UA43823C2

UA43823C2 - ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН aVb3-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН

Info

Publication number: UA43823C2
Application number: UA93002630A
Authority: UA
Inventors: Альфред Ійончик; Гюнтер Холзенманн; Бранхілд Фелдінг-Хаберманн; Гуідо Мелзер; Гуидо Мелзер; Беата Діфенбах; Давід Череш; Хорст Кесслер; Маріон Гюрраз; Герхардт Мюллер
Original assignee: Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг
Priority date: 1992-07-06
Filing date: 1993-06-18
Publication date: 2002-01-15
Also published as: CA2099541A1; PL173785B1; EP0578083A2; CA2099541C; CZ283744B6; JP3803392B2; EP0578083A3; US5866540A; HU9301950D0; HUT66348A; JP2004224803A; CN1065438C; HU212572B; SK282024B6; KR100261898B1; DK0578083T3; SK70693A3; MX9304035A; DE69324305T2; PL299559A1

Abstract

Винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять щонайменше один циклопептид формули 1 (а)-(l): (a)cyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala); (b)cyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala); (c)cyclo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala); (d) cyclo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala); (e)cyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly); (f)cyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly); (g)cyclo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala); (h)cyclo(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly); (i)cyclo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly); (j)cyclo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly); (k)cyclo(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala); (l)cyclo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala); або у вигляді солі. Ці фармацевтичні композиції можуть використовуватись як інгібітори клітинної адгезії. Вони можуть застосовуватись для засоби терапії в разі тромбозу, інфаркту міокарду, апоплексії, артеріосклерозу, стенокардії, запалень та пухлинних захворювань.

Description

Настоящее изобретение относится к новим фармацевтическим композициям на основе циклопептидов, имеющих следующие формульі

Ча)- (0:

І (а) сусіо(-Агд-б1у-Авр-0О-Рпе-Ма1-А1а);

ЇВ) сусіо(-Акд-б1у-Авр-П-Рие-Геч-А1а); (с) сусі1о(-Аку-с1у-Авр-Рпе-Ма1-0-А1а); 4) сусіо(-Аха-С01у-Авр-Рпе-Пец-0-Аїа); й (е) сусіо(-Аго-01у-Авр-0-Рне-уа1-О1у); (2) сусіо(-Акд-С1у-Авр-Ю-Рве-Печц-Сіу); (9) сусіо(-0-Акд-б1у-Авр-РБе-Уа1ї!-А1а); (п) сусіо(-0П-Аку-91у-Авр-Рюе-МУа1-б1у); (1) сусі1о(-Акд-с1у-Авр-Ріа-Рко-с1у); (3) сусіо(-Агу-с1у-Авр-Ріе-0-Рго-О1у); (Їх) сусіо(-Аха-Ф1у-Авр-Ріе-Рго-Аїа); (1) сусіо(-Ахда-с1у-Авр-РіБе-0-Рко-А1а); (т) сусі1о(-0-Агтд-Ф01у-Авр-Ріе-Ма1); (п) сусіо(-Ак4-0-А1а-Авр-Рне-Уаї1); І (0) сусіо(-Аху-п1у-Авр-0-Рре-уа1); (р) сусіо(-Аху-А1а-Авр-О-Рпе-Уаї); (4) сусі1о(-Акд-п1у-Авр-Рне-0-Уаї); (5) сусіо(-Ака-01у-0-Аар-Рпе-Уаї), (а) цикло (... и их солям с физиологически совместимьми кислотами.

Аббревиатурьї аминокислотньїх радикалов, представленньхх вьше и ниже, обозначаю радикаль! следующих аминокислот

Аа Аланин

Ага Аргинин

Ар Аспартовая кислоть! слу Глицин

Ніб Гистидин

Ї еи Леипин

Рпе Фенилаланин

Рго Пролин мМаї Валин

Кроме того, следующие аббревиатурь! имеют нижеприведенньє значения : вос трет.-бутоксикарбонил (9574 бензилоксикарбонил

ОСС дициклогенсилкарбодиймид

ОМЕ диметилформамид

ЕАВ Бомбардировка ускоренньіми атомами нові І-гидроксибензотриазол

М Моль-ионньй пик

ОМе метокси

Соединена я с формулой І (а) - (ї) и их соли с физиологически совместимьми кислотами известнь!. Они описаньі в РЕВ5 Геї 291, 50-54 (1991), полное раскрьїтие которьїх включено здесь в виде ссьілки. В зтом документе описано их получениеє, а также конформационньй анализ.

