[go: up one dir, main page]

UA57734C2 - Комплекси включення арилгетероциклічних солей - Google Patents

Комплекси включення арилгетероциклічних солей Download PDF

Info

Publication number
UA57734C2
UA57734C2 UA98105560A UA98105560A UA57734C2 UA 57734 C2 UA57734 C2 UA 57734C2 UA 98105560 A UA98105560 A UA 98105560A UA 98105560 A UA98105560 A UA 98105560A UA 57734 C2 UA57734 C2 UA 57734C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ziprasidone
cyclodextrin
salt
solution
sbecd
Prior art date
Application number
UA98105560A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кевін Чарльз Джонсон
Йесук Кім
Раві Майсор Шенкер
Original Assignee
Пфайзер Інк.
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Інк., Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Інк.
Publication of UA57734C2 publication Critical patent/UA57734C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Machine Translation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)

Abstract

Композиція речовин, що містить фармацевтично прийнятну сіль такої арилгетероциклічної сполуки, як зипразидон, у циклодекстрині. Кращими циклодекстринами є SBECD та HPBCD. Композиція речовин може включати суху суміш, сухий комплекс включення або водний розчин. Сіль/циклодекстриновий комплекс включення забезпечує кількість зипразидону щонайменше 2,5 мгА/мл, коли концентрація циклодекстрину 40% за масою/об'ємом. Кращі солі зипразидону включають тозилат, напзилат, безилат, тартрат, езилат та мезилат.

Description

Подальшою кращою підгрупою є така, де п - 1.
Кращим арилгетероциклом є зипразидон, що має структуру
Н с1 М
АЛ ко; ци 5-Х
Його також розкрито у вищезгаданому патенті США 4831031 як нейролептик, корисний як антипсихотичний засіб.
Подальші кращі речовини включають фармацевтично прийнятну сіль зипразидону та циклодекстрин, де вказану сіль вибирають з тозилату, тартрату, напзилату безилату, аспартату, езилату та мезилату; а вказаний циклодекстрин вибирають з у-циклодекстрину, СБЕЦД та ГПБЦД.
Отже, згідно з винаходом запропоновано композиції речовин, що включають фармацевтично прийнятну сіль арилгетероциклу та циклодекстрин. Композиції можна вживати перорально, наприклад, як таблетки чи капсули, або парентерально, наприклад, ін'єкціями чи інгаляціями ссавцю, що цього потребує. "Композиція речовин" тут, включаючи формулу винаходу, означає іпіег аа композиції арилгетероциклу та циклодекстрину, які є сухими фізичними сумішами, сухими комплексами включення, а також водними розчинами комплексів включення. Наприклад, до композиції речовин може входити суха суміш арилгетероциклу, що фізично змішана з сухим циклодекстрином. У кращому втіленні до композиції речовин може входити також водний розчин, який ліофілізовано або, інакше, висушено (наприклад, у вакуумній шафі або в іншому придатному пристрої), так що композиція містить сухий попередньо утворений комплекс включення закомплексованого циклодекстрином арилгетероциклу, який потім можна відтворити. До композиції речовин може входити також її водний розчин, тобто, арилгетероцикл плюс циклодекстрин плюс вода. Отже, комплекси включення входять до рамок терміну "композиція речовин", в якій вони утворені попередньо, іп 5іш, або утворюються іп мімо.
Сіль арилгетероциклу переважно відносно добре розчинна у водному розчині циклодекстрину і парентерально може застосовуватися пацієнтом у невеликому ін'єкційному об'ємі.
Фізичні суміші арилгетероциклу та циклодекстрину корисні і їх включено в рамки винаходу. Суміш арилгетероциклу та циклодекстрину, що наприклад, використовують для наповнення капсул, або запресовують у таблетки для перорального вживання, утворюватиме комплекси включення у такому водному середовищі, як рідина у порожнині шлунково-кишкового тракту або слина ротової порожнини, а тому призводитиме до посилення біоздатності у порівнянні з незакомплексованими ліками. Циклодекстрину може бути більше, ніж необхідно для повного утворення комплексу при розчиненні дозованої форми при контакті з водовмісною рідиною.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано склади речовини, що придатні для вживання людиною як розчин (наприклад, для ін'єкцій чи інтраназального застосування), що містить комплекс включення солі зипразидону в циклодекстрин. У кращому втіленні винаходу запропонована кількість зипразидону щонайменше 2,5мгА/мл, коли кількість зипразидону (чи іншого арилгетероциклу), яку забезпечує вказаний комплекс, вимірюють при концентрації циклодекстрину 4095 за масою/об'ємом.
Кращим є комплекс включення, що забезпечує щонайменше 1ОмгА/мл зипразидону при 4095 за масою/об'єм.
