[go: up one dir, main page]

UA80644C2 - Tetrahydronaphtalene derivatives, method for their production and their use as antiphlogistics agents - Google Patents

Tetrahydronaphtalene derivatives, method for their production and their use as antiphlogistics agents Download PDF

Info

Publication number
UA80644C2
UA80644C2 UAA200604843A UAA200604843A UA80644C2 UA 80644 C2 UA80644 C2 UA 80644C2 UA A200604843 A UAA200604843 A UA A200604843A UA A200604843 A UAA200604843 A UA A200604843A UA 80644 C2 UA80644 C2 UA 80644C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
groups
hydroxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
UAA200604843A
Other languages
English (en)
Inventor
Hartmut Rehwinkel
Markus Berger
Norbert Schmees
Heike Schaecke
Stefan Jaroch
Werner Skuballa
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority claimed from PCT/EP2004/011370 external-priority patent/WO2005034939A1/de
Publication of UA80644C2 publication Critical patent/UA80644C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується похідних тетрагідронафталіну, способу їх одержання і ж застосування як протизапальних 2 засобів.
Нестероїдні ациклічні протизапальні засоби відомі з попереднього рівня техніки (ОЕ 100 38 639 й МО 02/10143). Ці сполуки при їх застосуванні в експериментальних дослідженнях проявляють різну активність у відношенні протизапальних і небажаних метаболічних ефектів і тим самим вони перевершують описані дотепер нестероїдні глюкокортикоїди або мають принаймні таку ж хорошу дію. 70 Проте, вибірковість сполук попереднього рівня техніки, а також їх фармакокінетичні параметри усе ще мають потребу в поліпшенні.
Отже, в основу даного винаходу було покладена задача запропонувати сполуки, у яких вибірковість відносно інших рецепторів стероїдів, а також фармакокінетичні властивості були б такими ж або більш досконалими в порівнянні зі сполуками з рівня техніки. 19 Вказана задача вирішується за допомогою сполук, охарактеризованих у формулі винаходу.
Відповідно до цього даний винахід стосується стереоізомерів загальної формули (І), 1 в
Кк Кк
Е! 2 5
Кк сч т о
КЕ" Ел
НМ. з «
Е () ч у якій ее,
В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, (ав) необов'язково заміщену С 41-Сіо-алкільну групу, необов'язково заміщену С 4-С-о-алкокси групу, С.4-С:о-алкілтіо групу, С4--С5-перфторалкільну групу, ціаногрупу, нітрогрупу, со або ВК" й В? разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СН 2)и-О-, -О-(СНо)-СНо-, -О-СН-СН.-, «СНао)ва» "«МНА(СНо)лн» «М(С-Сз-алкіл)«СНа) ді 1 -«МНАМАСНУ, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо « 20 суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, -в с або МАЗУР, й де ВЗ й КУ, незалежно один від одного, представляють собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл, "» В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
С.-С.ру-алкільну групу, С4-С1о-алкокси групу, С4-Со-алкілтіо групу або С.-С5-перфторалкільну групу,
В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену со С.-С.ру-алкільну групу, або С.4-Со-алкокси групу, (ав) ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, б» 1-3 С.-Сб-алкокси групами, необов'язково заміщену С 3-С,.-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу,
Її 50 яка необов'язково заміщена, незалежно одна від одної, однією або декількома групами, вибраними з
Т» С.-Св-алкільних груп (які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СООМК "З групами),
С.-Сь-алкокси груп, атомів галогену, гідрокси груп, Ме груп, екзометиленових груп або атома кисню, і яка необов'язково містить 1-4 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках, о В" являє собою гідрокси групу, групу ОК 79 або О(СО)К'О групу, де КО являє собою будь-яку ко гідрокси-захисну групу або С.-С.о-алкільну групу,
ВЗ являє собою С 1-Сіо-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С41-Сіо-алкільну 60 групу, Сз-С,-циклоалкільну групу, С4-Св-алкіл-С3-С,-циклоалкільну групу, Со-Св-алкеніл-С3-С.-циклоалкільну групу, гетероциклічну групу, С.--Сд-алкілгетероциклічну групу, С4-Сд-алкенілгетероциклічну групу, арильну групу, Сі--Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, Со-Св-алкініларильні групи, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2
С4-С5-алкільними групами, 1-2 С.-Св-алкокси групами, 1-3 атомами галогену, 1-2 екзометиленовими групами і 65 яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки, С 1-Св-алкілгетероарильну групу або С.-Св-алкенілгетероарильну групу, або Со-Св-алкінілеетероарильну групу, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з тетрагідронафталіновою системою й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, 25 й К", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Се-циклоалкільне кільце.
Стереоізомери загальної формули (І) відповідно до пункту 2, у якій
В" й В, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, необов'язково заміщену С 41-Сіо-алкільну групу, необов'язково заміщену С 4-Сіо-алкокси групу, С4-С4о-алкілтіо групу, С4і-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або КБ" й ВК? разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СН 5),-О-, -О-(СНо)д-СНо-, -О-СНе:СНУ.-, -(СНа)по-, «МНА(СНао)дні, -М(С4-Сз-алкіл)-(СНа)дні, і -МН-МеСН-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МАЗРУ, де КЗ й КЗ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл,
В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
С.-С.д-алкільну групу, С41-Со-алкокси групу, Сі1-Со-алкілтіо групу або С.-С5-перфторалкільну групу,
В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену 20. С С.руалкільну групу, або С.4-Сіо-алкокси групу,
ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, 1-3 С.-Сб-алкокси групами, необов'язково заміщену С 3-С,.-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, незалежно одна від одної, однією або декількома групами, вибраними з с
С.-Св-алкільних груп (які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СООВ "З групами), де в'з о являє собою водень або С 4-Св-алкіл), Сі-Св-алюокси груп, атомів галогену, гідрокси груп, МЕЗВУ груп, екзометиленових груп або атома кисню, і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/"або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше - ділянках, «
В? являє собою гідрокси групу, групу ОК 79 або О(СО)К"О групу, де БК"О являє собою будь-яку гідрокси-захисну групу або С.-С.о-алкільну групу, о
ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С4-Сіо-алкільну і «в)
ГРУПУ ще , со
КК" й К", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу або разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи представляють собою Сз-Се-циклоалкільне кільце, представляють собою інший варіант здійснення даного винаходу.
Стереоізомери загальної формули (І), у якій «
В" й В, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, в с С.-С.р-алкільну групу, С4-Сло-алкокси групу, С1-Со-алкілтіо групу, Сі--Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або й нпрогрупу, "» або КБ" й ВК? разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СН 2)4-О-, -«О-(СНо)-СНо-, -О-СНеСНУ.-, -(СНа)ано-, «МНА(СНао)аняі, «М(С1-Сз-алкіл)-(СНо)дняї або -МН-МеСН-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо (ее) суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МЕЗЕ?, о де ВЗ й ВУ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл,
В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену б С.-С.ру-алкільну групу, С4-С1о-алкокси групу, С4-Со-алкілтіо групу або С.-С5-перфторалкільну групу, - 20 В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
Т» С.-С.ру-алкільну групу, або С.4-Со-алкокси групу,
ВЗ являє собою С 1-С4о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, 1-3 С.-Сб-алкокси групами, необов'язково заміщену С 3-С,.-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену
Ггетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, незалежно одна від одної, однією або декількома групами, вибраними з о С.-Св-алкільних груп (які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СООМК "З групами), іме) С.-С-алкокси груп, атомів галогену або екзометиленових груп, і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/"або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з 60 допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках,
В? являє собою гідрокси групу, групу ОК 79 або О(СО)К"О групу, де БК"О являє собою будь-яку гідрокси-захисну групу або С.4-С:о-алкільну групу,
ВЕ? являє собою С 4-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 4-Св-алкільну бо групу, Са-С,-циклоалкільну групу, С.4-Свд-алкіл-С3-С-циклоалкільну групу, Со-Св-алкеніл-С3-С.-циклоалкільну групу, гетероциклічну групу, С.-Свд-алкілгетероциклічну групу, Со-Св-алкенілгетероциклічну групу,
Со-Св-алкініларильні групи, арильну групу, С4-Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 Сі-Сб5-алкільними групами, 1-2 С.-Св-алкокси групами, 1-3 атомами галогену, 1-2 екзометиленовими групами або яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки, С.-Св-алкілгетероарильну групу або
Со-Св-алкенілгетероарильну групу, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з тетрагідронафталіновою системою й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, 25 й К", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу або 70 разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи представляють собою Сз-Св-циклоалкільне кільце, представляють інший варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену,
С.-С.р-алкільну групу, С4-Сло-алкокси групу, С1-Со-алкілтіо групу, Сі--Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу або ВК" й В? разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СН 2)и-О-, -О-(СНо)-СНо-, -О-СН-СН.-, «СНао)ва» "«МНА(СНо)лн» «М(С-Сз-алкіл)«СНа) дія | -МНАМАСНУ, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МУРУ, де КЗ й КЗ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл,
В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
С.-С.ру-алкільну групу, С4-С1о-алкокси групу, С4-Со-алкілтіо групу або С.-С5-перфторалкільну групу,
В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену с
С.-С.уалкільну групу, або С.4-Со-алкокси групу, о
ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, 1-3 С.-Сб-алкокси групами, необов'язково заміщену С 3-С,.-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, незалежно одна від одної, однією або декількома групами, вибраними з «І сС.-Св-алкільних груп (які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СООМК "З групами), «г
С.-Ср-алкокси груп, атомів галогену, екзометиленових груп або атома кисню і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути о зв'язана з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може ав бути гідрована в одній або більше ділянках,
В? являє собою гідрокси групу, групу ОК 79 або О(СО)К"О групу, де БК"О являє собою будь-яку со гідрокси-захисну групу або С.-С.о-алкільну групу, 25 являє собою С 1-С.о-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С .-Св-алкільну групу, «
ВЗ й 7", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, 73 с разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, представляють собою С3-Со-циклоалкільне кільце, представляють собою інший варіант здійснення даного винаходу. ;» Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, необов'язково заміщену Со 4-Сіо-алкільну групу, С.і-Сто-алкокси групу, С.4-Со-алкілтіо групу, (ее) С.-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або БК" й ВК? разом представляють собою групу, о вибрану із груп -О- (СНао)д-О-, -0О-(СНо)й-СНо-, -0О-СН-СН-, ««СНао)во-, «МНА(СНао) дя, «М(С4-Сз-алкіл)-(СНао) ді і -МН-М-сСнН-, (о) де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо їз 50 суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МЕ:ЗЕ, ї» де КЗ й КЗ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл,
В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену ря С.-С.ру-алкільну групу, С4-С1о-алкокси групу, С4-Со-алкілтіо групу або С.-С5-перфторалкільну групу,
В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену (Ф) С.-С.д-алкільну групу, або С.-Со-алкокси групу, ко ВЗ являє собою С 1-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену або 1-3 С.-Св-алкюокси групами, необов'язково заміщену С 53-С,-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену бо гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, які вибрані з С о 4-Сб5-алкільних груп (які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СООВ "З групами, де КЗ являє собою водень або
С.-Ср-алкіл), Сі--Свалкокси групами, атомами галогену або екзометиленовими групами, або яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група 65 може бути зв'язана з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках,
В" являє собою гідрокси групу, групу ОБ 79 або О(СО)К'О групу, де БК" являє собою будь-яку гідрокси-захисну групу або С.-С.о-алкільну групу,
ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну групу, Са-С,.-циклоалкільну групу, С4-Св-алкіл-С3-С-циклоалкільну групу, Со-Св-алкеніл-С3-С,-циклоалкільну групу, гетероциклічну групу, С.-Свд-алкілтеетероциклічну групу, Со-Св-алкенілгетероциклічну групу,
Со-Св-алкініларильні групи, арильну групу, С4-Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 Сі-Сб5-алкільними групами, 1-2 С.-С5-алкокси групами, 1-3 атомами галогену, 1-2 екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми азоту 70 та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки, С--Св-алкілгетероарильну групу або Со-Св-алкенілгетероарильну групу, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з тетрагідронафталіновою системою, і необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, 25 й К7, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Св-циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три з радикалів ВЕ", В, В! й В"? не представляють собою водень, представляють собою інший варіант здійснення даного винаходу.
Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, необов'язково заміщену Со 4-Сіо-алкільну групу, С.--Сіо-алкокси групу, С.4-С:о-алкілтіо групу,
С.-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або БК" й ВК? разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СНа)-О-, -О-(СНо)-СНе-, -0О-СН-СН-, ««СНао)дяо-, «МНА(СНао)вні, «М(С4-Сз-алкіл)-(СНо)пні- або -МН-МАСН-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, сч з або МЕЗКЗ, о) де КЗ й ВЕУ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С41-Св-алкіл або (СО)-С.4-Св-алкіл,
В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
С.-С.ру-алкільну групу, С4-С1о-алкокси групу, С4-Со-алкілтіо групу або С.-С5-перфторалкільну групу, «І
В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену «
С.-С.ру-алкільну групу, або С.4-Со-алкокси групу,
ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, о 1-3 С.-Сб-алкокси групами, необов'язково заміщену С 3-С,.-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену ав гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, вибраними з Со 4-Св-алкільних груп (які со необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СООК З групами), Сі-Св-алкокси груп, атомів галогену або екзометиленових груп й яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з допомогою будь-якого положення з аміном « дю тетрагідронафталінової системи, і необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках, з с В? являє собою гідрокси групу, групу ОК 79 або О(СО)К"О групу, де БК"О являє собою будь-яку гідрокси-захисну групу або С.-С.о-алкільну групу, ;» ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну групу, Сз-С-циклоалкільну групу, С1-Свд-алкіл-С3-С,-циклоалкільну групу, Со-Свд-алкеніл-С3-С-циклоалкільну
Групу, гетероциклічну групу, С.-Св-алкілгетероциклічну групу, Со-Св-алкенілгетероциклічну групу,
Го! Со-Св-алкініларильні групи, арильну групу, С4-Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 Сі-Сб5-алкільними групами, о 1-2 С.-Св-алкокси групами, 1-3 атомами галогену, 1-2 екзометиленовими групами або яка містить 1-3 атоми
Ге» азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки, С.-Св-алкілгетероарильну групу або
Со-Св-алкенілгетероарильну групу, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з ве тетрагідронафталіновою системою й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках,
ГТ» 25 й К7, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, представляють собою Сз-Се-циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три з радикалів В", В, В"! й В"? не представляють собою водень, представляють собою інший варіант здійснення даного винаходу. о Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, де необов'язково заміщену Со 4-Со-алкільну групу, С.і-С-о-алкокси групу, С.-Сіо-алкілтіо групу, С4-Св- перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або В! й 2? разом представляють собою групу, вибрану із 60 груп - ОСНО)-О-, -«О-(СНо)Ї-СНо-, -О-СН-СН-, ««(СНао)по-, "«МНА(СНао)пні, -«М(С4-Сз-алкіл)-(СНа)дні- і -«МН-М-СН-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МЕ:ЗЕ, де КЗ й ВЕУ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл, 55 В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
С.-С.ру-алкільну групу, С4-С1о-алкокси групу, С4-Со-алкілтіо групу або С.-С5-перфторалкільну групу,
В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
С.-С.ру-алкільну групу, або С.4-Со-алкокси групу,
ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, 1-3 С.-Сб-алкокси групами, необов'язково заміщену С 3-С,.-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, вибраними з С 4-Св-алкільних груп (які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СООК З групами), Сі-Св-алкокси груп, атомів галогену 70 або екзометиленових груп, і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках,
В являє собою гідрокси групу, групу ОБ 79 або О(СО)В'О групу, де Б'О являє собою будь-яку гідрокси-захисну групу або С.-С.о-алкільну групу, й ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну групу, 25 й К", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи представляють собою Сз-Се-циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три з радикалів К", Б, В"! й В"? не представляють собою водень, представляють собою інший варіант здійснення даного винаходу.
Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену,
С.-С.д-алкільну групу, С1-Сліо-алкокси групу, С1-Со-алкілтіо групу, С--Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або М 29 нітрогрупу, або БК" й БК? разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СН 2)и-О-, -О-(СНо)-СНе-, о -0-снН-СнН-, «СНао)дао-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МАН, т де ВЗ й ВУ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл, «І
В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену с
С.-С.ру-алкільну групу, С4-С1о-алкокси групу, С4-Со-алкілтіо групу або С.-С5-перфторалкільну групу,
В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену о
С.-С.ралкільну групу, або С.-С.іо-алкокси групу, с
ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, 1-3 С.-Сб-алкокси групами, необов'язково заміщену фенільну групу або нафтильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С 4-Св-алкільні групи, « 1-2-2.-С5-алкокси групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою т с будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи, і необов'язково можуть бути гідровані в одній "з або більше ділянках, " В" являє собою гідрокси групу,
ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну групу, арильну групу, С.--Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, С3-С,.-циклоалкільну групу, со С.4-Св-алкіл-С3-С-циклоалкільну групу, або Со-Св-алкеніл-С3-С-циклоалкільну групу? (ав) ВЕ й В", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, б разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Сбо-циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні во ТРИ З радикалів В", Б2, В! й В"? не представляють собою водень, - представляють інший варіант здійснення винаходу.
Т» Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й В, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену,
С.-С.р-алкільну групу, С4-Сло-алкокси групу, С1-Со-алкілтіо групу, Сі--Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або БК! й КК? разом представляють собою групу, вибрану із груп. -О-(СН 2)п-О-, -О-(СНо)и-СНоео-, о -0-СН:СН- або -(СНо)до-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо суміжними з ними іме) кільцевими атомами вуглецю, або МАЗУР, 60 де КЗ й КЗ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл,
В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
С.-С.ру-алкільну групу, С4-С1о-алкокси групу, С4-Со-алкілтіо групу або С.-С5-перфторалкільну групу,
В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену 65 С.-С.о-алкільну групу, С1-Сло-алкокси групу,
ВЗ являє собою С 1-С4о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену або 1-3 С.-Св-алкокси групами, необов'язково заміщену фенільну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С 4-Св-алкільними групами, 1-2
С.і-Св-алкокси групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках,
В" являє собою гідрокси групу,
ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну 70 групу, арильну групу, С.--Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, С3-С,.-циклоалкільну групу,
С.4-Св-алкіл-С3-С,-циклоалкільну групу, або Со-Св-алкеніл-С3-С,-циклоалкільну групу, 29 й ВЕ", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Се-циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три з радикалів В", Б2, В! й В"? не представляють собою водень, 19 представляють інший варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й В, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену,
С.-С5-алкільну групу, Сі-Св-алкокси групу, Сі--Св-перфторалкільну групу, або ціаногрупу, або В й В? разом ор представляють собою групу, вибрану із груп -0О-(СНо)в-О-, -О-(СНо)-СНе»-, -0О-СНЕСН- і «СНао)дго-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю,
В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
С.-С.ру-алкільну групу, С4-С1о-алкокси групу, С4-Со-алкілтіо групу або С.-С5-перфторалкільну групу, сч 25 В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену о
С.-С.ру-алкільну групу, або С.4-Со-алкокси групу,
ВЗ являє собою С 4-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами або атомами галогену, фенільну, фталідильну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, тіофталідильну, бензоксазинонільну, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, « 30 хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, «г циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8-нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, бензимідазолільну або індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 4-С5-алкілом, галогеном, гідрокси або ісе)
Сі-Св-алкокси, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з аміном о тетрагідронафталінової системи й необов'язково можуть бути заміщені в одному або декількох місцях 1-2
Зо кетогрупами, 1-2 С.-Сз-алкільними групами, 1-2 С.-Сз-алкокси групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 со екзометиленовими групами, і необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках,
В" являє собою гідрокси групу,
ВЕ? являє собою С 4-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 1-Св-алкільну « групу, ш-в й К7, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, с разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, представляють собою С3-Со-циклоалкільне кільце, з за умови, що принаймні три з радикалів В", Б, В" й В"? не представляють собою водень, представляють інший варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери загальної формули (І), у якій о В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, о С.-Ср-алкільну групу, Сі-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу, Сі-Св-алкокси групу, або разом представляють собою С.-Со-алкілендіокси групу, у цьому випадку БК й В? повинні бути безпосередньо суміжними,
Ме. В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену їх 20 С.-С.д-алкільну групу, С41-Сіо-алкокси групу, С41-Со-алкілтіо групу або С--Св-перфторалкільну групу,
Т» В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
С.-С.ру-алкільну групу, або С.4-Со-алкокси групу,
ВЗ являє собою фенільну, фталідильну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, тіофталідильну, бензоксазинонільну, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, (Ф) циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8-нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, ка бензимідазолільну або індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 4-С5-алкілом, галогеном, гідрокси або
С.-Св-алкокси, причому ці групи можуть бути зв'язані за допомогою будь-якого положення з аміном бо тетрагідронафталінової системи й необов'язково можуть бути заміщені в одному або декількох місцях 1-2 кетогрупами, 1-2 Сі-Сз-алкільними групами або 1-2 екзометиленовими групами й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках,
В" являє собою гідрокси групу,
ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну бо групу, 25 й К", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу або,
разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Се-циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три з радикалів В", 2, В"! й В", не представляють собою водень, представляють інший варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й В, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену,
С.-С.р-алкільну групу, С4-Сло-алкокси групу, С1-Со-алкілтіо групу, Сі--Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або БК" й К? разом представляють собою групу, вибрану із груп. -О-(СН 2)4-О-, -О-(СНо)-СНо-, -0-сСнН-СН- і «СНао)рдао-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МАЗУР, де ВЗ й ВУ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл,
ВЗ являє собою С 41-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково може бути заміщена групою, яка вибрана з 1-3 гідрокси груп, атомів галогену або 1-3 С.-Св-алкокси груп, необов'язково заміщену фенільну групу або нафтильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С -Св-алкільними групами, 1-2 С.-Св-алкокси групами, 1-3 атомами галогену, 1-2 екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках,
В" являє собою гідрокси групу,
ВЕ? являє собою С 4-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 4-Св-алкільну Га групу, арильну групу, С--Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, С3-С,-циклоалкільну групу,
С.4-Св-алкіл-С3-С,-циклоалкільну групу, або Со-Св-алкеніл-С3-С,-циклоалкільну групу, і9) 25 й К7, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Се-циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три з радикалів ВЕ", В, В! й В"? не представляють собою водень, «І представляють інший варіант здійснення винаходу. «
Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ісе)
С.-С.ду-алкільну групу, С1-Сіо-алкокси групу, С1-Счо-алкілтіо групу, С--Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або о нітрогрупу, або БК" й К? разом представляють собою групу, вибрану із груп. -О-(СН 2)4-О-, -О-(СНо)-СНо-, 35 .О-СНЕСН- або «(СНа)вю-, со де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МАН, « де ВЗ й КУ, незалежно один від одного, представляють собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл, з с ВЗ являє собою С1-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково може бути заміщена групою, обрана з 1-3 гідрокси ц груп, атомів галогену або 1-3 Сі-С5-алкокси груп, "» необов'язково заміщену фенільну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2
Сі-Св-алкільними групами, 1-2 С.і-Св-алкокси групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 екзометиленовими групами (ее) і яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової о системи й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, (о) В" являє собою гідрокси групу, їз 20 ВЕ? являє собою С 4-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 4-Св-алкільну групу, арильну групу, С.--Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, С3-С,.-циклоалкільну групу, ї» С.4-Св-алкіл-С3-С,-циклоалкільну групу, або Со-Св-алкеніл-С3-С,-циклоалкільну групу, 25 й К7, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Се-циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні 25 три з радикалів В", Б, В"! й В"? не представляють собою водень,
ГФ) представляють інший варіант здійснення винаходу. кю Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, во С.-С5-алкільну групу, Сі-Св-алкокси групу, Сі--Св-перфторалкільну групу, або ціаногрупу, або В й В? разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СНа)в-О-, -0О-(СНо)д-СН»о-, -0-СНеСН- і ««СНао)дао-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю,
ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково може бути заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами 65 галогену, фенільну, фталідильну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, тіофталідильну, бензоксазинонільну, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну,
хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8-нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, бензимідазолільну або індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 4-С5-алкілом, галогеном, гідрокси або
С.і-Св-алкокси, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення с аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково можуть бути заміщені в одному або декількох місцях 1-2 кетогрупами, 1-2 С.і-Сз-алкільними групами, 1-2 С.і-Сз-алкокси групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 екзометиленовими групами, і необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках,
В" являє собою гідрокси групу, 70 ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну групу, 29 й ВЕ", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Се-циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три з радикалів В", Б2, В! й В"? не представляють собою водень, 19 представляють інший варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й В, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену,
С.-Сб-алкільну групу, С.-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або С.-Св-алкокси групу, або разом
С.-Со-алкілендіокси групу, у цьому випадку КЕ! й В? повинні бути безпосередньо суміжними,
ВЗ являє собою фенільну, фталідильну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, тіофталідильну, бензоксазинонільну, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8-нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, сч бензимідазолільну або індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 4-С5-алкілом, галогеном, гідрокси або
С.-Св-алкокси, причому ці групи можуть бути зв'язані за допомогою будь-якого положення з аміном і) тетрагідронафталінової системи й необов'язково можуть бути заміщені в одному або декількох місцях 1-2 кетогрупами, 1-2 С.-Сз-алкільними групами, 1-2 екзометиленовими групами й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, «Е
В" являє собою гідрокси групу,
ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну З групу, (Се) 29 й ВЕ", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, о разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Се-циклоалкільне кільце, за умови, що принаймні три з радикалів ВЕ", 2, В"! й В"? не представляють собою водень, со представляють інший варіант здійснення винаходу.
Відповідно до ще одного варіанту здійснення винаходу в ньому пропонуються стереоізомери загальної формули (1), « в Гей 3 с Е! з
І 5 со Кк ї-о 4
Ф Кк тою В о ри2
НМ. З
Й й (9 5Б у якій
В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену,
Ф, необов'язково заміщену С 41-Сіо-алкільну групу, необов'язково заміщену С 4-С-о-алкокси групу, С.4-С:о-алкілтіо іме) групу, Сі-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або В" й 2 разом представляють собою групу, вибрану із груп. -О-(СНа)н-О-, -0О-(СНо)й-СНо-, -0О-СНАСН-, -«СНао)во-, «МН-А(СНао)дняі, М(С4-Сз-алкіл)-(СНао)дні, і 6бо -МН-М-СН-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МАЗУР, де ВЗ й ВУ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл, бо В" являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
С.-С.ру-алкільну групу, С4-С1о-алкокси групу, С4-Со-алкілтіо групу або С.-С5-перфторалкільну групу,
В"? являє собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
С.-Сралкільну групу, або С.4-Сіо-алкокси групу, ВЗ являє собою С 4-С.о-алкільну групу, яка необов'язково о заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену або 1-3 С.-Св-алкокси групами, необов'язково заміщену
С3-С,-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, незалежно одна від одної, однією або декількома групами, вибраними з С.4-Св-алкільних груп (які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СООК "З групами), Сі-Св-алкокси груп, атомів галогену, екзометиленових груп або атома кисню, 70 її яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках,
В" являє собою гідрокси групу, або групу ОВ У, /5 де КО являє собою С.1-С.о-алкільну групу,
ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну групу, 25 й К", незалежно один від одного, являє собою атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Се-циклоалкільне кільце. 20 Стереоізомери формули ЇЇ також підпадають під загальну формулу |.
Відповідно до ще одного варіанту здійснення винаходу в ньому пропонуються стереоізомери загальної формули (1), 7 6
Кк к сч 25 КК! о «І
Кк « е Ф 2 о
НМ. ез со у якій «
В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену,
С.-С.р-алкільну групу, С4-Сло-алкокси групу, С1-Со-алкілтіо групу, Сі--Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або З с нітрогрупу, або К" й К? разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СН 2)4-О-, -О-(СНо)-СНо-, :з» -0-снН-сСн-, «СНао)вао-, «МН-А(СНао)вняі, М(С4-Сз-алкіл)-(СНо) дать і -«МН-МеСН-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, бо що або МЕ:ЗЕ, де КЗ й КЗ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл, о ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену
Ге») або 1-3 С.і-Св-алкокси групами, необов'язково заміщену С 3-С-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, е яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, вибраними з С 4-Св-алкільних груп (які чз» необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СООК З групами), Сі-Св-алкокси груп, атомів галогену або екзометиленових груп, і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках, о В" являє собою гідрокси групу, або групу ОБ 79, де КО являє собою С.1-С.о-алкільну групу, о ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну групу, бо 29 й ВЕ", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, представляють собою Сз-С-циклоалкільне кільце.
Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й К?, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, 65 С.-С.ду-алкільну групу, С1-Сіо-алкокси групу, С1-Счо-алкілтіо групу, С--Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або Б" й В? разом представляють собою групу, вибрану із груп. -О-(СН 2)4-О-, -О-(СНо)п-СНо-,
-0-сСнН-СН- і «СНао)рдао-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МЕ:ЗЕ, де ВЗ й ВУ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С4-Св-алкіл або (СО)-С4-Св-алкіл,
ВЗ являє собою С.1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково може бути заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, необов'язково заміщену фенільну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С.-С5-алкільними групами, 1-2 Сі-С5-алкокси групами, 1-3 атомами 70 галогену або 1-2 екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках,
В" являє собою гідрокси групу,
ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну 19 групу, арильну групу, С.--Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, С3-С,.-циклоалкільну групу,
С.1-Св-алкіл-С3-С-циклоалкільну групу, або Со-Св-алкеніл-С3-С-циклоалкільну групу, 29 й ВЕ", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-С-циклоалкільне кільце, представляють інший варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й В, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену,
С.-С.длалкільну групу, С4-Слтою-алкокси групу, С4-Сіо-алкілтіо групу, Сі-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або В" й В? разом представляють собою групу, вибрану із груп -О-(СН 2)4-О-, -О-(СНо)д-СНое-, с дв. -О-СНЕСН- і (СНа)вю-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо суміжними з ними і9) кільцевими атомами вуглецю, або МАЗУР, де ВЗ й ВУ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл, «І 30 ВЗ являє собою С 4-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами або атомами «г галогену, необов'язково заміщену фенільну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С.-С5-алкільними групами, 1-2 Сі-С5-алкокси групами, 1-3 атомами ісе) галогену або 1-2 екзометиленовими групами, і яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 о атоми сірки, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з аміном
Зо тетрагідронафталінової системи, і необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, со
В" являє собою гідрокси групу,
ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну групу, « 20 29 й В", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або стильну групу, або, -о разом з атомом вуглецю кільця, Сз-С-циклоалкільне кільце, с представляють собою інший варіант здійснення даного винаходу. :з» Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й В, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену, 45 С.-Сь-алкільну групу або С.-Св-алкокси групу, або В! й В? разом представляють собою групу, вибрану із груп (ее) -0-(СнНо)д-о-, -0-(СНо)д-СН»е-, -0-СНе:СН- або -(СНао)дао-, о | де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, б» ВЗ являє собою С 4-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідрокси групами або атомами їз 20 галогену, фенільну, фталідильну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, тіофталідильну, бензоксазинонільну, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, ї» хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8-нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, бензимідазольну або індолільну групу, яка необов'язково заміщена С 4-Св-алкілом, галогеном, гідрокси або 55 Сі-Св-алкокси, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з аміном
Ге! тетрагідронафталінової системи й необов'язково можуть бути заміщені в одному або декількох місцях 1-2 кетогрупами, 1-2 С.і-Сз-алкільними групами, 1-2 С.і-Сз-алкокси групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 ко екзометиленовими групами, і необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках,
В" являє собою гідрокси групу, 60 ВЕ? являє собою С 4-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 4-Св-алкільну групу, й К7, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-С-циклоалкільне кільце, представляють собою інший варіант здійснення даного винаходу. бо Стереоізомери загальної формули (І), у якій
В" й В, незалежно один від одного, представляють собою атом водню, гідрокси групу, атом галогену,
С.-Ср-алкільну групу або С.-Св-алкокси групу, або разом С.і-Со-алкілендіокси групу, у цьому випадку В'й в? повинні бути безпосередньо суміжними,
ВЗ являє собою фенільну, фталідильну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, тіофталідильну, бензоксазинонільну, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8-нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, бензимідазольну або індолільну групу, яка необов'язково заміщена С --С5-алкілом, галогеном, гідрокси або 70 сСі-Св-алкокси, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково можуть бути заміщені в одному або декількох місцях 1-2 кетогрупами, 1-2 Сі-Сз-алкільними групами або 1-2 екзометиленовими групами й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках,
В" являє собою гідрокси групу, т ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну групу, 29 й ВЕ", незалежно один від одного, представляють собою атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Со-циклоалкільне кільце представляють собою інший варіант здійснення даного винаходу.
Стереоізомери відповідно до пункту 1, які несуть замісники на ароматичному кільці тетрагідронафталінової системи, вибрані із групи, яка включає С 4-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, СООК"З, МАУ, С.-Св-перфторалкіл, галоген, о гідрокси, ціано, нітро, -О-(СНо)й-О-, -0-(СНо)2-СНо-, -0О-СНЕСН-, -(«СНо)до-, / «"МНА«СНа)даі-, -М(С4-Сз-алкіл)-(СНо)п-ї або -МН-М-СН-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми сч ов азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, причому двовалентні радикали можуть бути враховані як два замісники відповідно до визначень даного винаходу, представляють собою і) особливий варіант здійснення винаходу.
В "З являє собою водень або С.-Сіо-алкіл або С4-Св-алкіл. Якщо К"/ВК2 являє собою СООВ "З, то переважним значенням для В "З є трет-бутил. «І
Особливим варіантом здійснення винаходи є сполуки, у яких ВК З утворений радикалом, який як замісник « містить СООК "З й В З являє собою С4-Сіо-алкіл або С.4-Св-алкіл.
Стереоізомери відповідно до пункту 2, які несуть три замісники на ароматичному кільці ісе) тетрагідронафталінової системи, вибрані із групи, яка включає С.-Св-алкіл, С--Св-алкокси, С4-Св-перфторалкіл, о галоген, гідрокси, ціано, нітро, -0О-(СНо)2-О-, -0-(СНо)2-СНо-, -0О-СНАСН-, -(СНо)вю- 0, -МНА(СНао)дні- о,
Зо -М(С.-Сз-алкіл)-(СНо)пі-, або -МН-М-СН-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або со атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, причому двовалентні радикали можуть бути враховані як два замісники відповідно до визначень даного винаходу, представляють інший варіант здійснення винаходу. «
Стереоізомери формули І або ІІ відповідно до пункту 2, у яких КЕ! й В? разом представляють собою радикали - т0 -0-(Сно)й-О-, -0-(СНо)-СНо-, -0-СН-СН-, -«СНао)во-, «МНА(СНао)вні-; «-М(С1-Сз-алкіл)-(СНо)дняї або -МН-М-СН-, с представляють собою підгрупи цих стереоізомерів. У кожному випадку, кінцеві атоми двовалентних груп,
Із» представлених вище, з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю тетрагідронафталінової системи.
Стереоізомери відповідно до пункту 2, у яких В", Б, КЕ" або ЕК"? вибрані із групи, яка включає С.-Срв-алкіл, бо 15 С.-Св-алкокси, Сі-Св-перфторалкіл, галоген, гідрокси, ціано, або нітро, представляють собою підгрупу.
Стереоізомери відповідно до пункту 1 або 2, у яких В", К2, Б"! або КВК"? вибрані із групи, яка включає о необов'язково заміщений С .1-Св-алкіл, необов'язково заміщений С 4-Св-алкокси, С--Св-перфторалкіл, галоген,
Ге» гідрокси або ціано, представляють собою іншу підгрупу.
Стереоізомери формули І або ІІ відповідно до пункту 2 утворюють іншу підгрупу, у якій алкільні радикали В! е й В? представляють собою -(СНо)о- і, отже, разом з атомом вуглецю кільця утворюють 5-ти - б-ти членне кільце.
Чл» Стереоіїзомери загальної формули | або ІІ, які несуть один або два замісники на ароматичному кільці тетрагідронафталінової системи, вибрані із групи, яка включає С.-Св-алкіл, С--Св-алкокси, С4-Св-перфторалкіл, галоген, гідрокси, нітро, -0-(СнНао)н-О-, -0-СНо)д-СнНеь-, -0-сСнАсн»-, -(СНао)до-, -МН-(СНо) дні,
М(С1-Сз-алкіл)-(СНо)п-ї або -МН-Ме:СН-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, представляють собою іФ) особливий варіант здійснення винаходу. ко Стереоізомери загальної формули І, які несуть два замісники на ароматичному кільці тетрагідронафталінової системи, вибрані із групи, яка включає С 4-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-перфторалкіл, галоген, гідрокси, бо Ціано, нітро, -0О-(СНо)в-О-, -0О-(СНо)-СНо-, -0О-СНеСН-, «(СНао)вно-, «"«МНА(СНо)вня, «М(С4-Сз-алкіл)-(СНо)дя-4- або -МН-МАСН-, де п-1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, причому двовалентні радикали можуть бути враховані як два замісники відповідно до визначень даного винаходу, представляють собою підгрупу.
Стереоіїзомери загальної формули І або ІІ відповідно до пункту 1 або 2, у яких Б З являє собою б5 С.-С.уалкільну групу, яка необов'язково може бути заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, 1-3
С.і-Св-алкокси групами, необов'язково заміщену С 3-С,-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, вибраними з С.і-Св-алкільних груп, С.і-Св-алкокси груп, атомів галогену або екзометиленових груп, і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, представляють інший варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери формули І або ІІ, у яких КЗ являє собою С1-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково може бути заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, необов'язково заміщену фенільну групу, моноциклічну або 70 біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С 1-Св-алкільними групами, 1-2
С.-Св-алкокси групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 екзометиленовими групами, і яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки, причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з атомом азоту й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, представляють інший варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери загальної формули І або ІІ, у яких Б З являє собою фенільну або нафтильну групу, яка необов'язково заміщена одним або декількома радикалами із групи, яка включає С 4-Св-алкіл, С4-Св-алкокси, гідрокси, галоген, ціано, СЕ», нітро, СООВ3, або МЕЗЕУ, представляють собою варіант здійснення винаходу.
Сполуки загальної формули І або ІІ відповідно до пунктів 1-6, у яких КЗ являє собою моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, незалежно один від одного вибраними з Сі-Св-алкільних груп, які самі необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 соовВ"З групами, де ВЗ являє собою водень або С 1-Св-алкіл, С4--Св-алкокси груп, атомів галогену, гідрокси груп, МАЗЕ? груп, екзометиленових груп або атома кисню, і яка необов'язково містить 1-4 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній сч або більше ділянках, представляють собою переважний варіант здійснення даного винаходу. Го)
Сполуки загальної формули І! або ІІ відповідно до пунктів 1-6, у яких ВЗ являє собою моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, незалежно один від одного вибраними з С.і-Св-алкільних груп, які самі необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 « зо соов"З групами, де "З являє собою водень або С 1-Св-алкіл, С4--Св-алкокси груп, атомів галогену, гідрокси груп, МАЗЕЗ груп, екзометиленових груп або атома кисню, і яка необов'язково містить 1-4 атоми азоту та/або М 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана з допомогою (Те) будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи, і необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках, і КУ являє собою необов'язково частково або повністю фторовану С .4-Св-алкільну групу, о представляють собою інший переважний варіант здійснення даного винаходу. (се)
Стереоізомери загальної формули І, у яких КЗ являє собою С 1-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково може бути заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, фенільну, нафтильну, фталідильну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, дигідроізоІндолільну, дигідроізохінолінільну, дигідрохінолінільну, тіофталідильну, « бензоксазинонільну, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або - с 1,8-нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, бензимідазолільну або індолільну групу, яка ч» необов'язково заміщена С 4-Св-алкілом, галогеном, гідрокси або С.-Св-алкюокси, представляють собою " переважний варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери загальної формули І або ІІ, у яких КЗ являє собою С .-С.о-алкільну групу, яка необов'язково може бути заміщена 1-3 гідрокси групами, атомами галогену, або фенільну, фталідильну, ізоіндолільну, со дигідроіндолільну, дигідроізоіндолільну, дигідроізохінолінільну, тіофталідильну, бензоксазинонільну, о фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолонільну, ізохінолонільну, індазолільну, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або ме) 1,8-нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, бензимідазольну або індолільну групу, яка їх 20 необов'язково заміщена С.-Св-алкілом, галогеном, гідрокси або С4-Св-алкокси, представляють собою особливий варіант здійснення винаходу.
Т» Стереоіїзомери формули (І), у яких БК З являє собою фталідильну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, дигідроізоіндолільну, тіофталідильну, індазолільну, бензотіазолільну, дигідроіндолонільну, дигідроізоїндолонільну, бензимідазолільну або індолільну групу, представляють інший варіант здійснення 25 винаходу.
ГФ) Стереоізомери формули (І), у яких ВЗ являє собою дигідроізохінолініл, дигідрохінолініл, бензоксазиноніл, 7 фталазиноніл, хінолініл, ізохінолініл, хінолоніл, ізохінолоніл, хіназолініл, хіноксалініл, циннолініл, фталазиніл, 1,7- або 1,8-нафтиридиніл, представляють інший варіант здійснення винаходу. во Стереоізомери загальної формули !, у яких КЗ являє собою ізохінолонільну, хінолонільну, хіназолінільну або фталазинільну групу, представляють інший варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери загальної формули І або ІІ, у яких ВЗ являє собою необов'язково заміщену ізохінолонільну, хінолонільну, хіназолінільну, фталазинільну, індазолільну, хінолінільну, ізохінолінільну, ізохінолонільну, дигідроіндолонільну, дигідроіндолільну, дигідроїндолонільну, нафтильну, піридильну або фталідильну групу, 65 представляють інший варіант здійснення винаходу.
Стереоіїзомери загальної формули І, у яких Б З являє собою ізохінолін-1(2Н)он-5іл, хінолін-2(1Н)-он-бБіл,
8- або 7-фтор-2-метил-хіназолін, 7,8-дифтор-4-метил-хіназолін, 7,8-дифтор-2-метил-хіназолін або 2-метил-фталазин-1-он, представляють інший варіант здійснення винаходу.
Радикал КЗ зв'язаний з допомогою аміну з тетрагідронафталіновою системою. Якщо К З має декілька положень, у яких хімічно можливо утворити зв'язок з кільцевою системою, то даний винахід охоплює всі такі можливості.
Радикал ЕЗ також підпадає під обсяг даного винаходу, якщо він гідрований в одному або декількох ділянках.
Як замісники моноциклічної або біциклічної гетероарильних груп (гетероциклічних груп) КЗ, як вони були раніше визначені, придатні у всіх хімічно підходящих положеннях, є, наприклад, гідрокси, атоми галогену, 70 особливо фтор і хлор, Сі-С5-алкільні групи (які самі необов'язково можуть бути заміщені гідрокси групами,
С.-Сб5-алкокси групами або соов"З групами, де "З являє собою водень або С 1-Св-алкіл), особливо метил, (С.-Св)-алкенільні групи, повністю або частково фторовані С.-Св-алкільні групи, особливо СЕз, СЕН», або
Совв, С4-Св-алкокси групи, особливо метокси й етокси, МАУ? групи, особливо МН2, п(СНа)» або МН(СН»), /5 ціаногрупи, а також кетогрупи, які утворюються Кк! атомом вуглецю кільця гетероарильної групи й кисень, який утворює М-оксид з необов'язково присутнім у кільці атом азоту. З вищезгаданих, як переважна група замісників для радикала КЗ, як він визначений у пункті 1 і у всіх інших пунктах формули, є така група, як фтор, хлор, ОН,
СН», СЕз, СЕН», або СоЕв, ОСНз, ОСОН5», МНо, М(СНаз)» й МН(СН»), ціано, кето, або кисень.
Як замісники гетероциклічної групи ВУ, як було визначено раніше для вищеописаних варіантів здійснення винаходу, придатні у всіх підходящі положення, є, наприклад, атоми галогену, С 4-С5-алкільні групи (які самі заміщені гідрокси групами або СООМК"З групами), де КЗ являє собою водень або С о/4-Св-алкіл), (С.-С,)-алкенільні групи, фторовані С.4-Св-алкільні групи, Сі-Св-алкокси групи або ціано групи.
Стереоізомери загальної формули І! або ІІ, у яких БЕЗ являє собою фенільну або нафтильну, фталідильну, тіофталідильну, бензоксазинонільну, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолонільну,,)їд СМ ізохінолонільну, індазолільну, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, циннолінільну, о фталазинільну, 1,7-або 1,8-нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, бензимідазолільну або індолільну групу, яка необов'язково заміщена С і-Св-алкілом, галогеном, гідрокси або С.--Св-алкокси, також представляють собою переважний варіант здійснення винаходу.
Стереоіїзомери загальної формули І, у яких Б З являє собою фенільну, фталідильну, тіофталідильну, « бензоксазинонільну, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолонільну, ізохінолонільну, « індазолільну, бензотіазолільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, циннолінільну, фталазинільну, 1,7- або 1,8-нафтиридинільну, дигідроіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, бензимідазолільну або індолільну групу, яка (Се) необов'язково заміщена С .-Св-алкілом, галогеном, гідрокси або С.і-С5-алкокси, представляють собою більш о переважний варіант здійснення винаходу. 3о Гетероциклічна група КЗ не є ароматичною й може являти собою, наприклад, піролідин, імідазолідин, со піразолідин або піперидин.
Гідрокси група в Е7 може бути захищена за допомогою однієї зі звичайно використовуваних гідрокси-захисних груп, відомих фахівцеві в даній галузі, такої як, наприклад, простий силільний ефір або складний ефір «
С.4-Сіо-органічних кислот або як С.4-Св-простого ефіру або бензилового ефіру, переважно як такої або звичайно - 70 використовуваних гідрокси-захисних груп або як С 1-Св-простого ефіру. Як радикал КЕ? особливо переважною є с гідрокси група. :з» Звичайно використовувані гідрокси-захисні групи описані більш докладно в |Г. МУ. Сгеепе, Р. б. М. МУців "Ргогесіїме Сгошрз іп Огдапіс Зупіпезів," 2-е вид, Чдопп УМіеу «5 Бопв, 19911.
Переважні групи переважно представляють собою алкільні, арильні або змішані алкіларил-заміщені силільні бо 15 групи, такі як, наприклад, триметилсилільна (ТМ5), триетилсилільна (ТЕЗ), тре.--бутилдиметилсилільна (ТВОМ5), тре.-бутилдифенілсилільна (ТВОРБ5) або триізопропілсилільна групи (ТІР5) або інша стандартна (ав) гідрокси-захисна група (метоксиметильна, метоксіетоксиметильна, етоксіетильна, тетрагідрофуранільна або б тетрагідрошранільна групи).
Радикал КЕ? безпосередньо зв'язаний з тетрагідронафталіновою системою. Якщо радикал К? має декілька т. положень, у яких хімічно можливо утворити зв'язок з кільцевою системою, то даний винахід охоплює всі такі
Т» можливості.
Стереоізомери загальної формули І, у яких ВЕ? являє собою С.-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С.і-Св-алкільну групу, С3-С,У-циклоалкільну групу, С4-Св-алкіл-Сз-С,-циклоалкільну дво ТрУпУ, Со-Св-алкеніл-Сз-С7-циклоалкільну групу, гетероциклічну групу, С.-Св-алкілгетероциклічну групу,
Со-Св-алкенілгетероциклічну групу, арильну групу, С4--Св-алкіларильну групу, або Со-Св-алкеніларильну групу, (Ф, представляють інший варіант здійснення винаходу. ко Стереоізомери загальної формули І відповідно до пункту 1, у яких БК? являє собою С 3-С,-циклоалкільну групу, С4-Св-алкіл-С3-С,-циклоалкільну групу, Со-Св-алкеніл-С3-С-циклоалкільну групу, гетероциклічну групу, бо Сі-Св-алкілгетероциклічну групу, С»о-Свд-алкенілгетероциклічну групу, арильну групу, Сі-Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 Сі-С5-алкільними групами, 1-2 Сі-Св-алкокси групами, 1-3 атомами галогену або 1-2 екзометиленовими групами і яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки,
С.-Св-алкілтетероарильну групу або Со-Св-алкенілгетероарильну групу, або Со-Св-алкінілгетероарильну групу, 65 причому ці групи можуть бути зв'язані з допомогою будь-якого положення з тетрагідронафталіновою системою й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, представляють собою іншу підгрупу відповідно до винаходу.
Стереоізомери загальної формули І, у яких КЕ? являє собою С.-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану Сі-Св-алкільну групу, арильну групу, Сі-Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну
Групу, С3-С,-циклоалкільну групу, С4-Св-алкіл-С3-С.-циклоалкільну групу, або
Со-Св-алкеніл-С3-С.-циклоалкільну групу, представляють собою варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери загальної формули І або ІІ відповідно до пунктів 1-6, у яких КВ? являє собою С4-С3о-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С .1-С4о-алкільну групу, переважно С.-Св5-алкільну групу або необов'язково частково або повністю офторовану С 4-Сб5-алкільну групу, більш переважно 70 С.і-Сз-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 4-Сз-алкільну групу, особливо необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Сз-алкільну групу, найбільш переважно СЕз або СоЕБ, представляють інший варіант здійснення винаходу.
Стереоізомери загальної формули І або ІІ відповідно до пунктів 5 й 6, у яких КЕ? являє собою С.-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С.4-Св-алкільну групу, представляють інший варіант 75 здійснення винаходу. КЕ? переважно являє собою трифторметильну групу або пентафторетильну групу.
Переважними є стереоізомери відповідно до пунктів 1-6, у яких радикал В ? являє собою необов'язково частково або повністю фторовану С.і-Св-алкільну групу, особливо необов'язково частково або повністю фторовану С.-Сз-алкільну групу.
Радикали й всі їх підкомбінації, які підтверджені прикладами, представляють собою більш переважну підгрупу, як вони розкриті в даному винаході.
Термін "атом галогену" або "галоген" означає атом фтору, хлору, брому або йоду. Переважний при цьому атом фтору, хлору або брому.
С.-Сіо- або С.4-Св-алкільні групи В", 2, КУ, В? 5, 7,7, "2 й КЗ можуть мати прямий або розгалужений ланцюг й представляють собою, наприклад, метильну, етильну, н-пропільну, ізопропільну, н-бутильну, сч ізобутильну, трет.-бутильну або н-пентильну, 2,2-диметилпропільну, 2-метилбутильну або З-метилбутильну.йїД ОО групу, а також гексильну, гептильну, нонільну або децильну групу і їх довільно розгалужені похідні.
Переважними є метильна або етильна група.
Вищеописані алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені 1-5 групами, незалежно один від одного « вибраними з гідрокси, піано, нітро, соОв 3, С.-С5-алкокси груп, галогену, МАЗЕ?, частково або повністю фторованої С.4-Сз-алкільної групи; замісники 1-3 атоми галогену та/або 1-3 гідрокси- і/або 1-3 ціано- і/або Ж 1-3 соОвВ'З групи представляють собою підгрупу. Атоми фтору, або гідрокси, метокси та/або ціано групи Ге представляють собою переважну підгрупу.
Алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені тільки 1-3 гідрокси групами та/або 1-3 СООВК "З групами. о
Більш переважними є гідрокси групи. с
Для частково або повністю фторованої С 4-Сз-алкільної групи, враховують, наприклад, такі частково або повністю фторовані групи: фторметил, дифторметил, трифторметил, фторетил, 1,1-дифторетил, 1,2-дифторетил, 1,1,1-трифторетил, тетрафторетил і пентафторетил. З них переважною є трифторметильна « група або пентафторетильна група, причому для повністю фторованої групи переважною також є 70 перфторалкільна група. Реагенти, які необов'язково застосовують у синтезі, є комерційно доступними або - с описані в опублікованих синтезах відповідних реагентів, які підпадають під обсяг відомого рівня техніки, або й можуть використовуватися в опублікованих синтезах аналогічних чином. "» С4-С1о- або Сі-Св-алкокси групи можуть мати прямий або розгалужений ланцюг й представляють собою, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет.-бутокси або н-пентокси, 2,2-диметилпропокси, 2-метилбутокси або З-метилбутокси групу. Переважними є С.--С5-алкокси групи. Найбільш о переважною є метокси або етокси група.
Вищеописані алкокси групи необов'язково можуть бути заміщені 1-3 групами, вибраними з галогену, о особливо фтору, хлору, гідрокси й піано. б С.і-Св-алкілтіо групи можуть мати прямий або розгалужений ланцюг й представляють собою, наприклад, Мметилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, н-бутилтіо, ізобутилтіо, тре.-бутилтіо або н-пентилтіо, е 2,2-диметилпропілтіо, 2-метилбутилтіо або З-метилбутилтіо групу. Переважною є метилтіо або етилтіо група.
Я» Замісник МЕЗО являє собою, наприклад, МН 5», МН(СНаз), М(СНа)», МН(СоНв), М(СоНв)», МН(СзН7), М(СзН»,
МН(САНь), М(СаНе)», МН(СьНІії), М(СьН.і4)», МН(СО)СН5У, МН(СО)СОНь, МН(СО)СЗН;, МН(СО)С,;Не або
МН(СО)С НУ.
Циклоалкільна група являє собою насичену циклічну групу, яка містить 3-7 кільцевих атомів вуглецю, яка о необов'язково заміщена однією або декількома групами, вибраними з гідрокси груп, атомів галогену,
С.-Св-алкільних групи, Сі-Св-алкокси груп, МАЕ? груп, СООБК"З груп, СНО або піано, таку як, наприклад, ко циклопропіл, метилциклопропіл, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, циклогептил або метилциклогептил. 6о С.-Св-алкіл-С3-С,-циклоалкільна група КЕ? визначається як циклоалкільна група, яка зв'язана з кільцевою системою за допомогою прямо ланцюгової або розгалуженої С.-Св-алкільної структурної одиниці.
Со-Св-алкеніл- Са-С.-циклоалкільна група КЕ? визначається як циклоалкільна група, яка зв'язана з кільцевою системою за допомогою прямоланцюгової або розгалуженої Со-Св-алкенільної структурної одиниці.
Гетероциклічна група не є ароматичною й може являти собою, наприклад, піролідин, імідазолідин, бо піразолідин або піперидин. Гетероциклічними групами також є пергідрохінолін і пергідроізохінолін.
Як замісники гетероциклічних і гетероарильних груп, беруть до уваги, наприклад, замісники із групи, яка включає необов'язково заміщену С 4-Св-алкільну групу, гідрокси-, С.-Св-алкокси-, МАЗВ9-, галоген, піано-,
СООК 13. | СНО-. Також замісники необов'язково можуть бути зв'язані з атомом азоту, тому під це визначення також підпадають М-оксиди.
Арильні групи в контексті даного винаходу представляють собою ароматичні або частково ароматичні карбоциклічні групи, яка складаються з 6-14 атомів вуглецю й мають кільце, такі як, наприклад, феніл або фенілен або деякі сполучені кільця, такі як, наприклад, нафтил або антраніл. Як приклади можуть бути згадані феніл, нафтил, тетралініл, антраніл, інданіл й інденіл.
Арильні групи можуть бути заміщені в будь-якій підходящій ділянці, що приводить до утворення стабільного стереоізомера, одним або декількома радикалами із групи, яка включає гідрокси, галоген, або С 1-Св-алкіл,
С.-Св-алкокси, ціано, СЕз, або нітро, які необов'язково заміщені 1-3 гідрокси групами або СООК "З групами.
Переважними є необов'язково заміщена фенільна група й нафтильна група.
С.-Св-алкіларильна група являє собою арильну групу, як уже було описано вище, яка зв'язана з кільцевою 75 системою за допомогою прямоланцюгової або розгалуженої С.-Св-алкільної структурної одиниці.
Со-Св-алкеніларильна група являє собою арильну групу, як уже було описано вище, яка зв'язана з кільцевою системою за допомогою прямоланцюгової або розгалуженої Со-Св-алкенільної структурної одиниці.
Со-Св-алкініларильна група являє собою арильну групу, як уже було описано вище, яка зв'язана з кільцевою системою за допомогою прямоланцюгової або розгалуженої Со-Св-алкінільної структурної одиниці.
Моноциклічна або біциклічна гетероарильна група необов'язково може бути заміщена одним або декількома замісниками, вибраними із групи, яка включає С --Св-алкільну групу, Сі-Св-алкокси групу, галоген або екзометилен, які необов'язково заміщені 1-3 гідрокси групами або 1-3 СОСОК З групами. Замісники необов'язково також можуть бути зв'язані з гетероатомом. Також частиною даного винаходу є М-оксиди.
Моноциклічна або біциклічна гетероарильна група може містити 0-9 груп, необов'язково із групи атомів с 29 азоту, атомів кисню, атомів сірки або кетогруп, з яких може містити не більше ніж З (47?) атоми азоту, не ге) більше ніж 2 атоми кисню, не більше ніж 2 атоми сірки й не більше ніж 2 кетогрупи. Можлива будь-яка субкомбінація цих груп. Гетероарильна група може бути гідрована в одній або декількох ділянках.
Моноциклічні гетероарильні групи можуть являти собою, наприклад, піридин, піразин, піримідин, піридазин, триазин, азаіндолізин, 2Н- і 4Н-піран, 2Н- і 4Н-тіопіран, фуран, тіофен, 1Н- і 4Н-піразол, 1Н- і 2Н-пірол, - оксазол, тіазол, фуразан, 1Н-і 4Н-імідазол, ізоксазол, ізотіазол, оксадіазол, триазол, тетразол або тіадіазол. «
Біциклічні гетероарильні групи можуть являти собою, наприклад, фталідильну, тіофталідильну, індолільну, ізоіндолільну, дигідроіндолільну, дигідроізоіндолільну, індазолільну, бензотіазолільну, індолонільну, ісе) дигідроіндолонільну, ізоіндолонільну, дигідроізоіндолонільну, бензофуранільну, бензимідазолільну, о дигідроізохінолінільну, дигідрохінолінільну, бензоксазинонільну, фталазинонільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолонільну, ізохінолонільну, хіназолінільну, хіноксалінільну, циннолінільну, со фталазинільну, 1,7- або 1,8-нафтиридинільну, кумаринільну, ізокумаринільну, індолізинільну, ізобензофуранільну, азаіндолільну, азаізоіндолільну, фуранопіридильну, фуранопіримідинильну, фуранопіразинильну, фуранопіридазинильну, дигідробензофуранільну, дигідрофуранопіридильну, « дигідрофуранопіримідинильну, дигідрофуранопіразинильну, дигідрофуранопіридазинильну або дигідробензофуранільну групи. но) с Якщо гетероарильні групи є частково або повністю гідровані, то частиною даного винаходу є стереоізомери "з формули ! або І, у яких БК З являє собою тетрагідропіраніл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, піперидил, тетрагідропіридил, дигідропіридил, 1Н-піридин-2-оніл, 1Н-піридин-4-оніл, 4-амінопіридил, 1Н-піридин-4-іліденамініл, хроманіл, ізохроманіл, тіохроманіл, декагідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, дигідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідро-1Н-хінолін-4-оніл, декагідроізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, со дигідроізохінолініл, 3,4-дигідро-2Н-бензі|1,оксазиніл, 1,2-дигідро|1,3|бензоксазин-4-оніл,
І ав | 3,4-дигідробенз(|1,оксазин-4-оніл, 3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|тіазиніл, 4Н-бензо|1,4)тгіазиніл, 1,2,3,4-тетрагідрохіноксалініл, 1нН-циннолин-4-оніл, ЗН-хіназолін-4-оніл, 1Н-хіназолін-4-оніл, б З,4-дигідро-1Н-хіноксалін-2-оніл, 2,3-1,2,3,4-тетрагідро|1,5)нафтиридиніл, дигідро-1Н-(1,5)нафтиридил, т» 250 1Н-П,5Інафтирид-4-оніл, 5,6,7,8-тетрагідро-АН-нафтиридин-4-оніл, 1,2-дигідротридоїЇЗ,2-41)/1,3)оксазин-4-оніл,
І» октагідро-1Н-індоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, октагідро-2Н-ізоіндоліл, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндоліл, 1,2-дигідроіндазоліл, 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридил, 2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-в|піридил, 2,2-дигідро-1Н-піроло|2,3-в|Іпіридин-З-оніл.
С.-Св-алкілгетероарильна група являє собою гетероарильну групу, як уже було описано вище, яка зв'язана з 99 кільцевою системою за допомогою прямоланцюгової або розгалуженої С.-Св-алкільної структурної одиниці.
ГФ) Со-Св-алкенілгетероарильна група являє собою гетероарильну групу, як уже було описано вище, яка зв'язана т з кільцевою системою за допомогою прямоланцюгової або розгалуженої Со-Св-алкенільної структурної одиниці.
Со-Св-алкінілеетероарильна група являє собою гетероарильну групу, як уже було описано вище, яка зв'язана з кільцевою системою за допомогою прямоланцюгової або розгалуженої Со-Св-алкінільної структурної одиниці. 60 С.-Св-алкілгетероциклічна група являє собою гетероциклічну групу, як уже було описано вище, яка зв'язана з кільцевою системою за допомогою прямоланцюгової або розгалуженої С .1-Св-алкільної структурної одиниці з кільцевою системою.
Со-Св-алкенілгетероциклічна група являє собою гетероциклічну групу, як уже було описано вище, яка зв'язана з кільцевою системою за допомогою прямоланцюгової або розгалуженої С 5-Св-алкенільної структурної бо одиниці.
Стереоіїзомери загальної формули | або ІІ відповідно до винаходу через наявність у них асиметричних центрів можуть існувати у вигляді стереоізомерів. Об'єктами даного винаходу є всі можливі діастереомери (наприклад, КК, К5, ЗК, 55), а також рацемати й в енантіомерно-чистій формі. Термін "стереоізомери" також охоплює всі можливі діастереомери й регіоїзомери й таутомери (наприклад, кето-єнольні таутомери), у яких можуть знаходитися стереоізомери відповідно до винаходу і які також є об'єктами винаходу.
Сполуки відповідно до винаходу також можуть знаходитися у вигляді солей з фізіологічно сумісними аніонами, наприклад у вигляді гідрохлориду, сульфату, нітрату, фосфату, півалату, малеату, фумарату, тартрату, бензоату, мезилату, цитрату або сукцинату. 70 Стереоіїзомери відповідно до винаходу одержують за допомогою ациклічних попередників загальної формули ЇЇ,
Е
ЕЕ в в ' ЩА необов'язково кислоти п од чні ит в: ту або киспоти Л'юїса р в в
Кп ок: вир нм "в с 29 (ІН) а) о які одержують відповідно до методів, добре відомих з рівня техніки, і які потім ціклизують з одержанням стереоізомерів загальної формули І! або ІІ або без додаткового реагенту в розчиннику, переважно хлорованих вуглеводнів, таких як, наприклад, метиленхлорид або дихлоретан або концентрованих органічних кислот, переважно льодяної оцтової кислоти, або шляхом додавання неорганічних або органічних кислот або кислот З
Люіса при температурі в інтервалі від -702С до -802С (переважно в інтервалі від -302С; до 8020). «І
Якщо використовують сполуку Ша, яка відрізняється від сполуки ПП тільки наявністю тільки двох замісників на тетрагідронафталіновому кільці, то одержують сполуку загальної формули ІІ. шо
Отже, об'єктом даного винаходу також є спосіб одержання стереоізомерів загальної формули І! або ІІ, який ав) характеризується тим, що іміни загальної формули Ії циклізують до стереоізомерів загальної формули І або Ії, 39 або без додаткового реагенту в розчиннику або концентрованих органічних кислотах або шляхом додавання 09 неорганічних або органічних кислот або кислот Л'юіса при температурі в інтервалі від -702С до -802С (переважно в інтервалі -302С до 802), а також їх безпосередніх попередників формули ПП.
Нові іміни для циклізації також є об'єктами даного винаходу, особливо ті, які описані в прикладах. « 20 Зв'язування запропонованих у винаході сполук із глюкокортикоїдним рецептором (ОК) і іншими рецепторами -о стероїдних гормонів (мінералокортикоідними рецепторами (МК), прогестероновими рецепторами (РК) і с андрогенними рецепторами (АК)) перевіряють за допомогою отриманих рекомбінантним шляхом рецепторів. :з» При цьому в дослідженнях зв'язування використовують препарати цитозолю із клітин 519, інфікованих рекомбінантними бакуловірусами, які кодують (зК-рецептор. Ступінь афінності, яка проявляється
Запропонованими у винаході сполуками до ОК-рецептора, у зіставленні з порівняльною речовиною, якою о служить І"НІ-дексаметазон, можна оцінити як високий й дуже високий. Так, для сполуки із прикладу 285 було визначене значення ІСво(3К)-86бнМ й ІСвоу(РК)-»1000, а для сполуки із прикладу 49 було визначене значення о ІСво(ОК)-95БНнМ й ІСво(РК)-460. б Важливим молекулярним механізмом, який лежить в основі протизапальної дії глюкокортикоїдів, прийнято 5р вважати опосередковуване С-рецептором пригнічення транскрипції цитокінів, молекул адгезії, ферментів й ве інших прозапальних факторів. Подібне пригнічення транскрипції обумовлене взаємодією СК-рецептора з іншими ї» факторами транскрипції, наприклад, АР-1 й МЕ-каппа-В (оглядову інформацію із цього можна знайти в Сай
А.С.В. і М/аде Е., ВіоАвзауз, 18,1996, стор.371-378І.
Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І! інгібують ініційовану ліпополісахаридом (ЛПС) 5Б секрецію цитокіну І/-8 у людських моноцитах лінії ТНР-1. Концентрацію цитокінів визначали в супернатанті з використанням наявних у продажі наборів для ЕІ ІЗА-аналізу. Сполука із прикладу 285 проявляє інгібування (Ф. ІСво(1-8)-40ОнМ (7995 еф.); а сполука із прикладу 49 проявляє інгібування ІС5о(ІІ 8)-19НнМ. ка Протизапальна дія стереоізомерів загальної формули І досліджували в експерименті на тварин проведенням досліду з викликаним кротоновим маслом запаленням у щурів і мишей |). Ехр. Меад., 182, 1995, стор.99-108). Для бо цього кротонове масло в етанольному розчині локально наносили на вуха тварин. Одночасно з обробкою кротоновим маслом або за дві години до неї також локально наносили або ж системно вводили тестовані речовини. Через 16-24год вимірювали масу вух, яка служила мірою запального набряку, а також визначали пероксидазну активність, яка служила мірою припливу гранулоцитів, і еластазну активність, яка служила мірою припливу нейтрофільних гранулоцитів. У цьому досліді стереоізомери загальної формули І інгібують після їх б5 локального нанесення, так само як і після їх системного введення в організм три вищевказані параметри запалення.
Однією з небажаних дій, яка найбільш часто зустрічається при глюкокортикоїдній терапії, є так званий "стероїдний діабет" |див. Наї» Н.)., «зІйсосопісоїде: Бптипоіодізсйе Сгипаіадеп, РІаптакКкоіодіе па
ТНегаріегіспціпіеп, (Глюкокортикоїди: імунологічні підстави, фармакологія й терапевтичні вказівки), в-во
МУіззепзспапйіспе Мегіадздезеїзстпай тЬН, Штутгарт, 1998). Причиною стероїдного діабету є стимуляція глюконеогенезу в печінці, обумовлена індукцією відповідальних за це ферментів і дією вільних амінокислот, які утворюються в результаті розкладання білків (катаболічна дія глюкокортикоїдів). Ключовим ферментом катаболічного обміну речовин у печінці є тирозинамінотрансфераза (ТАТ). Активність цього ферменту, яку можна визначати фотометрично в гомогенатах печінки, служить ефективним індикатором небажаної дії 7/0 глюкокортикоїдів на метаболізм. Для визначення індукції ТАТ тварин умертвляють через 8год після введення тестованих речовин, отримують з них печінку й вимірюють активність ТАТ у гомогенаті. У цьому досліді стереоізомери загальної формули І у дозах, у яких вони мають протизапальну ефективність, не індукують зовсім тирозинамінотрансферазу або індукують її лише в незначному ступені.
Запропоновані у винаході стереоїзомери загальної формули | завдяки їх протизапальній дії, а також додатковій протиалергічній, імунодепресивній й антипроліферативній дії можуть використовуватися як лікарські засоби для лікування або профілактики наступних патологічних станів у ссавців і людини, які в наступному описі називаються збірним терміном "захворювання" і до яких належать наступні показання: (ї) захворювання легень, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: - хронічні обструктивні захворювання легень будь-якого походження, насамперед бронхіальна астма, - бронхіт різного походження, - всі форми рестриктивних захворювань легень, насамперед алергічний альвеоліт, - всі форми набряку легень, насамперед токсичний набряк легень, - саркоїдози й гранулематози, насамперед хвороба Бека; (ї) ревматичні захворювання/аутоіїмунні захворювання/захворювання суглобів, обумовлені запальними, сч ов алергічними та/або проліферативними процесами: - всі форми ревматичних захворювань, насамперед ревматичний артрит, гостра ревматична лихоманка, і) ревматична поліміалгія, - реактивний артрит, - запальні захворювання м'яких тканин іншого походження, «Е зо - симптоми артриту при дегенеративних захворюваннях суглобів (артрозах), - травматичні артрити, - - колагенози будь-якого походження, наприклад, системний червоний вовчак, склеродермія, поліміозит, «о дерматоміозит, синдром Гужеро-Шегрена, хвороба Стіла, синдром Фелті; (ії) алергії, обумовлені запальними та/або проліферативними процесами: о - всі форми алергічних реакцій, наприклад, набряк Квінке, сінний нежить, алергія до укусів комах, со алергічні реакції на лікарські засоби, препарати крові, контрастні речовини й інші аналогічні алергени, анафілактичний шок, кропивниця, контактний дерматит; (ІМ) запалення стінок судин (васкуліти): - нодозний панартеріїт, темпоральний артеріїт, нодозна еритема; « (М) шкірні хвороби, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: з с - атопічний дерматит (насамперед у дітей), . - псоріаз, и? - червоний волосяний лишай, - еритематозні захворювання, викликані різними патогенними факторами, наприклад, опроміненням, хімікатами, опіками й т.д., о - пухирчасті дерматози, - захворювання ліхеноідного характеру, о - шкірна сверблячка (наприклад, алергічного походження), б - себорейна екзема, - розацеа, о - звичайна пухирчатка, ї» - багатоформна ексудативна еритема, - баланіт, - вульвіт, 5Б - випадіння волосся, наприклад, колоподібне облисіння, - шкірна Т-клітанна лімфома;
Ф) (мі) захворювання нирок, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: ка - нефротичний синдром, - всі форми нефриту; во (мії) захворювання печінки, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: - гострий розпад печінкових клітин, - гострий гепатит різного походження, наприклад, вірусний, токсичний, лікарський, - хронічний агресивний та/або хронічний персистуючий гепатит; (мії) шлунково-кишкові захворювання, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними 65 процесами: - регіональний ентерит (хвороба Крона),
- виразковий коліт, - гастрит, - рефлюкс-езофеагіт, - неспецифічні виразкові коліти іншого походження, наприклад, глютенова хвороба; (їх) проктологічні захворювання, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: - екзема заднього проходу, - тріщини, - гемороїдальні вузли, 70 - ідиопатичний проктит; (9) очні хвороби, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: - алергічні кератит, увеїт, ірит, - кон'юнктивіт, - блефарит, - неврит зорового нерва, - хоріоїдит, - симпатична офтальмія; (хі) оториноларингологічні захворювання, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: - алергічний риніт, сінний нежить, - зовнішній отит, обумовлений наприклад, контактним дерматитом, інфекцією й т.д., - середній отит; (хії) неврологічні захворювання, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: - набряк головного мозку, насамперед обумовлений пухлиною набряк головного мозку, с - розсіяний склероз, - гострий енцефаломієліт, і) - менінгіт, - різні форми судомних нападів, наприклад, блискавичні кивальні судоми; (хіїї) гематологічні захворювання, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: «Е зо - придбана гемолітична анемія, - ідіопатична тромбоцитопенія; « (хім) онкологічні захворювання, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: Ге - гострий лімфолейкоз, - злоякісна лімфома, о - лімфогранулематози, со - лімфосаркоми, - велике метастазування, насамперед при раку молочної залози, бронха й передміхурової залози; (ху) ендокринні захворювання, обумовлені запальними, алергічними та/або проліферативними процесами: - ендокринна орбітопатія, « - тиреотоксичний криз, в с - тиреоїдит Де Кервена, - тиреоїдит Хашимото, з - базедова хвороба; (хуї) трансплантація органів і тканин, реакція "трансплантат проти хазяїна"; (хміїї) стану важкого шоку, наприклад, анафілактичний шок, синдром системної запальної реакції (ССЗР);
Го! (хмії) замісна терапія при: - вродженій первинній недостатності кори надниркових залоз, наприклад, вродженому адреногенітальному о синдромі,
Ге» - набутій первинній недостатності кори надниркових залоз, наприклад, хворобі Адісона, аутоіїмунному запаленні надниркових залоз, постінфекційній недостатності кори надниркових залоз, пухлинах, метастазах і т.д., ве - вродженій вторинній недостатності кори надниркових залоз, наприклад, вродженому гіпопітуїтаризмі, ї» - придбаної вторинної недостатності кори надниркових залоз, наприклад, постінфекційній недостатності кори надниркових залоз, пухлинах і т.д.; (хіх) блювота, обумовлена запальними, алергічними та/або проліферативними процесами, - наприклад, блювота, обумовлена застосуванням цитостатиків у сполученні з 5-НТз-антагоністом; (хх) біль запального походження, наприклад, люмбаго.
Ф) Крім цього запропоновані у винаході стереоізомери загальної формули | можна також застосовувати для ка лікування й профілактики інших, не перерахованих вище патологічних станів, при яких зараз використовують штучні глюкокортикоїди (інформацію із цього питання див. в Наї» Н.)., ОСІисосогпісоїде: Іттипоіодізспе бо Єгопаїадеп, Рпагтакоіодіє па ТнегаріегіспЧіпіеп, в-во Ууіззепзспайісне Мегпіадздезеїїзснай тьЬН, Штутгарт, 19981).
Всі розглянуті вище показання (і)-(хх) докладно описані в |Наї» Н.)., СІисосопісоїде: рптипоіодізспе
Сгипаіадеп, Рпаптакоіодіе ипа ТнегаріегіспЦіпівеп, в-во М/іззепзспайіспе Мегіадздезеїїзспай тьН, Штутгарт, 1998).
Дозування, у якій запропоновані у винаході сполуки необхідно застосовувати для досягнення терапевтичного ефекту при вказаних вище патологічних станах, є змінною величиною й залежать, наприклад, від ефективності 65 конкретної сполуки загальної формули І, хазяїна, методу введення лікарського засобу в організм, типу й тяжкості станів, які підлягають лікуванню, а також від того, чи застосовується запропонована у винаході сполука як профілактичний або лікувальний засіб.
Винахід також стосується застосування заявлених сполук/ стереоізомерів для одержання лікарського засобу.
Об'єктами даного винаходу є також наступні: () застосування одного із запропонованих у винаході сполук/ізомерів загальної формули | або їх суміші для одержання лікарського засобу для лікування "захворювання"; (ї) спосіб лікування "захворювання", який полягає в тому, що пацієнтові, який потребує подібного лікарського засобу, вводять запропоновану у винаході сполуку в кількості, ефективній для пригнічення хвороби; (її) фармацевтична композиція для лікування "захворювання", яка містить одну із запропонованих у /о винаході сполук або їх суміш і принаймні одну фармацевтичну допоміжну речовину та/або носій.
При лікуванні тварин задовільних результатів у цілому можна очікувати при застосуванні запропонованої у винаході сполуки в добовій дозі від їмкг до 10Омг на кг ваги тіла. В організм більших ссавців, наприклад, людини, запропоновану у винаході сполуку рекомендується вводити в добовій дозі від мкг до 10Омг на кг ваги тіла. У переважному варіанті доза запропонованої у винаході сполуки повинна становити від 1Омкг до ЗОмг на кг /5 ваги тіла, більш переважно від 1Омкг до 1Омг на кг ваги тіла. Таку дозу доцільно вводити в організм протягом доби декількома меншими дозами. Для лікування гострого шоку (наприклад, анафілактичного шоку) запропоновану у винаході сполуку можна застосовувати в разових дозах, які значно перевищують вищевказаний діапазон дозувань.
Фармацевтичні препарати на основі запропонованих у винаході нових сполук готують за відомою технологією
Шляхом переробки діючої речовини разом із широко використовуваними в галеніці носіями, наповнювачами, речовинами, які впливають на розпад лікарської форми, сполучними, вологоутримуючими засобами, ковзаючими речовинами, абсорбентами, розріджувачами, речовинами, які поліпшують смак, барвниками й т.д. і переведення в необхідну лікарську форму. Щодо цього можна послатися на |книгу Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсе, 15-е вид., в-во Маск Рибріїзпіпд Сотрапу, Східна Пенсільванія, 1980). сч
Для перорального застосування придатні насамперед таблетки, таблетки з покриттям, капсули, пігулки, порошки, грануляти, пастилки, суспензії, емульсії або розчини. і)
Для парентерального застосування можна використовувати склади для ін'єкцій й інфузій.
Для внутрішньосуглобової ін'єкції можна використовувати приготовлені відповідним чином кристалічні суспензії. «г зо Для внутрішньом'язової ін'єкції можна використовувати водні й масляні розчини для ін'єкцій або суспензії або відповідні депо-препарати. «
Для ректального застосування запропоновані у винаході нові сполуки можна використовувати в «о терапевтичних цілях як системно, так і локально в складі супозиторіїв, капсул, розчинів (які вводять, наприклад, за допомогою клізм) і мазей. о
Для введення запропонованих у винаході нових сполук у легені можна використовувати аерозолі й засоби со для інгаляції.
Для локального застосування на очах, зовнішньому слуховому проході, середньому вусі, порожнинах носа й навколоносових пазухах запропоновані у винаході нові сполуки можна використовувати в складі відповідних фармацевтичних препаратів у вигляді крапель, мазей і настойок. «
Для зовнішнього застосування можна використовувати препарати у вигляді гелів, мазей, жирних мазей, в с кремів, паст, присипок, молочка й настойок. Для досягнення достатньої фармакологічної дії вміст сполук . загальної формули І у таких лікарських формах повинен становити від 0,01 до 20905. и?» В обсяг винаходу включені також запропоновані в ньому сполуки загальної формули І! як терапевтичні діючі речовини. Крім цього в обсяг винаходу включені запропоновані в ньому сполуки загальної формули | як
Терапевтичні діючі речовини у сполученні з фармацевтично сумісними й прийнятними допоміжними речовинами о й носіями.
Об'єктом винаходу є також фармацевтична композиція, яка містить одну з фармацевтично активних о запропонованих у винаході сполук або їх суміш або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично
Ге» прийнятні допоміжні речовини й носії.
