UA53714C2 - Спосіб отримання таблеток флурбіпрофену - Google Patents

Abstract

Спосіб отримання фармацевтичної таблеткової лікарської форми, що включає стадії: 1) грануляції суміші флурбіпрофену і наповнювача з розчином в'яжучої речовини в полярному розчиннику для утворення гранул; 2) розплавлення утворюючої таблетки композиції; 3) змішування гранул з розплавленою утворюючою таблетки композицією; 4) формування одержаної суміші в таблетки, кожна з яких містить терапевтично ефективну кількість флурбіпрофену.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до вдосконаленого процесу отримання фармацевтичних композицій, що містять 2 флурбіпрофен, причому вказана композиція представлена у вигляді таблеток. Флурбіпрофен (2-(2фтор-4-біфенилил) пропіонова кислота) добре відомий нестероїдний протизапальний лікарський засіб, який володіє також анальгетичною і жарознижуючою активністю. Молекула флурбіпрофену існує в двох енантіомерних формах, і припускається, що термін "флурбіпрофен", як він використовується тут, охоплює окремі енантіомери і їх суміші в будь-якому співвідношенні, включаючи суміш 1:1, яка тут називається рацемічним 70 флурбіпрофеном. Флурбіпрофен може існувати в формі фармацевтично прийнятних солей або в формі похідних, таких як складний ефір, і такі солі або ефір охоплюються терміном флурбіпрофен, як він використаний тут.

Флурбіпрофен і його 5(к) енантіомер були запропоновані для лікування патологічних станів ясен.

У ЕР 137668-А (Оріопйп) описано використання флурбіпрофену для запобігання і придушення резорбції 12 альвеолярної кістки.

У ЕР 486561-А (Зергасог) описано використання 5і(ї) флурбіпрофену для лікування патології періодонту і для стимуляції поновлення зростання кістки, пов'язаного із захворюванням. Визначення захворювання періодонту включає періодонтит, гінгизит і періодонтоз.

В обох цих документах, зокрема, описується лікування ясен, яке стосується будь-якої іншої частини порожнини рота.

Фармацевтичні таблеткові лікарські форми, що представляються даним винаходом, призначені для використання при лікуванні ангіни шляхом застосування пацієнтом, потребуючого такого лікування, фармацевтичної таблетованої композиції, що містить терапевтичне ефективну кількість флурбіпрофену, яка виділяє флурбіпрофен в порожнину рота, так що флурбіпрофен потрапляє на поверхню запаленого горла. с

Тверда дозована форма являє собою таблетку (коржик), яка призначена для смоктання пацієнтом. Термін Ге) "коржик", як він використаний тут, призначений охоплювати всі дозовані форми, в яких продукт формується шляхом охолоджування розплавленої маси на основі цукру або сахоспирту (наприклад, ізомальт), що містить флурбіпрофен.

Терапевтично ефективна кількість флурбіпрофену, як було виявлено, складає від 5 до 4095 нормальної дози М для дорослих, яка вводиться шляхом перорального прийому для досягнення системного протизапального і/або «-- анальгетичного ефекту, тому Флурбіпрофен може бути присутнім в Фармацевтичній композиції в кількості від 2,5 до 2Омг, переважно, від 5 до 12,5мг. Коли використовується фармацевтично прийнятна сіль, кількість солі, що - використовується, повинна бути такою, щоб забезпечувалася бажана кількість флурбіпрофену. Відповідні солі со включають солі лужних металів, наприклад, натрієву сіль, або амінокислотні солі, наприклад, лізинова, 3о аргінінова або меглумінова солі флурбіпрофену. о

Флурбіпрофен, як вважають, так само як і інші нестероїдні протизапальні засоби, спричиняє неприємне відчуття печіння в задній порожнині рота, коли залишається в роті. Це явно було б неприйнятним для пацієнта, якого треба лікувати. Несподівано було виявлено, що неприйнятне відчуття печіння не з'являється, коли « фармацевтичні таблетовані лікарські препарати даного винаходу використовуються для лікування ангіни, що З 70 хворий отримує полегшення симптомів запалення горла. с За даним винаходом представлений спосіб отримання фармацевтичної таблеткової форми, що включає

Із» стадії: 1) гранулювання суміші флурбіпрофену і речовини наповнювача з розчином зв'язуючої речовини у полярному розчиннику для утворення гранул; 2) розплавлений утворюючої таблетку (пастилку) композиції; і-й 3) змішування гранул з розплавленою, утворюючою пастилку, композицією; оз 4) формування отриманої суміші в таблетки, кожна з яких містить терапевтично ефективну кількість флурбіпрофену. і Речовиною-наповнювачем є карбонат кальцію, тризаміщений фосфат кальцію, лактоза або мікрокристалічна -к 70 целюлоза (наприклад, та, яка продається під торговою назвою Авіцел (Амісеї)). Зв'язуючою речовиною може бути полівінілпіролідин, а полярний розчинник являє собою спиртовий розчинник, такий як промисловий

Т» метильований спирт (ПМС) або ізопропанол (ІПА). Кількість зв'язуючої речовини повинна бути достатньою, для того щоб забезпечити гранулам достатню міцність, щоб не руйнуватися під час зберігання і транспортування.

