UA79196C2 - Intranasal formulation of rotigotine - Google Patents
Intranasal formulation of rotigotine Download PDFInfo
- Publication number
- UA79196C2 UA79196C2 UAA200508587A UAA200508587A UA79196C2 UA 79196 C2 UA79196 C2 UA 79196C2 UA A200508587 A UAA200508587 A UA A200508587A UA A200508587 A UAA200508587 A UA A200508587A UA 79196 C2 UA79196 C2 UA 79196C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- preparation according
- intranasal
- rotigotine
- intranasal preparation
- fact
- Prior art date
Links
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 52
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N hydron;(6s)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N 0.000 claims description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 12
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 12
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005591 Swarts synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028781 Nasal vestibulitis Diseases 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940052404 nasal powder Drugs 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Представлений винахід має відношення до інтраназального фармацевтичного препарату, який містить 2 фармацевтично прийнятну сіль ротиготину. Такі інтраназальні препарати є корисними при лікуванні захворювань, де введення ротиготину являється цілющим, зокрема, при лікуванні хвороби Паркінсона та інших розладів, пов'язаних з дофаміном.
Відомо, що агоністи дофаміну 02, такі як апоморфін або ротиготин, в принципі, можна використовувати для лікування хвороби Паркінсона та інших захворювань, для яких підвищення рівня дофаміну являється цілющим, 70 такихяк синдром втомлених ніг (гез(Пезз Іед зупаготе (КІ 5)).
Однак через дуже сильний пресистемний метаболізм більшості з цих агоністів дофаміну та проблему, пов'язану з тим, що у багатьох пацієнтів з хворобою Паркінсона розвиваються деякі види лікарської толерантності до цих лікарських засобів, розробка безпечного та ефективного фармацевтичного препарату, за допомогою якого можна вводити контрольовані кількості ліків, являється далеко не тривіальною. 12 Ротиготин (5,6,7,8-тетрагідро-6-(пропіл-(2-(2-тієніллетил|аміно|-1-нафталінол, який іноді також позначають як М-0923) та його фармацевтично прийнятні солі раніше вводили пациентам головним чином у формі трансдермальних систем доставки |дивись, наприклад, УХО 94/07468, УМО 99/49852, ЕР-А-1256339). Однак також мала місце щонайменше одна спроба інтраназального введення цих ліків |Змаг еї а!., Рнпагтасеціїсаї
Зсіепсез 1995, 1: 437-440). Сварт і інші вводили розчин гідрохлориду ротиготину у суміші поліетиленгліколю (РЕС) 400 та води 1:11 самцям щурів АїЇБріпо УУізвіаг. Не дивлячись на те, що вони спостерігали покращену біодоступність ротиготину після буккального, назального або ректального введення в порівнянні з пероральним дозуванням щуру, вони також спостерігали, що біодоступність при назальному дозуванні була "до певної міри розчаровуючою" при порівнянні з результатами, описаними для інших ліпофільних ліків. Сварт і інші запропонували, що відносно низьку біодоступність, яку вони спостерігали, можна пояснити недостатнім с всмоктуванням або швидким метаболічним перетворенням цих ліків у слизовій оболонці носа. Далі ці автори Ге) стверджували, що за станом на 1995 рік не було доступно ніякої інформації про вплив ротиготину на ціліарну функцію слизової оболонки носа. З їхньої точки зору, назальні ліки можуть змінювати або навіть руйнувати епітеліальні клітини, відновлення яких, в залежності від агенту, займає від декількох годин до декількох місяців (Мап Оопк еї а!., Кпіпоіоду 18: 93-104). ее,
Беручи до уваги це досить збентежене повідомлення, за всією імовірністю, не дуже дивує, що після цього, у /Ф) період після 1995 року, поки не був створений представлений винахід, мабуть, не було зроблено ніяких спроб назального введення ротиготину. З цього часу стан інформації про вплив ротиготину на ціліарну функцію -- слизової оболонки носа залишався в основному незмінним. Ф
В Іпатенті О5-А-2003-01241911) розкрита фармацевтична композиція у формі порошку, яка призначена для 32 введення через слизову оболонку. Велику різноманітність активних інгредієнтів, які включають, поряд із в багатьма іншими, ротиготин, можна використовувати в якості активної основи цього препарату, який може додатково містити зволожуючі агенти, зв'язуючі речовини, розбавники, агенти, які посилюють проникність, та інші інгредієнти. У цьому посиланні агенти, які посилюють проникність, включають, поряд з багатьма іншими, « циклодекстрини. Шляхи введення, описані у цій заявці, є, крім того, різноманітними та включають введення З 70 дерез слизову оболонку щоки, слизову оболонку носа, слизову оболонку піхви, а також сублінгвальне введення. с Однак у цьому посиланні не розкритий конкретно інтраназальний препарат ротиготину, та не запропоновано
Із» ніякого обгрунтування у відношенні потреб та необхідних/підходящих інгредієнтів такого інтраназального препарату.
