[go: up one dir, main page]

UA128159C2 - Фармацевтичний препарат для капсули з м'якого желатину, який містить подвійний антагоніст рецептора nk-1/nk-3 - Google Patents

Фармацевтичний препарат для капсули з м'якого желатину, який містить подвійний антагоніст рецептора nk-1/nk-3 Download PDF

Info

Publication number
UA128159C2
UA128159C2 UAA202006478A UAA202006478A UA128159C2 UA 128159 C2 UA128159 C2 UA 128159C2 UA A202006478 A UAA202006478 A UA A202006478A UA A202006478 A UAA202006478 A UA A202006478A UA 128159 C2 UA128159 C2 UA 128159C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
soft gelatin
concentration
called
preparation
Prior art date
Application number
UAA202006478A
Other languages
English (en)
Inventor
Майк Трауер
Майк ТРАУЭР
Мері Керр
Мери Керр
Девід Елдер
Дэвид ЭЛДЕР
Моніка Лазаро
Моника ЛАЗАРО
Дерек БУШ
Original Assignee
Канді Терап'Ютікс Лімітед
Канди Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=65817992&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA128159(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Канді Терап'Ютікс Лімітед, Канди Терапьютикс Лимитед filed Critical Канді Терап'Ютікс Лімітед
Publication of UA128159C2 publication Critical patent/UA128159C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

У заявці загалом описані нові фармацевтичні препарати, які містять 2-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-N-{4-(4-фтор-2-метилфеніл)-6-[(7S,9aS)-7-(гідроксиметил)гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-3-піридиніл}-N,2-диметилпропанамід, способи їхнього одержання і їхнього застосування в лікарській терапії.

