[go: up one dir, main page]

UA127863C2 - Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази - Google Patents

Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази Download PDF

Info

Publication number
UA127863C2
UA127863C2 UAA202003795A UAA202003795A UA127863C2 UA 127863 C2 UA127863 C2 UA 127863C2 UA A202003795 A UAA202003795 A UA A202003795A UA A202003795 A UAA202003795 A UA A202003795A UA 127863 C2 UA127863 C2 UA 127863C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mmol
amino
methyl
alkyl
pyrazole
Prior art date
Application number
UAA202003795A
Other languages
English (en)
Inventor
Ніколас Гізо
Николас Гизо
Original Assignee
Локсо Онколоджі, Інк.
Локсо Онколоджи, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1522245.8A external-priority patent/GB201522245D0/en
Priority claimed from GBGB1613945.3A external-priority patent/GB201613945D0/en
Application filed by Локсо Онколоджі, Інк., Локсо Онколоджи, Инк. filed Critical Локсо Онколоджі, Інк.
Publication of UA127863C2 publication Critical patent/UA127863C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових сполук. Сполуки згідно з даним винаходом являють собою інгібітори тирозинкінази. Зокрема, сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати як інгібітори тирозинкінази Брутона (ВТК). Винахід також передбачає застосування сполук для лікування станів, які піддаються лікуванню шляхом інгібування тирозинкінази Брутона, наприклад раку, лімфоми, лейкозу й імунологічних захворювань.

Description

Даний винахід належить до сполук. Більше конкретно, даний винахід належить до сполук, які можна застосовувати як інгібітори кінази, а також до способів отримання таких сполук і застосування таких сполук. Зокрема, даний винахід належить до інгібіторів тирозинкінази
Брутона (ВТК).
Рівень техніки
Кінази являють собою клас ферментів, які контролюють перенесення фосфатних груп від донора фосфатних груп, наприклад, АТФ, до конкретних субстратів. Протеїнкінази є великою підгрупою кіназ, які відіграють центральну роль у регуляції різних видів сигналізації та клітинних процесів, а ВТК є однією з таких протеїнкіназ.
ВТК є членом 5го-спорідненого сімейства цитоплазматичних кіназ. ВТК бере участь у шляху передачі сигналу В-клітинного рецептора (ВСК) у В-клітинах, який необхідний для розвитку, активації та виживання В-клітин. Відповідно, інгібітори ВТК розробляються з метою лікування В- клітинних злоякісних утворень, залежних від сигналізації ВСК, таких як хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ, ХЛЛ) і неходжкінська лімфома (МНІ, НХУ1) (Видду 2012). ВТК також експресується у певних мієлоїдних клітинах, включаючи моноцити/макрофаги, нейтрофіли і гладкі клітини. Було виявлено, що в даних мієлоїдних клітинах ВТК бере участь в опосередковуваній імунними комплексами активації Есук і ЕРс5К, яка, як вважають, вносить вклад у патогенез ревматоїдного артриту (РА) (М/папуд 2014). Крім того, ВТК необхідна для дозрівання остеокластів, і, відповідно, інгібування ВТК може запобігати ерозії кісток, пов'язану з
РА. Критична роль ВТК у В-клітинах і мієлоїдних клітинах зробила ВТК привабливою мішенню для лікування не тільки В-клітинних злоякісних утворень, але також для лікування аутоїмунних захворювань.
Ібрутиніб являє собою необоротний інгібітор ВТК, схвалений для лікування ХЛЛ, мантійноклітинної лімфоми (МС, МКЛ) і макроглобулінемії Вальденстрема (УММ, МВ).
З моменту першого розкриття ібритинібу з'явився ряд патентних заявок, що належать до структур, близько споріднених до ібритинібу, див, наприклад, УМО 2012/158843,
МО 2012/158764, М/о 2011/153514, УМО 2011/046964, 05 2010/0254905, 05 2010/0144705, 5 7718662, МО 2008/054827 і УМО 2008/121742.
Інші інгібітори ВІК розкриті у документах УМО 2013/010136, 05 9090621, УМО 2015/127310,
Зо МО 2015/095099 ії 05 2014/221333. Інгібітори кінази також розкриті у документах 05 6660744, 5 2002/0156081, 05 2003/0225098 і УМО 01/19829.
ІОрутиніб також незворотно зв'язує індуковану інтерлейкіном-2 тирозинкіназу (ІТК) (Юибому5Ку 2013). ІТК відіграє вирішальну роль у стимульованому БСК функціонуванні природних кілерів (МК), яке необхідне для антитілозалежної клітинної цитотоксичності, реалізованої МК-клітинами (АрСС, АЗКЦ). АЗКЦ являє собою механізм, який, як вважається, активується анти-СБ20 антитілами, такими як ритуксимаб, при цьому було показано, що ібрутиніб протидіє цьому механізму іп мйго (Копйгі 2014). Оскільки комбінована хіміотерапія із застосуванням ритуксимабу є сучасним стандартом лікування В-клітинних злоякісних утворень, було би бажано мати інгібітор ВТК, що характеризується високою селективністю щодо ВТК у порівнянні з ІТК.
Спостережувані при клінічному застосуванні небажані ефекти включають фібриляцію передсердь, діарею, висипання, артралгію та кровотечі (вкладка в упакування ІМВКОМІСА, 2014). Також відомо, що відомі інгібітори ВТК, наприклад, ібрутиніб, викликають побічні ефекти з боку травної системи, які, як вважають, обумовлені вторинною активністю за інгібуванням рецептора фактора росту ендотелію (ЕСЕК). Відповідно, бажано мати інгібітор ВТК, що характеризується високим інгібуванням ВТК і низьким інгібуванням ЕСЕК, що дозволило би знизити або виключити побічні ефекти з боку травної системи.
Необоротні та ковалентні інгібітори ВТК специфічно націлені на залишок цистеїну С481 у
ВТК. Після лікування ібрутинібом виникали випадки первинної та вторинної стійкості.
В літературі описані мутації у ВТК, такі як С4815, С481У, С481К, С481БЕ і повідомляється, що вони очевидно втручаються у зв'язування лікарського засобу (М/оуасп 2014; Мададоск5 2015).
Очікується, що кількість спостережуванних випадків стійкості буде зростати з часом в результаті розширення клінічного застосування поза рамками клінічних випробувань (Напад 2015).
Таким чином, задачею даного винаходу є забезпечення інгібіторів ВТК з іншим характером зв'язування, зокрема, до оборотних інгібіторів. Додатково, задачею даного винаходу є забезпечення інгібіторів ВТК з високою селективністю щодо інгібування ВТК відносно інгібування ЕСЕК й ІТК.
Крім того, задачею деяких варіантів реалізації даного винаходу є забезпечення нових засобів для лікування раку. Зокрема, задачею деяких варіантів реалізації даного винаходу є забезпечення сполук, що мають активність, порівняну з активністю існуючих засобів лікування раку, але, що також мають ефективність проти мутацій. Один із аспектів даного винаходу спрямованний на одержання інгібіторів, ефективних проти мутацій С481.
Задачею деяких варіантів реалізації даного винаходу є забезпечення сполук, які демонструють більше низьку цитотоксичність, ніж сполуки, відомі з рівня техніки й існуючі терапевтичні засоби.
Іншим задачею деяких варіантів реалізації даного винаходу є забезпечення зручного фармакокінетичного профілю та придатного періоду дії після введення. Ще одним задачею деяких варіантів реалізації даного винаходу є забезпечення сполук, у яких метаболізовані фрагменти або фрагменти лікарського засобу після усмоктування належать до категорії ОКА5 (які вважаються загалом безпечними).
Деякі з варіантів реалізації даного винаходу вирішують деякі або всі з описаних вище задач.
Стисле викладення розкриття
Згідно з даним винаходом запропоновані сполуки, що розкриті нижче. Крім того, згідно з даним винаходом запропоновані сполуки, здатні інгібувати тирозинкіназу Брутона (ВТК) і застосування даних сполук в інгібуванні ВТК. Згідно з даним винаходом запропонованний спосіб лікування станів, модульованних кіназою ВТК.
У першому аспекті винаходу запропонована сполука, згідно з формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль: а
Шу АХ. в 4 й а в х Кк ія
М
8 го є т ; де
А являє собою кільце, вибране із заміщених або незаміщених: фенілу, піридину, піридазину, піримідину або піразину, причому, якщо А є заміщеним, він містить від 1 до 4 К"7;
В' являє групу, вибрану з: Сі-валкілу, Сі-вягалогеналкілу, Сі-залкокси, Сговалкілового ефіру, -С(О)ВХ, Сз-окарбоциклічної групи, 3-10-ч-ленної гетероциклічної групи, С.:-валкілу, заміщеного
Сзлокарбоциклічною групою, і С:і-валкілу, заміщеного 3-10--ленною гетероциклічною групою, причому кожна з вищезгаданих груп може бути незаміщеною або містити від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, Сі-4залкілу, С:і.4галогеналкілу, Сі-4алкокси, Сг-алкілового ефіру, -ОВУ, -МАЯАВ, -СМ, -0, -ОС(О)ВЯ, -С(0)8М, -С(0ОНЯ, -МА»С(О)В8В, -С(О)МАВВ, -МА5(О)2А8, -Б(О)2МАВВ, бензоїлу, 5- або б-членного гетероциклоарилу, 3-6-ч-ленного гетероциклоалкільного кільця, Сі-залкілу, заміщеного групою -ОНА і С:-алкокси, заміщеного групою -ОНЯ, або єдиний атом в ЕК містить два замісники з утворенням 3-6б-членного гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця;
В: являє групу, вибрану з: -ОН, галогену, Сі-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сі-валкокси, Сз-10 циклоалкілу, Св-о арилу, 3-10-ч-ленної гетероциклічної групи, алкілу, заміщеного групою -ОНВС,
Сі-валкілу, заміщеного Сз-локарбоциклічною групою, алкілу, заміщеного 3-10--ленною гетероциклічною групою, і -«МВУВО;
ВЗ являє -С(О)МВЕНВУ, С валкіл, заміщений -ОВ2, або С. -вгалогеналкіл;
Ва і в? незалежно у кожному випадку вибрані з: Н, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу,
С.і-валкокси, Сз-є циклоалкілу й С:-валкілу, заміщеного групою -ОВН;
В? являє собою Н або С .лалкіл;
ВУ являє собою групу, вибрану із заміщених або незаміщених: фенілу або 5- або б-ч-ленного гетероарильного кільця, причому, у випадку, коли Кб заміщений, він містить від 1 до 5 замісників, незалежно у кожному випадку вибраних із: галогену, -ОВ!, -МА!ВУ, -СМ, Сн-валкілу,
С. -вгалогеналкілу й С:-валкілу, заміщеного групою -ОВ/;
В' вибраний з: Н, галогену, С:-валкілу, С:-галогеналкілу, Сівалкокси й С-валкілу, заміщеного групою -ОВНИ; т являє собою 1 або 2;
ВА ї ЕВ у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, С.-залкілу, С:-«галогеналкілу, С:і-4алкокси, фенілу, бензилу або С.-залкілу, заміщеного групою -ОВН;
ВУ, Во, ВЕ ї ВР у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, С.-залкілу, С:-«галогеналкілу, незаміщеного Сз-локарбоциклічною групою, Сі-лалкілу, заміщеного незаміщеною
Сз-окарбоциклічною групою, Сі-залкілу, заміщеного Сз-окарбоциклічною групою, заміщеною 1 або 2 групами Е" або -ОВУ, і 3-10-членної гетероциклічної групи;
ВУ, ВІ ї БЕ незалежно у кожному випадку вибрані з: Н, С:-залкілу, Сі.4галогеналкілу,
С.і-4алкокси й С.-залкілу, заміщеного групою -ОВН; і
В" вибраний з Н або Сз-лалкілу.
В одному з варіантів реалізації А являє собою незаміщений феніл, незаміщений піридин, феніл, заміщений 1-4 групами К", або піридин, заміщений 1-4 групами БК.
У переважному варіанті А являє собою незаміщений феніл, незаміщений піридин, незаміщений піридазин, незаміщений піримідин, незаміщений піразин, або феніл, заміщений 1 або 2 групами ЕК.
В одному з варіантів реалізації А являє собою незаміщений феніл, незаміщений піридил або феніл, заміщений 1-4 групами К" (необов'язково 1 або 2 групами КУ). В одному з варіантів реалізації А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений 1-4 групами КБ".
Зі структурної Формули (І) фахівцю зрозуміло, що група "А" заміщена двома групами, показаними нижче (і також необов'язково може бути заміщена 1-4 групами В).
Б зи ей о . 4 х Х де з (СВД не "де ? Х Хв до : п до
Ці дві групи можуть бути пара-замісниками на А. Інакше кажучи, ці дві групи можуть являти собою 1,4-замісники на А.
В одному з варіантів реалізації А може являти собою: ть, до щи 5 ; чи хх
А, А ши а , де, 1 або 2 із А", А-, А" і А» незалежно вибрані з М, а інші являють собою СЕ 7.
Відповідно, сполуки, згідно з формулою (І), можуть являти собою сполуки Формули (ІЇ) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Зо о
В а щу денні - ще т я їв ех А
КО щі ше рами й М, ве пт» в бо де, 1 або 2 із А", А-, А" і А» незалежно вибрані з М, а інші являють собою СЕ 7.
У варіантах реалізації 0 або 1 із А", Аг, А" ії А» являють собою М, з решти А", А?, А" і А» 0 або 1 являють собою СЕ", а інші являють собою СН.
У варіантах реалізації А", А" ії А?» являють собою СН, і А? являє собою СК", і В" вибраний з фтору, метилу, метокси або -СНгОН. У варіантах реалізації А?, А" і А» являють собою СН, і А" являє собою СВ", і КЕ" вибраний з Н, фтору, метилу, метокси або -СНгОН. У варіантах реалізації А", А" і А» являють собою СН, і А? являє собою М. У варіантах реалізації Аг, А" і Ао являють собою СН, і А! являє собою М. У варіантах реалізації А! і А являють собою СН, і А? і А? являють собою М. У варіантах реалізації А! і А» являють собою М, і А? ії А? являють собою СН. У варіантах реалізації А" і А" являють собою СН, і А? і А? являють собою М. У варіантах реалізації
А! і Аг являють собою СН, і А" і А» являють собою М.
У варіантах реалізації А" і А» являють собою СН, і А? і А" являють собою СК", і К" вибраний з фтору, метилу, метокси або -СНоОН. У варіантах реалізації А" і А? являють собою СН, і А" ї А» являють собою СЕ", і В" вибраний з фтору, метилу, метокси або -СН2ОН. У варіантах реалізації
Аг і А" являють собою СН, і А" і А» являють СВ", і К" вибраний з фтору, метилу, метокси або -СНОН. У варіантах реалізації А' ї А" являють собою СН, ії Аг? і А» являють собою СК" і КК вибраний з фтору, метилу, метокси або -СНгОН.
Необов'язково, К/ може бути вибраний з: Н, галогену, С:-валкілу, Сі-валкокси й Сі-валкілу, заміщеного групою -ОВН. У переважному варіанті 27 можуть бути вибрані з: Н, фтору, метилу, метокси і -СН2ОН. У переважному варіанті К" являє собою Н.
У варіантах реалізації А може бути вибраний з: кА сах кути хх мою сом і Ї і ша і і І і .
Ше Ко Хиий . Ку ія ше ме, й Ко , дя Е ве ре Е ре І С сі бек зе шт з й шия і Б з зе ет се М Е се пояс Ж лі яоох яке сйже хи яри пр нм Ох. ями
ХК не | Кі Її Есе
Ту ду шою, шт шт З 00 ТД
СЕ ЩЕ ші ни ши нт де мн ВХ у У оо У п Е ких, Хжж их я у ЕТ кре НО обох в ау ри 7 й ЗЕ й ТЕ кою «Кук й : жу даже сх "хук их «ма Ух сум УМХ сек сф, демо ву р що пр я Мо хе о у ори М я 29 ді я як Ех ве кидух
У варіантах реалізації А може бути вибраний з: те ту ТЕ мн Мк ями т і з і ух і ! і ес Кеш вки МО є . я . те з т ї на" З и т мет ща мем о й М ще ПОН В и бр ери би се ей СК Фор в; ях пе нм вон дж я лін ах ун ча тем ямух хкум Т я 7 як З ш щі З ІЗ ку М Ф КЕ. я за і І ї. у і і То ї і: Ї ї ! М вт БО НО. о меоб р соя бори шо адм «Ах х у их сб ей «ие
У варіантах реалізації А може бути вибраний з: «ршх жк ери Ум кол хх
Кк , щ ї Ме т ОМ яко з в ей КУ Як Хо Ма де хх о с, КЕ се усві ями МАЄ мк ск ху тем УяУЖ ярих
Кк дви й ек ет ве й с
АК пу Май КЕ 7 З те Би зе «АЖ Ам «УЖ шк
У переважних варіантах реалізації, А вибраний з: те вай ех ди К. с я я зи и ве «І хе де хі
У варіантах реалізації КУ являє собою групу, вибрану із заміщених або незаміщених: фенілу або б-членного гетероарильного кільця. У переважному варіанті 5 являє собою групу, вибрану із заміщеного: фенілу або б--ленного гетероарильного кільця, заміщеного 1 або 2 (переважно 1) метокси-групою (-ОМЕе).
У варіантах реалізації Р являє собою групу, вибрану із заміщених або незаміщених: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тіофенілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, триазолілу, оксадіазолілу або тіодіазолілу.
У переважному варіанті КУ являє собою групу, вибрану із заміщеного: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тіофенілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, триазолілу, оксадіазолілу або тіодіазолілу, причому К містить 1, 2 або З замісники, незалежно у кожному випадку вибраних із: галогену, -
ОВ, -СМ, Сі-валкілу, Сі-галогеналкілу й С:і-валкілу, заміщеного групою -ОВ!, причому необов'язково РЕ! вибраний з: Н, метилу, етилу, -СЕз, -СН»-ОВН ї -«СНаСНо-ОНН. У переважному варіанті К' являє собою Н або метил.
Виходячи із зображення структурної формули сполук згідно з даним винаходом фахівцю буде зрозуміло, що, РЯ приєднаний до іншої частини сполуки згідно з даним винаходом через карбонільну групу (-С(50)-). Якщо Кб заміщений 1, 2 або 3 замісниками, КУ заміщений карбонільною групою (яка з'єднує КУ з іншою частиною сполуки) і ще 1, 2 або З замісниками.
У переважних варіантах реалізації один із замісників знаходиться у положенні, сусідньому з -
С(-0)-. Інакше кажучи, один із замісників знаходиться в орто-положенні щодо карбонільної групи (-С(20)-). У переважному варіанті той замісник із 1, 2 або З замісників, який знаходиться на Ке в орто-положенні щодо карбонільної групи, являє собою.
Зо У варіантах реалізації Кб являє собою заміщений або незаміщений: феніл або піридил (у переважному варіанті - заміщений). В особливо переважних варіантах реалізації Кб являє собою заміщений феніл.
У переважному варіанті КУ містить 1, 2 або 3 замісники, незалежно у кожному випадку вибраних із: фтору, хлору, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, метилу, етилу, трифторметилу, трифторетилу або -ОСЕз. У варіантах реалізації КУ містить 1 або 2 замісники, незалежно у кожному випадку вибраних із: фтору, метокси або метилу. У переважному варіанті Р9 містить 1 метокси-замісник або 2 замісники, які являють собою фтор і метокси.
Особливо переважним замісником для Р є метокси. Відповідно, у переважних варіантах реалізації 25 являє собою групу, вибрану з метокси-заміщеного: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тіофенілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, триазолілу, оксадіазолілу або тіодіазолілу. Необов'язково,
ВУ являє собою групу, вибрану з метокси-заміщеного: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу або піримідинілу.
Особливо переважними замісниками для КУ є метокси і фтор. Відповідно, у переважних варіантах реалізації КУ являє собою групу, вибрану з фтор- і метокси-заміщених: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тіофенілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, триазолілу, оксадіазолілу або тіодіазолілу. Необов'язково, Б являє собою групу, вибрану з фтор- і метокси-заміщених: фенілу, піридилу, піридазинілу, піразинілу або піримідинілу.
ВАЗ може являти собою метоксифеніл або фторметоксифеніл. Кб може являти собою метоксифеніл. Для фахівця зрозуміло, що КУ приєднаний до іншої частини сполуки згідно з даним винаходом через карбонільну групу (-С(-0)-). Якщо КУ являє собою метоксифеніл, фенільна група в КУ заміщена карбонільною групою (яка з'єднує фенільне кільце з іншою частиною сполуки) і метокси-групою. У переважних варіантах реалізації, де КУ являє собою метоксифеніл, метокси-група являє собою замісник у положенні, сусідньому з -С(:0)-. Інакше кажучи, метокси-група являє замісник в орто- положенні щодо карбонільної групи (-С(-0)-)
Відповідно, в одному з варіантів реалізації сполуки, згідно з формулою (І), являють собою сполуки формул (Ша) і (ПІБ):
С Ме
Її Її" ісп р (ОК нн У дан Во - и ще Ї - ді х т ий ою Й у у де- и
М даю ч М (о
В ПН ди!
Відповідно, у переважних варіантах реалізації 25 являє собою 2-метоксифен-1-іл.
АЯ може являти собою фторметоксифеніл. Для фахівця зрозуміло, що КУ приєднаний до іншої частини сполуки згідно з даним винаходом через карбонільну групу (-С(:0)-). У випадках, коли БУ являє собою фторметоксифеніл, фенільна група в КЕ? заміщена карбонільною групою (яка з'єднує фенільне кільце з іншою частиною сполуки), фторвмісною групою та метокси- групою. У переважних варіантах реалізації, де Кб являє собою фторметоксифеніл, метокси- група являє собою замісник у положенні, сусідньому з -С(:0)-, а фторвмісна група являє собою замісник напроти метокси-групи. Інакше кажучи, метокси-група являє собою замісник в орто- положенні відносно карбонільної групи (-С(-0)-), а фторвмісна група приєднана у пере- положенні щодо метокси-групи. Відповідно, в одному з варіантів реалізації сполуки, згідно з формулою (І), являють собою сполуки формул (Пс) і (Ша): о 0 ОМе о ОМме ин А з (Своя вум ї що 7 до і ких к- в я А жк 17 х . ун ї ді , Та Е
К й М. КЕ ох до да Зди" 5-Й й : ви Іс в по) ві по)
Відповідно, у переважних варіантах реалізації К5 являє собою 5-фтор-2-метоксифен-1-іл.
У варіантах реалізації Є являє собою 2-метоксифен-1-іл або 5-фтор-2-метоксифен-1-іл.
В? може являти собою Н або метил. У переважному варіанті ЕЕ? являє собою Н. де: ї ЕЕ? можуть бути незалежно у кожному випадку вибрані з: Н, Сі-валкілу, Сзє циклоалкілу й Сзвалкілу, заміщеного групою -ОВМ. Необов'язково, Ка і ВК? можуть бути незалежно у
Зо кожному випадку вибрані з: Н, метилу, етилу, циклопропілу або -СНг2ОН. Необов'язково, а являє собою Н, і Б? може бути вибраний з: Н, метилу, етилу, циклопропілу або -СН2ОН.
Необов'язково, 72 являє собою Н, і 2? вибраний з: Н, метилу або -СН2ОН. У переважному варіанті Ба являє собою Н, і ЕЕ"? являє собою Н.
У варіантах реалізації т являє собою 1.
У варіантах реалізації т являє собою 1, і Ка і В" являють собою Н. У варіантах реалізації т являє собою 1, ла і КЕ" являють собою Н, і ЕЕ? являє собою Н. У варіантах реалізації т являє собою 1, Кг і Е75 являють собою Н, Е5 являє собою Н, і 25 являє собою фторметоксифеніл або метоксифеніл. У варіантах реалізації т являє собою 1, "а і ВЕ» являють собою Н, і А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений одним КК". У варіантах реалізації т являє собою 1, 72 і В» являють собою Н, Р: являє собою Н, і А являє собою незаміщений феніл або б феніл, заміщений одним КЕ". У варіантах реалізації т являє собою 1, К"2 і Е"? являють собою Н,
АВ? являє собою Н, КУ являє собою фторметоксифеніл або метоксифеніл, і А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений одним ЕК". В" можуть бути вибрані з: фтору, метилу, метокси і -СНгОН.
У варіантах реалізації т являє собою 1, і Б: і 25 являють собою Н. У варіантах реалізації т являє собою 1, 72 і В» являють собою Н, і 25 являє собою Н. У варіантах реалізації т являє собою 1, ла і 5 являють собою Н, КЗ являє собою Н, і 29 являє собою метоксифеніл.
У варіантах реалізації т являє собою 1, Ба і Б? являють собою Н, і А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений одним К". У варіантах реалізації т являє собою 1, длаї Ве являють собою Н, РЕ» являє собою Н, і А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений одним К". У варіантах реалізації т являє собою 1, Ка і КЕ? являють собою Н,
АВ? являє собою Н, КУ являє собою метоксифеніл, і А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений одним К". А" можуть бути вибрані з: фтору, метилу, метокси і -СНгОН.
У варіантах реалізації КЗ являє -С(О)МАЕВГ. У переважному варіанті З являє -СХО)МНМе або -СО)МН».
У варіантах реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки Формули (ІМ) або їх фармацевтично прийнятні солі: о (СВ ж тре се Ех Я х
КЕ ві дві й ГК ех М А у ях . я ї
Я я (Р
У варіантах реалізації КЕ? являє групу, вибрану з: галогену, С:-валкілу, С:-вгалогеналкілу і -МАУРО, У переважному варіанті В? являє СІ, СНЕ», СЕз, МНег, МНРИ, МНМе, МНЕ і МНІРг.
У варіантах реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Іма), (ІМ), (ІмМс) або (Іма) або їх фармацевтично прийнятні солі: г: і ни же вч у їз шен, В во Її ши, КЗ ав / і ЕДЕК ин ин ШУ яд вед мч кн вдовою, им корми ув
М М
Б в йуг) в пу о ОМме ї щі о ОоМе ге ад Я. однжжннисВ и дих ї
КЕ щк т ї ї о св р
ВЕДещЯ и я вЕдин-Х кН ше
Ех х ке рІх х Я пиши й Ко й шодо УМ ВОДО ун н н
Те пок Я пи
У додаткових або альтернативних варіантах реалізації сполука, згідно з формулою (І), може
Зо являти собою сполуки формул (ІМе) або (ІМ) або їх фармацевтично прийнятні солі:
о ОмМе
Й АК о ОМе в СД нн т 7 З А 4
Урок д й Н | -й су й Ка М У ж
ЧИНА д й Ве Кк М | лі ф-т є ! ще ко в ша ДЯ 1 вове иМ вве я Е вк ПМ) ЗУ дув
В одному з варіантів реалізації КУ і ЕС у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, С.-алкілу,
Сі.лгалогеналкілу, незаміщеної Сз-окарбоциклічної групи (необов'язково Сз-єкарбоциклічної 5 групи або фенілу), 3-10-ч-ленної гетероциклічної групи (необов'язково 3-б-членної гетероциклічної групи). У переважному варіанті Кг ії ЕЕ? незалежно вибрані з: Н, метилу, етилу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, фенілу, піридилу та сек-бутилу.
Наприклад, В: являє собою Н і 9 вибраний з: Н, метилу, етилу, ізопропілу, дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, фенілу, піридилу та сек-бутилу.
В одному з варіантів реалізації ЕС ї ЕС у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, С.-лалкілу,
Сі.лгалогеналкілу, незаміщеної Сз-окарбоциклічної групи (необов'язково Сз-єкарбоциклічної групи), 3-10-членної гетероциклічної групи (необов'язково 3-6-членної гетероциклічної групи).
У переважному варіанті БО і КО незалежно вибрані з: Н, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, циклопропілу, фенілу, піридилу та сек-бутилу. Особливо переважні варіанти реалізації ЕС ії РО являють собою Н.
У варіантах реалізації КЕ і Б" у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, Сі-алкілу,
Сі.лгалогеналкілу, незаміщеної Сз-окарбоциклічної групи (необов'язково Сз-єкарбоциклічної групи), 3-10-членної гетероциклічної групи (необов'язково 3-6-членної гетероциклічної групи).
У варіантах реалізації КЕ і БР у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, С-залкілу, (у переважному варіанті БЕ ії Б" у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, метилу й етилу).
У варіантах реалізації БЕ і Е" являють собою Н.
У варіантах реалізації К-, ВС, ВЕ і В" являють собою Н.
У варіантах реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (ма) і (МБ) або їх фармацевтично прийнятні солі: а и га ее Я й І ЗК кіл й яти в ан ні
СК т
Еш М ном б
В в Ж св
В: являє групу, вибрану з: -ОН, галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-валкокси,
Сз-о циклоалкілу, Св-ло арилу, 3-10-членної гетероциклічної групи, С.-валкілу, заміщеного групою -ОВ-, Сі-валкілу, заміщеного Сз-окарбоциклічною групою, С.:-валкілу, заміщеного 3-10--ленною гетероциклічною групою та -МАУНО.
У варіантах реалізації К2 являє групу, вибрану з: галогену, С:-валкілу або -МАВУНАЄ, причому
ВУ ї Е? у кожному випадку незалежно вибрані з: Н або С: -залкілу.
У варіантах реалізації К2 являє групу, вибрану з: фтору, метилу, етилу, циклопропілу, трифторметилу, дифторметилу, морфолінілу, -СН2ОН і -МАУВАО, причому ВУ ї ВО у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, циклопропілу, фенілу, піридилу та сек-бутилу.
У переважному варіанті КЕ? являє собою МН2 або Ме.
У варіантах реалізації ЕЗ являє -С(О)МВЕНВУ", С.-валкіл, заміщений -ОВ:2 або С. -вгалогеналкіл, при цьому необов'язково КЕ і БР у кожному випадку незалежно вибрані з: Н або С:-алкіл (у переважному варіанті РЕ і ЕР у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, метилу й етилу, і В5 вибраний з: Н або С.-алкілу).
У варіантах реалізації один із РЕ і РР являє собою Н, а інший вибраний з
У варіантах реалізації КЗ являє -С(О)МН», -С(О)МНМе, -СНгОН, СН(ІОНІ)СН», -СЕз або -СНЕ».
У переважному варіанті ВЗ являє -С(О)МН».
У варіантах реалізації К? являє собою МН» або Ме, і КЗ являє собою -С(О)МН». В особливо переважному варіанті реалізації К? являє собою МН», і ЕЗ являє собою -С(О)МН».
У варіантах реалізації т являє собою 1, "2 і Б» являють собою Н, і Б? являє собою МН»е, і ВЗ являє собою -С(О)МН». У варіантах реалізації т являє собою 1, "2 і ВК» являють собою Н,
В? являє собою Н, і К? являє собою МН», і КЗ являє собою -С(О)МН». У варіантах реалізації т являє собою 1, Ба і Б являють собою Н, Б? являє собою Н, Б? являє собою фторметоксифеніл або метоксифеніл, Кг являє собою МН, і КЗ являє собою -С(О)МН».
У варіантах реалізації т являє собою 1, ла ії Е"5 являють собою Н, Е? являє собою Н, Б являє собою метоксифеніл, К2 являє собою МН», і ЕЗ являє собою -С(О)МН».
А' являє групу, вибрану з: С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сгвалкілового ефіру, -С(О)ВАХ,
Сз-локарбоциклічної групи, 3-10-членної гетероциклічної групи, Сі-валкілу, заміщеного
Сзлокарбоциклічною групою, і С:і-валкілу, заміщеного 3-10--ленною гетероциклічною групою, причому кожна з вищезгаданих груп є незаміщеною або містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, С:-залкілу, Сігалогеналкілу, Сі--алкокси, Сг-алкілового ефіру, -ОВЯ, -СМ, -О0, -ФЩ(О)ОВя, -С(О)МАЯВВ, 3-6--ленного гетероциклоалкільного кільця, С:-4алкілу, заміщеного групою -ОВУ, С.і-залкокси, заміщеного групою -ОВА; причому Р і ВВ незалежно вибрані з: Н, С:-залкілу, С:-«галогеналкілу, С:і-алкокси, бензилу або С..лалкілу, заміщеного групою -ОВН.
А' являє групу, вибрану з: С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сгвалкілового ефіру, -С(О)ВАХ,
Сзлокарбоциклічної групи, 3-10-членної гетероциклічної групи, Сі-валкілу, заміщеного
Сзлокарбоциклічною групою й Сі-валкілу, заміщеного 3-10--ленною гетероциклічною групою, причому кожна з вищезгаданих груп є незаміщеною або містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, С:-4алкілу, Сі-«галогеналкілу, Сіалкокси, Сгалкілового ефіру, -ОВА, -СМ, -0, -С(О)ОВУ, Сі.залкілу, заміщеного групою -ОРВУ, С.:-4алкокси, заміщеного групою -ОВА; причому В» вибраний з: Н, С.-лалкілу, Сі-4галогеналкілу, бензилу або С.і-залкілу, заміщеного групою -ОВУ.
А' являє групу, вибрану з: С:і-валкілу, Сі-галогеналкілу, Сгвалкілового ефіру, -С(О)ВУ,
Зо Сз-ло циклоалкілу (переважно Сз-є циклоалкілу), Св-о арилу (переважно фенілу або інданілу), 3-10--ленного гетероциклоалкілу (необов'язково 3-6б-членного), 3-10-членного гетероарилу (необов'язково 3-б-членного, наприклад, 5- або б-членного), С:-валкілу, заміщеного
Сзло циклоалкілом (переважно Сзвє циклоалкілом), Сівалкілу, заміщеного Свло арилом (переважно фенілом), С:-валкілу, заміщеного 3-10-ч-ленним гетероциклоалкілом (необов'язково 3-6-членним), і Сі-валкілу, заміщеного 3-10--ленним гетероарилом (необов'язково 3-6--ленним, наприклад, 5- або б-ч-ленним), причому кожна з вищезгаданих груп є незаміщеною або містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сі-алкокси,
Сг--алкілового ефіру, -ОВУХ, -СМ, -0, -СЩКЦООВУ, -С(О)МВВ, 3-6-ч-ленного гетероциклоалкільного кільця, С:і-алкілу, заміщеного групою -ОВМ, С:-алкокси, заміщеного групою -ОВУ, де КА вибраний з: Н, С.-лалкілу, Сі-«галогеналкілу, бензилу або С.і-алкілу, заміщеного групою -ОВУ.
У варіантах реалізації К' вибраний із заміщених або незаміщених: метилу, етилу, ізо-пропілу, пропілу, гексилу, трет-гексилу, трет-бутилу, трифторетилу, трифторпропілу, трифторбутилу, дифторпропілу, хлорпропілу, пропілового ефіру, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, інданілу, біциклоЇ3.1.О)гексилу, оксетану, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піролідинілу, піперидинілу, фенілу, піридилу, тіазолілу,
С:-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного оксетаном, С:-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного морфоліном, С:і-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного тетразолом, Сі-лалкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного піперидином, Сі-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного циклогексилом, С:-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного циклопентилом, Сі-залкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного тетрагідропіранілом, С:і-залкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного піролідинілом,
Сі-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного піридинілом, С:-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного фенілом, Сі-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного тетрагідрофураном, і С:-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного циклопропілом.
У варіантах реалізації К' вибраний із заміщених або незаміщених: метилу, етилу, ізо-пропілу, трет-гексилу, трет-бутилу, трифторетилу, пропілового ефіру, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, інданілу, біцикло|3.1.О)гексилу, оксетану, бо тетрагідропіранілу, фенілу, піридилу, С:і-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного оксетаном, С:-звалкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного морфоліном, Сі-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного тетразолом, С:-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного піперидином, і Сі-залкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного циклогексилом.
У переважному варіанті К' містить від 1 до 5 замісників (необов'язково від 1 до 4), вибраних із: галогену, С:-залкілу, Сігалогеналкілу, Сі--алкокси, Сг-алкілового ефіру, -ОВЯ, -СМ, -О0, -ФЩО)ОВя, -С(О)МААВ, 5- або б-членного гетероарилу, 3-6--ленного гетероциклоалкільного кільця, С:-залкілу, заміщеного групою -ОВУ, Сі-4алкокси, заміщеного групою -ОВУ, або єдиний атом в К' містить два замісники з утворенням 3-б-членного гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця.
У варіантах реалізації К' містить від 1 до 4 замісників, вибраних із: -ОН, -0, -ОМе, -СМ, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трет-бутилу, СЕз, СІ, Е, -ОВп, -СО2Н, -СО»Ме, -СОБЕЇ, -С(О)МН:, -С(О)МНМе, -С(О)ММег, -С(О)МНОМе, піридинілу, піролідинілу, оксетанілу, тетрагідропіранілу або тетрагідрофуранілу, або єдиний атом в К' містить два замісники з утворенням оксирану або оксетану.
Необов'язково, КЕ містить від 1 до 5 замісників (необов'язково від 1 до 3), вибраних із: галогену, Сі-4алкілу, Сі-4галогеналкілу, Сі-4алкокси, Сг-алкілового ефіру, -ОВМ, -СМ, 50, -ФЩ(О)ОВМ, Сілалкілу, заміщеного групою -ОВМ, Сіалкокси, заміщеного групою -ОВУ.
У варіантах реалізації ЕК! містить від 1 до З замісників, вибраних із: -ОН, 50, -ОМе, -СМ, метилу,
СЕз, СІ, Е, -ОВп або -СО»БЕКЇїЇ.
У варіантах реалізації К' вибраний із заміщених або незаміщених: метилу, етилу, ізо- пропілу, трет-гексилу, трет-бутилу, трифторетилу, пропілового ефіру, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, інданілу, біцикло|3.1.О)гексилу, оксетану, тетрагідропіранілу, фенілу, піридилу, С:і-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного оксетаном, С:-звалкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного морфоліном, Сі-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного тетразолом, С:-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного піперидином, і Сі-залкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного циклогексилом, де Е" містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: -ОН, 50, -ОМе, -СМ, метилу, СЕз, СІ, Е, -ОВп або -СО..
У варіантах реалізації К' містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: метилу, етилу, ізо- пропілу, трет-гексилу, трет-бутилу, трифторетилу, причому ЕК! містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: -ОН, 50, -ОМе, -СМ, метилу, СЕ», СІ, Е, -ОВп або -СО»БЕЇ.
В можуть бути вибрані з: ше . «лах сер тяве седе з нок у пух о ко" кох Ки п те в -кл Як з де я не
КЕ ї КК -х ?