Для вилучення полярного розчинника гранули можуть бути висушені перед змішуванням з розплавленою 25 утворюючою таблетку (пастилку) композицією. Утворюючою таблетку композицією може бути композиція на

ГФ) основі цукру або композиція на основі сахоспирту. Якщо утворююча таблетку композиція є композицією на основі цукру, вона може вміщувати єдиний цукор (наприклад, сахарозу) або суміш цукрів (наприклад, суміш сахарози і о глюкози). Якщо утворююча таблетку композиція є композицією на основі сахоспирту, вона може включати сорбітол, ксилітол, мальтитол, мальтитний сироп, лактитол, манітол або їх суміші, які можуть бути в формі 60 вільних сахоспиртів, їх похідних або їх сумішей. Одна з переважних утворюючих таблетку композицій включає приблизно еквімолярну суміш альфа-ЮО-глюкопиранозил-1,6-ЮО-сорбитола і альфа-О-глюкозопіранозил-1,1-О-манітолу (ізомальт), необов'язково в поєднанні з сиропом гідрогенізованої глюкози, таким як ліказин. Утворюючу таблетку композицію, переважно, нагрівають до температури в інтервалі від 1107 до 170"7С під зниженим тиском для вилучення води перед тим, як додають гранульовані компоненти бо фармацевтичної таблеткової рецептури. Вміст вологи складає, переважно, менше за 295, більш переважно,

менше за 195. Розплавлена суміш може протікати в окремі форми, в яких формується кожна таблетка, або може бути витягнута в безперервну циліндричну масу, з якої формуються окремі таблетки. Потім таблетки охолоджують, вони проходять візуальний контроль і упаковуються у відповідну упаковку. Одна форма відповідної упаковки являє собою блістерній блок з водонепроникаючої пластмаси (наприклад, полівінілхлориду), покритий металевою, наприклад алюмінієвою, фольгою. Пацієнт виймає таблетку (пастилку), натискаючи на дно видутої лунки, щоб примусити таблетку розірвати плівку фольги і пройти через неї. Для виділення з таблетки флурбіпрофену пацієнту звичайно треба смоктати Її.

Крім того, компоненти, перелічені вище, фармацевтичні таблеткові рецептури, що представляються даним 7/0 Винаходом, можуть містити інші інгредієнти, такі як регулювальники кислотності, речовини, що створюють світлонепроникність, стабілізуючі речовини, речовини, поліпшуючі смак і запах, підсолоджувачі, що забарвлюють речовини і консерванти. Ці додаткові інгредієнти можна розчиняти в розплавленій утворюючій таблетки композиції або перед додаванням утримуючих флурбіпрофен гранул або після нього. У іншому здійсненні винаходу ці додаткові інгредієнти можуть бути включені в гранули. Якщо необхідно, один або більше додаткових інгредієнтів можуть бути інкапсульовані, щоб запобігти взаємодії з іншими інгредієнтами, або один або більше додаткових інгредієнтів можуть бути включені в покриття, що наноситься на охолоджені таблетки.

Фармацевтичні таблеткові рецептури, що представляються даним винаходом, є композиціями, які можуть розсмоктуватися пацієнтом, і які повільно виділяють флурбіпрофен. Флурбіпрофен надходить на слизову оболонку горла, де деяка його кількість вбирається, утворюючи місцеве полегшення. Неабсорбований флурбіпрофен потім проковтується пацієнтом і всмоктується в кровотік. Поглинений таким чином флурбіпрофен може діяти системно з наданням аналгезії, протизапальної або жарознижуючої дії в доповнення до полегшення, яке наступає внаслідок місцевого нанесення флурбіпрофену на слизову оболонку горла.

Цей винахід проілюструє наступними прикладами, які даються тільки для прикладу.

Приклад 1 сч

Отримання фармацевтичної таблеткової рецептури, що містить наступні компоненти, виражені в міліграмах на таблетку. і)

Рацемічний флурбіпрофен 0,75

Карбонат кальцію 7,5 «Е зо Полівінілпіролідин 1,43

Колоїдний двоокис кремнію (аеросил) 0,036 ьо

Стеарат магнію 0,16 че

Тверді частки суміші цукру і рідкої глюкози 1:1 до 2350 со

Флурбіпрофен і карбонат кальцію змішують протягом двох хвилин і суміш гранулюють з розчином ю полівінілпіролідину в ізопропанолі. Гранули сушать і додають колоїдний двоокис кремнію і стеарат магнію, і отриману суміш перемішують протягом п'яти хвилин. Суміш цукру і рідкої глюкози нагрівають до 1407С при зниженому тиску для зниження вмісту води в розплавленій цукровій основі для таблеток. Потім до розплавленої цукрової основи для таблеток додають перемішену суміш для гранул. Отриману суміш охолоджують і формують « 20 в безперервну циліндричну масу, з якої отримують окремі таблетки. з

Гранули, отримані за вищеописаним методом, досить міцні, щоб не руйнуватися під час транспортування, с виявляють задовільну плинність в процесі і не прилипають до яких-небудь з контактуючих металевих поверхонь :з» технологічних механізмів.

