UA72632C2 - Карбамати, похідні від арилалкіламінів - Google Patents
Карбамати, похідні від арилалкіламінів Download PDFInfo
- Publication number
- UA72632C2 UA72632C2 UA2003010718A UA2003010718A UA72632C2 UA 72632 C2 UA72632 C2 UA 72632C2 UA 2003010718 A UA2003010718 A UA 2003010718A UA 2003010718 A UA2003010718 A UA 2003010718A UA 72632 C2 UA72632 C2 UA 72632C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound according
- alkyl
- group
- drugs
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 title description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 5
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 2-benzodioxolanyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 6
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 abstract description 9
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 abstract description 9
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 abstract 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 3
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- WKHABRRJMGVELW-UHFFFAOYSA-N (3-phenylphenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 WKHABRRJMGVELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 102000017923 CHRM5 Human genes 0.000 description 1
- 101150064612 CHRM5 gene Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
- G03B27/00—Photographic printing apparatus
- G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
- G03B27/00—Photographic printing apparatus
- G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
- G03B27/14—Details
- G03B27/16—Illumination arrangements, e.g. positioning of lamps, positioning of reflectors
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
- G03B27/00—Photographic printing apparatus
- G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
- G03B27/14—Details
- G03B27/30—Details adapted to be combined with processing apparatus
- G03B27/303—Gas processing
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03D—APPARATUS FOR PROCESSING EXPOSED PHOTOGRAPHIC MATERIALS; ACCESSORIES THEREFOR
- G03D13/00—Processing apparatus or accessories therefor, not covered by groups G11B3/00 - G11B11/00
- G03D13/002—Heat development apparatus, e.g. Kalvar
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується карбаматів з загальною структурною формулою (1), у якій Rl, R2, R3 є Н, ОН, SH, CN, F, СІ, Br, І, (С1-С4)-алкілтіо, (С1-С4)-алкоксил, (С1-С4)-алкоксил, заміщений одним або кількома радикалами F, карбамоїламін, (С1-С4)-алкіл і (С1-С4)-алкіл, заміщений одним або кількома радикалами F, чи ОН; R4 являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіловий чи циклоариловий радикал (гетероалкіловий радикал або ні). Амін хінуклідинового кільця може також формувати четвертинні амонієві солі або перебувати в окисненому стані - (N-окисел). Карбамати (1) є антагоністами мускаринового рецептора М3 і вибірково рецептора М2. Отже, вони можуть бути використані для лікування нетримання сечі (зокрема через нестабільний стан сечового міхура), синдрому легко збудливого кишечнику, захворювань дихальних шляхів (зокрема хронічного обструктивного легеневого захворювання, хронічних бронхітів, астми, емфіземи і ринітів), а також при оперативному офтальмологічному втручанні. EMBED ISISServer
Description
Даний винахід стосується нових сполук типу хінуцидил М-феніл-М-алкілкарбамату, що діють як препарати, що нейтралізують активність мускаринового рецептора (рецептора мускаринізму), способу приготування таких сполук та способу їх використання для профілактики і лікування захворювань, що належать до дихальних шляхів, травного тракту, сечової системи.
Відомо, що сполуки, які справляють нейтралізуючу дію на мускариновий рецептор (рецептор мускаринізму), викликають бронхолітичний стан, пригнічення моторики шлунково-кишкового тракту, зниження шлункової секреції (зниження інтенсивності виділення шлункового соку), ксеростомію (сухість у роті), мідріаз (розширення зіниці), тахікардію, а також пригнічення стисливості (функції скорочення) сечового міхура.
За період з 1983 по 1993 рік безперервно робилися спроби розширити діапазон і вдосконалити фармакологічні властивості засобів, що впливають на мускариновий рецептор (рецептор мускаринізму),
Протягом цього періоду були клоновані з одержанням експресією загалом п'ять людських генів, що кодують підтипи мускаринового рецептора (рецептора мускаринізму) (Мі, М», М»з, Ма, М»), які кодували п'ять функціональних рецепторів (Мі, Ме, Мз, Ми, М»). Хоча рецептор М5 ще не цілком охарактеризований, він вже сприймається як функціональний рецептор, відповідно до норм МО-ІОРНАВ (М. Р. Саштйейа еї аїІ; Рпагтасо).
Аеу. 1998,50,279-290).
Рецептор Мі є постсинаптичним нейронним рецептором, що локалізується, в основному, у мозку і периферійних парасимпатичних залозах. У гладкому серцевому м'язі знаходиться основна популяція рецепторів Мо. Рецептор Мз, переважно, локалізується в залозистих екзокринних тканинах, наприклад, у слинних залозах. Рецептор Ме, в основному, є присутнім, переважно, у корі головного мозку, у смугастому тілі і деяких периферійних зонах у спеціальних видів. У гладкому м'язі кишечнику, сечовому міхурі і бронхах співіснують рецептори М» і Мз. Проте функціональна інформація, одержувана традиційним шляхом, вказує на те, що рецептор Мз відповідальний за скорочувальну дію ендогенних нейротрансмітерів в останніх трьох видах тканин. Таким чином, значний інтерес викликає вирішення технічної задачі, що полягає в одержанні препаратів, вибірково нейтралізуючих дію рецептора Мз, щоб уникнути несприятливого його впливу внаслідок екранування інших мускаринових рецепторів. У даний час оксибутинін (Мірроп бпіпуаку) і толтеродин (Рпагтасіа), нарівні з іншими речовинами, є в наявності на комерційному ринку, причому обидва виявляють понижену вибірну чутливість до рецепторів Ме, Мз. Однак дерифенацин (Ріїзеї) ії УМ-905 (Матапоисії), обидва в стадії розвитку, виявляють нейтралізуючу дію щодо рецептора Мз без будь-якого значного афінітету стосовно рецептора М». он й СХ о. и виб , (0)
Охубшупіп Топегодіпе бодай о
М | М ще гу є ї М
Оагієлпасій УМ-805
Існує декілька патентних заявок, розкриваючих сполуки з карбамідними структурами, що виявляють властивості, які вибірково нейтралізують рецептор Мз: УРО4/95071-А, М/О95/06635-А, ЕР747355-А, ЕР801067-
А. Усі перелічені документи описують карбамати, відмінні від тих, які розкриті у даному винаході, і тільки один з них описує сполуку, яка є найбільш близькою за структурою до сполуки за даним винаходом.
