UA80598C2 - Method for preparing methyl 2-diphenylmethylsulfinylacetate and a method for preparing modaphylin - Google Patents

Description

15. Спосіб за будь-яким 3 пп. 2-14, який відрізняється тим, що стадія 01) включає 24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що приведення розчину, одержаного на стадії а1), в додаткова кількість неорганічної кислоти складає контакт з метилтіогліколятом. 0,02-0,3 молярних еквівалентів. 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що 25. Спосіб за п. 23 або 24, який відрізняється стадію Б1) проводять 2-3 години. тим, що стадію (ії) проводять 10-13 годин. 17. Спосіб за п. 15 або 16, який відрізняється 26. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який тим, що температуру на стадії Б1) підтримують в відрізняється тим, що включає додаткову стадію інтервалі 15 "С - 25 76. (ії) виділення одержаного метил-2- дифенілметилсульфінілацетату. 18. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що окисний агент 27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що вибирають з пероксимоносульфату калію, стадія (ії) включає відгін розчинника до сухого перманганату калію, перкарбонату натрію, залишку. пероксидів, таких як перекис водню, трет- бутилгідропероксид та м-хлорпероксибензойна 28. Спосіб за п. 26 або 27, який відрізняється кислота. тим, що стадія (ії) включає стадію прямої кристалізації. 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що окисним агентом є перекис водню. 29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що розчинник кристалізації вибирають з метанолу, 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що етанолу, етилацетату, ізопропілацетату та перекис водню додають у вигляді 35 95 водного толуолу. розчину. 30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що 21. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, розчинником кристалізації є ізопропілацетат. який відрізняється тим, що окисний агент використовують у кількості 1-1, молярних 31. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, еквівалентів. який відрізняється тим, що послідовні стадії здійснюються в одному й тому самому реакторі 22. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який без виділення проміжних сполук. відрізняється тим, що температуру реакції на стадії (ії) підтримують в інтервалі 28 70 - 37 70. 32. Спосіб одержання модафінілу, який відрізняється тим, що включає одержання 23. Спосіб за будь-яким з пп. 3-22, який метил-2-дифенілметилсульфінілацетату за будь- відрізняється тим, що на стадії (ії) додають яким з пп. 1-31 з наступним етапом його додаткову кількість неорганічної кислоти. перетворення на модафініл.

Даний винахід стосується нового способу Ця та інші цілі досягаються даним винаходом, одержання метил-2- який стосується способу одержання метил-2- дифенілметилсульфінілацетату (МДМСА). дифенілметилсульфінілацетату, що включає такі

МДМСА відомий як проміжна сполука в синтезі стадії: модафінілу, також відомого як 2- (і) - конверсія бензгідролу на

Кдифенілметил)сульфініл|іацетамід. Модафініл, метилдифенілметилтіоацетат; і що є синтетичним ацетаміном, який має антисонну (і) - конверсія метилдифенілметилтіоацетату дію, застосовується при лікуванні нарколепсії та на мітил-2-дифенілметилсульфінілацетат шляхом інших захворювань. окиснення.

Автори даного винаходу розробили новий Загалом спосіб ілюструється схемою 1: шлях синтезу МДМСА, який може бути фі : Фі (А реалізований у промисловому масштабі. й Ф Ф

Перевага способу полягає в тому, що МДМСА осн 777 втрме -- : оме може бути одержаний у дві або три стадії, кожна з (Я - і о (А її яких характеризується високим виходом продукту. Я й

У кращому втіленні способу відповідно до Бензгідроя пали фенілметилтіоацетет Мети інфе, винаходу стадії можуть бути здійснені в одному й Схема 1 тому самому реакторі та У тому самому Реакції, здійснювані на стадіях (ї) та (ії), розчиннику, без виділення проміжних сполук. відповідно до заявленого способу проводять у

Метою даного винаходу є розробка придатному розчиннику, який легко може бути економічного та ефективного способу одержання вибраний фахівцем в даній області техніки,

