UA120922C2 - Інгібітор білка-переносника ефіру холестерину (cetp) і фармацевтичні композиції, які містять вказаний інгібітор, для застосування в лікуванні або запобіганні серцево-судинним захворюванням - Google Patents

Abstract

Винахід належить до фармацевтики і стосується фармацевтичної композиції, призначеної для застосування в лікуванні суб'єктів, що страждають або мають підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, зокрема гіперліпідемії або змішаної дисліпідемії, причому вказана композиція містить терапевтично ефективну кількість інгібітору білка-переносника ефіру холестерину (СЕТР) - Сполуки А формули або її фармацевтично прийнятної солі.

Description

он

Жою в) ОМ й ск,

У ра

М М

Се.

СЕ,

М раІра або її фармацевтично прийнятної солі.

Галузь техніки

Даний винахід стосується інгібітора білка-переносника ефіру холестерину (СЕТР) і фармацевтичного препарату, що містить вказаний інгібітор СЕТР для застосування в лікуванні суб'єктів, що страждають або мають підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, зокрема гіперліпідемії або змішаної дисліпідемії.

Рівень техніки

Результати проспективних епідеміологічних досліджень виявили сильний зв'язок між рівнями холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛЛНЩ-ХС) і ризиком розвитку серцево- судинних захворювань (ССЗ) (1). Наступне застосування терапії з використанням статинів для зменшення згаданих атерогенних рівнів ЛІПНІЩЩ-ХС призвело до помітного зниження захворюваності і смертності, пов'язаних із серцево-судинними захворюваннями: зменшення

ЛИНЩ-АХС на кожний 1 ммоль/л призводить приблизно до 22 95 зниження кількості серцево- судинних явищ і 10 95 зменшення смертності від усіх причин (2). Незважаючи на ці вражаючі переваги дотепер зберігається значний залишковий тягар захворювань, що дуже впливає як на окремих пацієнтів, так і на глобальні витрати охорони здоров'я (3). Для подальшого зниження залишкового ризику ССЗ у пацієнтів необхідні нові терапевтичні засоби.

Один новий підхід, який дозволяє знижувати рівень ЛЛНЩ-ХС і підвищувати рівень ЛЛВЩ-

ХС, полягає в інгібуванні білка-переносника ефіру холестерину (СЕТР). СЕТР являє собою білок плазми крові, який секретується в основному печінкою і жировою тканиною. СЕТР опосередковує перенесення ефіру холестерину від ЛІПВІЩ до частинок, які містять аполіпопротеїн В (апоВ) (в основному ЛІНЩ і ЛПОНГ, в обмін на тригліцериди, зменшуючи тим самим вміст холестерину в ЛПВЩ на користь того, який входить до складу ЛІП(О)НГ. Відповідно, було висловлено припущення, що інгібування СЕТР зберігає ефіри холестерину в ЛЛИВЩ-ХС і зменшує вміст холестерину атерогенної фракції аповВ.

Незважаючи на наявність доказів, що підтверджують перспективність інгібування СЕТР у зниженні серцево-судинної захворюваності, клінічна розробка інгібіторів СЕТР не була ефективною. Першою сполукою, випробування якої перейшли до клінічних досліджень фази 3, був торцетрапіб, який вводили в дозі 60 мг. Було показано, що торцетрапіб збільшує ЛЛВЩ-ХС на 72 95 і знижує ЛІНЩ на 25 95, однак надалі він був знятий з розробки внаслідок проблем

Зо безпеки, включаючи несподіване збільшення кількості серцево-судинних явищ і смертельних випадків при використанні в комбінації з аторвастатином, у порівнянні з аторвастатином окремо (11).

Незважаючи на те, що механізм вказаних явищ до кінця не вивчений, існує все більше доказів того, що вони, можливо, були викликані побічними ефектами торцетрапібу, такими як підвищений артеріальний тиск, зміна концентрацій електролітів (збільшення концентрації натрію і бікарбонату і зменшення концентрації калію) і збільшення концентрації альдостерону, що узгоджується з його мінералокортикоїдною активністю (11, 12, 13, 14, 15). Також є докази, отримані в дослідженнях на тваринах, які вказують на те, що торцетрапіб підвищує експресію ендотеліну-ї, який, як було припущено, сприяв гаданому (незначному) збільшенню числа випадків смерті від раку в дослідженні І ОМІМАТЕ (16, 17). Ці спостереження можуть бути пов'язані з відносно високою дозою торцетрапібу.

Згодом, інший інгібітор СЕТР, далцетрапіб, проходив випробування в клінічних дослідженнях фази 20. Було показано, що далцетрапіб є слабким інгібітором, який збільшував

ЛИВЩ-ХС на 30-40 95 з мінімальним впливом на концентрації ЛЛНЩ, однак він, очевидно, не викликав побічних ефектів, подібних до таких торцетрапібу (18, 19, 20). Деякий час назад розробка далцетрапібу також була припинена через безрезультатність у дослідженні фази 3, у якому препарат вводили в дозі 600 мг. Відсутність ефективності, імовірно, була пов'язана зі слабким інгібуванням СЕТР (18).

Два інші інгібітори СЕТР, анацетрапіб і евацетрапіб, на даний час проходять випробування в клінічних дослідженнях фази 3. Дані, отримані в клінічних дослідженнях фази 2, свідчать про те, що обидві сполуки є інгібіторами СЕТР, які не мають мінералокортикоїдної активності. Було показано, що анацетрапіб у дозі 200 мг один раз на добу збільшує ЛІИВЩ-ХС на 97 95 і знижує рівень ЛЛНЩ-ХС на 36 95 у здорових суб'єктів натще (21), також було показано, що анацетрапіб у дозі 150 мг один раз на добу збілошує ЛІОВЩ-ХС на 139 95 і знижує ЛІЛНЩ-ХС на 40 95 у пацієнтів (22). Було показано, що евацетрапіб (500 мг один раз на добу у вигляді монотерапії в пацієнтів) збільшує ЛЛВЩ-ХС на 129 95 і знижує ЛЛНЩ-ХС на 36 95 (23).

Однократна добова доза анацетрапібу 100 мг проходить клінічну оцінку в здійснюваних на даний момент клінічних дослідженнях фази 3, у той час як для евацетрапібу на даний час оцінюється однократна добова доза 130 мг. Вказані відносно високі кількості активних бо інгредієнтів можуть призвести до ряду проблем.

У зв'язку з тим, що вводити потрібно відносно велику кількість вказаних вище інгібіторів

СЕТР, тверді лікарські форми для перорального введення, такі як таблетки або капсули, будуть мати відносно великий розмір. Великий розмір викликає проблеми із проковтуванням таких таблеток і капсул. В іншому варіанті може бути вибране введення декількох невеликих таблеток або капсул. Однак це впливає на прихильність пацієнтів до схеми лікування і вартість лікування.

