UA80754C2 - Diphenyl azetidinones, medicaments containing said compound and use of the latter - Google Patents
Diphenyl azetidinones, medicaments containing said compound and use of the latter Download PDFInfo
- Publication number
- UA80754C2 UA80754C2 UAA200510204A UAA200510204A UA80754C2 UA 80754 C2 UA80754 C2 UA 80754C2 UA A200510204 A UAA200510204 A UA A200510204A UA A200510204 A UAA200510204 A UA A200510204A UA 80754 C2 UA80754 C2 UA 80754C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- agonists
- formula
- inhibitors
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 119
- VDOXIAUNJCHYRC-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylazetidin-2-one Chemical class O=C1C(C=2C=CC=CC=2)CN1C1=CC=CC=C1 VDOXIAUNJCHYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 35
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- -1 lipase inhibitors Substances 0.000 claims description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 13
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 13
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 8
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101001090074 Homo sapiens Small nuclear protein PRAC1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034766 Small nuclear protein PRAC1 Human genes 0.000 claims description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 3
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 claims description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 3
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 claims description 3
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 claims description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 2
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 claims description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 229940124757 MC-4 agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940121373 acetyl-coa carboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WMRCTEPOPAZMMN-UHFFFAOYSA-N 2-undecylpropanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)=O WMRCTEPOPAZMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N tetradecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(O)=O HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N hexyl acetate Chemical compound CCCCCCOC(C)=O AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical group C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N alpha-Tetralone Natural products C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical group CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N (2s)-2-cyclopentyl-2-[3-[(2,4-dimethylpyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl]-n-[(1r)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](C=2C=CC=C(C=2)CN2C3=CC=CC=C3C3=C(C)C=C(N=C32)C)C(=O)N[C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IFPMZBBHBZQTOV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-2-(2,4,6-trinitrophenyl)-4-[2,4,6-trinitro-3-(2,4,6-trinitrophenyl)phenyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C(C=2C(=C(C=3C(=CC(=CC=3[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=CC=2[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O IFPMZBBHBZQTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCKTCPQIUFRLF-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)C(C(O)=O)CCC2=C1 MHCKTCPQIUFRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 1aw8p77hkj Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- BCRDPGDQDVFPNE-NSHGMRRFSA-N Hervin Natural products COC(=O)[C@H](CO)[C@H]1C[C@@H]2N(CCc3c2[nH]c4cc(OC)ccc34)CC1=CC BCRDPGDQDVFPNE-NSHGMRRFSA-N 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical group N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123495 Squalene synthetase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000145297 Vanni Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 235000014168 granola/muesli bars Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229950005809 implitapide Drugs 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N pamaqueside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC(=O)[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N 0.000 description 1
- 229950005482 pamaqueside Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000018656 positive regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004437 tiqueside Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до заміщеного дифенілазетидінону, його фізіологічно прийнятних солей, а також 2 фізіологічно функціональних похідних.
Вже описані дифенілазетидінони, а також їх застосування для лікування гіперліпідемії, як і артеріосклерозу і гіперхолестеринемії Міжнародна заявка УУО-02/500271.
В основу винаходу покладена задача отримання сполуки, яка, в протилежність описаним |в Міжнародній заявці МУО-02/50027| сполукам, має виразно підвищену розчинність у верхньому відділі тонкого кишечнику в стані 70 до, відповідно, після вживання їжі. За рахунок підвищеної розчинності сполуки забезпечується більш висока доступність розчиненої речовини в місці дії і разом з тим поліпшена дія.
Для тестування цієї підвищеної розчинності використовують середовища Развзіє (Равігй 5іа(е 5Зітшіайпа
Іпіевійпа! Ріції) і Резвіб (Рей Зіаіфе бЗітшайпо Іпіезіїпа! Рішід), які відображають умови значення рН/солюбілізація у верхній тонкій кишці в стані до, відповідно, після вживання їжі. 19 В основу винаходу, далі, покладена задача отримання сполуки, яка, в протилежність описаним (в
Міжнародній заявці У/О-02/50027| сполукам, має підвищену стабільність як в кислій області (шлунок), так і також в слаболужній області (тонкий кишечник). Ця властивість приводить до меншої кількості побічних сполук/продуктів розщеплення, які, зі свого боку, можуть чинити небажані побічні дії. Підвищена стабільність в кислій області значень рН, однак, також має велику перевагу при отриманні лікарської форми, оскільки не потрібно кислотостійкої капсули/таблетки.
Винахід, отже, відноситься до сполук формули (1):2 ди я. о 7 о Оля | Ян о он
Грет за а також до їх фармацевтично прийнятних солей. З 30 Фармацевтично прийнятні солі завдяки своїй високій розчинності у воді, в порівнянні з вихідними, ю відповідно, основними сполуками, особливо придатні для використань в медицині. Ці солі повинні містити фармацевтично прийнятний аніон або катіон. Придатними фармацевтично прийнятними адитивними солями з - кислотами сполуки, що пропонується згідно з винаходом, є солі з неорганічними кислотами, такими як соляна о кислота, бромоводнева кислота, фосфорна кислота, метафосфорна кислота, азотна кислота і сірчана кислота, а 35 також з органічними кислотами, такими як, наприклад, оцтова кислота, бензолсульфокислота, бензойна кислота, со лимонна кислота, етансульфокислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гліколева кислота, ізетіонова кислота,молочна кислота, лактобіонова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, метансульфокислота, янтарна кислота, п-толуолсульфокислота і винна кислота. Придатними фармацевтично прийнятними основними « солями є солі амонію, солі лужних металів (як солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (як солі З 40 магнію |і кальцію), трометамолу /(2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол), діетаноламіну, лізину або с етилендіаміну.
Із» Солі з фармацевтично неприйнятним аніоном, такі як, наприклад, трифторацетат, також входять в рамки винаходу як корисні проміжні продукти для отримання або очищення фармацевтично прийнятних солей і/або для використання у разі не терапевтичних, наприклад, іп міо, застосувань. 45 Використовуване в даному контексті поняття "фізіологічно функціональне похідне" означає будь-яке бо фізіологічно прийнятне похідне сполуки формули (І), що пропонується згідно з винаходом, наприклад, складний ав | ефір, яке при введенні ссавцеві, як, наприклад, людині, здатне (прямо або опосередковано) утворювати сполуку формули (І) або її активний метаболіт. і До фізіологічно функціональних похідних відносяться також пролікарські форми сполуки, що пропонується сл 20 згідно з винаходом, як, (наприклад, описується Н. ОКада і інш., Спет. РПпагт. Виїй., 42, 57-61 (1994)). Такі пролікарські форми можуть метаболізуватися іп мімо до сполуки, що пропонується згідно з винаходом. Ці
Т» пролікарські форми самі можуть бути активними або ні.
Запропонована згідно з винаходом сполука може бути також в різних поліморфних формах, наприклад, в аморфній або кристалічній поліморфній формі. Всі поліморфні форми сполуки, що пропонується згідно з винаходом, входять в рамки винаходу і складають подальший аспект винаходу.
ГФ) Надалі всі вказівки на "сполуку (сполуки) формули (І)" відносяться до сполуки формули (І), як вона описана вище, а також до її солей, сольватів і фізіологічно функціональних похідних, як ті, що описуються в о даному контексті.
Під арильним залишком розуміють фенільний, нафтильний, біфенільний, тетрагідронафтильний, альфа- або бо бета-тетралоновий, інданільний або індан-1-онільний залишок.
Сполуку (сполуки) формули (І) можна вводити також в комбінації з іншими біологічно активними речовинами.
Кількість сполуки формули (І), яка є необхідною для досягнення бажаного біологічного ефекту, залежить від ряду чинників, наприклад, вибраної конкретної сполуки, передбачуваного застосування, способу введення і клінічного стану пацієнта. Загалом, добова доза складає величину в межах від 0,01мг до 10Омг (більш типово, бо від О0,05мг до 5Омг) на добу на кілограм маси тіла, наприклад, 0,1-1Омг/кг/добу.
