[go: up one dir, main page]

UA47396C2 - N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування нейрогенного запалення - Google Patents

N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування нейрогенного запалення Download PDF

Info

Publication number
UA47396C2
UA47396C2 UA96072659A UA96072659A UA47396C2 UA 47396 C2 UA47396 C2 UA 47396C2 UA 96072659 A UA96072659 A UA 96072659A UA 96072659 A UA96072659 A UA 96072659A UA 47396 C2 UA47396 C2 UA 47396C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
propyl
dihydro
dibenzo
mmol
acid
Prior art date
Application number
UA96072659A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кнуд Ерік Андерсен
Уффе Банг ОЛЬСЕН
Ханс Петерсен
Фредерік Крістіан Грьонвальд
Урсула Сонневальд
Тіне Крогх Йоргенсен
Хенрік Суне Андерсен
Original Assignee
Ново Нордіск А/С
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ново Нордіск А/С, Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордіск А/С
Publication of UA47396C2 publication Critical patent/UA47396C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід відноситься до нових N-заміщених азагетероциклічних карбонових кислот та їх ефірів (I), у яких заміщений алкільний ланцюжок утворює частину замісника при атомі азоту, чи їх солей, до способу їх отримання, до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, до отримання фармацевтичних композицій та способу лікування нейрогенного запалення.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім М-замещенньім азагетероциклическим карбоновьм кислотам и 2 их зфирам (11,в которьїх замещенная алкильная цепочка образуєт часть заместителя при атоме азота, или их солям, Кк способам их получения, к композициям, содержащим зти соединения, и к их использованию при клиническом лечении болевьїх, гиперальгезивньїх и / или воспалительньїх состояний, в которьїх С-волокна играют патофизиологическую роль, вьізьівая нейрогенную боль или воспаление.
Нервная система оказьшаєт значительное действие на воспалительную, реакцию. Антидромотропное 70 стимулированиє сенсорньїх нервов приводит к локализированному расширению сосудов и увеличению проницаемости сосудов (Янексо и др., Вг. у). Рпаптасої. 1967, 31, С. 138 - 151), причем аналогичная реакция наблюдалась после иньекции пептидов, которьге, как известно, присутствуют в сенсорньїх нервах. На оснований зтих и других данньїх бьіло постулировано, что вьіделившиеся из сенсорньїх нервньїх окончаний пептидь! являются переносчиками многих воспалительньїх реакций в таких тканях, как кожа, связки, глаза, мозговая 79 оболочка, мочеиспускательньій канал, желудочно-кишечньй и дьхательньй тракть. Позтому подавлениє в сенсорньїх нервах вьіделения пептидов и / или их активности может бьіть зффективнь!м при леченийи, например, артрита, дерматита, ринита, астмь, цистита, воспаления десен, тромбофлебита, глаукоми, желудочно-кишечньїх заболеваний или мигрени. В патентах США Мо 4383 999 и Мо 4514 414, а также в
Европейских опатентах ЕР 236342 и ЕР 231996 запатентовань некоторье производнье 20. М-4,4-дизамещенньх-3-бутенил) азагетероциклических карбоновьїх кислот в качестве ингибиторов поглощения
САВА. В Европатентах МоМо 342635 и 374801 в качестве ингибиторов поглощения (ЗАВА запатентовань
М-замещеннье азагетероцикличсские карбоновье кислоть!, в которьїх соответственно оксимзафирная группа и винил-зфирная группа образуют часть заместителя при атоме азота. Кроме того, в заявках УУО 9107 389 и МО 9220 658 в качестве ингибиторов поглощения ЗАВА заявленьі М-замещеннье азациклические карбоновье с кислоть. В ЕР 221572 запатентовано, что 1-арилоксиалкилпиридин-3-карбоновьіе кислотьі являются Ге) ингибиторами поглощения САВА.
Кроме цитированньх вьше документов, в опатенте США МоМо 3074953 раскрьт зтиловьій зфир 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибонзо|а, 4| циклогептєн-5-илиден)-1-пропил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоть в качестве психотропного медикамента. Зфирнье производнье 1-замещенньїх 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой о кислот, аналогичньсе цитированном вьіше соединению, описань! в качестве анальгетиков, антиспазматическихи од) психотропньіїх агентов (). Мев. Спет. 1967, 10, с. 627 - 635 и 7. Огд. Спет. 1962, 27, б. 230 - 2409). В патентах Япониий МоМо 49032544 и 48040357, Франции МоМо 2121423, Великобританий Мо 1294550 и Германии Мо і. 2101066 раскрьттьі 1-замещеннье 4-диалкиламино-4-пиперидинкарбоксамидь! в качестве психотропньїх агентов, для лечения шизофрении и в качестве ингибиторов воспаления. Кроме того, в патенте США Мо 3177211 описань 10-(аминокарбамил-1-пиперидил)алкил)фенотиазинь, применяемье как гипотонические, З противорвотнье, жаропонижающие и седативнье агенть. В примере 7 конкретно раскрьть! соединения: 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин и 10-(3-(З-карбогексокси-1-1-пиперидил)пропил)фенотиазин. «
Настоящее изобретение относится к новьім М-замещенньім азагетероциклическим карбоновьм кислотам и З с 40 их зфирам формульі (1), п 1 з» й (0
ОД речнинов с» х й ча -1 тей Св (95) 7 о 50
Ф в которой БК! и БК? независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил,
С.-Свралкил или Сі-Св-алкокси-; У - зто группьі 2м4-СНа-,2СсНУ- или 90 -СН- о, в которьїх только подчеркнутьйй атом участвует в циклической системе; Х - зто группьі -О-, -5-, -СВ/В8-, -СНо-СН»о-, 59 -снесн-сн.-, -СН»-сСН-СснН-, -«СНаснНосНн»- «СНАСН-МА?(с-0)-, -О-СН»-, -(С-0)- или (8-0)-, где В", 8 и в (Ф; независимо представляют собой атом водорода или С.-Св-алкил; г - 1, 2 или З; т - 1 или 2, причем п - 1, ка когдат - 1, и п - 0, когда т - 2; Ви во каждьй представляет собой атом водорода или, когда т - 2, могут оба составлять связь; и К б является гидроксилом или Со 4-Св - алкокси-группой; или их фармацевтически бо приемлемь!м солям.
Соединения формульи 1 могут существовать в виде геометрических и оптических изомеров, причем зта формула включает все изомерь и их смеси. Изомерь! могут бьіть разделеньі с помощью стандартньїх приемов, таких как хроматографические методики или дробная кристаллизация подходящих солей.
Предпочтительно, вещества формуль! 1 существуют в виде индивидуальньїх геометрических или оптических 65 Мзомеров.
Соединения зтого изобретения могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемьсх кислотньх аддитивньх солей или, когда группа карбоновой кислотьі не зтерифицирована, в виде фармацевтически приемлемьїх солей металлов или аммонийньх солей, необязательно алкилированньх.
Примерь таких солей включают аддитивнье соли неорганических и органических кислот, такие как пидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат или аналогичнье фармацевтически приемлемье аддитивнье соли неорганических или органических кислот, и включают фармацевтически приемлемье соли, перечисленнье в журнале 9. Рпаптасешіса! Зсіепсе, т. 66, 2 (1977), которьїй является ссьілочньім материалом зтой заявки.
Применяемьй здесь термин "пациент" относится к любому млекопитающему, которое при лечениий может 7/0 получить облегчение нейрогенного воспаления. Зтот термин особенно относится к людям, но не ограничивается только такими пациентами.
Показано, что нове соединения формуль (1) подавляют нейрогенное воспаление, которое включает вьіделение нейропептидов из периферических и центральньїх окончаний сенсорньїх С-волокон. Зто может бьіть продемонстрировано зкспериментально на модельньх животньх с болью, вьізванной формалином, или с /5 отеком на лапе (Уйилер и Коузн Адепів Асіоп, т. 34, С. 264 - 269). В зтих моделях новьіе соединения формуль! (1) проявляют сильное ингибирующее действие. Соединения формульї (1) могут применяться при леченийи всех болевьх, гиперальгезивньх и / или воспалительньїх состояний, в которьїх С-волокна играют патофизиологическую роль, вьізьівая нейрогенную боль или воспаление, то-есть: состояния острой боли, примером которьїх является мигрень, послеоперационная боль, ожоги, боль после го пишая (овіе) и боль, которая обьмчно связана с острьім воспалением; хронические, болевье и / или воспалительнье состояния, примером которьїх являются различнье типьі нейропатии (диабетической, послетравматической, токсической), невралгия, ревматический артрит, спондилит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, простатит, боль при раковом заболеванийи, хроническая головная боль, кашель, астма, хронический панкреатит, воспалительнье заболевания кожи, включающие псориаз и аутоиммунньй дерматоз, с об остеопорозная боль.
Соединения формульї (1) могут бьіть приготовленьї следующим способом: і) д? п д7 (сндсоюе с хто А ща
Чим нм ду й Ге)
С ісп де (сно, --60(13 со я - ( Ії ) ( «І
Соединение формульї! 11, в которой В, в, Х, У и г - такие, как указано вьіше, и МУ является подходящей удаляемой группой, такой как галоид, пара-толуолсульфонатная или мезилатная группа, может « взаймодействовать с азагетероцикли--еским соединением формульї! 111, в которой 27, 85, 85, т и п, - такиє, как указано вьіше. Зта реакция алкилирования может бьіть осуществлена в таком растворителе, как ацетон, З с ди-бутиловьій зфир, 2-бутанон, метилзотилкетон, зтилацетат, тет-рагидрофуран или толуол, в присутствий "» основания, например, карбоната калия и катализатора, например, иодида щелочного металла, при температуре " вплоть до точки кипения используемого растворителя с обратньім холодильником, в течение, например, от 1 до 1204. При получении сложньх зфиров, в которьїх КЗ является алкокси-группой, вещества формуль! (1), в їз 15 которьїх КУ является гидроксилом, могут бьть полученьь путем гидролиза сложнозфирной группь, предпочтительно при комнатной температуре в смеси водного раствора гидроксида щелочного металла и -і спирта, такого как метанол или зтанол, например, в течение от 0,5 до 6бч. с Соединения формул 11 и 111 могут бьіть легко приготовлень! с помощью методов, известньїх специалистам в зтой области химии. се) 20 В определенньїх обстоятельствах может возникнуть необходимость защить! промежуточньїх веществ,
Ф используемьїх в указанньїх вьіше способах, например, вещества формуль! 111, под ходящей задищающей группой. Например, группа карбоновой кислотьії может бьіть зтерифицирована. Введение и удаление таких групп описано в книге "Защитньсе группьї в органической химии" (ред. 9. ГЕ. МУ. МсОгпіе, Мем Хогк 1973).
Фармакологические методь! 59 Величинь ингибирования боли, вьізванной формалином, или опухоли веществами настоящего изобретения
ГФ) оценивали на живьїх мьішах (Іп мімо) практически по методу Уйилер-Асето и Коузна (Адепів Асцоп т. 34, С. 265 - 7 269).
Самкам мьіши ММК1 весом около 20г делали иньекцию 20мкл 196-ного формалина в левую заднюю лапу.
Затем животньїх помещали на подогретьій стол (3172) и оценивали болевую реакцию. Спустя 1ч животньх бо убивали и вьшпускали кровь. Удаляли левую и правую задние лапь, причем разность веса зтих лап использовали в качестве показания отечного отклика в лапе после иньекции формалина.
В таблице приведеньі величиньії ингибирования болевого отклика, вьізванного формалином, некоторьми представительньми соединениями. бо Таблица
70 Для приведенньх вьше показаний дозировка может изменяться в зависимости от используемого соединения формуль! 1, способа его введения и от желаемого терапевтического зффекта. Однако в общем удовлетворительнье результатьь получаются с дозировкой примерно от 0,5 до 1000мг, предпочтительно примерно от 1 до 500мг вещества формульї! 1, которое удобно принимать от 1 до 5 раз в день, необязательно в виде препарата замедленного вьісвобождения. Обьчно удобная для перорального назначения форма /5 дозировки включает примерно от 0,5 до 100Омг, предпочтительно, примерно от 1 до 500 мг вещества формуль! 1 в смеси с фармацевтическим носителем или разбавителем.
Соединения формуль! 1 могут назначаться в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли или, если зто возможно, в форме соли металла или низшего алкиламмония. Такие солевье формь! проявляют активность того же порядка, что и активность форм свободного основания.
Зто изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формульі! 1 или его фармацевтически приемлемую соль, причем обьчно такие композиции кроме того содержат фармацевтический носитель или разбавитель. Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения могут бьіть приготовленьії по традиционньм методикам и вьіпускаются в традиционньіїх формах, например, в капсулах, таблетках, растворах или суспензиях. с
Применяемьй фармацевтический носитель может представлять собой традиционньій твердьій или жидкий носитель. Примерами твердьїх носителей являются лактоза, белая земля, сахароза, тальк, желатин, агар, о пектин, смола акации, стеарат магния и стеариновая кислота. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода.