Description

Даний винахід відноситься до нових фармацевтичних препаратів, які містять подвійні антагоністи рецептора МК-1/МК-3, точніше, які містять 2-ІЗ,5-бісстрифторметил)феніл|-М-14-(4- фтор-2-метилфеніл)-6-((75, Заб)-7-(гідроксиметил)гексагідропіразиної2,1-с|1,оксазин-8(1Н)- іл|--піридиніл)-М, 2-диметилпропанамід, до способів їх одержання і до їхнього застосування в лікарській терапії.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Тахікініни відносяться до сімейства пептидів, які мають короткий ланцюг і які широко розповсюджені в центральній і периферичній нервовій системі ссавців (Вегігапа апа Серреці,
Тгепав РНаптасої. осі. 17: 255-259 (1996)). Вони мають однакову С-кінцеву послідовність Рпе-
Хаа-С1Іу-І еи-Мет-МН»е. Трьома головними тахікінінами є речовина Р (5Р), нейрокінін А (МКА) і нейрокінін В (МКВ), які мають переважну спорідненість до рецепторів трьох різних підтипів, які називаються нейрокінін (МК)-1, МК-2 ії МК-3 відповідно.
Сполуки, які мають селективну спорідненість одночасно до обох рецепторів МК-1 ії МК-3, називаються подвійними антагоністами рецептора МК-1/МК-3. Так, наприклад, встановлено, що 2-ІЗ,5-бісстрифторметил)феніл|-М-4-(4-фтор-2-метилфеніл)-6-(75, Зав)-7- (гідроксиметил)гексагідропіразино|2,1-сІ1,4оксазин-8(1Н)-іл|-3-піридиніл)-М, 2-диметилпропанамід (сполука А), який має таку структуру: о с. з
СЕ,
М м М 1 с : | х де - Ї н.с сн, СЕ» сн, не
Р (сполука А) є ефективним у ролі подвійного антагоніста рецептора МК-1/МК-3.
Також відома сполука А, яка знаходиться в безводній кристалічній формі. Так, сполука А, яка знаходиться в безводній кристалічній формі, описана в М/О 2011023733, наприклад, вона має піки при кутах 2-тета, які дорівнюють 4,3--0,1, 7,9--0,1, 9,8--0,1, 10,7--0,1, 10,8:-0,1, 13,3-0,1, 14,0--0,1, 15,1-0,1 градуса, це відповідає міжплощинним відстаням, які дорівнюють 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 і 5,9 ангстрем (А) відповідно (нижче в даному винаході: "форма 17.
Відомо, що сполука А або її фармацевтично прийнятні солі, включно з її кристалічною формою 1, зокрема, можуть бути застосовані для лікування залежних від статевого гормону захворювань, включно з припливами крові (М/О 2016/184829).
Зо Необхідно, щоб при введенні сполуки А суб'єкту, що потребує її, вона знаходилася на ділянці впливу в такій кількості і протягом такого проміжку часу, які відповідно до фармакокінетичного (ФК) впливу є достатніми для забезпечення терапевтичного впливу, при цьому діюча концентрація сполуки А не повинна бути занадто високою, оскільки це може привести до спричинених лікуванням побічних ефектів. Тому існують два ключові параметри, пов'язані з ФК впливом сполуки А, які потрібно враховувати для забезпечення того, що доза цього лікарського засобу, яка вводиться пацієнтові, постійно забезпечує такі діючі концентрації, які призводять до необхідного терапевтичного впливу при зведенні до мінімуму можливості виникнення побічних ефектів. Першим параметром є ФК варіабельність, яка є мірою зміни діючих концентрацій, забезпечених при використанні однакових доз лікарського засобу. ФК варіабельність, яку зазвичай визначають, як виражений у відсотках коефіцієнт варіації (КВ, 95), повинна бути низькою, щоб при будь-якій заданій дозі сполуки, що вводиться, концентрації в плазмі (і максимальна забезпечена концентрація лікарського засобу в плазмі |Смаксі, Її діюча концентрація (площа під кривою (ППКІ) у суб'єкта були подібними. Для досягнення цих цілей зазвичай необхідно, щоб при будь-якій заданій дозі конкретного лікарського засобу КВ (95) складав «50 95. Другим параметром є біологічна доступність сполуки А, яка визначена, як частка лікарського засобу, що міститься у введеній дозованій формі, яка потрапляє в системний кровотік, і тому вона визначає діючу концентрацію лікарського засобу. Необхідно, щоб біологічна доступність, забезпечена при введенні дози конкретного лікарського засобу суб'єкту, що потребує його, забезпечувала необхідні діючі концентрації лікарських засобів.
Відомо, що приготування лікарського засобу (дозованої форми), а саме, методика, за допомогою якої активний лікарський засіб об'єднують з іншими різними неактивними речовинами (інертні наповнювачі) з одержанням готового лікарського продукту, може впливати на ці два критично важливі ФК параметри. При цьому також необхідно, щоб такі препарати забезпечували підтримку стабільності активного лікарського засобу, в ідеальному випадку при зберіганні за умов навколишнього середовища протягом тривалого часу. Тому підтримка стабільності активного лікарського засобу є третім ключовим параметром, який необхідно враховувати при розробці нового лікарського препарату.
Раніше сполуку А, яка знаходиться у формі 1, готували для перорального введення у вигляді твердих дозованих форм лікарського препарату і їх вводили суб'єктам, що є людьми, при проведенні фаз 1 і 1Б6/2 клінічних досліджень.
Результати ФК дослідження, одержані для твердої дозованої форми - таблетки, що вводиться при одній дозі, яка дорівнює 100 або 200 мг сполуки А (форма 1), 16 здоровим добровольцям чоловічої і жіночої статі при проведенні фази 1 клінічного дослідження, наведені в таблиці 1. Результати показують неприйнятне значення ФК варіабельності, вираженої як КВ (95), який знаходиться в діапазоні від 69,9 до 120 90, і високі значення відношень мінімального і максимального значення ФК параметрів, що знаходяться в діапазоні від 9,8 до 20,1.
Таблиця 1
Результати ФК досліджень, одержані при введенні однієї дози при проведенні фази 1 клінічного дослідження сполуки А (форма 1) з використанням твердої дозованої форми лікарського продукту - таблетки
Середнє Мінімальне | Максимальне |Відношення
Тверді (с / дозовані /|(ак (нг/мл) форми- | поко 13100 Щ16Ї 3309 | 6959 | 679 / 6625 | 98 поле, | тал
Роз'яснення:
КВ, 90 - виражений у відсотках коефіцієнт варіації хх Порошкоподібна суміш сполуки А, що знаходиться в безводній кристалічній формі (форма 1), яку пресували і одержували лікарський препарат - таблетку
Проводили другу фазу 1Б/2 клінічного дослідження, яка включає введення дози додаткової твердої дозованої форми, що повторюється, - капсули з твердого желатину, яка містить сполуку
Зо А (форма 1), жінкам, які перебувають у періоді постменопаузи і які мають вазомоторні симптоми в діапазоні від середнього до важкого рівня. Досліджуваними дозами були такі, що дорівнюють 50, 100, 150 ї 300 мг, які вводили перорально один раз на добу протягом 14 днів. Кожну дозу вводили групі з 13 або 15 суб'єктів. Всі дози вводили з використанням препарату-капсули, яка містить 50 мг. Для забезпечення разових доз, що дорівнюють більше 50 мг, пацієнтам у групі з кожною з доз одночасно вводили відповідну кількість капсул. Результати ФК досліджень, одержані в стаціонарному стані після введення доз протягом 14 днів, наведені в таблиці 2. У цьому дослідженні при введенні доз, що повторюється, з використанням твердої дозованої форми лікарського продукту - капсули з твердого желатину також одержано неприйнятно високе значення ФК варіабельності, вираженої як КВ (95), який знаходиться в діапазоні від 64,7 до 131,2 95, і високі значення відношень мінімального і максимального значення ФК параметрів, що знаходяться в діапазоні від 6,1 до 36,5.
Таблиця 2
Результати ФК досліджень, одержані в стаціонарному стані після повторюваного введення дози при проведенні фази 16р/2 клінічного дослідження сполуки А (форма 1) з використанням твердої дозованої форми лікарського продукту - капсули з твердого желатину
Форма, що розробляється: безводна кристалічна форма (форма 1) діапазоні від середнього до важкого рівня опоеларат | параметр (мо М геометричне 52 | значення (мін, |значення (макс (нако міну репарат М о : п, параметр | (мг геометричне| бо ) значення (мін.) |Ізначення (макс.)| (макс.:мін.) дови лововам | (номл) соми жали, стаціонарний стаціонарний | ппкога (нг-год./мл)
Роз'яснення:
КВ, 95 - виражений у відсотках коефіцієнт варіації
А Порошкоподібна суміш сполуки А, яка знаходиться в безводній кристалічній формі (форма 1), яку капсулювали з одержанням капсули з твердого желатину. Конкретний склад твердої дозованої форми препарату - капсули з твердого желатину, яка містить 50 мг сполуки А, наведено в таблиці 3.
Дослідження ефективності показало, що максимальна ефективність при проведенні цієї фази 16Б/2 клінічного дослідження забезпечена при використанні однієї добової дози лікарського продукту - капсули з твердого желатину, що містить 150 мг сполуки А (для цього потрібні З капсули з твердого желатину, що містить 50 мг). Введення 150 мг сполуки А, що повторюється і проводиться один раз на добу, забезпечувало середнє геометричне значення діючої концентрації, ППКо-г«, яке дорівнює 5164 нг-год./мл лікарського засобу, в день 14.
Таблиця З
Склад твердої дозованої форми препарату - капсули з твердого желатину, що містить 50 мг сполуки А
Іформа 1), що вводиться при проведенні фази 16р/2 клінічного дослідження (Внутрішньогранулярнінгредієнти.їД /-/-:/ | 77777711
Моногідрат лактози (висушений о Зовнішньогранулярнінгредієнти.їГ | -:/Ї7С777777777777111111111111111 кру! ше 10000000
Інгредієнти розмір 2, непрозора біла/біла
Незважаючи на те, що забезпечені діючі концентрації лікарського засобу, які були ефективними при проведенні фази 16/2 клінічного дослідження, жодна з цих твердих дозованих форм препаратів, що містять сполуку А, не є придатною для проведення подальших клінічних досліджень внаслідок надзвичайно високого значення ФК варіабельності, виявленого у цих суб'єктів, що є людьми.
Тому потрібен новий фармацевтичний препарат, який містить сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, який забезпечує зменшені значення ФК варіабельності у суб'єктів, що є людьми, це забезпечує зменшення ймовірності виникнення надзвичайно високих діючих концентрацій лікарського засобу у окремих пацієнтів і надання набагато більш безпечного лікарського засобу; а також дозволяє уникнути виникнення занадто низьких діючих концентрацій, які означають, що пацієнт не одержує терапевтично сприятливу дозу сполуки А.
Такі препарати також повинні мати біологічну доступність, достатню для забезпечення терапевтичних діючих концентрацій сполуки А в плазмі. Крім того, такі препарати повинні забезпечувати хорошу стабільність сполуки А під час приготування і подальшого продажу і зберігання лікарського препарату протягом тривалого часу.
Засобом для вирішення цих завдань може бути препарат для капсули з м'якого желатину.
Однак фахівцям у цій галузі техніки відомо, що одержання лікарських засобів у розчині, призначеному для капсулювання в капсулу з м'якого желатину, може бути складним і може спричинити безліч труднощів (сиціІараїййї, 2010). Ці труднощі включають переміщення вмісту капсули з м'якого желатину між препаратом, оболонкою і зовнішнім середовищем; також повинна бути відсутньою фізична або хімічна несумісність компонентів. Крім того, може виявитися скрутним ідентифікувати рідкі матриці, в яких активний інгредієнт має достатню розчинність, що забезпечує розчинення необхідної цільової дози у відповідному невеликому обсязі, який потрібно капсулювати для перорального введення; в яких він не осідає під час проведення приготування, при зберіганні протягом необхідного терміну зберігання, при зіткненні з водним середовищем (розчинення) і при введенні іп мімо. Крім того, може виявитися скрутним ідентифікувати препарати, в яких лікарська речовина, капсульована в капсули з м'якого желатину, є стабільною при зберіганні протягом тривалого часу, оскільки капсули не є стабільними щодо гідролізу і окиснення.
Ці технічні труднощі були несподівано подолані і препарати, запропоновані в даному винаході, мають усі три ключові параметри, описані вище.
Точніше, в основі даного винаходу, зокрема, лежить розробка нових препаратів, що містять сполуку А, які забезпечують суттєво зменшені значення ФК варіабельності сполуки А, і які
Зо забезпечують терапевтично діючі концентрації в плазмі. Крім того, встановлено, що в таких препаратах сполуку А ефективно солюбілізовано в обсязі, придатному для перорального введення, і вони мають стабільність при зберіганні протягом тривалого часу без виникнення повторної кристалізації, осадження або фазового поділу.
КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ
Даний винахід, зокрема, відноситься до фармацевтичного препарату, який містить: (а) 2-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-М-14-(4-фтор-2-метилфеніл)-6-((75, Завб)-7- (гідроксиметил)гексагідропіразино|2,1-сІ1,4оксазин-8(1Н)-іл|-3-піридиніл)-М, 2-диметилпропанамід (сполука А): о
С н
СЕ, м М 9 - | х
М --М не"сн, СГ но сн, не
Р (спол ука А) або його фармацевтично прийнятну сіль; (5) принаймні один солюбілізатор.
Деякими об'єктами даного винаходу є фармацевтичний препарат, який містить: (а) сполуку А і (Б) принаймні солюбілізатор.
У деяких варіантах здійснення сполука А знаходиться в кристалічній формі. У деяких варіантах здійснення з'єднання А знаходиться в безводній кристалічній формі 1. У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат додатково містить антиоксидант. У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат додатково містить емульгатор.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат додатково містить один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів. У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат являє собою препарат для перорального введення. У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат являє собою рідкий препарат для перорального введення.
Деякими об'єктами даного винаходу є фармацевтичний набір, який включає першу упаковку, яка містить фармацевтичний препарат, який відповідає будь-якому з попередніх об'єктів, і другу упаковку, яка містить один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів.
Деякими об'єктами даного винаходу є спосіб лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході, який включає введення суб'єкту, що потребує його, сполуки А у фармацевтично ефективній кількості.
Деякими об'єктами даного винаходу є фармацевтичний препарат, розкритий у даному винаході, призначений для застосування для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є фармацевтичний препарат, розкритий у даному винаході, призначений для застосування в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових терапевтичних засобів для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є комбінація фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, і одного або більшої кількості додаткових терапевтичних засобів, призначена для застосування для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в цьому винаході.
Зо Деякими об'єктами винаходу є застосування фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових терапевтичних засобів для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування комбінації фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, і одного або більшої кількості додаткових терапевтичних засобів для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
У деяких варіантах здійснення захворюванням є залежне від статевого гормону захворювання. У деяких варіантах здійснення захворюванням є припливи крові. У деяких варіантах здійснення захворюванням є пов'язане з масою тіла захворювання. У деяких варіантах здійснення захворюванням є пов'язане з лептином захворювання. У деяких варіантах здійснення захворюванням є порушення при вагітності У деяких варіантах здійснення патологічним станом є один або більша кількість симптомів перименопаузи, менопаузи або постменопаузи. У деяких варіантах здійснення патологічним станом є патологічне збільшення надлишкової кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, діабет, припливи, нічна пітливість, нічні пильнування. У деяких варіантах здійснення патологічним станом є один або більша кількість симптомів андропаузи.
Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання препаратів, запропонованих у даному винаході, шляхом змішування активного інгредієнта принаймні з одним інертним наповнювачем.
Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб приготування капсули з м'якого желатину, який включає стадії одержання оболонки капсули з м'якого желатину, змішування препарату, який містить сполуку А або її фармацевтично прийнятні солі, і принаймні одного інертного наповнювача, і капсулювання рідкого препарату в оболонку капсули з м'якого желатину.
Якщо не наведено інше визначення, всі технічні та наукові терміни, використані в даному винаході, мають ті ж значення, які зазвичай відомі фахівцеві із загальною підготовкою в галузі техніки, до якої відноситься даний винахід. У даному описі форми однини також включають бо форми множини, якщо з контексту явно не випливає інше. Хоча при практичному здійсненні або тестуванні даного винаходу можна використовувати методики і матеріали, подібні до описаних у даному винаході або еквівалентні їм, відповідні методики і матеріали описані нижче. Всі публікації, заявки на патенти, патенти й інша література, зазначена в даному винаході, включені в даний винахід як посилання. Цитована в даному винаході література не вважається рівнем техніки, що передує даному винаходу. У разі суперечності, визначальним є даний опис, включно з визначеннями. Крім того, матеріали, методики і приклади є лише ілюстративними і не є обмежуючими. У разі суперечності між хімічними структурами і назвами сполук, розкритих у даному винаході, визначальними є хімічні структури.
Інші особливості та переваги даного винаходу стануть зрозумілими з наведених нижче докладного опису і формули винаходу.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На фіг. 1 представлені залежності результатів ФК досліджень для окремих тварин і середні значення, одержані для твердої дозованої форми препарату для капсули з твердого желатину, що містить сполуку А.
На фіг. 2 представлені залежності результатів ФК досліджень для окремих тварин і середні значення, одержані для рідкої дозованої форми препарату для капсули з м'якого желатину, що містить сполуку А.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ВИЗНАЧЕННЯ
Всі числові значення, що вказують кількості, виражені в процентах кількості або відношення кількостей, і інші числові значення, що використовуються в описі і формулі винаходу, варто розуміти, як у всіх випадках змінені з додаванням терміну "приблизно".
При використанні в даному винаході терміни в однині означають "один або більшу кількість" перерахованих компонентів. Для фахівця з загальною підготовкою в цій галузі техніки має бути очевидно, що використання однини включає множину, якщо спеціально не вказано інше.
Термін "залежне від статевого гормону захворювання" при використанні в даному винаході означає захворювання, яке загострюється або виникло внаслідок надлишкового, невідповідного продукування статевого гормону, включно з відсутністю його продукування, незбалансованого або нерегульованого продукуванням статевого гормону. Приклади таких захворювань у
Зо чоловіків включають, але не обмежуються тільки ними, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ДГІПЗ3), метастатичну карциному передміхурової залози, тестикулярний рак, рак молочної залози, андроген-залежні акне, себорею, гіпертрихоз, чоловіче облисіння і передчасне статеве дозрівання хлопчиків. Приклади таких захворювань у жінок включають, але не обмежуються тільки ними, ендометріоз, аномальне статеве дозрівання, фіброз матки, фіброму матки, сильну маткову кровотечу, дисфункціональну маткову кровотечу, залежні від гормону типи раку (молочної залози, ендометрія, яєчників, матки), гіперандрогенізм, гірсутизм, гіпертрихоз, андрогенну алопецію у жінок, андроген-залежні акне, себорею, вірилізацію, синдром полікістозу яєчників (СПКЯ), передменструальний дистрофічний розлад (ПМДР), синдром ГА-РІ-АК (гіперандрогенізм, резистентність до інсуліну і акантокератодермія), гіпертекоз яєчників (ГА-РІ-АК разом з гіперплазією лютенизованих тека-клітин у стромі яєчника), інші прояви високих концентрацій андрогенів в яєчниках (наприклад, зупинка дозрівання фолікулів, атрезія, відсутність овуляції, дисменорея, дисфункціональна маткова кровотеча, безпліддя) і пухлину, яка продукує андроген, (вірилізуюча пухлина яєчників або пухлина надниркової залози), і остеопороз. Іншими прикладами у чоловіків і жінок є гнійний гідраденії і припливи крові.
Термін "пов'язане з масою тіла захворювання" при використанні в даному винаході означає захворювання, при якому пацієнт страждає від патологічної надмірної кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла. Приклади такого захворювання включають, але не обмежуються тільки ними, генетичну схильність до надлишкової маси тіла, ожиріння, пов'язане з метаболічними порушеннями, або патологічний стан, для якого терапевтично сприятливим може бути зменшення маси тіла.
Термін "пов'язане з лептином захворювання" при використанні в даному винаході означає захворювання, при якому концентрації лептину є невідповідними, включно з відсутністю лептину, його низькими, незбалансованими або нерегульованими концентраціями. Прикладами такого захворювання є метаболічні порушення, такі як діабет, серцево-судинне захворювання, ожиріння, надмірне споживання їжі, гіпертензія, метаболічний синдром і запальні порушення.
Термін "порушення при вагітності" при використанні в даному винаході означає порушення, яким страждає вагітна жінка. Прикладами такого порушення є еклампсія, прееклампсія, гестаціозний цукровий діабет, високий артеріальний тиск, нудота вагітних, блювота вагітних, 60 викидень, біль у тазовому поясі і передчасні пологи.
Термін "симптом менопаузи" при використанні в даному винаході означає симптом, пов'язаний з менопаузою, який може бути спричинений природною причиною, хірургічним втручанням (наприклад, білатеральна оофоректомія), радіологічним (тобто променева терапія) або хімічним впливом. Приклади таких симптомів включають, але не обмежуються тільки ними, патологічне збільшення надлишкової кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, діабет, втому, дратівливість, погіршення пізнавальної здатності, втрату волосся, сухість шкіри, інсомнію, порушення сну і нічні пильнування, стан тривоги і депресію, зниження статевого потягу, сухість і біль у піхві, втрату сполучної тканини і зменшення м'язової маси, втрату кісткової маси, симптоми невідкладного позиву до сечовипускання і дизурію, припливи крові і нічну пітливість. У деяких варіантах здійснення симптом менопаузи у жінок може бути спричинений певними типами хіміотерапії, наприклад, використанням інгібіторів ароматази, таких як анастрозол, ексеместан, летрозол і тестолактон; агоністів рецептора гонадотропін- релізинг гормону, таких як лейпролід, бусерелін, гістрелін, гозерелін, деслорелін, нафарелін і трипторелін; антагоністів рецептора гонадотропін-релізинг гормону, таких як АБРІ1701, елаголікс, релуголікс і лінзаголікс (ОВЕ2109); селективних модуляторів естрогенового рецептора (СМЕР), таких як базедоксифен, кломіфен, циклофеніл, тамоксифен, ормелоксифен, тореміфен, ралоксифен, лазофоксифен і оспеміфен; селективних інгібіторів естрогенового рецептора (СІЕР), таких як фулвестрант, бріланестрант і елацестрант; інгібіторів СУР17А1, таких як абіратерон, кетоконазол і севітеронел; і засобів, що діють і як блокатори андрогенового рецептора, і як інгібітори СУР17А!, таких як галетерон.
Термін "симптом перименопаузи" при використанні в даному винаході означає симптом, пов'язаний з перименопаузою, який може бути спричинений природною причиною, хірургічним втручанням (наприклад, білатеральна оофоректомія), радіологічним (тобто променева терапія) або хімічним впливом.
Термін "симптом постменопаузи" при використанні в даному винаході означає симптом, пов'язаний з постменопаузою, який може бути спрчинений природною причиною, хірургічним втручанням (наприклад, білатеральна оофоректомія), радіологічним (тобто променева терапія) або хімічним впливом.
Термін "симптом андропаузи" при використанні в цьому винаході означає симптом,
Зо пов'язаний з андропаузою, який виникає внаслідок поступового зменшення концентрацій тестостерону протягом багатьох років; і який також може виникнути внаслідок орхіектомії або лікування раку передміхурової залози, що називається андрогенною деприваційною терапією.
Прикладами такого симптому є патологічне збільшення надлишкової кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, діабет, втома, дратівливість, погіршення пізнавальної здатності, втрата волосся, сухість шкіри, інсомнія, порушення сну і нічні пильнування, стан тривоги і депресія, зниження статевого потягу, втрата сполучної тканини і зменшення м'язової маси, симптоми невідкладного позиву до сечовипускання і дизурія, припливи крові і нічна пітливість.
Прикладами андрогенної деприваційної терапії, яка спричиняє симптом андропаузи у чоловіків, є використання агоністів рецептора гонадотропін-релізинг гормону, таких як лейпролід, бусерелін, гістрелін, гозерелін, деслорелін, нафарелін і трипторелін; антагоністів рецептора гонадотропін-релізинг гормону, таких як АБР1701, елаголікс, релуголікс і лінзаголікс (ОВЕ2109); антиандрогенів (блокаторів андрогенового рецептора), таких як ціпротеронацетат, апалутамід, бікалутамід, даролутамід, ензалутамід, флутамід, нілутамід; інгібіторів СУР17А1, таких як абіратерон, кетоконазол і севітеронел; і засобів, що діють і як блокатори андрогенового рецептора, і як інгібітори СУР17А1, таких як галетерон.
Терміни "захворювання", "порушення", "патологічний стан" і "симптом" у даному винаході можна використовувати взаємозамінним чином і вони мають одне й те ж значення.
Термін "припливи крові" і "приступоподібне відчуття жару" і "вазомоторний симптом" у даному винаході можна використовувати взаємозамінним чином і вони мають одне й те ж значення.
Терміни "лікування", "лікувати", "попередження" і "попереджати" при використанні в даному винаході означають забезпечення необхідного фармакологічного, фізіологічного, дерматологічного або косметичного ефекту у суб'єкта, що потребує його. Ефект може бути профілактичним, тобто таким, що забезпечує повне або часткове попередження патологічного стану або захворювання, або порушення, або його симптому, і/або може бути терапевтичним, тобто таким, що забезпечує часткове або повне вилікування патологічного стану або захворювання, або порушення, і/або несприятливого симптому або ефекту, що приписується до цього патологічного стану або захворювання, або порушення. Так, наприклад, ці терміни можуть означати будь-яке лікування або попередження патологічного стану або захворювання у бо суб'єкта, що потребує його, (наприклад, ссавця, такого як людина), і включають: (а)
попередження появи патологічного стану або захворювання, порушення або його симптому у суб'єкта, який може бути схильний до патологічного стану або захворювання, або порушення, але у якого воно поки не діагностовано; (б) придушення патологічного стану або захворювання, порушення або його симптому, наприклад, зупинку його розвитку; і (с) полегшення, ослаблення або покращення перебігу патологічного стану або захворювання, або порушення, або його симптому, наприклад, забезпечення регресії патологічного стану або захворювання, або порушення, або його симптому.
Термін "ефективна кількість" при використанні в даному винаході означає кількість лікарського засобу або терапевтичного засобу, або фармацевтичного засобу, який забезпечує біологічну або медичну реакцію тканини, системи, тварини або людини, які вивчає, наприклад, дослідник, клініцист або ветеринар.
Термін "фФармацевтично прийнятні солі" при використанні в даному винаході означає солі, які підходять для використання в медицині і які містять фармацевтично прийнятний аніон або катіон.
Терміни "ефективна кількість" або "достатня кількість" при використанні в даному винаході щодо активного інгредієнта означають кількість, потрібну для забезпечення необхідної біологічної реакції. При використанні в даному винаході терміни "фармацевтичні ефективна кількість" або "фармацевтично ефективна доза" означають кількість або дозу засобу, сполуки, речовини або композиції, яка містить сполуку, яка принаймні є достатньою для забезпечення терапевтичного впливу, що піддається виявленню. Вплив можна виявити за допомогою будь- якої методики аналізу, відомої в цій галузі техніки. Точна кількість, ефективна для суб'єкта, залежить від маси тіла, зростання і стану здоров'я суб'єкта; природи і тяжкості патологічного стану, і лікарського засобу, вибраного для введення.
Термін "суб'єкт" при використанні в даному винаході включає ссавця. Ссавцем може бути, наприклад, будь-який ссавець, наприклад, людина, примат, птиця, миша, щур, домашня птиця, собака, кішка, корова, кінь, коза, верблюд, вівця чи свиня. У деяких варіантах здійснення ссавцем є людина.
Термін "близькість у часі" при використанні в даному винаході означає, що введення одного терапевтичного засобу (наприклад, сполуки А або фармацевтичного препарату, розкритого в
Зо даному винаході) проводять у межах проміжку часу до або після введення іншого терапевтичного засобу (наприклад, одного або більшої кількості додаткових терапевтичних засобів) таким чином, що терапевтичний вплив одного терапевтичного засобу перекривається з терапевтичним впливом іншого терапевтичного засобу. У деяких варіантах здійснення терапевтичний вплив одного терапевтичного засобу повністю перекривається з терапевтичним впливом іншого терапевтичного засобу. У деяких варіантах здійснення "близькість у часі" означає, що введення одного терапевтичного засобу проводять у межах проміжку часу до або після введення іншого терапевтичного засобу таким чином, що забезпечується синергетичний вплив одного терапевтичного засобу і іншого терапевтичного засобу. "Близькість у часі" може бути різною залежно від різних факторів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, вік, стать, масу тіла, спадковість, медичне показання, анамнез хвороби і анамнез лікування суб'єкта, якому вводять терапевтичні засоби; захворювання або патологічний стан, що піддається лікуванню; необхідний терапевтичний результат; дозу, частоту введення дози і тривалість введення дози терапевтичних засобів; фармакокінетику і фармакодинаміку терапевтичних засобів; і шлях (шляхи), за допомогою яких вводять терапевтичні засоби. У деяких варіантах здійснення "близькість у часі" означає в межах 15 хв, в межах 30 хв, в межах 1 год., в межах 2 год., в межах 4 год., в межах 6 год., в межах 8 год., в межах 12 год., в межах 18 год., в межах 24 год., в межах 36 год., в межах 2 днів, в межах 3 днів, в межах 4 днів, в межах 5 днів, в межах 6 днів, в межах 1 тижня, в межах 2 тижнів, в межах З тижнів, в межах 4 тижнів, в межах 6 тижнів або в межах 8 тижнів. У деяких варіантах здійснення багаторазове введення одного терапевтичного засобу можна проводити близько в часі з одноразовим введенням іншого терапевтичного засобу. У деяких варіантах здійснення "близькість у часі" може змінюватися під час циклу лікування або в межах режиму дозування.
Термін "набір" при використанні в даному винаході означає комбінацію компонентів, таку як комбінація композицій, запропонованих у даному винаході, і іншого продукту, призначеного для, без накладення обмежень, відновлення, активації і інструментів/пристроїв для доставки, введення, діагностики і дослідження біологічної активності або характеристики. Набори необов'язково включають інструкції з використання.
Термін "інертний наповнювач" при використанні в даному винаході означає солюбілізатор, антиоксидант або емульгатор. бо Фармацевтичні препарати
