UA123704C2 - Спосіб лікування синдрому хантера - Google Patents
Спосіб лікування синдрому хантера Download PDFInfo
- Publication number
- UA123704C2 UA123704C2 UAA201808279A UAA201808279A UA123704C2 UA 123704 C2 UA123704 C2 UA 123704C2 UA A201808279 A UAA201808279 A UA A201808279A UA A201808279 A UAA201808279 A UA A201808279A UA 123704 C2 UA123704 C2 UA 123704C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- administration
- icv
- specified
- carried out
- concentration
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 208000022018 mucopolysaccharidosis type 2 Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 201000002273 mucopolysaccharidosis II Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 59
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 229950005132 idursulfase beta Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 claims description 114
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 51
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 51
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 36
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 14
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 14
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 14
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 claims description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 6
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 claims description 6
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 claims 1
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 claims 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 claims 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 claims 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 claims 1
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229940028444 muse Drugs 0.000 claims 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 claims 1
- 102100029199 Iduronate 2-sulfatase Human genes 0.000 abstract description 29
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 22
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 abstract description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 8
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 abstract description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 5
- 101710096421 Iduronate 2-sulfatase Proteins 0.000 abstract description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 69
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 52
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 45
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 33
- 229960002396 idursulfase Drugs 0.000 description 26
- 108010072166 idursulfase Proteins 0.000 description 26
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 13
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 11
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 6
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 6
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 5
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 5
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 101000872559 Hediste diversicolor Hemerythrin Proteins 0.000 description 3
- 101000840540 Homo sapiens Iduronate 2-sulfatase Proteins 0.000 description 3
- 101001018292 Protopolybia exigua Mastoparan-2 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037490 Medically Unexplained Symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000010988 intraclass correlation coefficient Methods 0.000 description 2
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010582 Congenital osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032368 Device malfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007652 Dysostoses Diseases 0.000 description 1
- 201000001324 Dysostosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101150110586 IDS gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000023813 Isia Species 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000563924 Mitu Species 0.000 description 1
- 101100352764 Mus musculus Podn gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101001116283 Phanerodontia chrysosporium Manganese peroxidase H4 Proteins 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 101001018261 Protopolybia exigua Mastoparan-1 Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010053649 Vascular rupture Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- KBRWCJQBIKIQLG-FMDAOIQLSA-N acetyl chloride trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound CC(Cl)=O.[2H]OC([2H])([2H])[2H] KBRWCJQBIKIQLG-FMDAOIQLSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960003305 alfaxalone Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000011318 facial edema Diseases 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 description 1
- 230000007331 pathological accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000004786 perivascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007101 progressive neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004447 silicone coating Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008320 venous blood flow Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/06—Sulfuric ester hydrolases (3.1.6)
- C12Y301/06013—Iduronate-2-sulfatase (3.1.6.13)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Спосіб лікування синдрому Хантера, який включає стадію введення інтрацеребровентрикулярно (ІЦВ введення) суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної дози ІЦВ складу, який містить білок ідурсульфазу-бета (ІДС-β) у концентрації від 0,1 до 60 мг/мл, хлорид натрію у концентрації 150 мМ, полісорбат 20 у концентрації 0,05 мг/мл, фосфат у концентрації до 5 мМ і має pH 6, де зазначене ІЦВ введення здійснюють через інтравентрикулярну катетерну систему, яка містить резервуар і катетер, з'єднаний із зазначеним резервуаром. Винахід також стосується складу для інтрацеребровентрикулярного введення для лікування синдрому Хантера, який містить білок ідурсульфазу-бета (ІДС-β).
Description
зазначеним резервуаром.
Винахід також стосується складу для інтрацеребровентрикулярного введення для лікування синдрому Хантера, який містить білок ідурсульфазу-бета (ІДС-ВД).
Опис
Галузь техніки
Даний винахід спрямований на вдосконалені способи і композиції для лікування синдрому
Хантера.
Рівень техніки
Мукополісахаридоз типу Ії (МПС ІІ, синдром Хантера) являє собою Х-зв'язану рецесивно успадковану хворобу лізосомального нагромадження, викликану дефіцитом ідуронат-2- сульфатази, яка функціонує для деградації мукополісахаридів (1). Дефіцит ідуронат-2- сульфатази призводить до нагромадження недеградованих глікозаміногліканів (ГАГ, у клітинах і призводить до прогресуючого мультиорганного ушкодження (|2Ї. Серед різних типів ГАГ, дерматансульфат (ДС) і гепарансульфат (ГО) є основними ГАГ, що накопичуються, при МП Ії
ІІ.
Клінічний фенотип МПС І класифікується на ослаблену і тяжку форми. Пацієнти з ослабленою формою виявляють соматичні прояви, включаючи грубі риси обличчя, гепатоспленомегалію, множинний дизостоз і скутість у суглобі без неврологічного залучення, тоді як пацієнти з тяжкою формою мають неврологічний дефіцит і прогресуючу нейродегенерацію на додаток до соматичних симптомів. Недостатній рівень ендогенної ІДС викликає патологічне нагромадження гепарансульфату і дерматансульфату, наприклад, у серці, печінці, центральній нервовій системі (ЦНС) тощо. Симптоми, включаючи нейродегенерацію і розумову відсталість, виникають у дитинстві; і рання смерть може відбутися через органне ушкодження в мозку.
Ферментативна замісна терапія (ФЗТ) включає системне введення природних або рекомбінантно отриманих білків і/або ферментів суб'єктові. Затверджені терапевтичні засоби зазвичай вводять суб'єктам внутрішньовенно і зазвичай ефективні в лікуванні соматичних симптомів дефіциту обумовлюючого ферменту.
У результаті обмеженого розподілу білка, що вводиться внутрішньовенно, і/або ферменту в клітинах і тканини центральної нервової системи (ЦНС) лікування захворювань, що мають етіологію ЦНС, було особливо складним, оскільки білки, що вводяться внутрішньовенно, і/або ферменти не в достатньому ступені перетинають гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ).
Зо Гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) являє собою структурну систему, що складається з ендотеліальних клітин, які функціонують для захисту центральної нервової системи (ЦНС) від шкідливих речовин у кровотоці, таких як бактерії, макромолекули (наприклад, білки) і інші гідрофільні молекули, обмежуючи дифузію таких речовин через ГЕБ і в розташовану нижче спинномозкову рідину (СМР) і ЦНС.
Багато хто вважає, що бар'єр для дифузії на поверхні мозку, а також відсутність ефективних і зручних способів доставки були занадто великою перешкодою для досягнення достатнього терапевтичного ефекту в головному мозку для будь-якого захворювання.
Синдром Хантера впливає на нервову систему і, таким чином, демонструє унікальні труднощі в лікуванні цих захворювань за допомогою традиційної терапії. Часто існує велике нагромадження глікозаміногліканів (ГАГ) у нейронах і оболонках головного мозку уражених людей, що призводить до різних форм симптомів ЦНС.
Таким чином, залишається велика потреба ефективно доставляти терапевтичні засоби в мозок. Більш конкретно, існує велика потреба в більш ефективній доставці активних засобів у центральну нервову систему для лікування хвороб лізосомального нагромадження, таких як синдром Хантера.
Щоб подолати ГЕБ, пряма доставка ліків через інтратекальні або інтравентрикулярні ін'єкції рекомбінантного ферменту продемонструвала багатообіцяючі результати в декількох типах тваринних моделей МПС 13-7|Ї. Більше того, клінічне дослідження фази ІЛІ показало, що інтратекальна (ІТ) ін'єкція ідурсульфази (ІДС) зменшувала концентрації ГАГ у спинномозковій рідині (СМР) приблизно на 80-90 95 у дітей з тяжкою формою МПС ІІ. Але в клінічних випробуваннях була відзначена велика кількість побічних ефектів, більшість побічних ефектів були пов'язані з несправністю пристрою для ІТ доставки лікарських засобів |81.
Хоча клітинний механізм нейродегенерації при тяжкій формі МП ІІ не повністю зрозумілий, декілька недавніх досліджень продемонстрували кореляцію між дисахаридами, отриманими із
ГС, і розумовою відсталістю в більших когортах пацієнтів із МПС І|9, 10). Крім того, дослідження на тваринах продемонстрували, що ГС може призвести до неврологічних розладів, пов'язаних з мишачою моделлю МП І, шляхом активації фокальної адгезії на основі інтегріну в астроцитах або нервових стовбурових клітинах (11, 12). АКіуата із співавт. |13| повідомили, що "патологічний ГАГ", виміряний за допомогою аналізу невідновлюючого кінця ГО 5епві-Рго (141, бо мав більш високу чутливість і специфічність, ніж загальна кількість ГАГ в тканині мозку мишей з
МП І (13). Виходячи із цих даних, кількість накопиченого ГС може бути більш чутливим біомаркером для представлення патології головного мозку і неврологічної функції МПС І, ніж загальна кількість ГАГ. Однак вимірювання ГС тканини головного мозку неможливе в клінічних умовах. Отже, необхідно знайти придатний клінічний біомаркер, що представляє ГС у тканинах головного мозку. Ми припустили, що концентрація ГС у СМР може бути одним із клінічних біомаркерів, якщо вона корелює з кількістю ГАГ у тканинах головного мозку, особливо із ГО.
Одинична ІЦВ (інтрацеребровентрикулярна) ін'єкція ІДС-В відповідно до даного винаходу добре переносилася і викликала значне зниження ГС і ГАГ у головному мозку та інших соматичних тканинах. Ми також виявили, що значна позитивна кореляція між вмістом ГО у СМР і ГО у головному мозку, і ГАГ у головному мозку припускає, що концентрація ГС у СМР може бути корисним біомаркером для представлення патології мозку в пацієнтів із МПС із залученням
ЦНе.
Даний винахід надає ефективний підхід для прямої доставки терапевтичних засобів у центральну нервову систему (ЦНС). Даний винахід оснований на виявленні того, що
Ідурсульфатаза-бета (ІДС-В), рекомбінантний білок Ідуронат-2-сульфатаза людини, що виробляється як ефективний заміщуючий фермент для синдрому Хантера, може бути безпосередньо введений у шлуночки суб'єкта через інтрацеребровентрикулярне (ІЦВ) введення, так що фермент ефективно і у великих кількостях дифундує через різні поверхні та проникає в різні відділи мозку, включаючи глибокі відділи мозку. Автори даного винаходу продемонстрували, що така доставка білка може бути досягнута з використанням простих складів на основі сольового розчину і без індукування суттєвих побічних ефектів, таких як важка імунна реакція, у суб'єкта. Таким чином, даний винахід надає високоефективний, клінічно бажаний і зручний для пацієнта підхід для прямої доставки в ЦНС для лікування синдрому
Хантера.
Розкриття
Технічна задача
Для лікування синдрому Хантера залишається велика потреба ефективно доставляти терапевтичні засоби в мозок. Нещодавно була зроблена спроба інтратекальної (ІТ) ін'єкції або введення терапевтичних білків у спинномозкову рідину (СМР) для лікування пацієнтів із синдромом Хантера, але в клінічному дослідженні повідомлялося про велику кількість побічних ефектів І8). Хоча більшість побічних ефектів були пов'язані з несправністю пристрою для ІТ доставки лікарських засобів, для лікування пацієнтів із синдромом Хантера необхідний інший підхід, такий як інтрацеребровентрикулярне (ІЦВ) введення. ІЦВ введення може бути ефективним підходом для прямої доставки терапевтичних засобів у шлуночки пацієнтів, на даний час не існує схвалених продуктів і/або розроблювальних продуктів, призначених для лікування синдрому Хантера за допомогою ІЦВ введення.