З викладеного вище зрозуміло, чому такий великий інтерес викликають нові терапевтичні засоби, що виявляють властивості, вибірково нейтралізуючі рецептор Мз.
Суть даного винаходу полягає у створенні нових карбаматів з основною формулою (1)
КЗ
Кк
М й Ов)
Кі ва (І) і стереоізомерів, сумішей стереоізомерів, їхніх фармацевтично прийнятних солей і фармацевтично прийнятних сольватів, у яких АТ, Н2, ВЗ є радикалами, незалежно один від одного обраними з групи, що складається з Н, ОН, 5Н, СМ, Е, СІ, Ві, І, карбамоїламіну, (С1-Са)-алкілтіо, (С1-Са)-алкоксилу, (С1-Са)- алкоксилу, заміщеного одним або кількома Р, (С1-С4)-алкілу і (С1-Са4)-алкілу, заміщеного одним або кількома Е або ОН; як альтернатива, або НІ і 82, або Н2 і З можуть формувати бірадикал, обраний з групи, що складається з -СН»-СНе-СнНе- і -СН»-СНа-СНео-СНе-.
У сполуках за формулою (1) В4 є радикалом, обраним з групи, що складається з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу, бщикло|2.2.1|гептанілу, 2-, З-тієнілу,
2-, З-фурилу. 2-, 3-, 4-піридилу, 1-, 2-нафтилу, 1-, 2-бензодіоксоланілу, 1-, 2-бензодіоксанілу, фенілу і фенілу, заміщеного одним або кількома замісниками, обраними з групи, що складається з ОН, 5Н, СМ, Е, СІ, Ве, І, карбамоїламіну, гідроксикарбонілу, (С1-Са)-алкоксикарбонілу, (С1-Са)-алкілтіо, (С1і-Са)-алкілу, (С1-Са)- алкоксилу, (С1-Са4)-алкілу, заміщеного одним або кількома Е чи ОН, і (С1-Са)-алкоксилу, заміщеного одним або кількома РЕ.
В одному з прикладів здійснення як НЯ4 використаний феніл або феніл, заміщений одним чи кількома замісниками, обраними з групи, що складається з ОН, 5Н, СМ, Е, СІ, Ву, І, карбамоїламіну, гідроксикарбонілу, (С1-Са)-алкоксикарбонілу, (С1-Са4)-алкілтіо, (С1-С4)-алкілу, (С1-С4)-алкоксилу, (С1-Са4)-алкілу, заміщеного одним або кількома Е чи ОН і (С1і-С4)-алкоксилу, заміщеного одним або кількома Е. Ще в одному з прикладів здійснення 4 є радикалом, обраним з групи, що складається з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу, біцикло(2.2.1|гептанілу, 2-, З-тієнілу, 2-, З-фурилу, 2-, 3-, 4- піридилу, 1-, 2-нафтилу, 1-, 2-бензодіоксоланілу і 1-, 2-бензодіоксанілу.
Атом азоту хінуклідинового кільця може бути в окисненому стані (М-окисел) чи у вигляді фармацевтично прийнятної четвертинної алкіламонієвої солі, у якій алкіловий ланцюг, від 1 до 4 атомів вуглецю, може бути лінійним або розгалуженим.
Найбільш прийнятними є сполуки за формулою (1), у яких вуглець З хуніклідинового кільця є (АВ), що мають формулу:
ВЗ во 0 -ї ха ій о (в) ві ВА
У тих випадках, коли сполуки за формулою (1) мають асиметричний вуглець, їхні рацемічні суміші можуть бути розчинені у їхніх дзеркальних ізомерах (енантиомерах) із застосуванням традиційних способів, наприклад, методом хроматографічного поділу з хіральною стаціонарною фазою або шляхом фракціонованої кристалізації їхніх діастерезомеричних солей. Останні можуть бути приготовлені в результаті реакції з енантиоморфно-чистими кислотами. Хіральні сполуки за формулою (1) можуть бути також отримані в результаті енайтиоселективного синтезу за допомогою хіральних попередників.
Даний винахід стосується також фізіологічно прийнятних солей карбаматів за основною структурною формулою (1), зокрема солей добавок (адитивних солей) з мінеральними кислотами, наприклад, хлористоводневою, бромноватоводневою, азотною, сірчаною, фосфорною кислотами, а також з органічними кислотами, наприклад, щавлевого, бурштиновою, фумаровою, винною, малеїновою кислотою.
Даний винахід стосується також М-окислів карбаматів за основною структурною формулою (1) і четвертинних (С1-С4)-алкіламонієвих солей таких карбаматів з фармацевтично прийнятними аніонами.
Сполуки за основною структурною формулою (1) можуть бути приготовлені двома основними способами (а саме А і В), поданими на схемі. Вихідні арилалкіламіни (ІІ) відомі на комерційному ринку або можуть бути отримані відомими способами, наприклад, алкілуванням анілінів, відновним амінуванням чи відновленням анілідів.
