UA70310C2 - Спосіб лікування ожиріння та комбінований препарат, який містить сибутрамін та орлістат (варіанти) - Google Patents
Спосіб лікування ожиріння та комбінований препарат, який містить сибутрамін та орлістат (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA70310C2 UA70310C2 UA2000074417A UA00074417A UA70310C2 UA 70310 C2 UA70310 C2 UA 70310C2 UA 2000074417 A UA2000074417 A UA 2000074417A UA 00074417 A UA00074417 A UA 00074417A UA 70310 C2 UA70310 C2 UA 70310C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- enantiomers
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 32
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960005303 sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- -1 1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 6
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб лікування ожиріння в людини, що потребує такого лікування, включає призначення такій людині терапевтичнo ефективної кількості сполуки формули І, включаючи її енантіомери і фармацевтичнo прийнятні солі, де R1 та R2 незалежно означають водень або метил, і терапевтичнo ефективної кількості сполуки формули II, в якій сполуку формули І і сполуку формули II призначають одночасно, роздільно або послідовно. I, II
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу лікування ожиріння, продуктів їі фармацевтичних композицій, придатних 2 для використання в зазначеному способі. Переважно винахід стосується способу лікування ожиріння призначенням сибутраміну або його солі або метаболіту і орлістату, а також продуктів і композицій, що містять ці сполуки.
Моногідрат сибутраміну гідрохлориду і орлістат обидва використовуються для лікування ожиріння. Проте ці дві сполуки дозволяють досягти зменшення ваги за допомогою зовсім різних механізмів дії. 70 Сибутрамін є інгібітором 5-гідрокситриптаміну і норадреналіну іп мімо (Вискей, МУ.К., Тпотавз, Р.С. 5
Їивсотре, О.Р. (1988). Ргод. Меийго-Рзуспорпагтасої. Віоії. Ревуспіаї 12, 575-584 і І ивсотбре, О.Р., Норсгоїй,
К.Н., Тпотавз, Р.С. 5 ВисКей, МУ.К., (1989). МеигорпагтасоїЇоду, 28, 129-134). Дослідження показують, що вони зменшують вагу тіла, завдяки двоїстій дії; вони сприяють зниженню споживання їжі, посилюючи почуття насичення (Рапіїпо, М. 5 бБоцдиеї, А.-М. (1995). Іпі. У.Обрезйу, 19, 145; Наога, 9У.С.0., Неаї, 0. 5 ВіІспаеїїї, У.Е. (1995). Вій. 9. Рпагтасої. 114, 387Р; і 5гісКег-Кгопогад, А., Зоцдиеї, А.-М. « Вигіеї, С (1995). Іпї 9. ОбБезйу, 19, 145.) і збільшуючи витрату енергії за рахунок стимулювання термогенезису (Соппоїіеу, І.Р., НеаІ, 0.9. «Є
ЗоСсК, М.93. (1995). Вій. 9. Рпаптасої. 114, З88Р; і Соппоїеу, І.Р., Егові, І., НеаІ, Ю.9У. 5 5іосКк, М.)3. (12996). Вії.
У.Рпагтасої. 117, 170ОР).
Орлістат інгібує фермент ліпази, що відповідає за розщеплення легко засвоюваних жирів (Вогозігот, б. (1988). Віоспет. Віорпуз. Асіа. 962(3), 308-316), внаслідок чого невсмоктувані жири виводяться разом із калом.
Повідомлялося, що орлістат не приглушує апетит (Те Мем Могк Тітев, Мау, 15,1997). Випадково було виявлено, що спільне призначення моногідрату сибутрамін гідрохлориду і орлістату призводить до сприятливого або лікувального ефекту зменшення ваги.