Аналогично, носитель или разбавитель может включать любой известньій из уровня техники материал, со зо замедляющий вьіделение, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, либо в чистом виде, либо в смеси с воском. Ме)
В случае использования твердого носителя для перорального введения, препарат можно таблетировать, со помещать в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или шариков, или он может иметь форму драже или пилюль. Количество твердого носителя может изменяться в широких пределах, но обьічно оно составляет - з5 примерно от 25мМг до 1г. В случае использования жидкого носителя препарат может иметь форму сиропа, « змульсийи, мягкой желатиновой капсуль! или стерильной жидкости для иньекции, такой как суспензия в водной или неводной жидкости или раствор.
Обьічно соединения зтого изобретения распределяют в форму единичной дозировки, включающей 50 - 200мг активного компонента вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем. «
В соответствий с зтим изобретением, при назначений пациентам, например, людям, дозировка веществ в. 00 с качестве лекарства составляет 1 - 500Омг в сутки, например, около 10Омг в дозе.
Типичная таблетка, которая может бьіть приготовлена с помощью традиционньїх методик таблетирования, ;» содержит:
Ядро їх Активное вещество (как свободное соединение или его соль) 100мг;
Коллоидньій диоксид кремния (Азросил г 1,5мМг - Микрокристаллическая целлюлоза (Ависел г 7Омг;
ОО Модифицированная целлюлозная смола 7,5мгГ, (Зйси-Ди-Сол К) ї-о Стеарат магния 4) Покрьіїтие
Гидроксипропилметилцеллюлоза примерно мг; хМайвацет К 9-40 т примерно 0,9мг;
К - зарегистрированньй товарньй знак о х - В качестве пластификатора для пленочного покрьїтия использовали ацилированньій моноглицерид. іме) Для введение медикамента можно использовать любой способ, при котором активное вещество зффективно транспортируется в соответствующее или желаемое место действия, такой как пероральньй или 60 парзнтеральньй, например, ректальньйй, через кожу, подкожньй, через нос, внутримьішечньй, внутривенньй, через мочеиспускательньй канал; глазной раствор или мазь, причем предпочтительнь!м является пероральньй способ.
ПРИМЕРЬ
Способ получения соеєдинений формуль 1 и содержащих их препаратов дополнительно иллюстрируется 65 следующими примерами, которье тем не менее не следует рассматривать, как ограничивающие изобретение.
Используемье ниже сокращения: ТСХ - зто тонкослойная хроматография, ТГФ - тетрагидрофуран, СОСІ 3 -
дейтерохлороформ (д-хлф) и а6-ДМСО - пердейтеродиметилсульфоксид. Структурь соединений подтверждаются либо злементньм анализом, либо ПМР спектром, в котором в соответствующем месте представлень! пики, приписьіваемье характерньмм протонам в анализируемом соединении. Химические сдвиги протонов в ПМР спектре (б) даньі в миллионньх долях (м.д.). Сокращения в ЯМР: с - синглет, д - дублет, т - триплет, м - мультиплет, ш - широкий, Т. пл. - температура плавления, которая дана в "С, без корректирования.
Хроматографическое разделение на колонке проводили, используя методику, описанную В. С. Стиллом и др. в журнале У. Огд. Спет. 1978, т. 43, С. 2923 - 2925, на силикагеле 60 фирмь! Мерк (изделие 9385). Анализ методом жидкостной хроматографии вьісокого разрешения (ЖХВР) осуществляли, используя колонку 5мкм С18 7/0 4 х 250мм, которую злюировали при градиенте от 20 до 8095 смесью 0,190 трифторуксусной кислоть (ацетон и 0,195 трифторуксусной кислотой) вода в течение 30 мин. при З35"С. В качестве исходньїх материалов использовали либо известнье вещества, либо вещества, которье могут бьть легко приготовлень! по сути известньіми методами.
ПРИМЕР За. Гидрохлорид (КО-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-ди-бензо|а, а циклогептан-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкар-боновой кислоть.
Раствор циклопропилмагний бромида в сухом тетрагидрофуране бьл приготовлен из 12,1г (0,Тмоль) циклопропилбромида, 2,45г (0,1 моль) магниевьіх стружек и б5мл сухого ТГФ. В зтот раствор в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 10,4г (0,05 моль ) 10,11-дигидро-5Н-дибензо- (а, а|Їциклогептен-5-она в 25мМл сухого ТГФ, и после завершения добавления смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно добавляют 50мл насьіщенного раствора хлорида аммония. Смесь нейтрализуют 2 н. соляной кислотой и зкстрагируют 2 раза дизтиловьім зфиром (по 200мл).
Обьединеннье органические зкстрактьь сушат сульфатом натрия, и растворитель вьипаривают в вакууме, получая 13,1г неочищенного 5-циклопропил-10,11-дигидро-5Н-дибензо- (а,д|циклогептен-5-ола.
Указанньій вьіше неочищенньій спирт (13,1г) растворяют в 150мл дихлорметана, и по каплям добавляют сч ов раствор 9,2г (60 ммоль) бромистого триметилсилила в 50мл дихлорметана.
По завершений добавления смесь перемешивают 15 мин. при комнатной температуре и добавляют 5Омл і) водьі. Разделяют фазьі, и органическую фазу промьівают насьіщенньім раствором бикарбоната натрия (2 раза по 5Омл). Органическую фазу сушат сульфатом натрия, и растворитель вьіпаривают в вакууме, получая 16,5г неочищенного 5-(3-бром-1-пропилиден)-10,11-дигид-ро-5Н-дибензо(|(а,д|циклогептена в твердом состоянии. Ге зо Смесь указанного вьше неочищенного бромида (6,3г, 20 ммоль), 4,7г (30 ммоль) зтилового зфира (К)-З-пиперидин-карбоновой кислотьї, 5,5г (40 ммоль) карбоната калия и 50 мл ацетона перемешивают 124 ч при Ме комнатной температуре. Смесь фильтруют, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Маслянистьій остаток со очищают на 200г силикагеля (злюент - смесь зтилаце-тат/н-гептан-1/1) , получая 4,4г зтилового зфира (КО-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-Зпиперидинкарбоновой кислоть! в виде ї-
Зв масла. Кр: 0,38 (силикагель; смесь зтилацетат/н-гептан - 1/1). «Е
Указанньій вьіше зфир (4,4г, 11 моль) растворяют в 40мл зтанола и добавляют 8,Змл 4 н. раствора гидроксида натрия. Смесь знергично перемешивают 7ч при комнатной температуре. Добавляют 7О00мл дихлорметана и затем 2,5 н. соляную кислоту до значения рН равного 1. Разделяют фазьії, органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Остаток повторно вьіпаривают (2 раза) из « 0 ацетона и затем растирают со смесью ацетона и дизтилового зфира. в с Твердое вещество вьіделяют фильтрацией и сушат на воздухе, получая 2,2г указанного в заголовке вещества в твердом состоянии. ;» Т. пл. 206 - 20870. Вьічислено для Со4Но; МО»ХНОЇ, 9о:
С-724;Н-7,1; М - 3,5;
Найдено: С - 72,1; Н - 7,3; М - 3,3. ї5» Следующие соединения бьіли приготовленьї по методике, аналогичной описанной в Примере 1а:
ПРИМЕР 16. Гидрохлорид (5)-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-(а, а)
Ш- циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоти. оо Т. пл. 216 - 218"С. Спектр ПМР (200МГц, 46-ДМСО) 6, 1,43(шс, 1Н), 1,78 (шс, 2Н), 1,96 (шс, 1Н) 2,5 (шд,
НН, СН-СООН) 2,84 (шм, 2Н) 3,16 (шс, 2Н) 3.26 (шс, 4Н) 3,34 (с, 4Н) 5,78 (т, 1Н) 7,07 (дд, 1Н, С-СН-СН») о 712-729 (м, 7Н).
Ф ПРИМЕР 1с. Гидрохлорид 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-(а, д|циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридинкарбоновой кКИслОтЬІ
Т. пл. 140 - 14570. Вьічислено для С24Но5МО»хХНеСЇХОЗНвО, 90:
С-714;нН-7и1;М- 3,1; о Найдено: С - 71,5; Н- 6,9; М - 31. ко ПРИМЕР 14. Гидрохлорид (К)-1-(3-флуорен-9-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть
Т. пл. 217 - 21970. Вьічислено для С22НозМО»хХНСЇїЇхХ1/4Н20, 90: во С-70,6;Н - 6,5; М -3,7; СІ - 9,5;
Найдено: С - 70,8; Н - 6,6; М - 3,5; СІ- 9,4.
ПРИМЕР Те. Гидрохлорид (К)-1-(3-(3-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо|а,ч4|циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пипери-динкарбоновой кКИслОтЬІ 65 Т. пл. 218 - 2217С Вьічислено для Со4НозМО»хХНеЇ, 90"
С-72,87; Н - 7,35; М - 3,40;
Найдено: С - 72,60; Н - 7,58; М - 3,24.
ПРИМЕР 2. Натриевая соль 1-(3-(5Н-дибензо(а,д|цикло-гептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кКИслОтЬІ
Раствор циклопропилмагний бромида в сухом тетрагидрофуране бьл приготовлен из 8,0г (67 ммоль) циклопропилбромида, 1,3г (53 ммоль) магниевьїх стружек и З5мл сухого ТГФ. В зтот раствор в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 6,0г (28 ммоль) 5Н-дибензо-(а,4|циклогептен-5-она в 15мл сухого ТГФ, и после завершения добавления смесь кипятят с обратньм холодильником в течение ЗО мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно добавляют З5мл насьищенного раствора хлорида аммония. Смесь 70 разбавляют 5Омл водьі и зкстрагируют 2 раза дизтиловьім зфиром (по 5Омл). Обьединеннье органические зкстрактьї промьівают водой, сушат сульфатом натрия, и растворитель вьіпаривают в вакууме, получая 8,6бг неочищенного 5-циклопропил-5Н-дибензо(а,а|циклогеп-тен-5-ола.
К указанному вьіше неочищенному спирту (8,6г) добавляют бОмл ледяной уксусной кислотьІ. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют смесь ЗОмл ледяной уксусной кислотьі и 15мл 4795-ной бромистоводородной кислотьі. Смесь перемешивают 30 минут, вбіливают в ЗО0Омл водь и зкстрагируют 2 раза дизтиловьім зфиром (по 100мл). Обьединеннье органические зкстрактьі промьівают водой, сушат сульфатом натрия, и растворитель вьшпаривают в вакууме, получая б,вг 5-(3-бром-1-пропилиден)-5Н-дибензо(а,4|циклогептена в твердом состоянии. Т. пл. 88 - 897С.
Смесь указанного вьіше бромида (5,0г, 16 ммоль), З3,2г (20 ммоль) зтилового зфира З-пиперидинкарбоновой КиИслоть, 7,Зг (53 ммоль) карбоната калия и 150мл ацетона кипятят 15ч4 с обратньм холодильником. Смесь фильтруют, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Маслянистьій остаток растворяют в бОмл зтилацетата и промьівают 2 н. соляной кислотой (2 раза по 30 мл). Органическую фазу сушат, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 25мл ацетона, обрабатьшвают газообразньм хлористьмм водородом, и смесь разбавляют 120мл дизтилового зфира. Растворитель декантируют, и маслянистьй остаток сушат в вакууме, с ов получая 5,бг гидрохлорида зтилового зфира 1--3--5Н-дибензо(а д|циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислотьі в аморфного твердого і) вещества.
Указанньїй вьіше зфир (4,5г, 11 ммоль) растворяют в 8Омл зтааола и добавляют 180 мл 32905-ного раствора гидроксида натрия. Смесь кипятят 1 ч с обратньм холодильником. Добавляют к охлажденной реакционной «о зо смеси дихлорметан и зтилацетат. Разделяют фазь, и водную фазу обрабатьвают активированньім костньм углем и фильтруют через миллипористьій фильтр (0,22мкм). Растворитель вьіпаривают из фильтрата в вакууме. Ме
Остаток растворяют в смеси водьій и дихлорметана (1 : 3). Разделяют фазьі, органическую фазу сушат с сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде и сушат вьімораживанием, получая З,0г указанного в заголовке вещества в аморфном твердом состоянии. -
Спектр ПМР (в 46-ДМСО) 5: 5,47 (т, 1Н), 6,94 (с, 2Н). «г
ПРИМЕР 3. Гидрохлорид 1-(3-(тиоксантен-9-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть!