Ще один недолік використання існуючих на даний час інгібіторів СЕТР полягає в тому, що через відносно високе дозування, яке повинне бути використане для того, щоб досягти інгібування СЕТР, може виникнути велика кількість і більш сильні побічні ефекти. Це може вплинути як на фізичне самопочуття пацієнта, так і на прихильність пацієнта до схеми лікування. Більше того, через нижчу біологічну доступність відомих інгібіторів СЕТР може мати місце мінливість фармакокінетичних параметрів між суб'єктами. Також через те, що для досягнення ефективності відомі інгібітори СЕТР (наприклад, анацетрапіб) повинні бути введені у високій дозі, виведення інгібіторів СЕТР з організму займе декілька років (див. посилання Те

Атетгісап доцта! ої Сагаіоду амайаріє опіпе 4 Осіорег 2013: Емаїцайоп ої Гіріа5, Ога Сопсепігайоп, апа Заїеіу Рагатеїег5 ЕРоїІоміпа Сеззаїййоп ої Ттєайтепі МУйН Ше Споїіевіегу! Евівг

Тгкапетег Ргоївїіп Іппірйог Апасеїгарір іп Раїєпів М/йй ог аї Нідп ВізкК бог Согопагу Неап бізєазе

Апіопіо М. Сойо г. єї аї.).

Отже, залишається потреба в забезпеченні ефективного і добре переносимого інгібітору

СЕТР і його фармацевтичної композиції, яка не виявляє вищезгаданих недоліків.

Короткий виклад суті винаходу

Згідно з першим аспектом даний винахід стосується сполуки: он

Го) ря ДК вафе,

М М що ОО

СЕ

М ря (яка далі називається сполука А) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні суб'єктів, що страждають або мають підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, причому доза сполуки А, яку вводять вказаним суб'єктам, знаходиться в діапазоні від 1 до 25 мг на добу.

Згідно із другим аспектом даний винахід стосується фармацевтичної композиції, призначеної для застосування в лікуванні суб'єктів, що страждають або мають підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, причому вказана композиція містить

Зо терапевтично ефективну кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Доза сполуки А для введення суб'єктам у складі фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу переважно знаходиться в діапазоні приблизно від 1 до 25 мг на добу.

Результати клінічних досліджень показали, що сполука А є ефективним інгібітором СЕТР. У порівнянні з іншими відомими інгібіторами СЕТР лише відносно низька доза сполуки А необхідна, щоб досягти майже повного інгібування СЕТР. Було встановлено, що багаторазові добові дози не більше 2,5 мг сполуки А були достатніми, щоб забезпечити повне інгібування

СЕТР. Вказані дозування являють собою значно більш низькі дози, ніж ті, які повинні були бути використані для інших інгібіторів СЕТР.

У клінічних дослідженнях також було показано, що сполука А гарно переноситься і не викликає серйозних побічних ефектів. Наприклад, не спостерігали клінічно значимого впливу на артеріальний тиск або частоту серцевих скорочень, також сполука А, очевидно, не виявляє впливу на концентрації електролітів або альдостерону в сироватці крові. Результати клінічних досліджень також показали, що прийом їжі не виявляє негативного впливу на сполуку А і що в вказаній дозі вона не виявляє тривалого залишкового впливу після припинення прийому препарату.

Згідно із третім аспектом даний винахід стосується фармацевтичної композиції рег з5е, причому вказана композиція містить від 1 до 25 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

Згідно із четвертим аспектом даний винахід стосується способу одержання вказаної композиції.

Визначення

У даній заявці термін "фармацевтична композиція" має звичайне значення і стосується композиції, яка є фармацевтично прийнятною.

У даній заявці термін "фармацевтично прийнятний" має звичайне значення і стосується сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які, у межах доцільного медичного показання, придатні для контакту із тканинами ссавців, особливо людей, не викликаючи надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції і інших проблемних ускладнень, співвимірних з розумним співвідношенням користь/ризик.

У даній заявці термін "терапевтично ефективна кількість"? має звичайне значення і стосується кількості або концентрації, яка ефективна для одержання бажаної дії в ссавців, наприклад, для зменшення, усунення, лікування, запобігання або контролю симптомів захворювання або умови, що впливає на ссавця, зокрема, людину.

Термін "контролюючий" призначений для позначення всіх процесів, при яких може мати місце вповільнення, переривання, затримка або припинення прогресування захворювань і станів, що впливають на ссавця. Однак термін "контролюючий" не обов'язково означає повне усунення всіх симптомів захворювання і стану і не включає профілактичне лікування.

У даній заявці термін "допоміжна речовина" має звичайне значення і стосується фармацевтично прийнятного інгредієнту, який зазвичай використовують у фармацевтичній технології для одержання грануляту, твердого або рідкого фармацевтичного складу для перорального прийому.

У даній заявці термін "сіль" має звичайне значення і включає киснево-адитивні і основні солі сполуки А.

Термін "підвищений ризик" має звичайне значення і стосується ситуації в суб'єкта, переважно людини, при якій індивідууми, чоловічої або жіночої статі, мають рівень ЛЛВЩ-ХС

Зо вище 2,6 ммоль/л так, що вони зазнають підвищеного ризику розвитку серцево-судинного явища, у порівнянні з індивідуумами, що мають більш низькі рівні.

У даній заявці термін "лікування" має звичайне значення і стосується лікувального, поліативного і профілактичного лікування.

Термін "серцево-судинне захворювання" має звичайне значення і включає атеросклероз, захворювання периферичних кровоносних судин, гіперліпідемію, змішану дисліпідемію, беталіпопротеїнемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, сімейну гіперхолестеринемію, стенокардію, ішемію, ішемію міокарда, інсульт, інфаркт міокарда, ушкодження в результаті повторної перфузії, повторний стеноз після пластичної операції на судинах, гіпертензію, церебральний інфаркт і церебральний інсульт.

Термін "стандартна дозована форма" має звичайне значення і стосується лікарської форми, яка при введенні суб'єктові, переважно людині, може бути ефективною і яка може бути легко оброблена і упакована, залишаючись фізично і хімічно стабільною стандартною дозою, що містить терапевтичний агент, тобто сполуку А.

Детальний опис винаходу

Згідно з першим аспектом даний винахід стосується сполуки: он

Го) ря ДК а

М М

М ря (яка далі називається сполука А) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні суб'єктів, переважно людей, що страждають або мають підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, причому доза сполуки А, що вводиться вказаним суб'єктам, знаходиться в діапазоні приблизно від 1 до 25 мг на добу.

Сполуку А по суті вже було описано в заявці на Європейський патент ЕР1730152, у якій вона була ідентифікована як інгібітор СЕТР серед багатьох інших інгібіторів СЕТР. На даний час несподівано виявили, що сполука А має винятково гарні фармакодинамічні і фармакокінетичні властивості в порівнянні з іншими інгібіторами СЕТР, згаданими в ЕРІ1730152 або використаними в клінічних умовах, зокрема, сполука А має несподівано кращу біодоступність, ніж інші відомі інгібітори СЕТР. Також було виявлено, що сполука А може бути ефективно використана в клінічних умовах у відносно низькій дозі приблизно від 1 до 25 мг на добу, переважно від 1 до не більше ніж і включно 10 мг на добу. Вказані дози переважно вводять у вигляді фармацевтичної композиції що містить сполуку А і допоміжну речовину. У попередньому рівні техніки відсутні згадування або вказівки того, що інгібітори СЕТР можна ефективно використовувати в вказаній низькій дозі. У цьому зв'язку наведене посилання на анацетрапіб і евацетрапіб, які обидва в клінічних умовах вимагають введення в дозі більше 100 мг один раз на добу.

Переважно використовують дозу сполуки А приблизно від 5 і аж до і включно 10 мг на добу, в іншому варіанті сполуку А використовують у дозі приблизно 5 мг, приблизно 10 мг або приблизно 25 мг.