Відповідно до цього даний винахід стосується способу лікування ожиріння людини, що потребує такого с лікуванні, який включає призначення цій людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 Ге) сн, нусснНен,сНМе, АК, «в) сі - 1, со включаючи їх енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, Га») де 3о Ку та Ко незалежно означають водень або метил, і терапевтично ефективну кількість сполуки формули ІЇ в ще ще « оо | ші і- ро о :з» ни в якій сполуку формули І і сполуку формули ІІ призначають одночасно, роздільно або послідовно. 415 Даний винахід має такі переваги. По-перше, досягається більш максимальне зменшення ваги, ніж при -1 призначенні або однієї сполуки формули !І, або однієї сполуки формули ІІ. По-друге, забезпечується синергетичний ефект зменшення ваги, що досягається призначенням сполук формули І і сполук формули ЇЇ («в першій групі, яку тестують, на зменшення ваги більше, ніж загальне зменшення ваги, що досягається сю призначенням сполук формули І! другій групі, яку тестують, і зменшення ваги, що досягається призначенням 5р сполук формули І! третій групі, яку тестують. По-третє, коли зменшення ваги досягає плато або постійного - значення ваги після призначення або сполуки формули І, або сполуки формули ІІ, подальше зменшення ваги о досягається призначенням іншої сполуки. Крім того, відповідно до даного винаходу можуть використовуватися більш низькі дози сполук формули І і сполук формули ІІ, що зменшує побічні ефекти, зв'язані з призначенням більш високих доз кожної із сполук.
Зазначена вище сполука формули І являє собою М-11-11-(4-хлорфеніл) циклобутил|-3-метилбутил)-М,М-диметиламін або його сіль, наприклад хлористоводневу сіль, відому як (Ф) сибутрамін гідрохлорид. Кращою формою гідрохлориду є його моногідрат, відомий як сибутрамін гідрохлорид г моногідрат.
Одержання і застосування сполук формули І, таких як М-11-11-(4-хлорфеніл) во циклобутил|-3-метилбутил)-М,М-диметиламін, і його солей для лікування депресії описано в патенті
Великобританії ов А 2098602. Застосування сполук формули І, таких як
М-41-11-(4-хлорфеніл)циклобутил|-3-метилбутил)-М,М-диметиламін, і його солей для лікування хвороби
Паркінсона описано в міжнародній заявці УМО 88/06444. Застосування сполук формули !, таких як
М-41-11-(4-хлорфеніл) циклобутил)|-3З-метилбутил)-М,М-диметиламін, і його солей для лікування розладів ве церебральних функцій описано в патенті США 5 А 4939175. Застосування сполук формули І, таких як
М-41-11-(4-хлорфеніл)циклобутил)|-3-метилбутил)-М,М-диметиламін, і його солей для лікування ожиріння описано в європейській заявці на патент ЕР 397831. Найкращою формою цієї сполуки є М-11-І1-(4-хлорфеніл) циклобутил|-3-метилбутил)-М,М-диметиламін гідрохлорид моногідрат (сибутрамін гідрохлорид моногідрат), який описано у Європейському патенті ЕР 230742. Застосування
М-41-11-(4-хлорфеніл)циклобутил)|-3-метилбутил)-М,М-диметиламіну і його солей для покращання толерантності до глюкози в людей, що страждають поганою толерантністю до глюкози або неінсулін залежним цукровим діабетом, описано в міжнародній заявці УМО 95/20949.
Сполуки формули І мають хімічну назву лактон (25, З5, 55)-5-(5)-2-формамідо-4-метилвалерилокси|-2-гексил-З-гідроксигексадеканової кислоти. Вона також відомо як 70 "М-форміл-Ї -лейциновий ефір (35,45)-3-гексил-4-((25)-2-гідрокситридецил|)|-2-оксетанону", (-)-тетрагідроліпстатин, тетрагідроліпістатин і орлістат.
Ектракція і застосування орлістату для контролю і запобігання ожирінню і гіперліпемії описане в патенті
США 05 А 4598089 (Нойтапп-іІ а Косне Іпс). Спосіб одержання орлістату описаний у патенті США 05 А 4983746 (Нойтапп-І а Косвпе Іпс). Композиція, що включає орлістат і акарбозу описана в європейській заявці на патент 7/5 ЕР 638317 (Ноїйтапп-Га Коспе АСБЕ).