Експериментальна частина пи Приклад 1 ї» 4-Ц8-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-2,3-дигідрої зоіндол-1-он 4-аміно-2,3-дигідроізоіндол-1-он 5Б Метиловий ефір 2-метил-З3-нітробензойної кислоти
ЗОог (165,б6ммоль) 2-метил-З-нітробензойної кислоти додавали до 150мл метанолу, і суміш нагрівали в колбі (Ф) зі зворотним холодильником протягом 2 днів, потім додавали 2,9мл концентрованої сірчаної кислоти. Після ка охолодження, кристалізат (25,55г-7990) відсмоктували й у такий спосіб включали на наступну стадію. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-ав): 5 - 2,50 (ЗН), 3,85 (ЗН), 7,56 (1Н), 8,00 (1Н), 8,05 (1Н). 60 Метиловий ефір 2-(бромметил)-3-нітробензойної кислоти 25,55 (130,9ммоль) метилового ефіру 2-метил-З-нітробензойної кислоти додавали до ЗбОмл чотирихлористого вуглецю, і змішували з 25,6бг (141,7ммоль) М-бромсукциніміду й 62,8мг бензоїлпероксиду.
Суміш сім днів нагрівали в колбі зі зворотним холодильником, потім, після охолодження, сукцинімід відсмоктували, і фільтрат центрифугували до досягнення безводного стану. Цю необхідну сполуку в 65 неочищеному вигляді використовували на наступній стадії в такому вигляді. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 4,00 (ЗН), 5,66 (2Н), 7,55 (1Н), 7,95 (1Н), 8,10 (1Н).
Метиловий ефір 2-(азидометил)-3-нітробензойної кислоти 10г (36,5ммоль) метилового ефіру 2-(бромметил)-З-нітробензойної кислоти змішували з Збмл
М,М-диметилформаміду й 24мл води. Потім додавали 3,54г азиду натрію й партію перемішували всю ніч.
Реакційну суміш розводили метил трет-бутиловим ефіром, і два рази промивали водою й один раз соляним розчином. Після висушування над сульфатом натрію, отриманий продукт фільтрували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Необхідний азид одержували з виходом 89,65 (7,72г) і надалі використовували в неочищеному вигляді. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 4,00 (ЗН), 4,93 (2Н), 7,58 (1Н), 7,96 (1Н), 8,12 (1Н). 4-аміно-2,3-дигідроізоіндол-1-он 1г (4 2ммоль) метилового ефіру 2-(азидометил)-З-нітробензойної кислоти додавали до 1Омл етанолу й 2мл льодяної оцтової кислоти й змішували з 148,5мг Ра/С. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відсмоктували за допомогою скловолоконного фільтра, і фільтрат упарювали до безводного стану. Залишок хроматографували на носії РІазптавіег (рухомий розчинник). Виділяли 75 391,5мг (62,495) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-айв): 5 - 4,10 (2Н), 5,36 (2Н), 6,75 (1Н), 6,85 (1Н), 7,15 (1Н), 8,35 (1Н). 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)-пентаналь 6,55г (21,11ммоль) рац-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметил)-пентан-1,2-діолу (МО 00/325841 розчиняли в 224мл дихлорметану й змішували при кімнатній температурі з 74мл безводного диметилсульфоксиду й 10,68г (105,55ммоль) триетиламіну. При температурі від 15 до 1823 порціями додавали 10,08г (63,33ммоль) комплексу ЗОз/піридин протягом 40 хвилин. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, додавали в84мл насиченого розчину хлориду амонію. Відбувалося незначне нагрівання.
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, суміш двічі екстрагували кожного разу
ЗбОмл діетилового ефіру. Органічні фази промивали водою й соляним розчином і висушували (сульфат натрію). ЄМ
Після відфільтровування розчинника й видалення розчинника центрифугуванням, залишок, який залишився, ге) хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 5,85г (9095) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,40 (ЗН), 1,46 (ЗН), 2,22 (1Н), 3,38 (1Н), 3,59 (1Н), 3,86 (1Н), 6,70-6,80 (1Н), 6,82-6,97 (2Н), 9,05 (1Н). т 4-Ц4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентиліден|аміно)2,3-дигідроізоіндол-1-о чЕ н 400мг (1,297ммоль) рац-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)-пентаналю ї-оі перемішували з 192,1мг (1,297ммоль) 4-аміно-2,3-дигідроізоіндол-1-ону в 1,89мл льодяної оцтової кислоти ав! протягом чотирьох днів при кімнатній температурі Суміш тричі змішували з толуолом й упарювали до
Зо безводного стану на роторному випарнику. Залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: со етилацетат/гексан). Виділяли 429,7мг (75,596) необхідної сполуки. 7"Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІя): 5 - 1,37 (ЗН), 1,52 (ЗН), 2,22 (1Н), 3,42 (1Н), 3,84 (ЗН), 4,37 (2Н), 4,68 (1Н), 6,53-6,68 (ЗН), 6,72-6,95 (2Н), 7,37 (1Н), 7,49 (1Н), 7,75 (1Н). « 20 4-Ц8-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4, ш-в 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-2,3-дигідроізоіїндол-1-он (діастереомер А); с 4-Ц8-фтор-2,5 дигідрокси-4, :з» 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-Цаміно)-2,3-дигідроізоіндол-1-он (діастереомер А); 4-Ц8-фтор-2,5-дигідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-2,3-дигідроіїзоіїндол-1-он (діастереомер Б) о 420мг (0,958ммоль) сполуки 4-Ц4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиліденіаміно)2,3-дигідроізоіндол-1-ону, о яка описана в попередньому абзаці, змішували з 9У,бмл 1М розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш б перемішували протягом 45 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш по краплях змішували з 5р насиченим бікарбонатом натрію при температурі -309С, особливо при рН аж до 8. Після розведення ве етилацетатом, охолоджувальну баню видаляли й інтенсивно перемішували протягом 15 хвилин. Після цього два
Їх» рази екстрагували етилацетатом, органічні фази промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію. Потім розчинник висушували (сульфат натрію) і видаляли центрифугуванням, залишок хроматографували на носії
Ніазптазвіег (силікагель, МНо фаза) (рухомий розчинник: дихлорметан/метанол). Виділяли 67,7мг (16,690) 4- «8-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-2,3-дигідроіїзоїндол-1-ону (діастереомер А, (Ф. ЕТ); 12,9мг (3,290) 4-(Ц8-фтор-2,5 дигідрокси-4, ко 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-2,3-дигідроіїзоїндол-1-ону (діастереомер А,
Е2), і 32,2Ммг (7,990) 4-(8-фтор-2,5-дигідрокси-4, во 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-2,3-дигідроіїзоїндол-1-ону (діастереомер Б,
ЕЗ).
Е1: "НА-ЯМР (З00МГц, МеОб): 5 - 1,47 (ЗН), 1,60 (ЗН), 2,07 (1Н), 2,25 (1Н), 3,49 (ЗН), 4,19-4,40 (2Н), 5,20 (1Н), 6,31 (1Н), 7,00 (1Н), 7,15-7,30 (2Н), 7,38 (1Н).
Е2: "Н-ЯМР (З00МГц, МеОб): 5 - 1,50 (ЗН), 1,59 (ЗН), 2,05 (1Н), 2,28 (1Н), 4,20-4,42 (2Н), 5,18 (1Н), 65 6,61 (1Н), 6,80-6,90 (1Н), 7,15 (1Н), 7,20-7,40 (2Н).
ЕЗ: "Н-ЯМР (З00МГц, МеОб): 5 - 1,52 (ЗН), 1,69 (ЗН), 2,03 (1Н), 2,23 (1), 4,20-4,39 (2Н), 5,18 (1Н), 6,65-6,80 (2Н), 7,10-7,23 (2Н), 7,35 (1Н).
Приклад 2 5-((7-хлор-2,5-дигідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-ізохінолін-1(2Н)-он 5-аміно-ізохінолін-1(2Н)-он 5-нітроїізокумарин 16,4г (84,03ммоль) метилового ефіру 2-метил-З-нітробензойної кислоти, який описаний у прикладі 1, 70 перемішували з 26б,8г (225,1ммоль) М,М-диметилацеталем диметилформаміду в 85мл диметилформаміду протягом 12 годин при 1302С. Розчинник видаляли на роторному випарнику, залишок ресуспендували в метил трет-бутиловому ефірі й три рази промивали водою. Після промивання насиченим розчином Масі, органічну фазу висушували. Потім осушник відфільтровували й розчинник видаляли центрифугуванням, залишок, який залишився, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 8,73г (544965) 75 необхідної сполуки.
ТН -ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 5 - 7,39 (1Н), 7,45 (1Н), 7,68 (1Н), 8,49 (1Н), 8,65 (1Н). 5-нітроізохінолін-1(2Н)-он 2,51г (13,13ммоль) 5-нітроїзокумарину додавали в 1ООмл етанолу. Аміак спресовували під тиском в автоклаві. Продукт осаджувався і його відсмоктували. Виділяли 1,98г (79,795) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-йв): 5 - 6,97 (1Н), 7,45 (1Н), 7,65 (1Н), 8,43 (1Н), 8,57 (1Н), 11,5 (1Н). 5-аміноізохінолін-1(2Н)-он 268,Змг (1,51ммоль) 5-нітроізохінолін-1(2Н)-ону додавали до 376,5мг хлориду амонію й 2,бмл води в 14мл етанолу й 5.4мл тетрагідрофурану. Потім порціями додавали 1,23г цинкового порошку (нагрівання до 30-35 2), суміш перемішували протягом двох годин. Реакційну суміш відсмоктували за допомогою скловолоконного сч фільтра й повторно промивали етилацетатом. Потім фільтрат промивали водою й насиченим розчином хлориду (3 натрію, органічну фазу висушували, як звичайно. Осушник відфільтровували й розчинник видаляли центрифугуванням, одержуючи 196,5мг (88,195) необхідного аміну. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-айв): 5 - 5,6 (2Н), 6,68 (1Н), 6,87,45 (1Н), 7,00 (1Н), 7,17 (1Н), 7,39 (1Н), 11,7 (1Н). « зо 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметіїл)пентан-1-ол
Розчин Зг етилового ефіру 2-гідрокси-4-метилен-2-«(трифторметил)валеріанової кислоти в 22мл З-хлоранізолу « порціями змішували при кімнатній температурі із трихлоридом алюмінію. Після перемішування протягом 48 годин «со при кімнатній температурі, партію змішували з 2н. соляною кислотою й гексаном, і її перемішували протягом додатково години. Після промивання 2н. соляною кислотою й водою, надлишок З-хлоранізолу відганяли у о вакуумі. Залишок, який залишився, очищали шляхом хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: со гексан/етилацетат). Одержували 2,85Г суміші етилового ефіру 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)валеріанової кислоти й регіоізомерної сполуки етилового ефіру 4-(2-хлор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«(трифторметил)валеріанової кислоти у вигляді жовтого масла. Цю суміш речовин змішували в ЗОмл простого ефіру при 02С з 445мг літійалюмінійгідриду й « перемішували протягом 12 годин. Партію додавали до насиченого розчину бікарбонату натрію й фільтрували шщ с через діатомову землю. Фази розділяли, і водну фазу екстрагували етилацетатом. її промивали водою й . соляним розчином, висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання у вакуумі. а Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: гексан/етилацетат), одержували 1,87г необхідної сполуки 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол у вигляді першої фракції й 16бОмг регіоїзомерної сполуки 4-(2-хлор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол у вигляді
Го) другої фракції у вигляді безбарвних масел. 1-а фракція: "Н-ЯМР (СОС), 5 - 1,41 (ЗН), 1,51 (ЗН), 2,24 (1), 2,51 (1Н), 2,84 (1Н), 3,36 (1Н), 3,48 о (1Н), 3,85 (ЗН), 6,88 (1Н), 6,92 (1Н), 7,24 (1Н). (о) 2-а фракція: "Н-ЯМР (СОС), 5 - 1,52 (ЗН), 1,62 (ЗН), 2,18 (1Н), 2,76 (1Н), 2,93 (1Н), 3,33 (1Н), 3,55 їз 20 (1Н), 3,80 (ЗН), 6,78 (1Н), 6,90 (1Н), 7,38 (1Н). 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь їз» 854,бмг (6,73З3ммоль) оксалілхлориду в 14,5мл дихлорметану вносили в колбу, яка обігрівається. При -702С по краплях додавали 1,05бмл ДМСО, розчиненого в Змл дихлорметану, і партію перемішували додатково протягом п'яти хвилин. Після цього по краплях додавали 2г (6,12ммоль) 5 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентан-1-олу, розчиненого в бмл дихлорметану.
ГФ) Після перемішування протягом 20 хвилин, партію обережно змішували з 4,24мл (30,61ммоль) триетиламіну, зокрема при температурі в інтервалі від -7О0 до -602С. Після перемішування протягом 5 хвилин при -70 ес, о реакційну суміш можна повільно нагріти до кімнатної температури. Додавали 25мл води, і партію перемішували ще протягом години при кімнатній температурі. Після розділення фаз, водну фазу один раз струшували з 100мл бо дихлорметану. Об'єднані органічні екстракти промивали 195-ною сірчаною кислотою, 590-ним розчином бікарбонату натрію й соляним розчином. Відповідно до звичайної методики, одержували 1,92г (96,9905) необхідного альдегіду, який використовували на наступній стадії в неочищеній формі. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,37 (ЗН), 1,45 (ЗН), 2,22 (1Н), 3,35 (1Н), 3,59 (1Н), 3,90 (ЗН), 6,80-6,92 (2Н), 7,04 (1Н), 9,02 (1Н). 65 5-14-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)-пентиліденіаміно)ізохінолін-1(2Н)-он
ЗООмг (0,924ммоль) 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(«трифторметил)-пентаналю перемішували з 148мг (0,924ммоль) 5-аміно-ізохінолін-1-ону в 1,33мл льодяної оцтової кислоти протягом чотирьох днів при кімнатній температурі. Суміш тричі змішували з толуолом й упарювали до безводного стану на Воторному випарнику. Залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан).
Виділяли 382 ,4мг (88,695) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІя): 5 - 1,37 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,26 (1Н), 3,43 (1Н), 3,85 (ЗН), 4,80 (1Н), 6,43 (1Н), 6,59 (1Н), 6,70-6,77 (2Н), 7,00 (1Н), 7,15-7,25 (1Н), 7,30-7,45 (2Н), 8,32 (1Н), 11,00 (1Н). 5-Ц7-хлор-2, 5-дигідрокси-4, 70 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-ізохінолін-1(2Н)-он 5Омг (0,107ммоль) сполуки 5-(Ц4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиліден|аміно)2,3-ізохінолін-1-ону, яка описана в попередньому абзаці, змішували при -202С з 2,1мл 1М розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш перемішували протягом двох з половиною годин при температурі в інтервалі від -202С до 02С. Реакційну 75 суміш по краплях змішували при -20 «С з насиченим розчином бікарбонату натрію. Після розведення етилацетатом, партії давали нагрітися до кімнатної температури, перемішували протягом 15 хвилин і два рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й насиченим розчином Масі. Після висушування над сульфатом натрію, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок, що залишився, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 12,5мг (25905) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0Мгц, МеОб): 5 - 1,55 (ЗН), 1,65 (ЗН), 2,03-2,20 (2Н), 5,13 (1Н), 6,73 (1Н), 6,80 (1Н), 6,87 (1Н), 7,09 (1Н), 7,19 (1Н), 7,40 (1Н), 7,70 (1Н).
Приклад З (3-6-фтор-1-(1Н-індазол-4-іл)аміно1-4,4-диметил-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2.5-діол. й с 29 (-)-6-фтор-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-Грифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол Ге) 2,6-дифторанізол 20г (153,74ммоль) 2,6-дифторфенолу розчиняли в 200мл ацетону й змішували в атмосфері азоту з 42,5г (307,4вммоль) карбонату калію. Потім додавали 19,1мл метилиодиду (2 еквіваленти), суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом трьох з половиною годин. Після охолодження, реакційну суміш фільтрували, З залишок після фільтрування промивали ацетоном, і фільтрат центрифугували до досягнення безводного стану. «І
Залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Одержували 17,27г (77,9905) необхідного продукту. Слід взяти до уваги, що продукт є злегка летким. Тому температура бані не повинна і-й перевищувати З302С, а вакуум роторного випарника повинен бути адаптований. Га») "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 4,00 (ЗН), 6,80-7,00 (ЗН). со 2-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-2-метилпропаннітрил 10г (69,39моль) 2,6-дифторанізолу розчиняли в 200 мл толуолу й змішували при кімнатній температурі з 5,75г (83,27ммоль) нітрилу ізомасляної кислоти. По краплях додавали 16б,5мл 0,5 молярного розчину гексаметилдисилазиду калію в толуолі протягом З5 хвилин. У Цьому випадку, температура небагато « 20 підвищувалася до 27,52С. Перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, і потім реакційну суміш з с змішували з 200мл води й 400мл етилацетату й підкисляли за допомогою 1095-ного розчину сірчаної кислоти до рН 4. Органічну фазу відокремлювали, і водну фазу один раз струшували з етилацетатом (200мл). Об'єднані з органічні екстракти струшували з водою й соляним розчином. Потім розчинник висушували, фільтрували й видаляли центрифугуванням, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан).
Виділяли 7,66г (57,195) необхідної сполуки. о 7Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІа): 5 - 1,76 (6Н), 4,08 (ЗН), 6,95-7,13 (ЗН). 2-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-2-метилпропаналь о 7 ,66бг (39,64ммоль) вищеописаного нітрилу розчиняли в 158мл толуолу. При температурі від -65 до -602С, по (о) краплях додавали 49,5мл 1,2 молярного розчину ОІВ АН у толуолі протягом 40 хвилин. При цій температурі 1» 50 перемішували протягом 1 години, потім по краплях починали додавати 49З3мл 1095-ного розчину 1 -(ж)-винної кислоти. Після додавання 100мл, температуру підвищували до -102С. Швидко додавали розчин винної кислоти,
Я» що залишився, і партію інтенсивно перемішували протягом двох годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш два рази струшували кожного разу із 400мл діетилового ефіру. Об'єднані органічні екстракти струшували з водою й соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок, який при цьому одержували (7,8г-10290), використовували на наступній стадії в неочищеній формі.
Ге) 7Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»з): 5 - 1,40 (6Н), 3,88 (ЗН), 6,95-7,10 (ЗН), 9,60 (1Н). (Е/2)-4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпент-2-еновоїкиспотиетгтовийефір ді 21,3мл 2 молярного розчину ІФА в ТГФ по краплях додавали при 0 С до розчину 9,87г (39,75ммоль) триетилового ефіру 2-етокси-фосфонооцтової кислоти в 40мл абсолютного ТГФ. Перемішували протягом 30 60 хвилин при 02, потім швидко по краплях додавали 7,вг (39,75ммоль) 2-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-метилпропаналю, розчиненого в 2бмл ТГФ, при 09Сб. Охолоджувальну баню видаляли, і партію перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш вливали у воду й два рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням після відфільтровування осушника. Залишок бо хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 8,39г (68,2905) необхідної сполуки.
МО (СІ): 328 (2996), 265 (100965), 181 (56905), 167 (4290). (Е/2)-4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпент-2-енова кислота 8,39г (27,03ммоль) етилового ефіру (Е/2)-4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти змішували з 270мл їн. Маон в етанолі/воді (2:1) і перемішували протягом двох днів при кімнатній температурі.
Етанол видаляли на роторному випарнику, і залишок двічі екстрагували кожного разу 150мл діетилового ефіру.
Об'єднані органічні екстракти промивали водою й відкидали після спостереження за допомогою ТШХ. Водні фази підкисляли до рН З за допомогою концентрованої соляної кислоти й два рази екстрагували кожного разу ЗООмл 7/0 діетилового ефіру. Ефірні екстракти промивали водою й соляним розчином, висушували, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок (5,89г-77,295) використовували на наступній стадії в неочищеній формі.
МО (СІ): 300 (10095), 282 (1095), 237 (27905), 167 (26960). 4-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанова кислота 5,89г (20,6бммоль) (Е/2)-4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти змішували при кімнатній /5 температурі з 12бмл 1 молярної сірчаної кислоти, і потім додавали 21мл льодяної оцтової кислоти, суміш перемішували протягом 15 годин при температурі бані 9020. При охолодженні на льодяній бані, реакційну суміш обережно змішували (інтенсивне пінсутворення) із твердим карбонатом калію до досягнення значення рн 9.
Суміш двічі екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й відкидали після
ТШХ. Об'єднані водні фази підкисляли за допомогою концентрованої соляної кислоти до досягнення значення
ВН 4, і два рази екстрагували кожного разу ЗОбмл діетилового ефіру. Ефірні екстракти промивали водою й соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Оскільки залишок усе ще містить оцтову кислоту, то її видаляли центрифугуванням два рази кожного разу із 100мл толуолу. Залишок, який залишився (4,14г-78,190), використовували на наступній стадії в неочищеній формі. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,50 (6Н), 3,53 (2Н), 3,93 (ЗН), 6,90-7,10 (ЗН). с
Етиловий ефір 4-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти (5) 4,14г (16,28ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти розчиняли в 97мл етанолу, змішували з 1,79мл сірчаної кислоти й нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом чотирьох годин.
Етанол видаляли на роторному випарнику, і залишок обережно змішували з насиченим розчином бікарбонату натрію до досягнення значення рН 9. Суміш двічі екстрагували кожного разу 100мл етилацетату, і об'єднані «І органічні екстракти промивали водою й потім соляним розчином. Потім осушник висушували й відфільтровували, « і після цього розчинник центрифугували, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 4,16г (90,695) необхідної сполуки. (Се) "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІв): СОСІЗ - 1,29 (ЗН), 1,48 (6Н), 3,40 (2Н), 3,98 (ЗН), 6,89-7,09 (ЗН). о
Етиловий ефір 4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-триметилсилілокси-пентанової кислоти со 4,16г (14,74ммоль) етилового ефіру 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти розчиняли в 24мл ТГФ і змішували при 09С з 2,51г (17,6вммоль) (трифторметил)-триметилсилану й 36,мг фториду тетрабутиламонію. Потім перемішували протягом 2,5 годин при температурі від О до 52С, партію вливали в 5О0мл « суміші води з льодом. Суміш двічі екстрагували кожного разу 150мл діетилового ефіру, і об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), но) с одержували 5,24г (83,895) необхідної сполуки. "з МС(СІ): 442 (10095), 425 (41905). " 4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-тріметилсилілокси-пентан-1-ол 5,24г (12,34ммоль) етилового ефіру д-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметил-2-триметилсилілокси-пентанової кислоти розчиняли в 45мл
Со діетилового ефіру й змішували при температурі від О до 59С порціями з 936,9мг (24,69ммоль) ГІА!ІН у. Потім ав! перемішували протягом 4,5 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш обережно змішували з насиченим
Мансо» при охолодженні на льодяній бані, перемішували протягом 1 години на холодних умовах і всій ночі при б кімнатній температурі. Після здійснення звичайної обробки одержували 4,11г (87,190) суміші, яка включає «» 20 необхідну сполуку й сполуку, у яку мігрував силіловий ефір. Суміш використовували на наступній стадії в неочищеній формі.
Т» 4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-"'трифторметил)-пентан-1-ол 4,11г (10,75ммоль) 4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметил-2-триметилсилілокси-пентан-1-олу розчиняли в бімл ТГФ, змішували з 3,39г (10,74бммоль) тригідрату ВиАМЕ, і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш вливали у воду й два рази екстрагували діетиловим ефіром.
ГФ) Органічні фази промивали, як звичайно, водою й соляним розчином. Потім осушник висушували й відфільтровували, і після цього розчинник центрифугували, залишок, який залишився, хроматографували на о силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 2,71г (81,495) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,45 (ЗН), 1,54 (ЗН), 2,20 (1Н), 2,54 (1Н), 2,90 (1Н), 3,30-3,50 (2Н), 3,98 60 (ЗН), 6,90-7,13 (ЗН). 4-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентпаналь 765мг (6,0З3ммоль) оксалілхлориду в 1Змл дихлорметану вносили в колбу, яка обігрівається. При температурі -189С0 по краплях додавали 0,855мл ДМСО, розчиненого в 2,5мл дихлорметану, і партію перемішували 65 додатково протягом п'яти хвилин. Після цього по краплях додавали 1,7/г (5,48ммоль) 4-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)-пентанолу, розчиненого в бмл дихлорметану.
Після перемішування протягом 15 хвилин партію обережно змішували з 3,79мл (27,4О0ммоль) триетиламіну, перемішували протягом п'яти хвилин при -782С і потім дозволяли повільно нагрітися до кімнатної температури.
Додавали 20мл води, і партію перемішували ще протягом години при кімнатній температурі. Після розділення фаз, водну фазу один раз струшували з 100мл дихлорметану. Об'єднані органічні екстракти промивали 195-ною сірчаною кислотою, 596-ним розчином бікарбонату натрію й соляним розчином. Після здійснення звичайної методики, одержували 1,617г (96,290) альдегіду, який використовували на наступній стадії в неочищеній формі. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІвЗ): 5 - 1,40 (ЗН), 1,49 (ЗН), 2,29 (1Н), 3,29 (1Н), 3,59 (1Н), 4,00 (ЗН), 6,85-7,08 (ЗН), 9,13 (1Н). 1,1,1-трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-К1Н-індазол-4-іл)імінометил|-4-метилпентан-2-ол 1,46г (4,746бммоль) 4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналю перемішували з 632мг (4,74бммоль) 4-аміноіндазолу в 6б,78мл льодяної оцтової кислоти протягом 2 днів при кімнатній температурі. Реакційну суміш три рази зливали з толуолом на роторному випарнику, і залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 1,47г (73,5905) необхідної 75 сполуки.
МС (Ек): 424 (10096). (-3-6-фтор-5-метокси-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2- олій (-)-6-фтор-5-метокси-1-(1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2- ол 1,32г (3,117ммоль) вищеописаного іміну, 1,1,1-трифтор-4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індазол-4-іл)імінометил|-4-метилпентан-2-олу, розчиняли в 22,8мл дихлорметану. До цього розчину додавали 9,З5мл 1М розчину ТіСі у дихлорметані (З еквіваленти) при -302С, особливо в атмосфері азоту протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 3,5 годин при Ге температурі від -30 до -159С. Партію по краплях змішували з насиченим розчином бікарбонату натрію при о температурі -309С. Після розведення етилацетатом, суміш перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Потім екстрагували два рази кожного разу 150мл етилацетату, органічні фази промивали (водою, соляним розчином), висушували (Ма»зО)), і розчинник видаляли центрифугуванням. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: дихлорметан/метанол), одержували 1,07г (81,195) необхідного продукту у вигляді - рацемату. Продукт розділяли на його енантіомери (Спігаграк АО 5 ш рухомий розчинник: гексан/етанол). «г (4)-Енантіомер проявляв кут обертання | аІр--1,62 (с-1, МеонН), а (-)-енантіомер проявляв кут обертання (о1о--1,32 (с-1, МеОН). і-й (-3-6-фтор-1-(1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол («в 200мг (0,472ммоль) вищеописаного (-3-6-фтор-5-метокси-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу со змішували при кімнатній температурі з 4,7мл 1М розчину ВВгз у дихлорметані й перемішували протягом 3,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш по краплях змішували з насиченим розчином бікарбонату натрію при температурі -302С, зокрема до досягнення рН, рівного 8. Після розведення етилацетатом, « 20 охолоджувальну баню видаляли, і партію інтенсивно перемішували протягом 15 хвилин. Потім двічі струшували з з етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивали водою й насиченим соляним розчином. Потім с висушували над сульфатом натрію, і після цього розчинник фільтрували й видаляли центрифугуванням, :з» залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: дихлорметан/метанол). Одержували 171,3мг (88,695) необхідної сполуки. Кут обертання, виміряний при кімнатній температурі, становив | о|р-/,3 (с-1, 415 меон). о (-)-6-фтор-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол 200мг (0,472ммоль) вищеописаного о (-)-6-фтор-5-метокси-1-(1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу б змішували при кімнатній температурі з 4,7мл 1М розчину ВВгз у дихлорметані й перемішували протягом З годин 45 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш по краплях змішували при -3092С з насиченим розчином пи бікарбонату натрію, зокрема до досягнення рН, рівного 8. Після розведення етилацетатом, охолоджувальну
Т» баню видаляли, і партію інтенсивно перемішували протягом 15 хвилин. Потім двічі струшували з етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивали водою й насиченим соляним розчином. Потім висушували над сульфатом натрію, і після цього розчинник фільтрували й видаляли центрифугуванням, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: дихлорметан/метанол). Одержували 179,4мг (92,8965) необхідної сполуки. Кут обертання, виміряний при кімнатній температурі, становив (одр--7,8 (с-1, меон). (Ф, Пример 4 ка 4-Ц8-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-6-фтор-2,3-д игідроізоіндол-1-он 60 4-аміно-б-фтор-2,3-дигідроізоіндол-1-он 2-метил-5-фтор-3-нітробензойна кислота 11бмл сірчаної кислоти вносили й змішували порціями при -15 9С з 14,70г (95,37ммоль) 5-фтор-2-метилбензойної кислоти. До цієї суміші по краплях додавали нітруючу суміш (4,79мл димлячої азотної кислоти, і 21,8мл концентрованої сірчаної кислоти), особливо при температурі від -15 до -109С протягом 90 65 хвилин. Після перемішування протягом більше трьох годин, реакційну суміш вливали в суміш води з льодом й інтенсивно перемішували приблизно протягом 30 хвилин. Осаджені кристали відсмоктували, нейтрально промивали водою й висушували. Одержували 8,56бг (45,195) суміші різних регіоїзомерів і побічних продуктів.
Потім цю суміш у такому вигляді використовували на наступній стадії (естерифікація) і очищали на цій стадії.
Метиловий ефір 2-метил-5-фтор-3-нітробензойної кислоти 8,56г (42,99ммоль) 2-метил-5-фтор-З-нітробензойної кислоти додавали в 7бмл М,М-диметилформаміду й змішували з 9,15г (64,48ммоль) метилиодиду й 8,91г (64,48ммоль) карбонату калію. Після перемішування протягом 65 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш додавали до суміші води з льодом і декілька разів екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином. Після висушування (сульфат натрію), осушник відсмоктували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Після 70 багаторазової хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан) одержували необхідну сполуку, а саме з виходом 25,990 (2,37). "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 2,60 (ЗН), 3,96 (ЗН), 7,61 (1), 7,77 (1Н).
Метиловий ефір 2-(бромметил)-5-фтор-3-нітробензойної кислоти 2,37г (11,12ммоль) метилового ефіру 5-фтор-2-метил-З-нітробензойної кислоти додавали в З5мл 75 Ччотирихлористого вуглецю й змішували з 2,24г (12,24ммоль) М-бромсукциніміду й 5,4мг бензоїлпероксиду. Після чотирьох днів нагрівання в колбі зі зворотним холодильником, сукцинімід відсмоктували (скловолоконний фільтр) після охолодження, і потім фільтрат центрифугували до досягнення безводного стану. Після хроматографії на носії РІазптавіег одержували 2,47г (75,995) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 4,01 (ЗН), 5,13 (2Н), 7,72 (1Н), 7,87 (1Н).
Метиловий ефір 2-(азидометил)-5-фтор-3-нітробензойної кислоти 2,А47г (846бммоль) метилового ефіру 2-(бромметил)-5-фтор-З-нітробензойної кислоти змішували з 8,3мл
М,М-диметилформаміду й 5,5мл води. Потім додавали 0,82г (12,6бммоль) азиду натрію й партію перемішували всю ніч. Реакційну суміш додавали до води й тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином. Після висушування над сульфатом натрію, продукт с фільтрували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Після хроматографії на носії Ріазптавзіег одержували о 2,06г (95,895) необхідного азиду. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 4,00 (ЗН), 4,90 (2Н), 7,73 (1Н), 7,87 (1Н). 4-аміно-б-фтор-2,3-дигідроізоіндол-1-он 1,86г (7,32ммоль) метилового ефіру 2-(азидометил)-5-фтор-З-нітробензойної кислоти додавали в 4бмл З етанолу й З,4мл льодяної оцтової кислоти й змішували з 256,бмг Ра/С. Після перемішування протягом ночі при «Її кімнатній температурі в атмосфері водню, каталізатор відсмоктували за допомогою скловолоконного фільтра, і фільтрат упарювали до безводного стану. Залишок, 1,18мг (97,595) необхідної сполуки, надалі використовували о в неочищеному вигляді. о "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-йв): 5 - 4,10 (2Н), 5,75 (2Н), 6,46-6,57 (2Н), 8,50 (1Н). 4-Ц4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентиліден|аміно)б-фтор-2,3-дигідроізоїн со дол-1-он 400мг (1,297ммоль) рац-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)-пентаналю перемішували з 215,5мг (1,297ммоль) 4-аміно-б-фтор-2,3-дигідроіїзоїндол-1-ону в 1,89мл льодяної оцтової « 20 кислоти протягом чотирьох днів при кімнатній температурі. Оскільки вихідна речовина усе ще була присутня, з згідно із ТШХ, то реакційну суміш змішували з толуолом і кип'ятили у водовідцільнику протягом 20 годин. Суміш с тричі змішували з толуолом й упарювали до безводного стану на роторному випарнику. Залишок :з» хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 383,4мг (64,7905) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,37 (ЗН), 1,53 (ЗН), 2,20 (1Н), 3,47 (1Н), 3,88 (ЗН), 4,32 (2Н), 4,57 (1Н), о 6,22 (1Н), 6,63-6,88 (4Н), 7,42 (1Н), 7,48 (1Н). 4-Ц8-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-6-фтор-2,3-д о игідроізоіндол-1-он
Ге» Звомг (0,832мМмоль) 5о 0 4-Ч4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиліден)аміно)б-фтор-2,3-дигідроізоіндол- ве 1-ону змішували при кімнатній температурі з 8,3мл 1М розчину ВВгз у дихлорметані й перемішували протягом ї» однієї години при температурі льодяної бані. Здійснювали обробку партії, як описано в прикладі 4. Після хроматографування неочищеного продукту на носії БРіІазптавзіег (амінова фаза; рухомий розчинник: метанол/дихлорметан), одержували 9,2мг (2,790) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦц, СО8О0): 5 - 1,53 (ЗН), 1,69 (ЗН), 2,02 (1Н), 2,22 (1Н), 4,28 (2Н), 5,09 (1Н), 6,60-7,00 (4Н).
Приклад 5
ІФ) 4-((5-фтор-2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-2,3-дигідрої ко зоіндол-1-он 2-фтор-3-метоксибензальдегід 60 27мл (240,62ммоль) 2-фторанізолу розчиняли в 70Омл тетрагідрофурану. При температурі -709С по краплях додавали 20Омл втор-Ви! і (1,3М розчин у циклогексані). Суміш перемішували протягом 1 години при температурі -709С, і потім по краплях додавали 152мл М,М-диметилформаміду, розчиненого в 50мл тетрагідрофурану, при цій температурі. Ще через одну годину перемішування при температурі -702С, по краплях додавали З8Омл соляної кислоти (м.-1095). У цьому випадку, партія повільно нагрівалася до кімнатної бо температури. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, додавали метил трет-бутиловий ефір, і органічну фазу відокремлювали після інтенсивного перемішування. Водну фазу ще два рази екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином і висушували. Потім осушник відфільтровували, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 25,66бг (69,2905) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 3,95 (ЗН), 7,13-7,26 (2Н), 7,38-7,45 (1Н), 10,4 (1Н). 2-фтор-3-метоксибензиловий спирт 25,66г (166,47ммоль) 2-фтор-3-метоксибензальдегіду розчиняли в 140мл етанолу й змішували порціями при 02 з 3,15г (83,35ммоль) борогідриду натрію. Перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім реакційну суміш змішували з водою й тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні 70 екстракти струшували з водою й соляним розчином, висушували, осушник відсмоктували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок, який залишився, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Одержували 24,79г (95,395) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 3,90 (ЗН), 4,78 (2Н), 6,87-7,10 (ЗН). 2-фтор-3-метоксибензилхлорид 24,79г (158,75ммоль) 2-фтор-3-метоксибензилового спирту розчиняли в Зб5мл дихлорметану. При незначному охолодженні, по краплях додавали 58,4мл тіонілхлориду, і потім партію перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш центрифугували до досягнення безводного стану, залишок розчиняли в метил трет-бутиловому ефірі, і суміш струшували два рази з напівнасиченим розчином карбонату калію. Водну фазу один раз екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно.
Залишок, який при цьому одержували, використовували на наступній стадії в неочищеній формі. 7Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 5 - 3,90 (ЗН), 4,65 (2Н), 6,90-7,10 (ЗН). 2-фтор-3-метоксибензилціанід 24,89г (142,5бммоль) 2-фтор-3-метоксибензилхлориду перемішували в 200мл ДМСО з 8,38г (171,07ммоль) ціаніду натрію протягом трьох годин при 902С. Реакційну суміш вливали у воду й чотири рази екстрагували с метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином, висушували, осушникї (У відсмоктували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Спочатку тільки порцію залишку (21,43Гг) використовували на наступній стадії в неочищеній формі. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 3,77 (2Н), 3,90 (ЗН), 6,89-7,07 (2Н), 7,08-7,15 (1Н). « зо 2-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-метилпропаннітрил 4г (24,22ммоль) 2-фтор-3-метоксибензилціаніду розчиняли в Звмл М,М-диметилформаміду й змішували з « 6,87г (48,35ммоль) метилиодиду. При температурі 09 порціями додавали 2,11г (48,35ммоль) гідриду натрію «со (55965) протягом 45 хвилин. Перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі, потім партію вливали в суміш води з льодом і тричі екстрагували кожного разу 200мл діетилового ефіру. Органічні фази промивали о
Зв Водою й соляним розчином і висушували. Осушник відфільтровували, потім розчинник видаляли со центрифугуванням, і залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 4,66г (99,595) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 1,80 (6Н), 3,90 (ЗН), 92-7,02 (1Н), 7,02-7,11 (2Н). « 2-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-метилпропаналь 4,66бг (24,12ммоль) 2-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-метилпропаннітрилу розчиняли в Обмл толуолу. При - с температурі від -652С до -602С; по краплях додавали ЗОмл (36,18ммоль) 1,2 молярного розчину ОІВАН у толуолі. и Перемішували протягом 3,5 годин при температурі -6592С, потім по краплях додавали 27бмл 1096-ного розчину » М(н)-винної кислоти при цій температурі. У цьому випадку температура підвищувалася до 02С. Охолоджувальну баню видаляли, і партію інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш тричі екстрагували кожного разу З0Омл діетилового ефіру. Об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно бо (водою, соляним розчином, висушування). Після видалення розчинника центрифугуванням, залишалося 4,78г о (трохи більше 10095) необхідної сполуки. 7Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 1,46 (6Н), 3,89 (ЗН), 6,85-6,7,00 (2Н), 7,08-7,15 (1Н), 9,65 (1Н). б Метиловий ефір Е/27-4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти ьч 20 20,26г (111,2бммоль) триметилового ефіру фосфонооцтової кислоти вносили в б8мл тетрагідрофурану. При
Їх температурі 02С по краплях додавали бімл 2М розчину ІА у ТГФ/гептані/етилбензолі. Перемішували протягом 45 хвилин, потім по краплях додавали 21,83г (111,2бммоль) 2-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-метилпропаналю, розчиненого в б8мл тетрагідрофурану при 02С. Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш змішували з водою при охолодженні на льодяній бані, і її тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно, і Залишок, який при цьому одержували хроматографували на
ГФ) силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 23,30г (75,895) необхідної сполуки.
ГІ "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 1,50 (6Н), 3,73 (ЗН), 3,88 (ЗН), 5,74 (1Н), 5,80 (1Н), 6,80-7,10 (ЗН).
Метиловий ефір 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метилпентанової кислоти во 23,30г (84,3З3ммоль) метилового ефіру Е/27-4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти змішували в ЗіОмл етанолу з 1,2 г паладію на вугіллі, і суміш перемішували в атмосфері водню всю ніч при кімнатній температурі. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації за допомогою скловолоконного фільтра, і залишок, який залишився після концентрування шляхом упарювання, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 19,58г (83,495) необхідної сполуки. 65 "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,48 (6Н), 2,00-2,18 (4Н), 3,60 (ЗН), 3,90 (ЗН), 6,78-7,03 (ЗН).
Метиловий ефір 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилпентанової кислоти
19,58г (//ммоль) метилового ефіру 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метилпентанової кислоти вносили в 245мМл тетрагідрофурану, і реакційну суміш охолоджували до -702С. Протягом 1 години по краплях додавали 220,7мМл 0,5 молярного розчину біс-(триметилсиліламіду) калію в толуолі, і потім реакційну суміш перемішували протягом понад 45 хвилин при температурі -702С. У цей час додавали по краплях 28,3г (107,79ммоль) реагенту Девіса, розчиненого в 245бмл тетрагідрофурану, протягом 40 хвилин. Перемішували протягом двох годин при температурі -702С, потім повільно по краплях додавали 250мл насиченого розчину хлориду амонію, і в цьому випадку, партію доводили до кімнатної температури. Після екстрагування метил трет-бутиловим ефіром, об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно, водою й соляним розчином. Після видалення розчинника 70 Ццентрифугуванням, залишок декілька разів хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). На завершення виділяли 12,14г (58,395) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ): 5 - 1,45 (ЗН), 1,49 (ЗН), 1,90-2,01 (1Н), 2,38-2,50 (2Н), 3,70 (ЗН), 3,90 (ЗН), 3,92-4,03 (1Н), 6,80-7,08 (ЗН).
Метил-4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-оксопентананоат 11,14г (41,22ммоль) метил 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-пентаноату додавали в 2б0Омл дихлорметану й 71,3мл диметилсульфоксиду. Потім додавали 20,8г (205,78ммоль) триетиламіну й партію змішували з 13г (81,71) комплексу 5Оз/піридин і після цього перемішували всю ніч при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували з 100мл насиченого розчину хлориду амонію при незначному охолодженні, і її інтенсивно перемішували. Потім суміш тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром й об'єднані органічні фази обробляли, як звичайно. Залишок, який залишився після видалення розчинника центрифугуванням, хроматографували разом із залишком, який одержували з партії зразка (1г), на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 10,03г (83,295, з обох партій) необхідної сполуки. 7Н-ЯМР (З300МГЦ, СОСІ»з): 5 - 1,49 (6Н), 3,39 (2Н), 3,73 (ЗН), 3,89 (ЗН), 6,80-6,91 (2Н), 6,95-7,07 (1Н).
Метил-4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-«-триметилсилілокси)-пентаноат с 10,03г (37,39ммоль) метил-4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-оксопентаноату розчиняли в бЗмл Ге) тетрагідрофурану, змішували з 5,68г (39,98ммоль) (трифторметил)-триметилсилану й потім з 82,3мг фториду тетрабутиламонію. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, партію додавали до суміші води з льодом, екстрагували метил тирет-бутиловим ефіром, і об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно. Після видалення розчинника центрифугуванням, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий З розчинник: етилацетат/гексан). Додатково до 6,94г (45,295) необхідного продукту, виділяли 2,75г вихідної «І речовини (забрудненої), яку знову піддавали такій же методиці. У результаті, виділяли ще 1,91г метил-4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилілокси)-пентаноату. о
МС (СІ): 428 (10096), 395 (6796). ав 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсилілокси)пентан-і-ол. й
Зо 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-1--(триметилсилілокси)пентан-2-ол со 8,85г (21,5бммоль) метил-4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2--трифторметил)-2-(триметилсилілокси)-пентаноату розчиняли в 77мл діетилового ефіру. До цього розчину порціями додавали 1,64г (43,12ммоль) літійалюмінійгідриду при « температурі 02С. Перемішували протягом чотирьох годин при кімнатній температурі, потім суміш знову - 70 охолоджували до 02С й обережно по краплях додавали близько ЗОмл насиченого розчину бікарбонату натрію. с Після цього її інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Партію декілька разів :з» екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й потім соляним розчином. Після висушування над сульфатом натрію осушник відсмоктували, розчинник центрифугували, і залишок (7,36г; суміш двох регіоїзомерних силільних ефірів) використовували на наступній стадії в неочищеній со 35 формі. 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-діол («в) 7,36г (19,24ммоль) суміші двох силілових ефірів розчиняли в 108мл тетрагідрофурану, змішували з 6,07г
ФУ (19,24ммоль) тригідрату фториду тетрабутиламонію й перемішували всю ніч при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розводили метил трет-бутиліовим ефіром, промивали водою й соляним розчином, і потім т» 50 органічний розчинник видаляли центрифугуванням після висушування. Після хроматографії на силікагелі
ГТ» (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), одержували 5,3г (88,890) необхідної сполуки. "НА-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОС): 5 - 1,45 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,20 (1), 2,38 (2), 2,93 (1Н), 3,30-3,40 (1Н), 3,50-3,60 (1Н), 3,89 (ЗН), 6,85-6,98 (2Н), 6,98-7,09 (1Н). 5Б 4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналь 2,5г (8,0бммоль) рац-4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2--трифторметил)пентан-1,2-діолу вносили в суміш, (Ф) яка містить 52мл дихлорметану, 14мл диметилсульфоксиду й 4,08г (40,29ммоль) триетиламіну. При кімнатній ка температурі додавали 2,57г (16,11ммоль) комплексу 5Оз/піридин, і партію перемішували всю ніч при цій температурі. Реакційну суміш змішували з насиченим розчином хлориду амонію й інтенсивно перемішували. 60 Після додаткової звичайної обробки одержували 2,11г (8595) необхідного альдегіду. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,45 (ЗН), 1,50 (ЗН), 2,30 (1Н), 3,12 (1Н), 3,62 (1), 3,89 (ЗН), 6,75 (1Н), 6,90 (1Н), 7,00 (1Н), 9,15 (1Н). 4-Ц5-фтор-2-гідрокси-6-метокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-2,3-дигідроізоіндол-1-он 65 150мг (0,487ммоль) 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--рифторметил-пентаналю змішували в О,9мл льодяної оцтової кислоти з 72,7мг (0,487ммоль) 4-аміно-2,3-дигідроізоїндол-1-ону, і суміш перемішували протягом двох днів при кімнатній температурі. Партію центрифугували до досягнення безводного стану, і залишок хроматографували (Ріазптазгіег). Виділяли 119,8мг (56,2965) необхідної циклічної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,50 (ЗН), 1,65 (ЗН), 2,05 (1Н), 2,20 (1Н), 3,83 (ЗН), 4,29 (2Н), 4,40 (1Н), 5,00 (1Н), 6,79 (1Н), 6,93 (1Н), 7,00-7,12 (2Н), 7,21 (1Н), 7,35 (1Н). 4-Ц5-фтор-2, б-дигідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-2,3-дигідроізоіндол-1-он 109,8мг (0,250ммоль) (рац.) 4-Ц5-фтор-2-гідрокси-6-метокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-2,3-дигідроїзоїндол-1-ону змішували з З,4мл 70. 1М розчину ВВгз у дихлорметані й перемішували протягом чотирьох годин при кімнатній температурі. Партію змішували при 02С з насиченим розчином бікарбонату натрію й два рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти висушували над сульфатом натрію. Потім осушник відфільтровували, і після видалення розчинника центрифугуванням, залишок хроматографували на носії Ріазптавіег. Виділяли 15,бмг (14,790) кінцевого продукту. 7"Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО30О0): 5 - 1,53 (ЗН), 1,67 (ЗН), 2,03-2,20 (2Н), 4,28-4,43 (2Н), 5,13 (1Н), 6,78 (1Н), 6,90 (2Н), 7,18 (1Н), 7,38 (1Н).
Приклад 6 4-(7-бром-2, 5-дигідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-1,3-дигідроіндол-2-он 4-аміно-1,3-дигідроіндол-2-он
Диметил-2-(2,6-динітрофеніл)-малонат 42,95г (311,03ммоль) диметилмалонату розчиняли в ЗООмл М,М-диметилформаміду й змішували порціями з 35,15г (296,22ммоль) трет-бутилату калію. Потім отриманий трет-бутанол відганяли, реакційну суміш охолоджували до 209С. До суміші порціями швидко додавали ЗО0г (148,11ммоль) 2,6б-дихлорбензолу. с 29 Перемішували протягом З годин при температурі 90 2С, потім суміш перемішували всю ніч при кімнатній ге) температурі. Реакційну суміш додавали до 800мл 196-ному розчину Масон (охолодженому на льоді) і тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні фази відкидали відповідно до контролю за допомогою ТШХ. Водну фазу обережно підкисляли концентрованою азотною кислотою (м.-6595) при охолодженні на льодяній бані. Після здійснення шести циклів екстрагування метил трет-бутиловим ефіром і З звичайною обробкою об'єднаних органічних екстрактів (водою, соляним розчином, висушування, фільтрування й «Її видалення розчинника шляхом центрифугування) одержували залишок, який хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 12,09г (27,0995) необхідної сполуки. і-й "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 3,82 (6БН), 5,39 (1Н), 7,75 (1Н), 8,27 (2Н). (ав) з Метил-(2,6-динітрофеніл)-ацетат со 10,08г (33,вммоль) диметил-2-(2,6-динітрофеніл)-малонату змішували в 54мл льодяної оцтової кислоти з 2,7мл перхлорної кислоти й нагрівали в колбі зі зворотним холодильником при температурі 12520. У цьому випадку отриманий при цьому етилацетат відганяли. Через 90 хвилин реакція припинялася, так як більше не виявлялося вихідної речовини згідно із ТШХ. Реакційну суміш вливали в суміш води з льодом і тричі « 0 екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти струшували з 5956-ним розчином бікарбонату натрію, - с водою й соляним розчином. Потім органічну фазу висушували, осушник відфільтровували й розчинник видаляли центрифугуванням, одержували залишок, що хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: :з» етилацетат/гексан). Виділяли 4,69г (2,6-динітрофеніл)-оцтової кислоти, яку потім естерифікуровали метанолом (1бмл) і концентрованою сірчаною кислотою (0,4мл). Для цього кислоту й реагенти нагрівали в колбі зі
Зворотним холодильником протягом семи годин. Метанол видаляли центрифугуванням, і залишок обробляли оо звичайним шляхом. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), одержували 4,43г (8995) необхідного складного ефіру. ші 7Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»а): 5 - 3,75 (ЗН), 4,20 (2Н), 7,69 (1Н), 8,19 (2Н).
Ге»! 4-аміно-1,3-дигідроіндол-2-он 4,43г (18,45ммоль) метил-(2,6-динітрофеніл)-ацетату додавали в 38,8мл льодяної оцтової кислоти й 11мл шк води й змішували з З3,75г залізного порошку й перемішували протягом більше чотирьох годин. У цьому випадку
ГТ» відбувалося нагрівання до 40-60 оС. Реакційну суміш додавали до суміші води з льодом, змішували з етилацетатом й інтенсивно перемішували протягом десяти хвилин. Суміш фільтрували за допомогою скловолоконного фільтра, органічну фазу відокремлювали, і водну фазу ще два рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням після відфільтровування осушника. Залишок хроматографували на силікагелі (рухомий і) розчинник: метанол/дихлорметан). Виділяли 2,38г 4-нітро-індол-2-ону. Нітросполуку знову змішували в льодяній ко оцтовій кислоті/воді з 2,7г залізного порошку, і вищеописаний цикл здійснювали знову. Виділяли 1,63г необхідного аміну. 60 "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-айв): 5 - 3,19 (2Н), 5,03 (2Н), 6,08 (1Н), 6,22 (1Н), 6,85 (1Н), 10,10 (1Н). 4-(4-бром-2-метоксифень!)-4-метггл-2-«трифторметил)-пентан-1,2-діол 2,55Г (6,17ммоль) етилового ефіру 4-(4-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)-пентанової кислоти (синтезованого у дві стадії, використовуючи як вихідну речовину 4-(4-бром-2-метоксифеніл)-2-оксопентанову кислоту, МУО 98/54159)) б5 розчиняли в 102мл діетилового ефіру, змішували порціями при температурі від О до -592С; з 351,З3мг (9,25бммоль) літійалюмінійгідриду й перемішували протягом 3,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш по краплях змішували з насиченим розчином бікарбонату натрію при охолодженні на льодяній бані й перемішували протягом 15 хвилин при температурі 52С і потім протягом 1 години при кімнатній температурі. Осаджений осад відсмоктували, повторно промивали діетиловим ефіром, і фільтрат концентрували шляхом упарювання на роторному випарнику. Залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан).
Додатково до ЗО8мг альдегіду (див. наступну стадію), одержували 2,025г (88,490) діолу. 4-(4-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифтпорметил)-пентаналь 2,03г (5442ммоль) 4-(4-бром-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентан-1,2-діолу окисляли до альдегіду згідно із Сверном, як описано в прикладі 3. Виділяли 1,839г (91,495) необхідної сполуки. 70 "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,39 (ЗН), 1,45 (ЗН), 2,23 (1Н), 3,35 (1Н), 3,58 (1Н), 3,90 (ЗН), 6,93-7,09 (ЗН), 9,03 (1Н). 4-Ц4-(4-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентиліден|аміно)-1,3-дигідроіндол-2-он
Зб0Омг (0,812ммоль) 4-(4-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентаналю перемішували в 1,5мл льодяної оцтової кислоти з 120,4мг (0,812ммоль) 4-аміно-1,3-дигідроіндол-2-ону протягом двох днів при 75 кімнатній температурі. Реакційну суміш упарювали до досягнення безводного стану, і залишок поміщали на колонку з носієм Ріазптазвіег. Виділяли 235,9мг (58,195) необхідного іміну. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,35 (ЗН), 1,53 (ЗН), 2,20 (1Н), 3,30 (1Н), 3,42 (2Н), 3,85 (ЗН), 4,71 (1Н), 6,05 (1Н), 6,78 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 6,98 (1Н), 7,19 (1Н), 7,45 (1Н), 8,25 (1Н). 4-(7-бром-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)аміно)-1,3-дигідрої ндол-2-он 235,9мг 4-(4-(4бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«трифторметил)пентиліден|аміно)-1,3-дигідроіндол-2-ону змішували при 092С з 6б,42мл 1М розчину ВВгз у дихлорметані й перемішували протягом чотирьох годин при кімнатній температурі. При температурі 09С обережно по краплях додавали насичений розчин бікарбонату с натрію. Потім тричі екстрагували етилацетатом й органічні фази висушували над сульфатом натрію. Осушник (У відсмоктували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок хроматографували на носії Ріазптавіег.
Виділяли 125,4мг (5495) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,52 (ЗН), 1,65 (ЗН), 1,98-2,18 (2Н), 3,25-3,49 (2Н), 4,98 (1Н), 6,37 (1Н), « 6,47 (1Н), 6,87 (1Н), 7,02 (1Н), 7,11 (1Н).
Приклад 7 «І (ї3-4-(17-гідрокси-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідронафтої|1,2-41|-1,3-діоксол-б-іліаміно)-2,3 с -дигідроізоіїндол-1-он й (-)-4-(17-гідрокси-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідронафтої|1,2-а41-1,3-діоксол-б-іл)іаміно)-2,3 (ав) з -дигідроізоіндол-1-он со
Метиловий ефір 1,3-бенздіоксол-4-карбоновоїкислоти
Бог 2,3-дигідроксибензойної кислоти в 450мл метанолу по краплях змішували з 5Омл тіонілхлориду при кімнатній температурі. Після цього розчин нагрівали протягом п'яти годин до 602С й продовжували перемішувати всю ніч при кімнатній температурі. Розчинник повністю видаляли у вакуумі, і масло, що залишилося, « 70 ресуспендували в діетиловому ефірі й екстрагували з насиченим розчином бікарбонату натрію. Після з с промивання соляним розчином, висушування за допомогою сульфату натрію й видалення розчинника у вакуумі, одержували 46бг метилового ефіру 2,3-дигідроксибензойної кислоти. Його змішували в 575мл ДМФА й 20,2мл :з» дибромметану з 56,7г карбонату калію, і суміш нагрівали протягом п'яти годин в атмосфері аргону до 100 260.
Після цього суміш перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Після змішування з водою, суміш тричі екстрагували етилацетатом. Органічну фазу декілька разів промивали водою й висушували над сульфатом о натрію. Розчинник видаляли у вакуумі, і одержували 50,2г метилового ефіру 1,3-бенздіоксол-4-карбонової кислоти у вигляді коричневої твердої речовини. о Точка плавлення: 55-5720
Ге») Етиловий ефір 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-4-метил-2-оксопентаноєвої кислоти 4,76г метилового ефіру 1,3-бенздіоксол-4-карбонової кислоти в ббмл безводного ТГФ по краплях додавали т- при кімнатній температурі до розчину 2імл ЗМ хлориду метилмагнію в ТГФ в атмосфері аргону. Реакційну суміш
Та» перемішували протягом трьох годин і потім повільно змішували з їн. соляною кислотою. Потім екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою, і її висушували за допомогою сульфату натрію, і розчинник видаляли у вакуумі. Одержували 5г 1-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-1-метилетанолу у вигляді коричневого масла. вв Третинний спирт (27,17ммоль) змішували разом з 7,8г (41,бммоль) етилового ефіру 2-(триметилсилілокси)-акрилової кислоти в 100мл дихлорметану при температурі -7092С з 5,4г (20,8ммоль)
Ф, тетрахлориду олова. Після перемішування протягом 15 хвилин при температурі -70 оС, розчин вливали в ко напівнасичений розчин карбонату натрію, змішували з етилацетатом й інтенсивно перемішували. Фази розділяли, і водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали соляним розчином, 60 висушували за допомогою сульфату натрію, і розчинник видаляли у вакуумі. Одержували 7,15г жовтого масла, яке переганяли разом із продуктами з деяких партій, оброблених аналогічно.
Етиловий ефір 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентанової кислоти б,1г (21,9ммоль) етилового ефіру 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-4-метил-2-оксопентанової кислоти, розчиненої в 13Омл тетрагідрофурану, піддавали реакції з 9,5мл (65,7ммоль) (трифторметил)триметилсилану й 4,42мл 1М 65 розчину фториду тетрабутиламонію в тетрагідрофурані. Взаємодію здійснювали, як описано в прикладі 3.
Неочищений продукт, який при цьому одержували, очищали разом з однією з партій, оброблених аналогічно,
І9,19г (33,02ммоль) етилового ефіру 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-4-метил-2-оксопентанової кислоти як вихідна речовина| шляхом хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 16,45г (86905) необхідного продукту разом із двох партій. 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-4-метил-2-«трифторметил)пентан-1,2-діол 12,5г (36,03ммоль) етилового ефіру 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-«трифторметил)-пентанової кислоти вносили в 43Омл діетилового ефіру й змішували порціями з 2,05г (54, Тммоль) літійалюмінійгідриду при температурі 02С. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, партію обережно додавали до розчину бікарбонату натрію. Суміш 7/0 Фільтрували через діатомову землю й тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням після відфільтровування осушника. Після хроматографування залишку на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан) одержували 6,7г (6195) необхідного спирту. 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-«трифторметил)пентаналь 2,26г (7,38ммоль) 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-4-метил-2--трифторметил)пентан-1,2-діолу окисляли до альдегіду, як описано в прикладі З згідно із Сверном. Після здійснення звичайної обробки, залишок хроматографували на носії РІазптавіег. Одержували 1,85г (82,3905) необхідного альдегіду. "НА-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЩ): 5 - 1,39 (ЗН), 1,48 (ЗН), 2,27 (1), 3,10 (ІН), 3,67 (1Н), 5,92-6,02 (2Н), 6,60-6,70 (1Н), 6,70-6,88 (2Н), 9,06 (1Н). (1)-4-(17-гідрокси-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідронафтої|1,2-а41-1,3-діоксол-б-іл)аміно)-2,3 -дигідроізоіїндол-1-он й (-)-4-(17-гідрокси-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідронафтої|1,2-а41-1,3-діоксол-б-іл)іаміно)-2,3 -дигідроізоіндол-1-он 800Омг (2,63ммоль) 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)іпентаналю перемішували в. СМ
Б2мл льодяної оцтової кислоти з З8О9мг (2,6З3ммоль) 4-аміно-2,3-дигідроізоїндол-1-ону всю ніч при кімнатній (5) температурі. Реакційну суміш центрифугували до досягнення безводного стану, і залишок хроматографували на носії Ріазптазіег. Виділяли 725мг (62,895) необхідної сполуки у вигляді рацемату. При розщепленні рацемату (Спігаїрак АО 20у; рухомий розчинник: гексан/етанол/діетиламін) одержували 279,2мг (к)-енантіомеру Чодр- 20,7 (с-1,03, метанол)) й 297,5мг (-)-енантіомеру Чо1р--23,4 (с-1,02, метанол)) «
Приклад 8 « 5-(8-хлор-2, 5-дигідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-ізохінолін-1(2Н)-он ісе) 4-(5-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналь о 2г (6,12ммоль) 4-(5-хлор-2-метоксифеніл)-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентан-1-олу окисляли з 854,бмг (6,73Зммоль) оксалілхлориду й 1,05мл (14,812ммоль) ДМСО, як описано в прикладі 2 згідно із Сверном. Після со здійснення звичайної обробки, одержували 1,95г (98,495) необхідного альдегіду, який використовували на наступній стадії в неочищеній формі. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІВ): 5 - 1,39 (ЗН), 1,49 (ЗН), 2,27 (1Н), 3,32 (1Н), 3,59 (1Н), 3,88 (ЗН), 6,78 (1Н), « 7,10 (1Н), 7,20 (1Н), 9,09 (1Н). З 70 5-Ц4-(5-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)-пентиліден|аміно)ізохінолін-1(2Н)-он с ЗООмг (0,924ммоль) 4-(5-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(«трифторметил)-пентаналю з» перемішували з 148мг (0,924ммоль) 5-аміно-ізохінолін-1-ону в 1,33мл льодяної оцтової кислоти протягом чотирьох днів при кімнатній температурі. Суміш три рази зливали з толуолом й упарювали на роторному випарнику до досягнення безводного стану. Залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 345,8мг (80,1965) необхідної сполуки. со "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,39 (ЗН), 1,57 (ЗН), 2,29 (1Н), 3,49 (1Н), 3,83 (ЗН), 4,82 (1Н), 6,57-6,65 («в) (2Н), 6,72 (1Н), 6,89 (1Н), 7,03 (1Н), 7,18-7,29 (1Н), 7,36 (1Н), 7,40 (1Н), 8,32 (1Н), 10,98 (1Н).
Фу 5-(8-хлор-2, 5-дигідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-ізохінолін-1(2Н)-он т. 5Омг (0,107ммоль) сполуки
Т» 5-(Ц4-(5-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиліден|аміно)2,3-ізохінолін-1-ону, яка описана в попередньому абзаці, змішували при -202С з 2,1мл 1М розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш перемішували протягом двох з половиною годин при температурі в інтервалі від -209С до 02С. Реакційну 5Б суміш по краплях змішували при -20 С з насиченим розчином бікарбонату натрію. Після розведення етилацетатом, охолоджувальну баню видаляли, і партію перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній
Ф) температурі. Суміш двічі екстрагували кожного разу ЗОмл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали ко водою й насиченим розчином МасСі. Після висушування над сульфатом натрію, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок, що залишився, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: бо етилацетат/гексан). Виділяли 16,5мг (3390) необхідної сполуки.
МО(ЕБ Кк): 453455
Приклад 9 8-бром-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол)
Етиловий ефір 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанової кислоти 65 34,45г (258,91ммоль) трихлориду алюмінію вносили в 354,35г (237,02ммоль) 4-броманізолу. До цієї суміші по краплях додавали 38,95г (172,19ммоль) етилового ефіру 2-гідрокси-4-метилен-2-«трифторметил)пентанової кислоти протягом однієї години. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, партію додавали до суміші води з льодом і підкисляли за допомогою 10905-ної соляної кислоти. Потім тричі екстрагували етилацетатом й об'єднані органічні екстракти промивали їн. соляною кислотою й соляним розчином. Після Висушування на сульфаті магнію, розчинник видаляли центрифугуванням. Більшу частину надлишку 4-броманізолу відганяли (1Омбар; температура бані 110 22). Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), 36,87г (51,895) одержували необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІв): 5 - 1,39 (ЗН), 1,46 (ЗН), 2,49 (1Н), 2,85 (1Н), 3,48 (1Н), 3,62-3,75 (1Н), 3,85 (ЗН), 4,02-4,15 (1Н), 6,73 (1Н), 7,23-7,33 (2Н). 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентан-1-ол
Зг (7,25ммоль) етилового ефіру 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанової кислоти розчиняли в 120мл діетилового ефіру, і реакційну суміш охолоджували до 02С. Порціями додавали 426,5мг (10,869ммоль) літійалюмінійгідриду. Після перемішування протягом двох годин при кімнатній температурі, вихідної речовини більше не виявлялося. Партію змішували з насиченим розчином бікарбонату натрію при 75 охолодженні на льодяній бані, осад відсмоктували, і його промивали діетиловим ефіром. Після центрифугування залишок хроматографували на носії Ніазпітазіег. Додатково до 540,5Мг 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю, виділяли 1,14г необхідного спирту (який, однак, також містить дезбромну сполуку). 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналь 1,13г. (3,0бммоль) 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-олу додавали в 20мл дихлорметану й 5,4мл ДМСО. Після змішування з 1,55г (15,32ммоль) триетиламіну й 975,28мг (6,13ммоль) комплексу ЗОз/піридин, партію перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Після ТШХ, додавали ще на кінчику шпателя комплекс ЗО з/піридин, і суміш додатково перемішували протягом декількох годин. Реакційну суміш змішували з насиченим розчином хлориду амонію й три рази струшували з метил трет-бутиловим ефіром. СМ
Об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином. Потім розчинник висушували й видаляли о центрифугуванням, залишок хроматографували на носії Ріазптавіег. Виділяли 902,7мг (79,8195) необхідного альдегіду (разом з дезбромним сполукою). "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІВ): 5 - 1,40 (ЗН), 1,50 (ЗН), 2,28 (1Н), 3,30 (1Н), 3,87 (ЗН), 6,73 (1), 7,22 (1Н), 7,35 (1Н), 9,09 (1Н). в 1,1,1-трифтор-4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-((1Н-індазол-4-іл)імінометил|-4-метилпентан-2-ол «
Зб0Омг (0,81З3ммоль) 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю змішували в 1,19мл льодяної оцтової кислоти з 108,2мг (0,81З3ммоль) 4-аміноїндазолу, і суміш перемішували протягом о чотирьох днів при кімнатній температурі. Партію центрифугували до досягнення безводного стану, і залишок три о рази зливали з толуолом. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан) одержували
Зо 352,5Мг (89,596) необхідного іміну (разом з іміном дезбромної сполуки). со 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 1,48 (ЗН), 1,55 (ЗН), 2,28 (1Н), 3,44 (1Н), 3,80 (ЗН), 4,98 (1Н), 6,35 (1Н), 6,53 (1Н), 6,99 (1Н), 7,30 (1Н), 7,29-7,40 (1Н), 7,55 (1Н), 7,99 (1Н), 10,28 (1Н). 8-бром-5-метокси-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталгн-2-ол « дю 100мг (0,20бммоль) з 1,1,1-трифтор-4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-К1Н-індазол-4-іл)імінометил|-4-метилпентан-2-олу розчиняли в 1мл с дихлорметану, і реакційну суміш охолоджували до -302С. По краплях додавали 4мл 1М розчину ВВгз У :з» дихлорметані протягом 15 хвилин, і потім партію перемішували протягом понад 45 хвилин при температурі -3020. При температурі -30С обережно по краплях додавали приблизно 1Омл насиченого розчину бікарбонату натрію. Після розведення етилацетатом, суміш перемішували протягом десяти хвилин і потім два рази о екстрагували кожного разу 5Омл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином. Залишок, який при цьому одержували, після висушування розчинника й видалення о центрифугуванням, декілька разів хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: б етилацетат/дихлорметан). Виділяли 21мг необхідної сполуки (разом з відповідною дезбромною сполукою). 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0): 5 - 1,55 (ЗН), 1,67 (ЗН), 2,10 (1Н), 2,43 (1Н), 3,89 (ЗН), 5,25 (1Н), 6,72 т (1Н), 6,83 (1Н), 6,90 (1Н), 7,22 (1Н), 7,49 (1Н), 8,25 (1Н).
ЧТ» 8-бром-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол 21мг (0,04З3ммоль) 8-бром-5-метокси-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу
Змішували при кімнатній температурі з О4мл 1М розчину ВВіз й перемішували протягом 19 годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш змішували з льодом, по краплях додавали насичений розчин бікарбонату і) натрію, і суміш розводили етилацетатом. Органічні фази промивали нейтрально, як звичайно, і залишок, який ко залишився після центрифугування розчинника, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: метанол/дихлорметан). Виділяли 17,1мг (83,890) необхідної сполуки (разом з дезбромною сполукою). 60 "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,59 (ЗН), 1,71 (ЗН), 2,10 (1Н), 2,42 (1Н), 5,25 (1Н), 6,64-6,78 (2Н), 6,83 (1Н), 7,20-7,34 (2Н), 8,25 (1Н).
Приклад 10 1-(Н-індазол-4-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--трифторметил)пентаналь 65 10,4г 4-метил-2-оксо-4-фенілпентанової кислоти (МУ098/54159)| в 250мл диметилформаміду змішували при
-БеС з 4,1мл тіонілхлориду, і через 15 хвилин, її змішували з 4мл метанолу. Через 15 годин при кімнатній температурі, партію розводили водою, і екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали водою, висушували (Ма»зО)) і концентрували шляхом упарювання, при цьому одержували 9,Зг метилового ефіру 4-метил-2-оксо-4-фенілпентанової кислоти. Його змішували в 558мл ДМФА при температурі -59С з 15,5мМл (104,63ммоль) (трифторметил)триметилсилану й 20,5г (63,28ммоль) карбонату цезію, і суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою й висушували (Ма»5О)). Проміжний продукт, який концентрували шляхом упарювання, ресуспендували в 200мл ТГФ, і додавали 5Омл 1М розчину фториду тетрабутиламонію в ТГФ. Суміш 70 перемішували протягом 2 годин, додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою й висушували (Ма»5О)). Після хроматографії на силікагелі з гексаном-етилацетатом (0-30905), одержували 8,35г метилового ефіру 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--трифторметил)пентанової кислоти. Складний ефір (8,3Зг, 28,59ммоль) розчиняли в 18О0мл ТГФ, і протягом 2,5 годин невеликими порціями додавали 1,52г (36,20ммоль) літійалюмінійгідриду. Після повного перетворення по краплях додавали 5мл етилацетату, і ще через 10 хвилин 75 обережно додавали 1Омл води. Утворений осад відфільтровували, і його обережно промивали етилацетатом.
Після хроматографії на силікагелі Кк) гексаном-етилацетатом (0-3596), одержували 5,40г 4-метил-4-феніл-2--трифторметил)пентан-1,2-діолу. 5,/мл (40,3ммоль) триетиламіну додавали до 2,5г (9,5Зммоль) діолу в 75мл дихлорметану й 28мл ДМСО, і порціями додавали 5г комплексу піридин/5О3 протягом хвилин. Суміш перемішували протягом 2 годин, і додавали 40мл насиченого розчину хлориду амонію. Суміш 2о перемішували ще протягом 15 хвилин, фази розділяли, і їх екстрагували дихлорметаном. Суміш промивали водою, і висушували над сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі, і одержували Зг продукту. "НА-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОС): 5 - 1,34 (в, ЗН), 1,44 (в, ЗН), 2,34 (9, 2Н), 2,66 (4, 1), 3,64 (в, 1Н), 7,03-7,41 (т, 4Н), 8,90 (в, 1Н). 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-((1Н-індазол-4-іл)імінометил)|-4-метилпентан-2-ол с 13О0мг (0,5О0ммоль) 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--трифторметил)-пентаналю розчиняли в 15мл толуолу й о змішували з 7Змг (0,55ммоль) 4-аміно-індазолу й з 0,22мл триетилату титану й перемішували при 1002С протягом 2,5 годин в атмосфері аргону. Для звичайної обробки, реакційний розчин змішували з їмл насиченого розчину хлориду натрію, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім суспензію відсмоктували Через целіт і промивали 200мл етилацетату. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували за « допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання у вакуумі: 246бмг. Після колонкової « хроматографії на силікагелі з пентаном-етилацетатом одержували 19Омг продукту. 7ТН-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 - 1,35 (в, ЗН), 1,47 (з, ЗН), 2,26 (д, 1), 2,73 (9, 1), 6,13 (в, 1Н), о 6,24 (й, 1Н), 6,94 (ї, 1Н), 7,06 (ї, 2Н), 7,23 (М, 1Н), 7,34-7,40 (т, ЗН), 7,56 (в, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 13,17 (в, 1Н). Га») 1-(Н-індазол-4-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол
Зо 190мг (0,51ммоль) 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-К1Н-індазол-4-іл)імінометил|4-метилпентан-2-олу розчиняли в со 100мл дихлорметану й охолоджували до -702С. Розчин змішували протягом 10 хвилин з Омл розчину тетрахлориду титану (Імоль у дихлорметані), і суміш перемішували протягом 1 години при температурі -7096.
Після цього холодний розчин вливали в 200 мл насиченого розчину бікарбонату натрію й перемішували « дю протягом 15 хвилин. Для звичайної обробки, суміш екстрагували дихлорметаном, органічну фазу промивали - насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом с упарювання у вакуумі: 208мг. Після колонкової хроматографії з дихлорметаном-метанолом одержували 5Змг :з» (2895) необхідного продукту. 7ТН-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 - 1,36 (5, ЗН), 1,51 (з, ЗН), 2,08 (0, 2Н), 5,35 (д, 1Н), 5,93 (з, 1Н), 58,24 (й, 1Н), 6,32 (0, 1Н), 6,74 (0, 1Н), 7,05-7,12 (т, 2Н), 7,21-7,28 (т, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 8,15 (в, 1Н), 12,81 (в, 1Н). о Приклад 11 1-К2-метилбензотіазол-7-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол о 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-((2-метилбензотіазоліл-7-іл)імінометил)-4-метилпентан-2-ол б "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО-дв): 5 - 1,33 (в, ЗН), 1,47 (в, ЗН), 2,24 (й, 1), 2,71 (а, 1), 2,82 (з, ЗН), 6,19, (в, 1Н), 6,54 (а, 1Н), 6,91 (Її, 1Н), 7,02 (ї, 2Н), 7,31-7,40 (т, ЗН), 7,51 (8, 1Н), 7,78 (а, 1Н). е 1-К2-метилбензотіазол-7-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол
Я» ТН-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 - 1,34 (в, ЗН), 1,47 (в, ЗН), 1,99-2,12 (т, 2Н), 2,78 (в, ЗН), 5,38 (а, 1Н), 5,68 (4, 1Н), 6,10 (в, 1Н), 6,78 (да, 1Н), 7,07-7,16 (т, 2Н), 7,20-7,28 (т,ЗН), 7,41 (а, 1Нн).
Приклад 12 22 6-(1Н-індазол-4-іл)аміно|-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідро-нафтої|1,2-41|-1,3-діоксол-7-ол
Ге! 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-1,1,1-трифтор-2-І(1Н-індазолу-4-іл)імінометил|-4-метилпентан-2-ол "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО-дв): 5 - 1,34 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 2,28 (4, 1), 2,93 (й, 1), 5,90 (з, 2Н), о 6,15 (в, 71Н), 6,29 (а, 1), 6,45 (ї, 1), 6,56 (аа, 1н), 6,62 (4, 1), 7,23 (5 1), 7,40 (й, 1), 7,74 (в, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 13,17 (8, 1Н). бо 6-(1Н-індазол-4-іл)аміно|-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідро-нафтої|1,2-41|-1,3-діоксол-7-ол
ТН-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 - 1,43 (в, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 2,04-2,12 (т, 2Н), 5,26 (д, 1Н), 5,95 (в, 1Н), 6,00 (в, 2Н), 6,19 (а, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 6,70-6,78 (т, ЗН), 7,07 (ї, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 12,81 (в, 1Н).
Приклад 13 1-(2-метилхінолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 65 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-((2-метилхінолін-5-іл)імінометил|-4-метилпентан-2-ол
120мг 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--трифторметил)пентаналю, б7мг 5-аміно-2-метилхіноліну й 16Змкл триетилату титану перемішували в Змл толуолу протягом 2 годин при 1002. Після охолодження, партію змішували з 2мл води, перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після колонкової хроматографії на силікагелі із циклогексаном-етилацетатом одержували 111мг продукту. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІї): 5 - 1,35 (зв, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 2,45 (а, 1Н), 2,75 (з, ЗН), 2,80 (а, 1Н), 5,00 (85, 1Н), 6,15 (а, 1Н), 6,9-7,1 (т, ЗН), 7,30 (т, ЗН), 7,35 (й, 1Н), 7,45 (ї, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,35 (а, 1Нн). 1-(2-метилхінолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 5,мл 1М розчину тетрахлорид титану-«СНЬСІ» опо краплях додавали до розчину 111мл 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-((2-метилхінолін-5-іл)імінометил|-4-метилпентан-2-олу в в4мл СНоСіІ» при температурі -1820. Через 1 годину при температурі -782С, партію змішували з насиченим Мансо» і нагрівали до кімнатної температури. Фази розділяли, водну фазу екстрагували СН Сі», об'єднані органічні фази висушували (Ма»зоО)) і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після колонкової хроматографії на силікагелі із 75 циклогексаном-етилацетатом одержували 94 мг продукту. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІ): 5 - 1,45 (зв, ЗН), 1,60 (в, ЗН), 2,15 (а, 1Н), 2,20 (9, 1Н), 2,75 (з, ЗН), 3,05 (бг., 71), 4,85 (ргМ. а, тн), 5,20 (а, тн), 685 (а, 1), 7,10 (5 1), 7,20 (а, 1), 7,30 (Її, 1Н), 7,40 (са, 1Н), 7,50 (4, 1Н), 7,55 (Її, 1Н), 8,05 (а, 1Нн).
Приклад 14 1-КХінолін-5-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-|((хінолін-5-іл)імінометил|-4-метилпентан-2-ол
Аналогічно до прикладу 13, 120мг 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентаналю й б1мг 5-амінохіноліну перетворювали в 95мг продукту. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ): 5 - 1,35 (в, ЗН), 1,60 (з, ЗН), 2,45 (й, 1Н), 2,80 (0, 1Н), 5,00 (в, 1Н), 6,20 с (д, 1Н), 6,95-7,1 (т, ЗН), 7,30 (т, 2Н), 7,50 (т, 2Н), 8,00 (д, 1Н), 8,45 (й, 1Н), 8,95 (т, 1Н). Го) 1-КХінолін-5-іл)аміно)|-4,4-диметпил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2-ол
Аналогічно до прикладу 13, 95мг 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-(хінолін-5-іл)іімінометил)|-4-метилпентан-2-олу перетворювали в З9Омг продукту. « "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,45 (в, ЗН), 1,60 (в, ЗН), 2,15 (а, 1), 2,20 (9, 1Н), 3,25 (бг., 1Н), 4,95 (бг. а, 1), 5,20 (а, тн), 6,90 (аа, їн), 7,10 (5 71), 7,25-7,35 (т, 4Н), 7,40 (а, тн), 7,60 (т, 2Н), 8,15 « (д, 1Н), 8,90 (т, 1Н). «о
Приклад 15 5-ПЦ2-гідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-хінолін-2(1Н)-он о 5-ЦЧ2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-(трифторметил)пентиліден|аміно)хінолін-2(1Н)-он со
Аналогічно до прикладу 13, бООмг 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--трифторметил)пентаналю й З337мг 5-амінохінолін-2(1Н)-ону (52313) перетворювали в 57Омг продукту.
