[go: up one dir, main page]

UA56984C2 - Інгібітори віл-протеази, фармацевтична композиція та спосіб інгібування протеази віл - Google Patents

Інгібітори віл-протеази, фармацевтична композиція та спосіб інгібування протеази віл Download PDF

Info

Publication number
UA56984C2
UA56984C2 UA96041689A UA96041689A UA56984C2 UA 56984 C2 UA56984 C2 UA 56984C2 UA 96041689 A UA96041689 A UA 96041689A UA 96041689 A UA96041689 A UA 96041689A UA 56984 C2 UA56984 C2 UA 56984C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
compound
substituted
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UA96041689A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Брюс А. Дрессмен
Марлис Геммонд
Стивен В. Келдор
Джон Е. Манроу
Джон Г. Тетлок
Майкл Дж. Родрігес
Джеймс Е. ФРИЦ
Вільям Дж. Горнбек
Вінсент Дж. Кейліш
Сігфрід Гайнз Райк
Тімоті Е. Шеперд
Луїс Н. Юнггайм
Original Assignee
Агурон Фармасетікалз, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Агурон Фармасетікалз, Інк. filed Critical Агурон Фармасетікалз, Інк.
Publication of UA56984C2 publication Critical patent/UA56984C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Optical Couplings Of Light Guides (AREA)

Abstract

Інгібітори протеази ВІЛ, які можуть бути отримані за допомогою хімічного синтезу, інгібують або блокують біологічну активність протеази ВІЛ, обмежуючи реплікацію вірусу. Ці сполуки, поряд з фармацевтичними складами, що містять як активні інгредієнти зазначені сполуки у поєднанні з іншими додатковими антивірусними агентами, придатні для лікування пацієнтів або носіїв вірусу імунодефіциту людини, що спричиняє СНІД.

Description

Опис винаходу
Зто изобретение касается нового ряда химических соединений, полезньїх как ингибиторь! протеазьі ВИЧ, и 2 использования таких соединений в качестве антивирусньх агентов.
Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) - относительно недавно распознанная болезнь или состояние. СПИД вь/ізьіваєт как постепенное ослабление человеческой иммунной системь/, так и прогрессивное ухудшение центральной и периферийной нервньіх систем. С момента первоначального распознавания в начале 1980-х годов СПИД бь/стро распространился и теперь достиг зпидемических размеров среди относительно ограниченной части населения. Йнтенсивное исследование привело к открьтию агента, ответственного за зто заболевание, - человеческого Т-пимфотропного ретровируса ЛП (НТПИ-П), теперь более часто упоминаемого как вирус иммунодефицита человека или ВИЧ,. вич - член класса вирусов, известньїх как ретровирусь!. Ретровирусньйй геном составлен из РНК, которая преобразуется в ДНК обратной транскрипцией. Зта ретровирусная ДНК затем стабильно интегрируется в 19 хромосому клетки хозяйна и, используя репликативньюе лроцессь! клеток хозяина, производит новье ретровирусньюе частиць! и распространяеєт инфекцию к другим клеткам. ВИЧ, по-видимому, обладает специфической аффинностью к человеческим Т4-пимфоцитам, которье играют жизненно важную роль в иммунной системе человека. Йнфекция ВИЧ зтих бельх кровяньїх клеток исчерпь!ваєт их популяцию. В конечном счете, иммунная система становится бездействующей и незффективной в борьбе с различньми сопутствующими заболеваниями, среди которьх такиеє, как рпеитосувіс сагіпі пневмония, саркома Капоши и рак лимфатической системь!.
ЖХотя точньій механизм формирования и работь! вируса ВИЧ не установлен, идентификация вируса привела к некоторому прогрессу в управлении болезнью. Например, бьшло обнаружено, что лекарственньй препарат азидотимидина (АТ) зффективен для ингибирования обратной транскрипции ретровирусного генома вируса с
ВИЧ, что позволяєт контропировать течение болезни, но не излечивать пациентов, страдающих СПИД. Поиск (3 лекарственньіїх средств, которье могут излечивать или, по меньшей мере, обеспечивать уплучшенную меру контроля над смертоносньім вирусом ВИЧ продолжается.
Ретровирусная репликация обьічно подразумевает пост-трансляционньій процессинг полипротеийнов. Зтот процессинг осуществляется закодированньм в вирусе ферментом - протеазой ВИЧ., В результате процессинга М образуются зрелье полипептидь, впоспедствий ломогающие формированию и функционированию с инфекционного вируса. Подавление зтого молекулярного процессинга ограничиваєет нормальное продуцирование ВИЧ, Следовательно, ингибиторь! протеазь! ВИЧ могут действовать как анти ВИЧ-агенть, о
Протеаза ВИЧ является одним из транспируемь!х продуктов рої гена ВИЧ. Зта ретровирусная протеаза Ге) специфично расщепляет другие структурнье полипептидь в отдельньмх сайтах, активируя зти вновь синтезированньюе структурньюе белки и ферменть и, таким образом, делая вирион способньм к репликации. о
Следовательно, ингибирование протеазь! ВИЧ сильнодействующими соединениями может как предотвращать провирусную интеграцию в инфицированнье Т-пимфоцить! в ранней фазе жизненного цикла ВИЧ-7, так и ингибировать вирусньй протеолитический процессинг о в лоздней его стадии. Дополнительньми «4, преимуществами ингибиторов лротеазь! могут бьть большая доступность, большая продолжительность З 0 действия на вирус и меньшая токсичность ло сравнению с доступньіми в настоящее время лекарственньми с препаратами, благодаря их специфичности к ретровирусной протеазе. з» В соответствии с настоящим изобретением предлагается новьій класс химических соединений, способньмх ингибировать и/или блокировать действие протеазь! ВИЧ, помогающей пролиферации ВИЧ, фармацевтические составь), содержащие зти соединения, и использование зтих соединений в качестве ингибиторов протеазь! ВИЧ,
Настоящее изобретение касается соединений, описьіваемьх приведенной ниже формулой (7) и их і-й фармацевтически приемлемьїх солей, ингибирующих протеазу, кодируемую вирусом иммунодефицита человека
Ге») (ВИ) типа 7 (ВИЧ-7) или типа 2 (ВИЧ-2). Зти соединения полезнь/ при лечении инфекции, вьІзьіваемой ВИЧ, и синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Соединения, их фармацевтически приемлемье соли и іш фармацевтические составь), предусмотренньюе изобретением, могут использоваться самостоятельно или в о 20 сочетаний с другими антивирусньми средствами, им-муномодуляторами, антибиотиками или вакцинами.
Соединения по настоящему изобретению, могут также использоваться как проле-карства. обсуждаются методь!
Т» лечения СПИД, методь!/ лечения ВИЧ-инфекции и методь! ингибирования протеазь! ВИЧ,
Соединения по настоящему изобретению описьіваются формулой (17/; о. 29 о, т а чо, о о ру ко Е аль
А " В бо он в с, о, о,
Іде: 65 С; и Со независимо вьібрань/! из атома водорода и замещенньх и незамещенньх алкила и арила, и С и Со могут образовьівать кольцо с б;
вьібран из меркаптогруппь! и замещенньх и незамещенньх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группь, аминогруппь;, алкила, циклоалкила, насьищенного и частично насьищенного гетероцикла и арила; 2,-Св независимо вь/брань! из атома водорода, гидроксильной группьі, меркаптогруппь!, нитрогруппь!, атома 5 Тапогена, групль! -О-/, где / - замещенная или незамещенная отгидролизовьваємая группа, замещенньх и незамещенньх алкоксила, арилоксила, тио-зфирной группь, сульфинильной группь), сульфонильной группль!, аминогруппь, алкила, циклоалкила, насьшщенного и частично насьищенного гетероцикла, арила и группь! іІ6щО/Л1 24, где /6 - одинарная связь -О или -М, а / 4 - предпочтительно алкил, гидроксиль-ная группа, алкоксил или атом водорода, и кроме того, где любой из 04-08 может бьть членом спирокольца и любье два из С4-Сів 7/0 Могут вместе бьіть членами кольца;
У и сб независимо вьбрань! из атома кислорода, -МН, -М-алкила, атома серь, атома селена и двух водородньх атомов; 0 является атомом углерода или азота и где Р соединен одинарной связью с каждьм из смежньх атомов кольца;
Е является атомом углерода или азота;
С вьібран из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группь), меркаптогруппь! и замещенньмх и незамещенньх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группь, аминогрупль, алкила и арила, где Сб может образовьівать часть кольца;
А - карбоцикл или гетероцикл, которьй может бьть дополнительно замещен; и В - карбоцикл или гетероцикл, которьій может бьіть дополнительно замещен; или их фармацевтически приемлемая соль.
Йзобретение особо касаєется предпочтительньїх соединений формуль! (1), где: ло меньшей мере, один из Сі; и Сі является замещенньім или незамещенньм алкилом, а другой определен, как указано вьіше; с 25 вьібран из тиозфирной группь! и арила; 0,-Св независимо вь/брань! из атома водорода, гидроксильной групль!, атома галогена, группь! -О-/, где 4 - і) замещенная или незамещенная отгидролизовьваємая группа, замещенньїх и незамещенньмх алкоксила, аминогруппь!, алкила и группь! 6013, где 6 - одинарная связь -О или -М, а Ї 4 - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, апкоксил или атом водорода, и кроме того, где каждьй или несколько из 04-С8 могут «Е образовьвать часть кольца;
У и с каждьй являются атомами киспорода; со р - атом азота и где 0) соединен одинарной связью с каждьм из смежньх атомов кольца; б
Е является атомом углерода или азота;
Ов - атом водорода; ісе)
А - карбоцикл или гетероцикл, являющийся ароматическим или частично насьіщенньм (5-7)-членньмтм ю моноциклом, которьй может бьіть дополнительно замещен; и В - гетероцикл, являющийся насьищенньм или частично насьшщенньм (8-12)-членньім полициклом, которьй может бьіть дополнительно замещен; или их фармацевтически приемлемой соли. «
Йзобретение в еще большей степени касается соединений формуль! (1), где: з с один из Сі; и Сі; является замещенньм или незамещенньм алкилом, предпочтительно т-бутилом, а другой - атомом водорода; ; » 5 вьібран из тисарила и арила, предпочтительно тиофенила и фенила; 0. - алкил, предпочтительно метил;
Св - гидроксильная группа или -0-/, пде / - отпидролизовьваємая группа, или замещеннье либо с незамещеннье алкоксил или аминогруппа; 0,-Св независимо вьюбрань из атома водорода, гидроксильной групль, атома галогена, -О-/, где / -
Ме. замещенная или незамещенная отгидролизовьваємая группа, и замещенньїх и незамещенньмх алкоксила,
Ге) аминогруппь, алкила и 16С(0И., где /6 - одинарная связь -О или -М, а / 4 - предпочтительно алкил, Гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода, и кроме того, Где каждьй или несколько из С) 6-Сів могут со образовьівать часть кольца; ї» У и с каждьй являются атомами киспорода; р - атом азота и где 0) соединен одинарной связью с каждьм из смежньх атомов кольца;
Е - атом углерода;
Ов - атом водорода;
А - карбоцикл, которьй является ароматическим (2-6)-членньім моноциклом, предпочтительно фенилом и (Ф, может бьіть дополнительно замещен; ка и В - гетероцикл, которьй является насьіщенньм (6-74)-членньі!м моноциклом или полициклом и может бь/ть дополнительно замещен, предпочтительно формуль!: 60 б5 со. М
Мтчи м:
Ї т во и -5; оту о, 0 где Му и Мо независимо вьбрань/ из атома водорода, меркаптогруппь!, гидроксильной групль! и замещенньмх и незамещенньх тиозфирной группь;, алкила, апкоксила, арилоксила, аминогруппь!, пятичленньїх гетероцикла и карбоцикла, сульфинильной, сульфонильной групп и ацила, и где М, и Мо могут образовь/вать кольцо, имеющее до 70 членов, где предпочтительно М; и Мо независимо содержат от нуля до восьми неводородньх атомов: или их фармацевтически приемлемой соли. /5 Предпочтительнье соединения формуль! (1) включают те, где: один из С и Со - третичньй алкил, предпочтительно т-бутил, а другой - атом водорода; 05 - тиофенил, фенил, нафтил или тионафтил;
С. - метил;
Ся о - лидроксильная группа, аминогруппа или -0-/ пде / -замещенная или незамещенная отгидролизовь!ваємая группа;
Оє-Св независимо вьюбрань из атома водорода, гидроксильной групль, атома галогена, -О-/, где / - замещенная или незамещенная отгидролизовьваємая группа, и замещенньїх и незамещенньмх алкоксила, аминогруппь, алкила и 16С(0И., где /6 - одинарная связь -О или -М, а / 4 - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, апкоксил или атом водорода, и кроме того, где каждьй или несколько из О6-Св могут сч образовьівать часть кольца;
У и с каждьй являются атомами киспорода; Го) р - атом азота и где 0) соединен одинарной связью с каждьм из смежньх атомов кольца;
Е - атом углерода;
Се - атом водорода; « зо А - фенил, которьій может бьіть дополнительно замещен; и В - гетероцикл, которьй является насьшщенньм (9-10)-членньм двойньмМм циклом, предпочтительно (ге) декагидроизохинолинилом или октагидротиено/З,2-сіпиридинилом; о или их фармацевтически приемлемая соль.
Согласно некоторьм воплощениям часть формуль! (1); (Се) а,
І в) о,
Е7
А « ї-о св о, - с обозначаєтся как 7 или 2! п/или часть формуль! (1); . и? "р
В
1
Ф са
Ге) обозначается как Х или Х!.
Согласно введеннь/м обозначениям соединения имеют формулу Т(А/: (ее) ві їз» Ж 7 М н ов (Ф. де: 7 2 - группа, имеющая структуру: 60 б5
(82), (821 (ть - ; к , , (Ве (В21. ше ді . рн 70 Уві - Мем (іс (2).
СКУ. с
М - ' - г М
Н в: В
СКУ - їх , 5 , - іх де м Не де кн
Іде: рі а-7234или; см б-7 или; (о) с-1илиг; а-7,2, З или 4; каждьй Кк: независимо являєтся атомом водорода, гидрокси- льной группой, тиолом, гало-, амино-, « с, залкиламино-, ди-(С,-С.)алкиламино-, нитро-, карбоксигруппой, С,-Свалкилом, С,-Свалкокси-,
С,-Свалкилтиогруппой, гапо(С-С.)алкилом, гидрокси (С, Сфдалкилом, со
С,-Свалкилтио(С-Се)алкилом, С,-Сазалкок-сикарбонилом, карбамоилом, М(Сі-Сл)алкилкарбамоилом, ду
С,-С.алкилсульфонилом, М М-ди(С-С.)алкилкарбамоилом или С,-Сзалкил-сульфониламиногруппой;
А! и А? - независимо -СН»- или -ЩКК5)-; о
АЗ и А? - независимо -СН- или -М-/ ою
А? и АЄ - независимо -СНо- или -ЩК)-;
А" и АЗ - независимо -СН- или -М-; ко - атом водорода или С,-Сзалкил; « дю АК? - атом водорода или С,-Саалкил; з с КЕ! - арил или -5-арил;
Х - группа, имеющая структуру: . 2 М М М
М М У
, ' у КК в о В ВЗ в! (22)
Ге) м М 20 М | М бо , ог
Я» в? ві
Іде:
Кк - атом водорода, С,-Салкил или -СНо-пиридил; о КЗ - группа, имеющая структуру: 7) -К0)-Ммк ку, ко 2) о ві ; или бо І «7
А
Вб ц
З) б5
/
Й у / ни Ніні
МУ й т
Р-4 или 5;
Кк в каждом спучае - независимо атом водорода, С,-Свалкил или гидрокси(С-С.)алкил; и
КЗ и кб независимо вьібрань! из атома водорода, гидроксильной группь!, Су-Свалкила, Су-Свалкоксигруппь! или гидрокси-(С,-С.)алпкила, с усповиями, что; (7) один из А! и А? должен бьіть -МК5)-; (2 А! и А не могут оба бьіть -КЗ)-; /5 (3) А? и А? не могут оба бьтть -М.-; (4) один из А? и АЄ должен бьїіть -МЩ2)-; (5) А? и АЄ не могут оба бьіть -М(К2)-; (6) А" и АЗ не могут оба бьтть -М.-; или их фармацевтически приемлемая соль.
Также, в соответствии с некоторьїми воплощениями, соединения имеют формулу ЦБ); о
Ж К
Оті й с й он
Іде; о
КЕ! - арил или -5-арил;
Х - группа, имеющая формулу: | бут В ій ш- с . - " . й в? Б Ге»! или (Се)
Г Іс)
Й Ф
20 72 - атом водорода, галогруппа или С-сзалкил; -о с К - группа, имеющая структуру: . 7) -гК(0)-мкі Кк «» 2) о ве / или
У ; сл ОК бо кі де ї се) З о бо 20 и ві --к и і їх М, я
Р-4 или 5; 99 КЗ в каждом спучае - независимо атом водорода, С,-Свалкил или гидрокси(С-С.)алкил; и
ГФ) Кк? и к5 независимо вьібрань! из атома водорода, гидроксильной группь)!, С,-Свалкила, С,-Свалкоксигруппь! кю или гидрокси-(С-С.)апкила, 21 - группа, имеющая структуру: 60 б5
А!) ГА я 5
ОКА шй-О , | Кк ,; - .
В. т,
ГУ ' нині , добу Ко т
Кох (А
СВО Ко. и я шия
Я
В В
С- я х ;
АХ - , х7 | М де М пах де 7-
Іде: а-7,2,3, 4 или 5; Ге!
Б-7или2г; о с-1илиг; а-7,2, З или 4; каждьй Кк независимо является атомом водорода, гидрокси-, льной группой, тиолом, гало-, амино-, с, залкиламино-, ди-(С,-С.)алкиламино-, нитро-, карбоксигруппой, С,-Свалкилом, С,-Свалкокси-, «І сС,-Сзалкилтиогруппой, гало(С,-Са)алкилом, пидрокси (Су-Сардалкилом, /С,-Свалкилтио(С-Сазалкилом, со
С,-С.алкоксикарбонилом, карбамоилом, М-(С,-С.)алкилкарбамсоилом, С,-С.алкипсульфонилом,
ММ ди(С /-Су)алкилкарбамоилом или С,-Сзалкил-сульфониламиногруппой; ме)
А! и А? - независимо -СНо- или -М(К8)-; со
А и А? - независимо -СН- или -М-; ою
А? и А? - независимо -СНо- или -«МЩ(2)-;
А" и АЗ - независимо -СН- или -М-/
КЗ - атом водорода или С,-Саалкил; «
К5 - атом водорода или С,-Саалкил; 72 - атом водорода или С, Сдалкил; - с с усповиями, что; ч» (7) один из А! и А? должен бьіть -МК5)-; " (2 А! и А не могут оба бьіть -КЗ)-; (3) А? и А? не могут оба бьтть -М.-; сл 175 (4) один из А? и АЄ должен бьіть -ЩК)-; (5) А? и АЄ не могут оба бьіть -М(К )- б (6) А" и АЗ не могут оба бьтть -М.-; (Се) или их фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительньми разновидностями формуль! (7 являются: со іІз5-3Кк4ак ваг 57І-2-І2--гидрокси-3'і--фенилптисоиетилп-4-аза-9-оксо-2-(2"-метип-3"-гидроксифенил)
ГТ» лентилідекаги-дроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид, и его фармацевтически приемлемьюе соли, особенно соль метансульфоновой кислоть, и его пролпекарственнье аналоги, в которьх З3"-гидроксильная группа преобразована в -0-/, как определено вьше, особенно гидрохлорид однозамещенного фосфата,; и 5Б /6б5-6Кк53авїакго во 2-42 -гидрокси-3-фенилтиометил-4 -аза-9-оксо-5-(2"-метил-3"-гидроксифенил) пентил/октагидротиено/З,2-сіпиридин-6-М-т-бутилкарбоксамид и его фармацевтически приемлемье соли, о особенно соль метансульфоновой кислоть!, и его пролекарственнье аналоги, в которьїх 3З-гидроксильная группа ко преобразована в -О-/, как определено вь/ше.
Настоящее изобретение кроме того охватьваєт прописи фармацевтических препаратов, включающих бо зффективное количество соединения формуль! (1) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемь!м носителем типа разбавителя или зксипиента.
Настоящее изобретение далее охватьваєт способ лечения СПИД, включающий введение носителю вируса или пациенту, такому как примат, зффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение кроме того охватьваєт способ инги-бирования репликации ВИЧ, включающий 65 введение в ВИЧ-инфициро-ванную клетку, в клетку, восприимчивую к ВИЧ-инфекции, или носителю вируса или лациенту, такому как примат, зффективного количества соединения пло настоящему изобретению.
Настоящее изобретение охватьівает новье соединения, подпадающие под формулу (1), описанную вь/ше, которье являются полезньми для лечения ВИЧ-инфекции п/или СПИД.
Соединения формуль! (7) могут представлять собой пролекарства. Например, соединения, в которьх, по
Мменьшей мере, один из С.-Св является -О-/, как определено вьіше, можно использовать в качестве пролекарств с такими улучшенньми фармацевтическими свойствами, как например фармакокинетические свойства, а именно, улучшенной биодоступностью или растворимостью. Приготовление пролекарств может осуществляться в результате взаймодействия соединения формуль! (1), в котором, ло меньшей мере, один из 04-08 является -0-Н, с например, активированной аминоацильной, фосфорильной или гемисукцинильной производной. 70 Все значения температур, заявленньюе здесь, дань! в градусах Цельсия ("С), Все единиць! измерения, используемье здесь, даются в единицах веса, кроме жидкостей, которье измеряются в единицах обьема.
Йспользуемьй здесь термин "Сбалкил" относится Кк группам с линейной или разветвленной целью, предпочтительно содержащей от одного до восьми, более предпочтительно - от одного до шести и наиболее предпочтительно - от одного до четьрех атомов углерода. Термин "С;-Свалкил" обозначаєт линейную или /5 разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести углеродньх оатомов. Типичнье
С,-Свалкильньюе группь! включают метил, зтил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, в-бутил, т-бутил, пентил, нео-пентил, гексил, изогексил и т.п. Термин "С,-Салкил" подпадаєт под термин "С,-Свалкил".
Термин "циклоалкил" обозначаєт насьищенное или частично насьищенное моно- или поликарбоциклическое кольцо, предпочтительно содержащее 5-74 атомов уплерода. Типичнье циклоалкиль! включают Моноциклические кольца, состоящие из 3-7, предпочтительно 3-6, атомов углерода, как, например циклопропил, цикло-бутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Типичньм циклоалкилом является С 5-С,циклоалкил, имеющий структуру насьщенного углеводородного кольца, содержащего от пяти до семи атомов углерода.
Термин "алкоксил" обозначаєт -О-алкил. Примером алкоксила является С /Свалкоксил, которьй представляєет собой линейную или разветвленную алкильную цель, содержащую от одного до шести с ов Уплеродньх атомов, соединенньх с атомом кислорода. Типичньюе С,-Свалкоксильньюе групп! включают метоксил, зтокеил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил, в-бутоксил, т-бутоксил, пентоксил, гексоксил и т.п. і) сС,-Сзалкоксил подпадаєт под определение С,-Свалкоксипла.
Мспользуемьшй здесь отермин барил" оотносится ок карбоциклическому или гетероциклическому ароматическому (2-14)-членному моноциклическому или полициклическому кольцу. Типичньюе ариль включают «Ж зо фенил, нафтил, антрил, фенантрил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, лпиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, со бензо/р/гиенил, нафто/2,3-б/гиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантенил, индолизинил, Ге! изоин-долил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, ісе) з5 бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил и |з феноксазинил.
Термин "арилоксил" обозначаєт -О-арил.
Термин "отгидролизовьваєемая группа" обозначаєт группу, которая будучи присоединенной к атому киспорода образует зфир, способньй гидролизоваться /п умо с образованием гидроксильной группь!. Типичнье « Оотптидролизовьваємье группь, которье могут бьть замещень, включают ацильньюе, сульфонатнье и п с фосфатнье группь!. Например, такие отгидролизовьваемье группь! включают блокированнье или свободнье аминокислотньй, хемисукцинатнь!ій и никотинатньй остатки. ;» Термин "атом галогена" обозначаеєт атомь/! хлора, фтора, брома или пода. Термин "гало" обозначаєт хлор-, фтор-, бром-или ипод-,
Термин "карбоцикл" относится Кк ароматическому или насьищенному либо частично насьшщенному с (2-14)-членному моноциклическому или полициклическому кольцу, например (2-7)-членному моноциклическому или (7-10)-ч-ленному бициклическому кольцу, в которьїх все атомь! кольца являются атомами углерода.
Ме. Термин Ттетероцикл" относится к ароматическому или насьщенному либо частично насьщенному
Ге) (2-14)-членному моноциклическому или полициклическому кольцу, например (2-7)-членному моноциклическому 5о или (7-10)-членному бициклическому кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, вьібранньх из со атомов азота, кислорода и серь), в котором каждьй из гетероатомов азота и серь/ может бьіть окислен, а любой ї» гетероатом азота может бь/ть в виде катиона. Гетероциклическое кольцо может бьть присоединено к любому подходящему гетерогтому или атому углерода. Примерами таких гетероциклов являются декагидроизохинолинил, октагидротиеної/З,2-сіпиридинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролил, вв Пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, изобензофуранил фуразанил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, (Ф, тиантренил, триазинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, ка изотиазолидинил, индолил, хинолинил, хроменил, ксантенил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, во бензотиенил, бензо/р/тгиенил, нафто /2,3-5/ тиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, оксадиазолил, триазолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидройзохинолинил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинолинил, тетрагидрохиноли-нил, циннолинил, лптеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, 65 фенотиазинил и феноксазинил.
Термин "тиозфир" включаєет 5-арил, например фенилтио- и нафтилтиогруппу, 5-гетероцикл, при зтом гетероцикл насьщен или частично насьіщен; 5-(Св-С;)-циклоалкил,; и 5-алкил, например С,-Свалкилтиогруппу.
В тиозфире -арил, -гетероцикл, -циклоалкил и -алкил могут бьіть замещень). Примером тиозфира является "
С,-Свалкилтио", которьй представляет собой линейную или разветвленную алкильную цель, содержащую от одного До шести атомов углерода, присоединенньїх к атому серь!. Типичньюе С-Свалкилтиогрупль! включают метилтио- зтилтио- пропилтио- изопропилтио- бутилтио- в-бутилтио- т-бутилтио- пентилтио-, гексилтиогруппь! и т.п.
Термин "меркапто" обозначаєт -ОН.
Термин "амино" обозначаєт -МІ 5, где І, и 1/5 предпочтительно независимо вьібрань! из атома кислорода, 70 карбоцикла, гетероцикла, алкила, сульфонила и атома водорода; или МС(О/І 5, где / з - предпочтительно алкил, алкоксил, атом водорода или -МІ/1 5. Арильнье, алкильньюе и алкоксигрупль! могут бьть замещень!, Примером аминогрупп является С ,/-Сзалкиламиногруппа, которая представляєт собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четьідех атомов углерода, присоединенньіх к аминогруппле.
Типичнье С,-Сзалкиламиногруппь! включают метиламино- зтиламино- лпропиламино- изопропиламино-, 7/5 бутиламино-, в-бутиламиногруппь и т.п. Другим примером аминогруппу является ди(С /-Са)алкиламиногруппа, представляющая собой две линейнье или разветвленньюе алкильнье цепи, каждая из которьх содержит от одного до о четьірех атомов // углерода, соединенньх со общей / аминогруппой. Типичнье ди(С-Са)алкиламиногруппть! включают диметиламино-, зтилметиламино-, метилпропиламино-, зтилизопропиламино-, бутилметиламино-, в-бутилметиламиногруппь! и т.л. Примером аминогруппь! является
Сі-Сзалкилсульфонилами-ногруппа, имеющая линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четьірех атомов углерода, соединенньх с о сульфониламинной о очастью. /Типичнье
С,-С.алкилсульфониламиног-руппь! включают метилсульфониламино-, зтилсульфониламино-, пропилсульфониламино- изопропилсульфониламино- бутилсульфониламино- в-бутилсульфониламино-, т-бутипсульфониламиногруппь! и т.п. с
Термин "ацил" обозначаєт 16С(0)1,, где 6 - одинарная связь -О или -М и кроме того Іде / 4 - о предпочтительно алкил, аминогруппа, гидроксильная группа, алкоксильная группа или атом водорода.
Алкильнье и алкоксильнье групль! могут бьть замещень!, Типичньм ацилом является С /-Сзалкоксикарбонил, представляющий собой линейную или разветвленную алкоксильную цель, содержащую от одного до четьрех углеродньїх атомов, соединенньіх с карбонильной частью. Типичньюе С,-Салкоксикарбонильньюе огрупль «Ж зо Включают метоксикарбонил, зтоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.
Другим типичньм ацилом является карбоксигруппа, отлпличающаяся тем, что / в представляет собой одинарную со связь, а / 4 - алкоксил, атом водорода или гидроксильную группу. Спледующим типичньм ацилом является б
М-(С,-С.)апкилкарбамоил (16 - одинарная связь, а / 5 -аминогруппа), представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цель, содержащую от одного до четьірех атомов углерода, соединенньїх с атомом ісе) зв 83ота карбамоильной части. Типичнье М-(С,-С.)алкилкарбамоильньюе группь! включают М-метилкарбамоил, ю
М-зтилкарбамоил, М-пропилкарбамоил, М-изопропилкарбамоил, М-бутилкарбамоил, М-т-бутилкарбамоил и т.п.
Еще одним типичньм ацилом является ММди(С /-С)алкилкарбамоил, которьшй имеет две линейнье или разветвленнье алкильнье цепи, каждая из которьїх содержит от одного до четьрех атомов углерода, соединенньіх с атомом азота карбамоильной части. Типичнье М М-ди(С-С.)алкилкарбамоильньюе группь! «
Включают М М-диметилкарбамоил, М, М-зтилметилкарбамоил, М,М-метиппропилкарбамоил, ту с М, М-зтилизопропилкарбамоил, М, М-бутилметилкарбамоил, М, М-втор-бутилотилкарбамоил и т.п. . Термин "сульфинил" обозначаєт -50-1;, где 15 - предпочтительно алкил, аминогруппа, арил, циклоалкил а или гетероцикл. Алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл могут все бьть замещень).
Термин "сульфонил" обозначаєт -5С5-і 5, где / 5 - предпочтительно алкил, арил, циклоалкил, гетероцикл или аминогруппа. Алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл могут все бьіть замещень!. Примером сульфонила является с С,-С.алкилсульфонил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цель, содержащую от одного до четьірех 0 атомов упєфода, соединенньх сульфонильной частью. Типичнье
Ме, С,-Сдалкипсульфонильньюе о групль! включают метилсульфонил, зтилсульфонил, пропилсульфонил, со изопропилсульфонил, бутилсульфонил, в-бутилсульфонил, т-бутилсульфонил и т.п.
Как отмечено вь/ше, многие из групп могут бьуть замещень). Для всех представленньїх здесь формул все со химические группь! могут бьіть замещень!/ или незамещень, в зависимости от того, позволяют ли валентности ї» зтих групп такие замещения, даже если определения химических групп явно не устанавливают замещен-ность или незамещенность групп. Например, если группа просто определена как алкил, зто может бьть замещенньй или незамещенньй алкил. Примерь! заместителей для алкила и арила включают меркапто-, тиозфирную, нитро- 5Б (МО) аминогруппу, арилоксил, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксил и ацил, равно как арил, циклоалкил и насьщеннье и частично насьшщеннье гетероцикль) Примерь! заместителей для гетероцикла и (Ф, циклоалкила включают тот же список вьишеупомянутьїх заместителей для алкила и арила, равно как сами арил ка и алкил.
Типичнье замещеннье ариль! включают фенильное или нафтильное кольцо, замещенное одним или бо большим числом заместителей, предпочтительно от одного до трех, независимо вьбранньмх из гало-, гидроксильной группь!, морфолино(С-С.)алкоксикарбонила, пиридил(С,-С.)алкоксикарбонила, гапо(С,-Са)алкила, Су-Сзалкила, С, Сазалкоксигруппь!, карбоксигруппь!, (С,-С.)алкоксикарбонила, карбамоила,
М-(С,-С.)апкилкарбамоила, амино- (С,-Са)алкиламино- ди(С,-С.)алкиламиногруппь! или группь! формуль!/ --СН)а-К 7 теа равняется 12,3 или ак 7 является гидроксильной группой, С /-Сзалкокси-, карбоксигруппой, 65 С7-Саалкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, С,-С алкиламино- или ди-( С,-С)алкиламиногруппой.
Другим замещенньм алкилом является гало(С -Са)далкил, которьй представляет собой линейную или разветвленную алкильную цель, содержащую от одного до четьірех атомов углерода с 1-3 атомами галогена, присоединенньми ок ней. Типичнье гало(С,-С.) алкильнье групль! включают хлорметил, 2-бромзтил, 7-хпоризопро-пил, З-фторпропил, 2,3-дибромбутил, 3З-хлоризобуткл, иод-т-бутил, трифторметилии т.п.
Другим замещенньм алкилом является гидрокси(С /-Са)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цель, содержащую от одного до четьрех атомов углерода с присоединенньми к ним гидроксильньми группами. Типичнье гидрокси (С, С.)алкильньюе групль! включают гидроксиметил, 2-гидрокси-зтил, З-гидроксипропил, 2-гидроксиизопропил, 4-гидроксибутил и т.п.
Еще одним замещенньм алкилом является С /У-Сзалкилтио(С,-С.)алкил, представляющий собой линейную 7/0 ли разветвленную С,-Суалкильную группу с присоединенной к ней С-Сзалкилтиогруппой. Типичнье
С,-С.алкилтио(Сі-С.)алкильнье пруппь! включают метилтиометил, зтилтиометил, пропилтиопропил, в-бутилтиоме-тил и т.п.
Еще одним типичньм замещенньм алкилом является гетероцикл(С )-Са)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цель, содержащую от одного до четьрех атомов углерода с у/5 Присоединенньм ок ним гетероциклом. Типичнье гетеро-цикл(СІ-Сл)алкил включают пирролилметил, хинолинилметил, 1-индолилзтил, 2-фурилзтил, З-тиен-2-иппропил, т7-имидазолилизопропил, 4-тиазолилбутил и т.п.
Еще одним замещенньм алкилом является арил(іС /-Су)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цель, содержащую от одного до четьірех атомов углерода с присоединенной к ним арильной группой. Типичнье арил(С,-Сі)алкиль-нье групль! включают фенилметил, 2-фенилзтил,
З-нафтилпропил, 1-нафтилизопропил, 4-фенилбутил и т.п.
Гетероцикл может, например, бьть замещен 7,2 или З заместителями, независимо вьбранньми из галпогруппь!, гало(С,-С.) алкила, С,-Сзалкила, С,-Сзалкоксигруппь!, карбоксигруппь, С,-Салкоксикарбонила, карбамоила, М-(С1-Сі)алкилкарбамоила, амино- С,-С.алкиламино- ди(С,-Сі)алкипаминогруппь! или группь!, сч имеющей структуру «СНе)а-К 7, где а равняется 1,2,3 или 4 и Кк" является гидроксильной, С /у-Сзалкоксильной, карбоксигруппой, С,-Сзалкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, С,-С.алкиламино- или і) ди(С-Са)алкиламиногруппой.
Приперь! замещенньіх /гетероциклов включают о / 3-М-т-бутилкарбоксамиддекагидроизохинолинил, 6-М-т-бутилкарбоксамидоктагидро-тиено/З,2-с/-пиридинил, З-метилимидазолил, З-метоксипиридил, «І 4-хпорхинолинил, 4-аминотиазолил, 8-метилхинолинил, б-хпорхи-ноксалинил, З-зтилпиридил, б-метоксибензимидазолил, 4-гидроксифурил, 4-метилизохинолинил, 6,8-дибромхинолинил, 4,8-диме-тилнафтил, со 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, М-метилхинолин-2-ил, 2-т-бутоксикарбонил-1,2,3,4-изохинолпин-7-ил и ду т.п.
Типичнье гетероциклические кольцевье системь!, изображенньюе в виде А или Б, включают (7) о-членнье о
Моноциклическиєе кольцевьюе группь! типа о тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фурила, изотиазолила, фуразанила, изоксазолила, тиазоли-ла и т.п.; (2) б-членнье моноциклические группь! типа пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, триазинила и тп. и (3) полициклические гетероциклические кольцевье групль! типа декагидроизохинолинила, октагидро-тиено/3,2-сіпиридинила, « бензо/р/гиенила, нафто/2,3-бБ/гиантренила, изобензофуранила, хроменила, ксантенила, и полностью или частично насььщеннье их аналоги. - с Циклоалкил может бьіть дополнительно замещен 7,2 или З заместителями, независимо вь/бранньми из ц гапогруппь, гапо(С,-Су)алкила, С,-Сзалкила,; С, Сзалкокси-, карбоксигрупль, /С,-Саалкоксикарбонила, "» карбамоила, М-(С1-Сі)алкилкарбамоила, амино- С,-С.алкиламино- ди(С,-Сі)алкипаминогруппь! или группь!, имеющая структуру -(СН 5)а-К!, где а равняєется 1,2,3 или 4 и Ж 7" является гидроксильной группой,
С, Суапкокси-, карбоксигруппой, Сі-Са алкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, Су-Сзалкиламино- или о ди(С-Са)алкипаминогруппой. Типичнье замещеннье циклоалкильнье груплпь! включают З-метилциклопентил, о 4-зтоксициклогексил, 2-карбоксициклогептил, б-хпорциклогексил и т.п.
Типичнье замещеннье отгидролизовьваємьое групль! включают М-бензилглицил, М-Сбг-і-валил.о и іс) М-метилникотинат. о 50 Соединения ло настоящему изобретению имеют, по крайней мере, два асимметричньх центра, обозначеннь»е звездочкой в формуле (1), приведенной ниже: с» о, кокс, 0) а у с: я Ж г КОСИ
А В ка он шо, 60 о, з
Вследствие зтого соединения по настоящему изобретению могут существовать в любой из возможньх стереоизомерньїх форм и могут бьть использовань! в виде смесей стереоизомеров, оптически активньх или рацемических, или могут использоваться в виде существенно чистьїх стереоизомеров, то есть, стерисизомеров б5 по меньшей мере 9576-ой чистоть. Все асимметричньюе формь;, индивидуальньюе стересизомерь и их комбинации являются предметом настоящего изобретения.
Индивидуальнье стереоизомерь! могут бьіть получень! из их соответствующих предшественников методами, описанньми вьше, путем разделения рацемических смесей или вьіделения диастереомеров. Разделение может бьть осуществлено в присутствии разделяющего агента, с помощью хроматографии, посредством Пперекристаллизации или некоторой комбинацией зтих известньїх специалистам методов. Дальнейшие детали относительно методов разделения можно найти в /1/.
Предпочтительная чистота осоединений опо онастоящему изобретению превьшаєт 2090. Более предпочтительной является, ло меньшей мере, 7290-ая чистота. Еще более предпочтительнь! соединения с чистотой более 9096. Еще более предпочтительна, по меньшей мере - 9596-ая чистота, более предпочтительна - у) ло меньшей мере, 9796-ая чистота и наиболее предпочтительна - по меньшей мере, 9996 чистота.
Как упомянуто овь/іше, изобретение включаєт фармацевтически приемлемье соли соединений, описьвавемьіх формулой (7) Соединение по настоящему изобретению может содержать существенно киспотнье, существенно основнье или оба зтих вида функциональньх групп и соответственно реагировать с любьми неорганическими или органическими основаниями и неорганическими и органическими киспотами, 7/5 образуя фармацевтически приемлемую соль.
ЙИспользуемьй здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" относится Кк солямМм соединений вьшеупомянутой формуль, которье являются существенно нетоксичньми для живьІх организмов. Типичнье фармацевтически приемлемьюе соли включают соли, получаемьюе в реакции соединений по настоящему изобретению с минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием. Реактанть! в общем спучае обьединяются во взаймном растворителе типа дизтилового зфира или бензола для солей кислот либо водь или спиртов для солей оснований. Соли обьчно вь/ладают в осадок из раствора в течение периода времени лпродолжительностью от приблизительно одного часа до десяти дней и могут бь/уль вьіделень/ фильтрованием или другими обьічньіми методами. Такие соли известнь/ как соли кислот и оснований.
Кислоть, которье можно использовать для образования соответствующих солей - зто неорганические с об КИСслОтьЬ! типа соляной, бромистоводородной, иодистоводородной, серной, фосфорной кислоть! и т.п. и органические киспоть! типа п-толуолсульфоновой, метансульфоновой, щавелевой, п-бромфенилсульфоновой, і) угольной, янтарной, лимонной, бензойной, уксусной кислоть/ и т.п.
Примерь! фармацевтически приемлемь!х солей: сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, однозамещенньй фосфат, двузамещенньй фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, «г зо Модид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептансат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, цебакат, фумарат, малеат, бутин-7,4-дисоат, гексин-7,б-дисат, бензоат, со хпорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат ду ксиполсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, д-гидроксибутират, гликолат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п. ісе)
ЛПредпочтительньми фармацевтически приемлемьми солями кислот являются соли, образованньюе такими ю минеральньми кислотами, как соляная и бромистоводородная кислоть! и соли, образованнье такими органическими кислотами, как малеиновая и метансульфо-новая кислоть,
Соли оснований включают таковье, образованнье неорганическими и органическими основаниями, такими как аммоний или гидроксидь,, карбонать), бикарбонать! и т.п. щелочньх или щелочно -земельньх металлов. «
Подобнье основания, полезнье в получениий солей соединений по настоящему изобретению, таким образом, в с включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат
Й натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и т.п. Особо предпочтительньми являются и?» формь!/ солей, содержащих калий и натрий.
Следует лпризнать, что индивидуальньй лпротивойон, образующий часть любой соли по настоящему изобретению, не являєтся критичньм, пока соль в целом фармакологически приемлема и пока противойон не с вносит нежелаемь/х свойств в соль в целом.
Часть соединений по изобретения представляют собой соединения вьшеуказанной формуль! т1(А/) в
Ме. которьх: со 2 - группа, имеющая структуру:
Ге» ШИН (212 з
І» ще я | й | ма.
Сл
Ан: хх Е ів2). . (де о (2) є В шнознооі . от | ' . 60 СО М І
ЖК - атом водорода, гидроксильная группа, С,-Сазалкил, гало-, амино-, нитрогруппа или трифторметил; а- 1,2, или З; с-7Ти бо ЕК? представляет собой -Д(О)МК КК или их фармацевтически приемлемую соль.
Из зтих соединений более предпочтительньми являются те соединения, где: х оз ке - атом водорода, метил, зтил, пропил, атом хпора, атом фтора, гидроксильная или аминогруппа; , или їх ке Ж М З
Хх-
А на а
Е в!
К представляет собой -СНо-пиридил; /5 АК! - фенил или -8-фенил, Пи
АК? представляет собой -(О)МН(К); или их фармацевтически приемлемая соль.
Из зтих соединений особо предпочтительнь!ми являются те соединения, где:
Іра
ВІВ а а ні: Ге га - метил, зтил или пропил; Ге) 25 - атом водорода, гидроксильная или аминогруппа; ве - атом водорода, гидроксильная или аминогруппа;
Н о в ій щ о З
А є Ф й й (Се)
К? представляет собой -(О)МНІ(т-бутил);
Зо или их фармацевтически приемлемая соль. що)
Некоторье другие соединения представляют собой соединения вьишеуказанной формуль! 7(Б), в которьх: у (и « х- р. в - с 72 - атом водорода или метил; :з» 7! - группа, имеющая структуру:
ІВ, І о» най й: сл | М | ! т . зх -2 (22) ; (1 (се)
В
ГТ» ; зх | -
М (В), или М 25 В! - атом водорода, С,-Салкил, гало-, нитро-, амино-, гидроксильная группа;
Ге! а-Тдилиди с-7; іме) или их фармацевтически приемлемую соль.
Из зтих соединений более предпочтительньми являются те соединения, где: 60 і8!), 6 5 - - 6Е КЕ" - атом водорода, метил, зтил, гидроксильная группа, аминогруппа, атом хлора;
КЕ! представляет собой -З-фенил или -З-нафт-Ф-ил; и
К? представляет собой -(О)МК Кк; или их фармацевтически приемлемая соль.
Особо предпочтительнь/ми из зтих соединений являются те соединения, где: ди Й 8 тв т - ате
Об
Ка - атом водорода, метил, зтил, атомь! хлора, брома или фтора;
Кк - атом водорода, гидроксильная группа, атом хлора или аминогруппа; к - атом водорода, гидроксильная группа или аминогруппа; 75 КЗ представляет собой -С(О)МНІ(т-бутил); или их фармацевтически приемлемая соль.
ЛПредпочтительньми соединениями являются: 2-І2--гидрокси-3і--фениптиометил-4 -аза-0-оксо-9-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентилідекагидроиз охинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид: он н о (7:
Ж | ці . й щ- М. . ра се о ФрРП О ім (о) 2-І2--идрокси-3і-фенилтиометилп-4-аза-2-оксо-5-(2"-метип-3"-гидроксифенил)пентилідекагидроизохинолин- 3-М-т-бутилкарбоксамида метансульфоновой кислоть! соль: « ов Н со он ",. А ' снУЗози (є) п м о Мо ра (Се)
ІС в) (в) ФР о М
З"-однозаипещенньй фосфат 2-І2--гидрокси-3і--фенилтиометил-4-аза-9-оксо-9о-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентилідекагидро-изохинопин-З-М « -т-бутилкарбоксамида гидрохлорида: ші с ОРО(ОНІ» ц . т . " н он . Н "НС ч « М т й ра п о хвтн ою (22) 2-І2--гидрокси-3і--фенилтиометил-4-аза-0-оксо-9-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил/-октагидро-тиено/З,2 іш -слпиридин-6-М-7Т-бутилкарбоксамид: о 50 . ок з! г
ГТ» | он Є
Іс :О -
Мих » к о О зво М ка и 2-І2---гидрокси-3і--фенилтиометил-4 -аза--2-оксо-2-(2"-метип-3"-гидроксифенил)пентил/-октагидро-тиеної/З, во 2-сіІлиридин-6-М-Т-бутилкарбоксамида метансульфоновой кислоть! соль: б5 он нь он Ще
Ов й «сно
Ми
ЗР Н
Каждая из вьишеупомянутьїх пяти формул имеет лять ассиметричньїх центров и таким образом определяет то соединение, вьбранное из 32 индивидуальньх стереоизомеров и любой смеси из двух или более стереоизомеров.
Предпочтительнье стересизомерь! тих соединений: Із5-(3К7 заквактг ово 2-І2---идрокси-3і--фениптиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентиліде /5 кагидроизо-хинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид: он т нон що
М. ни » Ж
О вв осн н із5--3Кк4акиваког о 5І-2-І2і---гидрокси-3і-фенилтиометил-4-аза-5-оксо-9-(2"-метил-3"-гидроксифе нил/)пентилідекаги-дроизохинолин-3-М-т-бутипкарбоксамида метансульфоновой кислоть! соль: сч (8) он
Н,
Н он ено сНУБОН ч
М тим : со 5 стоку
НН (о)
З"-однозамещенньй фосфат /35-(3Кк4ак"вакго во ї-о -гидрокси-3і-фенилтиометил-4-аза-2-оксо-5-(2"-метип-3"-гидроксифенил) юю лентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутипкарбокса-мида гидрохлорида:
ОРФО(ОН): н. « і, «НО 70 Н ій М й З я ті Хх ч ї о 0 овРнО /65-б6Кк7Зав" лакто -2-І2--гидрокси-3і-фенилтиометил-4-аза-2-оксо-5-(2"-метип-3-гидроксифен 1 ил)пентил/октаги-дротиено/З,2-сіпиридин-6-М-т-бутилкарбоксамид:
Ф он
НН. 5 се) Н сн тд (ее) 20 Митний й Ж т О вом н " /65-б6Кк7Зав" лак -2-І2--гидрокси-3і-фенилтиометил-4-аза-2-оксо-5-(2"-метил-3"-гидроксифе
ГФ) нил/)пентил/октагидро-тиено/З,2-сіпиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида метансульфоновой кислоть! соль: іме) он
Н,,, 4 он та й СА їй "Снувозв
О вт ої
М
65 Другие соединения настоящего изобретения включают: із5-3кК4акваког о ЗКУ 2-2 -гидрокси-3-фенилметил-4-аза-2-оксо-5-(2"-пропип-3"-гидроксифенил/)пе нтилідекаги-дроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид; он н. й "й ен
О оч ввоїтм п то геї 2 58 57І-1-І2---гидрокси-3і--фенилтиометил-4-аза-25-оксо-о-(3"-гидрокси-2"-метипфенил)пентил / 4-пирид-3"-илметилпиперазин-2-М-т-бутилкарбоксамид;
Іі онов Мк о твРО М із5-3Кк4акиваког о 5І-2-І2і---гидрокси-3і--фенилтиометил-4 -аза-5-оксо-о (172737 4"-тетрагид рохинолин-о"-ил) пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид; н., в : М о
О зво В «
Із5-(І3к и Я4ак ват 257 З) -2-І2-гидрокси-3і--фенилметил-4-аза-5"-оксо-5ч(2! ее) -метил-3"-гидроксифенил/)пентилідекагидро-изохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид; (22) он н. (Се) н ок що ІС о)
К. М , о -еРп о в «
Ііз5--3кК4акивакг о ЗКУ 2-2 -гидрокси-3і--фенилметил-4-аза-2-оксо-9-(2"-зтил-3"-гидооксифенил) - с лентилідекагидро-изохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид; . т он " сс н. Н ов тд щі че 1 Н ря
Ф ОО что н (Се) ік -М-т-бутил-2-І2'-гидрокси-3'--нафт-2-ип-тиометил-4"-аза-о-оксо-о-(172"7374"-тетраг бо 50 идрохинолин-о"-ил)пентил/бензамид; ія І-М-т-бутил-2-Ї 2-гидрокси-3ГІ-нафт-2-ил-тиометил-4 -аза-5-оксо-о- чз» (2"-мєтил-3"-гидроксифенил) пентил/ бензамид; ікяагК а І-М-т-бутилп-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4-аза-о-оксо-5-(2"-метил-3" о7"-диам инофенил) пентил/бензамид; ія І-М-т-бутилп-2-І2і-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4-аза-2 -оксо-о -(2"-метил-3"-гидрокси о фенил) пентил/!-1-нафтиламид; и ігкяаг Ка І-М-т-бутилп-2-І2і-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4-аза-2 -оксо-о -(2"-хпор-3"-аминофени іме) л/)пентил/!-1-чафтиламид; или фармацевтически приемлемую соль любого из вь/ішеупомянутьх найболее лредпочтительньмх бо соединений.
Соединения формуль!/ 7 могут бь/ть получень! согласно слпедующей Реакции /, б5
Реакция І ва. уУйаю, -
КА о - свон ри А ї 5 В щ- (связивание)
Он а Ге г нання і ак а : (хв) ей о а що шої о Ж РО
Е н
А он В с о, Ге о Формула (1), 19 где обозначения для формуль! / определень!/ вь/ше.
Реакция / представляет собой стандартную реакцию связьівания, обьічно применяемую в синтезе амидов или пептидов, которая осуществляется посредством взаймодействия подходяще замещенного амина формуль!
ЛА с лподходяще замещенной карбоновой киспотой формуль /Б в апротонном растворителе или смеси растворителей. Обьчно о реакция опротекает в присутствий или оотсутствие активирующего агента, предпочтительно в присутствии активирующего агента, и в присутствии связьівающего реагента. ТиИпичньМми апротонньіми растворителями для зтой реакции являются тетрагидрофуран и диметилформамид, или смесь таких растворителей. Обьчно реакцию проводят при температуре приблизительно от -307С до приблизительно 25"С. Аминньй реактант в основном о используєется в зквимолярньх соотношениях относительно карбоново-киспотного реактанта в лприсутствийи зквимолярного количества либо небольшого избьтка с 29 связьвающего реагента. Типичньюе связьшвающие реагентьі включают карбодиимидь, такие как г) дициклогексилкарбодиимид (0СС) и ММ'-дизтилкарбодиимид; имидазоль, такие как карбонилдиимидазол; а также такие реагенть), как бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид (ВОР-СІ) или
ЛМ-зтоксикарбонил-2-зтокси-1,2-дигидрохинолин (ЕЕРО). Предпочтительньм связьтівающим реагентом для зтой реакции является ОСС. Для проведения зтой реакции предпочтительно использовать активирующий агент; - предпочтительньм активирующим агентом является гидроксибензот-риазол моногидрат (НОВТ"НО), со
По окончании реакции соединение может бьть при желании вьіделено с помощью известньїх специалистам методов, например, закристаллизовано и затем собрано фильтрованием или растворитель, использованньй в Ме реакции, может бьіть удален зкстракцией, упариванием или декантацией. Если необходимо, соединение может (од бьіть далее очищено общими методами, такими как кристаллизация или хроматография на таких твердьмх 39 носителях, как силикагель или оксид алюминия. о
Йсходнье соединения формуль! ЛА могут бьть получень! в соответствии со способами, показанньм на
Реакционной схеме А.
Реакционная схема А 0 « 3 о, х т 1. кислотная активация М. с Ку ть ен, -е о Щі " з» н 7 2. образование й-диазокарбонила о " Он ще 3. Н-575
А шишяттттннннтн- їй 1 - УК. 4. восстановление нн (22) он се) (ее) о; 5. сильное основание А т» пппотинннн ж м
К і)
ОО ак
Ф) в хо) ій ій
Кн ніна пон (нагревание) о мо 60 іх
А
Ух ни к В он с б5 о, нео, СА) 7. снятие защит й Он В
І-І
Іде:
УА - пгруппа, защищающая аминогруппу;
В, 0, с, Оу, С, біз и Об определень! так же как и ранее при описаний формуль! (1); и 22 - гапогруппа.
Реакционная схема А, изображенная вьіше, вьіполняется поспледовательньм проведением реакций 1-7. По окончании каждой из реакций промежуточное соединение может бьуль при желании вьделено с ломощью известньїх специалистам методов, например, соединение может бьть закристаллизовано и затем собрано 75 фильтрованием или растворитель, использованньй в реакции, может бьіть удален зкстракцией, упариванием или декантацией. Если необходимо, перед осуществлением следующего зтапа реакционной схемь/ промежуточное соединение может бьть далее очищено общими методами, такими как кристаллизация или хроматография на таких твердьїх носителях, как силикагель или оксид алюминия.
Реакция А.7 представляєт собой преобразование защищенной по аминогруппе карбоновой кислоть), 2го имеющей структуру: ба. я о се н " о он
Кк соответствующему смешанному ангидриду в уловиях, известньіїх специалистам. Например, защшищенная по аминогруппе карбоновая кислота может реагировать с С о ,-Свалкилхлорформиатом, таким как изобутилхлорформиат, предпочтительно в присутствии акцептора кислоть!. Предпочтительньми акцепторами «чЖ Кислоть! являются триал-киламинь!, предпочтительно тризтиламин. Реакция в типичном случає вьполняется в апротонном растворителе типа озтилацетата. Вьюбор растворителя не критичен, пока используемьй со растворитель инертен к протекающей реакции и реактанть! достаточно солюбили-зировань!, чтобь/ произвести ду желаемую реакцию. Получающийся смешанньй ангидрид используется в Реакции А.2 преимущественно без дополнительньх стадий вьіделения или очистки. іш
Реакция А.2 вьлолняется в два зтапа. Сначала раствор гидроксида натрия, покрьтьій споем зфира, ю предпочтительно дизтилового зфира, реагирует с большим избьтком М-метил-М-нитро-М-нитрозогуанидина с образованием диазометанового реактанта. Гидроксид натрия предпочтительно используется в виде водного раствора с концентрацией приблизительно от четьірех до шести моль/л. По окончаниий реакции органический « слой вьісушивают над вьісушивающим агентом типа гидроксида калия. тот раствор затем реагирует со смешанньм ангидридом, ополученньм в описанной вьіше о Реакции | А.7 со образованиеєм - с соответствующего а-здиазокарбонильного соединения. Диазометановьй реактант лредпочтительно а используется в зтой реакции без вьіделения или очистки. Реакция обьічно проводится при температуре от є» приблизительно -207С до приблизительно -7107С, предпочтительно при температуре около -207С.
В Реакции А.З (Х-диазокарбонильное соединение, полученное по Реакции А.2, взаимодействует с кислотой формуль! Н-2г2 где 2 2 является галогруппой, обьічно в апротонном растворителе, например дизтиловом 1 зфире, с образованием а-галокарбоннльного соединения. Предпочтительньм кислотньм реактантом является о соляная киспота, вьиступающая в роли соответствующего а-хпоркарбонильного соединения. Реакция обьІічно проводится при температуре от приблизительно -30"С до приблизительно 07С. Вь/бор растворителя не ісе) критичен, пока применяемь!й растворитель инертен к протекающей реакции и реактанть! солпюбилизировань! в со 20 достаточной стелени для осуществления желаємой реакции. Кислотньй реактант обьічно добавляєтся в форме безводного газа мальми порциями до существенно полного завершения реакции. Ход реакции можно ї» контролировать тонкослойной хроматографией.
В реакции А.4 карбонильная часть соединения, полученного в Реакции А.З3, воостанавливаєтся в известньх стандартньх условиях с образованием соответствующего ф-хлоргидроксильного соединения. Например, 22 соединение, полученное в Реакции А.3, смешивают с восстанавливающим агентом в смеси растворителей.
ГФ) Типичнье восстанавливающие агенть! включают боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид цинка, диизобутилалюмогидрид и бис(2-метоксизтокси)алюмогидрид натрия. Предпочтительньм восстанавливающим о агентом является боргидрид натрия. Типичнье смеси растворителей включают протоннье и апротоннье смеси типа тетрагидрофуран/вода. Вьбор растворителя не критичен, пока используемьй растворитель инертен к 60 протекающей реакции и ре-актанть! достаточно солюбилизировань!, чтобь! произвести желаемую реакцию.
Реакция обьічно проводится при температуре приблизительно -107С, предпочтительно при температуре около ос.
В Реакции А.Б а-хпоргидроксильное соединение, полученное в Реакции А.4-, обрабатьшвают сильньм основанием для образования соответствующего зпоксида в стандартньх, хорошо известньїх специалистам в бо зтой области условиях. Например а-хлоргидроксильноє соєдинениє может взаймодействовать со смесью гидроксид капия/зтанол в спиртовом растворителе, таком как зтанол. Обьічно реакцию проводят в итервале температур от приблизительно 0"С до температурь! дефлегиации растворителя. Предпочтительно реакцию осуществляют при комнатной температуре.
