UA129078C2

UA129078C2 - Білки, що зв'язують глюкагонові рецептори, та способи їх застосування

Info

Publication number: UA129078C2
Application number: UAA201908559A
Authority: UA
Inventors: Веньянь Шень; Янь Ван; Хьюґо Мейтерн; Хьюго МЕЙТЕРН; Чжунхао Лю
Original assignee: Енджіем Байофармасьютикалз, Інк.; ЭнДжиЭм БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.
Priority date: 2017-01-27
Filing date: 2018-01-26
Publication date: 2025-01-08
Also published as: AU2018213374A1; JP7005638B2; PH12019501605A1; CN110520151B; JP2020506692A; PE20191404A1; AU2018213374B2; SG11201906682YA; CA3048913A1; US10995145B2; CL2019002081A1; US20180273629A1; IL267638B1; BR112019015479A2; KR20190113815A; EP3573651A1; US20240084023A1; MX2019008722A; US20210332144A1; CN110520151A

Abstract

Винахід стосується антитіл, які специфічно зв'язують глюкагоновий рецептор (GCGR) людини, та їх застосування.

Description

У цій заявці заявляється пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 62/451603, що подана 27 січня 2017 року, яка тим самим включена в цей документ за допомогою посилання в повному об'ємі.

Галузь винаходу

Цей опис в цілому стосується білків, таких як антитіла, які зв'язуються з глюкагоновим рецептором (5СОК-діисадоп сгесеріог), в тому числі СОСОК людини, а також способів застосування зв'язуючих білків для лікування та/або запобігання захворювань.

Рівень техніки

Глюкагон є пептидним гормоном, що складається з 29 амінокислот, який секретується альфа-клітинами підшлункової залози. Секреція глюкагону, як правило, підвищується у відповідь на зниження рівнів глюкози в крові, наприклад, під час голодування. Глюкагон може підвищувати концентрацію глюкози у крові в результаті стимуляції глікогенолізу та глюкогенеогенезу в печінці. На відміну від цього, інсулін продукується бета-клітинами підшлункової залози. Стимулом для секреції інсуліну є високий рівень глюкози в крові.

Незважаючи на те, що завжди має місце низький рівень інсуліну, що секретується підшлунковою залозою, кількість, що секретується в кров, підвищується в міру того, як рівень глюкози в крові зростає. Аналогічним чином, у міру того, як рівень глюкози в крові знижується, кількість інсуліну, що секретується бета-клітинами підшлункової залози, знижується. Діючи спільно, глюкагон та інсулін сприяють підтримці нормальних рівнів глюкози у крові.

Глюкагон зв'язується з глюкагоновим рецептором (СОСОК) та активує його. ЗСОК є членом типу рецепторів, сполучених з С-білююм (СРСК) класу В. СОРСК характеризуються М-кінцевим позаклітинним доменом, коровою ділянкою з семи трансмембранних альфа-спіралей та цитоплазматичною С-кінцевою ділянкою. У типовому випадку СРСК асоційовані з одним або більше внутрішньоклітинними сигнальними шляхами за участю ефекторних білків. Ефекторні білки є гетеротримерними білками, що зв'язуються з гуаніновими нуклеотидами (С-білки), такі як ба (Сов, бой та Со), ов та бу.

В результаті зв'язування С-білка стимуляція ОСОК може призводити до активації аденілатциклазних та цАМФ-залежних внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, а також передачі сигналу, опосередкованого фосфоінозитолом. Подальше підвищення експресії ферментів глюконеогенезу, в тому числі фосфоенолпіруваткарбоксикінази, фруктозо-1,6- біфосфатази та глюкозо-6-фосфатази, сприяє глюконеогенезу. На додаток до цього, передача сигналу за участю ЗСОК може призводити до активації глікогсенфосфорилази та пригнічення глікогенсинтази, й, тим самим, сприяти глікогенолізу.

У здорового індивідуума бета-клітини підшлункової залози функціонують таким чином, що запасають та вивільняють інсулін. У типовому випадку бета-клітини швидко відповідають на сплески концентрацій глюкози в крові шляхом секреції деякої кількості свого запасеного інсуліну, одночасно продукуючи більше інсуліну. Проблеми виникають, коли рівні глюкози в крові не регулюються ефективно.

Захворювання, порушення та патологічні стани, асоційовані з підвищеними рівнями глюкози в крові, включають в себе гіперглікемію та проблеми зі здоров'ям, що виникають в результаті гіперглікемії, в тому числі цукровий діабет 1 типу та 2 типу. Захворювання, порушення та патологічні стани, асоційовані з порушенням функції бета-клітин, включають гіперглікемію та хвороби обміну речовин, такі як цукровий діабет 1 типу та 2 типу. Здатність суб'єкта продукувати та секретувати інсулін в кров й регулювати рівень глюкози в крові може бути значно порушена, коли суб'єкт має захворювання, асоційоване з порушенням функції бета- клітин. Необхідні нові способи та терапевтичні агенти для лікування захворювань, порушень та патологічних станів, асоційованих з підвищеними рівнями глюкози в крові, гіперглікемією та/або порушенням функції бета-клітин.

КОРОТКИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ

В цьому розкритті запропоновані білки, які зв'язуються з глюкагоновими рецепторами (ССОК), в тому числі зв'язуючі білки, такі як антитіла, та способи їх застосування. Такі зв'язуючі білки (ОСОК-зв'язуючі білки") (наприклад, антитіла) можуть зв'язуватися з поліпептидом

СОСОК, фрагментом ССОК або епітопом ССОМК. (зСОК-зв'язуючі білки можуть бути антагоністами (наприклад, інгібувати зв'язування глюкагону з СОСОК, інгібувати індуковану глюкагоном передачу сигналу за участю ССОК або інгібувати комплекс глюкагон/3СОК). В цьому описі також запропоновані способи лікування або запобігання захворюванням, порушенням або патологічним станам, що пов'язані з дефектами бета-клітин, або їх симптомам, за допомогою ефективних кількостей ЗС(ОК-зв'язуючих білків, описаних в цьому документі (наприклад, антитіл). У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або 60 патологічні стани, пов'язані з дефектами бета-клітин, включають в себе нерегульований рівень глюкози, гіперглікемію, хвороби обміну речовин (наприклад, цукровий діабет 1 та 2 типу) та/або будь-яке захворювання, при якому має місце втрата функції бета-клітин.

В цьому описі також запропоновані зв'язуючі білки, в тому числі антитіла або їх фрагменти, які () зв'язуються з СОСОК людини, (ії) інгібують передачу сигналу за участю глюкагону, (її) інгібують передачу сигналу за участю ССО та/або (ім) конкурують з глюкагоном за взаємодію з

ССОК (наприклад, антитіла, що містять послідовності СОК, варіабельної ділянки важкого ланцюга та/або варіабельної ділянки легкого ланцюга, показані в Табл. 1-10).

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОСК-зв'язуючі білки є антитілами або гуманізованими антитілами, які зв'язуються з поліпептидом ССОК, фрагментом ССОК або епітопом СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК містить, щонайменше, одну СОК важкого ланцюга та/"або, щонайменше, одну СОК легкого ланцюга моноклонального антитіла, позначеного як 685, ЗН5, 5811, 1С1, 133, 1Н2, 4АЕ8, 1369, 14г4 або 14Е9, описаного в цьому документі (наприклад, Табл. 1-10) або його гуманізованого варіанту. В певних варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК додатково містить, щонайменше, одну каркасну ділянку амінокислотної послідовності людського імуноглобуліну або його варіанту.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить шість СОК або, щонайменше, не менше шести СОК антитіла, визначеного в Табл. 1-10.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість СОК, обраних з СОКІ, СОМК2, СОКЗ важкого ланцюга тал?або СОКІ, СО2, СОМКЗ легкого ланцюга антитіла, визначеного в Табл. 1-10. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить одну, дві, три, чотири, п'ять або шість СОК моноклонального антитіла, позначеного як 685, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4Е8, 1309, 14Г4 або 14Е9, описаного в цьому документі, або його гуманізованого варіанту. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) додатково містить опорну ділянку або каркасну(каркасні) ділянку(ділянку) амінокислотної послідовності людського імуноглобуліну або його варіанту.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом, моноклональним антитілом, антигензв'язуючим фрагментом або будь-якою їх комбінацією. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є моноклональним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є гуманізованим моноклональним антитілом, яке зв'язується з поліпептидом СОСОК (наприклад, що експресується на клітинній поверхні або розчиненим СОСОК), фрагментом ССОК або епітопом СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є людським антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є химерним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є біспецифічним або мультиспецифічним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є фрагментом антитіла, що містить, щонайменше, один антигензв'язуючий сайт. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є антитілом Ідс... У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є антитілом Ідс1, антитілом Ідб2 або антитілом

ІС.

В цьому описі також запропоновані зв'язуючі білки, в тому числі антитіла або їх фрагменти, які (І) зв'язуються з епітопом ЗСОК людини та СОСОК яванського макака ("яванського макака"), що розпізнається антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО

ІО МО: 25, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 26; або (ії) конкурують за зв'язування з ЗОСОК людини з антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 25, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ

МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу в цьому документі запропоновані зв'язуючі білки, в тому числі антитіла або їх фрагменти, які зв'язуються з ділянкою, в тому числі епітопом,

СОСОК людини або ССО яванського макака. У деяких варіантах реалізації винаходу ОССОК- зв'язуючі білки (наприклад, антитіла) можуть інгібувати передачу сигналу за участю глюкагону, інгібувати передачу сигналу за участю СОСОК або інгібувати комплекс глюкагон/с СО в клітині, яка експресує ССОК людини. Крім цього, в деяких варіантах реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок є антитілом, і вказане антитіло є моноклональним антитілом, гуманізованим антитілом, людським антитілом та/або химерним антитілом.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке специфічно зв'язує ЗСОК людини, при цьому вказане антитіло містить: (аДа СОКІ важкого ланцюга, що містить СЕТЕТМНУМ ОО (5БО 10 МО: 1) СОК? важкого ланцюга, що містить

БІМРОСУХІМУМЕКЕКО (5ЕО ІО МО: 2), СОКЗ важкого ланцюга, що містить НТІМУО5ОМ (5ЕО ОО

МО: 3), та/(або (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить КЗ5ОБІМОЗУСМТРГЕ (ЗЕО ІО МО: 4), 60 СОКО2 легкого ланцюга, що містить КМ5МКІ 5 (5ЕО ІЮО МО: 5) та СОКЗ легкого ланцюга, що містить РОС5НМУРМУМТ (5ЕО ІО МО: 6). У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке специфічно зв'язує ОСОК людини, при цьому вказане антитіло містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої на, щонайменше, 90 95 ідентична 5ЕО

ІО МО: 25, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої на, щонайменше, 90 95 ідентична 5ЕО ІЮО МО: 26; або (Б) варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої на, щонайменше, 90 95 ідентична 5ЕО ІО МО: 220, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої на, щонайменше, 90 95 ідентична 5ЕБЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке специфічно зв'язує СОСОК людини, при цьому вказане антитіло містить: (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої на, щонайменше, 9595 ідентична 5ЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої на, щонайменше, 95 95 ідентична 5ЕО ІО МО: 26; або (Б) варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої на, щонайменше, 95 95 ідентична 5ЕБЕО ІО МО: 220, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої на, щонайменше, 95 95 ідентична 5ЕО

ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке специфічно зв'язує СОМ людини, при цьому вказане антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 25, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке специфічно зв'язує ЗСОК людини, при цьому вказане антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 220, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 221.

В іншому аспекті в цьому описі запропоновані зСОК-зв'язуючі білки (наприклад, антитіла), () які конкурентно блокують (наприклад, дозозалежним чином) антитіло до СОМ, описане в цьому документі (наприклад, антитіло 6В5 з послідовностями СОК, визначеними в Табл. 1) від зв'язування з поліпептидом СОСОК (наприклад, що експресується на клітинній поверхні або розчиненим СОМ), фрагментом СОСОК або епітопом СОСОК, та/або (ії) які зв'язуються з епітопом СОСОК, який зв'язується антитілом до СОСОК, описаним в цьому документі (наприклад, антитілом 6В5). У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурентно блокує моноклональне антитіл 6В5, описане в цьому документі, або його гуманізований варіант, від зв'язування з поліпептидом СОСОК (наприклад, що експресується на клітинній поверхні або розчиненим СОСОК), фрагментом СОСОК або епітопом ССО. У деяких варіантах реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) зв'язується з епітопом ЗСОК, який зв'язується (наприклад, розпізнається) моноклональним антитілом 685, описаним в цьому документі, або його гуманізованим варіантом.

У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок конкурує за зв'язування з

ССОК, щонайменше, з одним з антитіл до ЗСОК, описаних в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з ССОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить

СОКТ важкого ланцюга, що містить 560 ІЮ МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 5, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: б. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з ОСОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОКІ важкого ланцюга, що містить зЕО І МО: 27, СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 28, СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 29,

СОКТ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 30, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 31, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5620 ІЮ МО: 32. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з ССОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОК1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 53, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО І МО: 54, СОКЗ важкого

БО ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 55, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 56, СОК2 легкого ланцюга, що містить 560 ІЮО МО: 31, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 560 ІЮ МО: 32. У деяких варіантах реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з ЗСОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 73, СОК2 важкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 74, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 75, СОК!1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 76, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 77, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 78. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з СОСОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОК1 важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮ МО: 99, СОК2 бо важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 100, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО:

101, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5Е0 ІЮ МО: 102, СОК2 легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 103, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 104. У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з

ССОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОКІТ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 124, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 125,

СОКЗ важкого ланцюга, що містить БЕО ІЮ МО: 126, СОК'1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 127, СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 128, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: б. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з ОСОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОК1 важкого ланцюга, що містить 560 10 МО: 146, СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 147, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 148, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5Е0 ІЮ МО: 149, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 128, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з

ССОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 166, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 167,

СОКЗ важкого ланцюга, що містить БЕО ІЮ МО: 168, СОК'І1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 169, СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 170, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 171. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з ССОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОК1 важкого ланцюга, що містить 560 10 МО: 190, СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 191, СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 192, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5Е0 ІЮ МО: 169, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 128, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 193. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з

ССОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОКІТ важкого ланцюга, що містить 52ЕО І МО: 190, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 205,

СОКЗ важкого ланцюга, що містить БЕО ІЮ МО: 206, СОК'1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО 10

МО: 207, СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 128, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить зЕО І МО: 6.

У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло, яке конкурує за зв'язування з ОСОК, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 25, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5620 ІЮО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло, яке конкурує за зв'язування з СОСОК, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 220, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло, яке конкурує за зв'язування з ОСОБ, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 51, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 52; (5) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5БЕО ІЮ МО: 71, ії варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗХЕО ІЮ МО: 72; (с) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 97, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 98; (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ХЕО

ІЮО МО: 122, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5БЕО ІО МО: 123; (є) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 144, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 145; (І) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 164, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 165; (9) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 188, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮ МО: 189; (п) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ХЕО

ІЮО МО: 203, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕБЕО ІЮО МО: 204; або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 218, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 219.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок пов'язує той самий еєпітоп на

ССОК, що й, щонайменше, одне з антитіл, описаних в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок пов'язує епітоп на ЗСОК, який перекривається з епітопом на СОСОК, що зв'язується, щонайменше, одним з антитіл, описаних в цьому документі.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок пов'язує той самий епітоп, що й антитіло, що містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга й СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга, що вибране з групи, що складається з: 685, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4Е8, 1309, 14Е4 та 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу СО В-зв'язуючий білок пов'язує епітоп, який перекривається з епітопом, що зв'язується антитілом, що містить СОК1, СОК2 і СОКЗ важкого 60 ланцюга та СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга, обраним з групи, що складається з: 685, ЗН5,

5811, 1С1, 103, 1Н2, 4АЕ8, 1309, 144 та 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок пов'язує той самий епітоп, що й антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга й варіабельну ділянку легкого ланцюга, що вибране з групи, що складається з:

Н2685, 685, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4Е8, 1309, 144 та 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок пов'язує епітоп, який перекривається з епітопом, що зв'язується антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що вибране з групи, яка складається з: Н26В5, 685, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4г8, 1309, 14Е4 та 14Е9.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок є гуманізованим антитілом, що містить важкий ланцюг, що має амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 234, та легкий ланцюг, що має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 236.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, комбінують, кон'югують або рекомбінантно пов'язують з діагностичним агентом, агентом, що детектується або терапевтичним агентом. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке кон'югують з маркером придатним для детекції. У деяких варіантах реалізації винаходу агент, що детектується, вибирають з групи, що складається з радіоіїзотопу, металохелатора, ферменту, флуоресцентної сполуки, біолюмінесцентної сполуки або хемілюмінесцентної сполуки. У деяких варіантах реалізації винаходу терапевтичний агент вибирають з групи, що складається з: бігуанідів та сполук сульфосечовини (наприклад, метформіну, толбутаміду, хлорпропаміду, ацетогексаміду, толазаміду, глібенкламіду, глібуриду та гліпізиду), тіазолідиндіонів (наприклад, росиглітазону та піоглітазону), аналогів СІ Р-1, РРАВ-гамма-агоністів, інгібіторів діпептидилпептидази-4 (ОРР-4) (наприклад, "АМОМІА та ОМОЇ У2А), бромокриптину, секвестрантів жовчних кислот (наприклад, колесевеламу), інсуліну (наприклад, болюсних та базальних аналогів), інгібіторів альфа- люкозидази (наприклад, акарбози, роглібози), інгібіторів 50 1-2 та лікарських препаратів для пригнічення апетиту та для схуднення (наприклад, ХЕМІСАГ).

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, інгібує передачу сигналу за участю СОСОК в клітинах, що експресують ССОК. У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок інгібує індуковану глюкагоном передачу сигналу за участю СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу С(ОК-зв'язуючий білок інгібує активність СОСОК в клітині. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСО-зв'язуючий білок інгібує активність ЦАМФ в клітині.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, (ї) знижує рівні глюкози в крові; (і) підвищує рівень С-пептиду; та/або (ії) підвищує рівень інсуліну. У деяких варіантах реалізації винаходу рівень С-пептиду вимірюють у зразку крові, зразку сироватки крові, зразку плазми крові або зразку підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації винаходу рівень інсуліну вимірюють у зразку крові, зразку сироватки крові, зразку плазми крові або зразку підшлункової залози.

В іншому аспекті в цьому описі запропонована клітина, яка містить або продукує ССОК- зв'язуючий білок, описаний в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина містить антитіло, описане в цьому документі (наприклад, визначене послідовностями СОК в

Табл. 1-10). У деяких варіантах реалізації винаходу клітина містить антитіло, позначене 685, або гуманізовану версію, позначену Н»абВ5. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина продукує антитіло, описане в цьому документі (наприклад, визначене послідовностями СОК в

Табл. 1-10). У деяких варіантах реалізації винаходу клітина продукує антитіло, позначене 685, або гуманізовану версію, позначену Н26В5.

В іншому аспекті в цьому описі запропоновані композиції, що містять зСОК-зв'язуючий білок, описаний в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу в цьому описі запропоновані фармацевтичні композиції, що містять ССО -зв'язуючий білок, описаний в цьому документі, та фармацевтично прийнятний носій.

У деяких варіантах реалізації кожного з вищезгаданих аспектів, а також інших аспектів та/або варіантів реалізації винаходу, описаних в інших розділах в цьому документі, 5СОК- зв'язуючий білок є виділеним. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок є по суті чистим.

В іншому аспекті в цьому описі запропоновані полінуклеотидні молекули, що містять полінуклеотид, який кодує ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу молекули нуклеїнових кислот кодують важкий ланцюг імуноглобуліну, легкий ланцюг імуноглобуліну, варіабельну ділянку важкого ланцюга, варіабельну ділянку легкого ланцюга, СОМ важкого ланцюга талабо СОК легкого ланцюга бо аСОоВ-зв'язуючих білків (наприклад, антитіл), які зв'язуються з СОСОК, фрагментом СОСОК або епітопом ССО. У деяких варіантах реалізації винаходу молекула нуклеїнової кислоти кодує варіабельну ділянку важкого ланцюга та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга моноклонального антитіла, позначеного як 685, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4Е8, 1309, 14Е4 або 149, описаних в цьому документі (див., наприклад, Табл. 1-10), або його гуманізованого варіанту. У деяких варіантах реалізації винаходу молекула нуклеїнової кислоти додатково кодує опорну або каркасну ділянку амінокислотної послідовності людського імуноглобуліну або його варіанту. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотидна молекула містить полінуклеотид, який кодує поліпептид ЗЕО ІЮ МО: 233, 5ЕО ІО МО: 234, 5ЕО ІЮО МО: 235 або

ЗБО ІО МО: 236. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотидна молекула містить полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить 52ЕО ІЮО МО: 233 та 5ЕО ІО МО: 235. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотидна молекула містить полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить 5ЕО ОО МО: 234 та 5БО ІО МО: 236. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид є виділеним. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид є по суті чистим.

Також в цьому документі запропоновані вектори, які містять молекули нуклеїнової кислоти, що кодують 5СО-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), а також клітини, які містять вектор та/або полінуклеотиди. У деяких варіантах реалізації винаходу в цьому описі запропоновані способи продукування ЗСоОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла) за допомогою культивування клітин-господарів, запропонованих в цьому документі, в умовах, які сприяють продукуванню ССОК-зв'язуючого білка.

В іншому аспекті в цьому описі запропоновані способи застосування зСОК-зв'язуючих білків (наприклад, антитіл), описаних в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб інгібування передачі сигналу за участю ЗСОК в клітині включає в себе приведення клітини в контакт з ССОК-зв'язуючим білком (наприклад, антитілом), описаним в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина експресує СОСОК людини. У деяких варіантах реалізації винаходу передача сигналу за участю ССОК індукується глюкагоном.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб зменшення або зниження рівнів глюкози в крові у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості БСОК- зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб підвищення рівня С-пептиду в крові у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості С(зК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб підвищення рівня інсуліну в крові у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості ССОК- зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб зменшення або зниження рівнів глюкози в крові та підвищення рівня

С-пептиду в крові у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості або В-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла) описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу рівень С-пептиду вимірюють у зразку крові, зразку сироватки крові, зразку плазми крові або зразку підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації винаходу рівень інсуліну вимірюють у зразку крові, зразку сироватки крові, зразку плазми крові або зразку підшлункової залози.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування цукрового діабету 1 типу у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості С(ОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу цукровий діабет 1 типу є латентним аутоїмунним цукровим діабетом дорослих (ГАБА). У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування цукрового діабету 2 типу у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості (зСОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування гіперглікемії у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості ССОК- зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування або запобігання захворювання, порушення або патологічного стану, асоційованого з порушенням функції бета-клітин, у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сСоОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування або запобігання захворювання, порушення або патологічного стану, пов'язаного з дефектами бета-клітин, або їх симптому, у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості (ЗСОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан є гіперглікемією. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, 60 порушення або патологічний стан є цукровим діабетом 1 типу. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан є цукровим діабетом 2 типу. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, лікування (ї) знижує рівні глюкози в крові, (ії) підвищує рівень С-пептиду в крові, (ії) підвищує рівні С-пептиду в підшлунковій залозі, (м) знижує рівні глюкози та підвищує рівень С-пептиду в крові, та/або (хм) знижує рівні глюкози в крові та підвищує рівень С-пептиду в підшлунковій залозі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб поліпшення функції бета-клітин у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості (зСОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу на поліпшення функції бета-клітин вказує зниження рівня глюкози в крові, підвищення рівня С-пептиду та/або підвищення рівня інсуліну.

У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт отримує добову дозу інсуліну. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт не отримує добову дозу інсуліну. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт має цукровий діабет 1 типу або його симптом. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт має цукровий діабет 2 типу або його симптом. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт має гіперглікемію. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт має інсулінорезистентність. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт має інсулінозалежний цукровий діабет. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт має інсулінонезалежний цукровий діабет.

У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт має захворювання, порушення або патологічний стан, пов'язаний з дефектами бета-клітин, або їх симптом. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, захворювання, порушення або патологічний стан, пов'язаний з дефектами бета-клітин, є цукровим діабетом 1 типу. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, захворювання, порушення або патологічний стан, пов'язаний з дефектами бета-клітин, є цукровим діабетом 2 типу. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, захворювання, порушення або патологічний стан, пов'язаний з дефектами бета-клітин, є хворобою обміну речовин. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, запобігають або

Зо лікують один або більше симптомів.

У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт має підвищення глюкагону в сироватці крові, інсуліну в сироватці крові та/"або С-пептиду після введення ССОК- зв'язуючого білка, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт має зниження рівня глюкози в крові (наприклад, рівня глюкози в цільній крові, сироватці крові або плазмі крові) після введення ЗСОК-зв'язуючого білка, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, суб'єкт має зниження рівня глюкози в крові та підвищення С-пептиду (наприклад, С- пептиду в сироватці крові, С-пептиду в підшлунковій залозі або і те, і інше).

У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, спосіб передбачає введення, щонайменше, одного додаткового терапевтичного агента суб'єкту. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є лікарським препаратом для лікування цукрового діабету або гіперглікемії. У деяких варіантах реалізації винаходу лікарський препарат для лікування цукрового діабету або гіперглікемії є бігуанідом, сульфосечовиною, похідним меглітиніду, інгібітором альфа-глюкозидази, тіазолідиндіоном (Т29), агоністом глюкагоноподібного пептиду 1 (СІ Р-1), інгібітором дипептидилпептидази 4 (ОРР-4), селективним інгібітором натрій-гллюкозного котранспортеру 2 (5017Т-2), інсуліном або інсуліноміметиком, аміліноміметиком, секвестрантом жовчних кислот та/або агоністом дофамінових рецепторів. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є лікарським препаратом для лікування ожиріння, лікарським препаратом для пригнічення апетиту або лікарським препаратом для схуднення. У деяких варіантах реалізації винаходу суб'єкт отримує добову дозу інсуліну. У деяких варіантах реалізації винаходу добову дозу інсуліну знижують після введення 5СО-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла).

У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, ефективна кількість

ССО В-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла) становить від близько 1 мг/кг до близько 100 мг/кг. У деяких варіантах реалізації винаходу ефективна кількість є кількістю, яка від близько 2 разів до близько 10 разів більша, ніж кількість, необхідна для зниження рівня глюкози в крові (наприклад, рівня глюкози в цільній крові, сироватці крові або плазмі крові) у суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу кількість є у близько 2 рази більшою, у близько З рази більшою, у близько 4 рази більшою, у близько 5 разів більшою, у близько 6 разів більшою, у близько 7 разів бо більшою, у близько 8 разів більшою, у близько 9 разів більшою або у близько 10 разів більшою,

ніж кількість, необхідна для зниження рівня глюкози в крові у суб'єкта.

У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, ефективну кількість

ССО В-зв'язуючого білка вводять в чотирьох або більше дозах, наприклад, у 4, 5,6, 7, 8, 9, 10 або більше дозах, або будь-яких їх інтервалах. У деяких варіантах реалізації винаходу ефективну кількість доставляють щотижня протягом чотирьох або більше тижнів, наприклад, близько 5 тижнів, близько б тижнів, близько 8 тижнів, близько 10 тижнів, близько 12 тижнів, близько 4 місяців, близько 5 місяців, близько б місяців, близько 1 року, близько 2 років або довше, або будь-яких їх інтервалів. У деяких варіантах реалізації винаходу ефективну кількість доставляють близько одного разу в два тижні, близько одного разу в три тижні або близько одного разу в чотири тижні.

У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, в яких суб'єкт раніше отримував дозу зСОК-зв'язуючого білка, кількість введеного зв'язуючого білка становить від близько у 2 рази більше до близько у 10 разів більше, ніж попередня доза антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу попередня доза була індивідуальною дозою.

Якщо аспекти або варіанти реалізації цього опису описані з точки зору групи Маркуша або іншої групи альтернатив, то цей опис охоплює не тільки всю групу, згадану у якості цілого, а й також кожного члена групи окремо, та всі можливі підгрупи основної групи, а також головну групу, у якій відсутній один або більше з членів групи. В цьому описі також запропоноване явне виключення одного або більше з будь-якого з членів групи у цьому винаході.

Короткий опис графічних матеріалів

На Фіг. 1А-1 та 1А-2 проілюстровані вирівнювання послідовностей варіабельних ділянок важких ланцюгів антитіл до СО, позначених 6В5, ЗН5, 5811, 1С1, 103, 1Н2г, АЕ8, 1329, 14Е4 та 14Е9. Межі СОК наведені відповідно до нумерації Кабат, АтМ, Чотіа, Контакту та ІМСТ.

На Фіг. 18-1 та 18-2 проілюстровані вирівнювання послідовностей варіабельних ділянок легких ланцюгів антитіл до ЗСОК, що охоплюють 685, ЗН5, 5811, 1С1, 103, 1Н2, 4Е8, 1309, 144 та 14Е9. Межі СОК наведені відповідно до нумерації Кабата, АтМ, Чотіа, Контакту та

ІМСТ.

На Фіг. 2 проілюстрована сукупність репрезентативних результатів, отриманих на підставі експерименту сканування аланіном, що показують зв'язування антитіла до ССОК 685 з З варіантами позаклітинного домену ОСОК, що містять одиничні амінокислотні заміни.

На Фіг. З проілюстровані результати експерименту, що включає в себе введення антитіл до

ССО ЗН5, 685 та 5811 у мишачій моделі ТЕТ-ОТА.

На Фіг. 4А-4С проілюстровані результати експерименту, що включає в себе введення антитіл до ССО ЗН5, 6В5 та 5811 у мишачій моделі ТЕТ-ОТА. (А) Рівні інсуліну в плазмі крові; (В) вміст С-пептиду у плазмі крові; та (С) вміст інсуліну у підшлунковій залозі.

На Фіг. 5А-5С проілюстровані результати експерименту, що включає в себе введення гуманізованого химерного антитіла до ОССОК Н2бВ5.07тс у мишачій моделі ТЕТ-ОТА. (А) Рівні глюкози у крові; (В) вміст С-пептиду у плазмі крові; та (С) вміст інсуліну у підшлунковій залозі.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ

В цьому винаході запропоновані білки, які зв'язують глюкагонові рецептори (СОМ). СОК- зв'язуючі білки можуть включати в себе антитіла та можуть зв'язувати повнорозмірний СОСОК, фрагмент СОК (наприклад, позаклітинний домен) та/або епітоп СОСОК. Зв'язуючі білки (наприклад, антитіла) можуть бути антагоністами, які мають здатність (і) інгібувати зв'язування глюкагону з ОСОБ, (ії) інгібувати індуковану глюкагоном передачу сигналу за участю ОСОБ, (ії) інгібувати комплекс глюкагон/оСОК або (ім) інгібувати передачу сигналу за участю ССО.

Зв'язуючі білки (наприклад, антитіла) можуть бути придатні в способах лікування або запобігання гіперглікемії, цукрового діабету, ожиріння пі/або захворювань, порушень або патологічних станів, пов'язаних з дефектами бета-клітин, або їх симптомів.

Зв'язуючі білки (наприклад, антитіла), описані в цьому документі, мають загальну характеристику конкурування один з одним за зв'язування СОСОК. Це конкурування передбачає, що кожен білок зв'язується з однією й тією же ділянкою СОСОК (наприклад, одним і тим же епітопом або епітопами, що перекриваються). Результати, описані в цьому документі, свідчать про те, що ефекти, які спостерігаються у випадку антитіла до СОСОК, що походить або засноване від антитіла 6В5 або антитіла в епітопній групі ЄВ5, можуть бути екстрапольовані на інші антитіла до СОСОК, які мають ту ж саму або аналогічну специфічність епітопу. Наприклад, активності іп міго декількох ілюстративних антитіл у Прикладах 2-4, а також ефекти іп мімо ілюстративних антитіл у Прикладі Є, є репрезентативними для різних активностей та ефектів антитіл до СОСОК, описаних в цьому документі.

І. Визначення 60 Якщо не передбачено інше, технічні та наукові терміни в цьому описі мають значення, які зазвичай розуміються фахівцями в цій галузі техніки. З метою інтерпретації цього опису буде використовуватися наступний опис термінів та за необхідності, терміни, використовувані в формі єдиного числах також включатимуть в себе множину і навпаки. У випадку, якщо будь-який опис терміну, викладеного далі, конфліктує з будь-яким документом, включеним у цей документ задопомогою посилання, цей опис терміну, викладеного далі, необхідно контролювати.

Термін "зв'язуючий агент", який використовується в цьому документі, відноситься до молекули, яка зв'язує конкретний антиген або мішень (наприклад, 5СОК). Зв'язуючий агент може містити білок, пептид, нуклеїнову кислоту, вуглевод, ліпід або низькомолекулярну сполуку.

У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент містить зв'язуючий білок. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент є зв'язуючим білком. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент містить антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент є антитілом або його антигензв'язуючим фрагментом. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент містить альтернативний білковий каркас або штучний каркас та антигензв'язуючий сайт, що містить СОК або похідні

СОМ. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент є злитим білком, що містить антигензв'язуючий сайт. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий агент є біспецифічною або мультиспецифічною молекулою, яка містить, щонайменше, один антигензв'язуючий сайт.

Термін "антитіло? який використовується в цьому документі, відноситься до імуноглобулінової молекулі, яка розпізнає та зв'язує мішень за допомогою, щонайменше, одного антигензв'язуючого сайту. Термін "антитіло" використовується в цьому документі в найширшому сенсі та охоплює різні структури антитіл, в тому числі, але не обмежуючись ними, поліклональні антитіла, рекомбінантні антитіла, моноклональні антитіла, химерні антитіла, гуманізовані антитіла, людські антитіла, біспецифічні антитіла, мультиспецифічні антитіла, діатіла, тріотіла, тетратіла, антитіла з одноланцюговими Ем-фрагментами (5сЕм), однодоменні антитіла (наприклад, верблюжі антитіла/антитіла лами) та фрагменти антитіл.

Термін "інтактне антитіло" або "повнорозмірне антитіло" стосується антитіла, що має структуру, по суті аналогічну структурі нативного антитіла. Воно включає в себе антитіло, що містить два легкі ланцюги, кожен з яких містить варіабельну ділянку, та константну ділянку легкого ланцюга (СІ), та два важкі ланцюги, кожен з яких містить варіабельну ділянку, та, щонайменше, константні ділянки важкого ланцюга СНІ, СН2 та СНЗ.

Термін "фрагмент антитіла", який використовується в цьому документі, відноситься до молекули, відмінної від інтактного антитіла, яка містить частину антитіла та, як правило, антигензв'язуючий сайт. Приклади фрагментів антитіл включають в себе, але не обмежуючись ними, Раб, Раб", Е(аб)2, Ем, пов'язані дисульфідними зв'язками Ем (загм), Еа, лінійні антитіла, молекули одноланцюгових антитіл (наприклад, зсЕм), діатіла, тріотіла, тетратіла, мінітіла, антитіла з подвійним варіабельним доменом (0ОМО), антитіла з одиночним варіабельним доменом та мультиспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл.

Термін "варіабельна ділянка", який використовується в цьому документі, відноситься до області легкого ланцюга антитіла або області важкого ланцюга антитіла, які беруть участь у зв'язуванні антитіла з антигеном. варіабельна ділянка важкого ланцюга антитіла та легкого ланцюга антитіла мають аналогічні структури, та, як правило, містять чотири каркасні ділянки та три ділянки, що визначають комплементарність (СОК) (також відомі як варіабельні ділянкигіперваріабельні ділянки).

Термін "каркасні ділянки" стосується амінокислотних залишків, відмінних від інших залишків

СОК у варіабельній ділянці. варіабельна ділянка, як правило, містить чотири каркасні ділянки,

ЕК, ЕК2, ЕКЗ та ЕКА.

Термін "моноклональне антитіло", що використовується в цьому документі, відноситься до популяції по суті гомогенних антитіл, що беруть участь у високоспецифічному розпізнаванні та зв'язуванні однієї антигенної детермінанти або епітопу. Окремі антитіла, що утворюють популяцію, є ідентичними, за винятком можливих мутацій, що зустрічаються в природі, які можуть бути присутніми в незначних кількостях. Термін "моноклональне антитіло" охоплює інтактні та повнорозмірні антитіла, а також фрагменти антитіл (наприклад, Раб, Раб", Е(аб)2, Ем), одноланцюгові (5сЕм) антитіла, злиті білки, що містять фрагмент антитіла, та інші модифіковані імуноглобулінові молекули, що містять антигензв'язуючий сайт. Крім того, термін "моноклональне антитіло" стосується таких антитіл, створених за допомогою ряду методик, у тому числі, але не обмежуючись ними, продукування гібридомою, бібліотек фагового дисплею, рекомбінантної експресії та трансгенних тварин.

Термін "химерне антитіло", який використовується в цьому документі, стосується антитіла, у 60 якому частина важкого ланцюга та/або легкого ланцюга, походить з певного джерела або виду,

в той час як решта важкого та/або легкого ланцюга походить з іншого джерела або виду.

Термін "гуманізоване антитіло", який використовується в цьому документі, стосується химерного антитіла, яке, як правило, містить людські імуноглобуліни (наприклад, реципієнтне антитіло), у яких нативні залишки СОК заміщені залишками з відповідних СОК від виду, що не відноситься до людини (наприклад, донорське антитіло), наприклад, миші, щура, кролика або примата, що не належить до людини, при цьому донорське антитіло має необхідну специфічність, афінність та/або активність. У деяких випадках один або більше залишків в межах однієї або більше каркасних ділянок людського імуноглобуліну заміщені відповідними залишками, що не відносяться до людини. Крім того, гуманізовані антитіла можуть містити залишки, які не зустрічаються у реципієнтному антитілі або в донорському антитілі. Ці модифікації можуть бути виконані з метою додаткового удосконалення та/або оптимізації характеристик антитіл. Гуманізоване антитіло може містити варіабельні ділянки, що містять всі або майже всі з СОК, які відповідають імуноглобуліну, що не відноситься до людини, і всі або майже всі з каркасних ділянок, які відповідають таким людського імуноглобуліну. У деяких варіантах реалізації винаходу гуманізоване антитіло буде містити, щонайменше, частину Ес- ділянки імуноглобуліну (наприклад, шарнірну ділянку, СНІ, СНО та/або СНЗ), в типовому випадку таку людського імуноглобуліну.

Термін "людське антитіло", що використовується в цьому документі, стосується антитіла, яке має амінокислотну послідовність, яка відповідає антитілу, що продукується людиною, та/або антитілу, яке було створено за допомогою методик, які відомі фахівцям в цій галузі техніки, для створення людських антитіл. Ці методики включають в себе, але не обмежуючись ними, бібліотеки фагового дисплею, бібліотеки дріжджового дисплею, трансгенні тварини та технологія В-клітинної гібридоми. Людське антитіло, визначене в цьому документі, виключає гуманізоване антитіло, що містить залишки з джерела, що не відноситься до людини.

Терміни "епітоп' та "антигенна детермінанта" використовуються в цьому документі як взаємозамінні та відносяться до частини антигену або мішені, здатних розпізнаватися та бути зв'язаними певним зв'язуючим агентом або зв'язуючим білком (наприклад, антитілом). Якщо антиген або мішень є поліпептидом, епітопи можуть бути утворені як з замінних амінокислот, так і з незамінних амінокислот, з'єднаних за допомогою третинного зв'язку білка. Епітопи, утворені з замінних амінокислот (також позначаються як лінійні епітопи), у типовому випадку зберігаються при денатурації білка, в той час як епітопи, утворені за допомогою третинного зв'язку (також позначаються як конформаційні епітопи), в типовому випадку втрачаються при денатурації білка. Епітоп в типовому випадку містить, щонайменше, З та більш типово, щонайменше, 5, 6, 7 або 8-10 амінокислот в унікальній просторовій конформації. Епітопи можна прогнозувати за допомогою будь-якого з великої кількості програмних біоінформаційних засобів, доступних в інтернеті. Рентгеноструктурна кристалографія може бути використана для характеристики епітопу на цільовому білку за допомогою аналізу взаємодій амінокислотних залишків комплексу антиген/антитіло.

Термін "специфічно зв'язується", який використовується в цьому документі, відноситься до зв'язуючого білку (наприклад, антитіла), який взаємодіє частіше, швидше, триваліше, з більшою афінністю або з декількома комбінаціями вищевказаного відносно певного антигену, епітопу, білка або цільової молекули, ніж з альтернативними речовинами. У деяких варіантах реалізації винаходу білок (наприклад, антитіло), який специфічно зв'язує антиген (наприклад, СОСОК людини), може зв'язувати споріднені антигени (наприклад, ЗОСОК яванського макака). Антитіло, яке специфічно зв'язує антиген, може бути ідентифіковане, наприклад, за допомогою імунологічних аналізів, ІФА, аналізів Віасоге, РАС5 або інших методик, відомих фахівцям в цій галузі техніки.

Терміни "поліпептид", "пептид" та "білок" використовуються в цьому документі як взаємозамінні та стосуються полімерів з амінокислот будь-якої довжини. Полімер може бути лінійним або розгалуженим, він може містити модифіковані амінокислоти та він може перериватися не амінокислотами. Вказані терміни також охоплюють амінокислотний полімер, який був модифікований природним чином або в результаті втручання; наприклад, в результаті утворення дисульфідного зв'язку, глікозилювання, ліпідування, ацетилювання, фосфорилювання або будь-якої іншої маніпуляції або модифікації. Також в зазначене визначення включені, наприклад, поліпептиди, що містять один або більше аналогів амінокислоти, в тому числі, але не обмежуючись ними, амінокислоти, що не зустрічаються в природі, а також інші модифікації, відомі в цій галузі техніки. Зрозуміло, що оскільки поліпептиди за цим описом можуть бути засновані на антитілах, термін "поліпептид" охоплює поліпептиди у вигляді одного ланцюга та поліпептиди з двох або більше асоційованих ланцюгів. 60 Терміни "полінуклеотид", "нуклеїнова кислота" та "молекула нуклеїнової кислоти"

використовуються в цьому документі як взаємозамінні, відносяться до полімерів з нуклеотидів будь-якої довжини та включають в себе ДНК та РНК. Нуклеотиди можуть бути полінуклеотидами, рибонуклеотидами, модифікованими нуклеотидами або основами, та/або їх аналогами, або будь-яким субстратом, який може бути включений в полімер за допомогою ДНК- або РНК-полімерази.

Терміни "ідентичність" або відсоток "ідентичності" в контексті двох або більше нуклеїнових кислот або поліпептидів стосуються двох або більше послідовностей або послідовностей, які є тим самим або мають певний відсоток нуклеотидів або амінокислотних залишків, які є однаковими, при порівнянні та вирівнюванні (введення гепів, при необхідності) з метою максимальної відповідності, без урахування будь-яких консервативних замін у вигляді частини ідентичності послідовності. Відсоток ідентичності може бути визначений за допомогою комп'ютерних програм або алгоритмів порівняння послідовностей або за допомогою візуальної перевірки. Різні алгоритми та комп'ютерні програми, які можуть бути використані для отримання вирівнювань амінокислотних або нуклеотидних послідовностей, відомі в цій галузі техніки. Вони включають в себе, але не обмежуючись ними, ВГА5Т, АСОМ, Медаїїдп, Вевібй, Со УМізсопвіп

РасКаде та їх варіанти. У деяких варіантах реалізації винаходу два полінуклеотиди або поліпептиди за цим винаходом є по суті ідентичними, що означає, що вони на, щонайменше, 70 95, на, щонайменше, 75 9о, на, щонайменше, 80 95, на, щонайменше, 85 95, на, щонайменше, 90 95 і в деяких варіантах реалізації винаходу на, щонайменше, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 Фо ідентичні нуклеотидам або амінокислотним залишкам, при порівнянні та вирівнюванні з метою максимальної відповідності, вимірюваного за допомогою алгоритму порівняння послідовностей або візуальної перевірки. У деяких варіантах реалізації винаходу ідентичність існує протягом ділянки послідовностей, яка становить, щонайменше, близько 10, щонайменше, близько 20, щонайменше, близько 40-60 нуклеотидів або амінокислотних залишків, щонайменше, близько 60-80 нуклеотидів або амінокислотних залишків в довжину, або будь-яке ціле значення між ними. У деяких варіантах реалізації винаходу ідентичність існує протягом довшої ділянки, ніж 60-80 нуклеотидів або амінокислотних залишків, наприклад, щонайменше, близько 80-100 нуклеотидів або амінокислотних залишків, і в деяких варіантах реалізації винаходу послідовності є по суті ідентичними протягом повної довжини послідовностей, які підлягають порівнянню, наприклад, (ії) кодуючої ділянки нуклеотидної послідовності або (ії) амінокислотної послідовності.

Фраза "консервативна амінокислотна заміна", яка використовується в цьому документі, стосується також заміни, за якої один амінокислотний залишок заміщений іншим амінокислотним залишком, що має аналогічний бічний ланцюг. Сімейства амінокислотних залишків, що мають аналогічні бічні ланцюги, в цілому були визначені в цій галузі техніки, в тому числі основні бічні ланцюги (наприклад, лізин, аргінін, гістидин), кислі бічні ланцюги (наприклад, аспарагінова кислота, глутамінова кислота), незаряджені полярні бічні ланцюги (наприклад, гліцин, аспарагін, глутамін, серин, треонін, тирозин, цистеїн), неполярні бічні ланцюги (наприклад, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін, триптофан), бета- розгалужені бічні ланцюги (наприклад, треонін, валін, ізолейцин) та ароматичні бічні ланцюги (наприклад, тирозин, фенілаланін, триптофан, гістидин). Наприклад, заміна фенілаланіну на тирозин вважається консервативною заміною. Як правило, консервативні заміни в послідовності поліпептидів та/або антитіл не інгібують зв'язування поліпептиду або антитіла з цільовим зв'язуючим сайтом. Способи ідентифікації нуклеотидних та консервативних амінокислотних замін, які не усувають зв'язування, добре відомі в цій галузі техніки.

Термін "вектор", який використовується в цьому документі, означає конструкцію, яка здатна доставляти та зазвичай експерсувати один або більше генів інтересу, в клітині-хазятні.

Приклади векторів включають в себе, але не обмежуючись ними, вірусні вектори, експресійні вектори на основі оголеної ДНК або РНК, плазміди, косміди або фагові вектори, ДНК- або РНК- експресійні вектори, асоційовані з катіонними конденсуючими агентами, а також ДНК- або РНК - експресійні вектори, інкапсульовані в ліпосоми.

Термін "виділений", який використовується в цьому документі, стосується поліпептиду, розчиненого білку, антитіла, полінуклеотиду, вектора, клітини або композиції, яка знаходиться в формі, що не зустрічається в природі. "Виділене" антитіло по суті не містить речовини з клітинного джерела, з якого вона походить. У деяких варіантах реалізації винаходу виділені поліпептиди, розчинені білки, антитіла, полінуклеотиди, вектори, клітини або композиції, є такими, які були очищені до ступеня, у якому вони більше не існують в формі, в якій вони зустрічаються у природі. У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид, розчинений білок, антитіло, полінуклеотид, вектор, клітина або композиція, які є виділеними, по суті є чистими. 60 Поліпептид, розчинений білок, антитіло, полінуклеотид, вектор, клітина або композиція можуть бути виділені з природного джерела, такого як розроблена клітинна лінія.

Термін "по суті чистий", який використовується в цьому документі, стосується речовини, яка є на, щонайменше, 50 95 чистою (тобто, не містить контамінантів), на, щонайменше, 90 95 чистою, на, щонайменше, 95 95 чистою, на, щонайменше, 98 95 чистою або на, щонайменше, 99 95 чистою.

Термін "суб'єкт" стосується будь-якої тварини (наприклад, ссавця), в тому числі, але не обмежуючись ними, людини, приматів, що не відносяться до людини, собачих, котячих, кроликів, гризунів тощо, яка є реципієнтом лікування або терапії. Як правило, терміни "суб'єкт" та "пацієнт" використовуються в цьому документі як взаємозамінні щодо суб'єкта-людини.

Термін "фармацевтично прийнятний", який використовується в цьому документі, стосується речовини, схваленої або такої, що підлягає схваленню регуляторним органом або наведеним у

Фармакопеї США, Європейської Фармакопеї або інших загальновизнаних фармакопеях, для застосування у тварин, в тому числі людини.

Терміни "фармацевтично прийнятний наповнювач, носій або допоміжна речовина" або "допустимий фармацевтичний носій" що використовуються в цьому документі, стосуються наповнювача, носія або допоміжної речовини, яка вводиться суб'єкту, спільно, щонайменше, з одним терапевтичним агентом (наприклад, антитілом), і яка не діє на фармакологічну активність терапевтичного агента. Як правило, фахівці в цій галузі техніки та ЕОА США вважають, що фармацевтичні допустимий наповнювач, носій або допоміжна речовина є неактивним інгредієнтом будь-якої препаративної форми.

Термін "фармацевтична препаративна форма" або "фармацевтична композиція", що використовуються в цьому документі, стосується препарату, який знаходиться в такій формі, щоб сприяти тому, щоб біологічна активність агента (наприклад, антитіла) була ефективною.