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат, запропонований у даному винаході, містить сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення маса фармацевтичного препарату знаходиться в діапазоні від приблизно 10 мг до приблизно 10 г, від приблизно 20 мг до приблизно 5 г, від приблизно 50 мг до приблизно 2 г, від приблизно 100 мг до приблизно 1 г, від приблизно 200 до приблизно 800 мг, від приблизно 300 до приблизно 700 мг, від приблизно 350 до приблизно 650 мг, від приблизно 400 до приблизно 600 мг, від приблизно 450 до приблизно 550 мг, від приблизно 460 до приблизно 540 мг, від приблизно 470 до приблизно 530 мг, від приблизно 480 до приблизно 520 мг або від приблизно 490 до приблизно 510 мг. У деяких варіантах здійснення маса фармацевтичного препарату дорівнює приблизно 500 мг.
У деяких варіантах здійснення маса фармацевтичної композиції знаходиться в діапазоні від 500 до 1600 мг; переважно від 800 до 1200 мг.
У деяких варіантах здійснення концентрація сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, що міститься в фармацевтичному препараті, знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 30 925 мас./мас., від приблизно 0,5 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 0,8 до приблизно 15 95 мас./мас. або від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас. Переважно, якщо вона дорівнює від 5 до 10 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, що міститься у фармацевтичному препараті, знаходиться в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 500 мг, від приблизно 1 до приблизно 250 мг, від приблизно 1 до приблизно 100 мг, від приблизно 2 до приблизно 50 мг, від приблизно З до приблизно 40 мг, від приблизно 4 до приблизно 30 мг або від приблизно 5 до приблизно 29 мг.
У деяких варіантах здійснення кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, що міститься у фармацевтичному препараті, складає приблизно 5 мг, приблизно 6 мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг, приблизно 10 мг, приблизно 11 мг, приблизно 12 мг, приблизно 13 мг, приблизно 14 мг, приблизно 15 мг, приблизно 16 мг, приблизно 17 мг, приблизно 18 мг, приблизно 19 мг, приблизно 20 мг, приблизно 21 мг, приблизно 22 мг, приблизно 23 мг, приблизно 24 мг, приблизно 25 мг, приблизно 26 мг, приблизно 27 мг,
Зо приблизно 28 мг або приблизно 29 мг.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат, запропонований у даному винаході, містить сполуку А.
У деяких варіантах здійснення концентрація сполуки А, що міститься у фармацевтичному препараті, знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 30 95 мас./мас., від приблизно 0,5 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 0,8 до приблизно 15 95 мас./мас. або від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення кількість сполуки А, що міститься у фармацевтичному препараті, знаходиться в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 500 мг, від приблизно 1 до приблизно 250 мг, від приблизно 1 до приблизно 100 мг, від приблизно 2 до приблизно 50 мг, від приблизно З до приблизно 40 мг, від приблизно 4 до приблизно 30 мг або від приблизно 5 до приблизно 29 мг.
У деяких варіантах здійснення кількість сполуки А, що міститься у фармацевтичному препараті, складає приблизно 5 мг, приблизно 6 мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг, приблизно 10 мг, приблизно 11 мг, приблизно 12 мг, приблизно 13 мг, приблизно 14 мг, приблизно 15 мг, приблизно 16 мг, приблизно 17 мг, приблизно 18 мг, приблизно 19 мг, приблизно 20 мг, приблизно 21 мг, приблизно 22 мг, приблизно 23 мг, приблизно 24 мг, приблизно 25 мг, приблизно 26 мг, приблизно 27 мг, приблизно 28 мг або приблизно 29 мг.
У деяких варіантах здійснення кількість сполуки А, що міститься у фармацевтичному препараті, знаходиться в діапазоні від 10 до 80 мг. Переважно, якщо вона складає 10 мг, 25 мг, 40 мг або 60 мг.
У деяких варіантах здійснення добова доза сполуки А, що міститься у фармацевтичному препараті, знаходиться в діапазоні від 25 до 160 мг/добу. Переважно, якщо вона складає 25 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг і 160 мг/добу.
Приклади сполуки А і її фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються тільки ними, описані в МО 2007/028654, патенті О5 Мо 8093242 ії МО 2011/023733, повні змісти яких включені в даний винахід як посилання.
У деяких варіантах здійснення сполука А знаходиться в кристалічній формі. У деяких варіантах здійснення сполука А знаходиться в кристалічній формі, описаній у УМО 2011023733, бо наприклад, вона має піки при кутах 2-тета, які дорівнюють 4,3-0,1, 7,9--0,1, 9,68--0,1, 10,7-0,1,
10,8--0,1, 13,3-0,1, 14,0-0,1, 15,1-0,1 градуса, це відповідає міжплощинним відстаням, які дорівнюють 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 і 5,9 ангстрем (А) відповідно ("форма 17).
Методики одержання сполуки А і її фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються тільки ними, описані в МО 2007/028654, патенті 5 Мо 8093242 і МО 2011/023733, повні змісти яких включені в даний винахід як посилання.
Солюбілізатори
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат, запропонований у даному винаході, містить солюбілізатор.
У деяких варіантах здійснення концентрація солюбілізатора знаходиться в діапазоні від приблизно 70 до приблизно 99,9 95 мас./мас., від приблизно 75 до приблизно 99,7 95 мас./мас., від приблизно 80 до приблизно 99,5 95 мас./мас., від приблизно 85 до приблизно 99,2 95 мас./мас. або від приблизно 90 до приблизно 99 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація солюбілізатора знаходиться в діапазоні від приблизно 50 до приблизно 99 95 мас./мас., від приблизно 55 до приблизно 95 95 мас./мас., від приблизно 60 до приблизно 90 95 мас./мас., від приблизно 65 до приблизно 85 95 мас./мас., від приблизно 67 до приблизно 82 95 мас./мас. або від приблизно 69 до приблизно 79 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація солюбілізатора знаходиться в діапазоні від приблизно 35 до приблизно 95 95 мас./мас., від приблизно 40 до приблизно 90 95 мас./мас., від приблизно 45 до приблизно 85 95 мас./мас., від приблизно 55 до приблизно 80 95 мас./мас., від приблизно 60 до приблизно 75 95 мас./мас. або від приблизно 62 до приблизно 72 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація солюбілізатора знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 70 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 35 до приблизно 50 95 мас./мас. або від приблизно 37 до приблизно 47 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація солюбілізатора знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 45 95 мас./мас. або від приблизно 32 до приблизно 42 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація солюбілізатора знаходиться в діапазоні від
Зо приблизно 10 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 15 до приблизно 45 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 22 до приблизно 37 95 мас./мас. або від приблизно 24 до приблизно 34 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація солюбілізатора знаходиться в діапазоні від приблизно 5 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 8 до приблизно 35 95 мас./мас., від приблизно 10 до приблизно 30 95 мас./мас., від приблизно 12 до приблизно 27 95 мас./мас. або від приблизно 14 до приблизно 24 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація солюбілізатора знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 25 95 мас./мас., від приблизно 4 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 5 до приблизно 17 95 мас./мас., від приблизно 6 до приблизно 14 95 мас./мас. або від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас.
Придатні солюбілізатори включають, але не обмежуються тільки ними, будь-який один або суміш таких Іреєстраційні МоМо САБ5 вказані в дужках): аніоногенний віск, що емульгується,
ІВО14-38-68), який також називається, як Соїопе НУ, Сгодех А, Сусіопеце Мах, Кегаулах, І апейе
ЗХ, І апейе МУ; бензалконійхлорид (алкілдиметил(фенілметил)амонійхлорид І8001-54-51), який також називається, як Нуатіпе 3500, Репіопішт, 2ерпігап; бензетонійхлорид (М, М-диметил-М- (2-(2-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси|етокси|етил|бензолметанамінійхлорид (121-54-01), моногідрат н-диїзобутилфеноксиетоксиетилдиметилбензиламонійхлориду 5929-09-91); бензиловий спирт (бензолметанол (100-51-61); бензилбензоат (фенілметиловий ефір бензойної кислоти (120-51-41); бетадекс - натрієва сіль сульфобутилового ефіру (натрієва сіль сульфобутилового ефіру В-циклодекстрину (182410-00-0Ї), який також називається, як
АОМАБЕР-7, Саріїзої; цетилпіридинійхлорид (1-гексадецилпіридинійхлорид (123-05-51, моногідрат 1-гексадецилпіридинійхлориду 6004-24-61), який також називається, як Серасої,
Серасої Хлорид, Сеїатішп, ЮоБрепдап, Меаййаме, Ргібіасіп, Ругізерс холестирамінна смола (холестирамін І11041-12-61), яка також називається, як ОООЇІТЕ АРІ143, пуроліт А4ЗОМЕ; циклодекстрини (а-циклодекстрин |(10016-20-3|, ВД-циклодекстрин (/585-39-9|, у-циклодекстрин 117465-86-0|), які також називаються, як Саміїгоп, Епсарзіп, Саматах М/б6 Рпагта, Саматах М/7
РПпапта, Саматах УУв Ррапта, Е459, КіІеріозе); моноетиловий ефір дієтиленгліколю (2-(2- етоксиетокси)етанол (111-90-01), який також називається, як карбітол, транскутол НР, транскутол Р; диметил-ВД-циклодекстрин (ди-О-метил-В-циклодекстрин (51166-71-31); фумарова 60 кислота ((Е)-2-бутендіоєва кислота (110-17-81); гліцерилмонокаприлат (1,3-дигідрокси-2-
пропанілоктаноат (26402-26-6Ї), який також називається, як Ітм/йог 308; гліцериллаурат (2,3- дигідроксипропілдодеканоат (142-18-7|), який також називається, як Аідо МІ О КЕО, Сіїйго! СМІ.,
Соіопіа! Мопоїансгіп, Ітулог 312, І аийгісідіп, Гитиїзе МГ К, Окгариге ОМ гліцерилдилаурат (2- додеканоїлокси-3-гідроксипропіл)додеканоат (|17598-94-6; 27638-00-21), який також називається, як капмул ОО; гліцериллінолеат (2,3-дигідроксипропіл-(97, 1272)-октадека-9,12-дієноат (2277- 28-35; 26545-74-4Ї), який також називається, як Маїзіпе; гліцерилмоностеарат (моноефір октадеканової кислоти з 1,2,3-пропантріолом (31566-31-1|), який також називається, як капмул
С,МО-5ОК, Сшціпа СМ5 У, Осптожах СМ5, СВОВСАВЕ СМ5, Етаїєх СМ5, Ітм/йог 191, ІтуУ/йог 491, Іту/йог 900, Ітм/йог 900К, Кеб55со СМ5, І оп2еві СМ5, Мумаріех 600Р, Мумарієх, Рготаспет ам5-450, Впеодо! М5-165МУ, єїано! СМ5, 5іерап СМ5, Тедіп 90, Тедіп 503, Тедіп 515, Тедіп 4100, Тедіп М, ОКітасте СМ5; моно- і дигліцериди жирних кислот (головним чином каприлової і капринової) (моно- і дигліцериди, гліцеринмонокаприлокапринат типу Ї, гліцерилмонокаприлокапринат типу 1), який також називається, як капмул МСМ, Іту/ог 988; моно-, ди і три- гліцериди жирних кислот (73398-61-5|, які також називаються, як Іту/йог 742; гідроксипропіл-бетадекс (2-гідроксипропіловий ефір ВД-циклодекстрину (94035-02-6; 128446-35- 5), який також називається, як Самазо! МУ7 НР РІагта, Кіеріозе НРВ; гідроксиетил-р- циклодекстрин (2-гідроксиетиловий ефір В-циклодекстрину (98513-20-3; 128446-32-2)); гіпромелоза (2-гідроксипропілметиловий ефір целюлози (9004-65-3|), яка також називається, як
Апусоаї С, гіпромелоза Вепесе!ї, ВопиСе!ї, целюлоза Неаайсеї, МесеїПозе, метилцелюлоза,
Меїоозе, РПагтасоаї, Кшосеї, Мімарпаптт НРМС; ланолінові спирти І8ВО27-33-6|Ї, які також називаються, як Агдоучах, І апі5 АГ, І апіго!Ї 1780, Кпажах, Зирег Нагпоїап; лецитин І8002-43-5; 8030-76-01; 93685-90-6Ї, який також називається, як Соаіїзоте МС, Е322, ЕріКигоп, І есідгап,
Проїд, Рпоза! 53 МСТ, РіозрПоїїроп 100 Н, РгоКоїв І 50, біегіїпе, біегприг, Торсіїніп, МеїКіп; лінолева кислота ((27, 2)-9,12-октадекадієнова кислота І6О-33-3)), яка також називається, як
Етегзої 310, Етегзої 315, Ратоїуп, Роїуїїп Мо 515; меглумін (1-дезокси-1-(метиламіно)-О- глюцит 6284-40-81); метилпіролідон (1-метилпіролідин-2-он І872-50-4Ї), який також називається, як М-
Ругої, Рпагтавзхоїме; ніацинамід (З-піридинкарбоксамід (98-92-0Ї), який також називається, як вітамін ВЗ; неіоногенний віск, що емульгується, (97069-99-0|, який також називається, як СоПопе
МІ, Стодех М, Етиїдаде 1000ОМІ, Кегамах, Гіромжах Р, віск, що емульгується, Мавзигї, Рептиїдіп О,
Зо Роїажлах, Віїаспо! 2000, Т-УМах; олеїнова кислота ((2)-9-октадеценова кислота |112-80-11), яка також називається, як Стодоїепе, Сто55епійа! 094, Єтегз5ої, сбіусоп, Сгосо, Ну-Рпї, Іпдивігепе,
Меїацйроп, Нео-Раї, Ргііоїепе; олеїловий спирт ((2)-9-октадецен-1-ол (143-28-2)), який також називається, як НО-Ешапо! М РН, Момої, Осепо!; фосфоліпіди, які також називаються, як
Соаїзоте, Гіроїа, РпозрпоГірії, конкретними прикладами є дилауроїлфосфатідилхолін (18194- 25-7), який також називається, як Соаїазоте МО-2020, Ріозрпої ірід-ОРАРС; диміристоїлфосфатідилхолін (18194-24-6Ї, який також називається, як Соаїазоте МСО-4040,
Проїй РОС 14:0/14:0 (ДМФХ), Ріпозро Ірійд-ДМФХ; дипальмітоїлфосфатідилхолін |63-89-8|, який також називається, як Соаїабвоте МО-6060, Ііроїй РС 16:0/16:0 (ДПФХ), РПозрої іріа-ДПФХ; дистеароїлфосфатідилхолін І(816-94-4)|, який також називається, як Соаїазоте МС-8080, І їроїа
РС 18:0/18:0 (ДСФХ), Рпозрої! ірійд-ДСФХ; діолеїлфосфатідилхолін (4235-95-4), який також називається, як Соаїазоте МО-8181, Ііроїй РОС 18:1/18:1 (ДОФХ), Рпозрої іріа-ДОФХ; діерукоїлфосфатідилхолін (51779-95-4), який також називається, як РПозрої ірійд-ОЕВРС; пальмітоїлолеїлфосфатідилхолін (26853-31-6), який також називається, як Соаїазоте МО-6081,
Рпозрої! ірід-ПОФУХ; натрієва сіль диміристоїлфосфатідилгліцерину |67232-80-8|, яка також називається, як Соаїазоте МО-40401І 5, Гіроїй РО 14:0/14:0 (ДМФГ), РіозроІрід-ДМФГ, натрієва сіль дипальмітоїлфосфатідилгліцерину (67232-81-9|, яка також називається, як Соаїазоте МО- 6ОбО 5, Проїа РО 16:0/16:0 (ДПФГ), Ріпозрої! іріа-ДПФГ,; натрієва сіль дистеароїлфосфатідилгліцерину І(67232-82-0|, яка також називається, як Соаїазхоте МО-80801І 5,
МПроїй РО 18:0/18:0 (ДСФГ), РіозроїГ ірійд4-ДСФГ; натрієва сіль діолеїлфосфатідилгліцерину
Іб2700-69-0), яка також називається, як ІГіроїй РО 18:1/18:1 (ДОФГ), РіозроГірід-ДОФГ; натрієва сіль пальмітоїлолеїлфосфатідилгліцерину І81490-05-3)Ї, яка також називається, як Гіроїйй РО 16:0/18:11 (ПОФГ), РпозроГірій-ПОФГ; диміристоїлфосфатідилетаноламін (998-07-02, який також називається, як Соаіазоте МЕ-4040, Проїа РЕ 14:0/14:0 (ДМФЕ); дипальмітоїлфосфатідилетаноламін (923-61-5), який також називається, як Соаїазоте МЕ-6060,
Мроїй РЕ 16:0/16:0 (ДПФЕ); дистеароїлфосфатідилетаноламін І|1069-79-0), який також називається, як Соаїазоте МЕ-8080, І іроїд РЕ 18:0/18:0 (ДСФЕ); діолеїлфосфатідилетаноламін
І4004-05-1), який також називається, як Соаїазоте МЕ-8181, Гіроїй РЕ 18:1/18:1 (ДОФЕ); натрієва сіль диміристоїлфосфатидної кислоти І|80724-31-8), яка також називається, як
Соаїазоте МА-4040І 5; натрієва сіль дипальмітоїлфосфатидної кислоти (74427-52-4|, яка також бо називається, як Соайїазоте МА-6060І 5, іроїй РА 16:0/16:0 (ДПФК) натрієва сіль дистеароїлфосфатидної кислоти (108321-18-2|), яка також називається, як Соаїазоте МА- 80801 5, Проїй РА 18:0/18:0 (ДСФК); натрієва сіль діолеглфосфатідилсерину (70614-14-1), яка також називається, як Соаїазоте М5-81811 5; смола Роїасгіїех |сополімер метакрилової кислоти з дивінілбензолом І150602-21-6; 80892-32-6)Ї, який також називається, як амберліт ІКР-64; аолоксамери (блок-сополімер: а-гідро-о- гідроксиполі(оксиетилен)полі(оксипропілен)полі(оксиетилен) 9003-11-61), який також називається, як І шгоЇ, Мопоіап, Ріигасаге, Ріигопіс, Зиргопіс, Зипопіс, зупрегопіс; поліметакрилати, які також називаються, як АсгуІ-Е2Е, Югидсоаї, Еавіасгу!, Ецпагадії, Коїїсоаї
МАЕ, конкретними прикладами є полі(бутилметакрилат-(2-диметиламіноетил)метакрилат- метилметакрилат), 1:2:1 (24938-16-7|, який також називається, як Ецагадії Е 100, Ецагаодії Е 12,5,
Ецагачдії Е РО; полі(етилакрилат-метилметакрилат), 2:1 (9010-88-2|, який також називається, як
Ецйагаді МЕ 30 О, Епдгаді МЕ 40 ОО, Епагадйі ММ 30 0; сополімер метакрилової кислоти з метилметакрилатом, 1:1 (25806-15-1), який також називається, як Ецдгаді І 100, Ецагади І. 12,5; сополімер метакрилової кислоти з етилакрилатом, 1:1 (25212-88-8), який також називається, як
АсгуІ-Е2Е 93А, АсгуІ-Е2Е МР, Епагаді І 30 0-55, Ецагадії І 100-55, ЄЕавіасгу! 300, КоїПісоаї МАЕ 30 ОР, Коїїсоаї МАЕ 100 Р; сополімер метакрилової кислоти з метилметакрилатом, 1:2 (25086- 15-1), який також називається, як Ецйдгадії 5 100, Ецагадії 5 12.5, Ецдгадії Е5 300; сополімер етилакрилату, метилметакрилату і метакрилової кислоти, 7:3:1 (33434-24-1), який також називається, як Ецагадії КІ 100, Ецагадії КІ. РО, Епагаадії ВІ. 30 0, ЄЕпагадії ВІ 12.5, Ецагадії Н5 100, Енагаді К5 РО, Ецагаді К5 30 ОО, Ецагадиі К5 12.5; алкілові ефіри поліоксиетилену (моноцетиловий ефір полуетиленгліколю І9004-95-9), монолауриловий ефір поліетиленгліколю
І9002-92-01|, моноолеїновий ефір полієеєтиленгліколю 19004-98-2|), моностеариловий ефір поліетиленгліколю (9005-00-91), який також називається, як Вгі), кремофор А, Сусіодо! 1000,
Етаїєх, Етиїдеп, Етозрегзе, Сепарої, Неїохої, Нозіасегіп, Уеесої, Гіросої, Гитиїве, МіккоЇ,
Ргосої, Вйпоїек, Кох, конкретними прикладами є цетомакрогол 1000, який також називається, як Стезтег 1000; поліоксил-б-цетостеариловий ефір, який також називається, як цетеарет 6,
Стетерпог Аб; поліоксил-20-цетостеариловий ефір, який також називається, як Вгі) С5-20, цетеарет 20, простий поліефір Стептерпог А20, Сепарої 1200, Неїохої С5-20, деесо!ї 05-20,
Просо! 50-20, І птиіве 05-20, Кйасеї 20; поліоксил-25-цетостеариловий ефір, який також називається, як Вгі) С525, цетеарет 25, Стетерпог А25, Неїохої С5-25; поліоксил-2-цетиловий ефір, який також називається, як Вгі| С2, Неїохо! СА-2, дУеесо! СА-10, Ііросої С-2, Мікко! ВО-2,
Ргосо!ї СА-2; поліоксил-10-цетиловий ефір, який також називається, як Вгіїї С10, деесо!ї СА-10,
Просо! 0-10, МікККої ВО-10ТХ, РгосоЇ! СА-10; поліоксил-20-цетиловий ефір, який також називається, як Вгії С20, Неїохої СА-20, дУеесо! СА-20, Ііросої С-20, Мікко! ВО-20ТХ; поліоксил- 26-гліцериловий ефір, який також називається, як Е(озрегзе 5-26, Сепарої С1-260, гліцерет-26,
Нейхіде 2-26, Уевєспет 1-26; поліоксил-4-лауриловий ефір, який також називається, як Вії) І 4,
ЕШозрегзе І А-4, Сепарої І А 040, Нейохої І А-4, деесої І А-4, І іросої І -4, Ї штиїіве 1-4, МікКої! ВІ - 4.2, Ргосої! ГА-4; поліоксил-9-лауриловий ефір, який також називається, як Вгі) І 9, Нейохої ГА-9,
Уеесої І А-9, МікКо! ВІ -9ЕХ; поліоксил-12-лауриловий ефір, який також називається, як Неїохої
ІГА-12, Уеесої І А-12, Просо! І-12, Гитиїве 1-12, Ргосої! ГА-12; поліоксил-23-лауриловий ефір, який також називається, як ВгіЇ І 23, ЕШозрегзе ІГ А-23, Сепарої І А 230, Неюхої І А-23, Уеесої І А- 23, Просо! І-23, І штиїве 1-23, Ргосої! ГА-23, Кйох 35; поліоксил-2-олеїловий ефір, який також називається, як Вгії 02, Сепарої О 020, деесо! ОА-2, Гіросої 0-2, Міккої ВО-2У, Ргосо! ОА-2,
Кіюей 2; поліоксил-10-олеїловий ефір, який також називається, як Вгі) 010, Сепаро!ї О 100,
Неюхо! ОА-10, Уеєесо! ОА-10, Гіросої О-10, МікКої ВО-1ОМ, Ргосо! ОА-10, Кйпоїей 10; поліоксил- 20-олеїловий ефір, який також називається, як Вгі) 020, Сепарої О 200, дУеесої ОА-20, Ііросої! О- 20, МіккКої ВО-20М, Ргосо! ОДА-20, Кйпоіе(й 20; поліоксил-2-стеариловий ефір, який також називається, як Вгі| 52, Сепарої Н5 020, Неїохої 5ТА-2, деесо! ЗА-2, Просо! 5-2, Міккої В5-2,
Ргосої 5А-2; поліоксил-10-стеариловий ефір, який також називається, як ВгіЇ 510, Неїохої! ЗТА- 10, Уеесо! БА-10, ГіросоЇ! 5-10, РгосоЇ 5А-10; поліоксил-20-стеариловий ефір, який також називається, як Вгі) 520, Уеесої ЗА-20, І іросо! 5-20; поліоксил-21-стеариловий ефір, який також називається, як Вгії 5721, Уеесої ЗА-21, І Іросої! 5-21, Кйох 721; поліоксил-100-стеариловий ефір, який також називається, як Вгії 5100, Неїохої ЗТА-100, деєсо!ї 5А-100; похідні поліоксиетилен- касторового масла (поліетоксиловане касторове масло (|61791-12-6Ї), які також називаються, як
Ассопоп, Еоса5, Еитиїдіп, Уееспет, коліфор, Гіросої, І итиїв5е, МікКої, Ргоїаспет, 5ітиївої, конкретними прикладами є поліоксил-5-касторове масло, яке також називається, як Еосаз 5,
Неїохіде 0-5, уеєеспет СА-5, Ітиве С0-5; поліоксил-У-касторове масло, яке також називається, як Уееспет СА-9, Ргіоїаспет СА-9; поліоксил-15-касторове масло, яке також називається, як Еосавз 15, Уееспет СА-15, Ргоїоспет СА-15; поліоксил-35-касторове масло, яке 60 також називається, як Еоса5 35, Еоса5 35 найвищого ступеня очищення, Етиїдіп КО 35 РН,
коліфор ЕС, коліфор ЕГР; поліоксил-40-касторове масло, яке також називається, як Ассопоп
СА-40, Стодитгеї 40, Есаз 40, Ештиїдіп ВО 40, Неюхіде С40, Уевеспет СА-40, І штиіве СО-40,
Мапомеї 40, Міккої СО 40ТХ, Ргоїюснет СА-40; поліоксил-40-гідроване касторове масло, яке також називається, як Стодигеї 40, ЕштиїЇдіп НКЕ 40ОРН, Неїохіде НС40, дееспет САН-40, коллифор КН 40, Гіросої НСО-40, І іросо!ї І АМ НСО-40, І штиїве НСО 40, Міккої НСО 40 РНнагта,
Ргоїаспет САН-40; поліоксил-60-касторове масло, яке також називається, як Уееспет СА-60,
Міккої! СО б6ОТХ; поліоксил-60О-гідроване касторове масло, яке також називається, як Стодигеї 60,
Еитиїдіп НАЕ 60, Неїохіде НСбО, Уевеспет САН-60, коліфор КН 60, ІГіросої НСО-60, Міккої НСО 60, Ргоїаснет САН-60; поліоксил-100-гідроване касторове масло, яке також називається, як
Уееснет СА-100; поліоксил-100-гідроване касторове масло, яке також називається, як Уееспет
СА-100, МіккоЇ НСО 100; поліоксил-200-гідроване касторове масло, яке також називається, як
Неїхіче С200, Чееспет СА200; поліоксил-200-гідроване касторове масло, яке також називається, як Чуееспет САН-200; ефіри поліоксиетиленсорбіту і жирної кислоти, конкретними прикладами є полісорбат 20 (поліоксиетилен-20-сорбітанмонолаурат (9005-64-5)), який також називається, як АїЇКе5і ТУУ20, Аппоїап РМІ 20, Аїтег 110, кремофор РБ 20, Стіпеї 1, СтіПеї 1 НР,
Сех 1 НРМУ, Огемжтиїве, Оипах 20, Е4932, Еитіїдіп 5МІ. 20, Сспіуозрегзе 1-20, Неїзого І-2ОЕ,
Нодад РБМІ -20, Каорап ТМ 1120, Гатзого ЗМІ -20, Іірозогь 1-20, Іірозогь І-20К, Мопіапох 20,
Мівзап Мопіоп І Т-221, Мопох ото Т20, РОБЕ-5МІ,, Ргоїазоть І -20-К, Впабаїйе 20, Зотбах РМІ -20,
Зогдеп ТМУ-20, Т-Ма; 20, Т-Ма; 2ОК, Ргоїазого 1-20, Тедо 5МІ-20, Тмееп 20, Тмеєп 2ОНР,
Туееп 201; полісорбат 21 (поліоксиетилен-(4)-сорбітанмонолаурат (9005-64-51), який також називається, як Стійе( 11, Нодад РБЄМІ-4, Ргоїазот 1-5, Тмеєеп 21; полісорбат 40 (поліоксиетилен-20-сорбітанмонопалмітат (9005-66-7|), який також називається, як Айтег 112,
Стеї 2, Е434, Еитиїдіп ЗМР, Спіуозрегзе 5-20, Нодад-РОМР-20, І атезого ЗМР-20, ІПірозогр Р- 20, Гопгеві ЗМР-20, Мопіапах 40, Ргоїозог Р-20, Впараїє 40, бБограх РМР-20, Тмеєп 40; полісорбат 60 (поліоксиетилен-20-сорбітанмоностеарат (9005-67-81), який також називається, як
АЇКезі ТУУ 60, АШЧах5 7ОК, Айа5 Агтоїап РМ5 20, кремофор РБЗ-60, СтпіПеї З, СпіІеї ЗНР, СтПеї З зирег, Огемропе 6ОК, бипах 60, Оипах бОК, Е435, Етийе 6125, ЕЄитиїдіп 5М5, Сіуозрегве 5-20
КРОС, Неїзого 5-20Е, Нодая РЗМ5-20, Нодад 55-18, Каорап ТМ/5120, Іатвгот 5М5-20,
Прозого 5-20, Прозого 5-20К, І оп2еві 5М5-20, Мопіапох 60, МікКоЇ 75-10, Мопох Богро Т-60,
Роїусоп Т6ОК, Ргоїзогь 5-20, Віабаїе 60, зотах РМ5-20, Т-Ма? 60, Т-тах БОКН5, Тедо 5М560,
Туєеп 60, Тмееп б6ОК, Тулееп 60 Мед, Тулееп 60 М5; полісорбат 61 (поліоксиетилен-(4)- сорбітанмоностеарат (9005-67-81), який також називається, як СтіМйеї 31 І 02, Неїзогь 5-4, Нодад
РБЗМ5-4, Прозого 5-4, Ргоїазого 5-4, Гмуеєп 61, Тмееп 61 М, Тмеєп 61 М, Тжшеєп 61 Мед; полісорбат 65 (поліоксиетилен-20-сорбітантристеарат (9005-71-4Ї), який також називається, як
АІКатиїв РОТ5-20, СтіПеї 35, Е436, Сіуозрегзе 15-20 КЕРС, Нодад-Р5Т5-20, Ії атзоть 5115-20,
Іапгеї 55-20, Прозого Т5-20, Мопіопах 65, Ргоїазото 5115-20, Боїах РТ5-20, Т-Ма; 65К,
Туееп 65, Туееп 65К, Тугееп 65 У; полісорбат 80 (поліоксиетилен-20-сорбітанмоноолеат (9005- 65-6)Ї), який також називається, як АІКех5і ТМ 80, АМаз Е, Айтег 116, Аппоїап РМО 20, кремофор
РБ 80, СпПеї 4, Спйеї 4 НР, Стіеї 4 Зирег, СтпіПеї 50, Огтемитиїве РОЕ-5МО, Огемропе 8ОК, бипах 80, Юинах ВОК, Е433, ЕЄЕтипе 6120, Єитиїдіп МО, Спіуозрегзе 0-20, Неїзото О-20Е, Нодаа РОМО- 20, Прозого 0-20, Гірозото О-20К, Мопіапох 80, Оієїпуїап 20, Роїузогбраї 80, Ргоїазогто 0-20,
АВйарате 80, Зерітар 80, Тедо 5МО-80, Тедо 5МО-80М, Гуееп 80, Тмееп 80 НР, Тмжеєп 8ОК,
Туееп 80 ІМ, Тмжеєеп 80 5Р, Туєєп 80 М, Тмееп 80 Мед; полісорбат 81 (поліоксиетилен-(5)- сорбітанмоноолеат (9005-65-6Ї), який також називається, як Стгійеї 41, Неїзогр-О5Е, Нодаа
РБЗМО-5, Ргоїзоть 0-5, 5отрах РМО-5, Т-Ма; 81, Тедо МО 81, Туееп 81, Тууееп 81М; полісорбат 85 (поліоксиетилен-20-сорбітантриолеат (9005-70-3Ї), який також називається, як АЇКатиї5
РБЗТО-20, Аїтег 118, СтіПеї 45, СтіПеї 45І О, Сіуозрегзе ТО-20, Неїзото ТО-20Е, Нодад РБОТО-20,
Прозого ТО-20, І опге5і 50-20, Мопіапох 85, Ргоїазотр ТО-20, Боїтбах РТО-20, Тедо 5ТО 85,
Тмееп 85, Тмжшеєп 85ІМ, Тмжеєп 85М, Тмееп 85М; полісорбат 120 (поліоксиетилен-20- сорбітанмоноізостеарат |66794-58-9|1), який також називається, як СтШеї 6; поліоксил-15- гідроксистеарат (2-гідроксиетил-12-гідроксиоктадеканоат (7/0142-34-6Ї), який також називається, як БоЇШшОЇ ньо 15; поліоксигліцериди, конкретними прикладами є каприлокапроїлполіоксигліцериди І/3398-61-55 223129-75-7)|, які також називаються, як каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди, ВОВСАКЕ ОРЕ 810, лабразол АГЕ; лауроїлполіоксигліцериди (57107-95-6), які також називаються, як лауроїлполіоксил-б-гліцериди, гелюцир 44/14, лабрафіл М2130С5; лінолеоїлполіоксигліцериди (|61789-25-1|, які також називаються, як лінолеоїлполіоксил-б6 гліцериди, лабрафіл М2125С05; олеоїлполіоксигліцериди
І68424-61-3; 9004-96-00), які також називаються, як олеоїлполіоксил-б6 гліцериди, ОЮВСАКЕ
ОЇ СА 5Е, лабрафіл М1944С5; стеароїлполіоксигліцериди (1323-83-7; 9005-08-07), які також 60 називаються, як стеароїлполіоксил-З2-гліцериди, гелюцир 50/13, Бітиі5о! 1165 РНА;
полівінілацетат-фталат ІЗ4481-48-6|; повідон (гомополімер 1-етеніл-2-піролідинону (9003-39-81), який також називається, як Е1201, колідон, пласдон, Ромірпагт; дилаурат пропіленгліколю (2- додеканоїлоксипропілдодеканоат (22788-19-9І), який також називається, як капмул РО-2І, Е477,
Етаїех Ра аї-Ї; монолаурат пропіленгліколю (1,2-пропандіолмонолаурат (27194-74-7; 142-55- 21), який також називається, як капмул РО-12, Сіїйго! РОМІ., Е-477, Етаїієх РОМІ,., Ітму/йог 412, лаурогліколь 90, лаурогліколь ЕСС, Зспегсето! РОМІ, ТЕ ГІЕЗБТЕКЬЗ ІРО; піролідон (2- піролідинон |616-45-5)), який також називається, як КоїїзоЇм РУК, ЗоіІпрпог Р; бікарбонат натрію (мононатрієва сіль вугільної кислоти (144-55-8)), яка також називається, як Е50О0, ЕКег-5ода; лаурилсульфат натрію (натрієва сіль монододецилового ефіру сірчаної кислоти (1:1) (151-21-3)), яка також називається, як ЕМап 240, Техароп К12Р; полістиролсульфонат натрію (натрієва сіль сульфованого сополімера дивінілбензолу зі стиролом, І(63182-08-1Ї), яка також називається, як амберліт ІКРбБО, Кауехаїагїеє, Кіопех, Кезопішт А, Зоїувзіаї; складні ефіри сорбіту, конкретними прикладами є сорбітандіїзостеарат (сорбітандіїзооктадеканоат |6Є8238-87-91); сорбітандіолеат (2, 2)-сорбітанди-9-октадеканоат (29116-98-11); сорбітанмоноізостеарат (сорбітанмоноізооктадеканоат І71902-01-7|Ї), який також називається, як Агіасе! 987, Стії! 6,
Мопіапе 70; сорбітанмонолаурат (сорбітанмонододеканоат |1338-39-2)), який також називається, як АІКатиї5 ЗМІ, Агіасеї! 20, Агтоїап МЛ, Стії! 1, Оепутиї5 ЗМІ, Е493, Етзогь 2515,
СПіусотиї! Г, Нодад 5МІ., Гірозогь І -80, Мопіапе 20, Ргоїаспет ЗМІ, Богревієг Р12, Ботбіт! І,
Зрап 20, Тедо ЗМІ; сорбітанмоноолеат ((72)-сорбітанмоно-9-октадеценоат (|1338-43-8|), який також називається, як Абішйпої 5-80, АІКатиї5 ЗМО, Агпіасеї 80, Аптоїап МО, капмул О, Ст! 4, Стій 50, Осепутиїв 5МО, Огемтиїве 5МО, Огемзого 80К, Е494, Спусотиї О, Етвогр 2500, СПусоти! 0,
Нодад 5МО, І атезого 5МО, І ірозогь О, Мопіапе 80, МіккоїЇ 50-10, Міззап попіоп ОР-В8ОВ, Мопох
Зогро 5-80, Роїусоп 580 К, Ргоїозогто ЗМО, Ргоїтаснет 5МО, 5-Ма? 80К, Зогбезієг Р17, Богбіго!
О, Богдеп 40, бБогдеп 5-40-Н, Зрап 80, Тедо 5МО; сорбітанмонопальмітат (сорбітанмоногексадеканоат (26266-57-9|), який також називається, як Арішпо!ї 5-40, АпПасвї! 40,
Агтоїап МР, Ст 2, Оепутиїв 5МР, Е495, СПусотиї! Р, Нодад 5МР, ІГатезог 5МР, Гірозогь Р,
Мопіапе 40, МіккоїЇ БР-10, Міззап попіоп РР-4ОВ, Ргоїаснет 5МР, Ргоїозого ЗМР, Зогбезіег Р16, зогрігоїЇ Р, Зрап 40; сорбітанмоностеарат (сорбітанмонооктадеканоат (1338-41-6Ї), який також називається, як Абішпої! 5-60, АІкатиї!5 5М5, Агіасе! 60, Агтоїап М5, Айаз 110ОК, капмул 5, СтіЇ З,
Оепутиїв 5М5, ЮОгем/тиізе 5М5, ЮОгемувого 6ОК, Юийап 60, Юийап 6бОК, Е491, РГатодап М5
Козпег, Сіусоти! 5 БО, Сіусоти! 5 КРОС, Нодад 5М5, І атезого 5М5, Іірозогь 5, ІГірозогть 56,
Прозогр 5-К, Мопіапе 60, Міккої! 5Р-6ОА, Мопох Зогро 5-60БС, Роїусоп З56ОК, Ргоїаспнет 5М5,
Ргоїе-5О010 5М5, 5-Ма 6ОК, 5-Ма 6ОКН5, 5огбевієї Р18, Богбіго! 5, Зогдеп 50, 5рап 60, 5рап бОК, брап 60 М5, Тедо ЗМ5; сорбітансесквіїзостеарат (сорбітансесквіїзооктадеканоат (71812-38- 9), який також називається, як Ргоїаспет ЗОЇ; сорбітансесквіолеат ((7)-сорбітанескві-9- октадеканоат І8В0О07-43-0Ї), який також називається, як Агіасе! С, АпПасеї! 83, Стій 43, СіІусотиї!
ЗОС, Нодад 550, І ірозоть 500, Мопіапе 83, МікКої 50-15, Міззап попіоп ОР-83ВАТ, Ргоїаспет
ОС, бБогдеп 30, богаєп 30, богдеп 5-30-Н; сорбітансесквістеарат (сорбітансесквіоктадеканоат
І51938-44-4)); сорбітантріїзостеарат (сорбітантріізооктадеканоат І54392-27-7)); сорбітантрилаурат (сорбітантридодеканоат І7/1217-21-5Ї), який також називається, як 5рап 25; сорбітантриолеат ((7, 2,27)-сорбітантри-9-октадеканоат (26366-58-0Ї), який також називається, як
Арішпо! 5-85, АпПасе! 85, Ст! 45, Сіусоти! ТО, Нодад 570, ІГірозог ТО, Мопіапе 85, Міззап попіоп ОР-858, Ргоїтаспет 570, Ргоїе-зого 5ТО, 5-Ма 85К, Ботезієг РЗ37, 5Зрап 85, Тедо 570; сорбітантристеарат (сорбітантриоктадеканоат (26658-19-5Ї), який також називається, як
АІКатиїв 515, Ст! 35, Стії 41, ЮОгемуотр 65К, Е492, Гатодап Т5 Ковпег, Сіусоти! Т5 КЕ,
Нодад 515, І атезогр 515, Іірозого Т5, Пірозогто Т5-К, Мопіапе 65, Ргоїтаснет 515, Ргоїе-5015 зІ5, зогрезіег РЗ8, Зрап 65, 5рап 65К; стеаринова кислота (октадеканова кислота (|57-11-4|), яка також називається, як Сгодасіа Е570, Стівіа! с, Стієїа! 5, Оепгтогаї 4919, Оегуасій), ВОВСАКЕ
ЗТЕА, Е570, Едепог, Етегзої, Ехіга АБ, Ехіга Р, Ехіга 5, Ехіга 5Т, Нузігепе, Іпдизітепе, Копасіа 1895, Реап егегіс, Ргістегепе, Зреіо! І 25М СЕ, зіеїйПрге55 Місго, Тедовівагіс, Тгієїаг; пальмітат сахарози (І6-ІЗ,4-дигідрокси-2,5-біс(гідроксиметил)оксилан-2-іл|окси-3,4,5-тригідроксиоксан-2- іл|метилгексадеканоат (26446-38-81)), який також називається, як Е473, Куоїю, зіїтета РЗ750-0,
ЗГТЕГШЕВБТЕКЗ БЕ 15Р, Зийипйторе 5Е Созте, З!Туппоре 5Е РІапта; стеарат сахарози (моностеарат сахарози (25168-73-4|); дистеарат сахарози |27195-16-0|; тристеарат сахарози (27923-63-3)|)), який також називається, як Стодевзіа Е, Е473, 5ізтегпа 5Р, ЗТЕ ПЕБТЕКЗ 5Е 55, зМигпоре ЗЕ, Тедозой ТЕ; трикаприлін (1,3-ди(октаноїлокси)пропан-2-ілоктаноат І538-23-81), який також називається, як каптекс 8000, Нех5і ТС, мігліол 808, Боїеіап СТС, Тіімепі ОС-О; триметил-ВД-циклодекстрин (три-О-метил-В-циклодекстрин. (55216-11-01); триолеїн (2,3-біс|(2)- октадец-9-еноїл|окси|пропіл (27)-октадец-9-еноат (122-32-7)|, який також називається, як каптекс 60 СТО; вітамін Е - сукцинат поліетиленгліколю (4-0-(2-гідроксиетил-1-О-(2,5,7,8-тетраметил-2-