МДМСА. виходячи з розуміння того, що придатний розчинник означає розчинник, який є інертним по необхідності бути легко рециркульованим при відношенню до вихідних реагентів, проміжних здійсненні способу відповідно до винаходу. речовин або кінцевих продуктів при Звичайно кислотний ангідрид та апротонний передбачуваній температурі реакції, яка може розчинник завантажують у реактор одночасно при варіюватися від температури затвердіння до температурі приблизно 207С. температури кипіння розчинника. Кислотні ангідриди в контексті даного опису

Дана реакція може бути здійснена в означають симетричні ангідриди монокарбонових розчиннику або в суміші декількох розчинників, за кислот, змішані ангідриди або циклічні ангідриди умови, що розчинник (розчинники) звичайно полікарбонових кислот. підбирають відповідно до типу реакції та виду Як приклади кислотних ангідридів, придатних наступної обробки реакційного середовища. для стадії а!) відповідно до винаходу, можна

У кращому втіленні винаходу розчинник є назвати, зокрема, оцтовий ангідрид, ангідрид апротонним розчинником. масляної кислоти та пропіоновий ангідрид, при

Для ілюстрації, але без обмеження переліку цьому особливо кращим є оцтовий ангідрид. апротонних розчинників, що можуть бути Кращі умови проведення реакції придатними для способу відповідно до винаходу, передбачають застосування еквімолярної кількості можна згадати, зокрема, хлорвмісні розчинники, кислотного ангідриду та бензгідролу в ароматичні розчинники, вуглеводневі розчинники апротонному розчиннику. та ефірні розчинники. Однак, найкраще здійснювати спосіб у

З хлорвмісних розчинників можна згадати, присутності невеликого над пишку кислотного зокрема, хлороформ, дихлорметан та хлорбензол. ангідриду. Занадто великий надлишок може

З придатних ароматичних розчинників можна викликати утворення побічних продуктів на згадати, наприклад, бензол, толуол і хлорбензол. наступних стадіях способу, у той час як занадто

Як приклади придатних вуглеводневих маленька кількість приводить до уповільнення розчинників можна назвати циклогексан, пентан і швидкості реакції окиснення на стадії (ії). Краще, гексан. щоб молярне відношення кислотного ангідриду

Такі розчинники, як діетиловий ефір, варіювалося в інтервалі 1-12, ще краще -в тетрагідрофуран і диоксан, можуть бути інтервалі 1-1,1, ії бажано, дорівнювало 1.05, що використані як ефірні розчинники. відповідає оптимальному молярному

Стадії (ії) та (ії) можна проводити роздільно, співвідношенню кислотного ангідриду та доззоляє особливо в тих випадках, коли використовують одержати чисті продукти. різні розчинники і кожний проміжний продукт Кращі умови проведення способу веділяють самостійно. передбачають присутність розчинника в кількості,

У кращому втіленні винаходу реакційні стадії що варіюється від 1,5 до 5 об'ємів, оптимально - у проводять в одному й тому самому реакторі без присутності приблизно 2 об'ємів. Таке розведення виділення яких-небудь проміжних продуктів. сприяє утворенню карбоксилату.

Стадія ії) Рівною мірою кращі умови проведення стадії

У кращому втіленні способу відповідно до а) передбачають вибір / неорганічної кислоти з винаходу конверсію бензгідролу на ряду, який включає соляну кислоту, метилдифенілметилтіоацетат здійснюють у дві бромистоводневу кислоту, о-фосфорну кислоту та стадії: сірчану кислоту, при цьому найкращою є сірчана ат) конверсія бензгідролу на кислота, зокрема, у вигляді 9695 водяного розчину. бензгідрилкарбоксилат, і Краща кількість неорганічної кислоти при

БІ) конверсія бензгідрилкарбоксилату на проведенні способу знаходиться в інтервалі 0,02- метилдифенілметилтюацетіт. 0,3 молярних еквівалентів по відношенню до

Схема 2 ілюструє використання стадій ат) і 61) бензгідролу, найкраще, 0,05-0,15 еквівалентів. у способі відповідно до винаходу: З метою забезпечення запобіжного заходу с" г г І неорганічну кислоту додають, як правило, при в щі ев щі ше температурі приблизно о "б, для того. щоб ре ання рови пн перу контролювати екзотермічний характер реакції.