ХМ
А ян но В Шо в ор в те й ЕТ т
Ї 1 і ОТ в бек ! и 2 і и ; же ВТ Ов в вують ще Ь Я у й У. Я 1 Ї і Я! -Е мо ни я о, я химуми. я? ! тре -
Сх, шо КД ким ою дк ти я М зд і | х злих -- т У я : . ХУ, ! Й 7 ; а
КЕ А Ї о с рення З х Її 4 ї лх т пре Ме шт сі Ми вто Ки хо х З ! он КЕ М -О а
КЕ і : ті -З
З ух зали «дих " 1 й І ї чем тк ТК. я р сік Ж. жЕК і | у г тв ше ще» ем те х ї НІ : ЕК я ; ви - Е
Є ї : : і В - з м М і. В. і и і і й : ; і
Ам а ХЕ ке й х3 г Н І х ї х
Бо ки Хе хо йно Ж й З ї ше Сх зе ре ву М 7 І Ж х, о 7 у ЖК ня
Е й ме яку педе о і 7 ЩІ ях у сля ? ям і ек : КЕ Ї КЕ «Аию т яті кшея " 7 Е А і ше і х М, у пет ШО ря А г еЕ у й ху у ЇЙ х Е -х з дн з я у, що ак х м Кк
ДК, 7 у--й Ї М і х і Ооже з к-З - їх т с, м Ту і те х- ще " х і? ї Ух і
А с А х т в Мн Й | ; й по ї- я Мо
Гі ї т х а Е . ях ме «алу сиох ломи з
Е х ї і і і лах су ех З пу нот ін В ни 1 і х ї 3 К ! БК ЕЙ її г й сю моде -- ЩЕ В ОВ ї Оу МК . Ха ши 5 і і г і В о іаки ее с я І к ї К
Ху ї ве в я бе хо й ух Б ; Ї | тео пивна ; Ме СеозМме і Ме кт 3
ЕК т з че «аг з
Я : І КО чих зум вики т 3 хх : щі ї і м й м дом ши о р ЕД : кої к | й яке х х г с с вою а г ом ї ; «е ; х Ї де 7 які нт КЕ па Мох 1 га ї -К . х Ї Е їх Но г - т Ж-ну - ж яки х Мн Я С і З і І і і ї І Кк - те т шо ку х 4 ш ще ; :
А М з м ке Ге -- хе кн С й і ; : Е М ххх ще яю А !
І м Яких М я т шт п : і ОВЕН в дб шк, КЕ і кі : Е : : НУ шк У ху
ОО не А 4 Ї і 5 ї З Ееу й ду у в. м ок Явно в От : КЕ ТЕ ГКУ жк КН Б щ ї : ! і В Я сне су ен М що х щ - г п бони ! х ! х- р» ем «щи 7 з і і і ЯК й кое нм я ї ї ух «ЕК
ОМ тю мк К і І : я щи с им ше : і | ' 1 КО я кає тт АХ
У шт о 2 і і зх і : ї ї 5 І в й
ЕЙ мар один тр Ж й ь ; щ і ї ї ц ї і Кк божу ки о ки с в рей о й
СОН денно бно се ше я с сно ме й Не а ЕЕ Її м
І дику сет т ОО Н ку ОБУ З хх щ | еЕ | і яма Ки люде Ме ,
КУ дю о -- й й ! | і ва і ; І З га -е тки й жк ек з а я Е К, Її
М : і і Ї Ї і ок ву шт од Код ШЕ ш ОТТО в
СВ г . по щи Я В і | | ! і сквобеб обеб б тато в з
Уч м «Уч яке «Вл р коми ям : ї : ї 1 і Ка ї і : я : ЕК а Кк 4 Ой см, вит, я я йо ях с йкз фен Ї ! хх ; К х ї ! 1 ї і
СЛ Кв дк у сх стлтєютьтьтотх криють секюу мк й вх ше Ко Беж са ствтрауая р су тк 3 Е й х х Е ІЗ я Е з мих ян уки "7ї- ках : і ї ями У І у и А днк я я і ви МН весля ї - Е ; : я і : й че х А ! 1 | і і і р-н ух / і я | кА
У я йо кт ша 7 М Ї ва щу о зи У с
Я з в не Ук х т я Км ние і «хх ух соя : і ; М . : і
Кк т ; ко а щ ї р ж, кі не і тк я
З Ст м ї . Орос ї 2 х вх З і кут дж 1 й ! : оєєнний А даенї Уже ГІ воза ех СЕ З Ше ії : 2 и т Бе вх й че мога сх ще з чех
Мах ся меж о і
І ! : уке дике бе У М : і ї : яУчх : я
М щих я ! і М 7 з «т уки Р тк тн кА у : |; а Нв оте. ; и
М -ч шій Ку 1» ЩН т ку з: 1 сек ; си мосМно Її сах 4 екз х ї Сади
Оме - З Ме ! з дач «УЛ яки я і й і ї ї АХ : «тки дак
І! с с бю Ї : х Н чех. і
У с ке с Е дя А я ту ТК к : А, ї ; Е доожх . о й 7 і | хх і | і пе - з ме Є ї 4 денних, я Ук ї і ;
Хан і ух т ит МК і у І сх Ко см м
У ях я в я з ня» яке вокех І ї : ї вс ско. жк
М оче і 1 ї сир 1 з ї ва й І ; :
І ї г ї Ота з А я
Я ко й х у | | те ї ! Ко Мк х ї хх Ян я их Ки 3 й ж Й
ГО Зоо он я Ов-я ї ї х ще дух з
МО седохх сли слух каші : ; : :
НЯ ж А М дя де кр ве и вас Ен
Со гі х 7 т ї 1 : Кк ен ши р шин що щ
Ток и З го т : у Я їх пОЖЕ в
В може бути вибраний з: мен ме пах коле ких : 7 1 Н ЕМ Кок личкх ї Х Ж. Я Ко сх м і І 7 У че» я ох 5 і От ди жк ї г ії; я Ї ет
Ї ; і не шк, сно їз я
Сов й ш-К он ! и -е с ках хх
Не з ух Що «АК щи сп ее ок ех | ! Гоа ср Ж. Є щит
С. з х ! М ші ; і г КК Гі Її ж т чи У сн хв Зх "вх а Мод Е -
НО У ж Я ще чУхеме ! і і ее ни і я ще А, Е Н чик ї шк
Яке шк я пн ес ви ї «7 зе ' Х ї Б і г ї У Ко - ; те і і
ОО - ці б Ка ї р ей Ст | Кк -
З Я й Ме Її ная т ї Н Му я ке І
ОМе е га шк Ва ї Ме кх хм чне М я, й у в т» г її К Е шт щ ее у. ; гі хі ї 4 з У і в хх ї к Хннннй Е ки ї 1 М я ї з ж т о Х ку ж ї ї к х Ї
М Як М Ж і го В У в ях з С є чер і УкУк жд й
М . как і і Ким «яв» зи
М Я і і ! Б я ях ква ку жо и ни Я ї. М НЕ ЧИ ! т Мих ЗЕ СЯ б гр ту с ,
Ух ну могил соух т я ее щі я як Є - й их се сет т са шо
СС КЕ
У варіантах реалізації К' вибраний із заміщених або незаміщених: Сз-окарбоциклічної групи, причому, якщо К' заміщений, він містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, С:-залкілу або -ОВУ, причому КА вибраний з Н або С.-лалкілу.
У варіантах реалізації К' вибраний із заміщених або незаміщених: Сзє циклоалкілу або фенілу, причому якщо К' заміщений, він містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену,
Сі.залкілу або -ОВУ, причому Р вибраний з Н або С.-лалкілу.
І0082| У переважних варіантах реалізації КЕ" вибраний із заміщених або незаміщених: циклогексилу, фенілу, циклобутилу, циклопентилу, біциклоїЇ3.1.О)гексилу, піперидинілу, піролідинілу, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, дифторізопропілу, трифторізопропілу, (циклопропіл)етилу або (тетрагідропіраніл)етилу. Відповідно, В! може бути вибраний з: яеух ями «плям
І | Ї о. В ! і і й ек я - шт ЗХ
ШК НН
«ле ме Ма ! і ях, ж и, 7 в: У є з х з вч х у 9;
пре їх КВ ух й им виш шен ше хшнй ні і і
А ши
КЕ ОМ
Б іх КЕ іх кі жк Ко Кк о ши кю ну щі сх Я ки
Мн и --щЯ і М
Н з рих Що песню : ж їх
Ше ко ет ь- вач що | ще. хи ча шк з сетер зер р х с ям У ян для ях зх
ВН Бак» Ки я у У ярих
ХК и к. Же
У переважних варіантах реалізації К' вибраний із заміщених або незаміщених: циклогексилу, фенілу, циклобутилу, циклопентилу або біциклоЇ3.1.0|гексилу. У переважному варіанті В! можуть бути вибрані з: ях лм КМ : ! ' й о дос ЕЕ с ж ще: Хр
АХ ' он Он , не «хх ри
А КО с З о чннннй с у: я захи че ААУ
Ж ХК и КО Ох х і х ї | 1 не нн Ї
ЛИШ М ; в
Е о
У переважних варіантах реалізації К! вибраний із заміщених або незаміщених: піперидинілу, піролідинілу, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, дифторізопропілу, трифторізопропілу, (циклопропіл)етилу або (тетрагідропіраніл)етилу. Відповідно, КЕ! можуть бути вибрані з:
перех ор т я хи 7 о
Бр в
МН ше МАМИ н в я 7 си зе
Сх я се
М : А а Хнжнх Га й ї шу
НС жк Кая с жо
І ,
Ко .шо
В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (мМіа) і (МІВ) або їх фармацевтично прийнятні солі: мез ; Мей а С до 5 нм м ; " ие у й ен й ш з ях н Ше У
Бе є Х р шо ря Є ХМ
КАН дк ит ВАНН з ні м й в-ї м де м З г " сл й ся
Ї0086| В альтернативному варіанті сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (міс) і (МІЯ) або їх фармацевтично прийнятні солі: мес - Мей м З іч -и Й Що. - чи дн пн шк ї і о й М о их у
Кк й с М де Б овен й М. У Е
А Му тд М ре
Же - -ї т їй ; м і в сл й св)
В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (1), може являти собою сполуки формул (Міїа) і (МІВ) або їх фармацевтично прийнятні солі:
мМеО . Мед
З А У х ін К у Й у шен ш у дк в а ле ке ян ей ре г ж з ро т х
Ведення у ше вен ей ук ШИ за . ї : З г бою М бою ОМ
УнеМ тв Чем "м т ств) -ш (мив
В альтернативному варіанті сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Міс) і (МІЯ) або їх рФрармацевтично прийнятні солі:
Ме мес 5 мео З у
Щи Кс й де Кз й . ие В я
НО Ба н -- всех, ! є У Е
КЕ ще М схе Ж Усно я о Кк Бере м Ко У--и Її а - я х | ен ле пух ЛШ вен оо
КУМ З АКТ щ с і и в дива й лев
В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (мМійа) ії (МБ) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Мей Ме а а о у
Кох Є ЯКУ хз З
ЯМ їх и ХЕ В що о Є х а є З хо й ух ех г -
ВВ они ВВ ущи
У Ка І ї о Інші
Ж т й
Її ни щ І ж ех сок у
НУ и ме н я ле) к МІН)
В альтернативному варіанті сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (МПс) ї (МПа) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Мео Мао іч М ої у КО М хуя -к о М як и Х ие - н ва -ї Ех М й
УК. я х Хв Е ту й Х З КЕ ве н-х уш- х вер? щ-Я по Ж
У о ще У- й Же Я ;
Я як «З і м Що вам М Мая ще г 3. я сн КК УЦВ
В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (ІХа) і (ІХЬ), або їх фармацевтично прийнятні солі: о ще я Мед хі х ; КЕ ду . Ек М Хн д Й с Ге Мей ги С У У я чі Х нан зш Нам би нн Ушнй й ї Во У до и М Ва і що м вам М
В йха к пев
В альтернативному варіанті сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (ІХо) і (ІХа) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Мей Мей
Ко Еш я пт, не ж ШИ ще ж Ше і и М У 5 й А й? Х у сяк МИХ КЕ їй к КЕ
У ук й Я. ій : Й їв
НОМ тв К Но м Кк
В їхо В хо)
Для сполук формул (Міа), (Міїа), (Міна), (Ха), (міс), (Міс), (МІПс) і (ІХс) 2" може відповідати визначенню, даному в будь-якій іншій частині даного тексту, у переважному варіанті В/ може бути вибраний з: Н, фтору, метилу, метокси і -СНгОН.
В особливо переважному варіанті реалізації винаходу В! являє собою КВ?
Відповідно, сполука, згідно з формулою (І) може являти собою сполуку Формули (Х) або її фармацевтично прийнятну сіль:
Ї свадивнв ТВе
З / ве
У ше й М що Ок н У іо
ДіАЄ див о де К":» вибраний з С.і-галкілу або Сі-галогеналкіл, і К'8 вибраний з незаміщеного С.-залкілу,
Сі.лгалогеналкілу, Сі-залкілу, заміщеного групою ОН, С.-залкілу, заміщеного групою ОМе, 5- або б-членного гетероарильного, 3-б6--ленного гетероциклоалкільного кільця, фенілу або
Сз-окарбоциклічної групи (такої як 3-10--ленне циклоалкільне кільце); за умови, що якщо КА являє собою С -галкіл, то В'8 не є незаміщеним С.-залкілом.
У переважному варіанті В'? вибраний з метилу, дифторметилу або трифторметилу, і 8 вибраний з метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, дифторметилу, трифторетилу, -СНгОН, -СНеСН2ОН, -СН».ОМе, піролідинілу, піперидинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піридинілу, фенілу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; за умови, що, якщо К'Я не є метилом, то Б'З не є метилом, етилом або пропілом. У варіантах реалізації
В'яХ являє собою трифторметил.
У переважному варіанті ВА вибраний з метилу або трифторметилу, і Е'8 вибраний з метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, дифторметилу, трифторетилу, -СНг2ОН, -СНгОМе, піролідинілу, піперидинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піридинілу, фенілу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; за умови, що, якщо В'яА не є метилом, то В'8 не є метилом, етилом або пропілом. У варіантах реалізації В'ЯА являє собою трифторметил.
Сполуки, згідно з формулою (І), можуть являти собою сполуки Формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі: о
У М. шив сени ре 5 ж як а Ку
Ася В
А КЕ я - А в пн
Ун-т пері й де М чів я г в дов щі деб, 1 або 2 в А", А-, А" ї А» незалежно вибрані з М, а інші являють собою СК".
В одному з варіантів реалізації сполуки, згідно з формулою (І) являють собою сполуки формул (ХіІа), (ХПБ), (ХіІс) ї (ХП): о смМе о ОоМе (ОЕМ шо : 5 х У 5. ї
Я й ай ов і нн Й те се кт Кк я
Я ке БУ й з я ре ; я 3 у А
У ща - Ка і Дсиді й - ї де Ви
М М оси
ВА дів а ВА дн о Оме я ше і А Ж Ук ; в сон ши у Або ОК
ВВ, пев ї Ві ве т : І ге В ох А Ж ех ка 7 Кк по я х. щі КЕ у Туди й В К Й Х що я У В ня ще
М М НЕ дія д'в с ді дв
У варіантах реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (ХШа), (ХПІБ), (ХП), (Ха), (ХШе) або (ХПІ) або їх фармацевтично прийнятні солі: о я е
Її Г е в о Ж в дек ї й ДЕ Кінний ятИ яння Ей
Ух и враєм сей, УМ водомех ей ом т й і ух дк дв (Хна) В дв СКНО) с Ома пої о оме ско хе НИ і
ЕВ сн ж : В М ; й р в Ми й Ту х ри денс ше спо жу Я, Я й г сі Ку кіш й В Ну
ЕДЕМ ? з-за БЕ АТХ 4 г хв 7 ух бе
Я шо й з ка У Овр З воВск са м ж В ВУВОМ я «М «коК же ж сина) дів дів ЇХНІ В вії ! о Ома ці
ДА шш (сви В о А
Не 5 В ! | Х шен ВЕ хе кові й и й б ВЕрЕЮ Й А Я ТО
Ак и Ки КО тд й І. ї В 1 додени ОМ довемит им Р по . вед щ (хе) ВА див ХВ | .
В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (ХІМа), (ХІМБ), (ХІМс) і (ХІМа) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Ме - Мео сш « ї ж г кт Х ї Що дення 7 3 дич т М М р ск ке Я ОЯ Ей ! й де ї К. «я ВЕДЯНЬЯ я деайн--Я ше хни й А, и зай вати Сам туя ІМ ! і МАХ зв дівєм щ В п їв
Ме Ме а у З у х кхшУ і я ра р а ю р У. У о й М ій . . е іх . ї о шою р х Кк еВ зо я к вЕЕИ М - 3 шт урн шт | р лий
Я х. В й їм ват с ват,
М М і «А
КАТ вв ме ВАТ вв Ом
В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Хма), (ХМ), (ХМ) і (ХМа) або їх фармацевтично прийнятні солі: а мес щ Мей о Й о чо ркчеклюж 7 а А ВА х хх дн Й її. р Й ії и мч в й т воден уиМ вовокити з : і він вдів (ху ви дим дів (ХУ о М З Мед ее ін . те М З й и х «й я С х що ці. Є х Е зе Х ев ? : Ї Я 7 шия М " вет ни ші их ово и водами м'ї
ЗЛА я (усі я тів й о в в/в мс ВА дів (ХУ
В сполуках формул (ХмМа), (ХМБ), (Хмс) і (ХМа) Кк: ї Е? можуть являти собою Н. В сполуках
У рму. формул (Хма), (ХМБ), (Хмс) і (ХМма) ве ї ВР можуть являти собою Н. В сполуках формул (Хма), (ХМ), (Хмс) і (ХМа) 22 ї ЕЕ? можуть являти собою Н, і РЕ і ЕР можуть являти собою Н.
В одному з варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (І), може являти собою сполуки формул (Хма), (ХМ), (ХмМс) і (ХМа) або їх фармацевтично прийнятні солі:
Ї. те
ПЕВ сосни У
А КЕ КК що ді 7 хх ях А
Ко окси де ях
Ван т. ролю) дя д'в а ОМме нм Та з Але де К и
Ам р х А і -й у,
Кук І
М н ОС дю се
Ви дв со Те
Х х В ся ді їх й. й ща АВ
М ОД який вік д'в
Ї Оіде -х нн кох ї х - ді ; в й Е ух ях дея
М. ІХУНО «Й е Вів
У варіантах реалізації сполук Формули (ХМіа), (ХМІБ), (ХМІС) ї (ХМІЯ) А", Аг, А" ї Ат являють собою СН, або А", А" і А» являють собою СН, і А? являє собою СН, або Аг, А" і А» являють собою
СН, їі А' являє собою СЕ.
У варіантах реалізації сполук Формули (ХмМіа), (ХМІБ), (ХМІс) і (ХМІЯ) 22 являє -МАСВ? ї ВЗ являє -С(О)МВЕВГ. Необов'язково, В: і КО являють собою Н, Р і ВЕ" являють собою Н.
Споріднена група сполук, представлена формулою (Х), тобто, де В являє собою -СНВ'В'8, є активною спорідненою групою.
Переважні сполуки згідно з даним винаходом включають:
Ф) плн а ен а ксодх
У и я | є х ж х я-ма М Й ян я ие
Й я ї Бей й
Сх -й дя ЩЕ Й й а дай зн ї р ке ном нт Ну й - С КУ дич! і о ж хі КО
ІФ пін г ; ох, х хо кох о ня й -к а уч ах им й яв й ма М
ЕХ ме ні ой ННЯ мне У у у ит омео г Ох Є МН х 7 р ї " е- а де вки М шок М Я х е м, тя й Як хну хо Ї о й СК м х ,
З пд
Бе й У
І мя р Е Ка о сш ме у Мо я Ин я-чн МИ
Ох Я да КИМ М діснний. п
Фе ун Мо, мо о й 2 сб Жид ї х й
ГК БЕ я й се фей
Мт чи й чн ся -к М й в З нм Ж і оди | І 0. що -ї ду з і. і х в і дом вк хшенХ : й ди СЕ ХУ
Ме З ,
с ту г
Яке ГЕХОХ, о дк га зт - і че; и
Є х Ж Ох ЩІ т х
ЩО - МВ У Е певні и мк дня я Мн ЯМ кое
Ой май де е де У
М Мо да ий йво м м ле С й Мне Ме МН» є у Мо
СК ДЕКО рн рей не собой чн шу щи ях Я ОХ їі я нт, Нд М зх з вух Ь. к й св ши о ння
Я Ка А с
Кк. шт с й КОХ ЕВ: денні ко її кинь а ДМ, тн дя У З моб Ж Ме ие ям т ших м 7 ме
Би о Мне 00
М гу сша -0окшщй шо й щ о хо Я 0 ДАХ ка м її " набу мех, М як ь А во що я ори у Мр с КЗ Ку о кі 1 ; х ОМ
ТЗ о ДЕКОАМ, -й | у й ПТМ, ем Я Же х Од дин х т й щі х я ж. я Що Х
МА й в Ме р МН дня ф у МЕ
ТЕ З ди з де ох пе мнаб у Ме щі ная з я ТЕКУ З . де Х . г р ї ГОМ М ж н.е М М й М т- і Я я М й
НИ: тв - м не З о ше з ь ча А ж і | й Т 0 ях
Шо ! і . о я ох Ме ЩІ НІ
Е тера ще в че о. З, а К Й
УМ х у МОХ Жосннх У
Ж у щу УК У я хх з ее х а ма З З ММ Й дню я де ей рання я я май ий че 5 Мою мн Є У те з ЕМ Ме МС йо й М ун дея ср ж й ож іш я х ж р Конні З не фун ку у ї ї й М их й М як і оЕх Ні тк Я АВТ чу т нак ять
В у роя ї Ж т
Її шу ши М
З я
НО т
Кс в кн - че --щя ск ЖОВ -фЙ вч й й -МН ХМ я
ОХ я з уж й
У -- КОХ. й док нє я дя я о - й т вежа деки на най г ї
СК як з й
Оде о де
Ина а . а са щитку, уоиА шт НОЯ » МЕ ке є мно З я
МН. Є Ж Мео дн Моє - МН о хх й й Ка х й ; де | я шої де ж Мне с З Мео м 5 Мо
Урни їМаеХ реснся г Усе й хр шій нати г ж х ї ше, й ;. рим, у я Ме М Но М ная ; І х й і 5 Кк Я б-
Кі ЩО,
МИ Уся і 7 отих . меткн
ВЕ
Вл - з р а . нн х 5 рос о ння я-н Я - У ян я ех А ш-- ка Ж в
ВН. со х Мей ян Ми й днем х МН Ж-й дк Тк Мне Є У Мей щи Є х мес я Є у ДЯ як й хі ку Я ; ка х з я
Як СА я ХУ о док я вчи Ж - ! ВАК: Натчку в . і і і нем Кк і г У
Ж ат. я в С ува а де і
А а.
Що й КИ У Що щ. АХ ди Ще ї бу ве ях ве 5 Ме ем рей, З с. ри : -
ІВ. сш й Мн, « У Мей й у От шати нат Гу і й Її ях
А пок М
Ме с ек Й 9, КУ ко Ода я мн. й Ж мео де НОЯ мб у ме 7 М х. й -що Я дики Х ля ок зей ОВ Є х Мей а р кі пе рен Гл нем яви й м Нам чи ії М НАМ вав М і у Е і. ж ЗЕ ку і он - Ах о, са З ХТО - ий чу й ї 5 я ще 5 й мах У шен АЙ дев ж ях ж мн. Є х мес р ма ні дені М мя ї Кк й ХА Я; ; Є ш- ; й у Мн. З во ме у о
ТА пк Мод рудий й и а, я ох х ГІ ши ух р
Ма ке й й я М ар ор о я і ще мк з - я р кн т ох о щи ї Н х ї пе Ж ой
Гей
СО о ршх о я МКК у й х де іх х Х ге шана В ЖХУААТУ
ЯМ Я А ше дн ОКА уж КО я-вВ М мна б У Ме я Ши МН АНЯ
ТУ У, ро: ей ОО й дей той Мн; є У Ме Мне Є У Мей я очки денній ШИ ОНИ ке у ОКА, тки СК Уушй і: Кеди х сні да М й у Я їз М М я ! Ва нат
У нт» веа | ; гу В мм х З пк с і М Н вай Б. К | і вся ко Ж і
СО
КК МАТОК й - дн Х У ях Я МЕ я доми о. я І : - ше х що. К х фун я ше ХХ я -- кв х р че у Мо яв ШИ я: М; нас де Ох ва ; я у ж маю ще У - ная М ох а
БМ "ж й. М Я : на тд ца Ко як 7 5 М г МН я й ця і ; 1 «7 и щ і у БЕ і
КЕ
З ІТК З МУ я о 5 Об 00
Ку, р: с Я з жи о ян я ям я й ян ве де й дві й ; я х Ме я х Ме ден ЧА я Я мн З мне У Ж меб -ктї ей ут, о ще є В; М ке я Ка Кк ко у г йо Я Є ух у о зни й : . ок - найти ват й, є М Ж М даю М ве до І
Еш су р У
Г ШИ шоб и Ме
Ко ери й |; ох Кз М и і . о
Ма сь Ме а з
ХА КАК їх
Ох А Зоо й ун Я до А еВ дей х МН ден є М щ жа мин ЖЕ Х Мей дені м щ т мб У пе мниб у мо пре Зах оон бик дах «ой Б Ще й Х | У Ж й М ве, «М у х вату я нат і м Ї 1 мя і шик в і | той я
ШІ й Го ї : са - ЗА о ж ї Мк бе др і м те те о з мео Ме . га ИН З я Мей о и ТХ о су ше ХУ дух хх ДЖ
Що що в є х Ей Мн х щи хі же Ми Ши в; хх «й
ВИХ та ЯМ
ОА що й х с х к г 5 хх Ж ах Ки Х Я , т ж 2 с а рн з шк БА. о ше
В. вх І ших св Б й ф х м ХУ в ть шу Я ; не . дб Н
Б "в є з и - отв ше: ек Х і ї ї- й З з : ща
Ммео Мей що х с фра як х
Ок ток, оо
ОХ нні Х ще ех ц й Мен ж шок МОЯ я-щн
ОА х У екю в «ка М «5 о 0по 5 А ше Є ван и нд ой ин ЕХ с Ух Но Ян 7 ен Ж Яні ох ї М я зе Й НИ и сві, і мм З ть М НМ хв 1 і Ї
Х ши сли ї до Ї - з Її" з ТУ вн і пк і й 7 г З ж ра Ж й ії зв ща у я о з мед, мео су у дя уже з мео -МН Мен й их й т -М и
ЩИТ шк т ЯМ
С х АХ в я М в якех й що Я г ХУ х К у
Я не дня я х й йо х А я ж: дня их 2.0 КУ Ж
У ше вання
С ж У З г ий й В. | У -й
НЯ дей ме й : Б М те Уж вх і В а і ' ях. с жи 4 ї й ї т й 7 ХУ я й
Маса ЩЕ: її 7 Х ?
І ра е сля ї Хв рення «Ме З 7 ом
Ме з
Мей щ о Ух Мед Мей щу Й, ; х їй Хо
Є я х о Дитя, ха КАХ ей "и іч дек ще нм М ше ЩО ей я
Ка п ЕК і Е З ра я у
Е Х Ж ск Ж. Ме о хх А
В. ден й й М я М суху М. ри у вн Ин в
Мне МУ Й Ве ке н ще В В, у й т ху ск с. шк З ї ди й
Кн ї А, ї Її як джут
ОК х ї х. й ія дит зх Е кн М й 7
КО з
Мей мео ме г У а х маю
КУ вана їх шу З я ння Моя х тА ЖК я БА а Ж Ух д мк х
ЯМА М ЯМ -щ М Й вої р; М Мн тих х - Я ху тт о ї. о Її у й - й Є н В й х Ж я м й х Як о х а
Я я ЯК, я сх В мой ні ОБ нан и
У р Я чн яко М ср ПОМ
ЖЖ ме ке М ак ах . Ї о а рос КЗ. А, с г Кз Фо ек шОН ок, ту т
МО ОБ, з
Мей Мао Мед р р о. Жешх о ри
З Є М ее хо УК Ух я еВ Я ЯМИ й
Я З у я и ше ше, Око Ме 5 хх й : ш і іх ЖАХ Ка ффню оукИх
Нам я БАНК у мм чи й
Я х - шк КУ тіки Кая ї нати Нау вт вт г З
Ушц, ї М в Я ке є ще ХЕ
БЕ ,
мео 05 мес че х Бо й дні з - нн с. --й Мн З й Ж- у мМео в 7 ото й Ох її У -3 т ЧА Я х Я
Мом В Тай м ще У их х 7 я т ой і: ща КО рик! ке й
Хр Ва їз дей Я м й а нат их че М ї; На У ще АК нн і Є ві вн ях й у кож ; і пл те пюурооме шк ний
Ах ГО КМ п м св ї ї Еш і
Що Ме пе я г в» 1 Е
М Кй х ші о
Мео х 9 і
НЕ ха ; дя й в У гу а
ОМ Ба ОО же о Шу т и М діео ад нем Й о
Нам, Я оте, мно Я хх 5 ех ш- нн й ОМ К. щи. м Кк х дня т и Манн : А Хрін, в ї У н куме се й АК ; й їй М АВ мя роя - наст че х В: 7 ЕЙ М х 7 і ц о Ж х ші ше : ЗК о кі нд, й ше ся г я оон в
Мей дб вх о" МноМе х о мк М Ме ; ух їх Я А : шк щН У Я У их же й й Шк Ще - Яну 7 х її Мей нак Ж зе Е -х ж ВН х Я Бе бе хо у Жан о КА т НЯ ту й -- хх Х де у Я х ях шк М дшй -Н
М ж нні Я як НОМ ни "7 х й г: М и х 7 щрох й М й Ка сей с з Ме 7 і
Мей Ханннї
Ох х р ТА с Ме з оИрМНоОї є Бо бшх мес г Баня з ен ж пику М в їх 5 З пф ту й 5 У нак М. С ж ле чн ща в У й 7 ме х ТУ, Мо д-МіЯ Що М їй У Мом, У їх як М
НУ о "М т й о щ х й й я М ой па м чи а: ат р і Її ї Ек. лей у А Ех М вет 7 М і і і й он деки Е й
Худ Кк з
Ме . г КЯ май м
Чо в. Ме
НА о Ох де м м - Ж ша й хх я ЗД, ж и х Хе я ещи М й Кк шк у
НЯ и З К х о ЕК вин в е В 5 а ян ще Мен хз лйХ Я й Х х чи но не а 5. мя М ях чн у хх с 1 Хі х ї М вчи Ой йе ще ев нау й І х В й У ох дет їз ї . Х Її ях : ше Мк ОК, ту о мед - х Мес ; с от г к. МО м. х х , сел ж Х м и Фон
Ки плн Я ХК
Ат Ми КО НЕ хх ХУ а Хан У ше 7 й ен ж Кк я «й а ї х Б г й КН с х ї я ох КА 0 в А А с. нан и дк Я Рай Е кн ВВА, дня й Я о ий
ГКУ шо ни с А і а йох ке вх слі
АК чн " "м - м Й а і мой НМ нт бю не у : жі Ж з от,
А г - ї З
З Ул й з
Май в х Ме ,
З Дю З Ух Мей
Милі, 5 іх МУКИ 2 У их ок М ря х С свя я Я ТК й Мих шоб Я яещн ай й ї К хх я й ещН М ря в я г 4 Я ем ха ве Мих р х ; - я х
Бе ит нан У. й В сн кв ШИ з М и
БУ хх Кн Кк. З а ний Мк в-у х М вх, м Ма Й х, ох 7 М пи сич Х Ї Н в рон ее Її
КОМУ М З що з
Ме ; ах маю Мед з тилу ще її ХУ хх. Ку о р іх дети, гами а хх ях у Моя я ТУ х с я КУ Ж ж ее х З ХХ й шт ви: я М. я й МИ У в а Ме чату йо х М дінн В т х у, хх к ух шн-ї іч ОК оаенк й У
А нан М НК ж
У ух у
В. щ в сих й яку М : ї Я не я ОМ НА в М і 7 її ї о ; і шт т КЕ: Ки і я НО. є я з
Мей вх Аа
Б сш З х Ме я Ме х я Й ВЯ Ко й у
КО я я ее
ТК Ол ож ж- М В Як ту Кк х У по Хан я й Ж х я ро щх х о ЕХ и нан Я їй пе ; я жк ее М Ме. й М (Й я ве Не мини хор з і М На ну сб і ет я ян І и 7 ку
Бай х сх к о с г і ку в
Е з аж шк Мед ке о Жов з у ей і а
Маші ще ЯК Ж ре еВ шк ИЙ ж КУ і Що АТМ 0 рок А в й вит Н м А . Ж Х р; я Е У рн у М тА я М ЕОШЕ і жк
БА ди м В у і гу іо ма мя і і ї аб з у І 7 7 й са к Ї чу кв хі з май Ме шо вх Мей що ОЙ о ше й -ак й Ки иещн о я-М щі вх вже 7 МОЮ о 5 А о Ку панни
Ка ке я С ХХ я а х У
НА и ва ин ве й Ко ен Е К КИТ й М й х - її ГУ мах я рок М Ом з м нт вх щ М
Ж | 7 з й ск К і к КВ КО ї Н 5 ооо дих з і ех в Мей МеО
М ко їЗ хо ТК г нн я Хн а у киян хх ТУ хх Кене ук х дб щи пе же ж г ; у Е ТА ой дл х ши І 2 54 Е в У Е
Ма р мое Я М. А ; Ж У : р вай Я КО
РІ ек ЗВ рек, й й З хі го ан
М І і : і ще уж в
З че з
Ме яд
Ух Ма й що Як В Же щ Мед
ТЕ М г Х У хо - ПМ дей ув ШК м бе в
З КОХ ЖК Щі МВ
ОК га чЯ Ж пд хе в М я ОМЙ я хх ов Е й я ту в: ха ШІ Ж 5 «кв рен НА Я ой пох Тудкц Ва ун
З ї М д їх й Кк зі Ко НК " ваш в: Я " пт я М вали ДО т ху мо і ча ' і я я М чу м Е М
Хей зво нд ! 9 «МО хх КОХ Ко Я І - й он Ме я ца ХМ й Од дей х ЯМ б Х
ЗА х Бра ква Ж ря 5 г 5 х я Я вин У Ок х й в по «а Е
Я З Ге вон МАЕ вн інн В Я я
Є КЗ 7 ж НМ Кг кн, я ей
У "ОБ х-- 3 її ях
Хо
Мей . , 0. «Мео хх ЯКІ Х ех ще доход, МЕКо
У х Х Я -- х, дк х КеМН Є - у я се яти У ка У жи а хх В: Е Ж як х. Ка 5 нах ща З 6 й Е сей -й дХ, я совно я й гу ТХ нн ВОМ ня Мк х ден Ж й Уч ізамачі нені Ж н ще М й х х х й - ще си Ж нення наче і
Е в - я і НА за їжУ ск - М й ох і
Хей І м м і ! и ча
Мео ;
ОО че; дк Мо в-во р «3 о. шко ре Я Ж ке чн 0 хх ТУ й ин - ні Ж 2
МОСК ден ТУ Не 0 ЯМ їх х вия С х у їх дл ех
ВК, Ж І ЕК Х . дн м У Ме У де ня і ок на НЯ а о й К
ОХ і дже Е п Ше 2 Вощ- й вт В й я В дл М ВХ ; ВМ й м, | т М вх ї и: ве зу ж С я і ен з ще м я ва хо ДК, г х Ма
Мн Х х М еВ ден, х 0 дек є Же мВ З Ж «г дн У
Ка х Х І Ко Я в Ка х х о ка Е во итщно й 06 чи ! я ще - ви яки з Кк фе-н- Вау Я кан . й ж ж х ох нн НАХ, є
Ва й М не
Ями У ох У й хх
Ж скжри
МО та ке, зд М
Бас С: дек і щи ж в:
З шоу
Ех мед "
Он діа що АХ, З У за - х ХХ сс я Мей я щи я уд Ка ех У щ Уч я пк МИ У Я р Я навік о ек х ї ек м - я й
ОМ ою ? ОТ я-ещМН М нан нн і а є рик - й х Кі ск Я х. ж вит о 5 Е
ОО чен р СЯ наст - В м Е ше оку й нат «М ї ва і к ї Му і хижих шдкия с) Бах
Мао , "
Оу Мед
Щи ях о - 5 кс Ме я ОХ ях. дн у а х яти Нею МИ в. жк й и Моя М тА хто х й я . х ж па т й ї. Же ве М ОК лн-КЕ КЕ п -
ТК ю ОО пан у й Ва ден Ге х й Е й х Яр ОО т
Ам яд ОО Мо дея
К й і ; ей к з ух ек НІ з 5 Е ГІ Шк иа оо у, з
Ме о МеО мед як іч Од нн й ши ки ви -- Пише м АК» їх с в
МТУ - т дій ян А с Е я «3 Е Бе - шу ха ший ит про жк нан и ой ; он Ж й шо я нок й ва же доми ей чн
М В ою і ж М НВ 4 во і М
КУЄ М, а уки х Її я х тка,
Хан У
Мей , а я сш май І - я Я ТУ в дня Май
Ко КО іх У
ОМ Е М ше й сич х ке МИ х й Мн х
З к У ша я -- МН Ж ж
КОуакеЕ Кан: у ЯМ м. й що 3 в У Гая я
МНоМе Моя р хх ран ї - ДИМ,
А А КУ мок М 5 ож її ху х рн ня дня 6, ше: ор нан вв Б че
ХК ГУ г ї Ки : К нате, «М я
З 5 х в вх М ! о : и і а о і. А го з
МеО х Ме х А
З ОК, зо У МеО
Ме шо А х я у З ре хх ем я ми З дк - Же Ту па щі еще є : х й я о я «Ви У ща г к х І х мл ку я че о «8 Е ман х нн ит В Те й р Я М я А КЕ нний а дек З М я ше их в Я
В тю ИН М Е
М ВА з й
Ї У М я вл ) х М їж я і є У о хі ще нні .
Халл пня з
Мей бе мед Мао й де Я у о Хсхку їз М
Е й у й ж т х х ; Хек х М Кк Ши З нен х х. Х кн Ж ге В У хх с с ях
ЛКК у, мом вк у ВН ОЙ г й х Бе у. ра; ї ій ще ЩЕ ОЗ 5 х КЕ ке
В вре ЦЕЙ Ще Бо дане рин х у хх К Кі енж й ім я є я зу - ни п й ї х рн ме В т Ж я У вда ї і: ОО ю в ев к Ж ща ши, я Й т і І у,
У ок і її го ку
Мой х і ї у для Я
Ме ' 03 Мед . х ве У ко Ма
Ме а х. я ох 4 ох ня хх х ну МД,
МОЯ сою Ки б як т ит -КЯ М Й ок Кр ух ян я а Що 0 ок х Е Й жо їх я ун т кох І З « Х г бу я х. МУК дих щі її х я й У г ун К Мат, ех віл. ох ші
Нактчк сни М т хе Но ха й
Е я М вир» й он, і Х М г В: кт 3 ше ЩЕ бле це ії " я
Ме , а . че МеО кдкех у ие ах ме хх я? Ку сж Метк «7 х йно ; а З се М я Кт АХ и й щи М.Х я ВН хх й Е З В 5
ФАКСУ, й 7 Хкяех ху -ШЩИ Ки з е х онтох Уле Я уж й й К ей їЗ с х . Я т х
На ен зі М ху - З г х Е
В х х АХ дням й и юн У х є сей и пе Прі ВУ я срок М М ей ком тр ва» У й М Х
Е | м» вач т, век і х ; у їх 7 сети б, ях, -МН і г су УК ї щ уд
Кг) з
КМкО Мао Мео
Й оз З ож 03
Мои х Ки х дтегую - м- ж рев шк х да У х Же иеМН Я Ким і Кк явно
З БАХ, дяка У Х
У в х тро ' СИ "кг а 25 7 ей -ОШ с
Нм чн Но х Ж х На, г я
На кей ем С.
