[go: up one dir, main page]

UA73284C2 - Substituted phenyl derivatives, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon (variants) - Google Patents

Substituted phenyl derivatives, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA73284C2
UA73284C2 UA2001021084A UA2001021084A UA73284C2 UA 73284 C2 UA73284 C2 UA 73284C2 UA 2001021084 A UA2001021084 A UA 2001021084A UA 2001021084 A UA2001021084 A UA 2001021084A UA 73284 C2 UA73284 C2 UA 73284C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
urea
tetrazol
phenyl
bromo
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
UA2001021084A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA73284C2 publication Critical patent/UA73284C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нових заміщених фенільних похідних, що є потужними блокераторами хлоридних каналів 2 іяк такі корисні при лікуванні серповидноклітинної анемії, набряку мозку після ішемії або пухлин, діареї, гіпертензії (діуретичної), метаболічних порушень кісток, асоційованих з остеокластами порушень та для відновлення внутрішньоочного тиску при лікуванні таких порушень, як глаукома.
Хлоридні канали обслуговують широку різноманітність специфічних клітинних функцій. Тому, хлоридні канали сприяють нормальному функціонуванню клітин скелетних та гладеньких м'язів. 70 Блокератори хлоридних каналів відомі як корисні при лікуванні серповидноклітинної анемії, набряку мозку після ішемії або пухлин, діареї, гіпертензії (діуретичної), метаболічних порушень кісток, метастазуючого раку кісток, асоційованих з остеокластами порушень та для відновлення внутрішньоочного тиску при лікуванні таких порушень, як глаукома. Сполуки згідно з винаходом також можуть бути корисними при лікуванні алергічних та запальних станів та допомоги загоєнню поранень. 12 Серповидноклітинна анемія. Використання блокераторів хлоридних каналів для лікування серповидноклітинної анемії є новим терапевтичним підходом.
Серповидноклітинна анемія та наявність серповидноклітинного гемоглобіну були першою зрозумілою на молекулярному рівні генетичною хворобою. Генетичний дефект, що лежить в основі серповидноклітинної анемії, викликаний заміщенням одиничної амінокислоти, яке призводить до мутантного гемоглобіну, серповидноклітинного гемоглобіну.
Фізичним проявом серповидноклітинного захворювання є анемія, а больові ішемічні кризи обумовлені затримкою мікроциркуляції деформованими еритроцитами (серповидними клітинами). Первинною причиною серповидної деформації та скривлення (набуття серповидної форми) еритроцитів є реверсивна полімеризація та гелеутворення серповидного гемоглобіну, що індуковано превалюючими у матаболічно активних тканинах с низькими тисками кисню. Серповидні клітини характеризуються також посиленою проникністю катіонів, що Ге) призводить до збіднення катіонами та клітинного дегідрування. Оскільки час затримки для полімеризації описано як надзвичайно круту функцію концентрації самого серповидного гемоглобіну, будь-яке зменшення об'єму клітин сильно збільшуватиме ймовірність набуття серповидної форми, а відтак закупорки судин. Сполуки, що блокують індуковану деоксигенацією сіль та втрату об'єму (води) можуть затримати процес набуття серповидної форми З останньою мірою для попередження закупорки судин при проходженні серповидного еритроциту через с метаболічно активну тканину. Встановлено, що час затримки на 10с може бути достатнім.
Підтверджено, що кілька мембранних йонних каналів та транспортерів, які наявні у нормальних еритроцитах, сч приймають участь у зміні проникності мембран серповидних клітин. Переважаючою гіпотезою визнано се стимуляцію активованого Са?" К"-каналу, а кілька блокераторів цього каналу запропоновано як терапевтичні засоби для лікування серповидноклітинної анемії (ЕПесів ої Сейеай оп Мопомаїепі Сайоп Регтеабіїйу іп -
Ше Егуїпгосуїе: Ап ехріапайоп їог (Ше ЄЕПісасу ої СейЙейіЇ іп (Ше ігеаітепі ої ЗісКе СеїІЇ Апаетіа (Дія цетієдилу на проникність моновалентних катіонів в еритроцитах: Пояснення дії цетієдилу при лікуванні серповидноклітинної анемії), ВегКкомийї», |.К., Опіпдег, Е.Р., Віоод4 сеїЇв, (283-288 (1982) апа 5 раїйепі «
Мо.5273992)|. -о с 79 Оскільки потік крізь К"-канал для підтримки електронейтральності повинен супроводжуватися рівним потоком
СІ, блокада хлоридних каналів еритроцитів може бути такою ж ефективною, як блокування самого К "-каналу. ;» Перевага використання блокераторів хлоридних каналів полягає в тому, що втрати солі внаслідок активації
К"-каналів невідомого типу будуть небезпосередньо блокованими теж.
Сполуки згідно з винаходом є потужними блокераторами хлоридних каналів, як виміряно супутніми вимірами -і хлоридних провідностей та мембранних потенціалів у суспензіях еритроцитів, а сполуки тому є передбачуваними як корисні при лікуванні серповидно-клітинного захворювання. о Остеопороз та інші асоційовані з остеокластами порушення. Кісткова тканина є постійно поновлюваною ка внаслідок регуляторної активності двох типів клітин, остеобластів, які розташовані нижче нової кісткової маси, та остеокластів, які руйнують та реабсорбують кісткову тканину секрецією протеолітичних ферментів, бо як-то катепсин, а також кислот, зокрема НОСІ, на поверхню кісток. При остеопорозі баланс між розкладанням та
Та» синтезом є дуже порушеним, що призводить до прогресуючої втрати кісткового матеріалу та поступового послаблення скелету. Проведене в клініці дослідження гормонального заміщення показало, що зменшення рівнів естрогену на початку менопаузи - важливий гормональний фактор для запуску хвороби. Дослідження іп мйго показало, що остеокласти є важливими цільовими клітинами для естрогену |Мапо еї а!ї, Віоспет. Віорпуз. Кев.
Соттип. 223 (3), 637-642, 1996), та що гормон інгібує реабсорбційну активність остеокластів стосовно кісток іФ) шляхом індукції апоптозу остеокластів |Катеда еї аїЇ, У. Ехр. Мей, 186 (4), 489-495, 1997) та/або шляхом ко зміненої резорбційної здатності індивідуальних клітин. Тому, головний вплив естрогену на метаболізм кісток полягає, здається, в інгібуванні розкладання кісток прямою дією на остеокласти. во Фізіологія остеокластів. В якості альтернативи регулюванню гормональним заміщенням зниження активності виробки остеокластами кислоти модулюванням мембранних транспортерів є притягальною, але досі клінічно не випробуваною можливістю. Фізіологічний процес, в якому остеокласти секретують НСІ є ключовим у реабсорбції кісток і відносно добре зрозумілим та концептуально подібним епітеліальному переносу. Подібно епітеліальним клітинам остеокласти є морфологічно високополяризованими клітинами з мембранними транспортерами, що 65 асиметрично розподілені між складчастою спрямованою до поверхні кісток мембраною та гладенькою зовнішньою мембраною. На межі між складчастим та гладеньким сегментами мембран остеокласт міцно приєднаний до поверхні кісток а тому створює закриту порожнину між клітиною та поверхнею кістки.
Поглиблення під порожниною утворюються як результат індукованої НСІ демінералізації та ферментного розкладання матриці кісток.
Основною подією у секреції остеокластом НСІ через складчасту мембрану є активний переніс Н" протонним насосом вакуолярного типу та пасивний переніс СІ", що опосередкований спрямованим назовні СІ -каналом.
Внаслідок секреції НСІ величина інтрацелюлярного рН має тенденцію до збільшення, а СІ 7 - тенденцію до зменшення, яке, за умови, що це відбудеться, швидко призводитиме до виснаження секреції кислоти.
Остеокласти мають дві важливі дублюючі системи, що націлені на підтримку постійної подачі 70 інтрацелюлярних Н я та СІ" до транспортерів складчастих мембран. По-перше, клітина містить дуже високі концентрації цитозольного ферменту карбонат-дегідрогенази ІІ, яка каталізує нормально повільну дійсно повільну гідратацію СО» до НоСО»з, молекулу, яка спонтанно дисоціює з утворенням Н " та НСО»з. По-друге, зовнішня мембрана остеокласта з'єднана з транспортерами (АЕ2), які опосередковують обов'язковий обмін
СІ/НСО»З Відповідно, НСОз, що продуковано ферментом карбонат-дегідрогеназою, обмінюється на екстрацелюлярний СІ". На відміну від еритроцитів, остеокласти є типом клітин ссавців з найвищим рівнем експресії цього білку.
На закінчення, протонний насос та СіІ.канал постачають Н" та СГ, відповідно, шляхом узгодженої активності карбонат-дегідрогенази та аніонообміннику.
Можливе фармакологічне втручання У принципі, будь-який з 4-х білків, що описано вище, які безпосередньо включені у трансцелюлярну секрецію НСІ, є адекватними цілями для впливу на резорбтивні властивості остеокластів.
Прямого блокування протонного насосу досягають антибіотиком бафіломіцином АТ, який є надзвичайно потужним, реверсивним інгібітором, в той час як омепразол, що є ірреверсивним інгібітором протонного насосу, Ге який відповідає за продукування кислоти у шлунку, є неефективним. Бафіломіцин А1 іп міго повністю виключає (5) резорбцію кісток у аналізі утворення ямок на зрізах кісток (ОйБра еї аі, РЕВ5 Іей. 387 (2-3), 175-178, 1996).
Іп мімо сполука пригнічує деградацію кісток у молодих щурів, що ростуть |Кееїїпуд еї аі. Апп. М. МУ. Асада.
Зсі., 834, 600-608 1997). Загальна застосовність сполуки обмежена її токсичністю, яка може бути обумовлена небажаним інгібуванням протонних насосів у інших місцях тіла. Підтипи вакуолярних протонних насосів існують, « однак невідомо, чи можливо отримати фармакологічну селективність між цими ізоформами. со
Інгібування ферменту карбонат-дегідрогенази ацетилаколамідом ефективна іп міїго в аналізі утворення ямок (Опра еї а), РЕВЗ Іей, 387 (2-3), 175-178, 1996). Різні інгібітори ферментів карбонат-дегідрогеназ раніше СМ використовували як діуретичні засоби. с
Добре встановлено, що здатність остеокластів до резорбції кісток добре корелює з експресією Сі.каналів складчастих мембран (|Зспіезіпдег еї. аІ. дог. Віої Спет., 272 (30), 18636-18643,1997). Блокування і - складчастих граничних Сі.каналів, що досяжне тільки при дуже високих концентраціях стильбен-сульфонатів типу БІО5, призводить до твердих висновків відносно сумнівності ефективності селективного блокування, особливо тому, що стильбени найімовірніше блокуватимуть аніонообмінник навіть сильніше, ніж Сі.канал. «
Блокада аніонообміннику в остеокластах може бути також регуляторним пунктом для активності остеокластів, як варіант, у комбінації з блокадою хлоридних каналів, як супутня блокада обох каналів або блокада будь-якого в) с каналу поодинці. з» Добре встановлено також, що остеокласти включено у інші споріднені з тканинами кісток порушення |Сіопізу еї а, 9. Опйпор. Кевз, 14 (3), 396-702, 1996), і втручання в активність остеокластів буде, дуже ймовірно, попереджати ці типи порушень. Сполуки згідно з винаходом при застосуванні поодинці, а також у комбінації з іншими добре відомими для лікування споріднених з метаболізмом кісток хвороб, матимуть вплив на ці хвороби. це. Сполуки згідно з винаходом є потужними блокераторами хлоридних каналів, а також аніонообміннику, що
Га виміряно супутніми вимірами хлоридних провідностей та мембранних потенціалів у суспензіях еритроцитів, а сполуки тому є передбачуваними як корисні при лікуванні серповидноклітинного захворювання, остеопорозу, а о також інших асоційованих з остеокластами порушень.