Фармацевтична препаративна форма або композиція, як правило, містить додаткові компоненти, такі як фармацевтично прийнятний наповнювач, носій, допоміжна речовина, буфери тощо.

Термін "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість", який використовується в цьому документі, стосується кількості зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), яка є достатньою для зниження та/або ослаблення тяжкості та/або тривалості захворювання, порушення або патологічного стану талабо симптому у суб'єкта. Зазначений термін також охоплює кількість зв'язуючого білка, необхідного для (ії) зниження або ослаблення розвитку або прогресування певного захворювання, порушення або патологічного стану, (ії) зниження або ослаблення повторного розвитку, розвитку або початку настання певного захворювання, порушення або патологічного стану та/або (ії) поліпшення або посилення профілактичного або терапевтичного ефекту (ефектів) іншого агента або терапії (наприклад, агента, відмінного від зв'язуючих білків, запропонованих в цьому документі).

Термін "терапевтичний ефект", який використовується в цьому документі, стосується ефекту та/або здатності зв'язуючого білка (наприклад, антитіла) знижувати та/або послаблювати тяжкість та/або тривалість захворювання, порушення або патологічного стану та/або симптому у суб'єкта. Зазначений термін також охоплює здатність зв'язуючого білка ()) знижувати або послаблювати розвиток або прогресування певного захворювання, порушення або патологічного стану, (її) знижувати або послаблювати повторний розвиток, розвиток або початок настання певного захворювання, порушення або патологічного стану та/або (ії) поліпшувати або посилювати профілактичний (профілактичні) або терапевтичний (терапевтичні) ефект (ефекти) іншого агента або терапії (наприклад, агента, відмінного від зв'язуючих білків, що запропоновані у цьому документі).

Термін "лікувати" або "лікування" або "лікувальний" або "надавати лікування" або "послаблювати" або "послаблення" або "послабляє" або "викликати послаблення", який використовується в цьому документі, стосується як (1) терапевтичних заходів, які направлені на лікування, уповільнення, зменшення симптомів та/або зупинку прогресування патологічного стану або порушення, так і (2) профілактичних або превентивних заходів, які спрямовані на запобігання або уповільнення розвитку патологічного стану або порушення, щодо яких відбувається цілеспрямований вплив. Таким чином, ті, що потребують лікування включають тих, хто вже має порушення, тих, хто має ризик наявності/розвитку порушення, і тих, у кого порушення підлягає запобіганню.

Термін "запобігати" або "запобігання" або "той, що запобігає", який використовується в цьому документі, стосується часткового або повного інгібування розвитку, повторного розвитку, початку настання або поширення захворювання, порушення або патологічного стану або їх симптому у суб'єкта. 60 Термін "профілактичний агент" який використовується в цьому документі, стосується агенту, який частково або повністю інгібує розвиток, повторний розвиток, початок настання або поширення захворювання, порушення або патологічного стану або їх симптому у суб'єкта.

В цьому документі відсилання до "близько" або "приблизно" у зв'язку зі значенням або параметром включає в себе (та описує) варіанти реалізації винаходу, які спрямовані на це значення або параметр. Наприклад, опис, що стосується "близько Х" включає в себе опис "Х".

Форма однини, що використовується в цьому описі та формі винаходу, включає в себе посилання на форму множини, якщо в контексті чітко не вказано інше.

Слід розуміти, що які б варіанти реалізації винаходу не описувалися в цьому документі терміном "містить", також передбачені інші аналогічні варіанти реалізації винаходу, описані термінами "складається з" та/або "складається по суті з". Слід також розуміти, що які б варіанти реалізації винаходу не описувалися в цьому документі фразою "складається по суті з", також передбачені інші аналогічні варіанти реалізації винаходу, описані термінами "складається з".

Термін "та/або", який використовується у фразі, такій як "А та/"або В" в цьому документі, передбачає включати в себе як А, так і В; А або В; А (тільки); та В (тільки). Аналогічним чином, термін "та/або", який використовується у фразі, такій як "А, В та/або С" передбачає охоплення кожного з наступних варіантів реалізації винаходу: А, В та С; А, В або С; А чи С; А чи В; В або С;

А та С; А та В; В та С; А (тільки); В (тільки) та С (тільки).

І. еСОоВ-зв'язуючі білки

Амінокислотні (а.к.) послідовності для зСОК людини (наприклад, Мо Р.47871 в ОпіРгоїКкВ),

ССОК яванського макака ("яванського макака") (наприклад, ідент. Мо ХР 005585314.1 в МСВІ),

СОСОК миші (наприклад, Мо 061606 в ОпіРгоїкВ) та ССОК щура (наприклад, Мо РЗО0О82 в

ОпіРгої(КкВ) відомі фахівцям в цій галузі техніки та репрезентативні послідовності запропоновані в цьому документі у вигляді 52Е0 10 МО: 222, 5ЕО ІЮ МО: 227, 5БЕО ІО МО: 228 та 5ЕБЕО ІЮ МО: 229 відповідно. Посилання на амінокислотні положення ЗСОК, що використовується в цьому документі, стосується нумерації амінокислотних послідовностей, що включають в себе сигнальну послідовність.

В цьому описі запропоновані агенти, які специфічно зв'язують ССОК. У деяких варіантах реалізації винаходу агенти, які зв'язують ССОК, є білками. Як правило, ці білки позначаються в цьому документі як "ЗС(ОК-зв'язуючі білки". У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок специфічно зв'язує фрагмент СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу або В-зв'язуючий білок специфічно зв'язує позаклітинний домен СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок специфічно зв'язує частину або фрагмент позаклітинного домену СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок специфічно зв'язує епітоп ЗСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок специфічно зв'язує СОСОК людини. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок специфічно зв'язує СОСОК яванського макака. У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок специфічно зв'язує ССОК людини та ССОК яванського макака. У деяких варіантах реалізації винаходу ССО-зв'язуючий білок специфічно зв'язує

ССОК миші. Необмежуючі приклади ССОК-зв'язуючих білків можуть бути виявлені в публікаціях патентів США Мо 2009/0041784, 2009/0252727, 2012/0128679; 2014/0335091, та міжнародної публікації Мо М/О 2011/030935.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок зв'язується в межах амінокислот 26-136 ССОК людини. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок зв'язується в межах амінокислот 28-1423 СОСОК людини. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок зв'язується в межах амінокислот 80-119 СОСОК людини.

У деяких варіантах реалізації винаходу СоК-зв'язуючий білок зв'язується в межах амінокислот 26-136 5ЕО ІО МО: 222. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок зв'язується в межах амінокислот 28-123 5ЕО ІО МО: 222. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок зв'язується в межах амінокислот 80-119 5ЕО ІЮО МО: 222. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок зв'язується в межах 5ЕО ІЮ МО: 224. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок зв'язується в межах 5ЕО ІЮ

МО: 225. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок зв'язується в межах

ЗЕО ІЮ МО: 226.

У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) зв'язує епітоп, що містить, щонайменше, один з / 38, 185, К94 та ММ106 5ЕО ІО МО: 222. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) зв'язує епітоп, який не містить 784, М/106 та/або КЕ111 5ЕО ІО МО: 222.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є рекомбінантним антитілом. У деяких варіантах 60 реалізації винаходу антитіло є моноклональним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є химерним антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є людським антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є антитілом

І9А, ІдО, ІЧчЕ, Ідс або ІдМ. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є антитілом Їдс1. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є антитілом Ід02. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є антитілом Ід54. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є фрагментом антитіла, що містить антигензв'язуючий сайт. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є біспецифічним антитілом або мультиспецифічним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є моновалентним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є моноспецифічним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є бівалентним антитілом.

У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є виділеним. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є по суті чистим.

У деяких варіантах реалізації винаходу (СОК-зв'язуючі білки є поліклональними антитілами. Поліклональні антитіла можуть бути отримані за допомогою будь-якого відомого способу. У деяких варіантах реалізації винаходу поліклональні антитіла отримують за допомогою імунізації тварини (наприклад, кролика, пацюка, миші, кози, осла) антигеном інтересу (наприклад, очищеним пептидним фрагментом, рекомбінантним білком або злитим білком), шляхом множинних підшкірних або інтраперитональних ін'єкцій. У деяких варіантах реалізації винаходу антиген кон'югують з носієм, таким як гемоцианін лімфи равлика (КІН), сироватковий альбумін, бичачий тіроглобулін або інгібітор трипсину соєвих бобів. Антиген (з білковим носієм або без нього) розбавляють у стерильному сольовому розчині та зазвичай комбінують з ад'ювантом (наприклад, повним або неповним ад'ювантом Фрейнда) з утворенням стабільної емульсії. Після достатнього періоду часу поліклональні антитіла вилучають з імунізованих тварини, зазвичай з крові або асцитичної рідини. Поліклональні антитіла можуть бути очищені з сироватки крові або асцитичної рідини у відповідності зі стандартними способами в цій галузі техніки, але не обмежуючись ними, афінною хроматографією, йонообмінною хроматографією, гель-електрофорезом та діалізом.

У деяких варіантах реалізації винаходу сОСоОК-зв'язуючий білок є моноклональним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу моноклональні антитіла отримують за допомогою способів з використанням гібридоми, відомих фахівцеві в цій галузі техніки.

Наприклад, за допомогою способу на основі гібридоми мишу, щура, кролика, хом'яка або іншу відповідну тварину-господаря імунізують, як описано вище, щоб викликати продукування антитіл. У деяких варіантах реалізації винаходу лімфоцити імунізують іп мійто. У деяких варіантах реалізації винаходу імунізуючий антиген є людським білком або його фрагментом. У деяких варіантах реалізації винаходу імунізуючий антиген є мишачим білком або його фрагментом.

Після імунізації лімфоцити виділяють за допомогою відповідної клітинної лінії мієломи з використанням, наприклад, поліетиленгліколю. Клітини гібридоми відбирають за допомогою спеціалізованих середовищ, відомих в цій галузі техніки, а незлиті лімфоцити та клітини мієломи не виживають процес відбору. Гібридоми, які продукують моноклональні антитіла, спрямовані специфічно проти обраного антигену, можуть бути ідентифіковані за допомогою ряду способів скринінгу, в тому числі, але не обмежуючись ними, імунопреципітації, імуноблоттінгу та аналізів зв'язування іп мійго (наприклад, проточної цитометрії, ЕАС5, ІФА,

Віасоге та радіоіїмунологічного аналізу). Безпосередньо після ідентифікації клітин гібридоми, що продукують антитіла необхідної специфічності, афінності та/або активності, клони можуть бути субклоновані за допомогою методик граничного розведення. Гібридоми можна розмножувати або в культурі іп міго за допомогою стандартних способів, або іп мімо у вигляді асцитних пухлин у тварини. Моноклональні антитіла можуть бути очищені з культурального середовища або асцитичної рідини у відповідності зі стандартними способами в цій галузі техніки, але не обмежуючись ними, афінною хроматографією, йонообмінною хроматографією, гель- електрофорезом та діалізом.

У деяких варіантах реалізації винаходу моноклональні антитіла отримують за допомогою методик на основі рекомбінантних ДНК, відомих фахівцеві в цій галузі техніки. До прикладу, полінуклеотиди, що кодують моноклональні антитіла, виділяють з зрілих В-клітин або клітин гіоридоми, наприклад, за допомогою КТ-РСК з використанням олігонуклеотидних праймерів, які специфічно ампліфікують гени, що кодують важкий та легкий ланцюги антитіла, а їх послідовність визначають за допомогою стандартних методик. Виділені полінуклеотиди, які кодують важкий та легкий ланцюги, потім клонують у придатні експресійні вектори, які 60 продукують моноклональні антитіла при трансфекції в такі клітини-господарі, такі як Е. соїї,

клітини СО5 мавпи, клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО) або клітини мієломи, які іншим чином не продукують імуноглобулінові білки.

У деяких варіантах реалізації винаходу рекомбінантні моноклональні антитіла або їх фрагменти виділяють з бібліотек фагового дисплею, що експресують варіабельні домени або

СОК необхідного виду. Скринінг фагових бібліотек можна здійснювати за допомогою різних методик, відомих в цій галузі техніки.

У деяких варіантах реалізації винаходу моноклональне антитіло модифікують, наприклад, за допомогою технології рекомбінантної ДНК з отриманням альтернативних антитіл. У деяких варіантах реалізації винаходу константні домени легкого ланцюга та важкого ланцюга мишачого моноклонального антитіла заміщають на константні ділянки людського антитіла з отриманням химерного антитіла, або на поліпептид, що не належить до імуноглобуліну, з отриманням злитого антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу константні ділянки вкорочують або видаляють з отриманням необхідного фрагмента антитіла моноклонального антитіла. Сайт- спрямований мутагенез або мутагенезу високої щільності варіабельної (варіабельних) ділянки (ділянок) може бути використаний для оптимізації, наприклад, специфічності та афінності моноклонального антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок є гуманізованим антитілом.

Різні способи отримання гуманізованих антитіл відомі в цій галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу людське антитіло містить один або більше амінокислотних залишків, які були введені в нього з джерела, яке не стосується людини. Ці амінокислотні залишки, що не стосуються людини, часто називаються "донорськими" залишками, які в типовому випадку отримують з "донорського" варіабельного домену. У деяких варіантах реалізації винаходу гуманізацію здійснюють за допомогою заміщення однієї або більше послідовностей СОК, що не стосується людини, на відповідні послідовності СОК з людського антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу гуманізовані антитіла конструюють за допомогою прищеплення СОК, при якому амінокислотні залишки всіх шести СОК вихідного людини антитіла, що не стосується людини, (наприклад, гризуна) прищеплюють у послідовності варіабельних ділянок важкого та легкого ланцюгів людського антитіла.

Рішення щодо того, яку варіабельну ділянку важкого ланцюга та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга вибирають для отримання гуманізованого антитіла, можна приймати на підставі безлічі факторів та безлічі способів. У деяких варіантах реалізації винаходу використовують спосіб "найкращого наближення", за якого послідовність варіабельної ділянки антитіла, що не стосується людини, (наприклад, гризуна) піддають скринінгу проти всієї бібліотеки відомих послідовностей людських варіабельних ділянок. Людську послідовність, яка є найбільш схожою на таку послідовності гризуна, вибирають у якості послідовності людської варіабельної ділянки для гуманізованого антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу використовують спосіб, за якого вибирають певну послідовність варіабельної ділянки, яка походить з усіх людських антитіл певної підгрупи легкого або важкого ланцюгів. У деяких варіантах реалізації винаходу послідовність варіабельної ділянки походить з консенсусних послідовностей найбільш поширених людських підкласів. У деяких варіантах реалізації винаходу гени зародкової лінії людини використовують як джерело послідовностей варіабельних ділянок.

Інші способи імунізації включають в себе, але не обмежуючись ними, спосіб, званий "супергуманізацією", який описаний в якості прямого перенесення СОК у каркасну ділянку зародкової лінії людини, спосіб, званий Нитап 5бігіпд Сопієпі (НС), який заснований на вимірюванні "людяності антитіла" способи на основі отримання великих бібліотек гуманізованих варіантів (в тому числі бібліотек фагового, рибосомного дріжджового дисплею), а також способи на основі шаффлінгу каркасних ділянок.

У деяких варіантах реалізації винаходу СССВ-зв'язуючий білок є людським антитілом.

Людські антитіла можуть бути безпосередньо отримані за допомогою різних методик, відомих в цій галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу людські антитіла отримують з імморталізованих В-лімфоцитів людини, імунізованих іп мійго. У деяких варіантах реалізації винаходу людські антитіла отримують з лімфоцитів, виділених з імунізованого індивіду. У будь- якому випадку клітини, які продукують антитіло, спрямоване проти цільового антигену, можуть бути отримані та виділені. У деяких варіантах реалізації винаходу людське антитіло вибирають з фагової бібліотеки, при цьому бібліотека фагів експресує людські антитіла. В альтернативному випадку технологія фагового дисплею може бути використана для продукування людських антитіл та фрагментів антитіл іп міго, наприклад, з репертуарів генів варіабельних ділянок імуноглобулінів від імунізованих донорів. Методики отримання та 60 застосування фагових бібліотек антитіл відомі в цій галузі техніки. Безпосередньо після того, як антитіла ідентифіковані, можуть бути використані стратегії дозрівання афінності, відомі в цій галузі техніки, в тому числі, але не обмежуючись ними, шафФфлінг ланцюгів та сайт- спрямований мутагенез, з метою отримання людських антитіл з більш високою афінністю. У деяких варіантах реалізації винаходу людські антитіла отримують у трансгенних мишей, які містять локуси людських імуноглобулінів. Безпосередньо після імунізації ці миші здатні продукувати повний репертуар людських антитіл за відсутності продукування ендогенних імуноглобулінів.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок є біспецифічним антитілом.

Біспецифічні антитіла здатні розпізнавати та зв'язувати, щонайменше, два різних антигени або епітопи. Різні епітопи можуть або знаходитися в одній і тій же молекулі (наприклад, два епітопи на СССОК), або на різних молекулах (наприклад, один епітоп на ССОК та один епітоп на іншій мішені). У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло має посилену активність у порівнянні з окремим антитілом або з комбінацією з більш ніж одного антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло має знижену токсичність у порівнянні з окремим антитілом або з комбінацією з більш ніж одного антитіла. Фахівцям в цій галузі техніки відомо, що будь-який терапевтичний агент може мати унікальну фармакокінетику (РК) (наприклад, час напівжиття в кровотоці). У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло має здатність синхронізувати РК двох активних зв'язуючих агентів, при цьому два окремих зв'язуючих агента мають різні профілі РК. У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло має здатність зосереджувати активності двох агентів в загальній області (наприклад, тканині) у суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло має здатність зосереджувати активності двох агентів у загальній мішені (наприклад, конкретному типі клітин). У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло має здатність направляти активності двох агентів на більш ніж один біологічний шлях або функцію.

У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло має здатність цілеспрямовано впливати на дві різні клітини та зв'язувати їх разом.

У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло має знижену токсичність та/або побічні ефекти. У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло має знижену токсичність та/або побічні ефекти у порівнянні із сумішшю з двох антитіл або антитілами як окремо взятих агентів. У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло має підвищений терапевтичний індекс. У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло має підвищений терапевтичний індекс у порівнянні з сумішшю з двох антитіл або антитілами як окремо взятих агентів.

Кілька методик отримання біспецифічних антитіл відомі фахівцям в цій галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічні антитіла містять константні ділянки важких ланцюгів з модифікаціями в амінокислотах, які є частиною поверхні контакту між двома важкими ланцюгами. У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічні антитіла отримують за допомогою стратегії виступи-у-сзападини (КІН). У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічні антитіла містять варіантні шарнірні ділянки, здатні утворювати дисульфідні зв'язки між важкими ланцюгами. У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічні антитіла містять важкі ланцюги зі змінами амінокислот, які призводять до змінених електростатичних взаємодій.

У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічні антитіла містять важкі ланцюги зі змінами амінокислот, які призводять до змінених гідрофобних/гідрофільних взаємодій. Біспецифічні антитіла можуть бути інтактними антитілами або фрагментами антитіла, що містять антигензв'язуючі сайти.

Також передбачені антитіла з більш ніж двома валентностями. Наприклад, можуть бути отримані триспецифічні або тетраспецифічні антитіла. Таким чином, в деяких варіантах реалізації винаходу антитіла до СОСОК є мультіспецифічними.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке зв'язує

ССО. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке зв'язує

ССОК людини. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке зв'язує СОСОК яванського макака. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке зв'язує СОСОК людини та СОСОК яванського макака. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке зв'язує СОСОК миші. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке зв'язує ділянку або фрагмент ССОК. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке зв'язує позаклітинний домен СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок є антитілом, яке зв'язує фрагмент або частину позаклітинного домену ОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке зв'язує епітоп 60 СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу епітоп СОМ є лінійним епітопом. У деяких варіантах реалізації винаходу епітоп ЗСОК є конформаційним епітопом.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок є антитілом, яке містить одне, два, три, чотири, п'ять таЛлабо шість СОК з будь-якого з антитіл, описаних в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить (і) одну, дві та/або три СОК важкого ланцюга з Табл. 1-10, та/або (ії) одну, дві та/або три СОК легкого ланцюга з

Табл. 1-40. СОК визначають за допомогою безлічі способів/систем, відомих фахівцям в цій галузі техніки. Ці системи та/або визначення були розроблені та вдосконалені протягом декількох років та включають в себе Кабат, Чотіа, ІМОТ, АтМ та "Контакт". Визначення відповідно до Кабат засноване на варіабельності послідовностей та, як правило, є найбільш широко використовуваним. Визначення відповідно до Чотіа засноване на положенні ділянок структурних петель. Система ІМОТ заснована на варіабельності послідовностей та положенні в структурі варіабельного домену. Визначення відповідно до АТМ є компромісним рішенням між визначенням відповідно до Кабат та визначенням відповідно до Чотіа. Визначення "Контакт" засновано на аналізі доступних кристалічних структур антитіла. Система у відповідності з

Прикладами, включеними в Табл. 1-10, є комбінацією системи відповідно до Кабат та системи відповідно до Чотіа.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та представлені в

Прикладах СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 1. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат з Табл. 1. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОМКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа з Табл. 1. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ з

Табл. 1. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт та СОК'І,

СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт з Табл. 1. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК'1,

СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації АТМ та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації АтМ з Табл. 1.

Прикладах СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 2. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК1І, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат з Табл. 2. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа з Табл. 2. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ з

Табл. 2. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт та СОК'І,

СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт з Табл. 2. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК'1,

СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації АТМ та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації АтМ з Табл. 2.

Прикладах СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 3. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат з Табл. 3. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОМКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа з Табл. 3. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок 60 (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМСОТ з

Табл. 3. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ та СОКІ,

СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМСТ з Табл. 3. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт та СОКІ!, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт з Табл. 3. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОМКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації АТМ та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації АтМ з Табл. 3.

Прикладах СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 4. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат з Табл. 4. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОМКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа з Табл. 4. У деяких варіантах реалізації винаходу зСОоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ з

Табл. 4. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт та СОК'І,

СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт з Табл. 4. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК'І,

СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації АТМ та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації АтМ з Табл. 4.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСОоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та представлені в

Прикладах СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 5. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат з Табл. 5. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОМКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа з Табл. 5. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ з

Табл. 5. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт та СОК'І,

СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт з Табл. 5. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК'1,

СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації АТМ та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації АтМ з Табл. 5.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та представлені в

Прикладах СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 6. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат з Табл. 6. У деяких варіантах реалізації винаходу СОСОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОМКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа з Табл. б. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ з

Табл. 6. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт та СОК'І,

СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт з Табл. б. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК'1, 60 СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації АТМ та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації АтМ з Табл. 6.

Прикладах СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 7. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат з Табл. 7. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОМКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа з Табл. 7. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ з

Табл. 7. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт та СОК'І,

СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт з Табл. 7. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК'1,

СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації АТМ та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації АтМ з Табл. 7.

Прикладах СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 8. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат з Табл. 8. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа з Табл. 8. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ з

Табл. 8. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт та СОК'І,

СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт з Табл. 8. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК'1,

СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації АТМ та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації АтМ з Табл. 8.

Прикладах СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 9. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат з Табл. 9. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОМКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа з Табл. 9. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМСТ з

Табл. 9. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт та СОК'І,

СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт з Табл. 9. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК'І,

СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації АТМ та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації АтМ з Табл. 9.

Прикладах СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 10. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Кабат з Табл. 10. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОИВ- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОМКЗ важкого ланцюга у 60 відповідності до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Чотіа з Табл. 10. У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації ІМОТ з

Табл. 10. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт та СОК'І,

СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації Контакт з Табл. 10. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК'1,

СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга у відповідності до нумерації АТМ та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга у відповідності до нумерації АтМ з Табл. 10.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з антитіла, позначеного 6В5. У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та СОКІ, СОК2 та СОВЗ легкого ланцюга з антитіла, позначеного ЗН5. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та СОК'І,

СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з антитіла, позначеного 5811. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з антитіла, позначеного 1С1. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК'1,

СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та СОКІ, СОК2 та СОМКЗ легкого ланцюга з антитіла, позначеного 1С3. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з антитіла, позначеного 1Н2. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та СОКІ, СОКЗО2 та

СОКЗ легкого ланцюга з антитіла, позначеного 4Е8. У деяких варіантах реалізації винаходу аСОоВ-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та

СОК1І, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з антитіла, позначеного 13059. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та СОКІ!І, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з антитіла, позначеного 14Е4. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить

СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з антитіла, позначеного 14Е9.

Таблиця 1

Послідовності антитіла 685 11111 флюстративні| /ІмМОтТ сові (Ве о Ке СЕТЕТМНО ТМНУЛО /|СЕТЕТМН важкого (БО 10. МО: (ЗЕО І МО: (5ЕБЕО 10 МОЇ (5ЕО ІО МОТЛ(5ЕО І МОУ о панцюга 5 ! 7 112) 13) 18) (ЗЕОІО МО: 1) рІМРО рІМРО сов СУМІМ ІМРО СУМІМУМЕ РОСУ УЛарімР рІМРО важкого "МЕ Ух КЕКа (5ЕО ІЮ МО: асУчІМ ом панцюга КЕКа (5ЕО ІЮ МО: (БО 100 МО! 14) Т(5ЕО ІО МО1(5ЕО ІЮ МО: цюга |(9БО 10 Мо: 8) 5) ' 19) 24) 2

НнтТМУ АВНТ НнтТМУ АВНТ

СОН о Я50У МУСЗрУ 50 (ЗБОЮ МО. МУС5О 0 вбу ланцюга (ЗЕо ІЮО МО: (ЗБО ІО МО: (ЗЕо ІОЮО МО: 15) (ко ІО МО: (5ЕО 10 МО: 3) в55О

АЗОВ о5ІМО мо О8ІМ уо5у вЗ5О

СОВІ1 УурвБУсМтТ ОМ. 5ІМО5 5УОМТЕ Учамт ром легкого |БРГЕ (ЗЕОО МО ЕЕ (БО 10 МО: ЕМ У чамт ланцюга ((5ЕО ІЮ МО: 10) | (8ЕО І МО 16) Т(5ЕО ІО МОЇ ГЕ 4) 4 ! 21) (5ЕО ІО МО: 4) сов /|КУЗМ КУ8 КУМ КУ8 лук КУМ легкого (во Ю Мо: (5ЕО ІЮ МО: (во Ю МО: (5ЕО ІЮ МО: БО о МО: ВІ 5 ланцюга | 5 111) 5 111) 22 Т(5ЕО ІО МО: 5) сов нурдто (Нут (Нут о (О8НУРА онурдо/|БО08 легкого І І /(ЗЕО ІЮО МО: ЕО Ір МО: НУРЖМТ ланцюга (5ЕБЕО 10 МОЇ (5ЕОО МОЗ(ЗЕО І МО: 17) ( 1(ЗЕО ІО МО: 6) 6 6 6 23

Варіабельна ділянка важкого ланцюга 685 (5ЕО ІЮ МО: 25)

ОМОЇІ ОО5ОТЕЇ МАРОТ5УКІБСКАБОЄТЕТМНУЛ СМ УКОВ

РОаНОГЕУМЛОВІМРЕСУМІМУМЕКЕКО

КАТІ ТАОТ555ТАМУМОЇ 551 Т5ЕО5БАМУЕСАВНТМУ,БОММІ

Ост тУ55

Варіабельна ділянка легкого ланцюга 6В5 (5ЕО ІО МО: 26)

ОМІ МТОЇІРІ БІ РИБІ ФООВОАБІЗСАЗБОБІМОБМОМТ РІ ЕМУМІ.

ОКРООБРКІ ПУИКУЗМНАІ БОУМРОВЕБО

ТОдСТОГЕТІ КІЗАМЕАЕОІ СІМУСРОСЗНУРМ/ТРОСОТКІ БІК

Таблиця 2

МІНРМ5 МІНРМ5О УЛОМІН МІНРМЄ сов2 ОБТНУМЕ ІНРМ5О5Т | 5ТНУМЕ РМБа РМБа сетН важкого | КЕКМ (5ЕО ІЮ МО) КЕКМ (5ЕО І МОЇ 5ТН (ЗЕО 10 МО: ланцюга |(ЗЕО 10 МО! 34) (БЕБЕО 10 МО! 40) (5ЕО ІЮ МО: 50) ! 28 28 45 сов ТАСМУ САТАВСУ ТАПУУМОМ | АбУУМО САТАЮ ТАВСУМУ важкого | МОЄ умо (ВЕО 10. МО: (ЗО 0 мо) МО Мо ланцюга (5ЕБО 10 МО! (5ЕО ІО МО: 29) Та) 1(5ЕБО ІО МОЛЩ(5ЕО І МО: 29 35 46 29 сові іМмерск 08 ОО Меров ПК 0 ПІлвОСЕТМ ро регу зрОЕТУ ОМ лепого |ТУГО (ВЕО мо) СО (ЗЕО 10 МО) (ЗЕО 10 Мої о ланцюга |(5ЕО ІО МО: 36) 105ЕО ОО МО: 42) 47) Т05ЕО ІО МО:

Зо Зо Зо

ГОМСМ сов2 ГУ5МАЕ5 ГУ5 ГУ5МАЕ5 ГУ5 СМВЕ ГУ5МАЕ5 легкого |(ЗЕБЕО 10 МОЩ(5ЕО ОО МО1(5ЕО 10 МО (5ЕО ІО МО: (БО 10 МО: (БЕБЕО ІО МО: ланцюга |З1) 37) 31) 37) 48 191) сов ЕО5МЕГ РІ Т РОБМЕ ЕОБМЕ ОМЕІРІ. РОБМЕ РОБМЕ легкого |(ЗЕО І МО: ГРО ГРО (5ЕО ІЮ МО: Р ГРСТ

Т(5ЕОО МО1(5ЕО І МО: 1(5ЕБО ІО МОЛЩ(5ЕО І МО: ланцюга | 32) 32 32 43) 49 32

Варіабельна ділянка важкого ланцюга ЗН5 (5ЕО ІО МО: 51)

ОМОГ ОО5СОАЕЇ УКРОАБУВІ БСКАБСОМТЕТММУ МН УКОВ

РООСІ ЕМОМІНРМЗИаЗТНУ

МЕКЕКМКАТІ ТМОКЗЗМТАММОЇІ 5ИІ Т5ЕОБАУУУСОАТАОЮУМ моУмсоат5УТУ55

Варіабельна ділянка легкого ланцюга ЗН5 (5ЕО І МО: 52)

РІМГТОТРІ БІ РУМІСООАБІЗСКОТКО І МЗОСЕТМІ ОМУМІ ОКР

СОРОМ МЗМАЕБОМР

ОВЕБа5БОаБОТЕРІКІЗВМЕАЕОІ СУМУУСРОБМЕНЇ РІ ТЕРОАСТКІ ЕІ К

Таблиця З

Послідовності антитіла 5811 11117 Плюстративні ПМОТ сові Ам СМТЕТеНМУ | ЗНУУМН СМТЕТеН | ТеНМУМН Ам важкого /(ЗЕБЕО І МОЛ1(5ЕБЕО 10 МО! (5ЕО ІО МО! (5ЕО ІО МО: , (ЗО 10 МО: (ЗО 10 МО: ланцюга Ба 57) 61) бг) 65) Ба

МОНРМ5О МОНРМ5О55 МОМОНРМ | МОНРМ5

СОН о З5МУЗСКЕКЗ ЗБОЮ МО: МУЗОКЕК5 (БО о мо Зо55М се5М ланцюга (ЗБО 10 МО: рр) БО 10 Мо Ї(5ЕО 0 МОЗ(5ЕБО 10 МО: ц БА БА 66 70 совз | ТОУбУО АВТОУО тру руру АВТОУО ((|ТоУрУ ражкого | ЗОУ уУрору рору роор урсео рору панцюга (ЗБО 10 МО)(ЗЕО 0 МО:(ЗБО 10. МО) (ЗО 0 МО)(ЗЕО 0 МО:(5БО 10. МО: ц 55 59 55 63 67 55

КЗЗКВІ. квиме 0 |КЗ5КЗІ. зкви Мо 1Ммеосі 0/| КК

СОВІ 1М50с1 І М50СІ. І МС. росту Зрсіту ТМ ому лепого |ГУСО (ЗЕ о мо) СО (БО 0 МО: (ЗО 10 Мо) СО ланцюга ((5ЕО ІО МО: Т05ЕО ІО МО: ! 1(5ЕО ІЮО МО: 60) 64) 68) 56 56 56

СсСоОВ2 ІУ5МАве 5 ІУЗМАЕ5 У8 сМеЕ. в легкого |(ЗЕО І МО3(5ЕО ІЮ МОЛ(5ЕО 10 МОЗ (5ЕО ІО МО: І І ланцюга 31) 37) 31) 37) око Іо МО: (Зко І МО:

ЕО5МЕ ЕО5МЕ ЕОМ. РОЗМ РОМ со ІРІТ ІРІТ РІТ БО о мо ВІРІ. ЕІ РІТ ланцюга (БО 10 МО:(8БО 0 МО)(ЗБО 10 МО) 53) Ї(ЗЕО 10 МОЗ(5ЕО 10 МО: ц 32 32 32 49 32

Варіабельна ділянка важкого ланцюга 5811 (5ЕО ІО МО: 71)

ОМОЇ ОО50АБЕЇ УКРОАБЗУКІ ЗСКАЗОМТЕТЗНУУМНУУКОВР

СОСІ ЕМЛОМОНРМЗО55МУ5О

КЕКЗКАТІ ТМОВ595ТАУМОЇ МІ ТЗЕОЗАУУУСАВТОУОХОС

РУМЖСОСТТІ ТУ55

Варіабельна ділянка легкого ланцюга 5811 (5ЕО І МО: 72)

РУМІ ТОТРІ ЗІ РУМІСООАВІЗСКУОКУИ І МООСІ ТМ ОМ/МІ ОКР

СО5РОЦП МІ МЗОМВЕЗОУРОВ

ЕЗОЗОЗОТОЕТІ КІЗВУЕАРОЇ СМУУСЕОЗНМЕЇ РІ ТЕСАСТКІ БІ К

Таблиця 4

Послідовності антитіла 1С1 7777 | люстративні| -ІМОТ сові Й в ВММІН СсУТЕТВМ | ТВММІН вим важкого (БО 10. МО: (5ЕО І МО: (5ЕБЕО 10 МО (5ЕО ІО МОЗ (5ЕО ІО МО: (ЗЕО 10 МО: ланцюга | 75 79 84) 85) 90) 73

МІМРММО МІМРММО

СОВ2 |ОАКУМАКО | ІМРУМОСА | САКУМА РУМО Р МОСАК ВСАК М важкого |ЕКа (5ЕО ІЮ МО КЕКа (5ЕО ІЮ МО: (5ЕО 10 МО: (ЗО 10 МО: ланцюга |(5ЕО 10 МО! 80) (5ЕБЕО 10 МО! 86) 91) 196) ! 74 74 сов МмаммЕ АВМОМУ МмаммЕ ОМУЕО АВМОМ МмаммЕ важкого ОгАМОУ ЕОБАМОМ |ОБАМОУ ЕАМО МЕОЕАМО ОгАМОУ панцюга (ЗРО 10 МОЇ(ЗЕО 0 МО)(ЗЕО 10 МО) (ЗЕО 0 МО) (ЗЕО 10 МОЗ(5БО 100 МО: ц 75 81 75 87 92 75

ВАБЗЕБМ ЕЗМОУ ВАБЗЕ5 ФЕВМО рем ВАБЗЕБМ

СОВІ1 ріМмаМ5 УрімамМ5 ріМмаМ5 дпегпого | УМН аМ5У УМН ІМОМ5У 5УМНУМУ УМН ланцюга (ЗЕО 100 МО: й МО: (БО 1 МО: в І Мо: ов) МО: (БО 10 МО: 76 76 76

ІГАЗМІ. ІГАЗМІ. ПМГ А пегогю | Е9 (ЗО ю мо) ЕЗ (ЗО юю мо) ЗМ (БО о МО: (5ЕБЕО ІЮ МО: Т(5ЕБЕО ІЮО МО: Т(5ЕО ІО МО: ! ланцюга |77 83) 77 83) 94 717)

ОМ ОМ ООММЕ ОМ ОМ со ЕОРЕТ ЕОРЕТ ОРЕТ (БО МО: ЕОРЕ ЕОРЕТ панцюга (5ЕБЕО 10 МО: (5ЕО ІО МОЛ(ЗЕО І МО: 89) Т(5ЕО ІО МОЗ(5ЕО І МО: ц 78 78 78 95 78

Варіабельна ділянка важкого ланцюга 1С1 (5ЕО ІО МО: 97)

ЕМО ОО5БОРЕЇ УКРОАТУКМУСКАБИаМУТЕТАММІНМ УКО

КРОС ЕУМІСМІМРУМОСАКММА

КЕКОКАТУТ5ОКОО5ОТАУМЕЇ 551 Т5ЕО5БАУМУСАВУМОМУ

ЕОЕАМОУМСОСТОУТУБо

Варіабельна ділянка легкого ланцюга 1С1 (5ЕО І МО: 98)

МІМ-ТО5РРБОЇГАМ5І ОБАТІБСВАБЕБМОІ МО М5УМНУУ МО

ОКРООРРКІ МІ АЗМІ ЕБОМРАВ

ЕБаБаЗАТЕБЕ5І ТІОРУЕАОВРААТУМСООММЕОРЕТЕСС С

ТКГЕІК

Таблиця 5

Послідовності антитіла 123 о | люстративні| ІМОТ сові БМ бас 55УМН СсУТЕТ85 |Т85УМН о |СУТЕТ55УМН важкого , І(5ЕБЕО 10 МО (5ЕО ІО МОЗ(5ЕО ІЮО МОТ(5ЕБЕО 10 МО: (5ЕБЕО 10 МО! (5ЕО І МО: ланцюга 110) 111) 115) 99) 99 105

ММРУ

ІМРУМ мратк УЛОМІМ ММРУ ланцюга (ЗЕО 10 МО: (ЗЕО І МОЇ ЕКО 86) Т(5ЕО ОО МОЗ(5ЕО І МО:

Ц 1Т1ов) (ЗБО 10 МО: 116) 121) 100) 100 вАСУО АВОСА АСУ АСУОВС АВОСА АСУ

СсОоВвЗ ВОРМА сУрварР ОВаРМА РМАМО сУрварР ОВаРМА важкого | МОУ МАМОУ МОУ (5ЕО 10 МО: МАМО МОУ ланцюга ((5ЕО 10 МО(5ЕО 0 МОТ(5ЕБЕО ІО МО: 112) 1(5БО І МОЛ(5ЕО ОО МО: 101 107 101 117 101 сові УОБУЄ ЕБМО8 буреус ЗЕМ ОБУ вУрвус

УСОо5Е зУВО5Е ОБЕУМНУУ легкого | ОБЕМН (БО 1О МО: ОБЕМН (5ЕО 10 МО (5ЕО 10 МО: ОБЕМН ланцюга ((5ЕО ІО МО: 108) Т05ЕО ІЮО МО: 113) 1118) Т05ЕО ІО МО: 102 102 102 сова ре ЕА5 ЕАЗМІЕВ (БАЗ ДеМЕ ЕАЗМІ Е5 легкого (БО 10 МО: (5ЕО ОО МОТ(ЗЕО 10 МО! (5ЕО ІО МО: (0 10 МО: (БЕБЕО ІО МО: ланцюга |493 1109) 103) 109) 119 1103)

ООММ ООММ ООММ ООММ ООММ

СН |ЕУРЕТ ЕМРЕТ 0 ЕУРЕТ (БОЮ МО: ЕМРЕ ЕМРЕТ панцюга (5ЕБЕО 10 МО3(5ЕОО МОЛ(5ЕО І МО: 114) Т(5ЕО ОО МОЗ(5ЕО І МО: ц 104 104 104 120 104

Варіабельна ділянка важкого ланцюга 123 (5ЕО ІО МО: 122)

ЕМО ООБОРЕЇ УКРаОАБУКМЗСКАБОУТЕТ55УМНУМУУКОКРО

ОАГЕУЛОМІМРУМОСТКМУМ

ЕМЕКОКАТІ Т50ОАЗЗТТАМУМЕЇ 55І Т5ЕО5БАУУУСУТОдаХоВ

СОРМАМОУМ СОСТ5УТУБ

Варіабельна ділянка легкого ланцюга 123 (5ЕО І МО: 123)

МІМ-ТО5РАБІ АУБІ ау исВАТІБЗСВАЗЕЗМОБМОО5БЕМНИМ ОКР

СОРРКІ ПУРАЗМІ ЕБОМРА

ВАЕБОБОЗАТОЕТІ ТІОРУИЕАООТАТУМСООММЕМУРЕТРОа5ОИткКіІ ЕІ К

Таблиця 6

Послідовності антитіла 12 1111 | люстративні| ІМОТ сові ИМЯ сл УТ СУТЕТВМУ о Т5МУМТ 0 |СУТЕТ5УМТ важкого (БО 10. МО: (5ЕО І МО: (5ЕБЕО 10 МО (5ЕО ІО МОЗ(5ЕО І МОТ(5ЕБЕО 10 МО: ланцюга )424 ! 129 1133) 134) 138) 124)

РІНРОС РІНРОС сов2 | сОТМУМ ІнРе СОТМУМ РОСС МЛОБІН ОО бІНе сорт чРасОртМ |ссаОтТМ важкого |ККЕК5 (ЗО 10 МО: ККЕК5 (5ЕО І МО: (БО 10 МО: (ЗО 10 МО: ланцюга (5ЕО ІО МО: ТЕО ІО МО'135) ! ! 125 130) 125 139) 143)

АНОО роммим рому АНОО рому сон о |бЕТУ мЗ УСЕТУ (БО 10 МО: МУУСЕТ 0 УСЕТУ панцюга (5ЕБЕО ІЮ МО: (БО 10 МО: (5ЕБЕО ІЮ МО: 136) Т(5ЕО ІО МОЛ(5ЕО ІО МО:

В 126) 131 1126) 140) 126) 8550 сові ОО ОТІН ТИН5 ЗОТІН ІНБЮОС ново ОеМт пегкого МЕ 5рОаМтТУ рамт зраМтТУ МТМ ЕМ У МЕ /(5ЕО ІЮ МОМ Е (5ЕО 10 МО (5ЕО І МО: І ланцюга (го ІОЮО МО: 132) (БО 10 МО 137) 141) (БЕБЕО ІО МО: ) 127 127) сов КУБМ Куб КУБМ Куб ГУК КУБМ легкого ЯЕЗ (5ЕО ІЮ МО: ВЗ (5ЕО ІЮ МО: УЗМАЕ ВЗ панцюга (5ЕБЕО ІЮ МО: 11) Т(5ЕБЕО ІЮО МО: 11) Т(5ЕО ІО МОЛ(5ЕО ІО МО: ц 128 128 142 128 сов ЕОо5 ЕОоО5 ЕОоО5 СеНУРМУ ЕОоО5 ЕОС5 легкого НУРМТ , НУРМТ , НУРМТ /(ЗЕО ІЮ МО: НУРМУ І НУРМТ ланцюга (5ЕБЕО 10 МОЇ (5ЕОО МОЗ(5ЕО 10 МО: 17) (5ЕО ІЮ МО: (5ЕО ІО МО: 6) б б 6 23

Варіабельна ділянка важкого ланцюга (ЕО ІЮ МО: 144)

ОМОГ ООРОАЕЇ УКРаАБУКМОСКУБОУТЕТБУУМТУУУК

ОВАВРООСІ ЕМО СІНРОСОСОТМУМК

КЕКЗКАТІ ТМОТ555ТАУМОЇ 551 Т5ЕОБАУУНСТВООМУ

УвЕтУМмаОСстІ МТУБА

Варіабельна ділянка легкого ланцюга (5ЕО ІЮО МО: 145)

ОМІ МТОТРІ БІ РИБІ арОАБІЗБСВАЗБОТИІНВООМТМІ ЕМ/У

ГОКРООБРІП ІМКУЗ5МАЕБОМУРОВ

ЕБОаБОаБатоО ТІ КІЗВМЕАЕОЇ аМУМСЕОСЗНУРМТЕСа

СТКІ БІК

Таблиця 7

Послідовності антитіла АЕ8 77171717 Млюстративні ПМОТ сові а дн пе СУТЕЗМУ |5МУУМЛО | ОУТЕЗМУМО важкого (БО 10. МО: (5ЕО І МО: (5ЕБЕО 10 МО (5ЕО ІО МОЗ(5ЕО І МОТ(5ЕБЕО 10 МО: ланцюга |456 ! 150 1154) 155) 159) 146)

РІМРО Млаорі сова /|СРМОМ тра БІТРОСЕУОМ роде УРОСЕ ріуР

СЕМОМ ММОКЕКОа , вагМоМ важкого | УМОКЕКа (ЗЕО 10 МОЗ(ЗЕО 10. МО: (5ЕО Ір МОТ МОМ (ЗЕО 10 МО: ланцюга ((5ЕО ІО МО: 151 ! 14 1156) (5ЕО ІЮ МО: ! 147 91) 7) 160 163) сову 501. ГО вові. саІР сво др |8ОСІ. важкого РОАСЕТУ ЕТУ РОАСЕТУ САСЕТ ЕТ РОАСЕТУ (5ЕБЕО ІЮ МО: /(5ЕО ОО МО'|(5ЕО 10 МО: /(5ЕБЕО ІЮО МО: ланцюга 148) во ІО МО: 148) 157) (га ІО МО: 148) 550 550 МУ5о 550 сові |НІУУВО ОБСМту НІМУВО о омту ОМТУЕ НУО легкого |СМТМІ Е (ОО МО: СМТМІ Е (БО 1О МО: МУ СМТМІ Е ланцюга ((5ЕО ІО МО: 153) Т05ЕО І МО: 158) 1(5БО І МОЛ(5ЕО ОО МО: 149 149 162 149 сова Ки КУ8 Ко КУ8 еМВЕ КУЗМВЕ5 летог |ВЕО І МО: я МО (ЗО 1. МО: я МО: (БО 1О МО: в МО: ц 128 128 142 сов ЕОос5 ЕОос5 ЕОос5 СеНУРМУ ЕОос5 ЕОСс5 легкого НУРМТ , НУРМТ , НУРМТ /(ЗЕО ІЮ МО: НУРМУ І НУРМТ ланцюга (5ЕБЕО 10 МОЇ (5ЕОО МОЗ(5ЕО 10 МО: 17) (5ЕО ІЮ МО: (5ЕО 10 МО: 6) 6 6 6 23

Варіабельна ділянка важкого ланцюга 4Е8 (5ЕО ІЮ МО: 164)

ОМО! ООБ5ОАЕЇ УАРОТЗУТМО5СКААОМТЕЗМУУМИ,УМУКОН РО

НОаГЕУМІСОІМРОаСЕМОМУМО

КЕКОКАТІ ТТОТ555ТАММОЇІ 55І Т5ЕОБАІМУСТАБОСІ РА аЕтУмаостІ МТУБА

Варіабельна ділянка легкого ланцюга 4Е8 (З5ЕО ІО МО: 165)

ОМІ МТОТРІ 5І РУБІ а рОАБІЗБСВОБОНІУУБОСМТМІ ЕМУМІ ОО

КРООБРКМКУ5МАЕБамМРО

ВЕЗБОаБОа5ОаТОЕТЕІБАМЕАЕОЇ ЧУМУСЕОС5НУРМТРОСС,ИТ

КГЕІК

Таблиця 8

Послідовності антитіла 1359 11 | люстративні| ІМбТ | Кабат | Чотія | Контакт | АТМ сові СУТЕТ СУТЕ Че СУТЕ тиме СУТЕ важкого | МИМО УМ (БО 10 мо) ЛУ (ВЕО 0 мо) МИМО ланцюга (5ЕБЕО 10 МО!'(5ЕО ІО МО: 176) 1(5ЕО ІО МО: 182) Т(5ЕО ІЮО МО: 166 172 177 166 рІМРО рІМР УЛабІ сов2 |сОУММ СБ ССООУММ 0 РОСО УРССЮ | Себумм важкого | УМЕОКЕКО (ОО МО: УМОКЕКО (5ЕО ІЮ МО ММ (ЗЕО 10 МО: ланцюга ((5ЕО ІО МО: 173) Т(5ЕБО 10 МО1178) (5ЕО ІЮ МО: 187) ! 167 167 183 зрра АНБО зро АНБО зро она 18 росу су8 (ЗБО о мо бах су8 ланцюга (5ЕБЕО 10 МОЇ (5ЕОО МОЗ(5ЕО 10 МО: 179) Т(5ЕО ІО МОЛ(5ЕО ІО МО: 168 174 168 184 168

БО в БО 5ОБІМ УрБУ БО

СОВІ1 5ІМО5У ЗуУСМТУ 5ІМО5У рз;Уам ОСМТМІ Е 5ІМО5У легкого |СМТМІ Е (ЕО 10 МО: ОСМТМІ Е ТУ МУ ОСМТМІ Е ланцюга ((5ЕО ІО МО: 175) Т(5ЕО 10 МО (5ЕО ІО МОЗ(5ЕО ІЮО МОТ(5ЕБЕО 10 МО: 169 169 180 185 169