Результати клінічних досліджень показали, що в вказаному діапазоні дозувань приблизно від 1 до 25 мг на добу може бути досягнуте майже повне інгібування СЕТР, значне підвищення концентрації ЛЛВЩ-ХС і значне зниження рівнів ЛЛНЩ-ХС у пацієнтів, яким вводили сполуку А.

Результати клінічних досліджень також показали, що вказані ефекти виникають безпосередньо після введення однократної дози сполуки А.

Однак сполуку А переважно вводять суб'єктові, який має потребу в сполуці А, протягом тривалих періодів часу у вигляді однократної добової дози приблизно від 1 до 25 мг, переважно у вигляді однократної добової дози приблизно від 5 до 10 мг. Переважно сполуку А вводять суб'єктові, який має потребу в сполуці А, у добовій дозі приблизно від 1 до 25 мг, переважно приблизно від 5 до 10 мг протягом 1, 5, 10, 20, 40 52, 100 або 200 тижнів.

Особливо переважним є введення дози від 1 до 25 мг на добу суб'єктові, який потребує

Зо цього, тобто індивідуумові що страждає серцево-судинними захворюваннями, або індивідуумові, що має підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, протягом щонайменше одного тижня, переважно щонайменше трьох тижнів.

Результати клінічних досліджень також виявили, що при введенні відносно низької дози сполуки А приблизно від 1 до 25 мг на добу, переважно приблизно від 5 до 10 мг на добу, серйозні небажані явища не розвивалися. Наприклад, не було виявлено клінічно значимого впливу на спостережувані показники артеріального тиску або частоти серцевих скорочень, сполука А в вказаній дозі, мабуть, також не виявляла небажаного впливу на концентрації електролітів або альдостерону в сироватці крові. Також було показано, що прийом їжі не виявляє негативного впливу на сполуку А в вказаній добовій дозі і що в вказаній дозі сполука А не виявляє тривалого залишкового впливу при припиненні дозування внаслідок неповного виведення препарату.

Сполука А у дозі приблизно від 1 до 25 мг на добу, переважно в дозі приблизно від 5 до 10 мг, особливо добре підходить для застосування в лікуванні індивідуумів, що страждають або мають підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, таких як артеріосклероз, захворювання периферичних кровоносних судин, гіперліпідемія, змішана дисліпідемія, гіпербеталіпопротеїнемія, гіпоальфаліпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, сімейна гіперхолестеринемія, стенокардія, ішемія, ішемія міокарда, інсульт, інфаркт міокарда, ушкодження в результаті повторної перфузії, повторний стеноз пластичної операції на судинах, гіпертензія, церебральний інфаркт і церебральний інсульт.

Через істотне зниження активності СЕТР, істотного зниження концентрації ЛЛНЩ-ХС у плазмі крові і значного збільшення концентрації ЛЛВЩ-ХС у плазмі крові, відсутності побічних ефектів і впливу прийому їжі, представляється, що добова доза приблизно від 1 до 25 мг, переважно від ї до 10 мг сполуки А є особливо прийнятною для застосування в лікуванні пацієнтів, що страждають або мають підвищений ризик змішаної дисліпідемії, гіперліпідемії або зокрема первинної гіперліпідемії.

Крім сполуки А як такої також можна використовувати її фармацевтично прийнятні солі.

Фармацевтично прийнятні солі сполуки А включають киснево-адитивні і основні солі, наприклад, переважно солі кальцію, калію або натрію. Опис прийнятних солей наведений в "Напароок ої

Ріпаптасешіса! Зайве: Ргорепіев, ЗеІесіоп, апа О5е" авторів етапі апа М/ептшій (УМПеу-УСН, 60 /М/віппєїт, Септапу, 2002).

Фармацевтично прийнятна сіль сполуки А може бути легко отримана шляхом змішування розчинів сполуки А і бажаної кислоти або основи, залежно від конкретного випадку. Сіль може бути осаджена з розчину і зібрана шляхом фільтрації або може бути виділена шляхом випарювання розчинника. Ступінь іонізації в солі може варіюватися від повністю іонізованого до майже неїіонізованого стану.

Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних сольватів сполуки А і фармацевтичних композицій, що містять вказані сольвати для застосування в лікуванні суб'єктів, що страждають або мають підвищений ризик вказаних серцево-судинних захворювань.

В об'єм даного винаходу також включені так звані "пролікарські форми" сполуки А. Отже, деякі похідні сполуки А, які самі по собі можуть мати низьку фармакологічну активність або не мати її, при введенні в організм можуть бути конвертовані в сполуку А, що має бажану інгібіторну активність відносно СЕТР. Стосовно даного винаходу, такі похідні називають "пролікарські форми". Пролікарські форми відповідно до даного винаходу, наприклад, можуть бути отримані шляхом заміни відповідних функціональних груп, що є присутніми у сполуці А, певними фрагментами, відомими фахівцям в даній галузі техніки як "профрагменти", які описані, наприклад, Н. Випадаага в "Оеєзідп ої Ргодгидв" (ЕІбемієг, 1985).

Вказану дозу сполуки А переважно вводять всередину суб'єктові, який потребує цього.

Переважно сполуку А вводять за допомогою фармацевтичної композиції. Пероральне введення може включати проковтування, так, що сполука надходить у шлунково-кишковий тракт. В іншому варіанті може бути використаний трансбукальний або сублінгвальний шлях введення, при якому сполука А надходить у кровотік безпосередньо з порожнини рота. Можуть бути розроблені фармацевтичні препарати, описані нижче, які полегшують пероральне введення.

Згідно із другим аспектом даний винахід стосується фармацевтичної композиції, призначеної для застосування в лікуванні суб'єктів, що страждають або мають підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, причому вказана композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Сполука А і її фармацевтичні солі або пролікарські форми можуть являти собою ті, які описані вище.

Зо Доза сполуки А, призначена для введення суб'єктам за допомогою фармацевтичної композиції згідно із даним винаходом, переважно знаходиться в діапазоні приблизно від 1 до 25 мг на добу, більш переважно приблизно від 5 до 10 мг на добу. В іншому варіанті використовують дозу, яка містить приблизно 5 мг сполуки А, приблизно 10 мг сполуки А або приблизно 25 мг сполуки А.

Як вже було описано вище, результати клінічних досліджень показали, що при використанні вказаної відносно низької дози сполуки А може бути досягнуте істотне зниження активності

СЕТР, істотне зниження концентрації ЛЛНЩ-ХС у плазмі крові і значне збільшення концентрації

ЛИВЩ:-ХС у плазмі крові. Крім цього було показано, що при використанні вказаної дози відсутні серйозні небажані явища і що прийом їжі не виявляє негативного впливу на сполуку А, і що сполука А не виявляє тривалої залишкової дії при припиненні дозування.

Фармацевтичну композицію для застосування відповідно до даного винаходу переважно вводять суб'єктові, який потребує цього, протягом 1, 5, 10, 20, 40, 52, 100 або 200 тижнів.

Особливо переважним є введення фармацевтичної композиції суб'єктові, який потребує цього, протягом щонайменше одного тижня, переважно щонайменше трьох тижнів.

Згідно із переважним варіантом реалізації даного винаходу фармацевтична композиція виготовлена у вигляді одиничної стандартної лікарської форми. Одинична стандартна лікарська форма переважно являє собою тверду лікарську форму для перорального введення, таку як таблетка або капсула. Переважно одинична стандартна лікарська форма містить приблизно від 1 до 25 мг сполуки А, переважно приблизно від 5 до 10 мг сполуки А. Особливо переважним є використання твердої лікарської форми для перорального введення, такого як таблетка або капсула, що містить приблизно від 1 до 25 мг, переважно приблизно від 5 до 10 мг сполуки А.

