа показало, що вірус має форму і зовнішній вигляд, характерні для коронавірусів. За допомогою генетичного аналізу встановили, що цей новий со вірус належить до сімейства коронавірусів, але відрізняється від раніше ідентифікованих членів сімейства. «
Тестування зразків сироватки хворих БАК показало, що вони недавно інфіковані цим вірусом. В інших тестах встановлено, що цей, раніше не вивчений, коронавірус присутній в різних клінічних зразках (в тому числі, в. же зв Зразках, отриманих з носа і за допомогою мазка зі слизової оболонки горла) інших хворих ЗАК5, прямо або со непрямо пов'язаних зі спалахом захворювання. Ці результати і інші дані, отримані з лабораторій, що входять в мережу Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я (ВООЗ), свідчать на користь гіпотези, згідно з якою цей новий коронавірус є причинним агентом 5АКЗ. У цей час проводиться додаткове вивчення зв'язку цього коронавірусу з
ЗАВ. «
Коронавіруси періодично викликають пневмонію у людини, особливо у суб'єктів з ослабленою імунною з с системою. Ці віруси також служать причиною розвитку тяжких захворювань у тварин, в тому числі, кішок, собак, свиней, мишей і птахів. з Дослідники з декількох лабораторій мережі ВООЗ повідомили про ідентифікацію параміксовірусу в клінічних зразках хворих ЗАК5. У цих лабораторіях проводять вивчення можливості розвитку ЗАКЗ внаслідок впливу параміксовірусу. со У цей час найбільш ефективна схема лікування, якщо вона взагалі є, не відома. У деяких випадках терапія основана на застосуванні антивірусних засобів, таких, як оселтамівір або рибавірин. Хворим призначають -й стероїди перорально або внутрішньовенно в комбінації з рибавірином і іншими антимікробними засобами. Однак їх за відсутності клінічного дослідження в умовах, що контролюються, ефективність цих схем лікування
Залишається невідомою. Ранні дані по лабораторному вивченню одного ізоляту нового коронавірусу показали, со що рибавірин не інгібує ріст вірусу або його поширення від клітини до клітини. Необхідне додаткове га лабораторне тестування рибавірину і інших противірусних засобів, щоб пересвідчитися в ефективності лікування за їх допомогою.
Інтерферони являють собою цитокіни, тобто розчинні білки, які передають сигнали між клітинами і грають ов важливу роль в імунній системі, сприяючи руйнуванню мікроорганізмів, що викликають інфекцію, і репарації отриманих пошкоджень. Інтерферони природним чином секретуються інфікованими клітинами. Уперше вони
ГФ) були ідентифіковані в 1957р. Їх назва зумовлена тим, що вони перешкоджають реплікації і розмноженню вірусів.
Ф Інтерферони виявляють як антивірусну, так і антипроліферативну активність. На основі біохімічних і імунологічних властивостей природні Інтерферони людини згруповані у З великих класи: інтерферон-альфа бор (пейкоцитарний), інтерферон-бета (фібробластний) і інтерферон-гамма (імунний). У цей час альфа-інтерферон затверджений в США і інших країнах як засіб лікування волохатоклітинного лейкозу, загострених кондилом, саркоми Капоші (рак що звичайно вражає хворих синдромом набутого імунодефіциту, СНІДу) і хронічного гепатиту типу ні-А, ні-В.
Інтерферони (ІЕМ) є глікопротеїнами, що виробляються організмом у відповідь на вірусну інфекцію. Вони 65 інгібують розмноження вірусів в захисних клітинах. Відповідно до низької молекулярної маси білка ІЕМ володіють дивною неспецифічністю своєї дії, наприклад, ІЕМ, індукований одним вірусом, ефективно протидіє широкому колу інших вірусів. Однак вони є видоспецифічними, тобто, ІЕМ, що продукується одним видом клітин, стимулює антивірусну активність в клітинах того ж типу або близькоспоріднених типів. ІЕМ являють собою першу групу цитокінів, які знайшли застосування завдяки їх потенційній протипухлинній і антивірусній активності.
Три головних ІЕМ позначені як ІРМ-о, ІРМ-Д і ІРМ-у. Ці основні типи ІЕМ спочатку класифікували відповідно до природи клітин (лейкоцитарний, фібробластний або Т-клітинний). Однак стало ясно, що декілька типів ІЕМ можуть продукуватися однією клітиною. Тому лейкоцитарний ІЄМ зараз називається ІЕМ-о, фібробластний ІЕМ -
ІЕМ-р, Т-клітинний ІЕМ -ІЕМ-у. Існує також четвертий тип ІЕМ - лімфобластоїдний ІМ, що виробляється клітинною лінією "Матама" (похідної від лімфоми Беркіта), яка продукує суміш лейкоцитарного і фібробластного ІЕМ.
Раніше повідомлене про введення одиниці інтерферону або міжнародної одиниці інтерферону (Од, або МО для міжнародної одиниці) як міри активності ІЕМ, визначеної як кількість, необхідна для захисту 5095 клітин від вірусного пошкодження. Аналіз, який можна використати для вимірювання бісоактивності, являє собою аналіз інгібування цитопатичного ефекту, як описаний (|Кибіпвівїй і інш., 1981; РатіМйейці, Р.С. і інш., 19811.
Згідно з цим способом оцінки антивірусної активності інтерферону близько Тод/мл інтерферону необхідно для 75 продукування цитопатичного ефекту в 5095 клітин. Одиниці визначають по відношенню до міжнародного еталонного стандарту Ни-ІЕМ-бета, представленому Національним інститутом здоров'я |Резіка, 5. 19861.
Кожний клас ІЕМ містить декілька різних типів. Кожний з ІЄМ-Д і ІЕМ-у є продуктом окремого гена.
Білки, класифіковані як ІРМ-о, являють собою найбільш різнорідну групу, що містить близько 15 типів. Існує кластер генів ІЕМ-о, локалізованих на хромосомі 9, що містить не менше 23 послідовностей, з яких 15 виявляють активність і транскрибуються. Зрілі ІЕМ-у, не глікозильовані.
