UA79744C2 - Use of the preparation of unsaturated fatty acid for treatment of depression and alzheimer's disease - Google Patents

Description

Опис винаходу

Ненасичені жирні кислоти груп омега-б6 та омега-3 мають багато потенційних варіантів застосування. Автор 2 цього винаходу і інші винахідники одержали багато патентів і подали багато заявок на патенти, у яких розглядаються терапевтичні ефекти ненасичених жирних кислот при багатьох різних розладах, у тому числі ракових пухлинах, шкірних захворюваннях, запальних хворобах, розладах менструального циклу, розладах відтворювальної функції, хворобах нирок та сечових шляхів, розладах обміну речовин, у тому числі цукровому діабеті, остеопорозі, сечокам'яній хворобі та інших розладах кальцієвого обміну, захворюваннях 10. шлунково-кишкового тракту, розладах дихальних шляхів та розладах центральної нервової системи, у тому числі неврологічних та психічних розладах. Приклади виданих патентів США, які демонструють, що ці жирні кислоти мають широкий діапазон застосування при багатьох захворюваннях: патенти США МоМо 4,826,877; 5,847,000; 5,457,130; 4,302,447; 4,681,896; 5,198,468; 5,922,345.

Цей опис має відношення до способів поліпшення ефективності лікувальних заходів із застосуванням 72 ненасичених жирних кислот.

Шляхи метаболізму ненасичених незамінних жирних кислот (ЕРАв5) показані на фіг. 1. ЕРАв нагадують вітаміни у тому відношенні, що вони є потрібними для обміну речовин у людей та тварин, однак не можуть синтезуватись де помо у організмі ссавця. Існує два різновиди ЕРАв: п-б6 (або омега-б) та п-3 (або омега-3).

Вихідні сполуки, лінолева кислота (ГА) групи п-6 та альфа-ліноленова кислота (АГА) групи п-3, є головними сполуками, що входять до складу раціону. Для того, однак, щоб бути придатними у організмі, ці вихідні сполуки повинні перетворюватись на так звані похідні незамінні жирні кислоти, що показані на фіг. 1. Ці похідні ЕРАв5 відіграють ключові ролі у структурах усіх внутрішніх та зовнішніх клітинних мембран. Вони також виділяються з цих клітинних мембран після багатьох різних типів активації клітин, які перетворюють фосфоліпази А», С та Ю на активні форми і які, безпосередньо або опосередковано, призводять до виділення вільних кислот із с мембранних фосфоліпідів. Ге)

Ці вільні жирні кислоти у подальшому приймають участь у багатьох різних процесах передачі сигналів, які модифікують багато аспектів клітинної функції. До жирних кислот, які мають особливе значення, належать три жирні кислоти, які є добрими субстратами для циклооксигеназної (СОХ) групи ферментів, дигомогаммаліноленова кислота (ОО А), арахідонова кислота (АА) та ейкозапентенова кислота (ЕРА), і ще одна З жирна кислота, докозагексенова кислота (ОНА), яка, хоча і є не зовсім придатним об'єктом для СОХ, являє «Її собою, однак, важливу складову мембранних фосфоліпідів. Гамма-ліноленова кислота (0 А), яка є ефективним попередником ЮСІА та АА, і стеаридонова кислота (ЗА), яка є ефективним попередником ЕРА, також є - потенційно важливими молекулами. Ф

Існує два головні типи СОХ. СОХ-1 являє собою конститутивно експресований фермент, який безперервно 3о перетворює (від низьких до помірних рівнів) відповідні похідні жирні кислоти на простагландини та споріднені в речовини. СОХ-2 являє собою фермент, що експресується у великих кількостях у більшості тканин, коли вони реагують на будь-яку форму зміни або стимулювання. Таким чином, СОХ-2 експресується у великих кількостях у тому разі, коли відбувається запальний процес будь-якого типу, у тому разі, коли відбувається аномальна « проліферація клітин, наприклад, ракових клітин, та клітин кровоносних судин, що постачають їх кров'ю, та у З 50 будь-якій ситуації, коли клітини гинуть або дегенерують, у тому числі у разі нейродегенеративних розладів, с наприклад, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, інших форм слабоумства, у тому числі судинного

Із» слабоумства, бічного аміотрофічного склерозу, хореї Гентингтона та інших неврологічних розладів, що залучають "дуплікацію триплетів", наприклад, спадкової атаксії Фрідрейха, спінально-мозкової атаксії та міотонічної дистрофії.

