UA75094C2 - Pharmaceutical compositions of modafinil compound and method of treatment - Google Patents
Pharmaceutical compositions of modafinil compound and method of treatment Download PDFInfo
- Publication number
- UA75094C2 UA75094C2 UA2003054176A UA2003054176A UA75094C2 UA 75094 C2 UA75094 C2 UA 75094C2 UA 2003054176 A UA2003054176 A UA 2003054176A UA 2003054176 A UA2003054176 A UA 2003054176A UA 75094 C2 UA75094 C2 UA 75094C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition according
- modafinil
- composition
- modafinil compound
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims description 101
- -1 modafinil compound Chemical class 0.000 title claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 84
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 23
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 9
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000004597 appetite gain Effects 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical group CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000542 fatty acid esters of ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940080812 glyceryl caprate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003191 potassium methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають сполуки модафінілу в розчині і, 2 зокрема, до неводних розчинів, що включають, щонайменше, один органічний розчинник. Даний винахід також відноситься до способів застосування вказаних композицій для лікування захворювань.The present invention relates to pharmaceutical compositions that include modafinil compounds in solution and, in particular, to non-aqueous solutions that include at least one organic solvent. The present invention also relates to methods of using the specified compositions for the treatment of diseases.
Модафініл о (Сі5Ні5МО»5) являє собою 2-(бензгідрил-сульфініл)яацетамід, а також відомий як 2-Кдифенілметил)-сульфініл|ацетамід.Modafinil o (Si5Ni5MO»5) is 2-(benzhydryl-sulfinyl)acetamide, also known as 2-Kdiphenylmethyl)-sulfinyl|acetamide.
Модафініл описують як сполуку, що являє "нейропсихофармакологічний спектр, що характеризується 70 наявністю збудження з гіперактивністю і гіперрухливістю; а також відсутністю стереотипії (за винятком високих доз) і посилення дії апоморфіну і амфетаміну (патент США 4177290, що надалі позначається як "патент 290 і включений в даний опис у всій своїй повноті як посилання) Разове введення модафінілу приводить до підвищеної локомоторної активності у мишей і до підвищеної нічної активності у мавп (Ошіеї! еї аї., Еишг. у.Modafinil is described as a compound that represents a "neuropsychopharmacological spectrum characterized by 70 the presence of agitation with hyperactivity and hyperactivity; as well as the absence of stereotypy (except at high doses) and the enhancement of the effects of apomorphine and amphetamine (US patent 4177290, hereafter referred to as "the 290 patent and included in this description in its entirety as a reference) A single administration of modafinil leads to increased locomotor activity in mice and to increased nocturnal activity in monkeys (Oshiei! ei ai., Eishg. u.
РІПаптасої. 180:49 (1990)). Модафініл пройшов успішні випробування на людях при лікуванні ідіопатичної 12 гіперсомнії і нарколепсії ІВавіціі еї аІ., Ргод. Мейго-Рзусп. Вісі. Рвусп. 12:695 (1988)|.RIPaptasoi. 180:49 (1990)). Modafinil has passed successful tests on humans in the treatment of idiopathic 12 hypersomnia and narcolepsy IVavitsii ei aI., Rgod. Meigo-Rzusp. Axes Rvusp. 12:695 (1988)|.
Були також описані інші види застосування модафінілу. Патент США 5180745, включений в опис у всій своїй повноті як посилання, описує застосування модафінілу для забезпечення нейропротекторної дії у людей, і зокрема, для лікування хвороби Паркінсона. Лівообертальна форма модафінілу, тобто (-) бензгідрилсульфінілацетамід, може бути використана для лікування депресії, гіперсомнії і хвороби Альцгеймера (патент США 4927855, включений в опис у всій своїй повноті як посилання). Опублікована Європейська заявка 547952 (опублікована 23 червня 1993р.) описує застосування модафінілу як протиіїшемічного засобу.Other uses of modafinil have also been described. US Patent 5,180,745, incorporated herein by reference in its entirety, describes the use of modafinil to provide neuroprotective effects in humans, and in particular, to treat Parkinson's disease. The levorotatory form of modafinil, i.e. (-) benzhydrylsulfinylacetamide, can be used to treat depression, hypersomnia, and Alzheimer's disease (US Patent 4,927,855, incorporated herein by reference in its entirety). Published European application 547952 (published June 23, 1993) describes the use of modafinil as an anti-ischemic agent.
Опублікована Європейська заявка 594507 (опублікована 27 квітня 1994р.) описує застосування модафінілу для лікування нетримання сечі.Published European application 594507 (published April 27, 1994) describes the use of modafinil for the treatment of urinary incontinence.
Препарати модафінілу, що мають певний розмір твердих часток, описані в патенті США Мо5618845, с включеному в опис у всій своїй повноті як посилання, а препарати лівообертального ізомеру модафінілу описані (3 в патенті США Мо4927855. Гетероциклічні похідні модафінілу описані в заявці на патент США Моб0/204789, включеній в опис у всій своїй повноті як посилання.Formulations of modafinil having a specific particle size are described in US Pat. No. 5,618,845, which is incorporated herein by reference in its entirety, and preparations of the levorotatory isomer of modafinil are described (3) in US Pat. No. 4,927,855. Heterocyclic derivatives of modafinil are described in US patent application Mob0 /204789, incorporated in the description in its entirety by reference.
У США було схвалене застосування модафінілу для людей у вигляді 100-мг і 200-мг твердих разових лікарських форм. Також бажано включення модафінілу в рідкі композиції. Було зазначено, що модафініл має З дуже низьку розчинність у воді і ліпіді, що утрудняє його солюбілізацію в фармацевтично прийнятних Ге»! композиціях. Відомі тверді і рідкі склади, що включають модафініл, описані в патенті "290. Рідкі суспензії або емульсії модафінілу згадані в патенті США 5618845. Суспензія модафінілу описана в патенті США оIn the United States, modafinil has been approved for human use in the form of 100-mg and 200-mg solid single-dose dosage forms. It is also desirable to include modafinil in liquid compositions. Modafinil has been reported to have very low solubility in water and lipids, which makes it difficult to solubilize it in pharmaceutically acceptable gels! compositions Known solid and liquid formulations containing modafinil are described in the '290 patent. Liquid suspensions or emulsions of modafinil are mentioned in US Pat. No. 5,618,845. A suspension of modafinil is described in US Pat.