Найкращим є комплекс включення, що забезпечує щонайменше 15мгА/мл зипразидону при 40905 за масою/об'єм.
Як подальше втілення винаходу запропоновано тартрат, езилат та мезилат зипразидону.
Позначка мгА означає масу в мг зипразидону (чи іншого арилгетероциклу), розраховану на вільну основу (М; зипразидону - 412,9). "Вимірюють при концентрації циклодекстрину 4095 за масою/об'єм" означає тут і у формулі винаходу стандартні умови для визначення розчинності окремого комплексу включення зипразидону у конкретному циклодекстрині, що дає можливість для порівняння і не обмежує рамок винаходу. Наприклад, констатація, що тестуємий розчин певного циклодекстрину Х зроблено 4095 за масою/об'єм (маса/об'єм означає масу циклодекстрину та загальний об'єм розчину) означає, що цей розчин забезпечує концентрацію 10мгА/мл солі зипразидону М. (Сухий чи несольватований) комплекс включення (тобто, солі зипразидону М в циклодекстрині Х), що використано для одержання 4095 тестуємого розчину, отже, є кращим комплексом включення, оскільки він перевищує стандарт 2,5мгА/мл. Помічаючи, що фазова діаграма розчинності солі зипразидону Х є лінійною і проходить через початок координат, комплекс включення солі М у тому ж циклодекстрині Х у концентрації 2090 забезпечить 5мгА/мл. Комплекс включення, що використано для виготовлення цього другого розчину є однаково кращим, оскільки для виміру розчинності солі зипразидону було використано іншу концентрацію циклодекстрину у воді.
Дивлячись з іншого боку тестуєма концентрація циклодекстрину 4095 за масою/об'єм забезпечує точку, при якій можна визначити, чи може забезпечити циклодекстриновий комплекс включення певного зипразидону в певний циклодекстрин концентрацію зипразидону щонайменше 2,5мгА/мл. Якщо результати позитивні, будь-який комплекс включення цієї солі в цьому циклодекстрині є кращим.
Під "сіллю" тут і у формулі слід розуміти фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти арилгетероциклу, включаючи зипразидон. Ці солі можуть бути безводними або одним чи більше такими сольватами, як гідрати, включаючи їх суміші. Солі можуть існувати в різних поліморфних формах.
Наприклад, у попередній патентній заявці США 60/016537, що розглядається одночасно і яку надано як посилання, розкриває тригідрат мезилату зипразидону. У попередній патентній заявці США 60/016757, що розглядається одночасно і яку надано як посилання, розкриває дигідрат мезилату зипразидону.
Під "готовим розчином" тут і у формулі слід розуміти водний розчин комплексу включення у циклодекстрин солі арилгетероциклу (у т.ч. зипразидону), який є фармацевтично прийнятним та готовим до вживання.
Те, що різні солі арилгетероциклу можуть виявляти різну розчинність у певному водному розчині циклодекстрину, відноситься до циклодекстринів взагалі, включаючи зараз відомі. Корисні циклодекстрини включають с, р та у-дциклодекстрин, метилований циклодекстрин, гідроксипропіл-Д-цдциклодекстрин (ГПБЦД), гідроксіетил-р-циклодекстрин (ГЕБЦД), розгалужені циклодекстрини, в яких один чи два залишки глюкози чи мальтози ферментно приєднано до циклодекстринового кільця, етил- та етил-карбоксиметил- циклодекстрини, дигідроксипропіл-диклодекстрини та сульфоалкілетери циклодекстринів.
Ступінь заміщення не вважають критичною і, як відомо спеціалістам, згадані циклодекстрини можуть мати практично будь-який ступінь заміщення (на молекулу циклодекстрину). Суміші циклодекстринів, як і індивідуальні циклодекстрини можна застосовувати для виготовлення дозованих форм згідно з винаходом.
Сульфобутиловий етер р-циклодекстрину (СБЕЦД), гідроксипропіл-ВД-циклодекстрин (ГПБЦД) та у- циклодекстрин є кращими для використання згідно з винаходом. СБЕЦД та ГПБЦД) є кращими для парентерального використання, а для перорального використання кращим є у-циклодекстрин. ГПБЦД добре відомий спеціалістам, див., наприклад, публікацію КЕ 81 216 під назвою "Епсарзіп НРВ" з дапвзеп
Віоїесп М.М. Теж добре відомий СБЕЦД розкрито у Патентах США 5376645 та 5134127, обидва від Стелла та інш., що надано як посилання.
Вибрані групи комплексів включення солей зипразидону включають: (1) закомплексовані СБЕЦД тозилат, напзилат, безилат, аспартат, тартрат, езилат (етансульфонат) або мезилат (метансульфонат) зипразидону; та (2) закомплексовані ГПБЦД тартрат, езилат або мезилат зипразидону.