Вільні жирні кислоти, виділені фосфоліпазами, можуть також перетворюватись на ряд інших ейкозаноїдів і групою ферментів, відомих як ліпооксигенази (ОХ). Гадають, що продукти ферментів СОХ та ОХ (се) опосередковують багато, а, можливо, і більшість біологічних дій вільних жирних кислот. ІншИМИ головними шляхами позбавлення від вільних жирних кислот є окиснення та зв'язування з коферментом А групою ферментів, і відомих як кофермент-А (СоА) лігаза жирних кислот (БАС!) або за альтернативним варіантом як «їз» 20 ацил-СоА-синтетаза (АС5). Зв'язування з СоОА є необхідною стадією перед вступом жирних кислот на будь-який з великої кількості синтетичних та деградаційних шляхів.

Т» Існує багато пропозицій щодо варіантів терапевтичного застосування ЕРАз та похідних ЕРАв, зокрема, СГА, реОгА і, деякою мірою, АА групи п-6, та ЕРА, докозапентенової кислоти (ОРА), ОНА і, деякою мірою, ЗА групи п-3. Більшістю з цих пропозицій приймається, що значна частина терапевтичних ефектів ЕРАз та похідних ЕБРА5 22 залежить від їхнього перетворення на високоактивні метаболіти групами ферментів СОХ та ОХ.

Ф) іме) 60 б5 незАМПННІ ЖИЕНі КИСЛОТИ ев'явннй з ксьнівгАнНя | | пров зреми;

Хльніе жехимішні жені х. 70 ш-то / ку, «| 1

Похідні скисненех- Простегявниини: Лкікотошенн та. перен діти Я не

Зростає, однак, обсяг даних на користь того, що багато дій ЕРАв та похідних ЕРАв опосередковуються не метаболітами, але самими жирними кислотами. Існує, як видається, багато різних механізмів. Наприклад, деякі іонні канали мають місця зв'язування для ЕГАв, і їхня функція може модифікуватись із регулюванням, таким чином, переміщення натрієвих, калієвих, кальцієвих та хлоридних каналів. Або деякі протеїнкінази та інші ферменти мають алостеричні місця зв'язування для жирних кислот, які ведуть до їхньої активації або с інгібування. Або деякі гени можуть безпосередньо регулюватись зв'язуванням жирних кислот із ДНК. Або деякі о рецептори, а саме рецептори, активовані проліфератором пероксисом (РРАК), можуть активуватись жирними кислотами і викликати найрізноманітніші зміни клітинної функції. Або деякі жирні кислоти можуть бути здатними до спричинення загибелі клітин шляхом апоптозу (запрограмована загибель клітин) або іншими засобами. Цікаво те, що деякі жирні кислоти, зокрема, СГА, ОСА та ЕРА і, меншою мірою, ЗА, АА та ОНА, як видається, є «І здатними селективно забивати злоякісні клітини без пошкодження нормальних клітин.

Жирні кислоти різних структур часто взаємодіють з тими саме місцями зв'язування на ферментах, З рецепторах, транспортних білках та регуляторних контрольних ділянках. На цих ділянках різні жирні кислоти - можуть відігравати роль агоністів, антагоністів або мати нейтральні ефекти. У минулому звичайною практикою для жирних кислот із гіпотетичними терапевтичними ефектами було їх введення у формі складних сумішей, Ф наприклад, у формі риб'ячих жирів, що містили ейкозапентенову кислоту та докозагексенову кислоту, або - рослинних, водоростевих, грибкових та інших мікробних олій, що містили гамма-ліноленову кислоту, арахідонову кислоту або стеаридонову кислоту. Ці рослинні олії часто є багатими на лінолеву кислоту. Приймалось, що ефектом олії (масла) є ефект біологічно найцікавішої жирної кислоти, хоча, як правило, без будь-яких « експериментальних даних на підтвердження того, що це дійсно є саме так. Автор цього винаходу здійснив відповідні дослідження і встановив, що результатом застосування частково або повністю очищених жирних - с кислот або похідних жирних кислот часто є терапевтичні ефекти, які перевищують ефекти, очікувані на основі а відомих ефектів природних масел (олій). Хоча це і не має відношення до відомого рівня техніки, у цьому описі "» робиться посилання на статтю автора винаходу: Хорробін Д.Ф. (Ногтгобіп О.Е.). А пем/ саігедогу ої рзуспоїгоріс дгоидег: пешигоасіїме Ігріадз аз ехетрійеа Бу ейПпу! еісозарепіаепоаїйе. Ргодгезз іп Огид Кезеагсіп, Зеріетбрег 2002.