Мо5180745. оюMo5180745. oh
Було встановлено, що розчинність сполуки модафінілу в фармацевтично прийнятних розчинниках утруднена 395 |і непередбачувана. Було також виявлено, що багато які солюбілізуючі агенти або не включені в О5Р/МЕ в (Фармакопея США / Національний формуляр), або вони мають профілі токсичності, що не дозволяють застосовувати їх в кількості що перевищує декілька десятих часток процента. Метою даного винаходу є вирішення вищезгаданих проблем і одержання фармацевтично прийнятної композиції сполуки модафінілу і « забезпечення ефективної біодоступної доставки сполуки модафінілу потребуючому її суб'єкту. З 70 Відповідно, метою даного винаходу є розробка фармацевтичних композицій, що включають сполуки с модафінілу в розчині. Зокрема, композиції відповідно до даного винаходу є неводними і, необов'язково,It was found that the solubility of the modafinil compound in pharmaceutically acceptable solvents is difficult 395 and unpredictable. It has also been found that many solubilizing agents are either not included in the O5R/ME in (US Pharmacopoeia / National Formulary) or have toxicity profiles that prevent their use in amounts greater than a few tenths of a percent. The purpose of this invention is to solve the above-mentioned problems and obtain a pharmaceutically acceptable composition of the modafinil compound and to provide effective bioavailable delivery of the modafinil compound to the subject in need of it. C 70 Accordingly, the purpose of this invention is the development of pharmaceutical compositions comprising modafinil compounds in solution. In particular, the compositions according to this invention are non-aqueous and, optionally,
Із» включають інші наповнювачі. Вказані композиції, переважно, включають, щонайменше, один органічний розчинник.With" include other fillers. These compositions preferably include at least one organic solvent.
Іншою метою даного винаходу є розробка способу лікування захворювання або розладу у суб'єкта, що 42 включає введення вказаному суб'єкту терапевтично ефективної кількості композицій відповідно до даного 7 винаходу. 4! Ці ї інших цілі, які стануть очевидними з нижченаведеного докладного опису, забезпечуються відкриттям, що полягає в тому, що незважаючи на її слабку розчинність, сполука модафінілу може бути одержана у вигляді о фармацевтичної композиції, в якій сполука модафінілу стає біодоступною після її введення потребуючому їїAnother object of this invention is to develop a method of treating a disease or disorder in a subject, which includes administering to said subject a therapeutically effective amount of a composition according to this 7 invention. 4! These and other objects, which will become apparent from the following detailed description, are provided by the discovery that, despite its poor solubility, the modafinil compound can be prepared in the form of a pharmaceutical composition in which the modafinil compound becomes bioavailable after administration to a subject in need of it.
Те) 20 суб'єкту.Te) 20 subject.
Таким чином, відповідно до першого варіанту його здійснення даний винахід забезпечує фармацевтичнуThus, according to the first variant of its implementation, the present invention provides a pharmaceutical
Т» композицію, що включає сполуку модафінілу в розчині. Така фармацевтична композиція, переважно, є неводною. Фармацевтична композиція переважно включає модафініл.T" a composition that includes a modafinil compound in solution. Such a pharmaceutical composition is preferably non-aqueous. The pharmaceutical composition preferably includes modafinil.
У даному описі термін "фармацевтична композиція" відноситься до фармацевтично прийнятної композиції. 29 У даному описі термін "фармацевтично прийнятні" відноситься до тих сполук, матеріалів, композицій і/абоAs used herein, the term "pharmaceutical composition" refers to a pharmaceutically acceptable composition. 29 In this description, the term "pharmaceutically acceptable" refers to those compounds, materials, compositions and/or
ГФ) лікарських форм, які, в рамках розумних медичних міркувань, підходять для контакту з тканинами людей і тварин юю без зайвої токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблемних ускладнень, пропорційних з розумним співвідношенням користі і ризику.GF) dosage forms that, within the framework of reasonable medical considerations, are suitable for contact with the tissues of humans and animals without excessive toxicity, irritation, allergic reaction or other problematic complications, proportionate to a reasonable ratio of benefit and risk.
У даному описі термін "сполука модафінілу" і т.п. відноситься до модафінілу, його рацемічних сумішей, бо окремих ізомерів, кислотно-адитивних солей, таких як метаболічна кислота модафінілу, бензгідрилсульфінілоцтові кислоти, а також до його сульфонових форм, гідроксильованих форм, поліморфних форм, аналогів, похідних, його родинних продуктів і проліків. Проліки відомі в даній області як сполуки, що перетворюються в активний агент (сполуку модафінілу) в організмі суб'єкта. Вказані і інші сполуки модафінілу і їх одержання описані в патентах США МоМо 4177290, 4927855, 5719168, а також в заявці на патент США бо Мов0/204789. У переважних варіантах "сполука модафінілу" означає "модафініл".In this description, the term "modafinil compound" etc. refers to modafinil, its racemic mixtures, or individual isomers, acid addition salts, such as the metabolic acid of modafinil, benzhydrylsulfinylacetic acids, as well as to its sulfonic forms, hydroxylated forms, polymorphic forms, analogues, derivatives, its related products and prodrugs. Prodrugs are known in the art as compounds that are converted into an active agent (modafinil compound) in the subject's body. These and other compounds of modafinil and their preparation are described in US patents MOMo 4177290, 4927855, 5719168, as well as in the US patent application MOV0/204789. In preferred embodiments, "modafinil compound" means "modafinil".
У даному описі термін "розчин" відноситься до хімічно і фізично гомогенної суміші двох і більше речовин.In this description, the term "solution" refers to a chemically and physically homogeneous mixture of two or more substances.
Розчин може включати тверду речовину, дисперговану в рідкому, твердому або напівтвердому середовищі.The solution may include a solid substance dispersed in a liquid, solid or semi-solid medium.
Розчин переважно включає тверду речовину в рідкому середовищі. У більш переважних варіантах здійснення даного винаходу тверда речовина, що солюбілізується, являє собою частку молекулярних розмірів. У контексті даної заявки розчин вне містить комплексів-включень, таких як комплекси лікарського препарату з циклодекстринами.The solution preferably includes a solid substance in a liquid medium. In more preferred embodiments of the present invention, the solubilized solid is a fraction of the molecular size. In the context of this application, the solution contains inclusion complexes, such as complexes of the drug with cyclodextrins.
У даному описі "неводна" композиція означає композицію, що містить 0-1Омас.9о води.In this description, a "non-aqueous" composition means a composition containing 0-1Omas.9o of water.
У даному описі термін "поліол" означає спирт, що містить більше однієї гідроксигрупи, приклади якого 7/0 Включають, але не обмежуються ними, гліколі, такі як етиленгліколь і пропіленгліколь, і інші діоли; гліцерин і інші похідні триолу; а також цукрові спирти.As used herein, the term "polyol" refers to an alcohol containing more than one hydroxy group, examples of which include, but are not limited to, glycols such as ethylene glycol and propylene glycol, and other diols; glycerol and other triol derivatives; as well as sugar alcohols.
У даному описі термін "нижчий алкіловий спирт" означає С.і-Св алкілгрупу з розгалуженим або прямолінійним ланцюгом, утримуючу одну гідроксигрупу, таку як етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, ізобутиловий спирт, вторинний бутиловий спирт, третинний бутиловий спирт, пентанол, гексанол і т.д.; при цьому переважні 7/5 Нижчі алкілові спирти включають етанол, пропанол і ізопропанол.As used herein, the term "lower alkyl alcohol" means a branched or straight-chain C 1 -C 10 alkyl group containing one hydroxy group, such as ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol , pentanol, hexanol, etc.; with 7/5 being preferred. Lower alkyl alcohols include ethanol, propanol, and isopropanol.