Апоморфіни являються ліками, які мають деякі спільні з ротиготином функціональні особливості, але розрізняються за структурою. Подібно до ротиготину, апоморфін являється агоністом дофаміну і тому був і використаний для лікування різноманітних розладів, пов'язаних з дофаміном, включаючи хворобу Паркінсона. (се) Назальне введення апоморфіну також випробувано. Наприклад, у (МУО 94/22445| описані фармацевтичні композиції для інтраназального введення апоморфіну, морфіну та дигідроерготаміну. Ці ліки можна - використовувати у комбінації з сахаридами або вищими цукровими спиртами. (Те) 20 У. Юцаге та інші описують аспекти інтраназального апоморфіну при хворобі Паркінсона у (публікації ./.
РІпагтосої. Тесппої. 11:226-228 (1995))Ї. З одного боку, у цьому повідомленні стверджується, що інтраназальне с введення апоморфіну являється зручною та ефективною альтернативою підшкірному введенню, але з іншого боку, також зазначається, що під час хімічних випробувань у одного пацієнта розвився назальний вестибуліт (скрутний риніт). Не дивлячись на те, що цей пацієнт міг продовжувати терапію апоморфіном, все ж 22 залишаються сумніви у загальній придатності цієї форми терапії, якщо взяти до уваги той факт, що у цьому
ГФ) дослідженні брали участь тільки чотири пацієнта. Дуже схоже повідомлення про такі побічні явища опубліковано юю у Мей Тіїазспг Сепеезка 1992; 136, пг 14, р.702). Автори цього посилання припускають, що апоморфін може зв'язуватись як гаптен з білками у слизовій оболонці носа та тим самим викликати алергічну реакцію. Таким чином, навіть у випадку апоморфіну, проблему знаходження безпечних (не алергенних) та ефективних 60 інтраназальних ліків не можна розглядати як вирішену задовільно.
Зовсім нещодавно такі ж дані для рідких інтраназальних препаратів апоморфіну були знову підтверджені
Бі|орезіапа та іншими у (публікації РРО Мада?іпе, дипе/)шу 20021. Ці автори стверджували, що, хоч і було показано, що введення рідкого інтраназального апоморфіну є ефективним при хворобі Паркінсона, місцеві побічні ефекти виражались у формі утворення корок у носі, запалення та інфекції. Крім того було помічено, що бо апоморфін піддається швидкому окисненню в розчині. Щоб подолати ці проблеми, був розроблений назально-порошковий метод.
Основною задачею цього винаходу є розробка рідкого інтраназального препарату солей ротиготину, який являється стабільним, безпечним та ефективним. Аспекти бажаної стабільності включають прийнятну окиснюючу стабільність та гарну температурну стабільність. Аспекти безпечності препарату включають, поміж іншим, відсутність мікробіологічноого забруднення, що спостерігалось, поряд зі збереженням можливості запобігти потенційно подразнюючих консервантів, таких як етанол або хлорид бензалконію, навіть якщо такі консерванти можна додавати відповідно до необхідності. Однак, у переважному аспекті даного винаходу інтраназальний препарат, вільний від будь-яких консервантів, все ще залишається антибактеріально активним. Додаткові /о аспекти безпечності включають слабке подразнення слизової оболонки носа та виключення назального вестибуліта. Аспекти ефективності препарату включають можливість введення людині, яка страждає хворобою
Паркінсона, кількостей ротиготину, достатніх для досягнення (а) рівня ротиготину у плазмі порядку щонайменше 10Опг/мл та (б) вимірюваного покращення симптомів хвороби Паркінсона щонайменше на 2 одиниці за уніфікованою шкалою оцінок хвороби Паркінсона (Опійед Рагкіпзоп'з Оізеазе Каїїпд Зсаіе (ШРОКФ5)) в порівнянні /5 З лікуванням плацебо. В контексті цієї заявки "лікування плацебо" має відношення до лікування за допомогою інтраназальної композиції, ідентичної якісній композиції, але у яку не включений активний інгредієнт.
Несподівано було помічено, що вищезгадані задачі можуть бути досягнені за допомогою рідкого інтраназального фармацевтичного препарату, який містить фармацевтично прийнятну сіль ротиготину, отриману приєднанням кислоти, та о-циклодекстрин. Найбільш переважною фармацевтично прийнятною сіллю ротиготину, отриманою приєднанням кислоти, являється гідрохлорид. Додаткові фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, які можуть бути використані, включають уротрат, тартрат, цитрат, фосфат, сульфат та метансульфонат. Додаткові переважні аспекти інтраназальних препаратів за представленим винаходом наведені у доданих залежних пунктах формули винаходу та у подальшому детальному описі.