Тверді лікарські форми для перорального введення, які можуть бути використані відносно даного винаходу, включають, крім таблеток і капсул, серед усього іншого, каплети, пастилки, пігулки, міні-таблетки, гранули, кульки і гранули, упаковані в саше. Рідкі лікарські форми для перорального введення, які можуть бути використані для виготовлення фармацевтичного препарату згідно із даним винаходом, включають, але не обмежуються ними, напої, розчини, питні продукти і емульсії.

Фармацевтична композиція для застосування відповідно до даного винаходу також містить, крім сполуки А, допоміжну речовину, тобто фармацевтично прийнятний інгредієнт, який зазвичай використовують у фармацевтичній технології для одержання гранулята, твердих або рідких лікарських складів для перорального введення.

Приклади категорій допоміжних речовин включають, але не обмежуються ними, зв'язувальні речовини, розпушувачі, змащувальні речовини, речовини, що поліпшують ковзання, наповнювачі і розріджувачі. Фахівець зі звичайною кваліфікацією в даній галузі техніки може вибрати одну або більше із вказаних вище допоміжних речовин, враховуючи конкретні бажані властивості гранулята і/або твердої лікарської форми для перорального введення, за допомогою звичайних експериментів і без будь-яких надмірних витрат. Кількість кожної використовуваної допоміжної речовини може варіюватися в межах діапазонів, які є звичайними в даній галузі техніки. Наступні літературні джерела, які всі включені в дану заявку за допомогою посилання, розкривають методики і допоміжні речовини, використовувані для виготовлення лікарських форм для перорального введення. Див. "Те Напароок ої

Рпаптасешіса! Ехсірієпів", Ай еайоп, Ноуе еї аї., Ед5., Атегпсап РНпаптасецшіісаІ5 Авзосіайоп (2003); і "Ветіпдіоп: ТНе 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу", 201 едйіоп, Сеппаго, Ед., Прріпсой

Матв в УМІКіп (2000).

Згідно із третім аспектом даний винахід стосується фармацевтичної композиції рег 56, що містить приблизно від 1 до 25 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. Переважно фармацевтична композиція містить від 5 до 10 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі.

Сполука А і її фармацевтично прийнятні солі і можливі пролікарські форми можуть бути запропоновані у формах, описаних вище.

Фармацевтичну композицію переважно виготовляють у вигляді одиничної стандартної лікарської форми, описаної вище. Більш переважно композицію виготовляють у вигляді рідкої лікарської форми для перорального введення або у вигляді твердої лікарської форми для перорального введення, найбільш переважно у вигляді таблетки або капсули.

Згідно із переважним варіантом реалізації даного винаходу фармацевтична композиція містить таблетку або капсулу, що містить приблизно від 1 до 25 мг, переважно від 5 до 10 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі.

Згідно із четвертим аспектом даний винахід стосується способу одержання вказаних вище

Зо фармацевтичних композицій. Фармацевтичні композиції сполуки А можуть бути отримані за допомогою способів, широко відомих фахівцям у даній області техніки.

Даний винахід буде додатково пояснений за допомогою наступних нижче необмежувальних прикладів.

Приклади

У наведених нижче прикладах сполуку А вивчали за допомогою кількісних способів досліджень в умовах іп міго і ех мімо, а також в клінічних умовах. Для синтезу сполуки А використовували спосіб, описаний у міжнародній заявці на патент УУО2005095409.

Приклад 1: Кількісні способи досліджень в умовах іп міїго і ех мімо

Методика проведення кількісного дослідження в умовах іп міго (а) Одержання плазми крові людини

Зразки крові людини одержували від здорових добровольців чоловічої статі з використанням 0,1 95 ЕДТА як антикоагулянту і центрифугували при 3000 об./хв протягом 15 хвилин при 4 "с.

Зразки плазми крові людини об'єднували, і потім використовували для одержання ЗН-мічених

ЛПВЩ або зберігали при -80 "С до використання в кількісному дослідженні СЕТР. ЗН-мічені

ЛИВЩ одержували з використанням плазми крові людини, як описано Сіепп апа Мейкоп (Меїйой5 іп епгутоіоду. 263; 339-351, 1996). Питому вагу плазми крові вимірювали за допомогою ареометра, щільність доводили до 1,125 г/мл шляхом додавання твердого КВук.

Після центрифугування при 100000 об./хв протягом 4 годин при 12 "С (ротор: 100.4, Оріїта ТІХ,

ВесКтап) фракцію з показником 421,125 г/мл діалізували проти 4 л буфера Тріс-сольовий розчин-ЕДТА (Т5Е; 50 ммоль/л Тріс, 150 ммоль/л Масі, 2 ммоль/л ЕДТА, рН-7,4) протягом 18 годин при 4 С. (1,2-3Н(М)|-холестерин (37 МБк/мл) додавали в кількості 2 мкКі/мл до діалізованої фракції плазми крові. Пробірку щільно запечатували в потоці М» і інкубували при 37 "С протягом 18 годин при обережному перемішуванні, щоб забезпечити етерифікацію радіоактивноміченого холестерину ендогенним ГІ САТ. Густину інкубованої фракції плазми крові доводили до 4-1,21 г/мл шляхом додавання твердого КВг і центрифугували при 100000 об./хв при 12 "С протягом 5 годин. Фракцію ЗН-мічених ЛПВЩ діалізували проти 2 л Т5Е при 47 протягом 18 годин. Радіоактивність ЗН-мічених ЛІВІЩ підраховували в рідинному сцинтиляційному лічильнику. ЗН-мічені ЛПВЩ зберігали при 4" С до використання. (р) Кількісне дослідження СЕТР

Активність СЕТР визначали як швидкість перенесення ЗН-міченого ефіру холестерину (СЕ) від донора ЛПВЩ до акцептора ЛЛОНГ/ЛІЛНЩ. Плазму крові людини (94 мкл) попередньо інкубували зі сполуками, розчиненими в ДМСО (1 мкл), протягом 24 годин при 37 "С, а потім інкубували протягом 4 годин при 4 "С або 37 "С з 5 мкл ЗН-міченого ЛПВЩ. 100 мкл реагенту фосфовольфрамату/МосСіІ» (УМмако Риге СПетіса!) додавали для осадження апоВ-вмісних ліпопротеїнів. Після центрифугування при 3000 об./хв протягом 10 хвилин при кімнатній температурі підраховували радіоактивність супернатанту в рідинному сцинтиляційному лічильнику. Активність СЕТР визначали як різницю радіоактивності між зразками, які інкубували при 37 "С і 4 "С, у такий спосіб: 95 інгібування - 100 - "розп./хв. (ДМСО при 4 "С - випробовувані сполуки при 37 "Сурозп./хв. (ДМСО при 4 "С - ДМСО при 37 "С)) х 100. Була розрахована концентрація, яка забезпечує 50 95 інгібування активності СЕТР (ІКбо).