КУБМ КУБ ГУК КУБМ лепого | РА Ко ю мо) МАРА Ко ю мо: МНЕ РА ланцюга (5ЗЕБЕО ІЮ МО: 11) ТЕО ІЮО МО: 11) Т(5ЕО ІО МОЛ(5ЕО ІО МО: 170 170 142 170 сов гОоса5 оп оп азні гОоа5 гОоа5 пегкого НІРУМУТ ЗНІРМТ ЗНІРМТ РУ/ НІРУ/ НІРУМУТ ланцюга (5ЕБЕО 10 МО (5ЕО ОО МОЗ(5ЕО 10 МО (5ЕО ІЮ МОЗ (5ЕО І МОЗ(ЗЕБЕО 10 МО: 171 171 171 181 186 171

Варіабельна ділянка важкого ланцюга 13059 (5ЕО ІЮО МО: 188)

ОМОЇ ООБОАЕЇ МАРОТ5УКІЗСКАБОМТЕТМУУМ ОМ УКОВРСОаН

СГЕУМЛОВІМРОСОМММУМИ

КЕКОКАТІ ТАОТ555ТАМІОЇ 55І ТЗЕОБАМУЕСУНЬООСУБУМС,О ст тУ55

Варіабельна ділянка легкого ланцюга 13059 (5ЕО І МО: 189)

ОМ МТОТРІ БІГ РУБ арОАБІЗСАЗБЗОБІМОБМОМТ МІ ЕМУМООКР

СОРТ ПУКУ5МАБАСМРО

АЕБОБОБОТОЕТІ КІЗАМЕАЕПІ СМУМСЕОСБНІРМУТРОСаТКМвїК

Таблиця 9

Послідовності антитіла 14Е4 01111 ДМлюстративні ПМОТ / |Кабато// |Чотія / |КонтактЗ/З (АТМ

СУТЕТ СУТЕ СУТЕ ТМУ СУТЕТ со о МУ ТММ (БО о мо ТУ УС МУЛ ланцюга (5ЕБЕО 10 МО!'(5ЕО ІО МО: 154) 1(5ЕО ІЮ МОЗ (5ЕО 0 МОЗ(5ЕО 10 МО: 190 172 177 198 190

ЕМ ІЕР ЕМ5М РІЕР сон о |УМЕКЕ СЕУ УМЕК (БО о мом СЕУОМ ланцюга ко (5ЕО ІЮ МО ЕКа 156) ! (БО 10 МО: (5ЕБЕО ІЮО МО: (5ЕБЕО 10 МО|194) (5ЕБЕО ІЮ МО: 199) 1202) 191 191 сов мов АВІЖМ/ мов мов АВІЖМ/ мов важкого сРрУ равагрУу СБУ сво равОвго СБУ ланцюга (5ЕБЕО 10 МО (5ЕО ОО МОЗ(5ЕО 10 МО (5ЕО ІЮ МОЗ (5ЕО І МОЗ(ЗЕБЕО 10 МО: 192 195 192 196 200 192

БО ОовІМО БО 5ОБІМ УрБУ БО

СОВІ1 5ІМО5У ЗуУСМТУ 5ІМО5У рз;Уам ОСМТМІ Е 5ІМО5У легкого |СМТМІ Е (ЕО 10 МО: ОСМТМІ Е ТУ МУ ОСМТМІ Е ланцюга ((5ЕО ІО МО: 175) Т(5ЕО 10 МО (5ЕО ІО МОЗ(5ЕО ІЮО МОТ(5ЕБЕО 10 МО: 169 169 180 185 169 сов КУБМА Куб КУБМ Куб ГУК КУБМ легкого Г5 (З5ЕО ІЮ МО: ВЕ (5ЕО І МО: УЗМАЕ ВЕ ланцюга (5ЕБЕО ІЮ МО: 11) ТЕО ІЮО МО: 11) Т(5ЕО ІО МОЛ(5ЕО ІО МО: 128 128 142 128

Еоавн ЕОоО5 гОоа5 гОоа5 гОоа5

СН у |МРУТ НУРУТ 0 |НУРУТ (БОЮ МО: НУРУ НУРУТ ланцюга (5ЕБЕО 10 МОЇ (5ЕОО МОЗ(5ЕО 10 МО: 197) Т(5ЕО ІО МОЛ(5ЕО ІО МО: 193 193 193 201 193

Варіабельна ділянка важкого ланцюга 14Е4 (5ЕО ІЮ МО: 203)

ОМОЇ ООБСОАЕЇ МАРОТЗУММ5СКАТОУТЕТММУЛСОУУКОВРОН

СГЕМЛОВІЕРОСЕМ5МУМЕ

КЕКОКАТІ ТТОТ555ТСУМОЇІ 551 Т5ЕОБАІМУСАВІЖ ОВО БО УМ

Ост тУ55

Варіабельна ділянка легкого ланцюга 14Е4 (5ЕО ІО МО: 204)

ОМІ МТО5РІ БІ РУБІ РОАБІЗСАНЗБОБІМОБМОМТМІ ЕМ/МІ ОКРОА

ОБРКИ ІУКУ5МАЕБаМРО

АЕБОаБОБОТОЕТІ КІЗАМЕАЕОВОЇ УУСРОСЗНУРУТРОССИТКІ БІК

Таблиця 10

Послідовності антитіла 14Е9 о | люстративні| ІМОТ сові аУтТЕТМ амУтТЕТ МУУЛС амтТЕ ТМММС амУтТЕТ важкого | СМІЯ МУ (БО 10 мо) ЛУ (ВЕО 10 мо) МИМО (5ЕБЕО 10 МО (5ЕО ІО МО: 1(5ЕО ІО МО: ТЕО ІЮО МО: ланцюга | 190) 172 154) 177 198) 190

РІБРО рІБ5Р МИЛО сов2 |МУУТМ очі СМУУтМ РОМУ вРОМУ ОСИ важкого | ММАКЕКО (ЗО 10 МО: МУМАКЕКО (5ЕО Ір МО МТМ (ЗО 10 МО: ланцюга (5ЕО ІО МО: 208) Т(5ЕО ІЮ МО211) (ЗЕО ІЮ МО: 217) ! 205 205 214 сов МОЕР АВУО МОЕ ОЕЄА АВУО УОЕЕАУ важкого | ЕГАХ РАХ (ЗЕО о мо) БА (ЗЕ 10 МО: панцюга (ЗЕБЕО 10 МОЗ (5ЕО ОО МОЛ(ЗЕО ІЮ МО: 212) Т(5ЕО ІЮО МО: 206) ! цюга |206 209 206 215

МН ОвІУН й55О 5О5ІМ УнЗо вЗвО

СО ЗІУНЗО СМТМІ Е оно рам зрамтУ н:рамтУу легкого | (ОО МО: СМТМІ Е (БО 10 МО: МУ МТМ Е ланцюга (БО 10 МО: 210) Т05ЕО ІЮО МО: 213) 1(5БО І МОЛ(5ЕО ОО МО: 207 ! 207) 216) 207) сово КУМ Куб КУМ Куб ГУК КУМ легкого ЯЕЗ (5ЕО ІЮ МО: ВЗ (5ЕО ІЮ МО: УЗМАЕ ВЗ панцюга (5ЗЕБЕО ІЮ МО: 11) ТЕО ІЮО МО: 11) ТЕО ІО МОЛ(5ЕО ОО МО: цюга |128 128 142 128 гОоса5 гОоа5 гОоа5 авн гОоа5

СН | НУРМТ НУРМУТ | НУРМУТ МРМ/ НУРМУ Пот ланцюга (БО ІЮ МО: (БО ІО МО: (БО ІЮ МО: (БО ІО МО: (ко ІО МО: (ЗЕ І МО: 6)

Варіабельна ділянка важкого ланцюга 14Е9 (5ЕО ІО МО: 218)

ОМОГ ОО5ОАЕЇ МАРОТЗУКМЗСКААСУТЕТММУЛОУУКОВРИаН

СГЕУМІСРІБРОМУМ ТМУМА

КЕКОКУБІ ТАОТ555ТАММОЇ 551 Т5ЕОБАІМУСАВМОЕБАМУУМУСО

СТІ МТУБА

Варіабельна ділянка легкого ланцюга 14Е9 (5ЕО ІО МО: 219)

ОМ МТОТРІ 5І 55 рОАБІЗСАЗБОБІУНЗОСОСМТМІ ЕМ МІ ОКРОа

ОБРКИ ІМКУЗМАЕБаМРО вЕзазавзаторЕТІКІЗАУЕАЕОЇ асо ЗНУРМТРаСИТКІ БІК

У деяких варіантах реалізації винаходу зСОоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 1, 7, 12, 13 або 18; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 2, 8, 14, 19 або 24; і СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО 10

МО: 3, 9, 15 або 20; та/або (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 4, 10, 16 або 21;

СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 5, 11 або 22; та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 6, 17 або 23. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить ОЕТЕТМНУМ о (5ЕО ІЮ МО: 1); СОК2 важкого ланцюга, що містить ОІМРОСУМІМУМЕКЕКО (5ЕО ІО МО: 2); і СОКЗ важкого ланцюга, що містить НІМУС5ОМ (5ЕО ІО МО: 3). У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок додатково містить СОКІ легкого ланцюга, що містить К5ЗОБІМОБУОМТЕ Е (ЗЕО ІЮ МО: 4); СОКО2 легкого ланцюга, що містить КМ5МКІ 5 (ЗЕО ІО МО: 5); і СОКЗ легкого ланцюга, що містить РОС5НМРМУМТ (ЗЕО ІО МО: 6). У деяких варіантах реалізації винаходу або В-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ! легкого ланцюга, що містить

КББОБІМОБУСМТЕГЕ (5ЕО ІО МО: 4); СОК2 легкого ланцюга, що містить КМ5МАКІ 5 (5ЕО 10

МО: 5); і СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЕОСЗНМУРУМТ (5ЕО ІО МО: 6). У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ важкого ланцюга, що містить СЕТЕТМНУМ о (5БО ІС МО: 1), СОК2 важкого ланцюга, що містить

МО: 3), СОКІ1 легкого ланцюга, що містить КБ55О5ІМО5УОМТЕ ГЕ (5ЕО ІО МО: 4), СОКЗО легкого ланцюга, що містить КМ5МКІ 5 (5БО ІО МО: 5), ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЕОСЗНУРМ/Т (5ЕО ІО МО: 6).

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить: (а) СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕТЕТМНУМ о (5ЕО ІЮ МО: 1) або її варіант, що містить 1, 2, 3 або 4 амінокислотні заміни; СОК2 важкого ланцюга, що містить рІМРОСУМІМУМЕКЕКО (5ЕО ІЮО МО: 2), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; СОКЗ важкого ланцюга, що містить НІМУС5ОМ (5ЕО ІЮО МО: 3), або її варіант, що містить 1, 2, 3 або 4 амінокислотні заміни; СОКІ! легкого ланцюга, що містить

К5БОБІМОБУСМТЕГЕ (ЗЕО ІО МО: 4), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; СОК2 легкого ланцюга, що містить КУЗМКІ З (ЗЕО ІЮО МО: 5), або її варіант, що містить 1,2, З або 4 амінокислотних замін; ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить РОС5НМРУМТ (ЗЕО ІЮ

МО: 6), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни. У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислотні заміни є консервативними замінами. У деяких варіантах реалізації винаходу заміни виконують у вигляді частини процесу гуманізації. У деяких варіантах реалізації винаходу заміни виконують у вигляді частини процесу гуманізації зародкової лінії. У деяких варіантах реалізації винаходу заміни виконують у вигляді частини процесу дозрівання афінності. У деяких варіантах реалізації винаходу заміни виконують у вигляді частини процесу оптимізації.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить (аа СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 7, СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 8, СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 9, та/або (Б) СОВ!І1 легкого ланцюга, що містить 5260 10 МО: 10, СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 11, і

СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу аСОоВ-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить ХЕО

ІО МО: 12, СОК2 важкого ланцюга, що містить зЗЕО ІЮ МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить

Зо 5ЕО ІО МО: 3, та/"або СОКІ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 5, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮ МО: 13, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 14, СОКЗ важкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮ МО: 15, та/"або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 16, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 11, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІЮО МО:17. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІТ важкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 18, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 19, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 20, та/"або СОК!1 легкого ланцюга, що містить 52Е0 10 МО: 21, СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 22, і

СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 23. У деяких варіантах реалізації винаходу аСОоВ-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить ХЕО

ІО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 24, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 3, та/"або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 5, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 6.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗХЕО ІО МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що містить 52БО ІЮО МО: 2: і СОВЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 3. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок містить СОМКІ важкого ланцюга, що містить зЕО ІЮО МО: 7; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 8; ії СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 9. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ! важкого ланцюга, що містить ЗЕО І МО: 12; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 2; ії СОКЗ важкого ланцюга, що містить 560 ІО МО: 3. В іншому варіанті реалізації винаходу СО В-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 13; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 14; і СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 15. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить зЕО ІЮ

МО: 18; СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 19; ї СОКЗ важкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 20. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОК1 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 24; і

СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 3. У деяких варіантах реалізації винаходу 60 ССО В-зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮ МО: 4; СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 5; ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок містить СОКІ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 10; СОМК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 11; ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу СС(ОК-зв'язуючий білок містить СОКІ легкого ланцюга, що містить ЗЕО І МО: 4; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО І МО: 5; і СОМКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу СС(ОВ-зв'язуючий білок містить СОКІ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 16; СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 11; і СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 17. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСО-зв'язуючий білок містить СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ

МО: 21; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 22; і СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 23. У деяких варіантах реалізації винаходу СОСОК-зв'язуючий білок є антитілом.

Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 52Е0О ІЮ МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 4,

СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 5, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ

МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 7, СОК2 важкого ланцюга, що містить 52Е0О І МО: 8, СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 9, СОК!1 легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 10,

СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО 10 МО: 11, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 12, СОК2 важкого ланцюга, що містить 560 ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 4,

МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮ МО: 13, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 14, СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 15, СОК'1 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІО МО: 16,

СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 11, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 17. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮ МО: 18, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 19, СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 20, СОК!1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 21,

СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 22, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 23. В іншому варіанті реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 24, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 4,

МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5Е0О ІЮО МО: 2; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 26. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОК1

БО важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 7; СОК2 важкого ланцюга, що містить 52Е0 ІЮО МО: 8;

СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 9, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОБ -зв'язуючий білок містить

СОКТ важкого ланцюга, що містить 560 ІЮО МО: 12; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 2; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 26. В іншому варіанті реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 13; СОК2 важкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 14; СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 15, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 18; СОК2 важкого ланцюга, що бо містить ЗЕО ІЮ МО: 19; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 20, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 26. В іншому варіанті реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок містить СОМКІ важкого ланцюга, що містить зЕО ІЮО МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 24; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3, їі варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 2; СОВЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІЮ МО: 221. В іншому варіанті реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить СОК1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 7; СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 8;

СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 9, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить

МО: 2; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 221. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить 560 ІЮО МО: 13; СОК2 важкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 14; СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 15, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 18; СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 19; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 20, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 221. В іншому варіанті реалізації винаходу СОСОК- зв'язуючий білок містить СОМКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 24; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3, їі варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 25; СОК'І легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 4;

МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить БЕО ІО МО: 25; СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО 10

МО: 10; СОК2 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 11, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЗЕБЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 25; СОК!І1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 16; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО І МО: 11, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 17. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 25; СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 21; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 22, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 23. У деяких варіантах реалізації винаходу СОСОК- зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 220; СОК!І1 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 4;

СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 5, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 220; СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО

ІО МО: 10; СОК2 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 11, ї СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮ МО: 220; СОК'І1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 16; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО І МО: 11, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 17. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 220; СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 21; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 22, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 23. У деяких варіантах реалізації винаходу СОСОК- зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є 60 гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕБЕО 0 МО: 1; СОМК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»УХЗМУМХАКНКх;» (ЗЕО ІО МО: 237); і СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 3. В іншому варіанті реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО 10 МО: 7; СОК?2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»УХЗМУМХАКНКх;» (ЗЕО ІО МО: 237); і СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 9. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕБЕО 10 МО: 12; СОК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»УХЗМУМХАКНКх;» (ЗЕО ІО МО: 237); і СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 3. В іншому варіанті реалізації винаходу СоОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕБЕО 10 МО: 13; СОК2 важкого ланцюга, що містить рІХааХхгУХхЗМУМХАКНКХ» (ЗЕО ІО МО: 237); і СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 15. У деяких варіантах реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО 10 МО: 18; СОК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»УХЗМУМХАКНКх;» (ЗЕО ІО МО: 237); і СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 20. В іншому варіанті реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО 10 МО: 11; СОК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»УХЗМУМХАКНКхХ;» (5ЕО ІО МО: 237); і СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЗЕО ІЮ МО: 3. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі є У, Н, Е або 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Х!: є У. В іншому варіанті реалізації винаходу Х: є Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Х! є Е. В інших варіантах реалізації винаходу Хі є 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є У, С, Е або 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є У. В іншому варіанті реалізації винаходу Хг є б. У деяких варіантах реалізації винаходу Х» є Е. В інших варіантах реалізації винаходу Хг є 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Хз є І, Т, О, М або 5. В деяких варіантах реалізації винаходу Хз є І. У іншому варіанті реалізації винаходу Хз є Т. У деяких варіантах здійснення Хз є 0. В інших варіантах реалізації винаходу Хз є М. У деяких варіантах реалізації винаходу Хз є 5. У деяких варіантах здійснення Ха є Е, К, О, б або А. В деяких варіантах реалізації винаходу Ха є Е. В іншому варіанті реалізації винаходу Ха є К. У деяких варіантах реалізації винаходу Ха є 0. В інших варіантах реалізації винаходу Ха є б. У деяких варіантах реалізації винаходу Ха є А. В деяких варіантах реалізації винаходу Х5 є б, З або О. У деяких варіантах реалізації винаходу Х5 є б. У іншому варіанті здійснення Х5 є 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Х5 є 0. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО 10 МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»УХЗМУМХАКНКХ;» (ЗЕО ІО МО: 237), СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 3, СОКТ легкого ланцюга, що містить 52Е0 10 МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО 10

МО: 5, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 7, СОК2 важкого ланцюга, що містить БІХІРЕСХ2УХЗМММХАКНКХх» (ЗЕО ІО МО: 237), СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО І МО: 9, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 560 ІЮ МО: 10, СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 11 та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 560 10 МО: 6.

У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 12, СОК2 важкого ланцюга, що містить ОІХІРОСХгУХЗМММХАКНКкХ» (ЗЕО ІЮ МО: 237), СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО І МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО І МО: 5, і СОМКЗ легкого ланцюга, що містить 560 ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу СОСОК -зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 13, СОК2 важкого ланцюга, що містить ОІХ РЕСХ»УХзМУ МХАКНКУХ;» (ЗЕО І МО: 237), СОКЗ важкого ланцюга, що містить ХЕО

ІО МО: 15, СОК!І легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 16, СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить

ЗБЕО ІЮО МО: 11 та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 17. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 18, СОК2 важкого ланцюга, що містить БІХІРСХгУХЗМММХАКНКХх» (5ЕО ІО МО: 237),

СОКЗ важкого ланцюга, що містить 560 ІЮ МО: 20, СОК'1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 21, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 22, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 23. У деяких варіантах реалізації винаходу Х' є У, Н, Е або 5. У деяких варіантах 60 реалізації винаходу Хі є У. В іншому варіанті реалізації винаходу Х: є Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі є Е. В інших варіантах реалізації винаходу Хі: є 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Хг є У, б, Е або 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є У. В іншому варіанті реалізації винаходу Хг2 є б. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є Р. В інших варіантах реалізації винаходу Х»г є 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Хз є |, Т, О, М або 5. В деяких варіантах реалізації винаходу Хз є І. У іншому варіанті реалізації винаходу Хз є Т. У деяких варіантах здійснення Хз є 0. В інших варіантах реалізації винаходу Хз є М. У деяких варіантах реалізації винаходу Хз є 5. У деяких варіантах здійснення Ха. ЄЕ,К, 0, С або А. В деяких варіантах реалізації винаходу Ха є Е. В іншому варіанті реалізації винаходу Ха є К. У деяких варіантах реалізації винаходу Хаи є 0. В інших варіантах реалізації винаходу Ха є 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Ха є А. В деяких варіантах реалізації винаходу Хв є 0, 5 або 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Х5 є б. У іншому варіанті здійснення Х5 є 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Х5 є О. У деяких варіантах реалізації винаходу СОСОК- зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО 10 МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»гУХЗМУМХАКНКХ;» (ЗЕО ІЮО МО: 237); СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3; ії варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО І МО: 26. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить зЕО ІЮ

МО: 7; СОК2 важкого ланцюга, що містить ОІХІ РОСХ»УХЗМУМХАКНКх;» (5ЕО І МО: 237); СОВЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 9; і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІЮ МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОБ-зв'язуючий білок містить СОК1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО 10 МО: 12; СОМК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»гУХЗМУМХАКНКХ;» (ЗЕО ІЮО МО: 237); СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3; ії варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 26. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 13; СОК2 важкого ланцюга, що містить БІХІРСХгУХЗМММХАКНКХх» (5ЕО ІО МО: 237);

СОМКЗ важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІО МО: 15; і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОБ -зв'язуючий білок містить

СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО І МО: 18; СОМК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»УХЗМУМХАКНКХ;» (ЗЕО ІО МО: 237); СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 20; і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що містить ОІХ РОСХ»УХЗМУМХАКНКх;» (5ЕО І МО: 237); СОВЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 3; і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІЮ МО: 221. В іншому варіанті реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить СОК1 важкого ланцюга, що містить 5БО ОО МО: 7; СОМК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»гУХЗМУМХАКНКХ;» (ЗЕО ІЮО МО: 237); СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 9; і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ

МО: 12; СОК2 важкого ланцюга, що містить БІХІРСХгУХЗМММХАКНКХх» (5ЕО ІО МО: 237);

СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 3; і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 221. В іншому варіанті реалізації винаходу ОСОБ-зв'язуючий білок містить

СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО І МО: 13; СОМК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»гУХЗМУМХАКНКХ;» (ЗЕО ІЮО МО: 237); СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 15; і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 18; СОК2 важкого ланцюга, що містить БІХІРСХгУХЗМММХАКНКХх» (5ЕО ІО МО: 237);

СОМКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 20; і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу Х': є У, Н, Е або 5. В деяких варіантах реалізації винаходу Хі є У. В іншому варіанті реалізації винаходу Хі: є Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Х: є Е. В інших варіантах реалізації винаходу Хі є 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є У, б, Е або 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Хо є У.

В іншому варіанті реалізації винаходу Хе: є 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є Е. В інших варіантах реалізації винаходу Хг є 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Хз є І, Т, ОЮ, М або 5. В деяких варіантах реалізації винаходу Хз є І. У іншому варіанті реалізації винаходу Хз є

Т. У деяких варіантах реалізації винаходу Хз є 0. В інших варіантах реалізації винаходу Хз є М.

У деяких варіантах реалізації винаходу Хз є 5. У деяких варіантах реалізації винаходу ХА. Є Е, К, 60 Ор, б або А. В деяких варіантах реалізації винаходу Ха є Е. В іншому варіанті реалізації винаходу

Ха є К. У деяких варіантах реалізації винаходу Ха є 0. В інших варіантах реалізації винаходу Ха є

С. У деяких варіантах реалізації винаходу Ха є А. В деяких варіантах реалізації винаходу Х5 є б,

З або 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Х5 є б. У іншому варіанті реалізації винаходу Х5 є 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Х5 є Ю. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок містить СОКІ легкого ланцюга, що містить К55ОХвІМХ?5ХвОМТМЕ (ЗЕО ІЮО МО: 238); СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 5; ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок містить СОКІ! легкого ланцюга, що містить

А5БЗОХвІУХ7ЗХВО МТМ Е (ЗЕО ІО МО: 238); СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 11; і

СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок містить СОКІ легкого ланцюга, що містить КЗ5ОХвІМХ?5ХхВаМ МІ Е (ЗЕО ІЮ МО: 238); СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 5; ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить

СОМ легкого ланцюга, що містить КЗ5ОХвіуХ?5ХвОМТМІЕ (5ЕО ІО МО: 238); СОК2 легкого ланцюга, що містить 560 ІЮО МО: 11; ї СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 17. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ легкого ланцюга, що містить К5ЗОХвІУХ75ХаОМТМІ Е (ЗЕО ІЮ МО: 238); СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО

ІО МО: 22; і СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 23. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є 5, Т або Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є 5. В іншому варіанті реалізації винаходу Хв є Т. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Х7 є 0, Н або У. У деяких варіантах реалізації винаходу Х7 є 0. В іншому варіанті реалізації винаходу Х7 є Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Х? є У. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є У або 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є У. В іншому варіанті реалізації винаходу Хв є Ю. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 52Е0О ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕБЕО 10 МО: 3, СОМ! легкого ланцюга, що містить

А5БЗОХвІУХ7ЗХВО МТМ Е (5ЕО ІО МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 5, і

СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок містить СОМКІ важкого ланцюга, що містить зЕО ІЮО МО: 7, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 8, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 9, СОК1 легкого ланцюга, що містить К55ОХвіІХ75ХвО МТМ Е (ЗЕО ІО МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 11, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ! важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 12, СОМК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 3, СОК!І легкого ланцюга, що містить К550ОХвІУх;5Хваммі Е (ЗЕО ІО МО: 238), СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 5, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить

СОКТ важкого ланцюга, що містить 560 ІЮО МО: 13, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО 10

МО: 14, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 15, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить

А5БЗОХвІУХ7ЗХВО МТМ Е (ЗЕО ІО МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЗЕО ІЮО МО: 11,

СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 17. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 18, СОК2

БО важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 19, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 560 1ІЮО МО: 20,

СОМ легкого ланцюга, що містить КЗ5ОХвіуХ?5ХвОМТМІЕ (5ЕО ІО МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить 560 ІЮ МО: 22, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 23. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить СОК1 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 24, СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 3, СОК'І1 легкого ланцюга, що містить К5ЗОХвІУХ?ЗХваМ МІ Е (ЗЕО ІО МО: 238), СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 5, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є 5, Т або Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є 5. В іншому варіанті реалізації винаходу Хв є Т. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Х7 є 0, Н або У. У 60 деяких варіантах реалізації винаходу Х7 є 0. В іншому варіанті реалізації винаходу Х?7 є Н. У

Зб деяких варіантах реалізації винаходу Х7 є У. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є ХУ або

О. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є У. В іншому варіанті реалізації винаходу Хв є 0. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5БО ІО МО: 25, СОКІ легкого ланцюга, що містить

А5БЗОХвІУХ7ЗХВО МТМ Е (5ЕО ІО МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗХЕО ІЮО МО: 5, і

СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 25,

СОКТ легкого ланцюга, що містить К55ОХ6ІМХ7ЗХвОМТУІЕ (5ЕО ІО МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 11, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу СОоК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5БО ІО МО: 25, СОКІ легкого ланцюга, що містить

КББОХбІМХ75ХВОМТМІ Е (5ЕО 10 МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить 56010 МО: 11, ї

ССО В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 25, СОКІ легкого ланцюга, що містить КЗ5БОХбІУХ75ХВОМТУІЕ (БО ІО МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 22, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 23.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5БО 10 МО: 220, СОКІ! легкого ланцюга, що містить

КББОХбІМХ75ХВОМТХІ Е (5ЕО ІО МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 5, і

СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить зЕО ІЮО МО: 220,

СОКТ легкого ланцюга, що містить К55ОХ6ІМХ7ЗХвОМТУЕ (5ЕО ІО МО: 238), СОКО2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 11, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу СОоК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5БО 10 МО: 220, СОКІ! легкого ланцюга, що містить

КББОХбІМХ75ХВОМТТІ Е (5ЕО 10 МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 11, ї

ССО В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 220, СОКІ легкого ланцюга, що містить К55ОХбІУХУЗХвВОамМТМІЕ (5ЕО І МО: 238), СОВН2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 22, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 23.

У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є 5, Т або Н. У деяких варіантах реалізації винаходу

Хв є 5. В іншому варіанті реалізації винаходу Хе є Т. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є

Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Х7 є О, Н або У. У деяких варіантах реалізації винаходу Х7 є 0. В іншому варіанті реалізації винаходу Х7 є Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Х?7 є У. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є М або О. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є У. В іншому варіанті реалізації винаходу Хв є ОЮ. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок є антитілом. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу або В-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕБЕО 10 МО: 1, СОМК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»УХЗМУМХАКНКХ;» (ЗЕО ІО МО: 237), СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3, СОК!І легкого ланцюга, що містить КЗ5ОХвіУХ?5ХвО МТМ Е (ЗЕО ІО МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 5, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗССОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІЮ МО: 7, СОК2 важкого ланцюга, що містить БІХІ РЕОСХ»УХзМУМХАКНКХ» (5ЕО ІЮО МО: 237), СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ОО МО: 9, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить

ССО В-зв'язуючий білок містить СОМКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 12, СОК2 важкого ланцюга, що містить БІХІРЕСХ2УХЗМММХАКНКХх» (ЗЕО ІО МО: 237), СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 3, СОК'І1 легкого ланцюга, що містить К5ЗОХвІУХ?ЗХваМ МІ Е (ЗЕО ІО МО: 238), СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 5, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. В іншому варіанті реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить

СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО І МО: 13, СОК2 важкого ланцюга, що містить

РІХ РОСХ»УХЗМУМХАКНКХ;» (ЗЕО ІО МО: 237), СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: бо 15, СОК!І легкого ланцюга, що містить КЗ55ОХвіуХ?5ХвО МТМ Е (ЗЕО І МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить 560 ІЮО МО: 11, ї СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 17. У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 18, СОК2 важкого ланцюга, що містить ОІХІРОСХгУХЗМММХАКНКкХ» (ЗЕО І МО: 237), СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 20, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить К55ОХвІМХ75ХаОМТМ Е (ЗЕО ІЮ МО: 238), СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО

ІО МО: 22, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 23. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі! є У, Н, Е або 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Х: є У. В іншому варіанті реалізації винаходу Хі є Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Х! є Е. В інших варіантах реалізації винаходу Х: є 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Х?г є У, С, Е або 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є У. В іншому варіанті реалізації винаходу Х2 є б. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є Е. В інших варіантах реалізації винаходу Хг є О. У деяких варіантах реалізації винаходу Хз є І, Т, О, М або 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Хзє І.

У іншому варіанті реалізації винаходу Хз є Т. У деяких варіантах реалізації винаходу Хз є 0. В інших варіантах реалізації винаходу Хз є М. У деяких варіантах реалізації винаходу Хз є 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Ха є Е, К, О, б або А. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є Е. В іншому варіанті реалізації винаходу Ха є К. У деяких варіантах реалізації винаходу Ха є 0. В інших варіантах реалізації винаходу Ха є б. У деяких варіантах реалізації винаходу Ха є А. В деяких варіантах реалізації винаходу Х5 є б, 5 або 0. У деяких варіантах реалізації винаходу Х5 є б. У іншому варіанті реалізації винаходу Х5 є 5. У деяких варіантах реалізації винаходу Х5 є О. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є 5, Т або Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є 5. В іншому варіанті реалізації винаходу Хв є Т. У деяких варіантах реалізації винаходу Хе є Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Х7 є 0, Н або У. У деяких варіантах реалізації винаходу Х7 є 0. В іншому варіанті реалізації винаходу Х?7 є Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Х7 є У. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є ХУ або

О. У деяких варіантах реалізації винаходу Хв є У. В іншому варіанті реалізації винаходу Хв є ОХ. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. В іншому варіанті реалізації винаходу або В-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло)

Зо містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що містить зЕО ІЮО МО: 27, 33, 38, 39 або 44; СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 28, 34, 40, 45 або 50; та СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 29, 35, 41 або 46; та/або (Б) СОК'І легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 30, 36, 42 або 47; СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 31, 37 або 48; ії СОМКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 32, 43 або 49. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить (а) СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 27, СОК2 важкого ланцюга, що містить 52ЕО І МО: 28, СОКЗ важкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 29, та/або (Б) СОКІ легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 30, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЗЕО ІО МО: 31, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 32.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 53, 57, 61, 62 або 65; СОК2 важкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮ МО: 54, 58, 40, 66 або 70; і СОКЗ важкого ланцюга, що містить БЕО

ІО МО: 55, 59, 63 або 67; та/або (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО І МО: 56, 60, 64 або 68; СОК2 легкого ланцюга, що містить зЗЕО ІЮ МО: 31, 37 або 69; і СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 32, 43 або 49. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК1І важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 53, СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 54, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО1ІЮО МО: 55, та/або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 56, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 31, та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 32.

БО містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 73, 79, 84, 85 або 90; СОК2 важкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮ МО: 74, 80, 86, 91 або 96; і СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО

ІО МО: 75, 81, 87 або 92; та/або (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 76, 82, 88 або 93; СОК2 легкого ланцюга, що містить зЗЕО ІЮ МО: 77, 83 або 94; і СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 78, 89 або 95. У деяких варіантах реалізації винаходу СОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОК1І важкого ланцюга, що містить 5ЕО І МО: 73, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 74, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 75, та/або СОКІ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 76, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 77, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 78.

У деяких варіантах реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) бо містить (а) СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 99, 105, 110, 111 або 115; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 100, 106, 86, 116 або 121; ії СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 101, 107, 112 або 117; та/або (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 102, 108, 113 або 118; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІО МО: 103, 109 або 119; і

СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 104, 114 або 120. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5БЕО ІЮ МО: 99, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 100, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЗЕО ІО МО: 101, талабо СОКІ легкого ланцюга, що містить ХЕО 10 МО: 102, СОК2 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 103, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 104.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить (а) СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 124, 129, 133, 134 або 138; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЗЕО ІЮО МО: 125, 130, 135, 139 або 143; і СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 126, 131, 136 або 140; та/або (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ХЕО

ІО МО: 127, 132, 137 або 141; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 128, 11 або 142; і

СОМКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 6, 17 або 23. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 124, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 125, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІО МО: 126, та/лабо СОКІ легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 127, СОК2 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 128, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить

БЕОІЮ МО: 6.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить (а) СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 146, 150, 154, 155 або 159; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЗЕО ІЮО МО: 147, 151, 156, 160 або 163; і СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 148, 152, 157 або 161; та/або (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО

ІО МО: 149, 153, 158 або 162; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 128, 11 або 142;

СОМКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 6, 17 або 23. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІВ МО: 146, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 147, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 148, та/лабо СОКІ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 149, СОК2 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 128, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЗЕОІЮО МО: 6.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить (а) СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 166, 172, 176, 177 або 182; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЗЕО ІЮО МО: 167, 173, 178, 183 або 187; і СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 168, 174, 179 або 184; та/або (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ХЕО

ІО МО: 169, 175, 180 або 185; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 170, 11 або 142; і

СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 171, 181 або 186. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 166, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 167, СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 168, та/або СОКІ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 169, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 170, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 171.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить (а) СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 190, 172, 154, 177 або 198; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЗЕО ІЮО МО: 191, 194, 156, 199 або 202; і СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 192, 195, 196 або 200; та/або (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ХЕО

ІО МО: 169, 175, 180 або 185; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 128, 11 або 142;

СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 193, 197 або 201. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ важкого ланцюга, що

БО містить ЗЕО ІЮ МО: 190, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 191, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІО МО: 192, та/лабо СОКІ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 169, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 128, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 193.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить (а) СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 190, 172, 154, 177 або 198; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 205, 208, 211, 214 або 217; і СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 206, 209, 212 або 215; та/або (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ХЕО

ІО МО: 207, 210, 213 або 216; СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 128, 11 або 142; і

СОМКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 6, 17 або 23. У деяких варіантах реалізації 60 винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 190, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 205, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 206, талабо СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 207, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 128, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЗЕОІЮО МО: 6.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8095 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 25, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 95 95, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 25. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 9595, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 25, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну 5БЕО

ІО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу ССО -зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 25, та/"або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5620 ІЮО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу асо В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається по суті з

ЗЕО ІО МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається по суті з БЕО ІЮ МО: 26.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається з БЕО ІЮ МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОБ -зв'язуючий білок є антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло є гуманізованим антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОСК-зв'язуючий білок є антигензв'язуючим фрагментом антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8095 ідентичну 5ЕО ІО МО: 51, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 52. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 95 95, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 51. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 9595, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 52. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 51, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну 5БЕО

ІО МО: 52. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 51, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 52. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5620 ІЮО МО: 52. У деяких варіантах реалізації винаходу асо В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається по суті з 5ЗЕО ІО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається по суті з БЕО ІЮО МО: 52.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 52.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8095 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 71, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 72. У деяких варіантах 60 реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 95 95, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 71. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 9595, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 72. У деяких варіантах реалізації винаходу ССО К-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 71, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну 5БЕО

ІО МО: 72. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 71, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 72. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 71, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5620 ІЮО МО: 72. У деяких варіантах реалізації винаходу або В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається по суті з 5ЗЕО ІО МО: 71, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається по суті з БЕО ІЮО МО: 72.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 71, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 72.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8095 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 97, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 98. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 95 95, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 97. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 9595, на, щонайменше,

Зо близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 98. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 97, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну 5БЕО

ІО МО: 98. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну

З5 ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 97, та/(або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 98. У деяких варіантах реалізації винаходу СОСОК -зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 97, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5620 ІЮО МО: 98. У деяких варіантах реалізації винаходу або В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається по суті з 5ЕО ІО МО: 97, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається по суті з БЕО ІЮ МО: 98.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 97, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 98.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8095 ідентичну 5ЕО І МО: 122, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 123. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 95 95, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 122. У деяких варіантах реалізації винаходу ССО В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 9595, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 123. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 9595 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 122, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну ЗЕО ІЮО МО: 123. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 122, та/або варіабельну 60 ділянку легкого ланцюга, що містить 5620 ІО МО: 123. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 122, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 123. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається по суті з «ЕО ІО МО: 122, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається по суті з ЗЕО ІО МО: 123. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 122, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 123.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8095 ідентичну 5ЕО І МО: 144, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 145. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 95 95, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 144. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 9595, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІЮО МО: 145. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 9595 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 144, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 145. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 144, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 145. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 144, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 145. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається по суті з «ЕО ІО МО: 144, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається по суті з ЗЕО ІО МО: 145. У деяких варіантах реалізації винаходу ССО В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається з ЗЕО ІО МО: 144, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 145.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8095 ідентичну 5ЕО І МО: 164, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 165. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 95 95, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 164. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 9595, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІЮО МО: 165. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 9595 ідентичну ЗЕО ІО МО: 164, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 165. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 164, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5620 ІО МО: 165. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 164, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 165. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається по суті з «ЕО ІО МО: 164, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається по суті з ЗЕО ІО МО: 165. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається з ЗЕО ІО МО: 164, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 165.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8095 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 188, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну 5ЕО ІЮ МО: 189. У деяких варіантах 60 реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 95 95, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 188. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 9595, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІЮО МО: 189. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 9595 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 188, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 189. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 188, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5620 ІО МО: 189. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 188, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 189. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається по суті з «ЕО ІО МО: 188, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається по суті з ЗЕО ІО МО: 189. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається з ЗЕО ІО МО: 188, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 189.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8095 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 203, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 204. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 95 95, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 203. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 9595, на, щонайменше,

Зо близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІЮО МО: 204. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 9595 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 203, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 204. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 203, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5620 ІО МО: 204. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 203, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 204. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається по суті з «ЕО ІО МО: 203, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається по суті з ЗЕО ІО МО: 204. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається з ЗЕО ІО МО: 203, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 204.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8095 ідентичну 5ЕО І МО: 218, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 219. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 95 95, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 218. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 9595, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІЮО МО: 219. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 9595 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 218, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 219. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 218, та/або варіабельну 60 ділянку легкого ланцюга, що містить 5620 ІО МО: 219. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 218, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 219. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається по суті з «ЕО ІО МО: 218, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається по суті з ЗЕО ІО МО: 219. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається з ЗЕО ІО МО: 218, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 219.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок є гуманізованою версією будь-якого антитіла, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок є гуманізованою версією антитіла 685, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, А4Е8, 13059, 144 або 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок є гуманізованою версією антитіла 685, наприклад, Н26В5. У деяких варіантах реалізації винаходу аСОоВ-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8095 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 220, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 9595, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІЮО МО: 220. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 8595, на, щонайменше, близько 90 95, на, щонайменше, близько 95 95, на, щонайменше, близько 97 95 або на, щонайменше, близько 99 95 ідентичну ЗЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 9595 ідентичну 5ЕО ІЮО МО: 220, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має послідовність, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну ЗЕО ІЮ МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить БЕО ІЮ МО: 220, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮ МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається по суті з зЗЕО ІЮО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається по суті з 5ЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що складається з 5ЕО ІЮ

МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок є гуманізованим антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 220, їі варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 221.

Як відомо фахівцям в цій галузі техніки, антитіла (і інші зв'язуючі агенти) можуть бути охарактеризовані за допомогою аналізів епітоп-специфічного сортування. Епітоп-специфічне сортування засноване на конкурентних імунологічних аналізах з метою характеристики сукупності антитіл по відношенню до цільового білку. Кожне антитіло піддають скринінгу по відношенню до всіх з інших антитіл у сукупності відносно зв'язування з мішенню попарним чином з метою визначення того, чи блокує перше антитіло інше антитіло від зв'язування з мішенню. Після скринінгу кожне антитіло має профіль, утворений на підставі результатів конкурентних аналізів. Антитіла з аналогічними профілями (наприклад, вони блокують або не блокують аналогічні антитіла) "сортуються епітоп-специфічним чином" спільно (та розглядаються як такі, що зв'язуються з одним і тим же епітопом, близькоспорідненим епітопом або епітопом, що перекривається. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла, які специфічно зв'язують СОСОК, сортуються в "епітопну групу". У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло сортують в епітопну групу антитіл, що описані в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло сортують в епітопну групу, яка містить, щонайменше, одне антитіло з групи, що складається з: 685, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4Е8, 1309, 14Е4 і 14Е9.

У деяких варіантах реалізації винаходу альтернативні СО -зв'язуючі білки (наприклад, антитіла) конкурують за зв'язування з СОСОК з одним або більше з антитіл, описаних в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) зв'язує той самий епітоп, що й одне з антитіл, описаних в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) зв'язує епітоп, що перекривається з епітопом, який зв'язується одним з антитіл, описаних в цьому документі. 60 Зв'язуючі білки (наприклад, антитіла), які конкурують або зв'язуються з одним і тим же епітопом,

що й перше антитіло, часто демонструють аналогічні функціональні властивості.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з антитілом, що містить одну, дві, три, чотири, п'ять або всі шість СОК з антитіла, визначеного в Табл. 1-10. У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує з антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, вибрані з таких, що наведені в Табл. 1-10.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з ЗСОК з антитілом до СОСОК, описаним в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з СОСОК з еталонним антитілом, при цьому еталонне антитіло містить: (а) СОК!1 важкого ланцюга, що містить ЗОЕТЕТМНУМІ Є (5ЕО 10 МО: 1); СОК2 важкого ланцюга, що містить

БІМРОСУХІМУМЕКЕКО (5ЕО ІО МО: 2); СОКЗ важкого ланцюга, що містить НТІМУО5ОМ (5ЕО ОО

МО: 3); ї (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить К55ОБІМОБУСОМТРГЕ (5ЕБЕО ІО МО: 4); СОК2 легкого ланцюга, що містить КМЗМАКІ 5 (ЗЕО ІО МО: 5); ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЕОСЗНМУРУМТ (ЗЕО ІО МО: 6). У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з ОСОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОК1 важкого ланцюга, що містить 5ЕО І МО: 27; СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 28; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5Е0 1ІЮО МО: 29;

СОКТ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 30; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 31; та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 32. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з СОСОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОК1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 53; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО І МО: 54; СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 55; СОК'1 легкого ланцюга, що містить 5260 І МО: 56; СОК2 легкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮО МО: 31; та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 32. У деяких варіантах реалізації винаходу СОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з СОСОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 73; СОК2 важкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 74; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 75; СОКІ1 легкого ланцюга, що

Зо містить ЗЕО ІЮО МО: 76; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 77; та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 78. У деяких варіантах реалізації винаходу СОСОК -зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з СОСОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОКІ важкого ланцюга, що містить зЕО ІЮ МО: 99; СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 100; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5Е0 ІЮО МО: 101; СОК1 легкого ланцюга, що містить 5Е0 ІЮ МО: 102; СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 103; та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 104. У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з

ССОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОКІТ важкого ланцюга, що містить 5Е0О ІЮ МО: 124; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 125;

СОКЗ важкого ланцюга, що містить БЕО ІЮО МО: 126; СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 127; СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 128; та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: б. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з ССОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОК1 важкого ланцюга, що містить 560 10 МО: 146; СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 147; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 148; СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 149; СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 128; та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з

ССОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОКІ важкого

БО ланцюга, що містить 52ЕО І МО: 166; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 167;

СОКЗ важкого ланцюга, що містить БЕО ІЮ МО: 168; СОК'1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 169; СОК2 легкого ланцюга, що містить 560 І МО: 170; та СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 171. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з ОСОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОК1Т важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮ МО: 190; СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 191; СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 192; СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5Е6Е0 ІЮ МО: 169; СОК2 легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІЮ МО: 128; та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 193. У деяких варіантах реалізації винаходу зСоК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з 60 ССОК з еталонним антитілом, при цьому вказане еталонне антитіло містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 190; СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 205;

СОКЗ важкого ланцюга, що містить БЕО ІЮ МО: 206; СОК'1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 207; СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 128; та СОКЗ легкого ланцюга, що містить зЕО І МО: 6.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) конкурує за зв'язування з ССОК з еталонним антитілом, при цьому еталонне антитіло містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 26; (5) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮ МО: 221; (с) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 52; (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ХЕО

ІО МО: 71, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 72; (е) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 97, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 98; (Її) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 122, їі варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 123; (9) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 144, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 145; (п) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 164, |і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 165; (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 188, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 189; (Ї) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 203, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 204; та/або (К) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 218, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить зЕО І МО: 219.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок, описаний в цьому документі, містить антитіла (наприклад, повнорозмірні антитіла), в яких, щонайменше, одна або більше з константних ділянок були модифіковані або видалені. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла можуть містити модифікації однієї або більше з константних ділянок важкого ланцюга (СНІ, СН2 або СНЗ) та/або константної ділянки легкого ланцюга (СІ). У деяких варіантах реалізації винаходу константна ділянка важкого ланцюга модифікованих антитіл містить, щонайменше, одну людську константну ділянку. У деяких варіантах реалізації винаходу константна ділянка важкого ланцюга модифікованих антитіл містить більше однієї людської константної ділянки. У деяких варіантах реалізації винаходу модифікації константної ділянки включають в себе додавання, делеції або заміни однієї або більше амінокислот в одній або більше ділянках. У деяких варіантах реалізації винаходу одну або більше ділянок частково або повністю видаляли з константних ділянок модифікованих антитіл. У деяких варіантах реалізації винаходу весь домен СН2 видаляли з антитіла (конструкції АСН2). У деяких варіантах реалізації винаходу видалений константний домен заміняли коротким амінокислотним спейсером, який забезпечує деяку частину молекулярної гнучкості, що надається відсутній константній ділянці в типовому випадку. У деяких варіантах реалізації винаходу модифіковане антитіло містить домен СНЗ, безпосередньо злитий з шарнірною ділянкою антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу модифіковане антитіло містить пептидний спейсер, вставлений між шарнірною ділянкою та модифікованими доменами СН? та/або СНЗ.

У даній області техніки відомо, що константна (константні) ділянка (ділянки) антитіла опосередковує (опосередковують) кілька ефекторних функцій. Наприклад, зв'язування компонента С1 комплементу з Ес-ділянкою антитіла (Дб або ІДМ (зв'язаною з антигеном) активує систему комплементу. Активація комплементу є важливою в опсонізації та лізисі клітинних патогенів. Активація комплементу також стимулює запальну відповідь і може бути включена в аутоїмунну гіперчутливість. Крім цього, Ес-ділянка антитіла може зв'язувати клітину, що експресує Ес-рецептор (ГСК). Існує ряд Ес-рецепторів, які є специфічними відносно різних класів антитіл, в тому числі ЇдДО (гамма-рецептори), (ЧЕ (епсилон-рецептори), ДА (альфа- рецептори) і ІЇОМ (мю-рецептори). Зв'язування антитіла з Ес-рецепторами на клітинній поверхні активує ряд важливих і різноманітних біологічних відповідей, в тому числі поглинання і руйнування покритих антитілом частинок, виведення імунних комплексів, лізис покритих антитілами цільових клітин за допомогою клітин-кілерів (званий антитілозалежною клітинною цитотоксичністю або АЮСС), вивільнення запальних медіаторів, плацентарний перенос і контроль продукування імуноглобулінів.

