[go: up one dir, main page]

UA120651C2 - Модулятори ядерних рецепторів - Google Patents

Модулятори ядерних рецепторів Download PDF

Info

Publication number
UA120651C2
UA120651C2 UAA201713051A UAA201713051A UA120651C2 UA 120651 C2 UA120651 C2 UA 120651C2 UA A201713051 A UAA201713051 A UA A201713051A UA A201713051 A UAA201713051 A UA A201713051A UA 120651 C2 UA120651 C2 UA 120651C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dichloro
dimethyl
trifluoromethyl
methyl
mmol
Prior art date
Application number
UAA201713051A
Other languages
English (en)
Inventor
Марія А. Арджиріаді
Мария А. АРДЖИРИАДИ
Ерік К. Брейнлінджер
Эрик К. БРЕЙНЛИНДЖЕР
Кевін П. Кьюсак
Кевин П. КЬЮСАК
Едріан Д. Хобсон
Эдриан Д. ХОБСОН
Домінік Потен
Доминик Потен
Мартін Барт
Мартин Барт
Жером АМОДРЮ
Олівія Пупарден
Оливия Пупарден
Лоран Муньє
Лоран МУНЬЕ
Майкл І. Корт
Майкл И. КОРТ
Original Assignee
Еббві Інк.
Эббви Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/IB2015/001693 external-priority patent/WO2016198908A1/en
Application filed by Еббві Інк., Эббви Инк. filed Critical Еббві Інк.
Publication of UA120651C2 publication Critical patent/UA120651C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

що пК / ІЙ
А
Зх я и 3 у; Гу ши ши її у -В чо Су
Я у орав
Формула (Ї) їхні фармацевтично прийнятні солі, де змінні визначені в даному документі. Сполуки за даним винаходом придатні для лікування імунологічних патологічних станів.
ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє пріоритет згідно з попередньою заявкою на видачу патенту США Мо 62/257806, поданою 20 листопада 2015 р.; і попередньою заявкою на видачу патенту США Мо 62/343905, поданою 1 червня 2016 р. Дана заявка також заявляє пріоритет згідно з міжнародною заявкою Мо РСТ/ІВ2015/001693, поданою 9 червня 2015 р. Повний зміст кожної з вищевказаних заявок включено в даний документ за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід належить до нових сполук, які модулюють активність Ногс і рецептора КОКУЇ, і їх застосуванню як лікарських засобів.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Ізоформи КОКа, КОКВ і КОКУу пов'язаного з ретиноєвою кислотою орфанного рецептора (ВОВ) є представниками суперродини ядерних рецепторів стероїдних гормонів і відіграють значні ролі в різноманітних біологічних процесах, зокрема розвитку органів, імунітеті, ліпідному гомеостазі й метаболізмі та циркадних ритмах (деНеп еї а. МОВБЗА 2009, 7, 1). Представники родини КОК складаються як з ліганд-зв'язувального домену (І ВО), так і з ДНК-зв'язувального домену (080). Зв'язування лігандів викликає конформаційну зміну, яка модулює зв'язування білків, що спільно беруть участь у регуляції: агоністи залучають коактиватори; антагоністи й зворотні агоністи порушують здатність зв'язування коактиваторів або підвищують здатність зв'язування корепресорів, при цьому пригнічуючи транскрипцію цільових генів (Рашцбег еї аї. ..
Мед. Спет. 2014, 57, 5871).
Пов'язаний з ретиноєвою кислотою орфанний рецептор у у тимусі (КОКу, також називаний
КОКС і МАТЕЗ) кодується Когс; КОКу людини та миші характеризуються високою гомологією послідовностей і практично однаковою гомологією ділянок зв'язування (іп, Г. еї аїЇ. Мої.
Епаосгіпої. 2010, 24, 923). КОКу ссавців існує в двох окремих ізоформах, КОКУу і КОКУЇ, які характеризуються однаковими І ВО і відрізняються тільки своїми М-кінцевими послідовностями (Медуедем єї а Сепе 1996, 181, 199). Експресія ізоформи КОКУуїЇ обмежена лімфоїдними органами, зокрема тимусом, тоді як КоОКу експресується більш широко (печінка, м'язи, нирки), аналогічно КОКа, який також присутній у мозковій і жировій тканинах (Кигебауаєзпі, 5. еї а. Ргос.
Май. Асад. З5сі., О.5.А. 2000, 97, 10132). КОКВ локалізований у корі головного мозку (Нігозе, Т. еї
Зо аІ. Віоспет. Віорпуз Не5. Соттип. 1993, 194, 1371). КОКУїЇ важливий для розвитку лімфатичних вузлів і пейерових бляшок і для нормальної диференціації клітин Т-хелперів-17 (Тп17), уб Т- клітин і І Ті-клітин (Зи!йп еї аЇ. Зсієпсе 2000, 288, 2369).
КОРУ є обов'язковим транскрипційним фактором, який контролює диференціацію наївних бра Т-клітин у лінію диференціювання ТИ17 і регулює транскрипцію ефекторного цитокіну 1-17 у Тп17-клітинах і клітинах, що беруть участь у природній імунній відповіді, як у гризунів, так і в людей (Імапом, І. еї аїІ. Сеї! 2006, 126, 1121). Прозапальні цитокіни, зокрема 1 -17А, ІІ -17Е і І--22, що продукуються Тп17-клітинами й іншими КОКУї: лімфоцитами, активують і направляють імунну реакцію на позаклітинні патогени (Ебегі, 0. еї аї. Маї. Іттипої. 2004, 5, 64). Руйнування
КОКУу за допомогою генетичного порушення функції Кого у мишей зменшує тяжкість захворювання на мишачих моделях автоїмунної реакції та запалення, зокрема експериментального автоїмунного енцефаломієліту (ЕАЕ), індукованого антигенним пептидом, індукованого іміквімодом псоріазоподібного дерматиту й алергічного захворювання дихальних шляхів. Порушення регуляції транскрипції та секреції І/-17 спричиняє безліч автоїмунних порушень у людей, зокрема псоріаз, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику (ІВО), астму й розсіяний склероз (М5) (наприклад, див.: Уапод, Х. еї аЇ. Іттипцу 2008, 28, 29;
Рапієїуивніп, 5. єї аї. У. Сіїп. Іпмезі. 2012, 122, 2252; І еррКев, М. єї а. Савігоепіегоіоду 2009, 136, 257; і ТіПеу, «5. єї аї. У. Іттипої. 2007, 178, 3208). Результат нещодавніх клінічних випробувань із використанням нейтралізувальних антитіл до 1Ї-17А і його рецептора 1І/-178А сприяє висвітленню ролі цього цитокіну в патогенезі захворювання, яке являє собою псоріаз (Рарр, К. еї аіІ. Мем/. Епді. у). Мей. 2012, 366, 1181; І еопагаї, С. єї а. Мем. Еподі. У. Мед. 2012, 366, 1190;
Зниження продукування 1І/-17 активованими Т-клітинами та Тп17, наприклад за допомогою інгібування або КОКУЇї, може забезпечувати аналогічний терапевтичний ефект.
Існують терапевтичні засоби для лікування різноманітних запальних і автоіїмунних захворювань, але все ще залишається значна незадоволена медична необхідність у цих галузях, які відносяться до терапевтичних засобів. Беручи до уваги роль 1-17 у захворюванні людини й підтвердження, що ІЇ-17 і КОКу є мішенями в мишачих моделях захворювань, сполуки, здатні модулювати активність КОКУуї, передбачаються для забезпечення терапевтичного ефекту при лікуванні безлічі імунних і запальних порушень.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ бо У першому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку формули (І),
ві
А
/ у ко х б му й й р в!
Гео - і7--ке
Формула (1) її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де
М/ являє собою С або Ста, |! з'єднаний із МУ або У; і
А та Е незалежно являють собою С або М, за умови, що обидва одночасно не являють собою М;
М являє собою СЕЗ або М;
Х являє собою Сг, МН, М або 0;
М являє собою С, СВа, МНаУ, М, О або 5; 7 являє собою СЕЗ або М; або
М/ являє собою М або МНАа, І" з'єднаний із М/ або У; і
А та Е незалежно являють собою С або М, за умови, що обидва одночасно не являють собою М;
М являє собою СЕЗ або М;
Х являє собою СіКг, МА або М;
У являє собою С, СІ: або М; 7 являє собою СЕЗ або М; або
Су являє собою шестичленне ароматичне, гетероароматичне або частково насичене кільце, заміщене ЕК" і Кг;
І являє собою -СН(РБ)-, -С(В2)(В2)-, С(О) або -М(В2)-;
І? являє собою -С(0)-, -О-, -(А)(В9)-, -5-, -8(0)-, -5(0)2-;
В її В? незалежно являють собою галоген, -0О-(С1-Сз)алкіл, -О-(Сз-Св)циклоалкіл, необов'язково заміщений (Сз-Св)циклоалкіл або (С1-Сз)алкіл; кожен ВЗ незалежно являє собою Н, СЕз, СМ, галоген, -С(-0)(С1-Сз)алкіл, -С(О)М(В2)», -
МАеСОНе, -ОСНЕ», ОСЕ», -0О-(С1-Сз)алкіл, -О-(Сз-Св)циклоалкіл, -5-(С1-Сз)алкіл, необов'язково заміщений (С:-Св)алкіл, необов'язково заміщений (Сз-Св)циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероцикліл;
А" являє собою Н, -ОН, необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл, -МА5АЄ, необов'язково заміщений (Сз-Св)циклоалкіл або -(СНг)т-необов'язково-заміщений-гетероцикліл; при цьому В» являє собою Н або -(С1-Сз)алкіл, а НЯ являє собою необов'язково заміщений (С1-Са)алкіл, необов'язково заміщений (Сз-Св)циклоалкіл або -(СНг)т-необов'язково-заміщений- гетероцикліл; або
В? ї 25 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикліл; кожен Ка незалежно являє собою Н, -С(О)СНз, необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений (Сз-Св)циклоалкіл або -5(0)2-феніл; кожен РЕ? незалежно являє собою Н, Е, ОН, -О-(С1-Сз)алкіл або (С1-Сз)алкіл;
Ве незалежно являє собою Н або (С.1-Сз)алкіл; кожен КО незалежно являє собою Н, ЕР або (Сі-Сз)алкіл; або КУ ї Бе утворюють (Сз-
Св)спіроцикл;
Ве незалежно являє собою Н або (С1-Сз)алкіл; і т незалежно дорівнює 0 або 1; за умови, що не більше двох з А, Е, МУ, Х і М являють собою М.
У другому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з першим варіантом здійснення, де Су являє собою лади в" 2
Що
Ге! ж я де С і) незалежно являють собою СН або М.
У третьому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де сполука являє собою сполуку формули (Іа),
Ге п / М к /
Хланх
От
Шо
ПІ
І в . ве
Що а ре
Ш-е й м 2-4
Формула (Іа)
У четвертому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де Ї" являє собою -СНе-, -С(0)-, - С(НХОН)-, -С(НХОСНз)- або -С(Н)(СнНЗ)-.
У п'ятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де І? являє собою -С(0)-, -О- або -СНе-.
У шостому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де К' і К? незалежно являють собою галоген, -О-(С1- Сз)алкіл, циклопропіл або (С1-Сз)алкіл.
У сьомому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де КЗ незалежно являє собою Н, -СЕз, -СМ, галоген, -
ОСНЕ», -ОСЕз, -С(О)М(Не)», -МАеСО Не, -(С1-Сз)алкіл, -О-(С1-Сз)алкіл, -5-(С1-Сз)алкіл, (Сз-
Св)циклоалкіл або морфолініл.
У восьмому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де К7 являє собою Н, ОН, необов'язково заміщений (С1-
Св)алкіл, -СНео-необов'язково-заміщений-тетрагідро-2Н-піраніл,ї -М(СНаСНз)-СНаСнНгОНн, -МН-
СНе-необов'язково заміщений-тетрагідро-2Н-піраніл, -М(Н)-необов'язково-заміщений-(Сз-
Св)циклоалкіл, -МН-необов'язково-заміщений-оксетаніл, -МН-необов'язково-заміщений- тетрагідро-2Н-піраніл, необов'язково заміщений (Сз-Св)циклоалкіл, необов'язково заміщений азабіцикло(2.2.1|гептаніл, необов'язково заміщений азабіциклої!3.1.О|гексаніл, необов'язково заміщений азаспіро|3.З|гептаніл, необов'язково заміщений 2-окса-6-азаспіро|3.З|гептаніл, необов'язково заміщений 2-окса-7-азаспіро|3.5|нонаніл, необов'язково заміщений 2-окса-8- азаспіро|4.5|деканіл, необов'язково заміщений азепаніл, необов'язково заміщений азетидиніл,
Ко) необов'язково заміщений 1,2-діазепаніл, необов'язково заміщений 1,4-діазепаніл, необов'язково заміщений морфолініл, необов'язково заміщений оксетаніл, необов'язково заміщений піперазиніл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений піролідиніл або тіоморфолін-1,1-діоксид.
У дев'ятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де (С1-Св)алкіл необов'язково заміщений одним або декількома з галогену, -СО2Н або -СО5(С1-Са)алкілу; -МН-СНе-тетрагідро-2Н-піраніл необов'язково заміщений одним або двома з -ОН або -О(С1- Са)алкілу; -М(Н)-(Сз-Св)циклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома з Е, -ОН, -СООН або -СО5(С1-Са)алкілу; (Сз-Св)циклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома з Е, -ОН, -СООН або -
СО(С1-Сд)алкілу; кожен з азабіцикло|2.2.1|)гептанілу й азабіцикло|3.1.0|гексанілу незалежно необов'язково заміщений -СО2Н або -СО5(С1-С4)алкілом; азаспіро|3.З)гептаніл необов'язково заміщений -«СН»СО»Н, -СНаСО»СНвз, -СО2Н, -бО2СН.; кожен із 0 2-окса-б-азаспіро|3.З|гептанілу, /2-окса-7-азаспіро|3.5|нонанілу, /2-окса-8- азаспіро(4.5)деканілу незалежно необов'язково заміщений -СН2СО»Н; азетидиніл необов'язково заміщений одним або двома з -СНз, -ОН, -ОСН», -(С1-Сд)алкілен-
ОН, -СНгОсН », -(С1-Са)алкіленО(С1-Са)алкілу, -СО5(С1-Слуалкілу, -СО2Н, -(С1-Са)алкілен-СО2Н, - (С1-Са)алкілен-СО»-(С1-Са)алкілу, -М(СНз)», піролідинілу; 1,2-діазепаніл або 1,4-діазепаніл необов'язково заміщений -(С1-С4)алкілен-ОН; морфолініл необов'язково заміщений 0; кожен з піперазинілу, піперидинілу й піролідинілу незалежно необов'язково заміщений одним або декількома з -галогену, -СМ, -(С1-Са)алкілу, -«СНо-циклопропілу, -(С1-С4)алкілен-Е, -
СЕз, -СНаСЕз, -СООН, -(С1-СДалкіленСООН, -СН(ОН)СО»Н, -СОСН», -СбО5(С1-Сл)алкілу, -
СнН(ОН)СОсН 5», -(С1-Са)алкілен-С(-0)О(С1-Са)алкілу, -(С1-С4)алкілен-ОН, -ОН, -О(С1-Сд)алкілу, - 25. (С1і-Сау)алкілено(С:і-Са)алкілу, -О(С1-С4)алкіленСО2Н, -О(С1-Са)алкіленС(-О)О(С1-Са)алкілу, -
СОМНненН», -502-(С1-Са)алкілу, -МН»г, -МН(С1і-Са)алкілу, -М(С1-Са)алкіл)гь, циклобутанкарбонової кислоти або оксетанілу.
У десятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де В" і В? одночасно являють собою галоген або -СН»з.
В одинадцятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де М/ являє собою С або СН, А являє собою С, а Е являє собою С.
У дванадцятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де Г! являє собою СН» або С(О), а 12 являє собою С(О).
У тринадцятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де С являє собою СН.
У чотирнадцятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення, де .) являє собою СН.
У п'ятнадцятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою СН; Х являє собою Се, де Ка являє собою Н або -СНз; М являє собою М; А являє собою С; Е являє собою С; М являє собою
СВ, де ЕЗ являє собою Н; 7 являє собою М або СЕЗ, де ЕЗ являє собою Н, -СНз або -СЕз; І" з'єднаний з У; І" являє собою -СНе- або -С(0)-; І? являє собою -2(0)-; В' являє собою -СІ або -
СНз; 82 являє собою -СІ або -СНз; кожен ВЗ незалежно являє собою Н, -Е, -СІ, -СМ, -СН», -
СН(СНз)», -СЕз, -ОСНЕ», -ОСЕз, -5СНз або циклопропіл; а К" являє собою необов'язково заміщений 2-окса-6-азаспіро|3.З)гептаніл, необов'язково заміщений піперидиніл.
У шістнадцятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з п'ятнадцятим варіантом здійснення, де К", який являє собою необов'язково заміщений 2-окса-6- азаспіроЇ3.З)гептаніл, необов'язково заміщений -«СН2СО»Н.
У сімнадцятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з п'ятнадцятим варіантом здійснення, де КК", який являє собою необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений за допомогою -СНз, -«СООН, -СНаСОН, -СНаСНгСО»Н, -СО2СН»5, -
СОСНеСН:»: або -ОН.
У вісімнадцятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою С; Х являє собою МКУ, де Ка являє собою -СНз, -СНеаСНз, -«СНаСН(СНЗз)»; У являє собою М; А являє собою С; Е являє собою
С; М являє собою СЕЗ, де ЕЗ являє собою Н, Вг, -СМ або -СЕз; 7 являє собою СЕЗ або М, де Ба являє собою Н або СН»; І" з'єднаний із МУ; І" являє собою -СНо- або -С(0)-; 17 являє собою -
СНе- або -С(О0)-; В' являє собою -СІ або -СНз; В? являє собою -СІ або -СНз; кожен ЕКЗ незалежно бо являє собою -ВІ, -СІ. -0М, -СНз або -СЕз; а КК" являє собою -М(СНеаСНз)-СНаСнНоОНн, -МН-
необов'язково-заміщений-циклогексил, -МН-необов'язково-заміщений-оксетаніл, необов'язково заміщений азетидиніл, необов'язково заміщений 1,4-діазепаніл, необов'язково заміщений 3- азабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, необов'язково заміщений морфолініл, необов'язково заміщений 2- окса-6-азаспіро|3.З|гептаніл, необов'язково заміщений 2-окса-7-азаспіро|З.5|нонаніл, необов'язково заміщений 2-окса-8-азаспіро|(4.5|деканіл, необов'язково заміщений піперазиніл, необов'язково заміщений або необов'язково заміщений піролідиніл.
У дев'ятнадцятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з вісімнадцятим варіантом здійснення, де ЕК", який являє собою необов'язково заміщений Р", який являє собою необов'язково заміщений 1,4-діазепаніл, необов'язково заміщений -СН2СНгОН; ВУ, який являє собою необов'язково заміщений азетидиніл, необов'язково заміщений -ОН, -СНгОН, -СНеСНгОН, -СН2ОСНз, -СНаСНгОСсСН», -М(СНз)» або піролідинілом; МК", який являє собою необов'язково заміщений 1,4-діазепаніл, необов'язково заміщений за допомогою -СНаСНгОН;
АВ?, який являє собою необов'язково заміщений 3-азабіциклоїЇ3.1.0)гексаніл, необов'язково заміщений за допомогою -СООН або -СО2СНазСіНз; В?, який являє собою необов'язково заміщений морфолініл, необов'язково заміщений -О; ЖК", який являє собою необов'язково заміщений піперазиніл, необов'язково заміщений -Е, -СНз, -СН(СНз)», -«СН»СЕз, -СООН, -СНе- циклопропілом, -сннснонН, -СнНСнНгоОснН 5», -СНСнН(ОнН)снН», -СНСН(Е)СнНз, циклобутанкарбоновою кислотою або оксетанілом; Б", який являє собою необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений -СНз, -«СН2СООН, -СНг2ОН, -СНеСНоОН, -
СснНесСнН»ОоснН», -Ф(СНаз)2СнгОоН, -С(СНз)24ОН, -С(СНз)2СнНгОон, -СН(ОН)СНз, -СНЕСН(ОН) СН», -
Сснгф(СНзгонН, -СНгОснН», -СООН, -ОН, -ОСН», -М(СНз)» або оксетанілом; або К", який являє собою необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений -«СНаСНгОН, -СНгОСН 5, -
СОМНеН;», -ОН або -ОСН».
У двадцятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де МУ являє собою С; Х являє собою МК, де Ка являє собою Н, -СНз, -«СНаСНз, -СОСНз або -СНаСН(СН»з)г; М являє собою Се, де Ка являє собою Н; 7 являє собою СЕЗ, де ВЗ являє собою Н або -СНз; А являє собою С; Е являє собою С;
М являє собою СЕЗ, де ВЗ являє собою Н, -СМ, -СНз або -СЕз; І" з'єднаний із М/; Г являє собою -Сне-, -Ф(0)-, -СН(ОН)- або -СН(ОСНЗ)-; І? являє собою -О-, -СНго- або -С(0)-; В' являє собою -
Ко) СІ, -СНз або циклопропіл; В? являє собою -СІ або -СНз; кожен З незалежно являє собою Н, -Е, -Вг, -СІ, -СМ, -СНз, -СЕз, -ОСН», -«ОСНЕ», -ОСЕз, -СОМНеОНз, -СОМ(СНз)г, -МНСОСН», циклопропіл або морфолініл; а К" являє собою Н, -ОН, необов'язково заміщений (С1-Св)алкіл-(-СО2Н), -СНе- необов'язково-заміщений-тетрагідро-2Н-піраніл, -МН-СНео-необов'язково-заміщений-тетрагідро- 2Н-піраніл, -МН-необов'язково-заміщений-циклогексил---ОН, -СООН), -МН-необов'язково- заміщений-оксетаніл, -МН-необов'язково-заміщений-тетрагідро-2Н-піраніл, необов'язково заміщений азабіцикло|2.2.1|)гептаніл, необов'язково заміщений 3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, необов'язково заміщений азаспіроЇ3.З|гептаніл, необов'язково заміщений азетидиніл, необов'язково заміщений циклобутил, необов'язково заміщений циклогексил, необов'язково заміщений циклопентил, необов'язково заміщений 1,4-діазепаніл, необов'язково заміщений морфолініл, необов'язково заміщений 2-окса-6-азаспіро|3.З)гептаніл, необов'язково заміщений 2-окса-7-азаспіроЇ3.5|нонаніл, необов'язково заміщений 2-окса-в8-азаспіро|4.5|деканіл, необов'язково заміщений піперазиніл, необов'язково заміщений піперидиніл або необов'язково заміщений піролідиніл.
У двадцять першому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з дев'ятнадцятим варіантом здійснення, де К", який являє собою необов'язково заміщений (С1-
Св)алкіл, необов'язково заміщений -СО2Н, В? циклогексил -МН-необов'язково-заміщеного- циклогексилу необов'язково заміщений -ОН або -СООН; необов'язково заміщений азабіцикло(|2.2.1|гептаніл-(--СО2Н, -СО2Ме), В", який являє собою необов'язково заміщений 3- азабіцикло|3.1.ОІгексаніл, необов'язково заміщений за допомогою -СО2Н або -СО2СНеСН»; ВУ, який являє собою необов'язково заміщений азаспіро|3.З|гептаніл, необов'язково заміщений -
СНгСОоН, -СНгСО» СН», -СО2Н або -СО2СНз; В", який являє собою необов'язково заміщений азетидиніл, необов'язково заміщений -СНз, -ОН, -ОСНз, -СО2СНз, -СО2Н, -СО2СНоСнН», -
СНгСОоН, -СНаСОСНеСН»: або піролідинілом; КЕ", який являє собою необов'язково заміщений циклобутил, необов'язково заміщений -СООН або -СО2(С:1-Са)алкілом; К", який являє собою необов'язково заміщений циклогексил, необов'язково заміщений -СООН або -СО5(С1-
Слд)алкілом; К", який являє собою необов'язково заміщений циклопентил, необов'язково заміщений -СООН або -СО5(С1-Са)алкілом; КУ, який являє собою необов'язково заміщений 1,4- діазепаніл, необов'язково заміщений -СНаСНгОнН, В", який являє собою необов'язково заміщений морфолініл, необов'язково заміщений -О; необов'язково заміщений 2-окса-6- бо азаспіро|3.З)гептаніл, необов'язково заміщений 2-окса-7-азаспіро|3.5|нонаніл, К", який являє собою необов'язково заміщений 2-окса-8-азаспіро|4.5|деканіл, необов'язково заміщений піперазиніл, необов'язково заміщений -СНз, -СН(СНз)», -«СНаСН2ОН, -СНаСН(Р)СНз, -СОСН 5, -
СнНаСнНгоОСНн:І, -СНаСО»Н, -СН(СНаз)СО»Н, -С(СНз)»бОг2Н, -СНабО» Ме, /-СНаСОНоСН з, оксетанілом або циклобутанкарбоновою кислотою; БК", який являє собою необов'язково Ззаміщений піперидиніл, необов'язково заміщений -СНвз, -Е, -«СНгОН, -«СНгСН2ОН, -СНаСНгОСснН», -Сн»ОоснН», -Ф(СНаз)2СнНгОН, -СНаС(СНз)25 ОН, -«СНСН(ОН)СН», -СН(ОН)СНз, -Ф(ОН)УСнНз)», -СО»Н, -бО2Ме, -СОСНеСН»з, -«СНаСОН, -«СНаСнНСОзН, -СН(СНаі)СОН, -С(СНаз)а25СО2Н, -«СН(ОН)СОН, -
СнН(ОН)СОсн», -СН(СНі)СО5СНосСН», -СНабО»СНз, -СНагбО»СНосСН», -М(СНз)», -ОН, -ОСН», -
ОСнНгСОН, -ОСНг.СОоСНаСН:І, -502СНз3з або ооксетанілом; або Р, який являє собою необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений -ОН, -СНгОН, -СО2Н, -СО»СНв, -
СнНгСооН, -СНгСО»сСН», -«СНгОСН», -Ф(О)МНОН:»з або -М(СНз)».
У двадцять другому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь- яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою С; Х являє собою СВ, де Ва являє собою Н; У являє собою МВ2г, де Ва являє собою Н або -СН»з; 7 являє собою М; А являє собою С; Е являє собою С; М являє собою СВЗ, де ВЗ являє собою Н або -СЕз5; І" з'єднаний із МУ; 1" являє собою -СНе-, -С(0)- або -СН(ОН)-; І? являє собою -С(0)-; В' являє собою Сі; В2 являє собою Сі; кожен ВЗ незалежно являє собою Н або -СЕз; а В? являє собою необов'язково заміщений морфолініл.
У двадцять третьому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь- яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою СН; Х являє собою М;
М являє собою М; 7 являє собою СІВ; А являє собою С; Е являє собою С; М являє собою СВЗ; а " з'єднаний з У.
У двадцять четвертому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь- яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою С; Х являє собою МН, де Ва являє собою Н або -СНз; У являє собою СВае, де Ва являє собою Н; 7 являє собою М; А являє собою С; Е являє собою С; М являє собою СІ", де ВЗ являє собою Н; І" з'єднаний із М/; 1! являє собою -СНео- або -С(0)-; 17 являє собою -С(0)-; В' являє собою -СІ; В? являє собою -СІ; кожен ВЗ незалежно являє собою Н, -СНз або -СЕз; і В" являє собою необов'язково заміщений морфолініл, необов'язково заміщений піперазиніл або необов'язково заміщений піперидиніл.
У двадцять п'ятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з двадцять третім варіантом здійснення, де Н4, який являє собою необов'язково заміщений піперазиніл, необов'язково заміщений -5020СНз; необов'язково заміщений піперидиніл необов'язково заміщений -СМ, -СНз, -ОН, -СООН, -СНгСООН, -СНаСНгОснН» або -502СНз.
У двадцять шостому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь- яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою С; Х являє собою СВ, де На являє собою Н або -СНз; М являє собою М; А являє собою М; Е являє собою С; 7 являє собою М; М являє собою СЕЗ, де ВЗ являє собою Н або -СН»з; І! з'єднаний із М/; І" являє собою -
Сно- або -С(0)-; І? являє собою -С(0)-; В' являє собою -СІ; В? являє собою -СІ; кожен ВЗ незалежно являє собою Н, -СІ, -СМ, -СНз або -СЕз; а В" являє собою необов'язково заміщений морфолініл, необов'язково заміщений піперазиніл (наприклад, заміщений -СНз, -502СНз або оксетанілом) або необов'язково заміщений піперидиніл (наприклад, заміщений -СНгСООН, оксетанілом).
У двадцять сьомому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь- яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою С; Х являє собою Ск, де Ка являє собою Н або -СНз; М являє собою М; 7 являє собою СЕЗ, де ВЗ являє собою Н; А являє собою М; Е являє собою С; М являє собою СЕЗ, де БЕЗ являє собою Н; І з'єднаний із МУ: І" являє собою -СНе-; 17 являє собою -2(0)-; В' являє собою -СІ; В? являє собою -СІ; кожен КЗ незалежно являє собою Н, -СМ, -СНз або -СЕз; В" являє собою необов'язково заміщений морфолініл, необов'язково заміщений піперазиніл (наприклад, заміщений оксетанілом),
БО необов'язково заміщений піперидиніл (наприклад, заміщений -ОН, -ОСНз, -СНгОН, -СНеСНоОН, -СнеСнгоснН», -СН(ОН)СНз, -«С(ОНХСНз)2, -«СНаСО»Н, -СНа.СО»Ме, -М(СНвз)г, оксетанілом) або необов'язково заміщений піролідиніл (наприклад, заміщений -ОН).
У двадцять восьмому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь- яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою М; Х являє собою СВ, де Ва являє собою Н або -СНз; У являє собою М; 7 являє собою СІВ, де ВЗ являє собою Н; А являє собою С; Е являє собою С; М являє собою СВУ, де ВЗ являє собою Н; І! з'єднаний із М; 1" являє собою -СНо- або -С(О)-; 17 являє собою -С(0)-; В' являє собою -СІ; В? являє собою -СІ; кожен ВЗ незалежно являє собою Н, -СНз або -СЕз; а В" являє собою необов'язково заміщений морфолініл або необов'язково заміщений піперидиніл (наприклад, заміщений -СН2СООН).
У двадцять дев'ятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь- яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де МУ являє собою М; Х являє собою Сказ, де Ва являє собою Н або -СНз; У являє собою М; 7 являє собою СЕЗ, де ВЗ являє собою Н; Е являє собою С; М являє собою СЕЗ, де ЕЗ являє собою Н; І! з'єднаний з У; 1! являє собою -СН»е- або -С(0)-; 12 являє собою -С(0)-; В' являє собою -СІ; В? являє собою -СІ; кожен КЗ незалежно являє собою Н, -СНз або -СЕз; а К" являє собою необов'язково заміщений морфолініл або необов'язково заміщений піперидиніл (наприклад, заміщений -СНгСООН, оксетанілом).
У тридцятому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь-яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою М; Х являє собою Ма, де Ва являє собою Н або -СНз; У являє собою С; 7 являє собою СР, де ВЗ являє собою Н; А являє собою С; Е являє собою С; М являє собою СВ, де ВЗ являє собою Н; І! з'єднаний з У; 17! являє собою -СНе-; 12 являє собою -С(0)-; В' являє собою -СІ; В? являє собою -СІ; кожен ВЗ незалежно являє собою Н, -СНз або -СЕз; а В" являє собою необов'язково заміщений піперидиніл (наприклад, заміщений -СН2СООН).
У тридцять першому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь- яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою С; Х являє собою МН, де Не являє собою Н або СНз; У являє собою Са, де Не являє собою Н; 7 являє собою СЕЗ, де
ВЗ являє собою Н; А являє собою С; Е являє собою С; М являє собою М; І! з'єднаний із М; 1! являє собою -СНе-; 17 являє собою -С(0)-; В' являє собою -СІ; В? являє собою -СІ; кожен ВЗ незалежно являє собою Н, -СМ, -СЕз або СНз; а В" являє собою необов'язково заміщений морфолініл або необов'язково заміщений піперазиніл (наприклад, заміщений оксетанілом).
У тридцять другому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь- яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою С; Х являє собою СВ, де Ва являє собою Н або СН»з; М являє собою М; 7 являє собою СВЗ, де ВЗ являє собою Н; А являє собою С; Е являє собою С; М являє собою М; І" з'єднаний з МУ; 17 являє собою -СНе- або -
С(0)-; І? являє собою -С(0)-; В' являє собою -СІ; В? являє собою -СІ; кожен ВЗ незалежно являє собою Н, -СЕз або -СНз; а В" являє собою необов'язково заміщений морфолініл або необов'язково заміщений піперидиніл (наприклад, заміщений -СНгСООН).
У тридцять третьому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь- яким із першого-чотирнадцятого варіантів здійснення, де М/ являє собою СК, де Ка являє собою Н; Х являє собою О або МРЕ2, де Ва являє собою Н або -СН»з; У являє собою С; 7 являє собою СЕЗ, де ЕЗ являє собою Н або -СЕз; А являє собою С; Е являє собою С; М являє собою
СВАЗ, де КЗ являє собою Н; І" з'єднаний з У; 17 являє собою -СНе-; 17 являє собою -С(0)-; В! являє собою -СІ; В? являє собою -СІ; кожен ВЗ незалежно являє собою Н, -СНз, -СЕз або -ОСЕ:; а КЕ" являє собою необов'язково заміщений піперидиніл (наприклад, заміщений -СНз, -СООН, -
СНСООН, -СНеСО»СН», -СО2СНеСН).
У тридцять четвертому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку згідно з будь- яким із вищевказаних варіантів здійснення, де сполука являє собою 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- карбонову кислоту; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-6- карбонітрил; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту; (З3А8,48)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин- 4-іл)упропанову кислоту; 2-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-2- азаспіро|3.З)гептан-6-карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- карбонову кислоту; 3-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперазин- 1- 60 іл/уциклобутанкарбонову кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин- 4-іл)уокси)оцтову кислоту; 2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперазин- 1- іл)упропанову кислоту; 2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперазин- 1- іл)уоцтову кислоту; (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; (З3А8,48)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)феніл)(4- гідроксипіперидин-1-іл)уметанон; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1Н-індол-б- карбонітрил; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин- 4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин- 4-іл)упропанову кислоту; 2-(2-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)-2- азаспіро|3.З|гептан-б-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-2-
Зо ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-іл)уоцтову кислоту; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(4-(оксетан-3- іл)упіперазин-1-ілуметанон; метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат; (18,55)-етил-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-
З-азабіциклоЇ3.1.0)гексан-6-карбоксилат; етил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)азетидин-3-іл)ацетат; метил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-4- гідроксипіперидин-З-карбоксилат; метил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-3-карбоксилат; метил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- метоксиазетидин-3-карбоксилат; метил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-4- метилпіперидин-4-карбоксилат; етил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)-4- фторпіперидин-4-карбоксилат; етил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1 4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)пропаноат; метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-іл)ацетат; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2- бо іл)уметил)феніл)(4(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)метанон;
1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піролідин-3- карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)азетидин-3- карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- метилазетидин-3-карбонову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піролідин-3- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин- 4-іл)уоцтову кислоту; (18,55)-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-6-карбонову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)азетидин-3- іл)уоцтову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-4- гідроксипіперидин-З-карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-3- карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- метоксиазетидин-3-карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-4- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-4- фторпіперидин-4-карбонову кислоту; (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-4- (метоксиметил)піролідин-3-карбонову кислоту; (18,48)-2-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-2- азабіцикло(2.2.1|гептан-4-карбонову кислоту; 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-
Зо іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин- 4-іл)у-2-метилпропанову кислоту; 3-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин- 4-іл)упропанову кислоту; (15,45)-4-(2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензамідо)циклогексанкарбонову кислоту; (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-((1-етил-4-метил-6-«трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; 1-(2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-1- ілуетанон; (2,4-дихлор-3-(1-ізобутил-4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)феніл)у"морфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-3-ілуметил)бензоїл)піперидин- 4-іл)уоцтову кислоту; (18,55,6г)-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-З-ілуметил)бензоїл)-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-6-карбонову кислоту; (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-З-ілуметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; (З3А8,48)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-3-іл)уметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; (3-41 4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4- диметилфеніл)уморфоліно)метанон; 2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметанон; (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(4- бо (диметиламіно)піперидин-1-іл)метанон;
(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)феніл)(4- (диметиламіно)піперидин-1-іл)метанон; (3-41 4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4- диметилфеніл)уморфоліно)метанон; (3-41 4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілу"уметокси)метил)-2,4- диметилфеніл)уморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(4-гідроксипіперидин- 1-ілуметанон; (2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(4- (диметиламіно)піперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(4- (гідроксиметил)піперидин-1-іл)уметанон; 1-(4-(2,4-дихлор-3-(1-метил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин-1- ілуетанон; (2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(З-гідроксипіперидин- 1-ілуметанон; (2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(ЗК,4К)-4-фтор-3- гідроксипіперидин-1-іл)уметанон; 1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- гідроксипіперидин-4-карбонову кислоту; 3-(4-(2,4-дихлор-3-(1-метил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин-1- іл)уциклобутанкарбонову кислоту; (2,4-дихлор-3-(1-метил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)індолін-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту;
Зо 2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперазин- 1- іл)-2-метилпропанову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,5-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- карбонову кислоту; 2-(2,6-дихлор-3-метоксибензил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол; 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)фенол; 2-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)оцтову кислоту; 3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)фенокси)пропанову кислоту; 2-(3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)метил)-1,4-диметил-6-«"«трифторметил)-1 Н-індол; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(1-гідроксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)/піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- індол-б6-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-метоксипіперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(3-гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4- диметил-1Н-індол-б6-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б-карбонітрил;
2-(2,6-дихлор-3-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-ізопропілпіперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксиетил)-1,4-діазепан-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(3-(диметиламіно)піролідин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиетил)піперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(3-(піролідин-1-іл)уазетидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-фторпропіл)піперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(3-гідроксиазетидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(3З-метоксиазетидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил; 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)-М-(4-гідроксициклогексил)бензамід; 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)бензамід; 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)-М-(оксетан-3-іл)бензамід; 2-(2,6-дихлор-3-(2-окса-7-азаспіроІ|3.5|нонан-7-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б-
Зо карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(2-окса-6-азаспіро|3.З)гептан-6-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-іл)іпіперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідрокси-2-метилпропіл)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- індол-б6-карбонітрил; (5)-1-(2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-М-метилпіролідин-2- карбоксамід; метил-1-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбоксилат; метил-1-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- карбоксилат; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксипропіл)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б- карбонітрил; метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- іл)ацетат; (8)-2-(2,6-дихлор-3-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б- карбонітрил; (5)-2-(2,6-дихлор-3-(З3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил; 60 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-5-карбонітрил;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-б6-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1Н-індол-б6-карбонітрил; 2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б-карбонітрил; цис-4-
(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклогексанкарбонову кислоту; трансо-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)/фенокси)циклопентанкарбонову кислоту; цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклопентанкарбонову кислоту; трансо-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклобутанкарбонову кислоту; цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклобутанкарбонову кислоту; трансо-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметилуфенокси)циклогексанкарбонову кислоту; цис-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонову кислоту; трансо-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонову кислоту; цис-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонову кислоту; трансо-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклопентанкарбонову кислоту; цис-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметилуфенокси)циклопентанкарбонову кислоту; 2-(3,5-дихлор-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси)піридин-4-іл)метил)-1,4-диметил-б- (трифторметил)-1Н-індол; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- іл)уокси)оцтову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4- карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(2,6-дихлор-3-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(3-гідроксиазетидин-1-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)піперидин-1-карбоніл)бензоїл)-1,4- диметил-1Н-індол-6-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1Н-індол-6- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1 Н-індол-б- карбонітрил; метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4- іл)уацетат; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- карбоніл)феніл)ухморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)феніл)(4-(оксетан-3- іл)упіперазин-1-ілуметанон; метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат; етил-2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1 Н-індол-2- карбоніл)бензоїл)піперазин-1-іл)ацетат; (18,55,6г)-етил-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)бензоїл)-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-б-карбоксилат;
(35,45)-метил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)-
З-метилпіперидин-4-карбоксилат; (35,45)-метил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)-
З-метилпіперидин-4-карбоксилат; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)феніл)(4-(оксетан-3- іл)упіперидин-1-іл)метанон; (35,45)-етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)-
З-метилпіперидин-4-карбоксилат; (ЗА,4А)-етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)-
З-метилпіперидин-4-карбоксилат; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)піперазин- 1- іл)уоцтову кислоту; (18,55,6г)-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-6-карбонову кислоту; (18,55,6г)-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-6-карбонову кислоту; (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; (З3А8,48)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; (2,6-дихлор-3-(гідроксиметил)феніл)(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; 2-(2,6-дихлор-3-((3-оксоморфоліно)метил)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-((3-оксоморфоліно)метил)бензоїл)-1,4-диметил-1 Н-індол-б-карбонітрил; етил-2-(4-(2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-
Зо ілуметил)бензоїл)піперазин-1-іл)ацетат; (3-(6-бром-1,4-диметил-1Н-індол-2-ілуметил)-2,4-дихлорфеніл)у/морфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-морфоліно-1 Н-індол-2-іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3,3- дифторпіперидин-4-карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- фторпіперидин-4-карбонову кислоту; 5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-4,6-диметилпіридин-3- ілуморфоліно)метанон; 2-(1-(5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)метил)-4,6- диметилнікотиноїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту; 2-(2,4-диметил-5-(4-(оксетан-3-іл)/упіперидин-1-карбоніл|піридин-3-карбоніл|-1,4-диметил- індол-б6-карбонітрил; (3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-2- ілуморфоліно)метанон; 2-І(З,5-дихлор-2-(морфолін-4-карбоніл)-4-піридил|метил)|-1,4-диметил-індол-б-карбонітрил; 2-((3,5-дихлор-2-(4-(оксетан-3-іл)піперидин-1-карбоніл)піридин-4-іл)метил)-1,4-диметил-1 Н- індол-б6-карбонітрил; 2-((3,5-дихлор-2-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)піридин-4-ілуметил)-1,4-диметил-1 Н-індол- б-карбонітрил; 2-((3,5-дихлор-2-(3-гідроксиазетидин-1-карбоніл)піридин-4-іл)уметил)-1,4-диметил-1 Н-індол- б-карбонітрил; 2-((3,5-дихлор-2-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-карбоніл)піридин-4-іл)уметил)-1,4-диметил-1 Н- індол-б6-карбонітрил; 2-((3,5-дихлор-2-(3-гідроксипіролідин-1-карбоніл)піридин-4-іл)уметил)-1,4-диметил-1 Н-індол- б-карбонітрил; метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-((6б-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)піколіноїл)піперидин-4- іл)уацетат; 2-І1-ІЗ,5-дихлор-4-((6б-ціано-1,4-диметил-індол-2-іл)уметил|піридин-2-карбоніл|-4- піперидиліІоцтову кислоту;
(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-3- ілуморфоліно)метанон; метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)ацетат; (4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-3-іл)(4-гідрокси- 4-(2-гідроксиетил)піперидин-1-іл)метанон; 3-(3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-2-оксопіридин-1 (2Н)- іл)упропанову кислоту; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)уметил)феніл)у"морфоліно)метанон; (5)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)-М-метилпіролідин-2-карбоксамід; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3-(2- гідроксиетил)азетидин-1-іл)метанон;
А(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)феніл)(3- гідроксиазетидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3-(2- гідроксиетил)піролідин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3- (метоксиметил)піролідин-1-ілуметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3- метоксипіролідин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3- гідроксипіролідин-1-ілуметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(2- окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(2- гідроксипропан-2-іл)піперидин-1-ілуметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(1-
Зо гідрокси-2-метилпропан-2-іл)піперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4- (гідроксиметил)піперидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(1- гідроксиетил)піперидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4- (метоксиметил)піперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(2- гідрокси-2-метилпропіл)піперидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4- метоксипіперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(2- гідроксиетил)піперидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4- (оксетан-3-іл)піперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(2- метоксиетил)піперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(2- гідроксипропіл)піперидин-1-іл)уметанон; 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-М-(оксетан-3-
БО іл)бензамід; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3-(2- метоксиетил)азетидин-1-іл)уметанон; 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)метил)-М-(4- метоксициклогексил)бензамід; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3- (піролідин-1-іл)лазетидин-1-ілуметанон; 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)метил)-М-(4- гідроксициклогексил)бензамід; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(2- бо окса-7-азаспіро|3.5|нонан-7-іл)метанон;
2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)метил)-М- ((тетрагідрофуран-2-іл)метил)бензамід; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3- (гідроксиметил)азетидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)уметил)феніл)(2- окса-6-азаспіро|3.З)гептан-б-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3- гідроксипіперидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4- (диметиламіно)піперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3,4- диметилпіперазин-1-ілуметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(2- гідроксиетил)піперазин-1-ілуметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(2- гідроксипропіл)піперазин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3- (диметиламіно)азетидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(2- метоксиетил)піперазин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(2- фторпропіл)піперазин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(3- (метоксиметил)азетидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4- (оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4- метилпіперазин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-
Зо ізопропілпіперазин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4- (2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл)метанон; (4-(циклопропілметил)піперазин-1-іл)(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметил)феніл)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)феніл)(4-(2- гідроксиетил)-1,4-діазепан-1-іл)уметанон; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)бензоїл)-4- фторпіперидин-4-карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-карбонову кислоту; (18,55,6г)-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- ілуметил)бензоїл)-3-азабіциклоЇ3.1.О|гексан-6-карбонову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-І((1,4-диметил-6-(трифторметил)бензімідазол-2-іл|метилі|бензоїл|-З-метил- піперидин-4-карбонову кислоту; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б- карбонітрил; 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметил)-М-(15, 45)-4- гідроксициклогексил)бензамід; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4- диметил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)/піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- 60 бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил;
2-(2,6-дихлор-3-(2-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-фторпропіл)піперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-іл)іпіперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-метоксипіперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиетил)піперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідрокси-2-метилпропіл)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б- карбонітрил; (2,4-дихлор-3-(1,4,6-триметил-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметил)-2,4- дихлорфеніл)уморфоліно)метанон; (3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметил)-2,4- диметилфеніл)уморфоліно)метанон; 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-бензо|д|імідазол-2- карбоніл)феніл)ухморфоліно)метанон;
Зо 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б- карбоксамід; 3-І4-(2,4-дихлор-3-(1 4-диметил-6-(трифторметил)бензімідазол-2- іл|Іметилібензоїл|піперазин-1-іл|циклобутанкарбонову кислоту; 2-((2,6-дихлор-3-((4-(2-метоксиетил)-1-піперидил|метиліІфеніл|метилі|-1,4-диметил-б- (трифторметил)бензімідазол; 2-(2,6-дихлор-3-((4-(оксетан-3-іл)піперидин-1-ілуметил)бензил)-1,4-диметил-б- (трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол; 2-(2,6-дихлор-3-((4-метоксипіперидин-1-іл)уметил)бензил)-1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н- бензо|д|імідазол; 2-(2,6-дихлор-3-((4-(метоксиметил)піперидин-1-ілуметил)бензил)-1,4-диметил-6б- (трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензил)піперидин-4-ол; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензил)піперидин-3-ол; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2- іл)уметил)бензил)піперидин-4-іл)-2-метилпропан-1-ол; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2- іл)уметил)бензил)піперидин-4-іл)упропан-2-ол; 8-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)уметил)бензил)-2- окса-8-азаспіро|4.5|декан; 2-(2,6-дихлор-3-((4-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл)уметил)бензил)-1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол; 4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- ілуметил)/бензил)морфолін; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2- іл)уметил)бензил)піперидин-4-іл)етанол; 1-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2- іл)уметил)бензил)піперидин-4-іл)-2-метилпропан-2-ол;
1-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2- іл)уметил)бензил)піперидин-4-іл)етанол; (1-(2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-6-«(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензил)піперидин-4-іл)метанол; 2-(2,6-дихлор-3-((4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл)уметил)бензил)-1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)уметил)бензил)-М,
М-диметилпіперидин-4-амін; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)метил)бензил)-3- метилпіперидин-3-ол; 2-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензил)(етил)аміно)етанол; 4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил/бензил)морфолін-3-он; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)уметил)феніл)у"морфоліно)метанон; (3-(5-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметил)-2,4- дихлорфеніл)уморфоліно)метанон; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-5- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-карбонітрил; (3-(6-бром-1-метил-4-(трифторметил)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4- дихлорфеніл)уморфоліно)метанон; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-4-(трифторметил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил;
Зо 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-етил-4-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-ізопропіл-4-метил-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-3,7-диметил-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-5- карбонітрил; 4-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-б-карбонітрил; (2,4-дихлор-3-(1-метил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл)(морфоліно)метанон; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-іл)іпіперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-
БІпіридин-б-карбонітрил; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-((б-хлор-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-бБ|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|З3,2-б|піридин-2- іл)уметил)феніл)у"морфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- карбоніл)феніл)ухморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-6- карбонітрил; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)феніл)(4- гідроксипіперидин-1-іл)уметанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)феніл)(4-(2- гідроксиетил)піперидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)феніл)(4-(2- гідроксипропан-2-іл)піперидин-1-ілуметанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)феніл)(3- гідроксипіролідин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)феніл)(4- (диметиламіно)піперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)феніл)(4- метоксипіперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)феніл)(4-(2- метоксиетил)піперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)феніл)(4- (оксетан-3-іл)піперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)феніл)(4- (оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)феніл)(4- (гідроксиметил)піперидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)феніл)(4-(1- гідроксиетил)піперидин-1-іл)метанон; метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-6-«трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту; 2-((2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксиетил)піперидин-1-карбоніл|феніл|метил/|-3,8-диметил- імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-3,8-диметилімідазої|1,2- а|піридин-6-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-метоксипіперидин-1-карбоніл)бензил)-3,8-диметилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6-
Зо карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)піперидин-1-карбоніл)бензил)-3,8- диметилімідазої|1,2-а|Іпіридин-б-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(1-гідроксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-3,8-диметилімідазо(|1,2- а|піридин-6-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-іл)іпіперидин-1-карбоніл)бензил)-3,8-диметилімідазо|1,2- а|піридин-6-карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-3,8-диметилімідазо|1,2- а|піридин-6-карбонітрил; (2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уметил)феніл)у"морфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,7-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|!1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уметил)феніл)(4- (оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уметил)феніл)(4- (оксетан-3-іл)піперидин-1-іл)метанон; (!)-(2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уметил)феніл)(3-метил-4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл)метанон; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-6-«"«трифторметил)імідазо|1,2-б|піридазин-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-3,8-диметилімідазо|1,2-5|Іпіридазин-6- карбонітрил; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-3,7-диметилімідазо|1,2-5|Іпіридазин-6- карбонітрил; (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-ЗН-імідазої|4,5-б|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- бо іл)уметил)феніл)у"морфоліно)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)феніл)(4-(оксетан-3- іл)упіперидин-1-іл)метанон; (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; 1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4- карбонову кислоту; (35,45)-етил-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1-іл)метил)бензоїл)-
З-метилпіперидин-4-карбоксилат; (ЗА,4А)-етил-1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)-
З-метилпіперидин-4-карбоксилат; (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-о-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; (З3А8,48)-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; метил-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-«трифторметил)-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат; (35,45)-етил-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)-
З-метилпіперидин-4-карбоксилат; (ЗА,4А)-етил-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)-
З-метилпіперидин-4-карбоксилат; 1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4- карбонову кислоту; (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; (З3А8,48)-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; 1-(2,6-дихлор-3-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензил)-3,7-диметил-1Н-індол-5- карбонітрил; 1-(2,6-дихлор-3-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензоїл)-3,7-диметил-1 Н-індол-5-
Зо карбонітрил; (4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)уметил)піридин-3- ілу4-гідроксипіперидин-1-ілуметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон; (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; (З38,48)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; (4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)уметил)піридин-3- ілу4-гідроксипіперидин-1-ілуметанон; 1-(2,4-дихлор-3-І((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-З-іл|ІметиліІбензоїл|піперидин-4- карбонову кислоту; метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат; (ЗА.4Н)-етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1 Н-індол-3- ілуметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбоксилат; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту; (З38,48)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-3-ілуметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту; 2-(11-(4,6-дихлор-5-(1 4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-З-іліметил|піридин-3-карбоніл|- 4-піперидил|оцтову кислоту; 2-І11-ІЗ,5-дихлор-4-(1 ,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-З-іліметил|піридин-2-карбоніл|- 4-піперидил|оцтову кислоту; 2-11-ІЗ,5-дихлор-4-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-3-іл|метил|піридин-2- бо карбоніл|-4-піперидил|оцтову кислоту;
2-(1-(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-3-іл|метил|піридин-3- карбоніл|-4-піперидил|оцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(4-метил-6-(трифторметил)бензофуран-3-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин- 4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин- 4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індазол-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-1-(2,4-дихлор-3-І|(З3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1-іл|метилі|бензоїлі|-4- піперидиліІоцтову кислоту; 2-І1-(2,4-дихлор-3-ІЗ,7-диметил-5-(трифторметокси)індол-1-карбоніл|бензоїл|-4- піперидил|оцтову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4- карбонову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-диметил-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-
Зо іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-диметил-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-(дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл-7-фтор-1 Н-індол-1-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-фтор-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(4,6-дихлор-5-(3,7-диметил-5-«трифторметил)-1Н-індол-1- карбоніл)нікотиноїл/піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(4,6-дихлор-5-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1- іл)уметил)феніл)у"морфоліно)метанон; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|піридин-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-«"трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту; 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; бо (2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(2,4-дихлор-5-(2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоніл)піридин-3-іл)метил)-1,4-диметил- 1Н-індол-б-карбонітрил; 2-(2,4-дихлор-5-(4-(оксетан-3-іл)піперидин-1-карбоніл)піридин-3-іл)метил)-1,4-диметил-1 Н- індол-б6-карбонітрил; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-метокси-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин- 4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)нікотиноїл/піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)піколіноїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-б6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл)(4- (оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)метанон;
М-(2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б-іл)ацетамід; 2-(1-(2-хлор-4-циклопропіл-3-((1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(6-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4- карбонову кислоту; 2-І((2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл|метил|д|-М, М,1,4-тетраметил-індол-б- карбоксамід;
Зо 2-І((2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл|метил|д|-М, 1,4-триметил-індол-6-карбоксамід; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- карбонову кислоту; 2-(1-(3,5-дихлор-4-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)піколіноїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонову кислоту; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)феніл)(4- (2-метоксиетил)піперидин-1-іл)уметанон; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; етил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту; 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-«трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-карбонітрил; (3А,4Н)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонову кислоту; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоніл)феніл)(4- (2-метоксиетил)піперидин-1-іл)уметанон; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоніл)феніл)(4- гідроксипіперидин-1-іл)уметанон; 2-(38,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-2- карбоніл)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-іл)уоцтову кислоту; (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоніл)феніл)(4- (метилсульфоніл)піперидин-1-іл)метанон; 2-((35,48)-1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)нікотиноїл)-3-метилпіперидин-4-іл)уоцтову кислоту; (4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|(2,3-б|піридин-2-іл)уметил)піридин-3- бо іл)ууморфоліно)метанон;
(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)уметил)піридин-3- іл)у4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)метанон; (3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)метил)піридин-2- ілуморфоліно)метанон; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1-метил-б-(«трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)нікотиноїл)піперидин- 4-іл)уоцтову кислоту; 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1-метил-б-(«трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)нікотиноїл)піперидин- 4-іл)уоцтову кислоту; 2-І1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-7-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метилі|бензоїл|-4- піперидиліІоцтову кислоту; 2-(1-(4,6-дихлор-5-(6б-циклопропіл-4-фтор-1-метил--1Н-індол-2-іл)метил|піридин-3- карбоніл|-4-піперидил|оцтову кислоту; 2-(1-(2,4-дихлор-3-(4-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту або 2-І1-(2,4-дихлор-3-|(7-хлор-5-(трифторметил)індол-1-іл|метилі|бензоїл|-4-піперидил|оцтову кислоту.
У тридцять п'ятому варіанті здійснення даний винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення й одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
У тридцять шостому варіанті здійснення даний винахід передбачає спосіб лікування захворювання, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-29, де захворювання являє собою ревматоїдний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, псоріаз, псоріатичний артрит, хворобу Крона, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт, анкілозуючий спондиліт, реактивний артрит, артрит, пов'язаний із запальним захворюванням кишечнику, недиференційований спондилоартрит, системний червоний вовчак, люпус-нефрит, увеїт, атопічний дерматит, розсіяний склероз, типи аксіального спондилоартриту або гнійний гідраденіт.
Зо У тридцять сьомому варіанті здійснення даний винахід передбачає набір, що містить упакований продукт, який містить компоненти, за допомогою яких вводять сполуку за будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення для лікування автоїмунного порушення.
У тридцять восьмому варіанті здійснення даний винахід передбачає набір згідно з тридцять сьомим варіантом здійснення, де упакований продукт передбачає сполуку згідно з будь-яким із вищевказаних варіантів здійснення й інструкції із застосування.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Сполуки за даним винаходом придатні для попередження, діагностики й лікування різноманітних медичних порушень у людей або тварин. Сполуки за даним винаходом застосовують для інгібування або зниження одного або декількох видів активності, пов'язаної з рецепторами КОКУїЇ, відносно рецепторів КОКУуї за відсутності таких самих сполук. Таким чином, в одному аспекті даного винаходу спосіб лікування захворювання або порушення, вибраного з автоїмунного захворювання або порушення, псоріазу, псоріатичного артриту, астми, алергічного захворювання або порушення, захворювання або порушення обміну речовин і раку, в суб'єкта включає уведення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), стереоїзомерної форми, М-оксиду, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату або фармацевтичної композиції, як описано в даному документі. У деяких варіантах здійснення автоїмунне захворювання або порушення вибрано з псоріазу, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, виразкового коліту, увеїту, реакції "трансплантат проти хазяїна" та вовчака. У деяких варіантах здійснення алергічне захворювання або порушення вибрано з атопічного дерматиту, алергічного риніту, астми або хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО). У деяких варіантах здійснення захворювання або порушення обміну речовин вибрано з ожиріння, викликаної ожирінням резистентності до інсуліну, атеросклерозу й діабету І типу. У деяких варіантах здійснення онкологічне захворювання або порушення являє собою меланому.
В одному варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою псоріаз або псоріатичний артрит. Див., наприклад, РапієїуивНіп, 5. єї ані. "ВОВугіппайе ІутрНосуїез апа уб Т сеїЇв іпійане рзогіавзіогт ріадиє гоптаїйоп іп тісе" .). Сіїп. Іпмеві. 2012, 122:2252 і Вауспацаниті, 5. еї аї. "Воїе ої 1-17 іп рзоїіавів апа рзоїгіаїййс апнйгйів, " Сііп. Вем. АїПегду Іттипої. 2013, 44: 183.
В одному варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою атопічний дерматит. Див., наприклад, Ма, її. еї ам. "Те ітрайапсе ої ТИ17 сеїв апа
СраСоргопіднЕохр3-Ттгед сеїїв іп райепів м/йй айоріс дептаїййів" У. Ешиг. Асад. ЮОептаїйо!. Мепегеої. 2014, 28:1079 і Реїізег, М. "Воїе ої ТН17 сеїЇв іп 5Кіп іпїаттайїйіоп ої аПегдіс сопіасі дептаййів" Сііп.
Оем. Іттипої. 2013, 261037.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою ревматоїдний артрит. Див., наприклад, Рак, Т.-М. еї аі. "ВОВУуї-5ресіїіс ШМапзсегіріопаї! іпіетасіюотіс іппірйіоп зирргез5е5 ашоіттипйіу аззосіаїєд м/йй ТНІ7 сеїІв" Ргос. Маї). Асад. 5сі. ОБА 2014, 111:18673; і
ЗОЇ, С. еї аї. "Асіоп ої ВОНВ5 апа ІНеіїг Ігдапавз іп (райо) рнузіооду" Ттепавз Епаостіпої. Меїаб. 2012, 23:619; і Снапо, М. єї а). "Рпаптасоїодіс гергезвіоп ої геййпоіїс асіа гесеріог-теіаієд огрнап писіІєаг гесеріог у ів ІШегарешіс іп Ше соадеп-іпдисей аппгййв ехрегітепіа! тоде!" АйпНтйїїв
Апештаїо)ї., 2014, 66:579.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою анкілозуючий спондиліт. Див., наприклад, Відадй, К. еї а! "ЕНесі ої аїІ-їапвгеїйпоїс асіа оп ТА17 апа Т гедшаюгу сеї! вирзеїв іп райепів м/йп апкуїозіпд 5зропауїйів" У. Апештаїйо!. 2013, 40476; і Тоиввігої, Е. єї аї. "Те ІС-23/11І7 раїпулау аз а Іегарешіїс їагдеї іп спгопіс іпїаттаїйогу дізеавзев, " Іпїатт. АйПегду
Огид Тагдеїв 2012, 1:159.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою розсіяний склероз.
Див., наприклад, Мапйіпе, М. еї а. "ВОМУї, БшШї пої Т-реї, омегехргезвіоп ехасеграїез ап ашоіїттипе тодеї! ог тийіріє 5сіеговів" У. Мепгоїттипої. 2014, 276:(1/2) 142-149 і Содагті, Ї.. еї а!., "ВОВУЇї агімев5 ргодисіп ої Ше суїоКіпе ЯМ-С5Е іп Неїрег Т сеїЇв, м/пісп і еззепіїа! ог Ше еПесіог рпазе ої ашоїттипе пешоіпПаттацйоп" Маї. Іттипої!. 2011, 12:560.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою запальне захворювання кишечнику. Див., наприклад, Ггопсопе, Е. еї аї. "Тп17 суїокКіпе5 іп іпПаттаїйогу Бомеї аізвазев: аібзсетіпа Ше доса їот Ше Бай" Іпії. Неум. Іттипої. 2013, 32:526; і І еррКев5, М. єї амІ. "ВОВдатта-ехргезвіпд ТН17 сеї іпдисе тигіпе спгопіс іпіезіїпа! іпїаттаїйоп міа гедипдапі ейесів ої 1 -17А апа 1 -17Е" Савігоепієгоіоду 2009, 136:257-267.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являють собою виразковий коліт або хворобу Крона. Див., наприклад, Ропо, 2. єї а). "Абетапі ехргезвіоп ої сігсціайпа Ти17, тн
Зо апа Те1 сеїІ5 іп райепів м/ййп асіїме апа іпасіїме ціІсегаїїме соїйів" Іпії. У. Мої. Мед. 2013, 31:989 і
Китаумаї, А. еї аї. "Містозсоріс соїйі5 раїепі5 детопвігаїє а тіхеа ТИп17/Тс17 апа Ти1/Тс1 тисовзаї суїюкКіпе ргойе" Мої Іттипої. 2013, 55:355.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою автоімунний увеїт.
Див., наприклад, Ногаї, В. еї аї. "СуїоКіпев іп ашоіїттипе имейів" у). Іпіепегоп СуюкКіпе Вез. 2011, 31:733.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою вовчак. Див., наприклад, Мой, К. єї а. "Омегехргезвзіоп ої ВОВУЇ ипаеєг сопігої ої Ше С02 рготоїег іпдисев5 роїусіопа! ріазтасуїов5ів апа ашоапіїроду ргодисійп іп їапбздепіс тісе" Еиг. У. Іттипої. 2012, 42:1999.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою реакцію "трансплантат проти хазяїна" (БМНО). Див., наприклад, Ми, У. еї а). "Ргемепіп ої ССМНО УлійЄ зрапйпа СМ епйесі Бу їагдеїпуд ТТ апа Тн17 ігапзсгіріп Тасіог Т-беї апа ВОВУЇї іп тісе" Віоса 2011, 118:5011.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою атеросклероз.
Див., наприклад, Егреї, С. єї аї. "І -17А іпПшепсез еззепіа! Типсійоп5 ої Ше топосуїє/тасторнаде
Іпеаде апа і5 іпмоїмей іп адмапсед тигіпе апа питап аїпегозсіеговів" /). Іттипої!. 2014, 193, 4344.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являють собою алергічний риніт, астму або хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО). Див., наприклад, І оибакі, Ї. еї аІ. "Со-сийиге ої питап Бгопспніа! їргобіазіє апа СОА-Т сеїІ5 іпстеєазе5 ТН17 суїюкКіпе зідпайшге"
РГо5 Опе 2013, 8:е81938/1 і 501, Ї. єї аї. "Асіїоп ої ВОНВ5 апо ІНеїг Ідапавз іп (раїпо)/рпузіоіоду"
Тгепаз Еподостіпої. Меїаб. 2012, 23:619.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являють собою ожиріння, і/або резистентність до інсуліну, і/або діабет ІІ типу. Див., наприклад, 50Її, І. еї а. "ВОВ іпмегзе адопібї зирргевззев іпвзиїйів апа ргемепів пурегдіусетіа іп а тоибве тоде! ої їуре 1 аїіареїев"
Епдостіпоїоду 2015, 156:869; і Меі55ригдетг, В. єї аї. "Адіродепевів апа іпзиїп вепзйймну іп орезйу аге гедшіаїей Бу геїїпоіїд-геіаїєд огрнап гесеріог датта" ЕМВО Мої. Мед. 2011, 3:637; і БОЇ, І. ""дапа гедшайоп ої геїйпоїс асій гесеріог-геіаїєд огрпап гесерюгв: ітріїсайоп5 Ттог демеюортепі ої помеї! Інегарецшіїсв" Сит. Оріп. І Ірідоюду 2010, 21204.
В іншому варіанті здійснення захворювання або порушення являє собою меланому. Див., наприклад, Рипмаг, ЯН. еї аЇ. "Кориві їштог іттипйу 0 теіапота теадіаїєйд Бу іпіепешйкКіп-9- ргодисіпу Т сеїІв" Маї. Мед. 2012, 18:1248.
Також слід розуміти, що комбінації, які повинні бути включені в даний винахід, являють собою комбінації, придатні для їхнього цільового призначення. Засоби, викладені нижче, наведені з метою ілюстрації та не маються на увазі як такі, що обмежують. Комбінації, які являють собою частину даного винаходу, можуть являти собою сполуки за даним винаходом і щонайменше один додатковий засіб, вибраний із переліків нижче. Комбінація також може включати більше одного додаткового засобу, наприклад два або три додаткових засоби, якщо комбінація є такою, що сформована композиція здатна виконувати передбачену для неї функцію.
Переважні комбінації являють собою нестероїдний(-ї) протизапальний(-ї) лікарський(-ї) засіб(засоби), також називаний(-ї) МАЮ, який(-ї) включає(-ють) лікарські засоби, подібні до ібупрофену. Інші переважні комбінації являють собою кортикостероїди, зокрема преднізолон; добре відомі побічні ефекти застосування стероїдів можна зменшити або навіть усунути шляхом зниження дози стероїдів, яка потрібна при лікуванні пацієнтів у комбінації зі сполуками за даним винаходом. Необмежувальні приклади терапевтичних засобів для лікування ревматоїдного артриту, з якими сполуку формули (І) за даним винаходом можна комбінувати, включають наступні: протизапальний(-ї) лікарський(-ї) засіб(засоби), що супресує(-ють) цитокіни (С5АЇВ); антитіла до або антагоністи інших цитокінів або факторів росту людини, наприклад ІТ, ІІ -1, ІІ -2,
І -3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 11-12, 11-15, 11-16, 11-21, І -23, інтерферони, ЕМАР-Ї, СЯМ-С5Е,
ЕСЕ, ММР-13 і РОСЕ. Сполуки за даним винаходом можна поєднувати з антитілами до молекул клітинної поверхні, таких як СО2, СОЗ, С04, 208, 2025, 2028, С030, 2040, 2045, С0О69, СОв8О0 (87.1), 086 (87.2), СО9О, СТІ А або їхні ліганди, зокрема СО154 (др39 або СО401).
Переважні комбінації терапевтичних засобів можуть впливати в різних точках в автоїмунному і наступному запальному каскаді; переважні приклади включають інгібітори ІІ -1 (інгібітори інтерлейкін-1-перетворювального ферменту, ПП -1ВА тощо), які можуть бути ефективними з тієї ж причини. Інші переважні комбінації включають інтерлейкін 11. Ще одні переважні комбінації є іншими ключовими учасниками автоіїмунної реакції, які можуть діяти
Зо паралельно з функцією ІІ -18, залежно від неї або погоджено з нею; особливо переважними є антагоністи І/-12, зокрема антитіла до 1-12, або розчинні рецептори 1І/-12, або білки, що зв'язують І/-12. Було показано, що 11-12 ї І/-18 мають перекривні, але відмінні Функції, і комбінація антагоністів до обох може бути найбільш ефективною. Ще одна переважна комбінація являє собою невичерпні антитіла-інгібітори до СО4. Ще одні переважні комбінації включають антагоністи костимуляторного шляху СОВ8О (87.1) або СО86 (87.2), зокрема антитіла, розчинні рецептори або ліганди антагоністів.
Сполуку формули (І) за даним винаходом можна також поєднувати із засобами, такими як метотрексат, б-меркаптопурин, азатіоприн, сульфасалазин, месалазин, олсалазин, хлорохінін/гідроксихлорохін, пеніциламін, ауротіомалат (внутрішньом'язовий і пероральний), азатіоприн, колхіцин, кортикостероїди (пероральні, вдихні й такі, що вводять за допомогою місцевої ін'єкції), агоністи бета-2 адренорецепторів (сальбутамол, тербуталін, салметерол), ксантини (теофілін, амінофілін), кромоглікат, недокроміл, кетотифен, іпратропій і окситропій, циклоспорин, ЕКБОб, рапаміцин, мікофенолату мофетил, лефлуномід, М5АЇЮ, наприклад ібупрофен, кортикостероїди, такі як преднізолон, інгібітори фосфодіестерази, агоністи аденозину, антитромботичні засоби, інгібітори комплементу, адренергічні засоби, засоби, які перешкоджають передачі сигналу за участі прозапальних цитокінів, таких як 1-1 (наприклад, інгібітори кіназ МІК, ІКК, УЗАКТ, УЧАК2, УАКЗ, рі38 або МАР), інгібітори І-18-перетворювального ферменту, інгібітори передачі сигналу за участі Т-клітин, такі як інгібітори кіназ, інгібітори металопротеїназ, сульфасалазин, б-меркаптопурини, інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту, розчинні рецептори цитокінів та їхні похідні (наприклад, 51-18, 511 -1ВЇ, 511 -6Н), протизапальні цитокіни (наприклад, 1-4, 11-10, 1/-11, 1/-13), целекоксиб, фолієва кислота, гідроксихлорохіну сульфат, рофекоксиб, напроксен, вальдекоксиб, сульфасалазин, метилпреднізолон, мелоксикам, метилпреднізолону ацетат, ауротіомалат натрію, аспірин, триамцинолону ацетонід, пропоксифену напсилат/апап, фолат, набуметон, диклофенак, піроксикам, етодолак, диклофенак натрію, ооксапрозин, оксикодону Неї, гідрокодону бітартрат/апап, диклофенак натрію/мізопростол, фентаніл, анакінра, трамадолу НОСІ, салсалат, суліндак, ціанокобаламін/ф. к./піридоксин, ацетамінофен, алендронат натрію, преднізолон, морфіну сульфат, лідокаїну гідрохлорид, індометацин, глюкозаміну сульфат/хондроїтин, амітриптиліну НСІ, сульфадіазин, оксикодону НСі/ацетамінофен, олопатадину НСІ мізопростол, бо напроксен натрію, омепразол, циклофосфамід, ритуксимаб, тофацитиніб, І/-1 ТВАР, МВА,
СТІ АЗ-ІС, 11-18 ВР, антитіло до 1-12, антитіло до І15, ВІКВ-796, 5С10-469, УХ-702, АМОа-548,
УХх-740, рофлуміласт, ІС-485, СОС-801, агоністи З1РІ1 (такі як ЕТУ720), інгібітори родини РКС (такі як рубоксистаурин або АЕВ-071) і мезопрам. Переважні комбінації включають метотрексат або лефлуномід, і у випадках помірного або тяжкого ревматоїдного артриту, і циклоспорин.
Необмежувальні приклади терапевтичних засобів для лікування запального захворювання кишечнику, з якими сполуку формули (І) за даним винаходом можна поєднувати, включають наступні: буденозид; фактор росту епідермісу; кортикостероїди; циклоспорин, сульфасалазин; аміносаліцилати; б-меркаптопурин; азатіоприн; метронідазол; інгібітори ліпоксигенази; месаламін; олсалазин; балсалазид; антиоксиданти; інгібітори тромбоксану; антагоністи рецептора 1-1; моноклональні антитіла до ІЇ/-1ф8; моноклональні антитіла до 1-6; фактори росту; інгібітори еластази; піридиніл-їімідазольні сполуки; антитіла до або антагоністи інших цитокінів або факторів росту людини, наприклад ІТ, 1--1, ІІ -2, 1-6, 1-7, 1-8, 1-12, 11-15, 1-16,
І -23, ЕМАР-ЇЇ, ЧМ-С5Е, ЕСЕ і РОСЕ; молекули клітинної поверхні, такі як СО2, СОЗ, С04, СО8, сСр2гб5, Ср28, 0030, 0040, 0045, С069, С090 або їхні ліганди; метотрексат; циклоспорин;
ЕК5Об; рапаміцин; мікофенолату мофетил; лефлуномід; МЗАЇО, наприклад ібупрофен; кортикостероїди, такі як преднізолон; інгібітори фосфодіестерази; агоністи аденозину; антитромботичні засоби; інгібітори комплементу; адренергічні засоби; засоби, які перешкоджають передачі сигналу за участі прозапальних цитокінів, таких як 1-1 (наприклад, інгібітори кіназ МІК, ІКК, р38 або МАР); інгібітори І--1р-перетворювального ферменту; інгібітори передачі сигналу за участі Т-клітин, такі як інгібітори кіназ; інгібітори металопротеїназ; сульфасалазин; азатіоприн; б-меркаптопурини; інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту; розчинні рецептори цитокінів і їхні похідні (наприклад, 511-181, 511-111, 5і/-6К) і протизапальні цитокіни (наприклад, 1-4, 1-10, 1-11, 11-13). Переважні приклади терапевтичних засобів для лікування хвороби Крона, з якими сполуку формули (І) можна поєднувати, включають інгібітори РОЕ4. Сполуку формули (І) можна поєднувати з кортикостероїдами, наприклад буденозидом і дексаметазоном; сульфасалазином, 5-аміносаліциловою кислотою; олсалазином; і засобами, які перешкоджають синтезу або дії прозапальних цитокінів, таких як
І--1, наприклад інгібіторами ІІ-1ф-перетворювального ферменту і І--1га; інгібіторами передачі сигналу за участі Т-клітин, наприклад інгібіторами тирозинкінази; б-меркаптопурином; 1-11; месаламіном; преднізоном; азатіоприном; меркаптопурином; інфліксимабом; метилпреднізолону натрію сукцинатом; дифеноксилатом/(атропа сульфатом; лопераміду гідрохлоридом; метотрексатом; омепразолом; фолатом; ципрофлоксацином/сумішшю декстроза-вода; гідрокодону бітартратом/апапом; тетрацикліну гідрохлоридом; флуоцинонідом; метронідазолом; тимеросалом/борною кислотою; холестираміном/сахарозою; ципрофлоксацину гідрохлоридом; сульфатом гіосціаміну; меперидину гідрохлоридом; мідазоламу гідрохлоридом; оксикодону НеСі/ацетамінофеном; прометазину гідрохлоридом; фосфатом натрію; сульфаметоксазолом/триметопримом; целекоксибом; полікарбофілом; пропоксифену напсилатом; гідрокортизоном; полівітамінами; балсалазидом динатрію; кодеїну фосфатом/апапом; колесевеламу НС; ціанокобаламіном; фолієвою кислотою; левофлоксацином; метилпреднізолоном; наталізумабом та інтерфероном-гамма.
Необмежувальні приклади терапевтичних засобів для лікування розсіяного склерозу, з якими сполуку формули (І) можна поєднувати, включають наступні: кортикостероїди; преднізолон; метилпреднізолон; азатіоприн; циклофосфамід; циклоспорин; метотрексат; 4- амінопіридин; тизанідин; інтерферон-В1а (АМОМЕХФ); Віодеп); інтерферон-В16 (ВЕТАБЕКОМО);
СПпігоп/Вегпех); інтерферон а-п3 (Іпіепегоп Зсіепсез/Ец|ітоїо), інтерферон-а (Ага умаззептапп/9уУв.)), інтерферон ВІТА-ІЕ (Зегопо/ппаіе Тпегареціїс5), пегінтерферон а 25 (Еп2оп/5спегіпд-Ріоцо9й), співполімер 1 (Сор-1; СОРАХОМЕФ; Тема РПаптасещшіса! Іпаивігієв5,
Іпс.); гіпербаричний кисень; внутрішньовенний імуноглобулін; кладрибін; антитіла до або антагоністи інших цитокінів або факторів росту людини і їхніх рецепторів, наприклад ІТ, ІІ -1, І - 2, 1-6, 1-7, 1-8, 11-12, 1-23, 1-15, І -16, ЕМАР-ЇЇ, СМ-СЗЕ, ЕСЕ і РОСЕ. Сполуку формули (1) можна поєднувати з антитілами до молекул клітинної поверхні, такими як СО2, СОЗ, 204, СО8, ср19, 2020, 2025, 2028, с030, 2040, 2045, С0О69, СО80, с086, С090 або їхні ліганди.
Сполуку формули (І) можна також поєднувати із засобами, такими як метотрексат, циклоспорин,
ЕК5БОб, рапаміцин, мікофенолату мофетил, лефлуномід, агоніст 51Р1, М5АЇЮ, наприклад ібупрофен, кортикостероїди, такі як преднізолон, інгібітори фосфодіестерази, агоністи аденозину, антитромботичні засоби, інгібітори комплементу, адренергічні засоби, засоби, які перешкоджають передачі сигналу за участі прозапальних цитокінів, таких як 1-1 (наприклад, інгібітори кіназ МІК, ІКК, р38 або МАР), інгібітори І--1р-перетворювального ферменту, інгібітори
ТАСЕ, інгібітори передачі сигналу за участі Т-клітин, такі як інгібітори кіназ, інгібітори бо металопротеїназ, сульфасалазин, азатіоприн, б-меркаптопурини, інгібітори ангіотензин-
перетворювального ферменту, розчинні рецептори цитокінів і їхні похідні (наприклад, 511--1 ВІ, 51Ї--1 ВІЇ, 511 -6К) і протизапальні цитокіни (наприклад, 1І--4, 11-10, 11-13 ТОЕв).
Переважні приклади терапевтичних засобів для лікування розсіяного склерозу, 3 якими сполуку формули (І) можна поєднувати, включають інтерферон-В, наприклад ІЄМВТа і ІЄМрВ16; копаксон, кортикостероїди, інгібітори каспаз, наприклад інгібітори каспази-1, інгібітори 1-1 і антитіла до ліганду СО40 ії СО80.
Сполуки формули (І) можна також поєднувати із засобами, такими як алемтузумаб, дронабінол, даклізумаб, мітоксантрон, ксаліпродену гідрохлорид, фампридин, глатирамеру ацетат, наталізумаб, синабідол, са-імунокін ММ5ЗОЗ, АВНК-215062, АпегодіхХ.М5, антагоністи хемокінових рецепторів, ВВК-2778, калагулін, СРІ-1189, ГЕМ (включений у ліпосоми мітоксантрон), ТНО.СВО (агоніст канабіноїдів), МВР-8298, мезопрам (інгібітор РОЕ4), ММА-715, антитіло до рецептора 1-6, нейровакс, пірфенідон алотрап 1258 (КОР-1258), 5ТМЕ-КІ1, антитіло до або низькомолекулярні інгібітори ТМЕ, талампанел, терифлуномід, ТОЕ-бета2, типлімотид, антагоністи М А-4 (наприклад, ТК-14035, МІ А4 ОПганаї!ег, Апівєдгап-ЕГ АМ/Віодеп), антагоністи інтерферону-гамма і агоністи 1-4.
Необмежувальні приклади терапевтичних засобів для лікування анкілозуючого спондиліту, з якими сполуку формули (І) можна поєднувати, включають наступні: ібупрофен, диклофенак, мізопростол, напроксен, мелоксикам, індометацин, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, сульфасалазин, метотрексат, азатіоприн, міноциклін і преднізон.
Необмежувальні приклади терапевтичних засобів для лікування псоріазу, з якими сполуку формули (І) можна поєднувати, включають наступні: кальципотриєн, клобетазолу пропіонат, триамцинолону ацетонід, галобетазолу пропіонат, тазаротен, метотрексат, флуоцинонід, бетаметазону дипроп доповнений, флуоцинолону ацетонід, ацитретин, дьогтьовий шампунь, бетаметазону валерат, мометазону фуроат, кетоконазол, прамоксин/флуоцинолон, гідрокортизону валерат, флурандренолід, сечовину, бетаметазон, клобетазолу пропіонат/лом'якшуючий засіб, Ффлутиказону пропіонат, азитроміцин, гідрокортизон, зволожуючий склад, фолієву кислоту, дезонід, пімекролімус, коксовий дьоготь, дифлоразону діацетат, етанерцепт фолат, молочну кислоту, метоксален, пс/вісмуту субгалат/оксид 2п/гезог, метилпреднізолону ацетат, преднізон, сонцезахисну речовину, галцинонід, саліцилову кислоту,
Зо антралін, клокортолону півалат, вугільний екстракт, коксовий дьоготь/саліцилову кислоту, коксовий дьоготь/саліцилову кислоту/сірку, дезоксиметазон, діазепам, пом'якшуючий засіб, флуоцинонід/лпом'якшуючий засіб, мінеральне масло/рицинову олію/па Іасі, мінеральне масло/арахісове масло, нафтопродукт/ізопропілміристат, псорален, саліцилову кислоту, мило/трибромсалан, тимеросал/борну кислоту, целекоксиб, інфліксимаб, циклоспорин, алефацепт, ефалізумаб, такролімус, пімекролімус, РОМА, ОМВ, сульфасалазин, АВТ-874 та устекінамаб.
Необмежувальні приклади терапевтичних засобів для лікування псоріатичного артриту, з якими сполуку формули (І) можна поєднувати, включають наступні: метотрексат, етанерцепт, рофекоксиб, целекоксиб, фолієву кислоту, сульфасалазин, напроксен, лефлуномід, метилпреднізолону ацетат, індометацин, гідроксихлорохіну сульфат, преднізон, суліндак, бетаметазону дипроп доповнений, інфліксимаб, метотрексат, фолат, триамцинолону ацетонід, диклофенак, диметилсульфоксид, піроксикам, диклофенак натрію, кетопрофен, мелоксикам, метилпреднізолон, набуметон, толметин натрію, кальципотриєн, циклоспорин, диклофенак натрію/мізопростол, флуоцинонід, глюкозаміну сульфат, ауротіомалат натрію, гідрокодону бітартрат/апап, ібупрофен, ризедронат натрію, сульфадіазин, тіогуанін, вальдекоксиб і алефасепт.
Необмежувальні приклади терапевтичних засобів для лікування рестенозу, з якими сполуку формули (І) можна поєднувати, включають наступні: сиролімус, паклітаксел, еверолімус, такролімус, АВТ-578 і ацетамінофен.
Переважні приклади терапевтичних засобів для лікування ЗІ Е (вовчака), з якими сполуку формули (І) можна поєднувати, включають наступні: МАЮ, наприклад диклофенак, напроксен, ібупрофен, піроксикам, індометацин; інгібітори СОХ2, наприклад целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб; протималярійні препарати, наприклад гідроксихлорохін; стероїди, наприклад преднізон, преднізолон, буденозид, дексаметазон; цитотоксичні речовини, наприклад азатіоприн, циклофосфамід, мікофенолату мофетил, метотрексат; інгібітори РОЕ4 або інгібітори синтезу пурину, наприклад СеїЇсеріФ. Сполуку формули (І) можна також поєднувати із засобами, такими як сульфасалазин, 5-аміносаліцилова кислота, олсалазин, ІтигапФф), і засобами, які перешкоджають синтезу, продукуванню або дії прозапальних цитокінів, таких як ІЇ-1, наприклад інгібіторами каспази, такими як інгібітори І.-1ф8-перетворювального ферменту та ІІ--1га. Сполуку бо формули (І) можна також застосовувати з інгібіторами передачі сигналу за участі Т-клітин,
наприклад інгібіторами тирозинкінази; або молекулами, які націлені на молекули активації Т- клітин, наприклад СТІ А-4-Ід або антитіла до родини В7, антитіла до родини РО-1. Сполуку формули (І) можна поєднувати з 1-11, або антитілами до цитокінів, наприклад фонотолізумабом (антитілом до ІЄМО), або антитілами до рецепторів, наприклад антитілом до рецептору І--6, і антитілами до поверхневих молекул В-клітин. Сполуку формули (І) можна також застосовувати з ГОР 394 (абетимусом), засобами, які виснажують або дезактивують В- клітини, наприклад ритуксимабом (антитілом до СО20) і лімфостатом-В (антитілом до ВіІуб).
В даному винаході застосовні наведені нижче визначення. "Терапевтично ефективна кількість" являє собою кількість сполуки формули (І) або комбінації двох або більше таких сполук, які інгібують, повністю або частково, прогресування патологічного стану або полегшують, щонайменше частково, один або декілька симптомів патологічного стану. Терапевтично ефективна кількість може також бути кількістю, яка є профілактично ефективною. Кількість, яка є терапевтично ефективною, буде залежати від розміру та статі пацієнта, патологічного стану, який підлягає лікуванню, тяжкості патологічного стану та необхідного результату. Для даного пацієнта терапевтично ефективну кількість можна визначати за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі. "Фармацевтично прийнятні солі" належать до таких солей, які зберігають біологічну дієвість і властивості вільних основ і які одержують за допомогою реакції з неорганічними кислотами, наприклад хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою і фосфорною кислотою, або органічними кислотами, такими як сульфонова кислота, карбонова кислота, органічна фосфорна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, молочна кислота, виннокам'яна кислота (наприклад (ж) або (-)-виннокам'яна кислота або їхні суміші), амінокислоти (наприклад, (ї) або (-)-амінокислоти або їхні суміші) тощо. Ці солі можна одержувати за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі.
Деякі сполуки формули (І), які характеризуються кислотними замісниками, можуть існувати у вигляді солей із фармацевтично прийнятними основами. Даний винахід включає в себе такі солі. Приклади таких солей включають натрієві солі, калієві солі, солі лізину та солі аргініну. Ці
Зо солі можна одержувати за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі.
Деякі сполуки формули (І) і їхні солі можуть існувати в більше ніж одній кристалічній формі, і даний винахід включає в себе кожну кристалічну форму та їхні суміші.
Деякі сполуки формули (І) і їхні солі можуть також існувати у формі сольватів, наприклад гідратів, і даний винахід включає в себе кожен сольват і їхні суміші.
Деякі сполуки формули (І) можуть містити один або декілька хіральних центрів та існують у різних оптично активних формах. Коли сполуки формули (І) містять один хіральний центр, сполуки існують у двох енантіомерних формах, і даний винахід включає в себе як енантіомери, так і суміші енантіомерів, такі як рацемічні суміші. Енантіомери можна розділяти за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі, наприклад шляхом утворення діастереоізомерних солей, які можна розділяти, наприклад кристалізацією; утворення діастереоізомерних похідних або комплексів, які можна розділяти, наприклад кристалізацією, газорідинною або рідинною хроматографією; селективної реакції одного енантіомеру зі специфічним до енантіомеру реагентом, наприклад ферментативної естерифікації; або газорідинної або рідинної хроматографії в хіральному середовищі, наприклад на хіральній підкладці, наприклад діоксиді кремнію, зі зв'язаним хіральним лігандом або в присутності хірального розчинника. Зрозуміло, що, якщо необхідний енантіомер перетворюється на іншу хімічну речовину за допомогою однієї з процедур розділення, описаних вище, потрібна додаткова стадія для виділення необхідної енантіомерної форми. Альтернативно, конкретні енантіомери можна синтезувати асиметричним синтезом за допомогою оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників або шляхом перетворення одного енантіомеру на інший асиметричним перетворенням.
Коли сполука формули (І) містить більше одного хірального центра, вона може існувати в діастереоіїзомерних формах. Діастереоізомерні сполуки можна розділяти способами, відомими фахівцям у даній галузі, наприклад хроматографією або кристалізацією, і окремі енантіомери можна виділяти, як описано вище. Даний винахід включає в себе кожен діастереоізомер сполук формули (І) (і їхні суміші).
Деякі сполуки формули (І) можуть існувати в різних таутомерних формах або у вигляді різних геометричних ізомерів, і даний винахід включає в себе кожен таутомер та/або геометричний ізомер сполук формули (1) і їхні суміші.
Деякі сполуки формули (І) можуть існувати в різних стабільних конформаційних формах, які бо можна розділяти. Асиметрія скручування через обмежене обертання відносно асиметричного простого зв'язку, наприклад через просторове утруднення або деформацію кільця, може забезпечувати розділення різних конформерів. Даний винахід включає в себе кожен конформаційний ізомер сполук формули (І) і їхні суміші.
Деякі сполуки формули (І) можуть існувати в цвітер-іонній формі, і даний винахід включає в себе кожну цвітер-іонну форму сполук формули (І) (і їхні суміші).
При використанні в даному документі, термін "проліки" належить до засобу, який перетворюється на вихідний лікарський засіб іп мімо шляхом деякого фізіологічного хімічного процесу (наприклад, проліки при введені за фізіологічного рН перетворюються на необхідну лікарську форму). Проліки часто є доцільними, оскільки в деяких ситуаціях їх можна легше вводити, ніж вихідний лікарський засіб. Вони можуть, наприклад, бути біодоступними при пероральному введені, тоді як вихідний лікарський засіб - ні. Проліки можуть також мати поліпшену розчинність у фармакологічних композиціях порівняно з вихідним лікарським засобом. Приклад, без обмеження, проліків буде являти собою сполуку за даним винаходом, де її вводять у вигляді естеру ("проліків") для полегшення переходу через клітинну мембрану, якщо розчинність у воді не вигідна, а потім вона метаболічно гідролізується до карбонової кислоти одразу всередині клітини, де розчинність у воді вигідна.
Проліки мають багато корисних властивостей. Наприклад, проліки можуть бути більш розчинними у воді, ніж кінцевий лікарський засіб, при цьому полегшуючи внутрішньовенне введення лікарського засобу. Проліки можуть також мати більш високий рівень пероральної біодоступності, ніж кінцевий лікарський засіб. Після введення проліки ферментативно або хімічно розщеплюються для доставки кінцевого лікарського засобу в кров або тканину.
Типові проліки при розщепленні вивільнюють відповідну вільну кислоту, і такі утворюючі естери залишки, що гідролізуються, сполук за даним винаходом включають в себе без обмеження замісники, які являють собою карбонові кислоти, де вільний водень заміщений (С.1- Са)алкілом, (С1-С1і2)алканоїлоксиметилом, (С4-Со)1-(алканоїлокси)етилом, 1-метил-1- (алканоїлокси)-етилом із 5-10 атомами вуглецю, алкоксикарбонілоксиметилом із 3-6 атомами вуглецю, 1-«алкоксикарбонілокси)етилом із 4-7 атомами вуглецю, 1-метил-1- (алкоксикарбонілокси)етилом із 5-8 атомами вуглецю, М-(алкоксикарбоніл)амінометилом із 3-9 атомами вуглецю, 1-(М-(алкоксикарбоніл)аміно)етилом із 4-10 атомами вуглецю, 3-фталідилом, 4-кротонолактонілом, гамма-бутиролактон-4-ілом, /- ди-М.М-(С1-Сг)алкіламіно(С2-Сз)алкілом (таким як В-диметиламіноетил), карбамоїл-(С1-Сг)алкілом, М,М-ди(С1-Сг2)-алкілкарбамоїл-(С1-
Сг)алкілом і піперидино-, піролідино- або морфоліно(С2-Сз)алкілом.
Інші типові проліки вивільнюють спирт формули (І), де вільний водень замісника, який являє собою гідроксил (наприклад, ЕВ" містить гідроксил), заміщений (С:-Св)алканоїлоксиметилом, 1- (С1-Св)алканоїлокси)етилом, 1-метил-1-(С1-Св)алканоїлокси)етилом, (С:-
Сіг)далкоксикарбонілоксиметилом, М-(С1-Св)алкоксикарбоніламінометилом, сукциноїлом, (С1-
Св)алканоїлом, а-аміно(С1-С4)алканоїлом, арилактилом і а-аміннацилом або а-аміноацил-а- аміноацилом, де вказані фрагменти, які являють собою а-аміноацил, незалежно являють собою будь-яку з І -амінокислот, що зустрічаються в природі, присутні в білках, Р'ІОХОН)», -Р(ІОХО(С:-
Св)алкілл» або глікозилом (радикалом, який одержують при відщепленні гідроксилу напівацеталю вуглеводу).
Термін "гетероциклічний", "гетероцикліл" або "гетероциклілен", при використанні в даному документі, включає в себе неароматичні кільцеві системи, зокрема без обмеження моноциклічні, біциклічні, трициклічні та спіроциклічні кільця, які можуть бути повністю насиченими або які можуть містити один або декілька елементів ненасиченості, щоб уникнути непорозуміння, ступінь ненасиченості не дає ароматичну кільцеву систему), і вони характеризуються 5-12 атомами, зокрема щонайменше одним гетероатомом, таким як азот, кисень або сірка. Для ілюстративних цілей, які не повинні тлумачитися як обмежувальні відносно обсягу даного винаходу, наступні є прикладами гетероциклічних кілець: азепініл, азетидиніл, індолініл, ізоіїндолініл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, хінуклідиніл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроіндоліл, тіоморфолініл і тропаніл.
Термін "гетероарил" або "гетероарилен", при використанні в даному документі, включає в себе ароматичні кільцеві системи, зокрема без обмеження моноциклічні, біциклічні та трициклічні кільця, і вони характеризуються 5-12 атомами, зокрема щонайменше одним гетероатомом, таким як азот, кисень або сірка. Для ілюстративних цілей, які не повинні тлумачитися як обмежувальні відносно обсягу даного винаходу: азаіндоліл, бензо(р)тієніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензоксадіазоліл, фураніл, імідазоліл, імідазопіридиніл, індоліл, індазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, 60 оксазоліл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, піроло(|2,3-
Ч|Іпіримідиніл, піразолоїЇ3,4-4|піримідиніл, хінолініл, хіназолініл, триазоліл, тіазоліл, тіофеніл, тетразоліл, тіадіазоліл, тієніл, бН-піроло(2,3-є|П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піразиніл, бН-імідазої|1,5- а|Іпіроло|2,3-е|піразиніл, 1,6-дигідропіразоло!|3,4-а|піроло|2,3-б|піридин, ЗН-3,4,6,ва- тетраазаазиндаценіл, ЗН-імідазо|1,2-а|піроло|2,3-е|піразиніл, піразоло!|3,4-а|піроло|2,3-
Б|Іпіридиніл, 1,6-дигідро-1,2,5,6-тетраза-аз-індаценіл, ЗН-3,4,ва-триаза-аз-індаценіл, бН-З3-окса- 2,5,6-триаза-аз-індаценіл, 3,б-дигідро-2,3,6-тетрааза-аз-індаценіл, 1,6-дигідродипіролої|2,3-6:273'- д9Іпіридиніл, бН-З-тіа-2,5,6-триаза-аз-індаценіл, 4,5-дигідро-1Н-бензо|р|азепін-2(ЗН)-он, /-3,4- дигідрохінолін-2(1Н)-он, 2Н-бензої(б51/1,оксазин-3(4Н)-он або 6,7-дигідро-4Н-піразолої5,1-
СІ1,Яоксазиніл або 1,6-дигідроїмідазо|4,5-4|піроло|2,3-В|піридин.
При використанні в даному документі, "алкіл" "алкілен" або позначення, такі як "(С1-Св)", включають у себе вуглеводні з прямим або розгалуженим ланцюгом, які повністю насичені.
Прикладами алкілів є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, пентил, гексил і їхні ізомери. При використанні в даному документі, "алкеніл", "алкенілен", "алкінілен" і "алкініл" означають Со-Св і включають у себе вуглеводні з прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять один або декілька елементів ненасиченості, один або декілька подвійних зв'язків у випадку алкенілу та один або декілька потрійних зв'язків у випадку алкінілу.
При використанні в даному документі, "ароматичні" групи (або "арильні", або "ариленові" групи) включають у себе ароматичні карбоциклічні кільцеві системи (наприклад, феніл) і конденсовані поліциклічні ароматичні кільцеві системи (наприклад, нафтил, біфеніл і 1,2,3,4- тетрагідронафтил).
При використанні в даному документі, "циклоалкіл" або "циклоалкілен'" означає Сз-С12 моноциклічні або поліциклічні (наприклад, біциклічні, трициклічні, спіроциклічні тощо) вуглеводні, які повністю насичені. Прикладами циклоалкільної групи є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, біцикло|1.1.1|пентил і циклогексил.
При використанні в даному документі, "циклоалкеніл" означає Сз-С1і2 моноциклічні або поліциклічні (наприклад, біциклічні, трициклічні, спіроциклічні тощо) вуглеводні, які мають один або декілька ненасичених зв'язків, але їх не зараховують до ароматичної групи. Прикладами циклоалкенільної групи є циклопентеніл і циклогексеніл.
При використанні в даному документі, багато фрагментів або замісників називають як або
Зо "заміщені", або "необов'язково заміщені". Коли фрагмент модифікований одним із цих термінів, якщо інше не вказано, це означає, що будь-яка частина фрагмента, яка відома фахівцю в даній галузі як доступна для заміщення, може бути заміщеною, що передбачає один або декілька замісників, при цьому якщо присутні більше одного замісника, тоді кожен замісник вибраний незалежно. Такі засоби для заміщення добре відомі з рівня техніки та/або повідомляються в даному розкритті. Для ілюстративних цілей, які не повинні тлумачитися як обмежувальні відносно обсягу даного винаходу, деякі приклади груп, які є замісниками, являють собою: (С1-
Св)алкільні групи, (С2-Св)алкенільні групи, (С2-Св)алкінільні групи, (Сз-Сіо)циклоалкільні групи, галоген (Р, СІ, Вг або І), галогеновані (С1-Св)алкільні групи (наприклад, без обмеження -СЕз), -О- (С1-Св)алкільні групи, 50, «СН», -ОН, -СНг2ОН, -СНоМН», (С1-Са)алкіл-ОН, -«СНаСнНгОСсСН»еснН 5, -5- (С1-Св)алкільні групи, -5Н, -МН(С1-Св)алкільні групи, -М(С1-Св)алкіл)г групи, -МН», -С(О)МН», -
СНаМНОТ(ОХС:1-Сдалкіл,ї -СНа2МНОС(О)СНеСІ, -СНгЯМНОС(О)СНСМ, -СНаМНО(О)СнННоМ(СНз)»2, -
СнНаЯнНе(ОС(-СНг)СНзі, /-СНАЯМНО(ОуО2-Са)алкініл,8 /-СНаМНО(О)СНеСНе-піперидиніл, -(С1-
Са)алкілморфолініл,. -«СНаМНОС(О)СНгО-феніл, де феніл необов'язково заміщений галогеном, (С1-Са)алкокси, -С(О0)(С1-Са)алкіл, -С(О0)(С1-Сла)алкокси, -С(О)1М(Н):, -С(О)М(СНвз)г, -С(О)(С1-
Св)гетероарил, -М(СНз)», -МНО(О)(С1-Са)алкіл, -МНО(О)(С2-Сл)алкеніл, -МНОС(О)СНоСМ, -
З(0)2(С1-Са)алкіл, -5(0)2(С1-Св)гетероарил, -5(0)2(С1-Св)(С1-Св)гетероцикліл, 4- метилпіперазинкарбоніл, -(С1-Сл)алкілС(О)МНг, /--С(О)МН(Сі-Св)алкільні групи, -С(О)М((Сч1-
Св)алкіл)г2,, -С(О)М(Н)(Сз-Св)циклоалкільні групи, -С(О0)(С1-Са)алкокси, -МНОС(О)Н,. -«МНОС(О)(Ст-
Св)алкільні групи, -МНО(О)(Сз-Св)циклоалкільні групи, /-М(С1-Св)алкілуС(С)Н, /--«М(Сч1-
Св)алкіл)уС(О)(С1-Св)алкільні групи, -МНОС(О)МН», -МНО(О)МН(С:1-Св)алкільні групи, -М(Сч-
Св)алкіл/С(О)МН: групи, -МНО(О)М(С1-Св)алкіл)» групи, -М(С1-Св)алкіл)уС(О)М(С1-Св)алкіл)» групи, -М(С1-Св)алкіл)/С(ООМН(Сі-Св)алкіл),, -«МНОН»е-гетероарил, бензил, -ОСНе-гетероарил, -
С(ОН, -С(О)(С:1-Св)алкільні групи, -СМ, -МО», -550)(С1-Св)алкільні групи, -5Х0)2(С1-Св)алкільні групи, -550)2М4((С1-Св)алкіл)» групи, -530)2МН(С1-Св)алкільні групи, -530)2МН(Сз-Св)циклоалкільні групи, -«Х0)2МН» групи, -МНО(О)2(С1-Св)алкільні групи, -М(С1-Св)алкіл)5(0)2(С1-Св)алкільні групи, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкільні групи, -О-(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкільні групи, -С(О)ОН, -
С(О)О(С:1-Св)алкільні групи, МНОН, МНО(С:-Св)алкільні групи, -О-галогеновані (С1-Св)алкільні групи (наприклад, без обмеження -ОСЕ»з), -5(0)2-галогеновані (С1-Св)алкільні групи (наприклад, без обмеження -5(0)2СЕз), -5-галогеновані (С1-Св)алкільні групи (наприклад, без обмеження - 60 00 ЗСЕ»з), -«"С1-Св)гетероцикліл (наприклад, без обмеження піролідин, тетрагідрофуран, піран або морфолін), -(С1-Св)гетероарил (наприклад, без обмеження тетразол, імідазол, фуран, піразин або піразол), -феніл, необов'язково заміщений бензил, -МНО(О)0О-(С:1-Св)алкільні групи, -М(Сч-
Св)алкіл)уС(0)0-(С1-Св)алкільні групи, -С(-МН)-(С1-Св)алкільні групи, -С(-МОН)-(С1-Св)алкільні групи або -С(-М-0О-(С1-Св)алкіл)-(С1-Св)алкільні групи.
Термін "набір", при використанні в даному документі, належить до упакованого продукту, який містить компоненти, за допомогою яких уводять сполуку формули (І) за даним винаходом для лікування автоїмунного порушення. Набір переважно містить коробку або контейнер, в яких знаходяться компоненти набору. До коробки або контейнеру прикріплені етикетка або протокол, затверджений Управлінням із контролю за продуктами та ліками США. Коробка або контейнер містять компоненти за даним винаходом, які переважно знаходяться в пластикових, поліетиленових, поліпропіленових, етиленових або пропіленових ємностях. Ємності можуть бути пробірками з кришками або пляшками. Набір також може передбачати інструкції зі введення сполуки формули (І).
Одну або декілька сполук за даним винаходом можна вводити пацієнту-людині саму по собі або у фармацевтичних композиціях, де їх змішують із біологічно придатними носіями або допоміжною(допоміжними) речовиною(речовинами) в дозах для лікування або полегшення захворювання або патологічного стану, які описані в даному документі. Суміші цих сполук можна також вводити пацієнту у вигляді простої суміші або в придатним чином складених фармацевтичних композиціях. Терапевтично ефективна доза належить до такої кількості сполуки або сполук, якої достатньо для попередження або ослаблення захворювання або патологічного стану, які описані в даному документі. Методики складання та введення сполук згідно з даною заявкою можна знайти в літературних джерелах, добре відомих фахівцю в даній галузі, таких як "Кетіпдіоп'є Рпагтасеційса! 5сіепсе5", Маск Рибіїєпіпу Со., Еазіоп, РА, останнє видання.
Придатні шляхи введення можуть, наприклад, включати пероральне введення, введення у вигляді очних крапель, ректальне, через слизові оболонки, місцеве або інтестинальне введення; парентеральну доставку, зокрема внутрішньом'язові, підшкірні, інтрамедулярні ін'єкції, а також інтратекальні, прямі внутрішньошлуночкові, внутрішньовенні, внутрішньочеревні, інтраназальні або внутрішньоочні ін'єкції.
Зо Альтернативно, можна вводити сполуку місцевим, а не системним чином, наприклад через ін'єкцію сполуки безпосередньо в місце набряку, часто в складі-депо або складі сповільненого вивільнення.
Крім того, можна вводити лікарський засіб у діючій цілеспрямовано системі доставки лікарського засобу, наприклад у ліпосомі, покритій специфічним до клітин ендотелію антитілом.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна одержувати таким чином, який відомий як такий, наприклад через звичайні способи змішування, розчинення, гранулювання, одержання драже, розтирання в порошок, емульгування, інкапсуляції, захоплення або ліофілізації.
Фармацевтичні композиції для застосування згідно з даним винаходом, таким чином, можна складати звичайним чином за допомогою одного або декількох фізіологічно прийнятних носіїв, які передбачають наповнювачі та допоміжні засоби, які полегшують обробку активних сполук у препарати, які можна застосовувати з фармацевтичної точки зору. Придатний склад залежить від вибраного шляху введення.
Для ін'єкції засоби за даним винаходом можна складати у водні розчини, переважно у фізіологічних сумісних буферах, таких як розчин Хенкса, розчин Рінгера або фізіологічний сольовий буфер. Для введення через слизові оболонки в складах використовують речовини, що забезпечують проникнення, які відповідають бар'єру, через який необхідно проникнути. Такі речовини, що забезпечують проникнення, зазвичай відомі з рівня техніки.
Для перорального введення сполуки можна легко складати шляхом об'єднання активних сполук із фармацевтично прийнятними носіями, добре відомими з рівня техніки. Такі носії полегшують складання сполук за даним винаходом у форму таблеток, пілюль, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, зависей, суспензій тощо для перорального прийому пацієнтом, який підлягає лікуванню. Фармацевтичні препарати для перорального застосування можна одержувати об'єднанням активної сполуки з твердою допоміжною речовиною, необов'язково розмелюванням одержаної суміші й обробкою суміші гранул, після додавання придатних допоміжних засобів, за необхідності, з одержанням таблеток або ядер драже. Придатні допоміжні речовини являють собою, зокрема, наповнювачі, такі як цукри, зокрема лактоза, сахароза, маніт або сорбіт; препарати целюлози, такі як, наприклад, маїсовий крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакантова камедь, бо метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза та/або
Зо полівінілпіролідон (РМР). За необхідності, можна додавати засоби для поліпшення розпадання таблеток, такі як зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію.
Ядра драже забезпечують придатними покриттями. Для цієї цілі можна використовувати концентровані розчини цукрів, які можуть необов'язково містити аравійську камедь, тальк, полівінілпіролідон, карбопол гель, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, розчини глазурі та придатні органічні розчинники або суміші розчинників. У покриття таблеток або драже для ідентифікації або для розрізнення різних комбінацій доз активних сполук можна додавати барвники або пігменти.
Фармацевтичні препарати, які можна приймати перорально, включають тверді капсули, одержані з желатину, а також м'які, герметичні капсули, одержані з желатину та пластифікатора, такого як гліцерин або сорбіт. Тверді капсули можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язувальними речовинами, такими як види крохмалю, та/або змащувальними речовинами, такими як тальк або стеарат магнію, і необов'язково стабілізаторами. У м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчинені або суспендовані в придатних рідинах, таких як жирні масла, рідкий парафін або рідкі поліетиленгліколі. Крім того, можна додавати стабілізатори. Всі склади для перорального введення повинні мати дози, придатні для такого введення.
Для букального введення композиції можуть бути у формі таблеток або пастилок, складених традиційним способом.
Для введення шляхом інгаляції сполуки для застосування згідно з даним винаходом зазвичай доставляють у формі розпилюваного аерозолю з упаковок, які знаходяться під тиском, або небулайзера із застосуванням придатного газу-витискувача, наприклад дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, вуглекислого газу або іншого придатного газу. У випадку аерозолю, який знаходиться під тиском, одиниця дозування може визначатися шляхом забезпечення клапана для доставки відмірюваної кількості. Капсули та картриджі, наприклад, із желатину для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути складені так, щоб містити порошкову суміш сполуки та придатної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль.
Сполуки можна складати для парентерального введення шляхом ін'єкції, наприклад болюсної ін'єкції або неперервної інфузії. Склади для ін'єкції можуть бути представлені у вигляді одиничної лікарської форми, наприклад в ампулах або багатодозних контейнерах, із додаванням консерванту. Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в маслянистих або водних середовищах і можуть містити засоби для складання, такі як засоби, що сприяють суспендуванню, стабілізації та/"або диспергуванню.
Фармацевтичні склади для парентерального введення включають водні розчини активних сполук у розчинній у воді формі. Крім того, суспензії активних сполук можна одержувати у вигляді відповідних масляних суспензій для ін'єкцій. Придатні ліпофільні розчинники або середовища включають жирні масла, такі як кунжутна олія, або синтетичні естери жирних кислот, такі як етилолеат або тригліцериди, або ліпосоми. Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, сорбіт або декстран. Необов'язково суспензія може також містити придатні стабілізатори або засоби, які підвищують розчинність сполук, для забезпечення одержання висококонцентрованих розчинів.
Як альтернатива активний інгредієнт може знаходитися у формі порошку для розбавлення за допомогою придатного середовища, наприклад стерильної води, яка не містить пірогени, перед застосуванням.
Сполуки можна також складати у вигляді композицій для ректального введення, таких як супозиторії або утримувальні клізми, наприклад, які містять традиційні основи для супозиторіїв, такі як какао-масло або інші гліцериди.
Окрім складів, описаних раніше, сполуки можна також складати у вигляді препарату-депо.
Такі склади тривалої дії можна вводити шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово або за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції). Таким чином, наприклад, сполуки можуть бути складені з придатними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, як емульсія в прийнятному маслі) або іонообмінними смолами або як помірно розчинні похідні, наприклад як помірно розчинна сіль.
Приклад фармацевтичного носія у випадку гідрофобних сполук за даним винаходом являє собою систему співрозчинників, яка містить бензиловий спирт, неполярну поверхнево-активну речовину, змішуваний із водою органічний полімер і водну фазу. Система співрозчинників може 60 бути системою співрозчинників МРО. МРО являє собою розчин із З 95 вага/об'єм бензилового спирту, 895 вага/об'єм неполярної поверхнево-активної речовини полісорбату 80 і 6595 вага/об'єм поліетиленгліколю 300, доведений до необхідного об'єму абсолютним етанолом.
Система співрозчинників МРО (МРО:5МУ) складається з МРО, розбавленого 1:1 за допомогою 5 95 декстрози у водному розчині. Ця система співрозчинників добре розчиняє гідрофобні сполуки і сама має низьку токсичність за системного введення. Звісно, пропорції в системі співрозчинників можуть значно змінюватися без погіршення її характеристик розчинності й токсичності. Крім того, природа компонентів-співрозчинників може змінюватися: наприклад, інші слаботоксичні неполярні поверхнево-активні речовини можна використовувати замість полісорбату 80; розмір фракції поліетиленгліколю може змінюватися; інші біосумісні полімери можуть заміщувати поліеєтиленгліколь, наприклад полівінілпіролідон; та інші цукри або полісахариди можуть підмінювати декстрозу.
Альтернативно, можна використовувати інші системи доставки для гідрофобних фармацевтичних сполук. Ліпосоми й емульсії є добре відомими прикладами середовищ доставки або носіїв для гідрофобних лікарських засобів. Також можна використовувати деякі органічні розчинники, такі як диметилсульфоксид, хоча зазвичай за рахунок більшої токсичності.
Крім того, сполуки можна доставляти за допомогою системи сповільненого вивільнення, такої як напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, які містять терапевтичний засіб. Різні матеріали сповільненого вивільнення є загальноприйнятими та добре відомими для фахівців у даній галузі. Капсули сповільненого вивільнення можуть, залежно від своєї хімічної природи, вивільняти сполуки протягом від декількох тижнів до більше 100 діб. Залежно від хімічної природи та біологічної стабільності терапевтичного реагенту можна використовувати додаткові стратегії для стабілізації білка.
Фармацевтичні композиції також можуть містити придатні тверді або гелеподібні носії або допоміжні речовини. Приклади таких носіїв або допоміжних речовин включають без обмеження карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри, види крохмалю, похідні целюлози, желатин і полімери, такі як поліеєтиленгліколі.
Багато які зі сполук за даним винаходом можуть передбачатися у вигляді солей із фармацевтично сумісними протиіонами. Фармацевтично сумісні солі можуть бути утворені за допомогою багатьох кислот, зокрема без обмеження хлористоводневої, сірчаної, оцтової, молочної, виннокам'яної, яблучної, бурштинової тощо. Солі, зазвичай, більш розчинні у водних або інших протонних розчинниках, ніж відповідні форми вільної основи.
Фармацевтичні композиції, придатні для застосування в даному винаході, включають композиції, де активні інгредієнти містяться в ефективній кількості для досягнення своєї передбачуваної цілі. Більш конкретно, терапевтично ефективна кількість означає кількість, ефективну для попередження розвитку або для полегшення існуючих симптомів у суб'єкта, який підлягає лікуванню. Визначення ефективних кількостей знаходиться в межах компетенції фахівців у даній галузі.
Для будь-якої сполуки, застосовуваної в способі за даним винаходом, терапевтично ефективну дозу можна встановити первісно з клітинних аналізів. Наприклад, дозу можна складати з використанням клітинної та тваринної моделей для досягнення діапазону циркулюючої концентрації який включає в себе ІСво, визначену в клітинних аналізах (наприклад, концентрацію тестової сполуки, за якої досягається половина максимального інгібування активності заданої протеїнкінази). У деяких випадках доречно визначати ІСво у присутності 3-5 95 сироваткового альбуміну, оскільки таке визначення приблизно відповідає ефектам зв'язування білка плазми на сполуку. Таку інформацію можна використовувати для більш точного визначення придатних доз для людей. Крім того, найбільш переважні сполуки для системного введення ефективно інгібують передачу сигналу за участі протеїнкінази в інтактних клітинах на рівнях, які безпечно досягаються в плазмі.
Терапевтично ефективна доза належить до такої кількості сполуки, яка приводить до полегшення симптомів у пацієнта. Токсичність і терапевтичну ефективність таких сполук можна визначити стандартними фармацевтичними процедурами на клітинних культурах або експериментальних тваринах, наприклад для визначення максимальної стерпної дози (МТО) і
ЕЮОво (ефективної дози для 5095 максимальної відповіді). Співвідношення між ефектами токсичності й терапевтичними ефектами для дози являє собою терапевтичний індекс, і його можна виражати як співвідношення між МТО і ЕЮО»»о. Сполуки, які проявляють високі терапевтичні індекси, є переважними. Дані, одержані з цих аналізів клітинних культур і досліджень на тваринах, можна використовувати в складанні діапазону доз для застосування для людей. Доза таких сполук лежить переважно в діапазоні циркулюючих концентрацій, які включають у себе Еб5о із невеликою токсичністю або без неї. Доза може змінюватися в межах бо цього діапазону залежно від застосовної лікарської форми та застосовного шляху введення.
Точний склад, шлях введення та дозу може вибрати лікар, зважаючи на стан пацієнта (див., наприклад, Ріподі еї аїЇ.,, 1975, в Те РІагтасоїодіса! Вазі5 ої Тпегарешіс5, СП. 1, р. 1). При лікуванні криз для одержання швидкої реакції може бути потрібним введення разової болюсної дози або інфузії, яка наближується до МТО.
Кількість та інтервал дозування можна регулювати індивідуально для забезпечення рівнів активного фрагмента в плазмі крові, які достатні для підтримання ефектів модулювання кінази або мінімальної ефективної концентрації (МЕС). МЕС буде змінюватися для кожної сполуки, але може бути визначена з іп міго даних; наприклад концентрація, необхідна для досягнення 50- 90 95 інгібування протеїнкінази, визначена за допомогою аналізів, описаних у даному документі.
Дози, необхідні для досягнення МЕС, будуть залежати від індивідуальних особливостей і шляху введення. Однак результати аналізів із використанням НРІС або біоаналізів можна використовувати для визначення концентрацій у плазмі крові.
Інтервали дозування можна також визначати за допомогою значення МЕС. Сполуки слід вводити з використанням режиму, який підтримує рівні в плазмі крові вище МЕС протягом 10- 90 95 часу, переважно 30-90 95 і найбільш переважно 50-90 95, поки необхідне полегшення симптомів не буде досягнуто. У випадках місцевого введення або селективного поглинання ефективна місцева концентрація лікарського засобу може бути не зв'язана з концентрацією в плазмі крові.
Кількість композиції, яку вводять, буде, звісно, залежати від суб'єкта, який підлягає лікуванню, від ваги суб'єкта, тяжкості хвороби, способу введення та висновку лікаря.
Композиції можуть, за необхідності, знаходитися в упаковці або розподільному пристрої, які можуть містити одну або декілька стандартних лікарських форм, що містять активний інгредієнт.
Упаковка може, наприклад, містити металеву або полімерну плівку, таку як блістерна упаковка.
Упаковка або розподільний пристрій можуть мати інструкції із застосування. Композиції, які містять сполуку за даним винаходом, складені в сумісному фармацевтичному носії, можна також одержувати, поміщати у відповідний контейнер і маркувати для лікування вказаного патологічного стану.
У деяких складах може бути корисним використовувати сполуки за даним винаходом у формі частинок дуже малого розміру, наприклад одержуваних при подрібненні у
Зо псевдорозрідженому шарі.
Застосування сполук за даним винаходом при одержанні фармацевтичних композицій показано в наведеному нижче описі. У цьому описі термін "активна сполука" означає будь-яку сполуку за даним винаходом, але особливо будь-яку сполуку, яка є готовим продуктом одного з наведених нижче прикладів. а) Капсули
При одержанні капсул 10 частин за вагою активної сполуки і 240 частин за вагою лактози можна піддавати дезагрегації та змішувати. Суміш можна заповнювати в тверді желатинові капсули, при цьому кожна капсула містить разову дозу або частину разової дози активної сполуки.
Б) Таблетки
Таблетки можна одержувати, наприклад, із наведених нижче інгредієнтів.
Частини за вагою
Активна сполука 10
Лактоза 190
Маїсовий крохмаль 22
Полівінілпіролідон 10
Стеарат магнію З
Активну сполуку, лактозу та деяку кількість крохмалю можна піддавати дезагрегації, змішувати й одержану суміш можна гранулювати з розчином полівінілпіролідону в ЕН. Сухий гранулят можна змішувати зі стеаратом магнію і залишком крохмалю. Суміш потім пресують у таблетковій машині з одержанням таблеток, при цьому кожна містить разову дозу або частину разової дози активної сполуки. с) Таблетки з ентеросолюбільним покриттям
Таблетки можна одержувати способом, описаним у (Б), вище. Таблетки можуть бути вкриті ентеросолюбільним покриттям традиційним способом, із використанням розчину 20 95 ацетатфталату целюлози і З 956 діетилфталату в ЕЮН:ОСМ (11). а) Супозиторії
При одержанні супозиторіїв, наприклад, 100 частин за вагою активної сполуки можна включати в 1300 частин за вагою основи супозиторію, яка являє собою тригліцерид, і бо суміш формують у супозиторії, при цьому кожен містить терапевтично ефективну кількість активного інгредієнта.
В композиціях за даним винаходом активна сполука може, за необхідності, бути зв'язаною з іншими сумісними фармакологічно активними інгредієнтами. Наприклад, сполуки за даним винаходом можна вводити в комбінації з іншим терапевтичним засобом, відомим для лікування захворювання або патологічного стану, описаного в даному документі. Сполуки за даним винаходом можна вводити перед додатковим фармацевтичним засобом, після нього або одночасно з ним, залежно від того, який шлях введення є придатним. Додаткові фармацевтичні засоби включають у себе без обмеження стероїди проти набряків, МЗАЇО, інгібітори га, засоби проти 11, антигістамінні засоби, антагоністи РАБЕ, інгібітори СОХ-1, інгібітори СОХ-2, інгібітори
МО-синтази, інгібітори АКУРТВ, інгібітори ІСБ-1К, інгібітори РКС, інгібітори РІЗ кінази, інгібітори кальциневрину й імунодепресанти. Сполуки за даним винаходом і додаткові фармацевтичні засоби діють або адитивно, або синергічно.
Даний винахід також включає застосування сполуки формули (І) як лікарського препарату.
Даний винахід також забезпечує спосіб лікування ревматоїдного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, псоріазу, псоріатичного артриту, хвороби Крона, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, анкілозуючого спондиліту, реактивного артриту, артриту, пов'язаного із запальним захворюванням кишечнику, недиференційованого спондилоартриту, системного червоного вовчака, люпус-нефриту, увеїту, атопічного дерматиту, розсіяного склерозу, типів аксіального спондилоартриту або гнійного гідраденіту та/або інших порушень імунної системи, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) ссавцю, зокрема людині, що потребує цього.
СКОРОЧЕННЯ
1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-
АсОН |оцтова кислота НАТО триазоло|4,5-б|піридиній-3-оксиду гексафторфосфат . П,1-бісідифенілфосфіно)- ероценідихлорналаді екв. Щ|еквіваленти // |Т.С 0 (тонкошаровахроматографія/-:/ -// З й 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- год. о Ц(годинаси)їГ//СЇ71111111Ї111111111111111111111111
ЗАГАЛЬНІ СХЕМИ СИНТЕЗУ
Сполуки за даним винаходом можна одержати за допомогою синтетичних перетворень, показаних на схемах І1-ХХІІ. Вихідні матеріали комерційно доступні, можуть бути одержані за допомогою процедур, описаних у даному документі, за допомогою процедур із літературних джерел або за допомогою процедур, які повинні бути добре відомі фахівцеві в галузі органічної хімії.
Схема І. Загальні способи одержання 2,4-дихлор-3-((1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)/бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі І. а також описані в прикладах А, АТ, Г,, М, МУ, АА, АС, АХ: (К-Вг, СМ, СЕз, Ме, Н; В/-СМ, СЕз, Ме, Н; В2-СМ, СЕз, Ме,
Н; Вз- первинний або вторинний амін).