(4,8,12-триметилтридецил)-3,4-дигідрохромен-б-іл)бутандіоат (9002-96-4; 30999-06-51|), який також називається, як 5реіо! ТРОБЗ Ріпапта, МЕС5.
У деяких варіантах здійснення солюбілізатор вибраний з групи, яка включає каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АГЕ), гліцеринмонокаприлокапринат (капмул
МОМ), поліоксил-35-касторове масло (коліфор ЕІ), полісорбат 80 (Тмееп 80) і їхні суміші.
У деяких варіантах здійснення солюбілізатором є каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АЇ РЕ).
У деяких варіантах здійснення концентрація каприлокапроїлполіоксил-8-гліцеридів (лабразолу АЇ Е) знаходиться в діапазоні від приблизно 70 до приблизно 99,9 95 мас./мас., від приблизно 75 до приблизно 99,7 95 мас./мас., від приблизно 80 до приблизно 99,5 95 мас./мас., від приблизно 85 до приблизно 99,295 мас./мас. або від приблизно 90 до приблизно 99 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення солюбілізатором є суміш гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МСМ) і поліоксил-35-касторового масла (коліфора ЕЇГ).
У деяких варіантах здійснення концентрація гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МСМ) знаходиться в діапазоні від приблизно 50 до приблизно 99 95 мас./мас., від приблизно 55 до приблизно 95 95 мас./мас., від приблизно 60 до приблизно 90 95 мас./мас., від приблизно 65 до приблизно 85 95 мас./мас., від приблизно 67 до приблизно 82 95 мас./мас. або від приблизно 69 до приблизно 7995 мас./мас. У деяких варіантах здійснення концентрація поліоксил-35- касторового масла (коліфора ЕГ) знаходиться в діапазоні від приблизно 5 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 8 до приблизно 35 95 мас./мас., від приблизно 10 до приблизно 30 95 мас./мас., від приблизно 12 до приблизно 27 95 мас./мас. або від приблизно 14 до приблизно 24 9о мас./мас.
У деяких варіантах здійснення солюбілізатором є суміш гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МСМ) і поліоксил-3З5-касторового масла (коліфора ЄЕї), де концентрація монокаприлокапринату (капмула МОМ) знаходиться в діапазоні від 67 до 82 95 мас./мас. і концентрація поліоксил-35-касторового масла (коліфора ЕІ!) знаходиться в діапазоні від приблизно 5 до приблизно 30 95 мас./мас.,
У деяких варіантах здійснення солюбілізатором є суміш гліцеринмонокаприлокапринату
Зо (капмула МСМ) і каприлокапроїлполіоксил-8-гліцеридів (лабразола АЇ РЕ).
У деяких варіантах здійснення концентрація гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МСМ) знаходиться в діапазоні від приблизно 35 до приблизно 95 95 мас./мас., від приблизно 40 до приблизно 90 95 мас./мас., від приблизно 45 до приблизно 85 95 мас./мас., від приблизно 55 до приблизно 80 95 мас./мас., від приблизно 60 до приблизно 75 95 мас./мас. або від приблизно 62 до приблизно 72595 мас/мас. У деяких варіантах здійснення концентрація каприлокапроїлполіоксил-8-гліцеридів (лабразола АЇ РЕ) знаходиться в діапазоні від приблизно 10 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 15 до приблизно 45 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 22 до приблизно 37 95 мас./мас. або від приблизно 24 до приблизно 34 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення солюбілізатором є суміш гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МСМ) і каприлокапроїлполіоксил-8-гліцеридів (лабразола АЇРЕ), де концентрація гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МСМ) знаходиться в діапазоні від приблизно 40 до приблизно 75 95 мас./мас. і концентрація каприлокапроїлполіоксил-8-гліцеридів (лабразола АЇ Е) знаходиться в діапазоні від 15 до приблизно 40 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення солюбілізатором є суміш гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МСМ) і полісорбату 80 (Тугееп 80).
У деяких варіантах здійснення концентрація гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МСМ) знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 70 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 30 до
БО приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 35 до приблизно 50 95 мас./мас. або від приблизно 37 до приблизно 47 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення концентрація полісорбату 80 (Тжееп 80) знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 25 95 мас./мас., від приблизно 4 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 5 до приблизно 17 905 мас./мас., від приблизно 6 до приблизно 14 95 мас./мас. або від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення солюбілізатором є суміш гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МОМ) і полісорбату 80 (Тмееп 80), де концентрація монокаприлокапринату (капмула
МОМ) знаходиться в діапазоні від 30 до 42 95 мас./мас. і концентрація полісорбату 80 (Туееп 80) знаходиться в діапазоні від 9 до 10 95 мас./мас..
У деяких варіантах здійснення солюбілізатором є суміш гліцеринмонокаприлокапринату бо (капмула МСМ), каприлокапроїлполіоксил-8-гліцеридів (лабразола АР) і полісорбату 80
(Тжееп 80).
У деяких варіантах здійснення концентрація гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МСМ) знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 45 95 мас./мас. або від приблизно 32 до приблизно 42595 мас/мас. У деяких варіантах здійснення концентрація каприлокапроїлполіоксил-8-гліцеридів (лабразола АГ Е) знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 25 95 мас./мас., від приблизно 4 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 5 до приблизно 17 95 мас./мас., від приблизно 6 до приблизно 14 95 мас./мас. або від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення концентрація полісорбату 80 (Тууееп 80) знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 25 95 мас./мас., від приблизно 4 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 5 до приблизно 17 95 мас./мас., від приблизно 6 до приблизно 14 95 мас./мас. або від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення солюбілізатором є суміш гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МСМ), каприлокапроїлполіоксил-8-гліцеридів (лабразола АГ Е) і полісорбату 80 (Тууееп 80), де концентрація гліцеринмонокаприлокапринату (капмула МСМ) знаходиться в діапазоні від 30 до 40 95 мас./мас., концентрація каприлокапроїлполіоксил-8-гліцеридів (лабразола АЇ РЕ) знаходиться в діапазоні від У до 10 95 мас./мас., концентрація полісорбату 80 (Тмееп 80) знаходиться в діапазоні від 9 до 10 95 мас./мас.
Солюбілізатори, запропоновані в даному винаході, є у продажу. Так, наприклад, монокаприлокапринат (капмул МСМ) випускається фірмою АбБійес Согрогайоп, ЧапевміПе, УМІ,
ЗА; каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АЇ ЕР) випускаються фірмою Сайетюззе,
Заїпі Ргіеві, Егапсе; полісорбат 80 (Тимееп 80) випускається фірмою Сгода Іпс, МіїЇ Наїї, РА, О5А; і поліоксил-35-касторове масло (колірор ЕІ) випускається фірмою ВАБЕ 5Е, І пам/ідзпагтеп,
Септапу.
Емульгатори
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат, запропонований у даному винаході, містить емульгатор.
У деяких варіантах здійснення концентрація емульгатора знаходиться в діапазоні від
Зо приблизно 15 до приблизно 70 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 35 до приблизно 50 95 мас./мас. або від приблизно 38 до приблизно 48 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація емульгатора знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 45 95 мас./мас. або від приблизно 33 до приблизно 43 95 мас./мас.
Придатні емульгатори включають, але не обмежуються тільки ними, будь-який один або суміш таких реєстраційні МоМмо СА5 вказані в дужках): камедь акації (9000-01-5); агар 19002-18-
ОЇ; альгінат амонію 19005-34-9)Ї; гліциризат амонію (а-Ю-глюкопіраносидурова кислота, моноамонієва сіль (38,208)-20-карбокси-11-оксо-30-норлеан-12-ен-3-іл-2-0-8-0- глюкопірануронозилу; безводна І53956-04-0); (0-ЮО-глюкопіраносидурова кислота, пентагідрат моноамонієвої солі (38,208)-20-карбокси-11-оксо-30-норлеан-12-ен-3-іл-2-0-8-0- люкопірануронозилу (1407-03-01), який також називається, як Мадпазуеєї; альгінат кальцію
Ї9005-35-0)|, який також називається, як Саїдіпаге, Кайовіаї; стеарат кальцію (кальцієва сіль октадеканової кислоти (1592-23-0)), який також називається, як Сеазії РС, Кетівїар ЕС-Е,
Зупрго; капринова кислота (334-48-5|; карбомер (9003-01-4), альтернативні назви: (карбомер 934 19007-16-3|; карбомер - гомополімер типу Туре С І9007-17-4|; карбомер 941 (9062-04-08); карбомер - карбоксиполіметилен (9007-20-9Ї)), який також називається, як Асгурої, Асгіатег, карбопол, Ретиіеп, карбомер Тедо; камедь рожкового дерева (камедь цератонії стручкової 9000-40-21), яка також називається, як Меургойеиг; цетостеариловий спирт І67762-27-0; 8005- 44-5), який також називається, як Стодасо! 590, БОВ 5С 200, Коїмах СА, І апеце 0, 5реліо!
С16-18 Ріпагта, алканол Тедо 1618, алканол Тедо 6855; цетиловий спирт (гексадекан-1-ол
ІЗ6653-82-4)Ї), який також називається, як Амої, Саспа!пої, цетанол, Стодасо!ї С70О, Стодасої! С90,
Стодасо! С95, Наїєгат СО-1695, Нугайс! 16-95, Кевзсо СА, І апенНе 16, І іросої С, Масої 16-95, Вйа
СА, регіо! С16 РІрапта, алканол Тедо 16, Медаго! 1695, Медаго! 1698; цетилпальмітат (гексадецилгексадеканоат І540-10-3Ї), який також називається, як Стодатої СР, ОПОВСАКЕ РС,
Бупасегіп СР, Евіо! 3694, Наїївїаг 653, Кезвсо СР, Раїтії С, Реіетої СР, Зарожах СР, 5ієрап 653; холестерин (холест-5-ен-3р-ол (57-88-51); каніфоль (2, 35, 45, ЗК, 6К)-2-(гідроксиметил)- 6-(ЕІ-3-фенілпроп-2-енокси|оксан-3,4,5-тріол о (8050-09-7; 8050-10-01); дієтаноламін (2,2- бо імінобісетанол (111-42-21); гліцерилмоноолеат (моноефір 9-октадеценової кислоти (7) з 1,2,3-
пропантріолом (25496-72-4Ї), який також називається, як Аідо МО, капмул ЗМО, Огемтиїве емо, рова, ВОВСАВЕ ОС, Наїйвстаг МО, Іпу/йюог 948, Кез5со СМО, І ідаїнб, Мопотиїв 90-
О18, пецеол; гідроване пальмове масло |Б8514-74-9; 8033-29-2), яке також називається, як
Седезой, ЮОупазап РбО, 5ойізап 154; гідроксипропілцвелюлоза (2-гідроксипропіловий ефір целюлози, 9004-62-21), яка також називається, як Аего УМпір, Соаїсеї!, Кіисеї, Мі55о НРС; гідроксипропілкрахмал (|113894-92-11); ланолін (безводний ланолін ІЗО06-54-0Ї), який також називається, як Согопеї, Е913, І апі5, І апігої 1650, Ріпаптаїап, безводний проталан; водний ланолін І8020-86-4|; лауринова кислота (додеканова кислота (143-07-7)), яка також називається, як С-1297, Нуагоі асіа 1255, Нуагот! асіа 1295, Нузігепе 9512, Копасіа 1299, І ипас 1-70, Нео-гаї 12, Нео-їгаї 12-43, Міпої ААб2 Ехіга, Ргітас 2920, Опімо! 0314, Ууесоїїпе 1295; оксид магнію (1309- 48-4|, який також називається, як Юезсоїе, Е530, Мадса!ї, Мадспет 100, Мадпуох, Магтаод,
Охутацд; тригліцериди, які мають середню довжину ланцюга, (|438544-49-1|, які також називаються, як Вегдарбевзі, каптекс 300, каптекс 355, Сосопад, Стодатої ЗТСС, Оеїйов, КоїбоїЇм
МСТ, лабрафак СС, лабрафак ліпо, лабрафак УЛ 1349, мігліол 810, мігліол 812, Мугйої!, Меобрее
М5, Мезайі!, РгоКоїе 2855, еїеПШевієег5 МСТ, Умадіїпо! 3/9280; метилцелюлоза (метиловий ефір целюлози (9004-67-5|, яка також називається, як Вепесеї, ВопиСеї, СеПасої, Ситіпа! МС, Е461,
Мароїозе, метилцелюлоза, Меїоіозе, Кшосеї А 55 КТ, тилоза, Мізсої; мінеральне масло І8О12- 95-1) і ланолінові спирти (8027-33-6Ї, які також називаються, як Атегспої! Г-101, Ргоїаіїап М-16,
Ргоїаїап М-26, Міїмапоїйп; модифікований крохмаль (включаючи ацетилований дикрохмальадипат |65996-63-6ї; оброблений кислотою крохмаль з воскоподібної кукурудзи
І6Є8909-37-5|; дикрохмальфосфат із воскоподібної кукурудзи (55963-33-2|; окиснений крохмаль з воскоподібної кукурудзи (65996-62-5|; натрієву сіль октенілсукцинату крохмалю |66829-29-61), який також називається, як Атргас, С"Рпагт, Сарзиї, Сієагат, Сівагашт, Е1401-1452, Ні-Сар,
Іпвтапі Риге-Соїе, І усоаї, Риге-Соїв, Риге-Сеї, Рипу, Ришу Сит, Опі-Риге; моноетаноламін (2- аміноетанол (141-43-51); міристинова кислота (тетрадеканова кислота І544-63-8), яка також називається, як Едепог С14 98-100; міристиловий спирт (тетрадекан-1-ол 112-72-11), який також називається, як Бу! К-52, І апене Мах Кб, І ого! С14-95, І охапої М, Масої! 14-95, Масо! 14-98,
Опіпудад М/АХ-14; октилдодеканол (5333-42-6)|, який також називається, як Ешпапої с РН, агсої 1-20, ЧУеєсої 000, БТЕІЕБТЕНО О0ОЇ; модифікована за допомогою /ОБА
Зо (октенілбурштиновий ангідрид) камедь акації (|455885-22-0|Ї, пальмітинова кислота (гексадеканова кислота (57-10-13)), яка також називається, як Едепог С16 98-100, Етегзої 140,
Етеїг!зої 143, Нуагоїої, Нузігепе 9016, Іпдивітепе 4516, І ипас Р-95; пектин (9000-69-5|), який також називається, як Е440, Сепи, Опіресіпе Ш; полікарбофіл (9003-97-8|, який також називається, як Момеоп АА-1; поліоксиетиленстеарати (поліоксиетиленстеарат 19004-99-3); поліоксиетилендистеарат 19005-08-7|Ї), які також називаються, як Магіо5оїЇ, конкретними прикладами є поліоксил-2-стеарат, який також називається, як Нодад ОО5, Гіро ОО5, І іроред 2- рЕС5; поліоксил-4-стеарат, який також називається, як Ассопоп 200-М5, Нодад 20-5, І Іроред 2-
РЕС5, Ргоїатайе 200-ОРБ; поліоксил-б-стеарат, який також називається, як Сегазупі 616, ОПВОВ
ЗРЕС, Кеззсо ПЕГ (поліетиленгліколь)-300-моностеарат, І іра! 3005, Ііроред 3-5, Роїузіаїе С,
Ргоїатайїе 300-ОРБ; поліоксил-8 стеарат, який також називається, як Ассопоп 400-М5, Сегазупі 660, СійтгоЇ 4М5, Стодеї 58, Етегевзі 2640, Стосог 400, Нодад 40-5, Ке5з5со ПЕГ-400- моностеарат, ІГіроред 4-5, Муг)| 45, Редозрегзе 400 М5, Ргоїотаїє 400-ОРБ5, Віїарея 400 М5; поліоксил-12-стеарат, який також називається, як Нодад 60-5, Кез5со ПЕГ-600-моностеарат,
Прореа 6-5, Редозрегзєе 600 М5, Ргоїотаїє 600-ОРБ5; поліоксил-20-стеарат, який також називається, як Сегазупі 840, Нодад 100-5, Ке55со ПЕГ-1000-моностеарат, І іроред 10-5, Му! 49, Редозрегзе 1000М5, Ргоютаїгїе 1000-ОРБ; поліоксил-30-стеарат, який також називається, як
Мугі 51; поліоксил-40-стеарат, який також називається, як 540, Е431, ЕЄтегевзі 2672, Нодад РОЕ (40) М5, Гіра! 395, Гіроред 39-5, Му! 52, Ргоїатайе 2000-ОРБ, Кйох 52, Зітизої М52; поліоксил-
Б50-стеарат, який також називається, як Айа5 с-2153, Стодеї 550, І Іра! 505, Муг) 53; поліоксил-
БО 100-стеарат, який також називається, як І іроред 100-5, Муг) 59, Ргоїотаїе 4400-ОРБ5, Віюх 53; поліоксил-150-стеарат, який також називається, як Нодад 600-5, Кйох 59; поліоксил-4 дистеарат, який також називається, як Нодад 22-5; поліоксил-8-дистеарат, який також називається, як Нодад 42-5, Кез55со ПЕГ-400-05, Ргоїатаїє 400-05; поліоксил-12-дистеарат, який також називається, як Нодад 62-5, Кеб55со ПЕГ-600-дистеарат, Ргоїатайе 600-05; поліоксил-З2-дистеарат, який також називається, як Нодад 154-5, Кез55со ПЕГ-1540-дистеарат; поліоксил-150-дистеарат, який також називається, як Нодад 602-5, Кеб55со ПЕГ-6000-05,
Прореа 600005, Ргоїатате 6000-05; альгінат калію (9005-36-1|, який також називається, як покращений Кеїптаг, Ргоїапаї; альгінат пропіленгліколю (9005-37-22), який також називається, як
Е405, Кеїсоїоід, Кітйоїа, Маписо! Евіег, РОА, Ргоїсат, ТІС Ргегезчей; сафлорові гліцериди 60 Г79982-97-1|; сапоніт (1319-41-1), який також називається, як Аїтоай, Ітміє 1016, Іопіїє Р,
лапоніт, зхарСа-1, ЗтесіШйоп ЗА, ЗМІ 200ОН, 5іємепзопіїе, Буитесіоп 5А, ЗУ 5, вігум 56198; борат натрію (декагідрат динатрійтетраборату (1303-96-4)), який також називається, як Е285; дигідрат цитрату натрію (дигідрат тринатрій-2-гідроксипропан-1 2,3-трикарбоксилату І6132-04031); лактат натрію (72-17-3|Ї, який також називається, як ЕЗ325, І асоїїп, Райас, Ригазаї, Кйаїіас МАГ; стеарат натрію (октадеценоат натрію (822-16-21), який також називається, як Кетішр Е5, Ргодпудіпе,
ЗТЕ ШЕЗТЕНЗ5 5Е 55; стеариловий спирт (1-октадеканол (112-92-51), який також називається, як АГОЇ 18, Саспацої, Стодасої 595, Нугай! 18-95, Нутаю! 18-98, КоїПуах 5А, І апене 18, Ііросо! 5,
Масо! 18-94, Масо! 18-98, Масо! 18-99, Кійа 5А, Бреліої С18 Ріагта, стеарол, 5іепої, алканол
Тедо 18, Медагої! 1895, Медагої! 1898; трагакантова камедь (трагакантова камедь (9000-65-11), яка також називається, як Е413; тріетаноламін (2,2",2"-нітрилотріеєтанол (102-71-6Ї), який також називається, як Теаіап; ксантанова камедь |11138-66-2)|, яка також називається, як Сгіпавієай,
Кеїдепі, Кейгої, ВНодісаге 5, Нподідеї, Аподорої, Зайахапе І, Мапгап МЕ, Хапіигаї.
У деяких варіантах здійснення емульгатором є гліцерилмоноолеат (пецеол).
У деяких варіантах здійснення концентрація гліцерилмоноолеату (пецеолу) знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 70 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 35 до приблизно 50 95 мас./мас. або від приблизно 38 до приблизно 48 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація гліцерилмоноолеату (пецеолу) знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 4595 мас./мас. або від приблизно 33 до приблизно 43 95 мас./мас.
Емульгатори, запропоновані в даному винаході, є в продажу. Так, наприклад, гліцерилмоноолеат (пецеол) випускається фірмою СайНегов5е, Заїпі Рііеві, Егапсе.
Антиоксиданти
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат, запропонований у даному винаході, містить антиоксидант.
У деяких варіантах здійснення концентрація антиоксиданту знаходиться в діапазоні від
Зо приблизно 0,02 до приблизно 5 95 мас./мас., від приблизно 0,05 до приблизно 4 95 мас./мас., від приблизно 0,1 до приблизно 3 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 2 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 1,8 95 мас./мас. або від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація антиоксиданту знаходиться в діапазоні від приблизно 0,005 до приблизно 3 95 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 2 95 мас./мас., від приблизно 0,02 до приблизно 1 95 мас./мас., від приблизно 0,05 до приблизно 0,595 мас./мас., від приблизно 0,08 до приблизно 0,4 95 мас./мас. або від приблизно 0,1 до приблизно 0,3 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація антиоксиданту знаходиться в діапазоні від приблизно 0,002 до приблизно 2 95 мас./мас., від приблизно 0,005 до приблизно 1 95 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 0,595 мас./мас., від приблизно 0,02 до приблизно 0,3 95 мас./мас., від приблизно 0,03 до приблизно 0,2 95 мас./мас. або від приблизно 0,05 до приблизно 0,15 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація антиоксиданту знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0005 до приблизно 1 95 мас./мас., від приблизно 0,001 до приблизно 0,595 мас./мас., від приблизно 0,002 до приблизно 0,2 95 мас./мас., від приблизно 0,005 до приблизно 0,1 95 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 0,05 95 мас./мас. або від приблизно 0,02 до приблизно 0,04 95 мас./мас.
Придатні антиоксиданти включають, але не обмежуються тільки ними, будь-який один або суміш таких Іреєстраційні МоМмо САЗ вказані в дужках): сіль приєднання ацетону з бісульфітом натрію (натрієва сіль 2-гідрокси-2-пропансульфонової кислоти І540-92-11); альфа-токоферол (рацемічна суміш (ж)-(2К5, 45, 8'К5)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4",8",12-триметилтридецил)-6- хроманолу (10191-41-0І), який також називається, як ОЇ -альфа-токоферол, і форми ЮО-альфа- токоферолу, які зустрічаються в природі, (2К, 4їЖ, 8'К)-альфа-токоферол)), які також називаються, як СорпегоЇї Е1300, ЕЗ307, вітамін Е; аскорбінова кислота (1 -(-)-аскорбінова кислота |50-81-7|), яка також називається, як С-97, ЕЗО0; аскорбілпальмітат (б-гексадеканоат І - аскорбінової кислоти (137-66-6Ї), який також називається, як ЕЗ304); бутильований гідроксианізол (БГА) (2-трет-бутил-4-метоксифенол (25013-16-5)), який також називається, як ЕЗ320, БГА
Мірапох, Мірапіюх 1-Е, БГА Тепох; бутильований гідрокситолуол (БГТ) (2,6-ди-трет-бутил-4- метилфенол (128-37-0|, який також називається, як Адідої, ОаІрас, Е321, БГТ Етбвапох, Ітргимої, 60 Іопо! СР, БГТ Мірапох, ОН5З28890, Зивапе, БГТ Тепох, Торапої, Міапої; діоксид вуглецю
(124-38-9), який також називається, як Е290; моногідрат лимонної кислоти (моногідрат 2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбонової кислоти (5949-29-1)|, який також називається, як Е330; додецилгалат (додецил-3,4,5-тригідроксибензоат (1166-52-51), який також називається, як Е312,
Мірадаїйп ГА, Ргодаїйп ГА; ериторбова кислота (О-ізоаскорбінова кислота (89-65-6Ї), яка також називається, як ЕЗ315; етилолеат (етиловий ефір (2)-9-октадеценової кислоти |111-62-6|), який також називається, як Стодатої ЕО, ПВЮОВСАКЕ ОЕ, Кеззсо ЕО; гістидин ((5)-2-аміно-3-(імідазол- 4-ілупропанова кислота (71-00-11), який також називається, як АїЇїриге; яблучна кислота (гідроксибутандіоєва кислота ІБ915-15-7|, (А5)-(ж)-гідроксибутандіоєва кислота (|617-48-1|), яка також називається, як Е296; ЮО-маноза ((35, 45, 55, 6К)-6-(гідроксиметил)оксан-2,3,4,5-тетраол
І3458-28-4Ї), яка також називається, як МаппотТарб; монотіогліцерин (3З-меркапто-1,2-пропандіол
І96-27-51); ніацинамід (З-піридинкарбоксамід / 198-92-01); октилгалат (октил-3,4,5- тригідроксибензоат (1034-01-1Ї), який також називається, як ЕЗ311; фосфорна кислота (оргофосфорна кислота (/664-38-2|), яка також називається, як Е338; метабісульфіт натрію (динатрійпіросульфіт (16731-55-81), який також називається, як Е224; пропіонова кислота І(79-09- 4), яка також називається, як Е280; пропілгалат (пропіловий ефір 3,4,5-тригідроксибензойної кислоти (121-79-9|), який також називається, як ЕЗ310, Ргодаїййп Р, Тепох РО; аскорбат натрію (мононатрій-І -(-4)-аскорбат (134-03-2)|, який також називається, як ЕЗО1, ЗА-99; сульфоксилат натрієвої солі формальдегіду (1149-44-0|; дигідрат сульфоксилату натрієвої солі формальдегіду
ІБ035-47-8)), який також називається, як Коподаїйе; метабісульфіт натрію (піросульфіт натрію
Г7681-57-4Ї), який також називається, як Е221; сульфіт натрію (7/757-83-7), який також називається, як Е221; тіосульфат натрію (безводний тіосульфат натрію (7772-98-7|; пентагідрат тіосульфату натрію (10102-17-7|), який також називається, як Атейох, Зоаоїйпіої, ЗйиМоїПіогіпе; діоксид сірки (7446-09-05), який також називається, як Е220; тимол (І89-83-8|; м-тимол І3228- 03031), який також називається, як Ріаміпої, Іпігазої, МедорпПхміїЇ.
У деяких варіантах здійснення антиоксидант вибраний із групи, яка включає 0 -альфа- токоферол (вітамін Е), бутильований гідрокситолуол (БІТ) і бутильований гідроксианізол (БГА) і їхні суміші.
У деяких варіантах здійснення антиоксидантом є бутильований гідрокситолуол (БГ7Т).
У деяких варіантах здійснення концентрація бутильованого гідрокситолуолу (БІТ)
Зо знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0005 до приблизно 1 95 мас./мас., від приблизно 0,001 до приблизно 0,5 95 мас./мас., від приблизно 0,002 до приблизно 0,2 95 мас./мас., від приблизно 0,005 до приблизно 0,1 95 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 0,05 95 мас./мас. або від приблизно 0,02 до приблизно 0,04 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення антиоксидантом є бутильований гідроксианізол (БГА).
У деяких варіантах здійснення концентрація бутильованого гідроксианізолу (БГА) знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0005 до приблизно 1 95 мас./мас., від приблизно 0,001 до приблизно 0,5 95 мас./мас., від приблизно 0,002 до приблизно 0,2 95 мас./мас., від приблизно 0,005 до приблизно 0,1 95 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 0,05 95 мас./мас. або від приблизно 0,02 до приблизно 0,04 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення антиоксидантом є ОЇ -альфа-токоферол (вітамін Е).
У деяких варіантах здійснення концентрація ОЇ -альфа-токоферолу (вітаміну Е) знаходиться в діапазоні від приблизно 0,02 до приблизно 5 95 мас./мас., від приблизно 0,05 до приблизно 4 У мас./мас., від приблизно 0,1 до приблизно 3 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 2 У мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 1,8 95 мас./мас., від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 95 мас./мас. або від 0,05 до 1,5 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація ОЇ -альфа-токоферолу (вітаміну Е) знаходиться в діапазоні від приблизно 0,005 до приблизно З 95 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 2 У мас./мас., від приблизно 0,02 до приблизно 1 95 мас./мас., від приблизно 0,05 до приблизно 0,5 95 мас./мас., від приблизно 0,08 до приблизно 0,4 95 мас./мас. або від приблизно 0,1 до
БО приблизно 0,3 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення концентрація ОЇ -альфа-токоферолу (вітаміну Е) знаходиться в діапазоні від приблизно 0,002 до приблизно 2 95 мас./мас., від приблизно 0,005 до приблизно 1 965 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 0,595 мабс./мас., від приблизно 0,02 до приблизно 0,3 95 мас./мас., від приблизно 0,03 до приблизно 0,2 95 мас./мас. або від приблизно 0,05 до приблизно 0,15 95 мас./мас.
Антиоксиданти, запропоновані в даному винаході, є в продажу. Так, наприклад, 0 -альфа- токоферол (вітамін Е) випускається фірмою ВА5БЕ 5Е, І цдм/ідвзпагеп, Септапу; бутильований гідроксианізол (БГА) випускається фірмою Зідта Аїдгісп, 5. Гоціб5, МО, О5А; і бутильований гідрокситолуол (БГТ) випускається фірмою Мегск КоаА, багтеїайії, Сепгтапу. бо У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить:
(а) сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль і (5) солюбілізатор, вибраний з групи, яка включає каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АГ Е), гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ), поліоксил-35-касторове масло (коліфор ЕМ), полісорбат 80 (Тмееп 80) і їхні суміші.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А і (5) солюбілізатор, вибраний з групи, яка включає каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АГ Е), гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ), поліоксил-35-касторове масло (коліфор ЕМ), полісорбат 80 (Тмееп 80) і їхні суміші.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль; (5) солюбілізатор, вибраний з групи, яка включає каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АГ Е), гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ), поліоксил-35-касторове масло (коліфор ЕГ), полісорбат 80 (Тугеєп 80) і їхні суміші; і (с) антиоксидант, вибраний з групи, яка включає бутильований гідрокситолуол (БІГ), бутильований гідроксианізол (БГА), ОЇ -альфа-токоферол (вітамін Е) і їхні суміші.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А; (5) солюбілізатор, вибраний з групи, яка включає каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АГ Е), гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ)поліоксил-35-касторове масло (коліфор ЕМ), полісорбат 80 (Тмееп 80) і їхні суміші; і (с) антиоксидант, вибраний з групи, яка включає бутильований гідрокситолуол (БІТ), бутильований гідроксианізол (БГА), ОЇ -альфа-токоферол (вітамін Е) і їхні суміші.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль; (5) солюбілізатор, вибраний із групи, яка включає каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АГ Е), гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ), поліоксил-35-касторове масло (коліфор ЕМ), полісорбат 80 (Тмееп 80) і їхні суміші; (с) емульгатор, яким є гліцерилмоноолеат (пецеол); і
Зо (4) антиоксидант, вибраний із групи, яка включає бутильований гідрокситолуол (БІТ), бутильований гідроксианізол (БГА), ОЇ -альфа-токоферол (вітамін Е) і їхні суміші.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А; (5) солюбілізатор, вибраний з групи, яка включає каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АГ Е), гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ), поліоксил-35-касторове масло (коліфор ЕМ), полісорбат 80 (Тмееп 80) і їхні суміші; (с) емульгатор, яким є гліцерилмоноолеат (пецеол); і (4) антиоксидант, вибраний з групи, яка включає бутильований гідрокситолуол (БІТ), бутильований гідроксианізол (БГА), ОЇ -альфа-токоферол (вітамін Е) і їхні суміші.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить сполуку «А, каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АЇ Е) і бутильований гідрокситолуол (БГТ).
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А, яка міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 30 95 мас./мас., від приблизно 0,5 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 0,8 до приблизно 15 95 мас./мас. або від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас.; (5) каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АЇ РЕ), які містяться при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 70 до приблизно 99,9 95 мас./мас., від приблизно 75 до приблизно 99,7 95 мас./мас., від приблизно 80 до приблизно 99,5 95 мас./мас., від приблизно 85
БО до приблизно 99,2 95 мас./мас. або від приблизно 90 до приблизно 99 95 мас./мас.; і (с) бутильований гідрокситолуол (БГТ), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0005 до приблизно 1 95 мас./мас., від приблизно 0,001 до приблизно 0,5 965 мас./мас., від приблизно 0,002 до приблизно 0,2 95 мас./мас., від приблизно 0,005 до приблизно 0,1 95 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 0,05 95 мас./мас. або від приблизно 0,02 до приблизно 0,04 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить сполуку А, гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МОМ), поліоксил-35-касторове масло (коліфор Е|) і бутильований гідрокситолуол (БІТ).
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: бо (а) сполуку А, яка міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 30 95 мас./мас., від приблизно 0,5 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 0,8 до приблизно 15 95 мас./мас. або від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас.; (01) гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МОМ), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 50 до приблизно 99 95 мас./мас., від приблизно 55 до приблизно 95 95 мас./мас., від приблизно 60 до приблизно 90 95 мас./мас., від приблизно 65 до приблизно 85 95 мас./мас., від приблизно 67 до приблизно 82 95 мас./мас. або від приблизно 69 до приблизно 79 95 мас./мас.; (62) поліоксил-35-касторове масло (коліфор ЕЇ), яке міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 5 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 8 до приблизно 35 95 мас./мас., від приблизно 10 до приблизно 30 95 мас./мас., від приблизно 12 до приблизно 27 95 мас./мас. або від приблизно 14 до приблизно 24 95 мабс./мас.; і (с) бутильований гідрокситолуол (БГТ), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0005 до приблизно 1 95 мас./мас., від приблизно 0,001 до приблизно 0,5 965 мас./мас., від приблизно 0,002 до приблизно 0,2 95 мас./мас., від приблизно 0,005 до приблизно 0,1 95 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 0,05 95 мас./мас. або від приблизно 0,02 до приблизно 0,04 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить сполуку А, гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ), каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол
АГ Е) і бутильований гідроксианізол (БГА).
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А, яка міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 30 95 мас./мас., від приблизно 0,5 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 0,8 до приблизно 15 95 мас./мас. або від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас.; (01) гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МОМ), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 35 до приблизно 95 95 мас./мас., від приблизно 40 до приблизно 90 95 мас./мас., від приблизно 45 до приблизно 85 95 мас./мас., від приблизно 55 до приблизно 80 95 мас./мас., від приблизно 60 до приблизно 75 95 мас./мас. або від приблизно 62