МК віх Васко й змові є я 7 их сх ! зу Ми з
Ма Мас ї в Мей МмеО
У ЖУдИх о Ук а дак, М дж йо
Мк у Я іч ям ОО и Кк а : ше і: ри Ше К ян З К я що я Я й ДУ УРА, ща їх З ї х - я у,
АК, дн Кіш М хх Ж й пи чу на ит вн Ин ке у х | ех Е й Е- ОХ я ЩО КЕ най че щ ме, й
А г
І, чі х х 7 ко М. з
Мей а і а , Мед МеО хх КАХ З хх о Мох ше Ян ох ша
Кк ще -М х р ШК ей
У Ка і ох еВ ке еВ хе я
ЯКО хх от х яхт, шо о Е що А : и п чх54 КО ! З бро на ит ни ван нні хе СЕ є ще х з Оу нат ват вн ! : шиї я з х я ж ше» о -- пн Я з
АМед мео МмеО
Мой Од Ох що Зо и ие ен Ах Де х ж я х
КК жемнос Я «-КН З Кк пюй МИ бл - ати й я у ем х : й злак ЗА М «Й
Ше: У Ж х
З а А в'я хи я є нн ОО КО ик і
ВИ ши, «іх, бинт СА ня АЙ 7 ЗнйЬ ати НИ
ОВ ОО ЕЕ кт ча й м й м БУК тн ню всю
А і :
З г З х ї : :
Хлнннй К ща ; і ск : як се з
Мео ; а У ді Мео с я ку а Зх а х
Мт А Кл к х У ТЕЖ еВ КО сов ИЙ да й ее --- Мих і ж ка х | дж МІ у клея и щ Й ве ОЙ КОТ о ка Е
М; ния вен ШЕ й кх ї У ХТЖ рі у; т хі М ТЯ Кк Ге
МА» ч «В. ва ву М Ох а М й З е ов БУ кі вв пет, ї і х
Т я щ Хан А лем. і в в 7 с як чк че Х т: ї і ті я з : а
Ман
М з
Те о «Ме мед хх Ве са хх г тя, у- А МОЯ, о шк -НН з в ж-к лі і Шк МН ше я и с « х Е хе ек я Во у щи де ЕЯ о і їх 2 КЕ Га га А КЕ
Не дну й Ж КОЖ о
Й зу Б нд ш
НАМ сн -М хх сині І М м т тн в дво
Е ШЕ. ее мя ех і
С вд» км х--у3 я Ка і з
Мео , що мео ма
А вн т У МН іще У лох, о У.
Кк, АХ М х т 00 ку я-ЩН ше - не ин я-щн їй Е й- й с х х я Х ен М ія ди т й ТУ Мт, шій у Мас щи кЯ дрнлчх Е її Є іч ТОК, М
Н де х. я й М Ж М о Кк А Е
Тату К й - нд Ко ре ув у й З й й хх г іі я Е х. маку и Ов
Ме «ді - М їх : я М Ес з і У В Ор йо
Ви кі ? я де ж т м ст Кк -к к-т ве» р х к хо х з
ВАН а « І ; со ро Ко Ме х МО ж їх ої
М, А о ТА ОО ИТжА ев . От ре : що що ЩЕ 7 о М хх ЯК чо му А х . й
Му х ча я 0 гх х х хе М я ой
ОО з, К : х х й МУ те па З 5 а
ЕК х Ноя Же промо се
ОХ, их че на ная ГЕ є ! ТИ щ на ше н Й хуя і х » де я св і -ЩА 7 ту» КТ з
Мао ох Ме
Мк Об Мед са Й Що з ї
ЯМ - а ок жк й Ко ї ем Не Ж Ж х як да КЕ - ду х - м роя її Ж їт- Є У ши 2 же
Н з Ще х - Ж ХХ й Е и іт с х -ї ванн о 5 з КЕ и щ хх ий маше й я й 5 нати й М ш ше я о ї же ет Ж М й КЗ пкт 0 нат ух Кох й ях І щи Х я
С Г. : -ш
На З
Мей | , о У Ме я яУУКТ х .
Ж Ос з-- Мео
ЯК я жо Ж п у
А-МН ж й 500 АЖху
З ря що МН Ж. г х й х й х й Е у р хх МН Я ж нн й о 5 Е в ше т ху сй Й М ще х Сай Її К х ух и х х я й Я ЩоОоидн Е й ні ти Ше КН ву -М я т : сш Ма
М Ной ше зу й В
Е пе кт й ій НОМ ва, «7 ВУ зу ее є В ї гу т й ь ншщки с 2 що й г і БЖ ох меО ;
Од Мей ре ах» Моб
Ав Оу З ее Ме Дні х Кк Кон б 00000007 К-МН М У в у х й Що. жену
Ж х ой КЕ х Ж кА х МН х я
Мощі їх Ух А їз її х - вд я нан И я ще 5 их ; рн Нещея, й ооо Е
М е Х Ж с. У й й й х В м-Я У я
Нам ле ВИ зр ши . . й 5. дн ї М У ск М х В й ЛШ шо ям і ї ою втеча і нач і дайю І
М шо за доку ди т Ж що ча Мао мне ах Ме ока КК й хх. у а й я я "МН ко ск ше Ве К ее їЗ с У ХЕ Ми Кк Шо у ЩА шк А
І: х у я СХ М ее МИ ННЯ ххх ГУ хх я її Я о й с Ще
На -й ря ХУ днк Е З Ж 7 т я КЕ БК Кф 2 ІЗ є - я в вн Й в її х дрченх т я ор, Ж
ВАМ хо ді Я х КЕ 2 х, й
Кт З Що і нене
І наст Гл я в змив
КЕ и К Но М с кт Ї ї Її о
Хей І х З чи з
Зб
Ме кл їх Ме : о ех с У» Ко МмеО . -я д НУ, их Одже ек х ше Мн кА и нн я-н М Й
А й ж щи їх А ся я у Х
НеМ- я А нь й ь я х я Е
НА ще М Що " т Ви М - шт ким ХК | Її з пре Р 1 Є У Е ри с ї ж Ол ке, Клснняй і і
М
В ще а
М ТК й й еВ Ж. як рей ТУ всі ї най че ай нач Ки а ; й
Мія я м А
ЕД тя
У
Мей ; Ме й
К. й х х бук їЗ х
М и ХМ дя ян Й ше ше: МК р К . й МИ й -- МИ х р : гій Б Й о ій і КЕ а ко МХ х.
Ма фея вк й и ОХ У КЕ ! ний ЗЕ Мк виду
Кт х я Во дах
А Ва «М й х, в нат ой кі те?
ОАЕ А К Кк цщ-- х в ре З х -К
У
Мао моз ; х У :
Кч Й її х Мед ий іч Он ие й я ше л ях Шк ЩА Ж ОХ З . ж ух тА и ВМ жк з Б ай х Ше НЯ
Я шій б х є М . мо хо уокя вод й У в с з Е
КВ шо ко х я а сі ус а ух шу зокре й - нт нах М Я В
Е ЮК век М В І ТК щ В -к : них Хенкс,
Я ме й ; пев Ме МЕ г Мн О Ме Го г їх є ку, х . Бак с су
Мен А Я-оо а й х
М Мо я-к в й ще - я щи С ЗМО. -ї
Кук як ія : - Б кЕ я у у в ес КЕ в Е
Ж чи -к х Хднд К їЕ х Ка
В х й Ам На Ду що зх в
Гу в Пн
МО Ох м Ух ср, М - М й
Натю Нам у Вами» м
Е ше во К ек дове Ж шк шк й я ОМ дю Та і Е ий ма жо Ма в Фо ме я о Мн а У.
СХ, Кк й Ж ях У МТУ ях ян й- й "У я р ще
НОМ Ко я я ; КУ х й У Й їз р ту Б нак Мк На и
М Кк й ОО Ян
Ко ж най Ж в к ше ск Шо ги СЕЗ І. З ж щ
Ж і ! яп і Зру СЕ,
Сполука Формули (І) може являти собою сполуку, вибрану з: мог
Ме Ме
З х о рес
У р ана К й - х нд --юо МО ям ятНН я вх І ех о х
Й їх й х о. в в, Є кі 0 м всій й
ЕХ де т НМ 7 У ях й М й ре ве, і я «ов ше ія щи ШО дн р ож крик
ТУ вець,
Мей Ме Мео з і гу у, ц Же, о. Ех Я Ду
Ан Е З пе -й ії й 77 Я «а ра на еВ ке «ВВ о і
І МЖК У | ; ТОК У ран х .
Ок 3 її оку Е ж Е . й й чо що Я вия вн Ин на ин у і У б і
Кох КЕ і Ко вовки и Межа а ож, отр к-т ву
Ко ще Я о я й
Сполуки Формули (І) також можуть бути вибрані з:
д Мас мес Ме
З Хе ек о у ча ТУ У деко пу ик,
Ак Ян Х са й яння КОХ З --КВ
З гй х Е й Все х. не ау Е ке Ок ж КЕ ОК те
Най З А ринки ще й БЯ Я КЕ но м Мі о вам диня дО о ж
КО М нт А»
А. дя» ої К 4
ЕХ к З ча кое я с век о с-м и о ше й з : Мей ні 7 тк лез Мао Од
Я ЕМ Га м ши Мі х що х хх ХК 2 хх ТІ -оо У Хо хх еВ
МН как ше --в ! - М НЯ м я іш п як кв ша аа | я плац вові Ко я Х рн я ху ї ї - й в
ОА. МОХ ща ній ще щі кн пять
М У На" з Е і т Кі вх ве Ку Есе кт ! ! ху і і ку
ЖК ий М т В ре а Щщ з о в Мео
Ж - ння : х,
ОО ит МАУ о бххех же; - й іч ян 4 ем -к М де те Ду х. вк хх у 5 а ? 0 Ах Е щи Е
Я дк АТ ВО о ви ни нн Ин нний з Є КЗ А Ж ви М М й
ВК НА дод ек : їй Е З НАМ ій кі А що
КЕ ну - ж УК о я А
Ї і й і
ДА вкодв ї. щ 7 Ми й У
А Ме : с | й о з м в МмеО Мео
УЗ бак ЗО ех нн Кк Кк лу о ЛІ тА Уся у НЕ:
МН Кк -МА М а Я у й а я в ут 7 то шій В Ша
ТИ вин шмн-Й у орні А
Ж че іон Я вай М я насту вату м. е і щу
КЕ пний но й х ин Кк 4 ще З ву ж і ї Я
М ж щ я ди и а з
Май З У Мео г х і вне о У хх хи, ній х ху ЯМУ,
Хо х хи ИЙ уні, х на ЯМ є пе ем ее 3 я тоу п Х як Кк ж Ул Її у а ж В «ка Е в Е - г З їй НОЯ У х - й я ВИ й р я
М ня ях НМ. Ат мк БО М й щ ще я мМ й КЯ х
Е зи й М В Я м В т і 7 п я щих 3
Кі к-я А
Шо му : | ВК ж З ши ше А ще 1 і Ха Ми М. я, ї зон й -О з
Мао
З меО ; 5, сет ЕІ З Мео ко йЙ З - Хе
Мк х м ДУ г х є й З У х ї Хо дива КОЖ фей у, ОХ ес яви пе у й х МО КО до х Ме ший х й ЩА КА я
Ох нн Р тих їЕ й х
М м-ї а ОК еЖж Ї пк У КЕ
ПЕК Ноя Мен шо Ох АК й я З Наш Женя
М се Ку й тий й З трі мов нан м
ЩІ Й ная не Кит кі я М екз шко М ж Кі
Ї щ г як В о юХ р
М он й ву «е кит М ху М , о 5 і з
Ме Ме а. ще ше шт Ма а диоех
Ясно З х Ж » у о, со Є У
М хо. ж К ДУ, сквіх У ЯР я-е о де АеННО ох 2 КЕ с я В их ДК,
В к ден ЕЕ Р си й М -е 2 К х ен МИ ме ев ах ож я ки я
У нання Ге врями иЯ Херлі МО іі Х М М М хх син . В вої я БТ в КО, с» щи се КИ ж х ї й т ї Е У ї У. ї ето з х Мей мМее Май ік Де, З х а Уа інн ОХ о нку к Ух Ї Ж шк ЖК нд й й до ВОК щи ЕЕ днем У т рих й ЯК Ах - ре я ін 5 х Е вх А
М к-х З. Ж чк р хх й В ож
НОЙ НО, Хоб а ден ну ? с 7 дн - Кк З г
Ну всю вт
Кі | Е дим А в-К т й а і й і - Кк і го зд х Е зу з
Мей Мейо Ме й Мк іо У ще У о інн ше
Дня, те Ж КЕ: йе- сх д- в: сх Ми же ещН Ж МН - є пе . яА х к ях ай В а Е тк ва и На д- вом р г К ж: мокре ши зві М
У г ЕІ Ї шати Мк, ден ве ж Деу ю з шк в і у ЕЕ
Б Кн г» пий
Е з мМеО ; оче Ме мес
Ко г Кч З У, ра Зо ку, ох соож с ; м у Мід х
Ка еВ ОО М у А ще Х А
ДОА, т Ме ще Ж. Р ж «я щи М Ж п сні А й у М Я Ж на ни г ж х ї дя Х ї АВТ К З дан і ї щі МИ
Ех г Е о з мес Мед
З'х Зоо ох жи
Ач х Ден х
Ка ШЕхя «й шк її . їх «й ям Я пк ото й я п 7 г ра У їх 5 з хе ван М Ки
Ки 7 ній
НИ у
Ку й Кур МА
Кн 7 з се Мед
Мас Мао о жом їх х га х ох них М ш-й ВЕ паче; й я НО
МН м ем ке ук хо дк хе дк ь Я 5 й ї а «к х Е еко е , ОО
М ж мн ЯН іі Їй зак х 4 ше М нин я я
ЩО й м Е М и ЗАГ з хх
НЯ З Я о "Кк - : ї і кб
Ж не : НИ: 3 ї У ї Е Її : Е р, ТЗ
У т !
Е Б у
Деякі з описаних вище сполук мають один або більше хіральних центрів, наприклад, один або два хіральних центра. Всі енантіомери і діастереомери описаних вище сполук включені в обсяг даного винаходу. Деякі хіральні центри позначені в описаних вище сполуках символом "7.
Сполуки можуть мати додаткові хіральні центри центрів, позначених "7". В одному варіанті реалізації сполуки згідно з даним винаходом мають (Н)-конфігурацію в стереоцентрі.
В альтернативному варіанті реалізації сполуки згідно 3 даним винаходом мають (5)-конфігурацію в стереоцентрі. У тих випадках, коли сполуки мають два стереоцентра, ці стереоцентри можуть мати конфігурацію (В),(Р), конфігурацію (5),(В), конфігурацію (В),(5) або конфігурацію (5),(5). Даний винахід також передбачає рацемічні суміші даних сполук.
Сполуки Формули (І) можуть являти собою сполуки, вибрані з:
Ммео Ма МеО з х їх х з ХХ 4 джу Б Ве 9, дк
М Кк Анди ЗК ллчі
З у да т К Мо пе У ем я жен я имя а ех ях о 5 А 5 4 й ОО 5 ванн ше 0-й нк-й А лат КО Мат ОТ а ям х Зрннн 2 Хрнц ї ку й у ї г й ря дим ох водія 4 и КЕ й ж вк, як
Со ЗЕ лм ОБ ож ни ВА п В Е В
ЕЙ: г ЕІ нео Мед Май 7 У у у ку Мей й еВ ев МОЯ ді 7 мдтй Що УА каш й пан «ОК у ни я Б й х й У кій М нм ше 5 М В 5 кешх м ; Нам 7 М я 2 й іа се, ше У ой КН ово --Е ек г ох х вай а пдв гу зе
В й
Ме їк в Ме
З ЖЖ, З У ск - ен х ХХ . ДЖ х се ч КЗ; Мн х
МВ Я сивйя Й ме дж -х ЯМ я Ж
Її га У дих т А Хек ії кА х я сх же жк її У ШЕ р 5 А Мн і ї ех, Дня Ми й У ве У - 7 рн Ж М Ко не ук ре ен я й 5 ок м
М М Мк й
Он нати вн Й
Й ше Ти ех Кї рення тету хх ях ; і ми ще ек го
Ху і і НК ве удо В щН 7 ол у АН а «щен
М руту, Ме х я і В як
Ме І У " Ме
Ма | ,
А Мед ще
М. щі м а ко ; Ма тя ан о у ем М. й й и А Ж. жахх
КАХ ВН я ї Х Я
З 5» й й я-М й у де ду У з дня 7 Хкслянх кине дн а й 5 вп -у НЕ й-Я не й У я
Дом денній Но М
МА н 5 х 7 не я он най СД й Ме їв нат х а БЕ ще фун див ещим ? С бод -й Он ней з
Мео ту А о
Об - Ме М іч з 3 а
КУ х в ду 00 я іже. - нні, 7 Жоснйх й ч А дк зі Б ГУ
З КЕ ТК я МИ М ж ж я н о у У У нн р шк Й в п є 3
БИ ок вн МИ - м ЗК, ; Ж- ЗУ ве -Я шосе рн М вч її М. нд й У ї» я. На че із ; Мн а: бе Ж вк ія Я и 7 дих сені ій У і хе 4 о о
Ме . , о нео іч шк ОО ш мес 5 вх у ху А о ї се вца КООАЙ Мн у : т
МК щи М й Кожне я х ок й в т ме ки шк Я ах ситно
ВН І ЖК в що ше ше вк ик - ки М щ- м що
У ей - нн ї и а й Я ха .
Кий я нач ! «Тн жтйчни Е Й я щи і Фе з ях ск т се: н Її жі же у Не: я
КУ з щей Ммео щя
Бош бом в ям ям ай усхи кто МН -й й У Х Є ТИ йо кох я Е ня в ж н.е ї че 0 5 2 г че ше ях
Бе.НС "М це РУХ М нах Й ок 5 - М Нд я о щи, «Й х ї ух і Ещ тк
Хнх Га т
Мей в мед го у Я Мтсх о сив
Ден Х Ж ден и х г сиву; Х я я с Ах й сеМНОООМ Я ЗуенК ЯНОМ той щей | рес хе уж я тах Е о а а " 2 ак а КЕ й цен Є ши Ай
ВВ ден 7 156» хо ЯК ав й в вч; ри ри Х йо по ІЗ м.
ВО й М М -к дю я ТК не х,
НЕО Я й
Б т х-
Будь-яка сполука, що описана у прикладах, також є частиною даного винаходу. Це включає сполуки, що охоплюються обсягом Формули (І), і, в іншому аспекті, будь-які та всі нові проміжні сполуки в синтезі сполук Формули (1).
Нижче наведені менше переважні сполуки Формули (І). У деяких варіантах реалізації сполуки, що показані нижче, не є частиною винаходу. 2 й щ я хх й ХХ о «ТУДИ, г мед ед
НОЙ не М ніх на й х пл й ях З Дон 6 хх У хі я и У де - МН х ехо
На Є У Мед МН. Сі х Ме який я Хе тей МЕ в в ях з КОХ
Б КТ СХ, а Ме, й х ж ж ге
УК в Не ди На х пек М й ТК ун
ВА сш : в, Ще Б хх М ше и: щі Ка
Кчкн щи МА ном ке
ГО Мн А А
Кох З о ї У ет ди х 7 х Е 7 Кий Дечни о р - А їх Х ха пен их - ще й як с і ; Я мне У Мей вра да
МАТ я дм ди
ОК
В іншому аспекті винаходу запропонована сполука будь-якої формули, розкритої у даному документі, для застосування як лікарського засобу.
В іншому аспекті сполука будь-якої формули, наведеної у даному документі, призначена для застосування в лікуванні стану, що модулюється тирозинкіназою Брутона (ВТК). Зазвичай стани, що модулюються тирозинкіназою ВТК являють собою стани, які можна лікувати шляхом інгібування ВТК із застосуванням сполуки згідно з даним винаходом. Сполуку будь-якої формули, розкритої у даному документі, можна застосовувати (може бути призначена) для застосування в лікуванні стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування тирозинкінази
Брутона (ВТК).
Інгібування ВТК являє собою новий підхід до лікування великої кількості різних захворювань людини, пов'язаних із неадекватною активацією В-клітин, включаючи В-клітинні проліферативні порушення, В-клітинні злоякісні утворення, імунологічні захворювання, наприклад, аутоімунні, гетероіїмунні стани і запальні порушення, або фіброз. Зокрема, інгібування ВТК являє собою новий підхід до лікування великої кількості різних захворювань людини, пов'язаних із неадекватною активацією В-клітин, включаючи В-клітинні проліферативні порушення, В-клітинні злоякісні утворення, імунологічні захворювання, наприклад, аутоімунні, гетероіїмунні стани і запальні порушення.
У варіантах реалізації стан, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК, може бути вибраний 3: раку, лімфоми, лейкозу, аутоїмунних захворювань, запальних порушень, гетероїмунних станів або фіброзу. Конкретні стани, що піддаються лікуванню шляхом інгібування ВТК, можуть бути вибрані з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, метастазів кісток, фолікулярної лімфоми, хронічної лімфоцитарної лімфоми, В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу, лімфоплазматичної лімфоми, лімфоми маргінальної зони селезінки, плазмоцитарної мієломи, плазмацитоми, екстранодальної В-клітинної лімфоми маргінальної зони, нодальної В-клітинної лімфоми маргінальної зони, медіастинальної (тимусної) В-великоклітинної лімфоми, внутрішньосудинної великоклітинної В-клітинної лімфоми, первинної ефузійної лімфоми, лімфоми/лейкозу Беркітта, лімфатоїдного гранулематозу, запального захворювання кишечнику, артриту, вовчанки, ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, остеоартриту, хвороби Стілла, ювенільного артриту, діабету,
Зо міастенії гравіс, тироїдиту Хашімото, тироїдиту Орда, хвороби Граве, синдрому Шегрена, розсіяного склерозу, синдрому Гійєна-Барре, гострого дисемінованого енцефаломієліту, хвороби Адісона, синдрому опсоклонус-міоклонус, анкілозуючого спондиліту, синдрому антифосфоліпідних антитіл, апластичної анемії, аутоїмунного гепатиту, целіакії, синдрому
Гудпасчера, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, невриту зорового нерва, склеродермії, первинного біліарного цирозу, синдрому Рейтера, артериїту Такаясу, скроневого артериїту, теплової аутоімунної гемолітичної анемії, гранулематозу Вегенера, псоріазу, загальної алопеції, хвороби Бехчета, хронічної втоми, вегето-судинної дистонії, ендометріозу, інтерстиціального циститу, нейроміотонії, склеродермії, вульводинії, реакції "трансплантат проти хазяїна", трансплантації, трансфузії, анафілаксії, алергії, гіперчутливості І типу, алергічного кон'юнктивіту, алергічного риніту, атопічного дерматиту, астми, апендициту, блефариту, бронхеоліту, бронхіту, бурситу, цервіциту, холангіту, холециститу, коліту, кон'юнктивіту, циститу, дакріодентиту, дерматиту, дерматоміозиту, енцефаліту, ендокардиту, ендометриту, ентериту, ентероколіту, епікондиліту, епідидиміту, фасциїту, фіброзиту, гастриту, гастроентериту, гепатиту, гнійного гідрадентиту, ларингіту, маститу, менингіту, мієліту міокардиту, міозиту, нефриту, оофориту, орхіту, остеїту, отиту, панкреатиту, паротиту, перикардиту, перитоніту, фарингіту, плевриту, флебіту, пневмоніту, пневмонії, проктиту, простатиту, пієлонефриту, риніту, сальпінгітгу, синуситу, стоматиту, синовіту, тендоніту, тонзиліту, увеїту, вагініту, васкуліту, вульвіту, фіброзу легенів, ідіопатичного фіброзу легенів (ІФЛ), звичайного інтерстиціального пневмоніту (ШІР,
ЗІП), інтерстиціальної хвороби легенів, криптогенного фіброзуючого альвеоліту (СЕА, КФА), облітеруючого бронхеоліту, бронхоектазу, стеатозу печінки, стеатозу (наприклад, неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН, НАЖБП), холестатичної хвороби печінки (наприклад, первинного біліарного цирозу (РВС, ПБЦ), цирозу, алкогольного фіброзу печінки, ушкодження жовчних проток, біліарного фіброзу, холестазу або холангіопатії. У деяких варіантах реалізації, печінковий фіброз або фіброз печінки включає наступні стани, але не обмежується ними: фіброз печінки, асоційованний з алкоголізмом, вірусною інфекцією, наприклад, гепатитом (наприклад, гепатитом С, В або 0), аутоїмунним гепатитом, неалкогольним стеатозом печінки (МАРІО,
НАЖБП), прогресуючим масовим фіброзом, впливом токсинів або подразнених факторів (наприклад, алкоголю, фармацевтичних засобів і токсинів навколишнього середовища), фіброзом нирок (наприклад, хронічним фіброзом нирок), нефропатією, асоційованою з бо ушкодженням/фіброзом (наприклад, хронічні нефропатії, асоційовані з діабетом (наприклад,
діабетична нефропатія)), вовчанкою, склеродермією нирок, гломерулярним нефритом, фокально-сегментарним гломерулосклерозом, ІдЧА-нефропатією, фіброзом нирок, асоційованним із хронічною хворобою нирок людини (СКО, ХХН), хронічною прогресуючою нефропатією (СРМ, ХПН), тубулоінтерстиціальним фіброзом, обструкцією сечоводу, хронічною уремією, хронічним інтерстиціальним нефритом, радіаційною нефропатією, гломерулосклерозом, прогресуючим гломерулонефрозом (РОМ, ПГН), ендотеліальною/тромбіотичною мікроангіопатією, нефропатією, асоційованою з ВІЛ, або фіброз, асоційованний з впливом токсину, подразнюючого фактора або хіміотерапевтичного агента, фіброз, асоційованний із склеродермією, фіброз кишечнику, індукованний радіацією, фіброз, асоційованний із запальним захворюванням верхніх відділів кишечнику, таким як стравохід
Барретта та хронічний гастрит, і/або фіброз, асоційованний із запальним захворюванням нижніх відділів кишечнику, таких як запальне захворювання кишечнику (ІВО), виразковий коліт і хвороба Крона, віковою дегенерацією жовтої плями, діабетичною ретинопатією, ретинопатією недоношених і неоваскулярною глаукомою.
В-клітинне злоякісне утворення, В-клітинна лімфома, дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома, хронічний лімфоцитарний лейкоз, неходжкінська лімфома, наприклад, дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома типу АВС, мантійноклітинна лімфома, фолікулярна лімфома, волохатоклітинний лейкоз, В-клітинна неходжкінська лімфома, макроглобулінемія
Вальденстрема, множинна мієлома, рак кісток, метастази в кістках, хронічна лімфоцитарна лімфома, В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфоплазматична лімфома/ лімфома маргінальної зони селезінки, плазмоцитарна мієлома, плазмацитома, екстранодальна
В-клітинна лімфома маргінальної зони, нодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони, медіастинальна (тимусна) В-великоклітинна лімфома, внутрішньоклітинна великоклітинна
В-клітинна лімфома, первинна ефузійна лімфома, лімфома/лейкоз Беркітта лімфатоїдний гранулематоз є прикладами раку, лімфом і лейкозів, що піддаються лікуванню шляхом інгібування ВТК.
В-клітинне злоякісне утворення, В-клітинна лімфома, дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома, хронічний лімфоцитарний лейкоз, неходжкінська лімфома, наприклад, дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома типу АВС, мантійноклітинна лімфома, фолікулярна лімфома, волохатоклітинний лейкоз, В-клітинна неходжкінська лімфома, макроглобулінемія
Вальденстрема, множинна мієлома, рак кісток і метастази в кістках є прикладами раку, лімфом і лейкозів, що піддаються лікуванню шляхом інгібування ВТК.
Артрит, розсіяний склероз, остеопороз, синдром подразненого кишечнику, запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, вовчанка, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит, хвороба Стілла, ювенільний артрит, діабет, міастенія гравіс, тироїдит Хашімото, тироїдит Орда, хвороба Граве, синдром Шегрена, синдром Гійєна-Барре, гострий дисемінованний енцефаломієліт, хвороба Адісона, синдром опсоклонус-міоклонус, анкілозуючий спондиліт, синдром антифосфоліпідних антитіл, апластична анемія, аутоїмунний гепатит, целіакії, синдром Гудпасчера, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, неврит зорового нерва, склеродермія, первинний біліарний цироз, синдром Рейтера, артериїт Такаясу, скроневий артериїт, теплова аутоїмунна гемолітична анемія, гранулематоз Вегенера, псоріаз, загальна алопеція, хвороба Бехчета, хронічна втома, вегето-судинна дистонія, ендометріоз, інтерстиціальний цистит, нейроміотонія, склеродермія та вульводинія, астма, апендицит, блефарит, бронхеоліт, бронхіт, бурсит, цервіцит, холангіт, холецистит, коліт, кон'юнктивіт, цистит, дакріодентит, дерматит, дерматоміозит, енцефаліт, ендокардит, ендометрит, ентерит, ентероколіт, епікондиліт, епідидиміт, фасциїт, фіброзит, гастрит, гастроентерит, гепатит, гнойний гідрадентит, ларингіт, мастит, менингіт, мієліт міокардит, міозит, нефрит, оофорит, орхіт, остеїт, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитоніт, фарингіт, плеврит, флебіт, пневмоніт, пневмонія, проктит, простатит, пієлонефрит, риніт, сальпінгіт, синусит, стоматит, синовіт, тендоніт, тонзиліт, увеїт, вагініт, васкуліт, вульвіт реакція "трансплантат проти хазяїна", трансплантації, трансфузії анафілаксії, алергія, гіперчутливість І типу, алергічний кон'юнктивіт, алергічний риніт й атопічний дерматит є прикладами імунологічних захворювань, що піддаються лікуванню шляхом інгібування ВТК.
Артрит, астма, апендицит, блефарит, бронхеоліт, бронхіт, бурсит, цервіцит, холангіт, холецистит, коліт, кон'юнктивіт, цистит, дакріодентит, дерматит, дерматоміозит, енцефаліт, ендокардит, ендометрит, ентерит, ентероколіт, епікондиліт, епідидиміт, фасциїт, фіброзит, гастрит, гастроентерит, гепатит, гнойний гідрадентит, ларингіт, мастит, менінгіт, мієліт міокардит, міозит, нефрит, оофорит, орхіт, остеїт, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитоніт, фарингіт, плеврит, флебіт, пневмоніт, пневмонія, проктит, простатит, пієлонефрит,
риніт, сальпінгіт, синусит, стоматит, синовіт, тендоніт, тонзиліт, увеїт, вагініт, васкуліт і вульвіт є прикладами запального порушення, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК.
Вовчанка та синдром Шегрена, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит, хвороба Стілла, ювенільний артрит, діабет, міастенія гравіс, тироїдит Хашімото, тироїдит Орда, хвороба Граве, синдром Шегрена, синдром Гійєна-Барре, гострий дисемінованний енцефаломієліт, хвороба Адісона, синдром опсоклонус-міоклонус, анкілозуючий спондиліт, синдром антифосфоліпідних антитіл, апластична анемія, аутоїмунний гепатит, целіакія, синдром Гудпасчера, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, неврит зорового нерва, склеродермія, первинний біліарний цироз, синдром Рейтера, артериїт Такаясу, скроневий артериїт, теплова аутоїмунна гемолітична анемія, гранулематоз Вегенера, псоріаз, загальна алопеція, хвороба Бехчета, хронічна втома, вегето-судинна дистонія, ендометріоз, інтерстиціальний цистит, нейроміотонія, склеродермія та вульводинія є прикладами аутоїмунного захворювання, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК.
Реакція "трансплантат проти хазяїна", трансплантації, трансфузії анафілаксії, алергія, гіперчутливості | типу, алергічного кон'юнктивіту, алергічного риніту, й атопічний дерматит є прикладами гетероімунного стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК.
Фіброз легенів, ідіопатичний фіброз легенів (ІФЛ), звичайний інтерстиціальний пневмоніт (ПІР, ЗІП), інтерстиціальна хвороба легенів, криптогенний фіброзуючий альвеоліт (СЕА, КФА), облітеруючий бронхеоліт, бронхоектаз, стеатоз печінки, стеатоз (наприклад, неалкогольний стеатогепатит (МАЗН, НАЖБП), холестатична хвороба печінки (наприклад, первинний біліарний цироз (РВС, ПБЦ), цироз, алкогольний фіброз печінки, ушкодження жовчних проток, біліарний фіброз, холестаз або холангіопатії. У деяких варіантах реалізації, печінковий фіброз або фіброз печінки включає наступні стани, але не обмежується ними: фіброз печінки, асоційованний з алкоголізмом, вірусною інфекцією, наприклад, гепатитом (наприклад, гепатитом С, В або б), аутоїмунним гепатитом, неалкогольним стеатозом печінки (МАРГО, НАЖБП), прогресуючий масовий фіброз, вплив токсинів або подразнених факторів (наприклад, алкоголю, фармацевтичних засобів і токсинів навколишнього середовища), фіброз нирок (наприклад, хронічний фіброз нирок), нефропатії, асоційовані з ушкодженням/фіброзом (наприклад, хронічні нефропатії, асоційовані з діабетом (наприклад, діабетична нефропатія)), вовчанка, склеродермії
Зо нирок, гломерулярний нефрит, фокально-сегментарний гломерулосклероз, ІдА-нефропатія, фіброз нирок, асоційованний з хронічною хворобою нирок людини (СКО, ХХН), хронічна прогресуюча нефропатія (СРМ, ХПН), тубулоіїнтерстиціальний фіброз, обструкція сечоводу, хронічна уремія, хронічний інтерстиціальний нефрит, радіаційна нефропатія, гломерулосклероз, прогресуючий гломерулонефроз (РОМ, ПГН), ендотеліальна/тромбіотична мікроангіопатія, нефропатія, асоційнована з ВІЛ, або фіброз, асоційованний з впливом токсину, подразнюючого фактора, хіміотерапевтичного агента, фіброз, асоційованний із склеродермією, фіброз кишечнику, індукованний радіацією, фіброз, асоційованний із запальним захворюванням верхніх відділів кишечнику, таких як стравохід Барретта та хронічний гастрит, і/або фіброз, асоційованний із запальним захворюванням нижніх відділів кишечнику, таких як запальне захворювання кишечнику (ІВО, ЗЗ3К), виразковий коліт і хвороба Крона, вікова дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія, ретинопатія недоношених і неоваскулярна глаукома є прикладами фіброзу, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК.
Артрит, розсіяний склероз, остеопороз, синдром подразненого кишечнику, запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона та вовчанка є прикладами імунологічних захворювань, що піддаються лікуванню шляхом інгібування ВТК. Артрит є прикладом запального порушення, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК. Вовчанка та синдрому Шегрена є прикладом аутоїмунного захворювання, що піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК.
Будь-який стан, що описаний вище, який піддається лікуванню шляхом інгібування ВТК, можна лікувати сполукою згідно з даним винаходом, або можна лікувати способом, який включає введення сполуки згідно з даним винаходом, або можна лікувати лікарським засобом, виготовленим із застосуванням сполуки згідно з даним винаходом.
У варіантах реалізації сполука згідно з даним винаходом може бути призначена для застосування в лікуванні: раку, лімфоми, лейкозу, імунологічних захворювань, аутоіїмунних захворювань та запальних порушень. Сполука згідно з даним винаходом може застосовуватися в лікуванні конкретного стану, вибраного з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, 60 метастазів кісток, артриту, розсіяного склерозу, остеопорозу, синдрому подразненого кишечнику, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, синдрому Шегрена та вовчанки. Сполуки можна також застосовувати для лікування порушень, асоційованних із трансплантатом нирки.
В одному з варіантів реалізації сполука згідно з даним винаходом може бути виористана для застосування в лікуванні конкретного стану, вибраного з: В-клітинного злоякісного утворення,
В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної
В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії
Вальденстрема, множинної мієломи, вовчанки й артриту.
В одному з аспектів даного винаходу запропонованний спосіб лікування стану, що модулюється тирозинкіназою Брутона, причому зазначений спосіб включає введення терапевтичної кількості сполуки згідно з даним винаходом, пацієнту, що має в цьому потребу.
Спосіб лікування може являти собою спосіб лікування захворювання, що піддається лікуванню шляхом інгібування тирозинкінази Брутона.
Також згідно з даним винаходом запропонованний спосіб лікування стану, вибраного з: раку, лімфоми, лейкозу, імунологічних захворювань, аутоїмунних захворювань та запальних порушень, причому зазначений спосіб включає введення терапевтичної кількості сполуки згідно з даним винаходом, пацієнту, що має в цьому потребу. Також згідно з даним винаходом запропонованний спосіб лікування конкретного захворювання, вибраного з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії
Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, метастазів кісток, артриту, розсіяного склерозу, остеопорозу, синдрому подразненого кишечнику, запального захворювання кишечнику, хвороби
Крона, синдрому Шегрена та вовчанки, причому зазначений спосіб включає введення терапевтичної кількості сполуки будь-якої формули, розкритої у даному документі, пацієнту, що має в цьому потребу. Спосіб також дозволяє лікувати порушення, пов'язане з трансплантатом
Зо нирки.
В одному з варіантів реалізації спосіб може застосовуватися для лікування конкретного захворювання, вибраного з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, множинної мієломи, артриту та вовчанки.
В іншому аспекті винаходу запропонована фармацевтична композиція, причому зазначена композиція містить сполуку згідно з даним винаходом і фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.
В одному з варіантів реалізації фармацевтична композиція може являти собою комбінованний продукт, що містить додатковий фармацевтично активний агент. Додатковий фармацевтично активний агент може являти собою протипухлинний агент, що описаний нижче.
Докладний опис
Нижче наведені визначення термінів, що застосовуються у даній заявці. Будь-які терміни, що не визначені у даному документі, мають звичайні значення, які їм приписав би фахівець.
Термін "гало" ("галоген") належить до одного з галогенів 17 групи періодичної таблиці.
Зокрема, даний термін належить до фтору, хлору, брому і йоду. У переважному варіанті даний термін належить до фтору або хлору.
Термін "алкіл" належить до лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга.
Наприклад, терміни "Сі-валкіл" або "Сі-валкіл" належать до лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю або 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, наприклад, метилу, етил, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, сек-бутилу, трет- бутилу, н-пентилу та н-гексилу. Алкіленові групи також можуть бути лінійними або розгалуженими і можуть мати два місця приєднання до іншої молекули. Крім того, алкіленова група може, наприклад, відповідати одній з алкільних груп, перелічених в даному абзаці.
Алкільні й алкіленові групи можуть бути незаміщеними або можуть містити один або більше замісників. Можливі замісники описані нижче. Замісники для алкільної групи можуть являти собою галоген, наприклад, фтор, хлор, бром і йод, ОН, 50 або С:-валкокси.
Термін "алкокси" належить до алкільної групи, яка приєднана до молекули через кисень.
Даний термін включає фрагменти, в яких алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою. Наприклад, термін "С:і-валкокси" належить до алкільної групи, яка приєднана до молекули через кисень, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, сек-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу та н-гексилу. Відповідно, алкокси-група може являти собою метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, сек- бутокси, трет-бутокси, н-пентокси та н-гексокси. Алкільна частина алкокси-групи може бути незаміщеною або містити один або більше замісників. Можливі замісники описані нижче.
Замісники алкільної групи можуть являти собою галоген, наприклад, фтор, хлор, бром і йод, ОН,
С:-валкокси.
Термін "алкіл-ефір" (алкіловий ефір) належить до лінійного або розгалуженого алкільного ланцюга, що містить всередині єдиний атом кисню й утворює, таким чином, ефір. Наприклад, терміни "Сгвалкіловий ефір" або "Сг-алкіловий ефір" належать до лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю або 2, З або 4 атоми вуглецю з єдиним атомом кисню в складі ланцюга, наприклад, -СНгОСН», -(СНег)2ОснН 5, -«СНг)зОосН», -СНгОСНеСН», -СНгО(СНег)26СНз або -««СНг г О(СНг)2 СН.