ІЕМ-о; і ТЕМ-Д мають однакову довжину (165 або 166 амінокислот) і схожу біологічну активність. ІЕМ-у містять 146 амінокислот і виявляють меншу схожість з класами о і р. Тільки ІЕМ-у можуть активувати макрофаги або індукувати дозрівання кілерних Т-клітин. Ці нові типи терапевтичних агентів іноді називають модифікаторами біологічної відповіді (ВКМ), оскільки вони впливають на відповідь організму на пухлину шляхом впливу на сч 29 розпізнавання через імуномодуляцію. Ге)
Фібробластний інтерферон людини (ІЕМ-р) виявляє антивірусну активність і може також стимулювати природні кілерні клітини проти неопластичних клітин. Він являє собою поліпептид близько 20000 Да, що індукується вірусами і двонитковими РНК. Виходячи з нуклеотидної послідовності гена фібробластного інтерферону, клонованого за допомогою технології рекомбінантної ДНК |ОегупкК еї аї., 1980), виведена повна -- амінокислотна послідовність білка, довжиною 166 амінокислот. со
ЗПперага і інш., (1981) описав мутацію основи 842 (Сувг-»Туг в положенні 141), яка відміняє антивірусну активність, і варіантний клон з делецією нуклеотидів 1119-1121. ч
Магк і інш., (1984) ввів штучну мутацію шляхом заміщення основи 469 (Т) на (А), що привело до ч- амінокислотного перемикання Сувз-»5ег в положенні 17. У результаті ІЕМ-Д придбав активність нативного ІЄМ-Д і стабільність в процесі тривалого зберігання (-702С). со
Керікю (рекомбінантний інтерферон-д людини) - остання розробка в інтерфероновій терапії розсіяного склерозу (М5), являє собою інтерферон (ІЕМ)-бета та, що виробляється клітинними лініями ссавців.
У літературі поки не повідомлялося про лікування ЗАКЗ інтерферонами окремо або в комбінації з іншими « 70 антивірусними агентами. -о с Основним предметом даного винаходу є використання інтерферону (ІЕМ), нарізно або в комбінації з антивірусним агентом, для виробництва лікарського засобу для лікування і/або профілактики тяжкого гострого :з» респіраторного синдрому (ЗАК5Б).
Антивірусна дія інтерферонів проти двох клінічних ізолятів ЗАК5-СоМ (коронавірус, асоційований з тяжким тосТрим респіраторним синдромом) виявлена рядом вчених Франкфуртського університету |див. .). Сіпіа! еї аї., оо Тне Іапсеї, 362, 293-294, 20031). У цій роботі вчені показали, що інтерферони інгібують іп мйго реплікацію
ЗАКЗ-Сом. Зокрема, вони оцінили антивірусний потенціал рекомбінантних інтерферонів (ІЕМ-альфа, ІРМ-бета і -й ІРМ-гамма) проти двох клінічних ізолятів: ЗАК5З-СоМ ЕЕМ-1, виділеного від хворих з Франкфурта, і Нопд Копа, їх який реплікується в клітинах Мего і Сасог2.
Після введення в обидва ізоляти найбільший захисний і антивірусний потенціал показав інтерферон-бета. о Крім того, вчені провели аналіз значущості інгібування вірусної реплікації для придушення вірус-індукованого ще цитопатогенного ефекту в культурах, оброблених інтерфероном-бета за 24год. до зараження вірусом і відразу після інфікування. Показано, що інтерферон-бета дозозалежним чином інгібує продукування інфекційного вірусу в культурі. 5Б Термін "лікування" в контексті цього винаходу відноситься до будь-якої сприятливої дії на розвиток хвороби, в тому числі, атенуацію, ослаблення або зменшення вияву патологічних симптомів після початку
ГФ) захворювання. т Термін "інтерферон" або "ІЕМ", що використовується тут, являє собою будь-яку молекулу, визначену, як таку, в літературі і що містить будь-які типи ІЕМ, згадані в розділі "Рівень техніки". Зокрема, в згадане бр визначення входять ІЕМ-о, ІТЕМ-р їі ІЕМ-у. Відповідно до даного винаходу ІЕМ-р являє собою ІЕМ. Відповідно до даного винаходу ІЕМ-рД являє собою комерційно придатний препарат, такий, як Керіке (Зегопо), Амопехе (Віодеп) або Вейагегопе (Зспегіпд). Використання інтерферонів людини також переважне відповідно до даного винаходу.
Термін "інтерферон" або "ІЕМ", що використовується тут, означає солі, функціональні похідні, варіанти, мутеїни, злиті білки, аналоги і активні фрагменти. 65 Термін "інтерферон-бета (ІЕМ-Д), що використовується тут, означає, зокрема, фібробластний інтерферон людини, отриманий шляхом виділення з біологічних рідин або за допомогою технології рекомбінантної ДНК з прокаріотичних і еукаріотичних клітин-хазяїв, а також його солі, функціональні похідні, варіанти, аналоги і активні фрагменти.
Термін "мутеїни", використаний тут, відноситься до аналогів ІЕМ, в яких один або більше число амінокислотних залишків природного ІЕМ замінені на інші амінокислотні залишки або делетовані, або додані до нативної послідовності ІЕМ без істотної зміни активності отриманих продуктів в порівнянні з ІЕМ дикого типу.
Ці мутеїни приготовані за допомогою відомих методів синтезу і/або сайт-направленого мутагенезу, або інших відповідних методів. До представлених мутеїнів відносяться мутеїни, описані ЗПерага і інш., (1981) або Магк і інш., (1984). 70 Переважно, будь-який з мутеїнів має амінокислотну послідовність, в достатній мірі дублюючу послідовність
ІЕМ ї виявляючу істотну гомологію або навіть посилену ІЄМ-активність. Біологічна функція інтерферону добре вивчена кваліфікованими фахівцями, біологічні стандарти визначені і представлені Національним інститутом біологічних стандартів і контролю (пКр //ттипоіоду «огоЛіпкв/МІВЗСІ.
Описаний біологічний аналіз визначення активності ІЕМ. Аналіз ІЕМ можна виконувати по методу Кирбіпзівїп і інш., 1981, який дозволяє визначити за допомогою засобів рутинного експеримента, чи дійсно даний мутеїн має істотну гомологію і виявляє активність, характерну для ІЕМ.
Відповідно до даного винаходу можуть бути використані мутеїни ІЕМ і кодуючі їх нуклеїнові кислоти, в тому числі, обмежений набір відповідних послідовностей заміщених пептидів або полінуклеотидів, отриманих за допомогою звичайних методів і звичайними фахівцями на основі представлених тут протоколів і керівництва.
