UA79926C2 - Use of ecteinascidin in combination therapy for sarcoma treatment - Google Patents
Use of ecteinascidin in combination therapy for sarcoma treatment Download PDFInfo
- Publication number
- UA79926C2 UA79926C2 UA2003065206A UA2003065206A UA79926C2 UA 79926 C2 UA79926 C2 UA 79926C2 UA 2003065206 A UA2003065206 A UA 2003065206A UA 2003065206 A UA2003065206 A UA 2003065206A UA 79926 C2 UA79926 C2 UA 79926C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- drug
- combination
- drugs
- tumor
- cells
- Prior art date
Links
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 title claims abstract description 177
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title claims abstract description 175
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 23
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 17
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 7
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 167
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 62
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 24
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 24
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 9
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- ZNJRHEVYOYMEHR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 ZNJRHEVYOYMEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 8
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 5
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- -1 ZM-38 Chemical compound 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000766352 Maize Iranian mosaic nucleorhabdovirus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- XQZOGOCTPKFYKC-VSZULPIASA-N (2r)-n-[(3s,6s,8s,12s,13r,16s,17r,20s,23s)-13-[(2s)-butan-2-yl]-12-hydroxy-20-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6,17,21-trimethyl-3-(2-methylpropyl)-2,5,7,10,15,19,22-heptaoxo-8-propan-2-yl-9,18-dioxa-1,4,14,21-tetrazabicyclo[21.3.0]hexacosan-16-yl]-4-methyl-2-(m Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 XQZOGOCTPKFYKC-VSZULPIASA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 235000015178 Asplenium bulbiferum subsp bulbiferum Nutrition 0.000 description 1
- 244000178908 Asplenium bulbiferum subsp bulbiferum Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000893710 Homo sapiens Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 1
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 239000003975 dentin desensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 229930189582 didemnin Natural products 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 101150077246 gas5 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical compound NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до ефективних протипухлинних лікарських засобів. 2 Ектеїнасцидин 743, ЕТ743, являє собою протипухлинний агент, отриманий з морського джерела.This invention relates to effective antitumor drugs. 2 Ecteinascidin 743, ET743, is an antitumor agent derived from a marine source.
Заявка М/00069441, опублікована 23 листопада 2000р.| розкриває композиції і застосування ЕТ743 для лікування раку. Даний текст включений як посилання.Application M/00069441, published on November 23, 2000 | discloses the composition and use of ET743 for the treatment of cancer. This text is incorporated by reference.
Відповідно до одного аспекту даного винаходу, автори розробили ефективні комбіновані лікарські засоби на основі ектеїнасцидину 743, з використанням інших лікарських засобів. 70 Інші лікарські засоби можуть становити частину однієї і тієї ж композиції або являти собою окремі композиції для введення в один і той самий час або в різний час. Ідентичність інших лікарських засобів спеціально не обмежується, і відповідні кандидати включають: а) лікарські засоби з антимітотичним ефектом, особливо ті, які націлені на елементи цитоскелету, включаючи модулятори мікротрубочок, такі як таксанові лікарські засоби (такі як таксол, паклітаксел, 12 таксотер, доцетаксел), подофілотоксини або алкалоїди барвінку (вінкристин, вінбластин);According to one aspect of the present invention, the authors have developed effective combination drugs based on ecteinascidin 743, using other drugs. 70 Other medicinal products can be part of the same composition or represent separate compositions for administration at the same time or at different times. The identity of other drugs is not specifically limited, and suitable candidates include: a) drugs with antimitotic effects, especially those that target cytoskeletal elements, including microtubule modulators, such as taxane drugs (such as taxol, paclitaxel, 12 taxotere, docetaxel ), podophyllotoxins or periwinkle alkaloids (vincristine, vinblastine);
Б) антиметаболічні лікарські засоби, такі як 5-фторурацил, цитарабін, гемцитабін, пуринові аналоги, такі як пентостатин, метотрексат); с) алкілуючі агенти, такі як азотистий іприт (такі як циклофосфамід або іфосфамід);B) antimetabolic drugs, such as 5-fluorouracil, cytarabine, gemcitabine, purine analogs, such as pentostatin, methotrexate); c) alkylating agents such as nitrogen mustard (such as cyclophosphamide or ifosfamide);
Я) лікарські засоби, які націлені на ДНК, такі як антрациклінові лікарські засоби адріаміцин, доксорубіцин, фарморубіцин або епірубіцин; е) лікарські засоби, які націлені на топоізомерази, такі як етопозид;I) drugs that target DNA, such as the anthracycline drugs adriamycin, doxorubicin, pharmorubicin, or epirubicin; f) drugs that target topoisomerases, such as etoposide;
У) гормони і агоністи або антагоністи гормонів, такі як естрогени, антиестрогени (тамоксифен і родинні сполуки) і андрогени, флутамід, лейпрорелін, гозерелін, ципротрон або октреотид; 9) лікарські засоби, які націлені на сигнальну трансдукцію в пухлинних клітинах, включаючи похідні с 29 антитіл, такі як герцептин; Ге)C) hormones and agonists or antagonists of hormones, such as estrogens, anti-estrogens (tamoxifen and related compounds) and androgens, flutamide, leuprorelin, goserelin, cyprotron or octreotide; 9) drugs that target signal transduction in tumor cells, including derivatives of c 29 antibodies, such as Herceptin; Gee)
МР) алкілуючі лікарські засоби, такі як лікарські засоби на основі платини (цисплатин, карбонплатин, оксаліплатин, параплатин) або нітросечовини; ї) лікарські засоби, що потенційно впливають на метастази пухлин, такі як інгібітори металопротеїназ матриксу; о 30 Ї) засоби генної терапії і десенсибілізуючі агенти; сMR) alkylating drugs, such as drugs based on platinum (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, paraplatin) or nitrourea; i) drugs that potentially affect tumor metastases, such as inhibitors of matrix metalloproteinases; o 30 Y) means of gene therapy and desensitizing agents; with
К) терапевтичні антитіла;K) therapeutic antibodies;
І) інші біологічно активні сполуки морського походження, особливо дидемніни, такі як аплідин; Ме. т) стероїдні аналоги, зокрема, дексаметазон; Ге») п) протизапальні лікарські засоби, зокрема, дексаметазон; і 3о о) протиблювотні лікарські засоби, зокрема, дексаметазон. вI) other biologically active compounds of marine origin, especially didemnins, such as aplidine; Me. t) steroid analogues, in particular, dexamethasone; Ge») n) anti-inflammatory drugs, in particular, dexamethasone; and 3o o) antiemetic drugs, in particular, dexamethasone. in
Як частина опису даного патенту заявники включають серію прикладів і з даного моменту будуть посилатися на них. Дані приклади демонструють підвищену ефективність ЕТ-743, коли його застосовують в комбінації з іншими лікарськими засобами, і відноситься до різних комбінацій з використанням ЕТ-743. «As part of the description of this patent, applicants include a series of examples and will refer to them hereafter. These examples demonstrate the increased effectiveness of ET-743 when it is used in combination with other drugs, and refer to various combinations using ET-743. "
Приклад 1 відноситься до ефективних комбінацій ЕТ-743 і доксорубіцину відносно інгібування пухлинного З 70 зростання у безтимусних мишей при саркомах морських видів тварин і людини. с Приклад 2 показує, що ектеїнасцидин 743 (ЕТ-743) і доксорубіцин надають синергічну цитотоксичну дію наExample 1 refers to the effective combinations of ET-743 and doxorubicin with respect to the inhibition of tumor C 70 growth in athymic mice with sarcomas of marine species of animals and humans. c Example 2 shows that ecteinascidin 743 (ET-743) and doxorubicin have a synergistic cytotoxic effect on
Із» лініях саркоми м'яких тканин НТ-1080 і Н5-18.From" soft tissue sarcoma lines NT-1080 and H5-18.
Вказані два приклади показують більш ніж сумарні ефекти комбінації ЕТ-743 з антрациклінами (зокрема, доксорубіцином), яка є більш ефективною відносно пухлин людини (в даних конкретних прикладах - проти 45 саркоми), ніж кожний з них окремо; даний ефект спостерігається незалежно від послідовності введення. Дані і результати вселяють ясні надії в тому, що стосується лікування пацієнтів. (се) Приклад З показує синергічний цитотоксичний ефект ЕТ-743 і цисплатину.These two examples show more than the combined effects of the combination of ET-743 with anthracyclines (in particular, doxorubicin), which is more effective against human tumors (in these specific examples - against 45 sarcomas) than each of them alone; this effect is observed regardless of the sequence of administration. The data and results give clear hope for the treatment of patients. (se) Example C shows the synergistic cytotoxic effect of ET-743 and cisplatin.
Приклад 4 представляє послідовну оцінку ЕТ-743 в комбінації з хіміотерапевтичними агентами проти ряду ее, клітинних ліній пухлин людини, зокрема, комбінацій ЕТ-743 з доксорубіцином, таксолом, ЗМ-38, цисплатином іExample 4 presents a sequential evaluation of ET-743 in combination with chemotherapeutic agents against a number of EE, human tumor cell lines, in particular, combinations of ET-743 with doxorubicin, taxol, ZM-38, cisplatin and
Ма 29 темцитабіном.Ma 29 with temcitabine.