В Реакции А.б зпоксид, полученньй в Реакции А.о, взаймодействует с гетероциклическим реактантом:
Ос б
В
70 В
Ге обьчно в спиртовом растворителе при температуре в пределах от приблизительно 207С до 1007С. Вьібор растворителя не критичен, пока применяемьй растворитель инертен к протекающей реакции и реактанть! 75 соплюбилизировань! в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. Типичньюе растворители для
ЗзТой реакции включают спирть, лпредпочтительно изопропанол или зтанол. Предпочтительно реакцию осуществляют при температуре около 807С.
Реакция А.7 - стандартная реакция снятия защить! с аминогруппь! с использованием методов, известньх специалистам в данной области, с целью лполучения соответствующего амина, которьй применяется в вь/шеуказанной Реакции /. Зтот амин можно вводить в реакцию без очистки, но предпочтительно, чтобь/ сначала он бьл очищен.
Соединения формуль /А, где 23 представляєт собой -5-арил, обьічно получают в результате сначала взаиймодействия защищенного по аминогруппе серина с трифенилфосфином и дизтилазодикарбоксилатом (ШЕАР) в апротонном растворителе при температуре приблизительно от -807С до 0"С с образованиєм. 29 соответствующего р-пактона. Обьічно реакцию проводят в зфире, таком как тетрагидрофуран, при температуре о приблизительно от -807С до -207С. Затем раскрьвают лактоновое кольцо, обеспечивая получение соединения структурь!;
ИАТУ1 5 «
Зо А он г)
Мі Ф ) обьчно путем взаймодействия лактона с подходяще замещенньм тисанионом, имеющим структуру (Се) -5-арила. Тисанионное соединение получают преимущественно при взаймодействиий соответствующего тиола с 39 сильньмМм основанием, таким как гидрид натрия или гидрид калия. Обьічно зту реакцию проводят в апротонном о растворителе при температуре от около 0"С до приблизительно 40"С и в инертной атмосфере, например в азоте. Типичньми растворителями для зтой реакции являются зфирьі, предпочтительно тетрагидрофуран.
В альтернативном случає соединения формуль! А, где 0 представляєт собой -5-арил, могут бьть «
Попученьі с использованнем способов, детально описанньх в /2,3/. Например, соединения могут бьіть получень! з в результате реакции дваждь! защищенного серина (защищенного по карбоксильной и аминогруппам) с с топуопсульфонилхлоридом в присутствии диметиламинопиридина (ОМАР) и акцептора кислоть! типа пиридина :з» в апротонном растворителе типа метиленхлорида с образованием соответствующего то-пуолсульфоната, которьій может затем реагировать с лодходяще замещенньм тисанионом, имеющим структуру -5-арила.
Тисанион предпочтительно образуется, как описано вьіше, в результате реакции соответствующего тиола с сл що сильньІМ основанием. Карбоксил-защитная группа может бьіть удалена из полученного дваждь! защшищенного арилптиоаланина в усповиях, известньіїх специалистам. (22) Гетероциклические реактанть! формуль! ; к с в сх о 50 іх ї» в
Са применейнье в Реакции А.б, могут бьть лполпучень! с использованием способов и методов, известньмх (Ф) специалистам. Например, их обьічно получают из соответствующих защищенньх по аминогруплпе аминокислот г) путем киспотной активации с последующей обработкой апкиламином. Зта реакция обьчно осуществляется в присутствии акцептора киспоть! типа М-метилморфолина. После удаления аминозащитньх групп стандартньми химическими способами получают / желаемье гетероциклические / реактанть). в частности, 60
Із5-(3К ак" вак")!-декагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид получапли, используя 25-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновую кислоту, спедующим способом: 17) защита аминогруппь! (Ї-Вос); 2) киспотная активация/взаймодействие с т-бутиламином;
З) катапитическое гидрирование; б5 4) снятие защить! с аминогруппь).
ЛПиперазиновье реактанть! могут бь/ть полпучень! путем превращения подходяще замещенного пиразинового соединения в соответствующее пиперазиновое осоединение способами, известньІми специалистам, преимущественно с использованием каталитического гидрирования. Например, гидрирование может бь/ть
Вьполнено путем смешения пиразинового реактанта с катализатором в атмосфере водорода в апротонном растворителе при температуре от приблизительно 0"С до приблизительно 60"С. Подходящими катализаторами являются палладий на угле, метаплическая платина, окись платинь! и т.п. Предпочтительньм катализатором является окись платинь. Типичнье растворители для зтой рекции включают тетрагидрофуран, диметипформамид или смесь тетрагидрофурана и диметилформамида. 70 Атом азота в полученном пиперазиновом реактанте может бьіть проалкилирован известньїми специалистам способами. Например может бьіть проведена реакция между пиперазиновьм реактан-том и гапо(С -С)алкилом или гапометилпиридином, такими как йодистьій метил или хпорметилпиридин. Предпочтительньми гапоза-местителями являются хлор, бром и под. Реакцию проводят при температурах от приблизительно 07С до 60"С во взаймно инертном растворителе и в присутствии акцептора кислоть!. Предпочтительньм акцептором 7/5 КЖислотьІ является карбонат калия. Типичньюе растворители включают смесь протонньмх и апротонньх растворителей, таких как ацетонитрил и вода. Вь/юбор растворителя не критичен, пока применяемьй растворитель инертен к протекающей реакции и реактанть! солюбилизировань! в достаточной степени для осуществления желаєемой реакции.
В альтернативном спучае алкилированньй пиперазиновьй реактант может бьіть получен с использованием Восстановительного аминирования. Например, может бьть проведена реакция между полученньм вьіше лпиперазиновь!м реактантом и альдегидом (а именно, З-пиридинкарбоновьм альдегидом, зтаналем, пропаналем) или кетоном в присутствии восстанавливающего агента и кислоть), обвічно реакция проводится в спиртовом расторителе, таком как метанол, зтанол или изопропанол. Типичнье восстанавливающие агенть! включают боргидрид натрия, цианборгидрид лития, цианборгидрид натрия и т.п. Предпочтительньм восстанавливающим с ов агентом является цианборгидрид натрия. Типичньюе кислотьі включают любую кислоту, такую как соляная, серная, метансульфоновая и уксусная киспоть!. Предпочтительной кислотой является уксусная киспота. і)
ЛПромежуточньй реактант но, и « з (ее)
В Ф са ікс, также может бьіть получен в виде соєдинения формуль! 2: ІС)
У М нь їй г: їй о и " «
М ші ч ів У и?
Іде:
УЗ и - независимо атомь! водорода, С,-Свалкил или гид-рокси(С-Сезалкил;, сл 15 М2 - атом водорода, аминозащитная группа или группа формуль!:
У
(22) се) 2 о 50 Н ї» щі и? представляєт собой «СНАУЗ; 1-0,1,.2,3 или 4; и? является арилом, -О-арилом или -5-арилом;
Ге! и? - атом водорода или аминозащитная группа;ї Ни/ каждьй независимо 0,7 или 2; д и / каждьій независимо 0 или 7; о и? представляєт собой -СНо-, -«СНУ?- или -СУ? ув -; иб представляєт собой -СНо-, -«СНУЄ- или -СУбЄ уб .; бо У" представляет собой -СН- -«СНМ"- или-СУТ у -; каждьй из у? , иИб и М рнезависимо вьюбран из галогруппь, гидроксильной группь, С, Свалкила, гало(С,-С алкила, гидрокси (С,-Св)алкила, С,-Свалкокси-, Су-Свалкилтио-, амино- или цианогруппь;
Ти й/ - независимо -5-, -9(0)-, -5(0)5-, -О-, -«МН- или -и5)-; и 65 У представляєт собой С,-Свалкил, арил(С,;-Св/)алкил, арил или ацил; с условиями, что: 9 и / не могут оба бьлть 0;
сумма Б 9, Р, / й /должна бь/ть 2,3,4 или 5; если у? представляет собой -СУ? у? -, то Уб должен бьть -СНо- или -СНУЄ -; а у" должен бьть -СН»- или «СНУ 7 -; если УЄ представляет собой -СУб уб-, то ує должен бьть -СНо- или -«СНМУ? -; а У" должен бьіть -СН»- или «СНИ -; если У" представляет собой -СУ" У -, то ує должен бьть -СНо- или «СНУ? -; а уЄ должен бьіть -«СНо»- или -СНУЄ -; 0 или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения формуль! З могут бь/ть получень/ в соответствии со слпедующей Реакционной схемой /1/;
Реакционная схема //
У М нет ве- . ! | у м, 75. 9 / мит 1) образование амида і
Он пипнннаанааниннвн
УА Мн о ц 2) циклизация ух - -Я- -лд 2? я -6Ь2 5 -«5 о | щі . и 1 уже се о
У Мн -"е ц 3) восстановление у й ? «І
М 7 стей,
МИ (ее) рак (22) мож (Се)
І м Мт я Н 4) снятие защить о / "понти ро» « ми (возможно) - - ух з м
М го де та ча ха, 5.) - (с) о / н о " ун их щі ісе) Іа (возможно) ;
Ме ій ту
ЧТ» УЗ формула З
А м ме ХА, т
Н
(Ф) Он й;
Кк. о у си 1 бо Ї у м де М, М, Мб Мт, у, т, Мб м, Мт, й о, В, /, / аналогичнь! определенньм вьше для формуль 2, включая определения УЗ, Буг, б, М п у. 65 и - аминозащитная группа? и / в вьишеупомянутой реакции 1-3 обозначаєт наличие двойньх связей между, например, М? и Мб, у? и у?
или М и у и г.л., где д равно 0, Р равно 0 и Гравно 2 или / равно 0, соответственно.
Реакционная схема //, изображенная вь/ше, вьиполняется последовательньм проведением реакций 1-3 (или 1-2). По окончаниийи каждой из реакций промежуточное соединение может бьть при желании вьіделено с помощью известньїх специалистам методов, например, закристаллизовано и затем собрано фильтрованием или растворитель, использованньй в реакции, может бь/ть удален зкстракцией, упариванием или декантацией. Если необходимо, перед осуществлением следующего зтапа реакционной схемь), промежуточное соединение может бьіть далее очищено общими методами типа кристаллизации или хроматографии на таких твердьїх носителях, как силикагель или оксид алюминия.
Реакция /.7 обьчно осуществляется путем активации карбоновокислотной части с использованием, например ДСС или смешанного ангидрида, такого как изобутил, с послпедующей реакцией с первичньм или вторичньм амином, имеющим формулу МУСу!, где Мби М! аналогичнь! вьишеупомянутьм для формуль! (2).
Обьічно реакцию проводят в неполярном апротонном растворителе или смеси растворителей в присутствий или отсутствие акцептора кислоть! при температуре от приблизительно -207С до приблизительно 257С с получением 75 соответствующего амида. Подходящие растворители для зтой реакции включают зфирь! и хлорированнье углеводородь), предпочтительно дизтиловьій зфир, хлороформ или метиленхлорид. Предпочтительно зту реакцию проводят в присутствии акцептора кислоть! типа третичного амина, предпочтительно тризтиламина.
Амид, получаемьй в зтой реакции, может бьуть вьіделен или использован в реакции далее, как показано в
Реакции /.2.
Реакцию //2 обьічно проводят с соединением, полученньім в Реакции //7, используя методь), детально описанньєе в /4/. В общем, соответствующе замещенное моноциклическое кольцо реагирует с альдегидом, типа формальдегида или трихпорацетальдегида в присутствиий кислоть, Кислота может использоваться как растворитель. Типичнье кислоть! включают соляную, бромистоводородную, серную, уксусную, трифторуксусную и т.п. К реакционной смеси может дополнительно бьіть добавлен со-растворитель. Вьібор со-растворителя не С
Критичен, пока применяемь!й со-растворитель инертен к протекающей реакции и реактанть! солюбилизировань! о в достаточной степени для осуществления желаєемой реакции. Типичньюе растворители для зтой реакции включают гапогенированнье растворители, такие как метиленхлорид, трихпорзтан, четьірех-хпористьій углерод и тл. В альтернативном случае альдегид может бьть получен /п 5Ли с использованием, например, диметок-симетана и подходящей кислоть!. «І
В реакции /І.З соединение, вьіделенное после проведения реакции /І2, восстанавливают, как показано вь/ше с получением насьіщенного гетероциклического соединения. Предпочтительньм методом восстановления со является катапитическое гидрирование. Типичньюе катализаторь! включают катализаторь! на основе палпладия, Ге) катализаторь на основе родия (например, родий на алюминии) и катализаторь! на основе рения.
ЛПредпочтительньми катализаторами являются катализаторь! в виде лпапладия на угле. Подходящие і растворители для зтой реакции включают С /-Саспирть, тетрагидрофуран, уксусную кислоту в спирте, лю) зтилацетат и т.п. Предпочтительньм растворителем является зтанод. Реакцию обьчно проводят в атмосфере водорода при давлении от приблизительно 71000 до приблизительно 4000 пси, при температуре от примерно 257С до примерно 1507С. Предпочтительно реакцию проводят в атмосфере водорода при давлении в интервале « от 2000 до 3000рзі и температуре в интервале от 20"С до 7007С. Катализатор в общем случае используют в количествах, лежащих в пределах от примерно звимолярньх до примерно двенадцатикратного избьтка (по - с весу) над реактантом, предпочтительно, от шести- до десятикратного избьтка (по весу) катапизатора над а субстратом. "» Реакции /.4 и /.5 можно использовать для получения соединений формуль! (3), которье соответствуют соединениям формуль! (2), где У? представляет собой группу формуль!;
М уи й й) я АД ок іш Из и У? определень! так же, как и ранее для формуль! (2), включая определения для Ми о 250 Реакция /4 представляеєт собой стандартную реакцию снятия защит с аминогрупп с использованием
Ім способов и методов, известньїх специалистам, приводящую к получению соответствующего амина, которьій затем используется в Реакции /І.5. Предпочтительньми являются химические способь/ снятия защит. Например, защитнье групль! с соединения, вьіделенного после проведения реакции //З, могут бьлть снять! с использованием триметилсилилио-дида (ПИ!) в апротонном растворителе или смеси растворителей при температуре от приблизительно 7107С до 60"7С, предпочтительно при температуре от приблизительно 207С до
ГФ) 40"с. Типичнье растворители включают метиленхлорид, ацетонитрил, трих-порзгтан и т.п. 7 В Реакции //.5 зпоксид, полученньй ранее в Реакции А.5, в котором группа Сз заменена на У", реагируєт с соединением, полученнь!м в Реакции //4, в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 207С до 7007С. Вьібор растворителя не критичен, пока применяемьй растворитель инертен к протекающей реакции и бо реактанть! солюбилизировань! в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. Типичнье растворители для зтой реакции включают спирть, предпочтительно изопропанол и зтанол. Реакция предпочтительно вьплолняется при температуре приблизительно 807С.
С соединения, полученного в реакции //.5, могут, Ккроме того, бьіть снять! защитнье групль!, что приводит к д5 /Полпучению соединения формуль! (3), в котором У" являєтся атомом водорода.
Зпоксид, используемьй в Реакции //5, может бьлть синтезирован с использованием вьшеупомянутой
Реакционной схемь! А, в которой С» заменен на иЗ,
Карбоново-кислотньй реактант «формуль! (1Б) ч о - сон
А й у в используеємьшй в Реакционной схеме /, не всегда коммерчески достулньй, может бьть получен с 70 использованием известньїх процедур. В частности, зтот реактант может бьіть получен дальнейшим замещением и/или окислением коммерчески доступного карбоциклического или гетероциклического соединения. Например, карбоциклические или гетероциклические соединения формуль! а по
А шк 6 є се могут бьть окисленьії с применением известньїх специалистам способов. Более конкретно соединение формуль! 1
А че св е Й см может взаймодействовать с окиспяющим агентом типа диоксида селена или перманганата калия при температурах от приблизительно 0"С до 2007С во взаймно инертном растворителе, таком как вода или і9) дифениловьй зфир.
Второй метод получения соединений формуль: (ІБ) включаєт защиту подходяще замещенной карбоксилированной карбоциклической или гетероциклической группь! с помощью карбоксизащитной группьі со чх последующим замещением карбоциклической или гетероциклической группь! известньми специалистам способами. Карбоксизащитная группа может затем бьть удалена, известньми способами с получением со желаемого карбоново-кислотного реактанта форнуль! (15). Ге»!
Термин "карбоксизащитная группа" введенньй в спецификации терминов, относится Кк заместителям карбоксильной групль, в общем случае используемьм для ее блокирования или защить!/ при проведений і-й реакций с другими функциональнь!ми группами соединения. Примерь! таких карбоксизащитньх групп включают за метил, п-нитробензил, п-метилбензил, п-метоксибензил, З,4-диметокси-бензил, /2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4-диметоксибензгидрил, 224,4 -тетраметокси-бензгидрил, т-бутил, т-амил, тритил, 4-метокситритил, « 4,4-диметокситритил, 4,44"-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, т-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихпорзтил, Б-(ди(н-бутил)метилсилил/зтил, п-толуолсульфонилатил, Пд с 4-нитробензилсульфонилзтил, аллил, циннамил, 7-(триметилсилилметил/)проп-т-ен-3-ил и подобнье им й остатки. Предпочтительньй метод защить! карбоксильньїх групп, обеспечивающий желаемое их замещениеє, "» включает превращение карбоксильной части в амидную с последующим обратньм гидролизом амида.
Дополнительнье примерь! таких групп имеются в /0,6)/.
Предпочтительная процедура защить! карбоксильной части включает киспотную активацию карбоксильной с части с последующим образованием амида. Например, карбоксильная часть может бьть превращена в ацилгалогенид, ацилангидрид, ацилимидазол и т.п. предпочтительно в лприсутствии акцептора кислоть/ с б образованием активизированной карбоксильной групль!, Обьічно используемь!й коммерчески доступньй кисльй (Се) хпорид устраняєт необходимость в дальнейшей киспотной активации. Предпочтительньми акцепторами Кислоть! являются триалкиламинь!, предпочтительно тризтиламин. Реакцию обьічно проводят в апротонном со растворителе типа дизтилового зфира, метиленхлорида или подобньм им растворителям. Предпочтительньй
ГТ» растворитель - метиленхлорид. Вьбор растворителя не критичен, лока применяемьій растворитель инертен к протекающей реакции и реактанть! сопюбилизировань! в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. Активированная карбоксильная часть затем реагируєт с амином, ЖК 771-МН., например, с анилином, в апротонном растворителе, образуя амидньй реактант
Ге) о юю їх сонні Кк"
А во тов которьїй может затем бьїіть далее замещен в соответствий с известньіми методами.
Амидньй реактант б5 аг з - со)"
А
С од ок может бь/ть далее замещен путем орто-депротонирования группь!
А
К у: с получением соответствующего аниона с поспедующей реакцией с разнообразньми реагентами типа алкилгалогенидов или гапогенирующих агентов типа брома. Амидньй реактант в общем спучае депротонируют т5 дваждь), используя два зквивалента сильного основания типа н-бутиллития или в-бутиллития относительно амидного реактанта, при необходимости в лприсутствии металл-координирующего агента типа тетраметилзтилендиамина (ПМЕРА), Реакцию обьічно проводят в апротонном растворителе, предпочтительно зфире типа дизтилового зфира, тетрагидрофурана или подобного им растворителя при температуре от приблизительно -787С до приблизительно 257С.
Полученное соединение может затем бьть гидролизовано с использованием известньх специалистам методов для получения, желаемого замещенного карбоново-киспотного реактанта формуль! (15). Например, лодходящий гидролиз включаєт действие на амидньй реактант сильной минеральной кислоть!, органической киспоть! или смеси минеральной и органической кислот при температуре от приблизительно 70072 до приблизительно 7607С. Типичнье кислоть, которье могут использоваться в зтой реакции, включают сч бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, соляную кислоту и т.л. Проведение реакции в запаянной Го) пробирке можно дополнительно использовать для увеличения скорости реакции.
Третий метод получения замещенного карбоново-кислпого реактанта формуль: (1Б) включаєет диазотирование анилина с последующей реакцией (гашением) получающейся в результате реакции соли диазония. Более конкретно, аминогруппу анилинового реактанта превращают в соль диазония посредством ч реакции с азотистой кислотой. Азотистая кислота может бьть получена /п 5Ли обработкой нитрита натрия с водньІм раствором сильной кислоть! типа соляной или серной. Зта реакция обьічно проводится при температуре равной или ниже 57С. Соль диазония затем гасится в реакции с подходящим реагентом с Ф лполучением желаеємой замещенной ароматической системь). Типичнье гасящие реагенть! включают воду, (Се) цианид, гапогенид, водную серную кислоту и т.п. Обьчно для облегчения протекания реакции реакционная смесь нуждается в нагревании. ю
Ймеется большое число разнообразньїх реакций, известньїх специалистам, которье могут бь/ть использовань! для осуществления желаемьїх замещений в карбоциклических и гетероциклических соединениях.
Например, имеется большое число разнообразньїх реакций зпектрофильного и нуклеофильного замещения в « дю ароматических соединениях /71. з
Кроме того, соединения формуль!/ (15) могут бьіть получень! карбоксилированием подходяще замещенного с карбоциклического или гетероциклического соединения. Карбоксилирование может бьть вьлолнено с :з» использованием ряда различньїх реагентов. Например, карбоциклический или гетероциклический реагенть! могут реагировать с фостеном, оксалилхлоридом, гидрохлоридом мочевинь! или
М М-дизтилкарбамоилхлоридом в присутствии катапизаторов Фриделя-Крафтса. Разновидность зтого метода сл 75 включаєт взаиймодействие карбоциклического или гетероциклического реагента с алкилтио-хпорформиатом (К5СОСІ) или карбамоилхлоридом (Н2МСОСІ) с целью получения соответственно амида и тиолового зфира. (о) Амид и тиоловьй зфир могут затем бь/ть гидролизовань! для получения желаемой карбоксильной группь/! /81/. со Примерь! катапизаторов Фриделя-Крафтса включают кислоть! Льюиса типа бромида алюминия (А/Вг 5), хпорида алюминия (А/С!5), хпорида трехвалентного железа (Бесіз), трихплорида бора (ВСІ), трифторида бора 09 70 (Ве) и гл. См. также /7,9,10).
Т» Дополнительно карбоново-киспотнье реактанть! охинолина могут бьть лполучень! в результате взаиймодействия подходяще замещенного анилина с глицерином с использованием реакции Скраупа, изпоженной в /17/ Например, З-аминобензойная кислота может реагировать с глицерином в присутствий окисляющего агента типа м-нитробензолсульфоновой кислоть! или м-нитробензолсульфоната натрия в 60 - 7596 59 водном растворе серной киспоть! с получением желаємого карбоксизамещенного хинолина. Реакцию обьчно
ГФ) проводят при температуре от приблизительно 357С до температурь! дефлегмации в течение одного - шести 7 часов, предпочтительно при температуре от приблизительно 207С до температурь! дефлегмации от двух до четьірех часов.
Получающиеся в результате реакции реактанть! могут затем бьть восстановлень! или гидрировань! с 60 использованием известньїх процедур. См. например, /12/) ЛПредлпочтительная процедура включает каталитическое гидрирование, например, путем смешения хинолинкарбоново-киспотного реактанта с газообразньм водородом в присутствии катализатора. Предпочтительньй катализатор - папладий на угле.
Типичньюе растворители, подходящие для использования в зтой реакции, включают любой органический растворитель, такой как зтилацетат. Вьюбор растворителя не критичен, пока применяемь!й растворитель 65 инертен к протекающей реакции. Реакция в общем случае заканчиваєтся в течение приблизительно от 7 до 24 часов, в том случае когда проводится при температуре в диапазоне от приблизительно 257С до приблизительно в бе ІА о) к! б; соответствии с другим способом соединения формуль! /А, в которьїх Оз заменен на Кк", могут бь/ть получень! согласно следующей Реакционной схеме Б.
Реакционная схема Б ве Я р 1. кислотная активация у, х ) пилтяяятитти таня де ок 2. образование амида Щі з. сильное основание/катализатор Й в т АХ в-ї Ї у хо ) - 8 в! 4. у те
Ш Ї ві ІС: (амид Вайнреба) с о ві 5. восстановление АХ ин а п шк | х «І зо 6. снятие защити ОБ ві (ее) (о) где: . (Се)
З к) Іс) - группа формули: би і -- или - . : с где: о Ке - аминозащитная группа; и
К, КЗ и 72 определень! как и вьіше для формуль! 1(Б), включая определение Кк, К?, Кб и р. (се) Приведенная вьише Реакционная схема Б осуществляется проведением реакций 1-6 в последовательном со 50 порядке. По окончаниийи каждой из реакций промежуточное соединение может бьіть при желании вьіделено с ломощью известньїх специалистам методов, например, соединение может бьть закристаплизовано и затем
Чл» собрано фильтрованием или растворитель, использованньй в реакции, может бьть удален зкстракцией, упариванием или декантацией. Если необходимо, перед осуществлением следующего зтапа реакционной схемь!, промежуточное соединение может бьіть дапее очищено общими методами типа кристаллизации или ХхХроматографии на таких твердьїх носителях, как силикагель или оксид алюминия.
Реакция Б.7 обьічно осуществляется путем активации, т.е. превращения лодходяще замещенной группь!
Ф, формуль!; їх 60 о й сн в соответствующий ацилхлорид или оацилпбройид в реакции с тионилхлоридом, тионилбромидом, трихпоридом фосфора, трибромидон фосфора, пентабромидом фосфора или пентахплпоридом фосфора согласно известнь!м способам и в условиях, известньїх специалистам. Подходящие соединения: б5
На С
Ки
ДЗ
0 - сн являются коммерчески доступньіми или получаются в соответствий с известньмми стандартньіми методами.
В Реакции Б.2 ацилхлорид или аципбромид, полученньй в Реакции Б.7, обьічно реагирует с аммиаком или лервичнь/м либо вторичньм амином формуль! 70 н-.Мме ке, ві н-я Я (к й ) хи ді Кв или
ТТ н--м | Й Є )
МУ . поши
Е где Кі, Ко, Кб и р определень; как и вьіше для формуль! 1(Б), в неполярном апротонном растворителе или смеси растворителей в присутствии или отсутствие акцептора кислоть! с образованием соответствующего амида. Реакция обьчно вьіполняется при температуре от приблизительно -207С до приблизительно 2576с.
Типичнье растворители для зтой реакции включают зфирь! и хпорированннье углеводородь!, предпочтительно с дизтилОвВьИ зфир, хлороформ или метиленхлорид. Реакцию предпочтительно проводят в присутствий о акцептора кислоть! типа третичного амина, предпочтительно тризтиламина.
В Реакции Б.3З амид, полученньй в Реакции Б.2, взаймодействует с сильньм основанием в присутствий солюбилизирующего агента с образованием соответствующего аниона, которьй затем реагирует в Реакции Б.4 с Шелер амидом, образуя кетон. Реакция Б.З обьчно вьшполняется в апротонньй растворителе при «г зо температуре от приблизительно -787С до приблизительно 07С. Типичньюе основания, используемьсе в Реакции
Б.3, включают амидлитиевье и алкиплитиевье основания, предпочтительно Су-Саалкиллитиевье основания и со ди(сС/-С.)алкиламидлитиевье основания. Ге!
Типичньми солюбилизирующими агентами для Реакции З являются тетраметил(С ,-С4)алкилендиаминь), предпочтительно тетраметилзтилендиамин. Реакцию Б.4 обьчно проводят в апротонном растворителе при ісе) зв температуре от приблизительно -807С до приблизительно -407С. Типичнье растворители для Реакций Б.З и Б.4 ю включают зфирь), предпочтительно тетрагидрофуран. В Реакции Б.4, анион в общем случаєе используется в копичестве, лежащем в пределах от приблизительно зквимолярного до приблизительно трехмолярного избьтка аниона, предпочтительньм является приблизительно двумолярньй избьток аниона по отношению к амидному реактанту Ше/пгевр. «
В Реакции Б.5 кетон, полученньй в Реакции Б.3, восстанавливают до соответствующего спирта, используя ту с лодходящий восстанавливающий агент. Реакцию лпроводят в протонном растворителе при температуре от приблизительно -257С до приблизительно 25"С. Типичнье восстанавливающие агенть! для зтой реакции ;» включают боргидрид натрия, боргидрид лития, диизобутиплалюмогидрид и бис(2-метоксизтокси)алюмогидрид натрия. Предпочтительньй восстанавливающий агент - боргидрид натрия. Типичньюе протоннье растворители для Зтой реакции включают спирть, предпочтительно зтанол. с Реакция Б.6 - стандартная реакция снятия защит с аминогрупп, использующая способь/ и методь), известнье специалистам, в результате которой получается соответствующий амин, используемьй в описанной вьше
Ме. Реакции /. Зтот амин можно использовать в реакции без очистки, но предпочтительно, чтобь! оно бьл со предварительно очищен.
Ше/лтеб амид, применяемь/й в качестве реактанта в Реакции Б.4, обьічно получается в результате реакции со защищенной ло аминогруплпе аминокислоть! с М-метокси-М-метиламином присутствии активирующего агента, ї» акцептора кислоть! и связьвающего агента. Реакцию обьічно проводят в апротонном растворителе или смеси растворителей при температуре от приблизительно -257С до 25"С. Предпочтительньм активирующим агентом для зтой реакции является НОВТ"Н о 50. Предпочтительньюе акцепторь! кислоть! - третичнье алкиламинь), 5Б Ппредпочтительно тризтиламин или М-метилморфолин. Предпочтительньй связьнвающий реагент - гпидрохлорид зтилдиметиламинопропилкарбодиимида. Предпочтительно, чтобь!/ Ш/е/лтер амид, получаемьй в зтой реакции, (Ф, бь/л вьіделен перед его использованием в Реакции Б.4. ко Соединения формуль! ІА, в котором К! заменяєт Сз и К! представляєт собой -5-арил, получают по Схеме Б на первом зтапе в реакции защищенного ло аминогрупле серина с о трифенилфосфином и бо дизтилазодикарбоксилатом (ОЕАР) в апротонном растворителе при температуре от приблизительно -807С до
ОС, с образованием соответствующего р-пактона. Реакцию обьічно проводят в зфире, типа тетрагидрофурана при температуре от приблизительно -807С до 507С. На втором зтапе лактоновое кольцо раскрьвают, получая соединение, имеющее структуру: б5 ві
Ко
КІ ц взаиймодействием лактона с подходяще замещенньм тисанионом, имеющим структуру -5-арила. Тисанион предпочтительно получают в реакции соответствующего тиола с сильнь/м основанием типа гидрида натрия или гидрида калия. Зту реакцию обьічно проводят в апротонном растворителе при температуре от приблизительно 0"7С до приблизительно 407С в атмосфере инертного газа, такого как азот. Типичнье растворители для зтой реакции включают зфирь, предпочтительно тетрагидрофуран. Желаємьй амидньй реактант затем образуется в результате реакции полученного карбоново-кислотного реактанта с М-метокси-М-метил-амином в присутствий активирующего агента, акцептора кислоть! и связьівающего агента так же, как описано вь/ше.
В альтернативном случає, соєдинения формуль! (А), в которьх ЖК о! заменяєт О з и в которьх Кк 1 представляет собой -5-арил, могут бьіть получень/ по Схеме Б с использованием способов, детально описанньмх в /2,3). Например, зти соединения могут бьть получень! в результате реакции дваждь! защшищенного серина (защищенного по карбоксильной и аминогруппам) с толуолсульфонил-хпоридом в присутствий диметилпаминопиридина (ЮМАР) и акцептора кислоть! типа пиридина в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, с образованием соответствующего толуолсульфоната, которьй может затем реагировать с лподходяще замещенньм тисанионом, имеющим структуру -5-арила. Тисанион, как описано вь/ше, преимущественно получают в реакции соответствующего тиола с сильньм основанием. Карбоксизащитная группа может затем бь/ть удалена из полученного дваждь! защшищенного арилтисаланина в условиях, известньх специалистам.
В некоторьїх спучаях промежуточное соединение для получения соединений по настоящему изобретению получают спедующим образом. Промежуточное соединение имеет формулу 4: с в | о
Він Кх ХА КУ
Е он Хм « ві до со где: б
КЕ! - арил или -5-арил; со
Ко - атом водорода или амино-защитная группа; ю
Кк представляет собой С-сзалкил или -СНо-пиридил
КЗ - группа, имеющая структуру: 7) -К0)-М ке, « 2) і или
Й я - й с -ш--М ( іа ) . | в/в и» В 3). о ра
І І: 3) -К 4 5 | о )
ЧУ ві бо Р рравно 4 или 5; о Кк в каждом спучае - независимо атом водорода, С,-Свалкил или гидрокси(С-С.)алкил; и (ее) 20 КЗ и кб независимо вьібрань! из атома водорода, гидроксильной группь!, Су-Свалкила, Су-Свалкоксигруппь!
ГТ» или гидрокси(С-С.)алкила; или его фармацевтически приемлемая соль. Промежуточное соединение, имеющее формулу 4, обьчно получают в процессе, включающем: (а) восстановление соединения формуль! г з
М кю Ха в 60 с получением пиперазинового соединения; (6) алкилирование пиперазинового соединения с получением соединения формуль! ні / и затем
Дім 65 кю "до
(в) взаймодействие пиперазинового соединения, полученного на зтале (6), с зпокскдом формуль!
Кк ле Х и 5 ДК Й о
Іде К? - аминозащитная группа; в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 20"7С до 100"С с образованием соединения формуль: 4, в котором К!9 представляєт собой аминозащитную группу; и (7) возможное удаление 7/0 аминозащитной группь/, с образованием соединения формуль! 4, в котором "2 - атом водорода.
ЛПриведеннье ниже Подготовки и Примерь иллюстрируют аспекть! изобретения. Даннье лпримерь!/ приводятся в иллюстративньх целях и их не спедует рассматривать как ограничивающие сферу изобретения.
Сокращения для терминов, обозначающих точку плавления, спектрь! ядерного магнитного резонанса, злектронно-ударньюе масс -спектрь, масс-спектрь! с ионизацией при полевой десорбции, масс-спектрь! с 75 ионизацией бьістрьшми атомами, инфракрасньюе спектрь, ультрафиолетовьюе спектрь, злементньй анализ, вьісокозффективную жидкостную хроматографию и тонкоспойную хроматографию, соответственно: т.п., ЯМР,
ЕМИ5, Масс-спектр (БОР), Масс-спектр (БАВ) ИК УФ, Анализ, ВЖХ и 7СХ. Кроме того, абсорбционнье максимумь!, приведеннье для МК спектров - зто не все наблюдаемьюе максимумь, а только те, которье представляют интерес.
В приводимьїх ЯМР спектрах использовань! следующие сокращения: синглет (з), дублет (2), дублет дублетов (92), триплет (ї), квартет (9), мультиплет (т), дублет мультиплетов (пт), широкий синглет (бг.5), широкий дублет (бга) широкий триплет (бг) и широкий мультиплет (бгт). / обозначаєт константу спин-спинового взаиймодействия, вьіраженную в герцах (Гу). Если особо не отмечено, даннье ЯМР относятся к свободному основанию рассматриваемого соединения. с
Спектрь! ЯМР бьіли получень! на 270МГу приборе ВгиКкег Согр. или на ЗО0МГу приборе Сеплега/ Е/есілс
ОЕ-300. Химические сдвиги вьражень! в величинах б (ррт ниже от тетраметилсилана). Масс-спектрь! (ЕР) і9) полпучень! на Мапап-МА7 737 Спектрометре с использованием углеводородньх дендритньїх змиттеров. Е/МЄ спектрь! снимали на приборе марки СЕС 21-7110 Сопзо/о0аіей Е/естодупаті/св Согрогайоп. Масс-спектрь! (РАВ) бьіли получень! на УС 2гАВ-3 Спектрометре. ИК спектрь! снимали на приборе модели 287 фирмь/ Регкіп-ЕІтег «Ж
УФ спектрь! бьіли получень! на приборе модели 778 фирмь/ Сагу. ТСХ проводили на пластинах силикагеля фирмь! Б. Мег!ск. Точки плавления нескорректировань), 09
Подготовка 7 Ге»)
А. /35-(3к ак вакога ЗУ 2г-
ІЗ-М-(Бензилоксикарбонил)амино-2-гидрокси-4"-фенил/бутилдекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид шо
Раствор ге ТАКІКОІ-1-П-М-(бензилоксикарбонил)амино-2-(фенил/)зтил/оксирана и юю
Із5-(3К4ак"вак")!-декагидроизо-хинолин-3-М-т-бутилкарбоксамида в абсолютном зтаноле нагревали при 807С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении, получая остаток. Зтот остаток очищали с помощью флзш-хроматографии (зпюийрующий раствор - 70 - 50976 градиент зтилацетата в « метиленхлориде), получая 6,477 беловатой пень,
Вьход: 79 90. - с ІН ЯМР (СОС); 6 1,29 (5, 9Н), 1,25-2,05 (т, 2Н), 220-235 (т, 2Н), 255-270 (т, 11Н), 2,85-3,10 (т, "» ЗН) 324 (бг5, 7) 382 (бг5, 7Н) 398 (бг5, 7), 4,99 (бг5, 2Н), 5716-0518 (т, 7Н), 5,80 (бг5, ТТН), " 7/,05-7,38 (т, ТОН),
ИК(СНСз); 3600-3100 (бг.), 3031, 2929, 1714, 1673, 1512, 1455, 1368, 1232, 1199, 1047сМ.
Масс-спектр(Ер): т/е 536 (М). о Б.
Ге) Із5-(3К ак вакг о ЗКУ -2-І3'Амино-2-гидрокси-4-фенил/бутилдекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксайи ид ї-о Бьістро перемешиваемую суспензию 6,377 (11,9ммол) посименованного соединения Подготовки ТА и 72 (ее) 20 705 палладия на угле в 200мл абсолютного зтанола помещали в атмосферу водорода. По истечениий
Їх приблизительно 48 часов реакционную смесь фильтровали через целит, и упаривали досуха при пониженном давлении, получая 5097 желаємого поименованного соединения. то соединение использовали без дальнейшей очистки.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,33 (5, УНІ), 7,40-1,95 (т, ТОН) 225-248 (т, 2Н), 259-2,75 (т, ЗН), 2,80-3,40 (т, 25 /Н), 3, 75-3,90 (т, НІ), 6,19 (бг.5, НІ), 7,718-7,35 (т, ОН), (Ф. ИК(СНСз); 3600-3100 (бг.), 2929, 2865, 1671, 1515, 1455, 1367, 1245, 1047 см! ко Масс-спектр (ЕР); т/е 402 (М", 1700).
Подготовка 2 во А. 2К-М(Бензилоксикарбонил)амино-3-нафт-2-илтиопропановая кислота
К раствору 7,28г (83,00ммол) нафталин-2-тиола в ЗОмл тетрагидрофурана медленно добавляли 1,777 (8,7бммол) 6096 гидрида натрия в атмосфере азота. После перемешивания в течение приблизительно 175 минут
Кк смеси медленно добавляли раствор /Мбензилоксикарбонил)серин"-пактона в 20мл тетрагидрофурана.
Реакцию проводили в течение лриблизительно одного часа лри комнатной температуре, после чего бв5 реакционную смесь упаривали при пониженном давлений до получения остатка. Зтот остаток растворяли в зтилацетате и промь/вали последовательно 0,5 н бисульфатом натрия и насьшщенньм солевьм раствором.
Образовавшиеся слои разделяли и органический слой вьісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при лониженном давлениийи до получения остатка. Зтот остаток очищали с помощью флзш-хроматографии, получая 2,08г бледно-желтого твердого вещества.,
Вьход: 68 о.
ІН ЯМР (СОС); б 3,42-3,61 (бгт, 2Н/), 553-576 (бг.5, 1ТН), 4,85-508 (бот, 2Н), 554-576 (бг.5, 1Н), 7,06-7,97 (т, 12Н). іва/р 02727 (с-7,0, МеОН).
ИК (КВ): 3348, 3048, 1746, 1715, 1674, 1560, 1550, 1269, 1200, 1060 см".
Масс-спектр(Ер): т/е 381 (М"), 381 (100).
Анализ для Собіїзо/МСа:
Расчет.: С, 66,72, Н, 5,02; М, 3,67;
Обнаружено: С, 66,22; Н, 5,04; М, 3,86.
Б. ЗКк-7-Диазо-2-оксо-3-М-(бензилоксикарбонил)амино-4--(нафт-2-илтио)бутан
К холодному раствору (-307С) 75,38г (40,Зммол) поименованного соединения Подготовки 2А в 230мл зтилацетата медленно, используя шприц, добавляли 5,62мл (40,З3ммол) тризтиламина в атмосфере азота. К полпученному раствору из шприца добавляли 7,84мл (60,5ммол) изобутилхлорформиата. В отдельной колбе 10г
М(/метил)-М(нитро)-М(нитрозо)гуанидина осторожно добавляли Кк двуслойной смеси, состоящей из 17Омл дизтилового зфира и 77Омл 5 н раствора гидроксида натрия, в результате чего бурно вьіделялся газ. По окончании реакции органический слой декантировали от водного в гидроксид калия и вьісушивали. Зту реакцию диазометанового образования и присоединения повторяли, используя идентичнье количества дизтилового зфира и гидроксида натрия и З0г М/метил)-М(нитро)-Мнитрозо)гуанидина. Полученньій диазометановьй реактант добавляли к раствору смешанного ангидрида, приготовленному ранее, и реакцию осуществляли на холоду (-30"7С) в течение приблизительно 20 минут. По завершений реакции, ло данньм ТСХ, для устранения с 29 непрореагировавшего диазометана через раствор пробулькивали азот, используя оплавленную на огне г) ластеровскую пиплетку, затем раствор упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Зтот остаток очищали с помощью флазш-хроматографии (зпоирующий раствор - 1095 зтилацетат в метиленхлориде), получая 13,627 желтого масла.
Вьход: 8350. -
ІН ЯМР (СОС); 5 3,32-3,46 (т, 2Н), 4,40-4,67 (т, ТТН), 5,00-5,09 (т, 2Н), 544 (8, 1Н), 576 (0, 4-78 (Фо
Гц, тн), 725-7,86 (т, 12НІ).
В. ЗК-7-Хлор-2-оксо-3-М-(бензилоксикарбонил)амино-4-(нафт-2-илтио)бутан б
Безводньй хлористьй водород (газ) пропускали в течение приблизительно двух секунд через холодньй «о раствор (-20762) 13,62 (33,29ммол) поименованного соединения Подготовки 25 в 230мл дизтилового зфира, в
Зо результате чего вьіделялся газ. Зту процедуру повторяли, избегая образования избьтка хпористоводородной юю киспоть!. По завершений реакции, ло данньм ТСХ, раствор упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Зтот остаток очищали с помощью флзш-хроматографии (зпюирующий раствор - 1090 зтилацетат в метиленхлориде), получая 12,057 твердого вещества бледной рьжевато-коричневой окраски. «
Вьход: 87 о. З7З то ІН ЯМР (СОСІ:); 6 3,41 (до, и-126 Гу, тн), 3,53 (да, /- 12,6 Гу, ТН), 4,18 (АВ 9, /-41,9 Гц, и-159 Гу, с 2НІ), 4,77 (90, 9, З Гц, тн), 5,04 (АВ 9, 4-72 Гц, 70,4 Гц, 2Н), 5,59 (0, 47 ГЦ, Ну, 724-785 (т, 12НІ). :з» Івс/р -80,007(с-7,0, МеОнН).
ИКСНе); 3426, 3031, 3012, 1717, 1502, 1340, 1230, 1228, 1045 см".
Масс-спектр(Ер); т/е 413 (М), 413 (100). 1 Анализ для Согі260/МС 35 СІ;
Расчет: С, 63,84, Н, 4,87; М, 3,38; б Обнаружено: С, 64,72; Н, 4,95; М, 3,54. (Се) Г. ІзК-(ЗК457)І-1-Хлор-2-гидрокси-3-М-(бензилоксикарбонил)амино-4-(нафт-2-илтио)бутан со 50 К холодному раствору (072) 53ЗОмг (1,28ммол) поименованного соединения Подготовки 28 в 10мл тетрагидрофурана и 7мл водь/ добавляли 7Змг (1,92ммол) боргидрида натрия. По завершений реакции, по
Я» данньм ТСХ, рії раствора подводили к З, используя 70мл водного насьищенного раствора хпорида аммония и о0Омкл о н раствора соляной кислоть! Полученньй раствор зкстрагировали дваждь! метиленхлоридом, обьединеннье органические слои промьівали водой, вбісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Зтот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (зпюирующий раствор - метиленхлорид) лполучая 272мг твердого вещества
ІФ) рьжевато-коричневой окраски. ко Вьход: 40 95.
ІН ЯМР (СОС); 6 3,40 (8, 2Н), 3,61-3,77 (т, 2Н), 3,97-3,99 (т, 2Н), 499 (85, 2Н), 516 (бг.5, ІН), 600 721-7,83 (сотр/іех, 12Н),
Масс-спектр(Ер); т/е 415 (М), 415 (100).
Ів/р -47,677(с-0,86, МеОН).
ИК(СНОСЇз); 3630, 3412, 3017, 1720, 1502, 1236, 1044 см"!
Анализ для Согії22/МОСС15: бо Расчет: С, 63,53; Н, 5,33; М, 3,37;
Обнаружено: С, 63,72; Н, 560; М, 3,64
Д.А ТК 157-141 -М-(Бензилоксикарбонил)амино-2-(нафт-2-идтио)зтил/оксиран
Раствор З'мг (Обо5ммол) гидроксида калия в 7мл зтанола добавляли к раствору 790мг (0,46бммол)
Ппоименованного соединения Подготовки 27 в бмл раствора зтанол/зтилацетат в отношений 7 : 2. По завершений реакции, ло данньм ТСХ, реакционную смесь вьіливали в смесь водь! с метиленхлоридом. Образовавшиеся спои разделяли, органический слой промьвали водой, вьисушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при лониженном давлениийи до получения остатка. Зтот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (зпюирующий раствор - 70970 зтилацетат в метиленхлориде), получая 772мг /о твердого вещества светлой рьжевато-коричневой окраски.
Вьїход: 99 90.
ІН ЯМР (СОС); б 2,76 (бг5, 2Н), 3,01 (бг5, /Н), 3,37 (0, 5 Гу, 2Н), 3,77 (бг5, ТТН), 505 (в, 2Н), 2,22 (0, 6 Гц, 1Н)у), 725-785 (сотр/іех, 72НІ),
Ів/р -7125,427(с-0,59, МеОН).
Масс-спектр (ЕР); те 379(М"), 379 (100). ик): 3640, 3022, 2976, 1720, 1502, 1235, 1045 см".
Анализ для Согії21/МС 35:
Расчет.: С, 69,63, Н, 5,58; М, 3,69;
Обнаружено: С, 69,47; Н, 5,53; М, 3,64.
Е реак ки о І-1-І2-Гидрокси-3-(М-бензилоксикарбонил)амино-4-(нафт-2-илтио)бутил/липеридин-2-М-(т-бут ил/)карбоксамид
Раствор 0,57г (1,34ммол) поименованного соединения Подготовки 2Д и 0.26бг (1,4Тммол) поименованного соединения Подготовки 48 в 2омл изопропанола нагревали при 557С в течение приблизительно сорока восьми с 29 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали и упаривали при пониженном давлении, получая г) неочищенньй материал. Зтот материал очищали с ломощью радиальной хроматографии (4мм пластина; злюирующий раствор - 7076 ацетон в метиленхлориде), получая 704мг белой лень).
Вьход: 74 9о.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,29 (85, УНІ), 1,44-1,82 (т, 6Н), 2,19 (т, 1Н), 240 (т, 1), 268 (т, 2Н), 3,09 (т, т 3о 7Н) 346 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 507 (5, 2Н), 573 (0, 71Н), 607 (бге, 71Н) 723-734 (т, ОН) лаб (т,
ЗНУ, 7 /2-7,83 (т, 4Н). Ф
Масс-спектр(Ер); т/е 563 (М", 100).
Ж. 25-25 5І-1-І2-Гидрокси-3-амино-4-(нафт-2-илтио)бутил/пиперидин-2-М-(т-бутил)карбоксамид (Се)
Раствор, содержащий 7,057 (0,7дммол) поименованного соединения Подготовки 2 в 7Омл 3096 ю бромистоводородной кислоть! в уксусной кислоте, реагировал в течение лриблизительно одного часа.
Реакционную смесь упаривали, азеотропно перегоняли три раза с толуолом, перерастворяли в метаноле, содержащем по 4,2мл дизтиламина и гидроксида аммония, и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Зтот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (тмм пластина; зпюпрующий « 0 Раствор - З9о метанол в метиленхлориде, содержащем 795 уксусную кислоту), получая бамг белой лень). ш-в с Вьход: 8050.
ІН ЯМР (СОС); а 7,29 (5, УНІ), 7,52-1,73 (т, бН), 7,84 (т, ТН) 231-243 (т, 2Н), 2,75-3,04 (т, 5Н), ;» З 17 (т, 1Н)у), 3,47 (т, 1Н)у), 3,77 (т, 1Н), 622 (бг.5, 1Н), лаг (т, ЗН), 773-782 (т, 4Н),
Масс-спектр(Ер): т/е 430 (М", 1700).
Подтотовка З с А. 25-М-(Бензилоксикарбонил)-2-пирроплидинкарбоксилата пентафторфениловьй зфир
К холодному раствору (07С) З0г (0,12мол) 25-М(бензил-оксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновой кислоть/ и
Ф 25,8г (0,174мол) пентафторфенола в 450мл тетрагидрофурана добавляли в виде одной порции 27,77 (0,14мол) (Се) 1--3-диметиламинопропил)-3-зтил-карбодиимида (БРС) с поспедующим добавлением 720мл метиленхлорида. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температурь! и реакцию проводили в течение со приблизительно четьірех часов. По завершений реакции, ло данньм ТСХ, реакционную смесь упаривали при с» лониженном давлении до получения остатка тот остаток растворяли в 200мл зтилацетата и промьівали лпоспедовательно водой, карбонатом калия, 7 н соляной кислотой и солевьм раствором, вьісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении досуха, получая твердое вещество. то твердое вещество повторно растворяли в гексане и промьівали карбонатом калия, висушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении, полпучая 45,907 желаемого
ІФ) лоименованного соединения . ко Вьход: 92295.
ІН ЯМР (СОС); 6 1,95-2,15 (т, 2Н), 220-235 (т, ТН), 2,35-2,50 (т, ТТН), 3,50-3,75 (т, 2Н), 4,65-4,75 60 (т, Ну), 5,02-5,30 (т, 2Н), 720-745 (т, ОН).
Б. 25-М-(Бензилоксикарбонил)пирролидин-2-М(т-бутил/ карбоксамид
К холодному раствору (07С) 45,90г (0,171ммол) поименованного соединения Подготовки ЗА в 700мл безводного метиленхлорида медленно добавляли 700мл (0,952ммол) т-бутиламина. Реакционную смесь нагревали до комнатной температурь!, реакцию проводили в течение приблизительно одного часа, после чего б5 реакционную смесь разбавляли 7000мл метиленхлорида и затем промь/вали лоследовательно 7 н карбонатом калия, 7 н соляной киспотой, 7 н карбонатом калия и солевь/м раствором, вьисушивали над сульфатом натрия и далее фильтровали через пробку, используя 20976 зтилацетат в гексане, получая 37,74г желаемого соединения, которое использовали без дальнейшей очистки.
ІК ЯМР (СОС); б 0,95-1,50 (т, 9Н), 1,70-2,40 (т, 4Н), 3,30-3,60 (т, 2Н), 4,10-4,30 (т, ТН), 4,95-5,35 (т, 2Н)у), 5565 (бг.5, ООН), 6,05 (бг.5, ТН), 720-750 (т, ОН),
В. 20-Пирролидин-2-М-(т-бутил)карбоксамид
С соединения, поименованного в Подготовке ЗБ (2,77г; 8,9ммол)снимали защиту так же, как детально описано в Подготовке 7Б, используя 200мг 710706 палладия на угле и газообразньй водород (7 атмосфера) в г200мл зтанола. 70 Вьіїход: 7,53 (10096).
ІН ЯМР (СОС); 6 7,35 (5, 9Н), 7 60-1,75 (т, 2Н/), 1,76-1,90 (т, ТН), 200-215 (т, ТН), 2,58 (бг.5, ІН), 2,80-3,05 (т, 2Н), 3,55-3,65(т, ТН), 7,45 (бг.8, НІ).
Гіга Кк І-1-І13-М(Бензилоксикарбонил)-амино -2-гидрокси-4-фенилбутил/пирролидин- - 79 -2-М-ї т-бутил)карбоксамид
Раствор, содержащий 1722мг (0,72ммол) поименованного соединения Подготовки ЗВ и 200мг (0,бдммол) печу и-1-41-М-(бензилоксикарбонил)амино-2'фенил/)зтил/оксирана в 7Омл метанола, перемешивали в течение ночи. По завершений реакции, по данньм 7СХ, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Желаємое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (зпоирующий раствор - 2-490 градиент метанола в метиленхлориде), получая 232,2мг прозрачного аморфного твердого вещества.
Вьход: 2550.
Ів/р 26,97" (с-0,27, МеОН).
ІН ЯМР (СОС); 5 1,33 (5, УНІ), 7,55-1,95 (т, 4Н) 205-225 (т, 1Н) 240-255 (т, 1Н), 2,65-2,75 (т, 2Н), 2,80-3,00 (т, ЗН), 3,75-3,30 (т, 7Н), 3,65-3,75 (т, 7Н), 3,85-3,95 (т, 7Н/), 4,86 (бго, и-7,7 Гц, ТН), 2,03 (5, 2НІ), 6,95 (т, 1Н), 7,75-7,40 (т, ТОН). с 29 ИК (СН), 3700-3700 (г), 3434, 3031, 2976, 1720, 7664, 7604, 1512, 7450, 7394, 1367, 7343, 1233, (У 7756, 1107, 1063, 1028, 911 см".
Масс-спектр(Ер): т/е 468 (М", 100).
Дд. ідея акІ- 1-13" Амино-2-гидрокси-4-фенил-бутил/пирролидин-2-М-(т-бутил)карбоксамид « 30 С соединения, поименованного в Подготовке ЗГ (222мг; 047ммол), снимали защиту так же, как детально описано в Подготовке 1Б, используя б/мг 1095 папладия на угле и газообразньйй водород (1 атмосфера) в томл. зтанола. Желаемое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (зпюоирующий раствор - 1096 Фо изопропанол в метиленхлориде, содержащем 0,7596 гидроксид аммония), получая 8О0мг беловатого твердого вещества. (Се)
Вьход: 2150. 35 Ів/р 02,26" (с-0,23, МОН). о !ЯМР (СОС); 5 0,80-8,70 (т, 25НІ), 6,90-7,40 (т, 6Н).
ИК (СНеСЗ) 3692, 3600-3200 (бг), 2975 17657, 17603, 7922, 7497, 7479, 7405, 7393, 7366, 7232, 7198, 1137, 1049, 882 см"! « 40 Масс-спектр(Ер); т/е 334 (М", 100). - с Подготовка 4 ц А. 25-М-(т-Бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновая кислота "» Раствор 7,64г карбоната натрия в 7омл водь/ добавляли к холодному раствору (07С) 2,0г (1555мол) 2г5-пиперидинкарбоновой кислоть! в 20мл диоксана По истечениий приблизительно десяти минут Кк смеси 45 добавляли 3,77 (17,0мол) ди-т-бутилдикарбоната. Полученная реакционная смесь взаймодействовала в течение 1 приблизительно шести часов, после чего ее концентрировали до одной четвертой части от первоначального обьема и затем подкисляли до рН 2, используя 7 М однозамещенньй сульфат натрия и зтилацетат.
Ф Образовавшиеся слои разделяли и органические слои лпромьвали насьшщенньм солевьм раствором, (Се) вьсушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали досуха при пониженном давлений, 50 полпучая 2,677 бепого кристаплического твердого вещества. со Вьход: 7550. с» Іа/р 29,26" (с-0,23, МмЕеоН). !Н ЯМР (СОС); б. 1,20-1,80 (т, Т5Н), 2,15-2,30 (т, ТН), 2,85-3,10 (т, 1ТН), 3,90-4,10 (т, 2НІ), 4,70-5,00 (т, ТН).
ИК (СН); 3700-1800 (г), 3025, 3078, 3077, 2980, 2947, 2865, 17/76, 7685, 7449 7394, 7368, 7280, 1252, 1162, 1147, 1129 см"! (ФІ Масс-спектр (ЕР); т/е 229 (М", 100). з Анализ для С2;Ніз;»М3Си
Расчет.: С, 57,63, Н, 8,35, М, 6,17;
Обнаружено: С, 57,90; Н, 8,35; М, б, 19. 60 Б. 25-М-(т-Бутоксикарбонид)пиперидин-2-карбоксилат. пентафторфениловьй зфир
К холодному раствору (07С) 2,53г (11,03мол) поименованного соединения Подготовки 4А и 2,34 (12,7 Мол) пента-фторбензойной кислоть! в оОмл тетрагидрофурана добавляли 2427 (12,7мол) ЕБРС. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температурь! и реакцию проводили в течение приблизительно двух часов. Смесь затем упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество. Зто твердое вещество бо повторно растворяли в метиленхлориде и раствор промьвали последовательно карбонатом калия и солевьм раствором, вьісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали досуха при пониженном давлении, получая З,8ог прозрачного масла, которое отвердевало при стоянии.
Вьіїход: 98850. 1ТЕ ЯМР (СОС); б. 1,20-1,90 (т, 15Н), 2,30-2,40 (т, ТН), 2,90-3,15 (т, 1ТН), 3,90-4,15 (т, ТН), 5,05-5,35 (т, НІ).
В. 25.-М-(т-Бутоксикарбонил)пиперидин-2-М-т-бутилкарбоксанид
К холодному раствору (07) З3,8г (9бммол) поименованного соединения Подготовки 4Б в 200мл метиленхлориде медленно добавляли 2,53Змл (24,0ммол) т-бутиламина. Реакционная смесь взаймодействовала в течение приблизительно четьірех часов, после чего ее упаривали при пониженном давлениий до получения 70 остатка. Зтот остаток повторно растворяли в метиленхлориде и затем промьвали последовательно 7 М карбонатом калия и солевьм раствором, вьісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и очищали с ломощью колоночной хроматографии (зпюирующий раствор - 70 - 2076 градиент зтилацетата в гексане), получая 2,027 белого твердого вещества,
Вьход: 9250.
Ів/р -41,477 (с-0,506, МеОН). !Н ЯМР (СОС); б. 7,70-1,70 (т, 15Н), 2,20-2,35 (т, ТН), 2,65-2,82 (т, 1ТН), 3,90-4,10 (т, ТН), 4,62 (бг.5, ТН).
ИК (СНІ); 3600-3300 (бг), 2978, 2945, 2869, 1677, 7512, 7455 7413, 7394, 7367, 7317, 7280, 7255, 1762, 1144, 1127, 1078, 1042, 868 см!
Масс-спектр(Ер); т/е 284 (М", 100).
Анализ для С/НіовіМ2Сз:
Расчет.: С, 63,35; Н, 9,92; М, 9,85;
Обнаружено: С, 63,70; Н, 9,66; М, 9,92.