Методика проведення кількісного дослідження в умовах ех мімо (а) Введення сполуки і збір крові

Сірійських золотистих хом'ячків використовували для експерименту після акліматизації протягом 1 тижня. Після голодування протягом ночі тваринам перорально вводили суспензію сполуки в 0,5 95 натрієвої солі карбоксиметилцелюлози в об'ємі 10 мл/кг. Кров збирали під глибокою анестезією ефіром із черевної аорти через З години після введення. Для одержання сироватки крові зібрану кров переносили в пластикову пробірку, що містить активатор тромбоутворення, залишали інкубуватися протягом додаткових 15 хвилин при кімнатній температурі і центрифугували. Показники активності СЕТР у сироватці крові визначали безпосередньо після одержання зразків. (р) Визначення активності СЕТР у сироватці крові в умовах ех мімо 95 мкл сироватки крові додавали до 5 мкл 0,1 мМ натрій-фосфатного буферного розчину (рН-7,0), що містить 1,5 мМ 5,5'-дитіо-біс-2-нітробензойної кислоти, у двох 96-ямкових планшетах з М-подібним дном. Один планшет інкубували при 4 "С, тоді як інший інкубували при 37 "С. Після 18 годин інкубації кожний зразок змішували з 100 мкл реагенту для осадження апоВ-вмісних ліпопротеїнів (реагент фосфовольфрамат/Мосіг, Умако Риге Спетісаї), додатково інкубували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі і центрифугували. Загальний рівень холестерину (ТС) і вільного холестерину (ЕС) в супернатанті вимірювали з використанням

Зо комерційних наборів (Споїевіего! Е-їебі улако і Егее Споїевіегої Е-їеві ако; Уако риге спетісаї).

Кількість ефіру холестерину (СЕ) розраховували шляхом вирахування ЕС з ТС. Активність

СЕТР визначали за наступною формулою:

Активність СЕТР - |(перенесення СЕТР|"/Ізначення СЕ при інкубації зразка при 4 "СІ "Перенесення СЕТР - Ізначення СЕ при інкубації зразка при 4 С) - (значення СЕ при інкубації зразка при 37 "СІ. (с) Результати приклад Ж (мкм) о, '

Плазма крові людини З мг/кг

ВІ 2 ВЗ 4 (передінкубація (СМС) протягом 24 год.) 139 ер

НИ Ее НСт НИСИ НЯ НО З ОСТ во о

Продовження

Сполука Структурні елементи в вказаних положеннях ІКво п уйго (інгіб: вання приклад Ж руктур (мкм) й ' о

Плазма крові людини З мг/кг

ВІ 2 ВЗ 4 (передінкубація (СМС) протягом 24 год.) се Я свв | сво) ог |з» р Кот,

Основна структура:

КІ

От хх ХХ що

М М

Кк

М ра ВЗ

Приклад 2: Подвійне сліпе, рандомізоване дослідження суб'єктів, що одержували багаторазові дози сполуки А або плацебо

Дизайн дослідження

Клінічне дослідження являло собою дослідження із введенням багаторазових доз в 5 групах європеоїдних суб'єктів чоловічої статі у віці від 18 до 55 років. Кожний суб'єкт одержав всередину однократну дозу сполуки А/плацебо на 1 день, з наступним введенням доз один раз на добу з 8 по 35 день (5 мг сполуки А/плацебо - група 1) або з 8 по 28 день (1, 2,5, 10 і 25 мг сполуки А/плацебо - групи з 2-ї по 5-у). Усі дози вводили в дослідному центрі після стандартного сніданку. Суб'єкти в кожній дозовій групі були розподілені для одержання досліджуваного лікування в співвідношенні 10 - сполуки А і 2 - плацебо. Зразки крові для оцінки фармакокінетичних і фармакодинамічних параметрів (активність СЕТР, концентрація СЕТР,

ЛИВЩ-ХС, ЛІИНЩ-ХС, загальний холестерин, тригліцериди) збирали до початку введення кожної дози і з певними інтервалами часу протягом усього дослідження до часової точки 336 годин після введення останньої дози. Вторинні фармакодинамічні кінцеві точки (включаючи аполіпопротеїни АТ, А2, В ії Е, ЛЛВЩ 2-ХС, ЛІВЩ 3-ХС, фосфоліпіди, вільний холестерин у фракції ЛЛВЩ ІЛЛВЩ-СХ), ЛЛВЩ-Ефір холестерину (ЛЛВЩ-ЕХСІ, ЛЛИВЩ-фосфоліпіди (ЛЛВЩ-

ФЛІ, ЛІПВЩ-тригліцериди |ЛОІВЩ-ТГ| і розмір частинок ЛІНЩ) вимірювали з певними інтервалами часу до останнього дня дозування препарату. Сечу збирали для визначення фармакокінетичних параметрів до початку дозування і з інтервалами не більше 72 годин після введення першої і останньої дози. Оцінки безпеки, включаючи небажані явища, артеріальний тиск ії частоту пульсу, ЕКГ, лабораторні дослідження для оцінки безпеки (включаючи концентрацію альдостерону) і фізичні дослідження, проводили на всьому періоді обох досліджень.

Аналітичні способи досліджень

Концентрації сполуки А в плазмі крові і сечі визначали за допомогою схвалених методів рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (РХ/МС/МС). Нижня межа кількісного визначення (ГО) для обох кількісних досліджень склала 0,500 нг/мл. Концентрацію СЕТР у

Зо плазмі крові визначали з використанням схваленого методу твердофазного імуноферментного аналізу (ІФА) з нижньою межею кількісного визначення (1), що складає 0,500 мкг/мл.

Активність СЕТР визначали як швидкість перенесення (І"НІ-міченого ефіру холестерину від донорних ЛІПВІЩ до акцепторних ЛІПОНГ/ЛІПНЩ. ЛІВІЩ, що містить (НІ-мічений ефір холестерину, додавали до плазми крові людини і інкубували протягом 4 годин при 37 "с.

Ліпопротеїни, що не стосуються ЛІИВЩ, осаджували і відділяли від ЛІПВЩ, і визначали кількість радіоактивності в супернатанті. Активність СЕТР визначали як різницю між радіоактивністю зразків, інкубованих при 37"С і 4"С. ЛІПВІЩ-ХС і ЛІНІЩ-ХС вимірювали за допомогою гомогенного ферментативного колориметричного кількісного дослідження з використанням модульного аналізатора (Коспе Оіадповііс5). Загальний рівень холестерину і рівні тригліцеридів вимірювали за допомогою гомогенного ферментативного кількісного дослідження з використанням модульного аналізатора (методи на основі холестериноксидази-пероксидази в присутності амінофеназону і фенолу |(СНОР-РАРІ) і гліцеринфосфатоксидази |ОРО-РАРІ, відповідно). АпоА?7, АпоА?2, апоВ і апоЕЄ вимірювали за допомогою імунотурбідиметрії з використанням реагентів від Коїї Сгеїіпег Віоспетіса (Німеччина) і стандартної сироватки М- апопротеїну від Зіетеп5 (Німеччина). Розмір частинок ЛОІНЩ визначали за допомогою електрофорезу в градієнтному гелі. Фракцію ЛІОВЩ відділяли за допомогою комбінованого способу ультрацентрифугування -осадження (бета-кількісна оцінка). Фракції ЛЛВЩ-2 і ЛЛВЩ-З потім розділяли за допомогою додаткового етапу ультрацентрифугування. Загальний холестерин у фракціях ЛІВЩ, ЛІВІЩ-2 і ЛІПВІЩ-3, вільний холестерин у фракції ЛІВЩ, тригліцериди у фракції ЛІИВЩ і фосфоліпіди в плазмі крові і фракцію ЛПВЩ вимірювали з використанням ферментативних способів і реагентів від СІАБУЗ Оіадпобвіїс5 (Німеччина).