в я
РО». /й вночі ит ря з - ув пов - «ув к п елфс од У г ге й пе лов г. о сі Стадічі ор Стадія? С, І г 2 те то с вон - ке зр» о о о хе в іа Кк в д-к як -Ї . ук и ї У а д- ї У в, /й з м-н ми уні нк- -В
І 4 м ой Во Стадія р Ки тя Ко Г ятати т й 2 се Я с Стадіяб ОО дини Стдну бояио я-- о
І не рі он ди Т Ї в -й Р: Ще І За К й - й о о З о
Схема ІЇ. Загальні способи одержання (2,4-дихлор-3-((1-алкіл-1 Н-індол-2- іл)уметил)феніл/уморфоліно)метанонових сполук за даним винаходом показані на схемі ІІ, а також описані в прикладах С, 0, Е, Р, АВ, АЕ: (В-СМ, СЕз, Ме, Н; В/-СМ, СЕз, Ме, Н; В2-СМ,
СЕз, Ме, Н; АВз-СІ, Ме, Н; В4-СІ, Ме, Н; В5-Н, алкільний або ацильний замісник). д в
РОЗ ж РНОг5 тА р пу ори на. но. ших перш р Т Ко І т ке в. ЖОВ и Стадія З Ві Ко Стадія 7 ЕЕ. В. я З х ги З 4 З аа ша млин: не Онннн ни щ; 2 "М ва в аа ня За зи
І Ге о о
Єтадія З - Й ке Ж 5 - -ї нк-6 Уві
Ко рани і чати м ще рай в, й Стадія 4 пово.
З ная й -о М ї ї в)
Схема І. Загальні способи одержання 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)- 1Н-індол-3-іл)уметил)бензамідних)) сполук за даним винаходом показані на схемі І, а також описані в прикладі Е: (В-СМ, СЕз, Ме, Н; В-СМ, СЕз, Ме, Н; В2- первинний або вторинний амін). в в ви І і й -к і її мая о що лит б, х - пт ї ш- ї Й т Мей Стадія /Ї й Си Стадія З С ї М Й Стадія З Кк. С. р; -7 ь Я "в, А ситу по рей й лити х і п І і
УдІКУ. У с роз К й ; З ще чех Ко) й т с Й С Ж ис С ит н о чі ї Ї я по еле о Н и В о о
Схема ІМ. Загальні способи одержання 2-(2,6-дихлор-3-алюкоксибензил)-1-метил-1 Н- індольних сполук за даним винаходом показані на схемі ІМ, а також описані в прикладах МУ, Х, У, 7, АЕ, АС, АН, АЇ, АУ, АК, АГ, ВІ: (В-СМ, СЕз, Ме, Н; В-СМ, СЕз, Ме, Н; В2-СМ, СЕз, Ме, Н;
ВзенН, алкіл, циклоалкіл, СНо-гетероцикл; Х:С або М). в й я я лях . й к З ши по - й У в, був
ХХ в но. рай но. Ж пуд се жк
І Ж сі со обтадіні с Ї сі Стадія 2 7 Стадія З "
РиОВ. я що г рама не - С тр ----- лк ще - г в Бо кеш «кто кто й хто - я я й а й -ф СЮ но рад ки ШИ Її А і ак рони Стадія 6 хо
Стадія 4 це Стадія 5 ние В. з о с с 2 де-то в пи он . що | ах
І ке; ср М ул кон Ше ит
Стадік 7 ше схо те
Схема М. Загальні способи одержання З,5-дихлор-4-((1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі М, а також описані в прикладі А: (В-СМ, СЕз, Ме, СІ, Н; В/-СМ, СЕз, Ме, СІ, Н; В2-СМ, СЕз, Ме, Сі, Н; Аз- первинний або вторинний амін). й я о хе, стадія 1 з - В. ї:таді де Бо с с то с
Й | СІ А Зх СІ
МН | ря о о
Схема МІ. Загальні способи одержання 2,4-дизаміщених-3-((1-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі МІ, а також описані в прикладах В), ВК, ВІ, ВМ, ВМ, ВО, ВА, ВИ, ВУ, ВУ, В7, СА, СВ: (В-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; А-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; В2-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; А3-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; В4-Сі, алкіл; В5 - первинний або вторинний амін). п В п т хи ях у- о 3-6 в, з-ї У в --я
КІ Клен ве До "Й г он тТОМОв М -Я С М Ве он Ва. я я Ва стадія! Басов, дія? Вер ти Стадія3 Р-Н
НМ- У-а ан Стаділ і с Стадія 2 бі тадія З сх дк; ШИ КА Ж. пт 1. он ЇХ нів ї й Я. 9
Схема МІ. Загальні способи одержання (2,4-дихлор-3-((3-метил-ЗН-імідазо(4,5-б|піридин-2- іл)уметил)фенілуУуморфоліно)метанонових сполук за даним винаходом показані на схемі МІ, а також описані в прикладах СІ, БА: (В-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н).
а ре
Бик у Що І. "М с -Й у;
АХ Ак ях ї- ря й т тан кад ШЕ яз жк
З Я І -- Н - . ве Н ще
НК с щ Ши СВ дж и Стадія З гу вна м Стація З го: КО Ж й нд шк Ї . ж ОО т І вом рин ХМ и и. М як ДМ та ій 3 ї я в в - ва н-й
Кк о Но й
Стадія З см й с
Я дій й ах А: с. пера
В й і Стадія З рок В
СК АЮ А я пт щі і - с й по г З пи С ит то хви 1 кі
ОВ йти
Ей а
Схема МІ. Загальні способи одержання М-(3,5-дихлор-4-((1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)метил)феніл)ацетамідних сполук за даним винаходом показані на схемі МІЇЇ, а також описані в прикладі СУ: (В-СМ, СЕз, алкіл, Н; В/-СМ, СЕз, алкіл, Н; В2- алкіл або циклоалкіл).
А тт Ве Бе Ве сто ДЩ Шк ; Ве ;
Ї у, во У вно, У ек, зн-й рання -- Й - и й м-« й 7 в . но. ро пора не іч КАХ шо Стадія 1 С СІ Стадія 7 Г т Со Стадія З ще 0 Стадіяї шо що о я--я шк ся с роди Шк мн ше-- ня Ше! тн--- Ше че СІ і фо Б і с. сі А я Бу ОН Е я он оди
Ї о о о) І, Щі ШІ о 7 т їй пе о
Ге.
Й М й Ж Й "не хи ще г -
Стадія 5 ЛК Стадія 6 Го л-я дя? і й с чн ксУдие Стадія ри аж с : -- СІ бе сі я Же то пох ща зро й у. А о о б
Схема ІХ. Загальні способи одержання 2,4-дихлор-3-((1-метил-1Н-піроло(2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі ЇХ, а також описані в прикладі СІ: (8-СМ, СЕз, алкіл, Н; В/-СМ, СЕз, алкіл, Н, галоген; В2- первинний або вторинний амін). щ М н М Ме
РОВ. -ЕУ Рв. -У ке У -5 вони ролі р я сот НО, г Стадіяі сі ВІ с Стащя? о КО ді Стадіяз с. Лв чно ан поши о нн
З Е м | ї. - ЇЇ т й | їй 5 ї ї 1
М, Стадія З я: ві що ве о,
Ме м-й я- м- М чо . зн- У за-ї У У б х ін ки МА п ни НМ й з- при і о Ще Нр ит пита Ж Що ит Стдіях г Я своя т Стадія8 сі я Стадія 7 че Стадія 6 у с -2-5 те шив Сн зро «Ж о. ни, ї ї і ї |.
Схема Х. Загальні способи одержання (2,4-дихлор-3-(1-метил-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- іл)уметил)феніл/уморфоліно)метанонових сполук за даним винаходом показані на схемі Х, а також описані в прикладі СО: (В-СМ, СЕз, алкіл, Н; Ві-СМ, СЕз, алкіл, Н; В2- первинний або вторинний амін). в А й
Розв, ув РО, й У в, в щей Но. ли ший ввохв, / 5 во б й Стадія! С. | ві Стадія? й А с щі й в -Б- Ж зи Но
В ІЙ Ї о 9) о
Стадія З в в ке У в де ом НК ен Кі щу ря ско с Стала ій «С в Сію яко ис де щі щ й С | Ко (о; (в,
Схема ХІ. Загальні способи одержання 2,4-дихлор-3-(1-метил-1Н-піроло|З3,2-с|піридин-2- іл)уметил)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі ХІ, а також описані в прикладах СО, СА і С5: (8-СМ, СЕз, алкіл, Н; ВІ-СМ, СЕз, алкіл, Н; В2- первинний або вторинний амін). в Ех
РІВ, ж нов, Й, в но. но. рення спляюз а У й с. т "тадія 2
Рога, СХ що Стадія | ее ис я рн З ти КЕ ей ко
В в ї В КТ
Єтадія 3 й к нд Й :ц и ук що ! чить і й яв Стадія З не:
З пух ІЗ о
Схема ХІІ. Загальні способи одержання 2,4-дихлор-3-((З-метилімідазо|1,2-а|піридин-2- іл)уметил)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі ХІіЇ, а також описані в прикладах СТ, СМ, СМ ії С7: (В-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, Н; В/-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, Н;
В82-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, Н; Вз- первинний або вторинний амін; Х-С або М).
Кк -й Й
Хек Кат Хе сао ї -МО- А Оя-В с рр ге ма ШИЯ С М в, г мот кри че г Стадія | шо Стадія? шо Стадія З Ще рай
Ву Ве пи зу» т зро ак вки КІ
В. о а 0 Го
Схема ХІПІ. Загальні способи одержання 2,4-дихлор-3-((1-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)уметил)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі ХІЇЇ, а також описані в прикладі БО: о Стадії р є Сталяз р А Стадія З сг О 00 Стадія й ра -к кі о - Я, -ь Шк кі во те ви Е ій Ш -
Й рі Стадія З те Стадіяв р бе Стадія? р Гоа
Де ме 7 рт, Ин рн,
Е Е ІВ Е
Ех г Ж го ев нм о -- КЕ КЕ КЕ й
З Ск ! М ож Со щи С» 7 в но ще ши вя У н ще х . - в тм . шк Мн з що
Ге сі сі ко СБ око сни сі у ск Ж дон чо Ї я ШЕ з й т ї са сі 7» ї-- и й шк яр баетує КА он Ми с те щі з сх сі ве б! а о 0
М. ООН С ноих рова -ь її т в 8 ї Стадія 10 4 Стадія Го в ж
Схема ХІМ. Загальні способи одержання 2,4-дизаміщених-3-(1-алкіл-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі ХІМ, а також описані в прикладах Са і СН: (В-Н; В/-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; В2-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; Аз-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; В4-СІ, алкіл; В5 первинний або вторинний амін; Вв - алкіл). в «я в в, нн в
ТІ 0» ах ах к в, о зм в МВ ЗМ Ву м во тк Ек Стадія! вд, І-Я Стадія 2 ва Ва Стадія З в. т я о. ееванавннвннис й о пегаававвнвнних й о омела й м в х Ко г) (9. о о нн я
Не
Стадія 4 ах . зм в
В ка
Ве о
Схема ХУ. Загальні способи одержання 2,4-дизаміщених-3-((1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензиламінних сполук за даним винаходом показані на схемі ХУ, а також описані в прикладах ВМУ і ВХ: (В-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; В/-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н;
В2-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; А3-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; В4-СІ, алкіл; В5 - первинний або вторинний амін).
Зі схеми ХІЇ
Кк Кк 1 в в я Кк. В в
М В
М 2 У -5. ув | жах. | рах в й В. Стадія 1 с в Стадія 2 ем в Стазія 3 зм ч й З птако д, г -е---к- хи паж в, В о т он Омез Ве о
Схема -ХМІ. Загальні способи одержання (2,4-дихлор-3-((З-метил-1Н-індазол-1- ілуметил)бензамідних або (2,4-дихлор-3-(З-метил-2Н-індазол-2-іл)метил)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі ХМІ, а також описані в прикладах БО, 001, ОЕ, ОБ і Ос: (81-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; В2-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; Вз-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; ВА-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; Н5-метил; Нє - первинний або вторинний амін; Н7-хлор). не й ка Т2 НЯ га ша яри: туя
Мой Стадія 2 Її 2-х Стадія З Мода : й ев шенню "М птнтннтннннннн М - В Ну плив н. я
В | фі ва ї Кк Ся їв кв; ! Я удо І с о «де Єтазлія нм : к І ТК; Мі В; Вб
Кв не їх Ка у. й. не (- ефе Стадія ша рі: Єтадія З м й е с А-як ок В. пн Ї Мр Кк яти У що В
Ве щи Вей в р Ко
Кк СХ о ї, ЕЕ а ГІ Я)
Схема ХМІЇ. Загальні способи одержання (2,4-дихлор-3-((З-метил-ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанонових сполук за даним винаходом показані на схемі ХМІЇ, а також описані в прикладі ОС: (В-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н). ді СЕз Сез СЕ
М М у он І Зм в. змов Ще м ши щу зм в нм 2 сві соб о соте? с сі Стдні о сі СЖИХ с а ито
Нам Сх, в о. о. С о. он м.
Кк (в) Ге) о о о
Схема ХМ. Загальні способи одержання 2,4-дихлор-3-((1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)піридилкарбоксамідних сполук за даним винаходом показані на схемі ХМІЇІЇ, а також описані в прикладах ВВ, ВС, ВЕ, ВЕ, Ва і ВН: (А-А-С-М або М-С; В-СМ, СЕз, Ме, Н; В/-СМ,
СЕз, Ме, Н; В2-СМ, СЕз, Ме, Н; Нз-первинний або вторинний амін, Н4а-СІ, Ме, Н).
Кк Е к
РО, РОВ в но. Ж М не М т нм йо но. Ж п ст яз Ва дйчийе 00 Сталі Ка о стідяз На Стадія З в.
РАОеВ. я що 6077 3-рих В --- в З ви ва а І-й ; з ши о Ар о. ву о а Ше 9) о о
Кк в Кк "м в. зв Ва , зм -ї,
Стадія 4 с Єзадія 5 Стадія 6 -о яння І пититтннтн р й: В -- - ---Хх в к ЯЗ т в 2 І Ка ден
А зд о Аж он Ах Кз в) а о)
Схема ХІХ. Загальні способи одержання 2,4-дизаміщених-3-(1 Н-індол-2- іл)уметил)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі ХІХ, а також описані в прикладі А: (В-СМ, СЕз, Ме, Н; ВІ-СМ, СЕз, Ме, Н; В2-СМ, СЕз, Ме, Н; В4-СІ, Ме; В5-СМ, СЕз,
Ме, Н; Вз- первинний або вторинний амін). ня В 5 Кк
РРО» Щі РНО5 ЩЕ р ев: те я в но и НО. ик с
Ко ее, в Кк в. Ва Стадія 1 в. Ва Стадія 2 Й Гей
РО що . | й д ї ся ост Ф о Ф он
І ге шш о! о
Кв В т В пр нія у в. м стадія З зді Кк
Стадія ві в Стадія 4 в. т 2
У ТОСь о
Схема ХХ. Загальні способи одержання 2,4-дихлор-3-(1-метил-1 Н-індол-2- карбоніл)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі ХХ, а також описані в прикладах АМ, АО, АР ії АО: (А-С, М; В-СМ, СЕз, Ме, Н; В/-СМ, СЕз, Ме, Н; В2-СМ, СЕз, Ме, Н;
АВз- первинний або вторинний амін). вк в в ве дра о, ие їх. Од ик в. Один їв. ще ТЯ ра | «На Стадія І Ваих т Стадія 7 ві З Ва Стадія З ее вд й
НОВ, во Ар о Акти Ах ке Аг о ! о в) 5 а ру Ге в й В. - я. о (в
Стадія 4 2 са во Стадія 5 о с що Стадія 6 з з я з» на ше "Я епоннвннннняс шк в ---я 5 - п с т
А, о | !
А й з Бо МА я й 9 є
Схема ХХІ. Загальні способи одержання 2,4-дизаміщених-3-((1-метил-1Н-індол-2- іл)уметил)бензиламінних сполук за даним винаходом показані на схемі ХХІ, а також описані в прикладі АШ: (В-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; В/-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; В2-СМ,
СЕ», алкіл, галогенід, амід, Н; Аз-СМ, СЕз, алкіл, галогенід, амід, Н; В.-СІі, алкіл; Н5 - первинний або вторинний амін).
Зі схеми в в в ві в В. Кк Кк, І Кк, а іч У ча он с На Стацілї т Н. Стадін2 Б Ка Стядія З й: ва о й: в в Кк, в В, І Б в. т Кк. вк Я ія о фі он Її О. Ме (я Ве Щі Ве о
Схема ХХІЇ. Загальні способи одержання 2,4-дихлор-3-((1-метил-б6-морфоліно-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі ХХІЇ, а також описані в прикладі АУ: (81-СМ, СЕз, Ме, Н; В2-СМ, СЕз, Ме, Н; Вз- первинний або вторинний амін). (7
ВЕ и су ся Сталія 1 | / с с
НИ сі сі Че (Ж я (Же о о
Схема ХХІ. Загальні способи одержання 2,4-дихлор-3-(1Н-індол-1-іл)метил)бензамідних сполук за даним винаходом показані на схемі ХХІЇЇ, а також описані в прикладах У, ОН, 01, 0,
ОК, р, ОМ і ОМ: (8-СМ, СЕз, Ме, Н; В2-СМ, СЕз, Ме, Н; Вз3-СМ, СЕз, Ме, Н; ВА-СМ, СЕз, Ме, Н;
В5-Ме, Н; Не- первинний або вторинний амін; Х-Н, 0, В/-Ме або трет-Ви).
Ка лег Ка Не вт ко 4 вк І-Я т
У т Стадія 1 ке ' Стадія 2 й . ще йо нм Ву ння х. Мо Ин пнтннттннннтяю хо МАЙ стан3, ХІМ с Кк, сі сі с СІ по
Кк: В; с.
Од, Он її
ЕФ) о о
АНАЛІТИЧНІ СПОСОБИ
Аналітичні дані включені в процедури, наведені нижче, в ілюстрації загальних процедур або в таблиці прикладів. Якщо інше не вказано, всі дані "Н-ЯМР одержували на приборі Магіап
Мегсигу Ріих5, 400 МГц або Магіап Іпома, 600 МГц їі хімічні зсуви вказані в частинах на мільйон (ррт). При одержанні даних за допомогою І С/М5 і НРІ С посилаються на таблицю умов для
І С/М5 і НРІ С, використовуючи букву способу, набрану нижнім регістром, вказану в таблиці 1.
Таблиця 1
Способи І С/М5 і НРІ С
І С/М5. Градієнт становив 5-60 95 В за 1,5 хв., потім 60-95 95 В до 2,5 хв. з утримуванням при 95 95 В протягом 1,2 хв. (витрата 1,3 мл/хв.). Рухлива фаза А являла собою 10 мМ МН.АСАс, рухлива фаза В являла собою АСМ ступеня чистоти для НРІ С. Колонка, яку використовували для хроматографії, являє собою колонку 4,6 х 50 мм МАС-МООБ Наїйо С18 (2,7 г частинок). Способи детектування являють собою детектування за допомогою діодної матриці (САС) і випарного детектора світлорозсіяння (ЕІ 503), а також позитивну/негативну електророзпилювальну іонізацію.
СР-колонка: ХВКІОСЕ С18 (4,6 х 50 мм, 3,5 мкм). Рухлива фаза: НгО (10 ммоль
МНеНСО) (А) / АСМ (В). Програма елюювання: градієнт від 10 до 95 95 В за 1,5 хв. при 1,8 мл/хв., температура: 452С, детектування: УФ (214,4 нм) і М5 (Е5І, позит. режим, 70-900 а. о. м.). с І С/М5. Градієнт становив 10-95 95 В за 1,5 хв. (витрата 1,8 мл/хв.). Рухлива фаза А являла собою 0,1 95 МНАНСО: у воді, рухлива фаза В являла собою АСМ ступеня чистоти для НРІ С. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку 4,6 х 50 мм Хбогідде С18 (частинки 3,5 мкм) за температури, яка становила 45 "С. Способи детектування являли собою Уф (214,4 нм) і М5 (Е5І, позит. режим, 70- 900 а. о. м.).
І С/М5. Градієнт становив 5-95 95 В за 1,4 хв., потім утримували при 95 95 В протягом 1,4 хв., потім назад до 5 95 В протягом 0,01 хв. (витрата 1,8 мл/хв.). Рухлива фаза А являла собою 0,1 95 МНАНСО: у воді, рухлива фаза В являла собою АСМ ступеня чистоти для НРІ С. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку 4,6 х 50 мм Хбогідде С18 (частинки 3,5 мкм) за температури, яка становила 50 "С. Способи детектування являли собою УФ (214,4 нм) і М5 (Е5І, позит. режим, 70- 900 а. о. м.).
І С/М5. Градієнт становив 5-100 95 В за 1,3 хв. (витрата 2,0 мл/хв.). Рухлива фаза А являла собою 0,05 95 ТЕА у воді, рухлива фаза В являла собою 0,05 95 ТРА в АСМ ступеня чистоти для НРІ С. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку 4,6 х 50 мм 5йипРїіге С18 (частинки 3,5 мкм) за температури, яка становила 50 "С. Способи детектування являли собою УФ (214,4 нм) і М5 (Е5І, позит. режим, 1110-1000 а. о. м.).
Ї І С/М5. Градієнт становив 5-95 95 В за 1,2 хв., потім 95 95 В протягом 1,3 хв., назад до 95 В протягом 0,01 хв. (витрата 2,0 мл/хв.). Рухлива фаза А являла собою 0,01 95
ТЕА у воді, рухлива фаза В являла собою 0,01 95 ТЕА в Месм ступеня чистоти для
НРІ С. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку 4,6 х мм б!йипРїге С18 (частинки 3,5 мкм) за температури, яка становила 50 "С. Способи детектування являли собою УФ (214,4 нм) і М5 (Е5І, позит. режим, 110-1000 а. о. м.).
І С/М5. Градієнт становив: 0-0,1 хв.: 5 958; 0,1-2,3 хв.: від 5 95 В до 95 95 В; 2,3-2,5 хВ.: 95 95 В; 2,51-3 хв.: 5 95 В (витрата 0,8 мл/хв.). Рухлива фаза А: 0,1 95 СНзСООН у воді.
Рухлива фаза В: 0,1 95 СНзСООНнН в АСМ. Колонка: АСОШІТУ ОРІ С ВЕН С18 (розміри: 50 х 2,1 мм х 1,7 мкм). Температура колонки: 45 "С. УФ-детектування: ПАЮ 210-260 нм. М5-детектування (Е5І, позитивний і негативний режими).
В! ІГС/М5. Градієнт становив: 0-3,5 хв.: від 10 95 В до 90 95 В; 3,5-4,2 хв.: 90 95 В; 421-552 хв.: 10 95 В (витрата 1,4 мл/хв.). Рухлива фаза А: 0,1 95 СНІЗСООН у воді. Рухлива фаза В: 0,1 95 СНІСООН в АСМ. Колонка: Кіпеїех ХВ-С18 (розміри: 30 х 3,0 мм, розмір частинок 2,6 мкм). Температура колонки: 45 "С.
УФ -детектування: АЮ 210-260 нм. М5-детектування (Е5І, позитивний і негативний режими).
І С/М5. Градієнт становив: 0-2,8 хв.: від 10 95 В до 100 95 В (витрата 1,4 мл/хв.); 2,8- 2,9 хв.: 100 95 В (витрата 1,4 мл/хв.); 2,9-3,5 хв.: 100 95 В (витрата 2,5 мл/хв.). Рухлива фаза А: 0,1 95 СНІСООН у воді. Рухлива фаза В: 0,1 95 СНзЗСООН в АСМ. Колонка:
Кіпеїех ХВ-С18 (розміри: 30 х 3,0 мм, розмір частинок 2,6 мкм). Температура колонки: 4570. УФ-детектування: АЮ 210-260 нм. М5-детектування (Еб5І, позитивний і негативний режими).
І С/М5. Градієнт становив: 0-3,0 хв.: від 40 95 В до 100 95 В (витрата 1,4 мл/хв.); 3,0- 3,1 хв.: 100 95 В (витрата 1,4 мл/хв.); 3,1-3,4 хв.: 100 95 В (витрата 2,5 мл/хв.). Рухлива фаза А: 0,1 95 СНІСООН у воді. Рухлива фаза В: 0,1 95 СНзЗСООН в АСМ. Колонка:
Кіпеїех ХВ-С18 (розміри: 30 х 3,0 мм, розмір частинок 2,6 мкм). Температура колонки: 4570. УФ-детектування: АЮ 210-260 нм. М5-детектування (Еб5І, позитивний і негативний режими).
К І С/М5. Градієнт становив: 0-3,5 хв.: від 10 95 В до 95 95 В; 3,5-4,0 хв.: 95 95 В; 4,1-5,2 хв.: 10 95 В (витрата 1,3 мл/хв.). Рухлива фаза А: 0,1 у95 НСООН у воді. Рухлива фаза
В:0,1 96 НСООН в АСМ. Колонка: Кіпеїех ХВ-С18 (розміри: 30 х 3,0 мм, розмір частинок 2,6 мкм). Температура колонки: кімнатна температура. УФ-детектування: рдор 210-260 нм. М5-детектування (ЕбІ, позитивний і негативний режими).
Градієнт становив 5-60 95 В за 1,5 хв., потім 60-95 95 В до 2,5 хв. з утримуванням при 95 95 В протягом 1,2 хв. (витрата 1,3 мл/хв.). Рухлива фаза А являла собою 10 мМ
МНАОАс, рухлива фаза В являла собою Меснм ступеня чистоти для НРІ С. Колонка, яку використовували для хроматографії, являє собою колонку 4,6 х 50 мм МАС-МОЮ
Най С8 (частинки 2,7 мкм). Способи детектування являють собою детектування за допомогою діодної матриці (САВ) і випарного детектора світлорозсіяння (ЕЇ 5О), а також позитивну/негативну електророзпилювальну іонізацію.
І- Градієнт становив 30 95 В протягом 1 хв., потім до 85 95 В за 2 хв., потім утримували при 85 95 В протягом 30 хв., потім до 50 95 В за одну хвилину, потім утримували при 95 В протягом 9 хв., потім до 90 95 В за 1 хв., потім утримували при 90 95 протягом 2 хв., потім до 30 95 В за 1 хв. (витрата 15 мл/хв.). Рухлива фаза А являла собою воду ступеня чистоти для НРІ С, рухлива фаза В являла собою Меон ступеня чистоти для
НРІ С. Колонка, яку використовували для хроматографії, являє собою Оізсомегу НО
Е5, 21,2 х 25 мм 5 мкм (Зиреїсо).
І-З І С/М5. Градієнт становив 5-60 95 В за 1,6 хв., потім 60-95 95 В до 2,2 хв. з утримуванням при 95 95 В протягом 0,1 хв. (витрата 1,0 мл/хв.). Рухлива фаза А являла собою 10 мМ МН.АСАс, рухлива фаза В являла собою АСМ ступеня чистоти для НРІ С. Колонка, яку використовували для хроматографії, являє собою колонку 2,1 х 30 мм Умаїег5 Сопесв5
С18 (частинки 1,6 мкм). Способи детектування являють собою детектування за допомогою діодної матриці (САВ) і випарного детектора світлорозсіяння (ЕІ 50), а також позитивну/негативну електророзпилювальну іонізацію.
Таблиця 2
Способи хіральної НРІ С т Ізократичні 50 95 А протягом 25 хв. (витрата 20 мл/хв.). Рухлива фаза А являла собою суміш 50:50 Меон ступеня чистоти для НРІ С і ЕН (міцність 200), рухлива фаза В являла собою гептан ступеня чистоти для НРІ С із додаванням 0,1 95 діетиламіну. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку Оаїсеї! ІА, 20 х 250 мм (5 г частинок). Способи детектування являли собою детектування за допомогою випарного детектора світлорозсіяння (ЕЇ! 50), а також за оптичним обертанням. п (препаративна) 5-10 95 В за 1 хв., потім 10-18 95 В за 62,5 хв., потім стадія до 65 95 В протягом 5 хв. Рухлива фаза В являла собою суміш 80:20 ізопропанолу ступеня чистоти для НРІ С і АСМ ступеня чистоти для НРІ С, рухлива фаза А являла собою гептан ступеня чистоти для НРІ С із додаванням 0,1 95 мурашиної кислоти. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку (К, КЕ) УМпеїК-О 1 (Кедіз Тесппоіодіє5) 21 х 250 мм (частинки 5 мкм). (аналітична) 25 95 В співрозчинник протягом 6 хв. (витрата 4 мл/хв., 100 бар, 40 С).
Розчинник А являв собою СО» ступеня чистоти для 5ЕС. Співрозчинник В являв собою суміш 80:20 ізопропанолу ступеня чистоти для НРІ С і АСМ ступеня чистоти для НРІ С із додаванням 0,1 95 мурашиної кислоти. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку (К, К) УУпеїЇК-О 1 (Кедіх5 Тесппоїодіев) 4,6 х 100 мм (частинки З мкм).
(препаративна) 5 95 В за 0,3 хв., потім 5-8 90 В за 0,3 хв., потім 8-11 95 В за 27,5 хв., потім утримували при 11 95 В протягом 5 хв. Рухлива фаза А являла собою гептан із модифікатором, 0,2 96 мурашиної кислоти, рухлива фаза В являла собою (80:20 (1:1 метанол:етанол):метиленхлорид). Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку Оаїсе! ІЕ (20 х 250 мм). Друге очищення (препаративне) було необхідне для повного розділення, і в ньому використовували 8-12 95 В за 1 хв., потім 1-18 95 В за 24 хв., потім 18-20 95 В за 7 хв., потім утримували при 20 95 В протягом 1 хв., потім стадія до 50 95 В протягом 5 хв.
Рухлива фаза А являла собою гептан із модифікатором, 0,2 95 мурашиної кислоти, рухлива фаза В являла собою (80:20 ізопропанол:метиленхлорид). Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку Оаїсеї! ІЄ (20 х 250 мм).
ОДЕРЖАННЯ ТА ПРИКЛАДИ
Загальні способи синтезу, які використовують у кожному одержанні, наведені далі та включають приклад сполуки, яку синтезували. Жодне з конкретних умов і реагентів, указаних у даному документі, не слід розглядати як таке, що обмежує обсяг даного винаходу, і вони представлені тільки для ілюстративних цілей. Усі вихідні матеріали комерційно доступні від компанії Зідта-Айагісп (зокрема РішКа апа різсомегу СРЕ), якщо інше не вказано після хімічної назви. Дані назви реагентів/реактивів є такими як найменування на пляшці, що продається, або утвореними згідно з умовними позначеннями ІШРАС, Сатрбгіддевойе СпетОгам/ ОКга 9.0.7,
Сатьгіддебойе Спетівігу Е-МоїероокК 9.0.127 або АшоМот 2000. Сполуки, позначені як солі (наприклад, гідрохлорид, ацетат), можуть містити більше одного молярного еквіваленту солі.
Сполуки за даним винаходом, де абсолютна стереохімія була визначена за допомогою комерційно доступного енантіомерно чистого вихідного матеріалу або стереохімічно визначеної проміжної сполуки або за допомогою рентгенівської дифракції, позначаються зірочкою після номера прикладу.
Одержання Мо 1. Метил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоат но я сі СІ о, (в)
Стадія А: метил-2,4-дихлор-3-метилбензоат сі СІ на о
До розчину 2,4-дихлор-З-метилбензойної кислоти (250 г, 1219 ммоль) у МеоН (1,5 л) додавали сірчану кислоту (78 мл, 1463 ммоль) і реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт розчиняли в дихлорметані. Органічний шар промивали водою, потім насиченим водним розчином Мансо»з і сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і концентрували під вакуумом з одержанням метил-2,4-дихлор-З-метилбензоату (196 г, 73,4595) у вигляді безбарвного масла, яке повільно осідало. ЇС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,78 хв.; М5 маса/заряд: 217 (М-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,61 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,55 (й, 9-8,4 Гу, 1Н), 3,687 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН).
Зо Стадія В: метил-3-(бромметил)-2,4-дихлорбензоат
Вг
СІ СІ о. (в)
До розчину метил-2,4-дихлор-3-метилбензоату (19,6 г, 89 ммоль) в АСМ (100 мл) додавали
М-бромсукцинімід (20,70 г, 116 ммоль) і 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрил) (0,735 г, 4,47 ммоль) невеликими фракціями за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником 18 годин, потім концентрували під вакуумом. Неочищений продукт розбавляли за допомогою ЕІОАс і тверду речовину відфільтровували та промивали за допомогою ЕАСс.
Органічний шар промивали послідовно насиченим водним розчином МанНсСоз, 10 95 водним розчином Магб2Оз, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали з одержанням метил-3-(бромметил)-2,4-дихлорбензоату (24,9 г, вихід 93 95) у вигляді дробленої білої твердої речовини. Без І С/М5 "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,78 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,67 (й, 9-9 Гц, 1Н), 4,84 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН).
Стадія С: метил-2,4-дихлор-3-формілбензоат в)
У
СІ СІ о. (6)
До розчину метил-3-(бромметил)-2,4-дихлорбензоату (51,6 г, 173 ммоль) в АСМ (400 мл) додавали М-оксид 4-метилморфоліну (81 г, 693 ммоль) у розчині з водою (160 мл). Реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 1,5 години, охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою до осідання очікуваної сполуки. Тверду речовину відфільтровували, промивали водою і висушували під вакуумом з одержанням метил-2,4- дихлор-3-формілбензоату (25,48 г, 63,1 95) у вигляді білої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,21 хв.; без іонізації. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 10,33 (5, 1Н), 7,95 (а, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,72 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 3,89 (5, ЗН).
Стадія ОЮ: метил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоат но. Ж сі сі о (в)
До суспензії метил-2,4-дихлор-3-формілбензоату (19,36 г, 83 ммоль) у ТНЕ (80 мл) додавали по краплях бромід етинілмагнію (0,5 М у ТНЕ, 199 мл, 100 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Її потім розбавляли 1 н. розчином
НСЇІ та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-30 96 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням метил-2,4- дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл/бензоату (19,6 г, 91 95) у вигляді білої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,95 хв.; М5 маса/заряд: 259 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 7,67 (й, 9-9 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9-9 Гц, 1Н), 6,29 (5, 1Н), 6,15 (й, 9У-2,48Гц, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 3,51 (а, 9У-2,48Гц, 1Н).
Одержання Мо 2. 2-(2,6-Дихлор-3-(метоксикарбоніл)/феніл)оцтова кислота і)
ОН
СІ СІ о. о)
Зо Стадія А: метил-2,4-дихлор-3-(ціаанометил)бензоат
СМ
СІ СІ о, 6)
До нагрітого розчину (40 "С) КСМ (8,52 г, 131 ммоль) у ОМ5О (150 мл) додавали по краплях розчин метил-3-(бромметил)-2,4-дихлорбензоату (одержання Ме 1, стадія В) (30 г, 101 ммоль) у
ОМ5О (90 мл). Реакційну суміш перемішували за 40 "С протягом 2 год. 30 хв. Її потім охолоджували до кімнатної температури та додавали насичений водний розчин Мансоз.
Продукт екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-50 96 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням метил-2,4- дихлор-3-(ціанометил)бензоату (19,1 г, 78 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб
І), Час утримання - 2,19 хв.; М5 маса/заряд: 242 ІМ-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,83 (а, 929 Гу, 1Н), 7,72 (а, 9-9 Гц, 1Н), 4,26 (5, 2Н), 3,89 (5, ЗН).
Стадія В: метил-2,4-дихлор-3-(2-оксоетил)бензоат і)
Н
СІ СІ на (6)
До розчину метил-2,4-дихлор-3-(ціанометил)бензоату (11 г, 45,1 ммоль) у суміші піридину (171 мл), оцтової кислоти (85 мл) і води (85 мл) додавали гіпофосфіт натрію (31,7 г, 361 ммоль).
Реакційну суміш перемішували 15 хв. за кімнатної температури. Додавали активований нікель
Ренея (13,13 мл, 77 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 1,5 години.
Реакційну суміш фільтрували, промивали за допомогою ЕТОАс і води. Шари розділяли й органічний шар промивали 1 М розчином НОСІЇ, потім висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 10-25 956 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням метил-2,4- дихлор-3-(2-оксоетил)бензоату (10,24 г, вихід 65,3 9с). | С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,19 хв., 1,59 хв. (гідрат); М5 маса/заряд: 323 М-НІ-СНзСООН. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 9,76 (5, 1Н), 7,72 (а, 9-9 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9-9 Гц, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН).
Стадія С: 2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)феніл)оцтова кислота (в) он сі сі о, (о)
До розчину метил-2,4-дихлор-3-(2-оксоетил)бензоату (З г, 12,14 ммоль) у ТНЕ (50 мл) і воді (50,0 мл) додавали послідовно 2-метил-2-бутен (60,7 мл, 121 ммоль), хлорит натрію (8,79 г, 97 ммоль) і фосфат натрію, одноосновний, моногідрат (15,08 г, 109 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1,5 години, потім розбавляли дихлорметаном і насиченим водним розчином МанНсСоОз. Шари розділяли та водний шар повторно підкислювали 1 н. розчином НСІ та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар висушували над сульфатом магнію і концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали в пентані з одержанням 2-(2,6- дихлор-3-(метоксикарбоніл)феніл)оцтової кислоти (З г, 94 95). | С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,91 хв.; М5 маса/заряд: 263 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-адв, 300 МГц): б 12,78 (широкий, 1Н), 7,70 (а, 9-9 Гу, 1Н), 7,62 (й, 9-9 Гц, 1Н), 3,97 (5, 2Н), 3,87 (5, ЗН).
Одержання Мо 3. (2,4-Дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)/уфеніл)ууморфоліно)метанон но. сі сі в Я; с (е)
Стадія А: 2,4-дихлор-3-формілбензойна кислота до
СІ СІ он в)
До розчину метил-2,4-дихлор-3-формілбензоату (одержання Мо 1, стадія С) (20 г, 86 ммоль) у ТНЕ (240 мл) і воді (120 мл) додавали гідроксид літію (3083 мг, 129 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш частково випарювали.
Одержаний водний шар промивали дихлорметаном, потім підкислювали 1 М розчином НСІ до (рН-2-3) і сполуку екстрагували послідовно дихлорметаном і за допомогою ЕАс. Органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували за зниженого тиску з одержанням 2,4- дихлор-3-формілбензойної кислоти (17,6 г, 94 Фо). | С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,02 хв.;
М5 маса/заряд: 217 ІМ-НІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 13,88 (широкий, 1Н), 10,36 (5, 1Н), 7,92 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9-9 Гу, 1Н).
Стадія В: 2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензальдегід р; м. (в)
До суспензії 2,4-дихлор-3-формілбензойної кислоти (17,2 г, 79 ммоль) у дихлорметані (340 мл) додавали НАТИ (32,8 г, 86 ммоль) і 4-метилморфолін (9,51 мл, 86 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хвилин, потім додавали морфолін (10,19 мл, 118 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом однієї ночі.
Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і промивали насиченим водним розчином Мансоз.
Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (евлюювання за допомогою 5-4095 БЕОАс в циклогексані) з одержанням 2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензальдегіду (23,8 г, 100 9о) у вигляді білої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 1,58 хв.; М5 маса/заряд: 288 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 10,36(5, 1Н), 7,69 (а, У-9Гц, 1Н), 7,64 (й, 9У-9Гц, 1Н), 3,66 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н).
Стадія С: (2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)/уфенілууморфоліно)метанон но. сі сі о (е)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 1, (2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2- ін-1-іл)уфеніл/уморфоліно)метанон (14,1 г, 99595) одержували з 2,6б-дихлор-3-(«морфолін-4- карбоніл)бензальдегіду (13 г, 45,1 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,43 хв.; М5 маса/заряд: 314 |М.-НІ".
ІН ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,55 (а, У-9Гц, 1Н), 7,38 (а, 9-9Гц, 1Н), 6,26 (5, 1Н), 6,09 (аа,
У-ЗГу, 1Н), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,51 (9, У-З3Гц, 1Н), 3,12 (т, 2Н).
Одержання Ме 4. (3-(1-Гідроксипроп-2-ін-1-іл)-2,4-диметилфеніл)(морфоліно)метанон но. в.
М
(в)
Стадія А: 3-бром-2,6-диметилбензальдегід о)
Ох
Вг
До суспензії трихлориду алюмінію (14,91 г, 112 ммоль) у дихлорметані (80 мл) додавали по краплях за 0 "С 2,6-диметилбензальдегід (10 г, 74,5 ммоль) у розчині дихлорметану (80 мл) і диброму (3,72 мл, 72,3 ммоль). Суміш перемішували 4 години за 0 "С. Реакційну суміш
Зо виливали на лід та екстрагували двічі дихлорметаном. Органічні шари промивали 1 н. розчином
НС, насиченим водним розчином Мансо»з, висушували над сульфатом магнію і концентрували за зниженого тиску з одержанням 3-бром-2,6-диметилбензальдегіду (14,4 г, вихід 91 90) у вигляді жовтого масла.
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,62 хв.; без іонізації. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 10,47 (5, 1Н), 7,72 (а, У-9Гц, 1), 7,12 (а, 9-9Гц, 1Н), 2,57 (5, ЗН), 2,47 (в, ЗН).
Стадія В: 3-форміл-2,4-диметилбензойна кислота ох : Ді /он (9)
У реактор для мікрохвильової обробки додавали ацетат паладію (ІІ) (13,70 мг, 0,061 ммоль), три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат (17,70 мг, 0,061 ммоль) і гексакарбоніл молібдену (354 мг, 1,342 ммоль), З3-бром-2,6-диметилбензальдегід (260 мг, 1,220 ммоль) у розчині диметоксиетану (2 мл) і карбонат натрію (194 мг, 1,830 ммоль) у розчині води (0,5 мл).
Реакційну суміш перемішували одну годину за 120 С під мікрохвильовим опроміненням.
Диметоксиетан випарювали та залишок розбавляли водою і промивали за допомогою ЕЮАСс.
Водний шар підкислювали 1 н. розчином НСІ (рН 1) та екстрагували дихлорметаном, висушували над сульфатом магнію і концентрували за зниженого тиску з одержанням 3-форміл- 2,4-диметилбензойної кислоти (150 мг, 69 95) у вигляді білого порошку. І С/М5 (Спосіб М), Час утримання - 1,50 хв.; М5 маса/заряд: 177 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 13,06(широкий, 1Н), 10,56 (5, 1Н), 7,78 (а, У-9Гц, 1Н), 7,24 (а, 9-9Гц, 1Н), 2,65 (5, ЗН), 2,52 (5, ЗН).
Стадія С: 2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)бензальдегід ох го м (9)
До розчину 3-форміл-2,4-диметилбензойної кислоти (1 г, 5,61 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали 1,1"-карбонілдіїмідазол (1,183 г, 7,30 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Додавали морфолін (0,971 мл, 11,22 ммоль) і триетиламін (1,564 мл, 11,22 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом однієї ночі. Реакційну суміш розбавляли водою і за допомогою ЕТОАс. Шари розділяли й одержаний водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0,1- 595 Меон у дихлорметані) з одержанням 2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)бензальдегіду (780 мг, 56 9).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,46 хв.; М5 маса/заряд: 248 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 10,53 (5, 1Н), 7,32 (9, 9-9Гу, 1), 7,24 (а, 9-9Гц, 1), 3,65(т, 4Н), 3,48 (т, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 2,54 (5, ЗН), 2,42 (5, ЗН).
Стадія 0: (3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)-2,4-диметилфеніл)(морфоліно)метанон но. Ж го щу (о)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 1, (3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)-2,4-
Зо диметилфеніл)ууморфоліно)метанон (680 мг, 64 95) одержували з 2,6-диметил-3-(морфолін-4- карбоніл)бензальдегіду (953 мг, 3,85 ммоль). І! С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,39 хв.; М5 маса/заряд: 274 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 7,06 (а, У-7,6Гц, 1Н), 6,98 (а, У-7,6Гц, 1Н), 5,83 (т, 1Н), 5,76 (т, 1Н), 3,64 (т, 4Н), 3,47 (т, 2Н), 3,41 (а, 9-2,3Гц, 1Н), 3,10 (т, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН).
Одержання Ме 5. (3-(1-Гідроксипроп-2-ін-1-іл/уфеніл)хморфоліно)метанон но а в. м о)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 1, (3-(1-гідроксипроп-2-ін-1- іл)феніл)ууморфоліно)метанон (2 г, 73 90) одержували з 3-(морфолін-4-карбоніл)бензальдегіду (описаного у ММО2004/058762) (2,54 г, 11,59 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,09 хв.;
М5 маса/заряд: 246 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,62 (т, 2Н), 7,47-7,34 (т, 2Н), 5,47 (а, У-2Гц, 1Н), 3,90-3,30 (т широкий, 9Н), 2,67 (а, У-2 Гц, 1Н).
Одержання Мо 6. Метил-3,5-дихлор-4-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоат но сі сі її
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 1, метил-З3,5-дихлор-4-(1- гідроксипроп-2-ін-1-іл)/бензоат (1 г, 60 95) одержували з метил-3,5-дихлор-4-формілбензоату (описаного у УМО2013/149997) (1,5 г, 6,44 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,14 хв.; без іонізації. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,91 (5, 2Н), 6,37 (5, 1Н), 6,09 (а, У-2Гц, 1Н), 3,88 (5,
ЗН), 3,54 (а, У-2ГцЦ, 1Н).
Одержання Мо 7. 1-(2,6-Дихлор-З-метоксифеніл)проп-2-ін-1-ол но. 0
СІ СІ о7
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме (1, 0 1-(2,6-дихлор-3- метоксифеніл)проп-2-ін-1-ол (1,68 г, 93 95) одержували з 2,6-дихлор-3З-метоксибензальдегіду (описаного у МО2006/049952) (1,6 г, 7,80 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,95 хв.; без іонізації. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,42 (а, У-9Гц, 1), 7,14 (а, 9-9Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 6,05 (й, У-2,4Гцу, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 3,41 (а, 9У-2,4Гц, 1Н).
Одержання Мо 8. 2-(2,6-Дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)оцтова кислота (в!
ОН
СІ СІ ко
М о
Стадія А: метил-2,4-дихлор-3-(2-гідроксиетил)бензоат он
СІ СІ на і)
До розчину метил-2,4-дихлор-3-(2-оксоетил)бензоату (одержання Мо 2, стадія В) (1,88 г, 7,61 ммоль) у МеОнН (28 мл), охолодженого до 0 "С, додавали боргідрид натрію (0,288 г, 7,61 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 30 хвилин. Додавали воду та випарювали
Меон. Одержаний водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-2,4- дихлор-3-(2-гідроксиетил)бензоату (1,6 г, 84 95). І! С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,93 хв.; М5 маса/заряд: 249 МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-авє, 300 МГц): б 7,61 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 7,56 (а, У-8,4Гц, 1Н), 4,92 (широкий, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,56 (т, 2Н), 3,13 (І, 9У-7,68Гци, 2Н).
Стадія В: 2,4-дихлор-3-(2-гідроксиетил)бензойна кислота он сі СІ он і)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 3, стадії А, 2,4-дихлор-3-(2- гідроксиетилубензойну кислоту (1,41 г, 9395) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(2-
Зо гідроксиетил)бензоату (1,60 г, 6,42 ммоль). І! С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,20 хв.; М5 маса/заряд: 233 (М-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 13,56 (широкий, 1Н), 7,56 (й, 9У-8,4Гц, 1Н), 7,51 (а, У-8,4Гц, 1Н), 4,92 (широкий, 1Н), 3,55 (І, 9У-2,7Гц, 2Н), 3,12 (її, У-7 вГц, 2Н) 5О0
Стадія С: (2,4-дихлор-3-(2-гідроксиетил)фенілууморфоліно)метанон он сі СІ (те м. ()
До суспензії 2,4-дихлор-3-(2-гідроксиетил)бензойної кислоти (1,4 г, 5,6 ммоль) у дихлорметані (75 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (1,484 г, 7,74 ммоль) і 1-гідроксибензотриазол (1,046 г, 7,74 ммоль), морфолін (1,031 мл, 11,91 ммоль) і триетиламін (1,660 мл, 11,91 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом однієї ночі. Її потім розбавляли дихлорметаном. Шари розділяли й одержаний органічний шар промивали водою, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-40 906 ЕОАс в циклогексані) з одержанням (2,4-дихлор-3- (г-гідроксиетил)фенілуморфоліно)метанону (1,2 г, 66 95) у вигляді білої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 1,41 хв.; М5 маса/заряд: 304 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 00 МГц): б 7,53 (а, 9У-59Гцу, 1Н), 7,27 (а, 9-59Гц, 1), 4,91 (і, У-6Гцу, 1Н), 3,65-3,50 (т, 8Н), 3,10 (т,
АН).
Стадія 0: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)оцтова кислота о)
ОН
М
(в)
До розчину оксиду хрому(мі) (182 мг, 1,816 ммоль) у воді (325 мкл), охолодженого до 0 с, додавали сірчану кислоту (162 мкл, 3,05 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 0"сС протягом 10 хв. Цей розчин повільно додавали до розчину (2,4-дихлор-3-(2- гідроксиетилуфеніл)ууморфоліно)метанону (325 мг, 1,068 ммоль) в ацетоні (3898 мкл), охолодженого до 0 "С. Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 15 хв., потім за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш фільтрували та промивали ацетоном. Фільтрат концентрували. Залишок розбавляли за допомогою Ес і промивали 1 н. розчином НСІ. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)оцтової кислоти (283 мг, 83 95). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,42 хв.; М5 маса/заряд: 318 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 12,74 (широкий, 1Н), 7,59 (й, У-9Гц, 1Н), 7,36 (а, У-9Гцу, 1Н), 3,93 (5, 2Н), 3,66 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,11 (т, 2Н).
Одержання Мо 9. 2-(3-(" Метоксикарбоніл)-2,6-диметилфеніл)оцтова кислота (0) он о,
Коо) о
Стадія А: 2-(3-бром-2,6-диметилфеніл)оцтова кислота (в) що,
Вг
У нагрітий (40 "С) розчин 2-(2,6-диметилфеніл)оцтової кислоти (2 г, 12,18 ммоль) в оцтовій кислоті (12 мл) додавали по краплях за 1 годину розчин диброму (0,845 мл, 16,44 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл). Реакційну суміш перемішували за 45 "С протягом 18 годин, потім концентрували до сухого стану. Залишок розтирали в циклогексані та тверду речовину фільтрували і промивали циклогексаном з одержанням 2-(3-бром-2,6-диметилфеніл)оцтової кислоти (2,4 г, 71 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,26 хв.; М5 маса/заряд: 241 ІМ-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 12,45 (широкий, 1Н), 7,38 (а,
У-8,1ГцЦ, 1Н), 6,97 (й, 9У-8,1Гц, 1Н), 3,69 (5, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН).
Стадія В: 2-(3-(метоксикарбоніл)-2,6-диметилфеніл)оцтова кислота (о) он на 6)
У посудину для мікрохвильової обробки додавали 2-(3-бром-2,6-диметилфеніл)оцтову кислоту (1,5 г, 6,17 ммоль), транс-біс(ацетато)біс(о-(ді-о-толілфосфіно)бензил|дипаладіюй!) (0,289 г, 0,309 ммоль), три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат (0,358 г, 1,234 ммоль) і гексакарбоніл молібдену (1,629 г, 6,17 ммоль) у МеОнН (30 мл). 1,8-Діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (2,82 г, 18,51 ммоль) додавали по краплях і суміш перемішували енергійно за кімнатної температури протягом 5 хвилин. Потім посудину нагрівали під дією мікрохвиль за 110 протягом 30 хвилин і за 140 "С протягом 15 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували та розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок розбавляли водою і за допомогою ЕТОАс. Фази розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні шари об'єднували й відкидали. Основний водний шар підкислювали до рН 2-3 за допомогою 1 н. розчину НСІ ї ретельно екстрагували за допомогою
ЕЮОАс. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням /-2-(3- (метоксикарбоніл)-2,6-диметилфеніл)оцтової кислоти (1,17 г, 79 95) у вигляді зеленої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб НМ), Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 223 (МАНІ. "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 7,66 (а, 9-9Гц, 1), 7,11 (а, У-9ГцЦ, 1), 3,89 (в, ЗН), 3,81 (в, 2Н), 2,54 (в, ЗН), 2,39 (5, ЗН).
Одержання Мо 10. 2-(2,6-Дихлор-4-нітрофеніл)оцтова кислота (о!
Он сі СІ мо,
До суспензії діетилмалонату (1,006 мл, 6,62 ммоль) і карбонату цезію (3,60 г, 11,04 ммоль) у
ОМЕ (5 мл), нагрітої до 70 "С, додавали 3,4,5-трихлорнітробензол (1 г, 4,42 ммоль) і суміш перемішували за 70 "С протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури.
Додавали 2 М розчин НСІ і реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок суспендували в хлористоводневій кислоті (7,36 мл, 44,2 ммоль) і
Зо перемішували за 100 "С протягом 24 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, вводили в холодну воду та реакційну суміш екстрагували двічі за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок розчиняли в діоксані (15 мл). Додавали гідроксид натрію (11,99 мл, 11,99 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 48 годин. Додавали надлишок гідроксиду натрію (11,99 мл, 11,99 ммоль) і перемішування продовжували протягом 24 годин. Додавали додаткову кількість надлишку гідроксиду натрію (11,99 мл, 11,99 ммоль) і перемішування продовжували протягом 48 годин. Суміш розбавляли водою і промивали двічі за допомогою ЕОАс. Водні шари підкислювали 10 М розчином НСІ (рН-2) та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і концентрували з одержанням 2-(2,6-дихлор-4-нітрофеніл)оцтової кислоти (465 мг, 42 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,98 хв.; М5 маса/заряд: 497 (2М-НІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): 6 12,96 (широкий, 1Н), 8,32 (5, 2Н), 4,03 (в, 2Н).
Одержання Мо 11. (2,4-Дихлор-3-(хлорметил)феніл)(морфоліно)метанон
СІ
М
(6)
Стадія А: 2,4-дихлор-3-(гідроксиметил)бензойна кислота но (о СІ он о)
До розчину метил-3-(бромметил)-2,4-дихлорбензоату (одержання Мо 1, стадія В) (10 г, 33,6 ммоль) у діоксані (100 мл) додавали гідроксид натрію (84 мл, 84 ммоль) і реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли у воді й підкислювали до рН 1. Білу тверду речовину фільтрували, промивали водою та висушували під вакуумом з одержанням 2,4-дихлор-3- (гідроксиметил)бензойної кислоти (5,9 г, 80 95). |! С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 0,70 хв.; М5 маса/заряд: 219 (М-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 13,58 (широкий, 1Н), 7,67 (й, У-9Гц, 1Н), 7,52 (8, У-9ГцЦ, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,74 (5, 2Н).
Стадія В: (2,4-дихлор-3-(гідроксиметил)феніл)у(морфоліно)метанон но. сі СІ ге! со (в)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 8, /(2,4-дихлор-3- (гідроксиметил)феніл)уморфоліно)метанон (2,6 г, 4190) одержували з 2,4-дихлор-3- (гідроксиметил)бензойної кислоти (4,8 г, 21,72 ммоль). І С/М5 (Спосіб НН), Час утримання - 1,19 хв.; Мо маса/заряд: 290 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 7,53 (й, 9У-9Гц, 1Н), 7,34 (й, уУ-9Гу, 1Н), 5,28 (5, 1Н), 4,70 (5, 2Н), 3,64 (т, АН), 3,52 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н).
Стадія С: (2,4-дихлор-3-(хлорметил)феніл)(морфоліно)метанон сі сі СІ (те м о
До розчину (2,4-дихлор-3-(гідроксиметил)феніл)у(морфоліно)метанону (653 мг, 2,251 ммоль) у ОСМ (18 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,349 мл, 4,50 ммоль) і триетиламін (0,627 мл, 4,50 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ. Одержаний органічний шар промивали водою і сольовим розчином. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 7-60 96 ЕЮАс в ОСМ) з одержанням (2,4-дихлор-3-(хлорметил)фенілуморфоліно)метанону (548 мг, 79 в). !С/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,12 хв.; М5 маса/заряд: 308 (М-АНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,62 (й, У-9Гц,
Зо 1Н), 7,44 (а, 9-9Гц, 1Н), 4,93 (5, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н).
Одержання Мо 12. Етил-3-(метилсульфоніл)окси)уциклопентанкарбоксилат
М, (о)
До розчину етил-3-гідроксициклопентанкарбоксилату (0,8 г, 5,06 ммоль) і триетиламіну (1,762 мл, 12,64 ммоль) у ОСМ (8 мл), охолодженого до 0"С, додавали розчин метансульфонілхлориду (0,588 мл, 7,59 ммоль) у ОСМ (З мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Додавали воду та реакційну суміш екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма5ох,
фільтрували та випарювали З одержанням етил-3- ((метилсульфоніл)окси)уциклопентанкарбоксилату (1,1 г, 92 95) у вигляді безбарвної рідини: Без
І С/М5. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 5,08 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,60 (т, 4Н), 2,86 (т, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,80 (т, ЗН), 1,18 (т, ЗН).
Одержання Мо 13. Метил-2,4-дихлор-3-(3-хлор-2-оксобутил)бензоат сі (9)
СІ СІ о. в)
Суспензію цинку (0,241 г, 3,69 ммоль) у ТНЕ (1 мл) нагрівали до температури повернення флегми та додавали 1,2-диброметан (0,025 г, 0,134 ммоль) і хлортриметилсилан (0,015 г, 0,134 ммоль). Реакційну суміш перемішували 30 хвилин. Розчин метил-3-(бромметил)-2,4- дихлорбензоату (1 г, 3,36 ммоль) (одержання Мо 1, стадія В) у ТНЕ (3 мл) потім додавали по краплях протягом 5 хвилин і суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Цей розчин додавали за кімнатної температури в суміш комплексу ціаніду мідік(І) і ди(літію хлориду) (3,36 мл, 3,36 ммоль) і М,М-диметилформаміду (246 мг, 3,36 ммоль) і розчин перемішували 30 хвилин за кімнатної температури. Потім додавали розчин /-2- хлорпропіонілхлориду (427 мг, 3,36 ммоль) у толуолі (4 мл) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (116 мг, 0,101 ммоль). Реакційну суміш перемішували одну годину за кімнатної температури, розбавляли за допомогою 10 мл гексану та 10 мл ЕОАс і додавали твердий силікагель. Суміш перемішували 5 хвилин і тверду речовину фільтрували та промивали за допомогою ЕАСс.
Органічний шар концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-20 96 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-(3- хлор-2-оксобутил)бензоату (560 мг, 54 95) у вигляді безбарвного масла. І С/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,75 хв.; М5 маса/заряд: 309 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 7,71 (а, у9-9Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-9Гу, 1), 5,05 (д, 9У-7Гу, 1Н), 4,56 (а, 9У-15Гцу, 1), 4,43 (й, 9-15ГцЦ, 1Н), 3,87 (5,
ЗН), 1,63 (а, У-7 Гц, ЗН).
Одержання Мо 14. Метил-3-(3-бром-2-оксобутил)-2,4-дихлорбензоат о Вг сі СІ на (о)
Стадія А: метил-2,4-дихлор-3-(2-гідроксибутил)бензоат
ОН сі СІ з (в
До розчину метил-2,4-дихлор-3-(2-оксоетил)/бензоату (одержання Мо 2, стадія В) (100 мг, 0,405 ммоль) у ТНЕ (1 мл) додавали етилмагнію бромід (1 М у ТНЕ, 0,486 мл, 0,486 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли розчином 1 н. водного розчину НСІ і одержаний водний шар екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар висушували над Мд5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-20905 ЕфОАс в циклогексані)) з одержанням / метил-2,4-дихлор-3-(2- гідроксибутил)бензоату (100 мг, 89 965) у вигляді безбарвного масла. ЇС/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,39 хв.; М5 маса/заряд: 277 МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-адв, 300 МГц): б 7,58 (т, 2Н), 4,65 (а, У-6Гц, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,72 (т, 1Н), 3,05 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 0,89 (І, У-6Гц, ЗН).
Стадія В: метил-2,4-дихлор-3-(2-оксобутил)бензоат
(в)
СІ СІ на (в)
До розчину метил-2,4-дихлор-3-(2-гідроксибутил)бензоату (100 мг, 0,361 ммоль) у ОСМ (1,5 мл) додавали перйодат Десса-Мартіна (0,750 мл, 0,361 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ.
Органічний шар промивали насиченим водним розчином Маг5б2Оз, потім висушували над
Ма5о», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (єлюювання за допомогою 5-2095 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-(2-оксобутил)бензоату (63 мг, 63 95) у вигляді безбарвного масла. І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 2,53 хв.; М5 маса/заряд: 275 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): б 7,69 (а, У-9Гц, 1Н), 7,60 (а, У-9Гц, 1Н), 4,21 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 2,64 (а, 9-7 ,2Гц, 2Н), 0,99 (І, 9-72, ЗН).
Стадія С: метил-3-(3-бром-2-оксобутил)-2,4-дихлорбензоат (в)
Вг
Ге) СІ о, (в)
Суспензію броміду міді (81 мг, 0,363 ммоль) у хлороформі (300 мкл) і ЕЮАс (300 мкл) нагрівали до температури повернення флегми. Додавали метил-2,4-дихлор-3-(2- оксобутил)бензоат (100 мг, 0,363 ммоль) у розчині хлороформу (80 мкл) і ЕІАс (80 мкл) та реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 72 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-20 96 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням метил-3-(3- бром-2-оксобутил)-2,4-дихлорбензоату (105 мг, 47 95) у вигляді безбарвного масла. І|С/мМ5 (Спосіб п), Час утримання - 2,82 хв.; М5 маса/заряд: 353 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,70 (а, 9-9Гу, їн), 7,63 (а, 9У-9Гц, 1), 5,10 (д, У-6,6Гц, 1Н), 4,63 (а, 9У-18Гц, 1Н), 4,46 (а,
У-18ГцЦ, 1), 3,86 (5, ЗН), 1,72 (а, У-6,65Гц, ЗН).
Одержання Мо 15. 1-(3,5-Дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)проп-2-ін-1-ол но - с ї СІ змо
Стадія А: 3,5-дихлор-2-метоксиізонікотинальдегід до
СІ її | СІ змо
Розчин 3,5-дихлор-2-метоксипіридину (16 г, 90 ммоль) у ТНЕ (100 мл) повільно додавали до розчину І ОА (53,9 мл, 108 ммоль) (2 М у ТНЕ) за -78 "С. До реакційної суміші додавали ОМЕ (14
Зо мл, 180 ммоль) і одержаний розчин перемішували за -78 С протягом приблизно 1 год.
Реакційну суміш потім виливали в насичений водний розчин МНАСІ. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (З х 20 мл). Об'єднану органічну частину висушували над безводним Маг5Ох, фільтрували та концентрували за зниженого тиску 3 одержанням 3,5-дихлор-2- метоксиізонікотинальдегіду (17,54 г, 90 95). І! С/М5 (Таблиця 1, Спосіб 4), Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 205, 207 М--НІ".
Стадія В: 1-(3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)проп-2-ін-1-ол но. 0
С и СІ змо
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 1, 1-(3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4- іл)упроп-2-ін-1-ол (8,74 г, 76 95) одержували з 3,5-дихлор-2-метоксиізонікотинальдегіду (10 г, 48,5 ммоль). І С/М5 (Таблиця 1, Спосіб р), Час утримання - 1,90 хв.; М5 (М--1)- 231, 233.
ІН ЯМР (О0М50-адв, 400 МГц): 6 8,24 (5, 1Н), 6,42 (5, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 3,95 (в, ЗН), 3,56 (5, 1Н).
Одержання Мо 16. М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонамід
СЕЗ що ню
І
Стадія А: 2-йод-3-метил-5-(трифторметил)анілін
СЕЗ
І
До розчину 3-аміно-5-метилбензотрифториду (10 г, 57,1 ммоль) у ОСМ (200 мл) і меонН (50 мл) додавали бензилтриметиламонію дихлорйодат (39,7 г, 114 ммоль) і карбонат кальцію (14,29 г, 143 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, фільтрували й тверду речовину промивали за допомогою ОСМ. Фільтрат промивали насиченим водним розчином Маг52Оз й одержаний органічний шар промивали водою, потім висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-10090 ЕАс в циклогексані) з одержанням 2-йод-3-метил-5-(трифторметил)аніліну (9,1 г, 53905) у вигляді жовтогарячої рідини. І С/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,83 хв.; М5 маса/заряд: 302 МАНІ. 'Н
ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 5 6,87 (а, 9-1,8 Гу, 1Н), 6,81 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н), 5,68 (5, 2Н), 2,38 (в, ЗН).
Стадія В: М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонамід
СЕЗ
ЗО РА
НМ
!
До розчину 2-йод-3З-метил-5-(трифторметил)аніліну (9,1 г, 30,2 ммоль) у піридині (50 мл) додавали бензолсульфонілхлорид (7,75 мл, 60,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім розділяли між водою та ЕАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок розчиняли в 1,4-діоксані (66,7 мл) і З н. гідроксид калію (40,3 мл, 121 ммоль) додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом двох годин, потім розбавляли водою і підкислювали концентрованою НСІ. Водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ, а органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску З одержанням М-(2-йод-З3-метил-5-
Зо (трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (13,1 г, 9895) у вигляді коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,96 хв.; М5 маса/заряд: 440 |М-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав6, 300 МГц): б 10,9 (в, 1Н), 7,71 (т, ЗН), 7,59 (т, ЗН), 6,92 (в, 1Н), 2,46 (в,
ЗН).
Одержання Мо 17. М-(2-йод-4-метил-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонамід
КЕ
Е
50РА ни
І
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 16, стадії В, М-(2-йод-4-метил-5- (трифторметил)феніл)бензолсульфонамід (3 г, 10095) одержували з 2-йод-4-метил-5- (трифторметил)аніліну (описаного у МУО2006/002342) (2 г, 6,64 ммоль). І С/М5 (Спосіб Н), Час утримання - 2,95 хв.; М5 маса/заряд: 440 ІМ-НІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 10,02 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,70 (т, ЗН), 7,66 (т, 2Н), 7,07 (5, 1Н), 2,33 (5, ЗН).
Одержання Мо 18. М-(5-ціано-2-йод-3-метилфеніл)бензолсульфонамід
У, м од
Стадія А: 4-аміно-3-метил-5-нітробензонітрил
СМ о, "М о ном
До суспензії 4-бром-2-метил-б-нітроаніліну (25 г, 108 ммоль) у ОМЕ (300 мл) додавали йодид міді(І) (1,030 г, 5,41 ммоль) і ціанід цинку (38,1 г, 325 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хвилин, потім додавали паладію тетракіс (12,50 г, 10,82 ммоль) і суміш перемішували за 100 С протягом 24 годин. Додавали додаткову кількість паладію тетракіс (12,50 г, 10,82 ммоль) і суміш перемішували за 130 "С протягом 6 годин. Реакційну суміш фільтрували та промивали за допомогою ЕАс. Фільтрат промивали послідовно насиченим водним розчином МанНсоз і сольовим розчином, потім висушували над сульфатом магнію і концентрували за зниженого тиску. Залишок перекристалізовували в 600 мл ЕН і одержували 4-аміно-3-метил-5-нітробензонітрил (12 г, 63 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,77 хв.; М5 маса/заряд: 176 М-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 8,35 (5, 1Н), 7,65 (широкий, 2Н), 7,68 (5, 1Н), 2,22 (5, ЗН).
Стадія В: 4-йод-З-метил-5-нітробензонітрил
СМ
9)
М
А ) (6)
І
До розчину 4-аміно-З-метил-5-нітробензонітрилу (12 г, 67,7 ммоль) у ЮОМ5О (176 мл), охолодженого до 0 "С, додавали по краплях сірчану кислоту (240 мл, 67,7 ммоль). Температуру підтримували нижче 10 "С без заморожування ОМ5О. Потім нітрит натрію (7,01 г, 102 ммоль) у воді (25 мл) додавали по краплях до реакційної суміші для підтримання температури на рівні 0 С ії реакційну суміш перемішували протягом 1 години за 0-5 "С. Розчин йодиду калію (33,7 г, 203 ммоль) і йоду (12,89 г, 50,8 ммоль) у воді (100 мл) додавали по краплях, підтримуючи температуру на рівні 0-5 "С, і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 години. 20 95 водний розчин Маг52Оз додавали в суміш і тверду речовину фільтрували та промивали водою.
Тверду речовину перекристалізовували в чистому ЕН (150 мл) і всі маточні рідини очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-10090 ЕАс в циклогексані). 4-йод-З3-метил-5-нітробензонітрил (23,5 г, 7095) одержували у вигляді жовтої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,77 хв.; без іонізації. "Н ЯМР (СОСІіз, 300 МГц): б 7,69
Зо (т, 2Н), 2,64 (5, ЗН).
Стадія С: 3З-аміно-4-йод-5-метилбензонітрил
СМ
І
До розчину 4-йод-З-метил-о-нітробензонітрилу (3,11 г, 10,80 ммоль) в ЕЮН (100 мл) додавали залізо (6,03 г, 108 ммоль), хлорид амонію (1,733 г, 32,4 ммоль) і воду (30 мл).
Реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали за допомогою ЕН і ЕІЮАс. Фільтрат концентрували, залишок розчиняли в ЕІОАс і промивали послідовно 2 М водним розчином МНАСІ ії сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 1095 ЕОАс в циклогексані) з одержанням 3-аміно-4-йод-5-метилбензонітрилу (2,55 г, 8095) у вигляді коричневої твердої речовини. І! С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,29 хв.; М5 маса/заряд: 259 МАНІ. "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 6 6,87 (5, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 4,41 (широкий, 2Н), 2,24 (5, ЗН).
Стадія 0: М-(5-ціано-2-йод-3-метилфеніл)бензолсульфонамід
М го Й
С
НИ
І
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 16, стадії В, М-(5-ціано-2-йод-3- метилфеніл)бензолсульфонамід (9,43 г, 91.95) одержували у вигляді жовтогарячої твердої речовини з З-аміно-4-йод-5о-метилбензонітрилу (6,7 г, 26 ммоль). ІЇС/М5 (Спосіб К), Час утримання - 2,68 хв.; Мо маса/заряд: 397 (М-НІ. "Н ЯМР (СОСіз, 300 МГц): б 7,72 (т, 2Н), 7,64 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 2,34 (5, ЗН).
Одержання Мо 19. М-(4-ціано-2-йодфеніл)бензолсульфонамід (о) фе) с--
НМ 5БМ
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 16, стадії В, М-(4-ціано-2- йодфеніл)бензолсульфонамід (3,7 г, 10095) одержували у вигляді жовтогарячої твердої речовини з 4-аміно-З-йодбензонітрилу (2 г, 8,20 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,41 хв.; М5 маса/заряд: 383 |М-НІ. "Н ЯМР (СОСіз, 300 МГц): б 7,96 (т, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 7,71 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,51 (т, 2Н), 7,17 (т, 1Н).
Одержання Мо 20. М-(5-ціано-2-йодфеніл)бензолсульфонамід
М
Й
50Ри ни
І
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 16, стадії В, М-(5-ціано-2- йодфеніл)бензолсульфонамід (1,6 г, 51 95) одержували у вигляді жовтогарячої твердої речовини з З-аміно-4-йодбензонітрилу (2 г, 8,20 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,38 хв.; М5 маса/заряд: 383 |М-НІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 10,14 (широкий, 1Н), 8,05 (а, 9-6Гц, 1Н), 7,70 (т, ЗН), 7,61 (т, 2Н), 7,42 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,36 (а, 9-З3Гц, 1Н).
Одержання Мо 21. М-1,3-диметил-5-(трифторметил)бензол-1 2-діамін
СЕЗ х -
М н
НОМ
У реактор Парра вводили в атмосфері азоту 2-бром-б6-метил-4-(трифторметил)анілін (описаний у ММО2009/009411) (14,5 г, 57,1 ммоль) у ТНЕ (14,5 мл). Додавали метиламін (40 95 у
Зо воді) (72,5 мл, 2094 ммоль) і оксид міді(І) (0,817 г, 5,71 ммоль). Реактор закривали в атмосфері азоту й нагрівали за 110 "С протягом 16 годин. Воду додавали до суміші та її екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар промивали водою, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-4095 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням М-1,3-диметил-5- (трифторметил)бензол-1 2-діаміну (2,26 г, 19 95). І! С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,07 хв.;
М5 маса/заряд: 205 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-айв, 300 МГц): б 6,68 (5, 1Н), 6,42 (5, 1Н), 4,99 (а,
У-5Гц, 1Н), 4,85 (5, 2Н), 2,73 (й, У-5Гц, ЗН).
Одержання Мо 22. 4-аміно-3-метил-5-(метиламіно)бензонітрил
СМ х -
М н
НОМ
Стадія А: 5-бром-М, З-диметил-2-нітроанілін
Вг х
М
Нн
ОМ
До розчину 5-бром-1-фтор-З-метил-2-нітробензолу (5 г, 21,37 ммоль) в ЕЮН (50 мл) додавали метиламін (2 М у ТНЕ) (32,0 мл, 64,1 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 70 С протягом 1,5 години та протягом ночі за кімнатної температури. 0 (2 М у ТНЕ) (32,0 мл, 64,1 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували за 70 "С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розбавляли за допомогою ЕАс та промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і випарювали з одержанням
Б-бром-М, З-диметил-2-нітроаніліну (5,13 г, 98 95) у вигляді жовтогарячої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,77 хв.; М5 маса/заряд: 245 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6. 6,86 (5, 1Н), 6,77 (в, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 2,77 (а, 9-3Гц, ЗН), 2,28 (5, ЗН).
Стадія В: З-метил-5-(метиламіно)-4-нітробензонітрил
СМ
" я )
МО,
У реактор для мікрохвильової обробки додавали фероціанід калію (3006 мг, 8,16 ммоль),
Ра(аррі Сі» (179 мг, 0,245 ммоль), карбонат натрію (865 мг, 8,16 ммоль) і 5-бром-М, З-диметил-2- нітроанілін (2000 мг, 8,16 ммоль) у ММР (15 мл). Реакційну суміш перемішували під мікрохвильовим опроміненням 2 години за 130 "С. Реакційну суміш фільтрували та промивали за допомогою ЕТОАс. Фільтрат промивали водою і сольовим розчином. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-25 95 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням З3-метил-5-(метиламіно)-4-нітробензонітрилу (1,21 г, 64 95). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,28 хв.; М5 маса/заряд: 192 МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): б.7,13 (5, 1Н), 7,01(5, 1Н), 6,60 (д, У-4,6Гц, 1Н), 2,76 (й, 9У-4,8Гц, ЗН), 2,25 (5, ЗН).
Стадія С: 4-аміно-3-метил-5-(метиламіно)бензонітрил
СМ ще )
НЬМ
До суспензії З-метил-5-(метиламіно)-4-нітробензонітрилу (1,795 г, 9,39 ммоль) в ЕІЮАс (84 мл) і МеОнН (84 мл) додавали Ра/сС (0,400 г, 1,878 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері Н5 (1 бар) протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували
Зо та промивали за допомогою Е(ОАс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням 4-аміно-3-метил-5-(метиламіно)бензонітрилу (1,51 г, 10095) у вигляді червоної твердої речовини. І С/М5 (Спосіб НМ), Час утримання - 1,40 хв.; М5 маса/заряд: 162 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): 6.6,79 (в, 1Н), 6,50(5, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 5,02(т, 1Н), 2,72 (а, 9-51 Гц, ЗН), 2,06 (5, ЗН).
Одержання Мо 23. М-1,3,5-триметилбензол-1,2-діамін
СЕЗ ще
НМ
Стадія А: М-(2-метил-4-«-трифторметил)феніл)ацетамід
СЕЗ ни і)
Оцтовий ангідрид (8,08 мл, 86 ммоль) додавали в 2-метил-4-(трифторметил)анілін (5 г, 28,5 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 20 хвилин. Тверду речовину, яка утворювалася, дробили в ступці, поміщали в суспензію у воді та нейтралізували аміаком.
Осад фільтрували та висушували під вакуумом з одержанням /- М-(2-метил-4- (трифторметил)феніл)ацетаміду (5,91 г, 95 95) у вигляді бежевої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 1,99 хв.; М5 маса/заряд: 218 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б. 9,45 (5, 1Н), 7,76 (а, У-8,4Гц, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,50 (й, У-8,4Гц, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН).
Стадія В: М-(2-метил-б-нітро-4-(трифторметил)феніл)ацетамід
СЕЗ
--(3 ни (о)
До розчину М-(2-метил-4--трифторметил)феніл)ацетаміду (5,9 г, 27,2 ммоль) у сірчаній кислоті (20 мл, 375 ммоль) за 0 "С додавали по краплях азотну кислоту (20 мл, 448 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 2 годин і за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли у воді та екстрагували за допомогою ЕІАс. Шари розділяли й органічний шар промивали насиченим водним розчином МаНСОз і сольовим розчином.
Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням М-(2-метил-6б-нітро-4-«трифторметил)феніл)ацетаміду (6,6 г, 93 Об).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,00 хв.; Мо маса/заряд: 263 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6. 10,14 (широкий, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 2,07 (в, ЗН).
Стадія С: 2-метил-б-нітро-4-«трифторметил)анілін
СЕЗ са )
НОМ
До розчину М-(2-метил-6-нітро-4--трифторметил)феніл)ацетаміду (2,95 г, 11,25 ммоль) у
Меон (2,5 мл) і воді (1 мл) додавали гідроксид калію (0,189 г, 3,38 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 60 "С протягом 18 годин. Лід додавали до реакційної суміші й одержували осад, його фільтрували та промивали холодною водою. Тверду речовину висушували під вакуумом з одержанням 2-метил-б-нітро-4-(трифторметил)аніліну (1,65 г, 67 Ов). І С/М5 (Спосіб
І), Час утримання : 2,51 хв.; М5 маса/заряд: 219 ІМ-НІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): 6. 8,16 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,62 (5, 2Н), 2,27 (5, ЗН).
Зо Стадія Ю: З-метил-5-(трифторметил)бензол-1,2-діамін
СЕЗ
НОМ
До розчину 2-метил-6-нітро-4-«(трифторметил)аніліну (1,33 г, 6,04 ммоль) в ЕЮН (22 мл) і воді (11 мл) додавали залізо (1,687 г, 30,2 ммоль) і хлорид кальцію (1,341 г, 12,08 ммоль) і реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на бо силікагелі (елюювання за допомогою 0-59 МеоОН у ОСМ) з одержанням 3-метил-5- (трифторметил)бензол-1 2-діаміну (862 мг, 75 95).
І С/М5 (Спосіб ПІ), Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 191 ІМ-А-НІ".
І"Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б. 6,68 (5, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 4,81 (т, АН), 2,07 (5, ЗН).
Стадія Е: етил-(2-аміно-3-метил-5-(трифторметил)феніл)карбамат -- і) СЕЗ о-4
М
Н
НОМ
До розчину З-метил-5-(трифторметил)бензол-1,2-діаміну (860 мг, 4,52 ммоль) у ОМЕ (9 мл), охолодженого до 0 "С, додавали гідрид натрію (109 мг, 4,52 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 години. Додавали етилхлорформіат (0,432 мл, 4,52 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш гідролізували за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою
ЕАбс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0- 4095 Ас в ЮОСМ) з одержанням етил-(2-аміно-3-метил-5-(трифторметил)феніл)укарбамату (512 мг, 43 95) І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,28 хв.; М5 маса/заряд: 263 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): 5. 8,69 (5, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 5,30 (5, 2Н), 4,11 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 2,13 (5, ЗН), 1,24 (І, 2-7,2Гцу, ЗН).
Стадія Е: М-1,3,5-триметилбензол-1,2-діамін
СЕЗ х
М
Н
НМ
До розчину етил-(2-аміно-3-метил-5-(трифторметил)феніл)карбамату (510 мг, 1,945 ммоль) у ТНЕ (12 мл), охолодженого до 0 "С, додавали суспензію ГіАІНа (9,72 мл, 9,72 ммоль) у ТНЕ (5 мл) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш обробляли за кімнатної температури глауберовою сіллю протягом 7 годин і фільтрували.
Фільтрат концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-40 95 ЕМОАс в ЮОСМ) з одержанням МІ1,3,5-триметилбензол-1,2- діаміну (197 мг, 67 в). | С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,05 хв.; М5 маса/заряд: 151 (МАНІ. "ІН ЯМР (0М50-д6, 300 МГц): б. 6,16 (5, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,95 (5, 2Н), 2,67 (а, 925,1Гу, ЗН), 2,10 (5, ЗН), 2,00 (5, ЗН).
Одержання Мо 24. 5-Бром-М-1,3-диметилбензол-1,2-діамін
Вг х
М
Н зо Н.М
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 23, стадії 0, 5-бром-М-1,3- диметилбензол-1,2-діамін (712 мг, 100 95) одержували з 5-бром-М, З-диметил-2-нітроаніліну (одержання Мо 22, стадія А) (815 мг, 3,33 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,93 хв.;
М5 маса/заряд: 215 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б. 6,49 (5, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 4,91 (т, 1Н), 4,34 (широкий, 2Н), 2,67 (й, 9У-4,8Гц, ЗН), 2,03 (5, ЗН).
Одержання Мо 25. 6-Хлор-М-2,4-диметилпіридин-2,З-діамін
СІ
М ме ух
Н -- ном
Стадія А: б-хлор-М, 4-диметил-З-нітропіридин-2-амін
СІ
М ме , х
Н -
ОМ
До розчину 2,6-дихлор-4-метил-З-нітропіридину (2,2 г, 10,63 ммоль) в АСМ (60 мл) додавали триєтиламін (4,44 мл, 31,9 ммоль) і метиламін (2 М у ТНЕ) (6,38 мл, 12,75 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином МанНСОз та розбавляли водою і за допомогою
ЕТАс. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0- 30 96 ЕОАс в циклогексані) з одержанням б-хлор-М, 4-диметил-з-нітропіридин-2-аміну (2,05 г, 43 95) у вигляді жовтої твердої речовини. І! С/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,45 хв.; М5 маса/заряд: 202 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,93 (широкий, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 2,89 (5,
ЗН), 2,38 (5, ЗН).
Стадія В: б-хлор-М2,4-диметилпіридин-2,3-діамін
СІ
М ме ЛА
Нн -
Н.М
З використанням процедури, аналогічної прикладу одержання Мо 23, стадії О, б-хлор-М2,4- диметилпіридин-2,3-діамін (90 мг, 51 95) одержували з б-хлор-М, 4-диметил-З-нітропіридин-2- аміну (200 мг, 0,992 ммоль). ГС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,40 хв.; М5 маса/заряд: 172
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 300 МГц): б 6,30 (5, 1Н), 5,93 (широкий, 1Н), 4,48 (широкий, 2Н), 2,78 (а, У-3Гц, ЗН), 2,00 (5, ЗН).
Одержання Мо 26. М-(2-бром-5-(трифторметил)піридин-3-іл)убензолсульфонамід
Е Е
Е
РпО,5 вх ноу
Вг
Стадія А: 2-бром-5-(трифторметил)піридин-3-амін
ЕЕ
Е на З -М
Вг
До розчину 2-бром-3-нітро-5-(трифторметил)піридину (описаного у УМО2013/038381) (2,6 г, 9,59 ммоль) в ЕН (40 мл) і воді (16 мл) додавали залізо (4,02 г, 72,0 ммоль) і оцтову кислоту (3,7 мл). Реакційну суміш перемішували за 110 "С протягом З годин, потім її фільтрували та розчинник випарювали. Залишок розбавляли ЕОАс і насиченим водним розчином МанНсо»з, екстрагували, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали з одержанням 2- бром-5-(трифторметил)піридин-3-аміну (2,35 г, 100 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/мМ5 (Спосіб Пп), Час утримання - 1,91 хв.; М5 маса/заряд: 241 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б. 7,98(5, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 6,06 (5, 2Н).
Стадія В: М-(2-бром-5-(трифторметил)піридин-3-іл)/убензолсульфонамід
Е Е
Е
РпОЬ5 в-
НоОу-м
Вг
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 16, стадії В, М-(2-бром-5- (трифторметил)піридин-3-іл)/бензолсульфонамід (954 мг, 5095) одержували з 2-бром-5- (трифторметил)піридин-3-аміну (1,2 г, 4,98 ммоль) І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,52 хв.;
М5 маса/заряд: 381 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 10,67 (широкий, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 7,85 (9, 9-23 Гц, 1Н), 7,73 (т, ЗН), 7,59 (т, 2Н).
Одержання Мо 27. М-(5-йод-2-(трифторметил)піридин-4-іл)/убензолсульфонамід
Е Е
Е
РпО,З ж/м
Нн --
І
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 16, стадії В, М-(5-йод-2- (трифторметил)піридин-4-іл)бензолсульфонамід (13,32 г, 5295) одержували з 5-йод-2- (трифторметил)піридин-4-аміну (описаного у М/О2010/091310) (17,3 г, 60,1 ммоль) ІС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,57 хв.; М5 маса/заряд: 429 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,99 (5, 1Н), 7,93 (т, 2Н), 7,66 (т, ЗН), 7,48 (5, 1Н).
Одержання Ме 28. 6-Хлор-4-метилпіридазин-3-амін і б-хлор-5--метилпіридазин-3-амін
СІ СІ
М- М-
М М я, 57- і5 НОМ Н.М
Суспензію 3,6-дихлор-4-метилпіридазину (3,38 г, 20,74 ммоль) у гідроксиді амонію (55 мл, 1412 ммоль) нагрівали в реакторі за 130 "С протягом приблизно 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Виникав осад, який фільтрували, промивали водою і висушували під вакуумом з одержанням суміші б-хлор-4-метилпіридазин-3-аміну та б-хлор-5- метилпіридазин-3-аміну, яка не піддається розділенню (співвідношення 57/43) (2,25 г, 76 95). "Н
ЯМР (0М50-ав6, 300 МГц): б 7,30 (в, 1Н), 6,45 (широкий, 2Н), 2,08 (в, ЗН) та 6,74 (в, 1Н), 6,47 (широкий, 2Н), 2,19 (5, ЗН).
Одержання Мо 29. М-(2-йод-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонамід
ЕЕ
(в) Е іч
С Нм
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 16, стадії В, М-(2-йод-5- (трифторметил)феніл|Ірензолсульфонамід (136 г, 10095) одержували з 2-йод-5- (трифторметил)аніліну (85 г, 296 ммоль) (описаного в 0520070129334).
Одержання Мо 30. М 1,3-диметил-4-«(трифторметил)бензол-1,2-діамін х Е
НМ Е
Е
НМ
Зо Стадія А: 1-фтор-4-йод-3-метил-2-нітробензол
І
Е
До розчину 3-фтор-2-нітротолуолу (1 г, 6,45 ммоль) у трифторметансульфоновій кислоті (2,83 мл, 32,2 ммоль), охолодженого до 0 "С, додавали порціями М-йодсукцинімід (1,740 г, 7,74 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Суміш виливали у воду та екстрагували двічі діетиловим етером. Органічний шар промивали послідовно 10 95 водним розчином Маг52Оз, потім сольовим розчином і концентрували з одержанням 1-фтор-4- йод-3-метил-2-нітробензолу у вигляді бежевої твердої речовини (1,86 г, 74 95).
І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,28 хв.; без іонізації "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,16 (аа, 9-6 Гц, 9Гц, 1Н), 7,31 (Її, 9-9 Гу, 1Н), 2,39 ррт (5, ЗН).
Стадія В: 1-фтор-3-метил-2-нітро-4-(трифторметил)бензол
СЕЗ
Е
До суспензії 1-фтор-4-йод-3-метил-2-нітробензолу (2,39 г, 8,50 ммоль), йодиду міді(І) (2,430 г, 12,76 ммоль) і М,М-діїізопропілетиламіну (4,41 мл, 25,5 ммоль) у ОМЕ (8 мл) додавали метил- 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (3,25 мл, 25,5 ммоль) і суміш нагрівали за 80 "С протягом годин у закритій пробірці. Реакційну суміш виливали у воду та екстрагували двічі за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали послідовно 10 95 водним розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і концентрували з одержанням 1-фтор-
З-метил-2-нітро-4-(трифторметил)бензолу (2,37 г, 62 95). І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,25 хв.; без іонізації. 20 І"Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 8,09 (да, У-6 Гц, 9Гц, 1Н), 7,71 (ї, 9-9 Гц, 1Н), 2,43 (т, 1Н).
Стадія С: М, З-диметил-2-нітро-4--трифторметил)анілін
СЕЗ
Я Ф -
МО,
До розчину 1-фтор-3З-метил-2-нітро-4-(трифторметил)бензолу (2,3 г, 10,31 ммоль) у МеОН (15 мл) додавали метиламін (15,46 мл, 30,9 ммоль) (2 М у ТНЕ) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску і залишок розбавляли за допомогою ЕОАс та промивали сольовим розчином. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію і випарювали. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5595 ЕОАсСс в циклогексані) з одержанням М, З-диметил-2-нітро-4-«-«трифторметил)аніліну (1 г, 43 95) у вигляді жовтої твердої
Зо речовини. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,29 хв.; М5 маса/заряд: 235 ІМ--НІ.. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,63 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,59 (широкий, 1Н), 2,77 (8, 9-45 Гц, ЗН), 2,24 (т, ЗН).
Стадія ОЮ: М1,3-диметил-4-(трифторметил)бензол-1,2-діамін
СЕЗ т и -
Мн,
До суспензії М, З-диметил-2-нітро-4-«трифторметил)аніліну (1 г, 4,27 ммоль) в ЕЮН (48 мл) додавали залізо (2,385 г, 42,7 ммоль), хлорид амонію (0,685 г, 12,81 ммоль) і воду (16 мл) |і реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в ОСМ і промивали послідовно 2 М водним розчином МНАСІ і сольовим розчином; потім органічну фазу висушували над сульфатом магнію і концентрували з одержанням М-1,3-диметил-4-(трифторметил)бензол-
1,2-діаміну у вигляді жовтої твердої речовини (884 мг, 77 95). | С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,96 хв.; М5 маса/заряд: 205 ІМ--НІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 6,87 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,33 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 5,28 (широкий а, 9-5,0 Гц, 1Н), 4,57 (в, 2Н), 2,75 (й, 9-5,0 Гц, ЗН), 2,12 ррт (т, ЗН).
Одержання Мо 31. 4-Бром-М1,З-диметилбензол-1,2-діамін
Х
М Вг
Н ном
Стадія А: 4-бром-М, З-диметил-2-нітроанілін х
М Вг
Н
ОМ
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 30, стадії С, 4-бром-М, З-диметил-2- нітроанілін (428 мг, 82 95) одержували з 1-бром-4-фтор-2-метил-З-нітробензолу (0,5 г, 2,14 ммоль). ГС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,73 хв.; М5 маса/заряд: 245 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): 6 7,55 (а, 9-91 Гц, 1Н), 6,65 (а, 9-91 Гц, 1Н), 6,23 (т, 1Н), 2,71 (а, 9-48 Гц,
ЗН), 2,24 (5, ЗН).
Стадія В: 4-бром-М1,З-диметилбензол-1 2-діамін
Х
М Вг
Н ном
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 30, стадії 0, 4-бром-М1,3- диметилбензол-1,2-діамін (360 мг, 82 95) одержували з 4-бром-М, З-диметил-2-нітроаніліну (425 мг, 1,73 ммоль). ГС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,73 хв.; М5 маса/заряд: 215 (МАНІ. "НН
ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): 6 6,73 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,21 (а, 9-84 Гц, 1Н), 4,60 (широкий, ЗН), 2,67 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН).
Одержання Мо 32. 5-Бром-М!1-метил-3-(трифторметил)бензол-1 2-діамін
Вг
Х
НИ на Е
Е Е
Стадія А: 5-бром-1-хлор-2-нітрозо-3-«(трифторметил)бензол
Вг
Е о-м Е
ЕЕ
До розчину 4-бром-2-хлор-6-(трифторметил)аніліну (1,396 мл, 9,00 ммоль) в 1,2-дихлоретані (60 мл) додавали З-хлорпероксибензойну кислоту (4,66 г, 27,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хвилин і за 50 "С протягом ночі. Додавали
ОСМ і органічний шар промивали послідовно насиченим водним розчином тіосульфату амонію і насиченим розчином бікарбонату натрію, потім органічну фазу висушували над сульфатом
Зо магнію і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою від 5 95 до 20 95 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням 5-бром-1-хлор- 2-нітрозо-3-(трифторметил)бензолу у вигляді бежевої твердої речовини (1,89 г, 69 965). І! С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,98 хв.; без іонізації. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,48 (а, У-1,8 Гц, 1Н), 8,33 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н).
Стадія В: 5-Бром-М-метил-2-нітрозо-3-«трифторметил)анілін
Вг
Х ню о-М Е
Е Е
До розчину 5-бром-1-хлор-2-нітрозо-3-(трифторметил)бензолу (2,7 г, 9,36 ммоль) у ТНЕ (25 мл) додавали метиламін (10,30 мл, 20,59 ммоль) (2 М у ТНЕ) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 хвилин. Реакційну суміш швидко охолоджували водою та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічний шар висушували за допомогою сульфату магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 5-бром-М-метил-2-нітрозо-3- (трифторметил)аніліну у вигляді коричневої рідини (2,65 г, 89 Об).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,60 хв.; М5 маса/заряд: 283 |(М.--НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 11,56 (широкий, 1Н), 7,69 (а, У-1,8 Гц, 1Н), 7,39 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 2,92 (й, У-5,3 Гу,
ЗН).
Стадія С: 5-бром-М1-метил-3-«(трифторметил)бензол-1,2-діамін
Вг
Х ню на Е
Е Е
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 23, стадії Ю, 5-бром-М1-метил-3- (трифторметил)бензол-1,2-діамін (1,33 г, 5195) одержували з 5-бром-М-метил-2-нітрозо-3- (трифторметил)аніліну (2,65 г, 9,36 ммоль). І! С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,67 хв.; М5 маса/заряд: 269 |М.АНІ".
І"Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 6,77 (й, 9-21 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9-21 Гц, 1Н), 5,48 (т, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 2,73 (й, 9-48 Гц, ЗН).
Одержання Ме 33. Трет-бутил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоат но сі сі хо Ге
Стадія А: трет-бутил-2,4-дихлорбензоат сі СІ
Фі тк (в)
До розчину 2,4-дихлорбензойної кислоти (13,15 г, 68,8 ммоль) у ТНЕ (68,5 мл) додавали ди- трет-бутилдикарбонат (15,98 мл, 68,8 ммоль) і М,М-диметилпіридин-4-амін (0,841 г, 6,88 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 40 "С протягом 24 годин, потім випарювали до сухого стану.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5- 1095 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням трет-бутил-2,4-дихлорбензоату (13,1 г, 7295) у вигляді безбарвного масла. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,60 хв.; М5 маса/заряд: 247
ІМАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,75 (т, 2Н), 7,53 (ай, 9-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 1,55 ррт (5, 9Н).
Зо Стадія В: трет-бутил-2,4-дихлор-3-формілбензоат о,
СІ СІ
Кк (в)
До розчину трет-бутил-2,4-дихлорбензоату (13,1 г, 53,0 ммоль) у ТНЕ (130 мл), охолодженого до -78 "С, додавали по краплях протягом 10 хвилин діїзопропіламід літію (31,8 мл, 63,6 ммоль), розбавлений у ТНЕ (25 мл) і вже охолоджений до 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин за -75"С, потім додавали ЮОМЕ (12,31 мл, 159 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин за температури від -657С до -75760.
Реакційну суміш швидко охолоджували оцтовою кислотою (б мл) і забезпечували можливість нагрівання до кімнатної температури. Реакційну суміш розділяли між діетиловим етером і 1 н.
розчином НСІ. Водний шар екстрагували діетиловим етером, органічний шар висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-10 95 ЕОАс в циклогексані) з одержанням трет-бутил- 2,4-дихлор-3-формілбензоату (10,6 г, 71 95) у вигляді жовтого масла.
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 2,88 хв.; М5 маса/заряд: 275 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 10,34 (5, 1Н), 7,86 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,69 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 1,56 (5, 9Н).
Стадія С: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоат но.
СІ СІ тк (6)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 1, стадії О, трет-бутил-2,4-дихлор-3- (1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)убензоат (4 г, 10095) одержували з трет-бутил-2,4-дихлор-3- формілбензоату (3,39 г, 12,3 ммоль). ГС/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,14 хв.; М5 маса/заряд: 301 (М.АНІ". "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 7,56 (5, 2Н), 6,26 (а, 9-5,0 Гц, 1Н), 6,10 (аа, а, У-5,0 Гц та 2,3
Гц, 1Н), 3,51 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 1,55 (з, 9Н).
Одержання Мо 34. М-(2-йод-6-метил-4-(трифторметил)феніл)бензолсульфонамід
РНО,5 Е
М Е н Е
І
Стадія А: 2-йод-6-метил-4-«трифторметил)анілін
Е
НОМ Е
Е
І
До розчину 2-метил-4-(трифторметил)аніліну (3,5 г, 19,98 ммоль) в ЕН (80 мл) додавали йод (5,07 г, 19,98 ммоль) і сульфат срібла (6,23 г, 19,98 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли 10 95 водним розчином
Маг52О3. Одержаний водний шар екстрагували за допомогою ЕАс і органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-йод-6-метил-4-«трифторметил)аніліну у вигляді жовтогарячої смоли (6,3 г, 90 Об).
І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,32 хв.; М5 маса/заряд: 302 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 7,70 (5, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 5,55 (5, 2Н), 2,20 (5, ЗН).
Стадія В: М-(2-йод-6-метил-4-(трифторметил)феніл)бензолсульфонамід
РиО;5 Е
М Е н Е
І
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 16, стадії В, М-(2-йод-б-метил-4-
Зо (трифторметил)феніл)бензолсульфонамід (2,73 г, 3295) одержували з 2-йод-6б-метил-4- (трифторметил)аніліну (5,8 г, 19,3 ммоль). ГС/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,35 хв.; М5 маса/заряд: 442 ІМ.ААНІ». "Н'ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 10,03 (в, 1Н), 8,01 (а, 9-21 Гц, 1Н), 7,60 (т, 6Н), 2,04 (5, ЗН).
Одержання Мо 35. М-(5-бром-2-йод-3-метилфеніл)бензолсульфонамід
Вг
РпО;5
М
Нн
І
Стадія А: 5-бром-2-йод-1-метил-З-нітробензол
Вг
І
До розчину 4-бром-2-метил-б-нітроаніліну (250 мг, 1,082 ммоль) у хлороформі (1,6 мл) додавали ізоамілнітрит (190 мг, 1,623 ммоль) і йод (549 мг, 2,164 ммоль) і реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 3,5 години. Реакційну суміш розбавляли 50 95 водним розчином Маг52Оз3. Одержаний водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАСс.
Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 5-бром-2-йод-1-метил-З-нітробензолу (350 мг, 30 95) у вигляді коричневої смоли. Її використовували неочищеною на наступній стадії. І! С/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,90 хв.; без іонізації.
Стадія В: 5-бром-2-йод-3-метиланілін
Вг
І
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 23, стадії 0, 5-бром-2-йод-3- метиланілін (1,6 г, 56 95) одержували з 5-бром-2-йод-1-метил-З-нітробензолу (7,25 г, 8,69 ммоль). Його використовували неочищеним на наступній стадії. ІС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,74 хв.; М5 маса/заряд: 312 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 6,76 (а, 9У-2,5
Гц, 1Н), 6,70 (т, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 2,29 (5, ЗН).
Стадія С: М-(5-бром-2-йод-3-метилфеніл)бензолсульфонамід
Вг
РРО;
М
Нн !
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 16, стадії В, М-(5-бром-2-йод-3- метилфеніл)бензолсульфонамід (2,21 г, 95 95) одержували з 5-бром-2-йод-3-метиланіліну (1,6 г, 5,13 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,94 хв.; М5 маса/заряд: 450 |М-НІ.
ІН ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 9,95 (в, 1Н), 7,65 (т, 5Н), 7,44 (й, 9-21 Гц, 1Н), 6,87 (й, 9-21
Гу, 1Н), 2,36 (5, ЗН).
Одержання Мо 36. Одержання метил-5-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)-4,6-диметилнікотинату но. 0 -Х
Маю (в) о
Стадія А: 5-бром-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрил
Вг
Нм см Нм СМ (в) (є)
Зо До розчину 4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-карбонітрилу (35 г, 236 ммоль) в оцтовій кислоті (200 мл) додавали бром (41,5 г, 260 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 30 хв. за температури навколишнього середовища. Реакційну суміш потім концентрували до сухого стану за зниженого тиску. Одержану смолу осаджували з водного розчину ЕН з одержанням 5-бром-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилу (70 г, 95 Фо). | СМ5 (Таблиця 1, Спосіб с) ЕТ-1,63 хв.; М5 маса/заряд - 226, 228 (М'-Н).
Стадія В: 5-бром-2-хлор-4,6-диметилнікотинонітрил
Вг Вг і і
НК СМ Ми чом (в) сі
До розчину 5-бром-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилу (14 г, 61,7 ммоль) у РОСІ» (10 мл) додавали пентахлорфосфоран (12,84 г, 61,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури повернення флегми протягом приблизно 8 год. РОСіз концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок розділяли між ОСМ (100 мл) і 5 95 водним розчином
Маон (100 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним Мод5О»х, фільтрували та концентрували іп масио. Одержаний залишок розчиняли в РОСІіІз (20 мл) і обробляли пентахлорфосфораном (13 г, 62,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури повернення флегми протягом приблизно 12 год. РОСіз концентрували за зниженого тиску.
Одержаний залишок розділяли між ЮСМ (100 мл) і 5 96 водним розчином Маон (100 мл).
Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним Моб5О4, фільтрували та концентрували іп масио з одержанням 5-бром-2-хлор-4,6-диметилнікотинонітрилу (12 г, 79 95).
І СМ5 (Таблиця 1, Спосіб а) КТ-2,12 хв.; М5 маса/заряд - 246, 248 (М.-Н).
Стадія С: 5-бром-4,6-диметилнікотинонітрил
Вг Вг
Мом Ми зом сі
У суміш 5-бром-2-хлор-4,6-диметилнікотинонітрилу (10 г, 40,7 ммоль) і червоного фосфору (12,62 г, 407 ммоль) додавали НІ (44,7 мл, 489 ммоль). Реакційну суміш перемішували за приблизно 120 С протягом приблизно 4 год. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім виливали в насичений водний МансСо»з (500 мл) і Маг25Оз (10 г). Тверді речовини відфільтровували та фільтрат, що залишався, концентрували іп масио.
Одержану тверду речовину екстрагували за допомогою МеоОнН, потім концентрували за зниженого тиску з одержанням 5-бром-4,6-диметилнікотинонітрилу (7 г, 44,0 95). | СМ5 (Таблиця 1, Спосіб У ЕТ-1,63 хв.; М5 маса/заряд - 211, 213 (М--Н).
Стадія 0: 5-бром-4,6-диметилнікотинова кислота
Вг Вг гових зо он
У суміш 5-бром-4,6-диметилнікотинонітрилу (10 г, 47,4 ммоль) у воді (20 мл) додавали КОН (26,6 г, 47,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували за приблизно 110 "С протягом приблизно 16 год. Реакційну суміш потім охолоджували до температури навколишнього середовища та нейтралізували додаванням концентрованої НСІ. Одержану тверду речовину фільтрували з одержанням 5-бром-4,6-диметилнікотинової кислоти (9 г, 79 965). | СМ5 (Таблиця 1, Спосіб є)
ЕТ-1,61 хв.; М5 маса/заряд - 232, 233 (МАН).
Стадія Е: метил-5-бром-4,6-диметилнікотинат
Вг Вг
Ж с
Мах | се) Мах | (в) он о.
До розчину 5-бром-4,6-диметилнікотинової кислоти (10 г, 43,5 ммоль) у МеонН (10 мл) додавали тіонілхлорид (5,17 г, 43,5 ммоль) за приблизно 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до приблизно 80 "С. Через приблизно 12 год. реакційну суміш концентрували іп масцо. Одержаний залишок розбавляли за допомогою ЮОСМ, висушували над безводним Маг50О»4, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-5-бром-4,6-диметилнікотинату (9,6 г, 81 95). СМ5 (Таблиця 1, Спосіб е) КТ-1,99 хв.; М5 маса/заряд - 245, 246 (М.Н).
Стадія Е: метил-4,6-диметил-5-вінілнікотинат
Вг "хх
С 6 -- - 1.1
Ма (в) Ма (в) о. о.
Метил-5-бром-4,6б-диметилнікотинат (15 г, 61,5 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2- діоксаборолан (14,2 г, 92 ммоль), Ра(РРІз)4 (7,1 г, 6,1 ммоль) і КЕ (5,4 г, 92 ммоль) об'єднували в ЮОМЕ (20 мл). Суміш нагрівали до приблизно 100 "С протягом приблизно 16 год. Суміш охолоджували до к. т. і розчинник концентрували іп масцо. Залишок, що залишався, очищували хроматографією на силікагелі (10:11 петролейний етер/ЕОАс) з одержанням метил-4,6-диметил-
Б-вінілнікотинату (9 г, 56 95). | С/М5 (Таблиця 1, Спосіб е) КТ-1,23 хв.; М5 маса/заряд - 192 (МАН).
Стадія С: метил-5-форміл-4,6-диметилнікотинат "хх о 4 з. с
Маю | (о) Мах | (в) о. о.
До розчину метил-4,6-диметил-5-вінілнікотинату (12 г, 62,8 ммоль) і 2,6-диметилпіридину (8 мл, 69 ммоль) у суміші 3:1 1,4-діоксану:води (50,0 мл) додавали 0505 (12 мл, 0,94 ммоль, 0,08
М у 1-ВиОнН) і перйодат натрію (40 г, 188 ммоль). Суміш перемішували за к. т. протягом приблизно 36 год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат промивали насиченим водним
Маг52О3. Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс, висушували над безводним Ма»50О4, фільтрували та концентрували іп масо. Неочищений матеріал очищували хроматографією на силікагелі (від 5:11 до 2:11 петролейний етер. ЕЮАс) з одержанням метил 5-форміл-4,6- диметилнікотинату (8 г, 59 95). | СМ5 (Таблиця 1, Спосіб 4) КЕТ-1,55 хв.; М5 маса/заряд - 194 (МАН).
Стадія Н: метил-5-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)-4,6-диметилнікотинат о. но. с Сай м. ою 00---- ме о б Ге
До розчину метил-5-форміл-4,6-диметилнікотинату (8 г, 37,3 ммоль) у безводному ТНЕ (100 мл) за приблизно 0 "С додавали етинілмагнію бромід (82 мл, 41 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували за приблизно 0 "С протягом приблизно 1 год. Реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом, промивали насиченим водним МНАС! (3 х 100 мл). Органічний шар висушували над безводним Маг5О:, фільтрували та концентрували іп масо. Неочищений матеріал очищували хроматографією на силікагелі (2:1 гексани:ЕІЮАс) з одержанням метил-5- (1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)-4,6-диметилнікотинату (6 г, 73 95). | СМ5 (Таблиця 1, Спосіб с) КТ-1,73 хв.; М5 маса/заряд - 220 (М.Н).
Зо Одержання Мо 37. Етил-3,5-дихлор-4-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)піколінат но.
СІ с СІ
Мо (о);
Стадія А: 2,3,5-трихлорізонікотинальдегід о - 3» ке ке
До розчину ІА (99 мл, 197 ммоль) у ТНЕ (100 мл), додавали розчин 2,3,5-трихлорпіридину (30 г, 164 ммоль) у ТНЕ (200 мл) за приблизно -78 "С. Одержану реакційну суміш перемішували за приблизно -78 "С протягом приблизно 1 год. Метилформіат (20 мл, 329 ммоль) додавали акуратно до реакційної суміші, потім суміш перемішували за приблизно -78 С протягом приблизно 1 год., потім нагрівали до к. т. і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш виливали в насичений водний МНАСІ. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари висушували над безводним Маг5О»4, фільтрували через лійку зі спеченого скла та концентрували за зниженого тиску з одержанням /-2,3,5- трихлорізонікотинальдегіду (26,2 г, 53 95, чистота 70 95). | СМ5 (Таблиця 1, Спосіб с) ВТ-1,83 хв.; М5 маса/заряд - 209, 211 (М.Н).
Стадія В: 2,3,5-трихлор-4-(діетоксиметил)піридин ох - и и
СІ СІ
М сс МС
Суміш 2,3,5-трихлорізонікотинальдегіду (26,2. г, 87 ммоль), моногідрату п- толуолсульфонової кислоти (18,23 г, 96 ммоль), М4о504 (11,54 г, 96 ммоль) і триетилортоформіату (21,77 мл, 131 ммоль) у ОСЕ (300 мл) нагрівали до приблизно 50 С протягом приблизно 5 год. Розчин розбавляли водою, екстрагували за допомогою ОСМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушували над безводним Маг25О4, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 2,3,5-трихлор-4-(діетоксиметил)піридину (20,67 г, 75 96). | СМ5 (Таблиця 1, Спосіб а) КТ-2,12 хв.; М5 маса/заряд - 284, 286 (М.-Н).
Стадія С: етил-3,5-дихлор-4-(діетоксиметил)піколінат уд у зе СІ ис
М ес Му о
Розчин 2,3,5-трихлор-4-(діетоксиметил)піридину (20 г, 70,3 ммоль), Расіх(РРН:з)» (4,93 г, 7,03 ммоль) і ТЕА (29 мл, 211 ммоль) в ЕН (200 мл) обробляли за допомогою СО під тиском, який становив 30 бар, і нагрівали до приблизно 100 "С в закритій пробірці протягом приблизно 24 год. Реакційну суміш фільтрували через подушку целіту та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі, елюювання за допомогою 595 суміші ЕфОАс/гептани з одержанням етил-3,5-дихлор-4- (діетоксиметил)піколінату (14 г, 61,895). Ї/СМ5 (Таблиця 1, Спосіб а) КТ-2,02 хв.; М5 маса/заряд - 322, 324 (МН).
Стадія Ор: етил-3,5-дихлор-4-формілпіколінат де; о.
СІ с СІ сі хх СІ
Мо Му (в) о
У круглодонну колбу завантажували суміш етил-3,5-дихлор-4-(діетоксиметил)піколінату (14 г, 43,5 ммоль) і НСІ (100 мл, 3291 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 1 години за к. т. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Е(ОАс, промивали за допомогою 1 н. водн. Маон (3 х 50 мл). Органічну частину висушували над безводним Маг5О»4, фільтрували
Зо через лійку зі спеченого скла та концентрували за зниженого тиску з одержанням етил-3,5- дихлор-4-формілпіколінату (10 г, 93 95). Ї/СМ5 (Таблиця 1, Спосіб а) ЕТ-1,92 хв.; М5 маса/заряд - 247, 249 (МАН).
Стадія Е: етил-3,5-дихлор-4-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)піколінат ше: но.
СІ СІ й СІ с СІ о)
М -т М Об. о о
До розчину етил-3,5-дихлор-4-формілпіколінату (9,6 г, 32,9 ммоль) у безводному ТНЕ (100 мл) за приблизно 0 "С додавали етинілмагнію бромід (72 мл, 36,2 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували за приблизно 0 "С протягом приблизно 1 год. Реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом, промивали насиченим водним МНАС! (3 х 100 мл). Органічний шар висушували над безводним Маг5О:, фільтрували та концентрували іп масо. Неочищений матеріал очищували хроматографією на силікагелі (10 96 суміші ЕЮАс/гептани) з одержанням етил-3,5-дихлор-4-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)піколінату (7,9 г, 88 95). І! С/М5 (Таблиця 1, Спосіб а)
ЕТ-1,65 хв.; М5 маса/заряд - 274, 276 (МАН).
Одержання Мо 38. Одержання етил-4,6б-дихлор-5-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)нікотинату но.
С. дич ис
Маю (в) й
Стадія А: етил-4,6-дихлорнікотинат сі сі сі сі
Са о
М. 2 он М. 2 (Ф) (в) о»
Суміш 4,6-дихлорнікотинової кислоти (20 г, 104 ммоль) у ОСМ (200 мл) охолоджували до 0 "С перед додаванням ОЮМЕ (0,807 мл, 10,42 ммоль) і оксалілхлориду (10,94 мл, 125 ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували за приблизно 0 "С-25 "С. Через приблизно 2 год. повільно додавали ЕН (48,7 мл, 833 ммоль) і перемішували за приблизно 25 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли етером (50 мл) і одержаний розчин промивали насиченим водним МаНСОз (3 х 50 мл). Екстракти об'єднували і висушували над безводним Ма»50Оа, фільтрували та розчинник видаляли іп масио з одержанням етил-4,б-дихлорнікотинату (18 г, 79 Фо): І С/М5 (Таблиця 1, Спосіб а) ЕЧ-1,91 хв.; М5 маса/заряд - 220 (МАН).
Стадія В: етил-4,6-дихлор-5-формілнікотинат о сі Ст» с с ик ис
М. 2 (Фе) -- Л кю» М. є! о» »
У колбу, яка містила ІА (27,3 мл, 54,5 ммоль) у ТНЕ (100 мл), додавали розчин етил-4,6- дихлорнікотинату (10 г, 45,4 ммоль) у ТНЕ (200 мл), так що внутрішня температура зберігалась на рівні приблизно -78 "С. Через приблизно 30 хв. метилформіат (5,57 мл, 91 ммоль) додавали по краплях до реакційної суміші та перемішували за -78 "С протягом 1 год. Реакційну суміш потім виливали в насичений водний Маг50О», фільтрували та концентрували іп масцо. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (20:11 гексани:Е(ОАс) з одержанням етил-4,6-дихлор-5- формілнікотинату (5,19 г, 46 95). | СМ5 (Таблиця 1, Спосіб с) КТ-1,95 хв.; М5 маса/заряд - 248 (МАН).
Стадія С: етил-4,6-дихлор-5-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)нікотинат ох но. с д СІ СІ д СІ
Мах | "пиши Мах св) 7. 25
До розчину етил-4,б-дихлор-5-формілнікотинату (12,9 г, 52,0 ммоль) у безводному ТНЕ (120 мл) за приблизно 0 "С додавали етинілмагнію бромід (114 мл, 57,2 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували за приблизно 0 "С протягом приблизно 1 год. Реакційну суміш розбавляли
Зо метиленхлоридом, промивали насиченим водним МНАС! (3 х 100 мл). Органічний шар висушували над безводним Маг5О:, фільтрували та концентрували іп масо. Неочищений матеріал очищували хроматографією на силікагелі (10:1 гексани/Е(ОАс) з одержанням етил-4,6- дихлор-5-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)нікотинату (11,1 г, 78 95). | СМ5 (Таблиця 1, Спосіб 4) ч-1,70 хв.; М5 маса/заряд - 274 (М.Н).
Одержання Мо 39. М-(3-йод-2-метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)бензолсульфонамід
Е Е
Е
О.Р - хх
М М
НМ
І
Стадія А: 2-метил-4-нітро-6-«'трифторметил)піридин
Е Е
Е
М М м У,
До розчину 2-бром-6-метил-4-нітропіридину (М/О2013/059587) (1,84 г, 8,48 ммоль) і йодиду міді() (1,938 г, 10,17 ммоль) у ММР (15,73 мл) додавали метил-2,2-дифтор-2- (фторсульфоніл)ацетат (3,24 мл, 25,4 ммоль) і реакційну суміш опромінювали мікрохвилями за 100 С протягом 5 годин. Реакційну суміш промивали водою та екстрагували за допомогою
ЕОАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-метил-4-нітро-6-(трифторметил)піридину (1,48 г, 80 Ос). І! С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 2,16 хв.; без іонізації "Н ЯМР (0М50-а6, 300 МГц): б 8,41 (а, 9У-1,8
Гц, 1Н), 8,32 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 2,74 (5, ЗН).
Стадія В: 2-метил-6-(трифторметил)піридин-4-амін
Е ЕЕ
Е
НОМ М
НИ,
З використанням процедури, аналогічної описаній в одержанні Мо 18, стадії С, метил-6- (трифторметил)піридин-4-амін (409 мг, 42 о) одержували 3 /2-метил-4-нітро-6- (трифторметил)піридину (1,05 г, 5,09 ммоль). І С/М5 (Спосіб К), Час утримання - 2,15 хв.; М5 маса/заряд: 177 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 6,73 (а, У-1,7 Гц, 1Н), 6,49 (а, У-1,7 Гц, 1Н), 6,42 (5, 2Н), 2,29 (5, ЗН).
Стадія С: З-йод-2-метил-6-(трифторметил)піридин-4-амін
Е Е
Е ном М 2 чи !
До розчину 2-метил-6-(трифторметил)піридин-4-аміну (405 мг, 2,299 ммоль) в ЕЮН (8 мл) додавали сульфат срібла (717 мг, 2,299 ммоль) і йод (584 мг, 2,299 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином Маг92Оз та екстрагували двічі за допомогою ЕЮАСс.
Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-40 95 ЕОАс в циклогексані) З одержанням З-йод-2-метил-б- (трифторметил)піридин-4-аміну (608 мг, 88 95) у вигляді аморфної твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,78 хв.; М5 маса/заряд: 303 (М-АНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б
Зо 6,86 (5, 1Н), 6,63 (широкий, 2Н), 2,59 (5, ЗН).
Стадія О: М-(3-йод-2-метил-6-«(трифторметил)піридин-4-іл)/бензолсульфонамід
Е Е
Е
РРО; --
М М
"ДУ
І
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 16, стадії В, М-(З-йод-2-метил-6- (трифторметил)піридин-4-іл)убензолсульфонамід (414 мг, 33 95) одержували з 3-йод-2-метил-б- (трифторметил)піридин-4-аміну (740 мг, 2,45 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,24 хв.;
М5 маса/заряд: 443 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 7,90 (т, 2Н), 7,64 (т, ЗН), 7,22 (в, 1Н), 2,70 (5, ЗН).
Одержання Мо 40. М-(б-ціано-3-йод-2-метилпіридин-4-іл)бензолсульфонамід
М й
РРО;5 -
М М нХ л
І
Стадія А: 4-аміно-5-йод-6-метилпіколінонітрил
М й
Н.М М 2 М; !
До розчину 4-аміно-б-метилпіколінонітрилу (1,756 г, 13,19 ммоль) (описаного у
МО2005/030213) в АСМ (44,0 мл) додавали М-йодсукцинімід (3,26 г, 14,51 ммоль) і реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш гідролізували насиченим водним розчином Маг52Оз та екстрагували за допомогою ЕАс.
Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-60 956 ЕОАс в циклогексані) з одержанням 4-аміно-5-йод-б-метилпіколінонітрилу (1,18 г, 34 95) у вигляді коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,55 хв.; М5 маса/заряд: 260 (М-ААНГ.
І"Н ЯМР (О0М50-айв, 500 МГц): 6 6,88 (5, 1Н), 6,66 (широкий, 2Н), 2,55 (5, ЗН).
Стадія В: М-(6-ціано-3-йод-2-метилпіридин-4-іл)бензолсульфонамід
М й
РпО;5 -
М М
"ДИ
І
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 16, стадії В, М-(6-ціано-3-йод-2- метилпіридин-4-іл/убензолсульфонамід (400 мг, 2395) одержували з 4-аміно-5-йод-6- метилпіколінонітрилу (1,15 г, 4,44 ммоль) Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії.
І С/М5 (Спосіб ПІ), Час утримання - 2,28 хв.; М5 маса/заряд: 400 І(М--НІ".
Одержання Мо 41. 4-Метил-6-«(трифторметил)піридазин-3-амін
Е Е
Е
М-
М
ХМ нм
Стадія А: 4-бром-6-(трифторметил)піридазин-3-амін
КЕ
Е
М-
М и
НМ /Вг
До розчину 6-(трифторметил)піридазин-3-аміну (730 мг, 4,48 ммоль) і бікарбонату натрію (752 мг, 8,95 ммоль) у Меон (15 мл) по краплях додавали бром (0,231 мл, 4,48 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом однієї ночі, потім гідролізували насиченим водним розчином Маг52Оз. МеОН випарювали та одержаний розчин розбавляли за допомогою ЕОАс і дві фази розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином Маг52Оз, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 7-60 95 ЕІОАс в циклогексані) з одержанням 4-бром-6-(трифторметил)піридазин-
З-аміну (513 мг, 47 95) у вигляді бежевої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 1,33 хв.; М5 маса/заряд: 242 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,23 (5, 1Н), 7,55 (широкий, 2Н).
Стадія В: 4-метил-6-(трифторметил)піридазин-3-амін
Е Е
Е
М-
М хи ном
До розчину /4-бром-6-(трифторметил)піридазин-З3-аміну (460 мг, 1,901 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (17,41 мг, 0,019 ммоль), 2-(дициклогексилфосфіно)- 2 А,6-триїзопропілбіфенілу (36,2 мг, 0,076 ммоль) і фосфату калію трьохосновного (807 мг, 3,80 ммоль) в 1,4-діоксані (3,7 мл) додавали триметилбороксин (0,398 мл, 2,85 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом однієї ночі, потім розбавляли за допомогою Него.
Одержаний водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс і одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Таку ж процедуру проводили три рази з одержаним залишком для підвищення ступеня перетворення.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 7- 60 96 ЕОАс в циклогексані) з одержанням 4-метил-б-(трифторметил)піридазин-3-аміну (318 мг, 94 95) у вигляді бежевої твердої речовини. І! С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 0,88 хв.; М5 маса/заряд: 178 (М.-НІ".
І"Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): б 7,54 (5, 1Н), 6,94 (рг. 5., 2Н), 2,09 (в, ЗН)
Зо Одержання Мо 42. 3,7-Диметил-5-«трифторметил)-1Н-індазол
Е
Е Е т г
НМ. м
Стадія А: 2-фтор-3-метил-5-(трифторметил)бензальдегід
Е Е о
Й н
До розчину 4-фтор-З-метилбензотрифториду (1,5 г, 842 ммоль) у ТНЕ (11 мл),, охолодженого за -78 "С, додавали бутиллітій (5,42 мл, 8,67 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин за -78 "С, потім розчин ОМЕ (0,724 мл, 9,35 ммоль) у ТНЕ (З мл) додавали по краплях. Реакційну суміш перемішували за -78 "С протягом 1 години, а потім нагрівали до 0 "С. 10 95 розчин лимонної кислоти додавали до реакційної суміші за 0 "С і суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали з одержанням /2-фтор-З-метил-5- (трифторметил)бензальдегіду (2 г, 100 95) у вигляді безбарвної рідини. ЇС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,52 хв.; без іонізації "Н ЯМР (0М5О-ав, 300 МГц): 6 10,23 (5, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 7,97 (т, 1Н), 2,39 ррт (т, ЗН).
Стадія В: 1-(2-фтор-3-метил-5-(трифторметил)феніл)етанол
Е
3 он
Е
До розчину 2-фтор-3-метил-5-(трифторметил)бензальдегіду (2 г, 9,70 ммоль) у ТНЕ (42 мл), охолодженого за -50 С, додавали метилмагнію бромід (3,88 мл, 11,64 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином МНаАСІ та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали з одержанням 1-(2-фтор-3-метил-5-(трифторметил)феніл)етанолу (1,21 г, 41 Фо) у вигляді безбарвної рідини: І С/М5 (Спосіб !), Час утримання - 2,42 хв.; М5 маса/заряд: 281 |М-
НІ -снсСОоОнН.