Технічне рішення 1. Спосіб лікування синдрому Хантера, що включає стадію введення інтрацеребровентрикулярно (ІЦВ введення) суб'єктові, що потребує лікування, терапевтично ефективної дози ІЦВ складу, що містить білок Ідурсульфазу-бета (ІДС-В) у концентрації від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 60 мг/мл, хлорид натрію в концентрації приблизно 150 мМ, полісорбат 20 у концентрації приблизно 0,05 мг/мл, і що має рН приблизно 6. 2. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 1, у якому зазначений ІЦВ склад містить білок
Ідурсульфазу-бета (ІДС-В) у концентрації приблизно 15 мг/мл, хлорид натрію в концентрації приблизно 150 мМ, полісорбат 20 у концентрації приблизно 0,05 мг/мл і має рН приблизно 6. 3. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 1, у якому зазначена терапевтично ефективна доза становить від приблизно 1 мг до приблизно 30 мг. 4. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 1, у якому зазначена терапевтично ефективна доза становить приблизно 10 мг. 5. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 1, у якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на три тижні. 6. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 1, у якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на місяць. 7. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 1, у якому зазначене ІЦВ введення здійснюють через інтравентрикулярну катетерну систему, що містить резервуар і катетер, з'єднаний із зазначеним резервуаром. 8. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 1, що додатково містить стадії хірургічної імплантації зазначеної інтравентрикулярної катетерної системи, де зазначений резервуар поміщають між покривними тканинами черепа і мозком суб'єкта, що потребує лікування, і кінець бо зазначеного катетера поміщають усередині шлуночка зазначеного суб'єкта так, що внутрішній простір зазначеного резервуара з'єднаний із внутрішнім простором зазначеного шлуночка через внутрішній простір зазначеного катетера так, що спинномозкова рідина тече із зазначеного шлуночка в зазначений резервуар для заповнення зазначеного резервуара; вилучення 0,1-5 мл спинномозкової рідини із зазначеного резервуара зі швидкістю потоку 0,1-60 мл/хв; введення 0,1-5 мл зазначеного ІЦВ складу в зазначений резервуар зі швидкістю потоку 0,1-60 мл/хв; і забезпечення протікання зазначеного ІЦВ складу із зазначеного резервуара через зазначений катетер у зазначений шлуночок. 9. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 1, у якому зазначене ІЦВ введення проводять у комбінації щонайменше з однією додатковою формою лікування ферментною замісною терапією від синдрому Хантера. 10. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 9, у якому зазначену додаткову форму лікування ферментною замісною терапією від синдрому Хантера вибирають із групи, що складається із внутрішньовенного введення і підшкірного введення. 11. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 10, у якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на місяць, і зазначене внутрішньовенне введення проводять один раз на тиждень. 12. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 10, у якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на три тижні, і зазначене внутрішньовенне введення проводять один раз на тиждень. 13. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 10, у якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на місяць, і зазначене підшкірне введення проводять один раз на тиждень. 14. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 10, у якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на три тижні, і зазначене підшкірне введення проводять один раз на тиждень. 15. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 10, у якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на місяць, і зазначене підшкірне введення проводять два рази на тиждень. 16. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 10, у якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на три тижні, і зазначене підшкірне введення проводять два рази на тиждень.
Зо 17. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 10, у якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на місяць, і зазначене внутрішньовенне введення і зазначене підшкірне введення проводять по черзі з інтервалом в один тиждень. 18. Спосіб за зазначеним технічним рішенням 10, у якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на три тижні, і зазначене внутрішньовенне введення і зазначене підшкірне введення проводять по черзі з інтервалом в один тиждень. 19. Склад для інтрацеребровентрикулярного введення для лікування синдрому Хантера, що містить білок Ідурсульфазу-бета (ІДС-РД) у концентрації від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 60 мг/мл, хлорид натрію в концентрації приблизно 150 мМ, полісорбат 20 у концентрації приблизно 0,05 мг/мл, і що має рН приблизно 6.
Вигідні ефекти
Інтрацеребровентрикулярне введення ІДС-В відповідно до даного винаходу зменшувало рівні гепарансульфату (ГС) і глікозаміногліканів (ГАГ) у головному мозку та спинномозковій рідині (СМР) у мишей із МПС І.
Інтрацеребровентрикулярне введення ІДС-В відповідно до даного винаходу зменшувало рівні гепарансульфату (ГС) і глікозаміногліканів (ГАГ) у соматичних (периферичних) тканинах, включаючи серце, легені, печінку, селезінку і нирки у мишей із МПС ІІ.
Згідно із даним винаходом тенденція концентрації ГАГ у мозку може бути передбачена на основі рівня гепарансульфату в СМР, що може надати можливість більш безпечної і більш легкої діагностики тяжкості накопичення ГАГ у головному мозку.
Опис креслень
На фігурі 1 показані рівні ГАГ у тканинах мозку мишей з "виключеною" ІДС після однократного ІЦВ введення ІДС-ВД.
На фігурі 2 показані рівні ГС у СМР їі тканинах мозку мишей з "виключеною" ІДС після однократного ІЦВ введення ІДС-ВД.
На фігурі З показана кореляція між рівнем ГС у СМР і рівнем ГС у тканинах мозку мишей з "виключеною" ІДС після однократного ІЦВ введення ІДС-ВД.
На фігурі 4 показані рівні ГАГ у соматичних тканинах мишей з "виключеною" ІДС після однократного ІЦВ введення ІДС-ВД.
На фігурі 5 показані тканини мозку, зібрані в різні моменти часу після ін'єкції та візуалізовані 60 за допомогою трипанового синього.
На фігурі б показані рівні ГАГ у тканинах серця мишей з "виключеною" ІДС після однократного ІЦВ введення ІДС-ВД.
На фігурі 7 показані рівні ГАГ у тканинах легень мишей з "виключеною" ІДС після однократного ІЦВ введення ІДС-ВД.
На фігурі 8 показані рівні ГАГ у тканинах печінки мишей з "виключеною" ІДС після однократного ІЦВ введення ІДС-ВД.
На фігурі 9 показані рівні ГАГ у тканинах селезінки мишей з "виключеною" ІДС після однократного ІЦВ введення ІДС-ВД.
На фігурі 10 показані рівні ГАГ у тканинах нирок мишей з "виключеною" ІДС після однократного ІЦВ введення ІДС-Д.
Кращий режим
Як докладно описано нижче, автори даного винаходу успішно розробили стабільні склади для ефективного інтрацеребровентрикулярного (ІЦВ) введення білка Ідурсульфази-бета (ІДС-
В).
У різних варіантах здійснення даний винахід включає стабільний склад для прямого інтрацеребровентрикулярного (ІЦВ) введення білка, що містить білок Ідурсульфазу-бета (ІДС-
В), сіль і полісорбатну поверхнево-активну речовину. У деяких варіантах здійснення білок ІДС-В є присутнім в ІЦВ складі в концентрації, що перебуває в діапазоні приблизно 0,1-60 мг/мл (наприклад, 0,1-60 мг/мл, 0,1-30 мг/мл, 0,3-30 мг/мл, 0,2-20 мг/мл, 0,2-6 мг/мл, 0,6-6 мг/мл, 5-60 мг/мл або 10-60 мг/мл). У деяких варіантах здійснення білок ІДС-В є присутнім в ІЦВ складі в концентрації або до концентрації, вибраної з 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл, 0,6 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл або 60 мг/мл.
У різних варіантах здійснення даний винахід включає стабільний склад за будь-яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі. У деяких варіантах здійснення ІДС-В містить білки, що мають амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:1. У деяких варіантах здійснення ІДС-В додатково містить білки, що мають амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:2. 5ЕО ІЮ МО: 1 являє собою рекомбінантний людський білок Ідуронат-2-сульфатазу. ЗЕО ІО МО:2 являє собою рекомбінантний білок Ідуронат-2-сульфатазу людини з 59-м цистеїном, заміненим на форміл-
Зо гліцин (57).
У деяких варіантах здійснення ІДС-В містить приблизно 35 95 (молярних відсотків) або менше білків, що мають ЗЕО ІЮ МО:1, і приблизно 65 95 (молярних відсотків) або більше білків, що мають ЗЕО ІЮ МО:2. У деяких варіантах здійснення ІДС-В містить приблизно 20-35 95 (молярних відсотків) білків, що мають 5ЕО ІЮ МО'-1, і приблизно 65-80 95 (молярних відсотків) білків, що мають 5ЕО ІЮ МО:2.
У деяких варіантах здійснення ІДС-ВД містить білки, що мають амінокислотну послідовність щонайменше на 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 98 95 ідентичну 5ЕО ІЮО МО:1. У деяких варіантах здійснення ІДС-Д містить білки, що мають амінокислотну послідовність щонайменше на 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 98 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО:2.
У деяких варіантах здійснення стабільний склад за будь-яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі, містить сіль. У деяких варіантах здійснення сіль являє собою хлорид натрію (МасСі) У деяких варіантах здійснення МасСі є присутнім у концентрації, що перебуває в діапазоні приблизно 0-300 мМ (наприклад, 0-250 мМ, 0-200 мМ, 0-150 мМ, 50-250
ММ або 100-200 мм). У деяких варіантах здійснення МасСі є присутнім у концентрації, що перебуває в діапазоні приблизно 125-175 мМ. У деяких варіантах здійснення Масі є присутнім у концентрації приблизно 150 мМ.
У різних варіантах здійснення даний винахід включає стабільний склад за будь-яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі, де полісорбатну поверхнево-активну речовину вибирають із групи, що складається з полісорбату 20, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 80 і їх комбінації. У деяких варіантах здійснення полісорбатна поверхнево-активна речовина являє собою полісорбат 20 (Твін 20). У деяких варіантах здійснення полісорбат 20 є присутнім у концентрації, що перебуває в діапазоні приблизно 0-0,02 95 (0-0,2 мг/мл). У деяких варіантах здійснення полісорбат 20 є присутнім у концентрації приблизно 0,005 95 (0,05 мг/мл).
У різних варіантах здійснення даний винахід включає стабільний склад за будь-яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі, де склад додатково містить буферний агент.
У деяких варіантах здійснення буферний агент вибирають із групи, що складається з фосфату, ацетату, гістидину, сукцинату, Трис і їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення буферний агент являє собою фосфат. У деяких варіантах здійснення фосфат присутній у концентрації не більше 50 мМ (наприклад, не більше 45 мМ, 40 мМ, 35 мМ, 30 мМ, 25 мм, 20 мМ, 15 мм, 10 мм, бо 5 ММ, 0,25 мМ або 0,12 мМ). У деяких варіантах здійснення фосфат присутній у концентрації не більше 20 мМ. У різних аспектах винахід включає стабільний склад за будь-яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі, де склад має рН приблизно 3-8 (наприклад, приблизно 4-7,5, 5-8, 5-7,5, 5-6,5, 5-7,0, 5,5-8,0, 5,5-7,7, 5,5-6,5, 6-7,5 або 6-7,0). У деяких варіантах здійснення склад має рН приблизно 5,5-6,5 (наприклад, 5,5,6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4 або 6,5). У деяких варіантах здійснення склад має рН приблизно 6,0.
У різних варіантах здійснення даний винахід включає стабільні склади за будь-яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі, де склад являє собою рідкий склад. У різних варіантах здійснення даний винахід включає стабільний склад за будь-яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі, де склад складений у вигляді ліофілізованого сухого порошку.
У деяких варіантах здійснення даний винахід включає стабільний склад для ІЦВ введення, що містить білок ІДС-В у концентрації, що перебуває в діапазоні приблизно 0,1-60 мг/мл, масі у концентрації приблизно 150 мМ, полісорбат 20 у концентрації приблизно 0,005 95 (0,05 мг/мл), і що має рН приблизно 6,0. У деяких варіантах здійснення білок ІДС-ВД перебуває в концентрації приблизно 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл, 0,6 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл або 60 мг/мл.