Г. 25-Пиперидин-2-М-т-бутилкарбоксамид
Раствор, содержащий 1,0г (3,2мол) поименованного соединения Подготовки 48 и З.бмл трифторуксусной с 29 кислоть в 25Мл метиленхлорида, перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно двух (3 часов. Реакционную смесь концентрировали и один раз азеотропно перегоняли с толуолом. Полученную реакционную смесь затем распределяли между метиленхлоридом и бикарбонатом натрия. Образовавшиеся спои разделяли и органический спой вьиісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при лониженном давлении, получая 6417мг поименованного соединения. М
Вьход: 9950. ее)
Іа/р 22,45 (с-0,95, МЕОН).
ІН ЯМР (СОСІз); 5 1,20-1,50 (т, 12Н), 1,51-7,62 (т, 1ТН), 7,64 (85, ТН/), 7,75-1,88 (т, 1ТН), 7,90-2,00 (т, Ф 1), 2,60-2,72 (т, 1Н), 2,98-3,10 (т, 2НІ), 6,63 (бг.5, НІ). (Се)
ИК (СНІ); 3363, 3002, 2969, 2940, 2860, 7738, 7660, 7522, 7480, 7455, 7398, 71367, 7324, 1295 1230, ю 1729, 1110, 882 см"!
Масс-спектр(Ер); т/е 184 (М", 100).
Д. іга УІ-М-І3-(М-Бензилоксикарбонил)-амино-2-гидрокси-4-фенил/бутилпиперидин-2-М-т-бутил « 20 карбоксанид з с Раствор, содержащий 192мг (1,0бммол) поименованного соединения подготовки 4г и З0Омг (1,07ммол) пек тТКк-1-К1-М(бензилоксикарбонил)амино-2"--фенил)зтил/оксирана в 7Омл изопропанола, перемешивали :з» при 557С в течение лприблизительно сорока восьми часов. По завершений реакции, по данньм ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Желаемое соединение очищали, испольуя
КолоночНную хроматографию (зпоирующий раствор - 7 - 29о градиент изопропанола в метиленхлориде). с Вьіїход: З90дмг (87190),
Ід/р 00,64 (с-022, МеОН), б ІН ЯМР (СОС); 6 7,32 (5, УНІ), 7,45-1,90 (т, бН), 225-250 (т, 2Н), 2,70-3,20 (т, 5БН), 3,30-3,40 (т, (Се) НІ), 3,75-4,05 (т, 2НІ), 4,95-5,10 (т, ЗН),. 6,75 (бг.5, НІ), 7, 18-7,40 (т, 7ОН). со 50 ИК(СНСз); 3700-3100 (Бг.), 3623, 3021, 2976, 1668, 1603, 1511, 1456, 1313, 1047, 878 см"
Масс-спектр(Ер); т/е 482 (М", 100). ї» Е. (25-го КУІ-М-ІЗ-Амино-2-гидрокси-4-фенил/ бутилпиперидин-2-М-т-бутилкарбоксамид
С соединения, поименованного в Подготовке 4Д (3/1мг; 0, //ммол), снимали защиту так же, как детально описано в Подготовке 7Б, используя 77Омг 70926 палладия на угле и газообразньй водород в 20мл зтанола и 29 получая 260Омг белой пень).
ГФ! Вьход: 9750. ів/р -64,927(с-0,39, МЕеОН). о ІН ЯМР (СОС); 6 1,35 (5, 9Н/), 17,45-1,90 (т, бН), 225-2,35 (т, ТН), 2,50-2,90 (т, 5Н), 3,00-3,40 (т,
ЗНІ), 3,85-3,98 (т, 1Н), 6,29 (5, 1Н), 7,175-7,38 (т, 2Н). бо ИК (СН); 3693, 3650-3700 (бг), 2943, 2862, 17677, 7603, 7517, 7497, 7405, 7394, 7367, 7233, 7185, 7049, 887 см".
Масс-спектр(Ер); т/е 348 (М", 100).
Подготовка 5 65 А. Пиразин-2-М-(т-бутил)карбоксамид
К суспензии 20г (040Змол) лпиразин-2-карбоновой окислоть! в бОймл тетрагидрофурана и 1700мл диметилформамида добавляли 659г (0407мол) карбонилдиимидазола. Полученная реакционная смесь взаиймодействовала при 20"С до тех лор, пока не лпрекращалось вьделение Газа После охлаждения реакционной смеси к ней медленно добавляли 7/З3,ог (1,00мол) бутиламина. Реакцию проводили в течение приблизительно тридцати минут, после чего реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, перерастворяли в 200мл метиленхлорида и затем промьівали последовательно водой, соляной кислотой (рн 2), насьшщенньмм бикарбонатом натрия, водой, 7 М гидроксидом калия и солевьм раствором, вьісушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая 68,57 белого твердого вещества.
Вьїход: 9590.
ІН ЯМР (СОС); б. 7,51 (5, УНІ), 7,73 (бг.5, ІН), 8,49 (т, 1Н), 8,72 (т, 1Н), 9,38 (5, 1Н).
Б. (в / -)-Пиперазин-2-М-(т-бутил)карбоксамид
Смесь 68,07 (0,382мол) поименованного соединения Подготовки дА и 70 (0,308мол) окиси платинь! в 18бмл зтанола нагревали в течение ночи лри 407С в атмосфере водорода (60 рзі). Полученньй неочищенньй материал фильтровали и фильтрат концентрировали, получая бог белого твердого вещества.
Вьіїход: 95590.
Масс-спектр (ЕР); т/е 185(М", 100). «В. (в / -)-4--Пирид-3-илметил)пиперазин-2-М-(т-бутил) карбоксамид
К раствору 5,0г (0,027мол) поименованного соединения Подготовки Б в 1б0мл смеси водь/ и ацетонитрила в отношений 7: 7 добавляли 18,65г (0,73омол) карбоната калия. Полученную смесь знергично перемешивали во время добавления 4,43г (0,027мол) гидрохпорида 3-хлорметилпиридина и реакцию проводили в течение ночи.
Реакционную смесь концентрировали при лониженном давлении, суспендировали в растворе 2095 изопропанола в хлороформе, промьвали поспедовательно водой и солевьм раствором, вьсушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали до получения-остатка. тот остаток очищали с ломощью флзш-хроматографии (зпюирующий раствор - бо метанол в метиленхлориде, содержащем 790..-С гидроксид аммония), получая 7,34г прозрачного желтого масла. о
Вьход: 1850.
ІН ЯМР (СОС); б 7,70 (5, 9Н), 7,89-2,01 (т, 2Н), 235 (т, 1Н), 2,57-2,74 (т, 4Н), 3,09 (т, 1Н), 327 (5, 2Н)У, 6,77 (бг.5, Ну), 703 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н) 8,26 (т, 2НІ).
ИК (КВ): 3691, 3617, 3366, 2974, 1666, 1602, 1521, 1479, 1456, 1427, 1393, 1366, 1324, 1139, 1047, 839 см". т
Масс-спектр(ЕР): т/е 276 (М", 100). не) г Ф реак ак УІ-1-І2-Гидрокси-3-(М-бензилокси-карбонил)амино-4-фенилбутил!/-4--(пирид-3"-илметил) пиперазин-2-М-(т-бутил)карбоксамид (Се)
Раствор, содержащий 037 (1,27ммол) ю пек тКк-1-417-М-бензилоксикарбонил)амино-2і--фенил/)зтилп/оксирана и 0,350г (1,27ммол) поименованного соединения Подготовки 28 в 72мл изопропанола, взаймодействовал при 457С в течение приблизительно сорока восьми часов. Реакционную смесь охлаждали и затем упаривали при лпониженном давлении, получая неочищенньй материал. тот материал очищали с помощью радиальной хроматографию (бмм пластина; « 20 злюирующий раствор - 5 - 7076 градиент изопропанола в метиленхлориде), получая 72 мг изомера А и б8мг - изомера Б. с Вьїход: общий 2655. :з» Изомер А:
ІН ЯМР (СОС); б 7,33 (5, 9Н), 226-289 (т, 13Н), 329 (т, 71Н), 345 (5, 2Н), 2,79-3,95 (т, ЗН), 4,73 (фг5, 1), 4,97 (бг.5, 2Н), 5,20 (т, ТН), 714-729 (т, 6Н) 7,57 (т, ТН), 7,82 (бг5, ТН), 8,53 (т, 2Н). г ИК (КВ); 3692, 3434, 2970, 2829, 1714, 7667, 1604, 7579, 171572, 1455, 7427, 7393, 71365, 1237, 1749, 7029, 909 см".
Ф Масс-спектр(Ер); т/е 573 (М", 100), (Се) д.а УК 1 /2-Гидрокси-3-амино-4-фенил/ со 50 бутил-4-(пирид-3"-илметил)пиперазин-2-М-(т-бутил) карбоксамид
Раствор, содержащий 00627 (0,77ммол) лпоименованного соединения Подготовки 5/ (изомер А), їз» леремешивали в течение приблизительно девяноста минут в 7,2мл раствора 3096 бромистоводородной кислоть! в уксусной киспоте. Полученную смесь концентрировали, азеотропне перегоняли три раза с толуолом, повторно растворяли в метаноле, содержащем ло 7мл дизтиламина и гидроксида аммония, и затем упаривали при пониженном давлениий до получения остатка. Зтот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (дим пластина; зпюирующий раствор - 75 - 2596 градиент метанола в метиленхлориде, содержащем 790 о гидроксид аммония), получая 7Змг белого твердого вещества. іме) Вьход: 2855.
ІН ЯМР (СОСІ5); 6 7,33 (85, 9Н), 236-327 (т, Т5Н), 347 (0, 2Н), 375 (т, ТТН), 7,79-7,30 (т, 6Н), 7,57 60 0 (т, 2Н), 8,52 (т, 2Н).
Масс-спектр(Ер); т/е 440 (М", 100).
Подготовка 6
А. /Дре-ак2 53 57І-1-І3Д-М-(Бензилоксикарбонил) амино-2"-гидрокси-4-фенилтиобутил/-4--іпирид-3"-илметил/тпиперазин-2-М-т-бутилкарбоксамид /изомер Б/) бо Раствор 29бмг (7,8їммол) Пе-1к77т57/І-1-11-М(бензилоксикарбонил)амино-2-«(фенилтио)зтил/оксирана и
200мг (1,8їммол) поименованного соединения Подготовки В в 7омл изопропанола нагревали при 437С в течение приблизительно сорока восьми часов. За реакцией следили, используя ТСХ (109726 изопропанол в метиленхлориде, содержащем 790 гидроксид аммония; изомер А К/ - 0,7; изомер В КІ - 0,6). По завершений реакции реакционную смесь упаривали при пониженном давлениий до получения остатка. Зтот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (бмм пластина; зпюирующий раствор - 5 - 1575 градиент изопропанола в метиленхлориде, содержащем 790 гидроксид аммония), получая 200мг изомера А в виде рьїхлой лень! рьжевато-коричневой окраски и 779мг беловатой пень!/ (изомер В),
Изомер А: 70 Вьход: 1850.
ІН ЯМР (СОС); 6 17,37 (5, 9Н), 225-262 (т, 7Н), 2,78-2,95 (т, 2Н/), 2,98-3,08 (т, ТТН), 3,70-3,25 (т, 2Н), 340-3,55 (т, 2Н/), 3,72-3,85 (т, 7Н), 3,90-4,00 (т, 7Н) 505 (55.2 НН) 707 (бг5, Ну), 770-740 (т, 11), 762 (а, и Гц, тн), 8,49 (5, 2Н).
Масс-спектр(Ер); п/е 606 (М", 100).
Анализ для Сззі143/ї5С45;
Расчет: С, 65,42; Н, 7,75; М, 17,56;
Обнаружено: С, 65,38; Н, 727; М, 77,36.
Изомер Б:
Вьіход: 77590.
ІН ЯМР (СОС); б 7,33 (5, 9Н), 225-285 (т, 8Н), 320-332 (т, ЗН), 347 (8, 2Н/), 3,78-3,95 (т, 2Н), 2,06 (з, 2Н), 5,30-95,38 (т, НІ), 710-742 (т, 12Н), 7,55-7,85 (т, 2Н), 8,50-8,60 (т, 2НІ).
Масс-спектр (ЕЕ); п/е 606 (М), 497 (100).
НК Масс-спектр(РАВ) для Сззіїз42М5Саб,
Расчет: 606,3114; с
Обнаружено: 606,3141. о
Б. геї 2 53 57І-1-І2-Гидрокси-3і--амино-4-фенилтиобутил!/-4-Ілирид-3"-илметилп/пиперазин-2-М-т-бутидкарбо ксамид
Раствор 77Омг (0,78ммол) изомера Б из Подготовки бА в бмл 3096 бромистоводородной кислоть! в уксусной в кислоте перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 7 часа Реакционную смесь со упаривали при пониженном давлениийи до получения остатка. Зтот остаток перерастворяли в 4мл гидроксида аммония. Полученньй раствор зкстрагировали четьре раза порциями пло 7О0мл раствора 10976 изопропанола в Ме. хпороформе. Обьединеннье органические слои вьісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали «(о при пониженном давлении до попучения остатка. Зтот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (гмм пластина; злюйрующий раствор - 70 - 3096 градиент метанола в метиленхлориде, содержащем 196 юю гидроксид аммония), получая бомг рьїхлой желтой пень.
Вьход: 7250.
ІН ЯМР (СОС); 5 125 (5, 9Н), 225-2,78 (т, 7Н), 3,00-3,32 (т, 4Н), 347 (85, 2Н), 3,60-3,75 (т, т1Н), «ХК 4,18-4,35 (т, ТТН), 6,90-7,65 (т, 9Н), 8,40-8,60 (т, 2Н). - то Масс-спектр(Ер): т/е 473 (М", 100). с Подготовка / ; з» А. /з5-(3К ак вакьго 5 7І-2-І3-М-(Бєнзилоксикарбонил)амино-2-гидрокси-4-(нафт-2-илтио)/бутил декагидроизохинолин-3-М-(т-бутил)карбоксамид
Готовили раствор, содержащий 165мг (0,40ммол) поименованного промежуточного соединения Подготовки сл 15 2Д и 94мг (04Зммол) 3-(1-М(т-бутил)амино-1-оксометил/)октагидро--2Н)-изохино-пина в дмл зтанола. Реакцию осуществляли при 80"С в течение приблизительно 79 часов. Раствор затем охлаждали до комнатной (22) температурь!/ и упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Зтот остаток очищали с помощью с радиальной хроматографии (зпюирующий раствор - 70970 зтилацетат в метиленхлориде), получая 703мМг беловатой пень, (ее) 50 Вьіход: 4296.
Ї» ІН ЯМР (СОС); 6 1,710-1,73 (т, 20Н), 213-231 (т, 2Н), 244-253 (т, 1Н), 256-268 (т, 1Н), 2,86-2,97 (т, 1Н), 3,52 (бг.8, 2НІ), 4,02 (рг.5, 2НІ), 4,98 (5, 2Н), 5,65 (5, НІ), 5,94 (5, 1Н), 7,25-7,83 (сотріех, ТЗН).
Масс-спектр (ЕР); те 629(М"), 138 (100). іва/р 92,45 (с-7,06, МЕ2ЕОН). о ИК(СНОСЗ); 3429, 3010, 2929, 1713, 1670, 1514, 1455, 1047 см".
Анализ для Сзвії4;7/Л/3Са: о Расчет: С, 69,98; Н, 7,67; М, 6,80;
Обнаружено: С, 69,86; Н, 7,78; М, 6,58. 60 Б. Із54-3К Зак вакл25 3-5 /
І 2-І3-амино-2"-гидрокси-4-(нафт-2-илтио)/бутилдекагидроизохинолин-3-М-(т-бутил)карбоксамид
Готовили раствор, содержащий 2Омг (0,081ммол) поименованного промежуточного соединения Подготовки 7/А и 7мл 3896 водного раствора бромистоводородной кислоть! в уксусной кислоте. Реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение приблизительно 7 часа, после чего реакционную смесь упаривали при 65 пониженном давлениий до получения остатка. Зтот остаток суспендировали в толуоле и затем упаривали при лониженном давлении, получая бімг желаемого поименованного промежуточного соединения. Полученное соединение использовали без очистки в Примере 9.
ІН ЯМР (СОС); б 1,74 (8, ТТН), 7,17-2,07 (сотріех, 1Т5Н), 2,66-2,87 (т, 2Н), 321-325 (т, 2Н), 3,75 (а,
Ут2 Гц, Ну, 3,85 (0, и-6 Гц, Ну, 4,36-4,47 (т, НІ), 6,73 (в, НІ), 7,39-7, 90 (сотріех, 7Н).
Масс-спектр (ЕР); 483 (М), 483 (100).
Подготовка 8
А. 2К-2-М(Бензилоксикарбонил)амино-3-фенилтиопропановая кислота
Желаемое поименованное промежуточное соединение получали в виде остатка в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 2А, используя 13,1мл (127/ммол) тиофенола, 4,67 (117ммол) 6020 раствора 70 гидрида натрия и 25,6г (11бммол) І-Мбензилоксикарбонил)серин- д-лпактона в 450мл тетрагидрофурана. Зтот остаток очищали с помощью флзаш-хроматографии (зпоирующий раствор - 0 - 296 градиент уксусной кислоть! в смеси метиленхлорид/зтилацетат в отношений 4 : 7), получая 27,9г белого твердого вещества.
Вьход: 7250. !Н ЯМР (СОСІ5); б 7,55-7,18 (т, ТОН), 5,55 (й, /-7 Гу, ТН), 5,08 (5, 2НІ), 4,73-4,60 (т, ТН/), 3,55-3,30 (т, 2Н). т ИК (КВ): 3304, 3035, 1687, 1532, 736 см".
Масс-спектр(Е Р); т/е 332, 288, 277, 181.
Анализ для С7;7Н7;МС.5:
Расчет: С, 67,67, Н, 517; М, 423,
Обнаружено: С, 61,69; Н, 522; М, 4,47.
Б. 35-7-Диазо-2-оксо-3-М-(бензилоксикарбонил)амино-4-фенилтиобутан
Желаєемое поименованное соединение получали в виде остатка в соответствии с методикой, детально описаной в Подготовке 2Б, используя 12,7г (З/ммол) поименованного соединения Подготовки 8А, 5,09мМл (З/ммол) тризтиламина, 7,7Змл (доммол) изобутилхпорформиата, 74бммол раствора диазометана. Раствор диа-зометана готовили, используя 100мл дизтилового зфира, 7оОмл 5 н раствора гидроксида натрия и 217г с 29 (т146ммол) М(/метил)-М(нитро)-М(нитрозо)гуанидина, как описано в Подготовке 2Б. Полученньй остатокочищали (3 с помощью флзш-хроматографии (зпюирующий раствор - 0 - 596 градиент зтилацетата в метиленхлориде), получая желтое масло.
Вьход: 7350. « 20 ІН ЯМР (СОС); 6 7,50-7,19 (т, ТОН), 562 (й, 7 Гц, тн), 547 (бг5, ТТН), 517 (8, 2Н), 4,50-4,32 (т,
НІ), 3,33 (а, 4-6 Гц, НІ). со
ИК (КВ): 3012, 2115, 1720, 1501, 1367, 1228 см", б
Масс-спектр (ЕР); п/е 356, 328, 242.
В. ЗкК-1-Хлор-2-оксо-3-М-(бензилоксикарбонил)аминр-4-фенилтиобутан ке,
Желаемое поименованное соєединение получали в соответствий с методикой, детально описанной в цу
Подготовке 28, используя 22,3г (баммол) поименованного соединения Подготовки 8Б и небольшие количества хпористого водорода (Газа) в 400мл дизти-пового зфира, получая 27г белого твердого вещества. Зто твердоє вещество использовали без дальнейшей очистки.
ІН ЯМР (СОС); б 7,50-7,15 (т, ТОН), 5556 (00, и-26,7 Гц, тн), 5577 (5, 2Н), 4,78-4,67 (т, 1Н), 420 « (0, 71559 Гц, НІ), 4,12 (0, 1559 Гц, 1Н), 3,48-3,23 (т, 2НІ). - с ИК (КВ): 3349, 1732, 1684, 1515, 1266 см". "» Масс-спектр (ЕР); т/е 363 (М). " Анализ для Св 1вїМО55СІ;
Расчет: С, 59,42; Н, 4,99; М, 3,857
Обнаружено: С, 59,57; Н, 5,09; М, 4,13. о Г. 25-27 357/-1-Хлор-2-гидрокси-3-Мбензилоксикарбо-нил)амино-4-фенилтиобутан б Желаємое поименованное соединение лполучали в соответствии с методикой, детально описанной в
Подготовке 2Г, используя 27г (2дммол) поименованного соединения Подготовки 98 и 2,4 (бзммол) боргидрида ік натрия в З0Омл тетрагидрофурана. Полученньй оостаток очищали, используя флзш-хроматографию
Го) 20 (злюирующий раствор - 0 - 296 градиент метанола в метиленхлориде) с последующей флзш-хроматографией (зпюирующий раствор - 0 - 296 градиент зтилацетата в хпороформе), и затем перекристаллизовь-вали из ї» метиленхлорида при -787С, получая 8,3Зг поименованного соединения.
Вьход: 3950.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,47-7,19 (т, ТОН), 522-503 (т, ТТН), 5,09 (в, 2Н), 4,01-3,89 (т, 2Н), 3,75-3,58 (т, 99 дан), 3,32 (й, / -4 Гц, 2Н), (Ф) ИК (КВ): 3321, 2951, 1688, 1542, 1246, 738 см'!. ко Масс-спектр (ЕР); т/е 366 (М), 119.
Анализ для Свії20/МС 35 СІ; во Расчет: С, 59,09; Н, 5,57; М, 3,83;
Обнаружено: С, 59,03; Н, 5,50; М, 3,96.
Д.А 157-141 -М-(Бензилоксикарбонил)амино-2'"--фенилтио)зтилоксиран
Желаємое поименованное соединение лполучали в соответствии с методикой, детально описанной в
Подготовке 2Д, используя 8,3г (2д3ммол) поименованного соединения Подготовки 8Г, 7,4г (2оммол) гидроксида вб5 хапия в 400мл зтанола. Полученньй остаток очищали с помощью флзш-хроматографии (зпоирующий раствор - 0 - 276 градиент зтилацетата в метиленхлориде), получая 6,4г белого твердого вещества.
Вьіход: 8550.
ІН ЯМР (СОС); 5 745-7,15 (т, 710 НН), 512 (5, ТТН), 508 (5, 2Н), 3,77-3,62 (т, ТН), 321 (0, 4-6 Гу, 2Н), 2,99 (т, 1Н), 2,77 (т, 2Н). ик (КВ): 3303, 3067, 1694, 1538, 1257, 741 см!
Масс-спектр (ЕР) п/е 329.
Анализ для Сзо1456/ї3С 45;
Расчет: С, 65,63, Н, 5,87, М, 4,25;
Обнаружено: С, 65,48; Н, 5,82; М, 4,29. 70 Е.
Із5-(3К ак вакг о 7І-2-/13-М-(бензилоксикарбонил/)амино-2"-гидрокси-4-(фенил/тио)бутилдекагидро-изох инолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Желаємое поименованное соединение лполучали в соответствии с методикой, детально описанной в
Подготовке 2Е, используя б,Зг (19ммол) поименованного соединения Подготовки 8Д, ог (2іммол) 175 (357-43Кк4ак"вак"))-декагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамида в З0Омл зтанола Полученньій остаток очищали с помощью флзш-хроматографии (зпюирующий раствор - 0 - 20976 градиент зтилацетата в метиленхлориде), получая 4,3г белого твердого вещества.
Вьжход: 40590.
ІН ЯМР (СОС); б 741-7,17 (т, ТОН), 5,90 (а, ич5 Гу, ТН), 5,64 (5, ТТН), 5,05 (0, 4-4 Гу, 2Н), 4,08-3,90 (т, 2Н), 3, 40 (9, и 6 2Н) 305 (55 7Н) 295-285 (т, 7Н) 262-245 (т, 2Н) 228-215 (т, 2Н), 2,05-1,88 (т, 2Н), 7,78-7,10 (т, 7 НІ), 1,29 (5, 9Н). иИКіКВг): 3330, 2925, 2862, 1706, 1661, 1520, 1454, 1246, 738, 694 см'!.
Масс-спектр (ЕР); т/е 568 (М), 467.
Анализ для Сзоіз5/Х3С48: с 29 Расчет: С, 67,69 Н, 7,99; М, 7,40; о
Обнаружено: С, 67,64; Н, 8,20; М, 7,45.
Ж. ІЗ5-(3ЗК ак вакг 57 357))-2-І3'-амино-2тидрокси-4-(фенил/тио/бутил декагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Желаємое поименованное соединение лполучали в соответствии с методикой, детально описанной в З
Подготовке 2Ж, используя г (7,8ммол) поименованного соединения о Подготовки 8 и 40мл 3095 с бромистоводородной киспоть! в растворе уксусной киспоть), за исключением того, что неочищенньй материал растворяли в ЗОмл метанола. К полученному раствору добавляли 2мл дизтиламина и 2мл концентрированного о гидроксида аммония и затем смесь упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Зтот остаток (о повторно растворяли в воде и зтилацетате. Образовавшиеся спои разделяли и органический слой промьівали 39 последовательно водньм раствором бикарбоната натрия и солевьм раствором, вьісушивали над сульфатом о натрия, фильтровали и затем упаривали досуха при пониженном давлений до получения остатка. Зтот остаток очищали с помощью флзш-хроматографии (зпоирующий раствор - 0 - 1075 градиент метанола в хпороформе, содержащем З капли гидроксида аммония на 7000мл хпороформа), получая 0,54г белой пень). «
Вьход: 7150. З 70 ІН ЯМР (СОС); 6 7,41-7,16 (т, БН), 6,07 (5, 7Н), 3,78-3,70 (т, 1ТН), 3,45-3,38 (т, ТН), 3,03-2,84 (то, с ЗНІу, 2,38-2,20 (т, ЗН), 2,00-1,05 (т, 172Н), 7,33 (5, 9Н). :з» ИК (КВ): 2924, 2862, 1660, 1517, 1454, 1439, 737, 691 см'!.
Масс-спектр (ЕР); т/е 434 (М), 293.
Подготовка 9 «сл А. 3-Метокси-М-фенилбензамид
Раствор 13,4мл (147ммол) анилина в 30,7мл тризтиламина медленно добавляли к раствору, содержащему іа 25,7г (147ммол) 3-метоксибензилхлорида в метиленхлориде. Реакцию проводили в течение приблизительно
Ге) тридцати минут, после чего реакционную смесь разбавляли 7 н бикарбонатом натрия. Образовавшиеся слой 5ор разделяли и органический слой промьівали последовательно водой, 7 М гидроксидом натрия и затем солевьм со раствором, вьиисушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении,
Т» получая 37,6г беловатого твердого вещества.
Вьіїход: 95590.
Б. 3-Метокси-2-метил-М-фенилбензамид
К холодному раствору (-707С) 4,54г (2дОммол) поименованного соединения Подготовки 9А и 5,77г (44ммол)
ТМЕРА в 7Омл безводного тетрагидрофурана, добавляли 26б,9мл 7,56 ЛІ раствора н-бутиллития в гексане. (Ф, Полученную реакционную смесь нагревали до -757С и перемешивали в течение приблизительно 45 минут, ка полпучая желтую суспензию. Зту суспензию повторно охлаждали до -707С и к ней добавляли 2,89г (20ммол) йодистого метила, что приводило к образованию белого осадка. Реакционную смесь перемешивали в течение бо ночи при комнатной температуре, реакцию останавливали насьщенньм хлоридом аммония и реакционную смесь разбавляли дизтиловьм зфиром. Образовавшиеся слои разделяли и органическую фазу лпоспедовательно промь/вали насьщенньм хлоридом аммония, водой, насьищенньм бикарбонатом натрия и солевьм раствором. Органические зкстракть! затем вьисушивали над сульфатом натрия и концентрировали , получая белое твердое вещество, которое очищали перекристаллизацией из раствора зтилацетат/гексан в бБ5 отношений 2: 1, получая 4,00г игольчатьїх кристаллов.
Вьход: 9950.
!Н ЯМР (СОС); б 2,36 (в, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 3,89 (5, ТН), 6,90-7,70 (т, ВН).
ИК (СН); 3424, 3013, 2963, 2943, 2840, 7678, 1597, 1585, 7519, 7463, 7438, 7383, 7327, 1264, 7240, 1178, 1083, 1069 см'!.
Масс-спектр(Ер); т/е 241 (М", 100).
Анализ для Стівіїз5/МО 5;
Расчет.: С, 74,67; Н, 6,27; М, 5,80;
Обнаружено: С, 74,65; Н, 6,29; М, 5,82.
В. 3-Гидрокси-2-метидбензойная кислота
Смесь 7,27г (5,00ммол) поименованного соединения Подготовки 9Б, Збмл о н соляной кислоть! и 20мл 3096 раствора бро-мистоводородной кислоть! в уксусной кислоте кипятили с обратньім холодильником в течение 24 часов. После охпаждения реакционную смесь разбавляли 700мл зтилацетата и 100мл водь/, Образовавшиеся спои разделяли, и органический спой промь/вали один раз водой и затем подщелачивали до рн 17, используя 05 н гидроксид натрия; образовавшиеся спои разделяли и водньй слой подкисляли до рн 7, используя 2 н 79 соляную кислоту. Желаєемое соединение зкстрагировали из зтого водного слоя зтилацетатом. Зтилацетатнье зкстракть! промьвали солевьм раствором, вьісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали до получения остатка, составившего после двух упариваний из гексана 7/20мг белого твердого вещества.
Вьіїход: 9850.
ІН ЯМР (ДМСО-де); 6 226 (5, ЗН), 6,98 (0, и-8,03 Гу, тн), 7,02 (6 и-7,69 Гу, ТН), 7,15 (0, ий 37 Гу, 1Н)Б, 9,05 (бг.5, НІ.
ИК (СН); 3600-2100 (г), 3602, 2983, 7696, 7588, 7462, 7406, 7338, 7279, 7174, 7754, 7075 7038, 920, 892, 854, 816 см". сч
Масс-спектр(Ер); т/е 152 (М", 100).
Анализ для СввОз: о
Расчет.; С, 63,75; Н, 5,30;
Обнаружено: С, 63,78, Н, 021.
В альтернативном случае желаемое поименованное соединение получали, добавляя небольшими порциями « зо 22,бг (03Змол) нитрита натрия к охпажденному раствору (-707С) 457 (0,30мол) 3-амино2-метилбензойной кислоть: и 70бг (58мл; 7,08мол) концентрированной серной кислотьь в 400мл водьо при поддержаний 90 температурь! ниже 7"С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут при Фо -707С, вьливали в раствор, содержащий 24Омл концентрированной серной кислоть! в 7,2л водь, и затем медленно нагревали до 80"С, (бурное газовьіделение происходит между температурами 40 - 60"С) Когда Я з5 Вьіделенне Газа заканчивалось, реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь, и поименованное ю соединение зкстрагировали пятикратно зтилацетатом (600мл). Полученньюе органические фазь! обьєединяли с 20Омл водного раствора насьшщенного карбоната натрия. Образовавшиеся слои разделяли и водньй слой лподкисляли до рі 2 концентрированной соляной кислотой. Названное соединение затем зкстрагировали, используя зтилацетат (200мл) и обьединеннье органические фазь! промьвали солевьм раствором, « 0 Вбісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении, получая ш-в с неочищенньй материал. Зтот материал очищали с помощью двух лерекристаллизации из смеси зтилацетат/хпороформ, получая 23,2г рихлого оранжевого порошка. з Вьіход: 2290.
Подготовка 10
А. 2-Зтил-3-метокси-М-фенилбензамид с Поименованное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 9Б, используя 13,2мл (2'ммол) 7,56 М н-бутиллития, 2,277 (1о0,йммол) поименованного соединения Подготовки 9А, (22) 2,56г (22,Оммол) ТМЕРВДА и 7,56г (10,Оммол) йодистого зтила в 20мл безводного тетрагидрофурана. Полученньй о неочищенньй материал очищали перекристаллизацией из раствора зтилацетат/лексан в отношений З: 7, 5р Получая 7,577 игольчатьїх кристаплов. (о) Вьход: 62965. ї» ІН ЯМР (СОС); 6 722 (5 ин74 Гу, ЗН), 2,87 (9, 4-74 Гу, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 6,96 (0, и-82 Гц, тн), 7,05 (й, ииб6 Гц, Ту, 770-745 (т, 4Н), 7,50 (5, 1Н), 7,62 (0, 47,95 Гц, 1Н).
Масс-спектр(Ер); т/е 255 (М", 100).
Анализ для Сзівії7;7МО;
Расчет: С, 75,27, Н, 6,77; М, 5,49; і) Обнаружено: С, 75,39; Н, 6,72; М, 5,43. ко Б. 2-Зтил-З-гидроксибензойная кислота
Раствор, содержащий 1780мг (0,7тммол) поименованного соединения Подготовки 70А, Змл 5 н соляной бо киспоть/ и Змл раствора 3092 бромистоводородной кислоть! в уксусной кислоте нагревали при 1557С в течение 20 часов в запаянной пробирке. После охпаждения реакционную смесь разбавляли зтилацетатом и водой.
Образовавшиеся слои разделяли, и органический спой зкстрагировали один раз водой и затем подщелачивали до РН 77, используя 0,5 н гидроксид натрия. Образовавшиеся слои разделяли и водньй слой подкисляли до рн 7, используя 5 н соляную кислоту. Желаемое соединение зкстрагировали из зтого водного слоя зтилацетатом. 65 Зтилацетатньюе зкстракть! промь/вали солевьм раствором, вьисушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали, получая 10Змг твердого вещества бледно-красной окраски.
Вьход: 8850.
ІН ЯМР (ацетон-бв); б 1,16 (5 4-74 Гу, ЗН), 2,98 (9, и 74 Гу дн), 700-715 (т, 2Н), 7,32-7,36 (т, 1НІ), 8,48 (бг. 5, НІ).
Масс-спектр(Ер); т/е 166 (М", 100)
Подготовка 77
А. 2-фтор-3-метокси-М-фенилбензамид
Желаємое поименованное соединение лполучали в соответствии с методикой, детально описанной в
Подготовке 9Б, добавляя раствор 3,15г (10,бммол) М-фторбензолсульфонимида в 5бмл тетрагидрофурана к 70 раствору, содержащему 73,2мл (27,0ммол) 7,56 М н-буткллития, 2,277 (10,бммол) поименованного соединения
Подготовки 9А и 2,567 (22,б0ммол) ТМЕРА В 5Омл безводного тетрагидрофурана. Полученньй неочищенньй материал дваждь! перекристаллизовьвали из раствора зтилацетат/гексан в отношений 2: 7 и затем очищали далее с помощью радиальной хроматогра-фии (бмм, 0,596 зтилацетат в метиленхлориде), получая 240мМг беловатого твердого вещества.
Вьіход: 22590.
ІН ЯМР (СОС); 6 3,94 (в, ЗН), 7,05-7,80 (т, НІ), 8,35-8,50 (т, 1ТН).
Масс-спектр(Ер); т/е 245 (М", 100).
Б. 2-Фтор-3-гидроксибензойная кислота
Поименованное соединение получили в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 9В, используя рафвор 2б5мг (1,02ммол) поименованного соединения Подготовки 77А, Змл о н соляной кислоть/ и омл 3096 раствора брокистоводород-ной кислоть! в уксусной киспоте и получая 734кг белого твердого вещества.
Вьіїход: 9650. ін яЯМР (ацетон-св); 6. 7,05-7,50 (т, ОН), сч
Касс-спектр (БЕ); т/е 196 (М", 100)
Подготовка 12 о)
А. 4-М-(Фенил)карбамоилпиридин
Раствор 22,8мл (200ммол) анилина в 104,5кл (/20ммол) тризтиламина медленно добавляли к раствору 44, ог (250ммол) 4-хпорформиппиридина гидрохпорида в 500Омл хлороформа. Полученную реакционную смесь «Е зо перемешивали в течение ночи и затем кипятили с обратньм холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли бООмл водьї, в результате чего происходило образование осадка. со
После добавления к смеси 200мл изопропанола образовавшиеся слпои разделяли и органический слой Ф промь/вали поспледовательно 0,7 н гидроксидом натрия, водой и затем солевьм раствором, вьисушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлениий при 70"7С, получая белое твердое ісе) з5 Вещество с коричневьм оттенком. Зто твердое вещество промьвали 200мл зтилацетата, получая 38,9 г ю желаемого поименованного соединения.
Вьіїход: 7850.
Б. 4-М-(Фенил) карбамоилпиридина М-оксид
К горячему раствору (85 - 907С) 19,8г (100ммол) поименованного соединения Подготовки 72А в бомл « ледяной уксусной киспотьі, помещенному за защитньм зкраном, медленно добавляли 217мл перекиси водорода. т с Полученная реакционная смесь взаймодействовала в течение приблизительно четьірех часов при 907С, после чего ее охлаждали до комнатной температурь, разбавляли приблизительно бомл смеси изопропанола и з хпорформа и затем подщелачивали до рН 72. Полученнье слои разделяли и обьединеннье органические зкстракть! вьисушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество бледно-желтой окраски. Зто твердое вещество растирали с 250мл метиленхлорида и с упаривали досуха, получая 75,95г беловатого твердого вещества.
Вьход: 7550.
Ме В. 2-Хплор-4-М-(фенил) карбамоилпиридин со К раствору, содержащему 20,27 (97,Оммол) пентахпорида фосфора в 27мл (289ммол) оксихпорида фосфора, добавляли 174,4г (67,2ммол) поименованного соединения Подготовки 725. Полученную реакционную смесь со медленно нагревали до 130"С и реакцию осуществляли в течение приблизительно 40 минут. Реакционную
Т» смесь охпаждали до комнатной температурь! и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Зтот остаток повторно растворяли в 80 мл водь/ и разбавляли 80 мл водного карбоната калия, что приводило к образованию желтого осадка. Осадок отделяли фильтрованием, растворяли в 250мл горячего зв Зтанола и фильтровали в горячем состоянии, получая темно-желтьй раствор. Зтот раствор упаривали при лпониженном давлении приблизительно до обьема 760мл, после чего опять фильтровали в горячем состояний (Ф. леред добавлением приблизительно 20 - бомл водь/. Полученньй раствор охпаждали и желаєемое соединение ко вьїдепляли перекристаллизацией, получая 8,0г игольчатьїх кристаплов бледно-желтой и белой окраски.
Вьход: 2150. 60 Г. 2-Метокси-4-М-(фенил)карбайоилпиридин
К суспензии, содержащей 4,09г (18,0ммол) поименованного соединения Подготовки 128 в ЗОмл метанола, добавляли 2,927 (42,Оммол) метоксида натрия. Полученную реакционную смесь кипятили с обратньм холодильником в течение приблизительно восемнадцати часов, охпаждали и упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество. Зто твердое вещество лромьвали водой и растирали с холодньм 65 бензолом, получая 7,8г твердого вещества. Анализ зтого твердого вещества показал, что реакция не прошла полностью, позтому к лолученному веществу в метаноле дополнительно добавляли 10,07г (144ммол) метоксида натрия. Полученную реакционную смесь кипятили в метаноле с обратньм холодильником в течение пятнадцати часов и обрабатьтвали тем же способом, что и ранее, получая З0Омг твердого вещества. Зто твердое вещество очищали с помощью радиальной хроматографии (2мм пластина; зпюирующий раствор - 4090 зтилацетат в
Тексане) с послед уующей перекристаллизацией из горячего гексана, получая 740мг желаемого соединения.
Вьход: З5о.
Д. 2-Метокси-3-метил-4-М-(фенил)карбамоилпиридин
Поименованное соединение получали в соответствии с процедурой, детально описанной в Подготовке 98, используя 26б0мг (1,17ммол) поименованного соединения Подготовки 127, 4б4мил (2,бдммол) МЕРА, 17,78мМл 7/0. (2 бдммол) н-бутиллития и З29мл (2567ммол) йодистого о метила в 2мл тетрагидрофурана.
Неочищенньй материал очищали с помощью радиальной хроматографии (2мм пластина; зпюкрующий раствор - 40970 зтнлацетат в гексане) с последующей перекристаллизацией из горячего гексана, получая 740мМг желаемого поименованного соединения.
Е. 3-Метил-2-пиридон-4-карбоновая кислота
Суспензию, содержащую 150мг (0,298ммол) поименованного соединения Подготовки 72Д в 4мл 5 н соляной киспоть! (воднНОой), кипятили с обратньй холодильником в течение приблизительно ляти часов. После охлаждения реакционную скесь упаривали при пониженной: давлении, получая желтое масло. Зто масло растворяли в Томл водь/ и рії полученного раствора подводили к 8, используя гидроксид калия, после чего его разбавляли 10мл толуола. Образовавшиеся слои разделяли и водньій слой подкисляли до рн 3,5, используя 2 н соляную кислоту, упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета. Полученное твердое вещество суспендировали в 2мл горячего зтакола и фильтровали через хпопковую набивку. Фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении, получая 73О0мг твердого вещества Зто твердое вещество промьвали омл горячей 7096 уксусной киспоть! в зтилацетате получая 77мг твердого вещества, которое кристаплизовали из зтанола, получая б,8мг желаемого поименованного соединения. с
Вьіїход: бо.
Подготовка 13 (8) 2,6-Дихлор-3-гидроксибензойная кислота
Газообразньй хлор (20г; 282ммол) медленно пробулькивали через холодньй раствор (-707С) 20 (145 мол)
З-гидроксибензойной кислоть! в 100мл метанола в атмосфере азота, что приводило к повьишению температурь! «Е зо примерно до -07С. Реакционную сизсь повторно охлаждали и по истечений приблизительно тридцати кинут газообразньй хлор вьутесняли азоток. Реакционную смесь нагревали до комнатной температурь/ и разбавляли со 700мл водь) Желаемое названное соединение вьіделяли перекристаллизацией, получая твердое вещество б белого цвета Зто твердое вещество очищали перекристаллизацией из 9Омл водь; с последующей перекристаллизацией из 200мл бензола, содержащего 7Омл ацетона, получая 4,8г желаемого названного ісе)
Зз5 Соединения. ю
Вьход: 1670.
Подготовка, 14 2-Хпор-З-гидрокснбензойная кислота
Газообразньй хлор (10,3г; 747ммол) медленно пробульки-вали через холодньй раствор 20г (14бммол)
З-гидроксибензойной кислоть! в 700мл метанола в атмосфере азота, поддерживая температуру ниже -607с. « Приблизительно через тридцать минут газообразньй хлор вьтесняли азотом, реакционную смесь оставляли в с нагреваться до комнатной температурь! и разбавляли 700мл водь,. Желаємое названное в заголовке соединение вьіделяли перекристаллизацией, получая белое твердое вещество. Зто твердое вещество очищали ;» лперекристаплизацией из оОмл водь! с поспедующей перекристаллизацией из 730мл бензола, содержащетго 70бмл ацетона, получая желаемое названное в заголовке соединение.
Подготовка 15 с А. 2-Метил-3-метоксибензоата метиловьй зфир
Суспензию З0бм/ (2,00ммол) поименованного соединения Подготовки 9В, 7,0бмл (20,О0ммол) метилиодида и
Ме, 7,387 (1д,бммол) карбоната калия в дмл ацетона кипятили с обратньм холодильником в течение со приблизительно З часов. Так как реакция не прошла до конца, к реакционной смеси дополнительно добавляли 5о мл (3/,/ммол) метилиодида, 2г (14,9ммол) карбоната калия и 7Омл ацетона. После кипячения смеси с со обратньм холодильником в течение приблизительно шестнадцати часов смесь фильтровали. Фильтрат затем ї» концентрировали при пониженном давлениий до получения остатка. Зтот остаток растворяли в зтилацетате, прокьівали водой и затем упаривали досуха при пониженном давлении, получая 788мг материала, которьй содержал 8876 желаємого продукта. 5Б Б. 2-Метил-3-метокси бензойная кислота
Раствор 77бмг (4,8бммол) гидроксида лития в 7мл водь/ добавляли Кк раствору 77омг (0,97ммол)
Ф) поименованного соединения Подготовки 7Т2А в Змл тетрагидрофурана. Образовавшуюся реакционную смесь ка интенсивно перемешивали. По завершений реакции, по данньм ТСХ, реакционную смесь концентрировали при лониженном давлении до попучения остатка. Зтот остаток повторно растворяли в 70мл гексана, 2омМл водь/ и бо Змл ін гидроксида натрия. Образовавшиеся слой разделяли, водньй слой разбавляли зтилацетатом и затем лподкисляли до рН 7, используя ТИ соляную кислоту. Образовавшиеся слои разделяли и зтилацетатньй слой промь/вали солевьм раствором, вьисушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при лониженном давлении, получая 7Змг желаемого поименованного в заголовке соединения.
Подготовка 16 65 А. 2-Бутил-3-метокси-М-фенилбензамид
Желаємое лпоименованное в заголовке соединение лолучали в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 9Б, используя 77,90мМл 71,57 н-бутиллития в гексане (18,04ммол), 7,957 (8,95ммол) поименованного соединения Подготовки 9А, 2,19, (18,89ммол) МЕРА и 7,60 (94бммол) бутилиодида в ЗОмл безводного тетрагидрофурана. Полученньй неочищенньй катериал очищали, используя радиальную хроматографию (4мм пластина; злюирующий раствор - 15976 зтилацетат в гексане), получая 8Змг прозрачного, бесуветного масла.
Вьход: 3,050.
ІН ЯКР (СОС); 6 0,89 (5 и-й27 Гц, ЗН), 7,3 (т, 2Н), 7,56 (Кк, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 6,92 (9, 47,98 Гц, 1Н), 7,00 (с, 736 Гц, Ну, 711-722 (т, 2Н), Я З5(Ь 2), 7,69 (т, 2НІ, 70 ИК (СН); 3697, 3679, 3424, 3024, 3010, 2963, 2874, 1677, 1602, 7580, 17517, 7459, 7437, 1375 7265, 1177, 1055, 877 см".
Масс-спектр(Ер); т/е 283 (М", 100).
Б. 2-Бутилп-3-гидроксибензойная кислота
Желаємое лпоименованное в заголовке соединение лолучали в соответствии с методикой, детально 79 описанной в Подготовке 10Б, используя 8Омг (0,28ммол) поименованного соединения Подготовки 16А в 2мл дн соляной кислоть! и 2мл 30920 бромистоводо-родной киспоть! в уксусной киспоте, получая 44мг неочищенного материала, которьій использовали без дальнейшей очистки.
Вьход: 6О?о (по данньм їн ЯМР).
ІН ММ (СОС); 6 0,96 (ї и-8,09 Гу, ЗН), 7,44 (т 2Н), 7,59 (т, 2Н), 3,03 (т, 2Н), 6,99 (2, и-8,03 Гу, 720 1Ну), 716 ( и Я Гц, Ну, 709 (с, и-6,85 Гц, ТН),
Подготовка 17
А. З-Метокси-2-пропид-М-фенилбензамид
Желаємое, поименованное в заголовке соединениє, получали в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 9Б, используя 2,ог (17,бммол) поименованного соединения Подготовки 9А, 2,87г с (24гммол) 7КЕРА, 752З3мл (23,73ммол) н-бутиллития и 7,33г (717,Оммол) алплилбромида в ЗОмл Го) тетра-гндрофурана, получая 2,0г неочищенного материала. Зтот материал растворяли в ЗОмл абсолютного зтанола в присутствии 0,ог 710976 палладия на угле, после чего смесь реагировала в атмосфере водорода в течение приблизительно двенадцати часов. Смесь озатем о фильтровали через целит и фильтрат « концентрировали при пониженном давлении, получая оранжевое масло. Зто масло очищали, используя радиальную хроматографию (бмм пластина; зпюирующий раствор - 1076 зтилацетат в гексане) получая 438мг. 0 белой лень, , (22)
Вьход: 7550.
ІН ЯМР (СОС); 6 0,94 (й и-7,35 Гу, ЗН), 1,62 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,84 (в, ЗН), 6,92 (0, и-8,06 Гу,
НІ), 7,00 (а, 47,39 Гц, ТН), 7,16 (т, 2Н), 7,34 (6. 2Н), 7,59 (а, 2Н), 7,69 (бг.5, НІ). ю
Б. 3-Тидрокси-2-пропилбензойная кислота
Желаємое, поименованное в заголовке соединение лолучали в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 10Б, используя 4З38мг (1,62ммол) поименованного соединения Подготовки 17А в /мл он соляной кислоть! и /мл 3096 бромистоводо-родной киспоть! в уксусной киспоте, получая твердое вещество « рьжевато-коричневой окраски. Зто твердое вещество очищали перекристалплизацией из горячего толуола, 2 с получая 84 мг твердого вещества рьжевато-коричневой окраски.
Вьход: 29 б. ;» ІН ЯМР (СОС); 6 7,01 (6 и 33 Гц, ЗН), 7,63 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 6,98 (0, /-7,97 Гц, тн), 7,14 (ї «-7,86 Гц, 1 Ну), 757 (0, и 728 Гц, ТН).
ИК (ЕВ); 3383, 3047, 2962, 2872, 2641, 1698, 7458, 71412, 1347, 1296, 1278, 7223, 1774, 71086, 929, 815, 792 1 сМ-1, б Масс-спектр(Ер): га/е 180 (М", 100).
Подготовка 18 ік А. 2-Изопропилп-3-метоксибекзонитрил о 20 К смеси 2,7бг (00775мол) магния в /бмл дизтилового зфира медленно добавляли 24,37г (0,74Змол) изопропилиодида. Образовавшейся реакционной смеси позволяли реагировать до тех пор, лока весь магний не
Т» бьло о использован. Затем в течение девяноста минут Кк смеси добавляли раствор 75,0г (0,92мол) 2,3-диметоксибензонитрила в /5мл дизтилового зфира. Образовавшаяся реакционная смесь реагировала в течение ночи при комнатной температуре, после чего ее кипятили с обратньм холодильником в течение 59 четьрех часов. Полученную реакционную смесь затем охлаждали до 0"С, и верхний слой декантировали в
ГФ! насьшщенньй хлорид аммония во льду, образовавшиеся слои отделяли и органический слой промьвали поспедовательно разбавленньм раствором гидроксида натрия, водой и разбавленньм раствором соляной де киспотьІ, вьисушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали, получая оранжевое масло. Зто касло перегоняли при пониженном давлений (2 дюймовая уїотеих колонка; 02мм Но), получая 6б,25Бг 60 оранжевого масла.
Вьход: 3950.
ІН ЯМР (СОСІ5); б. 1,37 (й, и-6,47 Гц, НІ), 3,55 (т, 1ТН), 3,83 (5, ЗН), 7,04 (й, 4/-7,79 Гу, ТН), 7,18 (т, 2Н).
ИК (СН); 3690, 3617, 3019, 2968, 2539, 2847, 2228, 7577, 71470, 7457, 71440, 7387, 7363, 7265 7100, в 7070, 1045, 878 см".
Масс-спектр(Ер); т/е 175 (М", 100).
Б. 3-Гидроксн-2-изопропилбензойкая кислота
Желаємое лпоименованное в заголовке соединение лолучали в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 10Б, используя ЗЗОмг (1,88ммол) поименованного соединения Подготовки 18А в 2мл он соляной киспоть! и 3020 бромистоводородной кислоть! в уксусной кисплоте. Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хрокатографию (2мм пластина; зпюкрующий раствор - 3706 метанол в метиленхлориде, содержащем 790 уксусную кислоту), получая 1720омг твердого вещество розового увета.
Вьход: 37/50.
ІН ЯМР (СОС); 6 1,40 (а. и-6,92 Гц, бН) 362 (т, ТН), 6,83 (0, и-7,86 Гу, тн), 7,06 (5 и-7,89 Гу, 70. 1Ну), 724 (0, и 705 Гц, ТН),
ИК (СН); 3599, 3025, 2965, 2876, 1695, 7603, 1084, 7466, 7404, 7404, 7360, 1275, 1234, 7166, 7748, 7086, 1057, 926 см".
Масс-спектр(Ер); т/е 180 (М", 1700).
Анализ для С16і115О3
Расчет. С, 66,65; Н, 6,77;
Обнаружено: С, 66,53, Н, 6,84.
Подготовка 19
З-Метилизоникотиновая кислота
К горячему раствору (1257С) 10, 7 (0, 7мол) 3,4-путиди-а в 700мл дифенилового зфира добавляли порциями 78 (0,76бмол) диоксида селена. По прошествии приблизительно 20 минут, реакционную смесь нагревали до 71857С и реакцию проводили в течение примерно тридцати минут. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали. Фильтрат зкстрагировали хпороформом и хплороформнье зкстракть! затек концентрировали при пониженном давленийи, получая 6б,0г твердого вещества бледно-коричневой окраски.
Вьход: 44965. с !Н ЯКР (СОС): б 2,43 (5, ЗН), 7,61 (й, /-4,98 Гц, 1Н), 8,49 (й, /-4,99 Гц, 1Н), 8,53 (Е, тн). ге) 130 ЯМР (СРС); 0 17,91, 123,21, 132,81, 138,75, 148,12, 152,71, 167,89 ррт.
ИК (КВ): 3425, 2418, 1724, 1606, 1445, 1357, 1303, 1278, 1235, 1100, 1072, 850 см"!
Масс-спектр(Ер); т/е 138 (М, 100). «т зо Подготовка 20 о-Хинолинкарбоновая кислота со
К раствору, содержащему 757 (0,Ттмол) м-аминобекзойной кислоть!, 277 (0, 7З3мол) м-нитробензолсульфоната о и 257 (04мол) глицерина, добавляли 725 70906 серной кислоть!, Полученную реакционную смесь кипятили с обратньмм холодильником приблизительно 2,5 часа, разбавляли 725Бмл водь, подщелоченной до рН 9 с (Се) з5 помощью гпидроксида аммония, перемешивали в течение ночи с ог улпя и затем фильтровали. Фильтрат ю кипятили с ог угля, фильтровали, охпаждали до 207С, подкисляли до рн 5 с помощью ледяной уксусной кислоть! (Томл) и фильтровали, получая коричневое твердое вещество. Зто твердое вещество кипятили в З0Омл водь)/, содержащей 7Омл уксусной киспотьІ, и фильтровали в горячем состоянии, получая неочищенньй материал.
Зтот материал очищали, используя перекристаплизацию из кипящей уксусной киспоть!, получая 6, 7г твердого « 70 Вещества бледно-коричневой окраски. ш-в с Вьход: 32790. . ІН ЯМР (СОСІЗ); 6 7,62 (т, ІН), 781 (6 и-7,82 Гу, ТТН), 820 (т, 2Н), 8,93 (0, и-3,79 Гу, /Н), 924 (а, "» и н8,58 Гц, тн),
ИК (КВ); 2772, 2437, 1906, 7708, 71670, 7589, 7507, 7363, 7323, 1269, 1235, 7277, 7747, 7076, 7034, 999, 866, 807 см". о Масс-спектр(Ер); т/е 173 (М", 1700). о Подготовка 27 1,2,3,4-Тетрагидро-о хинолинкарбоновая кислота се) Раствор, содержащий 7,03г (5,95ммол) соединения Подготовки 20, 7,877 (29,77ммол) формиата аммония в со 50 700мл зтано-ла, продували азотом в течение 10 минут. К зтому раствору добавляли 0,07 папладиевой черни и полученную реакционную смесь нагрели до 65"С. После приблизительно трех часов реакционную смесь ї» фильтровали; полученньій фильтрат концентрировали при пониженном давлении до получения остатка. Зтот остаток распределяли между водой (рн-4) и раствором 7076 изопропанола в хпороформе. Образовавшиеся спои разделяли и органический слой промьвали водой (рн-4) вьсушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенньй материал. Зтот материал очищали, используя о радиальную хроматографию (2мм пластина; злюирующий раствор - 5 - 70970 градиент метанола в метиленхлориде, содержащем 796 уксусную кислоту), попучая 87 кг твердого вещества рьжевато-коричневой де окраски.
Вьіход: 850. 6о ІН ЯКР (СОС); б 1,04 (т, 2Н), 216 (5 2Н), 2,40 (т, 2Н), 587 (0, и-8,05 Гц, тн), 6,09 (5 0-7,78 Гу,
Ну), 623 (0, 47,96 Гц, 1).
ИК (КВ); 3296, 29655 2929, 1697, 1597, 7474, 7467, 7443, 1350, 1305, 7279, 7236, 7784, 7759, 1706, 7073, 1022, 827 см". б Масс-спектр(Е р); т/е 177 (М", 100).
Анализ для Сібії11/МО;
Расчет: С, 67,78; Н, 6,26; М, 7,90;
Обнаружено: С, 67,96; Н, 6,170; М, 7,88.
Подготовка 22
А. З-Апино-2-метилбензоата метиловьй зфир
Раствор 70 (бб2ммол) З-амино-2-метилбензойной окислоть! и 20г п-толуолсульфоновой /кислоть! моногидрата в 400мл метанола кипятили с обратньм холодильником в течение ночи и затем разбавляли смесью зтилацетата и 1М карбоната калия. Образовавшиеся слои охпаждали и разделяли. Органический слой промьвали поспедовательно ТМ карбонатом калия и солевьм раствором, вьисушивали над сульфатом натрия, 7/0 фильтровали и концентрировали, получая 9,23г оранжевого масла.
Вьіход: 8550.
ІН ЯМР (СОС); 5 2,34 (8, ЗН), 3,73 (бг5, 2Н), 388 (5, ЗН), 6,817 (0, и-7,96 Гц, тн), 7,05 (6 ий 78
Гц, тн), 7,79-7,30 (т, НІ).
ИК (СН); 3406. 3027 3012. 2978. 2953. 7778. 1627. 7467, 7435, 73755 7307, 7265, 7796, 7759, 7708, 75 1066, 1045, 810 см"!
Масс-спектр(Ер); т/е 165 (М", 1700).
Б. 3-М-(Метилсульфонил)амино-2-метилбензоата метиловьй зфир
К холодному раствору (07С) 1,077 (6,48ммол) поименованного соединения Подготовки 22А в 50мл безводного метилен-хпорида добавляли 17,78г (б,80ммол) метилсульфонового ангидрида. Полученная реакционная смесь реагировала в течение ночи при комнатной температуре, после чего ее разбавляли 700мл ме-тиленхлорида, промьвали дваждь! раствором бикарбоната натрия, вьісушивали над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, перерастворяли в гексане и затем опять концентрировали до получения остатка. Зтот остаток триждь! растирали в гексане, после чего упаривали досуха при пониженном давлении, получая 7,46г твердого вещества розового цвета. Зто твердое вещество затем перекристаллизовьвали, используя 20мл смеси 3076. С гексан/207о зтилацетат/2096 метанол. (5)
Вьіход: 07590. !Н ЯМР (ДМСО-ое): 6 225-245 (т, 4,5Н) 2,97 (5, Т,5Н), 3,80 (в, ЗНІ), 7,23-7,63 (т, ЗН), 9,24 (8, 1ТН).