У відповідності зі способом А, ацилювання арилалкіламіну (Ії) за допомогою хлороформату (наприклад, метилхлороформату. етилхлороформату чи 4-нітрофенілхлороформату) в інертному розчиннику (наприклад, у диметилформаміді, СНеСі», 1,2-дихлоретані, тетрагідрофурані або толуолі) здійснюється спочатку при температурі від О"С до температури флегми розчинника. У деяких випадках доцільно проводити реакцію, використовуючи відповідний хлороформат як розчинник або використовуючи основу як третинний амін чи карбонат калію. Потім алкоксилова складова вводиться в результаті реакції трансетерифікації між проміжною ланкою (проміжним продуктом) карбамату (ПП) і З-хінуклідолом, використовуючи основу, наприклад, натрієвий метал, гідрид натрію чи метоксид натрію. Реакція може проводитися при температурі, від 20"С до температури флегми використаного розчинника.
У відповідності зі способом В, З3-хінуклідол спочатку вступає в реакцію з хлороформатом (наприклад, трихлорометилхлороформатом) в інертному розчиннику (наприклад, диметилформаміді, СНесСіг2,1,2- дихлоретані) при температурі флегми розчинника для одержання відповідного хлоргідрату хлороформату хінуклідолу. Потім арилалкіламін (Ії) алкілують хлороформатом хінуклідолу. Реакцію здійснюють в інертному розчиннику (наприклад, у диметилформаміді, СНеСі», СНОСІз,1,2-дихлоретані) при температурі від 207 до температури флегми розчинника.
Як показують додані, до матеріалів заявки об'єднані дослідження людського мускаринового рецептора, сполуками за даним винаходом є речовини, що нейтралізують дію рецептора Мз вибірково, у порівнянні з відношенням до рецептора Ме». З цією метою вони можуть бути використані для лікування нетримання сечі (зокрема викликаного нестійким станом сечового міхура), синдрому легко збудливого кишечнику, а також респіраторних захворювань (зокрема хронічного обструктивного (закупорювального) легеневого захворювання, хронічних бронхітів, астми, емфіземи і ринітів), а також при офтальмологічних втручаннях для лікування ураження ока.
Таким чином, ще одним аспектом даного винаходу є використання карбаматів за формулою (1) для приготування ліків для лікування наступних захворювань: нетримання сечі, зокрема викликаного нестійким станом сечового міхура, синдрому легко збудливого кишечнику, респіраторних захворювань, зокрема хронічного обструктивного (закупорювального) легеневого захворювання, хронічних бронхітів, астми, емфіземи і ринітів. Крім того, їх використання при приготуванні ліків для офтальмологічного втручання з метою лікування запального ураження ока також входить в обсяг захисту за даним винаходом.
но, дз . ох
МАЙ КМ ля м сооож х ШЕ ц ро - в в ц я С в де и
КИ й руш І ті І Ваве
Й а !
М 5 '
Мод А т
Ко, я х 7
М о кА ре 2 в я
Я і
Е: ! да
НЯ
Ной, С Чи сю ТА ян ОТ -М же і во ; Ше А й
Н ОК і ще !
БА в-щ
Но
Ф
Дослідження на зв'язування людських мускаринових рецепторів М» і Мз
Наводимо дослідження, що демонструють пригнічувальну дію сполук за формулою (1) на рецептор Мз, а також їхню вибірковість у порівнянні з відношенням до рецептора М».
Перераховано результати, отримані для клонованих людських мускаринових рецепторів М», М"з3, і описана використана при цьому методика проведення досліджень.
Були використані мембрани з клітин СНО-К1. розсічені людськими рецепторами Мо або Мз (Ресеріог
Віоіосду). Підсумковою експериментальною процедурою для обох рецепторів стало наступне: мембрани (15- 2Онг) були інкубовані з |ЗНІ-ММ (0,3-0,5нМ) протягом бОхв при 2570 за присутності або за відсутності препаратів, що приглушують дію рецепторів. Інкубацію виконували в полістиролових мікропланшетах з 96 лунками з загальним інкубаційним обсягом 0,2мл РВ5 рН 7,4. У паралельних дослідженнях за присутності атропіну (ЗИМ) не було виявлено специфічного зв'язування. Зразки фільтрували через склотканину типу СР/С, попередньо інкубували РЕЇ 0,395. Фільтри промивали 3-4 рази 50мММ Ттів-НСЇ, 0,995 масі, рН 7,4 при 4"С та висушували при 50"7С протягом 45хв. Радіоактивність на фільтрі визначалася методом підрахунку (імпульсів) у рідкій фазі.
Для розрахунку постійної інгібування (Кі) були проаналізовані криві зміщення методом нелінійної регресії (СгарпаРаа Р'іієт). Постійна дисоціації (Ка) РНІ-ММ5 для кожного рецептора була отримана за допомогою кривих насичення, отриманих при тих самих режимах, при яких ставилися експерименти на речовинах, що приглушують рецептори. Отримані результати, подані у вигляді середнього значення результатів двох самостійних експериментів, причому кожний з них дублювався, внесені в таблицю, наведену нижче.
Відношення Мег/Мз, що перевищують 1, вказують на селективну активність препарату, що приглушує активність рецептора М.
Винахід може бути продемонстрований наступними не обмежуючими обсяг захисту прикладами його здійснення.
Посередник 1: (Н8)-3-хінуклідилхлороформат, хлоргідрат
До розчину 8,7мл (74,8ммол.) трихлорметилхлороформату в 240мл дихлорметану по краплях додавали розчин 4,75г (37 4ммол.) (8)-3-хінуклідолу в 240мл дихлорметану при температурі 0"С в інертній атмосфері та при безперервному перемішуванні. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, а розчинник відганяли при пониженому тиску для одержання 8,46г (37,4ммол.) білої твердої речовини, що відповідає сполуці, зазначеній у назві. ІН(нерозчинний осад) (КВг, см"): 3980, 2650-2500, 1776.