Для порівняння, подібний спосіб, при якому флурбіпрофен і карбонат кальцію не гранулюють, а їх тільки 15 змішують перед додаванням до розплавленої цукрової основи для таблеток, внаслідок чого утвориться суміш, сл яка володіє поганою плинністю і таким чином дає підвищення неприйнятної варіабельності у вмісті флурбіпрофену в отриманих таблетках. Спосіб, при якому флурбіпрофен і карбонат кальцію гранулюють з (65) водою перед додаванням до розплавленої цукрової основи, дає гранули, які кришаться в умовах, при яких вони -1 повинні використовуватися, і які мають тенденцію прилипати до технологічних механізмів. Тому даний винахід представляє вдосконалений спосіб виробництва фармацевтичних таблеткових лікарських форм, що містять - флурбіпрофен.

І» Приклад 2

Способом, подібним описаному в прикладі 1, одержують гранули, які додатково містять порошкоподібну поліпшуючу смак і запах речовину. Одержують таблетки з приємним смаком, в яких поліпшуюча смак і запах речовина не руйнується і не реагує з флурбіпрофеном.

Приклад З

ГФ) Отримання фармацевтичного таблеткового складу, що містить наступні компоненти, виражені в міліграмах на

ГФ таблетку.

Рацемічний флурбіпрофен 8,75 60 Карбонат кальцію 7,5

Полівінілпіролідон 1,43

Колоїдний окис кремнію (аеросил) 0,036

Стеарат магнію 0,18

Ізомальт 1885 бо Ліказін 440

Поліпшуючі смак і запах речовини див. нижче

Флурбіпрофен і карбонат кальцію змішують протягом двох хвилин і суміш гранулюють з розчином полівінілпіролідину в ізопропанолі. Гранули сушать і додають колоїдний окисел кремнію і стеарат магнію, і одержану суміш перемішують протягом п'яти хвилин. Розплавлену основу для таблеток одержують шляхом розчинення ізомальту в мінімальній кількості води. Додають ліказин і суміш нагрівають при 110 - 1207С. Потім суміш нагрівають до 1457С під зниженим тиском для влучення води з отриманням розплавленої основи для таблеток. Потім до розплавленої основи для таблеток додають змішані гранули і поліпшуючі смак і запах /0 речовини, які є сумішшю грейпфрутового (3,75мг), апельсинового (1,65мг) і анісового (0,348мг) компонентів, де кількості в дужках являють собою кількості кожного смакового і ароматизуючого компонента, присутнього в кожній таблетці. Одержану суміш охолоджують і формують в безперервну циліндричну масу, з якої одержують окремі таблетки.

Гранули, одержані за вищеописаним способом, досить міцні, не руйнуються при транспортуванні і виявляють 75 задовільні властивості плинності в процесі переробки і не прилипають при контакті з якими-небудь металевими поверхнями технологічних механізмів.

Claims (8)

Формула винаходу : е ел е т,

1. Спосіб отримання фармацевтичної таблеткової лікарської форми, що включає стадії: 1) грануляції суміші флурбіпрофену і речовини-наповнювача, вибраної з карбонату кальцію, тризаміщеного фосфату кальцію або мікрокристалічної целюлози, з розчином в'яжучої речовини в промисловому метильованому спирті або ізопропанолі для формування гранул; 2) розплавлення утворюючої таблетки композиції; с З) змішування гранул з розплавленою композицією; Ге) 4) формування отриманої суміші в таблетки, кожна з яких містить терапевтично ефективну кількість флурбіпрофену.

2. Спосіб за пунктом 1, де як речовину-наповнювач використовують карбонат кальцію. «

3. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де як в'яжучу речовину використовують полівінілпіролідин.

4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де як полярний розчинник використовують промисловий -- метильований спирт або ізопропанол. м

5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де утворююча таблетки композиція включає один або більше цукрів. со

6. Спосіб за пунктом 5, де утворююча таблетки композиція включає суміш сахарози і глюкози. ою Зо

7. Спосіб за будь-яким одним з пунктів з 1 по 4, в якому утворююча таблетки композиція включає одну або більше речовин, вибраних із сорбітолу, ксилітолу, мальтитолу, мальтитолового сиропу, лактитолу, манітолу або їх похідних.

8. Спосіб за пунктом 71, де утворююча таблетки композиція включає приблизно еквімолярну суміш « альфа-О-глюкопіранозил-1,6-ЮО-сорбітолу і альфа-О-глюкопіранозил-1,1-О-манітолу. 7 с 70 9. Спосіб за пунктом 1, де утворююча таблетки композиція також включає сироп гідрогенізованої глюкози. з Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 1 (95) -і - 70 «з» іме) 60 б5