У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло містить варіантну Ес-ділянка. Амінокислотні послідовності Ес-ділянки ІдС1, Ідс2, доз і 954 людини відомі фахівцям в цій галузі техніки (наприклад, (91 людини - 5ЕО ІО МО: 230). Ес-ділянки з амінокислотними варіаціями були 60 ідентифіковані в нативних антитілах. У деяких варіантах реалізації винаходу варіантну Ес-

ділянка розробляють з замінами в конкретних амінокислотних положеннях в порівнянні з нативною Ес-ділянкою (наприклад, ЗЕО ІЮО МО: 231 ії БЕО ІО МО: 232).

У деяких варіантах реалізації винаходу модифіковані антитіла забезпечують змінені ефекторні функції, які, в свою чергу, впливають на біологічний профіль антитіла, що вводиться.

Наприклад, в деяких варіантах реалізації винаходу делеція або інактивація (за допомогою точкових мутацій або інших засобів) константної ділянки можуть знизити зв'язування Ес- рецептора з циркулюючим модифікованим антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу модифікації константної ділянки підвищують час напівжиття антитіла в сироватці крові. У деяких варіантах реалізації винаходу модифікації константної ділянки знижують час напівжиття антитіла в сироватці крові. У деяких варіантах реалізації винаходу модифікації константної ділянки підсилюють або підвищують АЮОСС та/або комплементзалежну цитотоксичність (СОС) антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу модифікації константної ділянки знижують або усувають АОСС та/або СОС антитіла. Наприклад, специфічні амінокислотні заміни в Ес-ділянки

Ід361 людини відповідними залишками Їд52 або Ідб4 можуть знижувати ефекторні функції (наприклад, АОСС і СОС) в модифікованому антитілі. Таким чином, в деяких варіантах реалізації винаходу антитіло не має однієї або більше ефекторних функцій. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло не має активності, пов'язаної з АОСС, та/або не має активності, пов'язаної з СОС. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло не зв'язує Ес-рецептор та/або фактори комплементу. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло не має ефекторної (ефекторних) функції (функцій). У деяких варіантах реалізації винаходу константну ділянку модифікують з метою усунення дисульфідних зв'язків або олігосахаридних фрагментів.

У деяких варіантах реалізації винаходу константну ділянку модифікують з метою додавання/заміщення однієї або більше амінокислот, з метою отримання, наприклад, одного або більше сайтів прикріплення цитотоксинів або вуглеводів. В цьому відношенні можна порушувати активність або ефекторну функцію, що забезпечується конкретною послідовністю або ділянкою, при цьому по суті зберігати структуру, яка б зв'язала активність і інші необхідні характеристики модифікованого антитіла.

Модифікації в константній ділянці антитіл, описаних в цьому документі, можуть бути виконані за допомогою добре відомих біохімічних методик або методик молекулярної розробки.

У деяких варіантах реалізації винаходу варіанти антитіл можуть бути отримані за допомогою введення відповідних нуклеотидних змін до кодуючої ДНК та/або за допомогою синтезу необхідного антитіла або поліпептиду.

Даний опис додатково включає в себе додаткові варіанти і еквіваленти, які є по суті гомологічними відносно рекомбінантних, моноклональних, химерних, гуманізованих і людських антитіл або фрагментів антитіл, описаних в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу може бути бажаним підвищення афінності зв'язування антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу може бути бажаною модуляція інших біологічних функцій антитіла, в тому числі, але не обмежуючись ними, специфічності, термостійкості, рівня експресії, ефекторної (ефекторних) функції (функцій), глікозилювання, імуногенності та/або розчинності. Фахівцям в цій галузі техніки буде зрозуміло, що деякі амінокислотні зміни можуть змінювати посттрансляційні модифікації антитіла, такі як заміна числа або положення сайтів глікозилювання або зміна мембранних характеристик заякорівання.

Варіації можуть бути заміною, делецією або вставкою одного або більше нуклеотидів, які кодують антитіло або поліпептид, що призводить до зміни амінокислотної послідовності в порівнянні з нативною послідовністю антитіла або поліпептиду. Амінокислотні заміни можуть бути результатом заміни однієї амінокислоти іншою амінокислотою, що має аналогічні структурні та/або хімічні властивості, такою як заміна лейцину серином, наприклад, заміни консервативних амінокислот. Вставки або делеції можуть необов'язково перебувати в діапазоні від близько 1 до 5 амінокислот. У деяких варіантах реалізації винаходу заміна, делеція або вставка містить менше ніж 25 амінокислотних замін, менше ніж 20 амінокислотних замін, менше ніж 15 амінокислотних замін, менше ніж 10 амінокислотних замін, менше ніж 5 амінокислотних замін, менше ніж 4 амінокислотні заміни, менше ніж З амінокислотні заміни або менш ніж 2 амінокислотні заміни відносно вихідної молекулі. Варіації амінокислотної послідовності, які є біологічно придатними та/"або релевантними, можуть бути визначені за допомогою систематичного отримання вставок, делецій або замін в послідовності і дослідження отриманих в результаті варіантних білків відносно активності в порівнянні з вихідним білком.

У деяких варіантах реалізації винаходу варіанти можуть включати в себе додавання амінокислотних залишків на аміно- або карбокситермінальному кінці антитіла або поліпептиду.

Довжина додаткових амінокислотних залишків може перебувати в діапазоні від одного залишку 60 до сотні або більше залишків. У деяких варіантах реалізації винаходу варіант містить М-

кінцевий метионільний залишок. У деяких варіантах реалізації винаходу варіант містить додатковий поліпептид/білок, тобто, злитий білок. У деяких варіантах реалізації винаходу варіант містить мітку та/або білок (наприклад, фермент), що детектуються.

У деяких варіантах реалізації винаходу цистеїновий залишок, не включений у підтримування належної конформації антитіла, може бути заміщений або видалений з метою модуляції характеристик антитіла, наприклад, з метою підвищення стійкості до окислення та/або запобігання аберантного дисульфідного перехресного зв'язування. На відміну від цього, в деяких варіантах реалізації винаходу один або більше цистеїнових залишків може бути доданий для утворення дисульфідного (дисульфідних) зв'язку (зв'язків) з метою підвищення стійкості.

У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло з цього опису є "деїмунізованим".

Деїмунізація антитіл, як правило, складається з конкретних амінокислотних мутацій (наприклад, замін, делецій, додавань) з метою видалення Т-клітинних епітопів без значного зниження афінності зв'язування або інших необхідних активностей антитіла.

Варіантні антитіла або поліпептиди, описані в цьому документі, можуть бути отримані за допомогою способів, відомих в цій галузі техніки, в тому числі, але не обмежуючись ними, сайт- спрямованого мутагенезу, скануючого аланіном мутагенезу і мутагенезу шляхом ПЛР.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок, описаний в цьому документі, є хімічно модифікованим. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий білок є антитілом, яке було хімічно модифіковане за допомогою глікозилювання, ацетилювання, пегілювання, фосфорилювання, амідування, дериватизації за допомогою відомих захисних/блокуючих груп, протеолітичного розщеплення та/або зв'язування з іншим білком.

Будь-яка з численних хімічних модифікацій може бути виконана за допомогою відомих методик.

Цей опис охоплює зв'язуючі білки, побудовані на основі каркасів, що не відносяться до імуноглобулінів, при цьому білки зв'язуються з тим самим епітопом або по суті тим самим епітопом що й антитіло до СОСОК, описане в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий білок, що не належить до імуноглобуліну, є білком, який конкурує з антитілом до ССО, описаним в цьому документі, в конкурентному аналізі зв'язування. У деяких варіантах реалізації винаходу альтернативний зв'язуючий білок містить каркасний білок. Як правило, каркасні білки можуть бути розподілені в одну з трьох груп на основі архітектури свого кістяка: (1) каркаси, що складаються з а-спіралей; (2) малі каркаси з декількома вторинними структурами або невпорядкованою архітектурою са-спіралей і В-листів; і (3) каркаси, що складаються переважно з р-листів. Каркасні білки включають в себе, але не обмежуючись ними, антикаліни, які основані на ліпокаліновому каркасі; аднектини, які основані на 10-му домені людського фібронектину З типу; аффітіла, які основані на В-домені в Ід-зв'язуючої ділянки білка

А егарпуіососси5 ацйгеийв; дарпіни, які основані на доменних білках з анкіриновим повтором; фіномери, які основані на домені 583 Еуп-протеїнкінази людини; аффітини, які основані на бЗас7а з ЗиМиМоЇоБри5 асідосаїІдагіиє; аффіліни, які основані на у-В-кристаліні людини або людському убіквітині; авімери, які основані на А-доменах мембранних рецепторних білків; ноттіни (мінібілки з цистеїновим вузлом), які основані на стабільній З0-амінокислотній зустрічно- паралельній р-нитковій білковій складці; та інгібуючі каркаси на основі домену Куниця, які основані на структурі, що містить три дисульфідні зв'язки і три петлі. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить одну або біллоше СОК з антитіла, визначеного в Табл. 1-10. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 ї СОЗ важкого ланцюга і представлені в Прикладах

СОКІ1, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 1. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ, СОК2 і СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат з Табл. 1. У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОК!І, СОК2 і СОЗ3 важкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 ї СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації

Чотіа з Табл. 1. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить представлені в Прикладах СОК1, СОК2 і СОЗ важкого ланцюга і представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 2. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ, СОК2 ї СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат та СОКІ, СОР і

СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат з Табл. 2. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ1,

СОК2 ї СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого 60 ланцюга відповідно до нумерації Чотіа з Табл. 2. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-

зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить представлені в Прикладах

СОК1, СОК2 ї СОЗ3 важкого ланцюга і представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 3. У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ, СОК2 ії СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат з Табл. 3. У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ, СОК2 ї СОЮЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа з Табл. 3. У деяких варіантах реалізації винаходу ССО К-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 і СОЗ важкого ланцюга і представлені в

Прикладах СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 4. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОК'1,

СОК2 ії СО3 важкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат з Табл. 4. У деяких варіантах реалізації винаходу ОССОК- зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ, СОК2 і СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа з Табл. 4. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 і СОЗ важкого ланцюга і представлені в Прикладах СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 5. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОК1І, СОК2 ї СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат та СОК'І,

СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат з Табл. 5. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить

СОК1, СОК2 ії СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа з Табл. 5. У деяких варіантах реалізації винаходу абоВ-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить представлені в

Прикладах СОК1, СОК2 ії СОЗ важкого ланцюга і представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. б. У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ, СОК2 і СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат та СОМК1, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації

Кабат з Табл. 6. У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ, СОК2 ії СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа з Табл. 6.

У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить представлені в Прикладах СОКІ1, СОК2 і СОЗ важкого ланцюга і представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 7. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОК'1,

СОК2 і СО3 важкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат з Табл. 7. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ, СОК2 і СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа з Табл. 7. У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 і СОЗ важкого ланцюга і представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 8. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОК1І, СОК2 ї СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат та СОК'І,

СОК2 ї СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат з Табл. 8. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить

СОК1, СОК2 ії СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа з Табл. 8. У деяких варіантах реалізації винаходу абоВ-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить представлені в

Прикладах СОК1, СОК2 ії СОЗ важкого ланцюга і представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 9. У деяких варіантах реалізації винаходу ССС -зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ, СОК2 і СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат та СОМК1, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації

Кабат з Табл. 9. У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ, СОК2 ії СОЗ важкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа з Табл. 9.

У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний 60 білок, що містить представлені в Прикладах СОКІ1, СОК2 і СОЗ важкого ланцюга і представлені в Прикладах СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга з Табл. 10. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОК'1,

СОК2 і СО3 важкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат та СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Кабат з Табл. 10. У деяких варіантах реалізації винаходу аСОоВ-зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить СОКІ, СОК2 і СОЗ3 важкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа та СОКІ, СОК2 ї СОКЗ легкого ланцюга відповідно до нумерації Чотіа з Табл. 10. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок містить розроблений каркасний білок, що містить шість СОК з антитіл 685,

ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4Е8, 1309, 144 або 14Е9.

У загальних рисах взаємодії антиген-антитіло є нековалентними і зворотними, утвореними за допомогою комбінації водневих зв'язків, гідрофобних взаємодій, електростатичних і вандервальсових сил. При описі сили комплексу антиген-антитіло зазвичай згадують афінність та/або авідність. Зв'язування антитіла зі своїм антигеном є незворотнім процесом, і афінність зв'язування в типовому випадку описують у вигляді рівноважної константи дисоціації (Ко). Ко є співвідношенням швидкості дисоціації антитіла (Ког) (як швидко воно дисоціює від антигену) до швидкості асоціації антитіла (Кол) (як швидко воно зв'язується зі своїм антигеном). У деяких варіантах реалізації винаходу значення Ко визначають в результаті вимірювання швидкостей

Коп і Ком специфічної взаємодії антитіло/лантиген і потім використання співвідношення цих значень для розрахунку значення Ко. Значення Ко можуть бути використані для оцінки та упорядкування сили окремих взаємодій антитіло/антиген. Чим нижче значення Ко антитіла, тим вище афінність антитіла щодо його мішені. Авідність є показником загальної сили комплексу антитіло-антиген. Вона залежить від трьох основних параметрів: (ії) афінності антитіла відносно епітопів, (ії) валентності як антитіла, так і антигену, і (ії) структурного упорядкування частин, які взаємодіють.

У деяких варіантах реалізації винаходу ЗОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) зв'язує

ССОК з константою дисоціації (КО) близько 1 мкКМабо менше, близько 100 нМ або менше, близько 40 нМ або менше, близько 20 нМ або менше, близько 10 нМ або менше, близько 1 нм або менше, близько 0,1 нМ або менше, 50 пМ або менше, 10 пМ або менше або 1 пМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок зв'язує ССОК з Ко близько 20 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок зв'язує СОСОК з КО близько 10 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК- зв'язуючий білок зв'язує ССОК з КО близько 1 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок зв'язує ССОК з КО близько 0,5 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок зв'язує СОСОК з КО близько 0,1 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок зв'язує СОСОК з КО близько 50 пМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок зв'язує СОСОК з КО близько 25 пМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК- зв'язуючий білок зв'язує СОСОК з КО близько 10 пМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок зв'язує СОСОК з КО близько 1 пМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу константа дисоціації зв'язуючого білка (наприклад, антитіла) з

ССО є константою дисоціації, визначеною з використанням злитого білка СОСОК, що містить, щонайменше, ділянку або фрагмент ССО, іммобілізований на чіпі Віасоге. У деяких варіантах реалізації винаходу константа дисоціації зв'язуючого білка (наприклад, антитіла) з СОСОК є константою дисоціації, визначеною з використанням позаклітинного домену ЗСОК (або частини/фрагмента позаклітинного домену), іммобілізованого на чіпі Віасоге. У деяких варіантах реалізації винаходу константа дисоціації зв'язуючого білка (наприклад, антитіла) з ОСОК є константою дисоціації, визначеною з використанням зв'язуючого білка, захопленого анти- людський до антитілом, на чіпі Віасоге, або розчиненим ЗСОК або його фрагментом.

У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) зв'язує

СОСОК з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕС5О) близько 1 мкМ або менше, близько 100 нМ або менше, близько 40 нМ або менше, близько 20 нМ або менше, близько 10

НМ або менше, близько 1 нМ або менше або близько 0,1 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок зв'язується з ЗСОК людини з ЕС5О близько 1 мкМ або менше, близько 100 нМ або менше, близько 40 нМ або менше, близько 20 нМ або менше, близько 10 нМ або менше, близько 1 нМ або менше або близько 0,1 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок зв'язується з СОСОК миші та/або СОСОК людини з ЕС5О близько 40 нМ або менше, близько 20 нМ або менше, близько 10 нМ або менше, близько 1 нМ або менше або близько 0,1 нМ або менше.

Зв'язуючі білки (наприклад, антитіла), описані в цьому документі, можуть бути отримані за 60 допомогою будь-якого відповідного способу, відомого в даній галузі техніки. Такі способи 5О0 варіюють від способів прямого синтезу білка до конструювання послідовності ДНК, що кодує поліпептидні послідовності і експресують такі послідовності у відповідній клітині. У деяких варіантах реалізації винаходу послідовність ДНК конструюють за допомогою рекомбінантної технології або синтезу послідовності ДНК, що кодує білок дикого типу, що представляє інтерес.

Необов'язково послідовність можна піддавати мутагенезу за допомогою сайт-специфічного мутагенезу з отриманням її функціональних варіантів. У деяких варіантах реалізації винаходу послідовність ДНК, що кодує поліпептид, що представляє інтерес, конструюють за допомогою хімічного синтезу з використанням автоматичного синтезатора ДНК. Олігонуклеотиди можна конструювати на основі амінокислотної послідовності необхідного поліпептиду і відбору тих кодонів, які є кращими в клітинах-господарях, в яких буде продукуватися рекомбінантний поліпептид, що представляє інтерес. До синтезу полінуклеотидної послідовності, що кодує виділений поліпептид, що представляє інтерес, можуть бути застосовні стандартні способи.

Наприклад, для конструювання гена з можливою послідовністю, відновленою по поліпептиду, може бути використана повна амінокислотна послідовність. Крім того, може бути синтезований олігомер ДНК, що містить нуклеотидну послідовність, що кодує конкретний виділений поліпептид. Наприклад, можна синтезувати кілька невеликих олігонуклеотидів, що кодують ділянки необхідного поліпептиду, а потім лігувати їх. Для комплементарної збірки окремі олігонуклеотиди в типовому випадку містять 5' або 3' виступаючі кінці.

Безпосередньо після збірки (за допомогою синтезу, сайт-спрямованого мутагенезу або іншого способу) полінуклеотидні послідовності, що кодують виділений поліпептид, що представляє інтерес, можуть бути включені в експресійний вектор і функціонально пов'язані з послідовністю контролю експресії, що придатна для експресії білка в необхідному господарі.

Відповідна збірка може бути про підтверджена за допомогою секвенування нуклеотидів, картування з використанням рестрикційних ферментів та/або експресії біологічно активного поліпептиду в потрібному господарі. Як добре відомо фахівцям в цій галузі техніки, з метою отримання високих рівнів експресії трансфікованого гена в господарі ген повинен бути функціонально пов'язаний з послідовностями контролю експресії транскрипції або трансляції, які є функціональними в обраному господарі експресії.

У деяких варіантах реалізації винаходу рекомбінантні експресійні вектори використовують для ампліфікації і експресії коюодованих ДНК антитіл або їх фрагментів проти ЗСОК людини.

Наприклад, рекомбінантні експресійні вектори можуть бути конструкціями ДНК, що реплікуються, які мають синтетичні або отримані з кКДНК фрагменти ДНК, які кодують поліпетидний ланцюг (СС(ОК-зв'язуючого білка, такого як антитіло до СОСОК або його антигензв'язуючий фрагмент, функціонально зв'язані з відповідними регуляторними елементами транскрипції та/або трансляції, що походять з генів ссавців, мікроорганізмів, вірусів або комах. Одиниця транскрипції, як правило, містить сукупність з (1) генетичного елемента або елементів, що мають регуляторну роль в експресії генів, наприклад, промоторів або енхансерів транскрипції, (2) структурної або кодуючої послідовності, яка транскрибується в мРНК і транслюється в білок, і (3) відповідних послідовностей ініціації і термінації транскрипції і трансляції. Регуляторні елементи можуть включати в себе операторну послідовність для контролю транскрипції. Додатково може бути включена здатність до реплікації у господарі, яка зазвичай забезпечується точкою початку реплікації і геном, по якому ведеться відбір, для полегшення розпізнавання трансформантів. Ділянки ДНК є "функціонально зв'язаними", якщо вони функціонально зв'язані одна з одною. Наприклад, ДНК сигнального пептиду (секреторна лідерна послідовність) функціонально зв'язана з ДНК поліпептиду, якщо вона експресується у вигляді попередника, який бере участь у секреції поліпептиду; промотор є функціонально зв'язаним з кодуючою послідовністю, якщо він контролює транскрипцію послідовності; або сайт зв'язування рибосоми є функціонально зв'язаним з кодуючою послідовністю, якщо він розташований так, щоб забезпечувати трансляцію. У деяких варіантах реалізації винаходу структурні елементи, які передбачають використовувати в експресійних системах дріжджових грибів, включають в себе лідерну послідовність, що сприяє позаклітинній секреції трансльованого білка клітиною-господарем. У деяких варіантах реалізації винаходу у випадках, коли рекомбінантний білок експресується без лідерної або транспортної послідовності, поліпептид може містити М-кінцевий метіоніновий залишок. Цей залишок потім може бути необов'язково відщеплений з рекомбінантного білка, що експресується, з отриманням кінцевого продукту.

Вибір послідовності контролю експресії і експресійного вектора, як правило, залежить від вибору господаря. Можуть бути використані найрізноманітніші комбінації господар експресії/експресійний вектор. Придатні експресійні вектори для еукаріотичних господарів 60 включають в себе, наприклад, вектори, що містять послідовності контролю експресії, з З5М40,

вірусу папіломи великої рогатої худоби, аденовірусу та цитомегаловірусу. Придатні експресійні вектори для бактеріальних господарів включають відомі бактеріальні плазміди, такі як плазміди з Е. соїї, в тому числі РОКІ, рВК322, рмМВа і їх похідні, а також плазміди більш широкого діапазону господарів, такі як М13 та інші нитчасті фаги з одноланцюговою ДНК. аСОВ-зв'язуючі білки (наприклад, антитіла) з цього опису можуть експресуватися з одного або більше векторів. Наприклад, в деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид важкого ланцюга експресується одним вектором, а поліпептид легкого ланцюга експресується другим вектором. У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид важкого ланцюга і поліпептид легкого ланцюга експресуються одним вектором.

Відповідні клітини-господарі для експресії ССОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла) або білка СОСОК або його фрагмента з метою застосування в якості антигену або імуногену, включають в себе клітини прокаріотів, дріжджових грибів, комах або клітини вищих еукаріот під контролем відповідних промоторів. Прокаріоти включають в себе грамнегативні або грампозитивні організми, наприклад, Е. соїї або Васійй5. Клітини вищих еукаріот включають в себе стійкі лінії клітин, що походять від ссавців, описані нижче. Також можуть бути використані системи безклітинної трансляції. Відповідні клонуючі та експресійні вектори для застосування з бактеріальними, грибними, дріжджовими клітинними господарями і клітинними господарями ссавців, а також способи продукування білка, в тому числі продукування антитіл, добре відомі фахівцям в цій галузі техніки.

Різні системи культивування клітин ссавців можуть бути використані для експресії рекомбінантних поліпептидів. Експресія рекомбінантних білків в клітинах ссавців може бути кращою, оскільки ці білюкию, як правило, належним чином упаковуються, відповідним чином модифікуються та є біологічно функціональними. Приклади відповідних ліній клітин-господарів ссавців включають в себе, але не обмежуючись ними, клітинні лінії СО5-7 (походять з нирки мавпи), І -929 (походять з мишачих фібробластів), С127 (походять з пухлини молочної залози миші), 373 (походять з мишачих фібробластів), СНО (походять з яєчника китайського хом'ячка),

НеГга (походять з раку шийки матки людини), ВНК (походять з фібробластів нирки хом'яка),

НЕК-293 (походять з ембріональної нирки) і їх варіанти. Експресійні вектори ссавців можуть містити елементи, що не транскрибуються, такі як точка початку реплікації, відповідний промотор і енхансер, зв'язані з геном, що підлягає експресії, та інші 5 або 3 фланкуючі послідовності, що не транскрибуються, та 5' або 3' послідовності, що не транскрибуються, такі як необхідні ділянки зв'язування рибосоми, сайт поліаденілювання, донорний сайт сплайсингу, акцепторний сайт сплайсингу і послідовності термінації транскрипції.

Експресія рекомбінантних білків в системах культивування клітин комах (наприклад, бакуловірусних) також забезпечує надійний спосіб продукування коректно згорнутих і біологічно активних білків. Бакуловірусні системи для продукування гетерологічних білків в клітинах комах добре відомі фахівцям в цій галузі техніки.

Таким чином, в цьому винаході запропоновані клітини, що містять ЗС(К-зв'язуючі білки, описані в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу клітини продукують СОСОК- зв'язуючі білки, описані в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу клітини продукують антитіло. У деяких варіантах реалізації винаходу клітини продукують антитіло, яке зв'язує ОСОК людини. У деяких варіантах реалізації винаходу клітини продукують антитіло, яке зв'язує ЗСОК яванського макака. У деяких варіантах реалізації винаходу клітини продукують антитіло, яке зв'язує СОСОК людини і ЗСОК яванського макака. У деяких варіантах реалізації винаходу клітини продукують антитіло, позначене 685, ЗН5, 5811, 1С1, 1С3, 1Н2, 4Е8, 1309, 14г4 або 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу клітини продукують антитіло, позначене 685. У деяких варіантах реалізації винаходу клітини продукують гуманізовану версію антитіла 685, що позначається як Н26В85. Відповідно до деяких варіантами реалізації винаходу клітина є клітиною гібридоми. Відповідно до деяких варіантами реалізації винаходу клітина є клітиною ссавця. Відповідно до деяких варіантами реалізації винаходу клітина є клітиною прокаріотів.

Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу клітина є еукаріотичною клітиною.

Білки, які продукують клітиною-господарем, можуть бути очищені відповідно до будь-якого підходящого способу. Стандартні способи включають в себе хроматографію (наприклад, іонообмінну хроматографію, афінну хроматографію і колоночну хроматографію з використанням молекулярних сит), центрифугування, диференціальне розчинення або будь-яку іншу стандартну методику для очищення білка. Афінні теги, такі як гексагістидин, мальтозозв'язуючий домен, послідовності оболонки вірусу грипу та глутатіон-5-трансфераза можуть бути приєднані до білка з метою забезпечення легкого очищення при проходженні по відповідній колонці для афінної хроматографії. Афінна хроматографія, яка використовується 60 для очищення імуноглобулінів, може включати в себе хроматографію з використанням білка А,

Б2 білка С і білка Ї. Виділені білки можуть бути фізично охарактеризовані за допомогою таких методик, як протеоліз, ексклюзійна хроматографія (ЗЕС), мас-спектрометрія (МС), ядерний магнітний резонанс (ЯМР), ізоелектричне фокусування (ЕР), високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) і рентгенівська кристалографія. Чистота виділених білків може бути визначена за допомогою методик, відомих фахівцям в цій галузі, в тому числі, але не обмежуючись ними, 505-РАСЕ, 5ЕС, капілярний гель-єлектрофорез, ІЕЕ та капілярне ізоелектричне фокусування (сіІЕР).

У деяких варіантах реалізації винаходу супернатанти з експресійних систем, які секретують рекомбінантний білок в культуральне середовище, спочатку концентрують за допомогою комерційно доступного фільтра для концентрування білка, наприклад, ультрафільтраційного блоку Атісоп? або Мійроге Реїїсоп?У. Після стадії концентрування концентрат може бути нанесений на відповідну матрицю для очищення. У деяких варіантах реалізації винаходу використовують аніонобмінну смолу, наприклад, матрицю або субстрат, що має бічні діетиламіноетилові (ОБАЄЕ) групи. Матриці можуть бути акриламідного, агарозного, декстранового, целюлозного або інших типів, зазвичай використовуваних в очищенні білка. У деяких варіантах реалізації винаходу використовують етап обміну катіонів. Відповідні катіонні обмінники включають в себе різні нерозчинні матриці, що містять сульфопропілові або карбоксиметилові групи. У деяких варіантах реалізації винаходу використовують середовище на основі гідроксиапатиту, в тому числі, але не обмежуючись ними, керамічний гідроксиапатит (СНТ). У деяких варіантах реалізації винаходу для додаткового очищення рекомбінантного білка використовують один або більше етапів ВЕРХ з оберненою фазою з використанням гідрофобних середовищ для ОФ-ВЕРХ, наприклад, силікагелю, що має бічні метильні або інші аліфатичні групи. У деяких варіантах реалізації винаходу використовують хроматографію гідрофобної взаємодії (НІС) для розділення рекомбінантних білків на основі їх гідрофобності.

НІС є придатною методикою розділення для очищення білків, при цьому підтримується біологічна активність завдяки застосуванню умов і матриць, які функціонують у менш денатуруючих умовах, ніж деякі інші методики. Деякі або всі з вищевикладених етапів очищення в різних комбінаціях можуть бути використані для отримання гомогенного рекомбінантного білка. сабо вВ-зв'язуючі білки з цього опису можуть бути проаналізовані відносно своїх фізичних/хімічних властивостей та/або біологічних активностей за допомогою різних аналізів, відомих в цій галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло до ССОК) оцінюють відносно його здатності зв'язувати ССОК. Аналізи зв'язування включають в себе, але не обмежуючись ними, Віасоге, ІФА та ЕАС5.

У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла, отримані, проти ССОК, характеризують на підставі їх зв'язуючих властивостей. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла групують разом на підставі епітопу, який кожне окреме антитіло розпізнає та/або зв'язує, процес, якій відомий як "епітоп-специфічне сортування". Як правило, при епітоп-специфічному сортуванні антитіла досліджують попарним комбінаторним чином та антитіла, які конкурують один з одним (тобто, зв'язують той самий або аналогічні епітопи), групують разом у групи. Наприклад, при кількісному аналізі зв'язування перше антитіло спочатку іммобілізують на поверхні та попередньо перемішаний розчин другого антитіла та антигену/цільового білка пропускають через іммобілізоване перше антитіло. Спільно антиген/цільової білок іммобілізують на поверхні та два антитіла пропускають через іммобілізований антиген і вони конкурують за зв'язування з іммобілізованим антигеном/цільовим білком. У кожній з таких методик можуть бути ідентифіковані антитіла, які блокують один одного. Профіль конкурентного блокування створюють для кожного антитіла відносно інших антитіл. Результати визначають, в яку групу поміщається кожне антитіло. Способи епітоп-специфічного сортування з високою пропускною спроможністю відомі в цій галузі техніки і дозволяють здійснювати скринінг та характеристику великих кількостей антитіла протягом короткого періоду часу. Антитіла, які зв'язують аналогічні епітопи, часто мають аналогічні функції. На відміну від цього, антитіла, які зв'язують різні епітопи, можуть мати різні функціональні активності.

Зв'язування епітопів є процесом ідентифікації зв'язуючого сайту (наприклад, епітопу) на цільовому білку, який зв'язує антитіло (або інший зв'язуючий агент). Ряд способів відомі в цій галузі техніки для картування зв'язуючих сайтів та/або епітопів на цільових білках. Ці способи включають в себе мутагенез, в тому числі, але не обмежуючись ними, сайт-спрямований мутагенез і скануючий аланіном мутагенез; сканування доменів або фрагментів; пептидне сканування (наприклад, технологія Рерзсап); способи дисплею (наприклад, фагового дисплею, мікробного дисплею та рибосомного/мРНК-дисплея); способи, що включають протеоліз і мас- 60 спектроскопію; та структурний аналіз (наприклад, рентгеноструктурна кристалографія та ЯМР).

У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ЗОСОК характеризують за допомогою аналізів, в тому числі, але не обмежуючись ними, М-кінцевого секвенування, амінокислотного аналізу, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), мас-спектрометрії, іонообмінної хроматографії і перетравлення папаїном.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло до

ССО) досліджують відносно його здатності модулювати активність СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані аналізи для ідентифікації антитіл до СОСОК, які посилюють активність СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані аналізи для ідентифікації антитіл до ССО, які інгібують активність СОСОК. Циклічний АМФ (ЦАМФ) є один з найбільш важливих внутрішньоклітинних посередників СРС. У багатьох типах клітин продукування цАМФ є результатом регуляції аденілатциклази (за-субодиницею С-білка.

Наприклад, активація ЗСОК глюкагоном призводить до продукування цАМФ. У деяких варіантах реалізації винаходу активація СОСОК може бути оцінена за допомогою аналізу продукування цАМФ і, в свою чергу, антагоністи зЗСОК можуть підлягати скринінгу відносно їх здатності інгібувати продукування цАМФ. Наприклад, в деяких варіантах реалізації винаходу клітини отримують і розподіляють на планшети, а потім інкубують з ЗСОК-зв'язуючим білком (наприклад, антитілом до СОСОК). Після відповідного періоду часу суміш клітина/«зСокК- зв'язуючий білок інкубують з глюкагоном. В кінцевому підсумку рівні ЦАМФ визначають в клітинах, оброблених СССОВ-зв'язуючими білками і порівнюють з рівнями ЦАМФ у відповідних контрольних клітинах. У деяких варіантах реалізації винаходу визначають ІС50 антагоніста

ССОК (наприклад, антитіла до СО). "ІС50" відноситься до напівмаксимальної інгібуючої концентрації агента і є показником ефективності агента в інгібуванні конкретної біологічної або біохімічної функції.

В цьому описі також запропоновані кон'югати, що містять будь-який з Со -зв'язуючих білків, описаних в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК прикріпляється до другої молекули. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК кон'югують з цитотоксичним агентом або фрагментом. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК кон'югують з цитотоксичним агентом з утворенням АОС (кон'югату антитіло- лікарський препарат). У деяких варіантах реалізації винаходу цитотоксичний агент є хіміотерапевтичним агентом, в тому числі, але не обмежуючись ними, метотрексатом, адриамицином/доксорубіцином, мелфаланом, мітоміціном С, хлорамбуцилом, дуокарміцином, даунорубіцином, пірролобензолдіазепіном (РВО) або іншими інтеркалюючими агентами. У деяких варіантах реалізації винаходу цитотоксичний агент є інгібітором мікротрубочок, в тому числі, але не обмежуючись ними, аурістатінами, майтанзіноїдами (наприклад, ОМІ та ОМУ) і тубулізинами. У деяких варіантах реалізації винаходу цитотоксичний агент є ферментативно активним токсином бактеріальної, грибної, рослинної або тваринної природи, або їх фрагментами, в тому числі, але не обмежуючись ними, А-ланцюгом дифтерійного токсину, незв'язуючими активними фрагментами дифтерійного токсину, А-ланцюгом екзотоксину, А- ланцюгом рицину, А-ланцюгом абріну, А-ланцюгом модецину, альфа-сарцином, білками

АІецгпез Тогаї, діантиновими білками, білками РНуїоїаса атегісапа (РАРІ, РАРІЇ ї РАР-5), інгібітором Мотогаїса спагапіа, курцином, кротином, інгібітором Зараопагіа ойісіпаї5, гелоніном, мітогелліном, рестриктоцином, феноміцином, еноміцином і трікотеценами. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) кон'югує з одним або більше низькомолекулярними токсинами, такими як каліхеаміцини, майтансиноїди, трихотени та СС1065. Також може бути використано похідне будь-якого з цих токсинів, оскільки похідне зберігає цитотоксичну активність.

Кон'югати, що містять білок (наприклад, антитіло), можуть бути використані за допомогою будь-якого відповідного способу, відомого в цій галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югати отримують за допомогою різних біфункціональних зв'язуючих білок агентів, таких як М-сукцинімідил-3-(2-піридилдитіо)пропіонат (ЗРОР), імінотіолан (17), біфункціональні похідні складних імідоефірів (таких як диметиладипімідат НС), активних складних ефірів (таких як дисукцинімідилсуберат), альдегіди (такі як глутаральдегід), біс-азидосполуки (такі як біс(п- азидобензоїл)гександиамін), похідні біс-діазонію (такі як біс-(п-діазонійбензоїл)-етилендіамін), диїзоцианати (такі як толуол-2,6-диізоцианат) та біс-активні сполуки фтору (такі як 1,5-дифтор- 2,4-динітробензол).

У деяких варіантах реалізації винаходу 5СОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло до

СОСОК) конюгують з речовиною, що детектується, або молекулою, яка дозволяє використовувати білок для діагностики та/або детекції. Речовина, що детектується може бути вибрана з групи, що включає, але не обмежуючись ними, ферменти, такі як пероксидаза хрону, 60 лужна фосфатаза, бета-галактозидаза і ацетилхолінестераза; простетичні групи, такі як стрептавідин/біотин та авідин/біотин; флуоресцентні речовини, такі як умбелліферон, флуоресцеїн, флуоресцеїну ізотіоціонат, родамін, дихлортріазініламінфлуоресцеїн та фікоеритрин; біолюмінесцентні речовини, такі як люцифераза, люциферин і екворин; хемілюмінесцентні речовини, такі як люмінол і акридиній; радіоактивні речовини, такі як "311, 125І, 123р, 121|, 140, 355 З, 5Іп, 13|д, 2, п, З9тТс, 201Ті, 68(3а, 67(За, 7озра, 99Мо, "З3Хе, 18Е, 1535171, 177ри, 59(3а, мерт, | а, 175уУр, 166Но, з0у, 475с, 186Де, 188Де, Мгру, 195ДН, 97Ви, б8(е, 57Со, 557п, в55, гр, 15з(а, бур, Ст, Мп, бе, З5п, 67би, 212Ві та "1751; позитрон-еміттуючі речовини; та нерадісактивні парамагнітні іони металів.

ССО), описаний цьому документі, може бути кон'югований з другим антитілом з утворенням гетерокон'югату антитіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло до

СОСОК), описаний в цьому документі, може бути прикріплений до твердої підкладки і використаний в імунологічних аналізах або для очищення цільового антигену. Такі тверді підкладки включають в себе, але не обмежуючись ними, скло, целюлозу, поліакриламід, нейлон, полістирол, полівінілхлорид або поліпропілен.

І. Полінуклеотиди

У деяких варіантах реалізації винаходу цей опис охоплює полінуклеотиди, що містять або В-зв'язуючий білок, описаний в цьому документі. Термін "полінуклеотиди, що кодують поліпептиди" охоплює полінуклеотид, який містить тільки кодуючі послідовності для поліпептиду, а також полінуклеотид, який містить додаткові кодуючі та/або некодуючі послідовності. Полінуклеотиди по цьому опису можуть перебувати в формі РНК або в формі

ДНК. ДНК включає в себе кДНК, геномну ДНК і синтетичну ДНК; і може бути дволанцюговою або одноланцюговою, і будучи одноланцюговою, може бути кодуючим ланцюгом або не кодуючим (антисенсовим) ланцюгом.

У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид містить полінуклеотид (наприклад, нуклеотидну послідовність), що кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: ЗЕО ІО МО: 220, 221, 25, 26, 51, 52, 71, 72, 97, 98, 122, 123, 144, 145, 164, 165, 188, 189, 203, 204, 218 і 219. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид містить полінуклеотид (наприклад, нуклеотидну послідовність), що кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: 5ЕО ІЮ

МО:233, 234, 235 та 236. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид містить полінуклеотид (наприклад, нуклеотидну послідовність), що кодує поліпептид, що містить більше однієї амінокислотної послідовності, вибраної з групи, що складається з: зЕО ІЮО МО: 220, 221, 25,26, 51, 52, 71, 72, 97, 98, 122, 123, 144, 145, 164, 165, 188, 189, 203, 204, 218 і 219. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид містить полінуклеотид (наприклад, нуклеотидну послідовність), що кодує поліпептид, що містить більше однієї амінокислотної послідовності, вибраної з групи, що складається з: 5ЕО ІО МО: 233, 234, 235 та 236. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид містить полінуклеотид (наприклад, нуклеотидну послідовність), що кодує поліпептид, що містить 5ХЕО ІО МО: 233 та 5ЕО ІО МО: 235. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид містить полінуклеотид (наприклад, нуклеотидну послідовність), що кодує поліпептид, що містить 5ЕО ІЮ МО:234 та 5ЕО ІЮО МО: 236.

У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид містить полінуклеотид, що має нуклеотидну послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну, на, щонайменше, близько 8595 ідентичну, на, щонайменше, близько 90 95 ідентичну, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну і в деяких варіантах реалізації винаходу на, щонайменше, близько 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичну полінуклеотиду, що кодує амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: 5ЕО ІЮ МО: 220, 221, 25, 26, 51, 52, 71, 72, 97, 98, 122, 123, 144, 145, 164, 165, 188, 189, 203, 204, 218 та 219. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид містить полінуклеотид, що має нуклеотидну послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну, на, щонайменше, близько 85 95 ідентичну, на, щонайменше, близько 90 95 ідентичну, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну і в деяких варіантах реалізації винаходу на, щонайменше, близько 96 95, 97 95, 9895 або 9995 ідентичну полінуклеотиду, що кодує амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: 5ЕО ІЮО МО: 233, 234, 235 та 236. Також запропонований полінуклеотид, який містить полінуклеотид, який гібридизують з полінуклеотидом, що кодує амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з:

ЗЕО І МО: 220, 221, 25, 26, 51, 52, 71, 72, 97, 98, 122, 123, 144, 145, 164, 165, 188, 189, 203, 204, 218, 219, 233, 234, 235 та 236. У деяких варіантах реалізації винаходу гібридизація відбувається в умовах високої жорсткості, як відомо фахівцям в цій галузі техніки. 60 У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид містить послідовність, що кодує послідовність для поліпептиду (наприклад, антитіла), злитого в одній і тій же рамці зчитування з полінуклеотидом, який полегшує, наприклад, експресію і секрецію поліпептиду з клітини- господаря (наприклад, лідерної послідовності, яка функціонує в якості секреторної послідовності для контролю транспорту поліпептиду). Поліпептид може мати лідерну послідовність що розщеплюється кліткою-господарем, з утворенням "зрілої! форми поліпептиду.

У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотид містить послідовність, що кодує послідовність для поліпептиду (наприклад, антитіла), злитого в одній і тій же рамці зчитування, з маркерною послідовністю або послідовністю тегу. Наприклад, в деяких варіантах реалізації винаходу маркерна послідовність є гексагістидиновим тегом, що постачається вектором, який сприяє ефективному очищенню поліпептиду, злитого з маркером, у випадку бактеріального господаря. У деяких варіантах реалізації винаходу маркерна послідовність є гемаглютиніновим (НА) тегом, що походить з білка гемаглютиніну вірусу грипу в випадку, якщо використовується господар, що відноситься до ссавця, (наприклад, клітини СО5-7). У деяких варіантах реалізації винаходу маркерна послідовність є РІ Аб-тегом. У деяких варіантах реалізації винаходу маркер може бути використаний в поєднанні з іншими тегами афінності.

Цей опис додатково стосується варіантів полінуклеотидів, описаних в цьому документі, при цьому варіант кодує, наприклад, фрагменти, аналоги та/(або похідні поліпептиду. У деяких варіантах реалізації винаходу в цьому описі запропонований полінуклеотид, при цьому полінуклеотид має нуклеотидну послідовність, на, щонайменше, близько 80 95 ідентичну, на, щонайменше, близько 8595 ідентичну, на, щонайменше, близько 9095 ідентичну, на, щонайменше, близько 95 95 ідентичну і в деяких варіантах реалізації винаходу на, щонайменше, близько 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичну полінуклеотиду, що кодує поліпептид, що містить або В-зв'язуючий білок, описаний в цьому документі.

Використовувана в цьому документі фраза "полінуклеотид, що має нуклеотидну послідовність на щонайменше, наприклад, 95595 ідентичну еталонній нуклеотидній послідовності" передбачає означати, що нуклеотидна послідовність полінуклеотиду є ідентичною еталонній послідовності, за винятком того, що полінуклеотидна послідовність може містити до п'яти мутацій включно на кожні 100 нуклеотидів еталонної нуклеотидної послідовності. Іншими словами, для отримання полінуклеотиду, що має нуклеотидну послідовність, на, щонайменше, 95 95 ідентичну еталонній нуклеотидній послідовності, до 5 95 включно нуклеотидів в еталонній послідовності може бути видалено або заміщено іншим нуклеотидом, або ряд нуклеотидів до 595 включно від всіх нуклеотидів в еталонній послідовності може бути вставлено в еталонну послідовність. Ці мутації еталонної послідовності можуть відбуватися в 5- або 3-кінцевих положеннях еталонної нуклеотидної послідовності або в будь-якому місці між цими кінцевими послідовностями, вставленими як окремо між нуклеотидами в еталонній послідовності, так і в одній або більше прилеглих групах в еталонній послідовності.

Полінуклеотидні варіанти можуть містити зміни в кодуючих ділянках, ділянках, що не кодують, або в обох. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотидний варіант містить зміни, які призводять до мовчазних замін, додавань або делецій, але не змінюють властивості або активності кодованого поліпептиду. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотидний варіант містить мовчазні заміни, які призводять до відсутності зміни амінокислотної послідовності поліпептиду (внаслідок виродженого генетичного коду).

Полінуклеотидні варіанти можуть бути отримані з різних причин, наприклад, з метою оптимізації експресії кодонів для певного господаря (наприклад, зміни кодонів у людській мРНК на такі, що бажані бактеріальним хазяїном, таким як Е. сої). У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотидний варіант містить, щонайменше, одну мовчазну мутацію у некодуючій або кодуючій ділянці послідовності.

У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотидний варіант отримують для модулювання або зміни експресії (або рівнів експресії) кодованого поліпептиду. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотидний варіант отримують для підвищення експресії кодованого поліпептиду. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотидний варіант отримують для зниження експресії кодованого поліпептиду. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотидний варіант має підвищену експресію кодованого поліпептиду у порівнянні з вихідною полінуклеотидною послідовністю. У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотидний варіант має знижену експресію кодованого поліпептиду в порівнянні з вихідною полінуклеотидною послідовністю.

У деяких варіантах реалізації винаходу полінуклеотиди є виділеними. У деяких варіантах 60 реалізації винаходу полінуклеотиди є по суті чистими.

Також запропоновані вектори і клітини, що містять полінуклеотиди, описані в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу експресійний вектор містить полінуклеотидну молекулу. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина-господар містить експресійний вектор.

У деяких варіантах реалізації винаходу клітина-господар містить експресійний вектор, що містить полінуклеотидну молекулу. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина-господар містить полінуклеотидну молекулу.

ЇМ. Способи застосування та фармацевтичні композиції абОовВ-зв'язуючий білок з цього опису може бути використаний, наприклад, у терапевтичних способах іп мйго, ех мімо та іп мімо. У деяких варіантах реалізації винаходу цей опис пропонує способи, або іп мімо, або іп мйго, що включають вплив на клітину зСОоК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла до СОСОК). аСОовВ-зв'язуючі білки (наприклад, антитіла), описані в цьому документі, придатні в ряді областей застосування, в тому числі, але не обмежуючись ним, терапевтичному лікуванні ряду синдромів, порушень та/або захворювань. У деяких варіантах реалізації винаходу запропонований спосіб лікування захворювання, порушення або патологічного стану у суб'єкта, при цьому спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості антитіла до СОСОК, описаного в цьому документі. В окремих випадках реалізації винаходу спосіб лікування захворювання, порушення або патологічного стану у суб'єкта включає введення суб'єкту ефективної кількості фармацевтичної препаративної форми, що містить антитіло до ССОК, описане в цьому документі, і необов'язково, щонайменше, один додатковий терапевтичний агент.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок, описаний в цьому документі, вводять людині в терапевтичних цілях. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок, описаний в цьому документі, вводять ссавцю, що не відноситься до людини, (наприклад, примату, собаці, кішці, свині, щуру або миші). У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок вводять ссавцю, що не відноситься до людини, у ветеринарних цілях або для дослідження в тваринній моделі захворювання людини. У деяких варіантах реалізації винаходу тваринні моделі придатні для оцінки терапевтичної ефективності

ССО В-зв'язуючого білка, описаного в цьому документі (наприклад, дослідження дози та/або тимчасової динаміки введення).

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, є придатним в способах інгібування активності СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, є придатним в способах інгібування активності глюкагону. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, є придатним в способах зменшення або зниження рівнів глюкози в крові. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, є придатним в способах підвищення рівнів С-пептиду в крові. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, є придатним в способах підвищення рівнів інсуліну в крові. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) описаний в цьому документі, є придатним в способах підвищення рівнів інсуліну в підшлунковій залозі. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, С(К-зв'язуючий білок є антитілом до ССОК, вибраним з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 1С3, 1Н2, 4Е8, 1309, 14Е4 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, зСОК-зв'язуючий білок є антитілом, що містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3, СОК1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 5, і

СОМКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, зС(ОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5БЕО ІЮ МО: 26. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, або В-зв'язуючий білок є антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 221. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, зСоК-зв'язуючий білок є антитілом Н26В5 до СОСОК.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, є придатним в способах лікування гіперглікемії. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, є придатним в способах лікування цукрового діабету. У деяких варіантах реалізації винаходу 60 або В-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) описаний в цьому документі, є придатним в способах лікування цукрового діабету 1 типу. У деяких варіантах реалізації винаходу СОСОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, є придатним в способах лікування цукрового діабету 2 типу. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, 5СОК-зв'язуючий білок є антитілом до ССО, вибраним з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 1С3, 1Н2, 4Е8, 13059, 144 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, (зС(оК-зв'язуючий білок є антитілом, що містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 52Е0О ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 4,

МО: 6. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 26. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, СОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 221. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом Н26В5 до СОСОК.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, є придатним для лікування захворювання, порушення або патологічного стану, асоційованого з порушенням функції бета-клітин. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, є придатним для лікування захворювання, порушення або патологічного стану, пов'язаного з дефектами бета-клітин. Фраза "захворювання, порушення або патологічний стан, асоційований з порушенням функції бета-клітин" використовується в цьому документі взаємозамінно з фразою "захворювання, порушення або патологічний стан, пов'язаний з дефектами бета- клітин". Використовувана в цьому документі фраза "захворювання, порушення або патологічний стан, асоційований з порушенням функції бета-клітин" відноситься до будь-якого захворювання, яке повністю або частково викликано або є результатом дефекту або недостатності бета-клітин.