У різних аспектах даний винахід включає контейнер, що містить одиничну дозовану форму стабільного складу в різних варіантах здійснення, описаних у даному документі. У деяких варіантах здійснення контейнер вибирають із ампули, флакона, пляшки, картриджа, резервуара, шприца "Іуо-іесї" або попередньо заповненого шприца. У деяких варіантах здійснення контейнер являє собою попередньо заповнений шприц. У деяких варіантах здійснення попередньо заповнений шприц вибирають зі шприців з боросилікатного скла з термообробленим силіконовим покриттям, шприців з боросилікатного скла з напиленим силіконом або шприців із пластичного полімеру без силікону. У деяких варіантах здійснення стабільний склад присутній в об'ємі менше приблизно 50 мл (наприклад, менше приблизно 45 мл, 40 мл, 35 мл, 30 мл, 25 мл, 20 мл, 15 мл, 10 мл, 5 мл, 4 мл, З мл, 2,5 мл, 2,0 мл, 1,5 мл, 1,0 мл або 0,5 мл). У деяких варіантах здійснення стабільний склад присутній в об'ємі приблизно 6,0 мл. У деяких варіантах здійснення стабільний склад присутній в об'ємі приблизно 3,0 мл. У деяких варіантах здійснення 2,0 мл стабільного складу присутні у флаконі об'ємом 6,0 мл. У
Зо деяких варіантах здійснення 1,5 мл стабільного складу присутні у флаконі об'ємом 5,0 мл. У деяких варіантах здійснення 1,0 мл стабільного складу присутній в флаконі об'ємом 3,0 мл.
У різних аспектах даний винахід включає способи лікування синдрому Хантера, що включає стадію введення інтрацеребровентрикулярно суб'єктові, що потребує лікування, складу за будь- яким з варіантів здійснення, описаних у даному документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід включає спосіб лікування синдрому Хантера, що включає стадію введення інтрацеребровентрикулярно суб'єктові, що потребує лікування, складу, що містить білок ІДС-Д у концентрації, що перебуває в діапазоні приблизно 0,1-60 мг/мл, масі у концентрації приблизно 150 мМ, полісорбат 20 у концентрації приблизно 0,005 95 (0,05 мг/мл), і що має рН приблизно 6.
У деяких варіантах здійснення суб'єкт, що потребує лікування, має інтравентрикулярну катетерну систему, що має резервуар і катетер, такий як резервуар Оммайя, імплантований для
ІЦВ введення. У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення здійснюють шляхом закачування вищезгаданих ІЦВ складів зі швидкістю потоку 0,1-60 мл/хв у резервуар. У деяких варіантах здійснення спинномозкова рідина (СМР) суб'єкта виводиться зі швидкістю потоку 0,1-60 мл/хв із резервуара перед ІЦВ введенням складів, так що немає ніякого чистого збільшення об'єму СМР суб'єкта після ІЦВ введення, щоб запобігти збільшенню тиску в головному мозку. У деяких варіантах здійснення складу, що закачується в резервуар, забезпечують прохід через катетер у шлуночок суб'єкта, м'яко натискаючи і вивільняючи резервуар.
У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення не призводить до суттєвих побічних ефектів (наприклад, важкої імунної реакції) у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення не приводить до сутєєвої адаптивної опосередкованої Т-клітинами імунної реакції в суб'єкта.
У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення складу призводить до доставки білка ІДС-В у різні тканини-мішені в головному мозку, спинному мозку і периферичних органах. У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення складу призводить до доставки білка ІДС-В у тканини-мішені в головному мозку. У деяких варіантах здійснення тканини-мішені в головному мозку містять білу речовину і/або нейрони в сірій речовині. У деяких варіантах здійснення білок ІДО-В доставляється до нейронів, гліальних клітин, периваскулярних клітин і/або менінгіальних клітин.
У деяких варіантах здійснення білок ІДС-В додатково доставляється до нейронів у спинному мозку.
У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення складу додатково призводить до системної доставки білка ІДС-В у периферичні тканини-мішені. У деяких варіантах здійснення периферичні тканини-мішені вибирають, але не обмежуються ними, із серця, печінки, селезінки, легенів і/або нирок.
У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення складу призводить до клітинної лізосомальної локалізації в тканинах-мішенях у головному мозку, нейронах спинного мозку і/або периферичних тканинах-мішенях. У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення складу призводить до зменшення нагромадження ГАГ у тканинах-мішенях у головному мозку, нейронах спинного мозку і/або периферичних тканинах-мішенях. У деяких варіантах здійснення нагромадження ГАГ знижується щонайменше на 10 95, 20 95, ЗО 95, 40 У, 50 95, 6О Зо, 70 о, 80 Фо, 90 95, в 1 раз, в 1,5 рази або в 2 рази в порівнянні з негативним контролем (наприклад, нагромадження ГАГ у суб'єкта до лікування або після введення тільки носія). У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення складу призводить до зменшення вакуолізації в нейронах (наприклад, щонайменше на 20 95, 40 9, 50 9, 60 9», 80 9о, 90 90, в 1 раз, в 1,5 рази або в 2 рази в порівнянні з негативним контролем). У деяких варіантах здійснення нейрони містять клітинах Пуркинє.
У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення складу призводить до збільшення ферментативної активності ІДС-В у тканинах-мішенях у головному мозку, нейронах спинного мозку і/або периферичних тканинах-мішенях. У деяких варіантах ферментативна активність
ІДС-В збільшується щонайменше в 1, 2, 3,4, 5,6, 7,8, 9, або в 10 раз у порівнянні з негативним контролем (наприклад, ендогенна ферментативна активність у суб'єкта перед лікуванням або після введення тільки носія). У деяких варіантах здійснення збільшена ферментативна активність ІДС-В становить щонайменше приблизно 10 нмоль/год./мг, 20 нмоль/год./мг, 40 нмоль/год./мг, 50 нмоль/год./мг, 60 нмоль/год./мг, 70 нмоль/год./мг, 80 нмоль/год./мг, 90 нмоль/год./мг, 100 нмоль/год./мг, 150 нмоль/год./мг, 200 нмоль/год./мг, 250 нмоль/год./мг, 300 нмоль/год./мг, 350 нмоль/год./мг, 400 нмоль/год./мг, 450 нмоль/год./мг, 500 нмоль/год./мг, 550 нмоль/год./мг або 600 нмоль/год./мг.
У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення складу призводить до зниження інтенсивності, тяжкості або частоти виникнення, або затримки початку щонайменше одного симптому або ознаки синдрому Хантера. У деяких варіантах здійснення щонайменше один симптом або
Зо ознака синдрому Хантера являє собою когнітивні порушення; ураження білої речовини; розширені периваскулярні простори в мозковій паренхімі, гангліях, мозолистих тілах і/або стовбурі головного мозку; атрофію; і/або вентрикуломегалію.
У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення відбувається один раз на два тижні. У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення відбувається один раз на три тижні. У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення відбувається один раз на місяць. У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення відбувається один раз у два місяці. У деяких варіантах здійснення введення є безперервним, наприклад, за допомогою безперервного перфузійного насоса. У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення використовують у комбінації із внутрішньовенним (ВВ) введенням. У деяких варіантах здійснення ВВ введення відбувається один раз на тиждень. У деяких варіантах здійснення ВВ введення відбувається один раз на два тижні. У деяких варіантах здійснення ВВ введення відбувається один раз на місяць. У деяких варіантах здійснення ВВ введення відбувається один раз у два місяці.
У деяких варіантах здійснення ВВ і ІЦВ введення виконують у той же день. У деяких варіантах здійснення ВВ і ІЦВ введення не виконують протягом певного періоду часу один від одного, такого як не протягом щонайменше 2 днів, протягом щонайменше З днів, протягом щонайменше 4 днів, протягом щонайменше 5 днів, протягом щонайменше 6 днів, протягом щонайменше 7 днів або протягом щонайменше одного тижня. У деяких варіантах здійснення ВВ і ІЦВ введення виконують у режимі, що чергується, такому як введення, що чергуються раз на тиждень, раз на два тижні, два рази на місяць або один раз на місяць. У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення заміняє ВВ введення в режимі введення, такому як у режимі ВВ введення раз на тиждень, кожний другий тиждень, два рази на місяць або раз на місяць, кожне третє або четверте, або п'яте введення в цьому режимі можна замінити на ІЦВ введення замість ВВ введення.
У деяких варіантах здійснення ВВ і ІВ введення виконують послідовно, наприклад, спочатку виконують ВВ введення (наприклад, введення дози один раз на тиждень, кожний другий тиждень, один раз на три тижні, два рази на місяць або один раз на місяць протягом двох тижнів, місяця, двох місяців, трьох місяців, чотирьох місяців, п'яти місяців, шести місяців, року або більше) з наступним ІЦВ введенням (наприклад, введення дози один раз на тиждень, кожний другий тиждень, один раз на три тижні, два рази на місяць або один раз на місяць 60 протягом більше ніж двох тижнів, місяця, двох місяців, трьох місяців, чотирьох місяців, п'яти місяців, шести місяців, року або більше). У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення виконують першим (наприклад, введення дози один раз на тиждень, один раз на два тижні, один раз на три тижні, два рази на місяць, один раз на місяць, один раз у два місяці, один раз у три місяці протягом двох тижнів, місяця, двох місяців, трьох місяців, чотирьох місяців, п'яти місяців, шести місяців, року або більше) з наступним ВВ введенням (наприклад, введення дози один раз на тиждень, кожний другий тиждень, один раз на три тижні, два рази на місяць або один раз на місяць протягом більше ніж двох тижнів, місяця, двох місяців, трьох місяців, чотирьох місяців, п'яти місяців, шести місяців, року або більше).
У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення використовують під час відсутності ВВ введення.
У деяких варіантах здійснення ІЦВ введення використовують під час відсутності супутньої імуносупресивної терапії.
Приклади
Далі даний винахід буде описаний більш докладно з посиланням на приклади. Фахівцеві в даній галузі техніки буде очевидно, що ці приклади мають тільки ілюстративні цілі та не повинні тлумачитися як обмежуючі об'єм даного винаходу.
Приклад 1 1-1: Огляд
Дане дослідження проводили з метою вивчення фармакологічного ефекту і залежності "доза-відповідь" одиничної інтрацеребровентрикулярної (ІЦВ) ін'єкції Ідурсульфази бета (ІДС- бета) у мишей із МПС ІІ. Крім того, ми вимірювали концентрацію ГС у СМР ії досліджували кореляцію між ГС у СМР і ГС і ГАГ у головному мозку мишей із МПС 1.
Три дози ІЦВ ін'єкцій ІДС-бета (3, 10, і 30 мкг) використовували, і ГАГ у тканині (мозку, серці, легенях, печінці, селезінці і нирках) вимірювали на 7, 14 і 28 дні після ін'єкції. ГО вимірювали з використанням РХ/МС-МС у СМР і мозку мишей. Загальна кількість ГАГ у головному мозку і інших соматичних тканинах усіх ІДС-Д-лікованих груп була значно знижена. Значне зниження підтримувалося протягом 28 днів у групі з ін'єкцією 30 мкг. Ми також продемонстрували, що вміст ГС був знижений як у СМР, так і в тканині мозку всіх ІДС-В-лікованих груп. Крім того, ми продемонстрували, що концентрація ГС у СМР вірогідно корелювала із ГС у головному мозку і з
Зо ГАГ у мозкових тканинах.