Термін "галогеналкіл" належить до вуглеводневого ланцюга, заміщеного щонайменше одним атомом галогену, незалежно у кожному випадку вибраному з, наприклад, фтору, хлору, брому і йоду. Атом галогену може знаходитись у будь-якому положенні вуглеводневого ланцюга. Наприклад, "Сі-єгалогеналкіл" належить до вуглеводневого ланцюга, заміщеного щонайменше одним атомом галогену, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, хлорметилу, фторметилу, трифторметилу, хлоретилу, наприклад, 1-хлорметилу та 2-хлоретилу, трихлоретилу, наприклад, 1,2,2-трихлоретилу, 2,2,2-трихлоретилу, фторетилу, наприклад, 1-фторметилу та 2-фторетилу, трифторетилу, наприклад, 1,2,2--рифторетилу та 2,2,2-трифторетилу, хлорпропілу, трихлорпропілу, фторпропілу, трифторпропілу.
Термін "алкеніл" належить до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один подвійний зв'язок. Наприклад, термін "Совалкеніл" належить до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, Що містить 2, 3, 4, 5 або б атомів вуглецю. Подвійний зв'язок (зв'язки) можуть бути
Зо присутніми у формі Е- або 2-ізомеру. Подвійний зв'язок може знаходитися у будь-якому положенні вуглеводневого ланцюга. Наприклад, "Совалкеніл" може являти собою етеніл, пропеніл, бутеніл, бутадієніл, пентеніл, пентадієніл, гексеніл і гексадієніл.
Термін "алкініл" належить до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один потрійний зв'язок. Наприклад, термін "Совалкініл" належить до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один потрійний зв'язок, ЩО містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Потрійний зв'язок може знаходитися у будь- якому положенні вуглеводневого ланцюга. Наприклад, "Сг-валкініл" може являти собою етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл і гексиніл.
Термін "гетероалкіл" належить до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5, розташованний між будь-якими вуглецями в ланцюгу або на кінці ланцюга. Наприклад, термін "С.:-вгетероалкіл" належить до розгалуженого або лінійного вуглеводневого ланцюга, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю та щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О і 5, розташованний між будь-якими вуглецями в ланцюгу або на кінці ланцюга. Наприклад, вуглеводневий ланцюг може містити один або два гетероатоми. С:-єгетероалкіл може бути зв'язаний з іншою молекулою через атом вуглецю або гетероатом. Наприклад, "С:-єгетероалкіл" може являти собою Сі-в-М-алкіл, С1-6-М,М- алкіл або Сі-6-О-алкіл.
Термін "карбоциклічний" належить до насиченої або ненасиченої вуглецевовмісної кільцевої системи. "Карбоциклічна" система може бути моноциклічною або містити декілька зв'язаних циклів, наприклад, бути біциклічною або трициклічною. "Карбоциклічне" угруповання може містити від З до 14 атомів вуглецю, наприклад, від З до 8 атомів вуглецю у випадку моноциклічної системи і від 7 до 14 атомів вуглецю у випадку поліциклічної системи. Термін "карбоциклічний" включає циклоалкільні угруповання, циклоалкенільні угруповання, арильні системи кілець та системи зв'язаних циклів, що включають ароматичну частину.
Термін "гетероциклічна" належить до насиченої або ненасиченої системи кілець, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О або 5. "Гетероциклічна" система може містити 1,2, 3 або 4 гетероатоми, наприклад, 1 або 2. "Гетероциклічна система" може бути моноциклічною або містити декілька зв'язаних циклів, наприклад, бути біциклічною або трициклічною. "Гетероциклічне" угруповання може містити від З до 14 атомів вуглецю, 60 наприклад, від З до 8 атомів вуглецю у випадку моноциклічної системи і від 7 до 14 атомів вуглецю у випадку поліциклічної системи. Термін "гетероциклічна" включає гетероциклоалкільні угруповання, гетероциклоалкенільні угруповання та гетероароматичні угруповання. Наприклад, гетероциклічна група може являти собою: оксиран, азиридин, азетидин, оксетан, тетрагідрофуран, піролідин, імідазолідин, сукцинімід, піразолідин, оксазолідин, ізоксазолідин, тіазолідин, ізотіазолідин, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин і тетрагідропіран.
Термін "циклоалкіл" належить до насиченої системи вуглеводневих кілець. "Диклоалкільна" група може бути позначена як "Сз-оциклоалкіл", який містить 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. Така система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою. Наприклад, "циклоалкіл" може являти собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, біциклогексил, циклогептил і циклооктил.
Термін "циклоалкеніл" належить до ненасиченої вуглеводневої системи кілець, яка не є ароматичною. "Циклоалкенільна" група ("циклопентил") може бути позначена як "Сз-о циклоалкеніл". "Сзлоциклоалкеніл" являє собою систему кілець, що містить 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. Кільце може містити більше одного подвійного зв'язку за умови, що система кілець не є ароматичною. Система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою. Наприклад, "циклоалкеніл" може являти собою циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептеніл, циклогептадієн, циклооктеніл і циклоатадієніл.
Термін "гетероциклоалкіл" належить до насиченої вуглеводневої системи кілець з щонайменше одним гетероатомом в кільці, вибраним із М, О і 5. "Гетероциклоалкільна" група
Стетероциклоалкіл") може бути позначена як "Сз-о гетероциклоалкіл". "Сз-о-гетероциклоалкіл" являє собою систему кілець, що містить 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 атомів, щонайменше з яких являє собою гетероатом. Наприклад, можуть бути присутніми 1, 2 або 3 гетероатома, необов'язково 1 або 2. Група "гетероциклоалкіл" може бути також позначена як "3-10-ч-ленний гетероциклоалкіл", який також являє собою систему кілець, що містить 3, 4, 5,6, 7,8, 9 або 10 атомів, щонайменше один з яких являє собою гетероатом. Система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою. У тих випадках, коли система кілець є біциклічною, одне з кілець може являти собою ароматичне кільце, як, наприклад, в індані. "Гетероциклоалкіл" може бути зв'язаний з іншою молекулою через атом
Зо вуглецю або гетероатом. "Гетероциклоалкіл" може бути зв'язаний з іншою молекулою одним або більшим числом зв'язків, наприклад, одним або двома зв'язками: ці зв'язки можуть бути через будь-який атом в кільці. Наприклад, "гетероциклоалкіл" може являти собою оксиран, азиридин, азетидин, оксетан, тетрагідрофуран, піролідин, імідазолідин, сукцинімід, піразолідин, оксазолідин, ізоксазолідин, тіазолідин, ізотіазолідин, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин, тетрагідропіран й індан.
Термін "гетероциклоалкеніл" належить до ненасиченої вуглеводневої системи кілець, яка не є ароматичною, що містить щонайменше один гетероатом в кільці, вибраний з М, О і 5. "Гетероциклоалкенільна" група може бути позначена як "Сз-ло гетероциклоалкеніл". "Сз-о гетероциклоалкеніл" являє собою систему кілець, що містить 3,4, 5,66, 7, 8, 9 або 10 атомів, щонайменше один із яких являє собою гетероатом. Наприклад, може бути присутніми 1, 2 або З гетероатоми, необов'язково 1 або 2. "Гетероциклоалкенільна" група може також бути позначена як "3-10-членний гетероциклоалкеніл", який також являє собою систему кілець, що містить 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів, щонайменше один із яких являє собою гетероатом.
Система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою. У тих випадках, коли система кілець є біциклічною, одне з кілець може являти собою ароматичне кільце, як, наприклад, в індоліні дигідробензофуран. "Гетероциклоалкеніл" може бути зв'язаний з іншою молекулою через атом вуглецю або гетероатом. "Гетероциклоалкеніл" може бути зв'язаний з іншою молекулою одним або більшим числом зв'язків, наприклад, одним або двома зв'язками: ці зв'язки можуть бути через будь-який атом в кільці. Наприклад, "Сз--гетероциклоалкеніл" може являти собою тетрагідропіридин, дигідропіран, дигідрофуран, піролін, дигідробензофуран, дигідробензотіофен й індолін.
Термін "ароматичний" щодо замісника загалом означає єдине кільце або поліциклічну систему кілець з 4п ї- 2 електронами в кон'югованій л-системі до кільця, або систему кілець, в якій всі атоми, що беруть участь в утворенні л-системи, знаходяться в одній площині.
Термін "арил" належить до ароматичної вуглеводневої системи кілець. Система кілець містить 4п 2 електронів в кон'югованій л-системі в кільці, коли всі атоми, що беруть участь в утворенні л-системи, знаходяться в одній площині. Система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою. Наприклад, "арил" може являти собою феніл і нафтил. Сама арильна система може бути заміщена іншими групами.
Термін "гетероарил" належить до ароматичної вуглеводневої системи кілець з щонайменше одним гетероатомом в єдиному кільці або в системі зв'язаних кілець, що вибрані з О, М і 5.
Кільце або система кілець містить 4п 2 електрони в кон'югованій л-системі, причому всі атоми, що беруть участь в утворенні кон'югованої л-системи, знаходяться в одній площині. Система кілець може являти собою єдине кільце або бути біциклічною або трициклічною системою.
Наприклад, "гетероарил" може являти собою імідазол, тієн, фуран, тіантрен, пірол, бензімідазол, піразол, піразин, піридин, піримідин й індол.
Термін "алкарил" належить до арильної групи, що відповідає даному вище визначенню, пов'язаної з С:-залкілом, де С:-залкільна група забезпечує приєднання до іншої молекули.
Термін "алкгетероарил" належить до гетероарильної групи, що відповідає даному вище визначенню, пов'язаної з С.і-4алкілом, де алкільна група забезпечує приєднання до іншої молекули.
Термін "галоген" у даному документі включає вказівку на КЕ, Сі, Вг і І. Галоген може являти собою СІ. Галоген являє собою ЕК. й
Зв'язок, що закінчується на Х- » означає, що цей зв'язок з'єднаний з іншим атомом, який не показаний в даній структурі. Зв'язок, що закінчується в середині циклічної структури, і що не закінчується на атомі кільцевої структури, означає, що даний зв'язок може бути з'єднаний з будь-яким із атомів кільцевої структури, якщо це допускається валентністю.
У тих випадках, коли будь-яке угруповання є заміщеним, замісник може знаходитися у будь- якій точці даного угруповання, де це хімічно можливо й узгоджується з вимогами валентності атомів. Угруповання може бути заміщене одним або більше замісниками, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками, необов'язково 1 або 2 замісниками на одній з груп. У тих випадках, коли присутні два або більше замісників, ці замісники можуть бути однаковими або різними. Замісник (замісники) можуть бути вибрані з: ОН, МНЕ", амідино, гуанідино, гідроксигуанідино, формамідино, ізотіоуреїдо, уреїдо, меркапто, С(О)Н, ацил, ацилокси, карбокси, сульфо, сульфамоїлу, карбамоїлу, ціано, азо, нітро, галогену, Сі-валкілу, Сі-валкокси, Сі-вєгалогеналкілу,
Сз-вциклоалкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, арилу, гетероарилу або алкарилу. У тих випадках, коли заміщена група являє собою алкільну групу, замісники можуть являти собою 50. У тих випадках, коли угруповання заміщене двома або більшим числом замісників і два із замісників є
Зо сусідніми, ці сусідні замісники можуть утворювати Саі-в кільце разом з атомами угруповання, на якій розташовані ці замісники, причому Са-в кільце є насиченим або ненасиченим вуглеводневим кільцем із 4, 5, 6, 7 або 8 атомами вуглецю, або насиченим або ненасиченим вуглеводневим кільцем із 4, 5, 6, 7 або 8 атомами вуглецю і 1, 2 або З гетероатомами.
Якщо це хімічно можливо, циклічний замісник може бути заміщений на одній з груп із утворенням спіро-циклу.
Замісники присутні тільки у тих положеннях, де вони хімічно допустимі, причому, фахівець зможе визначити (експериментальним шляхом або виходячи з теоретичних викладень) без зайвих зусиль, які замісники є хімічно допустимими, а які - ні.
Орто-, мета- та пара-заміщення є добре зрозумілими термінами в даній області. Щоб уникнути сумнівів, "орто-"'заміщення являє собою варіант заміщення, при якому сусідні атоми містять замісники, такі як проста група, наприклад, фторвмісна група у прикладі нижче, або інша частина молекули, показана зв'язком, що закінчується що ст, де же
М , "Мета-» заміщення являє собою варіант заміщення, при якому два замісники знаходяться на атомах вуглецю, причому один атом вуглецю віддалений від іншого, зокрема, між вуглецями, що несуть замісники, знаходиться один атом вуглецю. Інакше кажучи, замісник знаходиться на другому атомі від атома з іншим замісником. Наприклад, показані нижче групи є мета- заміщеними.
Е ра ний ну КЕ ? чи ї х/ ? бе
М
"Пара" заміщення являє собою варіант заміщення, при якому два замісники знаходяться на атомах вуглецю, зокрема, з двома атомами вуглецю між атомами, що несуть замісники. Інакше кажучи, замісник знаходиться на третьому атомі від атома з іншим замісником. Наприклад, показані нижче групи є пара-заміщеними. ; ; й вн Й ; ; рання ; нини
Унія Мнй .
Під "ацилом" мають на увазі органічний радикал, утворений з, наприклад, органічної кислоти шляхом видалення гідроксильної групи, наприклад, радикал, що має формулу К-С(О)-, де К може бути вибраний з наступних груп: Н, Сі-валкілу, Сз--циклоалкілу, фенілу, бензилу або фенетилу, наприклад, К являє собою Н або С|.-залкіл. В одному варіанті реалізації ацил являє собою алкілкарбоніл. Приклади ацильних груп включають наступні, але не обмежені ними: форміл, ацетил, пропіоніл і бутирил. Винятком ацильної групи є ацетил.
У варіантах реалізації, де має місце і де присутній єдиний енантіомер сполук згідно з даним винаходом, сполуки згідно з даним винаходом можуть мати енантіомерну чистоту, що відповідає щонайменше приблизно 9095 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 95 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 98 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 99 95 енантіомерному надлишку (е.н.) або 100 95 енантіомерному надлишку (е.н.). У варіантах реалізації, де присутня суміш енантіомерів сполук згідно з даним винаходом, сполуки згідно з даним винаходом можуть являти собою рацемічну суміш або будь-яку іншу суміш енантіомерів, наприклад, сполуки згідно 3 даним винаходом можуть мати енантіомерну чистоту, що відповідає щонайменше приблизно 50 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 60 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 70 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 80 95 енантіомерному надлишку (е.н.), щонайменше приблизно 90 95 енантіомерному надлишку (е.н.) або щонайменше приблизно 95 95 енантіомерному надлишку (е.н.).
В даному описі розкриття сполуки охоплює також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоіїзомери. У тих випадках, коли сполука містить стереоцентр, дана сполука
Зо охоплює і (В)-, ії (5)-стереоізомери, суміші стереоізомерів або рацемічні суміші також включені у даний винахід. У тих випадках, коли сполука згідно з даним винаходом містить два або більше стереоцентрів, передбачена будь-яка комбінація (К)- і (5)-стереоізомерів. Комбінація (К)- і (5)- стереоізомерів може утворювати діастереомерну суміш або єдиний діастереоізомер. Сполука згідно з даним винаходом може існувати у формі єдиного стереоїзомера або може являти собою суміш стереоізомерів, наприклад, рацемічні суміші та інші енантіомерні суміші, і діастереомерні суміші. У тих випадках, коли суміш являє собою суміш енантіомерів, може мати місце будь-який описаний вище енантіомерний надлишок. У тих випадках, коли сполука являє собою єдиний стереоіїзомер, сполука все ще може містити інші діастереоіїзомери або енантіомери у вигляді домішок. Таким чином, один стереоіїзомер не обов'язково має енантіомерний надлишок (е.н.) або діастереомерний надлишок (д.н.), що дорівнює 100 95, а може мати е.н. або д.н., що дорівнює приблизно щонайменше 85 95.
У даному винаході передбачені фармацевтично прийнятні сполуки Формули (І). Вони можуть включати солі приєднання кислот і солі поєднання з основами. Вони можуть являти собою солі приєднання кислот і солі поєднання з основами сполук. Крім того, у даному винаході передбачені сольвати сполук. Вони можуть являти собою гідрати або інші сольватовані форми сполуки.
Придатні солі приєднання кислот утворені кислотами, що утворюють нетоксичні солі.
Приклади включають наступні солі: ацетат, аспартат, бензоат, безилатилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, едисилат, езилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідроборомід/бромід, гідройодид/йодид, ізотіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилатилат, метилсульфат, нафтилат, 1,5-нафталіндисульфонат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат,
оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат і трифторацетат.
Придатні солі з основами утворені основами, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглюміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну та цинку. Також можуть бути утворені гемісолі кислот й основ, наприклад, гемісульфат і гемікальцієві солі. Огляд придатних солей можна знайти, наприклад, в книзі "НапарсокК ої Рпагтасешіса! Зав: Ргорепієв, зеїесійоп, апа Ове", Тані, Мептий (УМПеу-МСН, Муеіппеїт, Німеччина, 2002).
Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули (І) можуть бути отримані одним або більше з трьох способів: () шляхом здійснення реакції з'єднання Формули (І) з бажаною кислотою або основою; (і) шляхом видалення чутливої до кислоти або основи захисної групи з придатного попередника сполуки Формули (І) або шляхом розмикання кільця придатного циклічного попередника, наприклад, лактону або лактаму, із застосуванням бажаної кислоти або основи; або (ії) шляхом перетворення однієї сполуки Формули (І) в іншу за допомогою реакції з відповідною кислотою або основою із застосуванням придатної іонообмінної колонки.
Всі три реакції зазвичай проводяться в розчині. Отриману сіль можна осадити і зібрати фільтрацією або можна виділити шляхом випаровування розчинника. Ступінь іонізації отриманої солі може варіюватися від повністю іонізованої до майже неіонізованої.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати як в несольватованій, так і в сольватованій формах. Термін "'сольват у даному документі застосовується для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку згідно з даним винаходом і стехіометричну кількість однієї або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін "гідрат" застосовується, коли зазначений розчинник являє собою воду.
До обсягу даного винаходу включені комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-хазяїн, у яких, на відміну від згадуванних вище сольватів, лікарський засіб і хазяїн можуть бути присутніми в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Також включені комплекси лікарського засобу, що містять два або більше органічних і/або
Зо неорганічних компонентів, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількостях.
Кінцеві комплекси можуть бути іонізованними, частково іонізованними або неіонізованними.
Огляд таких комплексів можна знайти, наприклад, в У Рпагт зсі, 64 (8), 1269-1288, На|Іерііїап (серпень 1975).
Далі всі згадування сполук будь-якої формули включають зазначення на їх солі та комплекси, а також на сольвати і комплекси їх солей.
Сполуки згідно з даним винаходом включають сполуки ряда формул, визначених у даному документі, включаючи всі їх поліморфи і кристалічні форми, їх проліки й ізомери (включаючи оптичні, геометричні та таутомерні ізомери), які визначені нижче, а також мічені ізотопами сполуки згідно з даним винаходом.
До очищення сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у вигляді суміші енантіомерів в залежності від застосованої процедури синтезу. Енантіомери можуть бути поділені із застосуванням звичайних методик, відомих в даній області. Енантіомери можна розділити із застосуванням звичайних методик, відомих в даній області. Відповідно, даний винахід охоплює окремі енантіомери, а також їх суміші.
Для деяких етапів способу отримання сполук Формули (І) може бути необхідним захищати потенціально реакційноздатні групи, реакції з якими небажані, а в результаті відщдеплювати зазначені захисні групи. У такому випадку можуть застосовуватися будь-які придатні захисні радикали. Зокрема, можуть застосовуватися способи захисту та видалення захисту, що описані авторами Т.М. СКЕЕМЕ (Ргоїесіїме сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, А. ММіеу-Іпієгзсієпсе Рибіїсайоп, 1981) або Р. у). Косіеп5кі (Ргоїесіїіпд дгоир5, Сеогд Тпіете Мепад, 1994). Всі описані вище реакції та препарати нових вихідних матеріалів, що застосовувались у попередніх методах, є стандартними і придатними реагентами, а реакційні умови для їх застосування, а також процедури для виділення цільових продуктів будуть добре відомі фахівцям в даній області з літературних джерел і прикладах і варіантах отримання, описаних у даному документі.
Далі, сполуки згідно з даним винаходом, а також проміжні сполуки, можуть бути очищені у відповідності з різними добре відомими способами, такими як, наприклад, кристалізація або хроматографія.
Способи лікування або сполуки для застосування в лікуванні раку, лімфоми, лейкемії або імунологічних захворювань, які визначені вище, можна застосовувати як монотерапію або їх 60 можна застосовувати в комбінованій терапії з додатковим активним агентом.
Способи лікування або сполуки для застосування в лікуванні раку, лімфоми або лейкозу можуть включати, на додаток до сполуки згідно з даним винаходом, звичайне хірургічне втручання або радіотерапію, або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати один або більше з наступних категорій протипухлинних агентів: () антипроліферативні/антинеопластичні лікарські засоби і їх комбінації, такі як алкілуючі агенти (наприклад, цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотистий іприт, бендамустин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темолозамід і нітрозосечовини), антиметаболіти (наприклад, гемцитабін й антифолати, такі як фторпіримідини, такі як
Б-фторурацил і тегафур, ралтитрексид, метотрексат, пеметрексед, цитозин-арабінозид і гідроксисечовина), антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин), антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди барвінка, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін, і таксоїди, такі як таксол і таксотер й інгібітори полокінази), інгібітори протеасом, наприклад, карфізоміб і ботрезоміб, засоби на основі інтерферону й інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епідофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан, мітоксантрон і камптотецин); (ї) цитостатичні агенти, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, фулвестрант, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерону ацетат), антагоністи релізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (НЕН) або агоністи ІНЕН (наприклад, гозорелін, лейпрорелін і бусерелін), прогестогени (наприклад, мегестролу ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол й екземісцян) й інгібітори 5а-редуктази, такі як фінастерид; (ії) антиїнвазивні агенти, наприклад, дасатиніб і босутиніб (5КІ-606) й інгібітори металопротеїназ, інгібітори функції рецептора урокіназного активатора плазміногена або антитіла до гепаранази; (ім) інгібітори функції фактора росту: наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту й антитіла до рецептора фактора росту, наприклад, анти-егоВ2 антитіло трастузумаб Ігенцептин "МІ, анти-ЕСЕК (до рецептора епідермального фактора росту) антитіло панітумаб, анти-егбВ1 антитіло цетуксимаб, інгібітори тирозинкіназ, наприклад, інгібітори
Зо сімейства епідермального фактора росту (наприклад, інгібітори тирозинкіназ сімейства ЕСЕК, такі як гефітиніб, ерлотиніб і б-акриламідо-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-7-(З3-морфолінопропокси)- хіназолін-4-амін (СІ 1033), інгібітори тирозинкінази егрвВа2, такі як лапатиніб), інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів, інгібітори факторів росту інсулінового сімейства, модулятори білкових регуляторів апоптозу клітин (наприклад, інгібітори Всі-2), інгібітори сімейства тромбоцитарного фактора росту, такі як іматиніб і/або нілотиніб (АММ107), інгібітори серин- треонінових кіназ (наприклад, інгібітори сигналізації Кавб/МКаї, такі як інгібітори фарнезилтрансферази, наприклад, сорафеніб, типіфарніб і лонафарніб), інгібітори передачі сигналу через кінази МЕК й/або АКТ, інгібітори с-Кії, інгібітори кінази абі, інгібітори кінази РІЗ, інгібітори кінази РІЗ, інгібітори кінази С5Е-1К, рецептор ІФР, інгібітори кіназ, інгібітори кінази ашгога й інгібітори циклін-залежних кіназ, такі як інгібітори СОК2 і/або СОКА; (м) антиангіогенні агенти, такі як агенти, які інгібують ефекти фактора росту ендотелію судин (МЕСРЕ), (наприклад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію судин бевацизумаб (авастин"М), талідомід, леналідомід, і наприклад, інгібітор тирозинкіназного рецептора МЕСОБЕ, такого як вандетаніб, ваталаніб, сунітиніб, акситиніб і пазопаніб); (м) підходи генної терапії, включаючи, наприклад, підходи до заміщення аберантних генів, таких як аберантний р53 або аберантний ВЕСАЇ або ВЕСА2; (мі) імунотерапевтичні підходи, включаючи, наприклад, терапію антитілами, такими як алемтузумаб, ритуксимаб, іритумомабтіуксетан (ЗевалінФ) й офатумумаб, інтерферонами, такими як інтерферон а, інтерлейкінами, такими як 1-2 (альдеслейкін), інгібіторами інтерлейкінів, наприклад, інгібіторами ІКАК4, протираковими вакцинами, включаючи профілактичні та лікувальні вакцини, такі як вакцини ВПЧ, наприклад, гардасил, церварикс, онкофаг і сипулейцел-Т (Ргомепде), і модулятори (оїІ- подібного рецептора, наприклад, агоністи
ТІ В8-7 або ТІ К-9; і (мії) цитотоксичні агенти, наприклад, флударибін (флудара), кладрибін, пентостатин (Ніпент "М); (їх) стероїди, такі як кортикостероїди, включаючи глюкокортикоїди і мінералокортикоїди, наприклад, аклометазон, аклометазон дипропіонат, альдостерон, амцинонід, беклометазон, беклометазону дипропіонат, бетаметазон, бетаметазону дипропіонат, бетаметазону натрію фосфат, бетаметазону валерат, будесонід, клобетазон, клобетазону бутират, клобетазолу 60 пропіонат, клопреднол, кортизон, кортизону ацетат, кортивазол, дезоксикортон, десонід,
дезоксиметазон, дексаметазон, дексаметазону натрію фосфат, дексаметазону ізонікотинат, дифторкортолон, флукортолон, флуметазон, флунізолід, флуцинолон, флуоцинолону ацетонід, флуоцинонід, флуокортину бутил, фторкортизон, фторкортолон, флуокортолону капроат, флуокортолону півалат, флуорометолон, флупредніден, флупреднідену ацетат, флурадренолон, флутиказон, флутиказону пропіонат, галцинонід, гідрокортизон, гідрокортизону ацетат, гідрокортизону бутират, гідрокортизону ацепонат, гідрокортизону бутепрат, гідрокортизону валерат, ікометазон, ікометазону енбутат, мепреднізон, метилпреднізолон, мометазону параметазон, мометазону фуроат моногідрат, преднікарбат, преднізолон, преднізон, тиксокортол, тиксокортол півалат, триамцинолон, триамцинолону ацетонід,
Триамцинолоновий спирт і їх відповідні фармацевтично прийнятні похідні Може застосовуватися комбінація стероїдів, наприклад, комбінація двох або більше стероїдів, згаданих у цьому параграфі; (х) терапевтичні засоби направленої дії, наприклад, інгібітори РІЗКа, наприклад, іделалісиб і перифозин.
Способи лікування або сполука для застосування в лікуванні імунологічних захворювань можуть включати, на додаток до сполуки згідно з даним винаходом, додаткові активні агенти.
Додаткові активні агенти можуть являти собою один або більше активних агентів, що застосовуться для лікування станів, які лікуються сполукою Формули (І) і додатковим активним агентом. Додаткові активні агенти можуть включати один або більше з наступних активних агентів: () стероїди, такі як кортикостероїди, включаючи глюкокортикоїди і мінералокортикоїди, наприклад, аклометазон, аклометазону дипропіонат, альдостерон, амцинонід, беклометазон, беклометазон дипропіонат, бетаметазон, бетаметазон дипропіонат, бетаметазон натрій фосфат, бетаметазону валерат, будесонід, клобетазон, клобетазону бутират, клобетазолу пропіонат, клопреднол, кортизон, кортизону ацетат, кортивазол, дезоксикортон, десонід, дезоксиметазон, дексаметазон, дексаметазону натрію фосфат, дексаметазону ізонікотинат, дифторкортолон, флукортолон, флуметазон, флунізолід, флуцинолон, флуоцинолону ацетонід, флуоцинонід, флуокортинбутил, фторкортизон, фторкортолон, флуокортолону капроат, флуокортолону півалат, флуорометолон, флупредніден, флупреднідену ацетат,
Зо флурадренолон, флутиказон, флутиказону пропіонат, галцинонід, гідрокортизон, гідрокортизону ацетат, гідрокортизону бутират, гідрокортизону ацепонат, гідрокортизону бутепрат, гідрокортизону валерат, ікометазон, ікометазону енбутат, мепреднізон, метилпреднізолон, мометазон, параметазон, мометазону фуроат моногідрат, преднікарбат, преднізолон, преднізон, тиксокортол, тиксокортол півалат, триамцинолон, триамцинолону ацетонід, триамцинолоновий спирт і їх відповідні фармацевтично прийнятні похідні. Можна застосовувати комбінацію стероїдів, наприклад, комбінацію двох або більше стероїдів, що згадуються у цьому параграфі; (ії) інгібітори ФНО, наприклад, етанерцепт, моноклональні антитіла (наприклад, інфліксимаб (Ремікейд), адалімумб (Хуміра), цертолізумабу пегол (Симзія), голімумаб (симпони)), злиті білки (наприклад, етанерцепт (Енбрел)) й агоністи 5-НТгі (наприклад, 2,5-диметокси-4- йодоамфетамін, ТСВ-2, діетилумід лізергінової кислоти (150), диметилазетидид лізергінової кислоти); (ії) протизапальні лікарські засоби, наприклад, нестероїдні протизапальні лікарські засоби; (ім) інгібітори дигідрофолат-редуктази/"антифолати, наприклад, метотрексат, триметоприм, бродимопрорим, тетраксоприм, іклаприм, пеметрексед, ралітрекс і пралтрексат; й (м) імунодепресанти, наприклад, циклоспорини, такролімус, сиролімус пімекролімус, інгібітори ангіотензину ІІ (наприклад, валсартан, телмісартан, лосартан, ірбесартан, азилсартан, олмесартан, епросартан) й інгібітори АПФ, наприклад, сульфгідрил-вмісні агенти (наприклад, каптоприл, зофеноприл), дикарбоксилатвмісні агенти (наприклад, Еналаприл, Раміприл,
Кінаприл, Периндоприл, Лісиноприл, Беназеприл, Імідаприл, Зофеноприл, Трандолаприл), фосфатвмісні агенти (наприклад, фозиноприл), казокініни, лактокініни і лактотрипептиди.
Такі комбіновані варіанти лікування можуть бути реалізовані шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення окремих лікувальних компонентів. У таких ванникомбінованних продуктах застосовують сполуки згідно з даним винаходом у терапевтично ефективному діапазоні дозувань, що описані вище, й інший фармацевтично активний агент в схваленому для нього діапазоні дозувань.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропонованний фармацевтичний продукт, що містить сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, що визначені вище, і додатковий активний агент. Додатковий активний агент може являти собою протипухлинний агент, бо визначений вище для комбінованого лікування стану, що модулюється ВТК.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропонованний спосіб лікування стану, що модулюється ВТК, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (Ії, або її фармацевтично прийнятної солі одночасно, послідовно або окремо з додатковим протипухлинним агентом, визначеним вище, пацієнту, що має в цьому потребу.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропонована сполука Формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, призначені для застосування одночасно, послідовно або окремо з додатковим протипухлинним агентом, визначеним вище, в лікуванні стану, що модулюється ВТК.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоноване застосування сполуки Формули (І) в комбінації з протипухлинним агентом, описаним вище. Цю сполуку Формули (І) можна застосовувати одночасно, послідовно або окремо з додатковим протипухлинним агентом.
Застосування можна виконувати у вигляді єдиного комбінованого продукту, що містить сполуки
Формули (І), і протипухлинного агента.
Згідно з іншим аспектом запропонованний спосіб отримання комбінованого продукту, причому зазначений спосіб містить забезпечення сполуки Формули (І) одночасно, послідовно або окремо з протипухлинним агентом, визначеним вище. Спосіб може включати поєднання сполуки Формули (І) і протипухлинного агента в одній лікарській формі. В альтернативному варіанті спосіб може включати забезпечення протипухлинного агента у вигляді окремих лікарських форм.
Згідно з іншим аспектом запропонованний спосіб отримання комбінованого продукту, причому зазначений спосіб включає забезпечення сполуки Формули (І) одночасно, послідовно або окремо з протипухлинним агентом, визначеним вище. Спосіб може включати поєднання сполуки Формули (І) і протипухлинного агента в одній лікарській формі. В альтернативному варіанті спосіб може включати забезпечення протипухлинного агента у вигляді окремої лікарської форми.
Стан, що модулюється тирозинкіназою ВТК, описаний вище, може являти собою рак, лейкоз або рак. Більше конкретно, сполука, що модулюється тирозинкіназою ВТК, може бути вибрана з:
В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної
В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад,
Зо дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема та множинної мієломи.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в одній кристалічній формі або в суміші кристалічних форм, або вони можуть бути аморфними. Відповідно, сполуки згідно 3 даним винаходом, призначені для фармацевтичного застосування, можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів. Вони можуть бути отримані, наприклад, у вигляді твердих пресованних мас, порошків або плівок такими способами як осадження, кристалізація, сушіння заморожуванням, розпилююче сушіння або сушіння випаровуванням. З цією метою може використовуватися сушіння із застосуванням мікрохвиль або радіочастот.
Для вказаних вище сполук згідно з даним винаходом вводимі дозування будуть, зазвичай, варіюватися в залежності від сполуки, що застосовується, способу введення, бажаного лікування та конкретного порушення. Наприклад, якщо сполуку згідно з даним винаходом вводять перорально, то денне дозування сполуки згідно з даним винаходом може лежати в діапазоні від 0.01 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 міліграм на кілограм маси тіла (мг/кг).
Сполука згідно з даним винаходом, або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть застосовуватися окремо, але зазвичай їх будут вводити у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука згідно з даним винаходом, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки, поєднані з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
Звичайні процедури для відбору й отримання придатних фармацевтичних складів описані у, наприклад, "Рпагтасешісаі5-ГТНе Зсіепсе ої ЮБозаде Еопт ЮОезідп5", М. Е. АйцПоп, СНигенії
Іміпозіопе, 1988.
В залежності від способу введення сполук згідно з даним винаходом, фармацевтична композиція, яку застосовують для введення сполуки згідно з даним винаходом у переважному варіанті буде містити від 0.05 до 99 95 за вагою (відсотків за вагою) сполуки згідно з даним винаходом, у більше переважному варіанті, від 0.05 до 80 95 за вагою сполуки згідно з даним винаходом, у ще більше переважному варіанті від 0.10 до 70 95 за вагою сполуки згідно з даним винаходом, й у ще більше переважному варіанті від 0.10 до 50 95 за вагою сполуки згідно з даним винаходом, де всі значення у відсотках дані на основі загальної маси композиції.
Фармацевтичні композиції можна вводити топічно (наприклад, наносити на шкіру) у формі, наприклад, кремів, гелей, лосьйонів, розчинів, суспензій, або системно, наприклад, шляхом перорального введення у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або шляхом парентерального введення у формі стерильного розчину, суспензії або емульсії для ін'єкцій (включаючи внутрішньовенні, підшкірні, внутрішньом'язові або інфузії), шляхом ректального введення у формі супозиторіїв або шляхом інгаляції у формі аерозолю.
Для перорального введення сполуки згідно з даним винаходом можуть бути змішані з допоміжною речовиною або носієм, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітолом, крохмалем, наприклад, картопляним крохмалем, кукурудзяним крохмалем або амілопектином, похідною целюлози, сполучною речовиною, наприклад, желатином або полівінілпіролідоном, мМабо змазуючою речовиною, наприклад, стеаратом магнію, стеаратом кальцію, поліетиленгліколем, воском, парафіном тощо, а потім спресовані в таблетки. У випадку, коли необхідні таблетки з покриттям, ядра таблеток, отримані як описано вище, можуть бути покриті концентрованним розчином цукру, який може містити, наприклад, гуміарабік, желатин, діоксид тальку та титану. В альтернативному варіанті таблетка може бути покрита придатним полімером, розчиненим в сильно леткому органічному розчиннику.
Для отримання м'яких желатинових капсул, сполуки згідно з даним винаходом можна змішати з, наприклад, рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули сполуки із застосуванням будь-якого з вказаних вище допоміжних речовин для таблеток. Також рідкі або напівтверді склади сполук згідно з даним винаходом можуть бути поміщені в тверді желатинові капсули. Рідкі препарати для перорального застосування можуть мати форму сиропів або суспензій, наприклад, розчинів, які містять сполуки згідно з даним винаходом, де решта складає цукор і суміш етанолу, води, гліцерину та пропіленгліколю. Необов'язково, такі рідкі препарати можуть містити барвники, смакоароматичні речовини, підсолоджувачі (такі як сахарин), консерванти і/або карбоксиметилцелюлозу як загусник або інші допоміжні речовини, які відомі в даній області.
У випадку внутрішньовенного (парентерального) введення сполуки згідно з даним винаходом можна вводити в стерильному водному або масляному розчині.
Зазвичай, відповідно до добре відомих медичних принципів, розміри дози сполук згідно з даним винаходом з терапевтичною метою буде залежати від природи і тяжкості стану, віку та статі пацієнта, і шляху введення.
Очікується, що рівні дозування, частота введення та тривалість введення для сполук згідно з даним винаходом будуть варіювати в залежності від складу та клінічних показань, віку та супутніх медичних станів пацієнта. Очікується, що стандартна тривалість лікування сполукою згідно з даним винаходом для більшості клінічних показань лежить в діапазоні від одного до семи днів. У випадках повторно виникаючих інфекцій або інфекцій, пов'язаних із тканинами або імплантованними матеріалами, до яких погано потрапляє кров, включаючи кістки/суглоби, дихальні шляхи, ендокард і тканини зубів, може бути необхідно збільшувати тривалість лікування до періоду більше семи днів.
Приклади і синтез
Тепер документи мають наступні значения: "Вое" належить до трет-бутоксикарбонілу, "ДХМ" належить до дихлорметану, "ОІРЕА" належить до М, М-діїзопропілетиламіну, "ЕШЮАсС" належить до етилацетату, ""ХМСО" належить до рідинної хроматографії/мас-спектроскопії; "МІМ" належить до моноізотопної маси, "хв" належить до хвилин, "ЛДМФА" належить до М,М-диметилформаміду, "пет.ефір" належить до петролейного ефіру, "ТШХ" належить до тонкошарової хроматографії, "КР належить до коефіцієнту утримання, "КТ" належить до кімнатної температури, "ЗСХ" (СКО) належить до сильного катіонообміну, "ТЕА" належить до триетиламіну, ""ІФОК" належить до трифтороцтової кислоти, "ПФ" належить до тетрагідрофурану, ""«ВМЕ" належить до трит- бутилметилового ефіру.
Розчинники, реагенти і вихідні матеріали отримували у комерційних постачальників і застосовували без додаткового обробляння, якщо не вказано інше. Всі реакції, якщо на вказано інше, проводили при КТ.
Ідентичність та чистоту сполук підтверджували методом РХМСОС-УФ із застосуванням детектора УМаїег5 Асдийу 5О 2 (АСО-5002ЯІ САО81). Довжина хвилі детектора на діодній матриці складала 254 нМ, а МС виконували в режимі позитивного та негативного електророзпилення (т/2: 150-800). Аліквоту об'ємом 2 мкл вводили послідовно в захисну колонку (фільтри 0.2 мкм х 2 її) і колонку для НВЕРХ (С18, 50 х 2.1 мм, « 2 мкм) з підтримкою температури 40 "С. Зразки елюювали при швидкості потоку 0.6 мл/хв рухомою фазою, яка складається з А (0.1 95 (06./06.) мурашиної кислоти у воді) і В (0.1 95 (06./06.) мурашиної кислоти в ацетонітрилі) відповідно до градієнтів, схема яких приведена у Таблиці 1 нижче. Значення часу утримування (ЧУ, КТ) наведені в хвилинах.
Таблиця 1 01185115 С 81118115 СС 01118511 1115 С
Ідентичність сполук також підтверджували методом РХМСОС-УФ із застосуванням системи
МУаїег5 АПапсе 2695 70 (КО85МА4 512М-І АА434). Довжина хвилі детектора на діодній матриці складала 254 нМ, а МС виконували в режимі позитивного та негативного електророзпилення (т/2: 150-650). Аліквоту об'ємом 10 мкл вводили в колонку ВЕРХ (С18, 75 х 4.6 мм, 2.5 мкм) при к.т., яку підтримували на рівні 19 "С. Проби елюювали при швидкості потоку 0.9 мл/хв рухомою фазою, яка складається з А (0.1 95 (06./06.) - мурашиної кислоти в 95:5 (об./06.) суміші вода: ацетонітрил) і В (0.1 95 (о0б./06.) мурашиної кислоти в 95:5 (об./06.) суміші ацетонітрил: вода) відповідно до градієнтів, описаних у Таблиці 2 нижче. Значення часу утримування (ЧУ, КТ) наведені в хвилинах.
Таблиця 2 01111111 0055 11111111111111111110111111111111111171111111111лов1 00601115 0065 711111171171111111111111110о1111111111Ї111111101 яв Ї1о1
Ідентичність сполук також підтверджували методом аналітичної надкритичної флюїдної хроматографії (5ЕС, НФХ) із застосуванням системи Адіїепі 1260 (ЗЕС-А). Аліквоту об'ємом 10 мкл впирскували на колонку для ВЕРХ (С18, 75 х 4.6 мм, 2.5 мкм) при к.т., яку підтримували на рівні 19 "С. Зразки елюювали при швидкості потоку З мл/хв рухомою фазою, яка складається з
А - Со» і В - метанол (0.05 95 ДЕА, об./об.) із застосуванням для елюювання градієнта Фази
В від 5 95 до 40 95 впродовж 3.6 хв.
Для дослідження отримванних сполук також застосовували ЯМР. ЯМР-спектри одержували на приладі ВгиКег АМІ 400 Мапобрау із застосуванням 5мм зонду ВВЕО. Необов'язково, вимірювали значення Кі на пластинах для тонкошарової хроматографії (ТШХ).
Сполуки очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі або препаративною
РХМС. Очищення методом РХМС здійснювали із застосуванням мас-детектора Умаїег5 3100 у позитивному та негативному режимі електророзпилення (Іт/7: 150-800) з УФ.вид детектором
Умаїег5 2489. Зразки елюювали при швидкості потоку 20 мл/хв на препаративній колонці
ХВгідде"м С18 5 мкм ОВО колонці 19 х 100 мм рухомою фазою, яка складається з А (0.1 95
Зо (об./06.) мурашиної кислоти у воді) і В (0.1 95 (06б./06.) мурашиної кислоти в ацетонітрилі) відповідно до градієнта, що описаний у Таблиці З нижче.
Таблиця З
Час (хв) 01119111 15111901 24111811 9с2с в 11С1Гво1111111111111г11119с72с2
Очищення сполук також здійснювали за допомогою препаративної надкритичної флюїдної хроматографії (НФХ). Очищення методом НФХ здійснювали із застосуванням системи Умаїег5 800 5ЕС (5ЕС-В). Проби елюювали при швидкості потоку 50 г/хв на колонці СВпігаїЇРак 09-Н, 250 х ЗОмм, внутр. діаметр., розмір частинок 5 мкм, з системою рухомої фази, яка складається з
А - СО; і В - метанолу (0.1 96МНзНгО) при ізократичному елююванні (25 95 фази В).
Хімічні назви у даному документі були згенеровані із застосуванням ПО то12пат-5ігисішиге то Мате Сопмегзіоп (перетворення структури в назву) від ОрепЕуе Зсіепіййс Зоїпймаге. Вихідні матеріали купляли в комерційних джерелах або синтезували відповідно до процедур, що описані в літературі.
Загальні схеми
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути отримані відповідно до будь-яких із загальних схем, показаних нижче: або відповідно до Загальної Схеми 1, або відповідно до
Загальної Схеми 2.
Загальна Схема її ди в їх ій в в ї я Кк . ле хв, й ! Ше кт ее Вр ВОМ НІ ке ск НЕБА ї | Мезно Її З пи і ря
МОМ ОО одно ЙО дм Мой х о треленев о 7 ї КОМ нау
Є ні ке М де, А В г МК Ор м ЗИ вреоюст чок й
СМ | СМ
В зр З ц них «вве, ШЕ -К- Ве СТ вюя: 0 сло Ве Чдактидт 0 Кі н ! Ве ект чветететтнннням. З 7 ен і пяти ю шк, ЕК М «ВЕЖ тан 2. МОН, рон | ку т , шва ! ач, роя | Я. КНЕ; - б го Бах шив -К КК. ри
У ве яЯТН у й БО рон в
ВЕ й В в ЗОН хх ре, «В хо и и их ж-й
ВОМ хе одвосн, РОК, ях в ХЕМоЗ вт 7 НТ олоди й 4
Кк
Кам СО, ШОМНА
В одному з аспектів даного винаходу запропонована сполука Формули (А):
М .
Я. Ух
ТЕ г
А де КУ відповідає визначенню, наведеному в іншому місці даного тексту, причому необов'язково КУ являє собою заміщений феніл або заміщене або незаміщене 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце, причому, у випадку коли К заміщений, містить від 1 до 5 замісників, незалежно у кожному випадку вибраних із: галогену, -ОВ', -МА'ВІ, -СМ, С -валкілу,
Сі-вгалогеналкілу й С:-валкілу, заміщених -ОВ";
У являє собою галогенову групу, наприклад, фтор; і 7 являє собою іон металу, наприклад, металу 1 групи, такого як калій або натрій.
В описаному вище аспекті даного винаходу КУ у переважному варіанті заміщений метокси- групою та 0-4 додатковими замісниками, незалежно вибраними у кожному випадку з: галогену, -ОВ", -МВ!ВУ, -СМ, Сі-валкілу, С:і-вгалогеналкілу й С:-валкілу, заміщених групою -ОВ!'.
В одному з переважних варіантів реалізації сполука, згідно з формулою (А), являє собою сполуку, згідно з формулою (В) або (С):
І ях 4 7 ях
КВ НН о це М Жди ВРУК ж х Те ж М Зк ВР ї й
ОоМме Ома о
ФО (2
Загальна схема 2 дж у ма ш щ теме їх ж їх - Мн - і
УНН ту пиш що Ва о0- С ЩОНЬ дн нн Ма Маси я Мо її і Кк ляду Алл М. В тк пдтллтнжжютююююююєєєююрх 7 х її вх кт. 4 - їх 1 ДК ЖОВК; вл й і вон ни наб МО о, хв, ма че
ОО Я ій ЗВОрхов. НЕ
З В
М ній чн Ме
М ке як й ; де з ай и
З дя ще ок
ТВО «МВ ВЖ ря
Я ВВЕ.) і СВО, 4
У шт пн нн ння ях и В; Место де Коші я хи: щне ук зач їху в бра 4 Ї і Ак в чи не Зі: й
Загальна схема З ь зпінвриватмаенивям пе чнии ки Я. ВЕ, ПОДХЕ н Й ббоданотеке мн о фбопзпденаня ж: М мМ КТ що ї КАНАДА тт днк ЮМ Ж ау Я ка плдллллллялялття ж у 5 пдднттяттнтнтнттннняняя сяяти " К мк
Он ов ПОН ди ВТМЕОР. неОледмек я ск, ОЗЛБНСуво Я ок»
Як ср, М щі о вах
КРИ бо
Н :
ОЗ. бензіарезня моду Вованя в А ЗЕМ во ню Не
КОЖ вен ЗНО, НЕ Я в ПКТ вве 80 вх до: пурманчнни и сумки тещі М им І о оВне
ОК вовну шов В'ЄКТЯт во ШЕ 5; вся
ПОВАЮ, Рей со толуєи, КРОК нан;
КО ранні я і Аедкокювні вттае
МеОН. р ее
Загальні процедури
Загальна процедура А
До суспензії гідрохлориду 4-(амінометил)/фенілІборонової кислоти (1.1 екв.) і відповідної бензойної кислоти (1.0 екв.) у безводному ТГФ (0.49 М), в атмосфері азоту, додавали послідовно М,М-діїізопропілетиламін (5.0 екв.) і розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. Фо в ЕОАс) (1.5 екв.). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником при 70 "С впродовж 14 год. при перемішуванні. Суміш розводили водою та ДХМ, потім розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х 2). Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували бажану боронову кислоту. Подальші спроби очищення не здійснювали і застосовували продукт безпосередньо на наступному етапі.
Загальна процедура В
До суспензії гідрохлориду 4-(амінометил)феніл|Іборонової кислоти (1.0 екв.) і ОІРЕА (3.0 екв.) у безводному ТГФ (0.2 М) в атмосфері азоту додавали розчин відповідної похідної бензоїлхлориду (1.1 екв.) у безводному ТГФ (0.2 М). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 год. при к.т., гасили насиченим водним розчином хлориду амонію, а потім екстрагували в етилацетаті (х3). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином, сушили із застосуванням Маг50» і фільтрували, потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували цільову похідну боронової кислоти. Додаткових спроб очищення не здійснювали і застосовували продукт одразу на наступному етапі.
Загальна процедура С
Суміш галіду (1.0 екв.), боронової кислоти або пінаколового ефіру (1.5 екв.) та карбонату калію (2.0 екв.) в 1,4-діоксані та воді (3:1, 0.1 М) дегазували шляхом барботування через неї
Зо азоту впродовж 25 хв. Додавали комплекс 1,1'-бісбідифенілфосфіно)фероцен-паладію (ІІ) дихлорид - дихлорметан (0.05 екв.) і знову дегазували суміш шляхом барботування через неї азоту впродовж 30 хв. Потім суміш нагрівали при 120 "С впродовж 14 год. Реакційну суміш фільтрували за допомогою целіту?. Решту на фільтрі ополіскували дихлорметаном. До фільтрату додавали воду та розділяли шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном (хг).
Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували темну тверду речовину. Подальше очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі давало цільову сполуку.
Загальна процедура Ю
Суміш галогеніду (1.0 екв.), боронової кислоти або пінаколового ефіру (1.5 екв.) та карбонату калію (2.0 екв.) в 1,4-діоксані та воді (3:1, 0.1 М) дегазували шляхом барботування через неї азоту впродовж 15 хв. Додавали комплекс 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію (ІЇ) дихлорид - дихлорметан (0.05 екв.) і знову дегазували суміш шляхом барботування через неї азоту впродовж 15 хв. Потім суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінення при 120-140 "С впродовж 60-90 хв. Реакційну суміш або очищували за допомогою ТФЕ-СКО картриджа та використовували без додаткової обробки із застосуванням описанної нижче процедури, якщо не вказано, що її застосовували неочищеною. Суміш фільтрували через шар целітуфФ). Залишок на фільтрі ополіскували дихлорметаном. До фільтрату додавали воду та розділяли шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х2). Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували темну тверду речовину. Подальше очищення флеш-хроматографією давало цільову сполуку.
Загальна процедура Е
До розчину кетону (1.0 екв.) в Меон (0.2 М) додавали відповідний гідразин (1.05 екв.) і перемішували реакційну суміш впродовж 15 год. при к.т. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску з отриманням Вос-гідразонової похідної.
Загальна процедура Е
Розчин в метанолі Вос-гідразонової похідної (1.00 екв.) обробляли 10 95 паладієм на вугіллі (0.02 екв.), оцтовою кислотою (0.01 екв.), продували воднем (Нг). Розчин перемішували в атмосфері Н»е (1 атм) впродовж ночі, а потім фільтрували через целітФ). Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням відповідного Вос-захищеного гідразину.
Загальна процедура б
До розчину Вос-захищеного гідразину (1.0 екв.) в МеоОнН (0.5 М) додавали 4 М НСІ в 1,4-діоксані (8.0 екв.) і перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 5 год. Додавали дієтиловий ефір, після чого з'являвся осад, який збирали фільтрацією з отриманням цільового проміжного гідразину. В альтернативному варіанті суміш концентрували при зниженому тиску та застосовували без додаткової обробки.
Загальна процедура Н
До розчину 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|Іпропандинітрилу (1.0 екв.) та триетиламіну (ТЕА) (3.0 екв.) в ЕН (0.6 М) додавали відповідну похідну гідразину (1.2 екв.), а потім перемішували реакційну суміш впродовж 2-14 год. при 100 "С. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин хлориду амонію й етилацетату, відокремлювали органічний шар, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі давало цільову сполуку.
Загальна процедура
До перемішуваного розчину спирту (1.0 екв.) в ДХМ (0.9 М), охолодженого при 0"С в атмосфері азоту, додавали триєтиламін (1.1 екв.). Отриманий розчин перемішували впродовж 10 хв, після чого по краплях додавали метансульфонілхлорид (1.1 екв.). Реакційну суміш
Зо перемішували при 0 "С впродовж 1 год., гасили водою й екстрагували дихлорметаном (хг).
Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували бажаний продукт - мезилат.
Загальна процедура У
Хлороводневу кислоту (1 М, 3.0 екв.) додавали до суспензії похідної 1,3-діоксолану (1.0 екв.) в ТГФ (1 М), охолоджували при 0 "С. Реакційній суміші давали повернутися до КТ і перемішували впродовж 14 год. Потім суміш обережно підлуговували насиченим розчином карбонату натрію й екстрагували водний шар дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений карбоніл.
Загальна процедура К
Суміш похідної галіду (1.0 екв.), солі Моландера (1.0 екв.), карбонату цезію (3.0 екв.) та
ХРПОз (0.1 екв.) в ТГФ і воді (10:1, 0.06 М) дегазували шляхом барботування через неї азоту впродовж 15 хв. Потім додавали ацетат паладію (0.05 екв.) та знову дегазували суміш шляхом барботування через неї азоту впродовж 5 хв. Потім суміш нагрівали до 85 "С впродовж 16 год., фільтрували за допомогою целіту?. Залишок на фільтрі ополіскували дихлорметаном. До фільтрату додавали воду та розділяли шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном (72).
Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз, а потім концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі давало цільову сполуку.
Загальна процедура І.
До розчину нітрильної похідної (1.0 екв.) в суміші ЕЮН/вода (2:11, 0.8 М) додають гідробйдиметилфосфінову кислоту кР) (Іводень-бісідиметилфосфініто-КР)|платину (І) «(0.07 г, 0.163 ммоль). Суміш нагрівають при 80 "С впродовж ночі, потім концентрують при зниженому тиску. Потім залишок розділюють між ДХМ і водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували цільовий неочищений амін.
Загальна процедура М
Розчин сірчаної кислоти (10 екв.) і трифтороцтової кислоти (40 екв.) додавали до похідної нітрилу (1 екв.) і нагрівали реакційну суміш до 55 "С впродовж 5 год. Після охолодження суміш бо вливали в суміш вода-лід, обережно нейтралізували бікарбонатом натрію, а потім екстрагували етилацетатом (х3). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш- хроматографією на силікагелі давало цільовий амід.
Загальна процедура М
Карбонат цезію (1.5 екв.) додавали до суміші 5-аміно-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1Н-піразол-4-карбоксаміду (1 екв.) і похідної галіду (1.2 екв.) в ДМФА (0.1 М). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1.5 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення або колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, або мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ давало цільовий продукт.
Загальна процедура О
До розчину гідразону (1 екв.) в ТГФ (0.5 М) в атмосфері азоту додавали розчин комплеку боран-тетрагідрофуран (ВНз-ТГФ, 1.0 М в ТГФ, 2 екв.) при 0 "С. Реакційній суміші давали повернутися до КТ, перемішували впродовж 14 год., а потім гасили метанолом (1 мл) і водою.
Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали хлороводень в діоксані (4 М, 10 екв.) та перемішували суміш впродовж 14 год. при к.т. Потім суміш концентрували при зниженому тиску, і розводили залишок етанолом (0.2 М). Додавали 2-К4-бромфеніл)-метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.5-1.0 екв) і ТЕА (5 екв), а потім перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 14 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. До залишку додавали воду та ДХМ і розділяли шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х 2). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі давало цільовий продукт.
Загальна процедура Р 1 М комплекс боран - ТГФ (5.0 екв.) додавали по краплях в атмосфері азоту до перемішуваного розчину нітрильної похідної (1.0 екв.) у безводному ТГФ (0.10 М). Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 4 год., після чого охолоджували до к.т. Обережно по краплях додавали метанол до припинення виділення газу.
Розчинник видаляли при зниженому тиску, розчиняли залишок в метанолі й обробляли
Зо концентрованним водним розчином НСІ. Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 10 хв, а потім охолоджували до к.т. Розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишок обережно обробляли надлишком водного розчину бікарбонату натрію. Отриману суспензію екстрагували етилацетатом, органічний шар сушили, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, в результаті чого одержували відповідний амін.
Загальна процедура ОО
Розчин кислоти (1.1 екв.) і гідрату 1-гідроксибензотриазолу (1.1 екв.)
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду (1.1екв.) в ДМФА (0.5М) перемішували при к.т. впродовж 30 хв, а потім обробляли відповідним аміном (1.0 екв.), а потім триетиламіном (5.0 екв.). Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 18 год., вливали в сольовий розчин й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали 0.2 М водним розчином НСІ і сольовим розчином. Потім органічний сушили, фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений цільовий амід.
Загальна процедура К
До дегазованого азотом розчину ацетату калію (3.0 екв.), біс(тінаколато)дибору (1.5 екв.) та похідної галогеніду (1.0 екв.) в 1,4-діоксані (0.12 М) додавали комплекс 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію (І) дихлорид - дихлорметан (0.05 екв.). Потім реакційну суміш дегазували азотом впродовж додаткових 5 хв, після чого залишали реакційну суміш перемішуватися при 90 "С до завершення реакції. Після охолодження суміш фільтрували через целіт. До фільтрату додавали воду та розділяли суміш. Водний шар екстрагували етилацетатом (х3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і видаляли всі леткі речовини при зниженому тиску. Отриманий залишок або використовували без очищення, або далі очищували колонковою флеш- хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували цільовий пінаколовий ефір.
Загальна процедура 5
До розчину бензгідразиду (1 екв.) в толуолі (0.5 М) додавали кетон (1.5 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С впродовж 10-18 год., потім охолоджували до к.т. Реакційну суміш вливали у воду, а потім фільтрували. Тверду речовину промивали водою, а потім сушили, в результаті чого одержували неочищений цільовий гідразон. бо Загальна процедура Т
До розчину гідразону (1 екв.) в ТГФ (0.2-0.4 М), охолоджували при 0 "С, додавали комплекс боран - ТГФ (1 М, 2 екв.). Реакційній суміші давали повернутися до КТ і перемішували впродовж 3-14 год. Потім суміш охолоджували до 0 "С, гасили метанолом (Меон) і давали повернутися до к.т. Потім суміш концентрували при зниженому тиску та/або розтирали залишок із придатним розчинником (петролейний ефір, ЕСО або ЕТАс) з отриманням цільового гідразину, або очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі.
Загальна процедура
До розчину бензогідразиду (1 екв.) в МеонН (0.7 М) додавали хлорид водню 37 95 у воді (16 екв.). Суміш нагрівали при 80 "С впродовж 16 год., охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Додавали ЕТОАс, осад фільтрували і промивали двічі етилацетатом з отриманням неочищенної солі гідразину.
Загальна процедура У
До розчину малононітрилу (1 екв.) в толуолі (0.5 М) і ТГФ (0.5 М) додавали відповідний бензоїлхлорид (1 екв.). Реакційну суміш охолоджували до -10 "С, а потім додавали по краплях
М,М-діїзопропілетиламін (2 екв.), підтримуючи внутрішню температуру нижче -10 70. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 14 год., промивали етилацетатом. Шари розділяли. Органічний шар промивали 1 М НС, потім сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували цільову сполуку.
Загальна процедура Х
До розчину динітрилу (1 екв.) в 1,4-діоксані (0.5 М) додавали карбонат натрію (2 екв.) при к.т.
Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хв, потім додавали по краплях диметил сульфат (1.25 екв.). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 14 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. До неочищеного залишку додавали й екстрагували суміш етилацетатом. Об'єднані органічні речовини сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищували колонковою флеш-хроматографією, в результаті чого одержували цільову сполуку.
Загальна процедура У
Зо Алілтриметилсилан (1.5 екв.) і діетиловий ефір трифториду бора (1.5 екв.) додавали до перемішуваного розчину алкену (1.0 екв.) в ДХЕ (0.5 М). Отриманий розчин нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 5 хв. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску, розводили суміш диметилформамодом (0.5 М). Потім послідовно додавали триметил(трифторметил)силан (2.0 екв.) й ацетат натрію (4.0 екв.). Реакційну суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 2 год., гасили насиченим розчином МагСОз і розводили водою. Потім водний розчин екстрагували діетиловим ефіром (х2), сушили через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували цільову похідну.
І-І((2-метоксибензоїл)іаміноїметиліфеніл|боронова кислота
Відповідно до загальної процедури А, 2-метоксибензойна кислота (13.32 мл, 89.45 ммоль) і
І4-«(амінометил)феніл|боронової кислоти гідрохлорид (15.24 г, 81.32 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (20.70 г, 72.61 ммоль, 89 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.31 хв, іт/2 286.1
ІМНІ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1 Н-піразол-З3-ілуфеніл|метилі|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури С, суміш 5-аміно-3-бром-1Н-піразол-4-карбонітрилу (6.04 г, 32.32 ммоль) і (|4-((2-метоксибензоїл)іаміно|метилІфеніл|Іроронової кислоти (12.90 г, 45.25 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією застосуванням для елюювання 0-10956 МеоОнН в ДХМ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1 Н-піразол-3-іл)феніл|метил)-2- метоксибензамід (6.45 г, 18.57 ммоль, 57 95 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/72 348.2
ІМ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл!1-1-(2.2.2-трифторацетил)піразол-4- карбоксамід
До дегазованого розчину М-(4-(5-аміно-4-ціано-1 Н-піразол-З3-іл)феніл|метил|-2- метоксибензаміду (6.25 г, 17.99 ммоль) додавали розчин сірчаної кислоти (9.59 мл, 179.92 ммоль) і трифтороцтової кислоти (55.3 мл, 719.68 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 55 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш вливали в суміші води і льоду, обережно нейтралізували бікарбонатом натрію, а потім екстрагували етилацетатом (х3). Об'єднані органічні екстракти 60 промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 90 меон в хм давало 5-аміно-3-І4-(К(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1 Н-піразол-4-карбоксамід (5.00 г, 13.68 ммоль, 76 95 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини і 5-аміно-3-(А-|Ї(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-(2,2,2-трифторацетил)піразол-4-карбоксамід (0.37 г, 0.80 ммоль, 4 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.26 хв, ітп/72 366.2
ІМНІ"
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, іт/2 462.1
ІМАНІ
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.31 хв, пт/7 462.2 (МАНІ
Трифтор-|((2-метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію
Біс(триметилсиліл)амід калію в толуолі (0.5 М, 23.8 мл, 11.9 ммоль) додавали по краплях до розчину 2-(бромметил)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолану (2.5 г, 11.3 ммоль) в сухому
ТГФ (25 мл) при -78 "С в атмосфері азоту. Після перемішування впродовж 25 хвилин при -78 "С, суміші давали нагрітися до КТ і додавали безводний метанол (1.3 мл, 32.1 ммоль). Через 1 год. повільно додавали 2-метоксибензоїлхлорид (3.4 мл, 22.6 ммоль) і перемішували суміш впродовж ночі. Отриману суспензію фільтрували і концентрували фільтрат під вакуумом.
Отриманий залишок розводили в метанолі (25 мл), після чого додавали водний насичений розчин гідрофториду калію (3.5 г, 45.3 ммоль). Після перемішування впродовж ночі суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок промивали гарячим ацетоном (х 4).
Фази в ацетоні фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску до практично повного видалення ацетону. В результаті наступного додавання ЕСО продукт осаджувався і його збирали. Трифтор-|(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (1.50 г, 5.53 ммоль, 49 95 вихід) одержували у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.03 хв, іт/72 232.1 |М-КІ" 2-К4-бромфеніл)-гідроксиметилен|Іпропандинітрил
До розчину 4-бромбензоїлу хлориду (7.00 г, 31.9 ммоль) та малононітрилу (2.32 г, 35.1 ммоль) в толуолі (40 мл) і ТГФ (8. б мл), охолодженого до -10 "С в атмосфері азоту,
Зо додавали по краплях розчин М,М-діїзопропілетиламіну (11.11 мл, 63.8 ммоль) в толуолі (30 мл), підтримуючи внутрішню температуру на рівні -10 "С. Після завершення видалення реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год., потім при к.т. впродовж 18 год. Додавали сірчану кислоту (1М) і розділяли реакційну суміш із застосуванням етилацетату. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали соляною кислотою (НС) (1 М), сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували 2-К4-бромфеніл)- гідроксиметилен|пропандинітрил (7.72 г, 31.0 ммоль, 97 95 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 7.58 (1, 9У-8.7, 2.1 Гц, 2Н), 7.52 (а, 9У-8.8, 2.1 Гц, 2Н). 002471 2-К4-бромфеніл)-гідроксиметилен|Іпропандинітрил
В 2л реактор, обладнаний термометром, і в атмосфері азоту додавали 4-бромбензоїлхлорид (200 г, 911 ммоль), толуол (1000 мл) і ТГФ (200 мл) і малононітрил (63 мл, 1003 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до -10 "С, а потім до реакційної суміші по краплях додавали М,М-діїзопропілетиламін (318 мл, 1823 ммоль), підтримуючи внутрішню температуру нижче -107С (охолоджувальною рідиною з температурою -20 С) впродовж 45 хв. Після завершення додавання температуру оболонки встановлювали на 0 С на 2 год., потім 257 впродовж 2 год. Реакційну суміш переносили в 7л роздільну лійку та промивали реактор послідовно ТМ водним розчином НСІ (1.5 к) ії ЕАс (1.5 л), кожний з яких переносили в роздільну лійку. Шари розділяли, органічний шар промивали 1 М водним розчином НСЇІ (250 мл), потім сольовим розчином (250 мл). Органічний шар сушили на сульфаті магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску до отримання суспензії. її потім розріджували петролейним ефіром (500 мл) і фільтрували. Тверду речовину промивали холодним петролейним ефіром (100 мл), в результаті чого одержували продукт після сушіння на повітрі неочищеного 2-|(4- бромфеніл)-гідроксиметилен|пропандинітрилу (232 г). Даний матеріал розводили мінімальною кількістю холодного ЕТОАс і фільтрували, промивали мінімальною кількістю етилацетату (ЕТОАс) і діетиловим ефіром, в результаті чого одержували 2-(4-бромфеніл)- гідроксиметилен|Іпропандинітрил (210 г, 843 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 2-К4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил
Розчин. 2-(4-бромфеніл)-гідроксиметилен|Іпропандинітрилу (7.00 г, 28.11 ммоль) в ТГФ (17 мл) додавали по краплях до суспензії гідриду натрію (1.24 г, 30.92 ммоль) в ТГФ (20 мл), охолоджували до 0 "С. Після перемішування впродовж 30 хв при 0 С додавали диметил сульфат (7.98 мл, 84.32 ммоль) і нагрівали реакційну суміш до 80 "С і перемішували впродовж 14 год. Суміш охолоджували до КТ, гасили насиченим розчином хлориду амонію й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 90 дхмМ в гептані давало 2-(4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (3.58 г, 13.61 ммоль, 48 95 вихід) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, т/72 263.4 |МІ" 2-К4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил
До розчину 2-К(4-бромфеніл)-гідроксиметилен|Іпропандинітрилу (210 г, 843 ммоль) в 1,4-діоксані (1500 мл) додавали карбонат натрію (179 г, 1686 ммоль) при кт. Суміш перемішували впродовж 10 хв, потім додавали по краплях протягом 10 хв диметил сульфат (100 мл, 1054 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували і розділяли між водою (1.5 л) та ДХМ (1.5 л). Потім водний шар екстрагували дихлорметаном (1 л), потім об'єднані органічні екстракти промивали водою (500 мл) та сольовим розчином (500 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували, потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували помаранчеву тверду речовину. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 50-100 95 ДХМ у петролейному ефірі, потім 2595 ЕМЮАс в ДХМ, давало блідо- оранжеву тверду речовину, яку потім розчиняли у петролейному ефірі (500 мл) та фільтрували, в результаті чого одержували 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|іпропандинітрил (153 г, 582 ммоль, 69 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини.
Б-фтор-2-метоксибензоїлхлорид
Оксалілхлорид (124 мл, 1469 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 5-фтор-2- метоксибензойної кислоти (125 г, 735 ммоль) і ДМФА (2.7 г, 37 ммоль) в ДХМ (1750 мл) при к.т.
Потім реакційну суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 16 год., концентрували при
Зо зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений 5-фтор-2-метоксибензоїлхлорид (138 г, 732 ммоль, розраховний кількісний вихід) у вигляді жовтого масла, яке швидко кристалізувалося.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/7: 1.46 хв
ІМАНІ" (адукт метилового ефіру)
Трифтор-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію
Біс(триметилсиліл)амід калію 0.7 М в толуолі (174 мл, 770 ммоль) додавали по краплях до розчину 2-(бромметил)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолану (170 г, 770 ммоль) в сухому
ТГФ (1200 мл) при -78 "С в атмосфері азоту. Після перемішування впродовж 25 хв при -787С суміш перемішували впродовж додаткових 10 хв при 0 "С, потім впродовж 30 хв при к.т.
Додавали безводний метанол (99 г, 3078 ммоль) при к.т., після чого з'являвся осад. Суміш перемішували впродовж ще год. при к.т., потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, підтримуючи температуру водяної ванни 30 "С. Суміш випаровували разом з ТГФ (2 х 250 мл). Залишок розводили у безводному ТГФф (750 мл) і потім повільно додавали 5-фтор- 2-метоксибензоїлхлорид (138 г, 731 моль) в ТГф (250 мл). Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 14 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розводили льодяним Меон (1000 мл), потім суміш охолоджували до 0 "С, після чого додавали насичений розчин гідрофториду калію (264 г, 3386 ммоль у воді (600 мл)). Реакційну суміш нагрівали до к.т. і перемішували впродовж 15 год., потім концентрували при зниженому тиску.
Залишок двічі азеотропували з толуолом (3 х 500 мл) для видалення води. Потім залишок промивали холодним ТВМЕ та фільтрували. Білу тверду речовину промивали холодним ацетоном (750 мл), потім гарячим 25 95 МеОнН в ацетоні (З х 2000 мл). Фільтрати концентрували при зниженому тиску. Після видалення розчинника додавали ТВМЕ (500 мл) й отриману білу тверду речовину відфільтровували, промивали холодним ТВМЕ, в результаті чого одержували трифтор-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (198 г, 411 ммоль, 53 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 7.80-7.71 (т, 1Н), 7.64 (ай, 9У-9.8, 3.4 Гц, 1Н), 7.31-7.25 (т, 1Н), 7.16 (ай, 9У-9.2, 4.4 Гу, 1Н), 3.88 (5, ЗН), 2.17-2.09 (т, 2Н). 4-бром-2,6-дифторбензоїлхлорид
До суспензії 4-бром-2,6б-дифторбензойної кислоти (2 г, 8.44 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали оксалілхлорид (0.80 мл, 9.28 ммоль) і ДМФА (0.1 мл, 1.30 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш 60 перемішували при к.т. впродовж 4 год., охолоджували до 0 "С. Додавали ще оксалілхлорид
(0.79 мл, 9.28 ммоль) при к.т. впродовж 16 год., а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували 4-бром-2,6-дифторбензоїлхлорид (1.58 г, 6.19 ммоль, 73 95 вихід).
УЕРХ-МС: (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/72 250.9 МІ" (адукт метилового ефіру) 2-К(4-бром-2,6-дифторфеніл)-гідроксиметилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури М/ малононітрил (450 мг, 6.80 ммоль) і 4-бром-2,6- дифторбензоїлхлорид (1.58 г, 6.19 ммоль) давали 2-К4-бром-2,6-дифторфеніл)- гідроксиметилен|Іпропандинітрил (2 г, 7.05 ммоль, розраховний кількісний вихід) у вигляді щільного жовтого масла.
УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.13 хв, т/2 286.7
ІМ" 2-К(4-бром-2,6-дифторфеніл)-метоксиметилен|Іпропандинітрил
Відповідно до загальної процедури Х 2-К4-бром-2,6-дифторфеніл)- гідроксиметилен|Іпропандинітрил (2.01 г, 7.05 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 96 ДХМ в гептані, 2-К4-бром-2,6-дифторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (1.48 г, 4.95 ммоль, 70 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 300.9
ІМ" 2-М(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-гідроксиметилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури УМ 4-хлор-3,5-дифторбензоїлхлорид (2.00 г, 9.48 ммоль) давав 2-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-гідроксиметилен|іпропандинітрил (2.46 г, 10.31 ммоль, розраховний кількісний вихід) у вигляді щільного коричневого масла.
УЕРХ-МС: (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.34 хв, т/7 238.8 |М-НІ 2-М(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури Х, 2-К4-хлор-3,5-дифторфеніл)- гідроксиметилен|Іпропандинітрил (2.48 г, 10.31 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 90 ДХМ в гептані, 2-
Зо (4-хлор-3,5-дифторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (1.68 г, 6.60 ммоль, 64 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/27 254.9
ІМЖНІ
2-К(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-гідроксиметилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури МУ, 4-хлор-2,5-дифторбензоїлхлорид (2.00 г, 9.48 ммоль) давав 2-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-гідроксиметиленіпропандинітрил (2.66 г, 11.06 ммоль, розраховний кількісний вихід) у вигляді бежевої твердої речовини.
УЕРХ-МС: (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.11 хв, т/7 238.8 М-НІ 2-К4-хлор-2,5-дифторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури Х, 2-М(4-хлор-2,5-дифторфеніл)- гідроксиметилен|Іпропандинітрил (2.66 г, 11.06 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 96 ДХМ в гептані, 2-М(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (1.64 г, 6.44 ммоль, 58 905 вихід) у вигляді блідо-жовтого масла.
УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 254.9
ІМЖНІ
4-хлор-2,3-дифторбензоїлхлорид
До суспензії 4-бром-2,6-дифторбензойної кислоти (2.00 г, 8.44 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали оксалілхлорид (0.80 мл, 9.28 ммоль) і ДМФА (0.1 мл, 1.30 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 4 год., знову охолоджували до 0 "С. Додавали додаткову кількість оксалілхлориду (0.80 мл, 9.28 ммоль) при к.т. впродовж 16 год., а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували 4-хлор-2,3-дифторбензоїлхлорид (2.19 г, 10.38 ммоль, розраховний кількісний вихід).
УЕРХ-МС: (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/2 206.8 МІ" (адукт метилового ефіру). 2-К4-хлор-2,3-дифторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури УМ, малононітрил (750 мг, 11.42 ммоль) і 4-хлор-2,3- дифторбензоїлхлорид (2.19 г, 10.38 ммоль) давали неочищений 2-|((4-хлор-2,3-дифторфеніл)- бо гідроксиметилен|пропандинітрил (2.61 г, 10.85 ммоль, розраховний кількісний вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. Відповідно до загальної процедури Х одержували 2-|(4-хлор-2,3- дифторфеніл)-метоксиметилен|Іпропандинітрил (1.6 г, 6.40 ммоль, 5995 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 95 ДХМ в гептані.
УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/2 254.9
ІМЖНІ"
Приклад 1: 5-аміно-1-циклопентил-3-(4-І(І(2-метоксибензоїл)аміно| метил| феніл| піразол-4- карбоксамід й Ам, п. -й РОК, при рн:
С у ж Ммео-ї З т
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, в результаті здійснення реакції 2-(4-бромфеніл)- метоксиметиленІіпропандинітрилу (0.76 ммоль) та циклопентилгідразину гідрохлориду (0.91 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0.83 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.17 хв, т/2 333.2 |М2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-З3-іл)уфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, в результаті здійснення реакції 5-аміно-3-(4- бромфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрилу (0.45 ммоль) та трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїду калію (0.45 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0.36 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -в, кислотні умови, короткий цикл): 1.87 хв, Іт/72 416.2 (МАНІ.
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, в результаті здійснення реакції М-І((4-(5-аміно-4-ціано- 1-циклопентилпіразол-3-іл/уфеніл|метил|-2-метоксибензаміду (0.36 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, ітп/2 434.2 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.59 хв, Ітт/72 434.2 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, 9-6.1 Гц, 1н), 7.75 (ай, У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.37
Зо (т, 5Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.03 (а, 9У-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.60 (квинт., У-7.3 Гц, 1Н), 4.54 (а, 9-61 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.02-1.86 (т, 4Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.65-1.51 (т, 2Н).
Сполука Прикладу 1 також може бути отримана способом, описаним нижче. 5-аміно-3-(4- бромфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрил
Розчин 2-К(4-бромфеніл)-метоксиметилен|Іпропандинітрилу (72.2 ммоль), циклопентилгідразину дигідрохлориду (72.2 ммоль) та триметиламіну (288.9 ммоль) в ЕЮН (400 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1.5 год. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1.5 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (51.9 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-З3-іл)уфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Трифтор-|((2-метоксибензоїл)аміно|метиліборануїду калію (36.2 ммоль), ацетату паладію (ІІ) (1.27 ммоль), карбонату цезію (108.7 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентилпіразол-4- карбонітрилу (36.2 ммоль) суспендували в ТГФ (250 мл) і воді (75 мл). Помаранчеву реакційну суміш дегазували під вакуумом і продували азотом три рази. Додавали 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл (2.54 ммоль) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником впродовж 4 год. Фільтрація через целіт?), виділення та концентрація давали зазначена в заголовку сполуку (32.01 ммоль) у вигляді блідо-помаранчевої твердої речовини.
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Після нагрівання до 55"С впродовж З год., розчин /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1- циклопентилпіразол-З3-ілуфеніл|метил|-2-метоксибензаміду (32.0 ммоль), сірчаної кислоти (320.1 ммоль) і трифтороцтової кислоти (800.3 ммоль) охолоджували, а потім обережно додавали в охолоджений льодом розчин бікарбонату натрію (1921 ммоль) у воді (750 мл) при інтенсивному перемішуванні. Додавали суміш гептан/Ег(ОАс (100 мл, 1:1) і фільтрували суміш.
Тверду речовину суспендували в суміші 10 95 Меон/лдхМмМ (750 мл) і води (100 мл). Після виділення та кристалізації з ЕТОАс і Меон (200 мл) одержували зазначений в заголовку продукт (13.15 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
Приклад 2: 5-аміно-1-К1 8" 28"7)-2-гідроксициклопентилі-3-І(4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід т б -МН;
НОМ я А ех ревом мео-
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(187, 287)-2-гідроксициклопентилі|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, в результаті здійснення реакції 2-(4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрилу (0.38 ммоль) і ак 2А)-2-гідразиноциклопентанолу (0.38 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0.38 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/2 349.1 |Ма2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-К1 В" 287)-2-гідроксициклопентиліпіразол-З3-іл|феніл|метил|/-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури С, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-І-КІВ",287)-2- гідроксициклопентиліпіразол-4-карбонітрил (0.12 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.13 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, ітп/72 432.2 (МАНІ:
Б-аміно-1-К1А287)-2-гідроксициклопентил|-3-І4-(К2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-К1 8287)-2- гідроксициклопентиліпіразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.10 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль, 49 95 вихід) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, іт/72 450.3 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.16 хв, Ітт/72 450.3 |МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (ї, 9-5.9 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.52-7.38
Зо (т, 5Н), 7.18-7.14 (т, 1Н), 7.04 (1д, 90-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.26 (5, 2Н), 5.03 (а, 9У-4.6 Гц, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.36-4.24 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.11-2.00 (т, 1Н), 2.00-1.85 (т, 2Н), 1.79-1.67 (т, 2Н), 1.60-1.48 (т, 1Н).
Приклад З: 5-аміно-1-трет-бутил-3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
ОЗ
МН,
НМ - чик ТИМ, зи Я нЖ-Є а та
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-трет-бутилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.57 ммоль) і трет-бутилгідразин гідрохлорид (0.86 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5956 МеоН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.52 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.21 хв, т/72 321.0 |Мя2
М-(4-(5-аміно-1-трвт-бутил-4-ціано-піразол-3-ілуфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-трет-бутилпіразол-4- карбонітрил (0.22 ммоль) і 00 трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію
(0.24 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеоОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль, 98 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.90 хв, іт/72 404.2 МАНІ"
Б-аміно-1-трет-бутил-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ЇЇ, /М-(4-(5-аміно-1-трет-бутил-4-ціано-піразол-3- іл)феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.74 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/2 422.3 |МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.57 хв, т/2 422.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.37 (т, 5Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.03 (4, 9-7.5, 1.1 Гц, 1Н), 6.28 (5, 2Н), 4.54 (0, 92-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.56 (5, 9Н).
Приклад 4: Б-аміно-1-(3-біцикло|3.1.О)гексаніл)-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
А МН
НМ й р нити М Ян о У - мен З
М Хажий
Біцикло!3.1.О)гексан-3-он
До розчину піридину (1.68 ммоль) та піридинію хлорформат (7.64 ммоль) в ДХМ (6 мл), охолодженого до 0 "С, додавали по краплях цис-біцикло|3.1.0)гексан-3-ол (5.09 ммоль). Потім давали реакційній суміші нагрітися до КТ і залишали перемішуватися на ніч. Реакційну суміш розводили діетиловим ефіром і промивали чорний залишок додатковою кількістю діетилового ефіру (х 3). Об'єднані органічні речовини потім пропускали через шар флорисилу та видаляли розчинник при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді неочищенного жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 2.64-2.54 (т, 2Н), 2.20-2.12 (т, 2Н), 1.57-1.50 (т, 2Н), 0.94-0.86 (т, 1Н), -0.03-0.08 (т, 1Н). трет-бутил М-(3-біцикло|3.1.О)гексаніліденаміно)карбамат
Зо Суміш біцикло|3.1.0)гексан-З-ону (5.58 ммоль) та трет-бутилкарбазат (5.58 ммоль) в метанолі (20 мл) перемішували при к.т. впродовж 4 год. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш гасили водою (20 мл), екстрагували дихлорметаном (З х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр, а потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою флеш- хроматографією на силікагелі, із застосуванням для елюювання 0-100 905 ЕЮАсС в гептані, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (2.84 ммоль) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 2.85-2.77 (т, 1Н), 2.63-2.56 (т, 1Н), 2.39-2.35 (т, 2Н), 1.52- 1.35 (т, 12Н), 0.74-0.66 (т, 1Н), -0.13-0.18 (т, 1Н).
З-БіциклоїЇ3.1.О|гексанілгідразин; 2,2,2-трифтороцтова кислота
Ціаноборогідрид натрію (4.71 ммоль) додавали порціями до перемішуваного розчину трет- бутш М-(3-біцикло|3.1.О|гексаніліденаміно)карбамату (4.76 ммоль) в оцтовій кислоті (7 мл) та воді (7 мл). Отриману суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 2 год., нейтралізували шляхом додавання 1 М Маон (вод.), а потім екстрагували дихлорметаном (х2). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували досуха, в результаті чого одержували неочищений трет- бутип М-(3-біциклоЇ3.1.Ф|гексаніламіно)карбамат (4.71 ммоль) у вигляді прозорого масла.
Неочищений продукт розводили в ДХМ (4.5 мл). Трифтороцтову кислоту (58.77 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину трет-бутил-М-(3- біциклоЇ3.1.0)гексаніламіно)дукарбамату (4.71 ммоль) в ДХМ (4.5 мл). Отриманий розчин перемішували впродовж 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (4.42 ммоль) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 3.88-3.78 (т, 1Н), 2.43-2.31 (т, 2Н), 1.74 (да, 9-14.9, 4.9 Гц, 2Н), 1.40-1.24 (т, 2Н), 0.83-0.75 (т, 1Н), 0.17-0.11 (т, 1Н).
Б-аміно-1-(3-біцикло|3.1.01гексаніл)-3-(4-бромфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.78 ммоль) і З3-біциклоЇ3.1.О|гексанілгідразин, 2,2,2--трифтороцтова кислота (1.17 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 90 ЕТОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.15 хв, т/7 345.1 |Ма2|"
М-(4-(5-аміно-1-(3-біциклоїЇ3.1.О|гексаніл)-4-ціанопіразол-З-ілІфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-1-(3-біцикло|3.1.О)гексаніл)-3-(4- бромфеніл)піразол-4-карбонітрил (0.21 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.21 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, т/7 428.2 МАНІ"
Б-аміно-1-(3-біциклої|3.1.О)гексаніл)-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(Ц4-(5-аміно-1-(3-біцикло|3.1.О)гексаніл)-4-ціано- піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.21 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) після очищення мас-направленої напівпрепаративної ВЕРХ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/72 446.2 |МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.72 хв, Іт/72 446.3 |МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (ї, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.77 (да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.54-7.38 (т, 5Н), 7.16 (да, 9-8.4, 0.7 Гу, 1Н), 7.04 (14, 9О-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.29 (5, 2Н), 5.01-4.83 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-61 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.46-2.36 (т, 2Н), 1.92 (ад, У-13.8, 4.8 Гц, 2Н), 1.35-1.27 (т, 2Н), 0.81 (д, 9-41 Гц, 1Н), 0.66-0.54 (т, 1Н).
Приклад 5: 5-аміно-3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(3- метилциклопентил)піразол-4-карбоксамід
М ; не Кк, ; я ни М Ж нк-й
У мео-6 З ї Удшя
Трет-бутил-М-(З-метилциклопент-2-ен-1-іліден)аміно|Їкарбамат
До розчину З-метил-2-циклопентен-1-ону (10.40 ммоль) в метанолі (59.4 мл) додавали трем/-бутилкарбазат (10.92 ммоль) і перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 16 год.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (12.18 ммоль). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 5.98-5.93 (т, 1Н), 3.26-3.05 (рг 5, 1Н), 2.62-2.57 (т, 2Н), 2.44-2.41 (т, 2Н), 2.15 (5, ЗН), 1.47 (8, 9Н). (З-метилциклопентил)гідразин
До розчину трет-бутил-М-І-(З3-метилциклопент-2-ен-1-іліден)аміно|Їкарбам ату (10.40 ммоль) в ТГФ/Меон (21 мл, 1:1) порціями додавали ціаноборогідрид натрію (12.50 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері азоту впродовж 10 хв, а потім охолоджували до к.т. Додавали хлорид водню (30.00 ммоль) та нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником впродовж З год., охолоджували до к.т. і перемішували впродовж 16 год. Реакційну суміш фільтрували для видалення нерозчинного неорганічного матеріалу та концентрували фільтрат при зниженому тиску, й азеотропували (х 3) з толуолом. Залишок розчиняли в гарячому ізопропанолі, охолоджували до к.т., розводили ефіром, а потім охолоджували до 0 "С. Осад фільтрували і концентрували фільтрат під вакуумом, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (6.50 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5 суміш діастереоізомерів): 3.83-3.62 і 3.56-3.38 (т, 1Н), 3.10-2.99 і 2.78-2.68 (т, 2Н), 2.26-2.01 (т, 2Н), 2.00-1.57 (т, 5Н), 1.40-1.02 (т, 1Н), 0.99 і 0.93 (а, 9У-6.5 Гц, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-метилциклопентил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) і (З-метилциклопентил)гідразин (0.38 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-295 МеоОН в ДХМ. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 2.26 хв, т/72 345.1 |МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-метилциклопентил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3- метилциклопентил)піразол-4-карбонітрил (0.08 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.08 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 96 МеоН в ДХМ. УЕРХ-МС (електророзпилювання х«, кислотні умови, короткий цикл): 2.03 хв, т/72 430.2 (МАНІ:
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(З-метилциклопентил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З3-метилциклопентил)піразол-
З-іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.08 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.01 ммоль) після очищення за допомогою мас-направленої напівпрепаративної ВЕРХ. УЕРХ-
МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, т/72 448.3 МАНІ". УЕРХ-
МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.86 хв, т/7 448.3 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5) (суміш діастереоізомерів): 8.74 (Її 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (аа, у-7.6, 1.68 Гц, 1Н), 7.53-7.38 (т, 5Н), 7.16 (й, 9-7.8 Гц, 1Н), 7.04 (а, 9О-7.5, 0.9 Гц, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.79-4.58 (т, 1Н), 4.55 (а, 9У-6.0 Гу, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.30-2.21 (т, 0.5Н), 2.17-2.05 (т, 1.5Н), 20. 2.01-1.92 (т, 2.5Н), 1.85-1.75 (т, 0.5Н), 1.64-1.51 (т, 1Н), 1.44-1.33 (т, 0.5Н), 1.21-1.11 (т, 0.5Н), 1.02 (да, У -21.0, 6.6 Гц, ЗН).
Приклад 6: / 5-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(5-«трифторметил)-2- піридил|Іпіразол-4-карбоксамід
С
Мем й по
ЖИ с М Мет в ж
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(5-(трифторметил)-2-піридил|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (80 мг, 0.30 ммоль) і 5-(трифторметил)пірид-2-илгідразин (0.30 ммоль) давали зазначену в
Зо заголовку сполуку (0.30 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.27 хв, т/72 408.1 |МІ
М-(І4-(5-аміно-4-ціано-1-І(5-«(трифторметил)-2-піридиліпіразол-З3-іліфеніл|метил|)-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(5-«трифторметил)-2- піридил|піразол-4-карбонітрил (0.10 ммоль) і трифтор-|((2-метоксибензоїл)аміно| метил) борануїд калію (0.12 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання х, кислотні умови, короткий цикл):2.03 хв, іт/2 493.3
ІМ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(5-«трифторметил)-2-піридиліпіразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(5-«трифторметил)-2- піридил|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.06 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, іт/72 511.3 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 4.19 хв, т/2 511.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.90-8.86 (т, 1Н), 8.79 (І, 9-6.1 Гц, 1Н), 8.38 (да, 9-8.9, 2.3 Гц, 1Н), 8.05 (а, 9-8.8 Гу, 1Н), 7.83-7.74 (т, ЗН), 7.60 (94, 9-81 Гц, 2Н), 7.53-7.45 (т, ЗН), 7.17 (а, У-8.3 Гц, 1Н), 7.09-7.02 (т, 1Н), 4.59 (а, 92-6.0 Гц, 2Н), 3.92 (5, ЗН).
Приклад 7: Б-аміно-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2- (метоксиметоксі)етил|піразол-4-карбоксамід
Я С-МН
ЕІ ї лу
Ота, КУ - М. В ох НМ-ї ! ех ей Мей У і Ху мес.
Відповідно до загальної процедури М, суміш 5-аміно-3-І(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (0.26 ммоль) та 1-бром-2- (метоксиметоксі)етану (0.39 ммоль) давала, після очищення мас-направленої напівпрепаративної ВЕРХ (проміжний спосіб), зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/72 454.2 МАНІ".
УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 3.10 хв, т/727 454.3 МАНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (ї, У-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, О-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.04 (9, О-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.30 (5, 2Н), 4.57-4.52 (т, 4Н), 4.10 (ї, 9-5.7 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.77 (1, 9-5.7 Гц, 2Н), 3.19 (5, ЗН).
Приклад 8: Б5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфенілі|-1-(З-метилоксетан-3- іл)уметилІпіразол-4-карбоксамід
Її нм 7 я Шк ДУ
Я Я о нк-ї їж х
АК ст й х м: Мао
З с
Відповідно до загальної процедури М, суміш 5-аміно-3-І(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (0.25 ммоль) та 3-(хлорметил)-3- метилоксетану (0.38 ммоль) давала, після очищення мас-направленої напівпрепаративної
ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/72 450.2 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.11 хв, т/7 450.3 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, 9-61 Гц, 1Н), 7.75 (да, У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.04 (а, 9О-7.5, 1.5 Гц, 1Н), 6.41 (5, 2Н), 4.63 (0, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.54 (й, 9-6.1 Гу, 2Н), 4.20 (а, 2-5.9 Гц, 2Н), 4.09 (5, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.24 (5, ЗН).
Приклад 9: 5-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-морфоліноетил)піразол- 4-карбоксамід бо омнь
ВОМ. і ж 5 ря, жк, г Коня не вн й ; я х ко Ммео- й ї. і Я
М
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-морфоліноетил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-І(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1Н-піразол-4-карбоксамід (0.27 ммоль) і М-хлоретилморфолін гідрохлорид (0.41 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-595 МеоН в ДХМ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.20 хв, т/72 479.3 |МАНІ. УЕРХ-МС
(електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.51 хв, ітп/7 479.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.76 (аа, уУ-7.7, 1.68 Гц, 1ТН), 7.53-7.37 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.2 Гу, 1Н), 7.05 (14, 9У-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.40 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.04 (1, 2-6.7 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.60-3.56 (т, 4Н), 2.69-2.65 (т, 2Н), 2.47-2.44 (т, АН).
Приклад 10: Б-аміно-1-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
З
З -МН»
НМ и ! , дн их Ж «т М я В хо -ш ї ще -К ї . ех а мед-Є З і Здой
Б-аміно-1-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-3-І(4-(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1Н-піразол-4-карбоксамід (0.24 ммоль) і 1-бром-3,3З-диметилбутен-2-он (0.36 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-595 МеоН в ДХМ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 464.3 |МАНІГ. УЕРХ-МС (електророзпилювання х, кислотні умови, довгий цикл): 3.49 хв, т/7 464.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав, 5): 8.74 (ї, У-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, У-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.53-7.37 (т, 5Н), 7.17 (й, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.04 (14, 9У-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.27 (5, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 4.55 (0, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5,
ЗН), 1.18 (5, 9Н).
Приклад 11: 5-аміно-1-(2-ціаноетил)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4- карбоксамід
З
АМНЬ
- М. М жо Я і ре
Те Ме У н
Б-аміно-1-(2-ціаноетил)-3-Г4-Г((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1Н-піразол-4-карбоксамід (0.25 ммоль) і 3-бромпропіонітрил (0.37 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 96 МеОН в ДХМ.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, ітп/2 419.2
ІМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.02 хв, Іт/2 419.2
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 5): 8.75 (Її, У-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (да, 9У-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.53- 7.37 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-7.7 Гц, 1Н), 7.04 (а, 9-7.5, 1.0 Гу, 1Н), 6.49 (5, 2Н), 4.56 (а, 9У-6.1 Гц, 2Н), 4.22 (1, 9-6.7 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.97 (І, 9-6.7 Гц, 2Н).
Приклад 12: Б-аміно-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(3- оксоциклогексил)піразол-4-карбоксамід гу буомн
НОМ і і ях тен "М Кінний н-Є й і бр - ши ЯК - Мео-0 5
Розчин 1,8-діазабіцикло/5.4.Ф)ундек-7-ену (0.82 ммоль) в Месм (0.5 мл) повільно додавали до розчину / 5-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (0.27 ммоль) в МесМ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 15 хв, а потім додавали циклогекс-2-енон (0.55 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 год.
Додавали воду й екстрагували реакційну суміш етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушили на сульфаті натрію та випаровували під вакуумом. Очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-590 МеоОН в ДХМ давало зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 462.2 |МАНІ". УЕРХ-
МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 3.00 хв, т/72 462.3 МАНІ». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, 9-62 Гц, 1), 7.75 (да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.45 (т, ЗН), 7.42-7.37 (т, 2Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.04 (4, 9-7.6, 1.0 Гц, 1Н), 6.38 (а, 9-1.8 Гу, 1Н), 6.09 (5, 1Н), 4.54 (а, 9-6.2 Гу, 2Н), 4.53-4.49 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 2.13-2.05 (т, 1Н), 2.01-1.95 (т, 1Н), 1.89-1.79 (т, 2Н), 1.78-1.68 (т, 1Н), 1.67-1.54 (т, 2Н) 1.29-1.06 (т, 1Н).
Приклад 13: 5-аміно-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(3- оксоциклопентил)піразол-4-карбоксамід
ВМ я рення дн джен, 3 ча рай М - НЄ
Ж Ман З (а ча
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміної метилі|феніл|-1-(З-оксоциклопентил)піразол-4- карбоксамід 1,8-діазабіцикло/5.4.О)ундек-7-ен (0.14 ммоль) додавали до суміші 5-аміно-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1 Н-піразол-4-карбоксамід (0.27 ммоль) і 2-циклопентенон (0.33 ммоль) в МесмМ (0.54 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 днів і потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-3.5 96 МеонН в ДХМ, а потім обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 20-40 95 Месм у воді, що містить 0.195 добавленої мурашиної кислоти, в результаті чого одержували зазначену в
Зо заголовку сполуку (0.04 ммоль, 14 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, т/2 448.2 |МАНІ"..
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.09 хв, птп/72 448.2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.76-8.69 (т, 1), 7.76 (ай, 9-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.52-7.37 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.07-7.00 (т, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 5.05-4.95 (т, 1Н), 4.54 (а, 2-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.73-2.61 (т, 1Н), 2.60-2.30 (т, ЗН), 2.27-2.11 (т, 2Н).
Приклад 14: 5-аміно-1-(2-гідрокси-3,3-диметилбутил)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно| метил
Іфеніл|піразол-4-карбоксамід
З, нні нім я й ТУ, тини но мео-Є У
Б-аміно-1-(2-гідрокси-3,3-диметилбутил)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метилІ(феніл|піразол-4-карбоксамід
Розчин 5-аміно-1-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксаміду (0.07 ммоль) в Меон (1 мл) додавали по краплях до розчину борогідриду натрію (0.07 ммоль) в МеонН (1 мл) при 0"С.
Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хв, потім розводили дихлорметаном. Потім додавали насичений водн. МагСОз розчин й екстрагували суміш дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску.
Неочищений матеріал очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 96 МеонН в ДХМ, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/2 466.3 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.49 хв, ітп/2 466.3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 8.74 (1, 9У-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, у-7.7, 1.8 Гу, 1Н), 7.38-7.54 (т, 5Н), 7.16 (й, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.05 (14, 9У-7.5, 0.9 Гц, 1Н), 6.10 (5, 2Н), 5.10 (а, 9-5.9 Гц, 1Н), 4.56 (а, 9У-6.1 Гц, 2Н), 3.99 (ай, 9У-14.3, 1.7 Гц, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 3.78 (аа, 10. 9у-14.2, 9.5 Гц, 1Н), 3.47-3.59 (т, 1Н), 0.92 (5, 9Н).
Приклад 15: 5-аміно-1-(2,4-дифторфеніл)-3-І(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразоло-4-карбоксамід а бу-кн;
Нам в й .
В. Я Дю ре ко "М ме НА
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дифторфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.30 ммоль) 2,4-дифторфенілгідразин гідрохлорид (0.30 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/72 375.1 МІ".
М((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,4-дифторфеніл)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дифторфеніл)піразол- 4-карбонітрил (0.11 ммоль) і трифтор-|((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.19 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді білого порошку.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, т/72 460.2 |МАНІ"
Б-аміно-1-(2,4-дифторфеніл)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,4-дифторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.10 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку
Зо (0.05 ммоль) у вигляді білуватого порошку.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, ітп/2 478.2
ІМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.58 хв, Ітп/2 478.2
ІМАНІ". "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСоО-ав, 5): 8.76 (Її, 9-6.1 Гц, 1), 7.76 (ай, 9У-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.69- 7.60 (т, 1Н), 7.60-7.40 (т, 6Н), 7.32-7.23 (т, 1Н), 7.16 (а, 9У-8.3 Гу, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.46 (5, 2Н), 4.57 (0, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН).
Приклад 16: Б-аміно-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(3- (трифторметил)феніл|піразол-4-карбоксамід
М. М щу ії ялХ
А ИУ
В ТУ о яз М Ж кА її дну
Мо о ОХ
Ше Ме о- З се МАЛЯ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-ІЗ-«(трифторметил)феніл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) і (З-«трифторметил)фенілігідразину гідрохлорид (0.38 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.31 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.18 хв, т/2 407.1 МІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-ІЗ-«(трифторметил)феніліпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури гідроліз нітрилу, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-І(3- (трифторметил)феніл|піразол-4-карбонітрил (0.12 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.93 хв, т/72 425.0 МІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл!1 -1-(З-(трифторметил)феніліпіразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-|(3- (трифторметил)феніл|піразол-4-карбоксамід (0.12 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.18 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.79 хв, т/72 510.3 (МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.06 хв, іт/2 510.6 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 8.77 (ї, 96.1 Гц, 1Н), 8.02-7.92 (т, 2Н), 7.83-7.73 (т, ЗН), 7.57 (а, 9-8.1 Гц, 2Н), 7.53-7.43 (т, ЗН), 7.16 (а, 9-7.2 Гу, 1Н), 7.08-7.02 (т, 1Н), 6.65 (5, 2Н), 4.58 (а, 7-6.1 Гц, 2Н),3.91(5, ЗН)
Приклад 17: Б-аміно-1-(циклогексилметил)-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід бу. що
Мо з шк ЖК, я щ М Киця не -Ф4 й З Ме З ше жу
Відповідно до загальної процедури М, суміш 5-аміно-3-І(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (0.26 ммоль) і (бромметил)циклогексану (0.39 ммоль) давала, після очищення мас-направленої напівпрепаративної ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 462.3 |МАНІМ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.88 хв, т/2 462.3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6, 6): 8.74 (І, У - 6.1 Гу, 1Н), 7.76 (аа, 7-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.18- 7.14 (т, 1Н), 7.04 (14,9-7.5, 1.0 Гц, 1Н),6.31 (5, 2Н), 4.55 (й, 9-61 Гц, 2Н), 3.90(5, ЗН), 3.75 (й,
У-7.2Гу, 2Н), 1.88-1.75 (т, 1Н), 1.73-1.53 (т, 5Н), 1.27-1.09 (т, ЗН), 1.06-0.91 (т, 2Н).
Приклад 18: Б-аміно-1-циклогексил-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|піразол-4-
Зо карбоксамід
РАМН;
НМ. ща й ЕХ яти мне т Мей 5
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклогексил-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.76 ммоль) і циклогексилгідразину гідрохлорид (0.91 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 96 меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.65 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.11 хв, т/2 347.1 |М2|-
М((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклогексил-піразол-З-ілуфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклогексил-піразол-4- карбонітрил (0.64 ммоль) і 00 трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.70 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 96 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.59 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, т/72 430.3 (МАНІ
Б-аміно-1-циклогексил-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)іаміноїметиліфеніліпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклогексил-піразол-3- іл)феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.58 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 906 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.32 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, ітп/2 448.3 | МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.63 хв, Ітт/7 448.3 МАНІ" "Н-ЯМР(400МГц, ДМСО-ав, 5): 8.73 (ї, 9-61 Гц, 1Н), 7.76 (да, 7-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т,
БН), 7.19-7.14 (т, 1Н), 7.04 (а, 9У-7.6, 0.9 Гц, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-61 Гу, 2Н), 4.12-4.03 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 1.76-1.60 (т, 8Н), 1.45-1.29 (т, 2Н).
Приклад 19: 5-аміно-1-ізопропіл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід й р-н,
Нм тА ил о
Й ДА А
! ння 3 ОХ
Мео-ї З дя
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-ізопропілпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) й ізопропілгідразин (0.46 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-2 96 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.96 хв, т/2 307.1 |М-2|-
М-(-4-(5-аміно-4-ціано-1-ізопропілпіразол-З-ілуфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-ізопропілпіразол-4- карбонітрил (0.27 ммоль) і 00 трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеоОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, т/7 390.2 МАНІ"
Б-аміно-1-ізопропіл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі|піразол-4-карбоксамід
Зо Відповідно до загальної процедури М, М(4-(5-аміно-4-ціано-1-ізопропілпіразол-3- іл)феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.19 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 906 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, іт/2 408.3 (МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.23 хв, пт/2 408.3 МАНІ" "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.73 (Її, 9-61 Гц, 1Н), 7.75 (ай, 9У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.38 (т,
БН), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.04 (4, 9У-7.5, 0.9 Гц, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.54 (й, 9-61 Гц, 2Н), 4.47 (квинт., 3-6.6 Гц, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 1.33 (а, 9У-6.6 Гц, 6Н).
Приклад 20: Б-аміно-1-К157,387)-3-гщроксициклопентилі|-3-(4-((2- метоксибензо;л)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
З жн;
НМ. Кі КУ, на й нти Мн НН я мео--7 х.
Зали
Б-аміно-1-К157,38")-3З-гідроксициклопентил|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Борогідрид натрію (0.20 ммоль) додавали до розчину 5-аміно-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(3З-оксоциклопентил)піразол-4-карбоксаміду (0.18 ммоль) в метанолі (1 мл), охолоджували до 0 "С. Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 30 хв, гасили насиченим розчином хлориду амонію та розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 20-40 95 Месм у воді, що містить 0.1 95 добавки мурашиної кислоти, давало зазначену в заголовку сполуку. (0.08 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.38 хв, т/2 450.3 |МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 3.04 хв, т/72 450.3 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (, 9У-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (ай, 9У-7.5, 1.68 Гу, 1Н), 7.55-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-8.3 Гц, 1Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 6.40 (5, 2Н), 5.07 (й, 9-5.7 Гц, 1Н), 4.65 (квинт., У-7.7 Гц, 1Н), 4.55 (а, 9-61 Гу, 2Н), 4.18-4.09 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 2.32-2.21 (т, 1Н), 2.08-1.92 (т, 2Н), 1.92-1.83 (т, 1Н), 1.82-1.62 (т, 2Н).
Приклад 21: Б-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід че -Мне нов чех У о ев й ня ' ст Меа-Є З ддцій
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) і 2,2,2-трифторетилгідразин (70905 вес. у воді, 0.46 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 9о МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у формі світло- жовтої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання ж, спосіб 1): 5.80 хв, пт/: 345.0 (МІ
М((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2.2.2-трифторетил)піразол-3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил (0.29 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.38 ммоль) давали, після додаткового очищення
Зо колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 9о
ЕАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.17 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання «, Спосіб 1): 5.01 хв, т/2 430.2 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г., М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.1 б ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 9о
ЕКОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/72 448.2 МАНІ"
УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.22 хв, т/7 448.2 |МАНІ "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.75 (1, 9У-6.0 Гу, 1н), 7.76 (аа,.-е7.7, 1.68 Гц, 1Н), 7.52-7.40 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.07-7.02 (т, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 4.95 (д, 9У-9.0 Гц, 2Н), 4.56 (а, 9У-6.1 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН).
Приклад 22: Б-аміно-3-(А-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-1-феніл-піразол-4- карбоксамід бу-мн;
НОМ р де і -х тх в дви Кв Же нн я Мейнє 5
С
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-феніл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.35 ммоль) і фенілгідразин (0.42 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 96 МеонН в ДХМ, 5- аміно-3-(4-бромфеніл)-1-феніл-піразол-4-карбонітрил (0.28 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.04 хв, т/72 339.1
ІМГ
М((4-(5-аміно-4-ціано-1-феніл-піразол-З3-іл)уфенілі метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-фенілпіразол-4- карбонітрил (0.12 ммоль) і 00 трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.19 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 96 Е(ОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, Іт/72 424.1 (МАНІ.
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-фенілпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М(4-(5-аміно-4-ціано-1-феніл-піразол-3- іл)феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.07 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. РХ-
МС (електророзпилювання ї, Спосіб 1): 4.53 хв, т/2 442.2 |МАНГ: УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.39 хв, Ітт/2 442.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.76 (Її, 9-61 Гц, 1Н), 7.76 (ад, 9-76, 2.0 Гц, 1Н), 7.65-7.60 (т, 2Н), 7.59-7.38 (т, 8Н), 7.16 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7.08-7.02 (т, 1Н), 6.49 (5, 2Н), 4.58 (й, 9-61 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН).
Приклад 23: 5-аміно-1-(1 В)-індан-1-іл|-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4- карбоксамід
М зм хлих, Й у ем ж ня- че ду и, Мео- 5 и
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-К1 В)-індан-1-іл|піразол-З3-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Суспензію М((4-(5-аміно-4-ціано-1Н-піразол-З-ілуфеніл|метил|-2-метоксибензаміду (100 мг, 0.29 ммоль), (5)-(-)-1-інданолу (0.49 ммоль) та трифенілфосфіну (0.49 ммоль) у безводному
ТГФ (2 мл) охолоджували до 0"С. Впродовж 5 хв додавали по краплях діїзопропіл азодикарбоксилат (0.49 ммоль) і давали реакційній суміші повернутися до КТ впродовж 30 хв, апотім перемішували впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом.
Подальше очищення ТФЕ-СКО-колонкою із застосуванням для елюювання МеонН давало зазначену в заголовку сполуку (0.17 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.90 хв, т/2 464.3
ІМ
Б-аміно-1-(1 В)-індан-1-іл|-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі феніліпіразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1 А)-індан-1-іл|піразол-3- іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.27 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку
(0.03 ммоль) після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 96 МеоОН в ДХМ. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/72 482.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.77 хв, т/72 482.3 МАНІ" "Н-ЯМР(40ОМГц, ДМСО-ав, 6): 8.70 (Ї, 9-6.1 Гц, 1), 7.74 (ай, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.43 (т, 1Н), 7.41-7.34 (т, 4Н), 7.30 (й, 9-74 Гц, 1Н), 7.24 (І, 97.1 Гц, 1Н), 7.20-7.11 (т, 2Н), 7.09-6.98 (т, 2Н), 6.56 (5, 2Н), 5.91 (І, 9У-7.5 Гу, 1Н), 4.52 (а, 9-6.0 Гу, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 3.21-3.06 (т, 1Н), 2.97-2.84 (т, 1Н), 2.49-2.38 (т, 2Н).
Приклад 24: 1-циклопентил-3-|4-((2-метоксибензоїл)іаміно|метил|феніл|-5-метилпіразол-4- карбоксамід нн.
Ме ее АтУ І
От В й ОМ Хм НМ- я мон З
Метил-2-(4-бромбензоїл)-3-оксо-буганоат
В атмосфері Мо, розчин броміду метилмагнію (2.2 М в ТГФ, 9.27 ммоль) додавали до розчину метилацетоацетату (9.27 ммоль) в ТГФ (44 мл) при 0"С, а потім залишали перемішуватися при 0 "С впродовж 30 хв.
Потім додавали 4-бромбензоїлхлорид (9.27 ммоль), а потім залишали перемішуватися при к.т. впродовж 16 год. Потім гасили насиченим розчином хлориду амонію. Потім екстрагували водний шар дихлорметаном (953), органічні фракції об'єднували, фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і видаляли леткі речовини при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-15 95
КОАсС в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (4.99 ммоль) у вигляді прозорого масла.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.88 хв, т/72 299.0 |МІ"
Метил 3-(4-бромфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилат
Розчин гідрату гідразину (55-60 95 у воді, 3.99 ммоль) додавали до розчину метил 2-(4-бромбензоїл)-3-оксо-бутаноату (4.99 ммоль) в оцтовій кислоті (20 мл). Потім залишали перемішуватися при к.т. впродовж 72 год., а потім видаляли всі леткі речовини при зниженому тиску. Потім залишок підлужували насиченим розчином карбонату натрію. Потім водний шар
Зо екстрагували дихлорметаном (х3), екстракти об'єднували і фільтрували через гідрофобний спечений фільтр. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-6905 МеоОН в ДХМ давало зазначену в заголовку сполуку (4.21 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 296.9 |М-2|"
Метил-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-метилпіразол-4-карбоксилат
Карбонат цезію (3.00 ммоль) додавали до розчину бромциклопентану (2.40 ммоль) та метил-3-(4-бромфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-4-карбоксилату (1.20 ммоль) в ДМФА (2.5 мл). Потім залишали перемішуватися при 75 "С впродовж 45 хв, а потім видаляли всі леткі речовини при зниженому тиску. Потім залишок суспендували в ЕОАс (50 мл). Потім органічний шар промивали водою (х2) та насиченим сольовим розчином (х1). Потім органічний шар сушили на сульфаті натрію, фільтрували і видаляли всі леткі речовини при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-40 95
КОДАс в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.87 ммоль) у вигляді прозорого масла.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.27 хв, т/72 365.1 |Ма2|1 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-метилпіразол-4-карбонова кислота
Гідроксид літію (2.75 ммоль) додавали до розчину метил 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5- метилпіразол-4-карбоксилату (0.28 ммоль) в 1,4-діоксані (0.75 мл) та воді (0.75 мл). Потім залишали перемішуватися при 80 "С впродовж 16 год., а потім при 100 "С впродовж 16 год.
Після того як реакційній суміші давали охолонути до КТ, реакційну суміш підкислювали до рН З хлороводневою кислотою (1М). Потім екстрагували дихлорметаном (х3), фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і видаляли всі леткі речовини при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-20 95
ЕАсС в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.28 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.00 хв, т/2 351.1
ІМ" 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-К((2,4-диметоксифеніл)метил1-5-метилпіразол-4- карбоксамід
В атмосфері Ма 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-метилпіразол-4-карбонову кислоту (0.28 ммоль), 2,4-диметоксибензиламін (0.33 ммоль) і триетиламін (0.41 ммоль) суспендували в
ТГФ (1.4 мл). Після перемішування реакційної суміші при к.т. впродовж 5 хв додавали розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 95 в ЕІОАсС, 0.41 ммоль) та перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 72 год. Потім додавали 2,4-Диметоксибензиламін (0.33 ммоль), триетиламін (0.41 ммоль) і розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 96 в ЕЮАс, 0.41 ммоль). Потім реакційну суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 16 год. Потім додавали насичений розчин хлориду амонію (10 мл) та воду (10 мл). Потім використовували ДХМ (х3) для екстракції водного шару. Органічні екстракти об'єднували, фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і видаляли всі леткі речовини при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-50 905 ЕТОАс в гептані з подальшим очищенням обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 30-70 906 МесмМ у воді, що містить 0.1 96 мурашиної кислоти, давало зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 2.18 хв, т/72 500.2 |Ма21" 1-циклопентил-М-((2,4-диметоксифеніл)метил|-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-
Б-метилпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-М-(2,4- диметоксифеніл)метилі|-5-метилпіразол-4-карбоксамід (0.07 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.11 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-2.5 96 МеОнН в ДХМ, а потім обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 20-70 95 МесмМ у воді, що містить 0.1 95 мурашиної кислоти, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.04 хв, т/72 583.4 (МАНІ
Зо 1-циклопентил-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|феніл|-5-метилпіразол-4-карбоксамід
При 0 "С, трифтороцтову кислоту (0.04 ммоль) додавали до розчину 1-циклопентил-М-|(2,4- диметоксифеніл)метил|-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-5-метилпіразол-4- карбоксаміду (0.04 ммоль) в ДХМ (0.4 мл) впродовж 48 год. при к.т. Потім додавали додаткові порції трифтороцтової кислоти (0.04 ммоль), потім кожні 24 год. впродовж З, перемішуючи при цьому реакційну суміш при к.т. Потім реакційну суміш підлужували насиченим розчином карбонату натрію. Шари розділяли й екстрагували водний шар дихлорметаном (х3), об'єднували, фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-6 95 МеонН в ДХМ, а потім обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 20-70 95 Месм у воді, що містить 0.1 95 добавки мурашиної кислоти, давало зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, іт/2 433.2 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.70 хв, Іт/72 433.2 МАНІ" "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.70 (1, 9-6.0 Гу, 1), 7.75 (ай, 9У-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.60 (а, 9-82 Гц, 2Н), 7.51-7.45 (т, 1Н), 7.34 (й, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.24-7.17 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 4.71 (квинт., 9У-7.3 Гу, 1ТН), 4.51 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90(5, ЗН), 2.37 (5, ЗН), 2.11-1.91 (т, 4Н), 1.91-1.80 (т, 2Н), 1.71-1.55 (т, 2Н)
Приклад 25: 5-аміно-3-І4-((2 метоксибензоіл)іаміно|метилІ|феніл|-1-(2-(1Н тетразол-5- іл)етил|піразол-4-карбоксамід ву Ма
Но ї шк « си м а я В --е НК і ну
Ма мео-Є і х
М дей ке А я
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|/|-1-(2-(1М-тетразол-5-іл)етилі|піразол-4- карбоксамід
До розчину 5-аміно-1-(2-ціаноетил)-3-(4-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|фенілі|піразол-4- карбоксаміду (0.27 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали азид натрію (0.28 ммоль) та хлорид амонію (0.30 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С впродовж 16 год. Додавали додаткову кількість азиду натрію (0.28 ммоль) та хлориду амонію (0.30 ммоль), і нагрівали суміш до 110 С впродовж 16 год., охолоджували до к.т. і концентрували під вакуумом. Отриманий залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, із застосуванням для елюювання 0-20 90 МеОнН в ДХМ, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.22 хв, т/7 462.2 МАНІ:
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.70 хв, пт/7 462.2 (МАНІ "Н-ЯМР(400МГЦц, ДМСО-ав, 6):8.74(І, 9-61 Гц, 1Н), 8.32(Ог5, 1Н), 7.76 (да, 7-7.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.А5-7.52 (т, 1Н), 7.44-7.38 (т, 4Н), 7.16 (а, 9У-7.7 Гц, 1Н), 7.04 (Ід, 9У-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.48 (5, 2Н), 4.55 (й, 9-6.2 Гц, 2Н), 4.33 (І, 9-71 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.27 (І, 9-7.2 Гц, 2Н).
Приклад 26: Б-аміно-1-(4,4-диметилциклогексил)-3-І(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Ян и й Бонні я тки Ме М Ж МН М- щ ух
Трет-бутил-М-(4,4-диметилциклогексиліден)аміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 4,4-диметилциклогексанон (0.79 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.78 ммоль) у вигляді білуватого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОФІ», 6): 7.49 (Бг 5, 1Н), 2.45-2.39 (т, 2Н), 2.26-2.20 (т, 2Н), 1.55-1.44 (т, 1З3Н), 1.02 (5, 6Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4-диметилциклогексил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури 0, трет-бутил М-К4,4- диметилциклогексиліден)аміно|карбамат (0.78 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (0.38 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.36 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 2.33 хв, т/7 375.1 |Ма2|"
Зо М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-диметилциклогексил)піразол-З3-ілІфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4- диметилциклогексил)піразол-4-карбонітрил (0.13 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.15 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, ітт/72 458.3 МАНІ"
Б-аміно-1-(4-(-диметилциклогексил)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно метил! феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4- диметилциклогексил)піразол-З3-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.07 ммоль) давав, після подальшого очищення обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 20-60 95 Месм у воді, що містить 0.1 95 добавки мурашиної кислоти, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/2 476.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 4.04 хв, т/72 476.3 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.74 (І 9-6.1 Гу, 1), 7.76 (ай, 9-76, 1.8 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (щ 5Н), 7.16 (а, У-8.3 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.55 (а, 9У-6.1 Гц, 2Н), 4.10-3.98 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 2.00-1.86 (т, 2Н), 1.71- 1.60 (т, 2Н), 1.52-1.42 (т, 2Н), 1.42-1.29 (т, 2Н), 0.95 (5, 6Н).
Приклад 27: Б-аміно-1-(4-гідрокси-4-метилциклогексил)-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Нам р ов ит в их М в нМ-я г і Б і 4 ОХ при мео-0 З о М 8-метил-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-8-ол
Розчин метилмагнію броміду (2.2 М в діетиловому ефірі, 2.82 ммоль) додавали до розчину 1,4-циклогександіон-моноетиленацеталь (2.56 ммоль) в ТГФ (5 мл), охолоджували до 0 "с.
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год., а потім гасили насиченим розчином хлориду амонію у воді. Шари розділяли між ДХМ (20 мл) і водою (20 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували на роздільнику фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (2.50 ммоль,) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 4.02-3.91 (т, 4Н), 1.96-1.84 (т, 2Н), 1.78-1.65 (т, 4Н), 1.65-1.56 (т, 2Н), 1.29 (5, ЗН), 1.15 (5, 1Н) 4-Гідрокси-4-метил-циклогексанон
Відповідно до загальної процедури .), 8-мегил-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-ол (2.50 ммоль) в
ТГФ (2.5 мл) давав зазначену в заголовку сполуку неочищену (2.50 ммоль) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 2.71-2.59 (т 2Н), 2.23-2.12 (т, 2Н), 1.96-1.86 (т, 2Н), 1.85-1.73 (т, 2Н), 1.31 (5, ЗН), 1.23 (5, 1Н)
Трет-бутил-М-(4-гідрокси-4-метил-циклогексиліден)аміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 4-гідрокси-4-метил-циклогексанон (2.50 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (1.36 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.21 хв, т/2 243.1 |МАНІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури о, трет-бутил-М-|((4-гідрокси-4-метил- циклогексиліден)аміно|карбамат (0.83 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.68 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією із застосуванням для елюювання 55 95 Ес в гептані, а потім 0-8 96 МеОнН в
ДХМ зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.43 ммоль) у вигляді білуватого порошку та зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 0.09 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 1): 1.65 хв, т/7 375.0
ІМ УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 2): 1.72 хв, т/7 375.1 МІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Ії, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил- циклогексил)піразол-4-карбонітрил (ізомер 1) (50мг, 0.13 ммоль) давав 5-аміно-3-(4- бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)піразол-4-карбоксамід (44 мг, 0.11 ммоль, 84 95) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.35 хв, т/72 394.9 |М2І"
Б-аміно-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)-3-І(4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил- циклогексил)піразол-4-карбоксамід (0.11 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.12 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.33 хв, т/2 478.5 |МАНІМ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.98 хв, іп/2 478.3 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (аа, у-7.7, 1.7 Гу, 1Н), 7.52-7.37 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-8.3 Гу, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.29 (в, 2Н), 4.55 (а, 9-6.2 Гц, 2Н), 4.12 (5, 1Н), 4.08-3.97 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 2.24-2.07 (т, 2Н), 1.70-1.60 (т, 2Н), 1.60-1.50 (т, 2Н), 1.50-1.37 (т, 2Н), 1.15 (5, ЗН)
Приклад 28: Б-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Зомн
ВМ от
Ех М х У о з
ОНИ т диня Мом ж ну Й і Вл ди г я Мед шк З 8-бензилокси-1,4-діоксаспіро|(4.5|декан
В атмосфері М», гідрид натрію (60 95 дисперсія мінеральне масло, 1.90 ммоль) додавали до розчину 1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-8-олу (1.26 ммоль) в ТГФ (2.4 мл), охолоджували при 0 "с.
Реакційну суміш перемішували при 0 С впродовж 30 хв, потім додавали бензилбромід (1.90 ммоль). Суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж ночі, гасили насиченим розчином хлориду амонію та розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3).
Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 3095 етилацетату в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.81 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, іт/72 249.0 МАНІ" 4-бензилоксициклогексанон
Відповідно до загальної процедури У, 8-бензилокси-1,4-діоксаспіро|4.5|декан (0.81 ммоль) давав зазначену в заголовку неочищену сполуку (0.81 ммоль) у вигляді прозорого масла. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 7.44-7.29 (т, 5Н), 4.63 (5, 2Н), 3.88-3.82 (т, 1Н), 2.71-2.60 (ш, 2Н), 2.35- 2.25 (т, 2Н), 2.24-2.12 (т, 2Н), 2.05-1.94 (т, 2Н)
Трет-бутил-М-(4-бензилоксициклогексиліден)аміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 4-бензилоксициклогексанон (0.81 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.81 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/72 319.2 (МАНІ
Б-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-(4-бромфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури 0, трет-бутил-М-((4- бензилоксициклогексиліден)аміно|Їкарбамат(0.81 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (0.68 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.68 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл, цис/гтранс суміш): 2.18 хв і 2.20 хв, т/2 453.1 |(М--2|"
Б-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-(4-бромфеніл)піразол-4-карбоксамід
Зо Відповідно до загальної процедури Ї, 5-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-(4- бромфеніл)піразол-4-карбонітрил (0.13 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл, цис/транс суміш): 1.91 хв, т/2 471.0 (М--21-
Б-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-1-(4-бензилоксициклогексил)-3-(4- бромфеніл)піразол-4-карбоксамід (0.13 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.15 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку у вигляді суміші діастереоіїзомерів (0.12 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, пт/2 554.5 |МаНІ" 1.77 хв, т/7 554.2 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.02 хв, т/7 554.3 МАНІ, 4.11 хв, т/7 554.3 МАНІ" "Н-ЯМР(40ОМГЦц, ДМСО-ав, 5): 8.73(1,7-5.9 Гц, 1), 7.76 (да, 9-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.53-7.31 (т, 9Н), 7.31-7.23 (т, 1Н), 7.16 (й, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.34 (5, 1Н), 6.32 (5, 1Н), 4.59- 4.46 (т, 4Н), 4.20-4.06 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.69-3.62 (т, 0.5), 3.46-3.35 (т, 0.5Н), 2.20-1.94 (т, ЗН), 1.93-1.73 (т, 2Н), 1.68-1.46 (т, 2Н), 1.46-1.25 (т, 1Н)
Приклад 29: 5-ам:но-1-циклопропіл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил| феніл| піразол-4- карбоксамід
НЬМ. 4 ПОКОХ шк ж нщ- хи й-х
Ме0-Є З
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопропілпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.46 ммоль) і циклопропілгідразин гідрохлорид (0.55 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0- 95 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.34 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, т/72 303.0 (МІ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопропілпіразол-З-ілуфеніл|метилі1-2-метоксибензамід 10 Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопропілпіразол-4- карбонітрил (0.32 ммоль) і 00 трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.45 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 96 Мен в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.34 ммоль) у вигляді неочищеної коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, т/2 388.2 |МАНІ:
Б-аміно-1-циклопропіл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопропілпіразол-3- іл)феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.32 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/72 406.2 МАНІ:
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.95 хв, т/7 406.3 (МАНІ "Н-ЯМР(400МГц, ДМСО-ав, 6): 8.75(9-6.0Гц, 1Н), 7.76 (ад, 9-7.7, 1.3 Гц, 1Н), 7.53-7.34 (т, 5Н), 7.16 (а, У-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.03 (т, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 4.55 (а, 9У-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.32- 3.24 (т, 1Н), 1.04-0.92 (т, 4Н)
Приклад 30: 5-аміно-3-І(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-метилпіразол-4- карбоксаміа а
З-МН,
НОМ ік , р
Бодя ження г
ЯМ вк
Ме й з х ме-ї У
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-метилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (1.14 ммоль) і метилгідразин (1.37 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 96 МеоН в ДХМ, нероздільну суміш регіоїзомерів зазначеної в заголовку сполуки (0.47 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв і 1.67 хв, т/2 277.0 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-метилпіразол-З3-іл/уфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, суміш 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-метилпіразол-4- карбонітрилу й З3-аміно-5-(4-бромфеніл)-1-метилпіразол-4-карбонітрил (0.43 ммоль) і трифтор-
І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїду калію (1.37 ммоль) давала, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 956 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/72 362.2
ІМНІ"
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-метилпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури («Ї, М-К(4-(5-аміно-4-ціано-1-метилпіразол-3- іл)феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.09 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.24 хв, т/7 380.2 |МеНІ"
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.76 хв, т/72 380.2 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.75 (І, 9У-6.2 Гц, 1Н), 7.76 (ад, 9У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.39 (т, 5Н), 7.16 (аа, У-8.4, 0.9 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.28 (5, 2Н), 4.55 (й, 9-6.2 Гц, 2Н), 3.90 (5,
ЗН), 3.56 (5, ЗН)
Приклад 31: 5-аміно-1-(2-гідроксіетил)-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно| метилі| феніл|піразол- 4-карбоксамід т МН,
Но й ВТ но Мен З
ЗИ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-гідроксіетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (1.14 ммоль) і 2-гідроксіеєтилгідразин (1.37 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 100-100 95 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.40 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/7 307.0 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-гідроксіетил)піразол-З3-ілІфеніл|метил1-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-гідроксіетил)піразол-4- карбонітрил (0.35 ммоль) і 00 трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.49 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 96 Мен в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/72 392.1 МАНІ"
Б-аміно-1-(2-гідроксіетил)-3-І(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|Іфеніліпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-гідроксіетил)піразол-3-
Зо іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.21 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.20 хв, т/72 410.2 (МАНІ:
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.66 хв, Іттп/72 410.2 МАНІ" "Н-ЯМР(40ОМГЦц, ДМСО-ав, 5): 8.74 (Ії, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.76 (ай, 9-7.68, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.39 (т, 5Н), 7.16 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 6.21 (5, 2Н), 5.00-4.94 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-6.2 Гц, 2Н), 3.98 (І, У-5.9 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.71 (д, 9-5.71 Гц, 2Н).
Приклад 32: 5-аміно-1-(3-фторфеніл)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4- карбоксамід я
НОМ. чвю Й ! денних, КЖічнннм,
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-фторфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, (3-фторфеніл)гідразиній хлорид (0.68 ммоль) і 2-((4- бромфеніл)-метоксиметиленіІіпропан динітрил (0.57 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95
ЕОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль, 38905 вихід) у вигляді світло- коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.97 хв, т/2 357.1 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фторфеніл)піразол-3-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-фторфеніл)піразол-4- карбонітрил (0.22 ммоль) і 00 трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.30 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 956 ЕОАС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 442.2 |МАНІ:
Б-аміно-1-(3-фторфеніл)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.05 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/72 460.2 МАНІ".
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.52 хв, т/7 460.2 |МАНІ "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав, 6): 8.77 (І, 9-61 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9У-7.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.62-7.55 (т, ЗН), 7.52-7.45 (т, 5Н), 7.26 (І, У-8.6 Гц, 1Н), 7.16 (а, У-8.2 Гц, 1Н), 7.05 (ї, 9-7.58 Гц, 1Н), 6.62 (5, 2Н), 4.57 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН).
Приклад 33: Б5-аміно-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
ЗАМ»
Во з К АХ на М я М Я ня ще У-ї но МО ши
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 1, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил- циклогексил)піразол-4-карбонітрил (ізомер 2) (0.09 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.38 хв, т/7 395.1 |М--2|"
Б-аміно-1-(4-гідрокси-4-метил-циклогексил)-3-І(4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-метил- циклогексил)піразол-4-карбоксамід (0.09 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.09 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.30 хв, т/2 478.3 |МАНІМ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.94 хв, ітт/2 478.3 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 9У-6.0 Гц, 1Нн), 7.76 (ад, 9-76, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.37 (т, 5Н), 7.16 (а, У-8.3 Гу, 1Н), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 4.55 (й, У-6.0 Гц, 2Н), 4.42 (5, 1Н), 4.18-4.05 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 1.92-1.71 (т, 4Н), 1.70-1.60 (т, 2Н), 1.60-1.48 (т, 2Н), 1.17(5, ЗН).
Приклад З4а: (ізомер 1) і 346 (ізомер 2): 5-аміно-1-(4-гідроксициклогексил)-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
З У-Мн б - Мн» я М че, У но пс чи;
А ит ит ИЙ 7 зе М Моя НК я шо В Манн НЄ но 7 Меот щи ни ме ой
Б-аміно-1-(4-гідроксициклогексил)-3-(4-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол-4- карбоксамід
Паладій (10 мас. 95 на порошку вугілля, сухий) (0.33 ммоль) додавали до розчину 5-аміно-1- (4-бензилоксициклогексил)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол-4-карбоксаміду (0.13 ммоль) в Меон (1.3 мл) ії форміаті амонію (0.40 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж 2 год., потім додавали форміат амонію (1.34 ммоль) та перемішували суміш при 60 "С впродовж 1 год. Додавали оцтову кислоту (0.5 мл) та залишали реакційну суміш перемішуватися при 60 "С впродовж ще 14 год., охолоджували до к.т. і фільтрували через шар целіту?. Шар промивали дихлорметаном і концентрували фільтрат при зниженому тиску.
Залишок підлужували насиченим розчином бікарбонату натрію й екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 96 МеОН в ДХМ давало зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.02 ммоль) у формі білої твердої речовини і зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 0.09 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 1): 1.27 хв, т/7 464.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл; ізомер 1): 2.84 хв, т/7 464.3 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, є) (ізомер 1): 8.74 (І, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (ай, 9У-7.6, 1.7 Гц, 71), 7.52-7.37 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-8.3 Гц, 1), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.30 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.40 (й, 9-2.6 Гц, 1Н), 4.13-4.02 (т, 1Н), 3.90 (в, ЗН), 3.86 (ріг 5, 1Н), 2.23-2.07 (т, 2Н), 1.84-1.72 (т, 2Н), 1.61-1.47 (т, 4Н).
УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 2): 1.26 хв, т/7 464.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл; ізомер 2): 2.82 хв, т/2 464.3 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б) (ізомер 2): 8.74 (Її, 9-61 Гц, 1Н), 7.76 (да, 9у27.7, 1.7 Гц, 71), 7.52-7.37 (т, 5Н), 7.16 (ай, 9-8.3 Гц, 1), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 4.63 (9, 9-4.5 Гц, 1Н), 4.55 (а, 9-61 Гц, 2Н), 4.13Л.01 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.51-3.39 (т, 1Н), 1.96-1.86 (т, 2Н), 1.86-1.74 (т, 4Н), 1.39-1.25 (т, 2Н).
Приклад 35: Б-аміно-1-циклобутил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
З
Зовн,
НМ ек ух, пе " Хан Нею
Меб- З
МІЖ трет-бутил-М-(циклобутиліденаміно)карбамат
До розчину циклобутанону (2.0 ммоль) в гептані (2 мл) додавали трет-бутилкарбазат (2.2 ммоль) і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником і перемішували впродовж 2 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (2.0 ммоль, 10095 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, іт/72 185.0 МАНІ"
Циклобутилгідразин гідрохлорид трет-бутил-М-(циклобутиліденаміно)карбамат (0.27 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали диметилсульфідборан (0.46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Після того як ТШХ показувала поглинання всього вихідного матеріалу, видаляли розчинник під вакуумом. Залишок розчиняли в розчині хлороводень-метанол (7.6 мл), реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і перемішували впродовж ночі. Випаровування розчинника давало зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у вигляді жовтуватої смоли, яку використовували без будь-якого додаткового очищення. "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-ав, 6): 3.66- 3.54 (т, 1Н), 2.16-1.97 (т, 4Н), 1.83-1.64 (т, 2Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклобутилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, циклобутилгідразин гідрохлорид (0.25 ммоль) і 2-((4- бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.21 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 95 ЕІОАС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.14 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, т/2 317.0 МІ"
Т-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклобутилпіразол-З3-іл/уфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклобутилпіразол-4- карбонітрил (0.14 ммоль) і 00 трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.19 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у вигляді білого порошку.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 402.2 |(МАНІ"
Б-аміно-1-циклобутил-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури |, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклобутилпіразол-3- іл)феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.05 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/72 420.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання х«, кислотні умови, довгий цикл): 3.29 хв, Ітт/2 420.2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (ї, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.76 (да, 9-7.9, 2.2 Гц, 1Н), 7.50-7.41 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-8.3 Гу, 1Н), 7.04 (1, 9У-7.5 Гц, 1Н), 6.30 (5, 2Н), 4.81-4.73 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.33-2.26 (т, 4Н), 1.78-1.69 (пт, 2Н).
Приклад 36: 5-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідрофуран-3-іл- піразол-4-карбоксамід
З ун
НОМ. ск, АКА дим Я нює в. ун
Мт , Гл
МО У
МАЯ трет-бутил-М-тетрагідрофуран-З-іліденаміно|карбамат
До розчину дигідро(3(2Н)-фуранону (1.95 ммоль) в етанолі (2 мл) додавали трет- бутилкарбазат (2.35 ммоль), нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником і перемішували впродовж ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (1.95 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ», б, суміш ізомерів): 7.25 (5, 0.75Н), 7.12 (5, 0.25 Н), 4.34 (І, Ю-1.2 Гц, 1.5Н), 4.24 (І, 9-1.2 Гц, 0.5Н), 4.12 (1, 9У-6.9 Гц, 1.5Н), 4.02 (1, 9У-6.9 Гц, 0.5Н), 2.78 (14, 9У-6.9, 1.2 Гц, 0.5Н), 2.48 (49, 9-6.9, 1.2 Гц, 1.5Н), 1.54 (5, 7.5Н), 1.53 (5, 1.5Н).
Тетрагідрофуран-3-ілгідразину гідрохлорид трет-бутил-М-Ігтетрагідрофуран-З-іліденаміно|карбамат (0.25 ммоль) розчиняли в ТГФф (5 мл)
Зо і додавали диметилсульфід боран (0.42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт. впродовж 1 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу.
Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли розчином хлороводню в мМеон (1.25 М, 6.99 мл) і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником і перемішували впродовж ночі.
Випаровування розчинника давало зазначену в заголовку сполуку (0.25 ммоль) у вигляді жовтуватої смоли, яку використовували без будь-якого додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав, 6): 3.86-3.59 (т, 6Н), 2.11-1.96 (т, 1Н), 1.95-1.84 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури НН, тетрагідрофуран-З-ілгідразину гідрохлорид (0.23 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.19 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 950 ЕОАСс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді світло- коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 333.1 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-3-іл-піразол-3-іл)уфеніл|метилі|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тсірагідрофуран-З-іл- піразол-4-карбонітрил (0.10 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.14 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, 418.2 т/7
ІМЖНІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-
З-іл/уфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.06 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку
(0.03 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/2 458.2 |Ме-Ма!" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.95 хв, ітп/2 436.2 |МаАНІ|" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (І, 9-5.6 Гц, 1Н), 7.75 (аа, У-7.4, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-7.7 Гц, 1Н), 7.04 (14, 9У-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.40 (5, 2Н), 4.97-4.90 (т, 1Н), 4.55 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 4.00-3.94 (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.83-3.78 (т, 2Н), 2.28-2.24 (т, 2Н)
Приклад 37: Б-аміно-1-К157,357)-3-хлорциклопентил|-3-І(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
З ннь
НОМ Кк Р 7 дну дн о ар ни та т Мей З ке
Б-аміно-1-К157,357) -З-хлорциклопентил)(-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Тіонілхлорид (0.67 ммоль) додавали до розчину 5-аміно-1-(157,3187)-3-гідроксициклопентилі|- 3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксаміду (0.22 ммоль) в ДХМ (3 мл), охолоджували до 0 "С. Реакційній суміші давали нагрітися до КТ і перемішували впродовж 48 год. за цією температурою. Потім суміш концентрували й очищували отриманий залишок обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 30-80 95 Месм у воді, що містить 0.1 96 добавки мурашиної кислоти, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/72 468.1 МІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 3.62 хв, т/72 468.1 |МІ" "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 5): 8.29-8.20 (т, 2Н), 7.56-7.42 (т, 5Н), 7.15-7.11 (т, 1Н), 6.99 (9, 9-8.2 Гц, 1Н), 5.46 (Бг.5, 2Н), 5.15 (Бг.5, 2Н) 4.80-4.70 (т, ЗН), 4.68-4.63 (т, 1Н), 3.95 (5, ЗН), 25. 2.77-2.67 (т, 1Н), 2.55-2.37 (т, ЗН), 2.23-2.11 (т, 1Н), 2.11-2.01 (т, 1Н)
Приклад З8: Б-аміно-3-І4-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(((З А )-3- піперидил|метилі|піразол-4-карбоксамід
БОМ я РКХ хи ня ще не
КО т го Мез- 5
М ММ ен
Трет-бутил-(ЗА)-3-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат
До перемішуваного розчину (3К)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-З-карбонової кислоти (0.87 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) при к.т. додавали по краплях боран - тетрагідрофуран (171, 2.62 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 4 год., гасили насиченим розчином
МНАСІ (2 мл) і розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 96 ЕЮАсС в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.84 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6):4.52-4.46 (т, 1Н), 4.01-3.86 (т, 1Н), 3.83-3.75 (т, 1Н), 3.30-3.26 (т, 1Н), 3.22-3.16 (т, 1Н), 2.75-2.63 (т, 1Н), 1.70-1.62 (т, 1Н), 1.61-1.53 (т, 1Н), 1.50-1.40 (т, 1Н), 1.38 (5, 9Н), 1.36-1.21 (т, 2Н), 1.13-1.01 (т, 1Н).
Трет-бутил-(З3А)-3-(метилсульфонілоксиметил)піперидин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури І, трет-бутил-(3Н)-3-«гідроксиметил)піперидин-1- карбоксилат (0.84 ммоль) і метансульфоніл хлорид (0.88 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-50 90
ЕКОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.58 ммоль) у вигляді безкольорового масла.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/72 316.1 |Мае-Ма|"
Трет-бутил-(3НА)-3-((5-аміно-4-карбамоїл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|піразол- 1-ілметил|піперидин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1Н-піразол-4-карбоксамід (0.29 ммоль) і трет-бутил-(3НА)-3- (метилсульфонілоксиметил)піперидин-1-карбоксилат (0.58 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) і трет-бутил-(32)-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-2- іл|метил|піперидин-1-карбоксилат у вигляді суміші регіоіїзомерів. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 і 1.60 хв, т/2 563.3 (МАНІ:
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-((3А)-З-піперидил|метилі|піразол-4- карбоксамід
Суміш регіоізомерів трет-бутил-(3Н8)-3-((5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|метил|піперидин-1-карбоксилату (0.19 ммоль) та трет-бутил-(32)-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-2- іл|Іметил|піперидин-1-карбоксилату розчиняли в ДХМ (5 мл) і додавали трифтороцтову кислоту (4.7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розводили метанолом МеонН і пропускали через картридж ТФЕ СКО, із застосуванням для елюювання 0-100905 1 н. аміаку в МеоОН. Подальше очищення мас- направленої напівпрепаративної ВЕРХ давало зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.10 хв, т/72 463.2 (МАНІ:
УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 2.41 хв, т/7 463.3 (МАНІ: "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (І, 9-6.0 Гц, 1Н), 8.38 (5, 2Н), 7.76 (аа, 9У-7.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.51- 7.40 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-8.6 Гц, 1Н), 7.04 (1, 9У-7.5 Гц, 1Н), 6.37(5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.83 (а, У-7.1 Гц, 2Н), 2.95-2.88 (т, 2Н), 2.43-2.38 (т, 1Н), 2.09-1.99 (т, 1Н), 1.70-1.64 (т, 2Н), 1.46-1.36 (т, 1Н), 1.24-1.15 (т, 1Н).
Приклад 39: 5-аміно-1-(2-фторфеніл)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4- карбоксамід г
Я АМН, іш З сн Дня ЕК. ве Я хе /е р М Млній НК
ТЕ Ммео- У ово
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-фторфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, (2-фторфеніл)гідразину гідрохлорид (0.68 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)-метоксиметилен|іпропандинітрил (0.57 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95
ЕОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.29 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.88 хв, т/2 357.1
ІМГ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-фторфеніл)піразол-З3-ілІфеніл|метил1-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-фторфеніл)піразол-4- карбонітрил (0.29 ммоль) і 00 трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.40 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-100 96 Е(ОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль) у вигляді червоної твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, іт/72 442.1 (МАНІ.
Б-аміно-1-(2-фторфеніл)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі феніліпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-фторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.23 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/72 460.2 (МАНІ:
УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 3.32 хв, т/7 460.2 МАНІ: "Н-
ЯМР(400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.76 (І, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (да, 9У-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.60-7.53 (т, 4Н), 7.50-7.43 (т, 4Н), 7.38 (І, 9-7.75 Гц, 1Н), 7.16 (й, 9У-8.4 Гу, 1Н), 7.05 (І, 9-74 Гц, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 4.57 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН).
Приклад 40: Етил 4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-|4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат був,
КК і 4 й
Етил-4-(трет-бутоксикарбонілгідразоно)циклогексанкарбоксил ат
Відповідно до загальної процедури Е, етил-4-оксоциклогексанкарбоксилат (3.14 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (2.96 ммоль) у вигляді прозорого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.52 хв, т/2 285.1 МАНІ"
Етил-4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат
Відповідно до загальної процедури 0, етил 4-(трет- бутоксикарбонілгідразоно)циклогексанкарбоксилат (1.93 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (1.63 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (1.56 ммоль, суміш цис/гранс-ізомерів) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.00 хв, т/72 419.1 (Мя2|" 2.06 хв, т/2 419.1 |Ма2Г
Етил-4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-карбамоїл-піразол-1-ілі циклогексанкарбоксилат
Відповідно до загальної процедури І, етил 4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (0.91 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.91 ммоль, суміш цис/гтранс-ізомерів) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/72 437.1 |Ма2|" 1.72 хв, т/72 437.1 |Ма2Г"
Етил-4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|піразол- 1- іл|Іциклогексанкарбоксилат
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.00 ммоль) Й етил 4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-карбамоїл-піразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (0.91 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.68 ммоль,
Зо суміш цис/гранс-ізомерів) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/72 520.3 |МеАНІ", 1.59 хв, т/72 520.3 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.63 хв, т/2 520.3 |МАНІ: 3.67 хв, т/27 520.3 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б) 8.73 (Її, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.79-7.73 (т, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.35 (5, 0.8Н), 6.33 (5, 1.2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.18-4.03 (т, ЗН), 3.90 (5, ЗН), 2.73-2.29 (т, 1Н), 2.22-2.11 (т, 1Н), 2.06-1.95 (т, 1Н), 1.92-1.42 (т, 6Н), 1.23-1.15 (т, ЗН)
Приклад 41: Б-аміно-1-К157,357)-3-фторциклопентил|-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід б АМН
НМ як що ДК,
Б х й х мк
Кк р вит М Кн НЄ
ЕХ
Б-аміно-1-К157,357)-3-фторциклопентилі -3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі!піразол-4-карбоксамід
Трифторид (діетиламіно)міді (0.96 ммоль) додавали по краплях до розчину 5-аміно-1-
МК157,387)-3-гідроксициклопентил|-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксаміду (0.24 ммоль) в ДХМ (2 мл), охолподжували до -20 "С. Реакційній суміші давали повернутися до КТ, а потім перемішували впродовж додаткових 2 год. Суміш розводили дихлорметаном, а потім гасили насиченим водним розчином МанНсСоОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, із застосуванням для елюювання 0-10 95
МеонН в ДХМ. Подальше очищення обернено-фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання 30-8095 Месм у воді, що містить 0.1 95 добавки мурашиної кислоти давало зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.49 хв, іт/2 452.1 | МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.39 хв, пт/2 452.3 |МАНІ" "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.72 (5 9У-6.1 Гц, 1), 7.74 (да, 9-1.8, 7.7, 1Н), 7.50-7.37 (т, 5Н), 7.14 (а, 7-8 Гц, 1Н), 7.03 (4, 9У-1.0, 7.5 Гц, 1Н), 6.39 (Бг 5, 2Н), 5.32 (а, У-53.6 Гц, 1Н), 4.94-4.83 (т, 1Н), 4.53 (й, 9-61 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.31-1.79 (т, 6Н)
Приклад 42: Б-аміно-3-І(4-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-((35)-3- піперидил|метил|піразол-4-карбоксамід пом те М ях, й у о ем ж нє
КО Мен» і й я
Трет-бутил-(35)-3--(метилсульфонілоксиметил)піперидин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури І, трет-бутил (35)-3-(гідроксиметил)піперидин-1- карбоксилат (0.82 ммоль) і метансульфонілхлорид (0.86 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-50 90
ЕКОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.72 ммоль) у вигляді безкольорового масла.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/72 316.1 |МаеМаї|"
Трет-бутил-(35)-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол- 1-ілметил|піперидин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|- 1Н-піразол-4-карбоксамід (0.23 ммоль) і трет-бутил (35)-3- (метилсульфонілоксиметил)піперидин-1-карбоксилат (0.47 ммоль) давали, після очищення
Зо колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, зазначену в заголовку сполуку та трет-бутил- (35)-3-Ц(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-ІЇ(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-2- іл|Іметил|піперидин-1-карбоксилат (0.13 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини, що являє собою суміш регіоїзомерів. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж«, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 ї 1.60 хв, т/72 563.3 МАНІ"
З-аміно-5-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-((35)-З3-піперидил|метилі|піразол-4- карбоксамід і 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі фенілі1-1-((35)-3- піперидил!метилі|піразол-4-карбоксамід
Трет-бутил-(35)-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол- 1-іл|метил|піперидин-1-карбоксилат і трет-бутил-(35)-3-((5-аміно-4-карбамоїл-3-І(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-2-іл|метил|піперидин-1-карбоксилат (0.13 ммоль) розчиняли в ДХМ (5 мл) і додавали трифтороцтову кислоту (3.3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розводили метанолом і пропускали через картридж ТФЕ СКО, із застосуванням для елюювання 0-10095 1 М аміаку в МеоН. Суміш регіоїзомерів потім очищували направленою напівпрепаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 5-аміно-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-((36)-3-піперидил|метилі|піразол-4-карбоксамід (0.01 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.09 хв, т/7 463.2 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.41 хв, Іт/7 463.3 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.74 (1, 9-5.8 Гц, 1Н), 8.42 (5, 2Н), 7.75 (да, 9-7.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-8.2 Гц, 1Н), 7.06-7.03 (т, 1Н), 6.36 (5, 2Н), 4.55 (й, У-5.8 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.82 (0, 9-71 Гц, 2Н), 2.91-2.86 (т, 2Н), 2.40-2.38 (т, 2Н), 2.03-1.99 (т, 1Н), 1.69-1.62 (т, 2Н), 1.40-1.34 (т, 1Н), 1.21-1.15 (т, 1Н).
Приклад 43: 5-аміно-1-(4-фторфеніл)-3-І4-| (2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4- карбоксамід а!
У мн;
Мом ко і ЕХ, че д-у ДАТА, Ба дей "М мн чк-х що Ух
Е мо У
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-фторфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 4-фторфеніл)гідразин гідрохлорид (0.68 ммоль) і 2-|(4- бромфеніл)-метоксиметиленІпропандинітрил (0.57 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 96 ЕЮАС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.41 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.94 хв, т/72 359.0 |Мя21"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-фторфеніл)піразол-3-ілІфеніл|метил1-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-фторфеніл)піразол-4- карбонітрил (0.41 ммоль) і 00 трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.57 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100905 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.38 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, іт/72 442.2 (МАНІ:
Б-аміно-1-(4-фторфеніл)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-фторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.33 ммоль) давав, після очищення мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) одержували у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.52 хв, т/72 460.2 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.45 хв, т/72 460.3 (МАНІ "Н-ЯМР(400МГЦц, ДМСО-ав, є): 8.76 (Її, 9-61 Гц, 1), 7.77 (да, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.66-7.63 (т, 2Н), 7.56-7.54 (т, 2Н), 7.51-7.44 (т, ЗН), 7.41 (т, 2Н), 7.16 (а, 9У-8.1 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.47 (5, 2Н), 4.57 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗЗН).
Приклад дд: 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(р-толіл)піразол-4-
Зо карбоксамід б онн;
На кре, . их вт ит Й ки Ді Мій ня ме Мей- З
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(р-толіл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, р-толілгідразин гідрохлорид (0.34 ммоль) і 2-|((4- бромфеніл)-метоксиметиленіІпропан динітрил (0.29 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95
КОДАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.29 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.00 хв, т/72 353.0
ІМ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(р-толіл)/піразол-3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.30 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(р-толіл)упіразол-4-карбонітрил (0.21 ммоль) давали, після подальшого очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100905 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку
(0.09 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.75 хв, т/72 438.3 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(р-толіл)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(р-толіл)/піразол-3- іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.09 ммоль) давали, після подальшого очищення препаративною ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.01 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/72 456.3
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.59 хв, т/7 456.3
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.76 (І, 9-5.9 Гц, 1), 7.77 (да, д-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.55- 7.53 (т, 2Н), 7.51-7.44 (т, 5Н), 7.34-7.33 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-8.6 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.41 (5, 2Н), 4.56 (а, 7-6.2 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.38 (5, ЗН).
Приклад 45: Метил-4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|рензоат букв,
НМ. 4 ЯКА де х й х к п ТК ат Би ан іх х- 0 НМ - 5 ння яке я ди й х мер МеОо- У й
Метил 4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1-іл|рензоат
Відповідно до загальної процедури Н, метил 4-гідразинілбензоат гідрохлорид (0.55 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.46 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0- 100 95 ЕОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.96 хв, т/2 397.1 МІ"
Метил-4-(5-аміно-4-ціано-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніліпіразол-1-ілібензоат
Відповідно до загальної процедури Н, метил 4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1- іл|ІСензоат (0.27 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.38 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100905 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні
Зо умови, короткий цикл): 1.70 хв, 482.3 пт/з? |МАНІ:
Метил-4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-(4-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|піразол- 1- іл|ІСензоат
Відповідно до загальної процедури К, метил 4-(5-аміно-4-ціано-3-І(4-(К2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|рензоат (0.20 ммоль) давав, після подальшого очищення мас-направленою препаративною ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.01 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/72 500.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.52 хв, Ітт/2 500.3 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-св, 5): 8.76 (ї, 9-6.3 Гц, 1Н), 8.10 (а, 9У-8.5 Гц, 2Н), 7.83 (й, 9У-8.5 Гц, 2Н), 7.76 (да, 9-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.57 (а, 9У-8.4 Гц, 2Н), 7.50- 7.45 (т, ЗН), 7.16 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.04 (І, 9-7.4 Гц, 1Н), 6.7 (5, 2Н), 4.58 (а, У-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5,
ЗН), 3.89 (5, ЗН).
Приклад 46: 5-аміно-1-К157,357)-3-гідроксициклопентилі|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Зуонн,
Ноя
Ту й х ц
НО, ит М я Не цех А не Мес-Є З
Мі
1 57)-3-К157)-5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-1- іліциклопентил) 2,2-диметилпропаноат
До розчину 5-аміно-1-К157,387)-3- гідроксициклопентилі-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксаміду (160 мг, 0.36 ммоль) в ТГФ (1.8 мл) додавали трифенілфосфін (0.71 ммоль) і триметилоцтову кислоту (0.53 ммоль) й охолоджували до 0 "С. Потім додавали діїзопропілазодикарбоксилат (0.71 ммоль) і перемішували суміш за цією температурою впродовж 15 хв, після чого давали нагрітися до КТ і перемішували за цією температурою впродовж 48 год. Реакційну суміш концентрували, а потім, очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 90 ЕТОАс в гептані, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.18 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, 534.3 т/2 (МАНІ:
Б-аміно-1-К157,357)-3-гідроксициклопентилі)-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилі феніл|піразол-4-карбоксамід
До розчину Іа 57,357)-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклопентилі 2,2-диметилпропаноату (0.22 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали гідроксид літію (1.79 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 4 днів, охолоджували, розводили дихлорметаном і розділяли водою. Суміш пропускали через розділювач фаз і декілька разів екстрагували водний шар дихлорметаном. Органічні шари об'єднували і концентрували. Отриманий залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль, 23 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.28 хв, т/72 450.3 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, довгий цикл): 2.86 хв, т/: 450.3 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.72 (І, 9-61 Гц, 1Н), 7.74 (аа, 9У-1.8, 7.6 Гц, 1), 7.50-7.45 (т, 1Н), 7.43 (а, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.39 (а, 9У-8.3 Гц, 2Н), 7.15 (9, 9-8.5 Гц, 1Н), 7.03 (14, 9-1.0, 7.5 Гу, 1Н), 6.33 (Бг.5, 2Н), 4.82 (квинт., У-8.1, 15.3 Гц, 1Н), 4.62 (а, 9-3.4 Гц, 1Н), 4.54 (й, 9-6.1 Гу, 2Н), 4.35-4.28 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 2.21-2.06 (т, 2Н), 2.04-1.86 (т, 2Н), 1.85-1.74 (т, 1Н), 1.58-1.48 (т, 1Н)
Зо Приклад 47: Б-аміно-3-(А-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(о-толіл)піразол-4- карбоксамід о, -МН,
НМ з й Дт ние щ- м а ол й нн-ї
Н і ета обме Мей-Є У
М
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(о-толіл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, о-толілгідразин гідрохлорид (0.68 ммоль) і 2-|((4- бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.57 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95
КОДАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.53 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.94 хв, т/2 355.0
ІМ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(о-толіл)/піразол-3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.30 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(о-толіл)упіразол-4-карбонітрил (0.21 ммоль) давали, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100905 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, ітт/72 438.3 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміної метилі|феніл|-1-(о-толіл)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(о-толіл)/піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.19 ммоль) давав, після додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95
Меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у формі білої твердої речовині
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/72 456.3 МАНІ».
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.42 хв, т/7 456.3 (МАНІ "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО- ав, 6): 8.81 (І, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.82 (аа, 9У-7.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.60-7.58 (т, 2Н), 7.56-7.49 (т, 5Н), 7.45-7.40 (т, 2Н), 7.21 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.10 (, 9У-7.3 Гу, 1Н), 6.21 (5, 2Н), 4.62 (а, У-6.0 Гц, 2Н), 3.96 (5, ЗН), 2.19 (5, ЗН).