Известно, что соединения, которье специфически подавляют взаймодействие рз интегринового рецептора с лигандом ("антагонист связьшания с рецептором", АКА»), могут использоваться как терапевтические средства для лечения остеопороза, тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспалений, кровоизлияний, стенокардии и опухолей. Кроме того, зти соединения подавляют «клеточную адгезию в случає образования остеокластов и пригоднь! как средства, поддерживающие ангиогенез и при лечении ран.

Задачей настоящего изобретения являєтся нахождение таких АНА, которье могут блокировать связьшшваниє фибриногеном Дрз интегрина, чтобьї получить улучшенньюе препаратьї для вьішеназванньмх целей.

Таким образом, задачей одного из оаспектов зтого изобретения является создание новьх фармацевтических композиций, которье могут бьіть использовань! в качестве лекарственньїх препаратов.

Среди других целей - способьї воздействия не фармакологическую активность.

Неожиданно, что соединения с формулой 1 (а) - () и их соли с физиологически совместимьми кислотами обладают, как бьло обнаружено, такими антагонистическими свойствами для адгезиий с рецептором, о которьїхх для зтих соединений ранее не упоминалось.

Зтот зффект, бьіл обнаружен при использованиий методе І.М/. Зтікй, Г.М. Ацддеті, Т.І. Кипіскі апа О.А.

Спегеві описанного в І. Віої. Спет. 265, 12 267 - 12 271 (1990).

Метод заключаєтся в следующем: 9б-ячеечную необработанную плоскодонную плату покрьвали кроющим буфером, содержащим мкг/мл рецептора (спрз; суДрз) по 100 мкл/на ячейку и инкубировали на качалке при 4"С в течение ночи.

Плату промьівали однократно связьівающим буфером и затем блокировали блокирующим буфером (100 мкл/на ячейку) в течениє двух часов при 309С. После дополнительного промьівания связьввающим буфером добавляли биотинилированньй лиганд и конкурент,

Лигандньйй фибриноген применяли в конечной концентрации 1 мкг/мл. Конкурент добавляли в повьшающихся концентрациях. Как лиганд, так и конкурент добавляли в обьеме 50 мкл/на ячейку при двойной конечной концентрации и разводили связьівающим буфером.

Плату накрьшвали и инкубировали в течение трех часов при 30"С. Чтобьї удалить несвязанньй материал, плату трехкратно отмьівали буфером для связьівания (100 мкл/на ячейку).

Добавлялся коньюгант козьих антибиотиковьїх антител со щелочной фосфатазой (разведение 1:2000) в буфере для связьівания (100 мкл/на ячейку), и плату инкубировали в течение часа при 30"С.

Плату отмьшвали три раза буфером для связьувания, добавляли раствор субстрата и проявляли в темноте при комнатной температуре в течение 1-5 минут.

Реакцию останавливали добавлением 100 мкл/на ячейку 0,4 М Ма ОН и считьівали на считьивающем устройстве для ЕГІ5А при 7. - 405 нм.

Все точки вьіводились из серий трех повторностей.

Бьіли полученьії следующие значения 1 С 50.

Соединение І С50 (мкм) олльдз сурз сусіо(-Ага-с1у-Азр-О-РНе-Маї!-Аїа) 0.32 0.90 сусіє (хАгдУСсіу-Азр-О-РНпе-їЇ еи-Аїа) 0.76 1.10 20 сусіо(-АгоКкбІу-Авзр-Рпе-Ма!-О-Аїа) 1.50 0.25 сусіо (-Агао-сіу-Азр-РНе-І еи-О-АїІа) 0.76 0.31 сусіо(-Ага-с1іу-Азр-О-Рпе-Ма!-спу) 013 0.62 сусіо/-Ага-с1у-Азр-О-РНе-і еи-с1у) 0.06 0.54 сусіо(-О-Аго-с1у-Авзр-РНе-Маї!-Аїа) 22.00 4.50 25 сусіо(-О-Ага-Сс1у-Азр-Рпе-Ма!-Спу) 20.50 1.52 сусіо (-АганНЗІуАвр-РНе-Рго-СтТу) 1.53 0.16 сусіо(-Ага-сіу-АФр-Рпе-О-- Рго-СМу) 1.50 1.06 сусіо (-Ага-сіу-Азр-РНе-Рго-Аїа) 0.62 0.48 сусіо (-Аго-сіу-Азр-Рпе-О-Рго Аа) 0.74 0.37