У даному описі термін "арилалкіловий спирт" відноситься до арилзаміщеної С 4-Св алкільної групи, що містить одну гідроксигрупу, таку як бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дифенілметиловий спирт (бензгідрол) і т.д; при цьому переважні арилалкілові спирти включають бензиловий спирт, о-фенетиловий спирт і рД-фенетиловий спирт.In this description, the term "arylalkyl alcohol" refers to an aryl-substituted C 4-Cv alkyl group containing one hydroxy group, such as benzyl alcohol, phenethyl alcohol, diphenylmethyl alcohol (benzhydrol), etc.; while preferred arylalkyl alcohols include benzyl alcohol, o-phenethyl alcohol and pD-phenethyl alcohol.
У даному описі "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, що ефективно знижує, що усуває, що лікує, що попереджає або контролює симптоми згаданих отут захворювань і станів. Термін "контролювання(регулювання)" відноситься до всіх процесів, в яких відбувається сповільнення, переривання, придушення або зупинка розвитку захворювань і станів, що описуються тут, однак не обов'язково означає повне усунення всіх симптомів певного захворювання і стану, а також відноситься до профілактичного лікування. ГаAs used herein, a "therapeutically effective amount" means an amount that effectively reduces, eliminates, treats, prevents, or controls the symptoms of the diseases and conditions mentioned herein. The term "control" refers to all processes in which the development of the diseases and conditions described herein is slowed, interrupted, suppressed or stopped, but does not necessarily mean the complete elimination of all symptoms of a particular disease and condition, and also refers to preventive treatment. Ha
У даному описі термін "біодоступний" відноситься до частини дози, що вводиться, яка всмоктується в кровотік Її може бути легко визначена за допомогою відомих в даній області методик, таких як, наприклад, о вимірювання рівня вмісту сполуки в сироватці крові.As used herein, the term "bioavailable" refers to the portion of an administered dose that is absorbed into the bloodstream. It can be readily determined using techniques known in the art, such as, for example, measuring the level of a compound in blood serum.
У даному описі термін "суб'єкт" відноситься до теплокровної тварини, такої як ссавець, переважно, людина або його дитина, яка уражена або може бути потенційно уражена одним або декількома згаданими тут «І захворюваннями і станами.As used herein, the term "subject" refers to a warm-blooded animal, such as a mammal, preferably a human or its child, that is affected or may be potentially affected by one or more of the diseases and conditions mentioned herein.
У даному описі "разова доза" означає одиночну дозу, яка може бути введена пацієнту і яка може бути легко о приготована і упакована, залишаючись фізично і хімічно стійкою разовою дозою, що включає або сполуку «З модафінілу, або фармацевтично прийнятну композицію, що містить сполуку модафінілу.As used herein, "single dose" means a single dose that can be administered to a patient and that can be easily prepared and packaged while remaining a physically and chemically stable single dose comprising either a modafinil compound or a pharmaceutically acceptable composition comprising the compound modafinil
У даному описі термін "наповнювач" відноситься до речовин, які застосовують для одержання о фармацевтичних композицій і які самі по собі звичайно надають незначну терапевтичну дію або не надають ч- ніякої дії. Типові наповнювачі включають антиоксиданти, антибактерійні агенти і інші консерванти; хелатуючі агенти; буферні агенти; агенти для зниження токсичності; фарбувальні агенти, смакові агенти і розріджувачі; емульгуючі і суспендуючі агенти, а також інші речовини фармацевтичного призначення. «In this description, the term "excipient" refers to substances that are used to prepare pharmaceutical compositions and that by themselves usually have little or no therapeutic effect. Typical fillers include antioxidants, antibacterial agents, and other preservatives; chelating agents; buffering agents; agents for reducing toxicity; coloring agents, flavoring agents and thinners; emulsifying and suspending agents, as well as other pharmaceutical substances. "
У даному описі терміни "близько" і "приблизно" відносяться до інтервалу величин -1095 від вказаної 70 величини. Наприклад, словосполучення "близько 200" включає 41095 від 200, тобто від 180 до 220. - с У деяких переважних варіантах здійснення композиції включають сполуку модафінілу в будь-якому а фармацевтично прийнятному розчиннику. Відповідним розчинником є такий розчинник, який солюбілізує сполуку є» модафінілу в кількості, щонайменше, мг/мл. Мається на увазі, що термін "відповідний розчинник" або "відповідна розчинність" відноситься до композиції, що забезпечує розчинність, щонайменше, мг/мл. Термін "слабий розчинник" або "слаба розчинність" відноситься до композиції, що забезпечує розчинність нижче за -і 1мг/мл. сл Розчинність модафінілу, переважно, складає, щонайменше, близько мг/мл. У деяких варіантах розчинність сполуки модафінілу складає приблизно від 1 до 50Омг/мл. У деяких більш переважних варіантах сполука («в) модафінілу присутня в кількості приблизно від 1 до 200мг/мл. В інших більш переважних варіантах здійснення с 50 розчинність сполуки модафінілу складає приблизно від 5 до 10Омг/мл, а в найбільш переважних варіантах - приблизно від 5 до 8вОмг/мл. їз» У деяких варіантах здійснення даного винаходу композиції включають, щонайменше, один органічний розчинник. Відповідний органічний розчинник може бути легко вибраний фахівцем в даній області і являє собою фармацевтично прийнятний розчинник, що забезпечує потрібну розчинність сполуки модафінілу. У деяких переважних варіантах здійснення може бути використано три розчинники, а в інших більш переважних варіантах о - один або два розчинники. У деяких переважних варіантах здійснення кількість будь-яких додаткових розчинників складає від приблизно 0,595 до приблизно 50905 (об./06б.), при цьому більш переважна кількість іме) складає від приблизно 195 до приблизно 5095, і найбільш переважна кількість - від приблизно 595 до приблизно 2090 (об./об.). 