Цей винахід має відношення до фармацевтичних композицій, у яких ЕРА або похідна ЕРА застосовується з -і інгібітором ферментів, вибраним з-посеред інгібітора СОХ-1, СОХ-2 або І ОХ, або одного чи декількох ферментів со ЕАСІЇ. Надаються фармацевтичні композиції для перорального введення, у яких препарат жирної кислоти, що містить більше за 7095 ейкозапентенової кислоти або похідної ейкозапентенової кислоти та менше за 1095 - І докозагексенової кислоти або похідної докозагексенової кислоти та менше за 1095 лінолевої кислоти або їз 50 похідної лінолевої кислоти, об'єднується у одній і тій саме лікарській формі або одній і тій саме упаковці з інгібітором ферментів, який вибирають з-посеред інгібітора СОХ-1, СОХ-2 або ОХ, або одного чи декількох чз» ферментів ЕАСІ..

Головна жирна кислота або похідна препарату жирної кислоти повинна мати такий рівень чистоти, щоб на ключових стадіях біологічної дії зменшувалась перешкода з боку інших жирних кислот або похідних жирних кислот. Жирна кислота або похідна, присутня у препараті жирної кислоти, що застосовується у цих композиціях, повинна мати щонайменш 70905 чистоту, а за варіантом, якому віддається перевага, щонайменш 80905 чистоту. о Особлива перевага віддається тому, щоб жирна кислота або похідна мала 9095 або 9595 чистоту. Зокрема, існує іме) дві незамінні жирні кислоти, які звичайно знаходяться у маслах і які можуть відігравати роль у перешкоджанні дій терапевтичних жирних кислот: докозагексенова кислота та лінолева кислота. Ставиться вимога, щоб до 60 складу будь-якого препарату жирної кислоти або похідної жирної кислоти, що застосовується у композиціях за цим винаходом, входило менше за 1095, за варіантом, якому віддається перевага, менше за 595 і, за варіантом, якому віддається більша перевага, менше за 195 будь-якої з докозагексенової кислоти або похідної та лінолевої кислоти або похідної.

Ейкозапентенова кислота, ЕРА, є найважливішою незамінною жирною кислотою, що застосовується у 65 препараті жирної кислоти цих композицій, однак, вона може замінюватись або до неї можуть додаватись препарати, що містять будь-яку одну або декілька з таких кислот, як гамма-ліноленова кислота (ІА),

дигомогаммаліноленова кислота (ОСІ А), арахідонова кислоти (АА) та стеаридонова кислота (ЗА). У кожному разі, препарати цих інших жирних кислот повинні містити низькі рівні докозагексенової кислоти та лінолевої кислоти, як описано у попередньому параграфі.

До похідних незамінної жирної кислоти, які можуть застосовуватись у цьому винаходу, належать: солі, наприклад, солі натрію, калію або літію; складні ефіри, наприклад, етилові складні ефіри та складні ефіри холестерину; моно-, ди- та тригліцериди; аміди; фосфоліпіди; та будь-які інші похідні, здатні підвищити рівні жирної кислоти у крові або тканинах.

Інгібітором ферментів, за варіантом, якому віддається перевага, є комбінований інгібітор СОХ-1 та СОХ-2 7/0 або селективний інгібітор СОХ-2, або інгібітор одного ферменту з групи ГОХ, або комбінований інгібітор ферментів СОХ та ОХ. До числа інгібіторів, що становлять особливий інтерес, належать інгібітори

Б5-ліпооксигенази, які інгібують як СОХ-1, так і СОХ-2, або такі, що селективно інгібують СОХ-2. Прикладами селективних або відносно селективних інгібіторів СОХ-2 є целекоксиб (сеіесохір), рофекоксиб (гоїесохів), парекоксиб (рагесохів), вальдекоксиб (маІдесохір), еторікоксиб (ейогісохір) та декілька інших коксибів, набуметон (пабитейопе), німезулід (пітезиціде), мелоксикам (теїохісат), хромен (спготепе) та сполуки ароїлнафталіну, про які повідомлялось у (М/О 9847890 та УМО 98327321, а також ряд сполук, наприклад, сполуки, описані у |статті Г. Данхардт (0. Юапппага) та С Лауфер (5. ІГашег), Ситепі Медісіпаї Спетівігу 2000; 7:1101-12). Прикладами неселективних або відносно неселективних інгібіторів СОХ-1 та СОХ-2 є похідні саліцилової кислоти, наприклад, аспірин, саліцилат натрію та сульфасалазин (зиМазаїагіпе), похідні 2о параамінофенолу, наприклад, ацетамінофен (асейатіпорнеп), індол- та інденоцтові кислоти, наприклад, індометацин (іпдотей(пасіп) та суліндак (зцпаас), гетероарилоцтові кислоти, наприклад, толметин (теп) та диклофенак (аісіотепас), арилпропіонові кислоти, наприклад, ібупрофен (іриргоїеп), напроксен (паргохеп) та кетопрофен (Кефоргоїеп), фенамати, наприклад, мефенамова кислота та енольні кислоти, наприклад, піроксикам (рігохісат) та фенілбутазон (рпепуІрціагопе). сч