Вказані два приклади показують більш ніж сумарні ефекти комбінації ЕТ-743 з платиновими протипухлинними щи сполуками (зокрема, з цисплатином), з нуклеозидним аналогом гемцитабіном і з інгібітором топоізомерази І (5МЗ8, який являє собою активний агент, що отримується з проліків СРТ-11, лікарського засобу групи камптотецину). І знов дані комбінації с більш ефективними відносно пухлин людини ніж кожен з лікарських засобів окремо (в даних конкретних прикладах - проти різних пухлинних клітин: яєчника, товстого кишечнику,These two examples show more than the combined effects of the combination of ET-743 with platinum antitumor compounds (in particular, with cisplatin), with the nucleoside analogue gemcitabine, and with the topoisomerase I inhibitor (5MZ8, which is an active agent derived from CPT-11 prodrugs, drug of the camptothecin group). And again, these combinations are more effective against human tumors than each of the drugs separately (in these specific examples - against various tumor cells: ovary, large intestine,
ГФ) легенів, молочної залози, кісткової саркоми); їх ефекти в деяких випадках залежали від послідовності введення. | знов, дані результати вселяють ясні надії в тому, що стосується лікування пацієнтів. о Цікаво, що синергічна дія не була чітко спрогнозована: приклад 4 показує, що у більшості перевірених комбінацій синергізм не спостерігався (дійсно, в деяких випадках спостерігався антагонізм). 60 Приклад 5 відноситься до оцінки комбінацій ЕТ-743 з доксорубіцином або триметрексатом або паклітакселом.HF) lung, mammary gland, bone sarcoma); their effects in some cases depended on the sequence of administration. | again, these results provide clear hope for patient care. o Interestingly, the synergistic action was not clearly predicted: example 4 shows that in most combinations tested, synergism was not observed (indeed, antagonism was observed in some cases). 60 Example 5 relates to the evaluation of combinations of ET-743 with doxorubicin or trimetrexate or paclitaxel.
Він показує більш ніж сумарні ефекти комбінації ЕТ-743 з антрациклінами (зокрема, з доксорубіцином), яка є більш ефективною відносно пухлин людини ніж кожен з лікарських засобів окремо (в даних конкретних прикладах - проти саркоми); їх ефекти не залежали від послідовності введення. Дані результати вселяють ясні надії в тому, що стосується лікування пацієнтів. бо Приклади 6-8 підтверджують і доповнюють попередні приклади, і, особливо, показують синергізм ЕТ-743 і доксорубіцина, а також ЕТ-743 з цисплатином.It shows more than the combined effects of the combination of ET-743 with anthracyclines (in particular, with doxorubicin), which is more effective against human tumors than each of the drugs alone (in these specific examples - against sarcoma); their effects were independent of the sequence of administration. These results give clear hope for the treatment of patients. for Examples 6-8 confirm and complement the previous examples, and, in particular, show the synergism of ET-743 and doxorubicin, as well as ET-743 with cisplatin.
Приклад 9 показує ефективність різного роду при використанні комбінацій згідно з даним винаходом, коли дексаметазон у високих дозах захищає від гепатотоксичності ектеїнасцидину-743 (ЕТ-743).Example 9 shows the effectiveness of various types when using combinations according to the present invention, where dexamethasone in high doses protects against the hepatotoxicity of ecteinascidin-743 (ET-743).
Загалом, даний винахід, таким чином, відноситься до композицій, способів лікування, способів виготовлення композицій і до пов'язаних з ними варіантів здійснення даного винаходу.In general, the present invention, thus, relates to compositions, methods of treatment, methods of making compositions and related variants of implementation of this invention.
Даний винахід відноситься також до сполук згідно з даним винаходом для застосування в способі лікування, і до застосування сполук для виготовлення композиції для лікування злоякісної пухлини.The present invention also relates to the compounds according to the present invention for use in a method of treatment, and to the use of the compounds for the manufacture of a composition for the treatment of a malignant tumor.
Таким чином, даний винахід відноситься до способу лікування будь-якого ссавця, особливо людини, 7/0 бтраждаючої злоякісною пухлиною, який включає введення ураженому індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтичної композиції.Thus, the present invention relates to a method of treating any mammal, especially a human, suffering from a malignant tumor, which includes administering to the affected individual a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention or a pharmaceutical composition thereof.
Даний винахід відноситься також до фармацевтичних препаратів, що включають фармацевтично прийнятний носій, які містять в якості активного інгредієнта сполуку або сполуки згідно з даним винаходом, а також до способів їх виготовлення.The present invention also relates to pharmaceutical preparations, including a pharmaceutically acceptable carrier, which contain as an active ingredient a compound or compounds according to the present invention, as well as to methods of their production.
Приклади фармацевтичних композицій включають будь-яку тверду форму (таблетки, пілюлі, капсули, гранули і т.п.) або рідку форму (розчини, суспензії або емульсії) відповідного складу, для перорального, місцевого або парентерального введення, і вони можуть містити чисту сполуку або її комбінацію з будь-яким носієм або іншими фармакологічно активними сполуками. Дані композиції можуть потребувати стерильності, якщо їх вводять парентерально.Examples of pharmaceutical compositions include any solid form (tablets, pills, capsules, granules, etc.) or liquid form (solutions, suspensions, or emulsions) of suitable composition, for oral, topical, or parenteral administration, and may contain the pure compound or its combination with any carrier or other pharmacologically active compounds. These compositions may require sterility if they are administered parenterally.
Введення сполук або композицій згідно з даним винаходом можна здійснювати будь-яким відповідним способом, таким як внутрішньовенна інфузія, оральне, інтраперитонеальне і внутрішньовенне введення.The compounds or compositions of the present invention may be administered by any suitable route, such as intravenous infusion, oral, intraperitoneal, and intravenous administration.
Заявники вважають за необхідне, щоб час інфузії складав до 24 годин, більш переважно, 2-12 годин, найбільш переважно, 2-6 годин. Особливо бажані короткочасні інфузії, які дозволяють здійснювати лікування, не залишаючи пацієнта в клініці на ніч. Однак, інфузія може продовжуватися від 12 до 24 годин, і навіть довше, сч ов якщо Це необхідно. Інфузію можна здійснювати з відповідними інтервалами, наприклад, від 2 до 4 тижнів.Applicants consider it necessary for the infusion time to be up to 24 hours, more preferably 2-12 hours, most preferably 2-6 hours. Especially desirable are short-term infusions, which allow treatment without leaving the patient in the clinic overnight. However, the infusion can continue from 12 to 24 hours, and even longer, if necessary. The infusion can be carried out at appropriate intervals, for example, from 2 to 4 weeks.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуки згідно з даним винаходом, можна доставляти з допомогою (8) ліпосом або наносфер, композицій з уповільненим вивільненням або за допомогою будь-яких інших звичайних засобів доставки.Pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention can be delivered using (8) liposomes or nanospheres, sustained release formulations, or any other conventional means of delivery.
Правильне дозування сполук буде змінюватися в залежності від конкретної композиції, способу введення і Ге зо Конкретного місця, пацієнта і пухлини, з приводу якої проводиться лікування. Також потрібно брати до уваги інші чинники, такі як вік, маса тіла, стать, характер харчування, час введення, швидкість виведення, стан с пацієнта, комбінації лікарських засобів, реакції чутливості і тяжкість захворювання. Введення можна Ге! здійснювати безперервно або періодично, в межах максимально переносимої дози.The correct dosage of the compounds will vary depending on the specific composition, the method of administration, and the specific site, patient, and tumor being treated. It is also necessary to take into account other factors, such as age, body weight, gender, nature of nutrition, time of introduction, rate of elimination, condition of the patient, combinations of drugs, sensitivity reactions and severity of the disease. Input is possible Geh! carry out continuously or periodically, within the limits of the maximum tolerated dose.
Комбінації згідно з даним винаходом можна застосовувати у пацієнтів, що погано піддаються лікуванню. (22)Combinations of the present invention can be used in refractory patients. (22)
ЇМУ00069441)| містить інформацію з приводу схем дозування ЕТ-743 і іншу інформацію щодо застосування ї- комбінованої терапії згідно з даним винаходом.IMU00069441)| contains information on dosing regimens of ET-743 and other information on the use of combination therapy according to the present invention.
Приклади даного винаходуExamples of this invention
Приклад 1Example 1
Ефективні комбінації ЕТ-743 і доказдубідину для інгібування пухлинного зростання відносно мишачої і « людської саркоми у безтимусних мишей. в с У ЕТ-743 є підтверджена клінічна активність відносно пацієнтів з саркомою м'яких тканин і кістки, які не . піддавалися попередній хіміотерапії що включає доксорубіцин (Ох) і ізосфамід. З точки зору потенційної и?» клінічної цінності комбінування ЕТ-743 з Ох, заявники вивчали дану комбінацію проти мишачої фібросаркомиEffective combinations of ET-743 and prokhodubidin for inhibition of tumor growth relative to murine and human sarcoma in athymic mice. ET-743 has proven clinical activity in patients with soft tissue and bone sarcoma who do not. underwent prior chemotherapy including doxorubicin (Ox) and isofamide. From the point of view of potential and the clinical value of combining ET-743 with Ox, the applicants studied this combination against murine fibrosarcoma
ОМ2237, її таг-резистентної сублінії ОМ2237/АОК і людського ксенотрансплантату рабдоміосаркоми ТЕ671. ЯкOM2237, its tag-resistant subline OM2237/AOK and the human rhabdomyosarcoma TE671 xenograft. As
ЕТ-743, так і Ох по окремості були ефективні проти мишачої фібросаркоми ОМ2237, в той час як кожний з них не -І був активний або маргінально активний проти 0ОМ2237/АОК і ТЕб671. Однак, комбінація ЕТ-743 і Ох була ефективною відносно всіх трьох моделей. Синергізм був частково виражений у відношенні людської се) рабдоміосаркоми ТЕ671 і виявлявся незалежно від послідовності введення або комбінації лікарських засобів.Both ET-743 and Ox were individually effective against murine fibrosarcoma OM2237, while each was not active or marginally active against OM2237/AOK and TEb671. However, the combination of ET-743 and Ox was effective against all three models. Synergism was partially expressed in the human se) rhabdomyosarcoma TE671 and was found regardless of the sequence of administration or combination of drugs.
Ге) Після однократних в/в введень, виконаних, коли пухлина ТЕ671 становила приблизно 1О0Омг, величини інгібування маси пухлини (ТМ/І) і сд 10 убитих клітин (СК) становили, відповідно, 4695 і 0,132 для ЕТ-743 о (О,Тмг/кг) нарізно, 5095 і 0,33 для Ох (1Омг/кг) нарізно, 77905 і 0,924 для ЕТ-743 (0,Тмг/кг) і Ох (1Омг/кг) приGe) After single i.v. injections performed when the TE671 tumor was approximately 1O0Omg, the inhibition values of tumor mass (TM/I) and sd 10 killed cells (SC) were, respectively, 4695 and 0.132 for ET-743 o (O, Tmg/kg) separately, 5095 and 0.33 for Ox (1Omg/kg) separately, 77905 and 0.924 for ET-743 (0.Tmg/kg) and Ox (1Omg/kg) at
Ф одночасному введенні, 8295 і 1,12 для комбінації ЕТ-743 (0,1мг/кг), введеного за 1 годину до Ох (1Омг/кг), і 75905 і 0,85 для комбінації ЕТ-743 (0,1мг/кг), введеного через 1 годину після Ох (1Омг/кг).F of simultaneous administration, 8295 and 1.12 for the combination of ET-743 (0.1mg/kg) administered 1 hour before Ox (1Omg/kg), and 75905 and 0.85 for the combination of ET-743 (0.1mg/ kg), introduced 1 hour after Ox (1Omg/kg).