Зо сусіо (-0-Аго-с1у-Азр-РПпе-маї) сусіо (-Ага-0О-АІа-Азр-РПпе-маї) »100 52.00 сусіо (-Ага-Ссіу-0О-АзО-РОе-Маї) 0.60 «- 0.05 сусіо (-Аго-сіу-Азр-О-Рпе-маї) сусіо (-Аг9-Аіа-А5р"-О-Рпе-маї) »100 0.77 сусіо (-Аго-сім-Азр-РНе-О-Маї) 0.30 0.05

Изобретение также относятся к использованию соединениє с формулой 1 и их физиологически приемлемьх солей для излучения фармацевтических лекарственньхх форм, в особенности с помощью нехимических средств. С зтой целью они могут бьіть превращеньії в удобную для введения форму в сочетаний с, по крайней мере, одним твердьм, жидким и/или полужидким носителем (наполнителем) и ли вспомогательньм веществом и, где оправдано, в сочетаний, с одним или более, другими активньми соединениями.

Изобретение также относится к средствам, особенно фармацевтическим лекарственньм формам, содержащим по крайней мере одно соединение с формулой І, и/или их физиологически приемлемьїх солей.

Зти лекарственнье формь могут использоваться как лекарственнье препаратьй в медицине и ветеринариий. Подходящим носителем являются органические и неорганические вещества, которье подходят для знтерального (например, перорального), парентерального или местного применения, и которне не реагируют с новьіми соединениями, например, вода, растительнье масла, бензиловье спирть, алкиленгликоли , полизтиленгликоли, глицеролтриацетат, желатин, углеводь), такие как лактоза или крахмал, магнезия, стеарат, тальк и вазелин Для перорального применения используются таблетки, пилюли, таблетки с покрьїтием, капсульі, порошки, грануль!, сиропьі, соки и капли; для ректального введения используются свечи; для парентерального введения в частности используются растворь, предпочтительно масляньюе или воднье растворь, а также суспензии, змульсий или имплантать! ; для местного применения используются мази, кремьі или порошки. Новье веществе могут бьть также лиофилизировань, и полученньй лиофилизат может бьть использован, например, для получения препаратов для иньекций. Указаннье лекарственнье формь! могут бьіть стерилизованьі и/или содержать вспомогательнье вещества, такие как скользящие вещества, консерванть), стабилизаторь! и/или увлажняющие средства, змульгаторь, соли, чтобь! влиять на осмотическое давление, буферньсе веществе, подкрашивающие, вкусовне и/или ароматические вещества. Если желательно, они могут также содержать одно или более Других активньїх веществ, например один или более витаминов.

Соединения могут также использоваться как фармакологически активнье вещества в медицине и ветеринарии, в честности, для лечения и профилактики тромбоза, инфаркта миокарда, стенокардии, кровоизлияния и опухолей, что означаеєт и раковне заболевания.

Изобретение также относится к использованию веществ с формулой и для борьбьі с болезнями, в частности, и к их использованию для терапевтического лечения людей и животньїх. В честности, они являются ингибиторами клеточной адгезии, применимь! для подавления, например, агрегацийи клеток крови и пухолевьїх клеток. Таким образом, соединения могут бьїть использованьї для подавления адгезии у клеток животньїхх, например соматических или раковьх клеток млекопитающих.