Її я ше їй Її б Бензгідрол додають при такій температурі, яка

Й дозволяє забезпечити досить високу швидкість

Бензідроп пензпідпелкорпоюситах Метидифеніе пиття реакції але при цьому температура не повинна суємі З бути занадто високою для того, щоб уникнути

Стадія а1) утворення побічних продуктів, таких як

В одному з кращих варіантів здійснення бензгідриловий ефір. Краще здійснювати реакцію винаходу стадія а!) включає проведення реакції при температурі ВІД. 7 до 5 С, найкраще, при взаємодії бензгідролу та кислотного ангідриду у температурі від. б до 2 С, при цьому час присутності неорганічної кислоти в придатному, додавання бензгідролу, краще, повинен становити краще, апротонному, розчиннику. від 45 хвилин до 2 годин, найкраще, приблизно 1

У контексті даного опису найкращим є годину. Такий період часу додавання дозволяє дихлорметан через його здатність до контролювати екзотермічний характер реакції та екстрагування, перегонки при низькій, температурі, обмежувати утворення побічних продукті. незаймистості, інертності, а також здатності при Реакційну масу, як правило, підтримують при вищевказаній температурі протягом усього часу,

необхідного для завершення реакції, при цьому Метилдифенілтіоацетат може бути температура не повинна бути занадто високою, використаний на стадії (її) без проміжного щоб уникнути розкладання виділення. бензгідрилкарбоксилату. Вираз «для завершення В іншому кращому втіленні винаходу стадія і) реакції» застосовно до даного опису означає, що складається із двох стадій: реакцію проводять доти, поки ступінь конверсії не аг) конверсія бензгідролу на складе більше 99,295, краще, більше 99,595. Як бензгідрілкарбонову кислоту; правило, реакцію завершують після 2-х годинного рг) конверсія бензгідрілкарбонової кислоти на періоду часу взаємодії. метилдифенілметилтіоацетат.

Одержаний бензгідрилкарбоксилат може бути Спосіб може бути проілюстрований схемою 3: безпосередньо використаний на наступній стадії без проміжного виділення. ФІ аз (З г (А

Стадія а!) також може бути здійснена будь- шок бно --- Ме яким іншим придатним способом. (я он ф ре С «туї

Наприклад, стадія ат) може бути здійснена за допомогою реакції бензгідролу з карбоновою Банзідрол Бензгідрилкарбонова Матипдифенільетилтізацетат кислотою, наприклад: мето схема З адм) - б 2-метилмасляною кислотою в сполученні з й 5ОС, піридином у бензолі; або Стадія аг) Щ

Не8О» у дихлорметані; або Стадія аг2) може бути здійснена будь-яким

ТеОН у бензолі придатним способом, краще, відповідно до умов, як повідомляється в публікації: |Ецшіїа 8. апа розкритих в (публікаціях: бапірот О0., Асіа Снет. а!., Ви. Спет. бос. Урі., 1972, 45:2571-2574); осапа., 1948, 2:856-858,; СагсепПег Е. еї аї., У. Мед. - або з оцтовою кислотою в сполученні з Спет., 1993; 36:2984-2997; Іівас 5. єї а!., у. йодидом калію, як це описано у |Зігаггої Р. еїаі., Огдапотеї. Спет., 1996, 507:215-220; ОкКаїмі 5. еї

Веві. Тгам. Спіт., Те Мештепапав, 1991; 1:5-121. а, У. Гарейей Сотра. Надіорпат, 1997, 39:853-

Наприклад, стадія а1) може бути здійснена за 874; Раїєпі Тотає СтЬрН ОЕ 2812542, 1979, допомогою реащії солі карбонової кислоти, Спет. Абрзігасі, 1980; 92; 198165 ; ІзКапаєег, У. еїаї., наприклад, натрієвої солі оцтової кислоти, як у. Спет. Зос, 1961, 2397-2402)... описано у |Неггід 5., Чивішв Перідв, Апп. Спет.; ЛУ конкретному втіленні стадія аг) може бути 1921; 422:3301. здійснена за допомогою реакції бензгідролу З

Стадія аї) також може бути здійснена за тіооцтовою кислотою у присутності органічної або допомогою реакції бензгщролу з хлорангідридом неорганічної кислоти. карбонової кислоти, наприклад, ацетилхлоридом" Краще використовувати як о / розчинник у присутності триетиламіну, як описано у |Воіге! В. протонний розчинник, більш кращим є карбонова апа аІ., Спет.Соттип., 2000,16:1507 15081. кислота, особливо, оцтова кислота.