Приведені дані наводять на думку про те, що комбінація ЕТ-743 і Ох може також бути ефективною відносно дв пухлин, які є нечутливими або недостатньо чутливими до даних ліків нарізно, що дає підставу для клінічних досліджень з використанням даної комбінації. (Ф) Приклад 2 ка Ектеїнасцидин 743 (ЕТ743) і доксорубіцин надають синергічну цитотоксичну дію відносно ліній саркоми м'яких тканин НТ-1080 і Н5-18. во Дві клітинні лінії саркоми, НТ 1080, клітинну лінію фібросаркоми, чутливу до ЕТ-743 (ІСво-1Опм), і НЗ-18, клітинну лінію ліпосаркоми, менш чутливу до ЕТ-743 (ІСво-27Опм), оцінювали на токсичність до ЕТ-743 в комбінації з доксорубіцином, триметрексатом або паклітакселом. Коли ЕТ-743 використовували в комбінації з кожним з даних лікарських засобів при постійному молярному співвідношенні і аналізували способом Спои іThese data suggest that the combination of ET-743 and Ox may also be effective against two tumors that are insensitive or insufficiently sensitive to these drugs separately, which provides a basis for clinical studies using this combination. (F) Example 2 ka Ecteinascidin 743 (ET743) and doxorubicin have a synergistic cytotoxic effect against HT-1080 and H5-18 soft tissue sarcoma lines. Two sarcoma cell lines, HT 1080, a fibrosarcoma cell line sensitive to ET-743 (ISvo-1Opm), and NZ-18, a liposarcoma cell line less sensitive to ET-743 (ISvo-27Opm), were evaluated for toxicity to ET -743 in combination with doxorubicin, trimetrexate or paclitaxel. When ET-743 was used in combination with each of these drugs at a constant molar ratio and analyzed by the Spoy method and
Таїаіау, були отримані синергічні ефекти (72год. інкубації) з комбінацією ЕТ-743 - доксорубіцин, але не з 65 комбінацією ЕТ-743 з триметрексатом або паклітакселом. Коли клітини піддавали впливу ЕТ-743 протягом 72год., і доксорубіцину, триметрексата або паклітакселу протягом останніх 48год. інкубації, синергічні ефекти також були отримані з доксорубіцином проти обох клітинних ліній саркоми. Цікаво, що послідовність паклітаксел, а потім - ЕТ-743 була більш ефективною, ніж зворотна послідовність. Дані результати подають надію відносно клінічних випробувань доксорубіцину в комбінації з ЕТ-743 для лікування пацієнтів з саркомою М'яких тканин, оскільки обидва вказаних лікарських засоби показали активність відносно даного захворювання.Thus, synergistic effects (72h incubation) were obtained with the combination of ET-743 - doxorubicin, but not with the combination of ET-743 with trimetrexate or paclitaxel. When cells were exposed to ET-743 for 72 hours, and doxorubicin, trimetrexate or paclitaxel during the last 48 hours. incubation, synergistic effects were also obtained with doxorubicin against both sarcoma cell lines. Interestingly, the sequence of paclitaxel followed by ET-743 was more effective than the reverse sequence. These results provide hope for clinical trials of doxorubicin in combination with ET-743 for the treatment of patients with soft tissue sarcoma, as both drugs have shown activity against this disease.
Приклад ЗExample C
Синергічний цитотоксичний ефект ЕТ-743 і цисплатину.Synergistic cytotoxic effect of ET-743 and cisplatin.
Ектеїнасцидин 743 (ЕТ743) продемонстрував відмінну протипухлинну активність на декількох доклінічних системах і обіцяє бути активним в клінічних умовах. ЕТ-743 зв'язує М2 гуаніни в малій борозенці і впливає на /о транскрипцію |Міпиг2о еї а), КМА5, Моі.97, 6780-84, 20001.Ecteinascidin 743 (ET743) has demonstrated excellent antitumor activity in several preclinical systems and promises to be active in the clinical setting. ET-743 binds M2 guanines in the minor groove and affects the transcription of Mipyg2o ei a), KMA5, Moi.97, 6780-84, 20001.
Дослідження, які проводилися раніше вказують, що чутливість до ЕТ-743 дефіцитних клітин після репарації за рахунок помилкового спаровування основ (ММК) і профіцитних клітин є однаковою. МЕК дефіцитні клітини, вельми чутливі до цисплатину, в 6-8 раз менш чутливі до ЕТ-743. На основі різних механізмів, що беруть участь в репарації ЕТ-743 і цисплатину, і внаслідок потенційної клінічної зацікавленості в даній комбінації, /5 Заявники здійснили дослідження для оцінки цитотоксичних ефектів ЕТ-743 і цисплатину на декількох клітинних лініях пухлин людини. У даному дослідженні використали клітинну лінію раку яєчника людини Ідгоме-1, сублінію, резистентну до ЕТ-743 (ІБ/РЗС/ЕТ), клітинну лінію раку товстого кишечнику людини НСТ 116, (ММК дефіцитну) іPrevious studies indicate that the sensitivity to ET-743 of deficient cells after repair due to erroneous base pairing (MMK) and surplus cells is the same. MEK-deficient cells, very sensitive to cisplatin, are 6-8 times less sensitive to ET-743. Based on the different mechanisms involved in the repair of ET-743 and cisplatin, and due to the potential clinical interest in this combination, /5 Applicants conducted a study to evaluate the cytotoxic effects of ET-743 and cisplatin on several human tumor cell lines. This study used the human ovarian cancer cell line Idgome-1, a subline resistant to ET-743 (IB/RZS/ET), the human colon cancer cell line HST 116, (MMK deficient) and
НСТ11-снЗ3 (ММК профіцитну).NST11-snZ3 (MMK surplus).
На клітини впливали протягом 1 або 24год. різними концентраціями ЕТ-743 або цисрОР, окремо або в комбінаціях, і оцінювали цитотоксичність за допомогою колориметричного аналізу після фарбування сульфородаміном В. У всіх клітинних лініях спостерігався синергічний ефект як при 1-годинній, так і при 24-годинній експозиції. Цікаво, що у НСТ116, резистентних до цисрОР, ЕТ-743 був виразно здатний реверсувати чутливість навіть при концентраціях ЕТ-743, які по окремості були мало ефективними. Всі разом ці дані дають підставу для проведення клінічних досліджень, що комбінують ЕТ-743 з цисрОР. счThe cells were exposed for 1 or 24 hours. with different concentrations of ET-743 or cispOR, alone or in combinations, and cytotoxicity was assessed by colorimetric assay after sulforhodamine B staining. In all cell lines, a synergistic effect was observed at both 1-h and 24-h exposure. It is interesting that in HST116 resistant to cispOR, ET-743 was clearly able to reverse the sensitivity even at concentrations of ET-743 that were not particularly effective. All together, these data provide a basis for conducting clinical trials combining ET-743 with cisrOR. high school
Приклад 4Example 4
Комбінації ЕТ-743 з доксорубіцином, таксолом, ЗМ-38, цисплатином і гемцитабіном. і)Combinations of ET-743 with doxorubicin, taxol, ZM-38, cisplatin and gemcitabine. and)
ЕТ-743 оцінювали в комбінації з доксорубіцином, таксолом, Зп-38, цисплатином і гемцитабіном проти ряду клітинних ліній пухлин людини. Дані дослідження були сплановані таким чином, щоб визначити тип лікарської взаємодії між ЕТ-743 і звичайними хіміотерапевтичними агентами, а також вплив послідовності впливу на Ге зо протипухлинну активність. Для опису типу лікарської взаємодії використовувалися множинні комбінації ЕТ-743 із звичайними цитотоксичними агентами при вільному виборі моделей | азкКа, еї а!., Віотеїйгісв 50:834, 1994). Дані с дослідження передбачають, що незалежно від експозиції, найбільш типово спостерігався сумарний характер Ге! лікарської взаємодії.ET-743 was evaluated in combination with doxorubicin, taxol, Zp-38, cisplatin, and gemcitabine against a number of human tumor cell lines. These studies were designed to determine the type of drug interaction between ET-743 and conventional chemotherapeutic agents, as well as the effect of the sequence of exposure on Gezo antitumor activity. To describe the type of drug interaction, multiple combinations of ET-743 with conventional cytotoxic agents were used with free choice of models | azkKa, ei a!., Bioteiigisv 50:834, 1994). Data from the study suggest that, regardless of exposure, the most typically observed overall character of Ge! drug interactions.