ІН ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,65 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 5,53 (а, 9-46 Гц, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 2,30 (а, 9-23 Гц, ЗН), 1,34 (а, 9-6,6 Гц, ЗН).
Стадія С: 1-(2-фтор-3-метил-5-(трифторметил)феніл)етанон
Е й Е
Ге)
Р
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 14, стадії В, 1-(2-фтор-З-метил-5- (трифторметил)феніл)етанон (854 мг, 75905) одержували з /1-(2-фтор-3-метил-5- (трифторметил)феніл)етанолу (1,1 г, 4,95 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,63 хв.; без іонізації
Коо) І"Н ЯМР (ОМ50-дв, 300 МГц): б 7,99 (т, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 2,63 (9, У-4,3 Гц, ЗН), 2,37 (й, 9-25
Гц, ЗН).
Стадія 0: 3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол
Е
Ле
У й
НМ. м
До розчину 1-(2-фтор-3-метил-5-(трифторметил)феніл)етанону (200 мг, 0,908 ммоль) в етан- 1,2-діолі (700 мкл, 12,55 ммоль) додавали гідрат гідразину (53,0 мкл, 1,090 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 годин. Додавали додаткову кількість гідрату гідразину (53,0 мкл, 1,090 ммоль) і суміш нагрівали до 50 "С протягом 1 години.
Температуру нагріву підвищували до 170 "С і нагрівання продовжували протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури: готовий індазол осаджувався. Його розбавляли водою, фільтрували, і промивали водою, і висушували за 50 "С під вакуумом з одержанням 3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазолу (130 мг, 61 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 1,99 хв.; М5 маса/заряд: 215 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 13,14 (широкий, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 2,55 (5, ЗН), 2,54 (5, ЗН).
Одержання Мо 43. 3,7-Диметил-5-«"трифторметил)-1Н-індол
Е ЕЕ
Е с і 77
Стадія А: М-аліл-2-йод-6-метил-4-«трифторметил)анілін
ЕЕ
Е
НМ й і
До розчину 2-йод-6-метил-4-«трифторметил)аніліну (одержання Мо 34, стадія А) (11,1 г, 36,9 ммоль) у толуолі (56 мл) додавали карбонат калію (7,64 г, 55,3 ммоль), тетрабутиламонію бромід (1,189 г, 3,69 ммоль), гідроксид калію (2,276 г, 40,6 ммоль) і алілбромід (5,80 г, 47,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 65 "С протягом 18 годин. Потім додавали додаткову кількість карбонату калію (0,8 екв.), тетрабутиламонію броміду (0,05 екв.), гідроксиду калію (0,5 екв.) і алілброміду (0,6 екв.). Реакційну суміш перемішували за 65 "С протягом 18 годин. Потім додавали додаткову кількість карбонату калію (0,8 екв.), тетрабутиламонію броміду (0,05 екв.), гідроксиду калію (0,5 екв.) і алілороміду (0,6 екв.). Реакційну суміш перемішували за 657 протягом 18 годин. Потім додавали додаткову кількість карбонату калію (0,8 екв.), тетрабутиламонію броміду (0,05 екв.), гідроксиду калію (0,5 екв.) і алілброміду (0,6 екв.).
Реакційну суміш перемішували за 65 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 5С. Її розбавляли водою і підкислювали 5 н. розчином НСІ до рН-3-4. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали водою, сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували двічі колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-30 90 ЕОАс в циклогексані), потім (елюювання за допомогою 5-10 96 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням / М-аліл-2-йод-б-метил-4-(трифторметил)аніліну (7,25 г, 57590) у вигляді жовтогарячого масла. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,69 хв.; М5 маса/заряд: 342 (МАНІ. 'Н
ЯМР (ХЛОРОФОРМ-Я, 300 МГц): б 7,82 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 5,96 (да, 9-17,2, 10,2 Гу, 1Н), 5,30
Зо (ад, 9У-17,2, 1,4 Гц, 1,4Н, 1Н), 5,16 (аа, 9У-10,2, 1,4 Гу, 1Н), 3,84 (широкий, 1Н), 3,73 (а, 9У-5,8 Гц, 2Н), 2,38 (5, ЗН).
Стадія В: 3,7-диметил-5-«трифторметил)-1 Н-індол
Е Е
Е чить
НМ.
До розчину М-аліл-2-йод-6-метил-4-(трифторметил)аніліну (1 г, 2,93 ммоль) в АСМ (5 мл) додавали паладіюції) ацетат (0,013 г, 0,059 ммоль) і три-о-толілфосфін (0,036 г, 0,117 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 45"С і додавали триетиламін (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували за 75 "С протягом 15 годин. Додавали додаткову кількість паладію(ії) ацетату (0,05 екв.) і три-о-толілфосфіну (0,1 екв.) і перемішування продовжували протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник видаляли за зниженого тиску. ЕІОАсС додавали до залишку й одержаний осад фільтрували та промивали за допомогою
ЕАс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Цей залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (єлюювання за допомогою 0-1595 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням 3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індолу (460 мг, 68 95) у вигляді жовтогарячого масла. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,32 хв.; М5 маса/заряд: 214 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): б 11,18 (широкий, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,16 (в, 1Н), 2,51 (5, ЗН), 2,29 (5,
ЗН)
Одержання Ме 44. Трет-бутил-2,4-дихлор-3-(хлоркарбоніл)бензоат о фе) сі СІ тк (в)
Стадія А: 3-(трет-бутоксикарбоніл)-2,б-дихлорбензойна кислота
Ох ОН сі сі ток (в)
До розчину трет-бутил-2,4-дихлорбензоату (одержання Мо 33, стадія А) (15 г, 60,7 ммоль) у
ТНЕ (100 мл), охолодженого за -70 "С, додавали літію діїзопропіламід (36,4 мл, 72,8 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин за -70 С, потім додавали дроблений діоксид вуглецю (30 г, 682 ммоль), висушений над сульфатом магнію. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин за температури від -65 С до -70 "С, потім нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли водою і ТНЕ випарювали. Основний водний шар промивали діетиловим етером, потім підкислювали до рН-ї1 додаванням 1 н. розчину НСІ і екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали насиченим розчином Масі, висушували над сульфатом магнію і концентрували з одержанням 3-(трет- бутоксикарбоніл)-2,6-дихлорбензойної кислоти (13 г, 74 95) у вигляді бежевої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,53 хв.; без іонізації.
І"Н 'ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 7,76 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,65 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 1,55 (5, 9Н).
Стадія В: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(хлоркарбоніл)бензоат ефе сі сі тк о
До розчину 3-(трет-бутоксикарбоніл)-2,6-дихлорбензойної кислоти (455 мг, 1,563 ммоль) у
ОСМ (23 мл), охолодженого за 0 "С, додавали оксалілхлорид (0,205 мл, 2,344 ммоль), розбавлений у ОСМ (2 мл) 2 краплями ОМЕ. Реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин за 0 "С. Реакційну суміш концентрували іп масио з одержанням трет-бутил-2,4-дихлор-3-
Зо (хлоркарбоніл)бензоату, який використовували неочищеним безпосередньо на наступній стадії.
Одержання Мо 45. 3,7-Диметил-1Н-індол-5-карбонітрил
СМ р нм. 4-Аміно-3З-хлор-5-метилбензонітрил (250 мг, 1,501 ммоль), карбонат калію (622 мг, 4,50 ммоль), З-бромпроп-1-ен (0,130 мл, 1,501 ммоль), дициклогексил(2".4",6'-триізопропіл-|(1,1"- біфеніл|-2-ілуфосфін (71,5 мг, 0,150 ммоль) розчиняли в ОМЕ (7,5 мл) і додавали паладіюйі!) ацетат (16,84 мг, 0,075 ммоль). Реакційну суміш перемішували 95 хвилин за 150 "С під мікрохвильовим опроміненням. Реакційну суміш концентрували до сухого стану та залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 15-20 95 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням 3,7-диметил-1Н-індол-5-карбонітрилу (107 мг, 25 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 1,91 хв.; М5 маса/заряд: 171
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 11,34 (широкий, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 7,30 (в, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 2,47 (85, ЗН), 2,27 (5, ЗН).
Одержання Мо 46. М-(2-бром-5-ціано-3-метилфеніл)бензолсульфонамід
М ий
РОЗ
М
Нн
Вг
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 16, стадії В, М-(2-бром-5-ціано-3- метилфеніл)бензолсульфонамід (2,03 г, 67 90) одержували у вигляді жовтогарячої твердої речовини з З3-аміно-4-бром-5-метилбензонітрилу (описаного в Чдоштпа! ої Медісіпа! Спетівігу, 2007, 50, 6519-6534) (1,5 г, 7,11 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,48 хв.; М5 маса/заряд: 349 |М-НІ.
І"Н ЯМР (СОсСіз, 300 МГц): б 7,81 (т, ЗН), 7,59 (т, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,24 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН).
Одержання Мо 47. М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметокси)феніл)бензолсульфонамід
Е о (е; Е ос
НМ
Стадія А: 2,2,2-трифтор-М-(2-метил-6-нітро-4-«-«трифторметокси)феніл)ацетамід
Е о-(-Е
Е о ни у-о
ЕзЗС
До розчину 2-метил-4-(трифторметокси)аніліну (1 г, 5,23 ммоль) у ОСМ (4 мл), охолодженого до 0 "С, додавали 2,2,2-трифтороцтовий ангідрид (1,921 мл, 13,60 ммоль) і суміш перемішували протягом однієї години за 0 "С. Нітрат калію (0,661 г, 6,54 ммоль) повільно додавали за 0 "С і суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Суміш розбавляли водою та екстрагували три рази за допомогою ЮСМ. Органічні фази промивали насиченим розчином масі, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали з одержанням 2,2,2- трифтор-М-(2-метил-б-нітро-4--трифторметокси)феніл)ацетаміду (1,7 г, 100 9о) у вигляді жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,17 хв.; М5 маса/заряд: 331 М-НІ. СН
ЯМР (0М50-а6, 300 МГц): 6 - 11,59 (5, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН).
Стадія В: 2-метил-6-нітро-4-«трифторметокси)анілін
Е о-(-Е
Е
ОМ
Б НОМ
До розчину 2,2,2-трифтор-М-(2-метил-б-нітро-4--трифторметокси)феніл)ацетаміду (4 г, 12,04 ммоль) у МеонН (80 мл) додавали карбонат калію (6,66 г, 48,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 85 С протягом 36 годин. Розчинник випарювали, залишок розбавляли етилацетатом і водою та нейтралізували додаванням 1 н. розчину НОСІ. Після двох екстракцій
Зо етилацетатом органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і випарювали з одержанням 2-метил-б-нітро-4-«(трифторметокси)аніліну (3,24 г, 100 95).
Ї С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,16 хв.; М5 маса/заряд: 235 ІМ-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): а-7,83 (а, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,33 (бі, 2Н), 2,25 (5, ЗН).
Стадія С: 2-йод-1-метил-З-нітро-5-(трифторметокси)бензол
Е о-(-Е
Е
ОМ
І
До розчину 2-метил-6б-нітро-4-(трифторметокси)аніліну (2,5 г, 10,59 ммоль) у воді (10,6 мл) додавали по краплях концентровану хлористоводневу кислоту (10,61 мл, 349 ммоль). Розчин, який не розчиняється, охолоджували до 0 "С, потім розчин нітриту натрію (1,169 г, 16,94 ммоль) у воді (15 мл) додавали по краплях для підтримання температури нижче 10 "С. Реакційну суміш перемішували 1 годину за температури від 0 "С до 10 "С. Розчин йодиду калію (5,27 г, 31,8 ммоль) у воді (15 мл) додавали по краплях для підтримання температури нижче 10 "С і реакційну суміш перемішували одну годину за 5-10 "С. Додавали насичений розчин тіосульфату натрію і реакційну суміш екстрагували три рази за допомогою ЕЇОАс. Органічні шари промивали насиченим розчином масі, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5- 2095 ЕМЮОАс в циклогексані) з одержанням 2-йод-1-метил-З-нітро-5-(трифторметокси)бензолу (2,81 г, 76 95) у вигляді жовтого масла. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,43 хв.; без іонізації.
І"Н 'ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): а-7,89 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,72 (9, 9-2,0 Гу, 1Н), 2,55 (5, ЗН).
Стадія 0: 2-йод-3-метил-5-(трифторметокси)анілін
Е о-(-к
Е
НьМ
І
До розчину 2-йод-1-метил-З-нітро-5-(трифторметокси)бензолу (2 г, 5,76 ммоль) в ЕЮН (50 мл) додавали залізо (0,805 г, 14,41 ммоль), воду (10,42 мл) і хлористоводневу кислоту (0,154 мл, 5,07 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом однієї ночі. Реакційну суміш фільтрували і тверду речовину промивали за допомогою ЕН. Фільтрат концентрували за зниженого тиску та залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-2095 ЕОАс в циклогексані) з одержанням /2-йод-З-метил-5- (трифторметокси)аніліну (1,36 г, 7595) у вигляді коричневої рідини. І! С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,38 хв.; МО маса/заряд: 318 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 6,56 (в, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 5,62 (5, 2Н), 2,33 (5, ЗН).
Стадія Е: М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметокси)феніл)бензолсульфонамід
Е о о--к вд ва
НИ
І
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 16, стадії В, М-(2-йод-З-метил-5-
Зо (трифторметокси)феніл)/бензолсульфонамід (1,98 г, 10095) одержували з 2-йод-3-метил-5- (трифторметокси)аніліну (1,36 г, 4,29 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,47 хв.; М5 маса/заряд: 456 (М-НІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 10,02 (в, 1Н), 7,71 (т, ЗН), 7,59 (т, 2Н), 7,28 (т, 1Н), 6,62-6,70 (т, 1Н), 2,41 (5, ЗН).
Одержання Ме 48. 6-Бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол
Вг
Їх у
ЗБ сі
До розчину 6-бром-4-хлор-1Н-індолу (1 г, 4,34 ммоль) у М,М-диметилформаміді (10 мл), охолодженого до 0 "С, додавали гідрид натрію (0,208 г, 5,21 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 години. Додавали бензолсульфонілхлорид (0,668 мл, 5,21 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5- 40 95 ЕІОАс в циклогексані) з одержанням б-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (1,57 г, 98 95) у вигляді бежевої твердої речовини. І! С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,71 хв.; без іонізації. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,05 (т, 4Н), 7,75 (т, 1Н), 7,65 (т, ЗН), 6,90 (да, У-3,8, 0,8 Гц, 1Н).
Одержання Мо 49. 7-Метил-5-(трифторметил)-1Н-індол
Е нк- Е - Е
Стадія А: М-(2-метил-4-(трифторметил)-6-(триметилсиліл)етиніл)/уфеніл)/бензолсульфонамід (о)
Нм Е
Е
/ --8і /х
До розчину М-(2-йод-6-метил-4-('трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 34) (400 мг, 0,907 ммоль) у ТНЕ (4,5 мл) додавали біс(трифенілфосфін)паладію дихлорид (31,8 мг, 0,045 ммоль), йодид міді(І) (17,27 мг, 0,091 ммоль), триметилсилілацетилен (351 мкл, 2,54 ммоль) і триетиламін (4,5 мл). Реакційну суміш перемішували за 65 "С під дією мікрохвиль протягом 1,5 години. Реакційну суміш фільтрували, прополіскували за допомогою ЕАСс і фільтрат випарювали З одержанням М-(2-метил-4-(трифторметил)-6- ((триметилсиліл)етиніл/уфеніл)/бензолсульфонаміду (495 мг, 100 95) у вигляді коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,76 хв.; М5 маса/заряд: 412 ІМ--НІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 9,65 (Брг, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,55 (т, 5Н), 2,07 (5, ЗН), 0,15 (т, 9Н).
Стадія В: М-(2-етиніл-6-метил-4-(трифторметил)феніл)бензолсульфонамід о
НМ Е
Е
До розчину М-(2-метил-4-(трифторметил)-6- ((триметилсиліл)етиніл/уфеніл)/бензолсульфонаміду (373 мг, 0,906 ммоль) у ТНЕ (3,2 мл), охолодженого до 0 "С, додавали тетрабутиламонію фторид (4,08 мл, 4,08 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш швидко охолоджували лимонною кислотою і розбавляли водою. Її потім екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічний
Зо шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали за зниженого тиску З одержанням М-(2-етиніл-6-метил-4- (трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (413 мг, 10095). Сполуку використовували неочищеною на наступній стадії. | С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,28 хв.; М5 маса/заряд: 338
ІМ-НІ.
Стадія С: 7-метил-1-(фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індол
Е
РИпО;5, Е
ЩА щ- Е
До розчину М-(2-етиніл-б6-метил-4-(трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (308 мг, 0,908 ммоль) у дихлоретані (4,5 мл) додавали ацетат міді (ІІ) (165 мг, 0,908 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 150 під мікрохвильовим опроміненням. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-15 96 ЕТОАсС в циклогексані) з одержанням 7-метил-1- (фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індолу (231 мг, 75 95) у вигляді рожевого масла. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,59 хв.; М5 маса/заряд: 340 (М--НІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 300 МГц): б 8,06 (а, У-3,8 Гц, 1Н), 7,93 (в, 1Н), 7,76 (т, ЗН), 7,64 (т, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,05 (а, 9-3,8 Гц, 1Н), 2,53 (5, ЗН).
Стадія 0: 7-метил-5-«трифторметил)-1Н-індол
Е нм Е що Е
До розчину 7-метил-1-(фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індолу (230 мг, 0,68 ммоль) у
ТНЕ (8,4 мл) додавали тетрабутиламонію фторид (813 мкл, 0,813 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 65 "С протягом 2,5 години. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою ЮОСМ і промивали насиченим розчином Мансоз.
Органічний шар потім висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-20 90 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням 7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індолу (83 мг, 61 95). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,20 хв.; М5 маса/заряд: 198 М-НІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): 6 11,52 (рг, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,17 (в, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 2,54 (в,
ЗН).
Одержання Мо 50. Метил-2-(З-метилпіперидин-4-іл)ацетату гідрохлорид о,
Ж
Стадія А: (Е)-етил-4-(2-етокси-2-оксоетиліден)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат о ефе, М (е)
До суспензії гідриду натрію (0,972 г, 24,30 ммоль) в 1,2-диметоксиетані (30 мл), охолодженої до 0 "С, додавали триетилфосфоноацетат (4,52 мл, 22,68 ммоль) у розчині 1,2-диметоксиетану (30,0 мл) і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 30 хвилин і 1 години за кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджували до 10"С і етил-З-метил-4-оксопіперидин-1- карбоксилат (3 г, 16,20 ммоль) в 1,2-диметоксиетані (30,0 мл) додавали по краплях до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин.
Реакційну суміш швидко охолоджували водою та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за
Зо зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-20 96 ЕТОАсС в циклогексані) з одержанням (Е)-етил-4-(2-етокси-2-оксоетиліден)-3- метилпіперидин-1-карбоксилату (3,6 г, 87 95) у вигляді блідо-жовтої рідини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,05 хв.; М5 маса/заряд: 256 ІМАНГ.
Стадія В: етил-4-(2-етокси-2-оксоетил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат о! о
До розчину (Е)-етил-4-(2-етокси-2-оксоетиліден)-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (3,60 г, 14,10 ммоль) в ЕН (100 мл) додавали паладій на вугіллі (0,36 г, 3,38 ммоль) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (1 атм.) протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням етил-4-(2-етокси-2-оксоетил)-3- метилпіперидин-1-карбоксилату (3,6 г, 100 9).
Стадія С: 2-(З-метилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти гідрохлорид
СО ни (в)
Розчин етил-4-(2-етокси-2-оксоетил)-3-метилпіперидин-і-карбоксилату (200 мг, 0,777 ммоль) у хлористоводневій кислоті (1 мл, 3,29 ммоль) перемішували зі зворотним холодильником протягом однієї ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою НгО та ліофілізували з одержанням 2-(3-метилпіперидин-4-іл)уоцтової кислоти гідрохлориду (151 мг, 100 об).
Стадія О: метил-2-(З-метилпіперидин-4-іл)ацетату гідрохлорид о "фе; М (о)
До розчину 2-(З-метилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти гідрохлориду (151 мг, 0,780 ммоль) у
Меон (2 мл), охолодженого до 0 "С, додавали тіонілхлорид (0,566 мл, 7,80 ммоль) і реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом з одержанням / метил-2-(З-метилпіперидин-4-іл)уацетату гідрохлориду (151 мг, 93 95) у вигляді жовтого масла. (70 95 цис, 30 95 транс).
Одержання Мо 51. 1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-3-карбальдегід
КЕ
Е
Шк нини -0
Стадія А: М-(З-метил-5-(трифторметил)-2-(триметилсиліл)етиніл)феніл)/бензолсульфонамід кл ой
М
-ї-
До розчину М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (5 г, 11,33 ммоль) у ТНЕ (40 мл) додавали біс(трифенілфосфін)паладію(І) дихлорид (0,398 г, 0,567 ммоль), йодид міді (0,216 г, 1,133 ммоль), триметилсилілацетилен (3,12 г, 31,7 ммоль) і триєтиламін (40,0 мл) і реакційну суміш перемішували за 65 "С під дією мікрохвиль протягом 1,5 години. Реакційну суміш фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням М-(3- метил-5-(трифторметил)-2-(триметилсиліл)етиніл/уфеніл)бензолсульфонаміду (4,5 г, 85 95) у вигляді жовтогарячої смоли. Продукт використовували неочищеним на наступній стадії.
Ї С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,85 хв.; М5 маса/заряд: 412 ІМ--НІ..
Стадія В: 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-індол
Ко
Гм оком
До розчину М-(З-метил-5-(трифторметил)-2- ((триметилсиліл)етинілуфеніл/бензолсульфонаміду (4,5 г, 10,94 ммоль) у ТНЕ (40 мл), охолодженого до 0 "С, додавали тетрабутиламонію фторид (12,87 г, 49,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 години та за кімнатної температури протягом 1 години.
Реакційну суміш швидко охолоджували лимонною кислотою і розбавляли водою. Її екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над
Зо сульфатом магнію, фільтрували та випарювали за зниженого тиску з одержанням 4-метил-1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індолу (3,5 г, 8490) у вигляді коричневої твердої речовини. ГС/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,58 хв.;; М5 маса/заряд: 338 ІМ-НІ. "Н ЯМР (ІХЛОРОФОРМ-а, 300 МГц): 6 8,12 (5, 1Н), 7,90 (т, 2Н), 7,70 (й, 9-3,3 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,28 (т, 1Н), 6,74 (0, 9-3,3 Гу, 1Н), 2,52 (5, ЗН).
Стадія С: 4-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол
Е
Е Е нм | М
До розчину 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-індолу (3,1 г, 9,14 ммоль) у
ТНЕ (10 мл) додавали тетрабутиламонію фторид (10,96 мл, 10,96 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 60 "С протягом 1,5 години. Додавали додаткову кількість тетрабутиламонію фториду (0,6 екв.) і перемішування продовжували протягом З годин. Додавали додаткову кількість тетрабутиламонію фториду (0,9 екв.) і перемішування продовжували протягом 18 годин. Додавали додаткову кількість тетрабутиламонію фториду (0,9 екв.) і перемішування продовжували протягом З годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою дихлорметану та промивали насиченим розчином МансСоз. Органічний шар потім висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали за зниженого тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0- 20 956 ЕОАс в циклогексані) з одержанням 4-метил-б-(трифторметил)-1Н-індолу (1,18 г, 62 95) у вигляді блідо-коричневого масла. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,24 хв.; М5 маса/заряд: 198 М-НІТ. "Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-4, 300 МГц): б 8,30 (Бг, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,34 (І, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 6,62 (1д, 9У-2,9, 1,1 Гу, 1Н), 2,60 (5, ЗН).
Стадія 0: 4-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-3-карбальдегід е Й Е ду 2-х)
До розчину М,М-диметилформаміду (1,431 мл, 18,48 ммоль) у ОСМ (15 мл), охолодженого за 0 "С, додавали оксалілхлорид (1,617 мл, 18,48 ммоль), розбавлений у ОСМ (15 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Її потім додавали по краплях до розчину 4-метил-6- (трифторметил)-1Н-індолу (920 мг, 4,62 ммоль) у ОСМ (15 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. 5 н. розчин Маон додавали до досягнення рН 10.
Водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 4-метил-6- (трифторметил)-1Н-індол-3-карбальдегіду (1 г, 78 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
Сполуку використовували неочищеною на наступній стадії.
Ї С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 1,96 хв.; М5 маса/заряд: 228 |М--НІ..
Стадія Е: 1,4-диметил-б6-«(трифторметил)-1Н-індол-3-карбальдегід
Е
Е Е
Шк! -0
Зо До розчину 4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-3-карбальдегіду (1,09 г, 4,80 ммоль) у ОМЕ (60 мл) додавали гідрид натрію (0,192 г, 4,80 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин, додавали йодметан (0,300 мл, 4,80 ммоль) і реакційну суміш перемішували одну годину за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли водою. Одержаний осад фільтрували, промивали водою і концентрували до сухого стану з одержанням 1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-3-карбальдегіду (815 мг, 70 95) у вигляді рожевої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,09 хв.; М5 маса/заряд: 242 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав6, 300 МГц): б 9,98 (в, 1Н), 8,46 (в, 1Н), 7,83 (в, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 2,84 (5, ЗН).
Одержання Мо 52. 1-Метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбальдегід
КЕ
0-Х хх й Е
М
ОХ с
Стадія А: метил-(2)-2-азидо-3-(4-"-«трифторметокси)феніл)акрилат
Е
Е
0-Х М Ма" 0" М- о,
Е Е го | ме
ЦІ -- - 4-4? 9 --ж " м. ух М й щі в) 9) /
У круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, 25 95 метоксид натрію в МеОнН (107 мл, 480 ммоль) додавали в МеонН (Меон) (80 мл) з одержанням безбарвного розчину і його охолоджували до приб. -20 "С. Суміш 4-(трифторметокси)бензальдегіду (38,8 г, 204 ммоль) і метил-2-азидоацетату (55,22 г, 480 ммоль) додавали по краплях протягом 15 хвилин, підтримуючи температуру на рівні приб. -20 "С. Після завершення додавання реакційна суміш ставала густим жовтим маслом. Нагрівали до 0-5 "С. Через 1 год. суміш виливали в суміш 2 М водної НСІ (400 мл)//МТВЕ (400 мл). Розділяли шари та екстрагували водну фазу за допомогою
МТВЕ (2 х 200 мл). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію і розчинник видаляли іп масио. Одержували 80,43 г неочищеного матеріалу у вигляді жовтогарячого масла. Неочищений матеріал піддавали хроматографії на системі ІпіейШавєпй 280 за допомогою 330-г колонки Зійїсусіе ЗіййазЗер із силікагелем з використанням наступного градієнта: А: гептан; В: 10 95 ЕОАс в гептані; від 0 95 В до 100 95 В протягом 30 хв. Об'єднані фракції продукту концентрували іп масо з одержанням 37,85 г (вихід 65 95) метил-(2)-2-азидо-3-(4-(трифторметокси)феніл)акрилату. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б 8,00 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,40 (а, У-8,0 Гу, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 3,87 (5, ЗН).
Стадія В: метил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-2-карбоксилат
Е Е Е
) то" А хи НМ
М - --- -- (9) хх і) о ре; /
У круглодонній колбі ксилол (500 мл), який висушували протягом вихідних над молекулярними ситами, а потім продували азотом протягом 1 години, нагрівали до 140 "с.
Розчин (27)-метил-2-азидо-3-(4--трифторметокси)феніл)акрилату (37,85 г, 132 ммоль) у ксилолі (75 мл) додавали по краплях до розчину протягом 45 хвилин. І! С/М5 матеріалу після завершення додавання показала повне витрачання вихідного матеріалу. Дозволяли охолонути до температури навколишнього середовища. Видаляли розчинник іп масио, розтирали з гептанами (100 мл) протягом вихідних. Фільтрували, промивали гептаном. Висушували іп масио.
Зо Одержували 25,08 г (вихід 73 95) метил-6-«(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбоксилату у вигляді кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 12,15 (5, 1Н), 7,78 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (т, 1Н), 7,23 (ад, 9-22, 0,9 Гц, 1Н), 7,07 (аа 9У-8,7, 2,1, 1,0 Гц, 1Н), 3,89 (5, ЗН);
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 1,59 хв.; М5 маса/заряд: 258,17 (М-Н).
Стадія С: М-метокси-М-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбоксамід ці
КЕ їх М. ра ді й ох ра А що зад лише в) кт 7 о Ме: се -М
У круглодонну колбу метил-б-(трифторметокси)-1 Н-індол-2-карбоксилат (25,08 г, 97 ммоль) у ТНЕ (150 мл) додавали з одержанням жовтого розчину. М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (10,38 г, 106 ммоль) додавали та суміш охолоджували до 0 "С. 1,0 М літію біс(триметилсилілляамід у ТНЕ (300 мл, 300 ммоль) додавали по краплях, підтримуючи температуру « 5 "С. | С/М5 через 10 хвилин після завершення додавання показала практично завершення. Додавали 2 н. водну НОСІ (275 мл), підтримуючи температуру « 25 "С. Екстрагували водн. шар за допомогою МТВЕ (275 мл) і промивали органічну речовину сольовим розчином (75 мл). Висушували над сульфатом магнію і видаляли розчинник іп масо. Суспендували залишок у гептані (100 мл) протягом 20 хвилин, потім фільтрували, промивали мінімальною кількістю гептану. Жовту тверду речовину висушували іп масио з одержанням 25,57 г (вихід 92 95) М- метокси-М-метил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбоксаміду, який відбирали безпосередньо на наступну стадію без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 11,77 (5, 1Н), 7,78 (а, 9У-8,7 Гу, 1Н), 7,42-7,38 (т, 1Н), 7,22 (да, 9-2,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,03 (аа, 9У-8,8, 2,1, 1,0 Гу, 1Н), 3,81 (в, ЗН), 3,34 (5, ЗН); І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,48 хв.; М5 маса/заряд: 289,26 (МАН); М5 маса/заряд: 287,17 (М-Н).
Стадія Ю: М-метокси-М, 1-диметил-6-«(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбоксамід
КЕ Ж
) з ма" 9-4. У х нм М м. лох -М о ще
У круглодонну колбу додавали М-метокси-М-метил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-2- карбоксамід (25,57 г, 89 ммоль) у диметилформаміді (ОМЕ) (250 мл) з одержанням жовтого розчину. Охолоджували до 0"С і додавали натрію трет-бутоксид (8,95 г, 93 ммоль), підтримуючи температуру « 5 "С. Розчин перемішували 30 хвилин за 0 "С, потім додавали по краплях розчин 2,0 М йодметану в МТВЕ (46,6 мл, 93 ммоль), підтримуючи температуру « 5 76.
Перемішували за - 0"С. Через 2 години практично весь вихідний матеріал витрачався.
Додавали МТВЕ (600 мл) і 2 н. хлористоводневу кислоту (250 мл). Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою МТВЕ (200 мл), а потім об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 150 мл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і видаляли розчинник іп масо. Неочищений матеріал піддавали хроматографії на системі
ІптеПШабєпй 280 за допомогою 220-г колонки 5ійсусіе Зійазер із силікагелем з використанням наступного градієнта: А: гептан; В: ЕІЮОАсС; від 20 95 В до 100 905 В за 30 хв. з одержанням 21,67 г
Зо (вихід 80 95) М-метокси-М, 1-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбоксаміду. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав) б 7,75 (да, У-8,6, 0,5 Гц, 1Н), 7,61 (НН, 9У-1,4, 0,68 Гц, 1Н), 7,08 (адад, У-8,6, 2,1,1,0
Гц, 1), 7,05 (а, 9У-0,9 Гу, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,65 (5, ЗН), 3,33 (5, ЗН); І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,57 хв.; М5 маса/заряд: 303,14(М--Н)х.
Стадія Е: 1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбальдегід є КЕ о-Х о-Х
М М
- - -- в) с, ої АК - у
І
У круглодонну колбу додавали М-метокси-М, 1-диметил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-2- карбоксамід (21,67 г, 71,7 ммоль) у ТНЕ (200 мл) з одержанням жовтого розчину. Розчин охолоджували до -78 "С і додавали по краплях 2,0 М алюмогідрид літію в ТНЕ (50,2 мл, 100 ммоль), підтримуючи температуру « -65 "С. Після завершення додавання І С/М5 показала повне витрачання вихідного матеріалу. Декагідрат сульфату натрію (23,10 г, 71,7 ммоль) додавали порціями, підтримуючи температуру « -60"С, а потім МТВЕ (300 мл). Розчин нагрівали до температури навколишнього середовища. За приблизно -10 "С утворювався осад.
Додаткову кількість МТВЕ додавали до тих пір, поки відбувалося вільне перемішування.
Фільтрували через подушку Сеїйе? 545, промивали за допомогою МТВЕ (2 х 120 мл). Розчинник видаляли іп масио, заміняли на гептан (2 х 120 мл) з одержанням 14,29 г жовтої маслянистої суміші. Неочищений матеріал піддавали хроматографії на системі ІпіеПШав5й 280 за допомогою 220-г колонки Сгасе із силікагелем з використанням наступного градієнта: А: гептан; В: ЕІоАс;
від 0905 В до 60 9о В за 30 хв., з одержанням 11,21 г (вихід 64 95) 1-метил-6-«(трифторметокси)- 1Н-індол-2-карбальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,93 (в, 1Н), 7,89 (аа, У-8,7, 0,5 Гц, 1Н), 7,68 (ар, 9-2,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-0,9 Гц, 1), 7,14 (ада, 9У-8,7, 2,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,04 (5, ЗН).
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 1,62 хв.; М5 маса/заряд: 244,19 (М--НУ.
Одержання Мо 53. Метил-2-(1-(2,4-дихлор-3- ((метилсульфоніл)окси)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Й о-5-- в) сі СІ о
С
(в)
Стадія А: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідроксиметил)бензоат он сі СІ тп (в)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 8, стадії А, трет-бутил-2,4-дихлор-3- (гідроксиметил)бензоат (11,8 г, 97 95) одержували з трет-бутил-2,4-дихлор-3-формілбензоату (13,5 г, 44 ммоль) (одержання Мо 33, стадія В). І! С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,02 хв.; М5 маса/заряд: 277 (МАНІ; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,55 (т, 2Н), 5,28 (5, 1Н), 4,72 (5, 2Н), 1,54 (5, 9Н).
Стадія В: трет-бутил-2,4-дихлор-3-((метилсульфоніл)окси)метил)бензоат отічо
Ге) сі сі тк (в)
До розчину трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідроксиметил)бензоату (11,9 г, 42,9 ммоль) у ОСМ (472 мл), охолодженого до -10"С, додавали триетиламін (8,98 мл, 64,4 ммоль) і метансульфонілхлорид (5,33 мл, 68,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували за -10"7С протягом 1 години, потім розбавляли за допомогою ОСМ і промивали водою. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням трет-бутил-2,4-дихлор-3-((метилсульфоніл)окси)метил)бензоату (15,04 г, 9995) у вигляді жовтого масла. І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,25 хв.; М5 маса/заряд: 355 МАНІ; "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГщ): б 7,76 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9У-8,9 Гу, 1Н), 5,48 (5, 2Н) 3,32 (5, ЗН), 1,55 (5, 9Н).
Стадія Сі / метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-«((метилсульфоніл)окси)метил)бензоїл)піперидин-4- іл)уацетат (о)
Й о-5- (в) сі СІ о
С
(в)
До розчину 2,4-дихлор-3-«((метилсульфоніл)уокси)метил)/бензойної кислоти (7,56 г, 25,3 ммоль) у ОСМ (145 мл), охолодженого до 0"С, додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид (4,84 г, 25,3 ммоль) і 1-гідроксибензотриазол (3,42 г, 25,3 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин за 0 "С, потім додавали метил-2-(піперидин- 4-іллуацетату гідрохлорид (4,89 г, 25,3 ммоль) і триетиламін (3,52 мл, 25,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 50 хвилин і розбавляли водою та за допомогою ЮОСМ.
Шари розділяли й органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (евлюювання за допомогою 0-5 96 ЕАсС в циклогексані) з одержанням метил-2-(1-(2,4-
дихлор-3-((метилсульфоніл)окси)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (6,74 г, 61 96). І! С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 1,80 хв.; М5 маса/заряд: 438 (МАНІ; "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 7,66 та 7,64 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,53 та 7,45 (т, 1Н), 5,46 та 5,45 (в, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,58 (5, ЗН), 3,33 (широкий, ЗН), 3,20 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,16 (т, 2Н).
Одержання Мо 54. Метил-3-(хлорметил)-2,4-диметилбензоат
СІ сс. 6)
Стадія А: метил-3-форміл-2,4-диметилбензоат ро
Оу о
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 1, стадії А, метил-З-форміл-2,4- диметилбензоат (7 г, 93 906) одержували з 3-форміл-2,4-диметилбензойної кислоти (7 г, 39,3 ммоль) (одержання Мо 4, стадія В). І! С/М5 (Спосіб Н): Час утримання - 2,15 хв.; "Н ЯМР (0М50- дє, 300 МГц): б 10,55 (5, 1Н), 7,78 (9, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,27 (а, 9-7,5 Гу, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 2,51 (5, 15. ЗН), 2,46 (5, ЗН).
Стадія В: метил-3-(гідроксиметил)-2,4-диметилбензоат он
Со (в)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 8, стадії А, метил-З3-(гідроксиметил)- 2,4-диметилбензоат (6,08 г, 86 95) одержували з метил-3-форміл-2,4-диметилбензоату (7 г, 36,4 ммоль). ГС/М5 (Спосіб п): Час утримання - 1,65 хв.; М5 маса/заряд: 195 МАНІ; "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 7,52 (й, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,09 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,83 (ї, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,53 (й, 95,4 Гц, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 2,49 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН).
Стадія С: метил-3-(хлорметил)-2,4-диметилбензоат
СІ бо. (в)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 11, стадії С, метил-3З-«хлорметил)- 2,4-диметилбензоат (2,6 г, 88 906) одержували з метил-3-(гідроксиметил)-2,4-диметилбензоату (2,5 г, 12,87 ммоль). І С/М5 (Спосіб Н): Час утримання - 2,66 хв.; М5 маса/заряд: 213 (МАНІ; Н
ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,60 (а, У-7,9 Гц, 1Н), 7,19 (й, У-7,9 Гу, 1Н), 4,84 (5, 2Н), 3,82 (в, ЗН), 2,52 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН).
Зо Одержання Мо 55. Трет-бутил-2,4-дихлор-3-(фторкарбоніл)бензоат
Ох сі СІ ток (в)
До розчину 3-(трет-бутоксикарбоніл)-2,6-дихлорбензойної кислоти (0,95 г, 3,26 ммоль) (одержання Мо 44, стадія А) в ОСМ (32,6 мл) додавали діїзопропілетиламін (2,26 мл, 13,05 ммоль), а потім біс(2-метоксиетил)аміносірки трифторид (2,65 мл, 7,18 ммоль) по краплях.
Реакційну суміш дещо екзотермічну перемішували за кімнатної температури протягом 22 годин.
Реакційну суміш промивали 10 95 водною лимонною кислотою, насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином. Органічний шар висушували над сульфатом магнію і концентрували за зниженого тиску з одержанням трет-бутил-2,4-дихлор-3-(фторкарбоніл)бензоату (1 г, 100 95) у вигляді жовтогарячого масла. І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,98 хв.; М5 маса/заряд: 291
ІМ-НІ; Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 7,83 (й, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,44 (а, 90-8,4 Гц, 1Н), 1,60 (5, 9Н).
Одержання Мо 56. Трет-бутил-4,б-дихлор-5-(хлоркарбоніл)нікотинат
Ох ис че
М о. ! й
Стадія А: 5-(трет-бутоксикарбоніл)-2,4-дихлорнікотинова кислота ох ОН
Ми (в) і
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 44, стадії А, 5-(трет- бутоксикарбоніл)-2,4-дихлорнікотинову кислоту (1,96 г, 43 95) одержували з трет-бутил-4,6- дихлорнікотинату (3,85 г, 15,5 ммоль) (приклад БО, стадія 11). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 1,31 хв.; М5 маса/заряд: 292 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,78 (5, 1Н), 1,56 (5, 9Н).
Стадія 2: трет-бутил-4,6-дихлор-5-(хлоркарбоніл)нікотинат ох а сі С СІ
Ми пз (в)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 44, стадії В, трет-бутил-4,6-дихлор-
Б-(хлоркарбоніл)нікотинат (2 г, 10095) одержували з 5-(трет-бутоксикарбоніл)-2,4- дихлорнікотинової кислоти (1,96 г, 6,71 ммоль). Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Одержання Мо 57. Трет-бутил-4,б-дихлор-5-((метилсульфоніл)окси)метил)нікотинат оті-о в) сі ; ху
Ми тк (в)
Стадія А: трет-бутил-4,6-дихлор-5-(гідроксиметил)нікотинат он сі чу
Ма тк (в)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 8, стадії А, трет-бутил-4,б-дихлор-5- (гідроксиметил)нікотинат (503 мг, 9795) одержували з трет-бутил-4,б-дихлор-5- формілнікотинату (500 мг, 1,8 ммоль) (приклад 0О, стадія 12). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 1,83 хв.; М5 маса/заряд: 278 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,63 (5, 1Н), 5,45 (ї, У-5,4
Гц, 1Н), 4,72 (й, 9-5,4 Гц, 2Н), 1,56 (5, 9Н).
Стадія В: трет-бутил-4,6-дихлор-5-((метилсульфоніл)окси)метил)нікотинат о-іно о) сі чув
М я Кк і)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 11, стадії С, трет-бутил-4,6-дихлор-
Зо 5-((метилсульфоніл)окси)метил)нікотинат і трет-бутил-4,б-дихлор-5-(хлорметил)нікотинат (160 мг) одержували з трет-бутил-4,б6-дихлор-5-(гідроксиметил)нікотинату (130 мг, 0,47 ммоль).
Залишок використовували неочищеним на наступній стадії. | С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,37 хв.; М5 маса/заряд: 356 (МАНІ; "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 8,73 (5, 1Н), 5,55 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 161 (5, 9Н).
Одержання Мо 58. Трет-бутил-2-хлор-4-циклопропіл-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоат но 0 сі о.
Ге
Стадія А: трет-бутил-4-бром-2-хлор-3-формілбензоат ох
Ві» СІ тк о
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 33, стадії В, трет-бутил-4-бром-2- хлор-3-формілбензоат (2,66 г, 32 95) одержували з трет-бутил-4-бром-2-хлорбензоату (5 г, 17,15 ммоль). ГС/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,38 хв.; М5 маса/заряд: 319 МАНІ"; "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): 6 10,23 (5, 1Н), 7,85 (й, 9-78 Гц, 1Н), 7,75 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 1,55 (5, 9Н).
Стадія В: трет-бутил-2-хлор-4-циклопропіл-3-формілбензоат ох сі тп (в)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 66, трет-бутил-2-хлор-4- циклопропіл-З3-формілбензоат (1,18 г, 88595) одержували з трет-бутил-4-циклопропіл-2- хлорбензоату (2 г, 4,17 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,49 хв.; М5 маса/заряд: 281
ІМАНІ" "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 10,56 (5, 1Н), 7,71 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,12 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 1,53 (т, 9Н), 1,03 (т, 2Н), 0,77 (т, 2Н).
Стадія С: трет-бутил-2-хлор-4-циклопропіл-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоат ної 22
СІ ток (в)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 1, стадії О, трет-бутил-2-хлор-4- циклопропіл-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоат (1,11 г, 86 95) одержували з трет-бутил-2-хлор-4- циклопропіл-3-формілбензоату (1,18 г, 4,2 ммоль). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,28 хв.;
М5 маса/заряд: 365 (М-НІ 4 СНзСООН; "Н ЯМР (ОМ50О-ав6, 300 МГц): б 7,41 (а, 9-81 Гц, 1Н), 6,91 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 6,26 (т, 1Н), 6,19 (5, 1Н), 3,49 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 2,73 (т, 1Н), 1,53 (5, 9Н), 1,03 (т, 2Н), 0,83 (т, 1Н), 0,70 (т, 1Н).
Одержання Ме 59. (Е)-трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3-((метилсульфоніл)окси)проп-1-ен-1- іл)бензоат (о)
ТО о с сі сі ток
Зо о
Стадія А: (Е)-трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3-етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл)бензоат
Я й
СІ СІ тп і)
До суспензії гідриду натрію (0,407 г, 10,18 ммоль) у ТНЕ (6,2 мл), охолодженій до 0 с, додавали по краплях триетилфосфоноацетат (2,03 мл, 10,18 ммоль) і забезпечували можливість нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури і перемішували, поки вона не ставала гомогенною. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і розчин трет-бутил-2,4-дихлор-3- формілбензоату (2,8 г, 10,18 ммоль) (одержання Мо 33, стадія В) у ТНЕ (16 мл) додавали по краплях до реакційної суміші, виникала коричнева смола, і її було важко перемішувати.
Забезпечували можливість нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та реакційну суміш швидко охолоджували насиченим розчином МансСоОз по краплях. Одержаний водний шар екстрагували три рази за допомогою ЕОАс і об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (евлюювання за допомогою 5-20 96 ЕТАс в ОСМ) з одержанням (Е)-трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3-етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл)бензоату (2,6 г, 77 905) у вигляді жовтого масла. І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,68 хв.; М5 маса/заряд: 345 МАНІ;
І"Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,66 (5, 2Н), 7,62 (а, 9-16,3 Гц, 1Н), 6,48 (й, 9-16,3 Гц, 1Н), 4,24 (а, 9-71 Гу, 2Н), 1,55 (5, 9Н), 1,27 (1, 9-71 Гу, ЗН).
Стадія В: (Е)-трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3-гідроксипроп-1-ен-1-іл)бензоат он й сі сі тк (в)
До розчину (Е)-трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3-етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл)бензоату (2,59 г, 7,50 ммоль) у ТНЕ (68 мл), охолодженого до -78 "С, додавали по краплях діїзобутилалюмінію гідрид (24,38 мл, 29,3 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин за -78 "С. ЕЮАс додавали повільно, а потім 68 мл 30 95 розчину тартрату калію-натрію. Суміш перемішували поки не одержували два шари. Суміш екстрагували двічі за допомогою ЕАс і одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 7-60 95 ЕАс в ОСМ) з одержанням (Е)-трет-бутил-2,4-дихлор-3-(З3-гідроксипроп- 1- ен-1-іл)бензоату (2,19 г, 96 95). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,19 хв.; М5 маса/заряд: ЗОЗ
ІМ-АНІ; "Н ЯМР (0М5О0-ав, 300 МГщ): б - 7,56 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,53 (да, уУ15, 3,3 Гц, 1Н), 6,26 (аа, 9-15, 4,3 Гц, 1Н), 5,08 (ї, 9-5,6Гцу, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 1,54 (5, 9Н).
Зо Стадія С: (Е)-трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3-(метилсульфоніл)окси)проп-1-ен-1-іл)бензоат (о) -й-о (в) й сі сі тк (в)
З використанням процедури, аналогічної одержанню 53, стадії В, (Е)-трет-бутил-2,4-дихлор- 3-(3-(метилсульфоніл)окси)проп-1-ен-1-іл)бензоат (2,95 г, 86 95) одержували з (Е)-трет-бутил- 2,4-дихлор-3-(3-гідроксипроп-1-ен-1-іл)бензоату (2,18 г, 7,19 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,39 хв.; М5 маса/заряд: 381 (МАНІ; "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 7,60 (т, 2Н), 6,77 (й, 9-15 Гц, 1Нн), 6,26 (аї, 9-15, 5,9 Гц, 1Н), 4,98 (ад, 9-5,9, 1,6 Гц, 2Н), 3,26 (5, ЗН), 1,54 (5, 9Н).
Одержання Мо 60. Трет-бутил-4,б-дихлор-5-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)нікотинат но. Ж сі Ст сі
Ма тк (в)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 1, стадії О, трет-бутил-4,б-дихлор-5- (1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)унікотинат (5,8 г, 79595) одержували з трет-бутил-4,6-дихлор-5- формілнікотинату (6,75 г, 24,45 ммоль) (приклад БО, стадія 12). /С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,00 хв.; М5 маса/заряд: 302 (МАНІ; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,65 (5, 1Н), 6,43 (0, 9-48 Гц, 1Н), 6,10 (аа, 9У-4,8, 2,5 Гц, 1Н), 3,60 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 1,56 (5, 9Н).
Одержання Мо 61. 3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол
Х
Е
(в і й
Стадія А: 2-йод-6-метил-4-«трифторметокси)анілін
Е ЕЕ
Е о
М!
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 34, стадії А, 2-йод-6-метил-4- (трифторметокси)анілін (5,25 г, 79 95) одержували з 2-метил-4-«(трифторметокси)аніліну (4 г, 20,9 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,32 хв.; М5 маса/заряд: 318 МАНІ; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,43 (5, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,07 (в, 2Н), 2,17 (в, ЗН).
Стадія В: 3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол
Е Е
Е що н й
До розчину 2-йод-6-метил-4-«-трифторметокси)аніліну (500 мг, 1,57 ммоль) у М,М- диметилформаміді (З мл) додавали паладію(Ії) ацетат (35,4 мг, 0,16 ммоль), хлорид літію (66,9 мг, 1,58 ммоль), трифенілфосфін (41,4 мг, 0,16 ммоль), ацетат натрію (259 мг, 3,15 ммоль) і 1- (триметилсиліл)-1-пропін (0,470 мл, 3,15 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 140 "С протягом 1 години під мікрохвильовим опроміненням. Реакційну суміш промивали водою та екстрагували двічі за допомогою ЕІЮАс. Органічний шар промивали послідовно сольовим розчином і водою, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок розчиняли в ТНЕ (8 мл) і додавали тетрабутиламонію фторид (0,718 мл, 2,481 ммоль).
Реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-60 956 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням 3,7-диметил-
Б-(трифторметокси)-1Н-індолу (285 мг, 79 95) у вигляді коричневої рідини. І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,34 хв.; М5 маса/заряд: 230 МАНІ"; "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 11,00 (5, 1Н),
Коо) 7,23 (5, 2Н), 6,85 (5, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН).
Одержання Мо 62. 7-Хлор-5-(трифторметил)-1Н-індол
Е й Е
СІ нм
До розчину 2-хлор-6-йод-4-«трифторметил)аніліну (3,2 г, 9,95 ммоль) у ЮОМЕ (64 мл) додавали триметилсилілацетилен (1,075 г, 10,95 ммоль), паладію(Ії) ацетат (0,335 г, 1,493 ммоль) і карбонат натрію (3,17 г, 29,9 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 120 "С під дією мікрохвиль протягом 20 хвилин. Залишок суспендували в сольовому розчині та екстрагували двічі за допомогою ОМС. Органічний шар потім висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-55905 ЕТОАсСс в циклогексані) з одержанням /7-хлор-5-(трифторметил)-2-(«триметилсиліл)-1Н-індолу (1 г, 20905). Залишок розчиняли в ТНЕ (11 мл), додавали тетрабутиламонію фторид (3,65 мл, 3,65 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 50 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою ОСМ і промивали водним розчином Мансоз.
Органічний шар потім висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-10 90 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням 7-хлор-5-(трифторметил)-1Н-індолу (470 мг, 46 95). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,23 хв.; М5 маса/заряд: 218 ІМ-НІ; "Н ЯМР (СОС », 300 МГц): 6 8,54 (широкий, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 6,70 (т, 1Н).
Одержання Мо 63. 7-Етил-5-(трифторметил)-1Н-індол
Е Е
Е
З
Стадія А: 5-(трифторметил)-7-вініл-1 Н-індол
Е Е
Е
І З нм
До розчину 7-хлор-5-(«трифторметил)-1Н-індолу (115 мг, 0,52 ммоль) (одержання Мо 62) в 1,4-діоксані (3,4 мл) додавали фторид цезію (159 мг, 1,05 ммоль) і біс(три-трет- бутилфосфін)паладій(0) (53,5 мг, 0,10 ммоль) і трибутил(вініл)уолово (830 мг, 2,62 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 120 С протягом 45 хвилин. Забезпечували можливість охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та розчинник потім видаляли за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-5 96 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням 5-(трифторметил)-7-вініл-1 Н-індолу (110 мг, 8195) у вигляді коричневого масла. ГС/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,23 хв.; М5 маса/заряд: 212 (МАНІ; "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 8,56 (широкий, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н),
Коо) 7,34 (5, 1Н), 7,00 (аа, 9-17,7, 11,2 Гу, 1Н), 6,67 (т, 1Н), 5,87 (а, 9-17,7 Гц, 1Н), 5,55 (а, 9У-11,2 Гу, 1Н).
Стадія В: 7-етил-5-(трифторметил)-1Н-індол
Е й Е нм
До розчину 5-(трифторметил)-7-вініл-1! Н-індолу (110 мг, 0,52 ммоль) в ЕЮН (2 мл) в атмосфері аргону додавали паладій на вугіллі (11,09 мг, 10,42 мкмоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури під атмосферним тиском водню протягом 5 годин.
Реакційну суміш фільтрували та промивали за допомогою ЕН. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-1 96 ЕАс в циклогексані) з одержанням 7-етил-5-(трифторметил)-1Н-індолу (30 мг, 18 95) у вигляді бежевої смоли. І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,22 хв.; М5 маса/заряд: 214 (МАНІ.
Одержання Мо 64. 7-Метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол
Е ЕЕ з-д
Є 4
Стадія А: 2-йод-6-метил-4-(трифторметокси)анілін
Е Е
Е м
НМ !
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 34, стадії А, 2-йод-6-метил-4- (трифторметокси)анілін (6,8 г, 82 90) одержували з 2-метил-4-«трифторметокси)аніліну (5 г, 26,2 ммоль). ГС/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,33 хв.; М5 маса/заряд: 318 МАНІ"; "Н ЯМР (0М50О- дв, 300 МГц): б 7,43 (5, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,07 (5, 2Н), 2,17 (5, ЗН).
Стадія В: 7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол
Е Е
Е а
Є 3
До розчину 2-йод-б-метил-4--трифторметокси)аніліну (3,3 г, 10,41 ммоль) у М, М- диметилформаміді (24 мл) додавали Ра(РРз)2Сі» (0,14 г, 0,21 ммоль), йодид міді(І) (0,099 г, 0,520 ммоль), етинілтриметилсилан (1,584 мл, 11,45 ммоль) і діетиламін (2,392 мл, 22,90 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 120 "С під мікрохвильовим опроміненням протягом 40 хвилин. Реакційну суміш фільтрували та промивали за допомогою ЕОАс. Суміш розбавляли водою та екстрагували двічі за допомогою ЕТАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок розчиняли в ОМЕ (30 мл), і додавали карбонат кальцію (1,045 г, 10,44 ммоль) і йодид міді(І) (1,988 г, 10,44 ммоль), і реакційну суміш перемішували 20 хвилин за 150 "С під мікрохвильовим опроміненням.
Реакційну суміш розбавляли водою. Водний шар екстрагували двічі за допомогою ЕОАС, і об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5- 20 956 ЕОАс в циклогексані) з одержанням 7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індолу (1 г, 49 Фо) у вигляді жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,49 хв.; М5 маса/заряд: 216 (МАНІ; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 11,34 (5, 1Н), 7,46 (Її, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 2,50 (5, ЗН).
Одержання Мо 65. 5-"Дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол
Е шо й 4
Стадія А: 5-бром-7-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол
Вг о)
Фази
М і)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 48, 5-бром-7-метил-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол (1,6 г, 63 95) одержували з 5-бром-7-метил-1Н-індолу (1 г, 4,76 ммоль). ГС/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,58 хв.; М5 маса/заряд: 350 МАНІ"; "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б - 7,79 (а, 93,8 Гу, 1Н), 7,40-7,69 (т, 6Н), 7,14 (т, 1Н), 6,64 (й, 93,8 Гц, 1Н), 2,50 (5,
ЗН).
Стадія В: 7-метил-1-(фенілсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- індол о й
Ам УДй ім д;
До розчину 5-бром-7-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (1,6 г, 4,57 ммоль) у ТНЕ (55 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (2,32 Г, 9,14 ммоль), П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладійц(І!) (0,83 г, 1,14 ммоль) і ацетат калію (1,12 г, 11,42 ммоль). Пробірку закривали та нагрівали за 80 "С протягом ночі. Забезпечували можливість охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та її швидко охолоджували водою.
Водний шар екстрагували двічі за допомогою ОСМ. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і концентрували до сухого стану.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0- 1095 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням 7-метил-1-(фенілсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індолу (1,45 г, 74 95) у вигляді жовтої смоли. І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,73 хв.; М5 маса/заряд: 398 МАНІ; "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): 6 - 7,88 (а, 9У-3,8
Гу, ТН), 7,81 (5, 1Н), 7,70 (т, ЗН), 7,61 (т, 2Н), 7,34 (5, 1Н), 6,94 (а, 9-3,68 Гу, 1Н), 2,47 (5, ЗН), 1,28 (5, 12Н).
Стадія С: 7-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-5-ол он о) те
М
От
До розчину 7-метил-1-(фенілсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- індолу (1,6 г, 4,6 ммоль) у ТНЕ (40 мл), охолодженого до 5 "С, додавали пероксид водню (0,59 г, 8,68 ммоль) і гідроксид натрію (0,27 г, 6,85 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 5" протягом 7 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували водою та екстрагували двічі за допомогою ОСМ. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням 7-метил-1-
Зо (фенілсульфоніл)-1 Н-індол-5-олу (1,1 г, 73 95) у вигляді коричневої смоли. І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 1,96 хв.; М5 маса/заряд: 288 МАНІ"; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 - 9,27 (5, 1Н), 7,68 (т, 4Н), 7,57 (т, 2Н), 6,72 (т, 2Н), 6,52 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН).
Стадія 0: 5-(дифторметокси)-7-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол
Е
Е до оо (в)
До розчину 7-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-5-олу (1 г, 3,48 ммоль) в АСМ (11 мл) і воді (11 мл), охолодженого до 0 "С, додавали гідроксид калію (3,91 г, 69,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 15 хвилин. Додавали діетилібромдифторметил)фосфонат (1,67 г, 6,26 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 5 хвилин перед нагріванням до кімнатної температури. Перемішування продовжували протягом 1,5 години. Реакційну суміш швидко охолоджували водою і підкислювали за допомогою (1 н.) НСІ до рнН-ї1. Її потім екстрагували двічі за допомогою ОСМ. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-10956 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням 5-(дифторметокси)-7-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (550 мг, 43 95) у вигляді жовтої смоли. І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,42 хв.; М5 маса/заряд: 338
ІМАНІ"; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,93 (9, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,73 (т, ЗН), 7,61 (т, 2Н), 7,29 (й, 9-23 Гц, 1Н), 7,17 (Її, 9-74 Гц, 1Н), 6,92 (й, 9-23 Гц, 2Н), 2,48 (5, ЗН).
Стадія Е: 5-(дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол
Е
Е
А й 3
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 51, стадії С, 5-(дифторметокси)-7- метил-1Н-індол (280 мг, 73 95) одержували з 5-(дифторметокси)-7-метил-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-індолу (550 мг, 1,63 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 1,98 хв.; М5 маса/заряд: 198
ІМ-АНІ; "Н ЯМР (0М50-а6, 300 МГц): 6 11,19 (в, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 7,05 (ї, 9-74 Гц, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 2,47 (5, ЗН).
Одержання Мо 66. 5-циклопропіл- 7-фтор-1Н-індол (10467249-0995)
Е нм.
Змішували 5-бром-7-фторіндол (1 г, 4,67 ммоль), циклопропілборонову кислоту (0,602 г, 7,01 ммоль), (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІІ) (0,308 г, 0,420 ммоль) і карбонат цезію (4,57 г, 14,02 ммоль) і додавали 1,4-діоксан (12,6 мл) і воду (1,3 мл). Реакційну суміш перемішували за 110 С під мікрохвильовим опроміненням протягом 30 хвилин. Додавали циклопропілборонову кислоту (0,201 Г, 2,336 ммоль) і П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії) (0,154 г, 0,210 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 110 "С під мікрохвильовим опроміненням протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0- 10945 ЕІЮАс в циклогексані) з одержанням 5-циклопропіл-7-фтор-1Н-індолу (1,19 г, 73 95) у вигляді жовтої рідини. І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,12 хв.; М5 маса/заряд: 174 ІМ-НІ;'Н
ЯМР (0М50-ад6, 300 МГц): б 11,39 (широкий, 1Н), 7,33 (4, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,63 (й,
Коо) 9-12,9, 1Н), 6,39 (І, 9-3,0 Гц, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 0,89 (пт, 2Н), 0,63 (т, 2Н).
Одержання Мо 67. 7-Фтор-5-(трифторметил)-1Н-індол
Е РЕ
Е
Е
НМ
З використанням процедури, аналогічної одержанню 64, стадії В, 7-фтор-5-(трифторметил)- 1Н-індол (230 мг, 22 95) одержували з 2-фтор-6-йод-4-(трифторметил)аніліну (1 г, 3,61 ммоль).
Ї С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,12 хв.; М5 маса/заряд: 202 |М-НІ; "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 12,10 (широкий, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,61 (а, 9-31 Гц, 1Н), 7,27 (а, 9У-11,5, 1Н), 6,71 (1, 9-9,1
Гц, 1ТН).
Одержання Мо 68. 3,7-Диметил-5-«"трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин
Е Е
Е
З я
НМ.
Стадія А: 4-йод-2-метил-6-«трифторметил)піридин-3-амін
Е й Е
З
НМ !
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 34, стадії А, 4-йод-2-метил-6- (трифторметил)піридин-3-амін (3,4 г, 37 90) одержували з 2-метил-6-«трифторметил)піридин-3- аміну (4,9 г, 27,8 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 1,92 хв.; М5 маса/заряд: 303 (МАНІ;
І"Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 7,79 (5, 1Н), 4,43 (широкий, 2Н), 2,53 (5, ЗН).
Стадія В: М-аліл-4-йод-2-метил-6-«-«трифторметил)піридин-3-амін
Е
:
М
/ М:
І
НМ і
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 43, стадії А, М-аліл-4-йод-2-метил-6- (трифторметил)піридин-3-амін (3,7 Г, 87 Фо) одержували З 4-йод-2-метил-6- (трифторметил)піридин-3-аміну (3,4 г, 11,26 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,35 хв.;
М5 маса/заряд: 343 МАНІ; "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 6 7,85 (5, 1Н), 5,93 (т, 1Н), 5,34 (й, 9-17
Гц, 1Н), 5,20 (а, 9-9 Гц, 1Н), 3,83 (широкий, ЗН), 2,62 (5, ЗН).
Стадія С: 3,7-диметил-5-«трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин
Е ул
М у 5 0-5 ни
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 43, стадії В, З3,7-диметил-5- (трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-с|Іпіридин (2 г, 85905) одержували з М-аліл-4-йод-2-метил-б- (трифторметил)піридин-3-аміну (3,7 г, 10,82 ммоль). І! С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 1,81 хв.;
М5 маса/заряд: 215 (МАНІ; "Н ЯМР (0М50-дв, ЗООМГц): б - 11,78 (широкий, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 2,70 (5, ЗН), 2,30 ррт (5, ЗН).
Одержання Мо 69. 3,7-Диметил-5-«"трифторметил)-1Н-піролої3,2-б|піридин
Е ЕЕ
Е
Й в
НМ.
Стадія А: 2-бром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-3-амін
Е Е
Е
Їм в ном Й
До розчину /4-метил-б-(трифторметил)піридин-З-аміну (3,4 г, 19,30 ммоль) у диметилсульфоксиді (83 мл) і воді (4,5 мл) додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (8,59 г, 48,3 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували водою, і тверду речовину, що утворилася, фільтрували. Фільтрат екстрагували двічі за допомогою ЕЮАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Два залишки очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 10-30 95 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням 2-бром-4-метил-6-«(трифторметил)піридин-3-аміну (4,3 г, 85 95). | С/М5 (Спосіб ії):
Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 255 МАНІ; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,52 (5, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 2,23 (5, ЗН).
Стадія В: М-(2-бром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-3-іл)-2,2,2-трифторацетамід
Е ЕЕ
Е
Лв
НМ Вг (в) а
Е Е
До розчину 2-бром-4-метил-6-«трифторметил)піридин-3-аміну (522 мг, 2,05 ммоль у ОСМ (6 мл) повільно додавали піридин (0,33 мл, 4,09 ммоль) і трифтороцтовий ангідрид (0,572 мл, 4,09 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш промивали водою та екстрагували двічі за допомогою ОСМ. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням М-(2- бром-4-метил-б-(трифторметил)піридин-3-іл)-2,2,2-трифторацетаміду (764 мг, 100 95) у вигляді бежевої твердої речовини. І! С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,01 хв.; М5 маса/заряд: 351
ІМ-АНІЄ "Н ЯМР (ОМ50-адв, 300 МГц): б 11,80 (широкий, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 2,37 (5, ЗН).
Стадія С: М-аліл-М-(2-бром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-3-іл)-2,2,2-трифторацетамід
Е й Е / м
М Вг
Ж
Е
ЕЕ
До розчину М-(2-бром-4-метил-6-«(трифторметил)піридин-3-іл)-2,2,2-трифторацетаміду (719 мг, 2,048 ммоль) в АСМ (5 мл) додавали карбонат натрію (651 мг, 6,14 ммоль) і алілбромід (0,71 мл, 8,19 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 70 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску, і залишок розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали водою. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням М-аліл-М-(2-бром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-3-іл)-2,2,2- трифторацетаміду (795 мг, 99 95). | С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,40 хв.; М5 маса/заряд:
Коо) 392 МАНІ; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,15 (5, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 5,32 (да, 9У-17, 1,5 Гц, 1Н), 5,23 (т, 1Н), 4,53 (ад, 9-14,2,6,3 Гц, 1Н), 4,21 (аа, 9У-14,2, 7,6 Гц, 1Н), 2,44 (5, ЗН).
Стадія 0: 3,7-диметил-5-«трифторметил)-1 Н-піролої|3,2-б|піридин
Е ув
Й м
НКИ
До розчину М-аліл-М-(2-бром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-З-іл)-2,2,2- трифторацетаміду (200 мг, 0,256 ммоль) у М,М-диметилформаміді (1 мл) додавали паладіюкії) ацетат (2,296 мг, 10,23 мкмоль), тетрабутиламонію хлорид (78 мг, 0,281 ммоль) і триетиламін (0,078 мл, 0,563 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 110 "С протягом 1,5 години.
Реакційну суміш промивали водою та екстрагували за допомогою ЕТАс. Органічний шар промивали водою, потім висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 10-60 956 ЕОАс в циклогексані) з одержанням 3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-
піроло|3,2-В|Іпіридину (29 мг, 53 95). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 215 МАНІ; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 11,53 (широкий, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 2,57 (5,
ЗН), 2,30 (5, ЗН).
Одержання Мо 70. М-(4-ціано-2-йод-3-метилфеніл)/бензолсульфонамід
М
Ж де;
З о "М в І
Стадія А: 3-йод-2-метил-4-нітробензонітрил
М
2
ОМ
І
До розчину 3-аміно-2-метил-4-нітробензонітрилу (870 мг, 4,91 ммоль) у ТНЕ (2,5 мл), охолодженого до -10 "С, додавали по краплях бору трифториду діетилетерат (1,079 мл, 8,59 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин за -10 "С. Потім додавали по краплях ізоамілнітрит (0,986 мл, 7,37 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин до 0С. До реакційної суміші додавали пентан (2 мл) і одержували бежевий осад, його фільтрували та промивали декілька разів діетиловим етером. Цей залишок додавали в суміш йоду (935 мг, 3,68 ммоль) і йодиду калію (1,6 г, 9,82 ммоль) в ацетоні (6 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували до тих пір, поки не припинялося виділення М» (15 хвилин за 0 "С, потім 1 година за кімнатної температури). 10956 водний розчин тіосульфату натрію додавали до реакційної суміші та перемішували протягом 15 хвилин. Її потім екстрагували двічі за допомогою
ОСМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, і висушували над сульфатом магнію, і концентрували з одержанням 3-йод-2-метил-4-нітробензонітрилу (1,3 г, 88 95) у вигляді жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,06 хв.; М5 маса/заряд: 287 ІМ-НІ;
І"Н 'ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,08 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,84 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 2,73 (5, ЗН).
Стадія В: 4-аміно-3-йод-2-метилбензонітрил
М
2 ном
І
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 18, стадії С, 4-аміно-3-йод-2- метилбензонітрил (990 мг, 85 95) одержували з 3-йод-2-метил-4-нітробензонітрилу (1,3 г, 4,51 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 1,84 хв.; М5 маса/заряд: 259 МАНІ; "Н ЯМР (0М50О- дв, 300 МГц): б 7,39 (й, У-8,4 Гц, 1Н), 6,64 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,23 (5, 2Н), 2,51 (5, ЗН).
Стадія С: М-(4-ціано-2-йод-3-метилфеніл)бензолсульфонамід
М
Ж де;
З. о п"
І
З використанням процедури, аналогічної одержанню Ме 16, стадії В, М-(4-ціано-2-йод-3- метилфеніл)бензолсульфонамід (1,8 г, 97 95) одержували з 4-аміно-3-йод-2-метилбензонітрилу (1,2 г, 4,65 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,15 хв.; М5 маса/заряд: 397 М-НІ;'Н
ЯМР (0М50-дв6, 300 МГц): б 10,11 (т, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 7,70 (т, 2Н), 7,59 (т, 2Н), 7,01 (а, 9-84
Гц, 1Н), 2,59 (5, ЗН).
Одержання Мо 71. 4,6-Дихлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол
СІ
СІ о рен 87
М
Ге)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 48, 4,6-дихлор-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-індол (1,3 г, 74 95) одержували з 4,6б-дихлор-1Н-індолу (1 г, 5,38 ммоль). І С/М5 (Спосіб і):
Час утримання - 2,67 хв.; М5 маса/заряд: 326 (МАНІ; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,10 (т, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 8,03 (а, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,54 (5, 1Н), 6,90 (т, 1Н).
Одержання Мо 72. 6-Метокси-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол -090 о рн 57
М
(о)
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 48, б-метокси-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-індол (1,3 г, 81 90) одержували з б6-метокси-4-метил-1Н-індолу (900 мг, 5,58 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,36 хв.; М5 маса/заряд: 302 (МАНІ; "Н ЯМР (0М50О- дє, ЗООМГц): б 7,96 (т, 2Н), 7,63 (т, 4Н), 7,25 (т, 1Н), 6,680 (ай, 9У-3,6, 0,8 Гц, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН).
Одержання Мо 73. 4-Фтор-1-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-карбальдегід
КЕ
Е
Е
-М - о
Стадія А: (2)-етил-2-азидо-3-(2-фтор-4-«трифторметил)феніл)акрилат
Е Й Е
Е
М3 "а
До розчину 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегіду (2,128 мл, 15,62 ммоль) в ЕН (40 мл), реакційну суміш охолоджували за -5 "С за допомогою льодосоляної щойно одержаної ванни, додавали етилазидоацетат (7,14 мл, 62,5 ммоль) і етанолат натрію (5,31 г, 78 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 години й одну ніч за кімнатної температури. Реакційну суміш промивали водою та екстрагували за допомогою ЕАс. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5- 20 90 ЕОАс в циклогексані) З одержанням (2)-етил-2-азидо-3-(2-фтор-4- (трифторметил)феніл)акрилату (1,75 г, 34 95) у вигляді жовтої рідини. ЇС/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,69 хв.; М5 маса/заряд: 276 (М-М2--НІ"; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,41 (аа, 98,9, 7,8 Гц, 1Н), 7,77 (аа, 9-10,7, 1 Гц, 1Н), 7,67 (ай, 9У-8,9, 1 Гу, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 4,35 (д, 9-71
Гу, 2Н), 1,33 ррт (Її, 9-71 Гу, ЗН).
Зо Стадія В: етил-4-фтор-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоксилат
КЕ
Е
Е
НМ, і) Її
Розчин (2)-етил-2-азидо-3-(2-фтор-4-«трифторметил)феніл)акрилату (1,75 г, 5,77 ммоль) у ксилолі (5 мл) перемішували за 140 "С протягом 5 годин. Залишок безпосередньо очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-40956 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням етил-4-фтор-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-карбоксилату (1,2 г, 64 95) у вигляді жовтої твердої речовини. ЇС/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,41 хв.; М5 маса/заряд: 274 |М-НІ; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 12,74 (широкий, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 4,39 (9, 9-71 Гу, 2Н), 1,36 ррт (І, 9-71 Гу, ЗН).
Стадія С: етил-4-фтор-1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоксилат
ЕЕ
Е
Е
-М 97го (о у.
До розчину етил-4-фтор-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоксилату (1 г, 3,63 ммоль) в АСМ (35 мл) додавали диметилсульфат (1,7 мл, 18,17 ммоль) і карбонат цезію (5,92 г, 18,17 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 50 С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Н2О та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-20956 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням етил-4-фтор-1-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоксилату (240 мг, 23 95). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,61 хв.; М5 маса/заряд: 290 МАНІ; "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 7,99 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,30 (й, 9-10 Гц, 1Н), 4,37 (д, 9-71 Гц, 2Н), 4,13 (5, ЗН), 1,36 (І, 9-71 Гу, ЗН).
Стадія 0: (4-фтор-1-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метанол
КЕ
Е
Е
- он
До розчину етил-4-фтор-1-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоксилату (232 мг, 0,802 ммоль) у ТНЕ (5 мл), охолодженого до 0 "С, повільно додавали алюмогідрид літію (91 мг, 2,406 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 30 хвилин. Глауберову сіль додавали порціонно до реакційної суміші та перемішували протягом однієї ночі. Сіль фільтрували та промивали за допомогою ЮОСМ. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-40 95 ЕЮАс в ОСМ) з одержанням (4-фтор-1-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метанолу (166 мг, 84 95)
Зо у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,02 хв.; М5 маса/заряд: 248 МАНІ; "Н ЯМР (0М50-йв, 300 МГц): б - 7,78 (5, 1Н), 7,13 (й, 9-10,6 Гц, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 5,43 (І, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,69 (0, 9-5,5 Гу, 2Н), 3,84 (5, ЗН).
Стадія Е: 4-фтор-1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбальдегід
КЕ
Е:
Е
-Щ
Зо
До розчину (4-фтор-1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметанолу (162 мг, 0,65 ммоль) у ОСМ (2 мл) додавали діоксид марганцю (342 мг, 3,93 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 діб. Реакційну суміш фільтрували і тверду речовину промивали за допомогою ЮОСМ. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-20 95 ЕЮАс в ОСМ) з одержанням 4-фтор-1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбальдегіду (117 мг, 73 95) у вигляді бежевої твердої речовини. І! С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,28 хв.; М5 маса/заряд: 246 (МАНІ; "Н ЯМР (0ОМ50-ав, 300 МГц): б 10,02 (в, 1Н), 8,01 (в, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,32 (й, 9-10,3 Гу, 1Н), 4,14 (5, ЗН).
Одержання Мо 74. 6--Дифторметокси)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол
Е у-о
Е о рен 8-х
М
(е)
Стадія А: 6-бром-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол
Вг о -нинн. 8-7
М
(в)
З використанням процедури, аналогічної описаній в одержанні Мо 48, б-бром-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол (3,49 г, 84 95) одержували з б-бром-4-метил-1Н-індолу (2,5 г, 11,9 ммоль). ГС/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,41 хв.; М5 маса/заряд: 350 (МАНІ; "Н ЯМР (0М50О- дв, 300 МГц): б 7,99 (т, 2Н), 7,89 (т, 1Н), 7,85 (9, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,28 (т, 1Н), 6,92 (й, 9-3,6 Гу, 1Н), 2,43 (5, ЗН).
Стадія В: 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-6-ол но о -ння 8-х
М
(в)
З використанням процедури, аналогічної описаній в одержанні Мо 65, стадії В і стадії С, 4- метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-б6-ол (2,35 г, 82595) одержували з б6-бром-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-індолу (3,49 г, 9,96 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,03 хв.; М5 маса/заряд: 288 МАНІ; "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 9,48 (в, 1Н), 7,87 (т, 2Н), 7,69 (т, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 7,54 (а, 2-3,8 Гц, 1Н), 7,14-7,19 (т, 1Н), 6,74 (а, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 2,32 (5,
ЗН).
Стадія С: 6-(дифторметокси)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол
Е у-о
Е о -ння 8-я
М
(в)
З використанням процедури, аналогічної одержанню 65, стадії 0, б-(дифторметокси)-4- метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол (1,73 г, 63 90) одержували з 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- індол-б6-олу (2,35 г, 8,18 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,44 хв.; М5 маса/заряд: 338
ІМАНІ" "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б - 7,99 (т, 2Н), 7,83 (й, 9-3,6 Гц, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,54 (т, 1Н), 7,24 (ї, 9-74,0 Гу, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,91 (а, 9У-3,8 Гц, 1Н), 2,43 (5, ЗН).
Одержання Мо 75. М-(2-йод-5-«(трифторметокси)феніл)бензолсульфонамід
Е Е
Бо
ЗМ он
І
З використанням процедури, аналогічної описаній в одержанні Мо 16, стадії В, М-(2-йод-5- (трифторметокси)феніл/бензолсульфонамід (4,28 г, 8695) одержували з 2-йод-5- (трифторметокси)аніліну (3,2 г, 10,56 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,28 хв.; М5 маса/заряд: 444 МАНІ"; "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 10,06 (5, 1Н), 7,95 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 7,70 (т, ЗН), 759 (т, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н).
Одержання Мо 76. М-(2-бром-3-метил-5-нітрофеніл)бензолсульфонамід ого
ЇЇ е дх
З
'; зи о нН
Ве
З використанням процедури, аналогічної описаній в одержанні Мо 16, стадії В, М-(2-бром-3- метил-о-нітрофеніл)бензолсульфонамід (3,24 г, 3895) одержували з 2-бром-3-метил-5- нітроаніліну (5,3 г, 22,94 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,16 хв.; М5 маса/заряд: 369
ІМ-НІ; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 10,42 (широкий, 1Н), 8,10 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,77 (т, ЗН), 7,99 (т, 1Н), 7,59 (т, 2Н), 2,42 (5, ЗН).
Одержання Мо 77. 6-Циклопропіл-4-фтор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол
Е
Км
Фази
М є)
Стадія А: 6-бром-4-фтор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол
ВГ
Е о
Мая
М
С
З використанням процедури, аналогічної описаній в одержанні Мо 48, б-бром-4-фтор-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол (251 мг, 76 95) одержували з б-бром-4-фтор-1Н-індолу (200 мг, 0,93 ммоль). ГС/М5 (Спосіб )): Час утримання - 1,93 хв.; М5 маса/заряд: 354 МАНІ"; "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): б - 8,06 (т, 2Н), 7,95 (т, 2Н), 7,76 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,44 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,96 ррт (9, 9-38 Гц, 1Н).
Стадія В: б-циклопропіл-4-фтор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол
Е о -- 87
М
(о)
З використанням процедури, аналогічної описаній в одержанні Мо 12, б-циклопропіл-4-фтор- 1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол (100 мг, 80 95) одержували з б-бром-4-фтор-1Н-індолу (140 мг, 0,39 ммоль). "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,01 (т, 2Н), 7,78 (а, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,52 (5, 1Н), 6,84 (ад, 9-36, 0,7 Гц, 1Н), 6,78 (да, У-11,5, 1,2 Гц, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,02 (т, 2Н), 0,72 (т, 2Н).
Одержання Мо 78. 7-Метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол
Е й Е
НМ. й
З використанням процедури, аналогічної описаній в одержанні Мо 42, стадії О, 7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індазол (550 мг, 46 Фо) одержували З 2-фтор-3-метил-5- (трифторметил)бензальдегіду (1 г, 4,85 ммоль) (одержання Мо 42, стадія А). І С/М5 (Спосіб і):
Час утримання - 1,87 хв.; М5 маса/заряд: 201 МАНІ"; "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 - 13,58 (т, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 2,59 (5, ЗН).
Одержання Мо 79. 1,4-Диметил-б-(трифторметил)-1Н-індазол-3-карбальдегід
Е й Е зт
І
(в)
Стадія А: 4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індазол
Е Е
Е р чо Ан
М
З використанням процедури, аналогічної описаній в одержанні Мо 41, стадії В, 4-метил-6- (трифторметил)-1Н-індазол (4,91 г, 72 95) одержували з 4-бром-6-(трифторметил)-1Н-індазолу (9 г, 34 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 1,89 хв.; М5 маса/заряд: 201 МАНІ; "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 13,49 (широкий, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 2,64 (5, ЗН).
Стадія В: 3-йод-4-метил-6-«трифторметил)-1Н-індазол
Е Е
Е рн - Л.Н
І М
До розчину 4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індазолу (З г, 14,99 ммоль) в 1,4-діоксані (89,7 мл) додавали 2 н. розчин гідроксиду натрію (11,24 мл, 22,48 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури 1 годину. Потім додавали дийод (4,5 г, 17,99 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури 20 годин. Додавали 1095 розчин Маг»52Оз і суміш перемішували 15 хвилин за кімнатної температури, потім екстрагували за допомогою ЕІОАСс. 1
М НСЇІ додавали у водний шар і його екстрагували двічі за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під вакуумом.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5- 95 ЕОАс в циклогексані) з одержанням З3-йод-4-метил-б-«трифторметил)-1Н-індазолу (4,33 г, 89 95) у вигляді білого порошку. І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,22 хв.; М5 маса/заряд: 327
ІМ-АНІЄ; "Н ЯМР (ОМ50-адв, 300 МГц): б 13,89 (широкий, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 2,85 (5, ЗН).
Стадія С: 3-йод-1,4-диметил-б-«"трифторметил)-1Н-індазол
Е
Ру
У
«- К-
І М
15 З використанням процедури, аналогічної описаній в одержанні Мо 51, стадії Е, З-йод-1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індазол (3,5 г, 67/90) одержували з 3-йод-4-метил-6- (трифторметил)-1Н-індазолу (4,3 г, 13,3 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,44 хв.; М5 маса/заряд: 341 (МАНІ; "Н ЯМР (0М5О-ав, 300 МГц): б 8,06 (5, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 4,12 (в, ЗН), 2,83 (5, ЗН).
Стадія 0: 1,4-диметил-6-(трифторметил)-З-вініл-1 Н-індазол
Е Е
Е рен
М-
АД
М
До розчину 3-йод-1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індазолу (3,3 г, 9,70 ммоль) у толуолі (105 мл) додавали біс(трифенілфосфін)паладію(ІЇ) хлорид (681 мг, 0,970 ммоль) і трибутилі(вініл)олово (3,97 мл, 13,58 ммоль) і реакційну суміш перемішували 2 години за 90 "с.
Додавали 5іО2 і реакційну суміш випарювали до сухого стану й очищували колонковою хроматографією на силікагелі (єлюювання за допомогою 0-2095 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням 1,4-диметил-6б-(трифторметил)-3-вініл-1 Н-індазолу (2,33 г, 90 95) у вигляді білого порошку. ГС/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,33 хв; М5 маса/заряд: 241 МАНІ; "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 7,95 (5, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,22 (да, 9-17,3, 11,1 Гц, 1Н), 6,02 (да, 9-17,3,
Зо 2,1 Гц, 1Н), 5,40 (аа, У-11,1, 2,1 Гц, 1Н), 4,12 (5, ЗН), 2,71 (5, ЗН).
Стадія Е: 1,4-диметил-б6-«(трифторметил)-1Н-індазол-3-карбальдегід
Е Е
Е ра з
І о
До розчину 1,4-диметил-б-(трифторметил)-3-вініл-1 Н-індазолу (2,3 г, 9,70 ммоль) в АСМ (66 мл) і воді (14,51 мл) додавали розчин рутеніюціІї) хлорид-гідрату (9,70 мл, 0,388 ммоль) у воді (9,70 мл), а потім перйодат натрію (4,1 г, 19,40 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Додавали насичений розчин тіосульфату натрію і суміш екстрагували двічі за допомогою Е(Ас. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-2095 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням 1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індазол-3-карбальдегіду (1,1 г, 47 95) у вигляді білого порошку.
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,15 хв.; М5 маса/заряд: 243 МАНІ"; "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 10,14 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 4,29 (в, ЗН), 2,87 (5, ЗН).
Одержання Мо 80. 4-Метил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол
Е
0-7
Е
» че
З використанням процедури, аналогічної описаній в одержанні 64, стадії В, 4-метил-6- (трифторметокси)-1Н-індол (373 мг, 57 90) одержували З 2-йод-3З-метил-5- (трифторметокси)аніліну (1,1 г, 3,47 ммоль) (одержання Мо 47, стадія 0). І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,24 хв.; М5 маса/заряд: 214 ІМ-НІ; "Н ЯМР (О0М50-дв, 300 МГц): б - 11,27 (широкий, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 2,49 (5, ЗН).
Одержання Мо 81. Метил-2-азаспіро|3.З|гептан-б-карбоксилат-2,2,2-трифторацетат 9) (9)
Его о ож
Ген!
НМ ; Е
До розчину метил-2-рос-2-аза-спіро|3.З|гептан-6-карбоксилату (400 мг, 1,57 ммоль) у ОСМ (6 мл) додавали ТЕА (3,02 мл, 39,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-2-азаспіро|3.З|Ігептан-б-карбоксилат-2,2,2-трифторацетату (422 мг, 100 Об). "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): б 3,98 (і, 9-6,2 Гц, 2Н), 3,90 (ї, 9-6,2 Гц, 2Н), 3,59 (5, ЗН), 3,01 (т, 1Н), 2,50 (т, 4Н).
Одержання Мо 82. Метил-2-(2-азаспіро|3.3З|гептан-б-іл)ацетату гідрохлорид ну (Ф)
До розчину 2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-2-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)уоцтової кислоти (309 мг, 1,21 ммоль) в ЕОН/МеонН (2,3 мл) додавали по краплях оксалілхлорид (0,21 мл, 2,42 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 годин, потім концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-2-(2-азаспіро|3.З)гептан-6-іл)уацетату гідрохлориду (249 мг, 100 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 3,94 (т, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 3,76 (5, 1Н), 3,56 (5, ЗН), 2,38 (т, 4Н), 1,88 (т, 2Н).
Одержання Мо 83. (35,45)-Етил-З-метилпіперидин-4-карбоксилат, хлористоводнева кислота
О / Хіральний «Ки ни щи ї;
Стадія 1: (цис)-етил-З3-метилпіперидин-4-карбоксилат ол) оо оре;
Ра І /4 Фін! ,, -
М М М су Н Н
У колбу завантажували Ра(ОН): (2,71 г, 3,86 ммоль) і розчиняли в ЕН (100 мл) в атмосфері азоту. Додавали розчин етил-1-бензил-5-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4- карбоксилату (10 г, 38,6 ммоль) (дошигпа! ої Мей Спет, 2010, мої. 53, Ж 21 р. 7682-7698) в ЕЮОН (50 мл) і реакційну суміш продували воднем з балона та перемішували за кімнатної температури. Каталізатор відфільтровували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням масла (цис)-етил-З3-метилпіперидин-4-карбоксилату (29 г, 169 ммоль, вихід 97 Об).
І С/М5 (Спосіб ії) Час утримання - 0,1 хв.; М5 маса/заряд: 130 (МН).
Стадія 2: (ЗЕ,4К)-етил-3-метилпіперидин-4-карбоксилат, хлористоводнева кислота і (35,45)- етил-З-метилпіперидин-4-карбоксилат, хлористоводнева кислота г щ н: -ИННМ» МИ оо (в) в) Ї Ме Ме
А АМе Ме С
Со т
М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (5,35 мл, 30,7 ммоль) додавали в розчин гас-(ЗНА,4А)-етил-
З-метилпіперидин-4-карбоксилату (5,00 г, 29,2 ммоль) (суміш 10:1 цис/гранс-ізомерів), розчиненого в ЮОСМ (97 мл), за кімнатної температурі в 250 мл колбі. Бензил-2,5- діоксопіролідин-і-карбоксилат (6,81 г, 28,6 ммоль) додавали опорціонно за кімнатної температури. Через З години реакційну суміш концентрували до сухого стану, потім повторно розчиняли в етері. Розчин промивали водою, 10 95 розчином НСЇІ (2 х 20 мл), а потім сольовим розчином (20 мл), а потім висушували над сульфатом магнію. Цис-ізомери відокремлювали препаративною 5ЕС: 10 95 ізопропанол у СО» (60 мл/хв., 140 бар, 40 "С). Час циклу становив 4,40 хв., з часом одного проходження, який становив 22 хв. Ізопропанол ступеня чистоти для
НРІС використовували з СО» ступеня чистоти для 5ЕС. При хроматографії використовували колонку УМО-5С, 30 х 150 мм (частинки 5 мкм).
І С/М5 (Спосіб ії) Час утримання - 1,60 хв.; М5 маса/заряд: 306 (Ма-Н)».
Стадія 3: (35,45)-етил-З-метилпіперидин-4-карбоксилат, хлористоводнева кислота
Ох Ох, ОВ с о р й су
Паладій на вугіллі (4,18 г, 3,р93 ммоль) додавали в 50 мл круглодонну колбу в атмосфері азоту. (35,45)-1-бензил-4-етил-З3-метилпіперидин-1,4-дикарбоксилат (12 г, 39,3 ммоль) розчиняли в ЕН (7 мл) і додавали в реакційну колбу. Колбу продували воднем і потім перемішували протягом приблизно 18 год. Після завершення водень видаляли та суміш фільтрували через подушку СеїЇйеФф). Розчин концентрували до сухого стану. Додавали етер (10 мл), а потім НСІ в етері (58,9 мл, 58,9 ммоль), яка висаджувалася білою твердою речовиною.
Тверду речовину фільтрували в потоці азоту, а потім її висушували у вакуумній печі протягом приблизно двох годин. Матеріал збирали у вигляді чистої білої твердої речовини (35,45)-етил-3- метилпіперидин-4-карбоксилату, хлористоводневої кислоти (5,3 г, 25,5 ммоль, вихід 64,9 95).
І С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 0,1 хв.; М5 маса/заряд: 130 (М.Н) ».
Одержання Мо 84. (ЗА,48)-етил-З3-метилпіперидин-4-карбоксилат, хлористоводнева кислота
Хіральний ол» ни
Стадія 1: (цис)-етил-З3-метилпіперидин-4-карбоксилат 0.0 оо окре) /Ра Н
М М М су Н Н
У колбу завантажували Ра(ОН): (2,71 г, 3,86 ммоль) і розчиняли в ЕН (100 мл) в атмосфері азоту. Додавали розчин етил-1-бензил-5-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4- карбоксилату (10 г, 38,6 ммоль) (дошигпа! ої Мей Спет, 2010, мої. 53, Ж 21 р. 7682-7698) в ЕЮОН (50 мл) і реакційну суміш продували воднем із балона і перемішували за кімнатної температури протягом приблизно 18 годин. Каталізатор відфільтровували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням (цис)-етил-З-метилпіперидин-4-карбоксилату (29 г, 169 ммоль, вихід 97 90) у вигляді масла. І С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 0,1 хв.; М5 маса/заряд: 130 (МАН).
Стадія 2: (ЗА,4В)-етил-3-метилпіперидин-4-карбоксилат, хлористоводнева кислота щ щ ФИШННЬ й
Ого оо 7 Ме Ме
А Ме Ме С
Со пиві
М М обо обо су о
М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (5,35 мл, 30,7 ммоль) додавали до розчину гас-(ЗН,4Н)- етил-З-метилпіперидин-4-карбоксилату (5,00 г, 29,2 ммоль) (суміш 10:1 цис/гранс-ізомерів),
розчиненого в ЮОСМ (97 мл), за кімнатної температури в 250 мл колбі. Бензил-2,5- діоксопіролідин-і-карбоксилат (6,81 г, 28,6 ммоль) додавали опорціонно за кімнатної температури. Через З години реакційну суміш концентрували до сухого стану, потім повторно розчиняли в етері. Розчин промивали водою, 10 95 розчином НСЇІ (2 х 20 мл), а потім сольовим розчином (20 мл), а потім висушували над сульфатом магнію. Цис-ізомери відокремлювали препаративною 5ЕС: 10 95 ізопропанол у СО» (60 мл/хв., 140 бар, 40 "С). Час циклу становив 4,40 хв., із часом одного проходження, який становив 22 хв. Ізопропанол ступеня чистоти для
НРІС використовували з СО» ступеня чистоти для 5ЕС. При хроматографії використовували колонку УМО-5С, 30 х 150 мм (частинки 5 мкм). І С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 1,60 хв.; М5 маса/заряд: 306 (МАН).
Стадія 3: (ЗК,4К)-етил-З3-метилпіперидин-4-карбоксилат, хлористоводнева кислота о г о ЛО!
М М
Ж Н су
Паладій на вугіллі (2,67 г, 2,505 ммоль) додавали в продуту сухим азотом 2-горлу 500 мл колбу. Мінімальну кількість ЕТОАс додавали для змочування каталізатора, а потім ЕН (200 мл) акуратно додавали в колбу при перемішуванні. (З3Е,4К)-1-бензил 4-етил-З3-метилпіперидин- 1,4-дикарбоксилат (15,3 г, 50,1 ммоль) додавали в 50 мл ЕН, а потім колбу продували три рази воднем. Забезпечували можливість перемішування реакційної суміші протягом ночі. Суміш потім викачували за допомогою азоту, а потім фільтрували через подушку Сеїйеф і фільтрат концентрували до неочищеного масла. Масло розчиняли в етері (50 мл), а потім додавали 4 М
НСЇ в етері. Розчин фільтрували в лійці зі спеченого скла в потоці азоту і потім висушували у вакуумній печі протягом опари годин з одержанням (ЗК,4К)-етил-З-метилпіперидин-4- карбоксилату, хлористоводневої кислоти (6,88 г, 66 95). І! С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 0,1 хв.; М5 маса/заряд: 130 (МаеН)».
Одержання Ме 85. 2-Йод-3-метил-5-(трифторметил)фенол
Е
Е Е
В
!
До розчину 2-йод-З-метил-5-(трифторметил)аніліну (З г, 9,97 ммоль) (одержання Мо 16, стадія А) в оцтовій кислоті (30 мл, 9,97 ммоль), охолодженого до 10 "С, додавали по краплях нітрит натрію (1,031 г, 14,95 ммоль) у розчині сірчаної кислоти (18 мл, 9,97 ммоль). Реакційну суміш перемішували 30 хвилин за температури від 10 до 15 С. Цей розчин додавали по
Зо краплях у нагрітий до температури повернення флегми розчин води (54 мл) і реакційну суміш перемішували 30 хвилин зі зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та суміш екстрагували двічі за допомогою ЕОАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-йод-3-метил-5-(трифторметил)уфенолу (3 г, 10095) у вигляді жовтогарячого масла. І С/мМ5 (Спосіб і): Час утримання - 2,19 хв.; М5 маса/заряд: 301 (М-НІ; "Н ЯМР (0М50О- дв, 300 МГц): б 10,96 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 2,44 (5, ЗН).
Приклад А: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)феніл)(4-(2- метоксиетил)піперазин-1-іл)метанон
КЕ
Е
- а
СІ СІ кв в (о)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- індол-2-іл)уметил)бензоат
СЕЗ
Кей,
М но с сі сі (о) 5 До розчину М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 16) (300 мг, 0,680 ммоль) у ОМЕ (2 мл) додавали РА(РРПз)2Сі» (23,86 мг, 0,034 ммоль), йодид міді(І) (6,47 мг, 0,034 ммоль), триетиламін (2 мл) їі метил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1- іл)бензоат (229 мг, 0,884 ммоль) (одержання Мо 1). Реакційну суміш нагрівали за приблизно 110 С під мікрохвильовим опроміненням протягом 20 хвилин, а потім розбавляли водою.
Водний шар екстрагували за допомогою БЕОАс, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (єлюювання за допомогою 0-60 905 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням // метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- індол-2-іл)уметил)бензоату (400 мг, 99 95) у вигляді коричневого масла. І С/М5 (Спосіб М), Час утримання - 3,33 хв.; М5 маса/заряд: 630 (М-НТ 4 СНІСООН. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,08 (5, 1Н) 7,80 (т, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 5,56 (т, ЗН), 7,43 (5, 1Н), 7,02 (й, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 6,75 (0, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоат
СЕЗ зе У
М
- сі СІ
Фо о
До розчину метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1 Н- індол-2-ілуметил)/бензоату (440 мг, 0,769 ммоль) у ЮОСМ (4,6 мл), охолодженого до 0 "с, додавали триетилсилан (0,613 мл, 3,84 ммоль), діетилетерат трифториду бору (0,483 мл, 3,84 ммоль) ії ТЕА (0,046 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом однієї години, потім розбавляли водою. Одержаний водний шар екстрагували за допомогою
ОСМ і органічний шар промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-2,4- дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (413 мг, 94 95) у вигляді чорної твердої речовини. І! С/М5 (Спосіб й), Час утримання - 3,79 хв.; М5
Зо маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 8,24 (в, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,81 (т, 2Н), 7,70 (т, ЗН), 7,42 (5, 1Н), 5,98 (5, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат
СЕЗ і -у сі СІ «ЖК, (в)
До розчину метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоату (6,16 г, 11,07 ммоль) у ТНЕ (200 мл) додавали по краплях тетрабутиламонію фторид (13,29 мл, 13,29 ммоль). Реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом однієї години, і додавали тетрабутиламонію фторид (3,3 мл, 3,3 ммоль), і нагрівали зі зворотним холодильником протягом ще однієї години. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску і залишок поглинали за допомогою ЕЮАс і промивали насиченим водним розчином Мансоз. Органічний шар потім висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-20 96 ЕОАс в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-((4- метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (3,8 г, 66 95) у вигляді жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,39 хв.; М5 маса/заряд: 416 (МАНІ. "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 6 8,36 (5, 1Н), 7,64 (а, У-9,0 Гц, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,09 (в, 1Н), 6,39 (в, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 2,52 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат вай, у сі сі
Фо (в)
До розчину метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоату (3,80 г, 9,13 ммоль) у ОМЕ (100 мл) додавали порціонно гідрид натрію (0,402 г, 10,04 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хвилин, потім додавали йодметан (0,628 мл, 10,04 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом однієї години.
Реакційну суміш розбавляли водою. Одержаний осад фільтрували, промивали водою і висушували з одержанням метил-2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоату (3,7 г, 94 95) у вигляді бежевої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 3,51 хв.; М5 маса/заряд: 430 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,80 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,06 (5, 1Н), 5,67 (в, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойна кислота
СЕЗ ей, - сі сі
У он (в)
Зо До розчину метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоату (3,7 г, 8,60 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додавали гідроксид літію (0,722 г, 17,20 ммоль) у воді (50 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали водою і підкислювали до рн-3-4 додаванням 1 н. розчину НСІ. Одержаний осад фільтрували, промивали водою і висушували з одержанням 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензойної кислоти (3,5 г, вихід 95 95) у вигляді білого порошку.
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,08 хв.; Мо маса/заряд: 416 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 13,55 (широкий, 1Н), 7,76 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,06 (5, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 4,84 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 2,49 (5, ЗН).
Стадія 6: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)феніл)(4-(2- метоксиетил)піперазин-1-іл)метанон
КЕ
Е
- - сі сі (в) поль
СО
(о)
До розчину /2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензойної кислоти (102 мг, 0,245 ммоль) у ОСМ (2 мл) додавали триетиламін (0,044 мл, 0,319 ммоль), 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід (49,5 мг, 0,319 ммоль) і 1-гідроксибензотриазол (43,0 мг, 0,319 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин.
Додавали 1-(2-метоксиетил)піперазин (0,044 мл, 0,294 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім розбавляли водою та екстрагували за допомогою
ОСМ. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-5 95 МеоН у ОСМ) з одержанням (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)- 1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(4-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл)уметанону (59 мг, 43,6 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,34 хв.; М5 маса/заряд: 542 ІМ--НІ..
І"Н ЯМР (О0М50-ав, 400 МГц): б 7,70 (в, 1Н), 7,67 (а, 5-8,1Гц, 1), 7,41 (а, У-81Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 4,49 (й, 9-16,7Гц, 1Н), 4,43 (а, 9У-16,7Гу, 1Н), 3,92 (5, ЗН), 3,68-3,56 (т, 2Н), 203,42 (1, 9У-5,7Гц, 2Н), 3,21 (5, ЗН), 3,16 (т, 2Н), 2,50-2,34 (т, 6Н), 2,36 (5, ЗН).
Таблиця А
Наступні проміжні сполуки одержували з 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н- індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (приклад А, стадія 5) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном
Ме Продукт Амін В, хв маса/заряд прикладу ШИ Е5І- (МАН):
СЕЗ їн
М в, о
Ме 3,38 д-1 о ол а 555
Ге) СІ ол су (Спосіб М) 9: (в)
КЕ
Е
- о за 5 д-2 в о 7 а 555 й М , ге (Спосіб п) (о) в; (в)
КЕ
Е
У
А-З - о о 3,28 585 с аололю До. "фі (Спосіб п)
І
(в)
КЕ
Е
-7 0-
А-А і ну фо 527 с й іє (Спосіб М) о--
Фо (Ф) (в)
КЕ
Е
- о
А-5 сх р, 3,10 513 о (9) (Спосіб п) сі СІ гр р НМ фі о
М
ІФ)
КЕ
Е
-
А-6 а С 3,35 БА!
С нм (Спосіб п) сі г) сі ге І
М (Ф) (в)
КЕ
Е
-
А-7 с нм 3,19 БА!
Ге) (Спосіб М)
Сі СІ Го Х
Фе у. 16) (в) о Хх
КЕ
Е
-47 й
А-8 й: о ох 3,43 хв. БО що Е (Спосіб п)
ФІ се
Е
(в)
КЕ
Е
-47 о
А-9 їх о "важ 2,72 хв. (Спосіб і) 573
СІ фі СІ со Е
М Е
(в)
Б в Пральний ра Хірадьний те / "м хи се)
А-10 Б: / 9-10 | 2,59 хв. (Спосіб і) 571 сі сі о РЕГІ ча г. 0-- х
М -К І9) о Г4) й Хіральний й ко с . .
А-11 о. 2,63 (Спосіб ії) 553 кі СІ
Кк 0
М о. в
КЕ
Е
0-- -5
А-12 с о 2,66 (Спосіб ії) 567
СІ СІ
Фр ту п (9)
КЕ
Е ж Фр, в)
М с о пд:
А-13 2,60 (Спосіб ії) 553
СІ СІ (Ф) нії
СХ ою (в)
КЕ
Е
- 7 он
А-14 те Суух 2,42 (Спосіб і) 571 сі с он Нм (в)
АСУ
(в)
КЕ
Е
-/ о с - -
А-15 "Фа. 1,84 (Спосіб д) 575
СІ СІ (в) ГФ)
СОС
(Ф) (в)
КЕ
Е
-/
А-16 с Су 2,84 (Спосіб ї) 597
СІ СІ що (9)
Го) фі М Іі М- (9)
КЕ
Е т-5 о
А-17 а - 2,62 (Спосіб ї) 569 сі сі о нм о фе Сутть- (о)
КЕ
Е зм (7 нМ-М
М -
А-18 М нк-к зм 1,79 (Спосіб 9) 5Б1 сі СІ хе ни
Фф сум
М
(в)
КЕ
Е
"в о, НьМ с, ( Х Ко)
А-19 сі фі ще т 2,63 (Спосіб ї) 555
М о Та (в) СХ енантіомер о Та енантіомер
КЕ
Е і: і) о, С Шо
А-20 Ге) ал 3,05 (Спосіб ї) 569 сі ф с Со Нм
М
(в)
КЕ
Е
- о
А-21 а (в Ср 3,05 (Спосіб ї) 569
Збору |»
М, (в)
КЕ
Е
-5 он
А-г2 з "Фі 2,90 (Спосіб 9) БО! сі сі он су (в)
Приклад Ат: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(4- (оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)уметанон
КЕ
Е
- -у (о) сі СІ чи
КО
(в)
До розчину /2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензойної кислоти (приклад А, стадія 5) (100 мг, 0,240 ммоль) у ОМЕ (519 мкл) додавали НАТИ (110 мг, 0,288 ммоль) і 4-метилморфолін (106 мкл, 0,961 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хвилин, потім додавали 1-(оксетан-З3-іл/піперазин (41,0 мг, 0,288 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Додавали воду й осад, що утворювався, фільтрували та промивали водою і розтирали в діетиловому етері З одержанням (2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)феніл)(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-ілуметанону (81 мг, 62 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,73 хв.; М5 маса/заряд: 540 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 7,70 (5, 1Н), 7,68 (а, 9-8,1Гц, 1), 7,43 (а, 9-8,1Гц, 1Н), 7,06 (в, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,52 (т, 2Н), 4,43 (т, 4Н), 3,92 (5, ЗН), 3,67 (т; 2Н), 3,43 (т, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 2,36 (5,
ЗН), 2,38-2,18 (т, 4Н).
Таблиця А1
Наступні проміжні сполуки одержували з 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н- індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (приклад А, стадія 5) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном й маса/заряд
СЕЗ хай, сх, о . дІ-1 с с о. "о 3,30 (Спосіб М) 5ББ
Оу (о)
Е в Хірапвний
Е пл Хіральний 7-5, до
А1-2 | рі то | ди 3,32 (Спосіб п) 553 с Не я и у н
КЕ
Е
-7 о.
А -3 аг ие 3,24 (Спосіб М) БА! би фе (в)
КЕ
Е м (7 он
А1-4 а «СХ. 2,95 (Спосіб М) 557
СІ СІ он Ге! о (6) (о)
КЕ
Е
-5
АІ-5 і: НМ о. 3,30 (Спосіб п) БА
СІ СІ Ге! фі СХ в) в)
КЕ
Е
"- 9-7 дІ-6 са тк т 3,16 (Спосіб п) 543 сі со бо. НМ У
САС
(Ф)
КЕ
Е ж м о, о--
А1-7 й 3,41 (Спосіб п) 555 сі Геї о-- що (в)
ОСС
(о)
КЕ
Е їз її а, ЕЕ в/
А1-8 а ФЕ! 3,38 (Спосіб М) 573 сі с я о-/ НМ в
СС
(о)
КЕ
Е
-5 дІ-9 і. ц сур 2,80 (Спосіб ії) 583
СІ СІ (в) сур (9)
КЕ
Е їх (7
М о, дІ-10 а нм о 2,71 (Спосіб ії) 569 сі СІ (Одержання Мо 50) фі о
ІФ)
Е Е
Е ж (г)
М ца
Й с ке 1,78 дІ-11 в, Фі о (спосіб 9) 51
СІ Ге | Зо ни
У о
Приклад В: 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
СЕЗ ж о (в) сі сі он чо (в; 5 З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил- б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонову кислоту (1,465 г, вихід 95 9б) одержували З етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилату (таблиця А, А-1) (1,6 г, 2,88 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,79 хв.; Мо маса/заряд: 527 МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 500 МГц): б 13,36 (широкий, ІН), 7,87 (5, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 5,67 (т, 1Н), 4,48 (т, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,92 (5, ЗН), 3,91 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 1,93 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,50 (т, 2Н).
Таблиця В
Наступні приклади одержували за допомогою такої ж процедури, починаючи з відповідних естерів (як описано в таблицях А і А1, ВН)
Ве, хв. маса/заряд
КЕ
Е
- в-1 жа о д-2 1,82 БА
СІ СІ ОН
М ів)
КЕ
Е у в-2 а о А-3 1,79 557 сі сі оон
М і)
ЕЕ
Е
-5 в-3 М: А-4 1,76 513
СІ СІ ОН фо о (в)
КЕ
Е
-4 в-4 сх о А-5 1,74 499
СІ СІ гр
ОН
Фк (в)
ЕЕ
Е
- в-5 М: д-6 1,80 5ІЗ
Фф М є) є)
КЕ
Е
--/
М А-7 1,80 527
СІ СІ
(Ж и
Фін! (в) (в)
КЕ
Е
-4 в-7 Ме А1-1 1,82 541
СІ СІ ОН шо (9)
БО Е Хіральний ке н-65 в-8 " о А1-2 1,76 БОБ с с он фі Мои тн о
КЕ
Е т- с д1-3 1,74 5І1З виде (в)
КЕ
Е т- 7 в-10 хх, д1-4 1,70 54АЗ
СІ СІ он 9. (в) |в)
КЕ
Е
-7
В-11 Ме: А1-5 2,92 527
СІ СІ
(Я Сян (в) (в)
КЕ
Е
- в-12 хх А1-6 2,76 529
Геї СІ (9) ОН
Фа (0) (в)
КЕ
Е
-4 в-13 й А1-7 1,86 541
СІ СІ он
Ф М в) 6)
КЕ
Е
- в-14 а А1-8 1,92 5А5 с сі Р он
С
(Ф)
Е р оЧральний
Е
Кі,
В-15 ве ; А-10 182 ББ7
С Сі о
ЩІ Он
М що о о
Е робвальний
ЖЕ з вив т А-11 1,85 5БЗ9 сі. З с ! С. о. о о
ЕЕ
Е
-5 в-17 ха А-12 1,86 5БЗ
СІ СІ он ф куту (9)
КЕ
Е ч-
ВВ з А-13 1,82 539
СІ СІ (о) (а са, он (в)
КЕ
Е
- в-19 хх, дІі-9 187 вв сі СІ фі Су
М ІФ) (9)
КЕ
Е
"-5 в-20 с для іт ще сі сі он ше:
М 0 (в)
КЕ
Е
- в-21 а А1-10 1,88 БББ
СІ СІ фе он
М о (ве)
КЕ
Е
М в-22 У вн-ї 1,74 542
СІ її СІ (Фін!
Мах М (Ф) (в)
Е Е
Е
-і
М у 2,51 с з в-23 А-16 (спосіб ) 5б9
СІ СІ он вшФИ о
Е Е
Е з в-24 Ме о А-17 1,89 (Спосіб д) 555
СІ СІ он
Щі Си (е)
Ї енантіомер
ЖЕ Є у. рн Що
Ми
Ба в-25 Ї А-19 1,84 (Спосіб 9) БА сі ДК: в
СХ а с ай ад о Хо»
І о є) в-26 Ф їх с ів д-20 2,32 (Спосіб Її) БА
Езс м -о но є) в-27 Ф іх СІ д-21 2,32 (Спосіб ії) БА
ЕзС У , но
Приклад В.2: (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«"трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонова кислота і / (3К.4К)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонова кислота
КИ КЕ
Е Е о, - ее о п о сі сі «Ман сі СІ ОН вешще: (в) (в) 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту (приклад Ві, таблиця В, 400 мг) розчиняли в метиленхлориді та очищували за допомогою способу о зі способів хірального очищення (таблиця 2). Фракції першого ізомеру, який елюювали, об'єднували та аналізували. (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонова кислота (0,123 г, 0,227 ммоль, вихід 28,7 95) І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,5 хв.; М5 маса/заряд: 539 |М-НІ, 541 (МАНІ. "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 12,33 (65, 1Н), 7,73-7,64 (т, 2Н), 7,47-7,37 (т, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 4,15-4,55 (т, ЗН), 3,91-3,94 (т, ЗН), 3,28-3,22 (т, 1Н), 3,18-2,92 (т, 2Н), 2,72-2,63 (т, 1Н), 2,38-2,34 (т, ЗН), 2,34-2,06 (т, 1Н), 1,74- 1,50 (т, 2Н), 0,95-0,70 (т, 4Н).
Хіральна НРІ С 2,9 хв. (спосіб п, »99 95 ев).
Фракції другого піку, який елюювали, об'єднували та аналізували. (З3А8,48)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонова кислота (0,138 г, 0,255 ммоль, вихід 32,2 95) І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,5 хв.; М5 маса/заряд: 539 |М-НІ, 541 МАНІ. "Н ЯМР (СОСіз», 400 МГц): б 12,33 (65, 1Н), 7,73-7,64 (т, 2Н), 7,47-7,37 (т, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 4,15-4,55 (т, ЗН), 3,91-3,94 (т, ЗН), 3,28-3,22 (т, 1Н), 3,18-2,92 (т, 2Н), 2,72-2,63 (т, 1Н), 2,38-2,34 (т, ЗН), 2,34-2,06 (т, 1Н), 1,74- 1,50 (т, 2Н), 0,95-0,70 (т, 4Н).
Хіральна НРІ С 3,7 хв. (спосіб п, »99 95 ев).
Приклад С. (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
СЕЗ
В, -ку ло і)
Стадія 1: (2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-
Зо іл)уметил)феніл)у"уморфоліно)метанон
СЕЗ з У
М но. -- щи (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, (2,4-дихлор-3-(гідрокси(4- метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)ухморфоліно)метанон (3,7 г, 8795) одержували з М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)феніл)/бензолсульфонаміду (одержання Ме 16) (3 г, 6,80 ммоль) і (2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1- іл)феніл)ухуморфоліно)метанону (2,78 г, 8,84 ммоль) (одержання Мо 3). І! С/М5 (Спосіб К), Час утримання - 3,10 хв.; М5 маса/заряд: 627 |МАНГ.
І"Н ЯМР (СОСІ»з, 300 МГц): 6 8,25 (5, 1Н), 7,90 (т, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,45 (т, ЗН), 7,30 (т, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,82 (т, АН), 3,79 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 2,41 (5, ЗН).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)метил)феніл)/уморфоліно)метанон
СЕ зе У
М
-ьу сі СІ (в) че (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, (2,4-дихлор-3-((4-метил-1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфеніл)(морфоліно)метанон (3 г, 86 95) одержували з (2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол- 2-ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (3,67 г, 5,85 ммоль). І С/М5 (Спосіб К), Час утримання - 3,56 хв.; М5 маса/заряд: 611 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,24 (5, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,68 (т, 1Н), 7,65 (т, ЗН), 7,46 (т, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 4,57 (т, 2Н), 3,62 (т, 4Н), 3,47 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,35 (5, ЗН).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
СЕЗ і -у що (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, (2,4-дихлор-3-((4-метил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)фенілууморфоліно)метанон (130 мг, 59 95) одержували з (2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанону (286 мг, 0,468 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,36 хв.; М5 маса/заряд: 471 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 11,55 (5, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 4,48 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,40 (5, ЗН).
Зо Приклад р: (2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
СЕЗ вай, с сі СІ
Ф о (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)уфенілууморфоліно)метанон (26 мг, 50 95) одержували з (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)фенілууморфоліно)метанону (приклад С) (50 мг, 0,106 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,91 хв.; М5 маса/заряд: 485 ІМ-ААНІ".
І"Н 'ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,75 (в, 1Н), 7,70 (а, 9-9,0Гц, 1Н), 7,49 (а, У-9,0Гц, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 4,48 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,62 (т, 4Н), 3,51 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН).
Таблиця Ю
Наступні аналоги одержували з (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)феніл)ухморфоліно)метанону (приклад С) за допомогою такої ж процедури та за допомогою відповідного електрофілу й й маса/заряд
КЕ
Е та р-1 а ЕН 1,96 499 сі сі
Ф. чо (в)
КЕ
Е
5-0 р-2 сх ої, 1,86 51З сі сі сі го чо (6)
ЕЕ
СА й, р-3 а 2,11 527
СІ СІ (те І
М
(в)
Приклад Е: (2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
КЕ
Е ке, - сі СІ (в
С
(в;
Стадія 1: (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)феніл/ууморфоліно)метанон
СЕЗ
50РА ій, но. с сі сі ї7о с (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфеніл)уморфоліно)метанон (491 мг, 81 95) одержували з М-(2-йод-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонамід (420 мг, 0,983 ммоль) (одержання Ме 29) їі (2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)уфеніл/ууморфоліно)метанону (402 мг, 1,28 ммоль) (одержання Мо 3). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,77 хв.; М5 маса/заряд: 612
ІМАНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 8,21 (5, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,61 (т, ЗН), 7,53 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 3,68 (т, 4Н), 3,57 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
СЕЗ
502РА і, «ще ло о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, (2,4-дихлор-3-(1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфеніл)уморфоліно)метанон (196 мг, 47 Чо) одержували з (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (430 мг, 0,701 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 2,00 хв.; М5 маса/заряд: 597 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 8,41 (5, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,80 (т, 1Н), 7,68 (т, 4Н), 7,60 (т, 1Н), 6,48 (т, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,51 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н).
Стадія 3: (2,4-дихлор-3-((6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(морфоліно)метанон
ЕЕ
Е ж -к сі сі
Фі.
Ж
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, (2,4-дихлор-3-((6- (трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)фенілууморфоліно)метанон (103 мг, 69 95) одержували з (2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (182 мг, 0,305 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,76 хв.; М5 маса/заряд: 457 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 400 МГц): б 11,53 (5, 1Н),7,65 (т, 2Н),
7,57 (а, 9-8,0Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-8,0Гц, 1), 7,21 (да, У-8,0Гц, уУ-4,0Гц, 1), 5,97 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,64 (т, АН), 3,53 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н).
Стадія 4: (2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
ЕЕ
Е
- - сі сі (в) еф о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (2,4-дихлор-3-(1-метил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)уфенілууморфоліно)метанон (68 мг, 77 90) одержували з (2,4-дихлор-3-((6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(морфоліно)метанону (86 мг, 0,188 ммоль). ГС/М5 (Спосіб 94), Час утримання - 1,83 хв.; МО маса/заряд: 471 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,87 (5, 1Н), 7,67 (а, 9-8,0Гц, 1Н), 7,56 (а, 9У-8,0Гуц, 1), 7,45 (а, 9-8,0Гц, 1Н), 7,25 (а, У-8,0Гу, 1Н), 5,72 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 4,65 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н).
Приклад Е: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е
КЕ се
СІ СІ он о! о
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-3- ілугідрокси)метил)бензоат
Е ф Е се но
СІ СІ в бк (в)
До розчину трет-бутил-2,4-дихлорбензоату (одержання Мо 33, стадія А) (748 мг, 3,03 ммоль) у ТНЕ (20 мл), охолодженого до -78 "С, додавали діїзопропіламід літію (1,816 мл, 3,63 ммоль), розбавлений у ТНЕ (10 мл) і вже охолоджений до 0 "С. Реакційну суміш перемішували за -78 С протягом 1 години. За -78 "С додавали 1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-3-карбальдегід (одержання Мо 51) (730 мг, 3,03 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин.
Забезпечували можливість її нагрівання до кімнатної температури та перемішування продовжували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим розчином
МНАСІ. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували до сухого стану за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-50 95 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням трет-бутил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-
Зо індол-З3-іл)гідрокси)метил)бензоату (355 мг, 23 95) у вигляді жовтогарячої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,79 хв.; М5 маса/заряд: 546 М-НІ ї- СНЗСООН. "Н ЯМР (0М50-адв, ЗООМГц): б 7,64 (5, 1Н), 7,58 (5, 2Н), 7,13 (5, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 6,87 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), 5,93 (9, 9-5,6 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 2,85 (5, ЗН), 1,54 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)уметил)бензойна кислота
Ее й Е 9
СІ СІ
СХ он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)уметил)бензойну кислоту (20 мг, 31 95) одержували з трет-бутил- 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-З-ілу(гідрокси)метил)бензоату (50 2 мг, 0,10 ммоль). Суміш із відповідним індоліном (30 95). |! С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,56 хв.;
М5 маса/заряд: 416 (М.-НІ".
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1 Н-індол-З3- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат
Е й Е о Мт
СІ фі СІ о. вд: (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-З-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іллацетат (65 мг, 77 95) одержували з /2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)уметил)бензойної кислоти (50 мг, 0,12 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (26 мг, 0,13 ммоль).
Суміш із відповідним індоліном (22 95). ЇС/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,72 хв.; М5 маса/заряд: 555 |М.-НІ"
Стадія 4: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-індол-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е й Е о М (Фі СІ он
С о
До розчину метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1 Н-індол-З3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (65 мг, 0,117 ммоль) у діоксані (1,25 мл) і воді (0,5 мл) додавали гідроксид натрію (11,70 мг, 0,293 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 45 С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали водою і підкислювали до рН-3-4 додаванням 1 н. розчину НСІ. Одержаний осад промивали водою і висушували за зниженого тиску. Залишок очищували препаративною І С/М5 (спосіб 12) з одержанням 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтової кислоти (18 мг, 28 905) у вигляді білої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,92 хв.; М5 маса/заряд: 541 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400
Зо Мгц): 6 12,12 (Біг, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,39 та 7,32 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 6,53 (т, 1Н), 4,60
(т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,70 (т, ЗН), 3,30 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,78 (т, 4Н), 2,17 (т, 2Н), 1,91 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,16 (т, 2Н).
Таблиця ЕЕ
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)- 1Н-індол-3-іл)метил)бензойної кислоти (приклад Е, стадія 2) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном
Е ЕЕ
Е
Фі, но 1,87
Е1-1 чо "же (Спосіб д) 525 но нм Н сі сі он
ССО о
ЕЕ
Е є Її 1,95 1-2 карних тот (Спосіб д) БА ї нм, сі сі «он мая о
ЕЕ
Е
Фі у 1,90
Е1-3 ко - "же (Спосіб д) БА нм
СІ сі он
СсОСо о
Приклад о: (3-(1,4-диметил-6-«"«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4- диметилфеніл)(морфоліно)метанон
СЕЗ ка, у ге що (в)
Приклад (1: (2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)/феніл)(1,4-диметил-б-(трифторметил)- 1Н-індол-2-іл)уметанон
СЕЗ май, о -У
Фі. що (в)
Стадія 1: (3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-"'трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)- 2,4-диметилфеніл)ууморфоліно)метанон
СЕЗ
Кей,
М но. с
Фі. ло, (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, (З3-(гідрокси(4-метил-1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4- диметилфеніл)уморфоліно)метанон (374 мг, 94595) одержували з М-(2-йод-3-метил-5- (трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 16) (300 мг, 0,680 ммоль) і (3-(1- гідроксипроп-2-ін-1-іл)-2,4-диметилфенілуморфоліно)метанону (223 мг, 0,816 ммоль) (одержання Мо 4). Ї С/М5 (Спосіб НМ), Час утримання - 3,05 хв.; М5 маса/заряд: 587 (МАНІ. НН
ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,08 (т, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 7,85 (т, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 7,06 (т, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 6,25 (т, 1Н), 3,63 (т, 4Н), 3,46 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,89 (5, ЗН), 2,73 (5, ЗН), 2,45 (т, ЗН).