Відповідно до даного винаходу, представлені зміни мутеїнів відомі як "консервативні заміни.
Консервативні амінокислотні заміни поліпептидів або білків винаходу являють собою групу синонімічних амінокислот, які виявляють значущу гомологію фізико-хімічних властивостей, так що заміщення між членами групи зберігає біологічну функцію молекули. Ясно, що у вищезазначені послідовності можна вводити інсерції і делеції амінокислот без зміни функції послідовностей, особливо, якщо в інсерції або делеції бере участь с декілька амінокислот, наприклад, менше 30, переважно, менше 10, і не відбувається видалення або заміщення амінокислот, що має критичне значення для функціональної конформації, наприклад, залишків цистеїну. До (8) галузі даного винаходу відносяться білки і мутеїни, отримані шляхом введення цих делецій і/або інсерцій.
У таблиці | представлені переважні синонімічні амінокислотні групи. Більш переважні синонімічні амінокислотні групи представлені в таблиці ІІ, а найбільш переважні синонімічні амінокислотні групи -- зо представлені в таблиці ПІ. (ге) «--
Зо со - . и? со - со "- ко 60 б5
МН НЕ ие ож віча Вл.
Бк ут ЗАТ ЕН тих кт ПІТ, я и . ю Я. дійте іні МИ: МИ потен пектин я пінніжттвютиіЙ вро, у ба а ву ше б І п а жк ИН р т сорех т Я фест пк екуві рев сит поет етентьа листу панки тд я. 25. фріннінййнісййнівенвніннтібійй увіннййіінтійіні інків оапврам руїна бра нов тіні нні тині ііі ній поні ій ин ів піні унитннй танін душ . вина ЗОН юні варт нена кн со рота а вве, а, Во і я дінету она я св нд інт кита, зісійнь я в ій 5 ст собак нйініоніціні а інн ссінін ней спін че ї Небі ее як, ДЖ . І З
(22) шк т»
(22) щ- й ко 60 б5 нні прова не вно ічних ни поко с М ов авіа іній ак пінидінридн Зі ій ні р корінні йод р рані іні флннт іній ііі іа асан інн нів іі ііі: тю | | я Ку ДНааи ув БМ | : «зва шви с нквкн стали ких ЗВИК ве ЕНН розі ат са й й рис, й пи щі, Таж, Ві, МК Ес ши стих ЛЕ рома раєм вншоананн А о п он ні вв ви и причи тЕ ся т Ся тин те
І пол сестри ьди свой ери, я д г о й й ся Бас: с ілі : оьнй уйсівіні я жив «пкт ля у Еаска с со квгіш: в іонів конфі бійні; че А НУТ Й 2, тт КД а я сф. шк но ссвг що -х їй плити ів вна іні ік Знос ць р аа я Ба ненні вісн ііі нініі ііі Ніні неті білій ііннезннкій ііі тех ПО НО А ИН сві з ість «- пон тора род шо шенню «св сть коди ВО и и и и З
РІ ее ес тю жом с "рус ке вості ве вай ЦК кл віфтаьт" ко ВЕНЬ се Ви Я кн пек нов кп пвавть виклтьнннатсвк З 40. Р і й Й й : (ог) шк
Фщ» (ог) - й іо) бо 65 що
Й В - - . - Й ! сю -- ден ут. зна
Ше: ній др тяиве ра ра - т т пев пинфннінін рин жк пи БІЛЬ Я.
Говею рах й З ї
З 1
Е: : г. ренти . пий те й не інйісіннйкя бікіні інь панівні пиві са "ЕЕ ; сажа "ІАЕ її
Ес сидите РІС ще - плжтеня НЕЧАЯНм СНУ ДАМА С як і " І шк, - . ке ее МРКН о г і, у М й - 7 щі Е В
Ше. В ис Її: ти Інни: 7 ши: ши 5 пи ї тя ях ря а явки 7 -- ї " тях й дев листя рЕшкн одна: н та Бі й
РІ пат пнеріннвнвеєтитю со К-т я : я спнінин, іні рр о шк ли шин Шо
Я СЕ Й г й ді і Баня ДЕ ун а их жилі я матку винні слнколинкамссниюк я ши сьо потіння : сшшлвяо ваше дао шад ніна ся свиішю 013.4 шщ є рт 000000 "» о дв тних зсхваст м ще иветь НИ ой й стан мав я сис попри - " піні " я сви а н 1 " Приклади отримання амінокислотних замін в білках, які можуть бути використані для продукування мутеїнів
ІРМ, що застосовуються в даному винаході, основані на використанні будь-яких загальноприйнятих методичних етапів, представлених в |патентах США 4959314, 4588585 і 4737462, Мак і інш.; 5116943, Коїйз5 ії інш.; (о е| 4965195, Матеп і інш.; 4879111, Спопд і інш.; 5017691, ее і інш.; білки із заміною лізину представлені в - патенті США Мо. 4904584 (Зпаму і інш.). Специфічні мутеїни ІЕМ-бета описані Магк і інш., 19841.
Термін "злитий білок" відноситься до поліпептиду, що містить ІЕМ або мутеїн, злитий з іншим білком, який, с» наприклад, має збільшений резидентний час в рідинах організму. ІЕМ може бути злитий з іншим білком або поліпептидом, наприклад, з імуноглобуліном або його фрагментом. со Термін "функціональні похідні, що застосовується тут, відноситься до похідних ІЕМ, їх мутеїнів і злитих ко ч білків, які отримують з використанням функціональних груп бічних ланцюгів залишків, а також М- або С-кінцевих груп за допомогою відомих методів з урахуванням їх фармацевтичної придатності. Так, функціональні похідні не повинні порушувати активність білка, що виявляє високу гомологію з активністю ІЕМ, і виявляти токсичну дію на склади, що містять такий білок. Ці похідні можуть містити бічні ланцюги поліетиленгліколю, які можуть маскувати антигенні сайти і підвищувати резидентність ІЕМ в рідинах організму. До інших похідних відносяться (Ф, аліфатичні ефіри карбоксильних груп, аміди карбоксильних груп, отримані шляхом реакції з амонієм або з
Го) первинними або вторинними амінами, М-ацил-похідні вільних аміногруп амінокислотних залишків, утворених з частинами ацилу (наприклад, групою алканоїлу або карбоциклічною ароїльною групою), або О-ацил-похідні 60 вільних гідроксильних груп (наприклад, таких серильного або треонільного залишків), утворених з частинами ацилу.