Го) 50 Зараз описано кілька блокераторів хлоридних каналів та їх використання.
У РПцдеге Агсп (1986), 407 (зиррі. 2), р.128-141 розкрито кілька сполук з активністю стосовно блокування ї» хлоридних каналів. Дуже потужною сполукою, що описано тут є 5-нітро-2-(3-фенілпропіламіно)бензойна кислота.
Використання блокераторів хлоридних каналів для лікування серповидноклітинної анемії тут не розкрито.
У патенті США 4889612 розкрито каліксаренові похідні та їх використання як блокераторів хлоридних каналів.
У патенті США 4994493 розкрито деякі похідні 5-нітробензойної кислоти та їх використання при лікуванні
ГФ) набряку мозку.
У УМО 96/16647 розкрито використання блокераторів хлоридних каналів для відновлення внутрішньоочного о тиску та окреме використання блокераторів хлоридних каналів для лікування глаукоми.
У МО 97/45400 розкрито інші фенільні похідні як блокератори хлоридних каналів. 60 Винахід стосується серії заміщених фенільних похідних, що є потужними блокераторами хлоридних каналів, та їх використання при лікуванні серповидноклітинної анемії та остеопорозу, а також інших метаболічних порушень кісток. Сполуки згідно з винаходом є новими та відрізняються як у характері заміщення, так і у фармакодинамічних властивостях, як-то кінетична поведінка, біопридатність, розчинність та ефективність.
Згідно з винаходом запропоновано нові заміщені фенільні похідні та їх фармацевтично прийнятні солі, що є бо корисними при лікуванні порушень або хвороб, які чуткі до блокування хлоридних каналів.
Згідно з винаходом запропоновано також спосіб лікування порушень або хвороб, які чуткі до блокування хлоридних каналів, як-то наприклад, набряку мозку після ішемії або пухлин, діареї, гіпертензії (діуретичної), глаукоми та зокрема серповидноклітинної анемії та остеопорозу.
Винахід далі стосується, серед іншого, поодинці або у комбінації:
Сполуки формули дч: в" І в: р: К І
Й 7 у / м ке не кі т або фармацевтично прийнятноїсолі сполуки де один з ЕК", КЕ? та КЗ - кислотна функціональна група, що має величину рКа менше 8, або група, що здатна до перетворення іп мімо у таку групу; 27, В? та інші два замісники з В", В2 та ВЗ вибрано, кожний незалежно, з гідрогену; алкілу; алкоксилу; гідроксилу; галогену; трифлуорметилу; ціаногрупи; нітрогрупи, аміногрупи; алкіламіногрупи, МНСОВ?У, СОУ, -соМщ(2)», -МНЗО.-КУ, -802МЩ(29)», де ВЗ - гідроген, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил або ВЗ включає 5-8-членний цикл, що містить, як варіант, подвійні зв'язки та, як варіант, 1-2 гетероатоми, які можуть бути заміщеними алкілом або ацилом; або (К7)» разом з гетероатомом, до якого вони приєднані, є 5-8--ленним циклом, що містить, як варіант, подвійні зв'язки та, як варіант, інший гетероатом, який може бути заміщений алкілом або ацилом; арилу, феніламіногрупи, феноксилу або гетероарилу, де феніл, арил або гетероарил можуть бути заміщеними одним чи більше замісниками, що вибрано с ов З алкілу, гідроксилу, алкоксилу, галогену, трифлуорметилу, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, МНСОКУ, о сов, -СоМ(тУ)», -МНбЗО»-КУ, -ВО2М(ВУ)», де ЕР визначено вище; або К? та К", або ВК" та В? разом утворюють 4-8--ленний насичений або ненасичений цикл, а інші замісники В", К2, ВУ, В" та Е? визначено вище;
У представляє р х х Г г Хх Й що А Ж Ж 5) іх М -к к- 3 ху я | сч « . до о ро " - - й со де КО та КО, кожний незалежно, - гідроген або нижчий алкіл;
Х-О або 5; ї- вб- гідроген, або алкіл;
В", в", в В та ВК", кожний незалежно, вибрано з гідрогену; алкілу; алкоксилу; гідроксилу; галогену; трифлуорметилу; ціаногрупи; нітрогрупи, аміногрупи; алкіламіногрупи; -«СООВ 7; -МНЗО»-алкілу, -502М(В 7», « 20 --0008,, -С0О-В7; арилу, феніламіногрупи, феноксилу або гетероарилу, де феніл, арил або гетероарил можуть ш-в с бути заміщеними одним чи більше замісниками, що вибрано з алкілу, гідроксилу, алкоксилу, галогену, ц трифлуорметилу, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи та алкіламіногрупи, -СООК"; -СОМ(К 7», -МНЗО»-К, ,» -в0.мщ(27)», -8020О1,, -СО-К"; або одне з ВК"! та К"?, К'? та КЗ, ВЗТа Кі АК" та В"? разом утворює 4-8--ленний насичений або ненасичений цикл, а інші замісники В", В, ВЗ, В" та В": визначено вище, і де В/ 45. гідроген, алкіл, циклоалкіл. циклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил, або ВЕ включає і 5-8--ленний цикл, що містить, як варіант, подвійні зв'язки та, як варіант, 1-2 гетероатоми, які можуть бути (95) заміщеними алкілом або ацилом; або (К7)» разом з гетероатомом, до якого вони приєднані, є 5-8--ленним т циклом, що містить, як варіант, подвійні зв'язки та, як варіант, інший гетероатом, який може бути заміщеним алкілом або ацилом; (ее) способу виготовлення вищезазначеної сполуки, що включає:
ГТ» а) реакцію сполуки формули
Гн Р 13 Масу (Ф) в в" ко де МУ - О або 5, а КЕ", В"2, ВЗ, ря та КЗ» визначено вище, зі сполукою формули в т бо че вв де В", В, 23, ВУ, ВЕ та КЗ? визначеновище, або 65 5) реакцію сполуки формули ра ви «Й ження
А я" д' де Х, ХУ, ВУ. 8", В", ВЗ, В" та Е З визначено вище, зі сполукою формули т то на я де Наї - галоген, а В", ВЕ2, ВЗ, В? тав? визначено вище, після чого, як варіант, отриману сполуку перетворюють у іншу сполуку згідно з винаходом та/або 72 виготовляють фармацевтично прийнятну сіль сполуки, використовуючи звичайні способи; вищезазначений блокератор хлоридних каналів, як варіант, поєднують з відомими терапевтичними засобами для лікування метаболічних порушень кісток; фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість будь-якої вищезазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі сполуки разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм чи 20 розріджувачем; використання вищезазначеної сполуки у виготовленні ліків для лікування порушень або захворювань організму тварини, включаючи людину, ці порушення та захворювання є чуткими до блокування хлоридних каналів; способу лікування порушень або захворювань організму тварини, включаючи людину, ці порушення та с 25 захворювання є чуткими до блокування хлоридних каналів, спосіб включає застосування до організму тварини, о що цього потребує, терапевтично ефективної кількості вищезазначеної сполуки;
Згідно з переважним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули : Кк в ій - « 30 дз х й ГУ я со ях | сч
Елі І т Їх їй де один З в, 2 та 3 - З-гідрокси-4-оксо-піраніл, 2-гідрокси-4-оксо-піримідил, о 35 З,5-Діоксо-1,2,4-оксадіазолідиніл, 2,4-діоксо-імідазолідиніл, 2,5-діоксо-3-гідрокси-піроїл, - 2,5-діоксо-піролідиніл, 2,4-діоксо-1,3-тіазолідиніл, З-гідрокси-ізоксазоліл, 5-гідрокси-ізоксазоліл,
З-гідрокси-ізотіазоліл, З-гідрокси-1,2,5-тіадіазоліл, тетразоліл, З-гідрокси-триазоліл, З-гідрокси-піразоліл, 2-гідрокси-1,3,4-оксадіазоліл чи 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобутеніл, МН, -СООК"5, -СНьЬсСОоОВ", -сОоМ(К 9, « -МНВОо-К!5, -502М(81535, -80250815, -РОЗНо, -РОЗВЕН, -РОМН»о, -«СОМНОН, -«СОМНОМ, -СОМН5ЗООВ'З та 40 -СОМНМН», де ера гідроген, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, о) с гетероарил або 279 включає 5-8-ч-ленний цикл, що містить, як варіант, подвійні зв'язки та, як варіант, 1-2 :з» гетероатоми, які можуть бути заміщеними алкілом або ацилом, або (К 79)» разом з гетероатомом, до якого вони приєднані, є 5-8--ленним циклом, що містить, як варіант, подвійні зв'язки та, як варіант, інший гетероатом; а інші В", 2 та ЕЗ визначено вище; -І Згідно з переважним аспектом винаходу запропоновано вищезазначену сполуку, де один з В", В? та КЗ - са сОоОонН, сСнНьсСоОв'"б, -сОоМ(К 9), тетразоліл, метилтетразоліл, МНЗО»ВИЄ, СОЯ, -СО2М(В 19», -502МЩ(В 19, -соМчнВОв я, -502ОВ У, де КУ визначено вище; іме) Згідно з іншим переважним аспектом винаходу запропоновано вищезазначену сполуку, де В, В? та інші В,
Го! 20 В? або 3, незалежно - гідроген, алкіл, нітрогрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, сов, СЕЗ, алкіл, галоген, гідроксил, алкоксил, МНСОВ?, -СОМ(В 9)», арил, що заміщений, як варіант, СОМ(В 79)», МНСОБ?У, 502Мщ(В), т» СОУ, де КЕ? визначено вище;
Згідно з подальшим переважним аспектом винаходу запропоновано вищезазначену сполуку, де один чи більше з "в, З, вл та "5, незалежно - СЕз, галоген, СООН, СНЬСООВ" Є, СОоМ(К93», МНЗОоВ Є, о сов", сож(В'5), 802М(В"5)», СОМНВО Є; 5802089 або арил, що заміщений, як варіант, МНСОБВ 7, сов", -Сомщ(к 7)», -МНВО» в", -БО2М(В 7)», де К" визначено вище; або К""Та К" разом з фенілом, до якого о вони приєднані, утворюють 6б-ч-ленний ненасичений цикл; КЕ 9Та В" визначено вище;
У переважно - -ІНСОМН-; бо Згідно з переважним аспектом винаходу У - -АНСОМН-; В1- тетразоліл, а ВЗ - галоген, зокрема бром; або 3 - феніл, що заміщений 5025М(Б279)» де К'5 - гідроген, алкіл, циклоалкіл. циклоалкілалкіл, або КЗ включає 5-8--ленний цикл, що містить, як варіант, подвійні зв'язки та, як варіант, один гетероатом, або (Кк 16) разом з гетероатомом, до якого вони приєднані, є 5-8--ленним циклом, що містить, як варіант, подвійні зв'язки та, як 65 Варіант, інший гетероатом, який може бути заміщеним алкілом або ацилом;
Згідно з подальшим переважним аспектом винаходу У - -ІЇНСОМН-; в'г- СЕ» або галоген, зокрема бром або хлор; КЗ - гідроген або галоген, зокрема хлор; а БК" - гідроген або СЕ»;
Згідно з найкращим переважним аспектом винаходу запропоновано сполуки:
М-феніл-М'-(2-карбоксифеніл)сечовина;
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(2-карбоксифеніл)-М-метилсечовина;
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-бром-2-карбоксифеніл)сечовина;
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(2-карбокси-4-хлорфеніл)сечовина;
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(2-карбокси-4-флуорфеніл)сечовина;