Стадія 2: (2,4-диметил-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
СЕЗ
Ка,
М
-к г м (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, (2,4-диметил-3-((4-метил-1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфеніл)уморфоліно)метанон (346 мг, 95596) одержували з (3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-('трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)-2,4-диметилфеніл)(морфоліно)метанону (374 мг, 0,638 ммоль). І С/М5 (Спосіб НН), Час утримання - 3,30 хв.; МО маса/заряд: 571 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,29 (5, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 7,76 (т, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,41 (5, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 5,73 (5, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 3,62 (т, 4Н), 3,44 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,30 (в, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 1,90 (5, ЗН).
Стадія З: (2,4-диметил-3-((4-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)феніл)у"уморфоліно)метанон
СЕЗ
- - . що (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, (2,4-диметил-3-((4-метил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)фенілууморфоліно)метанон (198 мг, 76 95) одержували з (2,4-диметил-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-
Зо ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (346 мг, 0,606 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,80 хв.; М5 маса/заряд: 431 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 400 МГц): 6 11,39 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н),
7,17 (а, У-8,0Гу, 1), 7,02 (т, 2Н), 5,81 (5, 1Н), 4,19 (5, 2Н), 3,64 (т, 4Н), 3,48 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН).
Стадія А: (3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4- диметилфеніл)(морфоліно)метанон і (2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)(1,4-диметил- б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметанон
СЕЗ СЕз -573 ка, о го
Ф С Ф с о (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-диметилфеніл)уморфоліно)дметанон (30 мг, 19 95) одержували З (2,4-диметил-3-((4-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (154 мг, 0,358 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,87 хв.; М5 маса/заряд: 445 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,69 (5, 1Н), 7,19 (а, У-8Гц, 1Н), 7,06 (т, 2Н), 5,51 (5, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,65 (т, АН), 3,48 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН).
Ця реакційна суміш також давала продукт окиснення, який виділяли та аналізували: (2,6- диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)(1,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метанон (32 мг, 19 95). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,84 хв.; М5 маса/заряд: 459 ІМ.-НІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц): б 7,95 (в, 1Н), 7,26 (5, 2Н), 7,22 (5, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 4,24 (5, ЗН), 3,62 (т, АН), 3,48 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 2,00 (5, ЗН).
Приклад Н: (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)феніл)(4- (диметиламіно)піперидин-1-іл)метанон
СЕЗ
-Г3 с
СІ СІ М
М
(о)
Стадія 1: 2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«"трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензойна кислота
СЕЗ
Шк а,
М сх
СІ СІ
Ж он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((4-метил-1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилубензойну кислоту (280 мг, 82 965) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоату (приклад А, стадія 2) (350 мг, 0,629 ммоль). І С/М5 (Спосіб Н), Час утримання - 3,33 хв.; М5 маса/заряд: 542 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): 6 8,25 (5, 1Н), 7,92 (т, 2Н),
Коо) 7,75 (т, 1Н), 7,67 (т, ЗН), 7,58 (т, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 2,35 (5, ЗН).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)метил)феніл)(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)метанон
СЕЗ
РОЗ,
М с
СІ (о М
М і)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (2,4-дихлор-3-((4-метил-1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл) (4-(диметиламіно)піперидин-1- іл)метанон (305 мг, 7290) одержували з 2,4-дихлор-3-(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилубензойної кислоти (350 мг, 0,45 ммоль) і М,М- диметилпіперидин-4-аміну (165 мг, 1,29 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,34 хв.; М5 маса/заряд: 652 |М.-НІ". "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): 6 8,25 (5, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,75 (т, 1Н), 7,66 (т, ЗН), 7,48 (т, 2Н), 5,98 (т, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 4,41 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,30 (т, 2Н), 2,20 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 1,82 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,27 (т, 2Н).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)феніл)(4- (диметиламіно)піперидин-1-іл)метанон
СЕЗ
- с
СІ (о М
М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, (2,4-дихлор-3-((4-метил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(4-(диметиламіно)піперидин-1-ілуметанон (190 мг, 86 95) одержували з (2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)феніл)(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)метанону (280 мг, 0,429 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 49), Час утримання - 1,22 хв.; М5 маса/заряд: 512 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 11,40 (5, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 4,46 (т,
ЗН), 3,30 (т, 1Н), 3,00 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 2,32 (т, 1Н), 2,16 (5, ЗН), 2,12 (5, ЗН), 1,682 (т, 1Н), 1,65 (т, 1Н), 1,32 (т, 2Н).
Приклад І: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)феніл)(4- (диметиламіно)піперидин-1-іл)метанон
Е Е
Е
Кай, ж
СІ СІ М
М
(е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(4-(диметиламіно)піперидин-1-ілуметанон (10 мг, 1395) одержували з (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-«-трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(4- (диметиламіно)піперидин-1-ілуметанону (приклад Н, стадія 3) (75 мг, 0,146 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,29 хв.; М5 маса/заряд: 526 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,70 (т, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 4,46 (т, ЗН), 3,92 (т, ЗН), 2,99 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,32 (т, 1Н), 2,17 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,83 (т, 1Н), 1,68 (т, 1Н), 1,32 (т, 2Н).
Приклад у: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е Е
Е
ММ
СІ СІ в) о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоат
Е Е
Е
М.М
СІ СІ од (6)
До розчину 7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індолу (одержання Мо 49) (0,850 г, 4,27 ммоль) у
М,М-диметилформаміді (10,67 мл), охолодженого до 0 "С, додавали гідрид натрію (0,188 г, 4,69 ммоль) і реакційну суміш перемішували 30 хвилин. Додавали метил-3-(бромметил)-2,4- дихлорбензоат (одержання Мо 1, стадія В) (1,272 г, 4,27 ммоль) і реакційну суміш перемішували 1 годину за 0 "С. Реакційну суміш розбавляли водою і за допомогою ЕОАс. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, потім насиченим розчином МасСіІ, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (влюювання за допомогою 0-10 956 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням метил-2,4- дихлор-3-((7-метил-5-«(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметилубензоату (1,55 г, 8095). 1ІС/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,32 хв.; М5 маса/заряд: 416 (МАНІ "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 7,89 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,76 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,74 (а, 9У-3,3 Гц, 1Н), 6,56 (а, 9-3,3 Гц, 1Н), 5,98 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензойна кислота
Е Е
Е
М. (о СІ он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу КЕ, стадії 4, 2,4-дихлор-3-((7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензойну кислоту (1,44 г, 96 956) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)бензоату (1,55 г, 3,72 ммоль). І С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 402 (МАНІ "Н ЯМР (0М50-ав, ЗОО0МГц): б 13,8 (Б, 1), 7,82 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,69 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,73 (а, 9У-3,3
Гц, 1Н), 6,56 (й, 9У-3,3 Гц, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 2,95 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7- метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іллацетат (118 мг, 88 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензойної кислоти (100 мг, 0,25 ммоль) і метил-2-(піперидин-4-іл)ацетату гідрохлориду (62,6, 0,32 ммоль).
І С/М5 (Спосіб )), Час утримання - 2,10 хв.; М5 маса/заряд: 541 (МАНІ "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,79 (в, 1Н), 7,70 та 7,69 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,53 та 7,46 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,23 (5,1Н), 6,76 (т, 1Н), 6,57 (т, 1Н), 5,94 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,21 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,94 (5, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія А: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е Е
Е
М.М
СІ СІ ОН
С
6)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (99 мг, 89 95) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (114 мг, 0,21 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,85 хв.; М5 маса/заряд: 527 МАНІ"
ІН ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,10 (Бг, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,70 та 7,69 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 7,53 та 7,46 (а, 2-8,3 Гу, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 5,94 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,94 (5, ЗН), 2,680 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад К. (3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4- диметилфеніл)(морфоліно)метанон
Е ЕЕ
Е я но с (то м. і)
Приклад КІ: (3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-індол-2-ілу(метокси)метил)-2,4- диметилфеніл)(морфоліно)метанон
СЕЗ ка, р. с (7 що о
Стадія 1: (3-«гідрокси(4-метил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)метил)-2,4- диметилфеніл)(морфоліно)метанон
СЕЗ
- но с те що (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії З, (3-(гідрокси(4-метил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-диметилфеніл)уморфоліно)метанон (189 мг, 39 95) одержували з (3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)- 2,4-диметилфенілуморфоліно)метанону (приклад С, стадія 1) (629 мг, 1,072 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,66 хв.; М5 маса/заряд: 447 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 11,32 (5, 1Н), 7,52 (а, У-4,8Гц, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,03 (т, 2Н) 6,38 (5, 1Н), 6,24 (а, -4Гу, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 3,62 (т, 4Н), 3,49 (т, 2Н), 3,136 (т, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,12 (5, ЗН).
Стадія 2: (3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл) (гідрокси)метил)-2,4- диметилфеніл)(морфоліно)метанон і (3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілууметокси)метил)-2,4-диметилфеніл)(морфоліно)метанон
СЕЗ СЕЗ о - но с р с (о ак
М М
(о) (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4-диметилфенілуморфоліно)метанон (14 мг, 7 Чо) одержували З (3-(гідрокси(4-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4- диметилфенілуморфоліно)метанону (189 мг, 0,423 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,70 хв.; М5 маса/заряд: 461 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 500 МГц): б 7,68 (в, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,07 (т, 2Н), 6,39 (5, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 5,96 та 5,92 (5, 1Н), 3,86 та 3,82 (5, ЗН), 3,63 (т, 4Н), 3,48 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,39 та 2,38 (5, ЗН), 2,34 та 2,31 (5, ЗН), 2,21 та 2,19 (5, ЗН).
У ході даної реакції продукт подвійного метилювання також виділяли та визначали як (3- ((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілу/метокси)метил)-2,4- диметилфеніл)(морфоліно)метанон (0,5 мг, 0,2 Фо). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,85 хв.;
М5 маса/заряд: 475 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 500 МГц): 6 7,72 (5, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 5,80 (5, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,65-3,48 (т, 6Н), 3,33 (5, ЗН), 3,12 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,19 (в, ЗН).
Приклад Г: (2,4-дихлор-3-(1-метил-6--трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)феніл)(4- гідроксипіперидин-1-іл)метанон
ЕЕ
Е о, с сі сі он
ФІ о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоат
Се. 50,РИ, У
М но сх,
СІ СІ
Ж о. о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3- (гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (7,8... г, 78 95) одержували з М-(2-йод-5-(трифторметил)феніл)/бензолсульфонаміду (одержання Мо 29) (7,00 г, 16,4 ммоль) і метил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл/бензоату (одержання Мо 1) (4,7 г, 18,1 ммоль).
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 3,27 хв.; М5 маса/заряд: 540 ІМ-НІ -СНзСООнН. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): 6 8,24 (5, 1Н), 7,85 (т, ЗН), 7,69 (т, 2Н), 7,58 (т, 4Н), 7,03 (т, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 3,87 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-
Коо) іл)уметил)бензоат
СЕ,
БОР. у У с, сі сі «Ж в. (є)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-(1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (6,3 г, 90 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоату (7,15 г, 12,8 ммоль). !С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,73 хв.; М5 маса/заряд: 540 |М-НІ.
І"Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 6 8,45 (в, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,63 (й, 9-9Гц, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,38 (т, 5Н), 5,68 (5, 1Н), 4,63 (т, 2Н), 3,86 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-((6-«(трифторметил)-1 Н-індол-2-ілуметил)бензоат
СЕ, - сх сі сі
СК. о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, метил-2,4-дихлор-3-((6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат (4,3 г, 93 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((1- (фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (6,2 г, 11,4 ммоль).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,23 хв.; М5 маса/заряд: 402 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): б 11,5 (широкий, 1Н), 7,75 (а, 9У-9Гц, 1Н), 7,69 (а, 9У-9Гу, 1), 7,65 (5, 1Н), 7,57 (а,
У-6Гц, 1), 7,23 (да, У9-6Гц, 9У-1,5Гц, 1Н), 5,96 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 2,87 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-((1-метил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат
СЕ. ка,
М сх,
СІ СІ
«Ж в. (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-(1-метил- б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат (3,86 г, 89 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3- ((6б-«трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (4,17 г, 10,37 ммоль). І С/М5 (Спосіб а), Час утримання - 2,06 хв.; М5 маса/заряд: 416 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,87 (5, 1Н), 7,79 (а, У-9Гу, 1), 7,71 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,55 (9, У-9Гу, 1), 7,24 (а, У-9Гц, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-(1-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензойна кислота
СЕ, у
М сс, сі сі
СА он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-(1-метил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (1,53 г, 87 90) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((1-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоату (1,81 г, 4,35 ммоль).
Зо І С/М5 (Спосіб ПІ), Час утримання - 3,08 хв.; М5 маса/заряд: 402 ІМ.--НІ".
"Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,87 (в, 1Н), 7,74 (а, 9-9Гу, 1Н), 7,67 (а, У-9Гц, 1Н), 7,56 (а, у-9Гу, 1), 7,24 (аа, 9-9Гу, У-1,5Гц, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 3,94 (5, ЗН).
Стадія б: (2,4-дихлор-3-(1-метил-6--трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)феніл)(4- гідроксипіперидин-1-іл)метанон
ЕЕ
Е
- сх, сі сі он чі (6)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (2,4-дихлор-3-(1-метил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(4-гідроксипіперидин-1-ілуметанон (65 мг, 53 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((1-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (100 мг, 0,249 ммоль) і піперидин-4-олу (37,7 мг, 0,37 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання 10. - 1,70 хв.; М5 маса/заряд: 485 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,87 (в, 1Н), 7,65 (ад, 3-6,3Гуц, У-1,8Гу, 1Н), 7,56 (а, 9-6,3Гц, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,25 (а, 9У-6Гцу, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4,38 (т, 2Н), 4,05 (т, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 3,73 (т, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 3,07 (т, 1Н), 1,81 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,39 (т, 2Н).
Таблиця І.
Наступні аналоги одержували з 2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)- 1Н-індол-2-іл)метил)бензойної кислоти (приклад Ї.,, стадія 5) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном
КЕ
Е ь З
М с
Г-1 | т 1,21 512 сі СІ М НМ ві (в)
Е Е
Е ж он (2 че у 174 499 сі сі он
ОС
(в)
КЕ
Е ай, о
І-3 сх о ака 1,69 5ІО (
СІ СІ их нм. що (в)
ЕЕ
Е рай, -4 а «фі 1,75 485 с сі он че он ів)
Е Е
Е
Ж У
7 Е
І-5 фі 1,76 503
НМ ' сі і сі Со "он
Ми он (в)
Приклад М: 1-(-2,4-дихлор-3-(1-метил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
Е Е
Е ко,
М са (в) сі сі он
М
(в)
Стадія 1: метил-1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат
Е Е
Е ко,
М в (в)
СІ СІ о7
М
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-1-(2,4-дихлор-3-(1- метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)іпіперидин-4-карбоксилат (172 мг, 73 б) одержували з 2,4-дихлор-3-((1-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (приклад Ї,, стадія 5) (180 мг, 0,448 ммоль) і метил-4-піперидинкарбоксилату (96 мг, 0,67 ммоль).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,17 хв.; Мо маса/заряд: 527 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,81 (в, 1Н), 7,65 (й, 9-8,4Гц, 1), 7,56 (а, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-8,4Гц, 0,5Н), 7,39 (а, 9-8,4Гу, 0,5Н), 7,26 (а, У-7,6Гц, 1Н), 5,72 та 5,69 (в, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 4,38 (т, 1Н), 3,93 (5,
ЗН), 3,62 та 3,58 (в, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,13-2,94 (т, 2Н), 2,67 (т, 1Н), 1,82 (т, 2Н), 1,52 (т, 2Н).
Стадія 2: 1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
ЕЕ
Е ж ай, с (о)
СІ Фф СІ он
М
(9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонову кислоту (154 мг, 93 95) одержували З метил-1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)метил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилату (170 мг, 0,32 ммоль). ІЇС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,73 хв.; МО маса/заряд: 513 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-4дв, 400 МГц): б 12,32 (широкий, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,65 (й, У-8,4Гу, 1), 7,56 (а, У-8,4Гу, 1), 7,46 (а, 9-8,4Гц, 0,5Н), 7,39 (а, 9-84 Гц, 0,5Н), 7,24 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 5,71 (т, 1Н), 4,51 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,29 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,50 (т, 2Н).
Приклад М: /1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- гідроксипіперидин-4-карбонова кислота «Е
Е
-У - (о;
М он (в)
Стадія 1: етил-1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-«трифторметил)-1Н--індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- оксопіперидин-4-карбоксилат
КЕ
Е
У чі (9) с СІ Со
ФІ о) о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, етил-1-(2,4-дихлор-3-(1- метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)-3-оксопіперидин-4-карбоксилат (221 мг, 5995) одержували з 2,4-дихлор-3-((1-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (приклад Ї, стадія 5) (250 мг, 0,62 ммоль) і етил-З-оксопіперидин-4-карбоксилату гідрохлориду (194 мг, 0,93 ммоль). І С/М5 (Спосіб Н), Час утримання - 3,52 хв.; М5 маса/заряд: 555 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 7,87 (5, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 5,74 (5, 1Н), 5,73 та 5,69 (в, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 4,30 (т, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 3,92 (т, ЗН), 3,51 (т, 2Н), 3,32 (т, 1Н), 3,30 (т, 2Н), 1,20 (т, ЗН).
Стадія 2: етил-1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- гідроксипіперидин-4-карбоксилат
КЕ
Е у - (9)
ФІ он (в;
До суспензії етил-1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-
З-оксопіперидин-4-карбоксилату (218 мг, 0,393 ммоль) в ЕЮНМЕеОН (4 мл), охолодженої до
0 "С, додавали Мавна (7,43 мг, 0,196 ммоль) і суміш перемішували за 5 "С протягом 4 годин.
Мавна (7,43 мг, 0,196 ммоль) додавали знову та реакційну суміш перемішували протягом 5 годин за 5"С. Реакційну суміш гідролізували насиченим водним розчином МНаАСІ та екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-70905 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням /етил-1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)-3-гідроксипіперидин-4-карбоксилату (150 мг, 69 95). І! С/М5 (Спосіб а), Час утримання - 1,85 хв.; МО маса/заряд: 557 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,87 (в, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 5,72 (т, 1Н), 5,40 та 5,22 та 5,13 та 5,00 та 4,82 (т, 1Н), 4,52-4,25 (т, ЗН), 4,22-4,00 (т, ЗН), 3,94 (5, ЗН), 3,60 (т, 0,5Н), 3,38-3,18 (т, 0,5Н), 3,10-2,55 (т, 2,5Н), 2,45 (т, 0,5Н), 2,00-1,40 (т, 2Н), 1,18 (т, ЗН).
Стадія З: 1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3- гідроксипіперидин-4-карбонова кислота
ЕЕ
Е
- - (о) сі сі он 99
ОН о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3-гідроксипіперидин-4-карбонову кислоту (73 мг, 6б 9) одержували З етил-1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(«трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)-3-гідроксипіперидин-4-карбоксилату (приклад М, стадія 2) (116 мг, 0,208 ммоль). І. С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 2,60 хв.; М5 маса/заряд: 527 |М-НІ. "Н ЯМР (0М50- дв, 400 МГц): б 7,87 (в, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 4,47 (т, ЗН), 4,19 та 4,02 (т, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,20 (т, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 2,70 (т, 2Н), 1,85 (т, 1Н), 1,63 та 1,50 (т, 1Н).
Приклад о: 3-(4-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперазин-1-іл)уциклобутанкарбонова кислота
КЕ
Е
І: (У о -у
М чо в)
Стадія 1: трет-бутил-4-(2,4-дихлор-3-(1-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-карбоксилат
СЕЗ
-У
Б: (о) сі сі ле
Фе (в)
Зо З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, трет-бутил-4-(2,4-дихлор-3- ((1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин-І-карбоксилат (840 мг, 100 95) одержували з 2,4-дихлор-3-(1-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (приклад Г, стадія 5) (500 мг, 1,243 ммоль) і 1-рос-піперазину (347 мг, 1,86 ммоль). І С /М5 (спосіб п) Н-3,42 хв.; М5 маса/заряд: 570 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 5 7,88 (в, 1Н), 7,68 (а, 9-9Гу, 1), 7,56 (а, У-9Гу, 1), 7,46 (а, У-9Гу, 1), 7,26 (У-9Гц, 1Н), 5,74 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 3,60 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,20 (т, 4Н), 1,40 (5, 9Н).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-(1-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(піперазин-1- іл)метанон
СЕЗ
-У -к сі сі (ун
Фе (о)
До розчину трет-бутил-4-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперазин-1-карбоксилату (840 мг, 1,473 ммоль) у ОСМ (32 мл), охолодженого до 0"С, додавали ТРА (8 мл, 104 ммоль). Крижану баню видаляли та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1,5 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Неочищену речовину розбавляли за допомогою ОСМ і її промивали насиченим водним розчином МансСОз. Органічний шар промивали водою, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням (2,4-дихлор-3-((1- метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)феніл)(піперазин-1-іл)уметанону (850 мг, 100 9о) у вигляді жовтогарячого порошку. І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,07 хв.; М5 маса/заряд: 470
ІМАНІ. "Н ЯМР (СОСІіз, 300 МГц): б 7,51 (в, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,19 (т, 2Н), 5,73 (5, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 3,72 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н).
Стадія З: метил-3-(4-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)уциклобутанкарбоксилат
СЕЗ тв (У о се сі СІ дес
М
8 (Ф)
До розчину (2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл) (піперазин- 1-ілуметанону (50 мг, 0,106 ммоль) і метил-3З-оксоциклобутанкарбоксилату (31,8 мг, 0,149 ммоль) в 1,2-дихлоретані (1,4 мл) додавали оцтову кислоту (50 мкл, 0,873 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 45 хвилин. Триацетоксиборгідрид натрію (33,8 мг, 0,159 ммоль) потім додавали та перемішування продовжували протягом 2,5 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-3-(4-(2,4- дихлор-3-((1-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперазин- 1- іл/уциклобутанкарбоксилату (80 мг, 100 95). І С/М5 (Спосіб НМ), Час утримання - 2,46 хв.; М5 маса/заряд: 582 МАНІ". "Н ЯМР (СОСІіз, 300 МГц): б 7,51 (5, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,18 (т, 2Н), 5,72 (5, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 3,75 (т, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 3,20 (т, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 2,36-2,05 (т, 8Н).
Стадія А: 3-(4-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-"«трифторметил)-1Н-індол-2-
Коо) ілуметил)бензоїл)піперазин-1-іл)уциклобутанкарбонова кислота
КЕ
Е ж
М (У о -
СІ СІ др
М че (в)
До розчину метил-3-(4-(2,4-дихлор-3-(1-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)уциклобутанкарбоксилату (200 мг, 0,343 ммоль) у діоксані (3,75 мл) і воді (1,5 мл) додавали гідроксид натрію (54,9 мг, 1,374 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години та концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали водою і підкислювали до рН-3-4 додаванням 1 н. розчину НСІ. Після екстрагування за допомогою ЕТОАс органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-10 96 МеонН в ОСМ) з одержанням 3- (4-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин-1- іл/уциклобутанкарбонової кислоти (115 мг, 57 95). | С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,30 хв., 1,33хв.; М5 маса/заряд: 568 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 400 МГц): 5 7,87 (в, 1Н), 7,65 (а, 5-8Гц, 1Н), 7,56 (а, У-8,4Гу, 1Н), 7,41 (а, У-8Гцу, 1Н), 7,25 (а, У-8,4Гц, 1Н), 5,71 (5, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,62 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,69 (т, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,21 (т, 4Н), 1,90 (т, 2Н).
Приклад р. (2,4-дихлор-3-((1-метил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е ья -щ ча
СІ СІ о ч8 (в)
Стадія 1: (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
РпО;5 у но с
СІ СІ а (о) чо (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1- (фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфеніл)уморфоліно)метанон (850 мг, вової дихлор З ідроксит в патент 7 МГ, ; ммоль і «4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1- іл/фенілууморфоліно)метанону (647 мг, 2,060 ммоль) (одержання Мо 3). І! С/М5 (Спосіб Н), Час утримання - 2,92 хв.; М5 маса/заряд: 613 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): 6 8,01 (т, 1Н), 7,95 (т, 2Н), 7,91 (т, 1Н), 7,65 (т, 4Н), 7,53 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,77 та 6,71 (5, 1Н), 6,69 (т, 1Н), 3,64 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
РпО»5 зн с сі СІ ге
Ф 9 (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, (2,4-дихлор-3-(1- (фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфеніл)уморфоліно)метанон (540 мг, 58 965) одержували з (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (840 мг, 1,369 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,33 хв.; М5 маса/заряд: 597 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,33 (а, У-8,4Гц, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,67 (т, 4Н), 7,49 (а, 9-8,1Гу, 1Н), 6,03 (5, 1Н), 4,59 (т, 2Н), 3,63 (т, 4Н), 3,51 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н).
Стадія 3: (2,4-дихлор-3-(5-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(морфоліно)метанон
«я -
І І с С (то що в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії З (2,4-дихлор-3-((5- (трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)фенілууморфоліно)метанон (230 мг, 69 95) одержували з (2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанону (500 мг, 0,837 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,86 хв.; М5 маса/заряд: 457 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-а6, 300 МГц): 6 11,55 (широкий, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,65 (а, 9-8,1Гц, 1), 7,50 (а, У-8,7 Гу, 1Н), 7,41 (а, 9У-8,7Гц, 1Нн), 7,30 (а, У-8,1Гц, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н).
Стадія 4: (2,4-дихлор-3-((1-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)феніл)у"уморфоліно)метанон уся -
СІ СІ гу що (9)
До розчину (2,4-дихлор-3-(5-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)дметанону (100 мг, 0,219 ммоль) в АСМАСМ (2 мл) додавали диметилсульфат (0,031 мл, 0,328 ммоль) і карбонат цезію (143 мг, 0,437 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 годин, потім розбавляли водою та екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар промивали сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію. Залишок очищували препаративною І С/М5 з одержанням (2,4-дихлор- 3-(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)фенілууморфоліно)метанону (50 мг, 45 б).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,78 хв.; М5 маса/заряд: 471 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400
МГц): 6 7,78 (5, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,45 (а, У-8,4Гу, 1), 7,38 (а, 9-8,68Гц, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,66 (т, АН), 3,55 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н).
Приклад о: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)індолін-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
КЕ
Е
-
СІ СІ в) че 9)
Стадія 1: (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)індолін-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
СЕЗ ну
СІ СІ ів)
Фо о)
До розчину (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанону (приклад С) (256 мг, 0,543 ммоль) у ТЕА (4 мл) додавали ціаноборгідрид натрію (170 мг, 2,71 ммоль) на фракцію. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин і додавали 1 н. водний розчин Ммаон (рн 7). Водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували препаративною І С/М5
З одержанням (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-«трифторметил)індолін-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанону (82 мг, 43 95) у вигляді жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,08 хв.; М5 маса/заряд: 473 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 7,58 (а, 9-9Гцу, 1Н), 7,32 (У-9Гцу, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 6,49 (дт, 1Н), 6,14 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,16 (т, 4Н), 2,90 (т, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 2,17 (5, ЗН).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)індолін-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
СЕз - сі СІ (7о м (9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)індолін-2-ілуметил)фенілууморфоліно)метанон (5 мг, 20 95) одержували з (2,4- дихлор-3-(4-метил-6-«трифторметил)індолін-2-іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанону (24 мг, 0,051 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,97 хв.; М5 маса/заряд: 487 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 400 МГц): б 7,61 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 7,35 (а, У-8,4Гц, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 6,57 (в, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,69 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,40 (т, 1Н), 3,13 (т, ЗН), 2,93 (т, 1Н), 2,82 (т, ЗН), 2,72 (т, 1Н), 2,14 (5, ЗН).
Приклад В: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота см 5
М хх сі сі сі он (в;
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат см -5
М хх сі сі сі о (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу АТ, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6- ціано-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат (101 мг, 83 95) одержували з
Зо 2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойної кислоти (приклад БО, стадія б) (90 мг, 0,23 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (66,4 мг, 0,34 ммоль).
І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,43 хв.; М5 маса/заряд: 532 МАНІ "Н ЯМР (ОМ50-ав,
ЗООМГц): 6 8,17 (т, 1Н), 7,68 та 7,67 (й, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,51 та 7,50 (5, 1Н), 7,47 та 7,40 (а, 2-84
Гу, 1Н), 5,68 та 5,65 (т, 1Н), 4,47 (т, ЗН), 3,96 та 3,95 (5, ЗН), 3,59 та 3,56 (5, ЗН), 3,25 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота см -
М с сі сі сі он (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6- ціано-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (93 мг, 9595) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (101 мг, 0,19 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,63 хв.; М5 маса/заряд: 518 ІМ-ААНІ"
І"Н 'ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 12,09 (т, 1Н), 8,17 (в, 1Н), 7,68 та 7,67 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,46 та 7,39 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,68 та 5,66 (т, 1Н), 4,49 (т, ЗН), 3,96 та 3,95 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,15 (т, 2Н), 193 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Приклад 5: 3-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)уциклобутанкарбонова кислота
СЕЗ
- ч- он сі сі
М
Фо (в)
Стадія 1: трет-бутил-4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-карбоксилат
СЕЗ
- -
Ге СІ ;/вос
З ч ів;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, трет-бутил-4-(2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперазин-1-карбоксилат (700 мг, 100 Ов) одержували З 2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензойної кислоти (приклад А, стадія 5) (500 мг, 1,201 ммоль) і 1-рос-піперазину (336 мг, 1,8 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,49 хв.; М5 маса/заряд: 584 МАНІ "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 7,49 (а, 9-9Гц, 1), 7,43 (5, 1Н), 7,26 (а, 9-9Гцу, 1Н), 7,09 (в, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 4,44 (т, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 3,75 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 2,43 (5, ЗН), 1,46 (т, 9Н).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-
Зо іл)уметил)феніл)(піперазин-1-іл)метанон
СЕЗ
- че сі Ге
МН
ОО
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОС, стадії 2, (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(піперазин-1-іл)метанон (535 мг, 92 95) одержували з трет-бутил-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперазин-1-карбоксилату (700 мг, 1,198 ммоль). ІЇС/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,73 хв.; М5 маса/заряд: 483 МАНІ" "Н ЯМР (СОСіз, 300 МГц): б 7,49 (а, У-9Гц, 1), 7,43 (5, 1Н), 7,26 (а, 9У-9Гцу, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 5,78 (5, 1Н), 4,43 (т, 2Н), 3,87 (в, ЗН), 3,80 (т, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,88 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН).
Стадія З: трет-бутил-3-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперазин-1-іл)уциклобутанкарбоксилат
СЕЗ тв (У (е) уча сі сі
М че в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОС, стадії 3, трет-бутил-3-(4-(2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин- 1- іл)уциклобутанкарбоксилат (105 мг, 8095) одержували з (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)(піперазин-1-ілуметанону (100 мг, 0,206 ммоль) і трет-бутил-3-оксоциклобутанкарбоксилату (52,7 мг, 0,310 ммоль). І! С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,39 хв.; М5 маса/заряд: 638 (МАНІ "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,70 (5, 1Н), 7,67 (й, 9-9Гу, 1), 7,42 (а, У-9Гу, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,60 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 2,20 (т, 6Н), 2,17 (т, 2Н), 1,39 (5, 9Н).
Стадія 4: 3-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)уциклобутанкарбонова кислота
БЕ
Е тв о, о - сі сі уча м
С
(е)
До розчину трет-бутил-3-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)уциклобутанкарбоксилату (105 мг, 0,164 ммоль) у ОСМ (3,5 мл), охолодженого до 0 "С, додавали ТЕА (0,8 мл, 10,38 ммоль). Крижану баню видаляли та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Неочищену речовину розбавляли за допомогою ОСМ і промивали насиченим водним розчином МанНсСОз. Органічний шар промивали водою, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Зо Неочищену речовину поглинали водою і рН доводили до 7. Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням /3-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперазин-1-іл/уциклобутанкарбонової кислоти (45 мг, 45,8 95). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,38 хв.; МО маса/заряд: 582 МАНІ "Н ЯМР (піридин-д5, 500 МГц): б 7,66 (5, 1Н), 7,53 (а, 9-8Гцу, 1), 7,44 (а, 9-8Гц, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 6,10 (в, 1Н), 4,48 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 3,32 (т, 2Н), 2,98 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 2,32 (т, 8Н), 2,26 (5, ЗН).
Приклад т: 2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)-2-метилпропанова кислота «Е
Е
- -ку сі те М
М
ФА: (в)
Стадія 1: етил-2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«"трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперазин-1-іл)-2-метилпропаноат
Е
Е
Е
-й я (в) сі сі Хе
М
С
(в)
До розчину (2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)феніл) (піперазин-1-ілуметанону (приклад 5, стадія 2) (50 мг, 0,103 ммоль) і етил-2- бромізобутирату (60,4 мг, 0,310 ммоль) у ОМЕ (0,3 мл) додавали карбонат калію (42,8 мг, 0,310 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 60 "С протягом ночі. Додавали карбонат калію (3 екв.) і етил-2-бромізобутират (3 екв.) і перемішування продовжували протягом 24 годин.
Реакційну суміш розбавляли водою і за допомогою ЕТОАс. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 20-80 95 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням етил-2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«"трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперазин-1-іл)-2-метилпропаноату (30 мг, 49 95).
І С/М5 (Спосіб ПІ), Час утримання - 3,35 хв.; М5 маса/заряд: 598 (М.--НІ".
Стадія 2: 2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперазин-1-іл)-2-метилпропанова кислота «Е
Е
- - сі сі М
М
ФА: (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу О, стадії 4, 2-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)-2-метилпропанову кислоту (60 мг, 96 9о) одержували з етил-2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н- індол-2-іл)метил)бензоїл)піперазин-1-іл)-2-метилпропаноату (60 мг, 0,100 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,59 хв.; М5 маса/заряд: 570 (МАНІ "Н ЯМР (0М50О-ав, 400 МГц): б 7,70 (5, 1Н), 7,66 (а, У-8Гцу, 1Н), 7,47 (а, У-8Гц, 1), 7,06 (5, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,49 (т, 2Н), 3,90 (в,
ЗН), 3,65 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН), 1,19 (в, 6Н).
Приклад М: 2-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-
Зо ілуметил)бензоїл)піперазин-1-ілупропанова кислота
КЕ
Е
- чо сі СІ у
ШИ: (в)
Стадія 1: етил-2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«"трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)упропаноат «Е
Е
- -у сі фі СІ у
МАЯ о в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Т, стадії 1, етил-2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-ілупропаноат (43 мг, 66 9) одержували З (2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)феніл) (піперазин-1-ілуметанону (приклад 5, стадія 2) (50 мг, 0,103 ммоль) і етил-2- бромпропіонату (28 мг, 0,155 ммоль). /С/М5 (Спосіб К), Час утримання - 3,05 хв.; М5 маса/заряд: 584 МАНІ. "Н ЯМР (СОСіз, 300 МГц): б 7,48 (а, У-9Гц, 1), 7,43 (5, 1Н), 7,25 (а, у-9Гу, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 5,78 (5, 1Н), 4,42 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 3,84 (т, 2Н), 3,28 (т,
ЗН), 2,71 (т, АН), 2,43 (5, ЗН), 1,28 (т, 6Н).
Стадія 2: 2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)упропанова кислота
КЕ
Е
-7 - сі СІ А»
М
ФА: о
З використанням процедури, аналогічної прикладу О, стадії 4, 2-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-ілупропанову кислоту (45 мг, 5390) одержували з етил-2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперазин-1-іл)/пропану (85 мг, 0,145 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,52 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 7,70 (в, 1Н), 7,66 (а, у-6Гу, 1Н), 7,40 (а, 9-8Гц, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 5,67 (в, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,63 (т, ЗН), 3,16 (т, 4Н), 2,57 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН), 1,73 (т, ЗН).
Приклад М. 1-(2,4-дихлор-3-(1,5-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота «Е
Е и а 0)
СІ СІ
ОН
ССО о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(5-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- індол-2-іл)уметил)бензоат
Е ЕЕ
Е
РпО»5, "У но с
СІ СІ
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3- (гідрокси(5-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (1 г, 96 9) одержували з М-(2-йод-4-метил-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 17) (800 мг, 1,813 ммоль) і метил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)убензоату (одержання Мо 1) (564 мг, 2,176 ммоль). І С/М5 (Спосіб Мп), Час утримання - 3,36 хв.; М5 маса/заряд: 630 (М-НІ
СНІСООН. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,29 (5, 1Н), 7,79 (т, 2Н), 7,68-7,53 (т, 6Н), 6,97 (й, у-ЗГу, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 6,72 (а, 9-8Гц, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 2,46 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-((5-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоат
Е ЕЕ
Е
РпО»5, "У с
СІ СІ
(о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-(5-метил- 1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (841 мг, 87 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(5-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметилу) (1 г, 1,747 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,80 хв.; Мо маса/заряд: 556
ІМАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,38 (5, 1Н), 7,90 (а, У-8Гц, 1Н), 7,79 (т, ЗН), 7,69 (т, ЗН), 7,50 (5, 1Н), 5,88 (5, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 2,44 (в, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-((5-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат
КЕ
Е не Й -
Ге СІ
Фо (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, метил-2,4-дихлор-3-(5-метил- б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (420 мг, 67 95) одержували з метил-2,4-дихлор- 3-(5-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (841 мг, 1,512 ммоль) І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,43 хв.; М5 маса/заряд: 416 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О- дв, 300 МГц): б 11,35 (5, 1Н), 7,75 (а, У-9Гц, 1Н), 7,68 (а, У-9Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 5,687 (5, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 2,42 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-(1,5-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат
КЕ
Е
- у сі сі
Фо (о;
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((1,5- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (530 мг, 84 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-(5-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилубензоату (592 мг, 1,422 ммоль)
ГГ С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,57 хв.; М5 маса/заряд: 430 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 7,79 (5, 1Н), 7,78 (а, У-8Гц, 1), 7,71 (а, 9-8 Гц, 1), 7,36 (5, 1Н), 5,56 (5, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,86 (5, ЗН), 2,42 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-(1,5-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойна кислота
КЕ
Е
- -к сі СІ
І он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-(1,5-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (424 мг, 100 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-(1,5-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (438 мг, 1,018 ммоль)
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,13 хв.; М5 маса/заряд: 416 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 13,67 (широкий, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,75 (а, У-9Гц, 1Н), 7,67 (а, 9-9Гц, 1), 7,36 (5, 1Н), 5,57 (5, 1Н), 4,47 (0, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 2,43 (5, ЗН).
Стадія 6: етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,5-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат
КЕ
Е
-7 - (9)
СІ СІ о
М
(в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А1, етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,5-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат (133 мг, 100 Фо) одержували з /2,4-дихлор-3-(1,5-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензойної кислоти (100 мг, 0,240 ммоль) і етилпіперидин-4-карбоксилату (37,8 мг, 0,24 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,43 хв.; М5 маса/заряд: 555 МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 7,79 (5, 1Н), 7,65 (а, У-6Гцу, 1Н), 7,46 (а, У-6Гцу, 0,5Н), 7,38 (т, 1,5Н), 5,60 та 5,58 (5, 1Н), 4,43 (т, 2Н), 4,37 (т, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,13 (т, 2Н), 2,65 (т, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 1,93 (т, 1Н), 1,81 (т, 1Н), 1,51 (т, 2Н), 1,18 (т, ЗН).
Стадія 7: 1-(-2,4-дихлор-3-(1,5-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
КЕ
Е
- - 19) сі СІ он ой
Зо ів;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 1-(2,4-дихлор-3-(1,5-диметил- б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонову кислоту (102 мг, 77 95) одержували З етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,5-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилату (133 мг, 0,239 ммоль). І/С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,82 хв.; М5 маса/заряд: 527 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-4дв, 400 МГц): б 12,40 (широкий, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,67 (а, У-10Гу, 1), 7,45 (ад, У-10Гу, 0,5Н), 7,37 (т, 1,5Н), 5,60 та 5,58 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,36 (т, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 3,29 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 1,92 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,53 (т, 2Н).
Приклад МУ: 2-(2,6-дихлор-3-метоксибензил)-1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол
КЕ
Е
- - сі ) СІ 7
Стадія 1: (2,6-дихлор-З-метоксифеніл)(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«"трифторметил)-1 Н- індол-2-іл)уметанол
Е Е
Е
РОБ,
М но с
СІ СІ ф 07
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, (2,6-дихлор-3- метоксифеніл)(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметанол (2,51 г, 90 95) одержували з М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (одержання
Мо 16) (2,262 г, 5,13 ммоль) і 1-(2,6-дихлор-3-метоксифеніл)проп-2-ін-1-олу (одержання Ме 7) (1,54 г, 6,66 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,39 хв.; М5 маса/заряд: 602 (|М-НІ
СНІСООН. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,08 (т, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 7,67 (т, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,14 (а, 2-9Гц, 1), 6,98 (а, бГцу, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 6,57 (а, 9-6Гц, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН).
Стадія 2: 2-(2,6-дихлор-3-метоксибензил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)- 1Н-індол
Е ЕЕ
Е
РпО»5,
М се
Ге СІ і 07
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2-(2,6-дихлор-3- метоксибензил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол (2,12 Г, 87 Об) одержували з (2,6-дихлор-3З-метоксифеніл)(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(«трифторметил)-1 Н- індол-2-іл)уметанолу (2,5 г, 4,59 ммоль). І! С/М5 (Спосіб Мп), Час утримання - 3,85 хв.; М5 маса/заряд: 528 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 8,24 (5, 1Н), 7,93 (т, 2Н), 7,76 (т, 1Н),
Зо 7,68 (т, 2Н), 7,53 (0, У-9Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,23 (9, 9-9Гц, 1), 5,90 (в, 1Н), 4,54 (в, 2Н), 3,90 (в,
ЗН), 2,34 (5, ЗН).
Стадія 3: 2-(2,6-дихлор-3-метоксибензил)-4-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол
КЕ
Е не -
СІ СІ фі о7
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2-(2,6-дихлор-3- метоксибензил)-4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол (1,52 г, 98 95) одержували з 2-(2,6-дихлор-
З-метоксибензил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індолу (2,12 г, 4,01 ммоль).
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,47 хв.; М5 маса/заряд: 388 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
Мгц): б 11,50 (широкий, 1Н), 7,52 (а, 9У-9Гу, 1), 7,48 (5, 1Н), 7,17 (а, У-9Гц, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН).
Стадія 4: 2-(2,6-дихлор-3-метоксибензил)-1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол
КЕ
Е
- - сі фі сі 97
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, 2-(2,6-дихлор-3- метоксибензил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол (517 мг, 9395) одержували з 2-(2,6- дихлор-3-метоксибензил)-4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індолу (1,36 г, 3,50 ммоль) ІС/М5 (Спосіб 9), Час утримання 2,17 хв.; М5 маса/заряд: 402 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,69 (5, 1Н), 7,54 (а, У-9Гц, 1), 7,22 (а, У-9Гцу, 1), 7,05 (5, 1Н), 5,65 (5, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 3,91 (5, 6Н), 2,35 (5, ЗН).
Приклад Х: 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)уметилуфенол
В ме, - а СІ
Фе
До розчину 2-(2,6-дихлор-3-метоксибензил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індолу (приклад УМ) (0,517 г, 1,285 ммоль) у ОСМ (51,4 мл), охолодженого до -10 "С, додавали ВВгз (3,86 мл, 3,86 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -10 "С протягом 1 години та нагрівали за кімнатної температури протягом 1,5 години. Реакційну суміш гідролізували додаванням насиченого водного розчину МанНсСОз і основну суміш екстрагували за допомогою ОСМ.
Органічний шар промивали послідовно водою і насиченим розчином Масі, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (єлюювання за допомогою 0-30 905 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)фенолу (389 мг, 78 У). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання 1,97 хв.; М5 маса/заряд: 388 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 10,58 (широкий, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,35 (а, У-8,8Гцу, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 7,01 (а, У-8,8Гцу,
Коо) 1Н), 5,66 (5, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН).
Приклад У: 2-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)уфенокси)оцтова кислота дя
Стадія 1: метил-2-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)ацетат - оч
До розчину 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенолу (приклад Х) (100 мг, 0,258 ммоль) в АСМ (1 мл) додавали С52СОз (92 мг, 0,283 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хвилин. Метилбромацетат (0,036 мл, 0,386 ммоль) додавали та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 7 годин. Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-30 906 ЕІОАсС в циклогексані) з одержанням метил-2-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)ацетату (98 мг, 8395). !С/М5 (Спосіб Н), Час утримання 3,46 хв.; М5 маса/заряд: 460 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,70 (5, 1Н), 7,52 (а, 9-9Гу, 1), 7,16 (а, У-9Гц, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 5,65 (5, 1Н), 5,00 (5, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН).
Стадія 2: 2-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметилуфенокси)оцтова кислота ме, -
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил- б-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)оцтову кислоту (88 мг, 93 90) одержували з метил-2-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)ацетату (98 мг, 0,213 ммоль) І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання 1,98 хв.; М5 маса/заряд: 446 (МАНІ. 'Н
ЯМР (О0М50-дв, 400 МГц): б 13,30 (широкий, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,50 (а, У-8,8Гц, 1), 7,09 (а, 928,6Гу, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 4,83 (5, 2Н), 4,42 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН).
Приклад У: 3-(2,4-дихлор-3-(1 4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)уфенокси)пропанова кислота т ЕЕ
Е а, - сі СІ ч995
ЖЖ.
До розчину 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенолу (приклад Х) (150 мг, 0,386 ммоль) у ОМЕ (2 мл) додавали Ман (23,18 мг, 0,580 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хвилин. Бета-пропіолактон (0,036 мл, 0,580 ммоль) додавали та суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Воду додавали до суміші та суміш підкислювали до рН-3-4 за допомогою 1 н. розчину НСІ. Тверду речовину фільтрували, промивали водою і діетиловим етером і висушували під вакуумом.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0- 20 96 МеОнН у ОСМ) з одержанням 3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметилуфенокси)пропанової кислоти (101 мг, 37 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання 1,97 хв.; М5 маса/заряд: 460 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 12,56 (широкий, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,52 (й, 9У-9,2Гц, 1Н), 7,24 (а, 9У-9,2Гцу, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,65 (5, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 4,30 (її, У-6Гц, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 2,74 (І, 9У-6Гц, 2Н), 2,36 (5, ЗН).
Приклад 7: 2-((3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)метил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н- індол
Е у с- сі СІ ех
К-2
Стадія 1: (3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)- 1Н-індол-2-іл)метанол
Е ЕЕ
Е
РНОВ,
Х но с
СІ СІ г -
М7то7
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, (3,5-дихлор-2-метоксипіридин- 4-іл)х(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметанол о (3,47 г, 94 Об) одержували з М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 16) (З г, 6,80 ммоль) і 1-(3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)проп-2-ін-1-олу (одержання Мо 15) (1,894 г, 8,16 ммоль). І С/М5 (Спосіб К), Час утримання 3,59 хв.; М5 маса/заряд: 545 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): 6 8,21 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 7,71 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,87 (т, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН).
Стадія 2: 2-(3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)метил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметил)-1Н-індол
ЕЕ
Е
РпО5
М х сх сі ду | СІ зно
До розчину (3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметанолу (50 мг, 0,092 ммоль) у хлороформі (420 мкл) додавали тіонілхлорид (19,95 мкл, 0,275 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом однієї ночі. Підвищували основність реакційної суміші (рН 8) за допомогою насиченого водного розчину МанНсСОз. Одержаний водний шар екстрагували за допомогою ЕюАс.
Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в оцтовій кислоті (420 мкл) і додавали цинк (30,0 мг, 0,458 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім фільтрували, промивали за допомогою ЮОСМ і фільтрат концентрували за зниженого тиску.
Залишок розбавляли за допомогою ЕЇТОАс і промивали водою. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-((3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)уметил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметил)-1Н-індолу (50 мг, 94 95) у вигляді бежевої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб К),
Час утримання 4,19 хв.; М5 маса/заряд: 529 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,32 (в, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,41 (5, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 3,39 (в,
ЗН), 2,37 (5, ЗН).
Стадія 3: 2-((3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)уметил)-4-метил-6-«"трифторметил)-1 Н-індол
ЕЕ ні с сі СІ і
Я 077
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2-(3,5-дихлор-2- метоксипіридин-4-іл)метил)-4-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол (1,2 г, 86 95) одержували з 2- ((3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)метил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1 Н- індолу (1,9 г, 3,59 ммоль) І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання 3,45 хв.; М5 маса/заряд: 389 (М--НІ"-.
І"Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 11,49 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 2,42 (5, ЗН).
Стадія 4: 2-(3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)метил)-1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н- індол
ЕЕ
Е ме с а СІ
Ф вс й
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, 2-((3,5-дихлор-2-
Зо метоксипіридин-4-іл)метил)-1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол (963 мг, 77 90) одержували з 2-(3,5-дихлор-2-метоксипіридин-4-іл)метил)-4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індолу (1,2 г, 3,08 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання 3,60 хв.; М5 маса/заряд: 403 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-
дв, 300 МГц): 6 8,35 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,80 (5, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 4,00 (в, ЗН), 3,92 (5,
ЗН), 2,38 (5, ЗН).
Приклад АА: 2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- індол-б6-карбонітрил
М
/ с 9) сі сі Ж,
Ж щу 5 о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- іл)гідрокси)метил)бензоат
М
Й
Ме,
М
Їх но с
СІ СІ
(Ж в. (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-ілугідрокси)метил)бензоат (1,32 г, 71 95) одержували у вигляді коричневої твердої речовини з М-(5-ціано-2-йод-3-метилфеніл)/бензолсульфонаміду (одержання Мо 18) (1,4 г, 3,52 ммоль) і метил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоату (одержання Мо 1) (1,093 г, 4,22 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,97 хв.; М5 маса/заряд: 587|М-НІ 4 СНЗСООН. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 8,24 (5, 1Н), 7,90 (т, 2Н), 7,67 (т, 2Н), 7,53 (т, 4Н), 7,02 (т, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 6,77 (а, 9-6Гц, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоат
М
/й
Шк хо,
М
Їх у
СІ СІ
(Ж в. (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (1,6 г, 100 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з метил-2,4-дихлор-3-((6б-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- ілугідрокси)метил)бензоату (1,52 г, 2,87 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,45 хв.; М5 маса/заряд: 513 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 300 МГц): б 8,36 (5, 1Н), 8,07 (й, У-9Гц, 2Н), 7,81 (т,
ОН), 7,69 (т, ЗН), 7,48 (5, 1Н), 5,98 (5, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат
М
/ -ОУ с сі са фа о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, метил-2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 4-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (850 мг, 67 90) одержували у вигляді коричневої твердої речовини З метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоату (1,6 г, 3,12 ммоль).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,03 хв.; Мо маса/заряд: 373 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 11,66 (широкий, 1Н), 7,76 (а, 9-6Гц, 1), 7,68 (а, 9-6Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 5,99 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)бензоат
М
/ 5 с сі СІ
С. о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат (660 мг, 75 95) одержували у вигляді бежевої твердої речовини з метил-2,4-дихлор-3-((6б-ціано-4-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (847 мг, 2,27 ммоль).
І С/М5 (Спосіб К), Час утримання - 3,29 хв.; М5 маса/заряд: 387 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 7,92 (5, 1Н), 7,60 (а, 9У-9Гцу, 1), 7,72 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 5,70 (5, 1Н), 4,50 (в, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)бензойна кислота / ї с,
Ж
С он
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4- диметил-1Н-індол-2-ілуметил/бензойну кислоту (660 мг, 100 95) одержували у вигляді білої твердої речовини з метил-2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоату (655 мг, 1,69 ммоль). І С/мМ5 (Спосіб К), Час утримання - 2,82 хв.; М5 маса/заряд: 373 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): 6 7,92 (в, 1Н), 7,77 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,68 (а, У-9Гц, 1), 7,11 (5, 1Н), 5,70 (5, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН).
Стадія 6: 0 2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-З3-іл)піперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- індол-б6-карбонітрил
М
/й -5 -У се) с І пи
ГК
!
З використанням процедури, аналогічної прикладу А.1, 2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3- іл)упіперазин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б6-карбонітрил (700 мг, 88 95) одержували у вигляді білої твердої речовини з /2,4-дихлор-3-((б-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2- ілуметилу/бензойної кислоти (600 мг, 1,608 ммоль) і 1-(оксетан-З-ілупіперазину (260 мг, 1,83 ммоль). ГС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,47 хв.; МО маса/заряд: 497 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): 6 7,92 (в, 1Н), 7,67 (а, 9-8Гц, 1Н), 7,43 (а, У-8Гц, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 5,71 (5, 1Н), 4,53 (т, 2Н), 4,47 (т, 4Н), 3,90 (в, ЗН), 3,69 (т, 2Н), 3,48 (т, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 2,38 (т, 2Н), 2,23 (5, ЗН), 2,18 (т, 2Н).
Таблиця АА
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)метил)бензойної кислоти (приклад АА, стадія 5) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном й й маса/заряд
Ж і
АА-1 а су с ! бе. 484
Ге сі он НМ ( посі 9)
СХ
(в) ,ї ої ія
ААД-2 а о 498 с сі су» су (Спосіб д)
ОС
М
(в)
Її ха,
Ге) 1,73
АА-З й о 470 а а і "фі (Спосіб д) і (2;
Й ро он 1,51
АА-А СУ за 456 с с он НМ (Спосіб д)
ОС
(в)
у ж
М У с 1,56 456
АА-5 НМ ще (Спосіб д)
СІ СІ ві вва в) у; ж
АА-6 | « (Спосіб 9) сі сі М
СУ о / -47 ща он 1,55 170
А нм (Спосіб 9)
СІ СІ ОН
Фей (в) її
У о, су 1,75 512 лав сі сі он нм (Спосіб д)
З: о у; - - м 1,08
Аз й ні (Спосіб 9) 455 сі сі "7 ше (г)
Ї
-
М 10
ААло В «Ж (Спосіб 9) 469 (о) СІ й
М
Фе (в) ,
У ща, ран Х 142 483
АЛІ ні (Спосіб 9) сі сі ре ше о
Й ж
Ї у мон 1,07
Ад-12 в но (спосіб 9) 485 (Фі СІ ак ан 9
Фо (в)
Ж ж
М (7
АА-13 с. В: 1,08 499 с с нм 2/ М он (Спосіб 9)
Ф Со
Мо он (в)
М
Й
-. / 1,08
АА-14 з Гм о 469 й а Нм х (Спосіб д)
СОСхх о 7
Му
АА-15 Ф- су 15 499 сі сі ри: нм. (Спосіб д)
М
С
(2) 7 ве и
Ад-16 тех чо; спос 481 сі сі І; "й ( посі 9) ий о у; я
АА-17 о сит Тв БО! а а нм. й (Спосіб 9)
Е
Со (2)
Її -5
АД-18 В. он Т49 442 нм (Спосіб д)
СІ СІ
СК он (в)
й
М
1,52
АД-19 а, ну (спо 9) 456
СІ СІ
Оу, (Фе) /Ї - с он 1,47 428
АА-20 "д (Спосіб д) сі СІ он
Ффий (в) /Ї
М 7 / о. 1,65 442
Аг «кд (Спосіб д) сі сі о. фай (6) й -4 7 а 1,52 470
Ада (Спосіб 9)
СІ СІ
Ф;
М
/ ж о, НМ 1.60 156
АА-2З ІФ! (Спосіб 9)
СІ СІ
9;
М ще й -4/
Ном 1,52
АА-24 а пу (спосіб 9) 428
СІ СІ
9;
М
КО
Ї ж (7
М
АА-25 сх: / 1,63 482 о НМ (Спосіб д) сі СІ 9 (2) /Ї -/ о 1,55 с з
АА-26 «С (спосіб 9) 454
СІ СІ о
Со (9) /Ї й ЧА,
АА-27 щ Фк й 1,85 498 сі сі с Нм (Спосіб 9)
Фі С (2) /Ї й 1,68
АА-28 а о 496 а с о с (Спосіб д) б: (в)
ЇЇ ж -7 он 1,60
АА-29 с б 484 с сі он "оди (Спосіб о)
Ф С
(Фе) , - - 1,80
АА-30 а о о 484 с сі о" "а (Спосіб д)
С
(в)
Її ж
АА-31 С х4 СУ он ТА Бі? с сі нм (Спосіб д)
Ст (в)
Хіральний уд ч Хіральннії і с НМ 1,49
ААд-32 - (Спосіб 9) 483 сі. с Мн
Фе що Я
ІФ) ч чн й - е
АА-33 а о Со 1,80 (Спосіб д) 512
СІ Ге р ни о ува о
ЖЙ що ;
Ад-34 й о 7 2,85 (Спосіб М) 498 сі сі 07 ни
Фо (г) у -/
АА-35 й: фі 1,61 (Спосіб д) 42
СІ СІ то
Ф м. (6) її -47
АА-36 та се (співі ї 496
СІ СІ я 9
ОС
(в)
Її ро ів
АА-З7 й 5 с "де (Спосіб 9) 498 (о)
Її -
АА-38 сх "да: 2,89 (Спосіб Мп) 512 сі сі о шФаЕ
М (о) (в)
Хіральний й зм (и Хіральний 146 - що «46 хв.
Ал НИ. он (Спосіб 9) 2
С С
СХ ов о
Хіральний /й зм (и Хіральний ав «46 хв.
АА-40 ща ні «он (Спосіб 0) 442
Я С
ОС он а
Приклад АВ: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-5-карбонітрил
Оу- с а сі (т
Фф ( (о)
Стадія 1: 2-((2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)гідрокси)метил)-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-індол-5-карбонітрил
РпО,З ен но с
СІ СІ ак:
Ф м. о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)феніл) (гідрокси)метил)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-5-карбонітрил (500 мг, 100 9) одержували у вигляді коричневої твердої речовини з (2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1- іл)уфеніл)ууморфоліно)дметанону (одержання Ме 3) (319 мг, 1,015 ммоль) і М-(4-ціано-2- йодфеніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 19) (300 мг, 0,781 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,52 хв.; М5 маса/заряд: 570 (МАНГ.
"Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,14 (т, 2Н), 7,94 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,55 (т, 4Н), 7,52 (т, 2Н), 7,01 (т, 1Н), 6,71 (т, 1Н), 3,65 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-5- карбонітрил
РпО,5 е-О- с
СІ СІ У о
Ф м.
Б (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-5-карбонітрил (20 мг, 2995) одержували у вигляді білої твердої речовини з 2-((2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл) (гідрокси)метил)- 1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-5-карбонітрилу (70 мг, 0,123 ммоль). /!С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,78 хв.; М5 маса/заряд: 554 ІМАНГ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,30 (а, У-9Гц, 1Н), 7,98 (т, ЗН), 7,77 (т, 2Н), 7,68 (т, ЗН), 7,48 (9, 9-9ГцЦ, 1Н), 5,99 (5, 1Н), 4,58 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н).
Стадія 3: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1Н-індол-5-карбонітрил «у се
СІ СІ
(то
Ф м. (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1 Н-індол-5-карбонітрил (465 мг, 85 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини З 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-5- карбонітрилу (670 мг, 1,208 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,40 хв.; М5 маса/заряд: 414 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 11,70 (5, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,64 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 5,96 (5, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-5-карбонітрил у се
СІ СІ ак:
Ф м. (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1-метил-1Н-індол-5-карбонітрил (115 мг, 56 95) одержували у вигляді білої твердої речовини з 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1 Н-індол-5-карбонітрилу (200 мг, 0,483 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,49 хв.; М5 маса/заряд: 428 ІМ.--НІ".
І"Н 'ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,90 (т, 1Н), 7,68 (а, 9-8Гц, 1Н), 7,65 (а, 9-8Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 5,73 (в, 1Н), 4,44 (в, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н).
Приклад АС: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-б6-карбонітрил
М
/
Мей, сх сі. СІ чо
М, о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- іл)гідрокси)метил)бензоат
М
Й
РпОО5,
М но с
СІ СІ
Ж в. (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)бензоат (715 мг, 89 95) одержували у вигляді білої твердої речовини з М-(5-ціано-2-йодфеніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 20) (600 мг, 1,562 ммоль) і метил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)/бензоату (одержання Мо 1) (445 мг, 1,718 ммоль). ІЇС/М5 (Спосіб Р), Час утримання - 2,87 хв; М5 маса/заряд: 573 (|М-НІ
СНІСООН. Н ЯМР (0М50-ав6, 300 МГц): 6 8,40 (5, 1Н), 7,98 (да, 9-3Гц, 9Гц, 2Н), 7,79 (а, 9-6Гу, 1Н), 7,68 (т, ЗН), 7,58 (т, ЗН), 7,03 (ад, У-3Гцу, бГц, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 6,76 (а, У-6Гц, 1Н), 3,86 (5,
ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат
М
Й
РОБ,
М с
СІ СІ
(е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (400 мг, 100 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини З метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- ілугідрокси)метил)бензоату (400 мг, 0,776 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,39 хв.;
М5 маса/заряд: 497 ІМ-НІ. "Н ЯМР (О0М50О-ав, 300 МГц): 6 8,51 (5, 1Н), 8,07 (а, У-9Гц, 2Н), 7,80 (т, 2Н), 7,68 (т, 5Н), 6,00 (в, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоат
М
/ а, сх сі. СІ
Ж о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, метил-2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (213 мг, 74 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (400 мг, 0,801 ммоль). ГС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,93 хв.; М5 маса/заряд: 359 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 11,65 (широкий, 1Н), 7,79 (а, У-9Гц, 1), 7,74 (5, 1Н), 7,68 (а, У-9Гц, 1Н), 7,54 (а, У-9Гцу, 1), 7,27 (ад, У-3Гц, 9Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,87 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат
М
/
Мей, с са сі
ЖК
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 1-метил-1Н-індол-2-ілуметил/бензоат (210 мг, 9395) одержували у вигляді білої твердої речовини з метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1 Н-індол-2-ілуметил)бензоату (210 мг, 0,585 ммоль).
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,04 хв.; М5 маса/заряд: 373 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 8,08 (5, 1Н), 7,80 (а, У-9Гцу, 1Н), 7,72 (а, У-9Гцу, 1), 7,53 (а, У-9Гцу, 1), 7,30 (ад, У-3Гц,
ОГЦ, 1Н), 5,71 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)бензойна кислота /й
У
- (Фі Ї
УЖ он
О
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1- метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (170 мг, 88 95) одержували у вигляді білої твердої речовини з метил-2,4-дихлор-3-((б-ціано-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (200 мг, 0,536 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,61 хв.; М5 маса/заряд: 359 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 8,08 (а, У-З3Гуц, 1Н), 7,75 (а, У-9Гу, 1), 7,66 (а, У-9Гц, 1Н), 7,54 (а, 9-9Гу, 1), 7,30 (аа, У-ЗГц, 9Гу, 1Н), 5,71 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН).
Стадія 6: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-б6-карбонітрил й
Мей, -
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-б-карбонітрил (100 мг, 50 95) одержували у вигляді білої твердої речовини з 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)бензойної кислоти (165 мг, 0,459 ммоль) і морфоліну (80 мг, 0,92 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,53 хв.;
М5 маса/заряд: 428 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 8,08 (5, 1Н), 7,67 (а, У-8Гц, 1Н), 7,54 (а, У-вГц, 1), 7,45 (а, у-8Гц, 1), 7,30 (аа, У-3Гцу, 8Гц, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н).
Приклад АЮ: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрил /й ме, о - сі СІ т чо (е)
Стадія 1: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)гідрокси)метил)-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-індол-б6-карбонітрил
М ий
Шк,
М
Їх но с сі СІ (то м (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)феніл) (гідрокси)метил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-б-карбонітрил (З г, 41 Об) одержували у вигляді жовтогарячої твердої речовини 3 0/0 М-(2-бром-5-ціано-3- метилфеніл)/бензолсульфонаміду (одержання Мо 46) (3,6 г, 10,25 ммоль) ії (2,4-дихлор-3-(1- гідроксипроп-2-ін-1-ілуфенілууморфоліно)дметанону (одержання Мо 3) (4,83 г, 15,38 ммоль).
С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,60 хв.; М5 маса/заряд: 584 МАНІ. "Н ЯМР (СОСІ», 300
МГц): 6 8,30 (5, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,47 (т, ЗН), 7,28 (т, ЗН), 6,43 та 6,31 (5, 1Н), 3,81 (т, 4Н), 3,67 (т, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 2,40 (5, ЗН).
Стадія 2: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензоїл)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- індол-б6-карбонітрил
М
//й
РО»,
М о с
СІ СІ
(то
Ф м
Ге)
До розчину 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)гідрокси)метил)-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-б6-карбонітрилу (321 мг, 0,549 ммоль) у ЮОСМ (5 мл) додавали перйодат Десса-Мартіна (2,284 мл, 1,098 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім фільтрували та промивали за допомогою АСМ. Фільтрат промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз, сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію; потім концентрували з одержанням /2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензоїл)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-б6-карбонітрилу у вигляді жовтої твердої речовини (252 мг, 72 Ус). | С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,79 хв.; М5 маса/заряд: 582
ІМ-АНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 8,53 (5, 1Н), 8,28 (т, 2Н), 7,80 (т, 1Н), 7,73 (т, 4Н), 7,65 (т, 2Н), 3,63 (т, АН), 3,52 (т, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 2,48 (5, ЗН).
Стадія 3: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензоїл)-4-метил-1 Н-індол-б6-карбонітрил /й - о - с СІ
Фо
С
Ге)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензоїл)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил (165 мг, 73 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензоїл)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-індол-б6-карбонітрилу (250 мг, 0,429 ммоль). І С/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,34 хв.; М5 маса/заряд: 442 ІМ.ААНІ".
ІН ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 12,72 (широкий, 1Н), 7,79 (т, 2Н), 7,66 (а, 9-6Гц, 1Н), 7,33 та 7,12 (5, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 3,66 (т, 4Н), 3,56 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,48 (5, ЗН).
Стадія 4: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1Н-індол-б- карбонітрил /Ї
Ме, о -к сі І (т
ФІ (І (с)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1 Н-індол-б6-карбонітрил (49 мг, 2995) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензоїл)-4-метил-1Н-індол-б- карбонітрилу (160 мг, 0,362 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,58 хв.; М5 маса/заряд: 456 |МАНЕ.
І"Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 6 8,21 (5, 1Н), 7,75 (а, У-8Гц, 1Н), 7,65 (а, У-8Гц, 1Н), 7,30 та 7,10 (широкий, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 4,20 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,48 (5, ЗН).
Приклад АЕ: 2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил
М й ей, - о
Стадія 1: 2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)гідрокси)метил)-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-індол-б6-карбонітрил
М
/й шк о,
М но схо ге м о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, 2-(2,6-диметил-3-(морфолін- 4-карбоніл)феніл) (гідрокси)метил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-б-карбонітрил (730 мг, 71 90) одержували у вигляді жовтого масла З М-(5-ціано-2-йод-3- метилфеніл)/бензолсульфонаміду (одержання Мо 18) (730 мг, 1,833 ммоль) і (3-(1-гідроксипроп- 2-ін-1-іл)-2,4-диметилфеніл)ууморфоліно)метанону (одержання Мо 4) (601 мг, 2,2 ммоль).
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 2,66 хв.; М5 маса/заряд: 544 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 00 МГц): 6 8,24 (а, 9-9Гу, 1Н), 8,08 (а, У-9Гц, 1Н), 7,97 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 7,71 (ї, у-9Гу, 1), 7,59 (ї, У-9Гц, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,78 та 6,72 (5, 1Н), 6,80 та 6,42 (5, 1Н), 6,30 (широкий, 1Н), 3,64 (т, 4Н), 3,47 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,89 (5, ЗН), 2,73 (5, ЗН), 2,36 та 2,39 (5, ЗН).
Стадія 2: 2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- індол-б6-карбонітрил
М
Й
РпО,8,
М с сте що о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-6-карбонітрил (700 мг, 100 Фо) одержували у вигляді жовтої твердої речовини 3 /2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4-
Зо карбоніл)феніл) (гідрокси)метил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)індолін-б6-карбонітрилу (725 мг,
1,329 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,94 хв.; М5 маса/заряд: 528 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 8,39 (5, 1Н), 8,08 (т, 2Н), 7,81 (т, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,47 (5, 1Н), 7,18 (й, уУ-9Гц, 1Н), 7,07 (а, 9-9Гц, 1Н), 5,73 (в, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 3,62 (т, 4Н), 3,44 (т, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 2,26 (5, ЗН), 2,06 (5, ЗН), 1,89 (5, ЗН).
Стадія 3: 2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-1 Н-індол-6-карбонітрил
В о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил (380 мг, 64 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини З 2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-б6-карбонітрилу (700 мг, 1,327 ммоль). ІЇС/М5 (Спосіб ПН), Час утримання - 2,52 хв.; М5 маса/заряд: 388 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-4йв, 300 МГц): б 11,56 (широкий, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,17 (а, У-6Гу, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,03 (а, 9-6Гц, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 4,18 (5, 2Н), 3,64 (т, 4Н), 3,47 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,35 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН).
Стадія 4: 2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил
М
Й
І
- (Ж С (еі
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, 2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б6-карбонітрил (70 мг, 3395) одержували у вигляді рожевої твердої речовини з 2-(2,6-диметил-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-1Н-індол-б- карбонітрилу (200 мг, 0,516 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,56 хв.; М5 маса/заряд: 402 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,90 (в, 1Н), 7,19 (а, 9-8Гц, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,07 (й, у-8Гу, 1Н), 5,53 (5, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,50 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 2,29 (в,
ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,10 (5, ЗН).
Приклад АРК: трансо-4-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- ілуметилуфенокси)циклогексанкарбонова кислота
Приклад АР1: цис-4-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонова кислота
М М
//й ий - -
М
-и Ї у ; А сі сі пово вод ох о
Стадія 1: 2-(2,6-дихлор-3-метоксифеніл) гідрокси)метил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-
Зо індол-б6-карбонітрил
М
/й
РН,
Їх но с
СІ СІ і 07
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, 2-(2,6-дихлор-3- метоксифеніл)гідрокси)метил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-б-карбонітрил (2,25 г, 67 95) одержували у вигляді бежевої твердої речовини з 1-(2,6-дихлор-3-метоксифеніл)проп-2- ін-1-олу (одержання Мо 7) (1,810 Г, 7,83 ммоль) і М-(5-ціано-2-йод-3- метилфеніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 18) (2,4 г, 6,03 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,99 хв.; М5 маса/заряд: 559 |М-НІ -СНнЗСООнН. "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 300 МГц): б 8,24 (5, 1Н), 7,90 (т, 2Н), 7,68 (т, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,49 (5, 1Н), 7,40 (а, 2-9Гц, 1Н), 7,14 (а, У-9Гц, 1Н), 6,98 (аа, У-3Гу, бГу, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 6,62 (а, У-6Гц, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 2,41 (5, ЗН).
Стадія 2: 2-(2,6-дихлор-3-метоксибензил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-6- карбонітрил
М уй
РН, )х й
СІ СІ
Ге 07
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2-(2,6-дихлор-3- метоксибензил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-б-карбонітрил (1,99 г, 84 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з 2-(2,6-дихлор-3-метоксифеніл) (гідрокси)метил)-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-індол-б-карбонітрилу (2,2 г, 4,39 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,50 хв.; М5 маса/заряд: 485 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,36 (5, 1Н), 8,06 (т, 2Н), 7,79 (і, 9У-9Гц, 1Н), 7,67 (І, У-9Гц, 2Н), 7,52 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,28 (а, 9-9Н, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН).
Стадія 3: 2-(2,6-дихлор-3-метоксибензил)-4-метил-1Н-індол-б6-карбонітрил
Й їх сі | І
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2-(2,6-дихлор-3- метоксибензил)-4-метил-1 Н-індол-6-карбонітрил (1,22 г, 78 95) одержували у вигляді бежевої твердої речовини з 2-(2,6-дихлор-3З-метоксибензил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-б- карбонітрилу (1,99 г, 4,10 ммоль).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,10 хв.; Мо маса/заряд: 345 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 11,61 (широкий, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,52 (й, У-9Гу, 1Н), 7,18 (а, У-9Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,96 (5, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН).
Стадія 4: 2-(2,6-дихлор-3-метоксибензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6-карбонітрил
М
/йй
Ме, - сі фе о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, 2-(2,6-дихлор-3- метоксибензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б-карбонітрил (1,20 г, 8095) одержували у вигляді рожевої твердої речовини з 2-(2,6-дихлор-3-метоксибензил)-4-метил-1Н-індол-б6-карбонітрилу (1,2 г, 3,468 ммоль) І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,96 хв.; М5 маса/заряд: 359 МАНІ. 'Н
ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 7,91 (5, 1Н), 7,55 (й, У-9Гц, 1Н), 7,21 (а, У-9Гцу, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,90 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН).
Стадія 5: 2-(2,6-дихлор-3-гідроксибензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б-карбонітрил /
Ме, - са | СІ он
З використанням процедури, аналогічної прикладу Х, 2-(2,6-дихлор-3-гідроксибензил)-1,4- диметил-1Н-індол-б-карбонітрил (63 мг, 67 95) одержували у вигляді білої твердої речовини з 2- (2,6-дихлор-3-метоксибензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б-карбонітрилу (200 мг, 0,557 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,71 хв.; М5 маса/заряд: 345 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400
Мгц): 6 10,58 (широкий, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,36 (а, 9У-8Гцу, 1), 7,10 (в, 1Н), 7,02 (а, У-8Гц, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН).
Стадія 6: етил-трансо-4-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбоксилат і етил-цис-4-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н- індол-2-іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбоксилат
М М
Й Й
- -
М М
Їх Їх с с сі сі су Сі пору 2 о - о
До розчину /етил-4-((метилсульфоніл)окси)циклогексанкарбоксилату (описаного у
МО2011/035159) (75 мг, 0,300 ммоль)» у ОМ5О (0,55 мл) додавали 2-(2,6-дихлор-3- гідроксибензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б6-карбонітрил (100 мг, 0,290 ммоль) і карбонат цезію (123 мг, 0,377 ммоль) у ОМ5О (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували за 90 "С протягом 26 годин.
Суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 10 95 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням етил-транс-4- (2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклогексанкарбоксилату (15 мг, 10 96) І С/М5 (Спосіб К), Час утримання - 4,04 хв.; М5 маса/заряд: 499 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): 6 7,91 (5, 1Н), 7,48 (а, 9У-9Гц, 1Н), 7,31 (а, У-9Гцу, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 5,68 (в,
Зо 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,40 (в, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 2,37 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,06 (т, 2Н),
1,94 (т, 2Н), 1,51 (т, 4Н), 1,16 (т, ЗН) ї етил-цис-4-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н- індол-2-ілуметилуфенокси)циклогексанкарбоксилату (26 мг, 18595) у вигляді білих твердих речовин. І С/М5 (Спосіб К), Час утримання - 4,04 хв.; М5 маса/заряд: 499 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 7,91 (в, 1Н), 7,48 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,91 (а, У-9Гц, 1), 7,11 (5, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 3,89 (в, ЗН), 2,37 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,06 (т, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 1,51 (т, 4Н), 1,16 (т, ЗН).
Стадія 7: трансо-4-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонова кислота
М
//й -
М х
М 0)
СІ СІ
СОС ох
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, транс-4-(2,4-дихлор-3-((6- ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)циклогексанкарбонову кислоту (16,5 мг, 45 9) одержували у вигляді білої твердої речовини з етил-транс-4-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4- диметил-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклогексанкарбоксилату (37 мг, 0,074 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,87 хв.; М5 маса/заряд: 471 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 500 МГц): б 12,12 (широкий, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,48 (а, У-9Гц, 1), 7,30 (а, 9-9Гу, 1), 7,10 (5, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 4,40 (в, 2Н), 3,89 (в, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,28 (т, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 1,49 (т, 4Н).
Стадія та: цис-4-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонова кислота
М
Й
З
"У
Ме: о)
Фі " о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, цис-4-(2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)циклогексанкарбонову кислоту (14,5 мг, 54 965) одержували у вигляді білої твердої речовини з етил-цис-4-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил- 1Н-індол-2-іл)уметил)уфенокси)циклогексанкарбоксилату (26 мг, 0,052 ммоль). І С/М5 (Спосіб а),
Час утримання - 1,89 хв.; М5 маса/заряд: 471 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-адв, 500 МГц): б 12,10 (широкий, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,49 (а, 9-9Гцу, 1), 7,26 (а, У-9ГцЦ, 1), 7,11 (5, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 2,39 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,87 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,69 (т,
АН).
Приклад да: трано-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-
Зо іл)уметил)фенокси)циклопентанкарбонова кислота
Приклад да: цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклопентанкарбонова кислота
Хіральний Хіральний "и ий їв їв
М М
-- ж
Сі сі СІ СІ он он
Кк о о! о о
Стадія 1: етил-трано-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- ілуметилуфенокси)циклопентанкарбоксилат і етил-цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н- індол-2-іл)уметил)уфенокси)циклопентанкарбоксилат
Хіральний М
М ий ий ж ж -/ ; - с
СІ сі сі СІ о / Ще о-- и пи с | дяк - о7 . У о о
З використанням процедури, аналогічної прикладу АК, стадії 6, етил-трано-3-(2,4-дихлор-3- ((б-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклопентанкарбоксилат (52 мг, 32 95)
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,62 хв.; М5 маса/заряд: 485 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 7,90 (5, 1Н), 7,51 (а, У-9Гцу, 1Н), 7,21 (а, У-9ГцЦ, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 4,07 (д, У-6Гцу, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,01 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,09 (т, 4Н), 1,81 (т, 2Н), 1,18 (, У-6Гц, ЗН); і етил-цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)фенокси)цикло- пентанкарбоксилат (15 мг, 9 95) одержували з 2-(2,6-дихлор-3-гідроксибензил)-1,4-диметил-1 Н- індол-б-карбонітрилу (приклад АР, стадія 5) (100 мг, 0,290 ммоль) і етил-3- ((метилсульфоніл)окси)уциклопентанкарбоксилату (одержання Мо 12) (90 мг, 0,381 ммоль)
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 3,54 хв.; М5 маса/заряд: 485 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,90 (в, 1Н), 7,50 (а, У-9Гц, 1), 7,20 (а, 9-9Гу, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 5,70 (5, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 4,01 (9, 9-6Гц, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 2,92 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,28 (т, 1Н), 2,09 (т, 2Н), 1,94 (т, ЗН), 1,10 (ї, У-6Гу, ЗН).
Стадія 2: трансо-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклопентанкарбонова кислота
Хіральний й -
М п сі СІ шва "гі (9) У,
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, трансо-3-(2,4-дихлор-3-((6- ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)циклопентанкарбонову кислоту (35 мг, 48 95) одержували З етил-трано-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- ілуметил)уфенокси)циклопентанкарбоксилату (73 мг, 0,150 ммоль). /С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,85 хв.; М5 маса/заряд: 457 МАНІ. "Н ЯМР (0ОМ5О-сдв, 500 МГц): б 12,21 (широкий, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,50 (9, 9-9Гцу, 1Н), 7,22 (а, У-9Гц, 1), 7,10 (5, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 5,04 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 3,89 (в, ЗН), 2,94 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,11 (т, 2Н), 2,05 (т, 2Н), 1;80 (т, 2Н).
Стадія да: цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклопентанкарбонова кислота
М
//й
У
М
Їх се
СІ СІ ох а о о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, цис-3-(2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)циклопентанкарбонову кислоту (5 мг, 21 965) одержували З етил-цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)/фенокси)циклопентанкарбоксилату (24 мг, 0,049 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,83 хв.; М5 маса/заряд: 457 МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-4дв, 500 МГц): б 12,15 (широкий, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,50 (й, 9-9Гцу, 1), 7,19 (а, У-9Гц, 1), 7,10 (5, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 2,81 (5, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,94 (т, 5Н).
Приклад АН: трано-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклобутанкарбонова кислота
Приклад АНІ: цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклобутанкарбонова кислота
М
Й М
/ ий ї
М ке
М і о в: о сі сі «Кон сі сі ри он ів! о
Стадія 1: етил-трано-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- ілуметилуфенокси)циклобутанкарбоксилат і етил-цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н- індол-2-ілуметилуфенокси)циклобутанкарбоксилат
М у М / й
Ж ж о
М с- І
Ге) же сі сі | о «Мох СІ СІ
Яд фі 07
Ге) (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу АК, стадії б, метил-трано-3-(2,4-дихлор-3- ((6б-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)циклобутанкарбоксилат (200 мг, 29 9)
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,37 хв.; М5 маса/заряд: 457 |(М-АНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,91 (5, 1Н), 7,49 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 6,99 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,23 (т, 1Н), 2,73 (т, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 2,32 (5,
ЗН) її метил-цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметил)фенокси)цикло- бутанкарбоксилат (75 мг, 11 Фо) | С/М5 (Спосіб Р), Час утримання - 3,30 хв.; М5 маса/заряд: 457
ІМАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 7,91 (5, 1Н), 7,50 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 7,05 (а, 109-941 Гу, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 2,80 (т, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,25 (т, 2Н) одержували з 2-(2,6-дихлор-3-гідроксибензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б- карбонітрилу (приклад А, стадія 5) (400 мг, 1,16 ммоль) і метил-3- ((метилсульфоніл)окси)уциклобутанкарбоксилату (описаного у, ММО2011/035159) (314 мг, 1,50 ммоль).
Стадія 2: трансо-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклобутанкарбонова кислота
М
Й з с
Ї
СІ СІ де о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, трансо-3-(2,4-дихлор-3-((6- ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)циклобутанкарбонову кислоту (130 мг, 71 9) одержували З метил-трано-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)уфенокси)циклобутанкарбоксилату (180 мг, 0,38 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,79 хв.; МО маса/заряд: 443 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 500 МГц): б 12,40 (широкий, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,49 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 7,00 (а, 9-91 Гц, 1Н), 5,70 (5, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,11 (т, 1Н), 2,72 (т, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,33 (5, ЗН).
Стадія да: цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклобутанкарбонова кислота
Хіральний /й м 0)
С С фі і (
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, цис-3-(2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)циклобутанкарбонову кислоту (35 мг, 44 965)
одержували З метил-цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)уфенокси)циклобутанкарбоксилату (70 мг, 0,15 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,76 хв.; М5 маса/заряд: 443 МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-4йв, 500 МГц): б 12,34 (широкий, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,50 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,10-7,15 (т, 1Н), 7,06 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 2,77 (т, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,24 (т, 2Н).
Приклад АЇ: трансо-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонова кислота
Приклад А: цис-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонова кислота ко в Хіральннй Бо в Жіральний
Е Е їх ' оо сі СІ йобо СО о 6)
Стадія 1: етил-трано-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбоксилат і етил-цис-4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)циклогексанкарбоксилат
Е ЕЕ Е Е
Е Е се с о о
СІ СІ І СІ СІ
КД Фі Ще (в) Ге)
З використанням процедури, аналогічної прикладу АК, стадії 6, етил-трано-4-(2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклогексанкарбоксилат (48 мг, 14 95)
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,99 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,69 (5, 1Н), 7,49 (а, 9-9,1 Гц, 1Н), 7,30 (й, 9У-9,1 Гу, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 4,40 (а, 9-71 Гц, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,30 (5, 1Н), 2,32 (т, 4Н), 2,08 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,52 (т, 4Н), 1,19 (ї, 957,1 Гу, ЗН) і етил-цис-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)циклогексанкарбоксилат (70 мг, 2595) І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,96 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 7,69 (5, 1Н), 7,49 (а, 9-9,1 Гц, 1), 7,26 (а, 92-91 Гц, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 4,05 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,91 (т, 4Н), 3,30 (5, 1Н), 2,36 (т, 4Н), 1,87 (т, 2Н), 1,65 (т,
АН), 1,16 (її, 9-71 Гц, ЗН) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол- 2-іл)уметилуфенолу (200 МГ, 0,51 ммоль) (приклад Х) і етил-4-
Зо ((метилсульфоніл)окси)циклогексанкарбоксилату (193 мг, 0,77 ммоль).
Стадія 7. трансо-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«"«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонова кислота
Е Е
Е
-
М
Їх с
Ї
СІ СІ фі о (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, транс-4-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклогексанкарбонову кислоту (13 мг, 28906) одержували з етил-транс-4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбоксилату (48 мг, 0,088 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 2,12 хв.; М5 маса/заряд: 514 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 12,15 (широкий 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,49 (а, 2-9,0 Гу, 1Н), 7,30 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,30 (т, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н), 149 (т, 4Н).
Стадія та: цис-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонова кислота
Е Е
Е
-
М
Їх сх о
СІ СІ
Ф й (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, цис-4-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклогексанкарбонову кислоту (23 мг, 46956) одержували з етил-цис-4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)/фенокси)циклогексанкарбоксилату (52 мг, 0,096 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 2,11 хв.; М5 маса/заряд: 514 МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-4дв, 400 МГц): б 12,08 (широкий, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,49 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,26 (а, У-9,0 Гц, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 2,36 (5, 4Н), 1,687 (широкий, 2Н), 1,78 (1, У-10,2 Гу, 2Н), 1,61-1,74 (т, 4Н).
Приклад А: транс-4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонова кислота
Приклад АЦ1: цис-4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонова кислота
ЕХіральний Е Хіральний
Е Е їз а, - з п о о сі сі КІ сі сі
С дте Со дие о в
Стадія 1: метил-трано-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметилуфенокси)циклобутанкарбоксилат і метил-цис-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметилуфенокси)циклобутанкарбоксилат щу Е Е
Е Е
- »
М у :
Ск с
Ії Ге
СІ СІ Геї Ге фі гу Ще уча о о
З використанням процедури, аналогічної прикладу АК, стадії б, метил-трано-3-(2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклобутанкарбоксилат (200 мг, 6З об).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,72 хв.; М5 маса/заряд: 500 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,69 (5, 1Н), 7,49 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,99 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,23 (т, 1Н), 2,72 (т, 2Н), 2,44 (т, 2Н), 2,36 (5, зн) і метил-цис-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклобутанкарбоксилат.
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,65 хв.; М5 маса/заряд: 500 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,69 (5, 1Н), 7,50 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,02-7,09 (т, 2Н), 5,65 (5, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 2,86 (т, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,26 (т, 2Н) одержували з 2,4-дихлор- 3-(Ц1 4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенолу (приклад АЇ, стадія 5) (200 мг, 0,51 ммоль) і метил-3-((метилсульфоніл)окси)уциклобутанкарбоксилату (161 мг, 0,77 ммоль).
Стадія 2: трансо-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«"«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонова кислота
Е Е
Е
5
М
Їх с
І
СІ СІ
Сде о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, транс-4-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклогексанкарбонову кислоту (125 мг, 98 90) одержували з метил-транс-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол- 2-іл)уметил)фенокси)циклобутанкарбоксилату (130 мг, 0,26 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 2,05 хв.; МО маса/заряд: 486 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-йдв, 400 МГц): б 12,36 (широкий, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,48 (й, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,05 (в, 1Н), 6,99 (й, У-9,0 Гц, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,12 (т, 1Н), 2,70 (т, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН).
Стадія да: цис-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклогексанкарбонова кислота
Е Е
Е у. с о
СІ СІ де о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, цис-4-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклогексанкарбонову кислоту (25 мг, 70965) одержували з метил-цис-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)уфенокси)циклобутанкарбоксилату (33 мг, 0,066 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 2,02 хв.; МО маса/заряд: 486 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 12,35 (широкий, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,49 (а, 9-8,8 Гу, 1Н), 7,03-7,08 (т, 2Н), 5,66 (5, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 2,76 (т, ЗН), 2,36 (в, ЗН), 2,22 (т, 2Н).
Приклад АК: трансо-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметилуфенокси)циклопентанкарбонова кислота
Приклад АКТ: цис-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклопентанкарбонова кислота
Е й ЕЕ
Е
-
З
М
-и Х с с сі он (о сі ек он (о) Х Х (о) в) о
Стадія 1: етил-трано-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметилуфенокси)циклопентанкарбоксилат і етил-цис-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б- (трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил/фенокси)циклопентанкарбоксилат
Е й Е Е
Е
- 3
М
-е Х с
Ге Ге) -/
СІ СІ / - о (е) х Х о о о
З використанням процедури, аналогічної прикладу АК, стадії 6, етил-трано-3-(2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклопентанкарбоксилат (125 мг,
Аб Об).
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 3,94 хв.; М5 маса/заряд: 528 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,69 (5, 1Н), 7,51 (й, 9-91 Гц, 1Н), 7,22 (а, 99,1 Гу, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 4,03 (д, 9У-7,1Гц, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,02 (т, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,10 (т, 4Н), 1,80 (т, 2Н), 1,20 (5 9У-7,1Гц, ЗН) їі етил-цис-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-
(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклопентанкарбоксилат (55 мг, 20 905) (який містить 20 95 транс-ізомеру).
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 3,86 хв.; М5 маса/заряд: 528 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,69 (5, 1Н), 7,50 (а, 9-9,1 Гц, 1Н), 7,19 (а, 9У-9,1 Гу, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 4,39 (5, ЗН), 3,02 (9, 97,1 Гц, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 2,92 (т, 1Н), 2,32 (т, 4Н), 1,95 (т,
АН), 1,11 (й, 9-71 Гц, ЗН) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол- 2-іл)уметил)уфенолу (приклад АІ, стадія 5) (200 мг, 0,51 ммоль) і етил-3- ((метилсульфоніл)окси)уциклопентанкарбоксилату (одержання Мо 12) (183 мг, 0,77 ммоль).
Стадія 2: трано-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«"«трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметилуфенокси)циклопентанкарбонова кислота
Хіральний
Е із а, х-
СЯ (ФІ воша 9 о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, трано-3-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклопентанкарбонову кислоту (80 мг, 6896) одержували з етил-трано-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)/фенокси)циклопентанкарбоксилату (122 мг, 0,23 ммоль). І! С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 2,09 хв.; МО маса/заряд: 500 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-йдв, 400 МГц): б 12,21 (широкий, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,51 (й, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,22 (й, У-9,0 Гц, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 5,04 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 2,95 (т, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,08 (т, 4Н), 1,81 (т, 2Н).
Стадія да: цис-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенокси)циклопентанкарбонова кислота
Хіральнні
ЗК: ой с (щи фі Ф дв
Еф го
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, цис-3-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилуфенокси)циклопентанкарбонову кислоту (18 мг, 34 Фо) (яка містить 20 Фо транс-ізомеру) одержували з етил-цис-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)уфенокси)циклопентанкарбоксилату (52 мг, 0,098 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 2,07 хв.; М5 маса/заряд: 500 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 12,14 (широкий, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,50 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,19 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,05 (в, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,36 (т, 4Н), 1,92 (т, 5Н).
Приклад АГ: /2-(3,5-дихлор-2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси)піридин-4-іл)метил)-1,4-
Зо диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол
КЕ
Е м -
СІ с СІ я
М со що:
Стадія 1: 3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-2-ол
КЕ
Е м с (7 | с СІ 2
М Н
З використанням процедури, аналогічної прикладу Х, 3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-2-ол (716 мг, 100 95) одержували з 2-(3,5-дихлор- 2-метоксипіридин-4-іл)уметил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індолу (приклад 2, стадія 4) (647 мг, 1,6 ммоль). С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,68 хв.; М5 маса/заряд: 389 (МАНІ. 'Н
ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 12,60 (широкий, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 4,31 (5, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 2,41 (в, ЗН).
Стадія 2: 2-(3,5-дихлор-2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин-4-іл)метил)-1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол і 3,5-дихлор-4-(1 4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)піридин-2(1Н)-он
КЕ
Е КЕ
Е й їз -ко (І СІ а чХ
А Сиру
М іо
До розчину 3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)піридин-2-олу (200 мг, 0,514 ммоль) у ОМЕ (2,6 мл) додавали карбонат калію (284 мг, 2,056 ммоль) і 4- (бромметил)тетрагідропіран (0,135 мл, 1,028 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 100 С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і одержаний водний шар екстрагували за допомогою ЕАс. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (евлюювання за допомогою 5-100 90 ЕТОАс в ОСМ), потім препаративною /СМ5 з одержанням 2-((3,5-дихлор-2-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси)піридин-4-іл)метил)-1,4- диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індолу (108 мг, 40 95) у вигляді білої твердої речовини ІС/М5 (Спосіб д), Час утримання - 2,26 хв.; М5 маса/заряд: 487 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 8,32 (т, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,80 (5, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 4,24 (а, 9-63 Гц, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,88 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,07 (т, 1Н), 1,68 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н) і 3,5-дихлор-4- ((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілуметил)піридин-2(1Н)-ону (46 мг, 18 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,84 хв.; М5 маса/заряд: 487 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 8,14 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 4,30 (в, 2Н), 3,82-3,95 (т, 7Н), 3,20-3,30 (т, 2Н), 2,41 (5,
ЗН), 2,09 (т, 1Н), 1,48 (т, 2Н), 1,30 (т, 2Н).
Приклад АМ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)окси)оцтова кислота /
Мей, о (о) сі СІ чук
Зоо
М
(о)
Стадія 1: етил-2-((1-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)окси)зацетат /
Кай, -еУ о щ Ф сі су
М
(о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, етил-2-((1-(2,4-дихлор-3-((6- ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)окси)дацетат (337 мг, 88 95) одержували у вигляді жовтогарячого масла з 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2- іл)метил)бензойної кислоти (приклад АА, стадія 5) (150 мг, 0,402 ммоль) і М-1- ((етиліміно)метилен)-МЗ3,МЗ-диметилпропан-1,3-діаміну гідрохлориду (100 мг, 0,52 ммоль) і використовували неочищеним на наступній стадії.
І С/М5 (Спосіб ПІ), Час утримання - 2,90 хв.; М5 маса/заряд: 542 ІМ--НІ".
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- іл)уокси)оцтова кислота / ко о он
М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-((1-(2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)уокси)оцтову кислоту (33 мг, 18 965) одержували у вигляді білої твердої речовини з етил-2-((1-(2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил- 1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)окси)ацетату (336 мг, 0,353 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,52 хв.; М5 маса/заряд: 514 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 12,57 (широкий, 1Н), 7,92 (в, 1Н), 7,66 (а, 9У-9Гц, 1Н), 7,46 та 7,42 (а, У-9Гцу, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 5,70 (т,
1Н), 4,47 (т, 2Н), 4,05 та 4,03 (в, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 3,90 (в, ЗН), 3,63 (т, 1Н), 3,37 (т, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 1,91 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,60-1,40 (т, 2Н).
Таблиця АМ
Наступні приклади одержували за допомогою такої ж процедури, починаючи з відповідних естерів із таблиці АА.
М й а,
АМ-1 сх о АА-33 1,60 498 сі СІ я
Фо: (в) ри і
АМ-2 й. о АА-34 1,56 484 с сі он с (в) , -
АМ-3 ах АА-38 1,55 498 сі сі жу
М (в) (в)
Приклад АМ: /2-(2,6-дихлор-3-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1Н- індол-б6-карбонітрил / а, о, - сі СІ С
Фф М о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- карбоніл)бензоат
М
Й
РпПО,»5, "7 і) с
СІ СІ о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А0О, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-(6-ціано- 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-карбоніл)бензоат (5,98 г, 100 95) одержували у вигляді бежевої піни З метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- ілугідрокси)метил)бензоату (приклад АА, стадія 1) (б г, 11,33 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,57 хв.; М5 маса/заряд: 527 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,54 (5, 1Н), 8,29 (т, 2Н), 8,05 (т, 2Н), 7,68-7,91 (т, 4Н), 7,63 (т, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-(6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- карбоніл)бензоат /
КО о, - сі СІ
Цф Ше о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії З, метил-2,4-дихлор-3-(6-ціано-4- метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоат (3,32 г, 76 95) одержували у вигляді бежевої піни З метил-2,4-дихлор-3-(6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- карбоніл)бензоату (5,98 г, 11,34 ммоль). І! С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,33 хв.; М5 маса/заряд: 387 (М--НІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 12,72 (5, 1Н), 8,03 (й, У-8,4 Гц, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 2,50 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-карбоніл)бензоат
М
/й а, о й сі СІ
ЖК
(о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-(6-ціано- 1,4-диметил-1Н-індол-2-карбоніл)бензоат (3,34 г, 97 95) одержували у вигляді білої твердої речовини З метил-2,4-дихлор-3-(6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- карбоніл)бензоату (3,32 г, 8,57 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,49 хв.; М5 маса/заряд: 401 ІМАНГ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 8,20 (5, 1Н), 8,03 (а, 9-81 Гц, 1), 7,79 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,26-7,34 (т, 1Н), 7,20 (в, 1Н), 4,20 (5, ЗН), 3,90 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН).
Стадія 4: 2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-карбоніл)бензойна кислота
/Ї ва, о ше сі СІ (Ж о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4- диметил-1Н-індол-2-карбоніл)/бензойну кислоту (3,22 г, 100 95) одержували у вигляді білої твердої речовини з метил-2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-карбоніл)бензоату (3,34 г, 8,32 ммоль).
Ї С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,12 хв.; М5 маса/заряд: 387 (М-А-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,20 (5, 1Н), 8,00 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 4,20 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН).
Стадія 5: 2-(2,6-дихлор-3-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил /Ї 5 о -у с СІ он
І
(о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, 2-(2,6-дихлор-3-(4- гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1Н-індол-б-карбонітрил (101 мг, 83 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з 2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- карбоніл)бензойної кислоти (100 мг, 0,26 ммоль) і піперидин-4-олу (39 мг, 0,38 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,47 хв.; М5 маса/заряд: 470 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 8,20 (5, 1Н), 7,74 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,20 та 7,07 (т, 1Н), 4,81 та 4,76 (т, 1Н), 4,20 та 4,19 (5, ЗН), 4,02 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,48 (5, ЗН), 1,70 (т, 2Н), 1,35 (т, 2Н).
Таблиця АМ
Наступні проміжні сполуки одержували з 2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- карбоніл)бензойної кислоти (приклад АМ, стадія 4) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном. й маса/заряд
М
Й ро он
Ох лк 1,43
АМ-1 г спосіб 442 сі сі он НМ (Спосіб 9) г (в)
, і
М Ф (0)
АМ-2 Од о і спосе 11 сі сі чи нм. (Спосіб 9) че (в) їЇ ої ях
АМ-3 Оси жу Су» м. 526 (Спосіб д) сі Ф сі Су» що
М
(о) ї, ж ай, о. 1,80
АМ-4 Ні Спосіб 512 сі сі о. (Спосіб 9) вони і) й о зва, он 1,56
АМ-5 Фа да 498 сі сі он Нм (Спосіб д) вед (в)
Й, ж (о) 5 о. НЕ
АМ-6 "о 2,36 (Спосіб і) 526
Геї СІ год ее (е)
Приклад дО: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота / о «е
СІ сі Он
ОСС о 5 З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(6-ціано- 1,4-диметил-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (107 мг, 9495) одержували у вигляді білої твердої речовини з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(6-ціано-1,4-диметил- 1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетату (таблиця АМ, приклад АМ-6) (116 мг, 0,22 ммоль). ГС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,54 хв.; МО маса/заряд: 512 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 12,12 (широкий., 1Н), 8,20 (в, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,63 та 7,57 (й, У-8,4 Гц,
1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,01-7,26 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,20 та 4,19 (5, ЗН), 3,55 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,48 (т, ЗН), 2,19 (т, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад АР: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)феніл)(морфоліно)метанон « Е
Е
5 о, -- сі СІ
С
4 о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)бензоат
Е ЕЕ
Е
50,РИ,
М і) -
СІ СІ
Фе о
З використанням процедури, аналогічної прикладу АЮ, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-(4- метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоат (5,88 г, 100 9) одержували у вигляді бежевої піни з метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)- б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (приклад А, стадія 1) (5,9 г, 10,3 ммоль). І! С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,80 хв.; М5 маса/заряд: 570 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,37 (5, 1Н), 8,12 (т, 2Н), 8,01 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,70 (т, 5Н), 7,58 (5, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 2,56 (5,
ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)бензоат
В ЕЕ
Е
-О о, «ще сі (Фі фі Ше (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, метил-2,4-дихлор-3-(4-метил- 1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоат (4 г, 79 95) одержували у вигляді безбарвної піни з метил-2,4-дихлор-3-(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)- 1Н-індол-2-карбоніл)бензоату (5,88 г, 10,3 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,59 хв.;
М5 маса/заряд: 430 (М.--НІ".
"Н'ЯМР (ОМ50-адв, 300 МГц): б 12,64 (в, 1Н), 8,03 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,80 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,18 (5, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 2,56 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоат
ЕЕ
Е о -о с СІ фе о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоат (2,45 г, 9295) одержували у вигляді білої твердої речовини 3 / метил-2,4-дихлор-3-(4-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)бензоату (2,58 г, 6 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,75 хв.; М5 маса/заряд: 444 МАНІ. "Н 'ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,02 (й, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,96 (в, 1Н), 7,79 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 4,24 (5, ЗН), 3,32 (5, ЗН), 2,50 (5, ЗН).
Стадія 4: 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-карбоніл)бензойна кислота
ЕЕ
Е о - сі се фі он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензойну кислоту (2,37 г, 100 95) одержували у вигляді білої твердої речовини 3 метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)бензоату (2,45 г, 5,52 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,42 хв.; М5 маса/заряд: 430 (М.-НІ".
І"Н 'ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 13,84 (широкий, 1Н), 7,99 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,96 (в, 1Н), 7,75 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 4,24 (5, ЗН), 2,50 (5, ЗН).
Стадія 5: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- карбоніл)феніл)(морфоліно)метанон
В ЕЕ
Е
Ме, о -3У сі СІ
Ж щу (с)
З використанням процедури, аналогічної прикладу АТ, (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)фенілууморфоліно)метанон (101 мг, 87 95) одержували у вигляді білої твердої речовини з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)бензойної кислоти (100 мг, 0,23 ммоль) і морфоліну (26,3 мг, 0,30 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 49), Час утримання - 1,87 хв.; М5 маса/заряд: 499 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 7,96 (5, 1Н), 7,76 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,65 (9, 9-81 Гу, 1Н), 7,30 та 7,09 (т, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 4,23 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,36 (т, 1Н), 3,15 (т, 1Н), 2,50 (5, ЗН).
Таблиця АР
Наступні проміжні речовини одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-«трифторметил)-1 Н- індол-2-карбоніл)бензойної кислоти (приклад АР, стадія 4) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном й маса/заряд
ЕЕ
Е
-4 ум;
Оу ка 1,72 (Спосіб
АР-1 о гм 554 сі Ге ри нм. А 9) є.
КА
(в)
КЕ
Е ж (о) 5 о. дк;
АР-2 "в 2,63 (Спосіб і) 569
Ге СІ се
Оу (в)
КЕ
Е
-7 о.
АР-3 Оси те «у м 2,86 (Спосіб ії) 5БВА сі сі од
М ев о)
КЕ діральний
Й я-б Хірадьний па т 2,65 п а Ж ово пре (Спосіб і) й п шву ніх
Ї я Ка н роя о
Іенантомер
ЕК КЕ
--Е : : ц -й У а
Гу ШК ще 2,656 й Щ ре М р з
АР-5 о потре (Спосіб і) 563 над ря Кей НМ и рр щи (цис рацемічна)
ЕЕ
Е
АрР-6 о Кх 1,93 5БЗ сі сі й нії (Спосіб д) 9 о
ЕЕ й о ай, Її.
АР-7 а ДИ ша 2,73 БВ сі сі Крик нм чу (Спосіб ї)
Фі С Одержання Мо 83 о
СЕЗ
(с) о тм З, се
Ме: 2,713
АР-8 (о) з, 583 сі сі /Е Нм (Спосіб ії)
Ф о Одержання 84
М
(в)
Приклад АС): 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота
СЕз о, о сі сі он фі Ст (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (108 мг, 8295) одержували у вигляді білої твердої речовини з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)бензойної кислоти (приклад АР, стадія 4) (100 мг, 0,23 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,80 хв.; М5 маса/заряд: 555 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-айв, 400 МГц): 6 12,10 (широкий, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,63 та 7,57 (а, 9-8 Гу, 1Н), 7,24-7,00 (т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 4,23 та 4,22 (5, ЗН), 3,20 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,20 (т, 2Н), 1,94 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,65 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Таблиця АО
Наступні приклади одержували за допомогою такої ж процедури, починаючи з відповідних естерів (описаних у таблиці АР)
Ве, хв. маса/заряд
Кк й -
АО-1 Од т АР-З 1,50 556
СІ СІ М он
СО
(о) ков Сіральний и ч- й дО-2 пох АР-4 1,76 539 а А дю но ве оон
Ск о
Іевнацномер
Е Е м
У п-- й
АО-3 Гобі АР-5 ! (рацемічний) ву х о 1,82 (Спосіб д) 555 скит рол М он
Н
ЕЕ
Е і дО-4 а о Ар 1,85 (Спосіб 9) БББ сі сі М щі он
СКС, о
СЕЗ
Ка,
ОХ ке -
АО-5 о АРВ 1,74 (Спосіб ї) 555 сі СІ он
ФІ М
(в)
Приклад АК: (2,6-дихлор-3-(гідроксиметил)феніл)(1,4-диметил-6-«"«трифторметил)-1Н-індол- 2-іл)уметанон
Е Е
Е о -й сі СІ
Ці он
До розчину метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)бензоату (приклад АР, стадія 3) (250 мг, 0,563 ммоль) в ЕЮНМЕеоОн (10 мл) додавали за кімнатної температури тетрагідроборат натрію (63,9 мг, 1,688 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Додавали додаткову кількість тетрагідроборату натрію (63,9 мг, 1,688 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином МНАСІ. Реакційну суміш екстрагували за допомогою БЕфОАс і органічний шар висушували над сульфатом магнію і концентрували до сухого стану. Неочищений продукт очищували препаративною ІСМ5 з одержанням (2,6-дихлор-3-(гідроксиметил)феніл)(1,4- диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметанону (71 мг, 2995). ІС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,92 хв.; М5 маса/заряд: 416 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,95 (5, 1Н), 7,73 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7,66 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7,23 (в, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 5,62 (І, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,61 (й, 9-5,4 Гц, 2Н), 4,23 (5, ЗН), 2,50 (5, ЗН).
Приклад АБ: (2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е
ЩО
Е
«ще с СІ
С
С о
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(7-метил-1-(фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)- 1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат
РпО5 Е "М Е у Е но сс
СІ СІ
Ф ок о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3- (гідрокси(7-метил-1-(фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (1,75 г, 49 95) одержували у вигляді жовтогарячої смоли З М-(2-йод-6-метил-4- (трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 34) (2 г, 4,53 ммоль) і трет-бутил-2,4- дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)убензоату (одержання Мо 33) (1,23 г, 4,08 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,84 хв.; М5 маса/заряд: 672 (М-НІ 4 СНЗСООН. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 7,60 (т, 8Н), 7,44 (5, 1Н), 6,97 (а9, 9У-5,9 та 1,5Гц, 1), 6,74 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,66 (й, у-5,9 Гц, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 1,49 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((7-метил-1-(фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензойна кислота
Е правд
У Е с
СІ СІ
СК он (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2,4-дихлор-3-((7-метил-1- (фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметилубензойну кислоту (800 мг, 52 95) одержували у вигляді жовтого порошку з трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(7-метил-1- (фенілсульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (1,7 г, 2,77 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,67 хв.; М5 маса/заряд: 542 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,51-7,80 (т, 6Н), 7,40 (т, ЗН), 5,98 (5, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 2,66 (5, ЗН).
Стадія 3: 2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензойна кислота
Е
Е
- сі СІ 9 о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2,4-дихлор-3-(7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)/бензойну кислоту (620 мг, 99 95) одержували у вигляді жовтогарячого порошку з 2,4-дихлор-3-(7-метил-1-(фенілсульфоніл)-5-«"трифторметил)-1 Н- індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (800 мг, 1,47 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,37 хв.; М5 маса/заряд: 402 ІМ-ААНЕГ. "Н 'ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 11,57 (в, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,10 (5, 1Н), 5,77 (5, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 2,54 (5, ЗН).
Стадія А: (2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е
Е
-У
Ге СІ
З
4 (с)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (2,4-дихлор-3-(7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)уфенілууморфоліно)метанон (95 мг, 20 95) одержували у вигляді жовтогарячого порошку з 2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензойної кислоти (400 мг, 0,99 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,79 хв.;
М5 маса/заряд: 471 ІМ.АНІ".
"Н 'ЯМР (0М50-ав, 500 МГц): б 11,56 (в, 1Н), 7,65 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,42 (а, 9-84
Гу, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 4,45 (в, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,54 (5,
ЗН).
Приклад АТ: (2,4-дихлор-3-(1,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е
Е
- сі СІ
С щу (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (2,4-дихлор-3-(1,7-диметил-5- (трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)уфенілууморфоліно)метанон (48 мг, 63 95) одержували у вигляді бежевого порошку З (2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(«трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)феніл)у"морфоліно)метанону (приклад АБ, стадія 4) (70 мг, 0,149 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,88 хв.; М5 маса/заряд: 485 ІМ--НІ".
І"Н 'ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,67 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,59 (в, 1Н), 7,45 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 4,39 (т, 2Н), 4,12 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,83 (5, ЗН).
Приклад АШ: /2-(2,6-дихлор-3-((3-оксоморфоліно)метил)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил
Приклад АЙ: 2-(2,6-дихлор-3-((3-оксоморфоліно)метил)бензоїл)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил
М
М ий й 5 У - о -
СІ. СІ о сі СІ
ФФ Фе
З с
М
Ге) (е)
Стадія 1: 2-(2,6-дихлор-3-(гідроксиметил)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б-карбонітрил / -о
СІ СІ
Ці он
До розчину метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (приклад АА, стадія 4) (300 мг, 0,775 ммоль) у ТНЕ (10 мл) додавали боргідрид літію (1,162 мл, 2,32 ммоль) (2 М у ТНЕ) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.
Додавали додаткову кількість боргідриду літію (0,5 мл, 1,17 ммоль) (2 М у ТНЕ) і суміш перемішували за 50 "С протягом однієї години, потім охолоджували до 0 "С і охолоджували повільно додаванням 1 М водного розчину НСІЇ. ТНЕ концентрували, осад фільтрували,
промивали водою і висушували під вакуумом. Залишок розчиняли в ОСМ, висушували за допомогою сульфату магнію і концентрували з одержанням /- 2-(2,6-дихлор-3- (гідроксиметил)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б-карбонітрилу (290 мг, 8995) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,77 хв.; МО маса/заряд: 359 МАНІ. "Н
ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 7,91 (в, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,11 (в, 1Н), 5,67 (в, 1Н), 5,55 (Її, У-5,5 Гц, 1Н), 4,59 (а, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 2,391 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)/бензилметансульфонат
М уй у с
СІ СІ
Ще (е)
З50.Ме
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 12, 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4- диметил-1Н-індол-2-ілуметил/бензилметансульфонат (327 мг, 54 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з 2-(2,6-дихлор-3-(гідроксиметил)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б- карбонітрилу (290 мг, 0,80 ммоль).
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 2,95 хв.; М5 маса/заряд: 437 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 7,92 (5, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 3,92 (5,
ЗН), 3,30 (5, ЗН), 2,32 (т, ЗН).
Стадія З: 2-(2,6-дихлор-3-((3-оксоморфоліно)метил)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6- карбонітрил
М І й /
У у хх 9 в сі сі а сі (т г (. що о че о Ге)
До розчину морфолін-3-ону (139 мг, 1,372 ммоль) у ОМЕ (9 мл) додавали гідрид натрію (63,1 мг, 1,578 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хвилин. 2,4-Дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензилметансульфонат (300 мг, 0,686 ммоль) додавали до реакційної суміші та її перемішували за кімнатної температури протягом 20 годин. Реакційну суміш виливали у розчин води та ЕАс; органічний шар екстрагували, промивали сольовим розчином; висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 30-70 95 ЕЮАс в циклогексані), потім очищували препаративною ГСМ5 з одержанням 2-(2,6-дихлор-3-((3- оксоморфоліно)метил)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б6-карбонітрилу (35 мг, 1195) у вигляді жовтої твердої речовини. І! С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,65 хв.; М5 маса/заряд: 443
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,91 (в, 1Н), 7,60 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,30 (й, 9-84 Гц, 1Н),
Зо 7,04-7,14 (т, 1Н), 5,70 (5, 1Н), 4,66 (5, 2Н), 4,46 (в, 2Н), 4,16 (в, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,89 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН).
У ході даної реакції побічний продукт окиснення виділяли та визначали як 2-(2,6-дихлор-3- ((З-оксоморфоліно)метил)бензоїл)-1,4-диметил-1Н-індол-б6-карбонітрил (30 мг, 9 Ус) у вигляді білої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб 49), Час утримання - 1,62 хв.; М5 маса/заряд: 456 М--НІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 8,20 (5, 1Н), 7,66 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,09 (в, 1Н), 4,67 (т, 2Н), 4,20 (5, ЗН), 4,17 (в, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 2,47 (5, ЗН).
Приклад АУ: етил-2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)ацетат
ЕЕ
Е ме, -яо й й шати
А о о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Т, стадії 1, етил-2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин-і-іллацетат (51 мг, 49 95) одержували З (2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)феніл)(піперазин-1-ілуметанону (приклад 5, стадія 2) (85 мг, 0,17 ммоль) і етилбромацетату (30 мг, 0,18 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,90 хв.; М5 маса/заряд: 570 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,70 (в, 1Н), 7,67 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,48 (0, 9-16 Гу, 1Н), 4,43 (а, 9-16 Гц, 1Н), 4,06 (9, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,68 (т, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 3,27 (5, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН), 1,16 (ї, У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад АМУ: 2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)оцтова кислота
ЕЕ
Е а, -й сі СІ он ше фі С ій о
Стадія 1: метил-2-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперазин-1-іл)лацетат
В ЕЕ
Е
5 но а з ша:
С
(о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Т, стадії 1, метил-2-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іллацетат (115 мг, 100 9) одержували З (2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- іл)уметил)феніл)(піперазин-1-ілуметанону (приклад 5, стадія 2) (100 мг, 0,206 ммоль) і метилбромацетату (42,8 мг, 0,31 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,11 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-4, 300 МГц): б 7,41 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,19 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 5,70 (5, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 3,80 (т, 5Н), 3,65 (5, ЗН), 93,25 (т, 2Н), 3,20 (5, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 2,35 (5, ЗН).
Стадія 2: 2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)оцтова кислота т ЕЕ
Е
- сі СІ он ша
Фі 4 о о
З використанням процедури, аналогічної прикладу О, стадії 4, 2-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)уоцтову кислоту (25 мг, 15965) одержували з метил-2-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- 5 ілуметил)бензоїл)піперазин-1-іл)лацетату (170 мг, 0,30 ммоль). І! С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,50 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 500 МГц): 6 7,70 (в, 1Н), 7,66 (й, 9У-8,4
Гу, 1Н), 7,41 (9, 9-8,4 Гц, 1), 7,06 (5, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,65 (т, 2Н), 3,19 (т, 4Н), 3,06 (т, 2Н), 2,58 (т, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 2,36 (5, ЗН).
Приклад АХ: (3-(6-бром-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4- дихлорфеніл)(морфоліно)метанон
Вг -У сі се
З
С
(с)
Стадія 1: метил-3-(6-бром-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4- дихлорбензоат
Вг
РпО,5,
М
Їх но с
СІ СІ
(Ж в. о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-3-(6-бром-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4-дихлорбензоат (1,9 г, 66 965) одержували з
М-(5-бром-2-йод-3-метилфеніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 35) (2,21 г, 4,89 ммоль) і метил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-ілубензоату (одержання Мо 1) (1,39 г, 5,38 ммоль).
ІЇС/М5 (Спосіб й), Час утримання - 3,33 хв.; М5 маса/заряд:640 ІМ-НІ 4 СНЗСООН НН ЯМ (0М50-дв, 300 МГц): б 7,94 (в, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,60 (т, 5Н), 7,28 (5, 1Н), 6,98 (да, 9-5,8,1,2 Гц, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 6,64 (а, 9-5,8 Гц, 1Н, 3,86 (в, ЗН), 2,37 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-3-((6-бром-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)уметил)-2,4- дихлорбензоат
Вг
Шк я, "7 с
СІ СІ
Ж в. (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, метил-3-(6-бром-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоат (1,73 г, 94 95) одержували з метил-3- ((6-бром-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4-дихлорбензоату (1,9 г, 3,26 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,77 хв.; М5 маса/заряд: 566 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): 6 8,10 (5, 1Н), 7,93 (т, 2Н), 7,79 (т, 2Н), 7,69 (т, ЗН), 7,27 (5, 1Н), 5,84 (в, 1Н), 4,55 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-3-((6-бром-4-метил-1 Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоат
Вг о, -ко сі СІ
ФО о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, метил-3-(6-бром-4-метил-1 Н- індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоат (1,05 г, 81 95) одержували з метил-3-((6-бром-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоату (1,73 г, 3,05 ммоль). І С/М5 (Спосіб
І), Час утримання - 3,36 хв.; М5 маса/заряд: 426 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 11,19 (5, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 5,84 (5, 1Н), 4,43 (в, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)-2,4-дихлорбензоат
Вг 5 -яо сі СІ
Фк (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-3-(6-бром-1,4-диметил- 1Н-індол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорбензоат (916 мг, 89 95) одержували з метил-3-((6-бром-4-метил- 1Н-індол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорбензоату (1 г, 2,34 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,52 хв.; М5 маса/заряд: 440 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,80 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 5,54 (т, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,82 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН).
Стадія 5: 3-((6-бром-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойна кислота
Вг ек сі СІ
Щі он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н- індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойну кислоту (850 мг, 96 95) одержували з метил-3-((6-бром- 1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоату (916 мг, 2,07 ммоль). Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії. | С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,06 хв.; М5 маса/заряд: 426 М-ААНГ.
Стадія 6: (3-(6-бром-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметил)-2,4- дихлорфеніл)ууморфоліно)метанон
Вг а, - сі СІ (Ж г
С.) (с)
З використанням процедури, аналогічної прикладу АТ, (3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)-2,4-дихлорфенілууморфоліно)метанон (970 мг, 97 95) одержували з 3-((6-бром-1,4- диметил-1Н-індол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорбензойної кислоти (850 мг, 1,99 ммоль) і морфоліну (260 мг, 2,99 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,90 хв.; М5 маса/заряд: 495 МАНІ. 'Н
ЯМР (ОМ50-адв, 400 МГц): б 7,67 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,44 (а, 9-84 Гц, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 5,57 (5, 1Н), 4,39 (т, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,28 (5, ЗН).
Приклад АУ: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-морфоліно-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон , а, -У
СІ (о
ОО
С
(о)
До суспензії (3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)-2,4- дихлорфеніл)ууморфоліно)метанону (приклад АМУ, стадія 6) (200 мг, 0,403 ммоль) і фосфату калію трьохосновного (171 мг, 0,806 ммоль) у діоксані (2,5 мл) додавали 2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1-біфеніл (11,28 мг, 0,024 ммоль), хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетилфеніл)|паладій(ІІ), аддукт метил-трет-бутилового етеру (9,88 мг, 0,012 ммоль) і морфолін (38,6 мг, 0,443 ммоль). Суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Додавали додаткову кількість фосфату калію трьохосновного (171 мг, 0,806 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'- діізопропокси-1,1-біфенілу (11,28 мг, 0,024 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-
діізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетилфеніл)|паладію(І), аддукту метил-трет-бутилового етеру (9,88 мг, 0,012 ммоль) і морфоліну (38,6 мг, 0,443 ммоль) і суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш розбавляли за допомогою ЕІОАс і органічну фазу промивали послідовно водою і насиченим водним розчином Масі, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували препаративною І СМ5 з одержанням (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-морфоліно-1 Н-індол-2-іл)уметил)феніл/ууморфоліно)метанону (25 мг, 12 95) у вигляді бежевої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,38 хв.; М5 маса/заряд: 502 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,65 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-81 Гу, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 6,55 5, 1Н), 5,40 (5, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 3,76 (т, 7Н), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 103,17 (т, 2Н), 3,07 (т, 4Н), 2,23 (5, ЗН).
Приклад А/: 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-
З,З-дифторпіперидин-4-карбонова кислота
Е Е
Е
-
М
Їх у (о)
СІ СІ он
М Е
Е
Ге)
До розчину етил-1-(2,4-дихлор-3-(1 4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)-3,3-дифторпіперидин-4-карбоксилату (таблиця А, приклад А-8) (100 мг, 0,169 ммоль) в оцтовій кислоті (6,5 мл) додавали за кімнатної температури хлористоводневу кислоту (323 мкл, 3,34 ммоль) і реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Додавали додаткову кількість хлороводню (140 мкл, 1,449 ммоль) за кімнатної температури та реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 24 годин.
Реакційну суміш концентрували до сухого стану та залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 7-10 96 МеонН у ОСМ) з одержанням 1- (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)-3,3- дифторпіперидин-4-карбонової кислоти (16 мг, 16 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 563 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 500 МГц): б 7,70 (т, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 5,67 (т, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 4,28 (т, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 3,92 (5, ЗН), 3,39 (т, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,36 та 2,34 (5, ЗН), 1,90 (т, 2Н).
Приклад ВА: 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-
З-фторпіперидин-4-карбонова кислота
ТЕ
Е а, - о сі СІ
Фі Фа
М,
Е
(о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ал, 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3-фторпіперидин-4-карбонову кислоту (11 мг, 13 95) одержували З етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)-3-фторпіперидин-4-карбоксилату (таблиця А, приклад А-9) (80 мг, 0,14 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,42 хв.; М5 маса/заряд: 545 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-
З5 дв, 500 МГц): 6 12,81 (широкий, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,50 та 7,40 (т, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 4,89-4,70 (т, 1Н), 4,39-4,58 (т, 2Н), 4,31-3,90 (т, 4Н), 3,40-3,58 (т, 2Н), 3,10-3,26 (т, 2Н), 2,38 (т, ЗН), 1,85-2,08 (т, 1Н), 1,56-1,76 (т, 1Н).
Приклад ВВ: (5-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)метил)-4,6-диметилпіридин-3- ілУуморфоліно)метанон
ЕЕ
Е о -яо й г кх С о
Стадія 1: метил-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)-4,6-диметилнікотинат
Е Е
Е
РпО»5, "7 но с і
М о (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-5-(гідрокси(4-метил-1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-4,6-диметилнікотинат (1,4 г, 69 95) одержували з М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 16) (1,8 г, 4,16 ммоль) і метил-5-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)-4,6-диметилнікотинату (одержання Ме Зб) (830 мг, 3,79 ммоль). Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії. І! С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,51 хв.; М5 маса/заряд: 533 (М--НІ".