Вещества, соответствующие зтому изобретению, как правило применяются по аналогии с другими известньми коммерчески доступньіми пептидами, в частности, по аналогии с веществами, описанньми в патенте США 4 472 305, предпочтительно в дозах около 0,05 - 500, в частности 0,5 - 100 мг на единицу дозирования. Суточная доза предпочтительно равна около 0,01-2 мг/кг веса тела. Специфическая доза, назначаємая каждому отдельному пациенту, зависит, однако, от многих различньїх факторов, например, от активности специфического используемого вещества, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диентьії, времени и пути введения, скорости виіведения, фармацевтической комбинации и тяжести специфического заболевания, при котором применяется терапия. Предпочтительно парентерельное применениєе. Следующие предпочтеннье конкретнье примерь вьполнения иллюстрируют, но не ограничивают предложенное изобретение.

В предшествующих и последующих примерах все температурь, если нет других указаний, представлень не откорректированньїми в градусах Цельсия, все части и проценть дань! по весу.

Полньюе даннье по воем заявкам, патентам и публикациям, процитированньм вьше и ниже, представлень здесь для справки.

Пример получения 2,0 г вос - Аг - Слу - Авр - О - РНе - Маї - Аіа - ОМе в 60 мл метанола, добавляют 1,5 мл 2М раствор гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение З часов при 20"С. Остаток после вьіпаривания извлекают водой, подкисляют до рН с разбавленной НОСІ и зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракт вьісушивают над Маг25О», опять виіпаривают и полученньій ВОС - Аго - С1пу - Авр - О - РНе - Маї - АіІа -ОН взбалтьівают при 20" в течение 2 часов с 20 мл 2 с НОСІ в диоксане. Смесь вьіпаривают, и полученньй Ага - сту - Ар - О - Ре - Маї - Аа - ОН растворяют в смеси 1800 мл дихлорметена и 200 мл диметилформамида (ОМЕ) и охлаждают до 0" и при помешиваний постепенно добавляют 0,5г дициклогексилкарбодиимида (ОСС) 0,Зг -1 - гидро-ксибензотриазола (НОВО и 0,2З3мл М-метилморфолина, и смесь взбалтьівали л течение последующих 24 часов при "и 46 часов при 207. Раствор концентрируют и пропускают через ионообменник со смешанньїм алоем, чтобьї освободить его от солей.

Затем згот раствор фильтруют, фильтрат вьіпаривают и остаток очищают с помощью хроматографии.

Получают цикло (Ага - Сіу - Авр - О - Ре - Маї - АІа) М" : 646 (Бомбардировка ускоренньіми атомами ЕАВ);

Следующие соединения полученьї аналогично сусіо(-Аго-біу-А5р-0О-Рпе-ІТе»-А1а); М: 660; сусіо(-Акд-с1у-Авр-Рпе-Ма1-0-Аїа); М': 46; сусіо(-Агу-С1у-Авр-Рлпецео-0-Аїа); М': 660; сусіо(-Акд-б1іу-АБр-О-Рпе-Уаї-с1іу); М: 532; сусіо(-Ага-сіу-Аяр-О-Рпє-ітви-біу); М': 645; сусіо(-р-Акгд-б1у-Авр-Рне-чаї-А1а); М': 646; сусіо(-0-Агу-б1у-Азр-рРпе-Ма1ї-01у); М: 632; сусіо(-Агуд-біу-Азр-РБе-гто-бі1у); М: 630; сусіо(-Агч-біу-АЗр-рРле-р-Рго-Сіу); М' 630; сусіо(-Ага-с1у-Авр-Рпе-Рго-А1а); Ме: 544; сусіо(-Ага-б1у-Авзр-Рпе-О-Рко-А1а1|; М": 6484; сусіо(-0-Агд-О1у-Авр-Рпе-Ууаі1ї); М': 575; сусіо|(-Агу-рАзасАзрорпе-маї); МУ: 589 сусіб. с Аго біутАЗзр-О-Рлє-Маії); МО О575; сусіо(-Агу А1а-Аяр-0О-Рке-Ма1); МЕ: 589; сусіо(-Акд-б1у-Аяр-РПе-О-Маії); МЕ: 575 сусіо (-Агу-біу-й-АзриРБе-уаї); М: 575;

Нижеприведенньюе примерь относятся к фармацевтическим лекарственньм формам, которье содержат вещества с формулой 1 и их соли с кислотами.