Кращі групи комплексів включення солей зипразидону включають: (1) закомплексовані СБЕЦД тозилат, напзилат, безилат, тартрат, езилат або мезилат зипразидону; та (2) закомплексовані ГПБЦД тартрат, езилат або мезилат зипразидону.
Ще кращі групи комплексів включення солей зипразидону включають: (1) закомплексовані СБЕЦД тартрат, езилат або мезилат зипразидону; та (2) закомплексовані ГПБЦД тартрат, езилат або мезилат зипразидону.
Найкращим є закомплексований СБЕЦД мезилат зипразидону.
Комплекси включення згідно з винаходом можна, як позначено раніше, застосовувати перорально та парентерально.
Як позначено раніше, винахід іпіег аа базується на виявленні того, що для певного циклодекстрину розчинність солі такого арилгетероциклу, як зипразидон, залежить від конкретної солі, тобто, різні солі арилгетероциклу, включаючи зипразидон, мають (іноді широко) різну розчинність у цьому циклодекстрині.
Ця варіативність розчинності є особливо важливою при парентеральному застосуванні, оскільки призводить до збільшення завантаження арилгетероциклу у циклодекстрині вибором солі, що має відносно високу циклодекстринову розчинність. Збільшення завантаження, у свою чергу, призводить до можливості зменшення об'єму ін'єкційної дози арилгетероциклу. З іншого боку, оскільки маса циклодекстрину, що потрібна для розчинення даної маси арилгетероциклу зменшується зі зростанням розчинності солі у водному розчині циклодекстрину, то залишаючи сталим завантаження зипразидону, об'єм ін'єкції можна зменшити вибором прийнятної високорозчинної солі. В медичній практиці добре відомо, що больові відчуття при ін'єкції зростають пропорційно її об'єму, тобто, почуття пацієнта при парентеральному застосуванні можна, відповідно, полегшити. Тому можливість прийому зипразидону у зменшеному об'ємі ін'єкції є значною перевагою у практиці. Наприклад, у багатьох випадках згідно з винаходом забезпечено терапевтичні розчини комплексу включення зипразидону, які забезпечують максимальну добову дозу зипразидону в об'ємі ін'єкції, меншому за 2мл.
Фіг. є фазовою діаграмою залежності максимальної рівноважної розчинності серії солей зипразидону від концентрації в розчині СБЕЦД.
Ордината У (у мМ) - розчинність лікувального засобу, абсциса Х (у мМ) - концентрація СБЕЦД.
Застосовано такі символи: ж- - мезилат;
Х - тартрат;
А - езилат; е - напзилат; о - НС.
Кількість арилгетероциклу для застосування пацієнтом складає звичайно 5-500мг одною чи кількома дозами, перорально чи парентерально. Конкретна доза залежить від конкретних умов лікування. Для зипразидону рекомендовано при пероральному вживанні 5-300мгА/добу, краще, 40-200мгА/добу, ще краще, 40-вОомгА/добу, одною чи кількома дозами. Загально рекомендовано при парентеральному вживанні зипразидону ін'єкціями 2,5-160мгА/добу, краще, 5-8ОмгА/добу, в залежності від таких факторів, як розмір та стан пацієнта. Можливість створювати водний циклодекстриновий комплекс, що забезпечує щонайменше 2,5мМгА/мл зипразидону, означає, що нижча межа вищевказаного парентерального терапевтичного інтервалу (2,5мгА/добу та 5мгА/добу) може бути досягнута одиничною чи розділеною на дві дозою при уведені ін'єкцією мл при 2,5мгА/мл. Нижче буде продемонстровано, що згідно з винаходом забезпечено комплекс включення, що може забезпечити також значно вищі концентрації зипразидону.
Кількість циклодекстрину у конкретній рецептурі є кількістю, що підвищує біопридатність. Невеликі кількості циклодекстрину у дозованих формах, що є сумішами, можуть посилювати біопридатність утворенням комплексу включення іт мімо. Взагалі, кількість циклодекстрину у композиції є такою, щоб молярне співвідношення циклодекстрину та лікувального засобу було в межах 0,1:1 - 1001, краще - 0,25:1 - 10:11, ще краще - 0,5:1 - 5:11. У композиціях у водному розчині вміст циклодекстрину може бути у широких межах концентрацій, наприклад, від 595 до більше за 10095 маси/об'єм. При високих концентраціях циклодекстрину композиції стають в'язкими та придатними для перорального вживання у вигляді елексирів та сиропів.