Відповідно до переважних аспектів даного винаходу вказаний рідкий інтраназальний препарат додатково су
Містить буферні солі, наприклад, фосфати або ацетати, та як такий може бути представлений у вигляді забуференого водного розчину. У переважному втіленні інтраназальний препарат містить в якості буферної о системи фосфатно-буферний розчин (рпозрпаїйе риїегеа заїїпе (РВ5)).
Інтраназальний препарат за винаходом, переважно, може додатково містити речовину, яка збільшує в'язкість.
В якості агентів, які збільшують в'язкість, в особливості є корисними гліцерин та карбоксиметилцелюлоза Ге) (СМС), але представлений винахід не обмежується цим. Гліцерин являється особливо переважним, так як він також здійснює заспокійливу дію на слизову оболонку носа. Переважно в'язкість інтраназальних препаратів за о представленим винаходом повинна знаходитись від 0,8 до 1,5мм2/с, найбільш переважно близько 1,2мм2/с. ч-
В'язкість можна визначити за допомогою капілярного віскозиметра Уббелоде (ОрБбеїІподе) з рівнем у вигляді підвішеної кульки у відповідності з Німецьким промисловим стандартом (ІМ) 51562, частина 1. Крім того, Ф гліцерин у препараті несподівано сприяє збільшенню поглинання ротиготину через слизову оболонку носа, як - було показано за допомогою іп міго аналізу проникності, виконаного на слизовій оболонці носа свіжезабитої великої рогатої худоби.
Переважно значення рН препарату за винаходом повинно знаходитись в діапазоні від 4,5 до 6,5, більш « переважно близько 5,8-0,3. Як було виявлено за допомогою іп мйго аналізу проникності, значення рН 5,8 приводить до оптимального поглинання ліків. Несподівано було виявлено, що більш високе значення рН, яке - с дорівнює 6,5, а також більш низьке значення рнН, яке дорівнює 4,5, у препараті приводили до значно меншого и поглинання ротиготину через тканину слизової оболонки носа свіжезабитої великої рогатої худоби. Значення рн є» інтраназального препарату можна підводити під час або після його приготування за допомогою фармацевтично прийнятних кислоти або основи. Для цього найбільш переважно використовувати лимонну кислоту.
В переважному аспекті представленого винаходу інтраназальний препарат не містить додатковий агент, який -і підсилює всмоктування, консервант і/або антиоксидант. Хоч такі агенти звичайно використовують у багатьох с комерційних інтраназальних препаратах, препарат за винаходом може працювати при їхній відсутності без втрати безпечності і ефективності або навіть може покращувати безпечність та ефективність, завдяки - виключенню таких агентів. с 50 Тим вне менше, відповідно до менш переважного аспекту даного винаходу також можливо, щоб інтраназальний препарат містив додаткові агенти, які посилюють всмоктування. Такі агенти, які посилюють 42) всмоктування, можуть відповідним чином бути вибрані з поверхнево-активних речовин і/або емульгаторів, зокрема, з неїонних поверхнево-активних речовин, таких як ТМУУЕЕМ 80 4 або кремофор КН4АОЯ. В якості антиоксиданта препарат може містити, наприклад, аскорбати або сорбати. Відомі консерванти, які можна використовувати у препараті, однак без такої необхідності, включають антимікробні речовини, такі як хлорид о бензалконію. Однією з дуже сприятливих та неочікуваних особливостей препарату за винаходом являється те, що у таких антимікробних консервантах немає необхідності, таким чином, у додатковому аспекті винахід іме) стосується інтраназального препарату, як описано вище, який являється вільним від консервантів. Відсутність консервантів, таких як хлорид бензалконію, надає додаткову перевагу, так як цей агент проявляє значну 60 цілі«арну токсичність. Експерименти, проведені заявником, демонструють, що саме препарат за даним винаходом, вільний від консервантів, показує відсутність мікробіологічного забруднення та задовольняє стандартам для препаратів для місцевого застосування відповідно до Європейської Фармакопії, 4-е видавництво (РИ. Ешг., 4 ЕФ). о-Циклодекстрин являється особливо важливою компонентою за винаходом. Автори даного винаходу 65 помітили, що несподівано о-циклодекстрин помітно збільшує стабільність при зберіганні інтраназального препарату, навіть в порівнянні з Д-циклодекстрином. Більше того, о-циклодекстрин, мабуть, має набагато кращу дію, що підвищує розчинність, на гідрохлорид ротиготину, ніж Д-циклодекстрин. Концентрація о-циклодекстрину у розчині не повинна бути вище, ніж 0,5г/мл, та вона переважно знаходиться в діапазоні 0,001-0,1г/мл, більш переважно від 0,05 до 0,1г/мл, та найбільш переважно складає 0,05-0,085г/мл.