Робота показала, що введення ЕРАвз має терапевтично благотворні результати при лікуванні багатьох захворювань. Переваги цього винаходу, таким чином, будуть значно поширюватись. Далі наведено результати і) застосування у конкретних випадках, однак очікується, що варіанти застосування будуть різноманітними, грунтуючись на відомостях про існуючі та майбутні варіанти застосування ЕРГАзв.

Композиції за цим винаходом є придатними для лікування раку будь-яких форм та ракової кахексії, і цей «г зо винахід додатково надає таке лікування та застосування комбінації ЕРА або похідної ЕРА з вищезгаданими інгібіторами ферментів у способі виготовлення лікарського засобу для лікування раку або ракової кахексії. -

Згадані композиції є також придатними для лікування будь-якої форми психічної хвороби, у тому числі М шизофренії, шизоафективних розладів, шизоїдних розладів, депресії, тривоги, біполярних розладів, манії, граничного особистісного розладу, алкоголізму та синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги або будь-якої ме) іншої психічної хвороби, і цей винахід надає таке лікування та застосування комбінації ЕРА або похідної ЕРА з ї- вищезгаданими інгібіторами ферментів у способі виготовлення лікарського засобу для лікування будь-якої такої психічної хвороби.

Згадані композиції можуть також застосовуватись для лікування будь-якої форми неврологічного або нейродегенеративного захворювання, у тому числі хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, бічного « аміотрофічного склерозу, хореї Гентингтона та інших "триплет-дуплікаційних" захворювань, інсульту, пл) с багатоінфарктного слабоумства та інших форм слабоумства, розсіяного склерозу, синдрому хронічної втомленості та епілепсії, ії цей винахід надає таке лікування та застосування комбінації ЕРА або похідної ЕРА ;» з вищезгаданими інгібіторами ферментів у способі виготовлення лікарського засобу для лікування будь-якого такого неврологічного або нейродегенеративного захворювання.

Згадані композиції є придатними для лікування будь-якої форми запального захворювання, у тому числі -І будь-якої форми артриту, будь-якої форми запальної шкірної хвороби, у тому числі псоріазу та екземи, астми, будь-якої форми запального захворювання шлунково-кишкового тракту, у тому числі неспецифічного і, виразкового коліту та гранулематозної хвороби, та будь-яких запальних станів будь-яких інших органів, у тому -І числі нирок, репродуктивної системи, очей та головного мозку, і цей винахід надає таке лікування та 5р застосування комбінації ЕРА або похідної ЕРА з вищезгаданими інгібіторами ферментів у способі виготовлення о лікарського засобу для лікування будь-якого такого запального захворювання. ї» Згадані композиції можуть також застосовуватись для лікування будь-якої форми серцево-судинного або судинно-мозкового захворювання, і цей винахід надає таке лікування та застосування комбінації ЕРА або похідної ЕРА з вищезгаданими інгібіторами ферментів у способі виготовлення лікарського засобу для лікування в будь-якого серцево-судинного або судинно-мозкового захворювання.

Згадані композиції можуть також застосовуватись для лікування будь-якої форми захворювання дихальних (Ф, шляхів, у тому числі астми або хронічного обструктивного захворювання легень, і цей винахід надає таке ка лікування та застосування комбінації ЕРА або похідної ЕРА з вищезгаданими інгібіторами ферментів у способі виготовлення лікарського засобу для лікування будь-якого захворювання дихальних шляхів, у тому числі астми бр або хронічного обструктивного захворювання легень.

Згадані композиції можуть також застосовуватись для лікування будь-якої форми хвороби обміну речовин, у тому числі діабету, синдрому ламкої Х-хромосоми та будь-якого розладу кальцієвого обміну, у тому числі остеопорозу, сечокам'яної хвороби або утворення каменів у сечових шляхах, і цей винахід надає таке лікування та застосування комбінації ЕРА або похідної ЕРА з вищезгаданими інгібіторами ферментів у способі 65 Виготовлення лікарського засобу для лікування будь-якої такої хвороби обміну речовин.