Стадія а!) також може бути здійснена за Неорганічну або органічну кислоту, краще, допомогою реакції бензгцролу з етиловим ефіром вибирають із соляної кислоти, РОСЬ, оцтової кислоти у присутності /Т(ОСоНв) трифтороцтової кислоти, бромистоводневої

Ібсппигтепре;де Р. апа аї., Нем. Спіт. Асіа, 1982, кислоти, о-фосфорної кислоти, сірчаної кислоти. 65(4): 1197-1201); або перхлорату заліза(ІП) (ІТР) Найкращими є РОС з і трифтороцтова кислота. (Китаг В. апа аї., Іпаїап У. Спет. бесі. В, 1993, Краще, реакцію здійснюють при кімнатній 32(2):292-293); або Бе(СіОл)з, ЗВІО» (Рагтаг апа аї., температурі.

Зупт. Соттип., 1999, 29(1):139-144))|. Стадія рг) шо

Стадія 61) Реакція етерифікації на стадії р2) може бути

Стадія 01) може бути здійснена будь-яким здійснена будь-яким відомим фахівцям способом. придатним способом. | в іншому втіленні винаходу стадія () включає

У кращому втіленні способу стадія 01) включає дві стадії; аЗ) конверсія гідроксильної групи приведення розчину, одержаного на стадії ат), у бензгідролу на відхідну групу; 03) конверсія контакт з метилтіогліколятом. одержаного продукту на

Метилтіогліколят звичайно додають протягом метилдифенілметилтіоацетат. Цей спосіб хвилин при 02С, оде ак без якого-небудь проілюстрований схемою 4: обмеження температури (температура може С . А : фі підвищитися до 9"С). Потім реакційне середовище 83) ьо) нагрівають до досить високої температурі/, щоб | он 77 ів ву ме збільшити швидкість реакції, але не до занадто фі (З і ще високої щоб не допустити утворення побічних продуктів. Звичайно реакцію здійснюють при Бензпідрол | пад кренілметилтрацетат температурі від 157С до 25"7С, краще, від 187С до 10 - відхідна група 22"Сб. При зазначеній температурі реакцію : Схема 4 проводять протягом часу, достатнього для Стадія аЗ3) завершення реакції з невеликим вмістом побічних Відхідна група на стадії а3) позначає будь-яку продуктів, звичайно, протягом 2-3 годин, краще, групу, яка може бути легко видалена за допомогою протягом 2 - годин. нуклеофільного реагенту. Відхідні групи можуть бути вибрані з групи, яка включає галогени, такі як хлор і бром; а також сульфонільні групи, такі як В кращому втіленні способу відповідно до метансульфоніл або п-толуолсульфоніл. винаходу стадію ії) проводять у дихлорметані.

Стадія аЗ) може бути здійснена будь-яким Відповідно до кращого втілення способу, відомим фахівцю способом. окисникомМ, застосовуваним на стадії (ії), є

Наприклад, гідроксильна група бензгідролу пероксид водню, краще, у вигляді 3595 водного може бути заміщена хлором або бромом за розчину. Зменшення концентрації розчину допомогою реакції бензгідролу з тіонілхлоридом пероксиду водню пов'язане З більшим або тіонілбромідом. розведенням, що може призвести до зниження

Гідроксильна група бензгідролу також може швидкості реакції. бути заміщена метансульфонатною групою або п- Хоча для реакції досить стехіометричної толуолсульфонатною групою шляхом проведення кількості окисного агента, юащим є проведення реакції бензгідролу, відповідно, Кк! способу при наявності невеликого надлишку, метансульфонілхлоридом або п-толуолсульфоніл краще, при моіярному співвідношенні від 1 до 1,1. хлоридом. Кислотність середовища визначається

Стадія 53) робочими умовами проведення стадії (1).