Зо до приблизно 72 95 мас./мас.; (52) каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АЇ Р), які містяться при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 10 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 15 до приблизно 45 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 22 до приблизно 37 95 мас./мас. або від приблизно 24 до приблизно 34 95 мас./мас.; і (с) бутильований гідроксианізол (БГА), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0005 до приблизно 1 95 мас./мас., від приблизно 0,001 до приблизно 0,5 95 мас./мас., від приблизно 0,002 до приблизно 0,2 95 мас./мас., від приблизно 0,005 до приблизно 0,1 95 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 0,05 95 мас./мас. або від приблизно 0,02 до приблизно 0,04 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить сполуку А, гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ), полісорбат 80 (Туееп 80), гліцерилмоноолеат (пецеол) і ОЇ -альфа-токоферол (вітамін Е).
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А, яка міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 30 95 мас./мас., від приблизно 0,5 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 0,8 до приблизно 15 95 мас./мас. або від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас.; (01) гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МОМ), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 70 95 мас./мас., від приблизно 20 до
БО приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 35 до приблизно 50 95 мас./мас. або від приблизно 37 до приблизно 47 95 мас./мас.; (602) полісорбат 80 (Тмееєп 80), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 25 95 мас./мас., від приблизно 4 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 5 до приблизно 17 95 мас./мас., від приблизно 6 до приблизно 14 95 мас./мас. або від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мабс.; (с) гліцерилмоноолеат (пецеол), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 70 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 55 95 60 мас./мас., від приблизно 35 до приблизно 50 95 мас./мас. або від приблизно 38 до приблизно
48 90 мас./мабс.; і (4) 0 -альфа-токоферол (вітамін Е), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,02 до приблизно 5 95 мас./мас., від приблизно 0,05 до приблизно 4 95 мас./мас., від приблизно 0,1 до приблизно 3 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 2 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 1,8 95 мас./мас. або від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить сполуку А, гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ), каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол
АЇ Р), полісорбат 80 (Тмееп 80), гліцерилмоноолеат (пецеол) і ОЇ -альфа-токоферол (вітамін Е).
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А, яка міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 30 95 мас./мас., від приблизно 0,5 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 0,8 до приблизно 15 95 мас./мас. або від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас.; (01) гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МОМ), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 45 95 мас./мас. або від приблизно 32 до приблизно 42 95 мас./мабс.; (52) каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АЇГРЕ), які містяться при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 25 95 мас./мас., від приблизно 4 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 5 до приблизно 17 95 мас./мас., від приблизно 6 до приблизно 14 95 мас./мас. або від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас.; (63) полісорбат 80 (Тмееп 80), який міститься при концентрації, яка складає від приблизно З до приблизно 25 95 мас./мас., від приблизно 4 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 5 до приблизно 17 95 мас./мас., від приблизно 6 до приблизно 14 95 мас./мас. або від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас.; (с) гліцерилмоноолеат (пецеол), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95
Зо мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 45 95 мас./мас. або від приблизно 33 до приблизно 43 до мас./мас.; і (4) 0 -альфа-токоферол (вітамін Е), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,02 до приблизно 5 95 мас./мас., від приблизно 0,05 до приблизно 4 95 мас./мас., від приблизно 0,1 до приблизно З 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 2 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 1,8 95 мас./мас. або від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А, яка міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 30 95 мас./мас., від приблизно 0,5 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 0,8 до приблизно 15 95 мас./мас. або від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас.; (01) гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МОМ), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 45 95 мас./мас. або від приблизно 32 до приблизно 42 95 мас./мас.; (52) каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АЇГРЕ), які містяться при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 25 95 мас./мас., від приблизно 4 до
БО приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 5 до приблизно 17 95 мас./мас., від приблизно 6 до приблизно 14 95 мас./мас. або від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас.; (63) полісорбат 80 (Тмееп 80), який міститься при концентрації, яка складає від приблизно З до приблизно 25 95 мас./мас., від приблизно 4 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 5 до приблизно 17 95 мас./мас., від приблизно 6 до приблизно 14 95 мас./мас. або від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас.; (с) гліцерилмоноолеат (пецеол), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 45 95 мас./мас. або від приблизно 33 до приблизно 60 43 до мас./мабс.; і
(4) 0 -альфа-токоферол (вітамін Е), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,005 до приблизно З 95 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 2 95 мас./мас., від приблизно 0,02 до приблизно 1 95 мас./мас., від приблизно 0,05 до приблизно 0,5 95 мас./мас., від приблизно 0,08 до приблизно 0,4 95 мас./мас. або від приблизно 0,1 до приблизно 0,3 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А, яка міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 0,2 до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 0,3 до приблизно 30 95 мас./мас., від приблизно 0,5 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 0,8 до приблизно 15 95 мас./мас. або від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас.; (01) гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МОМ), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 45 95 мас./мас. або від приблизно 32 до приблизно 42 95 мас./мас.; (52) каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АЇГРЕ), які містяться при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно З до приблизно 25 95 мас./мас., від приблизно 4 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 5 до приблизно 17 95 мас./мас., від приблизно 6 до приблизно 14 95 мас./мас. або від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас.; (53) полісорбат 80 (Тмееп 80), який міститься при концентрації, яка складає від приблизно З до приблизно 25 95 мас./мас., від приблизно 4 до приблизно 20 95 мас./мас., від приблизно 5 до приблизно 17 95 мас./мас., від приблизно 6 до приблизно 14 95 мас./мас. або від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас.; (с) гліцерилмоноолеат (пецеол), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 15 до приблизно 60 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 65 95 мас./мас., від приблизно 20 до приблизно 55 95 мас./мас., від приблизно 25 до приблизно 50 95 мас./мас., від приблизно 30 до приблизно 45 95 мас./мас. або від приблизно 33 до приблизно 43 до мас./мабс.; і (4) 0 -альфа-токоферол (вітамін Е), який міститься при концентрації, яка знаходиться в
Зо діапазоні від приблизно 0,002 до приблизно 2 95 мас./мас., від приблизно 0,005 до приблизно 195 мас./мас., від приблизно 0,01 до приблизно 0,595 мас./мас., від приблизно 0,02 до приблизно 0,3 95 мас./мас., від приблизно 0,03 до приблизно 0,2 95 мас./мас. або від приблизно 0,05 до приблизно 0,15 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат містить: (а) сполуку А при концентрації, яка складає від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас. або від приблизно 5 до приблизно 10 95 мас./мас.; (р1) гліцеринмонокаприлокапринат (МСМ), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 30 до приблизно 40 95 мас./мас.; (52) каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АГ РЕ), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас.; (63) полісорбат 80 (Тмееп 80), який міститься при концентрації, яка складає від приблизно 7 до приблизно 13 95 мас./мас.; (с) гліцерилмоноолеат (пецеол), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 33 до приблизно 43 95 мас./мас.; і (4) 0 -альфа-токоферол (вітамін Е), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 0,05 до приблизно 1,5 95 мас./мас. або в діапазоні від 0,5 до 1,0 95 мас./об.
Додаткові терапевтичні засоби
Варто розуміти, що сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у
БО комбінації з одним або більшою кількістю додаткових терапевтичних засобів для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Так, у деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат, запропонований у даному винаході, містить сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів. Альтернативно, сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів можна приготувати в окремих фармацевтичних препаратах. У деяких варіантах здійснення окремі фармацевтичні препарати можуть бути включені у фармацевтичний набір.
Приклади придатних додаткових терапевтичних засобів включають, але не обмежуються тільки ними, а2-адренергічні агоністи і агоністи імідазолінового рецептора, такі як клонідин; бо антидепресанти, включаючи селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС),
такі як циталопрам, дапоксетин, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину (СІЗЗСН), такі як десвенлафаксин, дулоксетин, левомілнаципран, мілнаципран і венлафаксин, і модулятори і стимулятори серотоніну (МСС), такі як вортиоксетин і вілазодон, а також інгібітори зворотного захоплення серотоніну, норадреналіну і допаміну, такі як тезофенсин; лікарські засоби проти ожиріння/ сприятливі для втрати маси тіла, включаючи зворотні агоністи канабіноїдного рецептора СВІ, такі як римонабант, і агоністи рецептора МС4, такі як бремеланотид, модимеланотид, РЕ-00446687, РІ-6983, РІ-8905, сетмеланотид, |і лікарські засоби, які покращують глікемічний контроль, такі як інсулін і форми цього гормону, які мають трувалу дію, такі як аспарт, детемір, гларгін, ізофан і ліспро, і інгібітори дипептидилпептидази-4 (ОРР-4), такі як анагліптин, алогліптин, дутогліптин, лінагліптин, омаригліптин, саксагліптин, ситагліптин, тенелігліптин, трелагліптин і вілдагліптин, і агоністи рецептора сі Р-1, такі як албіглутид, дилаглутид, ексенатид, ліраглутид, ліксисенатид і семаглутид, інгібітори натрійзалежного сопереносника глюкози підтипу 2 (5017-2), такі як канагліфлозин, дапагліфлозин, емпагліфлозин і іпрагліфлозин, і інгібітори глікозидгідролази, такі як акарбоза і міглітол, і меглітиніди, такі як репаглінід і натеглінід, і сульфонілсечовини, такі як глібенкламід (глібурид), гліборнурид, гліклазид, глімепірид, гліпізид, гліквідон, глізоксепід і гліклопірамід, і тіазолідиндіони, такі як піоглітазон і росиглітазон, а також засоби, які забезпечують глікемічний контроль шляхом зменшення вироблення глюкози печінкою, зменшення всмоктування глюкози і збільшення опосередкованого інсуліном споживання глюкози, такі як метформін, і психостимулятори/ протисудомні засоби, такі як фентермін/гопірамат, і інгібітор зворотного захоплення норепінефрину і допаміну (ІЗЗНД), антагоніст нікотинового рецептора/антагоністи опіоїдного рецептора, такі як бупропіон/налтрексон, і селективні агоністи рецептора серотоніну 2с, такі як лоркасерин, і інгібітори фосфодіестерази типу 4, такі як апремиласт, циломиласт, ібудиласт, пікламіласт і рофлуміласт; агоністи капа-опіоїдних рецепторів, такі як аналоги динорфіну, налфурафін і пентазоцин; інгібітори ароматази, такі як анастрозол, ексеместан, летрозол і тестолактон; агоністи рецептора гонадотропін-релізинг гормону, такі як лейпролід, бусерелін, гістрелін, гозерелін, деслорелін, нафарелін і трипторелін; антагоністи рецептора гонадотропін-релізинг гормону, такі як АБР1707, елаголікс, релуголікс і лінзаголікс (ОВЕ2109); і
Зо антиандрогени (блокатори андрогенового рецептора), такі як ципротеронацетат, апалутамід, бікалутамід, даролутамід, ензалутамід, флутамід, нілутамід; інгібітори СУР17А1, такі як абіратерон, кетоконазол і севітеронел; і засоби, які діють і як блокатори андрогенового рецептора, і як інгібітори СУР17АТ1, такі як галетерон, і засоби для гормонозамінної терапії, такі як лікарські засоби, які містять тільки естроген, включаючи кон'юговані естрогени, естрадіол, етерифікований естроген, естропіпат і синтетичні кон'юговані естрогени; лікарські засоби, які містять тільки прогестин, включаючи мікронізований прогестерон і медроксипрогестеронацетат; лікарські засоби, які містять комбінацію естрогену і прогестину, включаючи естрадіол/норетиндронацетат, естрадіол/дроспіренон, естрадіол/левоноргестрел, етинілестрадіол/норетиндронацетат, естрадіол/норгестимат, кон'югований естроген/медроксипрогестерон; комбінацію естрогену і СМЕР, включаючи кон'югований естроген/)базедоксифен; селективні модулятори естрогенового рецептора (СМЕР), такі як базедоксифен, кломіфен, циклофеніл, тамоксифен, ормелоксифен, тореміфен, ралоксифен, лазофоксифен і оспеміфен; селективні інгібітори естрогенового рецептора (СІЕР), такі як фулвестрант, бриланестрант і елацестрант.
У деяких варіантах здійснення один або більша кількість додаткових терапевтичних засобів вибрана з групи, яка включає інгібітори ароматази, такі як анастрозол, ексеместан, летрозол і тестолактон; селективні модулятори естрогенового рецептора (СМЕР), такі як базедоксифен, кломіфен, циклофеніл, тамоксифен, ормелоксифен, оспеміфен, тореміфен, ралоксифен і лазофоксифен; селективні інгібітори естрогенового рецептора (СІЕР), такі як фулвестрант, бриланестрант і елацестрант.
У деяких варіантах здійснення один або більша кількість додаткових терапевтичних засобів вибрана з групи, яка включає лікарські засоби, які покращують глікемічний контроль, такі як інсулін і форми цього гормону, які мають тривалу дію, такі як аспарт, детемір, гларгін, ізофан і ліспро, і інгібітори дипептиділпептидази-4 (ОРР-4), такі як анагліптин, алогліптин, дутогліптин, лінагліптин, омаригліптин, саксагліптин, ситагліптин, тенелігліптин, трелагліптин і вілдагліптин, і агоністи рецептора СІ Р-1, такі як албіглутид, дилаглутид, ексенатид, ліраглутид, ліксисенатид і семаглутид, інгібітори натрійзалежного сопереносника глюкози підтипу 2 (501 Т-2), такі як канагліфлозин, дапагліфлозин, емпагліфлозин і іпрагліфлозин, і інгібітори глікозидгідролази, такі як акарбоза і міглітол, і меглітиніди, такі як репаглінід і натеглінід, і сульфонілсечовини, такі 60 як глібенкламід (глібурид), гліборнурид, гліклазид, глімепірид, гліпізид, гліквідон, глізоксепід і гліклопірамід, і тіазолідиндіони, такі як піоглітазон і росиглітазон, а також засоби, які забезпечують глікемічний контроль шляхом зменшення вироблення глюкози печінкою, зменшення всмоктування глюкози і збільшення опосередкованого інсуліном споживання глюкози, такі як метформін.
У деяких варіантах здійснення один або більша кількість додаткових терапевтичних засобів вибрана з групи, яка включає лікарські засоби, які покращують глікемічний контроль, такі як інсулін і форми цього гормону, які мають тривалу дію, такі як аспарт, детемір, гларгін, ізофан і ліспро, і інгібітори дипептидилпептидази-4 (ОРР-4), такі як анагліптин, алогліптин, дутогліптин, лінагліптин, омаригліптин, саксагліптин, ситагліптин, тенелігліптин, трелагліптин і вілдагліптин, і агоністи рецептора СІ Р-1, такі як албіглутид, дилаглутид, ексенатид, ліраглутид, ліксисенатид і семаглутид; і інгібітори натрійзалежного сопереносника глюкози підтипу 2 (ЗОЇ Т-2), такі як канагліфлозин, дапагліфлозин, емпагліфлозин і іпрагліфлозин; і сульфонілсечовини, такі як глібенкламід (глібурид), гліборнурид, гліклазид, глімепірид, гліпізид, гліквідон, глізоксепід і гліклопірамід, і засоби для збільшення опосередкованого інсуліном споживання глюкози, такі як метформін.
Інші характеристики препарату
Варто розуміти, що фармацевтичний препарат, запропонований у даному винаході, можна приготувати для ентерального введення/введення в шлунково-кишковий /- тракт, парентерального введення або місцевого введення. У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат, запропонований у даному винаході, готують для перорального введення (тобто пероральний фармацевтичний препарат).
Фармацевтичні композиції для перорального введення, запропоновані в даному винаході, можуть бути твердими, рідкими або напіврідкими при температурі навколишнього середовища, але переважно, якщо вони являють собою рідини. Особливо переважні композиції, запропоновані в даному винаході, являють собою рідкі разові дозовані форми для перорального введення, більш переважно наповнені м'які капсули, наприклад, капсули з желатину.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат, запропонований у даному винаході, можна одержати з використанням методик та процедур, які зазвичай використовують
Зо для одержання таких препаратів у фармацевтичній промисловості.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат, запропонований у даному винаході, можна одержати за звичайною методикою, наприклад, шляхом відповідного змішування інгредієнтів в одній або більшій кількості судин, причому інгредієнти розчиняють з використанням загальноприйнятих фармацевтичних методик.
У типовій методиці одержання фармацевтичного препарату, запропонованого в даному винаході, активний інгредієнт розчиняють у суміші інертних наповнювачів, підтримуючи температуру рівною 30-40 "С, в інертній атмосфері, наприклад, в атмосфері азоту, і при освітленні жовтим світлом або при захисті від світла до повної солюбілізації активного інгредієнта і потім зберігають у герметичних контейнерах до подальшого використання.
Активний інгредієнт вибраний з групи, яка включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, або сполуку А, яка знаходиться в безводній кристалічній формі (форма 1), або активним інгредієнтом є сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, або сполука А, яка знаходиться в безводній кристалічній формі (форма 1), разом з одним або більшою кількістю додаткових терапевтичних засобів.
Таким чином, даний винахід також відноситься до способу одержання фармацевтичних препаратів, запропонованих у даному винаході, який здійснюється шляхом розчинення активного інгредієнта принаймні в одному наповнювачі.
У деяких варіантах здійснення активним інгредієнтом є сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль. У деяких варіантах здійснення активним інгредієнтом є сполука А.
У деяких варіантах здійснення активним інгредієнтом є сполука А, яка знаходиться в безводній кристалічній формі (форма 1).
У деяких варіантах здійснення активним інгредієнтом є сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, або сполука А, яка знаходиться в безводній кристалічній формі (форма 1), разом з одним або більшою кількістю додаткових терапевтичних засобів.
Варто розуміти, що, якщо препарати, запропоновані в даному винаході, являють собою капсули з м'якого желатину, то оболонка капсули може бути виготовлена з таких желатинів, як желатин НФ (національний фармакологічний довідник), ЄФ (Європейська Фармакопея), і вона може включати пластифікатори, такі як анідризорб, гліцерин або сорбіт, воду, консерванти, барвник (барвники) і замутнювальний агент (агенти), такий як діоксид титану. 60 Капсула може мати будь-яку форму, переважно, якщо капсули можуть бути подовженими,
наприклад, еліпсоїдними, продовгуватими, овальними або циліндричними, які мають округлені кінці. У деяких варіантах здійснення капсула включає від приблизно 1 до приблизно 500 мг, від приблизно 1 до приблизно 250 мг, від приблизно 1 до приблизно 100 мг, від приблизно 2 до приблизно 50 мг, від приблизно З до приблизно 40 мг, від приблизно 4 до приблизно 30 мг або від приблизно 5 до приблизно 29 мг сполуки А. У деяких варіантах здійснення капсула включає приблизно 5 мг, приблизно 6 мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг, приблизно мг, приблизно 11 мг, приблизно 12 мг, приблизно 13 мг, приблизно 14 мг, приблизно 15 мг, приблизно 16 мг, приблизно 17 мг, приблизно 18 мг, приблизно 19 мг, приблизно 20 мг, приблизно 21 мг, приблизно 22 мг, приблизно 23 мг, приблизно 24 мг, приблизно 25 мг, 10 приблизно 26 мг, приблизно 27 мг, приблизно 28 мг або приблизно 29 мг сполуки А.
Варто розуміти, що необхідна кількість сполуки А, яка міститься у фармацевтичному препараті, запропонованому в даному винаході, залежить від ряду факторів, включаючи тяжкість патологічного стану, що піддається лікуванню, і вік ії стан здоров'я реципієнта, і зрештою від рішення лікуючого лікаря.
Капсула з м'якого желатину може включати желатин, гліцерин, розчин, який містить сорбітол і сорбітан, і воду при різних відношеннях кількостей.
Варто розуміти, що капсулу з м'якого желатину можна виготовити з використанням методик та процедур, які відомі фахівцеві в цій галузі техніки. Так, наприклад, капсулу з м'якого желатину можна виготовити за методикою капсулювання з використанням ротаційного штампа.
Методика капсулювання з використанням ротаційного штампа включає постійне проведення теплового зварювання двох смужок желатину при одночасному дозуванні наповнювальної рідини в кожну капсулу (9У.Р.еїапієу, Ше Тпеогу апа Ргасіїсе ої Іпдивіпа! Рпагтасу, З'Еа.,1986, рз98-412).
Точніше, під час проведення процедури капсулювання приймальний пристрій для желатину встановлюють над машиною для капсулювання. Перетворена желатинова маса під дією сили тяжіння проходить через два рукави для желатину, що нагріваються, і потрапляє в розподільники ящикового типу для желатину, що нагріваються. На кінці кожного рукава для желатину знаходиться регулювальний клапан. Регулювальний клапан забезпечений перегородкою, до якої підведене стиснене повітря. На кінці регулювального клапана
Зо розташований мішковий сітчастий фільтр з отворами розміром 100 мкм, за допомогою якого фільтрують всі частинки з гелеподібної маси. Рівень желатину в розподільнику ящикового типу пускає в хід безконтактний перемикач, це дозволяє за допомогою стиснутого повітря закрити перегородку, включену в регулювальний клапан, і, таким чином, зупинити потік желатинової маси. Після зниження рівня желатину в розподільнику відбувається інактивація стисненого повітря і це забезпечує потік желатину через регулювальний клапан. Розподільники ящикового типу розташовані над ливарним барабаном з кожного боку машини для капсулювання і закріплені за допомогою кронштейнів. Розподільник ящикового типу розподіляє желатинову масу на ливарний барабан однорідно при необхідній товщині.
За допомогою машини для капсулювання тонку стрічку розплавленого желатину відливають на циліндричний ливарний барабан, що охолоджується водою, який обертається зі швидкістю, прямо пропорційною до швидкості машини/штампа. Желатинову стрічку охолоджують на ливарному барабані, потім знімають і пропускають через серію барботажних трубок, в яких желатинову стрічку змащують всередині і зовні. Відразу після змазування желатинової стрічки її пропускають через вбудований модуль для друку, в якому на стрічку наносять торговий знак.
Потім у машині для капсулювання желатинову стрічку пропускають між клиноподібним пристроєм і ротаційними штампами. Клиноподібний пристрій розташований над желатиновою стрічкою і ротаційними штампами. Клиноподібний пристрій використовують для нагрівання желатиновой стрічки до того, як за допомогою ротаційних штампів нарізають половинки оболонок з м'якого желатину. Нагрівання за допомогою клиновидного пристрої використовують для полегшення зварювання двох половинок оболонок з м'якого желатину. Крім того, клиноподібний пристрій використовують при наповненні капсул з м'якого желатину, проведеного за допомогою поршневого насоса для лікарського засобу, за допомогою якого наповнювальний матеріал через клиноподібний пристрій потрапляє у сформовані капсули з м'якого желатину.
Перед початком капсулювання проводять перевірку деяких параметрів запуску процедури.
Після того, як значення всіх параметрів виявляться в прийнятних діапазонах, відповідних до протоколу супроводу партії препарату, починають процедуру капсулювання. У ході проведення процедури під час капсулювання проводять перевірку через рівні проміжки часу з метою оцінки спрацьовування процедури і результати реєструють. За допомогою електронної системи збору даних під час капсулювання автоматично реєструють час збору зразків, результати, одержані в бо ході процедури і будь-які відхилення або порушення при виробництві. Перевірка в ході проведення процедури включає перевірку: маси наповнювального матеріалу, маси оболонки і товщини шва (переднього і заднього швів). Під час процедури капсулювання в машині проводять візуальну перевірку, включаючи перевірку форми капсул з м'якого желатину і якість друку. Визначення маси оболонок з м'якого желатину проводять одночасно з визначенням маси наповнювального матеріалу. Маси наповнювальної речовини і оболонки визначають через рівні проміжки часу одночасно з товщиною шва (переднього і заднього швів). Після капсулювання капсули з м'якого желатину перевертають і потім їх можна висипати на плоскі підноси для охолодження і видалення з них води. Потім плоскі підноси з капсулами з м'якого желатину сушать у сушильній камері при регульованій вологості і температурі для зменшення вмісту вологи в оболонці з метою запобігання зростанню цвілі і бактерій, запобігання злипання капсул і надання капсулам жорсткості і відповідної форми. Момент завершення сушіння зазвичай визначають шляхом дослідження жорсткості. Після забезпечення заданої цільової жорсткості капсули з м'якого желатину їх після сушіння переносять з плоских підносів у глибокі підноси для укладання насипом.
Промислове виробництво здійснюють за такою ж методикою, але в набагато більшому масштабі. Тимчасові рамки для виготовлення однієї партії, що включає «1000000 капсул з м'якого желатину, знаходяться в діапазоні від 4-5 днів і аж до 14 днів і більше і залежать головним чином від тривалості проведення стадії сушіння капсул.
Таким чином, даний винахід відноситься до способу приготування капсули з м'якого желатину, який включає стадії одержання оболонки капсули, змішування препарату, який містить сполуку А або її фармацевтично прийнятні солі, і принаймні одного інертного наповнювача, і розміщення препарату в оболонку капсули.
У деяких варіантах здійснення препарат містить сполуку А.
У деяких варіантах здійснення препарат являє собою рідкий препарат. В одному варіанті здійснення препарат є рідким і містить сполуку А.
Способи застосування
Деякими об'єктами даного винаходу є спосіб лікування або попередження захворювання або патологічного стану, який включає введення суб'єкту, що потребує його, сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі у фармацевтично ефективній кількості.
Зо Деякими об'єктами даного винаходу є спосіб лікування або попередження захворювання або патологічного стану, який включає введення суб'єкту, що потребує його, фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості.
У деяких варіантах здійснення сполуку А або фармацевтичний препарат, розкритий у даному винаході, вводять один раз на добу.
У деяких варіантах здійснення сполуку А або фармацевтичний препарат, розкритий у даному винаході, вводять два або більшу кількість разів на добу (наприклад, 2, 3,4,5,6,7,8, 9 або 10, або більшу кількість разів на добу).
У деяких варіантах здійснення захворюванням є залежне від статевого гормону захворювання.
У деяких варіантах здійснення залежне від статевого гормону захворювання вибране з групи, яка включає ендометріоз, фіброз матки, сильну маткову кровотечу, синдром полікістозу яєчників (СПКЯ) і припливи крові.
У деяких варіантах здійснення захворюванням є припливи крові. У деяких варіантах здійснення захворюванням є пов'язане з масою тіла захворювання.
Деякими об'єктами даного винаходу є спосіб лікування або попередження залежного від статевого гормону захворювання, який включає введення суб'єкту, що потребує його, фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості.
Деякими об'єктами даного винаходу є спосіб лікування або попередження залежного від статевого гормону захворювання, вибраного з групи, яка включає ендометріоз, фіброз матки, сильну маткову кровотечу, синдром полікістозу яєчників (СПКЯ) або припливи крові, який включає введення суб'єкту, що потребує його, фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості.
Деякими об'єктами даного винаходу є спосіб лікування або попередження припливів крові, що включає введення суб'єкту, що потребує його, фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, у фармацевтично ефективній кількості.
У деяких варіантах здійснення захворюванням є пов'язане з лептином захворювання.
У деяких варіантах здійснення захворюванням є порушення при вагітності.
Деякими об'єктами даного винаходу є спосіб лікування або попередження пов'язаного з бо лептином захворювання, який включає введення суб'єкту, що потребує його, сполуки А або його фармацевтично прийнятної солі у фармацевтично ефективній кількості.
Деякими об'єктами даного винаходу є спосіб лікування або попередження порушення при вагітності який включає введення суб'єкту, що потребує його, сполуки А або його фармацевтично прийнятної солі у фармацевтично ефективній кількості.
У деяких варіантах здійснення симптоми перименопаузи, менопаузи або постменопаузи вибрані з групи, яка включає патологічне збільшення надлишкової кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, інсомнію, порушення сну і нічні пильнування, стан тривоги і депресію, симптоми невідкладного позиву до сечовипускання і дизурію.
Деякими об'єктами даного винаходу є спосіб лікування або попередження симптомів перименопаузи, менопаузи або постменопаузи, вибраних з групи, яка включає патологічне збільшення надлишкової кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, інсомнію, порушення сну і нічні пильнування, стан тривоги і депресію, симптоми невідкладного позиву до сечовипускання і дизурію, який включає введення суб'єкту, що потребує його, сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі у фармацевтично ефективній кількості.
Деякими об'єктами даного винаходу є спосіб лікування або попередження симптомів, пов'язаних з андропаузою, вибраних з групи, яка включає патологічне збільшення надлишкової кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, інсомнію, порушення сну, нічні пильнування, стан тривоги і депресію, симптоми невідкладного позиву до сечовипускання і дизурію, який включає введення суб'єкту, що потребує його, сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі у фармацевтично ефективній кількості.