Фахівцю в даній області ясно, що сполуки формули І мають хіральний центр. Коли сполука формули І містить єдиний хіральний центр, то вона може існувати в двох енантіомерних формах. Даний винахід включає застосування індивідуальних енантіомерів і сумішей енантіомерів. Енантіомери можуть бути розділені відомими в даній області техніки методами, наприклад, утворенням діастереоізомерних солей або комплексів, що можуть бути розділені, наприклад, кристалізацією; через утворення діастереоізомерних похідних, які можуть бути розділені, наприклад, кристалізацією, газорідинною або рідинною хроматографією; селективною реакцією одного енантіомера з енантіомер-специфічним реагентом, наприклад, ферментативним окисленням або відновленням, що супроводжується поділом модифікованих і немодифікованих енантіомерів; або газорідинною або рідинною хроматографією у хіральному навколишньому середовищі, наприклад, на хіральному носії, наприклад, діоксиді сч ов Кремнію з двома хіральними лігандами або в присутності хірального розчинника. Ясно, що коли бажаний енантіомер перетворений в інше хімічне похідне відповідно до однієї з вищеописаних процедур, то необхідна (8) наступна стадія вивільнення необхідної енантіомерної форми. Крім того, специфічні енантіомери можуть бути синтезовані асиметричним синтезом із використанням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників, або перетворенням одного енантіомера в інший асиметричним перетворенням. Енантіомери о зо вторинних і третинних амінів формули | можуть бути також отримані приготуванням рацемату первинного аміну, поділом суміші на індивідуальні енантіомери і наступне перетворення відповідного оптично чистого енантіомера (7 первинного аміну в бажаний вторинний або третинний амін. со
Кращими сполуками формули |! є /М-1-(1-(4-хлорфеніл)циклобутил)|-3З-метилбутил)-М,М-диметиламін,
М-41-11-(4-хлорфеніл)-циклобутил|-3-метилбутил)-М-метиламін і о
М-41-11-(4-хлорфеніл)циклобутил|-3-метилбутиламін, включаючи рацемати, індивідуальні енантіомери і їх суміші, ї- а також їх фармацевтично прийнятні солі. Специфічними енантіомерами формули | є (--
М-41-11-(4-хлорфеніл)циклобутил|-3-метилбутил)-М,М-диметиламін, (-)-М-11-І(1-(4-хлорфеніл) циклобутил|-3-метилбутил)-М,М-диметиламін, (КО)-()-М-41-(1-(4-хлорфеніл)циклобутил|-3-метилбутил)-М-метиламін, « (5)-(-)-М-1-(1-(4-хлорфеніл)циклобутил)|-3-метилбутил)-М-метиламін, з с (КО)-()-1-(1-(4-хлорфеніл)циклобутил/|-3-метил-бутиламін і (5)-(-)- 1-11-«(4-хлорфеніл)циклобутил|-3-метилбутиламін. ;» У способі даного винаходу сполуки формули І! і сполуки формули ІЇ можуть призначатися одночасно або як супутні одна одній, наприклад, у формі окремих дозованих одиниць для одночасного, роздільного або послідовного прийому. Іншим об'єктом винаходу є сполука формули !/ включаючи її енантіомери і -І фармацевтично прийнятні солі, в якій К/ та Ко незалежно представляють водень або метил, і сполуку формули
ІЇ для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування ожиріння. о Об'єктом винаходу є також сполука формули І, включаючи її енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, в 2) якій К. та Ко незалежно представляють водень або метил, і сполука формули ІІ у якості комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування ожиріння. - Подальшим об'єктом винаходу є продукт, що містить сполуку формули І, включаючи його енантіомери і о фармацевтично прийнятні солі, в яких Ку та Ко незалежно представляють водень або метил, і сполуку формули
ІЇ у якості комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування ожиріння.
Об'єктом винаходу є застосування сполуки формули І, включаючи її енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, в якій Кі та Ко незалежно представляють водень або метил, для виготовлення лікарського засобу для
Ф) лікування ожиріння у пацієнта, який також одержує лікування орлістатом. ка Об'єктом винаходу є також спосіб лікування ожиріння, що включає призначення допоміжної терапії, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули І і орлістату пацієнту, який це потребує. во Винахід стосується також застосування зазначеної вище комбінації ліків для виготовлення медикаменту для лікування ожиріння. Крім того, винахід стосується комбінації сполук для застосування в лікуванні ожиріння.
Призначувана кількість кожної сполуки залежить від безлічі чинників, включаючи вік пацієнта, тяжкість і серйозність стану і історію хвороби пацієнта і визначається лікарем, але, в основному, вважають, що призначувана доза сполуки формули | знаходиться в межах від 0,1 до 5Омг, краще, від 1 до ЗОмг на день, в 65 одноразовій або більшій дозі, найкраще, 1Омг, 15мг, 20мг, 25мг або ЗОмг на день, а ще краще 2ОмгГг.
Призначувана доза орлістату знаходиться в межах від 50 до 1440Омг в одноразовій або більшій дозі, краще, три рази щодня, ще краще, в межах від 120 до 72Омг, і найкраще, у межах від 120 до Збомг. Сполука формули І, переважно сибутрамін гідрохлорид моногідрат, може призначатися в будь-якій відомій фармацевтичній дозованій формі. Орлістат призначають переважно орально.