ТНА-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ): 5 - 1,35 (в, ЗН), 1,55 (5, ЗН), 2,40 (а, 1), 2,80 (а, 1Н), 4,70 (Бк. в, 1Н), 5,80 (4, 1), 6,75 (й, 1Н), 7,05 (ї, 1Н), 7,15 (її, 2Н), 7,30 (т, 4Н), 8,00 (а, 1Н), 9,05 (г. в, 1Н). « 5-Ц2-гідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-хінолін-2(1Н)-он - с Аналогічно до прикладу 13, 23Мг ц 5-Ц2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--трифторметил)пентиліденіаміно)хінолін-2(І1Н)-ону перетворювали в 11мг "» продукту. 7ТН-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 - 1,35 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 2,00 (4, 1), 2,10 (а, 1), 5,35 (а, тн), 6,05 (в, 1Н), 6,20 (й, 1Н), 6,40 (а, 1Н), 6,55 (Її, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,45 (а, 1Н), 8,20 (й, 1Н), 11,60 (Бг.8, 1Н). (ог) Приклад 16 о 1-(2-метоксихінолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-((2-метоксіаінолін-5-іл)імінометіїл|-4-метилпентан-2-ол (о) Аналогічно до прикладу 13, 20Омг 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--трифторметил)пентаналю й 122мМг ї» 50 5-аміно-2-метоксихіноліну перетворювали в 19Омг продукту.
ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз): 5 - 1,35 (в, ЗН), 1,55 (з, ЗН), 2,45 (й, 1Н), 2,80 (0, 1Н), 4,10 (в, ЗН), 5,00 т» (5, 1Н), 6,10 (а, 1Н), 6,90 (а, 1Н), 6,95 (ї, 1Н), 7,05 (ї, 2Н), 7,30 (4, 2Н), 7,35 (ї, 1Н), 7,70 (а, 1н), 8,30 (а, 1Нн). 1-(2-метоксихінолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3.4-тетрагідронафталін-2-ол
Аналогічно до прикладу 13, 185мМг 29 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-(2-метоксихінолін-5-іл)імінометил|-4-метилпентан-2-олу перетворювали в 127мг
ГФ) продукту. юю "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІ): 5 - 1,45 (зв, ЗН), 1,60 (в, ЗН), 2,15 (а, 1Н), 2,20 (9, 1Н), 310 (з, 1Н), 410 (5, ЗН), 4,75 (Бг. а, 1Н), 5,20 (а, 1н), 6,75 (а, 1Н), 6,85 (й, 1Н), 7,1 (6, 1), 7,25-7,45 (т, 4Н), 7,50 (ї, 1Н), 8,00 (а, 1Нн).
Приклад 17 60 1-КФеніламіно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-Кфеніл)імінометил|-4-метилпентан-2-ол
Аналогічно до прикладу 1, 200мг 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--трифторметил)пентаналю й б4мкл аніліну перетворювали в 18Омг продукту. бе ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз): 5 - 1,35 (в, ЗН), 1,50 (з, ЗН), 2,35 (й, 1Н), 2,70 (д, 1Н), 5,05 (в, 1Н), 6,65 (9, 2Н), 7,05 (, 1Н), 7,15-7,30 (т, 7Н).
1-КФеніламіно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 9,бмл 1М розчину тетрахлорид титану-«СНОСІ»о опо краплях додавали до розчину 175мМг 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-Кфеніл)імінометил|-4-метилпентан-2-олу в 1бО0мл СНоСі» при температурі -7890.
Спочатку, суміш перемішували протягом 1 години при температурі -782С, і потім додатково додавали 1Омл розчину тетрахлорид титану-СНьЬСІі», суміш перемішували протягом 60 годин при кімнатній температурі.
Партію змішували з насиченим МанНсСО»з, фази розділяли, водну фазу екстрагували СН Сі», об'єднані органічні фази висушували (Ма»5О)) і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після колонкової хроматографії на силікагелі із циклогексаном-етилацетатом одержували 45мг продукту. 7ТН-ЯМР (СОСІВ): 5 - 1,40 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 2,00 (4, 1), 2,20 (4, 1Н), 3,40 (в, 1Н), 3,80 (4, 1Н), 4,95 (а, 1Н), 6,80 (а, 2Н), 6,85 (ї, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,20-7,30 (т, 4Н), 7,40 (а, 1Н).
Приклад 18 4-(2-гідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-(трифторметил)бензоні трил 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-((4-ціано-3--трифторметил)феніл)імінометил|-4-метилпентан-2-ол
Аналогічно до прикладу 13, 120мг 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--трифторметил)іпентаналю й 78мг 4-ціано-3--трифторметил)анілшу перетворювали в 71мг продукту. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІї): 5 - 1,35 (зв, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 2,40 (а, 1Н), 2,75 (9, 1Н), 4,55 (з, 1Н), 6,75 (да, 1н), 6,95 (а, 1), 7,10 (ї, 1Н), 7,20 (т, ЗН), 7,30 (т, 2Н), 7,70 (а, 1Н). 4-Ц2-гідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-(трифторметил)бензоні трил
Аналогічно до прикладу 13, 71мг 1,1,1-трифтор-4-феніл-2-((4-ціано-3--трифторметил)феніл)імінометил|-4-метилпентан-2-олу перетворювали в 58мг продукту. с 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,40 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 2,15 (в, 2Н), 2,60 (в, 1Н), 5,05 (а, 1), 510. (У (д, 1н), 6,85 (да, 1н), 7,00 (9, 1Н), 7,20 (в, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,40 (а, 1Н), 7,60 (а, 1Н).
Приклад 19 5-Ц5-бром-2-гідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-ізохінолін-1(2Н)-он ч (2-бромфеніл)-ацетонітрил «І 25г (10б0ммоль) 2-бромбензилброміду змішували в 100мл М,М-диметилформаміду й б4імл води з 9,75г (15О0ммоль) ціаніду калію й перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш вливали в суміш і води з льодом. Потім тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром, і об'єднані органічні екстракти «3 промивали соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли цЦцентрифугуванням. Залишок ! ! й , о ни се) хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Одержували 18,9г (96,4905) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 3,85 (2Н), 7,23 (1Н), 7,48 (1Н), 7,55 (1Н), 7,62 (1Н). 2-(2-бромфеніл)-2-метил-пропіонітрил « 18,9г (96,41ммоль) (2-бромфеніл)-ацетонітрилу й 31,41г (221,74ммоль) метилйодиду розчиняли в 150мл 2 с М,М-диметилформаміду. При температурі 02С порціями додавали 8,87г (221,74ммоль) гідриду натрію (у вигляді й бОФо-ної суспензії в маслі), і партію перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш вливали а в суміш води з льодом й обробляли, як звичайно. Оскільки сполука, яку виділяли після хроматографії (20,9Гг), усе ще містить 2-(2-бромфеніл)-пропіонітрил додатково до необхідного продукту, то всю кількість знову піддавали реакції з тією же кількістю реагенту. При цій взаємодії також одержували тільки речовину, яка усе
Го) ще містить моно-метильну сполуку. Після додаткового алкілування за допомогою 15г метилиодиду й 4,45г гідриду натрію в 150мл М,М-диметилформаміду, виділяли 18,57г необхідної сполуки. о 7Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 5 - 1,91 (6Н), 7,20 (1Н), 7,35 (1Н), 7,49 (1Н), 7,68 (1Н). (о) 2-(2-бромфеніл)-2-метил-пропаналь їз 50 18,57г (82,21ммоль) 2-(2-бромфеніл)-2-метил-пропіонітрилу відновлювали в 325мл толуолу з 102,72мл 1,2М розчину ПІВАН у толуолі, зокрема, як описано в прикладі 3. Після обробки виділяли 18,17г (97,34905) необхідного
ЧТ» альдегіду, який використовували на наступній стадії в неочищеній формі. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,51 (6Н), 7,20 (1Н), 7,33-7,45 (2Н), 7,61 (1Н), 9,8 (1Н).
Етиловий ефір (Е/2)-4--2-бромфеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти 18,17г (80,02ммоль) 2-(2-бромфеніл)-2-метил-пропаналю обробляли аналогічно реакції Горнер-Віттіга, яка
ГФ! описана в прикладі 3. Після здійснення обробки й наступної хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), як описано у винаході, виділяли 22,3г (81,6795) необхідного продукту. о (Е/2)-4-(2-бромфеніл)-4-метилпент-2-енова кислота 22,3г (65,349ммоль) етилового ефіру (Е/2)-4-(-2-бромфеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти омиляли з б50мл 60 розчину гідроксиду натрію (Ін. в етанолі/воді 2:1), як описано в прикладі 3. Після здійснення звичайної обробки виділяли 14,32г (69,995) необхідної кислоти. 4-(2-бромфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанова кислота 14,32г (45,72ммоль) (Е/2)-4--2-бромфеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти піддавали реакції за допомогою сірчаної кислоти в льодяній оцтовій кислоті, як описано в прикладі 3, для одержання необхідної кетокарбонової бо кислоти. Виділяли 13Зг (99,695).
"Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»з): 5 - 1,60 (6Н), 3,91 (2Н), 7,09 (1Н), 7,30 (1Н), 7,49 (1Н), 7,57 (1Н).
Етиловий ефір 4-(2-бромфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти 13г (45,59ммоль) 4-(2-бромфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти піддавали реакції з етанолом і концентрованою сірчаною кислотою для одержання складного ефіру. Після здійснення й обробки (див. приклад 3), одержували 13,01г (91,195) необхідної сполуки після хроматографії на силікагелі. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,30 (ЗН), 1,60 (6Н), 3,72 (2Н), 4,17 (2Н), 7,05 (1Н), 7,27 (1Н), 7,47 (1Н), 7,57 (1Н). 4-(2-бромфеніл)-4-метил-2-"-трифторметил)-пентан-1,2-діол 13г (41,5ммоль) етилового ефіру 4-(2-бромфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти піддавали реакції з 70 реагентом Рупперта, як описано в прикладі 3. Після обробки й після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), виділяли 16,15г (85,695) необхідної сполуки. 73,бмл (88,39ммоль) розчину ОСІВАН (1,2М у толуолі) по краплях додавали (35 хвилин) до розчину 6,1г (35,45ммоль) вищеописаного трифторметилового спирту в 148мл толуолу при температурі -109С. Перемішували протягом 30 хвилин при температурі від -102С до -59С, обережно по краплях додавали 24,2мл ізопропанолу й потім воду при температурі -109С. Через дві години інтенсивного перемішування при кімнатній температурі, отриманий осад відсмоктували на фриті 54, промивали етилацетатом, і фільтрат центрифугували до досягнення безводного стану. Залишок (регіоїззомерна суміш двох силілових ефірів; 14,5г-95,495-35,08ммоль) піддавали реакції із тригідратом фториду тетрабутиламонію в тетрагідрофурані при кімнатній температурі, як описано в прикладі 3. Після здійснення звичайної обробки й хроматографування, виділяли 5,26г необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ): 5 - 1,62 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,19 (1Н), 2,90-3,01 (2Н), 3,27-3,89 (1Н), 3,59 (1Н), 7,09 (1Н), 7,30 (1Н), 7,53 (1Н), 7,60 (1Н). 4-(2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентаналь 2г (5,86бммоль) 4-(2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентан-1ї-олу окисляли з комплексом сч ре ЗОз-піридин, як описано в прикладі 1. Виділяли 1,72г (86,8ммоль) необхідного альдегіду. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,60 (6Н), 2,29 (1Н), 3,65 (1Н), 3,78 (1Н), 7,09 (1), 7,25 (1), 7,34 (1Н), о) 7,58 (1Н), 9,20 (1Н). 4-Ц4-(2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентилідені|-аміно)ізохінолін-1(2Н)-он 200мг (0,589ммоль) 4-(2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентаналю перемішували протягом « зо п'яти днів при кімнатній температурі з 94,3мг (0,589ммоль) 5-аміноізохінолін-1(2Н)-ону (приклад 2) в 0,вбмл льодяної оцтової кислоти. Після здійснення звичайної обробки й після хроматографії на силікагелі (рухомий - розчинник: етилацетат/гексан), виділяли 170,8мг (60,2905) необхідної сполуки. Ге) "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,59 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,29 (1Н), 3,86 (1Н), 4,89 (1Н), 6,58 (1Н), 6,70-6,90 (ЗН), 7,15-7,37 (ЗН), 7,48 (1Н), 7,59 (1Н), 8,30 (1Н), 11,00 (1Н). о 5-Щ5-бром-2-гідрокси-4, (ее) 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-ізохінолін-1(2Н)-он 5Омг (0,104ммоль) 4-(4-(2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиліденіаміно))їзохінолін-1(2Н)-он змішували з мл « 1М розчину ВВгз у дихлорметані й перемішували протягом 45 хвилин при кімнатній температурі. Після 470 Здійснення звичайної обробки (див. приклад 2) і після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: - с метанол/дихлорметан), одержували 49,2мг (98,495) необхідної сполуки. ч» "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-дв): 5 - 1,67 (ЗН), 1,79 (ЗН), 2,09 (1Н), 2,21 (1Н), 5,48 (1Н), 6,02 (18), 6,26 " (1Н), 6,81 (1Н), 7,00-7,30 (5Н), 7,49-7,62 (2Н), 11,25 (1Н).
При використанні як вихідних речовин відповідних альдегідів й амінів, які описані в прикладах вище, одержували наступні циклічні сполуки за допомогою імінів. (ее) Приклад 20 о 5-бром-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол
Продукт одержували після циклізації, як описано в прикладі 19. іа 7"Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО30О0): 5 - 1,73 (ЗН), 1,88 (ЗН), 2,10-2,30 (2Н), 5,30 (1Н), 6,39 (1Н), 6,85 (1Н), 7,01 «їз» 20 (1Н), 7,24 (1Н), 7,48 (1Н), 7,58 (1Н), 8,13 (1Н).
Приклад 21
Т» 5-бром-4,4-диметил-1-пропіламіно-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол
Продукт одержували після циклізації, як описано в прикладі 19. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО53О0): 5 - 0,90-1,02 (ЗН), 1,48-1,60 (2Н), 1,63 (ЗН), 1,70 (ЗН), 1,91 (1Н), 2,15 (1Н), 2,65-2,78 (1Н), 2,91-3,05 (1Н), 7,12 (1Н), 7,45 (1Н), 7,56 (1Н).
ГФ) Приклад 22
Ге 5-бром-1-((З-гідроксипропіл)аміно1-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол
Продукт одержували після циклізації, як описано в прикладі 19. во "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО50О0): 5 - 1,63 (ЗН), 1,71 (ЗН), 1,94 (1Н), 1,99-2,11 (2Н), 2,17 (1Н), 2,84-2,98 (1Н), 3,09-3,20 (1Н), 3,55 (2Н), 7,13 (1Н), 7,49 (1Н), 7,59 (1Н).
Приклад 23 5-(8-фтор-2, 5-дигідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-ізохінолін-1(2Н)-он 65 Продукт одержували після циклізації, як описано в прикладі 19.
МО (ЕБ'ї, АСМ/НьЬОО,0195 ТФК): 437 (10096)
Приклад 24 4-(7-хлор-2, 5-дигідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-б-фтор-2,3-дигідроізоіндол-1-он
Продукт одержували після циклізації, як описано в прикладі 19. 7Н-ЯМР (З00МГЦц, СО3О0): 5 - 1,58 (ЗН), 1,65 (ЗН), 2,01-2,10 (2Н), 4,20-4,45 (2Н), 5,10 (1Н), 6,70-6,89 (4Н).
Приклад 25 5-Цб-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-ізохінолін-1(2Н)-он 70 Продукт одержували після циклізації, як описано в прикладі 3. "НА-ЯМР (З00МГЦ, СО53О0): 5 - 1,53 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,14 (2Н), 3,99 (ЗН), 5,15 (1Н), 6,84 (1Н), 6,95 (1Н), 7,00-7,10 (2Н), 7,18 (1Н), 7,39 (1Н), 7,69 (1Н).
Продукт, який при цьому одержували, розділяли на його енантіомери (СпігаІрак АО 20; рухомий розчинник: гексан/етанол/рЕА), і їх потім використовували при розщепленні простого ефіру (аналогічно до прикладу 3): 5-Цб-фтор-2, 5-дигідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміноНзохінолін-1(2Н)-он (цис, енантіомер А) 7"Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО300): 5 - 1,62 (ЗН), 1,72 (ЗН), 2,04-2,21 (2Н), 5,13 (1Н), 6,75-6,92 (ЗН), 7,05 (1Н), 7,18 (1Н), 7,39 (1Н), 7,69 (1Н). 5-Ц6-фтор-2, 5-дигідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-ізохінолін-1(2Н)-он (цис, енантіомер Б) "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,62 (ЗН), 1,72 (ЗН), 2,04-2,21 (2Н), 5,13 (1Н), 6,75-6,92 (ЗН), 7,05 (1Н), 7,18 (1Н), 7,39 (1Н), 7,69 (1Н).
Приклад 26 сч 4-(Ц6б-фтор-2,5-дигідрокси-4, 4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-2,3-дигідроізоіндол-1-он (о)
Продукт одержували після циклізації й розщеплення простого ефіру, як описано в прикладі 3.
ТН-ЯМР (ЗО0МГц, СО3О0): 5 - 1,60 (ЗН), 1,69 (ЗН), 1,99-2,20 (2Н), 4,23-4,45 (2Н), 5,13 (1Н), 6,80-7,03 (ЗН), 7,18 (1Н), 7,39 (1Н). «І
Приклад 27 б-хлор-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2.5-діол в
З-хлор-2-метоксибензилціанід Ге) 39,4г (221,3ммоль) МВ5 й 100мг бензоїлпероксиду додавали до 31,6г (201,7ммоль) 3-хлор-2-метокситолуолу в 50Омл ССІ)/. Суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 16 годин, залишали охолонути й - Ффільтрували. Розчинник видаляли з фільтрату, і фільтрат розчиняли в 214мл М,М-диметилформаміду й 142мл Ге) води. Додавали 20,9г (322,1ммоль) ціаніду калію при температурі 090 і перемішували протягом 16 годин.
Реакційну суміш розводили водою й декілька разів екстрагували трет-бутил-метиловим ефіром. Органічну фазу декілька разів промивали насиченим розчином хлориду натрію й висушували над сульфатом натрію. Розчинник « видаляли у вакуумі й після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 20905), 470 одержували 29,7г продукту. - с 7"Н-ЯМР (СОСІ»в): 5 - 3,76 (в, 2Н), 3,95 (в, ЗН), 7,08 (ї, 1Н), 7,31 (а, 1Н), 7,37 (4, 1Н). м 4-(3-хлор-2-метокси-феніл)-4-метил-2-«'трифторметил)-пентан-1,2-діол я 29,7г (163,7ммоль) 4-хлор-2-метоксибензилціаніду й 46,5г (327 4ммоль) метилйодиду в 26б0мл ДМФА змішували при температурі 09С порціями з 13,2г (327,4ммоль) гідриду натрію (б09о-ний у маслі). Суміш перемішували всю ніч і потім змішували з водою й етилацетатом. Фази розділяли, і водну фазу декілька разів бо екстрагували етилацетатом. її промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію, висушували за о допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 95:5), одержували 32,4г 2-(4-хлор-2-метокси-феніл)-2-метилпропіонітрилу у вигляді
Ме, безбарвного масла. 7г (33,4ммоль) нітрилу повільно змішували в толуолі при температурі -7892С з 41,бмл їз 20 (БО 1ммоль) розчину гідриду діїзобутилалюмінію (2095 у толуолі), і через З години при -782С по краплях додавали 5,55мл ізопропанолу. Суміші дозволяли нагрітися до -52С, і додавали З8Омл 10 9о-ного водного розчину винної
Т» кислоти. Після розведення простим ефіром, суміш інтенсивно перемішували, органічну фазу відокремлювали, і водну фазу декілька разів екстрагували простим ефіром. Її промивали соляним розчином, висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі 25 (гексан/етилацетат 95:5), одержували 7,1г 2-(4-хлор-метокси-феніл)-2-метилпропаналю у вигляді безбарвного
ГФ) масла. Розчин 8,95г (33,4ммоль) етилового ефіру 2-діетилфосфоно-2-етоксіоцтової кислоти в ЗОмл юю тетрагідрофурану змішували, у цей час його охолоджували на льоді протягом 20 хвилин з 19мл (Звммоль) 2М розчину діїзопропіламіду літію в тетрагідрофурані-гептані-толуолі, і суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі 09С. Протягом 30 хвилин, по краплях додавали розчин 7,1г (334ммоль) бо 2-(3-хлор-2-метоксифеніл)-2-метилпропаналю в 27мл тетрагідрофурану при 02С. Через 20 годин при кімнатній температурі, додавали воду, і суміш декілька разів екстрагували простим ефіром й етилацетатом. Суміш промивали насиченим розчином хлориду амонію, висушували (Ма»зО)) і концентрували шляхом упарювання.
Неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 1090), і б одержували 8,5г етилового ефіру 4-(3-хлор-2-метокси-феніл)-4-метил-З-етокси-2-ен-валеріанової кислоти.
Проміжний продукт омиляли з 8Омл ЗМ розчину гідроксиду натрію/1бО0мл етанолу. Одержували 5,3г кислоти, яку перемішували з 8Омл 2н. сірчаної кислоти при температурі 909 протягом 16 годин. Після охолодження, її підлуговували за допомогою карбонату калію, промивали простим ефіром, і підкисляли соляною кислотою. Після екстрагування етилацетатом, промивання насиченим розчином хлориду натрію й видалення розчинника, одержували 4,0г 4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-валеріанової кислоти. б,бг /(24,Зммоль) 4-(3-хлор-2-метокси-феніл)-4-метил-2-оксо-валеріанової кислоти й 2,74мл (51,4ммоль) сірчаної кислоти (9695) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником в 150мл етанолу протягом 5 годин. Партію концентрували шляхом упарювання у вакуумі, і залишок ресуспендували в насиченому розчині бікарбонату натрію. Суміш декілька разів екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, висушували (сульфат натрію) і 70 Концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 10905), одержували 5,9гГ етилового ефіру 4-(3-хлор-2-метокси-феніл)-4-метил-2-оксо-валеріанової кислоти. Цей складний ефір й 3,4г (23,в8ммоль) (трифторметил)-триметилсилану в З4мл ТГФ змішували з 49мг фториду тетрабутиламонію при температурі 020.
Суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, і потім реакційну суміш додавали до води. її 75 Декілька разів екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Одержували 2,96г етилового ефіру 4-(3-хлор-2-метокси-феніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-валеріанової кислоти у вигляді жовтого масла.
Це масло змішували в 24мл діетилового ефіру при температурі 09С з 510мг літійалюмінійгідриду й перемішували протягом понад 4 годин при кімнатній температурі. До партії обережно додавали 20мл насиченого розчину бікарбонату натрію при температурі 02С, і суміш інтенсивно перемішували протягом понад 1 годину. її декілька разів екстрагували трет-бутил метиловим ефіром, промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Неочищений продукт змішували в ЗЗмл ТГФ із 1,83 (5,7У9ммоль) тригідрату фториду тетрабутиламонію, і суміш перемішували протягом 16 годин. Її вливали в суміш води з льодом, декілька разів екстрагували трет-бугш метиловим ефіром, СМ промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували (5) шляхом упарювання у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 2590), одержували 1,81г 4-(3-хлор-2-метокси-феніл)-4-метил-2-трифторметил-пентан-1,2-діолу. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ), 5 - 1,47 (в, ЗН), 1,56 (в, ЗН), 2,21 (а, 1Н), 2,54 (9, 1Н), 2,91 (в, 1Н), 3,31 (да, 1н), 3,42 (9, 1Н), 4,01 (в, ЗН), 7,00 (ї, 1Н), 7,20-7,35 (т, 2Н) - 4-(3-хлор-2-метокси-феніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналь «г 1,87г (18,5ммоль) триетиламіну й, порціями протягом 10 хвилин, додавали 1,17г (7,4ммоль) комплексу піридин 5О»з до 1,2г (3,7ммоль) діолу в 24мл дихлорметану й б4мл ДМСО. Суміш перемішували протягом 5 ісе) годин, і додавали ЗОмл насиченого розчину хлориду амонію. Суміш перемішували ще протягом 15 хвилин, фази су розділяли, і їх екстрагували трет-бутил метиловим ефіром. Суміш промивали водою й висушували над
Зо сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі, і після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі со (гексан/етилацетат, 0-5095), одержували 0,98г продукту. "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 - 1,44 (в, ЗН), 1,50 (з, ЗН), 2,29 (9, 2Н), 3,28 (а, 1Н), 3,55 (в, 1Н), 4,01 (з, ЗН), 6,95 (ї, 1Н), 7,07 (аа, 1Нн), 7,30 (ад, 1н), 8,90 (в, 1Н). « 1,1,1-трифтор-4-(3З-хлор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індазол-4-іл)імінометил|-4-метилпентан-2-ол 7 70 125мг (0,385ммоль) 4-(3-хлор-2-метокси-феніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)-пентаналю змішували в с О,7мл льодяної оцтової кислоти з 51,3мг (0,385ммоль) 4-аміноїндазолу, і суміш перемішували всю ніч при з кімнатній температурі. Після концентрування шляхом упарювання до досягнення безводного стану, Її хроматографували на носії Ріазптазвіег. Виділяли 11,9мг (74,195) необхідної сполуки. б-хлор-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-5-метокси-4,4-диметил-2- (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол со 75 116,9мг (0,285ммоль) іміну розчиняли в 2,бмл дихлорметану й змішували при -2592С з 1,13мл 1М розчину тетрахлориду титану в дихлорметані. Після перемішування протягом більше шести годин при температурі від (ав) -202С; до -102С, суміш змішували з насиченим розчином бікарбонату натрію й екстрагували етилацетатом. Після бо висушування за допомогою сульфату натрію, органічні фази центрифугували до досягнення безводного стану.
Після хроматографування залишку на носії Гіазптазіег одержували 91,9мг (78,6905) необхідної циклічної сполуки т» (разом з десхлорною сполукою).
Т» б-хлор-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол 69,9мг (0,159ммоль) б-хлор-1-1Н-індазол-4-іл)аміно|-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу змішували з 1,45мл 1М розчину ВВгз у дихлорметані, і суміш перемішували протягом п'яти годин при кімнатній температурі. Після здійснення звичайної обробки, залишок хроматографували на носії Ріазптазіег. Виділяли (Ф) 28,1мг (41,595) необхідної сполуки. Точка плавлення: 112-1202С ко Приклад 28 цис-7-хлор-1-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол во 4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентаналь 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаналь 10г 4-хлорбензилціаніду й 14,3мл метилиодиду в 140мл ДМФА змішували при температурі 09 порціями з гідридом натрію (6095-ний у маслі). Суміш перемішували всю ніч і потім змішували з водою й етилацетатом. Фази розділяли, і водну фазу екстрагували етилацетатом. 65 Її ретельно екстрагували водою, промивали соляним розчином, висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі (гексан/Оетилацетат 95:5),
одержували 11,73г 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропіонітрилу у вигляді безбарвного масла. Його повільно змішували в толуолі при температурі -782С з 554мл розчину гідриду діїізобутилалюмінію (2095 у толуолі), і через 4 години при -78еС по краплях додавали 5Омл етилацетату. Суміш перемішували всю ніч, у цей час її нагрівали до кімнатної температури, і додавали воду. Після фільтрації через діатомову землю фази розділяли, і водну фазу екстрагували етилацетатом. Її промивали водою й соляним розчином, висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 95:5), одержували 10,2г 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаналю у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»), 5 - 1,46 (в, 6Н), 7,20 (4, 1Н), 7,29-7,43 (т, ЗН), 9,48 (з, 1Н) 4-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-оксо-валеріанової кислоти
Розчин етилового ефіру 15,04г 2-діегтилфосфоно-2-етоксіоцтової кислоти в бБОмл тетрагідрофурану змішували з ЗОмл 2М розчину діїзопропіламіду літію в тетрагідрофурані-гептані-толуолі, у цей час його охолоджували на льоді протягом 20 хвилин, і суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі 0 20.
Протягом ЗО хвилин, туди додавали розчин 10,2г 2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаналю в 5Омл тетрагідрофурану 12 при температурі 09Сб. Через 20 годин при кімнатній температурі додавали 2н. сірчану кислоту, суміш екстрагували етилацетатом, висушували (Ма»зО)) і концентрували шляхом упарювання. Неочищений продукт омиляли з 200мл 2М розчину гідроксиду натрію/40О0мл етанолу. Одержували 13,8г кислоти, яку нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом З годин з З0Омл 2н. сірчаної кислоти й 100мл льодяної оцтової кислоти, при цьому її інтенсивно перемішували. Після екстрагування етилацетатом і промивання водою одержували 10,9г 4-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-оксо-валеріанової кислоти у вигляді червоного масла. 7Н-ЯМР (300МГЦ, СОСІ»), 5 - 1,47 (в, 6Н), 3,28 (в, 2Н), 7,28 (т, 4Н), 7,73 (рв, 1Н) 4-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентан-1,2-діол
Аналогічно до синтезу 4-(3-хлор-2-метокси-феніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентаналю (приклад 27), одержували 4,22г 4-(4-хлорфеніл)-4-метил-2--трифторметил)пентан-1,2-діолу у вигляді безбарвного масла с 29 шляхом естерифікації 10,9г 4-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-оксо-валеріанової кислоти в етанолі/сірчаною кислоті, Ге) взаємодії продукту з (трифторметил)триметилсиланом і фторидом тетрабутиламонію й відновлення утвореного складного гідрокси-ефіру з літійалюмінійгідридом.
ТН-ЯМР (СОСІв), 5 (част, на млн.) - 1,39 (в, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 2,07 (4, 1), 2,19 (а, 1Н), 2,83 (вв, « зо 1Н), 3,27 (д, 1Н), 3,41 (а, 1Н), 7,26-7,38 (т, 4Н). 4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метпил-2--трифторметил)-пентаналь - б,вмл (33,Зммоль) триетиламіну й, порціями протягом 20 хвилин, 1,5г комплексу піридин Оз додавали до 2г со (6б,7ммоль) діолу в ХОмл дихлорметану й 22мл ДМСО. Суміш перемішували протягом 5 годин, і додавали 40мл насиченого розчину хлориду амонію. Суміш перемішували ще протягом 15 хвилин, фази розділяли, і їх (ав) з5 екстрагували дихлорметаном. Суміш промивали водою й висушували над сульфатом натрію. Розчинник со видаляли у вакуумі, і після хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 0-3095), одержували 1,27г продукту. "НА-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОС): 5 - 1,34 (в, ЗН), 1,44 (в, ЗН), 2,34 (9, 2Н), 2,66 (4, 1), 3,64 (в, 1Н), 7,23-7,31 (т, 4Н), 8,90 (в, 1Н). 7-хлор-1-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол «
Використовуючи як вихідну речовину вищеописаний альдегід, необхідну сполуку синтезували за допомогою /Щ-) с іміну, як описано в прикладі 83. ц 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,45 (в, ЗН), 1,63 (з, ЗН), 2,19 (й, 1Н), 2,31 (0, 1Н), 2,87 (в, ЗН), 5,05 ,» (а, тн), 5,98 (а, 1Н), 6,78 (а, 1Н), 7,28 -7,37 (т, 4Н), 7,76 (ї, 1Н), 9,36 (в, 1Н).
Приклад 29 5,8-дифтор-1-((2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол (ее) 4-(2,5-дифторфеніл)-4-метил-2-трифторметил-пентан-1,2-діол 54г (15,5ммоль) етилового ефіру 4-(2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-валеріанової (ав) й й им, кислоти (МУО 02/10143) розчиняли при температурі 02С у діетиловому ефірі й змішували протягом 20 хвилин з б» 1,76г (46,5ммоль) літійалюмінійгідриду. Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 4 їз 50 годин, і потім обережно додавали достатня кількість насиченого розчину МанНсо з до тих пора, поки не припинялося виділення газу. Суміш розводили етилацетатом, перемішували додатково протягом 15 хвилин, і ї» потім утворений осад відфільтровували. Його концентрували шляхом упарювання й хроматографували на силікагелі Кк) гексаном/етилацетатом (5096). Одержували 2,45г 2,5-дифторфеніл)-4-метил-2-трифторметил-пентан-1,2-діолу у вигляді злегка жовтуватого масла, яке 22 кристалізується.
Ге! 4-(2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентаналь 800мг (2,8ммоль) 4-(2,5-дифторфеніл)-4-метил-2--рифторметил-пентан-1,2-діолу вносили в 20мл де дихлорметану, і при температурі 03 додавали 9,5мл ДМСО й 1,95мл триетиламіну. Розчин повільно змішували з 1,34г (8 4ммоль) комплекси ЗОз-піридин, і суміш перемішували протягом 2 годин при 02С. Суміш розподіляли 60 між насиченим розчином хлориду амонію й МТВЕ, фази розділяли, і водну фазу екстрагували МТВЕ. Об'єднані органічні фази промивали водою й насиченим розчином Масі і висушували за допомогою Мабзо,. Суміш концентрували шляхом упарювання й хроматографували на силікагелі з гексаном/етилацетатом (3096).
Одержували 710мг необхідного продукту. "НА-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОС): 5 - 1,41 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 2,39 (9, 2Н), 3,02 (4, 1), 3,61 (в, 1Н), 65 в,84-7,18 (т, ЗН), 9,23 (в, 1Н).
5,8-дифтор-1-((2-метилхіназолін-5-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол
Необхідну сполуку синтезували за допомогою іміну (діастереомер А). 7"Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 5 - 1,51 (в, ЗН), 1,68 (в, ЗН), 2,11 (9, 9-15Гц, 1Н), 2,23 (9, 9-15Гц, 1Н), 2,84 (8, ЗН), 4,23 (в, Б, 1Н), 4,84 (а, 2-8Гуц, 1), 5,32 (а, 9-8Гц, 1Н), 6,80-6,90 (т, 1Н), 6,95-7,02 (т, 1Н), 7,05 (а, 2-8Гц, 1), 7,39 (а, у9-8Гц, 1), 7,77 (аа, -8Гц/8Гц, 1Н), 9,19 (в, 1Н).
Приклад 30 5-(4,4-диметил-б-фтор-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін- 2(1Н)-он 70 5-амінохінолін-2(1Н)-он: 4,5г. 5-нітрохінолін-2(1Н)-ону |Спет. РНагпт. Ви. 29, 1981, стор.651-56| гідрували воднем в 200мл етилацетату й 500мл метанолу в присутності 450мг паладію на активованому вугіллі як каталізатора при атмосферному тиску до завершення реакції. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації через діатомову землю, і реакційний розчин концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Одержували 3,8г вказаної в заголовку сполуки 75 у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО): 5 - 5,85 (рев, 2Н), 6,27 (4, 1Н), 6,33 (4, 1Н), 6,43 (49, 1Н), 7,10 (і, 1Н), 8,07 (4, 1Н), 11,39 (бв, 1Н) 5-14 ,4-диметил-б-фтор-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-хінолін- 2(1Н)-он:
Аналогічно до прикладу З, відповідний імін одержували, виходячи Кк! БООмг 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметил-пентаналю й 26бОмг 5Б-амінохінолін-2(1Н)-ону.
Шляхом взаємодії 8Омг іміну з О,5мл тетрахлориду титану (1М у дихлорметані), одержували 20мг вказаної в заголовку сполуки.
Приклади 31 й 32 5-(4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н)-о с
Н, діастереомер Б о 5-Ц2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-хінолін-2(1Н)-он. діастереомер А 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналь 19,3г етилового ефіру 4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти |ММО 00/32584| в бЗОмл Ж діетилового ефіру змішували порціями при 02С з 3,Зг літійалюмінійгідриду. Після перемішування протягом 10 «т годин, суміш додавали до насиченого розчину бікарбонату й фільтрували через діатомову землю. Фази розділяли, і водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою й соляним розчином, ісе) висушували (Ма»5О);) і концентрували шляхом упарювання. Після хроматографії на силікагелі о (гексан/етилацетат 0-21090), одержували 16,Зг діолу у вигляді жовтого масла.
Зо 2,0г діолу, 5,2мл триетиламіну й 5,12г комплекси триоксид сірки-піридин в 24мл ДМСО перемішували при со кімнатній температурі протягом 48 годин. Суміш додавали до 0,5н. соляній кислоті й екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу промивали водою й соляним розчином, висушували (Ма 250) і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі (гексан/оетилацетат 0- »3905), одержували 1,44г « 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«трифторметил)пентаналю у вигляді жовтого масла. 70 "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІВ), 5 - 1,40 (в, ЗН), 1,47 (в, ЗН), 2,2 (9, 1), 3,46 (4, 1Н), 3,60 (в, 1Н), 3,88 8 с (5, ЗН), 6,83-6,94 (т, 2Н), 7,13 (да, 1Н), 7,24 (ді, 1Н), 8,94 (в, 1Н) ; з» 5-(4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н)-о н, діастереомер Б і 5-Ц2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н)-он, діастереомер А: Аналогічно до прикладу 2, відповідний імін одержували, виходячи з 1,0г со 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналю Й 553мМг 5-амінохінолін-2(1Н)-ону.
І ав | Одержували 21мг 5-(4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-хінолін-2(1Н)-ону
Ф як першу фракцію Й мг т» 50 5-Ц2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н)-ону як
І» другу фракцію шляхом взаємодії 5Омг іміну з 0,22мл ВВг» (Ін. у дихлорметані).
Фракція 1: "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО3О0): 5 - 1,50 (в, ЗН), 1,63 (в, ЗН), 2,04 (9, 1Н), 2,12 (9, 1Н), 3,83 (з,
ЗН), 5,17 (в, 1Н), 6,48 (а, тн), 6,6О (а, їн), 6,67 (а, тн), 6,90 (а, 1), 6,92 (0, 1), 7,10 (Б тн), 7,35 (Б 1н), 8,20 (а, 1н)
Точка спалаху - 269-27096 іФ) Фракція 2: "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО3О0): 5 - 1,39 (в, ЗН), 1,52 (в, ЗН), 2,05 (9, 1Н), 2,23 (9, 1Н), 5,28 (з, іме) 1нН), 6,38 (а, 1Н), 6,58 (а, 1Н), 6,68 (а, 1Н), 6,92 (а, 1), 7,00 (а, 1), 7,11 (її, 1Н), 7,38 (ї, 1Н), 8,14 (а, тн)
Приклади 33 й 34 60 (-)-5-44,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліІаміно)-хінолін-2(1
Н)-он (-3-5-44,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-хінолін-2(1
Н)-он
Розділення вЕО00СН-)-5-44,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н) -ону:
Суміш енантіомерів розділяли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКА РАК АО Ф, компанія
РА!СЕЇ)) з гексаном/етанолом (90:10, об.). У такий спосіб одержували (-)-енантіомер: МС (ЕБІ): М'-1-433, Тодо - 70,12 «(с-1,0, СНО») і (-енантіомер: МС (Е5І): М" -1-433, (одр 78,52 «(с-1,0, СНО»).
Приклад 35 (-)-5-Щ2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-хінолін-2(1Н)-он, діастереомер Б
Аналогічно до прикладу З, Омг вказаної в заголовку сполуки одержували шляхом взаємодії 5О0мг 10. (43-5-Ц4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н)-о ну й 0,22мл ВВг» (1М у дихлорметані). "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО50О0): 5 - 1,56 (з, ЗН), 1,68 (з, ЗН), 2,06 (9, 1Н), 2,15 (4, 1Н), 5,15 (в, 1Н), 6,51 (д, 1н), 6,62 (й, 1Нн), 6,68 (а, 1Н), 6,70 (а, 1Н), 6,81 (а, 1Н), 6,95 (ї, 1Н), 7,37 (ї, 1Н), 8,23 (а, 1Н)
Приклад 36 12 (-)-5-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-хінолін-2(1Н)-он. діастереомер Б
Аналогічно до прикладу З, З2мг вказаної в заголовку сполуки одержували шляхом взаємодії 7Омг (-)-5-44,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліІаміно)-хінолін-2(1Н)-о ну й 0,32мл ВВгз (1М у дихлорметані). "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО50О0): 5 - 1,57 (з, ЗН), 1,68 (з, ЗН), 2,05 (9, 1Н), 2,14 (4, 1Н), 5,15 (в, 1Н), 6,51 (д, 1н), 6,62 (й, 1Нн), 6,67 (а, 1Н), 6,68 (а, 1Н), 6,81 (а, 1Н), 6,95 (Її, 1Н), 7,37 (ї, 1Н), 8,22 (а, 1Н)
Приклад 37 5-Ц7-хлор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-хінолін-2(1Н)-он ря Аналогічно до прикладу 2, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 1,0г сч 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)іпентаналю й 492мг 5-амінохінолін-2(1Н)-ону. (о) 2Омг вказаної в заголовку сполуки одержували шляхом взаємодії З00 мг іміну з З,2мл ВВгз (Ін. у дихлорметані). "Н-ЯМР (З00МГЦ, ДМСО): 5 - 1,46 (з, ЗН), 1,58 (в, ЗН), 1,95 (9, 1), 2,05 (а, їн), 5,28 (а, тн), 6,08 (5, 7Н), 6,20 (й, 1Н), 6,40 (а, їн), 6,50-6,66 (т, ЗН), 6,77 (в, 1Н), 7,24 (Б 7Н), 7,35 (5 1), 819 (9, «р зо 1Н), 10,04 (Бе, 1Н), 11,57 (р, 1Н)
Приклад 38 « 5-(42,5-дигідрокси-4,4-диметил-б-фтор-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-хінолін-2)1Н)- Ге он
Аналогічно до прикладу 2, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 1,0г о 35 4-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю (приклад З) і 520мг со 5-амінохінолін-2(1Н)-ону. 255мг вказаної в заголовку сполуки одержували шляхом взаємодії Зб0Омг іміну з З,Змл
ВВгз (Ін. у дихлорметані). "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО50О0): 5 - 1,58 (з, ЗН), 1,70 (з, ЗН), 2,07 (9, 1), 2,15 (9, 1Н), 5,13 (в, 1Н), 6,51 « (д, 1н), 6,60 (а, 1Нн), 6,68 (а, 1Н), 6,74-6,95 (т, 2Н), 7,36 (ї, 1Н), 8,22 (а, 1Н) 40 Приклади 39 й 40 - с (-)-5-(2,5-дигідрокси-4,4-диметил-б-фтор-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-хінолін-2( ц 1Н)-он й ,» (-)-5-(42,5-дигідрокси-4,4-диметил-б-фтор-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2( 1Н)-он 45 Розділення (ее) (9-)-5-ЩЦ2,5-дигідрокси-4,4-диметил-б-фтор-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-21Н о )-ону:
Суміш енантіомерів розділяли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАЇ РАК АО Ф), компанія (о) РАІСЕЇ) з гексаном/етанолом (90:10, об.). У такий спосіб одержували (-)-енантіомер:; МС (ЕІ): М -436, їх 20 Іо 723,62 «(с-1,0, СНО) і (т)-енантіомер: МС (ЕЇ): М -436, (оо 25,02 «(с-1,0, СНО»).
Їх Приклад 41 5-(4,4-диметил-5-метокси-7-метил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-хінолін-2(1Н)-он, діастереомер А
Етиловий ефір 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксопентанової кислоти:
Аналогічно до прикладу 7, метиловий ефір 2-метокси-4-метилбензойної кислоти одержували з Зоб0г
ГФ) 2,4-крезотової кислоти й 58,бмл метилйиодиду з 124,3г карбонату калію в б643мл ДМФА. Складний ефір піддавали юю взаємодії з 14їмл хлориду метилмаглію (ЗМ у ТГФ) в 475мл ТГФ із одержанням 1--2-метокси-4-метилфеніл)-1-метилетанолу. 5г отриманого продукту піддавали реакції з б,4г етилового ефіру 2-(триметилсилілокси)-акрилової кислоти в 102мл дихлорметану при температурі -709С з 2,Змл тетрахлориду бо олова з одержанням 4,84г вказаної в заголовку сполуки.
ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ): 5 - 1,44 (в, 6Н), 2,31 (5, ЗН), 3,38 (з, 2Н), 3,81 (з, ЗН), 6,66 (з, 1Н), 6,72 (а, 1н), 7,12 (а, 1н) 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь: в5 Аналогічно до прикладу 7, 4,84 г етилового ефіру 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксопентанової кислоти піддавали реакції з 7"мл трифторметилтриметилсилану й Змл розчину фториду тетрабутиламонію (1М у
ТГФ) в 5бмл ТгФ із одержанням 4,14г етилового ефіру 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентанової кислоти. Продукт відновлювали з 856бмг літійалюмінійгідриду в 170мл діетилового ефіру до 3,58г 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентанолу. Окислення діолу здійснювали аналогічно до прикладу 7 в умовах Сверна з 1,1їмл оксалілхлориду, 2,1мл ДМСО й 8,Омл триетиламіну, одержуючи 3З,01г вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІї): 5 - 1,38 (5, ЗН), 1,43 (в, ЗН), 2,18 (а, 1), 3,45 (4, 1Н), 3,87 (з, ЗН), 6,67 (5, 1Н), 6,70 (а, 1Нн), 6,98 (а, 1Н), 8,92 (в, 1Н) 70 5-(4,4-диметил-5-метокси-7-метил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-хінолін-2(1Н)-он:
Аналогічно до прикладу 2, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 280мМг 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«(трифторметил)пентаналю й 156бмг 5-амінохінолін-2(1Н)-ону.
Цю речовину перемішували при кімнатній температурі з УЗмг хлориду алюмінію протягом 2,5 годин. Партію додавали до насиченого розчину бікарбонату й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою й 75 соляним розчином, висушували (Ма»зО)) і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі (дихлорметан/2-пропанол 0-25965), одержували 24мг вказаної в заголовку сполуки.
ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО3О0): 5 - 1,50 (в, ЗН), 1,62 (5, ЗН), 2,04 (4, 1), 2,13 (4, ІН), 2,20 (з, ЗН), 3,85 (5, ЗН), 5,13 (в, 1Н), 6,51 (й, 1Н), 6,62 (й, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,75 (в, 1Н), 6,78 (в, 1Н), 7,39 (ї, 1Н), 8,23 (а, 1Н)
Приклад 42 20 5-(4,4-диметил-7-фтор-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-хінолін- 2(1Н)-он 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь: 16,8г етилового ефіру 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти (МИМО 00/32584) в бООмл діетилового ефіру змішували порціями при 02С з 2,7г літійалюмінійгідриду. Після перемішування протягом 10 с 25 годин, суміш додавали до насиченого розчину бікарбонату й фільтрували через діатомову землю. Фази о розділяли й водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою й соляним розчином, висушували (Ма»5О);) і концентрували шляхом упарювання. Після хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 0-»21090), 6,7г діолу й одержували 2,65г вказаної в заголовку сполуки.
Отримання вказаної в заголовку сполуки з отриманого діолу здійснювали шляхом взаємодії З,Ог діолу, б,бмл « 30 триетиламіну й 6,5г комплексу триоксид сірки-піридин в З4Амл ДМСО при кімнатній температурі протягом 48 годин «Е часу реакції. Суміш додавали до 0О,5н. соляній кислоті й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою й соляним розчином, висушували (Ма 250) і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після со хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 0-21595), одержували 2,/г вказаної в заголовку сполуки у о вигляді жовтого масла.
Зо 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв), 5 - 1,38 (в, ЗН), 1,46 (з, ЗН), 2,19 (й, 1Н), 3,37 (д, 1Н), 3,58 (в, 1Н), 3,87 со (5, ЗН), 6,55-6,64 (т, 2Н), 7,06 (да, 1Н), 8,97 (в, 1Н) 5-14,4-диметил-7-фтор-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-хінолін- 2(1Н)-он: «
Аналогічно до прикладу А1, відповідний імін одержували, виходячи Кк! БООмг З7З 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)іпентаналю й 26бОмг 5-амінохінолін-2(1Н)-ону. с 1Омг вказаної в заголовку сполуки одержували шляхом взаємодії 22Омг іміну з 197мг хлориду алюмінію. :з» ТНА-ЯМР (СО5О0): 5 - 1,51 (в, ЗН), 1,63 (в, ЗН), 2,07 (9, 1Н), 2,14 (0, 1Н), 5,15 (в, 1Н), 6,53 (4, 1Н), 6,58-6,77 (т, 4Н), 7,40 (ї, 1Нн), 8,23 (а, 1Н)
Приклад 43 о (-3-5-(42,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-хінолін-2(1Н-он
Аналогічно до прикладу З, Омг вказаної в заголовку сполуки одержували шляхом взаємодії 5О0мг о (-3-5-44,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-хінолін-2(1Н)-о б ну й 0,22мл ВВг» (1М у дихлорметані). "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО50О0): 5 - 1,57 (з, ЗН), 1,69 (з, ЗН), 2,06 (9, 1Н), 2,15 (4, 1Н), 5,16 (в, 1Н), 6,51 шк (д, 1н), 6,62 (й, 1Нн), 6,69 (а, 1Н), 6,71 (а, 1Н), 6,82 (а, 1Н), 6,95 (Її, 1Н), 7,37 (ї, 1Н), 8,23 (а, 1Н)
Та» Приклад 44 4-Ц2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-фталід
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! бООмг 5 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--'трифторметил)пентаналю й ЗОЗмг 4-аміно-фталіду |Вш. Зос. зобі.
Вге(адпе 26, 1951, спеціальне видання 5, с.7, 96). Як й у прикладі 2, 65Омг іміну піддавали взаємодії з 7,7мл ВВгз іФ) (1М у дихлорметані), і одержували 16б5мг вказаної в заголовку сполуки. іме) "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО-йдв): 5 - 1,30 (в, ЗН), 1,46 (в, ЗН), 1,93 (4, 1), 2,18 (а, 1), 3,57 (з, ЗН), 5,10 (а, 1), 5,20 (а, тн), 5,32 (а, 1), 5,55 (й, 71Н), 5,81 (в, 1Н), 6,80 (а, тн), 7,03 (а, тн), 7,04 (а, 6о 1Н), 7,20 (а, 1н), 7,27 (6 1Н), 7,37 (ЮК 1Н)
Приклад 45 7-хлор-1-(1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол
Аналогічно до прикладу 2, відповідний імін одержували, виходячи Кк! А1омМг 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«-трифторметил)іпентаналю й 168мг 4-аміноіндазолу. У98мг 65 вказаної в заголовку сполуки одержували шляхом взаємодії 20Омг іміну з 6б,7мл ВВг» (Ін. у дихлорметані). 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, ДМСО-йв): 5 - 1,48 (в, ЗН), 1,59 (в, ЗН), 1,97 (ад, 1), 2,07 (а, 1), 5,27 (а, тн),
5,95 (85, 1Н), 6,21 (а, 1), 6,31 (а, 1), 6,72 (в, 1Н), 6,74 (й, 1), 6,76 (в, 71Н), 7,08 (ї, 1Н), 8,13 (в, 1Н), 9,94 (в, 1Н), 12,83 (в, 1Н)
Приклади 46 й 47 (-)-7-хлор-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол ()-7-хлор-1-І(1Н-індазол-4-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол
Розділення (7-)-7-хлор-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол
Суміш енантіомерів розділлли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАРАК АО 9, рАЇІСЕЇ. 7/0 Сотрапу) з гексаном/2-пропанолом (98:2, об.). У такий спосіб одержували (-)-енантіомер: МС (ЕЇ): М'-425/427,
Ісдо 3,02 «(с-1,0, СНО») і (4)-енантіомер: МС (ЕІ): М" - 425/427, (оо 5,09 «(с-1,0, СНСІ8).
Приклади 48 й 49 7-фтор-1-((1Н-індазол-4-іл)аміно)|-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 7-фтор-1-((1Н-індазол-4-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол
Аналогічно до прикладу 2, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 1,8г 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«-трифторметил)пентаналю й 78Омг 4-аміноіїндазолу. Шляхом взаємодії ЗООмг іміну З 10,бмл ВВгз (Ін. у дихлорметані), одержували 13мг 7-фтор-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-5-метокси-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу як першу фракцію Й ЗОмг 7-фтор-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діолу як другу фракцію.
Фракція 1: "Н-ЯМР (ЗООМГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,48 (в, ЗН), 1,62 (в, ЗН), 2,05 (9, 1Н), 2,16 (9, 1Н), 3,85 (з,
ЗН), 4,62 (9, 1Н), 5,07 (а, 1Н), 6,43 (а, 1Нн), 6,55 (да, 1Н), 6,71 (ад, 1н), 6,92 (а, 1Н), 7,27 (І, 1Н), 8,01 (в, 1Н)
Фракція 2: "Н-ЯМР (ЗООМГЦ, СОСІв): 5 - 1,54 (в, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 2,07 (9, 1Н), 2,17 (9, 1Н), 4,62 (а, сч 1Н), 5,07 (а, 1Н), 6,37-6,47 (т, 2Н), 6,72 (ад, 1Н), 6,94 (а, 1), 7,28 (Її, 1Н), 8,02 (8, 1Н) о
Приклади 50 й 51 (-)-7-фтор-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно1-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол (-)-7-фтор-1-((1Н-індазол-4-іл)аміно1-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол «
Розділення (4--)-7-фтор-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діолу: «
Суміш енантіомерів розділлли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАРАК АО 9, рАЇІСЕЇ. со
Сотрапу) з гексаном/2-пропанолом (98:2, об.). У такий спосіб одержували (-)-енантіомер: МС (ЕЇ!): М"-409, Фо -40,59 «(с-0,2, СНСІв8) і (к)-енантіомер: МС (ЕЇ!): М"-409. о
Приклади 52 й 53 с 5-фтор-1-(1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол, діастереомер А 5-фтор-1-(1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол, « діастереомер Б 4-(2-фтор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналь - с 4,12г етилового ефіру 4-(2-фтор-4-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти в 140мл діетилового ц ефіру змішували порціями при 02С з 6ббмг літійалюмшійгідриду. Після перемішування протягом 10 годин, суміш ,» додавали до насиченого розчину бікарбонату й фільтрували через діатомову землю. Фази розділяли, і водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою й соляним розчином, висушували (Ма»зО),) і концентрували шляхом упарювання. Після хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 0- »1096), (ее) одержували 2,74г діолу й 416бмг вказаної в заголовку сполуки.
Отримання вказаної в заголовку сполуки з отриманого діолу здійснювали шляхом взаємодії З,Ог діолу, б,бмл о триетиламіну, і 6,5г комплексу триоксид сірки-піридин в З4мл ДМСО при кімнатній температурі протягом 48 годин (є) часу реакції. Суміш додавали до 0О,5н. соляній кислоті й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали ї» 50 водою й соляним розчином, висушували (Ма 250) і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 0-21595), одержували 1,73г вказаної в заголовку сполуки у т» вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ), 5 - 1,39 (з, ЗН), 1,46 (в, ЗН), 2,26 (а, 1), 3,09 (4, 1Н), 3,63 (з, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 6,52 - 6,65 (т, 2Н), 7,03 (ї, 1Н), 9,04 (в, 1Н) оо 5-фтор-1-(1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол,
Ге! діастереомер А Й 5-фтор-1-(1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол, ю діастереомер Б:
Аналогічно до прикладу 2, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 1,7г 60 0 4-(2-фтор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)іпентаналю й 7Збмг 4-аміноіндазолу. Шляхом взаємодії ЗООмг іміну з 10 бмл ВВгз (Ін. у дихлорметані), одержували 12мг 5-фтор-1-((1Н-індазол-4-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діолу, діастереомеру Б як першу фракцію Й 9Омг 5-фтор-1-((1Н-індазол-4-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діолу, 65 діастереомеру А як другу фракцію.
Фракція 1: "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз): 5 - 1,48 (в, ЗН), 1,58 (в, ЗН), 2,06 (д, 1Н), 2,23 (д, 1Н), 4,95 (а, 1Н)У, 5,11 (а, 1н), 6,37 (й, 1Н), 6,48 (ад, 1Н), 6,64 (й, 1Н), 6,75 (8, 1Н), 7,25 (ї, 1Н), 7,48 (в, 1Н)
Фракція 2: "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 5 - 1,48 (в, ЗН), 1,58 (з, ЗН), 2,05 (а, 1Н), 2,24 (а, 1Н), 5,04 (а, 1Н), 5,12 (й, 1Н), 6,37 (да, 1Н), 6,48 (ад, 1Н), 6,58 (ад, 1Н), 6,78 (а, 1Н), 7,24 (І, 1Н), 7,29 (в, 1Н)
Приклад 54 1-(Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол, діастереомер А
Аналогічно до прикладу А1, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 850мМг 70. 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю й З9Омг 4-аміноїндазолу. Одержували 138мг вказаної в заголовку сполуки шляхом взаємодії 50Омг іміну з 495мг хлориду алюмінію. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ), 5 - 1,52 (зв, ЗН), 1,66 (в, ЗН), 2,05 (а, 1Н), 2,16 (4, 1Н), 3,85 (з, ЗН), 4,57 (д, 1н), 5,23 (й, 1Нн), 6,48 (а, 1), 6,82 (а, 1Н), 6,92 (й, 1Н), 6,95 (а, 1Н), 7,12 (ї, 1Н), 7,29 (ї, 1Н), 7,97 (в, 1Н)
Приклад 55 12 1-(Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол, діастереомер Б
Аналогічно до прикладу 2, ЗбОмг іміну, який одержували в прикладі 54, піддавали реакції з 11мл ВВгз (1н. у дихлорметані) з одержанням 24мг вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500), 5 - 1,42 (в, ЗН), 1,55 (з, ЗН), 2,08 (9, 1Н), 2,23 (4, 1Н), 3,33 (в, ЗН), 5,33 720 (5, 1Н), 6,63 (49, 1Н), 6,72 (а, 1Нн), 6,88 (а, 1Нн), 7,06 (а, 1Н), 7,20-7,31 (т, 2Н), 8,17 (в, 1Н)
Приклад 56 1-(Н-індазол-4-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол 10Омг сполуки із прикладу 54 піддавали реакції аналогічно до прикладу 1 з 3З,7/мл ВВгз (Ін. у дихлорметані) ря з одержанням 47мг вказаної в заголовку сполуки. с 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО53О0), 5 - 1,40 (в, ЗН), 1,54 (в, ЗН), 2,10 (4, 1), 2,25 (4, 1Н), 5,36 (з, 1Н), 6,60 о) (д, 1н), 6,94 (а, 1Н), 7,12 (6, 1Н), 7,18-7,33 (т, ЗН), 8,20 (в, 1Н)
Приклад 57 7-хлор-1-(1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол «г зо Аналогічно до прикладу 2, відповідний імін одержували, виходячи Кк! ЗБОмМг 4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«-трифторметил)іпентаналю й 158мг 4-аміноїндазолу. Шляхом взаємодії - 5Омг іміну з 1,вмл ВВг» (Тн. у дихлорметані), одержували 29мг вказаної в заголовку сполуки. Ге "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ), 5 - 1,41 (з, ЗН), 1,54 (з, ЗН), 2,10 (9, їн), 2,19 (а, 1Н), 4,63 (а, 1Н), 5,14 (д, 1Нн), 6,43 (а, 1Нн), 6,95 (а, 1Н), 7,23-7,37 (т, АН), 8,03 (в, 1Н) о
Приклад 58 Ге 1-((1-метил-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 4-аміно-1-метиліндазол: 6,5г 4-нітроіндазолу |Спет. Вег., 37, 1904, 25831, 1,9мл метилйодиду й 14,4г карбонату цезію в 110мл ДМФА « перемішували протягом 2 годин при 02С і потім протягом 12 годин при кімнатній температурі. Суміш додавали до води й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою й соляним розчином, висушували - с (Ма»ЗО)) і концентрували шляхом упарювання. Залишок перекристалізовували з етилацетату/гексану. и Одержували 2,49г 1-метил-4-нітроіндазолу. Його гідрували воднем в 7Омл ТГФ із 420мг паладію на активованому є» вугіллі при атмосферному тиску. Партію фільтрували через діатомову землю й повністю концентрували шляхом упарювання. Одержували 2,1г вказаної в заголовку сполуки. 7"Н-ЯМР (З00МГЦц, СО), 5 - 3,96 (в, ЗН), 6,35 (а, 1Н), 6,75 (4, 1Н), 7,16 (а, 1Н), 8,06 (в, 1Н) со 1-((1-метил-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметпл-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол о Аналогічно до прикладу З, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 296мг 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«-трифторметил)іпентаналю й 150мг 4-аміно-1-метиліндазолу. Шляхом
Ме взаємодії 10Омг іміну з О,5мл тетрахлориду титану, одержували 10Омг вказаної в заголовку сполуки. їз 70 Точка плавлення: 172-1742С
Приклади 59 й 60 ї» 7-етил-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-5-метокси-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 7-етил-1-1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол
Метиловий ефір 2-гідрокси-4-(4-йод-2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти: 52 Зг 4-(4-йод-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти МУО 98/54159)| додавали в розчин 1,З3мл
Ф! тіонілхлориду в 12мл метанолу при температурі 09С і перемішували протягом 10 годин при кімнатній температурі. Суміш додавали до насиченого розчину бікарбонату й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу о промивали розчином бікарбонату й соляним розчином, висушували (Ма 250,4) і концентрували шляхом упарювання. Одержували 3,2г метилового ефіру 4-(4-йод-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти 60 як неочищений продукт. Цей складний ефір змішували з 4,5мл трифторметилтриметилсилану в 7бмл ДМФА й 1,63г карбонату цезію при температурі 09 і перемішували протягом 10 годин при кімнатній температурі.
Додавали 20мг фториду тетрабутиламонію, і суміш перемішували ще протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Партію додавали до води й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою й соляним розчином, висушували (Ма 250;) і концентрували шляхом упарювання. Після хроматографії на 65 силікагелі (гексан/етилацетат 0-21595), одержували 1,47г вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла.
7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв), 5 - 1,34 (в, ЗН), 1,42 (в, ЗН), 2,30 (0, 1Н), 2,97 (д, 1Н), 3,36 (з, ЗН), 3,84 (з, ЗН), 6,88 (аа, 1Н), 7,13 (аа, 1Н), 7,23 (аа, 1н) 4-(4-етил-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь: 1г метилового ефіру 2-гідрокси-4-(4-йод-2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметил-валеріанової кислоти, 8бОмг трибутилвінілу олова, 10Змг комплексу паладій-дибензиліденацетон й ЗОмг трифенілфосфіну в 17мл ТГФ нагрівали в колбі зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 57 годин. Суміш фільтрували через діатомову землю й повністю концентрували шляхом упарювання. Після хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 0О-»2906), одержували З39мМг метилового ефіру 70. 2-тідрокси-4-(2-метокси-4-вінілфеніл)-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти. Його перемішували з 5бмг літійалюмінійгідриду в 11мл діетилового ефіру при кімнатній температурі протягом 10 годин. Суміш додавали до насиченого розчину бікарбонату, фільтрували через діатомову землю й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали розчином бікарбонату й соляним розчином, висушували (Ма»5О)) і концентрували шляхом упарювання. Після хроматографії на силікагелі (гексан/«етилацетат 0- 21095), одержували 148мг 75 2-гідрокси-4-(2-метокси-4-вінілфеніл)-4-метил-2-трифтор-метилпентанолу. Його гідрували воднем в 4,Змг етилацетату з 14мг паладію на активованому вугіллі при атмосферному тиску. Партію фільтрували через діатомову землю Й повністю концентрували шляхом упарювання. Одержували 127мМг 4-(4-етил-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентанолу. Отриманий діол піддавали реакції з 0,29мл триетиламіну й 28О0мг комплексу триоксид сірки-піридин в 1,х)мл ДМСО при кімнатній температурі 20 протягом 10 годин часу реакції. Суміш додавали до насиченого розчину хлориду амонію й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою й соляним розчином, висушували (Ма»5О)) і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 0- 2390), одержували 94мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІВ), 5 - 1,24 (Б ЗН), 1,38 (5, ЗН), 1,44 (в, ЗН), 2,17 (й, 1), 2,62 (4, 2Н), 346. СМ 25 (д, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 6,68 (5, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 7,02 (й, 1Н), 8,91 (в, 1Н) о 7-етил-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-5-метокси-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол й 7-етил-1-1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол:
Аналогічно до прикладу 2, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 9омМг 4-(4-етил-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«-трифторметил)іпентаналю й З8мг 4-аміноіндазолу. Шляхом « 30 взаємодії бамг іміну з 0, З9мМл ВВіз (Ін. у дихлорметані), одержували 1бмг «т 7-етил-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-5-метокси-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу як першу фракцію й 7мг 7-етил-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-олу як другу о фракцію.
Зо Фракція 1: "Н-ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІв), 5 - 1,24 (Б ЗН), 1,42 (в, ЗН), 1,51 (з, ЗН), 2,03 (9, 1Н), 2,14 (а, со 1Н), 2,63 (а, 2Н), 3,18 (з, ЗН), 3,74 (ра, тн), 5,33 (ра, 1нН), 6,48 (в, 1Н), 6,70 (а, 1Н), 6,85 (в, 1Н), 6,98 (9, 1), 7,32 (ї, 2Н), 7,89 (в, 1Н)
Фракція 2: "Н-ЯМР (ЗО0ОМГЦ, СОСІв), 5 - 1,00 (Б, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 1,65 (з, ЗН), 2,04 (9, 1Н), 2,18 (а, « дю 1Н), 2,36 (а, 2Н), 3,18 (з, ЗН), 4,65 (ра, тн), 5,09 (ра, 1нН), 6,47 (ад, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 6,76 (в, 1Н), 6,92 - с (ад, 1), 7,29 (Її, 2Н), 8,00 (в, 1Н)
Приклад 61 ; з» 1-((1-метил-індазол-4-іл)аміно1-4,4-диметил-2-(трифторметид)/-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол
Аналогічно до прикладу 2,16Змг іміну, який описаний відповідно до прикладу 58, піддавали реакції з 0,97мл
ВВгз (Ін. у дихлорметані) з одержанням 44мг вказаної в заголовку сполуки. оо "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО500), 5 - 1,56 (з, ЗН), 1,68 (з, ЗН), 2,05 (9, 1Н), 2,14 (4, 1Н), 4,02 (в, ЗН), 5,15 (5, 1Н), 6,34 (а, 1Н), 6,67 (а, 1Н), 6,78 (ад, 1Н), 6,82-6,98 (т, 2Н), 7,25 (І, 2Н), 8,07 (5, 1Н) о Приклади 62 й 63
Ге» 5-Т7-фтор-2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-ізохін бо олін-1(2Н)-он ве 5-Щ7-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-ізохінолін-1 ї» (2Н)-он
Аналогічно до прикладу 2, відповідний імін одержували, виходячи Кк! зЗв5мМг 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналю й 200Омг 5-аміноіїзохінолін-1(2Н)-ону. ов Шляхом взаємодії Зб0Омг іміну оз 70,0мл ВВг 3 (їн. у дихлорметані) одержували /1Омг 5-ЩТ7-фтор-2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-ізохінолін
Ф) -4(2Н)-ону як першу фракцію Й 100мг ка 5-Щ7-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-ізохінолін-1(2Н) -ону як другу фракцію. во Фракція 1: "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йдв), 5 - 1,32 (з, ЗН), 1,47 (з, ЗН), 1,95 (9, 1Н), 2,24 (а, 1Н), 3,44 (5, ЗН), 5,01-5,14 (т, 2Н), 5,85 (з, 1Н), 6,70 (аа, 1н), 6,78 (а, 1н), 6,86 (аа, 1), 6,98 (аа, 1н), 7,22 (а, 1Н9У, 7,31 (6 1Н), 7,52 (а, 1Н), 11,10 (ра, 1н)
Фракція 2: "Н-ЯМР (ЗООММ Гц, ДМСО-йдв), 5 - 1,47 (в, ЗН), 1,58 (в, ЗН), 1,97 (а, 1Н), 2,08 (а, 1Н), 5,30 (4, 71), 5,94 (й, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 6,35 (аа, 1н), 6,54 (аа, їн), 6,81 (а, їн), 7,03 (а, 1), 7,17 (аа, тн), 65 7,25 (Її, 1Н), 7,51 (й, 1Н), 9,98 (рве, 1Н), 11,25 (ра, 1н)
Приклади 64 й 65
(-)-5-4Т7-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-ізохінол ін-1(2Н)-он (-3-5-Т7-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)аміно)-ізохінол ін-1(2Н)-он
Розділення (/-)-5-4Т7-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-ізохінолін -1(2Н)-ону:
Суміш енантіомерів розділлли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКА РАК АО 9, компанія 7/0 БАЇСЕЇ) з гексаном/етанолом (90:10, об.) У такий спосіб одержували (-)-енантіомер: МС (ЕЇ): М -436,
Ісдо 762,52 «(с-0,5, СНО) і (т)-енантіомер: МС (ЕЇ): М'-436, (до 75,69 «(с-0,8, СНО 5).
Приклад 66 5-Ц6-фтор-2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-мети лфталазин-1-он, діастереомер А 5-аміно-2-метил-фталазин-1-он:
З-бром-4-нітро-фталід 5,37г 4-нітрофталіду (ТеТГрапйедгооп ей. 42, 2001, стор.1647-50), 8,04г М-бромсукциніміду й 196бмг бензоїлпероксиду нагрівали в колбі зі зворотним холодильником в ВОмл бензотрифториду й нагрівали шляхом впливу світла до завершення реакції. Суміш додавали до води, екстрагували дихлорметаном, декілька разів промивали водою, висушували, і розчинник видаляли у вакуумі. Одержували 7,24г З-бром-4-нітро-фталіду у вигляді твердої речовини. 7Н-ЯМР (З300МГЦ, СОСІЗз), 5 - 7,26 (в, 1Н), 7,88 (ї, 1Н), 8,3 (4, 1Н), 8,56 (а, 1Н) 5-Нітро-фталазин-1-он: 18,25г гідразинсульфату й 14,88г карбонату натрію перемішували в ЗОбмл ДМФА при температурі 1002 сч 29 протягом 1 години. Після цього додавали 7,24г 3-бром-4-нітро-фталіду в 100мл ДМФА, і суміш перемішували ще (У протягом 4 годин при 1002С. Її додавали до води, декілька разів екстрагували етилацетатом, і органічну фазу промивали водою й соляним розчином. Суміш висушували, і розчинник видаляли у вакуумі. Після перекристалізації з етилацетату, одержували 2,35г 5-нітро-фталазин-1-ону у вигляді твердої речовини. « зо 7Н-ЯМР (300МГЦц, ДМСО-ав), 5 - 8,05 (ї, 1Н), 8,57-8,66 (т, 2Н), 8,73 (в, 1Н), 13,13 (бв, 1Н) 2-мети-5-нітро-фталазин-1-он - 1,6г 5-нітро-фталазин-1-ону й 2,31г карбонату калію перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній Ге температурі в ббмл ДМФА. Додавали 1,1мл метилйиодиду, і суміш перемішували всю ніч. Її додавали до води, декілька разів екстрагували етилацетатом, і органічну фазу промивали водою й соляним розчином. Суміш о зв Висушували, і розчинник видаляли у вакуумі. Одержували 1,57г 2-мети-5-нітро-фталазин-1-ону у вигляді жовтої (ду твердої речовини. "Н-ЯМР (300МГЦц, ДМСО-ав), 5 - 3,73 (5, ЗН), 8,05 (ї, 1Н), 8,62 (а, 2Н), 8,75 (в, 1Н) 5-аміно-2-метил-фталазин-1-он « 1,57г. 2-метил-5-нітро-фталазин-1-ону й 1З3Омг паладію на активованому вугіллі суспендували в 45бмл етилацетату й гідрували воднем при атмосферному тиску. Суміш фільтрували через діатомову землю, і щей) с розчинник видаляли у вакуумі. Одержували 1,26бг 5-аміно-2-метил-фталазин-1-ону у вигляді жовтої твердої ц речовини. я 7Н-ЯМР (З300МГЦ, СОСІ»з), - 3,81 (в, ЗН), 7,0 (а, 1Н), 7,5 (ї, 1Н), 7,8 (4, 1Н), 8,16 (5, 1Н) 5-Ц6-фтор-2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-мети лфталазин-1-он (ее) Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи З 200мг о 4-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю Й 114мг 5-аміно-2-метил-фталазин-1-ону. Як й у прикладі З, 5Омг іміну піддавали взаємодії з 0,2Змл тетрахлориду (о) титану, і одержували 12мг вказаної в заголовку сполуки. їх 50 Точка плавлення: 262-2632С
Приклад 67 їз» 5-Ц6-фтор-2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-фталаз ин-1(2Н)-он 5-аміно-фталазин-1-он: оо 980мг 5-нітро-фталазин-1-ону (приклад 66) і 100мг паладію на активованому вугіллі суспендували в 5Омл о етилацетату й 1мл триетиламіну, і суміш гідрували воднем при атмосферному тиску. Суміш фільтрували через діатомову землю, і розчинник видаляли у вакуумі. Одержували 830г 5-аміно-фталазин-1-ону у вигляді твердої о речовини як неочищений продукт. 7Н-ЯМР (300МГЦц, ДМСО-ав), 5 - 6,26 (рв, 2Н), 7,00 (4, 1Н), 7,32 (а, 1Н), 7,44 (і, 1Н), 8,48 (в, 1Н), 12,35 (рв, 1Н) 60 5-Ц6-фтор-2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-фталаз ин-1(2Н)-он:
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 200мМг 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналю й 105мг 5-аміно-фталазин-1-ону. Як й у прикладі 3, 5Омг іміну піддавали взаємодії з 0,22мл тетрахлориду титану, і одержували Збмг вказаної в бо заголовку сполуки. -БО0-
7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО53О0), 5 - 1,53 (в, ЗН), 1,64 (з, ЗН), 2,12 (в, 2Н), 3,94 (4, ЗН), 5,24 (в, 1Н), 6,96 (аа, 1н), 7,03 (аа, 1н), 7,24 (аа, 1Нн), 7,58-7,65 (т, 2Н), 8,55 (в, 1Н)
Приклад 68 5-(Г7-хлор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-2-метилфтала зин-1-он
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 200мМг 4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналю Й 108мг 5-аміно-2-метил-фталазин-1-ону. Як й у прикладі 2, 225мг іміну піддавали взаємодії з 2,3мл ВВгз (ІМ у 70 дихлорметані), і одержували 12мг вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500), 5 - 1,55 (з, ЗН), 1,66 (з, ЗН), 2,08 (9, 1Н), 2,14 (4, 1Н), 5,22 (в, 1Н), 6,74 (85, 1Н), 6,78 (в, 1Н), 7,18-7,27 (т, 1Н), 7,62-7,72 (т, 2Н), 8,57 (8, 1Н)
Приклад 69 5-Ц6б-фтор-2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагіцронафталін-1-іл)|аміно)-2-мети лфталазин-1-он. діастереомер Б
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 200мМг 4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналю Й 114мг 5-аміно-2-метил-фталазин-1-ону. Як й у прикладі 2, 112мг іміну піддавали взаємодії з О,Збмл ВВгз (1М у дихлорметані), і одержували Звмг вказаної в заголовку сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв), 5 - 1,53 (в, ЗН), 1,64 (з, ЗН), 2,11 (0, 1Н), 3,85 (з, ЗН), 3,97 (4, ЗН), 5,02 (д, 1н), 5,13 (а, 1н), 6,97 (ад, 1Н), 7,00 (аа, тн), 7,08 (а, 1Н), 7,61 (ї, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 8,15 (в, 1Н)
Приклад 70 5-Ц6-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфтал азин-1-он с 29мг сполуки із прикладу 69 піддавали реакції аналогічно до прикладу Із О0,1Змл ВВгз (Ін. у дихлорметані) з. (9 одержанням 18мг вказаної в заголовку сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО53О0), 5 - 1,60 (в, ЗН), 1,71 (в, ЗН), 2,09 (4, ІН), 2,16 (4, ІН), 3,83 (з, ЗН), 5,23 (5, 1Н), 6,79 (ад, 1Нн), 6,90 (ад, 1Н), 7,22 (ад, 1н), 7,59-7,68 (т, 2Н), 8,56 (в, 1Н) «
Приклад 71 5-Ц6-фтор-2,5-дигідрокси-4М4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-фталазин-1( « 2Н)-он со 8Омг сполуки із прикладу 67 піддавали реакції аналогічно до прикладу 1 з 0,Збмл ВВгз (Ін. у дихлорметані) з одержанням 15мг вказаної в заголовку сполуки. (ав) "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО5О0), 5 - 1,60 (з, ЗН), 1,71 (з, ЗН), 2,14 (9, 2Н), 5,23 (в, 1Н), 6,80 (аа, 1Н), 6,90 со (аа, 1н), 7,25 (да, 1н), 7,58-7,68 (т, 2Н), 8,56 (в, 1Н)
Приклади 72 й 73 5-Ц2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-фталазин-1(2Н « )-он 5-(2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-фталазин-1(2Н)-он з с Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! БООмг . 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)іпентаналю й 277мг 5-аміно-фталазин-1-ону. Як й у и? прикладі 2, одержували 32Мг 5-Ц2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміноз-фталазин-1(2Н)-он
У як першу фракцію Й З5мМг
Го! 5-(2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-фталазин-1(2Н)-ону як третю фракцію шляхом взаємодії 47Омг іміну з 5,4мл ВВг»з (1М у дихлорметані). о Фракція 1: "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв), 5 - 1,32 (в, ЗН), 1,50 (з, ЗН), 1,96 (й, 1), 2,23 (й, 1Н), 347
Ге») (5, ЗН), 5,17 (й, 1), 5,93 (з, 1Н), 6,06 (а, тн), 6,78 (а, 1), 7,04 (а, 1н), 7,27 (Б тн), 7,37 (а, тн), ї» 50 7,44 (а, 1Н), 7,62 (ї, 1Н), 8,67 (в, 1Н), 12,39 (в, 1Н)
Фракція 3: "Н-ЯМР (ЗООМГц, СО5О0), 5 - 1,57 (в, ЗН), 1,69 (з, ЗН), 2,07 (а, 1Н), 2,15 (д, ІН), 5,24 (в, їз» 1Н), 6,72 (а, 1Нн), 6,81 (а, 1Н), 6,96 (ї, 1Н), 7,24 (аа, 1Н), 7,57-7,70 (т, 2Н), 8,57 (8, 1Н)
Приклади 74, 75 й 76 5-ПЦ2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-2-метилфталаз ин-1-он о 5-(42,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталазин-1-о н, діастереомер А ю 5-(42,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталазин-1-о н, діастереомер Б 60 Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! БООмг 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«-трифторметил)іпентаналю й 302мг 5-аміно-2-метилфталазин-1-ону. Як
Й у прикладі 2, одержували 158мг 5-Ц2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталазин- 1-ону як першу фракцію, ббмг б5 5-42,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталазин-1-ону, діастереомеру А, як четверту фракцію, і 77мг
5-Ц2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-2-метилфталазин-1-ону, діастереомеру А, як п'яту фракцію шляхом взаємодії 57Омг іміну з б, 4мл ВВг»з (1М у дихлорметані).