60 У деяких переважних варіантах здійснення органічний розчинник являє собою простий моноетиловий ефір діетиленгліколю, пропіленкарбонат, диметилізосорбід, 1-метил-2-піролідинон (ММР), моногліцериди з ланцюгом середньої довжини або поліол. Високоочищеним простим моноетиловим ефіром діетиленгліколю єIn this description, the terms "nearly" and "approximately" refer to the interval of values -1095 from the specified 70 value. For example, the phrase "about 200" includes 41095 from 200, that is, from 180 to 220. - c In some preferred embodiments, the compositions include the modafinil compound in any pharmaceutically acceptable solvent. A suitable solvent is a solvent that solubilizes the modafinil compound in an amount of at least mg/ml. It is understood that the term "suitable solvent" or "suitable solubility" refers to a composition that provides a solubility of at least mg/ml. The term "weak solvent" or "weak solubility" refers to a composition that provides solubility below 1 mg/ml. ml The solubility of modafinil is preferably at least about mg/ml. In some embodiments, the solubility of the modafinil compound is approximately 1 to 50 ug/ml. In some more preferred embodiments, compound (c) modafinil is present in an amount of about 1 to 200 mg/ml. In other more preferred embodiments, the solubility of the modafinil compound is approximately 5 to 10 Ωg/ml, and in the most preferred embodiments, the solubility of the modafinil compound is approximately 5 to 8 Ωg/ml. In some embodiments of the present invention, the compositions include at least one organic solvent. A suitable organic solvent can be easily selected by a person skilled in the art and is a pharmaceutically acceptable solvent that provides the required solubility of the modafinil compound. In some preferred embodiments, three solvents may be used, and in other more preferred embodiments, one or two solvents may be used. In some preferred embodiments, the amount of any additional solvents is from about 0.595 to about 50905 (vol/06b), with the more preferred amount being from about 195 to about 5095, and the most preferred amount being from about 595 to about 2090 (rev/rev). 60 In some preferred embodiments, the organic solvent is diethylene glycol monoethyl ether, propylene carbonate, dimethyl isosorbide, 1-methyl-2-pyrrolidinone (MMP), medium chain monoglycerides, or polyols. Highly purified simple monoethyl ether of diethylene glycol is
ТгапзсціоЇтм, Моногліцериди з ланцюгом середньої довжини включають гліцерилмонокаприлат (ІтУ/його), гліцерилкаприлат/капрат (такий як Сартиї Ф) і поліоксіетиленгліцерилкапроат (такий як І абгазої! Ф). Поліоли бо включають гліцерин, пропіл енгліколь, 1,4-бутандіол, 1,3-бутандіол, гексиленгліколь, тетрагліколь (також відомий як глікофуранол) або поліетиленгліколи. Переважні поліоли включають поліетиленгліколи або ПЕГMonoglycerides with a medium chain length include glyceryl monocaprylate (His), glyceryl caprylate/caprate (such as Sartii F), and polyoxyethylene glyceryl caproate (such as I abgazoi! F). Polyols include glycerol, propyl englycol, 1,4-butanediol, 1,3-butanediol, hexylene glycol, tetraglycol (also known as glycofuranol), or polyethylene glycols. Preferred polyols include polyethylene glycols or PEGs
(РЕС), що являють собою рідкий або твердий полімер загальної формули Н(ІОСНОСНО) ОН, в якій п дорівнює, щонайменше, 4. Переважний ПЕГ має середню молекулярну масу від приблизно 200 до приблизно 5000 дальтон, при цьому більш переважний ПЕГ має середню молекулярну масу від приблизно 300 до приблизно 2000 дальтон, а найбільш переважний - від приблизно 300 до приблизно 1500 дальтон. Комерційно доступні ПЕГ матеріали включають РЕС-200, РЕС-300, РЕС-400, РЕС-540, РЕО-600, РЕС-800, РЕС-1000 і РЕО-1450. Всі вони комерційно доступні, наприклад, від Опіоп Сагріде Согрогайоп, як для харчових, так і для фармацевтичних цілей. Особливо переважні ПЕГ розчинники, застосовні в даній композиції, включають РЕС-300, РЕС-400 і(RES), which are a liquid or solid polymer of the general formula H(IOSONO) OH, wherein n is at least 4. A preferred PEG has an average molecular weight of from about 200 to about 5,000 daltons, with a more preferred PEG having an average molecular weight of a mass of from about 300 to about 2000 daltons, and most preferably from about 300 to about 1500 daltons. Commercially available PEG materials include РЕС-200, РЕС-300, РЕС-400, РЕС-540, РЕО-600, РЕС-800, РЕС-1000 and РЕО-1450. All are commercially available, for example from Opiop Sagride Sogrogayop, for both food and pharmaceutical purposes. Particularly preferred PEG solvents applicable in this composition include РЕС-300, РЕС-400 and
РЕО-1450, при цьому більш переважними є РЕС-300 і РЕС-400. 70 В інших переважних варіантах здійснення композиції включають додаткові розчинники, які можуть являти собою будь-який органічний розчинник, належно солюбілізуючий сполуку модафінілу. Відповідні додаткові розчинники можуть бути легко вибрані фахівцем в даній області; вони являють собою фармацевтично прийнятні розчинники, поліпшуючі розчинність сполуки модафінілу. Додаткові розчинники, переважно, включають органічний розчинник. Додаткові розчинники можуть бути вибрані з вищеперелічених органічних розчинників, при 7/5 цьому переважним розчинником є поліол. У деяких переважних варіантах здійснення додатковий або другий розчинник включає нижчий алкіловий спирт або алкілариловий спирт, більш переважно, алкілариловий спирт, такий як бензиловий спирт, о-фенетиловий спирт або р-фенетиловий спирт.РЕО-1450, while РЕС-300 and РЕС-400 are more preferred. 70 In other preferred embodiments, the compositions include additional solvents, which may be any organic solvent that properly solubilizes the modafinil compound. Suitable additional solvents can be readily selected by one skilled in the art; they are pharmaceutically acceptable solvents that improve the solubility of the modafinil compound. Additional solvents preferably include an organic solvent. Additional solvents can be selected from the organic solvents listed above, with 7/5 this preferred solvent being a polyol. In some preferred embodiments, the additional or second solvent includes a lower alkyl alcohol or an alkylaryl alcohol, more preferably an alkylaryl alcohol such as benzyl alcohol, o-phenethyl alcohol, or p-phenethyl alcohol.