У кращому втіленні способу відповідно до Температура реакції може впливати на винаходу стадію 03) здіїснюють згідно з умовами швидкість реакції окиснення. Тому кращою є стадії 01). температура, що знаходиться в діапазоні 2870-

Стадія 53) також може бути здійснена будь- 37"б. у цьому температурному діапазоні швидкість яким іншим придатним способом. реакції є максимальною, якщо взяти до уваги

В іншому кращому втіленні винаходу стадія і) кислотність середовища. включає реакцію бензгідролу з метилтіогліколятом Краще, щоб температура реакції знаходилася у присутності металевого каталізатора в в інтервалі 2870-32"С. Така температура дозволяє розчиннику, як це проілюстровано на схемі 5: здійснювати контроль за проведенням способу, ! . зокрема, визначати момент завершення реакції, фі фі після якого можливе утворення побічних окиснених продуктів. " - У. ОМе Час для проведення так званої чистої та он фі Тр завершеної реакції може варіюватися залежно від

І о масштабів виробництва, а також від кількості . неорганічної кислоти, зокрема - сірчаної кислоти,

Бензгідрол Метилдифенілметилтісацетат присутньої у реакційному середовищі на стадії Б). (МДМТА) Краще, реакція вважається «завершеною» на

Схема 5 стадії (і), коли відношення Ні - неокиснене

Краще, металевий каталізатор вибирають із похіднедмоноокиснене ж діокиснене ї- неокиснене 27 пс», 2пВі», 2піг при цьому найкращим є 2пі». похідне) «0,595. й й

Краще, розчинник вибирають з ароматичних Вираз «чиста» реакція, у контексті даного розчинників, найкріще, з талогенемісних С лоснене похднедмоноокиснене - діокиснене з розчинників, краще, з хлорвмісних розчинників, - чеомснене похідне) «0,596 таї их як дихлорметан, дихлоретан. по . -

Стадія її) Час проведення реакції, необхідний для

Автори даного винаходу визначили умови забезпечення чистої та завершеної реакції, може окиснення, які дозволяють контролювати бути визначений за допомогою традиційних перетворення метилдифенілметилтіоацетату на методик, які . дозволяють Відслідковувати мітил-2-дифенілметилсульфінілацетат і, що є протікання реакції, наприклад, за допомогою найважливішим - утворення побічних продуктів, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), вихід кінцевих продуктів та швидкість реакції. ІЧ або яМР. я й

Параметри, здатні впливати на ефективність Звичайний час проведення реакції становить реакції на стадії (ії), такі як кількість окисного менше 35 годин, краще, 33 години або менше, для агента, що додається, ступінь розведення того, щоб уникнути утворення побічних продуктів, реакційного середовища, температура реакції, час особливо. таких, як дифенілметилтіооцтова реакції та кислотність реакційного середовища, кислота, більше 20 годин, краще, 25год ін або можуть бути оптимізовані. більше. Точний час проведення реакції в кожному

Так, занадто мала кількість окисного агента не нКл випадку визначається фахівцем. дозволяє, як правило, довести реакцію до її зільшення кількості неорганічної кислоти. в завершення. | навпроти, занадто великий реакційному середовищі дозволяє істотно надлишок сприяє утворенню діокисненого зменшити час реакції окиснення, . побічного продукту - сульфону. Не опираючись на жодну теорію, автори

Для ілюстрації, з можливих окисних агентів, припускають, що такий несподіваний результат придатних для цілей даного винаходу, можна проявляється завдяки тому, що неорганічна назвати пероксимоносульфат калію /(охопе), кислота відіграє роль каталізатора в механізмі перманганат калію, перкарбонат натрію, протікання реакції окиснення. Наприклад, при пероксиди, такі як пероксид водню, трет- використанні сірчаної кислоти ймовірне утворення бутилгідропероксид та м-хлорпероксибензойна в реакційному середовищі проміжного продукту кислота, при цьому найкращим є пероксид-водню. реакції типу Н25О5, який переносить кисень або безпосередньо до частинок, що окисляються, або 01) конверсія бензгідрил карбоксил ату на опосередковано шляхом стимулювання утворення метилдифенілметилтіоацетат шляхом приведення пероцтової кислоти. вищевказаного розчину в коні акт із