У кращому варіанті втілення винаходу сибутрамін гідрохлорид моногідрат призначають один раз щодня, переважно, ранком натще, і орлістат призначають три рази на день щодня або з прийомом їжі, або до прийому їжі. Переважно призначувана одноразова щоденна доза сибутрамін гідрохлорид моногідрату становить від 20мг до ЗОмг і доза орлістату становить 120мг, призначувана три рази на день щодня до або з прийомом Іїжі.
Переважно доза сибутрамін гідрохлорид моногідрату призначається перед першою дозою орлістату, краще, в 7/о інтервалі від ЗО хвилин до З годин, наприклад за 30 хвилин, 1 годину, 1,5 години, 2 години, 2,5 години або З години до першої дози орлістату.
Другим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку формули І сн, н.сснен,снМв,я, -0- 1, - й й У й й включаючи їх енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, де
Ку та Ко незалежно означає водень або метил, і сполуки формули ЇЇ ще сч | НСОКНя | о
Ху ро о "
В | «в) 20 нн разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. --
Кращими дозованими формами згідно з даним винаходом є відомі оральні дозовані форми композицій, с наприклад, таблетки, капсули, гранули, сиропи і водні або масляні суспензії. Використовувані для приготування цих композицій ексципієнти є відомими у фармацевтиці ексципієнтами. Таблетки можуть бути приготовлені із о суміші активних інгредієнтів із наповнювачами, наприклад фосфатом кальцію; дезінтегрувальними агентами, ї- наприклад, кукурудзяним крохмалем; лубрикантами, наприклад, стеаратом магнію; сполучними, наприклад мікрокристалічною целюлозою або полівінілпіролідоном і іншими необов'язковими інгредієнтами, відомими в даній області, які дозволяють таблетувати дану суміш відомими методами. За бажанням, на таблетки може бути нанесене покриття відомими методами за допомогою відомих ексципієнтів, які можуть включати ентеральне « покриття, використовуючи, наприклад, фталат гідрокси-пропілметилцелюлози. Таблетки можуть бути виконані у -7-З с вигляді відомої в даній області лікарській формі, що забезпечує поступове вивільнення сполук даного винаходу.
Такі таблетки можуть, за бажанням, бути покриті ентеральним покриттям, нанесеним відомими в даній області ;» способами, наприклад, із використанням фталату ацетатцелюлози. Аналогічно відомими методами можуть бути отримані капсули, наприклад, тверді або м'які желатинові капсули, що містять активну сполуку з або без додаткових ексципієнтів, і капсули, за бажанням, також можуть мати ентеральне покриття, відоме в даній -І області. Вміст капсул може бути сформований відомими методами таким чином, щоб забезпечити поступове виділення активного компонента. Таблетки і капсули кожна можуть містити від 1 до 5О0мг сполуки формули | і від о 1 до ЗбОмг орлістату. 2) Інші дозовані форми для орального призначення включають, наприклад, водні суспензії, що містять активні о речовини у водному середовищі в присутності нетоксичних суспендуючих агентів, таких як натрій - карбоксиметилцелюлоза, і масляні суспензії, що містять активні речовини у придатному рослинному маслі, о наприклад арахісовому маслі. Активні речовини можуть бути сформовані у вигляді гранул з або без додаткових ексципієнтів. Гранули можуть заковтуватися пацієнтом безпосередньо або перед заковтуванням їх додають до відповідного рідкого носія, наприклад, до води. Гранули можуть містити дезінтегратори, наприклад, шипучу ов пару, утворену з кислоти і карбонатної або бікарбонатної солі для полегшення диспергування в рідкому середовищі.
Ф) Сполуки формули І і орлістат можуть бути сформовані в композицію, яку пацієнт може зберігати в роті, при ка цьому активні речовини поступають крізь слизову оболонку рота.
Дозовані форми сполук формули | для ректального призначення є відомими для даного призначення бо формами, наприклад, супозиторії на кокосовому маслі або поліетиленовій основі.
Дозовані форми сполук формули І для парентерального призначення є відомими для такого призначення формами, наприклад, стерильні суспензії або стерильні розчини у придатному розчиннику.