Раствор циклопропилмагний бромида в сухом тетрагидро-фуране бьіл приготовлен из 18,2г (150 ммоль) циклопропилбромида, 2,9г (150 ммоль) магниевьх стружек и 8Омл сухого ТГФ. В зтот раствор в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 12,7г (60 ммоль) тиоксантен-9-она в 7Омл сухого ТГФ, и после завершения « добавления смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают на 8 с ледяной бане и осторожно добавляют 7Омл насьіщенного раствора хлорида аммония. Смесь разбавляют 100 й мл водьй и зкстрагируют 2 раза дизтиловьім зфиром (по 100мл). Обьединеннье органические зкстракть "» промьшвают водой, сушат сульфатом натрия, и растворитель вьіпаривают в вакууме, получая 25,2г неочищенного 9-циклопропил-9Н-тиоксантен-9-ола.
К указанному вьіше неочищенному спирту (25,2г) добавляют 120мл ледяной уксусной кислотьі. Смесь ї» охлаждают на ледяной бане и добавляют смесь бОмл ледяной уксусной кислотьі и ЗОмл 4795-ной бромистоводородной кислотьі. Смесь перемешивают 30 минут, вбіливают в бО0Омл водь и зкстрагируют З раза
Ше дизтиловьім зфиром (по 200мл). Обьединеннье органические зкстрактьі промьівают водой, сушат сульфатом г) натрия, и растворитель вьшпаривают в вакууме, получая 19,5г неочищенного 9-(3-бром-1-пропилиден)-9Н-тиоксантена, К, - 0,35 (силикагель, ТГФ/гептан - 1: 9). о Смесь указанного вьіше бромида (2,Ог, 6,3 ммоль), 1,2г (6,3 ммоль) зтилового зфира З-пиперидинкарбоновой
Ф кислоть, 2,9г (21 ммоль) карбоната калия и 60 мл ацетона перемешивают З ч и затем кипятят 16 ч с обратньі!м холодильником. Смесь фильтруют, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Маслянистьій остаток очищают на силикагеле (дихлорметан/метанол - 98 : 2), получая 1,9г зтилового зфира 5 1-(3-(тиоксантен-9-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислотьі в виде масла. К; - 0,21 (силикагель, дихлорметан/метанол - 98: 2). іФ) Указанньій вьіше зфир (0,74г, 1,8 ммоль) растворяют в 25мл зтанола и добавляют бмл 4095-ного раствора ко гидроксида натрия. Смесь кипятят 1 ч с обратньмм холодильником. Добавляют 25мл 1095-ной соляной кислоть и затем 150мл дихлорметана. Разделяют фазь, и органическую фазу промьшвают водой, сушат сульфатом бо магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме, получая 0,бг указанного в заголовке вещества в твердом состоянии. ПТ. пл. 150 - 160"С. Образец растворяют в ацетоне и осаждают дизтиловьім зфиром.
Образовавшееся твердое вещество вьіделяют фильтрацией и сушат в вакууме.
Вьічислено для Со2НозМО»5 х НОЇ х 0,550, 90:
С-643;Н-6,1; М - 3,4; 65 Найдено: С -64,0; НН -6,2; М - 3,5.
Спектр ПМР (в а - хлф) бр: 5,74 (т, 1Н).
ПРИМЕР 4. Гидрохлорид (КО-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-|Б, ІЙ! азопин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть
К раствору 10,11-дигидро-5Н-дибензо-ІЮБ, ЩПазепина (8,1г, 40 ммоль) в бОмл дибутилового зфира, сохраняемого в атмосфере азота, осторожно добавляют 1,6бг (40 ммоль) 6б095о-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 4 ч и затем дают ей охладиться до 80"С. Добавляли 10,7г (48 ммоль) 3-бром-1-про-пил тетрагидро-2-пиранилового зфира, и смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 16 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляют 20мл водь, и разделяют фазьі. Растворитель вьпаривают из органической фазьі, и остаток растворяют в смеси 150мл /о метанола и 5Омл 4 н. соляной кислоть!. Смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 15 мин. и затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 250мл водь, и смесь зкстрагируют 2 раза зтилацетатом (по 200мл). Обьединеннье органические зкстрактьь сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель вьшпаривают в вакууме. При зтом получают остаток, которьій дополнительно очищают хроматографически на силикагеле (200г), злюируемом смесью н-гептана и зтилацетата (З : 2). Получают 5,5г 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-|Ю, Пазепин-5-ил)-ї-пропанола в виде масла. КК, - 0,30 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1: 1).
Указанньй вьіше спирт (3,0г, 12 ммоль) растворяют в 100мл толуола и добавляют 4,0мл тризтиламина. По каплям добавляют 1,5г (19 ммоль) хлористого метансульфонила, и по завершений добавления реакционную смесь перемешивают 2 ч. Добавляют воду и разделяют фазьі. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и 2о растворитель вьіпаривают в вакууме, получая остаток, которьій растворяют в 50мл ацетона. В зтот раствор добавляют 5,4г (18 ммоль) тартрата зтилового зфира (К)-З-пиперидинкарбоновой кислоть! и 4,1г (30 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с обратньім холодильником в течение З суток. Смеси дают охладиться, затем ее фильтруют, и растворитель вьіпаривают в вакууме, получая остаток, которьій растворяют в дизтиловом зфире. Полученную смесь зкстрагируют 2 раза 595-ньім раствором винной кислоть! (по 100мл). Обьединеннье с 2г5 Водне зкстракть! промьівают дизтиловьім зфиром, причем значение рН доводят до 7-8 добавлением раствора карбоната калия. Нейтрализованную водную смесь 2 раза озкстрагируют озтилацетатом (по 20ООмл). і)
Обьединеннье зтилацетатнье зкстрактьі промьвают водой, рассолом и сушат сульфатом магния.
Растворитель вьіпаривают в вакууме, получая остаток, которьій растворяют в дизтиловом зфире (50 мл).,
Получают 2,8 г зтилового зфира (КО-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-|Б, Ге зо Пазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть! в виде масла.
Указанньій вьіше зфир (2,8г, 7,1 ммоль) растворяют в 1Омл зтанола и добавляют 5,Змл 4 н.раствора Ме гидроксида натрия. Смесь перемешивают 10 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную со соляную кислоту до кислой реакции (значение рН 1). Образовавшуюся смесь озкстрагируют ЗбОмл дихлорметана, и органический зкстракт сушат сульфатом магния. Растворитель вьіпаривают в вакууме, получая - з5 пенистьй остаток, которьій повторно вьіпаривают с ацетоном. В результате получают 2,3г указанного в «г заголовке вещества в аморфном твердом состоянии.
Вьічислено для СозНовМ2»О» х НОЇ х НоО, 9б:
С-65,95 Н- 7,5; М - 6,7;
Найдено: С-66,1; Н - 7,6; М -6,2. «
ПРИМЕР 5. Гидрохлорид (К)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-|В, пл») с Пазепин-5-ил)-1-бутил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть . К раствору 10,11-дигидро-5Н-дибензо-|Ю, Пазепина (16,2г, 83 ммоль) в 120мл дибутилового зфира, и?» сохраняемого в атмосфере азота, осторожно добавляют 3,2г (80 ммоль) 6095о-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 4 ч и затем дают ей охладиться до 80. Добавляют 18,5г (96 ммоль) 4-хлор-1-бутилтетрагидро-2-пиранилового зфира, и смесь кипятят с ї5» обратньм холодильником в течение 16 ч. К охлажденной до комнатной температурьії реакционной смеси добавляют 40мл водьі, и разделяют фазьі. Вьіпаривают органическую фазу досуха, и остаток растворяют в - смеси З0Омл метанола и 1ООмл 4 н. соляной кислотьі. Смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 15 оо мин. и затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 500 мл водь, и смесь зкстрагируют 6 5о раз зтилацетатом (по 200мл). Обьединеннье органические зкстрактьї сушат сульфатом натрия, фильтруют и і, растворитель вьіпаривают. При зтом получают остаток, которьій очищают хроматографически на силикагеле
Ф (400Гг), злюируемом смесью н-гептана и зтилацетат (3 8). Получают 13,1г. (5996) 4-(10,11-ди-гидро-5Н-дибензо-|в, Пазепин-5-ил)-1-бутанола в виде масла, которое затвердеваєт при стояний в холодильнике в течение ночи. К, - 0,34 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1 : 1). Указанньй вьше спирт дво (5,4г, 20 ммоль) растворяют в 160мл толуола и добавляют 7,0мл тризтиламина. По каплям добавляют 2,5мл (32 ммоль) хлористого метансульфонила, и по завершений добавления реакционную смесь перемешивают 2 ч. (Ф, Добавляют воду и разделяют фазьі. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают ка в вакууме, получая остаток, которьій растворяют в 85 мл ацетона. В зтот раствор добавляют 9,0г (30 ммоль) тартрата зтилового зфира (К)-З-пиперидинкарбоновой кислоть! и 7,0г (51 ммоль) карбоната калия, и смесь бо Кипятят с обратньм холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температурь! смесь фильтруют через целит, и растворитель удаляют вьіпариванием. Остаток растворяют в 100мл дизтилового зфира и зкстрагируют З раза 595-ньім раствором винной кислоть (по 125мл). Обьединеннье воднье зкстракть! промьвают дизтиловьім зфиром, причем значение рН доводят до значения 7 - 8 добавлением раствора карбоната калия. Нейтрализованную водную смесь 4 раза озкстрагируют озтилацетатом (по 20ООмл). 65 Обьединеннье зтилацетат-нье зкстракть промьвают водой, рассолом и сушат сульфатом магния.
Растворитель вьшшаривают в вакууме, получая остаток, которьій растворяют в дизтиловом зфире (50Омл).
Получают 2,6бг (3290) зтилового зфира 1-(4-(10,11-Дигидро-5Н-ди-бензо-|р,
Пазопин-5-ил)-1-бутил)-3-пиперидинкарбоновой кислотьІ в виде масла. Зтот остаток дополнительно очищают хроматографически на силикагеле (6б5г), злюируемом смесью дих-лорметана и метанола (99,2 : 0,8). К,; - 0,20 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1: 1).
Указанньй вьіше зфир (1,5г, 3,7 ммоль) растворяют в 10мл зтанола и добавляют раствор 0,52г гидроксида натрия в 2мл водьі. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения рН меньше 1 (2мл). Добавляют 75мл дихлорметана и затем 50мл водь, и фазь разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме. К остатку 7/0 добавляют 15мл ацетона, которьій повторно вьіпаривают. К сухому белому продукту добавляют 30 мл ацетона й после фильтрации и сушки получают 1,3г (8495) указанного в заголовке вещества в виде твердого белого вещества. Т. пл. 222 - 22476.
Вьічислено для С24НзоМ2»О» х НОЇ, 9о:
С -69,47; Н - 7,53; Н - 6,75;
Найдено: С - 69,26; Н - 7,88; М - 6,50.
ПРИМЕР 6. Гидрохлорид (К)-1-(2-(10,11-дигидро-5Н-ди-бензо-|р, Пазепин-5-ил) зтил)-3-пиперидинкарбоновой кКИслОтЬІ
В круглодонной колбе емкостью 500мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и скруббером, растворяют 19,5г (100 ммоль) 10,11-дигидро-5Н-дибензо-|р, Пазепина в 100 мл сухого 2о толуола. Медленно добавляют 13,6бг (120 ммоль) хлорацетилхлорида. Реакционную смесь нагревают при 957С в течение 30 мин. и затем дают ей охладиться до комнатной температурьі. При перемешиваний добавляют 50Омл 0,2 н. раствора гидроксида натрия. Добавляют еще 100мл толуола, и разделяют фазьі. Органическую фазу промьівают З раза по 5Омл 0,2 н. раствора гидроксида натрия, до тех пор пока значение рН не превьсит 10, и затем З раза водой по 5О0мл и бОмл рассола. После вьісушивания сульфатом магния органическую фазу сч Вьіпаривают в вакууме, получая маслянистьй остаток, которьій кристаллизуется при вьідерживаний в течение ночи. Продукт получают с количественньїм вьіходом и используют в последующих реакциях без очистки. і)
Указанньій вьіше неочищенньй амид (20г, 74 ммоль) в атмосфере азота растворяют в 150мл сухого ТГФ и охлаждают до 5"С. Добавляют боргидрид натрия (2,3г, 60 ммоль) и затем по каплям вводят 9,4мл (76 ммоль) зфирата трехфтористого бора ВЕз. Е2О. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, добавляют Ге
Зо дополнительнье количества боргидрида натрия (2,0г, 53 ммоль) и зфирата трехфтористого бора (бмл, 49 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи. По каплям добавляют 20мл метанола, и перемешивание б» продолжают 1 ч. Добавляют 20мл водь, чтобь! растворить осадок, и затем 100мл зтилацетата. Разделяют с фазьі, и водную фазу зкстрагируют 2 раза зтилацетатом (по 100мл). Обьединеннье органические зкстракть промьівают водой (4 раза по 100мл) и 100мл рассола. Растворитель вьіпаривают в вакууме, и остаток дваждь! ї- з5 Отпаривают с толуолом. Полученньй сьірой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем «г (400г) , злюируемой дихлорметаном. Получают 15,0г (7990) 5-(2-хлорзтил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо-|р,
Пазепина. К, - 0,70 (силика-гель, дихлорметан).