Стадія 2: метил-4,б6-диметил-5-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)нікотинат
Е ЕЕ
Е
РпО,5, "7 с і
М о о
З використанням процедури, аналогічної прикладу 7, стадії 2, метил-4,6-диметил-5-((4- метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)нікотинат (1,28. г, 9495) одержували з метил-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)-4,6-диметилнікотинату (1,4 г, 2,63 ммоль). Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. | С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,74 хв.; М5 маса/заряд: 517 ІМАНЕІ.
Стадія 3: метил-4,6-диметил-5-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинат
Б ЕЕ
Е ни -ко
Фо
Мк Не о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії З, метил-4,6-диметил-5-((4- метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинат (700 мг, 75 90) одержували з метил-4,6- диметил-5-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинату (1,28 г, 2,48 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,45 хв.; М5 маса/заряд: 377 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 11,42 (в, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,26 (в, 2Н), 3,32 (5, ЗН), 2,54 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-5-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-4,6- диметилнікотинат
Б ЕЕ
Е ме - і
МК Ше о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, метил-5-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-4,6-диметилнікотинат (540 мг, 75 90) одержували з метил- 4,6-диметил-5-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинату (700 мг, 1,86 ммоль).
І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,53 хв.; М5 маса/заряд: 391 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 8,76 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,57 (5, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,32 (5, ЗН), 2,50 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН).
Стадія 5: 5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)метил)-4,6-диметилнікотинова кислота
Б ЕЕ
Е
Ме -ко і
Мк он о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 5-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-4,6-диметилнікотинову кислоту (420 мг, 81 90) одержували з метил-5-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)-4,6-диметилнікотинату (540 мг, 1,38 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 1,89 хв.; М5 маса/заряд: 377 (МАНІ. "Н ЯМР
(0М50-адв, 300 МГц): б 13,21 (широкий, 1Н), 8,76 (в, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,57 (5, 1Н), 4,25 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 2,48 (5., ЗН), 2,45 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН).
Стадія 6: (5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)метил)-4,6-диметилпіридин-3- ілУуморфоліно)метанон
ЕЕ
Е у -о й г
А | С (с)
З використанням процедури, аналогічної прикладу АТ, (5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)- 1Н-індол-2-іл)метил)-4,6-диметилпіридин-3-іл)у(морфоліно)метанон (19 мг, 26 95) одержували з 5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-4,6-диметилнікотинової кислоти (59 мг, 0,16 ммоль) і морфоліну (25 мг, 0,29 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,50 хв.; М5 маса/заряд: 446 |М.НІ".
І"Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 6 8,26 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 4,23 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,67 (т, 4Н), 3,51 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН).
Приклад вс: 2-(1-(5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-4,6- диметилнікотиноїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
В ЕЕ
Е ме но он і
М М о) о
Стадія 1: метил-2-(1-(5-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)-4,6- диметилнікотиноїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е Е
Е
Ж
М
Їх с - о.
М | М (е) о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, метил-2-(1-(5-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-4,6-диметилнікотиноїл)піперидин-4-іл)уацетат (137 мг, 100 Ов) одержували З 5-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-4,6- диметилнікотинової кислоти (приклад ВВ, стадія 5) (100 мг, 0,26 ммоль) і метил-(4- піперидил)ацетату гідрохлориду (66,9 мг, 0,34 ммоль). Сполуку використовували неочищеною на наступній стадії. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,41 хв.; М5 маса/заряд: 516 (ІМ-АНІ".
Стадія 2: 2-(1-(5-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)метил)-4,6- диметилнікотиноїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота
Е
Е ме « он
М, М, о о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(5-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-4,6-диметилнікотиноїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (116 мг, 87 90) одержували з метил-2-(1-(5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-4,6- диметилнікотиноїл)піперидин-4-іл)ацетату (137 мг, 0,26 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,43 хв.; М5 маса/заряд: 502 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 12,09 (широкий, 1Н), 8,30 та 8,24 (5, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 5,57 (т, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 3,34 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,48 (5, ЗН), 2,35 та 2,34 (5, ЗН), 2,06-2,25 (т, 5Н), 1,92 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Приклад ВО: 2-(2,4-диметил-5-(4-(оксетан-3-іл)іпіперидин-1-карбоніл|піридин-3-карбоніл|-1,4- диметил-індол-б-карбонітрил / у о - (в) й
Ма | М гої
Стадія 1: метил-5-(б-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)-4,6- диметилнікотинат
М
//й
РОБ,
М
Їх но сх і
М о (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-5-((6-ціано-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)-4,6-диметилнікотинат (14 г, 81 95) одержували з М-(5-ціано-2-йод-3-метилфеніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 18) (14 г, 35,2 ммоль) і метил-5-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)-4,6-диметилнікотинату (одержання Мо 36) (8,86 г, 40,4 ммоль).
І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,22 хв.; М5 маса/заряд: 490 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
Мгц): 6 8,65 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,93 (т, 2Н), 7,69 (т, 1Н), 7,52-7,64 (т, 2Н), 7,50 (5, 1Н), 6,75 (5, 2Н), 6,54 (5, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 2,42 (5, ЗН), 2,41 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-5-(6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-карбоніл)-4,6- диметилнікотинат
М
Й
РпО5,
Їх (о) с
М о о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А0, стадії 2, метил-5-(6-ціано-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-карбоніл)-4,6-диметилнікотинат (7,5 г, 100 95) одержували з метил- 5-(6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)гідрокси)метил)-4,6-диметилнікотинату (6,9 г, 14 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,40 хв.; М5 маса/заряд: 488 (МАНІ. НН
ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 8,96 (в, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,37 (т, 2Н), 7,88 (т, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,62 (т, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 2,50 (в, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-5-(б-ціано-4-метил-1Н-індол-2-карбоніл)-4,6-диметилнікотинат / ние о ек
М Ше )
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, метил-5-(6-ціано-4-метил-1 Н- індол-2-карбоніл)-4,6-диметилнікотинат (5 г, 100 95) одержували з метил-5-(6-ціано-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-карбоніл)-4,6-диметилнікотинату (6,87 г, 14 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,05 хв.; М5 маса/заряд: 348 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 12,64 (широкий, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,09 (в, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,36 (5, бН).
Стадія 4: метил-5-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-карбоніл)-4,6-диметилнікотинат
М
/ вх о -й нах о (г)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, метил-5-(6-ціано-1,4-диметил- 1Н-індол-2-карбоніл)-4,6-диметилнікотинат (2,6 г, 51 95) одержували з метил-5-(6-ціано-4-метил- 1Н-індол-2-карбоніл)-4,6-диметилнікотинату (4,89 г, 14 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,20 хв.; М5 маса/заряд: 362 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,96 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 4,23 (5, ЗН), 3,32 (5, ЗН), 2,45 (в, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН).
Стадія 5: 5-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-карбоніл)-4,6-диметилнікотинова кислота
/ ме о, «ще і
Ма Он (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 5-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н- індол-2-карбоніл)-4,6-диметилнікотинову кислоту (2 г, 95 95) одержували з метил-5-(6-ціано-1,4- диметил-1Н-індол-2-карбоніл)-4,6-диметилнікотинату (2,19 г, 6,06 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 1,80 хв.; МО маса/заряд: 348 (МАНІ. "НН ЯМР (0М50О-ав6, 300 МГц): б 135,42 (широкий, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,05 (в, 1Н), 4,23 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН), 2,39 (5,
ЗН), 2,36 (5, ЗН).
Стадія 6: 2-(2,4-диметил-5-(4-(оксетан-3-іл)піперидин-1-карбоніл|піридин-З-карбоніл|-1,4- диметил-індол-б-карбонітрил / я о, -о о
М М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, 2-(2,4-диметил-5-І(4-(оксетан-3- іл)упіперидин-1-карбоніл|піридин-3-карбоніл|-1,4-диметил-індол-б-карбонітрил (73 мг, 54 95) одержували з 5-(6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-карбоніл)-4,6-диметилнікотинової кислоти (100 мг, 0,28 ммоль) і 4-(оксетан-З-ілупіперидину (53 мг, 0,374 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,42 хв.; М5 маса/заряд: 471 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 8,44 (широкий, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,02 (широкий, 1Н), 4,58 (т, ЗН), 4,34 (т, 2Н), 4,21 (5, ЗН), 3,44 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,78 (т, 2Н), 2,46 (т, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,04 (т, ЗН), 1,90 (т, 1Н), 1,69 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,06 (т, 2Н).
Приклад ВЕ: (3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-2- ілУуморфоліно)метанон г
Е
Ме о сі СІ ч г ех С
М о
Стадія 1: етил-3,5-дихлор-4-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- індол-2-іл)метил)піколінат
Е Е
Е
РпО»5,
М
Їх но с
І І с ї с с
М о. (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, етил-3,5-дихлор-4-(гідрокси(4- метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)піколінат (702 мг, 53 95) одержували з М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 16) (1 г, 0,267 ммоль) і етил-3,5-дихлор-4-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)упіколінату (одержання Ме 37) (0,87 мг, 3,17 ммоль). І С/М5 (Спосіб Н), Час утримання - 3,30 хв.; М5 маса/заряд: 587 (М--НІ".
ІН ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,65 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,84 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 7,45 (5, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 6,94 (в, 1Н), 4,40 (а, 9-7,1 Гц, 2Н), 2,50 (5, ЗН), 1,33 (Її, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 2: етил-3,5-дихлор-4-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)піколінат
Е Е
Е
РпО»5,
М
Їх с
СІ ї ся СІ
М о, (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 2, стадії 2, етил-3,5-дихлор-4-((4-метил-1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)піколінат (474 мг, 69 90) одержували з етил-3,5-дихлор-4-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметил)піколінату (702 мг, 1,19 ммоль). І! С/М5 (Спосіб Мп), Час утримання - 3,65 хв.; М5 маса/заряд: 571 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,77 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,91 (т, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 6,31 (5, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 4,39 (д, 9-71 Гц, 2Н), 2,38 (5,
ЗН), 1,32 (І, У-7,1 Гц, ЗН).
Стадія 3: етил-3,5-дихлор-4-((4-метил-б-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піколінат
ЕЕ
Е ни -
СІ СІ
"Х о, 2 З о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, етил-3,5-дихлор-4-((4-метил- б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)піколінат (221 мг, 51 90) одержували з етил-3,5-дихлор-4- ((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)піколінату (427 мг, 0,82 ммоль). ГС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,27 хв.; М5 маса/заряд: 431 (МАНІ. "Н ЯМР
(0М50-адв, 300 МГц): 6 11,53 (5, 1Н), 8,77 (в, 1Н), 7,48 (в, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,10 (т, 1Н), 4,50 (в, 2Н), 4,40 (9, 9-71 Гц, 2Н), 2,43 (5, ЗН), 1,32 (І, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 4: етил-3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)піколінат
В ЕЕ
Е
Ме -й сі СІ
Ше 2 ш-е а о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, етил-3,5-дихлор-4-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піколінат (191 мг, 69 905) одержували з етил-3,5- дихлор-4-((4-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піколінату (220 мг, 0,51 ммоль).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,37 хв.; М5 маса/заряд: 445 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 8,80 (5, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 4,41 (а, Ю-7,1 Гц, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 1,33 (І, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 5: 3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)метил)піколінова кислота
В
Е
Ме і сі СІ "Х
ЖК ж
М
(о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піколінову кислоту (154 мг, 97 90) одержували з етил-3,5- дихлор-4-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піколінату (170 мг, 0,38 ммоль).
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,61 хв.; М5 маса/заряд: 417 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 8,74 (в, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,79 (в, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН).
Стадія 6: /(3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-2- ілУуморфоліно)метанон
Е Е
Е
Ме -яа с сі х г - щу
М гої
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, (3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-2-ілууморфоліно)метанон пов мг, 72 9) одержували з 3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піколінової кислоти (129 мг, 0,30 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,79 хв.; М5 маса/заряд: 486
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (0М50-ав6, 300 МГц): 5 8,78 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 4,48 (в, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,54 (5, 2Н), 3,91 (т, 4Н), 3,21 (т, 2Н), 2,38 (5, ЗН).
Приклад ВЕ: 2-((З,5-дихлор-2-(морфолін-4-карбоніл)-4-піридил|метилІ|-1,4-диметил-індол-б- карбонітрил / ве -- сі СІ 2 г че
М о
Стадія 1: етил-3,5-дихлор-4-((6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- ілУгідрокси)метил)піколінат
М
Й
РО,
Їх но с
І І с д | с
Зм 0. и (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, етил-3,5-дихлор-4-((6-ціано-4- метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)піколінат (7,6 мг, 39 90) одержували з
М-(5-ціано-2-йод-3-метилфеніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 18) (12 г, 30 ммоль) і етил-
З,5-дихлор-4-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)піколінату (одержання Мо 37) (9,42 г, 34,4 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,39 хв.; М5 маса/заряд: 544 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,64 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,95 (т, 2Н), 7,71 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 4,40 (д, 9-71 Гц, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 1,32 (І, 9-71 Гу, ЗН).
Стадія 2: етил-3,5-дихлор-4-((6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- іл)метил)піколінат
М
Й
РО,
Їх у
СІ Я | СІ
Зм б. (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 7, стадії 2, етил-3,5-дихлор-4-((6-ціано-4- метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)метил)піколінат (5,3 г, 56 о) одержували з етил-3,5- дихлор-4-((6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)піколінату (7,3 г, 13,4 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,67 хв.; М5 маса/заряд: 528 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): 6 8,77 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,05 (т, 2Н), 7,78 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,48 (в, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 4,39 (ад, 9-71 Гц, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 1,32 (Її, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 3: етил-3,5-дихлор-4-((6-ціано-4-метил-1 Н-індол-2-іл)метил)піколінат
/ ни -о сі СІ і в -ка о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, етил-3,5-дихлор-4-((6-ціано-4- метил-1Н-індол-2-іл)уметил)піколінат (4,9 г, 100 95) одержували з етил-3,5-дихлор-4-((б-ціано-4- метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-ілуметил)піколінату (5,3 г, 10 ммоль). Продукт використовували неочищеним на наступній стадії. І! С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,36 хв.;
М5 маса/заряд: 388 (М--НІ".
Стадія 4: етил-3,5-дихлор-4-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)піколінат /
Ме і
СІ сі і
Ж, ше о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, етил-3,5-дихлор-4-((б-ціано- 1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)піколінат (1,25 г, 31 90) одержували з етил-3,5-дихлор-4-((6- ціано-4-метил-1 Н-індол-2-іл)метил)піколінату (3,89 г, 10,02 ммоль). Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. | С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,41 хв.; М5 маса/заряд: 402 МАНІ".
Стадія 5: 3,5-дихлор-4-((б-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)піколінова кислота /Ї
Ме -о сі СІ і ск он
М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, З3,5-дихлор-4-((6-ціано-1,4- диметил-1Н-індол-2-іл)метил)піколінову кислоту (1,06 г, 88 9о) одержували з етил-3,5-дихлор-4- ((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)піколінату (1,25 г, 3,11 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 1,80 хв.; М5 маса/заряд: 374 МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-4дв, 300 МГц): б 14,15 (широкий., 1Н), 8,76 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН).
Стадія 6: 2-((З,5-дихлор-2-(морфолін-4-карбоніл)-4-піридил|метил)|-1,4-диметил-індол-6- карбонітрил
М
/
Ме -й сі СІ 2 т че
М о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу АТ, 2-І|З3,5-дихлор-2-(морфолін-4- карбоніл)-4-піридил|метилі|-1,4-диметил-індол-б-карбонітрил (49 мг, 41 95) одержували з 3,5- дихлор-4-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)піколінової кислоти (100 мг, 0,26 ммоль) і морфоліну (30 мг, 0,347 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,53 хв.; М5 маса/заряд: 443 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 8,78 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,67 (5, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 2,35 (5, ЗН).
Таблиця ВЕ
Наступні приклади одержували з 3,5-дихлор-4-((б-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)піколінової кислоти (приклад ВА, стадія 5) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном й й маса/заряд
М й
Ме о
ВЕ-1 з о су 1,57 497 с. ис су? що
М М
(9) її їх її он
Ве-2 а "фі 1 457
СМ дис он
ФІ
М М
(в)
Її у; он
ВЕ-З й г 1,38 429
СІ СІ Нм й | он
ОЙ
М
(в)
АЙ ж
М о) вЕ-4 а о ан 1,36 498 дис ра нм.
ЖК м
М
(9)
у "М
ВЕ-5 са ні он 1,40 443
Фе СІ он
УК і) у "М ща о
ВЕ-6 их 1,69 513
СІМ дич ис (є) (в)
Приклад ВО: 2-(11-ІЗ,5-дихлор-4-(6б-ціано-1,4-диметил-індол-2-ілуметил|піридин-2-карбоніл|- 4-піперидил|оцтова кислота / їх «ще сі СІ (о) й с | М. он
М о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-ІЗ,5-дихлор-4-|((б-ціано- 1,4-диметил-індол-2-ілуметил|піридин-2-карбоніл|-4-піперидил|оцтову кислоту (49 мг, 37 95) одержували З метил-2-(1-ІЗ,5-дихлор-4-|((6б-ціано-1,4-диметил-індол-2-іл)уметил|піридин-2- карбоніл|-4-піперидиліІацетату (таблиця ВЕ, приклад ВЕ-6) (0,27 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,48 хв.; МО маса/заряд: 499 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-дв, 400 МГц): б 12,11 (широкий, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 4,49 (т, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,25 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,17 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад ВН: (4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-3- ілУуморфоліно)метанон
ЕЕ
Е ме -о сі СІ ваша
М -л- щу о
Стадія 1: (4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)піридин-3- ілууморфоліно)метанон
СЕЗ
РО,
Їх но сс
СІ СІ і
Мох на (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, (4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-3-іл/ууморфоліно)метанон (4,3 мг, 32 9) одержували з М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)феніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 16) (8,72 г, 19,7 ммоль) і етил-4,6-дихлор-5-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)унікотинату (одержання Мо 38) (6,5 г, 23,7 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,65 хв.; Мо маса/заряд: 587 МАНІ. 'Н
ЯМР (0ОМ50-ав, 300 МГц): 5 8,69 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,69 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,45 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,91 (т, 2Н), 4,37 (ад, 9-7,1 Гц, 2Н), 2,50 (5, ЗН), 1,33 (ї, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 2: етил-4,6-дихлор-5-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)нікотинат
СЕЗ
РпО;5,
М
Їх с
СІ - СІ
Ж в. іо)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 2, стадії 2, етил-4,6-дихлор-5-((4-метил-1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинат (3,35 г, 80 90) одержували з (4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-3- ілуу морфоліно)метанону (4,3 г, 7,32 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,57 хв.; М5 маса/заряд: 571 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,84 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,93 (т, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 6,33 (в, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,38 (ад, 9-71 Гц, 2Н), 2,38 (5,
ЗН), 1,34 (І, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 3: 4,6-дихлор-5-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинова кислота
СЕз ни - сі СІ
МК он о
До розчину етил-4,6-дихлор-5-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)нікотинату (3,29 г, 5,76 ммоль) у ТНЕ (30 мл) і МеОнН (30 мл) додавали гідроксид натрію (28 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчинники концентрували під вакуумом і залишок розбавляли водою. рН доводили до 5 додаванням 1 н. водного розчину НСІ ії одержаний осад фільтрували, промивали водою і висушували з одержанням 4,6б-дихлор-5-((4-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)нікотинової кислоти (227 г, 98595) у вигляді бежевого порошку. Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. І! С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,46 хв.; М5 маса/заряд: 403 (М.--НІ".
Стадія 4: метил-4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)нікотинат
СЕЗ у -к сі СІ
М Ше (с)
До розчину 4,6-дихлор-5-(4-метил-б-«трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)нікотинової кислоти (2 г, 4,96 ммоль) в АСМ (50 мл) додавали карбонат цезію (4,85 г, 14,88 ммоль) і диметилсульфат (1,176 мл, 12,40 ммоль) і суміш перемішували протягом ночі за 456.
Додавали додаткову кількість диметилсульфату (624 мг, 4,9 ммоль) і суміш перемішували протягом 6 годин. У суміш додавали воду та водний шар екстрагували за допомогою ЕАс.
Органічну фазу промивали насиченим водним розчином Масі, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (еєлюювання за допомогою 0-80 90 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням метил-4,6-дихлор-5- ((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинату (1 г, 47 9о) у вигляді рожевого порошку. ЇС/М5 (Спосіб НМ), Час утримання - 2,13 хв.; М5 маса/заряд: 431 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,84 (5, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,82 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,92 (в, 6Н), 2,38 (5, ЗН).
Стадія 5: 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинова кислота
СЕз
Ме -е сі СІ
Фо
МК Он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинову кислоту (88 мг, 100 95) одержували з метил-4,6- дихлор-5-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинату (92 мг, 0,21 ммоль).
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,70 хв.; М5 маса/заряд: 417 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 8,79 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,81 (5, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН).
Стадія 6: (4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-3- ілУуморфоліно)метанон
Б ЕЕ
Е вх - сі СІ ваша
М. Ул С о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піридин-3-іл/ууморфоліно)метанон (81 мг, 18 96)
одержували з 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)метил)нікотинової кислоти (85 мг, 0,20 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,78 хв.; МО маса/заряд: 486
ІМАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 8,51 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН), З,70(т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,39 (5, ЗН).
Таблиця ВН
Наступні приклади одержували з 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)нікотинової кислоти (приклад ВН, стадія 5) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном . -« х | маса/заряд
ЕЕ
Е ж
М о. вн з» "в 1,92 ББб
С дис о. о
Мах | Фа (в)
М- о он
Х М но вн-2 вс М з щі 1,60 (Спосібі) 544 но он М
Н
Приклад ВІ: 3-(3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)упропанова кислота
Б ЕЕ
Е
Ме -о сі СІ "Х
М о) х
До суспензії 3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-б-«"трифторметил)-1Н-індол-2-іл)уметил)піридин-2- олу (приклад АГ, стадія 1) (50 мг, 0,128 ммоль) у ОМЕ (700 мкл) додавали гідрид натрію (4,62 мг, 0,193 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хвилин.
Бета-пропіолактон (12,12 мкл, 0,193 ммоль) додавали до реакційної суміші та реакційну суміш перемішували за 50 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли водою. Одержаний водний шар екстрагували за допомогою ЕАс. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували препаративною І СМ5 з одержанням 3-(3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-«"«трифторметил)-1Н-індол- 2-ілуметил)-2-оксопіридин-1(2Н)-ілупропанової кислоти (7 мг, 1295) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,68 хв.; М5 маса/заряд: 461 ІМ.АНЕГ. "Н 'ЯМР (ОМ50-ав, 500 МГц): 6 8,15 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,98 (5, 1Н), 4,30 (5, 2Н), 4,17 (1, 9-6,9 Гу, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 2,66 (т, 2Н), 2,41 ррт (5, ЗН).
Приклад ВУ: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
ЕЕ
Е ве с сі СІ
Фе
С
(о)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензоат
Е
Е вх хе сі СІ -к о)
Суміш М-1,3-диметил-5-(трифторметил)бензол-1,2-діаміну (одержання Мо 21) (100 мг, 0,490 ммоль), 2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)феніл)уоцтової кислоти (одержання Мо 2) (129 мг, 0,490 ммоль), НАТИ (186 мг, 0,490 ммоль) і 4-метилморфоліну (216 мкл, 1,959 ммоль) нагрівали за 100 "С за швидкого перемішування протягом 18 годин. Додавали оцтову кислоту (245 мкл) і суміш перемішували за 100 "С протягом 1 додаткової години. Реакційну суміш розбавляли водою, екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали насиченим водним розчином МансСоОз, водою і сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням // метил-2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2-ілуметил)бензоату (199 мг, 9495) у вигляді бежевої твердої речовини. І С/М5 (спосіб К), Н-2,98 хв.; М5 маса/заряд: 431 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 7,83 (5, 1Н), 7,76 (а, 9-9Гу, 1Н), 7,67 (а, 9-9ГцЦ, 1Н), 7,27 (в, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 3,98 (5,
ЗН), 3,687 (5, ЗН), 2,41 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензойна кислота « ЕЕ
Е
Ме і
СІ СІ он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (7,4 г, 98 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)уметил)бензоату (7,81 г, 18,16 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,41 хв.; М5 маса/заряд: 417 (М-А-НІ". "Н 'ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 13,67 (широкий, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,73 (а, У-9Гц, 1Н), 7,62 (а, у4-9ГЦ,1Н), 7,27 (5, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 3,97 (5, ЗН), 2,41 (5, ЗН).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
ЕЕ
Е ме щш- сі СІ
С щу (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметилуфенілууморфолінодметанон (191 мг, 56 95) одержували З 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2- іл)уметил)бензойної кислоти (290 мг, 0,695 ммоль) і морфоліну (79 мг, 0,90 ммоль).
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 2,59 хв.; М5 маса/заряд: 486 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 7,82 (5, 1Н), 7,65 (а, 9-8Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-8Гцу, 1), 7,26 (5, 1Н), 4,63 (0, 9-16Гц, 1), 104,56 (а, У-16Гцу, 1Н), 3,97 (5, ЗН), 3,63 (т, АН), 3,52 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,39 (5, ЗН).
Таблиця ВУ
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-(1 4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметил)бензойної кислоти за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном
Хіральний Е в
Е м
Хтвальнин "м во-1 й шк 1,64 527 це сі г о о чн
М
ЕЕ
Е й во-2 ц шля що 151 500 - М з сі сі он Нм г (в)
КЕ
Е ту он - во-3 М й 1,48 472 сі сі он чий (в)
«ЕЕ
Е м во-4 ь що 1,58 БА
І СІ с Нм
Он
А
(Ф)
ЕЕ
Е кн с о-- во-5 м ні 1,74 54 сі СІ о-- 0-7 о
ЕЕ
С ж
М
В.-6 зн «в 1,68 5ОО сі сі Х о
КЕ
Е
Ме
Во-7 Й М ні й-он 1,48 486
Кон (в)
ЕЕ
Е
Ум во-8 в | о 1,73 5АО сі сі СА НМ о
М о
КЕ
Е
М во-9 з. су ОН 1,68 БА?
СІ СІ НМ он
М
(6)
КЕ
Е м во-1о тем си 1,75 5Бб сі сі он НМ
М
(в)
КЕ
Е
Ум у
Во-11 м Фа, 157 514
СІ СІ Нм он
С
(Ф)
КЕ
Е
Ме
М в-12 он 1,63 528
М
Ге)
КЕ
Е о о7 во-13 М Фа 1,81 528
СІ СІ - Нм гФ)
С
(9)
КЕ
Е тм он во-14 тем Фа 1,75 5Бб сі сі он нм
С
(в)
ЕЕ
Е о 8-15 зн о 1,74 514 сі сі и НИ
СУ
(в)
КЕ
Е
У
М он вВо-16 м 07 1,81 БВ
СІ СІ он Нм 07 (в)
КЕ
Е м (в)
В.)-17 ем о 1,69 540
СІ СІ НИ
М
(9)
КЕ ія
М о. во-18 Ф 0 ії: 1,86 Бл? сі сі о Нм 07 (в)
КЕ
Е м
Во-19 М С 1,68 542 а й НМ он (9)
ЕЕ
Е
Ме й ном во-го м 2 в 1,55 472
Ге СІ о
М
ГО
КЕ
Е я пе о вВо-2 м тро 1,73 514 сі сі о НМ -- ши
Ге
КЕ і ї о
М
- НЬМ во-22 м Фі 174 Б2В
СІ СІ 7
М що
Ж і ж
М во-23 й що 113 525
СІ СІ г "й й (9)
КЕ
;
Ме
Щ ном
Ву-24 М Фі 1,55 514 (о СІ ОН нн ох о он
ГО
Е
Ме о
В.)-25 м 1,65 Б26 сі сі о НИ
М
(е; в ї ї ж
М
В.)-26 Й й ня. ХО 1,67 5ОЮ о (г)
КЕ
Е м во-27 м ша он 1,48 486
СІ СІ Нм (в) кА
Е ж
М щ о
В.)-28 м 1,56 498 сі Ге о НМ с
Ге)
КЕ
Е
М
В)-29 М Фі 1,58 БОО
НМ ;
СІ СІ Фі Фін!
М (Фін! в)
КЕ
Е
Ум се М в.-30 М 112 527 сі сі М. НМ
СУ
(6)
КЕ
Е
- и
Во-31 м не Ж 113 5ІЗ
СІ СІ и
МЖК
(в)
КЕ
Е в-32 ем он І 11 529
СІ СІ о ні м. 7 КЕ
Е в-33 ем нт 113 БАЗ
СІ СІ М (Фін!
Сг (6)
КЕ
Е во-34 м гр 1 499 сі СІ М. НМ й
Ге)
КЕ
Е
Во-35 зм НО т 117 БАЗ сі СІ рми м 7 КЕ
Е а/ я й
Во-36 М нм. й ту 1,36 545
СІ СІ М Е с (в)
КЕ
Е за.
В.-37 в "лм о 1,68 5ОО с с у щу
ІФ)
ЕЕ у (в)
В.І-38 ем о ай 1,46 БА сі СІ Ма нм. м. (в)
КЕ
Я ж
М
- во-39 зм но 1 499
СІ СІ ки м. і)
КЕ
М
М
8-40 Ф | г « 115 527 сі сі аа нм. м. (в)
ЕЕ
Е ж ій у ГЕ
ВО-41 М не. й ЕЕ 1,88 567 сі сі ме (в)
КЕ
Е у ву-42 ем «М 118 539
СІ СІ
М
СМ
6)
КЕ
Е
Я он
М во-43 з у "й - М 7 1,11 543
СІ СІ Мк но / у (в)
Приклад ВК. 1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
КЕ
Е ме с он сі СІ сус о
М
(о)
Стадія 1: етил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат
Е
Е у 4 у сі СІ сут о
М о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, етил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6б-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат (110 мг, 63 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол- 2-іл)уметил)бензойної кислоти (приклад Ву, стадія 2) (130 мг, 0,312 ммоль) і етил-піперидин-4- карбоксилату (73,5 мг, 0,467 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,97 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 7,82 (в, 1Н), 7,62 (а, У-9Гц, 1Н), 7,42 та 7,35 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,56 (й, 9-16Гц, 1Н), 4,38 та 4,34 (т, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 3,97 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,40 (в, ЗН), 1,93 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,50 (т, 2Н), 1,16 (т, ЗН).
Стадія 2: 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
ЕЕ
Е
Ме -а он сі СІ (с)
М. о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил- б-(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2-ілуметил)бензоїл)іпіперидин-4-карбонову кислоту (88 мг, 83 90) одержували З етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«"«трифторметил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилату (110 мг, 0,198 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,53 хв.; М5 маса/заряд: 528 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 7,83 (5, 1Н), 7,62 (а, 9-8Гцу, 1Н), 7,42 та 7,35 (а, 9У-8Гц, 1Н), 7,27 (в, 1Н), 4,65 (аа, 9У-6Гц, 12Гу, 1Н), 4,56 (9, 9-12Гц, 1Н), 4,36 та 4,33 (т, 1Н), 3,97 (в, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 1,92 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,60-1,40 (т, 2Н).
Приклад ВІ: (18,55,6г)-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н- бензо|д|імідазол-2-іл)метил)бензоїл)-3-азабіциклої/3.1.О|гексан-6-карбонова кислота
Хпральний
КЕ й
Ї о
Ф сі СІ Н
Мои
Стадія 1: (1К,55)-етил-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол- 2-ілуметил)бензоїл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-6-карбоксилат
КЕ ж
Ї о ск Н
СЯ СІ ек
МоитНн в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (1К,55)-етил-3-(2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2-іл)уметил)бензоїл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-6-карбоксилат (110 мг, 52 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил- б-(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2-ілуметил)бензойної кислоти (приклад ВУ, стадія 2) (160 мг, 0,384 ммоль) і (1К,55)-етил-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-б6-карбоксилату гідрохлориду (89 мг, 0,464 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,77 хв.; Мо маса/заряд: 554 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 7,82 (5, 1Н), 7,63 (9, 9-9Гц, 1), 7,42 (а, 9-9Гцу, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 4,60 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,97 (5, ЗН), 3,91 (т, 1Н), 3,50 (т, 2Н), 3,29 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,13 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,15 (т, ЗН).
Стадія 2: (18,55,6г)-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- ілуметил)бензоїл)-3-азабіцикло(3.1.0)гексан-6-карбонова кислота г КЕ оч - д г г
ІІЗ їй А , я
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5 (1К,55,6г)-3-(2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметил)бензоїл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-6-карбонову кислоту (74 мг, 62 95) одержували з етил-(18, 55, 6г)-3-(2,4- дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)метил)бензоїл)-3- азабіцикло|/3.1.О)гексан-6-карбоксилату (122 мг, 0,220 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,50 хв.; М5 маса/заряд: 526 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 7,82 (в, 1Н), 7,62 (а,
у-9Гу, 1), 7,41 (а, 9-9Гц, 1), 7,26 (5, 1Н), 4,60 (т, 2Н), 3,97 (5, ЗН), 3,88 (т, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,20 (т, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,07 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 1,33 (т, 1Н).
Приклад вм: 1-(2,4-дихлор-3-(П1,4-диметил-6-(трифторметил)бензімідазол-2- іл|метил|бензоїл|-3-метил-піперидин-4-карбонова кислота
ЕЕ
Е
Ме - 9) сі сі со н
М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадіям 6 і 5, 1-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)бензімідазол-2-іл|метилі|бензоїл|-3-метилпіперидин-4-карбонову кислоту одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2- ілуметил/убензойної кислоти (приклад Ву, стадія 2) (60 мг, 0,144 ммоль) і метил-3- метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлориду (0,216 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,61 хв.; М5 маса/заряд: 542 ІМ-АНІ".
І"Н 'ЯМР (ОМ50-адв, 400 МГц): б 12,26 (широкий, ІН), 7,83 (в, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,27 (в, 1Н), 4,62 (т, 2Н), 4,38 та 4,23 (т, 1Н), 3,97 (т, ЗН), 3,28-2,95 (т, ЗН), 2,69 (т, 1Н), 2,40 (т, ЗН), 2,29 та 2,10 (т, 1Н), 1,75-1,48 (т, 2Н), 0,89 та 0,74 (т, ЗН).
Приклад вм-1: 1-(2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)-4-фторпіперидин-4-карбонова кислота
КЕ
Е
М
М
СІ СІ Її он
С
(9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадіям 6 і 5, 1-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)-4-фторпіперидин-4-карбонову кислоту (91 мг, 99 95) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2- іл)уметил)бензойної кислоти (приклад ВУ, стадія 2) (95 мг, 0,166 ммоль) і етил-4-фторпіперидин- 4-карбоксилату гідрохлориду (76 мг, 0,36 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,92 хв.;
М5 маса/заряд: 545 М.-НІ".
І"Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,69 (т, 2Н), 7,54 та 7,44 (а, 9-, 8Гц 1Н), 7,06 (5, 1Н), 5,69 (т, 1Н), 4,48 (т, ЗН), 3,92 (5, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,37 та 2,36 (5, ЗН), 2,00 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н).
Приклад ВМ: 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил- 1Н-бензо|д|імідазол-б6-карбонітрил / ве -й сі СІ С
М о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметил)бензоат
СМ
Ме - сі СІ -к гої
З використанням процедури, аналогічної прикладу ВУ, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((б-ціано- 1,4-диметил-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-ілуметил)бензоат (1,65 г, 44 95) одержували з 4-аміно-3- метил-5-(метиламіно)бензонітрилу (одержання Мо 22) (1,55 г, 9,62 ммоль) і 2-(2,6-дихлор-3- (метоксикарбоніл)/феніл)оцтової кислоти (одержання Мо 2) (2,53 г, 9,62 ммоль). І С/М5 (Спосіб
К), Час утримання - 2,69 хв.; М5 маса/заряд: 388 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 5 8,02 (в, 1Н), 7,76 (а, 9-9Гу, 1), 7,68 (а, У-9ГцЦ, 1), 7,34 (5, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,87 (в, ЗН), 2,37 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-2-іл)метил)бензойна кислота
СМ ве й
СІ СІ он в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4- диметил-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (1,7 г, 87 90) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)уметил)бензоату (2,028 г, 5,22 ммоль).
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 2,04 хв.; М5 маса/заряд: 374 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 13,63 (широкий, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,73 (й, 9-9Гцу, 1Н), 7,63 (а, У-9Гц, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН).
Стадія 3: 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гідроксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензої|Ч|імідазол-б-карбонітрил /
Ме -й сі сі С
М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, 2-(2,6-дихлор-3-(4-(2- гідроксиетил)піперидин-1-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-карбонітрил (55
МГ, 65 95) одержували З 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензойної кислоти (65 мг, 0,174 ммоль) і 4-піперидинетанолу (0,26 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,04 хв.; М5 маса/заряд: 485 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б.
8,02 (5, 1Н), 7,61 та 7,60 (й, 9-8,1Гц, 1Н), 7,40 та 7,32 (а, У-8,1ГЦ, 1), 7,34 (в, 1Н), 4,66 та 6,64 (ад, 9У-17,1, 1Н), 4,56 (а, 9-17,1, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,95 (в, ЗН), 3,42 (т, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 2,99 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 2,36 (т, ЗН), 1,75 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,35 (т, 2Н), 1,06 (т, 2Н).
Таблиця ВМ
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)метил)бензойної кислоти (приклад ВМ, стадія 2) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном
Вихідний й маса/заряд
М
/й ув ) вмМ-1 зм ще 1,33 443 сі сі нм. го м. (в) м Жральний й о Хіральний - ном вм-2 м Фе 18 47
Н до! о Он її а | , вМ-3 м о 1,81 499 сі СІ су НМ
М
(в) ї, а 97 вм-4 М 07 1,55 485
М
(в)
Ж м 5. он вМ-5 ; "Фа 1,30 дл сі СІ он
М
(в)
/Ї м вм-6 щ си 1,51 5ІЗ сі СІ он Нм есуя (в)
Її їмо вМ-7 Я су 142 499
СІ СІ НМ
(в) /Ї м вм-8 Ф Се 147 497 сі сі о НМ се (9)
Її
Ук д он вМм-9 м у Я 486 сі СІ нак НМ ЩІ хо (в) , м вМ-10 за; ц С 1,09 БО?
СІ СІ сти со (6) й со Д
ВМ-11 М о гм 118 498 сдбсут 1 м (в) її - о вМ-12 ем о су 1,43 497
СІ СІ НИ ст (в)
і ь
М вмМ-13 М Фі 1,47 471 сі СІ тод НМ
СУ
(в; і
М вМ-14 м | - 0,92 484
СІ СІ М НМ
СТ
(в)
Її ія та; ни вМ-15 м фі 0,95 5БОО
СІ СІ рми м. (в) ,
М вМ-16 8 "ва: 1,1 БІЗ
СІ СІ
(в) й ке р вМ-17 Ф но 456 сі сі 7 м. (в)
Приклад во: (2,4-дихлор-3-((1,4,6-триметил-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
Ме
М с СІ їк | С
С о
Стадія 1: (2,4-дихлор-3-(1,4,6-триметил-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
Ме - сі СІ
С
С о
З використанням процедури, аналогічної прикладу ВУ, стадії 1, (2,4-дихлор-3-((1,4,6- триметил-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)фенілууморфоліно)метанон (17 мг, 12 95) одержували з
М-1,3,5-триметилбензол-1,2-діаміну (одержання Мо 23) (50 мг, 0,333 ммоль) і 2-(2,6-дихлор-3- (морфолін-4-карбоніл)феніл)оцтової кислоти (одержання Мо 8) (100 мг, 0,314 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,05 хв.; М5 маса/заряд: 432 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав,
З00 МГц): 6 7,62 (а, У-9Гцу, 1Н), 7,38 (а, У-9Гцу, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 4,55 (а, 9-15ГЦ, 1), 4,46 (а, 9У-15ГцЦ, 1), 3,82 (5, ЗН), 3,64 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН).
Приклад ВР: (2,4-дихлор-3-(1,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон гО- і
М
СІ. СІ
ГА С
С) о
Стадія 1: (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
СЕЗ ние і с СІ
З щу о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ву, стадії 1, (2,4-дихлор-3-((4-метил-6- (трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметилуфенілууморфолінодметанон (70 мг, 11 95) одержували з З-метил-5-(трифторметил)бензол-1,2-діаміну (одержання Мо 23, стадія 4) (251 мг, 1,320 ммоль) ії 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)уфеніл)оцтової кислоти (одержання Мо 8) (420 мг, 1,320 ммоль) І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,32 хв.; М5 маса/заряд: 472 ІМ-ААНІ..
І"Н 'ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 12,92 та 12,62 (широкий, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,24 та 7,16 (т, 1Н), 4,56 (т, 2Н), 3,64 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,56 та 2,50 (5, ЗН).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-(1,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
У СЕЗ
-
СІ СІ
З щу о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (2,4-дихлор-3-(1,7-диметил-5- (трифторметил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметил)уфеніл/уморфолінодметанон (8 мг, 11 Ов) одержували З (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (70 мг, 0,148 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,54 хв.; М5 маса/заряд: 486 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 6. 7,69 (в, 1Н), 7,62 (а, У-9Гц, 1Н), 7,41 (а, 2-9Гц, 1), 7,25 (5, 1Н), 4,56 (т, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,81 (5, ЗН).
Приклад во: (3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4- дихлорфеніл)(морфоліно)метанон
Вг - - сі СІ
С
С
(о)
Стадія 1: метил-3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензої|д|імідазол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоат
Ве ме -е сі СІ -к о
З використанням процедури, аналогічної прикладу ВУ, стадії 1, метил-3-(6-бром-1,4- диметил-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)-2,4-дихлорбензоат (451 мг, 4295) одержували з 5- бром-М-1,3-диметилбензол-1 2-діаміну (одержання Мо 24) (440 мг, 2,046 ммоль) і 2-(2,6-дихлор-
З-(метоксикарбоніл/уфеніл)уоцтової кислоти (одержання Мо 2) (538 мг, 2,046 ммоль). ІС/мМ5 (Спосіб І), Час утримання - 2,89 хв.; М5 маса/заряд: 441 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 7,7541:(а, 9-9Гц, 1), 7,67 (а, 9-9Гц, 1), 7,63 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,87 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН).
Стадія 2: 3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензої|д|імідазол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорбензойна кислота
Вг
Ме -е с СІ он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойну кислоту (248 мг, 57 95) одержували з метил-3- ((6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметил)-2,4-дихлорбензоату (445 мг, 1,006 ммоль).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,16 хв.; М5 маса/заряд: 427 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 5. 7,72 (а, У-9Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,62 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 3,88 (в,
ЗН), 2,33 (5, ЗН).
Стадія З: (3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4- дихлорфеніл)(морфоліно)метанон
Вг ве
М сі СІ
З щу в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, (3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорфеніл)ухморфоліно)метанон (223 мг, 78 95) одержували з 3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметил)-2,4-дихлорбензойної кислоти (245 мг, 0,572 ммоль) і морфоліну (64,8 мг, 0,744 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,53 хв.;
М5 маса/заряд: 496 |(М.--НІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,63 (5, 1Н), 7,62 (й, 5-9Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-9ГЦ, 1), 7,10 (5, 1Н), 4,56 (а, 9-15Гц, 1Н), 4,48 (а, 9-15Гц, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 3,64 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,31 (5, ЗН).
Приклад ВА: (3-(6-бром-1,4-диметил-1Н-бензої|д|імідазол-2-іл)метил)-2,4- диметилфенілуУуморфоліно)метанон
Вг
Ме -я
С щу (с)
Стадія 1: метил-3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметил)-2,4-диметилбензоат
Вг
Ме х- -к (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ВУ, стадії 1, метил-3-(6-бром-1,4- диметил-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметил)-2,4-диметилбензоат (620 мг, 70 95) одержували з 2-(3- (метоксикарбоніл)-2,6-диметилфеніл)оцтової кислоти (одержання Мо 9) (500 мг, 2,250 ммоль) і
Б-бром-М1,3-диметилбензол-1 2-діаміну (одержання Мо 24) (484 мг, 2,250 ммоль) І С/М5 (Спосіб
МІ), Час утримання - 2,62 хв.; М5 маса/заряд: 401 (М.-АНГ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,61 (т, 1Н), 7,55 (а, У-9Гц, 1Н), 7,18 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН).
Стадія 2: 3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|мідазол-2-іл)уметил)-2,4-диметилбензойна кислота
Вг
Ме о
Он гої
З використанням процедури, аналогічної прикладу Е, стадії 1, 3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметил)-2,4-диметилбензойну кислоту (580 мг, 94 95) одержували з метил- 3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметил)-2,4-диметилбензоату (620 мг, 1,545 ммоль) ГС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,09 хв.; М5 маса/заряд: 387 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О0- дв, 400 МГц): б 12,72 (широкий, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,57 (а, 9-9Гцу, 1Н), 7,14 (а, У-9Гц, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 3,33 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН).
Стадія З: (3-(6-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)метил)-2,4- диметилфеніл)(морфоліно)метанон
Вг
Ме і
С
4 о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (3-((6-бром-1,4-диметил-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметил)-2,4-диметилфенілууморфоліно)метанон (580 мг, 97 95) одержували з 3-(6-бром-1,4-диметил-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4-диметилбензойної кислоти (465 мг, 1,201 ммоль) і морфоліну (157 мг, 1,80 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,99 хв.;
М5 маса/заряд: 456 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 7,61 (т, 1Н), 7,12 (а, У-9Гцу, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,01 (а, 9-9Гцу, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 3,83 (в, ЗН), 3,64 (т, 4Н), 3,48 (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,12 (5, ЗН).
Приклад во: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-бензої|д|імідазол-2- карбоніл)феніл)(морфоліно)метанон
Е Е
Е
Ме о «-
СІ СІ
С
А
(с)
До розчину (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанону (приклад ВУ), стадія 3) (35 мг, 0,072 ммоль) у діоксані (500 мкл) додавали діоксид марганцю (67 мг, 0,771 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 657 протягом 24 годин. Додавали діоксид марганцю (55 мг, 0,633 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 65 "С протягом 24 годин. Додавали діоксид марганцю (55 мг, 0,633 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 24 годин. Додавали діоксид марганцю (55 мг, 0,633 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 36 годин. Реакційну суміш фільтрували та промивали за допомогою ЕЮАс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували препаративною ІСМ5 з одержанням (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-карбоніл)/уфенілууморфоліно)метанону (20 мг, 55 95).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,77 хв.; М5 маса/заряд: 500 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400
МГц): 6 8,16 (5, 1Н), 7,76 (а, 9-9Гу, 1Н), 7,66 (а, 9-9Гцу, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 4,31 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,56 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,51 (5, ЗН).
Приклад вт: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1Н- бензо|д|імідазол-б-карбоксамід (0)
МН» ке о сш
М сі СІ с щу о
З використанням процедури, аналогічної прикладу В5, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензоїл)-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-карбоксамід (15 мг, 18 95) одержували з 2- (2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрилу (таблиця ВМ, приклад ВІМ-1) (180 мг, 0,406 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,12 хв.;
М5 маса/заряд: 475 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,18 (5, 1Н), 8,06 (широкий, 1Н), 7,75 (а, У-9Гц, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,64 (а, 9У-9Гц, 1Н), 7,46 (широкий, 1Н), 4,27 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН).
Приклад ВО: /(2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
ЕЕ
Е
Ме
М сі СІ Он с о
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е
Е ме щх- сі СІ Ше
М о (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)дацетат (163 мг, 100 95) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|мідазол-2- ілуметил/убензойної кислоти (приклад В.), стадія 2) (120 мг, 0,288 ммоль) і метил-(4- піперидил)ацетату гідрохлориду (67 мг, 0,345 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,37 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н'ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,85 (в, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,40 та 7,33 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 4,64 (т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,98 та 3,97 (5, ЗН), 3,59 та 3,56 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 9,04 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,26 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,13 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота в
Е ве -
Ге СІ он с )
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6б-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (130 мг, 81 90) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)уацетату (163 мг, 0,0,293 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,56 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 12,01 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,40 та 7,33 (а, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 4,65(т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,98 та 3,97 (5, ЗН), 3,29 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,18 (т, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н), 1,62(т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Приклад ВУ: 3-І4-(2,4-дихлор-3-(П1,4-диметил-6-(трифторметил)бензімідазол-2- іл|метилі|бензоїл|піперазин-1-іл|циклобутанкарбонова кислота
В ЕЕ
Е р і он ве ге)
СІ СІ
С
СА о
Стадія 1: трет-бутил-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- ілуметил)бензоїл)піперазин-1-карбоксилат
Б ЕЕ
Е
Ме -й (о) сі СІ р АХ г о
С о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, трет-бутил-4-(2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|мідазол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин- 1- карбоксилат (480 мг, 100 95) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-ілуметил)бензойної кислоти (приклад В.), стадія 2) (300 мг, 0,719 ммоль) і трет-бутил-піперазин-1-карбоксилату (201 мг, 1,079 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,11 хв.; М5 маса/заряд: 585 (М.-НІ". "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 7,83 (5, 1Н), 7,64 (а, 5-8,3 Гц, 1Н), 7,41 (а, 5У-8,3 Гц, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 4,65 (а, 9-16 Гц, 1Н), 4,53 (0, 9-16 Гц, 1Н), 3,97 (5, ЗН), 3,61 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 3,15 (т, 15. 2Н), 2,58 (т, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 1,30 (5, 9Н).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)метил)феніл)(піперазин-1-іл)метанон
Б ЕЕ
Е ве - с СІ
Я, й о
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОС, стадії 2, (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметил)феніл)(піперазин-1-іл)уметанон (340 мг, 98 95) одержували з трет-бутил-4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол- 2-ілуметил)бензоїл)піперазин-1-карбоксилату (420 мг, 0,717 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб НН), Час утримання - 2,46 хв.; М5 маса/заряд: 485 МАНІ". "Н ЯМР (О0М50-адв, 300 МГц): б 7,82 (5, 1Н),
7,81 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 4,66 (а, 9-16 Гц, 1Н), 4,53 (а, 9-16 Гу, 1Н), 3,97 (5, ЗН), 3,53 (т, 2Н), 3,07 (т, 2Н), 2,6770 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,39 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-3-(4-(-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперазин-1-іл)уциклобутанкарбоксилат
В ЕЕ
Е
Ме Я се (о) сі СІ
С
С о
З використанням процедури, аналогічної прикладу О, стадії 3, метил-3-(4-(2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|мідазол-2-іл)уметил)бензоїл)піперазин- 1- іл)уциклобутанкарбоксилат (105 мг, 6595) одержували з (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б- (трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2-ілуметил)феніл)(піперазин-1-іл)уметанону (130 мг, 0,268 ммоль) і метил-З-оксоциклобутанкарбоксилату (85,8 мг, 0,67 ммоль). І! С/М5 (Спосіб Н), Час утримання - 2,89 хв.; М5 маса/заряд: 597 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-адв, 300 МГц): б 7,82 (5, 1Н), 7,62 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 4,65 (а, 9-16 Гц, 1Н), 4,53 (а, 9-16 Гу, 1Н), 3,97 (5, ЗН), 3,65 (т, 1Н), 3,58 (5, ЗН), 3,14 (т, 2Н), 2,82 (т, 1Н), 2,65 (т, 1Н), 2,39 (в, ЗН), 2,32 (т, 1Н), 2,20 (т, 6Н), 1,93 (т, 2Н).
Стадія 4: 3-І4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б6-(трифторметил)бензімідазол-2- іл|метилі|бензоїл|піперазин-1-іл|циклобутанкарбонова кислота
ВЕ
Е вх он с о)
СІ СІ
З
А о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 3-(4-(2,4-дихлор-3-|(1,4- диметил-6-(трифторметил)бензімідазол-2-іл|метилібензоїл|піперазин-1-іл|Іциклобутанкарбонову кислоту (65 мг, 63 90) одержували з метил-3-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)- 1Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметил)бензоїл)піперазин-1-іл)уциклобутанкарбоксилату (105 мг, 0,176 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,16 хв.; Мо маса/заряд: 583 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,82 (5, 1Н), 7,61 (а, 9-83 Гц, 1), 7,37 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,27 (в, 1Н), 4,65 (9, 9-16
Гу, 1Н), 4,53 (0, 9-16 Гц, 1Н), 3,96 (в, ЗН), 3,61 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 2,40 (5, ЗН), 2,18 (т, 6Н), 1,97 (т, 2Н), 1,81 (т, 2Н)
Приклад ВМ: 2-(2,6-дихлор-3-((4-(2-метоксиетил)-1-піперидил|метиліІфеніл|метилі|-1,4- диметил-6-(трифторметил)бензімідазол
КЕ
Е
Ме -
Ге СІ це
С
Стадія 1: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)уметил)феніл)метанол чн
Е ме --
М сі СІ он
До о розчину / метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)уметил)бензоату (приклад В), стадія 1) (2,45 г, 5,68 ммоль) у ТНЕ (100 мл) порціонно додавали боргідрид літію (0,371 г, 17,04 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Додавали додаткову кількість боргідриду літію (0,185 г, 8,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 50 С протягом З годин. Суміш охолоджували до 0 "С і повільно охолоджували додаванням 1 вн. водного розчину НСІ. Одержували білий осад. ТНЕ концентрували та осад фільтрували, промивали водою і висушували під вакуумом з одержанням (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)феніл)метанолу (1,83 г, 80 95) у вигляді білого порошку.
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 2,66 хв.; М5 маса/заряд: 403 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 7,82 (5, 1Н), 7,55 (5, 2Н), 7,26 (5, 1Н), 5,54 (І, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,53-4,60 (т, 4Н), 3,97 (в,
ЗН), 2,41 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензилметансульфонат
Е ЕЕ
Е м ч-
М
СІ СІ о. в ри о (е)
До суспензії (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)феніл)метанолу (1,820 г, 4,51 ммоль) у ОСМ (150 мл) додавали триєтиламін (0,913 г, 9,03 ммоль) і метансульфонілхлорид (0,776 г, 6,77 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ. Одержаний органічний шар послідовно промивали водою і 1 н. водним розчином НСІЇ. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску З одержанням 2,4-дихлор-3-(1 4-диметил-б-«трифторметил)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметил)бензилметансульфонату (2,1 г, 97 95) у вигляді білого порошку.
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,92 хв.; М5 маса/заряд: 481 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 7,83 (в, 1Н), 7,64 (т, 2Н), 7,26 (5, 1Н), 5,37 (5, 2Н), 4,62 (5, 2Н), 3,98 (в, ЗН), 3,28 (5, ЗН), 2,40 ррт (5, ЗН).
Стадія 3: 2-(2,6-дихлор-3-((4-(2-метоксиетил)-1-піперидил|метил|феніл|метил/|-1,4-диметил- б-(трифторметил)бензімідазол
В ЕЕ
Е
- - сі СІ де
С
До розчину 4-(2-метоксиетил)піперидину гідрохлориду (52 мг, 0,29 ммоль) у ОМЕ (0,5 мл) додавали карбонат калію (40 мг, 0,29 ммоль) і 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметил)бензилметансульфонат (70 мг, 0,145 ммоль) у розчині ОМЕ (1,5 мл).
Суміш перемішували за 60 "С протягом 18 годин. Воду додавали та суміш екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічну фазу висушували фільтрацією через гідрофобну мембрану та концентрували. Залишок очищували препаративною І СМ5 з одержанням 2-|(2,6-дихлор-3-|((4-(2- метоксиетил)-1-піперидил|метиліІфеніл|метил|-1,4-диметил-6-«(трифторметил)бензімідазолу (52 мг, 68 Ос). І С/М5 (НРІ С), Час утримання - 1,24 хв.; М5 маса/заряд: 528 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,79 (5, 1Н), 7,50 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7,23 (в, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,54 (5, 2Н), 3,32 (І, 9-6Гцу, 2Н), 3,21 (5, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 2,40 (5,
ЗН), 2,00 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 1,32 (т, 1Н), 1,10 (т, 2Н).
Таблиця ВУУ
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметил)/бензилметансульфонату за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном . о. . маса/заряд ЕБІ
Приклад Структура Вихідний амін В, хв. (спосіб д) Ман"
КЕ
Е хе о
ВМІ-1 со 118 526 в) сі сі Нм
М
КЕ
Е зм о. вМу-2 - 1,20 500
М НМ сі СІ тод
І
КЕ
Е
ВМІ-3 у. 07 1,22 14
Й ем НМ ' З
СІ СІ о7
М
КЕ
Е
Ме Фін вм/-4 о 1,12 486 м Нм сі сі он
І
КЕ
Е у Фі
ВМУ-5 щ 114 486
М НИ ' м он
БЕ
Е тм он вМ-6 1,23 542
М нм сі сі он с
КЕ
Е
УМ
ВМУ-7 с ОН 119 528
СІ "су Нм
Он
М
ЕЕ
Е х
М
ВМУ-8 щі се 119 526 сі сі о Нм
М
КЕ
Е тм ртуть вМу-9 с нм. 1,23 529 сі сі о мли
С
ЕЕ
Е
М
М вМУу-10 п ще 1,28 472
М нм. сі сі о
С
КЕ
Е
ВМУ-11 и "М 1115 514 сі сі он
С
КЕ
Е
Ум он
ВМу-12 с Се 1,22 БА? сі сі рн ни
Се
КЕ
Е зм
ВМУ-13 с: он 1,16 514
НМ сі сі он
М
КЕ
Е
ВМУ-14 у. он 1,14 500 м Нм ' сі сі он
С
ЕЕ
Е і: Е
М
ВМ/-15 ц СК 145 553
М нм. Е
СІ СІ Е
М
КЕ
Е хи і
ВМУ-16 щі ФІ - 0,97 в1З сі СІ Що НМ
С
КЕ
Е
Ум
ВМУУ-17 віє НМ 118 500 сі СІ он
С он
КЕ
Е ж
М вМу-18 с о 1,14 474 сі СІ 7 тон
М. ТОН
Приклад вх: 4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- ілуметил/бензилуморфолін-3-он
Е Е ьо (
М
Ч.
М о о
До розчину морфолін-3-ону (42,0 мг, 0,416 ммоль) у ОМЕ (3 мл) додавали гідрид натрію (19,11 мг, 0,478 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хвилин. Додавали 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил/бензилметансульфонат (приклад ВМУ, стадія 2) (100 мг, 0,208 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, потім додавали воду та ЕАс.
Органічний шар декантували, промивали сольовим розчином; висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 40-70 906 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням 4-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)уметил/бензилуморфолін-3-ону (20 мг, 19 9) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (НРІ С), Еч-1,62 хв.; М5 маса/заряд: 486 МАНІ.
І"Н 'ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,82 (5, 1Н), 7,55 (0, 9-84 Гц, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 4,64 (5, 2Н), 4,60 (5, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 3,97 (5, ЗН), 3,89 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 2,41 (5, ЗН).
Приклад ву: 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
Е ве і а
Е
-
М (о) сі СІ
Он
М. (о)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензоат
Е ота
Е і сі СІ -к с)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ВУ, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-ілуметил)бензоат (1,2 г, 61 95) одержували з
М-1,3-диметил-4-(трифторметил)бензол-1,2-діаміну (одержання Мо 30) (880 мг, 4,31 ммоль) і 2- (2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)/феніл)оцтової кислоти (одержання Мо 2) (1,13 г, 4,31 ммоль).
Ї С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,50 хв.; М5 маса/заряд: 431 ІМ--НІ.. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,6 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,54 (й, 9-9 Гц, 1Н), 7,50 (9, 9-9 Гу, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,87 (5, ЗН), 2,49 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензойна кислота
Е ота:
Е с с СІ он о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-5- (трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2-ілуметил)бензойну кислоту (1,09 г, 98 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)уметил)бензоату (1,1 г, 2,55 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,08 хв.; М5 маса/заряд: 417 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 13,63 (широкий, 1Н), 7,73 (9, 9-9 Гц, 1Н), 7,63 (9, 9-9 Гц, 1Н), 7,54 (9, 9-9 Гу, 1Н),7,50 (а, 9-9 Гц, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 2,50 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат
Е
5
Е
-в (о сі СІ в
М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу АТ, метил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-
Б-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат (255 мг, 7095) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-бензо|д|мідазол-2- іл)метил)бензойної кислоти (200 мг, 0,479 ммоль) і метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлориду (103 мг, 0,575 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,34 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,62 (а, 9-83 Гц, 1Н), 7,56 (а, У-9 Гц, 1Н), 7,50 (а, У-9
Гу, 1Н), 7,43 та 7,35 (0, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,60 (т, 2Н), 4,36 (т, 1Н), 3,94 (т, ЗН), 3,62 та 3,57 (5, ЗН), 3,30 (т., 1Н), 3,10 (т, 1Н), 2,94 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,50 (т, ЗН), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,38-1,66 (т, 2Н).
Стадія 4: 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
Е
У і а
Е
-
М (е) сі СІ он
М
(о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-
Б-(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2-ілуметил)бензоїл)іпіперидин-4-карбонову кислоту (80 мг, 32 90) одержували З метил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилату (254 мг, 0,468 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,55 хв.; М5 маса/заряд: 528 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 12,31 (широкий, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,52 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-9 Гу, 1Н), 7,42 та 7,35 (а, 9-8
Гу, 1Н), 4,59 (т, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,94 (т, ЗН), 3,21 (т, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,54 (т,
Зо 1Н), 2,50 (т, ЗН), 1,91 (т, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 1,50 (т, 2Н).
Приклад ВИ: /2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е ота:
Е
-а сі СІ он с в)
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат
Е ота
Е
- сі СІ пе с о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (275 мг, 100 95) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|мідазол-2- ілуметил/убензойної кислоти (приклад ВУ, стадія 2) (200 мг, 0,479 ммоль) і метил-(4- піперидил)ацетату гідрохлориду (111 мг, 0,57 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,39 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 7,61 (т, 1Н), 7,55 (9, 9-9 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,40 та 7,33 (а, У-8,3 Гу, 1Н), 4,62 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,94 (т, ЗН), 3,59 та 3,55 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,47 (т, ЗН), 2,25 (т, 2Н), 1,94 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е ота:
Е
-а сі СІ Он
Ст о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (210 мг, 76 90) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-«трифторметил)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетату (272 мг, 0,46 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,57 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 12,07 (широкий, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,54 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,50(4, 9-9 Гу, 1Н), 7,40 та 7,32 (а, 9-81
Гу, 1Н), 4,4.62 (т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,94 (т, ЗН), 3,30 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,48, 2,47 (85, ЗН), 2,10 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,10 (т, 2Н).
Приклад СА: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е у отаз - Е
М
І І с с (то м. 9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А!, (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-5- (трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметилуфенілуморфолінодметанон (90 мг, 76 95) одержували З 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2- іл)уметил)бензойної кислоти (приклад ВУ, стадія 2) (200 мг, 0,479 ммоль) і морфоліну (31 мг, 0,360 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,63 хв.; М5 маса/заряд: 486 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 400 МГц): б - 7,63 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,55 (а, У-8 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7,41 (а, 98,1 Гу, 1Н), 4,64 (а, 9-16 Гц, 1Н), 4,56 (а, 9-16 Гу, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,64 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,48 (5, ЗН).
Приклад св: (3-(5-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4- дихлорфеніл)ууморфоліно)метанон я Вг о сі СІ
С
СА
(о
Стадія 1: метил-3-(5-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметил)-2,4-дихлорбензоат --
М сі СІ
Ше
Ге)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ВУ, стадії 1, метил-3-(5-бром-1,4- диметил-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоат (508 мг, 67 95) одержували з 4- бром-М1,3-диметилбензол-1,2-діаміну (одержання Мо 31) (350 мг, 1,63 ммоль) і 2-(2,6-дихлор-3- (метоксикарбоніл)/феніл)оцтової кислоти (одержання Мо 2) (428 мг, 1,63 ммоль). І С/М5 (Спосіб
І), Час утримання - 2,98 хв.; М5 маса/заряд: 441 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 7,75 (й, 9-9 Гц, 1ТН), 7,66 (а, 9-9 Гц, 1Нн), 7,38 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-9 Гц, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 3,88 (5,
ЗН), 3,86 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН).
Стадія 2: 3-(5-бром-1,4-диметил-1 Н-бензої|д|імідазол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорбензойна кислота
У Вг - сі сі
Он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 3-(5-бром-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойну кислоту (450 мг, 93 95) одержували з метил-3- (5-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорбензоату (500 мг, 1,13 ммоль).
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 2,14 хв.; М5 маса/заряд: 427 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,71 (а, 9-9 Гц, 1), 7,63 (а, 9-9 Гу, 1Н), 7,37 (й, 9-9 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-9 Гц, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН).
Стадія З: (3-(5-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)метил)-2,4- дихлорфеніл)ууморфоліно)метанон я Вг -е сі СІ
С щу о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, (3-(5-бром-1,4-диметил-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорфеніл)ухморфоліно)метанон (465 мг, 84 95) одержували з 3-(5-бром-1,4-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметил)-2,4-дихлорбензойної кислоти (436 мг, 4,02 ммоль) і морфоліну (133 мг, 1,53 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,53 хв.; М5 маса/заряд: 496 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 400 МГц): б 7,63 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,40 (т, ЗН), 4,63 (ад, 9-16 Гц, 1Н), 4,55 (а, 9-16 Гц, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,38 (5,
ЗН).
Приклад сс. 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбонітрил -
М с СІ
С щу о
У посудину для мікрохвильової обробки поміщали (3-(5-бром-1,4-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4-дихлорфеніл)у(морфоліно)метанон (приклад СВ, стадія 3) (140 мг, 0,28 ммоль), ціанід цинку (24,8 мг, 0,211 ммоль) і Ра(РзР)а (32,5 мг, 0,028 ммоль) у ОМЕ (800 мкл) і реакційну суміш перемішували за 120 "С протягом 60 хвилин під мікрохвильовим опроміненням. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і фільтрували. Воду додавали у фільтрат. Шари розділяли та водний шар промивали за допомогою ЕІОАс. Органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 50- 6095 ЕАс в циклогексані) з одержанням 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4- / диметил-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбонітрилу (30 мг, 23 95). | С/М5 (Спосіб д), Час утримання -
1,32 хв.; М5 маса/заряд: 443 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,63 (а, У-8,1 Гц, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,41 (9, 9-81 Гц, 1Н), 4,64 (й, 90-16 Гц, 1Н), 4,56 (а, У-16 Гу, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,60 (т,
АН), 3,53 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,50 (5, ЗН).
Приклад СО: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б- карбонітрил тО- -
М
СІ СІ г щу о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((5-ціано-1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)бензоат
М см
М
- /
М
СІ СІ о. (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ВУ, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((5-ціано- 1-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметилубензоат (460 мг, 8295) одержували з З-аміно-4- (метиламіно)бензонітрилу (УМО 2003060078) (220 мг, 1,49 ммоль) і 2-(2,6-дихлор-3- (метоксикарбоніл)/феніл)оцтової кислоти (одержання Мо 2) (393 мг, 1,49 ммоль). І С/М5 (Спосіб
І), Час утримання - 2,39 хв.; М5 маса/заряд: 374 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): 5 8,04 (а, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,66 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,62 (д4д, 9-9, 1,5 Гц, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 3,97 (5,
ЗН), 3,687 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((5-ціано-1-метил-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметил)бензойна кислота - -
М с СІ (оц (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-(5-ціано-1- метил-1Н-бензоїд|імідазол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (400 мг, 92 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((5-ціано-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметил)бензоату (450 мг, 1,20 ммоль).
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 1,80 хв.; М5 маса/заряд: 360 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,04 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,72 (й, 9-9 Гу, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 3,97 (5, ЗН).
Стадія 3: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1Н-бензо|Ч|мідазол-5- карбонітрил
- се
М
СІ СІ
С щу о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбонітрил (178 мг, 38 95) одержували з 2,4- дихлор-3-((5-ціано-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметил)бензойної кислоти (387 мг, 1,07 ммоль) і морфоліну (140 мг, 1,61 ммоль). І С/М5 (НРІ С), Кч-1,19 хв.; М5 маса/заряд: 429 |МАНІ".
ІН ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 8,05 (5, 1Н), 7,77 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,41 (а, 9-84
Гц, 1Н), 4,61 (т, 2Н), 3,97 (в, ЗН), 3,64 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н).
Приклад СЕ: (3-(6-бром-1-метил-4-(«трифторметил)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)метил)-2,4- дихлорфеніл)(морфоліно)метанон
Вг я --
СЕЗ
СІ СІ
С щу о
Стадія 1: метил-3-(6-бром-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-бензо|д|мідазол-2-іл)уметил)-2,4- дихлорбензоат
Вг ве - й
СЕЗ сі СІ
Не
Ге)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ВУ, стадії 1, метил-3-((6-бром-1-метил-4- (трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорбензоат (827 мг) одержували з 5- бром-М1-метил-3-(трифторметил)бензол-1,2-діаміну (одержання Ме 32) (450 мг, 1,67 ммоль) і 2- (2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)феніл)оцтової кислоти (одержання Мо 2) (440 мг, 1,67 ммоль). Її використовували неочищеною на наступній стадії. | С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,19 хв.;
М5 маса/заряд: 494 |М.-НІ".
Стадія 2: 3-(6-бром-1-метил-4-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4- дихлорбензойна кислота
Вг м
СЕЗ сі СІ он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 3-(6-бром-1-метил-4- (трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорбензойну кислоту (487 мг, 88 95) одержували з метил-3-((6-бром-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4- дихлорбензоату (830 мг, 1,67 ммоль). !С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,77 хв.; М5 маса/заряд: 481 ІМ.АНІ". "Н'ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,24 (а, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,63 (9, 9-9 Гц, 1Н), 7,59 (9, 9-1,0 Гу, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 3,97 (5, ЗН).
Стадія З: (3-((6-бром-1-метил-4-(трифторметил)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)метил)-2,4- дихлорфеніл)(морфоліно)метанон
Вг їз
М ц (
М СЕЗ
СІ СІ
(то що о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, (3-(6-бром-1-метил-4- (трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-2-ілуметил)-2,4-дихлорфеніл)у(морфоліно)метанон (442 мг, 79 95) одержували з 3-((6-бром-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2-іл)метил)-2,4- дихлорбензойної кислоти (478 мг, 0,99 ммоль) і морфоліну (86 мг, 0,99 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,76 хв.; М5 маса/заряд: 550 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 5 8,23 (5, 1Н), 7,63 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,40 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,66 (а, 9-16 Гу, 1Н), 4,56 (а, 9-16
Гц, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 3,63 (т, 4Н), 3,40-3,54 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н).
Приклад СЕ: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-4-«(трифторметил)-1Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил
М
"
Ж
М ц Їх
М СЕЗ
СІ СІ ак: що о
З використанням процедури, аналогічної прикладу СС, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил (57 мг, 42 95) одержували З (3-((6-бром-1-метил-4-«(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)-2,4- дихлорфеніл)уморфоліно)метанону (приклад СЕ, стадія 3) (151 мг, 0,27 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,50 хв.; М5 маса/заряд: 497 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 5 8,58 (5,
1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,64 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,74 (а, 9-16 Гц, 1Н), 4,64 (а, 9-16
Гц, 1Н), 4,03 (5, ЗН), 3,63 (т, 4Н), 3,48 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н).
Приклад со: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-етил-4-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил
М й
С ц З
М
СІ СІ ак: м
Б о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)метил)бензоат
М
//й ни ц З
М
СІ СІ о. 9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ВУ, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((б-ціано- 4-метил-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметилубензоат (1,16 г, 7695) одержували з 3,4-діаміно-5- метилбензонітрилу (М/2005021510) (600 мг, 4,08 ммоль) і 002-(2,6-дихлор-3- (метоксикарбоніл)/феніл)оцтової кислоти (одержання Мо 2) (440 мг, 1,67 ммоль). І С/М5 (Спосіб
І), Час утримання - 2,35 хв.; М5 маса/заряд: 374 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 13,07 та 12,78 (широкий, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,66 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметил)бензойна кислота / ни і сі СІ
Он гої
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((6-ціано-4- метил-1Н-бензоїд|імідазол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (462 мг, 76 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметил)бензоату (600 мг, 1,60 ммоль).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,72 хв.; Мо маса/заряд: 360 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,85 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,78 (в, 1Н), 7,52 (а, 9-84 Гу, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 5,03 (5, 2Н), 2,74 (5, ЗН).
Стадія 3: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-1Н-бензо|д|імідазол-б- карбонітрил
/ ни о с СІ г
С о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-4-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил (129 мг, 71 95) одержували з 2,4- дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметил)бензойної кислоти (150 мг, 0,416 ммоль) і морфоліну (43,5 мг, 0,5 ммоль). І! С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,97 хв.; М5 маса/заряд: 429 |М.НІ". "Н 'ЯМР (0М50-а6, 300 МГц): б 13,04 та 12,76 (в, 1Н), 7,85 та 7,76 (в, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,50 та 2,45 (5, ЗН).
Стадія 4: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-етил-4-метил-1 Н-бензо|д|імідазол- б-карбонітрил /
С і
СІ СІ
С щу о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1-етил-4-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил (63 мг, 47 95) одержували з 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-б6-карбонітрилу (125 мг, 0,29 ммоль) і брометану (56 мг, 0,52 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,43 хв.; М5 маса/заряд: 457 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 500 МГц): б 8,05 (5, 1Н), 7,64 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,42 (0, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 4,65 (а, 9-16 Гц, 1Н), 4,57 (а, У-8,2 Гц, 1Н), 4,45 (д, 9-71 Гц, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,34 (5, ЗН), 1,39 (ї, 9-71 Гц, ЗН).
Приклад сн: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-ізопропіл-4-метил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил
М ий
М
-у
М сі сі (то ши (о;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А1, стадії 4, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1-ізопропіл-4-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-карбонітрил (20 мг, 14 Фо) одержували з 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-
карбонітрилу (приклад СО, стадія 3) (130 мг, 0,30 ммоль) і 2-йодпропану (61 мг, 0,36 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,52 хв.; М5 маса/заряд: 471 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 500
МГц): 6 8,15 (5, 1Н), 7,63 (а, У-8,2 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 5,05 (зері, У-6,9 Гц, 1Н), 4,66 (й, 9-16 Гц, 1Н), 4,58 (а, 9-16 Гц, 1Н), 3,65 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,91 (5,
ЗН), 1,64 (а, 9-6,9 Гц, 6Н).
Приклад СІ: /2-(2,6-дихлор-3-"(«морфолін-4-карбоніл)бензил)-3,7-диметил-ЗН-імідазо|4,5-
ВІпіридин-5-карбонітрил
М
Й
М- о
М х // -
М
СІ СІ ак: м (в)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((5-хлор-3,7-диметил-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- іл)уметил)бензоат
СІ
М
-
М
СІ СІ о. (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ВУ, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((5-хлор- 3,7-диметил-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)уметил)бензоат (350 мг, 50 95) одержували з б-хлор-
М2,4-диметилпіридин-2,3-діаміну (одержання Мо 25) (150 мг, 0,874 ммоль) і 2-(2,6-дихлор-3- (метоксикарбоніл)уфеніл)уоцтової кислоти (одержання Мо 2) (230 мг, 0,874 ммоль) і використовували неочищеним на наступній стадії. І! С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,78 хв.;
М5 маса/заряд: 398 |М--НІ".
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(5-хлор-3,7-диметил-ЗН-імідазо|4,5-5|Іпіридин-2-ілуметил)бензойна кислота
СІ
М
-
М
СІ СІ он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу КЕ, стадії 4, 2,4-дихлор-3-((5-хлор-3,7- диметил-ЗН-імідазо|(4,5-5|Іпіридин-2-ілуметил/бензойну кислоту (250 мг, 86 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((5-хлор-3,7-диметил-ЗН-імідазо|4,5-5|Іпіридин-2-ілуметил)бензоату (300 мг, 0,753 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,21 хв.; М5 маса/заряд: 384 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 13,64 (широкий, 1Н), 7,72 (й, У-9Гц, 1Н), 7,62 (й, 9-9Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-((5-хлор-3,7-диметил-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
СІ
М чо
М
СІ СІ ак: со о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (2,4-дихлор-3-((5-хлор-3,7- диметил-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)уметил)феніл) (морфоліно)метанон (160 мг, 87 Об) одержували з 2,4-дихлор-3-((5-хлор-3,7-диметил-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)уметил)бензойної кислоти (150 мг, 0,390 ммоль) і морфоліну (51 мг, 0,585 ммоль). І! С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,43 хв.; М5 маса/заряд: 453 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,63 (а, 9-9Гц, 1Н), 7,41 (а, 2-9Гц, 1), 7,13 (5, 1Н), 4,63 (й, У-12Гц, 1Н), 4,56 (а, У-12Гц, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 3,64 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,38 (5, ЗН).
Стадія 4: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-3,7-диметил-ЗН-імідазої|4,5-
ВІпіридин-5-карбонітрил / х - и -
М сі СІ
С щу о
У посудину для мікрохвильової обробки поміщали (2,4-дихлор-3-((5-хлор-3,7-диметил-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-ілуметилуфеніл)уморфоліно)метанон (70 мг, 0,154 ммоль), ціанід цинку (15,40 мг, 0,131 ммоль) і РА(РзР)а4 (17,83 мг, 0,015 ммоль) у ОМЕ (250 мкл) і реакційну суміш перемішували за 110 "С протягом 30 хвилин під мікрохвильовим опроміненням. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕТОАс і фільтрували. Фільтрат потім промивали водою. Шари розділяли та водний шар промивали за допомогою ЕїОАс. Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0- 100 95 ЕІОАс в циклогексані) з одержанням 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-3,7- диметил-ЗН-імідазо|4,5-5|Іпіридин-5-карбонітрилу (18 мг, 26 95). | С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,32 хв.; М5 маса/заряд: 444 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 7,70 (5, 1Н), 7,64 (й,
У-9Гц, 1), 7,43 (а, У-9Гц, 1Н), 4,72 (а, 9У-16Гц, 1Н), 4,64 (а, 9У-16Гц, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,65 (т,
АН), 3,53 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,43 (5, ЗН).
Приклад Су 0/0 4-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-6- карбонітрил
СМ
-о
СІ сі СІ
Ф чу о
Стадія 1: трет-бутил-3-((6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)- 2,4-дихлорбензоат
Вг х но Хе
СІ
СІ СІ
Щі ЗЕ (е)
До розчину 6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (одержання Мо 48) (200 мг, 0,54 ммоль) у ТНЕ (1,5 мл), охолодженого до -78 "С, додавали діїзопропіламід літію (0,30 мл, 0,59 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години за -78 "С. Трет-бутил-2,4-дихлор-3- формілбензоат (одержання Мо 33, стадія В) (178 мг, 0,65 ммоль) у розчині ТНЕ (1,5 мл) додавали до реакційної суміші та реакційну суміш перемішували протягом 2 годин за -78 70.
Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-10 95 ЕІОАс в циклогексані) з одержанням трет-бутил-3- ((6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4-дихлорбензоату (262 мг, 15.75 в). | С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,75 хв.; М5 маса/заряд: 702 (М-НІ 4 СНЗСООН. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,11 (т, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,66 (а, 9-6 Гц, 1Н), 7,55 (т, АН), 6,95 (т, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,66 (т, 1Н), 1,54 ррт (5, 9Н).
Стадія 2: 3-(6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойна кислота
Вг ща. х -я сі
СІ СІ
Фо о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 3-(6-бром-4-хлор-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойну кислоту (1,17 г, 93 90) одержували з трет-бутил-3-((6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-ілугідрокси)метил)-2,4-
дихлорбензоату (1,42 г, 2,2 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,81 хв.; М5 маса/заряд: 570 ІМ-НТ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,27 (т, 1Н), 8,00 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н), 7,69 (т, 4Н), 5,70 (т, 1Н), 4,55 (5, 2Н).
Стадія 3: 3-((6-бром-4-хлор-1Н-індол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорбензойна кислота
Вг -у
І с СІ
Фо (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 3-((6-бром-4-хлор-1Н-індол-2- іл)уметил)-2,4-дихлорбензойну кислоту (657 мг, 10095) одержували з 3-((6-бром-4-хлор-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойної кислоти (870 мг, 1,52 ммоль).
Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії. І! С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,48 хв.; М5 маса/заряд: 432 ІМ-А-НІ".
Стадія 4: метил-3-((6-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоат
Вг --о
СІ
СІ СІ в (с)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-3-(6-бром-4-хлор-1- метил-1Н-індол-2-ілуметил)-2,4-дихлорбензоат (568 мг, 81 95) одержували з 3-((6-бром-4-хлор- 1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойної кислоти (657 мг, 1,52 ммоль). І С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,46 хв.; М5 маса/заряд: 460 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,80 (т, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,23 (9, 9-1,5 Гц, 1Н), 5,52 (т, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН).
Стадія 5: метил-2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат
СМ
-Я с сі СІ
Фе о
До розчину метил-3-((6-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоату (559 мг, 1,211 ммоль) у М,М-диметилформаміді (4,3 мл) додавали ціанід цинку (107 мг, 0,908 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (140 мг, 0,121 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 120 С під мікрохвильовим опроміненням протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (єлюювання за допомогою 0-4095 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (200 мг, 40 У). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,59 хв.; М5 маса/заряд: 405 |М-НІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 - 8,18 (т, 1Н), 7,83 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,73 (й, 95-84 Гц, 1Н), 7,50 (9, 9-1,2 Гц, 1Н), 5,67 (т, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН).
Стадія 6: 2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойна кислота
СМ
-
СІ сі СІ ф Он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано- 1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойну кислоту (180 мг, 94 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3- ((4-хлор-6-ціано-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (198 мг, 0,48 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії),
Час утримання - 2,25 хв.; М5 маса/заряд: 393 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 13,60 (бг, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 7,79 (а, У-8,4 Гу, 1Н), 7,69 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,50 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 5,67 (т, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 3,96 (5, ЗН).
Стадія 7: 4-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-6- карбонітрил
СМ
5 -й
І сі СІ
Фо
С о
З використанням процедури, аналогічної прикладу АТ, 4-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-б-карбонітрил (89 мг, 82 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((4- хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (90 мг, 0,23 ммоль) і морфоліну (23,9 мг, 0,27 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9д), Час утримання - 1,69 хв.; М5 маса/заряд: 462 ІМ--НІ".
ІН ЯМР (О0М50-ав, 400 МГц): 6 8,17 (5, 1Н), 7,69 (а, У-8,1 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-81 Гц, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н).
Приклад СК. (2,4-дихлор-3-(1-метил-1 Н-піроло|(2,3-В|піридин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон ь 7 Х
М ний у
СІ СІ
(те й (о)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2- іл)уметил)бензоат
М
РпОО»5, /х
М с
СІ СІ о. о
До розчину 1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридину (описаного у ММО2006/050076) (1,5 г, 5,81 ммоль) у ТНЕ (45 мл), охолодженого до -78 "С, по краплях додавали бутиллітій (2,439 мл, 6,10 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин за -78 "С. Реакційну суміш нагрівали до -20"С і перемішували 5 хвилин за цієї температури. За -787С метил-3- (бромметил)-2,4-дихлорбензоат (одержання Мо 1, стадія В) (2,249 г, 7,55 ммоль), спочатку розчинений у ТНЕ (20 мл), додавали по краплях і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин за -78 "С і протягом 18 годин за кімнатної температури. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕюАс.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували до сухого стану під вакуумом. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 10-20 95 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)метил)бензоату (1 г, 22 95). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,09 хв.; М5 маса/заряд: 475
ІМАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,32 (ай, 9-4,8Гц, 1,6Гц, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 7,87-7,62 (т, бН), 7,23 (ай, 9-4, 8Гц, 7,7 Гу, 1Н), 5,81 (т, 1Н), 4,79 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-3-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоат
М нм / З с
СІ СІ о. (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії З, метил-3-(1 Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-2-ілуметил)-2,4-дихлорбензоат (125 мг, 7195) одержували у вигляді білої твердої речовини З метил-2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензоату (250 мг, 0,526 ммоль). ГС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,34 хв.; М5 маса/заряд: 335 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-а6, 300 МГц): б 11,71 (широкий, 1Н), 8,12 (да, У-5Гц, 1,6Гу, 1), 7,75 (а, 9У-8,4Гуц, 1), 7,74 (да, 9У-7,7Гц, 1,6Гц, 1), 7,68 (а, 9У-8,4Гц, 1Н), 6,97 (да,
У7,7 Гу, 5Гцу, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-((1-метил-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)метил)бензоат
М хе -еУ сі СІ це о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-(1-метил- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметил)бензоат (97 мг, 76 95) одержували у вигляді жовтої твердої
Зо речовини з метил-3-((1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)-2,4-дихлорбензоату (123 мг, 0,367 ммоль). ГС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,70 хв.; М5 маса/заряд: 349 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 8,19 (ад, 9У-4,6Гц та 1,5Гц, 1Н), 7,80 (а, У-8,4Гц, 1Н), 7,76 (аа, 9-7 1Гц та
1,5Гу, 1), 7,71 (а, У-8,4Гцу, 1Н), 7,01 (аа, 9-4 ,6Гц та 71ГцЦ, 1Н), 5,56 (т, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,90 (5,
ЗН), 3,88 (5, ЗН).
Стадія 4: 2,4-дихлор-3-(1-метил-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметил)бензойна кислота
М хе -У сі СІ он о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-(1-метил-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)бензойну кислоту (87 мг, 96 95) одержували з метил-2,4-дихлор- 3-(1-метил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-2-ілуметил)бензоату (94 мг, 0,269 ммоль).
І С/М5 (Спосіб ПІ), Час утримання - 2,44 хв.; М5 маса/заряд: 335 ІМ--НІ".
Стадія 5: (2,4-дихлор-3-((1-метил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)феніл)у"уморфоліно)метанон ех -У сі сі
З щу (о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (2,4-дихлор-3-(1-метил-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл)(морфоліно)метанон (82 мг, 79 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з 2,4-дихлор-3-(1-метил-1Н-піроло|2,3-В|піридин-2-іл)уметил)бензойної кислоти (86 мг, 0,257 ммоль) і морфоліну (33,5 мг, 0,385 ммоль). І! С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,34 хв.; М5 маса/заряд: 404 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 8,19 (аа, у-4,6ГЦ, та 1,5Гц, 1Н), 7,77 (да, У-7,9Гц, та 1,5Гц, 1Н), 7,67(а, У-8,4Гц, 1Н), 7,45 (а, У-8,4Гц, 1Н), 7,02 (да, У-4,6Гц, та 7,9Гц, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н).
Приклад СІ: 0/0 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-
БІпіридин-б-карбонітрил /
М
Й
- сі (
С
А
Ге)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин- 2-іл)уметил)бензоат
М
РпО»5, /х
М но с
СІ СІ о. о
До розчину діїзопропіламіду літію (8,81 мл, 17,63 ммоль) у ТНЕ (27 мл), охолодженого до - 25"С, протягом 10 хвилин по краплях додавали 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин (описаний у УМО2013/015984) (2,40 г, 8,81 ммоль) у розчині ТНЕ (44 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 20-25 хвилин за -25 С. Метил-2,4-дихлор-3-формілбензоат (одержання Мо 1, стадія С) (2,157 г, 9,25 ммоль), спочатку розчинений у ТНЕ (22 мл), додавали по краплях протягом 15 хвилин за -25 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 години за -25"С. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином МНасСіІ та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і концентрували до сухого стану. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 10-20 95 ЕТОАс в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин- 2-іл)уметил)бензоату (1,32 г, 27 9о) у вигляді жовтогарячої піни. І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,69 хв.; М5 маса/заряд: 505 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,20 (а, У-4,9Гц, 1Н), 8,00 (т, 2Н), 7,68 (т, 2Н), 7,56 (т, ЗН), 7,13 (ай, 9У-1,1Гу, 6,1Гц, 1), 7,10 (а, 9У-4,9Гцу, 1Н), 6,70 (а,
У-1,1Гу, 1Н), 6,68 (й, 9У-6,1Гц, 1), 3,86 (5, ЗН), 2,42 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензоат
М
РОБ, /х
М с
СІ СІ о. о
З використанням процедури, аналогічної прикладу 2, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-(4-метил- 1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-ілуметил/бензоат (1,85 г, 7095) (суміш з екзоциклічним подвійним зв'язком) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)бензоату (2,12 г, 4,19 ммоль). ІС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,00 хв. та 3,11 хв.; М5 маса/заряд: 489 М.-АНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,15 (т, ЗН), 7,85 (а, У-8,4Гц, 1Н), 7,76-7,60 (т, 4Н), 7,06 (й, 9-5,2Гц, 1Н), 5,85 (т, 1Н), 4,79 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)метил)бензоат ни / у; - сі СІ ць
Ге)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-
Зо 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметил)бензоат (86 мг, 93 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини З метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2-
іл)метил)бензоату (130 мг, 0,266 ммоль). ГС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,27 хв.; М5 маса/заряд: 349 |М.НІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 11,55 (широкий, 1Н), 8,00 (а, 9-4,9Гц, 1Н), 7,75 (а, 5-8,4Гц, 1Н), 7,68 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 6,80 (а, 9У-4,9Гу, 1Н), 5,72 (т, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН).
Стадія 4: 2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)бензил)-4-метил-1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-7-оксид -о ме ню--/ З с
СІ СІ о. (о)
До розчину метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)бензоату (160 мг, 0,458 ммоль) у ОМЕ (6 мл), охолодженого до 0 "С, додавали З-хлорбензопероксокислоту (138 мг, 0,802 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували до сухого стану, залишок розчиняли в ЕюАСс і промивали насиченим водним розчином МанНсСОз і сольовим розчином. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням 2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)бензил)-4-метил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-7- оксиду (140 мг, 84 95). | С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,14 хв.; М5 маса/заряд: 365 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 12,60 (широкий, 1Н), 7,95 (а, 9-6,2Гц, 1Н), 7,77 (а, 5-8,4Гц, 1Н), 7,69 (а, 9-8,4Гц, 1), 6,82 (9, 9-6,4Гц, 1Н), 5,78 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН).
Стадія 5: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-2-ілуметил)бензоат
СМ
/ х ни - сі СІ
Ше о)
До розчину /2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)бензил)-4-метил-1Н-піроло(|2,3-5|піридин-7- оксиду (70 мг, 0,192 ммоль) в АСМ (4 мл) додавали триєетиламін (0,067 мл, 0,479 ммоль), потім триметилсилілціанід (0,154 мл, 1,150 ммоль). Реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом ночі. Додавали додаткову кількість триетиламіну (0,067 мл, 0,479 ммоль) і триметилсилілціаніду (0,154 мл, 1,150 ммоль). Реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином МанНСОз та екстрагували за допомогою ЮОСМ. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували до сухого стану. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-20 95 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2-
Зо іл)уметил)бензоату (22 мг, 30 б).
І С/М5 (Спосіб К), Час утримання - 2,93 хв.; М5 маса/заряд: 374 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 12,29 (широкий, 1Н), 7,78 (а, 9У-8,4Гцу, 1Н), 7,69 (й, 9У-8,4Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН).
Стадія 6: метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензоат
СМ
М
Й
- сі СІ (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((6б-ціано- 1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)бензоат (63 мг, 95 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((6-ціано-4-метил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)метил)бензоату (64 мг, 0,171 ммоль).
І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 3,06 хв.; М5 маса/заряд: 388 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,83 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 7,73 (а, 9-8,4ГцЦ, 1), 7,45 (5, 1Н), 5,82 (5, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 2,41 (5, ЗН).
Стадія 7: 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1Н-піроло(2,3-б|піридин-2-іл)уметил)бензойна кислота
СМ
Й
-о сі СІ он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4- диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-ілуметил)бензойну кислоту (59 мг, 9995) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-! Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметил)бензоату (62 мг, 0,160 ммоль). І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 2,56 хв.; М5 маса/заряд: 374 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 13,66 (широкий, 1Н), 7,76 (а, 9У-8,4Гц, 1Н), 7,67 (а, 5-8,4Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 5,81 (5, 1Н), 4,55 (5, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 2,42 (5, ЗН).
Стадія 8: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-піроло(2,3-
БІпіридин-6-карбонітрил /
М ех -е сі СІ
С щу (с)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-6-карбонітрил (55 мг, 79 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)метил)бензойної кислоти (58 мг, 0,155 ммоль) і морфоліну (23,5 мг, 0,23 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,57 хв.; М5 маса/заряд: 443 |М.НІ".
І"Н 'ЯМР (О0М50-ав, 400 МГц): б 7,69 (а, У-8,4Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 4,53 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,42 (5, ЗН).
Таблиця СІ.
Наступні проміжні сполуки одержували з 2,4-дихлор-3-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)метил)бензойної кислоти (приклад СІ,, стадія 7) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном й Ве, хв. маса/заряд
М
Й щ М-- ч / он
СІ -1 а ФІ 1,44 457 сі сі он НМ
І
(в) ї,
Міо "А / о
СІ -2 в о 1,61 497 сі сі НМ
М і)
Приклад СМ: (2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)феніл/ууморфоліно)метанон
Приклад СМ: (2,4-дихлор-3-((б-хлор-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
В ве
СІ
Е
М ; іх ве / х т, чи - с с сі СІ сі сі г (є)
С що
М с) о
Стадія 1: метил-2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)бензил)-6-йод-4-метил-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилат х І ? М о ,/ х й
СІ СІ на о
До розчину /2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)бензил)-4-метил-1Н-піроло(|2,3-5|піридин-7- оксиду (одержаного аналогічно прикладу Сі, стадії 4) (60 мг, 0,164 ммоль) у ТНЕ (3 мл) додавали біс(триметилсиліл)амін (0,034 мл, 0,164 ммоль), йодтриметилсилан (0,067 мл, 0,493 ммоль), потім метилхлорформіат (0,025 мл, 0,33 ммоль) по краплях. Реакційну суміш перемішували 20 годин за кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску та залишок розчиняли в ЕІОАс. Органічний шар промивали послідовно насиченим водним розчином МаНсо», сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію, фільтрували, потім концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-595 БЕОАс в циклогексані)) з одержанням // метил-2-(2,6-дихлор-3- (метоксикарбоніл)бензил)-6-йод-4-метил-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-1-карбоксилату (33 мг, 14 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії. І С/М5 (Спосіб М), Час утримання - 3,30 хв.; М5 маса/заряд: 533 ІМ--НІ".
Стадія 2: метил-2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)бензил)-4-метил-б6-(трифторметил)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-1-карбоксилат і метил-б-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)бензил)-4- метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилат о СЕЗ ве Р
М я / іх як / іх «аули ХУ сі сі сі СІ с Ше о о
До розчину метил-2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)бензил)-6-йод-4-метил-1 Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилату (134 мг, 0,251 ммоль) у ОМЕ (3 мл) додавали за кімнатної температури метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (0,127 мл, 1,005 ммоль) і йодид мідікІ) (47,9 мг, 0,251 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 115 "С протягом 24 годин у закритій пробірці. Залишок розбавляли за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали послідовно водою, 10 956 водним розчином ГІіСІ і сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію, фільтрували, потім концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 10-20 95 ЕОАс в циклогексані) з одержанням суміші метил-2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)бензил)-4-метил-6-«(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-1-карбоксилату І! С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,30 хв.; М5 маса/заряд: 475
ІМАНІ" та метил-б-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)бензил)-4-метил-1 Н-піролої|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилату (120 мг) у співвідношенні 43/57. | С/М5 (Спосіб Р), Час утримання - 3,12 хв.; М5 маса/заряд: 441 ІМ.АНГ..
Стадія З: 2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензойна кислота і 2,4-дихлор-3-((б-хлор-4-метил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2-
Зо іл)уметил)бензойна кислота
СЕЗ їі -й а- щи с сі сі СІ СІ он Он о (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу КЕ, стадії 4, 2,4-дихлор-3-((4-метил-6- (трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)бензойну кислоту Ї!С/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,65 хв.; М5 маса/заряд: 403 (ІМ.АНІ" і 2,4-дихлор-3-((6-хлор-4-метил-1 Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-2-ілуметил)бензойну кислоту (85 мг) І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,48 хв.; М5 маса/заряд: 369 МАНІ" одержували зі співвідношенням 35/65 із суміші метил-2-(2,6-дихлор-3-
(метоксикарбоніл)бензил)-4-метил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-вБ|Іпіридин-1-карбоксилату |і метил-6б-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(метоксикарбоніл)бензил)-4-метил-1 Н-піроло|2,3-5Б|Іпіридин- 1- карбоксилату (120 мг) зі співвідношенням 43/57.
Стадія 4: (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)феніл)(морфоліно)метанон і (2,4-дихлор-3-((б-хлор-4-метил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
СЕз р
М
/ я-/0 ни ш- «ули хх сі сі с ої
С С
А С о о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (2,4-дихлор-3-((4-метил-6- (трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл)ухморфоліно)метанон І С/М5 (Спосіб
І), Час утримання - 2,68 хв.; М5 маса/заряд: 472 |М.АНІ" ї (2,4-дихлор-3-((б-хлор-4-метил-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-ілуметил)фенілууморфоліно)дметанон (102 мг) ГС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,51 хв.; М5 маса/заряд: 438 М--АНІ" одержували зі співвідношенням 39/61 із суміші 2,4-дихлор-3-((4-метил-б6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-2-іл)уметил)бензойної кислоти та 2,4-дихлор-3-((б-хлор-4-метил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-2-ілуметил)бензойної кислоти (102 мг) зі співвідношенням 35/65.
Стадія 5: (2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)феніл)у"уморфоліно)метанон і (2,4-дихлор-3-((6-хлор-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)уметилуфеніл)ухуморфоліно)метанон
СЕЗ рі
М М
Я / тех У / Х «ауди хх сі сі сі СІ г г
С А щу о (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-б|піридин-2-іл)метил)феніл)(морфоліно)метанон (24 мг, 23 95).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,83 хв.; М5 маса/заряд: 486 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 7,69 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,47 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,34 (а, 2-0,9 Гц, 1Н), 5,81 (т, 1Н), 4,51 (т, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,65 (т, АН), 3,54 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН) і (2,4-дихлор-3-((б-хлор- 1,4-диметил-1 Н-піроло|(2,3-бБ|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл)уморфоліно)метанон (30 мг, 31 95).
І С/М5 (Спосіб 49), Час утримання - 1,72 хв.; М5 маса/заряд: 452 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 7,67 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,45 (9, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,94 (9, 2-0,9 Гц, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 4,44 (т, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,35 (5, ЗН) одержували із суміші (2,4-дихлор-3-((4-метил-б6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)фенілуУуморфоліно)метанону і (2,4-дихлор-3-((6-хлор-4-метил-1 Н-піроло(2,3-В|Іпіридин- 2-іл)уметил)феніл)морфоліно)метанону (100 мг) зі співвідношенням 39/61.
Приклад СМ: (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|3,2-5|піридин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е
- Ус. - Е н - с СІ
С
СА о
Стадія 1: метил-3-((1-((3-(трет-бутил)/феніл)сульфоніл)-5-(трифторметил)-1Н-піролої|3,2-
ВІпіридин-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4-дихлорбензоат (в) и Е он У се но. ЯМ
СІ СІ о. (в) 5 З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-3-(1-((3-(трет- бутил)феніл)сульфоніл)-5-(трифторметил)-1 Н-піроло|З3,2-б|піридин-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4- дихлорбензоат (540 мг, 76 95) одержували з 3-(трет-бутил)-М-(2-йод-6-«(трифторметил)піридин-3- іл)/убензолсульфонаміду (описаного у ММО2007/026104) (500 мг, 1,032 ммоль) і метил-2,4-дихлор- 3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоату (одержання Мо 1) (348 мг, 1,342 ммоль) І С/М5 (Спосіб п),
Час утримання - 3,43 хв.; М5 маса/заряд: 615 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГ) б 8,70 (й,
У-8,7ГЦ, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,67 (а, 9У-8,7Гц, 1), 7,76 (а, 9У-7,9Гц, 1н), 7,70 (а, 9-7 ,9Гц, 1Н), 7,68 (а, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,02 (широкий, 1Н), 6,95 (широкий, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 1,21 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(гідрокси(5-(трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- іл)уметил)бензойна кислота
Е нм / Х й --- Е н ще сі СІ
Он о)
До розчину метил-3-(1-(3-(трет-бутил)феніл)сульфоніл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піролоїЇ3,2-
Б|Іпіридин-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4-дихлорбензоату (500 мг, 0,812 ммоль) у ТНЕ (5 мл) і воді (2 мл) додавали гідроксид літію (97 мг, 4,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Додавали гідроксид літію (97 мг, 4,06 ммоль) (10 мг, 1 екв.) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин і перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли водою і підкислювали 1 М водним розчином НСІ. Одержаний водний шар екстрагували за допомогою ОСМ та одержаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 2,4-дихлор-3-(гідрокси(5- (трифторметил)-1Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-2-ілуметил)бензойної кислоти (374 мг, 45 95) у вигляді коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 1,85 хв.; М5 маса/заряд: 405
ІМАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц) б 11,76 (5, 1Н), 7,90 (а, У-9Гц, 1Н), 7,68 (а, У-9Гц, 1Н), 7,56 (а, У-9Гц, 1), 7,50 (й, У-9Гц, 1Н), 6,82 (широкий, 1Н), 6,20 (5, 1Н).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-(гідрокси(5-(трифторметил)-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
Е
НМ / у; й --о Е щі -- с с
З щу (с)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (2,4-дихлор-3-(гідрокси(5- (трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-іл)уметилуфеніл)ууморфоліно)метанон (87 мг, 1595) одержували З 2,4-дихлор-3-(гідрокси(5-«трифторметил)-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-2- іл)уметил)бензойної кислоти (370 мг, 0,913 ммоль) і використовували неочищеним на наступній стадії і морфолін (239 мг, 2,74 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,07 хв.; М5 маса/заряд: 474 ІМ.А-НІ".
Стадія 4: (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-метил-5-«трифторметил)-1Н-піролої|3,2-б|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
Е ч- У г. н ще - сі СІ
З
А
(о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1- метил-5-(трифторметил)-1Н-піролої|3,2-б|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл/ууморфоліно)метанон (28 мг, 3490) одержували з (2,4-дихлор-3-(гідрокси(5-(трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (80 мг, 0,169 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,36 хв.; М5 маса/заряд: 488 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц) б 8,13 (т, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,Аб (а, 9-8Гу, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 6,32 та 6,29 (5, 1Н), 3,88 та 3,86 (5, ЗН), 3,66 (т,
ЗН), 3,55 (т, ЗН), 3,21 (т, 2Н).
Приклад Со: (2,4-дихлор-3-(1-метил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|З,2-бБ|піридин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е Е
Е и -к хе сі СІ г щу (о)
Стадія 1: (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-(«трифторметил)-1Н-піроло|3,2-
Б|Іпіридин-2-іл)уметилуфеніл)ухуморфоліно)метанон
Е Е
Е
РпО»5, / ХХ
М но с М
СІ СІ ак: що (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|З3,2-б|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон (520 мг, 8795) одержували з / М-(2-бром-5- (трифторметил)піридин-3-іл)/бензолсульфонаміду (одержання Мо 26) (370 мг, 0,971 ммоль) і (2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-ілуфенілухморфоліно)дметанону (одержання Ме 3) (396 мг, 1,262 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,62 хв.; М5 маса/заряд: 614 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц) б 8,92 (в, 1Н), 8,56 (т, 1Н), 7,89 (т, 2Н), 7,74 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,52 та 7,45 (а, 90-8Гцу, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,03 та 6,92 (5, 1Н), 6,98 та 6,88 (т, 1Н), 6,87 та 6,83 (а, 9У-8Гу, 1Н), 3,64 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|З3,2-б|піридин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е Е
Е
РпО»5, / ХХ
М
- М
СІ СІ ак що (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 2, стадії 2, (2,4-дихлор-3-(1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|З3,2-б|піридин-2- іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанон (314 мг, 96 90) одержували з (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|З3,2-б|піридин-2- іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанону (336 мг, 0,547 ммоль).
І С/М5 (Спосіб ПІ), Час утримання - 3,05 хв.; М5 маса/заряд: 598 (М.--НІ". "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц) б 8,89 (т, 1Н), 8,70 (т, 1Н), 8,05 (т, 2Н), 7,83 (т, 1Н), 7,67 (т,
ЗН), 7,46 (а, 9-9Гцу, 1Н), 6,18 (5, 1Н), 4,58 (т, 2Н), 3,64 (т, 4Н), 3,49 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-(6-(трифторметил)-1Н-піроло|З,2-б|піридин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е Е
Е а- - с сі СІ
С
СА о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, (2,4-дихлор-3-((6- (трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-ілуметилуфеніл)у(морфоліно)метанон (237 мг, 100 95) одержували з (2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2- іл)уметил)феніл)у"(морфоліно)метанону (310 мг, 0,518 ммоль) І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,10 хв.; М5 маса/заряд: 456 (М-НГ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц) б 11,83 (широкий, 1Н), 8,56 (т, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,66 (а, У-9Гц, 1), 7,46 (а, У-9Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н).
Стадія 4: (2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
Б ЕЕ
Е же хе сі СІ г щу о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (2,4-дихлор-3-(1-метил-6- (трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-іл)уметилуфеніл)ууморфоліно)метанон (16 мг, 31 95) одержували З (2,4-дихлор-3-((6-«"трифторметил)-1Н-піроло|З3,2-б|піридин-2- іл)уметил)феніл)уморфоліно)метанону (50 мг, 0,109 ммоль) І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,46 хв.; М5 маса/заряд: 472 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц) б 8,57 (т, 1Н), 8,37 (т, 1Н), 7,69 (а, У-8Гцу, 1), 7,47 (а, У-8Гцу, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,56 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н).
Приклад СР: (2,4-дихлор-3-(1-метил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- карбоніл)/феніл)ух(морфоліно)метанон
Е Е
Е
-И -к о, - сі СІ
С
С о
Стадія 1: (2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- карбоніл)/феніл)ух(морфоліно)метанон
Е ЕЕ
Е
ОР, / З "фу дк м. (в)
До розчину (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-піроло|3,2-
Б|піридин-2-іл)уметил)феніл)(морфоліно)метанону (приклад СО, стадія 1) (580 мг, 0,944 ммоль) у дихлоретані (10 мл) додавали діоксид марганцю (821 мг, 9,44 ммоль) і суміш перемішували за
85 "С протягом 24 годин. Суміш фільтрували та промивали за допомогою ОСМ і АСМ. Фільтрат концентрували З одержанням (2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|З3,2-б|Іпіридин-2-карбоніл/феніл)ух(морфоліно)метанону (540 мг, 80 95) у вигляді бежевого порошку.
І С/М5 (Спосіб ПІ), Час утримання - 2,92 хв.; М5 маса/заряд: 612 ІМ-АНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц) 5 9,13 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,26 (й, У-9Гцу, 2Н), 7,85 (широкий, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,71 (т, ЗН), 7,64 (а, У-9Гц, 1Н), 3,66 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-(6-"«трифторметил)-1 Н-піроло|З,2-б|піридин-2- карбоніл)феніл)(морфоліно)метанон
КЕ
Е а-й -Ш см о, н- с СІ
С щу о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, (2,4-дихлор-3-(6- (трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-карбоніл)фенілууморфоліно)метанон (363 мг, 86 95) одержували з (2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-"трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2- карбоніл)феніл)у(морфоліно)метанону (530 мг, 0,865 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,31 хв.; М5 маса/заряд: 472 МАНІ". "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц) 5 13,00 (широкий, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 8,20 (т, 1), 7,77 (а, у-9Гц, 1Н), 7,68 (а, 9У-9Гу, 1), 7,50 та 7,20 (широкий, 1Н), 3,66 (т,
АН), 3,57 (т, 2Н), 3,40 (т, 1Н), 3,19 (т, 1Н).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-(1-метил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- карбоніл)/феніл)ух(морфоліно)метанон
КЕ
Е
--И - о, у с СІ
С щу о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (2,4-дихлор-3-(1-метил-6- (трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-карбоніл)фенілууморфоліно)метанон (28 мг, 27 95) одержували З (2,4-дихлор-3-(6-«(трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2- карбоніл)феніл)у(морфоліно)метанону (100 мг, 0,212 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,56 хв.; М5 маса/заряд: 486 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-адв, 400 МГц) б 8,87 (т, 1Н), 8,75 (т, 1Н), 7,77 (а, 9-в8Гу, 1), 7,66 (а, У-8Гцу, 1), 7,45 (широкий, 1Н), 4,27 (5, ЗН), 3,66 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н).
Приклад ей (2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(«трифторметил)-1Н-піролої|З3,2-с|Іпіридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
КЕ
Е о Я; - сі СІ ві (в)
Стадія 1: (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-(«трифторметил)-1Н-піроло|3,2- с|Іпіридин-2-ілуметил)феніл)уморфоліно)метанон
Е Е
Е
БОРИ, / Ме еф туди
І І с с (то м. (є)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло!|З3,2-с|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон (1,94 Г, 68 Фо) одержували З М-(5-йод-2- (трифторметил)піридин-4-іл)/бензолсульфонаміду (одержання Мо 27) (2 г, 4,67 ммоль) і (2,4- дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-ілуфенілутетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанону (одержання Ме 3) (1,902 г, 6,07 ммоль). І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,63 хв.; М5 маса/заряд: 614 (МАНІ. 'Н
ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц) б 9,07 та 9,05 (5, 1Н), 8,32 та 8,29 (в, 1Н), 7,95 (т, 2Н), 7,75 (т, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 6,79 та 6,74 (9, У-8Гцу, 1Н), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|З3,2-с|піридин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е ЕЕ
Е
РпО5, / У щ -
СІ СІ ак: м. (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 2, стадії 2, (2,4-дихлор-3-(1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло!|З3,2-с|піридин-2- іл)уметил)феніл/ууморфоліно)метанон (2,1 г, 100 90) одержували з (2,4-дихлор-3-(гідрокси(1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло!|З3,2-с|піридин-2- ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (1,93 г, 3,14 ммоль). І С/М5 (Спосіб К), Час утримання - 3,14 хв.; М5 маса/заряд: 598 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц) 5 8,94 (в, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 4,52 (т, 2Н), 3,64 (т, АН), 3,49 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-(6б-(трифторметил)-1Н-піроло|9,2-с|піридин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е Е
Е х нк- Лл сх
СІ СІ
9 м. о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, (2,4-дихлор-3-((6- (трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанон (1,05 г, 65 95) одержували з (2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2- ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (2,1 г, 3,51 ммоль). І! С/М5 (Спосіб К), Час утримання - 2,35 хв.; М5 маса/заряд: 458 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц) б 12,05(широкий, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,66 (а, 9-9Гц, 1), 7,43 (а, 9-9Гц, 1Н), 6,14 (5, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 3,66 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н).
Стадія А: (2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметил)-1Н-піролої|З,2-с|піридин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е Е
Е
- М о сі (о т щу
Ге)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (2,4-дихлор-3-(1-метил-6- (трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанон (78 мг, 50 95) одержували З (2,4-дихлор-3-((6-(«трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|піридин-2- ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (150 мг, 0,327 ммоль) І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 2,36 хв.; М5 маса/заряд: 472 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц) 5 8,76 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,69 (а, у9-8Гц, 1), 7,47 (а, У-8Гц, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н).
Приклад ск: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2- іл)уметил)феніл)у"уморфоліно)метанон
Е Е
Е щ - -и --
СІ СІ
(то и (є;
Стадія 1: (2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілуметилуфеніл)у"уморфоліно)метанон
Е Е
Е
РпО»5 т-и о, «М М
Ми но с
СІ СІ ак що (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанон (180 мг, 50 95) одержували з М-(3-йод-2-метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)/бензолсульфонаміду (одержання
Мо 39) (233 мг, 0,53 ммоль) і (2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл/уфенілууморфоліно)метанону (199 мг, 0,63 ммоль) (одержання Мо 3). |! С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,21 хв.; М5 маса/заряд: 628 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 5 8,14 (т, 1Н), 7,94 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 7,86 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,74 та 6,81 (а, 9-6 Гц, 1Н), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,68 та 2,69 (5, ЗН).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піролої|З,2- с|піридин-2-іл)уметил)феніл)морфоліно)метанон
Е Е
Е
РпО,5, -8К7
М сх сі СІ (о м (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 4, стадії 2, (2,4-дихлор-3-((4-метил-1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло!|З3,2-с|піридин-2- іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанон (202 мг, 100 95) одержували з (2,4-дихлор-3-(гідрокси(4- метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|піридин-2- іл)уметил)феніл/ууморфоліно)метанону (175 мг, 0,28 ммоль) у вигляді жовтої смоли. Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії. І! С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,48 хв.;
М5 маса/заряд: 612 (М.-НІ".
Стадія З: (2,4-дихлор-3-((4-метил-6-«"трифторметил)-1Н-піролої|З3,2-с|Іпіридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
ЕЕ
Е нм М /Й -яо сі СІ
С щу (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, (2,4-дихлор-3-((4-метил-6- (трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанон (115 мг, 87 95) одержували з (2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-"'трифторметил)-1Н-піроло|З,2-
сІпіридин-2-іл)уметил)феніл)ухморфоліно)метанону (171 мг, 0,28 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,98 хв.; М5 маса/заряд: 472 МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): б 11,96 (5, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,43 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 3,65 (ат, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,58 (5, ЗН).
Стадія 4: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піролоїЗ3,2-с|піридин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Б ЕЕ
Е ч щ-ш-
Ми - сі СІ
С
( (сі
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл)ууморфоліно)метанон (25 мг, 21 95) одержували З (2,4-дихлор-3-(4-метил-6-«"трифторметил)-1Н-піролої|З3,2-с|Іпіридин-2- ілуметил)фенілуморфоліно)метанону (112 мг, 0,24 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,53 хв.; М5 маса/заряд: 486 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,92 (5, 1Н), 7,69 (а, 9У-8,4
Гу, 1), 7,47 (а, 9-8,4 Гц, 1), 5,88 (5, 1Н), 4,48 (т, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 2,54 (5, ЗН).
Приклад Сб5: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-піролої|З,2- с|Іпіридин-б-карбонітрил
М у -к -У
А,
Стадія 1: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл)гідрокси)метил)-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-6-карбонітрил
М
Й
ЗО.РИ, щи о-ї й но с
СІ СІ ак: й о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)феніл) (гідрокси)метил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-6- карбонітрил (204 мг, 42 9) одержували З М-(6-ціано-3-йод-2-метилпіридин-4- іл/убензолсульфонаміду (одержання Мо 40) (300 мг, 0,75 ммоль) і (2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп- 2-ін-1-ілуфенілууморфоліно)метанону (283 мг, 0,90 ммоль) (одержання Мо 3). ЇЇ С/М5 (Спосіб ПМ),
Час утримання - 2,37 хв.; М5 маса/заряд: 585 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-4дв, 300 МГц): б 8,44 та 8,42 (5, 1Н), 8,07 (т, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,52 та 7,49 (а, 9-81 Гу, 1Н),
7,40 та 7,39 (й, 9-81 Гц, 1Н), 7,06 та 6,89 (5, 1Н), 7,03 та 6,93 (0, 9-5,5 Гц, 1Н), 6,83 та 6,77 (а, 3-5,5 Гц, 1Н), 3,64 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,65 та 2,63 (в, ЗН).
Стадія 2: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-б-карбонітрил
М
/й
Р!пО,5 тло са М
М и с
СІ СІ то м
Б (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу -, стадії 2, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-б-карбонітрил (248 мг, 100 95) одержували з 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл) (гідрокси)метил)-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-піролоЇ3,2-с|Іпіридин-6-карбонітрилу (200 мг, 0,34 ммоль) у вигляді жовтої смоли. Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії. |! С/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,77 хв.; М5 маса/заряд: 569 ІМАНГ.
Стадія 3: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-6б- карбонітрил / н-- й -У (Фу СІ
С
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-4-метил-1 Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-6-карбонітрил (100 мг, 47 95) одержували з 2- (2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піролої3,2- сІпіридин-б6-карбонітрилу (248 мг, 0,43 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,07 хв.; М5 маса/заряд: 429 |М.НІ".
І"Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 12,14 (широкий, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,66 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,56 (5, ЗН).
Стадія А: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-піроло|З,2- с|Іпіридин-б-карбонітрил
М
/й "к- -У
А,
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-б-карбонітрил (18 мг, 16 95) одержували з 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-4-метил-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-б6-карбонітрилу (100 мг, 0,23 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,31 хв.; М5 маса/заряд: 443 (М--НІ-. "Н 'ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 6 8,17 (5, 1Н), 7,69 (а, У-8,1 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-81 Гц, 1Н), 5,92
Зо (5, 1Н), 4,48 (т, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 3,64 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,52 (5, ЗН).
Приклад Ст: (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
КЕ не
СІ
8)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)уметил)бензоат
В ЕЕ
Е
ХМ
Що
М с СІ -к (о)
До розчину метил-2,4-дихлор-3-(3З-хлор-2-оксобутил)/бензоату (одержання Мо 13) (176 мг, 0,568 ммоль) у М-метил-2-піролідиноні (300 мкл) додавали З-метил-5-«трифторметил)піридин-2- амін (описаний у ММО2007/089034) (100 мг, 0,568 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 120 "С протягом 48 годин і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-2095 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- ілуметил)бензоату (55 мг, 22 Фо) І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,96 хв.; М5 маса/заряд: 431
ІМАНІ". "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц) б 8,59 (5, 1Н), 7,67 (а, уУ-8Гцу, 1), 7,62 (а, У-8Гц, 1), 7,22 (5, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 2,42 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)метил)бензойна кислота
КЕ
Е
М
Го
М
(Фі СІ он іо)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6- (трифторметил)імідазо(|1,2-а|Іпіридин-2-ілуметил)бензойну кислоту (18 мг, 35 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)уметил)бензоату (53 мг, 0,123 ммоль) І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,03 хв.; М5 маса/заряд: 417 (МАНІ. 'Н
ЯМР (0М50-дв, 300 МГц) б 13,57 (широкий, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 7,61 (а, У-9Гц, 1), 7,55 (а, 9-59Гцу, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
КЕ до сі І 8)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А!, (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6- (трифторметил)імідазо!|1,2-а|Іпіридин-2-ілуметил)фенілууморфоліно)метанон (14 мг, 19 95) одержували З 2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)уметил)бензойної кислоти (62 мг, 0,149 ммоль) і морфоліну (19,4 мг, 0,22 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,47 хв.; М5 маса/заряд: 486 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц) б 8,59 (5, 1Н), 7,56 (а, У-8Гц, 1Н), 7,32 (9, У-8Гцу, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 4,40 (т, 2Н), 3,66 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 2,41 (5, ЗН).
Таблиця СТ
Наступні проміжні сполуки одержували з 2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6- (трифторметил)імідазої/1,2-а|Іпіридин-2-ілуметил)бензойної кислоти (приклад СТ, стадія 2) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном с
ЕЕ
Е м ст. і у С 136 500 сі СІ он Нм (Спосіб 9)
СУ
(в)
КЕ ті - 3-4 он 1,48 ст-? М 0 м БВ с сі он НМ (Спосіб д) 07 (в)
КЕ т ! 4 1,56
Ст-3 М ОН о 542 сі сі су НМ (Спосіб о) он
М
(в)
КЕ зі - 3 1,34 ста с с ні -он (Спосіб д) 786
Що он (в)
КЕ
З
М,
Г-ї М 1,02 - - з ст-5 М | ФІ (спосіб 9) 527 сі сі М НМ
ФІ
(в)
КЕ
З т
Ще / Су 1 64
Ст-6 М зт. 514 сі сі о. НМ (Спосіб д)
І
(в)
ЕЕ
У
- у / о, 1,79 ст-7 М "Ой (спос 9) 5? сі сі тод 0 в)
ЕЕ
З
М. ге) 3-4 1,59 ст-8 М о 540 сі сі й НМ (Спосіб 9)
М
(в)
ЕЕ
Е
З / ри; 1,35 ст-9 М як "о БА (в) сі сі і нм. (Спосіб д) м. (в)
КЕ
У
- г ОН 142 ст-1о М "в (спосіб 9) 514
СІ СІ ОН
Фа (о)
КЕ
У
- 3 1,50 ст М що (Спосіб 9) 528 сі СІ щ- НМ
М в)
КЕ
Е и 2-4 о 2,40
Стл2 м "ве (Спосіб і) 556 сі СІ (в) (в)
Приклад СИ: /2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-6-«трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е Е
Е
М
3-4
М
СІ сі (в) (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,8- диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (73 МГ, 48 95) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-6- (трифторметил)імідазої/1,2-а|Іпіридин-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетату (таблиця СТ,
СтТ-12) (155 мг, 0,28 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,43 хв.; М5 маса/заряд: 542
ІМАНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 12,08 (широкий, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,32 та 7,24 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 4,43 (т, ЗН), 3,23 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,47 (5,
ЗН), 2,41 (5, ЗН), 2,15 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Приклад СМ: /2-Ц2,б-дихлор-3-(4-(2-гідроксиетил)піперидин-1-карбоніл|феніл|метил|/-3,8- диметил-імідазо(|1,2-а|Іпіридин-6-карбонітрил / ! / й сі СІ С
М.
З
Стадія 1: 2,4-дихлор-3-((6-ціано-3,8-диметилімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)уметил)бензойна кислота / ! / й сі СІ он (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу СТ, стадії 1, додержуючись прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-(6-ціано-3,8-диметилімідазо(1,2-а|піридин-2-іл)уметилубензойну кислоту
(1,17 г, 34 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(З-хлор-2-оксобутил)бензоату (одержання Мо 13) (2,67 г, 8,64 ммоль) і б-аміно-5-метилнікотинонітрилу (1,15 г, 8,64 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,74 хв.;; М5 маса/заряд: 374 МАНІ. "Н ЯМР (0М5О-4дв, 300 МГц): б 13,55 (широкий, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 7,63 (а, 9-9 Гу, 1Н), 7,57 (й, 9-9 Гц, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН).
Стадія 2: 2-(2,6б-дихлор-3-(4-(2-гідроксиетил)піперидин-1-карбоніл|Іфеніл|метилі|-3,8- диметил-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонітрил
М
Й
М
І;
СІ СІ Н
М
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, 2-(2,6б-дихлор-3-І4-(2- гідроксиетил)піперидин-1-карбонілІфеніл|метил|)|-3,8-диметил-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6- карбонітрил (40 мг, 52 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((6-ціано-3,8-диметилімідазо(|1,2-а|Іпіридин- 2-ілуметил)бензойної кислоти (60 мг, 0,16 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,33 хв.;
М5 маса/заряд: 485 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 8,94 (5, 1Н), 7,54 та 7,53 (й, У-8,41, 1Н), 7,91 та 7,24 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 4,38 (т, ЗН), 3,42 (т, 2Н), 3,24 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 2,44 (5, ЗН), 2,35 (т, ЗН), 1,75 (т, 1Н), 1,66 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,36 (т, 2Н), 0,94-1,20 (т, 2Н).