У деяких варіантах здійснення сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль вводять при добовій дозі, яка знаходиться в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 500 мг, від приблизно 1 до приблизно 250 мг, від приблизно 1 до приблизно 100 мг, від приблизно 2 до приблизно 50 мг, від приблизно З до приблизно 40 мг, від приблизно 4 до приблизно 30 мг або від приблизно 5 до приблизно 29 мг.
У деяких варіантах здійснення сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль вводять при добовій дозі, яка дорівнює приблизно 5 мг, приблизно 6 мг, приблизно 7 мг, приблизно 8 мг, приблизно 9 мг, приблизно 10 мг, приблизно 11 мг, приблизно 12 мг, приблизно 13 мг, приблизно 14 мг, приблизно 15 мг, приблизно 16 мг, приблизно 17 мг, приблизно 18 мг,
Зо приблизно 19 мг, приблизно 20 мг, приблизно 21 мг, приблизно 22 мг, приблизно 23 мг, приблизно 24 мг, приблизно 25 мг, приблизно 26 мг, приблизно 27 мг, приблизно 28 мг або приблизно 29 мг.
У деяких варіантах здійснення добова доза сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі знаходиться в діапазоні від 25 до 160 мг/добу. Переважно, якщо вона дорівнює 25 мг, 40 мг, 6О мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг і 160 мг/добу.
У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає введення суб'єкту, що потребує його, одного або більшої кількості додаткових терапевтичних засобів.
У деяких варіантах здійснення сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів вводять одночасно.
У деяких варіантах здійснення сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів вводять в одному фармацевтичному препараті.
У деяких варіантах здійснення сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів вводять в окремих фармацевтичних препаратах.
У деяких варіантах здійснення сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів вводять через невеликі проміжки часу.
У деяких варіантах здійснення сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів вводять послідовно в будь-якому порядку або по черзі.
У деяких варіантах здійснення сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль вводять до введення одного або більшої кількості додаткових терапевтичних засобів.
У деяких варіантах здійснення один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів вводять до введення сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат і один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів вводять одночасно.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат і один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів вводять через невеликі проміжки часу.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат і один або більшу кількість 60 додаткових терапевтичних засобів вводять послідовно в будь-якому порядку або по черзі.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичний препарат вводять до введення одного або ільшої кількості додаткових т певтичних ів. б о ості додатко ерапе засоб
У деяких варіантах здійснення один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів вводять до введення фармацевтичного препарату.
Деякими об'єктами даного винаходу є фармацевтичний препарат, розкритий у даному винаході, призначений для застосування для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є фармацевтичний препарат, розкритий у даному винаході, призначений для застосування для лікування або попередження залежного від статевого гормону захворювання.
Деякими об'єктами даного винаходу є фармацевтичний препарат, розкритий у даному винаході, призначений для застосування для лікування або попередження залежного від статевого гормону захворювання, вибраного з групи, яка включає ендометріоз, фіброз матки, сильну маткову кровотечу, синдром полікістозу яєчників (СПКЯ) і припливи крові.
Деякими об'єктами даного винаходу є фармацевтичний препарат, розкритий у даному винаході, призначений для застосування для лікування або попередження припливів крові.
Деякими об'єктами даного винаходу є фармацевтичний препарат, розкритий у даному винаході, призначений для застосування в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових терапевтичних засобів для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є комбінація фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, і одного або більшої кількості додаткових терапевтичних засобів, призначена для тосування для лікування попередження захв вання патологічного стану, застосува а або попередже захворюва або патологічного ста розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування фармацевтичного препарату,
Зо розкритого в даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження залежного від статевого гормону захворювання.
Деякими об'єкками даного винаходу є застосування фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження залежного від статевого гормону захворювання, вибраного з групи, яка включає ендометріоз, фіброз матки, сильну маткову кровотечу, синдром полікістозу яєчників (СПКЯ) і припливи крові.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження припливів крові.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових терапевтичних засобів для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування комбінації фармацевтичного препарату, розкритого в даному винаході, і одного або більшої кількості додаткових терапевтичних засобів для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження пов'язаного з лептином захворювання.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження порушення при вагітності.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження симптомів перименопаузи, менопаузи або постменопаузи, вибраних з групи, яка 60 включає патологічне збільшення надлишкової кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, інсомнію, порушення сну і нічні пильнування, стан тривоги і депресію, симптоми невідкладного позиву до сечовипускання і дизурію.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження симптомів, пов'язаних з андропаузою, вибраних з групи, яка включає патологічне збільшення надлишкової кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, інсомнію, порушення сну, нічні пильнування, стан тривоги і депресію, симптоми невідкладного позиву до сечовипускання і дизурію.
Деякими об'єктами даного винаходу є застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових терапевтичних засобів для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, призначена для застосування для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Деякими об'єктами даного винаходу є сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, призначена для застосування для лікування або попередження залежного від лептину захворювання.
Деякими об'єктами даного винаходу є сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, призначена для застосування для лікування або попередження порушення при вагітності.
Деякими об'єктами даного винаходу є сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, призначена для застосування для лікування або попередження симптомів перименопаузи, менопаузи або постменопаузи, вибраних з групи, яка включає патологічне збільшення надлишкової кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, інсомнію, порушення сну і нічні пильнування, стан тривоги і депресію, симптоми невідкладного позиву до сечовипускання і дизурію.
Деякими об'єктами даного винаходу є сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, призначена для застосування для лікування або попередження симптомів, пов'язаних з андропаузою, вибраних з групи, яка включає патологічне збільшення надлишкової кількості
Зо тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, інсомнію, порушення сну, нічні пильнування, стан тривоги і депресію, симптоми невідкладного позиву до сечовипускання і дизурію.
Деякими об'єктами даного винаходу є сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових терапевтичних засобів, призначені, для застосування для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, розкритого в даному винаході.
Якщо не наведено інше визначення, всі технічні та наукові терміни, використані в даному винаході, мають ті ж значення, які зазвичай відомі фахівцеві із загальною підготовкою в галузі техніки, до якої відноситься даний винахід. У даному описі форми однини також включають форми множини, якщо з контексту явно не випливає інше. Хоча при практичному здійсненні або тестуванні даного винаходу можна використовувати методики і матеріали, подібні до описаних у даному винаході або еквівалентні до них, придатні методики і матеріали описані нижче. У разі суперечності, визначальним є даний опис, включаючи визначення. Крім того, матеріали, методики і приклади є лише ілюстративними і не є обмежувальними.
Інші особливості та переваги даного винаходу стануть зрозумілі з наведених нижче докладного опису і формули винаходу.
ПРИКЛАДИ
Список використаних абревіатур:
НФ - національний фармакологічний довідник; ЄФ - Європейська Фармакопея;
ФЯ - Фармакопея Японії; ФОША - Фармакопея Сполучених Штатів Америки.
Приклад 1 1.11 Композиція 0 -альфа-токоферол (вітамін Е)
Зо
1.2 Методика одержання 118,75 г Лабразолу АГ Е (чистота, яка відповідає Фармакопеї), 118,75 г Тмееп 80 (полісорбат 80) (чистота, , яка відповідає Фармакопеї) і 475,00 г пецеолу (гліцерилмоноолеат, НФ, ЄФ) відвішували в окремі виготовлені з неіржавної сталі контейнери. Пецеол витримували в сушильній шафі при 552С (діапазон: 50-602С) до використання. В ізольованій камері в інертній атмосфері, яку підтримували шляхом продування азотом, 62,5 г сполуки А (вільна основа, кристалічна форма 1) відважували безпосередньо в окремий виготовлений з неіржавної сталі контейнер, захищений від світла шляхом використання освітлення жовтим світлом, і потім контейнер закривали плівкою або кришкою і залишали в сторону в ізольованій камері. Туу"ееп 80, ЄФ, НФ, ФЯ, і пецеол, НФ, ЄФ, переносили в Весотіх об'ємом 2,5 л в стаціонарному тоці азоту. В ізольованій камері при постійній продувці азотом 463,125 г капмула МСМ, ЄФ і 11,875 г
РІ -альфа-токоферолу (вітамін Е), ФОША, відважували безпосередньо в окремі виготовлені з неіржавної сталі контейнери при освітленні жовтим світлом і потім контейнери закривали плівкою або кришкою і залишали в сторону в ізольованій камері. Обидва матеріали об'єднували і перемішували вручну за допомогою шпателя. Контейнер, який містить вітамін Е, ФСОША, тричі промивали капмулом МСМ, ЄФ, для забезпечення повного перенесення цього антиоксиданту. В ізольованій камері (при продувці азотом) сполуку А, що знаходиться в безводній кристалічній формі (форма 1), при перемішуванні повільно додавали до суміші капмула МСМ, ЄФ, і вітаміну
Е, ФСОША. Після перенесення всієї подрібненої сполуки А суміш перемішували за допомогою верхнього лабораторного змішувача із зубчастими лопатями протягом не менше 15 хв, починаючи з моменту часу, коли завершували перенесення, і до того моменту, коли суміш ставала достатньою мірою диспергованою і зволоженою. Потім суміш, яка містить сполуку А, переносили в Весотіх об'ємом 2,5 л у стаціонарному тоці азоту. Лабразол АГЕ (НФ, ЄФ) використовували для промивання контейнера, який використовувався для суміші сполуки А (не менше З разів), для забезпечення повного перенесення речовини. Потім подання азоту припиняли і суміш вакуумували. Суміш перемішували протягом не менше 60 хв, підтримуючи температуру, яка дорівнює 30-40 "С, до тих пір, поки візуально не спостерігали розчинення сполуки А. З кінцевого продукту видаляли повітря в вакуумі протягом не менше 30 хв і потім
Зо продукт зберігали в герметизованому контейнері (захищеному від світла) в інертній атмосфері азоту до подальшого використання.
За аналогією з композицією прикладу 1 одержували наведені нижче композиції (приклади 1.а-а їі 2-7).
Приклад Та 0 -альфа-токоферол (вітамін Е)
Приклад 16
СполукааА(форма!ї)ї /-/-/://77777771111111111111111111111 11116011 111628 (Каприлокапроїлполіоксил-В-гліцериди (лабразолАїї). | 90 2 2 .4чжЯ7Ж | 94
Полісорбат80(Тмеєп80)..././ііі7И7И,,111111111111119011 194 0 -альфа-токоферол (вітамін Е)
Приклад 1с
Сполука А (форма 1)
Гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ)
Каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АЇ-РЕ)
Полісорбат 80 (Тм'єеп 80)
Гліцерилмоноолеат (пецеол) 7.600011 975 0 -альфа-токоферол (вітамін Е)
Приклад та
Сполука А (форма 1) 25,00
Гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ) 185,25
Каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АГ Е) 47,50 96
Полісорбат 80 (Тжееп 80) 47,50 96
Гліцерилмоноолеат (пецеол) 190,00 495,25
Приклад 2
Сполука А (форма 1) 25,00
Каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АГ Е) 474,85 94,97
Бутильований гідрокситолуол (БГТ)
Приклад З 25,00
Гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ 379,85 75,97
Поліоксил-35-касторове масло (коліфор ЕГ- 95,00 19,00
Бутильований гідрокситолуол (БГТ
Приклад 4
Сполука А (форма 1) 25,00
Каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди (лабразол АГ Е 142,35 28,47
Гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ) 332,50 66,50
Бутильований гідроксианізол (БГА)
Приклад 5
Сполука А (форма 1) 25,00
Гліцеринмонокаприлокапринат (капмул МСМ) 209,00 41,80
Полісорбат 80 (Тжееп 80) 47,50
Гліцерилмоноолеат (пецеол) 213,75 42,75 0 -альфа-токоферол (вітамін Е)
Приклад 6
0 -альфа-токоферол (вітамін Е) 77иИи.6090..ю 1. 08 2 щ (З
Приклад 7 0 -альфа-токоферол (вітамін Е)
Приклад 7а
Препарати, одержані в прикладах 1-7, капсулювали за методикою з використанням наявного в продажу ротаційного штампа і одержували капсули з м'якого желатину. Використовували наявні в продажу желатинові капсули.
Приклад 8. Порівняльне ФК дослідження при пероральному введенні з використанням самок макак-крабоїдів.
Проводили порівняльне ФК дослідження сполуки А після перорального введення макакам- крабоїдам звичайних капсул з твердого желатину (50 мг/капсула) і капсул з м'якого желатину, які містять композицію, описану в прикладі 1 (25 мг/капсула).
Склад капсул з твердого желатину (50 мг/капсула) наведений у таблиці 3, представленій в даному описі.
Протокол дослідження б Самок макак-крабоїдів розподіляли на дві групи, по З тварини в кожній групі. Перед введенням дози вимагалося голодування протягом ночі (цільова тривалість: 8-10 год.) і їжу надавали через 4 год. після введення дози. Воду надавали в необмеженій кількості.
У день 1 тваринам групи 1 роздавали необхідну кількість сполуки А в капсулі з твердого желатину при дозі, що дорівнює 50 мг/тварину (1 капсула/тварину), для перорального прийому.
Тваринам групи 2 роздавали необхідну кількість композиції прикладу 1 в капсулі з м'якого желатину при дозі, що дорівнює 25 мг/тварину (1 капсула/тварину), для перорального прийому.
У день 8 тваринам групи 1 роздавали необхідну кількість композиції прикладу 1 в капсулі з м'якого желатину при дозі, що дорівнює 25 мг/тварину (1 капсула/тварину), для перорального прийому.
Тваринам групи 2 роздавали необхідну кількість сполуки А в капсулі з твердого желатину при дозі, що дорівнює 50 мг/тварину (1 капсула/тварину), для перорального прийому.
У день 1 і в день 8 відбирали зразки крові до початку лікування і потім через 0,5,1,2,3,4, 8, 12, 24 і 48 год. після лікування.
Результати
Профілі ФК для сполуки А, отримані для 6 самок макак-крабоїдів, які отримували капсули з твердого желатину і капсули з м'якого желатину, представлені на фіг. 1 і 2 відповідно. Як можна бачити з креслень, всмоктування сполуки А відбувалося швидко при їЇмак., ЩО дорівнює 2 год., в разі препарату для капсули з м'якого желатину і трохи повільніше і при більш суттєвому розходженні значень у разі препарату для капсули з твердого желатину (Імакс. - 3,752,4 год.).
У таблиці 4 представлені відношення значень Смак. ії ПІПКох з використанням значень для капсули з твердого желатину для зіставлення. У цьому дослідженні виявлено несподіване зменшення ФК варіабельності при введенні капсули з м'якого желатину, на яке вказує суттєве покращення значення коефіцієнта варіації (95) (КВ, 95) для параметрів ППК і Смакс. в разі капсул з м'якого желатину порівняно зі значеннями, одержаними в разі капсул з твердого желатину.
Значення КВ (95) для ППК їі Смак. в разі капсул з м'якого желатину складали 37,8 і 49,2 95 відповідно, на відміну від значень КВ (95) для обох цих параметрів у разі капсул з твердого желатину, що перевищують 210 95. При зіставленні представлених на фіг. 1 ії 2 результатів також явно видно зменшену варіабельність сполуки А, включеної в капсулу з м'якого желатину.
Таблиця 4
Зіставлення нормованих на дозу значень Смакс. ї ППК, одержаних після введення мавпам нового препарату, що містить 25 мг сполуки А, для капсули з м'якого желатину, запропонованого в даному винаході, і звичайного препарату, що містить 50 мг сполуки А, для капсули з твердого желатину. си Си ее еевое стен желатину желатину желатину желатину х Наведені результати є нормованими на дозу значеннями, одержані з метою врахування різних доз, що використовуються в разі двох препаратів
Приклад 9. Порівняльне ФК дослідження при пероральному введенні за участю здорових жінок, які перебувають у періоді постменопаузи
При проведенні фази 1 клінічного дослідження, проведеного за відкритою рандомізованою перехресною схемою, проводили порівняльне ФК дослідження сполуки А після перорального введення здоровим жінкам, які перебувають у періоді постменопаузи, звичайних капсул з твердого желатину (50 мг сполуки А/капсулу) і нового препарату для капсул з м'якого желатину, що містить композицію, описану в прикладі 1 (25 мг/капсулу). Склад капсул з твердого желатину (50 мг/капсулу) наведено в таблиці 3, представленій у даному описі.
Протокол дослідження
У періоди лікування 1 і 2 кожній із 36 здорових жінок-добровольців, які перебувають у періоді постменопаузи, давали препарати, що містять сполуку А, у вигляді однієї дози. Послідовність періодів 1 та 2 була рандомізованою. - Період 1: після голодування протягом ночі вводили капсули з твердого желатину, що містять 100 мг сполуки А, (2 капсулих50 мг) або капсулу з м'якого желатину, що містить 25 мг. - Період 2: після голодування протягом ночі вводили капсули з твердого желатину, що містять 100 мг сполуки А, (2 капсулих50 мг) або капсулу з м'якого желатину, що містить 25 мг (незалежно від того, які препарати їм вводили в періоді 1).
Разові дози сполуки А вводили суб'єктам вранці в день 1 (період 1) і в день 8 (період 2). Для дослідження сполуки А під час обох періодів відбирали зразки крові до введення дози і протягом аж до 72 годин після введення дози.
Результати
Ї в разі капсул з м'якого желатину, що містять 25 мг, і в разі капсул з твердого желатину, що містять 100 мг, середні концентрації сполуки А в плазмі швидко збільшувалися при середньому значенні їмакс, ЩО ДдОорівнює 1 год. після введення препарату з м'якого желатину, і дорівнює 1,5 год. після введення препарату з твердого желатину. Значення ФК параметрів Смакс. ії ППКо-г4а для обох препаратів представлені в таблиці 5.
Зо
Таблиця 5
Зіставлення значень Смакс. ії ППК для сполуки А в разі нового препарату для капсули з м'якого желатину, запропонованого в даному винаході, і введення 100 мг сполуки А у вигляді звичайного препарату для капсули з твердого желатину.
Одержані в дослідженні результати вказують на очевидне суттєве покращення ФК варіабельності, представленої, як значення КВ (95) для параметрів ППК Смакс, в разі капсул з м'якого желатину порівняно зі значеннями, одержаними в разі капсул з твердого желатину.
Значення КВ (95) для ППК ії Смакс. в разі капсул з м'якого желатину зменшуються до задовільних, які складають 42,1 і 43,1 95 відповідно, порівняно зі значеннями КВ (95), які є незадовільними, для цих параметрів у разі препаратів з твердого желатину, які складають 64,7 і 69,3 Фо відповідно.
Приклад 10. ФК дослідження препарату, що містить сполуку А, для капсули з м'якого желатину при різних дозах за участю здорових жінок, які перебувають у періоді постменопаузи
При проведенні фази 1 клінічного дослідження, проведеного за відкритою рандомізованою перехресною схемою, проводили ФК дослідження сполуки А після перорального введення здоровим жінкам, які перебувають у періоді постменопаузи, 4 різних доз з використанням нових препаратів для капсул з м'якого желатину. Однак для цього дослідження в капсулу включали сполуку А при кількості, що дорівнює 40 мг, відповідно до прикладу 1а.
Протокол дослідження
Здорових жінок-добровольців, які беруть участь у дослідженні і знаходяться в періоді постменопаузи, розподіляли на 4 когорти, які складаються з 11-13 суб'єктів, у кожній з яких використовували одну з 4 доз сполуки А, включеної в капсули з м'якого желатину, в такий спосіб: когорта 1, 40 мг (1 капсула з м'якого желатину); когорта 2, 80 мг (2 капсули по 40 му/); когорта 3, 120 мг (3 капсули по 40 мг); когорта 4, 160 мг (4 капсули по 40 мг). Суб'єктам, що належать до відповідної когорти, вводили капсулу (капсули) у вигляді разової дози вранці в день 1 після голодування протягом ночі. Потім всі суб'єкти протягом ще 7 днів (день 7) отримували разову дозу, відповідну до призначеної дозі, для забезпечення стаціонарного стану.
Для дослідження сполуки А відбирали зразки крові в дні ї та 7 до введення дози і після введення дози.
Результати
Як виявлено спочатку, в разі всіх 4 когорт, для яких використовували капсули з м'якого желатину, середні концентрації сполуки А в плазмі швидко збільшувалися при середньому значенні їмакю, що дорівнює від 1,0 до 1,5 год. після введення дози, у разі однократного і повторюваного щоденного введення дози. Значення ФК параметрів Смак. і ПІПКога для всіх когорт, які отримували дози, після введення одноразової дози (результати, які відповідають дню 1), наведені в таблиці 6 і після повторюваного щоденного введення дози (результати, які відповідають дню 7) наведені в таблиці 7.
Таблиця 6
Значення Смакс. ії ППК для сполуки А в день 1 після одноразового перорального введення нового препарату для капсули з м'якого желатину, запропонованого в даному винаході, при 4 різних дозах.
Таблиця 7
Значення Смакс. ії ППК для сполуки А в день 7 після повторюваного щоденного перорального введення нового препарату - капсули з м'якого желатину, запропонованого в даному винаході, при 4 різних дозах. 40 мг 80 мг 120 мг 160 мг
Середнє -Е е
ППКОо-га (нг-год./мл)
Середнє (нг-год./мл)
Невелике надпропорційне збільшення впливу спостерігали при збільшенні дози після одноразового і повторюваного щоденного введення дози. При введенні дози протягом 7 днів також спостерігали невелике накопичення. Однак примітним є те, що спостерігається постійне суттєве зменшення ФК варіабельності (значення КВ, 95) для обох параметрів ППК і Смак. після введення однієї дози в разі капсул з м'якого желатину (таблиця б); яке значною мірою підтримується при повторюваному щоденному введенні дози (таблиця 7). Зменшені значення
КВ (95), забезпечені в стаціонарному стані після проведеного протягом 7 днів повторюваного введення дози один раз на добу з використанням препарату для капсули з м'якого желатину, є ще більш примітним, оскільки значення одержані незважаючи на щоденне введення суб'єктам декількох капсул з м'якого желатину, що містять 40 мг, в разі введення доз, що дорівнюють 80, 120 ї 160 мг. Так, наприклад, для введення дози, що дорівнює 160 мг, потрібні 4 капсули по 40 мг. Як це показано в прикладі 11, абсолютно очевидним є забезпечення покращених значень ключового параметра - ФК варіабельності при використанні препарату для капсули з м'якого желатину порівняно з твердою дозованою формою - капсулою з твердого желатину, .
У разі використання капсул з м'якого желатину також спостерігали покращення іншого ФК параметра - біологічної доступності порівняно з випадком використання капсул з твердого желатину. Вплив, забезпечений у стаціонарному стані при проведеному один раз на добу введенні 80 мг сполуки А, яка міститься в капсулах з м'якого желатину, був схожим із забезпеченим при "максимальній ефективності", що відповідає введенню дози, яка дорівнює 150 мг сполуки А, яка міститься в капсулі з твердого желатину, при проведенні фази 1р/2 клінічного дослідження за участю жінок, які перебувають у періоді постменопаузи і відчувають описані вазомоторні симптоми в діапазоні від середнього до важкого рівня (таблиця 8), це вказує на те, що з використанням розроблених препаратів для капсул з м'якого желатину можна забезпечити необхідний рівень терапевтичного впливу. Ці результати ще раз показують покращену ФК варіабельність при використанні препарату для капсули з м'якого желатину порівняно з капсулою з твердого желатину, як показано за допомогою зменшеного значення КВ (95), яке дорівнює 38,7 9о, на відміну від неприйнятного, яке дорівнює 97,8 9о відповідно.
Зо
Таблиця 8
Зіставлення доз, які забезпечували подібний вплив при повторюваному щоденному пероральному введенні нових препаратів для капсул з м'якого желатину, що містять сполуку А, запропонованих у даному винаході, і капсул з твердого желатину, описаних в таблиці 2.
Безводна кристалічна форма (форма 1) 80 мг (2 капсули по 40 мг (приклад 1а)) шир геометричне 4950 5164
ППКочаи (негод./мл)
Покращення біологічної доступності, що спостерігається в разі капсули з м'якого желатину, вказує на те, що кількість сполуки А, необхідна для включення в препарат для забезпечення ефективності, імовірно зменшується приблизно на 50 95 порівняно з кількістю в препараті з твердого желатину, це забезпечує додаткову перевагу, яка полягає в більш низькій вартості матеріалів, необхідних для одержання цієї лікарської речовини.
Приклад 11. Демонстрація зменшеної варіабельності препарату для капсули з м'якого желатину порівняно з твердою дозованою формою препарату для капсули з твердого желатину в дослідженнях повторюваного введення
У таблиці 9 наведені мінімальні і максимальні значення ФК параметрів (Смакс. ії ППКо-га). у стаціонарному стані, значення їхніх відношень, а також середні геометричні значення і значення
КВ (95), одержані при проведенні фази 1р/2 клінічного дослідження за участю жінок, які перебувають у періоді постменопаузи, що включає повторюване введення препарату, що містить сполуку А, яка знаходиться в безводній кристалічній формі (форма) (склад наведений у таблиці 3), - капсули з твердого желатину, і при проведенні фази 1 клінічного дослідження, описаного в прикладі 10, що включає повторюване введення 4 різних доз, які містяться в капсулах з м'якого желатину, тієї ж групи суб'єктів.
Таблиця 9
Значення ФК параметрів у стаціонарному стані, одержані в дослідженнях, які включають повторюване введення доз із використанням капсул з м'якого желатину і з твердого желатину жінкам, які перебувають у періоді постменопаузи, що показують мінімальні і максимальні значення, значення їх відношень і значення
КВ (96)
Форма, що розробляється: безводна кристалічна форма (форма 1)
Мінімальне | Максимальне | Відношенн (хв.) (макс.) макс.:хв.) озовані форми - п капсули з твердого желатину, стаціонар-ний | ППКо-га стан, день 14. | (нг-год./мл) . 12| 1302 |375| 669 | 2190. | 33
Дозовані форми 7 См (нг/мл) капот яко стаціонар-ний станоденьт 0 Пбкюм | 7801121 4950 |387| 3180 | 9200 29 (нге-год./мл)
Мінімальні і максимальні значення ФК параметрів, наведені в таблиці 9, підтверджують визначне і несподіване зменшення варіабельності в разі препаратів для капсул з м'якого желатину, що містять сполуку А, запропонованих у даному винаході, порівняно з твердими дозованими формами препаратів для капсул з твердого желатину. Ця перевага очевидна з нижчих значень відношення ФК параметрів для капсул з м'якого желатину, які знаходяться в діапазоні, який складає лише від 2,9 до 5,1, тоді як значення для капсул з твердого желатину знаходяться в діапазоні від 6,1 до 36,5; аналогічним чином, значення КВ (95) для капсул з м'якого желатину, які знаходяться в діапазоні від прийнятного значення, яке дорівнює 26,9 95, до 45,7 У6, Є нижчими, ніж значення для капсул з твердого желатину, які дорівнюють від 64,7 до 131,2 95.
Ці результати разом з демонстрацією того, що можна забезпечити терапевтично діючі концентрації сполуки А, підтверджують, що препарати для капсул з м'якого желатину, що містять сполуку А, запропоновані в даному винаході, з точки зору ФК параметрів є цілком придатними для проведення подальших розробок.
Приклад 12. Дослідження, які демонструють хорошу стабільність капсул з м'якого желатину
Третім ключовим дослідженням, яке необхідно було провести, було дослідження з метою демонстрації гарної стабільності розроблених препаратів для капсул з м'якого желатину протягом тривалого часу. Капсули з м'якого желатину, які виготовляли з використанням композицій, описаних у прикладах 1.1 і та, досліджували в камері для дослідження стабільності при умовах прискореного дослідження стабільності, а саме, при 40 "С і відносній вологості, яка дорівнює 7595. Для дослідження стабільності капсули з м'якого желатину, які містять композицію прикладу 1.1, розміщували у флакони, виготовлені з поліетилену високої щільності (ПЕВЩ). Капсули, які містять композицію прикладу 1а, упаковували в блістерні упаковки типу алюміній:алюміній. Обидва препарати для капсул з м'якого желатину мали гарну стабільність, на яку вказувала обмежена загальна кількість домішок: протягом 6 місяців у разі композиції прикладу 1.1 і протягом З місяців у разі композиції прикладу Та, в якій при цих умовах прискореного дослідження стабільності не виявлені домішки.
Таблиця 10
Результати, одержані при умовах прискореного дослідження стабільності сполуки А, включеного в капсули з м'якого желатину
Препарат для Фо від Фо від Фо від Фо від капсули з заявленого в Повна заявленого в Повна заявленого в Повна заявленого в Повна м'якого -- | КІЛЬКІСТЬ -- | КІЛЬКІСТЬ -- | КІЛЬКІСТЬ -- ІКІЛЬКІСТЬ желатину стандартній. домішок, стандартній домішок, стандартній. домішок, стандартній | омішок, документації о/ документації о/ документації о/ документації о/ значення значення значення значення (Приклад'я | 992 | нмкв | 996 | нмкв| 9856 | нмкв| дпн | дпн/у
Зо
Роз'яснення: НМКВ - нижче межі кількісного визначення; ДПН - даних поки немає
При вивченні капсул з м'якого желатину, які використовувалися в цих дослідженнях, не виявлено ознак повторної кристалізації, осадження і фазового поділу.
Тому сполука А, включена в капсули з м'якого желатину, має примітно гарну стабільність при цих умовах прискореного дослідження стабільності, це вказує на те, що ці композиції є придатними для приготування, продажу та зберігання при умовах навколишнього середовища протягом тривалого часу.
Ці чудові результати, одержані для ФК і стабільності, підтверджують, що несподівано розроблені нові препарати, що містять сполуку А, запропоновані в даному винаході, є цілком придатними для проведення подальших клінічних досліджень.
У наведеному вище описі повністю розкрито даний винахід, включаючи переважні варіанти його здійснення. Модифікації і вдосконалення варіантів здійснення, спеціально розкритих у даному винаході, входять в обсяг наведеної нижче формули винаходу. Без додаткового уточнення передбачається, що фахівець у даній галузі техніки з використанням наведеного вище опису може використовувати даний винахід його найбільшою мірою. Тому приклади, наведені в даному винаході, є лише ілюстративними і жодним чином не обмежують обсяг даного винаходу. Варіанти здійснення, в яких заявлені ексклюзивні права або пріоритет, визначені в такий спосіб.