У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, асоційований з порушенням функції бета-клітин, є цукровим діабетом. В окремих випадках реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, асоційований з порушенням функції бета-клітин, є інсулінозалежним цукровим діабетом або цукровим діабетом 1 типу (наприклад, ювенільним цукровим діабетом, лабільним цукровим діабетом, інсулінозалежним цукровим діабетом (0ОМ)). У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, асоційований з порушенням функції бета- клітин, є інсулінонезалежним цукровим діабетом (МІООМ)/цукровим діабетом 2 типу. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, асоційований з порушенням функції бета-клітин, є латентним аутоїмунним цукровим діабетом дорослих (І АВА).

В окремих випадках реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, асоційований з порушенням функції бета-клітин, є дисліпідемією і одним з її наслідків (наприклад, атеросклерозом, ішемічною хворобою серця та порушенням мозкового кровообігу), гіперліпідемією, гіперглікемією, пов'язаним з гіперглікемією порушенням (наприклад, пошкодженням нирок (наприклад, пошкодженням канальців або нефропатією), дегенерацією печінки, пошкодженням очей (наприклад, діабетичною ретинопатією або катарактою), і порушеннями, пов'язаними З діабетичною стопою), гіперхолестеринемією, гіпертригліцеридемією, гіпертензією, серцево-судинними захворюваннями, інсультом, серцевою недостатністю, гіперінсулінемією, діабетичним ускладненням, порушенням толерантності до глюкози, інсулінорезистентністю, порушеним метаболізмом глюкози, "переддіабетом" (порушенням вмісту глюкози в крові натще або порушенням толерантності до глюкози), ожирінням (в тому числі коморбідними станами ожиріння, такими як, але не обмежуючись ними, синдром обструктивного апное уві сні, неалюогольна жирова хвороба печінки (МАРІ б), неалкогольний стеатогепатит (МАН) і синдром полікістозних яєчників), або небажаною вагою або масою тіла (наприклад, вище нормального індексу маси тіла, або "ІМТ", відносно відповідного порівнянного суб'єкта порівнянного віку, статі, раси тощо), або комбінацією з їх двох або більше. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, асоційований з порушенням функції бета-клітин, є МАРІО. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, асоційований з порушенням функції бета-клітин, є МАЗН. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, СокК-зв'язуючий білок є антитілом до СОСОК, вибраним з групи, що складається з 6В5, ЗН5, 5811, 1С1, 103, 1Н2, 4Е8, 1309, 14Е4 і 14Е9. У деяких варіантах 60 реалізації способів, описаних в цьому документі, ЗС(ОК-зв'язуючий білок є антитілом, що містить СОК1 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: З, СОК!І1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО І МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО І МО: 5, і СОМКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, СО -зв'язуючий білок є антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ

МО: 26. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить зЕО ІЮ МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 221. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом Н2бВ5 до ссав.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб, описаний в цьому документі, включає лікування, запобігання або полегшення захворювання, порушення або патологічного стану, в тому числі лікування, запобігання або полегшення одного або більше симптомів захворювання, порушення або патологічного стану у суб'єкта У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, що підлягає лікуванню або запобіганню, включає в себе порушення утилізації глюкози і наслідки, асоційовані з ним, в тому числі цукровий діабет (1 типу і 2 типу), гестаційний цукровий діабет, гіперглікемію, інсулінорезистентність, порушений метаболізм глюкози, "переддіабет" або інші фізіологічні порушення, асоційовані з ними, або які є результатом гіперглікемічного стану, в тому числі, наприклад, гістопатологічні зміни, такі як деструкція бета-клітин підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації винаходу суб'єкт із захворюванням, порушенням або патологічним станом, котрий потребує лікування, має рівень глюкози крові натще більше ніж близько 100 мг/дл. Інші пов'язані з гіперглікемією порушення включають, але не обмежуючись ними, порушення нирок (наприклад, порушення канальців або нефропатію), дегенерацію печінки, порушення очей (наприклад, діабетичну ретинопатію або катаракти), і порушення, пов'язані з діабетичною стопою. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, що підлягає лікуванню або запобіганню, включає в себе дисліпідемію і наслідки, асоційовані з нею, такі як атеросклероз, ішемічна хвороба серця, порушення мозкового кровообігу тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, що підлягає лікуванню або запобіганню, асоційоване з метаболічним синдромом, в тому числі, але не обмежуючись ними, ожирінням і підвищеною масою тіла,

МАРГО, МАН, РСОБ, тромбозами, гіперкоагуляційними і протромбічними станами (артеріальним і венозним), гіпертензією, серцево-судинним захворюванням, інсультом і серцевою недостатністю. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, що підлягає лікуванню або запобіганню, є ожирінням. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, що підлягає лікуванню або запобіганню, є МАРІО. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, що підлягає лікуванню або запобіганню, є МА5Н. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, що підлягає лікуванню або запобіганню, включає в себе атеросклероз, хронічні запальні захворювання кишечнику (наприклад, хвороба Крона і виразковий коліт), астму, червоний вовчак, артрит або інші запальні ревматичні порушення. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, що підлягає лікуванню або запобіганню, включає в себе пухлини жирових клітин, ліпоматозні карциноми, в тому числі, наприклад, ліпосаркоми, солідні пухлини і новоутворення. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, що підлягає лікуванню або запобіганню, включає в себе нейродегенеративні захворювання та/або демієлінізуючі порушення центральної та периферичної нервових систем та/або неврологічні захворювання, в тому числі нейрозапальні процеси та/або інші периферичні нейропатії в тому числі хворобу Альцгеймера, розсіяний склероз, хворобу Паркінсона, прогресуючу багатовогнищеву лейкоенцефалопатію і синдром Гіеєна-Барре. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, що підлягає лікуванню або запобіганню, включає в себе шкірні та дерматологічні порушення та/або порушення процесів загоєння ран, в тому числі еритематозно-сквамозні дерматози. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан, що підлягає лікуванню або запобіганню, включає в себе синдром Х, остеоартрит і гострий респіраторний дистрес- синдром. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, СО К-зв'язуючий білок є антитілом до СОСОК, вибраним з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 103, 1Н2, 4г8, 1309, 144 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, бо ССО В-зв'язуючий білок є антитілом, що містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО:

1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 52Е0 1О МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 3, СОК'І легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО

ІО МО: 5, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, СоОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 26. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, СОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЗЕО ІЮ

МО: 221. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом Н26В5 до ОСОВ.

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, використовують для лікування або запобігання захворювання, порушення або патологічного стану, в тому числі, наприклад, гіперглікемії, цукрового діабету 1 типу, цукрового діабету 2 типу, ожиріння, дисліпідемії, МА5Н, серцево-судинного захворювання, метаболічного синдрому або в широкому сенсі будь-якого захворювання, порушення або патологічного стану, при якому бажано інгібувати ефекти глюкагону іп мімо. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, С(К-зв'язуючий білок є антитілом до ССОК, вибраним з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 1С3, 1Н2, 4Е8, 1309, 14Е4 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, зСОК-зв'язуючий білок є антитілом, що містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО І МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3, СОК1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 5, і

СОМКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, зС(ОК-зв'язуючий білок є антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить БЕО ІЮ МО: 26. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, або В-зв'язуючий білок є антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 221. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, зСОК-зв'язуючий білок є антитілом Н26В5 до СОСОК.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування цукрового діабету 1 типу у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до ССОК, описаного в цьому документі. Цукровий діабет 1 типу є аутоїмунним захворюванням, що характеризується високими рівнями глюкози в крові, що виникають внаслідок втрати маси та/або функції бета- клітин підшлункової залози і втрати продукування інсуліну. Симптоми цукрового діабету 1 типу, як правило, є результатом гіперглікемії і розщеплення жирової маси тіла. Симптоми включають в себе, але не обмежуючись ними, надлишкову спрагу (полідипсію), прискорене сечовипускання (поліурію), надмірне почуття голоду (поліфагія), крайню втому, втрату ваги і кетони, присутні в сечі. У деяких варіантах реалізації винаходу цукровий діабет 1 типу є латентним аутоїмунним цукровим діабетом дорослих (І АВА). У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ОССОК вибирають з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 103, 1Н2, 4Е8, 1309, 14Е4 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ЗСОК містить СОКІ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 5, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5Е0 10 МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ

МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ОСОК є Н2б6В5.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування цукрового діабету 2 типу у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до ССОК, описаного в цьому документі. Як правило, цукровий діабет 2 типу, є результатом інсулінорезистентності та/або зниженої секреції інсуліну. У той же ж час багато суб'єктів з цукровим діабетом 2 типу також мають значно знижену масу і функцію бета-клітин підшлункової залози, що в кінцевому підсумку призводить до недостатності інсуліну. Симптоми цукрового діабету 2 типу включають в себе, але не обмежуючись ними, гіперглікемію, втому, сухість або свербіж шкіри, розмитий зір, підвищену спрагу, часте сечовипускання, повільне загоєння порізів або ран, високу частоту інфекцій, а також оніміння і поколювання стопи. У разі відсутності лікування може виникати 60 більшість серйозних симптомів, в тому числі важка гіперглікемія (наприклад, рівні глюкози понад

600 мг/дл), летаргія, сплутаність свідомості, шок та/або гіперосмолярна гіперглікемічна некетонічная кома. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОМ вибирають з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 103, 1Н2, 4Е8, 1309, 14Е4 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК містить СОКІ важкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 4, СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 5, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЗЕО ІЮ

МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК є Н2б6В5.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування гіперглікемії у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до ССО, описаного в цьому документі. Використовуваний в цьому документі термін "гіперглікемія" або "гіперглікемічний" при використанні з посиланням на захворювання, порушення або патологічний стан суб'єкта, стосується тимчасового або хронічного аномально високого рівня глюкози, яка присутня в крові суб'єкта. Захворювання, порушення або патологічний стан може бути викликане затримкою метаболізму і всмоктування глюкози, в результаті чого суб'єкт проявляє порушення толерантності до глюкози або стан підвищеного рівня глюкози, що, в типовому випадку, не зустрічається у нормальних суб'єктів. Вважається, що рівні глюкози в крові натще знаходяться в "нормальному" діапазоні при менше ніж близько 100 мг/дл, у випадку порушеного метаболізму - від близько 100 до 126 мг/дл, і у випадку цукрового діабету - більше ніж близько 126 мг/дл. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК вибирають з групи, що складається з 685, ЗНО, 5811, 1С1, 103, 1Н2г, АЕ8, 1329, 144 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить СОК1І важкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3, СОК1 легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 5, і

СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮО МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ

МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить зЕО ІЮО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК є Н2685.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування ожиріння або небажаної маси тіла у суб'єкта (в тому числі коморбідних станів ожиріння, наприклад, синдрому обструктивного апноє уві сні, артриту, раку (наприклад, молочної залози, ендометрію і товстої кишки), каменів жовчного міхура або гіперглікемії) включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до СОСОК, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу суб'єкт має індекси маси тіла більше ніж 25, наприклад, 25-30, 30-35, 35-40 або більше ніж 40. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ЗЄСОК вибирають з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 103, 1Н2, 4Е8, 1309, 144 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК містить СОК!І важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 5, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до

ССО містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5620 ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК є Н2б6В5.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування захворювання, порушення або патологічного стану, асоційованого з порушенням функції бета-клітин, у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до ССО, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування захворювання, порушення або патологічного стану, пов'язаного з дефектами бета-клітин, у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до СОСОК, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення або патологічний стан є цукровим діабетом 1 типу. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання, порушення 60 або патологічний стан є цукровим діабетом 2 типу. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССО вибирають з групи, що складається з 6В5, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4Е8, 1369, 14Е4 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить СОК1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 2,

СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 5, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССО є Н2685.

У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, лікування (ї) знижує рівні глюкози в крові, (і) підвищує рівень С-пептиду в крові, (ії) підвищує рівні С-пептиду в підшлунковій залозі, (м) знижує рівні глюкози та підвищує рівень С-пептиду в крові, та/або (хм) знижує рівні глюкози в крові та підвищує рівень С-пептиду в підшлунковій залозі. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, лікування знижує рівні глюкози в крові. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, лікування підвищує рівень С-пептиду в крові. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, лікування підвищує рівні С-пептиду в підшлунковій залозі. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, лікування знижує рівні глюкози в крові і підвищує рівень

С-пептиду в крові. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, лікування знижує рівні глюкози в крові і підвищує рівень С-пептиду в підшлунковій залозі. У деяких варіантах реалізації винаходу лікування підвищує рівень інсуліну в крові. У деяких варіантах реалізації винаходу лікування підвищує рівень/вміст інсуліну в підшлунковій залозі.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб поліпшення функції бета-клітин у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до СОСОК, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу на поліпшення функції бета-клітин вказує зниження рівня глюкози в крові, підвищення рівня С-пептиду та/або підвищення рівня інсуліну. У деяких варіантах реалізації винаходу продукування інсуліну оцінюють за допомогою будь-якого прямого або непрямого способу, відомого фахівцям в цій галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ЗЄСОК вибирають з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 103, 1Н2, 4Е8, 1309, 144 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК містить СОК!І важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 5, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб зменшення або зниження рівнів глюкози в крові у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до

ССО, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб підвищення рівня інсуліну в крові у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до СОСОК, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб підвищення рівня інсуліну в підшлунковій залозі у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до ЗСОК, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб підвищення рівня С-пептиду в крові у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до СОСОК, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб підвищення рівня інсуліну в крові у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до ЗСОК, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб зменшення або зниження рівнів глюкози в крові і підвищення рівня С-пептиду в крові у суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла до СОСОК, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, рівень С- пептиду вимірюють у зразку крові, зразку сироватки крові, зразку плазми крові або зразку підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, рівень інсуліну вимірюють в зразку крові, зразку сироватки крові, зразку плазми крові або зразку 60 підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК вибирають з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 103, 1Н2, 4Е8, 1309, 14Е4 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК містить СОКІ важкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 3, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 4, СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 5, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЗЕО ІЮ

МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ОСОК є Н2бВ5.

В окремих випадках реалізації винаходу спосіб включає оцінку ефективності антитіла до

ССО, описаного в цьому документі, у запобіганні або лікуванні захворювання, порушення або патологічного стану, пов'язаного з дефектами бета-клітин, у суб'єкта, при цьому спосіб включає порівняння функції бета-клітин у суб'єкта до і після введення антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу підвищення функції бета-клітин після введення антитіла в порівнянні з ситуацією до введення антитіла вказує на ефективність антитіла у запобіганні або лікуванні захворювання, порушення або патологічного стану, пов'язаного з дефектами бета-клітин, або їх симптому. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб включає оцінку ефективності антитіла до СОСОК, описаного в цьому документі, у запобіганні або лікуванні захворювання, порушення або патологічного стану, пов'язаного з дефектами бета-клітин, у суб'єкта, при цьому спосіб включає порівняння рівня С-пептиду в сироватці крові або плазмі крові у суб'єкта до і після введення антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу підвищення рівня С-пептиду в сироватці крові або плазмі крові після введення антитіла в порівнянні з ситуацією до введення антитіла вказує на ефективність антитіла у запобіганні або лікуванні захворювання, порушення або патологічного стану, пов'язаного з дефектами бета-клітин, або їх симптому. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб включає оцінку ефективності антитіла до ЄСОК, описаного в цьому документі, у запобіганні або лікуванні захворювання, порушення або патологічного стану, пов'язаного з дефектами бета-клітин, у суб'єкта, при цьому спосіб включає порівняння експресії генів Іп51, Іп52 та/або Мдп3 в підшлунковій залозі у суб'єкта до і після введення антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу підвищення експресії Іп51, Іп52 та/або Моп3 в підшлунковій залозі після введення антитіла в порівнянні з ситуацією до введення антитіла вказує на ефективність антитіла у запобіганні або лікуванні захворювання, порушення або патологічного стану, пов'язаного з дефектами бета-клітин, або їх симптому. У деяких варіантах реалізації винаходу зниження рівня глюкози в крові після введення антитіла в порівнянні з ситуацією до введення антитіла вказує на ефективність антитіла у запобіганні або лікуванні захворювання, порушення або патологічного стану, пов'язаного з дефектами бета-клітин, або їх симптому. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає одне або більше подальших введень антитіла суб'єкту після оцінки ефективності. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК вибирають з групи, що складається з 6В5, ЗН5, 5811, 1С1, 1С3, 1Н2, 4Е8, 1309, 144 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить

СОКТ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ

ЗЕО ІО МО: 4, СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІО МО: 5, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: б. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК є НОВ.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб включає вибір групи суб'єктів, що мають захворювання, порушення або патологічний стан, пов'язаний з дефектами бета-клітин, або їх симптом, на підставі функції бета-клітин з метою прогнозу клінічної відповіді, відстеження клінічної відповіді або дотримання суб'єктом ржима дозування антитілом до СОК, описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації різних способів, запропонованих в цьому документі, суб'єкт має підвищену функцію бета-клітин після лікування. В окремих випадках реалізації винаходу спосіб включає вибір групи суб'єктів, що мають захворювання, порушення або патологічний стан, пов'язаний з дефектами бета-клітин, або їх симптом, на підставі рівня С- пептиду в сироватці крові, рівня інсуліну в крові, рівня інсуліну в підшлунковій залозі та/або рівня глюкози в крові з метою прогнозу клінічної відповіді, відстеження клінічної відповіді або 60 відстеження комплаєнтності суб'єкта дозуванню антитілом до СОСОК, описаним в цьому документі. У деяких варіантах реалізації різних способів, запропонованих в цьому документі, суб'єкт має підвищений рівень С-пептиду в сироватці крові, підвищений рівень інсуліну в сироватці крові, підвищений рівень інсуліну в підшлунковій залозі талабо знижений рівень глюкози в крові після лікування. В окремих випадках реалізації винаходу спосіб включає вибір групи суб'єктів, що мають захворювання, порушення або патологічний стан, пов'язаний з дефектами бета-клітин, або їх симптом, на підставі експресії генів Іп51, Іп52 та/або Мдп3 у підшлунковій залозі з метою прогнозу клінічної відповіді, відстеження клінічної відповіді або відстеження комплаєнтності суб'єкта дозуванню антитілом до СОСОК, описаним в цьому документі. У деяких варіантах реалізації різних способів, запропонованих в цьому документі, суб'єкт має підвищену експресію Іп51, Іп52 та/або Мдп3 після лікування. У певних варіантах реалізації винаходу рівні порівнюють з нормальною популяцією. У деяких варіантах реалізації різних способів, запропонованих в цьому документі, суб'єкт є суб'єктом, що потребує лікування.

У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ЗОСОК вибирають з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4АЕ8, 1309, 144 їі 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить СОК1І важкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3, СОК1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 5, і

СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить зхЕО ІЮО МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО

У деяких варіантах реалізації способів, описаних в цьому документі, спосіб включає введення СОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла) описаного в цьому документі, в комбінації з, щонайменше, одним додатковим терапевтичним агентом або терапевтичним лікуванням. При лікуванні двома або більше терапевтичними агентами часто використовують агенти, які функціонують в результаті різних механізмів дії, хоча це не потрібно. Комбінована терапія з використанням агентів з різними механізмами дії може призводити до додаткових або синергічних ефектів. Комбінована терапія може забезпечувати більш низьку дозу кожного агента, ніж використовується в монотерапії, тим самим, знижуючи токсичні побічні ефекти та/або підвищуючи терапевтичний індекс агента (агентів). Комбінована терапія може знижувати ймовірність того, що буде розвиватися стійкість до агента.

У деяких варіантах реалізації винаходу комбінація ЗСОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі, і, щонайменше, одного додаткового терапевтичного агенту, призводить до адитивних або синергічних результатів. У деяких варіантах реалізації винаходу комбінована терапія призводить до підвищення терапевтичного індексу ССОК- зв'язуючого білка. У деяких варіантах реалізації винаходу комбінована терапія призводить до підвищення терапевтичного індексу додаткового (додаткових) агента (агентів). У деяких варіантах реалізації винаходу комбінована терапія призводить до зниження токсичності та/або побічних ефектів ЄСО-зв'язуючого білка. У деяких варіантах реалізації винаходу комбінована терапія призводить до зниження токсичності та/або побічних ефектів додаткового (додаткових) агента (агентів).

У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент може бути введений до, спільно з або після введення ЗСокК-зв'язуючого білка. У деяких варіантах реалізації винаходу, щонайменше, один додатковий терапевтичний агент містить 1, 2, З або більше додаткових терапевтичних агентів.

Комбіноване введення може включати в себе спільне введення, або в одному фармацевтичному складі, або з використанням окремих складів, або послідовне введення у будь-якому порядку, але, як правило, в межах періоду часу таким чином, щоб всі активні агенти могли надавати свої біологічні активності. Приготування і схеми дозування додаткових терапевтичних агентів можуть бути використані відповідно до інструкцій виробника або визначатися емпірично досвідченим лікарем.

Додаткові терапевтичні агенти можуть бути введені в комбінації з (зСОК-зв'язуючими білками, описаними в цьому документі. У деяких варіантах реалізації ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом до СОСОК, вибраним з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4Е8, 1369, 14Е4 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить СОК1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5Е0О ІЮО МО: 2,

СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: З, СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ 60 МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 5, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить

ЗЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до СОСОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ХЕО ІЮ МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССОК містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок є антитілом Н»2бВ5 до СОСОК. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є лікарським препаратом для лікування гіперглікемії або цукрового діабету.

Лікарські препарати для лікування гіперглікемії або цукрового діабету включають в себе, але не обмежуючись ними, інсулін і інсуліноміметікі; у-агоністи РРАК (рецепторів, які активуються проліфераторами пероксисом), такі як піоглітазон, троглітазон, циглітазон, рівоглітазон, розиглітазон та інші 2,4-тіазолідиндіонові похідні; інгібітори ОРР-4, такі як ситагліптин (ЗАМОМІА), вілдагліптин, саксагліптин, лінагліптин (ТКАЮШОЕМТА), дутогліптин, гемігліптин і алогліптин (МЕБІМА); аналоги СІ Р-1, такі як ексенатид, ліраглутид, таспоглутид, албіглутид і лісисенатид; бігуанідинові похідні, такі як метформін (С ОМЕТ2А, СГОСОРНАСЕ), буформін і фенформін; АТФ-чутливі модулятори калієвих каналів, такі як мітиглінид, репаглинид і натеглінид; похідні сульфосечовини, такі як толбутамід, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, гліпізид, гліклазид, глімепірид, гліборнурид, глісоперид, глібенкламід, глісентид, глісоламід, глібузол і гліклопірамід; інгібітори с-глюкозидази, такі як міглітол (СІ У5ЕТ), акарбоза (РКЕСОЗЕ) і воглібоза; та інгібітори ЗО Т2, такі як канагліфлозин (ІММОКАМА), дапагліфлозин (ЕАКХІбБА) та емпаглірлозин АКОІАМСЕ).

У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є лікарським препаратом для лікування ожиріння. Лікарські препарати для лікування ожиріння включають в себе, але не обмежуючись ними, орлістат (ХЕМІСАЇ), фентермін/топірамат (О5УМІА), лоркасерин (ВЕГМІО), налтрексон/бупропіон (СОМТКАМЕ) і ліраглутид (ЗАХЕМОА).

У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є гіполіпідемічним лікарським препаратом або гіпохолестеринемічним лікарським препаратом. Гіполіпідемічні лікарські препарати включають в себе, але не обмежуючись ними, фібрати, статини, омега-3 жирні кислоти і ніацин. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є фібратом. Фібрати є класом амфіпатичних карбонових кислот і включають в себе, але не обмежуючись ними, алюмінію клофібрат, безафібрат, ципрофібрат, холінофенобрат, клінофібрат, клофібрат (наприклад, АТКОМІЮ-5), клофібрид, фенофібрат (наприклад,

РІВКІСОК, ГОРІВКА, ТКІСОК), гемфіброзил (наприклад, ГОРІВ), роніфібрат, сімфібрат і фенофібринову кислоту. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є статином. Статини є інгібіторами редуктази НМО-СоА і включають в себе, але не обмежуючись ними, аторвастатин (ГІРІТОК), флувастатин (ГЕ5СОЇ), ловастатин (МЕМАСОК), правастатин (РКАМАСНОЇ), розувастатин (2ОСОК,) і пітавастатин (ІМАГО). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є ніацином (вітамін ВЗ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є омега-3 жирними кислотами.

У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент вибирають з групи, що включає в себе, але не обмежуючись ними, антагоністи глюкагонових рецепторів; СІ Р-1, міметики СГ Р-1 ії агоністи рецепторів СІ Р-1; СР, міметики СІР і агоністи рецепторів СР;

РАСАР, міметики РАСАР і агоністи рецепторів РАСАР З типу; гіпохолестеринемічні агенти, такі як інгібітори НМО-СоА-редуктази, секвестранти, нікотиніловий спирт, нікотинова кислота та її солі, агоністи РРАК-альфа, подвійні агоністи РРАК-альфа/гамма, інгібітори всмоктування холестерину, інгібітори ацил-СоА: холестеринацилтрансферази, антиоксиданти і модулятори

ЇХК; агоністи РРАК-дельта; сполуки для схуднення; інгібітори подвздошнокішкового переносника жовчних кислот; протизапальні агенти, за винятком глюкокортикоїдів; інгібітори протеїнтирозинфосфатази-1В (РТР-ІВ) та антагоністи/зворотні агоністи СВ1.

У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент вибирають з групи, що включає в себе, але не обмежуючись ними, анальгетичні агенти, антибіотики або імуномодулюючі агенти, або будь-який інший агент, наведений у Фармакопеї США та/або настільному довіднику лікаря. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є нестероїдним протизапальним лікарським засібом (М5АІО), таким як аспірин, ібупрофен та інші похідні пропіонової кислоти (альмінопрофен, беноксапрофен, буклоксова кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбіпрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота і тіоксапрофен), похідні оцтової кислоти (індометацин, ацеметацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозова кислота, фентіазак, фуірофенак, ібуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак, толметин, зідометацин і 60 зомепіракю), похідні фенамової кислоти (флуфенамова кислота, меклофенамова кислота,

мефенамінова кислота, нірлумова кислота і толфенамова кислота), похідні біфренілкарбонової кислоти (дифлунісал і флуфенісал), оксиками (ізоксикам, піроксикам, судоксикам і теноксикам), саліцилати (ацетилсаліцилова кислота, сульфасалазин) і піразолони (апазон, безпіперилон, фепразон, мефебутазон, оксифенбутазон, фенілбутазон). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є інгібітором циклооксигенази-2 (СОХ-2). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є стероїдом, таким як преднізолон, преднізон, метилпреднізолон, бетаметазон, дексаметазон або гідрокортизон. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є цитокін-пригнічуючим протизапальним лікарським препаратом (С5АЇІЮ) або антитілом або антагоністом відносно інших цитокінів або фактором росту людини, таким як ФНП, ІТ, І -1рД, 1-2, 1-6, 1-7, 1-8, 1-15,

І/-16, І/-18, ЕМАР-Ї, 2М-С5Е, БСЕ та РОС. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є антагоністом ФНП, таким як антитіло до ФНП (наприклад,

ВЕМІСАОВЕ), фрагментом антитіла до ФНП (наприклад, СОР870), розчиненим ФНО рецептором роб або р7/5 або його похідними, ЕМВКЕЇ, ГЕМЕКСЕРТ, розчиненим рецептором 11-13, інгібітором ФНО-альфа-конвертуючого ферменту (ТАСЕ,), інгібітором 1-1, інтерлейкіном 11, анти-Р75, глікопротеїновим лігандом р-селектину (РЗОЇ), інтерферон-бета-їа (АМОМЕХ), інтерферон-бета-15 (ВЕТАБЕКОМ), копаксоном, гіпербаричним киснем, внутрішньовенним імуноглобуліном або кладрибіном. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є бетатрофіном. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент є циліарним нейротрофічним фактором (СМТ).

Для лікування захворювання придатна доза ССОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла) з цього опису залежить від порушення або захворювання, що підлягають лікуванню, тяжкості або перебігу порушення або захворювання, сприйнятливості порушення або захворювання, незалежно від того чи вводиться агент з терапевтичною або профілактичною метою, попередньої терапії, клінічної історії пацієнта тощо. ЗСОК-зв'язуючий білок може бути введений один раз або протягом курсу лікування, що триває від декількох днів до декількох місяців, або до того часу поки не виконано вилікування або не досягнуто доведення стану захворювання до мінімуму.

Буде зрозуміло, що комбінація СО -зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі, і, щонайменше, одного додаткового терапевтичного агенту може бути введена в будь-якому порядку або спільно. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок вводять суб'єктам, які раніше пройшли лікування терапевтичним агентом. У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок і другий терапевтичний агент вводять по суті одночасно або спільно. Наприклад, суб'єккгу можна вводити 5СОК-зв'язуючий білок при проходженні курсу лікування другим терапевтичним агентом (наприклад, протидіабетичним агентом). У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок вводять протягом 1 року після лікування другим терапевтичним агентом. У деяких варіантах реалізації винаходу

ССО В-зв'язуючий білок вводять протягом 10, 8, 6, 4 або 2 місяців після будь-якого лікування другим терапевтичним агентом. У деяких варіантах реалізації винаходу ЗСОК-зв'язуючий білок вводять протягом 4, 3, 2 або 1 тижня після будь-якого лікування другим терапевтичним агентом.

У деяких варіантах реалізації винаходу ОСОК-зв'язуючий білок вводять протягом 5, 4, 3, 2 або 1 днів після будь-якого лікування другим терапевтичним агентом. Крім того, буде зрозуміло, що два (або більше) агентів або препаратів можуть бути введені суб'єкту протягом декількох годин або хвилин (тобто, по суті одночасно).

Доза ССОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі, може варіювати в залежності від природи та/або тяжкості захворювання або порушення, а також стану суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить від 0,01 мкг до 100 мг/кг ваги тіла, від 0,1 мкг до 100 мг/кг ваги тіла, від 1 мкг до 100 мг/кг ваги тіла, від 1 мг до 100 мг/кг ваги тіла, від 1 мг до 80 мг/кг ваги тіла, від 10 мг до 100 мг/кг ваги тіла, від 10 мг до 75 мг/кг ваги тіла або від 10 мг до 50 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить від близько 0,1 мг до близько 20 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить близько 0,5 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить близько 1 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить близько 1,5 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить близько 2 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить близько 2,5 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить близько 5 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить близько 7,5 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить близько 10 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить близько 12,5 60 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу доза білка становить близько 15 мг/кг ваги тіла. У деяких варіантах реалізації винаходу дозу білка вводять один раз або більше щодня, щотижня, щомісяця або щорічно. У деяких варіантах реалізації винаходу дозу білка вводять один раз в тиждень, один раз в два тижні, один раз в три тижні або один раз в чотири тижні.

В цьому описі запропоновані композиції, що містять СОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція містить антитіло до ССОК, вибране з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4Е8, 1309, 144 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція містить антитіло до

ССО, яке містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить 52ЕО ІО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 3, СОК1 легкого ланцюга, що містить 52ЕО ІЮ МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 5, і СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція містить антитіло до СОСОК, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО

ІО МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція містить антитіло до СОСОК, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить

ЗБЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція містить антитіло Н2бВ5 до

СОСОК. У цьому описі також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять ССОК- зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, і фармацевтично прийнятну основу. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить антитіло до СОСОК, вибране з групи, що складається з 6В5, ЗН5, 5811, 1С1, 103, 1Н2, 4Е8, 13069, 14гГ4 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить антитіло до ОСОК, яке містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5260 ІЮО МО: 2, СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3, СОК1 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 4, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 5, і

СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить антитіло до ЗСОК, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ

МО: 26. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить антитіло до

СОСОК, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІО МО: 220, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 221. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить антитіло Н2бВ5 до СОСОК.

Склади отримують для зберігання та/або застосування в результаті комбінування очищеного білка або антитіла за цим описам з фармацевтично прийнятною основою (наприклад, носієм або наповнювачем). Фахівці в цій галузі техніки, як правило, вважають, що фармацевтично прийнятні носії, наповнювачі та/або стабілізатори є неактивними інгредієнтами препаративної форми або фармацевтичної композиції. Препаративна форма, отримана для зберігання зв'язуючого білка, може відрізнятися або не збігатися з препаративною формою або композицією, приготованими для застосування у суб'єкта, наприклад, препарату для внутрішньовенного введення.

Відповідні фармацевтично прийнятні основи включають в себе, але не обмежуючись ними, нетоксичні буфери, такі як фосфатний, цитратний, або інші органічні кислоти; солі, такі як хлорид натрію; антиоксиданти, в тому числі аскорбінова кислота і метіонін; консерванти, такі як хлорид октадецилдиметилбензиламонію; хлорид гексаметонію; хлорид бензалконію, хлорид бензетонію; фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкіллпарабени, такі як метил або пропілпарабен; катехін; резорцин; циклогексанол; З-пентанол і м-крезол; низькомолекулярні поліпептиди (наприклад, що мають менше ніж близько 10 амінокислотних залишків); білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; вуглеводи, такі як моносахариди, дисахариди, глюкоза, маноза або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕОТА; цукри, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; протиіїони, що утворюють солі, такі як натрій; комплекси металів, такі як комплекси 2п-білок; і неїіонні поверхнево-активні речовини, такі як ТМ/ЕЕМТМ або полієтиленгліколь (ПЕГ). (Кетіпдіоп: Те

Зсіепсе апа Ргасіїсе ої РНаптасу, 222 Видання, 2012 рік, Рпаптасеціїса! Ргез5, І опдоп.). У деяких варіантах реалізації винаходу препаративна форма знаходиться у формі водного розчину. У деяких варіантах реалізації винаходу препаративна форма є ліофілізованою або знаходиться в альтернативній висушеній формі.

Терапевтична препаративна форма може бути одиничною лікарською формою. Такі препаративні форми включають в себе таблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, розчини бо або суспензії у воді або неводних середовищах, або супозиторії. У твердих композиціях, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм. Стандартні інгредієнти для таблетування включають в себе кукурудзяний крохмаль, лактозу, сахарозу, сорбіт, тальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію, дикальцію фосфат або камеді, а також розчинники (наприклад, воду). Вони можуть бути використані для утворення твердої композиції до додання їй лікарської форми, що містить суміш сполуки за цим описом, або її нетоксичну фармацевтично прийнятну сіль. Тверду композицію до надання їй лікарської форми потім розділяють на одиничні лікарські форми типу, описаного вище. Таблетки, пігулки тощо препаративної форми або композиції можуть бути покриті або іншим чином компаундовані з отриманням лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішню композицію, покриту зовнішнім компонентом. Крім того, ці два шари можуть бути розділені ентеророзчинним шаром, який призначений для захисту від розчинення і сприяє проходженню внутрішнього компонента інтактним через шлунок або уповільнення його вивільнення. Для таких ентеророзчинних шарів або оболонок може бути використаний ряд речовин, при цьому такі речовини включають в себе ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт і адцетилцелюлоза.

Зв'язуючі білки по цьому опису можуть бути складені в будь-якій зручній формі для доставки в цільову клітину/лтканину. У деяких варіантах реалізації винаходу зСОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) складають у вигляді ліпосоми, мікрочастинки, мікрокапсули, альбумінової мікросфери, мікроемульсії, наночастинки, нанокапсули або макроемульсії. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична препаративна форма включає в себе білок по цьому опису, який утворює комплекс з ліпосомами. Способи отримання ліпосом відомі фахівцям в цій галузі техніки. Наприклад, деякі ліпосоми можуть бути отримані за допомогою обернено-фазового випаровування з ліпідною композицією, що містить фосфатидилхолін, холестерин і РЕС- дериватизований фосфатиділетаноламін (РЕС-РЕ).

У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) складають у вигляді препарату для уповільненого вивільнення. Відповідні приклади препаратів з уповільненим вивільненням включають в себе напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, що містять агент, при цьому матриці знаходяться в формі виробів певної форми (наприклад, плівок або мікрокапсул). Матриці для уповільненого вивільнення включають в себе, але не обмежуючись ними, складні поліефіри, гідрогелі, такі як полі (2-гідроксиетил-метакрилат) або полі(вініловий спирт), полілактид, сополімери І -глутамінової кислоти і 7 етил-Ї -глутамату, етилен-вінілацетат, що не піддається розкладанню, сополімери молочної кислоти і гліколевої кислоти, що піддаються розкладанню, такі як ГОРКОМ ОЕРОТ "М (ін'єкційні мікросфери, що складаються з сополімеру молочної кислоти і гліколевої кислоти і лейпроліду ацетату), ізобутират ацетату сахарози і полі-О-(-)-3-гідроксимасляна кислота.

Фармацевтичні композиції або препаративні форми за цим описом можуть бути введені будь-якою кількістю шляхів або для локального, або для системного лікування. Введення може бути місцевим за допомогою епідермальних або трансдермальних пластирів, мазей, лосьйонів, кремів, гелів, крапель, супозиторіїв, спреїв, рідин і порошків; легеневим за допомогою інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, в тому числі за допомогою небулайзеру для інтратрахеального або інтраназального застосування; пероральним; або парентеральним, в тому числі внутрішньовенним, внутрішньоартеріальним, інтратуморальним, підшкірним, інтраперитонеальним, внутрішньом'язовим (наприклад, ін'єкція або інфузія) або інтракраніальних (наприклад, інтратекальним або інтравентрикулярним).

Різні системи доставки відомі і можуть бути використані для введення ССОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу ССОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло) або композицію, описані в цьому документі, доставляють в системі з контрольованим вивільненням або уповільненим вивільненням. У деяких варіантах реалізації винаходу для досягнення контрольованого або сповільненого вивільнення використовують насос. У деяких варіантах реалізації винаходу для досягнення контрольованого або сповільненого вивільнення ССоОК-зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі, використовують полімерні матеріали.

Приклади полімерів, використовуваних у препаративних формах з уповільненим вивільненням, включають в себе, але не обмежуючись ними, полі-2-гідроксиетилметакрилат, поліметилметакрилат, поліакрилову кислоту, сополімер поліетилену і вінілацетату, поліметилакрилову кислоту, полігліколіди (РІ! б), поліангідриди, полі-М-вінілпіролідон, полівініловий спирт (РМА), поліакриламід, поліетиленгліколь (ПЕГ), полілактид (РІА), полілактид-ко-гліколіди (РІ СА) і складні поліортоефіри. Будь-полімер, який використовується в препаративній формі для уповільненого вивільнення, повинен бути інертним, не містити 60 домішок, що вилуговуються, стабільним при зберіганні, стерильним і біодеградабельним.

У деяких варіантах реалізації винаходу додаткові системи доставки використовують для введення ССО -зв'язуючого білка (наприклад, антитіла), описаного в цьому документі, в тому числі, але не обмежуючись ними, пристрої для доставки ін'єкційних лікарських препаратів і осмотичні наноси. Пристрої для доставки ін'єкційних лікарських препаратів включають в себе, наприклад, переносні пристрої (наприклад, аутоінжектори) або пристрої, що надягаються. Різні типи систем на основі осмотичних насосів можуть включати в себе системи з одним компартментом системи з двома компартментами і системи з множинними компартментами.

М. Аналізи та/або набори, які містять 5СОК-зв'язуючі білки

У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла до ЗСОК і їх фрагменти, описані в цьому документі, є придатними для детекції СОСОК в біологічному зразку. Такі антитіла до ССО можуть включати в себе такі, які зв'язуються з СОСОК людини та/або СОСОК яванського макака, але не інгібують активність СОСОК. Термін "детекція", який використовується в цьому документі, охоплює кількісну або якісну детекцію. У деяких варіантах реалізації винаходу біологічний зразок є клітиною, тканиною, кров'ю або іншою рідиною тіла.

У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб детекції СО в біологічному зразку включає приведення біологічного зразка в контакт з антитілом до СОСОК в умовах, що допускають зв'язування антитіла до СОСОК з ОСОБ, і детекцію того, чи утворився комплекс між антитілом до сосок і ОСОК. Способи можуть включати аналізи, відомі фахівцям в цій галузі техніки, такі як аналізи на основі вестерн-блоту, радіоімунологічні аналізи, ІФА (імуноферментні аналізи), "сендвіч»-варіант імуноферментних аналізів, аналізи на основі імунопреципітації, флуоресцентні імунологічні аналізи, імуноаналізи з використанням білка А та імуногістохімічний аналіз (ІНС).

У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло до ССО мітять міткою, що детектується.

Мітка, що детектується, може бути флуоресцентною молекулою, хемілюмінесцентною молекулою, біолюмінесцентною молекулою, ферментом або радіоізотопом.

У цьому описі запропоновані набори, які містять СОК-зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), описаний в цьому документі, і які можуть бути використані для здійснення способів, описаних в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу набір містить, щонайменше, один очищений ЗСОК-зв'язуючий білок в одному або більше контейнерах. У деяких варіантах реалізації ЗСОК-зв'язуючий білок є антитілом до ЗСОК, вибраним з групи, що складається з 685, ЗН5, 5811, 1С1, 123, 1Н2, 4Е8, 1309, 14Е4 і 14Е9. У деяких варіантах реалізації винаходу з5СОК-зв'язуючий білок є антитілом НабВ5 до ССОК. У деяких варіантах реалізації винаходу набори містять всі з компонентів, необхідних та/або достатніх для виконання аналізу на детекцію, в тому числі всі контролі, вказівки для виконання аналізів і будь- які необхідні комп'ютерні програми для аналізу та презентації результатів. Фахівець у цій галузі техніки з готовністю визнає, що описані ССО К-зв'язуючі білки по цьому опису можуть бути легко включені в один з встановлених форматів наборів, які добре відомі в цій галузі техніки.

Додатково представлені набори, які містять СО -зв'язуючий білок (наприклад, антитіло), а також, щонайменше, один додатковий терапевтичний агент.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1

Отримання антитіл

Антитіла до глюкагонового рецептора (ЗСОК) отримували за допомогою ін'єкції мишам (Її) клітин, що експресують ССОК людини, або (ії) розчиненого білка з Ні тегами, що містить позаклітинний домен ССОК людини.

Клітини, що експресують СОСОК, отримували наступним чином. Клітини СНО ЗЕ7 трансфікували послідовністю нуклеїнової кислоти, що кодує ОСОК людини. Клітини аналізували відносно експресії СОСОК за допомогою ЕАС5Б і виділяли позитивні клітини. Розчинений білок, що містить позаклітичсний домен ЗСОК людини, отримували за допомогою стандартних рекомбінантних методик, і очищали за допомогою Ніз тегу. Мишей імунізували мембранним препаратом клітин, що експресують СОСОК, або розчиненим білюм 5СОК. Мишей бустер- імунізували з метою індукції високих титрів. Титри антитіл в сироватці крові визначали за допомогою ІФА та ЕБАС5. Суспензії окремих клітин лімфоцитів отримували з селезінки і дренуючих лімфатичних вузлів мишей з відповідними титрами. Лімфоцити зливали з клітинами мієломи 5Р2/0 у співвідношенні 1:1 за допомогою електрозлиття. Злиті клітини висівали у 384- лункові планшети в присутності середовища для відбору НАТ. Через 10-14 днів після культивування супернатанти збирали і спочатку піддавали скринінгу за допомогою (і) ЕАС5 з використанням клітин, що експресують ССО, або (ії) Віасоге з використанням розчиненого

ССОК (наприклад, позаклітинного домену СОСОК) з метою ідентифікації речовин, що зв'язують. 60 Приклад 2

Скринінг відносно зв'язування СОСОК

Супернатанти, утворені з злиттів гібридом, описаних в Прикладі 1, піддавали скринінгу відносно зв'язування з ЗСОК людини з використанням клітин СНО, які стабільно експресували повнорозмірний СОСОК, в аналізі зв'язування на основі БЕАС5 або платформі для НСО5

СеШпвідніЕм (ТнрегтоРізспег Бсіепійійс). Якщо коротко, супернатант гібридом інкубували з клітинами, що експресують ССОК людини, протягом 30 хвилин при 4" С. Після промивання сумішшю РВ5/1 95 ВБА/О0,1 95 азид клітини інкубували з міченим анти-мишачим Ес антитілом (даск5оп Ітітипогезеагсі) протягом 30 хвилин при 4" С. Після промивання сумішшю РВБЗ/1 95

ВБА/0,1 95 азид клітини аналізували за допомогою проточного цитометра (інструмент ВО

ЕАСзсСаїїбиг) і комп'ютерних програм для цитометричного аналізу (БІомл)о) або платформи

СеШпвідні м,

У деяких варіантах реалізації винаходу супернатанти піддавали скринінгу відносно зв'язування з ОСОК людини за допомогою системи Віасоге ЗРК. Якщо коротко, анти-мишаче Ес антитіло (Зідта-Аїагісп) іммобілізували на всіх чотирьох проточних комірках чіпа СМ5 з використанням реагентів для іммобілізації по аміногрупі (ЗЕ Неайсаге І Пебсіепсев).

Супернатанти гібридом розбавляли в три рази буфером РВ5З-Р (РВ5, що містить 0,005 95 Р2О) і ін'єкгували протягом 30 секунд над проточними осередками 2, З та 4 з метою захоплення досліджуваних антитіл і використовували проточну комірку 1 в якості еталону. Наступним етапом була ін'єкція розчиненого позаклітинного домену СОСОК людини (100 нМ в буфері РВ5-

Р) зі швидкістю потоку 50 мкл/хв і відстеження кінетики зв'язування при 25" С. Дані кінетичного характеру збирали в динаміці і підганяли за допомогою рівняння одночасної глобальної відповідності з метою отримання констант афінності (значення Ко) для кожного антитіла.

Більш ніж 1500 антитіл ідентифікували як такі, що зв'язуються з СОСОК людини.

Підсукупності позитивних речовин, що зв'язуються, очищали і потім повторно досліджували відносно їх афінності зв'язування з ЗСОК людини і 5СОК яванського макака. Антитіла впорядковували по рангах на підставі їх афінності зв'язування з ЗСОК людини, встановленими за допомогою Віасоге.

Репрезентативні результати описували у вигляді значень Ко (НМ), як показано в Табл. 11.

Таблиця 11 14 Ї7711111111111111111110681

Зо

Приклад З

Додаткові аналізи зв'язування і конкурентного зв'язування

Антитіла, ідентифіковані як такі, що зв'язуються з ССОК, описані в Прикладі 2, оцінювали в аналізах конкурентного зв'язування та/або експериментах з епітоп-специфічним сортуванням.

Для оцінки зв'язуючих сайтів антитіл з позаклітинним доменом СОСОК людини експерименти з епітоп-специфічним сортуванням виконували в системі Осіеї? ОК 384 (РопевВіо). Значення Ко для ілюстративних антитіл отримували за допомогою комп'ютерної програми РЕопевВІіо.

Ілюстративні антитіла 685, 13059, 14Е9, 144, 4Е8, 107, 1А8, 1Н7, 1А2, 184, 1С1, 1Н2, 1С3 і 102 іммобілізували на біосенсорних наконечниках. Розчинений домен СО людини (500 нм) інкубували з антитілами протягом З хвилин. Це призводило до утворення комплексу антитіло-

ССОК на біосенсорному наконечнику. Біосенсорні наконечники із зв'язаним комплексом антитіло-ЗСОК потім занурювали в розчин антитіл 6В5, 5811 або ЗН5 і зміну сигналу вимірювали у вигляді зсуву в нм. Результати репрезентативного експерименту показані в Табл.

12. Якщо антитіло в розчині розпізнало той самий епітоп, що і антитіло, іммобілізоване на поверхні наконечника, то спостерігали зсув сигналу « 0,1 нм (рівень шуму Осієї?). Якщо антитіло в розчині розпізнало відмінний епітоп відносно іммобілізованого антитіла, то спостерігали зсув сигналу » 0,15 нм. В останньому варіанті розвитку подій антитіло в розчині могло зв'язуватися з комплексом іммобілізоване антитіло-ЗСОК (імовірно з іншим епітопом), призводячи до спостережуваного підвищення сигналу.

В експериментах конкурентного зв'язування з використанням системи Осіеї антитіло 685 конкурувало саме з собою за зв'язування з ССОК, а також конкурувало з антитілами 1309, 14Е9, 144, 48, 17, 1А8, 1Н7, 1А2, 184, 1С1, 1Н2, 133 і 102. Як показано в Табл. 12, антитіла 5811 і ЗН5 також конкурували з антитілами 6В5, 1309, 14Е9, 14Е4, 4Е8, 1057, 1А8, 1Н7, 1А2, 184, 1С1, 1Н2, 123 ії 102. Ці результати свідчили про те, що всі ці антитіла зв'язуються з одним і тим же епітопом, аналогічним епітопом та/або епітопом, що перекривається. Таким чином, ці антитіла групували у вигляді членів епітопної групи 685.