Синергічна лікарська взаємодія спостерігалася, коли ЕТ-743 комбінували проти пухлинних клітинних ліній ме) недрібноклітинного раку легенів (з попередньою експозицією ЗМ-38), остеосаркоми (з попередньою експозицією ї-A synergistic drug interaction was observed when ET-743 was combined against tumor cell lines of non-small cell lung cancer (with previous exposure to ZM-38), osteosarcoma (with previous exposure to
ЕТ-743, а потім - цисплатином), раку молочної залози (з попередньою експозицією ЕТ-743, а потім - гемцитабином), раку товстого кишечнику (з попередньою експозицією ЕТ-743, а потім - ЗМ-38 і одночасною експозицією ЗМ-38). Спостерігався сумарний/синергічний характер лікарської взаємодії (з попередньою експозицією ЕТ-743, а потім - ЗМ-38 проти МЗСІ; з попередньою експозицією 5М-38 проти раку товстого « кишечнику ії МЗС; одночасна експозиція з цисплатином проти остеосаркоми і 5ІМ-38 проти ліній МЗСІ). Були з с відмічені свідоцтва антагонізму, коли таксол застосовували одночасно проти двох ліній МЗС, і доксорубіцин - проти клітинної лінії рабдоміосаркоми. з Вказані дослідження наводять на думку про те, що ЕТ-743, який знаходиться на || фазі клінічних випробувань, можна було б комбінувати з декількома цитотоксичними агентами проти великого ряду типів пухлин. -І Матеріали і методиET-743 followed by cisplatin), breast cancer (pre-exposure to ET-743 followed by gemcitabine), colon cancer (pre-exposure to ET-743 followed by ZM-38 and simultaneous exposure to ZM-38 ). A cumulative/synergistic nature of the drug interaction was observed (with prior exposure to ET-743 and then ЗМ-38 against МЗСИ; with previous exposure of 5М-38 against colon cancer and МЗС; simultaneous exposure with cisplatin against osteosarcoma and 5ИМ-38 against lines MFA). Evidence of antagonism was noted when taxol was used simultaneously against two MHS lines, and doxorubicin against a rhabdomyosarcoma cell line. with These studies suggest that ET-743, which is located on || phase of clinical trials, could be combined with several cytotoxic agents against a wide range of tumor types. -I Materials and methods
Культура клітин: ік Пухлинні клітинні лінії раку молочної залози людини (МОА-435, МОА-231, Т-470), недрібноклітинного ракуCell culture: ik Tumor cell lines of human breast cancer (MOA-435, MOA-231, T-470), non-small cell cancer
Ге) легенів (МСІ-Н522, МС1-Н226, МСІ-Н23), раку товстого кишечнику (НСТ-116, НТ-29, Соїо-320), остеосаркоми 5о (НОБ, 0-2, О5, Заоз-2), рабдоміосаркоми (КНІ, КНЗО, КО) вирощували в середовищі КРМІ-1640 з доданням о 1096 фетальної бичачої сироватки і 2мМ І -глутаміну. Всі маточні | культури підтримували у флаконах 75см приGe) lung (MCI-H522, MC1-H226, MCI-H23), colon cancer (NST-116, NT-29, Soio-320), osteosarcoma 5o (NOB, 0-2, O5, Zaoz-2), rhabdomyosarcomas (KNI, KNZO, KO) were grown in KRMI-1640 medium with the addition of 1096 fetal bovine serum and 2 mM I-glutamine. All maternal | cultures were maintained in bottles of 75 cm at
Ф 372С в термостатах із зволоженням в атмосфері з 5956 СО» - 95905 повітря.Ф 372С in thermostats with humidification in the atmosphere with 5956 СО» - 95905 of air.
Аналіз ІСво:ISvo analysis:
Заздалегідь визначену кількість пухлинних клітин в стадії експонентного зростання інокулювали в 96-ямкові планшети для клітинних культур і залишали стабілізуватися на 24 години. Після цього до клітин додавали планшет з лікарськими засобами, що складається з серійних розведень ЕТ-743 або звичайних іФ) хіміотерапевтичних агентів. Клітини 24-годинної експозиції інкубували протягом трьох днів, після чого ко додавали МТТ на 4 години. Отримані кристали формазану потім солюбілізували кислотою/спиртом і визначали поглинання (57Онм для тесту/6ЗОнм для стандарту) з використанням мікропланшет-рідера. Результати виражали бо як процент убитих пухлинних клітин в порівнянні зі середовищними контролями.A predetermined number of tumor cells in the exponential growth stage were inoculated into 96-well plates for cell cultures and left to stabilize for 24 hours. After that, a drug tablet consisting of serial dilutions of ET-743 or conventional iF) chemotherapeutic agents was added to the cells. Cells exposed for 24 hours were incubated for three days, after which MTT was added for 4 hours. The resulting formazan crystals were then solubilized with acid/alcohol and absorbance was determined (57 Ohms for test/60 Ohms for standard) using a microplate reader. The results were expressed as a percentage of killed tumor cells compared to environmental controls.
Вивчення комбінацій:Studying combinations:
Для вивчення комбінацій використали схему концентрацій (виражених як процент від ІС бо окремих агентів), щоб охарактеризувати тип взаємодії, показаний нижче: 65 Концентрація лікарського засобу (виражена як процент від ІС50)To study the combinations, a plot of concentrations (expressed as a percentage of the IC of the individual agents) was used to characterize the type of interaction shown below: 65 Drug concentration (expressed as a percentage of the IC50)
лю сю | о 01 то о 10Liu Xiu | at 01 then at 10
Статистичний аналіз вивчення комбінацій:Statistical analysis of the study of combinations:
Статистичні порівняння здійснювали з кожною випробуваною комбінацією (75:25 - ЕТ-743/звичайні агенти) і кінцевою точкою (100:0 - ЕТ-743 і 0:100 звичайні агенти). Статистично значущі спостереження вимагають, щоб 7/5 існувала різниця між величиною поглинання комбінації (ЕТ-743 і звичайних агентів) і обома кінцевими точками (ЕТ-743 і звичайних агентів по окремості). Якщо більшість величин (53 з 5) знаходилися статистично вище або нижче даної лінії, то це визначається, відповідно, як антагонізм або синергізм. В іншому випадку характер взаємодії більш є схожим на сумарну взаємодію. Інтерпретація є дуже важкою, якщо є значний нахил до лінії, що з'єднує кінцеві точки. Якщо нахил кривих ІСь5о для окремих агентів ідентичний (малоймовірно), то можна, згодом, визначити тип взаємодії.Statistical comparisons were made with each tested combination (75:25 - ET-743/conventional agents) and endpoint (100:0 - ET-743 and 0:100 conventional agents). Statistically significant observations require a 7/5 difference between the absorbance of the combination (ET-743 and conventional agents) and both endpoints (ET-743 and conventional agents individually). If the majority of values (53 out of 5) were statistically above or below this line, then this is defined as antagonism or synergism, respectively. Otherwise, the character of the interaction is more similar to the total interaction. Interpretation is very difficult if there is a significant slope to the line connecting the endpoints. If the slope of the IC5o curves for individual agents is identical (unlikely), then the type of interaction can subsequently be determined.
Оеюєрюма 00001110 сч го Мов оOeyueryuma 00001110 sch go Language o
Шо ннSho nn
Ф зо 5вов счF from the 5th grade
Ф едрбноктинний рак лен 00000100 Ф « з -; хз : з в.F edrbnoctin cancer of linen 00000100 F « z -; khz: from v.
Ф ю 2 тF u 2 t
Ракмелочюї аю 10000000Rakmelochyuy ayu 10000000
Мод 435 о оMod 435 o o
Рак товстого кишечнику б5 сою-32о о чаа7нтннтнтнтнтнннннннннншшнни іColon cancer b5 soy-32o o chaa7ntnntntntntntnnnnnnnnnnshshnny and
Висновки-РезюмеConclusions-Summary
Дані дослідження передбачають, що, незалежно від послідовності впливу ЕТ-743 і звичайних хіміотерапевтичних агентів, найчастіше спостерігається лікарська взаємодія за принципом сумарного. сThese studies suggest that, regardless of the sequence of exposure to ET-743 and conventional chemotherapeutic agents, a drug interaction is most often observed according to the principle of summation. with
Свідоцтва синергізму спостерігалися, коли клітинні лінії МС. МС1-Н522 й МС1-Н2З піддавали попередньому о впливу 5М-38, попередньому впливу ЕТ-743 з цисплатином проти остеосаркоми НОБ, гемцитабіном проти клітинної лінії раку молочної залози Т-470, 5М-38 проти раку товстого кишечнику НСТ-116 і одночасному впливуEvidence of synergism was observed when MS cell lines. MC1-H522 and MC1-H2Z were subjected to prior exposure to 5M-38, prior exposure to ET-743 with cisplatin against NOB osteosarcoma, gemcitabine against breast cancer cell line T-470, 5M-38 against colon cancer NST-116 and simultaneous exposure
ЗІМ-38 проти клітинної лінії раку товстого кишечнику Соіо-320.ZIM-38 against colon cancer cell line Soio-320.
Свідоцтва антагонізму спостерігалися, коли таксол застосовували одночасно проти клітинних ліній МЗС. (Се)Evidence of antagonism was observed when taxol was used simultaneously against MFA cell lines. (Se)
МС1-Н5Б22 і МС1-Н23, і доксорубіцин - проти пухлинної клітинної лінії рабдоміосаркоми КНІ.MC1-H5B22 and MC1-H23, and doxorubicin - against the KNI rhabdomyosarcoma tumor cell line.