Перорально лікарські форми, що вводяться у вигляді разової дози, як, наприклад, таблетки або капсули, можуть містити, наприклад, від 1,0мг до 7100Омг, більш типово, від 1Омг до бООмг, біологічно активної речовини. Для лікування вищезгаданих станів сполуки формули (І) можна використати індивідуально у вигляді сполуки, переважно, однак, вони знаходяться разом з прийнятним носієм в формі фармацевтичної композиції.
Носій, природно, повинен бути прийнятний в тому значенні, що він сумісний з іншими компонентами композиції і не загрожує здоров'ю пацієнта. Носій може являти собою тверду речовину або рідину або і те, й інше, і переважно використовується разом із сполукою для отримання лікарської форми у вигляді разової дози, наприклад, у вигляді таблетки, яка може містити від О,05мас.9о до 95мас.бо біологічно активної речовини. Також /0 Можуть бути присутніми інші фармацевтично активні речовини, включаючи інші сполуки формули (1).
Фармацевтичні композиції, що пропонуються згідно з винаходом, можна отримувати будь-яким з відомих фармацевтичних способів, які по суті полягають в тому, що компоненти змішують з фармакологічно прийнятними носіями і/або допоміжними речовинами.
Фармацевтичними композиціями, що пропонуються згідно з винаходом, є такі, які придатні для орального або 7/5 перорального (наприклад, під'язичного) введення, хоч найприйнятніший шлях введення в кожному окремому випадку залежить від роду і тяжкості стану, що підлягає лікуванню, і від роду сполуки формули (І), що використовується у кожному випадку. У рамки винаходу також входять дражовані готові лікарські форми і дражовані готові лікарські форми пролонгованої дії. Переважні резистентні до кислоти і шлункового соку готові лікарські форми. Придатні, резистентні до шлункового соку покриття включають ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, гідроксипропілметилцелюлозофталат і аніонні полімери метакрилової кислоти і метилового ефіру метакрилової кислоти.
Придатні фармацевтичні сполуки для перорального введення можуть бути у вигляді окремих разових форм, як, наприклад, капсули, оболонки облаток, таблетки для смоктання або таблетки, які, відповідно, містять певну кількість сполуки формули (І); у вигляді порошків або гранулятів; у вигляді розчину або суспензії у водній сч або неводній рідині; або у вигляді емульсії масло-в-воді або вода-в-маслі. Ці композиції, як вже згадувалося, можна отримувати будь-яким придатним фармацевтичним способом, що включає стадію, на якій біологічно і) активну речовину і носій (який може складатися з одного або декількох додаткових компонентів) вводять в контакт. Загалом, композиції готують шляхом рівномірного і гомогенного змішування біологічно активної речовини з рідким і/або високодисперсним твердим носієм, після чого продукт, якщо необхідно, формують. Так, «г зо наприклад, таблетки можна отримувати тим, що порошок або гранулят сполуки пресують або формують, у разі необхідності, разом з одним або декількома додатковими компонентами. Пресовані таблетки можна отримувати юю шляхом таблетування в придатній машині сполуки у вільно текучій формі, як, наприклад, в формі порошку або М грануляту, у разі необхідності, змішаного зі зв'язувальною речовиною, що додає ковзкості (таблеткам), інертним розріджувачем і/або однією (декількома) поверхнево-активною речовиною і/або диспергатором. о
Формовані таблетки можна отримувати шляхом формування в придатній машині порошкоподібної, змоченої со інертним рідким розріджувачем сполуки.
Фармацевтичні композиції, які придатні для перорального (під'язичного) введення, включають таблетки для смоктання, які містять сполуку формули (І) разом із смаковою речовиною, звичайно сахарозою і гуміарабіком або трагантом, і пастилки, які включають сполуку в інертній основі, такій як желатин і гліцерин або сахароза і « гУуміарабік. в с Як інші біологічно активні речовини для комбінованих препаратів придатні:
Всі антидіабетичні засоби, які вказуються в Червоному списку 2003, розділ 12. Їх можна комбінувати із ;» сполуками формули (І), що пропонуються згідно з винаходом, особливо для синергічного підвищення дії.
Введення комбінації біологічно активних речовин можна здійснювати або шляхом роздільного введення пацієнту біологічно активних речовин, або у вигляді комбінованих препаратів, де декілька біологічно активних речовин
Го! знаходяться в одній фармацевтичній композиції. Більшість нижчевказаних біологічно активних речовин вказуються в фармакопейному довіднику США по 5АМ і міжнародним назвам лікарських засобів, Фармакопеї ші США, Роквілл, 2001. -І Антидіабетичні засоби включають інсулін і похідні інсуліну, як, наприклад, І апіизФ (див. мумлиу.Тапіив.сот) або НМК 1964, інсуліни швидкої дії |див. патент США 6221633), похідні І Р-1, як, наприклад, такі, які о описуються |в Міжнародній заявці М/О-98/08871 на ім'я фірми Момо МогаїзкК А/5, в Міжнародній заявці ї» М/О-01/04156 на ім'я фірми 7еаіапа або в Міжнародній заявці М/О-00/34331 на ім'я фірми Веаціогоиг-Ірзепі, а також ефективні при пероральному прийомі гіпоглікемічні біологічно активні речовини.
Ефективні при пероральному прийомі гіпоглікемічні біологічно активні речовини переважно включають сульфонілсечовини, бігуанідини, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндіони, інгібітори глюкозидази, інгібітори глікогенфосфорилази, антагоністи глюкагону, агоністи (СІ Р-1, відкривачі калієвих каналів, як, (Ф) наприклад, такі, які описуються |в Міжнародних заявках УУО-97/26265 і УМО-99/03861 на ім'я Момо МогаївК А/51, ка сенсибілізатори інсуліну; інгібітори ферментів печінки, які беруть участь в стимуляції глюконеогенезу і/або глікогенолізу; модулятори поглинання глюкози, транспорту глюкози і зворотної резорбції глюкози; сполуки, що во змінюють жировий обмін, як антигіперліпідемічні біологічно активні речовини і антиліпідемічні біологічно активні речовини; сполуки, які сприяють зменшенню потреби в продуктах харчування; агоністи РРАК і РХК і біологічно активні речовини, які впливають на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором
НМОСоОА-редуктази, такими як симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, 65 Черивастатин, розувастатин.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором резорбції холестерину, такими як, наприклад, езетиміб, тиквесид, памаквесид.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з агоністом РРАК-гамма, таким як, наприклад, розиглітазон, піоглітазон, УТТ-501,051 262570.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сподуки формули (І) вводять в комбінації з агоністом РРАК-альфа, таким як, наприклад, СМУУ 9578, СУМ 7647.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з агоністами змішаного
РРАК-альфа/гамма, такими як, наприклад, ЗУУ 1536, АМЕ 8042, АМЕ 8134, АМЕ 0847, або як описується |в
РСТ/О5 11833, РСТ/О5 11490, патенті ФРН 10142734.4). 70 Згідно з варіантом здійснення винаходу, сподуки формули (І) вводять в комбінації з фібратом, таким як, наприклад, фенофібрат, клофібрат, безафібрат.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором МТР, таким як, наприклад, імплітапід, ВМ5-201038, К-103757.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сподуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором резорбції жовчної кислоти |див., наприклад, патенти США 6245744 або 6221897), такими як, наприклад, НМЕК 1741.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором СЕТР, таким як, наприклад, УТТ-705.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з полімерним адсорбером жовчної кислоти, таким як, наприклад, холестирамін, колесевелам.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з активатором рецептора
ГО див. патент США 63425121, таким як, наприклад, НМЕК 1171, НМЕ 1586.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором АС АТ, таким як, наприклад, авасиміб.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з антиоксидантом, таким сч ов як, наприклад, ОРС-14117.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором і) ліпопротеїн-ліпази, таким як, наприклад, МО-1886.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором
АТФ-цитрат-ліази, таким як, наприклад, 58-204990. «г зо Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором скваленсинтетази, таким як, наприклад, ВМ5-188494. що)
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з антагоністом М ліпопротеїну(а), таким як, наприклад, СІ-1027 або нікотинова кислота.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором ліпази, о з5 таким як, наприклад, орлістат. со
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інсуліном.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з сульфоніл сечовиною, такою як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпізид або глімепірид.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з бігуанідом, таким як, «
Наприклад, метформін. з с Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з меглітинідом, таким як, наприклад, репаглінід. ;» Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з тіазолідиндіоном, таким як, наприклад, троглітазон, циглітазон, піоглітазон, розіглітазон, або описаними |в Міжнародній заявці
М/О-97/41097, Ог. Кедау", Кезеагсп Еошмпаайопі, сполуками, особливо,
Го! 5-І4-(3,4-дигідро-3-метил-4-оксо-2-хіназолінілметокси)феніл|метил!/|-2,4-тіазолідиндіоном.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором о А-глюкозидази, таким як, наприклад, міглітол або акарбоза. -І Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з біологічно активною 5ор речовиною, яка впливає на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин, такою як, наприклад, толбутамід, 1 глібенкламід, гліпізид, глімепірид або репаглінід. ї» Згідно з варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з більш, ніж однією з вищезгаданих сполук, наприклад, в комбінації з сульфонілсечовиною і метформіном, сульфонілсечовиною |і акарбозою, репаглінідом і метформіном, інсуліном і сульфонілсечовиною, інсуліном і метформіном, інсуліном і троглітазоном, інсуліном і ловастатином і т.д.