М-(3-бромфеніл)-М'-(2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина; 70 М-(З-трифлуорметилфеніл)-ІМ'-(4-(М,М-диметилсульфамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина;
М-(3-бромфеніл)-М-(2-(М,М-диметилсульфамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина;
М-(3-бромфеніл)-М'-(4-(М,М-диметилкарбамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина;
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-аміно-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина;
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-ацетиламіно-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина;
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4"-карбамоїл-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина;
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-(М,М-диметилкарбамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина;
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4"-карбокси-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина;
М-(З-трифлуорметилфенл)-М'-(4-(М-фенілкарбамоїл)-2-(5-тетразоїл)-4-дифеніл)сечовина;
М-(2-індан)-М'-(2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина;
ІМ-(4-дифеніл)-М'-(2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина;
М-(З-дифеніл)-М'-(2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина;
М-(З-ацетилфеніл)-М'-(2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина;
М-(З-трифлуорметилфеніл)-ІМ'-(2-(1-метилтетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина;
М-(З-дифеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина; Га гідрохлорид М-(3-(З-піридил)феніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовини;
М-(3-бромфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина; і9)
М-(3-бромфеніл)-М'-ІЗ'-нітро-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-дифеніл|сечовина;
М-(3-бромфеніл)-М'-(4-(сульфоамідо-М-метилпіперазинію-хлорид)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл|сечовина;
М-(3-бромфеніл)-М'-(4-карбамоїл-М-метилпіперазин)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4"-дифеніл|сечовина; «І
ІМ-(3,5-дихлорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
М-(4-трифлуорметилфеніл-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; со
М-(4-бромфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; Ге
М-(З-метоксифеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
М-(З-хлорфеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; о
М-(З-метилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)фенілсечовина; -
ІМ-(3,4-дихлорфеніл)-М'-І(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
М-(2-нафтил)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
М-(4-метил-З-нітрофеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; «
М-(2-хлор-4-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
ІМ-(3,5-ди(трифлуорметил)феніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; - с М-(3,5-диметилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; ц М-(4-етоксиофеніл)-М-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; "» М-(4-метоксифеніл)-М'-І4-бром-2-(1Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
М-(2-трифлуорметилфеніл)-М'-І(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
М-(2-бромфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; -І М-(2-хлорфеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
М-(2-флуорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; о М-(4-хлор-З-трифлуорметилфеніл)-М'-І4-бром-2-(1Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; ко М-(3-бромфеніл)-М'-(2,3-дифлуорфеніл)сечовина;
М-(2-метилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; со М-(2-етилфеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
Чл» М-(4-метилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
М-(2-нітрофеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфеніл|сечовина;
М-(З-флуорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
М-(4-(2-пропіл|феніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
М-(З-нітрофеніл)-М'-(4-бром-2-(5-тетразол-5-іл)феніл|сечовина;
Ф, М-(З-ацетилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; ко М-(4-нітрофеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфеніл|сечовина; та фармацевтично прийнятні адитивні солі будь-яких вищезазначених сполук; во Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей сполук згідно з винаходом включають органічні та неорганічні кислотно-адитивні солі, як-то гідрохлорид. гідробромід, фосфат, нітрат, перхлорат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, цинамат, бензолсульфонат, метансульфонат, стеарат, сукцинат, глутамат, гліколят, толуол-п-сульфонат, форміат, малонат, нафталін-2-сульфонат, саліцилат та ацетат. Такі солі виготовляють добре відомими в рівні техніки способами. 65 Інші кислоти, як--о щавлева, самі не є фармацевтично прийнятними, але можуть бути корисними при виготовленні солей, що корисні як інтермедіати при отриманні сполук згідно з винаходом та їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей.
Позначення замісників
Галоген - флуор, хлор, бром або йод.
Алкіл - лінійний чи розгалужений радикал з 1-6 атомами карбону, включаючи без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил та гексил; метил, етил, пропіл та ізопропіл Е переважними.
Алкоксил - О-алкіл, де алкіл визначено вище.
Аміногрупа - МН», або МН-алкіл, або М-(алкіл)», де алкіл визначено вище.
Ацил - -СО-алкіл, де алкіл визначено вище. 70 Арил - ароматичний вуглеводень, як-то феніл та нафтил;
Кислотною функціональною групою, що має величину рКа менше 8, або групою, що здатна до перетворення ій о омімо у цю групу є така група, як-то З-гідрокси-4-оксо-піраніл, 2-гідрокси-4-оксо-піримідил, 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідиніл, 2,4-діоксо-імідазолідиніл, 2,5-діоксо-3З-гідрокси-піроліл, 2,5-діоксо-піролідиніл, 2,4-діоксо-1,3-тіазолідиніл, З-гідрокси-ізоксазоліл, 5-гідрокси-ізоксазоліл,
З-гідрокси-ізотіазоліл, З-гідрокси-1,2,5-тіадіазоліл, тетразоліл, З-гідрокси-триазоліл, З-гідрокси-піразоліл, 2-гідрокси-1,3,4-оксадіазоліл та 2-гідрокси-3,4-діоксо-циклобутеніл, МН, -«СООВ'"Я, -СНьЬСООВ"б -сСОоМ(5, -МНВОо-К6, -802М(875)», -8020875, -РОЗНо, -РОЗВН, - РООМН»о, -«СОМНОН, -СОМНОМ, -СОМНВЗООВ' та -СОМНМН». де В - гідроген, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил або аралкіл, гетероарил, або КЗ включає а 5-8-ч-ленний цикл, що містить, як варіант, подвійні зв'язки та, як варіант, 1-2 гетероатоми, або КУ разом з гетероатомом, до якого вони приєднані, є 5-8--ленним циклом, що містить, як варіант, подвійні зв'язки та, як варіант, інший гетероатом;
Гетероарил є 5-6б--ленним моноциклічним гетероциклом. Такий моноциклічний гетероарил включає, наприклад, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізоксазол-З-іл, ізо-ксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл. тіазол-2-іл. тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-З-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, 1,2,4-оксадіазол-З-іл, с 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,4-тіадіазол-З-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 1,2,5-оксадіазол-З-іл, Ге) 1,2,5-оксадіазол-4-іл, 1,2,5-тіадіазол-З-іл, 1,2,5-тіадіазол-4-іл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл, 2-фураніл, З-фураніл, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, 2-піразиніл, 1-піразоліл,
З-піразоліл та 4-піразоліл. З 5-8--ленний цикл, що містить, як варіант, подвійні зв'язки та, як варіант, 1-2 гетероатоми, включає, ее) наприклад, піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, циклогексил, циклогексен, дигідропірол, дигідрофуран, дигідротіофен, дигідропіридин, дигідропіридазин, дигідропіримідин, дигідропіразин, тетрагідропіридин, с тетрагідропіридазин, тетрагідропіримідин, тетрагідропіразин, гомопіперазин, гомопіперидин, азациклооктан. со
Сполуки згідно з винаходом можуть існувати у несольватованих, а також у сольватованих формах з 3о фармацевтично прийнятними розчинниками, як-то вода, етанол тощо. Взагалі, сольватовані форми згідно з в винаходом вважають еквівалентними несольватованим формам.
Стеричні ізомери
Фахівці зрозуміють, що сполуки згідно з винаходом мають кілька хіральних центрів та, що такі сполуки « існують у формі ізомерів (тобто енантіомерів). Винахід включає всі такі ізомери та будь-які їх суміші, - 740 включаючи рацемічні суміші. с Деякі сполуки згідно з винаходом існують у (жї)- та (-)У-формах, а також у рацемічних формах. Рацемічні з» форми можна розділити на оптичні антиподи відомими способами, наприклад, розділенням їх діастереомерних солей з оптично активними кислотами та вивільнення оптично активних аміносполук обробкою основою. Інший спосіб розділення рацематів на оптичні антиподи базується на хроматографії на оптично активній матриці.
Рацемічні сполук згідно з винаходом можна тому розділити на їх оптичні антиподи, наприклад, фракційною і кристалізацією, наприклад, О- або І-(тартратів, манделатів, або камфорсульфонатів). Сполуки згідно з оз винаходом можна також розділити утворенням діастереомерних амідів реакцією сполук згідно з винаходом з оптично активними активованими карбоновими кислотами, як-то похідними від (х)- або (-)-фенілаланіну, (к)- або ді (-У-фенілгліцину, (ї)- або (-)У-камфанової кислоти або утворенням діастереомерних карбаматів реакцією сполук о 20 згідно з винаходом з оптично активним хлорформіатом тощо.
Можна використовувати додаткові способи розділення оптичних ізомерів, що добре відомі фахівцям. Такі
Т» способи включають описані У. дадцез, А. СоПеї та 5. УМіеп у "Епапіотегз, Касетайез та Кезоїішіопе", допп
УМіеу та 5опз, Мем" Хогк (1981).