Згадані композиції можуть також застосовуватись для лікування будь-якої форми захворювання нирок або сечових шляхів, і цей винахід надає таке лікування та застосування комбінації ЕРА або похідної ЕРА з вищезгаданими інгібіторами ферментів у способі виготовлення лікарського засобу для лікування будь-якого захворювання нирок або сечових шляхів.

Згадані композиції можуть також застосовуватись для лікування будь-якої форми захворювання або розладу репродуктивної системи або менструального циклу, у тому числі болю у молочній залозі, передменструального синдрому, дисменореї або ендометріозу, і цей винахід надає таке лікування та застосування комбінації ЕРА або похідної ЕРА з вищезгаданими інгібіторами ферментів у способі виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання або розладу репродуктивної системи або менструального циклу, у тому числі болю у молочній 7/о залозі, передменструального синдрому, дисменореї або ендометріозу.

Подив викликає те, що терапевтичні ефекти ЕРАз та похідних ЕРАвз можуть бути значно підсилені комбінованим введенням ЕРА з лікарським засобом, який блокує перетворення ЕРА на її метаболіти. Особливий інтерес можуть становити лікарські засоби, що блокують групи ферментів СОХ або І ОХ чи ГАСІ.

Це припущення є неочікуваним, оскільки взагалі вважається, що інгібітори ферментів СОХ та І ОХ реалізують /5 свої терапевтичні ефекти не збереженням жирних кислот, але блокуванням їхнього перетворення на простагландини, лейкотриєни та інші ейкозаноїди. Традиційно вважалось, що зниження рівнів ейкозаноїдів є критичним механізмом дії; і Нобелівську премію було присуджено Вейну (Мапе), Самуельсону (Затие!їввоп) та

Бергстрому (Вегодвігот) саме за цю пропозицію, тому зрозуміло, що це є головною концепцією. Таким чином, будь-якому фахівцю менше за все хотілося б запропонувати введення субстратів для ферментів СОХ та/ ОХ з одночасним введенням інгібіторів СОХ та ГОХ. Такий вчинок стимулював би утворення ейкозаноццв, саме для блокування продукування яких і призначається лікарський засіб. Дійсно, дослідники часто припускають, що способом поліпшення лікування у разі захворювань, які могли б реагувати на інгібітори СОХ та 1оХ, є зменшення рівнів відповідних жирних кислот харчовими або іншими засобами. Так, наприклад, головна фармацевтична компанія, яка спеціалізується у галузі жирних кислот та синтезу простагландинів, розробляє с інгібітори дельта-6- та дельта-5-десатураз, як протизапальні засоби (М.Г. Обуковіч (М.0. ОриКомісг) та інші,

У. Ріагтасої. Ехр. ТНег. 1998; 287: 157-166). Ціллю цих лікарських засобів є зменшення рівнів попередників і) простагландинів, наприклад, арахідонової кислоти, дигомогаммаліноленової кислоти та ейкозапентенової кислоти. Оскільки інгібітори СОХ та ОХ є також протизапальними засобами, це пояснення повністю відводить від думки про те, що терапевтичні ефекти інгібіторів СОХ та ОХ можуть дійсно підсилюватись шляхом «г зо Підвищення рівнів цих жирних кислот.

У протилежність до цього, результат введення композицій за цим винаходом полягає у тому, що терапевтичні - ефекти ЕРАз та лікарських засобів, що пригнічують метаболізм ЕРА ферментом ОХ, СОХ або ГАСІ, будуть М суттєво посилені спільним введенням жирної кислоти з лікарським засобом. Ця концепція може застосовуватись до будь-яких сучасних або майбутніх інгібіторів (ОХ, СОХ або РАСІ. Лікарськими засобами, які становлять ме) особливий інтерес, у цьому відношенні є сполуки, які інгібують СОХ-1 або СОХ-2, або селективно СОХ-2, або ча селективно ОХ, або разом СОХ та ОХ. Це пояснюється тим, що ці сполуки широко застосовуються, є зрозумілими та легкодоступними для введення.