Згідно з іншим варіантом здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з модуляторами
Ф) САКТ (див. "Сосаіпе-атрпейатіпе-гедціайївй (гапезсгірі іпйцепсез оепегду тейароїївт, апхіеФу апа давігіс ка етріуіпд іп тісе" АваКажша А. та інш., М.: Ногтопе ап Мейароїїс Кезеагсп, 33 (9), 554-558 (2001)); антагоністами МРУ, такими як, наприклад, ТА-К4-аміно-хіназолін-2-іламіно)метил бо Чиклогексилметил)амідгідрохлорид нафталін-1-сульфокислоти |СОР 71683А); антагоністами каннабіноїдного рецептора 1 Ц|див., наприклад, Європейський патент 0656354, Міжнародні заявки УУО-00/15609 або
МО-02/0769491; агоністами МСА (такими як, наприклад, (2-(За-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолої|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-оксоетил|ам ід 1-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбонової кислоти; (М/О-01/91752); антагоністами орексину (такими як, 65 наприклад, гідрохлорид 1-(2-метилбензоксазол-б-іл)-3-11,5|Інафтиридин-4-іл-сечовини (58-334867-АЇ|; агоністами нз (такими як сіль щавлевої кислоти
З-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагідроімідазо-|(4,5-с|Іпіридин-5-іл)упропан-1-ону (М/О-00/632081; агоністами фактора некрозу пухлини; антагоністами СКЕ (такими як, наприклад, (2-метил-9-(2,4,6-триметилфеніл)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-іл|І-дипропіламін (М/О-00/665851); антагоністами СКЕ
ВР (такими як, наприклад, урокортин); агоністами урокортину; агоністами ВЗ (такими як, наприклад, 1--4-хлор-3-метансульфонілметилфеніл)-2-(2-(2,3-диметил-1Н-індол-б-ілокси)етиламіно|Іетанолгідрохлорид
ЇМУО-01/834511); оагонісами М5Н (меланоцитстимулюючий гормон); антагоністами рецептора Мен (меланінконцентруючий гормон) І|див., наприклад, Міжнародну заявку УУО-03/157691; агоністами ССК-А (такими як, наприклад, трифторацетат 70 12-І4--4-хлор-2,5-диметоксифеніл)-5-(2-циклогексилетил)тіазол-2-ілкарбамоїл|-5,7-диметиліндол-1-іл)оцтової кислоти (МУО-99/15525| або 5їК-146131 |МУО-0244150)|) або 55К-125180); інгібіторами повторного поглинання серотоніну (такими як, наприклад, дексфенфлурамін); змішаними серотонін- і норадренергічними сполуками
Їдив., наприклад, УУО-00/71549)|; агоністами 5НТ, такими як, наприклад, сіль щавлевої кислоти 1-"З-етилбензофуран-7-іл)піперазину (МУО-01/09111); агоністами бомбезину; антагоністами галаніну; гормонами /5 росту (такими як, наприклад, гормон росту людини); сполуками, що вивільняють гормон росту (такими як трет-бутиловий ефір б-бензилокси-1-(2-дізопропіламіноетилкарбамоїл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (М/О-01/856951); агоністами ТАН |див., наприклад, Європейський патент 04628841; 2- і З-модуляторами розриваючих зв'язок протеїнів; агоністами лептину |див., наприклад, ее ЮапієїЇ МУ; Іеіпипд Майцйем С;
КогпаузКауа-Агепа Магіпа; "ОСгазво Раїгісіа Іеріїп адопівіз аз а роїепіаі арргоасп о (Ше (ігеайтепі ої 2о оревйу"У Огидз ої (Ше Гшшге, 26 (9), 873-881 (2001)); агоністами СА (бромкриптин, допрексин); інгібіторами ліпази/амілази |див., наприклад, МУО-00/40569)|; модуляторами РРАК |(|див., наприклад, УУО-00/783121; інгібіторами 118-Н5ОІ (11-бета-гідроксистероїддегідрогеназа тину 1) Ідив., наприклад, УУО-01/90094 або Т. Вай і інш., У. Мед. Спет., 45, 3813-3815 (2002)); інгібіторами ацетил-СоА-карбоксилази (АСС; див., наприклад,
МО-99/462621; інгібіторами дипептидпептидази ІМ І(ОРР-ЇМ; див., наприклад, Європейський патент 12592461; сч ов Модуляторами ЕХК або агоністами ТАК-В.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є лептин: |див., наприклад, (8) "Регересіїмез іп (Ше (Пегарешіс ве ої Іеріїп", Заїмадог даміег; Сотег-Атргові Ддаміег; Егйреск бета;
Ехгретії Оріпіоп оп РпагтасоїПпегару, 2 (10), 1615-1622 (2001).
Згідно з варіантом здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є дексамфетамін або «г зо амфетамін.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є фенфлурамін або о дексфенфлурамін. М
Згідно з ще одним варіантом здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є сибутрамін.