Спосіб виготовлення 25 Сполуки згідно з винаходом може бути виготовлено різними шляхами. Сполуки згідно з винаходом та їх
ГФ) фармацевтично прийнятні похідні можна тому виготовити будь-яким способом, що описано вище, або відомим в юю рівні техніки для виготовлення сполук аналогічної структури, та як показано у нижченаведених прикладах.
Біологія
Сполуки згідно з винаходом є потужними блокераторами хлоридних каналів у нормальних, а також 60 серповидних еритроцитах. Здатність сполук блокувати хлоридні канали еритроцитів не можна продемонструвати класичними електрофізіологічними вимірами, як--о наклеюванням пластиру, оскільки провідність одиничного каналу нижче межі чутливості цього способу.
Тому всі досліди на залежність від дози проводили супутніми вимірами індивідуальних провідностей для в потоку СІ" (Осі) та мембранних потенціалів (Му) в суспензіях еритроцитів (Веппекоиц, Р. апа СНгізіорпегзеп, Р. (1986), Ріих гайо ої Маїіпотусіп - Медіаїед К"-Рійхез асгозв їйе Нитап Кей СеїЇ Метрьгапе іп їйе ргезепсе ої пе
Ргоїгопорпоге СССР. 3). Метрбгапе Віої. 93, 221-227). Мембранні провідності для СІ" (Осі) розраховували за рівнянням |НоадакКіп, А. Ї. апа Нихіеу, А.Р. (1952) Те сотропепів ої тетрьгапе сопдисіапсе п (пе діапі ахоп ої
Ї оїїдо. У. РНнузіої. І опа. 116, 449-472); босий Ми Ес) де Б о - константа Фарадея, Е Сі - потенціал Нернста для Сі-йона. Додавання
З-трифлуорметилфеніл-2-карбоксифенілсечовини до суспензії нормальних еритроцитів блокувало Ос; більше ніж на 9595 при величині Ко 1,3НМ. Сполука рівною мірою блокувала СС; в оксигенованих і дезоксигенованих гомозиготних серповидних еритроцитах. 70 Величина Ко для
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-(М,М-диметилсульфамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовини у цьому досліді була 0,З3мМкМ.
Сполуки згідно з винаходом є корисними як блокератори активності руйнуючих кістки остеокластів. Для вимірів активності сполук можна використовувати різні відомі в рівні техніки аналізи інгібування остеокластів.
Фармацевтичні композиції
Для використання у терапії, коли це можливо, сполуку згідно з винаходом можна застосовувати як чисту речовину, але переважно активний інгредієнт представляють як фармацевтичну композицію. Як варіант, сполуки згідно з винаходом можна призначати разом з іншими терапевтичними сполуками. Вони можуть бути, як варіант, у формі фармацевтичної композиції, що містить більше одної сполуки.
Згідно з винаходом запропоновано також фармацевтичні композиції, що включають сполуку згідно з винаходом або її фармацевтично прийнятні сіль чи похідне разом з одним чи більше фармацевтично прийнятними носіями та, як варіант, іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредієнтами. Носії повинні бути "прийнятними" у плані сумісності з іншими інгредієнтами композиції та не шкідливими для її реципієнту. Га
Фармацевтичні композиції включають ті, що придатні для перорального, ректального, назального, локального (включаючи трансбукальне та сублінгвальне), вагінального або парентерального (включаючи внутрішньом'язове, і9) підшкірне та внутрішньовенне) застосування або у формі, що придатна для застосування інгаляціями або вдуванням.
Сполуки згідно з винаходом, разом зі звичайним ад'ювантами, носіями чи розріджувачами, можна тому «І сформувати як фармацевтичні композиції та їх разові дози, а у такій формі можна застосовувати у твердому, як-то таблетки або заповнені капсули, або рідкому стані, як-то розчини, суспензії, емульсії, еліксири, або со заповнені цим капсули для перорального використання, у формі супозиторієв для ректального застосування;або су у формі стерильного придатного для ін'єкцій розчину для парентерального (включаючи підшкірне) використання.
Такі фармацевтичні композиції та форми їх разових доз можуть містити звичайні інгредієнти у звичайних о пропорціях, з додаванням активних сполук або компонентів чи без нього, і такі форми разових доз можуть ча містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнту, що відповідає межам потрібних застосовуваних добових доз. Композиції, що містять 1Омг чи, в ширшому плані, 0,1-100мг активного інгредієнту на таблетку, відповідно є придатними представницькими формами разових доз. «
Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати у великій різноманітності пероральних та парентеральних дозованих форм. Фахівці зрозуміють, що нижченаведені дозовані форми можуть містити як активний компонент с сполуку згідно з винаходом або фармацевтично прийнятну сіль сполуки згідно з винаходом. ц При виготовленні фармацевтичних композицій зі сполук згідно з винаходом, фармацевтично прийнятні носії "» може бути твердими або рідкими. Препарати у твердій формі включають порошки таблетки, пілюлі, капсули, облатки, супозиторії та здатні до диспергування гранули. Твердий носій може бути одною чи більше речовинами, які можуть також діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, мастила, суспендувальні засоби, -І зв'язуючі, консерванти, засоби руйнування таблетки, чи капсулюючий матеріал.
У порошках носій є добре подрібненою твердою речовиною у суміші добре подрібненим активним
Мамі компонентом. ко У таблетках, активний компонент змішують з носієм, що має необхідну здатність до зв'язування у придатному співвідношенні та пресують до потрібної форми та розміру. со Порошки та таблетки містять переважно від 5 чи 10 до 7095 активної сполуки. Придатними носіями є карбонат
ГТ» магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао тощо. Термін "препарат" включає композиції активної сполуки з капсулюючим матеріалом як носієм, що забезпечує капсулу, в якій активний компонент, з
Носіями чи без них, оточений носієм, який тому асоційований з ним. Аналогічно, включено облатки та пастилки.
Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, облатки та пастилки можна використовувати як тверді форми, що придатні о для перорального застосування. ко При виготовленні супозиторієв низькоплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, спершу плавлять та гомогенно диспергують в ньому активний компонент, як-то перемішуванням. Розплавлену бо гомогенну суміш далі виливають у форми зручного розміру, дають охолонути та затверднути.
Композиції, що придатні для вагінального застосування, можна представляти як песарії, тампони, креми, гелі, паст, піни або спреї, що містять на додаток до активного інгредієнту такі прийнятні носії, як відомі в рівні техніки.
Рідкі форми препаратів включають розчини, суспензії та емульсії наприклад, водні або 65 Водно-пропіленгліколеві розчини. Наприклад, парентеральні рідкі препарати для ін'єкції сформувати як розчин у водному розчині поліетиленгліколю.
Сполуки згідно з винаходом можна тому сформувати для парентерального застосування (наприклад, ін'єкцією, наприклад, болюсною ін'єкцією або безперервною інфузією) і можна представляти у формі разової дози у ампулах, попередньо заповнених шприцах, інфузії невеликого об'єму або у багатодозових контейнерах з доданим консервантом. Композиції можуть мати таку форму, як суспензії, розчин, або емульсії у масляних або водних середовищах та можуть містити формувальні засоби, як-то суспендувальні, стабілізуючі та/або диспергувальні засоби. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку, що отримано асептичним виділенням стерильної твердої речовини або ліофілізацією з розчину для відтворення придатним середовищем, наприклад, стерильною, позбавленою пірогену водою перед використанням. 70 Водні розчини, що придатні для перорального використання можна виготовити розчиненням активного компоненту у воді та додаванням придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загущувальних засобів, за потребою.
Водні суспензії що придатні для перорального використання можна зробити диспергуванням добре подрібненого активного компоненту у воді із загущувальним матеріалом, як-то природні чи синтетичні смоли, камеді, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, або інші добре відомі суспендувальні засоби.
Також включено тверді форми препаратів, що потребують відтворення безпосередньо перед використанням у рідкі форми препаратів для перорального застосування. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. Ці препарати можуть містити на додаток до активного компоненту, барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні та природні підсолоджувачі, дисперсанти, загущувачі, солюбілізатори тощо.
Для локального застосування на епідермісі сполуки згідно з винаходом можна сформувати як мазі, креми або лосьйони, або як трансдермальні пластири. Мазі та креми можна, наприклад, сформувати на водній або масляній основі з додаванням придатних загущувачів та/або засобів желювання. Лосьйони можна сформувати на водній або масляній основі і вони взагалі також один чи більше емульгуючих засобів, стабілізаторів, диспергувальних засобів, суспендувальних засобів, загущувачів, або барвників. с
Композиції, що придатні для локального застосування у роті включають пастилки, що включають активний засіб у смаковій основі, звичайно цукрі та камеді або трагаканті; пастилки, що включають активний інгредієнт і) у інертній основі, як--то желатин та гліцерин або цукор та камедь; та полоскання для рота, що включають активний інгредієнт у придатному рідкому носії.
Розчини або суспензії вносять безпосередньо до носової порожнини звичайними теапз, наприклад, «г зо крапельницею, піпеткою або спреєм. Композиції можна забезпечити разовими чи багатократними дозами. В останньому випадку крапельниці чи піпетки цього можна досягти призначенням пацієнту прийнятного со попередньо визначеного об'єму розчину або суспензії. У випадку спрею цього можна досягти, наприклад, с дозувальним розпилювачем.
Застосування до дихального тракту можна також досягти аерозольною композицією, в якій активний о інгредієнт запропоновано в упаковці під тиском з придатним пропелентом, як-то хлорфлуоркарбон (СЕС), ї- наприклад, дихлордифлуорметан, трихлорфлуорметан, або дихлортетрафлуоретан, діоксид карбону або інший придатний газ. Аерозоль звичайно може містити також ПАР, як-то лецитин. Дозу ліків можна регулювати дозувальним клапаном.
Альтернативно, активні інгредієнти можна забезпечити у формі сухого порошку, наприклад, порошкової « буміші сполуки у придатній порошковій основі, як-то лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, як-то з с гідроксипропілметилцелюлоза та полівінілпіролідон (РМР). Звичайно порошковий носій створює гель у носовій . порожнині. Порошкову композицію можна представляти у формі разової дози, наприклад, в капсулах або а патронах з, наприклад, желатину, або блістерних упаковках, з яких порошок можна застосовувати інгаляторами.
У композиціях для призначення у респіраторному тракті, включаючи інтраназальні композиції, сполуки звичайно
Мають малий розмір частинок, наприклад, порядку 5мкм чи менше. Такий розмір частинок можна отримати -І відомими в рівні техніки способами, наприклад, мікронізацією. Коли потрібно, композиції адаптують, одержуючи безперервне вивільнення активного інгредієнту. о Фармацевтичні препарати, переважно представлено у формах разових доз. В таких формах препарат
ГІ поділено на разові дози, що містять прийнятну кількість активного компоненту. Форма разових доз може бути упакованим препаратом, упаковки містять дискретні кількості препарату, як-то запаковані таблетки, капсули та со порошки у склянках або ампулах. Також, форма разових доз може бути капсулою таблеткою, пакетиком, або ї» пастилкою, або вона може бути прийнятним числом будь-чого з низ в упакованій формі.