У випадку трансдермального призначення дозовані форми сполук формули | для місцевого застосування можуть включати матрицю, в якій фармакологічно активні сполуки даного винаходу дисперговані таким чином, 65 що підтримується контакт сполук із шкірою. Придатна трансдермальна композиція може бути приготовлена змішуванням фармакологічно активної сполуки з відомим наповнювачем, таким як мінеральне масло,
петролатум та/або віск, наприклад, твердий парафін або бджолиний віск, разом із трансдермальним підсилювачем дії, таким як диметилсульфоксид або пропіленгліколь. Крім того, активні сполуки можуть бути дисперговані у фармакологічно прийнятній кремовій, гелієвій або мазевій основі. Кількість кожної активної сполуки, що міститься в топічній лікарській формі, повинна бути такою, щоб забезпечити доставку терапевтично ефективної кількості кожної сполуки протягом того періоду часу, протягом якого композиція місцевого призначення буде знаходитися на шкірі.
Сполуки формули | можуть бути сформовані в композиції, які можна диспергувати у вигляді аерозолю в оральну або назальну порожнину пацієнта. Такі аерозолі можуть вводитися за допомогою насосного балончика 7/о або балончика під тиском, що містить летючий пропелент.
Сполуки формули І також можуть призначатися шляхом безупинних вливань або інфузій як із зовнішнього джерела, наприклад, шляхом внутрішньовенних вливань, так і з джерела із сполукою, розміщеного усередині тіла пацієнта. Внутрішні джерела включають імплантовані резервуари, що містять сполуки, які підлягають інфузії, які безперервно вивільняються з резервуара, наприклад крізь осмос, і імплантати, які можуть бути а) /5 рідкими, такі як масляні суспензії сполук для вливання, наприклад, у формі дуже повільно або помірковано розчинних у воді похідних, таких як додеканоатні солі або ліпофільні ефіри, або в) твердими, у формі імплантованого носія, наприклад, синтетичної гуми або воскоподібного матеріалу, для сполук, що підлягають інфузії. Носій може являти собою одиничне тіло, що містить усі сполуки, що доставляються, або являти собою серію з декількох тіл, кожне з яких містить частину сполук, що доставляються. Кількість активної сполуки, що присутня у внутрішньому джерелі, повинна бути такою, щоб протягом тривалого періоду часу забезпечувалася доставка терапевтично ефективної кількості активної сполуки, що доставляється.
У деяких лікарських формах вигідно використовувати сполуки даного винаходу у формі частинок дуже маленького розміру, наприклад, отриманих подрібнюванням у псевдозрідженому шарі.
У композиціях даного винаходу активні сполуки можуть, якщо це необхідно, бути асоційовані з іншими сч ов сумісними фармакологічно активними інгредієнтами. Разом із сполуками даного винаходу, у разі потреби, можуть призначатися добавки вітамінів. і)
Фармацевтичні композиції, що включають як сполуки формули І, так і орлістат, є важливим втіленням даного винаходу. Такі фармацевтичні композиції містять терапевтично ефективну кількість кожної із сполук. Кожна дозована одиниця може містити денні дози обох сполук або може містити частину денної дози, наприклад, одну су зо третину доз. Крім того, кожна дозована одиниця може містити повну дозу однієї із сполук і частину дози іншої сполуки. У такому випадку пацієнт щодня повинен приймати одну комбіновану дозовану одиницю і одну або (87 більше дозованих одиниць, що містять тільки іншу сполуку. с
Застосування сполук даного винаходу для виготовлення фармацевтичних композицій ілюструється наступним описом. В описі термін "активна сполука" означає одну з двох або обидві сполуки даного винаходу, о
Зв Якщо не зазначено інакше. ї- а) Капсули
Для приготування капсул 10 вагових частин активної сполуки і 240 вагових частин лактози деагрегують і змішують. Заповнюють сумішшю тверді желатинові капсули, кожна капсула містить одиничну дозу або частину одиничної дози активної речовини. « б) Таблетки Були приготовлені таблетки з наступних інгредієнтів. з с Вагові частини ; - Активна речовина 10
Лактоза 190
Кукурудзяний крохмаль 22 -І Полівінілпіролідон 10
Стеарат магнію 3 («в) сю Активну сполуку, лактозу і деяку кількість крохмалю деагрегують, змішують і отриману суміш гранулюють у розчині полівінілпіролідону в етанолі. Сухі гранули змішують із стеаратом магнію і кількістю крохмалю, що - 70 залишився. Потім суміш пресують у таблетувальній машині з одержанням таблеток, кожна з яких містить о одиничну дозу або частину одиничної дози активної речовини.