До "активних фракцій" ІРМ, мутеїнів або злитих білків даного винаходу відносяться будь-які фрагменти або попередники поліпептидного ланцюга молекули білка, одного або спільно з асоційованими молекулами або залишками, наприклад, залишками цукру або фосфату, або агрегатами білкової молекули, або самими 65 цукровими залишками, які забезпечують отримання фракції, активність якої не є істотно зниженою в порівнянні з відповідним ІЕМ.
Термін "солі", що застосовується тут, відноситься як до солей карбоксильних груп, так і до кислих, що містять домішки, солей аміногруп описаних вище білків або їх аналогів. Солі карбоксильної групи можуть бути отримані за допомогою відомих методів. До них відносяться неорганічні солі, наприклад, солі натрію, кальцію, амонію, тривалентного заліза, цинку і т.п., а також солі з органічними основами, утворені, наприклад, з амінами, такими, як триетаноламін, аргінін або лізин, піперидин, прокаїн і т.п. До кислих солей, що містять домішки, відносяться, наприклад, солі мінеральних кислот, таких, як соляної і сірчаної кислот, а також солі органічних кислот, наприклад, оцтової і щавлевої кислот. Будь-яка з цих солей не повинна змінювати біологічну активність білків (ІЕМ), що відносяться до даного винаходу, наприклад, здатність зв'язуватися з відповідним /о рецептором і ініціювати передачу сигналу рецептором.
Відповідно до даного винаходу антивірусний засіб може використовуватися в комбінації з інтерфероном для посилення їх позитивної дії. Відповідно до даного винаходу найбільш переважним як антивірусний засіб є застосування рибавірину (І-Д)-О-рибофуранозил- 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід).
Відповідно до даного винаходу, особливо переважним є застосування рекомбінантного ІЕМ-бета людини і 7/5 сполук за винаходом.
Недавно описаний особливий тип варіанту інтерферону - так звані "консенсусні інтерферони", що являють собою варіанти, які не зустрічаються в природі ІЕМ (05 60132531. Відповідно до прикладу здійснення винаходу, сполуки за винаходом використовують в комбінації з консенсусним інтерфероном.
Як використовується тут, термін "консенсусний інтерферон людини (ІЕМ-соп) означає неприродний поліпептид, що містить переважно ті амінокислотні залишки, які є спільними для підвиду ІРМ-альфа, характерного для більшості послідовностей підтипу природного лейкоцитарного інтерферону людини, і які містять в одному або більшому числі цих положень, де відсутні амінокислоти, спільні для всіх підтипів, амінокислоту, яка переважно зустрічається в цьому положенні, і не випадково містить будь-який амінокислотної залишок, який відсутній в цьому положенні у не менш ніж одного природного підтипу. ІЕМ-соп включає в себе с амінокислотні послідовності, позначені ІРМ-соп!і, ІРМ-соп2 і ІРМ-сопЗ, і не тільки, які представлені в
І(патентах США 4695623, 4897471 і 5541293). Послідовності ДНК, що кодують ІЕМ-соп, можуть бути отримані, як і) описано у вищезгаданих патентах або за допомогою інших стандартних методів.
В іншому прикладі здійснення винаходу злитий білок містить злиття з Ід. Злиття може бути прямим або через короткий лінкерний пептид, довжиною 1-3 амінокислотних залишки або більше, наприклад, довжиною 13 «-- зо амінокислотних залишків. Цей лінкер може бути трипептидом послідовності Е-Р-М (Сій-Рпе-Ме), або послідовністю з 13 амінокислот, що містить (СІШ-РНе-СіІу-АІа-с1у-І еи-Ма!І-Ї еи-сїу-СіІу-СІп, вбудовані між со послідовністю ІЕМ і послідовністю імуноглобуліну. Отриманий злитий білок володіє поліпшеними властивостями, «г такими, як підвищений резидентний час в рідинах організму (період напіввиведення), збільшена специфічна активність, підвищений рівень експресії і більш легке очищення злитого білка. ч-
В іншому прикладі здійснення винаходу ІЕМ злитий з константною областю молекули Ід, переважно, з со областями важкого ланцюга, наприклад, з областями, гомологічними, наприклад, доменам СН2 і СНЗ ІдС1 людини. Відповідно до даного винаходу для генерації злитих білків також придатні інші ізоформи молекул Ід, такі, як ізоформи дос», ІдОз або ІдсС,., або інші класи Ід, подібні, наприклад, ДМ або ІдА. Злиті білки можуть бути мономерними або мультимерними, гетеро- або гомомультимерними. «
В іншому прикладі здійснення винаходу функціональні похідні містять не менше одної частини, прикріпленої -о с до однієї або більшого числа функціональних груп у вигляді одного або більшого числа бічних ланцюгів на й амінокислотних залишках. Переважно, частина являє собою частину поліетилену (ПЕГ). ПЕГілювання проводять и? за допомогою загальноприйнятих методів, таких, як метод, описаний, наприклад, в публікації У/099/55377.
Призначення доз у вигляді однієї або декількох доз, що вводяться хворому, варіює в залежності від різних факторів, в тому числі, фармакокінетичних властивостей і способу застосування лікарського засобу, стану
Го! хворого і його характерних ознак (статі, віку, маси тіла, стану здоров'я), рівня вияву симптомів, курсів лікування, що проводяться спільно, частоти прийому лікарських засобів і вияву бажаного ефекту. - Стандартні дози ІРМ-бета людини варіюють в межах 80000-200000М0О/кг на день або 6-12 ММО (млн. їх міжнародних одиниць) на людину на день, або 22-44мкг (мікрограм) на людину. Відповідно до даного винаходу
ЕМ переважно призначати в дозі приблизно 1-50 мкг, більш переважно - 10-ЗОмкг або 10-20мкг на людину на со день.
ЩЕ Відповідно до даного винаходу шлях введення активних інгредієнтів може бути внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, або підшкірним. Переважний підшкірний шлях введення ІЕМ.
ІЕМ також можуть призначати щодня, через день або рідше. Переважно ІЕМ застосовують 1, 2 або З рази на
ТИЖДЕНЬ.
Переважним способом застосування є підшкірне введення, наприклад, З рази на тиждень. Надалі переважне (Ф) внутрішньом'язове введення 1 раз на тиждень. т Переважно застосування 22-44мкг або 6-12 ММО ІЕМ-бета З рази на тиждень шляхом підшкірної ін'єкції.
ІРМ-бета можуть призначати підшкірно в дозі 25-ЗОмкг або 8-9,6 ММО через день. во Надалі можуть застосовувати ЗОмкг або 9,6 ММО ІЄМ-бета внутрішньом'язово 1 раз на тиждень.
У прикладі здійснення винаходу рибавірин призначають в комбінації з ІЕМ-бета в дозі 100-2000мг на людину на день, переважно, 400-1200мг на людину на день, більш переважно, 800-1000мг на людину на день або близько 1000-1200 мг на людину на день. Для хворих з масою тіла менше 65 кг загальноприйнятою дозою є 800 мг/кг на день, хворим з масою тіла 65-85кг звичайно призначають 100Омг/кг на день, хворим з масою тіла більше б5 8о5кг - 1200мг/кг на день. Діюча доза може варіювати в залежності від потреб хворого і тяжкості стану до лікування. Визначення необхідної схеми прийому лікарського засобу в конкретній ситуації залежить від рівня кваліфікації лікаря. Для зручності загальну щоденну дозу можна розділити на частині і вводити, за необхідності, хворому протягом дня.
У прикладі здійснення винаходи рибавірин застосовують перорально.
Рибавірин призначають у вигляді ін'єкції або, переважно, перорально. В залежності від способу застосування сполука може бути розчинена у відповідних розчинниках і носіях з утворенням мазей, кремів, піни і розчинів, що містять 0,01-15мас.9о, переважно, 1-10мас.бо сполуки. Для ін'єкції рибавірин призначають в формі розчину або суспензії, які готують шляхом розчинення або суспендування в фізіологічно сумісному розчині в концентрації приблизно від 10 до 150Омг/мл. Ін'єкція може бути внутрішньовенною, внутрішньом'язовою, 70 інтрацеребральною, підшкірною або внутрішньочеревинною.
Для перорального застосування рибавірин може бути в формі капсули, таблетки, пероральної суспензії або сиропу. Таблетка або капсула може містити 10-500мг рибавірину, переважно, близько Зб0Омг рибавірину. Капсули звичайно являють собою желатинові капсули, які можуть містити додатково до необхідної кількості рибавірину, вказаної вище, невелику кількість, наприклад, менше 5мас.9о стеарату магнію або іншого наповнювача. Таблетки /5 Можуть містити вищенаведену кількість сполуки і зв'язуючу речовину, наприклад, розчин желатину, розчинену у воді крохмальну пасту, полівінілпіролідон і полівініловий спирт у воді і звичайне покриття у вигляді цукру.
Сполуки винаходу і ІЕМ можуть бути приготовані у вигляді фармацевтичного складу.
Термін "фармацевтично придатний" включає в себе будь-який носій, який не впливає на ефективність вияву біологічної активності активного інгредієнта і не володіє токсичною дією відносно хазяїна, якому його
Вводять. Наприклад, для парентерального застосування активний білок (білки) може бути приготований в формі одиничної дози для ін'єкції в носії, такому, як фізіологічний розчин, розчин декстрози, сироватковий альбумін і розчин Рінгера.
Відповідно до винаходу активні інгредієнти фармацевтичної композиції можуть вводитися суб'єкту різними шляхами. До способів введення відносяться внутрішньошкірний, черезшкірний (наприклад, при повільному с ов виділенні ліків), внутрішньом'язовий, внутрішньочеревинний, внутрішньовенний, підшкірний, пероральний, епідуральний, місцевий і внутрішньоназальний. Може бути використаний будь-який інший терапевтично (8) ефективний шлях надходження ліків, наприклад, за допомогою абсорбції через епітеліальні або ендотеліальні тканини або за допомогою генотерапії, коли молекула ДНК, що кодує активний агент, вводиться хворому (наприклад, за допомогою вектора), який стимулює експресію і секрецію іп мімо активного агента. Крім того, -- зо відповідно до винаходу білок (білки) застосовують спільно з іншими компонентами біологічно активних агентів, такими, як фармацевтично прийнятні сурфактанти, наповнювачі, переносники, розчинники і носії. со
Відповідно до даного винаходу переважний підшкірний спосіб введення. «
Іншою можливістю виконання даного винаходу є активація ендогенних генів ІЄМ. У цьому випадку для терапії
ЗАКЗ використовують вектор з метою індукції і/або посилення ендогенного вироблення ІЕМ в клітині, в якій в ч- нормі спостерігають придушення експресії ІЕМ, або яка експресує недостатню кількість ІЕМ. Вектор може містити со регуляторні послідовності, функціональні в бажаних для експресії ІЕМ клітинах, наприклад, промотори або енхансери. Такі регуляторні послідовності потім вводять в локус генома з 5'і-сторони за допомогою гомологічної рекомбінації, зв'язуючи регуляторну послідовність з геном, експресію якого необхідно індукувати або посилити.
Метод, який звичайно називають "активація ендогенного гена" (ЕСА), описаний в (публікації УХО 91/09955). «
Винахід також відноситься до застосування клітини, генетично модифікованої для продукування ІЄМ для з с виробництва лікарського засобу для лікування і/або профілактики ЗАК5.
Для парентерального введення (наприклад, внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового) ІЕМ може з бути приготований у вигляді розчину, суспензії, емульсії або ліофілізованого порошку, пов'язаного з фармацевтично придатним для парентерального введення носієм (наприклад, водою, фізіологічним розчином, розчином декстрози) і домішками, що підтримують ізотонічність (наприклад, маніт) або хімічну стабільність со (наприклад, консерванти і буфери). Лікарський засіб стерилізують за допомогою загальноприйнятих методів.
Відповідно до винаходу, сполуки інтерферону і ІЕМ можуть застосовуватися індивідуально профілактично або - терапевтично до, одночасно або після застосування інших схем лікування або агентів (наприклад, при складній їх схемі лікарського лікування), в терапевтично ефективній кількості. Активні агенти, які застосовують одночасно 5о З іншими терапевтичними засобами, можна вводити в тій самій або в інших композиціях. со Всі процитовані тут посилання на журнальні статті або реферати, опубліковані або неопубліковані патентні га заявки США і іноземні патентні заявки, патенти, видані в США, а також іноземні патенти, або будь-які інші посилання, повністю представлені тут за допомогою посилання і включають в себе всі дані, таблиці, фігури і текст, представлені в цитованих посиланнях. Крім того, вміст документів, згаданих в розділі "посилання",
Включений в даний опис за допомогою посилання.
Для представлення, розробки або пропозицій на відповідному рівні кваліфікації будь-якого аспекту, опису (Ф) або прикладу здійснення даного винаходу посилання на загальноприйняті методичні етапи, стандартні методичні т етапи, загальноприйняті методи або стандартні методи не є необхідним.
Попередній опис специфічних прикладів здійснення винаходу повністю розкриває основну суть винаходу і бо дозволяє за наявності необхідних знань і кваліфікації (з урахуванням вмісту цитованих тут посилань) легко його модифікувати і/або адаптувати для різного застосування, а також виключити помилкові експерименти і відхилення від загальної концепції даного винаходу.
Тому такі варіанти і модифікації, які еквівалентні по значенню розглянутим прикладам здійснення винаходу, основані на запропонованих тут методах і протоколі. Потрібно розуміти, що запропонована тут термінологія і 65 фразеологія використовується не тільки для даного опису і повинна бути доступна кваліфікованому фахівцеві, що опанував представлені тут методи і протоколи і володіє стандартними професійними навичками.
Приклади
Клінічні випробування
Клінічні випробування проводили з використанням 2 різних доз ІЕМ-бета. Метою випробування було визначення клінічного виходу хворих, інфікованих ЗАК5 Сом.
Клінічний вихід визначали шляхом кількісного вимірювання вірусних титрів ЗАК5-СоМ в носоглотковому матеріалі, отриманому шляхом аспірації і РВМС хворих, а також за допомогою вивчення імунологічних параметрів, які вказують на вихід захворювання.
Моделювання клінічного дослідження 70 Перше клінічне дослідження розроблено для дітей. Причиною проведення дослідження дітей є менш тяжка течія захворювання у хворих дітей, серед яких досі не зареєстровано летального виходу, що мінімізує ризик лікування хворих, які через тяжкість захворювання не здатні перенести первинні дози ліків. Крім того, досвід, придбаний при проведенні педіатричного дослідження, може бути успішно застосований для дорослих хворих.
Рандомізоване клінічне дослідження в умовах, що контролюються, проведено в групі хворих молодших за 18 /5 років. Хворі відібрані на основі їх клінічного стану і даних рентгенографії легенів по критеріях, встановлених ВООЗ. Хворих розділили на З групи по 10 чоловік в кожній групі. Першій, контрольній групі не вводили ІЕМ-бета. Другій, групі вводили ІЕМ-бета в низькій дозі (1млн. од/м/д). Третій групі вводили ІЕМ-бета в середній дозі (Змлн. од/м2/д). Хворим проводили лікування протягом 1-4 тижнів в залежності від течії хвороби, вірусного навантаження і імунної відповіді.
Визначення клінічного виходу інфікованих СоМ-5АК5 хворих
Для аналізу течії хвороби збирали наступні дані, що характеризують стан хворого: лихоманка", озноб або тремтіння, кашель", задишка або дихальна недостатність", міалгія, Нездужання, млявість або дратівливість, пригнічений настрій, ринорея, фарингіт, анорексія, діарея або блювання, запаморочення або неврологічні скарги і висипання, де " - симптоми, характерні для хворих БАК5. Визначення клінічного виходу основане на даних Га!
Курсу лікування в стаціонарі, респіраторному статусі хворих (задишка або ціаноз), аналізі газів артеріальної о крові, необхідності допоміжної штучної вентиляції легенів і зміни в рентгенограмах легенів.
Визначення вірусних титрів ЗАК5-СоМ в носоглоткових аспіратах і випорожненнях хворих
Серію носоглоткових аспіратів і зразків випорожнень хворих збирали у інфікованих хворих в З-тижневий період: до лікування і на 3, 6, 9, 12, 15 і 21 день лікування. Для виявлення ЗБАК5-СоМ зразки культивували в че клітинах лінії ЕКАК-4. Вивчення інфікованих клітин проводили за допомогою непрямого імунофлуоресцентного аналізу. Для виявлення цитопатичного ефекту і визначення вірусного титру/мл середовища клітини со досліджували за допомогою світлового мікроскопа. Крім того, із зразків виділяли спільну РНК і проводили ЧЕ зворотну транскрипцію з подальшим виконанням кількісної полімеразної ланцюгової реакції для ідентифікації
ЗАКЗ-СоМм за допомогою специфічних олігонуклеотидних праймерів. -
Для аналізу БАК5-СоМ антитіл виділяли зразки сироватки. со
Імунологічні показники, що свідчать про наслідок лікування
Вимірювали рівень експресії стимульованих ІЄМ генів, який вказує на вплив іп мімо екзогенного ІЕМ. До
ІРМ-стимульованих генів відносяться гени 2-5 синтетази, РКК і Мх. Вони є надійними маркерами активності ІЕМ в клітинах. Крім того, проводили відбір типових хворих, реагуючих на лікування (на прикладі поліпшення « результатів лікування і зниження вірусного навантаження після лікування) і не реагуючі на лікування хворі шщ с (поганий клінічний вихід і відсутність змін в рівні вірусного навантаження або незначні зміни після лікування ц ІРМ-бета). ,» Профіль експресії генів в моноядерних клітинах периферичної крові хворих досліджували за допомогою систем мікрочипів (наприклад, Айітеїйгіх) і аналізу протеомікса. Отримані дані використали для ідентифікації маркерів терапевтичноївідповіді. (о е| Посилання - 1. вішау Огоцшр. ТНе І апсеї 1998; 352, 1498-1504. 2. ). Сіпта)! еїг аі), ТНе І апсеї, 362, -293-294, 2003
Ф» З. Сіедд апа Вгуапі, Ехр. Оріп. Раппасоїпег 2001; 2(4): 623-639. 4. Оегупк К. еї аї., Майиге 1980; 285, 542-547. со 5. БРатійені, Р. С, Кибіпвівій, 5., апа Ревіка, 5. 1981 "А Сопмепіепі апа Карій Суфюораїйіс ЕПесі ко ч Іппібйоп Авзау їог Іпіепйегоп, іп Меїйодз іп Епгутоіоду, МоіІ.78 (5. Ревіка, ед.), Асадетіс Ргезв, Мем мок, 387-394; б. Нийдгеп С, Міїйсн ОК, УУейапа О, Зайрегд М. (1998). Те апіїмігаї сотроцпа гірамігіп тоаціа(ев (Ше Т
ПеїІрег (ТИ) 1/Т1п2 з!йибБзвеї раіапсе іп Пераїйів В апа С мігив-вресійс іттипе гезропзев. У беп Міго! 1998; 79: 2381-2391.