Приклад 1: 3-хінуклідил М-бензил-М-фенілкарбамат, хлоргідрат
Спосіб А
До розчину 5,1г (20ммол) М-бензил-М-фенілкарбамату (Оаппіеу, Ї. У. дгуд. Спет.,1957. 22, 268) і 7,63г (боммол) З-хінуклідолу у 120мл толуолу додавали 800мг (20ммол) гідриду натрію (6095 дисперсія в маслі (нафті)), суміш кип'ятили протягом трьох годин. Протягом всього цього часу толуол повинен був заміщати дистильований (що відганяється) обсяг. Первинному продукту, отриманому в результаті реакції, давали можливість охолонути, потім його розбавляли толуолом (250мл), промивали водою і висушували в атмосфері безводного сульфату натрію. Після цього розчинник відганяли під пониженим тиском. Одержане масло (нафту) обробляли при кімнатній температурі етанолом, насиченим хлористим воднем, розчинник відганяли, а одержаний твердий продукт білого кольору поділяли на фракції сумішшю з пропорційним складом 1:1 етилацетату/простого діетилового ефіру з метою одержання 230мг (0,бммол.) твердого білого продукту, що відповідає сполуці, зазначеній у назві (точка плавлення: 54"С).
Спосіб В
До суспензії приготовленої з 750мг (2,58ммол) хлоргідрату З-хінуклідилхлорформату у 20мл 1,2- дихлоретану додавали по краплях розчин 395мг (2,15ммол) М-фенілбензиламіну у 5мл 1,2-дихлоретану. Після завершення операції додавання суміш зрошували протягом трьох годин. Одержаному в результаті реакції первинному продукту давали можливість охолонути, а розчинник відганяли при пониженому тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (елюент: хлороформ-метанол 10:1) з одержанням 720мг (1,95ммол) гідроскопічної піни, що відповідає сполуці, зазначеній у назві. ІВ(нерозчинний осад) (КВг, см"): 3400-3200, 2700-2300,1700. см". "Н-АММ (бтме, СОСІ з, часток на млн.): 12,30 (1Н, 5), 7,20-6,90 (10Н, т), 5,10 (ІН, т), 4,83 (2Н, т), 3,52 (1Н, т), 3,18 (4Н, т), 2,80 (1Н, т), 2,34 (1Н, 5), 1,92 (2Н, т), 1,60 (2Н, т).
Приклад 2: (В)-3-хінуклідил М-бензил-М-фенілкарбамат, хлоргідрат
Сполуку, зазначену у даному пункті, одержували у відповідності зі способом, описаним у прикладі 1 (спосіб А), починаючи з 390мг (1,5ммол) етил М-бензил-М-фенілкарбамату, 587мг (4,6ммол) (Н)-3-хінуклідолу і б1імг (1,5ммол) гідриду натрію. Одержаний осад був очищений методом колонкової хроматографії (елюент: хлороформ: метанол 5:1), виділене масло (нафту) обробляли при кімнатній температурі етанолом, насиченим хлористим воднем, а розчинник відганяли. Після цього одержаний твердий продукт білого кольору поділяли на фракції простим діетиловим ефіром і висушували при пониженому тиску при 407С з метою одержання 310мг (0,вммол) твердого білого продукту, що відповідає названому хлоргідрату. Точка плавлення: 502С. (од"»о : -26,5 (с-1,0; НгО) ІВ(нерозчинний осад) (КВг, см"): 2700-2300,1700. "Н-ВММ (бтме, СОСІ з, часток на млн.): 12,30 (1Н, 8), 7,20-6,90 (ТОН, т), 5,10 (1Н, т), 4,83 (2Н, т), 3,50 (1Н, т), 3,18 (4Н, т), 2,80 (1Н, т), 2,35 (1Н, 5), 1,99 (2Н, т), 1,61 (2Н, т).
Приклад 3: (Н8)-3-(М-бензил-М-фенілкарбамоїлокси)-1-метилхінуклідиніум йодид
Розчин З0бмг (0,89ммол) М-бензил-М-фенілкарбамату (А)-3-хінуклідилу (приклад 2) і ббил метилиодиду (0,98ммол) у Умл ацетону зрошували протягом 2 годин. Первинному необробленому продукту реакції давали можливість охолонути при кімнатній температурі, а розчинник відганяли при пониженому тиску. Одержаний твердий продукт подрібнювали за допомогою простого діетилового ефіру і висушували в умовах вакууму при температурі 40"С з метою одержання 480мг (0,89ммол) гідроскопічної твердої речовини білого кольору, що відповідає сполуці, зазначеній у назві прикладу. ІВ(нерозчинний осад) (плівка, см"): 1690.
Приклад 4: М-феніл-М-бензил-3-хінуклідилкарбамат, М-окисел
Суспензію Зб0Омг (0,9ммол) М-феніл-М-бензил-З-хінуклідилкарбамату у 20мл дихлорметану і 95мг (1/ммол) бікарбонату натрію оохолоджували до 0"С, а потім додавали 567мг (1,їммол) т- хлоропероксибензойної кислоти (7090). Реактивній суміші давали можливість охолонути до кімнатної температури при перемішуванні протягом години. Потім органічний шар промивали 595 розчином тіосульфату натрію, висушували в атмосфері безводного сульфату натрію і відфільтровували, а розчинник відганяли при пониженому тиску. Одержаний осад очищали методом колонкової хроматографії, використовуючи хлороформ:метанол 5:1 як елюент. Було одержано 289мг (0,82ммол) безбарвної маслянистої речовини, що відповідає зазначеній вище сполуці. ІВ(нерозчинний осад) (плівка, см"): 1702.