Таблетки з ентеральним покриттям
Готують таблетки згідно з описаним вище способом (б). Отримані таблетки покривають ентеральним покриттям відомим способом, використовуючи розчин 2095 фталату ацетатцелюлози і 395 діетилфталату в етанол:дихлорметані (1:1).
ГФ) в) Супозиторії (тільки для сполук формули 1). з Для приготування супозиторієв 100 вагових частин активної речовини з'єднують із 1300 ваговими частинами тригліцеридної основи для супозиторієв і суміш формують у супозиторії, кожна із яких містить терапевтично ефективну кількість активного інгредієнта. бо Фармацевтичний склад 1
Готують тверді желатинові капсули, використовуючи такі інгредієнти:
Кількість (мг/капсулу)
Сибутрамін гідрохлорид моногідрат 20 бо Орлістат 120
Крохмаль 200
Стеарат магнію 10
Усього 350 -
Фармацевтичний склад 2
Готують таблетки, використовуючи наступні інгредієнти:
Кількість (мг/капсулу)
Сибутрамін гідрохлорид моногідрат 10 то Орлістат 120
Мікрокристалічна целюлоза 400
Кремнезем 10
Стеаринова кислота Б 75 Усього 545
Компоненти змішують і пресують у таблетки вагою 545г кожна. Переваги даного винаходу ілюструються одним або більше із нижченаведених досліджень.
Дослідження 1
Групи нормальних дорослих самців пацюків Зргадое-бСамеу СО (п-8-12) одержували наступне лікування: а) Група 1; щоденні дози сибутраміну гідрохлориду моногідрату (1,3 або 1Омг/кг перорально) плюс орлістатне сполучне перорально. б) Група 2; дворазові щоденні дози орлістату перорально (наприклад 10, 20, 30 або 49мг/кг перорально, переважно 10 або 20мг/кг) плюс сибутрамінове сполучне Перорально. в) Група 3; комбіноване пероральне лікування дозами сибутрамін гідрохлорид моногідрату і орлістату. с 29 г) Група 4; контроль, пероральні дози сибутрамінового і орлістатного сполучного, тобто сполучного для Ге) орлістату і сполучного для сибутраміну.
Пацюкам було надано вільний доступ до високожирної їжі. Щодня вимірювали споживання їжі і води протягом курсу лікування тривалістю в 15, 21 або 28 днів. Статистичне порівняння ваги тіла тварин у кожній групі показує переваги даного винаходу. о
Дослідження 2 ч-
Групи гладких самок пацюків 7исКег (п-8-12), яких утримували на високожирній дієті одержували наступне лікування: Шк а) Група 1; щоденні пероральні дози сибутрамін гідрохлориду моногідрату протягом 14 днів у дозі, що ав! значно зменшує вагу тіла в порівнянні з контролем, що одержував тільки сполучне (1,3 або 1Омг/кг перорально).
Зо Щоденне лікування протягом наступних 14 днів ідентичними дозами сибутрамін гідрохлорид моногідрату т перорально плюс доза орлістату (наприклад 10, 20, 30 або 40мг/кг перорально, переважно 10 або 20мг/кг). б) Група 2; щоденні дози субутрамін гідрохлорид моногідрату перорально протягом 14 днів. Щоденне лікування протягом наступних 14 днів сибутраміном перорально і сполучним для орлістату перорально. « в) Група 3; щоденні дози сполучного для сибутрамін гідрохлорид моногідрату перорально протягом 14 днів із З7З 70 наступним комбінованим лікуванням сполучним для сибутрамін гідрохлорид моногідрату перорально і с сполучним для орлістату перорально протягом наступних 14 днів. "з Статистичне порівняння ваги тіла тварин у кожній групі показує переваги даного винаходу.
Claims (8)
- 45 Формула винаходу -І о 1.
- Спосіб лікування ожиріння в людини, що потребує такого лікування, який включає призначення такій людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули іо сн.