Указанньй вьіше хлорид (10,0г, 39 ммоль) растворяют в 175мл толуола и добавляют 3,Зг йодистого калия. В зтот раствор добавляют 18,0г (60 ммоль) тартрата зтилового зфира (К)-3-пиперидинкарбоновой кислоть и 14,0г « (120 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 72 ч. После охлаждения до з с комнатной температурьі смесь фильтруют через целит, и растворитель удаляют вьіпариванием. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (З300г), злюируемой смесью н-гептана и зтилаце-тата (1: ; » 1). Получают 1,6г (1196) зтилового зфира (КО-1-(2-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-|р,
Пазепин-5-ил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть! в виде масла. К, - 0,34 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1: 1).
Указанньй вьіше зфир (1,28г, 3,4 ммоль) растворяют в 10мл зтанола и добавляют раствор 0,52г гидроксида ї5» натрия в 2мл водьі. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения рН меньше 1 (2мл). Добавляют 75мл дихлорметана и затем 50мл водь, и фазь ш- разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме. К остатку оо добавляют 15мл ацетона, которьій повторно вьіпаривают. К сухому белому продукту добавляют ЗОмл ацетона и ср после фильтрации и сушки получают 1,1г (80956) указанного в заголовке вещества в виде твердого белого ік вещества. Т. пл. 246 - 24876. 4»! Вьічислено для Со2НовМ»О» х НСІХ1ХАНЬО, »;
С-6744;Н-7,02; М - 7,15;
Найдено: С - 67,72; Н - 7,23; М - 7,01.
ПРИМЕР 7. Гидрохлорид (КО-1-(3-(3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо-|р,
Пазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть.
Ф, В круглодонной колбе емкостью 100мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром, капельной ко .воронкой и вводом азота, растворяют 1,3г (5,6 ммоль) З-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо-|р, Чазепина в ЗОмл сухого толуола. Медленно добавляют в токе азота 1,01г (6,7 ммоль) зтилмалонилхлорида. Реакционную смесь бо Ккипятят с обратньім холодильником в течение 2 ч и затем дают ей охладиться до комнатной температурь!. При перемешиваний добавляют 2,5мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия. Добавляют еще 100мл толуола, и разделяют фазьі. Органическую фазу промьівают З раза по 5Омл водьі и 5Омл рассола. После вьісушивания сульфатом магния органическую фазу вьіпаривают в вакууме, получая маслянистьй остаток. Продукт получают с количественньїм вьіходом и используют в последующих реакциях без очистки. 65 В круглодонную колбу емкостью 250мл, оборудованную магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 92Омг (24 ммоль) литийалюминий гидрида. Добавляют 40мл сухого толуола в токе азота и затем медленно добавляют 4мл тетрагидрофурана. Используя баню с ледяной водой, доводят температуру смеси до 15 - 25"С. Указанньй вьше амид (2,1г, 6,1 ммоль) растворяют в 12мл сухого ТГФ и медленно добавляют к суспензимй литийалюминий гидрида и поддерживают температуру при 20 - 25760. Реакционную бсмесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По каплям добавляют 1 мл водь, затем 1 м 4 н. гидроксида натрия и окончательно З мл водьі. Образовавшийся осадок отфильтровьшвают на целите, и толуольньій раствор сушат сульфатом магния. Сьюрой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем (75г), злюируемой гептаном и о зтилацетатом о - 0 0(1 0: 1). Получают 0,9г (50965) 3-(3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо-|(р, Пазепин-5-ил)-1ї-пропанола в виде масла. К, - 0,36 (силикагель, 7/0 н-тептан/зтилацетат - 1: 1).
Указанньй вьіше спирт (870 мг, З ммоль) растворяют в 25 мл толуола и добавляют 1,0 мл тризтиламина. По каплям добавляют 0,5 мл (б ммоль) хлористого метансульфонила, и реакционную смесь перемешивают 2ч.
Добавляют 100 мл водь, затем еще дополнительное количество (100 мл) толуола и разделяют фазь..
Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме, получая остаток, которьй /5 растворяют в 50 мл метилзтилкетона. В зтот раствор добавляют 1,4 г (4,7 ммоль) тартрата зтилового зфира (К)-З-пиперидинкарбоновой кислоть и 1,0 г (7,2 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 24 ч и перемешивают при комнатной температуре 24 ч. После фильтрации через целит, растворитель удаляют вьіпариванием. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (100 г), злюируемой смесью сгептана и озтилацетата (1 : 1). Получают 1,0г (7990) зтилового зфира (КО-1-(3-(3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо-|р, Пазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть! в виде масла. К, - 0,34 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1: 1).
Указанньй вьіше зфир (500 мг, 1,2 ммоль) растворяют в 4 мл зтанола и добавляют раствор 0,2 г гидроксида натрия в 1 мл водьї. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения рН меньше 1 (0,75 мл). Добавляют 75мл дихлорметана и затем 50 мл водь, и сч фазь! разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме. При добавлений зтилацетата остаток кристаллизуется, давая после фильтрации и сушки 0,4 г (6895) указанного в і) заголовке вещества в виде твердого белого вещества. Т. пл. 135 - 13820.
Вьічислено для СозН27М»О» х НОЇ х 3/4 Н2О, 90:
С-61,48; Н - 6,57; М - 6,23; «о зо Найдено: С - 61,35; Н - 6,67; М - 5,70.
ПРИМЕР ва. Гидрохлорид (К)-1-(3-"10Н-фенотиазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть Ме
К раствору фенотиазина (4,0г, 20 ммоль) в 100мл сухого диметилформамида, в атмосфере азота, осторожно (се добавляют 1,0 г (25 ммоль) б096-ной дисперсии гидрида нетрия в масле. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 15 мин. Добавляют 8,0 г (50 ммоль) 1-бром-3-хлорпро-пана, и смесь оставляют ї- зб перемешиваться в течение ночи. Добавляют 2,0г (40 ммоль) хлористого аммония, затем продолжают «Е перемешивать в течение 30 мин., и смесь вьіливают в 300 мл водьї. Смесь зкстрагируют 2 раза дихлорметаном (по 200 мл). Обьединеннье органические зкстрактьїь сушат сульфатом магния, фильтруют, и растворитель вьшпаривают. При зтом получают остаток, которбиій очищают хроматографически на колонке с силикагелем (250 г), злюийируемой смесью н-гептана и зтилацетата (9 : 1). Получают 44 го (80965) « 10-(З-хлорпропил)-10Н-фенотиазина в виде масла. К, - 0,55 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1: 1). з с Растворяют в 100 мл метилотилкетона 10г (60 ммоль) йодистого калия и кипятят с обратньм холодильником в течение 1 ч. Добавляют указанньй вьіше хлорид (2,64г, 90 ммоль) в растворе 10мл метилотилкетона, и смесь з кипятят с обратньм холодильником в течение З ч. После охлаждения примерно до 60"С добавляют 2,64г (9 ммоль) тартрата зтилового зфира (К)-З-пиперидинкарбоновой кислоть! и 2,0 г (14 ммоль) карбоната калия.
Смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 24 часов и оставляют перемешиваться при комнатной ї5» температуре 24 ч. После фильтрации смеси через целит растворитель удаляют вьіпариванием. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (150 г), злюируемой смесью гептана и зтилацетата (6: ш- 4). Получают 2,5 г (8790) зтилового зфира (К)-1-(3-"10Н-фенотиазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой 2) кислоть! в виде масла. К, - 0,20 (силикагель, н-гептин/зтилацетат - 1: 1).
Указанньй вьіше зфир (1,7 г, 4,3 ммоль) растворяют в 15 мл зтанола и добавляют 0,63 г гидроксида натрия в і, 2,5 мл водьі. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную
Ф кислоту до значения рН меньше 1 (2,5мл). Добавляют 100 мл дихлорметана, затем 50 мл водь, и разделяют фазь. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьшаривают в вакууме. Остаток кристаллизуется при добавлениий дизтилового зфира и затем небольшого количества дихлорметана. В ов результате получают после фильтрации и сушки 0,3 г (1895) указанного в заголовке вещества в виде белого твердого вещества. При последующем повторном вьіпариваниий фильтрата получают 1,08 г (6290) продукта. Т. іФ) пл. 123 - 1282С. ка Вьічислено для С24Нов5М»О» х НОСЇХ5Б/4Н2О, 9о:
С -58,95; Н - 6,43; М - 6,55; во Найдено: С - 59,19; Н - 6,52; М - 6,17.
По методике, аналогичной описанной в Примере 8а, бьіли приготовленьї следующие соединения:
ПРИМЕР 85. Гидрохлорид (К)-1-(3-(2-трифторметил-1ОН-фенотиазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть! Т. пл. 198 - 20076.
Спектр ПМР (200МГуц, аб6-ДМСО) 5у: 1,45 (шс, 1Н), 1,79 - 2,13 (шм, 4Н), 2,76 - 3,44 (шм, 8Н) 4,06(т, 2Н) бе 7,02 (т.1Н) 7.12 - 7,42 (м, Б6Н).
ПРИМЕР 8с. Гидрохлорид //(К)-1-(3-(5-оксо-10Н-фенотиа-зин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кКИслОтЬІ
В 40 мл ледяной уксусной кислотьі растворяют 2,0 г (7 ммоль) 10-(З-хлорпропил)-10Н-фенотиазина, добавляют 2,25 мл 22 ммоль) 3095-ной перекиси водорода, и смесь перемешивают 48 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Вьпавшие в осадок кристалль отфильтровьівают и промьівают 2 раза водой (по 20 мл), 2 раза дизтиловьим зфиром (по 50 мл) и сушат в вакууме. Вьїход 10-(З-хлорпропил)-ТОН-фенотиазин-5-оксида в виде светло-коричневьїх кристаллов составляет 1,38 г (64905). Т. пл. 171 - 173"С. Спектр ПМР (200МГцу, аб-хлф) бр: 2,35 (м, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 7.25 (т, 2Н) 7,40 (д,2Н) 7,61 (дт, 2Н) 8, 09 (дд, 2Н). 70 Указанное в заголовке вещество получают по методике, аналогичной описанной в Примере 8а, используя, вместо 10-(З-хлор-пропил)-ТОН-фенотиазина, 10-(З-хлорпропил)-1ОН-феноти-азин-5-оксид. Т. пл. вьіше 28076.
Спектр ПМР (400 МГц, 46-ДМСО) бу: 1,46 (шд, 1Н) , 1,84(шс, 2Н), 2,01 (шд, 1Н), 2,28 (шс,2Н) 3,39 (шм, 2Н) 3,54(шд, 1Н) 4,39 (т,2Н, М-СНЬСН»5-) 7,41 (м, 2Н) 7,79 (д, 4Н) 8,03(д,2Н) 10,95 (шс, 1Н) 12,85 (шс, 1Н).
ПРИМЕР 9. Гидрохлорид (К)-1-(3-«"10Н-феноксазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть
К раствору феноксазина (3,7г, 20 ммоль) в 100 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота, осторожно добавляют 1,2 г (30 ммоль) б096-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 15 мин. Добавляют 8,0 г (50 ммоль) 1- бром-З-хлорпропан, и смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Добавляют 2,0 г (40 ммоль) хлористого аммония, затем продолжают перемешивать в течение 30 мин, и смесь вьіливают в 300 мл водьї. Смесь зкстрагируют 2 раза дихлорметаном (по 200 мл). Обьединеннье органические зкстрактьь сушат сульфатом магния, фильтруют, и растворитель вьшаривают в вакууме. При зтом получают с количественньім вьіходом 10-(3-хлорпропил)-10Н-феноксазин в виде масла, и используют его без дополнительной очистки. К, - 0,68 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1: 1).
Растворяют в 100 мл метилотилкетона 10 г (60 ммоль) йодистого калия и кипятят с обратньім холодильником в течение 1 ч. Добавляют указанньй вьіше хлорид (5,2 г, 20 ммоль) в растворе 10 мл метилотилкетона, и смесь с Кипятят с обратньм холодильником в течение З ч. После охлаждения примерно до 60"С добавляют 5,3 г (1,8 ммоль) тартрата зтилового зфира (В,) -З-пиперидинкарбоновой кислоть! и 4,0 г (28 ммоль) карбоната калия. і)
Смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 24 часов и оставляют перемешиваться при комнатной температуре 24 ч. После фильтрации смеси через целит растворитель удаляют вьшпариванием в вакууме.