Одинична ІЦВ ін'єкція ІДС-Д відповідно до даного винаходу добре переносилася і викликала значне зниження Ге і ГАГ у головному мозку і інших соматичних тканинах. Ми також виявили, що значна позитивна кореляція між вмістом ГС у СМР і ГС у головному мозку і ГАГ у головному мозку припускає, що концентрація ГС ж у СМР може бути корисним біомаркером для представлення патології мозку в пацієнтів із МПС ІІ із залученням ЦНС. 1-2: Способи
Тварини
Ми використовували раніше описаних мишей з "виключеною" ІДС (нокаутні). Коротко, ген
ІЇДС видаляли з екзона 2 в екзон З (15). Мишей з "виключеною" ІДС виводили з вихідного штаму
С57ВІ/86.1295, і вони мали нульову мутацію в гені ІДС. Контрольних мишей дикого типу (М/Т) виводили зі штаму С57ВІ/86.1295. Генотип усіх мишей підтверджували полімеразною ланцюговою реакцією ДНК, отриманою з обрізка хвоста. Це дослідження було схвалене
Інституціональним комітетом з догляду за тваринами і їх використанню (реєстраційний Мо 20140925005) і виконане відповідно до політики гуманного поводження із тваринами Інституту біомедицинських досліджень Затзипо, Сеул, Корея.
План дослідження б-тижневих тварин розподіляли по п'яти групам (по 12 тварин у кожній групі) шляхом стратифікованої рандомізації. Мишей з "виключеною" ІДС розподіляли по чотирьом групам: миші з "виключеною" ІДС із ін'єкцією носія і миші з "виключеною" ІДС із трьома різними дозами (З мкг, 10 мкг і 30 мкг) ін'єкції ІДС-В (Сгееп Сго55 Согр., Йон'їн, Корея). Чотирьох тварин у кожній групі умертвляли кожні 7, 14 ії 28 днів після ІЦВ ін'єкції. Аналізували концентрації ГАГ різних тканин (головного мозку, серця, легенів, печінки, селезінки їі нирок), і концентрації ГО зі СМР і головного мозку вимірювали через 7, 14 і 28 днів після ін'єкції.
Одержання ІДС-ВД для ІЦВ ін'єкції
Розчин носія являв собою розчин 150 мМ хлориду натрію і 0,05 мг/мл Твін 20 (МегсК
МійПіроге, Дармштадт, Німеччина). Концентровані розчини лікарського засобу ІДС-В (50 мг/мл) розбавляли носієм для одержання концентрацій 0,6, 2 і 6 мг/мл.
ІЦВ ін'єкція
Одиничне ІЦВ ін'єкування мишей проводили у віці б тижнів. Кожний розчин лікарського 60 засобу або носій вводили ІЦВ мишам у загальному об'ємі 5 мкл. У день введення дози мишей анестезували інгаляцією ізофлюрану (Напа Ріапт., Корея) і поміщали в стереотаксичний прилад. Після того як робили невеликий розріз, череп оголювали та очищали. ІЦВ ін'єкцію виконували відповідно до модифікованих способів, описаних раніше (16, 171. ІДСО-В або носій вводили в правий бічний шлуночок голкою 31 калібру зі швидкістю 10 мл/хв, контрольованої шприцевим насосом (Нагмагйа Аррагайи5, Холлістон, Массачусетс, США) з використанням координат (ВепсптагкК, Меигоїаб, Сент-Луїс, Міссурі): 0,58 мм від каудальної границі до брегми, 1,25 мм від латеральної поверхні до сагітального шва і 1,77 мм у глибину. Ділянку ін'єкції контролювали на предмет розривів судин або набряку обличчя. Після цього голку видаляли через 15 секунд після припинення руху плунжера, щоб запобігти зворотному потоку. Розріз закривали раневими кліпсами і мишей поміщали на ізотермічну підбивку при 3720 і спостерігали після операції до відновлення. Увесь протокол займав 10-15 хвилин для однієї тварини. Щоб продемонструвати успішну методику ІЦВ ін'єкцій, розчин барвника вводили ІЦВ. Мозок збирали в різні моменти часу після ін'єкції і візуалізували. Точна ін'єкція в один із шлуночків дозволяла розподілити трипановий синій (0,05 95) на стороні мозку, що ін'єкується, приблизно через 10-15 хвилин після ін'єкції. Широкий розподіл трипанового синього в півкулі головного мозку було видно приблизно через 1 годину після ін'єкції. Неточні ін'єкції можна відрізнити через відсутність синього кольору в півкулі головного мозку (Фіг.5).
Збір СМР і тканин
Через 7, 14 ії 28 днів після ін'єкції мишей піддавали евтаназії шляхом ін'єкції надлишкової кількості розчину Алфаксалону (дигох/назва: Алфаксан) (15 мг/кг"). СМР збирали з мостомозочкової цистерни боросилікатним склом (Зовн.Д.: 10 мм, Внутр.Д.:0,75 мм) і заморожували для вимірювання концентрації ГО. Кров у мозковій тканині мишей очищали транскадіальною перфузією за допомогою фосфатно-сольового буфера (ФСБ) протягом 15-20 хв. Тканину головного мозку збирали і заморожували на сухому льоді. Потім зразки гомогенізували і ділили на чверті (половину використовували для вимірювання ГАГ і половину - для вимірювання ГС). Інші соматичні тканини (серце, легені, печінку, селезінку і нирки) також збирали і гомогенізували у ФСБ.
Вимірювання загальної концентрації ГАГ у тканинах
Зразки гомогенізованих тканин струшували протягом ночі при 420 і центрифугували
Зо протягом 15 хв при 12000 х 9, а потім збирали супернатанти. Загальні рівні ГАГ вимірювали з використанням набору для аналізу СсГАГ (Каптіуа ВіоспетісаІ5, Японія). Спочатку 50 мкл гомогенізованих зразків інкубували з 50 мкл 8 моль/л гуанідину-НСІ при кімнатній температурі (КТ) протягом 15 хв. Потім протягом 15 хв при кімнатній температурі додавали 50 мкл розчину
ЗТА (0,395 НаБО», 0,7595 Тритон Х-100), і до розчину протягом 15 хв додавали розчин альціанового синього. Зразки потім центрифугували протягом 15 хв при 12000 об/хв і промивали розчином ДМСО (40 95 ДМСО, 0,05 моль/л Маосі»г). Нарешті, до гранул додавали 500 мкл розчину Си-ргор (4 моль/л гуанідину-НСЇ, 33 95 1-пропанолу, 0,25 95 Тритону Х-100), і суміш залишали повністю розчинятися. Альтернативно, поглинання зчитували в Х-Магк (Віо-Наай,
Геркулес, Каліфорнія) при 600 нм. Концентрацію ГАГ нормалізували до концентрації білка, яку вимірювали за допомогою набору для аналізу білка за допомогою біцинхонінової кислоти (Тпептогізпег, Уолтем, Массачусетс). Концентрацію ГАГ виражали у вигляді г ГАГ/мг білка, як розраховано за стандартною кривою субстрату ГАГ, хондроїтинсульфату-6. Дані кожного зразка були середніми з повторних вимірювань.
Вимірювання ГС у СМР і тканині головного мозку
Рівні ГС у зразках мишачої СМР і мозкової тканини визначали з використанням РХ-МС/МС. 5 мг/мл вихідних розчинів кожного з каліброваних стандартів (СТД) готували розчиненням натрієвої солі ГС або ДС у воді. Вихідні розчини СТД розбавляли відповідним об'ємом води для одержання 0,1,0,2, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10 ї 20 мкг/мл СТД і 0,2, 2 ї 15 мкг/мл зразків контролю якості (КЯ). Крім того, 5 мг/мл вихідних розчинів СТД були міченими дейтерієм, щоб одержати го-аб і ДСО-аб як внутрішній стандарт (ВС). 20 мкл розчинів СТД додавали в скляну пробірку і випарювали в атмосфері азоту. Залишок метанолізували шляхом змішування з 200 мкл метанолу-д4-ацетилхлориду (400:64, об./06.) і нагрівання протягом 90 хв при 6520. Після метанолізу розчинник випарювали в атмосфері азоту. Залишок повторно розчиняли в 1 мл води, розбавляли водою-метанолом-мурашиною кислотою (950:50:1, об./06./06.: буфер А),ї отриманий розчин використовували як вихідний розчин ВС. Зразок мишачої СМР центрифугували при 2100 х 9 при 420 протягом 5 хв, і супернатант розбавляли рівним об'ємом
ФСБ. Тканину головного мозку миші гомогенізували з 0,01 моль/л гідроксиду натрію (в 50 або 100-кратному об'ємі розраховуючи на масу мозку). Гомогенат інкубували протягом 24 годин при кімнатній температурі і 20 мкл гомогенату додавали до 180 мкл води-хлороформу (4:5, об./об.). бо Після перемішування зразок центрифугували при 10000 х д при 429б протягом 5 хв, і супернатант розбавляли рівним об'ємом ФСБ. Ці зразки, отримані зі СМР і головного мозку, використовували як випробувані зразки для аналізу РХ-МС/МС. 4 мкл випробуваного зразка зі
СМР (20 мкл із головного мозку), СТД або КЯ у пробірці упарювали в атмосфері азоту. До залишку додавали 50 мкл ЗМ НСІ-МеоОнН і 5 мкл 2,2-диметоксипропану і обробляли ультразвуком протягом З хв, нагрівали протягом 90 хв при 6520 і упарювали. Залишок повторно розчиняли в 200 мкл вихідного розчину ВС, обробляли ультразвуком протягом З хв і переносили в центрифужний фільтр, центрифугували при 10000 х д при 42С протягом 3 хв і аналізували отриманий фільтрат. 5 мкл кожного зразка ін'єкували в треохквадрупольний мас- спектрометр АРІБО0О (АВ/МО5 Зсіех), оснащений системою АСОШІТМ ОРІС (УмМаїегв).
Випробуваний зразок і ВС розділяли на колонці АСОШІТМ ОРІ С Н5З ТЗ (100 А 1,8 мкм, 211 мм на 100 мм), нагрітій до 4020. Початкова рухома фаза складалася з 100:0 (об./06.) буфер
АФбуфер В |вода-метанол-мурашина кислота (500:500:1, об./06./06.)|) із градієнтним елююванням при швидкості потоку 0,4 мл/хв. Елюювання проводили в лінійному градієнті, де буфер В збільшувався від 0 до 45 95 між 0,5 і 4 хв, потім збільшувався до 60 95 на 4,01 хв, підтримувався при 6095 протягом 1 хв, потім зменшувався до 095 на 5,01 хв, потім підтримувався при 0 95 протягом 1 хв. Мас-спектрометр використовували при настройках, які вибирали іонізацію електророзпиленням для способу іонізації і позитивну для полярності іонів.
Азот використовували як "газову завісу" (40 фунтів на квадратний дюйм), а повітря використовували як газ-розпилювач (50 фунтів на квадратний дюйм) і газ-нагрівач (40 фунтів на квадратний дюйм). Умови іонного моніторингу визначали як напругу розпилення іонів, що дорівнює 4,5 кВ і найвища температура вимірювання дорівнює 60020. Ці установки для потенціалу декластеризації, потенціалу входу і енергії зіткнення становили 1108, 88 і 22 ев, відповідно. Дані одержували шляхом моніторингу множинних реакцій (ММР) з використанням відношення маси до заряду (м/з) 384 -» 162 для ГС, м/з 426 -» 236 для ДС, м/з 390 -» 162 для
ГО-аб ї м/з 432 -з 162 для ДОС-аб. Пікові ділянки, крива СТД і вимірювані концентрації розраховували за допомогою Апаїувзі мег.1.5.1 (АВ зсіх).