- І - 50 и с нУснен,сНнМе, в, о включаючи її енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, де Кі та Ко незалежно означають водень або о метил, і терапевтично ефективної кількості сполуки формули ЇЇ 60 б5
- Ії, й нсОоМмн я
- 5 . о о рову нн при якому сполуку формули І і сполуку формули ІІ вводять одночасно, окремо або послідовно.2. Спосіб за п. 1, в якому сполука формули І являє собою М-41-11-(4-хлорфеніл)циклобутил|-3-метилбутил)-М,М-диметиламін або його сіль.З. Спосіб за п. 2, у якому сполуку формули І! вводять за від ЗО хвилин до З годин до призначення сполуки формули ІІ.4. Комбінація сполуки формули І, включаючи її енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, де К 4 та Ко незалежно означають водень або метил, та сполуки формули ІЇ для одночасного, окремого або послідовного застосування для лікування ожиріння.5. Комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування для лікування ожиріння, який включає сполуку формули І, включаючи її енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, де К. та ЕК» незалежно означають водень або метил, та сполуку формули ІІ в терапевтично ефективній кількості.
- 6. Комбінований препарат за п.5, який включає сполуку формули І! та сполуку формули ІІ в одній галеновій формі або в окремих галенових формах, при цьому галенові форми можуть бути однаковими або різними та су призначені для одночасного, окремого або послідовного застосування для лікування ожиріння. о
- 7. Продукт, що містить сполуку формули І, включаючи її енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, де К 4 та Ко» незалежно означають водень або метил, і сполуку формули ІІ, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування для лікування ожиріння.
- 8. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули | ав! І, сн, -н.сснен,сНМв. А, о «в) (сі - включаючи її енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, де Кі та Ко незалежно означають водень або метил, і сполуку формули ІІ « І о, с н "» ще" . о о («в) І нн (95) І о І І разом із фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. - о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9727131.6A GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | Therapeutic agents |
| PCT/EP1998/008249 WO1999033450A2 (en) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70310C2 true UA70310C2 (uk) | 2004-10-15 |
Family
ID=10824083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000074417A UA70310C2 (uk) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | Спосіб лікування ожиріння та комбінований препарат, який містить сибутрамін та орлістат (варіанти) |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403641B2 (uk) |
| EP (1) | EP1039900B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001527036A (uk) |
| KR (1) | KR20010033531A (uk) |
| CN (1) | CN1134257C (uk) |
| AT (1) | ATE268174T1 (uk) |
| AU (1) | AU758181B2 (uk) |
| BG (1) | BG104568A (uk) |
| BR (1) | BR9814498A (uk) |
| CA (1) | CA2315259A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20002392A3 (uk) |
| DE (1) | DE69824313T2 (uk) |
| DK (1) | DK1039900T3 (uk) |
| ES (1) | ES2222001T3 (uk) |
| GB (1) | GB9727131D0 (uk) |
| HU (1) | HUP0300615A3 (uk) |
| IL (1) | IL136733A (uk) |
| NO (1) | NO20003313L (uk) |
| NZ (1) | NZ505686A (uk) |
| PL (1) | PL342099A1 (uk) |
| PT (1) | PT1039900E (uk) |
| SK (1) | SK9492000A3 (uk) |
| TR (1) | TR200001869T2 (uk) |
| UA (1) | UA70310C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999033450A2 (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6331571B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| GB9914744D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| CZ302087B6 (cs) | 2000-07-28 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Farmaceutický prípravek obsahující orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin pro použití pro lécení a prevenci obezity |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| US6730319B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
| WO2004110338A2 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Biomas Ltd. | Methods of treating obesity and related disorders using tellurium and selenium compounds |
| US20050131074A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-16 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| DK1744772T3 (da) | 2004-05-10 | 2017-11-20 | Univ Copenhagen | Hørfrø til styring af kropsvægt |
| EP2190303A1 (en) | 2007-09-12 | 2010-06-02 | Københavns Universitet | Compositions and methods for increasing the suppression of hunger and reducing the digestibility of non-fat energy satiety |
| US20090214682A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Heuer Marvin A | Composition and methods for weight loss in a subject |