Вимірювання проводили на автоматичному аналізаторі ОІутри5 А0бО0О і калібрували з використанням вторинних стандартів від Коспе Оіадповіїс5 (загальний холестерин, тригліцериди) і СІАБУЗ Оіадповіїс5 (вільний холестерин, фосфоліпіди), відповідно. Кількість етерифікованого холестерину розраховували як різницю між загальним холестерином і вільним холестерином.

Статистичні дослідження

Розміри вибірок для дослідження вибирали на основі практичних міркувань, а не статистичної потужності. Кількість суб'єктів в кожній групі розглядали як достатню для оцінки основних цілей кожного дослідження. Суб'єктів розподіляли для одержання сполуки А або плацебо в кожній групі за допомогою коду рандомізації, що генерується комп'ютером.

Фармакокінетичні параметри визначали за допомогою некомпартментних способів з

Зо використанням програмного забезпечення УміпМопіїп, версія 4.1 (Рпагхідні Согрогайоп, США).

Всі дані представляли у вигляді списку і узагальнювали по групах лікування з використанням описової статистики. У даному дослідженні максимальні відсоткові зміни, відносно початкових умов, при кожному рівні дози сполуки А порівнювали з об'єднаними даними із груп, що одержували плацебо, з використанням моделі АМОМА. Всі статистичні дослідження виконували з використанням 5АФ5, версія 6.12 або вище (ЗА5 Іпзійше Іпс., США).

Результати дослідження фармакокінетики

У даному дослідженні концентрації в плазмі крові очевидно збільшувалися приблизно пропорційно до дози після введення однократних доз від 1 до 25 мг, хоча в стаціонарному стані спостерігали непропорційне збільшення: при 25-кратному збільшенні дози реєстрували 7- кратне, 9-кратне і 12-кратне збільшення показників Стіп, єв, АМШСо-ац, в Ї Стах, вв, ВІДПОВІДНО.

Величина Ттах не залежала від дози, при цьому медіанні значення були досягнуті через 4-6 годин після введення дози. Мінливість була помірною після однократного і багаторазового дозування, при цьому коефіцієнт мінливості для Стах, Сти і АОС склав «33 95. Візуальний контроль залишкових концентрацій дозволяє припустити, що концентрації сполуки А досягали стаціонарного стану протягом від 1 до 2 тижнів щоденного дозування. Середній термінальний період напіввиведення сполуки А після введення останньої дози склав від 121 до 151 годин і не залежав від дози. Аналогічний період напіввиведення спостерігали для однократної дози і багаторазових доз від 5 до 25 мг сполуки А, відповідно. Сполука А накопичується дозозалежним чином при введенні один раз на добу, при цьому збільшення варіюється приблизно від 6- кратного при дозі 1 мг до 2-кратного збільшення при дозі 25 мг.

Результати дослідження фармакодинаміки

Вихідні фармакодинамічні параметри були добре збалансовані між групами лікування в дослідженні. Сполука А сильно інгібувала активність СЕТР дозозалежним чином після введення однократних і багаторазових доз. Майже повне інгібування СЕТР спостерігали після введення багаторазових доз сполуки А 2,5, 5, 10 до 25 мг один раз на добу (від «92 до 99 95) (таблиця 1).

Досягнутий рівень інгібування зберігався протягом усього періоду багаторазового дозування, і максимальна дія кожної дози була досягнута протягом 1 тижня введення один раз на добу.

Тривалість інгібування після введення останньої дози залежала від величини дози, при цьому активність досягала початкового рівня через 2 тижні після введення найнижчої дози (1 мгГ), 60 однак, як і раніше, складала приблизно 50 95 від початкового рівня через 2 тижні після введення доз 10 і 25 мг. Незважаючи на те, що при введенні сполуки А активність СЕТР зменшувалася, концентрація СЕТР збільшувалася дозозалежним чином після введення однократних і багаторазових доз. Концентрація СЕТР збільшилася щодо початкового рівня в 2,5-2,8 рази через З тижні введення сполуки А в дозі 10 мг і 25 мг один раз на добу. Концентрації СЕТР знижувалися одночасно з концентрацією лікарського препарату в плазмі крові. Після припинення дозування сполуки А вказані концентрації досягали початкових значень протягом 2 тижнів після введення 1 мг і 5 мг сполуки А, у той час як після введення 10 мг і 25 мг сполуки А концентрації, як і раніше, були приблизно в 1,4 рази вище початкового рівня протягом 2 тижнів.

Максимальні відсоткові зміни активності СЕТР і концентрації СЕТР статистично значимо відрізнялися від аналогічних показників для груп плацебо (р«0,0001) при всіх рівнях дози сполуки А (від 1 до 25 мг").

Концентрації ЛЛВЩ-ХС збільшувалися залежно від дози після багаторазового дозування.

Введення сполуки А в дозах від 2,5 до 25 мг один раз на добу призвело до помітного збільшення концентрації ЛІВЩ-ХС приблизно від 96 95 до 140 95 у порівнянні з початковим рівнем. Концентрація ЛЛНЩ знижувалася залежно від дози, при цьому максимальне зниження приблизно від 40 95 до 53 95 спостерігали після введення сполуки А в дозі від 2,5 до 25 мг один раз на добу, у порівнянні з початковим рівнем. Максимальні відсоткові зміни, щодо початкового рівня, статистично значимо відрізнялися в порівнянні з аналогічним показником для груп плацебо (р«0,0001) після введення сполуки А в дозах від 5 до 25 мг один раз на добу для

ЛИВЩ:-ХС і після введення сполуки А в дозах 10 і 25 мг для ЛЛНЩ-ХС. Концентрації ЛЛВЩ-ХС і

ЛІИНЩ-ХС поверталися до початкових рівнів після припинення дозування сполуки А, що узгоджується із припиненням інгібування СЕТР. Були виявлені тенденції, що вказують на збільшення концентрацій апоА-1, апоЕ, ЛЛВЩ 2-ХС і ЛИВЩ 3-ХС і зниження концентрації аповВ, пов'язане з дозами, що вводяться. Мінливість була високою для всіх вказаних змінних. Проте, отримані дані свідчать про те, що максимальний вплив може бути досягнутий при введенні сполуки А в дозах від 5 до 10 мг один раз на добу. Сполука А не виявляла дозозалежного впливу на рівні апоА?2 або фосфоліпідів, однак спостерігали дозозалежне збільшення концентрацій вільного холестерину у фракції ЛІЛВЩ, ефіру холестерину у фракції ЛПВЩ і

ЛИВЩ-ФЛ і зменшення ЛІИПВЩ-ТГ в діапазоні доз від 1 до 10 мг без будь-яких подальших змін

Зо при дозі сполуки А 25 мг. Були відсутні значні зміни розміру частинок ЛЛНЩ. Також не було отримано доказів значимого впливу продуктів харчування, віку, статі або етнічної приналежності на фармакодинамічні змінні.

Безпека

Всі суб'єкти добре переносили введення багаторазових доз аж до 25 мг один раз на добу.

Серйозні небажані явища були відсутні, і жоден із суб'єктів не припинив достроково дослідження внаслідок небажаних явищ. Був відсутній клінічно значимий вплив на артеріальний тиск або частоту серцевих скорочень, параметри ЕКГ, показники фізичного обстеження або лабораторних досліджень безпеки. Зокрема, сполука А не виявляла впливу на концентрації електролітів або альдостерону в сироватці крові.