Статистичний аналіз
Статистичний аналіз виконували за допомогою СгарпРай Ргізт 6. О-критерій Манна-Уїтні використовували для порівняння відмінностей між кожною лікованою лікарським засобом
Зо групою і лікованою носієм групою в нокаутних мишей. Відмінності зі значеннями Р менше 0,05 вважалися статистично значимими. Дані представляли у вигляді середніх і стандартної похибки середньої величини (5ЕМ). Щоб визначити взаємозв'язок між ГС у СМР і ГС у мозку, а також між
ГО у СМР і ГАГ у мозку, ми оцінювали 73 зразка СМР і тканини головного мозку мишей, і дані аналізували з використанням коефіцієнта Спірмана і лінійної регресії. Розраховували коефіцієнти внутрішньокласової кореляції (ВКК) і довірчі інтервали 95 95. 1-3: Результати
Маси тіла
Маси тіла всіх експериментальних груп суттєво не змінювалися протягом періоду дослідження. Істотних відмінностей у масах мишей у групах ІЦВ ФЗТ не було, у порівнянні з тими, що в контрольних групах (ДТ і не лікованих мишах з "виключеною" ІДС). Ми також не виявили ніяких аномальних клінічних ознак під час експериментів у будь-якій із груп ФЗТ.
Одинична ІЦВ ін'єкція ІДС-Д зменшувала ГАГ у мозковій тканині мишей з "виключеною" ІДС
Загальна кількість ГАГ у мозковій тканині нокаутних мишей у групі з ін'єкцією носія була значне вище, ніж у мишей ДТ (Фіг.1). Загальна кількість ГАГ у мозковій тканині всіх ІДС-ВД- лікованих груп була значно знижена в порівнянні з мозковими тканинами в мишей для контролю захворювання через 7 днів після введення дози (Фіг.1). Однак повторне нагромадження ГАГ спостерігали через 14 днів після ін'єкції в групах з 3- і 10-мкг ін'єкціями. Через 28 днів після ін'єкції значне зниження ГАГ підтримувалося в групі з 30 мкг ін'єкцією, незважаючи на те, що загальний рівень ГАГ був злегка збільшений у порівнянні з рівнем 7-го дня і 14-го дня (Фіг. 1).
Одинична ІЦВ ін'єкція ІДС-Д зменшувала ГС у СМР ії мозковій тканині мишей з "виключеною"
ІДС
Рівень ГС був значно збільшений у СМР і мозковій тканині мишей з "виключеною" ІДС у порівнянні з мишами контрольної групи ДТ (Фіг.2). Через сім днів після ІЦВ ін'єкції вміст ГС у
СМР ії тканині головного мозку значно зменшувався у всіх три ІДС-ДВ-лікованих групах. Значні скорочення ГС у тканині головного мозку підтримувалися протягом 28 днів (Фіг.2). Вміст ГО у
СМР залишався зменшеним через 14 і 28 днів після ІЦВ ін'єкції. Однак статистична значимість була виявлена тільки в групі, лікованій 30 мл ІДС-ВД, через 28 днів після ІЦВ ін'єкції (Фіг.2).
Вміст ГО у СМР позитивно корелював із ГС і ГАГ у головному мозку
Була виявлена значна позитивна кореляція між вмістом ГС у СМР і концентрацією ГС у бо мозковій тканині зразків мишей (1-0,785, Р « 0,0001) (Фіг.ЗА). Крім того, вміст ГС у СМР також мав значну позитивну кореляцію з концентрацією ГАГ у головному мозку (/-0,703, Р « 0,0001) (Фіг.3В).
Одинична ІЦвВ ін'єкція ІДС-Д зменшувала ГАГ у соматичних тканинах мишей з "виключеною"
ІДС
Ми виміряли загальну концентрацію ГАГ після одиничної ІЦВ ін'єкції як у тканині головного мозку, так і в інших соматичних тканинах (серці, легенях, печінці, селезінці і нирках).
Нагромадження ГАГ було виявлено у всіх проаналізованих тканинах мишей з "виключеною" ІДС із ін'єкцією носія в порівнянні з мишами ДТ (Фіг.4). Через 28 днів після ІЦВ ін'єкції ІЦВ введення з 30 мкг ІДС-В підтримувало значне зниження загальної кількості ГАГ у всіх досліджених тканинах (Фіг.4). Концентрації ГАГ у соматичних тканинах через 7 і 14 днів після ІЦВ ін'єкції показані на Фіг. 6-10. 1-4: Обговорення
МП ІІ є найпоширенішим типом МПС в Азії, і приблизно 70 95 пацієнтів із МПС ІІ мають тяжку форму (18, 19). Тому корекція патології головного мозку є однією з найбільш важливих і складних проблем у лікуванні пацієнтів із МПС ІІ. Інтратекальна або інтравентрикулярна ін'єкція рекомбінантного ферменту була запропонована як стратегія доставки терапевтичного лікарського засобу в мозок. У даному дослідженні ми виконали одиничні ІЦВ ін'єкції трьох різних доз ІДС-В у б--ижневих мишей з "виключеною" ІДС для оцінки залежності "доза-відповідь" і часової динаміки фармакологічного ефекту.
Загальна кількість ГАГ у тканині головного мозку всіх ІДС-В-лікованих груп була значно знижена, і значне зниження ГАГ підтримувалося протягом 28 днів у групі з 30 мкг ін'єкцією (Фіг.1). Значне зниження концентрації ГО у СМР також послідовно спостерігалося в групі, лікованій 30 мкг, через 28 днів після ІЦВ ін'єкції (Фіг.2). Тому ми припускаємо, що ін'єкція 30 мкг
ІДСО-В у бічний шлуночок один раз на чотири тижні може бути ефективною для зниження і підтримки накопичених ГАГ у мозку в мишей із МПС ІІ. Крім того, ці результати можуть бути основним доказом для визначення дози і частоти введення при клінічному використанні ІЦВ ін'єкцій рекомбінантного ферменту, хоча слід враховувати відмінності в розмірі мозку і швидкості обміну речовин між мишами і людиною. Однак для подальшого з'ясування ефективності ІЦВ введення ферменту для полегшення патології ЦНС при МП ІІ нам необхідно
Зо розширити дослідження за допомогою повторних ін'єкцій і провести функціональні оцінки, включаючи поведінкові тести і гістологічні аналізи головного мозку.
Серед різних типів МПС залучення ЦНС є присутнім у тяжкій формі МПС І (хвороба
Херлера), тяжкій формі МПС І, МПС П ї МПС Мі. Навпаки, пацієнти із МПС ІМ, МПС МІ, ослабленим типом МПС І (синдром Шейє) і ослабленим типом МПС ІІ не мають когнітивних порушень І2Ї. ГО є одним з основних ГАГ, що накопичуються, при МРБ І, ІП, ШІ ї МІ 109). У декількох повідомленнях продемонстровано, що накопичений ГС у тканині головного мозку відповідає за неврологічні прояви МПС 119-121. Крім того, було показано, що концентрація ГО є більш чутливим і специфічним біомаркером у тканині мозку мишей із МПС ІІ (13, 20). Однак пряме вимірювання кількості ГС у тканині головного мозку неможливе в клінічних умовах. Тому ми проаналізували концентрації ГС у СМР і спробували знайти кореляцію між рівнем ГС у СМР і мозковій тканині. Ми продемонстрували, що вміст ГС був значно збільшений як у СМР, такі в мозковій тканині мишей з "виключеною" ІДС у порівнянні з мишами ДТ і зменшувався у всіх групах, лікованих ІДС-В (Фіг.2). Крім того, це перше дослідження, яке демонструє, що концентрація ГС у СМР значно корелювала із ГС у головному мозку і ГАГ у головному мозку (Фіг.3). Тому ми припускаємо, що вміст ГС у СМР може бути одним з потенційних біомаркерів для припущення рівнів ГС або ГАГ у тканині мозку. Однак для демонстрації того, що вміст ГО у
СМР може дійсно представляти патологію ЦНС, нам потрібне додаткове дослідження, включаючи патологічне дослідження тканини головного мозку, оскільки патологія ЦНС при МПС
ЇЇ обумовлена не тільки нагромадженням ГАГ, але і нагромадженням вторинного субстрату, запаленням і дегенеративними змінами ЦНС (12, 21, 22) Якщо кореляція буде продемонстрована, то вміст ГС у СМР може бути корисним параметром для оцінки патології
ЦНС у можливих майбутніх клінічних випробуваннях пацієнтів із МПС ІІ із залученням ЦНС.
Крім того, ми продемонстрували, що ІЦВ введення ІДС-В також значно зменшувало нагромадження ГАГ у соматичних тканинах (печінці, селезінці, нирках, серці і легенях), а також мозковій тканині дозозалежним чином, хоча ефект різнився серед тканин (Фіг.4 і Фіг.6-10). Було відзначено, що ступінь зниження ГАГ залежить від дози, і ми відзначили, що введення 30 мкг
ІДСО-В може значно зменшувати та підтримувати накопичені ГАГ у соматичних тканинах протягом 28 днів, що було так само, як і в тканині головного мозку. У цілому ці дані демонструють фізіологічний перенос терапевтичного білка зі СМР у системні органі після ІЦВ бо введення, що вказує на клінічно можливий шлях доставки терапевтичного ферменту як у мозок,
так і в системні органі. Крім того, СМР може служити проміжним резервуаром для ферменту, що ін'єкується, з якого деякі кількості поступово переносяться в системний кровотік після ІЦВ ін'єкції. Хоча механізм доставки ферментів зі СМР у системний кровотік не ясний, було висловлене припущення, що СМР, яка містить ідуронат-2-сульфатазу, може сполучатися із системним венозним кровотоком через субарахноїдальний простір Іб, 23-25.
На закінчення, одинична ІЦВ ін'єкція ІДС-В добре переносилася і це призвело до значного зниження ГС і ГАГ у тканині головного мозку і ГАГ у соматичних тканинах мишей з "виключеною"
ІДС. Більше того, ефект підтримувався через 28 днів після ІЦВ ін'єкції, особливо в дозі 30 мкг.
Крім того, концентрація ГО у СМР може бути корисним біомаркером для представлення патології мозку, оскільки концентрація ГО у СМР позитивно корелювала із ГС і ГАГ у головному мозку. 1-5: Список послідовності 1-5: СПИСОК ПОСЛІДОВНОСТІ пкт хх; ії «М БА ІХМЛ ю хм
ДовжинВІ пи
ТипІ ВЕтТ
ЗЕ ТОМАТИ УНК НЯНИ УНІ Кевін ОКСУКЕВМІТ ОА
МАКЕАСЮАУСА зХвущЕттсе цватткгоЕ МатЖВУКАСЦИМ КитТІВБОхеЕКЕ, МОЗУУТМИаУСК
ТроБРУЗИВК ВвРЕУНРЕВЕКУ ЕМТЕТСВОоРО сЕБМАМССВО БУС УВЕЦУТ
ВБРІОКОМІКОА
КОЗБРРУДУМ
ВИМОВУ УЧАБМІВУгУ авІВУГЕСКК ТКУ КАВУХ УТ ОоМОаКЬ
ВАТ АКМУМ
ШРЕТІАКТЕІН ОЖАТЕВКНВУЄ АННИ НУКБІІКУчЕС ЕТАБЦВЕАТЬЕ ке втООвКО
АБО МЕКОК мамі УКХ БЕВТОАСТАС їду вур ЗЕнНУЕБОоККо
НЕАНН МНЕІе МеКЕІАХНО тТеЕвшІ ОМ МОКРІ КІМОБУМЛІКТІ
УБУТКУ Е
МЕОККОАМУС СІНАсСКЬХЕМ бе ЦеснММ Моно ОМ ко тп ОМ
Довжима: ЗИ типі ВЕКТтТ
ЗЕТОАМЕТТО АБУ СЬТІУЮ певВЕТАКо ПКУ МТО МАВ ВОМЦКО
ЧАЕС вБАУБЕМтОоВ КРБ КЕТКОУбЕ МЕ АУНАГУМ ЕТО тТЕКЕ МОотУТМУУТК
УЖВЕсІВАМО
ТОроеуБишК вБУПпЕЕшЕКУ ЕШМТЕТСВОВО СсСЕБНАМОЄР ОО ОУПУБОУРЕУР
СеЕОКОоТКоА
ЇОШЬЕКМЕТе деЕвЕгКБАУст НКРЕТРЕВУЄ КЕБОКЦВЬЕ 0 МІТЬАРОВКУ вОосеврУдуМ
БВКІЇАЕТЕВЯ СМ АССЕНОЕВ АКУБМКОЧАТ НУББІЖУУВО 0 ТАБ КАСЕ
КБЕВтоеЕо
ЗАПСОМЕЕОВ 0 ЗБМоБУКОУе БЕВБтуВАСНМУ Оу ВЕСеуУє ЗЕНУКІКВКО
КМІКНЕНЕВ
ПЬЕЖОРУСЕх МеВ ЬБІДжЖВИ РАБ бІРОоМ МОКРІ 0 КІМСХБТАТІ 5Зза вмімокмсложа обу" шЕО 10 МО: 5 пОеначат о форм 1-6: Посилання
ПІ Васі С, Еізепрего Е, дг., Сапі: М, Мешеїа ЕЕ: Тнеє аетесі іп Те Нипієг зупаготе: аеїїсіепсу ог 5иМоЇдигопаїе 5иціГагазе. Ргос Маї! Асай 5сі ОО 5 А 1973, 70:2134-2138. (2 Мешеїй ЕР, Миепгег У. Те тисороїузасснпагідозев. Іп: Зсгпімег СА, Веацадеї АЇ, 5ІУ МУ5,
МаїІе О (єдз). Тне Меїабоїїс апа Моїіесшціаг Вазез ої Іпнепієй Оівеазе, мої. ПІ. МесаСтгам/-НІЇ!: Мем моїк, 2001:34213452.