Цим винаходом пропонується спільне введення, у одній або окремій композиції, однієї або декількох ЕБРА5 або похідних ЕРАв, які вибирають із групи, що включає СГА, ОСІ А, АА, ЗА та ЕРА, за варіантом, якому « віддається перевага, ейкозапентенової кислоти та/або гаммаліноленової кислоти, які добре переносяться у з с високих дозах, разом з одним або декількома ліхарськими засобами, що інгібують СОХ-1 або СОХ-2, один або . декілька ферментів ОХ, або один чи декілька ферментів РАСІ. Лікарськими засобами, що становлять и?» особливий інтерес, є ті, що інгібують Б5-ліпооксигеназу, що інгібують як СОХ-1, так і СОХ-2, або ті, що селективно інгібують СОХ-2. Згадані жирні кислоти можуть застосовуватись у дозах від 5 мг на добу до 50 г на добу, за варіантом, якому віддається перевага, від 100 мг на добу до 20 г на добу і, за варіантом, якому -І віддається більша перевага, від 500 мг на добу до 10 г на добу. Вони можуть застосовуватись у будь-якій прийнятній формі, що буде підвищувати рівні згаданих жирних кислот у тканинах організму. Прийнятні форми се) можуть включати вільні кислоти, солі, складні ефіри, наприклад, етилові складні ефіри, моно-, ди- та -І тригліцериди, аміди, складні ефіри холестерину, фосфоліпіди та будь-які інші прийнятні форми. Інгібітори ферментів можуть застосовуватись у дозах, які, як було встановлено, є безпечними та ефективними для кожного ве окремого лікарського засобу. Можуть бути присутніми інші традиційні фармацевтичні інгредієнти. Синьо-зелена ї» водорість спірулина не включається як терапевтичний засіб, що може застосовуватись у цих композиціях, із приводу того, що її олія, у своїй нативній формі, ймовірно, може містити надто багато лінолевої кислоти і недостатню кількість будь-якої з цільових жирних кислот. Композиції за цим винаходом є призначеними для перорального введення. Шляхи місцевого застосування не включаються.

Мета такого комбінованого введення полягає у підвищені рівнів жирних кислот у клітинах шляхом надання

Ф) жирної кислоти або її попередника разом із лікарським засобом, який блокує метаболізм жирної кислоти за ка одним або іншим з її метаболічних шляхів. Цей винахід може ілюструватись наведеними далі прикладами:

Приклади во У жінки віком 80 років діагностували неоперабельний рак товстої кишки, який метастазував до печінки. Жити їй залишалось усього близько двох місяців. З метою контролювання росту пухлини їй вводили етил-ЕРА у дозі 2г/добу та АА у формі тригліцериду у дозі г/добу. Спостерігався незначний благотворний ефект, і через чотири місяці вона все ще залишалась живою. Однак ракова пухлина продовжувала збільшуватись, хоча і повільніше.

Жінці почали додатково вводити целекоксиб (селективний інгібітор СОХ-2) у дозі 200мг двічі на добу (вранці та 65 ввечері). Ракова пухлина, як видавалось, припинила збільшуватись, жінка поздоровішала і все ще залишалась живою Через 12міс після першого початкового лікування жирними кислотами. Вона все ж таки вмерла, але комбіноване лікування подовжило її життя.

Жінка віком 45 років знаходилась у стані серйозної депресії більше 10 років і не реагувала на лікування декількома різними антидепресантами різних класів. Оскільки при депресії спостерігалось підвищене утворення простагландинів, їй почали вводити ібупрофен, комбінований інгібітор СОХ-1 та СОХ-2. Жінці видавалось, що це дало незначний ефект, але він не реєструвався спостерігачами. Ібупрофен відмінили, і жінку почали лікувати етилейкозапентеноатом у дозі 1г на добу. Це, здавалось, справило незначний ефект, однак стан жінки залишав бажати набагато кращого. Однак після того, як до ЕРА додали ібупрофен, відбулось різке поліпшення, і жінка добре почувалась впродовж чотирьох місяців. Поєднання ібупрофену, інгібітора СОХ-1 та СОХ-2, з ЕРА 7/0 справило значний благотворний ефект, який неможливо було досягти жодним лікарським засобом окремо.

Чоловік віком 52 роки страждав на ревматоїдний артрит впродовж багатьох років. Його постійно лікували стандартними нестероїдними протизапальними лікарськими препаратами (М5А1ІЮзв). Незважаючи на те, що вони приносили деяке полегшення болю, ефекти були незначними, і він мав серйозні побічні явища з боку шлунка. За шість місяців до цього він перейшов на лікування одним із нових селективних інгібіторів СОХ-2, целекоксибом. /5 Це не справило кращого терапевтичного ефекту на артрит, однак у нього значно поліпшились справи щодо побічних ефектів з боку шлунка. На додаток до целекоксибу, він почав приймати 01 А у дозі 2г на добу у формі збагаченої мікробної олії. Приблизно через З міс стан з артритом почав значно поліпшуватись, у нього зменшилась припухлість суглобів, і вперше за багато років чоловік відчув, що він знаходиться на шляху до підкорення хвороби.