Приклад 5 счExample 5
Взаємодія між ЕТ-743 і іншими антинеопластичними агентами Ге)Interaction between ET-743 and other antineoplastic agents (He)
Хоча ЕТ-743 в цей час проходить клінічні випробування відносно злоякісних пухлин людини, механізми протипухлинної активності ЕТ-743 ще не до кінця зрозумілі. Метою даного дослідження була оцінка природи Ф з5 взаємодії між ЕТ-743 і іншими антинеопластичними агентами (доксорубіцином; ОХК, триметрексатом; ТМІХ і ча паклітакселом; таксолом) з використанням індексу комбінації (СІ) за способом Спои і ТаЇаіау. Для того, щоб краще зрозуміти, яким чином ЕТ-743 можна було б використати клінічно, в даному дослідженні використали аналізи 5КВ для вивчення цитотоксичності, що викликається комбінуванням ЕТ-743 з трьома іншими « антинеопластичними агентами, при різних схемах введення, на двох клітинних лініях саркоми м'яких тканин, 40. НТ-1080 ї Н5Б-18, іп міго. ОХК був єдиним агентом, який демонстрував синергізм, незалежно від послідовності - с введення, при комбінуванні з ЕТ-743. Одночасний вплив ЕТ-743 з ОХК приводив до синергічних взаємодій на а обох клітинних лініях. ,» СІ (середні) по схемі становили 0,86, 0,83, 0,84 і 0,85 при 50, 75, 90 і 9595 загибелі клітин, відповідно, на клітинах НТ-1080, і 0,89, 0,74, 0,64 і 0,60 при 50, 75, 90 і 9595 загибелі клітин, відповідно, на клітинахAlthough ET-743 is currently undergoing clinical trials against human malignancies, the mechanisms of ET-743's antitumor activity are not yet fully understood. The purpose of this study was to assess the nature of the interaction between ET-743 and other antineoplastic agents (doxorubicin; OHC, trimetrexate; TMIH and paclitaxel; taxol) using the combination index (SI) according to the method of Spoi and Tayau. In order to better understand how ET-743 could be used clinically, this study used 5KV assays to examine the cytotoxicity induced by the combination of ET-743 with three other "antineoplastic agents, at different administration schedules, in two cell lines soft tissue sarcoma, 40. NT-1080 and H5B-18, ip migo. OHC was the only agent that demonstrated synergism, regardless of the sequence of administration, when combined with ET-743. Simultaneous exposure of ET-743 with OHC led to synergistic interactions on both cell lines. ,» SI (average) according to the scheme were 0.86, 0.83, 0.84 and 0.85 at 50, 75, 90 and 9595 cell death, respectively, on HT-1080 cells, and 0.89, 0, 74, 0.64 and 0.60 at 50, 75, 90 and 9595 cell death, respectively, on cells
НБВЗ-18. Послідовне введення з ЕТ-743 за 24 години до ОХК являло собою найбільш ефективний режим проти -| обох клітинних ліній; це приводило до стійко низького СІ приблизно до рівня загибелі клітин 9095 для обох со клітинних ліній. Вплив таксолом до впливу ЕТ-743 також являв собою ефективний режим. Дані результати передбачають, що комбінацію ЕТ-743 і ОХК необхідно далі вивчати в клінічних випробуваннях для лікування се) саркоми м'яких тканин. т 50 Матеріали і методиNBVZ-18. Consecutive administration with ET-743 24 hours before OHC was the most effective regimen against -| both cell lines; this resulted in persistently low SI to approximately the level of 9095 cell death for both cell lines. Exposure to taxol prior to exposure to ET-743 was also an effective regimen. These results suggest that the combination of ET-743 and OHC should be further studied in clinical trials for the treatment of se) soft tissue sarcoma. t 50 Materials and methods
Хімічні реактиви 4) ЕТ-743 отримували від компанії Рпагта-Маг 5. А (Тгез Сапіовз, Мадрид, Іспанія) і виготовляли з нього 2ЯМ маточний розчин в диметилсульфоксиді. Паклітаксел і ОХК отримували від компанії Зідта Спетіса! Со. (51.Chemical reagents 4) ET-743 was obtained from the company Rpagta-Mag 5. A (Tgez Sapiovs, Madrid, Spain) and a 2M mother solution in dimethylsulfoxide was made from it. Paclitaxel and OHC were received from the company of Zidt Spetis! Co. (51.
Ї оціз, МО). ТМТХ отримували від компанії Ууагпег-І атбрегі (Рагке-Оамів, Апп Агрог. Місп.).Ye otsiz, MO). TMTX was obtained from the Uuagpeg-I atbregi company (Ragke-Oamiv, App Agrog. Misp.).
Культура клітинCell culture
Клітинні лінії саркоми м'яких тканин, НТ-1080 і Н5В-18 підтримували у вигляді моношарових культур в о КРМІ-1640, що містить 1095 фетальної бичачої сироватки. іме) Аналіз цитотоксичності з використанням ЗКВSoft tissue sarcoma cell lines, NT-1080 and H5B-18, were maintained as monolayer cultures in KRMI-1640 containing 1095 fetal bovine serum. i.e.) Cytotoxicity analysis using ZKV
Цитотоксичність лікарських засобів визначали за допомогою аналізу цитотоксичності з використанням 5КВ, 60 який виконували на 96-ямкових мікротитраційних планшетах, як описано. Клітини засівали в дві дублюючі ямки (5000 клітин на ямку) і піддавали впливу лікарських засобів при різних концентраціях. Клітини фіксували 5090 розчином ТСА протягом 1год., і в кожну ямку додавали 0,495 5КВ (бідта). Після ЗОхв. інкубування планшет промивали 195 оцтовою кислотою і прочитували на 57О0нм на мікропланшет-рідері Віожмпйакег 2001. Ямки з клітинами, що не містили лікарських засобів, і зі середовищем і лікарськими засобами, але без клітин, 65 використали як позитивний і негативний контролі, відповідно.Cytotoxicity of the drugs was determined using a cytotoxicity assay using 5KV, 60 performed in 96-well microtiter plates as described. Cells were seeded in two duplicate wells (5000 cells per well) and exposed to drugs at different concentrations. Cells were fixed with 5090 TSA solution for 1 hour, and 0.495 5KV (bidta) was added to each well. After the appeal incubation plates were washed with 195 acetic acid and read at 57O0nm on a microplate reader Viozhmpiakeg 2001. Wells with cells that did not contain drugs, and with medium and drugs, but without cells, 65 were used as positive and negative controls, respectively.
Одночасний вплив ЕТ-743 і ОХЕ, ТМТХ або паклітакселомSimultaneous exposure to ET-743 and OXE, TMTX or paclitaxel
Клітини засівали в 9б-ямкові планшети, як описано раніше. На клітини впливали сімома різними концентраціями лікарських засобів окремо або комбінованою сумішшю при молярному співвідношенні 1:100 (ЕТ-743: інші лікарські засоби). Після 72 годин впливу інгібування зростання визначали за допомогою аналізуCells were seeded in 9b-well plates as previously described. Cells were exposed to seven different concentrations of drugs alone or with a combined mixture at a molar ratio of 1:100 (ET-743: other drugs). After 72 hours of exposure, growth inhibition was determined by assay
ЗНВ.emergency
Послідовний вплив ЕТ-743 і ОХК, ТМТХ або паклітакселомSequential exposure to ET-743 and OHC, TMTX, or paclitaxel
Використовуючи ті ж умови експерименту, які описані вище, заявники піддавали клітини впливу трьох різних концентрацій лікарських засобів, які представляють ІС ов, ІСво, ІС75, ЕТ-743, ОХК, ТМТХ і паклітакселу, відповідно. Після 24 годин попереднього впливу ЕТ-743 або комбінованим лікарським засобом, у відповідні ямки 7/0 додавали другі лікарські засоби на 48 годин. Інгібування зростання визначали за допомогою аналізу ЗКВ.Using the same experimental conditions as described above, the applicants exposed cells to three different concentrations of drugs, which are IS ov, ISvo, IS75, ET-743, OHC, TMTX and paclitaxel, respectively. After 24 hours of pre-exposure to ET-743 or the combined drug, second drugs were added to the corresponding 7/0 wells for 48 hours. Inhibition of growth was determined with the help of the analysis of SCA.
Аналіз клітинного циклуCell cycle analysis
На клітини в фазі експонентного зростання впливали лікарськими засобами протягом декількох годин або залишали їх без впливу лікарських засобів. Потім клітини збирали і фіксували в крижаному 70905 метанолі. ДНК забарвлювали йодидом пропідію, як описано раніше. Десять тисяч забарвлених клітин аналізували на 7/5 Клітинному сортері із збудженням флюоресценції Весіоп ОісКкіпзоп (ГАС5).Cells in the exponential growth phase were exposed to drugs for several hours or left untreated. Then the cells were collected and fixed in ice-cold 70905 methanol. DNA was stained with propidium iodide as previously described. Ten thousand stained cells were analyzed on a 7/5 Vesiop OisKkipsop (GAS5) fluorescence excitation cell sorter.
Визначення синергізму і антагонізму і побудова ізоболограмDefinition of synergism and antagonism and construction of isobolograms
Величини СІ розраховували з допомогою рівняння Споц-Таїаіау, яке враховує як активність (От або ІС Бо), так і форму кривої доза-ефект (величину т). Загальне рівняння для класичної ізоболограми (СІ-1) виводять таким чином:SI values were calculated using the Spots-Thaiau equation, which takes into account both the activity (Ot or IS Bo) and the shape of the dose-effect curve (value t). The general equation for the classical isobologram (SI-1) is derived as follows:
СІВ) ОМ (ОКО 2 (А) де (Ох). і (Ох)» в знаменниках являють собою дози (або концентрації) для О 4 (ЕТ-743) і ОО» (інший лікарський засіб) по окремості, що дає Хоб інгібування, в той час як (0) 4 і (Ю0)» в чисельниках являють собою дози ЕТ-743 і іншого лікарського засобу в комбінації, які також інгібували Хоб (тобто, ізоефективні). Сі«1, Сі-1, СІ»1 означають см 29 синергізм, сумарний ефект і антагонізм, відповідно. Го) (0х)4 або (Ох)» можна легко розрахувати по рівнянню медіана-ефект Спои і Спои еї аї: - 1/т рх-Отгаді-га)| т (В) со де От являє собою дозу медіана-ефект, яку отримують з антилогарифма Х-відрізка, що відсікається на осі с ординат графіка медіана-ефект, Х-Іод (0) проти М-Іод(а/1-га)) або От-10-("відрізоуут, а т являє собою нахил графіка медіана-ефект. Комп'ютерна програма Спои і Спои дозволяє виробляти автоматичні розрахунки величин б т. От, Ох і СІ. З (От), (ЮОт)» і 01-02 легко побудувати ізоболограми, автоматично засновані на рівнянні А. Ге)SIV) OM (OKO 2 (A) where (Ox). and (Ox)" in the denominators represent doses (or concentrations) for O 4 (ET-743) and OO" (another drug) separately, which gives Hob inhibition, while (0) 4 and (Y0)" in the numerators represent doses of ET-743 and the other drug in combination that also inhibited Hob (ie, isoeffective). Ci"1, Ci-1, CI" 1 mean cm 29 synergism, total effect and antagonism, respectively. Ho) (Ox)4 or (Ox)" can be easily calculated using the equation of the median effect of Spoi and Spoi ei ai: - 1/t rx-Otgadi-ha)| t (B) so where Ot represents the median-effect dose, which is obtained from the antilogarithm of the X-intercept, which is cut off on the c axis by the ordinate of the median-effect graph, X-Iod (0) vs. M-Iod (a/1-ha) ) or Ot-10-("intercept, and t is the slope of the median-effect graph. The Spoi and Spoi computer program allows you to make automatic calculations of the values of t. and 01-02 it is easy to construct isobolograms automatically based on the equation of A. Ge)
Для консервативних взаємно не виключаючих ізоболограм двох агентів до рівняння А додають третю умову, (РІХО2ЖОХ ОХ)». теFor conservative, non-mutually exclusive isobolograms of two agents, a third condition is added to equation A, (РИХО2ХОХ ОХ)". that
Для простоти третю умову звичайно опускають, і, таким чином, позначають взаємно виключаюче припущення або класичну ізоболограму. У таблицях "результат 2 і 3" приводяться величини Сі, отримані за допомогою класичних (взаємно виключаючих розрахунків). « з я с г» 0 оводляклтинсярюмимекик тання ною ов щ мх 77771615 лю се ї-о Дана таблиця показує, що обидві клітинні лінії, ї НТ-1080, і 5-18, були більш чутливими до ЕТ-743, чим до ка 20 інших антинеопластичних агентів.For simplicity, the third condition is usually omitted, and thus denotes the mutually exclusive assumption or the classical isobologram. Tables "result 2 and 3" show values of Si obtained using classical (mutually exclusive) calculations. This table shows that both cell lines, HT-1080 and 5-18, were more sensitive to ET-743 than to 20 other antineoplastic agents.