ИК (КВг); 3900-2400 (г), 3298, 1773, 7466, 7320, 7290, 7265, 7248, 7210, 7783, 7756, 7047, 977, 964, 752, 563, 519 си"! З
Масс-спектр(Ер): т/е 243 (М", 100). со
Анализ для Сзбіїзз/МСу5:
Расчет: С, 49,37; Н, 5,39; М, 2,76; Ф
Обнаружено: С, 49,75; Н, 5,54; М, 5,80. Ге) 8. 3-М-(Метилсульфонил)амино-2-метилбензойная кислота 3о Желаємое, поименованное в заголовке соединениє, получали в соответствии с методикой, детально о описанной в Подготовке ТОБ, используя 400мг (1,6б4ммол) соединения, поименованного в заголовке Подготовки 22Б и 778мг (4,9З3ммол) гидроксида лития в 20мл тетрагидрофурана и 8 мл водь), получая 20бмг белого твердого вещества. «
Вьход: 2550. З 70 ІН ЯМР (ДМСО-св); б 2,43 (5, ЗН), 297 (5, З), 726 (Б ий Гу, тн), 743 (0, и-й79 Гу, тн), с 7,6 (й, 417 Гц, тн). :з» ИК (КВ); 3800-2200 (бг), 3252, 7685 7404, 7334, 7309, 7277, 7749, 982, 965, 974, 780, 763, 748, 632, 518, 498 см"!
Масс-спектр(Ер); т/е 243 (М", 100). сл Подготовка 23
А. З-метокси-М-фенилбензамид (22) Раствор 13,4мл (147ммол) анилина в 30,7мл тризтиламина медленно добавляли к раствору, содержащему со 25, 7г (147ммол) 3З-метоксибензоилхлорида в метиленхлориде. Полученная реакционная смесь реагировала в вро Теченне приблизительно тридцати минут, после чего ее разбавляли Тн бикарбонатом натрия. Образовавшиеся со слпои разделяли и органический спой промьвали последовательно водой, Т/И гидроксидом натрия и затем
Ї» солевьм раствором, вьисушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении, получая 37,6г беловатого твердого вещества.,
Вьход: 9550.
Б. 3-Метокси-2-метил-М-фенилбензакид
К холодному раствору (-707С) 4,54г (2Оммол) соединения поименованного в заголовке Подготовки 23А и (Ф) 2,7 7г (44ммол) ТМЕБА в 7Омл безводного тетрагидрофурана добавляли 26,9мл раствора 7,96М н-бутиллития в
ГІ гексане. Полученную реакционную смесь нагревали до -757С и перемешивали в течение приблизительно 45 минут, получая желтую суспензию. Суспензию затем повторно охлаждали до -70"С и к ней добавляли 2,89г во (2оОммол) нетилиодида, в результате чего формировался бельй осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, реакцию останавливали, добавляя насьшщенньй хлорид аммония, и содержимое реакционной смеси разбавляли дизтиловьм зфиром. Образовавшиеся слои разделяли и органическую фазу промьвали лоследовательно насьшщенньм хлоридом аммония, водой, насьшщенньм бикарбонатом натрия и солевьм раствором. Органические зкстракть! затем вьисушивали над сульфатом натрия б' и концентрировали, получая белое твердое вещество, которое очищали перекристаллизацией из раствора тгексана/зтилацетат в отношений 2: 1, получая 4,00г игольчатьіх кристаллов.
Вьіїход: 9950. !Н ЯМР (СОоСІ 5); б 2,36 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 3,89 (5, ТН), 6,90-7,70 (т, 8Н).
ИК (СН); 3424, 3013, 2963, 2943, 2840, 7678, 1597, 1585, 7519, 7463, 7438, 7383, 7327, 1264, 7240, 57178, 1083, 1069 см"!
Масс-спектр(Ер); т/е 241 (М", 100).
Анализ для Стівіїз5/МО 5;
Расчет.: С, 74,67; Н, 6,27; М, 5,80;
Обнаружено: С, 74,65; Н, 6,29; М, 5,82.
В. 2-Метил-3-гидроксибензойная кислота
Смесь 7,277 (Ф5,00ммол) поименованного соединения Подготовки 23Б, Зомл он соляной кислоть! и 20мл 3096 раствора бромистоводородной кислоть! в уксусной кислоте кипятили с обратньм холодильником в течение 24 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли, добавляя 700мл зтилацетата и 700мл водь),
Образовавшиеся слои разделяли, и органический слой промь/вали один раз водой и затек его рії подводили к 175.77, используя 0,он раствор гидроксида натрия. Образовавшиеся слои разделяли и рії водного слоя подводили к 7, используя он соляную кислоту. Желаемое соединение затем зкстрагировали из зтого водного слоя с использованием зтилацетата. Зтилацетатньюе зкстракть! затем промьвали солевьм раствором, вьісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали до получения остатка, которьій после двух упариваний из гексана давал 7/2О0мг белого твердого вещества.
Вьіїход: 9850.
ІН ЯМР (ДМСО-ав); 6 226 (5, ЗН), 6,98 (20, и-803 Гу, тн), 702 (5 и-7,69 Гу, тн), 7,715 (й, 737 Гц,
НІ), 9,55 (бг. 5, НІ).
ИК (СН); 3600-2100 (г), 3602, 2983, 7696, 7588, 7462, 7406, 7338, 7279, 7174, 7754, 7075 7038, 920, 892, 854, 816 см"! с 29 Масс-спектр(Ер): т/е 152 (М", 100). о
Анализ для СввОз:
Расчет.; С, 63,75; Н, 5,30;
Обнаружено: С, 63,78, Н, 021.
Альтернативная подготовка для получения т 2-Метил-3З-гидроксибензойной кислоть! ее)
К холодной суспензии (07С) 0,б4г (3,3 кмол) 2-метил-З-аминобензойной кислоть! в дмМл водь), содержащей 0, бомл концентрированной серной кислоть), добавляли 0,25г (3,бммол) твердого нитрита натрия. По истечейи б приблизительно 70 минут реакционную осмесь овьливали в 20мл теплой водь, содержащей 4мл «о концентрированной серной кислоть), образовавшуюся реакционную смесь медленно нагревали до 907С, в
Зо результате чего вьделялся газ. После окончания вьделения газа раствор охлаждали до комнатной юю температурь! и зкстрагировали зтилацетатом. Органические слои обьединяли, промьівали 0он соляной киспотой, вьсушивали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенньй остаток очищали лосредством бьістрой фильтрации через силикагель (злюирующий раствор - 595 метанол в метиленхлориде), «Ж получая 320 мг белого твердого вещества (т.п. 137-138), З
Вьход: 6950. с ІН ЯМР (СОС); 6 8,18 (бг5, ТН), 742 (й, 77 Гу, тн) 713 (Б и-7,9 ГЦ, тн), 6,93 (а, и-7,9 Гу, тн) :з» ; 2,46 (5, ЗН).
Анализ для СввОз: 415 Расчет.; С, 63,75; Н, 5,29; сл Обнаружено: С, 63,32; Н, 5,36.
Подготовка 24 (о) А. М-(т-бутил)-2-метилбензамид со К холодному раствору (07С) 13927 (0д,Умол) хпорида о-топусила в 7200мл метипенхлорида при 20"7С в 50 атмосфере азота медленно добавляли 180,0 (1/дмол) тризтиламина с последующим добавлением по каплям (о) раствора, содержащего 73,74 (1,Омол) т-бутиламина в 200мл метиленхлорида. Образовавшуюся реакционную
Т» смесь нагревали до комнатной температурь? и оставляли реагировать в течение 2,5 часов. После зтого реакционную смесь разбавляли с помощью 780Омл водь! Образовавшиеся органические и воднье слой разделяли и органический спой промьівали поспедовательно 2н гидроксидом натрия, 7,0н соляной кислотой и вв болевьм раствором, вьісушивали над сульфатом магния, фильтровали и затем упаривали досуха при лониженном давлении, получая 1767,бг желаемого поименованного соединения в виде беловатого твердого (Ф) вещества (т.п. 777-787), г Вьход: 9790 !Н ЯМР (СОСІ5); 1,41 (5, УНІ), 2,41 (в, ЗНІ), 5,54 (бг.5, ТН), 7, 13-7,30 (т, 4Н). во ИК (СНО); 3430, 3011, 2971, 2932, 1661, 1510, 1484, 1452, 1393, 1366, 1304, 1216, 876 см".
Масс-спектр(Ер); т/е 197 (М), 197 (100).
Анализ для С15Н/;МО:
Расчет: С, 75,30; Н, 8,76; М, 7832;
Обнаружено: С, 75,70; Н, 9,17; М, 720. 65 Б. 5-М-т-Бутил-2-(3--М-бензилоксикарбонил)амино-2-оксо-4-фенилбутил/)бензанид
К раствору /0г (Зб,дммол) поименованного соединения Подготовки 24А в 200мл безводного тетрагидрофурана из шприца добавляли 12,1мл (830,З3ммол) ММ М,М'-тетраметилзтилендиамина (ТМЕРА),
Образовавшийся раствор охпаждали до -787С, после чего к нему по каплям из шприца добавляли 25,9мМл в-бутилли-тия, поддерживая температуру реакционной смеси ниже -607С. Образовавшийся реакционньй браствор затем перемешивали в течение приблизительно 7 часа при -78"С, прежде чем добавить, используя саппи/а, раствор, содержащий 2,0ог (14,бммол) 5-М-метокси-М-метип-2- (М-бензилоксикарбонил)амино-3-фенилпропанамид в б0мл безводного тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной смеси ниже -657С. Образовавшуюся реакционную смесь нагревали до -207С, реакцию останавливали, используя 20мл насььщенного хпорида аммония, и затем разводили 200мл дизтилового зфира. 7/0 Органические и воднье слои разделяли и органический слой промьвали последовательно водой, 02гн однозаме-щенньм сульфатом натрия и солевьм растворок, висушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении, получая бесцветное масло. Зто масло очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующик раствор - 2596 зтилацетат в метиленхлориде), получая 6,08г бесуветной лень,
Вьход: 8850.
Ів/р 289,267 (с-0,72, МОН).
ІН ЯМР (СОС) 6 7,38 (85, 9Н), 2,99 (00, и-155 6 Гу, 71), 324 (02, и-755 6 ГЦ, тн), 3,89 (0, Хі 8 Гу, 1Н), 4,716 (а, ит78 Гу, тн) 472 (да, 75, 6 Гц, 7Н), 5500-5509 (т, 2Н), 556 (0, и-6 ГЦ, Ну), 5,93 (бг.5, 1НІ), 703-740 (т, 14Н). ик (СН); 3431, 3027, 3012, 2973, 1713, 1658, 1511, 1454, 1383, 1366, 1307, 1231, 1046 см"!
Масс-спектр(Ер) п/е 472 (М), 218 (100).
Анализ для СовіїзоМСу:
Расчет: С, 73,70; Н, б, 82; М, 5,93;
Обнаружено: С, 73,47; Н, 6,98; М, 5,83. с
В. (ДФ А 357-И-М-т-Бутил-2-(3--М-бензилоксикарбонил) амино-2-гидрокси-4-фенилбутил) бензамид г)
К раствору 6,96г (14,7ммол) поименованного соединения Подготовки 24Б в 200мл абсолютного зтанола в атмосфере азота добавляли 2,78г (/З,оммол) боргкдрида натрия. По завершений реакции, по данньм тонкослойнНой хроматографии (СХ), реакционную смесь разбавляли 200мл осзтилацетата и реакцию останавливали, добавляя по каплям 20мл насьищенного хпорида аммония. Органический и водньй слой затем в разделяли, и органический слой промьвали последовательно їн соляной кислотой, насьіщенньм раствором со бикарбоната натрия н солевьм раствором, вьиісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении, получая 6б,4г бесуветного масла то масло очищали, используя Ме. флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 2 - 1076 градиент метиленхлорида в зтилацетате), получая 5,127. «о лоименованного соединения.
Зо Вьход: 74 95. о
Ів/р 4-10,387 (с-О0,70, МОН).
ІН ЯМР (СОС); 0 1,40 (85, 9Н), 2,79 (09, 3-12, 3 Гц, ТТН), 2,90-2,98 (т, 2Н), 3,04 (44, З-12, 3 Гу, 1Н), 3,70-3,87 (т, 7Н), 3,97 (т, 7Н), 4,96-5508 (т, 2Н), 5,70 (0,5 49 Гц, 7), 588 (9, и-6 ГЦ, НІ), 6,93 (5, « 1Ну), 713-742 (т, 14Н). -о с 70 ик (сне); 3431. 3028. 3012. 2971. 1773. 1643. 1515, 1454, 1367, 1229, 1028 см!
Касс-спектр(Ер); т/е 475 (М), 475 (100). з Анализ для СовіїзаМ2Су:
Расчет: С, 73,39; Н, 7227 М, 5,99;
Обнаружено: С, 73,72; Н, 748; М, 5,62. с ГоіркяаК А З5иИ-М-т-Бутил-2-(3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)бензамид
Готовили суспензию, содержащую 41,0 (120ммол) поименованного соединения Подготовки 248 и 500мг 1096
Ме, палладия на угле в 720мл абсолютного зтанола. ту суспензию встряхивали в атмосфере водорода под
Ге) давлением в борз/ в аппарате Парра. Катализатор - 70926 папладий, на угле удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении, получая 31, 17 светло-желтой пень. Зто совдинение использовали бо без дальнейшей очистки. ї» Вьход: 9670.
Іо/р 734,68 (с-7,0. МЕОН).
ІН яЯМР (СОСІЗ3); 5 7,46 (85, 9Н) 2,77 (до, 3-13,/; 95 Гц, 7Н) 284 (90, и733; 257 Гц, НН), 290-3,06 т, 2Н), 3,23-3,29 (т, 1ТН), 3,84-3,90(т, 1), 6,23 (5, 1Н), 779-737 (т, 12НІ). о ИК (СНО); 3440, 3382, 3007, 2970, 2934, 1643, 1516, 1454, 1367, 1213 см!
Масс-спектр(Ер); т/е 341 (К"), 3471 (100). ко Подготовка 25
А. 2К-2-М(т-Бутоксикарбонил)амино-3-нафт-гилтиопропановая кислота 60 К раствору 2,74г (1З34ммол) 2-нафталинтиола в 4Омл безводного тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляли суспензию 0,54г (13,2ммол) гидрида натрия в минеральном масле. По истечений приблизительно 75 минут Кк о смеси о добавляли ло каплям раствор 20 (134Мммол) 5-М(г-бутоксикарбонил)-серин-б-плактона в ЗОмл тетрагидрофурана Смесь реагировала в течение приблизительно одного часа, лосле чего ее концентрировали при пониженном давлении, получая липкое б5 твердое вещество. Его очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 796 метанол в зтилацетате), получая 4,357 белого твердого вещества.
Вьїход: 94590.
ІН ЯКР (СОС) 0 1025 (5, ТН), 7,89 (85, ТН/), 7,78 (т, ЗН) 746 (т, ЗН), 539 (9, ТН), 4,61 (т, тн), 3,49 (т, 2Н), 1,37 (5, 9Н).
Б. 2К-М(/Метокси)-М(метил) І(2-М(т-бутоксикарбонил)амино-3-нафт-2-илтио/пропанамид
К хоподному раствору (07С), содержащему 4,3г (124ммол) поименованного промежуточного соединения
Подготовки /2ФА, то8г (16,70ммол) М О-диметилгидроксиламина скдрохлорида, 2,78г (16,70 ммол) 1-гидроксибензотриазола моногидрата (НОВТ" НО), 2,.24мл (16,710ммол) тризтиламина и 2,7Змл (24,86ммол)
М-метипморфолина в 100мл метиленхлорида, добавляли 2,62г (13,67ммол) 70 7--3-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимида гидрохлорида (ЕРС). Образовавшейся реакционной смеси лпозволяли реагировать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 700мл тгексана, промьівали последовательно 200мл насьщенного раствора бикарбоната натрия и 200мл солевого раствора. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой вьсушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении, получая прозрачное желтое масло.
ІН ЯМР (СОС); 5 7,90 (5, 1Н), 7,80 (т, ЗН), 749 (т, ЗН) 547 (0, 1Н), 4,92 (т, ТН), 3,59 (в, ЗН), 3,78-3,46 (т, 2Н), 3,05 (з, ЗН), 1,42 (5, УНІ).
Масс-спектр (ЕР); п/е 397 (М), 390 (100).
В. ЗК-М(т-Бутил)-2-І2 "-оксо-3! -М(т-бутоксикарбонил)амино-4-нафт-2-илтио 1бутилбензамид
К холодному раствору (-787С), содержащему 8,60 (4бммол) посименованного соединения Подготовки 24А и 742мл (95ммол) ТМЕРА в 700мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере инертного газа медленно добавляли 777мл (95ммол) 085М раствора в-бутиллития в гексане, используя шприц. За внутренней температурой реакционного сосуда следили в течение добавления в-бутиллития, обеспечивая не превьішение -077С. После проведения реакции в течение приблизительно одного часа при -787С, к реакционной смеси по каплям добавляли раствор 7,90г (20ммол) поименованного промежуточного соединения Подготовки 256 в 80мл с тетрагидрофурана. По окончании добавления реакционную смесь нагревали до -207С, после чего реакцию о останавливали добавлением насьшщенного раствора хпорида аммония. Полученную смесь затем разбавляли бодмл дизтилового зфира. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой промьвали поспедовательно 7М раствором бисульфата натрия и солевьм раствором, вьисушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая желтое масло. то масло очищали, используя « флзш-хроматографию (злюирующий раствор - 70 - 50976 градиент зтилацетата в гексане) получая 8,0 со желаемого поименованного промежуточного соединения.
Вьход: (8296). (о)
ІН ЯМР (СОС); 6 7,90 (8, 1) 79 (6 З), 748 (т, ЗН), 740 (0, 71) 729 (т, 2Н), 7,05 (й, тн), «о 2,94 (бг. 5, 7Н), 565 (т, 7Н) 4,65 (0, 71) 424 (0, 717 Гц, 7Н), 3,86 (0, 77 Гу, тн), 366 (т, 7Н),
З40(т, 1), 1,42 (5, УНІ), 7, 39 (5, УНІ). о
Масс-спектр (ЕР); т/е 521Ц(М"), 527(100). г дагкяаКк ЗК И-М(т-Бутил)-2-І2-гидрокси-3-М-(т-бутоксикарбонил)амино-4-нафт-2-илтио/бутилбензамид
К раствору 3,49г (б,/ммол) поименованного промежуточного соединения Подготовки 258 в 750мл « абсолютного зтанола добавляли 07,57г (1Зммол) боргидрида натрия и образовавшейся реакционной смеси З7З 70 позволяли реагировать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охлаждали до с ОС, реакцию останавливали добавлением насьищенного раствора хпорида аммония и реакционную смесь "з разбавляли 220мл метиленхлорида. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой промьівали лпоспедовательно 7н соляной кислпотой, 2н гидроксидом натрия и солевьм раствором, вьісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении, получая бесцветную лпену. Зту 75 лену очищали, используя флзш-хроматографию (зпюийрующий раствор - 70 - 2596 градиент гексана в й зтилацетате), полпучая 2,78г желаемого поименованного промежуточного соединения.
Ге») Вьход: 7850. с ІН ЯМР (СОС); б 7,84 (8, НІ) Й ЙИЗ (т, ЗН) 747 (т, ЗН) 729 (6 2Н), 716 (2), 653 (5, ТН), 2,32 (с, ТІ), 3,86 (т, 2НІ), 3,33 (т, 2Н), 2,83 (т, 2НІ), 1,40 (5, УНІ). со Касс-спектр (ЕР): т/е 523 (М), 522 (100).
Т» Анализ для Сзрізв/45С395:
Расчет: С, 68,94; Н, 7,33; М, 5,36;
Обнаружено: С, 68,65; Н, 7,34; М, 5,15.
Дд. дагкягк АЗК І Міт-Бутил)-2-І2і---кдрокси-3-амино-4-нафт-2-илтио/бутилбензамид
К хоподному раствору (07С) 2,897 (Ф,203ммол) посименованного промежуточного соединения Подготовки 25Г в (Ф, 700мл метиленхлорида добавляли 78мл трифторуксусной кислотьІ Образовавшейся реакционной смеси ка лпозволяли реагировать Е течение приблизительно одного часа Реакционную смесь затем упаривали при лпониженном давлении, получая пену. ЕБе суспензировали в толуоле и упаривали при пониженном давлений, бо получая пену, которую затем очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 576 метанол в метиленхлориде), получая 7,7 7г белой пень),
Вьход: 7490.
ІН ЯМР (СОС); б 775-785 (т 4Н), 724-7,51 (т, 7Н), 6,06 (5, 1Н), 3,75 (т, ТТН), 3,67 (т, ТН), 3,07 (т, 2Н),2,95(т, 2НІ), 1,47 (5, УНІ. 65 Масс-спектр (ЕР); т/е 423 (КК), 422 (100).
Подготовка 26
А. М-т-Бутил-2-метил-1-нафтиламид
Желаємое, поименованное в заголовке соединениє, получали в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 24А. Неочищенньй материал очищали перекристаллизацией из гексана/зтилацетата, получая 20,99 бесуветньїх игольчатьїх кристаллов (т.п. 124-12676),
Вьіїход: 6850.
ІН ЯМР (СОС); б 7,54 (5, 9Н), 2,50 (5, ЗН), 5,50-5,65 (бг5, Т1Н), 723-754 (т, ЗН), 7,74 (й, и-10 Гу, 1Ну, 778 (0, /-70 Гц, ТН)у, 7,87 (0, -170 Гц, ТН),
ИК (СН); 3424, 3010, 2969, 1660, 1512, 1503, 1454, 1366, 1291, 1263, 1221 см".
Масс-спектр(Ер); т/е 241017), 241(100).
Анализ для Свії16/МО:
Расчет: С, 79,63, Н, 7,94; М, 5,80;
Обнаружено: С, 79,90; Н, 8,177; М, 5,76.
Б. 5-М-т-Бутил-2-(3--М-бензилоксикарбонил)амино-4-фенил-2-оксобутил)-1-нафтиламид
Желаємое, поименованное в заголовке соединениє, получали в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 24А. Остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпоирующий раствор - 10 - 3096 градиент зтилацетата в гексане), получая 7/,43г бесуветной пень.
Вьход: 8670.
Іа/р 6,867 (с-0,10, МеОН),
ІН ЯМР (СОС); 1,45 (5, 9Н), 3,03 (02, и-158 Гу, ТН), 3,18 (02, 7555 Гу, тн), 3,97 (0, 4-16 Гу, 1Н), 4,04 (9, и 16 Гц, 7Н), 4,70-4,80 (т, 7Н) 494-506 (т, 2Н), 547 (9, и 8 Гу, Ну) 672-620 (бг.5, 1НІу), 7,70-7,38 (т, ТТН), 742-758 (т, 2НІ), 776-785 (т, 2Н), 7,93 (5, 7-9 Гц, 1Н).
ИК (СНО); 3420, 3029, 3012, 2970, 1713, 1658, 1505, 1455, 1367, 1232, 1045 см" сч
Масс-спектр (ЕР); п/е 222(М"), 522 (100).
Анализ для Сззіїз4а/М5С4 о
Расчет: С, 75,84, Н, 6,56; М, 5,36;
Обнаружено: С, 75,56; Н, 6,74; М, 5,17.
В. (гг 357-И-М-т-Бутил-2-(3--М-бензилоксикарбонил) « зо амино-3-фенилметил-ггидроксипропил)-1-нафтиламид
Желаємоє, поименованное в заголовке соединениє, получали в соответствии с методикой, детально 90 описанной в Подготовке 248. Материал очищали, используя флзш-хроматографию (зпоирующий раствор - 2 - о 71072 градиент зтилацетата в метиленхлориде), получая 5,20 бесуветной пень,
Вьіход: 7496. (се) іа/р 777,857 (0-0,20, МеОнН). ю
ІН яЯКР (СОС); 5 7,54 (5, 9Н), 2,85-3,15 (т, 4Н), 3,85-3,95 (т, ТН), 4,00-4,13 (т, 2Н), 4,90-5,34 (т,
ЗНІ), 5,85-0,95 (т, 1Н), 7,05-7,60 (т, ТОН), 7,81 (с, 4-9 Гц, 2Н), 7,97 (с, 9 Гц, 2Н).
ИК(СКСІ.): 3420, 3012, 2570, 1713, 1С483, 1515, 1454, 1367, 1219, 1209, 1028 см". «
Масс-спектр (ЕР); п/е 524 (М), 524 (100)
Анализ для СЗЗН зво Са: т с Расчет: С, 75,05, Н, 6,92; М, 5,34; ч Обнаружено: С, 7541; Н, 7,16; М, 574 я ГК З5И-Н-т-Бутилп-2--3-амино-2ггидроксипропил)-1-нафтилпамид
Желаємое, поименованное в заголовке соединениє, получали в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 24Г. Неочищенньй фильтрат концентрировали, получая 7,307 бесуветной пень), о которую использовали без какой-лпибо дальнейшей очистки. о Вьход: 9250.
Подготовка 27 се) А. 2-ПЙод-4-гидроксиметиптолуол со 50 К раствору 5,0 (19, Тммол) 2-под-3-метилбекзойной кислоть! в 20мл безводного тетрагидрофурана медленно добавляли 22мл 7М раствора борана в тетрагидрофуране. Реакция протекала в течение приблизительно ї» девяноста кинут, после чего ее останавливали добавлением зтанола, вьізьівающим вьІіделение газообразного водорода. Смесь разбавляли зтилацетатом. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой промьвали лпоспедовательно бикарбонатом о натрия и солевьм раствором, вьсушивали над сульфатом натрия, фильтровали и кристаллизовали из смеси гексан/зтилацетат, получая 720мг желаемого поименованного о соединения.
В. 2-Метил-о-гидроксиметилбензойная кислота їмо) Смесь 742кг (0,92ммол) гидроксида лития и 249м! (1,4д8ммол) посименованного соединения Подготовки 27А в смеси тетрагидрофуран/вода в отношений 3; 7 реагировала в течение приблизительно двадцати четьрех бо часов. По окончаний реакции, по данньм ТСХ, реакционную смесь упаривали при пониженном давлениий и лподкисляли їн соляной кислотой. Смесь разбавляли зтилацетатом и образовавшиеся слои разделяли.
Органический слой промьвали солевьм раствором, вьісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха, получая 7/Омг желаемого поименованного в заголовке соединения.
Подготовка 28 65 2-Метил-3-метиламинобензойная кислота
К раствору 500мг (2,2ммол) метилового зфира 2-метил-3З-аминобензоата в бмл диметилформамида добавляли З87мг (2,7ммол) йодистого метила и 700мг (5,4ммол) диизопропилзтиламина. Реакционную смесь нагревали до 70"С в течение приблизительно двух часов и затем вьіливали в 70мл ї7н гидроксида калия. По истечении приблизительно шестнадцати часов смесь подкисливали 2н соляной кислотой до рн б. Желаемоеє названное в заголовке соєдинение зкстрагировали в зтилацетат, вьісушивали и упаривали досуха при пониженном давлении, получая З4Змг белого твердого вещества (т.п. 7165-1676),
Вьіїход: 84590.
ІН ЯКР (СОС) б 1252 (бг5, 1), 7,38 (0, и Гу, тн), 25 (й и-7,9 Гу, тн), 6,93 (0, 78 Гц, 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,21 (в, ЗНІ). 70 Анализ для Свії17/ МС;
Расчет: С, 65,44; Н, 6,77; М,8,48;
Обнаружено: С, 65,62; Н, б, 84; М, 8,26.
Подготовка 29
А. 2-Метил-о-аминобензойная киспота
Желаємое названное в заголовке соединение лолучали, восстанавливая 2-метил-о-нитробензойную кислоту, используя смесь олова с соляной кислотой (т.п. 142-144"),
Вьіход: 75790
ІН ЯМР (ДМСО-св); б 12,67 (бг5, 1) 723 (5, 1Н), 704 (а, 82 ГЦ, тн), 6,82 (0, 4-79 Гу, тн),
З25(5, 2Н), 2,40 (5, ЗНІ).
Анализ для Сенс МС»;
Расчет.: С, 63,57, Н, 6,00; М, 927;
Обнаружено: С, 63,87; Н, 6,24; М, 9,06.
Б. 2-Метил-о-гидроксибензойная кислота
Желаемоє, поименованноє в заголовке соединениє, получали в соответствии с методикой, детально С описанной в Альтернативной Подготовке 238, используя соединение Подготовки 29А. о
Вьіїход: 6595 (т.п. 136-139),
ІН ЯМР (МО); 6 12,77 (бг5, ТН), 946 (бго8, НН), 726 (5, тн), 72 (0, 83 Гу, тн), 6,85 (0, 81 Гц, Ну), 2,47 (5, ЗНІ).
Анализ для СввОз: М
Расчет; С, 63,15; Н, 5,29; со
Обнаружено: С, 63,27; Н, 522.
Подготовка 30 Ме.
А. о-Цианизохинолин Ге)
К холодному раствору (07С) 10,0г (61,4ммол) б-амино-изохинолина в 288мл 7,он соляной кислоть! добавляли 39 75мл 52 раствора нитрита натрия в воде. Приблизительно через 5 минут к реакционной смеси добавляли о охлажденньй насьшщенньй раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока реакционньій раствор показьівал отрицательную реакцию в тесте с использованием иодида и крахмальной бумаги. Раствор вьіливали в холодную (0 - 57С) двухфазную смесь, содержащую З0Омл топуола и 700мл водного раствора, включающего « 8,4г (17/ммол) цианида натрия и 7/,бг (додммол) цианида меди. Полученную реакционную смесь нагревали до З комнатной температурь! и реакцию проводили в течение приблизительно 7 часа, затем реакционную смесь с разбавляли смесью зтилацетата и водьі, образовавшиеся спои разделяли и органическую фазу вьсушивали з» над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали досуха при пониженном давлении, получая 9,9г желтого твердого вещества.
Вьход: 26750. с 15 ІН ЯМР (СОС); 6 9,38 (5, ТТН), 8,76 (0, 589 Гу, тн), 825 (0, и/-829 Гу, тн), 8,13 (0, и-8,30 Гу,
НІ), 8,03 (0, и 8,59 Гц, 1), 7 (и Гц, Ну (о) ИК (КВг); 3433, 3090, 3026, 2924, 2226, 1678, 71574, 71495, 7433, 1373, 1277, 1225, 1034, 829 766, 714. с Б. 5-Карбоксиизохинолин
Раствор бог (42ммол) поименованного соединения Подготовки ЗОА в 5бмл концентрированной соляной (ее) 50 кислоть! нагревали до 705"С в запечатанной пробирке в течение 55 часов, охлаждали до комнатной
ГТ» температурь! и упаривали досуха, получая твердое вещество. Зто твердое вещество повторно растворяли в
З0Омл водь/ и рії раствора подводили к б, используя разбавленньй раствор гидроксида аммония, в результате чего вьіладал твердьй осадок коричневого цвета. Зто осадок отделяли фильтрованием, азеотропне перегоняли с бензолом и затем вьисушивали при пониженном давлениий при 730 "С в течение приблизительно З часов, получая 5,77 мелкозернистого темного порошка рьжевато-коричневой окраски (т.п. 2700-2726),
ГФ) Вьіход: 7855.
ГІ ІН ЯМР (0РМ50): 6 13,4 (аг, ТН), 8,69 (й, ТТН, и-6,00 Гц), 8,58 (0, ТН, иа Гц), 8,40 (а, тн, и
Гц), 8,36 (а, ТН, Ва Гу ТЯ (Ь ТН, и Тбу, 60 ИК (КВг); 3460, 3014, 2930, 2851, 2777, 2405, 1912, 1711, 1622, 1574, 1493, 1427, 1375, 1264, 1217, 1792, 1044.
В. 5-Карбоксиизохинолинпентафторфениловьй зфир
К холодному раствору (07С) 7,53г (7,39ммол) 7,3-дициклогексилкарбодиимида (ОСС) в бомл зтилацетата добавляли 7,28г (7,39ммол) поименованного соединения Подготовки 30Б и 4,08г (22,17ммол) пентафторфенола в ЗОмл зтилацетата. Реакционная смесь реагировала в течение приблизительно б часов при 0"С, после чего ее 65 фильтровали через целит. Фильтрат промьвали последовательно тн гидроксидом натрия, водой и солевьм раствором и затем упаривали при пониженном давлении, получая белое твердое вещество. Зто твердое вещество очищали, используя колоночную хроматографию (диоксид кремния; зпюирующий раствор - 3390 зтилацетат в гексане), попучая 7,80г желаемого поименованного соединения, (т.п. 142-144"),
Вьіход 7255.
ІН ЯМР (СОСІ5): 6 9,38 (5, ТН), 8,74 (т, ЗН), 8,34 (а, 8 ГЦ, НІ), 778 (Б 7,7 Гу, тн);
ИК (КВг); 3422, 3021, 2089, 1752, 1622, 1022, 1215, 758,
Анализ для Сзвітв/МСоЕвОЗсСНСІ
Расчет: С, 57,30; Н, 2,17; М, 4,03.
Обнаружено: С, 57,40; Н, 2,170; М, 4,33.
Подготовка 37 о-Карбоксихинолинпентафторфениловьй зфир
Желаємое, поименованное в заголовке соединениє, получали в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 308, используя 0236г (7,3бммол) 5-карбоксихинолина, 0,746бг (4,0бммол) пентафторфенола и 0,577 (2,7бммол) ОСС в 2бмл зтилацетата, за исключением того, что реакцию проводили в 75 течение 48 часов. Полученньій неочищенньй материал очищали, используя колоночную хроматографию, получая 0,40г белого твердого вещества,
Вьїход 8755.
ІН ЯМР (СОС); 6 9,33 (20, и-8,54 Гу тн), 9,03 (00, /-4,16, 1,28 Гу, тн), 8,63 (0, и-725 Гу, 1н), 847 (9, 4-83 Гц, ТНу); 787 (Б 7,96 Гц, Ну, 767 (до, 8,76, 4,18 Гц, тн; 20 ИК (КВг); 3472, 2667, 2467, 1749, 19520, 1379, 71259, 7182, 1745, 1705, 1005, 947, 812.
Подготовка 32 1Н-Индолин-4-карбоновая кислота
К холодному раствору (107С), содержащему 1700мг (0О,62ммол) индолин-4-карбоновой кислоть! в дмл уксусной кислоть, добавляли 390мг (б,2ммол) твердого цианборгидрида натрия. Полученная смесь реагировала в с 25 течение приблизительно 76 часов при комнатной температуре, после чего ее разбавляли водой. Желаемое о соединение зкстрагировали из зтого раствора с ломощью метиленхлорида и органические зкстракть!/ вьсушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Неочищенньій материал очищали, используя колоночную хроматографию (диоксид кремния; зпюирующий раствор - 796 метанол в метиленхлориде), получая 12мг названного соединения, (т.п. 97-9875), « 30 Вьход: 1250. со !Н ЯМР (СОоСІ5); б 7,48 (й, и-8.8 Гу, ТН), 7,34 (ї, и/-8,6 Гц, 1), 6,88 (а, /-8,8 Гу, 1Н), 3,59 (т, ЯН).
Анализ для Сенс МС»; о
Расчет: С, 66,25; Н, 5,56; М, 8,58. Ге)
Обнаружено: С, 66,36; Н, 5,82; М, 8,42. 325 Подготовка 33 о
А. 2,3-Диметокси-б-хпортопуол
К смеси 25Бг (0,1бммол) 71-метил-2,3-диметоксибензола в 2бмл уксусной кислоть! медленно добавляли 26,4г (О0ЗЗммол) 1-хпорметилметилового зфира. Полученная реакционная смесь реагировала в течение ночи при « 3З0С, после чего ее разбавляли холодной водой, что приводило к образованию осадка. Зтот осадок очищали З 70 лерекристаплизацией из горячего гексана и затем упаривали досуха при пониженном давлении, получая 20,3 г с белого твердого вещества (т.п. 69-7076), : » Вьход: 6250.
ІН ЯМР (СОС); б 7,01 (0, 6 Гу. ТН), 6,75 (й, 4,62 (5, 2Н), 3,85 (в, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН).
Анализ для С1бії1305 С; сл Расчет.; С, 59,93; Н, 6,54;
Обнаружено: С, 59,87; Н, 6,483. (е)) Б. 2-Метил-3,4-диметоксибензойная кислота с К сиеси З3,0г (тТоммол) поименованного соединения подготовки ЗЗА в 750мл водь!/ добавляли 3,27 (20ммол) твердого перманганата калия и З3,0г (Збиммол) карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали до 80"С и (ог) 50 реакцию проводили в течение приблизительно 24 часов. После охлпаждения реакционную смесь фильтровали и
ГТ» разбавляли зтилацетатом. Образовавшиеся слои разделяли и водньй спой подкисляли, используя 2н соляную киспоту, что приводило к образованию осадка. Зтот осадок отделяли фильтрацией и промьвали холодньм гексаном, получая 17,77 белого твердого вещества (т.п. 179-180"),
Вьход: 2850. !Н ЯМР (0М80-ав); 6 12,49 (бг.5, ТН), 7,71 (бг.5, ТН) 6,99 (бг.5, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 2,45 (в, ЗНІ).
Ф) Анализ для СіоНз2О;: ка Расчет.; С, 67,28; Н, 6,17;
Обнаружено: С, 67,36; Н, 6,24. во В. 2-Метил-3,4-дигидроксибензойная кислота
К холодной смеси (070) 250мл (1,7ммол) поименованного соединения Подготовки З3Б в омл метиленхлорида, добавляли б4мл б. ЯмМмо//1,0М раствора трибромида бора в метиленхлориде. Полученная реакционная смесь реагировала в течение приблизительно 90 минут, после чего ее разбавляли 2омл дн соляной кислотьІ Желаемое соединение зкстрагировали, используя зтилацетат, и органические зкстракть! 65 Вьісушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали , получая 719/мг твердого вещества рьжевато-коричневой окраски (т.п. 200-20176)
Вьход: 9250.
ІН ЯМР (ДМСО): 6 12,14 (бг5, ТН), 9,96 (бг5, ТТН, ), 8,34 (ог5, ТТН), 27 (0, и-7,0 Гц, тн), 667 (9, 4-67 Гц, 1Н), 2,37 (5, ЗН).
Анализ для СввОа:
Расчет.; С, 57,74; Н, 4,80;
Обнаружено: С, 57,34, Н, 4,76.
Пример 7
Із5-3Кк аква ЗКУ 2-2 -Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-о-оксо-о-(2"-фтор-З'тидроксифенил)п 70 ентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
К холодному раствору (-107С), содержащему 8Омг (О0,20ммол) поименованного соединения Подготовки 15,
Зімг (002о0ммол) Подготовки 71Б и 27мг (0,20ммол) 1-гидроксибензотриа-зола моногидрата (НОВТ'НО) в Змл безводного тетрагидрофурана, добавляли 4ї7мг (020ммол) 7,3-дициклогексилкарбодиимида (СС),
Реакционную смесь перемешивали в течение 36 часов при комнатной температуре и затем упаривали при 75 пониженном давлении. Полученньій остаток повторно растворяли в зтилацетате, фильтровали через целит, промьвали последовательно насьшщенньм бикарбонатом натрия и солевьм раствором, вьсушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенньй лродукт очищали, используя радиальную хроматография (1мм пластина; зпюирующий раствор - 2 - 576 градиент метанола в метиленхлориде), получая /9мг белой лпень!.
Вьіход: 7З 90. 1а/р -90,807 (с-0,333, МЕОН).
ІН ЯМР (СОС); 6 1,24 (5, 9Н), 7,16-2,05 (т, 14Н), 220-240 (т, 2Н), 255-2,70 (т, 2Н), 2,90-3,04 (т, 2), 3,70-3,25 (т, ТН), 4,03 (рг.5, НІ), 4,57 (сг.5, ТН), 6,07 (з, ТН), 6,90-7,35 (т, 9НІ).
ИК (СН); 3580, 3550-3100 (Б), 2929, 2865, 1662, 1596, 1521, 1472, 1455, 1394, 1368, 1293, 1157, ДЦ 22 7047, 879, 839 си". о
Масс-спектр(Ер); т/е 540 (М", 100).
НК Масс-спектр(РАВ); п/е для Сз1!143/М3СаЕ:
Расчет: 540,3238;
Обнаружено: 540,3228. З 3о Пример 2 г о)
Із5-(3к дак ват 257 ЗІ -2-І2-Гидрокси-3'--фенилметил-4"-аза-5"-оксо-5-(2! Фу -хпор-пиридил-3"-ил)пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя «ОО 8Омг (0,20ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, З'мг (0,20ммол) 2-хпорникотиновой кислоть!, 41мМг (020ммол) РСС и 27мг (020ммол) НОВТ"НіО в Змл безводного тетрагидрофурана. Неочищенньй продукт о очищали, используя радиальную хроматографию (1мМм пластина; зпюирующий раствор - 0 - 596 градиент метанола в метиленхлориде), получая 28мг беловатой пень).
Вьіход: 24590. « й ів/р -70,647 (с-0,224, МОН). -о с ІН ЯМР (СОС); 6 1,16 (5, 9Н), 7,17-2,10 (т, 12Н), 225-237 (т, 2Н), 252-2,70 (т, 2Н), 2,97-3,06 (т,
Й 2Н), 344-353 (т, 2Н), 4,05 (бг5, 7Н), 4,60-4,70 (т, 7Н), 5,64 (5, 7ТН), 778-738 (т, /Н), 7,60-7,63 (т, и? 1НІ), 8,38-8,40 (т, НІ).
ИК (СНО); 3618, 3428, 3650-3100 (бг.), 2929, 1667, 1583, 1515, 1455, 1401, 1368, 1247, 1071, 1046, 877 см"
Масс-спектр(Ер): т/е 541 (М), 440 (100). 1 Анализ для Сзоії41/М4С3С1; б» Расчет: С, 66,59; Н, 7,64; М, 10,35; СІ, 6,55;
Обнаружено: С, 66,60; Н, 7,58; М, 10,17; СІ, 6,84. (Се) Пример З бо 50 Із5-3Кк аква ЗКУ 2-2 -Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-о-оксо-о-(2"-зтилп-3"-гкдроксифенил) лентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутипкарбоксамид
Я» Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 8О0мг (020ммол) поименованного соединения Подготовки 7Б, Зомг (027ммол) поименованного соединения
ЛПодготовки 70Б, 47мг (020ммол) РСС и 27мг (020ммол) НОВТ"Н;АО в Змл безводного тетрагидрофурана.
Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (мм пластина; злюирующий раствор -
З - 596 градиент метанола в метиленхлориде), получая /Тмг беловатой лень).
ІФ) Вьход: бого. іме) Ів/р: -76,297 (с-0,297, МЕОН).
ІН ЯМР (СОС); 6 7,03 ( и-742 Гу, ЗН), 7,27 (5, 9Н), 1,22-2,10 (т, 11Н), 224-2,35 (т, 2Н), 2,44-2,70 60 (т, 4Н) 296 -305 (т, 2Н) 326-340 (т, 7Н) 396-423 (т, 2Н), 453 (бг.о5, ТТН) 58 (8, ТН), 6,30-6,56 (т, ЗНІ), 6,77 (й, 777 Гц, 17 НІ), 6,88 (и 75 Гц, ТІ), 7,79-7,39 (т, ОН).
ИК (СНеСЗ) 3700-3100 (г), 3429, 3327, 3017, 2977, 2930, 2867, 1662, 7604, 7585 75174, 7455 7394, 7368, 1278, 1155, 1087, 1046, 910 см!
М(ЕР); т/е 550 (М", 700). бо НЕ Масс-спектр(ЕАВ); т/е для Сззізв/3С4 -БО0-
Расчет; 250,3645;
Обнаружено: 250,3664.
Пример 4 іга к-т 42-Гидрокси-3! -фенилиетил-4-аза-5-оксо-о-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентилі/ пирролидин-2-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя домг (О0,71бммол) поименованного соединения Подготовки ЗД, 2обмг (0,7бммол) поименованного соединения
ЛПодготовки 9Б, ЗЗмг (0,1бммол) СС и 22мг (0,1бммол) НОВ" НіО в 2мл безводного тетрагидрофурана. 7/0. Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (1мм пластина; злюирующий раствор - 4 - 876 градиент метанола в метиленхлориде), получая 22мг белого твердого вещества.
Вьход. 69.
Ів/р 72,70 (с-0217, МмЕеОН).
ІН ЯМР (СО5О0); 6 7,33 (5, 9Н/), 7,70-1,90 (т, 4Н), 206-220 (т, ТТН), 245-3,30 (т, 8Н), 3,60-3,70 (т, 15. ТН)у), 425-438 (т, НІ), 6,48 (0, 4-88 Гц, 1Н), б, 74 (9, и, 7 Гц, 1), 6,93 (Б и Гц, Ну, 775-732 (т, ОН).
ИК (СН); 3600-2700 (г), 3450, 3255 2998, 2928, 7653, 7632, 7588, 7513, 7454, 7364, 7297, 72383, 7064, 884, 836 см"!
Масс-спектр(Ер); т/е 468 (М", 100).
Анализ для С2;/1з3;Л/3Са: 20 Расчет.: С, 69,35; Н, 7,98; М, 8,99. обнаружено: С, 69,54; Н, 8,70; М, 9,19.
Пример 5
Із5-3кК аква ЗКУ г 2 -Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-о-оксо-о-(пирид-3"-ип-М-оксидил)пент ил/ декагидроизохинодин-3-М-т-бутилкарбоксамид се 25 Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя о 8Омг (0020ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 28мг (0020ммол) М-оксида никотиновой кислоть, 41мг (О0,2о0ммол) РСС и 27мг (0,20ммол) НОВТ" Н2О в Змл безводного тетрагидрофурана. Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (їмм пластина; злюирующий раствор - 5 - 7096 градиент метанола в метиленхлориде), получая 87мг белой пень, « 30 Вьход: 7670. со
Ів/р : -704,397 (с-0,213, МЕОН).
ІН ЯМР (0М5О-с06); 6 1,19 (5, УНІ), 7,19-2,10 (т, 714Н), 250-260 (т, ТН), 265-279 (т, ТН), 2,95-3,10 о (т, 2Н/), 3,83 (бг5, 7Н), 422-4,32 (т, 7Н), 4,87 (0, ит0о Гу, 7Н) 7Об-ИТ (т, ТТН) ТИ 22 (т, 2Н), с 733-744 (т, ЗН), 7,57 (0, 8,0 Гц, НІ), 8,26 (9, 4-64 Гц, 1Н), 8,44-8,48 (т, 2Н).
Зо ИК (СНІ); 3600-3100 (бг), 3428, 2930, 2864, 7669, 7603, 7575, 7479, 7455, 7432, 7394, 7368, що 7300,1279, 1245, 1135, 1083, 1046, 1017 см"!
Масс-спектр(Ер); т/е 522 (М", 100).
Пример 6 « 20 ік акт 2-Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-о-оксо-9-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил/ з пиперидин-2-М-т-бутилкарбоксамид с Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя :з» 100мг (0029ммол) поименованного соединения Подготовки 4Е, 44мг (0029ммол) поименованного соединения
Подготовки 9Б, 29мг (029ммол) СС и З9мг (029ммол) НОВІ" НіО в бмл безводного тетрагидрофурана.
Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (мм пластина; злюирующий раствор - сл 7,5 - 796 градиент метанола в метиленхлориде), получая 57мг беловатой пень),
Вьход: 47150. (22) Ів/р - -28,907 (с-0,163, МЕеОН), со ІН ЯНР (СБ3О0); А 17,29 (5, 9Н), 7,50-220 (т, ТОН), 2,60-2,75 (т, 4Н), 3,10-3,35 (т, 4Н), 3,85-4,02 (т, со 50 2Н), 410-435 (т, 2Н), 4,85 (5, 7), 3,85-4,02 (т, 2Н), 4,10-4,35 (т, 2Н), 4,85 (85, 7Н), 6,25 (9, иИл29 Гц,
НІ), 6,75 (0, 7,83 Гу, ТН), 6,90-6,96 (т, 1НІ), 7,75-7,35 (т, 2Н).
Та» ик (СОС); 3607, 3600-3700 (бг// З428, 3340, 3008, 2947, 2867, 7667, 7607, 7587, 7574, 7455 7394, 7367, 1284, 1156, 1086, 1047, 832 см"
Масс-спектр(Ро): т/е 482 (М", 100).
Анализ для Совіїзо/ї3Са:
Расчет.: С, 69,83, Н, 8,16; М, 8,72. о Обнаружено: С, 69,84; Н, 8,46; М, 8,50. ко Пример 7 іІз5-3Кк4аквакг о ЗКУ г 2 -Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-о-оксо-9о-(2"-метил-3"-фторфенил)пен 60 тилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 8Омг (02о0ммол) поименованного соединения Подготовки 7Б, З'7мг (020ммол) 3-фтор-2-мєтипбензойной киспоть, 4ї7мг (020ммол) РСС и 27мг (020ммол) НОВТ" Н;О в Змл безводного тетрагидрофурана.
Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографію (1мм пластина; злюирующий раствор - 65 7,5 - 396 градиент метанола в метиленхлориде), получая 4Омг белой пень),
Вьход: 37/50.
Іа/р: -80,707 (с-0,132, МЕОН).
ІН ЯМР (СОС); 5 1,13 (85, УНІ), 7,13-2,10 (т, 16Н), 220-2,35 (т, 2Н), 2,50-2,70 (т, 2Н), 2,95-3,05 (т, 2), 3,53-3,58 (т, ТН), 3,98 (5, 7Н), 4,03-4,10(т, 1Н), 568 (5, 1Н), 6,83-7,07 (т, ЗНІ), 7, 710-740 (т, НІ).
ИК (СН); 3650-3150 (0г),3429, 3030, 3008, 2930, 2863, 7672, 1608, 7574, 7455, 7394, 7368, 1277, 7046, 910, 830 см'!.
Масс-спектр(Ер); т/е 538 (М", 100).
НК Масс-спектр(РАВ); п/е для Сзо ав Ма:
Расчет; 238,3445;
Обнаружено: 538,3469.
Пример 8 іІз5-3Кк4аквак гла ЗК У-2г-І2-Гидрокси-3і--фенилметил-4-аза-2-оксо-о-(27"-хпор-3" о"-дигидрокси фенил/пен тилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7 используя 100мг (0,25ммол) поименованного соединения Подготовки 16, 47мг (0,25ммол) 2-хпор-3,2-дигидроксибензойной киспоть, 27мг (О2оммол) РСС и Замг (02бммол) НОВТНО в 2гмл безводного тетрагидрофурана.
Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (2мм пластина; зпюирующий раствор - 2 - 1075 градиент метанола в метиленхлориде), получая 47мг белого твердого вещества.
Вьход: 3390
Ів/р--23,797 (С-0,097, МмЕеОН).
ІН ЯМР (СОСІ5); б 0,5-3,10 (т, З2НІ), 3,70-4,60 (т, 2НІ), 6,00-7,50 (т, 8Н).
ИК (СНСз): 3700-3100 (Бг.), 2930, 2865, 1658, 1604, 1521, 1455, 1368, 1246, 1156, 1047, 1014, 856 см'!.
Масс-спектр(Ер); 572 (М", 100). с
Анализ для Сз1/142/ї3С5Сї;
Расчет.: С, 65,08; Н, 7,40; М, 7,34. і)
Обнаружено: С, 65,30; Н, 7,35; М, 743.
Пример 9
Із5-3Кк аква ЗКУ 2-2 -Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-о-оксо-о-(2"-метил-37о"диаминофе «Е зо нил/)пен тилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соєдинение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 90 100мг (О0,2бммол) поименованного соединения Подготовки 75, 41мг (0,2оммол) 3,2-диамино-2-метилбензойной б киспоть, 27мг (002оммол) СС и Замг (02оммол) НОВТ"НАО в 2мил безводного тетрагидрофурана и 0 омл диметилформамида. Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (1мм пластина; зв Злюир зующий раствор - 7 - 7076 градиент метанола в метиленхлориде), получая ЗОмг рьїхлой оранжевой пень. ю
Вьход: 2290 ів/р -89,277(с-0,137, МЕеЕОН).
ІН ЯМР (СОС); 6 7,217 (5, УНІ), 7,30-2,02 (т, 16Н), 2,19-2,35 (т, 2Н), 248-2,70 (т, 2Н), 2,90-3,07 (т, « 2Н), 370-323 (т, 7Н/), 3,50 (бг5, 4Н), 394 (рг5, 7ТН) 4,40- 4,50 (т, 7Н/) 570 (5, 7Н), 589-5,95 (т, 40. 2НІ), 6,30 (0, 84 Гц, тн), 7, 75-7,33 (т, ОН). - с ИК (СН); 3600-3100 (г), 3029, 3005 2928, 2865 7664, 171627, 7513, 7405, 7392, 7367, 7276, 7244, "з 1171, 1047, 841 см". " Масс-спектр(Ер); т/е 550 (М", 100).
НК Масс-спектр(РАВ); п/е для СзоазвМеС»з;
Расчет; 550,3757; о Обнаружено: 250,3762.
Ге» Пример 170
Із5-(3К4Агвак го КУ 2-2 -Гидрокси-3і--фенипметил-4 -аза-о-оксо-о-(2"-метил-37о"динитрофе ік нил/)пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид о 50 Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 100мг (О0,2бммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, обмг (0,25ммол) 3,2-динитро-2-метилбензойной
Т» киспоть, 27мг (О2оммол) РСС и Замг (02бммол) НОВТНО в Змл безводного тетрагидрофурана.
Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (мм пластина; зпюирующий раствор - 0 - 376 градиент метанола в метиленхлориде), получая б'мг беловатой пень, 99 Вьход: 41965.
Ф! іва/р -7105,967 (с-0,302, МЕОН). з ІН ЯМР (СОСІЗ ); 6 7,02 (5, 9Н), 1,02-2,60 (т, 20Н), 2,9! -3,06 (т, 2Н), 321 (бг5, 1ТН), 3,60-3,75 (т,
НІ), 4,05-4,20 (т, НІ), 4,65-4,80 (т, 1Н), 547 (в, 1Н/), 7.20-7,50 (т, ОН), 8,00-8,20 (т, 2Н), 8,56 (5, НІ). во ИК (СН); 3627, 3500-3700 (г), З428, 3024, 2977, 2937, 171665, 17675, 7539, 7455 7347, 7278, 7245, 7047, 878 см".
Масс-спектр(Ер); т/е 610 (М", 100).
НК Масс-спектр(РАВ); п/е для Сзо 44 НС;
Расчет;: 610,3241; 65 Обнаружено: 610,3240.
Пример 77 із5-3кК аква ЗКУ 22 -Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-о-оксо-о-(2"-хпор-3"-гидроксифенил) лентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутипкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 17бмг (й029ммол) поименованного соединения Подготовки 76, оО0мг (029ммол) названного соединения
ЛПодготовки 74, бомг (029ммол) РСС и З9мг (029ммол) НОВТ"НіО в 4мл безводного тетрагидрофурана.
Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (мм пластина; злюирующий раствор - 2,5 - 276 градиент метанола в метиленхлориде), получая 8Змг белого твердого вещества.
Вьіход: 57590. 70 ів/р -74,297 (с-0,140, МеОН).
ІН ЯМР (СОС); б 1,19 (5, 9Н/), 7,19-2,80 (т, 16Н), 2,90-3,15 (т, 2Н), 3,35 (бг.5, ТТН), 4,06 (бг.5, 1ТН), 4,56 (бг.5, ТН), 6,85 (ог.5, НІ), 6,60-6,79 (т, ТН), 6,90-7,35 (т, 8НІ).
ИК (СН); 3627, 3600-3100 (0), 3429, 2977, 2929, 7677, 17584, 7515, 7445, 7394, 7368, 7292, 7182, 7046, 878, 823 см'!.
Масс-спектр(Е р); т/е 556 (М, 100).
Анализ для Сз1і142М504СЇ;
Расчет.: С, 66,95; Н, 7,67; М, 7,56.
Обнаружено: С, 66,76; Н, 772; М, 7,69.
Пример 12 /З5- (ЗК, зак" вак"?, 257 аКку2- і" -Гидрокси-3! -фенилметил-4-аза-2-оксо-5-(2"-метип-3"-гидроксифенил) лентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутипкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 261мг (О,боммол) поименованного соединения Подготовки 7Б, 700мг (О0,боммол) поименованного соединения с 29 Подготовки 9Б, 734мг (0,65ммол) СС и 88мг (0,65ммол) НОВТ"НАО в бмл безводного тетрагидрофурана и Ге)
О,2мл безводного диметилформамида. Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (дим пластина; злюийрующий раствор - 7 - 576 градиент метанола в метиленхлориде), получая З04мг белого твердого вещества.
Вьход: 8750. - а/б -75,002 (с-0,200, МеОН), со
ІН ЯМР (СОС); 6 7,18 (85, 9Н), 7,19-205 (т, 18Н), 220-235 (т, 2Н), 2,50-2,70 (т, 2Н), 2,90-3,05 (т, Ф 2Н), 322-335 (т, 7Н), 3,96-4,05 (т, 7ТН), 4,45-455 (т, ТН), 577 (85, 7Н), 653 (9, иа Гц, 2Ну), 6,75 (9, а Гц, тн), 6,85-6,90 (т, ТН), 7,75-7,35 (т, 6Н). (Се)
ИК (СН) 3606, 3600-3100 (0), 3429, 3077, 2929, 2865 7663, 7604, 7587, 7514, 7455, 7367, 1277, ю 7200, 1156, 1046, 910 см'!.
Масс-спектр(Ер); т/е 537 (М", 100).
НК Масс-спектр(РАВ); п/е для Сзозв/М5Са:
Расчет; 236,3488; «
Обнаружено: 236,3498. шщ с Пример 173 й Із5-3Кк аква ЗКУ 2-2 -Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-07-оксо-о-(2"-мєтил-3"-мєтоксифенил) «» лентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутипкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 8О0мг (020ммол) поименованного соединения Подготовки 7Б, ЗЗмг (0020ммол) поименованного соединения «сл ЛПодготовки 7556, 47мг (020ммол) РСС и 27мг (020ммол) НОВТ"Н;АО в 2мл безводного тетрагидрофурана.
Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (2мм пластина; злюирующий раствор - іа 2,576 метанол в метиленхлориде), получая 9Змг белой лень,
Ге) Вьход: 8450. со 50 ІН ЯМР (СОС); б 1,17 (5, 9Н), 1,17-2,05 (т, 12Н), 2,05 (в, ЗН) 225-238 (т, 2Н), 2,50-2,75 (т, 2Н), 2,95-3,10 (т, 2 НН), 3,35-350 (т, 7Н/), 3,79 (5, ЗН) 398-415 (т, 2Н), 459-465 (т, 7Н) 572 (5, НІ), т» 6,47 (га, 821 Гц, тн), 6,63 (0, и Гц, тн), 6,82 (с, 48,12 Гц, 1Н), 7,08 (5 47,0 Гц, Ту, 775-745 (т, ОН).