Таблетки або капсули для перорального застосування та рідини для внутрішньовенного застосування Е переважними композиціями. 5Б Способи лікування
Сполуки згідно з винаходом дуже корисні при лікуванні серповидноклітинної анемії, набряку мозку після
Ф) ішемії або пухлин, діареї, гіпертензії (діуретичної), метаболічних порушень кісток, асоційованих з ка остеокластами порушень та глаукоми, що обумовлено їх потужною активністю стосовно блокування хлоридних каналів. Ці властивості роблять сполуки згідно з винаходом надзвичайно корисними при лікуванні бо серповидноклітинної анемії, набряку мозку після ішемії або пухлин, діареї, гіпертензії (діуретичної), метаболічних порушень кісток, асоційованих з остеокластами порушень та глаукоми, а також інших чутких до активності сполук згідно з винаходом стосовно блокування хлоридних каналів. Сполуки згідно з винаходом, відповідно, можна застосовувати до організму тварини, включаючи людину, що потребує лікування, полегшення, або обмеження симптомів асоційованих з чуткістю до активності стосовно блокування хлоридних каналів. Це 65 Включає особливо серповидноклітинну анемію, набряк мозку після ішемії або пухлин, діарею, гіпертензію (діуретичну), метаболічні порушення кісток, асоційовані з остеокластами порушення та глаукому.
Придатні добові дози знаходяться в межах 0,1-500мг, а особливо 10-7Омг, при застосуванні раз чи двічі на добу, залежно, як звичайно, від вибраного способу застосування, форми застосування, симптомів, проти яких застосовують ліки, залученого суб'єкту та маси тіла залученого суб'єкту та досвіду і вибору лікаря чи Ветеринара, що лікують. При застосуванні у комбінації з відомими в рівні техніки сполуками для лікування хвороб, дозувальний режим може бути зменшеним.
Винахід далі включає поодинці або у комбінації нижченаведене:
Використання будь-яких вищезазначених сполук у виготовленні ліків для лікування серповидноклітинної анемії, набряку мозку після ішемії або пухлин, діареї, гіпертензії (діуретичної), метаболічних порушень 7/о Кісток, асоційованих з остеокластами порушень та глаукоми, алергічних або запальних станів або загоєння виразок; використання будь-яких вищезазначених сполук поєднують з використанням інших регулюючих метаболізм кісток сполук для лікування метаболічних порушень або станів кісток.
Вищезазначене використання, де відомими сполуками є бісфосфонати, як-то етидронат, памідронат, або клодронат, як варіант, поєднані з кальцієм; такими активними стосовно рецептору естрогену сполуками, як /5 естроген, тобто естрадіол та етилестрадіол; кальцитонін, 1,25-дигідроксивітамін О та їх метаболіти, флуорид, гормон росту, паратиреоїдний гормон, трийодтирозин, інгібітори протеаз, тобто розкладаючі колаген ферменти, або протиракові терапевтичні засоби.
Спосіб лікування порушення чи захворювання організму тварини, якими є серповидноклітинна анемія, набряк мозку після ішемії або пухлин, діарея, гіпертензія (діуретична), метаболічні порушення кісток, асоційовані з 2о остеокластами порушення, глаукома, алергічні або запальні стани або виразки, що включає призначення такому організму, включаючи людину, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості будь-якої вищезазначеної сполуки;
Спосіб лікування порушення чи захворювання організму тварини, якими є порушення метаболізму кісток, що включає призначення такому організму, включаючи людину, що цього потребує, терапевтично ефективної с в Кількості будь-якої вищезазначеної сполуки, як варіант, у комбінації з іншою регулюючою метаболізм кісток сполукою. і)
У контексті винаходу порушення або захворювання метаболізму кісток охоплює будь-які відхилення в утворенні та/або резорбції кісток, як-то асоційовані з остеокластами порушення та захворювання, пов'язане з віком зменшення маси кісток, остеопороз, остеопенія, недостатній остеогенез, остеопетроз, остеосклероз, «Е зо хвороба кісток Педжета, метастазуючий рак кісток, остеомієліт, остеонекроз, флуороз, злоякісні новоутворення кісток тощо та охоплює взагалі усі клінічні типи згаданих хвороб; со
У контексті винаходу відомі сполуки для лікування метаболічних порушень кісток включають бісфосфонати, с як-то етидронат, памідронат, такі сполуки, що приєднуються до рецептору естрогену, як естроген, тобто естрадіол та етилестрадіол; кальцітонін, 1,25-дигідроксивітамін ЮО та їх метаболіти, флуорид, гормон росту, і) з5 паратиреоїдний гормон, трийод-тирозин, протиракові терапевтичні засоби та розкладаючі колаген ферменти, р. тобто інгібітори протеаз.
У контексті винаходу спосіб лікування порушення або захворювання організму тварини, включаючи людину, що включає призначення сполуки згідно з винаходом, як варіант, разом з відомими сполуками та, як варіант, вживання сполуки у зменшеній дозі; «
Лікування порушення або захворювання може бути хронічним чи довготривалим лікуванням, а також в с лікуванням раптової кризи у порушенні або захворюванні.
Наступні приклади ілюструють винахід, однак, без його обмеження. ;» Приклад 1 М-З-трифлуорметилфеніл-М'-2-карбоксифенілсечовина. Ізоціанат З-трифлуорметилфенілу (1,87г, 10ммоль) та 2-амінобензойну кислоту (1,37г, 1Оммоль) перемішували у толуолі (5Омл), поки не витратилася 2-амінобензойна кислота. Продукт відфільтрували. Т.пл. 171-17296. -і Наступні сполуки виготовлено аналогічно:
М-феніл-М'-(2-карбоксифеніл)сечовина. Т.пл. 168-16926.
Мн М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(2-карбоксифеніл)-М-метилсечовина. Т.пл. 113-116, ко М-(трифлуорметилфеніл)-М'-(4-бром-2-карбоксифеніл)сечовина. Т.пл. 177-17896. со 50 М-(трифлуорметилфеніл)-М'-(2-карбокси-4-хлорфеніл)сечовина. Т.пл. 167-168.
М-(трифлуорметилфеніл)-М'-(2-карбокси-4-флуорфеніл)сечовина. Т.пл. 17690 ї» М-(3-бромфеніл)-М'-(2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина. Т.пл. 224026.
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-(М,М-диметилсульфамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина. Т.пл. 258-260260. 29 М-(3-бромфеніл)-М'-(4-(М,М-диметилсульфамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина. Т.пл. 242-24496.
ГФ) М-(3-бромфеніл)-М'-(4-(М,М-диметилкарбамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина. Т.пл. 173-17590. 7 М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-аміно-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина. Т.пл. 175-180960.
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-ацетиламіно-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина. Т.пл. 280-28296. во М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4"-карбамоїл-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина. Т.пл. 252-25320.
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-(М,М-диметилкарбамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина. Т.пл. 262-26326.
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4"-карбокси-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина. Т.пл. "30090.
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-(М-фенілкарбамоїл)-2-(1Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина. Т.пл. 230090, 65 М-(2-Тндан)-М'-(2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина. Т.пл. 154-15790.
М-(4-дифеніл)-М'-(2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфеніл)сечовина. Т.пл. 224-22626.
М-(З-дифеніл)-М'-(2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфеніл)сечовина. Т.пл. 189-191260.
М-(З-ацетилфеніл)-М'-(2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина. Т.пл. 115-120960.
М-(З-трифлуорметилфеніл)-ІМ'-(2-(1-метилтетразол-5-іл)-4-дифеніл)сечовина. Т.пл. 170-17190,
М-(З-дифеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина. Т.пл. 232-23496.
Гідрохлорид М-(3-(З-піридил)феніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовини. Т.пл. 211-21396.
М-(3-бромфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина. Т.пл. щ27590.
М-(3-бромфеніл)-М'-ІЗ'-нітро-2-(1-Н-тетразол-5-іл)удифеніл|сечовина. Т.пл. 266-26896.
М-(3-бромфеніл)-М'-(4-(сульфоамідо-М-метилпіперазинію-хлорид)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл|сечовина. 70 Т.пл. 176-17726.
М-(3-бромфеніл)-М'-(4-карбамот-М-метилпіперазин)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-дифеніл|сечовина. Т.пл. 155-15826.
ІМ-(3,5-дихлорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 246-25596,
М-(4-трифлуорметилфеніл-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 263-26426.
М-(4-бромфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 242-24396,
М-(З-метоксифеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 180-20090.
М-(З-хлорфеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 254-25620.
М-(З-метилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфенілсечовина. Т.пл. 258-26320.
ІМ-(3,4-дихлорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 228-23126.
М-(2-нафтил)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 2302С. (розклад.)
М-(4-метил-З-нітрофеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 231-23496,
М-(2-хлор-4-трифлуорметилфеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 269-27126.
ІМ-(3,5-ди(трифлуорметил)феніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 268-27196. с
М-(3,5-диметилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 258-26820. Го)
М-(4-етоксиофеніл)-М'-І(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфеніл|сечовина. Т.пл. 168-17090.
М-(4-метоксифеніл)-М'-І4-бром-2-(1Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 215-21826.
М-(2-трифлуорметилфеніл)-М'-І(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфеніл|сечовина. Т.пл. 268-27020, «
М-(2-бромфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина Т.пл. 277-27996.
М-(2-хлорфеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 270-27396. со
М-(2-флуорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 270-27396. с
М-(4-хлор-З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1Н-тетразол-5-іл)уфеніл|Ісечовина Т.пл. 259-26126,
М-(3-бромфеніл)-М'-(2,3-дифлуорфеніл)сечовина. Т.пл. 210-22026. о
М-(2-метилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 261-26490. ї-
М-(2-етилфеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 272-27396,
М-(4-метилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 253-25420.
М-(2-нітрофеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 270-27296. «
М-(З-флуорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 269-27196, 70 М-(4-(2-пропіл|феніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфеніл|сечовина. Т.пл. 233-237960. 8 с М-(З-нітрофеніл)-М'-(4-бром-2-(5-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 225-230260, :з» М-(З-ацетилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 230090,
М-(4-нітрофеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина. Т.пл. 230-23520.