Пример А: Таблетки

Смесь 1 кг цикло-(Агд - Сіу - Авр - О - Ре - Маї - Аа), 10кг лактозьі, бкг микрокристаллической целлюлозь, бкг картофельного крахмала, 1їкг поливинилпирролидона, 0,в8кг талька л 0,їкг стеаратамагния прессуют в таблетки обьічньіїм путем, так что каждая таблетке содержат 10мг актавного вещества.

Пример В: Таблетки с покритием

Таблетки прессуются аналогично примеру А, затем покрьшваются обьчньм путем покрьтием из сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траваканта и красящего вещества.

Пример С: Капсуль!

Твердье желатиновье капсуль! наполняют цикло (Ага - Су - Авр - О - РНе - Маї - АІа) обьічньім путем, так что каждая капсула содержит 5мг активного соединения.

Пример 0: Ампуль!

Раствор їкг цикло (Агд - Сіу - Авр - 0 - Рпе - Ма! - С1іу) в Збл 1,2 - пропандиола подвергают стерильному фильтрованию, ампульь наполняют ресгвором и стерильно запайвают. Каждая ампула содержит 2мг активного вещества.

Пример Е: Мазь 500 мг цикло (Ага - Спіу - Авр - 0 - Рпе - І ем - Спіу) смешивается с 99,5г вазелина В асаптических условиях.

Пример: Флаконь! для иньекций

Раствор 100 г цикло (Ар - Сіу - Авр - 0 - Рпе - ІЇем - су) динатрийгидрофосфата в

Злбидистиллированной водь доводят до рН 6,5 соляной кислотой, стерилизуют фильтрованием, разливают по флаконам для иньекций и лиофилизируют в стерильньїх условиях, Флаконьі! закрьувают в стерильньїх условиях. Каждьйй флакон для иньекций содержит 5мг активного соединения.

Фармацевтические лекарственнье формь!, которне содержат одно или более активньїх соединений с формулой (1) (а) - (0) и/или их физиологически приемлемьсе соли с кислотами могут бьіть получень аналогично.

Предьдущие примерь могут бьть повторень с тем же успехом, при замене использованньх в предшествующих примерах реагентов или изменениий условий процесса на какие--о общие или специфические реагенть или условия.

Claims

1. фармацевтическая композиция для ингибирования интегрин ,В, -опосредованной клеточной адгезии клеток млекопитающих, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит, по меньшей мере, один циклопептид формульї! (І) (а)-(1) в зффективном количестве: (а) сусіо (-Агр-С1у-Авр-О-Ріе-Уаї-Аїа); (Б) сусіо (-Аге-С1у-Авр-О-Ріпе-Ї еи-Аа); (с) сусіо (-Аге-С1у-Авр-Рре-УаІ-Ю--Аа); (4) сусіо (-Агре-С1у-Авр-Ріе-І еп-О-Аа); (є) сусіо (-Аге-СТу-Авр-О-Ріе-Уаї-С1у); (О) сусію (-Аге-С1у-Авр-О-Ріе-Ї еи-С1у); о) (в) сусіо (-Ю-Аго-С1у-Авр-Рре- Уа1-А1а); (В) сусіо (-Ю-Аге-С1у-Авр-Рпе-Уаї-С1у); (і) сусіо (-Аге-Сіу-Авр-Ріе-Рго-С1у); 0) сусіо (-Аге-Сіу-Авр-Ріе-Ю-Рго-С1у); (ЮК) сусіо (-Аге-СТу-А5р-Рре-Рго-АІа); (І) сусіюо (-Агр-С1у-Авр-Рпе-О-Рго-Аа).

2. Фармацевтическая композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что виішеназванная композиция содержит 0,05- 500 мг виішеназванного циклопептида.

3. Фармацевтическая композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что вьиішеназванная композиция содержит 0,5-100 мг вьішеназванного циклопептида.