Як було вищезгадано, винахід відноситься до арилгетероциклів вищенаведеної формули І. Однак, для зручності далі як представницький член арилгетероциклів буде обговорено зипразидон. Спеціалістам зрозуміло, що те, що відноситься до зипразидону, застосовне також для інших членів класу.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот зипразидону можна виготовити звичайними відомими спеціалістам способами обробкою розчину чи суспензії вільної основи зипразидону одним еквівалентом чи з невеликим надлишком фармацевтично прийнятною кислотою. Сіль можна виділити звичайними способами, як-то фільтруванням, якщо сіль висадилася сама, наприклад, як кристалічний продукт, або якщо сіль аморфна, її можна виділити концентруванням чи додаванням антирозчинника.
Наприклад, солі згідно з винаходом було виготовлено спочатку зважуванням вільної основи зипразидону та додаванням її у тетрагідрофуран, воду, нижчий спирт або суміш двох чи більше розчинників. Вибір розчинника може залежати від бажання виділити сіль з суспензії або з розчину. Якщо сіль виділяють з розчину, розчинник можна нагрівати при перемішуванні до 60-707"С для полегшення розчинення. Далі, при перемішуванні додають приблизно один еквівалент або з невеликим надлишком (звичайно до 1,5:1) кислоти, що містить відповідний протиіон, продовжуючи нагрівання звичайно протягом 2 годин чи більше, а потім розчин охолоджують, продовжуючи перемішування, протягом кількох годин, звичайно ночі, до кімнатної температури. Осад відокремлюють фільтруванням і промивають охолодженим розчинником.
Комплекс включення фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти зипразидону можна виготовити, звичайно, відомими способами. За бажанням, комплекс включення фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти зипразидону можна виготовити іп 5йш додаванням солі зипразидону до попередньо виготовленого розчину циклодекстрину у воді (або іншому фармацевтично прийнятному водному середовищі) у кількості, що відповідає рівноважній розчинності солі (або менше, в залежності від бажаної концентрації отриманого розчину). Комбінація, що включає воду (або інше фармацевтично прийнятне водне середовище, як-то буфер), циклодекстрин та розчинену в цьому сіль зипразидону є достатньою для утворення готового розчину, який можна застосовувати до пацієнта парентерально. Готовий розчин, що приготовано на стерильній воді можна використовувати негайно без потреби регулювання ізотонічності, або зберігати при 5"С протягом 2 років і більше.
Інакше, комплекс включення зипразидону у циклодекстрині можна спочатку виділити сушкою, звичайно ліофілізацією. Виділений сухий комплекс включення можна зберігати при кімнатній температурі протягом 2 років і більше і при необхідності перетворювати у готовий розчин. Коли це потрібно, його можна виготовити розчиненням виділеного комплексу включення у воді (або іншому водному середовищі) у кількості, достатній для надання розчину потрібної концентрації при пероральному чи парентеральному застосуванні пацієнтом. При парентеральному застосуванні кращим способом є внутрішньом'язові ін'єкції.
Дослідження розчинності різних солей зипразидону в, наприклад, циклодекстринах, ГПБЦД та СБЕЦД проводили порівнянням рівноважної розчинності кожної солі в однаковій кількості водного циклодекстрину.
Можна використовувати багато експериментальних способів. У нижченаведеному способі використано 4095 водний розчин циклодекстрину. Той же спосіб використовували і для інших концентрацій водного розчину циклодекстрину, що показані на фіг. ГПБЦД виробляється промислово Умаскег Спетіє. Застосований
СБЕЦД мав ступінь заміщеності сульфобутильними групами в середньому 6,5 на молекулу р- циклодекстрину, його отримали способом, описаним у прикладі З Патента США 5376645. 4090 (маса/об'єм) розчин циклодекстрину (ГОБЦД чи СБЕЦД) у воді приготували додаванням 200г циклодекстрину у перемішувач на 500мл, що містив приблизно 250мл деїіонізованої води та магнітний кийок для перемішування і перемішуванням до повного розчинення циклодекстрину, на що, звичайно достатньо 1 години. Далі розчин переносили у мірну колбу на 500мл та додавали до позначки деіонізовану воду. 95 мл розчину переносили у склянку на 1Омл з гвинтовою кришкою. Надлишок тестуємої солі та магнітний кийок для перемішування додавали у склянку та перемішували 4 доби при температурі приміщення, щоб досягти рівноважного стану. Після видалення магнітного кийка зразок включав нерозчинений продукт, що вказувало на насиченість розчину. Вміст відфільтровували у прозору склянку з гвинтовою кришкою через фільтр
МіПех-а5 0,2нм і концентрацію лікувального засобу визначали способом ВЕРХ.