Наведена вище таблиця включає інші приклади речовин, які були приготовлені способом, аналогічним описаному вище, що очевидно для кожного фахівця, кваліфікованого в даній галузі техніки. Значення інтенсивності впливу речовин, що пригнічують активність людського Мз (вираженої у вигляді афінної постійної (постійної зв'язування за спорідненістю) К(пМ)), показані в колонці Мз.
Відношення між спорідненістю рецепторів Ма і Мз показане в колонці Ме/Мз, у якій значення, що перевищує 1, вказує на селективність стосовно рецептора М3.
Ех. | Й 001 ма | мама Пвст)
ОКСИБУПННО й ж 1.29 14
ІЙ | Ї я а : оотолтЕРОднН о т | шк
Ше з й С шина шишки
Голо 5
Гу шоб і !
ДАРІФЕНАЦІН С й Ї сек 2.93 | В « і ши ї 58 ши ї бо - ння т : : т : ця М 0 КЕ
У М:905 | Хі С ряла | 24 - ше ши ! ще ; припи ма вс иоов орто ня пло п п п вип сети Ми ч Ї 045 | 10 | 47002
ЗШЗ- - - й. 5 2Ш2ВЗ3------
СА з що 318 00047000. с
АВ КА ря ет і 1 М ше 3. | р й І 26 то 16809 ; І і сх шо шо
! І і. 4 Во в | | ря зритваві ! | су ше ше ща | І. ай
Осип І ! і су 00474700 тов й І, ншшшшши шишканншиш -2 шини - ва - ! я | | і КА | | |. 8 | ще в Ї вд 87 тов, і ? р Ї ! ! | ! ---- 4 7 | в | 245 3 | . - | су | | з рення сот чни вх --р- в. | С оз | те й ня 9 | в 19.6 | 80136 18 виш
ЩІ Ї є. А | тн ло | Бе вшщ | 0.14 | м (мова пи и чинни м | СВ | 13 14400 | 16977) су ши в шо ши ше
АТ НИ
12 | Є но 30.7 в 16879
А- 26511 і | "до. В КЕ ї / Е 13 о ШІ ам? |в з, , ше сови терня
СА па | 1702.0 14 | го 21 | зво -- А г | май Ї о 0.53 | 214. | 47022
І | | КО, і вла у ро ши й | 423 |) 43 047120 71 пи шль а ИН і ші ! б іт 17 ! ОД | по 496010 і | в. СУ | | |!
ЗА-Н - Я : не : нин ни ше 18 си 082 154 | - ж | ! !
18 | й й 12 | 23 | 47078 ол Й 2а ж (08аз Ме тов, школи Ши Ши Ще той зі ща ши м45 5 1740 й Ж, ше ба ЩІ 22 | . ХА | бі тво, до ще рення і ав МИ - рення шк | зе ки 23 | сл | 0.73 | а | 16944. со ши: Не в. кі
Ї Ї шк Е в 0.48 33 | 1707 ! | | й й ШИ і ШИ ! нн а нн
КА во рАЙ | 17 | 19. | чвезв |.
тет і 26 і ПЕК 50 15578 о | | шк : Е й
С | щі 27 | ду вд? ва яма - рр 1 ода | | -ЙощвюО 28 | 4,5 3516936) й і Ша ни ши Ш ! | дл 29 С 14 | ово |м5а ода у, зо в. ле ба | та 16944 шшш: лИ І сш | !
Св о 3 | І Я 032 | 52 | 18982 су ни ши ші вени за ! ть зав но
Зо | с ІЙ нини пиши т
А и 00 Ї Й 33 щей ва 142 147013. ше: шишшишемишшинишшши 0. 1
З | ще ре 0.3 б0 00116985. п шш нини п пн ' 35 | м 0034 839 5957 36 | и | о. : к. у воє | вав лбево, ши шк Ше шк о ! ВА, пд бю 37 | ша | 0Бб 00034 0017038 а | шк шина а чна . А НН; ово КА зв | До | 0.23 | 40 | змзя - 11
СОДА за І | Су 0.32 | ва отв нинпнииини нич | !
До 17003 40 й 0088 82 1700,3 т | о шк ! пи но пи пи поко дв пити ення зимиивини рани оон; 4 ри ам ат) шко Ш шшшшишиншниншшшшешишишшшшни кит й | 1697;7 42 | | су З т КН 3360. - Я пінні нн ! ! ба ва ша ще .- | 16982 ді | Щ Ї 2 09 | З тва і че шк ії в г | в шення 44 і Су 7 | В: | я ! ! нм, й ше і що ши птн няття тк й - в | стінні шо фі Х но | 17062 сн її вив | 37 3000. фі запо шшева ши шшшншш, па а «693.8 48 | те Й | ол. з3 І Броня
С Що ни ши в пн
СД ши | 15928: 47 | сг | 5.7 33 ото. ге | |: нот | | Ше
Ї 33 ненотонятннндвшнннн що денна ние ятнккістя , | т
: - етно он пнвкснввннункнкя е зн; ники вв комин яки з ї поО- воля ! ; суєта ще 48 ре 0.43 2447044 об ! (ння пла ші . 4а | Су 404 7 41704,5 і А
НІ п | ши ши як к й я о й 0.84 26 1698,0
Аж пив нн п ши
Я с, я
Ал сх Т і !