Таблиця 12 біосенсорі (нм) 11111165 17171711 5в111 7171711 знСщС

Приклад 4

Функціональні аналізи

Ілюстративні антитіла, які зв'язуються з СОСОК, як описано в Прикладах 1-3, досліджували відносно їх функціональної активності в клітинних аналізах. Оскільки глюкагон стимулює ЦАМФ за допомогою активації ЗСОК, антитіла до СОСОК досліджували відносно їх здатності інгібувати індуковане глюкагоном продукування ЦАМФ. Для цих експериментів рівень внутрішньоклітинного ЦАМФ вимірювали за допомогою набору для аналізу ЦАМФ в клітині відповідно до інструкцій виробника (Сізбіо). Якщо коротко, клітини СНО, трансфіковані КДНК повнорозмірного СОК людини, висівали по 1000 клітин/лунка в 384-лунковому планшеті.

Антитіла до СОСОК послідовно розводили за допомогою культурального середовища, що містить 5 НМ глюкагону (Зідта), і 5 мкл додавали в кожну лунку. Клітини інкубували протягом однієї години в темряві. Кожен планшет для аналізу зчитували за допомогою флуоресцентного планшет-рідера при 615 нм/665 нм.

Результати кількох репрезентативних аналізів ЦАМФ з використанням антитіл до СОСОК 685, 5811, ЗН5, 1Н7, Т1А2, 184, 1С1, 1Н2, 1С3, 1309, 13Е9, 14Е4 і 48 показані в Табл. 13.

Результати показані в вигляді визначень ІС50 для кожного антитіла.

Таблиця 13

Ї11111111171722 ЇЇ 8Н61 11111126 Її 21НЯ 1 Ї7777711111602 Її

ЛА ЇЇ 11111111 27184 17777771 е6ввї1ї1 1 Г11111111111ля86ї1 2 1Нне 1 Ї1777777111138 Її 07168. ...7.7171717171642 77777771 13587/ 17777111 7136977. | ......7.777.722 | ..777717171717171717171717117171717171717111099 2 100149 | 77777 24564/ |Ї7777777171717171717171111111111111182 144 | 7777777111602. | 77771716 4 Ї 111111111111111111111111111111111111384

Приклад 5

Гуманізоване антитіло 5 Кілька антитіл до ОСОК, описаних в Прикладах 1-4, вибирали для аналізу послідовностей.

Амінокислотні послідовності СОК і варіабельних ділянок важкого і легкого ланцюгів показані в

Табл. 1-10, а варіабельні послідовності важкого і легкого ланцюга вирівняні на Фіг. 1А-1 і 1А-2.

Ілюстративне антитіло до ССОК, 6В5, вибирали для гуманізації. Послідовності зародкової лінії людини, які мали значну схожість з послідовностями варіабельної ділянки важкого ланцюга і варіабельної ділянки легкого ланцюга 6В5 ідентифікували. Відповідні людські каркасні акцептори для варіабельної ділянки важкого ланцюга включали в себе ІНМ1-46, ІБНМ1-2,

ІСНМ1-69 ї ІСНМ5-51. Відповідні каркасні акцептори для варіабельної ділянки легкого ланцюга включали в себе І5КМ2-30, 13КМ3-20, І2КМУЗ3-11 або ІСКМ1-39. Врахування безлічі факторів, у тому числі подібності послідовностей, біофізичних властивостей і потенційної імуногенності, привів до вибору людських каркасних послідовностей ІЗНМ1-69 і ІЗКМ2-30. Потім послідовності каркаса 4 вибирали за допомогою аналогічного підходу. Послідовності варіабельної ділянки важкого ланцюга і варіабельної ділянки легкого ланцюга мишачого 6В5 вивчали проти людських імуноглобулінових послідовностей в базі даних Іттиподепеїїс5 (ІМСТ). І5НОб-1, а також ІКО2- 1 вибирали в якості людських донорських послідовностей. Послідовності СОК мишачого 685 потім переносили (наприклад, прищеплювали) до відповідних положень ІЗНМ1-69 і І5КМ2-30 і додавали залишки .)/-ділянки, що відповідають каркасу 4. Отриману в результаті послідовність білка відновлювали назад в послідовність ДНК, оптимізували за допомогою заміни кодонів відносно експресії в клітинах ссавців і синтезували (СепеАпі/ ПеТесппоІодіев5). Потім синтезований фрагмент ДНК клонували за допомогою Іп-Еивіоп (СіІопіесі) у вектор рТТ5 (МКС

Віотїесппоіоду Кезеагсп Іпзійшще) з метою отримання експресійних конструкцій сигнальний пептид пПІдсОК-гуманізоване 6В5УН-константна ділянка ПідсС1 і сигнальний пептид ПпідоК- гуманізоване 6В5МК-константна ділянка пПІДОК (НОС-199-69а і І С-199-30а, відповідно). Після цього окремі залишки в каркасних ділянках вибирали емпірично і піддавали зворотному мутуванню у мишачі залишки за допомогою сайт-спрямованого мутагенезу ОцікСпапде (АдіепО. Для визначення того, чи були обрані зворотні мутації ефективними відносно афінностей зв'язування гуманізованих антитіл з ЗСОК, що походять з послідовностей мишачого 6В5, різні мутовані послідовності важкого ланцюга експресували з легким ланцюгом химерного 685 і навпаки (мутовані послідовності легсого ланцюга експресували з важким ланцюгом химерного 685). Несподіваним чином було виявлено, що повністю гуманізовані послідовності з нульовими зворотними мутаціями показали аналогічні афінності зв'язування у порівнянні з повністю мишачим оантитілом, а також декількома додатковими гуманізованими послідовностями. На відміну від цього, більшість гуманізованих варіантів легких ланцюгів показали знижене зв'язування. Несподіваним чином було виявлено, що один з варіантів легких ланцюгів (ІС-199-30е зі зворотною мутацією Е42У) показав зіставні афінності зв'язування, а другий варіант (І С-199-309 з мутацією К52І) показав корисні мутації. У додаткових аналізах І С- 199-30е спільно з додатковим варіантом легкого ланцюга з цими двома зворотними мутаціями (І 0-199-30ї) досліджували у комбінації з гуманізованими варіантами важкого ланцюга. Після дослідження в додаткових аналізах, таких як описані в Прикладах 2-4 (наприклад, аналізи зв'язування, афінності і цАМФ), НСОС-199-691 і І С-199-30і вибирали в якості гуманізованих послідовностей варіабельної ділянки важкого ланцюга і варіабельної ділянки легкого ланцюга.

Приклад 6

Аналіз сканування аланіном

З метою полегшення збору інформації відносно епітопу СОСОК, з яким зв'язується епітопна група 6В5, здійснювали "скануючий аланіном мутагенез". Платформа скануючого аланіном мутагенезу є методикою, яка використовується для картування як лінійних, так і конформаційних антигенних епітопів за допомогою оцінки ефектів точкових мутацій в цільовому білку. Поодинокі залишки в цільовому білку заміщають аланіном по черзі з метою конструювання бібліотеки мутантів. Кожен варіант аналізують відносно його здатності зв'язуватися з антитілом, що становить інтерес. Нездатність зв'язування свідчить про те що дана амінокислота є частиною або є важливою для зв'язуючого сайту або епітопу. Амінокислоти у позаклітинному домені ССОК піддавали мутуванню в аланін і антитіло до СОСОК Н2бВ5 досліджували відносно зв'язування з мутантами по аланіну. Антитіло Н2бВ5 містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІО МО: 220 (також позначається як НС- 199-695) і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 221 (також позначається як ГО-199-301).

Кожне з позаклітинного домену СОСОК дикого типу і мутантів по аланіну трансфікували в клітини 293ХР та інкубували протягом 24 годин. Антитіло Н26В5 інкубували з трансфікованими клітинами протягом 30 хвилин при 4" С. Після промивання сумішшю РВ5З/1 95 ВБА/0,1 95 азид клітини інкубували з міченим анти-мишачим Ес антитілом (даск5оп Іттипогезеєагсії) протягом 30 хвилин при 4 "С. Після промивання сумішшю РВЗ/І 95 ВБА/О0,1 95 азид клітини аналізували за допомогою проточного цитометра ВО (інструмент ЕАСзЗСаїїриг) і комп'ютерних програм для цитометричного аналізу (РІомл)о). Зразок сироватки крові від миші, імунізованої ЗСОК людини, використовували в якості позитивного контролю з метою підтвердження експресії мутантів по аланіну.

Ілюстративна сукупність результатів представлена в Табл. 14 і на фіг. 2.

Таблиця 14 о ПОЗИТИВНИХ КлІТИН кровопускання з миші

Контголь293./-/://С/СЇ 77777771717171717171700661111111111111711111111111111110и8311СсСсС у

МА 11111181

ВА 111111111111111111111111111176911 11111111

ВЗА 11111111

МЗвА11111111111111Ї11111111111111708611 11111111

ЗяА 11111116

МА 111111111111111111111111718481111111111111111111111

НагА7111111С1Ї11111171717171717118а211111111

НЕБА 111111111111Ї1111111111111181311Ї111111111111111111

БА С1111111111111111Ї111111717171710866111111111111111111111111111111111

БвгА 11111116 11111111

ЖКвА СССССС1111111111111С111111111111787611111111111111111111111

МвБА 111111111111111Ї11111111171648111171 11111111

ЯБА1111111111111Г11111111111117184811 11111111

МВА 111111111111111111111111111726111111111111

МВА 1111111111111111111171638411171 11111111

МВА 11111174

КабА7771111111111111111Ї11111111111111836011Ї11111111111111

ВА 111111С1Ї11171717171717171717171011111111111111711111111111111668СсСсС1С у

ЖЯВА111111111111111С1Ї11111118251111111111111111111111111111

МОвА 77777711111111111111Ї1111117171716006111111171 11111111

ВІША 111111111111Ї111111111111718451111111111111111111111111111

ВІОВАГ77777711111111111Ї11111111111111870111Ї1111111111111111111111

РМОА 11111184

ОІЗА7771111111111111Ї1111111178384111 11111111

ІВІвА 77711111111111111Ї111111111111118581111111Ї111111111111111111111111111111111

Приклад 7

Дослідження на тваринах

Ілюстративні антитіла до ССОК 5811, ЗН5 і 6В5 оцінювали в дослідженнях на тваринах.

Антитіла до ОСОК досліджували відносно їх ефектів на рівень глюкози в крові в мишачій моделі

ТЕТ-ОТА.

Трансгенних мишей ТЕТ-ЮОТА отримували за допомогою схрещування двох трансгенних ліній: 1) В6.С9-Туд (е(-ОТА), яка експресує дифтерійний токсин А (ОТА) під контролем тетрациклінового оператора (ею; також званого тетрациклін-чутливий елемент (ТКЕ) або їеї- оператор) та мінімального промотора цитомегаловірусу; і 2) Іп52-ПТА, яка експресує зворотний контрольований тетрацикліном трансактивуючий білок (ТА) під контролем промотора інсуліну 2 щура (Іп52). В утворених в результаті подвійних трансеенних мишей ТЕТ-ЮОТА експресія дифтерійного токсину А бета-клітинами підшлункової залози регулюється аналогом тетрацикліну, доксицикліном (дох). При індукції доксицикліном продукування дифтерійного токсину А призводить до деструкції бета-клітин підшлункової залози.

Трансгенним мишам ТЕТ-ОТА вводили доксициклін за допомогою кормової дієти (2000 мг/кг). Самців мишей у віці від п'яти до шести тижнів обробляли доксицикліном протягом 4 днів і відстежували рівні глюкози в крові. В межах близько 1 тижня рівні глюкози в крові підвищувалися до близько 500 мг/дл.

Через один тиждень після обробки доксицикліном мишей обробляли антитілами до ССО

ЗНО, 6В5 або 5811 або контрольним о антитілом до КІН. Антитіла ін'єктували інтраперитонеально в дозі 10 мг/кг один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів. Один раз на тиждень рівень глюкози в крові після прийому їжі вимірювали в крові з хвоста за допомогою тест-смужок АССИО-СНЕК Асіїме і вимірювального приладу АССИО-СНЕК Асіїме (Носне

Віадповіїс5) відповідно до інструкцій виробника.

Як зображено на Фіг. 3, обробка антитілами до ССО 5811, ЗН5 або 685 значно знижувала рівні глюкози в крові у оброблених мишей. Зокрема, до тижня 4 рівень глюкози в крові від мишей, оброблених антитілом до 5СОК 6В5, знижували до близько 200 мг/дл, тобто, рівня, еквівалентного рівню глюкози у мишей до деструкції бета-клітин.

Рівні інсуліну в плазмі крові, рівні С-пептиду в плазмі крові і вміст інсуліну в підшлунковій залозі визначали в кінці 4 тижнів обробки з метою оцінки функції бета-клітин. Для визначення рівня інсуліну і С-пептиду в крові після чотиригодинного періоду голодування кров з хвоста збирали від мишей в чотирьох групах обробки. Цільну кров (близько 50 мкл/миша) з надрізів хвоста мишей збирали в звичайні капілярні трубки. Сироватку і клітини крові відокремлювали за допомогою центрифугування трубок в центрифузі Ашосгїй Ота 3 (Весіоп ОіскКіпзоп).

Комерційно доступні набори для ІФА (АГРСО) використовували для аналізу вмісту інсуліну і С- пептиду в крові відповідно до інструкцій виробника. Для визначення вмісту інсуліну в підшлунковій залозі після умертвіння мишей близько 50 мг тканини підшлункової залози гомогенізували в кислому спирті за допомогою ТіззциеїЇ узег"м (ОІАСЕМ). Зразки інкубували на струшувачі в холодній кімнаті протягом ночі. Після центрифугування зразків протягом 15 хвилин при 12000 об./хв. супернатанти використовували для аналізу вмісту інсуліну за допомогою ІФА.

Зразки послідовно розводили від 1:20 до 1:200 і аналізували за допомогою ІФА.

Як зображено на фіг. 4А і 4В, обробка антитілами до ССО ЗН5, 5811 і 685 підвищувала рівні як інсуліну, так і С-пептиду в плазмі крові. Наприклад, після обробки антитілом 6В5 рівні інсуліну в плазмі крові підвищувалися в близько 4 рази в порівнянні з обробкою контрольним антитілом. Аналогічним чином, після обробки антитілом 6В5 рівні С-пептиду в плазмі крові підвищувалися в близько 2 рази в порівнянні з обробкою контрольним антитілом. Крім цього, як зображено на Фіг. 4С, обробка антитілами до СОСОК ЗН5, 5811 або 685 підвищувала вміст інсуліну в підшлунковій залозі В даному експерименті обробка антитілом до БСОК 685 підвищувала вміст інсуліну в підшлунковій залозі більш ніж в 10 разів у порівнянні з обробкою контрольним антитілом.

Ці результати свідчать про те що обробка антитілами до ЗЄСОК покращувала функцію бета- клітин у мишей ТЕТ-ОТА після деструкції бета-клітин.

Аналогічний експеримент, як описано вище, здійснювали в мишачій моделі ТЕТ-ОТА з метою оцінки гуманізованої версії антитіла до ССО 685, Н?2685.07 тс. Антитіло Н2б685.07тс є химерним оаантитілом, яке містить гуманізовану варіабельну ділянку важкого ланцюга, гуманізовану варіабельну ділянку легкого ланцюга і мишачі константні ділянки важкого ланцюга і легкого ланцюга.

Як зображено на Фіг. 5А і 5В, обробка антитілом до ССОК Н26бВ5.07тс значно знижувала рівень глюкози в крові і підвищувала рівень С-пептиду в крові. Крім цього, як зображено на Фіг. 60 5С, обробка антитілом до СОСОК Н2б6В5.07 тс значно підвищувала вміст інсуліну в підшлунковій залозі.

Ці результати продемонстрували, що гуманізована версія антитіла до ЗСОК мала аналогічні функціональні властивості, що й вихідне антитіло до ССО.

Незважаючи на те, що викладений вище винахід був досить детально описаний за допомогою ілюстрацій і прикладів з метою ясності розуміння, опис та приклади не слід сприймати як такі, що обмежують об'єм цього опису. Варіанти реалізації цього опису, описані в цьому документі, носять виключно ілюстративний характер, а фахівці в цій галузі техніки будуть розпізнавати численні еквіваленти конкретним процедурам, описаним в цьому документі.

Вважається, що всі такі еквіваленти знаходяться в об'ємі цього опису і охоплені варіантами реалізації винаходу.

Всі публікації патенти, заявки на видачу патенту, інтернет-сайти і номера доступу/послідовності в базах даних, що включають в себе як полінуклеотидні, так і поліпептидні послідовності, цитовані в цьому документі, тим самим включені в повному об'ємі для всіх цілей в тій самій мірі, як якби кожна окрема публікація, патент, заявка на видачу патенту, інтернет-сайт і номер доступу/послідовність в базах даних були особливо і окремо вказані з метою такого включення за допомогою посилання.

Далі представлені послідовності, описані в цій заявці, за винятком послідовностей, визначених у Табл. 1-10.

Варіабельна ділянка важкого ланцюга Н26В5 (5ЕО ІЮ МО: 220)

ОМОЇ МОБИАЕУККРИаЗЗУКУЗСКАБИаєТЕТМНУЛ СУМ УВОАРСООСІ ЕМ ОЇМ РОС ММІММ

МЕКЕКОаАМТІТАСЕЗТЗТАМУМЕЇ 551 А5ЕОТАУУУСААНТМУаОММ СОС

Варіабельна ділянка легкого ланцюга Н26В5 (5ЕО ІЮО МО: 221)

ОУММТО5РІ 5І РМ а(ОРАБІЗСАЗЗОВІМОЗМОааМТЕГЕММОСАРООЗРАЇ ПИКУЗМНВІ 5

СУРОВЕЗОаБОЗаТОЕТІ КІЗАМЕАДЕОМОУМУСЕОСЗНУРМТЕСОСТКІ БІК

Амінокислотна послідовність СОСК людини з підкресленою передбачуваною сигнальною послідовністю (5ЕО 10 МО: 222) тррсарагрішШнНасардурзадитанекмжкіудадси півіїрррівімспг накузсураїрапнапізсруу рипиКУдпимКгсарадажмугаргадрмтааза сдтадеєіеудКемаКтуззідмтумаузізідаїПаїаі|даі5Кінсітпаїнапі

ТазіміКаззміміадіигузакідадієузмі5адамадстуаамітадудімапус ммедіуНпідіанрегзвіуїдідидартімуржмахмуКсІепудсемпап тдмміируайнйнімгімаіїмакігагтатитауктакзіпіріїджи

ПпеумаїміаепадоанезактатввадіїмамустпКемазе титули! одКммеетівппгаз5ззроапаррзкеї!діагдддздааззавєїріада!рпаеєзрі

Амінокислотна послідовність СОС людини без передбачуваної сигнальної послідовності (5ЕО ІО МО: 223) адмтатекмжкіудадсинпізПрррівїмспітакузсураїрапіцапізсруму! рУупипкуапміКисдрадамторгддаригааздсдтадееїіеудКемаКктузвідиту маузізідаПШаїайдадівКінсі"таіНнапігазіміКаззміміадаіиткузак ідааізммізадамадстиаамі тдудімапусулімеадіу ппПаТайретвв

Іуїдіджаартіуирмиамуксітепудсмізпаптадімлміируайнімті муаїмакКігтагатитауктаквШірідиехумамаенадойнезакіна в5Тдаїмаміустпкемазе ний п км меегттізпНигазззрдапаррз кеідтдгддаздаззає!їріаддіріаезрі

Позаклітинний домен СОСК людини (амінокислоти 26-136) (5ЕО ІЮО МО: 224) адмтатекмжкіудадсинпізПрррівїмспітакузсурарапнапізсрму! рУпикудпИмКисдрадамутаргддармтааздсдтадееїіеудаКемак

Позаклітинний домен СОСК людини (амінокислоти 28-123) (ЗЕО ІЮО МО: 225) мтатпекикіІудадсппізПрррівїмспіакузсураїрапнапізсруу ри пикУапиміКисдраддаутаргдрмтааздсдт

Позаклітинний домен СОСЕ людини (амінокислоти 80-119) (5ЕО ІЮО МО: 226) 5срууїрипиКУдпИмКисдрадажмтаргадржтаав

ССОК яванського макака (ЗЕО ІО МО: 227)

МРРСОРАВАВРІ ГП ПП АСОРОАРБАОМУМОГРІ РЕКМ/КІ МАВСОСННМІ ЗІ РРРТЕЇ МСМА

ТЕРОКУЗСМУРОТРАМТТАМІЗСРУМИ М РУ ННКУМОНАЕМЕКАСаРОСОМУпаРАВИОРМАРАЗО

СОМОСЕЕГЕМОКЕМАКМУЗЗЕОУМУТМУСУ5І 5І СА АГ АМІ ССІЗКІ НСТАМАЇІНАМІ.

ЕМ5БЕМІ КАЗЗМІ МІС САТАМБОКІСООЇ МОМ БОСАМАВСАМААМЕМО Ма УМАММУС

М МЕССІ МІ НМ САТ РЕВЗЕЕБІ МІ ОІСУЗАРМІЕПРУ/УМУМАССРЕМОСУТ5МОМ

Маг ВЕРУБГАЇШІМЕРІРІВІУНІ МАК ВАВЕМННТОУКЕНЗЕОСІТІЇ МАМІ МОРІ. 60 МКЕМОЗЕСААНУ/НАМ/ НІ ЯКМ ОБЕНСТЗМНКАРЗБАРОСЇ РОКК ОБНОССОаБОЮБЗЗАЄЕЇ

РІГ АССІ РАГАЕБРЕБТІ І СРО СІ 05

ССОК миші (5ЕО ІО МО: 228)

МРІГТОЇ НСРНІ ССС МІ 5СІ РЕАРБАОММОРІ ГЕКМУ/КІ М5БСОСННМІ І РРРТЕЇ МОМ

ВТЕОММ5СМРОТРРМТТАМІЗСРИМИ МІ РМСНКУМОНЕГ МЕКАСО РОСОМ УВО РАВСОРМ АМА5

ОСОЇ ОЕЕІЕМОКОМАКМУ5ЗООУММУТМСУБІ БІ ЗАГ АМС АКСНОСТАММІНО М

ГЕАБЕМІ КАСБМІ МІБУМІ КТАУБОКІСООЇ 5М5УМІ 6БОСАМАС,ССАМАТМІМОМСПРММУ

СМ МЕСММІ 51 5І АТЕЗЕНВЗЕБ5І МІ СОМ ЗАРІЇ ЕМІРУУМУМКСІ ЕЕММОСМ/Т5МО

ММаИагммВІРУЕГАСМЕБІЕМНІОГ МАК ВАНОМНМУАОУКЕВІ АВТ ТРИ С

МНЕММЕАЕРМТРЕНАОСТІ Н5ТКІ ЕЕОІ РІ 55601 І МАМІ МСГ МКЕМОАЄЇ МА АУ/ НОУМО

ЕСКАГОЕЕНГ АЗБОНаЗНМАРАСРСНООРСЕКГОЇ МАСИ ТаСМУРБОУМЕТ5БІ АББІ РАВ.

АРТ

ССО щура (5ЕО ІЮО МО: 229)

МІСТО НОРМІ ГІ ММІ СІ РКАРБАОММОРІ РЕКМУКІ М5ВОСННМІ 5 РРРТЕЇ МОМ

ВАВТЕОКМ5СМРОТРРМТТАМІЗБСРУ М РУ МНКМОННАІ МЕКАСО РО СОМ УВО РАСОБМ НОА5

ОСОМООСЕІЕМОКОаМАКМУ5ОМОУМУТМОМ5І БІ ЗАГ АСМІС СІ АК НСТеММІНО М

ГЕАБЕМІ КАСБМІ МІБУМ І КТАУБОКІСООЇ 5М5УМІ 6БОСАМАССВАВМАТМІМОМСОСПАМУ

СУМ МЕСМУМІ У 5ІТТЕ5ЕКОЕЕБІ МІ СІМ ОРІ ГЕМІРИ УМУКС гЕММОСУМТ5МО

ММаИавгммВІРМ ГАЇ ІМЕБІЕМАННІ МАК ВАНОМНМУАОУКЕВІ АВТ ТРИ С

МНЕММЕАЕРМТРЕНАОСТІ Н5ТКІ ГБО РЕРЕ5БЕОИІ І МАМІ МСРІ МКЕМОАЕГІ ВАУАВУО

ЕСКАГОЕЄЕЕНМАБЗБЗНОаЗНМАРАСТОСНОИОРСЕКІ ОЇ МБАО555С0ТОСЕРБАКТОІ А5ББІ РАВ.

АРТ

І9ДО1 людини (5ЕО ІО МО: 230)

АБТКОРБОМЕРІ АРОБ5КОТ5ОСТААГ СС МКОМЕРЕРУТУБММ5ОАІ ТО УНТЕРАМГ О55

СГ 5 5БУМТУРББЗІ ВТОТМІСМУМНКРОМТКМОККМЕРКОСОКТНТСРРСРАРЕН СО

РБОМЕГЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСМУМОУМ5НЕОРЕУКЕМИУИ ММС МЕМНМАКТКРАЕЕОММ

ЗГУВММ5МІ ТМ НОБУМІ МОКЕМКСКМУ5МКАГ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕ

МТКМОМ5І ТС УК ЕМРБОІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОБЕРІ БК ТМОКВАМУ

ОООММЕ5СО5УМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І 5РОК 961 Е23ЗА//235А людини (5ЕО І МО: 231)

Зо АБТКОРБОМЕРІ АРББКОТ5ИастТААГ аСІ МКОМЕРЕРУТУБММ5ОАІ ТО УНТЕРАМІ О55

СГ 5 5БУМТУРБЗБІ ОТОТМІСМУМНКРОЬМТКУОККМЕРКЗСОКТНТСРРОСРАРАЇГ АСО

РОМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСМУУМОУМ5НЕОРЕУКЕМИУИ ММС МЕМНМАКТКРАЕЕОММ

МТКМОМ5І ТС УК ЕМРБОІАМЕМ ЕБМСООРЕММУКТТРРМІ О5БРОБЗЕРІ У5КІ ТМОКВАМУ

ОООММЕ5СО5УМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І 5РОК

ЇІдО1 І 234А/ 235А людини (5ЕО ІЮО МО: 232)

СГ 5 5БУМТУРБЗБІ ОТОТМІСМУМНКРОЬМТКУМОККМЕРКЗСОКТНТСОСРРСОРАРЕАДДОС

РОУМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕМИ ММС МЕМНМАКТКРАЕЕОММ

ОООММЕ5СО5УМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І 5РОК

Амінокислотна послідовність важкого ланцюга Н2бВ5 з підкресленою сигнальною послідовністю (5ЕО 10 МО: 233) татгурадіаШмтгдагсомМо! мМозБаАєУККРИЗЗУКУЗСКАЗСОЕТЕТМНУЛ СУМУ

ОАРООСІ ЕУМЛОВІМРЕаСММІМУМЕКЕКО ВМТІТАОЕВТОТАУМЕЇ 551 В5БЕОТАМУМСАВ

НТММабБОММУСОСТТУТУ5БАВБТКОРУОУМЕРІ АРЗЗКОТЗОСТААІ СІ МКОМЕРЕРУТУБМУ

МБОАІ Т5ОаМНТЕРАМІ 05501 51 55 ТУРБО СТО МІСМММНКРУОМТКМОККМЕРК

ЗСОКТНТСРРСОРАРАЇ АЯСРБОУМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕММУМ М

МООМЕМНМАКТКРАЕЕЄОУМОТМАМУ5МІ ТМ НОСМ/ МОКЕМУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗК

АКООРВЕРОММТІ РРОАВЕЕМТКМОМБІ ТОЇ МКОЕМРБОІТАМЕМ ЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ.

Р5ООБЕРІ БК ТМОКЗАУМООСММЕЗСВУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І 5РОК

Амінокислотна послідовність важкого ланцюга Н26В5 без сигнальної послідовності (5ЕО 10

МО: 234)

ОМОЇ МОБОАЕУККРОББОЗУКУЗСКАБОЕТЕТМНУЛ ММ УВОАРООССІ ЕМО ОМ РОС ММІМ У

МЕКЕКОаВМТІТАСЕ5ОТ5ОТАММЕЇ 55І В5БЕОТАУУУСАННТММИаА БО ММ ЧОСТТУТУ5БА5Т

КОРБМЕРІ АРЗББЕКОТООСТААГ ас МКОМЕРЕРУТУБМ/М5ОАІ Та МНТЕРАМІ О5501 М 5 5БММТ РУБ ОТОТМІСМУМНКРУЬМТКМОККМЕРКОСОКТНТСРРОРАРАГАССРБУ

ЕГЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕУТСМУМОУЗ5НЕОРЕМКЕМУ УВО МЕМНМАКТКРАЕЕОММ5ТУ 60 ВУМБМІ ТМ НОВУ МЕОКЕУКСКМУ5МКАГ РАРІЕКТІЗКАКООРЕЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТК

МОМ5І ТС УКОЕМРЗОІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5Ора5ЗЕНРІ УК ТУКА ОСдС

МУМЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОКБІ 51 РОК

Легкий ланцюг Н26В5 з підкресленою сигнальною послідовністю (5ЕО ІЮО МО: 235) татгураадіднмидасОУУМТоО5РІ ЗІ РУТ СОРАБІЗСАЗБЗОВІМОБМОМТ РІ.

ЕМ УООВАРООБРА ПП ИКУЗМАІ ЗБМРОВЕЗИаЗОаБОаТОгТІ КІЗВУЕАЕОУаУУУСЬСОСЗН

УРМТРВОСТКІ ЕІКАТМААРБЗУРІЕРРБОЕОЇ КБСТАБУМСІ І ММЕУРАЕАКМОМКМОМА

ГОБОМЗОЕЗУТЕООЗКОБЗТУБІ 5517 ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСЇІ 55РУТКЗЕМАИЕ

С

Легкий ланцюг Н26В85 без сигнальної послідовності (ЗЕО ІО МО: 236)

ОМУМТО5РІ 5І РУТ аб ОРАБІЗСАНЗБЗОБВІМОЗМОМТРГЕМУМООАРООЗБРАЦП ІМКУМНВІ. зауУРєРОовЕЗИаБЗаБатОвЕтІКІЗВМЕАЕОМаУУУСгОСЗНУРМТЕСОСТКІ ЕІКАТМААРБМУ

ЕІЕРРБОЕОІЇ КБИТАБММСІ І ММЕМРАЕАКМОМ КМОМАГОБОМБОЕЗМТЕСОБКОЗТУБІ.

ЗО ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55 УТК5ЕМАИЕС

Консенсусна послідовність СОК2 важкого ланцюга (5ЕО ІЮО МО: 237)

РІХї РООХ2гУХЗМУМХАКНКХ», дех! є, Н, Еабоб5;Х2 єм, о, або р; ХЗ єї, Т, 0, М або 5;

ХАЄЕ,К,О, бабод;Х5 єс, або р

Консенсусна послідовність СОКІ1 легкого ланцюга (5ЕО ІО МО: 238)

ВА5БОХвІМХ?5ХВО МТМ Е, де Хб є 5, Табо Н:Х7 єр, Набо хм; Хв ' єм або ОЮ

Перелік послідовностей (00277| Цей опис подається з копією машинно-читаної форми (СКЕ-сотршиїег геадавіє Топт)

Переліку послідовностей. СКЕ під назвою 13370-070-228 5ЕО | І5ТІМО КІ, яка була створена січня 2018 року і розмір якої становить 108270 байтів, ідентична паперовій копії Переліку послідовностей і включена в цей документ за допомогою посилання в повному об'ємі. 25 ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ -1105 МаМ ВІОРНАВМАСЕШТІСАЇ 5, ІМО. «120» БІЛКИ, ЩО ЗВ'ЯЗУЮТЬ ГЛЮКАГОНОВІ РЕЦЕПТОРИ, ТА СПОСОБИ ЇХ

ЗАСТОСУВАННЯ

-1305» 13370-070-228 «140» Справжнім знаходиться на переуступленні «1415» -1505» 62/451603 «151» 27 січня 2017 р. «160» 238 «170» Версія Раїепіп 3,5 «2105» 1 «2115» 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220»

БО «223» Послідовність СОВ «400» 1

Сіу Рпе Тиг Ріє Тнг Авп Ні Тгр Геи Спіу 1 5 10 «-2105 2 «2115» 17 60 0 «2125» ПРТ

«213» Штучна послідовність 223» Послідовність СОК «4005» 2

Азр Іе Туг Рго Сіу Спу Туг Туг Пе Азп Туг Азп Си Гуз Ре Гуз 1 5 10 15 спіу «210» З «2115» 8 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «400» З

Ні Тиг Азп Туг Сіу Зег Азр Туг 1 5

Зо «210» 4 «211» 16 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 4

Аг9у 5ег 5ег Сп 5ег Пе Ма! Азр 5ег Туг Спу Азп Тиг РНе ГГ еи Си 1 5 10 15 «210» 5 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 5

Гуз Маї Зег Азп Аго І еи 5ег 1 5 «210» 6 «2115» 9 60 212» ПРТ

«213» Штучна послідовність 223» Послідовність СОК «400» 6

Рпе Сіп Су 5ег Ніз Маї Рго Тгр ТНг 1 5 «2105» 7 «211» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005 7

Сіу Рпе Тиг Рпе Тпг Авп Ні Ттр 1 5 «-210» 8 «211» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 8

Пе Туг Рго Счіу Слу Туг Туг Пе 1 5 «210» 9 «211» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 9

Аа Агу Ні5 ТНг Авп Туг Су Зег Азр Туг 1 5 10 «210» 10 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 60 «223» Послідовність СОК

«4005» 10

Сіп Зег Пе Маї Азр 5ег Туг Сіу Азп Тиг Ріе 1 5 10 «-2105» 11 «2115 З 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 11

Гуз Ма! Зег 4 -2105» 12 «2115» 5 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «400» 12

Авп Ніз Ттр І еи Спу 1 5 «210» 13 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005 13

Сіу Рпе Тнг Рпе Тнг Авп Ні 1 5 «210» 14 «2115» 4 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 14 бо Рго Сіу Спу Туг

«210» 15 «211» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «4005» 15

ТАг Азп Туг Сіу бег Азр 1 5 «210» 16 «2115 12 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 16 зег Сп Зег Пе Маї Азр 5ег Туг Сіу Азп Тиг Ре 1 5 10 «-2105» 17 «211» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 17

Сіу Зег Ніз Маї Рго Тр 1 5 «210» 18 «211» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 18

Тиг Авп Ні Тгтр Геи Спу 1 5 60 «210» 19

«-2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 19

Тер Ме Сіу Азр Іе Туг Рго Спіу Су Туг Туг Пе Авзп 1 5 10 «2105» 20 «2115» 9 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «-4005» 20

Аа Ага Ні ТНиг Азп Туг Спу Зег Азр 1 5 «2105» 21 «2115 12

Зо 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005 21 ма! Ар 5ег Туг Спцу Азп Тнг РНе Геи Си Тр Туг 1 5 10 -2105» 22 «-2115» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 22

І еи І еи Пе Туг Гуз Маї Зег Азп Ага Гей 1 5 10 «-2105» 23 «2115 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність бо

223» Послідовність СОК «4005» 23

Рпеє Сп Су 5ег Ні Маї Рго Ттр 1 5 10. «210» 24 «2115 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 24

Ар Іе Туг Рго Сіу Спу Туг Туг Пе Авп 1 5 10 «2105» 25 25. «2115 117 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга 685 «4005» 25

Сіп Маї Сіп Геи Сп Сп Бег Спу Тиг Сім Гей Маї Ага Рго слу ТНг 1 5 10 15 зег Ма! І уз Пе 5ег Суз І уз АІа бЗег Сіу Рне ТНиг Рне ТНнг Авп Нів 20 25 зо

Тр Ге Су Тгтр Маї Гуз Сп Агу Рго Сіу Нів Су І еи Спи Тгтр Пе 35 40 45

Сіу Азр Іе Туг Рго Спіу Спу Туг Туг Пе Авзп Туг Азп Спи Гуз Рпе 5о0 55 бо

Гуз Спу Гуз Аа ТНг І еи ТНг Аа Азвр Тнг бег 5ег бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80

Меї Сіп І еи бег 5ег І еи Тнг Зег Сіи Азвр 5ег Аа Ма! Туг Рне Суз 85 90 95

Аа Ага Ні ТНг Азп Туг Сіу Зег Азр Туг Ттр Спіу Сіп Спу ТАг ТНг 100 105 110 бо

Ї еи Тиг Маї Бег 5ег «2105» 26 «2115 112 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга 685 «400» 26

Азр Маї І єи Меї Тнг СіІп Пе Рго І єи 5ег І еи Рго Маї Зег І еи Спу 1 5 10 15

Авр Сп Аа 5ег Пе бег Суз Агу 5ег Зег Сп Зег Пе Ма! Азр 5ег 20 25 Зо

Туг ау Азп Тпг РНе І єи Сім Тр Туг І еи Сп Гуз Рго Спу Сіп Бег

Рго Гуз І еи Ге Пе Туг Гуз Ма! Зег Азп Агу ГІ еи 5ег Сіпу Маї Рго 60

Зо

Азр Агу Ре 5ег Сіу Тиг Спу Аа Сіу Тиг Азр РНе ТНг Гей Гуз Пе 65 70 75 80 35 зег Агу Маї Спи Аа Спи Азвр ГГ еи Спу Пе Туг Туг Суз Ре Сп Су 85 90 95 40 Бе Ні Маї Рго Тгтр Тиг Рпе Сіпу Спіу Спу ТАг Гуз Геи Спи Пе Гуз 100 105 110 «2105» 27 45 «2115» 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 50 «223» Послідовність СОК «4005» 27

Сіу Азп Тиг Ріє Тнг Азп Туг Тгтр Меї Ні 55 1 5 10 «2105» 28 «2115 17 60 0 «2125 ПРТ

«213» Штучна послідовність 223» Послідовність СОК «-4005» 28

Меї Іе Нів Рго Азп 5ег Сіу 5ег ТНг Ні Туг Азп Си І уз РНе ГІ уз 1 5 10 15

Авп «210» 29 «2115» 8 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «4005» 29

ТАг Аіа Азр Туг Ма! Меї Ар Туг 1 5

Зо «2105» 30 «211» 16 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 30

Гуз Бег Тнг Гуз 5егі еи І еи Авзп 5ег Ар Стпу Рпе Тиг Туг І еи А5р 1 5 10 15 «2105 31 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005 31

Ї еи Ма! бег Азп Агу РНе 5ег 1 5 «210» 32 «2115» 9 60 212» ПРТ

«213» Штучна послідовність 223» Послідовність СОК «-4005 32

РНе Сіп 5ег Азп Рне І єи Рго І єи ТНг 1 5 «2105» ЗЗ3 «211» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005 33

Сіу Азп ТНг Рпеє Тнг Авп Туг Ттр 1 5 «210» 34 «211» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 34

Пе Нів Рго Авп Зег Спіу 5ег ТНг 1 5 «2105» 35 «211» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005 35

Сіу Аа Тнг АЇа Азр Туг Ма! Меї Ар Туг 1 5 10 «2105» 36 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 60 «223» Послідовність СОК

-4005» 36

Гуз ЗегГеи І еи Авп 5ег Азр Су РНе ТАг Туг 1 5 10 «2105» 37 «2115 З 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005 37

Ї еи Маї Зег 4 «-2105» 38 «2115» 5 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ

Зо -4005» 38

Авп Туг Ттр Меї Ніб 1 5 «2105» 39 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005» 39

Сіу Азп Тнг Рпе Тнг Азп Туг 1 5 «210» 40 «2115» 4 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 40 60 Рго Авп 5ег Спіу

«2105» 41 «211» 6 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «400» 41

АІа А5р Туг Ма! Меї Азр 1 5 «-210» 42 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 42

Тиг Гуз 5ег Г еи Азп бег Авр Сту Ре Тнг Туг 1 5 10 «210» 43 «211» 6 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 43 зег Азп РнНе І єи Рго І єи 1 5 «210» 4А «211» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 44

ТАг Авп Туг Ттр Меї Ніб 1 5 60 «210» 45

«2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 45

ТерПе Сіу Ме! Пе Ні Рго Авзп 5ег Сіу Зег ТНг Нів 1 5 10 «2105» 46 «211» 9 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 46

Сіу Аа Тниг Айа Азр Туг Ма! Меї Азр 1 5 «210» 47 «2115 12

Зо 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 47

І еи Азп 5ег Авр Сіу РНе Тиг Туг І еи Ар Тр Туг 1 5 10 «2105» 46 «211» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОВ

БО «400» 48

І еи І еи Пе Авп ГГ еи Маї бег Азп Ага Ре 1 5 10 «2105» 49 «211» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність бо

223» Послідовність СОК «400» 49

Рпе Сіп 5ег Азп Ре Г єи Рго ГІ еи 1 5 10. «210» 50 «2115 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 50

Мейіе Ні Рго Азп 5ег ау Зег ТНг Нів 1 5 10 «2105 51 25. «2115 117 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга ЗН5 «4005 51

Сп Маї Сій Ї еи Сп Сп бег Спу Аа Си І еи Маї Гуз Рго Сіпу Аа 1 5 10 15 зег Маї Аго І єи 5ег Суз Гуз Аа 5ег Сіу Азп Тиг Рпе ТНг Авзп Туг 20 25 30

Тр Меї Ніз Тгр Маї Гуз Сіп Ага Рго Спу Сіп Спу І еи См Ттр Пе 35 40 45

Сіу Меї Іе Ні Рго Авп 5ег Сіу 5ег ТНг Ніз Туг Азп Сім Гув Рпе 60 50 Гуз Авп Гуз Аа ТНг І єи ТНиг Маї Азр Гуз Зег 5ег Азп ТНг Аа Туг 65 70 75 80

Меї Сіп І еи бег С1Іу І еи Тнг Зег Сіш Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Суз 55 85 90 95

Сіу Аа Тнг АЇа Азр Туг Ма! Меї Азр Туг Тгр Спу Сп Спіу Тиг Бег 100 105 110 бо ма! Тнг Маї Зег Зег «2105» 52 «2115 112 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга ЗН5 «4005» 52

Азр Іе Маї І ви Тниг Сп Тнг Рго І еи 5ег І еи Рго Маї Азп Пе Спу 1 5 10 15

Авр Сп Аа 5ег Пе бег Суз Гу 5ег Тпг Гуз 5ег І еи ГГ еи Авп 5ег 20 25 зо

Азр Сіу Рпе Тнг Туг І еи Авр Тір Туг І еи Сіп Гуз Рго Спіу Сп бег 35 40 45

Рго Сп І еи Ге Пе Авп ГГ еи Маї Бег Азп Агу РНе 5ег Сіу Маї Рго 50 55 бо

Азр Агу Рпе 5ег Сіу 5ег Сіу бБег Сіу Тиг Сі РНе Пе І єи ГГ уз Пе 65 70 75 80 зег Агу Ма! Си Аа Спи Авр ГГ еи Стпу Маї Туг Туг Суз Ре Сп 5ег 85 90 95

Авп Рпе Ге Рго І ви Тиг РНе Су Аа Сіу Тнг Гуз Геи Си Гей Гув 100 105 110 «2105» 53 «2115» 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 53

Сіу Азп Тпг РНе Тнг Зег Ні Тгр Меї Нів 1 5 10 «210» 54 «2115 17 60 0 «2125 ПРТ

«213» Штучна послідовність 223» Послідовність СОК «4005» 54

Меї 5ег Нів Рго Азп 5ег Сіу 5ег Зег Азп Туг Зег Су Гуз РНе ГІ уз 1 5 10 15 ег «2105 55 «2115» 9 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ -4005 55

Тпиг Азр Туг Азр Туг Ар Сіу Азр Туг 1 5

Зо «2105 56 «-2115» 16 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005 56

Гуз Бег БегІ у5 5ег І ви Гей Азп 5ег Азр Сіу Геи ТАг ТугГеи Азр 1 5 10 15 «210» 57 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005 57

Сіу Азп Тпг РНе Тнг Зег Ні Ттр 1 5 «2105» 58 «2115» 9 60 212» ПРТ

«213» Штучна послідовність 223» Послідовність СОК -4005» 58 зег Ні Рго Авзп 5ег Спіу Зег 5ег Авп 1 5 «2105 59 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005 59

Аа Агу Тпиг Азр Туг Авр Туг Азр Сту Ар Туг 1 5 10 «-2105» 60 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК -4005» 60

Гуз ЗегГеи ГГ еи Авп 5ег Азр Су І еи ТНг Туг 1 5 10 «210» 61 «211» 5 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005 61

Беї Ніз Тр Меї Ні 1 5 «210» 62 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 60 «223» Послідовність СОК

-4005» 62

Сіу Азп Тнг Рпе Тнг Зег Ніб 1 5 «-2105» 63 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 63

Азр Туг Азр Туг А5р Су Азр 1 5 «210» 64 «2115 12 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК

Зо «400» 64 зег Гуз ЗегІ ей Геи Авп Зег Азр Су І еи ТАг Туг 1 5 10 «2105» 65 «2115» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005» 65

ТАг 5ег Ні Ттр Меї Ніз 1 5 «2105» 66 «-2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 66 60 Тер Пе Сіпу Меї 5ег Нів Рго Азп 5ег С1іу бег Зег А5п

1 5 10 «2105» 67 «211» 10 212» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 67

Аа Ага Тиг Азр Туг Авр Туг Азр Сіу Азр 1 5 10 «-2105» 68 «2115 12 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК -4005» 68

І еи Азп 5ег Авр Сту Геи ТАг ТугГеи Авр Тгр Туг 1 5 10 «2105» 69 «-2115» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 69

І еи Г еи Пе Туг І еи Ма! Зег Азп Агу Ре 1 5 10 «2105» 70 «-2115» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005 70

Меї 5ег Ніз Рго Авп 5ег Спу 5ег Зег Авп 1 5 10 60 «2105 71

«2115 118 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга 5811 «4005 71

Сп МаїЇ Сип Гей Сп Сіп бег Спу Аа Спи Геи Маї Гуз Рго Стпу Аа 1 5 10 15 зег Ма! Гуз І єи бег Суз І уз Аіа 5ег Сіу Азп ТНиг РНе Тнг 5ег Ніз

ЗО

Тер Меї Ніз Тгр Маї Гуз Сп Агу Рго Спу Сіп Су Гей Сім Тер Пе 35 40 45 20

Стпу Меї 5ег Нів Рго Азп 5ег С1іу 5ег бег Азп Туг Зег Спу Гуз Рпе 50 55 60 25

Гуз Зег Гуз Аа ТАг І еи Тниг Маї Азр Агу 5ег 5ег Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80

Меї Сіп І єи Авп 5ег І еи Тнг бег Сіи Азвр 5ег Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95

Аа Агд Тиг Азр Туг Авр Туг Азр Сіу Авр Туг Ттр Сіу Сп СІу ТНг 100 105 110

ТигГеи Тнг Маї Зег Зег 115 «2105» 72 «2115 112 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга 5811 «-4005 72

Азр Маї Ма! І еи Тиг Сп ТНиг Рго Геи 5ег І еи Рго Маї Азп Пе Спу 1 5 10 15

Азр Сп Аа 5ег Пе бег Сув І уз Зег Зег І уз Зег І еи І ви Азп 5ег 20 25 Зо 60 Азр Спу Геи ТАг Туг Гей Авр Тр Туг І ви Сп Гуз Рго Спу Сіп Бег

35 40 45

Рго СіІп І еи І еи Пе Туг І еи Маї бег Азп Агу РНе 5ег Су Маї Рго 5о0 55 бо

Азр Агу Ре 5ег Спу 5ег Спу Зег Спу ТАИг Азр РНе ТнНг І єи Гуз Пе 65 70 75 80 зег Агу Ма! Сіи Аа Ар Азр І єи Стпу Маї Туг Туг Суз РНе Сп Зег 85 90 95

Азп РнНе І єи Рго І еи Тнг РНе Сіу Аа Сіу ТНг Гуз Геи Си І еи ГГ ув 100 105 110 «2105» 73 «211» 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005 7З

Сіу Туг Тиг Рне Тнг Ага Азп Маї Іе Ніб 1 5 10 «210» 74 «2115» 17 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «400» 74

Тупе Авзп Рго Туг Азп Авр ау Айа Гуз Туг Авп Аа Гуз РНе Гуз 1 5 10 15 спіу «2105» 75 «2115 11 «2125» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ бо «4005 75

Тр Су Азп Туг Сім Азр РНе Аа Меї Авр Туг 1 5 10 «2105» 76 «-2115» 15 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005 76

Ага Аа 5ег Си 5ег Маї Азр Пе Туг Спу Азп 5ег Туг Меї Ніз 1 5 10 15 «-2105» 77 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 77

Ї ем Аа 5ег Авп І єи Си бег 1 5 «210» 78 «2115» 9 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК -4005» 78

Сіп Сп Авп Авп Си Авр Рго Ре ТНг 1 5 «210» 79 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 79

Сіу Туг Тиг Рне Тнг Агу Азп Маї 1 5 бо

«-2105» 80 «211» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 80

Ме Авп Рго Туг Азп Азр Сіу Аа 1 5 «210» 81 «-2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005 81