Так, відповідно до кращого варіанта стадії (ії) метилтіогліколятом; способу відповідно до винаходу, у реакційне ї) конверсія дифенілметилтіоацетату на середовище на стадії БІ), звичайно, перед метил-2-дифенілметилсульфінілацетат шляхом введенням окисника, додають додаткову кількість приведення вищевказаного розчину в контакт з неорганічної кислоти, краще, в кількості від 0,02 до окисним агентом; 0,3 молярних еквівалентів, і ще краще, від 0,05 до і, при необхідності, стадію: 0,15 молярних еквівалентів. В результаті ії) виділення одержаного метил-2- спостерігається прискорення реакції. дифенілметилсульфінілацетату.

Перевага способу відповідно до винаходу Спосіб, який включає вищевказані стадії, також полягає в тому, що потрібний час реакції, проілюстрований на схемі 6: який достатній для її завершення, а також т Анідрид карбонової С забезпечує чисту реакцію на стадії (ії), істотно Ф кислоти (ВСО,О о " Метиптіогтіколят мо м . Апротонний розчинник скорочений і звичайно перебуває в інтервал 10-13 Е ов -- - - годин. фі он Неорганічна кислота фі

Іншою перевагою способу є можливість : обмежити утворення побічних продуктів завдяки Бензгідрол Бенагідрилкарбоксилат введенню неорганічної кислоти двома порціями, що дсзволяє понизити кислотність реакційного ; й середовища на стадіях а1) та 51). фі й С

Стадія (ії) | 1.

У ще одному втіленні спосіб відповідно до вбре фі втре винаходу включає додаткову стадію (ії) - фі "жи о о виділення одержуваного метил-2- й . І дифенілметилсульфінілацетату. Метилдифенілметилтіоацетат Метил-2-дифенілметий-

Виділення МДМСА, що утворився на стадії (ії), (МАМА) сульфінивцетат (МДМЕА) може бути здійснено будь-яким традиційним - шк Схема 6 , способом, відомим фахівцям. Краще, МДМСА одержують шляхом

Краще, МДМСА виділяють шляхом проведення трьох послідовних стадій, кожна з яких екстрагування. характеризується високим виходом продукту.

Органічні фази потім об'єднують і Всі три стадії можуть бути здійснені в одному й концентрують при зниженому тиску, краще, при тому самому реакторі та у тому самому температурі 70760. розчиннику, без виділення проміжних сполук.

Відповідно до кращого варіанта виконання Перевагою способу є те, що при його способу розчинник відганяють до одержання здійсненні можливий контроль та обмеження сухого залишку. утворення небажаних побічних продуктів, що

Продукт може бути очищений будь-яким дозволяє уникнути проведення стадій повторної відомим фахівцям способом, наприклад, переробки. перекристалізацією або хроматографією. Ще однією перевагою винаходу є те, що спосіб

Відповідно до одного з прикладів втілення дозволяє зменшувати витрати, пов'язані з винаходу, стадія (ії) може включати стадію прямої виробництвом МДМСА, завдяки, зокрема, простоті кристалізації МДМСА. його здійснення та його високій продуктивності та

Під виразом .«пряма кристалізація» у контексті відтворюваності. даного опису мається на увазі кристалізація Даний винахід також спрямований на некристалічного продукту, що досягається одержання МДМСА, зокрема, способом, який додаванням придатних розчинників, краще, включає: вибираних, зокрема, з метанолу, етанолу, І) ат) конверсію бензгідролу на етилацетату, ізопропілацетату та толуолу, при бензгідрилкарбоксилат за-допомогою реакції цьому найкращим є ізопропілацетат. Розчинник бензгідролу та кислотного ангідриду у присутності кристалізації вводять після видалення неорганічної кислоти в придатному апротонному апротонного розчинника. розчиннику;

Перевагою такого втілення способу є те, що БІ) конверсію бензгідрилкарбоксилату на пряма кристалізація дозволяє очистити сировий метилдифенілметилтіоацетат шляхом приведення продукт безпосередньо наприкінці способу і у вищевказаного розчину в контакт Кк такий спосіб уникнути стадії виділення та більш метилтіогліколятом. дорогої стадії повторної переробки. ії) конверсію метилдифенілметилтіоацетату на