Анализ для Сззії442//3Са:
Расчет.: С, 72,70; Н, 8,62; М, 7,64.
Обнаружено: С, 77,84; Н, 8,49; М, 7,67.
Пример 174 о іІз5-3Кк аква ЗКУ г 2 -Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-о-оксо-о-(27,3"-дихпорфенил)пентил/ іме) декагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя во 8Омг (020ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, Здмг (0020ммол) 2,3-дихпорбензойной кислоть! 41мг (0,20ммол) СС и 27мг (020ммол) НОВТ"Н2О в Змл безводного тетрагидрофурана. Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (2гмл пластина; злюийрующий раствор - 2,5 - 596 градиент метанола в метиленхлориде), получая 9омг белой пень,
Вьход: 8450. 65 ІН ЯМР (СОС); 6 1,16 (5, 9Н), 7,17-2,05 (т, 12Н), 220-238 (т, 2Н), 250-2,75 (т, 2Н), 2,95-3,10 (т, 2), 3,40-3,55 (т, ТН), 3,69 (5, ТН), 4,00-4,10 (т, 1Н), 4,58-4,72 (т, 1ТН), 5,77 (в, ТН), 6,98-7,47 (т, 9НІ).
Масс-спектр(Ер): т/е57 М"), 473(100).
Пример 1715 іІз5-3кК аква КкУ г 2 -Гидрокси-3і--фенипметил-4-аза-9-оксо-о-(2"-трифторметилфенил)пенти лідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 8Омг (0020ммол) поименованного соединения Подготовки 756, Здмг (020ммол) 2-трифторметилбензойной киспоть, 47мг (02о0ммол) РСС и 27мг (020ммол) НОВТНО в Змл безводного тетрагидрофурана.
Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (2мм пластина; злюирующий раствор - 70.25 - 276 градиент метанола в метиленхлориде), получая 7/2мг белой пень.
Вьіїход: 63590.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,70 (5, 9Н), 7,16-2,05 (т, 14Н), 215-235 (т, 2Н), 245-2,70 (т, 2Н), 2,92-3,05 (т, 2), 3,38-3,25 (т, НІ), 3,79 (бг.5, ТТН), 3,98-4,10 (т, НІ), 4,58-4,70 (т, 1ТН), 5,90 (5, 1Н), 7,00-7,65 (т, ТОН).
Масс-спектр(Ер); т/е 573 (М", 1700).
Анализ для Сз2іназгМ3С3зЕз:
Расчет.: С, 67,00; Н, 7,38, М, 7,32.
Обнаружено: С, 67,77; Н, 7,09; М, 7,10.
Пример 16 із5-3кК аква о ЗКУ 2г- 2 -Гидрокси-3і--фенипметил-4-аза-5-оксо-о-(2"-оксо-3"-метилп-пирид-а! -ил)пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 14, "мг (0,037ммол) поименованного соединения Подготовки 75, 5,бмг (0,037ммол) поименованного соединения
Подготовки 12Е, 7,бмг (0,037ммол) РСС и 4,9мг (0,037ммол) НОВТ"Н2О в 7,Змл безводного диметилформамида.
Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (1мм пластина; злюирующий раствор- С 1096 метанол в метиленхлориде), получая б,2мг белого твердого вещества. Ге)
Вьход: 34590.
ІН ЯМР (СОС); б. 1,00-3,40 (т, З2НІ), 4,00-4,70 (т, ЗН), 5,90-6,10 (т, 1Н), 6,90-7,40 (т, 8Н).
Масс-спектр(Ер); т/е 537 (М", 100). « зо Пример 177. іІз5-3Кк аква ЗКУ 2-2 -Гидрокси-3і-фенилпметил-4-ага-21)7-оксо-5-(2".6"-дихпор-3"-гидроксифе (ее) нил/)пен тилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид б
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 48мг (О0,12ммол) поименованного соединения Подготовки 756, 2омг (0,72ммол) поименованного соединения (Се)
ЛПодготовки 73, 2,омг (0,712ммол) ДСС и 7бмг (012ммол) НОВТ"НіО в 2мл безводного тетрагидрофурана. ю
Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (мм пластина; зпюирующий раствор - 2 - бо градиент метанола в метиленхлориде), получая 74мг желаемого названного соединения.
ІН ЯМР (СОС); 6 0,9-2,15 (т, 23Н), 222-2,85 (т, 4Н), 2,95-3,10 (т, 2Н), 3,30-3,58 (т, ТН), 3,98-4,12 (т, ТН), 4,56-4,75(т, 1Н), 560-582 (т, НІ), 6,60-6,79 (т, 1Н), 6,90-7,40 (т, 6Н/, "7 «
ИК (СН); 3010, 2937, 1644, 7606, 1605, 1497, 7474, 7454, 1433, 1417, 1347, 7313, 7274, 1252, 1167, З с 71093, 1074, 1027, 991 см'!. а Масс-спектр (ЕР); т/е 590(М", 1700). "» Пример 1718 із5--3кК аква ЗКУ 2-2 -Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-о-оксо-о-(2"-метил-3"-аминофенил/)пе нтилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид 1 Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя б» 1700мг (0025ммол) поименованного соединения Подготовки 756, Здмг (0,2оммол)З-амино-2-метилбензойной киспоть, Замг (02б0ммол) НОВТНАО, о2гмг (02бммол) РОСС в Змл о безводного тетрагидрофурана за (Се) исключением отого, что реакцию проводили в присутствии /бмг (0,/бммол) триетиламина. Вещество, со 50 попучающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (2мм пластина; злюирующий раствор - 2 - 576 градиент метанола в метиленхлориде), получая /Змг беловатой пень. «з» Вьіїход: 2850.
ІН ЯМР (СОС); 6 1,19 (85, 9Н), 1,20-208 (т, Т5Н), 220-235 (т, 2Н), 2,50-2,70 (т, 2Н), 2,92-3,05 (т, 2Н), 328-3,38 (т, 7Н/), 3,67 (бг5, 7Н), 3,93-420 (т, 2Н), 445-458 (т, 7Н/) 580 (5, 7Н), б 4 (0, ил 29 Гц, 2Н), 6,63 (а, 4-79 Гц, тн), 6,90 (5 ИЙ Гц, тн, 717-736 (т, НІ).
Ф! Масс-спектр (ЕР); т/е 535(М", 100).
Пример 19 о 5-22 58 57І-1-І2-Гидрокси-3і--фенилтиометил-4-аза-5-оксо-о-(3"-гидрокси-2"-метилфенил)пентилі/ -4-пирид-3"-илметилпиперазин-2-М-т-бутилкарбоксамид бо Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 2Омг (0,71ммол) поименованного соединения Подготовки бБ, 7бмг (0,77ммол) поименованного соединения
ЛПодготовки 9В, 74мг (0,77ммол) НОВ" НО и 22мг (0077ммол) СС в 2мл безводного тетрагидрофурана.
Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (ММ ллпастина; зпюирующий раствор - 5 - 1075 градиент метанола в метиленхлориде), получая Зомг беловатой лень). бо Вьіход: 5596. -Б4-
ІН ЯМР (СОС); б 7,29 (5, 9Н), 2,18 (5, ЗН), 223-233 (т, 1Н), 245-285 (т, 7Н/), 3,20-3,35 (т, ЗН/), 345 (5, 71), 4,00-4,10 (т, ТТН), 425-435 (т, 7Н), 500-540 (бг5, НН), 667 (а, и Гц, тн), 6,76-6,80 (т, 2Н), 6,92 (6 47 Гц, ТНу, 712-743 (т, 7Ну), 767-762 (т, НІ), 7,78 (бг.5, 1Н), 8,48-8,08 (т, 2Н).
Масс-спектр (ЕР); т/е 6О6(М", 700).
Пример 20
Із5-3кК аква 2г-2-Гидрокси-3і--фенил-метил-4 -аза-9-оксо-о-(2"-изопропил-3"-гидроксиф енил)пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 170 бом (0,737ммол) поименованного соединения Подготовки 15, 24, 7м/! (0,137/ммол) поименованного соединения
Подготовки 7986, 28,2бмг (0,13/ммол) РСС и 78,5мг (0,713/ммол) НОВТГНАО в вмло тетрагидрофурана.
Неочищенное вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (тмм пластина; злпюирующий раствор - 390 метанол в метиленхлориде), получая 4бмг белой пень.
Вьход: 6050.
Іа/р -84,617 (с-2,60, МЕеОН).
ІН ЯМР (СОСІ 5); 6 7,719 (й, и-83,7 Гц, ЗН) 727 (й 3,75 Гц, ЗН), 723 (5, 9Н), 7,27-1,51 (т, 7Н), 17,61-2,00 (т, 6Н), 226-235 (т, 2Н), 256-265 (т, 2Н), 2,91-3,03 (т, ЗН), 3,79-3,27 (т, 7Н), 3,96 (т, 7Н), 4,57 (т, 7ТН) 582 (бг5, 7Н) 593 (рг5, НУ 623 (9, и Гц, Ну), 646 (9, ит Гу, ТТН), 6,66 (о, аЯЙ17 Гц, тн), 6,86 (6 4774 Гц, Ну), 721-737 (т, ОН), ик (СОС); Заг27, 3322, 3028, 3008, 2930, 2868, 1660, 1603, 7582, 7573, 7455, 7393, 7366, 7304, 171278, 1245, 1088, 1059 см'!.
Масс-спектр (ЕР); т/е 564(М", 1700).
Анализ для Сза/!ізої3Са: сч ре Расчет: С, 72,43, Н, 8,76; М, 7,45;
Обнаружено: С, 72,73, Н, 8,85; М, 7,30. о
Пример 21 35-37, акт, вактгеа ЗК 2-І2-Гидрокси-3і--фенилметил-4-аза-2 -оксо-о-(2"-бутил-3"-гидроксифенил)пептидідекагидрои « 20 зохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 91мг (0227/ммол) поименованного соединения Подготовки 156, 44мг (0,227ммол) поименованного соединения Фу
Подготовки 16Б, 46б,/мг (0227/ммол) РСС и 3З0бмг (022/ммол) НОВТН»О в 70мл тетрагидрофурана.
Неочищенное вещество, получающеєся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (тмм пластина; злюирующий раствор - 4 - 726 градиент метанола в метиленхлориде), получая /2мг белой лень). ю
Вьіход: 2570
Іо/р -77,367 (с-0,36, МеОН)
ІН ЯМР (СОС); 6 0,84 (6 ит Гу, ЗН), 720 (5, 9Н), 7,29-2,00 (т, 18Н), 227 (т, 2Н), 2,48-2,69 (т, 4Н) 2,99 (т, 2Н), 329 (т, 7Н), 3,99 (т, 7Н), 4,49 (т, 7Н), 5,85 (5, ТН), б45 (т, 2Н), 6,75 (9, 719 Гц, « 40.7), 6,86 (6 767 Гц, ТН), 21-73 (т, ОН). - с ИК (КВ): 3303 (г), 3087, 3029, 2927, 2862, 1647, 1583, 1520, 1455, 1366, 1281, 1209, 1108, 735, 698 см". ч Масс-спектр(Ер); т/е 578 (М", 1700). ни НК Масс-спектр(РАВ); п/е для Сзв51/М5Са:
Расчет; 578,3958;
Обнаружено: 578,3962. 1 Пример 22 б іІз5-3Кк4ак ваг Зп г-2-Гидрокси-3і-фенип-метил-4 -аза-0о-оксо-о-(2"-пропил-3"-гидроксифен ил) пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид іс) Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя о 20 б/мг (0,167/ммол) поименованного соединения Подготовки 7Б, ЗОмг (0,16/ммол) поименованного соединения
Подготовки 175, Замг (0, 167ммол) РСС и 2Змг (0,167ммол) НОВТ"НО в 4мл тетрагидрофурана. Неочищенное їз» вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (їмм ллпастина; зпюирующий раствор - 396 метанол в метиленхлориде), получая /2мг белой пень.
Вьіїход: 80590. іа/р -43,757 (с-0,160, МеОнН).
Ф! ІН ЯМР (СОС); 6 0,87 (6 З), 7,718 (5, 9Н), 1,21-2,04 (т, 15Н), 224-233 (т, 2Н), 249-258 (т, ЗН), кю 266 (т, 7Н) 298 (т, 2Н), 3,37 (т, 7Н), 3,99 (т, ТН) 52 (т, 7Н), 507 (т, 7Н), 570 (8, 7ТН/), 6,43 (9,
У-8,32 Гц, Ну, 6,56 (0, иИ732 Гц, Ну, 6,76 (0, 357512 Гц, 1Н), 6,955 и 78 Гц, Ну), 720-733 (т, НІ).
ИК (КВ); 3287 (г), 3086, 2932, 2868, 1687, 7058, 7406, 7368, 1334, 1297, 1267, 7218, 7769, 7707, 7042, 60776, 7,34, 552 см,
Масс-спектр(Ер); т/е 564 (М", 100).
НК Масс-спектр (РАВ); п/е для СзаНвоі13С 4:
Расчет; 264,3801; 65 Обнаружено: о64,3789,
Пример 23 із5--3Кк4акивакг о 5 -2-І2-Гидрокси-3-фенилтиометил-4-аза-5-оксо-о-(2"-метил-3"-оксифенил/)п ептидідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 7/Омг (0,1бммол) поименованного соединения Подготовки ЗЖ, 24,бмг (0,1бммол) поименованного соединения
Подготовки 98, ЗЗм'г (0,1бммол) РОСС и 22мг (0,16 ммол) НОВГ НО в 4мл тетрагидрофурана. Неочищенное вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (їмм ллпастина; зпюирующий раствор - 396 метанол в метиленхлориде), получая д4мг белой пень,
Вьіїход: 6050. 70 ів/р -719,237 (с-0,26, МЕОН).
ІН ЯМР (СОС); 6 1,09 (85, УНІ), 7,12-1,79 (т, 72Н), 1,93-2,02 (т, 2Н), 217-230 (т, 2Н), 237 (в, ЗН), 243-267 (т, 2 НН) 297 (т, 7), 342 (т, 7Н), 3,78 (т, 71Н) 07 (т, 7Н), 447 (т, ТН), 537 (т, Ну), 5,51 (бг5, НІ), б, 84 (т, 1Н), 7,06 (т, 2НУ, 7,17-7,32 (т, 4Н), 745 (т, 2НІ.
ИК (КВ); 3297, 2925, 2862, 1627, 1586, 1530, 7482, 7466, 7439, 1366, 1287, 7227, 7756, 7779, 7026, 801, 735, 689 см".
Масс-спектр(Ер); т/е 568 (М", 1700).
НК Масс-спектр (РАВ) для Сзоіз6/М3О045:
Расчет; 268,3209;
Обнаружено: 268,31982.
Пример 24 іІз5-3Кк4акивакг в 5І-2-(2-Гидрокси-3-(нафт-2-иптиометил)-4-аза-0о-оксо-о-(2"-метил-3"-гидр оксифенил)пентиІдекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 7/Омг (0,745ммол) поименованного соединения Подготовки /Б, 22мг (0,145ммол) поименованного соединения с 29 Подготовки 98, 29мг (0,145ммол) ОСС и 19мг (0,145ммол) НОВТ"НоО в 4мл тетрагидрофурана. Неочищенноеє Ге) вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя флзш-хроматографию (зпоирующий раствор - 5 - 7096 градиент ацетона в метиленхлориде), получая бомг белого твердого вещества.
Вьіход: 73590. ів/р -712,007 (с-0,25 Меон). в 3о ІН ЯМР (СОС); б 7,70 (5, УНІ), 7,715-71,80 (т, 12Н), 7,93-206 (т, 1Н), 217-228 (т, 2Н), 229 (5, ЗН), ФО 242-267 (т, 2 НУ) 294 (0, 7Н), 3067 (т, 7Н), 3,83-3,92 (т, 7Н) 4,70 (т, 7Н), 5,36 (бг5, ТН/), 5,53 (бг.5, б 1НІу), 6,79 (т, 1Н), 6,93 (т, 2Н), 727 (с, и-8,83 Гц, 1Н), 740-753 (т, ЗНУ), 7,73 (т, ЗН), 7,90 (5, НІ.
ИК (КВ); 3427, 3317 (бг), 2929, 2864, 1703, 1667, 7587, 1574, 1456, 1393, 1366, 1276, 1200, 1177, 1746 "є 7779, 1070, 1042 см'!. ю
Масс-спектр(Ер); т/е 618 (М", 100).
Анализ для Сза/!ізої3Са:
Расчет.: С, 69,98; Н, 7,67; М, 6,80.
Обнаружено: С, 69,92; Н, 772; М, 6,75. «
Пример 25 шщ с 5-2 58 57І-1-І2-Гидрокси-3-(нафт-2-илтиометил)-4-аза-о-оксо-о-(2"-меєтип-3З"-гидроксифенил) й пентип/лпиперидин-2-М-т-бутидкарбоксамид «» Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 28мг (О0,0боммол) поименованного соединения Подготовки 2Ж, 7Омг (0,0боммол) поименованного соединения Подготовки 98, 13,2мг (0,0боммол) ОСС и мг (0,0боммол) НОВГН;»;О в 2мл тетрагидрофурана. Неочищенное «сл вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (їмм лластина; зпюирую-щий раствор 2976 метанол в метиленхлориде), получая 2З3мг белой пень.
Ме. Вьход: 6350.
Ге) Ів/р 233,33" (с-0,09, МеОН). со 50 ІН ЯМР (СОС); б 1,17 (85, 9Н), 726 (т, ТН), 7,56-1,73 (т, 6Н), 219-223 (т, 2Н), 225 (5, ЗН), 242 (т, 71), 262-273 (т, 2Н), 3,71-3,19 (т, 7Н), 3,50-3,72 (т, 2Н), 470 (т, 7ТН), 4,45 (т, 7Н), 5,89 (5, 1Н),
Я» 6, 77-6,87 (т, ЗНІ), 7,00 (с, 8,65 Гц, 1Н), 743-757 (т, ЗНО), 772-7,80 (т, ЗН), 7,88 (5, НІ).
ИК (КВ): 3329, 2934, 2857, 1646, 1586, 1522, 1457, 1364, 1284, 1223, 1133, 1072, 944, 835, 811, 744, 474 см".
Масс-спектр(Ер); т/е 564 (М", 100). 29 НЕ Масс-спектр(БАВ) для СзоНаоіїзСав: (ФІ Расчет; 264,2896;
Обнаружено: 264,2916. о Пример 26 іга к-т 2-Гидрокси-3і--фекилметкл-4"-аза-о-оксо-2-(2"-метип-3"-гидроксифенил)пентил!/-4 бо -(пирид -3"-илметил)пиперазин-2-М-т- бутидкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя бомг (0,148ммол) поименованного соединения Подготовки од, 22,омг (0,748ммол) поименованного соединения
Подготовки 98, 30, омг (0, 14д8ммол) ОСС и 20мг (0,74д8ммол) НОВТ"Н2О в бмл тетрагидрофурана. Неочищенное вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (їмм бо пластина; злюирующий раствор - 396 метанол в метиленхлориде), получая б4мг белой пень. -58в-
Вьход: 7550.
ІН ЯМР (СОС); 6 1,33 (5, 9Н), 7,86 (5, ЗН), 2,30 (т, ТН), 249-298 (т, 71Н), 3,33 (т, ТН), 3,46 (т, 1Н) 4,02 (т, 7ТН), 4,46 (т, 7Н), 629 (0, 4-916 Гц, 7Н), 646 (9, и Гц, Ну) 63 (0, ин ГЦ, тн), б83( иа Гц, ІН), ТИ (т, 7Н), 7,60 (т, Ну, 7,95 (бг.5, ТН), 8,50-8,05 (т, 2НІ).
Масс-спектр(Е р); т/е 574 (М", 100).
НК Масс-спектр(РАВ); п/е для Сззі 44 МС:
Расчет; 574,3393;
Обнаружено: 574,3373,
Пример 27 із5-3кК4аквакг о ЗКУ 2-2 -Гидрокси-3і-фенип-метил-4 -аза-о-оксо-о-(2"-зтип-3З"-гидроксифенил
Іпентилпідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамида мономезилатная соль
К холодному раствору (07С) 35,7кг (000б4ммол) названого соединения Примера З в 2мкл безводного метиленхлорида добавляли по каплям 734мл (0,067ммол) 05М раствора метансульфоновой кислоть! в 75 Мметиленхлориде. Образующееся в результате реакции вещество упаривали досуха при пониженном давлений (02 -0,7 Тоіт), получая З8мг светло-желтой (неочищенной) лень,
Вьход: 9050.
ІН ЯМР (СРО); 6 097 (й и-7,39, ЗН), 7,29 (5, УНІ), 71,30-3,20 (т, 21Н), 4,00-440 (т, 2Н), 6,47 (а, 730 Гц, Ну, 6,73 (0, и 78 Гц, Ну, 6,97 (Б и Гц, тн), 775-732 (т, НІ).
Пример 28 іІз5-3кК аква ЗКУ г 2 -Гидрокси-3-фенил-метил-4-аза-о-оксо-о-(2"-метилп-3"-гидроксифени л) пентилідекагидроизохинолин-3-М-т- бутилкарбоксамида мономезилатная соль
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 27, используя 12бмг (002З3ммол) названного соединения Примера 73 в бмл безводного метиленхлорида и 240мкл (0,24ммол) с 29 70М раствора метансульфоновой кислоть! в метиленхлориде, получая 13бмг беловатой (неочищенной ) пень. Ге)
Вьход: 9590
ІН ЯМР (СОБ5О0): 6 1,12 (8, 9Н), 7,10-2,20 (т, 16Н), 260-2,75 (т, 4Н), 3,10-3,50 (т, бН), 3,60-3,70 (т,
НІ), 3,90-4,30 (т, ЗН), 6,53 (0, 7,35 Гц, Ну, 6,05 ие Гц, Ну, 6,89 (й и в2 Гц, тн),
Пример 29 З іІз5--3Кк4акивакг в 57І-2-І2-Гидрокси-3і--фенилптиометил-4 -аза-0о-оксо-9-(2"-метиленил)пентилідек (ее) агидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере /, используя Ф 7онг (0,034ммол) поименованного соединения Подготовки ЗЖ, 4,7мг (0,03З4ммол) о -топуиловой кислоть), /, Зм. «о (0ОЗаммол) ДСС и 4,7/мг (й0ОЗаммол) НОВТНІО в 2,бмл тетрагидрофурана Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (їмм пластина; зпюирующий раствор - й 7072 ацетон в метиленхлориде), получая 1бмг белой лень).
Вьход: 8450.
Іа/р -80,002 (С-0, 15) « 20 ІН ЯМР (СОС); 6 7,04 (5, 9Н/), 7,08-1,80 (т, 17), 7,93 (т, ЗН) 222 (т, 4Н), 2,44 (та, 1Н), 249 (5, з с ЗНУ, 258 (т, 7Н), 2,94 (т, 7Н), 347 (т, 7ТН/), 3,84 (т, 7Н) 4,03 (т, ТТН), 50 (т, 7Н/), 545 (бг5, НІ),
Й 712-732 (т, 7Н), 7,45 (т, 2НУ, 7,57 (0, 701 Гц, НІ), "» ИК (КВ): 3327, 2928, 2852, 1627, 1574, 1535, 1481, 1364, 1311, 1275, 1225, 1088, 737 см".
НК Масс-спектр (РАВ) для Сзоіз6/М3О055:
Расчет;: 252,3260; 4! Обнаружено: 252,3272.
Пример 30 б із5-3Кк4акивакг о 57І-2-І2-Гидрокси-3і--феєнил-тиометил-4 -аза-5-оксо-о-/3"-метип-пирид-4"-ил) (Се) /пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксзмид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя бо 1омг (0,0з4кмол) поименованного соединения Подготовки 8Ж, 6б,бомг (0,048ммол) названного соединения
Чл» Подготовки 79, 7/,7Змг (О0ОЗаммол) РСС и 4,7кг (00Заммол) НОВТНАО в 7,0мл тетрагидрофурана и їмл диметиплформамида. Вещество, лолучающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (1мм пластина; зпюирующий раствор - градиент З - 59о метанола в метиленхлориде), получая 7Омг белой пень).
Вьход: 2250. о /а/р -95,652 (050, 115). іме) ІН ЯМР (СОС); 5 7,00 (85, 9Н), 7,20-1,77 (т, 72Н), 7,99 (т, 1Н), 217 (т, 2Н), 244 (т, 5Н), 2,92 (т, 1Н), 347 (т, 7Н), 384 (т, 7Н), 4,73 (т, 7Н), 456 (т, 7Н), 0,39 (5, 1Н), 720-746 (т, 6Н/), 7,75 (с, и/-8,94 60 Гц, 1Н), 8,46 (т, 2НІ).
Ж (КВ): 3307, 2925, 2860, 1653, 1542, 1481, 1439, 1391, 1365, 1281, 1224, 1058, 1041, 738, 691, 669 см'!.
НК Масс-спектр(РАВ) для Сз1/і45/ч4С 55.
Расчет; 253,3212;
Обнаружено: 253,3222. бо Пример 31 іІз5--3Кк4акивакг в 5І-2-І2-Гидрокси-3і--фениптиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(хинолин-о -ил)пентиліде кагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 1окг (0,0З34ммол) поименованного соединения Подготовки 8Ж, б, Омг (00З4ммол) названного соединения
Подготовки 20, 7,7Змг (0О0З4ммол) РСС и 4,7мг (0ОЗаммол) НОВТ"НАО в 2мл тетрагидрофурака. Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (мм пластина; злюируюший раствор - З - 276 градиент метанола в метиленхлориде), получая 72мг белой пень.
Вьход: 7450.
Ів/р 99,90" (с-0,201). 70 ІН ЯМР (СОС); 6 0,74 (5, УНІ), 7,75-1,79 (т, 12Н) 7,97 (т, 1Н) 2,17 (т, 2Н), 2,36 (т, 1Н), 2,54 (т, 1Н) 2,90 (т, 7Н), 345 (т, 7Н), 3,99 (т, 7ТН) 416 (т, 7Н) 4,62 (т, 7Н), 529 (85, 71Н/), 718-732 (т, ЗН), 7,40-7,50 (т, ЗНО), 7,70(т, 7 НІ), 7,89 (т, 2Н), 8,17 (т, 1Н), 8,91 (т, 2Н).
ИК (КВ): 3299, 2923, 2862, 1644, 1546, 1481, 1439, 1390, 1327, 1279, 1222, 1207, 1037, 810, 735, 689 см".
НК Масс-спектр (РАВ) для СзаНізв4аО 855:
Расчет: 5893212;
Обнаружено: 289, 3237.
Пример 32
Із5-(3К4актвак, газелі г-І2-Гидрокси-3і-фенилтиометил-4-аза-2-оксо-5-(17273"74"-тетрагидро-хинолин-о"-ил)пенти лідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 78мг (О00б4ммол) поименованного соединения Подготовки ЗЖ, /,З8мг (0,бЯммол) названного соединения
Подготовки 21, 8,обмг (О0,ба4ммол) ОСС и 5б67мг (О0ба4ммол) НОВТ"НОО в 2мл тетрагидрофурана. Вещество, получающееся в результате реакций,очищали, используя радиальную хроматографию (їмм пластина; с злюирующип раствор - З - 596 градиент метанола в метиленхлориде), получая 72кг белой пень). о
Вьход: 2050. а/б 98,99 (с-0, 142)
ІН ЯКР (СОС); 6 1,29 (5, 9Н), 1,14-2,04 (т, 15Н), 2,19 (т, 2Н), 2,45 (т, 1Н), 257 (т, 1Н), 275 (т, 1Н) 2,90-3,09 (ті 2Н), 326 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н/), 3,75 (т, 7Н/), 4,01-4,14 (т, 2Н), 442 (т, 7Н), 556 (5, т 1Н), 649 (с, 47,96 Гу, 7), 6,80 (9, 740 Гц, тн), 693 (Б и Гу, тн), ЛОВ (с, и-8,39 Гу, тн), 77 о (т, 1Н), 727 (т, 2Н), 7,42 (й, 2НІ.
ИК (КВ): 3327, 2928, 2852, 1629, 1590, 1519, 1481, 1449, 1364, 1310, 1275, 1229, 1087, 738, 690 см". Ф
Масс-спектр (РАВ) для Сза!із0/М4055: (Се)
Расчет; 293,3925; ю
Обнаружено: 293,3552.
Пример 33 5-22 58 57І-1-І2-Гидрокси-3і--фенилтиометил-4 -аза-о-оксо-о-(17727,374"-тетрагидрохинолин-
Ф"-ил)пентил/!-4--(пирид-3"-илметил)пиперазин-2-М-т-бутилкарбоксамид « 20 К охпажденному раствору (-107С), содержащему 4омг (0,10ммол) посименованного соединения Подготовки з 6Б, 7дкг (0,70ммол) 7,2,3,4-тетрагидрохинолин-о-карбоновои кислоть, З0Окг (0,30ммол) тризтиламина и 74кг с (0, 7б0ммол) НОВТ"НАО в 2мл безводного тетрагидрофурана, добавляли 22мг (0,17 мол) СС. Получившуюся :з» реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 24 часов при комнатной температуре и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Зтот остаток повторно растворяли в зтилацетате и 15 фильтровали через целит. Фильтрат затем зкстрагировали последовательно насьіщенньм бикарбонатом сл натрия (дваждь) и солевьм раствором, вьисушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при лониженном давлении. Неочищенньй материал очищали, используя радиальную хроматографию (їмм (22) ллпастина; зпюирующий раствор - 2,5 - 576 градиент метанола в метиленхлориде), получая ЗЗмг беловатой лень). с Вьход: 6250.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,29 (5, 9Н/), 7,79-1,97 (т, 2Н), 2,26-3,00 (т, ТТН), 3,20-3,50 (т, 9Н), 3,95-4,05 (т, со 1Н) 423-435 (т, 7Н), 643-662 (т, 2Н), 689 (6 их Гу, НУ Ят2-7,35 (т, бН), 747 (ил Гу, 2Н), ї» оГ-Й ТО (т, 2Н), 8,50-8,58 (т, 2НІ).
Масс-спектр(Рр); т/е 6317 (М", 700).
Пример 34 255-225
З И-1-42-Гидрокси-3і--фениптиометил-4 -аза-0о-оксо-5-(хинолин-о"-ил)пентил/-4-(пирид-3"-ил-метил)пипера
Ф, зин-2-М-т-бутилкарбоксамид ко Названное соединение попучали из Примера 33.
Вьжход: 7Змг беловатой пень, 60 ІН яЯКР (СОС); 6 7,18 (5, 9Н) 227-2,90 (т, 9Н), 3,17-3,60 (т, 5Н), 407-4,19 (т, 1ТН), 4,40-4,55 (т, 1Н) 4,75-4,95 (т, 7Н) 690-768 (т, 77Н), 8,76 (0, 48.7 Гц, 7), 8,48-8,60 (т, 2Н), 8,80 (9, 4-84 Гу,
НІ), 8,89-8,97 (т, ТН).
Масс-спектр (ЕР); п/е 527 (М", 100).
Пример 35 бо геї 2 558 57І-1-І2-Гидрокси-3і--фенилтиокетил-4-аза-2-оксо-5-/3"-метилп-пирид-4"-ип/)/пентил/-4- (пирид-3"-илметил)пиперазин-2-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 20,Змг (0,748ммол) названного соединения ЛПодготовки 179, /Омг (0,748ммол) поименованного соединения
Подготовки 19, З'мг (0,14вммол) ОСС и 20мг (0,74вммол) НОВТ"Н2О в тетрагидрофуране, содержащем б2гмл тризтиламина. Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (2мм пластина; зпюирующий раствор - 25 - 7596 градиент метанола в метиленхлориде), получая 48мг белой пень,
Вьход: 2550.
ІН ЯМР (СОС); 6" т/23 (5, 9Н), 2,30-2,90 (т, 12Н), 3,16-3,50 (т, ОН), 4,02-4,10 (т, 1ТН), 4,30-4,42,41 170. (т, 71), 4,85 (бг.5, ТН), 6,90-7,60 (т, ТОН), 8,38-8,57 (т, ЗН).
Масс-спектр (ЕАВ/); т/е 591,4 (М", 100).
Пример 36 із5-3Кк4акиваког о 5І-2-І2-Гидрокси-3і--фенилметил-4-аза-5-оксо-о-І2"-метип-3"-Н-(метипсульф онил)аминофенил//пентилідєкагидроизохинолин-3-М-Т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 7/Ому (0,17мкол) поименованного соединения Подготовки 78, 4Омг (0, 17кмол) названного соединения Подготовки 22, Зомг (0017ммол) РСС и 2Змг (00717ммол) НОВТНА.О в 2мл безводного тетрагидрофурана. Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (2мм пластина; злюирующий раствор - 7 - 576 градиент метанола в метиленхлориде), получая /2кг беловатого твердого вещества.
Вьход: 6950.
ІН ЯМР (СОС); 0 7,74 (5, 9Н), 7,19-238 (т, 19Н), 2,50-2,70 (т, 2Н), 2,92-3,06 (т, 4Н), 3,43-3,55 (т, 1Н) 401-410 (т, ТТН), 4,58-4,70 (т, 7Н), 566 (5, 7Н/), 6,37 (рг5, НН), 682-693 (т, 2Н), 7,70-7,39 (т,
НІ), 7,48 (0, 48,16 Гц, ТТН). с
ИК (КВ); 3697, 3600-3300 (бг), 2929, 2866, 7672, 7603, 1573, 7455 7393, 7368, 1327, 1277, 7154, 1047, о 972, 909, 877 см".
Масс-спектр (ЕР); т/е (М", 100).
Пример 37 із5-3Кк аква -2-І2-Гидрокси-3'і--фенилметилп-4-аза-2-оксо-о-172"7374"-тетрагидрох т инолин-5"-ил//пентил/ дєкагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид (ее)
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя 18,бкг (О0,046ммол) поименованного соединения Подготовки 75Б, 8,74мг (0,б4бммол) названного соединения о
Подготовки 20, 9,48кг (0,046ммол) РСС и 6,2'їкг (0О0,б4бммол) НОВТ"Н?іО в 2мил безводного тетрагидрофуранаї «о
Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (ММ пластина; зпюирующий раствор - 2 - 596 градиент метанола в метиленхлориде), получая 7 кг лень). о
Вьіїход: 43590.
ІН ЯМР (СОСІ); 6 1,20 (5, 9Н), 7,25-2,02 (т, 15Н), 228 (т, 2Н), 246-2,70 (т, ЯН), 2,99 (т, 2Н), 321 (т, 7НІ), 3,35 (т, ТН), 3,98 (т, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 5,75 (бг.в, ТН), 6,38 (т, ЗН), 6,83 (6 1), 721-733 (т, ОН), « 20 Пример 38 з с іІзо-(Зк аква 5 І-2-І2-Гидрокси-3-фенилтиометил-4 -аза-о-оксо-5-/67-метил-(17278374 "-тетрагидрохинолин-о"-ил//лентил/ декагидроизохинолин-3-М-т- бутилкарбоксамид :з» Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя том (0,03оммол) поименованного соединения Подготовки Ж, б, омМг (0,03оммол) б-метил-1,2,3,4-тетрагидро-о-хинолинкарбоновой окислоть, /,7омг (00З5ммол) РСС и 4,7мг (003Бммол) сл нОовгНнІО В гмл тєтрагидрофурана и 7мл диметилформамида. Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (1їмм пластина; злюирующий раствор - 3 - 596
Ме, градиент метанола в метиленхлориде), получая 72,2мг белого твердого вещества. со Вьход: 6050.
НК Масс-спектр(РАВ) для Сзвії4;МаСз5: бо Расчет: 603,3369;
Ї» Обнаружено: 603, 3384.
Пример 39 із5-3Кк4акивакг о 5 І-2-І2-Гидрокси-3і--фенилтиометил-4 -аза-о-оксо-о-І27,6"-диметил-3"-гидр оксифенил/пентил)декагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 7, используя (Ф; 20кг (О,б4бммол) поименованного соединения Подготовки Ж, 717,53кКг (0,0694ммол)
ГІ 2,6-диметил-З-гидроксибензойной кислоть,, 9,04мг (0,046бммол) РСС и 6б.2бмг (0, 04бммол) НОВТН;АО в Змл тетрагидрофурана. Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную во хроматографию (1мм пластина; зпюирующий раствор - 496 метанол в нетиленхлориде), получая 74мг белого твердого вещества.
Вьход: 2250.
НК Масс-спектр (РАВ) для Сззі148/3О045:
Расчет; 282,3375; 65 Обнаружено: 282,3373,
Пример 40 как І М-т-Бутип-2-І2--гидрокси-3і-фенилметил-4 -аза-0о-оксо-о-(2"-метил-3"-гидроксифенил/)пе нтил/бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 40, используя 100мг (0029ммол) поименованного соединения Подготовки 24Г, 44мг (0029ммол) посименованного соединения
Подготовки 238, бомг (0,29ммол) РСС и З9мг (0,29ммол) 1-гидроксибензотриазола моногидрата (НОВТ"Н2О) в 4мл безводного тетрагидрофурана. Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (дим пластина; злюирующий раствор - 2 - 596 градиент метанола в метиленхлориде), получая 28мг белого порошка. 70 Вьход: 4250. ів/р 2,347 (с-3,4, МеонН)
ІН ЯМР (СОзОр); 6 1,47 (85, ОН), 1,88 (5, ЗН/), 2,70-2,80 (т, ТН), 2,95-3,10 (т, ЗН), 3,25-3,30 (т, 1Н), 385-395 (т, 7 НН) 435-445 (т, 7Н) 4,84 (5, 7Н/), 6бБ-658 (т, 7ТН) 674 (9, 4-80 Гц, тн), 6,94 (ї, ав Гц, Ну, 7 715-745(т, ТТН).
ИК (СН); 3580, 3550-3100 (г), 2929, 2865, 7662, 7596, 7027, 7472, 7455, 7394, 7368, 7293, 7157, 7047, 879, 839 см'!.
Масс-спектр(Ер); 475 (М", 100).
НК Масс-спектр (РАВ); п/е для СовіїзвМ5Оа;
Расчет; 475,2597;
Обнаружено: 475,2610.
Пример 417 ік І М-т-Бутип-2-І2--гидрокси-3і-фенилметил-4 -аза-0о-оксо-о-(2"-метил-о"-гидроксиметилфен ил) пентил/бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 40, используя с ом (0028ммол) поименованного соединения Подготовки 24Г, бомг (00,28ммол) поименованного соединения Ге)
Подготовки 27Б, 58мг (02в8ммол) ОСС и Звмг (02дммол) НОВТ'НО в 2мл тетрагидрофурана, содержащего
Огмил диметилформамида. Неочищенньй продукт очищали, используя радиальную хроматографию (2мм пластина; зпюиру-ющий раствор - 470 метанол в метиленхлориде), полпучая 64,бмг желаємого названного соединения. в
Вьіход: 4796. со
Ів/р -0,0037 (с-7,02, МЕОН).
ІН ЯМР (СОС); б 1,44 (5, 9Н), 7,98 (5, ЗН), 270-285 (т, ТТН), 3,00-3,12 (т, 2Н), 325-3,35 (т, ІН), Ф 3,85-3,97 (т, 7 НІ), 4,00-4,70 (т, 2Н), 4,35-4,46 (т, 1), 4,50 (5, 2НІ), 6б,98-7,43 (т, 77), 8,06-8,78 (т, ТН) (Се)
Масс-спектр(Е р); т/е (М 1, 490). ю
Анализ для Сзріїзв/М2Са:
Расчет: С, 73,74, Н, 743; М, 5,02;
Обнаружено: С, 74,00; Н, 749; М, 5,68.
Пример 42 « 20 ік І М-т-Бутип-2-І2--гидрокси-3-нафт-2-ил-тиометил-4 -аза-о-оксо-9о-(2"-метил-3"-аминофен - с ил) пентил/бензамид
К холодному раствору (072) 5Омг (0,72ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д в 2,0мл :з» диметилформамида добавляли 22мг (0,74ммол) 2-метил-3З-аминобензойной кислоть!, 1бмг (0,12ммол) НОВТ, 22мг (О0,12ммол) ЕрС и 0,087мл (0,о8ммол) тризтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивали при
ОС в течение приблизительно одного часа и затем в течение шестнадцати часов при комнатной температуре. сл Реакцию останавливали добавлением водь;б и реакционную смесь зкстрагировали зтилацетатом.
Образовавшиеся слои разделяли и органический слой вьисушивали, фильтровали и упаривали при пониженном ме) давлении до получения неочищенного остатка. Зтот остаток очищали, используя флзш-хроматографию о (зпюирующий раствор - 3976 метанол в метиленхлориде), получая о2мг белого твердого вещества (т.п. 7105-1066), (ее) Вьход: 8050.
Т» ІН ЯМР (СОС) 5 7,89 (85, ТН), 775 (т, ЗН), 740 (т, 7Н), 6,86 (й 4-90 Гу, тн), 6,12 (5, тн), 593 (5, 7Н) 67 (т, 7Н), 02 (т, 7Н), 368 (бг5, 2Н), 357 (т, ЗН) 372 (5,5 2Н), 3,04 (до, и-134, 707 Гу, 1Н), 2,92 (ас, и-13,4, 3,3 Гц, 1Н), 2,23 (5, ЗНІ), 7,50 (5, 9УН) ик (КВ): 3304, 3068, 17/33, 1516, 1321, 1221, 1076, 746 см". о Анализ для Сззіїз»/ММ3С 395;
Расчет.: С, 77,82 Н, 6,77; М, 7,06; ко Обнаружено: С, 77,54; Н, 6,83; М, 7,32.
Пример 43 60 ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-илп-тиометил-4 -аза-о-оксо-о-(2"-метил-3"-М(метил) амино-фенил) пентил / бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 100кг (0О0,23ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д в 2,Омл диметилфор-мамида, 42мг (0,2бммол) названного соединения Подготовки 28, З2мг (02Зммол) НОБТ, 4омг (02З3ммол) ЕРрС и 0,1бмл (1,20ммол) 65 тризтиламина. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 296 метанол в метиленхлориде), получая 102мг белого твердого вещества (т.п. 177 -11376),
Вьіход: 76590.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,89 (8, 1), 775 (т, 2Н), 752-721 (т, 9Н), 7,00 (5 и-7,9 Гц, НІ), 6,62 (й 4-74
Гу, тн), 647 (с, 9 Гу, 7Н), 609 (а, и Гц, 7) 597 (5, 7Н) 448 (т, 7Н) 407 (т, 7Н), 3,69 (5,
ТНу, 3,50 (т, 2НІ), 3,07 (т, 2Н), 2,85(5, ЗН), 2,75 (5, ЗНІ), 1,45 (5, 9НІ).
Анализ для Сза!з6М3С 35.
Расчет.: С, 77,67, Н, 6,89; М, 7,37;
Обнаружено: С, 71,92; Н, 6,74; М, 742.
Пример 44 70 ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(2"-хпор-3"-аминофени л/)пентил/бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 100мг (0О0д2З3ммол)поименованного соединения Подготовки 29Д в 2,бмл диметилформамида, 48мг (0,28ммол) 2-хпор-3З-аминобензойной кислоть, З2гмг (02Зммол) НОВТ, 45мг (02З3ммол) ЕБРС и 01бмл (1,20ммол) 75 тризтиламина. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 296 метанол в метиленхлориде), получая 97мг белого твердого вещества (т.п. 7107-1086),
Вьіход: 72590.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,89 (8, 1Н), 778 (т, 2Н), 761-723 (т, 9Н), 6,95 (5 и-78 Гу, ТН), 6,78 (т, 1Н), 602 (й, 47,9 Гц, 7Ну), 605 (9, и-6б0 Гц, тн) 592 (5,5 7), 457 (т, ТН) 427 (85, 2Н), 16 (т, 7Н), 3,57 (т, 2Н), 3,07 (т, ЗН), 7,49 (5, УНІ).
Анализ для СзоіїзаСІМ50 55:
Расчет.: С, 66,77, Н, 5,95; М, 729;
Обнаружено: С, 66,85; Н, 6,06; М, 742.
Пример 45 с ігкяаг Ка І-М-т-Бутил-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-иптиометил-4-аза-о-оксо-5-(2"-бром-3"-аминофенил о ) пентилп/бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 100мг (02З3ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д в 2,О0мл диметилформамида, б'мг (0,28ммол) 2-бром-З-аминобензойной о кислоть, З2мг (02Зммол) НОВТ, 45мг (02З3ммол) ЕБРС и 0716мп1,2Оммол) тризтиламина. Неочищенньій остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпоюоирующий раствор - 296 со метанол в метиленхлориде), получая 102мг белого твердого вещества (т.п. 110 -11276),
Вьход: 7195. (2)
ІН ЯМР (СОС); 6 7,88 (85, Т1Н), 778 (т, 2Н), 760-725 (т, 9Н), 6,95 (5 и-78 Гу, ТН), 6,78 (т, 1Н), Ге 602 (й, ил 9 Гц, Ну) б (а, 67 Гу, тн), 590 (5,5 7), ог (т, 71Н) 427 (85, 2Н), 75 (т, 7Н), 3,50 39 (т, 2Н), 3,00 (т, ЗН), 7,49 (в, 9Н). о
Анализ для СзоіїзаВІМа5О 55:
Расчет: С, 67,93, Н, 5,02; М, 6,77;
Обнаружено: С, 61,82; Н, 5,83; М, 6,63. «
Пример 46 З 50 ік М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(2"-метил-3"-гидрокси с фенил) пентил/бензамид з» Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 7омг (О0,18ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д в 2Омл диметилформамида, З2мг (02тммол) поименованного соединения Подготовки 238, 24мг (0,18ммол) НОВТ, Зам/ (0, 7дммол) ЕРС и 0,12мл (0,88ммол) тризтиламина. Неочищенньй остаток очищали, используя флазш-хроматографию (зпюирующий раствор - 790 і-й метанол в метиленхлориде), получая о2мг белого твердого вещества (т.п. 7719-1207)
Ге») Вьход: 2350. с ик (КВ): 3297, 1636, 1518, 1284, 1221, 1073, 746 см'!.
ІН ЯМР (СОС); б 7,90 (8, ТН), 7,76 (т, ЗН), 748 (т, бН), 6,79 (т, 4Н), 6,52 (0, 92 Гу, тн), 623 бо (5, 7), 692 (55 7), 450 (т, 7Н) 4,02 (т, 7Н), 349 (т, ЗН) 3,03 (да, и -1713,4, 702 Гу, 7Н) 2,97 (90,
Їх» 73,4, 3,4 Гц, ТН), 2,25 (5, ЗНІ), 7,49 (5, УНІ).
Анализ для Сззіїзв/М2С45;
Расчет.: С, 77,79; Н, 6,52; М, 5,03;
Обнаружено: С, 70,95; Н, 6,59; М, 4,87.
Пример 47 (Ф) ік І М-т-Бутип-2-І2--гидрокси-3-нафт-2-ил-тиометил-4 -аза-о-оксо-9о-(2"-метил-о"-аминофен ко ил/)пентил/бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя во 100мг (О0023ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д в 2,0мл диметилфор-мамида, 44мг (0,28ммол) названного соединения Подготовки 29, З2мг (02Зммол) НОВТ, 4бмг (02дЗммол) ЕРрсС и 0,1бмл (1,20ммол) тризтиламина. Неочищенньй остаток очищали, используя флазш-хроматографию (зпюирующий раствор - 290 метанол в метиленхлориде), получая 107мг белого твердого вещества (т.п. 106 -10776),
Вьход: 7950. 65 ІН ЯМР (СОС) 5 7,89 (85, 1), б (т, ЗН), 740-725 (т, 7Н), 6,85 (5 4-90 Гц, тн), 6,62 (й, 477
Гц, тн), 643 (9, 4-90 Гу, 7Н), 608 (9, и Гц, тн), 5589 (5, 7Н), 57 (т, 7Н) 402 (т, 7Ну), 3,70
(бг5, 2НІ), 3,50 (т, ЗН), 3,04 (аа, и-13,3, 10,71 Гц, 1Н), 2,92 (ас, и-13,3, 32 Гц, 1), 227 (5, ЗНІ), 7,50 (5, 9Н).
Анализ для Сззії3»7М3С 395.
Расчет.: С, 77,82 Н, 6,77; М, 7,06;
Обнаружено: С, 77,64; Н, 6,93; М, 7,45.
Пример 48 ід к-гкЗ57І-М-т-Бутип-2-І2--гидрокси-3-нафт-2-ил-тиометил-4-аза-9-оксо-о-(2"-метил-3"-гидроксиф енил) пен тил/-1-нафтиламид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 70 100мг (0027ммол) поименованного соединения Подготовки 267! в 2,бмл диметипформамида, Зомг (0,23ммол) поименованного соединения Подготовки 238, 29мг (0,2'ммол) НОВТ, 40Ом/ (0О0,2'ммол) ЕРрС и 0, 1омл (7, 10ммол) тризтиламина. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 7,596 метанол в метиленхлориде), получая 10бмг белого твердого вещества (т.п. 1715-7177),
Вьход: 8250.
ІН ЯМР (СОС); б 7,90 (8, ТН), 7,76 (т, 2Н), 753-724 (т, ТТН), 6.85 (5 и-76 Гу, ТН), 6,73 (т, 1Н), 6,63 (9, и Гц, Ну) бо (да, и2 Гц, тн) то (5, НО) 090 (5, Ну), 460 (т, 7Н), 409 (т, 7), 248 (т, 2НІ), 3,70 (ас, иИ-12,9, 9,7 Гц, 1Н), 2,88 (00, 72,9, 3,2 Гц, ТНІу), 2,73 (5, ЗНІ), 7,46 (5, УНІ).
Анализ для Сз;Нізвм2С45;
Расчет: С, 73,24; Н, 6,37; М, 4,62;
Обнаружено: С, 73,46; Н, 6,70; М, 4,35.
Пример 49 іга 3' 5) -М-т-Бутил-2-І2--гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4-аза-2-оксо-5-(2"-хпор-3"-аминофенил
Іпентил)-1-нафтиламид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя «с 700мг (02'ммол) поименованного соединения Подготовки 26Г в 2,б0мл диметипформамида, З9нг (0,2З3ммол) о 2-хпор-3З-аминобензойной кислоть, (29мг (02іммол) НОВ7, 40мг (02'іммол) ЕБЕРС и 07бмл (1,70ммол) тризтиламина. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 7,596 метанол в метиленхлориде), получая 97мг белого твердого вещества (т.п. 7710-1727),
Вьход: 7450. «І
ІН ЯМР (СОС); 6 7,90 (85, 1), 7,87 (т, ЯН), 775-721 (т, 9Н), 6,95 (2 и-78 ГЦ, тн), 6,75 (т, 1Н), со 6,57 (а, 82 Гц, тн) 612 (9, 459 Гц, 7Н), 595 (55 71Н), 00 (т, НН), 427 (5,5 2Н), 4,75 (т, 7Н), 3,57 (т, 2НІ), 3,00 (т, ЗНІ), 7,49 (5, 9Н). (2)
Анализ для СзвіїзвСІМ5О 55: со
Расчет.: С, 69,05; Н, 5,79; М, 6,77;
Обнаружено: С, 69,21; Н, 5,85; М, 6,54. Іо)
Пример 20 ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-илп-тиометил-4 -аза-0-оксо-5-(3"-аминофенил)пентил/ бензамид «
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 1700мг (й02Зммол) поименованного соединения Подготовки 29Д в 2,бмл диметклфор-мамида, Зв8мг (0,28ммол) - с З-аминобензойной кислоть, З2гкг (0023ммол) НОВТ, 4бмг (0,2З3ммол) ЕРС и 0б,7бмл (1,20ммол) тризтиламина. "» Неочищенньій остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 290 метанол в " метиленхлориде), получая 90мг белого твердого вещества (т.п. 101- 10276),
Вьход: 7250.
ІН ЯМР (СОС); іа 787 (8, 1), 778 (т, 2Н) 761-722 (т, ТОН), 6,96 (С, 7,7 Гу, тн), 6,76 (т, 1Н), і-й 602 (й, ил Гц, тн) 604 (9, б Гц, Ну) 097 (55 71 жо т, 7Н), 420 (5, 2Н), 475 (т, 7Н), 3,50
Ге»! (т, 2Н), 3,07 (т, ЗН), 7,49 (в, УНІ).
Анализ для Сзозв/ї3С 35. іш Расчет: С, 70,95; Н, 6,57; М, 7,76; бо о Обнаружено: С, 71,21; Н, 6,72; М, 7,72.
Пример 57
Т» ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(3"-гидроксифенил/пент ил/бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 29 вОМг (О,72ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д в 2,бмл диметилформамида, 2Омг (0, 74ммол)
ГФ) З-гидроксибензойной кислоть!, 16бмг (0, 12ммол) НОВТ, 22мг (0, 12ммол) ЕРС и 0,087мл (0,58ммол) тризтиламина.,
Неочищенньй остаток очищали, используя флазш-хроматографию (зпюирующий раствор - 50976 зтилацетат в о гексане), получая Збмг белого твердого вещества (т.п. 125-12876),
Вьход: 2750. бо ІН ЯМР (СОС); 6 7,87 (8, ТТН) З (т, ЗН), 720-750 (т, 7Н), 6,95-7,15 (т, 4Н), 6,80 (т, тн), 6,80 (т, 7Н/), 6,50 (5, 7Н), 6,30 (т, 7Н), 5,95 (5, 7Н), 4,53 (т, 7Н) 470 (т, 7Н), 345 (т 2Н), 3,03 (до, и-13,4, 10,5 Гц, 1), 2,90 (до, 4 -173,4, 3,0 Гц, ТІ), 7,46 (5, УНІ).
НК Масс-спектр для СзоіїзаМ5С45:
Расчет; п/е 675,1294; 65 Обнаружено: т/е 675, 73711.
Пример 92 (Ек-їгк35І-М-т-Бутил-2-І2-Гидрокси-3-нафт-2-ил-тиометил-4-аза-9-оксо-о-(2"-метилфенил)пентил/ бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 2Омг (0,172ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д в 2,Омл диметилфор-мамида, 79мг (0, т4ммол) 2-метилбензойной кислоть!, 1бмг (0,12ммол) НОВТ, 22мг (0,12ммол) ЕРС и 0, 087мл (0,28ммол) тризтиламина.,
Неочищенньй остаток очищали, используя флазш-хроматографию (зпюирующий раствор - 4090 зтилацетат в гексане), получая ЗЗмг белого твердого вещества (т.п. 85-87), 70 Вьход: 2250.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,89 (0, и-т,0 Гу, тн), 776 (т, ЗН), 775-752 (т, 11), 702 (5 74 Гу, тн), 648 (45 490 Гц, 7Н), 608 (9, б ГЦ, Ну), 589 (5, 7Н), 53 (т, 7Н) 02 (т, 7Н), 348 (9, 68 Гц, НІ), 3,00 (да, 73,4, 102 Гц, Ну), 2,92 (09, и-13,4, 3,6 Гу, 1), 2,46 (5, ЗНІ), 17,45 (5, 9Н).
НК Масс-спектр для Сззіїзв/М5С35:
Расчет; т/е 673,7501;
Обнаружено: т/е 673, 1504.
Пример 53 ігк-2г2 Кк з 57І-М-т-Бутил-2-І2--гидрокси-3-нафт-2-ил-тиометил-4-аза-о-оксо-5-(2"-метил-3" о"диаминофенил)пентил/б 2о ензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 2О0мг (О0,72ммол) посименованного соединения Подготовки 29Д в 2Омл диметипформамида, 2Змг (0,74ммол) 2-метил-3,2-диаминобензойной кислоть!, 1бмг (0,12ммол) НОВТ, 22мг (0,12ммол) ЕРС и 008'мл (0,о8ммол) тризтиламина. Неочищенное масло очищали флзш-хроматографией (зпюирующий раствор - 596 метанол в. сч
Мметиленхлориде), получая 28мг беловатого порошка (т.п. 125-128), о
Вьход: 4250.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,90 (а, и/-т2 Гц, тн) ЯЙЙ (т, З), 720-753 (т, ТОН), 6,35 (0, и- 93 Гу, тн), 6,75 (бгт, 7ТН), 6,07 (9, 27 Гц, Ну) 592 (55 71), 583 (9, 2 Гц, ТН), БО (т, 7Н), 3,96 (т, НІ), 3,00 (т, 4Н), 3,03 (09, и-13,4, 102 Гц, 1Н), 2,97 (90, 73,4, 3,5 Гц, тн), 2,70 (5, ЗН), 7,47 (5, УНІ). «
НЕК Масс-спектр для Сззіїзв/М4С 39: со
Расчет; т/е 703,17179;
Обнаружено: т/е 703,17383. б»
Пример 54 со ігКк- (КІ М-т-Бутил-2-І2--гидрокси-3'--нафт-2-ил-тиометил-4 -аза-5-оксо-о-(272"-дихлорфенил)пентил/бензамид іс)
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 7омг (0,7д8МммМол) поименованного соединения (Подготовки 29Д в 7,б0ил диметилфор-мамида, 4Омг (0,2'ммол) 2,3-дихпорбензойной кислоть!, 24мг (0, 78ммол) НОВТ, Замг (0, т7д9ммол) ЕРС и 0,172мл (0,88ммол) тризтиламина., «
Неочищенное масло очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 25-0096 градиент зтилацетата в гексане), получая 7/2мг белого твердого вещества (т.п. 716-119), т с Вьіход: 74965. "» ІН ЯМР (СОС); 6 7,90 (8, тн), 7ИБ (т, ЗН) 720-752 (т, 9Н), 7,13 (09, и-7,9, 12 Гу, тн), 7,00 (5 " ай, 8 Гц, ТТН), 6, ба (9, 4-99 Гц, 7Н), 588 (бг5, 7) 02 (т, 7Н), 03 (т, 7Н/), 3,50 (9, 60 Гц, 2Н), 3,00 (т, 2НІ), 17,44 (5, 9Н). сл 45 Анализ для Сзоіїз5СІ» МС;
Расчет: С, 64,53, Н, 542; М, 4,70;
Ге») Обнаружено: С, 64,54; Н, 5,50; М, 4,73.
Пример 55 і граки 3'5І-М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ил-тионетил-4-аза-5-оксо-б-(2! о 20 -хпор-5"-аминофенил)пентилібензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя т» 7омг (О0,18ммол) посименованного соединения Подготовки 29Д в 7,0мл диметилформамида, Збмг (02тммол) названного соединения Подготовки 29, 24мг (0,78ммол) НОВ, Замг (0,7д8ммол) ЕРрсС и 0,172мл (0,88ммол) тризтиламина. Неочищенное масло очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 5096 29 зтилацетат в гексане), получая 90мг белого твердого вещества (т.п. 109 - 11076),
ГФ) Вьход: 9050. т ІЯМР (СОС); б 7,89 (5, 1) 775 (т, ЗН), 721-752 (т, ТОН), 704 (0, 8,3 Гу, тн), 6,73 (т, 1Н), 6,05 (т, 2НІ), 5,92 (бг.5, НІ), 4,00 (т, НІ), 3,99 (т, 1Н), 3,52 (0, 456 Гу, 2Н), 3,02 (т, 2НІ), 7,45 (5, 9Н). во Анализ для СзоіїзаСІМ50 55:
Расчет.: С, 66,77, Н, 5,95; М, 729;
Обнаружено: С, 66,94; Н, 6,34; М, 6,92.