Як приклад ВЕРХ-аналіз визначення розчинності зипразидону можна провести на колонці С 18Ригевії (Кедізіегей Тгадетагк ої Умаїег Аззосіаїез) з ізократною рухомою фазою, що містить 6095 0,05М буферу з дигідрофосфатом калію та 4095 метанолу, при швидкості потоку 2мл/хв. при 40"С. Детектування можна проводити УФ-поглинанням при довжині хвилі 229нм. Обчислення може бути полегшене порівнянням висоти (чи площі) піку ВЕРХ з висотою (чи площею) піку, отриманою для стандартної кривої концентрації висоти (чи площі) піку для відомої концентрації. Як звичайно, стандартні концентрації зипразидону вибирають всередині зони лінійної залежності концентрації та поглинання застосованим УФ-детектором.
Можливо, що отриманий після фільтрування насичений розчин треба розбавляти, щоб потрапити у зону лінійної залежності стандартної кривої, розбавлення можна здійснити додаванням ізократної рухомої фази.
Вищеописану процедуру також застосовували для визначення рівноважної розчинності зипразидону при інших концентраціях циклодекстрину. Виконуючи це і використовуючи ці дані для побудови фазової діаграми розчинності для різних солей зипразидону, було виявлено, що фазова діаграма розчинності лінійна для кожної солі, але з різними ухилами, що демонструє різну розчинність різних солей зипразидону в одному розчині циклодекстрину, що відображено фіг.
З використанням вищеописаного ВЕРХ-способу (включаючи колонку та ізократну рухому фазу) було визначено рівноважну розчинність кожної з ряду солей зипразидону у 40956 ГПБЦД та 4095 СБЕЦД.
Результати наведено у таблиці.
Таблиця 11лозилат///// | бидло 177777777177нв//// 177 Л4мгА/мл/ 111напвилит//// 177777 З4АМЛ1777777771717нв////// 1/7 ЛамгА/мл/ 1111безилат// | бобами 1777777171717171нв////// 177 ЛомгА/мл/
Зауваження: пГА/мл та мгА/мл позначають масу зипразидону у перерахунку на вільну основу з Мі - 412,9; нв - не визначалося.
Для СБЕЦД Мг - 2163; 4095 відповідає 400г/л та 0,18М; для ГПБЦД Мг - 1309; 4095 відповідає 400г/л та 0,31 М.
Таблиця вказує, що з конкретних солей зипразидону та розчинів циклодекстрину найвищу розчинність досягнуто для мезилату у 4095 СБЕЦД. Для одержання пацієнтом терапевтичної дози зипразидону, наприклад, 8Омг/добу ін'єкцією необхідний об'єм 4095 розчину можна розрахувати так: 80мгА/добу х 1мл / 44мгА - 1, вмл/добу
Отже, згідно з винаходом запропоновано терапевтично корисні комплекси включення солі зипразидону.
Це означає, що комплекси включення розподіляють бажану терапевтичну дозу зипразидону в об'ємі, меншому за 2мл.
Як видно з фіг. функціональна залежність розчинності солі зипразидону від концентрації циклодекстрину у воді лінійна. Тому максимальну кількість певної солі зипразидону, що може бути розчиненою у водному циклодекстрині, можна розрахувати як відому в практиці, безпосередньо з такої фазової діаграми розчинності (тобто, використовуючи прийнятну лінію як калібраційну), або розрахувати, якщо обчислено ухил (та у-відрізок, якщо він не нульовий) прийнятної лінії.
Як згадано раніше, комплекси включення можна створити для перорального та парентерального застосування пацієнтом, звичайно, внутрішньом'язового. Підшкірне, внутрішньовенне та інтраназальне застосування також прийнятне. За необхідності досягти ізотонічності цього можна досягти додаванням ізотонізуючого засобу. Готові розчини, як визначено вище, можна використовувати безпосередньо для парентерального застосування. Сухі суміші зипразидону з циклодекстрином можна продавати як упаковки одиничних доз з їх розчиненням для перорального використання. Сухі суміші зипразидону з циклодекстрином та сухим наповнювачем можна використовувати для заповнювання капсул. Суміші зипразидону з циклодекстрином та, як варіант, такими допоміжними засобами, як відомі спеціалістам зв'язуючі, наповнюючі та змащуючі, можна звичайно використовувати для виробництва таблеток звичайним пресуванням.
Нижченаведені приклади далі розкривають та ілюструють винахід.
Приклад 71 ЗбОмг розчину СБЕЦД виготовили розчиненням СБЕЦД у такому фармацевтично прийнятному водному середовищі, як вода. Мезилат зипразидону розчиняли у розчині СБЕЦД для одержання концентрації 27,3мг/мл (20мгА/мл). Розчин стерильно фільтровали через фільтр 0, 2иМ. Склянки заповнювали профільтрованим розчином, одержавши готовий розчин, який можна застосовувати перорально або внутрішньом'язово, внутрішньовенно чи підшкірно.