Фракція 1: "Н-ЯМР (ЗО0ОМГЦ, СО53О0), 5 - 1,42 (в, ЗН), 1,58 (в, ЗН), 2,08 (9, 1Н), 2,26 (9, 1Н), 347 (зв,
ЗН), 3,77 (8, ЗН), 5,33 (з, 1Н), 6,76 (9, 1Н), 7,07 (а, 1Н), 7,29 (ї, 1Н), 7,52 (ад, 1Н), 7,60-7,71 (т, 2Н), 8,51 (в, 1Н)
Фракція 4: "Н-ЯМР (ЗО0ОМГЦ, СО53О0), 5 - 1,42 (в, ЗН), 1,56 (в, ЗН), 2,09 (9, 1Н), 2,27 (9, 1Н), 3,78 (з,
ЗН), 5,33 (8, 1Н), 6,62 (й, 1Н), 6,95 (а, 1Н), 7,14 (ї, 1Нн), 7,56 (аа, 1Н), 7,59-7,70 (т, 2Н), 8,54 (в, 1Н)
Фракція 5: "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО53О0), 5 - 1,57 (в, ЗН), 1,68 (в, ЗН), 2,07 (9, 1Н), 2,14 (9, 1), 3,77 (в,
ЗН), 5,33 (8, 1Н), 6,71 (й, 1Н), 6,80 (а, 1Н), 6,96 (ї, 1Н), 7,22 (аа, 1нН), 7,58-7,69 (т, 2Н), 8,56 (в, 1Н) 70 Приклади 77 й 78 (-)-5-Ц2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)аміно)-2-метилфт алазин-1-он (-3-5-Ц2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфт алазин-1-он
Розділення (/-)-5-2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-2-метилфтал азин-1-ону:
Суміш енантіомерів розділяли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАЇ РАК АО Ф), компанія
ОАЇСЕЇ) з гексаном/етанолом (90:10, об.) У такий спосіб одержували (-)-енантіомер:; МС (Е): М" -447,
ІсЧо 748,02 «(с-0,7, СНІ) і (т)-енантіомер: МС (ЕЇ): М"-447, (одр 45,62 «(с-0,8, СНО з).
Приклади 79 й 80 (-)-5-42,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталазин -1-он, діастереомер А с (--5-Щ2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-2-метилфталазин -1-он, діастереомер А і)
Розділення (9-)-5-Ц2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталазин-1 -ону, діастереомеру А: «
Суміш енантіомерів розділяли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАЇ РАК АФ, компанія БАІСЕЇ) з гексаном/етанолом (85:15, об.). У такий спосіб одержували в (-)-енантіомер: МС (ЕЇ): М"-433, Годо -25,32 (с-1,0, СНО») і (к)-енантіомер: МС (ЕЇ): М"-433. (Се)
Приклади 81 й 82 (-)-5-42,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталазин о -1-он, діастереомер А (ее) (--5-Щ2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-2-метилфталазин -1-он, діастереомер А
Розділення « (9-)-5-Ц2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталазин-1 -ону, діастереомеру Б: - с Суміш енантіомерів розділяли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАЇ РАК АО Ф), компанія ч» РАЇСЕЇ) з гексаном/етанолом (90:10, об.). У такий спосіб одержували (-)-енантіомер: МС (Е): М'-433, " Іво 710,12 «(с-0,8, СНО Ів) і (т)-енантіомер: МС (ЕЇ): М"-433, (др 5,89 «(с-0,9, СНО»).
Приклад 83 со 75 цис-1-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол.: (Магкив
Вегодег) «в 5-аміно-2-метилхіназолін 12,7г (б2ммоль) 2-метил-5-нітро-ЗН-хіназолін-4-ону ІМ. Т. Водепй, М. 9. Спатбрегв У. Огд Спет. 1905,
Ф 649-658) і 37,5г пентахлориду фосфору нагрівали в колбі зі зворотним холодильником в 7бмл фосфорилхлориду г» 50 протягом 20 годин. Після охолодження, суміш вливали в насичений розчин Мансо 53 й екстрагували
Т» етилацетатом. Органічну фазу висушували, і розчинник видаляли. Одержували 14г 4-хлор-2-метил-5-нітрохіназоліну, з яких 4,5г (20,2ммоль) розчиняли в 225мл етилацетату й 22,5мл триетиламіну. Додавали 2г паладію на вугіллі, і суміш перемішували, у цей час її охолоджували на льоді протягом 4 годин в атмосфері водню при атмосферному тиску. З розчину видаляли каталізатор шляхом 59 фільтрації через целіт, потім продукт повторно промивали 200мл етанолу й концентрували шляхом упарювання.
ГФ) Після хроматографії на силікагелі з егилацетатом-етанолом (0-1095), одержували 53Омг продукту. г) 7Н-ЯМР (З00МГу, СОСІ»з); 5 - 2,87 (в, ЗН), 4,52 (бБг., 2Н), 6,77 (й, 1Н), 7,33 (4, 1Н), 7,65 (ї, 1Н), 9,40 (в, 1Н). (рац)-1,1,1,-Трифтор-4-феніл-2-КЕ/2)-(2-метил-хіназол-5-іл)імінометил/|-4-метил-пентан-2-ол во О,Змл триетилату титану додавали до 140мг (0,54ммоль) 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--трифторметил)-пентаналю й 100мг (0,6Зммоль) 5-аміно-2-метилхіназоліну в 15мл толуолу, і суміш нагрівали протягом 2 годин до 1002С. Після охолодження, її вливали у воду, і продовжували інтенсивно перемішувати. Суспензію фільтрували через целіт, і ретельно повторно промивали етилацетатом.
Фази фільтрату розділяли, і суміш знову екстрагували етилацетатом. її висушували над сульфатом натрію, і 65 розчинник видаляли у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 0-60905), одержували 123мг
(рац)-1,1,1,-трифтор-4-феніл-2-КЕ/2)-(2-метил-хіназол-5-іл)імінометил|-4-метил-пентан-2-олу. цис-1-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 82мг (0,20ммоль) іміну ресуспендували в 7мл дихлорметану й охолоджували до -702С. По краплях додавали 0,вмл (0,вммоль) 1М розчину тетрахлориду титану в дихлорметані протягом 10 хвилин, і суміш перемішували ще протягом 6 годин при -6592С. Розчин вливали в насичений розчин бікарбонату натрію й інтенсивно перемішували протягом 5 хвилин. Суміш екстрагували дихлорметаном, промивали насиченим розчином хлориду натрію й висушували над сульфатом натрію. Після концентрування шляхом упарювання й хроматографування на силікагелі (гексан/"оетилацетат 0-6595), одержували 4бмг необхідного продукту. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,46 (в, ЗН), 1,63 (з, ЗН), 2,19 (й, 1Н), 2,29 (0, 1Н), 2,87 (в, ЗН), 5,14 (д, 1н), 5,97 (а, 1Н), 6,81 (ад, 1Н), 7,15 (Її, 1Н), 7,36-7,43 (т, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,75 (Її, 1Н), 9,42 (в, 1Н).
Приклад 84 транс-5-метокси-1-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2 -ол
Сполуку одержували аналогічно до прикладу 83. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,43 (8, ЗН), 1,54 (в, ЗН), 2,07 (й, 1Н), 2,18 (9, 1Н), 2,84 (з, ЗН), 3,21 (5, ЗН), 4,31 (а, 1), 5,38 (а, тн), 6,63 (а, 1), 7,05 (а, тн), 7,18 (а, їн), 7,31 (5 тн), 7,43 (а, тн), 7,81 (ї, 1Н), 9,13 (в, 1Н).
Приклад 85 цис-б-хлор-5-метокси-1-((2-метилхіназолін-5-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафта лін-2-ол
Сполуку одержували аналогічно до прикладу 83. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,58 (в, ЗН), 1,74 (в, ЗН), 2,14 (0, 1Н), 2,25 (д, 1Н), 2,88 (в, ЗН), 3,97 (5, ЗН), 5,05 (а, 1Н), 5,92 (а, 1н), 6,79 (9, 1Н), 7,09 (а, 1нН), 7,19 (а, 1Н), 7,30 (4, 1Н), 7,75 (ї, 1Н), 9,39 (в, 1Н). сч 29 Приклад 86 Ге) цис-б-фтор-5-метокси-1-((2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафта лін-2-ол
Сполуку одержували аналогічно до прикладу 83. « "Н-ЯМР (СОСІВ); 5 - 1,57 (в, ЗН), 1,74 (в, ЗН), 2,13 (9, 1Н), 2,26 (а, 1Н), 2,88 (в, ЗН), 3,97 (в, ЗН), 5,02 (4, 1Нн), 5,85 (а, 1Нн), 6,79 (д, 1Н), 6,93 (да, 1), 7,07 (да, 1н), 7,29 (д, 1Н), 7,74 (а, 1Н), 9,33 (в, 1Н). «
Приклад 87 «со цис-6-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідро-нафтої|1,2-а41-1,3-діок сол-7-ол о
Сполуку синтезували, як описано в прикладі 83. со "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,52 (8, ЗН), 1,66 (в, ЗН), 2,10 (а, 1Н), 2,26 (9, 1Н), 2,88 (з, ЗН), 5,04 (д, 1н), 5,94 (й, 1Нн), 5,99 (а, 2Н), 6,65 (а, 1Н), 6,80 (а, 1Н), 6,86 (а, 1Н), 7,76 (Її, 1Н), 9,52 (в, 1Н).
Приклад 88 « цис-б-хлор-1-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-ді 4 ол - с Сполуку одержували шляхом розщеплення простого ефіру, як описано в прикладі 3. а "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,54 (з, ЗН), 1,68 (в, ЗН), 2,06 (а, 1Н), 2,20 (9, 1Н), 2,81 (з, ЗН), 4,98 » (д, 1н), 5,81 (а, 1Н), 5,91 (Бг., 1Н), 6,73 (а, 1Н), 6,86 (а, 1Н), 7,08 (а, 1Н), 7,23 (й, 1Н), 9,35 (в, 1Н).
Приклад 89 цис-б-фтор-1-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2.5-ді (ее) ол о Сполуку одержували шляхом розщеплення простого ефіру, як описано в прикладі 3. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,62 (8, ЗН), 1,77 (в, ЗН), 2,13 (а, 1Н), 2,27 (9, їн), 2,88 (з, ЗН), 5,03
Фо (д, 1Н), 5,67 (Бг, 1Н), 5,78 (й, 1Нн), 6,79 (а, 1Н), 6,91 (а, 2Н), 7,29 (а, 1Н), 7,73 (Її, 1Н), 9,35 (в, 1Н). їз 70 Приклад 90 цис-6-((7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідро-нафто|1,2-а41-1
Т» ,З-діоксол-7-ол 5-аміно-7-фтор-2-метихіназолін 17г (70,5ммоль) 3,6б-дифтор-2-М-півалоїламінобензальдегіду |. РіогмаїЇї, І. РадегмаїЇ, 1.-05- Іагевзоп, 5. 29 В. Козв, Еиг. У. Мед. Спет. 34, 1999, 137-151, 9,2г гідрохлориду ацетамідину, 13,4г карбонату калію й 10,4г
Ф! молекулярного сита (4А) поєднували в 7Омл бутиронітрилу. Суміш нагрівали при інтенсивному перемішуванні протягом 17 годин до 1452С, і розчинник видаляли у вакуумі. Після хроматографування залишку на силікагелі з іме) о Я . Я й . гексаном/етилацетатом (0-7095), одержували 4,5г 7-фтор-5-М-півалоїламіно-2-метихіназоліну. 1г (3,82ммоль) 7-фтор-5-М-півалоїламіно-2-метихіназоліну розчиняли в 74мл толуолу й охолоджували до 60 тес. По краплях додавали 9,5мл (11,4ммоль) 1,2М розчину гідриду діїізобутилалюмінію в толуолі протягом 30 хвилин. Реакційній суміші дозволяли нагрітися до -40 С і перемішували протягом 4 годин при -402С. Повільно додавали воду й перемішували протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі до утворення осаду, який видаляли шляхом фільтрації через целіт. Фази розділяли, промивали насиченим розчином хлориду натрію й ве висушували над сульфатом натрію. Після хроматографії на силікагелі з гексаном-етилацетатом (0-100905), одержували ба4мг продукту.
7Н-ЯМР (З300МГЦ, СОСІ»); 5 - 2,83 (в, ЗН), 4,67 (Бг., 2Н), 6,50 (ад, 1Н), 6,93 (ад, 1Н), 9,23 (в, 1Н).
ОТмл триетилату титану додавали до бомг (0,4бммоль) рац. 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-2-гідрокси-4-метил-2-«трифторметил)-пентаналю Й З2мМг (0,18ммоль) 5-аміно-7-фтор-2-метилхіназоліну в 7мл толуолу, і суміш нагрівали протягом 2,5 годин до 100 20. Після охолодження, її вливали у воду, і продовжували інтенсивно перемішувати. Суспензію фільтрували через целіт, і ретельно повторно промивали етилацетатом. Фази фільтрату розділяли, і суміш знову екстрагували етилацетатом. її висушували над сульфатом натрію, і розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений 4-(1,3-бенздіоксол-4-іл)-1,1,1-трифтор-2-КЕ/2)-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)імінометил|-4-метил-пентан-2-ол, 70 який одержували таким чином, ресуспендували в Змл дихлорметану й охолоджували до -702С. По краплях додавали 1,1мл (1,їммоль) 1М розчину тетрахлориду титану в дихлорметані протягом 10 хвилин, і суміш перемішували протягом додатково години при температурі -70 «С. Розчин вливали в насичений розчин бікарбонату натрію й інтенсивно перемішували протягом 5 хвилин. Суміш екстрагували дихлорметаном, промивали насиченим розчином хлориду натрію й висушували над сульфатом натрію. Після концентрування 72 шляхом упарювання й хроматографування на силікагелі (гексан"оетилацетат 0-7595), одержували 2бмг необхідного продукту. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,53 (з, ЗН), 1,66 (в, ЗН), 2,12 (й, 1Н), 2,27 (9, 1Н), 2,84 (з, ЗН), 4,94 (д, 1Н), 5,99 (в, 1Н), 6,00 (в, 1Н), 6,02 (а, 1Н), 6,50 (аа, 1Нн), 6,68 (49, 1Н), 6,83 (й, 1Н), 6,89 (ад, 1Н), 9,26 (в, 1Н).
Приклад 91 транс-5-метокси-1-((7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронаф талін-2-ол
Сполуку одержували аналогічно до прикладу 83. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,42 (в, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 2,07 (а, 1Н), 2,17 (9, їн), 2,80 (з, ЗН), 3,33 ря (5, ЗН), 4,57 (д, 1Н), 5,31 (4, 1Н), 6,66 (й, 1Н), 6,88 (ад, 1н), 7,00 (ач, 1Н), 7,05 (а, 1Н), 7,30 (І, 1Н), 9,03 (в, 1Н). сч
Приклад 92 о цис-б-хлор-1-К7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін -2,5-діол
Сполуку одержували шляхом розщеплення простого ефіру, як описано в прикладі 3. - зо "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,60 (в, ЗН), 1,73 (в, ЗН), 2,12 (4, 1Н), 2,24 84, 1Н), 2,84 (з, ЗН), 4,96 (д, 1н), 5,98 (а, 1Н), 6,01 (в, 1Н), 6,51 (да, 1н), 6,88 (9, 1Н), 6,91 (ад, 1н), 7,17 (а, 1Н), 9,23 (в, 1Н). в
Приклад 93 «я цис-б-фтор-1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін -2,5-діол о 35 Сполуку одержували шляхом розщеплення простого ефіру, як описано в прикладі 3. со
ТНА-ЯМР (ЗО00МГЦ, СО5О0); 5 - 1,61 (в, ЗН), 1,72 (в, ЗН), 2,15 (т, 2Н), 2,78 (в, ЗН), 5,30 (з, 1Н), 6,72-6,82 (т, ЗН), 6,92 (ад, 1Н), 9,55 (в, 1Н).
Приклад 94 « транс-7-фтор-1-((7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетраг 40 ідронафталін-2-ол - с "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500); 5 - 1,40 (з, ЗН), 1,53 (з, ЗН), 2,07 (9, 1Н), 2,18 (4, 1Н), 2,81 (в, ЗН), 3,34 "» (8, ЗН), 4,52 (а, 1Н), 5,25 (а, 1н), 6,41 (ад, 1н), 6,74 (аа, 1н), 6,86 (аа, 1Н), 7,01 (аа, 1), 9,03 (в, 1Н). " Приклад 95 цис-6б-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін 45 -9.5-діол бо 5-аміно-8-фтор-2-метилхіназолін о Розчин 2,4г (18,бммоль) 2,5-дифтораніліну в 1їмл води й 1,бмл концентрованої соляної кислоти (37905), температура якого була 502С, додавали до розчину 3,35г (20,25ммоль) хлораль гідрату й 21,27г (149,7ммоль)
Ме, сульфату натрію в 72мл води, який попередньо перемішували при цій температурі протягом 1 години. Суміш їх 20 перемішували ще протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, і потім додавали 4,09г (58,9ммоль) хлориду гідроксиламонію в 19мл води, суміш нагрівали протягом 45 хвилин до 1252 і витримували при цій температурі
Т» протягом 5 хвилин. Після охолодження й ще через одну годину, осаджений ясно-коричневий осад відфільтровували, промивали водою й висушували. Одержували 3,0г (15,О0ммоль) гідроксиліміну як проміжний продукт, що порціями розчиняли в 1бмл концентрованої сірчаної кислоти при температурі бО 20. Після завершення додавання, суміш нагрівали протягом 2 годин до 80 2С і протягом 4 годин до 90260. Їй давали
ГФ) можливість охолонути, і розчин вливали в 100г льоду. Суміш екстрагували етилацетатом, органічну фазу т промивали водою, висушували над сульфатом натрію, і концентрували шляхом упарювання. Після хроматографії на силікагелі з гексаном-етилацетатом (0-4595), одержували 1,2г (7, ммоль) 4,7-дифторізатину. 1,вмл 3095-ного розчину перекису водню по краплях додавали до ізатину в ЗОмл 1-молярного розчину гідроксиду бо натрію протягом 10 хвилин. Через 2 години перемішування при кімнатній температурі, суміш охолоджували до 02С, і додавали б5мл 4-молярної соляної кислоти й розводили 5О0мл води. Суміш екстрагували етилацетатом, висушували над сульфатом натрію, концентрували шляхом упарювання, і при цьому одержували 1,27г 3,6-дифторантранілової кислоти з кількісним виходом, яку піддавали реакції без додаткового очищення. 65 З,6б-дифторантранілову кислоту нагрівали в мл ангідриду оцтової кислоти протягом 45 хвилин до 100260.
Після охолодження, отриману оцтову кислоту й надлишок ангідриду оцтової кислоти видаляли азеотропічно з -Б4-
толуолом у вакуумі. Залишок змішували з 40мл 2595-ного розчину аміаку, у цей час суміш охолоджували на льоді, і суміш перемішували протягом 72 годин. її розводили водою й підкисляли за допомогою оцтової кислоти.
Суміш екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою, висушували над сульфатом натрію й
Концентрували шляхом упарювання. У такий спосіб отримані 1,03г (5,25ммоль) 5,8-дифтор-2-метил-ЗН-хіназолін-4-ону й бг пентахлориду фосфору нагрівали в 2Омл фосфорилхлориду протягом 12 годин до 12520. Після охолодження, суміш вливали в насичений розчин Мансо з й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу висушували, і розчинник видаляли. Одержували з кількісним виходом 1,7г 4-хлор-5,8-дифтор-2-метилхіназоліну, який розчиняли в бОомл етилацетату й 5мл триетиламіну. Додавали бООмг /о паладію на вугіллі й струшували протягом 2 годин (480мл абсорбції водню) в атмосфері водню при атмосферному тиску. З розчину видаляли каталізатор шляхом фільтрації через целіт, потім продукт повторно промивали 1О00мл етанолу й концентрували шляхом упарювання. Після хроматографії на силікагелі з гексаном-етилацетатом-етанолом (0-40965), Одержували 55О0мг 5,8-дифтор-2-метилхіназоліну. 89Омг (13,7ммоль) азиду натрію додавали до 24Омг (1,3ммоль) 5,8-дифтор-2-метилхіназоліну, ЗО0Омг (1,1З3ммоль) 18-краун-б в ТОмл 75 ДМФА, і суміш нагрівали протягом 8 годин до 12520. Розчинник видаляли у вакуумі, і суміш хроматографували на силікагелі етилацетатом, і одержували 52мг продукту. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»); 5 - 2,92 (в, ЗН), 4,31 (рг., 2Н), 6,67 (да, 1Н), 7,38 (ад, 1Н), 9,37 (в, 1Н). 0,2Змл (1,Тммоль) триетилату титану додавали до 140мг (0,4бммоль) 4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналю Й 100мг (0,5бммоль) 5-аміно-8-фтор-2-метилхіназоліну в 14мл толуолу, і суміш нагрівали протягом 2 годин до 100 20. Після охолодження, її вливали у воду, і продовжували інтенсивно перемішувати. Суспензію фільтрували через целіт, і ретельно повторно промивали етилацетатом. Фази фільтрату розділяли, і суміш знову екстрагували етилацетатом. її висушували над сульфатом натрію, і розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений 4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-КЕ/2)-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)імінометил|-4-метил-пентан-2-ол с , який одержували таким чином, ресуспендували в 23мл дихлорметану й охолоджували до -302С. По краплях о додавали 7,8мл (7,8ммоль) 1М розчину триброміду бору в дихлорметані протягом 10 хвилин, дозволяли нагрітися до кімнатної температури протягом 1 години, і перемішували ще протягом 16 годин. Розчин вливали в суміш льоду й насичений розчин бікарбонату натрію й інтенсивно перемішували протягом 15 хвилин. Суміш екстрагували дихлорметаном, промивали насиченим розчином хлориду натрію й висушували над сульфатом - натрію. Після концентрування шляхом упарювання й хроматографування на силікагелі (гексан/етилацетат «г 0-5095), одержували б4мг необхідного продукту. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,60 (з, ЗН), 1,74 (в, ЗН), 2,07 (а, 1Н), 2,26 (9, 1Н), 2,93 (з, ЗН), 4,99 о (д, 1н), 5,66 (а, 1Н), 5,99 (Бг., 1Н), 6,67 (да, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,16 (а, 1Н), 7,49 (ад, 1Н), 9,41 (в, 1Н). ав
Приклад 96 цис-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол 09 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,45 (в, ЗН), 1,61 (з, ЗН), 2,17 (0, 1Н), 2,26 (0, 1Н), 2,92 (в, ЗН), 5,08 (д, 1н), 5,69 (й, 1Нн), 6,69 (ад, 1Н), 7,16 (Її, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,49 (ї, 1Н), 9,44 (в, 1Н).
Приклад 97 « 20 транс-8-фтор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-5-метокси-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетраг з с ідронафталін-2-ол . "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,50 (в, ЗН), 1,63 (в, ЗН), 2,14 (з, 2Н), 2,89 (в, ЗН), 3,21 (в, ЗН), 4,25 "» (д, 1н), 5,21 (а, 1н), 6,59 (ад, 1н), 6,98 (ад, 1Н), 7,04 (аа, 1Н), 7,52 (да, 1Н), 9,21 (в, 1Н).
Приклад 98 цис-7-хлор-1-((-8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталі
Ге | н-2-ол о 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,44 (в, ЗН), 1,60 (з, ЗН), 2,18 (й, 1Н), 2,27 (д, 1Н), 2,93 (в, ЗН), 5,00 (д, 1н), 5,71 (а, 1н), 6,66 (ад, 1н), 7,28-7,37 (т, ЗН), 7,50 (ад, 1Н), 9,39 (в, 1Н). (е)) Приклад 99 їх 50 цис-6б-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-5-метокси-4,4-диметил-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагід ронафталін-2-ол їз» "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,57 (8, ЗН), 1,72 (в, ЗН), 2,12 (й, 1Н), 2,22 (9, 1Н), 2,93 (з, ЗН), 3,97 (5, ЗН), 4,99 (д, 1Н), 5,65 (4, 1Н), 6,67 (да, 1н), 7,07 (9, 1Н), 7,21 (а, 1н), 7,49 (ад, 1Нн), 9,39 (в, 1Н).
Приклад 100 59 цис-б-фтор-1-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)ламіно|-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагід
ГФ) ронафталін-2-ол юю "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,56 (8, ЗН), 1,71 (в, ЗН), 2,11 (а, 1Н), 2,22 (9, 1Н), 2,93 (з, ЗН), 3,97 (5, ЗН), 4,97 (д, 1Н), 5,60 (4, 1Н), 6,67 (аа, 1нН), 6,93 (ад, 1Н), 7,06 (аа, 1н), 7,48 (аа, 1Н), 9,37 (в, 1Н).
Приклад 101 бо цис-6-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідро-нафто|1,2-а41-1 ,З-діоксол-7-ол 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,52 (в, ЗН), 1,67 (в, ЗН), 2,10 (0, 1Н), 2,27 (д, 1Н), 2,94 (в, ЗН), 4,96 (д, 1Н), 5,67 (а, 1Н), 5,99 (в, 1Н), 6,01 (в, 1Н), 6,67 (й, 1Н), 6,68 (ад, 1Н), 6,86 (4, 1Н), 7,49 (ад, 1Н), 9,44 (в, 1Н). 65 Приклад 102 цис-б-фтор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін
-2,5-діол "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500); 5 - 1,60 (з, ЗН), 1,72 (в, ЗН), 2,09 (9, 1Н), 2,17 (4, 1Н), 2,86 (в, ЗН), 523 (85, 1Н), 6,80-6,93 (т, ЗН), 7,57 (ад, 1Н), 9,66 (в, 1Н).
Приклад 103 цис-6-(2-метилхінолін-5-іл)аміно)|-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідро-нафто|1,2-41-1,3-діоксо л-7-ол 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,50 (в, ЗН), 1,60 (з, ЗН), 2,08 (й, 1Н), 2,20 (й, 1Н), 2,73 (в, ЗН), 4,85 (д, 71), 5,09 (0, 71Н), 5,98 (85, 71Н), 5,99 (в, 1Н), 6,62 (й, 1), 6,81 (т, 2Н), 7,22 (0, 1), 7,50 (а, НН), 70 7,56 (ї, 1Н), 8,09 (й, 1Н).
Приклад 104 цис-6-(2-метил-1,7-нафтиридин-5-іл)аміно|-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідро-нафтої|1,2-941-1,
З-діоксол-7-ол "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500); 5 - 1,48 (з, ЗН), 1,57 (з, ЗН), 2,02 (9, 1), 2,17 (9, 1), 2,76 (в, ЗН), 5,06 72 (в, 1Н), 5,96 (в, 2Н), 6,61 (4, 1Н), 6,82 (4, 1Н), 7,50 (4, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 8,33 (4, 1Н), 8,69 (в, 1Н)
Приклад 105
Рац.-5,8-дифтор-1-(1Н-індазол-4-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол (діастереомер Б) Точка плавлення: 209-21120
Приклад 106
Рац.-5-фтор-1-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафт алін-2-діол (діастереомер Б)
Точка плавлення: 11590
Приклад 107
Рац.-5-фтор-1-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-д сч іол (діастереомер Б) Го) 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СО3О0); 5 - 1,51 (в, ЗН), 1,66 (в, ЗН), 2,08 (а, 9У-14Гц, 1), 2,18 (й, 9-14Гц, 1Н), 2,82 (8, ЗН), 5,21 (в, 1Н), 6,71-6,93 (т, ЗН), 7,19 (а, У-8Гц, 1), 7,77 (аа, У-9Гц/8ГцЦ, 1Н), 9,57 (в, 1Н).
Приклад 108 «г зо Рац.-5-фтор-1-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафт алін-2-діол (діастереомер А) МС (9ЕЗТ): 4590 (М'-1) «
Приклад 109 «со б-фтор-1-((2-гідроксиметил)-хінолін-5-іл)аміної|)-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідр онафталін-2-ол о
Метиловий ефір с 5-І4-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиліденаміно|-хінолін-2-карбонової кислоти
Розчин, який містить 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифтор-метилпентаналю (872мг, 2,84ммоль) і метиловий ефір 5-амінохінолін-2-карбонової кислоти (57Омг, 2,84ммоль) в 5,Омл концентрованої оцтової кислоти, залишали перемішуватися протягом 2 днів при кімнатній температурі. Після повторного «
Спільного випарювання з толуолом, залишок очищали на силікагелі з гексаном/етилацетатом (0-10096 -о с етилацетат). Одержували 82Омг (5995 від теорії) продукту. й 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,41 (в, ЗН), 1,59 (з, ЗН), 2,35 (0, 1Н), 3,33 (4, 1Н), 4,00 (4, ЗН), 4,11 "» (5, ЗН), 4,76 (в, 1Н), 6,32-6,39 (т, 1Н), 6,49-6,56 (т, 1Н), 6,66 (а, 1), 6,81 (а, 1), 7,60-7,65 (т, 2Н), 8,14-8,24 (т, 2Н), 8,52 (а, 1Нн).
Метиловий ефір (оо) 5-(6-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іламіно)-хінолін-2-кар бонової кислоти о Метиловий ефір
Ге) 5-І4-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиліденаміно|-хінолін-2-карбонової кислоти (120мг, 0,24З3ммоль) розчиняли в 2,0мл дихлорметану. По краплях додавали тетрахлорид титану (1М розчин у ве дихлорметані, 0,7Змл, О0,7Зммоль) протягом 5 хвилин при температурі -30 С. Після цього реакційну суміш
ЧТ» залишали перемішуватися протягом З годин при температурі від -30 «С до -159С. При додаванні насиченого розчину бікарбонату натрію при температурі -302С, взаємодія припинялася. Суміш екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію. Після висушування над сульфатом натрію й після видалення розчинника у вакуумі, а також наступного очищення на силікагелі з о дихлорметаном/метанолом (0-395 метанол), одержували 7Омг (5895 від теорії) продукту. "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО50О0): 5 - 1,56 (з, ЗН), 1,68 (в, ЗН), 2,16 (в, 2Н), 3,96 (4, ЗН), 4,08 (в, ЗН), 5,28 о (85, 1Н), 6,91-6,99 (т, 2Н), 7,03-7,09 (т, 1Н), 7,57 (й, 1Н), 7,68 (Її, 1Н), 8,12 (й, 1Н), 8,72 (а, 1Нн). б-фтор-1-((2-гідроксиметил)-хінолін-5-іл)аміно1)5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідр бо онафталін-2-ол
Метиловий ефір 5-(6-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іламіно)-хінолін-2-кар бонової кислоти (7Омг, 0,14ммоль) розчиняли в 5,0мл метанолу й змішували з борогідридом натрію (22мг, 0,57ммоль). Через одну годину й через 2 години, у кожному випадку такі ж кількості додавали до борогідриду бо натрію (загальні кількості: ббмг, 0,171ммоль). При додаванні води взаємодія припинялася. Суміш екстрагували -58в-
етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію й висушували над сульфатом натрію. Після видалення розчинника у вакуумі, очищення залишку на силікагелі здійснювали з гексаном/етилацетатом (0-10095 етилацетат). Одержували 21мг (3295 від теорії) продукту. "НА-ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО-дв): 5 - 1,48 (в, ЗН), 1,61 (в, ЗН), 2,01 (а, 1), 2,14 (94, їн), 3,88 (4, ЗН), 4,70 (а, 2Н), 5,40 (а, 1), 5,51 (Її, 7Н), 6,19 (в, 71Н), 6,35 (а, 7Н), 6,83 (й, 1Н), 6,91-6,96 (т, 1Н), 7,04-7,11 (т, 1Н), 7,21 (да, 1Н), 7,48 (її, 1Н), 7,58 (4, 1Н), 8,64 (а, 1Н).
Приклад 110: 1-(5-хлор-1Н-індазол-4-іл)аміно|-б-фтор-5-метокси-4.4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін 70. -2-ол 5-хлор-4-нітро-1Н-індазол 2,24г (12ммоль) 4-хлор-2-метил-3-нітрофеніламіну, отриманого, як описано в літературі (Могі й ін.., Спет.
РПпапт. Ви. 34, 1986, 4859 і наступні сторінки, а також Вгапа й 7о0Пег, Спет. Вег. 1907, 3324 і наступні сторінки), розчиняли в 100мл оцтової кислоти. При температурі 109 по краплях додавали б,Омл 2 молярного 75 водного розчину нітриту натрію. Потім суспензію додавали до киплячої оцтової кислоти (150мл) протягом 15 хвилин, і реакційну суміш залишали нагріватися в колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Після видалення оцтової кислоти у вакуумі, залишок ресуспендували в етилацетаті й насиченому розчині бікарбонату натрію. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію й висушували над сульфатом натрію.
Після видалення розчинника у вакуумі, неочищений продукт піддавали подальшої реакції (1,81г, 7690). 7Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-йв): 5 - 7,65 (й, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,32 (в, 1Н), 13,97 (в, 1Н). 5-хлор-1Н-індазол-4-іламін
Розчин, який містить 5-хлор-4-нітро-1Н-індазол (872мг, 4,41ммоль), змішували з 150мг паладію на вугіллі (1095) і перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі. Через 45 хвилин каталізатор відсмоктували на одній фриті й промивали метанолом. Фільтрат концентрували шляхом упарювання, і залишок ресуспендували ЄМ в 200мл етилацетату й нагрівали. Після повторного відсмоктування й концентрації шляхом упарювання о фільтрату, очищення на силікагелі здійснювали з гексаном/етилацетатом (100-3395 гексан). Одержували 296бмг (40905 від теорії) продукту. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-айв): 5 - 5,97 (в, 2Н), 6,66 (а, 1Н), 7,05 (а, 1Н), 8,19 (в, 1Н), 12,83 (в, 1Н). 2-((5-хлор-1Н-індазол-4-іліміно)-метил|-1,1,1-трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифенгл)-4-метил-пентан-2-ол т
Розчин, який містить 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифтор-метилпентаналь (278мгГ, чЕ
О,Уммоль) і 5-хлор-1Н-індазол-4-іламін (121мг, О,72ммоль) в 20мл ксилолу, змішували з етилатом титану(ІМ) (0,42мл, 2,Оммоль) і нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Після охолодження до і-й кімнатної температури, ксилол відганяли, і залишок очищали на силікагелі з гексаном/етилацетатом (30-10090 ав) етилацетат). Одержували 12Змг (3795 від теорії) продукту. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї): 5 - 1,43 (з, ЗН), 1,57 (з, ЗН), 2,38 (9, їн), 3,22 (8, 1Н), 3,94 (а, ЗН), 4,91 со (85, 1Н), 6,41-6,52 (т, 2Н), 6,90 (а, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,38 (й, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 10,26 (рг, 1Н). 1-(5-хлор-1Н-індазол-4-іламіно)-6-фтор-5-метокси-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетпрагідро-нафталін- 2-ол « 20 Аналогічно до прикладу 109, 27мг (2495 від теорії) продукту одержували при взаємодії з с 2-((5-хлор-1Н-індазол-4-іліміно)-метил|-1,1,1-трифтор-4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-пентан-2-олу (111мг,
О,24ммоль) з тетрахлоридом титану (0,72мл 1М розчину в дихлорметані, О0,72ммоль) в 2,О0мл дихлорметану після :з» очищення шляхом препаративної тонкошарової хроматографії. 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 - 1,56 (в, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 2,09-2,17 (24, 2Н), 3,97 (а, ЗН), 5,34-5,36 (т, 2Н), 6,87-6,95 (т, 2Н), 7,15 (ад, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 8,05 (в, 1Н). о Приклад 111 1-(5-метил-1Н-індазол-4-іламіно)-б6-фтор-4,4-диметил-2-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2,5-діол - Б-метил-1Н-індазол-4-іламін б Розчин, який містить 2,4-диметиланілін (12,4мг, 10О0ммоль) в 8Омл концентрованої сірчаної кислоти, змішували при 02С з 5,Омл азотної кислоти, яку димить, і перемішували протягом 20 хвилин при температурі ве 4920, і потім протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш вливали в бООмл суміші води з
ЧТ» льодом, і значення рН установлювали рівним 10 за допомогою 5бн. розчину гідроксиду натрію. Осад відсмоктували, промивали водою й висушували. Одержували 15,72г (9595 від теорії) 2,4-диметилнітрофеніламіну у вигляді суміші регіоізомерів.
Аналогічно до одержання 5-хлор-4-нітро-1Н-індазолу, 1,14г (5795 від теорії) продукту одержували у вигляді суміші двох регіоїзомерів при взаємодії 2,4-диметилнітрофеніламіну (2,0г, 12ммоль) з бОмл 2 молярного о водного розчину нітриту натрію в оцтовій кислоті (250мл). іме) МС (ЕБ'к, ацетонітрил/вода 1:1 ї- 0,0195 мурашина кислота): пт/2 (90) 178 (М.-1, 100).
Аналогічно до одержання 5-хлор-1Н-індазол-4-іламіну, регіоїзомерну суміш із попередньої реакції (1,0Ог, 60о 5,б4ммоль)) піддавали реакції з 100мг паладію на вугіллі в метанолі в атмосфері водню протягом 16 годин при кімнатній температурі. Після очищення на силікагелі з гексаном/етилацетатом (3395 гексан, потім 10090 етилацетат), одержували 53Змг (695 від теорії) 5-метил-1Н-індазол-4-іламіну. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-йв): 5 - 2,12 (в, ЗН), 5,41 (з, 2Н), 6,57 (а, 1Н), 6,90 (а, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 12,5 (в, 1Н). 1-(5-метил-1Н-індазол-4-іламіно)-6-фтор-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2,5-діол 65 4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)-пентаналь (ЗО8мг, 1,0ммоль) і 5-метил-1Н-індазол-4-іламін (148мг, 1,0ммоль) вносили в 15,0мл ксилолу й змішували з етилатом титану(ІМ)
(0,42мл, 2,0ммоль). Через З години на колбі зі зворотним холодильником, реакційну суміш залишали охолонути до кімнатної температури. Потім додавали етилацетат і насичений розчин хлориду натрію, суміш інтенсивно перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Осаджений осад відсмоктували, водну фазу відокремлювали, і органічну фазу висушували над сульфатом натрію. Очищення здійснювали за допомогою хроматографії на силікагелі з гексаном/етилацетатом (30-4095 етилацетат). Одержували 345мг (7995 від теорії) 1,1,1-трифтор-4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-метил-1Н-індазол-4-іліміно)метил|-пентан-2-олу. 1,1,1-трифтор-4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-((5-метил-1Н-індазол-4-іліміно)-метил|-пентан-2-ол (15О0мг, О,З4ммоль) змішували із трибромідом бору (3,40мл 1М розчину в дихлорметані, З,4ммоль) при кімнатній 7/0 температурі. Через 4 години при кімнатній температурі, реакційну суміш залишали відстоюватися всю ніч при температурі -302С, потім додавали насичений розчин бікарбонату натрію й етилацетат. Суміш екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію й висушували над сульфатом натрію. Після видалення розчинника у вакуумі, а також після очищення шляхом препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі з гексаном/етилацетатом (5095 етилацетат), одержували 56бмг (3995 від 75 теорії) продукту. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ): 5 - 1,61 (з, ЗН), 1,68 (в, ЗН), 2,09-2,14 (т, 4Н), 2,24 (й, 1Н), 4,24-4,33 (Брг, 1Н), 5,22-5,23 (т, 1Н), 6,84-6,91 (т, ЗН), 7,14 (й, 1Н), 8,04 (в, 1Н).
МС (Еїж): т/2(90) - 423 (Мк, 45), 147 (100).
Приклад 112 7-бром-1-К1Н-індазол-4-іл)аміно|-5-метокси-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол (5І. 4753-4) "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,52 (ЗН), 1,66 (ЗН), 2,00-2,22 (2Н), 3,88 (ЗН), 5,18 (1Н), 6,35 (1Н), 6,89 (1Н), 7,05 (1Н), 7,15-7,29 (2Н), 8,13 (1Н).
Приклад 113 с 5-К2-гідрокси-4,4-пентаметилен-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтил)аміно|-2-хінолон о 5-(2-гідрокси-4-феніл-4,4-пентаметилен-2-трифторметилбутил-1-іміно|-2-хінолон
Аналогічно до прикладу 15, 150мг 2-гідрокси-4-феніл-4,4-пентаметилен-2-трифторметилбутиральдегіду конденсували з 88мг 5-амінохінолону в присутності О0,21мл триетилату титану для утворення іміну (102мгГг). "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,40-2,05 (т, 10 Н), 2,40 (9, 1Н), 2,65 (4, 1Н), 4,80 (Бг. в, 1Н), 6,15 (а, М 1Н), 6,80 (4, 1Н), 6,85 (Її, 1Н), 7,00 (т, 2Н), 7,20 - 7,35 (т, 4Н), 8,20 (а, 1Н), 12,00 (бБг. в, 1Н). «І 5-К2-гідрокси-4,4-пентаметилен-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтил)аміно|-2-хінолон
Аналогічно до прикладу 15, 10Омг іміну перетворювали з 4мл 1М розчину тетрахлорид титану-СНоСіо в 59мМг шо продукту. | «в) "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 - 1,35-1,80 (т, 11Н), 2,15 (т, 1Н), 5,35 (4, 1Н), 5,95 (в, 1Н), 6,25 (а, 1Нн), 6,40 со (д, 1Н), 6,55 (Її, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,25 (ї, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 8,20 (й, 1Н), 11,55 (рг.в, 1Н).
Приклад 114 цис-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-діол 200мг (3,Тммоль) ціаніду калію в 2мл води додавали до 0,55г (2,7ммоль) 1,1,1-трифтор-4-феніл-бутан-2-ону « 20 ІО. Мапо; М.-К. Ууопо; 7. Мап 9. Огу. Спет. 2000; 65; 4179-4184| в 4мл ТГФ й 2мл води. Суміш охолоджували ш-в с до 092С, і додавали імл 2595-ної сірчаної кислоти, залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували протягом 16 годин. Додавали насичений розчин бікарбонату натрію й екстрагували етилацетатом. з Після промивання насиченим розчином хлориду натрію й висушування над сульфатом натрію, одержували з кількісним виходом неочищений ціанід, який розчиняли в 15мл діетилового ефіру й охолоджували до -702С. По краплях додавали 4,бмл (5,5ммоль) 1,2М розчину РІВАГ. у толуолі протягом 10 хвилин. Суміші дозволяли
Го) нагрітися протягом 2 годин до кімнатної температури, загартовували за допомогою 1095-ного розчину винної кислоти, і продовжували інтенсивно перемішувати. Після екстрагування етилацетатом, додавали 5г силікагелю й - 1бОмл 1М сірчаної кислоти. Суміш інтенсивно перемішували протягом 12 годин і фільтрували через целіт. Фази
Ф розділяли, і суміш знову екстрагували етилацетатом. Після хроматографії на силікагелі (гексан/"оетилацетат 3090) 5ор одержували З0Омг усе ще забрудненого 2-гідрокси-4-феніл-2-(трифторметил)-бутаналю. о О,бмл (2,4ммоль) триетилату титану додавали до у такий спосіб отриманого альдегіду й 200мг (1,13ммоль)
Т» 5-аміно-8-фтор-2-метилхіназоліну в 1бмл толуолу, і суміш нагрівали протягом 2 годин до 100 20. Після охолодження, суміш вливали у воду, і продовжували інтенсивно перемішувати. Суспензію фільтрували через целіт і ретельно повторно промивали етилацетатом. Фази фільтрату розділяли, і суміш знову екстрагували етилацетатом. її висушували над сульфатом натрію, і розчинник видаляли у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат ЗО), одержували 100мг іФ) 1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іліміно)-4-феніл-2-«(трифторметил)бутан-2-олу. Імін ресуспендували в Ббмл ко дихлорметану й охолоджували до -702С. По краплях додавали 1мл (т1ммоль) 1М розчину тетрахлориду титану в дихлорметані протягом 10 минут і перемішували протягом 1 години. Розчин вливали в насичений розчин 60 бікарбонату натрію й інтенсивно перемішували протягом 15 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином хлориду натрію, і висушували над сульфатом натрію. Після концентрування шляхом упарювання й хроматографування на силікагелі (гексан/етилацетат 50905), одержували 44мг необхідного продукту. "Н-ЯМР (З0ОМГЦц, СОСІВ); 5 - 2,25-2,32 (т, 2Н), 2,91 (да, тн), 2,92 (з, ЗН), 3,19 (дача, тн), 5,09 (а, б5 1Н), 5,26 (а, 1н), 6,78 (аа, 1Н), 7,15-7,29 (т, 4Н), 7,49 (ад, 1Н), 9,34 (8, 1Н).
Приклад 115 цис-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-ді ол "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,59 (в, ЗН), 1,72 (в, ЗН), 2,11 (а, 1Н), 2,21 (9, 1Н), 2,93 (з, ЗН), 5,05 (а, тн), 5,28 (рг, 1Н), 5,40 (а, 1Нн), 6,66 (а, 1Н), 6,71 (да, 1н), 6,94 (й, 1Н), 7,03 (Її, 1Н), 7,47 (ад, 1Нн), 9,37 (8, 1Н).
Приклад 116 цис-1-К7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2- ол 5-аміно-7,8-дифтор-2-метихіназолін 70 15бмл (39їммоль) 2,5М розчину бутиллітію в сгексані по краплях додавали до 41,7г (180ммоль) 2,2-диметил-М-(3,4,5-трифторфеніл)-пропіонаміду в З8б5мл ТГФ при температурі -709Сб. Суміш залишали перемішуватися протягом 1 години, і потім по краплях додавали 38,бмл ДМФА в З9Омл ТГФ, і розчин можна нагріти до -602еС. Його перемішували протягом додатково години при температурі -702С, і потім охолоджений реакційний розчин вливали в суміш 2кг льоду й 400мл концентрованої соляної кислоти. Його інтенсивно 75 перемішували й через 1 годину декілька разів діетгиловим ефіром. Органічну фазу нейтрально промивали водою й висушували над сульфатом натрію. Після концентрування шляхом упарювання, одержували 49,3г (18в8ммоль) неочищеного 4,5,6-трифтор-2-М-півалоїламінобензальдегіду, який додавали разом з 26бг (275ммоль) гідрохлориду ацетамідину, 38,3г (277ммоль) карбонату калію й ЗОг молекулярного сита (4А) в 20бмл бутиронітрилу. Суміш нагрівали при інтенсивному перемішуванні протягом 18 годин до 1452, і розчинник видаляли у вакуумі. Після хроматографування залишку на силікагелі з гексаном/етилацетатом (0-10090), одержували 9,1г 7,8-дифтор-5-М-півалоїламіно-2-метилухіназоліну. 2,0г (7,2ммоль) 7,8-дифтор-5-М-півалоїламіно-2-метихіназоліну розчиняли в 140мл толуолу й охолоджували до -702С. По краплях додавали 24мл (28,8ммоль) 1,2М розчину гідриду діізобутилалюмінію в толуолі протягом 30 хвилин. Реакційній суміші дозволяли нагрітися до -252С протягом 2 годин і перемішували протягом 2 годин при с 29 -2Б9С. Потім повільно додавали ізопропанол і воду й перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі (3 до утворення осаду, який видаляли шляхом фільтрації через целіт. Його повторно ретельно промивали сумішшю метиленхлорид/метанол і концентрували шляхом упарювання. Залишок інтенсивно перемішували в 200мл етилацетату й 5О0мл метанолу разом з 100г силікагелю й 20г діоксиду марганцю. Суміш фільтрували через целіт, повторно ретельно промивали сумішшю метиленхлорид-метанол і концентрували шляхом упарювання. т
Після хроматографії на силікагелі з гексаном-етилацетатом (0-10095), одержували З7Омг продукту. чЕ 7Н-ЯМР (З00МГЦц, СОЗО0); 5 - 2,81 (в, ЗН), 6,64 (ад, 1Н), 9,52 (в, 1Н). с цис-1-К7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифіпорметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2 -ол | «в) "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,46 (з, ЗН), 1,61 (в, ЗН), 2,20 (а, 1Н), 2,24 (9, 1Н), 2,91 (з, ЗН), 5,00 со (д, 1н), 5,86 (а, 1Н), 6,56 (ад, 1нН), 6,71 (ад, 1н), 7,18 (ї, 1Н), 7,29 (й, 1Н), 7,32 (ї, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 9,28 (в, 1Н).
Приклад 117 цис-1-К7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-б-фтор-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетр агідронафталін-2-ол « 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,59 (в, ЗН), 1,70 (в, ЗН), 2,12 (0, 1Н), 2,22 (0, 1), 2,91 (в, ЗН), 3,98. .ЩЗ с (5, ЗН), 4,90 (9, 1Н), 5,80 (4, 1Н), 6,56 (ад, 1Н), 6,94 (да, 1Нн), 7,00 (аа, 1Н), 9,24 (в, 1Н). а Приклад 118 "» 5-П2-гідрокси-4,4-диметил-2,5-біс(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н)-он
Одержання здійснювали, як описано в прикладі 15 (13). Однак кристалізація іміну до продукту в трифтороцтової кислоті в колбі зі зворотним холодильником, відбувалася замість із ТіСіІ/ у толуолі. со ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ): 5 - 1,55 (в, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 2,05 (4, 1), 2,30 (4, 1), 5,10 (а, 1Н), 5,30 о (а, 71н), 6,35 (а, їн), 6,6Оо (а, їн), 6,70 (а, 1Н), 7,25 (т, 1), 7,30 (5 МН), 7,55 (а, 1), 7,75 (а, тн), 7,95 (4, 1Н), 10,85 (бБг. в, 1Н).
Фо МС (ЕВ): МН": 471. ї» 50 Приклад 119 5-(Ц6б-хлор-2-гідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-хінолін-2(1Н)-он ї» Синтез здійснювали, як описано в прикладі 15. 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІвЗ): 5 - 1,40 (в, ЗН), 1,60 (в, ЗН), 2,10 (а, 1Н), 2,20 (а, 1Н), 5,05 (Бг., 1Н), 5,70 (Бг., 1Н), 6,50 (й, 1Н), 6,60 (т, 2Н), 7,05 (да, 1Нн), 7,20 (а, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 8,30 (а, 1Н), 10,40 (рг., 1Н).
МС (Е5): МН": 437/ 439 (3:1). (Ф; Приклад 120
ГІ 5-Ц2-гідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-1-метилхінолін-2(1Н)-он "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІї): 5 - 1,40 (з, ЗН), 1,60 (в, ЗН), 2,10 (а, їн), 2,20 (9, їн), 3,60 (з, ЗН), 5,15 6о (а, тн), 5,45 (а, 1Нн), 6,60 (а, 1Н), 6,65 (а, 1Н), 6,75 (а, 1Н), 7,10 (ї, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 8,00 (ай, 1Н).
МС (Е5): МН": 417.
Приклад 121 5-Ц2-гідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-5,6-триметилен-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-хінолін- 2(1Н)-он 65 "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІї): 5 - 1,45 (в, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 1,95-2,15 (т, ЗН), 2,20 (9, 1Н), 2,80 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 5,10 (а, 1), 5,25 (а, 1), 6,55 (т, ЗН), 7,00 (а, тн), 7,10 (а, 1нН), 7,30 (Її, тн), 8,00 (а,
1Н), 10,10 (рг., 1Н).
МС (Е5): МН": 443.
Розділення енантіомерів здійснювали за допомогою хіральної ВЕРХ (СНігаїрак АО 20 у-колонка з гексаном-етанолом 95:5 як елюент); (-У-енантіомер елюювався на 11,4 хвилині, (ї)-енантіомер - на 14,1 хвилині.
Приклад 122 5-Цб-хлор-2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-хінолі н-2(1Н)-он
ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ): 5 - 1,55 (в, ЗН), 1,70 (в, ЗН), 2,10 (0, 1Н), 2,20 (д, 1Н), 3,95 (в, ЗН), 5,05 70 (9, 1Н), 5,35 (4, 1Н), 6,55 (т, ЗН), 7,00 (а, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,35 (ї, 1Н), 8,05 (а, 1Н), 9,95 (рг., 1Н).
МС (Е5): МН": 467/469 (3/1).
Приклад 123 5-(Ц6б-хлор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліІаміно)-хінолін-2(1Н )-он "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ): 5 - 1,60 (в, ЗН), 1,70 (в, ЗН), 2,05 (9, 1Н), 2,20 (9, 1Н), 4,20 (Бг. 1Н), 5,05 (д, 1Н), 5,40 (а, 1Н), 5,95 (рг.в, 1Н), 6,55 (т, ЗН), 6,85 (й, 1Н), 7,10 (а, 1Н), 7,35 (Її, 1Н), 8,10 (а, 1Н), 9,75 (рг., 1Н).
МС (Е5): МН": 453/455 (3/1).
Розділення енантіомерів здійснювали за допомогою хіральної ВЕРХ (СНігасеї ОО 20 у-колонка з го Гексаном-етанолом 85:15 як елюент); (ї)-енантіомер елюювався на 10,4 хвилині, (-)-енантіомер - на 14,8 хвилині. (ї-)-Енантіомер: 7ТН-ЯМР (І0І16-ДМСО): 5 - 1,50 (в, ЗН), 1,65 (з, ЗН), 1,95 (0, 1), 2,10 (4, 1), 5,30 (4, 1Н), 6,05 (з, 1), 6,20 (а, тн), 6,40 (а, 1н), 6,55 (т, 2Н), 6,70 (а, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 8,20 (й, 1), 9,05 (в, 1Н), 11,55 (5, 1Н). (-)-Енантіомер: Га 25 "Н-ЯМР (01--ДМСО): 5 - 1,50 (в, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 1,95 (й, 1), 2,10 (а, 1), 5,30 (4, 1Н), 6,05 (в, о 1Н), 6,20 (а, 1н), 6,40 (а, 1Н), 6,55 (т, 2Н), 6,70 (9, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 8,20 (й, 1Н), 9,05 (8, 1Н), 11,55 (в, 1Н).
Приклад 124 5-Ц5-бром-2-гідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н)-он
Кристалізацію попередника іміну до продукту здійснювали в трифтороцтової кислоті в колбі зі зворотним Ж 30 холодильником замість з ТіСі); у толуолі. «
ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІї): 5 - 1,70 (в, ЗН), 1,85 (в, ЗН), 2,10 (4, 1), 2,25 (9, 1), 5,10 (а, 1Н), 5,40 (а, їн), 6,50 (а, 1Н), 6,55 (а, тн), 6,60 (а, тн), 6,90 (5 1), 7,30 (а, 1), 7,35 (5 1), 7,55 (а, тн), ке, 8,05 (й, 1Н), 10,40 (бБг. в, 1Н). о
МС (Е5): МН": 481/483 (1/1). 3о Приклад 125 со 5-(Іб-хлор-2-гідрокси-5-метокси-2-«(трифторметил)-4,4-триметилен-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-хін олін-2(1Н)-он 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІї): 5 - 2,05-2,40 (т, 5Н), 2,60 (4, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 4,10 (з, ЗН), 4,95 (а, 1н), « 5,05 (а, 1Н), 6,55 (т, 2Н), 6,65 (а, 1), 6,70 (а, тн), 6,95 (а, 1), 7,15 (а, тн), 7,35 (5 1), 7,90 (а, -о 1Н), 10,50 (рг., 1Н). с МС (ЕБ5): МНК: 478/480 (3/1). :з» Приклад 126 5-(6б-хлор-2,5-дигідрокси-2-(трифторметил)-4,4-триметилен-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-хінолін-2 415 (1Н)-он о 7ТН-ЯМР (І016-ДМСО): 5 - 1,80 (т, 1Н), 2,05 (т 2Н), 2,20 (а, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,60 (а, 1Н), 2,90 (д, 1), 3,25 (а, 1), 5,30 (а, 1), 5,90 (в, 1Н), 6,10 (а, тн), 6,35 (а, їн), 6,55 (а, 2Н), 6,70 (а, тн), 7,20 о (д, 1Н), 7,25 (ї, 1Н), 8,15 (а, 1Н), 9,30 (в, 1Н), 11,55 (Бг. 5, 1Н).
Ге») МС (Е5): МН": 465/467 (3/1).
Розділення енантіомерів здійснювали за допомогою хіральної ВЕРХ (СНігаїрак АО 20 у-колонка з ь гексаном-етанолом як елюент); спочатку елюювався (-)-енантіомер. їз» "Н-ЯМР (016-ДМСО): 5 - 1,80 (т, 1Н), 2,05 (т 2Н), 2,20 (9, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,60 (4, 1Н), 2,90 (4, 1), 3,25 (а, 1), 5,30 (а, 1), 5,90 (в, 1Н), 6,10 (а, тн), 6,35 (а, їн), 6,55 (а, 2Н), 6,70 (а, тн), 7,20 (д, 1Н), 7,25 (І, 1Н), 8,15 (й, 1Н), 9,30 (в, 1Н), 11,55 (рг. 5, 1Н). (ї)-Енантіомер: 29 "Н-ЯМР (016-ДМСО): 5 - 1,80 (т, 1Н), 2,05 (т 2Н), 2,20 (9, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,60 (4, 1Н), 2,90 (4,
ГФ) 1), 3,25 (а, 1), 5,30 (а, 1), 5,90 (в, 1Н), 6,10 (а, тн), 6,35 (а, їн), 6,55 (а, 2Н), 6,70 (а, тн), 7,20 (д, 1Н), 7,25 (ї, 1Н), 8,15 (а, 1Н), 9,30 (в, 1Н), 11,55 (Бг. 5, 1Н). іме)
Приклад 127 5-Ц5-дифторметокси-2-гідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліІаміно)-хінолін 60 2(1н)-он
Кристалізація іміну до продукту здійснювали в трифтороцтової кислоті в колбі зі зворотним холодильником замість з ТіСіІ/; у толуолі. 7ТН-ЯМР (І016-ДМСО): 5 - 1,45 (в, 1Н), 1,60 (з, 1Н), 2,00 (9, 1), 2,15 (д, 1Н), 5,40 (д, 1Н), 6,15 (з, в5 1Н), 6,20 (а, 1н), 6,40 (а, 1н), 6,55 (4, 1Нн), 6,60 (й, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 7,20 (ї, 1Н), 7,30 (, СНР», ТнеЕ-75Гц), 8,20 (д, 1Н), 11,55 (в, 1Н).
МС (Е5): МН": 469.
Приклад 128 4-(6б-хлор-2-гідрокси-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-індазол "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,40 (в, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 2,05 (а, 1), 2,20 (9, 1Н), 5,15 (Бг., 2Н), 6,40 (д, 1н), 6,90 (а, 1н), 7,05 (да, 1н), 7,25-7,35 (т, 4Н), 8,55 (Бг., 1Н).
МС (ЕБ): МН"-410/412 (3:1).
Приклад 129 5-(6-хлор-2-гідрокси-7-метокси-4 4диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1Н-хінолі 70 н-2-он 4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-"'трифторметил)-пентаналь 75мл хлориду метилмагнію (2295 у ТГФ) вносили в 200мл ТГФ і при температурі 09С по краплях додавали розчин 9,17г (45,7ммоль) метил-3-хлор-4-метоксибензоату в 200мл ТГФ протягом | години. Після завершення перетворення, взаємодію припиняли шляхом додавання ЗОмл насиченого розчину хлориду амонію, і суміш 75 розподіляли між етилацетатом і водою. Водну фазу екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання на роторному випарнику. 4,5г (22, 4ммоль) неочищеного продукту (вихід 9895) вносили в 100мл дихлорметану й спочатку по краплях додавали б,Ог (42,/ммоль) етилового ефіру 2-триметилсиланілокси-акрилової кислоти, і потім 1,85мл тетрахлориду олова при температурі -702С. Через 10 хвилин реакційну суміш додавали до насиченого розчину карбонату калію. Водну фазу екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали 1М розчином соляної кислоти, водою й насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію й упарювали на роторному випарнику. Після хроматографії на колонку (силікагель, гексан/етилацетат 9:1), одержували 2,0г (29905) необхідного проміжного продукту. с 1,5г (50О0ммоль) цього кето-ефіру змішували в ТГФ при температурі -7090 з 2лмл (У триметил-трифторметилсилану й 6б20мкл фториду тетрабутиламонію (1М розчин у ТГФ). Суміш залишали розморожуватися до кімнатної температури й перемішували протягом 18 годин, потім її змішували при 02С з бмл фториду тетрабутиламонію (1М розчин у ТГФ). Ще через 10 хвилин, суміш розподіляли між етилацетатом й 1М розчином соляної кислоти. Водну фазу екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали 1М З розчином соляної кислоти, водою й насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату «Ж натрію й концентрували шляхом упарювання на роторному випарнику. Одержували 1,81г необхідного проміжного продукту, що, розчинений в 15мл діетилового ефіру, по краплях додавали при 02 до суспензії ї-о
О,40г літійалюмінійгідриду в діетиловому ефірі. Через 1 годину при температурі 09 й 18 годин при кімнатній «2 температурі, взаємодію припиняли шляхом додавання 25мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Утворений со осад відфільтровували, повторно промивали етилацетатом, і фільтрат промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання на роторному випарнику. Після хроматографії на колонку (силікагель, гексан/оетилацетат 8:2), одержували 1,04г (65965) необхідного діольного проміжного продукту. « 20 В дихлорметані, вносили 109мкл (1,12ммоль) оксалілхлориду й при температурі -7592С, спочатку по краплях з с додавали 19О0мкл (2,6в6ммоль) ДМСО й, після перемішування протягом 15 хвилин, розчин Зббмг (1,12ммоль) діольного проміжного продукту з попередньої стадії в дихлорметані. Потім через 15 хвилин по краплях додавали :з» 83ЗОмкл (5,62ммоль) триетиламіну (при -502). Суміш залишали повільно відтавати й перемішували ще протягом 18 годин. Взаємодію припиняли шляхом додавання насиченого розчину хлориду амонію, фази розділяли й водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали 1М соляною кислотою, водою й
Го) насиченим розчином Масі і висушували за допомогою Мазо). Отриману речовину концентрували шляхом упарювання й хроматографували на силікагелі з гексаном/етилацетатом (4:11). Одержували З302мг (84965) ші необхідного 4-(3-хлор-4-метокси-феніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентаналю.
Ге») "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 - 1,34 (в, ЗН), 1,40 (з, ЗН), 2,30 (9, їн), 2,62 (й, 1Н), 3,66 (в, 1Н), 3,90 (з, ЗН), їх 50 6,84 (а, 1н), 7,13 (аа, 1), 7,91 (а, 1Н), 8,90 (в, 1Н). 5-(6-хлор-2-гідрокси-7-метокси-4,4 чз» диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1Н-хінолін-2-он 100мг (0,3їммоль) 4-(3-хлор-4-метокси-феніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметил-пентаналю й 5Омг (0,3ммоль) 5-аміно-1Н-хінолін-2-ону вносили в 30 мл толуолу, і по краплях додавали 0,1бмл триетилату титану.
Суміш перемішували протягом 1 години при температурі бані 1002. Після охолодження, розчин додавали до о льоду, додавали трохи мл насиченого розчину бікарбонату натрію, суміш відфільтровували через діатомову землю й повторно промивали етилацетатом і водою. Фази розділяли, водну фазу екстрагували етилацетатом, іме) об'єднані органічні фази промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання на роторному випарнику. Імін (3095), який одержували 60 після очищення за допомогою хроматографії (силікагель, гексан/етилацетат 95:5 до 25:75), знову ресуспендували в дихлорметані й змішували при -509С з З,бмл тетрахлориду титану (1г у толуолі). Його залишали відтавати, і через 18 годин перемішування, суміш додавали до льоду, фази розділяли, екстрагували дихлорметаном, промивали насиченим розчином хлориду натрію й висушували за допомогою сульфату натрію.
Після концентрування шляхом упарювання на роторному випарнику, неочищений продукт хроматографували на бо силікагелі (елюент: 2956 метанол у дихлорметані). Продукт, який при цьому одержували, перекристалізовували з гексану/діетилового ефіру (вихід: 2895).
Точка плавлення: 18220; "'Н-ЯМР (СО500): 5 - 1,28 (в, ЗН), 1,42 (з, ЗН), 1,95 (а, 1Н), 2,07 (4, 1Н), 3,54 (з, ЗН), 4,88 (в, 1Н), 6,42-6,48 (т, 2Н), 6,58 (й, 1Н), 6,82 (8, 1Н), 7,25-7,30 (т, 2Н), 7,97 (а, 1Нн).
Приклад 130 5-(6-хлор-2-гідрокси-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н-ізохі нолін-1-он
Цю сполуку одержували за допомогою альдегіду, описаного в попередньому прикладі 129, і відповідного аміну.
Точка плавлення: 8592, МС (Е51): 467 (М'1).
Приклад 131 5-(6-хлор-2-гідрокси-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н-фтал азин-1-он
Приклад 131 одержували, як описано в прикладі 129, використовуючи відповідні вихідні речовини. "'НА-ЯМР (СО5О0): 5 - 1,39 (в, ЗН), 1,53 (в, ЗН), 2,16 (44, 2Н), 3,12 (в, ЗН), 5,30 (в, 1Н), 6,94 (в, 1Н), 7,31 (да, 1Н), 7,42 (в, 1Н), 7,64-7,71 (т, 2Н), 8,59 (в, 1Н).
Приклад 132 б-хлор-7-метокси-4,4-диметил-1-(2-метилхінолін-5-іламіно)-2-"'трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол
Приклад 132 синтезували, як описано в прикладі 129, використовуючи відповідні вихідні речовини.
ТНА-ЯМР (СОСЬ): 5 - 1,39 (в, ЗН), 1,52 (з, ЗН), 2,15 (ад, 2Н), 2,73 (5, ЗН), 3,49 (в, ЗН), 4,97 (й, 1Н), 5,10 (4, 1Н), 6,80-6,84 (т, 2Н), 7,24 (а, 1Н), 7,36 (в, 1Н), 7,49 (а, 1Н), 7,55 (ад, 1Н), 8,08 (а, 1Н).
Приклад 133 б-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронаф талін-2-ол сч
Сполуку одержували аналогічно до прикладу 129. Го)
ТН-ЯМР (СОСІВ): 5 - 1,42 (в, ЗН), 1,56 (зв, ЗН), 2,19 (да, 2Н), 3,62 (в, ЗН), 4,31 (в, Бг, 1Н), 5,01 (а, 1Н), 5,56 (4, 1Н), 6,70 (ад, 1Н), 6,90 (в, 1Н), 7,39 (в, 1Н), 7,46-7,52 (т, 1Н), 9,39 (в, 1Н).
Приклад 134 «г зо 5-(6-хлор-2,7-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1Н-хінолін-2-он: 20мг 5-І4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2,2-дигідрокси-4-метилпентиламіно|-1Н-хінолін-2-ону (43мкмоль) вносили « в дихлорметан, змішували з 0,8бммоль триброміду бору (1М розчин у дихлорметані), і перемішували протягом З «со годин при кімнатній температурі. Взаємодію завершували з насиченим розчином бікарбонату натрію. Суміш екстрагували дихлорметаном, органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію й висушували за.
Зз5 допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання. Неочищений продукт перекристалізовували з с гексану/діетилового ефіру. Одержували мг (4095) необхідного продукту.
Точка плавлення: 15822; МС (Е51): 453 (М'-1).
Приклад 135 1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2- « ол 2-тідрокси-4-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналь шщ с Альдегід одержували з 4-метоксибензилціаніду, як описано в прикладі 5. ц "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 - 1,34 (з, ЗН), 1,43 (в, ЗН), 2,30 (а, 1Н), 2,69 (а, 1Н), 3,66 (в, 1Н), 3,80 (в, ЗН), "» 6,85 (4, 2Н), 7,21 (а, 2Н), 8,76 (в, 1Н). 1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-7-метокси-4,4-диметил-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-
Ол. (ее) Вищевказану сполуку одержували, використовуючи відповідні вихідні речовини, як описано в прикладі 129.
Точка плавлення 972; МС (Е51): 450 (М-1). («в)
Приклад 136 (22) 5-(2-гідрокси-7-метокси-4,4-диметил-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1Н-хінолін-2-он.
Одержання здійснювали, як описано в прикладі 129, використовуючи ї . ! с. у, 2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналь і відповідний амін.
Я» Точка плавлення 1282С; МС (Е51): 433 (М-1).
Приклад 137 5-(2-гідрокси-7-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н-ізохінолін-1 29 -ОН
Ге! Одержання здійснювали, як описано в прикладі 129, використовуючи 2-гідрокси-4-(«4-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналь і відповідний амін. де Точка плавлення 1122С; МС (Е51): 433 (М-1).
Приклад 138 бо 5-(2-гідрокси-7-метокси-4.4-диметил-2-«(трифторметил)-1.2.3.4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н-фталазин-1- он
Одержання здійснювали, як описано в прикладі 129, використовуючи 2-гідрокси-4-(«4-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналь і відповідний амін.
Точка плавлення 1972С; МС (Е51): 434 (М-1). бо Приклад 139
7-метокси-4,4-диметил-1-(2-метилхінолін-5-іламіно)-2-"'трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2-ол
Одержання здійснювали, як описано в прикладі 129, використовуючи 2-гідрокси-4-(«4-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналь і відповідний амін.
Точка плавлення 842; МС (Е51): 431 (М--1).
Рацемат розділяли на енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ.
Аналітична ВЕРХ: СпігаІрак АО 10, 250х4,бмм, Тмл хв.7, гексан/етанол 90/10 (4)-Енантіомер: К/-7,Охв; точка плавлення 8422; МС (ЕІ): 431 (М'-1); (3-Енантіомер: К-17,8хв; точка плавлення 8522; МС (Е5І): 431 (Ма-1); зокрема оптичне обертання: -5,9 70. (с-0,14, СНО»).
Приклад 140 4,4-диметил-1-(2-метилхінолін-5-іламіно)-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2, 7-діол.
Простий ефір, описаний у прикладі 139 розщеплювали з ВВгз аналогічно до прикладу 134.
Точка плавлення 1272С; МС (Е51): 417 (М--1).
Приклад 141 5-(2,7-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н-фталазин-1-он
Простий ефір, описаний у прикладі 138, розщеплювали з ВВгз аналогічно до прикладу 134.
Точка плавлення 1162С; МС (Е51): 420 (М--1).
Приклад 142 1-(8-Фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2, 7-діол.
Простий ефір, описаний у прикладі 135, розщеплювали з ВВгз аналогічно до прикладу 134. "'Н-ЯМР (СО500): 5 - 1,41 (в, ЗН), 1,54 (з, ЗН), 2,02 (а, 1Н), 2,17 (9, 1Н), 2,82 (в, ЗН), 4,32 (в, 1Н), 6,93 (да, 1Н), 7,01 (а, 1Нн), 7,32-7,43 (т, 2Н), 7,52-7,66 (т, ЗН);
МС (ЕІ): 436 (М-н1). с 29 Приклад 143 Ге) 5-(2,7-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1Н-хінолін-2-он.
Простий ефір, описаний у прикладі 136, розщеплювали з ВВгз аналогічно до прикладу 134.
ТНА-ЯМР (СО5О0): 5 - 1,38 (в, ЗН), 1,52 (зв, ЗН), 2,13 (да, 2Н), 5,17 (в, 1Н), 6,53 (а, 1Н), 6,62 (а, « зо 1Н), 6,68-6,78 (т, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,39 (да, 1н), 8,26 (а, 1);
МС (ЕІ): 419 (М-н1). «
Приклад 144 со 5-(2-гідрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1Н-хінолін-2-он
Вищеописану сполуку одержували, як описано в прикладі 129, використовуючи («в») 2-гідрокси-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-«(трифторметил)-пентаналь і відповідний амін. со
Точка плавлення 2282; МС (ЕІ): 405 (М'-1)
Приклад 145 1-(8-Фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3.4-тетрагідро-нафталін-2-ол.
Вищеописану сполуку одержували, як описано в прикладі 129, використовуючи « 2-гідрокси-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-«(трифторметил)-пентаналь і відповідний амін. -о с Точка плавлення 1322; МС (ЕІ): 422 (М.-1) й Приклад 146 «» 7-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,6-д іол 2-хлор-5-метиланізол
Го) Бог (350,65ммоль) 2-хлор-5-метилфенолу розчиняли в 450мл ацетону й змішували в атмосфері азоту з 96,5г (701,3ммоль) карбонату калію. Потім додавали 43,бмл метилиодиду (2 еквіваленти), суміш нагрівали в колбі зі о зворотним холодильником протягом трьох годин. Після охолодження, реакційну суміш фільтрували, залишок
Ге») після фільтрування промивали ацетоном, і фільтрат центрифугували до досягнення безводного стану 5р (температура бані 3022). Оскільки залишок усе ще містить карбонат калію, його ресуспендували в невеликій е кількості діетилового ефіру й неодноразово фільтрували. Після видалення розчинника центрифугуванням,
Чл» одержували 57г (103,85) необхідної сполуки, який використовували як неочищений продукт на наступній стадії. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 2,35 (ЗН), 3,90 (ЗН), 6,68-6,79 (2Н), 7,22 (1Н). 4-хлор-3-метоксибензилбромід 57г (363,9бммоль) 2-хлор-5--метиланізолу розчиняли в 800мл чотирихлористого вуглецю й змішували при о кімнатній температурі з 69,9г (393,08ммоль) М-бромсукциніміду. Потім додавали 174,бмг бензоїлпероксиду, суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом п'яти годин (температура бані 10522). Реакційну о суміш відсмоктували за допомогою скловолоконного фільтра, повторно промивали, і розчин центрифугували на роторному випарнику. Одержували 83,6бг (97,595) необхідного продукту (який містить сліди вихідної речовини й 60 диброміду), який використовували на наступній стадії в неочищеній формі. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 3,91 (ЗН), 4,48 (2Н), 6,90-6,98 (2Н), 7,32 (1Н). 4-хлор-3-метоксибензил ціанід 83,6бг (354,97ммоль) неочищеного броміду розчиняли в 255мл ДМФА й змішували з 26бмл води. Після додавання 34,7г (532,45ммоль) ціаніду калію (нагрівання), суміш перемішували протягом трьох годин при бо кімнатній температурі. Реакційну суміш вливали в один літр суміші води з льодом і тричі екстрагували кожного разу 500мл діетилового ефіру. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином. Після висушування над сульфатом натрію, продукт фільтрували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Одержували 44,7г (69,4965) необхідної сполуки. 7Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»а): 5 - 3,75 (2Н), 3,94 (ЗН), 6,80-6,91 (2Н), 7,38 (1Н). 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-метилпропаннітрил 44,7г (246,1ммоль) вищеописаного нітрилу розчиняли в З80мл ДМФА й змішували з 69,8г (492,2ммоль) метилиодиду. Після охолодження до 0 С, до реакційної суміші порціями додавали 21,5г (492,2ммоль) Ма 70 (5596-на суспензія) протягом 3,5 годин. Через 18 годин при кімнатній температурі, партію вливали в бО0Омл суміші води з льодом і тричі екстрагували кожного разу 500мл діетилового ефіру. Об'єднані органічні фази промивали водою й соляним розчином. Після висушування над сульфатом натрію, осушник відфільтровували, і розчинник видаляли центрифугуванням на роторному випарнику. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), одержували 42,37г (81,195) необхідної сполуки. 7Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,75 (6Н), 3,96 (ЗН), 6,97 (1Н), 7,07 (1Н), 7,49 (1Н). 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-метилпропаналь 25г (119,2З3ммоль) вищеописаного нітрилу розчиняли в 475мл толуолу. При температурі від -65 до -609С, по краплях додавали 149мл 1,2 молярного розчину СІВАН у толуолі протягом 60 хвилин. Після перемішування протягом двох годин при цій температурі, починали по краплях додавати б8імл 20 9в-ного розчину 1 -(ж)-винної кислоти. Після додавання 200мл температура підвищувалася -10 «С. Швидко додавали розчин винної кислоти, що залишився, і партію інтенсивно перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш два рази струшували кожного разу б0Омл діетилового ефіру. Об'єднані органічні екстракти струшували з водою й соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок, який при цьому одержували (25г-98,890), використовували на наступній стадії в неочищеній формі. с "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»з): 5 - 1,48 (6Н), 3,90 (ЗН), 6,70-6,88 (2Н), 7,37 (1Н), 9,49 (1Н). Го)
Етил-Е-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-4-метилпент-2-еноат 25,6г (114, Зммоль) триетилфосфоноацетату вносили в 148мл тетрагідрофурану. При температурі 09С по краплях додавали 6б0О,мл 2М розчину ІОА у ТГФ/гептані/ етилбензолі (протягом 15 хвилин). Після «т зо перемішування протягом однієї години при температурі 0 С по краплях додавали 22,1г (103,9ммоль) 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-метилпропаналю, розчиненого в 100мл тетрагідрофурану. Після перемішування « протягом п'яти днів при кімнатній температурі, реакційну суміш вливали в 200мл розведеного розчину хлориду «о амонію й два рази екстрагували кожного разу З0Омл діетилового ефіру. Об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно, і залишок, який при цьому одержували, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: о етилацетат/гексан). Виділяли 24,1г (8295) необхідної сполуки. со "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,30 (ЗН), 1,47 (6Н), 3,90 (ЗН), 4,20 (2Н), 5,80 (1Н), 6,80-6,88 (2Н), 7,09 (1Н), 7,29 (1Н).
Етил-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-4-метилпентаноат « 24.1г (85,2З3ммоль) етил-Е-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-4-метилпент-2-еноату змішували в 228мл етилацетату з 2,А41г паладію на вугіллі (1096) і перемішували всю ніч при кімнатній температурі в атмосфері водню. /-Щ- с Каталізатор видаляли шляхом фільтрації за допомогою скловолоконного фільтра, і залишок, який залишився ц після концентрування шляхом упарювання (24,1г-99,195), використовували на наступній стадії в неочищеній "» формі. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІв): 5 - 1,21 (ЗН), 1,34 (6Н), 1,90-2,10 (4Н), 3,92 (ЗН), 4,10 (2Н), 6,82-6,90 (2Н), 7,29 (1Н).
Етил-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилпентаноат (ее) 241г (84,63ммоль) етил-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-4-метилпентаноату розчиняли в 296бмл тетрагідрофурану, о і реакційну суміш охолоджували до температури в діапазоні від -702С до -6592С. Протягом 45 хвилин по краплях додавали 236,9мл 0,5 молярного розчину біс--триметилсиліламіду) калію в толуолі, і потім реакційну суміш ме) перемішували ще протягом 75 хвилин при температурі -702С. Потім додавали по краплях З30,9г (118,48ммоль) їз 20 реагенту Девісу, розчиненого в 296мл тетрагідрофурану, протягом 60 хвилин. Після перемішування протягом двох годин при температурі -702С, повільно по краплях додавали 152мл насиченого розчину хлориду амонію,
Т» охолоджувальну баню видаляли, і суміш інтенсивно перемішували протягом тридцяти хвилин. Після екстрагування діетиловим ефіром, об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно, водою й соляним розчином. Після видалення розчинника центрифугуванням, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий 25 розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 21,4г (84,295) необхідної сполуки (злегка забрудненої).