Пример 56 ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(2"-хпор-3"-гидроксиф б енил) пентил/бекзамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя
7омг (О0,18ммол) посименованного соединения Подготовки 29Д в 7,0мл диметилформамида, Збмг (02тммол) названного соединения Подготовки 74, 24мг (0,78ммол) НОВ, Замг (0,7д8ммол) ЕРрсС и 0,172мл (0,88ммол) тризтиламина. Неочищенное масло очищали, используя флзш-хроматографию (зпоирующий раствор - 25 - 2026 градиент зтилацетата в гексане), получая /7мг белого твердого вещества (т.п. 704 - 10576),
Вьіход: 77790
ІН ЯМР (СОС) 5 7,90 (а чо пр, тн), Я (т, ЗН), 779-752 (т, 8Н), 7,00 (т, 2Н), 6,87 (т, ІН), 6,64 (9, 9 Гц, тн), 5589 (5, ТН), 402 (т, 7Н), 4,04 (т, 7Н/), 3,50 (9, и 67 Гц, 7), 3,05 (99, 183,4, 10,2 Гц, 2Н), 2,94 (09, 13,4, 3,6 Гц, НІ), 1,45 (5, 9Н). 70 Анализ для Сзонзза СІ Саб:
Расчет.: С, 66,59; Н, 5,76; М, 4,85;
Обнаружено: С, 66,64, Н, 5,90; М, 4,93.
Пример 57 ік І М-т-Бутип-2-І2--гидрокси-3-нафт-2-илп-тиометил-4 -аза-о-оксо-о-(изохинолин-о"-ил)пент 175 илі-Фензамид
К раствору 040г (009б5ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д и їЗамкло (1,22ммол)
ЛМ-метилморфолина в 7дмл тетрагидрофурана добавляли 045г (1,3дммол) поименованного соединения
Подготовки ЗОВ. Реакцию проводили в течение приблизительно 8 часов, после чего реакционную смесь разбавляли зтилацетатом. Образовавшиеся спои разделяли, и органический спой промьівали поспедовательно вВОодДОой и солевьм раствором и затем концентрировали, получая неочищенньй материал. Зтот неочищенньй материал очищали, используя флазш-хроматографию (диоксид кремния; зпюирующий раствор - 496 метанол в метиленхлориде), получая 0,о3г белого твердого вещества (т.п. 109 - 17276),
Вьіход: 97590.
ІН ЯМР (СОС); б 9,19 (85, ТН), 8,50 (0, на, б Гу, тн), 823 (0, 5,9 Гу, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7/в(т ЮА
ЗН) 7об(т, ЗН) 743 (т, ЗН) 732 (т, 2Н), 724 (т, 7Н/), 6,88 (9, 90 Гц, 7), 6,05 (бг5, 7Н), 593 (5) (5, НУ, 4,64 (т, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 3,57 (0, 6,3 Гц, 2Н), 3,01 (т, 2НІ), 7,40 (5, 9Н).
ИК (неразбавленньй тонкий слой); 3428, 3019, 2978, 1647, 1514, 1215, 758 см".
НЕ Масс-спектр для Сзвіїзв/х3С 39: (МН);
Расчет: 5782477; З
Обнаружено: 578,2468. со
Анализ для Сзвіїзв/3С3570,17 СН»оСів:
Расчет: С, 77,33; Н, 6,02; М, 7,170; 5, 5,41; о
Обнаружено: С, 71,35; Н, 6,00; М, 7,09; 5, 5,44. Ге)
Пример 58 ік М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(1727374"-тетраг о идроизохинолин-о"-ил)пентил/бензамид
К раствору 0,757 (02бммол) названного соединения Примера 57 в бмл уксусной кислоть! добавляли 0,08г (1,27ммол) цианборгидрида натрия. Реакцию проводили в течение приблизительно 7 часа, лосле чего ее « останавливали добавлением насьшщенного раствора бикарбоната натрия Желаемое соединение затеи зкстрагировали, используя зтилацетат, и органическиє зкстракть! промьвали последовательно водой и З с солевьм раствором и затем упаривали при пониженном давлениийи до полпучения лень. Зту пену очищали, з» используя флзш-хроматографию (диоксид кремния; зпюирующий раствор - 496 метанол в метиленхлориде), получая 0,10г белого аморфного твердого вещества (т.п. 197 - 19925),
Вьіход: 66 95. сл 395 ІН ЯМР (СОС); 6 7,85 (5, Т1Н), 775 (т, ЗН), 750-720 (т, 7Н), 7,06 (т, 1ТН), 6,95 (т, 2Н), 6,59 (й, 97 Гц, тн), 602 (5, 7Н), 448 (бг5, 7), 4,00 (бг5, ТТН), 398 (5, 2Н), 345 (т, 2Н), 3,07 (8, НІ),
Ге) 2,98 (а, и-6,0 Гц, ЗН), 2,89 (т, ЗНІ), 7,44 (5, 9Н), ОН не наблюдали.
ИК (неразбавленньй тонкий слой); 3478, 3287, 3019, 1632, 1576, 1215, 756; се) ; М
НК Масс-спектр для Сзвії40/ї3С 35: 0070 расчет; вва 2790;
ГТ» Обнаружено: 282,2792.
Анализ для Сзвіїзв/ї3С35 70,17 СН.Сі»;
Расчет: С, 70,85, Н, 6,65; М, 7,05; 5, 2,38;
Обнаружено: С, 70,85; Н, 6,74; М, 7,16; 5, 5,42.
Пример 59
ГФ) ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3--нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-/2-К(іметил)
ГФ -7727374"-тетрагидроизохинолин-2"-ил)пентилп/бензамид
К горячему раствору (607С) 0,77 (О0,19ммол) названного соединения Примера 57 в Змл тетрагидрофурана во добавляли 2Змг (1,40ммол) боргидрида натрия и /5бмкл муравьиной кислоть! После приблизительно 7 часа реакцию останавливали добавлением насьшщенного раствора бикарбоната натрия. Желаемое соединение зкстрагировали, используя зтилацетат, и органические зкстракть! промьівали последовательно водой и солевьм раствором и озатем концентрировали, лолучая лпену. Зту лпену очищали, используя флзш-хроматографию (диоксид кремния; зпюирующий раствор - 5706 метанол в метиленхлориде), получая 0,05г белого аморфного твердого вещества (т.п. 170 - 17376), бо Вьход: 44590.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,86 (85, 1), Я ИБ (т, ЗН), 750-720 (т, ЯН), 7,00 (т, ЗН), 6,46 (2, 4-90 Гу, тн), 6,73 (0,0 450 Гц, 7Н) 596 (5, 7Н) 445 (т, 7Н), 3,97 (т, 7Н) 3,04 (5, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 3,20-2,90 (т, 4НІ, 2,609 (6 4559 Гц, 2Н), 2,40 (5, ЗНІ), 7,44 (5, 9Н).
ИК (неразбавленньй тонкий слой); 3432, 3019, 2976, 1645, 1516, 1215, 756 см".
НЕ Масс-спектр для Сзві-аг/х3035 (МН);
Расчет;: 2596,2947;
Обнаружено: 296,2939,
Анализ для Сзвіїл7М3С35 70,32 СН.Сі»;
Расчет: С, 70,02; Н, 6,74; М, 6,75; 5, 0,15;
Обнаружено: С, 70,03; Н, 6,74; М, 6,87; 5, 5,24.
Пример 60 ік І М-т-Бутип-2-І2--гидрокси-3і-фенилметил-4 -аза-0о-оксо-о-(1727374"-тетрагидроизох инолин-о"-ил)пентил/бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 58.
ІН ЯМР (СОСІ); б 742 (т, ТОН), 7,00 (т, ЗН), 628 (0, 4-94 Гу, ТН), 5,95 (5, ТН), 4,60 (т, ТН), 3,95 (б5, ЗН), 2,80-3,20 (т, 7/Н), 2,62 (т, НІ), 1,47 (в, УНІ).
Анализ для Сз1і/1з3;7"зСз'Меоні;
Расчет: С, 7229; Н, 777; М, 7,907
Обнаружено: С, 72,61; Н, 7,58; М, 7,61.
Пример 67 і кяаг Ка 5І-М-т-Бутил-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ил-тиометил-4"-аза-о-оксо-2-(нафт-7"-ил)пентилп/бензамид
К холодному раствору (072) 700мг (02З3ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д в 2,0мл диметилформамида добавляли 45мг (0,2бммол) нафталин-1-карбоновой кислоть!, З2мг (0,23ммол) НОВТ, 45мМг сч 29 (0,23ммол) ЕРрСсС и 0, 16бмл (1,20ммол) тризтиламина. Реакцию проводили в течение приблизительно 7 часа при (3 07С и 76 часов при комнатной температуре, после чего реакционную смесь разбавляли 7Омл зтилацетата.,
Полученную смесь промь/вали водой, висушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при лониженном давлениий до получения остатка. тот остаток очищали, используя флзш-хроматог-рафию (злюирующий раствор - 776 метанол в метиленхлориде), получая 82мг белого твердого вещества (т.п. 92 - 9576), З
Вьход: 6350. о
ІН ЯМР (СОС); 6 8,35 (бг5, ТН), 795-768 (т, ИН), 7,62-7,30 (т, ТОН), 6,77 (0, и-8,9 Гу, тн), 6,10 б» (9, 62 Гц, 7 Ну), 589 (5, Ну, 4,67 (т, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,57 (с, -8. 9 Гу, 2Н), 3,0 (т, 2НІ), 7,57 (5, 9Н).
Анализ для Сзвіїзв/Х2Сз85; (Се) з Расчет.: С, 74,97; Н, 6,29; М, 4,86; ою
Обнаружено: С, 75,73, Н, 6,45; М, 4,49.
Пример 62 ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тирметил-4 -аза-0-оксо-2-(индолп-4"-ип)пен тип/бензамид « 20 Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 67, используя -в 100мг (0,2З3ммол) соединения Подготовки 29Д, 42мг (002бммол) названного соединения Подготовки 32, З2мг с (02Зммол) НОВТ, 45бмг (02Зммол) БОС и 0 7бмл (1,20ммол) тризтиламина в 2,Омл диметилформамида. :з» Неочищенньій остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпюийрующий раствор - 790 метанол в метиленхлориде), получая 4Змг белого твердого вещества (т.п. 109 - 77075), 415 Вьход: 3550. г ІН ЯМР (СОС); 6 8,45 (бг8, ТТН), 7,90 (5, 1), б (т, ЗН), 757-723 (т, ТОН), 7,19-6,89 (т, ЗН), 6,24 (0, 4-62 Гц, тн), 5,97 (5, 1Н), 4,63 (т, ТН), 4,13 (т, НІ), 3,57 (т, 2Н), 3,07 (т, 2НІ), 7,49 (в, УНІ),
Фо Анализ для Сзаіізв/х3С38:
Ге) Расчет: С, 72,18, Н, 6,24; М, 7,43; со 50 Обнаружено: С, 72,37; Н, 6,37; М, 722.
Пример 63
Та» ік І М-т-Бутип-2-І2--гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0-оксо-о-(хинолин-о"-ил)пентилі/ бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 57, используя 0,о60г (0, т5ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д, 42мкл (0,3в8ммол) М-метилморфолина и 0,074г (0,З8ммол) названного соединения Подготовки 37 в 2мл тетрагидрофурана, получая 0,0457 белого твердого іФ) вещества. ко Вьход: 2450.
ІН ЯМР (СОС); 6 8,85 (т, ТТН), 8,75 (т, 1Н), 8,75 (0, /- 821 Гц, тн), 8,07 (т, 2Н), 7,95 (в, Т1Н), 7,76 60 (т, ЗН) ба (т, 2) ло (т, НІ) лЯЯ (т, 2), Зв (т, ЗН), 25 (т, 7Н), 4,88 (55 2Н), 45 (т, ТТН), 4,05 (т, ТН), 3,69 (09, 4-74, 3,09 Гц, 1Н) 3,23 (т, 1Н), 3,05 (т, 2Н), 1,32 (5, УНІ).
ИК (КВ): 3485, 3429, 3279, 3061, 2964, 1638, 1543, 1454, 1364, 1319, 1219, 1072, 806, 746 см".
НЕ Масс-спектр для Сзвіїзвх3С35 (МН);
Расчет; 578,2477; бо Обнаружено: 578,2491.
Анализ для Сзвіїзв/ї3С35 0,6НО:;
Расчет: С, 71,42; Н, 620; М, 7,14; 5, 0,45;
Обнаружено: С, 71,44; Н, 6,16; М, 7,19; 5, 5,41.
Пример 64 ік М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(1727374"-тетраг идрохинолин-о"-ил)пентил/бензанид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 58, используя 0,о23г (0,3бммол) цианборгидрида натрия, 0,047г (0О0,07ммол) названного соединения Примера 63 и 2мл уксусной 7/0 Кислоть!, получая 0,024г белого аморфного твердого вещества.
Вьіїход: 6050.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,88 (85, ТН), 7,75 (т, ЗН), 7 42 (т, бН), 6,79 (6 и-7,73 Гу, ТН), 6,54 (0, и-728 Гу, 1Н), 644 (0, 8,75 Гц, 2Н), 670 (б он), 597 (бг5, 7), 445 (т, 7Н), 4,05 (т, 7Н) 348 (т, 2Н), 3,24 (5 4550 Гц, 2Н), 2,89 (т, ЯН) 7,85 (т, 2НІ), 7,46 (5, 9Н).
ИКіКВг): 3450, 2972, 1638, 1618, 1591, 1512, 1454, 1309, 1119, 1734, 1086, 814, 698, 621 см'!.
НЕ Масс-спектр для Сзві-зо0/х3С 35 (МН);
Расчет; 282,2790;
Обнаружено: 282,2792.
Пример 65 іга в'я М-т-Бутил-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ил-тиометил-4-аза-б-оксо-5-(индолин-Я"! -ил)пентил/бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 67, используя 100мг (02З3ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д, 42мг (02бммол) названного соединения
Подготовки 32, З2гмг (02Зммол) НОВТ, 4бмг (02Зммол) БРС и 0, 7бмл (1,20ммол) тризтиламина в 2,0мл с диметилформамида. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпоирующий раствор - о 7,570 метанол в метиленхлориде), получая 172мг белого твердого вещества (т.п.83 - 847)
Вьіїход: 950.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,99 (8, Т1Н), Й7б (т, ЗН), 769-723 (т, ТОН), 7,10 (а, и-8,8 Гц, ТТН), 6,60 (а, 8, 9 Гц, тн), 0,99 (с, 62 Гц, ТН), 5,89 (5, НІ), 4,53 (т, Н), 4,77 (т, 1Н), 3,44 (т, 6Н), 3,07 (т, 2НІ), 71,49 (5, УНІ). т
Анализ для Сзаіїз;М3С38: со
Расчет.: С, 77,92; Н, 6,57; М, 7,40;
Обнаружено: С, 72,21; Н, 6,72; М, 726. о
Пример 66 Ге) ік І М-т-Бутип-2-І2--гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0-оксо-о-(хинолин-4"-ил)пентилі 3о бензамид о
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 67, используя 100мг (0О0,23ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д, 45мг (0,2бммол) хинолин-4-карбоновой кислоть,
Згмг (О02З3ммол) НОВТ, 4омг (0,2З3ммол) ЕРС и 0,1бмл (1,20ммол) тризтиламина в 2,0мл диметипформамида. «
Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 7,070 метанол в З7З т0 метиленхлориде), получая 42мг белого твердого вещества (т.п. 89 - 9225), с Вьход: 32790. :з» ! ЯМР (СОС); б 8,59 (5, ТТН), 8,33 (0, 7,9 Гу. тн), 8,09 (0, 4-84 Гу, ТН), 7,93 (5, 1), 7,80-7,71 (т, 4Н), 769-725 (т, ЗН), 7,75 (5, 7Н), 688 (0, и-84 Гц, 7Ну), 6,99 (5,5 7 НН), 585 (5, ТН), 4,63 (т, НІ), 4,21 (т, 1Н)у, 3,57 (0, 62 Гц, 2Н), 3,02 (т, 2НІ), 7,39 (в, УНІ). сл Анализ для Сзвіїзв/ї3С 35.
Расчет: С, 72,76; Н, 6,17; М, 727;
Ге) Обнаружено: С, 72,97; Н, 6,33; М, 7,36. со Пример 67 ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(2"-метил-3"-нитрофен (о) ил/пентилп/бензамид
Т» Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 67, используя 100мг (002З3ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д, 47мг (002бммол) 2-метил-З-нитробензойной киспоть, З2гмг (02З3ммол) НОВІ, 4омг (02З3ммол) БОС и 0'бмл (720ммол) тризтиламина в 2,0мл 5 диметипформамида. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпоирующий раствор - 770 метанол в метиленхлориде), получая 100мг белого твердого вещества (т.п. 80 - 8776),
ГФ) Вьіход: 7450. ко ІН ЯМР (СОС); 6 7,89 (5, 1), 775 (т, ЗН), 765-725 (т, 9Н), 7,70 (й, и-7. 9 Гу, тн), 6,63 (а, и-8,9
Гу, тн), 697 (9, 60 Гц, 7) 587 (5, ТН) ЯЗ (т, 7Н), 77 (т, 7Н), 344 (т, 63 Гц, 2Н), 3,03 (90, во 73,3, 102 Гц, 1Н), 228 (00, и-13,5, 2,8 Гц, ТН), 2,53 (5, ЗН), 1,47 (5, 9Н).
Анализ для Сззіїзв/ї3Сьо.
Расчет: С, 67,67; Н, бог МИТИ
Обнаружено: С, 67,83, Н, 5,93; М, 7,05.
Пример 68 65 ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(3"-нитро-6"-метилфен ил/)пентил/бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 67, используя 100мг (002З3ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д, 47мг (002бммол) 2-метил-о-нитробензойной киспоть, З2гмг (02З3ммол) НОВІ, 4омг (02З3ммол) БОС и 0'бмл (720ммол) тризтиламина в 2,0мл диметилформамида. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпоирующий раствор - 770 метанол в метиленхлориде), получая 1702мг белого твердого вещества (т.п. 85 - 8870),
Вьход: 7550.
ІН ЯМР (СОС); 6 8,17 (5, ТН), 8,07 (0, 4-84 Гу, тн), 778 (т, 2Н), 759-722 (т, ТОН), 6,71 (а, 7-89
Га, тн), 6,03 (9, 67 Гц, 7Н), 5,9 (5,5 7Н), Жо2 (т, 7Н), 4,73 (т, 7Н), 3,45 (9, и62 Гц, 2Н), 3,03 (90, 70. 473,3, 9,67 Гц, 1Н), 2,9 (ас, и-13,3, 3,72 Гц, Ну), 2,055, ЗНО), 7,43 (5, УНІ).
Анализ для Сззіїзв/ї3Сьо.
Расчет: С, 67,67; Н, бог МИТИ
Обнаружено: С, 67,92; Н, 6,22; М, 7,02.
Пример 69 ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ил-тиометил-4 -аза-о-оксо-9-(17-М(метил)индол-я"- ил) пентил/бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 67, используя 100мг (0,2З3ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д, 4бмг (0,2бммол) 1-М-метил-4-карбоновокислого индолпина, З2гмг (02Зммол) НОВ7, 4бмг (02Зммол) БОС и 0'бмл (1,20ммол) тризтипамина в 2,0мл диметилформамида. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпоирующий раствор - 770 метанол в метиленхлориде), получая 42мг белого твердого вещества (т.п. 86 - 897С)
Вьіїход; 37590.
Ін яп" (Сорсіз); б 788 (5, ТТН), 779-765 (т, ЗН), 7,53-6,95 (т, ТЗН), 622 (4, 4-63 Гу, ТТН), 599 (в, 1Н)у), 4,67 (т, 1Н), 4,13 (т, Ну, 3,75(5, ЗН), 3,07 (т, 2НІ), 3,03 (т, 2НІ), 7,49 (з, УНІ). с
Анализ для Сзвізв//3С 39: о
Расчет: С, 72,57, Н, 6,43; М, 725;
Обнаружено: С, 72,83, Н, 6,57; М, 7,195.
Пример 70 ік І М-т-Бутип-2-І2--гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(2"-метил-374"-диги - дроксифенил)пентил/бензамид со
Названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 67, используя 100мг (02З3ммол) поименованного соединения Подготовки 29Д, 44мг (0,2бммол) поименованного соединения (о)
Подготовки 338, З2мг (02Зммол) НОВТ, 45мг (02Зммол) БОС и 0, 71бмл (1,20ммол) тризтиламина в 2,0мМл со диметипформамида. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпоирующий раствор - 2,576 метанол в метиленхлориде), получая 7/бмг белого твердого вещества (т.п. 127 - 12370), іс)
Вьіїход: 2850.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,89 (8, ТН), 775 (т, 2Н), 755-722 (т, ТОН), 685 (5 и-7,9 Гу, ТН), 6,72 (т, 2Н), 667 (й, и Гц, 7) бо (9, 94 Гц, Ну), б 73 (5, 7) 92 (5, 71) 57 (т, 7Н), 409 (т, 7Н), 3,57 « (т 2Н), 3,12 (до, 73,7, 10 Гц, Ну), 2,87 (ас, 13, 3,7 Гц, НО), 2,73 (в, ЗНІ), 7,46 (5, 9Н). 70 Анализ для Сзвіїзв/у3С38: 8 с Расчет.: С, 69,27, Н, 6,34; М, 4,89;
Із» Обнаружено: С, 69,43; Н, 6,72; М, 4,72.
Пример 77 ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(3"-гидроксифенил)пент ил/-бензамид і-й Желаемое названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 61,
Ге») используя 700мг (02З3ммол) поименованного соединения ЛПодготовки 29Д, 4бмг (02бммол) 2г-хпор-4-аминобензойной кислоть, З2гмг (02Зммол) НОВТ, 45мг (02З3ммол) ЕБРС и 01бмл (1,20ммол) іш тризтиламина в 2,Омл диметилформамида. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию
Ге | 20 (зпюирующий раствор - 2706 метанол в метиленхлориде), получая 92мг белого твердого вещества (т.п. 702 - 70470).
Т» Вьіїход: 6950.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,88 (8, 1), 7 (т, 2Н), 761-723 (т, 9Н), 6,95 (Е ий Гу, Ну), 6,75 (т, ІН), 657 (й, и Гц, 7Н) боб (а, б Гц, ТТН) 90 (5, 7Н)У 57 (т, 7Н), 420 (5, 2Н), 12 (т, 7Н), 3,50 (т, 2НІ), 3,07 (т, ЗНІ), 7,48 (5, 9Н). (Ф) Анализ для СзоіізаС/М5О55:
ГФ Расчет.: С, 66,77, Н, 5,95; М, 729;
Обнаружено: С, 66,92; Н, 5,97; М, 7,16. во Пример 72 ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ил-тиометил-4 -аза-о-оксо-о, -(2"-метил-о"-гидрокс ифенил)пентил/бензамид
Желаемое названное соединение получали в в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 67, используя 100мг (0,23ммол) посименованного соединения Подготовки 29Д, 47м'г (0,2бммол) посименованного б соединения Подготовки 29Б, Зг2мг (0,23ммол) НОВТ, 4Омг (0,2З3ммол) ЕРрС и 0, 1бмл (1,20ммол) тризтиламина в 2,Омл диметилформамида. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпоирующий раствор - 376 метанол в метиленхлориде), получая 8бмг белого твердого вещества (т.п. 104 - 10670),
Вьход: 6750.
ІН ЯМР (СОС); 6 7,85 (8, 1), 772 (т, ЗН), 760-722 (т, 9Н), 6,92 (2 ий Гу, НІ), 6,72 (т, ІН), 5600 (а, и Гц, 7), 596 (5, 7), 590 (5,5 7Н), 4,50 (т, 7Н), 4,75 (т, 7Н), 402 (т, 1), 257 (т, НІ), 3,07 (т, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,45 (85, 9Н).
Анализ для Сззії3»7М3С 395.
Расчет. С, 77,82; Н, б. 77; М, об;
Обнаружено: С, 77,56; Н, 6,76; М, 752. 70 Пример 73 ік І М-т-Бутип-2-І2-гидрокси-3-нафт-2-ип-тиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(3-гидрокси-4"-аминоф енил)пентилп/бензамид
Желаемое названное соединение получали в в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 67, используя 700мг (02З3ммол) поименованного осоединения о Подготовки 29Д, 4Омг (02бммол) 15 З-гидрокси-4-аминобензойной кислоть, З2мг (02З3ммол) НОВТ, 4бмг (02З3ммол) БРС и 0, 1бмл (1,20ммол) тризтиламина в 2,Омл диметилформамида. Неочищенньй остаток очищали, используя флзш-хроматографию (зпюирующий раствор - 3906 метанол в метиленхлориде), получая 4Змг белого твердого вещества (т.п. 719 - 12270).
Вьход: 34590. 20 ІН ЯМР (СОС); 6 7,91 (8, ТТН), 7,75 (т, 2Н) 7,60-7,20 (га, ТОН), 6,96 (6 и-7,9 Гу, 1Н), 6,75 (т, 1Н) ; 655 (а, их, в Гц, НО б (5, 7) 0595 (55 7), 07 (т, 1Н) 423 (85, 2) Та (т, НО), 3,92 (т, 2), 3,00 (т, ЗНІ), 71,48 (5, УНІ).
Анализ для СзоНізв/ї3С 395:
Расчет. С, 68,92; Н, 6,33, М, 7,53, с 25 Обнаружено: С, 69,72; Н, 6,57; М, 7,32. о
Реакционная схема /// демонстрирует структурь! соединений в приведенньїх ниже Примерах 7ЖА - М).
Реакционная схема ІЇЇ « 30 щі щі ці чі
Ех А Ра о зі Ех. В Р о Що Ех. 0 Ра о. о, со те р те осн о од он о о7 ух о о й р (о)
Й (Се)
ІС в) 55; н. тло и . --З то ноя те й О вва Ра. /0 539, --- ДТ - 2 -5--- - з оо в о тах СрюпА ЖЕ о Ї сто та « мовила ші с (Мах а) 2 "7 н. сон сн (9) щі Ех. б Ф я Ех Нн сн ц Ех | Кон те нин ов оя вони Ин ох м еснор (о) Свт оту о то "х О то нт ре) Реакционная схема ІІ1їІ (продопжение) о 50 «з»
Но н но с Ше шин сн Н. /5 он Н., 5 о нм М вер нову на ик Ти о р ОріспВ ху ОК А Й А ко Й РОМ тт о її 60 сн
Ех. ке ся Не і н бе ка Ж 9 вн оон н
Пример 74
Пример А
ЛМ-(Бензилоксикарбонил-3-(2-тиенил)-Б,1 -аланин
В колбу емкостью 200мл помещали З,0г 3-(2-тиенил)- Б.І -аланина (оптически активньй материал в !/-форме вьпускается фирмами А/стісп или 5/СМА и может применяться для попучения оптически активного продукта) в смеси, состоящей из /2мл НО и бомл диоксана, и к ним добавляли 2,6 КоСС»з, с последующим добавлением 2,80мл карбобензилоксихлорида. Смесь бьстро перемешивали в течение 7 часа. ТСХ (27/7/7/7//9, ЕЮАСАсСОН /СНаіСМ/ Н2О) показала, что исходньй материал реакции исчерпан. Наблюдали появление нового продукта с 70 более вь/соким значением Кі. Диоксан упаривали и водньй слой промьівали БО (/бмл) Водньй слой смешивали с СНоСІ; (720мл) и значение его рН слодводили Кк 20 с помощью 5 н НС Желаемьй
М-(бензилоксикарбонил)-3--2-тиенил)- р.і-аланин зкстрагировали с помощью СНСІ;». Органический слой отделяли, вьісушивали над Ма 550, фильтровали и концентрировали, получая 5,057 желаемого
М-(бензилоксикарбонил)-3-(«2-тиенил)- Б,1-апанина (вьіход 9856).
ІН ЯМР (300 МГУ, СОС): 6 737 (т, БН), 7,718 (0, 7-4 Гу, ТН), 6,95 (т, 1Н), 6,53 (т, 1Н), 5,35 (а, /-8
Гц, ТМ), 575 (5, 2НІ), 4,7 (т, 1Н) и 3,4 (т, 2Н).
Пример Б
М-(Бензилоксикарбонил)-3-(«2-тиенил)-! -апанин-т-бутиламид
В колбу емкостью 500мл ломещали 80бг поименованного соединения Примера «А,
Н-(бензилоксикарбонил)-3--2-тиенил)-і-аланина в 73Омл ТНЕ. Соединение охлаждали до 07. В колбу добавляли М-метилморфолин (4,23мл) с последующим добавлением в течение двух минут изобутилхпорформиата (4,04мл) Смесь перемешивали в течение 75-20 минут, после чего к ней добавляли
З, /4мл т-бутиламина. Охпаждение убирали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Смесь упаривали на роторном испарителе, и остаток растворяли в зтилацетате Остаток промьвали «є поспедовательно 150, НС! и насьщенньм раствором Мансс»з. Органическую фазу отделяли, вюсушивали над о
Ма250,, фильтровали и концентрировали до состояния масла. Масло растворяли в 700мл горячего гексана и охлаждали в рефрижераторе в течение ночи, получая твердое вещество. Гексан декантировали, после чего осадок вьисушивали, получая 9,257 Твердого М-(карбобензилокси)-3-(2-тиенил)-! -аланин-т-бутиламида (вьход 9750), ЧІ
ІН ЯМР (300 МГУ, СОС) б ЗИ (85, НІ 2 (й, иа Гу, тн), 6,95 (00, чани, 8 Гу, тн), 6,87 (й, 4-4 со
Гц, тн), 502 (т, 2Н), 5512 (5, 2Н), 427 (т, 1Н), 327 (т, 2Н) и 1,23 (5, УНІ).
Пример В б»
ЛІ-т-Бутилп-о-бензилоксикарбонил-(4,5,6, 7)-тетрагидро-тиено/З,2-с/пиридин-65-М-т-бутилкарбоксамид со
В колбу емкостью о0мл ломещали 500мг лпоименованного соединения Примера Б, М-(бензилоксикарбонил)-3-(2-тиенил)-І -апанин-т-бутиламида в 12мл 1,1,2 трихлорзтана. К содержимому колбь! М) добавляли 2мл ТРА с последующим добавлением 2мл диметоксиметана. Смесь кипятили с обратньм холодильником, контролируя прохождение реакции с помощью ТСХ, каждьюе лять минут. По истечений 75 минут 7СХ показала, что исходньшй материал реакции исчерпан. По получениийи в основном желаемого продукта, « нагревание убирали и содержимое колбь! вьіливали в ЗОмл НО, содержащей З3,0г КоССз и 40мл СНоСІ».
Продукт переносили в делительную воронку, органическую фазу отделяли, вьсушивали над Ма 550,, т с фильтровали и концентрировали до состояния масла. Продукт очищали флзш-хроматографией, используя 25Гг "» (95/05) и 390 БЕЮАс /СНоСІ;». В о результате ополучали 357 мг о М-т-бутилп-о-бензипоксикарбонил " (4,5,6,7)-тетрагидро-тиено/З,2-сІпиридин-65-М-т-бутилкарбоксамида (вьіход 6920).
Соблюдение интервала времени в лятнадцать минут от начала дефлегмации до удаления источника нагревания и немедленное последующее смешивание очень важнь! для избежания побочньїх реакций. і-й ІН ЯМР (300 МГц, д6 ДМСО); 6 7,35 (т, 7Н), 6,83 (т, ТН), 515 (т, 2Н), 4,98 (т, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 3,10
Ге»! (т, 2Н) И 7,170 (5, 9Н).
Масс-спектр. т/е 372 (М) се)
Пример Г (ее) 50 /65-6К7 Зав" 7ак)І-М-(Бензилоксикарбонил)-октагидро-тиеноїЗ,2-с/пиридин-6-М-т-бутилкарбоксамид
Т» В сосуд для гидрирования под вьісоким давлением помещали поименованное соединение Примера В,
ЛІ-т-бутип-о-бензилоксикар-бонил-(4, 5,6, 7)-тетрагидро-тиено/3,2-сіпиридин-63-М-т-бутил-карбоксамид (70,5г), и 1057 596 папладия на угле в 7100мл ТНЕ и 52бмл БІОН. Смесь помещали в атмосферу Н (3000рві) при 80"С на 24 часа. Реакционную смесь охлаждали, катализатор отфильтровьвали и промьвали 20725 Ммеон/снєсї».
Органические фазь!/ обьединяли и концентрировали до состояния неочищенного масла. Масло растворяли в
ГФ) СНоСі» и подвергали флазш-хромотографии на 250 (5/5), злюируя 2726 Меон/сСН»сСі». Желаеньй цис-изомер т (основной) в результате хроматографии получаеєется в очищенном виде с небольшой примесью минорного изомера. Зту смесь перекристаллизовь/вали, растворяя в 7,2мл Меон, добавляя 20мл Ей 50, с последующим добавлением 720мл гексана, после чего смесь ломещали в рефрижератор на ночь. Полученнье кристалль! бо отделяли фильтрованием, промьвали холодньм гексаном и вьісушивали под вакуумом, получая 2,04г цис-изомера /65-6К7 Зав" 7ак)/!-М-(бензилоксикарбонил/)октагидротиеної/3,2-сіпиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида (вьІход 2490), в5 ІН ЯМР (300 МГц, СОС) б 37 (8, ОН), 60 и 55 (бг5, ТН), 518 (бг5, 2Н), 422 (т, 2Н), 3,40 (т, 1), 2,87 (т, ЗН), 2,48 (т, 1Н), 2,15(т, 2НІ), 1,70(т, НІ) и 17,75 (бг.5, 9 Н).
Масс-спектр. т/е 377 (М 1).
Пример Д /65-6К7 Зав" /ак)/-Октагидротиеної/З,2-сіпиридин-6-М-Т-бутилкарбоксамид
В колбу емкостью 700мл помещали 2,477 поименованного осоединения Примера ГГ, /65--6К
Зав" гак-Мм-(бензилоксикарбонил)-октагидротиеної/З,2-с/лиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида в 12мл смеси 7: 7
СНЗСМ/СН.СІ». К раствору добавляли первую порцию триметилсилилиодида (ТМ) (1,9мл) и перемешивали в течение 70 минут. Затем добавляли вторую порцию ТПМ5/ (0,94мл) и перемешивали в течение 70 минут.
Добавляли третью порцию ПИ! (0048мл) и перемешивали в течение 30 минут. ТСХ (590 ЕЮАс/ СН 5С15) 70 показала, что исходньй материал реакции исчерпан. Реакционную смесь разбавляли ЗОмл дизтилового зфира, 4Омл НО и бмл 7н НС. Слой зфира отделяли и промь/вали 7дмл 0,7н НС! Обьединенньюе зфирнье слои отбрасьювали, а воднье лпромьівки обьединяли. К ним добавляли насьшщенньй раствор Мансо 5, для лодведения рії водного слоя до 8. Водньій слой зкстрагировали дваждь! 200мл СН 5Сі5, органические слои обьединяли и вьісушивали над Ма550,.. Раствор фильтровали и концентрировали, получая 7,3г (вьіход 8490) 75 Желаемого /65-4(6к7 Зав" ак) -октагид-ротиено/З,2-сіпиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида.
ІН ЯМР (300 МГу, СОС); 6 643 (5, ТН), 322 (т, 2Н), 2,95 (т, ЯН), 2,17 (т, ЗН), 2,0 (т, ТТН), 17,55 (т, 2Н) и 7,32 (5, УНІ). ів/р (ЕТОНІ) - -779,77 (при 2576),
Пример Е /б5-6КЗав" /ак2е7а57,-о-І2-Гидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил/-октагидротиеноїЗ, 2-сІлпиридин-6-М-т-бутилкарбоксамид
В колбу емкостью 100мл помещали 1,45г пКкАТКт157/-1-41-М-(бензилоксикарбонил)амино-2-«(фенилтио)зтил/оксирана (полученного после Подготовки
ЗД, Гк-(ТеУ 157)-1-41-М (бензилоксикарбонил)амино-2-(фенилтио)зтиліоксиран может таюке бьлть получен С как показано в Примере Н ниже)) и 7,07 г поименованного соединения Примера 75, /65--6Кк75 ЗАв", о 7ак")Моктагидротиено /З,2-с/пиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида в ЗОмл ЕЮН и смесь нагревали до бос в течение 60 часов. Реакционную смесь концентрировали до состояния пень! и очищали на хроматотроне (4000 микронная пластина), зпюируя 176 Меон/сн СІ; Нужнье фракции концентрировали, получая 1,8г желаемого /65-6К7, «
Зав" /акягеи8'5/-5-І2-гидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил/-октагидротиеної/3,2-с/) со пиридин-6-М-т-бутил-карбоксамида. Несколько фракций в начале разделения, содержащих смесь веществ, обьединяли, получая З26бмг смеси, которую снова очищали хронатографически в тех же самьїх условиях на (2) 2000 микронной пластине, в результате получали дополнительньюе 228мг желаєемого /65--6К75 Зає" /ак" 257, со
З) -6-І2-гидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил/ октагидротиено/3,2-сіпиридин-М-т-бутилкарбоксамида. Общий вьїход полученного /65-(6Кк7 Зав" 7ак" 25 М зе І-е-І2. -гид-рокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)аминобутил/-октагидротиено /3З,2-с/лиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида составил 80,50.
ІН ЯМР (300 МГу, СОСІз); б 7,30 (т, ТОН), 580 (т, 2Н), 5,08 (АВ, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 342 (т, 2Н), 3,17 « (т, ЗН), 2,90 (т, 2Н), 2,67 (т, НІ), 2,58 (т, 1Н), 2,48 (т, НІ), 2,35 (т, 2НІ), 7,98 (т, 4Н) и 7,30 (5, УНІ). З
Пример Ж с /65-6К7, Зав", Так? 257 : » зе) -6-І2-Гидрокси-4-фенил-тио-3-аминобутил/-октагидротиеноїЗ,2-с/пиридин-6-М-т-бутилкарбоксамид
В колбу емкостью 700мл помещали 7,87 поименованного соединения Примера ЕЕ, /65-6К7,
Зав'аклг 57 о-І2-гидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил/октагидротиеної/З,2-сіпиридин- сл 45 6-М-т-бутилкарбоксамида в 70мл каждого из СН»оСі; и СНУСМ. К раствору добавляли первую порцию (пиві!) (1,їмл) и перемешивали в течение 70 минут. Затем добавляли вторую порцию ТМ! (0,72мл) и перемешивали в
Ге») течение 70 минут. Добавляли третью порцию ПИ! (0,24мл) и перемешивали в течение 75 минут. Реакционную смесь разбавляли 4Омл Бї5О и вьіливали в ЗОмл 0,7 и НС! и бомл Бі-О. Зтанольньй слой отделяли и о отбрасьювали. Водньй слой подщелачивали насьшщенньм раствором Мансс»з и зкстрагировали СНоСІ; (2. х о 20 100мл). Органическую фазу отделяли, вьісушивали над Ма СС., фильтровали и концентрировали, получая 7,78, /65-(6К, Зав", уак", 257, зе, -6-ІР-гидрокси-4-фенилтио-3-аминобутил/ октагидротиено
Т» /3,2-с/лиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида (8690 вьіход) в виде белого твердого вещества.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС); б 7,38 (т, 2) 728 (т, 2Н); 720 (т, ТН); 623 (Е, 2Н); 3,65 (в, тн); 328 (т, ЗНУ); 2,90 (т, 4Н); 2,70 (т, 2Н); 2,58 (т, 1Н/); 2,43 (т, 1Н/); 2,34 (т, 1Н/); 2,05(т, 4НІ); 7,80 (т, ЗН) и 7,32 (5, УНІ). ик (сне); 3430; 3005; 2973; 1670; 1514; 1456; 1366 и 1090 см'!.
Ф) Масс-спектр: т/е 437 (М). ко Пример З /65-6К7, Зав", Так? 257 во 5242 -Гидрокси-3і-фенилтиометил-4 -аза-9-оксо-о -(2"-метил-3'"-гидроксифенил)пентилп/ октагидротиеноїЗ 2-с/пиридин-6-М-Т-бутилкарбоксамид
В колбу емкостью 2омл помещали 40мг поименованного соединения Примера Ж, /65-(6К75 Зав" ак" 257, зе) -6-Іг-гидрокси-4-фенилтио-3-аминобутил/-октагидротиеної/З, 2с/лиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида, 14мМг
З-гидрокси-2-метилбензойной кислоть! и 12,бмг НОВТ в 2мл ТНЕ и реакционную смесь охпаждали до - 70"С. Кк 65 смеси добавляли РСС (18,7Ммг), нагревали до комнатной температурь! и перемешивали в течений 85 часов.
Реакционную смесь разбавляли 2мл Еї2:О и фильтровали через хпопковую набивку, фильтрат концентрировали и остаток зпюировали на хроматотроне (2000 микронная пластина) с помощью 396 МеОон/Снсі».
Желаемье фракции концентрировали, полпучая 44мг о /б5-46Кк7 Зав", уак", 257, зе 2г-І2--идрокси-3і--фениптиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил/-октагидротиеноїЗ 2-сІпиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида (вьіход 8520).
Пример И /65-6К7, Зав", Так? 257 зе 2г-І2-Гидрокси-3і-фенилтиометил-4-аза-2-оксо-5-(2"-метилп-3"-гидрокси-фенил)пентил/-октагидротиеної
З,2-с/лпиридин-6-М-Т-бутилкарбоксамида соль метансульфоновой кислоть!/ 70 В колбу емкостью 20мл помещали З3ЗОмг поименованного соединения Примера 3, /65-(6к7 Зав" ак" 257, 3 787 -2-І2-гидрокси-3'і-фенилтиометил-4"-аза-5"-оксо-5-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил/-октагидротиено /3,2-слиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида в смеси СНіСТУИСНУІСМ (4мл/гмл), и Кк нему, используя микролитровьй шприц, добавляли 37, 2мл Мезо зн. Смесь становилась непрозрачной. Бе разбавляли Тмл СН-СІі;, добавляли
Бі2О и гексан и концентрировали. Остаток .............с гексаном и концентрировали два раза, получая З8омг 75 Желаемой соли метансульфоновой КИСЛОТЬ! /65-6Кк7 Зав" так» 257 зе 2-(2-гидрокси-3і-фенилтиометилп-4-аза-2о-оксо-2-(2"-метип-З'тидроксифенил)пентил/-октагидротиеної!З, 2 -сілиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида (вьіход 1005).
Пример К /65-6К7, Зав", Так? 257 20. ЗК Оо-І2-Гидрокси-4-фенил-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил/-октагидротиеної/З,2-сІпиридин-6-М-т-бутилкарбо ксамид
В колбу емкостью дОмл помещали 145Мг тет 1-К1-М-(бензилоксикарбонил)амино-2-«(фенил/зтил/оксирана (может бьуть получен также каки в
Реакционной схеме А (шаги от 7 до 5), приведенной ниже) и 778мг поименованного соединения Примера Д, Га /65-6Кк7 За" 7ак")-октагидротиено/З,2-сіпиридин-6-М-Т-бутилкарбоксамида, в виде смеси знантиомеров в
Змл ЕЮН. Смесь нагревали до 6о"С и вьдерживали при зтой температуре в течение 20 часов. Далее і9) реакционную смесь концентрировали и неочищенньй остаток очищали с помощью хроматотрона на 2000 микронной пластине, злюируя 790 Меон/снс! з и ополучая 9Вмг /65(6К7 Заб'" ак 257
Зк о-І2-гидрокси-4-фенил-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил/октагидротиеної/З,2-сіпиридин-6-М-т-бутилкарбок «І самида (ВьІХОД 37/90) и 709мг диастереоме-ра 65-67 Зав" так? 257 ЗКк/-о- г-гидрокси-4-фенил-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил/октагидротиено/З,2-сіпиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида. со
Йспользование существенно знантиомерно чистого (65-67 Заз' ду
Так), -октагидротиеноїЗ,2-сІпиридин-6-М-т-бутилкарбокса-мида вместо /65-6Кк7 Зав",
Так), -октагидротиеноїЗ,2-с/пири-дин-6-М-т-бутилкарбоксамида в виде смеси знантиомеров должно приводить к о более вьсокому вьходу /65-6Кк7 Зав" так» 257 ю
Зк о-І2-гидрокси-4-фенил-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил/-октагидротиеноїЗ,2-е/лиридин-6-М-т-бутилкарбо ксамида. (См., например, Пример Е, вь/ше.)
Пример Л « /65-6К7, Зав", Так? 257 40. ЗК О-І2-Гидрокси-4-фенил-3-аминобутил/ октагидротиеної/З,2-сіпиридин-6-М-Т-бутилкарбоксамид - с В колбу емкостью 20мл помещали 85мг поименованного соединения Примера К, /65-(6К75 Зав" /ак" 257 ц Зк І5-ї 2-гидрокси-4-фенил-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил/октагидротиено "» /3,2-слиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида в смеси СНзСМ/СНАСІ;. К раствору лпорциями в 56, 34 и 717 микролитров соответственно, каждье десять минут добавляли ПИб! и перемешивали в течение 7,5 часов, Смесь разбавляли Еї5О (мл) и вьіливали в Томл 7 н НС! и БО (20мл). Органическую фазу отделяли и ос отбрасьівали. Водньй слой обрабатьвали ЗОмл насьищенного раствора Мансс» и зкстрагировали СНАСІ: (2 .х 2Омл). Органическую фазу вьісушивали над Ма25О0,, фильтровали и концентрировали до состояния масла, б которое кКристаллизовали, лполучая б4 мг /65-665Йю, Зав , 7/ак, 256, З3Ж (//6- (Се) /2-гидрокси-4-фенил-3-аминобутил/-окта-гидротиеної/З,2-сІпиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида (вьіход. 10026). со 50 ІН ЯМР (300 МГУ, СОС) б 728 (т, НІ), 6,38 (5, ТН), 3,75 (т, 1Н), 3,32 (т, 2Н), 3,12 (т, тн), 293 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,58 (т, ЗНІ), 2,38 (т, 1Н), 2,12 (т, ОН), 7,83 (т, 2НІ) и 7,35 (5, 9Н).
Я» Пример М /65-6К7, Зав", Так? 257 ак -2-І2-Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-9-оксо-2-(2"-метип-3"-гидроксифенил)пентил/-октагидротиеної/З,2- с/лиридин-6-М-Т-бутилкарбоксамид о В колбу емкостью 20мл помещали б4мг поименованного соединения Примера /Л, /65--6Кк75 Зав" ак" 257,
ЗКУ о-І2-гидрокси-4-фенил-3-аминобутил/-октагидротиено/З3,2-сіпиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида, 24Ммг іме) З-гидрокси-2-метилбензойной кислоть! (получена методом, изложенньм в Подготовке 238) и 22мг НОВТНоО в дгмл ТНЕ и смесь охпаждали до -107С. После зтого Кк смеси добавляли РОСС (З2мг), смесь нагревали до 60 комнатной температурь! и перемешивали в течение 60 часов. Реакционную смесь разбавляли 2мл БЕї250, фильтровали через хлопковую набивку, фильтрат концентрировали и остаток зпюировали на хроматотроне (2000 микронная пластина) градиентом от 7,590 Меон/СснсС! з до 496 Меон/СнНС;з. Нужнье фракции концентрировали, полпучая /2мМг /65-6Кк7 Зав", уак", 257, ак -2-І2--гидрокси-3і-фенилмєтилп-4 -аза-9-охо-9-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил/-октагидротиено(З,2-с 65 )пиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида (вьіход 8520).
Пример 75
/з5-(3К, зак" вак"?, 257 зе 2г-2-Гидрокси-3і-фенилтиомеєтил-4 -аза-5-оксо-о-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил/-декагидроизохино лин-3-М-т-бутилкарбоксамида соль метансульфоновой кислоть!
Зто соединение получали также как в Примере 23, за исключением того, что пункть! Подготовки 8А и 8 бьли изменень, как изложено ниже в лункте (7) и, кроме зтого, бьіл добавлен изпоженньій ниже зтап образования соли (2). 0)
В колбу емкостью 2л добавляли Різ (109,6г) в 500 мл СНоСІ; и смесь охпаждали до -707С. К смеси по 7/0 Каплям в течение 25 минут добавляли раствор дизтилазидодикарбоксилата (ббмл) в бомл ТНЕ. По истечении 25 минут к смеси по каплям в течение 45 минут добавляли раствор М-карбобензилокси-і -серина (1009) в 400мл
ТНЕ и позволяли смеси нагреться в водяной бане до комнатной температурь! в течение двух часов. После зтого
Кк смеси добавляли 720мл ТНЕ. В другой колбе раствор тиофенола (46г) в тл ТНЕ охпаждали в ледяной бане до
ОС и обрабатьвали порциями измельченного Ман (10г), получая вязкий раствор. По прошествии одного часа Кк /5 раствору тиолата в течение 30 минут добавляли по каплям, используя капельную воронку, неочищенньй раствор лактона. Через 72 часов отфильтровьівали бельшй осадок, которьй промьівали ТНЕ. Твердое вещества растворяли в бан Маніо. и ЕЮОАс, разделяли фазь! и органический спой промь/вали солевьм раствором, вьсушивали и упаривали, получая 80ог 2К-2-М-(бензилоксикарбонил)амино-3-фенилтиопропановой кислоть! в виде вязкого масла,
ЛПервоначально полученное твердого вещество, по-видимому, является натриевой солью желаємого продукта. Таким образом, вьіход реакции и простота вьіделения могут бьть улучшень/ путем вьіделения непосредственно натриевой соли.
Неочищенньій хлоркетон о /ЗК-7-хпор-2-оксо-3-М-(бензилокси-карбонил)амино-4-фенилтиобутан /- (16,877, 46,4ммол) добавляли к 7л абсолютного ЕОН и 200мл ТНЕ и раствор охпаждали в СО0.-ацетоновой бане (Твн - сч дв 778, после чего к нему по каплям добавляли в течение 7 часа раствор Мавн а (2637, 69оммол) в 200мл абсолютного ЕЇОН (Твн о « -757С), Анализ с помощью ТСХ, проведенньй по окончании добавления, показал, что (8) реакция прошла полностью. Реакционную смесь разбавляли З0Омл зфира и реакцию останавливали медленньм добавлением 04 М МанесС» с лперемешиванием, которое вь/зьівало вьіделение газа. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении для удаления большей части ЕН и в нее добавляли «Е дополнительное количество водь!. Смесь зкстрагировали зфиром, обьединеннье органические слой промьвали насьшщенньм водньм раствором МанеоО»з и солпевьм раствором, вьисушивали (/Ма2504) и концентрировапли, со получая 15,77 беловатого твердого вещества. Зтот материал растирали в порошок с килпящим гексаном (3З00мл) Ге! и гексан тщательно декантировали в горячем состоянии. Данную процедуру повторяли 10 раз (каждьй раз в
З0Омл), получая 10,357 беловатого твердого вещества (один чистьІй изомер по данньім ТСХ). Фильтрат гексана ісе) з5 хонцентрировали, получая бг белого твердого вещества, которое откладьнвали. Растертое в порошок твердое у вещество нагревали в 20мл СНСі» и примерно бмл гексана и фильтровали в горячем виде.
Прозрачному раствору позволяли охладиться до 257С, после чего его помещали в морозильник. Полученное твердое вещество фильтровали и промь/вали с гексаном, получая 7,17577 белого твердого вещества. Фильтрат обьединяли с гексановьм фильтратом, полученньм ранее, и неочищенньм продуктом, полученньм при « проведений двух мелкомасштабньмх зкспериментов (по 200мг исходного кетона в каждом), и обьединенньй П-3 с материал хроматогра-фировали на 5/0 (система растворителей от 2: 7 гексан-зфир до 7 : 7 гексан-зфир, . насьшщенньх СНоСіг), получая дополнительно 2,62г продукта. Общее количество полученного чистого изомера и?» іге-2к357)/-1-хпор-2-гидрокси-3-М-(бензилоксикарбонил)амино-4-фенилтиобутана составило 70,37г (вьход 2096 исходя из кислоть! ).
Іа/р - -63,67 (с - 7, МеОнН). о (2)
Образование соли
Фо іІз5-3Кк4акивакг в 5І-2-І2-Гидрокси-3і--фенилпти-ометилп-4-аза-2-оксо-5-(2"-метип-3"-гидроксиф
Те) енил)пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид (3,34г) растворяли в ЗОмл Меон и ЗОмл СНоСіз и Кк раствору по каплям добавляли раствор метансульфоновой киспоть! (296мг) в ТО0мл СН Сі». По прошествии 10 бо минут реакционную смесь концентрировали до состояния пень! Неочищенную соль растворяли в мл ТНЕ и
Та» медленно добавляли к смеси, состоящей из 17дмл зтилового зфира и 2омл гексана, с перемешиванием до получения мелкой суспензии. Суспензию охлаждали в морозильнике, фильтровали в холодном состояниий и промь/вали несколько раз зтиловьм зфиром с поспедующим вьісушиванием в вакуумной лпечи, получая З3,7/ог (9670) соли метансульфоновой КИСЛОТЬ! Ізе(ЗК, зак", зак? 257, зе 2г-І2--идрокси-3і--фениптиометил-4 -аза-9о-оксо-о-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил/-декагидроизохино іФ) лин-3-М-т-бутилкарбоксамида в виде белого порошка., ко Пример 76
З-«Бисбензоксифосфинил/)окси-2-метилбензойная кислота во ОРО(ОВА)» й що | ! р о 65 Кк охпажденному (07) перемешиваеємому раствору, содержащему /Обмг (4,67ммол)
З-гидрокси-2-метилбензойной кислоть! в ЗОмл пиридина добавляли по каплям в течение 5 минут 70,3мМл
(102'ммол) 7,0 раствора гексаметилдисилазида лития. После перемешивания в течение 5 минут Кк смеси одной порцией добавляли З3,0г (2,27ммол) тетрабензилпирофосфата и реакционную смесь нагревали до комнатной температурь! в течении 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли Между 2он НСІ (200мл) и смесью 50/50 зтилацетатгексан (200мл) Слои разделяли, и водньй слой зкстрагировали дваждь! раствором зтилацетатексан в отношений 20/50. Органические слой обьединяли, промьвали солевьм раствором и вьісушивали над сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта флзш-хроматографией (зпюирование градиентом - 250 - 70906 зтилацетат/ гексан/290 уксусная кислота) дала 970мг светло-желтого масла, которое представляєет собой 3-(бисбензоксифосфинил/)окси-2-метилбензойную 7/0 кислоту.
Вьіїход: 4790
ІН ЯМР (СОС); 6 249 (85, ЗН), 514 (0, и-8,60 Гц, ЯН), 710-740 (т, 11Н), 7,48 (20, и-8,09 Гц, тн), 7,87 (0, 7,80 Гц, тн).
ИК(СНСз); 3700-2350 (ВГ), 1700, 1457, 1382, 1273, 1240, 1179, 1082, 1034, 1023, 1001, 966, 881, 851 см".
Масс-спектр(Ер): т/е 413 (М", 100).
Пример 77
Із5-(3К ак ваклгоа ЗК 2-І2-Гидрокси-3і--фенилметил-4-аза-2-оксо-о-(2"-метил-3"-(бисбензоксиф осфинил/)оксифеєнил/)пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид ло УРО(ОВп)» н. З но тн
Мити, о КК Ж с
РЕ 0 Й о
К охпажденному (-107С) раствору, содержащему 95мг (0,2З3ммол) поименованного соединения Примера 76,
З-(бисбензоксифосфинил/)окси-2-метилбензойной кислоть, 92мг (02Зммол) /35-3К75 чак" вак7 257
ЗКУ -2-ІЗ-амино-2--гидрокси-4-фенил/бутилдекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамида (см. например «Ж Подготовку 1Б) и З'мг (0,23ммол) НОВТ в бмл безводного ТНЕ добавляли одной порцией 48мг (0,23ммол) рес.
После перемешивания в течение З дней при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли со зтилацетатом и фильтровали через хлопковую набивку. Полученньй фильтрат дваждь! зкстрагировали Ф) насьшщенньм карбонатом натрия, промьвали солевьм растворам и вьсушивали над сульфатом натрия.
Очистка продукта радиальной хроматографией (2мм пластина; зпюирующий раствор - 2,5 - 596 градиент ї-о
Метанола в метиленхлориде) дала 7,00мг белой пень, которая представляет собой /35-(3Кк7 ак" вак" 257, юю ак г-2- гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-о-оксо-5-(2"-метил-3"-(бисбєнзоксифосфинил/)оксифенил)пентил/-декагидроизох инолин-3-М-т-бутилкарбоксамид. «
Вьход: 2290
ІН ЯМР (СОС); 5 1,13 (85, 9Н), 7,14-2,10 (т, 15Н), 223-2,36 (т, 2Н), 2,50-2,70 (т, 2Н), 2,92-3,05 (т, - с 2Н), 3,39-3,00 (т, 7Н) 380-410 (т, 2Н) 452-4,62 (т, 7Н) 503-573 (т, 4Н/) 565 (5, 7Н), 662 (9, в 851 Гу, тн), 6,83 (с, 7,60 Гц, тн), 7,02 (5 8,70 Гц, НІ). я ИК (СН) 3690, 3600-3100 (0), 3009, 2929, 2866, 7672, 7603, 7573, 7456, 7368, 7277, 7239, 7182, 1037, 1023, 1001, 967, 880 см".
Масс-спектр (ЕР); т/е 796 (М", 100). і-й Анализ для СзвітевіїзС;Рі:
Ге») Расчет.: С, 69,47, Н, 7,34; М, 5,28.
Обнаружено: С, 69,57; Н, 7,33; М, 5,20. о Пример 78 бо о /Із8-(3К7, дак" вак", 287
ЗК -2-І2-Гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-о-оксо-о-(2"-метилп-3"-гидроксифенил)пентилідекагидроизохинолин-
Т» 3-М-т-бутилкарбоксамида-3"-однозамещенньй фосфат
ОРО(ОН), ц с і Н он й о З ее Н ко о ЕЕ | АХ
Рот 6о Го
Смесь 8Збмг (0,708ммол) лпоименованного соединения Лримера 7/7, /35-3К75 4чак7 бак 257
ЗКУ 2г-І2-гидрокси-3'і--фенилметил-4 -аза-2-оксо-о-(2"-метил-3"-(бисбензоксифосфинил/)оксифенил/)пентилідек агидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамида и 23мг 1096 папладия на угле в тбмл метанола перемешивали под одной атмосферой оводорода в течение 7 часа Реакционную смесь фильтровали через целит и бо концентрировали, получая б1мг белого твердого вещества, которое представляеєт собой 3"-однозамещенньй фосфат Із5-(3К7 зак", зак? 257, ак -2-І2---гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-0-оксо-о-(27- метил-3"-гидроксифенил)пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамида.