Приклад 2 Готовий продукт виготовили як у прикладі 1. Склянки з ним завантажили у сублімаційний сушильник і висушили сублімацією. Далі склянки з ліофілізованим вмістом зберігали при кімнатній температурі до використання, перед яким їх відновлювали стерильною водою або фармацевтично прийнятним буфером для застосовування перорально або внутрішньом'язово, внутрішньовенно чи підшкірно.
Нижченаведені приклади ілюструють, як розрахувати рівень дозування певного комплексу включення для отримання певної дози, а також як мінімізувати об'єм ін'єкції.
Приклад З Композиція речовин !: мезилат зипразидону 40мгА/мл у 4095 (т//) СБЕЦД. Таблиця вказує, що для дози 20мгА треба ввести ін'єкцією приблизно 0,5мл розчину. Для максимальної дози треба ввести 1,вмл.
Приклад 4 Композиція речовин ІІ: тартрат зипразидону 20мгА/мл у 4095 (т/М) СБЕЦД.
Для дози 20мгА треба ввести ін'єкцією 0,вмл розчину.
Для дози 40мгА треба ввести ін'єкцією 1,5мл розчину.
Для дози бОмгА треба ввести ін'єкцією 2,3мл розчину.
Приклад 5 Мезилат зипразидону 1г вільної основи зипразидону додали до 20мл ізопропанолу, потім додали 140мг метансульфонової кислоти. Через кілька хвилин утворилася густа та непрозора суспензія. Сіль одержали фільтруванням через БиМ політетрафлуоретиленову мембрану.
Приклад 6 Езилат зипразидону 1г вільної основи зипразидону додали до 45мл ТГФф та 1мл води, і при перемішуванні нагрівали до 60"7С, витримували 2 години при 60"С для розчинення основи. Додали 15бмг етансульфонової кислоти і при перемішуванні витримували більше 2 годин при 60"С. Протягом цього колір суміші перетворився зі світлооранжового на невизначений, після чого нагрівання припинили і залишили суміш охолоджуватися і кристалізуватися на ніч при перемішуванні. Сіль одержали фільтруванням як у прикладі 5.
Приклад 7 Тартрат зипразидону 1г вільної основи зипразидону додали до, бОмл води, і утворену суспензію при перемішуванні нагрівали до 50"С З години. Додали 90Омг І -винної кислоти і при перемішуванні витримували 6 годин при 507С. Після перемішування протягом ночі при 40"С розчин охолодили і одержали сіль як у прикладі 5.
ФІГ. й
Розчинність х лікувального 40 А засобу (мМ) їх ) х
Ля
А
А . 2
ЩО ай я СТУ У - ям. 0 50 100 150
Концентрація СБЕЦВ (мМ)
UA98105560A 1996-05-07 1997-01-04 Комплекси включення арилгетероциклічних солей UA57734C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1920496P 1996-05-07 1996-05-07
PCT/IB1997/000321 WO1997041896A2 (en) 1996-05-07 1997-04-01 Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57734C2 true UA57734C2 (uk) 2003-07-15

Family

ID=21791976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98105560A UA57734C2 (uk) 1996-05-07 1997-01-04 Комплекси включення арилгетероциклічних солей

Country Status (47)

Country Link
US (2) US6232304B1 (uk)
EP (1) EP0900088B1 (uk)
JP (1) JP3579060B2 (uk)
KR (1) KR20000010823A (uk)
CN (1) CN1216923A (uk)
AP (1) AP796A (uk)
AR (2) AR007002A1 (uk)
AT (1) ATE257714T1 (uk)
AU (1) AU713711B2 (uk)
BG (3) BG64474B1 (uk)
BR (1) BR9709213A (uk)
CA (1) CA2251912C (uk)
CO (1) CO4600677A1 (uk)
CZ (1) CZ297847B6 (uk)
DE (1) DE69727218T2 (uk)
DK (1) DK0900088T3 (uk)
DZ (1) DZ2220A1 (uk)
EA (1) EA001731B1 (uk)
EG (1) EG24135A (uk)
ES (1) ES2212809T3 (uk)
GE (1) GEP20074185B (uk)
GT (1) GT199700044A (uk)
HN (1) HN1997000039A (uk)
HR (1) HRP970237B1 (uk)
HU (1) HU222451B1 (uk)
ID (1) ID16866A (uk)
IL (1) IL126546A (uk)
IS (1) IS2524B (uk)
MA (1) MA24172A1 (uk)
ME (1) ME00880B (uk)
MY (1) MY121999A (uk)
NO (1) NO324373B1 (uk)
NZ (1) NZ332220A (uk)
OA (1) OA10907A (uk)