Ф юю 00000108 павF yuyu 00000108 Pav
Ф. ю бо двF. yu bo dv
Контроль Ат5 35,8 16,7Control At5 35.8 16.7
НИМ ПН их заня нє сн пос зни воєн лавою 177111вю111115оНИМ ПН и жаня не не не сн по зни воен лава 177111вю111115о
Таблиця "Результат 2" показує величини СІ для клітин НТ-1080 і Н5-18, відповідно, які одночасно зазнавали впливу ЕТ-743 й одного з неопластичних лікарських засобів, таких як ОХК, ТМТХ або паклітаксел, в комбінованій суміші з молярним співвідношенням від 1 до 100. Коли на клітини впливали ЕТ-743 й ОХК, величини СІ усі були менші 1, що вказує на синергічний ефект на обох клетинних лініях. СІ (середні) при цій схемі становили 0,86, 0,83, 0,84 і 0,85 при 50, 75, 90 і 9595 загибелі клітин, відповідно, для клітин НТ-1080, і 0,89, 0,74, 0,64 і 0,60 при 50, 75, 90 і 9595 загибелі клітин, відповідно, для клітин Не-18. Це результат показує, що одночасний вплив ЕТ-743 і ОХК приводив до появи синергічного цитотоксичного ефекту. Навпаки, коли на клітини впливалиTable "Result 2" shows the SI values for HT-1080 and H5-18 cells, respectively, which were simultaneously exposed to ET-743 and one of the neoplastic drugs such as OHC, TMTX, or paclitaxel, in a combined mixture with a molar ratio of 1 up to 100. When cells were exposed to ET-743 and OHC, CI values were all less than 1, indicating a synergistic effect on both cell lines. CIs (averages) with this scheme were 0.86, 0.83, 0.84 and 0.85 at 50, 75, 90 and 9595 cell death, respectively, for HT-1080 cells, and 0.89, 0.74 , 0.64 and 0.60 at 50, 75, 90 and 9595 cell death, respectively, for He-18 cells. This result shows that the simultaneous exposure of ET-743 and OHC led to the appearance of a synergistic cytotoxic effect. On the contrary, when the cells were affected
ЕТ-743 і ТМТХ або паклітакселом, спостерігався антагоністичний цитотоксичний ефект.ET-743 and TMTX or paclitaxel, an antagonistic cytotoxic effect was observed.
Графік СІ отримували для обох клітинних ліній, які спочатку піддавали впливу ЕТ-743 протягом 24год., а потім - ОХК протягом 48год. В обох клітинних лініях послідовний вплив ЕТ-743 і ОХК приводив до появи синергічного цитотоксичного ефекту, величина СІ для НТ-1080 при рівні загибелі клітин 8095 становила 0,64--0,12, а та ж величина для Н5-18 при рівні загибелі клітин 8895 становила 0,24--0,06. Навпаки, послідовний вплив ЮХК і ЕТ-743 (результат За, нижня фігура) показав, на перший погляд, хорошу величину Сі, однак величина СІ для НТ-1080 при рівні загибелі клітин 8095 становила 1,00-0,03, що вказувало на сумарний ефект су двох агентів, крім того, СІ при самій високій фракції загибелі була гірше, чим при середній фракції загибелі о для обох клітинних ліній.The SI graph was obtained for both cell lines, which were first exposed to ET-743 for 24 hours, and then to OHC for 48 hours. In both cell lines, sequential exposure to ET-743 and OHC led to the appearance of a synergistic cytotoxic effect, the SI value for NT-1080 at the level of death of 8095 cells was 0.64--0.12, and the same value for H5-18 at the level of death cells 8895 was 0.24--0.06. On the contrary, the sequential exposure of YHK and ET-743 (result Za, lower figure) showed, at first glance, a good CI value, but the CI value for HT-1080 at the level of cell death 8095 was 1.00-0.03, which indicated the total effect of the two agents, in addition, SI at the highest fraction of death was worse than at the average fraction of death for both cell lines.
Коли клітини піддавали впливу ЕТ-743, а потім ТМТХ, величини СІ для НТ-1080 показували близько одиниці або більше за одиницю, що вказує на антагонісличний або сумарний характер ефекту двох даних агентів.When cells were exposed to ET-743 and then to TMTX, CI values for NT-1080 were close to one or more than one, indicating antagonistic or additive nature of the effect of the two agents.
Навпаки, ті ж величини для НЗ-18 всі були менші за 0,6, що вказує на синергічний ефект двох даних агентів. (се)In contrast, the same values for НЗ-18 were all less than 0.6, indicating a synergistic effect of the two agents. (se)
Коли на клітини впливали спочатку ТМТХ, а потім - ЕТ-743, спостерігався сумарний ефект в обох клітинних лініях, НТ-1080 і Н5З-18. смWhen the cells were exposed first to TMTX and then to ET-743, a cumulative effect was observed in both cell lines, HT-1080 and H5Z-18. see
Послідовний вплив паклітакселом і ЕТ-743 здійснював синергічну цитотоксичну дію. Коли на клітини «Ф) впливали паклітакселом, а потім - ЕТ-743, величина СІ для НТ-1080 при рівні загибелі клітин 8995 становила 0,92--0,06, а та сама величина для Н5-18 при рівні загибелі клітин 7895 становила 0,38--0,13. бSequential exposure to paclitaxel and ET-743 exerted a synergistic cytotoxic effect. When F) cells were exposed to paclitaxel and then to ET-743, the SI value for HT-1080 at a cell death level of 8995 was 0.92--0.06, and the same value for H5-18 at a cell death level of 7895 was 0.38--0.13. b
Висновок -Conclusion -
ЕТ-743 був високоактивним агентом проти клітин саркоми м'яких тканин людини, особливо, проти клітинної лінії злоякісної фібросаркоми НТ-1080.ET-743 was a highly active agent against human soft tissue sarcoma cells, especially against the malignant fibrosarcoma cell line NT-1080.
ОХК при комбінуванні з ЕТ-743 демонстрував синергізм, незалежно від послідовності впливу, однак, « послідовність ЕТ-743, а потім - ОХК була більш ефективною проти обох клітинних ліній.OHC when combined with ET-743 demonstrated synergism, regardless of the sequence of exposure, however, the sequence of ET-743 followed by OHC was more effective against both cell lines.
Вплив паклітакселом, а потім - ЕТ-743 також було ефективним режимом проти клітин саркоми м'яких тканин - с людини, в той час як одночасний вплив був антагоністичним. и Приклад 6 ,» Комбінації хіміотерапевтичних агентів з ектетїнасцидином 743 (ЕТ743) проти солідних пухлин іп мімо.Exposure to paclitaxel followed by ET-743 was also an effective regimen against human soft tissue sarcoma cells, while simultaneous exposure was antagonistic. and Example 6, "Combinations of chemotherapeutic agents with ectetinascidin 743 (ET743) against solid tumors and mimo.
Декілька унікальних механізмів дії було описано для ЕТ-743, включаючи зв'язування з малою борозенкоюSeveral unique mechanisms of action have been described for ET-743, including binding to the minor groove
ДНК, алкілування М2 гуаніну, інгібування транскрипції гена МОКІ іп еї аі., РМАБ 97, 6775, 2000; Міпиг2о еї -і аі., РМАБЗ 97, 6780, 20001 і протидія активації нуклеарного рецептора ЗХК (|Зупоїй еї аї., Маїшге Мей. 7, 584, с 2001). Як єдиний агент, ЕТ-743 інгібує зростання пухлини іп мімо, досягаючи повних ремісій (СК), проти декількох пухлинних ліній людини (|Непагікв еї аЇ., Апп. Опсої. 10, 1233, 1999), включаючи меланому (МЕХЕ (Се) 989), МБСІ (І ХР. 529), рак яєчника (НОС 22) і рак молочної залози (МХ-1). Ефективність ЕТ-743 в комбінації з 7 50 лікарськими засобами, які діють за допомогою інших механізмів, може надати можливості для зниження токсичності лікарського засобу або потенціювати ефективність лікарського засобу при резистентних або 42) рецидивуючих злоякісних пухлинах.DNA, alkylation of M2 guanine, inhibition of transcription of the MOKI ip ei ai gene, RMAB 97, 6775, 2000; Mipyg2o ei -i ai., RMABZ 97, 6780, 20001 and counteracting the activation of the nuclear receptor ZHK (|Zupoyi ei ai., Maishge Mei. 7, 584, p. 2001). As a single agent, ET-743 inhibits tumor growth and achieves complete remissions (CRs) against several human tumor lines (|Nepagikvei aYi., App. Opsoi. 10, 1233, 1999), including melanoma (MEHE (Se) 989), MBSI (I HR. 529), ovarian cancer (NOS 22) and breast cancer (MH-1). The effectiveness of ET-743 in combination with 7 50 drugs that act through other mechanisms may provide opportunities to reduce the toxicity of the drug or potentiate the drug's effectiveness in resistant or 42) recurrent malignant tumors.