Вьход: 96790
ЯМР (Метанол-са); б 7,32 (5, 9Н), 7,33-227 (т, 74Н) 260, 2,75 (т, 7Н), 3,78-3,49 (т, ОН), 3,06-3,70 (т, 7Н/), 3,95-4,35 (т, ЗН) 547 (5, НІ), 6/7 (б, ил Гу, НУ лог (Ь ин824 Гц, ТТН) 775-735 (т,
ОН), 7,40 (с, 8,78 Гц, НІ).
ИК (КВ): 3800-2400 (Б), 1673, 1545, 1456, 1395, 1368, 1222, 1185, 1077, 942, 857, 792 см'!.
Масс-спектр (ЕАВ); т/е 616,3 (М", 1700).
Пример 79 /з5-(3К, зак" вак"?, 257 зе 2г-2-Гидрокси-3і--фенилтиометил-4 -аза-2-оксо-о-(2"-метил-3"-(бисбензоксифосфинил/)оксифенил)пентил/ декагидроизохинолин-3-М-Т-бутилкарбоксамид /5 ОРО(ОВп)2 н.,
Ян он «н с Мини ох 2 дк
РО Й
К охпажденному (07С) лплеремешиваемому раствору, содержащему 478мг (7,1бммол) поименованного соединения Примера 76, 3-(бисбензоксифосфинил/)окси-2-метилбензойной кислоть, 20Омг (1,7бммол) (35-(3кКя4аквак ге 85 /І-2-І3-амино-2-гидрокси-4-(фенил/)тио/бутилдекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбо -ксамида (см. например, Подготовку 8Ж или Подготовку 8Ж с модификациями Подготовки 8А и в/ какв/римере «М 75), Зо2мг (3,4д8ммол) тризтиламина и 16бмг (1,23ммол) НОВ? в дмл безводного ТНЕ; добавляли одной порцией о 254мг (1,23ммол) ОСС. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли зтилацетат и фильтровали через хпопковую набивку. Полученньй фильтрат дваждь! зкстрагировали насьищенньм карбонатом натрия, промьвали солевьм раствором и вьсушивали над сульфатом онатрия. Очистка продукта радиальной хроматографией (бмм пластина; «І злюирующий раствор - 3096 градиент зтилацетата в гексане) дала ба4мг белой пень, которая представляет со собой Із5-3К ча, вак"?, 257 зе 2г-І2-гидрокси-3і-фенилтиометил-4-аза-2 -оксо-2-(2"-метил-3"-(бисбензоксифосфинил/)оксифенил)пентилі/ (о) декагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид. со
Вьход: 6750.
Зо ІН ЯМР (СОС); 5 1,04 (85, УНІ), 7,715-2,61 (т, 7Т9Н), 2,89-3,00 (т, ТН/), 3,39-3,50 (т, ТН), 3,67 (в, тн) 3,75-3,85 (т, 7 Н), 4,03-4,75 (т, ТН), 4,43-4,58 (т, НІ), 0,00-5,20 (т, 4Н), 0,47 (5, ТНІ), 7,70- 7,55 (т, 79Н).
ИК (СН); 3600-3150 (0), 3010, 2975, 2929, 286/7, 7670, 171517, 7457, 7440, 7368, 7277, 7239, 7082, 7035, 1025, 1001, 968, 879 см". «
Масс-спектр (ЕАВ); 828,4 (М", 100). 7 70 Анализ для Сзвввї3С» 5 с Расчет.: С, 66,73; Н, 7,06; М, 5,07; 5, 3,87. з Обнаружено: С, 66,56; Н, 729; М, 4,82; 5, 3,62.
Пример 80 /з5-(3К, зак" зак", 257 75 зе 2г-І2-Гидрокси-3і-фенилтиометил-4-аза-9-оксо-о-2"-метил-3"-гидроксифенил)пентилідекагидроизохиноли і-й н-З-М-т-бутилкарбоксамида (є) З"-однозамещенньй фосфат гидрохлорид с ОРО(Н). Н со 70 9 он я
Н г "іносна
Ї» Мити ї р о чвРо Кк щі:
ГФ! Смесь, содержащую обомМг (О,6б'ммол) поименованного соединения Примера 79,
Із5-(3К ак вакьг о 7І-2-І2і-гидрокси-3і--фенилтиометил-4 -аза-2-оксо-о-(2"-метил-3"-(бис-бензоксиф о осфинил/)оксифенил)пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамида и 20Омг 71096 палладия на угле в 20мл метанола перемешивали под одной атмосферой водорода в течение 24 часов. Реакционную смесь 60 фильтровали через целит и концентрировали, получая З380мг неочищенного продукта, которьій очищали с помощью ВЖХ (колонка М/аїеї5 Моуа Раск С78 КСМ (40 х 70см); скорость потока 40мл/мин; зпоирующий раствор - 4590 (796 НС) вода, 70906 ацетонитркл, 4096 метанол) лполучая 23Омг белой пень, которая представляет собой З'Ю-однозамещенньй фосфат Із5-43К7 зак", вак", ге" зе 2г-І2---идрокси-3і--фениптиоме-тилп-4-аза-2-оксо-2-(2"-метип-3"-гидроксифенил)пентилпідекагидроизохино бо лин-3-М-т-бутилкарбоксамида.
Вьход: 2890
ІН о ЯМР (Метанол-й04); б 7,70-230 (т, 25Н), 2,39 (5, ЗН) 2,95- 365 (т, 4Н) 3,90-4,25 (т, ЗН), 7,75-7,50 (т, 8Н), 7,99 (5, НІ).
ИК (КВ): 3700-2100 (Б), 1674, 1547, 1458, 1440, 1395, 1368, 1241, 1182, 1074, 1025, 966, 867 см'!.
Масс-спектр (ЕАВ); т/е 648,3 (М я 7, 100).
Анализ для Сзо1421М3СвезЕ
Расчет: С, 53,37, Н, 7,74; М, 5,83.
Обнаружено: С, 53,44; Н, 6,76; М, 5,84.
Пример 87
З--Ацетил/гидрокси-2-метилбензойная кислота
Одес . (8)
К сгетерогенному раствору, содержащему 3,0бг (ЗОммол) уксусного ангидрида и 7,оЗг (10ммол)
З-гидрокси-2-метилбензойной кислоть! добавляли одну каплю концентрированной серной кислоть!. Смесь нагревали при помощи Пеаї дип в течение 2 мин и затем вьіливали в 74мл холодной водь). Получившийся в результате осадок собирали с помощью вакуумного фильтрования, промь/вали дваждь! водой и вьісушивали в течение ночи в вакуумной печи. Перекристаллизация из 2096 зтилацетата/гексана (/мл) дала 595мг белого твердого вещества, представляющего собой 3-«(ацетил/)гидрокси-2-метилбензойную кислоту.
Вьход: 3790
ИК (СН); 3700-2300 (бі), 1765, 1698, 71460, 1404, 1372, 1299, 1273, 1172, 7087, 7047, 70712, 933, 913, С 865, 823 см". о
Масс-спектр(Ер): т/е 194 (М", 100).
Пример 82 іІз5-3кК4аквакг о ЗКУ 22 -Гидрокси-3-фенил-метил-4 -аза-о-оксо-о-(2"-метилп-3"-«ацетил/гидр зо оксифенил)пентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид т
Одес 5; со с, он с Ф
НН: 7
Ки ї-о
Е ю
Ото "Кк
Нн
Кк охпажденному (-10"С) перемешиваемому раствору, содержащему Замг (0,774ммол) поименованного « соединения Примера 87, 3-«ацетил/)гидрокси-2-метилбензойной кислоть!, 7Омг (0,174ммол) /35-(3К" чак", вак", 40257 ЗК 2-ІЗ-амино-2- пидрокси-4-фенил/бутилдекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамида и 24мг - с (0774ммол) НОВТ в Змл безводного ТНЕ добавляли одной лорцией Збмг (0,7174ммол) РСС. После ц леремешивания в течение 2 дней при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли зтилацетатом и "» фильтровали через хлопковую набивку. Полученньй фильтрат зкстрагировали один раз насьшщенньм карбонатом натрия, один раз солевь/м раствором и вьисушивали над сульфатом натрия. Очистка продукта с помощью радиальной хроматографии (мм пластина; злюирующий ораствор - 0.0 0 - 596 градиент (9! метанол/метиленхлорид) дала бомг белой пень, лпредставляющей собой /35--3Жк75 4ак" вак" 257,
ЗК -2-І2---гидрокси-3і-фенилиетил-4-аза-9-оксо-9-(2"-метил-3"-(ацетил)гидрокси-фенил)пентилідекагидроиз
Ф охинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид. (се) Вьіїход: 6570 со 50 ІН ЯМР (СОС); 6 1,715 (85, 9Н) 1,16-2,37 (т, 21Н) 21,50-2,70 (т, 2Н), 293-3,05 (т, 2Н), 3,39-3,50 (т, 1Н), 399-410 (т, 7Н) 453-464 (т, 7Н), 3,99-4,10 (т, 7Н) 4,53-4,64 (т, 7Н) 20,69 (5, 7Н), 6,64 (09, їз» 8,45 Гу, 1Н), 6,91 (9, 747 Гу, 1Н), 7,00 (9, 7 Гц, Ну, 711 (Б и 75 Гц, 7 НІ), 719-740 (т, НІ).
ИК (СНеСЗ) 3700-3100 (г), 3008, 2929, 2865 7762, 7677, 7604, 7574, 7455, 7394, 7368, 7303, 1277, 1175, 1121, 1082, 1047, 910 см". 25 Масс-спектр(Ер): т/е 578 (М", 100).
ГФ) Пример 83 о ОАс н. во Н он тво: сні. зо, Я с М ин
М що що я о ввооїк н бо К холодному раствору (072), содержащему Зомг (0006б'ммол) поименованного соединения Примера 82,
/з5-(3К, зак" вак"?, 257
ЗК 2-І2і--гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-0-оксо-9о-(2"-метил-3"-(ацетил)гидроксифенил)пентил/-декагидроиз охинолин-3-М-т-бутилкарбоксамида в 2мл безводного метиленхлорида, добавляли по каплям 128 микропитров (0,0ба4ммол) 05М раствора метансульфоновой кислоть! в метиленхлориде, образующуюся реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлений (0,2 - 0,7 То/т), получая 40,5мг светло-желтой (неочищенной) пень, представляющей собой соль метансульфоновой о кислоть! //35-4(3К7 зак", вак", 257
ЗК -2-І2--гидрокси-3"-фенилметилп-4-аза- 2- оксо-о" --2"-метил-3"-(ацетил)гидроксифенил) лентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутипкарбоксамида. 70 Вьіїход: 9870
Пример 84 «Вас ов я б Н о)
ЛІ-Вос-4-тио-І -птролин (может бь/ть получен из фирмь! б5ідта) (1,29) растворяли в Змл метанола и охлпаждали до 0"С в ледяной бане. В отдельной колбе растворяли 58г "ОХОМЕ" в бмл НО2О и лполученньй раствор добавляли по каплям к реакционной смеси. По истечении 30 минут реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температурь! и перемешивали в течение ночи, после чего разбавляли СНСТУНО разделяли фазь! и зкстрагировали с помощью СНСіз (3 х 700мл). Органические слои обьєединяли, вьисушивали над Ма5504 и концентрировали в вакууме, получая соединение приведенной вьише формуль! (700мг, вьіход 4796) в виде белого твердого вещества.
Пример 85 с - я /Вос н. о) о 7 М н ок "д й ки
А « і пише р
РИ О к со
Соединение формуль), приведенной в Примере 84, у (35-37 зак", вак", ге" ФІ з -2-ІЗ-амино-2-гидрокси-4-(фенил/тио/бутилдекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид сшивали в с соответствии со методикой, оописанной овьше в Лримере 79 Неочищенньй материал очищали флзш-хроматографией (396 Ммеон/сСносі:), получая 4Омг (вьіход 5190) соединения проведенной вьіше формуль!. ІС о)
Пример 86 що « , о за с мя (я ч : 9 твРтТО М
Соединение формуль, приведенной в Примере 85 (20мг), растворяли в мл СН осі; и обрабатьвали мл 15 трифторуксусной киспоть!. По истечениийи 30 минут при комнатной температуре продукт реакции упаривали в 1 у у ж ж ж 7. ж вакууме, получая соединение приведенной вьіше формуль», представляющее собой /395-(3Кк7 чак" бак" 257, (о) зе 5 2-І2-гидрокси-3і--фенилтиометил-4 -аза-о-оксо-о-(тиазолино-4"7- ил-17,7"-диоксид)пентилідекагидрои-зохинолин-3-М-7-бутилкарбоксамид. ік й
Рапаех /Сво - 244 нг/мл со 7 Пример 87 ї» Кк.
З і вай ов ож
Ф) Р о М де З-Карбоновокисльй тиофен (может бьіть полпучен из фирмь! А /йпісп) и Із5-(3К7 зак"вакго З К-2-І3'-амино-2-гидрокси-4--фенил/бутилдекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид 60 сшивали в соответствии с методикой, описанной вьше в Примере 77. Неочищенньй материал очищали флзш-хроматографией (276 Меон/сНосі), получая /Омг (вьіход 6390) соединения, приведенной вьіше формуль), представляющего собой Із5-(3К7 зак", зак? 25,
ЗКИ-2-І2і-гидрокси-3-фенилметил-4-аза-о-оксо-5-(тиено-3"-ил)пентилідекагкдроизохинолин-3-М-т-бутилкарбо ксамид. бо Рапдех /Сво - 2595 при 1,000нг/мл
Пример 88
Н., 505 вот ся ох А
Рок н то З-Карбоновокисльй тетрагидротиофен- 7, 7-диоксид у Із5-(3К7 зак", вак", 257
ЗКУ 2-ІЗ-амино-2--гидрокси-4-фенил/бутилдекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид сшивали в соответствии со методикой, оописанной овьше в Лримере 77. Неочищенньй материал очищали флзш-хроматографией (3906 Ммеон/сн»сі;), попучая 20мг (4290 вьіход) соединения, проведенной вьіше формуль! /з5-(3К, зак" вак"?, 257 т ак -2-І2---гидрокси-3і-фенилметил-4-аза-0-оксо-о-(тетрагидротиено-3"-ил- 17 7"диоксид) лентилідекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамида, в виде смеси диастереомеров.
Рапдех /Сво - 2876 при 20нг/мл.
Пример 89 / н,, г 0,5 н он тещ
К ки
ЖЖ ся вРп ої б)
Н
З-Карбоновокисльй тетрагидротиофен- 7, 7-диоксид у /65-6Кк7 Зав" так» 257
З) -6-І2-гидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)аминобутил/октагидротиеноїЗ,2-сІлпиридин-6-М-т-бутилкареб « Оксамид сшивали в соответствий с методикой, описанной вьіше в Примерах 74 Ж и 3. Неочищенньй материал очищали флзш-хроматографией (З - 496 Меон/сн»гсі:), получая ЗОмг (вьіход 257596) /65--6Кк75 Зав" ак 257, со зе 2-І2--гидрокси-3і--фениптиометил-4 -аза-9о-оксо-о-(тетрагидротиено-3"-ил- 1", 7"диоксид)пентил/октаги Фо дротиено/З3,2-сіпиридин-6-М-т-бутилкарбоксамида в виде смеси диастересизимеров.
СЕМ /Сов - 9ВНМ (Се)
Рапаех /Сво -0,онг/мл (0,9) ю
Пример 90
ЯН
Те но тн ч 20 ву -в с о. р . ВР ОК з Н 3-Метил-2-карбоновокисльй тиофен у (35-37, зак", вак", ге" з -2-ІЗ-амино-2-гидрокси-4-(фенил/тио/бутилдекагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид сшивали в с соответствии с методикой, описанной вьше в Примере 7/9 получая З9мг (вьход 7696) соединения вьшеуказанной формуль), представляющего собой Із5-(3К7 зак", зак? 257, (2) зе 2г-І2--гидрокси-3і--фениптиометил-4-аза-9о-оксо-о-(3"-метил-тиено-2"-ип)пентил/-декагидроизохинолин-З со -М-т-бутилкарбоксамид.
Пример 917 (ее) он н
Т» | що 50; й Ї Н Он тд с Мини : о - Ж
Ге М о РА ц ко /65-6К7, Зав", Так? 257
ЗК -2-І2і--гидрокси-3і-фенилметил-4 -аза-9о-оксо-5-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил/-октагидротиеної/3,2- бо с /пиридин-б-М-т-бутилкарбоксамид (см. например, Принер 74 М) (30,0мг) растворяли в 2мил Меон. В другой колбе "ОХОМЕ" (57Ммг) растворяли в 7мл водь! и приготовленньій раствор добавляли к содержимому первой колбь, После б часов перемешивания добавляли вторую порцию "ОХОМЕ" (17мМг) и реакционную смесь леремешивали в течение 42 часов. Реакционную смесь разбавляли СН»Сі; и промьівали водой. Органический слой вьисушивали над Маг5О., фильтровали и концентрировали. Неочищенньй остаток очищали радиальной 65 Хроматографией (1000 микронная пластина; З - 976 Меон/сн 5Сі5), получая омг /65-(6Кк7 Зав" гак 257, ак г-2-
гидрокси-3і-фенилтиометилп-4-аза-2-оксо-5-(2"-метип-3"-гидроксифенил)пентил/-октагидротиеної)/З, 2-с/лпиридин- 7, 7-диоксид-6-М-т-бутилкарбоксамида.
Пример 92 он н., ( Ї нон "н
Ки М о о є б Кк ги
Е
Соединение, приведенное вь/ше, Із5-(3К7 зак", вак", 257
Зк 2г-І2-гкдрокси-3-(4"-фтор)фенилтиометил-4-аза-о-оксо-5-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентилідекаги дроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид, получали, используя способь, аналогичньюе приведенньм в Примере 23, за исключением того, что тиофенол бь/л заменен на 4-фтортиофенол в Подготовке 8А.
Полученньій продукт использовали аналогично использованию продукта Подготовки 8А, приведенному в
Примере 23.
Пример 93 он но нон Ого Тен «ство с 2 Митний о 5 дей до р ч
Е со
ЛПриведенное вь/ше соединение, соль метансульфоновой о кислоть! /35-3Кк75 чак" вак" 257 Ф)
ЗК -2-І2-гидрокси-3-(4"-фтор)-фениптиометил-4 -аза-0о-оксо-о-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентилідекаги дроизохинолин-3-М-т-бутикарбоксамида, получали методом, аналогичньмм приведенному вьіше в Примере 75 і (шаг 2), юю
Как отмечалось вьіше, соединения по настоящему изобретению полезнь/ в качестве ингибиторов протеазь! вВИЧ, фермента, связанного с образованием и сборкой вирусньїх компонентов. Существенной составляющей настоящего изобретения является метод лечения ВИЧ-инфекции, заключающийся во введений носителю « вируса или пациенту, таким как примать, зффективного копичества соединения формуль! (7) или его фармацевтически приемлемой соли. Другая существенная составляющая настоящего изобретения - способ - с лечения СПИдДа, заключающийся во введений носителю вируса или пациенту зффективного количества а соединения формуль! (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Спедующая существенная составляющая ,» настоящего изобретения - способ ингибирования протеазьь ВИЧ, заключающийся во введений вичЧ-инфицированньім клеткам или носителю вируса либо пациенту, таким как примать), инфицированному вирусом ВИЧ, зффективного количества соединения формуль! (1) или его фармацевтически приемлемой соли. 1 Термин "зффективное количество" означаєт то околичество соединения оформуль! (7) или ет б» фармацевтически приемлемой соли, которое является зффективньм для ингибирования опосредованного протеазой ВИЧ образования и сборки вирусньїх компонентов. Конкретная доза соединения, вводимого согласно се) настоящему изобретению для получения терапевтического или ингибиторного воздействий, будет, конечно, со 50 определяться специфическими обстоятельствами, сопутствующими заболеванию, включая, например, конкретное вводимое соединение, способ введения, состояние лечащегося больного и индивидуальнье
Я» особенности лечащегося вирусоносителя или пациента. Примерная ежедневная доза (вводимая однократно или отдельньми дозами) составляет приблизительно от 0,07кг до 20мг соединения по изобретению на кг веса тела. Предпочтительнье ежедневнье дозь! обьічно составляют примерно от 0бомпкг до 20мг/кг и более предпочтительнье - примерно от 0, 7мг/кг до 1ОнНг/кг.
Соединения ло изобретению могут вводиться множеством способов, включая оральньй, ректальний, о трансдермальньй, подкожньй, внутривенньй, внутримь/ішечньй способь и через носовое отверстие. іме) Соединения ло изобретению лредпочтительно вводятся в состав лекарственного средства перед их
Уупотреблением. Следовательно, другой существенной составляющей настоящего изобретения является 60 фармацевтический состав или пропись лекарственного средства, содержащего зффективное количество соединения формуль! (7) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемьй носитель, такой как разбавитель или зксипиент.
Содержание активного ингредиента предпочтительно составляет от 0,7 96 до 99,9 96 веса плекарственного средства. Под термином "фармацевтически приемлемьй" подразумеваєтся, что носитель, такой как 65 разбавитель или зксипиент, является совместимьм с другими ингредиентами лекарственного средства и не является вреднь!м для вирусоносителя или пациента.
Фармацевтические лекарственнье средства могут бь/ть приготовлень! из соединений, предусмотренньх изобретением, при помощи известньїх методик, использующих легко доступнье ингредиенть!. В процессе приготовления составов по настоящему изобретению активньій ингредиент обьчно смешивают с носителем, или разбавляют носителпем, или включают внутрь носителя, которьй может бь/ть вьполнен в форме капсуль)!, облатки, бумаг и или другого подходящего контейнера. Когда носитель спужит в качестве разбавителя, он может бь/ть твердь, полутвердьм или жЖиИДдКиМ материалом, которьй действует как напопнитель, зксипиент или среда для активного компонента. таким образом, составь! могут бьуть изготовлень! в форме таблеток, пилюль, порошков, лпелпешек, облаток, крахмальнь!х капсул, зликсиров, суспензий, змульсий, растворов, сиропов, 70 азрозолей (как твердое вещество или жидкая среда) мазей (содержащих, например до 7096 активного соєдинения по весу), - мМягких или твердьх желатиновь!х капсул, суппозиториев, стерильньіх иньекционньІх растворов, стерильно упакованнь!їх порошков и т.п.
Следующие примерь! прописей приведень!/ только для иплюстрации и не ограничивают область применения изобретения. Термин "активньй ингредиент" означаєт соединение, представленное формулой (7), или фармацевтически приемлемую соль зтого соєдинения.
Пропись 7
Пригк отовление твердьїх желатиновь!їх капсул с использованием спедующих ингредиентов;
Количество (мг/капсула)
Активньй ингредиент 250
Крахмал вьісушенньй 200
Стеарат магния 10
Йгого 460мг
Пропись 2. сч
Пригк отовление таблетки с использованием приведенньїх ниже ингредиентов; о
Количество (мг/капсула)
Активньй ингредиент 250
Целлюлоза микрокристаллическая 400 М
Белая сажа 10 (ее)
Стеариновая кислота 5
Йгого ббомг Ф (Се)
Конпоненть! смешивают и прессуют до образования таблеток весом 665 мг каждая.
Пропись З о
Пригк отовление раствора азрозоля с использованием спедующих ингредиентов;
Вес «
Активньй ингредиент 025
ОЗтанол 25,75 ші с Пропеллант 22 (Хлордифторметан) 74,00 и » Игтого 100,00
Активное соєдинение смешивают с зтанолом, смесь добавляют к порции пропелланта 22, охлаждают до -307С и переносят в залполняющее устройство. Затем требуемь/м количеством смеси заполняют контейнер из о нержавеющей стали и разбавляют остатком пропелланта. Далее на контейнер устанавливают злпементь!,
Ге» клапана.
Пропись 4. се) Таблетки, содержащие 60 мг активного ингредиента каждая, готовят спедующим образом: оо 50
Количество (мг/таблетка) і з» Активньй ингредиент 560
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 7076 водного раствора) 4
ГФ! Натриевая соль карбоксиметилкрахмала 4,5
Стеарат магния 05 іме) тальк 7
Йгого 150 60
Активньй ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито Мо.-45 меш (/5. и тщательно перемешивают. Водньй раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с образующимся порошком и смесь пропускают через сито Мо.14 меш 5. Полученнье таким образом грануль! сушат при 207С и пропускают через сито Мо.18 меш (5. Натриевую соль карбоксиметилкрахмала, стеарат магния и тальк, предварительно 65 пропущеннье через сито Мо.бО0 меш (/5., добавляют к гранулам, которье после смешивания прессуют на машине для приготовления таблеток, получая таблетки весом 720мг; каждая.
Пропись 5
Капсуль), содержащие 80 мг активного ингредиента каждая, готовят слпедующим образом:
Количество (мг/таблетка)
Активньй ингредиент дОмг
Крахмал БУМ
Ліикрокристаллическая целлюлоза БУМ
Стеарат магния гг 70 Игого 200мМг
Активньй ингредиент, цеплюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито Мо.45 меш (5. и зтой смесью в количестве 200мг заполняют твердье желатиновье капсульї!.
Пропись 6. 75 Суппозитории, содержащие по 225мг активного ингредиента, готовят следующим образом:
Активньй ингредиент геБМг
Глиперидь! насьшщенньмх жирньх кислот 2000мМг
Игого дгаггоМг
Активньій ингредиент пропускают через сито Мо.6бО меш (5. и суспендируют в глицеридах насьшщенньмх жирньіх кислот, предварительно расплавленньїх с использованием минимально необходимого количества теплоть! Затем смесь заливают в суппозиторийную форму номинальной вместимостью 2 г и оставляют для охлаждения.
Пропись / с 29 Суспензии, содержащие по 20мг активного ингредиента на мл дозь! каждая, готовят следующим образом: Ге)
Активньй ингредиент БОМг
Натриевая соль карбоксимепищеллюлозь! /50МГг
Сироп 1,2бмМл «І
Раствор бензойной кислоть!/ 0 7бмл со
Ароматизатор ду.
Краситель 9.у. (22)
Очищенная вода до общего обьема бмл (Те)
Активньій ингредиент пропускают через сито Мо.45 меш (/5. и смешивают с натриеєвой солью карбоксиметиплцеллюлозь! и сиропом до образования однородной пасть,. Раствор бензойньй кислоть, ароматизатор и краситель разбавляют частью водь/ и добавляют при плеремешивании. Затем добавляют оставшуюся воду до получения, требуемого обьема. «
Пропись 8.
Лекарственньюе препарать! для внутривенного введения готовят следующим образом: ші - Активньй ингредиент 700мг ій » Изотонический солевой раствор 1000мг
Раствор вьишеупомянутьїх ингредиентов обьічно вводят субьекту внутривенно со скоростью Тмл в минуту. «сл Скрининг активности
Для исследования биологической активности соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, использовали ряд
Фо тестов. Например, использовали тесть» для анализа скоростей лротеолитического ингибирования и
Ге) антивирусного действия на ВИЧ-инфицированньюе клеточньюе линии. Методики зтих зкспериментов описань!/ со 5р ниже. Результать! анализов просуммировань! в Таблице 7, представленной ниже, или приведень! в указанньх вьше примерах.
Та» /. Первичньй скрининг препаратов антивиЧ-еоединений, вьиполненньій в Южном Научно-исследовательском институте (КІ) (результать!, внесеннье в Таблицу 7, обозначень/ "ЗК! СЕМ (нг/мл/" или "ЗК! М1Т2 (нг/мл/))
А. Принцип К7"Т-анализа; еК/ обладаєт учрежденной программой для первичного антивирусного анализа соединений посредством микротитр-анализов, которье измеряют способность вьбранного соединения оингибировать гибель
Ф) вВИиЧ-индуцированньіх клеток. тот анализ заключаєтся в превращении тетразолиевого красителя М77 в км окрашенньій формазановьй продукт под действием митохондриальньх ферментов в метаболически активньмх клетках. Зта анапитическая система используется в 5К/ для проверки свьише 30000 соединений в год. Вкратце бо данньй анализ заключаєтся в инфицирований СЕМ или МТ 2 клеток в круглодонньх 96-пуночньїхх планшетах.
Интересующее соединение добавляют непосредственно перед инфицированиек. После б дней инкубации при 3/"С планшеть! окрашивают МТ. Результать! анализа определяют копличественно спектрофотометрически на апларате для чтения планшетов (Мо/еси/аг беуїсев Мтах). Данньюе анализируют методом линейной регрессии, используя собственную программу для вьічисления антивирусной активности (/С ов//Сьд, /Сов) и токсичности 65 (ТСгв/ГСьо, 7Сев), а также других величин.
Первичнье антивируснье анализь! обьічно вьіполняют на СЕМ или ЛТ2-клетках. В ОК бьло обнаружено,
что все активнье соединения проявляются на СЕМ клетках, в то время как в зкспериментах, вьіполненньх на
МтТ2-клеточной линии, небольшая часть активньїх соединений не проявляет своего действия.
Б. Стандартнье скрининг-анализь! на СЕМ и К72-клетках 7. Разведение соединений и их нанесение на планшеть! Лекарственнье средства растворяют в подходящем растворителе, таком как дистиллированная вода или, в случае необходимости, ДМСО. Латексньюе перчатки, лабораторную одежду и маски используют в лродолжение всех стадий вьполнения процесса для предотвращения контакта с потенциально вредньми агентами. Лекарственньй препарат готовят в необходимой концентрации и хранят при -207С27 до использования в скрининг-лаборатории. Первое разведение каждого 7/0 соединения делают в пробирке для разведения со средой таким образом, чтобь! получилась концентрация, в два раза превьишающая самую вьісокую тестируемую концентрацию. Затек используют стерильньюе пробирки для титрования, производя поспедовательнье полулогарифмические разведения каждого соединения. После зтого разведенное соединение добавляют в соответствующую лунку 96б-пуночного планшета для микротитрования. На одном планшете можно удобно проанализировать до 72 разведении 6 трех параллелях со 7/5 Всеми необходимьми контролями, включая контроли на клетку, вирус, токсичность, цвет препарата, контроль на среду и контроль на пластмассу планшета (фон), Если проводят анализ только шести разведении, то на одном лланшете для титрования можно проанализировать два препарата. Препарать! наносят на планшет в конечном обьеме 700 микролитров. 2. Клетки и вирус
ЛПока готовят разведения препарата, клетки промьівают и подсчитьівают. Жизнеспособность контроплируют методом исключения красителя трипана синего и испьітания не проводят, если жизнеспособность падаєт ниже 9096. Клетки поддерживают в зкспоненциальной фазе роста и разделяют 7: 2 в день, предшествующий проведению анализа для обеспечения зкспоненциальной скорости роста.
Для первичного скрининга используют клеточнье линии СЕЛ и М7 2. Если специально не указано, то сч ов Используют среду КРМІ 1640 с 1076 раствором термоинактивированной фетальной сьіворотки тепенка (ЕВ5), глутамином и антибиотиками. і)
Клетки вьуращивают при 37/"С в атмосфере 596 СС в воздухе. Вирус, использованньй в данной работе, представляет собой ВИЧ-7 изолять! ГІВ и/или КЕ, полученнье с помощью острого инфекционного процесса,
Вкратце, инфицированньюе вирусом клетки ежедневно собирают центрифугированием, начиная с третьего «Ж зо дня после инфекции, до тех пор, пока вирус не уничтожит все клетки в культуре. Для идентификации пулов с самьм большим количеством вируса используют измерение активности обратной транскриптазь! и метод рга4 со
ЕПГ/І5А. б
Зти 24-часовьюе сборь/ клеток обьединяют, фильтруют и замораживают при -907С. Инфекционньй пул вируса оттитровьівают на всех доступньїх клеточньмх линиях до его использования в анализе с целью ісе) з5 определения количества вируса, требуемого для антивирусного анализа. ю
Обьшчно пуль, полученнье методом оострой инфекции, требуют добавления одного микролитра инфекционного вируса на лунку, в результате чего при скрининге препаратов множественность инфекции составляет 0,07. Зтим способом готовят и замораживают вирус в достаточном количестве для заполнения свь/ше одной тьісячи планшетов для титрования, позволяющих тестировать до двух тьісяч соединений из одной « линии инфекционного вируса. Йспользование одной линии вируса в течение продолжительного периода Пі с тестирования оказьнваєт очень благоприятное влияние на воспроизводимость результатов измерительньмх систем. ;» Вирусная инфекция СЕМ и ЛТ2-клеток при проведений антивирусного анализа осуществляется в процессе инфицирования в обьеме. Необходимое число клеток, требуемое для осуществления теста, смешивают с инфекционньм вирусом в конической центрифужной пробирке в небольшом конечном обьеме, равном 1-2 с микролитрам.
После 4-часового инкубирования инфицированнье клетки доводят до нужной конечной концентрации 5х107
Ме. клеток на миллилитр с помощью свежей питательной средь! для культурь! тканей и 100 микролитров, добавляют со в лунки, соответствующие зксперименту и контролю на вирус. Неинфицированнье клетки в той же самой
Кконцентрации помещают на планшеть! для проведения контролей на токсичность и контролей на клетки. Можно со также вьплолнять анализь, используя метод инфекции в лунках. В зтом случае препарат, клетки и вирус ї» добавляют в лунку по отдельности. В каждом спучае МО! подбирают так, чтобь! получить полное уничтожение клеток в лунках контроля на вирус на шестой день. 3. Оценка СРЕ-ингибирования 5Б После добавления клеток и лекарственньїх препаратов в планшет для микротитрования лоследний инкубируют в течение б дней при 37"С. Опь/т показал, что инкубация в течение более длительньїх периодов
Ф, времени (7 - 8 дней) или использование более вьісоких начальньмх количеств клеток (1х707) приводит к ко значительному уменьшению жизнеспособности в клеточном контроле и Кк сужению различий в оптической ллпотности между клеточньм и вирусньм контролями при окрашивании с помощью МТ. во Метод оценки антивирусного анализа включаєт добавление 20 микролитров тетразолиевой соли МТ в концентрации дмгп/мл в каждую лунку планшета на 4 - 8 часов. После зтого инкубационного периода клетки разрушают добавлением 20 микролитров 2096 505 в 0,О1н НС,
Наличие метаболической активности у жизнеспособньіх клеток в культуре лприводит к появлению окрашенного продукта реакции, которьій измеряют спектрофотометрически в аппарате для чтения планшетов 65 (Мо/есиаг Реуїсев Мтах) при 57Онм. Значение оптической плотности (0.0.) являєтся функцией количества формазанового продукта, которое пропорционально числу жизнеспособньх клеток.
Аппарат для чтения планшетов подключен к установленному в скрининг-лпаборатории микрокомпьютеру, которьй оцениваєт и подсчитьІвает данньюе, плолучение с лпланшетов. Отчет о лполученньїх на планшетах результатах представляєт краткое изпожение всей имеющей отношение к делу информации, включая необработаннь»юе значения О.0., расчетньюе значения О.Ю. и процентное уменьшение в вирусном СРЕ, а также вьчисления, включающие 7С вд, /Свд, антивирусньй индекс и индекс специфичности. Наконец, результать!/ включают график, которьшй визуально отображаєт влияние соединения на неинфицированньюе клетки (токсичность) и зффект защить! или незащить! соединением инфицированньх клеток. / Скрининг на цельмх клетках антивиИчЧ-соединений в Б// Г//у (результать, внесеннье в Таблицу 7, 7/0 обозначень! "ЧЦелая клетка /Сво НМ" или "Целая клетка /Сев НМ")
А. Цель и материаль!
Цель: определить /Сьвд и ССвр для соединений:
Реактивь/ и материаль!
Среда А
Среда А /176 ДМСО) (100 микролитров ДМСО » 9,9 мл средь! А)
М 723 используют для инфицирования клеток (15мл на б планшетов) (10мл на 4 планшета)
СЕМ-клетки (Ф /1х107) клеток/мл (4 планшета - 40мл) (б планшетов - бомл)
ДМСО (необходимо 2мл) 358 в ПОММ) (необходимо 70 микролитров каждого соединения)
А-0Р В ПомМм)/ В 10055 ДМСО 4 или 6 96-пуночньїх планшета с и-образнь!м дном 4 96 -пуночньіїх планшета с плоским дном для разведений 8 - 10 коробок стерильньх совіаг наконечников
Приблизительно 10 подносов для реактивов Га
Совіаг 12-канальная пипетка
Вспомогательная информация: і) 71000 клеток/лунка - 1х107 клеток/мл - 1000 клеток/100 микролитров 200 микролитров - общий обьем в лунке
Конечная концентрация ДИСО - 0,256 «І
Конечное разведение 5п123- 7. 64
Последовательно разведеннье соединения 328, А-0, 7: З 09
Б. Методика Ге) 7. Подготовка клеток и нанесение их на планшеть), среда А и среда А (796 ДМСО) а. Пронумеруйте 96-пуночньій планшет для культурь! ткани на каждое тестируемое соединение, один і планшет для контроля и один для контрольного соединения. ІС)
Планшет й Описание 7 Контроль отриц. и полож 2 З5В « з А т с 4 в ц 5 с "» 6 р 6. Подсчитайте клетки на гемоцитометре и ресуспендируйте их в 40мл или д8Омл Средь/ А в концентрации 1 ПІх1703) клеток/мл.
ЛПодсчет клеток на гемоцитометре:
Ф ЛПометьте две пипс пробирки вместимостью 7,8мл метками 7 и 2. (Се) Поместите 0,5мл хорошо перемешанньїх СЕМ-клеток (в фазе роста) в пробирку 7.
ЛПоместите 50 микролитров РВеЄ и 40 микролитров трипана синег в пробирку 2. бо ХКорошо перемешайте клетки в пробирке 7, затек отберите 10 микролитров клеток и поместите их в пробирку с» 2.
Перемешайте хорошо содержимое пробирки 2, затеи отберите 70 микролитров окрашенньх клеток и ломестите их в гемоцитометр.
Подсчитайте число клеток в центральном квадрате гемоцитометра при помощи микроскопа при увеличений 10Х. о Концентрация исходной суспензии СЕМ, вьіраженная в клетках/мл определяется следующим образом: ко Количество подсчитанньх клеток х їх1тб5 - Концентрация СЕМ в /клетках/мл). в. Добавьте 200 микролитров Средь; А в: бо А7 планшетов 2 - 6.
Зто - бланки.
А4-На планшета 1.
Зто - бланки. г. Добавьте 5 микролитров Средь/ А во все лунки Рядов А-О в планшетах 2 - б за исключением лунки А7 65 (верхняя половина каждого планшета). д. Добавьте 50 микролитров Средь!/ А в лунки А 7-03 планшета 7 (верхняя половина планшета),
е. Добавьте 20 микропитров Средь А /196 ДМСО) во все лунки Колонок 7 - З планшета 1. ж. Добавьте 100 кикролитров /1х107/) клеток/кл во все лунки Колонок 7 - З планшета 7 и во все лунки (за исключением А 7, которая является бланком) других планшетов. Зто вносит 1000 клеток на лунку. з. Поместите планшеть!/ в инкубатор на время подготовки разведенийи лекарственного препарата. 2. Подготовка контрольного и тестируемого лекарственньїх препаратов (а) Подготовка поспедовательньїх разведений (328, А-0) 7; З в планшете с 10076 ДМСО. (7) Поместите 60 микропитров ДМИСО во все лунки Колонок 2 - 12, Рядов А-Е. (2) Поместите 7/0 микролитров 35Б ПОММ)/ в 10096 ДМИСО Б лунку А 7. 70 (3) Поместите 7/0 микролитров А ПОМ) в 10096 ДИСО в лунку В1. (4) Поместите 7/0 микролитров Б /1ОММ)/ в 10076 ДМСО в лунку С. (2) Поместите 7/0 микропитров С ПОМ) в 10076 ДМИСО в лунку 01. (6) Поместите 7/0 микропитров ОД ПОМ) в 10076 ДМСО в лунку Е 1. (7) Поспедовательно разведите (328, А-) 7 З до Колонки 72, перенося 30 микролитров из Колонки 7 в 75 Колонку 2, затем из Колонки 2 в Колонку З и тд. до Колонки 72. Меняйте наконечники перед каждьм разведением. (6) Подготовка планшета для разведения 7: 10 в Среде А; (1) Е рядах А-Е другого планшета сделайте ряд для первого разведения 7: 10 таким образок, чтобь/ он соответствовал ряду, содержащему 710096 ДИСО для каждого соединения. 328 в ряд А для первого разведение 7: 10.
А в ряд Б для плпервого разведения 7. 10.
В в ряд С для плервого разведения 7. 10.
С в ряд 0) для первого разведения 7: 10. 0 в ряд Е для первого разведения 7. 10. Га (2) Понестите 180 микролитров средь; А во все лунки рядов А-Е, соответствующие рядам, содержащим 10095
ДМСО. Для подготовки каждого ряда необходимо 2,омл средьї, о (3) Отберите ло 20 микролитров из всех лунок каждого ряда в рядах, содержащих 10096 ДМСО, и перенесите их в соответствующие рядь! для разведения 7. 10. (в) Подготовка планшета для разведения 7: 100 в Среде А; «І (1) Подготовьте планшет для каждьїх З исследуемьїх соединений. (2) Поместите 225 микролитров средь! А во все лунки рядов А, В, 0, Е, с и НН, оставляя рядь! С и Е пусть/ми. со
ЙИспользуйте 20мл средь! А на планшет. Ге»! (3) Перенесите 25 микролитров каждого соединения из ряда для разведения 7: 10 в сосответствующие два ряда на планшете для разведения 7: 100, меняя наконечники перед каждьм перенесением. і-й
ІС в)
Номер колонки Лекарственное средство Конц. /нМ) Лекарственное средство Кону. /микролитрь;/ 7 25000 25,00000 2 8333 8,33333
З 2778 277778 « 4 926 0,92593 шщ с 5 309 0,30864 й 6 703 0,10288 "» 7 34 0,03429 8 77 0,01143 9 3,81 0,00381 1 70 727 0,00127 77 0,42 0,00042
Ф 2 0,14 0,00014 се) 3. Добавление вируса 5п123 в планшеть! бо а. Разморозьте 5п1723 в водяной бане при 377С приблизительно за 10 минут.
ГТ» 6. Разведите 5п123 в сосотношений 7: 16, добавляя мл 5п123 к тТомл средь А. в. Добавьте 20 кикролитров 5п123 1/1: 16/ в лунки Е1-Н1Т2 на планшетах 2 - б к в лунки Е7-НІЗ на планшете 7. 4. Добавление лекарственньїх препаратов в планшеть! а. Добавьте 50 микролитров контрольного к тестируемьїх лекарственньїх препаратов из рядов планшетов с разведением 7: 700 в соответствующие рядь! в конечной планшете (меняя наконечники перед каждьм іФ) перенесением). йз одного ряда планшета 7: 100 будет получаться 4 ряда на конечном планшете. Оставьте ко лунку А7 пустой, б. Инкубируйте все планшеть!/ 7 дней при 37/"С в 5956 СС». во в. Вьіполните Хії-протокол на 7 день, спедующий образом; г. Подготовка ХІИ/РМО раствора: (на 4 планшета - 20мл) (на 6 планшетов - ЗОмл) (7) Рецепт для 2ММ РМ: 65 15,З3мі РМЄ 5 ббмл РВЄ - РМ в кону. /100ММ) 100 микролитров /100ММ) РМ5 ї- 49мл РВЄ - РМ в концентрации І2гмММІ/
(2) Прогрейте 200мл НО в микроволновой печи в течение 5 минут. (3) Поместите 20 или ЗОмл фенолового красного КРМІ в центрифужную пробирку, вместимостью 20Ммл. (4) Поместите КРМ/ в мензурку с горячей водой. (5) Добавьте 20 или ЗОмг ХТ7 к нагретому КРМІ.
Конечная концентрация ХТТ - Пмг/млі. (6) Подождите пока растворится ХТТ, затем добавьте 200 микролитров (2мММ/ РМ на 70мл раствора ХТТ. д. Добавление ХТГ/РМ в планшет: (17) Добавьте 50 микролитров раствора ХГТ/РМ» во все лунки всех планшетов. 70 (2) Закройте планшеть! и инкубируйте их 4 часа при 37"С в 96 СС». (3) Удалите планшеть!; из инкубатора и замените крьшки на пластмассовье защитнье локрьтия для ллпаншетов. (4) Перемешайте содержимое планшетов, (2) Прочитайте планшеть! при тестируемой длине волнь/ 450НМ и зталонной длине волнь! 65ОНМ.
ТІ, Флюоресцентньй анализ на ингибирование протеазь! ВИЧ-7 для проверки ингибирования протеазь! БИЧ (результать!, внесеннье в Таблицу 7, обозначень/ "Рапдех (нг/мл/))
Использованнье здесь сокращения определень! спедующим образом:
ВА - бьічий сьівороточньй альбумин вОоС - т-бутоксикарбонил
ВІ - 2-бромбензклоксикарбонил 2-СІ2 - 2-хпорбензклоксикарбонил рес - дициклогексилкарбодиимид
О/ЕА - диизопропилзтипамин 077 - дитиотреийтол сч
ЕОДТА - зтилендиаминтетрауксусная кислота
РТС - флюоресцеин изотиокарбамила і)
НЕРЕБ - 4-(2-гидроксизтил)-7-пиперазинзтансульфоновая кислота
МЕ - 4-морфолинзтансульфоновая кислота
РАМ - фенилацетимидометил «г зо ТАРБ - З-/'гтрис(гидроксиметилп)метил/амино-7-сульфоновая кислота
ТР - трис(гидроксиметил)аминометан со 705 - п-топуолсульфонил (тозил) Ге!
А. Подготовка протеазной и САсС-фракций 7. Культура Е.со// КІ2 І 50/Л/рнНРє100 ісе)
Лиофилизованньюе культурь! штамма Е.со/її К12 І502Л/ОНРІТОЮ бьіли получень! из Северной Региональной ю
Научно-исследовательской лаборатории, Реогіа, Штат Йллинойс 61604 под каталожньм номером МКК 8-18560 (штамм депонирован 74 ноября 1989г). Лиофилизованнье бактериальньюе клетки декантировали в пробирки, содержащие 7Омл /В-средь! (10г бакто-триптона, ог бакто-ддрожжевого зкстракта и 170г водного хлористого натрия на литр), подводили рН до 7,5 и инкубировали при 327С в течение ночи. «
Небольшую часть ночной культурь! вьісевали на чашки с і В-агаром (1В-среда с 7ог/л. бакто-агара) ту с содержащие 12,5 микрограмм/мил тетрациклина с целью получения отдельньїх изолированньїх колонки штамма . Е.со// К72 І5ОЛОНРІТОД. Полученную отдельную колонию инокулировали в 7Омл 1! В-средь, содержащей 125 и?» микрограмм/мл тетрациклина, и инкубировали в течение ночи при 327С с знергичнь!м встряхиванием. 70мл ночной культурь! инокуплировали в І! В-среду, содержащую 12,5 микрограмм/мл тетрациклина, и инкубировали
При 327 с знергичньм встряхиванием до достижения серединь! логарифмической фазь!/ роста. с 2. Культура Е.со) КІ2ІБОЛЬНСАСІ
Лиофилизованньюе культурь! штамма Е.со/ К72 1507/рРНнСАС бьіли получень из МКК под каталожньм
Ме, номером МКК 8-18567 (штамм депонирован 714 ноября 1989г). Очищенную колонию Е.со// К12 ІбОЛ/ЬНСАС со вьделяли и использовали как посевной материал для культурь, которую вьращивали до серединь!/ погарифмической фазь! роста в полном соответствии с приведенной вьіше в разделе А методикой для штамма со Е.со/ К72І50лрРНРєІОД. ї» З. Подготовка протеазной фракции
Культуру штамма Е.со/ї К72 1507/рнНРІТО0 вьращивали до серединь; логарифмической фазь/ при 32"С в 1 8-среде, содержащей 12,6 микрограмм/мл тетрациклина. Температуру культивирования бьстро поднимали до 5Б 0"С с целью индупирования зкспрессии генов и клетки оставляли расти при зтой температуре в течение 25 часов, после чего культуру бьістро охпаждали во льду. Клетки осаждали центрифугированием и клеточньй
Ф) осадок ресуспендировали в 20мл 50ммол МЕ5-буфера (рн 6,0), содержащего Тїммол ЕРТА, Тммол РТ, Тммол ка РМЄЕ и 7096 глицерин (Буфер А7). Клетки лизировали ультразвуком, используя клеточньій дезинтегратор (Модель 300, Рівспег) и зонд с микронаконечником. После центрифугирования при 27000хо надосадочную бо /ЖидКость разбавляли Буфером А до конечного обьема бомл и наносили на колонку с ОАЕ-сефарозой размером 2,0х19см (ТІмл/мин, 47С), которую уравновешивали Буфером А. Колонку промь!вали изократно в течение 1780мин. и затем зпюировали градиентом 0 - 1,0М водного раствора хлорида натрия в Буфере А в течение 720мин.
Ферментативную активность измеряли ос о ломощью ВЖУХ, используя синтетический пептид зег-с/п-Авп-Туг-Рго-ЦЛе-Уаї, как описано в /13/; измеряли образование рі-пептида (зег-сС/п-Авп-Туг), 65 Активнье фракции обьединяли, лодводили корНо... Т2М о... в сульфате аммония и наносили колонку размером 2,0х78см с гексилагарозой, уравновешенную Буфером А, содержащим 7,2М сульфат аммония.
Образец наносили при скорости протекания Тмл/мин и 47С, промьівали уравновешивающим буфером в течение 240мин (Тмл/мин) и затем зпюировали, используя обратньй линейньй градиент сульфата аммония 12- 0М в
Буфере А в течение 720мин при той же самой скорости потока. Колонку затем промь/вали изократно Буфером А в течение 120мин.
Активнье фракции обьединяли, концентрировали до 7О0мл, используя ячейку с перемешиванием (Аті/соп) и мембрану УМ-170, и затек наносили на Мопоб-катионообменную колонку (1,0х710см), уравновешенную Буфером
А. Образец наносили при скорости потока Тмл/мин и 257С. После промь/вки изократно в течение ЗОмин протеазу злюировали в течение 40мин, используя линейньй градиент 0 - 045М К водного раствора хпорида натрия в 7/0 Буфере А. Колонку промьівали изократно Буфером А, содержащим 042М водньй раствор хпорида натрия, в течение 30 минут.
Активнье фракции обьединяли и концентрировали до 200 микролитров, используя ячейку с перемешиванием (Ат/соп) и мембрану УМ-70 после чего наносили на колонку с о бирегобге б для гель-фильтрации, уравновешенную Буфером А, содержащий 0,7М водньй раствор хпорида натрия. Колонку 7/5 Промьвали изократно зтик буфером при скорости потока 0омл/мин и ВИЧ-протеазу зпюировали в виде единственного пика.
ОАЕ-сефароза и гексил-агароза бьіли приобретень! у химической компании бідта. зирегове б и Мопоб бьіли приобретень? у РРагтасіа. Буферь;/ и реактивь! бьіли получень! из 5ідта. 4. Подготовка САС-фракции
Аналогичньм способом культуру Б.со// К72 50/7/рнСАС вьращивали до серединь!/ логарифмической фазь!/ при 32"С, затек температуру повь/шали до 40"С примерно на 4 - 5 часов. Культуру охлаждали во льду и центрифугировали, осадок ресуспендировали в дмл лизирующего буфера, содержащего омг/мл лизоцима.
Лкзирующий буфер включал 20ММ трис-НСЇІ (рн 7,8), ММ ЕРТА, тмМ 077, 100мМ Масі, 7 микрограмм/мл Еб4 и 2 микрограмма/мл апротинина. Культуру инкубировали примерно от 30 до 60 минут при 4"С, затек бьстро сч ов лизировали ультразвуком при помощи клеточного дезинтегратора (Вгапзоп (Ф) при 6076 мощности тремя 20-секундньми импульсами с охпаждением перед каждьм импульсом. После зтого культуру осаждали і) центрифугированием при 12000х9. Надосадочную жидкость, содержащую необработанньй дад-белок, частично очищали гель-фильтрацией на колонке с сефадексок 25-20 и хранили при -207С в 5096 глицерине и лизирующем буфере. «Е
Б. Подготовка субстрата: Ма-Биотин-Сту-Зег-с/п-Авп- Тут-Рго-Пе- УаІ-сту-ї убік 2-Р/ТО)-ОН (а - Альфа, е - Зпсилон) со 7. Подготовка пептида, биотинилированного по аминоконцу Ге»!
Смолу, содержащую защищенньй лептид, со ма-Вос-су-бег-С/п-Авп-ТуВг2)-Рго-Пе-Ма!-сту-! ув(2-СІ2)-ОСНо-РАМ-смолу, о синтезировали на синтезаторе пептидов (Айуапсей Спетіесь, Модель 200) в количестве 7,5 ммоля, используя стандартньй алгоритм двойного МУ связьівания. Аминоконцевую т-Вос-группу удаляли 2096 трифторуксусной киспотой в метиленхлориде и образующуюся в результате смолу нейтрализовали 590 диизопропилазтиламинок (П/ЕА) в метиленхлориде.
Затем к лептидной смоле добавляли 7,7г (42ммоля) биотина в 20мл диметилсульфоксида с поспедующим « добавлением 4,5 ммоля дициклогексилкарбодиимида (СС) в 9мл метиленхлорида. Полученную реакционную смесь разбавляли до конечного обьема 40мл, используя 7, їмл метиленхлорида, после чего реакцию проводили т с в течение приблизительно 5 часов. Реакционньй раствор концентрировали, смолу промьвали поспедовательно ч диметилсульфоксидом, диметилформамидок и метиленхлоридом и затем нейтрализовали 096 П/ЕА в ни метиленхлориде. Зту реакцию повторяли дваждь!, увеличивая время реакции до 72 часов. Анализ смоль!/ с ломощью нингидрина свидетельствовал о завершений реакции биотина с аминогруппой гпицина. Полученную в итоге пептидную смолу интенсивно промьвали диметилформамидом и метиленхлоридом и вьсушивали, 1 получая 4,3г смоль!/ (вьіход 9850). б 2. Снятие защить!
С лептида снимали защиту и отделяли его от смоль!, обрабатьвая 20мл раствора фтористоводородной іс), кислотьум-крезола при 0"С в течение 7 часа После удаления фтористоводородной кислоть! вакуумной о 50 плерегонкой м-крезол зкстрагировали из реакционной смеси, используя 100мл дизтилового зфира. Затем пептид солюбилизировали в 2096 водной уксусной киспоте, замораживали и лиофильно вьісушивали, получая 2,14г ї» лептида.
З. Очистка
Неочищенньй пептид, биотинилированньй ло концевой аминогруппе, растворяли в 200мл 596 водного
Фо раствора ацетонитрила, содержащего 0,796 трифторуксусную кислоту, и затек фильтровали через 022
Ге! микронньй фильтр. Полученньй раствор наносили на 22 х 2Ббсм ообращенно-фазную колонку с октадецил-силикагелем (Уудас С-18), уравновешенную тем же самьм буфером. Пептид зпюировали, используя ко 8оо-минутнь!й линейньй градиент 7,0 - 2596 ацетонитрила, при скорости потока 2мл/минуту, производя сбор фракций. Зти фракции анализировали, используя анаплитическую ВЖХ. ВЖХ вь/плолняли на 4,6 х 250мм колонке 60 Мудйас С-78 в аналпогичньмх условиях по буферу. Фракции, содержащие желаемьій материал, обьединяли, замораживали и лиофильно вьісушивали, получая 1,206 пептида (вьіход 6250).
Аминокислотньй анализ лполученного биотинилированного пептида локазал следующие результать), соответствующие теоретически рассчитанньм: Авп 7,7; бег 0,96; С/п 7,7; Ро 7,7; су 2,7; Ма/ 0,80; /е 0,78;
Туг 7,7; Гуз 7,7. БАВ-масс-спектрометрия дала значение массь;» молекулярного иона равное 7288, что 65 соответствует теоретически рассчитанному. 4. Введение метки
Очищенньй биотинилированньй пептид затем метили флюорес-центньмм маркером по С-концевой группе для использования в Рапдех-анализе. Сначала биотинилированньй пептид (1,206г; 0,936 ммоля) растворяли в 700мл 0,7М бората натрия, рН 9,5. Затем к нему добавляли десятью одинаковьми порциями в течение двух часов раствор, содержащий Зг (7,7 ммоля) флюоресцеинизотиоцианата в т2мл диметилсульфоксида. Реакцию проводили в течение одного часа после последнего добавления. рії раствора подводили к З, используя о н соляную кислоту, что приводило к образованию осадка, которьй удаляли центрифугированием.
Затем рії раствора пептида подводили к значению 7,8, используя 5 н гидроксид натрия, после чего раствор разбавляли до 200мл добавлением 0,1М ацетата аммония, рН 7,5. Полученньй раствор фильтровали через ул 022 микронньй фильтр и наносили на 2,2 х 2осм колонку Уудйас С-18, уравновешенную 596 ацетонитрилом в 07М ацетате аммония (рН 7,5). Пептид злюировали с колонки, используя 822-минутньй линейньій градиент 5 - 2596 ацетонитрила, при скорости потока 2 мл/минуту со сборок фракций. Для анализа фракций использовали анапитическую ВЖХ. Фракции, содержащие желаемьій продукт, обьединяли, замораживали и лиофильно вьсушивали, получая 190,2мг пептида (1250).
Аминокислотньй анализ оочищенного олепткда показал следующие результать, соответствующие теоретически рассчитанньй: Авп 7,7; еег 7,0; с/п 7,7; Ріо 7,77 су 2,7; Ма/ 08; /е 08; Тут 7,7; ув 7,0.
ЕАВ-масс-спектрометрия дала значение массь! молекулярного иона равное 767/8, что соответствует теоретически рассчитанному. 2. Флюоресцентньй анализ на ингибирование протеазь! ВИЧ-7
Следующие буферь и растворьї использовали во флюоресцентном оанализе на ингибирование вИич-7-протеазь!;
МЕ5-А/ В-буфер: 0,05 М 4-морфолинзтан сульфоновая кислота, рні 5,5 0,о2гм мас, с 0,002М ЕРТА о 0,001М т 1,Омг/мл ВЗА 7В5А-буфер: 0,02М тк 0,15 М мас, 1,Омг/мл ВЗА «І
Раствор покрьтьх авидином 0,176 раствор Р/иопісоп авидиновьх тест-частиц (авидин, коньюгированньй с твердьми полистирольньми с шариков: шариками диаметром 0,6 - 0,8 микрон в ТВ5А-буфере)
Раствор фермента. б 27 ІШмл очищенной Н-7-протеазь! в МЕ5-А! В-буфере (7 // соответствует количеству фермента, требуемому для гидролиза 7 микромоля субстрата в минуту при 3776) І«о)
Зо К каждой лунке круглодонного 96-пуночного планшета добавляют 20 микролитров раствора фермента с о поспедующим добавлением 70 микролитров аналпизируемого соединения в 209706 водном растворе диметилсульфоксида. Очищенную протеазу ВИЧ-7 получали, как описано вь/ше. Полученньй раствор инкубируют в течение одного часа при комнатной температуре, после чего б каждую лунку добавляют по 20 « микролитров раствора, содержащего субстрат, приготовленньй ранее, в МЕ5-А/ В-буфере (1,5 микролитра/мл). Растворь! затем инкубируют в течение 16 часов при комнатной температуре, после чего содержимое каждой З с лунки разбавляют 150 микролитрами МЕ5-А! В-буфера. "» К каждой лунке второго круглодонного 96-пуночного Рапдех планшета добавляют по 25 микролитров " раствора покрьітьїх авидином шариков. Затем к каждой лунке добавляют ло 25 микролитров приготовленньмх ранее разбавленньїх инкубационньїх растворов. Растворь! тщательно перемешивают к планшеть! помещают в 49 Рапоех-машину, промьвают, опорожняют и прочитьвают. Детектирование образцов проводили, используя о возбуждение при 485НМ, прочить!вая возникающую в результате зпифлюоресценцию при 23З2анм.