Приклад 2 (інтермедіат) 2-хлор-5-гідроксибензойна кислота. 5-аміно-2-хлорбензойну кислоту (8595, 10Гг, -І 49,7ммоль) суспендували у розбавленій сульфатній кислоті (1,2595, 80Омл) та охолоджували до 59С на льодяній бані. Нітрит натрію (5г, 72ммоль), розчинений у воді (15Омл), повільно додали, підтримуючи температуру о реакції нижче 52С. Після додавання нітриту натрію реакційну суміші перемішували протягом ще 45 хвилин при ка 5-1092; поки, не отримали прозорий розчин. Реакційну суміші виливали у гарячу (700-852) воду (1,5л), додали активоване вугілля та реакційну суміші гріли під зворотним холодильником протягом 25 хвилин. Фільтруванням со та екстракцією етилацетатом одержали 6,7г потрібного продукту як світло-коричневі кристали. «з» Приклад З (інтермедіат) 2-хлор-3-гідрокси-4-нітробензойна кислота. До розчину 2-хлор-5-гідроксибензойної кислоти (6,5г, Звммоль) у холодній оцтовій кислоті (15Омл) додали концентровану нітратну кислоту (2,7мМл,
Звммоль). Після додавання реакційну суміші перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі далі
Гріли при 359С протягом 20 хвилин. Реакційну суміші виливали на лід та продукт відфільтрували, одержавши 1,5г потрібної сполуки як жовті кристали. о Приклад 4 (інтермедіат) 4-аміно-б-хлор-З-гідроксибензойна кислота. 2-хлор-3-гідрокси-4-нітробензойну іме) кислоту (2,2г, 1Оммоль), розчинену у етанолі (120мл), відновлювали на нікелі Ренея, одержавши 1,7г чорних кристалів. 60 Приклад 5 (інтермедіат) 5-(2-амінофеніл)-1-Н-тетразол. 2-амінобензонітрил (9,44г, вОммоль), азид натрію, (6,24г, О,моль), хлорид амонію (5,12г, О1моль) та диметилформамід (5Омл) змішували та гріли при 12096 протягом ночі. Розчинник випарювали та залишок переносили у воду. Сирий продукт виділяли фільтруванням та перекристалізовували з води. Вихід 8,4г чистого продукту
Аналогічно виготовлено: 65 5-(2-аміно-5-бромфеніл)-1-Н-тетразол 5-(4-аміно-З-дифеніл)-1-Н-тетразол
5-(2-аміно-5-нітрофеніл)-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(2-нафтил)феніл)-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(З-піридил)феніл)-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(1-нафтил)феніл)-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(4--рифлуорметилфеніл)феніл)-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(3-фурил)феніл)-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(3-тієніл)уфеніл)-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(4--рифлуорметилфеніл)феніл)-1-Н-тетразол 70 5-(2-аміно-5-(З-нітрофеніл)феніл)-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(4-етоксикарбонілфеніл)феніл)-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(4-діетиламінокарбонілфеніл)феніл)-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(4-амінокарбонілфеніл)феніл)-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(4--сульфоамідо-М -метилпіперазин)феніл)феніл|-1-Н-тетразол 5-(2-аміно-5-(4--карбамоїл-М'-метилпіперазин)феніл)феніл/|-1-Н-тетразол
Приклад 6 (інтермедіат) 2-метилсульфонамідокарбоніланілін. Метансульфонамідат літію (1,0г, ТОммоль) та ізатоновий ангідрид (1,63г, ТОммоль) у диметилсульфоксиді (5мл) гріли при 802С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та підкислювали гідрогенхлоридом у діетиловому етері. Ефір випарили та додали воду. Осаджене масло очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи етилацетатом/метанолом (95:5). Потрібний матеріал отримали з виходом 0,52г.
Аналогічно виготовлено; 2-фенілсульфонамідокарбоніланілін
Приклад 7 (інтермедіат) Етил М-(2-бромметил)амінобензоат. Дибромметан (21,5мл, 0,25моль), етил-2-амінобензоат (3,7мл, 0,25ммоль) та триетиламін (4,2мл, ЗОммоль) змішували у диметилформаміді (5Омл) с та гріли при 11022 протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміші витримували на льоді та екстрагували діетиловим етером. Органічний розчин промивали водою, сушили сульфатом магнію та о випарювали досуха. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, використовуючи дихлорметан як елюент, отримавши 3,Зг потрібного матеріалу.
Приклад 8 1-«З-трифлуорметилфеніл)-3-(2-карбоксифеніл)-2-імідазолідон. До розчину «ЖЕ
М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(2-етилоксикарбонілфеніл)-1,2-діаміноетану (1,1г, З,ммоль) та триетиламіну (1,1мл, 7,5ммоль) у толуолі додали фосген у толуолі (1,84мл, 3З,5ммоль). Після перемішування при кімнатній со температурі протягом 30 хвилин додали воду та діетиловий етер. Органічну фазу сушили тавипарювали досуха.ї С
Утворений залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, використовуючи дихлорметан як елюент.
Виділений естер (0,96г) гідролізували у 4Н водному розчині гідроксиду натрію, одержавши потрібну сполуку з о
ВИХОДОМ О,бг. Т. пл. 197-198260. ч-
Приклад 9 (інтермедіат) 2-аміно-4-фенілбензонітрил. Суміш 2-аміно-5-бромбензонітрилу (1,0г, бммоль), фенілборонової кислоти (0,92г, 7,5ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (5Омг) та карбонату калію (3З,5г, 25ммоль) у диметоксіетані/воді 2:11 (бОмл) гріли під зворотним холодильником протягом 4 годин. Після « охолодження до кімнатної температури реакційну суміші розбавляли водою та екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу сушили та розчинник випарювали. Розтиранням з петролейним ефіром отримали 0,89г потрібної - с сполуки. а Аналогічно виготовлено: "» 2-аміно-5-(2-нафтил)бензонітрил 2-аміно-5-(3-піридил)бензонітрил 2-аміно-5-(1-нафтил)бензонітрил -і 2-аміно-5-(4--рифлуорметилфеніл)бензонітрил 2-аміно-5-(3-фурил)бензонітрил 2-аміно-5-(3-тієніл)бензонітрил ко 2-аміно-5-(3-нітрофеніл)бензонітрил 2-аміно-5-(4-етоксикарбонілфеніл)бензонітрил 2-аміно-5-(4-діетиламінокарбонілфеніл)бензонітрил
ЧТ» 2-аміно-5-(4-амінокарбонілфеніл)бензонітрил 1-(З-нітро-4-дифеніл)-1,2-дигідро-1,2,4-триазол-3-он 2-аміно-5-(4-(сульфамідо-М'-метилпіперазиніфеніл)бензонітрил 2-аміно-5-(4-(Ікарбамоїл-М'-метилпіперазин|феніл)бензонітрил
Приклад 10 4-метилфенілборонова кислота. До розчину 4-йодтолуолу (З5г, 160,5ммоль) у діетиловому етері о (400мл) додали н-бутиллітій (2М у пентані, 88,З3мл, 176,бммоль) при 02С. Після перемішування при 02С протягом їмо) ще 15 хвилин розчин охолоджували до -609С та додавали трибутилборат (60,бмл, 224,7ммоль).
Охолоджувальну баню видаляли та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Розчин 60 підкислювали гідрохлоридною кислотою (2Н, 28Омл) та органічну фазу відокремлювали. Водну фазу екстрагували діетиловим етером 2х125мл). Поєднані органічні фази екстрагували гідроксидом натрію (1Н,
БхбОмл). Поєднані водні екстракти підкислювали, одержавши 18,6бг потрібного матеріалу.
Приклад 11 4-карбоксифенілборонова кислота. До розчину 4-метилфенілборонової кислоти (З4г, 0,25моль) у водному розчині гідроксиду натрію (0,5М, 1000мл) додали перманганат калію (83г, О,5Змоль) підтримуючи бо температуру при 35-402С. Після додавання реакційну суміші профільтровували та фільтрат підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою (б5мл). Продукт відфільтрували. Вихід 29,6г. Т.пл. 22896.
Приклад 12 4-етоксикарбонілфенілборонова кислота. Розчин 4-карбоксифенілборонової кислоти (15Гг,
О,09моль),99956 етанол (150мл) та концентрованої сульфатної кислоти (0О,5мл) гріли під зворотним
Холодильником протягом 2 діб. Об'єм зменшували до приблизно 20мл. Залишок розтирали з петролейним ефіром, одержавши 13,4г потрібного матеріалу.
Приклад 13 4-амінокарбонілФенілборонова кислота. Розчин 4-карбоксифенілборонової кислоти (10Гг,
О,Обмоль) та тіонілхлориду 875мл) гріли до 50-602С протягом ночі. Тіонілхлорид випарювали. Половину залишку додали до концентрованого аміаку (ЗОмл). Реакційну суміші гріли під зворотним холодильником. Гарячим 70 фільтруванням та підкисленням фільтрату одержали сирий матеріал. Сирий матеріал очищали його суспендуванням у розбавленому гідрокарбонаті натрію, одержавши 1,09 потрібного матеріалу.
Аналогічно виготовлено: 4-диметиламінокарбонілфенілборонову кислоту
Приклад 14 4-дифеніл-2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфенілсечовина. До розчину М,М-карбонілдіїмідазолілу (0,96г, 75 5,Оммоль) та імідазолу (0,68г, ТОммоль) у тетрагідрофурані (1Омл) при 09С додали 4-амінодифеніл (1,0Ог, 5,Оммоль) у тетрагідрофурані (1Омл). Після перемішування при 0 оС протягом 10 хвилин додали 5-(2-амінофеніл)тетразол (1,14г, 7,1ммоль). Реакційну суміші перемішували протягом ще 4 годин та фільтрували.
Фільтрат випарювали досуха та сирий продукт очищали хроматографією на колонці. Вихід 0,28г. Т. пл. 2244-2266.