ІЗЇ Каккіз Е, МеЕпієе М, Модіє" С, І е 5, І ему В, ВеїїспепКо Р, Мобієу МУ, бісквоп Р, Напзоп 5,
Раззаде М: Іпігаїйеса! епгуте геріасетепі ІШегару гедисев Іузозотаї! 5іогаде іп Ше бБгаїп апа тепіпдев ої Те сапіпе тодеї ої МР5 І. Мої Сепеї Меїаб 2004, 83:163-174.
ІЗ Айєсіаїк 0, Ріппіє У, М/пе У, Мівівеп Т, Ршег М, КакКкКіз Е, Спепд А, О'"МеїїЇ СА, Норжооса ду:
Вереаїеа іпігаїнесаї! іпіесіоп5 ої тесотбріпапі питап 4-5йІрнаїазе гетоме ашга! вюгаде іп таїшйге тисороїузассНагідовзів МІ саїв ргітей м/йй а 5Поп-сошцг5е іоіІегізайоп гедітеп. Мої Сепеї Меїар 2010, 99:132-141.
ІБЇ Нетвхієу КМ, Норжоса 5: Оевїїмегу ої гесотбіпапі ргоїєїп5 міа Ше сегергозріпа! їшід аза
Інегару орійоп ог пешгодедепегаїме Іузозотаї 5іогаде аізеазезв. Іпі У Сіїп Рнаптасої! ТНег 2009, 47 зиррі 1:5118-123.
ІЄЇ Нідиспі Т, 5піті?2и Н, Рикида Т, Кажадоє 5, Маїзитоїо У, Зпітада У, Кобрауавні Н, Іда Н,
Опазні ї, Мопйтою Н єї а: Еплуте геріасетепі Шегару (ЕВТ) ргоседите г тисороїузассНагідовзів їуре ІІ (МРБ ІІ) Бу іпігтахепігтісціаг адтіпівігайоп (ІМА) іп тигіпе МРБ ІІ. Мо!
Сепеї Меїаб 2012, 107:122-128.
Г/Л Саїавз Р, Рарізом М, Рап У, Заміоїї М, Веїом М, Ниапод У, І онептагпа .), АІеззапагіпі М, Пи М,
Еівсптап АУ єї а!: СМ5 репеїгайоп ої іпігтаїпеса!І-Іитваг ідигзиГазе іп їйе топКеу, дод апа тоизе: ітріїсайопв ог пештоіодіса! оцісотез ої Іузозотаї віогаде аїізогаеєг. Рі о5 Опе 2012, 7:е30341.
ІВ) Миєпгег У, Непагікв2 СУ, Рап 7, Міауагаднамап 5, Регу У, Запіга 5, боЇапКкі СА, Мазсеїї
МА, Рап ГГ, У/апд М еї а!: А ріазе ІЛІ 5їщшау ої іпігайеса! ідигвиавзе-Ії іп спідкеп мій 5емеге тисороїузассагідозвзів ІІ. Сепеї Меа 2015.
ІЗЇ ае Аиїек У, Цієї І, КиїК М, мап Гепіпе Н, УУадетапз Т, мап Міїез М, УММ|ри"9 ЕА: Нерагап ває дегімей адізасспатіаез іп ріазта апа юїа! шйпагу ехстейоп ої діусозатіподіусап5 со!теїасе м/йй дібзвазе земеїтйу іп Запійрро адізеавзе. У ІпНегії Меїаб біз 2013, 36:271-279. 191 Сорра СУ, Сабгівїйї О, 7атріпі І, Массагїгі Е, Мапіомапі У, СаІєаяггі Т, Запюго І, Радейа ї,
МагеснезієїІо ВІ, Саїеоні Е єї а!: Мепіа! геїтагдайоп іп тисороїузассНагідозев соїтеїаїевз мій підн тоіесшіаг меїдні ипіпагу перагап зйцІрнаїе адегімей дінисозатіпе. Меїаб Вгаїп Оі5 2015, 30:1343- 1348. 11) Вишуєгте у), Воу Е, А!йззеї У, | етоппіег Т, Теуге С, Вопі О, ЕПеппе-МаппемШе 5, І опа!ї-
Уасор Н, Неага УМ, Міту 5: Нерагап з5и!йМаїге засснагіде5 тоаїйу оса! адпевіопв: ітріїсайоп іп тисороїузасспагідовів пепгорашйорпузіоіоду. У Мої Віої! 2015, 427:775-791.
П21 УМіКіпзоп РІ, НоїІеу ВУ, І апоатогта-5тій Ку, Ваадііпацй 5, "іао А, ІГапдгога-Зтійй А, Соорег
ЗО, допез ЗА, М/гайй УЕ, Мупп ВЕ єї а!: Меигораїйоіоду іп тоивзе тоав!в5 ої тисороїузасспагідовзів
Ттуре І, ША апа ПІВ. РІ о5 Опе 2012, 7хе35787.
19) АКіуата К, 5пПітада У, Нідисні Т, Опізи М, МаКаийснпі Н, Кобвауавні Н, Рикиада Т, Іда Н, Ею
М, Стаулога ВЕ еї аі: Еплуте айдтепіайоп ІШегару еппапсе5 Ше ІНегарешііс ейПісасу ої ропе таїтому ігаперіапіайоп іп тисороїузассНагідовів їуре ІІ тісе. Мої Сепеї Меїаб 2014, 111:139-146. 14 Гамтепсе В, Вгомп УВ, А!І-Маїгаї)і К, Гатаппа М/С, Вейе! УА, Воопз СУ), ЕвКо 90, Стаулога
ВЕ: Оібзеазе-5ресіїїс поп-тедисіпд епа сагбопПуагаїе ріотаКегв їог тисороїузассНпагідозе5. Маї
Снет Віої! 2012, 8:197-204.
МБ) дипд С, Рак Еб5, Спої ЕМ, Кіт СН, Кіт 5, дУіп ОК: СНагасієгігайоп ої а поме! тисороїузасспагідовів туре ІЇ тоивзе тоавеї! апа гесотбіпапі ААМ2/8 месіог-тедіаїєд депе Іегару.
МОЇ СеїІв 2010, 30:13-18.
П6Ї се М/С, Твої УК, Тгоепаїє РУ, Ові исіа ММУ, Аптеєа 7, біску СА, біскзоп ОМУ, ЕсКктап СВ:
Зіпаіє-дозе іпігасегергомепігісціаг адтіпівігайоп ої даіасіосегебгозідазе ітргоме5 5игміма! іп а тоизе тоді ої діобоїа сеї! Іенкодузігторпу. Разеб | 2007, 21:2520-2527.
П 7 Сіавсоск 9, Овтап ЕУ, Соаду ТН, Возе ЕР, ЗНабабі М, ГІ огвоп СІ: Овєїїмегу ої Тегарешіс адепів Ігоцдп іпігасегергомепітісшаг (СМ) апа іпігамепоиз (ІМ) іпіесіоп іп тісе. У Мів Ехр 2011.
П8Ї Сп НУ, Сп 5Р, Спцапа СК, Міш ОМ, Спеп МВА, Тзаї КУ), Спао МС, Спіим РОС, іп 5), Тгзаії! Р еї а!: Іпсідепсе ої Ше тисороїузассНагідозез5 іп Таіїжмап, 1984-2004. Ат .) Мей Сепеї А 2009, 149А:960-964. 19) 5ойпп УВ, Спої ЕМУ, Кіт 5, Рак ЗМУ, Кіт 5Н, Спо 5У, деопд 51, Ний У, Капа І5, Ї еє НУ єї а!: Нейїо5ресіїме апаїузібє ої Ше сіїпіса!ї тапітевіайопе ап взигміма! ої Когеап раїйєпів мій тисороїузасспагідовів їуре ІІ: етрНавів оп Ше сагаіомазсшаг сотріїсайоп апа топаїйу сазе5. Ат
У Мей Сепеї А 2012, 158А:90-96. (20) З5пітада У, У/акабауавні Т, АКіуата К, Новпіпа Н, Нідисні Т, Кобауавні Н, Ео У, Іда Н,
ОНавні ТТ: А теїной ог теазигпу аізеазе-зресіїс ідигопіс асій тот Ше поп-гедисіпа епа ої діусозатіподіусап іп тисороїузассНагідовів їуре ІІ тісе. Мої Сепеї Меїаб 2015. (21 Натагпо К, Науавпї М, 5піода К, РиКаїзи В, Міг2щапі 5: Меспапівтв ої пепгодедепегаїййоп іп. тисороїузасспагідозев І апа ПВ: апаїувіє ої питап Бгаїп їїзвиє. Асіа Мешйгораїної 2008, 115:547-559. (221 Атепег ГО, І апдіога-5тін КУ, Віддег ВМУ, Бідез УЕ: Мисороїузасснагіде аівеазев: а сотріех іпіегтріау беїмеєп пеигоіпїаттаїцйоп, тісгодіїа! асіїманоп апа адаріїме іттипйу. У Іппетії
Коо) Метаь бів 2014, 37:1-12. (23) Спеп ГІ, Еїаз С, Мо5іо5 МР, 5іїтес В, Разеї У, Митрпу К: Раїйулаувз ої сегергозріпаї! Яшїа оишШому: а деерег ипаегеїапаїпо ої гезогріїоп. Мешйгогадіоіоду 2015, 57:139-147. (241 Ніадку 58, Ваїтапа МА: Меснапівтв ої Пиїд тометепі іпіо, годи апа оці ої Те Бгаїп: ема|Ічайоп ої Ійе емідепсе. Ріціав Вагтієт5 СМ5 2014, 11:26. (251 СіїтсНег ЗА, Ноїтап ОМ, Гиром М, СтгуромувКі ОМ: Ех мімо тодвеї! ої сегергозріпаї! Яшїа оишШом асго55 питап агаснпоїа дгапиїайопв. Іпмезі Орпійаїтої Мі 5сі 2008, 49:4721-4728.