Таблиця СМ
Наступні проміжні сполуки одержували з 2,4-дихлор-3-((6-ціано-3,8-диметилімідазо|1,2- а|Іпіридин-2-іл)уметил)бензойної кислоти (приклад СУ, стадія 1) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном й маса/заряд
Її м
З он 1,27 77 «Ж в "в (спосіб 9) т он
М
(в) й -
Ї в; о, су-2 М ві (спосіб ї 47 сі сі о Нм 9
С
(в) /ї
М но см-3 З | Що 499 сі сі су НМ (Спосіб в)
Он
М
(в)
і
Ї Ми (Фін!
М он 1,35
СУ-4 с сі (Спосіб д) 785
М НИ
СУ (в
ЖЙ
М (в)
Ї З 143
СУу-5 М " 497 с с о НИ (Спосіб д)
М
(в)
Її -
Ї З о, 1,62
СсМ-6 М 07 б; 499 сі сі о. НМ (Спосіб д) 00 (о)
Приклад СМ: (2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
СІ
М-
М о,
М
СІ СІ ге
М і)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уметил)бензоат і метил-2,4-дихлор-3-((6б-хлор-3,7-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уметил)бензоат
І І
М М і і і - сі | сі І 6) );
З використанням процедури, аналогічної прикладу СТ, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((6б-хлор-
З3,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)метил)бензоат (47 мг, 34 Об)
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 3,10 хв.; Мо маса/заряд: 398 (М.-АНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц) б 7,68 (а, 9-8Гц, 1), 7,63 (а, 9-8Гцу, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 4,45 (в, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 2,44 (5, бН); і метил-2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,7-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)метил)бензоат (38 мг, 28 Ус) одержували із суміші б-хлор-5-метилпіридазин-3-аміну і б-хлор-4-метилпіридазин-3-аміну (одержання Мо 28) (23,12 мг, 0,161 ммоль) і метил-3-(3-бром-2-оксобутил)-2,4-дихлорбензоату (одержання Мо 14) (57 мг, 0,161 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб НМ), Час утримання - 2,98 хв.; М5 маса/заряд: 398 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц) б 7,98 (в, 1Н), 7,66 (а, У-8Гц, 1Н), 7,60 (а, у3-8ГЦу, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 2,49 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,8-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)уметил)бензойна кислота 1
І З
СІ СІ
Нн (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((6б-хлор-3,8- диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-ілуметилубензойну кислоту (330 мг, 9395) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,8-диметилімідазо|1,2-5|Іпіридазин-2-ілуметилубензоату (366 мг, 0,918 ммоль) І С/М5 (Спосіб Пп), Час утримання - 2,47 хв.; М5 маса/заряд: 384 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц) б 13,57 (широкий, 1Н), 7,65 (а, У-9Гц, 1Н), 7,57 (а, 9-9Гцу, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
СІ
Ми /
М й
Що, сі СІ
С
4 о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, (2,4-дихлор-3-((6б-хлор-3,8- диметилімідазої|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уметилуфеніл)(морфоліно)метанон (356 МГ, 92 9) одержували з 2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уметил)бензойної кислоти (327 мг, 0,850 ммоль) і морфоліну (89 мг, 1,02 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,62 хв.; М5 маса/заряд: 453 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГ) б 7,57 (а, У-8Гц, 1Н), 7,33 (а,
УвГЦ, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 4,42 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,44 (5, 6Н).
Приклад СУ. (2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,7-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уметил)феніл)у"уморфоліно)метанон
СІ
М
І-ї сі СІ ге)
С
(в)
Стадія (1: 2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,7-диметилімідазо|1,2-5|піридазин-2-іл/уметил)бензойна кислота
СІ
М-
М /
І У
М
СІ СІ
ОН
(9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((6б-хлор-3,7- диметилімідазої1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уметил)бензойну кислоту (21 мг, 66 95) одержували з метил- 2,4-дихлор-3-((6-хлор-3,7-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уметил/бензоату (приклад СМ, стадія 1) (33 мг, 0,083 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,30 хв.; М5 маса/заряд: 384
ІМАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц) б 13,55 (широкий, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,64 (а, У-9Гц, 1Н), 7,56 (а, 9-59Гц, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,7-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
СІ
М--
М
І 5-
М
СІ СІ то що о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, (2,4-дихлор-3-((6б-хлор-3,7- диметилімідазо/!1,2-б|Іпіридазин-2-ілуметил)фенілууморфоліно)метанон (15 мг, 70 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,7-диметилімідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)метил)бензойної кислоти (18 мг, 0,047 ммоль) і морфоліну (6,12 мг, 0,07 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,56 хв.; МО маса/заряд: 453 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц) б 7,99 (в, 1Н), 7,55 (а, У-8Гц, 1Н), 7,33 (а,
У-6Гу, 1Н), 4,40 (т, 2Н), 3,63 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН).
Приклад С: (2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
КЕ
Е
Мі
М
ГА
М
І І м (9)
Стадія 1: 0/0 метил-2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-6-«трифторметил)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уметил)бензоат
КЕ
Е
М-
М / щу
СІ СІ о, (Ф)
З використанням процедури, аналогічної прикладу СТ, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((3,8- диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-В|Іпіридазин-2-ілуметил)бензоат (135 МГ, 37 У) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(3-хлор-2-оксобутил)бензоату (одержання Мо 13) (262 мг,
0,847 ммоль) ї 4-метил-6-«трифторметил)піридазин-3-аміну (одержання Ме 41) (150 мг, 0,847 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,65 хв.; М5 маса/заряд: 432 МАНІ. "Н ЯМР (0М50О- дв, 300 МГц): б 7,69 (й, 9-9 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-1,0 Гц, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 2,55 (0, 9-1 Гу, ЗН), 2,51 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уметил)бензойна кислота «КЕ
Е
7
Г--
М
СІ СІ он 6);
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6- (трифторметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-іл)уметил)бензойну кислоту (100 мг, 80 95) одержували
З метил-2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-б|піридазин-2- іл)уметил)бензоату (129 мг, 0,29 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,27 хв.; М5 маса/заряд: 418 М.Н". "Н 'ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 13,61 (широкий, 1Н), 7,65 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-9 Гц, 1), 7,47 (а, 9-1,0 Гц, 1), 4,52 (5, 2Н), 2,55 (9, 9У-0,8 Гц, ЗН), 2,50 (5, ЗН).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
ЕЕ
Е
7
І-ї
М
СІ СІ
.
М
(о;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А!, (2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6- (трифторметил)імідазо|1,2-б|піридазин-2-іл)уметил)феніл)ууморфоліно)дметанон (22 мг, 38 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-«трифторметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)метил)бензоату (48 мг, 0,11 ммоль). ГС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,75 хв.; М5 маса/заряд: 487 |М.-НІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,58 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-1,1 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,49 (т, 2Н), 3,64 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,54 (а, 9-0,9 Гц, ЗН) 2,50 (5, ЗН).
Таблиця С2
Наступні приклади одержували за допомогою такої ж процедури, що і приклад С, стадія 3, з відповідними амінами й маса/заряд
Е ЕЕ
Е
М- го-4 Де - Й
Сл К о ак 1,58 (Спосібд)| 542 сі сі нак ЛГ, нм. що (є)
Е Е
Е
М (в) . 3-4
Сг т о 1,83 (Спосіб д) БА
СІ сі НМ
М
(в)
Е Е
Е
М о
Й ке) 7- Ї и 787 !
СЗЗ Ко (СИ | 78(Спосібб)| 578 сі сі ;57 ню. 2, г х й дя (о)
Приклад С2-1А: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-б|піридазин-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота «ЕЕ
Е
М-
М
(о) ЩО у
М сі СІ ОН
С
(9)
Стадія 1: 2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазої|1,2-б|піридазин-2- карбоніл)бензойна кислота
КЕ
Е
М
М р о Що
М сі СІ он (9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Аб, стадії 2, 2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-6- (трифторметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-карбоніл)бензойну кислоту (347 мг, 43 95) одержували
З 2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-5|піридазин-2-іл)уметил)бензойної кислоти (420 мг, 1 ммоль) (приклад С7, стадія 2). І! С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,78 хв.; М5 маса/заряд: 432 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 500 МГц): б 13,67 (широкий, 1Н), 7,92 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,70 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 2,87 (5, ЗН), 2,56 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-6-«"трифторметил)імідазо|1,2-б|піридазин-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат
ЕЕ
Е
М
М о ЩО /
М сі СІ о
СТ ів;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,8- диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-вВ|Іпіридазин-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (45 мг, 57 о) одержували з 2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б-(трифторметил)імідазо|1,2-б|піридазин-2- карбоніл)бензойної кислоти (60 мг, 0,14 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (40 мг, 0,21 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,33 хв.; М5 маса/заряд: 571 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 7,95 (5, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,60 (т, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 2,87 (5, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,55 (т, ЗН), 2,27 (т, 2Н), 1,97 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 115 (т, 2Н).
Стадія З: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-б|піридазин-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
КЕ
Е
М-
М
(о Що (
М сі СІ он
С
Ф)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,8- диметил-6-(трифторметил)імідазо|1,2-вВ|Іпіридазин-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (31 МГ, 70 б) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-б- (трифторметил)імідазо(|1,2-б|піридазин-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іллуацетату (45 мг, 0,08 ммоль). ГС/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,66 хв.; М5 маса/заряд: 557 (МАНІЕ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): 6 - 12,11 (широкий, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,59 та 7,52 (а, 9-86 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 2,87 (5, ЗН), 2,81 (т, 1Н), 2,57 (т, ЗН), 2,16 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,18 (т, 2Н).
Ко) Приклад рА: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-3,8-диметилімідазо|1,2-
БІпіридазин-6-карбонітрил
М
Й
М
М
Ї г
М сі СІ
Ге)
С
(о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу СІ, стадії 4, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-3,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-карбонітрил (41 мг, 79 95) одержували з
(2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,8-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- іл)уметил)феніл)у"(морфоліно)метанону (приклад СУМУ, стадія 3) (50 мг, 0,11 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,52хв.; М5 маса/заряд: 444 МАНІ". "Н ЯМР (0М50О-ав, 400 МГц): б 7,58 (й, 9-84 Гу, 1Н), 7,53 (й, 9-1,1 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9-84 Гц, 1Н), 4,49 (т, 2Н), 3,64 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,54 т (в, ЗН), 2,50 (5, ЗН).
Приклад рв: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-3,7-диметилімідазої|1,2-
Б|Іпіридазин-б-карбонітрил
М й
М-
М
3-7
М
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу СІ, стадії 4, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-3,7-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-карбонітрил (30 мг, 13 95) одержували з (2,4-дихлор-3-((б-хлор-3,7-диметилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2- ілуметил)уфенілууморфоліно)метанону (приклад СУ, стадія 2) (100 мг, 0,22 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,48 хв.; М5 маса/заряд: 444 МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав6, 400 МГц): б 8,10 (а, 951,1 Гу, 1Н), 7,56 (а, 9-84 Гц, 1), 7,34 (й, 9-84 Гу, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 2,53 (5, ЗН), 2,47 (т, ЗН).
Приклад ОС: /(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
КЕ
Е
М о / х -к
М
М
Ге;
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- іл)уметил)бензоат
КЕ
Е
М ве / ш-
СІ СІ о, (в)
До розчину метил-2,4-дихлор-3-((5-хлор-3,7-диметил-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- іл)уметил)бензоату (приклад СІ, стадія 1) (350 мг, 0,878 ммоль) у ОМЕ (2,5 мл) додавали метил- 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (0,333 мл, 2,63 ммоль) і йодид міді() (167 мг, 0,878 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 115"С протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали водою, 10 95 водним розчином
ПСІ, сольовим розчином і його висушували над сульфатом магнію, фільтрували, концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-5 95 ЕАс в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-
Зо (трифторметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)уметил)бензоату (165 мг, 17 95) у вигляді блідо- жовтого порошку. Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії.
І С/М5 (Спосіб ПІ), Час утримання - 2,86 хв.; М5 маса/заряд: 432 ІМ.--НІ".
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- іл)уметил)бензойна кислота
КЕ
Е
М
-е / -е
М
СІ СІ он (9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ЕК, стадії 4, 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5- (трифторметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-іл)уметилубензойну кислоту (210 мг, 94 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- іл)уметил)бензоату (230 мг, 0,53 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб М), Час утримання - 2,15 хв.; М5 маса/заряд: 418 М.Н".
ІН ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,84 та 7,66 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 4,61 (5, 1Н), 4,53 (5, 1Н), 3,687 (т, ЗН), 2,39 та 2,37 (5, ЗН).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-ЗН-імідазо(4,5-р|піридин-2- іл)метил)феніл)/уморфоліно)метанон «ЕЕ
Е
М е , х ш-е сі СІ (в)
С
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5- (трифторметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2-ілуметилуфеніл)ууморфоліно)метанон (33 мг, 13 95) одержували З 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-2- ілуметил)бензойної кислоти (210 мг, 0,50 ммоль) і морфоліну (125 мг, 0,65 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,49 хв.; М5 маса/заряд: 487 ІМ.--НІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 500 МГц): б 7,93 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,49 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,13 (а, 9-0,7 Гц, 1Н), 4,55 (5, 2Н), 3,86 (т, ЗН), 3,53-3,73 (т, 5Н), 3,47 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 2,37 (5,
ЗН).
Приклад ро: (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е
Кк мой щу (в)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- іл)уметил)бензоат і метил-2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- іл)уметил)бензоат
Е Е
Е
КЕ но і
Мой Мк сі сі сі сі о о. о в
До розчину 3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазолу (одержання Мо 42) (140 мг, 0,654 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали карбонат калію (117 мг, 0,850 ммоль) і реакційну суміш перемішували 30 хвилин за кімнатної температури. Додавали метил-3-(бромметил)-2,4- дихлорбензоат (одержання Мо 1, стадія В) (214 мг, 0,719 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 50"С протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали у воду (100 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином і концентрували.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 10- 20 96 ЕОАс в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)- 1Н-індазол-1-іл)метил)бензоату (82 мг, 17 Ус) І! С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,39 хв.; М5 маса/заряд: 431 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-адв, 500 МГц): б 7,98 (5, 1Н), 7,78 (й, У-8,5 Гц, 1Н), 7,67 (9, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 6,02 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН) і метил-2,4- дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-іл)уметил)бензоату (215 мг, 49 95).
І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 3,28 хв.; М5 маса/заряд: 431 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 8,05 (5, 1Н), 7,82 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 5,85 (5, 2Н), 3,86 (5,
ЗН), 2,83 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-ілуметил)бензойна кислота
ЕЕ ау ;
Мк сі СІ он (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5- (трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)бензойну кислоту (75 мг, 90 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)бензоату (80 мг, 0,18 ммоль).
І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,93 хв.; Мо маса/заряд: 417 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,98 (5, 1Н), 7,74 (9, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 6,01 (в, 2Н), 2,94 (в, ЗН), 2,39 (5, ЗН).
Стадія З: (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е
Кк
Мой що (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А!, (2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-
Зо (трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)/фенілуумморфоліно)метанон (25 мг, 30 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-ілуметилубензойної кислоти (70 мг,
0,17 ммоль) і морфоліну (29 мг, 0,33 ммоль). І! С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,83 хв.; М5 маса/заряд: 486 (М.НІ".
ІН ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,98 (5, 1Н), 7,62 (й, 9-8,4 ГЦ, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 7,44 (а, 9-8,4
Гу, 1Н), 6,00 (а, 9-12 Гу, 1Н), 5,97 (9, 9-12 Гц, 1Н), 3,60 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 2,93 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН).
Приклад ро-1: (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- ілуметил)феніл)(4-(оксетан-3-іл)піперидин-1-іл)метанон
Е
М.,2
М о сі сі
М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А!, (2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5- (трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)феніл)(4-(оксетан-3-іл)піперидин-1-іл)уметанон (128 мг, 72 9) одержували З 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- ілуметилубензойної кислоти (133 мг, 0,32 ммоль) (приклад ОО, стадія 1) і 4-(оксетан-3- іл)упіперидину (58 мг, 0,41 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,91 хв.; М5 маса/заряд: 540 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,98 (5, 1Н), 7,61 та 7,60 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 7,44 та 7,37 (а, 9-83 Гц, 1Н), 5,99 (т, 2Н), 4,58 (т, 2Н), 4,49 (т, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 3,25 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,93 (5, ЗН), 2,76 (т, 2Н), 2,39 та 2,38 (5, ЗН), 1,89 (т, 1Н), 1,67 (т, 1Н), 1,51 (т, 1Н), 0,96 (т, 2Н).
Приклад ОЕ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е і Е
Й с. СІ ОН сут о
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е Е
Й й
Мод сі сі сел
М (в) (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іллацетат (90 мг, 73 б) одержували з 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-ілуметил)бензойної кислоти (приклад ОО, стадія 2) (92 мг, 0,22 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (51 мг, 0,26 ммоль). І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,59 хв.; М5 маса/заряд: 556 МАНІ. "НН
ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,98 (в, 1Н), 7,60 та 7,59 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,43 та 7,36 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,90 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,22 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,93 (5,
ЗН), 2,79 (т, 1Н), 2,39 (т, ЗН), 2,27 (т, 2Н), 1,97 (т, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Ь Е
Й сі СІ он сут (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (64 мг, 71965) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (90 мг, 0,16 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,77 хв.; М5 маса/заряд: 542 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 500 МГц): 6 12,09 (широкий, 1Н), 7,98 (в, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 7,43 та 7,36 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,96 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 2,93 (в, ЗН), 2,79 (т, 1Н), 2,39 (т, ЗН), 2,15 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,10 (т, 2Н).
Приклад ОБ: (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
ЕЕ
Е чне
Й
З щу
Ге)
Стадія 1: 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-ілуметил)бензойна кислота
ЕЕ
Е синте
ЩА с СІ і) н
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5- (трифторметил)-2Н-індазол-2-ілуметил)/бензойну кислоту (160 мг, 76 95) одержували з метил- 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-ілуметил/бензоату (приклад ОО, стадія 1) (200 мг, 0,46 ммоль). І С/М5 (Спосіб п), Час утримання - 2,81 хв.; М5 маса/заряд: 417
ІМ-ААНІ..
"Н 'ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 13,68 (5, 1Н), 8,05 (в, 1Н), 7,78 (й, 9-9 Гц, 1Н), 7,65 (4, 9-9 Гц, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 5,84 (5, 2Н), 2,83 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН).
Стадія 2: (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
В ЕЕ
Е ран
Ки то
З щу (с)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А!, (2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5- (трифторметил)-2Н-індазол-2-ілуметил)феніл)уморфоліно)метанон (153 мг, 82 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-ілуметил)бензойної кислоти (156 мг, 0,37 ммоль) і морфоліну (65 мг, 0,75 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,78 хв.; М5 маса/заряд: 486 (М.НІ".
ІН ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 8,05 (5, 1Н), 7,64 (й, 9-84 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 5,81 (т, 2Н), 3,60 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,83 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН).
Приклад ра: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Б ЕЕ
Е чинне
Ки
СІ СІ он сут о
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е ЕЕ
У й
М.
СІ сі о
М 9) (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)луацетат (192 мг, 56 9) одержували з 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-ілуметил)бензойної кислоти (приклад ОЕ, стадія 1) (237 мг, 0,56 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (132 мг, 0,68 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,52 хв.; М5 маса/заряд: 556 (М-А-НІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,05 (5, 1Н), 7,63 та 7,60 (9, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,46 та 7,38 (а, 9-8,3 Гу, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 5,82 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,22 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,83 (т, ЗН), 2,79 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,20 (т, 2Н), 1,99 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
ЕЕ
Е чинне
Й а с со сут о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (170 мг, 89 90) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(«трифторметил)-2Н-індазол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (190 мг, 0,34 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,71 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,15 (в, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,46 та 7,38 (0, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 5,73-5,91 (т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,83 (5, ЗН), 2,78 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,10 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,10 (т, 2Н).
Приклад рн: 1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
Е Е
; ї (о)
СІ сі он
Су (о)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоат
Е
Е
Е
Й сі СІ -к о
До розчину 3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індолу (одержання Мо 43) (90 мг, 0,422 ммоль) у ОМЕ (1,1 мл), охолодженого до 0 "С, додавали гідрид натрію (18,57 мг, 0,464 ммоль). Через 30 хвилин перемішування додавали метил-3-(бромметил)-2,4-дихлорбензоат (одержання Мо 1, стадія В) (126 мг, 0,422 ммоль) і перемішування продовжували протягом 1 години за 0 "с.
Реакційну суміш розбавляли водою і за допомогою ЕТОАс. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕАс. Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-55905 ЕТОАсСс в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)бензоату (100 мг, 53 95) у вигляді білого порошку. І! С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,86 хв.; М5 маса/заряд: 430 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,88 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,75 (а, У-8,4 Гу, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,55 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 5,92 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 2,17 (5,
ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензойна кислота ко ЕЕ
Е
Й сі сі
Он (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ЕК, стадії 4, 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензойну кислоту (90 мг, 93 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоату (100 мг, 0,23 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,57 хв.; М5 маса/заряд: 416 (М-АНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,67 (5, 1Н), 7,55 (5, 2Н), 7,22 (5, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 2,93 (в, ЗН), 2,16 (в, ЗН).
Стадія З: метил-1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-«(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат
Е
Е
Е
А
(о)
СІ СІ ва
М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат (84 мг, 72 95) одержували з /2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)бензойної кислоти (90 мг, 0,12 ммоль) і метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлориду (43 мг, 0,24 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,69 хв.; М5 маса/заряд: 541 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
Мгц): б 7,69 (т, 2Н), 7,55 та 7,48 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,56 (т, 1Н), 5,90 (т, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,62 та 3,60 (5, ЗН), 3,91 (т, 1Н), 2,94-3,15 (т, 2Н), 2,92 (5, ЗН), 2,67 (т, 1Н), 2,18 (т,
ЗН), 1,90 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,50 (т, 2Н).
Стадія 4: 1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота в
Е с (о) сі СІ сус
Нн
М, о
З використанням процедури, аналогічної прикладу КЕ, стадії 4, 1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-
Б-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонову кислоту (67 мг, 82 95) одержували З метил-1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-«трифторметил)-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)іпіперидин-4-карбоксилату (84 мг, 0,15 ммоль). ІЇС/М5 (Спосіб а) Час утримання - 1,87 хв.; МО маса/заряд: 527 МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-дв, 400 МГц): б 12,30 (широкий, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,55 та 7,48 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 6,57 та 6,55 (0, 1Н), 5,90 (т, 2Н), 4,34 (т, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 3,00 (т, 2Н), 2,92 (5, ЗН), 2,54 (т, 1Н), 2,18 (5, ЗН), 1,92 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,49 (т, 2Н).
Таблиця ОН
Наступні проміжні сполуки одержували з 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н- індол-1-іл)уметил)бензойної кислоти (приклад ОН, стадія 2) за допомогою такої ж процедури, як у прикладі ОН, стадії 3, з відповідним аміном
Мо прикладу Продукт Амін В, хв. маса/заряд ЕВІх
МАН):
Е Е
Е
Ї рн-ї о, Ф о 2,41 (Спосіб 5бО 1 ни чн Ї) й й С о (Одержання 83)
М чні (о)
Е Е
Е
Ї що ра . рн-? що се 2,86 (Спосіб 5БбО 9 ни ї) сі сі о (Одержання 84)
М в)
Таблиця ОНІ1
Наступні приклади одержували за допомогою такої ж процедури, що і в прикладі ОН, стадії 4, з відповідними естерами, описаними в таблиці ОН маса/заряд
ЕЕ
Е рн1-1 і ї о рун-ї 1,95 (Спосіб д) БА
І сі сі М он
М зн о
ЕЕ
Е рн1і-2 і ї о рн-2 1,94 (Спосіб д) БА сі сі
Ге с Со (с)
Приклад І: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е і Е с сі. СІ Он сут о
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е ЕЕ
Е рн
М м сі сі о.
М (о) (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)луацетат (120 мг, 84 95) одержували з /2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)бензойної кислоти (приклад ОН, стадія 2) (105 мг, 0,25 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (54 мг, 0,27 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,73 хв.; М5 маса/заряд: 555 ІМ-АНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,69 (т, 2Н), 7,52 та 7,45 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 5,88 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,25 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 2,17 (5, ЗН), 1,95 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,10 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Р Я
Е
Й сі СІ он
С о
З використанням процедури, аналогічної прикладу РЕ, стадії 4, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (70 мг, 5896) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (120 мг, 0,21 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,89 хв.; М5 маса/заряд: 541 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,10 (широкий, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,52 та 7,45 (0, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 6,55 та 6,53 (5, 1Н), 5,85 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,26 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,19 (т, 5Н), 1,90 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,10 (т, 2Н).
Приклад ру: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-«трифторметил)-1Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Ь Е
9 ИЙ с СІ Он сут
Ге)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоат
Зоо
РУ
Е о М ИЙ с СІ со те
До розчину 3,7-диметил-5-«трифторметил)-1Н-індолу (одержання Мо 43) (170 мг, 0,797 ммоль) у ОМЕ (5 мл), охолодженого до "С, додавали гідрид натрію (57,4 мг, 1,435 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 20 хвилин. Трет-бутил-2,4-дихлор-3- (хлоркарбоніл)бензоат (одержання Мо 44) (443 мг, 1,435 ммоль), розбавлений у ОМЕ (4 мл), потім додавали та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин.
Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували до сухого стану. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-10956 ЕЮАс в циклогексані) з одержанням трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол- 1-карбоніл)бензоату (300 мг, 76 95) у вигляді жовтої смоли. І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 2,87 хв.; М5 маса/заряд: 486 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,99 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 7,61 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 2,73 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,57 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1-карбоніл)бензойна кислота ке ; Е
Ге) М. Й с СІ соц (о)
До розчину трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоату (300 мг, 0,617 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали ТЕА (2,5 мл, 32,4 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували за допомогою толуолу за зниженого тиску з одержанням 2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензойної кислоти (260 мг, 9695) у вигляді бежевої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,50 хв.; М5 маса/заряд: 430 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 13,87 (широкий, 1Н), 8,05 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 7,61 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 2,74 (85, ЗН), 2,21 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат в
Е о Й сі СІ це сут о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетат (150 мг, 81 95) одержували з /2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензойної кислоти (105 мг, 0,25 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (64 мг, 0,33 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,71 хв.; М5 маса/заряд: 569 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
Мгц): б 7,76-81 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,45, 7,37 та 7,17 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 3,60 (т, ЗН), 3,23 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,72 (в, ЗН), 2,30 (т, 2Н), 2,23 (т, ЗН), 1,92 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,06-1,27 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-«трифторметил)-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Ь Е о М Й сі СІ он ст о
З використанням процедури, аналогічної прикладу РЕ, стадії 4, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (96 мг, б5Б б) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (150 мг, 0,26 ммоль). І С/М5 (Спосіб ду): Час утримання - 1,89 хв.; М5 маса/заряд: 555 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 6 12,10 (5, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 7,57-7,72 (т, 2Н), 7,42, 7,37 та 7,16 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 3,57 та 3,26 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,72 (5, ЗН), 2,23 (т, ЗН), 2,19 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,16 (т, 2Н).
Таблиця 0
Наступні проміжні сполуки одержували з (приклад 0), стадія 2) за допомогою такої ж процедури, що і в прикладі СУ), стадії 3, з відповідними аміном мит
Е Е
Е
(о) ро-1 о. о су 2,67 (Спосіб ї) 555 сі сі Й; Нм
Ге
М
(є
ЕЕ
Е
-- Моди ро-2 о. о «І 2,84 (Спосіб ї) 583 що сі сі «Ко (Одержання 83)
М -. (є)
ЕЕ
Е
І
- о до ро-з3 о. 9 ни 2,84 (Спосіб ї) 583
М о)
Таблиця 0.1
Наступні приклади одержували за допомогою такої ж процедури, що і в прикладі БУ), стадії 4, з відповідними естерами, описаними в таблиці 0.) пот
Е у е ри1-1 Ге) ї у о ро-1 1,87 (Спосіб д) БА сі сі он
М
(є)
ЗОЗ
Е Е
Е ра1-2 о у о ру-2 194 (Спосіб9)| 555
І сі сі он
М ча о
Е Е
Е ро1-3 Ге) ї о По-з 1,94 (Спосіб д) 555
СІ СІ І он
Сх Со (е)
Приклад ОК: 1-(2,6-дихлор-3-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензил)-3,7-диметил-1 Н-індол-
Б-карбонітрил
Й са і і С
М, о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-ілуметил)бензоат
Й сі (о -к о
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((5- ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-іл)уметил)бензоат (262 мг, 56 95) одержували з 3,7-диметил-1Н- індол-5-карбонітрилу (одержання Мо 45) (242 мг, 0,87 ммоль) і метил-З3-(бромметил)-2,4- дихлорбензоату (одержання Мо 1, стадія В) (466 мг, 1,56 ммоль). Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Ї С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,58 хв.; М5 маса/заряд: 387 ІМ--НІ".
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-ілуметил)бензойна кислота
Й
(і СІ
Он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((5-ціано-3, 7- диметил-1Н-індол-1-іл)уметил)бензойну кислоту (100 мг, 90 95) одержували з метил-2,4-дихлор- 3-(5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-іл)уметил)бензоату (113 мг, 0,29 ммоль). І! С/М5 (Спосіб і):
Час утримання - 2,22 хв.; М5 маса/заряд: 373 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав6, 400 МГц): б 7,88 (5, 1Н), 7,82 (9, 9-84 Гц, 1), 7,69 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 6,56 (а, 9-1 Гу, 1Н), 5,90 (5, 2Н), 2,89 (5, ЗН), 2,15 (а, 9-1 Гу, ЗН).
Стадія 3: 1-(2,6-дихлор-3-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензил)-3,7-диметил-1 Н-індол-5- карбонітрил
Й сь є і Су
М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, 1-(2,6-дихлор-3-(4- гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензил)-3,7-диметил-1Н-індол-5-карбонітрил (48 мг, 65 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-іл)уметил)бензойної кислоти (60 мг, 0,16 ммоль) і 4-гідроксипіперидину (19,5 мг, 0,19 ммоль). ГС/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,54 хв.; М5 маса/заряд: 456 ІМ.НІ". "Н' ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,89 (5, 1Н), 7,69 та 7,68 (й, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,49 та 7,48 (й, 9-84 Гу, 1Н), 7,29 (й, 9-1 Гц, 1Н), 6,57 та 7,56 (а, 9-1 Гу, 1Н), 5,88 (т, 2Н), 4,79 (т, 1Н), 4,01 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,88 (т, ЗН), 2,16 (5, ЗН), 1,78 (т, 1Н), 1,66 (т, 1Н), 137 (т, 2Н).
Приклад рі: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Й сі СІ (е)
С
(с)
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-ціано-3, 7-диметил-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат що а с С
С І ду! гої
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((5- ціано-3,7-диметил-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (111 мг, 99 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-іл)уметил)бензойної кислоти (приклад ОК, стадія 2) (80 мг, 0,21 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (49,8 мг, 0,27 ммоль). Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії. | С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,43 хв.; М5 маса/заряд: 512 ІМАНЕГ.
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтова кислота
М
/й
ММ
СІ сі о (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-ціано- 3,7-диметил-1Н-індол-1-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (/( (51 мг, 45 95) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-ціано-3, 7-диметил-1 Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (110 мг, 0,21 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,62 хв.; М5 маса/заряд: 498 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 6 12,09 (широкий, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,69 та 7,68 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,52 та 7,46 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 6,58 та 6,55 (5, 1Н), 5,87 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,88 (5, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,16 (т, 5Н), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Приклад ОМ: /1-(2,6-дихлор-3-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензоїл)-3,7-диметил-1Н- індол-о-карбонітрил
М
/Й о.
СІ СІ он
ФІ
(е)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1Н-індол-1-карбоніл)бензоат
М
// о.
СІ СІ ак (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу БУ, стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3-(5- ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-карбоніл)бензоат (290 мг, 75 95) одержували з 3,7-диметил-1Н- індол-5-карбонітрилу (одержання Мо 45) (242 мг, 0,87 ммоль) і трет-бутил-2,4-дихлор-3- (хлоркарбоніл)бензоату (одержання Мо 44) (483 мг, 1,56 ммоль). Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. |! С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,87 хв.; М5 маса/заряд: 443 МАНІ".
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-карбоніл)бензойна кислота о М Р? сі (о
Он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0, стадії 2, 2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7- диметил-1Н-індол-1-карбоніл)бензойну кислоту (232 мг, 82 95) одержували з трет-бутил-2,4- дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-карбоніл/бензоату (290 мг, 0,5 ммоль). ІС/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,17 хв.; М5 маса/заряд: 387 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 13,91 (широкий, 1Н), 8,05 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,81 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,27 (9, 9-1,3 Гц, 1Н), 2,69 (5, ЗН), 2,19 (а, 9-1,3 Гц, ЗН).
Стадія 3: 1-(2,6-дихлор-3-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензоїл)-3,7-диметил-1 Н-індол-5- карбонітрил
Ге; М. /Й сь ! і С
М, (е/
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, 1-(2,6-дихлор-3-(4- гідроксипіперидин-1-карбоніл)бензоїл)-3,7-диметил-1Н-індол-о-карбонітрил (65 мг, 4595) одержували з 2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-карбоніл)бензойної кислоти (113 мг, 0,3 ммоль) і 4-гідроксипіперидину (36,4 мг, 0,36 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,54 хв.; М5 маса/заряд: 470 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 8,03 (в, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,45, 7,41 та 7,19 (т, 1Н), 4,680 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 2,67 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 1,80 (т, 1Н), 1,70 (т, 1Н), 1,35 (т, 2Н).
Приклад ОМ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота о. М Р,»
СІ СІ Он
Ст
Геї
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат о ИЙ а с ее
СТ о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5- ціано-3,7-диметил-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (140 мг, 72 9) одержували з /2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1Н-індол-1-карбоніл)бензойної кислоти (приклад ОМ, стадія 2) (115 мг, 0,29 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (69 мг, 0,35 ммоль). Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. | С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,42 хв.; М5 маса/заряд: 526 МАНГ.
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4- іл)уоцтова кислота о МИ сі СІ Он с гої
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-ціано- 3,7-диметил-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (123 мг, 85965) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-ціано-3,7-диметил-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (138 мг, 0,26 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання т 2,18 хв.; М5 маса/заряд: 512 ІМ-ААНІ".
І"Н 'ЯМР (ОМ50-адв, 400 МГц): б 12,10 (широкий, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,45 та 7,39 та 7,19 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 3,57 (т, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,67 (5, ЗН), 2,18 (т, 4Н), 1,95 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Приклад ро: (4,6-дихлор-5-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло(|(2,3-б|піридин-2- ілуметил)піридин-3-іл)(4-гідроксипіперидин-1-іл)метанон
Е Е
Е щ М- чх / с
СІ с СІ он
М. а М
Ге;
Стадія 1: 4-метил-б6-«(трифторметил)піридин-2(1 Н)-он
Ов й І, Мн є)
Е Н
Розчин СНСІ» (1,25 л) охолоджували до приблизно 0 "С і додавали 2,2,2-трифтороцтовий ангідрид (0,141 л, 1012 ммоль), а потім додавали З3-метилбут-2-еноїлхлорид (0,094 л, 843 ммоль). Триетиламін (0,259 л, 1856 ммоль) додавали по краплях так, що внутрішня температура підтримувалась нижче приблизно 10 "С (екзотермічна). Після додавання суміш перемішували за приблизно 0 "С протягом приблизно 1 год., а потім повільно нагрівали док. т. і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (1 л), насич. Мансоз (1 л), водою/сольовим розчином (1:1, 500 мл), висушували над Ма5О», фільтрували та концентрували іп масцо. Залишок розчиняли в оцтовій кислоті (1,250 л) і додавали оцтову кислоту/сіль аміаку (130 г, 1687 ммоль). Реакційну колбу закривали за допомогою балона та суміш нагрівали за приблизно 115 "С протягом ночі. Через приблизно 20 год. реакційну суміш охолоджували до приблизно 40 "С і концентрували іп масио. Концентрований розчин виливали у воду (2 л) при перемішуванні. Через приблизно 1 год. тверді речовини збирали фільтрацією з одержанням 4- метил-6-(трифторметил)піридин-2(1Н)-ону (101 г, 68 95) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. І! С/М5 (Спосіб а), Час утримання - 1,59 хв.; М5 маса/заряд: 178 (МАНІ. "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 6 6,79 (5, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 2,34 (5, ЗН).
Зо Стадія 2: 2-хлор-4-метил-6-(трифторметил)піридин
Е || з й МУ с
Е
50 мл грушовидну колбу, обладнану голівкою для молекулярного переганяння, заповнювали 4-метил-6-(трифторметил)піридин-2(1Н)-оном (20 г, 113 ммоль). У колбу додавали фенілфосфонієвий дихлорид (19,2 мл, 135 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до приблизно 160 "С. Через приблизно З год. тиск на реакційну суміш повільно зменшували до 100 мбар і дистиляцію починали за температури голівки приблизно 120-130 "С. Періодично, коли дистиляція значно сповільнювалася, тиск над реакційною сумішшю зменшували до 80 мбар і температуру бані підвищували до приблизно 170 С. Через приблизно З год. дистиляція завершувалася, забезпечуючи одержання 2-хлор-4-метил-б-(трифторметил)піридину (12 г, 54 96). І С/М5 (Спосіб а), Час утримання - 2,4 хв.; М5 маса/заряд: 196 МАНІ. "Н ЯМР (0М50- дв, 400 МГц): 7,79 (5, 1 Н), 7,71 (5, 1Н), 2,43 (5, З Н).
Стадія 3: трет-бутил-(4-метил-6-«(трифторметил)піридин-2-ілукарбамат й: (в)
Е || Ж
ОХ,
Е Н
З колби з 2-хлор-4-метил-6б-(трифторметил)іпіридином (35,1 г, 180 ммоль), трет- бутилкарбаматом (42,1 г, 359 ммоль), Раг(ава)з (4,11 г, 4,49 ммоль), дициклогексил(2",4",6'- триїзопропіл-(1,1'-біфеніл|-2-іл/фосфіном (Х-Рпо5) (4,28 г, 8,98 ммоль) і карбонатом цезію (205 г, 629 ммоль) відкачували атмосферу та заповнювали за допомогою Мо (повторювали З рази) перед додаванням дегазованого 1,4-діоксану (350 мл). Суміш потім нагрівали за приблизно 80 "б протягом приблизно 2 год. Реакційну суміш охолоджували до к. т. і реакційну суміш розділяли між водою і ЕІОАс. Водний шар додатково екстрагували за допомогою ЕІОАс (2 х 100 мл). Органічний шар висушували над Маг505, фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням темно-червоного масла. Матеріал використовували без додаткового очищення, забезпечуючи 100 95 вихід. ЇС/М5 (Спосіб а), Час утримання - 2,71 хв.; М5 маса/заряд: 275
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,13 (5, 1Н), 7,90 (а, 9У-1,3, 0,7 Гц, 1), 7,34 (аа, 9У-1,3, 0,7 Гц, 1Н), 2,38 (, У-0,6 Гц, ЗН), 1,45 (5, 9Н).
Стадія 4: 4-метил-б6-(трифторметил)піридин-2-амін бо
Е Й | -
М'ООМНо
Е
Суміш трет-бутил-(4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-ілукарбамату (49,6 г, 180 ммоль) і хлороводню (4 М у діоксані) (597 мл, 2388 ммоль) перемішували за к. т. протягом приблизно 2
Зо год. Розчинник видаляли за зниженого тиску та залишок фільтрували. Речовини, які не розчиняються, промивали за допомогою ЕОАс і фільтрат розбавляли за допомогою ЕОАсС та екстрагували за допомогою 6 н. НСІ (3х). Водний шар промивали за допомогою ОСМ (4 х 100 мл), а потім доводили до рН 8 повільним додаванням МагСОз. Яскраво-жовту тверду речовину збирали фільтрацією і промивали водою. Тверду речовину потім розчиняли в ОСМ, промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували практично до сухого стану. Тверду речовину розтирали з петролейним етером і збирали фільтрацією, промивали петролейним етером і висушували на повітрі з одержанням 4-метил-6- (трифторметил)піридин-2-аміну (27,7 г, 88 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб а), Час утримання - 1,92 хв.; М5 маса/заряд: 177 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 6,72 (5, 1 Н), 6,45 (в, 1 Н), 6,35 (5, 2 Н), 2,20 (5, З Н).
Стадія 5: 3,5-дибром-4-метил-6-«трифторметил)піридин-2-амін
Е Й | 2
М Мн,
Е
Суміш 4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-аміну (31,4 г, 179 ммоль) і МВ5 (66,7 г, 375 ммоль) в АСМ (250 мл) нагрівали за приблизно 70 "С протягом приблизно 2 год. У реакційну колбу додавали воду (7500 мл). Одержану тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і висушували на повітрі протягом приблизно 5 хвилин. Тверду речовину розчиняли в
ОСМ, промивали водою, висушували над Маг50», фільтрували та концентрували практично до сухого стану. Тверду речовину розтирали з гептаном і збирали фільтрацією, промивали гептаном і висушували з одержанням 3,5-дибром-4-метил-6-«(трифторметил)піридин-2-аміну (56,9 г, 96 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб а), Час утримання - 2,55 хв.; М5 маса/заряд: 333 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 6,90 (5, 2Н), 2,53 (в, ЗН).
Стадія 6: 3-бром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-амін
Е Й 2
М МН
Е
У світло-жовтогарячий розчин 3,5-дибром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-аміну (56,98 г, 171 ммоль) у ТНЕ (570 мл) за приблизно -78 "С додавали н-бутиллітій (2,5 М у гексані) (68,3 мл, 171 ммоль) по краплях (перетворювався на коричневий розчин). Суміш перемішували за приблизно -78 "С протягом приблизно 45 хвилин. ЇСМ5 показувала тільки часткове перетворення, і другу частину Виїі (2,5 М у гексані) (20,48 мл, 51,2 ммоль) додавали по краплях. Третю частину бутиллітію (2,5 М у гексані) (13,65 мл, 34,1 ммоль) додавали по краплях для завершення перетворення на продукт. Реакційну колбу переносили на баню з крижаною водою і швидко додавали 20 мл води. Реакційну суміш потім нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш розділяли між насиченим МНАСІ і ЕТОАс. Органічний шар промивали за допомогою МансСоОз, висушували над Маг5О»., фільтрували та концентрували практично до сухого стану. Тверду речовину розтирали з гептаном і збирали фільтрацією, промивали гептаном з одержанням першої партії продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (38,9 г, 85 95). Фільтрат концентрували до сухого стану та додавали гептан. Тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією і промивали гептаном і висушували з одержанням другої партії продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1,9 г, З Ус). | С/М5 (Спосіб а),
Час утримання - 2,29 хв.; М5 маса/заряд: 255 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 6,96 (5, 1
Н), 6,74 (5, 1 Н), 2,32 (5, З Н).
Стадія 7: (Е)-2-(2-етоксивініл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (Ф) б в
Зо о
В атмосфері азоту в круглодонній колбі етоксиетин, 50 95 розчин у гексанах (100 г, 710 ммоль), і ОСМ (996 мл) перемішували за приблизно 0-5 "С. У перемішаний розчин додавали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (113 мл, 781 ммоль) однією порцією, а потім додавали біс(циклопентадієніл)уцирконію гідрохлорид (9,16 г, 35,5 ммоль) за приблизно 0-56.
Забезпечували поступове нагрівання суспензії (жовтогарячої) до кімнатної температури за приблизно 30 хв. Розчинення відбувалося за приблизно 10 хв. Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом ночі (насичений темно-червоний колір). У реакційний розчин додавали етер (2 л) ії розчин промивали насиченим водним МНАСіІ. Розчинники видаляли за зниженого тиску, додавали мінімальну кількість ОСМ (100 мл) і розчин фільтрували через подушку з оксиду алюмінію, покритого целітом. Оксид алюмінію промивали за допомогою ОСМ їі розчинник із фільтрату видаляли іп масо з одержанням (Е)-2-(2-етоксивініл)-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолану (114,9 г, 82 95) у вигляді масла насиченого темно-червоного кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,05 (й, 1 Н), 4,45 (90, 1 Н), 3,83 (9, 2 Н), 1,30 (ї, З Н), 1,28 (в, 12 Н).
Стадія 8: (Е)-3-(2-етоксивініл)-4-метил-6-«трифторметил)піридин-2-амін
Е хх ода й МУ Мн»
Е
Колбу з 3-бром-4-метил-6-«(трифторметил)піридин-2-аміном (38,3 г, 143 ммоль), (Е)-2-(2- етоксивініл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксабороланом (56,5 г, 285 ммоль), діацетоксипаладієм (0,960 г, 4,28 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-(1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфіном (ХРІо5)
(4,28 г, 8,98 ммоль) і карбонатом цезію (116 г, 356 ммоль) дегазували за допомогою М2 протягом 15 хв. перед додаванням 320 мл дегазованого 1,4-діоксану/Н2гО (4:1). Суміш нагрівали за приблизно 80 "С протягом приблизно 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури.
Реакційну суміш розділяли між ЕТОАс і водою і водний шар додатково екстрагували за допомогою ЕМОАс (2 х 50 мл). Органічний шар висушували над Маг250О4, фільтрували та концентрували до сухого стану. У залишок додавали гептан і одержану тверду речовину збирали фільтрацією і промивали гептаном з одержанням брудно-білої твердої речовини (1,45 г). Фільтрат концентрували до сухого стану знову з одержанням густого чорного масла, яке залишали за к. т. на ніч. Відзначали значне утворення твердої речовини та тверду речовину розбавляли гептаном, обробляли ультразвуком і фільтрували, промивали гептаном з одержанням світло-коричневої твердої речовини (15,2 г, 42 95). Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням чорного масла, яке очищували флеш-хроматографією (0-25 95
КОАс/гептан за 30 хв.). Фракції, які містили продукт, концентрували практично до сухого стану.
Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю гептану та висушували з одержанням другої партії продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (12,7 г, 35 Убв).
ІЇС/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,48 хв.; М5 маса/заряд: 247 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
РМ50-дв) 5 6,82 (5, 1Н), 6,73 (й, 9-13,1 Гу, 1Н), 6,12 (5, 2Н), 5,45 (й, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,93 (а, У-7,0
Гу, 2Н), 2,23 (5, ЗН), 1,25 (І, 9-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 9: 4-метил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин со
Мн
Е
Суміш (Е)-3-(2-етоксивініл)-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-аміну (27,9 г, 113 ммоль) і оцтової кислоти (130 мл) нагрівали за приблизно 100 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до к. т. Її осад збирали фільтрацією, промивали за допомогою АСМ і висушували з одержанням першої партії продукту.
Фільтрат концентрували до приблизно 50 мл і тверду речовину збирали фільтрацією, промивали за допомогою АСМ і висушували з одержанням другої партії продукту. Обидві мали однакову чистоту, і тому їх об'єднували. Фільтрат все ще мав деяку кількість продукту, і його відокремлювали. Тверду речовину суспендували в приблизно 250 мл ЕЇїОАс і нагрівали до температури утворення флегми для розчинення. Більшу частину розчинника видаляли за
Зо зниженого тиску та додавали гептан. Тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією, висушували з одержанням продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (19,8 г, 87 б).
І С/М5 (Спосіб 1-3), Час утримання - 1,30 хв.; М5 маса/заряд: 201 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 12,13-11,98 (Бг, 1Н), 7,67 (Її, 9-31 Гу, 1Н), 7,34 (а, 9-1,0 Гц, 1Н), 6,63 (ай, 9У-3,5, 1,9
Гц, 1Н), 2,59 (5, ЗН).
Стадія 10: 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин в
ММ о
Е 7
До суспензії гідриду натрію (60 95 у мінеральному маслі) (4,35 г, 109 ммоль) у ОМЕ (40 мл) за приблизно 0 "С додавали розчин 4-метил-б6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридину (19,8 г, 99 ммоль) в атмосфері М2. Після додавання крижану баню прибирали та суміш перемішували за кімнатної температури протягом приблизно 30 хв. Її охолоджували до приблизно 0 "С знову, по краплях додавали бензолсульфонілхлорид (13,27 мл, 104 ммоль). Після додавання забезпечували нагрівання реакційної суміші до к. т. та її перемішували за кімнатної температури протягом приблизно 1 години.
Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням 100 мл насиченого розчину МНАСІ із наступним додаванням 350 мл води. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і висушували у вакуумній печі за приблизно 70 "С протягом приблизно 2 діб з одержанням брудно-білої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в ЕЇОАс, фільтрували через 70 г силікагелю та подушку промивали за допомогою ЕЇОАс. Фільтрат висушували над Ма»5О»,
фільтрували та концентрували до сухого стану. Тверду речовину розтирали з ЕЮАс/гептаном з одержанням першої партії 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-"'трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридину (28,5 г, 85 90) у вигляді білої твердої речовини.
Фільтрат концентрували до сухого стану та тверду речовину розтирали з етером/гептаном.
Одержану тверду речовину збирали фільтрацією, промивали гептаном і висушували з одержанням другої партії 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридину (3,65 г, 11 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ЇС/М5 (Спосіб І-3), Час утримання - 1,84 хв.; М5 маса/заряд: 341 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,15-8,07 (т,
ЗН), 7,75-7,67 (т, 1Н), 7,64-7,56 (т, ЗН), 7,03 (0, 9-41 Гу, 1Н), 2,57 (5, ЗН).
Стадія 11: трет-бутил-4,6-дихлорнікотинат
СІ с СІ
М. и (в)
Суміш 4,6-дихлорнікотинової кислоти (8,2 г, 42,7 ммоль) і ВОС2О (19,83 мл, 85 ммоль) у ТНЕ (100 мл) перемішували за кімнатної температури, потім до розчину додавали ОМАР (1,044 г, 8,54 ммоль). Одержану суміш перемішували за приблизно 70 "С протягом приблизно 1 год.
Зразок осаджували на силікагель і завантажували в колонку з силікагелю та елюювали за допомогою 595 ЕОАс/гептан. Наступні фракції збирали з одержанням трет-бутил-4,6- дихлорнікотинату (10 г, 94 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,76 (5, 1
Н), 7,43 (5,1 Н), 1,61 (5,9 Н).
Стадія 12: трет-бутил-4,6-дихлор-5-формілнікотинат ох
СІ с СІ
М. 2 шк о
Трет-бутил-4,6-дихлорнікотинат (10 г, 40,3 ммоль) розчиняли в ТНЕ (100 мл), перемішували й охолоджували до приблизно -78 "С. До розчину додавали ІА (22,2 мл, 44,3 ммоль) за швидкості для підтримання температури нижче приблизно -70 "С. Одержаний розчин перемішували за приблизно -78 "С протягом приблизно 10 хв. Потім до розчину додавали метилформіат (4,94 мл, 81 ммоль) і суміш перемішували за приблизно -78 С протягом приблизно 30 хв. Суміш виливали в насичений МНАСІ, екстрагували за допомогою ЕІЮОАсС (ЗХ) і об'єднані органічні шари висушували за допомогою Маг»5О»4, фільтрували та концентрували з одержанням коричневого масла. Зразок осаджували на силікагель і очищували хроматографією на силікагелі з елююванням за допомогою 2 95 ЕОАс/гептан. Наступні фракції збирали з
Зо одержанням трет-бутил-4,6-дихлор-5-формілнікотинату (5,0 г, вихід 4595) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,47 (5, 1 Н), 8,7 (5, 1 Н), 1,65 (5, 9 Н).
Стадія 13: трет-бутил-4,б-дихлор-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметил)нікотинат
КЕ
Св ря М- о" / но. с
СІ с СІ
М й 6)
З використанням процедури, аналогічної описаній у прикладі СІ, стадії 1, трет-бутил-4,6-дихлор-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)нікотинат одержували З 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметил)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину (6,0 г, 17,6 ммоль) і трет-бутил-4,6-дихлор-5- формілнікотинату (5,35 г, 19,4 ммоль). І С/М5 (Спосіб І-3), Час утримання - 2,15 хв.; М5 маса/заряд: 616 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 8,67 (5, 1 Н), 7,95 (й, 2 Н), 7,69 (т, 1 Н), 7,81 (5, 1 Н), 7,55 (т, 2 Н), 7,05 (5, 1 Н), 7,04 (й, 1 Н), 6,92 (й, 1 Н), 2,54 (5, З Н), 1,54 (в, 9 Н).
Стадія 14: трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|(2,3-В|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинат
Е Е
Си уся М- о "У / с
СІ хх СІ
Ма и (6)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 7, стадії 2, трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4- метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинат одержували з трет-бутил-4,6-дихлор-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметил)нікотинату (1,51 г, 2,44 ммоль). І! С/М5 (Спосіб І-3), Час утримання - 2,33 хв.; М5 маса/заряд: 600 (М-АНГ.
Стадія 15: 4,6-дихлор-5-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)нікотинова кислота
Е Е
Е
М- не-Х / но
СІ ; с СІ
М. 2 он (Ф)
До розчину трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-ілуметил)нікотинату (334,9 мг, 0,558 ммоль) в 1,4-діоксані (7339 мкл) додавали гідроксид натрію (2 М) (1394 мкл, 2,79 ммоль). Суміш нагрівали за приблизно 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою і підкислювали за допомогою НСІ (1 М). Суміш екстрагували двічі за допомогою ЕОАс і об'єднані органічні екстракти висушували над Маг5О0»., фільтрували та випарювали з одержанням 4,6- дихлор-5-(4-метил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)нікотинової кислоти (0,23 г, 100 95) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб І-3), Час утримання т 1,02 хв.; М5 маса/заряд: 404 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,16 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 7,29 (а, 950,8 Гц, 1Н), 6,09 (аа, У-2,1, 1,0 Гу, 1Н), 4,48 (5, ЗН).
Стадія 16: метил-4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)нікотинат
Е Е
Е щ М- ч- у сі с СІ
М. а о. (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-4,б-дихлор-5-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-ілуметил)нікотинат одержували з 4,6- дихлор-5-(4-метил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)нікотинової кислоти (0,23 г, 0,567 ммоль) І С/М5 (Спосіб І-3), Час утримання - 2,01 хв.; М5 маса/заряд: 432 ІМ--НІ"-.
Стадія 17: 4,6-дихлор-5-(1 4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2- іл)уметил)нікотинова кислота
ЕЕ
Е щ М- чХ / о
СІ ж СІ
М. 2 он 9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-піроло(|(2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинову кислоту одержували з метил-4,6- дихлор-5-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)метил)нікотинату (0,25 г, 0,578 ммоль) І С/М5 (Спосіб І-3), Час утримання - 1,14 хв.; М5 маса/заряд: 418
ІМ-АНІ".
Стадія 18: (4,6-дихлор-5-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)піридин-3-іл)(4-гідроксипіперидин-1-іл)метанон
Е Е
Е щ М- чх /
Хе
СІ сфе он
М. 2 М (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)метил)піридин-3-іл)(4-гідроксипіперидин-1- іл)уметанон одержували з 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин- 2-іл)уметил)нікотинової кислоти (0,116 г, 0,278 ммоль) і піперидин-4-олу (0,042 г, 0,42 ммоль).
ІЇС/М5 (Спосіб а), Час утримання - 2,28 хв.; М5 маса/заряд: 501 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 6 8,31 (5, 1 Н), 7,26 (в, 1 Н), 7,22 (в, 1 Н), 5,81 (в, 1 Н), 4,46 (т, 2 Н), 4,15 (т, 1 Н), 4,04 (т, 1 Н), 3,98 (5, З Н), 3,65-3,45 (т, З Н), 3,13 (т, 2 Н), 2,00 (т, 1 Н), 1,687 (т, 2 Н), 1,70 (т, 2 Н).
Приклад ОР: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е
-К о) - с сі сі он о (в)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметокси)-1 Н- індол-2-іл)уметил)бензоат
Е в-я о) че но. С сі СІ
СК. (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3- (гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (814 мг, 79 9) одержували З М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметокси)феніл)бензолсульфонаміду (одержання Мо 47) (800 мг, 1,75 ммоль) і метил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоату (одержання Мо 1) (544 мг, 2,1 ммоль). /С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,69 хв.; М5 маса/заряд: 646 (М-НІ 4 СНЗСООН. "Н 'ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 7,89 (т, 2Н), 7,74 (в, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,58 (т, ЗН), 7,12 (т, 1Н), 7,03 (да, 9У-5,9,1,2 Гц, 1Н), 6,74 (т, 1Н), 6,67 (й, 9У-5,9 Гц, 1Н), 3,67 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоат
Е
- є) "Р с
СІ СІ
Ж. (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-((4-метил- 1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат (540 мг, 68 95) одержували
З метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)метил)бензоату (811 мг, 1,38 ммоль). ГС/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,65 хв.; М5 маса/заряд: 572 |М.-НІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,96 (т, 2Н), 7,88 (5, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,76 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 7,68 (т, ЗН), 7,12 (т, 1Н), 5,89 (т, 1Н), 4,61 (т, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат
Е в-я о) - с
СІ СІ
СХ. (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, метил-2,4-дихлор-3-((4-метил- б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметилубензоат (408 мг, 10095) одержували з метил-2,4-
дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (540 мг, 0,94 ммоль). І С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,25 хв.; М5 маса/заряд: 432 ІМ.-НІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 11,26 (5, 1Н), 7,74 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,68 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 5,90 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоат
Е
--
У хе сі сі (Ж. (є)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (178 мг, 42 95) одержували з метил- 2,4-дихлор-3-((4-метил-б6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (408 мг, 0,944 ммоль).
І С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,42 хв.; М5 маса/заряд: 446 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,80 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,71 (й, 9-84 Гу, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,85 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл/уметил)бензойна кислота
Е еЕ Е - о хх
СІ СІ
(Ж ж (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)бензойну кислоту (170 мг, 97 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (178 мг, 0,4 ммоль).
І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,53 хв.; М5 маса/заряд: 432 М-АНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 13,60 (г, 1Н), 7,75 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,66 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН).
Стадія 6: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е
--х о 5 хе сі сі ня
М (в; о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетат (102 мг, 96 9)
одержували з 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензойної кислоти (80 мг, 0,18 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (54 мг, 0,28 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,68 хв.; М5 маса/заряд: 571 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,66 та 7,65 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,42 та 7,37 (а, 9-84 Гу, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 5,59 та 5,56 (т, 1Н), 4,44 (т, ЗН), 3,85 та 3,84 (5, ЗН), 3,59 та 3,55 (5, ЗН), 3,25 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,91 та 2,30 (в, ЗН), 2,24 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія 7: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е
--я в)
У
-
СІ СІ он
АСУ о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (90 мг, 8996) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (102 мг, 0,18 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 49), Час утримання - 1,88 хв.; М5 маса/заряд: 557 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 12,10 (т, 1Н), 7,66 та 7,65 (й, 9У-8,3 Гу, 1Н), 7,43 та 7,36 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 5,59 та 5,56 (в, 1Н), 4,42 (т, ЗН), 3,84 (т, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,31 та 2,30 (5, ЗН), 2,15 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Приклад ОР-1: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е еЕ Е 5 - - сі Ге ге) еф (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)уфенілууморфоліно)метанон (79 мг, 83 965) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (80 мг, 0,18 ммоль) (приклад ОР, стадія 5) і морфоліну (19 мг, 0,22 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,96 хв.; МО маса/заряд: 501 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,67 (а, 9У-8,4
Гу, 1), 7,44 (а, 2-8,4 Гц, 1Н), 7,34 (в, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 5,61 (5, 1Н), 4,42 (т, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН).
Приклад ОР-2: (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-
Коо) ілуметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонова кислота
Хіральний вен о й се 8) сі сі А
М че, о
Стадія 1: (35,45)-етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбоксилат
Е Хірвальний в-к (9) й ща і
Ї сі сі «М дин
М ва, о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (35,45)-етил-1-(2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4- карбоксилат (166 мг, 82 95) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметокси)-1 Н- індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (80 мг, 0,18 ммоль) (приклад ОР, стадія 5) і (35,45)-етил-3- метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлориду (108 мг, 0,52 ммоль) (одержання 83). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,80 хв.; М5 маса/заряд: 585 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,66 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 6,77 (в, 1Н), 5,59 (т, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 3,85 та 3,84 (в, ЗН), 3,16 (т, ЗН), 2,79 (т, 1Н), 2,32 (т, ЗН), 2,27 (т, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 1,72 (т, 2Н), 1,16 (т, ЗН), 0,82 (т, ЗН).
Стадія 2: (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонова кислота
Е в--к о) - че
ЇЇ сі сі А,
М т (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонову кислоту (72 мг, 465905) одержували з (35,45)-етил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбоксилат (160 мг, 0,27 ммоль). ГС/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,90 хв.; М5 маса/заряд: 557 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,25 (широкий, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,34 (в, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 5,58 (т, 1Н), 4,30 (т, ЗН), 3,85 та 3,84 (в, ЗН), 3,08 (т, ЗН), 2,67 (т, 1Н), 2,32 (т, ЗН), 2,28 та 2,11 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н), 0,84 (т, ЗН).
Приклад 00: 4-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-6- карбонітрил
СМ с сі
СІ СІ
С
С) о
Стадія 1: трет-бутил-3-((6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)- 2,4-дихлорбензоат
Вг
Ше,
М
Їх но с сі сі сі
ЩФ -Е (в) 5 До розчину 6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (одержання Мо 48) (200 мг, 0,54 ммоль) у ТНЕ (1,5 мл), охолодженого до -78 "С, додавали діїзопропіламід літію (0,30 мл, 0,59 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години за -78 "С. Трет-бутил-2,4-дихлор-3- формілбензоат (одержання Мо 33, стадія В) (178 мг, 0,65 ммоль) у розчині ТНЕ (1,5 мл) додавали до реакційної суміші та реакційну суміш перемішували протягом 2 годин за -78 70.
Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-10 95 ЕІОАс в циклогексані) з одержанням трет-бутил-3- ((6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4-дихлорбензоату (262 мг, 75 96). Ї С/М5 (Спосіб )), Час утримання - 2,75 хв.; М5 маса/заряд: 702 ІМ-НІ 4 СНЗСООН. ИН
ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,11 (т, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,66 (а, 9-6 Гц, 1Н), 7,55 (т,
АН), 6,95 (т, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,66 (т, 1Н), 1,54 ррт (5, 9Н).
Стадія 2: 3-(6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойна кислота
Вг
РО»,
Г о
СІ сі СІ
Фф о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 3-(6-бром-4-хлор-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойну кислоту (1,17 г, 93 90) одержували з трет-бутил-3-((6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-ілугідрокси)метил)-2,4- дихлорбензоату (1,42 г, 2,2 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,81 хв.; М5 маса/заряд: 570 М-НГ. "Н ЯМР (0М50-а4в, 300 МГц): 6 8,27 (т, 1Н), 8,00 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н), 7,69 (т, 4Н), 5,70 (т, 1Н), 4,55 (5, 2Н).
Стадія 3: 3-((6-бром-4-хлор-1Н-індол-2-іл)уметил)-2,4-дихлорбензойна кислота
Вг пе , н-к
СІ сі СІ
Фо о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 3-((6-бром-4-хлор-1Н-індол-2- іл)уметил)-2,4-дихлорбензойну кислоту (657 мг, 10095) одержували з 3-((6-бром-4-хлор-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойної кислоти (870 мг, 1,52 ммоль).
Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії. | С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,48 хв.; М5 маса/заряд: 432 МАНІ"
Стадія 4: метил-3-(6-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоат
Вг і, -
Ге сі (о фе (с)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-3-(6-бром-4-хлор-1- метил-1Н-індол-2-ілуметил)-2,4-дихлорбензоат (568 мг, 81 95) одержували з 3-((6-бром-4-хлор- 1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойної кислоти (657 мг, 1,52 ммоль).
І С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,46 хв.; М5 маса/заряд: 460 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 7,80 (т, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,23 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 5,52 (т, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,89 (5,
ЗН), 3,88 (5, ЗН).
Стадія 5: метил-2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат
СМ о
СІ
СІ СІ
Фк о
До розчину метил-3-((6-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоату (559 мг, 1,211 ммоль) у М,М-диметилформаміді (4,3 мл) додавали ціанід цинку (107 мг, 0,908 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (140 мг, 0,121 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 120 С під мікрохвильовим опроміненням протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (єлюювання за допомогою 0-4095 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (200 мг,
У). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,59 хв.; М5 маса/заряд: 405 |М-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 - 8,18 (т, 1Н), 7,83 (9, 9-84 Гц, 1Н), 7,73 (а, 5-84 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 5,67 (т, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН).
Стадія 6: 2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойна кислота
СМ но с сі СІ (Ж, о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано- 1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойну кислоту (180 мг, 94 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3- ((4-хлор-6-ціано-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (198 мг, 0,48 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії),
Час утримання - 2,25 хв.; М5 маса/заряд: 393 ІМ--НІ". "Н ЯМР (ОМ50-адв, 300 МГц): б 13,60 (Бр, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 7,79 (а, 5-8,4 Гц, 1Н), 7,69 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,50 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 5,67 (т, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 3,96 (5, ЗН).
Стадія 7: 4-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-6- карбонітрил
СМ
--
СІ сі СІ
Ф щу о
З використанням процедури, аналогічної прикладу АТ, 4-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-б-карбонітрил (89 мг, 82 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((4- хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (90 мг, 0,23 ммоль) і морфоліну (23,9 мг, 0,27 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,69 хв.; М5 маса/заряд: 462 ІМ--НІ".
І"Н ЯМР (ОМ50-дв, 400 МГц): 6 8,17 (5, 1Н), 7,69 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,50 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,47 (а, 98,1 Гц, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н).
Приклад ОР-1: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон
Е
Е-й-Е 9) -
М
Їх с
Се СІ (79 м (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)уфенілууморфоліно)метанон (79 мг, 83 965) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (80 мг, 0,18 ммоль) (приклад ОР, стадія 5) і морфоліну (19 мг, 0,22 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,96 хв.; МО маса/заряд: 501 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,67 (а, 9У-8,4
Гу, 1), 7,44 (а, 2-8,4 Гц, 1Н), 7,34 (в, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 5,61 (5, 1Н), 4,42 (т, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН).
Приклад ОР-2: (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонова кислота к Міральний
Ялті й се і
Н с, Кай с СІ «он
М на (9).
Стадія 1: (35,45)-етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбоксилат
Хіральний
Е--Е о й - о с с А
ОХ о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (35,45)-етил-1-(2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4- карбоксилат (166 мг, 82 95) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметокси)-1 Н- індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (80 мг, 0,18 ммоль) (приклад ОР, стадія 5) і (35,45)-етил-3- метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлориду (108 мг, 0,52 ммоль) (одержання 83). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,80 хв.; М5 маса/заряд: 585 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,66 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,34 (в, 1Н), 6,77 (в, 1Н), 5,59 (т, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 3,85 та 3,84 (з, ЗН), 3,16 (т, ЗН), 2,79 (т, 1Н), 2,32 (т, ЗН), 2,27 (т, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 1,72 (т, 2Н), 1,16 (т, ЗН), 0,82 (т, ЗН).
Стадія 2: (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонова кислота
Хіральний
КЕ не й
Го; й ее
ЇЇ сі сі А,
Ми на, 0)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, (35,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонову кислоту (72 мг, 465905) одержували з (35,45)-етил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбоксилат (160 мг, 0,27 ммоль). ГС/М5 (Спосіб 94): Час утримання - 1,90 хв.; М5 маса/заряд: 557 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,25 (широкий, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,34 (в, 1Н), 6,77 (т, 1Н),
5,58 (т, 1Н), 4,30 (т, ЗН), 3,85 та 3,84 (в, ЗН), 3,08 (т, ЗН), 2,67 (т, 1Н), 2,32 (т, ЗН), 2,28 та 2,11 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н), 0,84 (т, ЗН).
Приклад ОР-З: (З3А,48)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонова кислота
Е
Е Е
В: -/ в о
Геї СІ он 2904 9) (З38,48)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-карбонову кислоту одержували аналогічним способом, що і приклад ОР-2, використовуючи (ЗК,4К)-етил-3-метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлорид (одержання 84) на стадії 1. | С/М5 (Спосіб д): Час утримання - 1,90 хв.; М5 маса/заряд: 557 (М.-НІ".
Приклад ОБО: / 4-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-6- карбонітрил
СМ
-5 с-
СІ сі СІ
Фо й (9)
Стадія 1: трет-бутил-3-(6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)- 2,4-дихлорбензоат
Вг от
НО ну с сі фі сі о. ів) т
До розчину 6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (одержання Мо 48) (200 мг, 0,54 ммоль) у ТНЕ (1,5 мл), охолодженого до -78 "С, додавали діїзопропіламід літію (0,30 мл, 0,59 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години за -78 "С. Трет-бутил-2,4-дихлор-3- формілбензоат (одержання Мо 33, стадія В) (178 мг, 0,65 ммоль) у розчині ТНЕ (1,5 мл) додавали до реакційної суміші та реакційну суміш перемішували протягом 2 годин за -78 70.
Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-10 95 ЕІОАс в циклогексані) з одержанням трет-бутил-3- ((6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)-2,4-дихлорбензоату (262 мг, 75 96). І С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,75 хв.; М5 маса/заряд: 702 |М-НІ - СНЗСООН. СН
ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,11 (т, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,66 (а, 9-6 Гц, 1Н), 7,55 (т,
АН), 6,95 (т, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,66 (т, 1Н), 1,54 ррт (5, 9Н).
Стадія 2: 3-(6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойна
Зо кислота
Вг
Ба,
М а ! сі сі
Ж
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 3-(6-бром-4-хлор-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойну кислоту (1,17 г, 93 90) одержували з трет-бутил-3-((6-бром-4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-ілугідрокси)метил)-2,4- дихлорбензоату (1,42 г, 2,2 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,81 хв.; М5 маса/заряд: 570 М-НГ. "Н ЯМР (0М50-а4в, 300 МГц): 6 8,27 (т, 1Н), 8,00 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н), 7,69 (т, 4Н), 5,70 (т, 1Н), 4,55 (5, 2Н).
Стадія 3: 3-((6-бром-4-хлор-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойна кислота
Вг -3 с
Сі сі сі фі он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 3-((6-бром-4-хлор-1Н-індол-2- іл)уметил)-2,4-дихлорбензойну кислоту (657 мг, 10095) одержували з 3-((6-бром-4-хлор-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойної кислоти (870 мг, 1,52 ммоль).
Сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії. І! С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,48 хв.; М5 маса/заряд: 432 ІМ--НІ".
Стадія 4: метил-3-(6-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоат
Вг 5 с
І сі сі (Ж. (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-3-(6-бром-4-хлор-1- метил-1Н-індол-2-ілуметил)-2,4-дихлорбензоат (568 мг, 81 95) одержували з 3-((6-бром-4-хлор- 1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензойної кислоти (657 мг, 1,52 ммоль). І С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,46 хв.; М5 маса/заряд: 460 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,80 (т, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,23 (9, 9-1,5 Гц, 1Н), 5,52 (т, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН).
Стадія 5: метил-2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат см 5 с сі сі СІ (Ж а. (в;
До розчину метил-3-((6-бром-4-хлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорбензоату (559 мг, 1,211 ммоль) у М, М-диметилформаміді (4,3 мл) додавали ціанід цинку (107 мг, 0,908 ммоль)
і тетракісстрифенілфосфін)паладій (140 мг, 0,121 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 1207 під мікрохвильовим опроміненням протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (єлюювання за допомогою 0-4095 ЕОАсС в циклогексані) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (200 мг, 4О Фо). І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,59 хв.; М5 маса/заряд: 405 (М-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б - 8,18 (т, 1Н), 7,83 (а, 9У-8,4 Гц, 1н), 7,73 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 5,67 (т, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН).
Стадія 6: 2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойна кислота
СМ
5 с
СІ сі Ге
Ж
(9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано- 1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойну кислоту (180 мг, 94 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3- ((4-хлор-6-ціано-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (198 мг, 0,48 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії),
Час утримання - 2,25 хв.; М5 маса/заряд: 393 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 13,60 (бг, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 7,79 (а, 9-8,4 Гц,, 1), 7,69 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 5,67 (т, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 3,96 (5, ЗН).
Стадія 7: 4-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-6- карбонітрил см 5 с
І сі СІ
З ду о
З використанням процедури, аналогічної прикладу АТ, 4-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1-метил-1 Н-індол-б-карбонітрил (89 мг, 82 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((4- хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (90 мг, 0,23 ммоль) і морфоліну (23,9 мг, 0,27 ммоль). І С/М5 (Спосіб д), Час утримання - 1,69 хв.; М5 маса/заряд: 462 ІМ-АНІ..
ІН ЯМР (0М50-айв, 400 МГц): 6 8,17 (5, 1Н), 7,69 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,47 (й, 9-81 Гц, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н).
Приклад ре: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота см 5 хе сі сі сі он
САС
(в)
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат см
У сх сі сі сі о ве! (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу АТ, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6- ціано-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат (101 мг, 83 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойної кислоти (приклад БО, стадія б) (90 мг, 0,23 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (66,4 мг, 0,34 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,43 хв.; М5 маса/заряд: 532 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,17 (т, 1Н), 7,68 та 7,67 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,51 та 7,50 (5, 1Н), 7,47 та 7,40 (а, 9-84
Гц, ТТН), 5,68 та 5,65 (т, 1Н), 4,47 (т, ЗН), 3,96 та 3,95 (5, ЗН), 3,59 та 3,56 (5, ЗН), 3,25 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота см 5 с сі сі СІ он бод! (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6- ціано-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (93 мг, 9595) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-ціано-1-метил-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетату (101 мг, 0,19 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4), Час утримання - 1,63 хв.; М5 маса/заряд: 518 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,09 (т, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,68 та 7,67 (9, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,46 та 7,39 (9, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,68 та 5,66 (т, 1Н), 4,49 (т, ЗН), 3,96 та 3,95 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,15 (т, 2Н), 193 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Приклад ре: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е Е
Е
М сі СІ (в) (в)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоат
ЕЕ
Е
М
9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((7- метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоат (1,55 г, 80 95) одержували з 7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індолу (одержання Мо 49) (0,85 мг, 4,27 ммоль) і метил-3-(бромметил)-2,4- дихлорбензоату (одержання Мо 1, стадія В) (1,27 г, 0,27 ммоль).
І С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,32 хв.; М5 маса/заряд: 416 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,89 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,76 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,74 (а, 9-33
Гц, 1Н), 6,56 (й, 9У-3,3 Гу, 1Н), 5,98 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензойна кислота
Е Е
Е
М сі сі он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу КЕ, стадії З, 2,4-дихлор-3-((7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензойну кислоту (1,44 г, 96 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)бензоату (1,55 г, 3,72 ммоль). І С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 402 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 13,8 (Б, 1), 7,82 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,69 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,73 (а, 9У-3,3
Гц, 1Н), 6,56 (а, 9-3,3 Гц, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 2,95 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е й Е я сі СІ о
СТ е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7- метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іллацетат (118 мг, 88 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензойної кислоти (100 мг, 0,25 ммоль) і метил-2-(піперидин-4-іл)ацетату гідрохлориду (62,6, 0,32 ммоль). І С/М5 (Спосіб |), Час утримання - 2,10 хв.; М5 маса/заряд: 541 ІМ--НІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,79 (5, 1Н), 7,70 та 7,69 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,53 та 7,46 (а, 9-83 Гу, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 6,57 (т, 1Н), 5,94 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5,
ЗН), 3,21 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,94 (5, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія А: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е Е
Е
М сі сі он ост (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (99 мг, 89 95) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (114 мг, 0,21 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9), Час утримання - 1,85 хв.; М5 маса/заряд: 527 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,10 (ре, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,70 та 7,69 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,53 та 7,46 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 5,94 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,94 (5, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад от: (4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло(2,3-б|піридин-2- ілуметил)піридин-3-іл)(4-гідроксипіперидин-1-іл)метанон
КЕ
Е ц М- "-
Хо
СІ хх СІ он
М. 2 М (в)
Стадія 1: 4-метил-б6-«(трифторметил)піридин-2(1 Н)-он мх й І. М с)
Е Н
Розчин СНСІ» (1,25 л) охолоджували до приблизно 0 "С і додавали 2,2,2-трифтороцтовий ангідрид (0,141 л, 1012 ммоль), а потім додавали З3-метилбут-2-еноїлхлорид (0,094 л, 843 ммоль). Триетиламін (0,259 л, 1856 ммоль) додавали по краплях так, що внутрішня температура підтримувалась нижче приблизно 10 "С (екзотермічна). Після додавання суміш перемішували за приблизно 0 "С протягом приблизно 1 год. і потім повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (1 л), насиченим Мансоз (1 л), водою/сольовим розчином (1:1, 500 мл), висушували над Ма5Ох, фільтрували та концентрували іп масио. Залишок розчиняли в оцтовій кислоті (1,250 л) і додавали оцтову кислоту/сіль аміаку (130 г, 1687 ммоль). Реакційну колбу закривали за допомогою балона та суміш нагрівали за приблизно 115 "С протягом ночі. Через приблизно 20 год. реакційну суміш охолоджували до приблизно 40 С і концентрували іп масио.
Концентрований розчин виливали у воду (72 л) при перемішуванні. Через приблизно 1 год. тверді речовини збирали фільтрацією з одержанням 4-метил-6-«(трифторметил)піридин-2(1Н)-
Зо ону (101 г, 68 95) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. ЇС/М5 (Спосіб а), Час утримання - 1,59 хв.; М5 маса/заряд: 178 (МАНІ. "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц): б 6,79 (5, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 2,34 (5, ЗН).
Стадія 2: 2-хлор-4-метил-6-(трифторметил)піридин
Е || з й МУ с
Е
50 мл грушовидну колбу, обладнану голівкою для молекулярного переганяння, заповнювали 4-метил-6-(трифторметил)піридин-2(1Н)-оном (20 г, 113 ммоль). У колбу додавали фенілфосфонієвий дихлорид (19,2 мл, 135 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до приблизно 160 "С. Через приблизно З години тиск на реакційну суміш повільно зменшували до 100 мбар, і дистиляцію починали з температури голівки приблизно 120-130 "С. Періодично, коли дистиляція значно сповільнювалася, тиск над реакційною сумішшю зменшували до 80 мбар і температуру бані підвищували до приблизно 170 "С. Через приблизно З години дистиляція завершувалася, забезпечуючи одержання 2-хлор-4-метил-6-«(трифторметил)піридину (12 г, 54 95). | С/М5 (Спосіб а), Час утримання - 2,4 хв.; М5 маса/заряд: 196 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 7,79 (5, 1
Н), 7,71 (5, 1Н), 2,43 (5, З Н).
Стадія 3: трет-бутил-(4-метил-6-«(трифторметил)піридин-2-ілукарбамат й: (в)
Е || Ж
ОХ,
Е Н
З колби з 2-хлор-4-метил-6б-(трифторметил)іпіридином (35,1 г, 180 ммоль), трет- бутилкарбаматом (42,1 г, 359 ммоль), Раг(ава)з (4,11 г, 4,49 ммоль), дициклогексил(2",4",6'- триїзопропіл-(1,1'-біфеніл|-2-іл/уфосфіном (Х-Рпо5) (4,28 г, 8,98 ммоль) і карбонатом цезію (205 г, 629 ммоль) відкачували атмосферу та заповнювали за допомогою Мо (повторювали З рази) перед додаванням дегазованого 1,4-діоксану (350 мл). Суміш потім нагрівали за приблизно 80 "б протягом приблизно 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та реакційну суміш розділяли між водою і ЕТОАс. Водний шар додатково екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 100 мл). Органічний шар висушували над Ма»5О», фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням темно-червоного масла. Матеріал використовували без додаткового очищення, 100 95 вихід. І! С/М5 (Спосіб а), Час утримання - 2,11 хв.; М5 маса/заряд: 275 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 10,13 (5, 1Н), 7,90 (аї, 9У-1,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,34 (аа, 9У-1,3, 0,7 Гц, 1Н), 2,38 (І, У-0,6 Гц, ЗН), 1,45 (5, 9Н).
Стадія 4: 4-метил-б6-(трифторметил)піридин-2-амін п
Е й 28
М ОМНо
Е
Суміш трет-бутил-(4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-ілукарбамату (49,6 г, 180 ммоль) і хлороводню (4 М в 1,4-діоксані) (597 мл, 2388 ммоль) перемішували за кімнатної температури
Зо протягом приблизно 2 год. Розчинник видаляли за зниженого тиску та залишок фільтрували.
Матеріал, який не розчиняється, промивали за допомогою ЕОАс і фільтрат розбавляли за допомогою ЕЇТОАс та екстрагували за допомогою б н. НСІ (Зх). Водний шар промивали за допомогою ЮСМ (4 х 100 мл), а потім доводили до рН 8 повільним додаванням МагСОз.
Яскраво-жовту тверду речовину збирали фільтрацією і промивали водою. Тверду речовину потім розчиняли в ОСМ, промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О»4, фільтрували та концентрували практично до сухого стану. Тверду речовину розтирали з петролейним етером і збирали фільтрацією, промивали петролейним етером і висушували на повітрі з одержанням 4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-аміну (27,7 г, 88 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб а), Час утримання - 1,92 хв.; М5 маса/заряд: 177 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-абв) 5 6,72 (5, 1 Н), 6,45 (в, 1 Н), 6,35 (5, 2 Н), 2,20 (в, З Н).
Стадія 5: 3,5-дибром-4-метил-6-«трифторметил)піридин-2-амін
Е й -
М ОМН.,
Е
Суміш 4-метил-6-«(трифторметил)піридин-2-аміну (31,4 г, 179 ммоль) і М-бромсукциніміду (66,7 г, 375 ммоль) в АСМ (250 мл) нагрівали за приблизно 70 "С протягом приблизно 2 год. У реакційну колбу додавали воду (7500 мл). Одержану тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і висушували на повітрі протягом приблизно 5 хвилин. Тверду речовину розчиняли в ОСМ, промивали водою, висушували над Маг5О»:, фільтрували та концентрували практично до сухого стану. Тверду речовину розтирали з гептаном і збирали фільтрацією, промивали гептаном і висушували з одержанням 3,5-дибром-4-метил-б6-(трифторметил)піридин- 2-аміну (56,9 г, 9695) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб а), Час утримання - 2,55 хв.; М5 маса/заряд: 333 |М-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 6,90 (5, 2Н), 2,53 (5, ЗН).
Стадія 6: 3-бром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-амін
Е Й -
М МН.
Е
У світло-жовтогарячий розчин 3,5-дибром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-аміну (56,98 г, 171 ммоль) у ТНЕ (570 мл) за приблизно -782С додавали н-бутиллітій (2,5 М у гексані) (68,3 мл, 171 ммоль) по краплях (перетворювався на коричневий розчин). Суміш перемішували за приблизно -78 "С протягом приблизно 45 хвилин. І! С/М5 показувала тільки часткове перетворення, і другу частину Виїі (2,5 М у гексані) (20,48 мл, 51,2 ммоль) додавали по краплях. Третю частину Виї! їі (2,5 М у гексані) (13,65 мл, 34,1 ммоль) додавали по краплях для завершення перетворення на продукт. Реакційну колбу переносили на баню з крижаною водою і швидко додавали 20 мл води. Реакційну суміш потім нагрівали до кімнатної температури.
Реакційну суміш розділяли між насиченим МНАСІ ії ЕЮАс. Органічний шар промивали за допомогою МансСоОз, висушували над Ма»5О.4, фільтрували та концентрували практично до сухого стану. Тверду речовину розтирали з гептаном і збирали фільтрацією, промивали гептаном з одержанням першої партії продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (38,9 г, 85 95). Фільтрат концентрували до сухого стану та додавали гептан. Тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією і промивали гептаном і висушували з одержанням другої партії продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1,9 г, З Ус). | С/М5 (Спосіб а), Час утримання - 2,29 хв.; М5 маса/заряд: 255 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 6,96 (5, 1 Н), 6,74 (5,1 Н), 2,32 (5, З Н).
Стадія 7: (Е)-2-(2-етоксивініл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (о; б
ВИ о
В атмосфері азоту в круглодонній колбі етоксиетин, 50 95 розчин у гексанах (100 г, 710 ммоль), і ОСМ (996 мл) перемішували за приблизно 0-5 "С. У перемішаний розчин додавали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (113 мл, 781 ммоль) однією порцією, а потім додавали біс(циклопентадієніл)уцирконію гідрохлорид (9,16 г, 35,5 ммоль) за приблизно 0-56.
Забезпечували поступове нагрівання суспензії (жовтогарячої) до кімнатної температури за приблизно 30 хв. Розчинення відбувалося за приблизно 10 хв. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі (насичений темно-червоний колір). У реакційний розчин додавали етер (2 л) і розчин промивали насиченим водним МНАСІ. Розчинники видаляли за зниженого тиску, додавали ОСМ (100 мл) і розчин фільтрували через подушку оксиду алюмінію, покритого СеїШе?т. Оксид алюмінію промивали дихлорметаном і розчинник із фільтрату видаляли іп масцо з одержанням (Е)-2-(2-етоксивініл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (114,9 г, 82 95) у вигляді масла насиченого темно-червоного кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-
Ов) 6 7,05 (й, 1 Н), 4,45 (4,1 Н), 3,83 (4, 2 Н), 1,30 (ї, З Н), 1,28 (5, 12 Н).
Стадія 8: (Е)-3-(2-етоксивініл)-4-метил-6-«трифторметил)піридин-2-амін
Е хх руки й М Мн»
Е
Колбу з 3-бром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-аміном (38,3 г, 143 ммоль), (Е)-2-(2- етоксивініл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксабороланом (56,5 г, 285 ммоль), діацетоксипаладієм (0,960 г, 4,28 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-(1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфіном (ХРІо5)
(4,28 г, 8,98 ммоль) і карбонатом цезію (116 г, 356 ммоль) дегазували за допомогою М2 протягом 15 хв. перед додаванням 320 мл дегазованого 1,4-діоксану/Н2гО (4:1). Суміш нагрівали за приблизно 80 "С протягом приблизно 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури.
Реакційну суміш розділяли між ЕТОАс і водою і водний шар додатково екстрагували за допомогою ЕМОАс (2 х 50 мл). Органічний шар висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували до сухого стану. У залишок додавали гептан і одержану тверду речовину збирали фільтрацією і промивали гептаном з одержанням брудно-білої твердої речовини (1,45 г). Фільтрат концентрували до сухого стану знову з одержанням густого чорного масла, яке залишали за кімнатної температури на ніч. Відзначали значне утворення твердої речовини та тверду речовину розбавляли гептаном, обробляли ультразвуком і фільтрували, промивали гептаном з одержанням світло-коричневої твердої речовини (15,2 г, 42 95). Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням чорного масла, яке очищували флеш- хроматографією (0-25 95 ЕЮАс/гептан за 30 хв.). Фракції, які містили продукт, концентрували практично до сухого стану. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю гептану та висушували з одержанням другої партії продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (12,7 г, 35 в). І! С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,48 хв.; М5 маса/заряд: 247
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 6,82 (5, 1Н), 6,73 (й, 913,1 Гц, 1Н), 6,12 (5, 2Н), 5,45 (й, 9У13,1 Гу, 1Нн), 3,93 (а, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,23 (5, ЗН), 1,25 (І, 9-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 9: 4-метил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин
Мн
Е
Суміш (Е)-3-(2-етоксивініл)-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-аміну (27,9 г, 113 ммоль) і оцтової кислоти (130 мл) нагрівали за приблизно 100 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури та осад збирали фільтрацією, промивали за допомогою АСМ і висушували з одержанням першої партії продукту. Фільтрат концентрували до -- 50 мл і тверду речовину збирали фільтрацією, промивали за допомогою АСМ і висушували з одержанням другої партії продукту. Обидві партії об'єднували. Фільтрат все ще мав деяку кількість продукту, і його відокремлювали. Тверду речовину суспендували в - 250 мл ЕОАс і нагрівали до температури утворення флегми для розчинення. Більшу частину розчинника видаляли за зниженого тиску та додавали гептан. Тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією,
Зо висушували з одержанням продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (19,8 г, 87 б).
ЇС/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,30 хв.; М5 маса/заряд: 201 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 12,13-11,98 (Бг, 1Н), 7,67 (Її, 9-31 Гу, 1Н), 7,34 (а, 9-1,0 Гц, 1Н), 6,63 (ай, 9У-3,5, 1,9
Гу, 1Н), 2,59 (5, ЗН).
Стадія 10: 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин
Ух
Е Й
ММ о
Е 0257
З
До суспензії гідриду натрію (6095 у мінеральному маслі) (4,35 г, 109 ммоль) у М,М- диметилформаміді (40 мл) за приблизно 0 "С додавали розчин 4-метил-6-(трифторметил)-1Н- піроло|2,3-Б|Іпіридину (19,8 г, 99 ммоль) в атмосфері М». Після додавання крижану баню прибирали та суміш перемішували за кімнатної температури протягом приблизно 30 хвилин. Її охолоджували до приблизно 0 "С знову, по краплях додавали бензолсульфонілхлорид (13,27 мл, 104 ммоль). Після додавання забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та її перемішували протягом приблизно 1 год. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням 100 мл насиченого розчину МНАСІ із наступним додаванням 350 мл води. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і висушували у вакуумній печі за приблизно 70 "С протягом приблизно 2 діб з одержанням брудно-білої твердої речовини.
Тверду речовину розчиняли в ЕІОАс, фільтрували через 70 г силікагелю та подушку промивали за допомогою ЕТОАс. Фільтрат висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували до сухого стану. Тверду речовину розтирали з Е(Ас/гептаном з одержанням першої партії 4-
метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-Б|Іпіридину (28,5 г, 85 95) у вигляді білої твердої речовини. Фільтрат концентрували до сухого стану та тверду речовину розтирали з етером/гептаном. Одержану тверду речовину збирали фільтрацією, промивали гептаном і висушували з одержанням другої партії 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридину (3,65 г, 11 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб І),
Час утримання - 1,84 хв.; М5 маса/заряд: 341 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,15-8,07 (т, ЗН), 7,75-7,67 (т, 1Н), 7,64-7,56 (т, ЗН), 7,03 (й, 9-41 Гу, 1Н), 2,57 (5, ЗН).
Стадія 11: трет-бутил-4,6-дихлорнікотинат
СІ с СІ
М. а и (в)
Суміш 4,б-дихлорнікотинової кислоти (8,2 г, 42,7 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонату (19,83 мл, 85 ммоль) у ТНЕ (100 мл) перемішували за кімнатної температури, потім до розчину додавали 4-(М,М-диметиламіно)піридин (1,044 г, 8,54 ммоль). Одержану суміш перемішували за приблизно 70 "С протягом приблизно 1 год. Зразок осаджували на силікагель і завантажували в колонку з силікагелю та елюювали за допомогою 5 95 ЕІОАс/гептан. Наступні фракції збирали з одержанням трет-бутил-4,6-дихлорнікотинату (10 г, 94 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГу, СОСІз) б 8,76 (5, 1 Н), 7,43 (5, 1 Н), 1,61 (5, 9 Н).
Стадія 12: трет-бутил-4,6-дихлор-5-формілнікотинат о, (о хх СІ
М. а тк о)
Трет-бутил-4,6-дихлорнікотинат (10 г, 40,3 ммоль) розчиняли в ТНЕ (100 мл), перемішували та охолоджували до приблизно -78 "С. До розчину додавали діїзопропіламід літію (22,2 мл, 44,3 ммоль) за швидкості для підтримання температури нижче приблизно -70 "С. Одержаний розчин перемішували за приблизно -78 "С протягом приблизно 10 хвилин. Потім до розчину додавали метилформіат (4,94 мл, 81 ммоль) і суміш перемішували за приблизно -78 С протягом приблизно 30 хвилин. Суміш виливали в насичений МНАСІ, екстрагували за допомогою ЕЮАс (3Х) і об'єднані органічні шари висушували за допомогою Ма»5О4, фільтрували та концентрували з одержанням коричневого масла. Зразок осаджували на силікагель і очищували хроматографією на силікагелі з елююванням за допомогою 2 95 ЕАс/гептан. Наступні фракції збирали з одержанням трет-бутил-4,б-дихлор-5-формілнікотинату (5,0 г, вихід 45 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 10,47 (5, 1 Н), 8,7 (5, 1 Н), 1,65 (5, 9 Н).
Зо Стадія 13: трет-бутил-4,б-дихлор-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметил)нікотинат
ЕЕ
Св ря М- о О- и но с
СІ ж СІ
М. 2 й (Ф)
З використанням процедури, аналогічної прикладу СІ,., стадії 1, трет-бутил-4,6-дихлор-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|(2,3-б|піридин-2-іл)метил)нікотинат одержували З 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметил)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину (6,0 г, 17,6 ммоль) і трет-бутил-4,6-дихлор-5- формілнікотинату (5,35 г, 19,4 ммоль). І! С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,15 хв.; М5 маса/заряд: 616 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 8,67 (5, 1 Н), 7,95 (й, 2 Н), 7,69 (т, 1 Н), 7,81 (5, 1 Н), 7,55 (т, 2 Н), 7,05 (5, 1 Н), 7,04 (й, 1 Н), 6,92 (й, 1 Н), 2,54 (5, З Н), 1,54 (5, 9 Н).
Стадія 14: трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|(2,3-В|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинат
Е Е
Ст» щи ши о - у
СІ с СІ
М. 2 що о);
З використанням процедури, аналогічної прикладу 7, стадії 2, трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4- метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинат одержували З трет-бутил-4,6-дихлор-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинату (1,51 г, 2,44 ммоль). ІС/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,33 хв.; М5 маса/заряд: 600 І(М--НІ".
Стадія 15: 4,6-дихлор-5-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)нікотинова кислота
Е Е
Е
М-
НМ с (Фі о
М. 2 он (в)
До розчину трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)нікотинату (334,9 мг, 0,558 ммоль) в 1,4-діоксані (7339 мкл) додавали гідроксид натрію (2 М) (1394 мкл, 2,79 ммоль). Суміш нагрівали за приблизно 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою і підкислювали за допомогою НСІ (1 М). Суміш екстрагували двічі за допомогою ЕОАс і об'єднані органічні екстракти висушували над Маг5О0», фільтрували та випарювали з одержанням 4,6- дихлор-5-(4-метил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)нікотинової кислоти (0,23 г, 100 95) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,02 хв.; М5 маса/заряд: 404 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12,16 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 7,29 (а, 9У-0,8 Гц, 1Н), 6,09 (аа, 9-21, 1,0 Гц, 1Н), 4,48 (5, ЗН).
Стадія 16: метил-4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)нікотинат
ЕЕ
Е щ М- чх / с
СІ с СІ
М. 2 од в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-4,б-дихлор-5-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)нікотинат одержували З 4,6-дихлор-5-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)нікотинової кислоти (0,23 г, 0,567 ммоль) І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 2,01 хв.;
М5 маса/заряд: 432 (М.--НІ".
Стадія 17: 4,6-дихлор-5-(1 4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2- іл)уметил)нікотинова кислота
Е Е
Е щ М- ч / у
СІ фе) ц ї- он
Ге)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-піроло(|(2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинову кислоту одержували з метил-4,6- дихлор-5-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)метил)нікотинату (0,25 г, 0,578 ммоль) І С/М5 (Спосіб І), Час утримання - 1,14 хв.; М5 маса/заряд: 418 (М.-НІ.
Стадія 18: (4,6-дихлор-5-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)піридин-3-іл)(4-гідроксипіперидин-1-іл)метанон
Е Е
Е щ М-
У / у
СІ 07» СІ он
М. а М (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)метил)піридин-3-іл)(4-гідроксипіперидин-1- іл)уметанон одержували з 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин- 2-іл)уметил)нікотинової кислоти (0,116 г, 0,278 ммоль) і піперидин-4-олу (0,042 г, 0,42 ммоль).
ІЇС/М5 (Спосіб а), Час утримання - 2,28 хв.; М5 маса/заряд: 501 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 6 8,31 (5, 1 Н), 7,26 (в, 1 Н), 7,22 (в, 1 Н), 5,81 (в, 1 Н), 4,46 (т, 2 Н), 4,15 (т, 1 Н), 4,04 (т, 1 Н), 3,98 (в, З Н), 3,65-3,45 (т, З Н), 3,13 (т, 2 Н), 2,00 (т, 1 Н), 1,687 (т, 2 Н), 1,70 (т, 2 Н).
Приклад ри: 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-3- іл|метил|бензоїл|піперидин-4-карбонова кислота
КИ ває щу (в) сі сі (фі он а (в)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-((4-метил-6-«трифторметокси)-1Н-індол-3- іл|метил|бензоат вч о «ЛН сі сі фі тк (в)
Розчин 4-метил-б-(трифторметокси)-1Н-індолу (200 мг, 0,93 ммоль) (одержання 80) і трет- бутил-2,4-дихлор-3-формілбензоату (281 мг, 1,02 ммоль) (одержання Мо 33, стадія В) у ОСМ (З мл) додавали по краплях у 2,2,2-ТЕА (0,11 мл, 1,39 ммоль) (1,25 мл) і триетилсилану (0,44 мл, 2,19 ммоль) у холодному (крижана баня) розчині ОСМ у 5 мл круглодонній колбі в атмосфері азоту, підтримуючи температуру на рівні нижче 5 "С (жовте, потім коричневе забарвлення).
Через 20 хвилин за 0 "С реакційну суміш перемішували 2 години за кімнатної температури.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ, промивали водою, потім насиченим водним розчином МанНсСоОз і, наприкінці, сольовим розчином. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Одержану коричневу смолу піддавали хроматографії на силікагелі (15 г колонка, елюент циклогексан/шЕ(ОАс від 95:5 до 80/20) з одержанням трет-бутил-2,4-дихлорнатрію гідриду (42,1 мг, 1,054 ммоль), при цьому додавали порціонно -6-(трифторметокси)-1Н-індол-З-ілуметил)бензоат (266 мг, 56 95) у вигляді безбарвної смоли. І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,69 хв.; М5 маса/заряд: 474 МАНІ. НН
ЯМР (О0М50-дв, 300 МГц): б 10,96 (т, 1Н), 7,63 (5, 2Н), 7,13 (в, 1Н), 6,77 (в, 1Н), 6,32 (т, МН), 4,59 (5, 2Н), 2,77 (5, ЗН), 1,55 (5, 9Н).
Стадія 2: трет-бутил-2,4-дихлор-3-І((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-3- іл|Іметил|бензоат 4 и о) щи сі сі фі тп (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, трет-бутил-2,4-дихлор-3-|(1,4- диметил-6б-(трифторметокси)-1 Н-індол-З-іл|Іметил|бензоат (383 мг, 74 95) одержували з трет- бутил-2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-З-іл)уметил)бензоату (476 мг, 1,0 ммоль). ГС/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,90 хв.; М5 маса/заряд: 488 МАНІ. "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): б 7,64 (5, 2Н), 7,23 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,39 (в, 1Н), 4,59 (в, 2Н), 3,62 (5, ЗН), 2,78 (5,
ЗН), 1,55 (5, 9Н).
Стадія 3: 0 2,4-дихлор-3-(П1,4-диметил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-3-іл|метил|бензойна кислота
Ба о щу-
СІ СІ
Ж он і)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0), стадії 2, 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил- б-(трифторметокси)-1Н-індол-З-ілуметилу/бензойну кислоту у вигляді коричневої твердої речовини (335 мг, 99595) одержували з трет-бутил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б- (трифторметокси)-1Н-індол-З-ілуметил)бензоату (381 мг, 0,78 ммоль). І! С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,01 хв.; Мо маса/заряд: 432 МАНІ. "Н ЯМР (О0ОМ50-4дв, 300 МГц): б 13,58 (широкий, 1Н), 7,71 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,64 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,37 (5, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 3,61 (5, ЗН), 2,78 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-3- іл|метил|бензоїл|піперидин-4-карбоксилат
КЕ
В.Й -6- (є)
СІ фі СІ о7
М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-1-(2,4-дихлор-3-|((1,4- диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-3-іл|Іметилі|бензоїл|піперидин-4-карбоксилат (104 мг, 6З 9) одержували З 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-3- іл|метил|бензойної кислоти (125 мі) і метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлориду (67 мг, 0,38 ммоль). ГС/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,74 хв.; М5 маса/заряд: 557 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 7,62 (9, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,41 та 7,34 (0, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 6,40 та 6,38 (5, 1Н), 4,57 (т, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,60 (т, 6Н), 3,33 (т, 1Н), 3,03 (т, 2Н), 2,77 (5, ЗН), 2,68 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,53 (т, 2Н).
Стадія 5: 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-3- іл|метил|бензоїл|піперидин-4-карбонова кислота ко ва щшИ- (в) сі сі он ба (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 1-(2,4-дихлор-3-|(1,4-диметил- б-(трифторметокси)-1Н-індол-З-іл|іметил|бензоїл|піперидин-4-карбонову кислоту (85 мг, 83 95) одержували З метил-1-(2,4-дихлор-3-І((1,4-диметил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-3- іл|метил|бензоїл|піперидин-4-карбоксилату (103 мг, 0,18 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9) Час утримання - 1,93 хв.; Мо маса/заряд: 543 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50О-ав, 400 МГц): б - 7,63 (й, 9-84 Гу, 1Н), 7,40 та 7,34 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,39 та 6,36 (5, 1Н), 4,57 (т, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,62 та 3,61 (5, ЗН), 3,32 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,77 (5, ЗН), 2,55 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,50 (т, 2Н).
Таблиця ВШ
Наступні проміжні сполуки одержували з 2,4-дихлор-3-(|1,4-диметил-б-«трифторметокси)-1 Н- індол-3-ілметил|бензойної кислоти (приклад БИ, стадія 5) за допомогою такої ж процедури з відповідним аміном й 5. Ве, хв. маса/заряд
Е
0-7
Е
Фі 57 рол Ж СТУ (Спосіб ї) й сі сі о.
СО і)
ков Хіральний - - ? 2,89 ри До тре (Спосіб ї) 585
НИ о ек А р Ж ре НМ - о рот
Є ек й ще
Таблиця БИ
Наступні приклади одержували за допомогою такої ж процедури, що і в прикладі А, стадії 5, починаючи з відповідних естерів (з таблиці БЮ)
Е о-К
Е ці 1,96 - М- - з рит1-1 с ри-ї (Спосіб 9) 557 с СІ он
ФІ в) вого Хральний
Е
2 рит-2 М-- ро-2 1,93(Спосібо)) 557 по о с С 7 он
М о
Приклад рух: 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1 Н-індол-3- іл|метил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидил|оцтова кислота
Е й Е ку сі 7 сі он
М и М ів) (в)
Стадія 1: трет-бутил-4,6-дихлор-5-(4-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метил|піридин-
З-карбоксилат
Е Е
Е що МН
СІ Зх СІ
М 2 ту (6)
З використанням процедури, аналогічної прикладу БИ, стадії 1, трет-бутил-4,6-дихлор-5-|((4- метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метил|піридин-З-карбоксилат (544 мг, 79 95) одержували з 4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індолу (250 мг, 1,255 ммоль) (одержання Мо 51, стадія С) і трет- бутил-4,6-дихлор-5-форміл-піридин-З-карбоксилату (381 мг, 1,38 ммоль) (приклад БО, стадія 12). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,89 хв.; М5 маса/заряд: 459 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 - 11,26 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 2,82 (5, ЗН), 1,57 (5, 9Н).
Стадія 2: трет-бутил-4,б-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-індол-3- іл|метил|піридин-З-карбоксилат
Е
Ку в щ- сі й: СІ
Кф тк (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, трет-бутил-4,б-дихлор-5-|(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-З-ілііметил|піридин-3-карбоксилат (353 мг, 70 Фр) одержували з трет-бутил-4,6-дихлор-5-(4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метил|піридин-
З-карбоксилату (490 мг, 1,07 ммоль) і метилийодиду (80 мкл, 1,28 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,67 хв.; М5 маса/заряд: 473 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,73 (в, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 3,70 (в, ЗН), 2,82 (5, ЗН), 1,57 (5, 9Н).
Стадія З: 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(«трифторметил)-1 Н-індол-З-іл|Іметил|піридин-3- карбонова кислота
Е Е
Е щу
СІ Зх СІ
М 2 он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0), стадії 2, 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|Іметил|піридин-3-карбонову кислоту одержували (281 мг, 91 95) з трет-бутил-4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|Іметил|піридин-3- карбоксилату (350 мг, 0,739 ммоль). І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 1,63 хв.; М5 маса/заряд: 25417 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 13,99 (широкий, ІН), 8,76 (в, 1Н), 7,62 (в, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 2,83 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2-І(1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-3- іл|метил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидил|ацетат
Е ЕЕ
Е чари сі зо од
М. М (о! (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-З-іліметил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидиліацетат (87 мг, 73 96) одержували з 4,6б-дихлор-5-|(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-З-іл|метил|піридин-
З-карбонової кислоти (90 мг, 0,216 ммоль) і метил-2-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (46 мг, 0,237 ммоль). І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 2,01 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 5 8,46 та 8,39 (в, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,76 та 6,71 (в, 1Н), 4,50 (т,
ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,60 та 3,57 (5, ЗН), 3,44 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,82 (т, 4Н), 2,29 (т, 2Н), 1,98 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,62 (рг 5, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія 5: 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-"трифторметил)-1Н-індол-З-іл|метил|піридин-3- карбоніл|-4-піперидил|оцтова кислота
Е й Е цу сі ; зи он
М 2 М |) і)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-І(1-(4,6-дихлор-5-|(1,4- диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-З-іліметил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидил|оцтову кислоту (71 мг, 83 95) одержували з метил-2-|1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-«"«трифторметил)-1Н-індол-
З-іл|метил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидиліІацетату (85 мг, 0,15 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,82 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 8,45 та 8,39 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 6,75 та 7,71 (5, 1Н), 4,54 (т, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,40 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 2,82 (5, 4Н), 2,15 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад МУ: 2-(1-ІЗ,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-3- іл|метил|піридин-2-карбоніл|-4-піперидил|оцтова кислота
Е й Е чер
СІ с СІ Хе) м М он (в)
Стадія 1: етил-3,5-дихлор-4-((4-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метил|піридин-2- карбоксилат
Е Е
Е
- МН сі | с СІ
М би і)
З використанням процедури, аналогічної прикладу БИ, стадії 1, етил-3,5-дихлор-4-|(4-метил- б-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|Іметил|піридин-2-карбоксилат (444 мг, 68 95) одержували з 4- метил-6-(трифторметил)-1 Н-індолу (250 мг, 1,255 ммоль) (одержання Мо 51, стадія С) і етил-3,5- дихлор-4-форміл-піридин-2-карбоксилату (343 мг, 1,381 ммоль) (одержання Мо 37, стадія 0).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,67 хв.; М5 маса/заряд: 431 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300
МГц): 6 11,28 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,66 (т, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 4,40 (9, 9-71 Гц, 2Н), 2,82 (5, ЗН), 1,33 (І, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 2: етил-3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-з-іл|Іметил|піридин-2- карбоксилат
Е Е
Е щУ- сі зи
М би (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, етил-3,5-дихлор-4-|(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-З-ілііметил|піридин-2-карбоксилат (190 мг, 47 о) одержували з етил-3,5-дихлор-4-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|Іметил|піридин-2- карбоксилату (390 мг, 0,90 ммоль) і метилийодиду (79 мкл, 1,27 ммоль). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,32 хв.; М5 маса/заряд: 445 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,76 (в, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 4,40 (д, 9-7,1 Гц, 2Н), 3,70 (в, ЗН), 2,82 (5, ЗН), 1,33 (її, 9-7,1 Гу, ЗН).
Стадія З: 3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метил|піридин-2- карбонова кислота
Е Е
Е щу сі Со 2 он
М
()
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, З,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-З-іл|метил|піридин-2-карбонову кислоту (195 мг, вихід 100 95, жовтогарячу тверду речовину) одержували З етил-3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-З-іл|Іметил|піридин-2-карбоксилату (190 мг, 0,427 ммоль). ІС/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,62 хв.; М5 маса/заряд: 417 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50О-ав, 300 МГц): б 8,60 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 4,59 (5, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 2,82 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2-|1-ІЗ,5-дихлор-4-(П1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-3- іл|метил|піридин-2-карбоніл|-4-піперидил|ацетат
Е Е
Е
- М- сі ; дув (в)
Ме М о (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-|1-ІЗ,5-дихлор-4-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-З-іліметил|піридин-2-карбоніл|-4-піперидиліацетат (72 мг, 67 96) одержували з 3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-З-іл|метил|піридин- 2-карбонової кислоти (81 мг, 0,194 ммоль) і метил-2-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (53 мг, 0,272 ммоль). І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 2,05 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 - 8,72 (в, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,60 (в, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,58 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,81 (т, 4Н), 2,29 (т, 2Н), 1,99 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,16 (т, 2Н).
Стадія 5: 2-(1-ІЗ,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-"трифторметил)-1Н-індол-З-іл|Іметил|піридин-2- карбоніл|-4-піперидил|оцтова кислота
Е
Ку ха Я- сич (о)
М М. он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-І(1-ІЗ,5-дихлор-4-|(1,4- диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-З-іліметил|піридин-2-карбоніл|-4-піперидил|оцтову кислоту (62 мг, 89 95) одержували з метил-2-|1-ІЗ,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-«"«трифторметил)-1Н-індол-
З-іл|метил|піридин-2-карбоніл|-4-піперидиліацетату (70 мг, 0,126 ммоль). І С/М5 (Спосіб а): Час утримання - 1,83 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 8,72 (в, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,82 (5, 4Н), 2,16 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад рх: 2-11-ІЗ,5-дихлор-4-|(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-3- іл|метил|піридин-2-карбоніл|-4-піперидил|оцтова кислота
Е
0-7
Е черрнни
СІ Зх СІ С 2 М (9)
Мі (в)
Стадія 1: етил-3,5-дихлор-4-(4-метил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-3-іл|Іметил|піридин-2- карбоксилат
Е о-
Е
-- ЛН
СІ чув
Ме би (6)
З використанням процедури, аналогічної прикладу БИ, стадії 1, етил-3,5-дихлор-4-|(4-метил- б-(трифторметокси)-1Н-індол-З-ілііметил|піридин-2-карбоксилат (185 мг, 59 95) одержували з 4- метил-6-(трифторметокси)-1Н-індолу (150 мг, 0,697 ммоль) (одержання 80) і етил-3,5-дихлор-4- форміл-піридин-2-карбоксилату (190 мг, 0,767 ммоль) (одержання Мо 37, стадія 0). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,68 хв.; М5 маса/заряд: 447 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50О-ав, 300 МГц): б 11,05 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,40 (9, 9-71 Гц, 2Н), 2,77 (5, ЗН), 1,33 (І, У-7,1 Гц, ЗН).
Стадія 2: етил-3,5-дихлор-4-Ц(1,4-диметил-6б-«"«трифторметокси)-1Н-індол-З3-іл|метилі|піридин- 2-карбоксилат
Е о- я
Е у
СІ зро
М о (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, етил-3,5-дихлор-4-|(1,4- диметил-6б-(трифторметокси)-1 Н-індол-З3-іл|Іметил|піридин-2-карбоксилат (210 мг, 79 9) одержували з етил-3,5-дихлор-4-((4-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-З3-іл|Іметил|піридин-2- карбоксилату (185 мг, 0,41 ммоль) і метилийодиду (26 мкл, 0,41 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,82 хв.; М5 маса/заряд: 461 МАНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 - 8,76 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,40 (д, 9-6,9 Гц, 2Н), 3,62 (5, ЗН), 2,73 (5, ЗН), 1,33 (її, 9-7,1 Гу, ЗН).
Стадія 3: 3,5-дихлор-4-(П1,4-диметил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-3-іл|Іметил|піридин-2- карбонова кислота
Е і Е
Е по И-
Ге ху 2 ОН
М
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, З,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6- (трифторметокси)-1Н-індол-З3-іл|метил|піридин-2-карбонову кислоту (180 мг, 84 95) одержували з етил-3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-з-іл|метил|піридин-2- карбоксилату (210 мг, 0,45 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,26 хв.; М5 маса/заряд: 433 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,70 (в, 1Н), 7,25 (в, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 3,62 (5, ЗН), 2,77 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2-|1-ІЗ,5-дихлор-4-(/1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-3- іл|метил|піридин-2-карбоніл|-4-піперидил|ацетат
Е и
Е пУ-
СІ ув од р СТ (є)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-|1-ІЗ,5-дихлор-4-((1,4- диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-3-іл|Іметил|піридин-2-карбоніл|-4-піперидил|іацетат (110 мг, 41 95) одержували З 3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1 Н-індол-3- іл|метил|піридин-2-карбонової кислоти (180 мг, 0,416 ммоль) і метил-2-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (89 мг, 0,457 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,65 хв.; М5 маса/заряд: 572 МАНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 - 8,72 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 4,57 (в, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,62 (5,
ЗН), 3,58 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 4Н), 2,29 (т, 2Н), 1,99 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Стадія 5: 2-(1-ІЗ,5-дихлор-4-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-З-іл|метил|піридин- 2-карбоніл|-4-піперидил|оцтова кислота
Е
0-7
Е черрнни р он
Фо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-І(1-ІЗ,5-дихлор-4-|(1,4- диметил-6б-(трифторметокси)-1 Н-індол-3-іл|Іметил|піридин-2-карбоніл|-4-піперидил|оцтову кислоту (44 мг, 80 95) одержували з метил-2-|1-ІЗ,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)- 1Н-індол-3-іл|метил|піридин-2-карбоніл|-4-піперидил|ацетату (55 мг, 0,096 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 558 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 12,11 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,62 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н), 2,77 (т, ЗН), 2,18 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,80 (т 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Приклад ру: 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-3- іл|метил|піридин-3-карбоніл)|-4-піперидил|оцтова кислота
Е о-Кя
Е чули сі зи сі он
М а СТ (в)
Стадія 1: трет-бутил-4,6-дихлор-5-|(4-метил-6-«трифторметокси)-1Н-індол-3- іл|метил|піридин-З-карбоксилат
Е
0-5 Е
Е щ. /Н
СІ ; с СІ
М 2 тк
Ф)
З використанням процедури, аналогічної прикладу БИ стадії 1, трет-бутил-4,6-дихлор-5-|(4- метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-З3-іл|метил|піридин-3-карбоксилат (100 мг, 45 Фо) одержували з 4-метил-6-«трифторметокси)-1Н-індолу (100 мг, 0,465 ммоль) (одержання 80) і трет-бутил-4,6-дихлор-5-форміл-піридин-З-карбоксилату (141 мг, 0,511 ммоль) (приклад БО, стадія 12). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,89 хв.; М5 маса/заряд: 475 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 11,03 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 4,58 (в, 2Н), 2,77 (5, ЗН), 1,57 (5, 9Н).
Стадія 2: трет-бутил-4,б-дихлор-5-|(1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-3- іл|метил|піридин-З3-карбоксилат
Е о-К й
Е руни сі ис
М 2 тк і)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, трет-бутил-4,б-дихлор-5-|(1,4- диметил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-З3-іл|Іметил|піридин-З-карбоксилат (145 мг, вихід 92 95) одержували З трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4-метил-6-«трифторметокси)-1Н-індол-3- іл|метил|піридин-3-карбоксилату (135 мг, 0,28 ммоль) і метилйодиду (18 мкл, 0,284 ммоль).
І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,68 хв.; М5 маса/заряд: 489 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300
Мгц): 6 - 6,72 (5, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 3,62 (5, ЗН), 2,77 (5, ЗН), 1,57 (5, 9Н).
Стадія 3: 4,6б-дихлор-5-(1,4-диметил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-3-іл|Іметил|піридин-3- карбонова кислота
Е о-К й
Е чу (о зи
М. 22 ОН (9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0), стадії 2, 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6- (трифторметокси)-1Н-індол-З-іл|метил|піридин-З-карбонову кислоту (135 мг, вихід 74 95) одержували З трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4-метил-6-«трифторметокси)-1Н-індол-3- іл|метил|піридин-3-карбоксилату (140 мг, 0,286 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,32 хв.; М5 маса/заряд: 433 |М-АНІ".
Стадія 4: метил-2-(11-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-3- іл|метил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидил|ацетат
Е
0-7
Е щу сі ; Со об
М 2 М (9) (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А стадії 6, 2-І(1-(4,6-дихлор-5-|((1,4- диметил-6б-(трифторметокси)-1 Н-індол-3-іл|Іметил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидил|ацетат (60 мг, вихід 3290) одержували з 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-(«трифторметокси)-1Н-індол-3- іл|метил|піридин-З-карбонової кислоти (135 мг, 0,312 ммоль) і метил-2-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (66,4 мг, 0,343 ммоль). І! С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,63 хв.; М5 маса/заряд: 572 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 - 8,45 та 8,38 (в, 1Н), 7,24 (в, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,59 та 6,54 (5, 1Н), 4,54 (т, ЗН), 3,62 (5, ЗН), 3,60 та 3,57 (5, ЗН), 3,41 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,81 (т,
АН), 2,29 (т, 2Н), 1,99 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія 5: 2-(1-(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-З-іл|метил|піридин-
З-карбоніл|-4-піперидил|оцтова кислота
Е
0-7
Е щу сі Се он
М и М ів) (г)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-І(1-(4,6-дихлор-5-|(1,4- диметил-6б-(трифторметокси)-1 Н-індол-3-іл|Іметил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидил|оцтову кислоту (43 мг, 78 90) одержували з метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметокси)- 1Н-індол-3-іл|метил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидиліацетату (55 мг, 0,09 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,85 хв.; М5 маса/заряд: 558 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50О-ав, 400 МГц): 6 - 12,11 (широкий, 1Н), 8,45 та 8,38 (в, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,59 та 6,54 (5, 1Н), 4,55 (т, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 3,38 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,79 (т, 4Н), 2,18 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,16 (т, 2Н).
Приклад ри: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)бензофуран-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е
КУ в - сі Ге ОН фо (в)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)фенокси)проп-1-ен-1- іл/бензоат
Е
Е
Е
2 сі СІ о.
Ге
До розчину трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3-(метилсульфоніл)окси)проп-1-ен-1-іл)бензоату (2,95 г, 7,714 ммоль) (одержання 59) в АСМ (78 мл) додавали карбонат калію (2,139 г, 15,47 ммоль), йодид калію (1,2 г, 7,74 ммоль) їі 2-йод-3-метил-5-(трифторметил)фенол (2,3 г, 7,74 ммоль) (одержання 85). Реакційну суміш перемішували за 50 "С протягом 45 хвилин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою Н2О та екстрагували двічі за допомогою ЕїТАс. Одержаний органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували з одержанням 3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол- трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)фенокси)проп-1-ен-1-іл)бензоату (3,6 г, 80 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 3,07 хв. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,59 (а, 5-86 Гц, 1Н), 7,54 (а, 95-86 Гц, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,17 (в, 1Н), 6,81 (а, 9-16,3 Гц, 1Н), 6,33 (аї, 9У-16,3, 4,68 Гц, 1Н), 5,03 (т, 2Н), 2,6 (5, ЗН), 1,54 (5, 9Н).
Стадія 2: трет-бутил-2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)бензофуран-З(2Н)- іліден)метил)бензоат
Е Е
Е в)
У сі сі фі тк ів)
До розчину трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)фенокси)проп-1-ен- 1-іл/бензоату (500 мг, 0,85 ммоль) у ОМЕ (2,5 мл) додавали тетрабутиламонію хлорид (260 мг, 0,937 ммоль), карбонат натрію (226 мг, 2,129 ммоль), натрію форміат (57,9 мг, 0,852 ммоль) і біс(ацетонітрил)дихлорпаладій(І!) (17,67 мг, 0,068 ммоль). Реакційну суміш дегазували аргоном і перемішували за 80"С протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 0-10 95 Е(ОАс в циклогексані) з одержанням трет-бутил- 2,4-дихлор-3-(4-метил-6-(трифторметил)бензофуран-З(2Н)-іліден)метил)бензоату (240 мг, 45 95) у вигляді жовтого масла. Його використовували неочищеним на наступній стадії. ГС/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,88 хв. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 7,67 (т, 2Н), 7,21 (5, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,01 (т, 2Н), 2,62 (5, ЗН), 1,56 (5, 9Н).
Стадія 3: 2,4-дихлор-3-((4-метил-б6-(трифторметил)бензофуран-3-іл)метил)бензойна кислота
Е
Ку в - сі сі
ІА он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0, стадії 2, 2,4-дихлор-3-((4-метил-6-
Зо (трифторметил)бензофуран-З-іл)уметил)убензойну кислоту (100 мг, 6195) одержували з неочищеного трет-бутил-2,4-дихлор-3-(4-метил-6-(трифторметил)бензофуран-3- іл)уметил)бензоату (115 мг, 0,25 ммоль). Її використовували неочищеною на наступній стадії.
І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,55 хв.; М5 маса/заряд: 401 ІМ-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 500
МГц): б 13,59 (широкий, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,75 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,66 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 4,55 (5, 2Н), 2,83 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(4-метил-6-«(трифторметил)бензофуран-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е
Ку є - сі сі о ее в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А1, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-метил-6- (трифторметил)бензофуран-3-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (54 мг, 50 95) одержували
З неочищеної 2,4-дихлор-3-(4-метил-6-(трифторметил)бензофуран-З3-іл)уметил)бензойної кислоти (66 мг, 0,16 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (48 мг, 0,25 ммоль).
ГС/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,73 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 7,82 (5, 1Н), 7,65 та 7,63 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,35 (т, ЗН), 4,45 (т, ЗН), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,36 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,82 (5, ЗН), 2,75 (т, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 1,90 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Стадія 5: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)бензофуран-3- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Ку в - сі СІ он
ФІ
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-метил-6- (трифторметил)бензофуран-3-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (25 мг, 50 95) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(4-метил-6-«(трифторметил)бензофуран-3- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (52 мг, 0,09 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,93 хв.; М5 маса/заряд: 528 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 500 МГц): б 12,11 (т, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,64 та 7,63 (9, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,35 (т, ЗН), 4,51 (т, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,79 (т, 4Н), 2,17 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,13 (т, 2Н).
Приклад ЕА: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е у о Мой сі сі он
СТ
(в)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індазол-1- карбоніл)бензоат і трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- карбоніл)бензоат
Зо
Е
Кук КЕ
У
Ох М й ох ИЙ М сі сі сі СІ о тп о іх о
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0, стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-карбоніл)бензоат (120 мг, 4 Фо) і трет-бутил-2,4-дихлор- 3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-карбоніл)бензоат (870 мг, 43 95) одержували з 3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазолу (600 мг, 2,8 ммоль) (одержання Мо 42) і трет-бутил- 2,4-дихлор-3-(хлоркарбоніл)бензоату (1,3 г, 4,2 ммоль) (одержання Мо 44).
Трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-карбоніл)бензоат.
І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 2,55 хв.; М5 маса/заряд: 487 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 8,20 (5, 1Н), 7,91 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,75 (0, 9У-8,4 Гц, 1Н), 2,88 (5, ЗН), 2,51 (5,
ЗН), 1,55 (5, 9Н).
Трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-карбоніл)бензоат.