Аналогічно виготовлено:
З-дифеніл-2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфенілсечовину. Т.пл. 189-191260. 5-інданіл-2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфенілсечовину. Т.пл. 154-15790, с

Claims (16)

Формула винаходу о
1. Сполука формули 12 1 1 2 КЕ Е « 7 Вз ї ЕЗ Фо с КкІ1з КІЗ Е5 ЕКЗ со або її фармацевтично прийнятна сіль, ї- де В! - тетразоліл, ВУ, ВЗ та В? кожний незалежно вибрано з гідрогену, алкілу, алкокси, гідрокси, галогену, трифлуорметилу, ціано, нітро, аміно, алкіламіно, МНСОВУ, СО, -СОМ(КУ)», -МНЗО»-В?У, -802М(В?)» або арилу, як варіант, «5 ю заміщеного СОМ(КУ)», МНСОВУ, 502М(8У)», СОУ, де БК? - гідроген, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, З алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил, с ВЗ - галоген або феніл, причому феніл може бути заміщеним одним чи більше замісниками, що вибрано з з алкілу, гідрокси, алкокси, галогену, трифлуорметилу, ціано, нітро, аміно, МНСОК, со, -сомщ(к9)», -мнзО,-КУ, -8О5(У)», де КУ визначено вище, М являє собою -МНСОМН-, -і В", в, в в'я та "З, кожний незалежно, вибрано з гідрогену, алкілу, алкокси, гідрокси, галогену, 2) трифлуорметилу, ціано, нітро, аміно, алкіламіно, -«СООВ", -СО-К "-арилу або гетероарилу, причому арильна чи гетероарильна група може бути заміщена одним чи більше замісниками, що вибрано з алкілу, гідрокси, алкокси, ді галогену, трифлуорметилу, ціано, нітро, аміно, алкіламіно, -СООК", -СОМ(К7», -МНбЗО»-К", -5025М(В 7», (ее) 50 -50.ОВ, -сб0О-В', де В - гідроген, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, при умові, що сполука не є Т» М-З-трифлуорметилфеніл-М'-(І4-бром-2-(тетразол-5-іл)уфеніл|сечовиною; М-3-бромфеніл-М'-(4-бром-2-(тетразол-5-іл)феніл|сечовиною; М-З-трифлуорметилфеніл-М'-І(4-феніл-2-(тетразол)-5-іл)уфеніл|сечовиною; М-З-трифлуорметилфеніл-М'-(4-(4-трифлуорметилфеніл)-2-(тетразол-5-ілуфеніл|сечовиною; М-З-трифлуорметилфеніл-М'-І4-(4-етоксикарбонілфеніл-)2-(тетразол-5-іл)феніл|сечовиною; (Ф) М-З-трифлуорметилфеніл-М'-(4-(4-діетиламінокарбонілфеніл-)-2-(тетразол-5-іл)уфеніл|сечовиною; ГІ М-З-трифлуорметилфеніл-М'-(І4-(4-амінокарбонілфеніл-)-2-(тетразол-5-ілуфеніл|Ісечовиною; М-З-трифлуорметилфеніл-М'-(4-(4-карбоксиметил)-2-(тетразол-5-іл)уфеніл|сечовиною; во М-З-трифлуорметилфеніл-М'-І(4-(4-анілінокарбонілфеніл-)-2-(тетразол-5-іл)уфеніл|сечовиною.
2. Сполука за п. 1, в якій один чи більш ніж один з ЕК", ВК", КЗ, К"Я та КЗ незалежно - СЕз, галоген, алкіл, алкокси, МО», ацил, СООН або арил, який, як варіант, заміщено МНСОВ 7, Сов", -СОМ(В 7», -«МНЗО»-В7, -80,Щ(2 7)», де В" є таким, як визначено в п. 1.
3. Сполука за п. 1, в якій В! - тетразоліл, ВЗ - галоген; В, В" та В - гідроген; ХУ є -МНСОМН-; 272 - СЕЗ або бо галоген; КЗ - гідроген або галоген; К 14 - гідроген або СЕ5; В"! і К 75 є такими, як визначено вище.
4. Сполука за п. 1, в якій КЕ" - тетразоліл; КЗ - галоген; Б, ВК" та В - гідроген; У є -МНСОМН-; 72 - СЕз або галоген; КЗ - гідроген або галоген; В" - гідроген або СЕз, В і В 5 - гідроген.
5. Сполука за п. 1, якою є: М-(3-бромфеніл)-М'-(2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-біфеніл)сечовина; М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-(М,М-диметилсульфамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-біфеніл)сечовина; М-(3-бромфеніл)-М'-(4-(М,М-диметилсульфамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-біфеніл)сечовина; М-(3-бромфеніл)-М'-(4-(М,М-диметилкарбамоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-біфеніл)сечовина; М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-аміно)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина; 70 М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-ацетиламіно-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина; М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4"-карбамоїл-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-біфеніл)сечовина; М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-(М,М-диметилкарбомоїл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-біфеніл)сечовина; М'«(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4"-карбокси-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-біфеніл)сечовина; М-(З-трифлуорметилфеніл)м'-(4-(М-фенілкарбамоїл)-2-(5-тетразоїл)-4-біфеніл)сечовина; М-(З-трифлуорметилфеніл)-М'-(2-(1-метилтетразол-5-іл)-4-біфеніл)сечовина; ІМ-(3-біфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина; ІМ-(3-(З-піридил)феніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина; М-(3-бромфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина; З-трифлуорметилфеніл-4-(4-бензоїлкарбонілфеніл)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)фенілсечовина; М-(3-бромфеніл)-М'-І(З'-нітро-2-(1-Н-тетразол-5-іл)біфеніл|сечовина; М-(3-бромфеніл)-М'-(4-(сульфоамідо-М-метилпіперазинілхлорид)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-біфеніл|сечовина; М-(3-бромфеніл)-М'-(4-(карбамоїл-М-метилпіперазин)-2-(1-Н-тетразол-5-іл)-4-біфеніл|сечовина; ІМ-(3,5-дихлорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(4-трифлуорметилфеніл)-.- М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; с М-(4-бромфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; о М-(З-метоксифеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(З-хлорфеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(З-метилфеніл)М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; ІМ-(3,4-дихлорфеніл)-М'-І(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; Й М-(2-нафтил)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(4-метил-З-нітрофеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; со М-(2-хлор-4-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; Ге ІМ-(3,5-ди(трифлуорметил)феніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(3,5-диметилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; о М-(4-етоксифеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; ї- М-(4-метоксифеніл)-М'-І4-бром-2-(1Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(2-трифлуорметилфеніл)-М'-І(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(2-бромфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; « М-(2-хлорфеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(2-флуорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; - с М-(4-хлор-З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; а М-(2-метилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; "» М-(2-етилфеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(4-метилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(2-нітрофеніл)М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; -і М-(3-флуорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; с М-(4-(2-пропіл|феніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(З-нітрофеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)уфеніл|сечовина; ко М-(3-ацетилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; бо 50 М-(4-нітрофеніл)М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; і фармацевтично прийнятні солі приєднання будь-якої з вищезазначених сполук. їз»
6. Сполука за п.1, якою є: М-(3-бромфеніл)-. М'(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; ІМ-(3,5-дихлорфеніл)-М'-І(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(4-бромфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(З-хлорфеніл)-М'-І4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; о ІМ-(3,4-дихлорфеніл)-М'-І(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; іме) ІМ-(3,5-ди(трифлуорметил)феніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(2-трифлуорметилфеніл)-М'-І(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; 60 М-(2-бромфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(2-хлорфеніл)- . М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(2-флуорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(2-хлор-З-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; М-(З-флуорфеніл)-М'-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-іл)феніл|сечовина; 65 і фармацевтично прийнятні адитивні солі будь-якої з вищезазначених сполук.
7. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-6, що включає реакцію сполуки формули ВІЗ в , в де с0-х ВІ ВІ5 де У -О або 5, а В", В"2, В З, В" та КЕ? визначено вище, зі сполукою формули то ВІ ві, ВА де В", В, ВУ, 27 та В? визначено вище, Б -- гідроген або алкіл, після чого, як варіант, отриману сполуку перетворюють у іншу сполуку згідно з винаходом та/або її фармацевтично прийнятну сіль, використовуючи звичайні способи.
8. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-6, що включає реакцію сполуки формули ІЗ Ви , Віз -5- х-йє- МНЕ ся (8) ВІ ВІЗ де Х, М, В? В", В2, ВЗ, Вя та ВК"? визначено вище, зі сполукою формули КІ ВЗ , в со 2 ЕЗ см є со К Із і - де Наї - галоген, а В", В2, ВУ, В та Е? визначено вище, після чого, як варіант, отриману сполуку перетворюють у іншу сполуку згідно з винаходом та/або її фармацевтично прийнятну сіль, використовуючи звичайні способи. «
9. Фармацевтична композиція, як блокатор каналів іонів хлору, що містить активну сполуку разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, яка відрізняється тим, що вона як З с активну сполуку містить сполуку за п. 1 в комбінації з однією чи більше сполуками, відомими у лікуванні "» кісткових метаболічних порушень, чи фармацевтично прийнятною сіллю цих сполук. "
10. Фармацевтична композиція як блокатор каналів іонів хлору, що містить активну сполуку разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, яка відрізняється тим, що вона містить як активну сполуку терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 чи її фармацевтично прийнятної - солі. 2)
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 для приготування ліків для лікування порушення або захворювання організму тварини, включаючи людину, що реагує на блокаду каналів іонів хлору. ю
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 для приготування ліків для лікування серпоподібно-клітинної анемії, Го! 20 набряку головного мозку унаслідок ішемії або пухлин, діареї, гіпертензії (діуретичної), кісткових метаболічних порушень, порушень, пов'язаних з остеокластами, кісткових метастазуючих форм раку, глаукоми, ї» алергічних чи запальних станів або для загоєння виразок.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 для використання разом з іншими сполуками, що контролюють кістковий метаболізм, для лікування кісткових метаболічних порушень чи станів. 59
14. Спосіб лікування порушення або захворювання організму тварини, включаючи людину, що реагує на Ф! блокаду каналів іонів хлору, при якому в організм тварини, що цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-6. де
15. Спосіб лікування порушення або захворювання організму тварини, що є серпоподібно-клітинною анемією, набряком головного мозку унаслідок ішемії або пухлин, діареєю, гіпертензією (діуретичною), кістковими 60 метаболічними порушеннями, порушеннями пов'язаними з остеокластами, кістковим метастазуючим раком, глаукомою, алергічними чи запальними станами або виразками, при якому в організм тварини, включаючи людину, що цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-6.