Аа Агу Тр Су Азп Туг Сім Ар РНе Аа Меї Азр Туг 1 5 10 «210» 82 «-2115» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 82

Си Бег Ма! Азр Пе Туг Спу Азп 5ег Туг 1 5 10 «-2105» 83 «211» З 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК -4005» 83

Ї еи Аа 5ег 1 «210» 84 «211» 5 60 212» ПРТ

«213» Штучна послідовність «223» Послідовність СОВ «-4005» 84

Ага Азп Маї Ме Ні5 1 5 «2105» 85 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005» 85

Сіу Туг Тиг Рне Тнг Ага Азп 1 5 «-2105» 86 «2115» 4 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -400» 86

Рго Туг Азп Азр 4 «210» 87 «211» 9 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «4005» 87 сапу Азп Туг Сіи Азр Ріе Аа Меї Азр 1 5 «-2105» 88 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 60 «223» Послідовність СОК

-400» 88 зег Си Зег Ма! Авр Пе Туг Сіу Авп 5ег Туг 1 5 10 «210» 89 «2115» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -400» 89

Авп Азп Си Авр Рго Рпе 1 5 «-2105» 90 «2115» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК

Зо -4005» 90

ТАг Агу Азп Маї Пе Ніб 1 5 «210» 91 «-2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005 91

Тер Пе Слу Тут Пе Авп Рго Туг Азп Азр Су Аа Гуз 1 5 10 «210» 92 «2115 12 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 92 60 Аа Ага Тгр Су Азп Туг Сім Азр РНе Аа Меї Аз5р

1 5 10 «-2105» 93 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК -4005» 93

Азр Пе Туг Спу Азп 5ег Туг Меї Ніз Ттр Туг 1 5 10 «2105» 94 «-2115» 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 94

І еи Г еи Пе Туг І еи Аа бег Авп І еи Сі 1 5 10 «2105» 95 «211» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005» 95

Сіп Сп Авп Азп Сі Авр Рго Рне 1 5 «-2105» 96 «-2115» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 96

ТупПе Авзп Рго Туг Азп Азр Су Апа ГІ уз 1 5 10 60 «210» 97

«2115» 120 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга 1С1 «400» 97

Си МаїЇ Сіп Гей Сп Сіп бег Сіу Рго Си Геи Маї Гуз Рго Сіпу Аіа 1 5 10 15

Тпиг Маї Гуз Меї 5ег Суз Гуз Аа бег СПУ Туг Тит Рпе Тнг Агу Авп

Зо ма! Ме Ніз Ттр Маї Гуз Сип Гуз Рго Спу Сіп Спу Геи С1іи Тер Пе 35 40 45 20

Сіу Тут Пе Авп Рго Туг Азп Азр ау Аїа Гуз Туг Авп Аїа Гуз Рпе 50 55 60 25

Гуз Стпу Гуз Аа ТАиг Маї Тниг 5ег Азр Гуз бег Зег Зег Тиг Аа Туг 65 70 75 80

Меї Сіи І єи бег 5ег І ви ТНг 5ег Си Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95

Аа Аг9 Ттр Су Азп Туг Сім Ар РНе Аїа Меї Авр Туг Ттр Спу Сп 100 105 110

Сіу Тнг 5ег Маї Тиг Ма! Зег 5ег 115 120 «2105» 98 «2115 111 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга 1С1 «400» 98

Азп Іе Маї Геи Тнг Сип 5ег Рго Рго 5ег І еи Аа Маї 5ег І ви Су 1 5 10 15

Сіп Ага Аа Тпг Пе 5ег Суз Ага Аа Зег Си Зег Ма! Азр Пе Туг 20 25 Зо 60 ау Азп 5ег Туг Меї Ні Тгтр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Рго Рго

35 40 45

Гуз еи еи Пе Туг І ей Аа 5ег Авп І еи Спи 5ег Сіу Маї Рго Аа 50 55 60

Агу РНе 5ег Сіу бег Сіу 5ег Агу Тиг Сім Рпе 5ег І єи Тнг Пе Азр 65 70 75 80

Рго Маї Сім Аа Сіпу Авр Аа Аа Тиг Туг Туг Суз Сіп Сп Авп Авп 85 90 95

Сіш Авр Рго Рпе Тиг Рпе Стпу Спіу Спу ТНг Гуз Геи Сім Пе Гув 100 105 110 «210» 99 «2115 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «20» 223» Послідовність СОК «-4005 99 сапу Туг Тит Рпе Тпг 5ег 5ег Ма! Меї Нів 1 5 10 «210» 100 «2115» 17 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «-4005» 100

Тугп Пе Авзп Рго Туг Азп Авр Су ТАг Гуз Туг Азп Спи Авп Ре Гуз 1 5 10 15 спіу «210» 101 «2115 13 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ бо «4005» 101

Сіу Аа Стпу Туг Азр Аг Су Рго Меї Аа Меї Азвр Туг 1 5 10 «-2105» 102 «-2115» 15 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 102

Ага Аа 5ег Си 5ег Ма! Азр бег Туг Сіу Азр 5ег РНе Маї Нів 1 5 10 15 «2105 103 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 103

Рпє Аа 5ег Авп І єи Си 5ег 1 5 «210» 104 «2115» 9 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «400» 104

Сіп Сій Авп Азп Си Маї Рго РНе ТНг 1 5 «210» 105 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 105

Стпу Туг Тиг Ре Тнг 5ег 5ег Маї 1 5 60

«2105» 106 «211» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 106

Пе Ап Рго Туг Азп Авр Су ТНг 1 5 «210» 107 «-2115» 15 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОВ «4005» 107

Аа Аго Сіу Аа Суу Туг Азр Агу Сіу Рго Меї Аа Меї Азр Туг 1 5 10 15

Зо «210» 108 «-2115» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОВ -4005» 108

Си бег Ма! Азр бег Туг Су Азр бег Рпе 1 5 10 «2105» 109 «211» З 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 109

Рпє Аа 5ег 1 «210» 110 «211» 5 60 212» ПРТ

«213» Штучна послідовність «223» Послідовність СОВ «400» 110 зег 5ег Ма! Меї Нів 1 5 -2105» 111 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 111

Стпу Туг Тиг Ре Тнг 5ег 5ег 1 5 -2105» 112 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 112

Аа Сіу Туг Азр Ага Сіу Рго Меї Аа Меї Азр 1 5 10 «2105» 113 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 113

Зег Сім Бег Ма! Азр 5ег Туг Спу Азр 5ег РПе 1 5 10 «2105» 114 «211» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 60 «223» Послідовність СОК

«4005» 114

Азп Авп Сі Маї Рго Рне 1 5 «-2105» 115 «2115» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005 115

Тиг Бег 5ег Ма! Меї Ні 1 5 -2105» 116 «-2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК

Зо «400» 116

Тер Пе Слу Тут Пе Авп Рго Туг Азп Азр Сіу ТНг Гуз 1 5 10 -2105» 117 «2115» 14 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 117

Аа Ага Сіу Аа Сіту Туг Азр Агу Сіу Рго Меї Аа Меї Азр 1 5 10 -210» 118 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 118 60 Авр 5ег Туг Сіу Азр 5ег РНе Маї Ніз Ттр Туг

1 5 10 «210» 119 «211» 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 119

Ї ей Г еи Пе Туг Рне Аа 5ег Авп ГГ еи Си 1 5 10 «210» 120 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 120

Сіп Сип Авп Авп Си Маї Рго Ре 1 5 «210» 121 «211» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 121

ТупПе Авзп Рго Туг Азп Азр Су Тнг Гуз 1 5 10 «2105» 122 «2115 122 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга 1С3 «4005» 122

Сі Маї Сіп Геи Сп Сп 5ег Спу Рго Сім І еи Ма! Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 60 Бег Ма! Гуз Меї 5ег Суз І уз Аіа бег Спу Туг Тиг Рне Тнг 5ег 5ег

20 25 зо ма! Меї Ні Тгр Ма! Гуз С1п Гуз Рго Стпу Сп Аа І еи Сім Тгр Пе 35 40 45

Сіу Тут Пе Авп Рго Туг Азп Ар Сіу ТНг Гуз Туг Азп См Азп Рпе 50 55 бо

Гуз Стпу Гуз Аа ТАг І еи ТАг Зег Азр Агу 5ег Зег ТАг Тнг Аа Туг 65 70 75 80

Меї Сі І еи бег 5ег І еи ТНг бег Сіи Азр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95

Ма! Тиг Су Аа Слу Туг Азр Аго Сіу Рго Меї Айїа Меї Азр Туг Ттр 100 105 110

Стпу Сіп Спу ТНАг 5ег Маї Тнг Маї бЗег 5ег 115 120 «210» 123 «2115 111 0 «2125 ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга 1С3 «400» 123

Азп Іе Маї Геи Тнг Сип 5ег Рго Аа 5ег І еи Аа Маї 5ег І еи Спу 1 5 10 15

Сіп Ага Аа Тниг Пе 5ег Суз Агу Аа 5ег Си 5ег Ма! Азр 5ег Туг 20 25 Зо

Сіу Авр 5ег Ре Маї Ні Тгр Туг Сип Сп Гуз Рго Спу Сп Рго Рго 35 40 45

Гуз І еи ГГ еи Пе Туг Рне Аа 5ег Авп І еи Си бег Су Маї Рго Аа 50 55 60

Агу РНе 5ег Сіу бег Сіу 5ег Агу Тиг Азр Ре Тнг ГГ еи Тнг Пе Аз5р 65 70 75 80

Рго Маї Сім Аа Азр Авр Тнг Аа Тиг Туг Туг Су Сп Сп Азп Авп 85 90 95 60

Сім Маї Рго Рне Тнг РНе Су бег Сіу Тиг Гуз І еи Сім І єеи Гуз 100 105 110 «210» 124 «-2115» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 124

Сіу Туг Тиг Рне Тнг Зег Туг Тгр Пе ТНг 1 5 10 «2105» 125 «2115 17 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 125

Ав5р ЇІе Ні Рго Слу Спу Спу Азр ТАг Авзп Туг Авп Гуз Гуз РНе Гуз 1 5 10 15 ег «2105» 126 «2115» 9 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «4005» 126

Азр Ар Азп Туг Ма! Сіу Ре ТАг Туг 1 5 «-2105» 127 «-2115» 16 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК бо

«4005» 127

Агу 5ег Зег Сп ТАг Пе Пе Ні бег Азр Сіу Азп Тиг Туг І еи Спи 1 5 10 15 «2105» 128 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 128

Гуз Ма! Зег Азп Агу РНпе 5ег 1 5 «2105» 129 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 129

Сіу Туг Тиг Рне Тнг Зег Туг Тр 1 5 «210» 130 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 130

Пе Нів Рго Спу Спу Сіу Авр ТНг 1 5 «2105 131 «2115 11 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005 131

Аа Агу Азр Азвр Азп Туг Маї Сіу Рпе Тиг Туг 60 1 5 10

«2105» 132 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005 132

Сіп ТНг Пе Пе Ні Зег А5р Су Азп Тиг Туг 1 5 10 «2105» 133 «211» 5 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 133 зег Туг Тгтр Пе ТНг 1 5 «210» 134 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 134

Стпу Туг Тиг Ре Тнг 5ег Туг 1 5 «2105» 135 «2115» 4 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 135

Рго Сіу Счіу Су 1 «2105» 136 60 «-2115 7

«212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «4005» 136

Азр Азп Туг Ма! СпІу Рпе Тнг 1 5 -2105» 137 «2115 12 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 137 зег Сп ТАг Пе Пе Ні бег Азр Су Азп ТНг Туг 1 5 10 «2105» 138 «2115» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 138

Тниг Зег Туг Тр Пе ТНг 1 5 «2105» 139 «-2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 139

Тер Пе Стлу Ар Пе Ні Рго Спу Спу Спу Авр ТНг Авп 1 5 10 «2105» 140 «-2115» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність 60 «220»

223» Послідовність СОК «4005» 140

Аа Агу Азр Авр Азп Туг Маї Су Рпе ТНг 1 5 10 «210» 141 «2115 12 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005 141

Пе Ні Зег Азр Су Азп Тиг Туг І еи Сім Тгр Туг 1 5 10 «2105» 142 «2115 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 142

І еи Г еи Пе Туг Гуз Ма! Зег Азп Ага Ре 1 5 10 «2105» 143 «2115 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 143

Азр Іе Ні Рго Сіу Спіу Спу А5р Тиг Авп 1 5 10 «210» 144 «2115» 118 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга 1Н2 «4005» 144 бо

Сп Маї Сій ГГ еи Сп Сій Рго Сіу Аа Си І еи Маї І уз Рго Сіу Аа 1 5 10 15

Зег МаїЇ Гуз Меї 5ег Суз ГГ уз Ма! Зег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Зег Туг 20 25 зо

Тер Пе Тнг Ттр Маї Гуз СіІп Агу Рго Сіу СіІп Спу І еи См Тр Пе 35 40 45

Сіу Азвр Іе Нів Рго Спіу Сіу Спу Азр Тнг Авп Туг Авп Гуз Гуз Рпе 50 55 60

Гуз Зег Гуз Аа ТАг І еи Тниг Маї Азр Тнг Зег Зег 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80

Меї Сіп І еи бег 5ег І еи ТНг бег Сіи Азвр 5ег Аа Маї Туг Ніз Суз 85 90 95

ТНгЗег Азр Азвр Азп Туг Ма! Сіу Рпе Тнг Туг Ттр Су Сп СІу ТНг 100 105 110

Ї еи Маї Тнг Маї Зег Аіа 115 «210» 145 «2115 112 «2125» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга 12 «400» 145

Азр Маї І єи Меї Тнг Сіп Тнг Рго І єи 5ег Геи Рго Маї 5ег І еи Су 1 5 10 15

Азр Сп Аа 5ег Пе Зег Суз Агу Зег Зег Сіп ТАг Пе Пе Нів 5ег 20 25 Зо

Азр Стпу Азп ТАг Туг Геи Си Тер Туг Ге Сп Гуз Рго Спіу Сіп Бег 35 40 45

Рго Пе Г еи Геи Пе Туг Гуз Ма! Зег Азп Агу РНе 5ег Спу Маї Рго 50 55 60

Азр Агу Ре 5ег Спу 5ег Спу Зег Спу ТАИг Азр РНе ТнНг І єи Гуз Пе 60/65 70 75 80 зег Агу Ма! Си Аа Спи Авр ГГ еи Стпу Маї Туг Туг Суз Ре Сп Спіу 85 90 95 зег Ніз Маї Рго Ттр ТНг Рпе Стпу Сіу Спу ТНг Гуз Геи Спи Пе Гув 100 105 110 «210» 146 «2115 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 146

Сіу Туг Тиг Рне 5ег Азп Туг Тгр Пе Спіу 1 5 10 «210» 147 «2115 17 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 147

Ар Іе Туг Рго Суу Спу Рпе Туг Азр Азп Туг Азп Ар Гуз Ре Гуз 1 5 10 15 спіу «210» 148 «2115 11 «2125» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «400» 148 зег Сіу Су Г еи Рго Сіу Аа Сіу Ре Тнг Туг 1 5 10 «210» 149 «2115» 16 «212» ПРТ 60 «213» Штучна послідовність

223» Послідовність СОК «4005» 149

Аг 5ег 5ег Сп Ніз Пе Маї Туг Зег А5р Стпу Азп ТАг Туг І еи Си 1 5 10 15 «2105» 150 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 150

Сіу Туг Тиг Рне 5ег Азп Туг Тгтр 1 5 «210» 151 «2115» 9 212» ПРТ «213» Штучна послідовність

Зо «220» 223» Послідовність СОК «4005 151

Пе Туг Рго Счіу Сліу РНе Туг Азр Авп 1 5 «2105» 152 «2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005 152

Аа Ага 5ег Сіу СПУ Геи Рго Сіу Аа Сіу Ре ТАг Туг 1 5 10 «2105» 153 «2115 11 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК бо

«4005» 153

Сп Ніз Пе Маї Туг Зег Азр Су Азп ТАг Туг 1 5 10 «2105» 154 «2115» 5 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 154

Азп Туг Ттр Пе Спу 1 5 «2105» 155 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 155

Стпу Туг Тиг Рне 5ег Азп Туг 1 5 «2105» 156 «2115» 4 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 156

Рго Сіу Спіу Рпе 1 «-2105» 157 «2115» 9 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «4005» 157

Сіу СИЛУ І еи Рго Су Аа Сіу Ре Тиг 60 1 5

«210» 158 «2115 12 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 158 зег Сп Ні Пе Маї Туг Зег Азр Сіпу Азп ТНг Туг 1 5 10 «210» 159 «2115» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 159 зег Азп Туг Тгр Пе Спіу 1 5 «210» 160 «-2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005» 160

Тер Пе Стлу Ар Пе Туг Рго Спіу Спу Рпе Туг Азр Авп 1 5 10 «210» 161 «2115 12 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «400» 161

Аа Ага бег Су Спу Геи Рго Сіу Аіа Сіу Рне ТНг 1 5 10 «210» 162 60 «2115 12

«212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «400» 162 ма! Туг Зег Азр Су Азп ТНг Туг І еи Сім Тгр Туг 101 5 10 «210» 163 «2115 10 «2125 ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 163

Азр Іе Туг Рго Сіу Сіу Ре Туг Азр Авзп 1 5 10 «210» 164 «2115» 120 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга 4Е8 «4005» 164

Сіп Маї Сіп Г еи Сип Сп Бег Спу Аа Сі Гей Маї Ага Рго С1пу ТНг 1 5 10 15 зег Ма! Тит Меї 5ег Суз Гуз Аа Аа Спіу Туг Тит Рне 5ег Азп Туг 20 25 Зо

Тере Сіу Тгтр Маї Гуз Сіп Агу Рго Сіу Нів Су І еи Спи Тр Пе 35 40 45

Сіу Азр Іе Туг Рго Спіу Спу РНе Туг Азр Авп Туг Азп Авр Гуз Ре 50 55 бо

Гуз Спу Гуз Аа ТАг ГГ еи ТАг ТНг Авр Тнг Зег Зег 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80

Меї Сіп І еи бег 5ег І еи Тнг бег Сіи Азвр 5ег Аа Іе Туг Туг Сувз 85 90 95 60

Тпиг Агу 5ег Сіпу Спу Геи Рго Сіу Аа Сіу Рпе ТАг Туг Тгтр Спіу Сіп 100 105 110

СІУ Тиг І еи Маї Тнг Маї Зег Аа 115 120 «210» 165 10. «2115 112 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга 4Е8 «400» 165

Азр Маї І єи Меї Тнг Сіп Тнг Рго І єи 5ег Геи Рго Маї 5ег І еи Су 201 5 10 15

Азр Сп Аа 5ег Пе бег Су Агу Зег Зег Сп Нів Пе Маї Туг Зег

Зо 25

Азр Стпу Азп ТАг Туг Ге Си Тер Туг Гей Сп Гуз Рго Сіу Сп Зег

Зо

Рго Гуз І еи Геи Пе Туг Гуз Ма! Зег Азп Агу РНе 5ег Сіу Маї Рго 60 35 А5р Агу Рпе 5ег Сіу б5ег Сіу бег Спу ТНиг Азр РНе Тнг І еи Спи Пе 65 70 75 80 зег Агу Ма! Си Аа Спи Авр ГГ еи Стпу Маї Туг Туг Суз Ре Сп Спіу 40 85 90 95 зег Ніз Маї Рго Ттр ТНг Рпе Стпу Спіу Спу ТНг Гуз Геи Спи Пе Гув 100 105 110 45 «210» 166 «2115» 10 «212» ПРТ 50 «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК 55 «4005» 166

Сіу Туг Тиг Рне Тниг Азп Туг Ттр І еи Спу 1 5 10 60

«210» 167 «2115 17 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 167

Азр Іе Туг Рго Сіу Спу Авр Туг Азп Азп Туг Авп ау Гуз Рне Гуз 1 5 10 15 су «210» 168 «2115» 6 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ -4005» 168 зег Азр Авр Стпу Туг Зег 1 5 «210» 169 «-2115» 16 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 169

Аг 5ег Зег Сп 5ег Пе Маї А5р бег Туг Сіу Азп ТНг Туг Геи Сі 1 5 10 15 «2105» 170 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 170

Гуз Ма! Зег Азп Агу Ре Аїа 1 5 бо

-2105» 171 «2115» 9 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 171

Рпеє Сп слу 5ег Нів Пе Рго Тгр ТНиг 1 5 «-2105» 172 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 172

Су Туг Тит Рпе Тпг Авп Туг Ттр 1 5 «-2105» 173

Зо «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005 173

Пе Туг Рго Спіу Сіу Азр Туг Ап 1 5 «2105» 174 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «4005» 174

Аа Агу 5ег А5р Азр Су Туг Зег 1 5 «-2105» 175 «2115 11 212» ПРТ 60 «213» Штучна послідовність

223» Послідовність СОК «400» 175

Сіп Зег Пе Маї Азр З5ег Туг Сіу Азп Тнг Туг 1 5 10 «2105» 176 «211» 5 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005 176

Азп Туг Тр Геи Спу 1 5 -2105» 177 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність

Зо «220» 223» Послідовність СОК «400» 177 ау Туг ТНг Ре Тнг Азп Туг 1 5 «210» 178 «2115» 4 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 178

Рго Сіпу Спу Азр 1 «210» 179 «2115» 4 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ 60

«4005» 179

Азр Ар Су Туг 4 «210» 180 «2115 12 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -400» 180 зег Сп Зег Пе Маї Азр 5ег Туг Сіу Азп Тиг Туг 1 5 10 «210» 181 «2115» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 181

Сіу Зег Ніз Пе Рго Тгтр 1 5 «2105» 182 «2115» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 182

ТНг Авп Туг Тгтр Геи Спіу 1 5 «2105» 183 «2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК -4005» 183

Тер Пе Стлу Ар Пе Туг Рго Спу Сіу Авр Туг Азп Авп 60 1 5 10

«210» 184 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 184

Аа Ага 5ег Ар Азр Су Туг 1 5 «2105» 185 «2115 12 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 185 ма! Ар 5ег Туг Сіу Азп ТНг Туг Г еи Сім Тгр Туг 1 5 10 «210» 186 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 186

Рпе Сіп Су 5ег Нів Пе Рго Ттр 1 5 «210» 187 «-2115» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 187

А5р Іе Туг Рго Слу Суіу А5р Туг Азп Авп 1 5 10 «210» 188 60 «2115 115

«212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга 13059 «400» 188

Сіп Маї Сіп Геи Сп Сп Бег С1пу Аіа Сім І еи Маї Агу Рго С1у ТНг 101 5 10 15 зег Ма! Гуз Пе 5ег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг Тиг Рпе ТНг Азп Туг 20 25 Зо

Сіу Азр Іе Туг Рго Спіу Спу Авр Туг Азп Азп Туг Авп Су Гуз Рпе 50 55 бо

Пе Сп Ї еи бег 5ег І еи Тнг Зег Сіи Азвр 5ег Аа Ма! Туг Рне Суз 85 90 95 маї Агу 5ег Азр Ар Су Туг Зег Тгр Сіу Сип Спу Тиг ТАг ГГ еи ТНг 100 105 110 ма! Бег 5ег 115 «210» 189 «2115 112 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга 1359 «400» 189

Азр Маї І єи Меї Тниг Сіп Тнг Рго І еи 5ег Геи Рго Маї 5ег Геи Спу 1 5 10 15

А5р Сп Аа 5ег Пе бег Суз Агу 5ег Зег Сп Зег Пе Ма! Азр 5ег 20 25 Зо

Тугачїу Азп ТАг Туг Геи Си Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Сіп Бег 60 35 40 45

Рго ТНиг Геи ГГ еи Пе Туг Гуз Маї Зег Азп Аго РНе Аїа Сіу Маї Рго 50 55 60

Азр Агу Ре 5ег Спу 5ег Спу Зег Спу ТАИг Азр РНе ТнНг І єи Гуз Пе 65 70 75 80 зег Агу Ма! Си Аа Спи Авр ГГ еи Стпу Ма! Туг Туг Суз Рне Сп Спу 85 90 95

Зеї Ні Іе Рго Ттр Тпг Рпе Сту Спу Спу ТНиг Гуз Ма! Спім Пе Гуз 100 105 110 «210» 190 20. «2115» 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «400» 190

Сіу Туг Тиг Рне Тнг Азп Туг Тр Пе Сіу 1 5 10 «210» 191 «2115 17 «2125» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 191

Азр Іе Рне Рго Сіпу Сіу Рпе Туг Зег Азп Туг Азп Си ГГ уз Ре Гуз 1 5 10 15 спіу «210» 192 «2115 8 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «400» 192 60

Пе Ттр Ар Аг Сіу РНе Азр Туг 1 5 «2105» 193 «2115» 9 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 193

Рпе Сіп Су 5ег Ніз Маї Рго Тут ТНг 1 5 «2105» 194 «2115 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 194

Пе РНе Рго Сіпу Спіу РНе Туг Зег 1 5 «2105» 195 «211» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 195

Аа Ага Іе Ттр Авр Аго Сіу РНе Азр Туг 1 5 10 «2105» 196 «2115 6 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 196

Тр Авр Аго Сіпу Ре Аз5р 1 5 бо

«210» 197 «211» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 197

Сіу Зег Ніз Маї Рго Туг 1 5 «2105» 198 «211» 6 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК -4005» 198

ТНг Азп Туг Тгр Пе Спу 1 5 «2105» 199

Зо «2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 199

Тер Пе Стлу Ар Пе Ре Рго сту Сіу Рне Туг 5ег Ап 1 5 10 «210» 200 «211» 9 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 200

Аа Ага Іе Ттр Азр Аго Сіу Рне Азр 1 5 «210» 201 «211» 8 212» ПРТ 60 «213» Штучна послідовність

223» Послідовність СОК «-4005» 201

Рпеє Сп Су 5ег Ні Маї Рго Туг 1 5 «210» 202 «2115 10 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 202

Азр Пе Рне Рго Сіу Спіу Рпе Туг 5ег Авп 1 5 10 «210» 203 «2115» 117 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга 14Е4 «400» 203

Сп МаїЇ Сип Гей Сп Сіп бег Спу Аа Спи Геи Маї Агу Рго Спу ТНг 1 5 10 15 зег Ма! Азп Меї 5ег Суз Гуз АІа Тиг Спу Туг Тиг Ре Тнг Азп Туг 20 25 Зо

Тер Пе Слу Тгр Маї Гуз СіІп Агу Рго С1у Ніз Спу Геи Си Тгр Пе 35 40 45

Сіу Азр Пе Ре Рго Сіпу Спіу Рпе Туг Зег Азп Туг Азп Си Гуз Рпе 60 50

Гуз Спу Гуз Аа ТАг ГГ еи ТАг ТНг Авр Тнг Зег Зег 5ег Тиг Спу Туг 65 70 75 80 55 Меї Сіп І єи бег 5ег І ви ТНг 5ег Си Авр 5ег Аа Пе Туг Туг Суз 85 90 95

Аа Ага Іе Ттр Авр Аго Сіу РНе Азр Туг Ттр Спу Сіп Спу Тк ТНг 60 100 105 110

Ї еи Тиг Маї Бег 5ег «210» 204 «2115 112 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга 14Е4 «400» 204

Азр Маї І єи Меї Тнг Сіп 5ег Рго Г еи 5ег І еи Рго Маї Зег І еи Спу 1 5 10 15

Азр Сп Аа 5ег Пе бег Су Агу 5ег Зег Сп Зег Пе Ма! Азр 5ег 20 25 Зо

Туга у Авзп Тиг Туг Геи Спи Тгр ТугГеи Сип Гуз Рго Спу Сіп Зег 35 40 45

Рго Гуз І еи Геи Пе Туг Гуз Ма! Зег Азп Агу РНе 5ег Сіу Маї Рго 50 55 бо

Азр Агу Ре 5ег Стпу 5ег Спу Зег Сіу ТАИг Азр РНе ТНг Геи ГГ уз Пе 65 70 75 80 зег Агу Ма! Си Аа Спи Ар Ага Су ГГ еи Туг Туг Су РНе Сіп Спу 85 90 95 зег Ніз Маї Рго Туг ТНг Рпе Стіу Спу Спу ТНиг Гуз Геи Спи Пе Гуз 100 105 110 «210» 205 «2115 17 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 205

А5р Іе бег Рго Сіу Азп Туг Туг ТНг Азп Туг Авп Аа Гуз Ре Гуз 1 5 10 15

А5р 60

«210» 206 «2115» 6 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «-4005» 206

Туг Азр Си Ре Аїа Туг 1 5 «210» 207 «-2115» 16 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005» 207

Ага бег 5ег Сп 5ег Пе Маї Ніз бег Азр Сіу Азп ТАг Туг І ей Сім 1 5 10 15 «210» 208 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «-4005» 208

Пе 5ег Рго Саіу Азп Туг Туг ТНг 1 5 «210» 209 «2115» 8 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 209

Аа Аг Туг Азр Си Ре Аа Туг 1 5 «210» 210 60 «2115 11

212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 210

Сіп Зег Пе Маї Ніз Зег Азр Сіу Азп ТНг Туг 1 5 10 -2105» 211 «2115» 4 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 211

Рго Сіу Азп Туг 4 «-2105» 212 «2115» 4 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОВ «400» 212

Азр Спи РНе Аїа 4 «210» 213 «2115 12 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 213 зег Сп Зег Пе Маї Ніз 5ег Азр Сіу Азп ТНг Туг 1 5 10 «210» 214 «-2115» 13 212» ПРТ «213» Штучна послідовність 60 «220»

«223» Послідовність СОК «400» 214

Пере Сіу Азр Пе 5ег Рго Сіпу Авп Туг Туг Тиг Азп 1 5 10 «2105» 215 «-2115 7 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Послідовність СОК «4005» 215

Аа Ага Туг Азр Си РНе Аа 1 5 «2105» 216 «2115 12 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «4005» 216 ма! Ні Зег Азр Сіу Азп ТНг Туг І еи Сли Тгр Туг 1 5 10 «210» 217 «211» 10 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» 223» Послідовність СОК «400» 217

Азр ІПе 5ег Рго Стпу Авп Туг Туг ТАг Авп 1 5 10 «2105» 218 «2115 115 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга 14Е9 «4005» 218 бо

Сіп Маї Сіп Г еи Сип Сп Бег Спу Аа Сі Гей Маї Ага Рго С1пу ТНг 1 5 10 15

Зег МаїЇ Гуз Меї 5ег Суз Гуз Аа Аа Сіу Туг ТАг Рне ТНг Авзп Туг 20 25 Зо

Сіу Азр Пе 5ег Рго Сіпу Азп Туг Туг Тиг Азп Туг Авзп Аа Гуз Ре 50 55 60

Гуз Азр Гуз Маї 5ег І єи ТНг Аа Азр Тнг бег 5ег бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80

Меї Сіп І еи бег 5ег І еи Тнг бег Сіи Азвр 5ег Аа Іе Туг Туг Сувз 85 90 95

Аа Агу Туг Азр Си РНе Аа Туг Тгтр Сіпу Сіп Спу Тиг ГГ еи Маї ТНг 100 105 110 ма! Бег Аа 115 «210» 219 «2115 112 «2125» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга 14Е9 «400» 219

Азр Маї І єи Меї Тнг Сіп Тнг Рго І єи 5ег Геи 5ег Ма! 5ег І еи Су 1 5 10 15

Азр Сп Аа 5ег Пе бег Су Агу 5ег Зег Сп Зег Пе Маї Ні 5ег 20 25 Зо

Рго Гуз І еи І еи Ме Туг Гуз Ма! Зег Азп Агу РНе 5ег Су Маї Рго 50 55 60

Азр Агу Ре 5ег Спу 5ег Спу Зег Спу ТАИг Азр РНе ТНг Геи Гуз Пе 60/65 70 75 80 зег Агу Ма! Си Аа Спи Авр ГГ еи Стпу Маї Туг Туг Суз Ре Сп Спіу 85 90 95 зег Ніз Маї Рго Ттр ТНг Рпе Стпу Спіу Спу ТНг Гуз Геи Спи Пе Гув 100 105 110 «210» 220 «2115 117 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга Н2ЄВ5 «400» 220

Сіп Маї Сій І еи Маї Сіп бег Су Аа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу 5ег 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Ма! бег Суз І уз Аа 5ег Сіу Рпе Тнг Рне Тнг Авп Ні 20 25 зо

Тр Ге Су Тгтр Маї Ага Сп Аа Рго Сіу Спіп С1іу Геи См Тгр Пе

Зо 35 40 45

Сіу Азр Іе Туг Рго Спіу Спу Туг Туг Пе Авзп Туг Азп Спи Гуз Рпе 50 55 бо

Гуз Сіу Агу Маї Ти Пе Тнг АІа Азр Спи 5ег ТНг 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80

Меї Сі І еи бег 5ег І еи Ага бег Сім Азр ТНг АЇа Маї Тут Туг Суз 85 90 95

Аа Агу Ні5 ТНг Авп Туг Су Зег Азр Туг Ттр Спу Сіп Спу Тит ТНг 100 105 110 ма! Тнг Маї Зег Зег 5О0 115 «210» 221 «2115 112 «2125» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга Н2б6В5 бо

«400» 221

Азр Маї Ма! Меї Тиг Сп 5ег Рго Геи 5ег І еи Рго Маї ТНг І еи Спіу 1 5 10 15

Сіп Рго Аа 5ег Пе 5ег Суз Агу 5ег 5ег Сіп 5ег Пе Ма! Азр 5ег 20 25 Зо

Тугачїу Азп Тпг РНе І єи Сім Тр Туг СіІп Сп Агу Рго Спу Сп бег 35 40 45

Рго Агу Г еи І еи Пе Тут Гуз Ма! Зег Азп Агу І еи бег С1у Маї Рго 50 55 бо

Азр Агу Ре 5ег Спу 5ег Спу Зег Спу ТАИг Азр РНе ТнНг І єи Гуз Пе 65 70 75 80 зег Агу Ма! Спи Аа Спи Ар Маї Спу Ма! Туг Туг Суз Ре Сп Спіу 85 90 95 зег Ніз Маї Рго Ттр ТНг Рпе Спу Сіп Спіу Тиг Гуз Геи Сіи Пе Гуз 100 105 110

Зо «210» 222 «211» 477 «212» ПРТ «213» Ното заріеп5 «220» «223» СОаСВ людини з прогнозованою сигнальною послідовністю «400» 222

Меї Рго Рго Суз Сп Рго СіІп Агу РгоГ епі еиГец ії еи Гец Гей ей 1 5 10 15

Ге Авіа Суз Сп Рго Сп Маї Рго 5ег Аа Сіп Ма! Меї Азр Рне І ви 20 25 Зо

Ре Си Гуз Ттр Гуз І єи Туг Сіу Авр Сп Суз Нів Нів Авп І єи 5ег 35 40 45

І еи І єи Рго Рго Рго Тнг Си І еи Ма! Суз Азп Ага ТНг РНе Азр І уз 50 55 60

Туг Зег Суз Тр Рго Авр ТНг Рго Аа Азп ТАг Тнг Аа Авп Іе 5ег 65 70 75 80 60

Сув Рго Тгр Туг Геи Рго Тр Ніз Ні Гуз Маї Сп Ні Агу РНе Маї 85 90 95

Рпе Гуз Агу Суз Сіу Рго Авр Слу Сіп Тгр Маї Агу Сіу Рго Агу Су 100 105 110

Сіп Рго Ттр Агу Азр Аа 5ег Сіп Су Сп Меї Азр Сіу Сім Си Пе 115 120 125

Сіш Маї Сіп Гуз Сім Маї Аа Гуз Меї Туг Зег Зег Ре Сіп Ма! Меї 130 135 140

Туг Тиг Маї Стпу Туг Зег І еи 5ег І єи Сіу Ага І еи Г еи І єи Аа І єи 145 150 155 160

Аа Іе Геи Спу Спу Геи 5ег Гуз І еи Ніз Суз ТАг Агу Авп Аа Пе 165 170 175

Ні5 АІа Авп І єи РНе Аїа 5ег РнНе Маї ГІ еи І уз Авіа бег 5ег Ма! І еи 180 185 190 ма! Пе Ар Су Гей Г еи Агу ТНг Аго Туг Зег Сп Гуз Пе Сіу Азр 195 200 205

Азр І єи 5ег Маї 5ег ТНиг Тр І еи бег Азр Су Аа Маї Аа Спіу Сув 210 215 220

Аг Маї Аа Аїа Маї Рне Меї Сіп Туг Стпу Пе Маї Аіа Азп Туг Суз 225 230 235 240

Тр Геи ГІ ви Маї Спи Спу І еи Туг ГГ еи Ні Авп ГГ еи Ї еи Су ГГ еи Аа 245 250 255

ТАгГ еи Рго Сіш Агу бег Ре РНе з5ег ГГ еи Туг Ге С1іу Пе Су Ттр 260 265 270

Стпу Аа Рго Меї І еи РнНе Маї Маї Рго Ттр Аа Маї Ма! Гуз Суз І еи 275 280 285

Рпе Сіи Авп Маї Сіп Суз Ттр ТНг Зег Азп Ар Азп Меї ау Рпе Ттр 290 295 00

Тер Пе Геши Ага РНе Рго Маї РНе Гей Аа Ге ГІ еи Пе Азп Рпе Ре 305 з10 315 320 60

Пе РНе Маї Ага Іе Маї Сп Г еи Ге Маї Аїа Гуз І еи Агу Аа Ага 325 30 335

Сп Меї Ніз Ніз Тиг Азр Туг Гуз РНе Аго І єи Айа Гуз 5ег ТНг І еи 340 345 350

Тиг Ге Пе Рго ГГ еи ГГ еи Су Маї Ніз Си Маї Ма! Рне Аїа Ре Маї 355 збо 365

Тпиг Азр Сіли Ніз Авіа Сіп Спу ТНг І еи Агоу 5ег Аа Гуз Геи Рпе Рпе 370 375 З80

Азр Геи РНе ГГ еи 5ег 5ег Ріє Сп Суу І еи І еи Маї Аїа Ма! І еи Туг 385 390 395 400

Сув РнНе І ви Авп Гуз Спи Маї Сіп Зег Спи І еи Агу Ага Ага Тгр Ніз 405 10 415

Ага Пір Ага І єи Су Гуз Ма! І и Тгтр Спи Си Ага Азп ТНг бег Авзп 420 425 430

Ні Агу Аа 5ег 5ег 5ег Рго ау Ні С1пу Рго Рго Зег Гуз СІМ Гей 435 440 445

Сіп Ре Сіу Агу Спу Сіу Спу 5ег Сп Авр 5ег 5ег АІа Си ТАг Рго 450 455 460

Ї еи Аа Сту СТУ Г еи Рго Ага І єи Аа Сіи 5ег Рго Рпе 465 470 475 «210» 223 «211» 452 «212» ПРТ «213» Ното заріеп5 «220» «223» СОаСВ людини з прогнозованою сигнальною послідовністю «400» 223

Аа СіІп Ма! Меї Азвр РнНе ГІ єи РНе Сіи Гуз Тр Гуз Геи Туг Сіу Азр 1 5 10 15

Сп Суз Ні Ні5 Азп І єи 5егі ей ГГ еи Рго Рго Рго Тнг Си І еи Маї 20 25 зо

Су Азп Агу Тпг РНе Азр Гуз Туг Зег Суз Тгр Рго Авр ТНг Рго Аіа 60 35 40 45

Азп Тпг ТНг Айва Азп Пе 5ег Суз Рго Тр Туг І єи Рго Тр Ніз Ніз 50 55 60

Гуз Маї Сіп Ніз Агу РНе Маї РНе Гуз Ага Суз Су Рго Ар С1пу Сп 65 70 75 80

Тр Маї Ага Сіу Рго Ага Сіу Сп Рго Тр Аг Авр Аа 5ег Сіп Сувз 85 90 95

Сп Меї Азр Сіу Сім Си Пе Сім Маї Сип Гуз Спи Маї Аа Гуз Меї 100 105 110

Туг Зег 5ег Рпе Сп Маї Меї Туг Тниг Маї Спу Туг Зег І єи 5ег І еи 115 120 125

Су АіІаї еп ей еи Аа ГГ еи Аа Пе І и Спу Спу І ей бег Гуз І еи 130 135 140

Ні Суз Тнг Агу Азп Аа Їе Ніз Аа Азп І еи РНе Аїа 5ег РНе Маї 145 150 155 160

Зо

Ї еи Гуз Аа 5ег 5ег Маї І еи Ма! Пе Азр Су Г еи Геи Агу ТНг Ага 165 170 175

Туг Зег Сп І уз Пе Спу Азр Азр І еи 5ег Маї бег ТНиг Тр Гей 5ег 180 185 190

Азр Сту Аа Маї Аа Сіу Суз Агу Маї Аа Аа Ма! Рне Меї Сіп Туг 195 200 205

Сіу Пе Маї Аіа Азп Туг Суз Тр І еи ГГ еи Маї Спи Спу Геи Туг І еи 210 215 220

Ні Авп І єи Гей Су І еи Айва Тиг Ге Рго Си Аго Зег Рпе Ре 5ег 225 230 235 240

Ї ви Туг Геи Су Пе Спу Тгр С1у Аа Рго Меї І еи РНе Маї Маї Рго 245 250 255

Тр Аа Маї Маї Гуз Суз І еи Рпе Спи Авп Маї СіІп Су Тгтр Тиг Зег 2650 265 270

Азп Ар Азп Меї Сіпу РНе Тр Ттр Іе І еи Ага Рне Рго Маї Рне І веи бо 275 280 285

Аа Іе Геи Пе Азп Ре РНе Іе Рне Маї Аг Пе Маї Сп Г еи І еи 290 295 00 маї Ага Гуз Ге Агу Аа Аг Сіп Меї Ні Ніз Тиг Авр Туг Гуз Рпе 305 з10 315 320

Ага Г еи Аа Гуз 5ег ТНгІ еи ТНг І еи Пе Рго І єи ГГ еи Стпу Маї Нів 325 330 335

Си Маї Ма! Ріє Аа Рне Маї Тнг Авр Си Ніз Аа СіІп Спу Тиг ей 340 345 350

Агу 5ег Аа Гуз Геи РНе РНе Азр І еи РНе Геи 5ег Зег Рпе Сп СІу 355 збо 365

Ї еи І єи Маї Аа Маї І еи Туг Суз РНе І еи Авп І уз Си Маї Сіп бег 370 375 з80

Сіш Гей Аг Ага Ага Тгр Ніз Ага Ттр Ага Геи Су Гуз Ма! Геи Ттр 385 390 395 400

Зо

Сіш Си Агу Авп ТНг 5ег Авп Ні Ага Аа 5ег 5ег Зег Рго С1у Нів 405 до 415 ау Рго Рго 5ег Гуз Сіши Геи СІп Рпе Спу Агу Спу Спіу Спу зег Сп 420 425 430

Азр Зег 5ег Аа Спи ТАг Рго ГІ еи Аа Стлу Сту І еи Рго Ага Ге Аа 435 440 445

Сіи Зег Рго Рпе 450 «210» 224 «2115 111 «212» ПРТ «213» Ното 5арієп5 «220» «223» Позаклітинний домен СЯСВА людини (амінокислоти 26-136) «400» 224

Аа СіІп Ма! Меї Азвр РнНе ГІ єи РНе Сіи Гуз Тр Гуз Геи Туг Сіу Азр 1 5 10 15 60

Сіп Суз Нів Ні Авп І єи 5ег ГГ еи ГГ еи Рго Рго Рго ТНиг Сім Гей Маї 20 25 зо

Суз Авзп Агу ТАг РНе Азр Гуз Туг Зег Суз Тр Рго Азр Тнг Рго Аа 35 40 45

Сіп Меї Азр Спу Спи См Пе Сім Маї Сіп Гуз Сіи Маї Аа Гуз 100 105 110 «210» 225 «2115» 96 «212» ПРТ «213» Ното заріеп5 «220» «223» Позаклітинний домен СЯСВА людини (амінокислоти 28-123) «400» 225

Уа! Меї Азр Рне І еєи Ре Си Гуз Тр Гуз І єи Туг Сіу Азр Сіп Сувз 1 5 10 15

Ніз Ні Авп І єи 5ег І еи І еи Рго Рго Рго Тнг Сі І еи Ма! Сувз Авзп 20 25 зо

Аг Тнг Ре Ар Гуз Туг Зег Суз Тгр Рго Авр Тнг Рго Аа Азп ТНг 35 40 45

Тиг Айва Азп Іе 5ег Суз Рго Тгр Туг І єи Рго Тгр Нів Ніз Гуз Маї 60 50

Сіп Ніз Агу РНе Маї Рне Гуз Агу Суз ау Рго Азр Су Сіп Ттр Маї 65 70 75 80 55 Ага Су Рго Аго Сіу Сп Рго Тгр Агу Авр Аа 5ег Сіп Суз Сіп Меї 85 90 95 «210» 226 60 0о«2115» 40

«2125 ПРТ «213» Ното заріеп5 «220» «223» Позаклітинний домен СЯСВА людини (амінокислоти 80-119) «400» 226 зег Суз Рго Тр Туг Геи Рго Тгр Ніз Ні Гуз Маї Сип Ні Ага Ріе 101 5 10 15 ма! Рне Гуз Агу Суз Сіу Рго Авр Сіу Сіп Ттр Маї Ага Стпу Рго Ага 20 25 Зо

Сіу Сп Рго Тгр Агу Азвр Аа 5ег 35 40 «2105» 227 «211» 448 «2125 ПРТ «213» Масаса їазсісціагіб «220» «Р23» пбСаВ - яванський макак «400» 227

Зо

Меї Рго Рго Суз Сп Рго Агу Агу РгоГ епі еиГецї еи Геї еи ЇЇ еи 1 5 10 15

Ге Аа Суз Сп Рго Сп Аа Рго 5ег Аа Сіп Маї Меї Азр Рне І ви 20 25 Зо

Туг Зег Суз Тр Рго Авр ТНг Рго Аа Азп ТАг Тнг Аа Авп Іе 5ег 65 70 75 80

Рпе Гуз Агу Суз Сіу Рго Авр Слу Сіп Тр Маї Агу Стпу Рго Ага Спу 100 105 110

Сіп Рго Ттр Агу Азр Аа 5ег Сіп Суз Сіп Меї Азр Сіу Сім Сім Гей 60 115 120 125

Сіш Маї Сіп Гуз Сім Маї Аа Гуз Меї Туг бег 5ег Рпе Сп Ма! Меї 130 135 140

Аа Ма! І еи Су Спу Пе 5ег Гуз І еи Ніз Суз ТАг Агу Авп Аа Пе 165 170 175

Ні Аа Авп І єу РНе Маї 5ег РНе Маї І еи І уз Аа 5ег 5ег Маї І єи 180 185 190 ма! Пе Ар Су Гей Г еи Агу ТНг Аго Туг Зег Сп Гуз Пе Сіу Азр 195 200 205

Азр І еи 5ег Маї 5ег Пе Тр І еи бег Азр Сіу Аа Маї Аіа Сіу Сувз 210 215 220

Агоу Маї Аа Аїа Маї Рне Меї Сп Туг Су Маї Маї Аа Азп Туг Суз 225 230 235 240

Зо

ТАгГеи Рго Сіш Агу бег Ре РНе 5ег ГГ еи Туг Геи Спу Пе Спу Ттр 260 265 270

Стпу Аа Рго Меї І еи РНе Пе Іе Рго Тгр Маї Маї Маї Агу Суз І еи 275 280 285

Рпе Спи Авп Пе Сіп Суз Ттр Тиг Зег Азп Авр Азп Меї Сіу Рпе Ттр 290 295 00

Тер Пе Геши Ага РНе Рго Маї РНе Гей Аа Ге ГІ еи Пе Азп Рпе Ре 305 310 315 320

Пе РНе Іе Ага Іе Ммаї Ніз І еи І еи Маї Ага Гуз І еи Агу Аа Ага 325 30 335

Сім Меї Ніз Ніз Тиг Азр Туг Гуз Рпе Агу 5ег Рпе Сп С1у І еи Гей 340 345 350 маї Аїа Ма! І єи Туг Суз РНе І еи Авп Гуз Сім Маї Сіп бег Си Гей 60 355 збо 365

Ага Агу Ніз Тгр Ні Агу Тгр Ага ГІ єи Спу Гуз Ма! Геи Сип СПИ Спи 370 375 380

Аг Сіпу Тиг Зег Авп Нів Гуз Аа Рго 5ег Аа Рго Спу Сіп СпПу Гей 385 390 395 400

Рго Стпу Гуз Гуз І еи Сп бег Сіу Агу Азр Стпу Спіу бег Сп Азр 5ег 405 10 415

Зег Аа Сі Пе Рго Г еи Аа Су Су І еи Рго Аго Ге Айїа Спи 5Бег 420 425 430

Рго РНе 5егї ТНг Гей І еи Сіу Рго Сіп І еи Спу І еи Азр бег Су ТАг 435 440 445 «210» 228 «211» 485 «2125» ПРТ «213» Ми5 тивсши5 «220» «223» ПСО - миша