Остаток очищают хрома-тографически на колонке с силикагелем (250 г), злюируемой смесью гептана и со зтилацетата (1 : 1). Получают 5,2 г (6790) зтилового зфира (К)-1-(3-(10Н-феноксазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть! в виде масла. ДІ-О,25 (силикагель, о
Н-гептан/зтилацетат - 1: 1). со
Указанньй вьіше зфир (2,34 г, 6 ммоль) растворяют в 25 мл зтанола и добавляют раствор 0,9 г гидроксида натрия в 3,5 мл водьі. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную т
Зз5 соляную кислоту до значения рН меньше 1 (3,5 мл). Добавляют 100 мл дихлорметана, затем 70 мл водь, и «І разделяют фазьі. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме, получая 1,8 г (7795) продукта. Для дополнительной очистки продукта его промьівают дизтиловьім зфиром, зтилацетатом и затем ацетоном, получая 1,2 г (5095) указанного в заголовке вещества. Т. пл. 217 - 22076. «
Вьічислено для С24Н24МоОзхХНеЇ, 9о:
С - 64,86; Н - 6,48; М - 7,20; - с Найдено: С - 64,56; Н - 6,70; М - 6,89. ц ПРИМЕР 10. Гидрохлорид (5)-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-|Б, "» Пазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть
К раствору 10,11-дигидро-5Н-дибензо-(рЮ, Я азепина (8,1г, 40 ммоль) в 60 мл дибутилового зфира, сохраняемого в атмосфере азота, осторожно добавляют 1,6 г (40 ммоль) 60956-ной дисперсии гидрида натрия в г» масле. Реакционную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 4 ч и затем дают ей охладиться до 80"С. Добавляют 10,7 г (48 ммоль) 3З-бром-1-пропил тетрагидро-2-пиранилового зфира, и смесь кипятят с - обратньмм холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температурь 9) добавляют 20 мл водьї, и разделяют фазьі. Растворитель вьіпаривают досуха из органической фазь, и остаток растворяют в смеси 150 мл метанола и 50 мл 4 н. соляной кислотьі. Смесь кипятят с обратньм холодильником в ї-о течение 15 мин. и затем перемешивают 1 ч. при комнатной температуре. Добавляют 250 мл водьі, и смесь 4) зкстрагируют 2 раза зтилацетатом (по 200 мл). Обьединеннье органические зкстрактьь сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель вьіпаривают в вакууме. При зтом получают остаток, которьій очищают хроматографически на колонке силикагелем (200 г), злюируемой смесью н-гептана и зтилацетата (3 : 2). Получают 5,5 г (5495) 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-|Ю, Пазепин-5-ил)-1-пропанола в виде масла, которое о затвердеваєт при охлаждении в холодильнике в течение ночи. К, - 0,30 (силикагель, н-гептан/зтил-ацетат - 1 : 1). ко Указанньй вьіше спирт (2,5 г, 9,9 ммоль) растворяют в 20 мл сухого ТГФ и в атмосфере азота добавляют 2,0 мл тризтиламина. По каплям добавляют 0,77 мл (9,9 ммоль) хлористого метансульфонила, и по завершений бо добавления реакционную смесь перемешивают 45 мин. и затем фильтруют. Добавляют к фильтрату 3,4 мл тризтиламина и затем добавляют 4,55 г (15 ммоль) тартрата зтилового зфира (5)-3-пиперидинкарбо-новой кислотьі. Смесь кипятят с обратньм холодиьником в течение 48 ч и вьідерживают ее 7 суток при комнатной температуре. После фильтрации через целит, растворитель вьіпаривают в вакууме, получая остаток, которьй дополнительно очищают хроматографически на колонке силикагелем (200 г) злюируемой смесью 65 дихлорметана и метанола (9:11). Получают 0,4 г (995) зтилового зфира (5)-1-3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-|(р,
Пазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислотьі в виде масла. К,; - 0,30 (силикагель, дихлорметан /
метанол-: 9: 1).
Указанньїй вьіше зфир (0,35 г, 0,89 ммоль) растворяют в З мл зтанола и добавляют 0,26 мл 12 н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре и добавляют 4 н. соляную кислоту до значения рН ниже 1 (1 мл). Добавляют 50 мл дихлорметана, и разделяют фазьі. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Остаток повторно вьіпаривают 2 раза с ацетоном. В результате получают после вьісушивания 0,2 г (6290) указанного в заголовке вещества в виде белого аморфного продукта.
Время удерживания при ЖХВР равно 21,36 мин. 70 Вьічислено для СозНовіМ»О»хНОїЇхЗ/АН2О, 9о:
С -66,65; Н - 7,42; М - 6,76;
Найдено: С - 66,99; Н - 7,48; М - 6,36.
ПРИМЕР 11. Гидрохлорид 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-|Б,
Пазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пирролидинкарбоновой кислоть 3-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо-|р, Чазепин-5-ил)-1-пропанол (2,0 г, 7,9 ммоль), приготовленньій как описано в Примере 10, растворяют в 25 мл сухого ТГФ и в атмосфере азота добавляют 2,75 мл тризтиламина. По каплям добавляют 0,61 мл (7,9 ммоль) хлористого метансульфонила, и по завершении добавления реакционную смесь перемешивают 45 мин. и затем фильтруют. Добавляют к фильтрату 2,4г (12 ммоль) метилового зфира З-пирролидинуксусной кислотьі. Смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 4 ч. и го перемешивают ее 48 ч при комнатной температуре. Добавляют 2,2 мл тризтиламина, и смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температурь), растворитель вьіпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (125 г), злюируемой смесью дихлорметана и метанола (9 : 01). Получают 0,9 г (27960) метилового зфира 1-3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-|р, Пазепин-5-ил). -1-пропил)-З3-пирролидинуксусной кислоть! в виде масле, К, - сч дов 0,15 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота - 20:22: 1).
Указанньйй вьіше зфир (0,85 г, 2,2 ммоль) растворяют в бмл зтанола и добавляют 0,5 н. раствор гидроксида і) натрия. При непрерьівном добавлениий 0,25 н. гидроксида натрия поддерживают рН смеси примерно 12 в течение З суток. Добавляют разбавленную (примерно 1 н.) соляную кислоту до значения рН - 7, и растворитель вьшпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50 г), злюируемой (о зо бмесью дихлорметана, метанола й уксусной кислоть (20:2: 1). Фракции продукта вьіпаривают с дихлорметаном. в результате получают 0,04 г (3,890) 1-3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-|р, б»
Пазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пирролидинуксусной кислоть! в виде аморфного продукта. с
Время удерживания при ЖХВР равно 21,66 мин. Спектр ПМР (400МГц, аб-хлф) бур: 1,68 (м, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н) 2,38 (м, 2Н) 2,63 (м, 1Н) 2,81 (м,1Н) 2,95 (м, 2Н), 3,13 (м, 6ЄН) 3,80 (т,2Н) 6,92 (т2Н) в 357,01 (м,2Н) 7,06 - 7,18 (м, 4Н). «
ПРИМЕР 12. Гидрохлорид (К)-1-(3-(11Н-10-окса-5-аза-5Н-дибензо|а, а|циклогептен-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоно-вой кислоть
В круглодонной колбе емкостью 500 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, растворяют 4,0г (20 ммоль) 5,11-дигидро-10-окса-5-азадибензо(|а, 4|циклогептена (приготовленного, «
Как описано в журнале у. Мей. Спет) т. 7, с. 609, 1964) в 50 мл сухого толуола. Медленно добавляют 4,2 г (24 у с ммоль) 3-бромпропионил-хлорида. Реакционную смесь нагревают при 95"7С в течение 30 мин. и затем дают ей й охладиться до комнатной температурь. При перемешиваниий добавляют 10 мл 0,2 н. раствора гид-роксида «» натрия. Добавляют еще 50 мл толуола, и разделяют фазьі. Органическую фазу промьівают З раза по 20 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия, до тех пор пока значение рН не превьсит 10, и затем З раза водой (по 20 мл) и 20 мл рассола. После вьиісушивания сульфатом магния органическую фазу вьіпаривают в вакууме, получая ї» маслянистьїй остаток. Продукт получают с количественньі!м вьіходом и используют в последующих реакциях без очистки.
Ше Указанньїйй вьіше неочищенньй амид (3,5 г, 10 ммоль) в атмосфере азота растворяют в 20 мл сухого ТГФ и
Ге) охлаждают до 5"С. Добавляют боргидрид натрия (0,31 г,. 8. ммоль) и затем медленно, по каплям вводят 2,0 мл (16 ммоль) зфирата трехфтористого бора. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, добавляют о дополнительнье количества боргидрида натрия (1,2 г, 32 ммоль) и зфирата трехфтористого бора (5 мл, 40
Ф ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи. Добавляют воду, чтобь! растворить осадок, и затем 100 мл зтилацетата. Разделяют фазь, и водную фазу зкстрагируют 2 раза зтил-ацетатом (по 100 мл).
Обьединеннье органические зкстрактьь промьшают водой (4 раза по 100 мл) и 100 мл рассола. После Вісушивания сульфатом магния растворитель вьіпаривают в вакууме. Полученньій сьірой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем (200 г), злюируемой дихлорметаном. Получают О,8г (1395) іФ) З-бром-1-(11Н-10-окса-5-аза-5Н-ди-бензої(а, д|циклогептен-5-ил)-1-пропана, К, - 0,62 (силикагель дихлорметан). ко Растворяют в 50 мл метилотилкетона З г (18 ммоль) йодистого калия и кипятят с обратньім холодильником в течение ЗО мин. Добавляют указанньій вьіше бромид (0,8 г, 2,5 ммоль) в растворе 20 мл метилозтилкетона, и бо смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 90 мин. После охлаждения примерно до 60"С добавляют 0,8 г (2,7 ммоль) тартрата зтилового зфира (К)-3-пиперидинкарбоновой кислоть и 0,62 г (5,3 ммоль) карбоната калия. Смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 24 часов и оставляют перемешиваться при комнатной температуре 24 ч. После фильтрации смеси через целит растворитель удаляют вьіпариванием.
Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (100 г) злюируемой смесью гептана и б5 Ззтилацетата (1 : 1). Получают 0,4 г (3795) зтилового зфира (К)-1-(3-(11Н-10-окса-5-аза-5Н-дибензо|а, а)циклогептен-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислотьі в виде масла. К, - 0,17 (силикагель,
н-гептан/зтилацетат - 1: 1).
Указанньй вьіше зфир (0,37 г, 0,94 ммоль) растворяют в 5мл зтанола и добавляют 0,13г гидроксида натрия в
О,бБмл водьі. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения рН меньше 1 (0,5 мл). Добавляют 50 мл дихлорметана, затем 10 мл воль, и разделяют фазьі. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Остаток повторно вьіпаривают 2 раза с ацетоном и 1 раз вьипаривают с зтилацетатом. После сушки получают 0,3 г (7790) указанного в заголовке вещества в виде аморфного вещества.
Время удерживания при ЖХВР равно 22,57 мин. 70 Вьічислено для Со2НовіМ»2Оз х НСІХ1/2СНвО», 9о:
С-6449;Н-6,99;М- 627;
Найдено: С - 64,32; Н - 7,05; М - 5,99.
ПРИМЕР 13. Гидрохлорид (КО-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-ди-бензої|р,
Пазепин-3-ил)-1-пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-З-пири-динкарбоновой кислоть
Приготовленньій, как описано в Примере 4, 3-(10,11-ди-гидро-5Н-дибензо|б, Пазепин-5-ил)-1-пропанол (1,75г, 6,9 ммоль) растворяют в 20мл ТГФ и сохраняют в атмосфере азота. Добавляют 1,44 мл тризтиламина и затем по каплям добавляют 0,54 мл (6,9 ммоль) хлористого метансульфонила. По завершений добавления реакционную смесь перемешивают 45 мин. Реакционную смесь фильтруют и добавляют 1,99 г (10 ммоль) гидрохлорида зтилового зфира 1,2,5,6-тетрагидро-З-пиперидин-карбоновой кислотьі и 2,4 мл тризтиламина. бмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 суток. Добавляют еще тетрагидрофуран, реакционную смесь фильтруют, и растворитель вьиіпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографи-чески на колонке с силикагелем (100 г), злюируемой смесью гептана и зтилацетата (1 : 1). Получают 2,1 г (7895) зтилового зфира 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо|,
Пазепин-5-ил)-1-пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридинкарбоновой кислоть! в виде масла. К,; - 0,25 (силикагель, сч об н-тептан/зтилацетат - 1: 1).
Указанньій вьіше зфир (1,7 г, 4,4 ммоль) растворяют в 10 мл зтанола и добавляют 2,7 мл 4 н. раствора і) гидроксида натрия. Смесь перемешивают З ч при комнатной температуре и добавляют 4 н. соляную кислоту (3,8 мл), затем добавляют 100 мл дихлорметана, и разделяют фазьі. Органическую фазу сушат сульфатом магния.
Растворитель вьпаривают в вакууме, получая 1,3 г (7695) указанного в заголовке вещества в виде белого «я зо аморфного продукта.