16. Спосіб лікування порушення або захворювання організму тварини, що є кістковим метаболічним порушенням, при якому в організм тварини, включаючи людину, що цього потребує, вводять терапевтично бо ефективну кількість одної чи більше сполуки за будь-яким з пп. 1-6, як варіант, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одної чи більше сполуки, відомої у лікуванні кісткових метаболічних порушень. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) « (ее) с (зе)
м. -
с . и? -І (95) іме) ге» ШИ с» іме) 60 б5
UA2001021084A 1998-10-22 1999-10-19 Substituted phenyl derivatives, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon (variants) UA73284C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199801362 1998-10-22
PCT/DK1999/000575 WO2000024707A1 (en) 1998-10-22 1999-10-19 Substituted phenyl derivatives, their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73284C2 true UA73284C2 (en) 2005-07-15

Family

ID=8104026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001021084A UA73284C2 (en) 1998-10-22 1999-10-19 Substituted phenyl derivatives, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon (variants)

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6706749B2 (uk)
EP (2) EP1123274B1 (uk)
JP (2) JP3960754B2 (uk)
KR (1) KR100799892B1 (uk)
CN (1) CN1263733C (uk)
AP (1) AP2001002103A0 (uk)
AT (1) ATE286021T1 (uk)
AU (1) AU759275B2 (uk)
BR (1) BR9914638A (uk)
CA (1) CA2342626A1 (uk)
DE (1) DE69922986T2 (uk)
EE (1) EE04849B1 (uk)
ES (1) ES2235522T3 (uk)
HU (1) HUP0103673A3 (uk)
IL (2) IL141479A0 (uk)
IS (1) IS2215B (uk)
NO (1) NO20011956D0 (uk)
NZ (1) NZ510098A (uk)
OA (1) OA11665A (uk)
PL (1) PL198852B1 (uk)
PT (1) PT1123274E (uk)
RU (1) RU2218328C2 (uk)
SK (1) SK5222001A3 (uk)
TR (1) TR200101126T2 (uk)
UA (1) UA73284C2 (uk)
WO (1) WO2000024707A1 (uk)
ZA (1) ZA200101824B (uk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10102977A1 (de) 2001-01-23 2002-08-01 Thomas Jentsch Testsystem zur Entwicklung von Therapeutika, insbesondere von Wirkstoffen zur Behandlung von Osteoporose
WO2002059356A2 (en) * 2001-01-23 2002-08-01 Nordic Bioscience A/S Method for screening compounds for activity in treating an osteoclast related bone disease
US20050080112A1 (en) * 2001-06-22 2005-04-14 Madsen Lars Siim Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil acitvity
WO2003014727A1 (fr) * 2001-08-08 2003-02-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Medicaments pour maladies cardiaque
US7087631B2 (en) 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
US7078423B2 (en) 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
US7291603B2 (en) 2002-07-24 2007-11-06 Ptc Therapeutics, Inc. Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations
NZ537809A (en) * 2002-08-01 2007-05-31 Neurosearch As 1-H-tetrazol-5-yl(phenyl) urea derivative compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
AU2003258491A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-29 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
MXPA05002493A (es) * 2002-09-05 2005-05-27 Neurosearch As Derivados de diarilurea y su uso como bloqueadores del canal del cloro.
MXPA05005409A (es) 2002-11-21 2005-08-03 Neurosearch As Derivados de arilureido y su uso medico.
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
UA81664C2 (uk) * 2003-06-17 2008-01-25 Ньюросерч А/С Похідні дифенілсечовини та їх застосування, як блокаторів хлоридних каналів
BRPI0412263B1 (pt) 2003-07-22 2019-10-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de diaril e aril heteroaril uréia, uso e composição farmacêutica contendo os mesmos, bem como processo para preparação da dita composição
ATE415959T1 (de) 2003-09-04 2008-12-15 Neurosearch As Herg1-kanal-öffner zur behandlung von herzarrythmien
WO2005023238A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Poseidon Pharmaceuticals A/S Erg channel openers for the treatment of hyperexcitability-related neuronal diseases
WO2005103011A1 (en) * 2004-03-23 2005-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n’-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
CA2563038C (en) 2004-04-02 2013-10-29 Gaik Beng Kok Neurologically-active compounds
RU2420520C2 (ru) * 2004-04-02 2011-06-10 Прана Биотехнолоджи Лимитэд Неврологически-активные составы
WO2005113489A1 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Proteotech, Inc. Substituted n-aryl benzamides and related compounds for treatment of amyloid diseases and synucleinopathies
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
TWI367098B (en) * 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
EP1858877B1 (en) 2005-01-14 2014-03-12 Gilead Connecticut, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
AU2006206687A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
WO2007104719A1 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives and their use as chloride channel blockers or bkca channel modulators
NZ572591A (en) 2006-04-14 2012-01-12 Prana Biotechnology Ltd 3N-substituted 8-hydroxy-quinazolin-4-ones
EP2027119A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN102827081A (zh) 2006-05-18 2012-12-19 艾尼纳制药公司 用作5-ht2a 血清素受体调节剂的苯基-吡唑的晶型和其制备方法
EP2018371B1 (en) 2006-05-18 2015-03-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
EP2190844B3 (en) 2007-08-15 2013-07-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US20100286149A1 (en) * 2007-11-26 2010-11-11 Antonio Nardi Novel benzamide derivatives useful as potassium channel modulators
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
CA2741731A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
WO2011022028A2 (en) * 2009-05-18 2011-02-24 Tufts University Small molecule antagonists of phosphatidylinositol-3, 4, 5-triphosphate (pip3) and uses thereof
GB0915196D0 (en) 2009-09-01 2009-10-07 King S College London Therapeutic compounds and their use
EP2493468A1 (en) * 2009-10-30 2012-09-05 Sanofi Amino-benzoic acid derivatives for use in the treatment of dihydrogenase-related disorders
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
RU2434851C1 (ru) * 2010-07-22 2011-11-27 Александр Васильевич Иващенко Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
US9834537B2 (en) 2013-11-27 2017-12-05 Korea Institute Of Science And Technology Compounds as chloride channel blocking agent
WO2016001452A1 (en) * 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
EP3322415A4 (en) 2015-07-15 2019-03-13 Axovant Sciences GmbH DIARYL AND ARYLHETEROARYL UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR FOR PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF HALLUCINATIONS RELATED TO A NEUROGENERATIVE DISEASE
PL3622953T3 (pl) 2016-05-17 2021-08-16 Scandion Oncology A/S Leczenie skojarzone nowotworu
UY37806A (es) 2017-07-11 2020-01-31 Vertex Pharma Carboxamidas como moduladores de los canales de sodio
US12441703B2 (en) 2019-01-10 2025-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2020146612A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
WO2022056447A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Genzyme Corporation Carboxylic acid-containing compounds as modulators of bis-phosphoglycerate mutase for the treatment of sickle cell disease
EP4355322A1 (en) 2021-06-14 2024-04-24 Scandion Oncology A/S Methods of increasing the plasma drug exposure of anticancer agents
US20240277666A1 (en) 2021-06-14 2024-08-22 Scandion Oncology A/S Combination Treatments for Cancer Patients and Methods for Identifying Same
EP4104834A1 (en) 2021-06-14 2022-12-21 Scandion Oncology A/S Combination treatments for cancer patients and methods for identifying same
TW202321205A (zh) 2021-07-16 2023-06-01 丹麥商斯坎丁腫瘤公司 Sco-101的熱力穩定形式
CN117229258B (zh) * 2022-06-07 2024-07-19 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用
WO2024013058A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Scandion Oncology A/S Salts of sco-101 and methods involving salts
WO2025125679A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Scandion Oncology A/S Improved anti-cancer treatment regimen

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1055786A (en) * 1963-07-12 1967-01-18 Ici Ltd Urea derivatives
FR2100943A1 (en) * 1970-07-23 1972-03-24 Ici Ltd O-carboylcarbanilides from anthranilic acid and substd - isocyanates - immuno-suppressive agents
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
CA1156250A (en) * 1979-10-15 1983-11-01 Eastman Kodak Company Cyan dye-forming couplers
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
EP0210574B1 (de) 1985-07-31 1991-10-23 Hoechst Aktiengesellschaft N-Substituierte 5-Nitroanthranilsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
US4889612A (en) 1987-05-22 1989-12-26 Abbott Laboratories Ion-selective electrode having a non-metal sensing element
US4921997A (en) * 1988-06-15 1990-05-01 Montefiore Medical Center Method of synthesis and novel compounds for pharmaceutical uses
EP0518961A1 (fr) 1990-03-07 1992-12-23 Aventis Pharma S.A. Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
US5489612A (en) 1991-08-23 1996-02-06 The University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Calixarene chloride-channel blockers
US5273992A (en) 1992-11-02 1993-12-28 Beth Israel Hospital Assoc. Inc. Method for reducing sickle erythrocyte dehydration and delaying the occurrence of erythrocyte sickling in-situ
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
CA2137755C (en) * 1994-06-07 2002-07-02 William H. Waugh Palliation of sickle cell disorders by phenylurea, benzylurea, or phenylethylurea or by a homolog ring-substituted with one methoxyl, methyl, or hydroxyl radical
US5559151A (en) 1994-11-30 1996-09-24 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of chloride channel blockers
DE4447096C2 (de) * 1994-12-29 1998-12-03 Rehau Ag & Co Stabilisierte chlorhaltige Polymerisate und Verwendung von funktionellen Harnstoff-Derivaten als Stabilisatoren
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
WO1997040028A1 (en) * 1996-04-23 1997-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme
WO1997045400A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
SK282818B6 (sk) * 1997-04-22 2002-12-03 Neurosearch A/S Substituované fenylderiváty, ich príprava, použitie a farmaceutický prípravok
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
EP1042305B1 (en) * 1997-12-22 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp. INHIBITION OF p38 KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICAL DIPHENYL UREAS

Also Published As

Publication number Publication date
AP2001002103A0 (en) 2001-03-31
ATE286021T1 (de) 2005-01-15
PT1123274E (pt) 2005-04-29
EE04849B1 (et) 2007-06-15
WO2000024707A1 (en) 2000-05-04
AU759275B2 (en) 2003-04-10
US20020032210A1 (en) 2002-03-14
IL141479A0 (en) 2002-03-10
DE69922986D1 (de) 2005-02-03
OA11665A (en) 2004-12-08
CN1263733C (zh) 2006-07-12
CA2342626A1 (en) 2000-05-04
SK5222001A3 (en) 2002-05-09
CN1322194A (zh) 2001-11-14
HUP0103673A2 (hu) 2002-02-28
EP1123274A1 (en) 2001-08-16
ES2235522T3 (es) 2005-07-01
EE200100185A (et) 2002-08-15
HK1040699A1 (en) 2002-06-21
IL141479A (en) 2006-08-20
BR9914638A (pt) 2001-07-03
NZ510098A (en) 2003-09-26
RU2218328C2 (ru) 2003-12-10
KR20010080270A (ko) 2001-08-22
JP3960754B2 (ja) 2007-08-15
NO20011956L (no) 2001-04-20
JP2002528432A (ja) 2002-09-03
IS2215B (is) 2007-03-15
PL347371A1 (en) 2002-04-08
US6706749B2 (en) 2004-03-16
NO20011956D0 (no) 2001-04-20
PL198852B1 (pl) 2008-07-31
DE69922986T2 (de) 2005-07-07
IS5875A (is) 2001-03-02
KR100799892B1 (ko) 2008-01-31
EP1514867A2 (en) 2005-03-16
HUP0103673A3 (en) 2003-03-28
ZA200101824B (en) 2002-03-05
AU6325999A (en) 2000-05-15
TR200101126T2 (tr) 2001-09-21
EP1123274B1 (en) 2004-12-29
EP1514867A3 (en) 2005-03-23
JP2003246773A (ja) 2003-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73284C2 (en) Substituted phenyl derivatives, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon (variants)
US6696475B2 (en) Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
RU2197482C2 (ru) Замещенные фенильные производные, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения (варианты)
EP0910358A1 (en) Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels
US6413996B2 (en) Diaminocyclobutene-3,4-dione derivatives, their preparation and use
JP2018502896A (ja) 二機能性化合物および尿酸レベルを低下させるための使用
CZ20011020A3 (cs) Substituované fenylové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití