UA70357C2 - Фармацевтична композиція дигідроерготаміну (варіанти), спосіб лікування пацієнта з мігреневим головним болем (варіанти), терапевтична упаковка (варіанти) та спосіб її виготовлення (варіанти) - Google Patents
Фармацевтична композиція дигідроерготаміну (варіанти), спосіб лікування пацієнта з мігреневим головним болем (варіанти), терапевтична упаковка (варіанти) та спосіб її виготовлення (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA70357C2 UA70357C2 UA2001096581A UA200196581A UA70357C2 UA 70357 C2 UA70357 C2 UA 70357C2 UA 2001096581 A UA2001096581 A UA 2001096581A UA 200196581 A UA200196581 A UA 200196581A UA 70357 C2 UA70357 C2 UA 70357C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- specified
- pharmaceutical composition
- fact
- patient
- therapeutic
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 8
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 title abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 claims description 28
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 13
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000807 dihydroergotamine mesylate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 101100167365 Caenorhabditis elegans cha-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000852 deltoid muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009461 vacuum packaging Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується удосконалених композицій дигідроерготаміну, в яких лікарська речовина присутня в концентрації принаймні 2,9 мМ. Винахід передбачає способи застосування даних композицій для лікування пацієнтів від мігреневого болю та пакування композицій у шприци попереднього наповнення для самостійного введення пацієнтами.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять дигідроерготамін (ОНЕ), та способів 2 призначення цих фармацевтичних композицій пацієнтам, зокрема для лікування мігреневого головного болю.
Даний винахід також включає в себе спосіб пакування шприців для ін'єкцій, що попередньо наповнені ОНЕ препаратами.
Дигідроерготамін (ОНЕ) це алкалоїд ріжків, що був ідентифікований як ефективний засіб лікування мігрені близько п'ятдесяти років тому (КазКіп, Мейгоїоду 36:995-997 (1986); 5іЇрегвівіп еї аІ., Неадасне 30:334-339 70 (1990); Зааданй, Неадасне 32:18-20 (1992); та М/іппег, Неадасне 33:471-475 (1993)). На теперішній час він існує як розчин для ін'єкцій (НЕ 45 Ф) та як назальний спрей (Мідгапа! Ф). Звичайно ОНЕ призначається внутрішньом'язово або внутрішньовенно (ВеїЇдгаде еї аіЇ., Мейгоіїоду 39:590-592 (1989); МУіппег, Неадаспе 33:471-475 (1993)), але він також ефективно діє при підшкірному введенні (Кіаррег еї аіІ., Неадасне 32:21-23 (1992); М/іппег еї аі!., Агсп. Меийгої!. 53:180-184 (1996); та ВескКег еї аІ., Неадасне 36:144-148 (1996)). 12 Хоча ОНЕ ефективний у лікуванні мігрені, його застосування в багатьох випадках супроводжується побічними ефектами, такими як нудота, блювання та біль у грудній клітці (МУіппег еї аї., Агсй. Меицгої. 53:180-184 (1996)). Принаймні нудота частіше буває після внутрішньовенного введення, ніж після внутрішньом'язового або інтраназального введення. Як повідомлялось, у разі підшкірного введення при концентрації 1,5мМ ОНЕ, нудота виникає приблизно у 16905 пацієнтів серед тих, хто піддавались лікуванню (МУіппег еї аїЇ., Агсй. Меийгої. 53:80-184 (1996)). Нові лікарські композиції та способи застосування ОНЕ, котрі зменшують дію його побічних ефектів, дадуть значний прогрес у терапії мігрені.
Даний винахід оснований на відкритті того, що дія побічного ефекту ОНЕ може бути зменшена, коли даний лікарський препарат призначати пацієнтам у новій високоактивній формі. Більш конкретно йдеться про те, що коли концентрацію ОНЕ у композиціях підвищити від 1,5мМ (концентрація у комерційних препаратах для ін'єкцій) с 29 до 2,9ММ або вище, побічні ефекти, зокрема нудота, зменшуються, хоча загальна кількість призначеного ОНЕ Ге) залишається постійною.
У своєму першому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції у формі одиничної дози, що містить ОНЕ, розчинений у фармацевтично прийнятному рідкому носії. Концентрація ОНЕ має становити принаймні 2,9мМ, "одинична доза" має містити достатню кількість для ефективного симптоматичного лікування - 30 мігреневого головного болю у разі призначення пацієнту. Це означає, що для суттєвого зменшення або до ою повного припинення болю, пов'язаного з мігренню, має призначатися достатня кількість даних ліків. З метою збереження активності ліків мають бути здійснені кроки щодо інгібування окислення ОНЕ. Краще всього це може о бути досягнуто шляхом розчинення достатньої кількості СО » та/або Мо у композиціях, щоб загальмувати процес («з окисної деградації, та/або включення одного або більшої кількості антиоксидантів. Хоча у зазначених 3о композиціях ефективно може бути використана будь-яка сольова форма ОНЕ, перевага віддається в застосуванню дигідроерготаміну мезилату при концентрації 2мг/мл або вище. Композиція із типового прикладу може містити 2мг/мл ОНЕ у носії, котрий включає в себе гліцерин та безводний спирт у стерильній воді для ін'єкцій, рН встановлюється на рівні 3,6 за допомогою метансульфонової кислоти/гідроксиду натрію. У разі « потреби, до зазначених фармацевтичних композицій можуть бути включені й інші агенти. Наприклад, швидкість З 40 надходження ОНЕ у кровоток пацієнта можна регулювати шляхом включення у дані композиції вазодилататорів с або підсилювачів поглинання (наприклад, кофеїну).
Із» Даний винахід також включає в себе спосіб лікування пацієнта за симптомами, що асоціюються з мігреневим головним болем, шляхом призначення однієї або більшої кількості одиничних доз описаної вище фармацевтичної композиції. Краще, коли композиції містять дигідроерготамін мезилат та достатню кількість 45 розчиненого СО» та/або Мо для гальмування його окисної деградації. Перевага віддається підшкірній ін'єкції і для більш ефективного усунення побічних ефектів, але можуть застосовуватись й інші способи введення ліків. ав | Загальна доза ОНЕ, що призначається пацієнту на один прийом при мігрені, становить від 0,5мг до 5,Омг. Вираз "на один прийом при мігрені" стосується періоду, що безпосередньо передує мігреневому болю та поширюється о на наступні приблизно двадцять чотири години. Оскільки можливе повторення головного болю, може виникнути сл 20 потреба у вживанні другої терапевтичної дози даних ліків у цей період.
Крім того, даний винахід включає в себе спосіб виготовлення терапевтичної упаковки, в якій готується т описана вище однодозова фармацевтична композиція для попереднього наповнення нею шприца для ін'єкцій. "Попередньо наповненим" шприцом у даному тексті це шприц, що був наповнений фармацевтичною композицією принаймні за двадцять чотири години до її введення пацієнту. У втіленні, якому віддається перевага, такі попередньо наповнені шприці кладуть у непрозору герметичну упаковку, із якої вилучають кисень.
ГФ) Наприклад, кисень може бути витиснений СО» та/або Мо. Окрім зазначених процесів, у даному винаході також передбачено самі терапевтичні упаковки, що є кінцевим результатом цих процесів. о Несподіваним відкриттям було те, що кофеїн значною мірою підвищує розчинність ОНЕ у водних композиціях.
В результаті, для призначення пацієнтам можуть бути одержані композиції з концентрацією ОНЕ вище ніж 4, 5 60 або 6мМ. Найбільш високу ефективність кофеїн виявляє в композиціях приблизно у таких вагових співвідношеннях: від 0,1:1 до 10:11 відносно ЮОНЕ. Крім того, є деякі свідчення з дослідів на тваринах, що завдяки високим концентраціям кофеїну, наприклад, при ваговому співвідношенні 10:11 відносно ОНЕ, поліпшуються абсорбційні характеристики ліків, зокрема зменшується час абсорбції.
Базуючись на цих знахідках, даний винахід у своєму другому аспекті стосується фармацевтичної композиції у бо формі одиничної дози, яка містить: а) ОНЕ у такій кількості, що одна або більше одиничних доз є ефективними при симптоматичному лікуванні мігреневого головного болю; б) фармацевтично прийнятний рідкий носій, в якому концентрація ОНЕ принаймні 2,9мМ; та в) кофеїн у ваговому співвідношенні з ОНЕ від 0,1:1 до 10:11 Композиція, якій віддається найбільша перевага, містить кофеїн у ваговому відношенні 1:1. Для зниження швидкості окисної деградації даної композиції у даних препаратах можуть бути розчинені СО» та/або М», і додані один або більша кількість антиоксидантів. Може застосовуватись будь-яка сіль ОНЕ, але перевага віддається мезилатній солі.
Композиції, що містять кофеїн, можуть використовуватися для симптоматичного лікування пацієнтів з мігреневим головним болем. Краще, коли дані препарати застосовуються у вигляді підшкірної ін'єкції, і пацієнти отримують загальну дозу від 0,5 до 5,О0мг на один напад мігрені. Зазначені композиції можуть також 7/0 Використовуватись для виготовлення терапевтичної упаковки, в якій у попередньо наповненому шприці для ін'єкцій міститься одинична доза. Як частина цього способу, попередньо наповнені шприці можна класти у непрозору герметичну упаковку, із якої вилучений кисень. Даний винахід включає в себе не тільки зазначені процеси способу виготовлення терапевтичних упаковок, але й самі упаковки.
Отже, даний винахід стосується поліпшених фармацевтичних композицій та способів лікування, що містять комбінацію ОНЕ у високій концентрації та кофеїну. Щодо поліпшення однодозових фармацевтичних композицій це означає присутність ОНЕ у концентрації принаймні 2мг/мл; достатню кількість діоксиду вуглецю та/або азоту для гальмування окисної деградації; та кофеїну при ваговому відношенні до ОНЕ від 0,11 до 10:1. Застосування даної композиції більш ефективне для симптоматичного лікування пацієнта, що має або схильний до нападів мігрені.
Фігура 1: На Фіг.1 наведено технологічну схему виробництва бл ОНЕ фармацевтичної композиції. Одинична доза даної композиції містить 2мг дигідроерготамін мезилату, ОБР (Фармакопея США), у 1,О0мл гліцерину (О5Р), етилового спирту (О5Р) та води для ін'єкцій (О5Р), з рівнем рН 3,620,2, встановленого за допомогою 0,1М метансульфонової кислоти та 0,1М гідроксиду натрію, МЕ (Додаток до Фармакопеї США) (кінцева концентрація
ОНЕ-2,9ММ). Даний розчин піддавали стерилізаційній фільтрації потім Через нього продували сч простерилізований фільтрацією азот. Даний розчин може розливатись у шприці або у 1,О0мл (ОР) тип | ампули о за умов асептичного заповнення.
Фігура 2: На Фіг.2 наведено середні концентрації ОНЕ у плазмі, отримані в експериментах, що описані у
Прикладі 2. Зафарбовані трикутники-їмг Формули А-2 (2мг/мл, 2,9мММ) підшкірно; зафарбовані квадрати-1мг
Формули А-1 (1 мг/мл, 1,5мММ) підшкірно; незафарбовані квадрати-імг Формули Е-2 (2мг/мл) підшкірно; М зо незафарбовані кружки-!мг Формули Е-1 (мг/мл) підшкірно; та зафарбовані ромби-їмг ОНЕ 459 внутрішньом'язово. о
Фігура 3: На Фіг.3 наведено середні концентрації ОНЕ у плазмі для експериментів, що описані у Прикладі 3. с
Незафарбовані кружки-1,0мг ОНЕ 459 внутрішньом'язово (мг/мл, 1,5мМ); зафарбовані квадрати-1,2мг МТ 300 підшкірно (2мг/мл, 2,9мММ). о
На мігрені, як зазначено Міжнародним товариством з проблем головного болю, страждає в США принаймні ї- 18млн жінок та 5,бмлн чоловіків. Хоча ОНЕ, як відомо, є ефективним лікарським засобом проти мігрені, його цінність обмежена тенденцією спричиняти побічні ефекти, зокрема нудоту. Даний винахід базується на відкритті нової композиції для ОНЕ, що у разі її призначення пацієнту, який страждає на мігрені, зберігає ефективність дії, але зменшує зазначені побічні ефекти. Окрім своєї спрямованості на покращення лікарської композиції, « даний винахід також включає в себе способи застосування даної композиції та її пакування, що забезпечують з с більш зручне користування нею у клінічній практиці.
А. ОНЕ композиція ;» Була розроблена композиція, в якій ОНЕ розчинений у фармацевтично прийнятній рідині при концентрації принаймні 2,9мМ. ОНЕ може бути введений у дані композиції в будь-якій хімічній формі і призначений пацієнту як у формі вільної основи, так ії фармацевтично прийнятної солі. Композиція, якій віддається найбільша -І перевага, містить дигідроерготамін мезилат та кофеїн у ваговому співвідношенні 1:1.
Розчини можуть готуватись з використанням води або фізіологічно сумісних органічних розчинників, таких як о етанол, 1,2-пропіленгліколь, полігліколі диметилсульфоксид, жирні спирти, тригліцериди, неповні ефіри 2) гліцерину та подібне. Перевага віддається парентеральним композиціям, які можуть містити стерильний ізотонічний сольовий розчин, воду, 1,3-бутанедіол, етанол, 1,2-пропіленгліколь, полігліколі з водою, розчин о Рінгера тощо. У всіх випадках композиції можуть готуватись з використанням способів, що є стандартними у "І даній галузі (див., наприклад, Кетіпдіоп'є РНпапгтасеціїса!| Зсіепсевз, 16 ей, А. Овіо єй., Еазіоп, РА (1980)).
Для запобігання окисній деградації ОНЕ дані препарати можуть насичуватися газом, що не є окисником, наприклад, азотом та/або СО». У разі потреби, до лікарських препаратів можуть бути включені фармацевтично прийнятні антиоксиданти. Компоненти, що присутні у ОНЕ композиціях, яким віддається найбільша перевага, о наведені у Таблиці 1, процес виготовлення порції даної композиції на виробництві описана у Прикладі 1. ю зо б5 Метансульфонова кислота Незначна кількість? Незначна кількість?
й
Б. Спосіб лікування
Загальна доза ОНЕ, котра призначається пацієнту, має містити принаймні таку кількість, що потрібна для зменшення або зняття болю, пов'язаного з мігреневим головним болем. Разова доза звичайно становить то приблизно мг. Її можна повторювати, якщо головний біль не знімається або під час рецидиву головного болю.
Зазвичай загальна доза для пацієнта при нападі мігрені становить від О,5мг до 5,Омг. Зазначені дози є лише загальноприйнятими, вони можуть варіюватися для кожного окремого пацієнта з урахуванням клінічного стану та з використанням способів, що добре відомі у даній галузі.
Хоча кількість пацієнтів, у яких виникають побічні ефекти при застосуванні композицій даного винаходу, т зменшується у порівнянні з тими, хто вживає композиції, що містять більш низьку концентрацію (1,5мМ) ОНЕ, все таки цих ефектів поки не можна уникнути. Таким чином, слід застосовувати найнижчі дози, які дозволяють тільки зняти головний біль. Наприклад, спочатку пацієнт може спробувати зняти біль уведенням підшкірно дози 0,5мг.
Якщо це не дасть ефекту, дозу можна повторити. Коли ефективна доза для даного пацієнта визначена, її можна повторювати при наступних нападах мігрені. Загалом, можна очікувати, що доза приблизно 1мг буде достатньою для послаблення головного болю у більшості пацієнтів, не спричинюючи побічних ефектів. Дані препарати не слід вживати разом з вазоконстрикторами, бета-блокаторами або макролідними антибіотиками.
У втіленні даного винаходу, якому віддається найбільша перевага, ОНЕ застосовується підшкірно. Проте, можуть також використовуватись альтернативні схеми уведення, в яких дані ліки не є безпосередньо біодоступними, а замість цього поступово абсорбуються у кровотоку пацієнта. Серед цих альтернативних сч способів введення перевага віддається внутрішньом'язовому, можуть також застосовуватися назальна, Го) трансдермальна, внутрішньошкірна, трансбукальна та сублінгвальна схеми. Специфічні форми дозування, що можуть застосовуватися: аерозолі, шкірні аплікації, парентеральні препарати та препарати тривалої дії. Усі форми дозування можуть бути виготовлені добре відомими способами у даній галузі (див., наприклад, м
РКетіпдіоп'є Рнагтасеціїса! Зсіепсев, 1617 ей., А. Озвіо ед., Еазіоп, РА (19803). ОНЕ може бути застосований як окремий активний агент або у комбінації з іншими терапевтично активними лікарськими засобами. іс)
В. Пакування со
ОНЕ препарати, що описані вище, можуть бути в ампулах або будь-яких інших придатних контейнерах, але зручніше, коли вони у шприцах попереднього наповнення з автоіїн'єктором або без нього для самостійного (ав) з5 Введення пацієнтами. Звичайно, кожен шприц містить разову дозу ОНЕ. Наприклад, шприц може містити 1,О0мл їч- 2мг/мл препарату, що виготовлений як описано вище. Для запобігання окисній деградації ліків шприці повинні наповнюватися під інертним газом, таким як азот та/або СО 5. Бажано також, щоб шприці були у герметичній упаковці, із якої вилучений кисень. Це можна здійснити шляхом вакуумної упаковки шприців або витисненням кисню азотом та/або СО». Коли для витиснення кисню застосовується інертний газ, упаковка має бути відносно « 70 Непроникною щодо дифузії після герметизації. Крім того, бажано щоб дана упаковка була непрозорою для ш-в звичайного світла. Стандартні способи наповнення та пакування шприців добре відомі у даній галузі і можуть с застосовуватись у поєднанні з даним винаходом. :з» Приклади
Приклад 1: Виробництво композиції
На Фігурі 1 наведена технологічна схема для виробництва бл (приблизно 6000 ампул або попередньо - наповнених шприців) ОНЕ композиції. Для здійснення цього процесу необхідно виконати такі дії: (а) Провести апірогенну обробку скляних ампул, що застосовуються для наповнення. о (6) Ввести у придатний контейнер 900,0г гліцерину, ОБР. с (в) Ввести у даний контейнер 450,0г 10095 етилового спирту, ОР. (г) Ввести у даний контейнер приблизно 3500г води для ін'єкцій, ОБР. о (д) Перемішати до диспергування. Барботувати відфільтрований азот, МЕ, під час перемішування. «м (е) У даний контейнер, захищений від дії світла, завантажити 12,00г дигідророерготаміну мезилату, ОР, у гліцерин, етиловий спирт та воду і розмішувати до розчинення. Продовжувати барботування відфільтрованого азоту, МЕ, під час перемішування. (є) Визначити рівень рН у розчині, встановивши його за допомогою 0,1М метансульфонової кислоти або 001М гідроксиду натрію з рівнем рН 3,650,2. (Ф) (ж) Додати необхідну кількість води 4.5. до 6,16б1г та перемішувати, продовжуючи барботування
ГІ відфільтрованого азоту, МЕ. (з) Визначити рівень рН у розчині, скорегувати його у разі потреби за допомогою 0,1М метансульфонової во кислоти або 0,1М гідроксиду натрію до рівня рН 3,6:0,2. () Провести стерилізаційну фільтрацію даного розчину через стерилізаційний фільтр 0,22мкм. Наприкінці фільтрування виконати пузирковий точковий тест (специфікація: 45фунт/кв. дюйм). (КЮ) Продути через відфільтрований розчин відфільтрований азот, МЕ. (л) Під час процесу наповнення промивати верхню частину розчину відфільтрованим азотом, МЕ. 65 (м) Заповнити кожну стерильну мл ампулу 1,13г2-0,02г розчину. (н) Запаяти кожну ампулу.
(о) Захистити від дії світла.
Приклад 2: Ефективність, толерантність та фармакокінетика ОНЕ композицій
Метою експериментів, що розглядаються у даному прикладі, було порівняти локальну толерантність та кінетику абсорбції експериментальних композицій ОНЕ (що позначені як "МТ 300") та комерційних препаратів
ОСНЕ 459) Водні та етанол/гліцерин/водні композиції ОНЕ випробувались при концентраціях мг/мл (1,5мММ) та 2мг/мл (2,9ММ). Дане випробування було сплановане як рандомізоване, з відкритою класифікацією, З-періодне неповне перехресне дослідження чотирьох різних МТ 300 препаратів, ОНЕ 4502 та плацебо. У первинному протоколі індивідуальні дози ОНЕ завжди становили їмг незалежно від композиції чи продукту. МТ З00 та 70 плацебо вводились підшкірно у плече, ОНЕ 459 вводився внутрішньом'язово у дельтоподібний м'яз. Оцінки безпечності включали визначення клінічно шкідливих проявів за період дослідження та клінічні лабораторні оцінки, що робились після кожної дози. Проводився також огляд суб'єктів на предмет локальних подразнювальних ефектів, що спричиняли різні композиції.
У цьому дослідженні брали участь вісімнадцять суб'єктів, шістнадцять з них завершили дослідження.
Суб'єкти були розділені на три групи, кожен суб'єкт отримав по три лікування. Кожен період лікування тривав один день з наступним періодом промивання такої самої тривалості. Серійні проби крові для фармакокінетичного аналізу брали протягом 6 годин після введення кожної дози. Принаймні два лікування, призначених кожному суб'єкту, передбачали вживання препарату МТ 300. Схеми дозування для трьох зазначених груп наведені у
Таблиці 2. з 2мг/мл підшкірно щі о мг/мл, підшкірно 2мг/мл, підшкірно підшкірно км
Результати - Експозиція юю
Загалом 18 суб'єктів розпочали дане З-періодне перехресне випробування. Внаслідок обмеженого розміру со вибірки та перехресного плану всі композиції МТ 300 об'єднали для опису експозиції та толерантності. Як показано у Таблиці 3, 18 суб'єктів, які проходили лікування у даному випробуванні, фактично одержали 40 доз о 3Зз5 МТ 300, 5 доз ОНЕ 459 та 6 доз плацебо. ч- 11 мтаорнеаввпляцесо, ч 4 Загальна ільксть субєктів, щоскстонувалис доодичичних доз 18055 З с Загальна кількість уведених доз 040 БО в :з» Результати - Толерантність
Значних шкідливих проявів у даному дослідженні не було виявлено. Два суб'єкта вибули із дослідження через труднощі, пов'язані з відбором проб крові для фармакокінетичного аналізу. Легкий біль у місці введення -1 ін'єкції відмічався у одного суб'єкта після введення композиції МТ 300 і у двох з п'яти суб'єктів після введення ОНЕ 459). Жоден із суб'єктів не відчував більш значного нездужання, ніж легкий біль. о Більш часте виникнення болю у випадку з ОНЕ 4524 може бути пов'язане з внутрішньом'язовою схемою с введення. Реакції у місці введення ін'єкції клінічно малозначущі. Шкідливі прояви переважно незначні за своєю 20 тяжкістю, і в цілому, дози МТ 300 можуть легше переноситися ніж ОНЕ 4509). о Результати - Фармакокінетика
І Усереднені профілі концентрація ОНЕ у плазмі - час після підшкірного введення мг/мл (1,5мММ) композицій
МТ З00 (як з водним, так і з етанол/гліцерин/"водним носієм) виявляють дещо знижені пікові рівні у плазмі порівняно з внутрішньом'язовим уведенням 1мг ОНЕ (див. Фіг.2). Ці результати вказують на те, що абсорбція підшкірно введеного ОНЕ відбувається дещо повільніше, ніж внутрішньом'язово введеного ОНЕ 450).
Навпаки, середні пікові концентрації ОНЕ після підшкірного введення обох 2мг/мл (2,9ММ) препаратів МТ 300 (Ф. приблизно на 40-5095 нижчі ніж концентрації після мг/мл (1,5мММ) композиції МТ 300 або внутрішньом'язового ко введення ОНЕ 45Ф). Таким чином, носії напевно не впливають на абсорбцію ОНЕ, тоді як концентрація ОНЕ у даних композиціях дає ефект. Ця відмінність у швидкості абсорбції після підшкірного введення 2мг/мл во препаратів МТ 300 може бути результатом судинозвужувальної дії високих концентрацій ОНЕ та/або меншої площі поверхні для дифузії ОНЕ, що зумовлено меншим уведеним об'ємом (0,5мл проти мл).
Приклад З: Пряме порівняння толерантності та фармакокінетики
Дослідження, що описане у Прикладі 2, проводилося за неповним перехресним планом. Даний протокол був змінений, щоб провести пряме порівняння толерантності та фармакокінетики 2мг/мл (2,9мММ) композиції МТ 300 в5 (Композиція А-2) та ОНЕ 454). Даний експеримент є рандомізованим, з відкритою класифікацією, 2-періодним, паралельно-груповим перехресним дослідженням, де порівнюється підшкірне введення 1,2мг МТ 300 та внутрішньом'язове введення 1мг ОНнЕ 45 Ф. Вміст у плазмі дигідроерготаміну /-( та 8-гідроксидигідроерготамінового метаболіту визначався І С/М5/М5 способом при ГГ ОО 5Опг/мл як для ОНЕ, такі для 8-ОН ОНЕ. Серійні проби крові відбирались протягом 72 годин після введення даної дози. Семеро з 8 суб'єктів завершили це дослідження. Один суб'єкт вибув із даного дослідження через труднощі, пов'язані з отриманням проб крові. Шкідливі прояви подібні до тих, що спостерігалися у дослідженні Прикладу 2.
Усереднений профіль концентрація ОНЕ у плазмі - час наведений на Фіг.3. Ці дані підтверджують знижену пікову концентрацію та більш подовжений профіль концентрація ОНЕ у плазмі - час, що спостерігались для 2мг/мл (2,9ММ) композицій МТ 300 у первинному протоколі. 72-годинний період відбору проб крові у даному 70 дослідженні дозволив порівняти ступінь експозиції для двох зазначених лікувань. Скореговане на дозу, середнє
АЦМсС-нескінченність значення становить 8,23(142,04)нг'годин/мл для МТ 300 та 9,41(-,23)нг'годин/мл для ОНЕ 459, вказуючи на те, що системна ОНЕ експозиція подібна при внутрішньом'язовому введенні ОНЕ 45 Ф (мг/мл, 1,5мМ) та підшкірному введенні МТ 300 (2мг/мл, 2,9ММ). Встановлений факт подібності біодоступностей при внутрішньом'язовому та підшкірному введенні співпадає з доповіддю Зспгап еї аїЇ. (Си. Тег. Кев. у75..59:1501-1508 (1994)). Значних рівнів 8-ОН ОНЕ метаболіту після обох лікувань не виявлено.
Приклад 4: Загальна толерантність
У Таблиці 4 подано зведення шкідливих проявів, що мали місце при призначенні суб'єктам препаратів ОНЕ.
Шкідливі прояви спостерігалися у 20 з 33 суб'єктів, що лікувались МТ 300, та у 8 з 13 суб'єктів, котрі проходили лікування ОНЕ 459). Аналіз даних толерантності МТ 300 з урахуванням кількості призначених доз Виявив, що частота виникнення нудоти відносно низька і становить 875. Більш висока частота виникнення нудоти у групі ОНЕ 459 дає можливість припустити відмінність у толерантності зазначених двох продуктів. сч 1мг Мт 300 48 1,2мг МТ300 7 2мг МТ 300 8 Всі МТ 300 63 1мг ОНЕ 45 13 рем бод боями межа 0000 дово 11111146 БЮ 1771 яю шт Пн м'язів 3000 Тедвнийвь 10100106 28518650 ю
Більумязаюновх 11118100 361125
Блеюдасвя? З 010002000000010000010299100 о
Хелоднкнщей 01000100 лю л18ю 000
Запеморюченя 010000100100001100000011ою10 0 Бдвутідняяти 1106161 6ю1000 бабть 0001011060100601101101лю100
Відчуття 01000119 16301010
Неприємно 00001109 163110 шва 00000000011091105916вю З с Шлунювийстям 01010199 15010
Вееаня 011011001201000001101101 383100 7 еншимтаюноюк нин не илянетрюнннннюнн 00000000 1 Композиції МТ 300 вводились підшкірно, ОНЕ 45 шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. в -і одержав ОНЕ 459). («в) (95) с 50 що
Ф) іме) 60 б5 гліцерин, ВР їн 900,0 г етиловий спирт, ЗР 9 а і 450 «8 вода для ін'єкцій, БР
З5000,0 г перемішати до диспергування ОНЕ, ОБР ши- У 1200 г розмішати до розчинення встановити рН на рівні 3,602 за допомогою 0,1 М метансульфонової кислоти або 0,1 М ідроксиду натрію, МЕ 4.5. до ваги (6,161г) водою для ін'єкцій перевірити рН, у разі потреби с скорегувати до рівня 3,602 о відфільтрувати через фільтр 0,22 мкм рими пишно - барботувати відфільтрований азот ою заповнити під азотом та герметизувати о
Й їй - кінцевий розчин (зберігати при 2-8 22) 7 - с ї» ща
Фігура -І (ав) (95) с 50 що
Ф) ко бо б5 р сек я - 1 мг Формула А-2 (2 мг/мл) підшкірно 2 , ? чі ТЯ 1 мгформула Д-1 (1 мг/мп) підшкірно р з поганих : , - 4 ди ча 1 мг Формула Е-2 (2 мг/мл) підшкірно 5 154, шо к -8- 1 мг Формула Е-1 (1 мг/мл) підшкірно 5 й в - 2-1 мг ОНЕ 45 внутрішньом'язово з» 1 ОД ж
Кк р; нд и цу й-й - еф і, У
В ГК давен, ку титани вк,
Ф що о 20 50 70 100 124 160 149 200 230 250 280 305 333 35 час (хвилини)
Фігура 2 т гЗ З см т «, 12.54. о
Е :К
З 245 с їх --к--1,0 мг ОНЕ 45 внутрішньом'язово (Тмгмл) д 154 8 ч- зо ж є. -ш 1,2 мг МТ 300 підшкірно (2 мг/мл)
І 14 і В о) а
Е ов й. | о
Ф
5
Г- Ж « Ж АН оч а-ШЩ Шьх Ша м. г ча г Я. " лі
Ей Еалізеня години від дозування « - с и '
І» Фігура З -І
Claims (1)
- Формула винаходу о ! ! . ни1. Фармацевтична композиція у формі разової дози для парентерального введення, яка відрізняється тим, о що містить: сл 20 а) дигідроерготамін (ОНЕ) у такій кількості, що одна або більше разових доз зазначеної композиції є ефективними при симптоматичному лікуванні мігреневого головного болю у разі введення пацієнту, та "м б) фармацевтично прийнятний рідкий носій, в якому зазначений ОНЕ розчинений при концентрації принаймні 2,9 мМ.2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково містить достатню кількість розчиненого СО» та/або Мо для гальмування окисної деградації зазначеної композиції.о З. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що додатково містить антиоксидант.о 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена одинична доза містить загалом приблизно 1 мг ОНЕ. 60 5. Спосіб симптоматичного лікування пацієнта з мігреневим головним болем, який відрізняється тим, що включає введення вказаному пацієнту однієї або більше разових доз фармацевтичної композиції за п. 1.6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що зазначена фармацевтична композиція додатково містить достатню кількість розчиненого СО» та/або Мо для гальмування окисної деградації зазначеної композиції.7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що зазначений ОНЕ міститься у зазначеній разовій дозі у загальній 65 кількості приблизно мг.8. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що зазначена фармацевтична композиція вводиться шляхом підшкірної ін'єкції.9. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що зазначеному пацієнту призначається лікування загальною дозою від 0,5 мг до 5,0 мг на один прийом при мігрені.10. Спосіб виготовлення терапевтичної упаковки, який відрізняється тим, що включає: а) виготовлення разової дози фармацевтичної композиції за п. 1, б) попереднє наповнення шприца для ін'єкцій зазначеною фармацевтичною композицією.11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що зазначена фармацевтична композиція додатково містить достатню кількість розчиненого СО» та/або Мо для гальмування окисної деградації зазначеної композиції. 70 12. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що вказаний шприц, попередньо наповнений зазначеною фармацевтичною композицією, поміщають у непрозору герметичну упаковку, із якої вилучений кисень.13. Терапевтична упаковка, яка відрізняється тим, що виготовлена способом за будь-яким із пп. 11 або 12.14. Терапевтична упаковка, що включає: а) разову дозу фармацевтичної композиції за п. 1, та б) попередньо наповнений шприц для ін'єкцій, котрий містить зазначену фармацевтичну композицію.15. Терапевтична упаковка за п. 14, яка відрізняється тим, що додатково включає непрозору герметичну упаковку, яка містить зазначений шприц, і із якої вилучений кисень.16. Терапевтична упаковка за п. 14, яка відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція додатково містить достатню кількість розчиненого СО» та/або Мо для гальмування окисної деградації зазначеної композиції.17. Фармацевтична композиція у формі разової дози, яка відрізняється тим, що містить розчин ОНЕ у концентрації принаймні 2 мг/мл та розчинений у вказаній композиції діоксид вуглецю та/або азот у концентрації, достатній для гальмування окисної деградації вказаного ОНЕ, причому вказаний ОНЕ присутній у вказаній разовій дозі у кількості від 0,5 мг до 5,0 мг.18. Спосіб симптоматичного лікування пацієнта що страждає від мігреневого головного болю, сч який відрізняється тим, що включає введення вказаному пацієнту однієї або більше разових доз фармацевтичної композиції за п. 17. і)19. Фармацевтична композиція у формі разової дози, яка відрізняється тим, що містить: а) дигідроерготамін (ОНЕ) у такій кількості, що одна або більше разових доз зазначеної композиції є ефективними при симптоматичному лікуванні мігреневого головного болю у разі введення пацієнту, ї- зо б) фармацевтично прийнятний рідкий носій, в якому зазначений ОНЕ розчинений при концентрації принаймні 2,9 мМ, та юю в) кофеїн у масовому співвідношенні до ОНЕ від 0,1:1 до 10:1. с20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що вказаний кофеїн має масове співвідношення 1:1 до зазначеного ОНЕ. о21. Фармацевтична композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що додатково містить достатню кількість ї- розчиненого СО» та/або Мо для гальмування окисної деградації зазначеної композиції.22. Фармацевтична композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що додатково містить антиоксидант.23. Фармацевтична композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що в ній ОНЕ присутній як мезилат дигідроерготаміну. «24. Спосіб симптоматичного лікування пацієнта від мігреневого болю, який відрізняється тим, що включає пт») с введення вказаному пацієнту однієї або більше разових доз фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 19-23. ;» 25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що вказану фармацевтичну композицію вводять шляхом підшкірної ін'єкції.26. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що зазначеному пацієнту призначають лікування загальною -І дозою від 0,5 мг до 5,0 мг при нападі мігрені.27. Спосіб виготовлення терапевтичної упаковки, який відрізняється тим, що включає: о а) виготовлення разової дози фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 19-23, та 2) б) попереднє наповнення шприца для ін'єкцій зазначеною фармацевтичною композицією.28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що вказаний шприц, попередньо наповнений зазначеною о фармацевтичною композицією, поміщають у непрозору герметичну упаковку, із якої вилучений кисень. "М 29. Терапевтична упаковка, яка відрізняється тим, що виготовлена способом за п. 27.30. Терапевтична упаковка, яка відрізняється тим, що включає: а) разову дозу фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 19-23, та б) попередньо наповнений шприц для ін'єкцій, який містить зазначену фармацевтичну композицію.31. Терапевтична упаковка за п. ЗО, яка відрізняється тим, що додатково включає непрозору герметичну Ф) упаковку, яка містить зазначений шприц, і із якої вилучений кисень. ка 32. Фармацевтична композиція у формі разової дози, яка відрізняється тим, що включає розчин ОНЕ і показана для застосування при лікуванні мігрені, де вказаний розчин містить: во а) концентрацію ОНЕ від 2,9 мМ до 6 мм; б) розчинений у вказаній композиції діоксид вуглецю та/або азот у концентрації, достатній для гальмування окисної деградації вказаного ОНЕ, та в) кофеїн від 0,1 до 10:1 по відношенню до вказаного ОНЕ.33. Спосіб симптоматичного лікування пацієнта що страждає від мігреневого головного болю, 65 який відрізняється тим, що включає введення вказаному пацієнту однієї або більше разових доз фармацевтичної композиції за п. 32.Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.с(8) ча ю со «в) і - ші с ;»-І («в) (95) с 50 щоФ) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12633399P | 1999-03-26 | 1999-03-26 | |
| PCT/US2000/006657 WO2000057851A2 (en) | 1999-03-26 | 2000-03-15 | High potency dihydroergotamine compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70357C2 true UA70357C2 (uk) | 2004-10-15 |
Family
ID=22424248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001096581A UA70357C2 (uk) | 1999-03-26 | 2000-03-15 | Фармацевтична композиція дигідроерготаміну (варіанти), спосіб лікування пацієнта з мігреневим головним болем (варіанти), терапевтична упаковка (варіанти) та спосіб її виготовлення (варіанти) |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6495535B1 (uk) |
| EP (1) | EP1165044B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002540136A (uk) |
| CN (1) | CN1187039C (uk) |
| AT (1) | ATE269056T1 (uk) |
| AU (2) | AU763568B2 (uk) |
| CA (1) | CA2368587A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20013455A3 (uk) |
| DE (1) | DE60011589T2 (uk) |
| DK (1) | DK1165044T3 (uk) |
| EA (1) | EA004307B1 (uk) |
| EE (1) | EE200100500A (uk) |
| ES (1) | ES2222895T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20053473B (uk) |
| HK (1) | HK1045463B (uk) |
| HR (1) | HRP20010780A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0200641A3 (uk) |
| IL (1) | IL145550A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01009658A (uk) |
| PL (1) | PL354955A1 (uk) |
| PT (1) | PT1165044E (uk) |
| SI (1) | SI1165044T1 (uk) |
| SK (1) | SK13742001A3 (uk) |
| UA (1) | UA70357C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000057851A2 (uk) |
Families Citing this family (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL354955A1 (en) * | 1999-03-26 | 2004-03-22 | Pozen Inc. | High potency dihydroergotamine compositions |
| EP1218049B1 (en) | 1999-07-12 | 2006-09-20 | Capnia Incorporated | Apparatus for relieving headaches, rhinitis and other common ailments |
| US20070039615A1 (en) | 1999-11-08 | 2007-02-22 | Capnia, Incorporated | Methods and apparatus for treating rhinitis |
| US20060172017A1 (en) | 1999-11-08 | 2006-08-03 | Capnia, Incorporated | Methods and apparatus for the enhanced delivery of physiologic agents to tissue surfaces |
| DE10043321B4 (de) * | 2000-08-24 | 2005-07-28 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung |
| DE10053397A1 (de) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| US20030008005A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-09 | R.T. Alamo Ventures, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
| FR2837708B1 (fr) * | 2002-04-02 | 2005-02-04 | Schwarz Pharma Lab | Utilisation de la 8'-hydroxydihydroergotamine pour la fabrication d'un medicament contre la migraine |
| WO2004112723A2 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| US9265732B2 (en) * | 2006-03-06 | 2016-02-23 | Pozen Inc. | Dosage forms for administering combinations of drugs |
| ES2691033T3 (es) | 2007-02-11 | 2018-11-23 | Map Pharmaceuticals Inc. | Método de administración terapéutica de DHE para activar el alivio rápido de la migraña a la vez que se reduce al mínimo el perfil de los efectos secundarios |
| DE102007014947B4 (de) * | 2007-03-23 | 2010-05-27 | Axxonis Pharma Ag | Stabilisierte wässrige Lösungen von Ergolinverbindungen |
| EP3272379A1 (en) | 2008-02-07 | 2018-01-24 | The University of Washington | Circumferential aerosol device |
| US20110082150A1 (en) * | 2008-02-11 | 2011-04-07 | Robert Owen Cook | Headache pre-emption by dihydroergotamine treatment during headache Precursor events |
| AU2009290712A1 (en) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Astrazeneca Ab | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| JP2012531430A (ja) * | 2009-06-25 | 2012-12-10 | ポーゼン インコーポレイテッド | アスピリン療法を必要とする患者を治療するための方法 |
| EA201290026A1 (ru) | 2009-06-25 | 2012-07-30 | Астразенека Аб | Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid) |
| EP2493475A4 (en) * | 2009-10-30 | 2014-10-29 | Intratus Inc | COSMETIC METHODS AND PREPARATIONS FOR THE PROLONGED RELEASE OF THERAPEUTIC AGENTS IN THE EYE |
| WO2012054831A2 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Rtu Pharmaceuticals, Llc | Ready to use ketorolac formulations |
| CA3111516C (en) | 2011-03-03 | 2023-05-23 | Impel Neuropharma, Inc. | Nasal drug delivery device |
| AU2012253569B2 (en) | 2011-05-09 | 2018-02-15 | Impel Pharmaceuticals Inc. | Nozzles for nasal drug delivery |
| EA028049B1 (ru) | 2011-12-28 | 2017-10-31 | Поузен Инк. | Улучшенные композиции и способы доставки омепразола и ацетилсалициловой кислоты |
| US9394314B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-07-19 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8′-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions |
| CA2909954C (en) | 2013-04-28 | 2021-03-23 | Impel Neuropharma, Inc. | Medical unit dose container |
| US10537642B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-01-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10729774B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10517950B1 (en) | 2015-02-10 | 2019-12-31 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11013806B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-05-25 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10780166B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-22 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10933137B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-03-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10702602B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-07-07 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10780165B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-22 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10722583B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-07-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US12485176B2 (en) | 2015-02-10 | 2025-12-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10821181B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-11-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11013805B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-05-25 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10799588B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-10-13 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11045549B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-06-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10695429B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-06-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10758618B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11110173B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-09-07 | Axsome Therapeutics, Inc | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11607456B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-03-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11602563B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-03-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10512692B2 (en) | 2015-02-10 | 2019-12-24 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10695430B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-06-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10532101B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-01-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10058614B2 (en) | 2015-02-10 | 2018-08-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11738085B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-08-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10729773B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10933136B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-03-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10653777B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-05-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| MX2018002895A (es) | 2015-09-10 | 2018-07-06 | Impel Neuropharma Inc | Dispositivo de administracion nasal en linea. |
| US10583088B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-03-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| NZ796097A (en) | 2017-01-04 | 2025-07-25 | Axsome Therapeutics Inc | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11266657B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-03-08 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10894053B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-01-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10940153B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-03-09 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10561664B1 (en) | 2017-01-04 | 2020-02-18 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10729697B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11207327B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-12-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10583144B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-03-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11801250B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-10-31 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10821182B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-11-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11806354B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-11-07 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10905693B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-02-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10471014B2 (en) | 2017-01-04 | 2019-11-12 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11471465B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-10-18 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11433078B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-09-06 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11617755B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10729696B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11433079B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-09-06 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| JP6186533B1 (ja) * | 2017-03-31 | 2017-08-23 | ナガセ医薬品株式会社 | マキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法 |
| US11510927B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-11-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11219626B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-01-11 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10918722B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-02-16 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10987358B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-04-27 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11865117B2 (en) | 2017-06-29 | 2024-01-09 | Axsome Therapeutics, Inc | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10688185B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-06-23 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11185550B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-11-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11617756B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10758617B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-09-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10688102B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-06-23 | Axsome Therapeutics, Inc. | Combination treatment for migraine and other pain |
| US11759522B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-09-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10512693B2 (en) | 2017-06-29 | 2019-12-24 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11617791B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| EP3713628A4 (en) | 2017-11-21 | 2021-08-18 | Impel Neuropharma Inc. | INTRA-NASAL DEVICE WITH DIVER TUBE |
| CN111372635B (zh) | 2017-11-21 | 2022-08-16 | 英倍尔制药公司 | 带有入口接口的鼻内装置 |
| AU2019205329B2 (en) | 2018-01-05 | 2023-04-20 | Impel Pharmaceuticals Inc. | Intranasal delivery of olanzapine by precision olfactory device |
| RU2020125871A (ru) | 2018-01-05 | 2022-02-07 | Импел Ньюрофарма, Инк. | Интраназальная доставка дигидроэрготамина с помощью прецизионного устройства для доставки в обонятельную область |
| US11083712B1 (en) | 2018-03-20 | 2021-08-10 | Relevale, Inc. | Low concentration delivery of an ergoline derivative for treatment of a headache |
| CN112955134A (zh) | 2018-07-19 | 2021-06-11 | 英倍尔药业股份有限公司 | 用于治疗帕金森氏病的左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂的呼吸道递送 |
| US10532049B1 (en) | 2018-08-27 | 2020-01-14 | Pharmaceutical Industries Limited | Parenteral unit dosage form of dihydroergotamine |
| CN113473967B (zh) | 2019-01-03 | 2022-09-09 | 英倍尔制药公司 | 经鼻药物递送装置 |
| WO2020236658A1 (en) | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Impel Neuropharma, Inc. | Single-use nasal delivery device |
| US11786512B2 (en) | 2019-09-23 | 2023-10-17 | Slayback Pharma Llc | Stable pharmaceutical compositions of dihydroergotamine mesylate |
| EP4004138A4 (en) * | 2019-12-23 | 2023-08-09 | Scienture, Inc. | DIHYDROERGOTAMINE MESYLATE FORMULATIONS AND PRE-FILLED INJECTORS FOR THE THERAPEUTIC ADMINISTRATION THEREOF |
| US20240058354A1 (en) | 2020-04-06 | 2024-02-22 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US12128052B2 (en) | 2020-05-28 | 2024-10-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| WO2022009248A1 (en) * | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Jordan University Of Science And Technology | A pharmaceutical composition for treating migraine headaches and a cosolvent method of preparation thereof |
| WO2022147155A1 (en) | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US12370196B2 (en) | 2020-12-31 | 2025-07-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US12005118B2 (en) | 2022-05-19 | 2024-06-11 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2735587A1 (de) | 1977-08-06 | 1979-02-15 | Sandoz Ag | Stabile loesungen und verfahren zu deren herstellung |
| US4138565A (en) | 1975-05-31 | 1979-02-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions and processes for their preparation |
| DE2554533C3 (de) | 1975-12-04 | 1984-08-30 | Sandoz-Patent-Gmbh, 7850 Loerrach | Verwendung von Dihydroergotamin und Heparin |
| DE2555481C3 (de) | 1975-12-10 | 1985-10-03 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Herstellung stabiler Tropflösungen von hydrierten Ergotalkaloiden |
| DE2621906A1 (de) | 1976-05-17 | 1977-12-01 | Sandoz Ag | Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung |
| YU17780A (en) | 1980-01-23 | 1984-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing a stable solution of ergot alkaloid derivatives |
| DE3136282A1 (de) | 1981-09-12 | 1983-03-24 | Hoechst Ag | "verfahren zur stabilisierung photoinstabiler arzneistoffe sowie stabilisierte arzneizubereitungen" |
| US5169849A (en) * | 1982-02-01 | 1992-12-08 | Sandoz Ltd. | Nasal pharmaceutical compositions |
| DE3227122A1 (de) | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Stabile loesungen von mutterkornalkaloiden |
| US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
| FR2663224B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1995-01-20 | Applicationes Farmaceuticas Sa | Forme galenique parenterale. |
| GB9502879D0 (en) | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Oxford Biosciences Ltd | Particle delivery |
| PL354955A1 (en) * | 1999-03-26 | 2004-03-22 | Pozen Inc. | High potency dihydroergotamine compositions |
-
2000
- 2000-03-15 PL PL00354955A patent/PL354955A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-15 EA EA200101005A patent/EA004307B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 HU HU0200641A patent/HUP0200641A3/hu unknown
- 2000-03-15 CZ CZ20013455A patent/CZ20013455A3/cs unknown
- 2000-03-15 JP JP2000607602A patent/JP2002540136A/ja active Pending
- 2000-03-15 EP EP00917926A patent/EP1165044B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 AT AT00917926T patent/ATE269056T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 WO PCT/US2000/006657 patent/WO2000057851A2/en not_active Ceased
- 2000-03-15 ES ES00917926T patent/ES2222895T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 SI SI200030460T patent/SI1165044T1/xx unknown
- 2000-03-15 US US09/526,474 patent/US6495535B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 DE DE60011589T patent/DE60011589T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 GE GE4562A patent/GEP20053473B/en unknown
- 2000-03-15 DK DK00917926T patent/DK1165044T3/da active
- 2000-03-15 CA CA002368587A patent/CA2368587A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-15 CN CNB008065462A patent/CN1187039C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 HR HR20010780A patent/HRP20010780A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-03-15 AU AU38825/00A patent/AU763568B2/en not_active Ceased
- 2000-03-15 PT PT00917926T patent/PT1165044E/pt unknown
- 2000-03-15 UA UA2001096581A patent/UA70357C2/uk unknown
- 2000-03-15 EE EEP200100500A patent/EE200100500A/xx unknown
- 2000-03-15 HK HK02107042.1A patent/HK1045463B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 MX MXPA01009658A patent/MXPA01009658A/es active IP Right Grant
- 2000-03-15 IL IL14555000A patent/IL145550A0/xx unknown
- 2000-03-15 SK SK1374-2001A patent/SK13742001A3/sk unknown
-
2002
- 2002-10-29 US US10/281,982 patent/US7060694B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-16 AU AU2003246345A patent/AU2003246345B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70357C2 (uk) | Фармацевтична композиція дигідроерготаміну (варіанти), спосіб лікування пацієнта з мігреневим головним болем (варіанти), терапевтична упаковка (варіанти) та спосіб її виготовлення (варіанти) | |
| KR102398194B1 (ko) | 신규한 조성물 및 방법 | |
| US20070212307A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same | |
| DK2387389T3 (en) | Composition for oral transmucosal administration of analgesic or antispasmodic molecules | |
| US8889663B2 (en) | Formulation for oral transmucosal administration of lipid-lowering drugs | |
| AU2004280240B2 (en) | Methylphenidate solution and associated methods of administration and production | |
| US20250017902A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating migraine | |
| EP1033988B1 (en) | Parenteral formulations comprising 10-hydroxy-10,11-tetrahydrocarbamazepine, water and glucose | |
| EP4590277A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| ES2210025T3 (es) | Agente farmaceutico para el tratamiento de estados convulsivos. | |
| US11160799B2 (en) | Pediatric combination | |
| US20050176650A1 (en) | Stable parenteral formulation of levomepromazine and a method for stabilizing said formulation | |
| CA3001526A1 (en) | Fulvestrant compositions | |
| WO2017023361A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sumatripan for treating migraine |