Циклодекстрини як такі, серед багатьох інших агентів, раніше вже пропонувались для доставки назальних ліків, дивись, наприклад, (Мегкиз і інші у Адмапсей ЮОгид Оеїїмегу Кеміемз 36 (1999) 41-57). Однак ця публікація Маркуса конкретно не має відношення до ротиготину, та в цілому, мабуть, скоріше надає перевагу р-циклодекстринам і, зокрема, метилованим р-циклодекстринам. Крім того, у цій статті звертається увага на великі міжвидові відмінності та міститься застереження проти машинального переносу результатів 70 досліджень, виконаних на щурах, на людині.
Інтраназальний препарат, відповідно до переважного аспекту представленого винаходу, може містити 1-б6мг/мл ротиготину-НСІ у водному забуференому розчині. Відповідно до додаткового та незалежного аспекту винаходу інтраназальний препарат містить від 0,03 до 0,1г/мл о-циклодекстрину у розчині.
Особливо переважні інтраназальні препарати за винаходом складаються з 2-5мг/мл ротиготину-НСІ, 75 0,05-0,1г/мл о-циклодекстрину та 2,2-306.95 гліцерину у водному буфері, такому як фосфатно-буферний розчин (РВ5Б).
Приклади
Наступні приклади ілюструють даний винахід, не обмежуючи його. Всі частини та проценти являються об'ємними, якщо не вказано інакше.
Приклад 1
Наступний інтраназальний препарат за представленим винаходом був виготовлений: 2,5г/л Ротиготин-НСІ 85г/л о-Циклодекстрин се
Вг/л масі
О,2г/л КСІ о 1,44г/л МазНРОдх2НгОо
О,2г/л КНоРОд 31,2г/л Гліцерин (8796-ний розчин у воді) ее, вода додають до кінцевого об'єму (є) лимонна кислота для доведення рН розчину до 5, 8 - біОмл води доводили лимонною кислотою до рН З та додавали альфа-циклодекстрин, гліцерин та б гідрохлорид ротиготину, отримуючи концентрацію 85мг/мл, 2,б06б.956 та 2,5мг/мл, відповідно. Після цього
Зо додавали 250мл буферного розчину 4ХРВ5 (який має чотирикратную концентрацію стандартного буферного - розчину РВ5, тобто концентрацію З2г/л Масі, О,8г/л КСІ, 5,7бг/л МагНРО)Хх2НоО та О,8г/л КНоРО, У воді) з наступним додаванням краплями 1М лимонної кислоти до досягнення рН 5,8. Воду використовували для того, щоб доповнити до кінцевого об'єму 100Омл. «
Отриманий розчин фільтрували через 0,22мкм РЕЗ фільтр. Цим розчином можна заповнити прийнятні фармацевтичні контейнери, наприклад, темні флакони об'ємом В8мл, і він готовий для інтраназального введення З с ссавцям, включаючи людину. "з Приклад 2 " (Максимальну) розчинність ротиготину-НСІ у водному розчині при кімнатній температурі (2022) можна значно покращити шляхом використання о-циклодекстрину (0-СО), тоді як немає ніякого значного збільшення у 75 розчинності ротиготину, якщо використовують Д-циклодекстрин. Для концентрацій циклодекстринів, які є ї близькими до максимальної розчинності кожного з цих двох типів СО, 5,0Змг/мл ротиготину- НС могли (Се) розчинитися у розчині 0,1г/мл 0-СО, але тільки 1,57мг/мл могли розчинитися у розчині 0,015г/мл В-СО. - Цю концентрацію визначали за допомогою ізократичного НРІ С аналізу, НРІ С колонка типу ГІСпосСАКТ 75х4імм, Зирегерпег 60 КР-веїесї В бмкм (МегскК), температура колонки: 309С, рухома фаза: ісе) вода/ацетонітрил/метансульфонова кислота (65/35/0,05 об./об./06.), швидкість потоку: 2мл/хв, об'єм введення
Ф проби: 5Омкл, детектування при 22Онм, час утримання близько 1,5хв. Концентрацію визначали шляхом використання зовнішнього еталонного розчину з відомою концентрацією. Результати показані у наступній таблиці 1: о ю ПИ ПО: НН НО НО НОГУ 6161615 во б5 н.в.--не визначено
Дуже несподівано було показано, що розчинність гідрохлориду ротиготину збільшуєся у пять разів при додаванні 0,1г/мл о-циклодекстрину (0-СО), у той час як максимальний ефект посилення розчинності у випадку Д-СО був тільки трохи помірним (коефіцієнт 1,6). Ротиготин у вигляді основи являється практично нерозчинним як у водному розчині, так і у водних розчинах, які містять о- або Д-циклодекстрин. Таким чином, повні цілющі ефекти представленого винаходу можуть бути отримані тільки при застосуванні о-циклодекстрину.