Згідно з варіантом здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є орлістат. о
Згідно з варіантом здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є мазіндол або фентермін. со
Згідно з варіантом здійснення, сполуки формули (І) вводять в комбінації з баластними речовинами, переважно, з нерозчинними баластними речовинами |див., наприклад, Сагор/СаготахФб (7 ипії Н..). та інш., "Сагор ршр ргерегайоп бог ігеайтепі ої ПурегспоіевіегоїСетіа7 АОМАМСЕВБ ІМ ТНЕКАРУ, 18 (5), 230-236 (2001, вересень-жовтень)). Каромакс являє собою продукт, що містить кароб, фірми Миїйгіпома, Ми Щоп апа Роса «
Іпогедіеєпів СТрБН, Іпаивігерагк Носпзі, 65926, Франкфурт-на-Майні). Комбінацію з Саготах можна здійснювати у п) с вигляді композиції або шляхом роздільного введення сполук формули (І) і Саготах. При цьому Саготах можна . вводити також в формі харчових продуктів, наприклад, в формі хлібобулочних виробів або батончиків мюслі. а Само собою зрозуміло, що будь-яка придатна комбінація сполук, що пропонуються згідно з винаходом з одним або декількома вищезгаданими сполуками і, на вибір, з одним або декількома іншими фармакологічно активними речовинами розглядається як така, що підпадає під об'єм охорони даного винаходу. (ее) («в) -І с 50 с»
Ф) іме) 60 б5
; У АЖ с НИ к Кк" НН х п: з
Що Яна сте ой Ех етильсти пічка | ! Я з т г й нн НВ М Ї пишне и і Бетон ЕЛ з
ЧЕ й і й ех Ї: "й Ти Е й й дб ще ввів ет її ш ів
Знову х КЕ з ІВ
БИ си «к шо о Я ш МИР "ще в: 2 дже . т жа. Ж х р й с "ЯН ! Її вв о
Ї Я и сх помийтья М щі со янв ЯН іш НИ де лиже їі - х Ма нин я Я ра х у С ат сек
У ож т 7 о: ям З і ї о
Кн Я ай А -В х ї ж ш осо: В діди це зе й ви: Бен і затоці я « , Шк ша ай З з - Аза їв Ес й пе й щит Я рн, а ШЕ: ШЕ КІ и ий о ї у - К сб зжей Б ру 2.00 той с і і й Ії 1 Я софт і у й ск со сяк аг І. жо КЕ, її - вин ННЯ й де я до жааці і; до сов « в! пла Шх ра Р ви їх З гру ко: х, й: рен Щі й у че. Ще КА т; п і Я Б тт о Б пивні г к. ПЕР: нн ях. с ИЙ п г; о; (ее) на ож Що | й о х ка а -шй тлі в. щ- ї - і і- - З. ж вик дійсні ш Ренні я Я с 50 ся . Те. ва; й мо ; Ї
Я» на Як а МИ си НЕ о з ще ій ва с М Щ , І ке й "Й зі
З мон у НН НН НЯ» ЗА щи р ж Ї юс льох За оси ех. В но ше Жкя Сл шк Ванні аж: М: Я іме)
Винахід відноситься, далі, до способів отримання сполуки формули (1). 60 б5
М нн м НН м ВК ВК 70 ш й ще ж в М ха
Р сш МНК Я НЕТ, Б ес -- Ще: и а і о й й; їй і: п і бекон чІ 3о в "БК й КО ІС 1
Спосіб А отримання сполуки формули (І) відрізняється тим, що амін формули (ІІ) (див. УУХО-02/500271, - вводять у взаємодію з моноглюкамідом 1,12-додекандикарбонової кислоти (формула (ІІ), причому гідроксильні о групи глюкамінової частини можуть бути захищені, наприклад, ацильними групами, такими як, наприклад, ацетильні групи, або простими ефірними групами, такими як, наприклад, групи простого бензилового ефіру,з3 00 отриманням внаслідок реакції зв'язування пептидів сполуки формули (ІМ). У разі цієї взаємодії можна працювати, наприклад, при використанні М-гідроксибензтриазолу (НОВО і
М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (ЕОС) при кімнатній температурі, наприклад, в диметилформаміді « (ДМФА) як розчиннику. Також можна використовувати інші реагенти реакції зв'язування пептидів і розчинники або суміші розчинників |див., наприклад, А. Зреїспег та інш., доцгпа! їиг Ргакізспе Спетіе/СпетікКег-2ейшпа, - с 340, 581-583 (1998); М.5. Кіашзпег М. ВодапеКу, Зупіпезіз, 453 і подальші (1972); К. Ізпіпага та інш., 3. и Ога. Спет., 61, 4196 (1996); М. Кипівзпіта. та інш., Тейапедгоп, 55, 13159-13170 (1999); або також К.С. "» Їагоск "Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеїогтайопвг", МСН, Нью-Йорк, 1969, с.981 і подальші). (ее) («в) -І с 50 с»
Ф) іме) 60 б5 ї сиваб в:
Тв от ; не и, ік що ій. в Й їх ох - пн я ШЕ ОО оіе шк аа 7 й КОКО чі ш є: Ф шк 70 | Я У па: ї- Як и й З й, У в - Ж пт Ще корі з Б, бдк с слот здо ух | Й
Ме ЩЕ ни в й! ох "7 - х В «ку з дій с ни ні й вх й а г й я; ія я. Щ
СІЙ ж ї роб А Бе я 5 р" Що п тк я о аж'я о я пе «Кан маше
ЦЕ В неханичає в т-
С І й о
ЩЕ Ше и со й ЖІ й й З Я щ вм з х « пан: сн . Ж гг їй і. иа ще как КК НИ МИ, - с в наш « - ау тя. Що й Кей Я
Інший спосіб (В), що пропонується згідно з винаходом, включає введення у взаємодію аміну формули (ІЇ) з 1,12-додекандикарбоновою кислотою формули (М) в умовах реакції зв'язування пептидів і подальшу взаємодію (ог) продукту формули (МІ) з глюкаміном формули (МІЇ), гідроксильні групи якого можуть бути забезпечені захисними о групами (такими як, наприклад, ацетильні захисні групи або бензильні захисні групи), знову в умовах реакції зв'язування пептидів, з отриманням сполуки формули (І) або відповідно забезпеченої захисними групами сполуки -і формули (Іа). На наступній стадії захисні групи можна відщеплювати або в слаболужних умовах, наприклад, в сл 50 розбавленому водному розчині аміаку, або гідролітично (у разі використання захисних груп простого бензилового ефіру) для отримання сполуки формули (1). с» іме) 60 б5
Спосіб С: б ' . ак. я ;. ? їв й " . . о ' й м ' о "а -. 70 и І . : уп й Ол ! о й : (Основа) Щ понти» о ролу " ; о й яю о ві о . ідщеплення захисних груп чІ пн . щі : ' ів) ! о ! й - 1 .
Й | «в)
Згідно з іншим запропонованим у винаході способом С, амін формули (І) вводять у взаємодію з со галогенангідридом, наприклад, хлорангідридом, 11-(4К,6К)-4,5,6-тригідрокси-3-(К)-гідрокси-2-(5)-гідроксигексилкарбамоїл)ундеканової кислоти формули (МІ), наприклад, в піридині або в дихлорметані, з додаванням первинного аміну або без нього, при кімнатній температурі. Гідроксильні групи глюкамінної частини при цьому переважно забезпечені вищезгаданими « 70 захисними групами і після реакції зв'язування їх можна відщеплювати з отриманням аміду формули (Іа). з с Далі, винахід відноситься до проміжних продуктів формул (ІІ), (ІМ) і (МІ), де К означає ацил, наприклад, ацетил або бензоїл, або де К означає аралкіл, алкіл або арил, наприклад, бензил. :з» Приклад 1
Спосіб АЇ: 13 Монометиловий ефір додекандикарбонової кислоти (ее) о но ; й о -І с 50 . 4,6г (20ммоль) Додекандикарбонової кислоти при нагріванні розчиняють в 40мл безводного «з» тетрагідрофурану, повільно змішують з 0,7Змл (1Оммоль) тіонілхлориду і перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім повільно додають 0,8мл (20ммоль) безводного метанолу і перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі; суміш потім витримують протягом 4 днів при кімнатній температурі. Після цього тонкошарова хроматографія не показує ніякого подальшого перетворення; реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок перемішують з водою (ультразвукова баня). Осад відфільтровують під вакуумом, промивають о водою і знову відфільтровують під вакуумом. Вологий залишок перемішують з дихлорметаном (ультразвукова ко баня), відфільтровують через складчастий фільтр, промивають дихлорметаном і фільтрат концентрують у вакуумі. Отримують монометиловий ефір додекандикарбонової кислоти (3,09г) з виходом 6395.молекулярна бо маса: 244,34; МС (мас-спектрометрія): 245,4 (МАН. 2.) Синтез метилового ефіру 11-(4К,6К)-4,5,6-тригідрокси-3-(К)-гідрокси-2-(5)-гідроксигексилкарбамоїл)ундеканової кислоти 3.07г (12,бммоль) Монометилового ефіру додекандикарбонової кислоти при кімнатній температурі розчиняють в ЗОмл безводного диметилформаміду, змішують з 2,2г (12,1ммоль) глюкаміну, 1,9г (12,4ммоль) 65 М-гідроксибензтриазолу (НОВО і 2,4г (12,5ммоль) М-етилі-М'«З-диметиламінопропіл)карбодіміду (ЕС) і перемішують протягом 6 годин при кімнатній температурі. Витримують протягом ночі при кімнатній температурі.