В . вай 3 . рах ШЕ єХ ! ; 53 | ши 12 1 25 нова "су і с, | | й ія - : нн ни: пн знання ПИШНИХ
Ол і 53 | ще ій в і 85 26 що
І ШО) пн п ше
ОД | вн щі | І зай ож 32 | чно
У Ж о. І Ї І
БЕ ї о | 035 | 10 16985 : | й | і ї нн шо п І І
Га ве | су. ЩО 1693.6 : нини пи сплю ; - в7 | а | 025 | 300 то с Ш нини
Й
БВ пл 0о88 193 47041
Ше ші
Я Я Я т 07790 ами
Ш СА | 0.02 яа І «мов во Ай ! ши щи поши пишнннн зе, тт в | | одв | 03574 | 17045 62 Сл щ- | 47076 ій і
Й ст ь 6 - в3 во веб ва що ба ва | ви зв 30 ще
Ш А, що І 65 ява Ї аз | 43 48840 ни: ше о БА в волю | я | яв | 7025
ХХ, бат | ши ши т | Сл | 3.8 | 8 явови
ЩІ вої | ! ши сс ШИ вя | хо о | ав | 5 тео,
НИ | Ї ин пен ин ї ! І денний з |: ва т шх | во тмБЕ ще; | | І г
Claims (12)
1. Сполука за формулою (1) ДА к2 М/о й З Щ к4 у якій ВІ, В2, ВАЗ є однаковими чи різними радикалами, приєднаними до бензойного кільця у будь-якій з можливих їхніх позицій, при цьому вони вибрані з групи, що складається з Н, ОН, 5Н, СМ, РЕ, СІ, Вг, І, (С1- Са)-алкілтіо, (С1-С4)-алкоксилу, (С1-Са)-алкоксилу, заміщеного одним або кількома Е, карбамоїламіну, (С1- Са)-алкілу і (С1-С4)-алкілу, заміщеного одним або кількома Е, чи ОН; як альтернатива, або Р. і Р», або Ег і Аз можуть формувати бірадикал, вибраний з групи, що складається з -СН2-СНе-СНе- і -СН»-СНо-СНо-СНе-; причому ВА4 є радикалом, вибраним з групи, що складається з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу, біцикло|2.2.1|)гептанілу, 2-, З-тієнілу, 2-, З-фурилу, 2-, 3-, 4- піридилу, 1-, 2-нафтилу, 1-, 2-бензодіоксоланілу, фенілу і фенілу, заміщеного одним або кількома замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, 5Н, СМ, Е, СІ, ВГ, І, карбамоїламіну, гідроксикарбонілу, (С1-Са)-алкоксикарбонілу, (С1-Са)-алкілтіо, (С1-Са)-алкілу, (С1-С4)-алкоксилу, (С1-Са)- алкілу, заміщеного одним або кількома Е, чи ОН і (С1-Са4)-алкоксилу, заміщеного одним або кількома Е; а також їхні фармацевтично прийнятні солі (С1-Са)-алкіламонію по хінуклідил-азоту і їхні М-окисли по хінуклідил-азоту; а також стереоізомери, суміші стереоізомерів, їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні фармацевтично прийнятні сольвати.
2. Сполука за п. 1, у якій як КА використаний феніл чи феніл, заміщений одним або кількома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з ОН, 5Н, СМ, Е, СІ, Вг, І, карбамоїламіну, гідроксикарбонілу, (С1-Са)-алкоксикарбонілу, (С1-Са)-алкілтіо, (С1-Са)-алкілу, (С1-С4)-алкоксилу, (С1-Са)- алкілу, заміщеного одним або кількома Е або ОН і (С1-С4)-алкоксилу, заміщеного одним або кількома Р.
3. Сполука за п. 1, у якій ВА є радикалом, вибраним з групи, що складається з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу, біцикло(|(2.2.1|гептанілу, 2-, З-тієнілу, 2-, 3- фурилу, 2-, 3-, 4-піридилу, 1-, 2-нафтилу, 1-, 2-бензодіоксоланілу і 1-, 2-бензодіоксанілу.
4. Сполука за пп. 1-3, у якій азот хінуклідинового кільця формує фармацевтично прийнятну сіль (С1-С4)- алкіламонію.
5. Сполука за пп. 1-3, у якій азот хінуклідинового кільця формує М-окисел.
6. Сполука за пп. 1-5, у якій стереоцентром, що відповідає трьом позиціям в хінуклідиновому кільці, є (В), що відповідає формулі: 1 (в) по ХХ я р ще ій О (в) кА
7. Сполука за пп. 1-6, яка призначена для виготовлення ліків для лікування нетримання сечі.
8. Сполука за п. 7, яка призначена для виготовлення ліків для лікування нетримання сечі, що викликане нестійким станом сечового міхура.
9. Сполука за пп. 1-6, яка призначена для виготовлення ліків для лікування синдрому легко збудливого кишечнику.
10. Сполука за пп. 1-6, яка призначена для виготовлення ліків для лікування респіраторного захворювання.
11. Сполука за п. 10, яка призначена для виготовлення ліків для лікування захворювань, що входить до складу групи захворювань, що включає хронічне обструктивне легеневе захворювання, хронічні бронхіти, астму, емфізему і риніти.