Таблиця 1

Максимальна відсоткова зміна відносно початкових умов, первинних фармакодинамічних змінних для сполуки А після перорального введення багаторазових доз у здорових європеоїдних суб'єктів чоловічої статі відсоткова зміна й тупа) Плацебо 1 мг 55 т т но Її ом 25 мг млн МА (Групи 2-5) М-8 М-10 М-1О М-1о М-10 М-10

Елі ПНІ ННЯ КОН КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОНЯ умовах . -66,5 -91,6 -90,9 -97,6 -99,4 . 128 144 215 249 280

Концентрація 37,9 95,6 118 140 136

Концентрація -29,6 -39,1 -41,7 -43,6 -53,2

Таблиця 1 (продовження)

Максимальна Плацебо Доза сполуки А (1 р./доб) відсоткова зміна Плацебо відносно початкових (Група 1) (Групи 2-5) М-8 1 мг 2,5 МГ 5 МГ 10 мг 25 МГ умов: М-1 М-10 М-10 М-10 М-10 М-10

Загальний -12,7 -7,9 -1,4 злив | 04) | ой) пад рипваивота) . -50,2 -45,8 -20,3 -22,2 -31,4

Значення являють собою середнє значення (50)

Група 1 одержала 5 мг сполуки А/плацебо на 1-й день і з 8-го по 42-й день. Групи 2-5 одержали 1, 2,5, 10 і 25 мг сполуки А/плацебо на 1-й день і з 8-го по 35-й день.

Хімічна назва і формула сполуки А он (о) ве Ж що

М М

СЕЗ

СЕЗ

М рЯрЯ 14-(2-13,5-біс(трифторметил)бензил|((2А, 45)-1-(етоксикарбоніл)-2-етил-6-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іліаміно)піримідин-5-іл)окси|бутанова кислота)

Джерела інформації: 1. Тне Етегдіпд Віз5К Расіюогз СоПарогаїйоп. Майог Ігріах, ароїїроргоївіпв, апа їізК ої мазсшціаг дівєазе. ЗАМА. 2009;302:1993-2000. 2. Споїевівго! Тгеаїтепі Тгіаївів (СТТ) СоПарогайоп. ЕпПісасу апа заїеїу ої тоге іпіепвіме

Іом'егіпу ОЇ І ОЇ. споїевієгої!: а теїа-апаїувів ої даїа їот 170000 рапйісірапів іп 26 тапдотізеа ігіа!5.

І апсеї. 2010; 13:1670-1681.

З. Водег МІ, Со АБ, Поуа-допе5 ОМ еї аї. Неаї аізєазе апа вігоКе зіаїівіїс5-2012 Орадаге: А герой їгот Ше Атеїісап Неагп Авзосіаїйоп. Сігсціайоп. 20127125:еі2-е230. 4. донаппзеп ТН, ЕгікКе-Зсптіді К, 5спои .), Могаезідаага ВС, Тубігегаоа-Напзеп А. Сіепеїїс іппірйіоп ої СЕТР, ізспетіс мазсціаг дізеазе апа топаїйу, апа роз5іріє адмегзе еНесів. ) Ат СоїїЇ

Сагаїо. 2012:;60:2041-2048. 5. Моіїдні ВЕ, Реіозо СМ, Опто-Меїапаєеєг М еї аї. Ріазта НОЇ. споїезієгої апа гізКкК ої туосагаїа! іптгагсіоп: а тепаеїїап гапдотізаїйоп 5ішау. І апсеї. 2012;380:572 580. 6. Тротрзоп А, Обі Апдеїіапюгпіо Е, Загмаг М, Егдои 5, Заіенеєп 0, Оиїааг ВРЕ, Кеампеу В, Ме 2, бапевиі у. ЗАМА. 2008;299:2777-2788. 7. Відкег РМ, Раге С, Раїкег АМ, 7ее ВМ, Мііеїйсн ОР, Спавзтап 01. Сігс Сагаіїомавзс Сіепеї. 2009;2:26-33. 8. ОКатою Н, Мопетогі Е, УУаКпапі К, Міпожа Т, Маєда К, ЗпіпКаії Н. А сПоїевіегу! езівг Мапвїег ргоївіп іппіріог апепиаїез аїйегозсієговів іп гарбії5. Маїиге. 2000:406:203-207. 9. Вапег Ру, ВКуеє КА. СпПоїевіегу! евієї ігапеїег ргоївїп іппірйіоп аз а 5ігаїєду юЮ гедисе сагаіомазсшаг гізК. у Гірід Не5. 2012;53:1755-1 766. 10. Воснет АЕ, Киїмеппомеп ЧА, Бітоез ЕС. Те рготіве ої споїевіеєгу! евієг їгапвіег ргоївїп (СЕТР) іппібйоп іп їйе Ігеаїтепі ої сагаіомазсціаг аізеазе. Сит РНапт Оев. 2013;19:3143-3149.

Зо 11. Вапег РУ, Сацшієїй М, ЕйКв5оп М еї аї. ЕМесів ої югсеїаріб іп раїйепів аї підн гівзК ог согопагу емепів. М Епаді ) Мей. 2007;357:21009-2122. 12. Казієївіп УР, мап І еимеп 51, Вигдезв5 ГІ єї а). ЕНесі ої югсеїгарів оп сагоїйід ашШегозсіеговів іп Татіїа! нурегспоїІезієегоІетіа. М Епаї У Меса. 2007;356:1620-1630.

13. МіспоїІв БУ, Ти2си ЕМ, Вгеппап ОМ, Тагаїї 9У-С, Міввеп ЗЕ. Споїезівгуї! езієг Мапвіег ргоївіп іппірйіоп, підн-депзіїу ГПроргоївїп гаїзіпу, апа ргодгеззіоп ої согопагу аїпегозсіегов5ів. Іпвіднів пот

ІПСГО5ТААТЕ (Іпмевіїдайноп ої Гірійд Гемеї Мападетепі Овіпд Согопагу ОПгазоцпа їо Ав5е55

Ведисійоп ої АШШегозсієгоб5із Бу СЕТР Іппірбйіоп апа НОЇ ЕЇІемайоп). Сіксціайоп. 2008; 118:2506- 2514. 14. Мегдеег М, Воїв МІ, мап І еумеп 5І, Ваза ОС, 5і|бгапаз Е), Емапх СМУ, Сторбее ОЕ,

Міззегеп РІ, еіаієпноєї АЕ, Зпое5 Е5, КавієЇїєїп УР. Споїезіегу! евієг ігапвієг ргоївїп іппіріог тогсеїгарівб апа оп-агдеї юхісйу: рооїєд апаїузів ої Ше гаїїпуд аїШегозсієгоїїс дізєазе спапде бу ітадіпд м/йй а пеж СЕТР іппірійог (ВАОІАМСЕ) ігіа!5. Сіксианоп. 2008; 18:2515-2522. 15.Ботевзі МУ, Віоотіїєїа 0, Вгізсое НУ еї аї. Тогсеїгаріб-іпдисей Біоса ргеззиге еїІемайоп ів іпдерепаеєпі ої СЕТР іппібйіоп апа із ассотрапієа бу іпстєавіпу сіксциаїіпа Іемеї5 ої аідовієгопе. Ві

У Рпапттасої. 2008;154:1465-1473. 16.5ітіс В, Нептапп М, Зпам 52 єї а. Тогсеїарів ітраїг5 епаоїпеїїа! їмпсійоп іп пурепепвіоп.