Жінка віком 81 рік стала дуже забудькуватою, і її родина була заклопотана тим, що у неї почала розвиватись хвороба Альцгеймера (АЮ). Оскільки існують дані про те, що нестероїдний протизапальний лікарський препарат індометацин може уповільнити розвиток хвороби Альцгеймера, її син, лікар, прописав їй індометацин. Впродовж шести з чимось місяців це давало незначний ефект, але без значної зміни. Оскільки на тваринах були одержані дані про благотворний вплив АА на головний мозок старих пацюків, до схеми лікування с ов додали АА у формі тригліцериду у дозі 800 мг. Впродовж 12 подальших тижнів у пацієнтки спостерігався значний приплив енергії, вона стала більш уважною до того, що відбувалось навколо неї, їі демонструвала значне і) поліпшення пам'яті щодо повсякденних подій.

Чоловік віком 61 року захворів на хронічний незлоякісний лімфоматоз із численними збільшеними лімфатичними вузлами на шиї, у паховій ділянці та черевній порожнині. З різних причин він не бажав «г зо піддаватись стандартній хіміотерапії, ії замість цього йому вводили ейкозапентенову кислоту у вигляді чистого етилового складного ефіру у дозі 8г на добу. Це робили тому, що експериментальні дані вказували на те, що - ейкозапентенова кислота може індукувати апоптоз пухлинних клітин без пошкодження нормальної тканини. Це М викликало деяке зменшення розміру пухлин, хоча маси, що пальпувались, залишались значними. Через чотири тижні, на додаток до ейкозапентенової кислоти, він почав одержувати целекоксиб у великій дозі, 200мг чотири (22) зв рази на добу. На четвертий день такої схеми лікування відбувся вражаючий ефект зі зникненням пухлин, що ї- пальпувались, впродовж 48год. Пацієнт тимчасово відчував себе дуже хворим із нездужанням, гарячкою та шкірним висипом впродовж приблизно 72год, можливо, унаслідок швидкого лізису пухлин. Зникнення пухлин пізніше було підтверджено комп'ютерно-томографічним скануванням. Так, у цьому випадку, жирна кислота сама по собі справляла лише незначний ефект, однак додання інгібітора СОХ-2 викликало різку реакцію. «

Ці п'ять історій хвороб ілюструють переваги комбінування лікування ЕРА разом з інгібітором ферментів з с СОХ-1, СОХ-2 або І ОХ.

Зразкові композиції ;» 1. Композиції у формі твердих або м'яких желатинових капсул, кожна з яких містить від 100 мг до 1000 мг ейкозапентенової кислоти у формі етилового складного ефіру або тригліцериду, де препарат ЕРА містить щонайменше 7095 похідної ейкозапентенової кислоти, менше за 1095 докозагексенової кислоти або похідної та -і менше за 1095 лінолевої кислоти або похідної, разом з інгібітором СОХ-1, СОХ-2 або ГОХ, або лікарським засобом, який справляє численні інгібувальні ефекти на ці ферменти. Доза жирної кислоти повинна се) регулюватись у межах від 5Омг на добу до 1000Омг на добу і добова доза жирної кислоти повинна також -І забезпечувати відповідну добову дозу інгібітора СОХ або І ОХ. 2. Комбіновані упаковки, у яких ейкозапентенова кислота зразкової композиції 1 знаходиться у формі ве твердої або м'якої желатинової капсули, у той час як інгібітор СОХ або ОХ знаходиться у формі таблетки, ї» капсули або іншої прийнятної лікарської форми, де у одній спільній упаковці знаходиться два типи лікарських форм із комплектом інструкцій щодо їх комбінованого застосування.

З. Композиції за п. 71 та п. 2, де препарат ейкозапентенової кислоти містить більше за 9090 ейкозапентенової кислоти, і де рівні кожної з кислот, лінолевої або докозагексенової, становлять менше 595 та, за варіантом, якому віддається перевага, менше 1905.

Ф) 4. Як у зразкових композиціях 1-3, де ЕРА замінена або доповнена препаратом жирної кислоти, яку ка вибирають із групи, що включає СА, ОО А, АА та 5А. 5. Як у зразкових композиціях 1-4, де лікарським засобом є нестероїдний протизапальний лікарський бор препарат подвійної дії на СОХ-1 та СОХ-2, такий як аспірин, ібупрофен, індометацин або будь-який з багатьох лікарських засобів цього класу. б. Як у зразкових композиціях 1-4, де лікарським засобом є селективний інгібітор СОХ-2, такий як целекоксиб, рофекоксиб або будь-який інший селективний інгібітор. 7. Як у зразкових композиціях 1-4, де лікарським засобом є сполука, яка має інгібувальну активність 65 відносно І ОХ з/без інгібувальної активності відносно СОХ. 8. Як у зразкових композиціях 1-4, де лікарським засобом є сполука, що інгібує кофермент-А-лігази жирних кислот (ГАС). 9. Як у зразкових композиціях 1-4, де комбінуються два або декілька лікарських засобів з інгібувальною активністю відносно СОХ, Г ОХ або ЕАСІ.