PL (1) PL189324B1 (uk)
PT (1) PT900088E (uk)
RS (1) RS49532B (uk)
SA (1) SA97180024B1 (uk)
SI (1) SI0900088T1 (uk)
SK (1) SK282032B6 (uk)
TN (1) TNSN97075A1 (uk)
TR (1) TR199802231T2 (uk)
TW (1) TW514529B (uk)
UA (1) UA57734C2 (uk)
UY (1) UY24544A1 (uk)
WO (1) WO1997041896A2 (uk)
ZA (1) ZA973874B (uk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT811386E (pt) * 1996-05-07 2004-12-31 Pfizer Metodo de seleccao de um sal para a preparacao de um complexo de inclusao
UA57734C2 (uk) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
JP4503724B2 (ja) * 1999-05-10 2010-07-14 栄研化学株式会社 ホタルルシフェリンの安定化方法
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
US6884885B2 (en) * 2000-12-21 2005-04-26 Cerestar Holding B.V. Production of cyclodextrin complexes
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
US6869939B2 (en) * 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
RU2342931C2 (ru) * 2002-08-20 2009-01-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Состав на основе комплекса арипипразола
EP1546143A1 (en) * 2002-09-17 2005-06-29 Warner-Lambert Company LLC Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
KR20050071611A (ko) * 2002-10-25 2005-07-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 현탁액 형태의 아릴헤테로환 활성제의 저장 제형
MXPA05002561A (es) * 2002-10-25 2005-05-05 Pfizer Prod Inc Nuevas formulaciones de liberacion prolongada inyectables.
EP1556087A2 (en) * 2002-10-31 2005-07-27 Pfizer Products Inc. Liquid conjugates of solid pharmaceuticals
WO2004039411A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Pfizer Products Inc. Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates
MXPA03009945A (es) 2002-11-05 2007-04-16 Lg Electronics Inc Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido.
CN1255105C (zh) * 2002-12-17 2006-05-10 上海医药工业研究院 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法
US20050043324A1 (en) * 2003-06-03 2005-02-24 Tamas Koltai Polymorphic forms of ziprasidone HCI and processes for their preparation
BRPI0414082A (pt) * 2003-09-02 2006-10-24 Pfizer Prod Inc formas de dosagem de liberação sustentada de ziprasidona
US20050176696A1 (en) * 2003-12-08 2005-08-11 Regents Of The University Of Arizona Synergistic anit-cancer compounds
WO2005065660A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Ziprasidone formulations
SI21703A (en) * 2004-01-14 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
WO2005107719A2 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Sandoz Ag Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
WO2006032957A1 (en) * 2004-05-26 2006-03-30 Pfizer Products Inc. In vitro predictive method
WO2005123086A2 (en) * 2004-06-11 2005-12-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Ziprasidone dosage form
EA200701065A1 (ru) * 2004-11-16 2007-12-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Инъецируемые составы, содержащие нанодисперсный оланзапин
CA2593497A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Judith Aronhime Amorphous ziprasidone mesylate
JP2008531721A (ja) * 2005-03-03 2008-08-14 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物
WO2006098834A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ziprasidone mesylate
EP1858892A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
CN100391458C (zh) * 2006-02-07 2008-06-04 上海医药工业研究院 齐拉西酮或其盐包合物制备方法
SI2081921T1 (sl) 2006-07-10 2011-01-31 Paion Uk Ltd Soli benzodiazepina s kratkotrajnim učinkom ter njihove polimorfne oblike
MX2009011681A (es) * 2007-05-18 2009-11-10 Scidose Llc Formulaciones de ziprasidona.