ГФ) Етил-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-оксопентпаноат 6б,15г (20,45ммоль) етил 4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-пентаноату розчиняли в 21Змл о дихлорметану й змішували з 7їмл диметилсульфоксиду. Потім додавали 10,3г (102,23ммоль) триетиламіну, і партію порціями змішували з 8,1г (51,12ммоль) комплексу 5О3/піридин і після цього перемішували всю ніч при 60 кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з 8імл насиченого розчину хлориду амонію при незначному охолодженні, і її інтенсивно перемішували. Потім екстрагували два рази діетиловим ефіром, об'єднані органічні фази обробляли, як звичайно. Залишок, який залишився після видалення розчинника центрифугуванням, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан) разом із залишком, який одержували з іншої партії (15,27г). Виділяли 15,46г (72,995, із двох партій) необхідної сполуки. бо 7Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІв): 5 - 1,25 (ЗН), 1,48 (6Н), 3,16 (2Н), 3,90 (ЗН), 4,12 (2Н), 6,83-6,94 (2Н), 7,28 (1Н).
(рац.) ЕЕтил-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-(триметилсілілокси)-пентаноат 15,46бг (51,/75ммоль) етил-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-оксопентаноату розчиняли в 85Бмл тетрагідрофурану й змішували при 02С з 8,83г (62,09ммоль) (трифторметил)-триметилсилану. Після додавання 126,вмг фториду тетрабутиламонію, суміш перемішували протягом двох годин при температурі від 0 до 590.
Партію додавали до 150мл суміші води з льодом, два рази екстрагували діетиловим ефіром, і об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно. Після видалення розчинника центрифугуванням, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 14,11г (61,895) необхідного продукту (забрудненого), що у такому вигляді використовували на наступній стадії. 70 МС (СІ): 458 (10096).
Етил-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гідрокси-пентаноат 8,9г (20,18ммоль) забрудненого етил-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-«(триметилсилілокси)-пентаноату розчиняли в 11бмл тетрагідрофурану й змішували при кімнатній температурі з 6,37г (20,18ммоль) тригідрату фториду 75 тетрабутиламонію й перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою й два рази екстрагували кожного разу 250мл діетилового ефіру. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином. Після висушування над сульфатом натрію, осушник відфільтровували, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок, що залишився, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 4,03г (54,2965) необхідної сполуки. Інші партії обробляли аналогічно. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,19 (ЗН), 1,39 (ЗН), 1,49 (ЗН), 2,28 (1Н), 2,49 (1Н), 3,60-3,71 (2Н), 3,93 (ЗН), 3,98-4,10 (1Н), 6,82-6,93 (2Н), 7,28 (1Н). 4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналь 5,257 (14,24ммоль) (рац.) етил-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-4-метил-2--трифторметил)-2-гідрокси-пентаноату розчиняли в 5Змл діетилового ефіру й змішували при 02С з 405,2мг (10,68ммоль) літійалюмінійгідриду протягом се хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом понад 15 хвилин при температурі 02С. Для гідролізу, суміш о по краплях змішували з 12,5мл насиченого розчину бікарбонату натрію при охолодженні на льодяній бані. її інтенсивно перемішували протягом ЗО хвилин при охолодженні на льодяній бані й протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Осад відсмоктували й промивали діетиловим ефіром. Фільтрат концентрували шляхом упарювання на роторному випарнику, і залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: - 30 етилацетат/гексан). 3,29г (71,295) необхідного альдегіду, який усе ще містив деяку кількість вихідного «г складного ефіру, і виділяли 54,7мг відповідного діолу. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,39 (ЗН), 1,48 (ЗН), 2,34 (1Н), 2,69 (1Н), 3,69 (1Н), 3,92 (ЗН), 6,80-6,93 і-й (2Н), 7,30 (1Н), 8,90 (1Н). ав) 4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-1,1,1-трифтор-2-((Е)-8-фтор-2-метил-хіназолін-5-іліміно|Ї-метил)-4-метил-пентан со -2-ол
З5Омг (1,08ммоль) (рац.)-4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналю змішували в 5,8мл орто-ксилолу з 190,9мг (1,08ммоль) 5-аміно-8-фтор-2-метилхіназоліну. Після додавання 0,б4мл (2,16) ізопропілату титану(ІМ), суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом трьох годин (температура « бані 12022). Після охолодження, партію додавали до насиченого розчину хлориду натрію й інтенсивно 7 то перемішували протягом 20 хвилин. Після цього два рази екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні с екстракти промивали соляним розчином. Після висушування над сульфатом натрію, відсмоктування осушника й :з» видалення розчинника шляхом центрифугування, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 327,5мг (62,8905) необхідного іміну. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІВ): 5 - 1,38 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,45 (1Н), 2,71 (1Н), 2,99 (ЗН), 3,69 (ЗН), 4,75 (1Н), о 6,28 (1Н), 6,79-6,90 (2Н), 7,08 (1Н), 7,37-7,49 (2Н), 9,63 (1Н). 7-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-б6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронаф о талін-2-ол б 8Омг (0,165ммоль) іміну розчиняли в 1,2мл дихлорметану, змішували по краплях при температурі 0 2 з 5р 0,5мл тетрахлориду титану й перемішували протягом 45 хвилин при цій температурі. Реакційну суміш по краплях т- змішували при 02С з насиченим розчином бікарбонату натрію, і її змішували з етилацетатом. Охолоджувальну
Чл» баню видаляли, і партію інтенсивно перемішували протягом 20 хвилин. Після екстрагування етилацетатом, об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: метанол/дихлорметан), одержували 60,7мг (75,895) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00Мгц, ДМСО-йв): 5 - 1,40 (ЗН), 1,56 (ЗН), 1,99-2,15 (2Н), 2,78 (ЗН), 3,90 (ЗН), 5,40 (1Н), о 6,18 (1Н), 6,72-6,90 (2Н), 7,10-7,20 (2Н), 7,60 (1Н), 9,79 (1Н). 7-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-(трифторметіїл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,6- іме) діол
ЗБмг (0,072ммоль) сполуки, яка описана в попередньому абзаці, змішували з 0,7мл 1М розчину триброміду 60 бору в дихлорметані при охолодженні на льодяній бані, і суміш перемішували протягом двох годин при охолодженні на льодяній бані. Реакційну суміш по краплях змішували при -30 «С з насиченим розчином бікарбонату натрію, спочатку до рН 8. Охолоджувальну баню видаляли, і партію інтенсивно перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Після цього два рази екстрагували етилацетатом, органічні екстракти обробляли, як звичайно. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: 65 метанол/дихлорметан), виділяли 17,7мг (52,2мг) необхідної сполуки в завершення.
7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СО30О0): 5 - 1,40 (ЗН), 1,56 (ЗН), 2,07-2,20 (2Н), 2,89 (ЗН), 5,23 (1), 6,83 (1Н), 6,99 (1), 7,20 (1Н), 7,59 (1Н), 9,69 (1Н).
Приклад 147 5-(7-хлор-2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно-2 Н-ізохінолін-1 -он 5-І4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«трифторметил)-репі-іліденаміно)-2Н-ізохінолін-1-он 400мг (1,232ммоль) 4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналю, який описаний у попередньому прикладі, піддавали реакції для утворення іміну з 197,3мг (1,232ммоль) 70. 5-аміно-2Н-ізохінолін-1-ону. Після взаємодії, звичайної обробки й хроматографії, одержували 332,9мг (57,9905) необхідного іміну. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,38 (ЗН), 1,56 (ЗН), 2,43 (1Н), 2,72 (1Н), 3,70 (ЗН), 4,95 (1Н), 6,41 (1Н), 6,75-6,98 (ЗН), 7,08-7,31 (2Н), 7,31-7,48 (2Н), 11,2 (1Н). 5-(7-хлор-2-гідрокси-б6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно-2Н-ізохін олін-1-он 100мг (0,214ммоль) іміну піддавали реакції з тетрахлоридом титану, як описано в прикладі 146. Виділяли 36,Омг (36,9905) необхідної циклічної сполуки, зокрема у вигляді діастереомерної суміші при співвідношенні 65:35.
МС (ЕБ): 467 (10095) 5-(7-хлор-2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно-2 Н-ізохінолін-1 -он 27мг (0,058ммоль) простого ефіру, який описаний у попередньому абзаці, піддавали реакції із трибромідом бору, як описано в прикладі 146. Після проведення реакції й після здійснення звичайної обробки, одержували 19,Омг (75,995) необхідної сполуки, зокрема у вигляді однорідного діастереомеру. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СО30О0): 5 - 1,29 (ЗН), 1,43 (ЗН), 1,98-2,09 (2Н), 5,00 (1Н), 6,75 (1), 6,86 (1Н), 6,93 с 29 (1Н), 7,00-7,10 (2Н), 7,29 (1Н), 7,59 (1Н). Го)
Приклад 148 5-(7-хлор-2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно-2-метил-2Н-фта лазин-1-он зо 5-І4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«трифторметил)-пентиліденаміно)-2-метил-2Н-фталазин-1- З он «І
З5Омг (1,078ммоль) вищеописаного 4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналю піддавали реакції для утворення іміну з 251,8мг (1,078ммоль) 5-аміно-2-метил-2Н-фталазин-1-ону. Після ее, взаємодії, звичайної обробки й хроматографії, одержували 328,4мг (63,295) необхідного іміну. Га») "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІВ): 5 - 1,38 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,43 (1Н), 2,72 (1Н), 3,70 (ЗН), 3,89 (ЗН), 4,70 (1Н), 6,51 (1Н), 6,80-6,89 (2Н), 7,10 (1Н), 7,40 (1Н), 7,63 (1Н), 8,33 (1Н), 8,42 (1Н). со 5-(7-хлор-2-гідрокси-б6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно-2-метил-2
Н-фталазин-1-он 100Омг (0,207ммоль) іміну циклізували до дихлорметану з тетрахлоридом титану, як описано в прикладі 146. « 20 Виділяли З30,5мг (30,595) необхідної сполуки, зокрема у вигляді діастереомерної суміші. з
МС (ЕК): 482 (10095) с 5-(7-хлор-2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно-2-метил-2Н-фта :з» лазин-1-он 24мг (0,049ммоль) простого ефіру, який описаний у попередньому абзаці, піддавали реакції із трибромідом 15 бору, як описано в прикладі 146. Після проведення реакції й після здійснення звичайної обробки, одержували со 18,7мг (75,9965) необхідної сполуки, зокрема у вигляді суміші діастереомерів.
МС (ЕК): 468 (10095) (ав) Приклад 149 5-(7-хлор-2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно-1Н-хінолін-2-он 5-І4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-"-трифторметил)-пентиліденаміно)-1Н-хінолін-2-он т» 50 ЗБОмг (1,078ммоль) 4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-2-(-трифторметил)-пентаналю, який описаний у
І» попередньому прикладі, піддавали реакції для утворення іміну з 172,бмг (1,078ммоль) 5-аміно-1Н-хінолін-2-ону.
Після взаємодії, звичайної обробки й хроматографії, одержували 319,4мг (63,4995) необхідного іміну. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,34 (ЗН), 1,55 (ЗН), 2,43 (1Н), 2,70 (1Н), 3,70 (ЗН), 4,85 (1Н), 6,00 (1Н),
Б 8,70-6,90 (ЗН), 7,13 (1Н), 7,29-7,45 (ЗН), 8,17 (1Н), 12,30 (1Н). 5-(7-хлор-2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно-1Н-хінолін-2-он
Ф) 10бмг (0,227ммоль) іміну змішували при -202С з 2,З3мл 1М розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш ко перемішували протягом двох годин при температурі в інтервалі від -20 до 02С. Реакційну суміш доводили до рН 8 за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію й обробляли, як звичайно. Після хроматографії на бо силікагелі (рухомий розчинник: метанол/дихлорметан), виділяли 55,1мг (53,5905) необхідної циклічної сполуки у вигляді вільного фенолу. 7"Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО300): 5 - 1,41 (ЗН), 1,55 (ЗН), 2,05-2,20 (2Н), 5,12 (1Н), 6,49-6,64 (2Н), 6,73 (1Н), 6,98 (1Н), 7,16 (1Н), 7,40 (1Н), 8,25 (1Н).
Приклад 150 65 7-хлор-1-(2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,6б-діол 4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-1,1,1-трифтпор-2-(2-метилхіназолін-5-іліміно)-метил|-4-метил-пентан-2-ол
200мг (0,61бммоль) (рац.)-4--4-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналю піддавали реакції для утворення іміну, як описано в прикладі 146, з 98,1мг (0,61бммоль) 5-аміно-2-метилхіназоліну.
Після здійснення звичайної обробки й очищення, виділяли 184,Змг (64,295) необхідного іміну. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,36 (ЗН), 1,59 (ЗН), 2,45 (1Н), 2,73 (1Н), 2,93 (ЗН), 3,68 (ЗН), 4,82 (1Н), 6,30 (1Н), 6,78-6,90 (2Н), 7,08 (1Н), 7,48 (1Н), 7,71 (1Н), 7,84 (1Н), 9,60 (1Н). 7-хлор-1-(2-метилхіназолін-5-іламіно)-б6-метокси-4,4-диметм-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталгн-2-о л 180мг (0,38бммоль) іміну циклізували, як описано, за допомогою тетрахлориду титану. Виділяли 165,бмг 70. (92906) необхідної циклічної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,49 (ЗН), 1,61 (ЗН), 2,10-2,25 (2Н), 2,84 (ЗН), 3,93 (ЗН), 5,31 (1Н), 6,95 (1), 7,10 (1Н), 7,19-7,27 (2Н), 7,81 (1Н), 9,65 (1Н). 7-хлор-1-(2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,6б-діол
БОмг (0,107ммоль) похідного, яке описане в попередньому абзаці, піддавали реакції з одержанням 712 відповідного фенолу за допомогою триброміду бору. Виділяли 30,2мг (66,1905) необхідної сполуки.
ТН-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-йдв): 5 - 1,33 (ЗН), 1,48 (ЗН), 1,95-2,13 (2Н), 2,72 (ЗН), 5,39 (1), 6,15 (1Н), 6,80-6,95 (2Н), 6,95-7,13 (ЗН), 7,69 (1Н), 9,72 (1Н), 10,03 (1Н).
Приклад 151 р. 7-хлор-1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,6-д іол 4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-К7-фтор-2-метилхіназолін-5-іліміно)-метил|-4-метил-пентан-2-ол 200мг (0,61бммоль) альдегіду піддавали реакції з 109,1мг (0,616) 5-аміно-7-фтор-2-метилхіназоліну, як уже було описано декілька разів. Виділяли 17Змг (58,195) необхідного іміну. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІВ): 5 - 1,39 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,47 (1Н), 2,73 (1Н), 2,90 (ЗН), 3,72 (ЗН), 4,64 (1Н), сч 6,17 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 7,09 (1Н), 7,40- 7,50 (2Н), 9,49 (1Н). о 7-хлор-1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-б6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронаф талін-2-ол 170мг (0,35їммоль) вищеописаного іміну циклізували з 1,05мл (1,053моль) тетрахлориду титану в й й о. й . пс Ме д в дихлорметані. Після здійснення звичайної обробки й наступної хроматографії, виділяли 168,4мг (9995) необхідної циклічної сполуки у вигляді простого ефіру. «І "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,49 (ЗН), 1,61 (ЗН), 2,20 (2Н), 2,80 (ЗН), 3,93 (ЗН), 5,33 (1Н), 6,70-6,85 со (2Н), 7,10 (1Н), 7,20 (1Н), 9,57 (1Н). 7-хлор-1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,6-д о
Зв л со
БОмг (0,10З3ммоль) простого ефіру, описаного в попередньому абзаці, піддавали, як звичайно, реакції розщеплення простого ефіру із трибромідом бору. Після обробки й звичайної хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: метанол/дихлорметан), виділяли 32,2мг (66,4965) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв): 5 - 1,32 (ЗН), 1,49 (ЗН), 1,95-2,13 (2Н), 2,70 (ЗН), 548 (1Н), 6,15 (1Н), « 40... 6,79 (1Н), 6,88 (1Н), 6,95-7,16 (2Н), 9,68 (1Н), 10,03 (1Н). - с Приклад 152 з» 7-хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2 я »6-діол 4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(7,8-дифтор-2-метилухіназолін-5-іліміно)-метил)|-4-метил-пентан-2
Дол (ее) 200мг (0,61бммоль) альдегіду піддавали реакції з 120мг (0,616) 5-аміно-7,8-дифтор-2-метилхіназоліну, як о уже було описано декілька разів. Виділяли 201,Змг (65,195) необхідного іміну. 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІя): 5 - 1,38 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,46 (1), 2,72 (1Н), 2,96 (ЗН), 3,72 (ЗН), 4,59 (1Н),
Ме, 6,28 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 7,10 (1Н), 7,46 (1Н), 9,53 (1Н). їз 20 7-хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-б6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро нафталін-2-ол їз» 200мг (0,398ммоль) раніше описаного іміну циклізували з 1,19мл (1,194ммоль) тетрахлориду титану в дихлорметані. Після здійснення звичайної обробки й наступної хроматографії, виділяли 163,бмг (81,8905) необхідної циклічної сполуки. 52 "НА-ЯМР (З00МГц, СО53О0): 5 - 1,48 (ЗН), 1,61 (ЗН), 2,19 (2Н), 2,86 (ЗН), 3,93 (ЗН), 5,30 (1Н), 6,88
ГФ) (1Н), 7,09 (1Н), 7,21 (1Н), 9,62 (1Н). юю 7-хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2 »6-діол
Б5Омг (0,099ммоль) простого ефіру, який описаний у попередньому абзаці, піддавали, як звичайно, реакції 60 розщеплення простого ефіру із трибромідом бору. Після обробки й очищення за допомогою флеш-хроматографії (рухомий розчинник: метанол/дихлорметан), виділяли 29,5мг (60,7905) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв): 5 - 1,32 (ЗН), 1,47 (ЗН), 1,95-2,12 (2Н), 2,78 (ЗН), 545 (1), 6,13 (1Н), 6,92-7,18 (4Н), 9,73 (1Н), 10,02 (1Н). б Приклад 153 4-(7-хлор-2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1,3-дигідроіїнд ол-2-он 4-(4-(4-хлор-3-метоксифенгл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентиліденаміно|-1,3-дигідроіндол-2-он 150мМг (0,462ммоль) альдегіду кип'ятили у водовіддільнику Кк! 102,7мМг (0,69З3ммоль) 4-аміно-1,3-дигідроїндол-2-ону в ксилолі, потім додавали тетраіїзопропілат титану, як уже було описано в попередніх прикладах. Після здійснення звичайної обробки й хроматографування, виділяли 119,Змг (56,790) необхідного іміну. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,35 (ЗН), 1,50 (ЗН), 2,49 (1Н), 2,66 (1Н), 3,35-3,59 (2Н), 3,75 (ЗН), 4,89 (1Н), 5,98 (1Н), 6,70-6,90 (ЗН), 7,09-7,22 (2Н), 7,33 (1Н), 8,22 (1Н). 70 4-(7-хлор-2-гідрокси-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1,3-дигі дроіндол-2-он 119мг (0,261ммоль) вищеописаного іміну циклізували, як звичайно, у дихлорметані з 0,78мл тетрахлориду титану. Після обробки й хроматографування, одержували 78,1мг (65,695) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,42 (ЗН), 1,59 (ЗН), 2,00-2,20 (2Н), 3,23-3,49 (2Н), 3,91 (ЗН), 5,03 (1Н), 6,37 (1Н), 6,48 (1Н), 7,03 (1Н), 7,10 (1Н), 7,29 (1Н). 4-(7-хлор-2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1,3-дигідроіїнд ол-2-он б5мг (0,14Зммоль) простого ефіру, який описаний у попередньому абзаці, змішували з 1,4 триброміду бору в дихлорметані. Після обробки й хроматографування, одержували 45,4мг (72,195) необхідного фенолу. 7"Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0): 5 - 1,39 (ЗН), 1,51 (ЗН), 1,98-2,20 (2Н), 3,25-3,50 (2Н), 5,00 (1Н), 6,37 (1Н), 6,46 (1Н), 6,93 (1Н), 7,10 (1Н), 7,21 (1Н).
Приклад 154 8,8-диметил-5-(нафталін-1-іламіно)-6-"-трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6-діол 1,1,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-(нафталін-1-ілімінометил)-пентан-2-ол с 15О0мг (0,517ммоль) 2-гідрокси-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2--трифторметил)-пентаналю перетворювали в (3 імін з 74мг (0,517ммоль) 1-нафтиламіну в толуолі за допомогою тетраіїзопропілату титану. Після обробки й хроматографування, виділяли 166,7мг (77,790) необхідного іміну. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,42 (ЗН), 1,59 (ЗН), 2,29 (ІК), 3,57 (1Н), 3,88 (ЗН), 5,09 (1), 6,10 (1Н), « зо 6,48 (1Н), 6,79 (1Н), 7,00 (1Н), 7,10 (1Н), 7,22 (1Н), 7,40 (1Н), 7,47-7,58 (2Н), 7,69 (1Н), 7,80 (1Н), 8,05 (1Н). 8,8-диметил-5-(нафталін-1-іламіно)-6-«-(трафторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1,6б-діол «І 160,9мг (0,387ммоль) раніше описаного іміну обробляли, як звичайно, із трибромідом бору при температурі со 02С, і після звичайної обробки й хроматографії на носії Ріазптавіег, одержували 100,9мг (62,795) необхідного циклічного фенолу. о "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,60 (ЗН), 1,73 (ЗН), 2,00-2,28 (2Н), 3,09 (1Н), 4,79 (1Н), 5,02 (1Н), 5,20 со (1Н), 6,62 (1Н), 6,85-7,02 (ЗН), 7,30-7,58 (4Н), 7,73-7,90 (ЗН).
Приклад 155 8,8-диметил-5-(нафталін-2-іламіно)-6-"-трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6-діол « 1,1,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-(нафталін-2-імінометил)-пентан-2-ол 150мг (0,517ммоль) 2-гідрокси-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-«(трифторметил)-пентаналю перетворювали в Ше с імін з 74мг (0,517ммоль) 2-нафтиламіну в толуолі за допомогою тетраіїзопропілату титану. Після обробки й ц хроматографування, виділяли 192,8мг (89,895) необхідного аміну. є» "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІВ): 5 - 1,40 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,20 (1Н), 3,58 (1Н), 3,89 (ЗН), 5,09 (1Н), 6,69 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 6,95 (1Н), 7,05-7,18 (2Н), 7,38-7,53 (ЗН), 7,63-7,85 (ЗН). 8,8-диметил-5-(нафталін-2-іламіно)-6-"-трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6-діол со 173,Омг (0,416бммоль) раніше описаного іміну обробляли, як звичайно, із трибромідом бору при температурі о 02С, і після здійснення звичайної обробки й хроматографуванні на носії Ріазптавіег, одержували 132,бмг (76,695) необхідного циклічного фенолу. б "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,60 (ЗН), 1,66 (ЗН), 2,00-2,24 (2Н), 3,04 (1Н), 5,00 (1Н), 5,09 (1Н), 6,62 щ» 50 (1Н), 6,92-7,10 (4Н), 7,28 (1Н), 7,40 (1Н), 7,60-7,78 (ЗН).
Т» Приклад 156 2-хлор-5-(6-гідроксинафталін-1-іламіно)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро-нафталін-1,6-діол 5-(4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентиліденаміно|-нафталін-2-ол 200мг (0,61бммоль) 2-гідрокси-4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-4-метил-2--трифторметил)-пентаналю піддавали 59 реакції для утворення іміну, як звичайно, з 98,1мг (0,61бммоль) 5-аміно-2-нафтолу. Виділяли 185,1мг (64,595)
ГФ) необхідної сполуки. г) 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ): 5 - 1,47 (ЗН), 1,62 (ЗН), 2,40 (1Н), 3,23 (1), 4,00 (ЗН), 4,99 (1Н), 5,15 (1Н), 6,39 (1Н), 6,49 (1Н), 6,83 (1Н), 7,00 (1Н), 7,05-7,20 (2Н), 7,23-7,32 (2Н), 7,52-7,63 (2Н), 7,95 (1Н). во 2-хлор-5-(6-гідроксинафталін-1-іламіно)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро-нафталін-1,6-діол 185,1мг (0,397ммоль) іміну циклізували із трибромідом бору, як уже було описано декілька разів. Виділяли 146,9мг (81,895) необхідного фенолу. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ): 5 - 1,59 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,02-2,28 (2Н), 3,00 (1Н), 4,75 (1Н), 5,10-5,19 (2Н), 5,95 (1Н), 6,73 (1Н), 6,88 (1Н), 7,00-7,12 (2Н), 7,12-7,22 (2Н), 7,34 (1Н), 7,70 (1Н). 65 Приклад 157 2-хлор-5-(5-гідроксинафталін-1-іламіно)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро-нафталін-1,6-діол
5-(4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентиліденаміно|-нафталін-1-ол 200мг (0,61бммоль) 2-гідрокси-4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-4-метил-2--трифторметил)-пентаналю піддавали реакції для утворення іміну, як звичайно, з 98,1мг (0,61бммоль) 5-аміно-1-нафтолу. Виділяли 145,Омг (50,595) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІя): 5 - 1,45 (ЗН), 1,62 (ЗН), 2,40 (1Н), 3,25 (1Н), 4,01 (ЗН), 5,01 (1Н), 5,39 (1Н), 6,46 (1Н), 6,53 (1Н), 6,80-6,91 (2Н), 7,02 (1Н), 7,30-7,40 (2Н), 7,59 (1Н), 7,64 (1Н), 8,10 (1Н). 2-хлор-5-(5-гідроксинафталін-1-іламіно)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро-нафталін-1,6-діол 145,Омг (0,311ммоль) іміну циклізували із трибромідом бору, як уже було описано декілька разів. Виділяли 70 87,бмг (62,3965) необхідного фенолу. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,58 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,05-2,28 (2Н), 3,00 (1Н), 4,78 (1Н), 5,15 (1Н), 5,49 (1Н), 5,95 (1Н), 6,80-6,93 (ЗН), 7,10 (1Н), 7,29 (1Н), 7,32-7,45 (2Н), 7,68 (1Н).
Приклад 158
З-хлор-5-(6-гідроксинафталін-1-іламіно)-8.8-диметил-6б-«(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідро-нафталін-1,6-діол 5-(4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентиліденаміно|-нафталін-2-ол 200мг (0,616бммоль) 2-гідрокси-4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-4-метил-2--трифторметил)-пентаналю піддавали реакції для утворення іміну, як звичайно, з 98,1мг (0,61бммоль) 5-аміно-2-нафтолу. Виділяли 113,Омг (39,4905) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 1,38 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,30 (1Н), 3,40 (1Н), 3,85 (ЗН), 5,00 (1Н), 5,15 (1Н), в,06(1Н), 6,50 (1Н), 6,75 (1Н), 6,99 (1Н), 7,05-7,20 (2Н), 7,28 (1Н), 7,45 (1Н), 7,58 (1Н), 7,93 (1Н).
З-хлор-5-(6-гідроксинафталін-1-іламіно)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідро-нафталін-1,6-діол 113,Омг (0,24З3ммоль) іміну циклізували із трибромідом бору, як уже було описано декілька разів. Виділяли 85,7мг (78,295) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,55 (ЗН), 1,65 (ЗН), 2,01-2,23 (2Н), 2,95 (1Н), 4,80 (1Н), 5,10 (1Н), 5,20 сч (1Н), 5,48 (1Н), 6,60-6,75 (2Н), 6,93 (1Н), 7,09 (1Н), 7,10-7,23 (2Н), 7,35 (1Н), 7,74 (1Н). о
Приклад 159 2-хлор-8,8-диметил-5-(піридин-3-іламіно)-6-"-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1,6б-діол 4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-1,1,1-"-трифторметил)-4-метил-(піридин-3-ілімінометил)-пентан-2-ол « 200мг (0,61бммоль) 2-гідрокси-4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-4-метил-2--трифторметил)-пентаналю піддавали реакції для утворення іміну, як звичайно, з 57,9мг (0,61бммоль) З-амінопіридину. Виділяли 197,2мг (79,995) « необхідної сполуки. со "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,43 (ЗН), 1,60 (ЗН), 2,28 (1Н), 3,25 (1Н), 3,98 (ЗН), 4,70 (1), 6,75 (1Н), 6,95 (1Н), 7,00-7,15 (2Н), 7,23 (1Н), 7,58 (1Н), 8,12 (1Н), 8,49 (1Н). о б-хлор-5-метокси-4,4-диметил-1-(піридин-3-іламіно)-2-"-трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2-ол со 190,0мг (0,474ммоль) іміну циклізували з тетрахлоридом титану, як уже було описано декілька разів.
Виділяли 184,Омг (96,895) необхідної циклічної сполуки у вигляді простого ефіру. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,54 (ЗН), 1,62 (ЗН), 2,11 (2Н), 3,95 (ЗН), 5,05 (1Н), 7,11 (1), 7,15-7,28 « (ЗН), 7,83 (1Н), 8,09 (1Н). 2-хлор-8,8-диметил-5-(піридин-3-іламіно)-6--трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1,б-діол - с 100мг (0,249ммоль) раніше описаного простого ефіру обробляли, як звичайно, із трибромідом бору. Після ц здійснення звичайної обробки й хроматографування, виділяли 85,8мг (88,995) необхідної сполуки. я 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0): 5 - 1,58 (ЗН), 1,69 (ЗН), 2,00-2,20 (2Н), 5,00 (1Н), 6,89 (1Н), 7,10-7,30 (ЗН), 7,81 (1Н), 8,06 (1Н).
Приклад 160 со 166-дигідрокси-8,8-диметил-5-(піридин-3-іламіно)-6-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідро-нафталін-2-карбонітри л о БОмг 2-хлор-8,8-диметил-5-(піридин-3-іламіно)-6-"'трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1,6-діолу, який (22) описаний у прикладі 159, розчиняли в 0,12мл 1-метил-2-піролідинону й змішували з 12,бмг (0,258ммоль) ціаніду їз 20 натрію й 28,2мг (0,129ммоль) броміду нікелю(ІІ) . Реакційну суміш піддавали впливу під впливом мікрохвиль (2002С, 20бар) як описаний у літературі М. Огду. Спет. 68, 9122 (2003)). Після охолодження, реакційну суміш ї» розводили етилацетатом, і потім додавали невелику кількість води. Суміш фільтрували на ЕхігеІше (рухомий розчинник: етилацетат). Розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: метанол/дихлорметан). Виділяли 9,4мг (19,2905) необхідного нітрилу. 29 МС (СІ): 378 (10096); ИК (КВг): 2228,
Ф! Приклад 161 2-хлор-8,8-диметил-5-(піридин-4-іламіно)-6-"'трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1,6б-діол о 4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-1,1,1-"-трифторметил)-4-метпл-(піридин-4-ілімінометил)-пентан-2-ол 200мг (0,61бммоль) 2-гідрокси-4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-4-метил-2--трифторметил)-пентаналю піддавали 60 реакції для утворення іміну, як звичайно, з 57,9мг (0,616ммоль) 4-амінопіридину. Виділяли 167,Омг (68,095) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІв): 5 - 1,43 (ЗН), 1,60 (ЗН), 2,29 (1Н), 3,26 (1Н), 4,00 (ЗН), 4,55 (1Н), 6,59-6,65 (2Н), 6,80 (1Н), 7,01 (1Н), 7,11 (1Н), 7,55 (1Н), 8,46-8,55 (2Н). б-хлор-5-метокси-4,4-диметил-1-(піридин-4-іламіно)-2-"-трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2-ол бо 160,О0мг (0,399ммоль) іміну циклізували з тетрахлоридом титану, як уже було описано декілька разів.
Виділяли 45,2мг (28,295) необхідної циклічної сполуки у вигляді простого ефіру. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО50О0): 5 - 1,55 (ЗН), 1,69 (ЗН), 2,12 (2Н), 3,98 (ЗН), 5,28 (1Н), 6,80-6,93 (2Н), 6,99 (1Н), 7,28 (1Н), 7,98-8,20 (2Н). 2-хлор-8,8-диметил-5-(піридин-4-іламіно)-6-"'трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1,6б-діол
З7мг (0,092ммоль) раніше описаного простого ефіру обробляли, як звичайно, із трибромідом бору. Після здійснення звичайної обробки й хроматографування, виділяли 13,8мг (38,695) необхідної сполуки. 7"Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0): 5 - 1,58 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,00-2,20 (2Н), 5,19 (1Н), 6,70-6,89 (ЗН), 7,19 (1Н), 7,90-8,20 (2Н).
Приклад 162 5-(2,5-дигідрокси-б-ізопропіл-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н-ізохін олін-1-он
Метил-3-ізопропіл-2-метоксибензоат 28г (156,25ммоль) 2-гідрокси-3-ізопропілбензойної кислоти розчиняли в 280мл ДМФА й по краплях додавали до суміші 47,5г карбонату калію в 274мл ДМФА. Після перемішування протягом більше однієї години при кімнатній температурі, по краплях додавали 21,4мл (343,7бммоль) йодметану, і суміш перемішували протягом одного дня при кімнатній температурі. Після підкислення за допомогою 10905-ної сірчаної кислоти до рН 3-4 (охолодження на льодяній бані), реакційну суміш чотири рази екстрагували кожного разу 500мл метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином і висушували над сульфатом натрію. Після відфільтровування осушника, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок декілька разів хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: метил трет-бутиловий ефір/гексан).
Виділяли 25,59г (79,0295) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,26 (6Н), 3,42 (1Н), 3,85 (ЗН), 3,96 (ЗН), 7,15 (1Н), 7,43 (1Н), 7,65 (1Н). 2-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-пропан-2-ол с 25,59г (142,81ммоль) метил-3-ізопропіл-2-метоксибензоату розчиняли в 25О0мл тетрагідрофурану й по Ге) краплях додавали до 114,25мл (342,74ммоль) броміду метилмагнію (ЗМ у діетиловому ефірі). У цьому випадку, температура підвищувалася до 462С. Перемішували протягом З годин при кімнатній температурі й потім до реакційної суміші по краплях додавали 6б25мл насиченого розчину хлориду амонію. Після трьох циклів екстрагування метил трет-бутиловим ефіром, об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним т розчином і висушували (сульфат натрію). Осушник відфільтровували, розчинник видаляли центрифугуванням, і чЕ залишок (28,16г-95,15965) використовували на наступній стадії в неочищеній формі. 7Н-ЯМР (З300МГЦ, СОСІз): 5 - 1,25 (6Н), 1,63 (6Н), 3,31 (1Н), 3,90 (ЗН), 4,78 (1Н), 7,00-7,23 (ЗН). ї-о
Етил-4-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентаноат | «в) 15,Змл (129,71ммоль) тетрахлориду олова по краплях додавали до суміші, охолодженої до -72 С, яка со містила 28,16г (135,19ммоль) 2-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-пропан-2-олу й 50,9г (270,38ммоль) етилового ефіру 2-триметилсиланілокси-акрилової кислоти в 420мл дихлорметану. У цьому випадку, температура підвищувалася до -6529С. Після перемішування протягом ЗО хвилин при цьому температурному інтервалі, реакційну суміш вливали в суміш, яка містить насичений розчин карбонату натрію й дихлорметан (у кожному « випадку 250мл). Після перемішування протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі, партію переносили в шщ с сферичну розділову лійку й додавали 1:1 суміш, що складається з води й дихлорметан до розділення фаз. Потім . органічну фазу струшували з карбонатом натрію, Ін. НОЇ і водою, і її висушували за допомогою сульфату натрію. а Після здійснення звичайної методики, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Одержували 20,44г (48,35965) необхідної сполуки.
ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ): 5 - 1,15-1,34 (9Н), 3,28 (1Н), 3,38 (2Н), 3,78 (ЗН), 4,09-4,21 (2Н), 7,05 (1Н), (ее) 7,10-7,19 (2Н). о Етил-2-гідрокси-4-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентаноат 11,82г (38,58ммоль) етил-4-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксопентаноату й 6,58г (46,29ммоль) (о) (трифторметил)-триметилсилану розчиняли в 7Омл тетрагідрофурану й змішували з 5Омг тригідрату фториду їз 50 тетрабутиламонію (незначне підвищення температури). Оскільки, через три години, реакція усе ще повністю не здійснилася, то ще раз додавали таку ж кількість тригідрату фториду тетрабутиламонію. Після перемішування
ЧТ» протягом ночі, 12,17г тригідрату фториду тетрабутиламонію додавали до відщепленого силільного простого ефіру, який при цьому одержували, і в такий спосіб безпосередньо одержували вільну гідроксильну сполуку.
Реакційну суміш розводили метил трет-бутиловим ефіром й органічний екстракт промивали водою й соляним розчином. Після висушування (сульфат натрію), відфільтровування осушника й після відфільтровування о розчинника, залишок декілька разів хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан).
Виділяли 11,04г (7695) необхідної сполуки. де "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ): 5 - 1,13-1,32 (9Н), 1,40-1,48 (6Н), 2,48 (1Н), 2,72 (1Н), 3,32 (1Н), 3,57 (1Н), 3,65-3,78 (1Н), 3,85 (ЗН), 4,08-4,20 (1Н), 6,96-7,09 (2Н), 7,18 (1Н). бо 4-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентан-1,2-діол 11,04г (29,3З3ммоль) складного ефіру, який описаний у попередньому абзаці, розчиняли в 9Омл діетилового ефіру й змішували при 22С порціями з 2,23г (58,6бммоль) літійалюмінійгідриду. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, обережно по краплях додавали 50мл насиченого розчину бікарбонату натрію при охолодженні на льодяній бані. Через 1 годину інтенсивного перемішування при кімнатній температурі, суміш бо тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно, і залишок, який залишився після видалення розчинника центрифугуванням, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 7,15г (72,9905) необхідного діолу. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІВ): 5 - 1,25 (ЗН), 1,29 (ЗН), 1,50 (ЗН), 1,58 (ЗН), 1,80 (1), 2,23 (1), 2,61 (1Н), 2,83 (1Н), 3,23-3,49 (ЗН), 3,89 (ЗН), 7,09 (1Н), 7,17-7,26 (2Н). 2-гідрокси-4-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-4-метил-2--трифторметил)-пентаналь 3,17г (25,04ммоль) оксалілхлориду вносили в 8Змл дихлорметану й охолоджували до -782С. При цій температурі по краплях додавали 3,9г (50,08ммоль) диметилсульфоксиду, розчиненого в 1О0мл дихлорметану.
Через перемішування протягом 5 хвилин, додавали 715г (21,3в8ммоль) 70. 4-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентан-1,2-діолу, розчиненого в 21,4мл дихлорметану.
Після цього реакційну суміш перемішували протягом двох годин при цій низькій температурі. Обережно по краплях додавали 10,8г (106б,о0ммоль) триетиламіну, і потім партію інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після додавання води й після перемішування додатково протягом десяти хвилин, суміш двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти промивали 195-ною сірчаною 75 кислотою, насиченим розчином бікарбонату натрію й соляним розчином. Потім розчинник висушували й видаляли центрифугуванням, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан).
У результаті одержували 5,93г (83,4495) необхідного альдегіду. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,20 (ЗН), 1,32 (ЗН), 1,40-1,54 (6Н), 2,22 (1Н), 3,30 (1Н), 3,40 (1Н), 3,59 (1Н), 3,83 (ЗН), 6,95-7,07 (2Н), 7,20 (1Н), 8,91 (1Н). 5-(2-гідрокси-4-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентиліденаміно|-2Н-ізохінолін-1-он 147 Змг (0,44Зммоль) альдегіду, який описаний у попередньому абзаці, перемішували з 71мг (0,44Зммоль) 5-аміно-2Н-ізохінолін-1-ону в 1,3мл льодяної оцтової кислоти всю ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш три рази зливали з толуолом, і залишок хроматографували на носії Ріазптавіег. Виділяли 157мг (7590) необхідного іміну. с 29 "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-4в): 5 - 0,93 (ЗН), 1,19 (ЗН), 1,43 (ЗН), 1,55 (ЗН), 2,18 (1Н), 3,18 (ІН), 3,29 Го) (ІН, половина під водою ДМСО), 3,75 (ЗН), 6,19 (1Н), 6,33 (1Н), 6,63 (1Н), 6,77 (1Н), 6,89-6,99 (2Н), 7,16-7,32 (ЗН), 8,03 (1Н), 11,33 (1Н). 5-(2-гідрокси-б-ізопропіл-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н- ізохінолін-1-он т 157мг іміну (0,331ммоль) розчиняли в 2,5мл дихлорметану й по краплях змішували при 0 «С з 0ОБмл «Ж (0,993ммоль) хлориду титану(ІМ). Після перемішування протягом однієї години при температурі 0 С, реакційну с суміш по краплях змішували з насиченим розчином бікарбонату натрію й розводили етилацетатом.
Охолоджувальну баню видаляли, і партію інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 30 (ав) хвилин. Після цього два рази екстрагували етилацетатом, органічні екстракти обробляли, як звичайно. Після їй о. ще г) хроматографування залишку на носії Ріазптавіег, одержували 108мг (68,9895) необхідної циклічної сполуки у вигляді рацемату. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СО3О0): 5 - 1,10-1,30 (6Н), 1,55 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,13 (2Н), 3,39 (1Н, шипадег Ше звідпа!
СНАОН), 3,80 (ЗН), 5,19 (1Н), 6,86 (1Н), 6,99-7,20 (4Н), 7,39 (1Н), 7,70 (1Н). « 5-(2,5-дигідрокси-б-ізопропіл-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н-ізохін - с олін-1-он ц 7Омг (0,147ммоль) раніше описаного циклічного простого ефіру змішували при кімнатній температурі з 1,5мл "» 1М розчину триброміду бору в дихлорметані й перемішували протягом п'яти годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували зі шматками льоду. її обережно по краплях додавали до насиченого розчину бікарбонату натрію, зокрема до рН 8. Після розведення суміші етилацетатом, її інтенсивно перемішували. Після (ее) цього два рази екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином і висушували (сульфат натрію). Потім розчинник фільтрували й видаляли центрифугуванням, і залишок, що о залишився, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: метанол/дихлорметан). Виділяли 43,2мМг (Ге) (63,695) необхідної сполуки. їх 50 7"Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-дв): 5 - 0,96-1,20 (6Н), 1,52 (ЗН), 1,68 (ЗН), 1,90-2,11 (2Н), 3,30 (1Н, половина сигналу під водою), 5,29 (1Н), 5,91 (1Н), 6,00 (1Н), 6,70 (1Н), 6,81 (1Н), 6,97 (1Н), 7,05 (1Н), 7,17 (1Н),
Я» 7,25 (1Н), 7,49 (1Н), 8,09 (1Н), 11,20 (1Н).
Приклад 163 5-(2,5-дигідрокси-б-ізопропіл-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1Н-хінолі н-2-он о 5-(2-гідрокси-4-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-4-метил-(трифторметил)-пентиліденаміно|-1Н-хінолін-2-он
ЗО0Омг (0,90З3ммоль) 2-гідрокси-4-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-4-метил-2-«-трифторметил)-пентаналю, який іме) описаний у прикладі 162, піддавали реакції й обробляли з 5-аміно-1Н-хінолін-2-оном, як описано в попередньому прикладі. Після хроматографування на носії Ріазптазвіег, виділяли 372мг (86,9195) необхідного іміну. 6о 7ТН-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-йдв): 5 - 0,90 (ЗН), 1,18 (ЗН), 1,40 (ЗН), 1,54 (ЗН), 2,15 (1Н), 3,15 (1Н), 3,29 (ІН, половина під водою ДМСО), 3,75 (ЗН), 5,90 (1Н), 6,20 (1Н), 6,53 (1Н), 6,64 (1Н), 6,85-6,98 (2Н), 7,13 (1), 7,22-7,36 (2Н), 8,09 (1Н), 11,77 (1Н). 5-(2-гідрокси-б-ізопропіл-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іламіно)-13 -хінолін-2-он бо 120мг (0,253ммоль) описаного іміну циклізували із хлоридом титану(М) у дихлорметані, як описано в прикладі 162. Після обробки й хроматографування, одержували 64,Змг (53,695) необхідної циклічної сполуки. "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ): 5 - 1,10-1,30 (6Н), 1,58 (ЗН), 1,71 (ЗН), 2,00-2,20 (2Н), 3,31 (1Н), 3,80 (ЗН), 4,01 (1Н), 5,09 (1Н), 5,25 (1Н), 6,50-6,70 (ЗН), 7,00-7,12 (2Н), 7,35 (1Н), 8,01 (1Н),10,78 (1Н). 5-(2,5-дигідрокси-б-ізопропіл-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1Н-хінолі н-2-он 114мг (0,240ммоль) описаного іміну охолоджували до -202С і змішували з 2,4мл 1М розчину триброміду бору в дихлорметані. Спочатку суміш перемішували протягом двох годин при температурі в інтервалі від -209С до 09 і потім протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш по краплях змішували при -20 С з 70 насиченим розчином бікарбонату натрію до рН 8. Охолоджувальну баню видаляли, і партію інтенсивно перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Після екстрагування етилацетатом, об'єднані органічні екстракти струшували, як звичайно. Після видалення розчинника центрифугуванням, одержували 48мг суміші, яка містить циклічний простий ефір і циклічний фенол. Для одержання однорідної сполуки з відщепленим простим ефіром, суміш ще раз обробляли 1,2мл розчином триброміду бору, але в цьому випадку при кімнатній 72 температурі (перемішування протягом 3,5 годин). Після звичайної, уже описаної обробки, одержували 52,бмг (92,9965) необхідної сполуки після хроматографії на силікагелі. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО50О0): 5 - 1,10-1,30 (6Н), 1,60 (ЗН), 1,72 (ЗН), 2,00-2,20 (2Н), 3,25 (1Н), 5,15 (1Н), 6,51 (1Н), 6,63 (1Н), 6,70 (1Н), 6,88 (1Н), 7,01 (1Н), 7,39 (1Н), 8,24 (1Н).
Приклад 164 5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-ізопропіл-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін- 1,6-діол 1,1,1-трифтор-2-КК7-фтор-2-метилхіназолін-5-іліміно)-метил-1-4-(3-ізопропіл-2-метокси-феніл)-4-метил-пента н-2-ол 15О0мг (0,451ммоль) альдегіду, який описаний у прикладі 162, піддавали реакції для утворення іміну з с 79,9мг (0,451ммоль) 7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіну в ксилолі за допомогою ізопропілату титану(ІМ). Після Ге) здійснення звичайної обробки, одержували 207,8мг (93,695) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 0,83 (ЗН), 1,20 (ЗН), 1,41 (ЗН), 1,62 (ЗН), 2,25 (1Н), 2,90 (ЗН), 3,20 (1Н), 3,68 (1Н), 3,83 (ЗН), 4,61 (1Н), 5,95 (1Н), 6,54 (1Н), 6,80 (1Н), 6,99 (1Н), 7,30-7,42 (2Н), 9,30 (1Н). « 20 1-(7-фтор-2-метіїлхіназолін-5-іламіно)-6-ізопропіл-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагід ронафталін-2-ол «І 207 вмг (0,422ммоль) іміну, який описаний у попередньому абзаці, циклізували з 1,2бмл хлориду титану(ІМ) с у дихлорметані. Відповідно до способу, який описаний у прикладі 162, виділяли 194,4мг (93,595) необхідної сполуки. | «в) "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ): 5 - 1,10-1,30 (6Н), 1,60 (ЗН), 1,75 (ЗН), 2,10-2,28 (2Н), 2,87 (ЗН), 3,33 (1Н), с 3,80 (ЗН), 4,99 (1Н), 6,09 (1Н), 6,20 (1Н), 6,54 (1Н), 6,90 (1Н), 7,06-7,19 (2Н), 9,20 (1Н). (-1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-ізопропіл-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметпил)-1,2,3,4-тетра гідронафталін-2-ол (-)-1-(7-фтор-2-метіиаіназолін-5-іламіно)-6-ізопропіл-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетра « гідронафталін-2-ол шщ с 94мг рацемічної сполуки розділяли на хіральній колонці на стадії простого ефіру для одержання . енантіомерів. Виділяли Збмг (-)-енантіомеру й З2мг (к)-енантіомеру. а (--Енантіомер: (ж10--34,42 (с-1, СНЗОН); (ж)-енантіомер: (оре 31,772 (с-1, СНЗОН) 5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-ізопропіл-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін- 1,6-діол
Ге | 100мг (0,20Зммоль) 1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-ізопропіл-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідрона о фталін-2-діолу піддавали реакції з ВВгз у дихлорметані, як уже було описано декілька разів. Після обробки й
Ге») хроматографування, одержували 18,5мг (19,195) необхідного фенолу. їз 50 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0): 5 - 1,05-1,30 (6Н), 1,65 (ЗН), 1,74 (ЗН), 2,28 (2Н), 2,79 (ЗН), 3,27 (1Н), 5,30 (1Н), 6,65-6,90 (2Н), 6,93-7,17 (2Н), 9,55 (1Н).
Я» (-)-5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-ізопропіл-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафта лін-1,6-діол (-)-5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-ізопропіл-8,8-диметил-6-«трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафта лін-1,6-діол о Вищеописані енантіомерно-чисті прості ефіри перетворювали в енантіомерно-чисті феноли, як описано для рацемату. 10,4мг (43,5) феноли одержували з 24,7мг простого ефіру ((-)-енантіомер). 5,1мг (19,695) фенолу їмо) виділяли з 26,7мг простого ефіру ((ї)-енантіомер).
Приклад 165 60 5-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-ізопропіл-8,8-диметил-6-«трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафта лін-1,6-діол 1,1,1-трифтор-2-К((7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іліміно)-метил-1-4-(3-ізопропіл-2-метокси-феніл)-4-метил-п ентан-2-ол 15Омг (0,451ммоль) альдегіду, який описаний у прикладі 162, піддавали реакції для утворення іміну з 88мг 65 (0,451ммоль) 7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіну в ксилолі за допомогою ізопропілату титану(ІМ). Після здійснення звичайної обробки, одержували 208,бмг (90,795) необхідної сполуки.
7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІя): 5 - 0,90 (ЗН), 1,23 (ЗН), 1,43 (ЗН), 1,63 (ЗН), 2,23 (1), 2,98 (ЗН), 3,22 (1Н), 3,69 (1Н), 3,83 (ЗН), 4,58 (1Н), 5,99 (1Н), 6,58 (1Н), 6,88 (1Н), 6,99 (1Н), 7,39 (1Н), 9,39 (1Н). 1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-ізопропіл-5о-метокси-4,4-диметіїл-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетр агідронафталін-2-ол 208,бмг (0,409ммоль) іміну, який описаний у попередньому абзаці, циклізували з 1,2З3мл хлориду титану(ІМ) у дихлорметані. Відповідно до способу, описаним у прикладі 162, виділяли 198мг (95,9965) необхідної сполуки.
ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,10-1,30 (6Н), 1,63 (ЗН), 1,76 (ЗН), 2,09-2,25 (2Н), 2,91 (ЗН), 3,32 (1Н), 3,80 (ЗН), 4,94 (1Н), 5,40 (1Н), 5,82 (1Н), 6,58 (1Н), 7,03-7,19 (2Н), 9,27 (1Н). (1-(7,8-дифтор-2-метітхіназолін-5-іламіно)-6-ізопропіл-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-те трагідронафталін-2-ол (-)-1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-ізопропіл-5о-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-т етрагідронафталін-2-ол 8Омг рацемічної сполуки розділяли на хіральній колонці на стадії простого ефіру для одержання енантіомерів. Одержували 38,1мг (-)-енантіомеру й 35,5мг (к)-енантіомеру. (--Енантіомер: (с1р--38,52 (с-1, СНЗОН); (т)-енантіомер: (ср 372 (с-1, СНЗОН) 5-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-ізопропіл-8,8-диметил-6-«трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафта лін-1,6-діол 100мг (0,196бммоль) 1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-ізопропіл-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідр онафталін-2-олу піддавали реакції з ВВгз у дихлорметані, як уже було описано декілька разів. Після обробки й хроматографування, одержували ЗЗмг (33,995) необхідного фенолу. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО5О0): 5 - 1,05-1,30 (6Н), 1,63 (ЗН), 1,74 (ЗН), 2,12 (2Н), 2,83 (ЗН), 3,26 (1Н), 5,38 (1Н), 6,73-6,90 (2Н), 7,03 (1Н), 9,59 (1Н). с 29 (-)-5-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-ізопропіл-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідрон Ге) афталін-1,6-діол (3-5-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-ізопропіл-8,8-диметил-6-«(трифторметкл)-5,6,7 ,8-тетрагідрон афталін-1,6-діол
Вищеописані енантіомерно-чисті прості ефіри перетворювали в енантіомерно-чисті феноли, як описано для т рацемату. б,бмг (22,995) фенолу одержували з 29,7мг простого ефіру ((-)-енантіомер. 10,7мг (40,695) фенолу «Ж виділяли з 27,1мг простого ефіру ((ї)-енантіомер).
Приклад 166 і-й 5-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-ізопропіл-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін- ав! 1,6-діол
Зо 1,1,1-трифтор-2-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іліміно)-метил-1-4-(3-ізопропіл-2-метокси-феніл)-4-метил-пента со н-2-ол 15О0мг (0,451ммоль) альдегіду, який описаний у прикладі 162, піддавали реакції для утворення іміну з 79,9мг (0,451ммоль) 8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіну в ксилолі за допомогою ізопропілату титану(ІМ). Після « здійснення звичайної обробки, одержували 17бмг (79,3905) необхідної сполуки. З7З то "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 0,82 (ЗН), 1,20 (ЗН), 1,45 (ЗН), 1,62 (ЗН), 2,25 (1Н), 3,00 (ЗН), 3,20 (1Н), с 3,63 (1Н), 3,83 (ЗН), 4,69 (1Н), 6,20 (1Н), 6,47 (1Н), 6,70 (1Н), 6,98 (1Н), 7,28-7,40 (2Н), 9,48 (1Н). ; в» 11-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-ізопропіл-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагід ронафталін-2-ол 176мг (0,358ммоль) іміну, який описаний у попередньому абзаці, циклізували з 1,1мл хлориду титану(ІМ) у о дихлорметані. Після здійснення звичайної обробки й хроматографування, як описано в прикладі 162, виділяли 147 Змг (83,695) необхідної сполуки. о "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІ): 5 - 1,10-1,35 (6Н), 1,60 (ЗН), 1,75 (ЗН), 2,05-2,25 (2Н), 2,93 (ЗН), 3,33 (1Н),
Ге») 3,80 (ЗН), 4,88 (1Н), 5,02 (1Н), 5,52 (1Н), 6,70 (1Н), 7,00-7,18 (2Н), 7,49 (1Н), 9,35 (1Н). 5-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-ізопропіл-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін- те 1,6-діол
Та» 5Омг (0,102ммоль) 1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-ізопропіл-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідрона фталін-2-олу піддавали реакції з ВВіз у дихлорметані, як уже було описано декілька разів. Після обробки й
Хроматографування, одержували 13,7мг (28,295) необхідного фенолу. о 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0): 5 - 1,05-1,30 (6Н), 1,65 (ЗН), 1,76 (ЗН), 2,00-2,20 (2Н), 2,88 (ЗН), 3,27 (1Н), 5,25 (1Н), 6,77-6,94 (2Н), 7,00 (1Н), 7,59 (1Н), 9,68 (1Н). їмо) Приклад 167 4-(2,5-дигідрокси-6-ізопропіл-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іламіно)-1,3-дигі 60 дро-індол-2-он 4-(2-гідрокси-4-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентиліденаміно|-1,3-дигідро-індол-2 -он 250мг (0,90Зммоль) 2-гідрокси-4-(3-ізопропіл-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналю, який описаний у прикладі 162, піддавали реакції з 4-аміно-1,3-дигідро-індол-2-оном, як описано в попередньому 65 прикладі, і обробляли. Після хроматографії, виділяли 334,Омг (92,295) необхідного іміну. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІз): 5 - 0,99 (ЗН), 1,25 (ЗН), 1,46 (ЗН), 1,54 (ЗН), 2,20 (1Н), 3,27 (1Н), 3,42 (2Н),
3,49 (1Н), 3,84 (ЗН), 4,79 (1Н), 5,90 (1Н), 6,68-6,82 (2Н), 6,90-7,09 (ЗН), 8,28 (1Н). 4-(2-гідрокси-6-ізопропіл-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-1-іламіно)-1,
З-дигідро-індол-2-он 23О0мг (0,497ммоль) описаного іміну циклізували із хлоридом титану( М) у дихлорметані, як описано в прикладі 162. Після обробки й хроматографування, одержували 208,Змг (90,595) необхідного циклизованої сполуки.
ТНА-ЯМР (З00МГЦ, СО5О0): 58 - 1,10-1,30 (6Н), 1,51 (ЗН), 1,66 (ЗН), 1,96-2,16 (2), 3,38 (ЗН, розташований під сигналом метанолу), 3,79 (ЗН), 5,03 (1Н), 6,33 (1Н), 6,49 (1Н), 7,00-7,20 (ЗН). 4-(2,5-дигідрокси-6-ізопропіл-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1,3-дигід ро-індол-2-он 5Омг (0,108ммоль) описаного простого ефіру піддавали реакції з розчином ВВгз у дихлорметані. Після попередньо описаної обробки й хроматографії, одержували 35,бмг (73,495) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО50О0): 5 - 1,10-1,30 (6Н), 1,61 (ЗН), 1,70 (ЗН), 1,95-2,18 (2Н), 3,27 (1Н), 3,38 (2Н, розташований під сигналом метанолу), 5,01 (1Н), 6,33 (1Н), 6,49 (1Н), 6,89 (1Н), 6,95-7,15 (2Н).
Наступні сполуки синтезували аналогічно з відповідних альдегідів й амінів.
Приклад 168 цис-б-хлор-1-К7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетр агідронафталін-2-ол 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,58 (в, ЗН), 1,72 (8, ЗН), 2,14 (0, 1Н), 2,22 (д, 1Н), 2,92 (в, ЗН), 3,97 (5, ЗН), 4,91 (а, 1Нн), 5,83 (а, 1Н), 6,55 (да, 1Нн), 7,03 (9, 1Н), 7,23 (й, 1Н), 9,24 (в, 1Н).
Приклад 169 цис-1-К8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-7-метокси-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІВ); 85 - 2,24-2,34 (т, 2Н), 2,86 (ада, тн), 2,91 (в, ЗН), 3,12 (4да, тн), 3,63 (в, с
ЗН), 5,00 (9, 1Н), 5,47 (а, 1Нн), 6,75 (ад, 1Н), 6,79 (а, 1Н), 6,84 (в, 1Н), 7,11 (а, 1Н), 7,49 (аа, 1Н), 9,35 (в, 1Н). (о)
Приклад 170 цис-б-хлор-1-К(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагі;фронафт алін-2,5-діол « зо 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО53О0); 5 - 1,60 (в, ЗН), 1,72 (в, ЗН), 2,16 (5, 2Н), 2,84 (в, ЗН), 5,30 (з, 1Н), 6,84 (д, 1н), 6,86 (аа, 1Н), 7,17 (9, 1Н), 9,60 (в, 1Н). «
Приклад 171 Ге цис-1-К7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)ламіно|-6-фтор-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафт алін-2,5-діол о
ТН-ЯМР (З00МГЦ, СО800); 5 - 1,61 (в, ЗН), 1,72 (в, ЗН), 2,14 (8, 2Н), 2,84 (з, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 527 о (85, 1Н), 6,76-6,94 (т, ЗН), 9,59 (в, 1Н).
Приклад 172 цис-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2, 7-діол «
ТН-ЯМР (ЗО0МГц, СО8О0); 5 - 2,16-2,35 (т, 2Н), 2,81 (ада, 1Н), 2,85 (з, ЗН), 3,08 (ача, 1Н), 5,24 (в, 1нН), 6,67 (да, 1н), 6,78 (а, 1н), 6,89 (аа, 1Нн), 7,02 (д, 1Нн), 7,59 (да, 1н), 9,67 (в, 1Н). о, с Приклад 173 "» 2-гідрокси-3-(1-фенілциклогексил)-2--трифторметил)пропаналь " 12,6г (45, Уммоль) етил-2-оксо-3-(1-фенілциклогексил)-пропіонату (|М/09854159| і 19,Омл (1З3вммоль) (трифторметил)-триметилсилану в 215мл ТГФ охолоджували до -702С і змішували з 8,бмл 1 молярного розчину фториду тетрабутиламонію в ТГФ. Реакційну суміш залишали нагріватися протягом 18 годин до кімнатної со температури й потім вливали в насичений розчин хлориду натрію. Суміш декілька разів екстрагували о етилацетатом, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі
Ме, (гексан/етилацетат 2095), одержували 13,1г етил-2-гідрокси-3-(1-фенілциклогексил)-2-«трифторметил)-пропіонату ї» 20 у вигляді жовтого масла. При температурі 02С, розчин 3,33г (87,7ммоль) літійалюмінійгідриду в 17З3мл ТГФ по краплях додавали до 13,1г (38,їммоль) складного ефіру в 174мл ТГФ, і суміш перемішували протягом 16 годин ї» при кімнатній температурі. 20мл насиченого розчину хлориду амонію обережно додавали до партії при температурі 09С, і її інтенсивно перемішували додатково протягом 15 хвилин. Суміш декілька разів екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії
ГФ) на силікагелі (гексан/етилацетат Оо-3390), б1г одержували 3-(1-феніл)-циклогексил)-2-"-трифторметил)-пропан-1,2-діолу. 15,7мл (11З3ммоль) триетиламіну й, порціями о протягом 10 хвилин, 13,8г (В/ммоль) комплексу піридин - ЗО з додавали до 6,1г (20,2ммоль) діолу в 245мл дихлорметану й 7Омл ДМСО. Суміш перемішували протягом З годин, і додавали насичений розчин хлориду 60 амонію. Суміш перемішували ще протягом 15 хвилин, фази розділяли, і їх екстрагували дихлорметаном. Суміш промивали водою й висушували над сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі, і після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/'етилацетат, 0-3395), одержували необхідний продукт із кількісним виходом.
ТН-ЯМР (СОСІВ): 85 - 1,17 -1,78 (т, 9Н), 1,98-2,05 (т, 1Н), 2,41 (а, 1), 3,46 (4, 1Н), 3,66 (в, 1Н), 7,18 б5 (9, 2Н), 7,24 (ї, 2Н), 7,91 (й, 1Н), 8,55 (5, 1Н).
цис-2-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3,4-дигідро-3(трифторметил)-спіроЇциклогексан-1,1(2'Н)-на фталін|-3'-ол "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,25-1,85 (т, 9Н), 1,97 (а, 1), 2,11 (9, їн), 2,68 (а, 1Н), 2,91 (з, ЗН), 5,084, 1Н), 5,38 (а, 1Н), 6,69 (аа, 1Нн), 7,18 (5, 1), 7,34 (а, 1Н), 7,35 (Її, 1Н), 7,47 (ад, 1Н), 7,56 (й, 1Н), 9,36 (в, 1Н).
Приклад 174 цис-2-((7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3,4-дигідро-3трифторметил)-спіро|циклогексан-1,1(2'Н )-нафталін|-3'-ол 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,25-1,90 (т, 9Н), 1,93 (й, 1Н), 2,02 (й, 1Н), 2,64 (4, ІН), 2,89 (з, ЗН), 70 4,99 (й, 1Н), 5,66 (й, 1Н), 6,54 (аа, 1), 7,18 (ї, 1), 7,29 (а, 1Н), 7,36 (ї, 1Н), 7,54 (й, 1Н), 9,25 (в, 1Н).
Приклад 175 цис-1-К7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2, 5-діол "НА-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО53О0); 5 - 1,58 (в, ЗН), 1,70 (в, ЗН), 2,13 (в, 2Н), 2,84 (в, ЗН), 5,28 (в, 1Н), 72. 8,71-68,87 (т, ЗН), 6,99 (ї, 1Н), 9,59 (в, 1Н).
Приклад 176 транс-1-К7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-б-фтор-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідрона фталін-2,5-діол "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,40 (зв, ЗН), 1,54 (в, ЗН), 2,05 (а, 1Н), 2,19 (9, 1Н), 2,76 (з, ЗН), 3,57 720 (г, 1Н), 4,62 (й, 1Н), 5,27 (да, 1Н), 6,54 (Бг, 1Н), 6,90-6,97 (т, 2Н), 7,07 (ад, 1Н), 9,10 (в, 1Н).
Приклад 177 цис-5-134-Дигідро-3'гідрокси-3(трифторметил)-спіро|циклогексан-1,1(2'Н)-нафталін-4"-ілІіаміно)-хінолі н-2(1Н)-он сч 7"Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0); 5 - 0,91 (т, 1Н), 1,12 (т, ЗН), 1,89 (а, 1Н), 2,44 (а, 1Н), 5,29 (в, 1Н), 6,51 (д, 1н), 6,67 (а, 1Нн), 6,71 (а, 1н), 6,79 (а, 1Н), 7,09 (ї, 1Н), 7,21 (6 1Н), 7,24 (а, 1Н), 7,39 (І, 1Н), 8,24 (а, 1н). і)
Приклад 178 цис-4-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3,4"-дигідро-3-(трифторметил)-спіро|циклопропан-1,1(2'Н)-на фталін|-3'-ол «г "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500); 5 - 0,92-0,98 (т, 1Н), 1,13-1,19 (т, ЗН), 1,98 (9, 1Н), 2,40 (а, 1Н), 2,85 (в,
ЗН), 5,36 (в, 1Н), 6,81 (а, 1Нн), 6,91 (ад, 1Н), 7,10 (ї, 1Н), 7,23 (ї, 1н), 7,28 (9, 1Н), 7,59 (аа, 1), 9,68 (в, 1Н). З
Приклад 179 (се) цис-б-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафталі . | «в) н-2,5-діол 4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-"'трифторетил)-пентаналь (ее) 1,0г (3,35ммоль) етил-4-(З-хлор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалерату Й 0,96 (5,Оммоль) (пентафторетил)-триметилсилану в 7мл ТГФ змішували з б2мг (0,67ммоль) фториду тетраметиламонію при температурі -40С. Суміш перемішували протягом 2 годин при -252С, потім до реакційної суміші додавали мл « 1Тн. соляної кислоти й вливали у воду через 10 хвилин. Суміш декілька разів екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували - с шляхом упарювання у вакуумі. Одержували 1,44г и етил-4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(пентафторетил)-валерату, який змішували в 14,5мл ,» діетилового ефіру при температурі 09С з 0,22г (5,9ммоль) літійалюмінійгідриду й перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Партію вливали в суміш води з льодом, і її інтенсивно перемішували додатково протягом 15 хвилин. Суміш фільтрували через целіт, декілька разів екстрагували діетиловим ефіром, промивали (ее) насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом о упарювання у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 0960-2095), одержували 0,77г 4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-2-(пентафторетил)-4-метил-пропан-1,2-діолу. О,84мл (6б,Тммоль) (22) триетиламіну й З88мг (2,44ммоль) комплексу піридин - 5О3 додавали до 0,46бг (1,22ммоль) діолу в 9,5мл ї» 50 дихлорметану й 2,5мл ДМСО. Суміш перемішували протягом 2 годин і потім додатково дозували в неї З88мл (2,44ммоль) комплексу піридин - 5О3. Через 1 годину перемішування, додавали насичений розчин хлориду ї» амонію. Суміш перемішували ще протягом 15 хвилин, фази розділяли, і їх екстрагували діетиловим ефіром.
Суміш промивали насиченим розчином хлориду амонію й висушували над сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі, і після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат, 30905), одержували 357г продукту.
ГФ! ТН-ЯМР (СОСІї): 5 - 1,43 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 2,34 (4, 1), 3,29 (а, 1Н), 3,58 (в, 1Н), 4,01 (в, ЗН) 6,95 (ї, 1Н), 7,05 (ач, 1н), 7,30 (ад, 1Н), 9,10 (в, 1Н). о цис-б-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафталі н-2,5-діол 60 "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500); 5 - 1,61 (5, ЗН), 1,74 (в, ЗН), 2,14 (9, 1Н), 2,20 (8, 1Н), 2,86 (в, ЗН), 5,34 (85, 1Н), 6,84 (й, 1Н), 6,86 (аа, 1н), 7,12 (а, 1Н), 7,57 (ад, 1Н), 9,65 (в, 1Н).
Приклад 180 цис-6б-хлор-1-(К7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафталі н-2,5-діол 55 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,58 (в, ЗН), 1,72 (8, ЗН), 2,17 (0, 1Н), 2,26 (0, 1Н), 2,84 (в, ЗН), 3,95
(5, ЗН), 5,05 (9, 1Н), 6,07 (4, 1Н), 6,51 (да, 1н), 6,91 (да, 1н), 7,04 (а, 1н), 7,18 (а, 1Н), 9,17 (в, 1Н).
Приклад 181 транс-6б-хлор-1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафта лін-2,5-діол 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО5300); 5 - 1,45 (в, ЗН), 1,61 (в, ЗН), 2,29 (4, 1Н), 2,37 (4, 1Н), 2,74 (з, ЗН), 3,65 (5, ЗН), 5,58 (в, 1Н), 6,83 (ад, 1Н), 6,98 (ад, 1Н), 7,30 (аа, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 9,52 (в, 1Н).
Приклад 182 цис-5-6-хлор-2-гідрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-х 70. інолін-2(1Н)-он "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,55 (8, ЗН), 1,72 (в, ЗН), 2,07 (й, 1Н), 2,20 (9, їн), 3,96 (з, ЗН), 5,12 (д, 1Н), 5,46 (Бг, 1Н), 5,81 (а, 1Н), 6,44-6,53 (т, ЗН), 6,95 (а, 1Н), 7,06 (й, 1Н), 7,32 (ї, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 9,92 (в, 1Н).
Приклад 183 цис-5-Щ2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н)-он 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,58 (в, ЗН), 1,76 (в, ЗН), 2,08 (а, 1Н), 2,24 (а, 1Н), 2,63 (в, 1Н), 5,11 (д, 71), 5,54 (в, 1Н), 5,85 (й, 1Н), 5,97 (в, 1Н), 642 (а, тн), 6,49 (а, їн), 6,49 (а, тн), 6,52 (а, тн), 7,60 (аа, 1Н), 7,31 (її, 1Н), 8,31 (а, 1Н), 9,77 (в, 1Н).
Приклад 184 цис-7-Фтор-4-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3,4-дигідро-8'-метокси-3-(трифторметил)-спіроЇцикл огексан-1,1(2'Н)-нафталіні-3'-ол 3-(1-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-циклогексил|-2-гідрокси-2--трифторметил)пропаналь
З85мг 0,5 молярного (182ммоль) розчину біс-(триметилсиліл)-аміду калію в толуолі по краплях додавали до 26,5г (1в84ммоль) 2,6-дифторанізолу й 24мл (198ммоль) циклогексилціаніду в 5б0О0мл толуолу при температурі 02 протягом 40 хвилин. Суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі й змішували з водою, с у цей час її охолоджували на льоді, і значення рН розчину встановлювали рівним 4 за допомогою 4н. соляної о кислоти.
Органічну фазу відокремлювали, і водну фазу декілька разів екстрагували діетиловим ефіром. її промивали соляним розчином, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі.
Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 5950-1095), одержували 28,5г ч 3о 1-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклогексилнітрилу. 27,5г (118ммоль) нітрилу повільно змішували в 430мл толуолу «Ж при температурі -7892С з 147мл (17бммоль) розчину гідриду діізобутилалюмінію (2095 у толуолі), і Через З с години при -782С додавали З5мл ізопропанолу по краплях. Суміші дозволяли нагрітися до -5 С, і додавали бООмл 10 9о-ного водного розчину винної кислоти. Після розведення простим ефіром, суміш інтенсивно («в») перемішували, органічну фазу відокремлювали, і водну фазу декілька разів екстрагували етилацетатом. Її со промивали соляним розчином, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Одержували 27,5г альдегіду у вигляді жовтого масла. Змішували розчин 5,7г (21,2ммоль) етилового ефіру 2-діетилфосфоно-2-етоксіоцтової кислоти в 25мл тетрагідрофурану, у цей час його охолоджували на льоді, протягом 15 хвилин з 13,бмл (27,2ммоль) 2М розчину діїзопропіламіду літію. в « 20 тетрагідрофурані-гептані-толуолі, і суміш перемішували протягом 20 хвилин при температурі 02С. Протягом 30 у с хвилин, по краплях додавали розчин 5г (21,2ммоль) 1-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-циклогексилформаналю в бмл тетрагідрофурану при 02С. Через 16 годин при кімнатній температурі, у воду додавали лід, і суміш декілька ;» разів екстрагували простим ефіром. її промивали насиченим розчином хлориду амонію, висушували над сульфатом натрію, і концентрували шляхом упарювання. Неочищений продукт омиляли з бг гідроксиду натрію в
ООмл етанолу й 5Омл води протягом 4 днів при кімнатній температурі. Одержували 1,7г кислоти, яку
Го) перемішували протягом ЗО годин при 9029 з Збмл 2н. сірчаної кислоти й 7мл оцтової кислоти. Після охолодження, її підлуговували за допомогою карбонату калію, промивали простим ефіром і підкисляли соляною о кислотою. Після екстрагування етилацетатом, промивання насиченим розчином хлориду натрію й видалення
Ге») розчинника, одержували 1,09г неочищеної кетокислоти. 1,09г (3,7ммоль) 50. 3З-(1-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-оксопропіонової кислоти й 0,45мл сірчаної кислоти (96905) нагрівали е в колбі зі зворотним холодильником в 4Омл етанолу протягом 2 годин. Партію концентрували шляхом
ГТ» упарювання у вакуумі, залишок додавали до суміші води з льодом і підлуговували за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію. Суміш декілька разів екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (сульфат натрію) і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після очищення за
ДОПОМОГОЮ хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 20905), одержували 1,05г етил-3-(1-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропіл)|-2-оксопропіонату.
Ф, 1,05г (З,Зммоль) етил-3-(1-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклогексил|-2-оксопропіонату й 0,74мл (Ббммоль) ко (трифторметил)-триметилсилану в 7мл ТГФ змішували з б2мг фториду тетраметиламонію при температурі -402С. Суміш перемішували протягом 2 годин при -259С, і потім додатково додавали 0,35мл (2,4ммоль) бо (трифторметил)-триметилсилану й б2мг фториду тетраметиламонію. Ще через 2 години, додавали імл 2н. соляної кислоти, і реакційну суміш додавали до води. її декілька разів екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/Оетилацетат 1095-4096), одержували 800мг етил-3-(1-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-гідрокси-2--трифторметил)-пропіонату. У 65 вигляді жовтого масла. Це масло змішували в 40мл діетилового ефіру при температурі 09С з 150г (4ммоль) літійалюмінійгідриду й перемішували протягом більше 2,5 годин при кімнатній температурі. 20мл насиченого розчину хлориду амонію обережно додавали до партії при температурі 02С, і її інтенсивно перемішували протягом 15 хвилин. Суміш декілька разів екстрагували діегиловим ефіром, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі.
Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 1095-1595), одержували 630г 3-11-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-(трифторметил)-пропан-1,2-діолу. "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 - 1,44-1,87 (т, ТОН), 2,19-2,38 (т, 4Н), 3,15-3,42 (г, 2Н), 3,96 (з, ЗН), 6,9 (ааа, 1Н), 7,01 (а, 1), 7,16 (дач, 1н). 1,б6мл (11ммоль) триетиламіну й, порціями протягом 10 хвилин, додавали 1,4г (/Оммоль) комплексу піридин - 70. 5Оз до 700мг (2ммоль) діолу в 20мл дихлорметану й 7,адмл ДМСО. Суміш перемішували протягом З годин, і додавали насичений розчин хлориду амонію. Суміш перемішували ще протягом 15 хвилин, фази розділяли, і їх екстрагували дихлорметаном. Суміш промивали водою й висушували над сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі, і одержували необхідний альдегід з кількісним виходом. цис-7-Фтор-4-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3,4"-дигідро-8'-метокси-3-«-трифторметил)-спіроЇцикло 75 гексан-1,1(2'Н)-нафталін|-3'-ол "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,25-1,85 (т, 8Н), 2,00 (4, 1), 2,44 (дач, їн), 2,64 (ача, їн), 2,91 (зв,
ЗН), 2,92 (а, 1), 4,00 (в, ЗН), 4,96 (а, 1Н), 5,41 (а, їн), 6,66 (аа, їн), 6,93 (да, їн), 7,04 (аа, тн), 7,47 (аа, 1), 9,34 (в, 1Н).
Приклад 185 цис-7-Фтор-4-|((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3'4"-дигідро-3(трифторметил)-спіро|циклогексан-1,1 (2'Н)-нафталіні-3",8'-діол 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СО3О0); 5 - 1,22-1,85 (т, 8Н), 2,03 (0, 1), 2,82 (ада, їн), 2,85 (в, ЗН), 2,91 (49, 1Н), 3,05 (адаа, 1Н), 5,22 (8, 1Н), 680-6,95 (т, ЗН), 7,56 (да, 1Н), 9,65 (в, 1Н).
Приклад 186 с 29 цис-7-Фтор-4-((7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3,4-дигідро-8'-метокси-3-(трифторметил)-спіроЇцикл Ге) огексан-1,1(2'Н)-нафталін|-3'-ол "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,25-1,90 (т, ТОН), 2,17 (9, 1Н), 2,34 (4, 1Н), 2,80 (в, ЗН), 3,56 (в, ЗН), 4,59 (а, 1н), 5,33 (а, 1Н), 6,91 (аа, 1Н), 7,00 (аа, 1Н), 7,10 (ад, 1Н), 7,17 (да, 1Н), 9,03 (в, 1Н). «
Приклад 187 цис-5-(7-Фтор-34"-дигідро-3-гідрокси-8'-метокси-3-(трифторметил)-спіро|циклогексан-1,1(2'"Н)-нафталін « -4-іл|аміно)-хінолін-2(1Н)-он «со "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,25-1,90 (т, 8Н), 2,09 (4, 1), 2,41 (ада, їн), 2,60 (аад, їн), 2,90 (49, 1Н), 3,99 (в, ЗН), 4,85 (в, 1Н), 5,00 (а, 1Н), 5,67 (а, їн), 6,48-6,55 (т, ЗН), 6,83 (аа, тн), 6,96 (аа, тн), о 7,31 (ї, 1Н), 8,22 (й, 1Н), 9,79 (в, 1Н). со
Приклад 188 цис-6б-хлор-1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-І(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафталі н-2,5-діол «
ТН-ЯМР (З00МГЦ, СО50О0); 5 - 1,61 (в, ЗН), 1,74 (з, ЗН), 2,18 (в, 2Н), 2,79 (в, ЗН), 5,42 (в, 1Н), 6,76-6,82 (т, ЗН), 7,15 (а, 1Н), 9,54 (в, 1Н). - с Приклад 189 "з цис-б-хлор-1-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-д " іол "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500); 5 - 1,61 (в, ЗН), 1,74 (в, ЗН), 2,18 (в, 2Н), 2,82 (з, ЗН), 5,40 (в, 1Н), 6,84 (а, 1н), 6,95 (а, 1н), 7,10 (а, 1Н), 7,20 (а, 1Н), 7,79 (ї, 1Н), 9,62 (в, 1Н). со Приклад 190 о цис-5-(7-Хлор-3,4-дигідро-3',8'-дигідрокси-3(трифторметил)-спіроЇциклогексан-1,1(2'Н)-нафталін-4"-ілі -аміноІ-хінолін-2(1Н)-он б "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500); 5 - 1,25-1,90 (т, 8Н), 2,02 (а, їн), 2,80 (аад, тн), 2,91 (4, їн), 3,05 (авда, т» 50 1Н)У, 5,12 (а, 1Н), 5,51 (а, 1Нн), 6,59 (а, 1Н), 6,69 (й, 1Н), 6,81 (ад, 1Н), 6,986 (ад, 1Н), 7,37 (Її, 1Н), 8,23 (й, 1Нн).