Время удерживания при ЖХВР равно 21,16 мин. Ме
Вьічислено для СозНовіМ»2О» х НСЇХН»О, 9о: с
С -66,26; Н - 7,01; М - 6,72;
Найдено: С - 66,57; Н - 7,21; М - 6,33. в.
ПРИМЕР 14. Гидрохлорид (К)-1-(3-(6,7-дигидро-5Н-дибензої|р, «Е д|азоцин-12-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть
В круглодонной колбе емкостью 100 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, растворяют 2,1 г (10 ммоль) 5,6,7,12-тетрагидродибензо|р, д|азоцина (приготовлен как описано в журнале Спет. РНагт. Виї., т. 26, с. 942, 1978) в 60 мл сухого толуола и медленно добавляют 2,0 г (13 ммоль) « Зтилмалонилхлорида. Реакционную смесь кипятят с обратньім холодильником в течениє 2 ч и затем дают ей в с охладиться до комнатной температурьі. При перемешиваний добавляют 5 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия и 60 мл водьі. Добавляют еще 100 мл толуола, и разделяют фазьі. Органическую фазу промьівают З раза по 75 ;» мл водьі и 75 мл рассола. После вьісушивания сульфатом магния органическую фазу вьіпаривают в вакууме, получая 3,1 г (95965) зтилового зфира 3-(6,7-дигидро-5Н-дибензої|Б, дазоцин-12-ил)-3-оксопропионовой кислоть! в виде масла. ї5» В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 1,4 г (37 ммоль) литийалюминий гидрида. Добавляют 60 мл сухого толуола в ш- токе азота и затем медленно добавляют б мл тетрагидрофурана. Используя баню с ледяной водой, доводят 2) температуру смеси до 15 - 25"С. После перемешивания в течение 30 мин. указанньій вьіше амид (3,0 г, 9,3 ММмоль) растворяют в 18 мл сухого толуола и медленно добавляют к суспензии литийалюминий гидрида при 20 - ік 25"С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По каплям добавляют 1,5
Ф мл водь, затем 1,5 мл 4 н. раствора гидроксида натрия и окончательно 4,5 мл водьі. Образовавшийся осадок отфильтровьівают на целите, и толуольньій раствор сушат сульфатом магния и вьіпаривают в вакууме. Сьрой остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (75 г), злюируемой гептаном и зтилацетатом - бБо0 ЛИ: 1). Получают 0,4 г (4895) 3-(6,7-дигидро-5Н-дибензо|Б,9| азоцин-12-ил)-1-пропанола в виде масла. К, - 0,37 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1: 1).
Ф) Указанньй вьіше спирт (1,2 мг, 4,5 ммоль) растворяют в 25 мл толуола и добавляют 1,5 мл тризтиламина. По ка каплям добавляют 0,75 мл (9 ммоль) хлористого метансульфонила, и реакционную смесь перемешивают 2ч.
Добавляют 100 мл водь, затем еще дополнительное количество (100 мл) толуола и разделяют фазь.. 60 Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме, получая остаток, которьй растворяют в 75 мл метилотилкетона. В зтот раствор добавляют 2,1г (7 ммоль) тартрата зтилового зфира (К)-З-пиперидин-карбоновой кислотьі и 1,5 г (11 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 24 ч и перемешивают при комнатной температуре 8 суток. После фильтрации через целит, растворитель удаляют вьіпариванием. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем 65 (75 г), злюируемой смесью сгептана и озтилацетата (1 : 1). Получают 1,1 г (6195) зтилового зфира (К)-1-(3-(6,7-дигидро-5Н-дибензої|,9|азсцин-12-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть! в виде масла. Ку;
- 0,29 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1: 1).
Указанньй вьіше зфир (500 мг, 1,2 ммоль) растворяют в 7 мл зтанола и добавляют раствор 0,2 г гидроксида натрия в 1,5 мл водьі. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную Соляную кислоту до значения рН меньше 1 (0,75 мл). Добавляют 100 мл дихлорметана, затем 50 мл водь, и фазьї разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Остаток повторно вьшпаривают с ацетоном, добавляют зтилацетат, и продукт фильтруют и промьївают дизтиловьм зфиром. После сушки получают 0,4 г (7195) указанного в заголовке вещества в виде аморфного вещества.
Время удерживания при ЖХВР равно 22,70 мин. 70 Вьічислено для С24НзоМ» О» х НС х 1/4С)НевО», 90:
С -68,72; Н - 7,56; М - 6,41;
Найдено: С - 69,12; Н - 7,94; М - 6,12.
ПРИМЕР 15. Гидрохлорид /(К)-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-ди-бензо-(а, а|циклогептен-5-илиден)-1-пропил) -З-пиперидинкарбо-новой кислоть!
В круглодонной колбе емкостью 50 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, суспендируют в сухом толуоле в атмосфере азота 0,8 г (20 ммоль) 6б0956-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Добавляют раствор 3,0 г (14 ммоль) 10,11-дигидро-5Н-дибензо(а, д|циклогептен-5-карбонитрила (приготовлен как описано в журнале У. Мед. Спет., т. б, с. 251, 1963) в 15 мл сухого толуола. Реакционную смесь нагревают 30 мин. до кипения и затем кипятят с обратньім холодильником в течение 150 мин. После го охлаждения примерно до 50'С по каплям добавляют раствор 4,5 г (20 ммоль) З3-бром-1-пропил тетрагидро-2-пиранилового зфира в б мл осушенного толуола. Реакционную смесь кипятят с обратнь!м холодильником в течение 5 ч и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации вьіпавшей в осадок соли раствор промьшвают 100 мл 1 н. соляной кислотьі, разбавляют добавлением 100 мл .толуола и окончательно промьівают водой. После вьісушивания сульфатом магния с ов Оорганическую фазу вьіпаривают в вакууме, получая 7,2 г (9996), 5-(3-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-пропил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо-(а,д|циклогептєн-5-карбонитрила. і)
В круглодонной трехгорлой колбе емкостью 100 мл добавляют в атмосфере азота 3,5 г (45 ммоль) 50965-ной дисперсии амида натрия в толуоле. Добавляют раствор 4,0 г (11 ммоль) указанного вьіше нитрила в 50 мл сухого толуола. Реакционную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до «о зо Комнатной температурь! осторожно добавляют 100 мл водь. Добавляют еще толуол, и органическую фазу промьшвают разбавленной соляной кислотой. После вьісушивания сульфатом магния органическую фазу б» вьіпаривают в вакууме, получая 3,0 г (8196) неочищенного с 2-(3-10,11-дигидро-5Н-ди-бензо-(а,д|циклогептен-5-ил)-1-пропилокси)тетрагидропирана в виде масла.
Указанньій вьіше тетрагидропиран (3,0 г, У ммоль) растворяют в ЗО мл метаноле и добавляют 10 мл 4 н. ї- з5 боляной кислотьі. Реакционную смесь кипятят с обратньім холодильником 15 минут и перемешивают в течение «г 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 50 мл водьі, и водную фазу зкстрагируют З раза зтилацетатом (по 75 мл). Обьединеннье органические зкстрактьї сушат сульфатом магния, фильтруют и вьіпаривают в вакууме.
Получают остаток, которьій очищают хроматографически на колонке с силикагелем (100 г), злюируемой смесью гептана и зтилацетата Е (2 : 1). Получают 0,6 г (2496) « 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензої(а а|циклогептен-5-ил)-1-пропанола в виде масла. К, - 0,37 (силикагель, пт) с н-гептан/зтилацетат - 1: 1).
Указанньй вьіше спирт (0,55 г, 2 ммоль) растворяют в 25 мл толуола и добавляют 1,0 мл тризтиламина. По ;» каплям добавляют 0,5 мл (б ммоль) хлористого метансульфонила, и реакционную смесь перемешивают 2 ч.
Добавляют 75 мл водьії, затем еще 100 мл толуола, и разделяют фазьі. Органическую фазу сушат сульфатом Ммагния, и растворитель вьіпаривают в вакууме, получая остаток, которьій растворяют в 50 мл метилзтилкетона. їх В зтот раствор добавляют 1,0 г (3,3 ммоль) тартрата зтилового зфира (К)-3-пиперидин-карбоновой кислоть и 0,75 г (5,5 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 24 ч и затем ш- перемешивают при комнатной температуре З суток. После фильтрации через средство хайфлоу, растворитель оо вьшпаривают в вакууме, получая остаток, которьій очищают хроматографически на колонке с си-ликагелем (50 г), злюируемой смесью гептана и зтилацетата - (1: 1). Получают 0,25 г (2995) зтилового зфира (К)-1-(3-(10, ік 11-дигидро-5Н-дибензо(а, а|циклогептен-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислотьі в виде масла. К, -
Ф 0,21 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1: 1).
Указанньій вьіше зфир (240 мг, 0,61 ммоль) растворяют в 4 мл зтанола и добавляют раствор 100 мг гидроксида натрия в 71 мл водь. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют дв Концентрированную соляную кислоту до значения рН ниже 1 (0,4 мл). Добавляют 100 мл дихлорметана, затем 50 мл водьі, и разделяют фазьі. Органическую фазу сушат сульфатом магния. Растворитель вьіпаривают в (Ф, вакууме и остаток повторно вьіпаривают с ацетоном, добавляют зтилацетат, и продукт фильтруют и промьівают ка дизтиловьім зфиром. В результате получают после вьісушивания 0,2 г (73 95) указанного в заголовке вещества в виде аморфного продукта. во Масо-спектр (ЕЇ) 363,2(М - НС, 1596)
Вьічислено для С24НовМО» х НОЇ х 3/2Н20, 9о:
С-67,52; Н - 7,74; М - 3,28;
Найдено: С - 67,70; Н - 7,77; М - 3,44.
ПРИМЕР 16. Гидрохлорид (К)-1-(3-(3-метокси-10,11-ди-гидро-5Н-дибензої|б Празепин-5-ил)-1-пропил) 65 -З-пиперидинкар-боновой кислоть!
В круглодонной колбе емкостью 100 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и вводом азота, растворяют 1,2 г (5,3 ммоль) З-метокси-10,11-ди-гидро-5Н-дибензо|р Пазепина в 30 мл сухого толуола. Медленно добавляют в токе азота 1,01 г (6,7 ммоль) зтилмалонилхлорида. Реакционную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 2 часов и затем дают ей охладиться до комнатной температурь!.
При перемешиваний добавляют 2,5 мл 0,2 н. раствора гидроксида натрия. Добавляют еще 100 мл толуола, и разделяют фазьі. Органическую фазу промьівают З раза по 50 ті водьі и 50 мл рассола. После вниісушивания сульфатом магния органическую фазу вьіпаривают в вакууме, получая маслянистьй остаток. Продукт получают с количественньїм вьіходом и используют в последующих реакциях без очистки.
В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, термометром и 7/0 Ккапельной воронкой, помещают 800 мг (21 ммоль) литийалюминий гидрида.
Добавляют 40 мл сухого толуола в токе азота и затем медленно добавляют 4 мл тетрагидрофурана.
Используя баню с ледяной водой, доводят температуру смеси до 15 - 257С. Указанньй вьіше амид (3,96 г, 5,3 ммоль) растворяют в 10 мл осушенного толуола и медленно добавляют к суспензий литийалюминий гидрида, поддерживая температуру при 20 - 25"С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной /5 температуре. По каплям добавляют 1 мл водь, затем 1 мл 4 н. гидроксида натрия и окончательно З мл водь!.
Образовавшийся осадок отфильтровьивают на целите, и толуольньій раствор сушат сульфатом магния.
Растворитель удаляют вьіпариванием в вакууме. Сьірой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем (75 г) злюируемой смесью гептана и озтилацетато - (1:11). Получают 0,9 г (61965) 3-(3-метокси-10,11-дигидро-5Н-дибензо|р Пазепин-5-ил)-1-пропанола в виде масла, К; - 0,25 (силикагель, н-тептан/зтилацетат - 1: 1).
Указанньй вьіше спирт (900 мг, 3,2 ммоль) растворяют в 25 мл толуола и добавляют 1,1 мл тризтиламина.
По каплям добавляют 1,0 мл (13 ммоль) хлористого метансульфонила, и реакционную смесь перемешивают 2 ч.
Добавляют 100 мл водь, затем еще дополнительное количество (100 мл) толуола и разделяют фазь..
Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме, получая остаток, которьй с об растворяют в 50 мл метилотилкетона. В зтот раствор добавляют 1,44 г (4,8 миллимоль) тартрата зтилового зфира (К)-З-пиперидинкарбоновой кислоть и 1,1 г (8,0 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с обратньм і) холодильником в течение 24 ч и перемешивают при комнатной температуре 72 ч. После фильтрации через фильтр хайфлоу растворитель удаляют вьшпариванием в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (50 г), злюируемой смесью гептана и зтилацетата (1 : 1). Получают 0,2 г (1495) зтилового «я зо Зфира 1-(3-(3З-метокси-10,11-дигидро-5Н-дибензо|Ь Пазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть! в виде масла. К, - 0,15 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1: 1). Ме
Указанньй вьіше зфир (190 мг, 0,45 ммоль) растворяют в 4 мл зтанола и добавляют раствор 0,1 г гидроксида с натрия в 1 мл водьї. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до значения рН меньше 1 (0,4 мл). Добавляют 100 мл дихлорметана, затем 50 мл водь,, и в. з5 фазьі разделяют. Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Остаток «у повторно вьіпаривают с ацетоном, добавляют зтилацетат; продукт фильтруют и промьвают дизтилвовім зфиром. Получают после сушки 0,13 г (6795) указанного в заголовке вещества в виде аморфного продукта.
Время удерживания при ЖХВР равно 22,25 мин.
Вьічислено для С24Нзо/М2О»з х НОЇ х 2Н20О, 9б: «
С-61,74; Н - 7,50; М - 6,00; в с Найдено: С - 61,83; Н - 7,51; М - 5,98.
ПРИМЕР 17. Гидрохлорид ; » (К)-1-(3-(10-метил-11-оксо-10,11-дигидро-5Н-дибензої|Б, е)диазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пипе-ридинкарбоновой кКИслОтЬІ
Добавляют к раствору 10,0 г (48 ммоль) 11-оксо-10,11- дигидро-5Н-дибензо|Б е)диазепина (приготовлен как їх описано в журнале Зупіпевів, с. 550, 1985) в 100 мл сухого ди-метилформамида, в атмосфере азота 2,1 г (52 ммоль) бО9о-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч и медленно
Ш- добавляют 3,27 мл (52 ммоль) иодметана, поддерживая температуру ниже 3З0"С, и смесь перемешивают в оо течение ночи. Реакцию прерьівают добавлением 20 мл насьіщенного раствора хлорида аммония и вьіливают в 300 мл ледяной водьі. Твердое вещество отфильтровьівают, промьівают избьточньм количеством водь и се) сушат. Получают 10,4 г сьрого 10-метил-11-оксо-10,11-дигидро-5Н-дибензо|Б,е|(1,диазепина, которьй
Ф подвергают перекристаллизации из 200 мл метанола. Получают 6,7 г (6390) 10-метил-11-оксо-10,11-дигид-ро-5Н-дибензої|Б,е)(1,)диазепина. Т. пл. 210 - 2117"С. Спектр ПМР (200 МГц, 46-ДМСО) бу: 3,37 (с, ЗН, М - СНУз), 6,90 (т, 1Н) 6,97 - 7,14 (м, 4Н) 7,24 - 7,36 (м, 2Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,91 (шс, 1Н, МН) 10-Метил-11-оксо-10,11-дигидро-5Н-дибензої|Ь, е)|1,4)диазепин (5 г, 22 ммоль) растворяют в 50 мл сухого ТГФ (Ф, в атмосфере азота. При охлаждениий ледяной баней медленно добавляют 2395-ньій раствор в гексане (9,1 мл, ко 25 ммоль) н-бутиллития и перемешивают 30 мин. При комнатной температуре медленно добавляют раствор 6,28 г (27 ммоль) 2-(3-бром-1-пропокси)тетрагидро-2Н-пирана в 10 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь бо нагревают до 60"С в течение 1 ч и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию прерьівают добавлением 20 мл насьшщенного раствора хлорида аммония и вьіливают в 200 мл ледяной водь.
Смесь зкстрагируют З раза дихлорметаном (по 150 мл). Обьєединеннье органические зкстракть! промьівают 2 раза водой (по 80 мл), вьнісушивают сульфатом магния, фильтруют и растворитель вьіпаривают в вакууме.
Получают 9,8 г остатка, которьій очищают хроматографически на колонке с силикагелем (900 мл), злюируемой б5 смесью дихлорметана и зтилацетата (6 : 1). Получают 5,7 г (6990) 10-метил-5-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-1-пропил)-5,10-дигидро-5Н-дибензої|б,е|(1,)диазепин-11-она в виде масла. К, - 0,57 (силикагель, дихлорметан/зтилацетат - 8 : 2). В смеси 40 мл ледяной уксусной кислоть, 20 мл ТгФ и 10 мл водь растворяют 5,6 г (15 ммоль) 10-метил-5-(3-(тет-рагидро-2Н-пиран-2-илокси)-1-пропил)-5,10-дигидро-5Н-дибен-зої|Б,е)|1,4|диазепин-11-она, и смесь нагревают при 45"С в течение б часов. Добавляют 200 мл водь), и смесь зкстрагируют 4 раза зтилацетатом (по 100 мл). Обьединеннье органические зкстрактьь промьівают 4 раза водой (по 100 мл), вьісушивают сульфатом магния, фильтруют и растворитель вьіпаривают в вакууме. Получают 5,3 г остатка, которьій очищают хроматографически на колонке с силикагелем (500 мл), злюируемой смесью н-гептана и зтилацетата (1 : З). Получают 2,3 г (5390) 70 10-метил-5-(3З-гидрокси-1-пропил)-5,10-дигидро-5Н-ди-бензо|Ь,еІ(1,4)диазепин-11-она в виде бельїх кристаллов.
К- 0,34 (силикагель, н-гептан/зтилацетат - 1: 3). Т. пл. 177 - 17870. 10-Метил-5-(3-гидрокси-1-пропил)-5,10-дигидро-5Н-дибензої| Б, е|(/1,4)диазепин-11-он (2 г, 7 ммоль) растворяют в смеси 50 мл осушенного ТГФ и 3,0 мл тризтиламина в атмосфере азота. По каплям добавляют 0,69 мл (9 ммоль) хлористого метансульфонила в 10 мл ТГФ, и реакционную смесь перемешивают 1 ч. /5 Растворитель удаляют вьіпариванием в вакууме, и остаток растворяют в 200 мл дихлорметана. Органический раствор промьівают З раза водой (по 50 мл), сушат сульфатом магния, фильтруют, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Получают 3,0 г 3-(11-оксо-10-метил-10,11-дигидро-5Н-дибен-зо|б,е|(1,)диазепин-5-ил)-1-пропилметансульфоната в виде сиропа.
Смесь 2,5 г (7 ммоль) указанного вбіше метансульфоната, 2,56 г (8,3 ммоль) тартрата зтилового зфира (К)-З-пипери-динкарбоновой кислоть и 5,81 г (42 ммоль) сухого карбоната калия в 50 мл метилзтилкетона кипятят с обратньм холодильником в течение 60 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют, и остаток на фильтре промьіївают избьточньім количеством зтилацетата. Обьединеннье органические зкстракть! промьівают 1 раз 100 мл насьіщенного раствора хлорида аммония, 2 раза водой (по 100 мл), 1 раз рассолом (50 сч ов МЛ), виісушивают сульфатом магния, фильтруют, и растворитель вьіпаривают в вакууме. Получают 3,13 г (2995) сьірого зтилового зфира і) (К)-1-(3-(10-метил-11-оксо-10,11-дигидро-5Н-дибензої|Б,е|-диазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть, которьій используют без дополнительной очистки.
Указанньй вьіше зфир (2,5 г, 6 ммоль) растворяют в смеси 20 мл зтанола и 10 мл водьї. Добавляют 300 мг (7 Ге зо ММмоль) гидроксида натрия, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
Добавляют З00 мл водь), и смесь промьвают 2 раза дизтиловьім зфиром (по 100 мл) и 1 раз 100 мл Ме зтилацетата. Водную фазу подкисляют 2,2 мл концентрированной соляной кислотьі и промьшвают З раза со дихлорметаном (по 100 мл). Воду вьіпаривают, получая пену, которую З раза растирают в смеси 1 : 1 ацетона и 2-пропанола (по 50 мл) и вьіпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси 100 мл ацетона и 30 мл ї- 2-пропанола. Добавляют 100 мл дизтилового зфира, и смесь перемешивают в течение ночи. Осадок фильтруют «Е и промьишвают дизтиловьім зфиром и сушат в вакууме. В результате получают 1,14 г (4595) указанного в заголовке вещества в виде бельїх кристаллов. Т. пл. 204 - 20676.
Вьічислено: для С2озН»7М3Оз х НОЇ х 7/4Н250 9:
С -59,86; Н - 6,88; М - 9,11; «
Найдено: С - 59,93; Н - 6,97; М - 8,97. з с ПРИМЕР 18. Гидрохлорид (К)-1-(3-"9Н-оксо-10Н-акридин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоть . Добавляют к раствору 15,0 г (77 ммоль) акридона в 200 мл сухого диметилформамида, в атмосфере азота а 3,7 г (92 ммоль) б09У9о-ной дисперсии гидрида натрия в масле, четьірьмя порциями. Реакционную смесь перемешивают до прекращения вьіделения газа. По каплям добавляют раствор 21,7 г (92 ммоль) 2-(3-бром-1-пропилокси)тетрагидро-2Н-пирана в 100 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь нагревают до 80"С в ї5» течение 4 ч и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вьіливают в 800 мл ледяной водь и зкстрагируют 4 раза етилацетатом (по 200 мл). Обьединеннье органические зкстракть
Ш- промьівают З раза водой (по 300 мл), внісушивают сульфатом магния, фильтруют, растворитель вьіпаривают в оо вакууме. Остаток растворяют в 150 мл дизтилового зфира и отфильтровьівают непрореагировавшее исходное 5р Вещество. Растворитель вьіпаривают в вакууме, и остаток подвергают перекристаллизации из 150 мл 96905-ного і, зтанола, фильтруют и промьшвают ЗО мл 9бОо-ного зтанола и 50 мл дизтилового зфира. Зту процедуру
Ф повторяют 2 раза, получая 8,5 г (3395). 10-(З-тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-1-про-пил)акридин-9-она в виде желтоватьїх кристаллов. Т. пл. 140,5 - 141,570.
Спектр ПМР ( 200МГц, а-хлф) бно: 1,50-2,00 (м, 6Н), 2,22 (м2Н) 3,61 (м, 2Н) 3,97 (м, 2Н), 4,53 (дт, 5 2Н), 4,63 (т, 1Н), 7,24-7,32 (дд, 2Н), 7,61-7,76б(м, 4Н), 8,58(дд, 2Н). 10-(3-Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-1-пропил)іакридин-9-он превращают в соединениєе, указанное в іФ) заголовке, используя ту же самую методику, что описана в Примере 17. Т. пл. » 28070. ко Спектр ПМР (400МГу, 46-ДМСО) 5у: 1,48 (шс, 1Н), 1,89 (шм, 2Н), 2,02 (шд, 1Н) 2,30 (шс, 2Н) 2,98 (шд, 2Н), 3,42 (шм, 4Н), 3,62 (шс, 1Н), 4,57 (т, 2Н, М-СНо-СНОо-), 7,37 (т, 2Н), 7,86 (дт, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,38 во (дд,2Н), 11,00 (шс, 1Н), 12,35(шс, 1Н).

Claims (10)

  1. Формула винаходу 65 1. М-замещенньсе азагетероциклические карбоновье кислоть! и их зфирьї формульі (1):
    ЩО) к?
    г . КО снвсоке Аї- 4 Гн М вач сі) Є (СН) д в в которой КЕ! и К2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил, С - Св - алкильная или Су - Св - алкоксильная группа, У - зто группьі » М-СН»о-, » СН- СНо- или » С-СН-, в которьїх только подчеркнутьій атом участвует в циклической системе, Х - зто группь -О-, -5-, -СКУКв-, -СНо-СНо-, СНАСН-СН»-,
    -сн.-сн-сн-, -СНЬСнНьСсН»-, -СН-СН-, МАУ-(С-0)-, -0-СН»о-, -(С-0)- или -(8-0), где В", КЗ и КУ независимо представляют собой атом водорода или Сі - Св -алкил, г - 1,2 или З, т - 1 или 2, п - 1, когдат - 1, и п т 0, когда т - 2, В? и В? каждьй представляет собой атом водорода или, когда т - 2, могут оба вместе образовьшвать связь, Б ЗУ представляет собой гидроксил или С 4 - Св -алюкоксильную группу, или их СМ фармацевтически приемлемая соль, при условии, что не включень соединения о 10-(3-(3-карбоксиметокси-1-пиперидил)пропил) фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин.