У більш переважних варіантах здійснення система розчинників включає суміші поліетиленгліколю і арилалкілового спирту. Більш переважні варіанти здійснення включають суміші переважних поліетиленгліколів і арилалкілових спиртів, наприклад, РЕФ-400 і бензилового спирту, РЕФС-400 і 5-фенетилового спирту, РЕФ-400 і Д-фенетилового спирту, а також РЕС-300 і бензилового спирту і т.д. В інших більш переважних варіантах здійснення композиції включають від приблизно 8095 до приблизно 9995 РЕС-400, і від приблизно 195 до приблизно 2095 бензилового спирту (об./06.). У наступному переважному варіанті здійснення композиції включають від приблизно 9095 до приблизно 9995 РЕС-400 і від приблизно 195 до приблизно 1095 бензилового С спирту (об./06б.). У найбільш переважних варіантах здійснення композиції включають 95:5 (об./06.) РЕС-400: о бензилового спирту. У деяких переважних варіантах здійснення композиції включають сполуку модафінілу або, переважно, модафініл в концентрації від приблизно 1 до приблизно 10Омг/мл, переважно, від приблизно 1 до приблизно бомг/мл, і, більш переважно, від приблизно 20 до приблизно 5Омг/мл; перший органічний розчинник, вибраний з гліцерину, пропіленгліколю, простого моноетилового ефіру діетиленгліколю, пропіленкарбонату, чЕ моногліцериду зі середньою довжиною ланцюга, диметилізосорбіду і поліетиленгліколю; і другий органічний розчинник, вибраний з нижчого алкілового спирту і арилалкілового спирту. ФIn more preferred embodiments, the solvent system includes mixtures of polyethylene glycol and arylalkyl alcohol. More preferred embodiments include mixtures of preferred polyethylene glycols and arylalkyl alcohols, for example, REF-400 and benzyl alcohol, REF-400 and 5-phenethyl alcohol, REF-400 and D-phenethyl alcohol, as well as RES-300 and benzyl alcohol, etc. d. In other more preferred embodiments, the composition includes from about 8095 to about 9995 RES-400, and from about 195 to about 2095 benzyl alcohol (vol./06.). In the next preferred embodiment, the compositions include from about 9095 to about 9995 RES-400 and from about 195 to about 1095 benzyl C alcohol (vol./06b.). In the most preferred embodiments, the compositions include 95:5 (vol./06.) RES-400: o benzyl alcohol. In some preferred embodiments, the compositions include a modafinil compound or, preferably, modafinil at a concentration of from about 1 to about 10 ug/ml, preferably from about 1 to about 20 ug/ml, and more preferably from about 20 to about 5 ug/ml; a first organic solvent selected from glycerol, propylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether, propylene carbonate, medium-chain monoglyceride, dimethylisosorbide, and polyethylene glycol; and a second organic solvent selected from lower alkyl alcohol and arylalkyl alcohol. F
У деяких подальших переважних варіантах здійснення перший органічний розчинник являє собою (ав) поліетиленгліколь, а другий органічний розчинник являє собою алкілариловий спирт. У більш переважних варіантах перший органічний розчинник являє собою РЕС-300 або РЕС-400, а арилалкіловий спирт являє собою о бензиловий спирт. чеIn some further preferred embodiments, the first organic solvent is (a) polyethylene glycol, and the second organic solvent is an alkylaryl alcohol. In more preferred variants, the first organic solvent is РЕС-300 or РЕС-400, and the arylalkyl alcohol is benzyl alcohol. what
У деяких переважних варіантах здійснення композиції включають, щонайменше, одну стандартну дозу сполуки модафінілу. У деяких більш переважних варіантах здійснення композиції включають одну стандартну дозу сполуки модафінілу. Сполука модафінілу переважно являє собою модафініл. Добові дози модафініл а « переважно варіюються від приблизно 0,01 до 1О0Омг/кг маси тіла. Як загальне керівництво, добові дози для 470 людей варіюються від приблизно від 0,1мг до приблизно 200Омг. Інтервал стандартної дози, переважно, складає - с від приблизно 1 до приблизно 50Омг, що вводяться від одного до чотирьох разів на добу, а ще більш переважно, а від приблизно 1Омг до приблизно 400мг, що вводяться один або два рази на добу. У деяких переважних "» варіантах здійснення стандартна доза становить 100 або 200мг. В інших переважних варіантах здійснення стандартна доза являє собою дозу, необхідну для досягнення вмісту в сироватці крові суб'єкта від приблизноIn some preferred embodiments, the compositions include at least one standard dose of a modafinil compound. In some more preferred embodiments, the compositions include one standard dose of a modafinil compound. The modafinil compound is preferably modafinil. Daily doses of modafinil a "preferably range from about 0.01 to 100 mg/kg of body weight. As a general guide, daily doses for 470 people range from about 0.1mg to about 200Omg. The standard dose range is preferably from about 1 to about 50 mg administered one to four times per day, and more preferably from about 1 mg to about 400 mg administered once or twice daily. In some preferred "» embodiments, the standard dose is 100 or 200 mg. In other preferred embodiments, the standard dose is the dose required to achieve a subject's serum level of about
Ввід 0,05 до приблизно ЗОмкг/мл, більш переважно, від приблизно 1 до приблизно 20мкг/мл сироватки крові -і суб'єкта. с У наступному варіанті здійснення даного винаходу передбачений спосіб лікування захворювання або розладу у суб'єкта, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки модафінілу або, переважно, сполуки (ав) модафінілу в неводній, фармацевтичній композиції потребуючому ЇЇ суб'єкту. У переважних варіантах здійснення с 50 композиція знаходиться в розчині.Administration of 0.05 to about ZOmkg/ml, more preferably, from about 1 to about 20mkg/ml of the subject's blood serum. c In the following embodiment of the present invention, a method of treating a disease or disorder in a subject is provided, which includes the administration of a therapeutically effective amount of a modafinil compound or, preferably, a modafinil compound (a) in a non-aqueous, pharmaceutical composition to a subject in need thereof. In preferred embodiments, with 50, the composition is in solution.
У деяких інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції можуть бути використані для лікуванняIn some other embodiments, pharmaceutical compositions may be used for treatment
Я» сонливості, такої як зайва денна сонливість, викликана нарколепсією, або сонливість, пов'язана з приступами апное у сні, стомлюваності, хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, порушення мозкового кровообігу, апное під час сну, порушень прийому їжі, гіперактивності, викликаної дефіцитом уваги, когнітивної дисфункції або втоми, наприклад, втоми, викликаної розсіяним склерозом, а також для стимуляції неспання, апетиту або прибавки у вазі. о Введення терапевтично ефективної кількості композиції може бути легко встановлене черговим діагностом, ко як фахівцем в даній області, із застосуванням відомих методик і шляхом дослідження результатів, одержаних в аналогічних обставинах. При визначенні терапевтично ефективної кількості черговий діагност повинен бо враховувати ряд чинників, включаючи, але не обмежуючись наступними чинниками: вигляд суб'єкта, його розмір, вік ії загальний стан здоров'я; конкретне захворювання; стадія або тяжкість захворювання; реакцію у відповідь окремого суб'єкта; конкретну сполуку, що вводиться; спосіб введення; біодоступність, характерну для препарату, що вводиться; вибрану схема прийому; супутню лікарську терапію і інші обставини, що стосуються справи. 6Е Терапевтично ефективна кількість сполуки модафінілу варіюється в залежності від ряду чинників, включаючи дозування препарату, що вводиться, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) сполук, що застосовуються, дієвість сполук, тип захворювання, хворобливий стан пацієнта і спосіб введення. Як правило, лікування починають з невисоких доз, які потім можуть бути збільшені невеликими порціями до досягнення оптимальної бажаної дії в конкретних обставинах.I" sleepiness, such as excessive daytime sleepiness caused by narcolepsy, or sleepiness associated with episodes of sleep apnea, fatigue, Parkinson's disease, cerebral ischemia, cerebrovascular accident, sleep apnea, eating disorders, deficiency hyperactivity attention, cognitive dysfunction, or fatigue, such as fatigue caused by multiple sclerosis, and to stimulate wakefulness, appetite, or weight gain. o The introduction of a therapeutically effective amount of the composition can be easily established by the on-call diagnostician, as a specialist in this field, using known methods and by studying the results obtained in similar circumstances. When determining the therapeutically effective amount, the on-call diagnostician must take into account a number of factors, including, but not limited to, the following factors: the subject's appearance, size, age, and general health; specific disease; stage or severity of the disease; reaction in response of a separate subject; the specific compound being administered; method of introduction; bioavailability, characteristic of the administered drug; selected reception scheme; accompanying drug therapy and other circumstances related to the case. 6E The therapeutically effective amount of a modafinil compound varies depending on a number of factors, including the dosage of the drug administered, the chemical characteristics (eg, hydrophobicity) of the compounds used, the potency of the compounds, the type of disease, the patient's disease state, and the method of administration. As a rule, treatment begins with low doses, which can then be increased in small portions until the optimal desired effect is achieved in specific circumstances.