US8192721B2 (en) * 2007-12-13 2012-06-05 Verrow Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents
CN101314045B (zh) * 2008-05-09 2013-01-23 沈阳药科大学 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法
US20130108701A1 (en) 2010-05-25 2013-05-02 Krishna Murthy Bhavanasi Solid Dosage Forms of Antipsychotics
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
CN102793701B (zh) * 2011-05-25 2014-12-17 上海医药工业研究院 卢拉西酮组合物
TW201332572A (zh) 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
US20250049709A1 (en) * 2021-12-11 2025-02-13 Beloteca, Inc. Ziprasidone formulations

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
IT1196033B (it) 1984-02-22 1988-11-10 Chiesi Farma Spa Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche
MX173362B (es) 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US4883795A (en) 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
IT1255462B (it) 1992-07-28 1995-11-02 Grazia Maffione Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
IT1263831B (it) 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
HU210922B (en) 1993-05-24 1995-09-28 Europharmaceuticals Sa Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1269578B (it) 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
BE1008307A3 (fr) 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
TW491847B (en) 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
US6110918A (en) 1996-05-07 2000-08-29 Pfizer Inc Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihy dro-2(1H)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine D2 antagonist
PT811386E (pt) 1996-05-07 2004-12-31 Pfizer Metodo de seleccao de um sal para a preparacao de um complexo de inclusao
UA57734C2 (uk) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
JPH10194996A (ja) * 1996-12-25 1998-07-28 Janssen Pharmaceut Nv アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
UY24544A1 (es) 2000-09-29
US6399777B2 (en) 2002-06-04
SI0900088T1 (en) 2004-04-30
OA10907A (en) 2001-10-26
AU713711B2 (en) 1999-12-09
CZ346198A3 (cs) 1999-09-15
HRP970237A2 (en) 1998-12-31
NO985192L (no) 1998-11-06
TR199802231T2 (xx) 1999-02-22
PL189324B1 (pl) 2005-07-29
WO1997041896A2 (en) 1997-11-13
BR9709213A (pt) 1999-08-10
JP3579060B2 (ja) 2004-10-20
SK282032B6 (sk) 2001-10-08
AU1937297A (en) 1997-11-26
NO324373B1 (no) 2007-10-01
HUP9902799A2 (hu) 1999-12-28
DE69727218D1 (de) 2004-02-19
AR007002A1 (es) 1999-10-13
YU17297A (sh) 1999-12-27
BG64475B1 (bg) 2005-04-30
US20010031756A1 (en) 2001-10-18
BG64475B2 (bg) 2005-04-30
PT900088E (pt) 2004-04-30
GEP20074185B (en) 2007-08-10
EP0900088B1 (en) 2004-01-14
HU222451B1 (hu) 2003-07-28
EA199800910A1 (ru) 1999-04-29
DZ2220A1 (fr) 2002-12-03
SK150498A3 (en) 2000-01-18
TNSN97075A1 (fr) 2005-03-15
WO1997041896A3 (en) 1998-01-08
CN1216923A (zh) 1999-05-19
EG24135A (en) 2008-08-06
DK0900088T3 (da) 2004-04-19
HN1997000039A (es) 1997-06-26
DE69727218T2 (de) 2004-11-18
AP9700977A0 (en) 1997-07-31
ZA973874B (en) 1998-11-06
IS2524B (is) 2009-07-15
ATE257714T1 (de) 2004-01-15
BG64474B1 (bg) 2005-04-30
PL329928A1 (en) 1999-04-26
IS4880A (is) 1998-10-27
AP796A (en) 1999-12-24
NZ332220A (en) 2000-03-27
ES2212809T3 (es) 2004-08-01
KR20000010823A (ko) 2000-02-25
AR045528A2 (es) 2005-11-02
GT199700044A (es) 1998-10-02
CO4600677A1 (es) 1998-05-08
RS49532B (sr) 2006-12-15
HUP9902799A3 (en) 2000-12-28
EP0900088A2 (en) 1999-03-10
US6232304B1 (en) 2001-05-15
NO985192D0 (no) 1998-11-06
ME00880B (me) 2006-12-15
MA24172A1 (fr) 1997-12-31
CA2251912A1 (en) 1997-11-13
SA97180024B1 (ar) 2005-12-24
CZ297847B6 (cs) 2007-04-11
CA2251912C (en) 2003-06-03
TW514529B (en) 2002-12-21
BG102894A (en) 1999-09-30
IL126546A (en) 2001-01-28
ID16866A (id) 1997-11-20
MY121999A (en) 2006-03-31
IL126546A0 (en) 1999-08-17
JPH11509866A (ja) 1999-08-31
EA001731B1 (ru) 2001-08-27
HRP970237B1 (en) 2002-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57734C2 (uk) Комплекси включення арилгетероциклічних солей
US20100087392A1 (en) Complexes of ibuprofen, cyclodextrins and ternary agents and the use thereof in pharmaceutics
JP5380549B2 (ja) ボリコナゾール含有の薬物製剤及びその調製方法
AU2002306329B2 (en) Aqueous cilostazol preparation for injection
US20110177161A1 (en) Pharmaceutical compositions of [5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin
BRPI0711893A2 (pt) composição farmacêutica estável contendo docetaxel e método de fabricação da mesma
CA2204451C (en) Method of selecting a salt for making an inclusion complex
JPH11240833A (ja) ドロロキシフェン医薬組成物
JP2017155023A (ja) Ｌａｔ１阻害活性を有する芳香族アミノ酸誘導体を含有する注射剤
Lemesle-Lamache et al. Study of β-cyclodextrin and ethylated β-cyclodextrin salbutamol complexes, in vitro evaluation of sustained-release behaviour of salbutamol
JP6654703B2 (ja) 薬物包接化合物、その製剤、およびそのための製造方法
JP6654702B2 (ja) 経口製剤およびその製造方法
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif
MXPA97003304A (en) Procedure to select a salt to prepare an inclus complex