На наступний день тонкошарова хроматографія показує повне перетворення. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і висушують у високому вакуумі. Залишок перемішують у воді (ультразвукова баня), відфільтровують під вакуумом, промивають водою і відфільтровують під вакуумом. Вологий сирий продукт перемішують в дихлорметані, відфільтровують під вакуумом, промивають дихлорметаном і висушують. Отримують метиловий ефір /11-(4к,6К)-4,5,6-тригідрокси-3-(К)-гідрокси-2-(5)-гідроксигексилкарбамоїл)-ундеканової кислоти; 4,45г (вихід: 9095).молекулярна маса: 407,51; МС: 408,20 (МАН). 3.) Синтез 11-(4к,6КХ(-4,5,6-тригідрокси-3-(К)-гідрокси-2-(5)-гідроксигексилкарбамоїл)ундеканової кислоти (формула (І); КАН); й риф но я а Ас ОН
Н он он 4,45г (10,9ммоль) Метилового ефіру 11-(4К,6К)-4,5,6-тригідрокси-3-(К)-гідрокси-2-(5)-гідроксигексилкарбамоїл)-ундеканової кислоти при кімнатній температурі суспендують в 7бмл безводного етанолу, змішують з 25мл води і 2,2г КОН (8595-ний розчин) (ЗЗммоль). Після перемішування протягом 2 годин при температурі 80 «С тонкошарова хроматографія показує повне перетворення. Реакційну суміш концентрують у вакуумі; залишок розчиняють у воді і підкисляють 2о Концентрованою соляною кислотою. Сирий продукт, що випав в осад, відфільтровують під вакуумом, промивають водою і відфільтровують під вакуумом. Вологий сирий продукт перекристалізують з приблизно 100мл етаноду, відфільтровують в гарячому стані і осаджують на бані з льодом. Осад відфільтровують під вакуумом, промивають його етанолом і висушують його. Отримують 2,2г (5196) 11-(4К,6К)-4,5,6-тригідрокси-3-(К) -гідрокси-2-(5)-гідроксигексилкарбамоїл)-ундеканової кислоти. Молекулярна с маса: 393,48; МС: 394,28 (МАН У, 4.) Синтез о 4-(25,3К)-3-(5)-3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|ІсСензиламід-(25,3К, 4Р/5К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід додекандикарбонової кислоти (формула (1)): ! о- | | «
Щ рову ю ій лук ж - он он | «в) 0,6Зг (1,45ммоль) Бензиламіну формули (Ії) (отримання див. патент ФРН 100643981| і 0,65г (1,6бммоль) (ее) моноаміду дикарбонової кислоти (див. вище) злегка при нагріванні розчиняють в 1бмл безводного диметилформаміду, змішують з 0,25г (1,63ммоль) НОВІ і 0,91г (1,67ммоль) ЕС і перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш витримують протягом ночі при кімнатній температурі. На наступний « ранок тонкошарова хроматографія показує повне перетворення. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і висушують у високому вакуумі. Залишок перемішують у воді (ультразвукова баня), відфільтровують під - с вакуумом, промивають водою і відфільтровують під вакуумом. Сирий продукт перекристалізують з ізопропанолу. ч Кристалізат ще раз перемішують з водою, відфільтровують під вакуумом і висушують. Отримують 0,З8г (3290) -» 4-(25,3К)-3-(5)-3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-іл|ІсСензиламід-(25,3К, 4К,5К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)аміду додекандикарбонової кислоти (І). Молекулярна маса: 809,97; МС: 810,49 (МАН). со Спосіб А2: о 13) 11-(25,3кК,4К,5К)-2,3,4,5,6-Пентаацетоксигексилкарбамоїл) ундеканова кислота (формула (ІІ); К-ацетил): - ХХ со 70 норку ут Її о о В | й
Я» "р й . о, 4г 11-(4К,6К)-4,5,6-тригідрокси-3-(К)-гідрокси-2-(5)-гідроксигексилкарбамоїл)ундеканової кислоти 59 (формула (ІІ); К-Н) при кімнатній температурі змішують з Змл безводного піридину і Змл ангідриду оцтової
ГФ) кислоти і перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі. По закінченні реакції реакційну суміш т змішують з водою і концентрують у вакуумі. Залишок перемішують з невеликою кількістю води і відфільтровують.
Залишок на фільтрі промивають водою і потім висушують у вакуумі Отримують 0,56г 11-(25,3кК,4К,5К)-2,3,4,5,6-пентаацетоксигексилкарбамоїл)ундеканової кислоти. Молекулярна маса: 603,66; МС: 60 Й 604,22 (МАН). 2) (2К,3К,4К,55)-2,3,4,5-тетрагьідрокси-6-(11-4-((25,3К)-3-І((5)-3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифен іл)-4-оксоазетидин-1-іл|Ібсензилкарбамоїл)ундеканоїламіно)дгексиловий ефір оцтової кислоти (формула (ІМ);
К-ацетил): б5
. в
Е
М. А й і о 70 | | ; у 87мг Аміну формули (Ії) при кімнатній температурі розчиняють в Змл безводного диметилформаміду і змішують з 120мг вищезгаданої карбонової кислоти, Зі'мг М-гідроксибензтриазолу і ЗОмг 15 М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім концентрують у вакуумі. Залишок обробляють етилацетатом, органічну фазу промивають водою і сушать над сульфатом магнію. Після цього фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. Отримують
ЗОмг (2К,ЗК,4К,55)-2,3,4,5-тетраацетокси-6-(11-14-((25,3К)-3-(5)-3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифен 20 іл)-4-оксоазетидин-1-іл|Ібсензилкарбамоїл)ундеканоїламіно)гексилового ефіру оцтової кислоти. Молекулярна маса: 1020,16. 3.) 4-(25,3К)-3-(5)-3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл/)-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-ілІбсензиламід(2 Кк, ЗК,АКк ,оК-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід додекандикарбонової кислоти (формула (1)): сч 25 р І бьдо ч " гр ; он . - 9Омг Вищезгаданої сполуки обробляють з допомогою гуанідину в суміші з метанолу і дихлорметану. о
Отримують похідне глюкаміну формули (І) з молекулярною масою 809,97. 3о Спосіб В: со 1.) 11-4-(25,3К)-3-((3)-3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл1-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-ілІбензилкарбамоїл ундеканова кислота (формула (М1І)): « 40 т -
Є Ка, " у . " Й "» г щі фі ук у, ' 45 "й с о І; і ; о І " он
До розчину з 371мг додекандикарбонової кислоти, бЗмкл діїзопропілкарбодіїміду, 55мг гідроксибензтриазолу 1 50 в 2мл диметилформаміду додають розчин з 7Омг аміну формули (І), 2Змкл триетиламіну в мл
ГТ» диметилформаміду і перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують і розділяють шляхом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) (Кпацег
Епигозрег-100-10-С18, вода (0,195 трифтороцтової кислоти)/ацетонітрил (0,195 трифтороцтової кислоти) -80/20-»10/90). Отримують продукт змолекулярною масою 646,81 (С з8Н/УРіМоОв); МС (іонізація електронним розпиленням (Е5І)): 647,35 (МАН). (Ф. 2) ка 4-(25,3К)-3-(5)-3-(4-Фторфеніл)-3-гідроксипропіл/)-2-(4-метоксифеніл)-4-оксоазетидин-1-ілІбсензиламід-(25,3К, 4К,5К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)амід додекандикарбонової кислоти (формула (1)): 60 б5
І шк () ' он - ; он 70 Як описується у випадку других реакцій зв'язування, взаємодія кислоти формули (МІ) з глюкаміном (формула (МІ); КАН) Її НОВУЕЄОС в диметилформаміді приводить до отримання сполуки формули (І) (КАН). Якщо замість глюкаміну використовують захищене похідне глюкаміну, наприклад, формули (МІ) (К-ацетил), то отримують сполуку формули (Іа) з К-ацетил.