У найкращому втіленні спосіб включає такі метил-2-дифенілілетил-сульфінілацетат шляхом стадії: приведення вищевказаного розчину в контакт з ї) ат) конверсія бензгідролу на окисним агентом; бензгідрилкарбоксилат за допомогою реакції і при необхідності стадію: бензгідролу та кислотного ангідриду у присутності її) виділення одержаного метил-2- неорганічної кислоти та придатного апротонного дифенілметилсульфінілацетату. розчинника;

Даний винахід спрямований також на спосіб с) Метил-2-диФенілметилсульфінілацетат одержання модафінілу, який включає стадії: (МДМСА) () конверсію бензгідролу на Температуру реакційної маси підвищують до метилдифенілметилтіоацетат; і 30"С перед доданням сірчаної кислоти (450мл; (ї) конверсію метилдифенілметилтіоацетату 8, моль; 0,1екв.) при перемішуванні (100об./хв.) на метил-2-дифенілілетил-сульфінілацетат протягом 5-10 хвилин. Потім протягом год. при шляхом окиснення. 30"С2"С додають 3595 розчин перекису водню

Приклади (8,19кг; 84,Змоль; 1,035екв.) Час проведення

Приклад 1. Синтез МДМСА в лабораторному реакції визначають за допомогою ВЕРХ (див. табл. масштабі (0,5л) 1). а) Бензгідрилацетат 9) Виділення МДМСА

Розчиняють 108,3г (1,05моль; 1,05екв.) Реакційну масу охолоджують до 20"Сж2"С, а ацетангідриду в З/О0мл дихлорметану при 2076. потім заливають 20л води. Після нейтралізації

Одержаний розчин охолоджують до 0ж2"С і реакційного середовища додаванням МНАОН до додають 2,мл 9695 розчину сірчаної кислоти досягнення 8«рНа«9У, водну та органічну фази протягом приблизно 10 хвилин. Після розділяють і водну фазу екстрагують диїічі за перемішування протягом 10 хвилин додають допомогою 10л метиленхлориду. Хлоровані фази порціями 184,2г (Імоль, Текв.) бензгідролу при промивають 10 літрами води. 0"С2"С протягом 60215 хвилин. Реакційну масу Розчинник відганяють при атмосферному витримують протягом 2 годин при даній тиску, а потім при зниженому тиску при температурі. температурі теплообмінника, рівній 707. Після р) Метилдифенілметилтіоацетат (МДМТА) завершення перегонки додають ізопропілацетат

Додають 108,3г (1,02моль; 1,02екв.) (1,8 об'єму; 42л) і реакційну масу охолоджують до метилтіогліколяту при 0"Сж2"С, потім нагрівають -07"С. Після фільтрування та сушіння під реакційну масу до 20"Сб ж 2"С и витримують вакуумом при 457"С одержують МДМСА. протягом 2 годин при зазначеній температурі. с) Метил-2-дифенілметилсульфінілацетат (МДМСА)

Реакційну масу нагрівають до 30"С32"С и Вихід та якість МДМСА та проміжних прод додають 100,5:20,5г 3590 розчину перекису водню. способом відповідно до винаходу, для тестів

Хід реакції окиснення контролюють за допомогою

Через 25 годин реакція вважається завершеною Утворенн; (Ат та Ро « 0,505). | Час | ВЕРХ» | Час | ВЕРХУ | Час 9) Виділення МДМСА

Додають 2595 водний розчин аміаку до одержання 11 год. рН середовища 8. Водні та органічні фази допомогою 2х100мл дихлорметану. Органічні фази 30 хв. об'єднують і концентрують при зниженому тиску ? 2 тод. 99,3 2 год. 991 11 год. при температурі 70"С. Одержаний концентрат 30 хв. кристалізується з утворенням, після розтирання, білого порошку з виходом 98,0:50,5905. масштабі (100л) 4 | 2тод 99,3 2 тод 991 Б ГОД.