Ф) 7. МеСогтіск ОВ, Кіпд І), Мерр РА, Зсгібпег Сі, Стамеп КВ, доппвоп КМ, ЄЕЄПШой ІН, Веітопі-МУШіатве МК.
Го) Ї азза Темег. ЕПесіїме (пегару м йй гірамігіп. М Епої У Мед. 1986дап2;314(1):20-6. 8. МагкО.Р. ейа!., Ргос. Май). Асад. Беї. О.5.А., 81 (18) 5662-5666 (1984). 60 9. Ревіка, 5. (1986) "Іпіепегоп З(апдагаз апа Сепега! Абрргеміайопе, іп Меїйодз іп ЕпгутоЇоду (5.
Резіка, ед.), Асадетіс Ргевзв, Мем/ Хогк 119, 14-23. 10. Кибіпвівїп, 5., ГатіПенці, Р.С., апа Ревіка, 5. Сопмепіепі Аззау ог Іпіептегопв. У.Міго! 1981; 37, 755-758. 11. Зперага Н.М. еї аї., Майшге 1981; 294, 563-565. 12. Тат КС, Раї В, Вага у, іт С, Амегей ОК, Рпап ШТ, Міомапоміс Т. Кірамігіп роїагілез питап Т сеї 65 гезропзез (оуагаз а Туре 1 суокКіпе ргоїйе. .) Нераїйо!. 1999; 30(3):376-82. 13. Тодо М, МеСтгаскеп ЕА., 1976. ОЮоибріе-БІіпа сіїпісаї аззеззтепі ої тгірамігіп (мігагоїе) іп Ше ргемепійоп ої іпдисеа іптесіоп м/п (уре В іпічепга мігив.
У Іптесі Оів 1976 дип; 133 Биррі: А109-13.
Claims (21)
1. Застосування інтерферону-бета (ІЕМ-В) або його ізоформи, мутеїну, злитого білка, функціонального похідного, активної фракції або солі для виробництва лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики тяжкого гострого респіраторного синдрому (ЗАК5Б). 70
2. Застосування за п. 1, де вказаний ІЄМ-В є рекомбінантним інтерфероном людини.
3. Застосування за п. 1 або 2, де вказаний ІЕМ-В є консенсусним інтерфероном.
4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де вказаний ІБМ-В є злитим білком, що містить принаймні домен імуноглобуліну.
5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де вказаний ІРМ-В призначається в дозі 1-50 мкг на людину на день або 10-30 мкг на людину на день, або 10-20 мкг на людину на день.
6. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де вказаний ІЕМ-В призначається щодня або через день.
7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де вказаний ІЕМ-В призначається два або три рази на тиждень.
8. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де вказаний ІЕМ-В призначається підшкірно.
9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де вказаний ІЕМ-В призначається внутрішньом'язово.
10. Застосування ІЕМ-В або його ізоформи, мутеїну, злитого білка, функціонального похідного, активної фракції або солі, у комбінації з антивірусним агентом для виробництва лікарського засобу, призначеного для одночасного, послідовного або роздільного використання при лікуванні або профілактиці ЗАКЗ5.
11. Застосування за п. 10, де вказаний антивірусний агент є рибавірином. с
12. Застосування за п. 10 або 11, де вказаний ІЕМ-В є рекомбінантним інтерфероном людини.
13. Застосування за будь-яким з пп. 10-12, де вказаний ІЕМ-В є консенсусним інтерфероном. (о)
14. Застосування за будь-яким з пп. 10-13, де вказаний ІЕМ-В є злитим білком, що містить принаймні домен імуноглобуліну.
15. Застосування за будь-яким з пп. 10-14, де вказаний ІЕМ-В призначається в дозі 1-50 мкг на людину на «- зо день або 10-30 мкг на людину на день, або 10-20 мкг на людину на день.
16. Застосування за будь-яким з пп. 10-15, де вказаний ІЕМ-В призначається щодня або через день. ге)
17. Застосування за будь-яким з пп. 10-16, де вказаний ІЕМ-В призначається два або три рази на тиждень. «г
18. Застосування за будь-яким з пп. 10-17, де вказаний ІЕМ-В призначається підшкірно.
19. Застосування за будь-яким з пп. 10-18, де вказаний ІЕМ-В призначається внутрішньом'язово. ч-
20. Застосування за будь-яким з пп. 10-19, де антивірусний агент призначається в дозі 100-2000 мг на со людину на день або 4000-1200 мг на людину иа день, або 800-1000 мг на людину на день, або 1000-1200 мг на людину на день.