І» Приклад 191 цис-б-фтор-1-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-5-метокси-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагі дронафталін-2-ол 4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(пентафторетил)пентанапь 99 1,0г (3,54ммоль) етил-4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-2-оксо-4-метил-валерату Й 0,98г (5,1ммоль)
ГФ) (пентафторетил)-триметилсилану в /мл ТГФ змішували з б5мг (0,/ммоль) фториду тетраметиламонію при т температурі -402С. Реакційну суміш нагрівали до -259С і перемішували при цій температурі. Через 4,5 години додавали імл 2н. соляної кислоти, і реакційну суміш додавали до води. Суміш декілька разів екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, і 60 концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Одержували 1,65г етил-4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--(пентафторетил)валерату як неочищений продукт.
Складний ефір змішували в 8Омл діетилового ефіру при температурі 02С з З0Омл (ммоль) літійалюмінійгідриду й перемішували протягом більше 3,5 годин при кімнатній температурі. До партії обережно додавали невелику в5 кількість води при температурі 09С, і суміш інтенсивно перемішували додатково протягом 15 хвилин. Її фільтрували через целіт, і осад повторно ретельно промивали етилацетатом. Фільтрат висушували за допомогою сульфату натрію й концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 1095-1590), одержували 80Омг 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(пентафторетил)пентан-1,2-діолу. 1,8мл (1Зммоль) триетиламіну й, порціями протягом 10 хвилин, 1,6бг (ЛОммоль) комплексу піридин - ЗО з додавали до 800мг (2,2ммоль) діолу в 25мл дихлорметану й 8,.9Умл ДМСО. Суміш перемішували протягом 2,5 годин, і додавали насичений розчин хлориду амонію. Суміш перемішували ще протягом 15 хвилин, фази розділяли, і їх екстрагували дихлорметаном.
Суміш промивали водою й висушували над сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі, і одержували необхідний альдегід з кількісним виходом.
ТН-ЯМР (СОСІВ): 5 - 1,40 (з, ЗН), 1,46 (в, ЗН), 2,35 (д, 1Н), 3,28 (а, 1Н), 3,60 (з, 1Н), 4,02 (з, ЗН), 6,86 (аа, 1н), 6,91 (ада, 1н), 7,01 (аавд, 1Н), 9,14 (в, 1Н). цис-б-фтор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-5-метокси-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагі дронафталін-2-ол "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,55 (з, ЗН), 1,69 (в, ЗН), 2,13 (а, 1Н), 2,20 (9, 1Н), 2,92 (з, ЗН), 3,97 75 (в, ЗН), 5,08 (й, 1Н), 5,41 (а, 1Н), 6,70 (аа, 1н), 6,90 (аа, 1Н), 7,00 (аа, тн), 7,48 (аа, 1Н), 9,33 (в, 1Н).
Приклад 192 цис-1-К7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміної-б-фтор-5-метокси-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тет рагідронафталін-2-ол 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0); 5 - 1,55 (в, ЗН), 1,68 (5, ЗН), 2,14 (4, 1), 2,21 (4, 1Н), 2,84 (з, ЗН), 3,97 (в, ЗН), 5,39 (в, 1Н), 6,88 (44, 1Н), 6,98 (44, 1Н), 7,03 (аа, 1Н), 9,59 (в, 1Н).
Приклад 193 цис-1-К7,8-дифтор-2-метилухіназолін-5-іл)ламіно|-4,4-диметил-6б-фтор-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронаф талін-2,5-діол "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,61 (8, ЗН), 1,72 (в, ЗН), 2,15 (а, 1Н), 2,22 (9, 1Н), 2,91 (з, ЗН), 5,00 с (д, 1Н), 5,61 (рг, 1Н), 5,71 (а, 1Нн), 6,56 (ад, 1нН), 6,83 (ад, 1Н), 6,92 (ад, 1Н), 9,24 (в, 1Н). о
Приклад 194 цис-5-6б-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-х інолін-2(1Н)-он « зо ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІв); 5 - 1,54 (в, ЗН), 1,69 (в, ЗН), 2,07 (а, ІН), 2,17 (а, ІН), 3,97 (в, ЗН), 4,58 (р, 1Н), 5,10 (а, 1н), 545 (а, тн), 6,52-6,56 (т, ЗН), 6,83 (ад, 1Н), 6,94 (аа, 1), 7,34 (Б 1), 8,12 (а, - 1Н), 10,11 (в, 1Н). «о
Приклад 195 цис-б-фтор-1-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафталі о н-2,5-діол со 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,61 (в, ЗН), 1,72 (8, ЗН), 2,15 (0, 1Н), 2,23 (д, 1Н), 2,92 (в, ЗН), 5,08 (д, 1н), 5,38 (а, 1Н), 5,64 (Бг, 1Н), 6,70 (да, 1н), 6,85 (аа, 1нН), 6,90 (аа, 1Н), 7,48 (ад, 1Н), 9,33 (в, 1Н).
Приклад 196 « цис-2-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-7-фтор-34-дигідро-8'-метокси-3-(трифторметил)-спірої циклопропан-1,1(2'Н)-нафталін|-3'-ол - с Етил-3-(1-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-оксопропіонат ц ЗО9бмл 0,5 молярного (198ммоль) розчин біс-«(триметилсиліл)-аміду калію в толуолі по краплях додавали при ,» 02 протягом 40 хвилин до 26г (180ммоль) 2,6-дифторанізолу й 14,бмл (198ммоль) циклопропілціаніду в 500мл толуолу. Суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі й змішували з водою й 1М сірчаною кислотою, у цей час її охолоджували на льоді. Органічну фазу відокремлювали, і водну фазу декілька разів (ее) екстрагували етилацетатом. її промивали соляним розчином, висушували за допомогою сульфату натрію, і о концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/"оетилацетат 1095-2090), одержували 12,7г 1-(З-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропілнітрилу. 12,7г (о) (66,1ммоль) нітрилу повільно змішували в толуолі при температурі - 782 з 82,7мл (99,2ммоль) розчину гідриду ї» 50 діїізобутилалюмінію (2095 у толуолі), і через З години при -782С по краплях додавали 11,1мл ізопропанолу. Суміші дозволяли нагрітися до -59С, і додавали 150мл 1095-ного водного розчину винної кислоти. Після розведення
Т» простим ефіром, суміш інтенсивно перемішували, органічну фазу відокремлювали, і водну фазу декілька разів екстрагували етилацетатом. її промивали соляним розчином, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Одержували 11,8г альдегіду у вигляді жовтого масла. Розчин 22 16,3г (60,7ммоль) етилового ефіру 2-діетилфосфоно-2-етоксіоцтової кислоти в бОмл тетрагідрофурану
ГФ) змішували, у цей час його охолоджували на льоді, протягом 20 хвилин з 33З.4мл (66,8ммоль) 2М розчину діізопропіламіду літію в тетрагідрофурані-гептані-толуолі й перемішували протягом ЗО хвилин при температурі о 02С. Протягом ЗО хвилин по краплях додавали розчин 11,8г (60,7ммоль) в бімл тетрагідрофурану при 0 260.
Через 20 годин при кімнатній температурі, до води додавали лід, і суміш декілька разів екстрагували простим 60 ефіром й етилацетатом. Її промивали насиченим розчином хлориду амонію, висушували над сульфатом натрію й концентрували шляхом упарювання. Неочищений продукт омиляли з 170мл 2М розчину гідроксиду натрію в 17Омл етанолу протягом 15 годин при кімнатній температурі. Одержували 13,9г кислоти, яку перемішували з 87мл 2н. сірчаної кислоти при температурі 9027 протягом 16 годин. Після охолодження, її підлуговували за допомогою карбонату калію, промивали простим ефіром і підкисляли соляною кислотою. Після екстрагування бо етилацетатом, промивання насиченим розчином хлориду натрію й видалення розчинника, одержували 10,2г неочищеної кетокислоти. 10,2г (40,бммоль) 3-(1-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-оксопропіонової кислоти й 4,5мл (85,3ммоль) сірчаної кислоти (9695) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником в 200мл етанолу протягом 1 години. Партію концентрували шляхом упарювання у вакуумі, залишок додавали до суміші
ВОДИ З льодом і підлуговували за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію. Суміш декілька разів екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (сульфат натрію) і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 20965), одержували 9,бг етил-3-(1-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-оксопропіонату. "Н-ЯМР (СОСІВ): 85 - 0,90 (т, 4Н), 1,29 (Ії, ЗН), 3,09 (в, 2Н), 3,99 (4, ЗН), 4,20 (4, 2), 6,87 (ача, тн), 70 6,95 (давд, 1нН), 7,07 (9, 1Н), 9,26, 3-(1-(3З-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-гідрокси-2--трифторметил)пропаналь 9,бг (34,3ммоль) етил-3-(1-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-оксопропіонату Й 34,б5мМл (23З3ммоль) (трифторметил)-триметилсилану в 343мл ДМФА змішували з 46,9г карбонату цезію при температурі 02. Суміш перемішували протягом 2 годин при 02 і потім реакційний розчин додавали до води. Суміш декілька разів 75 екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 1095-4090), одержували 10,4г етил-3-(1-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропіл/)-2-гідрокси-2-(трифторметил)-пропіонату у вигляді жовтого масла. Це масло змішували в 297мл діетилового ефіру при температурі 09Сб з 2,25г (59,4ммоль) літійалюмінійгідриду й перемішували ще протягом однієї години при кімнатній температурі. До партії обережно додавали 20мл насиченого розчину хлориду амонію при температурі 09С, і суміш інтенсивно перемішували додатково протягом 15 хвилин. її декілька разів екстрагували діетиловим ефіром, промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 1095-5095), одержували с 5вг 3-(1-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-(трифторметил)-пропан-1,2-діолу. 12 4мл (ВОУммоль) г) триетиламіну й, порціями протягом 10 хвилин, 11г (/Оммоль) комплексу піридин/ЗО з додавали до 5,6бг (18,1ммоль) діолу в 100мл дихлорметану й бімл ДМСО. Суміш перемішували протягом З годин, і додавали насичений розчин хлориду амонію. Суміш перемішували ще протягом 15 хвилин, фази розділяли, і їх екстрагували дихлорметаном. Суміш промивали водою й висушували над сульфатом натрію. Розчинник - видаляли у вакуумі, і після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат, 0-5096), « одержували 5,9г продукту. 7"Н-ЯМР (СОСІВ): 5 - 0,68-0,76 (т, 2Н), 0,90-1,02 (т, 2), 2,03 (4, 1Н), 2,91 (а, 1Н), 3,85 (в, 1Н), 4,03 і-й (5, ЗН), 6,80 (й, 1Н), 6,87 (давд, 1Н), 6,98 (ад, 1Н), 9,26 (в, 1Н). ав! цис-2-((7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-7-фтор-3 4 -дигідро-8'-метокси-3-(трифторметил)-спірої циклопропан-1,1(2'Н)-нафталін|-3'-ол 09
ТН-ЯМР (ЗО0МГц, СО5О0); 5 - 0,83 (дай, 1), 0,99 (ада, 1Н), 1,42 (ада, їн), 1,89 (ада, 1), 2,01 (а, 1Н), 2,15 (й, 1Н), 2,84 (5, ЗН), 3,85 (в, ЗН), 5,19 (в, 1Н), 6,65 (ад, 1Н), 6,96 (ад, 1Н), 7,04 (ад, 1Н), 9,63 (в, 1Н).
Приклад 197 « 20 цис-7-Фтор-34'-дигідро-8'-метокси-2-(2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3'(трифторметил)-спіроїциклопропан з с -1, (2'Н)-нафталін|-3'-ол . "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІв); 5 - 0,82 (адча, тн), 1,00 (аад, їн), 1,54 (ада, їн), 1,86 (ааа, їн), 1,91 (а, "» 1Н), 2,32 (0, 71), 2,84 (85, ЗН), 3,87 (в, ЗН), 5,08 (а, тн), 5,78 (а, тн), 6,67 (а, 1н), 6,88 (ад, тн), 7,05 (аа, 1н), 7,28 (а, 1), 7,70 (ї, 1Н), 9,36 (в, 1Н).
Приклад 198
Ге | цис-7-Фтор-34-дигідро-4-|((2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3і(трифторметил)-спіроЇ|циклопропан-1,1(2'Н)- нафталін-3,8'-діол о "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500); 5 - 0,67 (ааа, тн), 0,90 (адча, тн), 1,77 (адча, їн), 1,93 (а, їн), 2,12 (авда, (о) 1Н), 2,21 (9, 1Н), 2,81 (в, ЗН), 5,28 (8, 1Н), 6,75-6,88 (т, ЗН), 7,18 (а, 1Н), 7,78 (Її, 1Н), 9,65 (в, 1Н). їх 50 Приклад 199 цис-2-((7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-7-фтор-3 4 -дигідро-3(трифторметил)-спіроЇциклопропан
Я» -1,1(2'Н)-нафталін|-3,8'-діол 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 0,71 (дад, їн), 0,91 (ада, їн), 1,81 (4, 1Н), 1,83-2,00 (т, 2Н), 2,39 (4, 1Н), 2,87 (в, ЗН), 4,98 (й, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 6,49 (ад, 1нН), 6,78-6,89 (т, 2Н), 9,28 (в, 1Н). 99 Приклад 200
ГФ) цис-1-К7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)ламіно|-5-фтор-б-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетр агідронафталін-2-ол по "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500); 5 - 1,53 (в, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 2,17 (в, 2Н), 2,84 (з, ЗН), 3,85 (в, ЗН), 5,32 (5, 1Н), 6,87 (ад, 1Нн), 6,95 (ад, 1Н), 7,07 (а, 1Н), 9,61 (в, 1Н). бо Приклад 201 цис-1-К7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-5-фтор-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафт алін-2,6-діол "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500); 5 - 1,54 (в, ЗН), 1,66 (в, ЗН), 2,16 (в, 2Н), 2,84 (з, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 5,29 65 (5, 1Н), 6,78 (ад, 1Н), 6,86 (ад, 1Н), 6,94 (ад, 1Н), 9,60 (в, 1Н).
Приклад 202 цис-7-Фтор-4-|((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3'4-дигідро-3(трифторметил)-спіроЇциклопропан-1, 1 (2'Н)-нафталін)-3",8'-діол "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 0,71 (ааЯ, їн), 0,93 (ада, тн), 1,79 (4, 1Н), 1,90-2,06 (т, 2Н), 2,39 (49, 1Н), 2,91 (в, ЗН), 3,80 (рг, 1Н), 5,05 (4, 1), 5,39 (а, 1), 5,48 (Ббг, 71Н), 6,65 (аа, тн), 6,80-6,90 (т, 2Н), 7,46 (аа, 1Н), 9,35 (в, 1Н).
Приклад 203 цис-7-Фтор-4-((7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3'4"-дигідро-3(трифторметил)-спіро|циклогексан-1,1 (2'Н)-нафталін)-3",8'-діол "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,20-2,10 (т, ТОН), 2,10 (9, 1), 2,47 (а, 1Н), 2,68 (з, ЗН), 4,66 (а, 1Н), 5,33 (4, 1Н), 6,91 (а, 2Н), 7,03 (да, 1н), 7,10 (ад, 1н), 9,01 (в, 1Н).
Приклад 204 цис-б-хлор-5-метокси-1-((2-метилхінолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталі н-2-ол 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0); 5 - 1,56 (в, ЗН), 1,69 (в, ЗН), 2,16 (5, 2Н), 2,72 (в, ЗН), 3,97 (з, ЗН), 5,25 (5, 1Н), 6,82 (а, 1Н), 7,11 (а, 1н), 7,20 (а, 1), 7,32 (а, 1Нн), 7,36 (9, 1Н), 7,55 (ї, 1Н), 8,45 (а, 1Н).
Приклад 205 цис-б-хлор-1-(2-метилхінолін-5-іл)аміно)|-4.4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500); 5 - 1,61 (з, ЗН), 1,73 (в, ЗН), 2,12 (9, 1Н), 2,18 (9, 1), 2,72 (в, ЗН), 523 720 (5, 1Н), 6,82 (а, 1Н), 6,87 (а, 1), 7,11 (а, 1н), 7,31 (а, 1н), 7,35 (д, 1Н), 7,55 (ї, 1Н), 8,45 (а, 1Н).
Приклад 206 цис-1-(2-метил-1-хінолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол-М-оксид "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500); 5 - 1,44 (в, ЗН), 1,58 (в, ЗН), 2,19 (в, 2Н), 2,76 (з, ЗН), 5,35 (в, 1Н), 7,00 сч ге (да, 1Н), 7,12 (6 1Н), 7,27-7,34 (т, 2Н), 7,45-7,52 (т, 2Н), 7,71 (Б, 1Н), 7,96 (й, 1Н), 8,29 (а, 1Н).
Приклад 207 (8) цис-б-хлор-1-(2-метилхінолін-5-іл)аміно)|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол
М-оксид 75Мг 7тО96-ний мета-хлорпербензойної кислоти додавали до 84мг (0,19ммоль) «г зо цис-6б-хлор-1-(2-метилхінолін-5-іл)аміно)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діолу.- в мл дихлорметану, і розчин перемішували протягом двох годин. Додавали 5Омг твердого бікарбонату натрію, і - суміш вливали у воду через 30 хвилин. її екстрагували дихлорметаном, промивали насиченим розчином хлориду («о натрію, і висушували над сульфатом натрію. Після концентрування шляхом упарювання й хроматографування на силікагелі (гексан/етилацетат 0-10095), одержували 58мг вказаної в заголовку сполуки. о
ТН-ЯМР (З00МГЦ, СО800); 5 - 1,61 (в, ЗН), 1,73 (в, ЗН), 2,13 (0, 1Н), 2,18 (а, 1), 2,75 (в, ЗН), 5,30 со (5, 1Н), 6,85 (а, 1Н), 7,01 (а, 1), 7,13 (а, 1Н), 7,48 (а, 1н), 7,70 (ї, 1Н), 7,96 (а, 1Н), 8,27 (а, 1Нн).
Приклад 208 цис-6-(2-метил-хінолін-5-іл)аміно|-9,9-диметил-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідро-нафтої|1,2-а41-1,3-діокс « ол-7-ол М-оКксид "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,49 (зв, ЗН), 1,58 (в, ЗН), 2,06 (а, 1Н), 2,20 (9, 1Н), 2,61 (з, ЗН), 5,08 - с (0, 1), 5,62 (й, тн), 5,99 (в, 2Н), 6,64 (а, їн), 6,83 (а, 71н), 685 (а, 1), 7,13 (а, 1), 7,55 (ї, тн), "» 7,96 (а, 1н), 8,03 (а, 1Нн). " Приклад 209 цис-7-Фтор-4-|((7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3'4-дигідро-3(трифторметил)-спіроЇциклопропан-1, 1 (2'Н)-нафталін|-3,8-діол
Со ТН-ЯМР (ЗО0МГц, СО5О0); 5 - 0,66 (дай, 1Н), 0,89 (ада, їн), 1,86 (ада, їн), 1,93 (а, 1Н), 2,10 (ада, ав! 1Н), 2,22 (9, 2Н), 2,78 (в, ЗН), 5,26 (в, 1Н), 6,67 (ад, 1Н), 6,75-6,82 (т, 2Н), 6,87 (ад, 1Н), 9,58 (8, 1Н).
Приклад 210 б цис-5-17-Фтор-3,4-дигідро-3,8'-дигідрокси-3(трифторметил)-спіро(циклопропан-1,1(2'Н)-нафталін-4-іл «їз» 20 1-аміно)-хінолін-2(1Н)-он
Т» "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО5О0); 5 - 0,66 (ада, тн), 0,90 (адча, тн), 1,71 (адча, їн), 1,88 (а, тн), 2,09 (авда, 1Н), 2,20 (9, 2Н), 5,15 (в, 1Н), 6,51-6,54 (т, 2Н), 6,70 (а, 1Нн), 6,79 (ад, 1Н), 6,85 (ад, 1Н), 7,36 (Її, 1Н), 8,25 (4, 1Нн).
Приклад 211 цис-7-Хлор-4-Ї(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)ламіно|-3'4-дигідро-3(трифторметил)-спіро|циклопропан-1,1 (2'Н)-нафталін|-3',8'-діол (Ф. "Н-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІв); 85 - 0,70 (адча, їн), 0,91 (аад, їн), 1,70 (ада, тн), 1,77 (94, 1Нн), 2,08 (авда, ка 1Н), 2,44 (й, їн), 2,82 (в, ЗН), 5,06 (й, 1Н) 5,77 (в, 1Н), 5,88 (й, 1Н), 6,44 (аа, їн), 6,88 (а, тн), 6,91 (аа, 1Н), 7,13 (9, 1Н), 9,23 (в, 1Н). во Приклад 212 цис-7-Хлор-34"-дигідро---((2-метилхінолін-5-іл)аміно|-3і(трифторметил)-спіроЇ|циклопропан-1,1(2'"Н)-на фталін)|-3,8'-діол
ТН-ЯМР (ЗО0МГц, СО5О0); 5 - 0,68 (дай, 1), 0,91 (ада, їн), 1,69 (ада, їн), 1,91 (а, 1Н), 2,11 (авда, 13, 2,22 (а, 1), 2,72 (8, ЗН), 5,20 (в, 1Н), 6,70 (а, їн), 6,78-6,85 (т, 2Н), 7,30 (а, 1), 7,36 (а, МН), 65 7,53 (І, 1Н), 8,47 (й, 1Н).
Приклад 213 цис-7-Хлор-34"-дигідро--2-((2-метил-хінолін-5-іл)яаміно|-3'«трифторметил)-спіроЇциклопропан-1,1'(2'Н)-н афталін(|-3,8'-діол. М-оксид "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО500); 5 - 0,67 (ааа, тн), 0,91 (адча, тн), 1,74 (адча, їн), 1,91 (а, тн), 2,10 (авда, 1Н), 2,23 (0, 1Н), 2,75 (в, ЗН), 5,25 (в, 1Н), 6,78 (ад, тн), 6,84 (аа, їн), 6,90 (а, тн), 7,49 (а, 1н), 7,69 (Б тн), 7,95 (а, 1н), 8,30 (а, 1н).
Приклад 214 цис-7-Хлор-2-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно!|-3,4-дигідро-8'-метокси-3(трифторметил)-спіро|дикло гексан-1,1(2'Н)-нафталін|-3'-ол "Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІВ); 5 - 1,20-1,85 (т, 8Н), 2,05 (9, 1), 2,44 (дач, їн), 2,63 (аЧа, їн), 2,82 (в,
ЗН), 2,97 (а, 1Н), 4,00 (в, ЗН), 4,95 (а, 1), 5,92 (а, тн), 6,49 (аа, тн), 6,91 (аа, їн), 7,04 (а, тн), 7,22 (д, 1Н), 9,16 (в, 1Н).
Приклад 215 цис-7-Хлор-2-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно!|-3,4"-дигідро-3(трифторметил)-спіроЇциклогексан-1, 1" 15. (2'Н)-нафталін)|-3,8'-діол
ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв); 5 - 1,25-1,85 (т, 8Н), 1,86 (4, 1Н), 2,79 (дача, тн), 2,82 (з, ЗН), 2,93 (ада, 1Н), 2,97 (й, 1Нн), 4,95 (й, 1Н), 5,85 (й, 1Н), 6,14 (в, 1Н), 6,48 (ад, 1Н), 6,89-6,93 (т, 2Н), 7,19 (й, 1Н), 9,19 (в, 1Н).
Приклад 216 цис-7-Хлор-34-дигідро-4-|((2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3'трифторметил)-спіроЇциклопропан-1,1(2'Н)- нафталін-3,8'-діол "Н-ЯМР (ЗО0МГц, СО5О0); 5 - 0,69 (ада, тн), 0,92 (адча, тн), 1,71 (адча, їн), 1,95 (а, тн), 2,13 (авда, 1Н), 2,20 (9, 1Н), 2,81 (в, ЗН), 5,29 (в, 1Н), 6,85 (а, 2Н), 7,10 (а, 1), 7,19 (д, 1Н), 7,78 (ї, 1Н), 9,65 (а, 1Н).
Приклад 217 ря (-)-2-хлор-5-(1Н-індазол-4-іламіно)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8,-тетрагідро-нафталін-1,б-діол. й см (-)-2-хлор-5-(1Н-індазол-4-іламіно)-8,8-диметил-6-«(трифторметил)-5,6,7,8,-тетрагідро-нафталін-1,6-діол (о) (-)-6-хлор-1-(1Н-індазол-4-іламіно)-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол
Й
(-3-6-хлор-1-(1Н-індазол-4-іламіно)-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол «
Рацемічну сполуку (324,2мг), отриману відповідно до способів, описаних у вищенаведених прикладах, розділяли на стадії простого ефіру на хіральній колонці (Спігазїрак АО 20 у, елюент гексан/етанол) на його Ж енантіомери. Одержували 122,8мг (-)-енантіомеру й 147 мг (к)-енантіомеру. «со (--Енантіомер: |(жІр--0,8 (с-1, МеОН) (4)-Енантіомер: (91р--1,0 (с-1, МеОН) о (-)-2-хлор-5-(1Н-індазол-4-іламіно)-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8,-тетрагідро-нафталін-1,б-діол. й со (-)-2-хлор-5-(1Н-індазол-4-іламіно)-8,8-диметил-6-«(трифторметил)-5,6,7,8,-тетрагідро-нафталін-1,6-діол 24мг (21,4965) фенолу одержували з 115,8мг (-)-енантіомерного простого ефіру шляхом розщеплення простого ефіру з ВВгз. 91,5мг (66,996) фенолу одержували з 141,2мг (ї)-енантіомерного простого ефіру шляхом розщеплення « простого ефіру з ВВгз. шщ с Приклад 218 . 5-(4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліІаміно)-хінолін-2(1Н «» )-он 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(пентафторетил)пентаналь:
Аналогічно до прикладу 7, 687мг етил-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксопентаноату (МО 00/325841| з 1г
Го) (пентафторетил)триметилсилану й 0О,5мл (розчину фториду тетрабутиламонію (1М у ТГФ)) в 1вмл ТГФ піддавали реакції з одержанням етил-4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(пентафторетил)-пентаноату. 450мг - отриманого складного ефіру в 12мл діетилового ефіру змішували порціями при 0 9 з ббмг
Ге»! літійалюмінійгідриду. Після перемішування протягом 11 годин, суміш додавали до насиченого розчину бікарбонату й фільтрували через діатомову землю. Фази розділяли, і водну фазу екстрагували етилацетатом. шк Органічну фазу промивали водою й соляним розчином, висушували (Ма 250) і концентрували шляхом
ГТ» упарювання. Одержували 42Омг діолу у вигляді жовтого масла. 400мг діолу окисляли до відповідного альдегіду з 0,11мл оксалілхлориду, 0,21мл ДМСО й їмл триетиламіну. Суміш промивали водою й соляним розчином, висушували за допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі (гексан/'етилацетат 0-2595), одержували 268мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. о "Н-ЯМР (СОСІв), 5 (част, на млн.) - 1,39 (в, ЗН), 1,46 (з, ЗН), 2,26 (а, 1Н), 3,46 (а, 1Н), 3,88 (з, ЗН), ко 6,77-6,95 (т, 2Н), 7,11 (ад, 1н), 7,13-7,28 (т, 1Н), 8,95 (в, 1Н) 5-(4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-(пентафторетил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліІаміно)-хінолін-2(1Н 60 )-он
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 180мг 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(пентафторетил)пентаналю Й 83мМг 5-амінохінолін-2(1Н)-ону.
Одержували 7мг вказаної в заголовку сполуки шляхом взаємодії 7Омг іміну з 5вмг трихлориду алюмінію в 1,5мл дихлорметану. бо "'Н-ЯМР (СО500): 5 - 1,52 (в, ЗН), 1,66 (з, ЗН), 2,09 (а, 1Н), 2,15 (4, 71Н), 3,85 (в, ЗН), 5,27 (в, 1Н),
6,51 (а, 1Нн), 6,62 (а, 1н), 6,70 (9, 1Н), 6,92 (а, 2Н), 7,11 (ад, 1н), 7,38 (ї, 1Н), 8,23 (а, 1н)
Приклад 219: 5-Ц6б-хлор-4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-6-мети лхінолін-2(1Н)-он 5-аміно-6-метилхінолін-2(1Н)-он: 4,12г 2-хлор-6-метилхіноліну (У. Мей. Спет. 1992, стор.2761-2768| додавали при температурі 09С до розчину, що містить 15мл 100 95-ної азотної кислоти й 2мл 96 95-ної сірчаної кислоти. Через 4 години при 02С, суміш додавали до води, і продукт відфільтровували. Одержували 4,66бг 2-хлор-б6-метил-5-нітрохіноліну у вигляді 7/0 бежевої твердої речовини. Його піддавали реакції протягом 80 годин при 1002С в 4бмл льодяної оцтової кислоти й 26бмл води. У такий спосіб отриманий б-метил-5-нітрохінолін-2(1Н)-он відфільтровували з реакційного розчину.
З,45г отриманого продукту піддавали реакції на активованому вугіллі з одержанням аніліну з воднем при атмосферному тиску в метанолі на паладії. Одержували 2,89г вказаної в заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО): 5 - 2,08 (в, ЗН), 5,56 (в, 2Н), 6,25 (д, 1Н), 6,42 (4, 1Н), 7,06 (а, 1Н-, 8,18 (4, 1Н), 11,32 (в, 1Н) 5-Ц6б-хлор-4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-6-мети лхінолін-2(1Н)-он
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! БООмг 4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю Й ЗООмг 5-аміно-6-метилхінолін-2(1Н)-ону. Одержували 1Омг вказаної в заголовку сполуки шляхом взаємодії 8Омг іміну з 2,5мл розчину тетрахлориду титану (1М у дихлорметані) в 4,3мл дихлорметану. "НА-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,57 (в, ЗН), 1,68 (в, ЗН), 1,87 (9, 1), 2,12 (9, їн), 2,38 (з, ЗН), 3,88 (з, ЗН), 4,87 (а, 1Нн), 5,85 (а, 1Н), 5,96 (й, 1Н), 6,62 (а, 1Н), 6,81 (9, 1Н), 7,11 (а, 1Н), 7,44 (а, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 11,57 (в, 1Н)
Приклад 220 с 5-(2,5-дигідрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-хінолін-2(1Н)-он Ге)
Аналогічно до прикладу З, 19У9мг вказаної в заголовку сполуки одержували, виходячи з 74мг сполуки із прикладу 41 з 0,48мл розчину ВВгз (1М у дихлорметані) при температурі 4026.
ТНА-ЯМР (СО53О0): 5 - 1,53 (в, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 2,01 (й, 1Н), 2,10 (з, ЗН), 2,12 (а, 1Н), 5,10 (в, 1Н), « зо 6,47-6,56 (т, 2Н), 6,58-6,65 (т, 2Н), 6,69 (й, 1Н), 7,39 (ї, 1Н), 8,22 (а, 1Н)
Приклад 221 « 5-Ц2-гідрокси-5-метокси-2-(пентафторетил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-хінолін-2 со (1Н)-он 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(пентафторетил)пентаналь («в»)
Аналогічно до синтезу 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(пентафторетил)-пентаналю, 1,05г вказаної в со заголовку сполуки одержували, виходячи з 1,7г етил-4-(2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксопентаноату (приклад 41) з 1,4г (пентафторетил)триметилсилану, наступного відновлення з 344мг літійалюмінійгідриду й завершального окислення в умовах Сверна.
ТН-ЯМР (СОСІВ): 5 - 1,36 (з, ЗН), 1,42 (в, ЗН), 2,23 (д, 1Н), 2,32 (в, ЗН), 3,48 (й, 1Н), 3,64 (з, 1Н), « 20. 3,87 (в, ЗН), 6,67 (в, 1Н), 6,71 (й, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,93 (в, 1Н) - с 5-Ц2-гідрокси-5-метокси-2-(пентафторетил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-хінолін-2 й (1Н)-он и"? Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи З 200мг 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(пентафторетил)іпентаналю й УЗмг 5-амінохінолін-2(1Н)-ону. 2мг вказаної в заголовку сполуки одержували шляхом взаємодії 8Омг іміну з 1,б6мл розчину тетрахлориду титану
Ге | (1М у дихлорметані) в 5мл дихлорметану. о ТНА-ЯМР (СО53О0): 5 - 1,48 (в, ЗН), 1,62 (в, ЗН), 2,05 (0, 1Н), 2,12 й, 1Н), 2,16 (з, ЗН), 3,83 (з, ЗН), 5,21 (8, 1Н), 6,52 (а, 1Н), 6,62 (й, 1Н), 6,71 (а, 1Н), 6,75 (в, 2Н), 7,40 (ї, 1н), 8,23 (а, 1н) (22) Приклад 222 їх 50 5-ПЦ2-гідрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-хінолін-2( 1Н)-он
Я» Етил-4-(2-метокси-3-метилфеніл)-4-метил-2-оксопентаноат
Аналогічно до прикладу 7, метил-2-метокси-3-метилбензоат одержували з З0г З-метилсалицилової кислоти й бОомл метилиодиду з 125г карбонату калію в б40мл ДМФА. Складний ефір піддавали реакції з одержанням 1--2-метокси-4-метилфеніл)-1-метилетанолу шляхом взаємодії з 129мл хлориду метилмагнію (ЗМ у ТГФ) в 435мл о ТГФ. 20,8г отриманого продукту піддавали реакції з 27,1г етилового ефіру 2-(триметилсилілокси)-акрилової кислоти в 410мл дихлорметану при температурі 02С з 10,4мл тетрахлориду олова з одержанням 12,63г вказаної ко в заголовку сполуки.
ТНА-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОС): 5 - 1,28 (Б ЗН), 1,48 (в, 6Н), 2,29 (в, ЗН), 3,37 (в, 2Н), 3,76 (в, ЗН), 4,14 60 (да, 2Н), 6,95 (ї, 1Н), 7,05 (4, 1Н), 7,13 (а, 1Н) 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(гприфторметил)пенгпаналь
Аналогічно до прикладу 7, 14,68г етил-4-(2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксопентаноату піддавали реакції з 21,б6мл (трифторметил)триметилсилану й 9,7мл розчину фториду тетрабутиламонію (1М у ТГФ) в 195мл
ТГФ із одержанням 13,73Зг етил-4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--«трифторметил)пентаноату. бо Продукт відновлювали з 2,84г літійалюмінійгідриду в Б5бОмл діетилового ефіру до /11,62г
4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентанолу. Окислення діолу здійснювали аналогічно до прикладу 7 в умовах Сверна з З,вмл оксалілхлориду, 7,їмл ДМСО й 26,5мл триетиламіну до 5,91г вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 - 1,44 (в, ЗН), 1,48 (з, ЗН), 2,22 (й, 1Н), 3,36 (а, 1Н), 3,83 (з, ЗН), 6,90-7,12 (т,
ЗН), 8,93 (в, 1Н) 5-Ц2-гідрокси-5-метокси-2-«(трифторметил)-4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-хінолін-2( 1Н)-он
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! бООмг 70. 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)іпентаналю й З15мг 5-амінохінолін-2(1Н)-ону. 12мг вказаної в заголовку сполуки одержували шляхом взаємодії З37Омг іміну з 8,3мл тетрахлориду титану (1М у дихлорметані) в 20мл дихлорметану.
ТНА-ЯМР (СО5О0): 5 - 1,52 (в, ЗН), 1,67 (8, ЗН), 2,10 (з, 2Н), 2,30 (з, ЗН), 3,79 (з, ЗН), 5,16 (з, 1Н), 6,51 (а, 1Н), 6,61 (а, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,00 (в, 2Н), 7,38 (І, 1Н), 8,21 (а, 1н)
Приклади 223 й 224 4-(І4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-фталід. й 4-Ц2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)|аміно)-фталід
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! бООмг 4-(2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«-трифторметил)пентаналю й З08мг 4-амінофталіда. Шляхом взаємодії 640мМмг іміну з 007,мл розчину бромтриброміду (1М у дихлорметані), одержували /165мг 4-Ц4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-фталіду як першу фракцію Й 115мг 4-Ц2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-фталіду як другу фракцію. с 29 Фракція 1: "Н-ЯМР (СОСІв): 5 - 1,40 (з, ЗН), 1,49 (в, ЗН), 2,03 (9, 1Н), 2,13 (9, 1Н), 3,17 (а, 1Н), 3,32 г) (85, 1Н), 3,90 (в, ЗН), 5,01 (й, 1Н), 5,11-5,24 (т, 2Н), 6,66 (а, 1Н), 7,03 (й, 1), 7,21-7,32 (т, 2Н), 7,39-7,50 (т, 2Н)
Фракція 2: "Н-ЯМР (СО3О0): 5 - 1,55 (в, ЗН), 1,67 (в, ЗН), 2,04 (0, 1), 2,12 (9, 1Н), 5,15 (в, 1Н), 5,21 (а, 1н), 5,32 (а, 1н), 6,70 (а, 1н), 6,84 (й, 1Н), 6,96 (І, 1Н), 7,07 (а, 1), 7,18 (а,Ін), 7,42 (її, 1Н) « зо Приклади 225 й 226 (-)-4-44,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-фталід. й « (ї3-4-44 4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-фталід со
Розділення (1-)-4--44,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-фталіду (ав)
Суміш енантіомерів розділяли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАЇ РАК АО Ф), компанія со рАЇ!СЕЇ)) з гексаном/етанолом (95:5, об.). У такий спосіб одержували (-)-енантіомер: МС (ЕЇ): М'-421, (41р-79,39 (с-0,9, СНО») і (н-енантіомер: МО (Е): М" -421 «
Приклади 227 й 228 (-)-4-(2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілідаміно)-фталід.- й - с (ї3-4-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-фталід ц Розділення "» (47-)-4-42,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-фталіду
Суміш енантіомерів розділяли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАЇ РАК АО Ф), компанія 5 ОАЇСЕ|) з гексаном/етанолом (90:10, об.). У такий спосіб одержували (ее) (-енантіомер: МС (ЕІ): М"-407, (одро -66,02 «(с-1,0, СНСІв) і о (-енантіомер: МО (ЕІ): М"-407
Приклад 229 ме) 5-Ц5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил їх 20 -1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталазин-1-он
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! БООмг ї» 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«трифторметил)пентаналю Й 288мг 5-аміно-2-метилфталазин-1-ону. Як й у прикладі 3, 9Омг іміну піддавали взаємодії з О4мл тетрахлориду титану (1М у дихлорметані) в 5мл дихлорметану, і одержували 25мг вказаної в заголовку сполуки. 29 "НА-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,42 (в, ЗН), 1,57 (в, ЗН), 1,95 (9, 1), 2,05 (9, 1Н), 2,14 (в, ЗН), 3,70 (з, ЗН),
ГФ) 3,80 (5, ЗН), 5,38 (й, 71Н), 5,98 (в, 1Н), 6,57 (а, 1), 6,66 (з, 1Н), 6,80 (в, 1), 7,25 (а, 1), 7,47 (а, кю 1Н), 7,58 (ї, 1Н), 8,63 (8, 1Н)
Приклади 230 й 231 (-)-5-(5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметид-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-2-мети 60 лфталазин-1-он й (-3-5-Ц5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-мети лфталазин-1-он
Розділення (49-)-5-15-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-2-метилф бо талазин-1-ону
Суміш енантіомерів розділлли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАРАК АО 9, рАЇІСЕЇ.
Сотрапу) з етанолом як елюентом. У такий спосіб одержували (-)-енантіомер: МС (ЕЇ): М'-461 й (к)-енантіомер: МС (ЕЇ): М"-461, (оЛо 4,92 «(с-0,7, СНСІ»)
Приклад 232 5-(6-хлор-4.4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-рифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-мети лфталазин-1-он
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 1,0г 70 4-(З-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю Й 542Мг 5-аміно-2-метил-фталазин-1-ону. Як й у прикладі 3, 840мг іміну піддавали взаємодії з 43,бмл тетрахлориду титану (1М у дихлорметані) в 40мл дихлорметану, і одержували 114мг вказаної в заголовку сполуки.
ТН-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,47 (в, ЗН), 1,61 (в, ЗН), 2,00 (4, 1), 2,14 (й, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 3,88 (з, ЗН), 5,46 (й, 1Н), 6,17 (в, 1Н), 6,61 (й, 1Нн), 7,00 (а, 1), 7,27 (9, 1Н), 7,33 (4, 1Н), 7,49 (а, 1Н), 7,60 (ї, 1Н), 8,64 (в, 1Н)
Приклади 233 й 234 (-)-5-1б-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-"'трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-2- метилфталазин-1-он й (-3-5-Ц6-хлор-4,4-димегил-5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміної!-2- метилфталазин-1-он
Розділення (9-)-5-16-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-«-трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)аміно)-2-ме тилфталазин-1-ону
Суміш енантіомерів розділяли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАЇ РАК АО Ф), компанія рАЇ!ІСЕЇ)) з гексаном/етанолом (90:10, об.). У такий спосіб одержували с 29 (--енантіомер: МС (ЕЇ): М"-481/483 й о (к)-енантіомер: МС (ЕЇ): М"-481/483, (930 10,62 «(с-0,8, СНІ»)
Приклад 235 5-(Ц6б-хлор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-аміно)-2-мет « илфталазин-1-он
Аналогічно до прикладу З, 1О9мг вказаної в заголовку сполуки одержували, виходячи з 20мг «І 5-(6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)аміно)-2-метилфт с алазин-1-ону з О0,1Змл розчину ВВгз (1М у дихлорметані) при температурі 4026.
ТН-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,52 (з, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 2,00 (4, 1), 2,11 (4, 1), 3,70 (в, ЗН), 5,42 (й, 1Н), - 6,07 (в, 1Н), 6,58 (й, 1Н), 6,74 (а, 1н), 7,20 (а, 1н), 7,26 (ад, 1н), 7,47 (а, 1Н), 7,58 (ї, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 9,09 (в, 1Н) с
Приклад 236 (-)-5-16б-хлор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-аміно)-2 -метилфталазин-1-он «
Аналогічно до прикладу З, 2Змг вказаної в заголовку сполуки одержували, виходячи з 2бмг 40. (-)-5-1Іб-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)аміно)-2-мети - с лфталазин-1-ону з О,5мл розчину ВВгз (1М у дихлорметані) в 0,25мл дихлорметану при температурі 4020. в "НА-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,52 (в, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 2,00 (4, 1Н), 2,11 (а, 1Н), 3,70 (з, ЗН), 5,42 (а, 1Н), ня 6,07 (в, 1Н), 6,58 (а, 1Н), 6,74 (а, 1Н), 7,20 (а, 1Нн), 7,26 (й, 1Н), 7,47 (а, 1Н), 7,58 (ї, 1Н), 8,63 (в, 1Н), 9,09 (в, 1Н)
Приклад 237 (я)-5-Ц6-хлор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-аміно)-2 со -метилфталазин-1-он о Аналогічно до прикладу З, 12мг вказаної в заголовку сполуки одержували, виходячи з 20мг (-3-5-16-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-мети (22) лфталазин-1-ону з 0,4мл розчину ВВгз (1М у дихлорметані) в О0,25мл дихлорметану при температурі 4026. ї» 20 "НА-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,52 (в, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 2,00 (4, 1Н), 2,11 (а, 1Н), 3,70 (з, ЗН), 5,42 (а, 1Н),
Їх 6,07 (в, 1Н), 6,58 (а, 1Н), 6,74 (а, 1Н), 7,20 (а, 1Нн), 7,26 (й, 1Н), 7,47 (а, 1Н), 7,58 (ї, 1Н), 8,63 (в, 1Н), 9,09 (в, 1Н)
Приклад 238 (-3-5-Щ2,5-дигідрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-аміно)-2-мет илфталазин-1-он
Аналогічно до прикладу З, 1О9мг вказаної в заголовку сполуки одержували, виходячи з 20мг
ГФ) 5-Ц5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталаз т ин-1-ону з 0,1Змл розчину ВВ» (1М у дихлорметані) при температурі 4020. "НА-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,46 (в, ЗН), 1,60 (з, ЗН), 1,94 (а, 1Н), 2,01 (9, 1), 2,06 (в, ЗН), 3,70 (з, ЗН), во 5,35 (а, 1), 5,92 (в, 1Н), 6,51 (в, 71Н), 6,53-6,63 (т, 2Н), 7,26 (а, 1), 7,46 (а, 1), 7,57 (ї тн), 8,63 (85, 1Н), 9,31 (в, 1Н)
Приклад 239 5-Ц5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілідаміно)-2-метилфта лазин-1-он 65 Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! бООмг 4-(3-метил-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналю Й З16бмг
5-аміно-2-метилфталазин-1-ону. Як й у прикладі 3, 46бОмг іміну піддавали взаємодії з 5,2мл тетрахлориду титану (1М у дихлорметані) в 23мл дихлорметану, і одержували Збмг вказаної в заголовку сполуки. "НА-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,45 (в, ЗН), 1,60 (в, ЗН), 1,96 (9, 1), 2,10 (9, 1), 2,24 (в, ЗН), 3,70 (з, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 540 (а, їн), 6,03 (в, 71Н), 6,57 (а, 1), 6,87 (а, тн), 7,03 (а, 1), 7,25 (а, тн), 7,46 (а, 1Н), 7,58 (ї, 1Н), 8,63 (8, 1Н)
Приклад 240 5-(6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-фталаз ин-1-он 70 Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи З 1,0г 4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«трифторметил)пентаналю й 494мг 5-аміно-фталазин-1-ону. Як й у прикладі З, 775мг іміну піддавали взаємодії з 24,9мл тетрахлориду титану (1М у дихлорметані) в 4бмл дихлорметану, і одержували 483Змг вказаної в заголовку сполуки. "НА-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,47 (в, ЗН), 1,61 (в, ЗН), 1,99 (4, 1Н), 2,13 (а, їн), 3,88 (з, ЗН), 5,45 (а, 1Н), 12 6,17 (в, 1Н), 6,57 (9, 1Н), 7,00 (а, 1Нн), 7,28 (а, 1н), 7,33 (а, 1Н), 7,46 (а, 1Н), 7,57 (Ї, 1Н), 8,61 (8, 1Н), 12,56 (в, 1Н)
Приклади 241 й 242 (-)-5-16б-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліІаміно)-фт алазин-1-он й (-3-5-Д6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)аміно)-фт алазин-1-он
Розділення(1-/-)-5-Ц6б-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1- іл|аміно)-фталазин-1-ону
Суміш енантіомерів розділяли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАЇ РАК АО Ф), компанія рАЇ!ІСЕЇ)) з гексаном/етанолом (90:10, об.). У такий спосіб одержували с (-У-енантіомер: точка спалаху - 267-2709С й о ()-енантіомер: точка спалаху - 263-2652С, (оо 6,592 «(с-1,2, СНО»)
Приклад 243 5-(Ц6б-хлор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Ііаміно)-аміно)-фтала зин-1-он в
Аналогічно до прикладу З, 1О9мг вказаної в заголовку сполуки одержували, виходячи з 20мг « 5-(6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-фталазин-1 -ону з 0,1Змл розчину ВВг» (1М у дихлорметані) при температурі 4026. ке, "'НА-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,43 (в, 1Н), 1,56 (в, ЗН), 1,91 (а, 71Н), 2,01 (а, їн), 5,33 (4, 1), 6,00 (з, 1), Ф 6,44 (а, 1н), 6,65 (а, 1Нн), 7,12 (9, 1Н), 7,18 (а, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,49 (ї, 1Н), 8,52 (в, 1Н), 9,02 (в, 1Н), 12,46 (в, 1Н) со
Приклад 244 (-)-5-(6б-хлор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-аміно)-2 -метилфталазин-1-он
Аналогічно до прикладу З, У94мг вказаної в заголовку сполуки одержували, виходячи з 100мг « 20 (-)-5-1б-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-"-трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-фталаз -в с ин-1-ону з 2,1мл розчину ВВіз (1М у дихлорметані) в їмл дихлорметану при температурі 4026. . "НА-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,43 (в, 1Н), 1,56 (в, ЗН), 1,91 (4, 71Н), 2,01 (а, їн), 5,33 (4, 1Н), 6,00 (з, 1Н), "» 6,44 (а, 1н), 6,65 (а, 1Нн), 7,12 (9, 1Н), 7,18 (а, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,49 (ї, 1Н), 8,52 (в, 1Н), 9,02 (в, 1Н), 12,46 (в, 1Н)
Приклад 245 (т)-5-Ц6-хлор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-аміно)-ф
Ге | талазин-1-он
Аналогічно до прикладу З, 82мг вказаної в заголовку сполуки одержували, виходячи з 100мг о (-3-5-Ч6-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-фталаз
Ге»! ин-1-ону з 2,1мл розчину ВВ» (1М у дихлорметані) в 1 мл дихлорметану при температурі 4020. їх 50 "НА-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,43 (в, 1Н), 1,56 (в, ЗН), 1,91 (4, 71Н), 2,01 (а, їн), 5,33 (4, 1Н), 6,00 (з, 1Н), 6,44 (а, 1н), 6,65 (а, 1Нн), 7,12 (9, 1Н), 7,18 (а, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,49 (ї, 1Н), 8,52 (в, 1Н), 9,02 (в, 1Н), 12,46 (в, 1Н) ї» Приклад 246 5-Ц2-гідрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілідміно)-фталазин-1 -он 25 Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! БООмг
Ге! 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю й 287мг 5-аміно-фталазин-1-ону. Як й у прикладі 3, 320мг іміну піддавали взаємодії з 7,2мл тетрахлориду титану (1М у дихлорметані) в 20мл де дихлорметану, і одержували 8Омг вказаної в заголовку сполуки.
ТН-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,43 (в, 1Н), 1,57 (в, ЗН), 1,95 (й, 1Н), 2,06 (й, 1Н), 2,15 (в, ЗН), 3,80 (з, ЗН), 60 538 (й, їн), 5,99 (з, 1Н), 6,53 (й, 1Н), 6,66 (з, 1Н), 6,79 (в, 1), 7,25 (а, їн), 7,44 (а, 1), 7,57 (ї, 1Н), 8,61 (в, 1Н), 12,54 (в, 1Н)
Приклади 247 й 248 (-)-5-Ц2-гідрокси-5-метокси-2-(«трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-фталаз ин-1-он й бо (-3-5-Ф2-гідрокси-5-метокси-2-(трифторметил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфта лазин-1-он
Розділення (9-)-5-16-хлор-4,4-диметил-5-метокси-2-гідрокси-2-«-трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)аміно)-2-ме тилфталазин-1-ону
Суміш енантіомерів розділлли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАРАК АО 9, рАЇІСЕЇ.
Сотрапу) з етанолом як елюентом. У такий спосіб одержували (-)-енантіомер: МО (Е!): М"-447, (оо -3,4е «(с-0,7, СНСІв) і (-енантіомер: МС (ЕІ): М" -447, (оо 3,72 «(с-1,1, СНСІз)
Приклад 249 5-Ц2-гідрокси-5-метокси-2-(пентафторетил)-4,4,7-триметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Ііаміно)-фталазин- 1-он
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 250мМг 4-(2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(пентафторетил)іпентаналю й 118мг 5-аміно-фталазин-1-ону.
Як й у прикладі З, б5мг іміну піддавали взаємодії з 0,3вмл тетрахлориду титану (1М у дихлорметані) в бмл дихлорметану, і одержували 8мг вказаної в заголовку сполуки. "'Н-ЯМР (СО500): 5 - 1,40 (в, 1Н), 1,55 (з, ЗН), 2,19 (й, 1Н), 2,29 (8, 1Н), 2,33 (в, ЗН), 3,47 (в, ЗН), 5,46 (5, 1Н), 6,61 (в, 1Н), 6,90 (в, 1Н), 7,54-7,63 (т, 2Н), 7,63-7,73 (т, 2Н), 8,43 (в, 1Н)
Приклад 250 5-(6-хлор-4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-8-фтор -хінолін-2(1Н)-он 5-аміно-8-фторхінолін-2(1Н)-он 10г 2,5-дифтораніліну й бг піридини в З5О0мл дихлорметану по краплях змішували при температурі 09С з 12,9г хлориду коричної кислоти й перемішували до завершення перетворення при температурі 0 С. Партію с 29 додавали до 2н. соляної кислоти, і її екстрагували дихлорметаном. Суміш промивали водою, висушували за Ге) допомогою сульфату натрію, і концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Отриману тверду речовину змішували з 11,1г хлориду алюмінію й нагрівали протягом 8 годин до 1502С. Після хроматографії на силікагелі, одержували 2,9г 5,8-дифторхінолін-2(1Н)-ону. Його піддавали взаємодії з 100мл етиленгліколю в присутності - 20 780мг оксиду міді (ІІ) протягом 20 годин при 2002 в атмосфері аміаку при тиску бобар. Після хроматографії на силікагел, у цьому випадку, одержували 5-аміно-8-фторхінолін-20І1Н)-он як о фракцію.бї А |і - 2,5-діаміно-8-фторхінолін одержували як фракцію Б. со
Фракція А: "Н-ЯМР (ДМСО): 5 - 5,73 (в, 2Н), 6,28 (да, їн), 6,35 (а, 1Н), 7,07 (44, їн), 8,08 (да, тн), 11,31 (в, 1Н). о
Фракція Б: "Н-ЯМР (ДМСО): 5 - 5,36 (в, 2Н), 6,23 (449, 1Н), 6,47 (з, 2Н), 6,63 (а, 1Н), 6,96 (ад, 1Н), 8,07 (44, 1Н). (ее) 5-(6-хлор-4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-8-фтор -хінолін-2(1Н)-он
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 250г « 4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю Й 137мг 5-аміно-8-фторхінолін-2(1Н)-ону. Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно до прикладу З шляхом - с взаємодії утвореного іміну з 1,4мл тетрахлориду титану (1М у дихлорметані). "» "'Н-ЯМР (СО500): 5 - 1,53 (в, ЗН), 1,67 (з, ЗН), 2,22 (в, 2Н), 3,96 (з, ЗН), 5,14 (в, 1Н), 6,51-6,61 (т, " 2Н), 7,09 (а, 1Нн), 7,20 (9, 1Н), 7,24 (аа, 1н), 8,21 (аа, 1н).
Приклад 251 2-аміно-5-(6б-хлор-4,4-диметил-2-гідрокси-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно со 1-8-фтор-хінолін о Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 250г 4-(3-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)іпентаналю й 137мг 2,5-діаміно-8-фторхіноліну.
Ме, Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно до прикладу З шляхом взаємодії утвореного іміну з 1,0мл їх 20 розчину тетрахлориду титану (1М у дихлорметані).
ТНА-ЯМР (СО5О0): 5 - 1,54 (з, ЗН), 1,67 (в, ЗН), 2,20 (в, 2Н), 3,94 (з, ЗН), 5,11 (в, 1Н), 6,43 (ад, т» 1Н), 6,81 (а, 1Нн), 7,11 (а, 1н), 7,15 (а, 1н), 7,20 (а, 1н), 8,18 (ад, 1н).
Приклади 252 й 253 5-(4,4-диметил-б-фтор-2-гідрокси-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-8-фтор 59 -хінолін-2(1Н)-он й
ГФ) 2-аміно-5-Ц4,4-диметил-б-фтор-2-гідрокси-5-метокси-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-8- т фтор-хінолін
Аналогічно до прикладу 10, суміш відповідних імінів одержували, виходячи з /237г 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)іпентаналю й 137мг суміші, яка містить 60 5-аміно-8-фторхінолін-2(1Н)-он й 2,5-діаміно-8-фторхінолін. Аналогічно до прикладу 3, піддавали реакції суміш імінів з 2,5мл розчину тетрахлориду титану (1М у дихлорметані), і одержували дві вказані у заголовку сполуки після хроматографії на силікагелі.
Фракція А: С Н-ЯМР (СО5О0): 5 - 1,53 (в, ЗН), 1,65 (з, ЗН), 2,08 (а, 1Н), 2,23 (а, 1Н), 3,95 (4, ЗН), 65 5,11 (8, 1Н), 6,50-6,61 (т, 2Н), 6,98 (аа, 1Нн), 7,06 (аа, 1н), 7,23 (да, 1н), 8,22 (аа, тн).
Фракція В: Н-ЯМР (СО3О0): 5 - 1,52 (в, ЗН), 1,66 (з, ЗН), 2,08 (а, 1), 2,15 (9, 1Н), 3,95 (а, тн),
5,09 (в, 1Н), 6,40-6,57 (т, 2Н), 6,82 (й, 1Н), 6,94 (да, 1н), 7,02-7,20 (т, 2Н), 8,18 (ї, 1Н).
Приклад 254 5-Ц7-фтор-3-гідрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклобутан-1,1"-нафталін-4-іліаміно) шо тхінолін-2(1Н)-он 3-(3-фтор-2-метоксифеніл)-циклобутіт)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналь
Аналогічно до синтезу 4-(3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«трифторметил)-пентаналю в прикладі 3, 3-(З-фтор-2-метоксифеніл)-циклобутил)-2-гідрокси-2-(трифторметил)-пентаналь одержували, виходячи з 2,6-дифторанізолу й циклобутанкарбонітрилу.
ТН-ЯМР (СОСІв): 85 - 1,75-1,90 (т, 1Н), 2,10-2,40 (т, ЗН), 2,46-2,57 (т, 2Н), 2,83 (й, 1Н), 3,00 (а, тн), 3,94 (4, ЗН), 6,75 (аї, 1Н), 6,83-7,02 (т, 2Н), 8,94 (в, 1Н). 5-17-фтор-3-гідрокси-8-метокси-3-«трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклобутан-1,1"-нафталін-4-іліаміно) -хінолін-2(1Н)-он
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! ЗБОг 15. 3-(З-фтор-2-метоксифеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2-(трифторметил)пентаналю Й 200мг 5-аміно-хінолін-2(1Н)-ону. Аналогічно до прикладу З, імін піддавали реакції з 1,бмл розчину тетрахлориду титану (1М у дихлорметані), і одержували З5мг вказаної в заголовку сполуки.
ТНА-ЯМР (СО53О0): 5 - 2,10-2,29 (т, 4Н), 2,40-2,56 (т, 1Н), 2,65-2,80 (т, 2Н), 2,93-3,06 (т, 1Н), 4,09 (д, ЗН), 5,14 (в, 1Н), 6,49 (а, 1Н), 6,63 (9, 1Н), 6,70 (а, 1Н), 6,97 (9, 2Н), 8,20 (а, 1Нн).
Приклад 255 5-1І3,8-дигідрокси-7-фтор-3-(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклобутан-1,1"-нафталін-4-ілІаміно|-хінол ін-2(1Н)-он
Аналогічно до прикладу З, 12мг вказаної в заголовку сполуки одержували, виходячи з 20мг 5-Ц7-фтор-3-гідрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклобутан-1,1"-нафталін-4-іл)аміно)-хін с олін-2(1Н)-ону з 0,22мл розчину ВВг» (1М у дихлорметані) при кімнатній температурі. о "'НА-ЯМР (СО50О0): 5 - 1,81-1,94 (т, 1Н), 2,08-2,27 (т, ЗН), 2,28-2,41 (т, 1Н), 2,75 (4, 1Н), 3,08 (ад, 1Н), 3,44 (4, 71), 5,13 (в, 1Н), 6,48 (а, їн), 6,63 (а, 1Н), 6,68 (а, тн), 6,73 (аа, їн), 6,90 (ад, тн), 7,37 (Б 1Нн), 8,20 (а, 1н).
Приклад 256 в 5-Щ7-фтор-3-гідрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(пиклопентан-1,1-нафталін-4-іл|аміно «Її -хінолін-2(1Н)-он 3-(З-фтор-2-метоксифеніл)-циклопентил)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналь ее,
Аналогічно до синтезу 4-(З-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналю в прикладі «з
З, 3-(З-фтор-2-метоксифеніл)-циклопентил)-2-гідрокси-2-трифторметил-пентаналь одержували, виходячи з 3о 2,6-дифторанізолу й циклопентанкарбонітрилу. со
Т'НАЯМР (СО500): 5 - 1,15-2,26 (т, 8Н), 2,33 (4, 1), 311 (а, МН), 3,57 (в, 71Н), 3,98 (а, ЗН), 6,82-6,93 (т, 2Н), 6,94-7,05 (т, 1Н), 8,98 (в, 1Н). 5-Т7-фтор-3-гідрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклопентан-1,1"-нафталін-4-іл|аміно « 20 |-хінолін-2(1Н)-он з
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! ЗБОг с 3-(3-фтор-2-метоксифеніл)циклобутил)-2-гідрокси-2--трифторметил)пентаналю Й 190мг :з» 5-аміно-хінолін-2(1Н)-ону. Аналогічно до прикладу З, імін піддавали реакції з 5,25мл розчину тетрахлориду титану (1М у дихлорметані), і одержували 19Змг вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (СОСІВ): 85 - 1,53-1,67 (т, 1Н), 1,73-2,15 (т, 6Н), 2,28-2,48 (т, ЗН), 3,95 (4, ЗН), 4,81 (рв, 1Н), о 5,06 (4, 1Н), 5,55 (а, 1Н), 6,47-6,58 (т, ЗН), 6,82 (да, 1н), 6,93 (да, 1Н), 7,32 (ї, 1Н), 8,18 (а, 1Нн).
Приклад 257 о 5-(ІЗ,8-дигідрокси-7-фтор-3-«(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклопентан-1,1"-нафталін-4-іл|аміно)-хіно
Ге» лін-2(1Н)-он
Аналогічно до прикладу З, 17/мг вказаної в заголовку сполуки одержували, виходячи з бомг ве 5-ЩТ7-фтор-3-гідрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклопентан-1,1"-нафталін-4-іл|аміно)-хі ї» нолін-2(1Н)-ону з 0,25мл розчину ВВгз (1М у дихлорметані) при кімнатній температурі.
ТНА-ЯМР (СО3О0): 5 - 1,45-1,57 (т, МН), 1,72-1,88 (т, 2Н), 1,90-2,12 (т, ЗН), 2,18-2,43 (т, ЗН), 2,70-2,85 (т, 1Н), 5,18 (в, 1Н), 6,51 (а, їн), 6,63 (а, тн), 6,70 (а, тн), 6,78 (аа, їн), 6,87 (ад, тн), 7,38 (,1Н), 8,22 (й, 1Н).
Приклад 258
ІФ) 5-(2,5-дигідрокси-4,4-диметил-7-фтор-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфтал іме) азин-1-он
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 1,0г 6о 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю Й 5бОмг 5-аміно-2-метилфталазин-1-ону. Як й у прикладі 3, утворений імін піддавали взаємодії з 1Омл розчину триброміду бору (1М у дихлорметані), і одержували 45мг вказаної в заголовку сполуки. "НА-ЯМР (ДМСО): 5 - 1,47 (в, ЗН), 1,59 (в, ЗН), 1,97 (9, 1), 2,07 (9, 1), 3,70 (в, ЗН), 5,41 (в, 1Н), 6,11 (в, 1Н), 6,41 (да, 1н), 6,56 (ад, 1н), 7,27 (а, 1Нн), 7,48 (9, 1Н), 7,59 (ї, 1Н), 8,63 (в, 1Н), 10,00 (в, 1Н). 65 Приклади 259 й 260 (-)-5-(2,5-дигідрокси-4,4-диметил-7-фтор-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-2-метилф талазин-1-он й (-3-5-(42,5-дигідрокси-4,4-диметил-7-фтор-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)іаміно)-2-метилф талазин-1-он
Розділення (-)-5-ЩЦ2,5-дигідрокси-4,4-диметил-7-фтор-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Ііаміно)-2-метилфта лазин-1-ону:
Суміш енантіомерів розділяли шляхом хроматографії на хіральному носії (СНІКАЇ РАК АО Ф), компанія рАЇ!ІСЕЇ)) з гексаном/етанолом (90:10, об.). У такий спосіб одержували 70 (-)-енантіомер: МС (ЕЇ): М'-451, (оо -34,6е «(с-1,3, СНСІв) і (к)-енантіомер: МС (ЕЇ): М"-451, ор 35,49 «(с-1,3, СНО»).
Приклади 261 й 262 5-Щ17-бром-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілідаміно)-2-метилфтала зин-1-он, діастереомер Б і 5-Щ17-бром-2.5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілідаміно)-2-метилфтала зин-1-он, діастереомер А
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 800мг 4-(4-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю Й ЗвОмг 5-аміно-2-метилфталазин-1-ону. Як й у прикладі З, утворений імін піддавали взаємодії з 94мл розчину триброміду бору М у дихлорметані), і одержували З7мМг діастереомеру Б 5-Щ17-бром-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталазин -1-ону як фракцію А і 11мг діастереомеру А 5-Щ17-бром-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-2-метилфталазин -1-ону як фракцію Б. с 29 Фракція А: С Н-ЯМР (СО5О0): 5 - 1,40 (в, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 1,92 (й, 1), 2,25 (9, ІН), 3,84 (з, ЗН), г) 5,27 (в, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,19-7,29 (т, 2Н), 7,51 (ї, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,52 (в, 1Н).
Фракція Бі "Н-ЯМР (СО5О0): 5 - 1,55 (в, ЗН), 1,66 (з, ЗН), 2,07 (9, 1), 2,15 (0, 1Н), 3,83 (з, ЗН), 5,24 (в, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,94 (а, 1Н), 7,18-7,28 (т, 1Н), 7,62-7,70 (т, 2Н), 8,56 (в, 1Н). «
Приклад 263 5-(Щ7-хлор-3,8-дигідрокси-3-«трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(диклогексан-1,1"-нафталін-4-іл|аміно)-хіно « лін-2(1Н)-он со 3-(1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-циклогексил|-2-гідрокси-2--трифторметил)пропаналь 9,57г (30,79ммоль) 3-(1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-циклогексил|-2-оксопропіонової кислоти (використовуючи «(2 відповідні вихідні речовини, цю сполуку одержували аналогічно до інструкцій, наведених в (МО 98/54159)) со змішували з 191мл етанолу й З4мл концентрованої сірчаної кислоти. Після п'яти годин нагрівання в колбі зі зворотним холодильником, партію центрифугували до досягнення безводного стану, і залишок змішували з
БООмл насиченого розчину бікарбонату натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином. Потім розчинник висушували й видаляли центрифугуванням, « 20 залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Одержували 7,07г (67,8905) -в необхідного складного ефіру. с 7,07г (20,87ммоль) етил-3-(1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-циклогексил|-2-оксопропіонату розчиняли в ЗЗмл :з» тетрагідрофурану й змішували з З3,56г (25,04ммоль) (трифторметил)-триметилсилану. Після додавання 51,1мг фториду тетрабутиламонію, партію перемішували всю ніч. Реакційну суміш розводили метил трет-бутиловим 15 ефіром, один раз промивали водою й потім соляним розчином. Після здійснення звичайної обробки, залишок со хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділені 5,71г (60,495) продукту змішували в 7Омл тетрагідрофурану з 3,98г (12,61ммоль) фториду тетрабутиламонію й перемішували протягом 1 («в) години при кімнатній температурі Потім реакційну суміш змішували з водою, її екстрагували бу метил-трет-бутиловим ефіром. Після здійснення звичайної обробки, залишок хроматографували на носії
РІіазптавзвгіег. Виділяли 2,63г (51,196) необхідної сполуки: т» 50 етил-2-(1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-циклогексилметил!і-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіонат.
І» 1,59г (3,89ммоль) вищеописаного складного ефіру розчиняли в 14мл діетилового ефіру й змішували при 02С порціями з 110,7мг (2,92ммоль) літійалюмінійгідриду. Після перемішування протягом двох годин при температурі в інтервалі від О до 52С, обережно по краплях додавали 3,4мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом десяти хвилин. Після повторного екстрагування водної фази метил трет-бутиловим ефіром, об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно. Після (Ф. хроматографування на носії Ріазпитазіег, одержували 75О0мг (52,8905) суміші, яка містить дві треті вимага ко альдегіду й одну третину складного ефіру. Додатково одержували 201,4мг відповідні спирти (забрудненого). 5-2-(І1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-циклогексилметил/|-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-пропіліденаміно)-1Н-хінолін-2-он во 375мг (0,683ммоль) альдегіду, який описаний у попередньому абзаці, (разом зі складним ефіром) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником в 3,бмл ксилолу з 109,4мг (0,68З3ммоль) 5-аміно-1Н-хінолін-2-ону й 388,3мМг (1,36бммоль) ізопропілату титану( М) протягом трьох годин. Після охолодження, реакційну суміш змішували з насиченим розчином хлориду натрію й етилацетатом. Через десять хвилин інтенсивного перемішування, суміш додавали до Ехігеїш й елюювали 100мл дихлорметану. Після видалення розчинника центрифугуванням, 65 Залишок, який залишився, хроматографували на носії Ріазптавзіег. Додатково до 145мг складного ефіру, виділяли 231,бмг (66,995, щодо змісту альдегіду) необхідного іміну.
ТНА-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІ): 5 - 1,15-2,18 (9Н), 2,38-2,65 (2Н), 2,96 (1Н), 3,93 (ЗН), 4,61 (1Н), 6,40-6,60 (2Н), 6,62-6,81 (2Н), 7,08 (1Н), 7,29-7,59 (ЗН), 8,07 (1Н), 12,28 (1Н). 5-(ЩЦ7-хлор-3-гідрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклогексан-1,1"-нафталін-4-ілЛамін о -хінопін-2(1Н)-он 151,6мг (0,299ммоль) вищеописаного іміну розчиняли в 2,8мл дихлорметану. Після додавання по краплях 1,96мл (1,79бммоль) тетрахлориду титану при температурі -159С, суміш перемішували протягом чотирьох годин при цій температурі. При температурі 09С обережно додавали насичений розчин бікарбонату натрію, і реакційну суміш тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, 70 висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Після хроматографування на носії Ріазптазвіег, одержували 67,9мг (44,8905) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СО3О0): 5 - 1,30-1,90 (8Н), 2,18 (1Н), 2,30 -2,50 (1Н), 2,53-2,70 (1Н), 2,90 (1Н), 4,00 (ЗН), 5,19 (1Н), 6,52 (1Н), 6,62 (1Н), 6,70 (1Н), 7,09 (1Н), 7,23 (1Н), 7,38 (1Н), 8,23 (1Н). 5-ЩЦ7-хлор-3,8-дигідрокси-3-«трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклогексан-1,1-нафталін-4-іл))аміно)-хін олін-2(1Н)-он 65,9мг (0,13ммоль) циклічного простого ефіру, який описаний у попередньому абзаці, змішували з 2,бмл триброміду бору (1М у дихлорметані) і перемішували протягом трьох годин при кімнатній температурі. При температурі -59С обережно по краплях додавали насичений розчин бікарбонату натрію, і потім реакційну суміш тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти висушували за допомогою сульфату натрію, і залишок, який залишився після видалення розчинника центрифугуванням, хроматографували на носії
Ріазпітазіег. Виділяли 51,Змг (80,195) необхідного фенолу.
ТН-яЯМР (З00Мгц, ДМСО-ав): 5 - 1,15-1,87 (8Н), 2,01 (1Н), 2,40-2,90 (ЗН, сигнал ДМСО знаходиться в цьому діапазоні), 5,29 (1Н), 6,02 (1Н), 6,20 (1Н), 6,43 (1Н), 6,48-6,65 (2Н), 6,75 (1Н), 7,15-7,30 (2Н), 8,20 (1Н), сч ря 9,10 (1Н), 11,58 (1Н).
Приклад 264 о 5-(ЩЦ7-хлор-3,8-дигідрокси-3-«трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклогексан-1,1-нафталін-4-іл)|аміно)-2Н- ізохінолін-1-он 5-(ЩЦ7-хлор-3-гідрокси-8-метокси-3-(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклогексан-1,1"-нафталін-4-ілЛамін - 20 о)-2Н-ізохінолін-1-он 149,7мг (0,295ммоль) іміну (отриманого відповідно до інструкцій, описаних в прикладі 263, використовуючи ФЖ відповідні вихідні речовини) циклізували з 1,9Змл (1,772ммоль) тетрахлориду титану. Після здійснення с звичайної обробки й хроматографування, одержували 34, 9г (23,390) необхідної сполуки. 7"Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО-йв): 5 - 1,20-1,85 (ВН), 2,05-2,50 (ЗН), 2,69 (1), 3,93 (ЗН), 5,34 (13), 5,98. Ф
Зв (НУ, 6,13 (1Н), 6,80 (1Н), 6,97 (1Н), 7,05 (1Н), 7,18 (1Н), 7,20-7,38 (2Н), 7,50 (1Н), 11,25 (1Н). со 5-(ЩЦ7-хлор-3,8-дигідрокси-3-«трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклогексан-1,1-нафталін-4-іл)|аміно)-2Н- ізохінолін-1-он 26,8мг (0,053ммоль) вищеописаного простого ефіру піддавали розщепленню простого ефіру, як описано в прикладі 263. Після здійснення взаємодії звичайним шляхом і після хроматографування, одержували 13,5г « 40. (51,8905) необхідного фенолу. шщ с "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, ДМСО-дв): 5 - 1,15-1,85 (8Н), 2,00 (1Н), 2,40-2,90 (ЗН), 5,30 (1Н), 5,95 (1Н), 6,09 ц (1Н), 6,73 (1Н), 6,81 (1Н), 7,04 (1Н), 7,10-7,30 (ЗН), 7,50 (1Н), 9,12 (1Н), 11,23 (1Н). "» Приклад 265 7Т-Хлор-4-|(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно)|-3',4-дигідро-8'-метокси-3-(трифторметил)-спіро|циклогек сан-1,1(2'Н)-нафталін|-3'-ол (ее) 1,61мг (1,48в8ммоль) хлориду титану(М) по краплях додавали до 129,8мг (0,248ммоль) відповідного іміну, о розчиненого в 2,4мл дихлорметану, при температурі -202С. Через 1,5 години перемішування при температурі в інтервалі між-202С й 59, партію обробляли, як звичайно. Після хроматографування на носії Ріазптазвіег, (о) виділяли 11,4мг (8,895) необхідної сполуки. їх 50 МС (СІ): 524 (10096)
Приклад 266 ї» 5-(Ц7-хлор-3-гідрокси-8-метокси-3-«(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклопропіл-1,1-нафталін-4-іл))амін о)-хінолін-2(1Н)он 3-(1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-гідрокси-2--трифторметил)пропаналь 22 15,12г. (56,27ммоль) 3-(1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-оксопропіонової кислоти (використовуючи
Ге! відповідні вихідні речовини, цю сполуку одержували аналогічно до інструкцій, наведених в (МО 98/54159)) змішували з ЗбОмл етанолу й 6б,Змл концентрованої сірчаної кислоти. Після п'яти годин нагрівання в колбі зі ко зворотним холодильником, партію центрифугували до досягнення безводного стану, і залишок змішували з 7ООмл насиченого розчину бікарбонату натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом, і об'єднані 60 органічні екстракти промивали за допомогою розчину бікарбонату натрію й соляним розчином. Потім розчинник висушували й видаляли центрифугуванням, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Одержували 12,36г (7490) необхідного складного ефіру. б,18г (20,83ммоль) етил-3-(1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-циклопропіл|-2-оксопропіонату розчиняли в ЗЗмл тетрагідрофурану й змішували з 3,55г (24,99ммоль) (трифторметил)-триметилсилану. Після додавання 51мг 65 фториду тетрабутиламонію, партію перемішували всю ніч. Реакційну суміш розводили метил трет-бутиловим ефіром, один раз промивали водою й потім соляним розчином. Після здійснення звичайної обробки, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділені 5,65г (66,495) продукту змішували в 7бмл тетрагідрофурану з 4,34г (13,75ммоль) фториду тетрабутиламонію й перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш змішували з водою, і екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Після здійснення звичайної обробки, залишок хроматографували на носії РІазптавіег.
Виділяли 2,39г (47496) необхідної сполуки: етил-2-(1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-циклопропілметил!і-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіонат. 0,85Омг (2,32ммоль) вищеописаного складного ефіру розчиняли в мл діетилового ефіру й змішували порціями при 029 з ббмг (1,74ммоль) літійалюмінійгідриду. Після перемішування протягом двох годин в 7/0 інтервалі між 0 й 59С, обережно по краплях додавали 2,7мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом десяти хвилин. Після повторного екстрагування водної фази метил трет-бутиловим ефіром, об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно. Після хроматографування на носії Ріазптазіег, одержували 49Омг (65,590) суміші, яка містять практично дві третини необхідного альдегіду й третину складного ефіру. 5-2-(І1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-циклопропілметил/|-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-пропіліденаміно)-1Н-хінолін-2-он 490мг (0,972ммоль) альдегіду, описаного в попередньому абзаці (у вигляді суміші зі складним ефіром) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом трьох годин в 5,1мл ксилолу з 155,7мг (0,972ммоль) 5-аміно-1Н-хінолін-2-ону й 552,бмг (1,944ммоль) ізопропілату титану(М). Після охолодження, реакційну суміш змішували з насиченим розчином хлориду натрію й етилацетатом. Через десять хвилин інтенсивного перемішування, суміш додавали до Ехігеїші й елюювали 200мл дихлорметану. Після видалення розчинника центрифугуванням, залишок, який залишився, хроматографували на носії Ріазптавзіег. Додатково до 93,9мг складного ефіру, виділяли 312,8мг (69,296, щодо змісту альдегіду) необхідного іміну.
ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІї): 5 - 0,63-0,75 (1Н), 0,79-0,90 (1Н), 1,04-1,19 (2Н), 2,10 (1Н), 3,10 (1Н), 4,00 (ЗН), 4,73 (1Н), 6,74 (1Н), 6,64 (1Н), 6,75 (1Н), 6,88-7,02 (2Н), 7,29-7,43 (2Н), 7,70 (1Н), 8,10 (1Н), 12,32 (1Н). с 5-(Щ7-хлор-3-гідрокси-8-метокси-3-«(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклопропан-1,1"-нафталін-4-ілЛамін о о)-хінолін-2(1Н)-он 232,8мг (0,501ммоль) вищеописаного іміну розчиняли в 4,7мл дихлорметану. Після додавання по краплях
З,Змл (3,009ммоль) тетрахлориду титану при -202С, суміш перемішували протягом чотирьох годин при цій температурі. При температурі 090 обережно додавали насичений розчин бікарбонату натрію, і реакційну суміш « тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, висушували, і «г розчинник видаляли центрифугуванням. Після хроматографування на носії Ріазптавзіег, одержували 111,8мг (4895) необхідної сполуки. ісе)
ТН-ЯМР (ЗО0Мгц, ДМСО-йав): 5 - 0,78-1,15 (ЗН), 1,78-2,09 (ЗН), 3,75 (ЗН), 5,06 (1Н), 6,10-6,30 (ЗН), «є 6,45 (1Н), 6,60 (1Н), 6,98 (1Н), 7,20 (1Н), 7,30 (1Н), 8,23 (1Н), 11,60 (1Н).