Claims (9)

Формула винаходу

1. Застосування препарату жирної кислоти, що містить 70 (а) більше за 70 95 ейкозапентенової кислоти (ЕРА) або похідної ейкозапентенової кислоти, менше за 10 95 докозагексенової кислоти або похідної докозагексенової кислоти та менше за 10 95 лінолевої кислоти або похідної лінолевої кислоти; та (Б) інгібітор ферментів, вибраний з групи, до якої входять інгібітор СОХ-1 та/або СОХ-2, інгібітор ОХ та інгібітор одного або декількох ферментів ЕАСІ ; при виготовленні лікарського засобу для лікування будь-яких із наведених далі захворювань або розладів: депресія, хвороба Альцгеймера.

2. Застосування за п. 1, причому препарат жирної кислоти містить більше за 80 95 ейкозапентенової кислоти або похідної ейкозапентенової кислоти, менше за 5 95 докозагексенової кислоти або похідної докозагексенової кислоти, та менше за 5 95 лінолевої кислоти або похідної лінолевої кислоти.

3. Застосування за п. 2, причому препарат жирної кислоти містить більше за 90 95 ейкозапентенової кислоти або похідної ейкозапентенової кислоти, менше за 5 95 докозагексенової кислоти або похідної докозагексенової кислоти та менше за 5 95 лінолевої кислоти або похідної лінолевої кислоти.

4. Застосування за п. 1, причому препарат жирної кислоти містить більше за 90 95 ейкозапентенової кислоти або похідної ейкозапентенової кислоти, менше за 1 95 докозагексенової кислоти або похідної докозагексенової сч кислоти та менше за 1 95 лінолевої кислоти або похідної лінолевої кислоти.

5. Застосування за п. 4, причому препарат жирної кислоти містить більше за 95 95 ейкозапентенової кислоти о або похідної ейкозапентенової кислоти, менше за 1 95 докозагексенової кислоти або похідної докозагексенової кислоти та менше за 1 95 лінолевої кислоти або похідної лінолевої кислоти.

6. Застосування за будь-яким із пп. 1-5, причому препарат жирної кислоти має форму вільної кислоти та/або «т зо похідної, вибраної із групи, яка включає: солі, такі як солі натрію, калію або літію; складні ефіри, такі як етилові складні ефіри та складні ефіри холестерину; моно-, ди- та тригліцериди; аміди; фосфоліпіди; та « будь-які інші похідні, здатні підвищити рівні жирної кислоти у крові або тканинах. чн

7. Застосування за будь-яким із пп. 1-6, причому препарат жирної кислоти додатково містить будь-який один або будь-які декілька препаратів гаммаліноленової кислоти (ГА), дигомогаммаліноленової кислоти (ОО А), (є) арахідонової кислоти (АА) та стеаридонової кислоти (ЗА), кожен з яких містить менше за 10 95 докозагексенової їм кислоти та менше за 1095 лінолевої кислоти.

8. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому інгібітором ферментів є комбінований інгібітор СОХ-1 та СОХ-2 або селективний інгібітор СОХ-2, або інгібітор одного ферменту з групи ГОХ, або комбінований інгібітор обох ферментів СОХ та І ОХ. « 20

9. Застосування препарату жирної кислоти, що містить з с (а) більше за 70 95 жирної кислоти, вибраної з групи, до якої входять гаммаліноленова кислота (01 А), її похідні, дигомогаммаліноленова кислота (ОБ А), її похідні, арахідонова кислота (АА), її похідні, стеаридонова :з» кислота (5А) та її похідні, а також менше за 10 95 докозагексенової кислоти або її похідної та менше за 10 95 лінолевої кислоти або її похідної; та (Б) інгібітор ферментів, вибраний з групи, до якої входять інгібітор СОХ-1 та/або СОХ-2, інгібітор ОХ та -І інгібітор одного або декількох ферментів ЕАСІ ; при виготовленні лікарського засобу для лікування будь-яких із наведених далі захворювань або розладів: ре) депресія, хвороба Альцгеймера. -І їз 50 с» Ф) іме) 60 б5