Приклад 2: Синтез кристалічного МДМСА І " І " І а) Бензгідрилацетат 6 год

Готовлять розчин ацетангідриду (8,7Зкг; 30 ХВ. 85,5моль; 1,05екв.) у метиленхлориді (40 л) при 8 год. 20"Сх2"С. Потім при перемішуванні зі швидкістю І 100о06б./хв. при 0ж5"С протягом 5-10 хвилин 9 год додають розчин 9695 сірчаної кислоти (225мл; ! 4,1моль; 0,05екв.). Після чого при 0327С протягом 10 год 1,25год., додають бензгідрол (15кг; 81,4моль; ! 1Т1екв.) Реакційну масу перемішують протягом 2 11 год годин. І р) Метилдифенілметилтіоацетат (МДМТА) 11 год

Додають метилтіогліколят (8,81кг; 82.9моль; 30 хв. 1,02екв.) при 0"Сж2"С приблизно протягом 10 - хвилин. Реакційну масу доводять до температури Ор - МДМСА 20"Сь2"С и витримують при цій температурі вд- протягом 2 годин при перемішуванні зі швидкістю ТЕМА, 100о6./хв.

Дані результати демонструють, що спосіб Дані результати показують, що «стадії одержання бензгідрилацєтату та МДМТА може утворення бензгідрилацетату та МДМТА є добре бути відтворюваним. відтворюваними.

Утворення МДМСА відбувається за 11 год. Стадія окиснення МДМТА проводиться

ЗОхв. і відтворювано дає після кристалізації з приблизно протягом 33-35 годин і дає продукт ізопропілацетату кінцевий продукт, який має (Ві та МДМСА, який має (Ні та Н2«0,590) гарний вихід

В2 « 0,57/3) вихід порядку 9090. (близько 9790).

Приклад 3: Синтез сирого МДМСА а) Бензгідрилацетат

Готовлять розчин ацетангідриду (8,7ЗКкг; 85,5моль; 1,05екв.) у метиленхлориді (40л) при 20"С. Потім при перемішуванні зі швидкістю 100о6./хв., при 0ж57С протягом часу від 5 до 10 хвилин додають розчин 96905 сірчаної кислоти (225мл; 4,Тмоль; 0,05екв.). Після чого при 0-2" протягом 1,25год. додають бензгідрол (15кгГ; 8,4моль; Лекв.). Реакційну масу перемішують протягом 2 годин. р) Метилдифенілметилтіоацетат (МДМТА)

Метилтіогліколят (8,81кг; 82.9моль; 1,02екв.) додають при 0"С приблизно протягом 10 хвилин.

Температуру реакційної маси піднімають до 20"Сь2"С і витримують при цій температурі протягом 2 годин при перемішуванні зі швидкістю 100о6./хв. с) Метил-2-дифенілметилсульфінілацетат (МДМСА)

Після доведення температури реакційної суміші до 30212"С додають 3595 розчин перекису водню (8,19кг; 84 Змоль; 1,035екв.) при перемішуванні (100об./хв.) протягом 1 години.. Час проведення реакції визначають за допомогою

ВЕРХ (див. табл. г). 9) Виділення МДМСА

Суміш охолоджують до 20"С і потім заливають 20л воду. Після нейтралізації реакційного середовища шляхом доведення до 8З«рнН«9 за допомогою МН4АОН, водну та органічну фази розділяють, водну фазу двічі екстрагують за допомогою 10л метиленхлориду. Хлоровані фази промивають 10 літрами води.

Розчинник відганяють до сухого залишку при атмосферному тиску, а потім при зниженому тиску при температурі теплообмінника 70 "С у турбосфері Моріца (Могпії2ю штроврпегеє).

Таблиця 2

Вихід та якість кінцевого продукту та проміжних продуктів у тестах 5 та 6 ензгідрилацетат продукт

Час | ВЕРХУ | Час | ВЕРХУ; | Час | ВЕРХУ | (боб | 0 т-0з р-99712 2 год. 2 год. 99,2 5 год. в- 04 5 - 0,44 97,2

ШИ т - 0,24 2 год. 99,3 2 год. 98.9 З год. т -0.17 р-992 97 5-04 5-04 т-02

О - МДМСА

З х сильфон т - МДМТА