Приклад 267 со 5-ЩЦ7-хлор-3,8-дигідрокси-3-«трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклопропан-1,1"-нафталін-4-іл)|аміно)-2Н- ізохінолін-1-он 5-(Щ7-хлор-3-гідрокси-8-метокси-3-«(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-спіро(циклопропан-1,1"-нафталін-4-ілЛамін « о)-2Н-ізохінопін-1-он 7 70 113,вмг (0,245ммоль) іміну (отриманого відповідно до інструкцій, описаних в прикладі 263, використовуючи с відповідні вихідні речовини), розчиненого в 2,3мл дихлорметану, циклізували з 1,бмл (1,472ммоль) тетрахлориду "з титану. Після здійснення звичайної обробки й хроматографування, одержували З6,8г (32,390) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йдв): 5 - 0,80-1,12 (ЗН), 1,82-2,09 (ЗН), 3,76 (ЗН), 5,09 (1Н), 5,95 (1Н), 6,37 (1Н), 6,68 (1Н), 6,81 (1Н), 6,96 (1Н), 7,16-7,28 (2Н), 7,30 (1Н), 7,52 (1Н), 11,30 (1Н). оо 5-ЩЦ7-хлор-3,8-дигідрокси-3-«трифторметил)-3,4-дгігідро-2Н-спіро(циклопропан-1,1-нафталін-4-іл))аміно)-2Н -ізохінолін-1-он о 22,7 мг (0,049ммоль) раніше описаного простого ефіру піддавали розщепленню простого ефіру, як описано в
ФО прикладі 263. Після здійснення взаємодії звичайним шляхом і після хроматографії, одержували 10,9мг (45,5965) необхідного фенолу. те "Н-ЯМР (400МГц, СО500): 5 - 0,55-0,63 (1Н), 0,73-0,84 (1Н), 1,40-1,51 (1Н), 1,80 (1Н), 1,95-2,10 (2Н),
Та» 5,02 (1Н), 6,69 (1Н), 6,75 (1Н), 6,80 (1Н), 6,98 (1Н), 7,08 (1Н), 7,25 (1Н), 7,59 (1Н).
Приклад 268 7Т-Хлор-2-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3,4-дигідро-3-(трифторметил)спіро|диклопропан-1,1(2'Н )-нафталін|-3,8'-діол 7Т-Хлор-2-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3'4-дигідро-8'-метокси-3-«трифторметил)-спіроЇциклопропа іФ) н-1,1(2'Н)-нафталін|-3'-ол ко 1,64мл (1,512ммоль) хлориду титану(М) по краплях додавали до 121,3мг (0,252ммоль) відповідного іміну, розчиненого в 2,4мл дихлорметану, при температурі -202С. Через 1,5 години перемішування при температурі в 60 інтервалі від -202С до 59С, партію обробляли, як звичайно. Після хроматографування на носії ЕРІазптавіег, виділяли 7,4мг (6,195) необхідної сполуки (злегка забрудненої). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 5 - 0,84-1,10 (ЗН), 1,92-2,13 (ЗН), 2,82 (ЗН), 3,79 (ЗН), 4,90 (1Н), 5,65 (1Н), 6,34 (1Н), 7,00 (1Н), 7,16 (1Н), 7,37 (1Н), 9,35 (1Н). 7Т-Хлор-2-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-3,4-дигідро-3--трифторметил)спіро|циклопропан-1,1(2'Н) бо -нафталін|-3,8'-діол
4Омг (0,08Зммоль) відповідного іміну змішували при 02С з 1,1мл 1М розчину триброміду бору в дихлорметані.
Через 45 хвилин перемішування при цій температурі, обережно по краплях додавали насичений розчин бікарбонату натрію, і потім реакційну суміш тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Після хроматографування на носії Ріазптавіег, одержували 15мг (38,695) необхідного фенолу.
МС (СІ): 468 (10096)
Приклад 269
Іб-гідрокси--метокси-8,8-диметил-5-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іламіно)-6-"'трифторметил)-5,6,7,8-тетрагід 70 ронафталін-2-іл|-ацетонітрил
Метил-2-метокси-3-метилбензоат (К5 2690 Е2) 199,9г (1,45моль) карбонату калію вносили в 1,5 літри диметилформаміду. При кімнатній температурі по краплях додавали 100г (657,29ммоль) 2-гідрокси-3-метилбензойної кислоти, розчиненої в 250мл диметилформаміду. Після перемішування протягом 30 хвилин, по краплях додавали 9Омл метилиодиду, і партію 7/5 перемішували всю ніч. Реакційну суміш додавали до суміші води з льодом і тричі екстрагували метил трети-бутиловим ефіром. Органічні фази промивали водою й соляним розчином. Після висушування, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 70,21г (59,3905) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 2,32 (ЗН), 3,85 (ЗН), 3,93 (ЗН), 7,07 (1Н), 7,35 (1Н), 7,65 (1Н). 20 2-(2-метокси-3-метилфеніл)-пропан-2-ол 70,21г (389,64ммоль) метил-2-метокси-3-метилбензоату, розчиненого в 640мл тетрагідрофурану, по краплях додавали до 311,7мл броміду метилмагнію в діетиловому ефірі (ЗМ). У цьому випадку, реакційну суміш нагрівали приблизно до 482. Партію перемішували протягом трьох годин при кімнатній температурі. При охолодженні на льодяній бані по краплях додавали близько 1,5 літри насиченого розчину хлориду амонію й се 25 Інтенсивно перемішували протягом 1 години. Потім тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром, об'єднані о органічні екстракти промивали соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням.
Виділяли 71,37г (2100905) необхідної сполуки, яку надалі використовували в неочищеному вигляді. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 1,65 (6Н), 2,33 (ЗН), 3,89 (ЗН), 4,55 (1Н), 6,99 (1Н), 7,10 (1Н), 7,18 (1Н).
Етил-4-(2-метокси-3-метилфеніл)-4-метил-2-оксопентаноат в 30 71,37г (395,9бммоль) 2-(2-метокси-З-метилфеніл)-пропан-2-олу й 149г (791,92ммоль) етилового ефіру «ф 2-триметилсиланілоксиакрилової кислоти вносили в 1,1 літри дихлорметану. При температурі -782С по краплях додавали 44,вмл (379,91ммоль) тетрахлориду олова, і потім партію перемішували протягом трьох годин при цій і-й низькій температурі. По краплях додавали 1,4 літри напівконцентрованого розчину карбонату калію, і в такий ав спосіб реакційну суміш доводили до кімнатної температури. Партію фільтрували, і фільтрат тричі екстрагували 35 етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, висушували над сульфатом натрію, і со розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок декілька разів хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Залишок декілька разів хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 45,81г (41,695) необхідної сполуки. « 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІя): 5 - 1,30 (ЗН), 1,50 (6Н), 2,30 (ЗН), 3,39 (2Н), 3,78 (ЗН), 4,17 (2Н), 6,97 (1Н), -о 40 7,07 (1Н), 7,15 (1Н). с Етил-2-гідрокси-4-(2-метокси-3-метилфеніл)-4-метил-2-(трифторметил)пентаноат ; з 20г (71,90) етил-4-(2-метокси-3-метилфеніл)-4-метил-2-оксопентаноату Й 12,3г (86,28ммоль) (трифторметил)триметилсилану вносили в 117мл тетрагідрофурану. При кімнатній температурі додавали 180мг фториду тетрабутиламонію (нагрівання приблизно до 3522). Після перемішування протягом ночі, додавали 22,7г оо (71,9б0ммоль) фториду тетрабутиламонію, і партію перемішували протягом трьох годин при кімнатній температурі. Після розведення метил трет-бутиловим ефіром, органічну фазу три рази промивали водою й один о раз соляним розчином. Потім розчинник висушували й видаляли центрифугуванням, залишок хроматографували
ФО на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 16,33г (65,290) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ): 5 - 1,19 (ЗН), 1,43 (ЗН), 1,49 (ЗН), 2,30-2,44 (4Н), 2,82 (1Н), 3,50-3,68 (2Н), е 3,84 (ЗН), 4,00-4,13 (2Н), 6,92 (1Н), 7,00-7,10 (2Н).
ГТ» 4-(2-метокси-3-мегпідлфеніл)-4-мегпил-(трифторметил)-пентан-1,2-діол 16,33г (46,8вммоль) вищеописаного складного ефіру розчиняли в 1б0мл діетилового ефіру й змішували при 092 порціями з З3,56г (93,7бммоль) літійалюмінійгідриду. Після перемішування протягом вихідних при
Кімнатній температурі, обережно по краплях додавали насичений розчин бікарбонату натрію й потім інтенсивно перемішували протягом 1 години. Потім тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром, об'єднані органічні
ІФ) екстракти промивали соляним розчином, висушували й залишок хроматографували на силікагелі (рухомий ко розчинник: етилацетат/гексан) після видалення розчинника центрифугуванням. Виділяли 10,76бг (74,9905) необхідного діолу. 60 "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІВ): 5 - 1,49 (ЗН), 1,58 (ЗН), 1,84 (1Н), 2,24 (1Н), 2,36 (ЗН), 2,59 (1Н), 2,88 (1Н), 3,28-3,40 (2Н), 3,88 (ЗН), 6,99 (1Н), 7,10 (1Н), 7,20 (2Н). 4-(3-бромметил-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1,2-діол
Зг (9,79ммоль) 4-(2-метокси-3-метилфеніл)-4-метил-(трифторметил)-пентан-1,2-діолу розчиняли в 22мл чотирихлористого вуглецю, змішували з 1,91г (10,60ммоль) МВ5 й 5мг бензоїлпероксиду, і нагрівали в колбі зі б5 зворотним холодильником протягом 24 годин. Після відфільтровування сукциніміду за допомогою скловолоконного фільтра, суміш повторно промивали дихлорметаном, і розчинник видаляли центрифугуванням.
Залишок (5,42г210095) використовували на наступній стадії в неочищеній формі. (2-метокси-3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-гідроксиметил-1,1-диметилбутил)феніл)|-ацетонітрил 5,42г (14,07ммоль) вищеописаної бромної сполуки змішували в суміші, яка містить диметилформамід і воду (14 й 10,5мл), з 1,37г (14,07ммоль) ціаніду калію, і суміш перемішували всю ніч при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували з водою й тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином, і розчинник видаляли центрифугуванням після висушування. Одержували 2,6бг (55,895) необхідної сполуки після хроматографування на носії РІазптавзвгіег. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,49 (ЗН), 1,60 (ЗН), 1,72 (1), 2,22 (1Н), 2,50 (1Н), 2,92 (1Н), 3,20-3,45 70 (2Н), 3,80 (2Н), 3,88 (ЗН), 7,13 (1Н), 7,30-7,42 (2Н). (2-метокси-3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-формил-1,1-диметилбутил)феніл|ацетонітрил
О,2бмл (2,99ммоль) оксалілхлориду охолоджували в б,бмл дихлорметану до -782С. Після додавання по краплях 0,42мл (5,98ммоль) диметилсульфоксиду, розчиненого в 1,2мл дихлорметану, суміш перемішували протягом більше 10 хвилин, і потім по краплях додавали 9О0мг (2,72ммоль) 75. |2-метокси-3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-гідроксиметил-1,1-диметилбутил)феніл|ацетонітрилу в 2,бмл дихлорметану. Після перемішування протягом двох годин при температурі -78 «С, по краплях додавали 1,88мл (13,58ммоль) триетиламіну, партії давали нагрітися до кімнатної температури, і потім суміш перемішували протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Після змішування з водою, суміш тричі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти промивали 190-ною сірчаною кислотою, насиченим розчином бікарбонату натрію й соляним розчином. Потім розчинник висушували й видаляли центрифугуванням, залишок хроматографували на носії РІазптавіег. Залишалося 599 4мг (67,195) необхідного альдегіду. 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІя): 5 - 1,45 (ЗН), 1,51 (ЗН), 2,32 (1Н), 3,20 (1), 3,51 (1Н), 3,78 (2Н), 3,89 (ЗН), 7,09 (1Н), 7,19 (1Н), 7,35 (1Н), 9,06 (1Н). 12-метокси-3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-|(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іліміно)-метил|-бутил)- с 29 фенгл)ацетонітрил о 200мг (0,607ммоль) вищеописаний альдегід в З4мл ксилолу нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом трьох годин з 97,Змг (0,607ммоль) 5-аміно-1Н-хінолін-2-ону й 345,1мг (1,214ммоль) ізопропілату титану(ІМ). Після завершення взаємодії, додавали соляний розчин й етилацетат. Через 30 хвилин інтенсивного перемішування при кімнатній температурі, партію додавали до ЕхігеІшще й елюювали 200мл дихлорметану. Після в видалення розчинника центрифугуванням, залишок хроматографували на носії Біазптавіег. Виділяли 228,7МмМг « (79,8965) необхідного іміну. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІвЗ): 5 - 1,45 (ЗН), 1,59 (ЗН), 2,38 (1Н), 3,26 (1Н), 3,34-3,55 (2Н), 3,85 (ЗН), 4,66 шо (1Н), 6,29 (1Н), 6,69-6,80 (2Н), 6,90 (1Н), 7,16 (1Н), 7,30-7,47 (2Н), 7,51 (1Н), 7,97 (1Н), 12,18 (1Н). (ав)
Іб-гідрокси-1-метокси-8,8-диметил-5-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іламіно)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагі дронафталін-2-іл|-ацетонітрил со 141,2мг (0,299ммоль) іміну змішували при 02С з 4,5мл 1М розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш перемішували протягом чотирьох годин. Після додавання по краплях насиченого розчину бікарбонату натрію, суміш тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином. Потім « 20 розчинник висушували й видаляли центрифугуванням, залишок хроматографували на носії РІазптавіег. -в с Виділяли 8мг (5,895) необхідної сполуки.
ТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 5 - 1,52 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,05 (1Н), 2,19 (1Н), 3,69 (2Н), 3,79 (ЗН), 5,00-5,16 ;» (2Н), 5,64 (1Н), 6,38 (1Н), 6,50 (1Н), 6,62 (1Н), 7,05-7,19 (2Н), 7,30 (1Н), 8,15 (1Н), 10,76 (1Н).
Приклад 270
І5-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-гідрокси-1-метокси-8,8-диметил-6б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідр
Го) онафталін-2-іл|-ацетонітрил 12-метокси-3-(4,4,4-трифтор-3-(8-фтор-2-метилхіназолін-5уі-імінометил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутилІ|феніл)а - цетонітрил
Ф 200мг (0,61ммоль) альдегіду, який описаний у прикладі 269, нагрівали в колбі зі зворотним холодильником з 107,5мг (0,6ммоль) 5-аміно-8-фтор-2-метихіназоліну й 345,1мг (1,214ммоль) тетрахлориду титану в З,4мл о ксилолу протягом З годин. Після здійснення звичайної обробки й хроматографування, виділяли 129,5мг (43,7905)
Т» необхідного іміну. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІвЗ): 5 - 1,41 (ЗН), 1,67 (ЗН), 2,35 (1Н), 2,99 (ЗН), 3,35 (1Н), 3,38-3,56 (2Н), 3,85 (ЗН), 4,61 (1Н), 6,50-6,60 (2Н), 6,75 (1Н), 7,17 (1Н), 7,45 (1Н), 7,55 (1Н), 9,47 (1Н).
І5-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-гідрокси-1-метокси-8,8-диметил-6б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідр онафталін-2-іл|-ацетонітрил о 100,9мг (0,21ммоль) вищеописаного іміну циклізували й обробляли, як звичайно, з З, мл 1М розчину іме) триброміду бору в дихлорметані при температурі 02С. Після хроматографування на носії Ріазптазвгіег і наступного розділення на пластинці, виділяли 7,5мг (7,790) необхідної сполуки. бо "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,58 (ЗН), 1,74 (ЗН), 2,09-2,28 (2Н), 2,95 (ЗН), 3,78 (2Н), 3,83 (ЗН), 5,02 (1Н), 5,30 (1Н), 5,61 (1Н), 6,69 (1Н), 7,18-7,32 (2Н), 7,50 (1Н), 9,38 (1Н).
Приклад 271 1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,6-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін -2-ол бо 2-гідрокси-4-(2-метокси-3-метилфеніл)-4-метил-2-«трифторметил)пентаналь
2г (6,53ммоль) 4-(2-метокси-3-метилфеніл)-4-метил-(трифторметил)-пентан-1,2-діолу, який описаний у прикладі 269 окисляли до альдегіду згідно із Сверном аналогічно описаному в цьому прикладі. Після здійснення звичайної обробки й очищення на носії Ріазптазгіег, виділяли 1,20г (60,395) необхідного альдегіду. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,46 (ЗН), 1,50 (ЗН), 2,23 (1Н), 2,32 (ЗН), 3,38 (1Н), 3,60 (1Н), 3,85 (ЗН), 6,93 (1Н), 7,00 (1Н), 7,10 (1Н), 8,95 (1Н). 1,1,1-трифтор-2-К7-фтор-2-метилхіназолін-5-іліміно)-метил/|-4-(2-метокси-3-метилфеніл)-4-метилпентан-2-ол 15Омг (0,493ммоль) описаного альдегіду піддавали реакції для утворення іміну, як звичайно й, як уже було описано декілька разів з 87,3мг (049Зммоль) 5-аміно-7-фтор-2-метилхіназоліну й 280,Змг (0,98бммоль) 70 тетраіїзопропілату титану в 2,5мл ксилолу. Після хроматографії, виділяли 174,Омг (76,695) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІВ): 5 - 1,41 (ЗН), 1,65 (ЗН), 2,01 (ЗН), 2,29 (1Н), 2,90 (ЗН), 3,49 (1Н), 3,80 (ЗН), 4,55 (1Н), 6,19 (1Н), 6,50-6,60 (2Н), 7,03 (1Н), 7,40 (1Н), 7,62 (1Н), 9,30 (1Н). 1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,б-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін -2-ол 174,9мг (0,377ммоль) раніше описаного іміну циклізували з тетрахлоридом титану в дихлорметані при температурі 02С. Здійснювали обробку й хроматографію, як уже було описано декілька разів. Виділяли 159,7мг (91,3965) необхідної сполуки у вигляді суміші діастереомерів при співвідношенні 9:11 (дані ЯМР ставляться до головного діастереомеру). "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,59 (ЗН), 1,73 (ЗН), 2,10-2,28 (2Н), 2,32 (ЗН), 2,86 (ЗН), 3,81 (ЗН), 4,99 (1Н), 6,05 (1Н), 6,10 (Бгоад, 1Н), 6,52 (1Н), 6,89 (1Н), 6,95-7,16 (2Н), 9,20 (1Н).
Приклад 272 1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,6-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафт алін-2-ол в 1,1,1-трифтор-2-КК7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іліміно)-метил/|-4-(2-метокси-3-метилфеніп)-4-метилпентан-2 с -ол Ге) 15Омг (0,493ммоль) описаного альдегіду піддавали реакції для утворення іміну, як звичайно й, як уже було описано декілька разів, з 96,2мг (0,49З3ммоль) 5-аміно-7,8-дифтор-2-метилхіназоліну й 280,3мг (0,98бммоль) тетраіїзопропілат титану в 2,5мл ксилолу. Після хроматографії виділяли 155,5мг (65,5905) необхідної сполуки. зо 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІя): 5 - 1,40 (ЗН), 1,63 (ЗН), 2,07 (ЗН), 2,28 (1Н), 2,98 (ЗН), 3,50 (1Н), 3,83 (ЗН), т 4,49 (1Н), 6,28 (1Н), 6,52-6,62 (2Н), 7,03 (1Н), 7,62 (1Н), 9,36 (1Н). « 1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,6-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафт «со алін-2-ол 155,5мг (0,32З3ммоль) раніше описаного іміну циклізували з тетрахлоридом титану в дихлорметані при «2 температурі 02С. Здійснювали обробку й хроматографію, як уже було описано декілька разів. Виділяли 101,бмг со (65,395) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,60 (ЗН), 1,73 (ЗН), 2,08-2,28 (2Н), 2,32 (ЗН), 2,93 (ЗН), 3,81 (ЗН), 4,93 (1Н), 5,42 (1Н), 5,81 (1Н), 6,58 (1Н), 6,95-7,09 (2Н), 9,24 (1Н). «
Приклад 273 5-(2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-2-метил-2Н-фталазин- - с 1-он ц 2-(3-метоксифеніл)-2-метилпропаннітрил "» Бог (339,72ммоль) 3-метоксибензилціаніду розчиняли в 530мл ДМФА й змішували з 96,4г (6792 ,4мМмоль) метилиодиду. Після охолодження до 02С порціями до реакційної суміші додавали 21,5г (492,2ммоль) Ма (5595-на суспензія) протягом чотирьох годин. Через 18 годин при кімнатній температурі, партію вливали в 7/0Омл суміші (ее) води з льодом і тричі екстрагували кожного разу 500мл діетилового ефіру. Об'єднані органічні фази промивали о водою й соляним розчином. Після висушування над сульфатом натрію, осушник відфільтровували, і розчинник видаляли центрифугуванням на роторному випарнику. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник:
Ге) етилацетат/гексан), одержували 48,9г (82,290) необхідної сполуки. їх 50 "Н-ЯМР МР (З00МГЦ, СОСІЗ8): 5 - 1,73 (6Н), 3,85 (ЗН), 6,85 (1Н), 7,02 (1Н), 7,07 (1Н),7,31(1Н). 2-(3-метоксифеніл)-2-метилпропаналь їз» 25г (142,67ммоль) вищеописаного нітрилу розчиняли в 570мл толуолу. По краплях додавали 178мл 1,2 молярного розчину ІВАН у толуолі при температурі від -65 до -602С протягом 75 хвилин. Після перемішування протягом двох годин при цій температурі, починали по краплях додавати 815мл 2095-ного розчину Б-(ж)-винної 22 кислоти. Після додавання 150мл температура підвищувалася -10 «С. Швидко додавали розчин винної кислоти, (ФІ що залишився, і партію інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш два рази струшували кожного разу бО0Омл діетилового ефіру. Об'єднані органічні екстракти струшували з водою й о соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок, який при цьому одержували (25,1г-98,8905), використовували на наступній стадії в неочищеній формі. бо "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 1,47 (6Н), 3,83 (ЗН), 6,78-6,90 (ЗН), 7,30 (1Н), 9,50 (1Н).
Етил-Е-4-(3-метоксифеніл)-4-метилпент-2-еноат 33,6бг (114, 3ммоль) триетилового ефіру фосфонооцтової кислоти вносили в 148мл тетрагідрофурану. При температурі 09С по краплях додавали 79,7мл 2М розчину ГО0А у ТГФ/гептан/етилбензол (1,5 години). Після перемішування протягом однієї години, по краплях додавали 24,3г (136,34ммоль) б5 , й й : 2-(3-метоксифеніл)-2-метилпропаналю, розчиненого в 13О0мл тетрагідрофурану, при 02С. Після перемішування протягом п'яти днів при кімнатній температурі, реакційну суміш вливали в 250мл розведеного розчину хлориду амонію й два рази екстрагували кожного разу із 40О0мл діетилового ефіру. Об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно, і залишок, який при цьому одержували, хроматографували на силікагелі (рухомий
ВозчиНнНИК: етилацетат/гексан). Виділяли 27,2г (80,495) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІя): 5 - 1,30 (ЗН), 1,49 (6Н), 3,81 (ЗН), 4,20 (2Н), 5,80 (1Н), 6,78 (1Н), 6,85 (1Н), 6,90 (1Н), 7,12 (1Н), 7,25 (1Н).
Етил-4-(З-метоксифеніп)-4-метилпентаноат 27,2г (109,5ммоль) етил-Е-4-(3-метоксифеніл)-4-метилпент-2-еноату змішували в 293мл етилацетату з 2,72гГ 70 паладію на вугіллі (1095) і перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі в атмосфері водню.
Каталізатор видаляли шляхом фільтрації за допомогою скловолоконного фільтра, і залишок, який залишився після концентрації шляхом упарювання (27,2г-99,290), використовували на наступній стадії в неочищеній формі. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІвї): 5 - 1,21 (ЗН), 1,32 (6Н), 1,90-2,10 (4Н), 3,82 (ЗН), 4,05 (2Н), 6,74 (1Н), 6,89 (1Н), 6,93 (1Н), 7,25 (1Н).
Етил-4-(З-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилпентаноат 27,2г (108,65ммоль) етил-4-(З-метоксифеніл)-4-метилпентаноату розчиняли в З8Омл тетрагідрофурану, і реакційну суміш охолоджували до температури в інтервалі від -702С до -6520. Протягом двох годин по краплях додавали Зб4мл 0,5 молярного розчину біс--'триметилсиліламіду) калію в толуолі, і потім реакційну суміш перемішували ще протягом 75 хвилин при температурі -7020. Потім додавали по краплях 39,7г (152,11ммоль) реагенту Девіса, розчиненого в З8Омл тетрагідрофурану, протягом 90 хвилин. Після перемішування протягом двох годин при температурі -702С, повільно по краплях додавали 195мл насиченого розчину хлориду амонію, охолоджувальну баню видаляли, і суміш інтенсивно перемішували протягом тридцяти хвилин. Після екстрагування діетиловим ефіром (два рази кожного разу 800мл), об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно, водою й соляним розчином. Після видалення розчинника центрифугуванням, залишок с 29 хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 20,9г (72,490) необхідної Ге) сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,29 (ЗН), 1,40 (ЗН), 1,48 (ЗН), 1,85 (1Н), 2,20 (1Н), 2,50 (1Н), 3,81 (ЗН), 3,99 (1Н), 4,18 (2Н), 6,76 (1Н), 6,95 (1Н), 7,00 (1Н), 7,28 (1Н). « 20 Етил-4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-оксопентаноат 2019г (78,47ммоль) етил 4-(3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-пентаноату розчиняли в 820мл дихлорметану Ж й змішували з 27З3мл диметилсульфоксиду. Після додавання 39,7г (392,3бммоль) триетиламіну, партію с змішували порціями з 31,2г (196,18ммоль) комплексу 5Оз/піридин і потім перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Близько 400мл дихлорметану видаляли на роторному випарнику. Після цього реакційну (ав) з суміш змішували з 312мл насиченого розчину хлориду амонію при незначному охолодженні, і суміш інтенсивно со перемішували протягом 20 хвилин. Після дворазового екстрагування діетиловим ефіром (кожного разу 800мл), об'єднані органічні фази промивали водою й соляним розчином. Залишок, який залишився після видалення розчинника центрифугуванням, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан).
Виділяли 15,59г (75,395) необхідної сполуки. « 20 "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,28 (ЗН), 1,48 (6Н), 3,18 (2Н), 3,80 (ЗН), 4,12 (2Н), 6,74 (1Н), 6,90 (1Н), - с 6,95 (1Н), 7,25 (1Н). . Етил-4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметил-2-(триметіілсилілокси)-пентаноат а 15,59г (58,98ммоль) етил-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-оксопентаноату розчиняли в 9бмл тетрагідрофурану й змішували при 02С з 10,1г (70,78ммоль) (трифторметил)-триметилсилану. Після додавання 144,5мг фториду тетрабутиламонію додавали, суміш перемішували протягом 2 годин 45 хвилин при температурі від 0 до 520. (ее) Партію додавали до 15О0мл суміші води з льодом, два рази екстрагували діетиловим ефіром (кожного разу
ЗООмл), і об'єднані органічні екстракти обробляли, як звичайно. Після видалення розчинника центрифугуванням, о залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 17,10г (71,390) (Ге) необхідного продукту (забрудненого), що у такому вигляді використовували на наступній стадії. 4-(3-метоксифеніл)-2-(трифторметил)-пентан-1,2-діол е 6б,77г (16,65ммоль) (рац.)
ЧТ» етил-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2--триметилсилілокси)-пентаноату розчиняли в бімл діетилового ефіру й змішували при 02С порціями з 1,26г (33,31ммоль) літійалюмінійгідриду. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі 52С і протягом 1,5 години при кімнатній температурі. Для гідролізу, суміш по краплях змішували з ЗОмл насиченого розчину МансСо з при охолодженні на льодяній бані. о Суміш інтенсивно перемішували протягом 1 години при охолодженні на льодяній бані й інтенсивно перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Осад відсмоктували й промивали діетиловим ефіром. Фільтрат концентрували іме) шляхом упарювання на роторному випарнику, і залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 5,64г (71,2905) суміші, у якій триметилсилільна група приєднувалася частково до 60 первинної гідроксильної групи й частково до вторинної гідроксильної групи. Потім суміш (5,64г) розводили без додаткового очищення в 72мл тетрагідрофурану й змішували з 4г (12,7Уммоль) тригідрату фториду тетрабутиламонію й перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили водою й два рази екстрагували кожного разу 150мл діетилового ефіру. Потім об'єднані органічні фази промивали водою й соляним розчином, і розчинник висушували й видаляли центрифугуванням. Неочищений продукт (5,8г) 65 Ххроматографували разом з іншою отриманою партією (7,97г сировини, 10,4г виходи неочищеного продукту) на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). З обох партій виділяли 10,07г необхідного діолу.
7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ): 5 - 1,40 (ЗН), 1,53 (ЗН), 2,10-2,25 (1Н), 2,80 (1Н), 3,29-3,48 (2Н), 3,83 (ЗН), 6,78 (1Н), 6,97 (1Н), 7,00 (1Н), 7,28 (1Н). 4-(3-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналь 10,07г (34,45ммоль) вищеописаного діолу окисляли до відповідного альдегіду, як уже було описано декілька разів згідно із Сверном. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), одержували 7,16г (71,695) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 1,38 (ЗН), 1,48 (ЗН), 2,32 (1Н), 2,69 (1Н), 3,69 (1), 3,82 (ЗН), 6,78 (1Н), 6,88 (1Н), 6,93 (1Н), 7,25 (1Н), 8,88 (1Н). 5-І4-(З-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)-пентиліденаміно)-2-метил-2Н-фталазин-1-он
Зб0Омг (1,033ммоль) вищеописаного 4-(3-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--«трифторметил)-пентаналю піддавали реакції для утворення іміну з 180,9мг (1,03Зммоль) 5-аміно-2-метил-2Н-фталазин-1-ону. Після здійснення взаємодії, звичайної обробки й хроматографії, одержували 318,2мг (68,895) необхідного іміну. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,36 (ЗН), 1,55 (ЗН), 2,49 (1Н), 2,78 (1Н), 3,50 (ЗН), 3,90 (ЗН), 4,72 (1Н), 72 во (1Н), 6,59 (1Н), 6,78 (1Н), 6,90 (1Н), 7,05 (1Н), 7,28 (1Н, практично під хлороформом), 7,53 (1Н), 8,30 (1Н), 8,43 (1Н). 5-(2-гідрокси-б-метокси-4,4-диметил-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно-2-метил-2Н-фтал азин-1-он 100мг (0,223ммоль) іміну циклізували з тетрахлоридом титану в дихлорметані, як описано в прикладі 146.
Виділяли 43,4мг (43,495) необхідної сполуки, тобто у вигляді суміші діастереомерів.
МС (Ек): 448 (10095) 5-(2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-2-метил-2Н-фталазин- 1-он
З7мг (0,082ммоль) простого ефіру, який описаний у попередньому абзаці, піддавали реакції із трибромідом с 29 бору, як описано в прикладі 146. Після здійснення взаємодії й звичайної обробки, одержували 20,9мг (58,4965) Ге) необхідної сполуки, тобто у вигляді суміші діастереомерів.
МС (Ек): 434 (10095)
Приклад 274 1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафтадін-2,6-діол З 4-(3-метоксифенм)-1,1,1-трифтор-2-(8-фтор-2-метижіназолін-5-іліміно|-метил)-4-метил-пентан-2-ол «Її 400мг (1,722ммоль) 4-(3З-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналю піддавали реакції для утворення іміну, як описано в прикладі 146, з 305,1мг (1,722ммоль) 5-аміно-8-фтор-2-метилхіназоліну. Після ее, хроматографії виділяли 494,4мг (79,8905) необхідного іміну. ав
Т'НА-ЯМР (СОСІВ): 5 - 1,34 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,40 (1Н), 2,79 (1), 3,00 (ЗН), 348 (ЗН), 4,78 (1Н), 6,29-6,42 (2Н), 6,74 (1Н), 6,90 (1Н), 7,00 (1Н), 7,28-7,40 (2Н), 9,64 (1Н). со 1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-ілсаміно)-6-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін- 2-ол (АМ 2016) 15Омг (0,347ммоль) іміну циклізували в 2,5мл дихлорметану при температурі 02С з Тїмл тетрахлориду титану, « 70 ЯК описано в прикладі 146. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: метанол/дихлорметан), ш-в с одержували 87,1мг (58,190) необхідної сполуки.
Й "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,42 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,08-2,23 (2Н), 2,87 (ЗН), 3,79 (ЗН), 5,28 (1Н), 6,73 "» (1Н), 6,82 (1Н), 6,99 (1Н), 7,23 (1Н), 7,68 (1Н), 9,68 (1Н). 1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,6-діол бОомг (0,133ммоль) о 4-(3-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-8-фтор-2-метилхіназолін-5-іліміно|-метил)-4-метилпентан-2-олу змішували з 1,Змл 1М розчину триброміду бору в дихлорметані при охолодженні на льодяній бані. Через 45 хвилин о перемішування при кімнатній температурі, реакційну суміш змішували з льодом, і насичений розчин бікарбонату б натрію по краплях додавали до досягнення рН, рівного 8. Охолоджувальну баню видаляли, і суміш інтенсивно 5р перемішували протягом 15 хвилин. Після екстрагування етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивали шк водою й потім соляним розчином. Після висушування, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок
Та» хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). У результаті одержували 19,5мг (33,595) необхідної сполуки.
ТНА-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО5О0): 5 - 1,41 (ЗН), 1,56 (ЗН), 2,07-2,21 (2Н), 2,89 (ЗН), 5,24 (1Н), 6,60 (1Н), 6,78-6,91 (2Н), 7,13 (1Н), 7,59 (1Н), 9,68 (1Н). о Приклад 275 5-(2,6-дигідрокси-4,4-дмметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н-ізохінолін-1-он іме) 5-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2--трифторметил)пентиліденаміно|-2 Н-ізохінолін-1-он 271мг (0,93бммоль) 4-(3З-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналю піддавали реакції для бо утворення іміну з 150мг (0,93бммоль) 5-аміно-2Н-ізохінолін-1-ону, як уже було описано декілька разів. Після хроматографії виділяли 341,1мг (84,595) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІвЗ): 5 - 1,33 (ЗН), 1,55 (ЗН), 2,39 (1), 2,79 (1Н), 3,56 (ЗН), 4,95 (1Н), 6,38-6,55 (2Н), 6,78 (1Н), 6,79-6,95 (2Н), 7,09 (1Н), 7,12-7,35 (ЗН), 8,31 (1Н), 11,09 (1Н). 5-(2-гідрокси-б-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н-ізохінолін-1 б5 оон 150мг (0,347ммоль) вищеописаного іміну циклізували до необхідної сполуки з тетрахлоридом титану в дихлорметані, як описано в прикладі 274. Після хроматографії виділяли 18,8мг (12,595). "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,42 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,05-2,24 (2Н), 3,79 (ЗН), 5,15 (1Н), 6,73 (1Н), 6,89 (1Н), 6,96 (1Н), 7,05 (1Н), 7,10-7,25 (2Н), 7,49 (1Н), 7,70 (1Н). 5-(2,6-дигідрокси-4,4-диметиліл-2-(трифтпорметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н-ізохінолін-1-он
З9Омг (0,208ммоль) раніше описаного іміну циклізували до вільного фенолу безпосередньо із трибромідом бору, як описано в прикладі 274. Після здійснення звичайної обробки й хроматографування, одержували 53,8мМг (61,795) необхідної сполуки у вигляді суміші діастереомерів при співвідношенні 3:2.
МС (Ек): 419 (10095)
Приклад 276 5-(2,6-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1Н-хінолін-2-он 5-(2-гідрокси-4-(3-метпоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)пентіїліденаміно|-1Н-хінолін-2-он
ЗбООмг (1,03З3ммоль) 4-(3-метоксифеніл)-2-гідрокси-2--трифторметил)-пентаналю піддавали реакції для утворення іміну, як уже було описано декілька разів, з 165,4мг (1,03Зммоль) 5-аміно-1Н-хінолін-2-ону. Після 75 хроматографії виділяли 414,Змг (92,790) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,33 (ЗН), 1,53 (ЗН), 2,40 (1Н), 2,78 (1Н), 3,58 (ЗН), 4,85 (1Н), 6,08 (1Н), 6,49 (1Н), 6,72-6,83 (2Н), 6,90 (1Н), 7,08 (1Н), 7,28-7,38 (ЗН), 8,18 (1Н), 12,53 (1Н). 5-(2-гідрокси-б-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1Н-хінолін-2-он 15О0мг (0,347ммоль) раніше описаного іміну циклізували до необхідної сполуки з тетрахлоридом титану в
Ддихлорметані, як описано в прикладі 274. Після хроматографії, 35,8мг (23,8905) діастереомеру А виділяли, і додатково 14,Змг (9,595) у вигляді суміші діастереомерів. Спектральні дані стосуються до чистого діастереомеру. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,42 (ЗН), 1,59 (ЗН), 2,05-2,24 (2Н), 3,80 (ЗН), 5,18 (1Н), 6,52 (1Н), 6,61 (1Н), 6,65-6,79 (2Н), 6,95 (1Н), 7,20 (1Н), 7,39 (1Н), 8,23 (1Н). 5-(2,6-дигідрокси-4,4-диметпл-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-1Н-хінолін-2-он с 9Омг (0,208ммоль) раніше описаного іміну циклізували до вільного фенолу безпосередньо із трибромідом (3 бору, як описано в прикладі 274. Після здійснення звичайної обробки й хроматографування, одержували 37,бмг (43,1965) необхідної сполуки у вигляді суміші діастереомерів при співвідношенні 4:1.
МС (Ек): 419 (10095)
Приклад 277 в 7-фтор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,6-ді «Її ол 4-бромметил-1-фтор-2-метоксибензоп ее, 41,7г (297,54ммоль) 2-фтор-5-метиланізолу нагрівали в колбі зі зворотним холодильником всю ніч із 59,9г ЙЦ(хСЗ3 (327,4в8ммоль) М-бромсукциніміду й 145мг бензоїлпероксиду в 945мл чотирихлористого вуглецю. Реакційну 3о суміш фільтрували за допомогою скловолоконного фільтра, і після видалення розчинника центрифугуванням, со залишок (72,85г210095) використовували на наступній стадії в неочищеній формі. (4-фтор-3-метоксифеніл)-ацетонітрил
Додавали 72,85г раніше описаної бромної сполуки в суміші, яка містить З3ЗОмл диметилформаміду й 209мл « води. Після додавання 32,5г (498,8бммоль) ціаніду калію при кімнатній температурі (незначне нагрівання), З партію перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш вливали в суміш води з льодом і тричі с екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, і
Із» розчинник видаляли центрифугуванням після висушування. Залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 33,34г (61,4905) необхідного нітрилу. 7"Н-ЯМР (СОСІ»в): 3,72 (2Н), 3,93 (ЗН), 6,83 (1Н), 6,93 (1Н), 7,09 (1Н). со 395 2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-2-метилпропіонітрил 16,67г (100,9З3ммоль) (4-фтор-3-метоксифеніл)-ацетонітрилу вносили в 158мл диметилформаміду з З0,1г (ав) (211,9бммоль) метилиодиду. При температурі 09С порціями додавали 8,50г (211,96бммоль) 55-6095-ную бу суспензію гідриду натрію. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, реакційну суміш вливали в суміш води з льодом і потім тричі екстрагували метил мжмре/и-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні т. 50 екстракти промивали водою й соляним розчином. Потім розчинник висушували й видаляли центрифугуванням,
І» залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). 5,11г (26,2905) необхідної сполуки й виділяли 6,18г монометильної сполуки, яку повторно алкілували. "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,72 (6Н), 3,92 (ЗН), 6,95 (1Н), 7,00-7,12 (2Н). 2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-2-метилпропіональдегід 9,37г (48,50ммоль) 2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-2-метилпропіонітрилу відновлювали з 39,98мл (72,48ммоль) (Ф) 1,2М розчину ОІВАГ у толуолі при температурі -782С, зокрема, як описано в деяких попередніх прикладах. Для ка гідролізу використовували ізопропанол і винну кислоту. Виділяли 9,31г суміші, яка містить одну третину вихідної речовини й дві третини необхідного альдегіду. Цю суміш знову піддавали реакції з ОІВАЇ при бо температурі -782С і після обробки одержували суміш (9,18г), що містить нітрил, альдегід і відповідний спирт.
Цю суміш відновлювали знову з СІВАЇ, але в це раз при температурі від -10 до 09С. Після гідролізу з ізопропанолом виділяли 1,45г необхідного альдегіду й 5,68г відповідного спирту. Цей спирт окисляли до альдегіду в умовах Сверна, як уже було описано декілька разів. Після здійснення звичайної обробки й очищення, виділяли 5,09г необхідного альдегіду. 65 "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,48 (6Н), 3,90 (ЗН), 6,75-6,87 (2Н), 7,09 (1Н), 9,49 (1Н).
Етил-(Е)-(4-фтор-3-метоксифеніп)-4-метилпент-2-еноат
6,10г (27,23ммоль) триетилфосфоноацетату розчиняли в 16,5мл тетрагідрофурану. При температурі 09С по краплях додавали 14,9мл (29,12ммоль) ІА, і партію перемішували протягом ЗО хвилин при температурі 0 20.
Після додавання по краплях 5,34г (27,22ммоль) вищеописаного альдегіду, розчиненого в 16,5мМл тетрагідрофурану, реакційну суміш перемішували всю ніч при кімнатній температурі. При температурі 09 обережно по краплях додавали воду, інтенсивно перемішували протягом десяти хвилин, і потім струшували три рази із трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином і висушували. Після видалення розчинника центрифугуванням, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 5,75г (79,395) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,29 (ЗН), 1,48 (6Н), 3,90 (ЗН), 4,20 (2Н), 5,80 (1Н), 6,79-6,90 (2Н), 7,02 (1Н), 7,10 (1Н).
Етил-(4-фтор-3-метоксифеніл)-4-метилпентаноат 5,75г (21,59ммоль) етил-(Е)-(4-фтор-3-метоксифеніл)-4-метилпент-2-еноату гідрували всю ніч в атмосфері водню в 8Омл етанолу за допомогою 307,Змг Ра/С (1095). Реакційну суміш відсмоктували за допомогою скловолоконного фільтра, і розчинник видаляли центрифугуванням. Виділяли 5,69г (98,390) необхідної сполуки, 75 що надалі використовували в неочищеному вигляді. "Н-ЯМР (СОСІВ): 1,22 (ЗН), 1,31 (6Н), 1,90-2,10 (4Н), 3,90 (ЗН), 4,08 (2Н), 6,83 (1Н), 6,91 (1Н), 7,00 (1Н).
Етил-4-(4-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилпентаноат 5,69г (21,21ммоль) етил-(4-фтор-3-метоксифеніл)-4-метилпентаноату піддавали реакції з 7,76бг (26,7О0ммоль) реагенту Девіса, як описано в прикладі 273. Після здійснення звичайної обробки й після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), як описано в даній заявці, одержували 2,98г (49,595) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІвЗ): 5 - 1,29 (ЗН), 1,40 (ЗН), 1,48 (ЗН), 1,83 (1), 2,20 (1Н), 2,56 (1Н), 3,85-3,99 (4Н), 4,13 (2Н), 6,90 (1Н), 6,95-7,08 (2Н).
Етил-4-(4-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-оксопентаноат с 29 2,18г (9,78ммоль) етил-4-(4-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилпентаноату окисляли до Ге) відповідні о-кетоефіру з ЗО3/Ру у дихлорметані, як описано в прикладі 273. Після хроматографування на носії
Ніазптавіег одержували 2,48г (89,9905) необхідної сполуки. 7Н-ЯМР (З300МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,28 (ЗН), 1,48 (6Н), 3,15 (2Н), 3,90 (ЗН), 4,12 (2Н), 6,88 (1Н), 6,90-7,03 (2Н). « зо 4-(4-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилфеніл-2-«трифторметил)-пентаналь 2,48г (8,7У9ммоль) етил-4-(4-фтор-3-метоксифеніл)-4-метил-2-оксопентаноату перетворювали в альдегід - згідно із Сверном за допомогою послідовності, описаної в прикладі 273, із трифторметилированием за «я допомогою реагенту Рупперта, відновленням складного ефіру з літійалюмінійгідридом до спирту й наступного окислення спирту. У результаті здійснення трьох стадій, виділяли 382,Змг необхідні альдегіди. о 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІв): 5 - 1,38 (ЗН), 1,48 (ЗН), 2,32 (1Н), 2,66 (1Н), 3,68 (1Н), 3,90 (ЗН), 6,80-6,92.. 0 (2Н), 7,02 (1Н), 8,88 (1Н). 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-3-метоксифеніл)-2-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іліміно)-метил)|-4-метилпентан-2-ол 127 4мМг (0,413ммоль) 4-(4-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилфеніл-2--трифторметил)-пентаналю « піддавали реакції з одержанням відповідний іміну з 73,2мг (0,41Зммоль) 8-фтор-2-метилхіназоліну й 235,1мМг 70 (0,827ммоль) ізопропілату титану(!М) в 2,2мл ксилолу, як уже було описано декілька разів. Після - с хроматографування на носії РІазптавіег виділяли 138,5мг (71,790) необхідної сполуки. ч» ТН-ЯМР Р (СОСІв): 5 - 1,35 (ЗН), 1,56 (ЗН), 2,44 (1Н), 2,72 (1Н), 2,99 (ЗН), 3,68 (ЗН), 4,77 (1Н), 6,38 " (1Н), 6,70-6,90 (ЗН), 7,38-7,48 (2Н), 9,65 (1Н). 7-фтор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,6-д іол бо 20мг (0,043ммоль) вищеописаного іміну піддавали реакції з О,бмл триброміду бору (1М розчин у о дихлорметані) при температурі 09С й у такий спосіб перетворювали в циклізований фенол. Після хроматографування на носії Ріазптазвіег, виділяли 7,1мг (36,6905). б Т'НА-ЯМР (СО50О0): 5 - 1,41 (ЗН), 1,56 (ЗН), 2,06-2,22 (2Н), 2,89 (ЗН), 5,24 (1Н), 6,84 (1Н), 6,89-7,04 їз 70 (Дн), 7,59 (1Н), 9,69 (1Н).
Т» Приклад 278 5-(/-фтор-2-гідрокси-6-метокси-4.4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-1Н-хінол ін-2-он 5-І4-(4-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентиліденаміно|-1Н-хінолін-2-он 59 127мг (0,41З3ммоль) альдегіду, який описаний у прикладі 277, піддавали реакції для утворення іміну з
ГФ) 66,32мг (0,41З3ммоль) 5-аміно-1Н-хінолін-2-ону, як описано в даній заявці. Після хроматографування на носії 7 Ріазпітазіег, виділяли 89,2мг (47,995) необхідної сполуки.
ТНА-ЯМР (СОС): 85 - 1,37 (ЗН), 1,53 (ЗН), 2,43 (1), 2,71 (1Н), 3,71 (ЗН), 4,85 (1), 610 (1Н), во 6,70-6,92 (4Н), 7,30-7,42 (ЗН), 8,15 (1Н), 12,42 (1Н). 5-(7/-фтор-2-гідрокси-б-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-1Н-хінол ін-2-он 89,2мг (0,198ммоль) вищеописаного іміну піддавали реакції з одержанням циклічного простого ефіру в 1,О0мл дихлорметану з 1,3мл (1,188ммоль) тетрахлориду титану. Після хроматографування на носії Ріазптазвіег, 65 одержували 5,7мг необхідної сполуки. 7ТНА-ЯМР (СОС): 5 - 1,40 (ЗН), 1,60 (ЗН), 2,00-2,29 (2Н), 3,88 (ЗН), 5,00 (1Н), 5,07 (1Н), 5,68 (1Н),
6,45-6,60 (ЗН), 6,85-7,02 (2Н), 7,32 (1Н), 8,20 (1Н), 10,05 (1Н).
Приклад 279 б-фтор-1-(2-метилхінолін-5-іл)аміно|-4-етил-2-(трифторметил/)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-діол "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500); 5 - 0,97 (з, ЗН), 1,79 (да, 1Н), 1,96 (даЯ, їн), 2,19 (449, 1Н), 2,36 (аа, тн), 2,713 (в, ЗН), 3,40 (т, 1Н), 4,98 (а, їн), 5,12 (а, їн), 6,60 (а, 1н), 6,89 (а, 2), 7,23 (а, тн), 7,43 (а, 1Н), 7,51 (ї, 1Н), 8,11 (а, 1н).
Приклади 280 й 281 5-Щ17-бром-2,5-дигідрокси-4.4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-хінолін-2(1Н 70. )-он, діастереомер А Й 5-Щ17-бром-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н)-он ; діастереомер Б
Аналогічно до прикладу 10, відповідний імін одержували, виходячи Кк! 800мг 4-(4-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю й 348мг 5Б-аміно-хінолін-2(1Н)-ону. 75 Одержували 16бмг діастереомеру А 5-Щ17-бром-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н)-он у (фракція А) і 79мг діастереомеру Б 5-Щ17-бром-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н)-он у шляхом взаємодії 80Омг іміну з 7,9мл розчину триброміду бору (1Н у дихлорметані).
Фракція А: С Н-ЯМР (СО5О0): 5 - 1,40 (в, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 1,90 (4, 1), 2,25 (9, 1Н), 5,22 (в, 1Н), 6,11 (а, 1Нн), 6,58 (а, 1Нн), 6,67 (9, 1Н), 7,12-7,30 (т, ЗН), 8,20 (а, 1н).
Фракція Б. "Н-ЯМР (СО5О0): 5 - 1,54 (в, ЗН), 1,65 (з, ЗН), 2,05 (й, 1Н), 2,14 (9, 1), 5,13 (з, 1Н), 6,53 (й, 1Н), 6,62 (а, 1), 6,72 (д, 1Н), 6,87 (в, 1Н), 6,94 (8, 1Н), 7,40 (ї, 1Н), 8,22 (а, 1Нн).
Приклад 282 с 29 1,6-дигідрокси-8,8-диметил-5-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іламіно)-6--трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідрон Ге) афталін-2-карбонітрил 75мг (0,16бммоль) 5-(6-хлор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно)-2Н-ізохінолін-1-он у розчиняли в 1,3мл 1-метил-2-піролідинону й піддавали реакції під впливом мікрохвиль із 16,27мл (0,332ммоль) З ціаніду натрію й 36,27мл (0,16бммоль) броміду нікелю(Ії), як описано в прикладі 160. Чорну реакційну суміш «Її додавали за допомогою скловолоконного фільтра. Після промивання етилацетатом, фільтрат також змішували додатково з бОмл етилацетату. Суміш струшували з водою й соляним розчином. Після висушування, розчинник о видаляли центрифугуванням, і залишок хроматографували на силікагелі (амінова пластинка; рухомий розчинник: (су метанол/дихлорметан). Виділяли 16,2мг (22,195) необхідного нітрилу.
Зо МС (Ек): 444 (10095); ИК (мікроскоп, матриця: алмаз): 2230. со
Приклад 283 (рац.) 5-Ц6-фтор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-ізохінолін-1( « 2Н)-он З 5-аміно-ізохінолін-1(2Н)-он с Метиловий ефір 2-метил-З3-нітробензойної кислоти
Із» ЗОг (165,бммоль) 2-метил-З-нітробензойної кислоти додавали в 150мл метанолу, потім додавали 2,9мл концентрованої сірчаної кислоти, і суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 днів. Після охолодження, кристалізат (22,55г-7990) відсмоктували й у такий спосіб включали на наступну стадію. со 15 "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-айв): 5 - 2,50 (ЗН), 3,85 (ЗН), 7,56 (1Н), 8,00 (1Н), 8,05 (1Н).
Метиловий ефір 2-(бромметил)-3-нітробензойної кислоти («в) 25,55 (130,б9ммоль) метилового ефіру 2-метил-З-нітробензойної кислоти додавали в ЗбОмл бу чотирихлористого вуглецю й змішували з 25,6бг (141,/7ммоль) М-бромсукциніміду й 62,8мг бензоїлпероксиду.
Суміш сім днів нагрівали в колбі зі зворотним холодильником, потім сукцинімід відсмоктували після т» 50 охолодження, і після цього фільтрат центрифугували до досягнення безводного стану. Залишалася необхідна
І» сполука, яку використовували на наступній стадії в неочищеній формі. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 4,00 (ЗН), 5,66 (2Н), 7,55 (1Н), 7,95 (1Н), 8,10 (1Н). 5-нітроїізокумарин 16,4г (84,0З3ммоль) 2-метил-З-нітробензойної кислоти метилового ефіру перемішували з 26,8г (225,1ммоль) диметилацеталю М,М-диметилформаміду в 8бмл диметилформаміду протягом 12 годин при 130920. Розчинник іФ) видаляли на роторному випарнику, залишок ресуспендували в метил трети-бутиловому ефірі й три рази ко промивали водою. Після промивання насиченим розчином Масі, органічну фазу висушували. Потім осушник відфільтровували й розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок, що залишився, хроматографували на бо силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 8,73Зг (54,495) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІв): 5 - 7,39 (1Н), 7,45 (1Н), 7,68 (1Н), 8,49 (1Н), 8,65 (1Н). 5-нітроізохінолін-1(2Н)-он 2,51г (13,13ммоль) 5-нітроїзокумарину додавали в 1ООмл етанолу. Аміак спресовували під тиском в автоклаві. Продукт осаджувався і його відсмоктували. Виділяли 1,98г (79,795) необхідної сполуки. 65 "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-йв): 5 - 6,97 (1Н), 7,45 (1Н), 7,65 (1Н), 8,43 (1Н), 8,57 (1Н), 11,5 (1Н). 5-аміноізохінолін-1(2Н)-он
268,Змг (1,51ммоль) 5-нітроізохінолін-1(2Н)-ону додавали до 376,5мг хлориду амонію й 2,бмл води в 14мл етанолу й 5,4мл тетрагідрофурану. Після додавання порціями 1,23г цинкового порошку (нагрівання в інтервалі від ЗО до 35922), суміш перемішували протягом двох годин. Реакційну суміш відсмоктували за допомогою скловолоконного фільтра й повторно промивали етилацетатом. Потім фільтрат промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію, органічну фазу висушували, як звичайно. Після відфільтровування осушника й видалення розчинника центрифугуванням, одержували 196,5мг (88,190) необхідного аміну. 7Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-йв): 5 - 5,6 (2Н), 6,68 (1Н), 6,87,45 (1Н), 7,00 (1Н), 7,17 (1Н), 7,39 (1Н),11,7 (1Н). 2-(3З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-метилпропаннітрил 14,48г (91,5бммоль) 2,6-дифтор-3-метиланізолу розчиняли в 80О0мл толуолу. Після додавання 272,2мМл (137,35ммоль) 0,5 молярного розчину гексаметилдисилазиду калію в толуолі, по краплях додавали 25,31г (366,2бммоль) ізобутиронітрилу. Партію перемішували протягом 10 днів при кімнатній температурі й потім додавали до 1М розчину НС. Після цього тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром, об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином Масі і висушували. Після центрифугування й після хроматографії на 75 силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), одержували 10,32г (49,595) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,77 (6Н), 2,29 (ЗН), 4,09 (ЗН), 6,86 (1Н), 6,95 (1Н). 2-(З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-метилпропаналь 10,32г (45,3З3ммоль) вищеописаного нітрилу розчиняли в 138мл толуолу. Під захистом газу по краплях додавали 37 ,4мл 1,2 молярного розчину ОІВАН у толуолі при -702С. Після перемішування протягом трьох годин, по краплях додавали 7,92мл ізопропанолу, і після невеликого періоду перемішування, 51бмл 1096-ного розчину
І-(4-винної кислоти. Температура підвищувалася, і партію інтенсивно перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш два рази струшували метил тярети-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти струшували соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Оскільки залишок, який при цьому одержували (11,61г210095), усе ще містив близько 3095 вихідної речовини, то його с знову піддавали відновленню, з тією відмінністю, що при здійсненні обробки ізопропанол видаляли. Виділяли ге) 9,94г продукту, який додатково до необхідного альдегіду, усе ще містить вихідну речовину й відповідний спирт.
Цю суміш знову змішували з 1,2М розчином ОІВАН у толуолі, але цього разу при температурі -2092С і при додатковому перемішуванні при температурі в інтервалі від -10 до 02С для одержання однорідної сполуки. Після здійснення звичайної обробки й після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), т одержували в результаті 5,82г відповідного спирту й 1,50г альдегіду. Спирт (5,82г-27,42ммоль) окисляли до ч;Е альдегіду згідно із Сверном при температурі -782С. Після здійснення звичайної обробки й після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), виділяли 5,22г (90,695) необхідного альдегіду. ї-о "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,38 (6Н), 2,29 (ЗН), 3,85 (ЗН), 6,83-6,98 (2Н), 9,59 (1Н). | «в)
Етиловий ефір (Е/7)-4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти со 17,Лмл 2 молярного розчину ША в ТГФ по краплях додавали до розчину триетилового ефіру 8,62г (32,9б6ммоль) 2-етокси-фосфонооцтової кислоти в 2Омл абсолютного ТГФ при температурі 090. Після перемішування 40 хвилин при температурі 0 9С, по краплях додавали 6,72г (31,9бммоль) 2-(3З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-метилпропаналю, розчиненого в 20мл ТГФ, при 02С. Після перемішування « протягом ночі при кімнатній температурі, реакційну суміш обережно змішували з 8Омл води й тричі екстрагували -- с метил трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, висушували, і ц розчинник видаляли центрифугуванням після відфільтровування осушника. Залишок хроматографували на "» силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 8,74г (84,390) суміші, що, додатково до необхідної сполуки, також містить вихідну речовину (альдегід), яку відокремлювали на наступній стадії. (Е/2)-4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метилпент-2-енова кислота (ее) 8,74г (26,95ммоль) етилового ефіру (Е/2)-4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти змішували з 245мл ін. Маон в етанолі/воді (2:11) і перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Етанол о видаляли на роторному випарнику, і залишок розводили водою й два рази екстрагували метил трет-бутиловим (є) ефіром. Об'єднані органічні екстракти містили непрореагованего альдегіду з вищеописаної реакції. Водні фази обережно підкисляли за допомогою концентрованої соляної кислоти до рН З при охолодженні на льодяній бані й те тричі екстрагували кожного разу Зоб0мл метил трет-бутиловим ефіром. Ці ефірні екстракти промивали соляним «з» розчином, висушували, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок (6,41г-80,395) використовували на наступній стадії в неочищеній формі. Відновлений альдегід знову піддавали послідовності реакцій згідно
Горнер-Віттіга й наступному омиленню. У результаті одержували додатково 2,29г необхідної сполуки (ЕБ/2)-4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти. Оскільки сполука являє собою Е/7 суміш о (не в співвідношенні 1:1), то на спектрі ЯМР вказані тільки положення сигналів. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 0,98, 1,40, 1,53, 2,21, 3,38, 3,75-3,88, 6,72-6,85, 7,00. ю 4-(З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанова кислота 8,7Ог (29,3бммоль) (Е/2)-4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метилпент-2-енової кислоти, яку одержували з 60 попередньої партії, змішували з 139мл 1 молярної сірчаної кислоти й 13,9мл льодяної оцтової кислоти й перемішували протягом двох днів при температурі бані 902С. Після охолодження, партію підлуговували за допомогою твердого карбонату калію (обережно, піна). Суміш тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром, і об'єднані органічні екстракти відкидали після спостереження за допомогою ТІПХ. Водну фазу підкисляли за допомогою концентрованої соляної кислоти й струшували три рази із трет-бутиловим ефіром. Ефірні екстракти бо промивали соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок, який залишився (6,04г-76,690) використовували на наступній стадії в неочищеній формі.
"Н-ЯМР (30 МГу, СОСІв): 5 - 1,48 (6Н), 2,25 (ЗН), 3,50 (2Н), 3,93 (ЗН), 6,82 (1Н), 6,95 (1Н).
Етиловий ефір 4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти б,04г (22,52ммоль) 4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти розчиняли в 140мл етанолу, змішували з 2,5мл сірчаної кислоти, і нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом шести годин. Етанол видаляли на роторному випарнику, і залишок обережно змішували з ЗООмл насиченого розчину бікарбонату натрію. Суміш тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали один раз насиченим розчином бікарбонату натрію й один раз соляним розчином. Після висушування й після відфільтровування осушника й видалення розчинника шляхом центрифугували, залишок хроматографували на 70 силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 5,58г (83,790) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,29 (ЗН), 1,47 (6Н), 2,23 (ЗН), 3,40 (2Н), 3,95 (ЗН), 4,17 (2Н), 6,79 (1Н), 6,90 (1Н).
Етиловий ефір 4-(3З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-трифторметил-2-триметилсилілокси-пентановоїкислоти 5,58г (18,83ммоль) етилового ефіру 4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти розчиняли в ЗОмл ТГФ і змішували при 09 з 3,21г (22,б6ммоль) (трифторметил)-триметилсилану й 46,1мг фториду тетрабутиламонію. Після перемішування протягом шести годин при температурі в інтервалі від 0 до 5оС, партію додавали до суміші води з льодом. Її тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром, і об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), одержували 7,5г (90,895) необхідної сполуки. 4-(З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-пентан-1,2-діол 7,5г (17,1ммоль) етилового ефіру 4-(З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-триметилсилілокси-пентанової кислоти розчиняли в бОмл діетилового ефіру й змішували порціями з 1,3г (34,2ммоль) ПІАІЕЇЇ при температурі в інтервалі від 0 до 592С. Після перемішування протягом п'яти годин при кімнатній температурі, по краплях до с реакційної суміші додавали бОмл насиченого МанНСО» при охолодженні на льодяній бані. Суміш інтенсивно Ге) перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після екстрагування метил /ирет-бутиловим ефіром, органічні фази струшували соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), одержували 3,6б5г (65,890) необхідного « діолу. 3о МС (СІ): 342 (10096), 181 (1896). « 4-(З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентаналь 1,57г (12,31ммоль) оксалілхлориду вносили в 27мл дихлорметану й охолоджували до -782С. Після додавання іш по краплях 1,р93г ДМСО, розчиненого в 5,2мл дихлорметану, партію перемішували додатково протягом п'яти (ав) хвилин. Після цього по краплях додавали 3,65 (11,2бммоль) со 4-(З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-«(трифторметил)-пентан-1,2-діолу, розчиненого в 11,5мл дихлорметану. Після перемішування протягом двох годин, партію обережно змішували з 6,6б1мл (56,28ммоль) триетиламіну. Через 1,5 години інтенсивного перемішування при кімнатній температурі, додавали воду, і партію два рази струшували з дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти промивали 195-ною сірчаною кислотою, « дю насиченим розчином бікарбонату натрію й соляним розчином. Потім органічну фазу висушували, розчинник з видаляли центрифугуванням. Залишалося 2,79г (76,995) отриманого альдегіду, який надалі використовували в с неочищеному вигляді. :з» ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІї): 5 - 1,41 (ЗН), 1,45 (ЗН), 2,15-2,30 (5Н), 3,29 (1Н), 3,60 (1Н), 4,02 (ЗН), 6,70-6,82 (2Н), 9,10 (1Н). (рац.)-5-14-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилідені|аміно)ізохінолін о -4(2Н)-он 150мг (046б5ммоль) /4-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю, о 74,5мг (0,465ммоль) 5-аміно-ізохінолін-1(2Н)-ону й 264,4мг (0,930ммоль) тетраізопропілату титану перемішували б в 2,5мл ксилолу протягом п'яти годин при 1202. Суміш розводили етилацетатом, і один раз промивали соляним 5р розчином. Розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок хроматографували на носії Ріазптазіег. Виділяли те 98,бмг (45,695) необхідної сполуки. с» 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІя): 5 - 1,40 (ЗН), 1,58 (ЗН), 1,89 (ЗН), 2,29 (1Н), 3,30 (1), 4,00 (ЗН), 4,79 (1Н), 6,38 (1Н), 6,67-6,78 (2Н), 6,80 (1Н), 7,20 (1Н), 7,38 (1Н), 7,55 (1Н), 8,32 (1Н), 11,0 (1Н). (рац.) 5-Цб-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-ізохіно лін-1(2Н)-он) о 1,39мл (1,27ммоль) тетрахлориду титану обережно по краплях додавали при температурі 02С до 98,бмг ко (0,212ммоль) сполуки рац-5-44-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)пентиліден|аміно)ізохінолін-1(2Н) 60 -ону, яка описана в попередньому абзаці, і потім суміш перемішували протягом трьох годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш обережно змішували при 09С з насиченим розчином бікарбонату натрію. Потім тричі екстрагували етилацетатом й об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином Масі. Після висушування над сульфатом натрію, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок, що залишився, хроматографували на носії Ріазптазвіег. Виділяли 63,Змг (64,295) необхідної сполуки. бо "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,52 (ЗН), 1,67 (ЗН), 2,05-2,20 (5Н), 3,98 (ЗН), 5,10 (1Н), 6,80-6,95 (2Н),
7,08 (1Н), 7,19 (1Н), 7,40 (1Н), 7,70 (1Н). (рац.) 5-Тб-фтор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-ізохінолін-1( 2Н)-он 59,7мМг (0,128ммоль) (рац.) 5-Ц6-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-ізохіно лін-1(2Н)-ону змішували при 092С з 1,хмл 1 молярного розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш перемішували протягом 1 години при температурі в інтервалі від О до 59С. Потім при температурі -109С 70 обережно по краплях додавали насичений розчин бікарбонату натрію. Через 10 хвилин інтенсивного перемішування при кімнатній температурі, партію тричі екстрагували метил тярет-бутиловим ефіром. Органічні фази висушували, і після видалення розчинника центрифугуванням, залишок хроматографували на носії
Ніазптазвіег. Виділяли 46,5мг (80,395) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО3О0): 5 - 1,56 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,00-2,20 (5Н), 5,09 (1Н), 6,65 (1Н), 6,85 (1Н), 7,05 15. (1Н), 7,18 (1Н), 7,39 (1Н), 7,68 (1Н).
Приклад 284 (рац.) 5-Ц6-фтор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінолін-2(1Н) -он 5-амінохінолін-2(1Н)-он 4,5г 5-нітрохінолін-2(1Н)-ону |Спет. РІагт. ВиїЇ. 29, 651, 19811) гідрували воднем в 200мл етилацетату й 50Омл метанолу в присутності 450мг паладію на активованому вугіллі як каталізатора при атмосферному тиску до завершення реакції. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації через діатомову землю, і реакційний розчин концентрували шляхом упарювання у вакуумі. Одержували 3,8г вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої се твердої речовини. о 7"Н-ЯМР (ДМСО): 5 - 5,85 (рв, 2Н), 6,27 (а, 1Н), 6,33 (4, 1Н), 6,43 (а, 1Н), 7,10 (ї, 1Н), 8,07 (а, 1Н), 11,39 (рв, 1Н) рац-5-44-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)пентиліден|аміно)ізохінолін-2( 1Н)-он 150мг (0,465ммоль) 4-(З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«'трифторметил)пентаналю в (описаного в прикладі 1), 74,5мг (046бБммоль) 5-аміно-ізохінолін-201Н)-ону й 264,4мг (0,930ммоль) « тетраіїзопропілату титану перемішували в 2,5мл ксилолу протягом п'яти годин при 120 «С. Суміш розводили етилацетатом й один раз промивали соляним розчином. Розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок і-й хроматографували на носії Ріазптавіег. Виділяли 132,2мг (61,2905) необхідної сполуки. ав! 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІя): 5 - 1,40 (ЗН), 1,56 (ЗН), 1,82 (ЗН), 2,29 (1Н), 3,28 (1), 3,98 (ЗН), 4,70 (1Н), со 6,30-6,45 (2Н), 6,70-6,80 (2Н), 7,30 (1Н), 7,40 (1Н), 7,63 (1Н), 8,07 (1Н), 12,27 (1Н). (рац.) 5-Ц6б-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно)-ізохіно лін-2(1Н)-он « 20 1,в66мл (1,708ммоль) тетрахлориду титану обережно по краплях додавали до 132,2мг (0,285ммоль) сполуки -в с рац-5-14-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«(трифторметил)пентиліденіаміно)ізохінолін-2(тН )-ону, яка описана в попередньому абзаці, при температурі 02С, і потім суміш перемішували протягом трьох :з» годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш обережно змішували при 09С з насиченим розчином бікарбонату натрію. Потім тричі екстрагували етилацетатом й об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином масі. Після висушування над сульфатом натрію, розчинник видаляли центрифугуванням, і о залишок, що залишився, хроматографували на носії РІазптавіег. Виділяли 106,7мг (80,795) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,52 (ЗН), 1,68 (ЗН), 1,98-2,25 (5Н), 3,95 (ЗН), 4,60 (1Н), 4,99 (1Н), 5,49 о (1Н), 6,49-6,62 (ЗН), 6,80 (1Н), 7,35 (1Н), 8,16 (1Н), 10,40 (1Н). (2) (рац.) 0 5-Цб-фтор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-ізохінолін-2( т 1Н)-он)
ЧТ» 101,4мг (0,218ммоль) (рац.) 5-Ц6-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-ізохіно лін-2(1Н)-ону змішували при 02 з 2,2мл 1 молярного розчину триброміду бору в дихлорметані й перемішували протягом 1 години при температурі в інтервалі від 0 до 52С. Потім при температурі -109С обережно по краплях о додавали насичений розчин бікарбонату натрію. Через 10 хвилин інтенсивного перемішування при кімнатній температурі, партію тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Органічні фази висушували, і після ко видалення розчинника центрифугуванням, залишок хроматографували на носії Ріазптавіег. Виділяли 93,7мг (95,395) необхідної сполуки. 60 "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО50О0): 5 - 1,58 (ЗН), 1,69 (ЗН), 2,00-2,20 (Б5Н), 5,10 (1), 6,51 (1Н), 6,55-6,74 (ЗН), 7,39 (1Н), 8,22 (1Н).
Приклад 285 (рац.)б-фтор-1-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно)-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронаф талін-2,5-діол б5 5-аміно-8-фтор-2-метилхіназолін
Розчин 2,4г (18,бммоль) 2,5-дифтораніліну в 1їмл води й 1,бмл концентрованої соляної кислоти (37905), температура якої становила 50 С, додавали до розчину 3,35г (20,25ммоль) хлораль гідрату й 21,27г (149,7ммоль) сульфату натрію в 72мл води, який попередньо перемішували при цій температурі протягом 1 години. Суміш перемішували ще протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі, і після додавання 4,09г (58,9ммоль) хлориду гідроксиламонію в Т9Умл води, суміш нагрівали протягом 45 хвилин до 12590 і цю температуру підтримували протягом 5 хвилин. Після охолодження й ще через одну годину, осаджений ясно-коричневий осад відфільтровували, промивали водою й висушували. Як проміжний продукт одержували
З,Ог (15,00ммоль) гідроксиліміну, який порціями розчиняли в 15мл концентрованої сірчаної кислоти при 70 температурі 6020. Після завершення додавання, суміш нагрівали протягом 2 годин до 80 2С і протягом 4 годин до 902С. її залишали охолонути, і розчин вливали в 100г льоду. Суміш екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою, висушували над сульфатом натрію й концентрували шляхом упарювання. Після хроматографії на силікагелі з гексаном-етилацетатом (0-4595), одержували 1 ,2г (7, 1ммоль) 4,7-дифторізатину. По краплях до ізатину додавали 1,5мл З09о-ного розчину перекису водню в ЗОмл 1-молярного розчину гідроксиду 75 натрію протягом 10 хвилин. Через 2 години перемішування при кімнатній температурі, суміш охолоджували до 0г2С, і додавали б5мл 4-молярної соляної кислоти й розводили 5О0мл води. Суміш екстрагували етилацетатом, висушували над сульфатом натрію, концентрували шляхом упарювання, і одержували з кількісним виходом 1,27г 3,6-дифторантранілової кислоти, яку піддавали реакції без додаткового очищення. З,б-дифторантранілову кислоту нагрівали в мл ангідриду оцтової кислоти протягом 45 хвилин до 10020. Після охолодження, отриману оцтову кислоту й надлишок ангідриду оцтової кислоти видаляли азеотропічно з толуолом у вакуумі. Залишок змішували з 40мл 25965-ного розчину аміаку, у цей час його охолоджували на льоді, і перемішували протягом 72 годин. Суміш розводили водою й підкисляли за допомогою оцтової кислоти. її екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою, висушували над сульфатом натрію, і концентрували шляхом упарювання. У такий спосіб отриманий 1,03г (5,25ммоль) 5,8-дифтор-2-метил-ЗН-хіназолін-4-ону й бг пентахлориду фосфору с 29 нагрівали в 20мл фосфорилхлориду протягом 12 годин до 12520. Після охолодження, суміш вливали в Ге) насичений МансСоО»з розчин й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу висушували, і розчинник видаляли.
Одержували з кількісним виходом 1,7г 4-хлор-5,8-дифтор-2-метилхіназоліну, який розчиняли в бОмл етилацетату й 5мл триетиламіну. Додавали бООмг паладію на вугіллі, і суміш струшували протягом 2 годин (480мл абсорбція водню) в атмосфері водню при атмосферному тиску. З розчину видаляли каталізатор шляхом фільтрації через З целіт, потім продукт повторно промивали 1ОО0мл етанолу й концентрували шляхом упарювання. Після «Її хроматографії на силікагелі Кк) гексаном-етилацетатом-етанолом (0-4096), одержували 550Мг 5,8-дифтор-2-метилхіназоліну. 89Омг (13,7ммоль) азиду натрію додавали до 240мг (1,З3ммоль) ее, 5,8-дифтор-2-метилхіназоліну, ЗО0Омг (1,1З3ммоль) 18-краун-б в ТОмл ДМФА, і суміш нагрівали протягом 8 годин Га») до 12522. Розчинник видаляли у вакуумі, отриманий продукт хроматографували на силікагелі етилацетатом, і
Зо одержували 52мг продукту. со "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»); 5 - 2,92 (з, ЗН), 4,31 (Бг., 2Н), 6,67 (ад, 1Н), 7,38 (ад, 1Н),9,37(з,1Н). 1,1,1-трифтор-4-(З-фтор-2-метокси-3-метилфеніл)-2-((8-фтор-2-метил-хіназоліл-5-іл)імінометил)|-4-метилпента н-2-ол « 20 150мг (0,465ммоль) 4-(З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«'трифторметил)пентаналю ш-в (описаного в прикладі 1), 83,7мг (0,465ммоль) 5-аміно-8-фтор-2-метилхіназоліну й 264,4мг (0,930ммоль) с тетраіїзопропілату титану перемішували в 2,5мл ксилолу протягом п'яти годин при 120 «С. Суміш розводили з етилацетатом й один раз промивали соляним розчином. Розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок хроматографували на носії Ріазптавіег. Виділяли 152,8мг (68,2905) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,40 (ЗН), 1,55-1,66 (6Н), 2,29 (1Н), 3,00 (ЗН), 3,30 (1Н), 3,98 (ЗН), 4,60 (ее) (1Н), 6,29 (1Н), 6,67 (1Н), 6,78 (1Н), 7,43 (1Н), 7,71 (1Н), 9,49 (1Н). (рац.)б-фтор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-5-метокси-4,4,7-триметил-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тет о рагідронафталін-2-ол
Ге) 2,1мл (1,902ммоль) тетрахлориду титану обережно по краплях додавали до 152,8мг (0,317ммоль) сполуки 50.1,1,1-трифтор-4-(3-фтор-2-метокси-3-метилфеніл)-2-(8-фтор-2-метил-хіназоліл-5-іл)імінометил|-4-метилпентан-2 ве -олу, описаної в попередньому абзаці, при температурі 02С, і потім суміш перемішували протягом трьох годин
ЧТ» при кімнатній температурі. Реакційну суміш обережно змішували при 092 з насиченим розчином бікарбонату натрію. Потім тричі екстрагували етилацетатом й об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином масі. Після висушування над сульфатом натрію, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок, що залишився, хроматографували на носії Ріазптазіег. Виділяли 121,8мг (79,7905) необхідної сполуки. о "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,57 (ЗН), 1,72 (ЗН), 2,05-2,29 (БН), 2,95 (ЗН), 3,97 (ЗН), 4,93 (1Н), 5,63 (1Н), 5,90 (1Н), 6,68 (1Н), 6,90 (1Н), 7,50 (1Н), 9,35 (1Н). о (рац.)б-фтор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронаф талін-2,5-діол 60 111,2мг (0,231ммоль) (рац.)б-фтор-1-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагі дронафталін-2-олу змішували при 09С з 3,2мл 1 молярного розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш перемішували протягом 1,5 годин при температурі від 0 до 592С. Потім при температурі 09С обережно по краплях додавали насичений розчин бікарбонату натрію. Через 10 хвилин інтенсивного перемішування при кімнатній бо температурі, партію тричі екстрагували етилацетатом. Органічні фази висушували, і після видалення розчинника центрифугуванням, залишок хроматографували на носії Ріазптавіег. Виділяли 66б,4мг (61,595) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,59 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,00-2,20 (БН), 2,88 (ЗН), 5,20 (1Н), 6,68 (1Н), 6,85 (1Н), 7,58 (1Н), 9,65 (1Н).