У ще одному варіанті здійснення даний винахід передбачає фармацевтично прийнятні композиції, що включають сполуку модафінілу, при цьому після введення вказаних композицій суб'єкту рівень вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові вказаного суб'єкта складає від приблизно 0,05 до приблизно ЗОмкг/мл. У переважному варіанті рівень вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові вказаного суб'єкта складає від приблизно 1 до приблизно 20мкг/мл. В іншому переважному варіанті здійснення сполука, що вводиться для 7/0 досягнення бажаного рівня вмісту в сироватці крові, являє собою неводну фармацевтичну композицію, що включає сполуку модафінілу. У більш переважних варіантах здійснення сполука модафінілу являє собою модафініл.In another embodiment, the present invention provides pharmaceutically acceptable compositions comprising a modafinil compound, and after administration of said compositions to a subject, the level of the modafinil compound in the blood serum of said subject is from about 0.05 to about 300 mg/ml. In a preferred embodiment, the modafinil compound level in the blood serum of the specified subject is from about 1 to about 20 µg/ml. In another preferred embodiment, the compound administered to achieve the desired serum level is a non-aqueous pharmaceutical composition comprising a modafinil compound. In more preferred embodiments, the modafinil compound is modafinil.
У наступному варіанті даний винахід передбачає композиції, відповідні для перорального введення суб'єкту.In a further embodiment, the present invention provides compositions suitable for oral administration to a subject.
Пероральне введення означає прийом всередину у вигляді рідкої композиції, включаючи сироп, еліксир або /5 емульсію; або у вигляді капсули.Oral administration means ingestion in the form of a liquid composition, including syrup, elixir or /5 emulsion; or in capsule form.
Передбачається, що композиції, які описуються, можуть бути введені у вигляді капсул, таких як тверді і м'які желатинові капсули і крохмальні капсули. Тверді і м'які желатинові капсули виготовляють з сумішей желатину відповідно до докладного опису в | пе Тпеогу апа Ргасіїсе ої Іпдивзігіаї Рпаптасу, За Ед., Гасптап еї аІ., р.374-408 (І еа 8. Ребрідег, 1986)), включеному в даний опис у всій своїй повноті як посилання. Желатин може бути змішаний з пластифікаторами, такими як гліцерин (Фармакопея США) і сорбіт (Фармакопея США) і водою.It is assumed that the compositions described can be administered in the form of capsules, such as hard and soft gelatin capsules and starch capsules. Hard and soft gelatin capsules are made from gelatin mixtures according to the detailed description in | pe Tpeogu apa Rgasiise oi Ipdivzigiai Rpaptasu, Za Ed., Gasptap ei aI., p. 374-408 (I ea 8. Rebrideg, 1986)), included in this description in its entirety as a reference. Gelatin can be mixed with plasticizers such as glycerin (US Pharmacopoeia) and sorbitol (US Pharmacopoeia) and water.
Желатинові капсули можуть також містити такі добавки, як консерванти, барвники, смакові речовини і т.д.Gelatin capsules may also contain such additives as preservatives, dyes, flavors, etc.
Комерційно доступними желатиновими капсулами є капсули, що випускаються САРЗИОСЕЇ, відділенняCommercially available gelatin capsules are those produced by SARZIOSEI, department
УУагпег-І атбегі Со., звичайний розмір яких варіюється від 25 до 2000, а об'єм - від приблизно 0,1 до приблизно 1,4мл. Крім того, на капсули відповідно до даного винаходу може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, яке сч інгібує руйнування капсули в кислотному середовищі шлунка. Подібні ентеросолюбільні покриття широко відомі в даній області і описані, наприклад, в патенті США Мо5206219, зміст якого включений в опис як посилання. оUUagpeg-I atbegi So., the usual size of which varies from 25 to 2000, and the volume - from about 0.1 to about 1.4 ml. In addition, the capsules according to this invention can be coated with an enteric coating, which inhibits the destruction of the capsule in the acidic environment of the stomach. Similar enteric coatings are widely known in this area and are described, for example, in US patent Mo5206219, the content of which is included in the description as a reference. at
У деяких варіантах здійснення композиції необов'язково включають інші наповнювачі. Відповідні наповнювачі можуть бути легко вибрані фахівцем в даній області і можуть також включати антибактерійні агенти, такі як метилпарабен; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, бісульфіт натрію і складні ефіри жирних кислот «г зо аскорбінової кислоти, такі як аскорбілпальмітат; хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота, буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати; агенти, регулюючі токсичність, такі як хлорид натрію або Ме декстроза; смакові речовини; підсолоджувачі і барвники; розріджувачі і зв'язуючі; емульгуючі і суспендуючі о агенти; і інші наповнювачі, які можуть розглядатися як корисні фахівцем в даній області, наприклад, речовини, описані в (Те Напдбоок ої Рнагтасеціїса! Ехсіріепів, 2794 Ед. (Тне Рнагтасеціїса! Ргевв, І опдоп апа Атегісап о РІНаптасеціїса| Аззосіайоп, 1994)), включеному в опис у всій своїй повноті як посилання. -In some embodiments, the compositions optionally include other fillers. Suitable excipients can be readily selected by one skilled in the art and may also include antibacterial agents such as methylparaben; antioxidants, such as ascorbic acid, sodium bisulfite, and fatty acid esters of ascorbic acid, such as ascorbyl palmitate; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid, buffers such as acetates, citrates or phosphates; agents that regulate toxicity, such as sodium chloride or Me dextrose; flavors; sweeteners and dyes; thinners and binders; emulsifying and suspending agents; and other fillers that can be considered useful by a specialist in this field, for example, substances described in (Te Napdbook oi Rnagtaseciisa! Ekhsiriepiv, 2794 Ed. incorporated in the description in its entirety by reference. -
Композиції відповідно до даного винаходу включають сполуки модафінілу, які можуть бути легко одержані фахівцем в даній області відомими способами. Способи одержання модафінілу і його різних похідних описані в патенті США Мо4177290, а способи одержання інших сполук модафінілу описані в патентах США Мо 4927855, « 5719168 і в заявці на патент США Моб0/204789.Compositions according to this invention include modafinil compounds that can be readily prepared by a person skilled in the art by known methods. Methods of obtaining modafinil and its various derivatives are described in US patent Mo4177290, and methods of obtaining other compounds of modafinil are described in US patents Mo4927855, 5719168 and in the US patent application Mob0/204789.