І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 2,61 хв.; М5 маса/заряд: 487 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 8,24 (5, 1Н), 7,97 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 3,07 (5, ЗН), 2,91 (5,
ЗН), 1,55 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-карбоніл)бензойна кислота
Е Е но 5 ом
СІ СІ он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0), стадії 2, 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5- (трифторметил)-1Н-індазол-1-карбоніл)бензойну кислоту (100 мг, 83 95) одержували з трет- бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-карбоніл)бензоату (110 мг, 0,22 ммоль). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,76 хв.; М5 маса/заряд: 431 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 8,19 (т, 1Н), 7,96 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,74 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 2,88 (5, ЗН), 2,49 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-«трифторметил)-1 Н-індазол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат
Е р о. Мой сі сі о
Ст (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)яацетат (64 мг, 42 95)
Зо одержували з 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-карбоніл)бензойної кислоти (115 мг, 0,27 ммоль) і метил-2-(піперидин-4-іл)ацетату гідрохлориду (67 мг, 0,35 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,58 хв.; М5 маса/заряд: 570 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
Мгц): 6 8,21 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 4,7 (т, 1Н), 3,59 (т, 4Н), 3,21 (т, 1Н), 3,09 (т, 2Н), 2,89 (т, ЗН), 2,82 (т, 1Н), 2,48 (т, 1Н), 2,29 (т, 2Н), 1,99 (т, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Кк (о ік
Ге Ге он
СТ
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (53 мг, 8695) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (63 мг, 0,11 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 556 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б - 12,11 (широкий, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,63 та 7,55 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 2,85 (т, 4Н), 2,47 (т, ЗН), 2,18 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,65 (т, 1Н), 1,18 (т, 2Н).
Приклад ЕВ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
КЕ
Е оф сі СІ он
Ст (в)
Стадія 1: 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-карбоніл)бензойна кислота
КЕ
Е ох М сі сі он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0), стадії 2, 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5- (трифторметил)-2Н-індазол-2-карбоніл)бензойну кислоту (145 мг, 86 95) одержували з трет- бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-карбоніл)бензоату (190 мг, 0,39 ммоль) (приклад ЕА, стадія 1). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,42 хв.; М5 маса/заряд: 431 (ІМАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 - 8,26 (5, 1Н), 8,04 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 3,09 (5, АН), 2,32 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-«трифторметил)-2Н-індазол-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат
КЕ ща (о! мок сі сі з
С
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (125 мг, 63 Об) одержували з 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-карбоніл)бензойної кислоти (140 мг, 0,32 ммоль) і метил-2-(піперидин-4-іл)ацетату гідрохлориду (82 мг, 0,42 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,62 хв.; М5 маса/заряд: 570 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 300
Мгц): 6 8,26 (5, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,33 (5, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,56 (т, ЗН), 3,29 (т, 1Н), 3,08 (5, 4Н), 2,81 (т, 1Н), 2,28 (т, 5Н), 1,99 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія З: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
КЕ щу (о Мк
Ге сі он
С ів;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (102 мг, 87 90) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (120 мг, 0,21 ммоль). І С/М5 (Спосіб ду): Час утримання - 1,89 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б - 12,12 (широкий, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,33 (5, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 3,08 (т, 4Н), 2,80 (т, 1Н), 2,31 (т, 4Н), 2,11 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 0,15 (т, 2Н).
Приклад ЕС: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е
Кв
Мій сі сі он
С о
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іллуацетат і метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)- 2Н-індазол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іллуацетат
Е
Ку:
Е
Мах Е
ЩО Е
Мк сі сі о сі сі о С (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОО, стадії 1, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7- метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іллуацетат (115 мг, 8,5 95) і метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-Ц(7-метил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-іл|метил|бензоїл|-4- піперидилІацетат (350 мг, 26 95) одержували з 7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазолу (500 мг, 2,5 ммоль) (одержання 18) і метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-
Зо ((метилсульфоніл)окси)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (1,4 г, 3,2 ммоль) (одержання 53).
Метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іллацетат. І С/М5 (Спосіб і) Час утримання - 2,51 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 5 8,14 (в, 1Н), 8,06 (в, 1Н), 7,61 та 7,60 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,50 (в, 1Н), 7,45 та 7,37 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 6,06 та 6,07 (в, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 3,59 та
3,57 (5, ЗН), 3,20 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,97 (5, ЗН), 2,78 (т, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,27 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 1,57 (т 1Н), 1,13 (т, 2Н).
Метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-Ц(7-метил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2-іл|метил|бензоїл|-4- піперидиліацетат. І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,47 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н
ЯМР (0М50-4в, 300 МГц): б 8,55 та 8,53 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,51 та 7,43 (й, У-8,26
Гц, 1), 7,22 (5, 1Н), 5,97 (в, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 3,59 та 3,58 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,50 (т, ЗН), 2,27 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е у »
М сі СІ он
С о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (113 мг, 97 9) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (119 мг, 0,22 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,73 хв.; М5 маса/заряд: 528 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,10 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,61 та 8,60 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,50 (в, 1Н), 7,45 та 7,37 (й, У-8,3 Гц, 1Н), 6,08 та 7,07 (5, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,97 (5, ЗН), 2,78 (т, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,12 (т, 2Н).
Приклад ЕО: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-2Н-індазол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Мах Е
Й Е
СІ СІ он
С
(в,
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5- (трифторметил)-2Н-індазол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (76 мг, 64 95) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(Ц(7-метил-5-(трифторметил)індазол-2-іл|метил|бензоїл|- 4-піперидиліацетату (121 мг, 0,22 ммоль) (приклад ЕС, стадія 1). !С/М5 (Спосіб а): Час утримання - 1,70 хв.; М5 маса/заряд: 528 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 400 МГц): б 12,13 (широкий, 1Н), 8,55 та 8,53 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,67 та 7,65 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,51 та 7,43 (й, 9-84 Гц, 1), 7,22 (5, 1Н), 597 (т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,91 (т, 4Н), 3,03 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Приклад ЕЕ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індазол-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е й Е
СІ СІ (в) чо: (в)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індазол-3- іл)гідрокси)метил)бензоат
Е Е
Е но з с СІ
ФІ тк (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ЕЕ, стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індазол-З-ілу(гідрокси)метил)бензоат (149 мг, 63 95) одержували з 1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індазол-3-карбальдегіду (100 мг, 0,41 ммоль) (одержання 79) і трет-бутил-2,4-дихлорбензоату (153 мг, 0,62 ммоль) (одержання Мо 33, стадія
А). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,72 хв.; М5 маса/заряд: 489 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 400 МГц): б 7,93 (в, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,24 (5, 1Н), 6,95 (й, 9-5,7 Гц, 1Н), 6,35 (й, 9-5,7 Гц, 1Н), 103,96 (5, ЗН), 2,88 (5, ЗН), 1,55 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індазол-3-ілуметил)бензойна кислота
Е Е
Е
Ме--
ЗМ
СІ СІ
УЖ он ів)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, і нагрівання за 50 7С 2,4- дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індазол-3-іл)уметил)бензойну кислоту (66 мг, 61 9) одержували З трет-бутил-2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індазол-3- ілугідрокси)метил)бензоату (149 мг, 0,26 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,39 хв.; М5 маса/заряд: 417 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): 6 - 15,50 (широкий, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,19 (5, 1Н), 4,80 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 2,85 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індазол-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е й Е п И-
М
Ге сі (в)
Фо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індазол-З3-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)луацетат (110 мг, 82 95) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індазол-3-ілуметил)бензойної кислоти (100 мг, 0,24 ммоль) і метил-2-(піперидин-4-іллуацетату гідрохлориду (69,6 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,62 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 7,89 (5, 1Н), 7,59 та 7,56 (й, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,35 та 7,27 (й, 9-83 Гц, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 4,77 (т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,91 та 3,90 (5, ЗН), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,85 (5,
ЗН), 2,78 (т, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 1,97 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індазол-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е й Е «фа сі СІ (в) 9 (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індазол-З3-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (71 мг, 6795) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індазол-3- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (105 мг, 0,19 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,78 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 500 МГц): 6 12,10 (широкий, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,58 та 7,57 (а, 9У-8,3 Гу, 1Н), 7,36 та 7,28 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,19 (в, 1Н), 4,78 (т, 2Н), 4,48 (т, 1Н), 3,91 та 3,90 (5, ЗН), 3,25 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,85 (5, ЗН), 2,79 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,13 (т, 2Н).
Приклад ЕК: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(З-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е
В мой сі сі он
С
(в)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((3-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)бензоат
Е у.
Мій сі СІ о (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОО, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((3- метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-ілуметил)бензоат (1,44 г, 86 95) одержували з 3З-метил-5- (трифторметил)-1Н-індазолу (800 мг, 4 ммоль) і метил-3-(бромметил)-2,4-дихлорбензоату (1,5 г, 5,2 ммоль) (одержання Мо 1, стадія В). ЇС/М5 (Спосіб їй: Час утримання - 2,55 хв.; М5 маса/заряд: 417 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 500 МГц): 6 8,17 (т, 1Н), 7,94 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,77 (9, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,71 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,66 (а, 9У-8,4 Гу, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 2,45 (5,
ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((3-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)бензойна кислота
ЕЕ ау
Ск сі сі он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-(З-метил-5- (трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)бензойну кислоту (1,22 г, 88 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((3З-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-ілуметилубензоату (1,44 г, 3,45 ммоль).
І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,23 хв.; М5 маса/заряд: 403 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 13,69 (бБг., 1Н), 8,19 (т, 1Н), 7,96 (а, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,75 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,73 (а, 9-88 Гу, 1Н), 7,63 (0, 9-8,4 Гц, 1Н), 5,83 (5, 2Н), 2,47 (5, ЗН).
Стадія З: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(З-метил-5-«трифторметил)-1Н-індазол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Кук
Мой сі сі он
СТ ів;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6 і прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4- дихлор-3-((3З-метил-5-(трифторметил)-1Н-індазол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтову кислоту (104 мг, 79 90) одержували з 2,4-дихлор-3-(З-метил-5-«(трифторметил)-1Н-індазол-1- іл)метил)бензойної кислоти (100 мг, 0,25 ммоль). І С/М5 (Спосіб 49): Час утримання - 1,71 хв.;
М5 маса/заряд: 528 ІМ.-АНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 12,10 (широкий, 1Н), 8,19 (5 1Н), 94 (а, 9-9,0 Гу, 1Н), 7,72 (й, 99,0 Гц, 1Н), 7,61 та 7,60 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,33-7 44 та 7,37 (а, 9-8,3
Гу, 1), 5,80 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,47 та 2,46 (аз, ЗН), 2,16 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад ЕВ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-|(З,7-диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- іл|метилі|бензоїл|-4-піперидил|оцтова кислота
Е Е те ї і
СІ СІ он
С
(6)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоат
Е Е ей ї у т
СІ СІ о. (о;
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоат (336 мг, 6295) одержували з 3,7- диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індолу (одержання Мо 61) (280 мг, 1,22 ммоль) і трет-бутил-3- (бромметил)-2,4-дихлорбензоату (498 мг, 1,46 ммоль) (одержання Мо 1, стадія В). І! С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,82 хв.; М5 маса/заряд: 446 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,87 (й, 93-84 Гу, 1Н), 7,75 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 6,93 (в, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 5,86 (5, 2Н), 3,88 (5,
ЗН), 2,88 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл/уметил)бензойна кислота
М
Р (в) і у щи
СІ СІ он (о;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5- (трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)метил)бензойну кислоту (272 мг, 85 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоату (332 мг, 0,7 ммоль).
ГГ С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,53 хв.; М5 маса/заряд: 432 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
Мгц): б 13,65 (широкий, 1Н), 7,83 (й, 9У-8,4 Гц, 1), 7,71 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 6,47 (5, 1Н), 5,86 (5, 2Н), 2,88 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е Е ці ї і сі СІ о
СУ о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетат (100 мг, 76 9) одержували з 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-ілуметил)бензойної кислоти (100 мг, 0,2 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (90 мг, 0,4 ммоль).
ГГ С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,68 хв.; М5 маса/заряд: 571 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 7,69 та 7,67 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 7,52 (а, 9-8,3 Гц, 0,5Н), 7,45 (0, 9-8,3 Гц, 0,5Н), 7,26 (5, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,50 та 6,47 (5, 1Н), 5,80 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 2,87 (5, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,26 (т, 2Н), 2,12 (5, ЗН), 1,97 (т, 1Н) 1,75 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е Е а і у
СІ СІ он
С
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 1, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (78 мг, 8396) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-«"трифторметокси)-1 Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (96 мг, 0,16 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,96 хв.; М5 маса/заряд: 557 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,10 (широкий, 1Н), 7,69 та 7,68 (а, 9-8,3Гц, 1), 7,52 (а, 9-8,3 Гц, 0,5Н), 7,46 (а, 9-8,3 Гц, 0,5Н), 7,26 (5, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,50 та 6,46 (5, 1Н), 5,82 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,87 (5, ЗН), 2,82 (т, 1Н), 2,18 (т, 2Н), 2,12 (5, ЗН), 1,94 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Таблиця ЕС
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1- іл)метил)бензойної кислоти (приклад ЕС, стадія 2) за допомогою такої ж процедури, яка описана в прикладі ЕС, стадіях З і 4, з відповідними амінами
Мо при- . маса/заряд маса/заряд кладу Продукт Амін Ве, хв. ЕБІ-- Ве, хв. ЕБІ--
МАН). МАН). кі о
Ї 2,64 1,94 - Ж з з вл ! і о а 9 |(спосіб)) 9970 (спосібб)) ССЗ
СІ СІ он
М
(в)
Е Хіральний
А
Рж вк ї о 2,89 1,97
Еб-2 що о «а (спосіб)! 0995 0 (спосібд)| 0297 (Одержання 84) сі о он
М о
Приклад ЕН: 2-(1-(2,4-дихлор-3-ІЗ,7-диметил-5-(трифторметокси)індол-1-карбоніл|бензоїл|- 4-піперидил|оцтова кислота
Е о-К
Е о! ї і
СІ СІ он
С
(9)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоат
Е о-К
Е
(о) ї і о) ре
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0Х), стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоат (330 мг, 4095) одержували з 3,7- диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індолу (одержання 61) (415 мг, 1,81 ммоль) і трет-бутил-2,4- дихлор-3-(хлоркарбоніл)бензоату (513 мг, 1,65 ммоль) (одержання Мо 44). | С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,71 хв.; М5 маса/заряд: 502 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,98 (а, 9-84
Гц, ТН), 7,81 (а, 9-84 Гу, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 2,69 (5, ЗН), 2,16 (а, 9-13
Гц, ЗН), 1,57 (5, 9Н).
Стадія 2: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоат
Е о-К
Е
(о) ї і
СІ СІ он і)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0), стадії 2, 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5- (трифторметокси)-1Н-індол-1-карбоніл)бензойну кислоту (280 мг, 96 95) одержували з трет- бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоату (330 мг, 0,65 ммоль). І С/М5 (Спосіб К): Час утримання - 2,56 хв.; М5 маса/заряд: 446 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 13,9 (широкий, 1Н), 8,04 (а, 2-8,4 Гц, 1Н), 7,80 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,18 (ад, 9-1,2 Гц, 1Н), 2,69 (5, ЗН), 2,16 (а, 9-1,2 Гц, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат
Е о-К
Е
(е; ї а сі СІ о
С
6)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іллацетат (93 мг, 71 95) одержували з 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-карбоніл)бензойної кислоти (100 мг, 0,22 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (87 мг, 0,44 ммоль).
І С/М5 (Спосіб К): Час утримання - 2,70 хв.; М5 маса/заряд: 585 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
Мгц): 6 7,79 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,25 (в, 1Н), 7,35 та 7,31 та 7,09 (5, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 3,59 (т, ЗН), 3,24 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,83 (т, 1Н), 2,68 (5, ЗН), 2,25 (т, 2Н), 2,18 (т, ЗН), 1,99 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,12 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е о-КЕ
Е
(е) і а
СІ СІ он
С в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (48 мг, 5596) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-«трифторметокси)-1Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (90 мг, 0,15 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,95 хв.; М5 маса/заряд: 571 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 12,11 (широкий, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,43 (широкий, 1Н), 7,37 та 7,31 та 7,10 (т, 1Н), 7,27 (широкий, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 3,57 (т, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,68 (5, ЗН), 2,15 (т, 5Н), 1,95 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,65 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Таблиця ЕН
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1- карбоніл)бензойної кислоти (приклад ЕН, стадія 2) за допомогою такої ж процедури, яка описана в прикладі ЕН, стадіях З і 4, з відповідними амінами
Мо . маса/заряд маса/заряд прикладу Продукт Амін В, хв. ЕБІ В, хв. ЕБІ
МАН). МАН).
М ко її 2,66 1,94 - ра , , ня о ва о ау (спосібю) 097100 (Спосібд) С сі СІ й
М
(в)
Приклад ЕЇ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)метил)бензоїл)піперидин- 4-іл)уоцтова кислота
Е о-К
Е й 3
СІ СІ он
СТ о);
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е о-К
Е ї 3 сі СІ о
С
6)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((5- (трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (141 мг, 77 95) одержували з 5-(трифторметокси)-1Н-індолу (68 мг, 0,34 ммоль) і метил-2-(1-(2,4-дихлор-3- ((метилсульфоніл)окси)метил)бензоїл)піперидин-4-ілял'ацетату (одержання 53) (192 мг, 0,44 ммоль). ГС/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,60 хв.; М5 маса/заряд: 543 МАНІ". "Н ЯМР (0М50О- дв, 300 МГц): б 7,69 (т, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 7,50 та 7,42 (0, 2-8,4Гу, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 6,54 (т, 1Н), 5,62 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 3,59 та 3,58 (5, ЗН), 3,20 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 1,97 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,13 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- іл)оцтова кислота
Е о-К
Е ї 3 (Фі СІ он
С о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((5- (трифторметокси)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (75 мг, 58 965) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (132 мг, 0,24 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,77 хв.; М5 маса/заряд: 529 МАНІ"; "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,10 (широкий, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,50 та 7,42 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 6,54 (т, 1Н), 5,62 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,13 (т, 2Н). збо
Таблиця ЕЇ
Наступні приклади одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3- ((метилсульфоніл)окси)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)яацетату (одержання 53) за допомогою такої ж процедури, яка описана в прикладі ЕЇ, стадіях 1 і 2, з відповідним індолом
Мо при- маса/заряд маса/заряд кладу Продукт Індол Ве, хв. ЕБІ-- Ве, хв. ЕБІ--
МАН): МАН): . 1,89
ЕІ-ї З 2,59 со БОЇ | (Спосіб) (797 сі сі он 9)
СТ НМ. М о 58- в- . 1,69
ЕІ-2 ; і 2,45 (Спосіб 5О, |(Спосіб| 491 сі сі он ) 9)
Ст НМ. о й 1,79
ЕІ-3 сі Не. (Спосіб| 479 сі сі он виділений 9)
Фе НМ. и (в
ЕЕ
Е Е Е
Е
. 1,78
Ег4 що 1,96(Спосіб) 527 (спосіб| 5ІЗ 9) 9)
СІ СІ он
ФІ НМ. (в
Е Е
Е
Е Е
Е
ЕІ-5 пре 2,18 (Спосіб 1,96 547
С СХ ая ' і) 561 (Спосіб сі сі он нм. й 9)
СТ Одержання 62
Ге)
Е
Е Е Е Е
Е
ЕІ-6 7 2,11 (Спосіб 91
М ' і) 555 (Спосіб БА сі сі он 9)
С нм. й
М о
Ї Одержання 63
Е
Е
Е Е и й 1,77
М ЇЇ з
ЕІ-7 во |2595(Спосіб) 8527 |(спосіб| 513 сі сі он ); 9) і й нк 9)
Приклад ЕУ9: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-«трифторметокси)-1Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
ЕЕ і (в) в 3 сі СІ он
С
(в)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1-іл)метил)
Е Е є (9) й і сі сі о, 0)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((7- метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоат (910 мг, 69 95) одержували з 7-метил-5- (трифторметокси)-1Н-індолу (одержання Мо 64) (600 мг, 2,8 ммоль) і трет-бутил-3-(бромметил)- 2,4-дихлорбензоату (914 мг, 3,07 ммоль) (одержання Мо 1, стадія В). І! С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,34 хв.; М5 маса/заряд: 432 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,88 (а, 9-84
Гу, тн), 7,76 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,67 (а, У-3,3 Гц, 1Н), 6,45 (й, 9-3,3 Гц, 1Н), 5,93 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,90 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)метил)бензойна кислота
Е Е є (в) в 4
СІ сі он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-(7-метил-5- (трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)метил)бензойну кислоту (840 мг, 91 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоату (900 мг, 2,08 ммоль).
І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,85 хв.; М5 маса/заряд: 418 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 13,78 (широкий, 1Н), 7,82 (а, 9-8,4 Гц, 1), 7,70 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,66 (а, 9-3,3 Гц, 1Н), 6,45 (а, 9-3,3 Гу, 1Н), 5,92 (5, 2Н), 2,90 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
ЕЕ щі (в) в. сі сі о.
С о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7- метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетат (240 мг, 82 965) одержували З 2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1-іл)уметил)бензойної кислоти (200 мг, 0,48 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (111 мг, 0,57 ммоль).
ГГ С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,14 хв.; М5 маса/заряд: 557 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 7,70 та 7,71 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,53 та 7,45 (й, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,69 (т, 1Н), 6,46 (т, 1Н), 5,89 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,99 (в, ЗН), 2,79 (т, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 1,97 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,05-1,27 (т, 2Н).
Стадія А: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота А-1668537.0
Е Е па (в) у 3
СІ СІ он
Ст (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5- (трифторметокси)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (150 мг, 67 б) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (230 мг, 0,41 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,88 хв.; М5 маса/заряд: 543 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,08 (т, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,53 та 7,45 (а, 9-8,1Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,69 та 6,68 (а, 9-81Гц 1Н), 6,46 (т, 1Н), 5,89 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,89 (в, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,15(т, 2Н), 1,93(т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,12 (т, 2Н).
Коо)
Таблиця ЕУ
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1- іл)метил)бензойної кислоти (приклад Е.У, стадія 2) за допомогою такої ж процедури, яка описана в прикладі Е.), стадіях З і 4, з відповідними амінами
Мо й маса/зар маса/зар прикладу Продукт Амін Ві, хв. | яд Е5І-| Ві, хв. | яд ЕБІж
М--Н)- М--Н)-
Е о-К
Е
(в) 1,89
Бл З гг 276 в,
М о ни о (Спосіб |) 569 бю 555 сі сі Одержання 82 9
М он о) її.
Р
(о) 1,92
Ео-2 й 2,14 т, ї с о І рт» (спосіб і) 571 (посі 557 сі СІ он
М
(9)
Приклад ЕК: 2-(1-(2,4-диметил-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е о-
Е в 3 он
С
(в)
Стадія 1: метил-2,4-диметил-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоат
Е о-
Е і 3 ї те. о
До розчину 7-метил-5-(«трифторметокси)-1Н-індолу (одержання 64) (200 мг, 0,93 ммоль) в
АСМ (4 мл) додавали карбонат цезію (454 мг, 1,4 ммоль) і метил-3-(хлорметил)-2,4- диметилбензоат (227 мг, 1,1 ммоль) (одержання Мо 54) і реакційну суміш перемішували за 70 С протягом ночі, потім фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою від 10905 до 2095 етилацетату в циклогексані) з одержанням метил-2,4-диметил-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-
1Н-індол-1-іл)уметил)бензоату (300 мг, 64 95). | С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 2,37 хв.; М5 маса/заряд: 392 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): 6 7,71 (а, У-7,9 Гц, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,29 (ад, 9-7,9 Гу, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 6,46 (а, У-3,3 Гц, 1Н), 6,39 (а, У-3,3 Гц, 1Н), 5,73 (т, 2Н), 3,82 (5,
ЗН), 2,93 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-диметил-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1-іл)уметил)бензойна кислота
Е о-
Е й 3
Ся о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-диметил-3-((7-метил-5- (трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)метил)бензойну кислоту (245 мг, 84 95) одержували з метил-2,4- диметил-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоату (292 мг, 0,75 ммоль).
І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 1,89 хв.; М5 маса/заряд: 378 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
Мгц): б 13,01 (широкий, 1Н), 7,70 (а, У-7,9 Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,25 (0, 9-7,9 Гу, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 6,47 (а, 9-3,3 Гц, 1Н), 6,38 (9, 9-3,3 Гц, 1Н), 5,71 (в, 2Н), 2,93 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,28 (5,
ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-диметил-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е о-
Е у 3 о
С
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-диметил-3-((7- метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетат (135 мг, 90 95) одержували З 2,4-диметил-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)метил)бензойної кислоти (110 мг, 0,29 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (68 мг, 0,35 ммоль).
І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 2,08 хв.; М5 маса/заряд: 517 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 7,35 (5, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,16 та 7,08 (а, 9-9 Гц, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 6,49 (т, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 5,68 (5, 2Н), 4,52 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,76 (т, 1Н), 2,30 (т, 2Н), 2,24 (5, ЗН), 2,10 та 2,05 (5, ЗН), 1,92 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,55 (т, 1Н), 1,12 (т, 2Н).
Стадія А: 2-(1-(2,4-диметил-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е о-е
Е у і он
Ст (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-диметил-3-(7-метил-
Б-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (115 мг, 85 965) одержували З метил-2-(1-(2,4-диметил-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (130 мг, 0,25 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,84 хв.; М5 маса/заряд: 503 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 11,90 (Бг, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,22 та 7,21 (а, 20-7,7 Гц, 1Н), 7,16 та 7,09 (а, 9-7,7 Гу, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 6,49 (т, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 5,68 (т, 2Н), 4,51 (т, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,75 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,16 (т, 2Н), 2,10 та 2,05 (5, ЗН), 1,92 (т, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 1,53 (т, 1Н), 1,05 (т, 2Н).
Приклад ЕС: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е о-
Е
(о) в сі сі он
Ст (5)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1- карбоніл)бензоат
Е о
Е
(в) в (в!
Ге
З використанням процедури, аналогічної прикладу БУ, стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3-(7- метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоат (840 мг, 88 95) одержували з 7-метил-5- (трифторметокси)-1Н-індолу (одержання 64) (600 мг, 2,8 ммоль) і трет-бутил-2,4-дихлор-3- (фторкарбоніл)бензоату (631 мг, 2 ммоль) (одержання 55). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,14 хв.; М5 маса/заряд: 488 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,99 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,82 (0, 9-84 Гу, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,41 (а, У-3,68 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,84 (а, У-3,8 Гц, 1Н), 2,69 (5,
ЗН), 1,57 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-карбоніл)бензойна кислота
Е о-
Е
(в) в 3 сі сі он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0, стадії 2, 2,4-дихлор-3-(7-метил-5- (трифторметокси)-1Н-індол-1-карбоніл)/бензойну кислоту (705 мг, 97 95) одержували з трет- бутил-2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1-карбоніл)бензоату (807 мг, 1,65 ммоль). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,77 хв.; М5 маса/заряд: 432 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О- дв, 300 МГц): 6 13,90 (широкий, 1Н), 8,03 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,81 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,38 (9, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,84 (а, 9-3,8 Гц, 1Н), 2,70 (5, ЗН).
Зо Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(«трифторметокси)-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат шд-оО
Гр,
М
(9) сі (9)
М
Е Й Ге а / еЕ (9)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7- метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетат (240 мг, 82 965) одержували З 2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1-іл)уметил)бензойної кислоти (200 мг, 0,48 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (111 мг, 0,57 ммоль).
І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 2,14 хв.; М5 маса/заряд: 557 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 7,70 та 7,71 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,53 та 7,45 (й, У-8,3 Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,69 (т, 1Н), 6,46 (т, 1Н), 5,89 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,99 (в, ЗН), 2,79 (т, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 1,97 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,05-1,27 (т, 2Н).
Стадія А: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е о-К
Е
(в) в 3 сі сі Ге! сут (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5- (трифторметокси)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (150 мг, 67 б) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (230 мг, 0,41 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,88 хв.; М5 маса/заряд: 543 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 12,08 (т, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,53 та 7,45 (а, 9-8,1Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,69 та 6,68 (а, 9-81Гц 1Н), 6,46 (т, 1Н), 5,89 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,89 (5, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 215(т, 2Н), 1,93(т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,12 (т, 2Н).
Таблиця ЕГ.
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1 Н-індол-1- карбоніл)бензойної кислоти (приклад ЕЇ,, стадія 2) за допомогою такої ж процедури з відповідними амінами, як описано в прикладі ЕГ,, стадіях З і 4
Мо п Амі маса/ маса/ прикладу родукт МІН Ві, хв. |заряд ЕБІн| Ві, хв. Бе (му Ману
Е
0-7
Е
-3 й 2,15 1,83
ЕС-1 о. їй ці 0. (Спосіб | 583 ши 569 е) с с Одержання 82
М он (в)
Приклад ЕМ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-(дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е в-ї (в)
А сі сі он
С о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((5-(дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол-1-ілуметил)бензоат
Е в-ї (в) ї і сі сі о. (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((5- (дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол-1-іл)уметил)/бензоат (300 мг, 4795) одержували з 5- (дифторметокси)-7-метил-1Н-індолу (одержання 65) (280 мг, 1,42 ммоль) і метил-3- (бромметил)-2,4-дихлорбензоату (423 мг, 1,42 ммоль) (одержання Мо 1, стадія В). ! С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,63 хв.; М5 маса/заряд: 414 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,87 (а, 93-8,4 Гц, 1н), 7,75 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 7,10 (, 9-75 Гц, 1Н), 6,81(т, 1Н), 6,61 (а, 9-3,1ГцЦ, 1Н), 6,39 (й, 9-3,1ГцЦ, 1Н), 5,90 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,87 (5, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-індол-1-іл)уметил)бензойна кислота
Е в-ї о в 3
СІ СІ он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((5- (дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол-1-іл)уметил)/бензойну кислоту (270 мг, 93 965) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((5-(дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол-1-іл)уметил)бензоату (295 мг, 0,7 ммоль). ГС/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,29 хв.; М5 маса/заряд: 400 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): б 13,74 (широкий, 1Н), 7,83 (й, У-8,4 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 710 (1, 9-75 Гц, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 6,39 (т, 1Н), 5,89 (5, 2Н), 2,87 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-(дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е в-ї (0) і і сі сі о.
С о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((5- (дифторметокси)-7-метил-1Н-індол-1-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетат (120 мг, 83 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-індол-1-іл)метил)бензойної кислоти (100 мг, 0,25 ммоль) і метил-2-(піперидин-4-іл)ацетату гідрохлориду (53 мг, 0,27 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,50 хв.; М5 маса/заряд: 539 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): б 7,69 та 7,68 (ад, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,52 та 7,44 (а, 20-83 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,10 (її, 9-75 Гц, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 6,63 (т, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 5,87 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (в, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,88 (5, ЗН), 2,81 (т, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 1,97 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,13 (т, 2Н).
Стадія А: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-(дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е
- (в) й 3
СІ сі он
С
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((5- (дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (105 мг, 85 9б) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-(дифторметокси)-7-метил-1 Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (120 мг, 0,22 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,71 хв.; М5 маса/заряд: 525 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 6 11,13 (широкий, 1Н), 7,69 та 7,68 (а, 2-8,4 Гц, 1Н), 7,52 та 7,45 (0, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,10 (її, 9-75 Гц 1Н), 6,80 (т, 1Н), 6,63 (т, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 5,87 (т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 2,86 (5, ЗН), 2,81 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад ЕМ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл- 7-фтор-1 Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
"й сі сі он
С о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((5-циклопропіл- 7-фтор-1Н-індол-1-іл)метил)бензоат
Е
"й сі сі о (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((5- циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоат (610 мг, 68 95) одержували з 5-циклопропіл-7- фтор-1Н-індолу (одержання 66) (400 мг, 2,28 ммоль) і метил-3-(бромметил)-2,4-дихлорбензоату (680 мг, 2,28 ммоль) (одержання Мо 1, стадія В). І! С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,84 хв.; М5 маса/заряд: 392 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,83 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,72 (а, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 6,75 (т, 2Н), 6,38 (т, 1Н), 5,76 (т, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 1,98 (т, 1Н), 0,92 (т, 2Н), 0,66 (т, 2Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((5-циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-іл)метил)бензойна кислота
Е чл сі сі он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл- 7-фтор-1Н-індол-1-іл)уметил)бензойну кислоту (602 мг, 97 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3- ((5-циклопропіл- 7-фтор-1Н-індол-1-іл)метил)бензоату (610 мг, 1,55 ммоль). І! С/М5 (Спосіб і):
Час утримання - 2,49 хв.; М5 маса/заряд: 378 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,77 (й, 93-84 Гц, 1), 7,66 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 6,76 (т, 2Н), 6,38 (т, 1Н), 5,75 (5, 2Н), 1,98 (т, 1Н), 0,93 (т, 2Н), 0,67 (т, 2Н).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е чи сі сі о
Су (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((5- циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат (115 мг, 84 9) одержували з 2,4-дихлор-3-((5-циклопропіл- 7-фтор-1Н-індол-1-іл)метил)бензойної кислоти (100 мг, 0,26 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (102 мг, 0,52 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,69 хв.; М5 маса/заряд: 517 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): 6 7,67 та 7,65 (а, 2-8,3 Гц, 1Н), 7,48 та 7,40 (а, 2-8,3 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 6,74 та 6,69 (5, 1Н), 6,39 (т, 1Н), 5,69-5,73 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 9,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 1,75 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н), 0,90 (т, 2Н), 0,66 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-іл)метил)бензоїл)піперидин- 4-іл)уоцтова кислота
Е чл сі сі он
Ст (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((5- циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (114 мг, 99 95) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (115 мг, 0,22 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,88 хв.; М5 маса/заряд: 503 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,10 (широкий, 1Н), 7,66 та 7,64 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,49 та 7,41 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 6,73 та 6,70 (в, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 5,73 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 1,76 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,13 (т, 2Н), 0,90 (т, 2Н), 0,66 (т, 2Н).
Приклад ЕО: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е ої. сі сі он
С
(в!
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл- 7-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)бензоат
Е о М сі СІ тк і)
З використанням процедури, аналогічної прикладу БУ, стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3-(5- циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)бензоат (1,05 г, 94 95) одержували з 5-циклопропіл-7- фтор-1Н-індолу (одержання 66) (400 мг, 2,28 ммоль) і трет-бутил-2,4-дихлор-3- (фторкарбоніл)бензоату (1 г, 3,4 ммоль) (одержання 55). І! С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,89хв.; М5 маса/заряд: 448 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): б 7,98 (а, 9-9 Гц, 1Н), 7,79 (й, 9-9 Гу, 1), 7,28 (а, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,56 (т,
ОН), 0,99 (т, 2Н), 0,75 (т, 2Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)бензойна кислота
Е о.
СІ СІ он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0), стадії 2, 2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл- 7-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)бензойну кислоту (834 мг, 91 95) одержували з трет-бутил-2,4- дихлор-3-(5-циклопропіл- 7-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)бензоату (1 г, 2,3 ммоль). І! С/М5 (Спосіб ї):
Час утримання - 2,23 хв.; М5 маса/заряд: 392 (МАНІ. "Н ЯМР (0М5О-ав, 300 МГц): б 13,86 (широкий, 1Н), 8,03 (а, У-9Гц, 1), 7,79 (а, У-9Гц, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 6,97 (т, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 0,99 (т, 2Н), 0,75 (т, 2Н).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл-7-фтор-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е о сі сі о сут (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5- циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (107 мг, 79 9) одержували з 2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)бензойної кислоти (100 мг, 0,25 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (74 мг, 0,38 ммоль). І С/М5 (Спосіб і):
Час утримання - 2,50 хв.; М5 маса/заряд: 531 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 - 8,13-7,14 (т, 4Н), 7,02-6,74 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 3,62-3,56 (т, ЗН), 3,26-3,15 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,76 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н), 0,97 (т, 2Н), 0,73 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин- 4-іл)уоцтова кислота
Е очи
СІ СІ он
С
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5- циклопропіл-7-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (80 мг, 77 9) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циклопропіл-7-фтор-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (107 мг, 0,2 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,72 хв.; М5 маса/заряд: 517 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 500 МГц): б 12,04 (широкий, 1Н), 8,12- 7,16 (т, 4Н), 7,00-6,73 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,22 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,13 (т, 2Н), 0,99 (т, 2Н), 0,75 (т, 2Н).
Приклад ЕР: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-фтор-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е й Е
Е й
СІ СІ он
С
(в)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((7-фтор-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоат
Е
Й Е
Е
"й сі сі о. о
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((7- фтор-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензоат (324 мг, 6995) одержували з 7-фтор-5- (трифторметил)-1Н-індолу (одержання 67) (225 мг, 1,1 ммоль) і метил-3-(бромметил)-2,4- дихлорбензоату (350 мг, 1,1 ммоль) (одержання Мо 1, стадія В). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання т 2,81 хв.; М5 маса/заряд: 420 МАНІ". "Н ЯМР (0М5О-4дв, 300 МГц): б 7,85 (т, 2Н), 7,72 (й, уУ-8,4ГцЦ, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,07 (а, 9-3,3 Гц, 1Н), 6,71 (т, 1Н), 5,88 (5, 2Н), 3,87 (5, ЗН)
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((7-фтор-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензойна кислота
Е Е
Е
Е
А
СІ СІ он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((7-фтор-5- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензойну кислоту (299 мг, 97 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((7-фтор-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1-іл)метил)бензоату (320 мг, 0,76 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,47 хв.; М5 маса/заряд: 406 (М-АНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 13,73 (широкий, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,82 (0, 9-83 Гц, 1Н), 7,70 (9-8,3 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,06 (а, 9-3,3 Гц, 1Н), 6,71 (т, 1Н), 5,88 (5, 2Н).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-фтор-5-(«трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е ук
Е чл сі сі о
Ст о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А1, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-фтор-5- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (103 мг, 77 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((7-фтор-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)бензойної кислоти (100 мг, 0,26 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (71 мг, 0,36 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,67 хв.; МО маса/заряд: 545 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,86 (в, 1Н), 7,68 та 7,66 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,50 та 7,43 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 5,84 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-фтор-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е й Е
Е
М сі сі он
С
(о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-фтор-5- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (84 мг, 83 965) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-фтор-5-(«трифторметил)-1Н-індол-1- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетату (103 мг, 0,17 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,87 хв.; М5 маса/заряд: 531 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 12,11 (рг, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,68 та 6,66 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,51 та 7,43 (а, 2-8,3 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 5,84 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад ЕО: 2-(1-(4,6-дихлор-5-(3,7-диметил-5-«трифторметил)-1Н-індол-1- карбоніл)нікотиноїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
ЕЕ
Е о. і у сі : сі он
Ми М (в) (в)
Стадія 1: трет-бутил-4,б-дихлор-5-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1- карбоніл)нікотинат
ЕЕ
Е о і у "се
Мих о.
Ге
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0Х), стадії 1, трет-бутил-4,б-дихлор-5-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)нікотинат (1,36 г, 6395) одержували з 3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індолу (одержання Мо 43) (0,95 г, 4,46 ммоль) і трет-бутил-4,6- дихлор-5-(хлоркарбоніл)нікотинату (2,07 г, 6,68 ммоль) (одержання 56). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,81 хв.; М5 маса/заряд: 487 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 9,01 (в, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 2,73 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 1,59 (5, 9Н).
Стадія 2: 4,6-дихлор-5-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)нікотинова кислота
Е Е
Е о і у
СІ ; с
Ми он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0), стадії 2, 4,6-дихлор-5-(3,7-диметил-5- (трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)нікотинову кислоту (1,48 г, 100 95) одержували з трет- бутил-4,б-дихлор-5-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)нікотинату (1,36 г, 2,79 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,30 хв.; М5 маса/заряд: 431 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): б 14,20 (широкий, 1Н), 9,04 (в, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 2,73 (5,
ЗН), 2,22 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- карбоніл)нікотиноїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е
М: ох, сі ж: сі од
Ми М (в) (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)нікотиноїл)піперидин-4-іллуацетат (280 мг, 42 95) одержували з 4,6-дихлор-5-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1-карбоніл)нікотинової кислоти (500 мг, 1,16 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (337 мг, 1,74 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,48 хв.; М5 маса/заряд: 570 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 300
Мгц): 6 8,70 (т, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,72 та 7,50 (т, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,60 (т, ЗН), 3,10 (т, 1Н), 2,86 (т, 1Н), 2,71 (5, ЗН), 2,91 (т, 2Н), 2,23 (5, ЗН), 2,00 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,18 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(1-(4,6-дихлор-5-(3,7-диметил-5-«трифторметил)-1 Н-індол-1- карбоніл)нікотиноїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Ж: ох ИЙ сі (з СІ он
М М (в) (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(4,6-дихлор-5-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)нікотиноїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (176 мг, 64 90) одержували з метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- карбоніл)нікотиноїл)піперидин-4-іл)яуацетату (278 мг, 0,48 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 9) Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ5О-св, 400 МГц): б 12,11 (широкий, 1Н), 8,70 (т, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,72 та 7,50 (т, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 3,73 та 3,45 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,71 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,17 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,66 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Приклад ЕВ: 2-(1-(4,6-дихлор-5-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)метил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е ув
МОЙ сі й: сі он
М М (в) (в)
Стадія 1: трет-бутил-4,б-дихлор-5-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)нікотинат
ЕЕ
Е вої во
Ми в) ж Ге
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, трет-бутил-4,6-дихлор-5- ((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)нікотинат (85 мг, 28 9о) одержували з 3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індолу (одержання Мо 43) (100 мг, 0,47 ммоль) і трет-бутил-4,6- дихлор-5-((метилсульфоніл)окси)метил)нікотинату (167 мг, 0,47 ммоль) (одержання 57). І! С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,66 хв.; М5 маса/заряд: 473 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,82 (5, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,74 (в, 1Н), 5,90 (5, 2Н), 2,91 (5, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 1,57 (5, 9Н).
Стадія 2: 4,6-дихлор-5-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)нікотинова кислота
Е Е
Е в
Ге ; Со
Ма ОН (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0), стадії 2, 4,6-дихлор-5-((3,7-диметил- 5Б-(трифторметил)-1Н-індол-1-ілуметил)нікотинову кислоту (80 мг, 70 90) одержували з трет- бутил-4,б-дихлор-5-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)нікотинату (85 мг, 0,18 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,30 хв.; М5 маса/заряд: 417 МАНІ. "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): б 14,14 (широкий, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,23 (в, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 5,91 (в, 2Н), 2,91 (5, ЗН), 2,18 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1- іл)метил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е й Е
МОЙ сі ; зу о
Ма М (в) о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)ацетат (60 мг, 60 95) одержували з 4,6-дихлор-5-((3,7-диметил-5-«трифторметил)-1 Н-індол-1-іл)метил)нікотинової кислоти (70 мг, 0,17 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (41,8 мг, 0,21 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,58 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 8,56 та 8,49 (в, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,76 та 6,73 (5, 1Н), 5,88 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,50 та 3,57 (5, ЗН), 3,40 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,90 (5, ЗН), 2,84 (т, 1Н), 2,29 (5, 2Н), 2,19 (в,
ЗН), 1,99 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(1-(4,6-дихлор-5-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Кук
М сі а: СІ он
М -2 М (в) (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу О, стадії 4, 2-(1-(4,6-дихлор-5-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (36 мг, 7096) одержували з метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- ілуметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)яуацетату (50 мг, 0,09 ммоль). ІС/М5 (Спосіб 49) Час утримання - 1,80 хв.; МО маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-дв, 400 МГц): б 12,10 (широкий, 1Н), 8,56 та 8,49 (в, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,75 та 6,73 (5, 1Н), 5,687 (т, 2Н), 4,48 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,90 (в, ЗН), 2,83 (т, 1Н), 2,19 (т, 5Н), 1,95 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Приклад Е5: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е ЕЕ
Е
(о! і , сі СІ он
С
(в;
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоат
Е
Ку в ох, сі сі о. і т
З використанням процедури, аналогічної прикладу БУ, стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3-(7- метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоат (684 мг, 72 95) одержували з 7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індолу (одержання Мо 49) (400 мг, 2 ммоль) і трет-бутил-2,4-дихлор-3- (хлоркарбоніл)бензоату (684 мг, 2,2 ммоль) (одержання Мо 44). | С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,61 хв.; М5 маса/заряд: 472 МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 8,00 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,83 (й, 9-84 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,48 (а, 9-40 Гц, 1Н), 6,92 (а, У-4,0 Гц, 1Н), 2,74 (5, 10. ЗН), 1,57 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензойна кислота
Е й Е ох М сі СІ он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0, стадії 2, 2,4-дихлор-3-(7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензойну кислоту (595 мг, 99 95) одержували з трет-бутил- 2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоату (684 мг, 1,5 ммоль).
І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,68 хв.; М5 маса/заряд: 416 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 13,91 (широкий, 1Н), 8,06 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,82 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,45 (а, 9-38 Гу, 1Н), 6,92 (й, 9-3,8 Гц, 1Н), 2,74 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е
Ку в ох сі сі о
М (в) (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(7- метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іллацетат (118 мг, 88 95) одержували з 2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензойної кислоти
(100 мг, 0,24 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (93 мг, 0,48 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,58 хв.; М5 маса/заряд: 555 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б 7,93 (т, 1Н), 7,82 та 7,80 (а, 9-84 Гу, 1Н), 7,72-7,35 (т, ЗН), 6,93 (т, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 3,56 (т,
АН), 3,06 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,72 (5, ЗН), 2,28 (т, 2Н), 1,99 (т, 1Н), 1,69-1,77 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,18 (т, 2Н).
Стадія А: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
У: ох М сі сі он
СТ
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5- (трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (99 мг, 84 95) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (118 мг, 0,21 ммоль). І С/М5 (Спосіб ду): Час утримання - 1,86 хв.; М5 маса/заряд: 541 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,16 (широкий, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,81 та 7,80 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,72-7,36 (т, ЗН), 6,93 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 3,55 та 3,24 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,72 (5, ЗН), 2,18 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,16 (т, 2Н).
Приклад ЕТ: (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-1- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Е й Е
М-г «/
МОЙ сі СІ (о! (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, (2,4-дихлор-3-((3,7-диметил- 5Б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1-іл)уметил)феніл)ух(морфоліно)метанон (101 мг, 67 95) одержували з 3,7-диметил-5-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридину (одержання 68) (66 мг, 0,31 ммоль) ії (2,4-дихлор-3-«(хлорметил)феніл/ууморфоліно)дметанону (105 мг, 0,34 ммоль) (одержання Мо 11). І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,68 хв.; М5 маса/заряд: 486 (МАНІ. НН
ЯМР (ОМ50-дв, 400 МГц): б 7,87 (5, 1Н), 7,73 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,55 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 5,96 (а, 9-15 Гц, 1Н), 5,89 (а, 9-15 Гц, 1Н), 3,64 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 3,08 (5,
ЗН), 2,20 (т, ЗН).
Приклад ЕМ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-«"«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Ку в
З
М сі СІ он
С
Коо) ів)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1- іл)уметил)бензоат
Е Е
Е зх
М
СІ СІ о, о
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-піролої|2,3-с|Іпіридин-1-іл)уметил)бензоат (600 мг, 14 9) одержували з 3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридину (одержання 68) (300 мг, 1,4 ммоль) і метил-3-(бромметил)-2,4-дихлорбензоату (417 мг, 1,4 ммоль) (одержання Мо 1, стадія В). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,60 хв.; М5 маса/заряд: 431 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,90 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,76 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,82 (в, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,09 (5, ЗН), 2,19 (в, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1- іл)уметил)бензойна кислота
Е й Е х
М сі сі он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5- (трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1-іл)уметил)бензойну кислоту (610 мг, 99 95) одержували
З метил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|піридин-1- іл)уметил)/бензоату (600 мг, 1,4 ммоль). /С/М5 (Спосіб і) Час утримання - 2,23 хв.; М5 маса/заряд: 417 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): б 7,86 (в, 1Н), 7,70 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,63 (а, 5-8,4 Гц, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 5,93 (5, 2Н), 3,09 (5, ЗН), 2,18 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-с|піридин- 1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е
Ку є и
М сі сі од
С ів;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-піролої|2,3-с|Іпіридин-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)луацетат (225 мг, 7390) одержували з 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3- сІпіридин-1-ілуметил)бензойної кислоти (230 мг, 0,55 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (117 мг, 0,60 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,46 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,87 (в, 1Н), 7,72 та 7,71 (а, 2-8,3 Гц, 1Н), 7,54 та 7,47 (ад, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,82 та 6,80 (5, 1Н), 5,92 (т, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,08 (5, ЗН), 3,02 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 2,20 (5, ЗН), 1,99 (т, 1Н), 1,72 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Зо Стадія /4:10002-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло((2,3-с|піридин-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
З8о0
Е Е
Е х
МОЙ сі СІ он
СТУ
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-піролої|2,3-с|Іпіридин-1-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтову кислоту (130 мг, 59 90) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-«трифторметил)- 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іллуацетату (225 мг, 0,40 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,63 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-дв, 400 МГц): б 12,09 (широкий, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,71 та 7,70 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,55 та 7,53 (й, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,682 та 6,79 (в, 1Н), 5,92 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 3,08 (5, ЗН), 3,03 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,20 (в, ЗН), 2,15 (т, 2Н), 1,94 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,12 (т, 2Н).
Приклад ЕМ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-«трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-с|піридин-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е й Е
І ох МИ сі сі он
С
(в)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин- 1- карбоніл)бензоат
Е ЕЕ
Е
М
Лх ох МИ сі СІ тк ів;
З використанням процедури, аналогічної прикладу БУ, стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-піролої|2,3-с|Іпіридин-1-карбоніл)бензоат (690 мг, 68 Об) одержували з 3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридину (одержання 68) (350 мг, 1,6 ммоль) і трет-бутил-2,4-дихлор-3-(хлоркарбоніл)бензоату (911 мг, 2,94 ммоль) (одержання
Мо 44). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,80 хв.; М5 маса/заряд: 487 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О- дв, 300 МГц): 6 8,05 (5, 1Н), 8,03 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,84 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,57 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло((2,3-с|піридин-1- карбоніл)бензойна кислота
Е Е
Е
М
ЛИ ох М
СІ СІ он (в,
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0), стадії 2, 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5- (трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1-карбоніл)убензойну кислоту (370 мг, 52 Об) одержували з трет-бутил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин- 1-карбоніл)бензоату (690 мг, 14 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 2,19 хв.; М5 маса/заряд: 431 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,08 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,84 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,55 (а, У-1,3 Гц, 1Н), 2,93 (5, ЗН), 2,24 (й, 92-1,3 Гц, ЗН).
Стадія 3: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-с|піридин- 1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іллуацетат
Е
Ку в х ох МИ сі сі од
С о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-піролої|2,3-с|Іпіридин-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат (85 мг, 5890) одержували з 2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-«трифторметил)-1Н-піроло(|2,3- сІпіридин-1-карбоніл)бензойної кислоти (100 мг, 0,23 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (49 мг, 0,25 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,45 хв.; М5 маса/заряд: 570 ІМАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав6, 300 МГц): б 8,05 (5, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,67 (т, 1,5Н), 7,48 (т, 0,5Н), 4,46 (т, 1Н), 3,60 (т, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 2,91 (5, ЗН), 2,682 (т, 1Н), 2,30 (т, 2Н), 2,25 та 2,24 (5, ЗН), 1,98 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія 4: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло(2,3-с|Іпіридин-1- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Кук
Ух ох М сі сі он
С
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-піролої|2,3-с|Іпіридин-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (48 мг, 57 96) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-«трифторметил)- 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (85 мг, 0,15 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,73 хв.; М5 маса/заряд: 556 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 8,05 (5, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,70 (т, 1,5Н), 7,47 (т, 0,5Н), 3,60 (т, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,84 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,17 (т, 2Н), 1,94 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,65 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Зо Приклад ЕМУ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|З,2-В|Іпіридин-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
ЕЕ
Е
Лі
М сі СІ он
С о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-1- іл)уметил)бензоат
ЕЕ
Е
Лв:
Мой сі сі о (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу ОН, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|Ї3,2-5|Іпіридин-1-ілуметил)бензоат (579 мг, 96 95) одержували з 3,7-диметил-5-«трифторметил)-1Н-піроло|3,2-бБ|Іпіридину (300 мг, 1,4 ммоль) (одержання 69) і метил-3-(бромметил)-2,4-дихлорбензоату (417 мг, 1,4 ммоль) (одержання Мо 1, стадія В). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,56 хв.; М5 маса/заряд: 431 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,89 (а, 9-8,0 Гц, 1), 7,76 (а, У-8,0 Гу, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,91 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 2,19 (т, ЗН).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|З,2-б|піридин-1- іл)уметил)бензойна кислота
Е Е
Е
Лі:
М
СІ СІ он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5- (трифторметил)-1Н-піроло/3,2-б|Іпіридин-1-іл)уметил)бензойну кислоту (545 мг, 97 Фо) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-1- іл)уметил)бензоату (579 мг, 1,34 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,23 хв.; М5 маса/заряд: 417 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-адв, 300 МГц): б 13,70 (широкий, 1Н), 7,85 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,72 (0, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,90 (5, 2Н), 2,96 (5, ЗН), 2,19 (т, ЗН).
Стадія 3: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-піролоЇЗ,2-б|піридин- 1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е
Ку в / тм
М сі сі б
СТ
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-піролої|3,2-б|піридин-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат (86 мг, 6490) одержували з 2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-«трифторметил)-1Н-піролої3,2-
Б|Іпіридин-1-ілуметил/убензойної кислоти (100 мг, 0,24 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (93 мг, 0,48 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,44 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 - 7,71 та 7,69 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,53 та 7,46 (а, У-8,3
Гу, ТН), 7,45 (5, 1Н), 6,93 та 6,91 (т, 1Н), 5,687 (т, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,91 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,95 (в, ЗН), 2,79 (т, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 2,20 (т, ЗН), 1,97 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Стадія 4:00 2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-піроло|З3,2-б|піридин-1- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е
Ку
Лв
МОЙ сі СІ он
СТУ
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-піролої|Ї3,2-5|Іпіридин-1-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтову кислоту (64 мг, 80 95) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)- 1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-1-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (81 мг, 0,15 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,20 хв.; М5 маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 12,18 (широкий, 1Н), 7,70 та 7,69 (й, 2-8,3 Гц, 1Н), 7,53 та 7,46 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 6,94 та 6,91 (5, 1Н), 5,87 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,94 (5, ЗН), 2,79 (т, 1Н), 202,20 (т, ЗН), 2,13 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад ЕХ: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-5- карбонітрил -е- у м (в)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(5-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- ілугідрокси)метил)бензоат
Ся и с/х - ом / У - но у сі сі
УК в, (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3-((5-ціано- 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)бензоат (1,92 г, 76 95) одержували з
М-(4-ціано-2-йод-3-метилфеніл)бензолсульфонаміду (1,7 г, 4,3 ммоль) (одержання 70) і метил-
Зо 2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоату (1,2 г, 4,7 ммоль) (одержання Мо 1). | С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,41 хв.; М5 маса/заряд: 587 (М-НІ 4 СНЗСООН. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,01 (а, У-8,8 Гу, 1Н), 7,90 (т, 2Н), 7,69 (т, ЗН), 7,58 (т, ЗН), 7,04 (а, 9-5,68 Гц, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 6,73 (9, У-5,8 Гу, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 2,57 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-(5-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоат (10459453-791-001)
(С и лк --М ом / У - не сі сі
Фо (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-((5-ціано- 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (1,74 г, 85 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((5-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-ілугідрокси)метил)бензоату (1,9. г, 3,6 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,74 хв.; М5 маса/заряд: 513 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 8,14 (а, 2-8,9 Гц, 1Н), 7,99 (т, 2Н), 7,682 (т, 2Н), 7,66 (т, 4Н), 6,05 (5, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 2,46 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-((5-ціано-4-метил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат ни че сі сі
УЖ в, о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії З, метил-2,4-дихлор-3-((5-ціано- 4-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (1,13 г, 83 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((5-ціано- 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоату (1,72 г, 3,3 ммоль). І С/М5 (Спосіб і):
Час утримання - 2,38 хв.; М5 маса/заряд: 373 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 11,63 (5, 1Н), 7,77 (а, 9-84 Гу, 1Н), 7,69 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,31 (5, 2Н), 6,03 (т, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 3,67 (в,
ЗН), 2,53 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-((5-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)бензоат
У. чу сі СІ
Фо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((5-ціано- 1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (1,1 г, 94 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((5- ціано-4-метил-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоату (1,1 г, 2,95 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,48 хв.; М5 маса/заряд: 387 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,80 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,72 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,49 (а, 9-8,6 Гц, 1), 7,40 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 3,90 (в,
ЗН), 3,88 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-((5-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)бензойна кислота у» - сі сі
УЖ он (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((5-ціано-1,4- диметил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойну кислоту (1,01 г, 93 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3- ((5-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (1,1 г, 2,81 ммоль). І! С/М5 (Спосіб ї): Час
Зо утримання - 2,15 хв; М5 маса/заряд: 373 (МАНІ. "Н ЯМР (0М5О-4дв, 300 МГц): б 13,71 (широкий, 1Н), 7,75 (а, 9-84 Гу, 1Н), 7,67 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,49 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 7,40 (а, У-8,8
Гц, ТН), 5,75 (5, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 2,49 (5, ЗН).
Стадія 6: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-5-карбонітрил
У0у- -к сі СІ (в) 8 (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-5-карбонітрил (80 мг, 66 95) одержували з 2,4-дихлор-3- ((5-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (100 мг, 0,27 ммоль) і морфоліну (28 мг, 0,32 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,60 хв.; М5 маса/заряд: 442 МАНІ. 'Н
ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,68 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,49 (а, 90-84 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-81 Гц, 1Н), 5,77 (5, 1Н), 4,44 (т, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,49 (5, ЗН).
Приклад ЕХ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Ну у сі сі (в) че: (в)
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат - че
Ге СІ (в) че (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((5- ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (150 мг, 84 9) одержували з 2,4-дихлор-3-((5-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойної кислоти (130 мг, 0,35 ммоль) (приклад ЕХ, стадія 5) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (81 мг, 0,42 ммоль). ГС/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,33 хв.; М5 маса/заряд: 512 МАНІ". "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): 6 7,66 та 7,64 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,43 (т, ЗН), 5,76 та 7,72 (5, 1Н), 4,46 (т, ЗН), 3,89 (5, ЗН), 3,59 та 3,56 (5, ЗН), 3,30 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,49 та 2,47 (5, ЗН), 2,27 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- іл)оцтова кислота хе / У с- а сі Геї (в)
Фо: ів)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-ціано- 1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (122 мг, 88965) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (140 мг, 0,27 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання
Ко) - 1,56 хв.; М5 маса/заряд: 498 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,10 (широкий, 1Н), 7,66 та 7,64 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,42 (т, ЗН), 5,76 та 5,72 (5, 1Н), 4,47 (т, ЗН), 3,89 та 3,88 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,49 та 2,47 (5, ЗН), 2,14 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад ЕК (2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон сі - в І сі сі (о) фе (е)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2- іл)гідрокси)метил)бензоат
Сі» у св вт, но с сі фі сі о іх
З використанням процедури, аналогічної прикладу СУ, стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3- ((4,6-дихлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-ілугідрокси)метил)бензоат (870 мг, 44 о) одержували з 4,6-дихлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (1,08 г, 3,31 ммоль) (одержання 71) і трет-бутил-2,4-дихлор-3-формілбензоату (900 мг, 3,27 ммоль) (одержання Мо 33, стадія В).
І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,70 хв.; М5 маса/заряд: 658 |М-НІ ї- СНЗСООН. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 7,99 (в, 1Н), 7,87 (т, 2Н), 7,73 (т, 1Н), 7,54 (т, 5Н), 6,97 (5, 1Н), 6,76 (в, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 1,54 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)метил)бензойна кислота сі (З нт - сі сі сі
І он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2,4-дихлор-3-((4,6б-дихлор-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-ілуметил)/бензойну кислоту (565 мг, 6095) одержували з трет- бутил-2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)бензоату (1 г, 1,76 ммоль). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,30 хв.; М5 маса/заряд: 526 М-НІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 13,68 (широкий, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 8,02 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н), 7,69 (т, ЗН), 7,55 (т, 1Н), 5,71 (т, 1Н), 4,57 (т, 2Н).
Стадія 3: 2,4-дихлор-3-((4,б-дихлор-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойна кислота
Ген) ну -к сі сі СІ
І он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1 Н- індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (416 мг, 53 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (465 мг, 0,9 ммоль). І С/М5 (Спосіб і):
Час утримання - 2,42 хв.; М5 маса/заряд: 386 (М-НІ.
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоат
СІ
- -к
СІ сі СІ
Ж
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((4,6- дихлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (268 мг, 73 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((4,6- дихлор-1Н-індол-2-ілуметил/бензойної кислоти (342 мг, 0,87 ммоль). ГС/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,85 хв.; М5 маса/заряд: 416 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,80 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,73 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,67 (аа, У-1,7, 0,68 Гу, 1Н), 7,13 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 5,52 (т, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,86 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-(4,6-дихлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойна кислота сі о
З І сі сі
І он (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((4,6б-дихлор-1- метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойну кислоту (165 мг, 51 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3- ((4,6-дихлор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоату (265 мг, 0,63 ммоль). І! С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,53 хв.;; М5 маса/заряд: 402 МАНІ. "Н ЯМР (0М5О-4дв, 300 МГц): б 13,68 (широкий, 1Н), 7,76 (а, 9У-8,6 Гц, 1), 7,68 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,14 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 5,53 (т, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН).
Стадія 6: (2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілууморфоліно)метанон сі уч,
З ! сі сі (79 що (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу АТ, (2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил- 1Н-індол-2-іл)уметил)феніл)ухморфоліно)метанон (39 мг, 52 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((4,6- дихлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (80 мг, 0,16 ммоль) і морфоліну (27,7 мг, 0,32 ммоль). І С/М5 (Спосіб д): Час утримання - 1,96 хв.; М5 маса/заряд: 471 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 7,68 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,46 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,13 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 5,55 (т, 1Н), 4,43 (т, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н).
Приклад РЕА: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин- 4-іл)уоцтова кислота
Ге -
Б І сі сі он
СО
(в
Стадія 1: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Ге -
Бе І сі сі о
Ту (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4,6- дихлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат (32 мг, 47 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил-1 Н-індол-2-ілуметил)бензойної кислоти (63 мг, 0,12 ммоль) (приклад ЕЛ, стадія 5) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (96 мг, 0,5 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,69 хв.; М5 маса/заряд: 541 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,66 (т, 2Н), 7,44 та 7,37 (0, У-8,3 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 5,52 (т, 1Н), 4,44 (т, ЗН), 3,87 та 3,86 (5,
ЗН), 3,59 та 3,56 (5, ЗН), 3,23 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 1,86 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4- іл)оцтова кислота
СІ
- -у сі сі СІ ОН фо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4,6- дихлор-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (17 мг, 57 95) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4,6б-дихлор-1-метил-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (30 мг, 0,055 ммоль). І С/М5 (Спосіб ду): Час утримання - 1,87 хв.; М5 маса/заряд: 527 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,13 (широкий, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,44 та 7,37 (0, У-8,4 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 5,53 (т, 1Н), 4,44 (т, ЗН), 3,87 та 3,86 (5, ЗН), 3,24 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,15 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад ЕВ: 2-((2,4-дихлор-5-(2-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоніл)піридин-3-іл)метил)- 1,4-диметил-1Н-індол-б6-карбонітрил /й м а о
С див
Мою | М (в)
Стадія 1: етил-4,6-дихлор-5-((6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- іл)(гідрокси)метил)нікотинат
Ко й (в) бю но се си сі
Мо Оу и (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, етил-4,6-дихлор-5-((6-ціано-4- метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)нікотинат (4,46 г, 41 95) одержували з
М-(5-ціано-2-йод-3-метилфеніл)бензолсульфонаміду (7,91 г, 19,8 ммоль) (одержання Мо 18) і етил-4,6б-дихлор-5-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)нікотинату (6,53 г, 23,82 ммоль) (одержання Ме 38).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,40 хв.; М5 маса/заряд: 544 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 8,70 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,89 (т, 2Н), 7,71 (т, 1Н), 7,56 (т, ЗН), 7,07 (5, 1Н), 6,93 (5, 2Н), 4,37 (а, 9-71 Гц, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 1,33 (Її, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 2: етил-4,6б-дихлор-5-((6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- іл)метил)нікотинат
М
Сі» Й (в) г о - си сі
Мою оби (є)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 7, стадії 2, етил-4,6-дихлор-5-((6-ціано-4- метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)метил)нікотинат (3,6 г, 83 95) одержували з етил-4,6- дихлор-5-((6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)(гідрокси)метил)нікотинату (4,46 г, 8,19 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,71 хв.; М5 маса/заряд: 528 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): 6 8,84 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,05 (т, 2Н), 7,78 (т, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,48 (т, 1Н), 6,34 (5, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 4,37 (д, 9-71 Гц, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 1,34 (Її, 9-7,1 Гц, ЗН).
Стадія 3: 4,6-дихлор-5-((6-ціано-4-метил-1 Н-індол-2-іл)метил)нікотинова кислота /й
Нм - са сі
Мах он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 4,6-дихлор-5-((6-ціано-4- метил-1Н-індол-2-іл)уметил)нікотинову кислоту (3,1 г, 100 90) одержували з етил-4,6-дихлор-5- ((6-ціано-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)уметил)нікотинату (3,55 г, 6,73 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 1,85 хв.; М5 маса/заряд: 360 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 11,67 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 2,39 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-4,6б-дихлор-5-((б-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)нікотинат /й м ча с сі
Маю о (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-4,б-дихлор-5-((б-ціано- 1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинат (1,05 г, 31 95) одержували з 4,6-дихлор-5-((6-ціано-4- метил-1Н-індол-2-ілуметил)нікотинової кислоти (3,1 г, 8,61 ммоль). І! С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,35 хв.; МО маса/заряд: 388 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-адв, 300 МГц): б 8,84 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 3,91 (ав, ЗН), 2,34 (5, ЗН).
Стадія 5: 4,6-дихлор-5-((б-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)нікотинова кислота
/ їх - сич ві
Мак | Он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 4,6-дихлор-5-((6-ціано-1,4- диметил-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинову кислоту (870 мг, 86 95) одержували з метил-4,б-дихлор- 5-((6-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)нікотинату (1,05 г, 2,7 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 1,87 хв.; М5 маса/заряд: 374 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,74 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 5,84 (5, 1Н), 4,49 (в, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 2,34 (5, ЗН).
Стадія 6: 2-((2,4-дихлор-5-(2-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоніл)піридин-З3-іл)метил)-1,4- диметил-1Н-індол-б6-карбонітрил /й м -к о
С ис
Мак | М (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, 2-(2,4-дихлор-5-(2-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоніл)піридин-3-іл)метил)-1,4-диметил-1Н-індол-б6-карбонітрил (20 мг, 95) одержували з 4,6-дихлор-5-((б-ціано-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)нікотинової кислоти (100 мг, 0,27 ммоль) і 2-окса-8-азаспіро|4.5|декану (49 мг, 0,35 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,60 хв.; МО маса/заряд: 497 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 8,48 (5, 1Н), 15 7,92 (5, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 3,75 (т, 4Н), 3,48 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 2,35 (5, ЗН), 1,74 (т, 2Н), 1,56 (т, 4Н).
Приклад ЕС: 2-((2,4-дихлор-5-(4-(оксетан-З3-іл)піперидин-1-карбоніл)піридин-3-іл)метил)-1,4- диметил-1Н-індол-б6-карбонітрил / т ча (в) сі а: СІ
М М
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, 2-((2,4-дихлор-5-(4-(оксетан-3- іл)упіперидин-1-карбоніл)піридин-3-іл)уметил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б6-карбонітрил (54 мг, 38 95) одержували з 4,6б-дихлор-5-((6-ціано-1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)уметил)нікотинової кислоти (100 мг, 0,27 ммоль) і 4-(оксетан-3-іл)піперидину (49 мг, 0,35 ммоль) (приклад ЕВ, стадія 5). І! С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,56 хв.; М5 маса/заряд: 497 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 8,51 та 8,44 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 5,88 та 5,83 (5, 1Н), 4,46 (т, 7Н), 3,90 (5, ЗН), 3,43 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,71 (т, 2Н), 2,35 та 2,33 (5, ЗН), 1,91 (т, 1Н), 1,69 (т, 1Н), 1,54 (т, 1Н), 1,02 (т, 2Н).
Приклад ЕО: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-метокси-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота ре - сте сі сі он фо (в)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(б-метокси-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- індол-2-іл)уметил)бензоат б З 4 аа, но с сі фі сі (о) іх
З використанням процедури, аналогічної прикладу С), стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3- (гідрокси(б-метокси-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)уметилубензоат (732 мг, 45 95) одержували з б-метокси-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (857 мг, 2,84 ммоль) (одержання 72) і трет-бутил-2,4-дихлор-3-формілбензоату (939 мг, 3,41 ммоль) (одержання Мо 33, стадія В). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,71 хв.; М5 маса/заряд: 634 (М-НІ 4 СНЗСООН.
І"Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 7,90 (т, 2Н), 7,67 (т, 1Н), 7,57 (т, 4Н), 7,31 (т, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 6,71 (т, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 6,46 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,54 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((б-метокси-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензойна кислота
С» й
КЕ
- сі сі
І Ж дн (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2,4-дихлор-3-((б-метокси-4- метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (638 мг, 100 95) одержували з трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(б-метокси-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоату (730 мг, 1,27 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,44 хв.; М5 маса/заряд: 504 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 13,65 (широкий, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,75 (т, 2Н), 7,66 (т, ЗН), 7,47 (т 1Н), 6,71 (т, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН).
Стадія 3: 2,4-дихлор-3-((6б-метокси-4-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензойна кислота
Й
-к сі сі
Ж он (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2,4-дихлор-3-((б-метокси-4- метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойну кислоту одержували з 2,4-дихлор-3-((6б-метокси-4-метил-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (55 мг, 1,1 ммоль) і використовували неочищеною на наступній стадії. | С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,11 хв.; М5 маса/заряд: 364
ІМ-АНІ".
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-((6-метокси-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)бензоат
У
- чо сі СІ
Ж в (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((6- метокси-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)бензоат (500 мг, 100 95) одержували з неочищеної 2,4-дихлор-3-((6-метокси-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)уметил)убензойної кислоти.
І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,53 хв.; М5 маса/заряд: 392 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 300
Мгц): 6 7,77 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,70 (а, 9-7,68 Гу, 1Н), 6,81 (т, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 5,41 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-((6б-метокси-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)бензойна кислота 5 се сі СІ
І он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((6б-метокси-1,4- диметил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (305 мг, 62 95) одержували з метил-2,4-дихлор- 3-((б-метокси-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (509 мг, 1,3 ммоль). І! С/М5 (Спосіб ії):
Час утримання - 2,20 хв.; М5 маса/заряд: 378 (МАНІ. "Н ЯМР (0М5О-ав, 300 МГц): б 13,59 (широкий, 1Н), 7,73 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,65 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,81 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 3,77 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН).
Стадія 6: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((б-метокси-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
У уч -к сі СІ од
Ту (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((6- метокси-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (83 мг, 61 Об) одержували з 2,4-дихлор-3-((6б-метокси-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)бензойної кислоти (100 мг, 0,26 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (102 мг, 0,53 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,37 хв.; М5 маса/заряд: 517 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): 5 7,64 та 7,62 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,41 та 7,34 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 5,42 та 5,39 (5, 1Н), 4,41 (т, ЗН), 3,77 (5, 6Н), 3,59 та 3,57 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 2,22 та 2,21 (в, ЗН), 1,86-2,05 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія 7: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-метокси-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин- 4-іл)уоцтова кислота
- і сі сі он
Оу (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-метокси- 1,4-диметил-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (55 мг, 68 965) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((б-метокси-1,4-диметил-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (80 мг, 0,15 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,13 хв.; М5 маса/заряд: 503 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 - 12,08 (5, 1Н), 7,64 та 7,62 (а, 9-8,3 ГЦ, 1Н), 7,41 та 7,34 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 5,43 та 5,40 (5, 1Н), 4,36 (т, ЗН), 3,77 (5, 6Н), 3,27 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,680 (т, 1Н), 2,21 та 2,21 (5, ЗН), 2,14 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,16 (т, 2Н).
Приклад ЕЕ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-6-«"«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
КЕ
Е
- -к
Е сі СІ он фо! (в)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- іл)гідрокси)метил)бензоат
КЕ
Е
- но с-е
Е сі СІ фі тп о
До розчину трет-бутил-2,4-дихлорбензоату (125 мг, 0,507 ммоль) (одержання Мо 33, стадія
А) в ТНЕ (1,5 мл) в атмосфері азоту, охолодженого до -78 "С, додавали по краплях діізопропіламід літію (0,230 мл, 0,461 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години за -78 "С, потім додавали 4-фтор-1-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-карбальдегід (113 мг, 0,461 ммоль) (одержання Мо 73) в розчині ТНЕ (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин за -78 "С. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим розчином Мансо»з та екстрагували двічі за допомогою ЕАс. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 5-20 95 ЕОАс в циклогексані) з одержанням трет-бутил- 2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілугідрокси)метил)бензоату (156 мг, 69 95). І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,76 хв.; М5 маса/заряд: 492 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 7,83 (5, 1Н), 7,66 (й, У-8,3 Гц, 1Н), 7,61 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 7,15 (аа, 9У-10,7, 0,7 Гц, 1Н), 6,73 (й, 9-5,4 Гу, 1Н), 6,59 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 1,55 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензойна
Зо кислота
КЕ
Е
- че
Е сі СІ
Фо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2,4-дихлор-3-((4-фтор-1- метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил/бензойну кислоту (43 мг, 100 95) одержували з трет-бутил-2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- ілугідрокси)метил)бензоату (50 мг, 0,1 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,43 хв.; М5 маса/заряд: 420 М-АНІ. "Н ЯМР (ОМ50О-ав, 300 МГц): б 13,50 (широкий, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,77 (а, 98,9 Гу, 1), 7,68 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,12 (аа, 9У-10,4, 0,7 Гц, 1Н), 5,69 (а, 9У-0,7 Гц, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 3,97 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-б-(трифторметил)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат «КЕ
Е й а
Е сі сі од жу (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А1, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-фтор-1- метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат (48 мг, 60 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)бензойної кислоти (60 мг, 0,14 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (41 мг, 0,21 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,58 хв.; М5 маса/заряд: 559 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 7,83 (5, 1Н), 7,66 та 7,65 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,45 та 7,38 (0, 9-82 Гц, 1Н), 7,12 (а, 9-10,2
Гц, 1Н), 5,72 та 5,68 (5, 1Н), 4,47 (т, ЗН), 3,97 (5, ЗН), 3,59 та 3,56 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,26 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Стадія А: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
КЕ
Е
- «-
Е сі сі он фо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-фтор-1- метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (40 мг, 86 95) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (46 мг, 0,08 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,83 хв.; М5 маса/заряд: 545 МАНІ". "Н ЯМР (О0М50-ав, 400 МГц): 6 - 12,14 (широкий, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,66 та 7,65 (а, 9У-8,2 Гу, 1Н), 7,45 та 7,38 (а, 9-82 Гц, 1Н), 7,12 (ад, 92-10,3 Гц, 1Н), 5,72 та 5,68 (5, 1Н), 4,47 (т, ЗН), 3,97 та 3,96 (5, ЗН), 3,24 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,15 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Таблиця БЕ
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-б-«"трифторметил)-1Н-індол- 2-іл)уметил)бензойної кислоти (приклад ЕЕ, стадія 2) за допомогою такої ж процедури з відповідними амінами, як описано в прикладі ЕЕ, стадіях З і 4
Мо при- Продукт Амін маса/заряд маса! кладу роду В, хв. ЕБІ-- В, хв. вч (мену Ману
КЕ
Е
7 о
ГЕ-2 а 2.60 545 Т,В1 БВ і ЇЇ 07 | (Спосіб ї) (Спосіб 9) с с щ- НИ
М
Се)
Хіральнийї А
У. !
ЦД; ща 2716 1,84
ЕЕ-З ке Ше (спосіб) | 00279000) (спосібд) | 0279 а | зни су Одержання 83 шк не ку (8)
Хіральннй КЕ ув, о Хівальний ох х. ре т а ка о 216. 573 1,вА 5АБ
ЕБЕ-4 |е сі вм, (Спосіб ії) (Спосіб д) вида д щ Одержання 84
ЇЖУ
Приклад ЕЕ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
Е
Е: ще - - сі СІ он
ССО
(в)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(6-(дифторметокси)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- індол-2-іл)(гідрокси)метил)бензоат
-(
Е
Сб» /4 вт но с-е сі сі фі тк (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу СУ, стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3-((6- (дифторметокси)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)у(гідрокси)метил)бензоат (807 мг, 36 95) одержували з б-(дифторметокси)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (1,2 г, 3,6 ммоль) (одержання Мо 72-24) і трет-бутил-2,4-дихлор-3-формілбензоату (1 г, 3,97 ммоль) (одержання Мо 33, стадія В). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,77 хв.; М5 маса/заряд: 670 (М-НІ 4 СНЗСООН.
ІН ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,88 (т, 2Н), 7,68 (т, 1Н), 7,56 (т, 5Н), 7,23 (і, 9-73 Гц, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 6,69 (5, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 2,37 (5, ЗН), 1,54 (5, 9Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(6-(дифторметокси)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензойна кислота
Е
Е
Сів й в, - сі сі
Фо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2,4-дихлор-3-((6- (дифторметокси)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (666 мг, 100 95) одержували з трет-бутил-2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-індол-2-ілугідрокси)метил)бензоату (655 мг, 1 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 1,92 хв.; М5 маса/заряд: 540 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 13,6 (широкий, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,76 (т, ЗН), 7,66 (т, ЗН), 7,24 (І, 9-74,3 Гц, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 5,80 (в, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 2,26 (5, ЗН).
Стадія 3: 2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-4-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойна кислота
Е
Е
- н- Й - сі СІ
І дн о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2,4-дихлор-3-((6- (дифторметокси)-4-метил-1 Н-індол-2-ілуметил)бензойну кислоту (456 мг, 100 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (616 мг, 1,1 ммоль). Неочищену речовину використовували на наступній стадії без очищення. І! С/М5 (Спосіб ЇЙ: Час утримання - 1,53 хв.; М5 маса/заряд: 400 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б - 11,05 (5, 1Н), 7,45 (5, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 6,99 (1, 9-75,1 Гу, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 5,73 (5, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 2,24 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоат
-
Е
(о) -7 - сі СІ
Ж ж, (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((6- (дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)/бензоат (350 мг, 72 95) одержували з 2,4- дихлор-3-((6б-(дифторметокси)-4-метил-1 Н-індол-2-ілуметилубензойної кислоти (456 мг, 1,1 ммоль). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,10 хв.; М5 маса/заряд: 428 МАНІ. "Н ЯМР (0М50- дв, З00 МГц): 6 7,78 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 7,11 (1, 9-75 Гц, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 5,53 (5, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензойна кислота
Е
Е. - - -у сі СІ
І Ж он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((6- (дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (319 мг, 94 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (349 мг, 0,8 ммоль). ГС/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,62 хв.; М5 маса/заряд: 414 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 7,70 (а, 9-82 Гу, 1Н), 7,64 (а, У-8,2 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 7,11 й, У-75 Гц, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 5,54 (5, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН).
Стадія 6: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е
Е: до ж че сі сі о
ОТ
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((6- (дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (123 мг, 92 Об) одержували з 2,4-дихлор-3-((б-(дифторметокси)-1,4-диметил-1Н-індол-2-ілуметил)бензойної кислоти (100 мг, 0,24 ммоль) і метил-2-(піперидин-4-іллуацетату гідрохлориду (51,4 мг, 0,26 ммоль). ГС/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,89 хв.; М5 маса/заряд: 553 МАНІ". "Н ЯМР (0М50О- дв, 300 МГц): б 7,65 (т, 1Н), 7,74 та 7,36 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 7,11 (, 9-75 Гу, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 5,54 та 5,51 (5, 1Н), 4,42 (т, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,59 та 3,56 (5, ЗН), 3,24 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,27 (т, 5Н), 1,95 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Стадія 7: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
-
Е: о) - а сі сі он
АК
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6- (дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (98 мг, 83 90) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (120 мг, 0,22 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,72 хв.; М5 маса/заряд: 539 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 12,07 (широкий, 1Н), 7,65 та 7,64 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,42 та 7,72 (й, У-8,3 Гц, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 7,11 (ї, 9-75 Гц, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 5,54 та 5,51 (5, 1Н), 4,43 (т, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,25 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,29 та 2,28 (в, ЗН), 2,14 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,15 (т, 2Н).
Таблиця ЕЕ
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-((б-(дифторметокси)-1,4-диметил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензойної кислоти (приклад РЕ, стадія 5) за допомогою такої ж процедури з відповідними амінами, як описано в прикладі ЕЕ, стадіях 6 і 7 маса/ маса/ че при. Продукт Амін В. хв заряд | д, хв заряд ду ехВ. | ЕВ "ХВ. ЕВ
МАН МАН):
Хіральний З ай,
ЕБ-1 | збе | 2,64 1,7 з й щі (Спосіб) | 297 |(спосібд) 799
Ш фі а о: Одержання 84
З
Е
І. (в)
У
М
- ра 2,48 1,66 2 а о су (спосіб) | 0299 |(спосібд)| 0229 с СІ НИ он ой (6)
Приклад Ес: 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)нікотиноїл)/піперидин-4-іл)уоцтова кислота
«КЕ
Е й (Ф) - сі а: сі он
Ми М (г) (в)
Стадія 1: трет-бутил-4,б-дихлор-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)- 1Н-індол-2-іл)метил)нікотинат
КЕ
Сб, (й р но хх сі а: сі
Ми о. ге
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, трет-бутил-4,6-дихлор-5- (гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-індол-2-іл)метил)нікотинат (5,45 г, 55 95) одержували з М-(2-йод-3-метил-5-(трифторметил)феніл)/бензолсульфонаміду (7,06 г, 16 ммоль) (одержання Мо 16) і трет-бутил-4,6-дихлор-5-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)нікотинату (5,8 г, 19,2 ммоль) (одержання 60). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,77 хв.; М5 маса/заряд: 615
ІМАНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 8,63 (в, 1Н), 8,08 (в, 1Н), 7,78 (т, 2Н), 7,69 (т, 1Н), 7,58 (т, 2Н), 7,45 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 2,49 (5, ЗН), 1,56 (5, 9Н).
Стадія 2: трет-бутил-4,6-дихлор-5-(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол- 2-карбоніл)нікотинат
КЕ
Сб, - 5 бю
Ге) -у сі а: сі
МА,
Ге
З використанням процедури, аналогічної прикладу АО, стадії 2, трет-бутил-4,6б-дихлор-5-(4- метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)нікотинат (3,84. .г, 71 9) одержували з трет-бутил-4,6-дихлор-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)- 1Н-індол-2-іл)метил)нікотинату (5,4 г, 8,77 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,91 хв.;
М5 маса/заряд: 613 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 8,97 (5, 1Н), 8,33 (т, 1Н), 8,12 (т,
ЗН), 7,80 (т, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,59 (5, 1Н), 2,58 (5, ЗН), 1,57 (5, 9Н).
Стадія 3: 4,6-дихлор-5-(4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)нікотинова кислота
КЕ
Е
Нм о - сі а: сі
М иА Йон (в;
До розчину / трет-бутил-4,б-дихлор-5-(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- індол-2-карбоніл)нікотинату (3,74 г, 6,1 ммоль) у ТНЕ (75 мл) додавали гідроксид натрію (30,5 мл, 30,5 ммоль) і суміш перемішували 20 годин за кімнатної температури та 6 годин за 50 "С.
Реакційну суміш частково випарювали, а потім додавали 1 М НСЇ. Осад, що утворився, фільтрували З одержанням 4,6-дихлор-5-(4-метил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-
карбоніл)нікотинової кислоти (3,25 г, 59 95). Її використовували неочищеною на наступній стадії.
Ї С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 201 хв.; М5 маса/заряд: 417 МАНІ.
Стадія 4: метил-4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)нікотинат «Е
Е м (о; -у сі а: СІ
ЩА М
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-4,6-дихлор-5-(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)нікотинат (850 мг, 2495) одержували з 4,6- дихлор-5-(4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)нікотинової кислоти (3,25 г, 7,79 ммоль). ГС/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,06 хв.; М5 маса/заряд: 445 МАНІ". "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): 6 9,03 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 4,24 (в, ЗН), 3,94 (в, ЗН), 2,52 (5,
ЗН).
Стадія 5: 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)нікотинова кислота
КЕ
Е т о. - сі ж: СІ
МА ,он (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)нікотинову кислоту (780 мг, 95 95) одержували з метил-4,6- дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)нікотинату (0,85 г, 1,9 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,20 хв.; М5 маса/заряд: 431 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 - 14,22 (широкий, 1Н), 9,00 (в, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 4,24 (5, ЗН), 2,53 (5, ЗН).
Стадія 6: 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-«"«трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)нікотиноїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота «Е
Е їх о -
Ге а: сі он
Ми М (в; (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, додержуючись прикладу А, стадії 5, 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- карбоніл)нікотиноїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (59 мг, 46 95) одержували з 4,б-дихлор-5-(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-карбоніл)нікотинової кислоти (100 мг, 0,23 ммоль).
І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,81 хв.; М5 маса/заряд: 556 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400
Мгц): 6 8,66 (т, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 4,23 (5, ЗН), 3,74 (т, 1Н), 3,11 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 2,19 (т, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,66
Коо) (т, 1Н), 0,18 (т, 2Н).
Приклад ЕН: 2-(1-(3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)метил)піколіноїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
«КЕ
Е їх чу
Сі ув он
МЕ М ів) (в)
Стадія 1: метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)уметил)піколіноїл)піперидин-4-іл)яацетат
КЕ
Е м а
СІ мив од р М (в)
М
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-((1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піколіноїл)піперидин-4-іл)ацетат (89 мг, 74 95) одержували з 3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піколінової кислоти (90 мг, 0,21 ммоль) (приклад ВЕ, стадія 5). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 1,85 хв.;
М5 маса/заряд: 556 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): 6 8,76 (в, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 5,79 (5, 1Н), 4,48 (5, ЗН), 3,92 (в, ЗН), 3,58 (5, ЗН), 3,25 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,37 (5,
ЗН), 2,28 (т, 2Н), 1,99 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н).
Стадія 2: 2-(1-(3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2- іл)метил)піколіноїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота «КЕ
Е їх чу
Сі ув он
МЕ М ів) (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(3,5-дихлор-4-(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-2-іл)метил)піколіноїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (60 мг, 7096) одержували з метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-індол-2- ілуметил)піколіноїл)піперидин-4-іл)оцтової кислоти (85 мг, 0,15 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,76 хв.; МО маса/заряд: 542 МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-дв, 400 МГц): б 12,10 (широкий, 1Н), 8,76 (в, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,79 (в, 1Н), 4,48 (т, ЗН), 3,92 (в, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н), 2,37 (5, ЗН), 2,17 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Приклад НІ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота х
Е. о и у сі СІ он
ССО о
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоат
«Е
Е:
Сью «й -/ п ефя сі сі
Ж сю (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3- (гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (2,32 г, 80 б) одержували з М-(2-йод-5-(трифторметокси)феніл)бензолсульфонаміду (2,2 г, 4,96 ммоль) (одержання 75) і метил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоату (1,54 г, 5,96 ммоль) (одержання Мо 1). І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,39 хв.; М5 маса/заряд: 632 |М-НІ -
СНіІСООН. Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,93 (т, ЗН), 7,68 (т, ЗН), 7,60 (т, ЗН), 7,29 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,67 (т, 2Н), 3,67 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоат «Е
Е рю; -й ч-/ - сі сі
Ж ж, (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-(1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат (2,25 г, 98 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоату (2,3 г, 4 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,68 хв.; М5 маса/заряд: 558 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б - 8,04 (в, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 7,82 (т, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,69 (т, ЗН), 7,57 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 5,91 (т, 1Н), 4,61 (т 2Н), 3,67 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-((6-«(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат
КЕ
Е до не Й чу сі СІ
Фе (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, метил-2,4-дихлор-3-((6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (1,4 г, 60 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3- ((1-«(фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (2,6 г, 4,6 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,38 хв.; М5 маса/заряд: 418 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): 6 11,30 (в, 1Н), 7,74 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,44 (а, 2У-8,6 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,89 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-((1-метил-б6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат
«КЕ ех и чу сі сі
Ж ж, (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-(1-метил- б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат (1,1 г, 54 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3- ((6-«трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоату (1,35 г, 3,23 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 1,79 хв.; М5 маса/заряд: 432 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 7,80 (а, 9У-8,4
Гу, 1), 7,71 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 7,44 (а, 2-8,6 Гц, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,86 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-(1-метил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)бензойна кислота
КЕ яко з у сі сі
І он (в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-(1-метил-6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (990 мг, 100 95) одержували з метил- 2,4-дихлор-3-(1-метил-б6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (1 г, 3,3 ммоль).
І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,47 хв.; М5 маса/заряд: 418 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б - 13,64 (широкий, 1Н), 7,74 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,66 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,44 (а, у-8,6 Гц, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН).
Стадія 6: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
К
Е
(в) - ча сі сі о фо (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1- метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетат (180 мг, 88 95) одержували З 2,4-дихлор-3-((1-метил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (150 мг, 0,36 ммоль) і метил-2-(піперидин-4-іл)ацетату гідрохлориду (83 мг, 0,43 ммоль).
І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,64 хв.; М5 маса/заряд: 557 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 7,64 та 7,63 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,43 (т, 1,5Н), 7,36 (а, 9-8,3 Гц, 0,5Н), 6,94 (т, 1Н), 5,63 та 6,60 (5, 1Н), 4,42 (т, ЗН), 3,85 (5, ЗН), 3,59 та 3,56 (5, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,29 (т, 2Н), 1,97 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,16 (т, 2Н).
Стадія т. 2-(1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
КЕ
Е що ж -
Ге Ге Он
СОУ
(в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтову кислоту (150 мг, 88 95) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-б-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)іацетату (170 мг, 0,30 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,83 хв.; М5 маса/заряд: 543 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б 7,64 та 7,63 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,44 (т, 1,5Н), 7,36 (а, 9-8,4 Гу, 0,5Н), 6,4 (т, 1Н), 5,63 та 5,61 (5, 1Н), 4,44 (т,
ЗН), 3,85 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н).
Таблиця РІ
Наступні приклади одержували з 2,4-дихлор-3-(1-метил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2- іл)метил)бензойної кислоти (приклад РІ, стадія 5) за допомогою такої ж процедури з відповідними амінами, як описано в прикладі РІ, стадіях 6 і 7 /
Мо при- й маса маса/заряд кладу Продукт Амін В, хв. заряд Ве, хв. ЕБІ--
ЕБІ (Ману
МАН):
Е в-їх о)
Ба, й 2,60 1,81 пл ах о су" (Спосіб ї) 543 (Спосіб д) 929
СІ се он
СО
(о)
ЛХіваівнЕйхк р ня а, Ї. їз й у ето 2,76 1,84
Рі- ря в "й (спосіб) | 02710 (Сспосібд) ССЗ жи ша Одержання 83
С. ан в.
Хіральний БК що у і ст ее: 2,15 1,80 (9. з з
РІ-3 і: о С (спосіб) | 02710 (Сспосібд) ССЗ щі о и ще о. / Одержання 84 о .
Приклад ЕУ: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2- іл)уметил)феніл)(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)уметанон
КЕ
Е з- се (в)
СІ СІ чи с (в)
Стадія 1: метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|З,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил)бензоат «КЕ
Сб «7 - й -у но с сі сі о (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3- (гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2- іл)уметил)бензоат (1,16 г, 6095) одержували з М-(3-йод-2-метил-6-(трифторметил)піридин-4- іл/бензолсульфонаміду (1,5 г, 3,4 ммоль) (одержання Мо 39) і метил-2,4-дихлор-3-(1- гідроксипроп-2-ін-1-іл)/бензоату (1,0 г, 4 ммоль) (одержання Мо 1). !С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,46 хв.; М5 маса/заряд: 573 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,17 (5, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,67 (а, 9-84 Гу, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,52 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,01 (5, 2Н), 6,62 (т, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 2,69 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|З3,2- с|піридин-2-іл)метил)бензоат
КЕ
Сі» «й -Ш-
М в-Х - сі СІ о, о
З використанням процедури, аналогічної прикладу 2, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-(4-метил- 1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|піридин-2-іл)метил)бензоат (644 мг, 58 9) одержували з метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-ілуметил)бензоату (946 мг, 1,6 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,79 хв.; М5 маса/заряд: 557 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,32 (5, 1Н), 8,05 (т 2Н), 7,80 (т, 2Н), 7,70 (т, ЗН), 6,20 (5, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 2,57 (5, ЗН).
Стадія З: метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-6-«трифторметил)-1Н-піроло!|З3,2-с|піридин-2- іл)уметил)бензоат
КЕ
Е нм -
СІ СІ о, (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, метил-2,4-дихлор-3-((4-метил- б-(трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил)бензоат (471 мг, 9895) одержували з метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-піролої|З3,2-с|піридин-2- іл)уметил)бензоату (644 мг, 1,15 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб їй: Час утримання - 2,30 хв.; М5 маса/заряд: 417 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-ав, 300 МГц): б - 11,95 (широкий, 1Н), 7,77 (а, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 6,13 (т, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,58 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піролої3,2-с|Іпіридин-2- іл)уметил)бензоат
КЕ
Е щ - -Ж и -к
СІ СІ о, о
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-6б-(трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил)бензоат (500 мг, 100 о) одержували З метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-6-«трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|піридин-2- іл)уметил)бензоату (468 мг, 1,12 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,42 хв.; М5 маса/заряд: 431 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): б 7,92 (в, 1Н), 7,82 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,73 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 2,54 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2- іл)уметил)бензойна кислота
КЕ
Е щ - мМ -
Ге СІ
ОН
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-піролоїЇ3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил)бензойну кислоту (350 мг, 75 95) одержували
З метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло!|З3,2-с|піридин-2- іл)уметил)бензоату (484 мг, 1,12 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,03 хв.; М5 маса/заряд: 417 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,92 (в, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 5,84 (в, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 2,53 (5, ЗН).
Стадія 6: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піролоїЗ3,2-с|піридин-2- іл)уметил)феніл)(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)метанон
КЕ
Е щ - -Ж и -к (о) щи (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-піролої|3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл) (4-(оксетан-3-іл)піперазин-1- іл)метанон (64 мг, 59965) одержували з 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|3,2-с|Іпіридин-2-ілуметилубензойної кислоти (80 мг, 0,19 ммоль) і 1-(оксетан-3- іл)упіперазину (41 мг, 0,29 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,39 хв.; М5 маса/заряд: 541 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б 7,92 (в, 1Н), 7,68 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 4,48 (т, 6Н), 3,96 (5, ЗН), 3,67 (т, 2Н), 3,43 (т, 1Н), 5,21 (т, 2Н), 2,54 (5, ЗН), 2,33 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н).
Приклад ЕК: М-(2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б- іл)ацетамід -4
МН і « сі СІ (о) чо (в)
Стадія 1: 0/0 метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-6-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоат
У
(Се /й зва, но -
СІ СІ
Фо о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, метил-2,4-дихлор-3- (гідрокси(4-метил-6-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (559 мг, 63 95) одержували з М-(2-бром-3-метил-5-нітрофеніл)бензолсульфонаміду (600 мг, 1,6 ммоль) (одержання 76) і метил-2,4-дихлор-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоату (544 мг, 2,1 ммоль) (одержання Мо 1). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,49 хв.; М5 маса/заряд: 531 ІМ.-АНІ" - НО.
І"Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 8,71 (т, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 7,70 (т, 2Н), 7,50 (т, ЗН), 6,99 (т, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 2,50 (5, ЗН).
Стадія 2: метил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-6-нітро-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоат ке
М-о ні но. - сі СІ
Фо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії З, метил-2,4-дихлор-3- (гідрокси(4-метил-6-нітро-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (506 мг, 61 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-(гідрокси(4-метил-б-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоату (1,1 г, 2,0 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,26 хв.; М5 маса/заряд: 409 (М.-А-НІ". "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): б 11,88 (т, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 7,73 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,63 (й, 9У-8,3 Гу, 1Н), 6,82 (т, 2Н), 6,14 (5, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-б-нітро-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат й
М-о ну - сі СІ
Фо о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, метил-2,4-дихлор-3-((4-метил- б-нітро-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (130 мг, 2795) одержували з метил-2,4-дихлор-3- (гідрокси(4-метил-6-нітро-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (493 мг, 1,2 ммоль). І! С/М5 (Спосіб і):
Час утримання - 2,52 хв.; М5 маса/заряд: 393 МАНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 11,84 (5, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,77 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 6,08 (т, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 2,44 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-нітро-1Н-індол-2-іл)метил)бензоат ро - че сі СІ
Фо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((1,4- диметил-б-нітро-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоат (161 мг, 100 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3- ((4-метил-б-нітро-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (152 мг, 04 ммоль). І! С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,59 хв.; М5 маса/заряд: 407 (МАНІ. "Н ЯМР (О0М50-ав, 300 МГц): б 8,35 (5, 1Н), 7,81(а, 9-84 Гц, 1Н), 7,72 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 5,76 (в, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-нітро-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензойна кислота
Зо - - сі СІ
УЖ он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- нітро-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (145 мг, 93 95) одержували з метил-2,4-дихлор-3- ((1,4-диметил-б6б-нітро-1Н-індол-2-іл)метил)бензоату (161 мг, 0,39 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 2,24 хв.; М5 маса/заряд: 393 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 13,68 (Бг., 1Н), 8,35 (т, 1Н), 7,77 (а, 9-82 Гц, 1), 7,71(т, 1Н), 7,68 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 4,53 (5, 2Н),
Коо) 3,98 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН).
Стадія 6: (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-нітро-1 Н-індол-2- іл)уметил)фенілуморфоліно)метанон
Мо ч-У -е «С (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6- нітро-1Н-індол-2-ілуметил)фенілууморфоліно)метанон (217 мг, 100 95) одержували з 2,4-дихлор- 3-(1,4-диметил-6б-нітро-1Н-індол-2-іл)метил)бензойної кислоти (145 мг, 0,36 ммоль) і морфоліну (38,6 мг, 0,44 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,27 хв.; М5 маса/заряд: 462 ІМАНІ.'Н
ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,35 (5, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,47 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,79 (т, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,65 (5, 4Н), 3,55 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,39 (5, ЗН).
Стадія 7: (3-(6-аміно-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)-2,4- дихлорфеніл)(морфоліно)метанон
Мне -- ча с о
З використанням процедури, аналогічної одержанню Мо 18, стадії С, (3-(б-аміно-1,4- диметил-1Н-індол-2-іл)метил)-2,4-дихлорфеніл)(морфоліно)метанон (91 мг, 45 95) одержували з (2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-нітро-1 Н-індол-2-іл)уметил)феніл/ууморфоліно)метанону (217 мг, 0,5 ммоль). І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 1,51 хв.; М5 маса/заряд: 432 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,65 (а, 9-82 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 6,15 (в, 1Н), 5,30 (5, 1Н), 4,64 (т, 2Н), 4,91 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,63 (5, ЗН), 3,54 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,13 (5,
ЗН).
Стадія 8: М-(2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-б- іл)ацетамід -4
МН
- че сі СІ йо кл о
До розчину (3-(6-аміно-1,4-диметил-1 Н-індол-2-іл)метил)-2,4- дихлорфеніл)уморфоліно)метанону (91 мг, 0,21 ммоль) у ОСМ (2 мл) додавали ацетилхлорид (0,016 мл, 0,232 ммоль) і триетиламін (0,053 мл, 0,379 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Додавали воду та суміш екстрагували двічі за допомогою ОСМ. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання за допомогою 10 95 ОСМ в ЕІОАс) з одержанням М-(2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)- 1,4-диметил-1Н-індол-б-іл)ацетаміду (57 мг, 54 95). | С/М5 (Спосіб д): Час утримання - 1,34 хв.;
М5 маса/заряд: 474 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-айв, 500 МГц): б 9,76 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,66 (а,
Зо 9-8,3 Гц, 1), 7,43 (9, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 4,41 (а, 90-16,3 Гу, 1Н), 4,36 (а, 9-16,3 Гу, 1Н), 3,74 (в, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,24 (5, ЗН), 2,03 (5, ЗН).
Приклад ЕС: 2-(1-(2-хлор-4-циклопропіл-3-((1-метил-6-«(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
БЕ й - - х сі он вед! (в)
Стадія 1: трет-бутил-2-хлор-4-циклопропіл-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат х
Е
(фе 74
Я но. -
Ах СІ (фі тп (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 1, трет-бутил-2-хлор-4- циклопропіл-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (786 мг, 38 95) одержували з М-(2-йод-5-(трифторметокси)феніл)бензолсульфонаміду (1,26 г, 2,8 ммоль) (одержання 75) і трет-бутил-2-хлор-4-циклопропіл-3-(1-гідроксипроп-2-ін-1-іл)бензоату (1,05 г, 3,42 ммоль) (одержання 58). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,65 хв.; М5 маса/заряд: 680 (М-НІ єСНнЗСООнН. "Н ЯМР (0М50-ав6, 300 МГц): 6 8,04 (т, 2Н), 7,92 (в, 1Н), 7,65 (т, 4Н), 7,48 (9, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 6,96 (й, У-8,3 Гц, 1Н), 6,60 ррт (а, 9У-5,6 Гц, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 1,53 (5, 9Н), 0,80 (т, 4Н).
Стадія 2: 2-хлор-4-циклопропіл-3-(1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензойна кислота
ЕЕ
Е
Сію /й
Не, - г СІ
І Ж дн ів;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2-хлор-4-циклопропіл-3-((1- (фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (223 мг, 81 95) одержували З трет-бутил-2-хлор-4-циклопропіл-3-(гідрокси(1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоату (250 мг, 0,4 ммоль). ЇС/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,17 хв.; М5 маса/заряд: 548 М-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 13,29 (т, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,66 (т, ЗН), 7,58 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,14 (а, у9-8,6 Гц, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 1,69 (т, 1Н), 0,68 (т, 4Н).
Стадія З: 2-хлор-4-циклопропіл-3-((6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)бензойна кислота
КЕ
Е що не Й -у г СІ
Фо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2-хлор-4-циклопропіл-3-((6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)бензойну кислоту (164 мг, 100 95) одержували з 2-хлор-4- циклопропіл-3-((1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (220 мг, 0,4 ммоль). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,77 хв.; М5 маса/заряд: 410 (МАНІ. 'Н
ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 11,29 (5, 1Н), 7,53 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-86 Гц, 1Н), 7,27 (в, 1Н), 7,08 (а, 9-81 Гц, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 1,99 (в, 1Н), 0,90 (т, 2Н), 0,69 (т, 2Н).
Стадія 4: метил-2-хлор-4-циклопропіл-3-((1-метил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоат
ЕЕ
Е ще и - х СІ
Ж од, (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2-хлор-4-циклопропіл- 3-((1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (100 мг, 57 95) одержували з 2- хлор-4-циклопропіл-3-((6-«(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойної кислоти (131 мг, 0,32 ммоль). І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 2,37 хв.; М5 маса/заряд: 438 (М-А-НІ". "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): б 7,65 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,42 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,15 (а, 9-81 Гц, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 5,56 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,87 (5, ЗН), 3,84 (5, ЗН), 1,94 (т, 1Н), 0,91 (т, 2Н), 0,71 (т, 2Н).
Стадія 5: 2-хлор-4-циклопропіл-3-(1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензойна кислота
КЕ
Е що і -у д сі
Ж дн (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-хлор-4-циклопропіл-3-((1- метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензойну кислоту (77 мг, 81 95) одержували з метил-2-хлор-4-циклопропіл-3-((1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (98 мг, 0,22 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 1,90 хв.; М5 маса/заряд: 424 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 300 МГц): 6 13,34 (широкий, 1Н), 7,58 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,42 (й, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-8,1 Гу, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 5,57 (5, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 1,92 (5, 1Н), 0,89 (т, 2Н), 0,69 (т, 2Н).
Стадія б: метил-2-(1-(2-хлор-4-циклопропіл-3-(1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-
Зо ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
КЕ
Е що и «Ж.
Гл сі о
Кт (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2-хлор-4- циклопропіл-3-((1-метил-6-«(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уацетат (80 мг, 80 95) одержували з 2-хлор-4-циклопропіл-3-(1-метил-б-(«трифторметокси)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензойної кислоти (75 мг, 0,18 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (38 мг, 0,19 ммоль). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,15 хв.; М5 маса/заряд: 563 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 7,51 (в, 1Н), 7,43 та 7,42 (а, 92-85 Гц, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 6,92 (т, 1Н), 5,59 та 5,56 (5, 1Н), 4,46 (т, ЗН), 3,86 (5, ЗН), 3,59 та 3,56 (5, ЗН), 3,24 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 174 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н), 0,687 (т, 2Н), 0,67 (т, 2Н).
Стадія т. 2-(1-(2-хлор-4-циклопропіл-3-((1-метил-б6-(трифторметокси)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
КЕ й и - сі он
ССО
(в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2-хлор-4-циклопропіл-3- ((1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (66 мг, 84 90) одержували з метил-2-(1-(2-хлор-4-циклопропіл-3-((1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н- індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)яуацетату (80 мг, 0,14 ммоль). /!С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,83 хв.; МО маса/заряд: 549 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 12,21 (т, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,43 та 7,42 (а, 9-86 Гц, 1Н), 7,25 та 7,18 (а, 9У-8,6 Гу, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,59 та 5,57 (5, 1Н), 4,46 (т, ЗН), 3,86 (5, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,17 (т, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,90 (т, 2Н), 1,76 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,12 (т, 2Н), 0,88 (т, 2Н), 0,67 (т, 2Н).
Приклад ЕМ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота у, - се
Е сі сі он
АК
(в)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-((б-циклопропіл-4-фтор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- іл)гідрокси)метил)бензоат
Сб» Й (о)
Г/л б'см но. 5
Е сі СІ фі ту (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу СУ, стадії 1, трет-бутил-2,4-дихлор-3-((6- циклопропіл-4-фтор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-ілугідрокси)метил)бензоат (180 мг, 71 95) одержували з б-циклопропіл-4-фтор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (135 мг, 0,43 ммоль) 5 (одержання 77) і трет-бутил-2,4-дихлор-3-формілбензоату (177 мг, 0,64 ммоль) (одержання Мо 33, стадія В). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,48 хв.; М5 маса/заряд: 572 (МАНІ -НгО.Н
ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,89 (т, 2Н), 7,69 (т, 1Н), 7,56 (т, 5Н), 6,99 (т, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 6,61 (т, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 1,54 (5, 9Н), 1,01 (т, 2Н), 0,70 (т, 2Н).
Стадія 2: 2,4-дихлор-3-(6б-циклопропіл-4-фтор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- ілуметил)бензойна кислота
Сб» Й (в) « я ко
Е сі сі
І он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 2,4-дихлор-3-((б-циклопропіл- 4-фтор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (700 мг, 100 95) одержували з трет-бутил-2,4-дихлор-3-((6б-циклопропіл-4-фтор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2- ілугідрокси)метил)бензоату (920 мг, 1,2 ммоль). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,09 хв.; М5 маса/заряд: 516 (М-НІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б - 13,64 (широкий, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 7,78 (т, 2Н), 7,68 (т, 4Н), 6,78 (т, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 2,12 (т, 1Н), 1,03 (т, 2Н), 0,73 (т, 2Н).
Стадія 3: 2,4-дихлор-3-((6б-циклопропіл-4-фтор-1Н-індол-2-іл)метил)бензойна кислота р,
Й у
Е сі СІ
Ж он ів;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 2,4-дихлор-3-((б-циклопропіл- 4-фтор-1Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (620 мг, 69 95) одержували з 2,4-дихлор-3-((6- циклопропіл-4-фтор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-іл)уметил)/бензойної кислоти (697 мг, 1,3 ммоль). ГС/М5 (Спосіб )): Час утримання - 1,59 хв.; М5 маса/заряд: 378 МАНІ". "Н ЯМР (0М50- дв, 300 МГц): б - 13,60 (широкий, 1Н), 11,17 (5, 1Н), 7,70 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,63 (й, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 6,44 (т, 1Н), 5,73 (т, 1Н), 4,42 (т, 2Н), 1,97 (т, 1Н), 0,91 (т, 2Н), 0,63 (т, 2Н).
Стадія 4: метил-2,4-дихлор-3-((6б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат
Р, - -
Е сі сі вч (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-2,4-дихлор-3-((6- циклопропіл-4-фтор-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (219 мг, 3395) одержували з 2,4- дихлор-3-((б-циклопропіл-4-фтор-1Н-індол-2-ілуметил)/бензойної кислоти (618 мг, 1,6 ммоль).
І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,26 хв.; М5 маса/заряд: 406 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 300
МГц): б 7,78 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 5,42 (5, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 2,01 (т, 1Н), 0,94 (т, 2Н), 0,71 (т, 2Н).
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-((б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензойна кислота 2 - а
Е
СІ СІ
І он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2,4-дихлор-3-((б-циклопропіл- 4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензойну кислоту (145 мг, 57 95) одержували з метил-2,4- дихлор-3-((б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)бензоату (263 мг, 0,64 ммоль).
Ї С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,78 хв.; М5 маса/заряд: 392 ІМ.--НІ"-.
Стадія 6: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(6-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат р, - -к
Е сі сі о
ССО
(в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії б, метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((6- циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)яацетат (81 мг, 84 95) одержували з /2,4-дихлор-3-(6б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)бензойної кислоти (71 мг, 0,18 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (70 мг, 0,36 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,63 хв.; М5 маса/заряд: 531 МАНІ". "Н ЯМР (0М50-ав, 300
МГц): б 7,64 та 7,63 (а, 9У-8,3 Гу, 1Н), 7,42 та 7,35 (0, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,49 (т, 1Н), 5,44 (т, 1Н), 4,41 (т, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,59 та 3,56 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,26 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,75 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,17 (т, 2Н), 0,94 (т, 2Н), 0,70 (т, 2Н).
Стадія 7: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота у, - се
Е сі сі он ее! (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((6- циклопропіл-4-фтор-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (41 мг, 5396) одержували з метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(6-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1Н-індол-2- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (79 мг, 0,15 ммоль). І С/М5 (Спосіб 4): Час утримання - 1,83 хв.; М5 маса/заряд: 517 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 - 12,10 (5, 1Н), 7,64 та 7,63 (9, 9-8,1 Гц, 1), 7,42 та 7,35 (й, 9-81 Гц, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,42 (т,
ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,15 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н), 1,77 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н), 0,70 (т, 2Н).
Приклад ЕМ: 1-(2,4-дихлор-3-(6-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота ь, - -
Е О сі сі н дою (в
Стадія 1: метил-1-(2,4-дихлор-3-((6б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат у, о у
Е ОО
СІ СІ о7
М о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-1-(2,4-дихлор-3-((6- циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)метил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат (74 мг, 80 95) одержували з /2,4-дихлор-3-(6б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил)бензойної кислоти (70 мг, 0,18 ммоль) (приклад ЕМ, стадія 5) і метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлориду (64 мг, 0,36 ммоль). І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 1,98 хв.; М5 маса/заряд: 517 МАНІ "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 7,64 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,45 та 7,38 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,38 (т, ЗН), 3,81 (т, ЗН), 3,62 та 3,59 (5, ЗН), 5,28 (т, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 1,98 (т, 2Н), 1,77 (т, 1Н), 1,52 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н), 0,71 (т, 2Н).
Стадія 2: 1-(2,4-дихлор-3-(6-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
У, и -
Е О сі Ге
Он
ССО
(в;
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 1-(2,4-дихлор-3-((6- циклопропіл-4-фтор-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонову кислоту (34 мг,
АВ о) одержували З метил-1-(2,4-дихлор-3-(б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2- іл)уметил)бензоїл)іпіперидин-4-карбоксилату (72 мг, 0,13 ммоль). ІЇС/М5 (Спосіб а) Час утримання - 1,81 хв.; М5 маса/заряд: 503 (МАНІ. "Н ЯМР (0М50О-адв, 400 МГц): б 12,33 (широкий, 1Н), 7,64 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,44 та 7,38 (й, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,38 (т, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,25 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,49 (т, 2Н), 0,94 (т, 2Н), 0,71 (т, 2Н).
Приклад РО: 2-((2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл|метил|-М, М,1 4-тетраметил-індол- б-карбоксамід / -к о у чі сі сі ї7о
Фо (в)
Стадія 1: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б6-карбонова кислота но в) - чу сі сі ге) чо (е)
До суспензії 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6б- карбонітрилу (приклад АА-35) в етиленгліколі (600 мкл, 10,76 ммоль) додавали З М розчин гідроксиду калію (400 мкл, 1,20 ммоль) і реакційну суміш перемішували 1,5 години за 130 "С під мікрохвильовим опроміненням. Реакційну суміш розбавляли водою і промивали двічі за допомогою ЮСМ. Водний шар підкислювали 1 М розчином НОСІ, екстрагували за допомогою
ОСМ, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. 2-(2,6-Дихлор-3- (морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б-карбонову кислоту (16 мг, 53,4 Об) виділяли у вигляді дробленого білого порошку. І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 1,90 хв.; М5 маса/заряд: 461 ІМ-АНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 12,47 (широкий, 1Н), 7,92 (в, 1Н), 7,68 (й, 9-84 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9-84 Гу, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 5,64 (т, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,65 (т,
АН), 3,54 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,33 (т, ЗН).
Стадія 2: 2-((2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл|метил|-М, М,1,4-тетраметил-індол-б- карбоксамід / - о) ж че сі СІ (в) 98 (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-
Зо карбоніл)феніл|метил/|-М, М,1,4-тетраметил-індол-б6-карбоксамід (29 мг, 55 95) одержували з 2- (2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1Н-індол-б-карбонової кислоти (50 мг, 0,11 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,42 хв.; М5 маса/заряд: 488 МАНІ. "Н ЯМР (0М50-адв, 400 МГц): б - 7,68 (а, 9-81 Гц, 1), 7,45 (0, 9-81 Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 6,81 (в, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 4,43 (т, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,12-3,26 (т, 2Н), 2,98 (5, 6Н), 2,30 (5, ЗН).
Приклад ЕР: 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)феніл|метил|-М, 1,4-триметил-індол-6- карбоксамід /
НМ ге)
Кей, чу сі сі (779 м (є)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Ат, 2-(2,6-дихлор-3-(морфолін-4- карбоніл)феніл|метилі|-М, 1,4-триметил-індол-б6-карбоксамід (35 мг, 68 95) одержували з 2-(2,6- дихлор-3-(морфолін-4-карбоніл)бензил)-1,4-диметил-1 Н-індол-6-карбонової кислоти (50 мг, 0,11 ммоль) (приклад ЕО, стадія 1) і метиламіну (0,217 мкл, 0,43 ммоль). І С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,32 хв.; М5 маса/заряд: 474 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 6 8,26 (т, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,68 (9, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,45 (й, 2-8,4 Гц, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 4,44 (т, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 3,65 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,80 (0, 9-44 Гц, ЗН), 2,32 (5, ЗН).
Приклад ЕО: 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-індол-3- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота (в) (в сі КО Уон фі У а
ЕзЗС М
Стадія 1: 2-бром-1-метил-З-нітро-5-(трифторметил)бензол щи
Е Го Зо: Ве
Е ЕЗС МО»
Жовтий двофазний розчин 1-бром-2-метил-4-(трифторметил)бензолу (40,65 г, 170 ммоль) (Сотрі-ріоск5) ії Не5О» (203 мл) охолоджували на крижаній бані та порціями додавали нітрат калію (20,63 г, 204 ммоль), підтримуючи температуру на рівні «25 "С. Крижану баню прибирали та температуру підтримували на рівні 20-25 "С. Через 1,5 години І С/М5 показала завершення реакції. Розчин охолоджували на крижаній бані та додавали воду (400 мл) за 10 хвилин, підтримуючи температуру «30 "С. Водний шар екстрагували за допомогою МТВЕ (2 х 100 мл), органічний шар промивали сольовим розчином (2 х 50 мл). Екстракти об'єднували та висушували над Ма»5О», фільтрували та розчинник видаляли з одержанням 2-бром-1-метил-3- нітро-5-(трифторметил)бензолу (45,1 г, 159 ммоль, вихід 93 95), який використовували без додаткового очищення. І С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 1,73 хв.; М5 маса/заряд: 282,13 4 283,95 (М-Н). 1Н ЯМР неочищеного продукту продемонстровано співвідношення ізомерів 5:1.
Стадія 2: бензил-2-ціано-2-(2-метил-6-нітро-4-(трифторметил)феніл)ацетат о. ЛОВп
Вг --х СМ
Езс МО» ЕЗС МО»
Суміш 2-бром-1-метил-З-нітро-5-«(трифторметил)бензолу (86,6 г, 305 ммоль), ОМЕ (178 мл), бензилціаноацетату (46,7 мл, 305 ммоль) і карбонату калію (93 г, 671 ммоль) нагрівали до 80 "С.
Через 90 хвилин розчин охолоджували до «20 "С додаванням води/льоду (800 мл), а потім 2 н.
НСІ (534 мл, 1067 ммоль) акуратно при «25 "С. Неочищений продукт розділяли між кислою водною фазою та ЕОАс (4 х 150 мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (3 х 200 мл) і сольовим розчином (200 мл), висушували над Маг25О4, фільтрували та розчинник видаляли іп масио з одержанням темної смоли, яка затвердівала за відстоювання. Тверду речовину розтирали з МТВЕ (100 мл) протягом 15 хвилин перед додаванням по краплях гептану
(200 мл). Тверду речовину збирали та промивали сумішшю 1:2 МТВЕ/гептани (2 х 50 мл), наприкінці, за допомогою ЕСО (2 х 20 мл) і висушували з одержанням бежевої порошкоподібної твердої речовини бензил-2-ціано-2-(2-метил-б-нітро-4-(трифторметил)феніл)ацетату (71 г, 184 ммоль, 60,3 95). | С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 1,73 хв.; М5 маса/заряд: 377,31 (М-Н).
Стадія 3: 4-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індол о. .ОВп ни З
СМ вс М
ЕзС МО»
Бензил-2-ціано-2-(2-метил-б-нітро-4--трифторметил)феніл)ацетат (63,5 г, 168 ммоль), ЕЮОН (490 мл), воду (49 мл), оцтову кислоту (49 мл) додавали в 5 95 Ра/С (вологий УМ Мо 9) (21,51 г, 101 ммоль) в 1,7 л гідрогенізаторі Парра та струшували протягом 23 годин за тиску 70 фунтів/кв. дюйм і температури 50 "С. Суміш охолоджували до к. т. і фільтрували з концентруванням іп масчцо за 50 С, розбавляли за допомогою ЕОДАс (200 мл) і води (200 мл). Водний шар відокремлювали та екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 50 мл). Вихідний ЕІОАС та екстракти об'єднували, промивали за допомогою 2 н. НСІ (2 х 80 мл), а потім 10 95 водним Маг92Оз (2 х 100 мл), насиченим водним Мансоз (3 х 150 мл) і сольовим розчином (2 х 50 мл), висушували (Маг2504), фільтрували та розчинник дистилювали з одержанням рідини пурпурового кольору, яка затвердівала за відстоювання, 4-метил-6-«трифторметил)-1Н-індолу (38 г, 191 ммоль, вихід 100 95). Використовували без додаткового очищення. І С/М5 (Спосіб ії) Час утримання - 1,58 хв.;
М5 маса/заряд: 198,23 (М-НУ.
Стадія 4: трет-бутил-2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)уметил)бензоат а ге) 70 сі
Со оо МШУЧУО-5- У
ЕЗС М о Фі У сі (в) й ЕзС й
Розчин 4-метил-б6-(трифторметил)-1Н-індолу (14,4 г, 72,3 ммоль) у ОСМ (75 мл) охолоджували до «5 "С і додавали трет-бутил-2,4-дихлор-3-формілбензоат (21,88 г, 80 ммоль) (одержання Мо 33, стадія В), триетилсилан (34,6 мл, 217 ммоль) і 2,2,2-ТЕА (8,36 мл, 108 ммоль), підтримуючи температуру на рівні «5 "С. Через 2 години реакційну суміш виливали в перемішаний розчин з МТВЕ (200 мл) і насиченого МанСОз (200 мл). Через 30 хвилин органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином і концентрували іп масио з одержанням трет-бутил-2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)метил)бензоату у вигляді масла. Неочищений продукт використовували без додаткового очищення.
Стадія 5: 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)уметил)бензойна кислота
Ге) у- о он 19) СІ в ФІ, й о
ЕЗС М З х
До розчину неочищеного трет-бутил-2,4-дихлор-3-(4-метил-6-«(трифторметил)-1Н-індол-3- іл)уметил)бензоату (33 г, 72,0 ммоль) у ОМЕ (100 мл) додавали йодметан (4,95 мл, 79 ммоль), а потім розчин 2-метилпропан-2-оляту натрію (7,61 г, 79 ммоль) у ОМЕ (50 мл), в той же час підтримуючи температуру на рівні приблизно 25-30 "С. Через 4 год. реакційну суміш розбавляли за допомогою МТВЕ (200 мл) ії МН:СІ (100 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували (Маг25О4), фільтрували та концентрували іп масо. Неочищений естер розчиняли в 1,4-діоксані (240 мл) і 6 н. розчині хлороводню (120 мл, 720 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 85 "С. Через 48 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали МТВЕ (200 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О»4, фільтрували та концентрували іп масо. Неочищений матеріал суспендували в АСМ (100 мл), протягом короткого періоду нагрівали до 70 "С, охолоджували до кімнатної температури та фільтрували.
Тверді речовини містили продукт і неорганічні солі (які нерозчинні в ОМ5О або Меон). Тверді речовини розчиняли в ЕІОАс (200 мл) і промивали водою (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували над Маг5О:, фільтрували та концентрували іп масцо. Тверді речовини суспендували в АСМ (100 мл), нагрівали до 70 "С при перемішуванні. Через 2 години суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували з одержанням 2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6б-(трифторметил)-1Н-індол-З-ілуметил)бензойної кислоти (20 г, 48,1 ммоль, 66,7 95) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,18 хв.; М5 маса/заряд: 414 (М-НУ.