  2. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно вьібрано из группьії, включающей: (КО-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, |се) (5)-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо(а,4|циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, Фо 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо(а,4|циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридинкарбонову ю кислоту, со (К)-1-(3-(флуорен-9-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, їч- 1--3-"-5Н-дибензо(а д|циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, 1-(3-"'тиоксантен-9-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, « (КО-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо|р Пазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, (КО-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо|(р Пазепин-5-ил)-1-бутил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, (КО-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо|р Пазепин-5-ил)-1-зтил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, « (КО-1-(3-(3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо| Пазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, (К)-1-(3-"10Н-фенотиазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, т с (К)-1-(3-(10Н-феноксазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, ч (5)-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо|Ь Пазепин-5-ил)-1-зтил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, » 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо|Ь Пазепин-5-ил)-1-пропил)-З3-пирролидинуксусную кислоту, (К)-1-(3-(3-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, - (К)-1-(3-(2-трифторметил-1ОН-фенотиазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, - (КО-1-(3-(5-оксо-10Н-фенотиазин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, (К)-1-«11Н-10-окса-5-аза-5Н-дибензої(а д|циклогептен-5-ил)-1-пропил)-З3-пиперидинкарбоновую кислоту, о 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо|Ь Пазепин-5-ил)-1-пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-З-пиридинкарбоновую кислоту, о 20 (К)-1-(3-(6,7-дигидро-5Н-дибензої|б дІазоцин-12-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, (К)-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, І) (К)-1-(З-метокси-10,11-дигидро-5Н-дибензо|Ь Пазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, (К)-1-(3-(10-метил-11-оксо-10,11-дигидро-5Н-дибензої|,еІ-І1,4)диазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоно вую кислоту, 22 (К)-1-(3-(9Н-оксо-10Н-акридин-10-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, о или его фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой соединение, предназначенное для ко терапевтического применения.
  4. 4. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что 60 а) соединение формульі (ІЇ): б5
    ; (В)
    . р, х з А (сно), ді в которой В", В, Х, ХМ и г такие, как указано вьіше, а М/ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоидную, паратолуолсульфонатную или мезилатную группу, вводят в реакцию с соединением формульї (ПІ): ; (І) ві (СНо)псОКо с ту о НК (СН (Се) Фо в которой 27, 5, в, т и п такиеє, как указано вьіше, с образованием соединения формульі І, или б) осуществляют гидролиз соединения формуль! (І), в которой КЕ 5 является С. - Св -алюксильной группой, с о образованием соединения формуль! (І), в которой ВЗ является гидроксилом. ї-
  5. 5. Фармацевтическая композиция, включающая активньй компонент и фармацевтически приемлемьй носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит ч зффективное количество соединения по п. 1.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п. 1 в единичной дозе от 0,5 до 1000 мг. « дю
  7. 7. Фармацевтическая композиция для лечения нейрогенного воспаления, включающая активньй компонент и -о фармацевтически приемлемьй носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного с компонента она содержит зффективное количество соединения опо п. 71, включая соединения :з» 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что она содержит в единичной дозировке от 1» 15 0,5 до 1000 мг соединения по п. 1, включая соединения 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин. -і
  9. 9. Способ лечения нейрогенного воспаления у субьекта, нуждающегося в таком лечении, включающий о введение фармацевтически активного соединения, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения субьекту вводят соединение по п. 71, включая соединения (Се) 50 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин и Ф 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин.
  10. 10. Способ лечения нейрогенного воспаления у субьекта, нуждающегося в таком лечениий, включающий введение фармацевтической композиции, отличающийся тем, что в качестве фармацевтической композиции субьекту вводят фармацевтическую композицию по п. 7. 59 11. Способ получения фармацевтической композиции для лечения нейрогенного воспаления, включающий ГФ) смешивание активного компонента с фармацевтически приемлемьм носителем или 7 разбавителем, отличающийся тем, что в качестве активного компонента используют соединение по п. 1, включая соединения 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин и во 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 7, 15.07.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UA96072659A 1994-01-04 1995-01-03 N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування нейрогенного запалення UA47396C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK1994 1994-01-04
DK129094 1994-11-09
PCT/DK1995/000002 WO1995018793A1 (en) 1994-01-04 1995-01-03 Novel heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA47396C2 true UA47396C2 (uk) 2002-07-15

Family

ID=26063135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96072659A UA47396C2 (uk) 1994-01-04 1995-01-03 N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування нейрогенного запалення

Country Status (31)

Country Link
US (8) US5595989A (uk)
EP (1) EP0738262B1 (uk)
JP (1) JP2944221B2 (uk)
KR (1) KR100329450B1 (uk)
CN (1) CN1083431C (uk)
AT (1) ATE191909T1 (uk)
AU (1) AU691858B2 (uk)
BG (1) BG100692A (uk)
BR (1) BR9506452A (uk)
CA (1) CA2180238A1 (uk)
CZ (1) CZ286109B6 (uk)
DE (1) DE69516394T2 (uk)
DK (1) DK0738262T3 (uk)
ES (1) ES2147837T3 (uk)
FI (1) FI114025B (uk)
GR (1) GR3033967T3 (uk)
HU (1) HUT75878A (uk)
IL (1) IL112222A (uk)
MY (1) MY113463A (uk)
NO (1) NO306295B1 (uk)
NZ (1) NZ277763A (uk)
PE (1) PE45095A1 (uk)
PL (1) PL180209B1 (uk)
PT (1) PT738262E (uk)
RU (1) RU2167152C2 (uk)
SG (1) SG50602A1 (uk)
SI (1) SI9520023A (uk)
SK (1) SK88196A3 (uk)
TW (1) TW300887B (uk)
UA (1) UA47396C2 (uk)
WO (1) WO1995018793A1 (uk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
US6239148B1 (en) * 1994-01-04 2001-05-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6110913A (en) * 1994-01-04 2000-08-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US5952352A (en) * 1995-04-07 1999-09-14 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
UA54385C2 (uk) * 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US5716949A (en) * 1995-04-07 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US5962449A (en) 1995-04-07 1999-10-05 Novo Nordisk A/S Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM
US5698551A (en) * 1995-04-07 1997-12-16 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
BR9612005A (pt) * 1995-12-15 1999-02-09 Novo Nordisk As Uso de um composto e processo para reduzir a glicose sanguínea e/ou inibir a atividade de cgrp
US6323206B1 (en) 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
BR9712202A (pt) * 1996-10-04 1999-08-31 Novo Nordisk As Composto, processo para preparar o mesmo, composicão farmacêutica, processo para o tratamento de inflamacão neurogênica em um indivíduo em necessidade deste tratamento, e, uso do composto.
KR20000048899A (ko) * 1996-10-04 2000-07-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 1,4-디치환 피페라진
ZA978792B (en) * 1996-10-04 1998-04-06 Novo Nordisk As N-substituted azaheterocyclic compounds.
US6040318A (en) * 1997-06-25 2000-03-21 Novo Nordisk A/S Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids
BR9812772A (pt) 1997-10-27 2000-10-10 Reddy Research Foundation "compostos tricìclicos inéditos e o seu emprego na medicina;processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos"
CN1289336A (zh) 1998-01-21 2001-03-28 千禧药品公司 趋化因子受体拮抗剂和其使用方法
CA2318088A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Yoshisuke Nakasato Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6613905B1 (en) 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6509346B2 (en) 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US6468996B1 (en) * 1998-10-21 2002-10-22 Novo Nordisk A/S Substituted hetero-polycyclic compounds as PPARα and PPARγ activators
US6207682B1 (en) 1998-12-22 2001-03-27 Novo Nordisk A/S Modified release formulations containing (R)-1-(10,11-dihydro-5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1propyl)-3-piperidinecarboxylic acid
WO2000037081A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Novo Nordisk A/S Novel formulation
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7541365B2 (en) * 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US20040087642A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
WO2004112705A2 (en) * 2003-06-16 2004-12-29 Hypnion, Inc. Methods for treating sleep disorders
CA2662215A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Immune Control, Inc. Novel compositions and methods for treatment of diseases related to activated lymphocytes
AR105911A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Forma Therapeutics Inc Inhibidores de hdac8 bicíclicos fusionados [6,6]
EP3651751A4 (en) 2017-07-13 2021-03-31 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CYCLOBENZAPRINE AND AMITRYPTILENE ANALOGUES
CN115850232B (zh) * 2023-02-16 2023-05-26 广州佳途科技股份有限公司 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2931810A (en) * 1960-04-05 Phenothiazine derivatives
US3316249A (en) * 1967-04-25 Part a.xmethyl n n-(z-diethylaminoethyl)-n-(z- nitrophenyl) anthranilate hydrochloride
NL97951C (uk) * 1955-11-15
NL108827C (uk) * 1956-04-09
BE562299A (uk) * 1956-11-15
BE560750A (uk) * 1957-07-26
NL222355A (uk) * 1957-11-05
FR1216268A (fr) * 1958-04-24 1960-04-25 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la phénothiazine à chaîne pipéridine substituée par une fonction amide et leur préparation
US3069432A (en) * 1961-02-20 1962-12-18 Olin Mathieson 5-(aminoalkyl)-5, 11-dihydrodibenzo-oxazepines
DE1159954B (de) * 1961-11-25 1963-12-27 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze
US3157658A (en) * 1963-07-05 1964-11-17 Searle & Co 1-carbalkoxy-4-(9-xanthenyl) piperazines and related compounds
BE664609A (uk) * 1964-06-01
US3886170A (en) * 1974-04-22 1975-05-27 Robins Co Inc A H 5-(3-)SUBSTITUTED-10,11-DIHYDRO-5H-dibenz{8 b,f{9 azepines
US4888335A (en) * 1988-07-25 1989-12-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
US5296602A (en) * 1991-03-18 1994-03-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Multisubstituted 1-hydroxy-9-acridones with anticancer activity
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5538986A (en) * 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2944221B2 (ja) 1999-08-30
WO1995018793A1 (en) 1995-07-13
SG50602A1 (en) 1998-07-20
US5693649A (en) 1997-12-02
CN1083431C (zh) 2002-04-24
NO306295B1 (no) 1999-10-18
TW300887B (uk) 1997-03-21
US5795888A (en) 1998-08-18
JPH09507239A (ja) 1997-07-22
CZ286109B6 (cs) 2000-01-12
BR9506452A (pt) 1997-09-02
DK0738262T3 (da) 2000-09-04
PE45095A1 (es) 1995-12-18
DE69516394D1 (de) 2000-05-25
EP0738262A1 (en) 1996-10-23
HUT75878A (en) 1997-05-28
SK88196A3 (en) 1997-06-04
FI114025B (fi) 2004-07-30
RU2167152C2 (ru) 2001-05-20
CZ192196A3 (en) 1997-05-14
US5688788A (en) 1997-11-18
EP0738262B1 (en) 2000-04-19
FI962749L (fi) 1996-09-04
NO962811D0 (no) 1996-07-03
IL112222A0 (en) 1995-03-30
MY113463A (en) 2002-03-30
DE69516394T2 (de) 2000-10-26
KR100329450B1 (ko) 2002-10-04
US5721254A (en) 1998-02-24
ES2147837T3 (es) 2000-10-01
US5668129A (en) 1997-09-16
PT738262E (pt) 2000-10-31
FI962749A0 (fi) 1996-07-04
ATE191909T1 (de) 2000-05-15
AU691858B2 (en) 1998-05-28
NZ277763A (en) 2001-11-30
US5595989A (en) 1997-01-21
CN1142226A (zh) 1997-02-05
IL112222A (en) 1999-12-31
AU1311095A (en) 1995-08-01
CA2180238A1 (en) 1995-07-13
HU9601842D0 (en) 1996-09-30
BG100692A (en) 1997-09-30
PL180209B1 (pl) 2001-01-31
US6043239A (en) 2000-03-28
US5712292A (en) 1998-01-27
GR3033967T3 (en) 2000-11-30
NO962811L (no) 1996-09-04
SI9520023A (en) 1997-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA47396C2 (uk) N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування нейрогенного запалення
JP3294611B2 (ja) ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
RU2244713C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и их сложные эфиры, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования нейрогенной боли, воспаления и повышения уровня глюкозы в крови у субъекта
JPH03173867A (ja) 環状アミン化合物
TW202206413A (zh) Gpr52調節劑及其使用方法
JP2023512762A (ja) ムスカリン性受容体４アンタゴニストおよび使用方法
KR102561721B1 (ko) 비펩티드성 옥시토신 수용체 작용제
CA3096059A1 (en) Opioid receptor modulators and products and methods related thereto
WO1996031469A1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
RU2186769C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и фармацевтическая композиция
US5780486A (en) Heterocyclic compounds
CZ199992A3 (en) 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
JPS59137469A (ja) 複素環式化合物，その製法およびそれらを含有する中枢神経系薬物
US6110913A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
JPH05504578A (ja) 薬学組成物
US5753678A (en) Heterocyclic compounds
KR20240042472A (ko) 무스카린성 수용체 4 길항제 및 사용 방법
US5827856A (en) Method of treating insulin resistance
KR20030036834A (ko) 5-페닐벤질아민 화합물, 그의 제법 및 그의 합성 중간체
JPS5862169A (ja) 新規な５−アミノイソオキサゾ−ル誘導体
RU2124512C1 (ru) Гетероциклическое соединение в качестве антагонистов 5-нт4 - рецепторов, способ получения и фармацевтическая композиция
CA2217202A1 (en) Novel heterocyclic compounds
JP2002508353A (ja) 新規ヘテロ環式化合物