На основі доступних даних про ротиготин цей ефект був неочікуваним та непередбачуваним.
Приклад З
Щоб оцінити стабільність потенційних назальних препаратів гідрохлориду ротиготину при зберіганні, приготували наступні препарати:
Зразок препарату А (порівняльний приклад): 2,5г/л Ротиготин-НСІ
О,5г/л (об./о6.) Тмжееп 80 вг/л масі
О,2г/л КСІ 1,44г/л МмазНРОдх2НгОо
О,2г/л КНоРОд вода додають до кінцевого об'єму лимонна кислота для доведення рН до 5, 8 47О0мл води доводили лимонною кислотою до рН З та додавали Глуееп 80 та гідрохлорид ротиготину, Ге отримуючи концентрацію 0,506.905 та 2,5мг/мл відповідно. Після цього додавали 200мл буферного розчину 4ХхРВ5 о з наступним додаванням краплями 1М лимонної кислоти до досягнення рН 5,8. Воду використовували, щоб доповнити до кінцевого об'єму 800мл.
Зразок препарату Б (препарат за винаходом): (Се) 2,5г/л Ротиготин-НСІ 85г/л о-Циклодекстрин б» вг/л масі ч-
О,2г/л КСІ 1,44г/л МмазНРОдх2НгОо б
О,ог/л КНоРОд - вода додають до кінцевого об'єму лимонна кислота для доведення рН до 5, 8 47Омл води доводили лимонною кислотою до рН З та додавали о-циклодекстрин та гідрохлорид ротиготину, ч отримуючи концентрацію 8бмг/мл та 2,5мг/мл, відповідно. Після цього додавали 200мл буферного розчину З с 4ХРВ5 з наступним додаванням краплями 1М лимонної кислоти до досягнення рН 5,8. Воду використовували, "» щоб доповнити до кінцевого об'єму 80Омл. " Стабільність визначали, вимірюючи концентрацію ротиготину після тривалого часу, використовуючи градієнтний НРІ С аналіз.
НРІ С колонка: І ісгозрпег 100 СМ, 5уМ, 125х4,бмм (Віаной), передколоночний фільтр: 2мкм, рухома фаза А: ш- вода/метансульфонова кислота (1000/0,5 (об./06.)), рухома фаза Б: ацетонітрил/метансульфонова кислота
Ге) (1000/0,5 (об./об.)), швидкість потоку 1,0мл/хв, профіль градієнта: Охв 9595 А/595 Б; 2хв 9595 А/595 Б; ЗБхв 4095
А/6095 Б; Звхв 4095 А/6095 Б; ЗОхв 9595 А/595 Б; початковий тиск близько 9Обар (9МПа), об'єм введення проби - 8Омкл, детектування при 220нм та 272нм, час утримання близько 18 хв. Щоб розрахувати чистоту лікарської
Ге) 20 речовини, інтегрували всі піки на хроматограмі з площею »0,0595 аж до часу утримання 35 хвилин. Щоб розрахувати розклад гідрохлориду ротиготину, використовували відносну чистоту. Результати показані у Таблиці ши 2. я 01000 пек Тетвювихою 00000 Зряюввиюу нини я НН У С
МО Ремладеня тету тькюю 0000000005031010000420 60 незначну зміну чистоти відносно початкового значення при ї-0. 65 З таблиці 2 досить очевидно, що о-циклодекстрин (зразок Б) помітно збільшує стабільність гідрохлориду ротиготину в порівнянні з препаратом з Ту"ееп 80 (зразок А). Стабілізуючий ефект о-циклодекстрину також стає очевидним із порівняльного тесту у водному розчині ротиготину. Після зберігання при 60 «С протягом 8 тижнів розчин ротиготину 1,бмг/мл з 5-циклодекстрином показав зменшення концентрації ротиготину -0О,07мг/мл, тоді як розчин ротиготину 1,9мг/мл без 5-циклодекстрину показав зменшення -0,22мг/мл.