Claims (18)
1. Спосіб лікування синдрому Хантера, який включає стадію введення інтрацеребровентрикулярно (ІЦВ введення) суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної дози ІЦВ складу, який містить білок ідурсульфазу-бета (ІДС-ВД) у концентрації від 0,1 до 60 мг/мл, хлорид натрію у концентрації 150 мМ, полісорбат 20 у концентрації 0,05 мг/мл, фосфат у концентрації до 5 мМ і має рН 6, де зазначене ІЦВ введення здійснюють через інтравентрикулярну катетерну систему, яка містить резервуар і катетер, з'єднаний із зазначеним резервуаром.
2. Спосіб за п. 1, в якому зазначений ІЦВ склад містить білок ідурсульфазу-бета (ІДС-В) у концентрації 15 мг/мл, хлорид натрію у концентрації 150 мМ, полісорбат 20 у концентрації 0,05 мг/мл і має рН 6.
3. Спосіб за п. 1, в якому зазначена терапевтично ефективна доза становить від 1 до 30 мг.
4. Спосіб за п. 1, в якому зазначена терапевтично ефективна доза становить 10 мг.
5. Спосіб за п. 1, в якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на три тижні.
6. Спосіб за п. 1, в якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на місяць.
7. Спосіб за п. 1, який додатково включає стадії хірургічної імплантації зазначеної інтравентрикулярної катетерної системи, при цьому зазначений резервуар поміщають між покривними тканинами черепа і мозком суб'єкта, який потребує лікування, і кінець зазначеного катетера поміщають усередині шлуночка зазначеного суб'єкта так, що внутрішній простір зазначеного резервуара з'єднаний із внутрішнім простором зазначеного шлуночка через внутрішній простір зазначеного катетера так, що спинномозкова рідина тече із зазначеного бо шлуночка в зазначений резервуар для заповнення зазначеного резервуара; вилучення 0,1-5 мл спинномозкової рідини із зазначеного резервуара зі швидкістю потоку 0,1-60 мл/хв; введення 0,1-5 мл зазначеного ІЦВ складу в зазначений резервуар зі швидкістю потоку 0,1-60 мл/хв; і забезпечення протікання зазначеного ІЦВ складу із зазначеного резервуара через зазначений катетер у зазначений шлуночок.
8. Спосіб за п. 1, в якому зазначене ІЦВ введення проводять у комбінації щонайменше з однією додатковою формою лікування ферментною замісною терапією від синдрому Хантера.
9. Спосіб за п. 8, в якому зазначену додаткову форму лікування ферментною замісною терапією від синдрому Хантера вибирають із групи, що складається із внутрішньовенного введення і підшкірного введення.
10. Спосіб за п. 9, в якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на місяць, і зазначене внутрішньовенне введення проводять один раз на тиждень.
11. Спосіб за п. 9, в якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на три тижні, і зазначене внутрішньовенне введення проводять один раз на тиждень.
12. Спосіб за п. 9, в якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на місяць, і зазначене підшкірне введення проводять один раз на тиждень.
13. Спосіб за п. 9, в якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на три тижні, і зазначене підшкірне введення проводять один раз на тиждень.
14. Спосіб за п. 9, в якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на місяць, і зазначене підшкірне введення проводять двічі на тиждень.
15. Спосіб за п. 9, в якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на три тижні, а зазначене підшкірне введення проводять двічі на тиждень.
16. Спосіб за п. 9, в якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на місяць, і зазначене внутрішньовенне введення і зазначене підшкірне введення проводять по черзі з інтервалом в один тиждень.
17. Спосіб за п. 9, в якому зазначене ІЦВ введення проводять один раз на три тижні, і зазначене внутрішньовенне введення і зазначене підшкірне введення проводять по черзі з інтервалом в один тиждень.
18. Склад для інтрацеребровентрикулярного введення для лікування синдрому Хантера, який містить білок ідурсульфазу-бета (ІДС-В) у концентрації від 0,1 до 60 мг/мл, хлорид натрію у Зо концентрації 150 мМ, полісорбат 20 у концентрації 0,05 мг/мл і має рН 6, де зазначене ІЦВ введення здійснюють через інтравентрикулярну катетерну систему, яка містить резервуар і катетер, з'єднаний із зазначеним резервуаром.
ТАГ утововному мозку ДІ ГАГу головному мезку (ДІЯ) ГАГ у головному мозку ІВ! і КУ | в вдхсь і м Н У Я х їх с КУ 34 зва 5 З М 5 "ка с ч х Ге рох « х ш | ій З " з х т ї в ЯВИ зноне й Я Й м « їх З й х я Е х ее ЩЕ їх зе зх Я ще шийна: ММ С АННИ ЯК Я. . ше Я. ЯКІ. Я. ши «Ж. Я. ЩЕ. Я. Ж ІК : з о ей і чщк ДИ Я ши и НИК, ши А КО Ки м А Кк Ж о я Ж Ка у а ШИ, МИС: ож «вий кН ях жо с КО Бо ее з ввааваньввант ква аваньваавний мою ооо нина ланаавланиннининиикинивалвавнвиинки новаутна миша некзутна муза нокаутна миши
ФІГ. 1 г з сМмвідл т ГУ КМмРіІДІЯ г Гу см ідея) що Ки Я с в Я»
Е о. їх еЕ т ай ря си - М КІ и Жде ЗОВ у З ї з щі роя З - ще ; щ : ше» Ві зу 5 щ Її. пзввйн Е й Ії | . й | В . я: шо Н М Є ; КЕ Ж і Х М х «. ВЕ Я Ж домов НН. ж ні Кз афличкя «З й ак ЯК. Же поса ДК КАВИ х хо в ж й ся х Бк жк Якою : з о Ж с ЗНИК КУ ж К -х я КО 5 - а У КЗ Ко Ж я ЕК Куй з « й М аа Ж за,» К.В, в, Ка чати й чия с я у Ка ОО Кк Ж ОКО 5 КО Х нокаутна мив некзутна мицка й накаутна Ми пе С у головному мозку (ДЯ - зов ТС у голавнаму мозку ДЯ Я зм С у паловногу мовну (ДЕ Ех | он, г і 200000: х і ав Ше В р ! ши ще г ще ШВ,. . й які ! | ШО ше ве ше 5 Є ПІ знан ШОН В | ! ЕВ ї ! 5 ;
5. Її є З ї - г і х Я у Е і х у Е Е ще Ко че я ож » ХМ 5 ов я а Ж , Ко в К « К а - З о К я К Кт К Я х, «е в | « Кк « К «г ож с СЬКИМ ож є ДА У КОХ Як ДЕК
ФІД. У 5 ЕД я ЕЕ; Х - ве й 54 їй де в и чн и й Ж ший й й зе Е й ї ок к щ шо ОО х че вия з» х Кв й й с " -к дк ехо ви й 5 тводв ех Ву ї й й В як е ях ІНН 8 вхо ши и і: " Ко хе м г ней о З що З 4 Е: 8 за з 2 4 г Е: за ї Концентрація ПС У СМ (вн дл 5 Канцентрація С У СМР мг дя
ІК. З
- ГАГ серці (ДОВ т ТАгалегенях ДІЯ) ох ГАГ в печінці (ДВІ Ж йо КО , й 5 | 5 я 85 ви зх КЕ звшняк 5 Я Ех 7 ща: х Я хі х я х Ж о і ак і ! є ї х «с 4 І Я щі Я У «ХЕ о . п й о х хі і : ще Я в'йвінь і- В зіне г ті ; во Я В сін -к ; ї Кі З З Б їх я з х ЯНнннх я Же З 5. Б. -к щ ЯН хе «Е дол Я іш ра Як , ЗИ НИ 7 ЗД ОНКО 7 з ШИ НИ , «аг Ки Кз е «Е й КУ я че ; я «У Ку в КІ я Ой ей СС «їж е «г У я мо я но стен нин Пинннькнайни ана йавннькькананьтькииий с юю. Ме МАР Я моваутма миша вомаутня мк некзутня миша З у АГ вовлезнііДоВІ 5» ГАГ в нирнах (ДВІ КЕ веде КЗ !
фо. ОВ шо пи ши ше ИН й дк » ще Я, і м ге ЩЕ см Я Кая ; я є « з я з - З Й ї-е ; ДЕ Ї Е Б і о Я Мій у че й не ванни и К ж с З кмин: вини: соя : дь се зі жк ; Кеш У ях НИ Не о а ся о «й з «й КЗ Ко сх «А с з Як з ОО новаутна мне нокзутна мив
ФІГ. й и 0йЙД ДФ .'« Ф ДФД( фК А т. її її. шо по о п с ре в ВВ ОВК СЕ ОО З в с 3303 ко . (с КК Я ПО ОО а ЗОНИ Бе в о ОБОВ а: п и ООН 0 МО МОН 5 ки С тва І В я ОН В ЛО Ве Я Он ВО
ФК. 5 - ГАК в ерціїДті щ ГАГ в еврці (ДІЯ Що ГАЄ в серці ДІЯ 5 Я й» ЖЕ 1 зх х га Фі звовіннх Я ; і о; п мой зби - 5 Яке вої 5 е Я ї е Ка МЕ 2 5 їх й щ- г зояннх м ЗВ дози в 2 З й ї в. зн ; - ф я ДЕННЕ ШЕ охо
Ж. 4 - ЖЕ З і Я о х Її З З ва : я Я Кт ши а Їх | юко ех ШЕ є - щи НЕ я з л-- ЯВНК.. : фея м ши ж НО ж я я Й Кк 35 зе . хи Я хЯ Я АННУ С НА ДК ШИК Кк А ШИ НИ п НЕ А З і з З аб с 3 Б ДЕ зх з: М с ШИ ЩА я ОМ КА МУ СЕ ШИ М М М я УС СЯ КЗ КО КЯ «й ве У ж У с Ж вх око нанвутна миша накаутни мана нокзутна мящша
ФІГ. 5 д ТАТ в летанях ДЯ Ж ТАТ в легенях ДІА г ТАТ в легенях ІДІВІ є Бо с ї | це Ше ЯЗ«. Шк. Ф хе я. : З ше Я ТЕО че ; щи | - І кни 1 ки та : й моз ще: й - Ко ї НЕК ій се уж 5 Й он ІК » 3 АСУ г а в й К а я ак «Е я що и «Е дк я СК ск м на м м и НН М З шко У - Со хх ем Кк х Кі М кл є С ке з КО г КК нзичутна меня накзутна На нанзутня ми
ІК.
За. ГАГепечінціійД?) бе, ТАТ епечінці (ДІЯ) З ж ТАБ в печінці (ДОВ) СЯ | ЗЕ ех : Фі й ! Ва - я - З щої я Х до я ЕЕ Ж ЗМ о под Ген ! т п. се З х Ш п ше хх вк С. о м т р з У к - х "п Я З Зк в Я вх я Деко осн нини чн ї філе М 5 ик В З 2 : х : Я СЯ х 5, ха КУ и и я КК А и Ну как и а НЯ кож що й «Р Ж ЗК « У «и Ж си щі ди «й Я ем У НН а: Я ИОЬИ Ко ОВК Рой о є КОКО лозннаални анальна аваіньи р Кс ківі и вінн пінні о кни анна нина вино вн нальним нини нні вн носі нокВутня миша ноанзутиа миша наокзутна миши
ФІГ. В у ТАЄ вевленнці ІД з ТА веклезінці ДІЯ ГАГ в селезінці ІДІВІ м М 5 ж Е | во КЕ і Е | поса Бо я м зе Фі ОО Е н щ з м ПЕ Еш Ж ї ї І ше г І БО я я - з їх че В ве ; Що ЯН. : ше г фло нн т лін. 8 з ЯН я. ДЕК ЯН сс е я ШУ Ще І й х ся с СК Ве вод и КУ С С ШИ ЗА СО Я ЖЕ Ши ак ХХ М с ИН; З ж: ЩЕ КУ ОКУ и Я лина внміннаманіківикккакнкк нини ою юки ю ки ЗААРФІ І О ОЙ днів жжжж.