4. Способ лечения и профилактики заболевания, ассоциированного с нарушением адгезии клеток, вьібранного из группьї, включающей тромбоз, инфаркт миокарда, кровоизлияние, атеросклероз, стенокардию и/или опухоль, - її - предусматривающий введение лекарственного препарата, содержащего ингибитор интегрин «В, -опосредованной клеточной адгезии, отличающийся тем, что в качестве упомянутого ингибитора используют, по меньшей мере, один циклопептид формульї (І) (а)-(1): (а) сусіо (-Аге-С1у-Авр-Ю-Ріе-Уаї-Аа); (Б) сусіо (-Аге-Сіу-Авр-Ю-Ріе-І.ей- Аа); (с) сусіо (-Аге-СпПу-Авр-Ріе-Ма!-О-Аа); (4) сусіо (-Агя-С1у-Авр-Ріе-ЇГеи-Ю-Аа); (г) сусіо (-Аге-С1у-Авзр-0-Ріе-Уа!-СТу); (0 сусіо (-Аге-Сі1у-Ав5р-Ю-Ріе-Геп-С1у); (в) сусіо (-Ю-Аге-О1у-Авр-Ріе-Маї-Аїа); (В) сусіо (СО-Аго-С1у-Авр-Ріе-Уаі-С1у); (і) сусіо (-Агр-С1Ту-Авр-Ріе-Рго-С1у); ше) 0) сусіо(-Аге-С1у-Авр-Ріе-О-Рго-С1у); (К) сусіо (-Ате-СіІу-Авр-Ріе-Рго-Аа); (І) сусіо (-Аго-С1у-Авр-Ріе-О-Рго-Аїа).

5. Способ по пункту 4, отличающийся тем, что используют указанньй препарат в количестве 0,01-2 мг/кг веса тела в сутки.

6. Способ блокирования связьувания фибриногеном интегрина, предусматривающий введение ингибитора интегрин 94 - - М В, -опосредованной клеточной адгезии, отличающийся тем, что в качестве упомянутого ингибитора используют, по меньшей мере, один циклопептид формульі (І) (а)-(1): (а) сусію (-Аго-С1у-Авр-О-Рпе-Маї- Аа); (Б) сусіо (-Аге-С1у-Авр-Ю-Ріе-І.еп-Аа); (с) сусіо (-Аге-С1у-Авр-Рпе-Уа!-Р-Аїа);./ (48) сусіо (-Агя-СІу-Авр-Ріе-І еи-О-Аа); (е) сусіо (-Агр-С1у-Азр-0-Ріе-Ма!-С1у); . (0 сусіо (-Аго-Сіу-Авр-О-Ріе-І еп-С1у); (в) сусіо (-0-Аго-С1у-Авр-Ріе-Маї-Аїа); (В) сусіо (-Ю-Аге-С1у-Авр-Ріе-МаІ1-С1у); (1) сусіо (-Аге-С1у-А5р-Ріе-Рго-О1у); (І) (Її) сусіо (-Агр-СТу-А5р-Ріе-Ю-Рго-СТу); (Ю сусіо (-Аго-СІу-Авр-Ріе-Рго-Аїа); (І) сусіо (-Аге-С1у-Авр-Рпе-О-Рго-Аа). ав, . .

7. Композиция для заживления ран, включающая ингибитор интегрин "7 7-опосредованной клеточной адгезии, отличающийся тем, что в качестве упомянутого ингибитора содержит, по меньшей мере, один циклопептид формульї (І) (а)-(1) в зффективном количестве:

(а) сусіо (-Аге-Сіу-Авр-О-Рпе-Маї- Аа);

(Б) сусіо (-Аге-ОТу-Авр-О-Ріе-Ї еп- Аа);

(с) сусіо (-Аге-С1у-Авр-Рве-МаІ-Ю-Аа);

(4) сусіо (-Аго-С1у-Авр-Ріе-І еп-Ю-Аїа);

(е) сусіо (-Аге-СТу-Авр-Ю-Ріпе-Уаї-СТу);

(0 сусіо (-Аге-С1у-Авр-Ю-Ріе-І еп-С1у); й (в) сусіо (-0-Аге-О1у-Авр-Ріе-Уа1-Аа);

(В) сусіо (-0-Аге-О1у-Авр-Рпе-Маї-СТу);

(і) сусіо (-Агр-Сіу-Авр-Ріе-Рго-С1у); І 0) сусіо (-Аго-С1у-Авр-Рне-О-Рго-С1у);

(Ю сусіо (-Аге-СПТу-Авр-Ріе-Рго-Аїа);

(І) сусіо (-Аге-СТу-Авр-Ріе-Ю-Рго- Аа) или их физиологически приемлемую соль.