21. Застосування за будь-яким з пп. 10-20, де рибавірин призначається перорально. 20 Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7 с мікросхем", 2008, М 1, 10.01.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. . и? со - ФТ» со "- Ф) ко 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03101066 | 2003-04-17 | ||
| PCT/EP2004/050456 WO2004091653A1 (en) | 2003-04-17 | 2004-04-06 | Interferon beta in severe acute respiratory syndrome (sars) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81481C2 true UA81481C2 (en) | 2008-01-10 |
Family
ID=33185950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200510856A UA81481C2 (en) | 2003-04-17 | 2004-06-04 | Use of interferon beta for the treatment of in severe acute respiratory syndrome (sars) |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070026014A1 (uk) |
| EP (1) | EP1613342A1 (uk) |
| JP (1) | JP2006523655A (uk) |
| KR (1) | KR20050112127A (uk) |
| CN (1) | CN1798572A (uk) |
| AU (1) | AU2004229185A1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0409484A (uk) |
| CA (1) | CA2521650A1 (uk) |
| EA (1) | EA008766B1 (uk) |
| MX (1) | MXPA05011170A (uk) |
| NO (1) | NO20055243L (uk) |
| UA (1) | UA81481C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004091653A1 (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006528679A (ja) * | 2003-04-01 | 2006-12-21 | インターミューン インコーポレイテッド | コロナウイルス感染症及びサースを治療するための組成物及び方法 |
| JP2006527268A (ja) * | 2003-06-09 | 2006-11-30 | ゲノム インスティチュート オブ シンガポール | 臨床的に認められた抗ウイルス剤を用いるｓａｒｓコロナウイルス感染の阻害 |
| US9295669B2 (en) | 2010-12-14 | 2016-03-29 | Hoffman La-Roche Inc. | Combination therapy for proliferative disorders |
| WO2021191456A1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Vectura Limited | Compositions for the treatment of a respiratory condition |
| US20220125661A1 (en) * | 2020-10-22 | 2022-04-28 | Jacob Waterman | Patient-Worn Therapeutic Apparatus |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723125A (en) * | 1995-12-28 | 1998-03-03 | Tanox Biosystems, Inc. | Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide |
| DE69901321T2 (de) * | 1998-05-15 | 2002-12-12 | Schering Corp., Kenilworth | Kombinationstherapie enthaltend Ribavirin und Interferon alpha bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion, die nicht antiviral vorbehandelt sind |
| JP2002220343A (ja) * | 2001-01-26 | 2002-08-09 | Toray Ind Inc | びまん性肺疾患延命剤 |
| WO2003031587A2 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | The Regents Of The University Of California | Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents |
| WO2005009337A2 (en) * | 2003-05-16 | 2005-02-03 | Hemispherx Biopharma | Treating severe acute respiratory syndrome |
| US20060035859A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-02-16 | Hemispherx Biopharma | Treating severe and acute viral infections |
-
2004
- 2004-04-06 CN CNA2004800146510A patent/CN1798572A/zh active Pending
- 2004-04-06 US US10/553,135 patent/US20070026014A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-06 CA CA002521650A patent/CA2521650A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-06 EP EP04725948A patent/EP1613342A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-06 AU AU2004229185A patent/AU2004229185A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-06 EA EA200501625A patent/EA008766B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 JP JP2006505526A patent/JP2006523655A/ja active Pending
- 2004-04-06 BR BRPI0409484-0A patent/BRPI0409484A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 WO PCT/EP2004/050456 patent/WO2004091653A1/en not_active Ceased
- 2004-04-06 KR KR1020057019312A patent/KR20050112127A/ko not_active Withdrawn
- 2004-04-06 MX MXPA05011170A patent/MXPA05011170A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 UA UAA200510856A patent/UA81481C2/uk unknown
-
2005
- 2005-11-08 NO NO20055243A patent/NO20055243L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1613342A1 (en) | 2006-01-11 |
| WO2004091653A1 (en) | 2004-10-28 |
| CA2521650A1 (en) | 2004-10-28 |
| KR20050112127A (ko) | 2005-11-29 |
| BRPI0409484A (pt) | 2006-05-02 |
| AU2004229185A1 (en) | 2004-10-28 |
| NO20055243L (no) | 2005-11-08 |
| CN1798572A (zh) | 2006-07-05 |
| EA008766B1 (ru) | 2007-08-31 |
| US20070026014A1 (en) | 2007-02-01 |
| JP2006523655A (ja) | 2006-10-19 |
| EA200501625A1 (ru) | 2006-04-28 |
| MXPA05011170A (es) | 2005-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10555913B2 (en) | Cladribine regimen for treating multiple sclerosis | |
| CZ247194A3 (en) | Conventional leukocytic interferon, its use for preparing a medicament and a pharmaceutical preparation based thereon | |
| EP4117704A1 (en) | Cxcr4 inhibitor for the treatment of acute respiratory distress syndrome and viral infections | |
| CN101123979A (zh) | 用干扰素-β治疗亚洲人群中的丙型肝炎 | |
| CN111671886B (zh) | 一种预防高危易感人群感染冠状病毒或发生冠状病毒感染疾病的药物组合及其用途 | |
| UA81481C2 (en) | Use of interferon beta for the treatment of in severe acute respiratory syndrome (sars) | |
| EP4121092B1 (en) | Hybrid interferons for treating viral infections | |
| KR102609352B1 (ko) | 코로나바이러스감염증-19 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| Zupin et al. | Human defensins from antivirals to vaccine adjuvants: rediscovery of the innate immunity arsenal | |
| KR20060002758A (ko) | 탈수초 질환에서 리바비린과 인터페론 베타의 병용 | |
| US20080260690A1 (en) | Interferon in Influenza | |
| RU2694210C1 (ru) | Препарат рекомбинантного интерферона-альфа собаки для применения в терапии природных вирусных инфекций собак | |
| Dhib-Jalbut et al. | Comparative Effects of Interferon-Consensus 1, Interferon-α2a, and Interferon-/βlb on HLA Expression and Lymphoproliferation: A Preclinical Model for Treatment of Multiple Sclerosis | |
| US7871603B2 (en) | Interferon-beta and/or lambda for use in treating rhinovirus infection in the elderly | |
| CA2632032C (en) | Interferon-beta and/or lambda for use in treating rhinovirus infection in the elderly | |
| CN108815177A (zh) | P2y13激动剂在抗病毒感染中的应用 | |
| WO2022066798A1 (en) | Interferon tau fc-fusion proteins and methods for treating coronavirus infections | |
| US20230137927A1 (en) | Interferon tau as antiviral therapy | |
| HK1087358A (en) | Interferon beta in severe acute respiratory syndrome (sars) | |
| HK40082469A (en) | Hybrid interferons for treating viral infections | |
| CN1276730A (zh) | α－干扰素和金刚胺用于治疗慢性丙型肝炎的应用 | |
| Berak et al. | [572] RANDOMIZED, OPEN LABEL TRIAL COMPARING EFFICACY AND SAFETY OF PEGYLATED INTERFERON ALFA 2b VS ALFA 2b TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C INFECTED WITH NON 2/3 GENOTYPES-FINAL ANALYSIS | |
| ES2384399T3 (es) | Combinación de interferón beta y un regimen de cladribina para tratar la esclerosis múltiple | |
| WO2023022616A1 (ru) | Способ профилактики или лечения коронавирусной инфекции | |
| Piccigallo et al. | Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in the community-based practive |