Фут. з нокзутна миша ноказутна миція нокзутня мМмиИища ге; ї хз. ТАЄ нирках ІД?) Хо ГА в нирках ДЛЯ) Ж ГАЇ в нирнах (ДВІ мо З збере, ЗХ ЯК соя й м ЯК мон х КЕ х г і о : Я Ж Е ї же в З х т- я ЕЕ : НЕ хі ЩЕ Ще зва зу я | 5» ШІ Шия з: т ЩІ - ! - З Е Є - І 3 МИШа ШИМИ ШО ХЕ фл рюесо й В дові ооо. і Я. - (ій Ж КЕ ЩІ ЩІ їже й : ; ой і ко В с: ; НК. З дю АВ мов, УМ и Не ч ПИ чИ в я С ке Я с КЗ ж Де Бу я ей я У у А Що КУ « з КУ Е х 2 й КУ Ї " я З у КУ Я й БУ АНУ; ША С НО: ЩА ЗИ: ше Шк ша ШИ
ФІГ. 15
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562272843P | 2015-12-30 | 2015-12-30 | |
| US201662369970P | 2016-08-02 | 2016-08-02 | |
| PCT/KR2016/015060 WO2017116066A1 (en) | 2015-12-30 | 2016-12-21 | Methods and compositions for treating hunter syndrome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123704C2 true UA123704C2 (uk) | 2021-05-19 |
Family
ID=59224844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201808279A UA123704C2 (uk) | 2015-12-30 | 2016-12-21 | Спосіб лікування синдрому хантера |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11052135B2 (uk) |
| EP (1) | EP3397270B1 (uk) |
| JP (2) | JP2019504053A (uk) |
| KR (2) | KR102272399B1 (uk) |
| CN (1) | CN108430494A (uk) |
| BR (1) | BR112018013421A2 (uk) |
| CL (1) | CL2018001782A1 (uk) |
| CO (1) | CO2018007251A2 (uk) |
| DK (1) | DK3397270T5 (uk) |
| EA (1) | EA201891533A1 (uk) |
| ES (1) | ES2978197T3 (uk) |
| FI (1) | FI3397270T3 (uk) |
| HK (1) | HK1258054A1 (uk) |
| HU (1) | HUE066511T2 (uk) |
| MX (1) | MX2018008029A (uk) |
| MY (1) | MY193846A (uk) |
| PE (1) | PE20181329A1 (uk) |
| PH (1) | PH12018550102A1 (uk) |
| PL (1) | PL3397270T3 (uk) |
| PT (1) | PT3397270T (uk) |
| RS (1) | RS65513B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201805598WA (uk) |
| SI (1) | SI3397270T1 (uk) |
| UA (1) | UA123704C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017116066A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3076369A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Denali Therapeutics Inc. | Fusion proteins comprising enzyme replacement therapy enzymes |
| KR102671857B1 (ko) * | 2018-05-30 | 2024-06-04 | 주식회사 녹십자 | 대뇌 측뇌실 투여에 의해 헌터증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5932211A (en) * | 1991-11-12 | 1999-08-03 | Women's And Children's Hospital | Glycosylation variants of iduronate 2-sulfatase |
| US6534300B1 (en) | 1999-09-14 | 2003-03-18 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Methods for producing highly phosphorylated lysosomal hydrolases |
| LT2588130T (lt) | 2010-06-25 | 2016-12-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Terapinės priemonės pristatymas cns |
| PL3626258T3 (pl) | 2010-06-25 | 2022-01-17 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Sposoby i kompozycje do dostarczania sulfatazy-2-iduronianiu do oun |
| RS61683B1 (sr) | 2010-06-25 | 2021-05-31 | Shire Human Genetic Therapies | Isporuka terapijskih agenasa u centralni nervni sistem |
| JP2012062312A (ja) | 2010-08-19 | 2012-03-29 | Yoshikatsu Eto | ハンター症候群の治療剤 |
| PL2672985T3 (pl) | 2011-02-11 | 2016-11-30 | Bezcytrynianowe kompozycje farmaceutyczne zawierające anakinrę | |
| KR101158673B1 (ko) * | 2011-06-24 | 2012-07-03 | 주식회사 지씨바이오 | 재조합 인간 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 조성물, 제제 및 이의 제조방법 |
| BR112014015352A8 (pt) | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Shire Human Genetic Therapies | tratamento de comprometimento cognitivo da síndrome de hunter por distribuição intratecal de iduronato-2-sulfatase |
| WO2013148277A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Subcutaneous administration of iduronate- 2-sulfatase |
-
2016
- 2016-12-21 CN CN201680076842.2A patent/CN108430494A/zh active Pending
- 2016-12-21 PL PL16882018.1T patent/PL3397270T3/pl unknown
- 2016-12-21 PT PT168820181T patent/PT3397270T/pt unknown
- 2016-12-21 MY MYPI2018001192A patent/MY193846A/en unknown
- 2016-12-21 KR KR1020207023352A patent/KR102272399B1/ko active Active
- 2016-12-21 JP JP2018534600A patent/JP2019504053A/ja active Pending
- 2016-12-21 DK DK16882018.1T patent/DK3397270T5/da active
- 2016-12-21 UA UAA201808279A patent/UA123704C2/uk unknown
- 2016-12-21 HU HUE16882018A patent/HUE066511T2/hu unknown
- 2016-12-21 SI SI201631823T patent/SI3397270T1/sl unknown
- 2016-12-21 RS RS20240556A patent/RS65513B1/sr unknown
- 2016-12-21 SG SG11201805598WA patent/SG11201805598WA/en unknown
- 2016-12-21 FI FIEP16882018.1T patent/FI3397270T3/fi active
- 2016-12-21 KR KR1020187021970A patent/KR20180090387A/ko not_active Ceased
- 2016-12-21 MX MX2018008029A patent/MX2018008029A/es unknown
- 2016-12-21 BR BR112018013421A patent/BR112018013421A2/pt active Search and Examination
- 2016-12-21 EA EA201891533A patent/EA201891533A1/ru unknown
- 2016-12-21 EP EP16882018.1A patent/EP3397270B1/en active Active
- 2016-12-21 PE PE2018001230A patent/PE20181329A1/es unknown
- 2016-12-21 WO PCT/KR2016/015060 patent/WO2017116066A1/en not_active Ceased
- 2016-12-21 US US16/066,187 patent/US11052135B2/en active Active
- 2016-12-21 ES ES16882018T patent/ES2978197T3/es active Active
- 2016-12-21 HK HK19100431.6A patent/HK1258054A1/zh unknown
-
2018
- 2018-06-26 PH PH12018550102A patent/PH12018550102A1/en unknown
- 2018-06-28 CL CL2018001782A patent/CL2018001782A1/es unknown
- 2018-07-11 CO CONC2018/0007251A patent/CO2018007251A2/es unknown
-
2020
- 2020-05-26 JP JP2020091152A patent/JP6987924B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI3397270T1 (sl) | 2024-07-31 |
| CN108430494A (zh) | 2018-08-21 |
| SG11201805598WA (en) | 2018-07-30 |
| DK3397270T5 (da) | 2024-09-23 |
| KR20180090387A (ko) | 2018-08-10 |
| EP3397270A4 (en) | 2019-09-18 |
| JP2020147578A (ja) | 2020-09-17 |
| DK3397270T3 (da) | 2024-05-06 |
| PH12018550102A1 (en) | 2019-02-11 |
| JP2019504053A (ja) | 2019-02-14 |
| MY193846A (en) | 2022-10-28 |
| US20200268857A1 (en) | 2020-08-27 |
| HK1258054A1 (zh) | 2019-11-01 |
| PL3397270T3 (pl) | 2024-08-19 |
| KR102272399B1 (ko) | 2021-07-05 |
| PE20181329A1 (es) | 2018-08-20 |
| FI3397270T3 (fi) | 2024-05-10 |
| EP3397270B1 (en) | 2024-04-17 |
| KR20200099621A (ko) | 2020-08-24 |
| RS65513B1 (sr) | 2024-06-28 |
| EA201891533A1 (ru) | 2018-12-28 |
| HUE066511T2 (hu) | 2024-08-28 |
| JP6987924B2 (ja) | 2022-01-05 |
| WO2017116066A1 (en) | 2017-07-06 |
| BR112018013421A2 (pt) | 2018-12-18 |
| PT3397270T (pt) | 2024-05-09 |
| EP3397270A1 (en) | 2018-11-07 |
| ES2978197T3 (es) | 2024-09-06 |
| CO2018007251A2 (es) | 2018-07-19 |
| MX2018008029A (es) | 2018-08-23 |
| CL2018001782A1 (es) | 2018-11-09 |
| US11052135B2 (en) | 2021-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7359827B2 (ja) | 治療薬のｃｎｓ送達 | |
| RU2626514C2 (ru) | Доставка к цнс лечебных агентов | |
| ES2813442T3 (es) | Administración intranasal | |
| Dodge et al. | Intracerebroventricular infusion of acid sphingomyelinase corrects CNS manifestations in a mouse model of Niemann–Pick A disease | |
| TWI752907B (zh) | 用於治療cln2疾病之tpp1調配物及方法 | |
| EP3615057B1 (en) | Dosing regimen for treatment of cognitive impairments with blood plasma products | |
| Hemsley et al. | Examination of intravenous and intra‐CSF protein delivery for treatment of neurological disease | |
| JP2019506439A (ja) | ターゲティングされた治療用リソソーム酵素融合タンパク質、関連する製剤、およびその使用 | |
| CN103251951B (zh) | P2x2受体的激动剂或开通剂在制备抗抑郁和/或抗焦虑药物中的应用 | |
| Vite et al. | Biodistribution and pharmacodynamics of recombinant human alpha-L-iduronidase (rhIDU) in mucopolysaccharidosis type I-affected cats following multiple intrathecal administrations | |
| UA123704C2 (uk) | Спосіб лікування синдрому хантера | |
| McIntyre et al. | Correction of mucopolysaccharidosis type IIIA somatic and central nervous system pathology by lentiviral‐mediated gene transfer | |
| Ketata et al. | From pathological mechanisms in Krabbe disease to cutting‐edge therapy: A comprehensive review | |
| Maidana et al. | Previous strength training attenuates ouabain-induced bipolar disorder-related behaviors and memory deficits in rats: Involvement of hippocampal ERK/CREB and PI3K/AKT/mTOR pathways | |
| Giugliani et al. | Recent advances in treatment approaches of mucopolysaccharidosis VI | |
| Anoop et al. | A New Technique and Device for Controlled and Continuous Drug Delivery into the Brain–A Proof of Concept Study | |
| Miyake et al. | Bypassing the blood-brian barrier using established skull base reconstruction techniques | |
| US20220380331A1 (en) | Treatment of conditions of the nervous system | |
| US20200061103A1 (en) | Inhibition of neurological disease | |
| CN114929237A (zh) | 海藻糖制剂及其用途 | |
| EA041449B1 (ru) | Способы и композиции для лечения синдрома хантера | |
| CN104906037A (zh) | 一种重组水蛭素滴眼液及其制备方法 | |
| Hac et al. | Functions of lysosomes are impaired during prolonged stress conditions in cells devoid of S6K1/2 | |
| Barik | Level of Serum Creatine Kinase and Magnesium as Prognostic Indicators in Acute Organophosphorus Poisoning | |
| BR112020024457A2 (pt) | método e composição para o tratamento de síndrome de hunter através de administração ventricular lateral cerebral |