Ге» Результать! /Свд, полученнье во флюоресцентном анализе для соединений по настоящему изобретению, указань! ниже в таблицах 7, 2 и 3. Все значения бьіли отнесень/ к положительному контролю, которьм является ік пе-«(ктакБІ-М-(14-2-амино-2-оксозтил)-2-оксо-3-аза-4-фенилметил-о-гидрокси-6-(2-(1-т-буткл-амино-7-оксо
Го! 20 метил)фенил/гексил)-2-хинопинилкарбоксамид.
Йллюстративнье даннье ло активности для соединений, охватьнваемьіх настоящим изобретением, ї» представлень! ниже в таблицах 7, 2 и З и в предшествующих Примерах. Результать!, даннье в кругльїх скобках, приведень! для Примера 7 из опубликованной заявки на Европейский патент 0 526 009 А7 - 358 в том же самом анализе. 59 Литература
ГФ) 7. /асоцез ей. а/). Епапиртегв, кКасета!ев, апо Кезо/шШопв. Лопп М//еу « бопв5, 1987. 2. Ріогакі, /АС, 85, 7123 (1963). о 3. базакі М.А. еї. а/. Тепапеотоп / ейегв, 28, 6069, (1987). 4. Неїегогіот Мапіршайоп. /плг Сотргепепвіу/е Огдапіс 5упілевів. Мої. б (Вату М. ЛПозві, ей), рр. 736-746, (1991), 60 2. Назідат ЕЕ. Ріоїесйуме Стоцрв /п Одапіс Спетіву. с. МУ. МсОт/е, Бо, Р/іепит Ртевзв, Меш Устк, М.У., 1973, СРаріє! 5. б. Стееле ГУ. Ріоїесууе Стоцирзв /п Огдапіс бупіпевів. Лопп М/еу к 5опв, Мем Усук, М.У., 71987, Стпаріе"г о. 7. Магсп /. Айуапсео Огдал/іс Спеті/вігу, Зго ес, М/леу, 1985, Спаріє!5 77 апа 73. 8. 7о же, р. 491. бо 9, О/ар. Епеде!/-Стай5 апа Ке/атео Кеаспопв, /піег-всіепсе, Мем Усі!к, 1963-7965,
19. О/ар. Епеде!-Стайв Спеті/зігу, МПеу, Меш Устк, 1973. 77. Вгаотюго 1. ей. а/, /. Спет. 5ос., р.437 (1947). 12. См. ссьілку 7, р. 700. 13. Магоо//п еї. а/. Воспет. Віоррувз. Кев. Соттип., 167, 554-560 (1990).
Таблица 17
Результать! в скобках дань! для Примера 7 из опубликованной заявки на Европейский патент 0 526 009 А7 - 358 в одинаковьйх испьтаниях
Целая клетка /Сьонм, Целая клетка /СобнмМ ЗК! СЕМ нг/мл ЗК! МТ нг/мл 12 715(69) 16.5 24.3 9 да 77.46 28 "ЗБ "597,9 7 (41,17) (76, 45)
З 96.7 286.3 152 21.3 171.69 (70.0) (237.3) 22 399.5 798 736 53 7ос (74.8) (257.8) 21 414.28 886.16 443 427 7 9е (47.17) (76.45) 43.96, 92.17; (43.96) (82.17)
Ел В ПО ПОЛЯ ПО ПО ЕТО а) 358 З3.1нг/мл, 2) 358 2. 7нг/мл, с) 358 9.бнг/мл, 4) 358 0.48нг/мл; е) 358 0. 7нг/мл; ) 358 7.Знг/мл; 9) 358 7.2нг/мл; тестировалась соль мезилат. с щі 6)
Целая клетка /СвфснМ, | Целая клетка /СобнмМ| ЗК! СЕМ нг/мл | ЗК! МТ2 номл|Рапоех. нтил 217 169 2.05 74.39 (237.3) с р) 358 0 бЗнг/мл, 0) 358 9.Знг/мл, е) 358 0. бонг/мл. б (Се)
Целая клетка /СьснМ, | Целая клетка /СобнМм| ЗК! СЕМ нг/мл | ЗК! МТ2 номл|Рапоех. нтил 12 15 16.5 24.3 2.89 юю (695) 77.45 23 2.35 19.6 8.62 627 Ос (9.93) (53.5) 016ва « я 11100001 З 24 25 6; 41.4 гве с (19) (74.8) 46.4 ва/2оя ;з» щі 0) 358 2. /нг/мл, с) 358 9.Знг/мл, 4) 358 0.бЗнг/мл; е) 358 0.4Внг/мл; ) 358 7.24 нг/мл. «сл Целая клетка /Свснм, Целая клетка /СобнмМ ЗК! СЕМ нг/мло| ЗК! МТ2 нг/мл
Ф 23 2.35 19.6 8.62 627 о га со (9.93) (53.5) 016 ї» ВЕ Я ПОЛЯ ПОЛОН ПО ОН
НЕ т ПИ ПО ПОН ПО НО т 7 а) 358 7.2нг/мл, 8) 358 2 7нг/мл; с) 358 2 Унг/мл; а) 358 0.бЗнг/мл; е) 358 2.Знг/мл, ) 358 7.онг/мл, 9) 358 7.24нг/мл. бо Пример Целая клетка7 СЕМ Целая клетка7 СЕМ ЗК! СЕМ /Сьс нг/мл Зк М72 /Сьс нг/мл Рапоех нг/мл /Соб(інМ) /С (НМ) 12 4777 15 16.5 24.5 9 4а (79) (69) 17.9 10.0 17.46 97.80" ЗБ (76.45) (47.17) бо 73.15 22.28 (78.01) (37.33)
З 286.3 96.7 152 21.5 17.69 (165.7) (70) 717.3 21.5 77 174 426 645 13.75 (9) 338 387 а) 358 3.7нг/мл; 2) 358 2.7нг/мл, с) 358 0.ЗВнг/мл; а) 353 0.48нг/мл, е) 358 7.бнг/мл; ї) 358 7.онг/мл, 9) 353 7.2нг/мл, В) 358 0 бонг/мл, /) результать) в скобках дань) для ЗОВ в одинаковьіх испьпаниях; Кк) 353 7.4нг/мл; 7) 353 2 нг/мл; " тестировалась соль мезилат.
Пример Целая клетка! СЕМ /Сво Целая клетка! СЕМ /Сьо ЗК/ СЕМ /Свбр нг/мл ЗК М72 І/Сьс нг/мл Рапоех нг/мл ни ни 7 716006 1376 462 7380 1500 78 738.75 256 254 (70.67) 2317 232 /4 З23 617 2336 16.52 (19) 7330 970 грі 7174 2556 1616 48.76 1240 1290 а) 358 3.7нг/мл; 2) 358 2.7нг/мл, с) 358 0.ЗВнг/мл; а) 353 0.48нг/мл, е) 358 7.бнг/мл; ї) 358 7.онг/мл, 9) 353 7.2нг/мл, В) 358 0 бонг/мл, /) результать) в скобках дань) для ЗОВ в одинаковьіх испьпаниях; Кк) 353 7.4нг/мл; 7) 353 2 нг/мл; " тестировалась соль мезилат.
Пример Целая клетка! СЕМ /Сво Целая клетка! СЕМ /Сьо ЗК/ СЕМ /Свбр нг/мл ЗК М72 І/Сьс нг/мл Рапоех нг/мл ни ни сі 5 4976 78306 7060с 4430 5030 (о) 17 2906 8996 З4БЬ 2500 5390
ВИМ т ПИ ПОЛЯ ПОН ПО Кс л « а
РУТ НИМ ТИЙ ПОН ПОН ПОН НОЯ АЕС о а) 358 3.7нг/мл; 2) 358 2.7нг/мл, с) 358 0.ЗВнг/мл; а) 353 0.48нг/мл, е) 358 7.бнг/мл; ї) 358 7.онг/мл, 9) 353 7.2нг/мл, В) 358 0 бонг/мл, /) результать) в скобках дань) для ЗОВ в одинаковьіх испьпаниях; Кк) 353 7.4нг/мл; 7) 353 2 нг/мл; " тестировалась соль мезилат. (2) (Се)
Пример Целая клетка? СЕМ /Со0 Целая клетка? СЕМ /Сьо ЗК СЕМ /Свбр нг/мл ЗК! МТ2 Св нг/мл Рападех нг/мл ІС ни ни
ПОМИСЛИ ПИ ПОЛОН ПОН ПО КОКС У
15 1436 71686 7819 « 1590 1470 36 2436 1376 озе шщ с 1730 2300
НОТИ ПИ ПОЛОН ПОН ПО ПОЕМУ оИ . и? а) 358 3.7нг/мл; 2) 358 2.7нг/мл, с) 358 0.ЗВнг/мл; а) 353 0.48нг/мл, е) 358 7.бнг/мл; ї) 358 7.онг/мл, 9) 353 7.2нг/мл, В) 358 0 бонг/мл, /) результать) в скобках дань) для ЗОВ в одинаковьіх испьпаниях; Кк) 353 7.4нг/мл; 7) 353 2 нг/мл; " тестировалась соль мезилат. 1
Пример Целая клетка7 СЕМ /Сво Целая клетка7 СЕМ /С»во ЗК СЕМ /Свб нг/мл КІ мМ72 /Сьс нг/мл Рапоех нг/мл
Ме, ни ни (Се) 27.94 8.99 0.3! ас 20К
Й
(ее) ді
Т» 78 66.48 8.64 2046 1646 19939 (73.81) (19.96) 34.1 80.6 458 800 2 7386 1586 БрОЯЧ 1580 1630 (Ф; а) 358 3.7нг/мл; 2) 358 2.7нг/мл, с) 358 0.ЗВнг/мл; а) 353 0.48нг/мл, е) 358 7.бнг/мл; ї) 358 7.онг/мл, 9) 353 7.2нг/мл, В) 358 0 бонг/мл, /) результать) в скобках дань) для ЗОВ в одинаковьіх испьпаниях; Кк) 353 7.4нг/мл; 7) 353 2 нг/мл; " тестировалась соль мезилат. іме) 60 Целая клетка! СЕМ /Соб нм | Целая клетка? СЕМ /Свб НМ | ЗК! СЕМ І/Сьб нг/мл | ЗК! МТ2 ІСвб нг/мл 19 16.16 47.96 о ага (52.77) (101.17) 33 39.54 200.15 25 (22.02) (80.07) вБ 34 149.05 564.04 545 (22.80) (309.07)
ПШОШ01001 г 156 368 тестировалась соль мезилат жені 1 о Вт Й 7 свтяовмиделантена) 011 бестеляни увлая клетка)
Пиект| 0000 001101 бот тя бни фелаяклетка) і 110 бвосовлимпіеляяютетау с що о перо 8 Гвя ч 7 нини лишш со
Ф
Ф з ю « и з с г» в с
Ф о ще їх зв о ю бо б5 44 0,540 о і я 108 ою п У ИН см 5 в ввяю о аю з зо со й " рассчитанное среднеє Ге) "Концентрация ингибитора не превьлшала 15мМкг/мМл ів)
Примерь! структур соединений, охватьваемьїх настоящим изобретением, приведень! в нижеследующей
Таблице 4.
Таблица 4 « с 40

Claims (83)

  1. Формула винаходу не) :з» 1. Соединение формуль! (І)
  2. о. а 45 лише ве МО с Х ЕЛ СВОЄ ТО Ф А хв. (З, Ге) о Он 6 с що бо о ї» где: Оу и 0» независимо вьібраньї из атома водорода и замещенньх и незамещенньх алкила и арила, и 04 и 02 могут образовьівать кольцо с о; Оз вьібран из меркаптогруппь! и замещенньїх и незамещенньїх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группь, о аминогруппьї, алкила, циклоалкила, насьіщенного и частично насьіщенного гетероцикла и арила; О)/-О8 независимо вьібраньї из атома водорода, гидроксильной группьї, меркаптогруппь, нитрогруппь, атома іме) галогена, группьі! -0О-), где У - замещенная или незамещенная отгидролизовьіваеємая группа, замещенньйх и незамещенньїх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группьі, сульфинильной группьі, сульфонильной группь, 60 аминогруппьї, алкила, циклоалкила, насьщенного и частично насьищенного гетероцикла, арила и группь! І С(О,, где І 5 - одинарная связь -О или -М, а І х - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода; и кроме того, где любой из О/-С8 может бьіть членом спирокольца и любье два из С/-СО8 могут вместе бьіть членами кольца; М и б независимо вьібраньй из атома кислорода, -М-Н, -М-алкила, атома серьї, атома селена и двух 65 водородньїх атомов; О является атомом углерода или азота и где Ю соединен одинарной связью с каждьім из смежньїх атомов кольца; Е является атомом углерода или азота; Оо вьібран из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группьії, меркаптогруппьі и замещенньх и Ннезамещенньх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группьі, аминогруппь, алкила и арила, где Со может образовьівать часть кольца; А - карбоцикл или гетероцикл, которьй может бьіть дополнительно замещен; и В - карбоцикл или гетероцикл, которьій может бьіть дополнительно замещен; или его фармацевтически приемлемая соль. 70 2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 17, отличающиеся тем, что О3 вьібран из замещенньх и незамещенньх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группьї, алкила, циклоалкила, насьщщенного и частично насьіщенного гетероцикла и арила.
  3. З. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенньмх и незамещенньїх арилоксила, тиозфирной группь и арила.
  4. 4. Соединениеге или фармацевтически приемлемая соль по п. 17, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенньмх и незамещенньмх арила и тисарила.
  5. 5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенньх и незамещенньїх фенила, тиофенила, нафтила и тионафтила.
  6. 6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающиеся тем, что Оз вьібран из Замещенньх и незамещенньїх фенила и тиофенила.
  7. 7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенного и незамещенного фенила.
  8. 8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенного и незамещенного тиофенила. с
  9. 9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающиеся тем, что: по меньшей мере один из 0; и 0» является замещенньїм или незамещенньм алкилом; і) О04-О8 независимо вьібраньі из атома водорода, гидроксильной группьї, атома галогена, группь! -О-У, где . - замещенная или незамещенная отгидролизовьіваемая группа, замещенньх и незамещенньх алкоксила, аминогруппьі, алкила и группь І С(О) у, где І 5 - одинарная связь, -О или -М, а Ї 4 - предпочтительно алкил, «г зо гпидроксильная группа, алкоксил или атом водорода; и кроме того, где один или несколько из С) 4-О8 могут образовьівать часть кольца; со М и б каждьй являются атомами кислорода; б р - атом азота; О»о - атом водорода; ісе) А - карбоцикл или гетероцикл, которьій является ароматическим или частично насьіщенньм 5-7-ч-ленньім ю моноциклом, которьій может бьіть дополнительно замещен; и В - гетероцикл, которьій является насьщенньм или частично насьіщенньім 8-12--ленньм полициклом, которьій может бьіть дополнительно замещен.
  10. 10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, отличающиеся тем, что Оз вьібран из « замещенньх и незамещенньх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группь, алкила, циклоалкила, насьщенного и 00 7-) с частично насьіщенного гетероцикла и арила.
  11. 11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, отличающиеся тем, что Оз вьібран из ;» замещенньмх и незамещенньїх арилоксила, тиозфирной группь и арила.
  12. 12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенньх и незамещенньх арила и тисарила. с
  13. 13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенньх и незамещенньїх фенила, тиофенила, нафтила и тионафтила.
    Ме.
  14. 14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, отличающиеся тем, что Оз вьібран из со замещенньх и незамещенньїх фенила и тиофенила.
  15. 15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, отличающиеся тем, что Оз вьібран из со замещенного и незамещенного фенила. ї»
  16. 16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенного и незамещенного тиофенила.
  17. 17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, отличающиеся тем, что: 5Б один из Сх и 05 является замещенньїм или незамещенньм алкилом, а другой - атомом водорода; Оу - алкил; іФ) ОБ - гидроксильная группа или группа -О-), где ) - отгидролизовьіваемая группа, или замещеннье либо ка незамещеннье алкоксил или аминогруппа; Е - атом углерода; 60 А - карбоцикл, представляющий собой ароматический 5-6б--ленньій моноцикл, которьій может бьть дополнительно замещен; и В - гетероцикл, представляющий собой насьщенньй или частично насьшщенньй 8-10--ленньій полицикл, которьій может бьіть дополнительно замещен.
  18. 18. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 17, отличающиеся тем, что Оз вьібран из 65 замещенньх и незамещенньх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группь, алкила, циклоалкила, насьіщенного и частично насьіщенного гетероцикла и арила.
  19. 19. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 17, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенньмх и незамещенньїх арилоксила, тиозфирной группь и арила.
  20. 20. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 17, отличающиеся тем, что Оз вьібран из Замещенньх и незамещенньх арила и тиоарила.
  21. 21. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 17, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенньх и незамещенньїх фенила, тиофенила, нафтила и тионафтила.
  22. 22. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 17, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенньх и незамещенньїх фенила и тиофенила. 70
  23. 23. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 17, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенного и незамещенного фенила.
  24. 24. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 17, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенного и незамещенного тиофенила.
  25. 25. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 17, отличающиеся тем, что: один из Сх и 02 - третичньй алкил, а другой - атом водорода; Оу - метил; ОБ - гидроксильная группа, аминогруппа или группа -О-), где ) - замещенная или незамещенная отгидролизовьіваемая группа; А - фенил; и В - гетероцикл, являющийся насьщенной 9-10--ленной бициклической структурой, которая может бьть дополнительно замещена.
  26. 26. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 25, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенньх и незамещенньх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группьї, алкила, циклоалкила, насьщщенного и частично насьіщенного гетероцикла и арила. с
  27. 27. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 25, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенньмх и незамещенньїх арилоксила, тиозфирной группь и арила. і)
  28. 28. Соеєдинение или фармацевтически приемлемая соль по п. 25, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенньмх и незамещенньмх арила и тисарила.
  29. 29. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 25, отличающиеся тем, что Оз вьібран из «г зо замещенньх и незамещенньїх фенила, тиофенила, нафтила и тионафтила.
  30. 30. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 25, отличающиеся тем, что О3 вьібран из со замещенньх и незамещенньїх фенила и тиофенила. б
  31. 31. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 25, отличающиеся тем, что Оз вьібран из замещенного и незамещенного фенила. ісе)
  32. 32. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 25, отличающиеся тем, что Оз вьібран из ю замещенного и незамещенного тиофенила.
  33. 33. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 25, отличающиеся тем, что: В - зто декагидроизохинолинил или октагидротиеноїЇЗ,2-с|Іпиридинил.
  34. 34. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающиеся тем, что: « один из Сх и 05 является замещенньїм или незамещенньм алкилом, а другой - атомом водорода; в с Оз вьібран из тиозфирной группь и арила; . О0/-О8 независимо вьібраньі из атома водорода, гидроксильной группьї, атома галогена, группь! -О-У, где . - а замещенная или незамещенная отгидролизовьиваемая группа, и замещенньїх и незамещенньїх алкоксила, аминогруппьї, алкила и группь! І 5С(О)І 4, где І 6 - одинарная связь, -О или -М, а Ї 4 - предпочтительно алкил, пидроксильная группа, алкоксил или атом водорода; и кроме того, где один или несколько из С) 4-О8 могут с образовьівать часть кольца; А - карбоцикл или гетероцикл, являющийся ароматическим или частично насьшщенньм 5-7-членньм
  35. Ме. моноциклом, которьій может бьіть дополнительно замещен; и со В - гетероцикл, являющийся насьщенной или частично насьищенной 8-10--ленной полициклической Структурой, которая может бьіть дополнительно замещена. со 35. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 34, отличающиеся тем, что: ї» В - гетероцикл, являющийся насьщенной 9-10--ленной бициклической структурой, которая может бьть дополнительно замещенной.
  36. 36. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 35, отличающиеся тем, что: В - зто Ф) С М о ж Мо ж бо ж в в щі б5 где Ми и Мо независимо вьібраньї из атома водорода, меркаптогруппьії, гидроксильной группь! и замещенньх и незамещенньїх тиозфирной группьї, алкила, алкоксила, арилоксила, аминогруппь, пятичленньїх гетероцикла и карбоцикла, сульфинильной, сульфонильной групп и ацила, и где Му и Мо могут образовьівать часть кольца, имеющего до 10 членов.
  37. 37. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу Он н сон ж н їй М 70 жу ж ой н /5 или предшественник лекарства на его основе, или его фармацевтически приемлемая соль.
  38. 38. Соединение по п. 37, отличающееся тем, что оно представляет собой стереоизомер и имеет формулу Он Н,, он | йо но: т Е н шини -ч А о РЕ М н сч или предшественник лекарства на его основе, или его фармацевтически приемлемая соль. о
  39. 39. Существенно чистьїй стереоизомер, предшественник лекарства или соли по п. 38.
  40. 40. Стереоизомер по п. 39, отличающийся тем, что он является существенно чистьм.
  41. 41. Соединение формуль!
    он . М н со Он Ж Н Ж «стІвоЗН Ф н в жен я Мож со Зо ЩЕ р о о Фр о М нН
  42. 42. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что оно представляет собой стереоизомер и имеет формулу « Он ' н, ші с оно » ОО чнсотвож З т к. рес о, о ср ОМ нН (22) - -
  43. 43. Соединение по п. 42, отличающееся тем, что оно представляет собой существенно чистьй (Се) стереоизомер. бо 50 44. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу ОРО(О ' Щ ОБ оц Он Ж н й но. на
  44. М. ж я М. ж (Ф, Г А ю о ср о М н во 45. Соединение по п. 41, отличающееся тем, что оно представляет собой стереизомер и имеет формулу б5
  45. ОРО(ОНІ Н,, он ; но: і мчотт "НОЇ : н па ик О Тер дк н
  46. 46. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу он . н З Он ж н | . сніеОН
    М. ж М. ж Г ж я ре о ро М н У
  47. 47. Соединение по п. 46, отличающееся тем, что оно представляет собой стереизомер и имеет формулу Он : нь он и сч в нг тд" СНаВОЗН
    М. М о О Терро ю н «
  48. 48. Соединение по п. 47, отличающееся тем, что оно представляет собой существенно чистьй с стереоизомер.
  49. 49. Соединение формуль! о Он (Се) Н не ю Он Ж Н ж Г І я ч о Фр с. М 2 с "з или предшественник лекарства на его основе, или его фармацевтически приемлемая соль. " 50. Соединение по п. 49, отличающееся тем, что оно представляет собой стереоизомер и имеет формулу Он Н,, С; оно и» Ф Но | па
  50. М. ох. М Н ій : А о 50 а Б М ОРЕ Н ГТ» или предшественник лекарства на его основе, или его фармацевтически приемлемая соль.
  51. 51. Соединение по п. 50, отличающееся тем, что оно представляет собой существенно чистьй стереоизомер, предшественник лекарства или соль.
  52. 52. Соединение по п. 51, отличающееся тем, что оно представляет собой существенно чистьй іФ) стереоизомер. ко
  53. 53. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что: один из Сх и 0» является т-бутилом; бо Оз - тиофенил или фенил; и ОБ - гидроксильная группа или группа -О-/, или фармацевтически приемлемая соль зтого соединения.
  54. 54. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что: один из Сх и 0» является т-бутилом, а другой - атомом водорода; 65 Оз - тиофенил или фенил; Оу - метил;
    ОБ - гидроксильная группа или группа -О-/; Ов, 97 и Од - атомь! водорода; Ж и 6 - оба атомьї кислорода; р - атом азота; Е - атом углерода; О»о - атом водорода; А - фенил; и в- ю с М, , ж Мо я Мох в в о где М; и Мо независимо вьібраньї из атома водорода, меркаптогруппьії, гидроксильной группь! и замещенньх и незамещенньїх тиозфирной группьї, алкила, алкоксила, арилоксила, аминогруппьї, пятичленньїх гетероцикла и карбоцикла, сульфинильной, сульфонильной групп и ацила, и где Му и Мо могут образовьівать часть кольца, имеющего до 10 членов; или фармацевтически приемлемая соль зтого соединения. с
  55. 55. Соединение по п. 54, отличающееся тем, что Му. и Мо независимо содержат от нуля до восьми неводородньїх атомов; или фармацевтически приемлемая соль зтого соединения. о
  56. 56. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что: один из Сх и 0» является т-бутилом, а другой - атомом водорода; Оз вьібран из меркаптогруппь! и замещенньїх и незамещенньїх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группьі, «ф аминогруппь, алкила, циклоалкила, насьіщенного и частично насьіщенного гетероцикла и арила; Оу - метил; со ОБ - гидроксильная группа или -О.-.); Ге»! Ов, 97 и Од - атомь! водорода; Ж и 6 - оба атомьї кислорода; о О - атом азота; ю Е - атом углерода; О»о - атом водорода; А - фенил; и « В - декагидроизохинолинил или октагидротиено|3,2-с|Іпиридинил; или фармацевтически приемлемая соль 70 Ззтого соединения. - с
  57. 57. Соединение по п. 56, отличающееся тем, что: ц Оз является тиозфирной группой; или фармацевтически приемлемая соль зтого соединения. и"?
  58. 58. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что: один из Сх и 0» является т-бутилом, а другой - атомом водорода; О»з - тисарил; ос Ж и 6 - оба атомьї кислорода; р - атом азота; б Е - атом углерода; (Се) Ов - атом водорода; А - карбоцикл или гетероцикл, которьій может бьіть дополнительно замещен; и бо В - декагидроизохинолинил или октагидротиено!|З,2-с|Іпиридинил; ГТ» или фармацевтически приемлемая соль зтого соединения.
  59. 59. Соединение по п. 58, отличающееся тем, что: А - карбоцикл; Оу - гидроксильная группа или замещеннье либо незамещеннье алкоксил, тиозфирная группа или алкил; и ОБ - гидроксильная группа, группа -О-) или замещенньй либо незамещенньй алкоксил; іФ) или фармацевтически приемлемая соль зтого соединения. ко
  60. 60. Соединение по п. 59, отличающееся тем, что: А - фенил; 6о О, - алкил; и ОБ - гидроксильная группа или группа -ОРО(ОН)»; или фармацевтически приемлемая соль зтого соединения.
  61. 61. Соединение по п. 45, отличающееся тем, что представляет собой существенно чистьій стереоизомер.
  62. 62. Соединение по п. 58, отличающееся тем, что: 65 Оз является тиофенилом; или фармацевтически приемлемая соль зтого соединения.
  63. 63. Фармацевтический состав, включающий: (а) зффективное количество соегдинения формульі (1) ; 0; 0 ба МОЮ о. МУ Он 70 в о, св ве где: Оу и 0» независимо вьібраньї из атома водорода и замещенньх и незамещенньх алкила и арила, и 04 и 02 могут образовьвать кольцо с 0; Оз вьібран из меркаптогруппь! и замещенньїх и незамещенньїх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группь, аминогруппь, алкила, циклоалкила, насьіщенного и частично насьіщенного гетероцикла и арила; О)/-О8 независимо вьібраньї из атома водорода, гидроксильной группьї, меркаптогруппь, нитрогруппь, атома галогена, группь! -О-), где ) - замещенная или незамещенная отгидролизовьвваєемая группа, замещенньх и незамещенньїх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группьї, сульфинильной группьії, сульфонильной группь, аминогруппьі), алкила, циклоалкила, группьі І8С(О)/4, где /85 - одинарная связь, -О или -М, а Ї уд - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода, насьщенного и частично насьшщенного гетероцикла и арила; и кроме того, где один или несколько из С/-Ся могут бьіть членами спирокольца и любьге два из С)/-СО8 могут вместе бьіть членами кольца; М и б независимо вьбраньй из атома кислорода, -МН, -М-алкила, атома серь, атома селена и двух СМ водородньх атомов; о О является атомом углерода или азота и где О соединен одинарной связью с каждьм из смежньїх кольцевьх атомов; Е является атомом углерода или азота; Оо вьібран из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группьії, меркаптогруппьі и замещенньх и - незамещенньх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группьї, аминогруппьї, алкила и арила, и Сю может со образовьівать часть кольца; А - карбоцикл или гетероцикл, которьй может бьіть дополнительно замещен; и Ме В - карбоцикл или гетероцикл, которьій может бьіть дополнительно замещен; «о или его фармацевтически приемлемой соли; и Зо (б) его фармацевтически приемлемьїй носитель. о
  64. 64. Способ ингибирования протеазьі ВИЧ, включающий воздействие на носителя вируса зффективнь!м количеством соединения формульі (1) 0; У 000 З МО їх
    "о. в 7 с дн Он о С Оз С 1 где: Ме Оу и 0» независимо вьібраньї из атома водорода и замещенньх и незамещенньх алкила и арила, и 04 и 02 со могут образовьвать кольцо с 0; Оз вьібран из меркаптогруппь! и замещенньїх и незамещенньїх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группь, со аминогруппь, алкила, циклоалкила, насьіщенного и частично насьіщенного гетероцикла и арила; ї» О)/-О8 независимо вьібраньї из атома водорода, гидроксильной группьї, меркаптогруппь, нитрогруппь, атома галогена, группь! -О-), где ) - замещенная или незамещенная отгидролизовьвваєемая группа, замещенньх и незамещенньїх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группьї, сульфинильной группьії, сульфонильной группь, ов аминогруппь, алкила, циклоалкила, группь І С(О)., где І 5 - одинарная связь -О или -М, а у - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода, насьіщенного и частично насьіщенного гетероцикла Ф) и арила; и кроме того, где один или несколько из О/-Ов могут бьіть членами спирокольца и любье два из О4-О8 ка могут вместе бьіть членами кольца; М и б независимо вьібраньй из атома кислорода, -МН, -М-алкила, атома серь, атома селена и двух бо водородньх атомов; О является атомом углерода или азота и где О соединен одинарной связью с каждьм из смежньїх атомов кольца; Е является атомом углерода или азота; Оо вьібран из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группьії, меркаптогруппьі и замещенньх и 65 незамещенньх алкоксила, арилоксила, тиозфирной группьі, аминогруппьі, алкила и арила, где Со может образовьівать часть кольца;
    А - карбоцикл или гетероцикл, которьй может бьіть дополнительно замещен; и В - карбоцикл или гетероцикл, которьій может бьіть дополнительно замещен; или его фармацевтически приемлемой соли.
  65. 65. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу 1(А) (0) у ; В М ух Он где: 7 - группа, имеющая структуру: (З, (2 (КЗ е ї - де 3, (Е7), ше ї
    А. -Е Аз : т де , сч 2 М, шк, о -- Шо 7 Ті М Ше сн « зо Б ! М , н с БЕ: КЗ (о) (Се) С се 7 Іо) що же М а ВЕ где: а-1,2,3,4 или 5; « 20 Б-1 или 2; ш-в с-1 или 2; с 1 2 а-1, 2, З, 4; ;» каждьй БК? независимо является атомом водорода, гидроксильной группой, тиолом, гало-, амино-,
    С.-С.алкиламино-, ди-(С1-Сл)алкиламино-, нитро-, карбоксигруппой, С.--Свалкилом, /Сі-Свалкокси-, Сі1-Свалкилтиогруппой, гало(С.4-С/)алкилом, гидрокси(С.4-Су)алкилом, Сі-Свалкилтио(С.--Св)алкилом, ос С.-Слалкоксикарбонилом, карбамоилом, М-(С4-С/)алкилкарбамоилом, С.і-Слалкилсульфонилом, Ф М,М-ди(С 1-С/)алкилкарбамоилом или С.-С,алкилсульфониламиногруппой; А! и А? - независимо -СН»о- или -М(В8)-; (се) АЗ и А? - независимо -СН- или -М-; бо о А? и АЄ - независимо -СНо- или -М(В9)-; не А" и А8 - независимо -СН- или -М-; 28 - атом водорода или С.--Су;алкил; ВЗ - атом водорода или С.--Су;алкил; В! - арил или -З-арил; о Х - группа, имеющая структуру: - чежтят вано , ри: во Е 2 ЕЗ з ЕЗ Е - - ра 7 а 65 Е?: ЕЗ где: К - атом водорода, С4-Слалкил или -СНо-пиридил; ВЗ - группа, имеющая структуру: 1) -Ф(23-МВ7 В, (8) ува 2) - 2-15 с или тво Р БЕЗ Ї ТО БЕЗ К тв З - 0 - М с : б ашХ В р-4 или 5; ВЕ" в каждом случае - независимо атом водорода, С41-Слалкил или гидрокси(С.-Су)алкил; и и КЗ независимо вьібрань из атома водорода, гидроксильной группьі, С--Свалкила, Сі-Свалкоксигруппь! или гидрокси(С.-Су)алкила, при условии, что: (1) один из А! и А? должен бьть -М(К9)-; (2 А" й А? не могут оба бьіть -МЩ(В9)-; Га 25 (ЗА! й А? не могут оба бьть -М-; о (4) один из А? й АЄ должен бьть -М(ВЗ)-; (5) А? й А5 не могут оба бьіть -(В9)-; (6)А и АЗ не могут оба бить -М-; « зо или его фармацевтически приемлемая соль.
  66. 66. Соединение по п. 65, отличающееся тем, что: (ее) 7 - группа, имеющая структуру: о жк, (Се) й ІС в) Ух 2 : М : М н ФО) в. « 2, Кк ші ін ше - ш-- їз» | или по ше -5- ; М Мн В2 - атом водорода, гидроксильная группа, Сі-Слалкил, гало-, амино-, нитрогруппа или трифторметил; Ге») а-1,2 или 5; со с-1Т;и ВЗ представляет собой -С(0)-МВ7В7; (ее) 20 или его фармацевтически приемлемая соль. ГТ» 67. Соединение по п. 66, отличающееся тем, что: (К2), - 25 79. вто у . ГФ) 7 ко В2 - атом водорода, метил, зтил, пропил, хлор-, фтор-, гидроксильная или аминогруппа; - - М те поля а Що ре! і ї-е ЕЗ КЕ К представляет собой -СНо-пиридил; в В являєтся фенилом или -З-фенилом; и ВЗ представляєт собой -С(0)-МН(В7);
  67. или его фармацевтически приемлемая соль.
  68. 68. Соединение по п. 67, отличающееся тем, что: БА ЕЕ й - зто . Ех Ва - метил, зтил или пропил; 225 - атом водорода, гидроксильная или аминогруппа; Вс - атом водорода, гидроксильная или аминогруппа; ВЗ представляєт собой -С(О)-МН(т-бутил), или его фармацевтически приемлемая соль.
  69. 69. Соединение по п. 68, представляющее собой ІЗБ-(ЗА", дак", вак", 25, З'КУ)І-2-(2-гидрокси-3'і-фенилметил-4"-аза-5'-оксо-5-(2"-пропил-3"--идроксифенил)пентил|декагидроизохинолин -3-М-т-бутилкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
  70. 70. Соединение по п. 68, представляющее собой ІЗБ-(ЗА", дак", вак", 25, 3 5731-2-(2і-гидрокси-3'--фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил|декагидроизохинол ин-3-М-т-бутилкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль. с
  71. 71. Соединение по п. 67, представляющее собой (25-27, 25, о 3 571-1-(2і-гидрокси-3'--фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5-(3"-гидрокси-2"-метилфенил)пентил|-4-пирид-3"-илме тилпиперазин-2-М-т-бутилкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
  72. 72. Соеєединение по п. 66, представляющее собой ІЗВ-(ЗК", дак», вак", 25", «І 387)|-2-(2-гидрокси-3'і-фенилтиометил- 4'-аза-5'-оксо-5'-(1"7,2",3" 4"-тетрагидрохинолин-5"-ил)пентил|декагидроизохинолин-3-М-т-бутилкарбоксамид; 09 или его фармацевтически приемлемая соль. Ге)
  73. 73. Соединение по п. 67, представляющее собой ІЗБ-(ЗА", дак", вак", 25, З'КУ)І-2-(2-гидрокси-3'--фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил|декагидроизохинолин- ї-о 3-М-т-бутилкарбоксамид; юю или его фармацевтически приемлемая соль.
  74. 74. Соединение по п. 67, представляющее собой ІЗБ-(ЗА", дак", вак", 25, З'КУ)І-2-(2-гидрокси-3'--фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5-(2"-зтил-3"-- идроксифенил)пентил|декагидроизохинолин-3 « -М-т-бутилкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль. - с
  75. 75. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу 1(Б) з (в) г в ' Ж М 1 сл 45 ті Н ва: Он (22) где: ік В! - арил или -З-арил; Ге | 20 Х! - группа, имеющая формулу: -- І» А ЛО али ,; - з Е Е Ф) іме) . жо 60 т2 - атом водорода, галогруппа или С.4-Слалкил; ВЗ - группа, имеющая структуру: 1) -С(03-Мв в, б5 ув 2) - 2-35 і или 5 | Е5 Р ТЗ Ї лот БЕЗ Кк оз - - 22 - 354 | е ; б ШИХ В /5 р-4 или 5; ВЕ" в каждом случае - независимо атом водорода, С4і-Свалкил или гидрокси(С.-Су)алкил; и 25 и КЗ независимо вьібрань из атома водорода, гидроксильной группьі, С--Свалкила, Сі-Свалкоксигруппь! или гидрокси(С.-Су)алкила; 7 - зто группа, имеющая структуру: у (В ФУ, 5 З ра до ; Мо. : сч ФО, (7, о КО ї
    А. ще З. « , А : со
    (В. (ЕМ, Ф ее (Се) Шо с ге о Н нин м а н Е Е? « г | я шО | Ба що с КЕ ет 7 - Б М і ОКО Куди, и? где: а-1,2,3,4 или 5; с Б-1 или 2; с-1 или 2; ме) Я - 1,2, З или 4; со каждьй БК'/ независимо являєтся атомом водорода, гидроксильной группой, тиолом, гало-, амино-, Сі-Суалкиламино-, ди-(Сі-Сі)алкиламино-, нитро-, карбоксигруппой, С.--Свалкилом, /С.--Свалкокси-, со С.-С.алкилтиогруппой, гало(С.4-С/)алкилом, гидрокси(С.4-Су)алкилом, С.і-Слалкилтио(С.-С/)алкилом, Чл» С.-Слалкоксикарбонилом, карбамоилом, М-(С4-С/)алкилкарбамоилом, С.і-Слалкилсульфонилом, М,М-ди(С 1-С4)алкилкарбамоилом или Сі4-Слалкилсульфониламиногруппой; А! й А? - независимо -СНо- или -М(В9)-; АЗ и А? - независимо -СН- или -М-; о А? и АЄ - независимо -СНо- или -М(В9)-; юю АТ и А8 - независимо -СН- или -М-; 28 - атом водорода или С.--Су;алкил; во ВЗ - атом водорода или С.--Су;алкил; Т2 - атом водорода или С.-С;алкил, при условии, что: (1) один из А! и А? должен бьть -М(К9)-; (2 А" й А? не могут оба бьіть -МЩ(В9)-; (3) АЗ й А" не могут оба биьть -М-; 65 (4) один из А? й АЄ должен бьть -М(ВЗ)-;
    (5) А? й А? не могут оба бьіть -М(В9)-; (6) А и А? не могут оба бьть -М-; или его фармацевтически приемлемая соль.
  76. 76. Соединение по п. 75, отличающееся тем, что: о тА -зто Ло т . ВЗ 70 ? т- - атом водорода или метил; 7 - группа, имеющая структуру: (З, т 5 2 я 2 М й В Ше ли | й : М М сч (В с о В - атом водорода, Сі-Сулалкил, гало-, нитро-, амино-, гидроксигруппа; а-1,2 или 3; с-1; или его фармацевтически приемлемая соль. М
  77. 77. Соединение по п. 76, отличающееся тем, что: ее) (КЗ, Ге!) І (Се) й -звто ! ? ІС о) В - атом водорода, метил, зтил, гидроксильная группа, аминогруппа, хлор-; В! является -З-фенилом или -З-нафт-2-илом; и « ВЗ представляет собой -«С(О)МВ В; или его фармацевтически приемлемая соль. - с
  78. 78. Соединение по п. 77, отличающееся тем, что: ц Ка а 7 фА-зто . «сл : (е)) КЕ (се) о 20 Ва - атом водорода, метил, зтил, хлор-, бром- или фтор-; ВВ - атом водорода, гидроксильная группа, хлор- или аминогруппа; Т» Ве - атом водорода, гидроксильная или аминогруппа; ВЗ представляет собой -С(О)МН(т-бутил); ря или его фармацевтически приемлемая соль.
  79. 79. Соединение по п. 77, представляющее собой (гк-2, ГФ) 3 573|1-М-т-бутил-2-(2'і--гидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(1",2",3",4"-тетрагидрохинолин-5"- 7 ил)пентилі|бензамид; или его фармацевтически приемлемая соль. во
  80. 80. Соединение по п. 79, представляющее собой (гк-2, 3 573|1-М-т-бутил-2-(2'і--гидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил|бен замид; или его фармацевтически приемлемая соль.
  81. 81. Соединение по п. 79, представляющее собой (гк-2, 3" 573|-М-т-бутил-2-(2'і--гидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3",5"-диаминофенил)пентилі бо бензамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  82. 82. Соединение по п. 79, представляющее собой (гк-2, 3" 573|-М-т-бутил-2-(2'і-гидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентилі-1- нафтиламид; или его фармацевтически приемлемая соль.
  83. 83. Соединение по п. 79, представляющее собой (гк-2, 3" 573|1-М-т-бутил-2-(2'і--гидрокси-3'-нафт-2-илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-хлор-3"-аминофенил)пентил|)|-1-нафт иламид; 70 или его фармацевтически приемлемая соль. с о « со (22) (Се) ІС в) ші с ;» 1 (22) се) о 50 с» Ф) іме) 60 б5
UA96041689A 1993-10-07 1994-07-10 Інгібітори віл-протеази, фармацевтична композиція та спосіб інгібування протеази віл UA56984C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13369693A 1993-10-07 1993-10-07
US13354393A 1993-10-07 1993-10-07
US08/190,764 US5484926A (en) 1993-10-07 1994-02-02 HIV protease inhibitors
PCT/US1994/011307 WO1995009843A1 (en) 1993-10-07 1994-10-07 Hiv protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA56984C2 true UA56984C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=27384442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96041689A UA56984C2 (uk) 1993-10-07 1994-07-10 Інгібітори віл-протеази, фармацевтична композиція та спосіб інгібування протеази віл

Country Status (35)

Country Link
US (14) US5484926A (uk)
EP (3) EP1340744B1 (uk)
JP (2) JP2951724B2 (uk)
KR (1) KR100190517B1 (uk)
CN (2) CN1195737C (uk)
AP (1) AP600A (uk)
AT (3) ATE286025T1 (uk)
AU (1) AU694746B2 (uk)
BG (1) BG62567B1 (uk)
BR (1) BR9407782A (uk)
CA (2) CA2268709C (uk)
CZ (1) CZ290417B6 (uk)
DE (3) DE69434977T2 (uk)
DK (2) DK0889036T3 (uk)
EE (1) EE05399B1 (uk)
ES (3) ES2181725T3 (uk)
FI (1) FI114794B (uk)
GE (2) GEP20002209B (uk)
HU (2) HU226814B1 (uk)
MD (1) MD1507G2 (uk)
MY (1) MY138860A (uk)
NO (1) NO307050B1 (uk)
NZ (2) NZ275633A (uk)
OA (1) OA10718A (uk)
PL (1) PL185647B1 (uk)
PT (2) PT889036E (uk)
RO (1) RO119363B1 (uk)
RU (1) RU2139280C1 (uk)
SI (2) SI0889036T1 (uk)
SK (2) SK284115B6 (uk)
TJ (1) TJ339B (uk)
TW (1) TW432049B (uk)
UA (1) UA56984C2 (uk)
UY (1) UY23840A1 (uk)
WO (1) WO1995009843A1 (uk)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
USH1649H (en) * 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
ES2177868T3 (es) 1992-08-25 2002-12-16 Searle & Co Hidroxietilaminosulfonamidas de alfa- y beta-aminoacidos utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5514801A (en) * 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Formation and resolution of 2-tert-butylcarboxamido-piperazine
US5461154A (en) * 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
CA2182090A1 (en) * 1994-02-02 1995-08-10 William Joseph Hornback Hiv protease inhibitors and intermediates
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
US5831117A (en) * 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
WO1997011937A1 (en) 1995-09-26 1997-04-03 Japan Tobacco Inc. Process for producing amide derivatives and intermediates
WO1997011938A1 (en) * 1995-09-26 1997-04-03 Japan Tobacco Inc. Process for producing amide derivatives and intermediate compounds
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
ES2332271T3 (es) * 1996-06-05 2010-02-01 Kabushiki Kaisha Sega Doing Business As Sega Corporation Dispositivo de procesamiento de graficos, metodo de procesamiento de graficos, maquina de juegos y medio de almacenamiento.
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
UA67727C2 (uk) * 1996-09-05 2004-07-15 Агурон Фармасевтікелс, Інк. Проміжні сполуки для одержання інгібіторів віл-протеази і способи одержання інгібіторів віл-протеази
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
DE19704885C1 (de) * 1997-02-11 1998-06-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure
HRP980112A2 (en) * 1997-03-13 1998-12-31 Agouron Pharma Hiv protease inhibitors
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6130348A (en) 1997-04-10 2000-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
EP0975601B1 (en) * 1997-04-10 2003-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making a butylthio-isoquinoline and intermediates therefor
US6123694A (en) * 1997-05-09 2000-09-26 Paragon Trade Brands Disposable absorbent article with unitary leg gathers
DE19730602A1 (de) * 1997-07-17 1999-01-21 Clariant Gmbh 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäurechlorid und ein Verfahren zu seiner Herstellung
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
IN188157B (uk) 1998-01-16 2002-08-24 Japan Tobacco Inc
US6124500A (en) * 1998-03-09 2000-09-26 Rohm And Haas Company Process for synthesizing benzoic acids
FR2776292B1 (fr) * 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
WO1999054297A1 (en) * 1998-04-16 1999-10-28 Nagase & Company, Ltd. Process for preparing chloro alcohol derivatives and intermediates
PT1086076E (pt) 1998-06-19 2005-05-31 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de aspartil protease
AU4862799A (en) * 1998-07-08 2000-02-01 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6107511A (en) * 1998-07-29 2000-08-22 Kaneka Corporation Process for the purification or isolation of (2S,3R)-1-halo-2-hydroxy-3-(protected amino)4-phenylthiobutanes or optical antipodes thereof
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
TWI260322B (en) 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
AU3910700A (en) 1999-03-22 2000-10-09 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of immune diseases
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
JP2003504383A (ja) * 1999-07-20 2003-02-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用
KR100339831B1 (ko) * 1999-08-18 2002-06-07 김태성 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
US6403799B1 (en) 1999-10-21 2002-06-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
JP2003514910A (ja) 1999-11-24 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類
SI1248600T1 (sl) 2000-01-19 2008-08-31 Abbott Lab Izboljšane farmacevtske formulacije inhibitorjev proteaze HIV
JP2003528071A (ja) * 2000-03-23 2003-09-24 エラン ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド アルツハイマー病治療用組成物および方法
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US6448245B1 (en) 2000-05-04 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
US20020198207A1 (en) * 2000-05-18 2002-12-26 Kath John Charles Novel Hexanoic acid derivatives
WO2002002506A2 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
AU2002213429A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
AU2001296402A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
US6962818B2 (en) * 2000-10-19 2005-11-08 Target Discovery Mass defect labeling for the determination of oligomer sequences
GB0028483D0 (en) * 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
WO2002064553A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Kureha Chemical Industry Company, Limited Process for preparation of halogenoalcohol derivatives
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
WO2003002122A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
US20030068655A1 (en) * 2001-09-12 2003-04-10 Protiveris, Inc. Microcantilever apparatus and methods for detection of enzymes
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
WO2003080043A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
DE10212885A1 (de) * 2002-03-22 2003-10-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
EP1371626A3 (de) * 2002-06-13 2004-07-21 Bayer Chemicals AG Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-2-methylbenzoesäuren
DE10226219A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-2-methylbenzoesäuren
CA2393720C (en) 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
ES2259400T3 (es) 2002-08-21 2006-10-01 Lanxess Deutschland Gmbh Compuestos quirales de difosforo y sus complejos con metales de transicion.
EP2266946A3 (en) 2003-02-13 2012-12-12 Wellstat Therapeutics Corporation Compound For The Treatment Of Metabolic Disorders
WO2004099129A2 (en) * 2003-05-08 2004-11-18 Pfizer Inc. Intermediates useful in the synthesis of hiv-protease inhibitors and methods for preparing the same
CN100475209C (zh) * 2003-07-15 2009-04-08 阿利健制药有限公司 抗冠状病毒剂
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
WO2006021964A2 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Matrix Laboratories Ltd Novel crystalline forms of nelfinavir mesylate
US8022249B2 (en) 2005-04-01 2011-09-20 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1910274B1 (en) 2005-07-20 2012-08-08 Eli Lilly And Company Phenyl compounds
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
EP1976377A4 (en) 2006-01-25 2010-06-23 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
WO2007087504A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1978948A4 (en) 2006-02-02 2010-06-16 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISORDER
JP4788958B2 (ja) * 2006-02-28 2011-10-05 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよびその利用
JP4831410B2 (ja) * 2006-02-28 2011-12-07 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよび抗ウイルス剤
JP5306986B2 (ja) * 2006-03-16 2013-10-02 エボテック （ユーエス） インコーポレイテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008041087A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparation of amorphous nelfinavir mesylate
CN101631568B (zh) 2007-03-12 2012-08-22 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
CN101686972B (zh) * 2007-06-29 2013-08-14 吉里德科学公司 治疗用组合物和方法
CN103356622A (zh) * 2007-06-29 2013-10-23 吉里德科学公司 治疗用组合物及其用途
WO2009036341A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to hiv protease inhibition
EP2203420A1 (en) * 2007-09-25 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2009114151A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
DK2268141T3 (da) 2008-03-13 2019-07-29 Wellstat Therapeutics Corp Forbindelse og fremgangsmåde til at reducere urinsyre
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CA2745295C (en) 2008-12-09 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
US8624023B2 (en) * 2008-12-11 2014-01-07 Shionogi & Co., Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone HIV integrase inhibitors and intermediates
CL2009002208A1 (es) * 2008-12-23 2010-10-29 Gilead Pharmasset Llc Un compuesto (2s)-2-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-etoxi-9h-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforilamino)propanoico, inhibidores de la replicacion de arn viral; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de infeccion por hepatitis c, virus del nilo occidental, entre otras.
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
CL2009002207A1 (es) * 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
WO2010138338A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2010144869A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Nektar Therapeutics Protease inhibitors
WO2011072243A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
MX2012011171A (es) 2010-03-31 2013-02-01 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleosido.
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
EP2632895B1 (en) 2010-10-28 2018-10-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
WO2013059928A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
JP2015527403A (ja) 2012-09-11 2015-09-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
RU2505286C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
RU2543322C1 (ru) * 2013-09-19 2015-02-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
EP3083609B1 (en) 2013-12-19 2018-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015095276A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015134366A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
MA40238A (fr) 2014-07-11 2017-05-17 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
AU2016322763A1 (en) 2015-09-15 2018-04-19 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of HIV
US10539397B2 (en) 2017-04-12 2020-01-21 Wilcox Industries Corp. Modular underwater torpedo system
WO2019058393A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Jubilant Biosys Limited HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PAD
FI3697785T3 (fi) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Imidatsopyridiiniyhdisteitä pad:n estäjinä
AU2018362046B2 (en) 2017-11-06 2023-04-13 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
BR112020010322A2 (pt) 2017-11-24 2020-11-17 Jubilant Episcribe Llc composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
CA3174069A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Pfizer Inc. Methods of inhibiting sars-cov-2 replication and treating coronavirus disease 2019
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2025085662A1 (en) 2023-10-17 2025-04-24 Vanderbilt University Compounds for tocolytic use

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2448392A1 (fr) * 1979-02-12 1980-09-05 Vilbiss Toussaint De Dispositif automatique pour la projection de produits de revetement
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
SU1676454A3 (ru) * 1984-11-30 1991-09-07 Санкио Компани Лимитед (Фирма) Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
WO1991008221A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide inhibitors of hiv protease
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2056911C (en) * 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
HUT60282A (en) * 1991-02-08 1992-08-28 Sankyo Co Process for producing new beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5235039A (en) * 1991-06-10 1993-08-10 Eli Lilly And Company Substrates for hiv protease
CN1071930A (zh) 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
US5220796A (en) 1991-07-15 1993-06-22 The Boc Group, Inc. Adsorption condensation solvent recovery system
DE4126482A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag (alpha)-trifluormethyl-substituierte, gesaettigt-bicyclische amine und verfahren zu deren herstellung
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
EP0534511A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-31 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5256783A (en) * 1991-09-18 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Method for producing 2-isoquinoline compounds
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
ATE116640T1 (de) * 1992-03-13 1995-01-15 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte pipecoline-säurederivate als hiv- protease-hemmer.
EP0957093A3 (en) * 1992-05-21 2000-04-12 Monsanto Company Retrovial protease inhibitors
ES2177868T3 (es) * 1992-08-25 2002-12-16 Searle & Co Hidroxietilaminosulfonamidas de alfa- y beta-aminoacidos utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5554653A (en) * 1992-12-22 1996-09-10 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5475136A (en) * 1992-12-22 1995-12-12 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
MX9308016A (es) 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
EP0604182B1 (en) 1992-12-22 2000-10-11 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of Aids
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ATE286025T1 (de) 2005-01-15
DE69434214T2 (de) 2005-06-02
SI0889036T1 (en) 2005-04-30
US5484926A (en) 1996-01-16
SK284115B6 (sk) 2004-09-08
US6271235B1 (en) 2001-08-07
AP600A (en) 1997-07-23
US5827858A (en) 1998-10-27
MD1507G2 (ro) 2001-04-30
US5859002A (en) 1999-01-12
US5952343A (en) 1999-09-14
HU9600908D0 (en) 1996-05-28
GEP20002209B (en) 2000-08-25
NZ329626A (en) 1999-08-30
SI0722439T1 (en) 2002-10-31
PT722439E (pt) 2002-12-31
CN1262272A (zh) 2000-08-09
CA2268709A1 (en) 1995-04-13
US20020077338A1 (en) 2002-06-20
ATE362918T1 (de) 2007-06-15
NZ275633A (en) 1998-03-25
PT889036E (pt) 2005-05-31
HK1013650A1 (en) 1999-09-03
BG62567B1 (bg) 2000-02-29
US6525215B2 (en) 2003-02-25
RO119363B1 (ro) 2004-08-30
JP2951724B2 (ja) 1999-09-20
CN1046269C (zh) 1999-11-10
US5834467A (en) 1998-11-10
HK1056172A1 (en) 2004-02-06
PL185647B1 (pl) 2003-06-30
FI961449L (fi) 1996-05-29
EP0722439B1 (en) 2002-08-14
NO307050B1 (no) 2000-01-31
TW432049B (en) 2001-05-01
JP3703647B2 (ja) 2005-10-05
GEP20084497B (en) 2008-09-25
FI961449A0 (fi) 1996-03-29
TJ339B (en) 2002-07-01
CA2173328C (en) 1999-08-31
US6693199B2 (en) 2004-02-17
UY23840A1 (es) 1994-10-21
EP0889036B1 (en) 2004-12-29
MD1507F2 (en) 2000-07-31
HU0900219D0 (en) 2009-06-29
EE9600091A (et) 1996-12-16
DE69434214D1 (de) 2005-02-03
US5852043A (en) 1998-12-22
EP1340744A2 (en) 2003-09-03
HU227885B1 (en) 2012-05-29
NO961382D0 (no) 1996-04-03
PL313871A1 (en) 1996-07-22
EP1340744B1 (en) 2007-05-23
ES2181725T3 (es) 2003-03-01
HU226814B1 (en) 2009-11-30
JPH11310573A (ja) 1999-11-09
US6162812A (en) 2000-12-19
US5827859A (en) 1998-10-27
DE69431193D1 (en) 2002-09-19
ATE222240T1 (de) 2002-08-15
CZ100496A3 (en) 1996-09-11
JPH09501443A (ja) 1997-02-10
NO961382L (no) 1996-04-09
ES2236849T3 (es) 2005-07-16
CN1131942A (zh) 1996-09-25
EE05399B1 (et) 2011-04-15
EP0889036A1 (en) 1999-01-07
CN1195737C (zh) 2005-04-06
HUT75652A (en) 1997-05-28
AP9600844A0 (en) 1996-07-31
SK43996A3 (en) 1997-01-08
DK0722439T3 (da) 2002-12-16
DE69431193T2 (de) 2002-12-12
US20030216569A1 (en) 2003-11-20
CA2173328A1 (en) 1995-04-13
US5837710A (en) 1998-11-17
US5824688A (en) 1998-10-20
WO1995009843A1 (en) 1995-04-13
DE69434977D1 (de) 2007-07-05
MY138860A (en) 2009-08-28
SK284116B6 (sk) 2004-09-08
RU2139280C1 (ru) 1999-10-10
ES2287387T3 (es) 2007-12-16
OA10718A (en) 2001-11-02
AU694746B2 (en) 1998-07-30
KR100190517B1 (en) 1999-06-01
AU7967494A (en) 1995-05-01
FI114794B (fi) 2004-12-31
BR9407782A (pt) 1997-03-18
HK1014950A1 (en) 1999-10-08
EP0722439A1 (en) 1996-07-24
EP1340744A3 (en) 2003-12-03
DE69434977T2 (de) 2008-03-13
CZ290417B6 (cs) 2002-07-17
DK0889036T3 (da) 2005-02-28
BG100455A (en) 1997-09-30
CA2268709C (en) 2008-03-25
US5827891A (en) 1998-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA56984C2 (uk) Інгібітори віл-протеази, фармацевтична композиція та спосіб інгібування протеази віл
CA2182192A1 (en) Protease inhibitors
JPH06234789A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
JPH06256277A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
JPH06234728A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
US5846993A (en) HIV protease inhibitors
HK1014950B (en) Hiv protease inhibitors
HK1056172B (en) Hiv protease inhibitors