Стадія 6: 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1 Н-індол-3- ілуметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота (в) (о) о СУ он сі он (в) сі хо -- О б
Се фі:
ЕзС М ЕзС М х
У завись 2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-індол-3-іл)уметил)бензойної кислоти (20 г, 48,1 ммоль) у ТНЕ (200 мл) додавали 2-(ЗН-/1,2,3)|Ігриазолої|4,5-б|Іпіридин-З-іл)- 1,1,3,3-тетраметилізоуронію гексафторфосфат (М) (20,10 г, 52,9 ммоль), а потім триетиламін (26,8 мл, 192 ммоль). Через 10 хвилин етилпіперидин-4-карбоксилат, хлористоводневу кислоту (10,24 г, 52,9 ммоль) додавали однією порцією. Через 2 години І! С/М5 показала завершення реакції (жовтий, практично однорідний розчин). Суміш розбавляли за допомогою МТВЕ (300 мл) і промивали за допомогою 1 н. НСІ (50 мл х 3), 1 н. Маон (50 мл х 3), насиченого МНАСІ (50 мл) і сольового розчину (50 мл), висушували над Ма»5О5, фільтрували та концентрували іп масцо з одержанням жовтого масла. Масло розчиняли в МТВЕ (200 мл) і додавали знебарвлююче вугілля (15 г). Через 30 хвилин перемішування суміш фільтрували та концентрували іп масио з одержанням піни. До розчину естеру в 1,4-діоксані (200 мл) додавали 2 н. гідроксид натрію (96
Зо мл, 192 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 75 "С. Додавали Меон до однорідності. Через 1 годину гідроліз завершувався. Розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали МТВЕ (500 мл) і рН доводили до 1 за допомогою 5 н. НСЇ. Органічний шар відокремлювали, промивали водою (2 х 100 мл), сольовим розчином (100 мл), висушували над Маг5О4 фільтрували та концентрували іп масо з одержанням жовтої твердої речовини. Тверді речовини суспендували в АСМ і перемішували протягом приблизно 18 годин. Через 15 годин тверді речовини збирали фільтрацією, промиваючи за допомогою АСМ (2 х 10 мл). Після сушіння протягом 30 хвилин тверді речовини переносили в посудину та висушували у вакуумній печі за 55 "С протягом приблизно 18 годин з одержанням 1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б- (трифторметил)-1Н-індол-3-іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонової кислоти (24,5 г, 46,5 ммоль, вихід 97 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,52 хвВ.;
М5 маса/заряд: 525 (М-Н).
Приклад ЕК: 2-(1-(3,5-дихлор-4-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)піколіноїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота : Р
ХМ че он
ГАК
М
(о)
Стадія 1: 3,5-дихлор-4-(діеєтоксиметил)піридин-1-оксид х в
М й
До розчину 3,5-дихлорізонікотинальдегіду (50 г, 284 ммоль) в ЕЮН (500 мл) додавали триетоксиметан (47,3 мл, 284 ммоль), а потім сірчану кислоту (1,514 мл, 28,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 75"С. Через 4 години реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, частково концентрували іп масио, і тверді речовини починали осаджуватися.
Тверді речовини збирали фільтрацією і висушували іп масио з одержанням 3,5-дихлор-4- (діетоксиметил)піридину (41 г, 164 ммоль, 57,7 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Фільтрат частково концентрували іп масо до приблизно 100 мл та охолоджували на крижаній бані. Через 30 хвилин додаткові тверді речовини збирали фільтрацією, промивали крижаним
ЕЮН ії висушували іп масио з одержанням 3,5-дихлор-4-(діетоксиметил)піридину (20,2 г, 81 ммоль, вихід 28,4 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Дві партії об'єднували. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 8,60 (5, 1Н), 5,89 (5, 1Н), 3,73 (да, 9У-9,7, 7,1 Гц, 2Н), 3,50 (да, У-9,7, 7,0 Гу, 2Н), 1,13 (1, 9-7,0 Гу, 6Н).
Стадія 2: 3,5-дихлор-4-(діетоксиметил)піридин-1-окКсид
З с роя еле) -6-О-- сі сі й 2 Х м о
До розчину 3,5-дихлор-4-(діетоксиметил)піридину (41 г, 164 ммоль) у ОСМ (200 мл) додавали З-хлорбензопероксокислоту (44,1 г, 197 ммоль). Через 2 доби реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕСО (приблизно 300 мл) і промивали за допомогою 2 н. Маон (2 х 300 мл), сольового розчину (100 мл), висушували над Маг50», фільтрували та концентрували іп масцо. Одержані тверді речовини суспендували в гептані (приблизно 40 мл). Через 30 хвилин перемішування тверді речовини збирали фільтрацією і висушували іп масцо з одержанням 3,5- дихлор-4-(діетоксиметил)піридин-1-оксиду (34,5 г, 130 ммоль, 79905) у вигляді жовтувато- коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,70 хв.; М5 маса/заряд: 266 (МАН).
Стадія 3: 3,5-дихлор-4-(гідроксиметил)піколінат о. До Но зу -т сі ще
МУ М ОН зо о о
До розчину 3,5-дихлор-4-(діетоксиметил)піридин-1-оксиду (67 г, 252 ммоль) в АСМ (140 мл) додавали триетиламін (70,2 мл, 504 ммоль), а потім триметилсиланкарбонітрил (101 мл, 755 ммоль). Реакційну суміш продували азотом. Через 10 хвилин посудину з реакційною сумішшю оснащували зворотним холодильником і балоном. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Через 15 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували іп масио.
Суміш розбавляли за допомогою 2 н. гідроксиду натрію (629 мл, 1259 ммоль) і діоксану (-60 мл). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Через 15 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕАс (приблизно 600 мл) і рН реакційної суміші доводили до 1 за допомогою концентрованої НСІ. Органічний шар відокремлювали, висушували над Маг5О.:, фільтрували та концентрували іп масо. Тверді речовини суспендували в гептані (приблизно 100 мл) при перемішуванні. Через 2 години тверді речовини збирали фільтрацією з одержанням 3,5-дихлор-4-(діетоксиметил)піколінової кислоти. Ацеталь суспендували в б н. НСІ (500 мл) і 1,4-діоксані (приблизно 50 мл). Через 2 години І С/М5 показала присутність альдегіду, і утворювалась значна кількість твердих речовин. Тверді речовини розчиняли в ЕІОАс (600 мл). Кислий водний шар екстрагували за допомогою ЕІОАс (З х 200 мл). Всі органічні речовини об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?5О», фільтрували та концентрували іп масо за допомогою зміни розчинника на гептани при концентруванні. Одержані тверді речовини збирали фільтрацією з одержанням 3,5-дихлор-4- формілпіколінової кислоти (47 г, 214 ммоль, вихід 85 9о) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 0,40 хв.; М5 маса/заряд: 218 (М-Н).
Стадія 4: 3,5-дихлор-4-(гідроксиметил)піколінат он що й сі СІ й
СІ | хх СІ | Ма
М он М о о о
До розчину 3,5-дихлор-4-формілпіколінової кислоти (51,6 г, 235 ммоль) в ЕН (500 мл) акуратно додавали тетрагідроборат натрію (18,63 г, 493 ммоль) для підтримання температури близько 35 "С при додаванні. Осад утворювався одразу після додавання. Через 2 години за кімнатної температури повільно додавали МТВЕ (150 мл). Через 30 хвилин тверді речовини збирали фільтрацією, промиваючи за допомогою МТВЕ, і висушували іп масо за 50 С з одержанням неочищеного натрію 3,5-дихлор-4-(гідроксиметил)піколінату (70 г), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (0М50-ав): б 8,30 (5, 1Н); 4,64 (5, 2Н).
Стадія 5: 3,5-дихлор-4-(хлорметил)піколінова кислота он щ ж СІ СІ
СІ | зи ВІ | йо о 2 Нн
М он М ї (в)
У завись 3,5-дихлор-4-(гідроксиметил)піколінової кислоти (70 г, 236 ммоль) у ОСМ (150 мл) додавали дихлорид сірки (69,0 мл, 946 ммоль). Через 15 годин для контролю енергійного кипіння акуратно додавали воду (5 мл), потім ЕЮАс (200 мл). Органічні шари розділяли, висушували над Маг5О.:, фільтрували та концентрували іп масо до брудно-білої твердої речовини, 3,5-дихлор-4-(хлорметил)піколінової кислоти (50,7 г, 211 ммоль, 89 95). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 0,30 хв.; М5 маса/заряд: 240 (М-Н).
Стадія 6: 3,5-дихлор-4-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1-іл)метил)піколінова
Зо кислота
КЕ
Е
Е сі
Е.
Е ( сі | се У чи
М МН СІ шив й о МУ он (в)
До розчину 3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індолу (38 г, 178 ммоль) (одержання Мо 43) в
ТНЕ (400 мл) додавали гідрид натрію (15,68 г, 392 ммоль). Через 15 хвилин додавали 3,5- дихлор-4-(хлорметил)піколінову кислоту (42,9 г, 178 ммоль) у ОМЕ (100 мл). Через 15 годин реакційна суміш затвердівала. Реакційну суміш розбавляли за допомогою МТВЕ (600 мл) і води (600 мл). рН водного шару доводили до 1 за допомогою 5 н. НСЇ. Органічні шари відокремлювали, промивали сольовим розчином (300 мл), висушували над Ма»5О», фільтрували та концентрували іп масио. Продукт концентрували з АСМ декілька разів, потім суспендували в АСМ (200 мл), перемішували протягом ночі. Тверді речовини збирали, промивали за допомогою АСМ (20 мл) і висушували іп масцо з одержанням 3,5-дихлор-4-((3,7- диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)уметил)піколінової кислоти (35,2 г, 84 ммоль, вихід 47,3 95) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,20 хв.; М5 маса/заряд: 417 (М-Н).
Стадія т: метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- іл)уметил)піколіноїл)піперидин-4-іл)яацетат
ЕЕ КЕ
/ /
МАМ о ж ХАМ сі я "о сі ССС
М он М М (9) (о) (е)
У завись /3,5-дихлор-4-((3,7-диметил-5-«"«трифторметил)-1 Н-індол-1-іл)метил)піколінової кислоти (30 г, 71,9 ммоль) в ЕІАс (200 мл), ОМЕ (20 мл) додавали метил-2-(піперидин-4- іл)яацетат, хлористоводневу кислоту (15,32 г, 79 ммоль), а потім 2-(3Н-П,2,3)|Ігриазоло!|4,5-
Б|піридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуронію гексафторфосфат (М) (30,1 г, 79 ммоль).
Триетиламін (35,1 мл, 252 ммоль) додавали повільно, підтримуючи температуру на рівні 20- 25"С. Через 30 хвилин додавали МТВЕ (100 мл) і воду (200 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали за допомогою 1 н. НСІ (100 мл х 3), насиченого Маг6СОз (100 мл х 2), насиченого МНАСІ (100 мл) і сольового розчину (50 мл) і концентрували іп масио.
Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії за допомогою
ОСМ/МТВЕ (5-10 95) як елюента на колонці 330 г х 2 5іОг з одержанням метил-2-(1-(3,5-дихлор- 4-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)метил)піколіноїл)піперидин-4-іл)яацетату (35 г, 62,9 ммоль, вихід 87 95) у вигляді жовтого масла. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,00 хв.; М5 маса/заряд: 556 (М--Н)».
Стадія 8: 2-(1-(3,5-дихлор-4-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1- іл)уметил)піколіноїл)піперидин-4-іл)/оцтова кислота
Е й КЕ Е Е / М : сі Се о. сі зи о С
М СТ | МУ М (Ф)
Ге! е)
До розчину метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1Н-індол-1- ілуметил)піколіноїл)піперидин-4-іллуацетату (40 г, 71,9 ммоль) у ТНЕ (300 мл) додавали 1 М
Зо розчин гідроксиду натрію (71,9 мл, 144 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 45-50 і додавали Меон, поки не утворювалася однорідна реакційна суміш. Через З години реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та частково концентрували іп масо, видаляючи приблизно 200 мл розчинника. Додавали МТВЕ (300 мл) і 2 н. НСІ (100 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою (100 мл х 2), сольовим розчином (100 мл), висушували над
Ма?5О», фільтрували та концентрували іп масцо, розчинник заміняли на АСМ. Після трьох циклів концентрування додавали АСМ (400 мл) і одержану завись нагрівали до 50 "С. Через 1 годину завись повільно при перемішуванні охолоджували до кімнатної температури. Через 15 годин тверді речовини збирали фільтрацією, висушували у вакуумній печі за 55 "С з одержанням 2-(1- (3,5-дихлор-4-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1 Н-індол-1-іл)метил)піколіноїл)піперидин-4- іл)уоцтової кислоти (30,5 г, 56,2 ммоль, 78 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб і),
Час утримання - 1,68 хв.; М5 маса/заряд: 540 (М-Н)-.
Приклад Е5: /1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2-
іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
Е Е
Е щ М- м-
Хе. о сі СІ я-
М і)
Стадія 1: 4-метил-б6-«(трифторметил)піридин-2(1 Н)-он
Е Е (о)
Е Е та ох ХА п- в є Ї й Е СІ Е Е || Оье о 0 ото ЕН
Е
Колбу з СНСЇз (1,25 л) охолоджували до 0 "С. Додавали 2,2,2-трифтороцтовий ангідрид (0,141 л, 1012 ммоль), а потім З-метилбут-2-еноїлхлорид (0,094 л, 843 ммоль). Триетиламін (0,259 л, 1856 ммоль) додавали по краплях так, що внутрішню температуру підтримували нижче 107С. Після додавання суміш перемішували за 0 "С протягом 1 години, а потім повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (1 л), насиченим Мансоз (1 л), водою/сольовим розчином (1:1, 500 мл), висушували над
Ма5о», фільтрували та концентрували іп масцо. Залишок розчиняли в оцтовій кислоті (1,25 л).
Додавали МНАОАс (130 г, 1687 ммоль). Реакційну установку закривали за допомогою балона та суміш нагрівали за 115 "С протягом ночі. Через 20 годин реакційну суміш охолоджували до 40 С і концентрували іп масцо. Концентрований розчин при перемішуванні виливали у воду (приблизно 2 л). Через 1 годину тверді речовини збирали фільтрацією з одержанням 4-метил-б- (трифторметил)піридин-2(1Н)-ону (101 г, 570 ммоль, 67,6 905) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,59 хв.; М5 маса/заряд: 178 (МАН). "НН
ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) 6 6,79 (5, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 2,34 (5, ЗН).
Стадія 2: 2-хлор-4-метил-6-(трифторметил)піридин т Ех ща Соя в
М (в) Е
ЕН
50 мл грушовидну колбу, обладнану голівкою для молекулярного переганяння, заповнювали 4-метил-6-(трифторметил)піридин-2(1Н)-оном (20 г, 113 ммоль). У колбу додавали фенілфосфонієвий дихлорид (19,21 мл, 135 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 160 760.
Через З години тиск на реакційну суміш повільно зменшували до 100 мбар. Дистиляцію починали за температури приблизно 120-130 "С. Коли дистиляція значно сповільнювалася, тиск
Зо на реакційну суміш зменшували до 80 мбар і температуру бані підвищували до 170 "С. Через З години дистиляція припинялася, забезпечуючи одержання 2-хлор-4-метил-6- (трифторметил)піридину (12 г, 61,4 ммоль, вихід 54,3 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,81 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 2,43 (5, ЗН).
Стадія 3: трет-бутил-(4-метил-6-«(трифторметил)піридин-2-іл/укарбам ат
У о є АХ у 5 9
РЕ - НМ Го) Е | Ж й Е
З колби з 2-хлор-4-метил-б6-(трифторметил)іпіридином (35,12 г, 180 ммоль), трет- бутилкарбаматом (42,1 г, 359 ммоль), Раг(ава)з (4,11 г, 4,49 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-
триїзопропіл-(1,1'-біфеніл|-2-іл/уфосфіном (Х-Рпо5) (4,28 г, 8,98 ммоль) і карбонатом цезію (205 г, 629 ммоль) відкачували атмосферу та заповнювали за допомогою Мо (повторювали З рази) перед додаванням дегазованого 1,4-діоксану (350 мл). Суміш потім нагрівали за 80 "С протягом 2 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розділяли між водою (300 мл) і ЕЮ6Ас (300 мл). Водний шар додатково екстрагували за допомогою Е(ОАс (2 х 100 мл). Органічний шар висушували над Маг505, фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням темно-червоного масла. Використовували неочищену речовину в наступній реакції.
Стадія 4: 4-метил-б6-(трифторметил)піридин-2-амін зві з --ж
М М (о, МО МН;
Е Е
Суміш трет-бутил-(4-метил-б6-(трифторметил)піридин-2-іл)укарбамату (49,6 г, 180 ммоль) і хлороводню (4 М в 1,4-діоксані) (597 мл, 2388 ммоль) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок суспендували в ЕІЮАс і фільтрували. Фільтрат розбавляли за допомогою ЕОАс. Органічний шар екстрагували за допомогою 6 н. НСІ (3 х 50 мл). Водний шар промивали за допомогою ОСМ (4 х 100 мл). рн водного шару доводили до рН 8 додаванням МагСОз. Яскраво-жовту тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою. Тверду речовину потім розчиняли в ОСМ, промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О»4, фільтрували та концентрували практично до сухого стану.
Тверді речовини розтирали з петролейним етером. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали петролейним етером і висушували на повітрі з одержанням 4-метил-6- (трифторметил)піридин-2-аміну (27,73 г, 157 ммоль, 8895) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,55 хв.; М5 маса/заряд: 177 (М.Н).
Стадія 5: 3,5-дибром-4-метил-6-«трифторметил)піридин-2-амін
І
Е | й Вг Вг ти Ве
Ее - - - -- --
МУ МН» ке
Е М МН»
Е
Суміш 4-метил-б-(трифторметил)піридин-2-аміну (31,45 г, 179 ммоль) і МВ5 (66,7 г, 375 ммоль) в АСМ (250 мл) нагрівали за 70 "С протягом 2 годин. Додавали приблизно 500 мл води.
Зо Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і висушували на повітрі протягом 5 хвилин. Тверду речовину розчиняли в ЮСМ, промивали водою, висушували над Ма»50О4, фільтрували та концентрували практично до сухого стану. Тверді речовини розтирали з гептаном. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали гептаном і висушували з одержанням 3,5-дибром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-аміну (56,99 г, 171 ммоль, 96 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ЇС/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,55 хв.; М5 маса/заряд: 333 (М--Н)". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 6,90 (5, 2Н), 2,53 (5, ЗН).
Стадія 6: 3-бром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-амін
Ве. с Вг Вг
Ел 0-2 У
МО Мне й М мно й Е
У світло-жовтогарячий розчин 3,5-дибром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-аміну (56,98 г, 171 ммоль) у ТНЕ (570 мл) за -78 "С по краплях додавали н-бутиллітій (2,5 М у гексані) (68,3 мл, 171 ммоль). Суміш перемішували за -78 "С протягом 15 хвилин. Перемішування продовжували за -78 "С протягом ще 30 хвилин. По краплях додавали другу частину бутиллітію (2,5 М у гексані) (20,48 мл, 51,2 ммоль). Через 30 хвилин по краплях додавали третю частину бутиллітію (2,5 М у гексані) (13,65 мл, 34,1 ммоль). І С/М5 через 15 хв. показала завершення реакції. Реакційну колбу переносили на крижану баню. Швидко додавали 20 мл води та забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури. Реакційну суміш розділяли між насиченим МНаАСІ (300 мл) ії ЕЮАс (300 мл). Органічний шар промивали за допомогою МанНсСоОз (300 мл), висушували над Маг25О4, фільтрували та концентрували практично до сухого стану. Тверді речовини розтирали з гептаном. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали гептаном з одержанням 3-бром-4-метил-б6-(трифторметил)піридин-2- аміну (38,87 г, 145 ммоль, 85 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,29 хв.; М5 маса/заряд: 255 (МаН)". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 6,96 (5, 1Н), 6,74 (5, 2Н), 2,32 (5, ЗН).
Стадія 7: (Е)-3-(2-етоксивініл)-4-метил-6-«-трифторметил)піридин-2-амін хх Вг со жи бо ще ото » чі
М'ОСМНо М СМН»о
Е Е
Колбу з 3-бром-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-аміном (38,26 г, 143 ммоль), (Е)-2-(2- етоксивініл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксабороланом (56,5 г, 285 ммоль), діацетоксипаладієм (0,960 г, 4,28 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-(1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфіном (ХРІо5) (4,28 г, 8,98 ммоль) і карбонатом цезію (116 г, 356 ммоль) дегазували за допомогою М2 протягом 15 хвилин перед додаванням 320 мл дегазованого 1,4-діоксану/НгО (4:1). Суміш нагрівали за 80 "С протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розділяли між ЕІЮАс (200 мл) і водою (200 мл). Водний шар додатково екстрагували за допомогою ЕЮАсС (2 х 50 мл). Органічний шар висушували над Маг50О», фільтрували та концентрували до сухого стану. Тверді речовини розбавляли гептаном, фільтрували, промивали гептаном з одержанням брудно-білої твердої речовини (1,45 г), яку відкидали. Фільтрат концентрували до сухого стану знову з одержанням густого чорного масла, яке витримували за кімнатної температури протягом ночі. Відзначали утворення значної кількості твердих речовин. Тверді речовини знову розбавляли гептаном, обробляли ультразвуком і фільтрували, промивали гептаном з одержанням світло-коричневої твердої речовини. 15,20 г з чистотою 95 95 за І С/М5, "Н-ЯМР.
Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням чорного масла, яке очищували флеш- хроматографією (0-25 95 ЕОАс/гептан за 30 хвилин; колонка Кеаїі-Зер, 330 г, 309 нм). Фракції концентрували практично до сухого стану. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали
Зо невеликою кількістю гептану та висушували з одержанням другої партії продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини. 12,69 г. Дві партії об'єднували з одержанням (Е)-3-(2- етоксивініл)-4-метил-6-(трифторметил)піридин-2-аміну (27,89 г, 113 ммоль, 79 95). І! С/М5 (спосіб і), ВНе1,48 хв.; М5 маса/заряд: 247 (М--Н)».
Стадія 8: 4-метил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин жу и и хх х
Е | - -жк Е
Е. й Е. -
М'ОСМНо М М
Е Е
Суміш (Е)-3-(2-етоксивініл)-4-метил-6-«трифторметил)піридин-2-аміну (27,89 г, 113 ммоль) і оцтової кислоти (130 мл) нагрівали за 100 "С протягом ночі. Охолоджували до кімнатної температури. Осад збирали фільтрацією, промивали за допомогою АСМ і висушували з одержанням першої партії продукту. Фільтрат концентрували до приблизно 50 мл. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали за допомогою АСМ і висушували з одержанням другої партії продукту. Фільтрат все ще містив деяку кількість продукту. Тверду речовину суспендували в приблизно 250 мл ЕЮАс, нагрівали до температури утворення флегми для розчинення, потім випарювали в ротаційному випарнику для видалення більшої частини розчинника. Гептан додавали і завись фільтрували та висушували з одержанням продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини. Три партії продукту об'єднували з одержанням 4-метил- б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (19,77 г, 99 ммоль, 88 95). | С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 1,30 хв.; М5 маса/заряд: 201 (МАН. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 12,13-11,98 (Бг, 1Н), 7,67 (, 9-31 Гц, 1), 7,34 (а, 9-1,0 Гц, 1Н), 6,63 (ай, 9-3,5, 1,9 Гц, 1Н), 2,59 (5, ЗН).
Стадія 9: 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-"'трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин с хх
ЕС 02379 -- ке ДО е М М М Мо е Н Е о-5
До суспензії гідриду натрію (60 95 у мінеральному маслі) (4,35 г, 109 ммоль) у ОМЕ (40 мл) за 0 "С додавали розчин 4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридину (19,77 г, 99 ммоль) в атмосфері М». Після додавання крижану баню прибирали та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин, потім її охолоджували до 0 "С. По краплях додавали бензолсульфонілхлорид (13,27 мл, 104 ммоль). Після додавання забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та її перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням 100 мл насиченого розчину МНАСІ із наступним додаванням 350 мл води. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і висушували у вакуумній печі за 70 "С протягом вихідних з одержанням брудно-білої твердої речовини. Тверді речовини розчиняли в ЕОАс, фільтрували через 70 г силікагелю та промивали за допомогою ЕОАс. Фільтрат висушували над Маг5О.:, фільтрували та концентрували до сухого стану. Тверді речовини розтирали з ЕІЮАс/гептаном з одержанням 4- метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«трифторметил)-1Н-піроло(|(2,3-б|піридину (28,52 г, 84 ммоль, 85 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ії): Час утримання - 1,84 хв.; М5 маса/заряд: 341 (МаН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 8,15-8,07 (т, ЗН), 7,75-7,67 (т, 1Н), 7,64-7,56 (т, ЗН), 7,03 (а, 9-41 Гц, 1Н), 2,57 (5, ЗН).
Стадія 10: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметил)бензоат
Фі ЕЕ
Е
; б хх ро М о сі СІ йо т носи
Е го ер. -- сі Се) о о)
ЗИ ій (в)
Безбарвний розчин 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло(2,3-б|піридину (З г, 8,82 ммоль) у ТНЕ (45 мл) охолоджували до -78 "С в атмосфері М». По краплях додавали
ГОА (1,0 М у ТНЕ/гексані) (10,58 мл, 10,58 ммоль) (внутрішня температура «-70 "С) (розчин ставав темно-жовтогарячим наприкінці додавання). Суміш перемішували за -78 "С протягом 0,5 год. По краплях додавали розчин трет-бутил-2,4-дихлор-3-формілбензоату (2,91 г, 10,58 ммоль) у ТНЕ (8 мл) (внутрішню температуру підтримували на рівні нижче -70 "С) (розчин залишався
Зо червоно-жовтогарячим). Суміш перемішували за -78 "С протягом 1 год. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим МНаАСІ (50 мл) та екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 50 мл).
Органічний шар висушували над Маг50», фільтрували та концентрували до сухого стану. Тверді речовини очищували флеш-хроматографією (0-25 90 Е(ОАс/гептану за 30 хвилин, а потім утримували за допомогою 25 95 ЕАс/гептану; колонка 5іїїсусіє, 200 г, 278 нм) з одержанням трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-2-ілуметил)бензоату (4,59 г, 7,46 ммоль, 85 95) у вигляді білої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,18 хв.; М5 маса/заряд: 615 (М--Н)".
Стадія (11: 0 2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-"'трифторметил)-1Н-піроло(|2,3-
В|Іпіридин-2-ілуметил)бензойна кислота
Е Е
С о Е ЕЕ о чу В
НО. ак о чх/ --я я я я -ь» в сі СІ сі сі йо он (в) (о)
До розчину трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметил)-1Н-піроло(2,3-В|піридин-2-іл)метил)бензоату (2,0571 г, 3,34 ммоль) у СНСіз (20 мл) додавали 50012 (2,440 мл, 33,4 ммоль). Суміш нагрівали за 60 "С протягом ночі. Додавали додаткову кількість ОСІ (2,440 мл, 33,4 ммоль), суміш нагрівали за 60 "С протягом ще 24 годин. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок розділяли між ЕОАс (100 мл) і насиченим МанНсСоОз (100 мл). Органічний шар концентрували до сухого стану з одержанням білої піни. ТІ С (25 95 ЕІОАс/гептан) показувала один основний пік. Проміжну сполуку розчиняли в оцтовій кислоті (45 мл). Додавали цинк (1,093 г, 16,71 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 0,5 години, фільтрували та промивали за допомогою ЕАс.
Фільтрат концентрували до сухого стану. Залишок розділяли між ЕАс (20 мл) і 1 н. НСІ (20 мл). Органічний шар промивали насиченим МанНсСОз (20 мл), висушували над Ма»50О54, фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням білої піни. У вищевказану піну додавали ЮСМ (12 мл), а потім ТРА (4 мл). Жовтий розчин перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Леткі речовини видаляли за зниженого тиску. Залишок розділяли між ЕТОАс (50 мл) і насиченим МНАСІ (50 мл). Органічний шар висушували над
Маг5О., фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням білої піни, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 12: 2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-"'трифторметил)-1Н-піроло(|2,3-
ВІпіридин-2-ілуметил)бензоат с | КК КЕ
Е о Е
М -о0-8-0- Фі о к- б Сч- / б ою / ну ------ж чж-5 п-
СІ СІ сі сі он о. о о
До розчину /2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)метил)бензойної кислоти (1,816 г, 3,34 ммоль) в АСМ (54 мл) додавали карбонат цезію (3,27 г, 10,03 ммоль), а потім диметилсульфат (0,634 мл, 6,8 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин, а потім нагрівали за 40 "С протягом ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕАс (20 мл) і водою (20 мл). Водний шар додатково
Зо екстрагували за допомогою ЕОАс (20 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над Маг50О:5, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений продукт очищували флеш-хроматографією (0-50 956 Е(Ас/гептан за 30 хв.; колонка Кеаїі-5ер, 120 г, 254 нм). Речовину, представлену основним піком, концентрували до сухого стану з одержанням метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-2-ілуметил)бензоату (1,15 г, 2,063 ммоль, 61,8 95) у вигляді світло-жовтої смоли.
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 1,49 хв.; М5 маса/заряд: 557 (М--Н)".
Стадія 13: 2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензоат
Фі в ЕЕ й Е р М- М- о "-ї/ н-К / й -----: с сі СІ сі сі о. од о о
Колбу з метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-2-ілуметил)бензоатом (1,15 г, 2,063 ммоль) продували за допомогою Ме протягом 15 хв. Додавали ТНЕ (23 мл) з утворенням жовтого розчину. Додавали ТВАЕ (3,09 мл, 3,09 ммоль).
Суміш нагрівали за 50 "С протягом ночі. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок розчиняли в ЕОАс (20 мл), промивали насиченим Мансоз (2 х 10 мл), сольовим розчином (10 мл), висушували над Маг5О:5, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений продукт очищували флеш-хроматографією (0-25 95 ЕАс/гептан за 30 хв.; колонка Кеаі-Зер, 80 г, 284 нм) з одержанням метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-2-ілуметил)бензоату (662,7 мг, 1,588 ммоль, 77 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІЇС/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,01 хв.; М5 маса/заряд: 417 (М--Н)". "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 12,16 (5, 1Н), 7,75 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,67 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,28 (й, 9-0,8 Гц, 1Н), 5,93 (аа, У22,1, 1,1 Гу, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН).
Стадія 14: метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензоат
ЕЕ
Р КЕ
М- Е нМ-Ж щ М- й о -х/
І щ-
Ге Ге) -0-3-0- -- (в) о. сі сі ) о. (о)
До розчину / метил-2,4-дихлор-3-((4-метил-б6-«"«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- ілуметил)бензоату (662 мг, 1,587 ммоль) в АСМ (50 мл) додавали карбонат цезію (1551 мг, 4,76 ммоль), а потім диметилсульфат (0,301 мл, 3,17 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом вихідних (перетворювалася на густу суспензію через приблизно 30 хв. перемішування). Реакційну суміш швидко охолоджували водою (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕТОАс (20 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (3 х 10 мл), висушували над Маг25О.:, фільтрували та концентрували до сухого стану. Тверді речовини розтирали з ЕбБО/гептаном. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали гептаном, висушували з одержанням метил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-2-ілуметил)бензоату (632,8 мг, 1,467 ммоль, 92 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІЇС/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,19 хв.; М5 маса/заряд: 431 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц,
Коо) РМ50-адв) б 7,80 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,32 (й, 9-0,8 Гц, 1Н), 5,80-5,75 (т, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,87 (5, ЗН), 2,44 (а, 9-0,7 Гц, ЗН).
Стадія 15: 2,4-дихлор-3-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2- іл)уметил)бензойна кислота
Е Е
Е КЕ
Е
НИ ня н-он Мм-- "у й пов тм- у -- ж ж т щ-о
СІ СІ сі сі о. он о о
У жовтий розчин / метил-2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)метил)бензоату (632,8 мг, 1,467 ммоль) у ТНЕ (12 мл) додавали гідрат гідроксиду літію (123 мг, 2,93 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.
Розчинник видаляли за зниженого тиску. Розчин розбавляли водою (10 мл) і рН доводили до 2-
З за допомогою 1 н. НСІ. Утворювався гелеподібний осад. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і висушували у вакуумній печі за 60 "С протягом ночі з одержанням 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-2- іл)уметил)бензойної кислоти (389 мг, вихід 64 95). | С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 1,42 хв.; М5 маса/заряд: 417 (М--Н)". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 13,63 (5, 1Н), 7,74 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,65 (а, 9-84 Гу, 1Н), 7,34-7,30 (т, 1Н), 5,77 (5, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 2,44 (5, ЗН).
Стадія 16: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло(2,3-б|піридин-2- іл)метил)феніл)(4-гідроксипіперидин-1-іл)метанон
У сич
КЕ оо КЕ
Е В, Це Е
Чан и ро доро а хо - / У щ ,)- У й с кх о
СІ СІ М СІ СІ Су он й М (в) о) 2,4-Дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)метил)бензойну кислоту (120 мг, 0,288 ммоль) суспендували в ЕОАс (2,4 мл). До суспензії додавали етилпіперидин-4-карбоксилат (66,5 мкл, 0,431 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (95 мкл, 0,546 ммоль). Суспензію охолоджували до 0-5 "С на крижаній бані та по краплях додавали 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінану 2,4,6--триоксид (308 мкл, 0,518 ммоль) (перетворювалася практично на прозорий розчин при додаванні ТЗР). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин за 0-57С. Суміш виливали в ділильну лійку, промивали за допомогою 1 М НСІ (З х 20 мл), 1 М Маон (3 х 20 мл), потім висушували над сульфатом натрію, фільтрували через подушку із силікагелю, промивали за допомогою ЕїАбс. Фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2-ілуметил)бензоїл)/піперидин-4-карбоксилату (160 мг, 100 95) у вигляді піни. І! С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,11 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МАН)».
Зо Стадія 17: 1-(-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбонова кислота
ЕЕ
Е
Е Е М--
Е М
М- он чк / х це й у й нон В о д, о ж сі сі он
СІ СІ о М
М (о) (о)
Суміш етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилату (160 мг, 0,288 ммоль) і гідрату гідроксиду літію (12,07 мг, 0,288 ммоль) у ТНЕ (З мл) і воді (1,000 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Шари розділяли між ЕІЮАс (10 мл), АСМ (2 мл) і 1 н. НСІ (10 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (3 х 5 мл), потім висушували над Маг5О4, фільтрували та концентрували до сухого стану. Тверді речовини розтирали з АСМ. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали за допомогою НгО і висушували з одержанням 1-(2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-карбонової кислоти (118,7 мг, 0,220 ммоль, вихід 77 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ії),
Час утримання - 2,41 хв.; М5 маса/заряд: 528 (М'Н)».
Приклад й де (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)феніл)(4-(2-метоксиетил)піперидин-1-іл)уметанон
Е Е
Е щ М- "- й у
СІ СІ од
Су (о) (2,4-Дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)феніл)(4- (2-метоксиетил)піперидин-1-іл)уметанон одержували способом, аналогічним прикладу Е5, стадії 16. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 3,01 хв.; М5 маса/заряд: 542 (М.е-Н)».
Приклад ЕТ-1: 2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)оцтова кислота
КЕ
Е щ М- ч /й у сі СІ он
С
(9) 2-(1-(2,4-Дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту одержували способом, аналогічним прикладу
Е5, стадії 16. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,48 хв.; М5 маса/заряд: 542 (МАН).
Приклад ЕТ-3: етил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-2-ілуметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат
ЕЕ
Е
М--
Ме
Ул
Же сі СІ он
С
(в!
Етил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-«"«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)бензоїл)піперидин-4-карбоксилат одержували способом, аналогічним прикладу Е5, стадії 16. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання :- 2,41 хв.; М5 маса/заряд: 528 (М.Н).
Приклад РШ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2-
Зо карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота
ЕЕ
Е
М-
Ме "У / (Ф) с сі сі он
С
(е)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоніл)бензоат
ЕЕ
Со щи Ср. у
Я М- що М- о -ї / б-
НО. жк -- -яиЖ пара сі сі с сі и о о о
У прозорий розчин // трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметил)-1Н-піроло(2,3-В|піридин-2-іл)метил)бензоату (4,73 г, 7,69 ммоль) (приклад Е5, стадія 10) у СНоСі» (50 мл) за 0 "С додавали перйодат Десса-Мартіна (3,59 г, 8,45 ммоль) однією порцією. Суміш перемішували за 0 "С протягом 2 годин, потім розбавляли за допомогою
ОСМ (50 мл), промивали 5 95 МабгОз (30 мл) і насиченим Мансоз (30 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням трет-бутил-2,4-дихлор-3-(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-
Б|Іпіридин-2-карбоніл)бензоату (4,7 г, 10095) у вигляді білої піни. ГС/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,28 хв.; М5 маса/заряд: 613 (М-а-Н)».
Стадія 2: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло(2,3-б|піридин-2- карбоніл)бензоат
Е Е бро ще і ,Чо Е ом щ М- о. А не-5). / -Ш8ШИШИ3 ОХ лк с с сі сі й
Ге)
Її г
Колбу З трет-бутил-2,4-дихлор-3-(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоніл)бензоатом (4,71 г, 7,68 ммоль) дегазували за допомогою Ме протягом 15 хвилин. Додавали ТНЕ (25 мл) з утворенням світло-жовтого розчину. Додавали фторид тетрабутиламонію (1,0 М у ТНЕ) (7,68 мл, 7,68 ммоль) з одержанням коричневого розчину. Суміш нагрівали за 50 "С протягом ночі. Додавали додаткову кількість фториду тетрабутиламонію (1,0 М у ТНЕ) (7,68 мл, 7,68 ммоль) і розчин нагрівали за 50 "С протягом 6 годин. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок розчиняли в ЕТОАс (100 мл), фільтрували для видалення твердих речовин, які не розчинилися, потім промивали насиченим
Мансоз (2 х 50 мл), сольовим розчином (2 х 50 мл), висушували над Маг250», фільтрували та концентрували до сухого стану. Тверді речовини повторно розчиняли в ТНЕ (25 мл). Додавали
Зо фторид тетрабутиламонію (4,99 мл, 4,99 ммоль). Суміш нагрівали за 50 "С протягом 4 год.
Розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок розчиняли в ЕІЮАс (100 мл), промивали насиченим МанНсСоОз (2 х 50 мл), сольовим розчином (2 х 50 мл), висушували над Ма»50Оа, фільтрували та концентрували до сухого стану. Тверді речовини очищували через подушку із силікагелю з елююванням за допомогою 40 95 ЕАс/гептану. Фракції, які містили продукт, концентрували до сухого стану з одержанням трет-бутил-2,4-дихлор-3-(4-метил-б- (трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоніл)бензоату (3,7127 г, 7,84 ммоль, 102 95).
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,16 хв.; М5 маса/заряд: 473 (М--Н)". "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 13,17 (5, 1Н), 7,93 (0, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-84 Гу, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,30 (в, 1Н), 2,61 (5, ЗН), 1,55 (5, 9Н).
Стадія 3: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-піроло(2,3-б|піридин-2- карбоніл)бензоат
ЕЕ
Е
КЕ
М- Е них / М- ше о у "- сі сі -52--о0- Ох (в) й сі СІ (е) и (в)
У жовтий розчин / трет-бутил-2,4-дихлор-3-(4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло(2,3-
БІпіридин-2-карбоніл)бензоату (3,71 г, 7,84 ммоль) в АСМ (148 мл) додавали карбонат цезію (7,66 г, 23,52 ммоль), а потім диметилсульфат (1,487 мл, 15,68 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом приблизно 60 годин. Розчин виливали при перемішуванні в 300 мл води. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і висушували з одержанням трет-бутил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)бензоату (3,4 г, 89 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ії),
Час утримання - 2,39 хв.; М5 маса/заряд: 487 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,94 (а, 3-8,4 Гц, 1Н), 7,75 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,54 (а, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 4,18 (5, ЗН), 2,61 (а, У-0,8
Гц, ЗН), 1,55 (5, 9Н).
Стадія 4: 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«"трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)бензойна кислота
Е Е
Е й Е
М-
У М о к-4 й о КЛ
ІФ) с з сі сі сі сі й он 5 (в)
У жовтий розчин трет-бутил-2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло(2,3-
БІпіридин-2-карбоніл)бензоату (3,4 г, 6,98 ммоль) у СНесСі»г (17 мл) додавали ТЕА (16,13 мл, 209 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Розчинник видаляли за зниженого тиску. У залишок додавали етер. Розчин обробляли ультразвуком, поки не починала утворюватися тверда речовина, і одержану завись перемішували за кімнатної температури протягом 10 хвилин. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали етером і висушували З одержанням 2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
Зо В|Іпіридин-2-карбоніл)бензойної кислоти (2,1816 г, 72 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,39 хв.; М5 маса/заряд: 431 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 13,76 (5, 1Н), 8,00 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,75 (й, 9-84 Гц, 1Н), 7,54 (а, 9-1,1 Гц, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 4,18 (5, ЗН), 2,61 (5, ЗН).
Стадія 5: етил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат
У им
КЕ оо КЕ
Е З і Е й к- Ге) р ово я ц М-- - / о У "ки
Фе 5 нано сі СІ М сі сі о он й С
Го! |)
2,4-Дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-2-карбоніл)бензойну кислоту (150 мг, 0,348 ммоль) суспендували в ЕІЮАс (2,319 мл). До суспензії додавали етил-2- (піперидин-4-іл)ацетат (89 мг, 0,522 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,115 мл, 0,661 ммоль). Суспензію охолоджували до 0-57С на крижаній бані та по краплях додавали 2,4,6- трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінану 2,4,б-триоксид (0,372 мл, 0,626 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин за 0-5"7С. Додавали 1 М НСЇ (4 мл) і водну суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (З х 4 мл). Органічні шари концентрували до сухого стану та очищували флеш-хроматографією (0-75 96 ЕАс/гептан за 30 хвилин; колонка Кеаі-5ер, 24 г, 311 нм). Фракції концентрували до сухого стану з одержанням етил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4- диметил-6б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (0,196 г, 0,335 ммоль, 96 95) у вигляді прозорого масла. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,16 хв.; М5 маса/заряд: 584 (М.Н).
Стадія 6: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота
КЕ
Е КЕ
Е
М М- М- лу " - о. с . (Ф) с он й і С н-он Геї сі он о (в)
Суміш етил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло(2,3-бБ|піридин-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетату (0,196 г, 0,335 ммоль) і гідрату гідроксиду літію (0,014 г, 0,335 ммоль) у ТНЕ (З мл) і воді (1,000 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчинник видаляли. Додавали воду (10 мл) і НСІ (1 н., 2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Суспензію фільтрували та висушували з одержанням 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтової кислоти (0,162 г, 0,291 ммоль, 87 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,52 хв.; М5 маса/заряд: 556 (М--Н)».
Приклад ЕМ: /1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-піроло(|2,3-б|піридин-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-карбонітрил
КЕ
Е щ М-
М / (о) с сі сі ди
С
(в)
Зо 1-(2,4-Дихлор-3-(1,4-диметил-6-«"трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)бензоїл)/піперидин-4-карбонітрил одержували способом, аналогічним прикладу РИ, стадії 5. | С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,71 хв.; М5 маса/заряд: 523 (М.Н).
Приклад МУ: (2,6-дихлор-3-(35, 45)-4-гідрокси-3-метилпіперидин-1-карбоніл)феніл)(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-ілуметанон ії (2,6-дихлор-3-(ЗН,4Н)-4- гідрокси-3-метилпіперидин-1-карбоніл)/феніл)(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)уметанон
СЕЗ СЕЗ щ М- щ М- "-У "У (в) с (Ф) с
Ге сі Кен! (о сі он (в) (9) (2,6-Дихлор-3-((35, 45)-4-гідрокси-3-метилпіперидин-1-карбоніл)феніл)(1,4-диметил-6- (трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-бБ|Іпіридин-2-іл)уметанон і // (2,6-дихлор-3-(З3Н,4Н)-4-гідрокси-3- метилпіперидин-1-карбоніл)феніл)(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло(2,3-В|піридин-2- іл)уметанон одержували способом, аналогічним прикладу Р, стадії 5. Ї С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,71 хв.; М5 маса/заряд: 523 (Ма-Н)».
Приклад ЕХ: (ЗК,4К)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-2-карбоніл)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонова кислота
СЕ
Ши і "У /
Фе) сх о сі СІ он
М о (3А,4Н)-1-(2,4-Дихлор-3-(1,4-диметил-6-«(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-карбонову кислоту одержували способом, аналогічним прикладу Р, стадії 6. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,49 хв.; М5 маса/заряд: 556 (М.Н).
Приклад ЕЄ (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)феніл)(4-(2-метоксиетил)піперидин-1-іл)уметанон
СЕ ху і чх /
ІФ) с сі СІ од 0 (6) (2,4-Дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоніл)феніл)(4- (2-метоксиетил)піперидин-1-іл)уметанон одержували способом, аналогічним прикладу РУ, стадії 5. І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,99 хв.; М5 маса/заряд: 556 (М.Н).
Приклад ЕЕ (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)феніл)(4-гідроксипіперидин-1-іл)уметанон
КЕ
Е щ М- хх / (9) сх
СІ СІ он
СУ і) (2,4-Дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-карбоніл)феніл)(4- гідроксипіперидин-1-іл)уметанон одержували способом, аналогічним прикладу РИ, стадії 5.
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,49 хв.; М5 маса/заряд: 514 (М.Н).
Приклад СА: 2-(З3А, 45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-2-карбоніл)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-іл)оцтова кислота; 2-((35,48)-1-(2,4-дихлор-3- (14-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-карбоніл)бензоїл)-З-метилпіперидин- 4-іл)оцтова кислота; 2-((35,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6б-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-
Зо В|Іпіридин-2-карбоніл)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-іл)уоцтова кислота; 2-(38,48)-1-(2,4-дихлор-
3-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2-карбоніл)бензоїл)-3- метилпіперидин-4-іл)уоцтова кислота
ЕЕ ЕЕ
Е й Е й Е Е с Мм-- « - о й- -К / й хи У / У / сі сі ОН сі сі зач. лОН СІ сі он сі сі жи. ОН (о) (в! (в) (в) 2-(38,45)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло(2,3-б|піридин-2- карбоніл)бензоїл)-3-метилпіперидин-4-іл)уоцтову кислоту одержували способом, аналогічним прикладу ЕРИ, стадії 6. І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,53 хв.; М5 маса/заряд: 570 (МАН).
Всі чотири ізомери готового продукту можна виділяти хіральною хроматографією (хіральний спосіб р) або одержувати окремо з хіральних вихідних матеріалів, як показано в одержаннях 83- 84.
Приклад ОВ: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)/феніл)(4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)уметанон
СЕЗ щ М- х / (о) хх о сі СІ 5-7 б;
М
(в) (2,4-Дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-2-карбоніл)феніл)(4- (метилсульфоніл)піперидин-1-іл)уметанон одержували способом, аналогічним прикладу РИ, стадії 5. | С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,53 хв.; М5 маса/заряд: 576 (М.Н).
Приклад ОС: 0 2-((35,4Н8)-1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-2-іл)метил)нікотиноїл)-З-метилпіперидин-4-іл)уоцтова кислота
Е Е
Е
М--
Ж
"- й у сі п» сі он (о)
Стадія 1: трет-бутил-4,б-дихлор-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)уметил)нікотинат
ЕЕ
Си о -Ж / зх до М оо СІ ис то т НО. иа 5- | --к сі сі
Е оо М 5 Го 3 М. 2 у (є) (в)
До розчину 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|(2,3-б|піридину (29 г, 85 ммоль) (приклад Е5, стадія 9) у ТНЕ (290 мл) по краплях додавали 2 М діїзопропіламід літію в
ТНЕ (42,6 мл, 85 ммоль) за -78"С в атмосфері азоту (перетворювався на червонувато- жовтогарячий розчин, внутрішню температуру підтримували на рівні нижче -70 "С). Суміш
Зо перемішували за -78 "С протягом 30 хвилин. По краплях додавали розчин трет-бутил-4,6-
дихлор-5-формілнікотинату (25,9 г, 94 ммоль) (приклад БО, стадія 12) у ТНЕ (145 мл) (внутрішню температуру підтримували на рівні нижче -75 "С). Суміш перемішували за -78 "С протягом 1 год. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням насиченого МНАСІ (120 мл).
Розчинник, який являє собою ТНЕ, видаляли іп масио, і водний шар розбавляли водою (200 мл), і продукт розділяли між ЕФОАс (3 х 100 мл) і водним шаром. Екстракти об'єднували та промивали водою (3 х 70 мл), сольовим розчином (100 мл), а потім висушували над Ма»50Оа, фільтрували та розчинник видаляли іп масио до сухого стану з одержанням 68 г жовтувато- коричневої смоли/піни - вологої від розчинника. Піну розтирали з пентаном (3 х 150 мл), поступово одержуючи смолу/тверду речовину. Суспензію обробляли ультразвуком з одержанням дрібнодисперсного порошку, охолоджували до приблизно 15 "С і тверду речовину збирали та промивали пентаном (3 х 80 мл) і висушували іп масо з одержанням 42 г брудно- білої твердої речовини - неочищеного продукту. Тверду речовину перемішували з пентаном (200 мл), фільтрували та висушували з одержанням 21,5 г. Тверду речовину перемішували з етером (20 мл) протягом 10 хвилин і по краплях при перемішуванні додавали петролейний етер (20 мл) з температурою 30-60 "С. Тверду речовину збирали та промивали петролейним етером (2 х 30 мл) з температурою 30-60 С і висушували з одержанням білої твердої речовини у вигляді трет-бутил-4,б-дихлор-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинату (17,7 г, 28,7 ммоль, 33,7 90). Ї С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,09 хв.; М5 маса/заряд: 616 (М.Н).
Стадія 2: трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)нікотинат
КЕ Ку
Фі і ї С, М й Сі М-- Й
ЛО м- в В. ЩІ У
Я с-85 б ч-ї оту о к- и Ме; с. -к й
Нори - ' т 5 5-22 сі Ге) се ло сі 7» сі ЦО і М Як й що се) ій ї ; (є)
До розчину трет-бутил-4,6-дихлор-5-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6- (трифторметил)-1Н-піроло(2,3-В|піридин-2-іл)метил)нікотинату (7,9 г, 12,82 ммоль) у СНСіз (49,4 мл) додавали дихлорид сірки (4,68 мл, 64,1 ммоль). Суміш нагрівали за 60 "С протягом ночі.
Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням блідо-жовтої піни. Її розчиняли в оцтовій кислоті (26,0 мл). Цинк (4,19 г, 64,1 ммоль) перемішували з оцтовою
Зо кислотою протягом 10 хвилин і фільтрували, потім додавали до реакційної суміші. Через 1,5 години реакційну суміш фільтрували через подушку з Сеїйеф і промивали за допомогою ЕЮАс (50 мл). Фільтрат концентрували та очищували через апаіодіх (колонка 120 г; 0-20 95
ЕОАс/гептан через 10 об'ємів колонки). Чисті фракції збирали та концентрували з одержанням трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинату (3,1 г, 5,16 ммоль, 40,3 95). | С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,29 хв.; М5 маса/заряд: 600, 601, 602 (МАН).
Стадія 3: трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4-метил-б6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)нікотинат
С КЕ КЕ
Е що М- М- й о СМ- / не-Х и с ж що
СІ зи с сі Се)
М. 2 и І Ж-Е и о (в)
До розчину трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло(2,3-б|піридин-2-іл)метил)нікотинату (З г, 5,00 ммоль) у ТНЕ (50,0 мл) додавали фторид тетрабутиламонію (5,50 мл, 5,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом приблизно 4 годин. Реакційну суміш концентрували та очищували за допомогою апаїйодіх (колонка 80 г; 0-25 95 ЕІОАС/гептан через 7 об'ємів колонки) з одержанням трет-бутил-4,6-дихлор-5-((4-метил-б6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-в|піридин-2- іл)уметил)нікотинату (1,83 г, 3,98 ммоль, 80 95). І! С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,10 хв.; М5 маса/заряд: 460, 461, 462(М--Н)».
Стадія 4: трет-бутил-4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б6-(трифторметил)-1Н-піроло(|2,3-Б|Іпіридин- 2-іл)уметил)нікотинат
ЕЕ Куй
Е Е
М- -9. 20 Я М-- сх ч-ж / ни / ее) с нн сх
СІ СІ сі хх СІ Ї й
М 2 и Моя й є) (в)
У посудину завантажували трет-бутил-4,6-дихлор-5-(4-метил-б6-(трифторметил)-1 Н- піроло(2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинат (1,48 г, 3,22 ммоль) і АСМ (1,00 мл), а потім додавали карбонат цезію (3,14 г, 965 ммоль) і диметилсульфат (0,768 мл, 8,04 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом приблизно 60 годин. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розділяли між водою (50 мл) і ЕЮАС (60 мл). Органічний шар висушували над Мо950О05, фільтрували та концентрували. Неочищений матеріал очищували за допомогою Апаїйодіх (0-30 96 ЕОАС/ОСМ; силікагелева колонка, 40 г Зійсусіє Зййазер). Зібрані фракції концентрували, і суспендували в етері, і фільтрували з одержанням білої твердої речовини. Матеріал висушували у вакуумній печі за приблизно 60 "С з одержанням трет-бутил- 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2-іл)метил)нікотинату (1,35 г, 2,85 ммоль, 89 95). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,25 хв.; М5 маса/заряд: 474, 475, 476 (МАН).
Стадія 5: 4,6-дихлор-5-(1 4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2- іл)уметил)нікотинова кислота
К їй ЕЕ
Е он Е
М- у їх Е М-- кх/ Е О ше М и с - - - п
СІ СІ
Ше: СІ хх СІ
Мо й Мк Лон щі о
У жовтий розчин трет-бутил-4,б6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло(2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинату (1,127 г, 2,376 ммоль) у СНоСі» (З мл) додавали ТЕА (6,04 мл, 78
Зо ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом приблизно 5 годин. Суміш концентрували за зниженого тиску та розчиняли в ОСМ. При додаванні насиченого розчину бікарбонату натрію утворювався білий осад, який збирали за допомогою фільтрації і промивали водою. Осад висушували у вакуумній печі за приблизно 60 "С протягом ночі з одержанням 4,6- дихлор-5-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинової кислоти (820 мг, 1,961 ммоль, вихід 83 95). І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,15 хв.; М5 маса/заряд: 418, 419, 420 (МАН).
Стадія 6: етил-2-((38,45)-1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-2-іл)метил)нікотиноїл)-З-метилпіперидин-4-іл)ацетат
ЕЕ
КЕ М Е
Е ц - о в "у й "х/ й й о СІ. чис о.
СІ г» СІ М. ФІ
М. он М Ге! (в)
У посудину завантажували 4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотинову кислоту (162 мг, 0,387 ммоль) та етил-2-(3Н,45)-3- метилпіперидин-4-іл)дацетат, хлористоводневу кислоту (150 мг, 0,581 ммоль) в ЕЮАс (2 мл).
Додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,203 мл, 1,162 ммоль), потім по краплях додавали 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінану 2,4,6-триоксид (ТЗР) (0,530 мл, 0,891 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Додавали 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфінану 2,4,6-триоксид (0,230 мл, 0,387 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,101 мл, 0,581 ммоль) і перемішували З години. Реакційну суміш нагрівали до приблизно 40 "С. Через 2 години додавали 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінану 2,4,6-триоксид (0,230 мл, 0,387 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі за приблизно 40 "с.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (10 мл) і промивали за допомогою 1 н. НСІ (10 мл), потім за допомогою розчину МансСоОз (10 мл). Органічний шар висушували над Ма5ох, фільтрували, і концентрували, і очищували за допомогою апаіодіх (колонка 12 г, 10-80 95
ЕЮАс/гептан) з одержанням етил-2-(З3НА,45)-1-(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-б-(трифторметил)- 1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотиноїл)-З-метилпіперидин-4-іл)яуацетату (152 мг, 0,260 ммоль, вихід 67,0 95). Ї/С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,01 хв.; М5 маса/заряд: 585, 586, 587(МН)-.
Стадія 7: 2-(38,45)-1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-2-іл)метил)нікотиноїл)-З-метилпіперидин-4-іл)уоцтова кислота
КЕ КЕ
Е Е
М-- М- їх ж
М-й / "хх / с ж був! спра бртвив он
СА С
(о); (6)
До розчину етил-2-(3Н,45)-1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)метил)нікотиноїл)-З-метилпіперидин-4-іл)ацетату (151 мг, 0,258 ммоль) у суміші
ТНЕ (4 мл):вода (0,800 мл) додавали гідрат гідроксиду літію (16,24 мг, 0,387 ммоль) і реакційну суміш перемішували за приблизно 35 "С протягом ночі. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли у воді (5 мл) і водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (5 мл).
Зо Утворювалася емульсія. Всю суміш підкислювали за допомогою 1 н. НСІ до рН приблизно 1-2.
Додавали додаткову кількість ОСМ, перемішували та забезпечували відстоювання протягом приблизно 1 год. Відокремлювали органічний шар. Водн. шар промивали за допомогою 5 95
МеонН/ОСМ. Органічні шари об'єднували, висушували над Моа5О4, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою КР-НРІ С. Одержані фракції концентрували до 60 95 вихідного об'єму та одержані тверді речовини збирали за допомогою фільтрації і висушували під вакуумом за приблизно 60 "С протягом ночі з одержанням 2- (38,45)-1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)нікотиноїл)-3-метилпіперидин-4-іл)оцтової кислоти (102 мг, 0,183 ммоль, вихід 70,9 95).
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,36 хв.; М5 маса/заряд: 557, 558, 559 (М.Н).
Приклад ор: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)/феніл)(4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)уметанон
Е Е
Е
М-- ж й у сі сі еко /ОН ооо:
М 2 М з Ге! (в) 2-((35,48)-1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)нікотиноїл)-3-метилпіперидин-4-іл)/оцтову кислоту (130 мг, 0,233 ммоль, вихід 59,6 95) одержували способом, аналогічним прикладу ОС, стадії 7. І! С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,36 хв.; М5 маса/заряд: 557, 558, 559 (М.-АН)».
Приклад СЕ: (2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-«трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-2- карбоніл)/феніл)(4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)уметанон
КЕ
Е
М- у "- у
СІ І о
МК м в) (4,6-Дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)піридин-3- іл)(4-"«метилсульфоніл)піперазин-1-іл)уметанон (110 мг, 0,195 ммоль, вихід 78 90) одержували способом, аналогічним прикладу СС, стадії 6. І! С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,47 хв.; М5 маса/заряд: 564, 565, 566 (МАН).
Приклад ОК: (4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)піридин-3-іл)ух(морфоліно)метанон
КЕ
Е щ М- ч / о
СІ СІ
С го
Ми о (4,6-Дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)піридин-3- іл)ууморфоліно)метанон (102,7 мг, 0,207 ммоль, вихід 75 95) одержували способом, аналогічним прикладу СС, стадії 6. І! С/М5 (Спосіб і).), Час утримання :- 2,52 хв.; М5 маса/заряд: 487 (М'Н)».
Приклад со: (4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)піридин-3-іл)(4-"метилсульфоніл)піперидин-1-іл)уметанон
Ме, в) си,
Ме СІ / Ме ще - і; сі де
Се ММ
Ме (4,6-Дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)піридин-3- іл)(4-«метилсульфоніл)піперидин-1-ілуметанон (35 мг, вихід 1095) одержували способом, аналогічним прикладу СС, стадії 6. І С/М5 (Спосіб і).), Час утримання - 1,59 хв.; М5 маса/заряд: 563, 565, 567 (М.Н).
Приклад - ОН: (3,5-дихлор-4-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)піридин-2-іл)у морфоліно)метанон
Е Е
Е
М- у "-5 й у
СІ сі ве,
М М
(в)
Стадія 1: 3,5-дихлор-2-(морфолін-4-карбоніл)ізонікотинальдегід о о,
СІМ чис У СІ чис о с 2 С
М М
Ге) (в)
До розчину 3,5-дихлор-4-формілпіколінової кислоти (1,2 г, 5,45 ммоль) (приклад ЕВ, стадія 4) ї 2-(ЗН-ГП1,2,3)гриазолої|4,5-В|піридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуронію гексафторфосфату (М) (2,281 г, 6,00 ммоль) у ТНЕ (5 мл) додавали морфолін (1,045 мл, 12,00 ммоль). Через 15 годин реакційну суміш розділяли між ЕТАс (10 мл) і МаНСОз (10 мл). Органічний шар відокремлювали, концентрували іп масо і очищували хроматографією на силікагелі (ЕЮАС/ОСМ) з одержанням 3,5-дихлор-2-(морфолін-4-карбоніл)ізонікотинальдегіду (900 мг, 3,11 ммоль, вихід 57,1 95) у вигляді густого масла. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,29 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 3,51 (І, 9-46 Гц, 4Н), 3,16 (ї, 9-46 Гц, 4Н).
Стадія 2: (3,5-дихлор-4-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло|(2,3-б|піридин-2-іл)метил)піридин-2-іл)у(морфоліно)метанон
Фі ЕЕ
Е у о
ШО «ба єе М М сі с СІ то
Е /Вхо | - м. сі Сак) Го г) М | - м.
Ге) М (о)
Безбарвний розчин 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло(2,3-б|піридину (900 мг, 2,64 ммоль) (приклад БО, стадія 10) у ТНЕ (15 мл) охолоджували до -78 "С в атмосфері
Ма. По краплях додавали ОА (1,0 М у ТНР/гексані) (3,17 мл, 3,17 ммоль) (підтримуючи внутрішню температуру «-75 "С). Суміш перемішували за -78 "С протягом 1 години. По краплях додавали розчин 3,5-дихлор-2-(морфолін-4-карбоніл)ізонікотинальдегіду (918 мг, 3,17 ммоль) у
ТНЕ (8 мл) (внутрішню температуру підтримували на рівні нижче -75 "С). Суміш перемішували за -78 "С протягом 1 години. Розчин швидко охолоджували насиченим МНАСІ (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 30 мл). Органічний шар висушували над Маг5Ох», фільтрували та концентрували до сухого стану. Тверду речовину очищували флеш- хроматографією (25-75 90 ЕІОАс/гептан за 30 хв.; колонка 5іїїсусіє, 40 г, 282 нм) з одержанням (3,5-дихлор-4-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-
Зо 2-ілуметил)піридин-2-іл)ууморфоліно)метанону (1,18 г, 1,875 ммоль, вихід 70,9 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 2,63 хв.; М5 маса/заряд: 573 (М--Н)».
Стадія 3: (3,5-дихлор-4-(хлор(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)уметил)піридин-2-іл)у(морфоліно)метанон
С Св ще
Е Е
(о) л дви М- Яся п о о-й / сі о "/ но й: сі-8 --- сі й: ке сі СІ (о СІ й Ге! й: Ге)
СЯ во
М М
(в) в)
У прозорий розчин (3,5-дихлор-4-(гідрокси(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)- 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)піридин-2-іл)/х(морфоліно)метанону (300 мг, 0,477 ммоль) у СНОеЇіз (З мл) додавали 5001» (0,174 мл, 2,383 ммоль). Суміш нагрівали за 60 "С протягом ночі.
Розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок розділяли між ЕІАс (20 мл) і насиченим
МансСОз (20 мл). Органічний шар концентрували до сухого стану й очищували флеш- хроматографією (0-75 965 Е(ОАс/гептан за 30 хв.; колонка Кеаі-5ер, 24 г, 280 нм) з одержанням (3,5-дихлор-4-(хлор(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-2- ілуметил)піридин-2-іл)ух(морфоліно)метанону (200,3 мг, 0,309 ммоль, вихід 64,9 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,99 хв.; М5 маса/заряд: 647 (М.Н).
Стадія 4: (3,5-дихлор-4-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)уметил)піридин-2-іл)у(морфоліно)метанон
Обох Св
Е Е
/
В и й М- о "А / 7п об -
СІ ке, з щ- сі СІ й: о СІ СІ
СО СО
М М о о
До розчину (3,5-дихлор-4-(хлор(4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1 Н- піроло(2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)піридин-2-іл)(морфоліно)метанону (200 мг, 0,309 ммоль) в АСОН (2 мл) додавали цинк (101 мг, 1,543 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім фільтрували та промивали за допомогою ЕїОАбс. Фільтрат концентрували до сухого стану. Залишок розділяли між ЕІОАс (20 мл) і насиченим Мансоз (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (1 х 10 мл). Органічний шар висушували над Маг50О», фільтрували та концентрували до сухого стану з одержанням (3,5-дихлор-4-((4- метил-1-(фенілсульфоніл)-6-«"трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)піридин-2- ілууморфоліно)метанону (176,6 мг, 0,248 ммоль, вихід 80 95) у вигляді білої піни. Ї! С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,90 хв.; М5 маса/заряд: 613 (М.Н).
Стадія 5: (3,5-дихлор-4-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-2- іл)уметил)піридин-2-іл)у морфоліно)метанон
КЕ
Со у /0 Е ул М-- о -К й ща НМ --л - ль о
СІ СІ й
М
(о)
Коо) (в)
У світло-жовтий розчин (3,5-дихлор-4-((4-метил-1-(фенілсульфоніл)-6-(трифторметил)-1Н- піроло|(2,3-В|Іпіридин-2-іл)метил)піридин-2-іл)х(морфоліно)метанону (176 мг, 0,247 ммоль) у ТНЕ (З мл) в атмосфері М» додавали ТВАБЕ (1,0 М у ТНЕ) (0,370 мл, 0,370 ммоль). Суміш нагрівали за
50 "С протягом 4 годин. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Очищували флеш- хроматографією (0-75 96 Е(ОАс/гептан за 30 хв.; колонка Кеаі-5ер, 24 г, 285 нм) з одержанням (3,5-дихлор-4-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)піридин-2- іл)ууморфоліно)метанону (139,1 мг, 0,294 ммоль, вихід 119 9б5) у вигляді білої твердої речовини.
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 1,48 хв.; М5 маса/заряд: 473 (МН).
Стадія 6: (3,5-дихлор-4-(1 ,4-диметил-б-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)уметил)піридин-2-іл)у(морфоліно)метанон
Е й ЕЕ к- Е ня-К / Чі
М щ й у би (о -0-8-0- --к сі сі о сх (то
М м. | р м.
М щ о)
У посудину завантажували (3,5-дихлор-4-((4-метил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)метил)піридин-2-іл)(морфоліно)метанон (139 мг, 0,294 ммоль) і карбонат цезію (239 мг, 0,734 ммоль), потім продували за допомогою Ме протягом 10 хв. перед додаванням
АСМ (2 мл). Розчин продували за допомогою Ме протягом ще 5 хвилин. Додавали диметилсульфат (0,042 мл, 0,441 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Розчин фільтрували та промивали за допомогою ЕОАбс. Фільтрат концентрували до сухого стану та очищували флеш-хроматографією (0-75 96 Е(ОАс/гептан за 30 хв.; колонка Реді-Зер, 24 г, 283 нм). Його додатково очищували на ЕР-системі Іпегспіт за допомогою 20-95 95 0,1 96 НСО»Н у воді/АСМ. Фракції, які містили продукт, концентрували для видалення летких речовин і ліофілізували до сухого стану з одержанням (3,5-дихлор-4-(1,4- диметил-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметил)піридин-2- іл)ууморфоліно)метанону (103 мг, 0,207 ммоль, вихід 84 95) у вигляді брудно-білого порошку.
І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,56 хв.; М5 маса/заряд: 487 (М--Н).
Приклад СІ: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота
Е Е ох
Е я (9) с сі СІ он ее! (о)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-метил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2- іл)уметил)бензоат
ЕЕ ц ох
ЕЕ ; щ Е в) М М й що Ос т т о. Ж. с сі сі (в) са що о
У реакційну посудину додавали 2,0 М діїзопропіламід літію в суміші ТНЕ/гептан/етилбензол (5,18 мл, 10,36 ммоль) у ТНЕ (ТНЕ) (20 мл) з одержанням безбарвного розчину. Розчин охолоджували до приблизно -65 "С за допомогою бані з сухим льодом/ацетоном. Додавали розчин трет-бутил-2,4-дихлорбензоату (2,56 г, 10,36 ммоль) (одержання Мо 33, стадія А) в ТНЕ
(ТНЕ) (15 мл) і суміш перемішували протягом 2 годин. Після додавання розчин забарвлювався в темний колір. В окрему реакційну посудину додавали 1-метил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2- карбальдегід (2,10 г, 8,64 ммоль) (одержання Мо 52, стадія М) у ТНЕ (ТНЕ) (20 мл) з одержанням жовтого розчину та суміш охолоджували до приблизно -78 "С. По краплях за допомогою шприца додавали розчин аніону, підтримуючи температуру на рівні «-65 "С. Перемішували за приблизно -65 "С протягом 5 хвилин. ЇС/М5 показала приблизно 30 95 ступінь перетворення.
Одержували додатковий аніон (1,2 екв.) і додавали. Через 5 хвилин майже весь вихідний матеріал витрачався. Додавали 1,0 М лимонну кислоту (100 мл) та екстрагували за допомогою
МТВЕ (100 мл). Промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над сульфатом магнію.
Неочищений продукт розтирали з гептаном (50 мл). Тверді речовини видаляли фільтрацією і забезпечували відстоювання шару гептану. Відфільтровували додатковий осад, який утворювався протягом вихідних. Розчинник, який являє собою гептан, видаляли іп масио з одержанням 5,27 г неочищеного масла. Неочищений матеріал піддавали хроматографії на системі ІпіейШабзпй 280 за допомогою 120-г колонки з силікагелю Кеді-зер за допомогою наступного градієнта: А: гептан; В: ЕІЮАсС; від 0 90 В до 60 95 В за 30 хв. Одержували трет-бутил- 2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-метил-6-«(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)уметил)бензоат (2,072 г, вихід 49 95). І С/М5 (Спосіб ї) І С/М5 (Спосіб і), Час утримання - 2,17 хв.; М5 маса/заряд: 490,0 (МАН).
Стадія 2: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(1-метил-6-«трифторметокси)-1Н-індол-2- карбоніл)бензоат
ЕЕ
Е Е о 0-Х о х
Е (І ж - Ме й, і) в) с но с
СІ СІ сі сі
Ф З
Ге)
Я ї (о)
У круглодонну колбу додавали трет-бутил-2,4-дихлор-3-(гідрокси(1-метил-6б- (трифторметокси)-1Н-індол-2-ілуметил)бензоат (1,03 г, 2,101 ммоль) у ОСМ (10 мл) і ТНЕ (10,00 мл) з одержанням жовтого розчину. Додавали діоксид марганцю (1,826 г, 21,01 ммоль) і суміш перемішували за температури навколишнього середовища. Забезпечували реагування суміші протягом вихідних. Неорганічний шар відфільтровували та додавали додаткову кількість діоксиду марганцю (1,826 г, 21,01 ммоль). Через 6 годин весь вихідний матеріал витрачався.
Зо Розчин фільтрували через подушку з Сеїйеб, промивали за допомогою ОСМ. Розчинник видаляли іп масо з одержанням 1,020 г неочищеного продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. І С/М5 (Спосіб ії), Час утримання - 2,33 хв.; М5 маса/заряд: 488,18 (Ма-Н)»х.
Стадія 3: 2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбоніл)бензойна кислота
Е Е ЕЕ о-Х о-Х зад ;з ад, їм неї їм в, в) с е) с
СІ СІ СІ СІ
Ф и Ф он (в) (в)
У круглодонну колбу додавали трет-бутил-2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н- індол-2-карбоніл)бензоат (1,020 г, 2,089 ммоль) у діоксані (20 мл) з одержанням безбарвного розчину. Додавали 5 н. хлористоводневу кислоту (2,089 мл, 10,44 ммоль) і суміш нагрівали за 85 "С протягом ночі. Увесь вихідний матеріал перетворювався на продукт, що було показано за допомогою ГГ С/М5. Розчин охолоджували до температури навколишнього середовища.
Додавали МВТЕ (40 мл) і воду (20 мл). Шари розділяли й органічний шар промивали водою (2 х 10 мл), висушували над сульфатом магнію і розчинник видаляли іп масио з одержанням 2,4-
дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбоніл)бензойної кислоти (0,908 г, вихід 95 95) у вигляді твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С/М5 (Спосіб ї) І С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,32 хв.; М5 маса/заряд: 432,12 (МАН). М5 маса/заряд: 430,22 (М-Н)У.
Стадія 4: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-«"трифторметокси)-1 Н-індол-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)лацетат
КЕ ЕЕ ох о-Х
Е
- - (Фі с --т (Ф) с сі сі сі сі о.
С он СО о о
У круглодонну колбу додавали 2,4-дихлор-3-(1-метил-6-«(трифторметокси)-1Н-індол-2- карбоніл)бензойну кислоту (1,411 г, 3,26 ммоль) в ЕІОАс (15 мл) з одержанням жовтого розчину.
Додавали метил-2-(піперидин-4-іл)ацетат і хлористоводневу кислоту (0,696 г, 3,59 ммоль) і М,М- диметилформамід (З мл). Розчин перемішували протягом 15 хвилин. Додавали НАТИ (1,366 г, 3,59 ммоль), а потім по краплях додавали триетиламін (1,593 мл, 11,43 ммоль), підтримуючи температуру на рівні «25 "С. Через 1 годину додавали МВТЕ (40 мл) і воду (15 мл). Шари розділяли й органічний шар промивали за допомогою 1 н. НСІ (З х 15 мл), насиченого водного розчину бікарбонату натрію (2 х 15 мл), насиченого водного розчину хлориду амонію (15 мл) і сольового розчину (15 мл), потім висушували над сульфатом магнію і розчинник видаляли іп масцо з одержанням 1,72 г неочищеного матеріалу. Неочищений матеріал піддавали хроматографії на системі ІпіейшШавзпй 280 за допомогою 120-г колонки біїїсусіе ЗіПйазер із силікагелем з використанням наступного градієнта: А: гептан; В: ЕЮАсС; від 10 95 В до 100 95 В за 30 хв. Розчинник видаляли іп масио з фракцій 3-8 з одержанням метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1- метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іллуацетату (1,724 г, вихід 91 Фо). І С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 1,99 хв.; М5 маса/заряд: 571,17(МаН)».
Стадія 5: 2-(1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота
Е Е Е Е о-Х о-Х
Е Е їх й, | »
Шон М , о х, -- - - жк (о) с
СІ Ф СІ Су сі сі он
С ОС о )
У круглодонну колбу додавали метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-
Зо індол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)ацетат (1,59 г, 2,78 ммоль) у ТНЕ (ТНЕ) (30 мл) і воду (10,0 мл) з одержанням безбарвного розчину. Додавали гідроксид літію (0,133 г, 5,57 ммоль) і суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш концентрували та додавали воду (10 мл). Підкислювали до рН «3 за допомогою 1 н. НОСІ.
Одержували злежалий осад. Фільтрували, промивали водою. Залишок розчиняли в ОСМ.
Відокремлювали воду та висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли іп масио, висушували за 60 "С. Ліофілізували протягом вихідних (з води/"АСМ). Одержували 2-(1-(2,4- дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбоніл)бензоїл)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту (0,993 г, вихід 63 905). Ї С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 1,69 хв.; М5 маса/заряд: 557,20, 559,19 (М.Н). М5 маса/заряд: 555,20, 557,22 (М-Н).
Приклад бу: 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1-метил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота
Е о--Е
Е в
М со
СІ хх СІ он во в)
Стадія 1: 4,6-дихлор-5-(гідрокси(1-метил-6-«"трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинова кислота
Е о--Е
Е ьо
М но с
М о Го М М. 2 (в) он Он
До розчину діїзопропіламіну (2,461 мл, 17,27 ммоль) у ТНЕ (20 мл) за 0 "С додавали 2,5 М розчин бутиллітію (6,91 мл, 17,27 ммоль) у гексанах. Через 20 хвилин суміш охолоджували до - 757 і повільно додавали розчин 4,6-дихлорнікотинової кислоти (1,658 г, 8,64 ммоль) у ТНЕ (25 мл), температура «65"С. Через 30 хвилин повільно додавали розчин 1-метил-б- (трифторметокси)-1Н-індол-2-карбальдегіду (1,05 г, 4,32 ммоль) (одержання Мо 52, стадія п) у
ТНЕ (5 мл), температура «70 "С. Через 30 хвилин додавали 1 н. НСІ (30 мл) і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Додавали МТВЕ/ЕТЮАс (1:1, 50 мл) і воду (30 мл).
Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином (30 мл), висушували (Маг25054) фільтрували, додавали ТЕА (10 мл) і суміш концентрували іп масцо з одержанням неочищеної 4,6-дихлор-5-(гідрокси(1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)нікотинової кислоти (1,8 г), яку використовували без додаткового очищення.
Стадія 2: метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-(гідрокси(1-метил-6-«"«трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е Е
Е х о М но - СУ но с
І
М. 22 М (о)
Мая (в) (в) он
До розчину 4,6-дихлор-5-(гідрокси(1-метил-б-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)нікотинової кислоти (1,8 г, 4,14 ммоль) в ЕЮАс (ЕЮАс) (9 мл) і диметилформаміді (ОМЕ) (9,00 мл) додавали метил-2-(піперидин-4-іл)ацетат, хлористоводневу кислоту (1,682 г, 8,69 ММОЛЬ), 2-(ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-р|піридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуронію гексафторфосфат (М) (3,30 г, 8,69 ммоль) і триетиламін (2,88 мл, 20,68 ммоль). Через 2 год. додавали 1 н. НСІ (20 мл) і МТВЕ (20 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали за допомогою МансСоОз (20 мл). Додавали МНАСІ (40 мл), органічну речовину відокремлювали,
Зо промивали сольовим розчином (20 мл), висушували (Маг5О4), фільтрували та концентрували іп масцо. Неочищений продукт очищували за допомогою ЕСС на 5іО2 (40 г) (ЕІАс/геп.) з одержанням метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-(гідрокси(1-метил-6-«"трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)луацетату (1,4 г, 2,437 ммоль, вихід 58,9 965) у вигляді піни.
І С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 1,55 хв.; М5 маса/заряд: 574 (М.Н).
Стадія З: метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-((1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2-
іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е Е о--Е о--Е
Е Е о Ме но с, ж сх,
СІ ис о. сі 07» сі о.
М - СУ Ма им (в
Ге) (9)
До розчину / метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-(гідрокси(1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)ацетату (1,4 г, 2,437 ммоль) у ОСМ (ОСМ) (50 мл) за 0" додавали триетилсилан (11,68 мл, 73,1 ммоль) і 2,2,2-ТЕА (1,878 мл, 24,37 ммоль). Через 2 год. нагрівали до к. т. Через 8 год. розбавляли за допомогою МТВЕ (100 мл) і 2 н. Маон (50 мл).
Органічну речовину відокремлювали, промивали сольовим розчином (50 мл), висушували (Маг2504), фільтрували та концентрували іп масо. ЕСС 510» (40 г), ЕІОАс/геп. з одержанням метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-((1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іллуацетату (800 мг, 1,433 ммоль, вихід 58,8 905) у вигляді піни.
І С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 1,95 хв.; М5 маса/заряд: 556 (МН).
Стадія 4: 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1-метил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота
Е -ї
Оо--Е
Оо--Е ще А
М М що у сі сі он
СІ г» СІ о. г» СУ
М.М о Ми ИМ (в) о (о)
До розчину метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-(1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)ацетату (1,2 г, 2,149 ммоль) у ТНЕ (12 мл) додавали 1 н. розчин гідроксиду натрію (4,30 мл, 4,30 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 45 "С і повільно додавали Мен до тих пір, поки не одержували однорідний розчин. Через З години реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали МІВЕ:ЕЮАс (1:1, 30 мл) і воду (20 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином (20 мл), висушували (Маг25054), фільтрували та концентрували іп масио. Залишок концентрували з АСМ декілька разів (утворювались тверді речовини). Залишок суспендували в АСМ (3 мл), нагрівали до 60 с, перемішували протягом 2 годин, і повільно охолоджували до кімнатної температури, і фільтрували. Фільтрат частково концентрували в потоці повітря і одержані тверді речовини збирали фільтрацією і об'єднували з першою масою. Тверді речовини висушували іп масио за
Зо 50 З одержанням 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1-метил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)оцтової кислоти (350 мг, 0,643 ммоль, вихід 29,9 905) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 1,61 хв.; М5 маса/заряд: 544 (М.Н).
Приклад Ок. 2-(1-(4,6-дихлор-5-(1-метил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)нікотиноїл)піперидин-4-іл)уоцтова кислота
Е о-4-Е щ Е
М ж
СІ с СІ он
М М в) о
Стадія 1: метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-((1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)піколіноїл)піперидин-4-іл)яацетат
Е о--Е
Е й
НО. ку
М Е о М - (Ф) он М М он
У 500 мл круглодонну колбу додавали діїзопропіламін (9,12 мл, 64,0 ммоль) у ТНЕ (53,3 мл) з одержанням безбарвного розчину. Розчин охолоджували до приблизно 0 "С на крижаній бані.
Бутиллітій (2,5 М) (24 мл, 60,0 ммоль) і бутиллітій (2,0 М у циклогексані) (2,00 мл, 4,00 ммоль) додавали по краплях і розчин перемішували за 0 С протягом приблизно 7 хвилин. Розчин охолоджували до приблизно -78 "С на бані з сухого льоду/ацетону, потім перемішували за - 78 7С протягом приблизно 15 хвилин. Розчин 3,5-дихлорпіколінової кислоти (6,14 г, 32,0 ммоль) (АгК Рпагт) у ТНЕ (53,3 мл) додавали по краплях за допомогою шприца (використовували ще 10 мл ТНЕ для промивання) протягом приблизно 32 хвилин і реакційну суміш перемішували протягом приблизно 10 хвилин. Розчин 1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-карбальдегіду (3,89 г, 16,00 ммоль) (одержання Мо 52, стадія п) у ТНЕ (53,3 мл) додавали по краплях за допомогою шприца (використовували ще 10 мл ТНЕ для промивання) протягом приблизно 9 хвилин і реакційну суміш перемішували протягом приблизно 10 хвилин. Реакційну суміш виливали в перемішаний насичений МНАСІ (200 мл) плюс лід (200 г), додавали ЕІЮАс (400 мл),
НС С н., 20 мл). Два шари розділяли, органічний шар промивали насиченим МНАСІ (2 х 100 мл), сольовим розчином (2 х 100 мл), висушували над Мд5О54, фільтрували та концентрували з одержанням 3,5-дихлор-4-(гідрокси(1-метил-6-«трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)піколінової кислоти (11 г) у вигляді жовтогарячого масла. Неочищений продукт використовували як є на наступній стадії. І! С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 1,03 хв.; М5 маса/заряд: 436 (Ма-Н)".
Стадія 2: метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-((1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)піколіноїл)піперидин-4-іл)ацетат
Е в "я о" їз
М но с о они - - (в)
СІ кис СТ -- РЩЯ іх СІ в: нм (є) во М ОН он
У жовтогарячий розчин 3,5-дихлор-4-(гідрокси(1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2-
Зо іл)уметил)піколінової кислоти (6,96 г, 16 ммоль) у диметилформаміді (ОМЕ) (45,0 мл) додавали метил-2-(піперидин-4-іл)дацетат, хлористоводневу кислоту (6,51 г, 33,6 ммоль), розчин перемішували протягом приблизно 10 хвилин, потім охолоджували на крижаній бані. Додавали 2-(ЗН-11,2,3)Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуронію гексафторфосфат (М) (12,78 г, 33,6 ммоль) і розчин перемішували протягом приблизно 10 хвилин. Потім повільно додавали триетиламін (11,15 мл, 80 ммоль). Видаляли крижану баню. Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 90 хвилин. Додавали ЕОАс (400 мл) і насичений Мансоз (250 мл). Органічний шар промивали насиченим Мансо»з (2 х 150 мл) і сольовим розчином (125 мл), висушували (над Маг50О» і Ма5ЗО»4), фільтрували та концентрували іп масцо з одержанням 12,7 г неочищеної речовини. ЕСС 5іО2 (220 г) ЕІЮАс/геп. (45-85 965) з одержанням метил-2-(1-(3,5- дихлор-4-(гідрокси(1-метил-б-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)піколіноїл)піперидин-4- іл)ацетату (4,748 г, 8,27 ммоль, вихід 49,1 905). |! С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 1,71 хв.; М5 маса/заряд: 575 (МАН).
Стадія З: метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-((1-метил-6-(трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)піколіноїл)піперидин-4-іл)яацетат о-
М М
М М Е - (9) /х Е З Сі с-. з нш ва м в З сі Х в
ЕТО М он
У 2 ол круглодонну колбу додавали метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-(гідрокси(1-метил-6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)піколіноїл)піперидин-4-іл)ацетат (4,74 г, 8,25 ммоль) у
ОСМ (450 мл) з одержанням блідо-жовтого розчину. Розчин охолоджували до приблизно 0 "С на крижаній бані. Додавали триетилсилан (52,7 мл, 330 ммоль). Додавали по краплях 2,2,2-ТЕА (6,36 мл, 83 ммоль). Через 1 годину видаляли крижану баню та перемішували за кімнатної температури. Через 15 годин додавали триетилсилан (25 мл, 157 ммоль), перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш концентрували та очищували за допомогою Ізсо (35-90 90 Е(ОАс/гептан) на силікагелі з одержанням метил-2-(1-(3,5-дихлор-4- ((1-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)піколіноїл)піперидин-4-іл)яуацетату (1,25 г, 2,194 ммоль, вихід 26,6 965). | С/М5 (Спосіб ї) Час утримання - 1,89 хв.; М5 маса/заряд: 559 (МАН.
Стадія 4: 2-(1-(3,5-дихлор-4-((1-метил-6-«трифторметокси)-1 Н-індол-2- іл)уметил)піколіноїл)/піперидин-4-іл)уоцтова кислота он у 5 Ї (в) м М й 5-07
М М - (0)
Е х /- (с) ке) М в. Сі Х ке) М
Х
У 40 мл реакційну посудину додавали метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-((1-метил-6- (трифторметокси)-1Н-індол-2-іл)метил)піколіноїл)піперидин-4-іл)ацетат (1,25 г, 2,239 ммоль) у
Меон (4,33 мл) і воді (2,163 мл) з одержанням білої суспензії. Додавали гідроксид натрію (2 н.) (2,239 мл, 4,48 ммоль), додавали ТНЕ (2,2 мл), нагрівали до 70 "С протягом 30 хвилин, вона ставала прозорим червоним розчином. Розчин охолоджували до приблизно 0 "С на крижаній бані. Хлороводень (0,895 мл, 4,48 ммоль) додавали по краплях до рН-1, одержували білу смолисту суспензію, її фільтрували та промивали водою (5 х 10 мл) і пентаном (5 х 10 мл) з одержанням блідо-жовтої твердої речовини. До твердої речовини додавали 12 мл МеонН (10 мл/г), нагрівали до 100 "С в закритій 40 мл посудині протягом 10 хвилин, все ще блідо-жовта суспензія. Розчин повільно охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, промивали за допомогою Меон (3 х 2 мл), висушували на лійці протягом 2 годин з одержанням 970 мг
Зо блідо-жовтої твердої речовини. Тверду речовину висушували у вакуумній печі протягом ночі з одержанням 2-(1-(3,5-дихлор-4-((1-метил-6-«трифторметокси)-1Н-індол-2- ілуметил)піколіноїл)піперидин-4-іл)уоцтової кислоти (0,97 г, 1,764 ммоль, вихід 79 95). І! С/М5 (Спосіб ї), Час утримання - 1,62 хв.; М5 маса/заряд: 545 (М.Н).
Приклад С: 2-(11-(2,4-дихлор-3-((/1-метил-7-(трифторметил)-1Н-індол-З-іл|метилі|бензоїл|-4- піперидил|оцтова кислота
Е
Е пре у сі сі он во (в)
Стадія 1: трет-бутил-2,4-дихлор-3-І|(7-«(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метил|бензоат
Е
Е
Фа: . /ЛН сі СІ
Фі тк (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу БИ, стадії 1, трет-бутил 2,4-дихлор-3-|((7- (трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метилі|бензоат (190 мг, 71 95) одержували з 7-(трифторметил)-1 Н- індолу (100 мг, 0,540 ммоль) і трет-бутил-2,4-дихлор-3-формілбензоату (182 мг, 0,594 ммоль) (одержання Мо 33, стадія В). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,92 хв.; М5 маса/заряд: 444
ІМАНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 - 6 11,28 (5, 1Н); 7,96 (а, 9-81 Гц, 1Н); 7,60 (т, 2Н); 7,46 (а, 9-81 Гц, 1Н); 7,20 (т, 1Н); 6,80 (5, 1Н); 4,40 (5, 2Н); 1,53 (5, 9Н).
Стадія 2: трет-бутил-2,4-дихлор-3-(1-метил-7-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|Іметил|бензоат
Е
Е пре чули сі СІ
Ф тк (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 4, трет-бутил-2,4-дихлор-3-(1- метил-7-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метил|бензоат (180 мг, 92 95) одержували з трет-бутил- 2,4-дихлор-3-(7-(трифторметил)-1Н-індол-З-іл|метил|бензоату (180 мг, 0,405 ммоль) і метилийодиду (27,9 мкл, 0,446 ммоль). І! С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,79 хв.; М5 маса/заряд: 458 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б 8,05 (а, 9-81 Гц, 1Н); 7,60 (в, 2Н); 7,59 (а, 9-81 Гу, 1Н); 7,25 (т, 1Н); 6,89 (5, 1Н); 4,38 (5, 2Н); 3,78 (5, ЗН); 1,54 (5, 9Н).
Стадія 3: 2,4-дихлор-3-(1-метил-7-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|іметил|бензойна кислота
Е
Е
Е чули
СІ СІ
СА он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу 0), стадії 2, 2,4-дихлор-3-((1-метил-7- (трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метил|бензойну кислоту одержували (150 мг, 84 95) з трет-бутил- 2,4-дихлор-3-((1-метил-7-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метил|бензоату (170 мг, 0,371 ммоль).
І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,85 хв.; М5 маса/заряд: 402 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50О-ав, 300
МГц): б 13,5 (т широкий, 1Н); 8,04 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,60 (т, ЗН); 7,32 (т, 1Н); 6,87 (5, 1Н); 4,39 (5, 2Н); 3,78 (5, ЗН).
Стадія 4: метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(/1-метил-7-(трифторметил)-1Н-індол-3-іл|метилі|бензоїл|- 4-піперидиліІацетат
Е
Е
Е чули
СІ СІ о шо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-|(1-(2,4-дихлор-3-(1- метил-7-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метил|бензоїл|-4-піперидил|іацетат (138 мг, 71 Об) одержували з 2,4-дихлор-3-((1-метил-7-«(трифторметил)-1Н-індол-З-ілїметил|бензойної кислоти (140 мг, 0,348 ммоль) і метил-2-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (81 мг, 0,418 ммоль). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 2,15 хв.; М5 маса/заряд: 541 (МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50О-ав, 300 МГц): б 8,04 (т, 1Н); 7,59 (т, 2Н); 7,30 та 7,25 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,20 (т, 1Н); 6,87 (т, 1Н); 4,48 (т, 1Н); 4,35 (т, 2Н); 3,79 (5, ЗН); 3,57 та 3,59 (5, ЗН); 3,35 (т, 1Н); 3,02 (т, 1Н); 2,80 (т, 1Н); 2,27 (т, 2Н); 1,99 (т, 1Н); 1,75 (т, 1Н); 1,62 (т, 1Н); 1,15 (т, 2Н).
Стадія 05: 2-11-(2,4-дихлор-3-(1-метил-7-(трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|метил|бензоїл|-4- піперидил|оцтова кислота
Е
Е
Е ху
СІ СІ он шо (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(2,4-дихлор-3-((/1-метил-7- (трифторметил)-1Н-індол-З3-іл|Іметилі|бензоїл|-4-піперидил|оцтову кислоту (115 мг, 84 95) одержували З метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(П1-метил-7-«трифторметил)-1 Н-індол-3- іл|метилі|бензоїл|-4-піперидиліІацетату (135 мг, 0,249 ммоль). І С/М5 (Спосіб д): Час утримання - 1,90 хв.; М5 маса/заряд: 527 МАНІ". "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): 6 12,11 (т широкий, 1Н); 8,02 (т, 1Н); 7,63 (т, 2Н); 7,38 та 7,32 (а, 9У-8,4 Гу, 1Н); 7,22 (т, 1Н); 6,88 (т, 1Н); 4,50 (т, 1Н); 4,38 (т, 2Н); 3,78 (5, ЗН); 3,27 (т, 1Н); 3,00 (т, 1Н); 2,680 (т, 1Н); 2,16 (т, 2Н); 1,95 (т, 1Н); 1,76 (т, 1Н); 1,60 (т, 1Н); 1,13 (т, 2Н).
Приклад ам: 2-(1-(4,6-дихлор-5-|((6-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2- ілуметил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидил|оцтова кислота йо у
Е
СІ Зх СІ он
Ми М (в) і)
Стадія 1: трет-бутил-5-Ц(1-(бензолсульфоніл)-6-циклопропіл-4-фтор-1Н-індол-2-іл|-гідрокси- метил)|-4,6-дихлор-піридин-3-карбоксилат
С ом х но с
Е
СІ СІ
Ї Ме5
М - ок о
З використанням процедури, аналогічної прикладу С), стадії 1, трет-бутил-5-Ц1- (бензолсульфоніл)-6-циклопропіл-4-фтор-1Н-індол-2-ілІ-гідрокси-метил)|-4,б-дихлор-піридин-3- карбоксилат (105 мг, 18 95) одержували з б-циклопропіл-4-фтор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (170 мг, 0,539 ммоль) (одержання 77) і трет-бутил-4,6-дихлор-5-форміл-піридин-3-карбоксилату (223 мг, 0,809 ммоль) (приклад БО, стадія 12). І С/М5 (Спосіб )): Час утримання - 2,31 хв.; М5 маса/заряд: 591 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б - 8,63 (в, 1Н); 7,84 (й, 9У-7,79 Гц, 2Н); 7,66 (т, 1Н); 7,59 (т, 2Н); 6,89 (т, 1Н); 6,78 (т, 2Н); 2,10 (т, 1Н): 1,6 (5, 9Н); 1,52 (т, 1Н); 1,39 (5, 1Н); 1,00 (т, 2Н); 0,71 (т, 2Н).
Стадія 2: 5-(1-(бензолсульфоніл)-6-циклопропіл-4-фтор-1 Н-індол-2-іл|метил)|-4 ,б-дихлор- піридин-3-карбонова кислота
С о" "М х с
Е
СІ СІ
" Ч/
М он (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 2, 5-(1-(бензолсульфоніл)-6- циклопропіл-4-фтор-1Н-індол-2-іл|метил|-4,б-дихлор-піридин-З-карбонову кислоту (176 мг, 100 95) одержували з трет-бутил-5-Ц(1-(бензолсульфоніл)-6-циклопропіл-4-фтор-1Н-індол-2-іл|- гідрокси-метил)|-4,б-дихлор-піридин-3-карбоксилату (200 мг, 0,338 ммоль). І С/М5 (Спосіб |): Час утримання - 1,73 хв.; М5 маса/заряд: 519 |МАНГ.
Стадія 3: 4,6-дихлор-5-((б-циклопропіл-4-фтор-1Н-індол-2-ілуметил|піридин-3-карбонова кислота ни х с
Е
СІ СІ
! 5
М он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 3, 4,6-дихлор-5-|(б-циклопропіл- 4-фтор-1Н-індол-2-ілуметил|піридин-З-карбонову кислоту (165 мг, 81 95) одержували з 5-(1- (бензолсульфоніл)-6-циклопропіл-4-фтор-1Н-індол-2-іл|метил|-4,6-дихлор-піридин-3-карбонової кислоти (270 мг, 0,390 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,04 хв.; без іонізації.
Стадія 4: метил-4,6-дихлор-5-(6б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил|піридин-
З-карбоксилат ее « с
Е
СІ СІ
Ї 5
М о (е)
З використанням процедури, аналогічної прикладу Р, стадії 4, метил-4,6-дихлор-5-|(6- циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил|піридин-З-карбоксилат (172 мг, 100 об) одержували з 4,6б-дихлор-5-(б-циклопропіл-4-фтор-1Н-індол-2-ілуметил|піридин-3-карбонової кислоти (160 мг, 0,422 ммоль). І С/М5 (Спосіб ї): Час утримання - 2,60 хв.; М5 маса/заряд: 407
ІМ-АНІ".
Стадія 5: 4,6-дихлор-5-((6б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметилі|піридин-3- карбонова кислота о « у
Е
СІ СІ
Ч
М 2 он о
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 4,6-дихлор-5-|(б-циклопропіл- 4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил|піридин-3-карбонову кислоту (125 мг, 46 95) одержували з метил-4,6-дихлор-5-((6б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил|піридин-3- карбоксилату (200 мг, 0,491 ммоль). І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,17 хв.; без іонізації.
Стадія 6: метил-2-І1-(4,6-дихлор-5-(6б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2- ілуметил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидилІ|ацетат ж
М с
Е
СІ хх СІ од
М и М (в) (в)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 6, метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-((6- циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидиліацетат (80 мг, 38 95) одержували з 4,6-дихлор-5-|(б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)метил|піридин-
З-карбонової кислоти (120 мг, 0,305 ммоль) і метил-(4-піперидил)ацетату гідрохлориду (76 мг, 0,397 ммоль).
І С/М5 (Спосіб і): Час утримання - 2,49 хв.; М5 маса/заряд: 532 МАНІ. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 300 МГц): б - 8,44 та 8,40 (5, 1Н); 7,05 (5, 1Н); 6,50 (а, 9-11,7 Гц, 1Н); 5,59 (а, 9-17 Гц, 1Н); 4,48
(т, 1Н); 4,38 (т, 2Н); 3,81 (5, ЗН); 3,59 (5, ЗН); 3,39 (т, 1Н); 3,08 (т, 1Н); 2,83 (т, 1Н); 2,27 (т, 1Н); 2,03 (т, ЗН); 1,75 (т, 1Н); 1,40 (т, 1Н); 1,15 (т, 2Н); 0,93 (т, 2Н); 0,70 (т, 2Н).
Стадія 7: 2-11-(4,6-дихлор-5-((6б-циклопропіл-4-фтор-1-метил-1Н-індол-2-іл)метил|піридин-3- карбоніл|-4-піперидил|оцтова кислота ж "У с
Е
СІ ; с СІ он
М 2 М (в)
Б (о)
З використанням процедури, аналогічної прикладу А, стадії 5, 2-(1-(4,6-дихлор-5-|(6- циклопропіл-4-фтор-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидил|оцтову кислоту (65 мг, 83 96) одержували з метил-2-|(1-(4,6-дихлор-5-((6б-циклопропіл-4-фтор-1-метил- 1Н-індол-2-іл)уметил|піридин-3-карбоніл|-4-піперидиліІацетату (80 мг, 0,15 ммоль). С/М5 (Спосіб 9): Час утримання - 1,72 хв.; М5 маса/заряд: 518 (МАНІ. "Н ЯМР (0ОМ5О-ав, 300 МГц): 6 - 12,1 (т широкий, 1Н); 8,47 та 8,40(5, 1Н); 7,05 (5, 1Н); 6,50 (а, 9У-11,5 Гц, 1Н); 5,61 та 5,56 (5, 1Н); 6,38 (т, 1Н); 4,35 (5, 2Н); 3,60 (5, ЗН); 3,39 (т, 1Н); 3,05 (т, 1Н); 2,84 (т, 1Н); 2,15 (т, 2Н); 1,99 (т, 2Н); 1,78 (т, 1Н); 1,60 (т, 1Н); 1,18 (т, 2Н); 0,90 (т, 2Н); 0,65 (т, 2Н).
Біологічна активність
Первинний скринінг проводили шляхом аналізів тимчасової трансактивації. Ці клітинні аналізи проводили з використанням клітин Со5-7, трансфікованих химерною плазмідою експресії рецептора КОКу-Саї14 людини та плазмідою з репортерним геном 5сзаї4 рої З ТК ис.
Трансфекції проводили хімічним засобом (деї РЕЇ). Трансфіковані клітини наносили на 384- лункові планшети та їм дозволяли звикнути протягом 24 год. Культуральне середовище потім видаляли та свіже середовище, яке містило тестовані сполуки, додавали (кінцева концентрація в діапазоні від 107 М до З 1079 М). Після інкубації протягом ночі виміряли рівень експресії люциферази шляхом додавання біеадусбіо згідно з інструкціями виробника (Рготеда).
Т0901317 за 105 М використовували як еталон. Результати виражені як кратна індукція порівняно з базовим рівнем або у вигляді активності у відсотках порівняно з еталонами, прийнятими як 100 95 (базовий) або 095 (Т0901317). Криві залежності "доза-ефект" і ІСво розраховували за допомогою програмного забезпечення Аззау Ехріогег (МО).
ІСво для різних прикладів указані в таблиці з використанням наступних категорій:
А: ІСво «0,1 мкМ; В: 0,1 мкМ «ІСво «0,5 мкМ; С: 0,5 мкМ «ІСво «1 мкМ; 0:11 мкМ « ІСво «10 мкМ; Е: ІСво » 10 мкМ.
Коо)
Приклад, | ІСвю | | Приклад | ІСвю | | Приклад | Ів
А 777777 ФА | вл ФА | рР2 7 ФА
АТ 777711 ФА | 0в-20 ФА | ОРЗ ФА:
АНІ ТА | в21 ФА | 07 ФА
АР ФА | в-22. ІА | 01 ФА:
ОЗ 7 ТА | 0в-23. ФА | ршт2 ФА: дО. 7 ФА | 08в-24 ФА | ОМ ФА:
Ов 0 ІА | 825 ФА 7 | ОМ ФАЗ
В 77777717 ТА 7 | 08в-26 ФА | ОХ ФА////: вї ТА | ен ТА | 0М777 С ФА ве 7 ІФА | вне 7 |В 7 | 002 (А/С вД8Б ІВ | |р |Е Б Ів 4 ІВ 7 | 060271 |в 7 | БА ФА вБ ІВ | СИЛА |В 7 | ЕВ (А: я вб ФА | 062722 ІА | ЕС ФА: в7 ІФА | 1623 |в 1 ЕБО ФА: в8В ФА | 00777 ТА 1 ЕЕ (А в 9 ЇА 7 | 00-77 ФА ДЕЄ ФА
Вло (07 1002 А | (Є ФА вл 7/7 |В | 00-33 (0 | (Б21 ФА
Вла (077 | 00041 А | (г262 ФА вліз 77 ІВ 7 | ощ-ї ФА | (ЕН ФА
В-л4 77777 |В 77 | она ФА | (ЕН |В
Вл 007777 | 00л71 ФА | (ЕФ А )/
Вб ІВ | 0091-27 А | (Ей ФА
Вл 7 ТА | 001-433. А | (Еш ФА
Вл 7 ТА | ОР ФА | (ЕШЗ ФА
БЕЯ ТА | РЕеЗ3 ФА | (с ФА
БЕ ТА | РЕБ4 ІА | (66477 ФА:
БЕН ФА (ЕР ТА | |сб! 7 ФА
ЕН ТА | ЕРнмї ІА | |0К ФА
Ба ФА | 2 ФА | (бом ФА
БЗ ТА | Рб 7 ФА | |с17 777 |в
ЕК ТА (ЕН ФА | (но
ЕЕ ТА (РОТА 7/7 |в
ЕН ТА | 6Ж7 ТА | М6Ю 7 ФА
ЕМ ТА | 2 ФА | |к 7 / |Ів/7
ЕМ ТА | РІЗ ФА | |к! 77 |в
БО ТА |! 64 ТА |! 012 77 ФА
ЕР ТА (ЕК 77 ТА | 01-71 77 |в
БО ТА | С ТА (101-277 |в
ЕВ ТА | ЕМ ФА | 0123 7777 |в
ЕБ ТА (ЕМ 7 ТА 7 | 01С4 |в
ЕТ ТА (го ФА | 0125 (с
Б 7 |ІВ8// | єР 7 ФА / Ім |в
ЕМ 7 ТА (го ФА | | 77 (с
ЕМ ІВ |в ФА |Ї 00777777 |в
ЕХ 7 ТА (8/7 ФА | |Р 7 |В
ЕМ ТА (ЕТ ФА 0077777 |в
ЕЙ ТА (РО ТА | |в ФА
ЕЕ 7777711 ТА (РМ ФА | |5 7 ФА вл ТА 7/7 РМ 77 Ів 117777 Ів 2 7 ФА (ЕХ Ів | 01077 ФА
З ТА (ЕМ 7 І5 7 ЇМ ФА
БА ТА | 27 ФА Їм 77 |В
ЕВ ФА | 06777777 ТА Ї/ЇХх 77 ро
С ТА | 6А 7 ФА ЇМ 777 ро
БО ТА | 068 7 ФА | | 777 |в яЕ ТА | 00677777 ФА 117 (ро
Бе2 ФА | СЕ |В | А ФА:
Аа ТА | ААЗ6 ІА | АР. ФА І
Аа ТА | ААЗ7 ФА | АР ФА
ААЗ ІА | АА-З39 7 ІВ 7 | ФАО ФА
ААЯ4 7 ТА | Аа ІВ | ЇАдОЯ17 ФА
ААБ ІВ 7 | АВ |в 7 | ЇдО2г 7/7 |В
ААЄб ІВ | АС |в | ФА (р
АА-7 7 ТА | АС |В 7 | ІА 7/7 (р
АА8Ї ІА | ЛАЕ |в | АТ 7/7 |В
ААЯЗ ІВ | ЛАЄ 7 |в | ФАО 77 |в
ААЛО ІВ | АР |С | ЇАМ |В
ААЛІ 7 ТА | ЛАЄ 777 |В | ЇАМ ФА
ААЛ2а ІВ | АС: |С | ЇАХ ФА
АЛІ 7 ІВ | АН |С 7 | ФАХ ФА
АА-ЛА ІВ | АНІ |С | АЙ ФА
ААЛБ ІВ | ЛА |в | |ЇВА/ ФА
АА-1Є // |В | АЛ ФА | |вв/77 |сС СС
ААУ ІА | ФА) |В | |ВС777777 |Вв.С
ААЛВ ІА | ДАЛо 7 ІВ | ВО 677сС
ААЛУ ІВ |ІДАК 777 ІВ (ІД ВЕ |В
АА2О 7 ІВ | ДАК! |В |ІДВЕ 7/7 |в
АА2І ІВ ІФА ФА | ВЕ ФА С
ААг2 ІВ | ДАМ |В 7777 | |ВЕ2 // |в..С у
АА2З ІС 7 |ІДАМ 60777 | ІВ |сС СС
ААгЯ ІВ | ДАМЛО С 77 | |ВЕЯ4 |в.
АА25 ІВ | ДАМ2 07 | ВЕБ (67772
АА2Є ІВ | ДАМЗ3 |В | |Вб67 |С77С
ААУ ІА | ДАМ ФА | ВН ФА С
АА2В ІА | 0АМЛО С | ІВ 607777
ААУ ІА | ІАМ2 ФА | |В. |ВС
АА-ЗО ОА | ІАМ3 ФА | |В |607777С
ААЗІ 0 ЇА | ІАМА4 ФА | |8Л2 7 |(607777С
ААЗ2 ІВ | ДАМ5 ФА | 8/3 |С 7
АА-З5 ІА |ІДАО ФА | 84 |(607777С
Вл 0 ІВ 408239 р | ІВМ 777 (мМ в-б 7777/|С 7777 40840 |в | ВМ |в
Вл 10777777 вн |в | |В |в вл 77/70 ТА | 08242 |в 7 | |вВМ/2е 7 |в.
ЛЯ |В | |в243 р | |вВМ/З 7 |в во 0 ТА | 8244 |С 7 | |вМ4 7 |в воло |В 7/7 0ДоІВК 7007777 | Івм5 7 |в вола 0 Ї1А ДІВ 0777 | 1867 |в влЗ ІВ ДІВМ 0777 | |вм7 |в в.л4 |В 7 вм в | ІВМ8 7 |в в |В 777 вм (Мт | Ів95 7 |в 72 в |В 77 | вме С | |вмчо |в
В 7 ТА | ВМ 77 |в 77777 | |В! |в во8 0 ТА | |ВМ4 С | |вМлч2е |с С вЛЯ |В 77 | 4вм5 0077 | |ВМЗ3 |в 2
Вл2го 7 |В 7 | |1вм6 |в 7777 | |вМ4 |в
Вл |В 77 | ВМ |в 7777 | |вМ5 |в
Вл2г2 |В 7777 | 1вм8 |в 7777 | |ВМ6 (672
Вл2г4 /// |С 77 4 вме 00777 | |вМ7 |в
Вл |С 777 | вмло 00777 | |вМч8 |с вла 10777777 | вл! с | |вх77 с
Вл2гу 1077777 | вмле |в | |ВМ77 6 вла 1077777 | вмлз С 77 11827 |в
Волга 1077777 | |вМля р | |СА7 |в в-ЗО |В 7 | |вмл5 077 | ІсВ 7 |в віз 0 10 7777 | вмлє/ |сС 7777 01166777 р воза |С 77 | вмлу р | |со7 р віз ІВ 7 ДВО (с | ІСЕ |В віз ІВ |ДОВР. 60 (ДС с в-З5 ІВ 7 |В Ів | Іс с в-З6 ІВ 777 | в85...ЙЮЙМРЦ |В 7 | |сн ФА С віз ІВ 7/7 ДІіВТ о |! до ві ІВ 7 ДІВО ФА 7 1159 7 р ск 77771710 7777777 44ст7 7 ФА 7/7 | ро |в с 7 1А 7 40678 ФА 7 | ОЕ ФА св 7777 4 4ст9 7 |в | о |в ст 777 ТА 7 сто |в | ра ДА С сце ФА сл Ів | рн ФА
ЄМ 7777 ТА 7 ДДсео7777 в | 017 ФА
СМІТА ДМ 77 с 1159 ФА со 77777 1р77777 1 1смл7 р/к ів
СР 77/00 | см |сС 7 1/1 0о7 ФА со 7777 00777 (1063 С ом ів св 7 В | 06М4 7 р ом ФА с5 90 | 065. |в | ро (А/С ст 48 | 0с6М6 |в | Р. (А ( сті ІВ |! см 77777 Ів | ро (А/С
Ста Ів 10657777 р | рн (А/С ст ФА | 067 ФА | 05. ЩА стя ОО дЕ | 0рбА 7777 0077777 | от С ФА ств 16 7 ов р !111111Єг1 ств ФА / ос ро 111111Гч
Сполуки за даним винаходом також тестували на моделі ІІ -23 псоріазоподібного дерматиту.
Самиць мишей С57ВІ /6, 18-22 г (Спагіеє5 Кімег І арх) поміщали в апробовану установку АААГАС за вільних від специфічної патогенної мікрофлори умов і забезпечували їжею і водою ай Ірйшт.
Тваринам вводили ін'єкції (вуха; внутришкірно) 1 мкг рекомбінантного мишачого ІІ -23 наб0,1,2 і
З добу під анестезією (ізофлуран). На 4 добу тварин гуманно присипляли і зразки плазми крові та з вуха відбирали відносно моментів дії лікарського засобу та/або кінцевих точок моделі.
Тварини також одержували середовище (0,5 95 гідроксипропілметилцелюлози/0,02 95 Гшеєп 80 у воді) або тестову сполуку, суспендовану в середовищі, щодоби за допомогою перорального зонда до завершення дослідження. Сполуки за даним винаходом забезпечували »50 95 зменшення запалення у вусі відносно контролю із середовищем, дозованого перорально в концентрації 21 мг/кг.

Claims (4)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули В КРУ В й УК в й ша пров Се у ще М Б: або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука формули ОР ше ді бен М МАК ї. Я 7 Зх І о о нн ШІ ша М Мк - у те СЕ або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука формули ЕІ-5
КЕ зр Н У ге: за І Ба ооо р ча Ко ще» - г К що г а вІ-8 або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука формули ЕО ета ї ТА ори Ї Хля он с що К ная св, и о то або її фармацевтично прийнятна сіль.
UAA201713051A 2015-06-09 2016-06-08 Модулятори ядерних рецепторів UA120651C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2015/001693 WO2016198908A1 (en) 2015-06-09 2015-06-09 Ror nuclear receptor modulators
US201562257806P 2015-11-20 2015-11-20
US201662343905P 2016-06-01 2016-06-01
PCT/US2016/036283 WO2016200851A1 (en) 2015-06-09 2016-06-08 Nuclear receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120651C2 true UA120651C2 (uk) 2020-01-10

Family

ID=56194583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201713051A UA120651C2 (uk) 2015-06-09 2016-06-08 Модулятори ядерних рецепторів

Country Status (36)

Country Link
US (4) US10106501B2 (uk)
EP (2) EP3307734B1 (uk)
JP (4) JP6549735B2 (uk)
KR (1) KR20180014433A (uk)
CN (1) CN107820494B (uk)
AU (3) AU2016276316B2 (uk)
BR (1) BR112017026452A2 (uk)
CA (1) CA2988502A1 (uk)
CL (1) CL2017003147A1 (uk)
CO (1) CO2017012594A2 (uk)
CR (1) CR20170594A (uk)
CY (1) CY1122495T1 (uk)
DK (1) DK3307734T3 (uk)
DO (1) DOP2017000289A (uk)
EC (1) ECSP18001225A (uk)
ES (1) ES2774517T3 (uk)
HR (1) HRP20200064T1 (uk)
HU (1) HUE047988T2 (uk)
IL (2) IL256043B (uk)
LT (1) LT3307734T (uk)
MA (1) MA51556A (uk)
MX (2) MX372543B (uk)
MY (1) MY193715A (uk)
PE (1) PE20230683A1 (uk)
PH (1) PH12017502237B1 (uk)
PL (1) PL3307734T3 (uk)
PT (1) PT3307734T (uk)
RS (1) RS59934B1 (uk)
RU (1) RU2715897C2 (uk)
SG (1) SG10201911849SA (uk)
SI (1) SI3307734T1 (uk)
TW (2) TW202128619A (uk)
UA (1) UA120651C2 (uk)
UY (1) UY36716A (uk)
WO (1) WO2016200851A1 (uk)
ZA (1) ZA201708285B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016276316B2 (en) * 2015-06-09 2020-01-23 Abbvie Inc. Nuclear receptor modulators
EP3307741B1 (de) 2015-06-09 2020-10-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Positiv allosterische modulatoren des muskarinergen m2 rezeptors
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
CN108689942B (zh) * 2017-04-11 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 含氮双环化合物及其制备方法和用途
US11427596B2 (en) * 2019-07-19 2022-08-30 Indian Institute of Technology Indore Metal-free solvent-free synthesis of fused-pyrido heterocycles and biomedical applications
CN110483561B (zh) * 2019-08-24 2021-07-23 中国科学院兰州化学物理研究所 一种烯基硼酸酯类化合物的合成方法
CN110407863B (zh) * 2019-08-24 2021-08-17 中国科学院兰州化学物理研究所 一种通过转移硼化反应合成烯基硼酸酯类化合物的方法
CN114436833B (zh) * 2021-12-27 2024-12-24 南京红太阳医药研究院有限公司 一种替米沙坦关键中间体4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯的制备方法
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19
AU2024267864A1 (en) * 2023-05-09 2025-11-06 11949098 Canada Inc. Inverse agonists of rar related orphan receptors (rors)
WO2024254218A2 (en) * 2023-06-05 2024-12-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Non-peptide small molecule fgf14:nav1.6 channel complex protein-protein interaction modulators
CN117263810A (zh) * 2023-09-19 2023-12-22 上海凌凯医药科技有限公司 还原硝基苯制备苯胺类化合物以及选择性碘代苯胺类化合物的方法
CN119241538A (zh) * 2024-09-30 2025-01-03 陕西科技大学 一类三唑并吡啶结构的化合物、合成方法及其应用

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69118388T2 (de) 1990-09-10 1996-11-14 Rhone Poulenc Rorer Int Substituierte bizyklische arylderivate mit selektiver leukotrien b4 antagonistischer wirkung
US5290798A (en) 1991-09-30 1994-03-01 Merck Frosst Canada, Inc. (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JP3457694B2 (ja) 1993-02-04 2003-10-20 第一製薬株式会社 インフルエンザ感染予防・治療薬
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US6124463A (en) 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
RU2290403C2 (ru) 2000-12-28 2006-12-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибиторы vla-4
US20070129334A1 (en) 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
AU2003220896A1 (en) 2002-03-28 2003-11-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heteroaryl compounds
ZA200504898B (en) 2002-12-20 2006-11-29 Pharmacia Corp Acyclic pyrazole compounds
CA2523743A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
SI1660492T1 (sl) 2003-07-28 2009-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazolni, benztiazolni in benzoksazolni derivati in njihova uporaba kot modulatorji LTA4H
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
BRPI0512523A (pt) 2004-06-24 2008-03-11 Lilly Co Eli composto ou um sal, enanciÈmero, racemato, diastereÈmero ou mistura de diastereÈmeros farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto
DK1807072T3 (da) 2004-10-29 2009-03-16 Lilly Co Eli Cycloalkyllactamderivater som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase 1
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
UA95244C2 (uk) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Сполуки та спосіб модулювання активності кіназ, та показання для їх застосування
FR2890071B1 (fr) 2005-08-30 2007-11-09 Fournier Sa Sa Lab Nouveaux composes de l'indole
BRPI0709612A2 (pt) 2006-03-15 2011-07-19 Wyeth Corp composto de fórmula i; método para o tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor histamina-3 em um paciente que necessita deste tratamento; método para a inibição do receptor h3; composição farmacêutica; e processo para a preparação de um composto de fórmula i
US8026257B2 (en) 2007-07-11 2011-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
KR101641596B1 (ko) * 2007-11-15 2016-07-21 엠에스디 이탈리아 에스.알.엘. Ｐａｒｐ 억제제로서의 피리다지논 유도체
EP2393806B1 (en) 2009-02-06 2017-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jun n-terminal kinase
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
NZ598269A (en) 2009-09-18 2014-12-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd Aryl sulphone derivatives as calcium channel blockers
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US8466186B2 (en) * 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
CN103781785A (zh) 2011-07-25 2014-05-07 阿勒根公司 作为α2肾上腺素能受体的调节剂的N-(咪唑烷-2-亚基)-杂环戊并[b]吡啶衍生物
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
CN104394869A (zh) 2011-10-20 2015-03-04 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 用作沉默调节蛋白调节剂的取代的双环氮杂杂环化合物和类似物
EP2647628A1 (en) 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Substituted tricyclic compounds with activity towards ep1 receptors
WO2014026328A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
EP2991994B1 (en) 2013-05-01 2018-08-15 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ror-gamma
AU2014298017B2 (en) * 2013-08-02 2018-03-29 Pfizer Inc. Heterobicycloaryl RORC2 inhibitors and methods of use thereof
CA2922501A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Keto-imidazopyridine derivatives as rorc modulators
EA031804B1 (ru) 2014-02-03 2019-02-28 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма
SI3207043T1 (sl) 2014-10-14 2019-04-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihidropirolopiridinovi inhibitorji za ROR-gama
AU2016276316B2 (en) * 2015-06-09 2020-01-23 Abbvie Inc. Nuclear receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20190055196A1 (en) 2019-02-21
MY193715A (en) 2022-10-26
PH12017502237B1 (en) 2023-11-08
MX2020003224A (es) 2020-07-29
JP2020189863A (ja) 2020-11-26
US20210130293A1 (en) 2021-05-06
RU2017146835A3 (uk) 2019-11-26
UY36716A (es) 2017-01-31
ECSP18001225A (es) 2018-03-31
RU2017146835A (ru) 2019-07-12
MX2017015980A (es) 2018-04-20
TWI726888B (zh) 2021-05-11
HK1248678A1 (zh) 2018-10-19
US10106501B2 (en) 2018-10-23
PL3307734T3 (pl) 2020-05-18
IL256043A (en) 2018-01-31
IL274537A (en) 2020-06-30
EP3636643A1 (en) 2020-04-15
TW202128619A (zh) 2021-08-01
AU2016276316A1 (en) 2017-12-21
HUE047988T2 (hu) 2020-05-28
PH12017502237A1 (en) 2018-06-11
RS59934B1 (sr) 2020-03-31
CO2017012594A2 (es) 2018-03-28
SG10201911849SA (en) 2020-01-30
DK3307734T3 (da) 2020-01-27
US20230066771A1 (en) 2023-03-02
CA2988502A1 (en) 2016-12-15
LT3307734T (lt) 2020-05-11
MX372543B (es) 2020-03-23
AU2020202584A1 (en) 2020-05-07
AU2016276316B2 (en) 2020-01-23
ZA201708285B (en) 2020-02-26
BR112017026452A2 (pt) 2018-08-14
TW201718482A (zh) 2017-06-01
JP7235816B2 (ja) 2023-03-09
JP6549735B2 (ja) 2019-07-24
CY1122495T1 (el) 2021-01-27
PT3307734T (pt) 2020-02-25
CN107820494A (zh) 2018-03-20
HRP20200064T1 (hr) 2020-04-03
JP2021191774A (ja) 2021-12-16
US20160362370A1 (en) 2016-12-15
CL2017003147A1 (es) 2018-06-01
WO2016200851A1 (en) 2016-12-15
EP3307734A1 (en) 2018-04-18
AU2021232727A1 (en) 2021-10-14
RU2715897C2 (ru) 2020-03-04
PE20230683A1 (es) 2023-04-21
JP2018521020A (ja) 2018-08-02
ES2774517T3 (es) 2020-07-21
JP6938737B2 (ja) 2021-09-22
JP2019178159A (ja) 2019-10-17
CN107820494B (zh) 2020-10-16
CR20170594A (es) 2018-04-27
SI3307734T1 (sl) 2020-03-31
DOP2017000289A (es) 2017-12-29
EP3307734B1 (en) 2019-11-27
IL256043B (en) 2020-05-31
KR20180014433A (ko) 2018-02-08
MA51556A (fr) 2020-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120651C2 (uk) Модулятори ядерних рецепторів
CN113677664B (zh) Ikaros和aiolos的三环降解物
ES2413808T3 (es) Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de fosfodiesterasa 10
CN115052627A (zh) Irak降解剂和其用途
JP2021508703A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
AU2015236855B2 (en) Pyridyl piperidines
BR112020015328A2 (pt) Inibidores de gcn2 e usos dos mesmos
CA2846785A1 (en) New dihydroquinoline-2-one derivatives
EP4572755A2 (en) Cdk2 degraders and uses thereof
TW201206930A (en) Tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
KR20130010888A (ko) 아릴메톡시 이소인돌린 유도체 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
CA2831346A1 (en) Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
CN112939967A (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
TW202334151A (zh) Tyk2降解劑及其用途
WO2016198908A1 (en) Ror nuclear receptor modulators
BR112018005936B1 (pt) Inibidores de isoindolinona da interação de mdm2-p53, composição farmacêutica, seus usos e processo para a preparação do composto