Ешиг Неапй у. 2012;33:1615-1624. 17.Вапег РУ, Вує К-А, Вепапдаду М5 еї аї. Реїайоп5Нір Беїмеєп аюгуавіаїййп дозе апа Ше

Ппагт сайзеай Бу гогсеїгаріб. У Гіріа Нев. 2012:53:2436-2442. 18. 5спмап СО, Оівзоп АС, АБІ М еї аї. ЕПесів ої даїІсеїгаріб іп райепів м/йй гесепі асціє согопагу зупаготе. М Епаї! У Мей. 2012;367:2089-2099. 19. Єівіп ЕА, Бмое5 Е5, 5івїпег С, єї а). Заїеїу апа іоіегабіїну ої даІсеїгарію. Ат У Сагаїої. 2009;104:82-91. 20. Га5спег ТЕ, Тадаеї 5, КавкКі ОС, еї а. Мазсшаг еНесів апа заїеїу ої даІсеїгарів іп райепів

Мій ог аї гізК ої согопагу Неаїгї дізеазе: Ше дааІ-МЕ55ЕЇ. гапаотіей сіїпіса! Маї. Єшиг Неаї у. 2012;33:857-65. 21. Кіізппа Н, Вегодатап А), Раїоп еї аІ. Мийіріє-дозе рпагптасодупатісв апа рпагптасокіпеїісв5 ої апасеїгарір, а роїепі Споїіезіегу! евієг іІгапеїег ргоївїп (СЕТР) іппібіюг, іп Неайну зибієсів, Сіїп

Рпаптасої Тнег. 2008;84:679-683. 22. Вісотіїйвій 0, Сапзоп СІ, Дай! Зарге В 5 єї а). Емісасу апа заїеїу ої Те сНоїезієгу! евівг їапетег ргоїєїп іпрірйог апасеїйаріб аз топоїйПегару апі соадтіпівієтей м/йй аїогуавіайп іп дузіїрідетіс раїмепів. Ат Неапй 4). 2009;157:352-360.

Зо 23. Міспоїї5 5), Вгежег НВ, КавієЇївіпй ОР єї аиІ ЕмМесів ої Ше СЕТР іппіріюг емасеїгарір адтіпізієтед аз топоїпегару ог іп сотбріпайоп їй 5іайп5 оп НОЇ апа ГО споїевієгоїЇ. ЧАМА. 2011;306:2099-2109. 24. Оап5Ку НМ, Віоотіїйеіа 0, Ссірропв Р еї аї. Епісасу апа заїеїу апйег сеззаїйоп ої ігеаїтепі м/йй Ше споїевієгу! ебієг ШМапвтег ргоївіп іппірйог апасеїгаріб (МК-0859) іп райепів мйй ргітагу

НпурегспоїЇевіегоЇетіа ог тіхейа Ппурепірідетіа. Ат Неапй у. 2011;162:708-716. 25.Ніогмаї! а, Вази 5, І агезоп А. Ароїїроргоївіп АТ і5 а зігопдег ргодповіїс таткег ап НОЇ. апа

ГО. споїевзієгої! їог сагаіїомазсціаг дівєазе апа топаїйу іп еідепу теп. ) Сегопіо! А Віо! беії Мей

Зеї. 2006;61:1262-1266. 26. МаїІадіив Сх, дипдпег І. Ваїйопаїє ог ивзіпд ароїїроргоїєїп В апа ароїїроргоїєїйв А-1 ав іпадісаог5 ої сагаїас гі5К апа аз їагдеїв ог Ігріа-юмегіпу Іегару. Єиг Неап у). 2005:26:210-212. 27. Вапег РУ, Вайапіупе СМ, Саптепа НВ єї а. Аро В мегзив сПоїевіего!Ї іп евіітайіпд сагдіомазсціаг гізК апа іп диїдіпуд ІШегару: героп ої Не (Пгіу-регзопЛеп-соипігу рапеї. У Іпіегп Мед. 2006;259:247-258. 28. Могаезідаага Вс, Спартап МУ, Рау К еї аї. Ііроргоївїп(а) аз а сагаіомазсціаг гізК Тастог: ситепі 5іайш5. Бик Неап у. 2010:31:2844-2853. 29. Катзігир РЕ, Тубіаєга-Напзеп А, Могаєзідаага Ва. І іроргоївїп(а) апа гізК ої туосагаїаї іптагсіоп-депеїїйс ерідетіоіодіс емідепсе ої саизаїйу. Зсапа У Сіїп Гар Іпмеві. 2011;71:87-93. 30. Те Етегдіпа Ві5К Расіогє СоїПарогаїййоп. Ііроргоївіп(а) сопсепігайоп апа Ше тізК ої согопагу Неаїї дізеазе, зітоКе апа попмазсшаг топаїйу. "АМА. 2009;302:412-423. 31. Катзігир РА, Вепп М, Тубіаегд-Напзеп А, Могаезідаага Ва. Ехігете Іроргоївіп(а) Іємеї5 апа гізК ої туосагаїа! іпбагсйоп іп Ше депега! роршіайоп: Те Сореппадеп сйу Неай зішау.

Сіксцайоп. 2008;117:176-184. 32. ТНапавззоці С, Сатрре! СМ, Омепе ЮО5 еї а). Сепеїїс аззосіайопе м/ййп маїмшаг саісіїсайоп апа аопіс віеповів. М Епаії У Меа. 2013;368:503-512. 33. даєдег ВА, Віснієг У, Маде! Е еї аї. Гопоайшаїпа! сопогі зішау оп Ше епПесіїмепез5 ої Іріа арпегевзів ігеаїтепі о гедисе підп ПІроргоїеєїіп(а) Ієме!5 апа ргемепі тад|ог адмег5е согопагу емепів.

Маї Сіїп Ргасі Сагаіомазс Мед. 2009;6:229-239. 34. Кіїзнпа, Сагу А, Рапебіапсо О еї аї. бБіпдіє-дозе рпаптасокКіпеїйс5 апа рнаптасодупатісв ої апасеїгарір, а роїепі споіезієгу! евієї ШМапвїег ргоїєїп (СЕТР) іпнпіріюг, іп пеайну зибіесів. Вг у 60 Сіїп Ріпаптасої. 2009;68:535-545.

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція для застосування для лікування суб'єктів, які страждають на або мають підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, яка містить від 1 до 25 мг сполуки он руч в) сах Се, с М М Се, Се, М раІра (далі: сполука А) або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, де вказана композиція містить від 5 до 10 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі.

3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, де вказана композиція містить 5 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, або 10 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі.

4. Фармацевтична композиція за п. 1, де вказана композиція містить 1 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі.

5. Фармацевтична композиція за п. 1, де вказана композиція містить 2,5 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі.

6. Фармацевтична композиція за п. 1, де вказана композиція містить 5 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі.

7. Фармацевтична композиція за п. 1, де вказана композиція містить 10 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі.

8. Фармацевтична композиція за п. 1, де вказана композиція містить 25 мг сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі.

9. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-8, де вказана композиція виготовлена у вигляді одиничної стандартної лікарської форми.

10. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-9, де вказана композиція виготовлена у вигляді рідкої лікарської форми для перорального введення.

11. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-9, де вказана композиція виготовлена у Зо вигляді твердої лікарської форми для перорального введення.

12. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-9, де вказана композиція являє собою таблетку або капсулу.