Для вказаної оцінки декілька агентів, включаючи доксорубіцин (ОХ; мг/кг), цисплатин (ОР; 12мг/кг) і вінбластин (МІМВ; бмг/кг) вводили до/після ЕТ-743 (0,2мг/кг), з 1 годиною попереднього впливу дах5, в одну або більше з наступних пухлин: хондросаркому (СЗНА), остеосаркому (О5А-ЕН), фібросаркому (ЗМУб84), яєчника о (МКІ-Н-1834), МЗС (1Х-1) ії нирки (МКІ-Н-121), з активністю, що визначається як «50956 Т/Сб. На моделі порожнистого волокна (НЕ) послідовність ОХ, год. попереднього впливу ЕТ-743 була стійко більш іме) ефективною, ніж ЕТ-743 нарізно, у відношенні хондросаркоми (69о проти 1095), фібросаркоми (3390 проти 4890) і остеосаркоми (2095 проти 3495). Ксенотрансплантати остеосаркоми показали схожі результати - 1795 проти 4396. 60 НЕ дослідження з ОРР показали, що вплив ЕТ-743 з попереднім впливом СОР було більш ефективним, ніжFor this evaluation, several agents, including doxorubicin (OX; mg/kg), cisplatin (OR; 12 mg/kg), and vinblastine (MIMV; bmg/kg) were administered before/after ET-743 (0.2 mg/kg), with 1 hour of previous exposure to dah5, in one or more of the following tumors: chondrosarcoma (SZNA), osteosarcoma (O5A-EN), fibrosarcoma (ZMUb84), ovary o (MKI-N-1834), MZS (1X-1) and kidney (MKI -H-121), with activity defined as "50956 T/Sb. On the model of the hollow fiber (NOT), the sequence ОХ, h. prior exposure to ET-743 was consistently more effective than ET-743 alone in chondrosarcoma (69o vs. 1095), fibrosarcoma (3390 vs. 4890), and osteosarcoma (2095 vs. 3495). Osteosarcoma xenografts showed similar results - 1,795 vs. 4,396. 60 NO studies with ORP showed that exposure to ET-743 with prior exposure to ORP was more effective than
ЕТ-743 нарізно при пухлині яєчника (2895 проти 10090) і хондросаркомі (1595 проти 1995), і показало еквівалентну активність при остеосаркомі (3695 Т/с). Дані по ксенотрансплантатам підтверджують, що послідовність впливуET-743 separately in ovarian tumor (2895 vs. 10090) and chondrosarcoma (1595 vs. 1995), and showed equivalent activity in osteosarcoma (3695 T/s). Data on xenografts confirm that the sequence of exposure
ЕТ-743 з попереднім впливом СОР є більш ефективною, ніж ЕТ-743 нарізно (3595 проти 6690). Спостерігалося одне виключення з МЗСІ, коли ЕТ-743 нарізно був неактивним (6295 Т/С), але вплив ОРР, а потім - ЕТ-743 65 викликав СК («195 Т/С). У ниркових ксенотрансплантатах ЕТ-743 нарізно був дуже активним (22905 Т/С), алеET-743 with prior exposure to CPR is more effective than ET-743 alone (3595 vs. 6690). There was one exception from MZSI, when ET-743 separately was inactive (6295 T/S), but exposure to ORP and then ET-743 65 caused SC ("195 T/S). In renal xenografts, ET-743 was individually very active (22905 T/C), but
ЕТ-743 з подальшим МІМВ також викликав СК («195 Т/С). На підході окремі дослідження з іншими звичайними агентами на пухлинних ксенотрансплантатах раку молочної залози, нирки, меланоми і пухлин шлунка.ET-743 followed by MIMV also called SC ("195 T/S). Separate studies with other conventional agents on tumor xenografts of breast cancer, kidney, melanoma, and stomach tumors are on the way.
Приклад 7Example 7
Доклінічна активність і біорозподіл комбінацій ектеїнасцидину 743 (ЕТ743) і доксорубіцину (ОХ) в рабдоміосаркомі людини.Preclinical activity and biodistribution of combinations of ecteinascidin 743 (ET743) and doxorubicin (OX) in human rhabdomyosarcoma.
ЕТ-743 являє собою перший агент з нового класу протипухлинних агентів, який демонструє протипухлинну активність. ЕТ-743 показав активність у пацієнтів з саркомою, рефрактерною до ОХ і іфосфаміду. З точки зору його потенціалу як ефективного лікарського засобу, заявники вивчили (1) доклінічну протипухлинну активність комбінації ЕТ-743/0ОХ проти рабдоміосаркоми людини ТІ 671 і (2) можливі взаємодії між лікарськими засобами і у їх біорозподіл у безтимусних мишей і в ксенотрансплантатах пухлин.ET-743 is the first agent in a new class of antitumor agents to demonstrate antitumor activity. ET-743 has shown activity in patients with sarcoma refractory to OX and ifosfamide. From the point of view of its potential as an effective drug, the applicants studied (1) the preclinical antitumor activity of the ET-743/0OX combination against human rhabdomyosarcoma TI 671 and (2) the possible interactions between the drugs and their biodistribution in athymic mice and in tumor xenografts.
Іп мйго: Ефект кожного лікарського засобу або комбінації після впливів протягом 1 год. оцінювали за допомогою клоногенного аналізу. ЕТ-743 або БОХ по окремості показали протипухлинну активність проти клітинIP mygo: The effect of each drug or combination after exposure for 1 hour. was assessed using a clonogenic assay. ET-743 or BOH individually showed antitumor activity against cells
ТІ 671. Комбінація, згідно з аналізом ізоболограми і індексом комбінації, була щонайменше сумарною відносно декількох пухлинних клітинних ліній, включаючи ТІ 671.TI 671. The combination, according to isobologram analysis and the combination index, was at least cumulative against several tumor cell lines, including TI 671.
Іп мімо Однократно в/в безтимусним мишам вводили (ЕТ-743, 0О,мг/кг; ОХ, 10Омг/кг), коли пухлини-ксенотрансплантати досягали маси приблизно 1ООмг. Інгібування маси пухлини/величини Ісд 10 загибелі клітин становили 4695/0,132 для ЕТ-743 нарізно, 5095/0,33 для ОХ нарізно, 77905/0,924 для ЕТ-743 і рох при одночасному введенні, 8295/1,12 для комбінації ЕТ-743, введеному за год. до ОХ, і 7590/0,85, колиIntramuscular mice were injected with (ET-743, 0Omg/kg; OX, 10Omg/kg) once i.v., when xenograft tumors reached a mass of approximately 100Omg. Inhibition of tumor mass/ISD 10 cell death was 4695/0.132 for ET-743 separately, 5095/0.33 for OX separately, 77905/0.924 for ET-743 and roh when administered simultaneously, 8295/1.12 for the combination of ET- 743 entered per hour. to ОХ, and 7590/0.85 when
ЕТ-743 вводили через год. після ОХ. Синергічний ефект також спостерігався проти мишачої фібросаркоми 20. ММ2231 |і проти його сублінії ШМ2237/АОК з множинною резистентністю до лікарських засобів.ET-743 was administered after an hour. after OH A synergistic effect was also observed against murine fibrosarcoma 20. MM2231 and against its subline ShM2237/AOK with multiple drug resistance.
Вказані дані показують синергічний ефект ЕТ-743/0ЮОХ, який, як представляється, не залежить від послідовності введення або комбінації лікарських засобів, по даних експериментах, отриманих до теперішнього часу. Ні плазменні, ні пухлинні концентрації ОХ не відрізнялися достовірно одна від одної, коли ОХ вводили нарізно або в комбінації з ЕТ-743. Оцінка фармакокінетики (РК) ЕТ-743 нарізно або в комбінації з ООХ в цей с об час вивчається. Комбінація ЕТ-743 і ОХ виявляється іп міго сумарною, але синергічною іп мімо у відношенні рабдоміоми ТІ 671. На РК профіль ОХ не впливає одночасний вплив ЕТ-743. Вказані дані дають підстави для (8) вивчення даної комбінації в ранніх клінічних випробуваннях.These data show a synergistic effect of ET-743/0ХОХ, which, as it appears, does not depend on the sequence of administration or the combination of drugs, based on the experimental data obtained to date. Neither plasma nor tumor concentrations of OX were significantly different from each other when OX was administered alone or in combination with ET-743. Evaluation of the pharmacokinetics (PK) of ET-743 alone or in combination with OOH is currently being studied. The combination of ET-743 and OX turns out to be highly synergistic, but synergistic, in relation to TI 671 rhabdomyoma. The RK profile of OX is not affected by the simultaneous effect of ET-743. These data provide grounds for (8) studying this combination in early clinical trials.
Приклад 8Example 8
ЕТ-743 і цисплатин (ОР) показують іп мійго і іп мімо синергізм проти клітинних ліній саркоми і раку Ге зо яєчника людини.ET-743 and cisplatin (OR) show ip myo and ip mimo synergism against human sarcoma and ovarian cancer cell lines.
Заявники показали в даному дослідженні, що ЕТ-743 посилює активність ООР як іп мікго, так і іп мімо. На с декількох клітинних лініях злоякісних пухлин, включаючи рак тонкого кишечнику людини (НСТ116), рак яєчника Ге! (Ідгом-1, А2780), їх резистентних сублініях (Ідгом-1 /РЗС-ЕТ і 1А9, відповідно) і рабдоміосаркомі (ТЕ671), більш низькі концентрації ЕТ-743, що використовується як єдиний агент, могли потенціювати активність ООР ме) щонайменше в 2 рази. Концентрації, відповідні ІСЗОЛС5О ЕТ-743 забезпечували як сумарний, так і синергічний ї- ефекти. Вказані результати привели до досліджень іп мімо з використанням моделей ксенотрансплантатів для вивчення ефективних комбінацій лікарських засобів з ЕТ-743.Applicants have shown in this study that ET-743 enhances the activity of OOR both ip micgo and ip mimo. On several cell lines of malignant tumors, including human small intestine cancer (HST116), ovarian cancer Ge! (Idgom-1, A2780), their resistant sublines (Idgom-1 /RZS-ET and 1A9, respectively) and rhabdomyosarcoma (TE671), lower concentrations of ET-743 used as a single agent could potentiate the activity of OOR me) at least in 2 times Concentrations corresponding to ИЗОЛС5О ET-743 provided both total and synergistic effects. These results led to IP mimo studies using xenograft models to study effective drug combinations with ET-743.