Склади композицій відповідно до даного винаходу можуть бути самими різними. Композиції відповідно до ЩО с даного винаходу можуть бути рідкими, напівтвердими або твердими при кімнатній температурі. Наприклад, ПЕГ ц з високою молекулярною масою, такі як РЕС-600, залишаються твердими при кімнатній температурі і вимагають "» нагрівання для розрідження ПЕГ і розчинення сполуки модафінілу. Такі розчини ПЕГ можуть залишатися теплими або можуть бути охолоджені до кімнатної температури, як того вимагає бажаний спосіб введення.Compositions of compositions according to this invention can be very different. The compositions according to the present invention may be liquid, semi-solid or solid at room temperature. For example, high molecular weight PEGs such as RES-600 remain solid at room temperature and require heating to liquefy the PEG and dissolve the modafinil compound. Such PEG solutions can be kept warm or can be cooled to room temperature as required. preferred method of entry.
Наприклад, для перорального складу у вигляді желатинової капсули може бути використаний охолоджений -І розчин РЕС-600. Чи буде композиція відповідно до даного винаходу рідкою, напівтвердою або твердою при кімнатній температурі, може залежати від вибору компонентів або інших чинників, таких як комерційна іні життєздатність, введення і т.п. ав! Композиції, всі інертні або неактивні компоненти (тобто компоненти, відмінні від модафінілу), які є рідкими при кімнатній температурі, можуть бути одержані шляхом простого змішування компонентів без іш нагрівання. Потрібна кількість сполуки модафінілу може бути відважена і розчинена в суміші інертнихFor example, for an oral composition in the form of a gelatin capsule, a cooled solution of RES-600 can be used. Whether the composition of the present invention is liquid, semi-solid or solid at room temperature may depend on the choice of components or other factors such as commercial viability, administration, etc. aw! Compositions, all inert or inactive components (ie, components other than modafinil) that are liquid at room temperature, can be prepared by simply mixing the components without heating. The required amount of modafinil compound can be weighed out and dissolved in a mixture of inerts
Чл» компонентів без нагрівання. Помірне нагрівання, переважно, нижче за 60 С, може бути використане для прискорення повного змішування інертних компонентів, для прискорення розчинення сполуки модафінілу, або для того і іншого.Chl» components without heating. Moderate heating, preferably below 60 C, can be used to accelerate complete mixing of the inert components, to accelerate dissolution of the modafinil compound, or both.
Одержання композицій, що включають один або декілька компонентів, твердих при кімнатній температурі, здійснюють при помірно підвищеній температурі, переважно, нижче за 602С. Наприклад, РЕС-1450 при кімнатній о температурі являє собою тверду речовину, а обережне нагрівання при температурі від приблизно 40 до іме) приблизно 602 приводить до зрідження РЕС-1450, роблячи його застосовним як розчинник. Потім сполука модафінілу може бути піддана перемішуванню з нагрітим рідким розчином ПЕГ до її розчинення. При 60 охолоджуванні до кімнатної температури розчин твердне, а внаслідок обережного нагрівання до 40-45 С одержують прозорий розчин сполуки модафінілу в РЕС-1450. Потрібно уникати зайвого нагрівання, яке може привести до розкладання одного або декількох компонентів складу.Preparation of compositions that include one or more components that are solid at room temperature is carried out at a moderately elevated temperature, preferably lower than 602C. For example, RES-1450 is a solid at room temperature, and gentle heating from about 40°C to about 602°C liquefies RES-1450, making it useful as a solvent. The modafinil compound can then be mixed with a heated liquid PEG solution until it dissolves. Upon cooling to room temperature, the solution solidifies, and as a result of careful heating to 40-45 C, a transparent solution of the modafinil compound in РЕС-1450 is obtained. It is necessary to avoid excessive heating, which can lead to the decomposition of one or more components of the composition.
Описані тут матеріали, способи і приклади є ілюстративними і не повинні розглядатися як такі, що обмежують об'єм або зміст даного винаходу. Якщо не указано інакше, всі технічні і наукові терміни мають бо значення, прийняті в даній області.The materials, methods, and examples described herein are illustrative and should not be construed as limiting the scope or content of the present invention. Unless otherwise specified, all technical and scientific terms have the meanings accepted in the given field.
ПрикладиExamples
А. Матеріали:A. Materials:
Всі матеріали в нижченаведених прикладах доступні комерційно, або можуть бути легко одержані фахівцем в даній області відомими або описаними в літературі способами. Застосовують розчинники марок, приведених вAll of the materials in the following examples are commercially available or can be readily obtained by a person skilled in the art by methods known or described in the literature. Solvents of the brands listed in
Фармакопеї США / Національному формулярі, або більш високих марок.US Pharmacopoeia / National Formulary, or higher brands.
В. Способи: 1.ВЕРХB. Ways: 1. TOP
Для визначення вмісту сполуки модафінілу в композиціях можуть бути використані наступні способи ВЕРХ.The following HPLC methods can be used to determine the content of the modafinil compound in the compositions.
Фільтрують розчин, насичений сполукою модафінілу, через 1,2-Мкм шприцевий фільтр. Розбавляють 1Омкл 7/0 прозорого розчину до мл, використовуючи 990мкл диметилсульфоксиду (марка Різспег, сертифікована АС5).Filter the solution saturated with the modafinil compound through a 1.2-μm syringe filter. Dilute 1 µl of 7/0 clear solution to ml using 990 µl of dimethylsulfoxide (Rizspeg brand, certified AC5).
Відбирають 1Омкл розбавленого розчину для аналізу ВЕРХ при наступних характерних умовах в колонці:Select 1 µl of the diluted solution for HPLC analysis under the following typical conditions in the column:
Швидкість потоку: 1,2мл/хв.Flow rate: 1.2 ml/min.