Зо «400» 228

Меї Рго ГІ еи Тнг Сп І еи Ні Суз Рго Ніз еп! еп! ее ецї ец Її еи 1 5 10 15 ма! Геи Зег Суз І ви Рго Сім Аа Рго 5ег Аа Сіп Ма! Меї Азр Рпе 20 25 Зо

Ї еи Рне Си Гуз Ттр Гуз І еи Туг Зег Азр СіІп Суз Нів Ні Авп І єи 35 40 45

Зегеиц ви Рго Рго Рго Тниг Сім І еи Ма! Су Азп Агу Тиг Рпе Ар 60

Азп Туг Зег Суз Тгр Рго Авр ТНг Рго Рго Азп Тиг ТНг Аа Азп Пе 50 65 70 75 80 зег Суз Рго Тр Туг Геи Рго Тгр Суз Ніз Гуз Маї Сп Ніз Аго І еи 85 90 95 55 ма! Рне Гуз Агу Суз Сіу Рго Авр Сіу Сіп Тр Маї Аго Спу Рго Ага 100 105 110 60

Сіу Сп Рго Тгр Агу Авзп Аїа 5ег Сп Суз Сіп Гей Авр Азвр Сім Си 115 120 125

Пе Сім Маї Сіп Гуз Спу Маї Аа Гуз Меї Туг 5ег 5ег Сп Сп Маї 130 135 140

Меї Туг Тнг Маї Сіу Тут Зег Геи Зег І ви Спу Аа / єи ГГ еи І еи Аа 10145 150 155 160

Ї еи Ма! Пе Геи І еи Спу Геи Агу Гуз ГГ еи Ніз Суз ТАг Агу Авзп Туг 165 170 175

Пе Ніз Сіу Авп І еи РНе Аїйа 5ег РНе Маї І еи І уз АІа Слу 5ег Маї 180 185 190

Ї еи Ма! Пе Авр Ттр І еи Геи Гуз ТАг Агу Туг 5ег Сп Гуз Пе Спу 195 200 205

Авр Авр І єи бег Маї 5ег Маї Ттр І еи 5ег Азр Су Аа Меї Аа Стпу 210 215 220

Суз Агу Маї Аа Тиг Ма! Пе Меї СіІп Туг Спу Пе Пе Рго Авзп Туг 225 230 235 240

Суз Тр Геи ГГ еи Маї Сім Спу Ма! Туг Ге Туг 5ег І еи І єи 5ег І еи 245 250 255

Аа Тнг РНе 5ег Си Ага бег Рне РНе 5ег І єи Туг І єи Су Пе Сіу 260 265 270

Тр Счу Айва Рго І еи І еи РНе Маї Іе Рго Тгр Маї Маї Ма! І уз Суз 275 280 285

Геи Рпе Сім Азп Маї Сп Суз Тгтр ТАг Зег Азп Азр Азп Меї Сіу Рпе 290 295 00

Тер Тр Пе Геи Аго Іе Рго Маї Рне Ге Ага ГГ еи ГГ еи Пе Азп Рпе 305 з10 315 320

РНе Пе Рне Маї Ніз Пе Пе Сіпі еи І еи Маї Аа Гуз І еи Ага Аїа 325 30 335

Ні5 Сіп Меї Ніз Туг Аа Ар Туг Гуз РНе Аг ГІ єи Аа Агу 5ег ТНг 340 345 350 60

Ї еи Тиг І еи Пе Рго Гени І еи Су Маї Ніз Спи Маї Ма! Рне Аа Рпе 355 360 365

МаїЇ ТНг Авр Си Ні Аа Сіп Стпу ТНг Ге Агу 5ег ТНг Гуз Гей Ріе 370 375 380

Рпе Авр ГГ еи РнНе ГГ еи 5ег 5ег Рпеє Сп Су І еи Геи Маї Аа Маї І еи 10385 390 395 400

Туг Суз РНе ГІ еи Авп Гуз Спи Маї Сип Аа Си І еи Меї Ага Ага Ттр 405 до 415

Ага Сп Тгтр Сп Спи Стіу Гуз Аа Геи Сіп Спи Си Агу І еи Аа 5ег 420 425 430 зег Ні Спіу бег Ні Меї Аа Рго Аа Сіу Рго Суз Ні Сіу Авр Рго 435 440 445

Суз Сім Гуз Геи Сп Ї еи Меї Зег Аіа Спу 5ег Зег 5ег Спу Тиг Спу 450 455 460

Суз Маї Рго 5ег Меї Сіи ТНг 5ег І еи Аа 5ег Зег Гей Рго Ага І еи зо 465 470 475 480

Аа Азр 5ег Рго ТНг 485 «210» 229 «2115» 485 «2125 ПРТ «213» Найциз погмедісив «220» «223» ПСО - щур «400» 229

Меї ГГ еи Геи ТАг Сп І еи Ніз Су Рго ТугГец І еи Геи ГІ еи Ге Маї 1 5 10 15 ма! Геи Зег Суз І ви Рго Гуз Аа Рго 5ег Аа СіІп Ма! Меї Азр Ріе 20 25 Зо

Ї еи Рне Си Гуз Тгр Гуз І еи Туг Зег Азр Сп Суз Нів Ні Авп І еи 35 40 45 зегі еи Геи Рго Рго Рго Тиг Си Геи Маї Суз Азп Агу ТНиг Рпе Азр бо 50 55 60

Гуз Туг Зег Суз Тр Рго Авр ТНг Рго Рго Азп ТНг ТНг Аа Азп Пе 65 70 75 80 зЗег Суз Рго Тр Туг Геи Рго Тгр Туг Ніз Гуз Маї Сіп Ні Ага Гей 85 90 95 ма! Рне Гуз Агу Суз Сіу Рго Ар Сіу Сіп Тгтр Маї Аг Спу Рго Ага 100 105 110 ау Сип 5ег Тр Ага Авр Аа 5ег Сп Су Сіп Меї Азр Азр Авр Си 115 120 125

Пе Сім Маї Сіп Гуз Спу Маї Аа Гуз Меї Туг 5ег 5ег Туг Сп Маї 130 135 140

Меї Туг Тнг Маї Сіу Тут Зег Геи Зег І ви Спу Аа / єи ГГ еи І еи Аа 145 150 155 160

Зо

Пе Ніз Сіу Авп І еи РНе Аїйа 5ег РНе Маї І еи І уз АІа Су 5ег Маї 180 185 190

Ге Ма! Пе Ар Ттр Ге ГГ еи Гуз Тиг Агу Туг Зег Сп Гуз Пе Спу 195 200 205

Азр Авр Геи 5ег Маї 5ег Маї Ттр І еи 5ег Азр Сту Аа Маї Аіа СТУ 210 215 220

Суз Агу Маї Аа Тиг Ма! Пе Меї Сіп Туг Спу Пе Пе Аїа Авп Туг 225 230 235 240

Суз Пр Гец її еи Маї Спи Сіу Маї Туг І еи Туг Зег І еи Ї єи бег Пе 245 250 255

ТАг Тнг РНе 5ег Си Гуз бег РНе РнНе 5ег І єи Туг І еи Суз Пе Сіу 260 265 270

ПТграїзу бег Рго Геи І ви РНе Маї Іе Рго Тгтр Маї Маї Ма! Гуз Сувз 275 280 285

Ї еи Рне Сі Азп Маї Сп Суз Тгтр ТАг Зег Азп Азр Азп Меї Сіу Рпе бо 290 295 00

Тер Ттр Пе Ге Аго Іе Рго Маї Ге Гей Аїа Пе Геи Пе Азп Рпе 305 з10 315 зго

Рпе Пе Ріє Маї Агу Ге Пе Нів І еи І еи Маї Аа Гуз І еи Агу Аа 325 30 335

Ні5 Сіп Меї Ніз Туг Аа Ар Туг Гуз РПє Аг І! ви Аа Агу 5ег ТНг 340 345 350 15. Геи ТАгІ еи Пе Рго Гени ГГ еи Су Ма! Ніз Спи Маї Маї Рне Аа Рпе 355 360 365 ма! Тнг Авр Сім Ні Аа Сп Стпу ТАг Гей Агу 5ег Тпг Гуз Геи Рпе 370 375 380

Рпе Авр Геи РНе РнНе 5ег Зег Ре Сіп сту Геи І еи Маї Аїа Маї І єи 385 390 395 400

Туг Суз РНе ГГ еи Авп Гуз Спи Маї Сип Аа Си І еи Гей Агу Аг9 Тр 405 10 415

Зо

Аг Агу Тгр Сіп Спи Спу Гуз Аа Геи Сіп Спи Си Агу Меї Аа 5ег 420 425 430

Зеї Ні Сіу Зег Ніз Меї Аїа Рго Аа Сіу Тиг Суз Ні Сіпу Авр Рго 435 440 445

Суз Сіш Гуз І еи Сп Геи Меї 5ег Аа Сіу Зег Зег Зег Сіу Тиг Сіу 450 455 460

Суз Сіи Рго 5ег Аа Гуз ТНг 5ег І еи Аа 5ег 5ег І еи Рго Аго І еи 465 470 475 480

Аа Азр 5ег Рго ТНг 485 «210» 230 «2115» 330 «2125 ПРТ «213» Ното заріеп5 «220» «223» ІДС людини «400» 230 60

Аа 5ег Тпг Гуз С1пу Рго 5ег Ма! РНе Рго Г еи Аа Рго 5ег 5ег ГГ ув 1 5 10 15

Зег ТНг Зег Спу Спіу ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 Зо

Рпе Рго Си Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Азп 5ег С1у Аа Геи ТНг 5ег 35 40 45

Стпу Маї Ні5 Тнг РнНе Рго Аїа Ма! І еи Сп бег Зег Спу І еи Туг 5ег 50 55 60

Ї еи бБег 5ег Маї Ма! Тниг Маї Рго 5ег 5ег 5ег І еи Спу Тиг Сіп ТНг 65 70 75 80

Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Азп ТНг Гуз Маї Авр ГГ уз 85 90 95

Гуз Ма! Си Рго Гуз 5ег Суз Азр І уз ТНг Ні Тнг Суз Рго Рго Суз 100 105 110

Рго Аїа Рго Сі Геи Геи Спу Спу Рго 5ег Ма! Рпе Геи Рне Рго Рго 115 120 125

Гуз Рго Гуз Азр ТНиг ГГ еи Ме! Пе 5ег Ага Тнг Рго Сіи Ма! Ти Сувз 130 135 140 маї Ма! Маї Азвр Маї 5ег Ні5 Спи Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Ттр 145 150 155 160

Туг Маї Азр Сіу Маї Сі Маї Ні Авзп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Сі 165 170 175

Сіи Сип Туг Азп 5ег ТНг Туг Агу Маї Ма! 5ег Ма! Геи Тнг Ма! Гей 180 185 190

Ні5 Сіп Азр Тгр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Азп 195 200 205

Гуз Аа І єи Рго Аїа Рго Пе Сі Гуз ТНг Пе 5ег І уз Аа Гуз СІу 210 215 220

Сіп Рго Аго Сім Рго Сіп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Спи 225 230 235 240 60

Меї Тиг Гуз Азп ап Маї Зег І еи ТНиг Суз Геи Ма! Гуз Спу Рпе Туг 245 250 255

Рго 5ег Азр Іе Аїа Маї Спи Тгтр Си 5ег Азп Стпу Сп Рго Сім Авп 260 265 270

Азп Туг Гуз Тиг Тнг Рго Рго Маї І єи Азр 5ег Азр Сіу 5ег Рне Рпе 275 280 285

Ї еи Туг Зег Гуз Геи ТАг Маї Азр Гуз 5ег Ага Ттр Сп Сіп Спу Авп 290 295 оо ма! Рне 5ег Су 5ег Ма! Меї Ніз Сіи Аа ГГ еи Нів Авп Ніз Туг ТНг 305 310 315 320

Сіп Гуз бЗегіІ еи 5ег І ви бег Рго Сіу Гуз 325 30 «210» 231 «2115» 330 «2125 ПРТ «213» Ното заріеп5 «220» «223» ІДС! Е2ЗЗА/ 235А людини «400» 231

Аа 5ег ТНг Гуз Сіу Рго бег Ма! РНе Рго І еи Аа Рго 5ег 5ег І уз 1 5 10 15 зег Тпг Зег Сіу С1Іу Тнг Аа Аа І єи Су Суз І ви Маї Гуз Азр Туг 20 25 Зо

Стпу Маї Ні5 Тнг РнНе Рго Аїа Маї І еи Сп 5ег Зег СПУ І еи Туг Зег 60 50

Ї еи бБег 5ег Маї Ма! Тниг Маї Рго 5ег 5ег 5ег І еи Спу Тиг Сіп ТНг 65 70 75 80 55 ТупПе Су Азп Маї Авп Ніз Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Гуз 85 90 95

Гуз Ма! Си Рго Гуз 5ег Суз Азр І уз ТНг Ні Тнг Суз Рго Рго Суз бо 100 105 110

Рго Аа Рго Аа І ви Аа Су Сіу Рго Зег Маї Рпе Геи Рне Рго Рго 115 120 125

Гуз Рго Гуз Авр ТНг І еи Меї Пе 5ег Ага Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз 130 135 140 маї Ма! Маї Азвр Маї 5ег Ні5 Спи Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Ттр 145 150 155 160

Туг Маї Азр Сту Маї Сіш Маї Ні Авзп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Сі 165 170 175

Сіи Сп Туг Азп 5ег Тниг Туг Агу Маї Ма! 5ег Ма! І еи Тниг Ма! І еи 180 185 190

Гуз Аа І еи Рго Аїа Рго Пе Спи Гуз ТНиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Су 210 215 220

Зо

Сіп Рго Аго Сім Рго Сіп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго Зег Агу Сім Спи 225 230 235 240

Меї ТАг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Тиг Суз І еи Ма! Гуз Спу Рпе Туг 245 250 255

Ї еи Туг Зег Гуз Геи ТАг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгтр Сип Сп Спту Ап 290 295 00 ма! Рне 5ег Су 5ег Ма! Меї Ніз Сіи Аа ГГ еи Нів Авп Ніз Туг ТНг 305 з10 315 320

Сп Гуз 5егіІ еи Зег І еи 5ег Рго Сіу Гуз 325 30 «2105» 232 60 0о«211» 330

«2125 ПРТ «213» Ното заріеп5 «220» «223» да 1 234А/ 235А людини «400» 232

Аа 5ег Тпг Гуз Су Рго 5ег Ма! Рне Рго Г еи Аа Рго 5ег 5ег Гуз 101 5 10 15 зег Тпг Зег Сіу С1Іу Тнг Аа Аа І єи Су Суз І ви Маї Гуз Азр Туг 20 25 Зо

Стпу Маї Ні5 Тнг РнНе Рго Аїа Маї І еи Сп 5ег Зег СПУ І еи Туг Зег 50 55 60

Геи бБег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго 5ег Зег 5ег І ви Спу Тиг Сп ТНг 65 70 75 80

Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Азп ТНг Гуз Маї Азр Гуз 85 90 95

Рго Аїа Рго Сли Аа Аїа Сіу Слпу Рго Зег Ма! Рне ГГ еи РНе Рго Рго 115 120 125

Гуз Рго Гуз Азр ТНиг Геи Ме! Пе 5ег Ага Тиг Рго Сім Ма! ТАиг Сув 130 135 140

Маї Маї Ма! Азр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Спи Маї Гуз РНе Авзп Тгтр 145 150 155 160

Туг Маї Азр Сіу Маї Сі Маї Ні Авзп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Ага Спи 165 170 175

Ні5 Сіп Азр Тгр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Азп 195 200 205 60

І уз Аа І єи Рго Аїа Рго Пе Сі Гуз ТНг Пе 5ег Гуз Аа І уз Су 210 215 220

Сп Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг ТНг І еи Рго Рго 5ег Агу Сім Спи 225 230 235 240

Меї Тиг Гуз Азп ап Маї Зег І еи ТНиг Суз Геи Ма! Гуз Спіу Рпе Туг 245 250 255

Рго Зег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Си Зег Азп Спу Сп Рго Си Авп 260 265 270

Ї еи Туг Зег Гуз Геи ТАг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгтр Сип Сп Спту Ап 290 295 00

Маї Ре бег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сіи Ага Геи Ні Авп Ні Тут ТНг 305 310 315 320

Сіп Гуз ЗегіІ еи 5ег І ви бег Рго Сіу Гуз 325 330 «210» 233 «211» 469 «2125» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг Н2бВ5 з сигнальною послідовністю «400» 233

Меї Азр Меї Ага Маї Рго Аїа Сіп І еи І еи Спу Геи Гей ГГ еи Г еи Тр 1 5 10 15

І еи Агу Су Ага Агу Суз Сіп Маї Сп І еи Маї Сіп Зег Спу Аіа Си 20 25 Зо

Уа! Гуз Гуз Рго Сіпу Зег 5ег Маї І уз Ма! Зег Суз І уз Аіа бег СЛУ 35 40 45

Рпе Тнг Рне Тниг Азп Нів Тгр Г еи Сіпу Тр Маї Агу Сп Аа Рго Спу 50 55 60

Сіп Су Г еи Спи Тр Пе Спу Азр Іе Туг Рго Спіу Спу Туг Туг Пе 60 (65 70 75 80

Азп Туг Азп Сі Гуз Ре Гуз Сіпу Ага Маї ТНг Пе Тнг Аа Азвр Сіи 85 90 95 зег ТАиг 5ег ТНг Аа Туг Меї Сі І еи бег 5ег І еи Ага бег СІ Азр 100 105 110

Тиг Аа Маї Туг Туг Суз Аа Агу Ні ТНг Азп Туг Спіу Зег Азр Туг 115 120 125

Тераїу іп Спу ТНг ТАиг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз СЛУ 130 135 140

Рго 5ег Маї Рне Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег ТАг Зег Сіу Спу 145 150 155 160

ТАг Аа Айа І єи Сіу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї 165 170 175

Тпг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Сту Аа Геи Тнг Зег Сіу Маї Ні5 Тиг Рпе 180 185 190

Зо

Рго Аа Маї І ви Сип 5ег 5ег Стпу Геи Туг 5ег І еи Зег Зег Ма! Маї 195 200 205

ТНг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи Спіу Тиг Сп ТНг Туг Пе Суз Азп Маї 210 215 220

Авп Нів І уз Рго бег Азп ТНг Гуз Маї Азвр І уз І уз Ма! Спиши Рго І ув 225 230 235 240 зег Суз Авр Гуз ТНиг Ніз Тнг Суз Рго Рго Суз Рго Аїйа Рго Аа І еи 245 250 255

Аа Сіу Сіу Рго Зег Маї Рпе ГГ еи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг 260 265 270

Ї еи Меї Іе 5ег Ага Тнг Рго Сі Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 275 280 285 зе Ніз Сіш Авр Рго Си Ма! Гуз Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр ау Маї 290 295 00

Сіш Маї Ніз Авзп Айа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Спи Спи Сп Туг Авп Бег 60 305 310 315 320

Тиг Туг Ага Маї Маї 5ег Маї І еи Тниг Ма! І еи Ні СіІп Авр Тр Гей 325 30 335

Азп Стпу Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Маї Бег Авп Гуз Аа І ви Рго Аа 340 345 350

Рго Пе Сім Гу Тк Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу Сп Рго Агу Сім Рго 355 збо 365

Сп Маї Туг ТигГеи Рго Рго Зег Ага Сім Спи Меї ТАг Гуз Азп Сп 370 375 380 ма! Бег І еи Тниг Суз І ви Ма! Гуз Спіу Рне Туг Рго 5ег Ар Іе Аа 385 390 395 400 ма! Сім Тгр Спи 5ег Азп сапу Сп Рго Сім Авп Авзп Туг Гуз ТНг ТНг 405 10 415

Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Ар Стпу 5ег Рпе Рне ГГ еи Туг Зег Гуз І еи 420 425 430

Зо

Тпг Маї Азр Гуз 5ег Агу Ттр Сіп Сп Спу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег 435 440 445

Маї Меї Ніз Сім Айа І єи Ні Авп Ніз Туг Тиг Сп Гуз Зег І еи 5Бег 450 455 460

Ї еи бег Рго Слу І уз 465 «210» 234 «211» 447 «2125» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг Н26В5 без сигнальної послідовності «400» 234

Сіп Маї Сій І еи Маї Сіп бег Су Аа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу 5ег 1 5 10 15 зег Ма! Гуз Ма! бег Суз І уз Аа 5ег Сіу Рне Тнг Рне Тнг Авп Нів 20 25 Зо 60

Тр Ге Су Тгтр Маї Ага Сп Аа Рго Сіу Спіп С1іу Геи См Тгр Пе 35 40 45 ау Азр Іе Туг Рго Сіпу Спіу Туг Тут Пе Авзп Туг Азп Спи Гуз Рпе 50 55 60

Гуз Сіу Ага Маї ТАг Пе Тнг Аіа Азр Си 5ег Тпг 5ег ТНг Аа Туг (655 70 75 80

Аа Ага Ні ТНг Азп Туг Сіу Зег Азр Туг Ттр Спіу Сіп Спу ТАг ТНг 100 105 110

Уа! Тнг Ма! 5ег 5ег АІа 5ег ТНг Гуз Су Рго бег Ма! Рне Рго І еи 115 120 125

Аа Рго бег 5ег І уз бег ТНиг 5ег Сіу Спіу ТНг Айва Аа І єи Сіу Сувз 130 135 140

Ї еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сі Рго Маї Тнг Ма! Зег Ттр Азп 5ег 145 150 155 160

Сіу Аа Геи Тпг Зег Сіу Ма! Ні Тнг Ре Рго Аїа Маї І ви Сіп 5ег 165 170 175 зег С1у І еи Туг Зег І ви 5ег Зег Маї Ма! Тиг Маї Рго 5ег 5ег 5ег 180 185 190

Ї еи Слу Тнг Сп Тнг Туг Пе Суз Авп Маї Авзп Ніз Гуз Рго 5ег Авп 195 200 205

ТАг Гуз Маї Азр Гуз Гуз Маї Сім Рго Гуз Бег Суз Авр Гуз ТиАг Нів 210 215 220

Тниг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Аа ГІ еи Аїіа Спу Сіпу Рго 5ег Маї 00225 230 235 240

Рпе Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг ГГ еи Меї Пе 5ег Ага ТНг 245 250 255

Рго Сіш Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Азвр Маї 5ег Ніз Сіи Авр Рго Си 260 265 270 60 ма! Гуз Рпе Азп Тгр Туг Ма! Азр Сту Маї Сіи Маї Ні Авп Аїа Гуз 275 280 285

ТАгГуз Рго Агд Сім Спи Сп Туг Азп 5ег ТНг Туг Агу Маї Маї Зег 290 295 оо

Уа! І еи Тнг Ма! Геи Ні СіІп Авр Ттр Гей Азп Су Гуз Сім Туг Гуз 10305 310 315 320

Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Аа І єи Рго Аа Рго Пе Си Гуз Тк Пе 325 330 335 зег І уз АІа Гуз Спу Сп Рго Агу Сіи Рго СіІп Маї Туг ТНг ГГ еи Рго 340 345 350

Рго 5ег Агу Си Сіи Меї Тнг Гуз Авп Сп Маї 5ег І еи Тнг Суз І еи 355 збо 365

Уа! Гуз Спіу РНе Туг Рго Зег Азр Іе Аа Маї Сіи Тгтр Си бег Авп 370 375 380

Сіу Сп Рго Си Авп Авзп Туг Гуз Тнг ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег 385 390 395 400

Азр Стпу Зег Рпе РНе ГГ еи Туг 5ег Гуз Г еи ТНиг Маї Ар Гуз 5ег Ага 405 10 415

Тр Сп Сп Сту Азп Маї РНе 5ег Су 5ег Маї Меї Ні Сім Аа Гей 420 425 430

Ні Авп Ніз Туг ТАг Сп Г ув 5ег І еи Бег І еи Зег Рго С1пу Гуз 435 440 445 «2105» 235 «2115 241 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Легкий ланцюг Н26В85 з сигнальною послідовністю «400» 235

Меї Азр Меї Аг Маї Рго Аїа Сіп І еи Геи СІу Ї еи Ге І еи Геи Тр 1 5 10 15

І еи Агу Су Аа Аго Суз Азр Маї Ма! Меї Тиг Сп 5ег Рго І еи 5ег 60 20 25 ЗО

Ї еи Рго Маї Тиг І єи Спу Сп Рго Аа 5ег Пе 5ег Суз Агу бег 5ег 35 40 45

Сіп Зег Пе Маї Азр 5ег Туг Сіу Азп Тиг Ре Геи Сі Тгр Туг Сп 50 55 60

Сіп Ага Рго Стпу Сп Зег Рго Агу І єи Ге Пе Туг Гуз Ма! Зег Азп 65 70 75 80

Аг9 Ге бег Сіу Маї Рго Ар Агу Ре 5ег Спіу Зег Сіу Зег СПУ ТНг 85 90 95

Азр Ре ТНг Геи Гуз Пе 5ег Агу Маї Спи Аа Сіи Азр Маї ау Маї 100 105 110

Туг Туг Су Ріє Сп Сіу 5ег Ні Маї Рго Ттр ТНг Рпе Спу Сіп Спу 115 120 125

Тиг Гуз Ге Сім Пе Гуз Агу Тнг Маї Аїа Айїа Рго 5ег Маї РНе Пе 130 135 140

Зо

Рпе Рго Рго бег Авр Сіи Сп І еи Гуз Зег Спіу ТНиг Аа 5ег Маї Маї 145 150 155 160

Сузі ей еи Азп Азп Ре Туг Рго Агу Си Ага Гуз Маї Сіп Тр Гуз 165 170 175 ма! Ар Авп Аа І єи Сп бег Спу Азп 5ег Сіп Спи 5ег Ма! ТАг Спи 180 185 190

Сп Авр 5ег І уз Азр бег ТНиг Туг Зег І еи 5ег бе ТигІ еи ТНг І еи 195 200 205 зег І уз АІа Азр Туг Сім Гуз Ні І уз Ма! Туг АІіІа Суз Спи Маї ТНг 210 215 220

Ні5 Сп Су І еи Зег Зег Рго Маї Тиг Гуз Зег Ре Азп Агу Сіу Спи 225 230 235 240 бСуз «210» 236 60 0о«2115» 219

«2125 ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Легкий ланцюг Н26В5 без сигнальної послідовності «400» 236

Азр Маї Ма! Меї Тиг Сп 5ег Рго Геи 5ег І еи Рго Маї ТНг І еи Спіу 101 5 10 15

Рго Ага І еи Ге Пе Туг Гуз Ма! Зег Азп Агу ГІ еи 5ег Сіпу Маї Рго 50 55 60

А5р Ага Рпе 5ег Спіу бег Сіу Зег Су ТНг Авр РНе ТНг Геи Гуз Пе 65 70 75 80 зег Агу Маї Сіш Аа Сіи Азр Маї Сіу Ма! Туг Тукг Суз Ре Сп Спіу 85 90 95 зег Ніз Маї Рго Ттр ТНг Рпе Спу Сіп Стпу ТНг Гуз Геи Сіш Пе Гув 100 105 110

Агу Тнг Маї Аа Аа Рго 5ег Ма! РНе Пе Рне Рго Рго 5ег Азр Си 115 120 125

Сіп Гей Гу Зег Сіу Тниг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи ГГ еи Авзп Азп Ре 130 135 140

Туг Ріо Аг Сім Айа Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Маї Азр Авзп Аа ГІ ви Сп 145 150 155 160 зег Сіу Азп бег Сп Спи бег Ма! Тиг Сіи Сп Авр 5ег Гуз Азр 5ег 165 170 175

ТАг Туг ЗегІ еи 5ег бег ТНгІ еи ТНг І єи бе" ГГ уз Аа Азвр Туг Сім 180 185 190

Гуз Ні Гуз Маї Туг Аіа Суз Сіи Маї ТНиг Ні Сп Сіу Геи Зег Зег 195 200 205 60

Рго Маї Тиг Гуз бег Рне Азп Агу Спу Спи Су 210 215 «210» 237 «2115» 17 «2125» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Консенсусна послідовність СОВ2 важкого ланцюга «220» «221» інша ознака «222» (3)..(3) «223» Хаа може бути будь-якою амінокислотою, що зустрічається в природі «220» «221» інша ознака «222» (7)..(7) «223» Хаа може бути будь-якою амінокислотою, що зустрічається в природі «220» «221» інша ознака «222» (9)..(9) «223» Хаа може бути будь-якою амінокислотою, що зустрічається в природі «220» «221» інша ознака «222» (13)..(13) «223» Хаа може бути будь-якою амінокислотою, що зустрічається в природі «220» «221» інша ознака «222» (17).4117) «223» Хаа може бути будь-якою амінокислотою, що зустрічається в природі «4005» 237

Азр Іе Хаа Рго Сіу Сіу Хаа Туг Хаа Азп Туг Авп Хаа Гуз Нів ГГ ув 1 5 10 15

Хаа «210» 238 «211» 16 «2125» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Консенсусна послідовність СОВІ легкого ланцюга «220» «221» інша ознака «222» (5)..(5) 60 «223» Хаа може бути будь-якою амінокислотою, що зустрічається в природі

«221» інша ознака «222» (8)..(8) «223» Хаа може бути будь-якою амінокислотою, що зустрічається в природі «220» «221» інша ознака «222» (10)..410) «223» Хаа може бути будь-якою амінокислотою, що зустрічається в природі «4005» 238

Ага бег 5ег СіІп Хаа Іе Маї Хаа 5ег Хаа Сіу Азп ТНг Туг І еи Си

Claims

1 5 10 15 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Антитіло, яке специфічно зв'язує глюкагоновий рецептор (ССОК) людини, яке містить: (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УН), що містить гіперваріабельні ділянки СОКІ МН, що містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 1, СОК2 МН, що містить амінокислотну послідовність 260 ІЮО МО: 2, ії СОКЗ МН, що містить амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 3; та (Б) варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ), що містить гіперваріабельні ділянки СОКІ МІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 4, СОК2 Мі, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 5, і СОКЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 6.

2. Антитіло за п. 1, де: () МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 25, і МІ. містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 26; або (ї) МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 220, і МІ. містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 221.

3. Антитіло за п. 1, де: (а) МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 95 905 ідентичності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 25, і МІ. містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 95 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 26; або (б) МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 95 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 220, і МІ. містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 95 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 221.

4. Антитіло за п. 1, де МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 25 і МІ. містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 26.

5. Антитіло за п. 1, де МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 220 ії МІ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 221.

6. Антитіло, яке специфічно зв'язує глюкагоновий рецептор (СС) людини, яке містить: (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УН), що містить гіперваріабельні ділянки СОВІ МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 27, СОВ2 МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 28, і СОВЗ МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 29, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ), що містить СОВІ МІ, що містить амінокислотну БО послідовність ФЕО ІО МО: 30, СОВА МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 31, і СОВЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 32; (Б) УН, що містить СОВІ МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, СОВ2 МН, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 54, і СОВЗ МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 55, і МІ, що містить СОНІ МІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 56, СОВА МІ, що містить амінокислотну послідовність ЖЕО ІО МО: 31, і СОВЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 32; (с) МН, що містить СОВІ УН, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 27, СОВ2 МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 73, ії СОВЗ МН, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 74, і МІ, що містить СОНІ МІ, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІО МО: 75, СОВА МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 76, і СОВЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 77; (8) УН, що містить СОВІ МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 99, СОВ2 МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 100, ії СОВЗ УН, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 101, ії МІ, що містить СОНВІ Мі, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 102, СОВа2 МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 103, ії СОВЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 104; (є) МН, що містить СОВІ МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 124, СОВ2 МН, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 125, ії СОВЗ МН, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 126, і Мі, що містить СОВІ Мі, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127, СОВО2 МІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 128, і СОВЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 6; () УН, що містить СОВІ МН, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 146, СОВ2 МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 147, і СОВЗ МН, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 148, і МІ, що містить СОНВІ Мі, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 149, СОВа2 МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 128, і СОВЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 6; (9) МН, що містить СОВІ МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 166, СОВ2 МН, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІО МО: 167, і СОВЗ МУН, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 168, і Мі, що містить СОВІ Мі, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 169, СОВО2 М, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 170, і СОВЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 171; (п) МН, що містить СОВІ МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 190, СОВ2 МН, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІО МО: 191, ії СОВЗ МН, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 192, і Мі, що містить СОВІ Мі, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 169, СОВО2 М, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 128, і СОВЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 193; або (Ї) МН, що містить СОН МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 190, СОВ2 МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 205, і СОВЗ МН, що містить амінокислотну Зо послідовність 5ЕО 10 МО: 206, і МІ, що містить СОНВІ Мі, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 207, СОВа2 МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 128, і СОВЗ МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 6.

7. Антитіло зап. б, де: (а) МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 51, і МІ. містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 52; (Б) МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 71, і МІ. містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 72; (с) МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 97, і МІ. містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 98; (4) МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 122, і МІ містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 123; (6) МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 144, і МІ містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 145; () МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 164, і МІ містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 165; (9) МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 188, і МІ містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 189; (п) МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 203, і МІ містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 204; або () МН містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 218, і МІ містить амінокислотну послідовність, що 60 має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 219.

8. Антитіло за п. 6, де: (а) МН містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 51 їі Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 52; (б) МН містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 71 їі Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 72; (с) МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 97 і Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 98; (4) МН містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 122 і МІ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 123; (е) МН містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 144 і МІ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 145; () МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164 і Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (9) МН містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 188 і МІ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 189; (п) МН містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 203 і МІ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 204; або () МН містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 218 і Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 219.

9. Антитіло за будь-яким із пп. 1-8, яке є моноклональним антитілом.

10. Антитіло за будь-яким із пп. 1-3, 6 і 7, яке є гуманізованим антитілом.

11. Антитіло за будь-яким із пп. 1-9, яке є химерним антитілом.

12. Антитіло за будь-яким із пп. 1-11, яке є біспецифічним або мультиспецифічним антитілом.

13. Антитіло за будь-яким із пп. 1-12, яке є фрагментом антитіла, що містить щонайменше один антигензв'язуючий сайт.

14. Антитіло за будь-яким із пп. 1-12, яке є антитілом Ід.

15. Антитіло за п. 14, яке є антитілом ІдС1, антитілом Ідос2 або антитілом Ідс4.

16. Антитіло за п. 1, яке містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 234, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 90 95 ідентичності з амінокислотною послідовністю ЗЕО І МО: 236.

17. Антитіло, яке специфічно зв'язує СОСОК людини, що містить важкий ланцюг, що має амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 234, і легкий ланцюг, що має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 236.

18. Антитіло за будь-яким із пп. 1-17, яке кон'юговане з маркером, придатним для детекції.

19. Антитіло за п. 18, де маркер, придатний для детекції, вибирають з групи, що складається з радіоїзотопу, металохелатора, ферменту, флуоресцентної сполуки, біолюмінесцентної сполуки і хемілюмінесцентної сполуки.

20. Антитіло за будь-яким із пп. 1-17, яке інгібує передачу сигналу за участю ССОК в клітинах, що експресують СОСОК.

21. Антитіло за будь-яким із пп. 1-17, яке інгібує активність ОСОК в клітині, що експресує ОСОК.

22. Антитіло за п. 20 або 21, де передача сигналу за участю ССОК або активність СОСОК індукується глюкагоном.

23. Антитіло за будь-яким із пп. 1-17, яке інгібує ЦАМФ-активність.

24. Антитіло за будь-яким із пп. 1-17, яке: () знижує рівні глюкози в крові; (ї) підвищує рівень С-пептиду; та/або (ії) підвищує рівень інсуліну.

25. Антитіло за п. 24, де рівень С-пептиду вимірюється в зразку крові, зразку сироватки крові, зразку плазми крові або зразку підшлункової залози.

26. Антитіло за п. 24, де рівень інсуліну вимірюється в зразку крові, зразку сироватки крові, зразку плазми крові або зразку підшлункової залози.

27. Клітина, яка містить або продукує антитіло за будь-яким із пп. 1-17.

28. Фармацевтична композиція, яка містить антитіло за будь-яким із пп. 1-17 і 20-26, і фармацевтично прийнятний носій.

29. Полінуклеотид або поліонуклеотиди, що кодує(ють) антитіло за будь-яким із пп. 1-17.

30. Вектор або вектори, що містить (містять) полінуклеотид або поліонуклеотиди за п. 29.

31. Клітина, яка містить полінуклеотид або поліонуклеотиди за п. 29 або вектор або вектори за п. 30.

32. Спосіб інгібування передачі сигналу за участю ССОК в клітині, що експресує ОСОК людини, який включає приведення клітини в контакт з антитілом за будь-яким із пп. 1-17 і 20-26.

33. Спосіб зниження або інгібування цАМФф-активності в клітині, що експресує СОСОК людини, який включає приведення клітини в контакт з антитілом за будь-яким із пп. 1-17 і 20-26.

34. Спосіб за п. 32 або 33, де передача сигналу за участю СОСОК індукується глюкагоном.

35. Спосіб за будь-яким із пп. 32-34, який є способом іп міїго.

36. Спосіб зменшення або зниження рівнів глюкози в крові у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла за будь-яким із пп. 1-17 і 20-26.

37. Спосіб підвищення рівня С-пептиду в крові у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла за будь-яким із пп. 1-17 і 20-26.

38. Спосіб підвищення рівня інсуліну в крові у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла за будь-яким із пп. 1-17 і 20-26.

39. Спосіб лікування цукрового діабету 1 типу або 2 типу у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла за будь-яким із пп. 1-17 і 20-26.

40. Спосіб за п. 39, де цукровий діабет 1 типу є латентним аутоїмунним цукровим діабетом дорослих (ГАБА).

41. Спосіб лікування гіперглікемії у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла за будь-яким із пп. 1-17 і 20-26.

42. Спосіб поліпшення функції бета-клітин у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості антитіла за будь-яким із пп. 1-17 і 20-26.

43. Спосіб за п. 42, де суб'єкт має хворобу обміну речовин.

44. Спосіб за будь-яким із пп. 36-43, який включає введення суб'єкту щонайменше одного додаткового терапевтичного засобу.

45. Спосіб за п. 44, де вказаний щонайменше один додатковий терапевтичний засіб є лікарським препаратом для лікування цукрового діабету або гіперглікемії.

46. Спосіб за п. 45, де лікарський препарат для лікування цукрового діабету або гіперглікемії є бігуанідом, сульфосечовиною, похідним меглітиніду, інгібітором альфа-глюкозидази, тіазолідиндіоном (120), агоністом глюкагоноподібного пептиду 1 (СІР-1), інгібітором дипептидилпептидази 4 (ОРР-4), селективним інгібітором натрій-глюкозного котранспортеру 2 (БИ Т-2), інсуліном або інсуліноміметиком, аміліноміметиком, секвестрантом жовчних кислот та/або агоністом дофамінових рецепторів.

47. Спосіб за п. 44, де вказаний щонайменше один додатковий терапевтичний засіб є лікарським препаратом для лікування ожиріння, лікарським препаратом для пригнічення апетиту або лікарським препаратом для схуднення.

48. Спосіб за будь-яким із пп. 36-43, де суб'єкт отримує добову дозу інсуліну.

49. Спосіб за п. 48, де добову дозу інсуліну знижують після введення антитіла.

50. Спосіб за будь-яким із пп. 36-49, де суб'єктом є людина.

51. Спосіб отримання антитіла за будь-яким із пп. 1-17 або 20-26, який включає: (а) культивування клітини за п. 31 і (б) виділення антитіла.

52. Спосіб за п. 51, який додатково включає приготування стерильної фармацевтичної композиції з виділеним антитілом. УВ-домен Каїмьу 1 18 За що 315535 а о пещення ее бла ХМ ї їх хх Жо------- зи ж -в----9и За Чоквіс ї 12 32 0 ЗБбен--3а ай 2а-БВ «5 КлнложкВ 1 ї2 пи 30-38 385 Я яхту еВ ГЗК МИХ і п ус Я ах о5б----- 8 74 Во Е аа д як Ж З зЗЕх ШОКУ ОСВВУИЬВКСТАА ХВ УК КІхниОсшИ МІМІКИ БЕХ ПОВ АКВУКЕСАНВУ КОКО ОМТКІЛННМВ УК ВК МО МЕМ ЕМ Ка МТ ВУСА ОЕМ УКУВАТУКИОКАХ СЕТ ТЕКчХМ МУукукеоихьЕтих жІКВУМОСАВИУЧАКУКІ ШЕ хУШХОСВОВЕВУКрОВИУКМ ВО ЗЕ УМИ меАцАКОСАОеВНІЇ тІМУ МИХ ВК А їни ши АКІВОАВЕЧЕШСИМВ КМ ВСКУВ СУК ТКУМІИХ ЖУКА ПІР АСІМУМиКЕКА Я спМУнхрошоВЖеМкс Умка УКЕЖКЕЖІІ ЖУКИ ХУ ПОВ УХХВИКиХИ іже шУусооюшсашрУКистаУКІНскАЄ УТІК УКОВЕНОЬиМАМ ПІБ УМ ЕМИКЕКИ ІЗ УМ ИКОПОСАКУКУ ІС УМВОСКТ ЗеІКІМмУМИя УКОСИ КМВІВ МІКБЕБОСКУМУКЕКЕ хзка УМОВІ ДЕЕТБРИКСУККЗОКАА ЗІТРЕКУКАО БУКЕТ ОЦОВИТЗ ОІСЕСНЦУУХВУМАКИКИ

Фіг. 1А-1

ХобзУ 73 Зоо ваше зо ав--хо90----105 115 дев те по вра зе З5--190----108 Зм плед то па о вадо з зЕ-йсп- 15 М Кимтахсу Зя о вхо Ва чан ЦО - КО їїа їмит зв цЗ 1йблуюлюхелиннн 137 ЗИсх зп хи 13 ВЕУ КАТІТАСТВОЕТАУМОТ ВЕ ТККОХВУТЕСКя БИМУ- -- АБ Є ЛЕЖНО ТУЮВ ББЖ ЛО МОБ, зн» КАТКИ МІАУМИ ТВО сЗА ЖАХ ----МЕПЖ МОХУ ТУВА Ір Ж МО БВІіх КАТИТУВИКВАКАУМО ЮА ВВЕЛИ ТСАК ЗТУХЮХ ее ТИЖОХ МОКАОТУБТМаЕ ФВ МУ Мет іі кАТУТЕБКОодЕТОВІМЕЮМІВКОВАТЕСАВ МОМЖКОЮ. АМОЖ МОСТУ ІШКО КО ОМОїЯ7І Зх хАТуТаскЕлЕтТуВУуМНОеВТеМраВУутУих пЕлУПпрориАМОХ МООсСтТИУГТУВО БВ ЖИ Мол: їиХ зх катиутУртеЕБиТатнсі вик БЕСБАУЖНОТВ ЩІЯЯТЕУ- ее ШЕУ ВОАТТІМТУВА ІБ ОКО моста ак КМТОПХПТЕНИТ ВМС ОХаКОСАТХХСУКЕ ФЕМ - ОТ Миті чума ЖК ДОПОМО лЕхі В КАТИТАБТИдЕТАТІССЕЕБІЗЕПОАУКВСУВ БОС сееПуКВ ВОЛЄТІТТТУЮВ І1ВБО ОЇБ МОВ) з4Ба ХАТІ ТУЄВЕРУКЮ В Твою єОовк МОНО ее есте В жо Ма: заз кУУТАМІВЕНІАХУМОССиВиЦНЕНиВІЖОАК ЗО ЕККУ МОКРОТА ІЗ КО МОЛІ ВІ

Фіг. 1А-2 УБ-домея капає і що до аеро хх ій 0 ВОхенив М 3 її ЗИ 4 ке ЗД дек Я В жа сек Чех ї 15 ко иБ--З0бавсйе-38 З 5-- КопиаЕх 1 15 о ЗпавБайдехнсюйв 4 беж юю В ТКУК ї Ж ЯїланнжяжннтейВ З Зк Ба і Н вноОов ї ва 15 Ж ТЕ КИ МУК І ви вМиУК оно вивесВЕМОвУуМм-шЕЕ ЕК еККЬІХ КУВМЕКЗ зна ТТУПтТОТЕЬЕеВУКІроветЕс КЕКС ЕТ УБОРІВ БУБМВКЕ ЕЕ рути МмісОсВагвос каві м- ях М Кові ГоБШКЕЕ г МТУТТавеКЕСАМУЮІ КАТІВ МАВЕЕМИІ ЗМ -БеМ; ЮК рООВеКІО Я ТАЖ ЛЕ З Ім БрариоАгІ Вик ШЕУ ЮК вЕКиЬьІХ КРАЩЕ зна Урі УЮ ловАніІми МАО тТІТНеОоМ и ТОК ІТЯ Кум чи ПУТІ ОН МЖНІМНО ЮЖНЕ МУЛ МОНЕТ КУМ А аплета ПУБ ВЬИМмиУВ ОМ БОБИ БАУТНМИМ- КМ Е муси КБУКМЕКА аа ТОВ вЕВвьВуУуЗі сови нижокІМриясм Ж МУК ЕСОаВКІХ КУКА Ка МЕ штУММЕмІ вв МОМоУВЄ кове УеМшМ-УувЕ МОМ КБУЩВЕЕЄ

Фіг. 18-1 КІВ ви 7 а Вбесняння нм ВКМ ш а ви Весняний се а ВУ за В А---ВЕ Конта ЩІ та щи Я аю ен ТІ ло ва 10бхя ни у ДЕК З У АЖ їза вв певна КІдУКАВОвОЇХС БОЗеНУРЕТ ВБшОЗТКОЕІК СВБ ТБ ОБО БИбї их ПИДЛОВЕВОЕ ТІ КТК МУ БОЖЕ НОСИК АБ ЩО МОБ 31 пУВДКЕНИе имени нн ВОМ ВОтТ Ве тТАОЕМК ОБО ХО МОР: МК ПетдАВЕшОшОЕТЕЕ КІМ АТи ЖИ ССММЕОЕеЕ ВОШІ К ж ЛО МО: ВІ ке СПУРАКЕВОЗОВІСК ТВ ПЕМОАПОТАКУТС ОСОММЕУБВЕТ БОВОЗТКОЕВК бсББО ИЙ ЩО:123 МО СУПІВ ОСОсІпЕТІКІКУАНО УС КОСЕБУЮИУХ ОНУКА ВІК БО ТЛ ОМО:1а авя УРЕ тІКІ МУ вАВІНИУС ВОсСВНУВМГ БООСТЬшІК БО ТТ КО: ВЗ пУувпвядосшуашІтНЕтикІшЕВАВВИУХС ЕССщНІВУК НОМУ АЕІК ІБ ШО МО:ІаЗі Мах птРЕДКЕВсВОКОТЮЕТмКІВиМшАТОКОвІХС БОЗЗНОрВУК ВаОоптТКЬшІВ ББО ЖИ МО: вОЯї х4аща зуп сеастсЕтКІВнУКаМВии и КОСУ ВИКХ ВОСЖУКАВІКА ЖЕ ДЮ МОВІ

Фіг. 18-2 тк я еко ЩІ - - хх то дове ве З Б НУ 8 Ж Ж 5 ЩЕ Же Р ЇХ ще 5 Ж мо ЇВ СЕ шо-ижае ж Ж з ж о: а .МБіху ЖК І: Ж т 7 Ті Її ОЗщОку Ж : Тех МЕ ох КК р щ Б 11 КЕ. БУ тк Ж її ЖІ З 5 ее я Ех т Ж КІ Ж.О ОО я З З ї Її Ж Е ОО ЕН у ке ши я Б ва БУ КЗ щ КЕ мо Б «о Ж КК ЮК ж ПО

Фіг. 2 Рівень глюкози в крові пієля прийому їжі ЗИ сксхе дет АВ ро ши я ва. а 00000 АВ ВОЗ Я т нн ж ! Я зак Ай

ЗО. Я ше : Я й - ї Я Е зи - : й ї Я а 7 Ме Х ро ку З ї жен АВ ОХ «КЕ -3 о з В З а Ес Тижні після введення дез ад

Фіг. З Відень янсутену в пря крові зав хе се ЗБ - м ОО НЕ "Ж " хз Ї ш І т со , Е ОЗ 00: ШЕ в ! зе 5 ШЕ

ВШ . 5 ЩЕ Кв Е и Тладеще й вно я

Фіг. 4А

Каснь С-пез дих плазмі крові дя ї кові о г ! Б. з Я ПТТТТЕ, Е А у : ШЕ Тнаень й бюждень Я

Фіг. АВ. КЕ люті Ж ООН ЕБаїст інсуліну я: піде каунввій законі Ек я. т я че зе ВН 0ОЗН ща Б

Фіг. 4С Рівень гаюкожи я крові

Ве. з й | як ж у Ой век х Ї їх хо і з ре гул п Я Я Х ож і за ВК БЕКУ ТТ ШІ ше яка КО т 3 с, Е УО : ЗХ о ІІ ся о Й що я ресол фо сус Я в 4 а х а Тмндень пісти введенкя доз

Фіг. БА

Рівне С-ветемцу - ЗИИИ ї еко е о Е ЗО З І ще ни х Е а що : анесіН Ме ве

Фіг. 58 Еміст інсуліну в пЕдашлунковм жав 355 щв4 шнрннтя

Ж. За ве і в Й Гука ОБО

Фіг. 55