Спосіб С. 1) (2К,3Кк,4К,55)-2,3,4,5-Тетраацетокси-6-(11-хлоркарбонілундеканоїламіно)гексиловий ефір оцтової кислоти (формула (МІ); К-ацетил): | Х Ж о с . (8)
Сполуку формули (І) К-ацетил) розчиняють в тетрагідрофурані і повільно змішують з тіонілхлоридом; перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Після цього реакційний розчин концентрують у вакуумі і сирий продукт використовують на найближчій стадії. « 2.) 3о (2К,3К,4К,55)-2,3,4,5-Тетраацетокси-6-(11-14-(25,3К)-3-((5)-3-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|-2-(4-метоксифен ІС о) іл)-4-оксоазетидин-1-ілІбсензилкарбамоїл)-ундеканоїламіно)гексиловий ефір оцтової кислоти (формула (ІМ); м
К-ацетил): «в) о-. г)
Е о р « ші с га) ;» о І во ї
Й ' (ее) Вищезгаданий хлорангідрид кислоти в суміші з піридину і дихлорметану при кімнатній температурі змішують з о аміном і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Обробка приводить до аміду формули (ІМ) з
К-ацетил. -і Сполуку формули (І), що пропонується згідно з винаходом, тестували на його дію за допомогою сл 50 нижчеописаного способу:
Вплив абсорбції холестерину ї виділення ЗН-таурохолевої кислоти на основі виділення фекалій миші, щура їз» або хом'яка
Мишей лінії ММК, щурів лінії МУізтаг або золотистих сірійських хом'ячків (в групах з п-4-6) утримують на стандартній дієті (альтромін; положення (губа)) в респіраційних камерах. У другій половині дня перед 252 введенням радіоактивного індикатора ( ""С-холестерин) тварин витримують голодними і адаптують до
Ф! запобіжних грат.
Додатково, за 24 години до перорального введення пробного сніданку (С-холестерин в Іпігаїїріче20, ко Н ' ' Н " З ча З .
Рпагтасіа-Оріопп) тварин підшкірно мітять за допомогою "Н-таурохолевої кислоти ("Н-ТСА) (наприклад, від 1мкКі/миша до 5мкКі/щур). 60 Тест на абсорбцію холестерину: 0,25мл/миша Іпігаїїрійю20О (РНагтасіа-Оріойп) (максимально з 0,25мкКі ""С-холестерину в 0,1мг холестерину) вводять перорально за допомогою шлункового зонда.
Речовини, що тестуються, розводять роздільно в 0,595 метил-целюлоза (бідта)/595о солутол (ВАЗБЕ,
Людвігсхафен) або в придатному ексципієнті. в Об'єм, що вводиться, речовини, яка тестується, становить О0,5мл/миша. Речовину, що тестується, вводять безпосередньо перед пробним сніданком (інтраліпід з міткою у вигляді ""С-холестерину) (тест на абсорбцію холестерину).
Фекалії збирають протягом 24 годин: фекальне елімінування ""С-холестерину і ЗН-таурохолевої кислоти (ТСА) визначають через 24 години.
Витягують печінку, гомогенізують і аліквоти спалюють в оксиматі (модель 307, Раскага) для визначення поглиненої/резорбованої кількості ""С-холестерину.
Оцінка
Зразки фекалій:
Визначають загальну масу, доливають водою до певного об'єму, потім гомогенізують, аліквоту висушують і 70 спалюють в оксиматі (модель 307, РасКага, для спалення радіоактивно мічених зразків): кількість радіоактивних ЗН-НЬО і 790-СО5 екстраполюють на виділену кількість ЗН-таурохолевої кислоти, відповідно, ""С-холестерину (технологія бінарних ізотопів). Значення ЕО до інтерполюють у вигляді дози з кривої доза-дія як ті дози, які подвоюють виділення ТСА, відповідно, холестерину, в перерахунку на одночасно піддану обробці контрольну групу. 19 Зразки печінки:
Поглинену кількість ""С-холестерину в печінці співвідносять до введеної дози. Значення ЕЮво інтерполюють з кривої доза-дія як ту дозу, яка зменшує вдвічі поглинання ""С-холестерину в печінці (5095), в перерахунку на контрольну групу. 20 Наступне значення Еб»о підтверджує активність сполуки формули, що пропонується згідно з винаходом (1):
З таблиці можна бачити, що сполука формули (І) має дуже хорошу дію по зниженню вмісту холестерину. с 25 Розчинність сполуки, а також порівняльної сполуки формули (МІ) тестували наступним чином: Ге)
Як порівняльну сполуку було вибрано структурно подібну сполуку, описану |в Міжнародній заявці
УО-02/500271: о- с 30 ю ча те ши о 35 щи | . он г) -й , а он он он « 40 | - що ме 2» .
О,бмг сполуки, що тестується, точно зважують в пробірці Еппендорфа і змішують з О,5мл відповідного розчинника (водний буфер). Пробірку Еппендорфа потім вміщують в термоміксер і струшують при температурі со 2590 протягом 4 годин з швидкістю 1400 обертів на хвилину.
Потім пробірку Еппендорфа вміщують в центрифугу. Після центрифугування аліквоту супернатанта о використовують для визначення розчиненої кількості шляхом ВЕРХ/УФ-аналізу. У наступній таблиці - представлені досягнуті при цьому результати: спо (ля 17 їх й о ю бо У фізіологічних розчинниках РазвБіІв і Резв5іІб (склад і способи отримання див. Г(РНузіоіодісаПу Бразей дівзо|!шіоп февіз - Ехрегпепсез м/йй роогіу зоЇШбіе дгидв) Тести по розчиненню на фізіологічній основі - досліди з погано розчинними лікарськими засобами", січень 2000, вид. Зпакег, ІЗВМ: 3-8265-6962-8)| визначали розчинність сполуки прикладу 1 при використанні в кількості 28мкг/мл і 454мкг/мл, в той час як відповідні значення для сполуки формули (МІ) становили бмкг/мл, відповідно, 1Змкг/мл. Цю розчинність, що значно 65 відрізняється, змогли підтвердити також при повторенні тесту (43/290мкг/мл в порівнянні з 6/20мкг/мл).
Сполука формули (І), що пропонується згідно з винаходом, таким чином, в 6-16 раз краще розчинна, ніж порівняльна сполука формули (МІ). Сполука формули (І), що пропонується згідно з винаходом, таким чином, має більш високу доступність в розчиненій формі в місці дії. Також, у разі необхідності, більш високі дози, в порівнянні з речовинами, що мають гіршу розчинність, можуть бути доступні для взаємодії з відповідною транспортною системою. Виходячи з наявного в розпорядженні об'єму 250мл (біофармацевтична система класифікації), розчинні дози аж до приблизно 10Омг, тоді як сполука формули (МІ) в кращому випадку була б розчинною тільки в дозах в області 5мг (в найгіршому випадку навіть тільки 1,25мгГг).