12. Сполука за пп. 1-6, яка призначена для виготовлення ліків для введення пацієнту при оперативному лікуванні ураження ока.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200001661 | 2000-06-27 | ||
| PCT/ES2001/000252 WO2002000652A1 (es) | 2000-06-27 | 2001-06-25 | Carbamatos derivados de arilalquilaminas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72632C2 true UA72632C2 (uk) | 2005-03-15 |
Family
ID=8494130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003010718A UA72632C2 (uk) | 2000-06-27 | 2001-06-25 | Карбамати, похідні від арилалкіламінів |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6916828B2 (uk) |
| EP (1) | EP1300407B2 (uk) |
| JP (1) | JP5046465B2 (uk) |
| KR (1) | KR100751981B1 (uk) |
| CN (1) | CN1227251C (uk) |
| AP (1) | AP1420A (uk) |
| AT (1) | ATE260277T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001266100B9 (uk) |
| BG (1) | BG66102B1 (uk) |
| BR (1) | BR0112297A (uk) |
| CA (1) | CA2414514C (uk) |
| CR (1) | CR6889A (uk) |
| CZ (1) | CZ294251B6 (uk) |
| DE (2) | DE20122417U1 (uk) |
| DK (1) | DK1300407T4 (uk) |
| EA (1) | EA005520B1 (uk) |
| ES (1) | ES2213703T5 (uk) |
| HU (1) | HU229306B1 (uk) |
| IL (1) | IL153707A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03000141A (uk) |
| NO (1) | NO328499B1 (uk) |
| OA (1) | OA12300A (uk) |
| PL (1) | PL201530B1 (uk) |
| PT (1) | PT1300407E (uk) |
| SI (1) | SI1300407T2 (uk) |
| TR (1) | TR200400420T4 (uk) |
| UA (1) | UA72632C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002000652A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200300644B (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2441868C2 (ru) * | 2007-02-09 | 2012-02-10 | Астеллас Фарма Инк. | Аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| IL153707A0 (en) * | 2000-06-27 | 2003-07-06 | S A L V A T Lab Sa | Carbamates derived from arylalkylamines |
| AU2002228015B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-08-23 | Almirall, S.A. | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists |
| CA2433128C (en) | 2000-12-28 | 2010-05-25 | Almirall Prodesfarma Ag | Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| CA2470567A1 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Targacept, Inc. | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
| EA006505B1 (ru) * | 2001-12-20 | 2005-12-29 | Лабораториос С.А.Л.В.А.Т.,С.А. | Производные карбамата 1-алкил-1-азониабицикло[2.2.2]октана и их применение в качестве антагонистов мускаринового рецептора |
| ES2203327B1 (es) * | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES2204295B1 (es) * | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
| CN1668585A (zh) | 2002-07-08 | 2005-09-14 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6－二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物 |
| WO2004089898A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| BRPI0409302A (pt) | 2003-04-11 | 2006-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos |
| WO2004091597A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of treating irritable bowel syndrome (ibs) |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2246170B1 (es) * | 2004-07-29 | 2007-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio. |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) * | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20090012116A1 (en) * | 2005-07-11 | 2009-01-08 | Naresh Kumar | Muscarinic Receptor Antagonists |
| ATE482959T1 (de) * | 2005-08-22 | 2010-10-15 | Targacept Inc | Heteroarylsubstituierte diazatricycloalkane, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung |
| US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| JP5006330B2 (ja) | 2005-10-21 | 2012-08-22 | ノバルティス アーゲー | Ｉｌ１３に対するヒト抗体および治療的使用 |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| HRP20120494T1 (hr) | 2006-04-21 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Derivati purina za uporabu kao agonista adenozin a2a receptora |
| EP1882691A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine derivatives as M3 antagonists |
| KR20090073121A (ko) | 2006-09-29 | 2009-07-02 | 노파르티스 아게 | Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘 |
| CA2673803A1 (en) | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| ES2361595T3 (es) | 2007-05-07 | 2011-06-20 | Novartis Ag | Compuestos orgánicos. |
| SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
| CN101883771A (zh) | 2007-10-01 | 2010-11-10 | 科门蒂斯公司 | 作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗阿尔茨海默氏病的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物 |
| EP2065385A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-03 | Laboratorios SALVAT, S.A. | Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester |
| KR101578235B1 (ko) | 2007-12-10 | 2015-12-16 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
| WO2009087224A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Novartis Ag | Pyrimidines as kinase inhibitors |
| EP2633868A1 (en) | 2008-02-13 | 2013-09-04 | Targacept, Inc. | Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| AU2009256645A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| TW201031406A (en) | 2009-01-29 | 2010-09-01 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
| CN102573846B (zh) | 2009-08-17 | 2015-10-07 | 因特利凯公司 | 杂环化合物及其用途 |
| MX2012002179A (es) | 2009-08-20 | 2012-03-16 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos de oxima. |
| AU2010310449A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| JP5812500B2 (ja) | 2010-04-30 | 2015-11-17 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 新規なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| JP5959541B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-08-02 | ノバルティス アーゲー | Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン |
| UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
| EP2755976B1 (en) | 2011-09-15 | 2018-07-18 | Novartis AG | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| EP2755967B1 (en) | 2011-09-16 | 2015-10-21 | Novartis AG | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
| US9056867B2 (en) | 2011-09-16 | 2015-06-16 | Novartis Ag | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
| CA2856803A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| ES2894830T3 (es) | 2012-04-03 | 2022-02-16 | Novartis Ag | Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso |
| JOP20130273B1 (ar) * | 2012-09-11 | 2021-08-17 | Genzyme Corp | مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| KR101823451B1 (ko) * | 2013-07-13 | 2018-01-30 | 베이징 에프에스웰컴 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 | 퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도 |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| PT3113772T (pt) | 2014-03-07 | 2020-12-15 | Biocryst Pharm Inc | Pirazois substituídos por trifluorometilo como inibidores de calicreína plasmática humana |