Приклад 4 2,5г/л.. Ротиготин-НСІ
БОг/л. о-Циклодекстрин
Аг/л масі 70 О г/л. КС 0О,72г/л МагНРОдх2НгОо
Ог/л. КНоРОд 31,2г/л Гліцерин (8796-ний розчин у воді) 47Омл води доводили лимонною кислотою до рН З та додавали о-циклодекстрин, гліцерин та гідрохлорид ротиготину, отримуючи концентрацію 5Омг/мл та 2,5мг/мл, відповідно.
Після цього додавали 200мл буферного розчину 2ХРВ5 з наступним додаванням краплями 1М лимонної кислоти до досягнення рН 5,8. Воду використовували, щоб доповнити до кінцевого об'єму 800мл.
Claims (18)
1. Рідкий інтраназальний фармацевтичний препарат, який містить фармацевтично прийнятну сіль ротиготину, отриману приєднанням кислоти, і -.--циклодекстрин. Ге!
2. Інтраназальний препарат за п. 1, який відрізняється тим, що він додатково містить буферну систему. (5)
3. Інтраназальний препарат за п. 2, який відрізняється тим, що вказана буферна система являє собою фосфатно-буферний розчин (РВ5).
4. Інтраназальний препарат за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що він додатково містить речовину, яка збільшує в'язкість, так щоб отримати в'язкість 0,5 -1,5 мм/с. ісе)
5. Інтраназальний препарат за п. 4, який відрізняється тим, що вказана речовина, яка збільшує в'язкість, б являє собою гліцерин.
6. Інтраназальний препарат за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що він має значення рН у -- діапазоні 5 - 6,5. б
7. Інтраназальний препарат за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що він додатково містить Зо фармацевтично прийнятну кислоту для доведення значення рн. в.
8. Інтраназальний препарат за п. 7, який відрізняється тим, що вказана фармацевтично прийнятна кислота являє собою лимонну кислоту.
9. Інтраназальний препарат за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що цей препарат не містить « агент, який підвищує розчинність.
10. Інтраназальний препарат за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що він не містить будь-який З с консервант. "»
11. Інтраназальний препарат за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що він не містить будь-які " антиоксиданти.
12. Інтраназальний препарат за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що він додатково містить агент, який підсилює всмоктування, вибраний з неіонних поверхнево-активних речовин. -
13. Інтраназальний препарат за п. 12, який відрізняється тим, що вказаний агент, який підсилює со всмоктування, являє собою Твін-80 (ТУУЕЕМ 80) або кремофор РН4АО.
14. Інтраназальний препарат за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що вказана фармацевтично - прийнятна сіль ротиготину, отримана приєднанням кислоти, являє собою гідрохлорид ротиготину. со 50
15. Інтраназальний препарат за будь-яким з пп. 1-14, який відрізняється тим, що він містить 1-6 мг/мл ротиготину-НСІ у водному забуференому розчині. ії;
16. Інтраназальний препарат за будь-яким з пп. 1-15, який відрізняється тим, що цей препарат містить від 0,03 до 0,1 г/мл «-циклодекстрину у розчині.
17. Інтраназальний препарат за будь-яким з пп. 1-16, який відрізняється тим, що він складається 3 2 - 5 Ммг/мл ротиготину-НСІ, 0,05 - 0,1 г/мл 2.- циклодекстрину і 2,2 - 395 гліцерину у фосфатно-буферному розчині ГФ! (РВ5Б).
18. Інтраназальний препарат за п. 17, який відрізняється тим, що він додатково містить лимонну кислоту для ко доведення рН до значення від 5 до 6,5. бо Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 7, 25.05.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03029680A EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Intranasal formulation of rotigotine |
| PCT/EP2004/014626 WO2005063236A1 (en) | 2003-12-23 | 2004-12-22 | Intranasal formulation of rotigotine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79196C2 true UA79196C2 (en) | 2007-05-25 |
Family
ID=34530709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200508587A UA79196C2 (en) | 2003-12-23 | 2004-12-22 | Intranasal formulation of rotigotine |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7683040B2 (uk) |
| EP (2) | EP1547592A1 (uk) |
| JP (1) | JP4430067B2 (uk) |
| KR (1) | KR100718760B1 (uk) |
| CN (1) | CN100374112C (uk) |
| AT (1) | ATE326961T1 (uk) |
| AU (1) | AU2004308641B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0407845A (uk) |
| CA (1) | CA2516400C (uk) |
| CY (1) | CY1105131T1 (uk) |
| DE (1) | DE602004000982T2 (uk) |
| DK (1) | DK1605932T3 (uk) |
| EA (1) | EA008005B1 (uk) |
| ES (1) | ES2262122T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20060240T3 (uk) |
| IL (1) | IL170297A (uk) |
| IS (1) | IS2310B (uk) |
| MX (1) | MXPA05008909A (uk) |
| NO (1) | NO20054018L (uk) |
| NZ (1) | NZ541875A (uk) |
| PL (1) | PL1605932T3 (uk) |
| PT (1) | PT1605932E (uk) |
| RS (1) | RS50534B (uk) |
| SI (1) | SI1605932T1 (uk) |
| UA (1) | UA79196C2 (uk) |
| WO (1) | WO2005063236A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200506550B (uk) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8246979B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| US8246980B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| EP1426049B1 (en) | 2002-12-02 | 2005-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease |
| DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| RS54235B1 (sr) | 2007-11-28 | 2015-12-31 | Ucb Pharma Gmbh | Polimorfni oblik rotigotina |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| BR112012017737A8 (pt) | 2009-12-22 | 2018-04-17 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | polivinilpirrolidona para a estabilização de uma dispersão sólida da forma não cristalina de rotigotina. |
| EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
| DE102012013439A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor |
| DE102012013421A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin |
| WO2013075823A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor |
| CN103768043B (zh) * | 2012-10-22 | 2015-12-09 | 苏州药明康德新药开发股份有限公司 | 采用羟丙基-β-环糊精配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法 |
| TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| ES2694662T3 (es) | 2013-07-03 | 2018-12-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema terapéutico transdérmico con componente electrónico |
| EP3108245B1 (en) | 2014-02-18 | 2020-07-22 | Robert I. Henkin | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
| ES2954087T3 (es) | 2014-05-20 | 2023-11-20 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema de administración transdérmica que incluye un mediador de interfase |
| WO2015177204A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system containing rotigotine |
| CN106456567A (zh) | 2014-05-20 | 2017-02-22 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 在经皮递送系统中调节活性剂释放的方法 |
| US9956201B2 (en) | 2014-07-21 | 2018-05-01 | Spriaso Llc | Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms |
| CN110917125B (zh) * | 2020-01-02 | 2022-08-12 | 安徽中医药大学 | 一种罗替戈汀鼻用胶束温敏凝胶的制备方法 |
| KR20240134157A (ko) * | 2022-01-06 | 2024-09-06 | 시라노 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 파킨슨 치료제의 개선된 코 투여 |
| CN120053353A (zh) * | 2024-05-31 | 2025-05-30 | 纳索菲德(上海)制药技术有限公司 | 一种巴氯芬鼻脑递释组合物 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5108991A (en) | 1975-06-19 | 1992-04-28 | Whitby Research, Inc. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| US4992422A (en) | 1986-01-31 | 1991-02-12 | Whitby Research, Inc. | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes |
| US5218113A (en) | 1986-01-31 | 1993-06-08 | Whitby Research, Inc. | N-substituted thiolactams |
| JPS63502282A (ja) | 1986-01-31 | 1988-09-01 | ホイットビ−・リサ−チ・インコ−ポレ−テッド | １−置換アザシクロアルカン類より成る組成物とその用法 |
| US4755535A (en) | 1986-04-23 | 1988-07-05 | Nelson Research & Development Co. | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkenes |
| US5073544A (en) | 1986-08-15 | 1991-12-17 | Whitby, Inc. | Transdermal compositions of 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes |
| US4902676A (en) | 1986-09-29 | 1990-02-20 | Nelson Research & Development Co. | Compositions comprising N,N-dialkylalkanamides |
| DE3868866D1 (de) | 1987-11-20 | 1992-04-09 | Erba Carlo Spa | Ergolinderivate mit antiparkinsonwirkung. |
| US5472946A (en) | 1988-04-08 | 1995-12-05 | Peck; James V. | Transdermal penetration enhancers |
| US5073844A (en) * | 1991-01-11 | 1991-12-17 | The Annlouise Partnership | Lighted baggage piece |
| US6086905A (en) | 1991-03-21 | 2000-07-11 | Peck; James V. | Topical compositions useful as skin penetration barriers |
| US5308625A (en) | 1992-09-02 | 1994-05-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters |
| US5989586A (en) | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
| DK0689438T3 (da) * | 1993-03-26 | 2003-09-29 | Franciscus Wilhelmus He Merkus | Farmaceutiske præparater til intranasal administration af apomorfin |
| GB9324018D0 (en) | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5771890A (en) | 1994-06-24 | 1998-06-30 | Cygnus, Inc. | Device and method for sampling of substances using alternating polarity |
| CA2193885C (en) | 1994-06-24 | 2003-11-25 | Janet Tamada | Iontophoretic sampling device and method |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| AUPQ969800A0 (en) | 2000-08-28 | 2000-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof |
| ATE251901T1 (de) | 2001-05-08 | 2003-11-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches system für die erzielung hoher plasmaspiegel von rotigotin in der therapie von morbus parkinson |