Для п/шо трансплантованої ТЕ671, частково чутливої як до ЕТ-743, так і до СОР, комбінація двох лікарських засобів надавала протипухлинну дію, яка була набагато більшою, ніж та, яке досягалася одним з двох лікарських « засобів, що використовувалися при їх відповідних МТО рівнях. Пухлина яєчників 1 А 9, яка звичайно резистентна пл») с як до ЕТ-743, так і до ОПОР як єдиних агентів, в комбінації давала інгібування пухлинного зростання більш ніж на 5095. Ортотопічно трансплантована карцинома яєчника людини НОС8, що виробляє пухлинні вузлики в ;» перитонеальній порожнині з асцитом, яка є резистентною до ЕТ-743 і частково чутливою до БОР, в комбінації давала різке підвищення виживаності навіть в дозі ЕТ-743 0,О5мг/кг (1/4 МТ) і не виявляла будь-якої значущої токсичності. Доза ЕТ-743 0,15мг/кг виразно підвищувала виживаність, але спостерігалося також підвищення -І токсичності, на що вказувало зменшення маси тіла, яке було достовірно більш виражене, ніж те, яке спостерігалося після лікування кожним з даних лікарських засобів. і, Дані відкриття пропонують серйозне обгрунтування для планування клінічних випробувань з використаннямFor p/sh transplanted TE671, partially sensitive to both ET-743 and CPR, the combination of the two drugs produced an antitumor effect that was much greater than that achieved by either of the two drugs used in their respective MTO levels. Ovarian tumor 1A9, which is normally resistant to both ET-743 and OPR as single agents, in combination produced tumor growth inhibition of more than 5095. Orthotopically transplanted human ovarian carcinoma HOS8 producing tumor nodules in ;" in the peritoneal cavity with ascites, which is resistant to ET-743 and partially sensitive to BOR, in combination gave a dramatic increase in survival even at a dose of ET-743 of 0.05mg/kg (1/4 MT) and did not show any significant toxicity. A dose of ET-743 of 0.15 mg/kg markedly increased survival, but there was also an increase in -I toxicity, as indicated by a decrease in body weight that was significantly more pronounced than that observed after treatment with either drug. and, The discovery data offer a strong rationale for planning clinical trials using
Ге) комбінації ЕТ-743 ії БОР при саркомах і раках яєчників. У цей час проводяться іп мікго і іп мімо дослідження 5р для з'ясування механізмів, лежачих в основі синергізму між ЕТ-743 ії СОР при злоякісних пухлинах вказаних о типів.Ge) combination of ET-743 and BOR in sarcomas and ovarian cancers. At this time, ip micgo and ip mimo studies are being conducted for 5 years to clarify the mechanisms underlying the synergism between ET-743 and SOR in malignant tumors of the indicated types.
Ф Приклад 9Ф Example 9
Дексаметазон (аех) у високих дозах захищає від гепатотоксичності ектеїнасцидину 743 (ЕТ743) у щурів.High-dose dexamethasone (aex) protects against hepatotoxicity of ecteinascidin 743 (ET743) in rats.
ЕТ-743, агент, отриманий з морських оболонників, в цей час проходить ІІ фазу клінічних випробувань. Він ов продемонстрував клінічну активність проти сарком, і попередні дані передбачають його активність проти карциноми молочної залози і яєчника. Однак, гепатотоксичність, яка характеризується оборотним трансамінітом,ET-743, an agent derived from marine bivalves, is currently undergoing Phase II clinical trials. It has demonstrated clinical activity against sarcoma, and preliminary data suggest activity against breast and ovarian carcinoma. However, hepatotoxicity, which is characterized by reversible transaminitis,
Ф) спостерігається у більшості пацієнтів, що зазнали лікування, і холестаз - у малої частини пацієнтів. У ка найбільш чутливого виду тварин, щура, токсичність ЕТ-743 виявляється некрозом печінки і запаленням жовчного протоку. У світлі протизапальної активності дех, заявники вивчили його вплив на пошкодження печінки у щурів, бо індукованого ЕТ-743. Самиці щура МУУіївіаг отримували однократну в/в дозу ЕТ-743 (4Омкг/кг). Деякі щури отримували попереднє лікування у вигляді однократної пероральної дози дех 1, 5, 10 або 20мг/кг за 24год. до введення ЕТ-743. Патологію печінки і концентрації в плазмі лужної фосфатази (АГР), аспартат-амінотрансферази (СОТ) і загального білірубіна (ТВ) оцінювали протягом періодів часу до З днів після введення ЕТ-743. Звичайні гістологічні зрізи печінки досліджували за допомогою світлового мікроскопа. 65 Через 2 дні після лікування ЕТ-743 в печінці у щурів, які отримували тільки ЕТ-743, були запалення жовчного протоку, різкі дегенеративні зміни в білі«арних епітеліальних клітинах і зони некрозу печінки. Рівні в плазмі крові АГР Її ОТ були значно підвищені через 2 дні. Холестаз виражався в різкому підвищенні концентрації ТВ в плазмі, яке починалося на 2 день після введення ЕТ-743. Індуковані ЕТ-743 гістологічні зміни і підвищення в плазмі АГР, СОТ і ТВ були повністю відсутні у щурів, які заздалегідь отримували 10 або 2Омг/кг дех.F) is observed in the majority of patients who have undergone treatment, and cholestasis - in a small part of patients. In the most sensitive animal species, the rat, the toxicity of ET-743 is manifested by necrosis of the liver and inflammation of the bile duct. In light of the anti-inflammatory activity of deh, applicants studied its effect on liver damage in rats induced by ET-743. Female MUIIviag rats received a single IV dose of ET-743 (4 Ωkg/kg). Some rats received preliminary treatment in the form of a single oral dose of 1, 5, 10 or 20 mg/kg per 24 hours. before the introduction of ET-743. Liver pathology and plasma concentrations of alkaline phosphatase (ALP), aspartate aminotransferase (AST) and total bilirubin (TB) were assessed over time periods up to 3 days after ET-743 administration. Normal histological sections of the liver were examined using a light microscope. 65 2 days after ET-743 treatment, the livers of rats treated with ET-743 alone had bile duct inflammation, severe degenerative changes in biliary epithelial cells, and areas of liver necrosis. Her OT's plasma AGR levels were significantly elevated 2 days later. Cholestasis was expressed in a sharp increase in the concentration of TV in the plasma, which began on the 2nd day after the introduction of ET-743. ET-743-induced histological changes and increase in plasma AGR, SOT and TV were completely absent in rats that previously received 10 or 2Omg/kg of deh.
У той час як дех в дозі Імг/кг надавав слабку захисну дію, 5мг/кг надавали помірну захисну дію. Рівні в плазмі ЕТ-743 у щурів, які отримували дех (5Омг/кг) щодня, протягом З днів до введення ЕТ-743, не меншали в порівнянні з тими щурами, які отримували тільки ЕТ-743. Крім того, активність ЕТ-743 проти меланоми В16, імплантованої мишам, дексаметазоном не порушувалася. Дані відкриття передбачають, що додання /о дексаметазону у високих дозах до схеми лікування ЕТ-743 може поліпшити його гепатотоксичність у пацієнтів зі злоякісними пухлинами.While deh at a dose of 1mg/kg had a weak protective effect, 5mg/kg had a moderate protective effect. Plasma levels of ET-743 in rats treated with deh (5Omg/kg) daily for 3 days prior to ET-743 administration were not decreased compared to rats treated with ET-743 alone. In addition, the activity of ET-743 against B16 melanoma implanted in mice was not affected by dexamethasone. These findings suggest that the addition of high-dose oral dexamethasone to the ET-743 regimen may ameliorate its hepatotoxicity in patients with malignancy.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24623300P | 2000-11-06 | 2000-11-06 | |
| PCT/GB2001/004902 WO2002036135A2 (en) | 2000-11-06 | 2001-11-06 | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79926C2 true UA79926C2 (en) | 2007-08-10 |
Family
ID=34078799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003065206A UA79926C2 (en) | 2000-11-06 | 2001-06-11 | Use of ecteinascidin in combination therapy for sarcoma treatment |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2358787T3 (en) |
| SI (1) | SI1365808T1 (en) |
| UA (1) | UA79926C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200303474B (en) |
-
2001
- 2001-06-11 UA UA2003065206A patent/UA79926C2/en unknown
- 2001-11-06 ES ES01980710T patent/ES2358787T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 SI SI200130989T patent/SI1365808T1/en unknown
-
2003
- 2003-05-06 ZA ZA200303474A patent/ZA200303474B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI1365808T1 (en) | 2011-06-30 |
| ES2358787T3 (en) | 2011-05-13 |
| ZA200303474B (en) | 2004-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4391083B2 (en) | Effective anti-tumor treatment | |
| EP2786754B1 (en) | Combination therapy with a mitotic inhibitor | |
| AU2002212499A1 (en) | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 | |
| TWI222863B (en) | Synergistic pharmaceutical compositions comprising anthracycline derivatives and anticancer agents | |
| US20110070232A1 (en) | Combination Therapy with an Antitumor Alkaloid | |
| RU2391101C2 (en) | Combined application of ecteinascidin-743 and platinum-containing anti-tumour compounds | |
| MX2008014404A (en) | Anticancer treatments with a combination of docetaxel and ecteinascidin. | |
| KR20020060226A (en) | Combination Chemotherapy | |
| UA79926C2 (en) | Use of ecteinascidin in combination therapy for sarcoma treatment | |
| KR20030015829A (en) | Combination chemotherapy | |
| HK1202421B (en) | Combination therapy with an antitumor antibiotic | |
| HK1060067B (en) | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 | |
| HK1202419B (en) | Combination therapy with a mitotic inhibitor | |
| HK1202423B (en) | Combination therapy with a topoisomerase inhibitor |