| EP3134397A1 (en) | 2014-04-24 | 2017-03-01 | Novartis AG | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| EA201692140A1 (ru) | 2014-04-24 | 2017-04-28 | Новартис Аг | Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы |
| JP6404944B2 (ja) | 2014-04-24 | 2018-10-17 | ノバルティス アーゲー | ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体 |
| JP2017524736A (ja) | 2014-07-11 | 2017-08-31 | アルファーマゲン，エルエルシー | アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物 |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| KR20170036037A (ko) | 2014-07-31 | 2017-03-31 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
| US9724340B2 (en) | 2015-07-31 | 2017-08-08 | Attenua, Inc. | Antitussive compositions and methods |
| CN113194752A (zh) | 2018-06-01 | 2021-07-30 | 康奈尔大学 | Pi3k相关疾病或病症的组合疗法 |
| EP3980121A1 (en) | 2019-06-10 | 2022-04-13 | Novartis AG | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis |
| CN114341132A (zh) | 2019-08-28 | 2022-04-12 | 诺华股份有限公司 | 经取代的1,3-苯基杂芳基衍生物及其在治疗疾病中的用途 |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
| IL295255A (en) | 2020-02-03 | 2022-10-01 | Genzyme Corp | Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases |
| MX2023001014A (es) | 2020-07-24 | 2023-03-01 | Genzyme Corp | Composiciones farmaceuticas que comprenden venglustat. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3287471A (en) | 1964-05-05 | 1966-11-22 | Searle & Co | Pyrrolidinyl nu-phenyl-nu-benzylcarbamates |
| JPH0495071A (ja) | 1990-08-10 | 1992-03-27 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | カルバミン酸誘導体 |
| AU7545894A (en) * | 1993-09-02 | 1995-03-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamate derivative and medicine containing the same |
| AU685225B2 (en) * | 1994-02-10 | 1998-01-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same |
| NO2005012I1 (no) | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| JPH08198751A (ja) * | 1995-01-19 | 1996-08-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カルバメート誘導体 |
| IL153707A0 (en) * | 2000-06-27 | 2003-07-06 | S A L V A T Lab Sa | Carbamates derived from arylalkylamines |
| AU2002228015B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-08-23 | Almirall, S.A. | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists |
| EA006505B1 (ru) * | 2001-12-20 | 2005-12-29 | Лабораториос С.А.Л.В.А.Т.,С.А. | Производные карбамата 1-алкил-1-азониабицикло[2.2.2]октана и их применение в качестве антагонистов мускаринового рецептора |
-
2001
- 2001-06-25 IL IL15370701A patent/IL153707A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-25 SI SI200130075T patent/SI1300407T2/sl unknown
- 2001-06-25 AP APAP/P/2003/002722A patent/AP1420A/en active
- 2001-06-25 CA CA002414514A patent/CA2414514C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 MX MXPA03000141A patent/MXPA03000141A/es active IP Right Grant
- 2001-06-25 AU AU2001266100A patent/AU2001266100B9/en not_active Ceased
- 2001-06-25 CN CNB018148042A patent/CN1227251C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 KR KR1020027017706A patent/KR100751981B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 PL PL359333A patent/PL201530B1/pl unknown
- 2001-06-25 DE DE20122417U patent/DE20122417U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-25 ES ES01943553T patent/ES2213703T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-25 OA OA1200200393A patent/OA12300A/en unknown
- 2001-06-25 PT PT01943553T patent/PT1300407E/pt unknown
- 2001-06-25 TR TR2004/00420T patent/TR200400420T4/xx unknown
- 2001-06-25 CZ CZ2003261A patent/CZ294251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-25 EP EP01943553A patent/EP1300407B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-25 AU AU6610001A patent/AU6610001A/xx not_active Withdrawn
- 2001-06-25 BR BR0112297-5A patent/BR0112297A/pt active Search and Examination
- 2001-06-25 DK DK01943553.6T patent/DK1300407T4/da active
- 2001-06-25 US US10/312,227 patent/US6916828B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 HU HU0301414A patent/HU229306B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-06-25 DE DE60102160T patent/DE60102160T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-25 UA UA2003010718A patent/UA72632C2/uk unknown
- 2001-06-25 EA EA200300072A patent/EA005520B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-25 WO PCT/ES2001/000252 patent/WO2002000652A1/es not_active Ceased
- 2001-06-25 AT AT01943553T patent/ATE260277T1/de active
- 2001-06-25 JP JP2002505776A patent/JP5046465B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-23 NO NO20026211A patent/NO328499B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-17 BG BG107474A patent/BG66102B1/bg unknown
- 2003-01-20 CR CR6889A patent/CR6889A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 ZA ZA200300644A patent/ZA200300644B/en unknown
-
2004
- 2004-06-23 US US10/875,592 patent/US7115629B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2441868C2 (ru) * | 2007-02-09 | 2012-02-10 | Астеллас Фарма Инк. | Аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком |
| US8367696B2 (en) | 2007-02-09 | 2013-02-05 | Astellas Pharma Inc. | Aza-bridged-ring compound |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72632C2 (uk) | Карбамати, похідні від арилалкіламінів | |
| JP3054677B2 (ja) | 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体 | |
| DE60007745T2 (de) | Heterocyclische aminopyrrolidon-derivate als melatonergene wirkstoffe | |
| JPH04217663A (ja) | ４−アミノメチルピペリジン誘導体 | |
| CA2172162C (en) | Optically active imidazolidinone derivative and process for producing the same | |
| JPH06128254A (ja) | アミノ安息香酸誘導体および中間体 | |
| JP2002363163A (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| DE69705316T2 (de) | Phenoxyethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und deren pharmazeutische zusammensetzungen | |
| US6342511B1 (en) | Phencyclidine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| CA2351860A1 (en) | Piperazine ethylamide derivatives with 5-ht1a receptor activity | |
| JPH08208595A (ja) | スルホンアミド化合物、その製造法および剤 | |
| JP2002502412A (ja) | ５−ナフタレン−１−イル−１，３−ジオキサン誘導体、製造方法および治療用途 | |
| WO2002040465A2 (en) | Aryloxy piperidinyl indoles for treating depression | |
| HK1054934B (en) | Carbamates derived from arylalkylamines | |
| JPS5892678A (ja) | ジオキサン系鎮痛剤の合成 | |
| PT85206B (pt) | Processo para a preparacao de pirrolidinomas substituidas | |
| JPH10231245A (ja) | アルキルアミン誘導体 |