Колонка: 005, 4,6х20мм, температура в колонці: 302СColumn: 005, 4.6x20mm, temperature in the column: 302С
Рухома фаза: 8095 (6595 ацетонітрилу/3595 ЇМ фосфатного буфера) 20905 водиMobile phase: 8095 (6595 acetonitrile/3595 IU phosphate buffer) 20905 water
Тривалість аналізу: 5 хвилинAnalysis duration: 5 minutes
Довжина хвилі: 222 нанометраWavelength: 222 nanometers
Концентрація може бути визначена шляхом порівняння з площею, що одержується внаслідок застосування стандартної сполуки модафінілу, що має концентрацію 0,4мг/мл при відповідному розбавленні. 2. Спосіб вимірювання рівня вмісту модафінілу в крові у щурів, яким вводили розчини модафінілуThe concentration can be determined by comparison with the area obtained from the application of a standard modafinil compound having a concentration of 0.4 mg/ml at the appropriate dilution. 2. The method of measuring the level of modafinil content in the blood of rats injected with modafinil solutions
Дорослих щурів-самців Зргадое-Оаулеу піддають голодуванню протягом ночі перед введенням розчину модафінілу. Через пероральний шлунковий зонд щурам вводять кожний склад, при цьому доза сполуки модафінілу становить 1ООмг/кг, а її об'єм - З,Змл/кг. З бічної хвостової вени забирають кров через 0,25, 0,5, 1, 2, 4 і 6 годин після введення дози. Забрану кров вміщують на вологий лід і піддають обертанню при с 13000об./хв. протягом 10 хвилин. Надосадову рідину (плазма) збирають, заморожують на сухому льоду і зберігають при температурі -702С до проведення аналізу. Рівень вмісту сполуки модафінілу в сироватці крові в о даних експериментах може бути встановлений при допомозі І С/М5.Adult male Zrgadoe-Oauleu rats are fasted overnight before administration of the modafinil solution. Each composition is administered to rats through an oral gavage, while the dose of the modafinil compound is 100mg/kg, and its volume is 3.3ml/kg. Blood was taken from the lateral tail vein at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours after dosing. The collected blood is placed on wet ice and subjected to rotation at 13,000 rpm. within 10 minutes. The supernatant liquid (plasma) is collected, frozen on dry ice and stored at a temperature of -702C until analysis. The level of modafinil compound content in blood serum in these experiments can be determined with the help of I C/M5.
Приклад 1: Препарат 95:5 (об./06.) РЕС-400 бензилового спиртуExample 1: Preparation 95:5 (vol./06.) RES-400 of benzyl alcohol
Суміш У5мл РЕС-400 і 5мл бензилового спирту перемішують при кімнатній температурі до однорідного стану. «ЖA mixture of 5 ml of RES-400 and 5 ml of benzyl alcohol is mixed at room temperature to a homogeneous state. "Zh
В окремий контейнер відважують 0,1г модафінілу і при перемішуванні і нагріванні до 55-6069С додають 1мл змішаного розчинника. Розчину дають можливість охолодитися до кімнатної температури і фільтрують його, Ф видаляючи всі нерозчинені тверді речовини. При одержанні в'язкого розчину або розчину, що твердне при (ав) кімнатній температурі, його піддають нагріванню до одержання розчину, який вільно тече, а потім фільтрації для одержання розчину, вільного від мікрочасток. йWeigh 0.1 g of modafinil into a separate container and add 1 ml of mixed solvent while stirring and heating to 55-6069C. The solution is allowed to cool to room temperature and filtered to remove all undissolved solids. When obtaining a viscous solution or a solution that hardens at (a) room temperature, it is heated to obtain a solution that flows freely, and then filtered to obtain a solution free of microparticles. and
Розчинність модафінілу, визначена із застосуванням ВЕРХ, становить бімг/мл. ч-The solubility of modafinil, determined using HPLC, is bimg/ml. h-
Приклад 2: Рівні вмісту модафінілу в сироватці крові у щурів Рівні вмісту модафінілу в сироватці крові у щурів після введення композицій, вказаних в прикладі 1, представлені нижче в таблиці. Композиція Огаріиз Ф імітує біодоступність твердого модафінілу, що вводиться перорально, наприклад, у вигляді таблетки, але без « ускладнень, виникаючих при введенні таблетки щурам. Огарійе являє собою комерційно доступний 470 пероральний суспендуючий наповнювач (Рааддоск І арогаюгієез, Міппеароїїз, ММ), що в основному складається з - с очищеної води, мікрокристалічної целюлози, карбоксиметилцелюлози натрію, ксантанової камеді, карагену а (ірландського моху), лимонної кислоти і фосфату натрію (як буфери), симетикону (протипінна добавка), сорбату "» калію і метилпарабену (консерванти). 4 - 11111111 (Вміствсироватці крові (нимлу в о оо чаєду7/11 о їз 67, о6 | о і) Фахівцям в даній області зрозуміло, що можливі численні модифікації і варіанти даного винаходу в світлі іме) вищеописаних методик. Тому мається на увазі, що в рамках об'єму прикладеної формули винаходу даний винахід може бути здійснений іншим, конкретно не описаним тут способом, при цьому всі подібні варіанти бо входять в об'єм даного винаходу.Example 2: Modafinil Serum Levels in Rats Modafinil serum levels in rats after administration of the compositions specified in Example 1 are presented below in the table. The composition of Ogaryiz F mimics the bioavailability of solid modafinil administered orally, for example, in the form of a tablet, but without the complications that occur when the tablet is administered to rats. Ogaryje is a commercially available 470 oral suspending agent (Raaddosk I arogajugjeez, Mippearoijs, MM) consisting mainly of purified water, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, xanthan gum, carrageenan a (Irish moss), citric acid and sodium phosphate (as buffers), simethicone (antipyretic additive), potassium sorbate and methylparaben (preservatives). that numerous modifications and variants of this invention are possible in the light of the methods described above. Therefore, it is understood that within the scope of the appended claims, this invention can be implemented in a different way, not specifically described here, while all such variants are included in scope of this invention.
Claims (33)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23948800P | 2000-10-11 | 2000-10-11 | |
| PCT/US2001/031685 WO2002030413A1 (en) | 2000-10-11 | 2001-10-11 | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75094C2 true UA75094C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=34078782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003054176A UA75094C2 (en) | 2000-10-11 | 2001-11-10 | Pharmaceutical compositions of modafinil compound and method of treatment |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2350740T3 (en) |
| UA (1) | UA75094C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200302665B (en) |
-
2001
- 2001-10-11 ES ES01977685T patent/ES2350740T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-10 UA UA2003054176A patent/UA75094C2/en unknown
-
2003
- 2003-04-04 ZA ZA200302665A patent/ZA200302665B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200302665B (en) | 2004-07-05 |
| ES2350740T3 (en) | 2011-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10201519B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| EA005572B1 (en) | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds | |
| ES2281527T3 (en) | SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS THAT INCLUDE MODAFINILO. | |
| AU2001296785A1 (en) | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds | |
| CZ306618B6 (en) | A composition containing compounds of modafinil | |
| HU229409B1 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| JP2009531379A (en) | Use of strobilurin to treat iron metabolism dysfunction | |
| AU2013288231B2 (en) | Pediatric oral liquid compositions containing Nepadutant | |
| UA75094C2 (en) | Pharmaceutical compositions of modafinil compound and method of treatment | |
| HK1057336B (en) | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds | |
| CN115529815A (en) | Pharmaceutical composition of oseltamivir or pharmaceutically acceptable salt thereof for rectal administration, preparation method and application thereof |