Стабільність сполуки формули (І), а також стабільність порівняльної сполуки формули (МІ) в розчині /о тестували таким чином:
Стабільність розчиненої сполуки формули (І), а також розчиненої сполуки формули (МІ) визначали у водному буфері в межах значень рН1І,2-8,0. їмг відповідної сполуки зважували в мірній колбі місткістю бмл. Для розчинення речовини використовували невелику кількість ацетонітрилу. Потім доливали водним буфером аж до мітки. Після центрифугування сполуки, що випала в осад, прозорий супернатант протягом 24 годин при /5 температурі З7С випробовували на стабільність в розчині. Оцінку зразків здійснювали шляхом
ВЕРХ/УФ-аналізу. Результати, досягнуті із сполукою прикладу 1 і сполукою формули (МІ), представлені в наступній таблиці: литі вне 1601006
Запропонована згідно з винаходом сполука формули (І), таким чином, в залежності від значення рн щонайменше в 2,7 рази стабільніша, ніж сполука формули (МІ), і тому утворює менше побічних продуктів, ніж (о) сполука формули (МІ). Більш незначні кількості побічних продуктів, що діють системно, означають менш значний потенціал відносно небажаних побічних дій.
Claims (14)
1. Сполука формули (1): - 0- о он ж со ях : : - од . і :» 5 й он он Ге) (З о а також її фармацевтично прийнятні солі.
2. Лікарський засіб, що містить сполуку за п.1. -і
3. Лікарський засіб, що містить сполуку за п.1 і щонайменше одну іншу біологічно активну речовину. сл 50
4. Лікарський засіб за п. 3, який відрізняється тим, що як іншу біологічно активну речовину він містить одну або декілька сполук, які нормалізують ліпідний обмін. чз»
5. Лікарський засіб за п. З або 4, який відрізняється тим, що як іншу біологічно активну речовину він містить один або декілька антидіабетичних засобів, гіпоглікемічних біологічно активних речовин, засобів проти ожиріння, засобів, що пригнічують апетит, інгібіторів НМОСоОА-редуктази, інгібіторів резорбції холестерину, агоністів РРАК-гамма, агоністів РРАК-альфа, агоністів РРАК-альфа/гамма, фібратів, інгібіторів МТР, інгібіторів резорбції жовчної кислоти, інгібіторів СЕТР, полімерних адсорберів жовчної кислоти, активаторів о рецептора ГО, інгібіторів АСАТ, антиоксидантів, інгібіторів ліпопротеїн-ліпази, інгібіторів іме) АТФ-цитрат-ліази, інгібіторів скваленсинтетази, антагоністів ліпопротеїну(ів), інгібіторів ліпази, інсулінів, сульфонілсечовин, бігуанідів, меглітинідів, тіазолідиндіонів, інгібіторів 5 -глюкозидази; біологічно активних 60 речовин, що впливають на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин; агоністів САКТ, агоністів МРУ, антагоністів канабіноїдного рецептора 1, антагоністів рецептора МСН, агоністів МС4, агоністів орексину, агоністів НЗ, агоністів фактора некрозу пухлини, агоністів СКЕ, антагоністів СКЕ ВР, похідних 01 Р-1, агоністів урокортину, агоністів р3, агоністів МОН (меланоцитстимулюючий гормон), агоністів ССК-А, інгібіторів повторного поглинання серотоніну, змішаних серотонін- і норадренергічних сполук, агоністів 5НТ, агоністів бомбезину, антагоністів 65 галаніну, гормонів росту, сполук, що вивільняють гормон росту, агоністів ТКН, 2- або З3-модуляторів розриваючих зв'язки протеїнів, агоністів лептину, агоністів ОСА (бромкриптин, допрексин), інгібіторів ліпази/амілази, інгібіторів 11 в-Н5О, інгібіторів АСС, інгібіторів ОРР-ІМ, модуляторів РРАК, модуляторів ЕХК або агоністів ТК- р або амфетамінів.
6. Сполука за п.1 для використання як лікарського засобу для лікування порушень ліпідного обміну.
7. Спосіб отримання лікарського засобу, що містить сполуку за п.1, який відрізняється тим, що діючу речовину змішують з фармацевтично прийнятним носієм і цю суміш переводять в придатну для введення форму.
8. Застосування сполуки за п.1 для отримання лікарського засобу для лікування гіперліпідемії.
9. Застосування сполуки за п.1 для отримання лікарського засобу для зниження рівня холестерину в сироватці. 70
10. Застосування сполуки за п.1 для отримання лікарського засобу для лікування артеріосклеротичних явищ.
11. Застосування сполуки за п.1 для отримання лікарського засобу для лікування резистентності до інсуліну.
12. Проміжний продукт формули (1): Е е шт! о б
15. НО | . . : ! кМще : бер й в на в ' СП де К означає ацетил, бензоїл, арил, (С.4-С42)-алкіларил, (С4-С.42)-алкіл.
13. Проміжний продукт формули (ІМ): ой - сч 29 он жк Ге) не я М й -К Е чЕ зо Е зи о а яд о | М | Е Іс) - тот о о еЕ м (6) й . є о в- б в г) ПМ де К означає ацетил, бензоїл, арил, (С4-С42)-алкіларил, (С4-С42)-алкіл.
14. Проміжний продукт формули (МІП): « КО ш- - а Го) вай З с сі Е о о що р (8) е пев ' (ее) . СПУ о де К означає ацетил, бензоїл, арил, (С.4-С42)-алкіларил, (С4-С.42)-алкіл. -І сл 50 Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «з» науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10314610A DE10314610A1 (de) | 2003-04-01 | 2003-04-01 | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| PCT/EP2004/002690 WO2004087655A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-03-16 | Neues diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen eigenschaften, verfahren zu dessen herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und dessen verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80754C2 true UA80754C2 (en) | 2007-10-25 |
Family
ID=33103147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200510204A UA80754C2 (en) | 2003-04-01 | 2004-03-16 | Diphenyl azetidinones, medicaments containing said compound and use of the latter |
Country Status (43)
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03005155A (es) * | 2000-12-21 | 2003-09-10 | Aventis Pharma Gmbh | 1,2-difenilazetidinonas novedosas, procesos para su preparacion, farmacos que contienen compuestos y su uso para el tratamiento del metabolismo afectado de los lipidos. |
| AU2006262441A1 (en) | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as histamine H3 antagonists |
| US7067689B1 (en) | 2005-07-08 | 2006-06-27 | Microbia, Inc. | Process for production of pentahydroxyhexylcarbamoyl alkanoic acids |
| CA2666193A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use |
| DE102007029612A1 (de) * | 2007-06-27 | 2009-01-08 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pentahydroxyhexylcarbamoylundekan- säurebenzylester |
| US20080319218A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Andreas Haubrich | Processes for Making and Using Benzyl Pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate |
| US20080319221A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bernd Junker | Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007063671A1 (de) * | 2007-11-13 | 2009-06-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| JP2011511011A (ja) * | 2008-02-05 | 2011-04-07 | ハーバー バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド | 医薬的固体状態形態 |
| WO2009112203A1 (de) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur herstellung eines diphenylazetidinons |
| DE102008059772A1 (de) | 2008-12-01 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Diphenylazetidinons |
| DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
| EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| US10426480B2 (en) * | 2015-04-29 | 2019-10-01 | Covidien Lp | Cutting ring assembly with rigid cutting member |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US576470A (en) * | 1897-02-02 | Boiler-furnace | ||
| FR2663336B1 (fr) | 1990-06-18 | 1992-09-04 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5756740A (en) * | 1992-04-08 | 1998-05-26 | Eastman Kodak Company | Process for the preparation of binary sensitizing dyes |
| FR2713225B1 (fr) | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5633246A (en) * | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| BR9707003A (pt) | 1996-01-17 | 1999-07-20 | Novo Nordisk As | Composto processos para preparar o mesmo para tratamento ou de prevenção de doenças do sistema endócrino e para a manufatura de medicamento coposção farmacêutica e utilização de um composto |