| FR2829028B1 (fr) | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
| HU227543B1 (en) | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2834212B1 (fr) | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
| BR0309259A (pt) | 2002-04-18 | 2005-02-09 | Pharmacia Corp | Terapia combinada para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox 2) |
| CA2503381A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Stereoisomers of p-hydroxy-milnacipran, and methods of use thereof |
| US9102726B2 (en) | 2002-12-04 | 2015-08-11 | Argos Therapeutics, Inc. | Nucleic acid of recombination expression vector encoding soluble forms of CD83, host cells transformed/transfected therewith and pharmaceutical compositions containing same |
| DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| US20050032873A1 (en) | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| WO2005070428A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist |
| ATE390424T1 (de) | 2004-08-02 | 2008-04-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate |
| DE102004054634A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Azaindolcarboxamide |
-
2003
- 2003-12-23 EP EP03029680A patent/EP1547592A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-12-22 UA UAA200508587A patent/UA79196C2/uk unknown
- 2004-12-22 KR KR1020057017173A patent/KR100718760B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 EP EP04804221A patent/EP1605932B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-22 DK DK04804221T patent/DK1605932T3/da active
- 2004-12-22 JP JP2006508291A patent/JP4430067B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 AT AT04804221T patent/ATE326961T1/de active
- 2004-12-22 DE DE602004000982T patent/DE602004000982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-22 BR BRPI0407845-4A patent/BRPI0407845A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-22 NZ NZ541875A patent/NZ541875A/en unknown
- 2004-12-22 PL PL04804221T patent/PL1605932T3/pl unknown
- 2004-12-22 PT PT04804221T patent/PT1605932E/pt unknown
- 2004-12-22 EA EA200501159A patent/EA008005B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-22 WO PCT/EP2004/014626 patent/WO2005063236A1/en not_active Ceased
- 2004-12-22 CA CA002516400A patent/CA2516400C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 CN CNB2004800109827A patent/CN100374112C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 ES ES04804221T patent/ES2262122T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-22 US US10/545,530 patent/US7683040B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 MX MXPA05008909A patent/MXPA05008909A/es active IP Right Grant
- 2004-12-22 AU AU2004308641A patent/AU2004308641B2/en not_active Ceased
- 2004-12-22 RS YUP-2006/0653A patent/RS50534B/sr unknown
- 2004-12-22 HR HR20060240T patent/HRP20060240T3/xx unknown
- 2004-12-22 SI SI200430027T patent/SI1605932T1/sl unknown
-
2005
- 2005-08-16 ZA ZA200506550A patent/ZA200506550B/en unknown
- 2005-08-16 IL IL170297A patent/IL170297A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-30 NO NO20054018A patent/NO20054018L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-26 IS IS8487A patent/IS2310B/is unknown
- 2006-08-09 CY CY20061101113T patent/CY1105131T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA79196C2 (en) | Intranasal formulation of rotigotine | |
| JP2001302518A (ja) | 官能改善方法および官能改善剤 | |
| JP2012505172A5 (uk) | ||
| JP4106232B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| EP2838510A1 (en) | Atomoxetine solution | |
| KR102733397B1 (ko) | 비강내 에피네프린 제제 및 질환의 치료 방법 | |
| JP2003128583A (ja) | 清涼化組成物 | |
| JP5682005B2 (ja) | トラニラスト含有水性組成物 | |
| JP2009096793A (ja) | プラノプロフェン含有水性医薬組成物 | |
| MXPA06009094A (es) | Formulaciones de liberacion controlada. | |
| EP1647273A1 (en) | Ophthalmic composition | |
| ITBO20090775A1 (it) | Composizioni comprendenti antiinfiammatori non steroidei | |
| JPWO2002017932A1 (ja) | Ｏｃｔ製剤 | |
| JP2003055224A (ja) | 安定化された組成物 | |
| KR102556874B1 (ko) | 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법 | |
| JP2002037735A (ja) | カフェイン類の安定化方法および粘膜適用組成物 | |
| JP2007291082A (ja) | プラノプロフェン含有医薬組成物 | |
| KR20190078455A (ko) | 플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물 및 그 제조방법 | |
| JP2011173801A (ja) | ケトチフェン配合水性組成物 | |
| JP2012224629A (ja) | ペミロラストを含有する安定な水性組成物 | |
| HK1083596B (en) | Intranasal formulation of rotigotine | |
| JP2007008852A (ja) | プラバスタチンを含有する水性製剤の安定化方法 | |
| KR20030047503A (ko) | 소브레롤·아세트아미노펜 복합 건조시럽제 및 액제 | |
| KR20180003413A (ko) | 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
| TR201510144A2 (tr) | Yeni̇ oral çözelti̇ formülasyonu |