| JP5738011B2 (ja) * | 2011-03-04 | 2015-06-17 | 株式会社ブリヂストン | 二次電池の非水電解液用添加剤、二次電池用非水電解液及び非水電解液二次電池 |
| CN102872062A (zh) * | 2011-07-13 | 2013-01-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗或预防肥胖症以及代谢综合症的药物组合物 |
| JP2013147488A (ja) * | 2011-12-21 | 2013-08-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 固形製剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52768B1 (en) | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| CA1328881C (en) | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
| GB8531071D0 (en) | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| GB8704777D0 (en) | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
| TW381025B (en) | 1993-08-05 | 2000-02-01 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor |
| US5459164A (en) | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
-
1997
- 1997-12-24 GB GBGB9727131.6A patent/GB9727131D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-16 IL IL13673398A patent/IL136733A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 CA CA002315259A patent/CA2315259A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-16 AU AU22738/99A patent/AU758181B2/en not_active Ceased
- 1998-12-16 PL PL98342099A patent/PL342099A1/xx unknown
- 1998-12-16 KR KR1020007007034A patent/KR20010033531A/ko not_active Ceased
- 1998-12-16 US US09/212,249 patent/US6403641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 DE DE69824313T patent/DE69824313T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 TR TR2000/01869T patent/TR200001869T2/xx unknown
- 1998-12-16 JP JP2000526207A patent/JP2001527036A/ja active Pending
- 1998-12-16 WO PCT/EP1998/008249 patent/WO1999033450A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CN CNB988137399A patent/CN1134257C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 ES ES98966345T patent/ES2222001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 CZ CZ20002392A patent/CZ20002392A3/cs unknown
- 1998-12-16 SK SK949-2000A patent/SK9492000A3/sk unknown
- 1998-12-16 HU HU0300615A patent/HUP0300615A3/hu unknown
- 1998-12-16 AT AT98966345T patent/ATE268174T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 BR BR9814498-7A patent/BR9814498A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 EP EP98966345A patent/EP1039900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 UA UA2000074417A patent/UA70310C2/uk unknown
- 1998-12-16 PT PT98966345T patent/PT1039900E/pt unknown
- 1998-12-16 NZ NZ505686A patent/NZ505686A/en unknown
- 1998-12-16 DK DK98966345T patent/DK1039900T3/da active
-
2000
- 2000-06-23 NO NO20003313A patent/NO20003313L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 BG BG104568A patent/BG104568A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0300615A3 (en) | 2005-04-28 |
| NO20003313L (no) | 2000-08-11 |
| CA2315259A1 (en) | 1999-07-08 |
| SK9492000A3 (en) | 2001-07-10 |
| KR20010033531A (ko) | 2001-04-25 |
| HUP0300615A2 (hu) | 2003-07-28 |
| AU758181B2 (en) | 2003-03-20 |
| ES2222001T3 (es) | 2005-01-16 |
| CN1134257C (zh) | 2004-01-14 |
| GB9727131D0 (en) | 1998-02-25 |
| BR9814498A (pt) | 2000-10-10 |
| JP2001527036A (ja) | 2001-12-25 |
| WO1999033450A3 (en) | 1999-09-02 |
| PT1039900E (pt) | 2004-09-30 |
| US6403641B2 (en) | 2002-06-11 |
| ATE268174T1 (de) | 2004-06-15 |
| HK1034446A1 (en) | 2001-10-26 |
| TR200001869T2 (tr) | 2000-10-23 |
| EP1039900A2 (en) | 2000-10-04 |
| CN1284872A (zh) | 2001-02-21 |
| EP1039900B1 (en) | 2004-06-02 |
| DK1039900T3 (da) | 2004-10-04 |
| NO20003313D0 (no) | 2000-06-23 |
| US20020010160A1 (en) | 2002-01-24 |
| CZ20002392A3 (cs) | 2002-01-16 |
| NZ505686A (en) | 2002-07-26 |
| DE69824313D1 (de) | 2004-07-08 |
| IL136733A (en) | 2004-08-31 |
| DE69824313T2 (de) | 2005-08-25 |
| BG104568A (bg) | 2001-02-28 |
| WO1999033450A2 (en) | 1999-07-08 |
| PL342099A1 (en) | 2001-05-21 |
| IL136733A0 (en) | 2001-06-14 |
| AU2273899A (en) | 1999-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5942549A (en) | Improving glucose tolerance | |
| US6174925B1 (en) | Use of sibutramine analogues to prevent the development of diabetes | |
| UA70310C2 (uk) | Спосіб лікування ожиріння та комбінований препарат, який містить сибутрамін та орлістат (варіанти) | |
| CN1231604A (zh) | 医药治疗 | |
| US6376552B1 (en) | Treatment of gallstones | |
| RU2229289C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая сибутрамин и орлистат | |
| WO2001000187A2 (en) | Pharmaceutical composition containing sibutramine and a lipase inhibitor | |
| RU2234917C2 (ru) | Терапевтические средства | |
| US20030008897A1 (en) | Method of controlling weight gain associated with therapeutic drugs | |
| HK1034446B (en) | Therapeutic agents | |
| JP2002539252A (ja) | 胆石の治療 |