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Препарат для капсули з м'якого желатину, який містить: (а) 2-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-М-4-(4-фтор-2-метилфеніл)-6-(75,9ав)-7- (гідроксиметил)гексагідропіразино|2,1-сІ1,4оксазин-8(1Н)-іл|-3-піридиніл)-М,2- диметилпропанамід (сполука А) о Сх се
М. ль СЕ но й Тс не сн, Е (сполука А) або її фармацевтично прийнятну сіль; і (5) принаймні один солюбілізатор, вибраний з групи, яка включає каприлокапроїлполіоксил-8- гліцериди, гліцеринмонокаприлокапринат, поліоксил-35-касторову олію, полісорбат-80 або їхні суміші.
2. Препарат для капсули з м'якого желатину за п. 1, який додатково містить антиоксидант.
3. Препарат для капсули з м'якого желатину за п. 1 або 2, який додатково містить емульгатор.
4. Препарат для капсули з м'якого желатину за будь-яким із пп. 1-3, який додатково містить один або більшу кількість додаткових терапевтичних засобів.
5. Препарат для капсули з м'якого желатину за будь-яким із пп. 1-4, де кількість сполуки А, яка міститься у фармацевтичному препараті, знаходиться в діапазоні від 10 до 80 мг.
6. Препарат для капсули з м'якого желатину за будь-яким із пп. 1-5, в якому солюбілізатором є суміш гліцеринмонокаприлокапринату, каприлокапроїлполіоксил-8-гліцеридів і полісорбату-80, де концентрація гліцеринмонокаприлокапринату знаходиться в діапазоні від 30 до 40 905 мас./мас., концентрація каприлокапроїлполіоксил-8-гліцеридів знаходиться в діапазоні від 9 до 10 95 мас./мас., концентрація полісорбату-80 знаходиться в діапазоні від 9 до 10 95 мас./мас.
7. Препарат для капсули з м'якого желатину за будь-яким із пп. 3-6, в якому емульгатором є гліцерилмоноолеат.
8. Препарат для капсули з м'якого желатину за будь-яким із пп. 2-7, в якому антиоксидант вибраний із групи, яка включає ОЇ -альфа-токоферол (вітамін Е), бутильований гідрокситолуол (БІГ) і бутильований гідроксіанізол (БГА), і їхні суміші.
9. Препарат для капсули з м'якого желатину за будь-яким із пп. 2-8, в якому антиоксидантом є ПІ -альфа-токоферол (вітамін Е) при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від 0,05 до 1,5 90 Зо мас./мас.
10. Препарат для капсули з м'якого желатину за будь-яким із пп. 1-9, який містить сполуку А, гліцеринмонокаприлокапринат, полісорбат-80, гліцерилмоноолеат і Оі-альфа-токоферол (вітамін Е).
11. Препарат для капсули з м'якого желатину за будь-яким із пп. 1-10, який містить сполуку А, гліцеринмонокаприлокапринат, каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди, полісорбат-80, гліцерилмоноолеат і ОЇ -альфа-токоферол (вітамін Е).
12. Препарат для капсули з м'якого желатину за будь-яким із пп. 1-11, який містить: (а) сполуку А при концентрації, яка складає від приблизно 1 до приблизно 10 95 мас./мас.; (01) гліцеринмонокаприлокапринат (МСМ), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від 30 до 40 95 мас./маб.; (62) каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди, які містяться при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від 7 до 13 95 мас./мас.; (63) полісорбат-80, який міститься при концентрації, яка складає від 7 до 13 95 мас./мас.; (с) гліцерилмоноолеат, який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні приблизно від 33 до 43 95 мас./мабс.; і (4) ОІ-альфа-токоферол (вітамін Е), який міститься при концентрації, яка знаходиться в діапазоні від 0,05 до 1,5 95 мас./мас.
13. Препарат для капсули з м'якого желатину за будь-яким із пп. 1-12, який містить: (а) сполуку А, яка міститься при концентрації, яка складає 5 95 мас./мас.; (01) гліцеринмонокаприлокапринат, який міститься при концентрації, яка складає 37,05 90 мабс./мас.;
(062) каприлокапроїлполіоксил-8-гліцериди, які містяться при концентрації, яка складає 9,5 90 мабс./мас.; (63) полісорбат-80, який міститься при концентрації, яка складає 9,5 95 мас./мабс.; (с) гліцерилмоноолеат, який міститься при концентрації, яка складає 38 9о мабс./мабс.; і (4) 0 -альфа-токоферол (вітамін Е), який міститься при концентрації, яка складає 0,95 90 мас./мас.
14. Препарат для капсули з м'якого желатину за будь-яким із пп. 1-13 для застосування для лікування або попередження залежного від статевого гормону захворювання або для лікування або попередження патологічного стану, де патологічний стан являє собою симптом, пов'язаний з перименопаузою, менопаузою або постменопаузою, вибраний з групи, яка включає патологічне збільшення надлишкової кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, інсомнію, порушення сну і нічні пильнування, стан тривоги і депресію, симптоми невідкладного позиву до сечовипускання і дизурію; або де патологічний стан являє собою симптом, пов'язаний з андропаузою, вибраний з групи, яка включає патологічне збільшення надлишкової кількості тілесного жиру і/або надлишкової маси тіла, інсомнію, порушення сну і нічні пильнування, стан тривоги і депресію, симптоми невідкладного позиву до сечовипускання і дизурію.
15. Препарат для капсули з м'якого желатину для застосування за п. 14, де залежне від статевого гормону захворювання вибране з групи, яка включає ендометріоз, фіброз матки, сильну маткову кровотечу, синдром полікістозу яєчників (СПКЯ) і вазомоторні симптоми.
16. Препарат для капсули з м'якого желатину для застосування за п. 14, де залежним від статевого гормону захворюванням є вазомоторні симптоми.
17. Спосіб приготування капсули з м'якого желатину, який включає стадії одержання оболонки капсули з м'якого желатину, змішування препарату для капсули з м'якого желатину, який містить сполуку А або її фармацевтично прийнятні солі, і принаймні одного інертного наповнювача, і розміщення препарату для капсули з м'якого желатину в оболонку капсули.
18. Спосіб за п. 16, де сполука А знаходиться в безводній кристалічній формі 1. 10900 : : : . яеу и ж | -- Мавпа 1501 я | шує Мавпа 1502 Ес і : тож, : Х в то -- Мавпа 1503 5 ок ох ! ко нйрнн Мавпа 2501 - ОО рнбчнннняя -ще і Дуслкчної ее ек авжеж; 10-- екв рН дяк пен зюмуюнк Мавпа 2502 ! ! 0000 ження Мавпа 2503 Ко ення Середнє 0 5 10 15 Час (год)
Фіг. 1
Же | сна Мавпа 2501 її АЖ Б - Мо тннисутння Мавпа 2502 х | ж Е тво Я Ва. -е- Мавпа 2503 ! ьо: СЕ 4 ши хе. ш-у- - Мавпа 1501 г | | ОТО 00 сени Мавпа 1502 -- Мавпа 1503 фронт тн -а- Середнє (п-6) 0 5 16 15 20 Час (год)
Фіг. 2
UAA202006478A 2018-03-14 2019-03-13 Фармацевтичний препарат для капсули з м'якого желатину, який містить подвійний антагоніст рецептора nk-1/nk-3 UA128159C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862642622P 2018-03-14 2018-03-14
PCT/EP2019/056303 WO2019175253A1 (en) 2018-03-14 2019-03-13 Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128159C2 true UA128159C2 (uk) 2024-04-24