Приклад 286 (рац.). 5-ЩЧ6-фтор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно) -2-метилфталазин-1-он 5-аміно-2-метил-фталазин-1-он: 70 З-бром-4-нітро-фталід 5,37г 4-нітрофталіду |ТеТрапйедгооп ей. (2001), 42, стор.1647-50), 8,04г М-бромсукциніміду й 196бмг бензоїлпероксиду нагрівали в колбі зі зворотним холодильником в 8Омл бензотрифториду й нагрівали витримували на світлі до завершення взаємодії. Суміш додавали до води, екстрагували дихлорметаном, декілька разів промивали водою, висушували, і розчинник видаляли у вакуумі Одержували 7,24г 75 З-бром-4-нітро-фталіду у вигляді твердої речовини. 7Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»з), 5 - 7,26 (в, 1Н), 7,88 (ї, 1Н), 8,30 (4, 1Н), 8,56 (а, 1Нн) 5-нітро-фталазин-1-он: 18,25г гідразинсульфату й 14,88г карбонату натрію перемішували в ЗОбмл ДМФА при температурі 1009 протягом 1 години. Після цього додавали 7,24г З-бром-4-нітро-фталіду в 100мл ДМФА, і суміш перемішували ще протягом 4 годин при 1002С. Суміш додавали до води, декілька разів екстрагували етилацетатом, і органічну фазу промивали водою й соляним розчином. Її висушували, і розчинник видаляли у вакуумі. Після перекристалізації з етилацетату, одержували 2,35г 5-нітро-фталазин-1-ону у вигляді твердої речовини. 7Н-ЯМР (300МГЦц, ДМСО-ав), 5 - 8,05 (Ї, 1Н), 8,57-8,66 (т, 2Н), 8,73 (в, 1Н), 13,13 (бв, 1Н) 2-мети-5-нітро-фтапазин-1-он сч 1,6г 5-нітро-фталазин-1-ону й 2,31г карбонату калію перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній о температурі в ббмл ДМФА. додавали 1,1мл метилйиодиду, і суміш перемішували всю ніч. Суміш додавали до води, декілька разів екстрагували етилацетатом, і органічну фазу промивали водою й соляним розчином. Її висушували, і розчинник видаляли у вакуумі. Одержували 1,57г 2-метил-5-нітро-фталазин-1-ону у вигляді жовтої твердої речовини. З
Зо "Н-ЯМР (300МГЦц, ДМСО-ав), 5 - 3,73 (5, ЗН), 8,05 (ї, 1Н), 8,62 (а, 2Н), 8,75 (в, 1Н) « 5-аміно-2-метил-фтапазин-1-он «со 1,57г. 2-метил-5-нітро-фталазин-1-ону й 1З3Омг паладію на активованому вугіллі суспендували в 45бмл етилацетату й гідрували воднем при атмосферному тиску. Суміш фільтрували через діатомову землю, і о з5 розчинник видаляли у вакуумі. Одержували 1,26бг 5-аміно-2-метил-фталазин-1-ону у вигляді жовтої твердої со речовини. 7Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з), 5 - 3,81 (в, ЗН), 7,00 (а, 1Н), 7,50 (ї, 1Н), 7,80 (а, 1Н), 8,16 (в, 1Н) (рац.)-5-14-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)пентиліден|аміно)2-метил- « фталазинон-1-он 400мг (1,241ммоль) (рад) -4 с 4-(З-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-«трифторметил)пентаналю, 271 4мг (1,241ммоль) ц 5-аміно-2-метил-фталазин-1-ону й 705,5мг (2,482ммоль) тетраіїзопропілату титану перемішували в сімох мл "» ксилолу протягом п'яти годин при 120 С. Після охолодження, суміш розводили етилацетатом й один раз промивали соляним розчином. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок хроматографували на носії Ріазптазвіег. (ее) Виділяли 40,9мг (68,595) необхідної сполуки. о 7"Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІя), 5 - 1,39 (ЗН), 1,60 (ЗН), 1,78 (ЗН), 2,28 (1Н), 3,31 (1), 3,90 (ЗН), 3,99 (ЗН), 4,58 (1Н), 6,38 (1Н), 6,78 (1Н), 6,89 (1Н), 7,58-7,68 (2Н), 8,27-8,35 (2Н).
Фо (рац.) їх 50 5-ЦЧб-фтор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Ііаміно)-2-метилфтала зин-і-он Й (рац.) їз» 5-Ц6-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)|аміно)-2-метил фталазин-1-он 100мг (0,208ммоль) 255 (рац.)-5-14-(3-фтор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)пентиліден|аміно)2-метил-
ГФ! фталазинон-1-ону змішували при 02С з 2,1мл 1М розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш перемішували протягом двох годин при температурі від О до 52. Після обережного змішування з насиченим розчином о бікарбонату натрію, партію тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, висушували, і залишок, що залишався після центрифугування, хроматографували на носії 60 РІавптавієг. Одержували 38,1мг суміші, яка містить необхідну сполуку й відповідний простий ефір. Спочатку, здійснювали розділення простого ефіру від фенолу, зокрема за допомогою ВЕРХ (СпігаІсе! ОО 20, елюенти: гексан/етанол). Потім відповідні рацемати розділяли на їх відповідні енантіомери за допомогою хіральної ВЕРХ (Спігаїрак АО 20, елюенти: гексан/2-пропанол або гексан/етанол), у такий спосіб одержуючи наступні чотири сполуки: бо (-3-5-Ц6-фтор-2,5-дигідрокси-4 4,7-триметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-2-мет илфталазин-1-он (-)-5-16-фтор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІіаміно)-2-мет илфталазин-1-он "НА-ЯМР (З00МГЦц, СО53О0), ( 7- 1,59 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,03-2,20 (БН), 3,86 (ЗН), 5,20 (1Н), 6,63 (1Н), 7,23 (1Н), 7,60-7,72 (2Н), 8,58 (1Н). (-3-5-Ц6-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|Іаміно) -2-метилфталазин-1-он "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СО5О0), 5 - 1,40 (ЗН), 1,59 (ЗН), 2,09 (1Н), 2,20-2,35 (4Н), 3,52 (ЗН), 3,80 (ЗН), 5,34 70. (1Н), 7,08 (1Н), 7,52 (1Н), 7,62-7,78 (2Н), 8,60 (1Н). (-)-5-16-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно) -2-метилфталазин-1-он
Приклад 287 (рац.) 15. 5-Д46-хлор-2.5-дигурокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-ізохінолін-1(2
Н)-он 2-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-метилпропаннітрил 17,6г (100, 8ммоль) 2-хлор-6-фтор-3-метиланізолу розчиняли в 88Омл толуолу. Після додавання 27,8г (403, 2ммоль) нітрилу ізомасляної кислоти, по краплях додавали 302,4мл (151,2ммоль) 0,5 молярного розчину гексаметилдисилазиду калію в толуолі протягом 40 хвилин (температура підвищувалася до 27 2). Після перемішування протягом 19 днів при кімнатній температурі, партію змішували з ЗбОмл води й 400мл етилацетату й потім підкисляли за допомогою 10965-ного розчину сірчаної кислоти до рН 4. Водну фазу струшували з 200мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й два рази насиченим розчином Масі і потім висушували. Після центрифугування й після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: с етилацетат/гексан), одержували 12,01г (53,495) необхідної сполуки. о "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,75 (6БН), 2,40 (ЗН), 4,09 (ЗН), 6,99 (1Н), 7,09 (1Н). 2-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-метилпропаналь 11г (49,17ммоль) вищеописаного нітрилу розчиняли в 19бмл толуолу. При температурі в інтервалі від -659С до -609С7 додавали 61,5мл 1,2 молярного розчину ЮІВАН у толуолі по краплях в атмосфері азоту. Після т 3о перемішування протягом двох годин при температурі -65 «С, по краплях додавали 280мл 20905-ного розчину «І
ІЇ-(4)-винної кислоти. Температура підвищувалася аж до 0 2С. Охолоджувальну баню видаляли, і партію с інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Реакційну суміш два рази струшували з діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти струшували з водою й соляним розчином, висушували, і («в») з5 розчинник видаляли центрифугуванням. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: со етилацетат/гексан) одержували 6,12г необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,38 (6Н), 2,39 (ЗН), 3,79 (ЗН), 7,03 (1Н), 7,13 (1Н), 9,59 (1Н).
Етиловий ефір (Е/2)-4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенгл)-2-етокси-4-метилпент-2-енової кислоти 14, 9мл 2 молярного розчину ІФА в ТГФ по краплях додавали протягом 20 хвилин до розчину 7,45г « 40. (27,7Уммоль) триетилового ефіру 2-етокси-фосфонооцтової кислоти, розчиненого в ЗОмл абсолютного ТГФ, при Пд с температурі 02С. Через 45 хвилин перемішування при температурі 09С, швидко по краплях додавали 6,Зг ц (27,79Уммоль) 2-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-метилпропаналю, розчиненого в 1Змл ТГФ, при 020. Після "» перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, реакційну суміш вливали в ї0О0мл води й два рази екстрагували кожного разу 250мл діетилового ефіру. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням після відфільтровування осушника. Залишок (ее) хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 8,4г, що додатково до необхідної сполуки також усе ще містить вихідну речовину (альдегід), яку відокремлювали на наступній стадії. («в) й (Е/2)-4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-етокси-4-метилпент-2-енова кислота (о) 8,4г (24,65ммоль) етилового ефіру (Е/2)-4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-етокси-4-метилпент-2-енової 1» 50 кислоти змішували з 24бмл 1М Маон в етанолі/воді (2:1) і перемішували протягом 19 годин при кімнатній температурі. Етанол видаляли на роторному випарнику, і залишок двічі екстрагували діетиловим ефіром. чз» Об'єднані органічні екстракти один раз промивали 5Омл води. Після висушування, розчинник видаляли центрифугуванням. Одержували залишок (непрореагований альдегід з вищеописаної реакції) у кількості 2г і його знову використовували в реакції Горнер-Віттіга з наступним омиленням. Об'єднані водні фази обережно підкисляли за допомогою концентрованої соляної кислоти до досягнення рН З при охолодженні на льодяній бані, і суміш двічі екстрагували кожного разу ЗО0Омл діетилового ефіру. Ці ефірні екстракти промивали водою й о соляним розчином, висушували, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок (5,62-72,990) іме) використовували на наступній стадії в неочищеній формі. Оскільки сполука являє собою Е/7 суміш, співвідношення якої не дорівнює 1:1, то в ЯМР спектрі вказані тільки положення сигналів. бо 7"Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»): 5 - 0,98, 1,40, 1,57, 2,31, 2,38, 3,39, 3,78, 3,80-3,90, 5,79, 6,79, 6,88-6,98, 7,18. 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанова кислота 7,30г (23,34ммоль) (Е/2)-4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-етокси-4-метилпент-2-енової кислоти, яку одержували з попередньої партії, змішували при кімнатній температурі з 14Змл 1 молярної сірчаної кислоти й 20мл льодяної оцтової кислоти, і суміш перемішували протягом ЗО годин при температурі бані 90 С. Після бо» перемішування протягом трьох днів при кімнатній температурі, суміш інтенсивно перемішували ще протягом двох днів при температурі 902С. Партію підлуговували (рН 9) за допомогою твердого карбонату калію при охолодженні на льодяній бані (обережно, піна). Суміш двічі екстрагували діетиловим ефіром, і об'єднані органічні екстракти відкидали після спостереження за допомогою ТШХ. Водну фазу підкисляли за допомогою
Концентрованої соляної кислоти при охолодженні на льодяній бані до досягнення значення рН 4, їі суміш струшували два рази з діетиловим ефіром. Ефірні екстракти промивали водою й соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок, який залишився (5,37г-80,890) використовували на наступній стадії в неочищеній формі. 7Н-ЯМР (З300МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,50 (6Н), 2,34 (ЗН), 3,50 (2Н), 3,89 (ЗН), 6,97 (1Н),7,15(1Н).
Етиловий ефір 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти 5,37г (18,8бммоль) 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти розчиняли в 112мл етанолу, змішували з 2мл концентровані сірчані кислоти й нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом п'яти годин. Етанол видаляли на роторному випарнику, і залишок обережно змішували з насиченим розчином бікарбонату натрію, потім додавали 5Омл води. Суміш двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані 75 органічні екстракти промивали водою й соляним розчином. Після висушування й після відфільтровування осушника й видалення розчинника шляхом центрифугували, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 4,81г (81,6905) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,30 (ЗН), 1,48 (6Н), 2,36 (ЗН), 3,40 (2Н), 3,90 (ЗН), 4,18 (2Н), 6,92 (1Н), 7,10 (1Н). (рац.) Етиловий ефір 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-«трифторметил)-2-триметилсилілокси-пентанової кислоти 4,8г (15,35ммоль) етилового ефіру 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти розчиняли в 25мл ТГФ, змішували при температурі 02С з 2,62г (18,41ммоль) (трифторметил)-триметилсилану й 37,бмг фториду тетрабутиламонію й перемішували протягом 1,5 годин при температурі в інтервалі від О до 520.
Партію додавали до 5Омл суміші води з льодом і два рази екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні с 29 екстракти промивали водою й соляним розчином. Після хроматографуванні на силікагелі (рухомий розчинник: Ге) етилацетат/гексан), одержували 44г (6390) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 0,03 (9Н), 1,22 (ЗН), 1,38 (ЗН), 1,42 (ЗН), 2,35 (ЗН), 2,52 (1Н), 2,69 (1Н), 3,78 (1Н), 3,99 (ЗН), 4,03 (1Н), 6,90 (1Н), 7,00 (1Н). « 20 (рац.) Етиловий ефір 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гідрокси-пентанової кислоти « 4 Аг (9,67ммоль) етилового ефіру (рац.) с 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2--трифторметил)-2-триметилсилілокси-пентанової кислоти розчиняли в 5бмл тетрагідрофурану й змішували з 3,05г (9,67ммоль) тригідрату фториду тетрабутиламонію й (ав) з перемішували протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили водою й два рази со екстрагували діетиловим ефіром. Органічні фази промивали водою й соляним розчином. Після висушування, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок, що залишився, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 1,26г необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,20 (ЗН), 1,40 (ЗН), 1,49 (ЗН), 2,29-2,40 (4Н), 2,82 (1Н), 3,55 (1Н), 3,65 « 40. АН), 3,98 (ЗН), 4,08 (1Н), 6,90 (1Н), 7,02 (1Н). з с (рац.) 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналь Й (рац.) . 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-"-трифторметил)-пентан-1,2-діол а 1,05г (2,74ммоль) етилового ефіру (рац.) 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-4-метил-2-"-трифторметил)-2-гідрокси-пентанової кислоти розчиняли в 1Омл діетилового ефіру й змішували порціями при 02С з 7Вмл (2,0бммоль) ЦАІНа. Після перемішування протягом
Ге | однієї години при температурі 0 і додаткового перемішування протягом години перемішування при температурі в інтервалі від 0 й 102С, реакційну суміш по краплях змішували з 2,4мл насиченого розчину МанСО»з о при охолодженні на льодяній бані. Суміш перемішували протягом 30 хвилин при охолодженні на льодяній бані й (о) інтенсивно перемішували протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Осад відсмоктували, промивали їз 50 етилацетатом, і фільтрат концентрували шляхом упарювання на роторному випарнику. Після хроматографування залишку на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), одержували 425мг (45,8905) їз» альдегіду й 420,4мг (44,995) діолу.
Червонийьдегид: "Н-ЯМР (ЗООМГц, СОСІВ): 5 - 1,46 (ЗН), 1,49 (ЗН), 2,28 (1Н), 2,39 (ЗН), 3,30 (1Н), 3,59 (1Н), 4,00 (ЗН), 6,89-7,00 (2Н), 9,06 (1Н) 29 Спирт: "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІї): 85 - 1,48 (ЗН), 1,57 (ЗН), 1,82 (1Н), 2,20 (1Н), 2,38 (ЗН), 2,55 (1Н),
ГФ) 2,91 (1Н), 3,29-3,46 (2Н), 4,00 (ЗН), 6,96 (1Н), 7Дб (1Н). юю (рац.)-5-Ц4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--'тприфторметил)пентилгдені|аміно)ізохінол ін-1(2Н)-он 225Мг (О0,6б4ммоль) (рац.) 60 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю, 106, Змг (О0,6б4ммоль) 5-аміно-ізохінолін-1(2Н)-ону й 0,39мл (1,328ммоль) тетраізопропілату титану перемішували в З,бмл орто-ксилолу протягом двох з половиною годин при 12020. Після охолодження, партію вливали в 15мл насиченого соляного розчину й розводили етилацетатом. Після інтенсивного перемішування протягом 20 хвилин при кімнатній температурі, суміш фільтрували на колонку, заповнену Ехігеїшще. Залишок хроматографували на силікагелі бо (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 224,7мг (70,3905) необхідної сполуки.
7ТН-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-дв): 5 - 1,49 (ЗН), 1,52 (ЗН), 1,89 (ЗН), 2,25 (1Н), 3,04 (1Н), 3,89 (ЗН), 6,15 (1Н), 6,65 (1Н), 6,72 (1Н), 6,79 (1Н), 6,99 (1Н), 7,20 (1Н), 7,37 (1Н), 7,57 (1Н), 8,06 (1Н), 11,35 (1Н). (рац.) 5-Цб-хлор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметгм-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-ізохіно лін-1(2Н)-он 130мг (0,27ммоль) сполуки (рац.)-5-14-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилідені|аміно)ізохінолін-1(2
Н)-ону, яка описана в попередньому абзаці розчиняли в 1,6мл дихлорметану й змішували при 02С по краплях з 70 О,вмл (0,8ммоль) тетрахлориду титану й потім перемішували протягом двох з половиною годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш обережно змішували при 02С з насиченим розчином бікарбонату натрію (рН 8). Її розводили етилацетатом, охолоджувальну баню видаляли, і суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Після цього два рази екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином. Після висушування над сульфатом натрію, розчинник видаляли 75 центрифугуванням, і залишок, що залишився, хроматографували на силікагелі. Виділяли 71,З3мг (54,890) необхідної сполуки.
ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СО3О0): 5 - 1,55 (ЗН), 1,65 (ЗН), 2,05-2,28 (БН), 3,95 (ЗН), 5,14 (1Н), 6,85 (1Н), 7,00-7,12 (2Н), 7,19 (1Н), 7,40 (1Н), 7,70 (1Н). (рац.) 20 54|в-хлор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-ізохінолін-1( 2Н)-он 4Омг (0,083ммоль) (рац.) 5-(Ц6б-хлор-2-гідрокси-5-метокси-4 4, 7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-ізохіно лін-1(2Н)-ону змішували при кімнатній температурі з О,вмл 1 молярного розчину триброміду бору в дихлорметані, с 29 | суміш перемішували протягом чотирьох годин при кімнатній температурі. Оскільки вихідна речовина усе ще ге) була присутня, то додатково додавали 0,8мл розчину триброміду бору, і суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш по краплях змішували при -302С з насиченим розчином бікарбонату натрію (рН 8). Партію змішували з етилацетат, і охолоджувальну баню видаляли. Через 10 хвилин інтенсивного перемішування при кімнатній температурі, партію двічі екстрагували етилацетатом. Органічні фази промивали З 30 водою й соляним розчином, висушували, і залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: «Її метанол/дихлорметан) після видалення розчинника центрифугуванням. Виділяли 19,9мг (51,295) необхідної сполуки. і-й "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-4в): 5 - 1,50 (ЗН), 1,65 (ЗН), 1,92-2,20 (БН), 5,28 (1), 5,90 (1Н), 6,09 (ІН), Ф 6,69 (1Н), 6,80 (1Н), 7,03 (1Н), 7,18 (1Н), 7,25 (1Н), 7,50 (1Н), 8,90 (1Н), 11,24 (1Н). 35 г)
Приклад 288 (рац.) 5-Ц6б-хлор-2,5-дигідрокси-4,4Л-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно!І-хінолін-2(1Н)-он (рац.)-5-Ц4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфенгл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)пентиліден|аміно)ізохінолін « 20 -2(1Н)-он -в 225Мг (О0,6б4ммоль) (рац.) с 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю (описаного в прикладі 287) і :з» 106,Змг (0,6б4ммоль) 5-аміно-ізохінолін-2(1Н)-ону (описаного в прикладі 2) змішували з З,бмл ксилолу. Після додавання 0,ЗОмл (1,328ммоль) тетраіїзопропілату титану, партію перемішували протягом двох з половиною годин при 1202С. Суміш додавали до 15мл насиченого соляного розчину й розводили 20мл етилацетату. оо Реакційну суміш фільтрували на Ехігеішіе і промивали ЗО0Омл суміші, яка містить етилацетат/дихлорметан.
Отриманий розчин центрифугували й залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: о етилацетат/гексан). Виділяли 248,5мг (77,8905) необхідної сполуки.
Ге» "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-4в): 5 - 1,38 (ЗН), 1,53 (ЗН), 1,85 (ЗН), 2,20 (1Н), 3,05 (1Н), 3,85 (ЗН), 6,18
МН), 6,32 (1Н), 6,52 (1Н), 6,65 (1Н), 7,00 (1Н), 7,18 (1Н), 7,39 (1Н), 7,58 (1Н), 8,09 (1Н), 11,78 (1Н). ть (рац.)
ГТ» 5-(Ц6б-хлор-2-гідрокси-5-метокси-4 4, 7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно)-ізохіно лін-2(1Н)-он
О,вмл (0,8їммоль) тетрахлориду титану по краплях додавали до 1З3Омг (0,27О0ммоль) сполуки (рац.)-5- 4-(З-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилідені|аміно)ізохінолін-2(1Н)-ону, розчиненої в 1,6бмл дихлорметану, яка описана в попередньому абзаці при температурі 0 2С, і потім партію і) перемішували протягом двох годин при 02 і протягом двох годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш іме) по краплях змішували з насиченим розчином бікарбонату натрію й етилацетатом при температурі 02С. Потім охолоджувальну баню видаляли, і суміш інтенсивно перемішували ще протягом 15 хвилин при кімнатній 60 температурі. Після цього два рази екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином Масі. Після висушування над сульфатом натрію, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок, що залишився, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат(гексан). Виділяли 82мг (63,1965) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІЗ): 5 - 1,53 (ЗН), 1,66 (ЗН), 2,00-2,25 (5Н), 3,96 (ЗН), 4,80 (1Н), 5,01 (1Н), 5,58 бо (1Н), 6,49-6,62 (ЗН), 6,92 (1Н), 7,35 (1Н), 8,19 (1Н), 10,25 (1Н).
(рац.) 5-(Іб-хлор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|аміно!-ізохінолін-2( 1Н)-он 43мМг (0,089ммоль) (рац.) 5-(Ц6б-хлор-2-гідрокси-5-метокси-4 4, 7-триметил-2-(трифторметтил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|іаміно)-ізохін олін-2(1Н)-ону змішували при кімнатній температурі з ООмл 1 молярного розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш перемішували протягом двох годин 15 хвилин при кімнатній температурі. Потім при температурі -309С додавали по краплях насичений розчин бікарбонату натрію. Після розведення етилацетатом, 7/0 охолоджувальну баню видаляли, і партію двічі екстрагували етилацетатом через 10 хвилин інтенсивного перемішування при кімнатній температурі. Об'єднані органічні фази промивали водою й соляним розчином, висушували, і залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етанол/дихлорметан) після видалення розчинника центрифугуванням. Виділяли 37,8мг (90,6 95) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО500): 5 - 1,58 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,00-2,24 (БН), 5,12 (1Н), 6,51 (1Н), 6,62 (1Н), 6,70 75. (1Н), 6,80 (1Н), 7,39 (1Н), 8,22 (1Н).
Приклад 289 (рац.) б-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5- діол (рац.) 1,1,1-трифтор-4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-((8-фтор-2-метил-хіназоліл-5-іл)імінометил)|-4-метилпентан-2- ол 225Мг (0,6б4ммоль) (рац.) 4-(3-хлор-2-метокси-4-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)пентаналю (описаного в прикладі 287)і. ДЦ ЄМ 117,бмг (0,6б4ммоль) 5-аміно-8-фтор-2-метилхіназоліну змішували з З,бмл орто-ксилолу. Після додавання (5)
О,ЗОмл (1,328ммоль) тетраіїзопропілату титану, партію перемішували протягом двох годин при 12090. Суміш додавали до 15мл насиченого соляного розчину й розводили 20мл етилацетату. Реакційну суміш фільтрували на ЕхігеІшіе і промивали ЗО00г суміші, яка містить етилацетат/дихлорметан. Отриманий розчин центрифугували, і залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 217,5мг (65,790) «І необхідної сполуки. « "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,40 (ЗН), 1,52 (ЗН), 1,65 (ЗН), 2,29 (1Н), 3,00 (ЗН), 3,35 (1Н), 3,92 (ЗН), 4,59 (1Н), 6,48 (1Н), 6,77 (1Н), 7,00 (1Н), 7,44 (1Н), 7,78 (1Н), 9,39 (1Н). о (рац.) о б-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназопін-5-іл)аміно|-5-метокси-4,4,7-триметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронаф талін-2-ол со 110мг (0,221ммоль) сполуки (рац.) 1,1,1-трифтор-4-(3-хлор-2-метокси-3-метилфеніл)-2-((8-фтор-2-метил-хіназоліл-5-іл)імінометил)|-4-метилпентан-2- олу, яка описана в попередньому абзаці, розчиняли в 1,3мл дихлорметану й змішували обережно при « температурі 02С з О,ббмл (0,66З3ммоль) тетрахлориду титану. Після цього суміш перемішували протягом двох 70 годин при 02С і додатково протягом двох годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш по краплях змішували 8 с з насиченим розчином бікарбонату натрію при температурі 09С. Після розведення етилацетатом, :з» охолоджувальну баню видаляли, і партію інтенсивно перемішували при кімнатній температурі. Після цього два рази екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином Масі. Після висушування над сульфатом натрію, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок, що залишився, со 15 хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: метанол/дихлорметан). Виділяли 76,5мг (69,590) необхідної сполуки у вигляді суміші діастереомерів 9:1. Вказано сигнали головних діастереомерів. о 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СО30О0): 5 - 1,57 (ЗН), 1,69 (ЗН), 2,08-2,29 (5Н), 2,89 (ЗН), 3,95 (ЗН), 5,28 (1Н), 6,87 б (1Н), 7,05 (1Н), 7,59 (1Н), 9,65 (1Н). (рац.) ве б-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5- ї» діол 4Омг (0,08ммоль) (рац.) б-хлор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-5-метокси-4,4,7-триметил-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронаф 5Б талін-2-олу змішували при кімнатній температурі з О,вмл 1 молярного розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш перемішували протягом чотирьох годин при кімнатній температурі. Оскільки реакція не відбувалася, то (Ф) додатково додавали 0, мл розчину триброміду бору. Перемішували протягом 16 годин при кімнатній ка температурі, і після цього взаємодія завершилася. Потім при температурі -302С обережно по краплях додавали насичений розчин бікарбонату натрію й партію розводили етилацетатом. Після цього охолоджувальну баню бо видаляли, і суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Партію двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водою й соляним розчином, висушували, і залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: метанол/дихлорметан) після видалення розчинника центрифугуванням. Виділяли 38,2мг (98,495) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО50О0): 5 - 1,60 (ЗН), 1,72 (ЗН), 2,05-2,25 (5Н), 2,88 (ЗН), 5,22 (1Н), 6,80-6,90 (2Н), 65 7,59 (1Н), 9,68 (1Н).
Приклад 290
(рац.) 5-ЩЦ7-хлор-6-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-ізохінолі н-1(2Н)-он 2-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-метилпропаннітрил 16,78г (93,97ммоль) З-хлор-2,6-дифтор-анізолу розчиняли в 800мл толуолу. Після додавання 25,97г (375,88ммоль) ізобутиронітрилу, по краплях додавали 283,97мл (140,95ммоль) 0,5 молярного розчину гексаметилдисилазиду калію в толуолі У цьому випадку, температура підвищувалася до 2820. Партію перемішували протягом семи днів при температурі 602С. Після змішування з водою й етилацетатом, значення рн 70 реакційної суміші доводили до 4 за допомогою 1М сірчаної кислоти. Після цього два рази екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивали водою й насиченим розчином Масі і висушували. Після центрифугування й після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан), одержували 7,46бг (21,495) необхідної сполуки. 7Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 5 - 1,75 (6Н), 4,10 (ЗН), 6,95-7,14 (2Н). 2-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-метилпропаналь 7 Абг (32,78ммоль) вищеописаного нітрилу розчиняли в 131мл толуолу. При температурі в інтервалі від -6590 до -6026С, додавали 41,1мл 1,2 молярного розчину ЮСІВАН у толуолі по краплях в атмосфері азоту. Після перемішування протягом двох годин при температурі -65 «С, по краплях додавали 374мл 1095-ного розчину
Ї-(4ї)-винної кислоти. Партію перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Реакційну суміш тричі екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти струшували з водою й соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Одержували 7,35г (97,290) необхідної сполуки, що використовували як неочищений продукт на наступній стадії. (Е/2)-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-етокси-4-метилпент-2-енової кислотиетиловий ефір 19,9мл 2 молярного розчину ОА в ТГФ (1,25 еквівалента) по краплях додавали при 09С до розчину 10,3г с 29 (38,83ммоль) триетилового ефіру 2-етокси-фосфонооцтової кислоти, розчиненого в З4мл абсолютного ТГФ. (3
Через 45 хвилин перемішування при температурі 09С, швидко по краплях додавали 7,35г (31,8бммоль) 2-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-метилпропаналю, розчиненого в 2імл ТГФ, при 02С. Після перемішування протягом вихідних при кімнатній температурі, реакційну суміш додавали до води й тричі екстрагували діетиловим « ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали водою й соляним розчином, висушували, і після відфільтровування осушника, розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок хроматографували на силікагелі « (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 8,41г, що додатково до необхідної сполуки також усе ще со містить вихідну речовину (альдегід), який відокремлювали на наступній стадії. (Е/2)-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-етокси-4-метилпент-2-енова кислота (ав) 8,41г (24,3У9ммоль) етилового ефіру (Е/2)-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-етокси-4-метилпент-2-енової со кислоти змішували з 222мл ін. Маон в етанолі/воді (2:11) і перемішували всю ніч при кімнатній температурі.
Етанол видаляли на роторному випарнику, і після змішування з водою, залишок тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Оскільки органічні екстракти усе ще містять необхідну кислоту, а також непрореагований альдегід, то їх екстрагували з 1М МаонН. Потім органічні екстракти висушували, і розчинник видаляли « 20 центрифугуванням. Одержували залишок (непрореагований альдегід з вищеописаної реакції) у кількості 1,59г і з його знову використовували в реакції Горнера-Віттіга з наступним омиленням. Об'єднані водні фази обережно с підкисляли за допомогою концентрованої соляної кислоти при охолодженні на льодяній бані й тричі екстрагували :з» метил трет-бутиловим ефіром. Ці ефірні екстракти промивали соляним розчином, висушували, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок (5,99-77,595) використовували на наступній стадії в неочищеній формі. 15 Оскільки сполука являє собою Е/7 суміш, співвідношення в яке не дорівнює 1:1, то в ЯМР спектрі вказані тільки со положення сигналів. 7Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): 5 - 0,98, 1,40, 1,49-1,59, 3,40, 3,78-3,90, 5,72, 6,70, 6,92-7,09, о 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанова кислота
Ге» б,Обг (19,1З3ммоль) (Е/2)-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-етокси-4-метилпент-2-енової кислоти, яку 5р одержували з попередньої партії, змішували при кімнатній температурі з 12бмл 1 молярної сірчаної кислоти й ве 12,б6мл льодяної оцтової кислоти, і суміш перемішували протягом дев'яти днів при температурі бані 9020. Партію
Та» підлуговували (рН 9) при охолодженні на льодяній бані за допомогою твердого карбонату калію (обережно, піна), і суміш тричі екстрагували метил трет-бутиловим ефіром. Водну фазу підкисляли при охолодженні на льодяній бані за допомогою концентрованої соляної кислоти до досягнення значення рн 4, і суміш струшували три рази із 5в трет-бутиловим ефіром. Ефірні екстракти промивали водою й соляним розчином, висушували, і розчинник видаляли центрифугуванням. Залишок, який залишився, являє собою 2, 23г. Оскільки перша ефірна фаза усе іФ) ще містить продукт, то її концентрували шляхом упарювання, і твердий залишок ресуспендували у воді й метил ко трет-бутиловому ефірі. Після підкислення, водну фазу ще два рази екстрагували метил трет-бутиловим ефіром.
Після здійснення звичайної обробки, об'єднані органічні екстракти забезпечували додаткове одержання 3,21г бо необхідного продукту. Усього одержували 5,44г (98,590) кислоти, яку використовували на наступній стадії в неочищеній формі. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,45 (6Н), 3,55 (2Н), 3,97 (ЗН), 6,95-7,10 (2Н).
Етиловий ефір 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти 5,44г (18,84ммоль) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти розчиняли в 117мл 65 етанолу, змішували з 2,1мл концентрованої сірчаної кислоти, і нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом шести годин. Реакційну суміш додавали до 250мл насиченого розчину бікарбонату натрію, і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали з насиченим розчином бікарбонату натрію й соляним розчином. Після висушування й після відфільтровування осушника й видалення розчинника шляхом центрифугували, одержували 5,19г (8790) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в): 5 - 1,30 (ЗН), 1,45 (6Н), 3,40 (2Н), 3,98 (ЗН), 4,20 (2Н), 6,92-7,50 (2Н). (рац.) Етиловий ефір 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-триметилсилілокси-пентанової кислоти 5,19г (16,3в8ммоль) етилового ефіру 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксо-пентанової кислоти розчиняли в 2бмл ТГФ, змішували при кімнатній температурі з 2,79г (19,6бммоль) 70 «трифторметил)-триметилсилану й 40,1мг фториду тетрабутиламонію й перемішували протягом двох днів.
Реакційну суміш змішували з метил трет-бутиловим ефіром і промивали водою й соляним розчином. Органічну фазу висушували, і після видалення розчинника центрифугуванням, залишок хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Одержували 4,71г (62,6905) необхідної сполуки. (рац.) Етиловий ефір 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гідрокси-пентанової 75 КИСЛОТИ 4,17г (10,2бммоль) етилового ефіру (рац.) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-триметилсилілокси-пентанової кислоти розчиняли в 57мл тетрагідрофурану й змішували з 3,24г (10,2бммоль) фториду тетрабутиламонію: після перемішування протягом вихідних при кімнатній температурі, реакційну суміш змішували з водою й тричі екстрагували метил трет-бугюіовим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином. Після висушування, розчинник видаляли центрифугуванням, і залишок, що залишився, хроматографували на силікагелі (рухомий розчинник: етилацетат/гексан). Виділяли 3,07г (77,490) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІВ): 5 - 1,25 (ЗН), 1,38 (ЗН), 1,47 (ЗН), 2,45 (1Н), 2,75 (1Н), 3,50 (1Н), 3,75 (1Н), 4,03 (ЗН), 4,13 (1Н), 6,89 (1Н), 7,00 (1Н). с (рац.). 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь о 1,00г (2,5Оммоль) етилового ефіру (рац.) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гідрокси-пентанової кислоти розчиняли в 9,5мл діетилового ефіру й змішували порціями при 02С з 73,7мл (1,94ммоль) ГІАІН;. Продовжували перемішувати при температурі 02С, ії ТШХ здійснювали кожні 15 хвилин. Після перемішування 40 хвилин при температурі 0 2С, « реакційну суміш по краплях змішували з 2,4мл насиченого розчину Мансо» при охолодженні на льодяній бані. «
Суміш перемішували протягом 30 хвилин при охолодженні на льодяній бані, і її інтенсивно перемішували всю ніч при кімнатній температурі. Осад відсмоктували, промивали етилацетатом, і фільтрат концентрували шляхом ке, упарювання на роторному випарнику. Після хроматографування залишку на носії Ріазптавіег, одержували о 560,2мг. У цьому випадку, отриману речовину являє собою суміш 3:2 альдегіду з вихідним складним ефіром. (рац.)-5-14-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиліденіаміно)ізохінолін со -4(2Н)-он 5бОмг суміші, яка містить (рац.) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)іпентаналь й (рац.) етиловий ефір « 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гідрокси-пентанової кислоти (оскільки альдегід становить дві третини суміші, то 560,2мг суміші відповідає 336,1мг (0,981ммоль) альдегіду) нагрівали протягом З с двох годин о до 1209 з 157,1мг (0,981ммоль) 5-аміно-ізохінолін-1(2Н)-ону й 0,557мг (1,962ммоль) з» тетраіїзопропілату титану в бмл орто-ксилолу. Після охолодження, партію розводили етилацетатом і змішували із соляним розчином. Органічну фазу відокремлювали й обробляли, як звичайно. Після хроматографування на носії РіІазптазіег, одержували 144,7мг (30,495) необхідної сполуки (відносно пропорції альдегіду в суміші). со 15 "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІВ): 5 - 1,40 (ЗН), 1,58 (ЗН), 2,38 (1Н), 3,19 (1Н), 4,03 (ЗН), 4,78 (1Н), 6,65 (1Н), 6,70-6,83 (ЗН), 7,20 (1Н), 7,44 (1Н), 7,62 (1Н), 8,35 (1Н), 10,95 (1Н). о (рац.)
Фу 5-ЩЦ7-хлор-6-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-ізохінолі н-1(2Н)-он т. 80,3Мг (0О,166бммоль) (рац.)
Т» 5-Ц4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилідені|аміно)ізохінолін-1(2Н)-ону змішували при кімнатній температурі з 1,7мл 1 молярного розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш перемішували протягом двох з половиною годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з 5 льодом, і потім насичений розчин бікарбонату натрію по краплях додавали (рН 8). Потім додавали етилацетат, і через десять хвилин інтенсивного перемішування при кімнатній температурі, водну фазу двічі екстрагували (Ф) етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водою й соляним розчином, висушували, і після видалення
Ге розчинника центрифугуванням, залишок хроматографували на носії Ріазптавіег. Виділяли 24,бмг (31,6905) необхідної сполуки. во "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-4в): 5 - 1,50 (ЗН), 1,60 (ЗН), 1,90-2,14 (2Н), 5,31 (1Н), 5,92 (1Н), 6,18 (1Н), 6,70 (1Н), 6,80 (1Н), 7,05 (1Н), 7,19 (1Н), 7,27 (1Н), 7,52 (1Н), 10,05 (1Н), 11,25 (1Н).
Приклад 291 (рац.) 7-хлор-6б-фтор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін- 65 2,5-діол (рац.)
1,1,1-трифтор-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-((8-фтор-2-метил-хіназоліл-5-іл)імінометил|-4-метилпентан-2- ол 457мМг суміші, яка містить (рац.) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметил)іпентаналь й (рац.) етиловий ефір 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гідрокси-пентанової кислоти (описаного в прикладі 290) (оскільки альдегід становить дві третини суміші, то 457мг суміші відповідає 305,3 (0,891ммоль) альдегіду) і 158мл (0,891ммоль) 5-аміно-8-фтор-2-метилхіназоліну змішували з 5,5мл орто-ксилолу. Потім додавали 506,бмг (1,782ммоль) тетраіїзопропілату титану, і партію перемішували протягом двох годин при 70. 12090. Суміш розводили етилацетатом і змішували із соляним розчином. Через десять хвилин інтенсивного перемішування, реакційну суміш фільтрували на Ехігеїще й елюювали дихлорметаном. Отриманий розчин центрифугували, і залишок хроматографували на носії Ріазптавіег. Виділяли 295,8мг (66,195) необхідної сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІ): 5 - 1,40 (ЗН), 1,52 (ЗН), 2,34 (1), 3,00 (ЗН), 3,21 (1), 4,00 (ЗН), 4,59 (1Н), 75 6,58 (1Н), 6,70 (1Н), 6,85 (1Н), 7,49 (1Н), 7,78 (1Н), 9,49 (1Н). (рац.) Й 7-хлор-6-фтор-1-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно!-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафта лін-2,5-діол 295,8мМг (0,589ммоль) (рац.) 20. 1,1,1-трифтор-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-((8-фтор-2-метил-хіназоліл-5-іл)імінометил/|-4-метилпентан-2- олу змішували при 02С з б,їмл 1 молярного розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш перемішували протягом двох годин при температурі від 0 до 59С. Реакційну суміш змішували з льодом. Після додавання по краплях насиченого розчину бікарбонату натрію, суміш розводили етилацетатом й інтенсивно перемішували протягом десяти хвилин. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Органічні фази промивали водою й с соляним розчином, висушували, і після видалення розчинника центрифугуванням, залишок декілька разів о хроматографували на носії Ріазптазвіег. Виділяли Звмг (13,295) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СО50О0): 5 - 1,60 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,05-2,21 (2Н), 2,83 (ЗН), 5,23 (1Н), 6,80-6,92 (2Н), 7,59 (1Н), 9,68 (1Н).
Приклад 292 З (рац.) « 7-хлор-6-фтор-1-К7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін- 2,5-діол іш 5-аміно-7-фтор-2-метихіназолін ав) 17г (70,5ммоль) 3,6б-дифтор-2-М-півалоїламінобензальдегіду |. РіогмаїЇї, І. РадегмаїЇ, 1.-05- Іагевзоп, 5.
В. Козв, Еиг. У. Мей. Спет. 34, 1999, 137-151), 9,2г гідрохлориду ацетамідину, 13,4г карбонату калію й 10,4г со молекулярного сита (4А) разом додавали в 7Омл бутиронітрилу. Суміш нагрівали протягом 17 годин до 1452 при інтенсивному перемішуванні, і розчинник видаляли у вакуумі. Після хроматографування залишку на силікагелі з гексаном/етилацетатом (0-7095), одержували 4,5г 7-фтор-5-М-півалоїламіно-2-метихіназоліну. « дю 1г (3,82ммоль) 7-фтор-5-М-півалоїламіно-2-метихіназоліну розчиняли в 74мл толуолу й охолоджували до - с -1020. Протягом 30 хвилин, по краплях додавали 9,5 мл (11,4ммоль) 1,2М розчину гідриду діізобутилалюмінію в толуолі. Реакційній суміші дозволяли нагрітися до -40 «С і перемішували протягом чотирьох годин при -4026. ;» Повільно додавали воду, і суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі до утворення осаду, який видаляли шляхом фільтрації через целіт. Фази розділяли, промивали насиченим розчином хлориду
Натрію, і висушували над сульфатом натрію. Після хроматографії на силікагелі (рухомий розчинник:
Го! етилацетат/гексан), одержували б4мг продукту. о "Н-ЯМР (СОСІ»); 5 - 2,83 (в, ЗН), 4,67 (Бг., 2Н), 6,50 (да, 1Н), 6,93 (ад, 1Н), 9,23 (з, 1Н). (рац.)
Ге) 1,1,1-трифтор-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-(К7-фтор-2-метил-хіназоліл-5-іл)імінометил|-4-метилпентан-2- 5 ол е 40Омг суміші, яка містить (рац.) 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси- т» 4-метил-2--'трифторметил)пентаналь Й (рац.) етиловий ефір 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(трифторметил)-2-гідрокси-пентанової кислоти (описаний у прикладі 8) (оскільки альдегід становить дві третини суміші, то 40О0мг суміші відповідає 266,6 (0,778ммоль) альдегіду) і 137,8мг (0,778ммоль) 5-аміно-7-фтор-2- метилхіназоліну змішували з бмл орто-ксилолу. Потім додавали 442,Змг (1,5бммоль) тетраізопропілату титану, і партію перемішували протягом двох годин при 12026. о Суміш розводили етилацетатом і змішували із соляним розчином. Через десять хвилин інтенсивного іме) перемішування, реакційну суміш фільтрували на Ехігеїще й елюювали дихлорметаном. Отриманий розчин центрифугували, і залишок хроматографували на носії Ріазптавіег. Виділяли 312,4мг (8095) необхідної сполуки. 60 Вихід відповідає альдегіду, який втримується в суміші. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 5 - 1,40 (ЗН), 1,60 (ЗН), 2,36 (1Н), 2,92 (ЗН), 3,23 (1Н), 4,01 (ЗН), 4,49 (1Н), 6,49 (1Н), 6,65 (1Н), 6,89 (1Н), 7,45 (1Н), 7,79 (1Н), 9,32 (1Н). (рац.) 7-хлор-б-фтор-1-(К7-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно1-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафта бо лін-2,5-діол 312,4мМг (0,622ммоль) (рац.)
1,1,1-трифтор-4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифеніл)-2-((7-фтор-2-метил-хіназоліл-5-іл)імінометил|-4-метилпентан-2- олу змішували при 092С з б4мл 1 молярного розчину триброміду бору в дихлорметані, і суміш перемішували протягом двох годин при температурі від 0 до 52. Реакційну суміш змішували з льодом. Потім обережно по Краплях додавали насичений розчин бікарбонату натрію, і суміш розводили етилацетатом й інтенсивно перемішували протягом десяти хвилин. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Органічні фази промивали водою й соляним розчином, висушували, і після видалення розчинника центрифугуванням, залишок декілька разів хроматографували на носії Ріазптавіег. Виділяли 51мг (16,7905) необхідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦц, СО8О0): 5 - 1,60 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,15 (2Н), 2,79 (ЗН), 5,31 (1Н), 6,70-6,88 (ЗН), 9,58 (1Н).
Аналогічно до сполук, описаних докладно раніше в прикладах 283-292, були синтезовані наступні структури, використовуючи відповідні вихідні речовини.
Приклад 293 1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-фтор-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагі дронафталін-2-ол
Приклад 294 5-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-3,8,8-триметил-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталі н-1,6-діол
Приклади 295 й 296 1-(-2-Етилхіназолін-5-іламіно)-6-фтор-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафФфталін- 2-ол, діастереомер А й 1-(2-етилхіназолін-5-іламіно)-6-фтор-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін- 2-ол, діастереомер Б
Приклад 297 5-(2-етилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-3,8,8-триметил-б-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,б-діол, се діастереомер А о
Приклад 298 5-(2-етилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-3,8,8-триметил-б-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,б-діол, діастереомер Б
Приклади 299 й 300 « 5-(2-Метилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-3,8,8-триметил-б-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,б-діол, « діастереомер А й 5-(2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-3,8,8-триметил-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1,б-діол, (Се) діастереомер Б о
Приклади 301 й 302 (-3-5-Ч6-фтор-2,5-дигідрокси-4 4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліаміно)-хінол г) ін-2(1Н)-он й (-)-5-16-фтор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілІаміно)-хінол ін-2(1Н)-он « 8Змг рацемічного 5-ЩЧ6-фтор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іліІаміно)-хінолін-2(1Н) ші с -ону розділяли на хіральній колонці (Спігазїрак АО-Н 5 у (елюенти: гексан/етанол) на його енантіомери. "» Одержували Замг (т)-енантіомеру й 33 мг (-)-енантіомеру. " ІІо-41,1--0,5 (с-0,51, метанол) (410--41,8--0,4 (с-0,505, метанол)
Приклади 303 й 304 бо (-3-6-фтор-1-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно)|-4,4,7-триметил-2-Сстрифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафт о алін-2,5-діол й (-)-6-фтор-1-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно|-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафта іа лін-2,5-діол ї» 20 50,в8мг рацемічного б-фтор-1-((8-фтор-2-метилхіназолін-5-іл)аміно)-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2,5-
Т» діолу розділяли на хіральній колонці (Спігадрак АО-Н 5, (елюенти: гексан/етанол) на його енантіомери.
Виділяли 25,Змг (ж)-енантіомеру й 23,8мг (-)-енантіомеру. (Іо-97,8--1,1 (с-0,50, метанол) 25 (одо--53,3-0,3 (с-0,50, метанол)
ГФ) Приклад 305 7 5-(/-хлор-6-фтор-2,5-дигідрокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-1Н-хіно лін-2-он
Приклад 306 бо 5-(/-хлор-6-фтор-2-гідрокси-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-1 "З дигідроіндол-2-он
Приклад 307 5-(/-хлор-6-фтор-2,5-диггідрокси / -4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-1,3 дигідроіндол-2-он бо Приклад 308
7-хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-фтор-5-метокси-4.4-диметил-2-(трифторметил)- 1.2.3.4-тетрагідронафталін-2-ол
Приклад 309
З-хлор-5-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідрона фталін-1,6-діол
Приклади 310 й 311 7-хлор-1-(2-етилхіназолін-5-іламіно)-б6-фтор-5-метокси-4.4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафт алін-2-ол, діастереомер А Й 70. 7-хлор-1-(2-етилхіназолін-5-іламіно)-6-фтор-5-метокси-4,4-диметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін -2-ол, діастереомер Б
Приклад 312
З-хлор-5-(2-етилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6-ді ол
Приклади 313 й 314
З-хлор-5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафтал ін-1,6-діол, енантіомер А й
З-хлор-5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафтал ін-1,6-діол, енантіомер Б 22,5МГг рацемічної сполуки
З-хлор-5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1 «б-діолу розділяли на хіральній колонці (Спігазрак АО-Н 5, (елюенти: гексан/«етанол) на його енантіомери.
Виділяли 10,5мг енантіомеру А (час утримання 5,28 хвилини) і 9,Умг енантіомеру Б (час утримання 10,79 хвилин). сч
Приклади 315 й 316 (-)-3-хлор-5-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-8,8-диметил-6-«(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронаф і) талін-1,6-діол, енантіомер А й (-)-3-хлор-5-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-8,8-диметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронаф талін-1,6-діол, енантіомер Б «г зо 4Омг рацемічної сполуки (-3-3-хлор-5-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-фтор-8,8-диметил-6-«трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафтал - ін-1,6-діолу розділяли на хіральній колонці (Спігаїрак АО 10), елюенти: гексан/етанол) на його енантіомери. У Ге кожному випадку одержували 1бмг двох енантіомерів. (с10о-953,1--0,6 (с-0,555, метанол) о
ІсІ0о--46,0--0,6 (с-0,58, метанол) ее
Приклад 317
З-фтор-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-8-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іламіно)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагі дронафталін-2-карбонітрил «
ІЧ (мікроскоп, матриця: алмаз): 2232
Приклад 318 - с З-фтор-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-8-(2-оксо-1,3-дигідроіндол-4-іламіно)-7-«(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідр а онафталін-2-карбонітрил "» ІЧ (мікроскоп, матриця: алмаз): 2238
Приклад 319 б-хлор-1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідрон (ее) афталін-2-ол о Приклад 320 2-хлор-5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-3,8,8-триметил-б-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,
Ге) б-діол їз 50 Приклад 321 б-хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагі
ЧТ» дронафталін-2-ол
Приклад 322 2-хлор-5-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-3,8,8-триметил-6-«"«трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталі 5Б н-1,6-діол
Приклад 323 о 4-(б-хлор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-1,3-д ко игідроіндол-2-он
Приклад 324 60 4-(б-хлор-2,5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-1,3-дигідро індол-2-он
Приклад 325 б-хлор-5-метокси-4,4,7-триметил-1-(2-метилхіназолін-5-іламіно)-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін -2-ол 65 Приклад 326 2-хлор-3,8,8-триметил-5-(2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-"-трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6-діол
Приклади 327 й 328 (-3-6-хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,7-триметид-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тет рагідронафталін-2-ол й (-)-6-хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,7-триметил-2-«трифторметил)-1,2,3,4-тет рагідронафталін-2-ол 88мг рацемічного б-хлор-1-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідрон афталін-2-олу розділяли на хіральній колонці (Спігаїрак АОС-Н 5, елюенти: гексан/етанол). Одержували 42,бмг 70. (к)-енантіомеру й 41,Змг (-)-енантіомеру. (сІо--36,9--0,6 (с-0,50, метанол) (Іс10--32,8-- 0,3 (с-0,51, метанол)
Приклад 329 (-)-2-хлор-5-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-3,8,8,-триметил-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідрона фталін-1,6-діол 33,9мг простого ефіру (ї)-енантіомер). описаного в прикладі 45. обробляли, як звичайно, із трибромідом бору. Виділяли З30,1мг (91,495) енантіомерно-чистого фенолу. (с10--49,1--0,3 (с-0,55, метанол)
Приклад 330 (-)-2-хлор-5-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-3,8,8,-триметил-6-«(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідрона фталін-1,6-діол 37,2мг простого ефіру ((-)-енантіомер), описаного в прикладі 45, обробляли, як звичайно, із трибромідом бору. Виділяли З30,Омг (85,695) енантіомерно-чистого фенолу. (сМ0--44,7--0,4 (с-0,55, метанол) са
Приклади 331 й 332 о (-3-6-хлор-1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагі дронафталін-2-ол й (-)-6-хлор-1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагі дронафталін-2-ол «І 143мг рацемічного « б-хлор-1-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафт алін-2-олу розділяли на хіральній колонці (Спігаїсе! О0О-Н 5 у, елюенти: гексан/етанол). Одержували 58,4мг (Се) (ї)-енантіомеру й 51,2мг (-)-енантіомеру. о
ІєІро--30,5-0,7 (с-0,50, метанол) (сд0--27,3-0,8 (с-0,51, метанол) со
Приклад 333 (-)-2-хлор-5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-3.8,8,-триметил-б-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронаФфтал ін-1,6-діол « 5імг простого ефіру ((ї)-енантіомер), описаного в прикладі 49, обробляли, як звичайно, із трибромідом З 70 бору. Виділяли 47,Змг (95,595) енантіомерно-чистого фенолу. с (оЛо-41,6-0,8 (с-0,55, метанол) "з Приклад 334 (-)-2-хлор-5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-3,8,8,-триметил-6-«-трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафтал ін-1,6-діол 15 44,5мг простого ефіру ((-)У-енантіомер), описаного в прикладі 49. обробляли, як звичайно, із трибромідом
Со бору. Виділяли 41,4мг (95,895) енантіомерно-чистого фенолу.
І ав | (10--40,2--0,6 (с-0,57, метанол) б» Приклади 335 й 336 (-3-5-Іб-хлор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-1 ї 50 Н.хінолін-2-он й
ГТ» (-)-5-(б-хлор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно!|-1
Н-хінолін-2-он 124мг рацемічного 5-Іб-хлор-2-гідрокси-5-метокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-1Н-хінолі н-2-ону розділяли на хіральній колонці (СВігаїсе! 0О-Н 5 у, елюенти: гексан/етанол). Одержували 54,7мг (Ф) (ї)-енантіомеру й 47 мг (-)-енантіомеру.
Ге (ІсІро--37,0-0,6 (с-0,57, метанол) (10--46,6--0,4 (с-0,54, метанол) 60 Приклад 336 (-)-5-Іб-хлор-2,5-дигідрокси-4 4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-1Н-хіно лін-2-он 47,Змг простого ефіру ((4)-енантіомер), описаного в прикладі 334, обробляли, як звичайно, із трибромідом бору. Виділяли 42,бмг (92,895) енантіомерно-чистого фенолу. 65 (є10-953,3-0,4 (с-0,52, метанол)
Приклад 337
(-)-5-(б-хлор-2.5-дигідрокси-4,4,7-триметил-2-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіно|-1Н-хіно лін-2-он 42,4мг простого ефіру ((-)-енантіомер). описаного в прикладі 334, обробляли, як звичайно, із трибромідом бору. Виділяли 39,4мг (95.895) енантіомерно-чистого фенолу. (10--96,3--0,4 (с-0,54, метанол)
Приклад 338 1,6-дигідрокси-3,8,8-триметил-5-(2-оксо-2,3-дигідроіндол-4-іламіно)-6-«трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронаф талін-2-карбонітрил 70 ІЧ (мікроскоп, матриця: алмаз): 2235
Приклад 338 5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-6-«-трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідрона фталін-2-карбонітрил
ІЧ (мікроскоп, матриця: алмаз): 2228
Аналогічно до описаних сполук 283-292, можуть бути синтезовані наступні структури за допомогою відповідних вихідних речовин:
З-фтор-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-8-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іламіно)-7--трифторметил)-5,6,7 ,8-тетр агідронафталін-2-карбонітрил
З-фтор-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-8-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іламіно)-7-«трифторметил)-5,6, 7,8-тетрагідронафталін-2-карбонітрил
З-фтор-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-8-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідрофталазин-5-іламіно)-7-«трифторметил)-5,6,7, 8-тетрагідронафталін-2-карбонітрил
З-фтор-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-8-(1-оксо-1,2-дигідрофталазин-5-іламіно)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетраг ідронафталін-2-карбонітрил с
З-фтор-8-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідр онафталін-2-карбонітрил о
З-фтор-8-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідр онафталін-2-карбонітрил
З-фтор-8-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетра «І 3о гідронафталін-2-карбонітрил
З-фтор-8-(2-метмлхіназолін-5-іламіно)-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафта в лін-2-карбонітрил Ге)
З-фтор-8-(2-етилхіназолін-5-іламіно)-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталі н-2-карбонітрил -
З-фтор-8-(2-метилхінолін-5-іламіно)-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін Ге) -2-карбонітрил
З-фтор-8-(2,6-диметилхінолін-5-іламіно)-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафт алін-2-карбонітрил
З-фтор-8-(6-хлор-2-метилхінолін-5-іламіно)-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідрон « афталін-2-карбонітрил шщ с З-фтор-8-(6-фтор-2-метилхінолін-5-іламіно)-4,7-дигідрокси-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідрон й афталін-2-карбонітрил «» З-фтор-4,7-дигідрокси-8-(1Н-індазол-4-іламіно)-5,5-диметил-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-к арбонітрил
З-фтор-4,7-дигідрокси-5,5,-ДИМетил-8-(нафталін-1-іламіно)-7-"«трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ка о рбонітрил
З-фтор-4,7-дигідрокси-5,5,-диметил-8-(нафталін-2-іламіно)7-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-кар о бонітрил б З-фтор-4,7-дигідрокси-5,5,-диметил-8-(б-гідроксинафталін-1-іламіно)-7-«трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронаф 5р талін-2-карбонітрил ть З-фтор-4,7-дигідрокси-5,5,-диметил-8-(5-гідроксинафталін-1-іламіно)-7-«трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронаф
Та» талін-2-карбонітрил
З-хлор-2-фтор-5-(6-гідроксинафталін-1-іламіно)-8,8-диметил-6-«трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6 -діол
З-хлор-2-фтор-5-(5-гідроксинафталін-1-іламіно)-8,8-диметил-6-«трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6 -діол іФ) З-хлор-2-фтор-5-(нафталін-1-іламіно)-8,8-диметил-6-«-«трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6-діол ко З-хлор-2-фтор-5-(нафталін-2-іламіно)-8,8-диметил-6-«-«трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6-діол
З-хлор-2-фтор-5-(1Н-індазол-4-іламіно)-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6-діол во З-хлор-2-фтор-5-(5-хлор-1Н-індазол-4-іламіно)-8,8-диметил-б-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6- діол 5-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-1 «б-дигідрокси-3,8,8,-триметил-6б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагід ронафталін-2-карбонітрил 5-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-6-«-трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідрона 65 фталін-2-карбонітрил 5-(2-метилхіназолін-5-іламіно)-1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-6-«-трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-
2-карбонітрил 5-(2-етилхіназолін-5-іламіно)-1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2 -карбонітрил 1,6-дигідрокси-3,8,8-триметил-5-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іламіно)-6-"«трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідрон афталін-2-карбонітрил 1,6-дигідрокси-3,8,8-триметил-5-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іламіно)-6-"-трифторметил)-5,6,7 8-тетрагід ронафталін-2-карбонітрил 1,6-дигіцрокси-33,8-триметил-5-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іламіно)-6--трифторметил)-5,6,7,8-т 70 етрагідронафталін-2-карбонітрил 1,6-дигідрокси-3,8,8-триметил-5-(1-оксо-1,2-дигідрофталазин-5-іламіно)-6-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро нафталін-2-карбонітрил 1,6-дигідрокси-3,8,8-триметил-5-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідрофталазин-5-іламіно)-6--трифторметил)-5,6,7,8-те трагідронафталін-2-карбонітрил 1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-5-(2-метилхінолін-5-іламіно)-6-"трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2- карбонітрил 1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-5-(2,6-диметилухінолін-5-іламіно)-6-"-трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталі н-2-карбонітрил 1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-5-(б-хлор-2-метилхінолін-5-іламіно)-6-"'трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафт 2о алін-2-карбонітрил 1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-5-(б-фтор-2-метилхінолін-5-іламіно)-6--трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафт алін-2-карбонітрил 1,6-дигідрокси-5-(1Н-індазоліл-4-іламіно)-3,8,8,-триметил-б-(трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ка рбонітрил с 1,6-дигідрокси-5-(5-хлор-1Н-індазоліл-4-іламіно)-3,8,8,-триметил-б-(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідронафтал ін-2-карбонітрил і) 1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-5-(нафталін-1-іламіно)-6-"-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбон ітрил 1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-5-(нафталін-2-іламіно)-6-"-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбон «г зр ітрил 1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-5-(б-гідрокси-нафталін-1-іламіно)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафтал - ін-2-карбонітрил «о 1,6-дигідрокси-3,8,8,-триметил-5-(5-гідрокси-нафталін-1-іламіно)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафтал
Їн-2-карбонітрил о 2-хлор-5-(1Н-індазол-4-іламіно)-3,8,8-триметил-6-«трифторметил)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-1,6б-діол со 2-фтор-5-(1Н-івдазол-4-іламіно)-3,8,8-триметил-6-«(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-1,б-діол 2-хлор-3,8,8-триметил-5-(нафталін-1-іламіно б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1,6б-діол 2-фтор-3,8,8-триметил-5-(нафталін-1-іламіно б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1,6б-діол 2-хлор-3,8,8-триметил-5-(6-гідроксинафталін-1-іламіно)-6--трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-1,6б-діол « 2-фтор-3,8,8-триметил-5-(6-гідроксинафталін-1-іламіно)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1,б-діол з с 2-хлор-3,8,8-триметил-5-(5-гідроксинафталін-1-іламіно)-6--(трифторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-1,6б-діол . 2-фтор-3,8,8-триметил-5-(5-гідроксинафталін-1-іламіно)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1,б-діол и?» 1,6-дигідрокси-8,8-диметил-5-(2-метилхіназолін-5-іламіно)-6--«трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ка рбонітрил 1,6-дигідрокси-8,8-диметил-5-(2-етилхіназолін-5-іламіно)-6-"-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-кар о бонітрил 1,6-диїїцрокси-8,8-диметил-5-(7-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-«трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафтал о ін-2-карбонітрил
Ге» 1,6-дигідрокси-8,8-диметил-5-(7,8-дифтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6-"'трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідрона фталін-2-карбонітрил ве 1,6-дигідрокси-8,8-диметил-5-(8-фтор-2-метилхіназолін-5-іламіно)-6--(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафтал ї» ін-2-карбонітрил 1,6-дигідрокси-8,8-диметил-5-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іламіно)-6-"-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідронафт алін-2-карбонітрил
Ф!

Claims (1)

  1. Формула винаходу іме)
    1. Сполуки загальної формули (І) 60 б5 в (), в Шк КЕ ге в ри! ори2 НМ дз 70 у якій В" й вк, незалежно один від одного, представляють атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, необов'язково заміщену С.і-Сіо-алкільну групу, необов'язково заміщену Со 4-Сіо-алкоксигрупу, С.4-С.о-алкілтіогрупу,
    С.-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу, нітрогрупу, або Б! й К? разом представляють групу, вибрану із груп -0-(СнНо)д-Оо-, -0-(СНо)д-СНе-, -0-СН:СН-, -«СНо)вао-, "«МНА(СНао)вняі, «М(С4-Сз-алкіл)-(СНао)двняі і -МН-МеСН-, де п - 1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю, та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МЕЗЕ?, де КЗ й КУ, незалежно один від одного, представляють водень, С4-Св-алкіл або (СО)-С.4-Св-алкіл, ВК"! являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену Со 4-Соо-алкільну групу, С.і-Со-алкоксигрупу, С.--Сіо-алкілтіогрупу або
    С.-Св-перфторалкільну групу, В"? являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену
    С.-С.ру-алкільну групу або С.4-Со-алкоксигрупу, ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідроксигрупами, атомами галогену, 1-3 С.і-С5-алкоксигрупами, необов'язково заміщену С 5-С,-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену сч гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, Го) моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, незалежно одна від одної, однією або декількома групами, вибраними з С.-Св-алкільних груп, які самі необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СООМК"З групами, де БК'З являє собою водень або Со 4-Св-алкіл, з « С-Св'алкоксигруп, атомів галогену, гідроксигруп, Ме груп, екзометиленових груп або атомів кисню, і яка необов'язково містить 1-4 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню, та/або 1-2 атоми сірки, та/або 1-2 в кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана за допомогою будь-якого положення з аміном Ге) тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках, В" являє собою гідроксигрупу, групу ОК "9 або О(СОВ З групу, де КО являє собою будь-яку гідроксизахисну о групу або С.-С.о-алкільну групу, (ее) ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С4-Сіо-алкільну групу, Са-С,-циклоалкільну групу, С.4-Свд-алкіл-С3-С-циклоалкільну групу, Со-Св-алкеніл-С3-С.-циклоалкільну групу, гетероциклічну групу, С.--Сд-алкілгетероциклічну групу, Со-Свд-алкенілгетероциклічну групу, арильну « групу, С--Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, Со-Св-алкініларильні групи, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С .-Св-алкільними групами, 1-2 т с Сі-Св-алкоксигрупами, 1-3 атомами галогену або 1-2 екзометиленовими групами, і яка містить 1-3 атоми азоту ч» та/або 1-2 атоми кисню, та/або 1-2 атоми сірки, Сі-Св-алкілтгетероарильну групу або Со-Св-алкенілгетероарильну " групу, або Со-Св-алкінілтетероарильну групу, причому ці групи можуть бути зв'язані за допомогою будь-якого положення з тетрагідронафталіновою системою й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, Ке й К7, незалежно один від одного, представляють атом водню, метильну або етильну групу або, (ее) разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-С-циклоалкільне кільце.
    о 2. Сполуки за п.1 із загальною формулою (І) у стереоізомерній формі вве ;() (о) в! т 70 же Гі кої Т» щі ри! ори2 НМ дз о у якій В" й вк, незалежно один від одного, представляють атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, необов'язково де заміщену С4-Сіо-алкільну групу, С.4-Сіо-алкоксигрупу, С.4-С-о-алкілтіогрупу, С.--С;-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, 60 або КВ! й В? разом представляють групу, вибрану із груп -О-(СН 2-0, -О-(СНао)-СНо-, -«О-СН-СН-, ««СНао)по-, -МН-А(СНо)вяя, -«М(С.-Сз-алкіл)-(СНо)вяї або -МН-МеСН-, де п - 1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю, та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МУРУ, де ВЗ й ВЕУ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С 1-Св-алкіл або (СО)-С.4-Св-алкіл, в" 62 являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, ціаногрупу,
    необов'язково заміщену Со 4-Соо-алкільну групу, С.і-Со-алкоксигрупу, С.--Сіо-алкілтіогрупу або
    С.-Св-перфторалкільну групу, КК"? являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену С1-Сіо-алкільну групу або С.4-С.о-алкоксигрупу, ЕКЗ являє собою С.-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково може бути заміщена групою, вибраною з 1-3 гідроксигруп, атомів галогену або 1-3
    С.-Св-алкоксигруп, необов'язково заміщену Сз-С,-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, 70 моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, вибраними з С.-Св-алкільних груп, які самі необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 соовВ"З групами, де ВЗ являє собою водень або С 1-Св-алкіл, Сі-Св-алкоксигруп, атомів галогену або екзометиленових груп, і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню та/або 1-2 атоми сірки та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана за допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках, В" являє собою гідроксигрупу, групу ОВО або О(СОВ "У групу, де В У являє собою будь-яку гідроксизахисну групу або С.4-Сіо-алкільну групу, ВЗ являє собою С 1-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 41-Св-алкільну групу, Са-С,-циклоалкільну групу, С.4-Свд-алкіл-С3-С-циклоалкільну групу, Со-Св-алкеніл-С3-С.-циклоалкільну групу, гетероциклічну групу, С.--Сд-алкілгетероциклічну групу, Со-Свд-алкенілгетероциклічну групу, арильну групу, Сі--Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, Со-Св-алкініларильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2
    С.-С5-алкільними групами, 1-2 С.і-Св-алкоксигрупами, 1-3 атомами галогену, 1-2 екзометиленовими групами або яка містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню, та/або 1-2 атоми сірки, С--Св-алкілтетероарильну групу або с 29 Со-Св-алкенілгетероарильну групу, причому ці групи можуть бути зв'язані за допомогою будь-якого положення з. (У тетрагідронафталіновою системою й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, й К7, незалежно один від одного, представляють атом водню, метильну або етильну групу або разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи представляють С3-Са-циклоалкільне кільце, « зо за умови, що принаймні три з радикалів ЕК", В, В"! й 272 не представляють водень.
    З. Сполуки загальної формули (І) за п. 1 « в що) «я в ся | «в) » пох с в ри! ори2 НМ. й « дю у якій -о В" й вк, незалежно один від одного, представляють атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, необов'язково с заміщену С.і-Сіо-алкільну групу, необов'язково заміщену Со 4-Сіо-алкоксигрупу, С.4-С.о-алкілтіогрупу, ;» С.-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або К" й ВК? разом представляють групу, вибрану із груп -0О-(СНао)в-О-, -О-(СНо)д-СНо-, -0О-СН - СН-, «СНао)пао-, «МНА(СНао)впн, -«М(С4-Сз-алкіл)-(СНао)впні- і -МН-М-СН-, деп 1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю, та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо (ее) суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МУРУ, о де КЗ й КЗ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл, В" являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену б» С.-С.р-алкільну групу, Сі-Сіо-алкоксигрупу, С4-Со-алкілтіогрупу або С.-Св-перфторалкільну групу, «їз» 250 В"? являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену ГТ» С.-С.д-алкільну групу або С.4-С.іо-алкоксигрупу, ВЗ являє собою С 4-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідроксигрупами, атомами галогену, 1-3 С.-СБ-алкоксигрупами, необов'язково заміщену Сз-С,-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, (Ф) моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, незалежно одна від одної, ГІ однією або декількома групами, вибраними з С.-Св-алкільних груп, які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 соов'З групами, де ВЗ являє собою водень або С 1-Св-алкіл, з С.-С5-алкоксигруп, атомів бо галогену, гідроксигруп, МАЗЕЗ груп, екзометиленових груп або атомів кисню, і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню, та/або 1-2 атоми сірки, та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана за допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках, В" являє собою гідроксигрупу, групу ОК "9 або О(СОВ З групу, де КО являє собою будь-яку гідроксизахисну 65 групу або С.-Сіо-алкільну групу, ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С4-Сіо-алкільну групу, 25 й КЕ", незалежно один від одного, представляють атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, представляють Сз-Со-циклоалкільне кільце.
    4. Сполуки загальної формули (І) за п. 1 в (), в «4 й, т, но ри! ори2 НМ дз у якій В" й 22, незалежно один від одного, представляють атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, необов'язково заміщену С.і-Сіо-алкільну групу, необов'язково заміщену Со 4-Сіо-алкоксигрупу, С.4-С.о-алкілтіогрупу,
    С.-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або К" й ВК? разом представляють групу, вибрану із груп -0О-(СНао)в-О-, -0-(СНо)д-СНо-, -0О-СНЕСН-, ««СНао)до-, «МНА(СНао) пі, "М(С4-Сз-алкіл)-(СНао)ді- І -МН-МеСН-, де п - 1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю, та/або атоми азоту з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МЕ:ЗЕ, де ВЗ й КУ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С 1-Св-алкіл або (СО)-С.4-Св-алкіл, в" являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену Со 4-С4о-алкільну групу, С1-Сіо-алкоксигрупу, С4-Со-алкілтіогрупу або С.-Св-перфторалкільну групу, с 29 В"? являє собою атом водню, гідроксигрупу, атом галогену, ціаногрупу, необов'язково заміщену Ге)
    С.-Суралкільну групу або С.-С.о-алкоксигрупу, КЗ являє собою С 4-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідроксигрупами, атомами галогену або 1-3 С.-Сз-алюоксигрупами, необов'язково заміщену С3-С,-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну « зо Групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, незалежно одна від одної, однією або декількома групами, які вибрані з С /-Св-алкільних груп, які самі необов'язково можуть бути « заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СООМК'З групами, де БК? являє собою водень або Со .-Св-алкіл, з с
    С.-С-алкоксигруп, атомів галогену, екзометиленових груп або атомів кисню, і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню, та/або 1-2 атоми сірки, та/або 1-2 - Кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана за допомогою будь-якого положення з аміном с тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках, В" являє собою гідроксигрупу або групу ОВ У, де ВК 9 являє собою С.-С.о-алкільну групу, ВЕ? являє собою С 4-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 4-Св-алкільну « групу, 25 й ВЕ", незалежно один від одного, представляють атом водню, З с метильну або оетильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, » С3-Се-циклоалкільне кільце. Й | й
    5. Сполуки за п. 1 загальної формули (ІІ) у стереоізомерній формі ВЕ (1), рі с Ше о | й Ф 4 Ки їх 50 РЕ НМ з ї» у якій В" й вк?, незалежно один від одного, представляють атом водню, гідроксигрупу, атом галогену,
    С.-С.ру-алкільну групу, С41-Сіо-алкоксигрупу, С4-Со-алкілтіогрупу, Сі-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або В й В? разом представляють групу, вибрану із груп -О-(СНа)-О-, -О-(СНо)-СНо-, -О-СНАСН- або ГФ) -(СНо)по-, де п - 1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо суміжними з ГІ ними кільцевими атомами вуглецю, або МАЗВ?, де КЗ й КЗ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл, во ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково може бути заміщена 1-3 гідроксигрупами, атомами галогену, необов'язково заміщену фенільну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена 1-2 кетогрупами, 1-2 С.4-Св-алкільними групами, 1-2 С.і-Св-алкоксигрупами, 1-3 атомами галогену або 1-2 екзометиленовими групами, і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню, та/або 1-2 атоми сірки, причому ці групи можуть бути зв'язані за допомогою будь-якого положення з 65 аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково можуть бути гідровані в одній або більше ділянках, В" являє собою гідроксигрупу,
    ВЕ? являє собою С 4-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 4-Св-алкільну групу, арильну групу, С.--Св-алкіларильну групу, Со-Св-алкеніларильну групу, С3-С,.-циклоалкільну групу,
    С.4-Св-алкіл-С3-С,-циклоалкільну групу або Со-Св-алкеніл-С3-С,-циклоалкільну групу, 25 й КЕ", незалежно один від одного, представляють атом водню, метильну або етильну групу, або, разом з атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, представляють Сз-Св-циклоалкільне кільце.
    6. Сполуки п. 1 загальної формули (ІІ) ек (1), Гн | я ге ще в Ре НМ. з Що й у якій В" й вк?, незалежно один від одного, представляють атом водню, гідроксигрупу, атом галогену,
    С.-С.ру-алкільну групу, С41-Сіо-алкоксигрупу, С4-Со-алкілтіогрупу, Сі-Св-перфторалкільну групу, ціаногрупу або нітрогрупу, або К" й К? разом представляють групу, вибрану із груп -О-(СН 2)4-О-, -О-(СНо)-СНо-, -О-СНАСН.,
    20. (СНа)дго-, «МНА(СНао)піяї М(С4-Сз-алкіл)-(СНо)пьяї, і -МН-М-СН-, де п о - 1 або 2, і кінцеві атоми кисню та/або атоми вуглецю з'єднані з безпосередньо суміжними з ними кільцевими атомами вуглецю, або МЕЗВУ, де ВЗ й ВУ, незалежно один від одного, можуть являти собою водень, С.4-Св-алкіл або (СО)-С.-Св-алкіл, ВЗ являє собою С 1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена 1-3 гідроксигрупами, атомами галогену, сч 1-3 С.і-С5-алкоксигрупами, необов'язково заміщену С 5-С,-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, необов'язково заміщену арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, о яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, вибраними з С 4-Св-алкільних груп (які необов'язково можуть бути заміщені 1-3 гідрокси або 1-3 СОСОК "З групами), Сі-Св-алкоксигруп, атомів галогену або екзометиленових груп, і яка необов'язково містить 1-3 атоми азоту та/або 1-2 атоми кисню, та/або 1-2 «г зо атоми сірки, та/або 1-2 кетогрупи, причому ця група може бути зв'язана за допомогою будь-якого положення з аміном тетрагідронафталінової системи й необов'язково може бути гідрована в одній або більше ділянках, « В" являє собою гідроксигрупу або групу ОВ У, де ВК 9 являє собою С.-С.о-алкільну групу, «о ВЕ? являє собою С 4-Св-алкільну групу або необов'язково частково або повністю фторовану С 4-Св-алкільну о групу, 25 й КЕ", незалежно один від одного, представляють атом водню, метильну або етильну групу, або, разомз 00 атомом вуглецю тетрагідронафталінової системи, Сз-Се-циклоалкільне кільце.
    7. Сполуки за будь-яким з пунктів 1-6, у яких радикал Б У? являє собою трифторметильну групу або пентафторетильну групу. «
    8. Сполуки за будь-яким з пунктів 1-6, у вигляді солей з фізіологічно сумісними аніонами.
    9. Застосування сполук за одним з попередніх пунктів для одержання лікарського засобу. З с 10. Застосування сполук за пунктами 1-5 для одержання лікарського засобу для лікування запальних "» захворювань. " 11.Фармацевтичний препарат, який містить принаймні одну сполуку за пунктами 1-5 або їх суміші, а також фармацевтично прийнятний носій.
    12. Спосіб одержання сполук загальної формули І у стереоізомерній формі, при якому сполуки загальної со формули ПІ у стереоізомерній формі о рдообоо Ф б ЗТ ин їз ре я ї» ори у якій радикали В", В", В", в, вл, 5, 9 й в мають значення, вказані вище, циклізують до сполук в Загальної формули І при додаванні, за вибором, неорганічних або органічних кислот або кислот Льюіса. Ф) Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ка мікросхем", 2007, М 16, 10.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
UAA200604843A 2003-10-08 2004-06-10 Tetrahydronaphtalene derivatives, method for their production and their use as antiphlogistics agents UA80644C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10347383A DE10347383A1 (de) 2003-10-08 2003-10-08 Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PCT/EP2004/011370 WO2005034939A1 (de) 2003-10-08 2004-10-06 Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80644C2 true UA80644C2 (en) 2007-10-10

Family

ID=34484733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200604843A UA80644C2 (en) 2003-10-08 2004-06-10 Tetrahydronaphtalene derivatives, method for their production and their use as antiphlogistics agents

Country Status (3)

Country Link
DE (1) DE10347383A1 (uk)
GT (1) GT200400223A (uk)
UA (1) UA80644C2 (uk)

Also Published As

Publication number Publication date
GT200400223A (es) 2006-11-06
DE10347383A1 (de) 2005-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4638438B2 (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの生成方法及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
UA78304C2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, use thereof as anti-inflammatory agents and pharmaceutical preparation based thereon
EA009958B1 (ru) Перегруппированные пентанолы, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
JP2009532337A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用
US7662821B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2008534463A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの生成方法及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
US20050222154A1 (en) Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2008512416A (ja) アルキリデン−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらの製造方法および抗炎症剤としての使用
UA80644C2 (en) Tetrahydronaphtalene derivatives, method for their production and their use as antiphlogistics agents
US20060229305A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060084652A1 (en) Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
CN100581543C (zh) 四氢萘衍生物、其制备方法以及作为抗炎药的应用
KR20060136365A (ko) 1-아미노-2-옥시-치환된 테트라히드로나프탈렌 유도체,그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의 용도
HK1097734B (en) 1-amino-2-oxy-substituted tetrahydronaphtalene derivatives, methods for the production thereof, and their use as antiphlogistics
MXPA06003892A (es) Derivados del tetrahidronaftaleno, procedimiento para su preparacion y su uso como antiinflamatorio
US20060247292A1 (en) Benzocycloheptene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2008534462A (ja) ６，７，８，９−テトラヒドロ−５−アミノ−５ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール誘導体類及び抗炎症剤として使用される関連する化合物類