| IL128332A0 (en) | 1996-08-30 | 2000-01-31 | Novo Nordisk As | GLP-1 derivatives |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| DE19726167B4 (de) * | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| IL133604A0 (en) | 1997-07-16 | 2001-04-30 | Novo Nordisk As | Fused 1, 2, 4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
| CO4970713A1 (es) | 1997-09-19 | 2000-11-07 | Sanofi Synthelabo | Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen |
| DE69917237T2 (de) | 1998-03-12 | 2005-05-04 | Teijin Ltd. | Benzofurylpyron-derivate |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| DE19845405C2 (de) * | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
| PL202367B1 (pl) | 1998-12-07 | 2009-06-30 | Sod Conseils Rech Applic | Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| CN1183113C (zh) | 1999-04-28 | 2005-01-05 | 阿文蒂斯药物德国有限公司 | 作为ppar受体配体的三芳基酸衍生物 |
| HRP20010795A2 (en) | 1999-04-28 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Gmbh | Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands |
| GB9911863D0 (en) | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| JP2003502369A (ja) | 1999-06-18 | 2003-01-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体 |
| EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| ES2203498T3 (es) | 1999-07-29 | 2004-04-16 | Eli Lilly And Company | Benzofurilpiperazinas: agonistas de receptor 5-ht2c de la serotonina. |
| KR20020033778A (ko) * | 1999-09-01 | 2002-05-07 | 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 | 설포닐 카복스아미드 유도체, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도 |
| JP2003523396A (ja) | 2000-02-25 | 2003-08-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ベータ細胞変性の抑制 |
| ES2287120T3 (es) | 2000-04-28 | 2007-12-16 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Nuevos compuestos biciclicos. |
| ATE310728T1 (de) | 2000-05-11 | 2005-12-15 | Bristol Myers Squibb Co | Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga |
| SE0001899D0 (sv) | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
| HUP0004741A2 (hu) | 2000-11-28 | 2002-12-28 | Sanofi-Synthelabo | Kémiai eljárás tiazolszármazékok előállítására és új intermedier |
| MXPA03005155A (es) * | 2000-12-21 | 2003-09-10 | Aventis Pharma Gmbh | 1,2-difenilazetidinonas novedosas, procesos para su preparacion, farmacos que contienen compuestos y su uso para el tratamiento del metabolismo afectado de los lipidos. |
| DE10139416A1 (de) | 2001-08-17 | 2003-03-06 | Aventis Pharma Gmbh | Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2003020269A1 (de) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als ppar-aktivatoren |
| US6884812B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US7176194B2 (en) * | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
| GB0215579D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
-
2003
- 2003-04-01 DE DE10314610A patent/DE10314610A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-02-24 JO JO200418A patent/JO2493B1/en active
- 2004-03-16 RS YUP-2005/0719A patent/RS51146B/sr unknown
- 2004-03-16 PL PL04720854T patent/PL1613589T3/pl unknown
- 2004-03-16 EP EP04720854A patent/EP1613589B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-16 NZ NZ542751A patent/NZ542751A/en unknown
- 2004-03-16 SI SI200430681T patent/SI1613589T1/sl unknown
- 2004-03-16 UA UAA200510204A patent/UA80754C2/uk unknown
- 2004-03-16 ES ES04720854T patent/ES2298731T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-16 CN CNB2004800084976A patent/CN100361970C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-16 JP JP2006504695A patent/JP2006522040A/ja active Pending
- 2004-03-16 HR HR20050870A patent/HRP20050870A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-03-16 ES ES07016889T patent/ES2322876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-16 DK DK04720854T patent/DK1613589T3/da active
- 2004-03-16 EP EP07016889A patent/EP1862455B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-16 AT AT04720854T patent/ATE386020T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-03-16 DK DK07016889T patent/DK1862455T3/da active
- 2004-03-16 ME MEP-414/08A patent/MEP41408A/xx unknown
- 2004-03-16 AU AU2004226287A patent/AU2004226287B2/en not_active Ceased
- 2004-03-16 PT PT04720854T patent/PT1613589E/pt unknown
- 2004-03-16 MX MXPA05010128A patent/MXPA05010128A/es active IP Right Grant
- 2004-03-16 DE DE502004009059T patent/DE502004009059D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-16 BR BRPI0408920-0A patent/BRPI0408920A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-16 DE DE502004006195T patent/DE502004006195D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-16 AT AT07016889T patent/ATE423766T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-03-16 PT PT07016889T patent/PT1862455E/pt unknown
- 2004-03-16 WO PCT/EP2004/002690 patent/WO2004087655A1/de not_active Ceased
- 2004-03-16 PL PL07016889T patent/PL1862455T3/pl unknown
- 2004-03-16 CN CNA2007101491852A patent/CN101139306A/zh active Pending
- 2004-03-16 KR KR1020057018705A patent/KR20050119180A/ko not_active Ceased
- 2004-03-16 CA CA002520689A patent/CA2520689A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-16 RU RU2005133631/04A patent/RU2334737C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-16 SI SI200431100T patent/SI1862455T1/sl unknown
- 2004-03-29 PE PE2004000330A patent/PE20050011A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-29 HN HN2004000109A patent/HN2004000109A/es unknown
- 2004-03-30 TW TW093108581A patent/TW200504009A/zh unknown
- 2004-03-30 AR ARP040101052A patent/AR043783A1/es unknown
- 2004-03-30 PA PA20048599401A patent/PA8599401A1/es unknown
- 2004-03-31 US US10/813,954 patent/US7205290B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-31 SV SV2004001756A patent/SV2004001756A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-31 UY UY28253A patent/UY28253A1/es unknown
- 2004-03-31 MY MYPI20041165A patent/MY136269A/en unknown
- 2004-03-31 GT GT200400058A patent/GT200400058A/es unknown
- 2004-04-01 CL CL200400708A patent/CL43489B/es active
- 2004-06-09 SA SA04250154A patent/SA04250154B1/ar unknown
-
2005
- 2005-08-22 ZA ZA200506708A patent/ZA200506708B/en unknown
- 2005-09-19 CR CR7995A patent/CR7995A/es unknown
- 2005-09-22 NI NI200500164A patent/NI200500164A/es unknown
- 2005-09-30 EC EC2005006071A patent/ECSP056071A/es unknown
- 2005-09-30 MA MA28529A patent/MA27753A1/fr unknown
- 2005-09-30 TN TNP2005000244A patent/TNSN05244A1/en unknown
- 2005-10-27 NO NO20055001A patent/NO20055001L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-26 US US11/690,993 patent/US7772429B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-17 CY CY20081100429T patent/CY1107398T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-11 CY CY20091100503T patent/CY1109055T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80754C2 (en) | Diphenyl azetidinones, medicaments containing said compound and use of the latter | |
| EP1345895B1 (de) | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen | |
| US6703386B2 (en) | Diphenylazetidinone derivatives, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use | |
| RU2287522C2 (ru) | Замещенные кислотными группами дифенилазетидиноны, способ их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение | |
| AU2003238209B2 (en) | Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof | |
| US20040077623A1 (en) | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use | |
| RU2286985C2 (ru) | Новые 1,2-дифенилазетидиноны, их применение для лечения нарушений липидного обмена, лекарственное средство и способ его получения | |
| RU2282628C2 (ru) | Производные дифенилазетидинона, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения | |
| HK1087697B (en) | Novel diphenyl azetidinone with improved physiological characteristics, corresponding production method, medicaments containing said compound and use of the latter | |
| HK1115861A (en) | Novel diphenyl azetidinone with improved physiological charateristics, corresponding production method, medicaments containing said compound and use of the latter |