Family

ID=65817992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202006478A UA128159C2 (uk) 2018-03-14 2019-03-13 Фармацевтичний препарат для капсули з м'якого желатину, який містить подвійний антагоніст рецептора nk-1/nk-3

Country Status (35)

Country Link
US (6) US10774091B2 (uk)
EP (1) EP3765024B1 (uk)
JP (1) JP7433252B2 (uk)
KR (1) KR102833016B1 (uk)
CN (2) CN119950513A (uk)
AU (1) AU2019233606B2 (uk)
CA (1) CA3092238A1 (uk)
CL (1) CL2020002350A1 (uk)
CO (1) CO2020011262A2 (uk)
CR (1) CR20200385A (uk)
DK (1) DK3765024T3 (uk)
EA (1) EA202092131A1 (uk)
EC (1) ECSP20057488A (uk)
ES (1) ES2974300T3 (uk)
FI (1) FI3765024T3 (uk)
GE (1) GEP20237503B (uk)
HR (1) HRP20240120T1 (uk)
HU (1) HUE065300T2 (uk)
IL (1) IL276959B2 (uk)
JO (1) JOP20200227A1 (uk)
LT (1) LT3765024T (uk)
MA (1) MA51999B1 (uk)
MX (2) MX392190B (uk)
MY (1) MY201590A (uk)
NZ (1) NZ767340A (uk)
PE (1) PE20210395A1 (uk)
PH (1) PH12020551457A1 (uk)
PL (1) PL3765024T3 (uk)
PT (1) PT3765024T (uk)
RS (1) RS65257B1 (uk)
SA (1) SA520420126B1 (uk)
SG (1) SG11202008226YA (uk)
SI (1) SI3765024T1 (uk)
UA (1) UA128159C2 (uk)
WO (1) WO2019175253A1 (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114272242A (zh) * 2015-05-18 2022-04-05 康堤医疗有限公司 用于治疗性激素依赖性疾病的双重nk-1/nk-3受体拮抗剂
US10906874B2 (en) 2016-09-18 2021-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with OCT4
MX2020009519A (es) 2018-03-14 2020-10-22 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Inhibidores de yap1 que dirigen la interaccion de yap1 con oct4.
CA3092238A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 KaNDy Therapeutics Limited Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists
WO2021094247A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 KaNDy Therapeutics Limited New chemical process for making 6-chloro-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-amine a key intermediate of nt-814
EP4108243A4 (en) * 2020-02-19 2024-04-17 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Transdermal absorption preparation
KR102484687B1 (ko) * 2022-03-04 2023-01-05 (주)씨앤엘디 페노피브레이트를 포함하는 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2025242583A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bayer Consumer Care Ag Novel formulation comprising elinzanetant in a solid dispersion
WO2025242585A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bayer Consumer Care Ag Crystalline forms of salts of elinzanetant and compositions containing salts of elinzanetant
WO2025242584A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bayer Consumer Care Ag A stable soft gelatin capsule formulation for elinzanetant

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3097618A (en) 1960-12-01 1963-07-16 Raymond Bag Corp Manufacture of multi-wall bag having heat-sealed liner
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
WO1996003138A1 (en) 1994-07-22 1996-02-08 The Medical College Of Hampton Roads Establishment of tonic ovarian estrogen secretion for extended therapeutic regimens
WO2000043008A1 (en) 1999-01-25 2000-07-27 Smithkline Beecham Corporation Anti-androgens and methods for treating disease
GB9907571D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
CA2412355A1 (en) 2000-06-12 2001-12-20 University Of Rochester Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes, using tachykinin receptor antagonist
EP1192952A3 (en) 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
HUP0400263A2 (hu) 2001-06-21 2005-03-29 Pfizer Products Inc. Koleszteril-észter transzfer protein inhibitort tartalmazó önemulgeáló készítmény
WO2004056805A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
US7525659B2 (en) 2003-01-15 2009-04-28 Negevtech Ltd. System for detection of water defects
CN1852712B (zh) 2003-07-03 2010-06-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗精神分裂症的双重nk1/nk3拮抗剂
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2525B1 (en) 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
MXPA06013162A (es) 2004-05-12 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina como antagonistas de neurocinina 1 y neurocinina 3.
DE102004033902A1 (de) 2004-07-14 2006-02-16 Zentaris Gmbh Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's)
WO2006013205A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030600A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
JO2722B1 (en) 2005-09-09 2013-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن New vehicles
WO2008030389A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Merck & Co., Inc. Liquid and semi-solid pharmaceutical formulations for oral administration of a substituted amide
CA2682506C (en) 2007-04-20 2016-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
CA2772168C (en) * 2009-08-27 2019-01-08 Glaxosmithkline Llc Anhydrate forms of a pyridine derivative
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US9446029B2 (en) 2010-07-27 2016-09-20 Colorado State University Research Foundation Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
GB2488788B (en) * 2011-03-07 2013-07-10 Natco Pharma Ltd Oral formulation of phenylaminopyrymidine compound with enhanced bioavailability and pharmacological response
KR20140097518A (ko) 2011-12-02 2014-08-06 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 펩티드 데포르밀라제 억제제
KR101739820B1 (ko) 2012-03-28 2017-05-25 주식회사유한양행 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물
US20130302414A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
US20150272927A1 (en) 2012-12-03 2015-10-01 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Methods and compositions for treating vasomotor symptoms
KR102364835B1 (ko) 2013-03-29 2022-02-17 오게다 에스.에이. 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 약학적 조성물, NK-3 수용체-매개 질환에 사용하기 위한 방법
GB201315846D0 (en) 2013-09-05 2013-10-23 Imp Innovations Ltd Method for treating or preventing hot flushes
CN114272242A (zh) * 2015-05-18 2022-04-05 康堤医疗有限公司 用于治疗性激素依赖性疾病的双重nk-1/nk-3受体拮抗剂
CA3092238A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 KaNDy Therapeutics Limited Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists
WO2021094247A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 KaNDy Therapeutics Limited New chemical process for making 6-chloro-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-amine a key intermediate of nt-814

Also Published As

Publication number Publication date
US20190284205A1 (en) 2019-09-19
RS65257B1 (sr) 2024-03-29
WO2019175253A1 (en) 2019-09-19
IL276959B1 (en) 2024-03-01
US11767328B2 (en) 2023-09-26
ES2974300T3 (es) 2024-06-26
US20230382922A1 (en) 2023-11-30
HUE065300T2 (hu) 2024-05-28
PT3765024T (pt) 2024-02-19
SG11202008226YA (en) 2020-09-29
AU2019233606A1 (en) 2020-09-17
PL3765024T3 (pl) 2024-08-05
CR20200385A (es) 2021-05-21
AU2019233606B2 (en) 2024-10-03
KR102833016B1 (ko) 2025-07-14
MX392190B (es) 2025-03-21
US20250154167A1 (en) 2025-05-15
EP3765024A1 (en) 2021-01-20
EP3765024B1 (en) 2023-11-22
GEP20237503B (en) 2023-04-25
US10774091B2 (en) 2020-09-15
MX2020009438A (es) 2022-05-11
JOP20200227A1 (ar) 2020-09-13
IL276959B2 (en) 2024-07-01
CN119950513A (zh) 2025-05-09
US20200361957A1 (en) 2020-11-19
MX2022005706A (es) 2022-06-08
KR20200139138A (ko) 2020-12-11
JP2021517590A (ja) 2021-07-26
PE20210395A1 (es) 2021-03-02
JP7433252B2 (ja) 2024-02-19
SA520420126B1 (ar) 2024-02-01
MY201590A (en) 2024-03-04
BR112020017388A2 (pt) 2020-12-15
CN112292132A (zh) 2021-01-29
IL276959A (en) 2020-10-29
FI3765024T3 (fi) 2024-02-14
CL2020002350A1 (es) 2021-04-16
SI3765024T1 (sl) 2024-05-31
MA51999B1 (fr) 2024-02-29
US12264164B2 (en) 2025-04-01
US20230174552A1 (en) 2023-06-08
PH12020551457A1 (en) 2021-11-22
HRP20240120T1 (hr) 2024-04-12
MA51999A (fr) 2021-01-20
ECSP20057488A (es) 2020-12-31
US11591346B2 (en) 2023-02-28
LT3765024T (lt) 2024-02-26
DK3765024T3 (da) 2024-02-12
CA3092238A1 (en) 2019-09-19
NZ767340A (en) 2025-11-28
US11787820B2 (en) 2023-10-17
EA202092131A1 (ru) 2020-11-27
CO2020011262A2 (es) 2020-12-10
US20200361956A1 (en) 2020-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128159C2 (uk) Фармацевтичний препарат для капсули з м'якого желатину, який містить подвійний антагоніст рецептора nk-1/nk-3
KR100847346B1 (ko) 여성 성기능장애를 치료하기 위한 방법 및 제제
ES2319750T3 (es) Composicion farmaceutica que comprende etinilestradiol y drospirenona para usar como anticonceptivo.
RU2157203C2 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования эндометриоза
JP2014074060A (ja) 経口改良放出製剤
JP2015110604A (ja) Ｈｒｔ製剤
CN105979935A (zh) 包含雌四醇组分的口崩固体剂量单位
MD3310345T2 (ro) Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
BR112012033391B1 (pt) Kit contraceptivo, e composição farmacêutica compreendendo drospirenona
WO2009069139A1 (en) Dosage form providing an ibuprofen-containing liquid fill
KR101872561B1 (ko) 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조성물
ES2436841T3 (es) Formulaciones de bazedoxifeno con antioxidantes
EA042709B1 (ru) Новый фармацевтический препарат, содержащий двойные антагонисты рецептора nk-1/nk-3
HK40037077A (en) Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists
BR112020017388B1 (pt) Formulação de cápsula de gelatina macia compreendendo antagonistas duplos dos receptores nk-1/nk-3, e método para produção de uma cápsula de gelatina macia
BR122024026592A2 (pt) Formulação farmacêutica de cápsula de gelatina mole compreendendo antagonistas duplos dos receptores nk-1/nk-3, seu uso e seu método de preparação
WO2025242584A1 (en) A stable soft gelatin capsule formulation for elinzanetant
JP2024533852A (ja) 抗線維化組成物