Приклад 48: Б-аміно-1-(З-гідроксициклогексил)-3-(4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід і
НМ. око Я Бен дим Я вк ди ен
Борогідрид натрію (836 мг, 22.10 ммоль) додавали до розчину 5-аміно-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(3З-оксоциклогексил)піразол-4-карбоксаміду (0.44 ммоль) в
Меон (15 мл), охолоджували до 0 "С. Реакційній суміші давали повернутися до КТ, а потім нагрівали до 60 "С впродовж 14 год., після закінчення виділення газу. Реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С, додавали ще борогідрид натрію (22.1 ммоль) і знову нагрівали реакційну суміш до 60 "С. Потім суміш охолоджували і гасили хлоридом амонію, а потім екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушили на сульфаті натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували обернено-фазовою хроматографією, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.30 хв, пт/2 464.3
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.90 хв, т/7 464.3
ІМЖНІ
"Н-ЯМР(400МГЦц, ДМСО-ав, 5): 8.73 (Ії, 9-6.0 Гц, 1), 7.75 (ай, 9У-7.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.37 (т, 5Н), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.04 (а, 9У-7.6, 0.9 Гц, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 4.70 (й, 9-4.9 Гц, 1Н), 4.54 (а, 5-6.0 Гц, 2Н), 4.17-4.06 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.56-3.45 (т, 1Н), 2.05-1.96 (т, 1Н), 1.88-1.80 (т, 1Н), 1.79-1.71 (т, 2Н), 1.71-1.61 (т, 1Н), 1.61-1.51 (т, 1Н), 1.39-1.21 (т, 1Н), 1.15-1.01 (т, 1Н).
Приклад 49: Б-аміно-1-|4-(гідроксиметил)феніл/|-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід б -мн;
НМ. ЩІ ре
З у ль Ка по К. М БеЯ НМ
В і р и ут ОХ і ие он
До розчину /4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-(4-І((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфенілі|піразол-1- іл|сензойної кислоти (0.05 ммоль) в ТГФ (3 мл) додавали боран-диметилсульфід (0.24 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 5 год., гасили шляхом додавання насиченого розчину хлориду амонію (1 мл) та розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (ЕС).
Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок оочищували мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.01 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.31 хв, пт/2 472.3
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.95 хв, Іт/72 472.3
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.75 (Її, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.78-7.72 (т, 1Н), 7.59-7.51 (т, 4Н), 7.51-7.41 (т, 5Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.06-7.01 (т, 1Н), 6.44 (в5, 2Н), 5.35-5.27 (т, 1Н), 4.60-4.52 (т, 4Н), 3.90 (в, ЗН).
Приклад 50: Б-аміно-3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(т-толіл)піразол-4- карбоксамід я чих
ВМ АК ДУХ, окт" М й н- за -е мео- 5
Ме мя
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(т-толіл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.29 ммоль) і т-толілгідразин (0.34 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-80905 ЕТАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.02 хв, т/2 353.0 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(т-толіл)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.39 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(т-толіл)піразол-4-карбонітрил (0.20 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 100-100 96 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, т/2 438.3 МАНІ"
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(т-толіл)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(т-толіл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.19 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 906 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/72 456.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.59 хв, іт/2 456.3 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.75 (і, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.57-7.52 (т, 2Н), 7.51-7.37 (т, 6Н), 7.24-7.19 (т, 1Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 6.46 (5, 2Н), 4.56 (а, 9У-6.2 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.39 (5, ЗН).
Приклад 51: 5-аміно-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(З-піридил)піразол-4-
Зо карбоксамід
НМ Ян р У -й Мк в дб МО як нм оМе
З ї нний
Є Я й х м Хей
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-піридил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н без триетиламіну, 2-(4-бромфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (0.42 ммоль) і 7 З-піридилгідразин (0.46 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.42 ммоль) у формі білої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 5.21 хв, т/7 339.9 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-піридил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-піридил)піразол-4- карбонітрил (0.42 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію 7 (0.46 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-595 МеоОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку 7 (0.30 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 4.44 хв, т/2 425.1 |МАНІ:
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(З-піридил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-піридил)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.14 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 906 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.29 хв, т/2 443.4 |МАНІ"
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.86 хв, пт/7 443.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.86 (д,9-2.5 Гц, 1Н), 8.76 (І, 9У-6.2 Гц, 1Н), 8.60 (да, 7 9У-4.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.06-8.03 (т, 1Н), 7.75 (да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.60-7.54 (т, ЗН), 7 7.50-7.44 (т, ЗН), 7.17-7.14 (т, 1Н) 7.03 (Ід, 9У-7.7, 1.1 Гу, 1Н), 6.63 (Бг 5, 2Н), 4.56 (а, 7 9-61 Гц, 2Н), 3.90(5, ЗН)
Приклад 52: 5-аміно-1-індан-2-іл-3-І4-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Носко п И о ни дк ня ОоМе шкі ти й і
Трет-бутил--М-(індан-2-іліденаміно)карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 2-інданон (1.14 ммоль) і трет-бутилкарбазат (1.36 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-80905 ЕОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.89 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 9.54 (5, 1Н), 7.31-7.26 (т, 2Н), 7.23-7.20 (т, 2Н), 3.72 (5, 2Н), 3.69 (5, 2Н), 1.47 (5, 9Н).
Індан-2-ілгідразину гідрохлорид
Ттрет-бутил-М-(індан-2-іліденаміно)карбамат (0.89 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 1.52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ ї розділяли шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли розчином хлороводню (1.25 М в Меон, 9.04 ммоль) і перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували
Зо неочищений індан-2-ілгідразин гідрохлорид (0.89 ммоль). УЕРХ-МС: (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 0.83 хв, іт/72 149.0 |МА-НСІНІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-індан-2-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.68 ммоль) й індан-2-ілгідразину гідрохлорид (0.82 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-80 90
ЕКОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.45моль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.09 хв, Іт/7 381.1 |Ма2Г"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-індан-2-іл-піразол-3-іл)уфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-індан-2-іл-піразол-4- карбонітрил (0.45 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію 7 (0.63 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100905 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку бензамід (0.34 моль) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 8.27 (ад, 9У-7.8, 1.8 Гц, 1Н), 8.24-8.19 (т, 1Н), 7.91-7.89 (т, 2Н), 7.50-7.47 (т, 1Н), 7.44-7.А41 (т, 2Н), 7.28-7.25 (т, 4Н), 7.14-7.10 (т, 1Н), 7.01-6.99 (т, 1Н), 5.09-5.01 (т, 1Н), 4.73 (а, 7 9-5.6 Гц, 2Н), 4.27 (5, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 3.61 (да, 9У-16.1, 7.1 Гц, 2Н), 3.45 (да, 9У-16.4, 8.7 Гц, 2Н).
Б-аміно-1-індан-2-іл-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, /М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-індан-2-іл-піразол-3- іл/уфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.11 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією із застосуванням для елюювання 0-10 96 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -.,
кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, т/2 482.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 3.85 хв, Іт/72 482.1 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.72 (І, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.74 (да, 9У-6.2, 1.7 Гц, 1Н), 7 7.50-7.38 (т, 5Н), 7.25-7.23 (т, 2Н), 7.19-7.14 (т, ЗН), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.45 (в, 2Н), 7 5.23-5.15 (т, 1Н), 4.53 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 3.39-3.28 (т, 4Н).
Приклад 53: 5-аміно-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2-піридил)піразол-4- карбоксамід
Но шк
НОМ я ї я пли М Май НЯ Ома їх у-й
Ка с З
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-піридил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н без триетиламіну, 2-(4-бромфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (1.24 ммоль) і 2-гідразинопіридин (1.36 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (1.24 ммоль, можливий кількісний вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 2.03 хв, т/2 340.1 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-піридил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-піридил)піразол-4- карбонітрил (0.44 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію 7 (0.48 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеоОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку 7 (0.31 ммоль, 7095 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/2 425.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-піридил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-піридил)піразол-3- іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.31 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 906 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/72 443.1 | МАНІ УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.67 хв, пт/2 443.1 |МАНІ" "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.77 (І, 9-6.3 Гц, 1Н), 8.49-8.47 (т, 1Н), 8.01-7.96 (т, 1Н), 7.88-7.86 (т, 1Н), 7.76 (аа, У-7.7, 1.9 Гц, 1Н), 7.69 (Бг 5, 2Н), 7.59-7.56 (т, 2Н), 7.51-7.46 (т, ЗН), 7.34-7.31 (т, 1Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.04 (4, У-7.6, 0.8 Гц, 1Н), 4.58 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН).
Приклад 54: Б-аміно-3-(А-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(4-піридил)піразол-4- карбоксамід
ВОМ со
Но дини й я, сто Те У НМ соМе
Сл; м 5
Хатй.
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-піридил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н без триетиламіну, 4-піридилгідразин (1.44 ммоль) і 2-
К4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропан динітрил (1.31 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (1.31 ммоль)» у формі білої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 4.66 хв, пт/2 341.9 |М2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-піридил)піразол-3-ілфенілі метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-піридил)піразол-4- карбонітрил (0.44 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію 7
(0.48 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеоОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку 7 (0.36 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, Іт/72 425.1 |МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(4-піридил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-піридил)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.36 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 906 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.19 хв, т/2 443.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.67 хв, Іт/72 443.1 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 5): 8.76 (Її, 9У-6.2 Гц, 1Н), 8.69-8.67 (т, 2Н), 7.75 (да, 9-76, 1.8 Гц, 1Н), 7.73-7.71 (т, 2Н), 7.58-7.55 (т, 2Н), 7.50-7.45 (т, ЗН), 7.17-7.14 (т, 1Н), 7.03 (а, 9-76, 1.0 Гц, 1Н), 6.81 (Бг 5, 2Н), 4.57 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН).
Приклад 55: етил 3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 1)
НМ ше в
А М ок Не 0 ОМе во й
М п | Є х :
Удай
Етил-3-(трет-бутоксикарбонілгідразоно) циклогексанкарбоксилат
Відповідно до загальної процедури Е. етил 7 З-оксоциклогексанкарбоксилат (5.04 ммоль) і трет-бутилкарбазат (5.30 ммоль) перемішували впродовж 3 год. при к.т. Реакційну суміш гасили метанолом (МеоОН), а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили дихлорметаном і промивали насиченим водним розчином МНаСІ. Органічний шар пропускали через розділювач фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (3.77 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/72 285.1 МАНІ"
Етил 3-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат
Відповідно до загальної процедури ОО, етил 3-( трет-бутоксикарбонілгідразоно)
Зо циклогексанкарбоксилат (3.77 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|Іпропандинітрил (3.04 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 96 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 1.47 ммоль) та зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 1.21 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл, ізомер і):2.05 хв, т/72 419.1|М-2|"
УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 2):2.11хв, т/2419.1
ІМ
Етил-3-(5-аміно-4-ціано-3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміноїметил|феніліпіразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (ізомер 1)
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.11 ммоль) Й етил-3-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (ізомер 1, 0.72 ммоль) перемішували при 80 "С впродовж 7 16 год.
Реакційну суміш фільтрували через шар целіту? та промивали дихлорметаном. Розчин розводили водою й екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні пропускали через розділювач фаз і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (ізомер 1, 0.72 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв, т/72 502.3 МАНІ"
Етил-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|піразол-1- іліциклогексанкарбоксилат (ізомер 1)
Відповідно до загальної процедури І, етил-3-(5-аміно-4-ціано-3-(4-(К(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 1, 7 0.30 ммоль), давав після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 96 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.03 ммоль, 10 95). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/72 520.4
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 3.76 хв, т/7 520.2
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.73 (І, 9-6.1 Гц, 1), 7.75 (да, д-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51- 7.39 (т, 5Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.04 (1д, 9У-7.6, 1.0 Гу, 1Н), 6.27 (Бг 5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.2 Гц, 2Н), 4.34-4.25 (т, 1Н), 4.15-4.09 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.01-2.94 (т, 1Н), 2.11-2.04 (т, 2Н), 1.93-1.43 (т, 6Н), 1.22 (І, 9-6.9 Гц, ЗН)
Б-аніліно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|Іфеніл|піразол-4-карбоксамід
Й Нр о а ват дн А - Не 00 ОМе
Б-аніліно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрил
До суспензії 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрилу (0.15 ммоль), фенілборонової кислоти (0.30 ммоль) й ацетату міді (11) (0.15 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали триетиламін (0.30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год., потім концентрували при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-6095 ЕТОАс в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.30 хв, пт/2 407.0 МІ"
М-(4-(5-аніліно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-З3-іл)уфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аніліно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентилпіразол-4- карбонітрил (0.10 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-80 96 ЕОАС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 2.04 хв, іт/72 492.1 |МАНІ"
Б-аніліно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|Іфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аніліно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3- іл)феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.09 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-3 906 МеОнН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.88 хв, т/2 510.2 МАНІ" УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 4.47 хв, пт/7 510.2 (МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.71 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.83 (5, 1Н), 7.76 (да, 9У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.67 (й, 9-82 Гц, 2Н), 7.52-7.44 (т, 1Н), 7.35 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.22-7.09 (т, 4Н), 7.08-6.95 (т, 2Н), 6.80-6.72 (т, 1Н), 6.61 (й, 9-7.7 Гц, 2Н), 4.67-4.57 (т, 1Н), 4.53 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.01-1.76 (т, 6Н), 1.63-1.48 (т, 2Н).
Приклад 57: Б-аміно-1-(4-(диметилкарбамоїл)циклогексил|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (Ізомери 1, Приклад 57а, і 2, Приклад 575)
НОМ, шо
Нам зе а ЙККХ, шити я НМ- ОМме щ- а я ля ї х Що й
М 7
Б-аміно-1-(4-(диметилкарбамоїл)циклогексил|-3-І4-((2 метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 96 в ЕТОАс, 0.14 ммоль) додавали до розчину диметиламіну (2 М в ТГФ, 0.92 ммоль), 7 М,М-діїзопропілетиламіну (0.27 ммоль) та 4-(5-аміно-4- карбамоїл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбонової кислоти 7 (0.09 ммоль) в ТГФ (0.50 мл). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С і перемішували впродовж 16 год. Додавали послідовно додаткову кількість диметиламіну (2М в ТІФ, 0.92 ммоль), М,М-діізопропілетиламіну (0.27 ммоль) та розчин пропілфосфонового ангідриду 7 (50 ваг. 96 в ЕОАс, 0.14 ммоль) при 40 "С впродовж 48 год., а потім охолоджували до к.т.
Реакційну суміш розділяли між водою та ДХМ. Водний шар екстрагували дихлорметаном (95 3).
Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і видаляли всі леткі речовини при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-8 96 МеоОН в ДХМ давало зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1: 0.04 ммоль, 42 95 вихід) й отримували зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2: 0.02 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 1): 1.40 хв, іт/2 519.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл; ізомер 1): 3.71 хв, т/7 519.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б, ізомер 1): 8.73 (1, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (ад, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (й, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.30 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.21-4.10 (т, 1Н), 3.91 (в, ЗН), 3.00 (5,
ЗН), 2.90-2.82 (т, 1Н), 2.80 (5, ЗН), 2.22-2.08 (т, 2Н), 2.03-1.90 (т, 2Н), 1.74-1.64 (т, 2Н), 1.64- 1.53 (т, 2Н).
УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл; ізомер 2): 1.37 хв, т/7 519.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл; ізомер 2): 3.67 хв, т/2 519.2 |МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, ізомер 2): 8.74 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.78-7.73 (т, 1Н), 7.52-7.37 (т, 5Н), 7.16 (й, 9-9.0 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.35 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.20-4.06 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.03 (5, ЗН), 2.81 (5, ЗН), 2.73-2.61 (т, 1Н), 1.96-1.82 (т, 4Н), 1.82- 1.73 (т, 2Н), 1.62-1.44 (т, 2Н).
Приклад 58: етил 3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 2)
НК. шо пам зе ТУ дини Може НМ-ї 0 ОМе т чі обсок
Етил 3-(Б-аміно-4-ціано-3-(А-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|піразол-1- іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 2)
Зо Відповідно до загальної процедури К, етил 3-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1- іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 2, 0.72 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.11 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (ізомер 2, 0.72 ммоль, розрахованими кількісний вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/72 502.3 (МАНІ
Етил 3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1- іліциклогексанкарбоксилат (ізомер 2)
Відповідно до загальної процедури І, етил 3-(Б-аміно-4-ціано-3-І(4-(К(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилат (ізомер 2, 7 0.30 ммоль) давали після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 96 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку 7 (ізомер 2, 0.02 ммоль, б 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, Ітп/27 520.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.23 хв, т/7 520.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 7 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9у-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.04 (а, 7 О-7.5, 0.7 Гц, 1Н), 6.35 (Бг 5, 2Н), 4.55 (а, 9-61 Гц, 2Н), 4.23-4.12 (т, 1Н), 4.11-4.02 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.49-2.43 (т, 1Н), 2.08-1.99 (т, 1Н), 1.94- 1.66 (т, 5Н), 1.51-1.36 (т, 1Н), 1.35-1.21 (т, 1Н), 1.17 (її, 9-7.0 Гц, ЗН).
Приклад 59: 5-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(3-оксоіїндан-1-іл)піразол- 4-карбоксамід
Ам но пе их ння в
Мод ий КЕ : я дет М ЗМ Н М нен СОМ в зт є Б к Й й
Трет-бутил-М-(3-оксоіндан-1-іліден)аміно|карбам ат
Відповідно до загальної процедури Е, 1,3-індандіон (1.37 ммоль) і трет-бутилкарбазат (1.44 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 10-50905 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.86 ммоль, 62 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 10.19 (5, 1Н), 7.90-7.88 (т, 1Н), 7.81-7.76 (т, 1Н), 7.63-7.59 (т, 1Н), 7.63-7.59 (т, 1Н), 3.41 (5, 2Н), 1.50 (5, 9Н).
Трет-бутил-М-((3-оксоіндан-1-іл)аміно|їкарбамат
Відповідно до загальної процедури РЕ, трет-бутил-М-((3З-оксоіїндан-1-іліден)аміно|їкарбамат (0.75 ммоль) давав зазначену в заголовку неочищену сполуку (0.57 ммоль) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т«, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/72 285.1 |МаМа|" ((З-оксоіндан-1-іл)аміноіамоній; 2,2,2-трифторацетат
До розчину трет-бутил-М-((З-оксоіндан-1-іл)яуаміноїкарбамату (0.57 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали ТФОК (60 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (0.57 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв, 5): 7.89-7.35 (т, 4Н), 5.21-5.10 (т, 1Н), 3.19-3.05 (т, 1Н), 2.88-2.75 (т, 1Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-оксоіїндан-1-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.46 ммоль) і (З-оксоіндан-1-іл)аміно|Іамоній; 2,2,2-трифторацетат (0.10 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-80 90 ЕС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.84 хв, т/7 394.9 |Ма2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-оксоіндан-1-іл)піразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-оксоіндан-1-іл)піразол-4-
Зо карбонітрил (0.1 ммоль) і трифтор-|((2-метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.13 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 90 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/72 478.1 МАНІ"
Б-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно! метил! феніл|-1-(З-оксоіндан-1-іл)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-оксоіндан-1-іл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.03 ммоль) давав, після очищення мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. НВЕРХ-ХМС (електророзпилювання ї-, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, т/72 496.1 |МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.74 хв, т/72 496.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, є): 8.69 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.75-7.71 (т, ЗН), 7.56 (І, 9У-7.8 Гц, 1Н), 7.49-7.47 (т, 2Н), 7.34 (5, 4Н), 7.14 (а, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.05-7.00 (т, 1Н), 6.72 (5, 2Н), 6.20 (ай, 9У-7.7, 3.5 Гц, 1Н), 4.50 (й, 9-61 Гц, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 3.25(д9, У-18.5, 7.6 Гц, 1Н), 3.03(аа, уУ-18.6, 3.4 Гц, 1Н).
Приклад 60: 1-циклопентил-3-(4-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|-5- (метиламіно)піразол-4-карбоксамід
Нх і Б зроб не о й я, я «М х М Зажекй НМ-я СМе
С у
Коди я -
Хей 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-(метиленаміно)піразол-4-карбонітрил
До розчину 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрилу (0.30 ммоль), розчиненого в МеоОнН (3 мл) додавали параформальдегід (0.91 ммоль) і метоксид натрію (25 ваг. 95 в Меон, 1.81 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 б год. Реакційну суміш охолоджували до КТ, а потім розділяли між ДХМ і водою.
Водний шар екстрагували дихлорметаном (953), об'єднані органічні шари пропускали через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (0.30 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.09 хв, т/72 377.0 (М-МеОН2|" 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-(метиламіно)піразол-4-карбонітрил
До розчину 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-(метиленаміно)піразол-4-карбонітрилу (0.30 ммоль) в МеонН (З мл) додавали при 0 "С борогідрид натрію (3.02 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 72 год. Потім її обережно гасили насиченим водним розчином
МН:СІ. Потім водний шар екстрагували дихлорметаном (х3), і пропускали об'єднані органічні шари через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-60 9о
ЕАсС в гептані давало зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль, ) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.14 хв, т/2 347.0
ІМ"
М-(4-(4-ціано-1-циклопентил-5-(метиламіно)піразол-З3-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5- (метиламіно)піразол-4-карбонітрил (0.20 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.22 ммоль) давав, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-60 95 ЕАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, пт/7 430.1 (МАНІ 1-циклопентил-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)іаміно|метилІ|феніл|-5-(метиламіно)піразол-4-
Зо карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-((4-(4-ціано-1-циклопентил-5-(метиламіно)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.11 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-4 95 МеОН в ДХМ й обернено- фазовою препаративною колонковою хроматографією із застосуванням для елюювання 20-70 906 МесМм у воді, що містить 0.1 96 мурашиної кислоти, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 448.1 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 4.30 хв, т/72 448.1 МАНІ" "Н-ЯМР(400МГуц, ДМСО-ав, 5): 8.71 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.76 (аа, У-7.7, 1.8 Гу, 1Н), 7.54-7.46 (т, ЗН), 7.37-7.34 (т, 2Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.07-7.02 (т, 1Н), 5.85-5.81 (т, 1Н), 4.73-4.64 (т, 1Н), 4.52 (й, У-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.83 (й, 9-5.6 Гу,
ЗН), 2.06-1.89 (т, 4Н), 1.89-1.76 (т, 2Н), 1.69-1.54 (т, 2Н).
Приклад 61: 5-аміно-1-(2,5-дифторфеніл)-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НК но
На ї денна
Е - Ту Мн З дб МО НМ-Є 0 Же й У-ї
Ко й це чу; ї дж
Е
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,5-дифторфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при Кк.т., 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (0.76 ммоль) і (2,5-дифторфеніл)гідразин (0.76 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-60 95 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.92 хв, т/72 375.0
ІМГ
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,5-дифторфеніл)піразол-З-ілІфенілі метилі1-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,5-дифторфеніл)піразол- 4-карбонітрил (0.24 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.26 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеоОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді темно-жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж,кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, Ііп/72 460.2 (МАНІ:
Б-аміно-1-(2,5-дифторфеніл)-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,5-дифторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.26 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 906 МеОН в ДХМ. зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль, 10 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ї-, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, ітп/2 478.2
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.42 хв, т/7 478.3
ІМЖНІ
"Н-ЯМР(400МГЦц, ДМСО-ав, с): 8.77 (Її, 9-61 Гц, 1), 7.76 (ай, 9У-1.8, 7.7 Гц, 1Н), 7.57-7.41 (т, 8Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 6.54(5, 2Н),4.57(й, 9У-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН).
Приклад 62: 5-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|-3- метилфеніл|піразол-4-карбоксамід
НА пи но ;
М З М дос ї де ни жк нює 0 ОМе
М-К4-бром-2-метилфеніл)метил!1-2-метоксибензамід
До розчину 4-бром-2-метил-бензонітрилу (5.10 ммоль), розчиненого в ТГФ (30 мл) додавали, при 0"С, розчин комплексу боран-тетрагідрофуран (1 М в ТГФ, 15.30 ммоль). Розчин перемішували при 0 "С впродовж 30 хв, а потім нагрівали до к.т. і перемішували впродовж 18 год. Реакцію гасили по краплях метанолом (МеОН). Леткі речовини концентрували при зниженому тиску, а залишок розділяли між водним розчином Маон (1 М) і ЕІЮАс. Органічний шар сушили на сульфаті натрію та концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений 4-бром-2-метилфеніл)метанамін, який потім розчиняли в ТГФф (20 мл), і додавали М,М-дізопропілетиламін (15.29 ммоль). Розчин охолоджували до 0 "С, а потім додавали 2-метоксибензоїлхлорид (5.61 ммоль). Потім его перемішували при 0 "С впродовж 20 хв, після чого реакційну суміш нагрівали до к.т. і перемішували впродовж 16 год. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНаАСІ, здійснювали виділення й очищення (колонкова хроматографія, 0-30 96 ЕОАс в гептані), в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (2.49 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/2 336.1 |М--2|- 2-метокси-М-(2-метил-4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл|метил|бензамід
Відповідно до загальної процедури К, М-К4-бром-2-метилфеніл)метил|-2-метоксибензамід (2.49 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (2.49 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, т/72 382.2 МАНІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1 Н-піразол-3-іл)-2-метилфеніл|метилі1-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури 0, 2-метокси-М-(2г-метил-4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл|Іметил|бензамід (2.04 ммоль) давав, після очищення (колонкова флеш-хроматографія, 0-100 95 Е(ОАсС в гептані) зазначену в заголовку сполуку (0.48 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, іт/72 362.3 |МАНІ:
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2-метилфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Карбонат цезію (0.63 ммоль) додавали до суміші М-(4-(5-аміно-4-ціано-1Н-піразол-З-іл)-2- метилфеніл|метил|-2-метоксибензаміду (0.48 ммоль) та бромциклопентану (0.53 ммоль) в
ДМФА (5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 80 С впродовж 16 год. Наступні виділення й очищення колонковою флеш-хроматографією із застосуванням для елюювання 0-1 95 МеонН в
ДХМ, давали зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, іт/72 430.1 (МАНІ:
Б-аміно-1-циклопентил-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-З-метилфеніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-З3-іл)-2- метилфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.15 ммоль) давав, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 25-100 95 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/72 448.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 4.04 хв, Іітт/7 448.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.61 (1, 9У-5.8 Гц, 1), 7.73 (ай, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.46 (т, 1), 7.35 (а, 9У-7.6 Гц, 1Н), 7.30-7.23 (т, 2Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 4.64-4.56 (т, 1Н), 4.50 (й, 9-5.68 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.36 (5, ЗН), 2.03-1.84 (т, 4Н), 1.84- 1.73 (т, 2Н), 1.63-1.54 (т, 2Н).
Приклад 63: Б-аміно-1-(З-гідроксіїндан- 1-іл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
НМ. но я "М ти НА Ме й
Трет-бутил-М-|((З-гідроксіїндан-1-іл)уаміно|їкарбамат трет-бутил-М-|(З-оксоіїндан-1-іліден)аміноїкарбамат (0.58 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 3.45 ммоль). Реакційну суміш
Зо перемішували при к.т. впродовж 14 год. Додавали насичений водний розчин МНаСІ їі після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку неочищену (0.57 ммоль) у вигляді блідо-помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, іт/72 287.0 |Ма-МаїЇ" (З-гідроксіїндан-1-іл)аміно|амоній: 2,2,2-трифторацетат.
До розчину трет-бутил-М-((З-гідроксііндан-1-іл)уаміноїкарбамату (0.57 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (57 ммоль) при к.т. впродовж 1 год. Леткі речовини концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений ((З-гідроксіїндан-1-іллуаміноїамоній; 2,2,2-трифторацетат (0.57 ммоль). 'Н-ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав, 6): 7.57-7.31 (т, 4Н), 5.04Л.99 (т, 1Н), 2.83-2.78 (т, 1Н), 2.09-1.98 (т, 1Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-гідроксіїндан-1-іл)/піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.46 ммоль) і З-гідроксіндан-1-іллуаміноїамонію 2,2,2-трифторацетат (0.55 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-80 95 ЕОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.28 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.87 хв, 396.9 |М-21-
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-гідроксіїндан-1-іл)піразол-3-ілі феніліметилі-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-гідроксііндан-1- іл)упіразол-4-карбонітрил (0.28 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.39 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100905 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.25 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання --, кислотні умови, короткий цикл): 1.75 хв, Ітт/7 480.1 |МАНІ"
Б-аміно-1-(З-гідроксіїндан-1-іл)-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-гідроксіїндан-1-іл)піразол-3- іл|Іфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.10 ммоль) давав, після очищення мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 498.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.68 хв, т/7 498.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.71 (і, 9У-6.0Гц, 1Н), 7.74 (да, 9-7.7, 1.7 Гу, 1Н), 7.50-7.36 (т, 6Н), 7.34-7.30 (т, 1Н), 7.27-7.24 (т, 1Н), 7.14 (а, 2-8.3 Гц, 1Н), 7.05-7.00 (т, 2Н), 6.58 (5, 2Н), 5.76-5.71 (т, 1Н), 5.68 (й, 9-74 Гц, 1Н), 5.06-5.01 (т, 1Н), 4.52 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 2.89-2.82 (т, 1Н), 2.41-2.36 (т, 1Н)
Приклад 64: 5-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
НА
НМ а
НМ ке У ди - НМ 0 ОМе б ох
Жди й я
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-ілуфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбонітрил (0.27 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.30 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеоОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль, 72 95 вихід) у вигляді темно-жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, ітт/2 432.3 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-ілуфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.33 ммоль) давали, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеОН в ДХМ з подальшим очищенням на картриджі ТФЕ СКО із застосуванням для елюювання мМеон,
Зо зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, ітп/2 450.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.57 хв, Іт/72 450.1 |МАНІ: "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.77 (Її, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (ай, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т,
БН), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.38 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гу, 2Н), 4.40-4.32 (т, 1Н), 3.99-3.95 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.46-3.40 (т, 2Н), 2.03-1.94 (т, 2Н), 1.79-1.76 (т, 2Н).
Приклад 65: 5-аміно-1-(4-гідрокси-4-"'трифторметил)циклогексилі-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
ПОМ. о
НОМ дку тем Моя НС Ме 3 і Мн
Ед У
І но У 8-(трифторметил)-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-ол
До розчину 1,4-циклогександіонмоноетиленацеталю (6.40 ммоль) у безводному ТГФ (20 мл) додавали, в атмосфері азоту при 0 "С, триметил(трифторметил)силан (12.8 ммоль), а потім тетрабутиламонію фторид (1.0 М в ТГФ, 13.4 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали до 25 С і перемішували впродовж 2 год. Потім додавали насичений водний розчин хлориду амонію (10 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хв, а потім концентрували при зниженому тиску. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (5.83 ммоль) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 5): 4.00-3.92 (т, 4Н), 1.97-1.88 (т, 4Н), 1.83-1.79 (т, 2Н), 1.69-1.67 (т, 2Н). 4-гідрокси-4--трифторметил)циклогексанон
До розчину 8-(трифторметил)-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-олу (5.84 ммоль) в ацетоні (29 мл) додавали хлороводневу кислоту (4 М, 8.75 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 18 год. при к.т. і після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (5.12 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 6.26 (Брг 5, 1Н), 2.62-2.52 (т, 2Н), 2.19-2.15 (т, 2Н), 2.04-1.92 (т, 2Н), 1.79-1.62 (т, 2Н).
Трет-бутил-М-(А-гідрокси-4-(трифторметил)циклогексиліденІіаміно|Їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 4-гідрокси-4--(трифторметил)циклогексанон (5.12 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (2.29 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 9.60 (рг 5, 1Н), 6.02 (рг 5, 1Н), 2.83-2.79 (т, 1Н), 2.42-2.37 (т, 2Н), 2.24-2.20 (т, 1Н), 1.85-1.79 (т, 2Н), 1.70-1.55 (т, 2Н), 1.43 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4-(трифторметил)циклогексил|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури о, трет-бутил М-(4-гідрокси-4- (трифторметил)циклогексиліденіаміно|Їкарбамат (2.29 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (0.89 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.94 хв, т/2 430.9 |М2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-гідрокси-4--трифторметил)циклогексилі|піразол-З3-іл|феніл|метилі- 2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-гідрокси-4- (трифторметил)циклогексил|піразол-4-карбонітрил (0.42 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.46 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, іт/72 514.1 МАНІ:
Б5-аміно-1-І4-гідрокси-4-«"'трифторметил)циклогексил|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліФеніл!піразол-4-карбоксамід
Зо Відповідно до загальної процедури Г М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-|4-гідрокси-4- (трифторметил)циклогексилі|піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.24 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.095 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 532.1 |МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.91 хв, іт/72 532.1 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (Її, 9У-6.6 Гц, 1Н), 7.75 (ад, 9У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.39 (т, 5Н), 7.16-7.14 (т, 1Н), 7.04 (19, 9У-7.5, 1.0 Гу, 1Н), 6.34 (Брг 5, 2Н), 5.86 (Бг 5, 1Н), 4.54 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.18-4.11 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 2.18-2.07 (т, 2Н), 1.85-1.83 (т, 2Н), 1.73-1.63 (т, 4Н).
Приклад 66: Б-аміно-1-(1-(хлорметил)-2-гідроксі-етил/|-3-(4-((2- метоксибензо;л)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
ЯК но ем пори, ДЕК н о й ж НН ме а У
Трет-бутил-М-(оксетан-3-іліденаміно)укарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 3-оксетанон (6.94 ммоль) і тпретм-бутилкарбазат (7.29 ммоль) давали, після промивання неочищеної речовини гептаном, зазначену в заголовку сполуку (4.51 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, 6): 10.25 (5, 1Н), 5.19-5.15 (т, 4Н), 1.43 (5, 9Н)
Трет-бутил-М-(оксетан-3-іламіно)укарбамат
Відповідно до загальної процедури Р, трет-бутил М-(оксетан-3-іліденаміно)карбамат (4.40 ммоль) давав через 2 дні зазначену в заголовку сполуку (3.84 ммоль) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав, 5): 8.38 (в, 1Н), 4.96-4.94 (т, 1Н), 4.51 (І, 9У-6.6 Гц, 2Н), 4.37 (1, 9-62 Гц, 2Н), 4.07-3.99 (т, 1Н), 1.40 (5, 9Н)
Оксетан-З3-ілгідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури С, трет-бутил М-(оксетан-3-іламіно)карбамат (3.84 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (2.88 ммоль) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО- ав, 5): 3.81-3.71 (т, 2Н), 3.61-3.53 (т, 2Н), 3.25-3.19 (т, 1Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-|11-(хлорметил)-2-гідроксі-етил|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при 85"С впродовж 2 год., 2-(4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) й оксетан-3-ілгідразину гідрохлорид (0.46 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, т/2 357.1 |М2|"
М-(4-(5-аміно-1-|1-(хлорметил)-2-гідроксі-етил1-4-ціано-піразол-3-іл|феніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-П1-(хлорметил)-2-гідроксі- етиліІпіразол-4-карбонітрил (0.20 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.28 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, пт/2 440.2
ІМГ
Б-аміно-1-П1-(хлорметил)-2-гідроксі-етилі|-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(Ц4-(5-аміно-1-(1-(хлорметил)-2-гідроксі-етил|-4- ціано-піразол-3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.11 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.33 хв, т/72 458.2 МІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 2.98 хв, т/2 458.2 МІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.74 (І 9-6.1 Гц, 1), 7.76 (ай, 9У-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.41 (т, 5Н),7.16 (9,9-8.0 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 5.11 (Її, 9У-5.4Гц, 1Н), 4.59-4.52 (т, ЗН), 4.02-3.93 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.78- 3.67 (т, 2Н).
Приклад 67: 5-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(4-метилтіазол-2- іл)упіразол-4-карбоксамід
ОМ сей
Н зії / Ук шу, ши , дк днк о ли - ве- ОМе ех дн 8 ; ве зо ЕЯ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-метилтіазол-2-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при 85"С впродовж 2 год., 2-(4-бромфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (0.76 ммоль) і (4-метилтіазол-2-іл)гідразин (0.91 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.32 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/72 362.0
ІМя2І"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-метилтіазол-2-іл)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-метилтіазол-2- іл)упіразол-4-карбонітрил (86 мг. 0.24 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (100 мг, 0.37 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.64 хв, пт/7 445.2 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(4-метилтіазол-2-іл)піразол- 4карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-метилтіазол-2-іл)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (0.05 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -в, кислотні умови, короткий цикл): 1.34 хв, т/72 463.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 3.01 хв, п/2 463.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.80-8.72 (т, 1Н), 7.77 (ай, 9У-7.68, 1.9 Гц, 1Н), 7.52-7.47 (т, 1Н), 7.44-7.35 (т, АН), 7.30-7.29 (т, 1Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 6.38-6.35 (т, 1Н), 5.97 (5, 2Н), 4.59 (а, 9У-6.9 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.14 (а, 9-1.2 Гц, ЗН)
Приклад 68: Б-аміно-1-(4,4-дифторциклогексил)-3-І(4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
ВМ. о
НОМ. ДЕ
ОК ит ит рах М ОК ню ОМе
КЕ Ж
(44-дифторциклогексил)гідразин гідрохлорид
До розчину 4,4-дифторциклогексанолу (5.40 ммоль) в толуолі (20 мл) додавали трифенілфосфін (8.10 ммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (6.48 ммоль) впродовж 16 год. при к.т. в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували. Додавали Меон (30 мл), а потім розчин хлороводню (4М в 1,4-діоксані, 10.8 мл, 43.19 ммоль) додавали і перемішували суміш впродовж 14 год. при к.т. Після фільтрації фільтрат концентрували і після додавання ЕЮАсС одержували зазначену в заголовку сполуку (3.52 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5): 3.11-3.05 (т, 1Н), 2.11-1.78 (т, 6Н), 1.63-1.53 (т, 2Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4-дифторциклогексил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при 85"С впродовж 2 год., 2-(4-бромфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (133 мг, 0.51 ммоль) і (4,4-дифторциклогексил)гідразину гідрохлорид (113 мг, 0.61 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (114 мг, 0.ЗОммоль, 59595 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.01 хв, т/72 383.0 |Ма-2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифторциклогексил)піразол-З3-іл|феніл|метил|/-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4- дифторциклогексил)піразол-4-карбонітрил (0.30 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.45 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.26 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.79 хв, пт/7 466.1 (МАНІ
Б-аміно-1-(4,4-дифторциклогексил)-3-(4-І(І(2-метоксибензоїл)іаміноїметилі|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-К(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-
Зо дифторциклогексил)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід (160 мг, 0.34 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 484.2 МАНІ
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 4.09 хв, пт/7 484.1 МАНІ" "Н-ЯМР(40ОМГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9У-6.1 Гц, 1Н),7.75(да, 9-7.7, 1.8 Гц, 1ТН), 7.50-7.39 (т, 5Н), 7.16-7.14 (т, 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.36 (5, 2Н), 4.54 (0, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.34-4.26 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 2.20-1.89 (т, 8Н).
Приклад 69: Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-М- метилпіразол-4-карбоксамід
НМ з р И о й в ню-Є ОМе
КЕ я в -
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі феніл|піразол-4-карбонова кислота
Суміш етил-5-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4- карбоксилату (0.22 ммоль), гідроксиду натрію (5 Му воді, 1 мл, 5.00 ммоль) і МеОнН (3 мл) в ТГФ (5 мл) перемішували при 80 "С впродовж 48 год. Потім суміш охолоджували і видаляли Меон при зниженому тиску. Залишок нейтралізували хлороводневою кислотою (6 М) при 0 "С до появи осаду. Потім водний шар екстрагували і, після концентрування, одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-
МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 4.87 хв, пт/7 435.2 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-М-метилпіразол-4- карбоксамід
Б-аміно-1-циклопентил-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбонову кислоту (30 мг, 0.07 ммоль) розчиняли в ДМФА (3 мл) в атмосфері азоту. НАТИ (34 мг, 0.09 ммоль) і додавали М,М-діїзопропілетиламін (36 мкл, 0.21 ммоль) при кт. Суміш перемішували впродовж 45 хв. Потім додавали метиламін (2 М в ТГФ, 104 мкл, 0.21 ммоль) і перемішували суміш впродовж 48 год. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.80 хв, т/2 448.2 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.21 хв, т/7 448.2 |МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 8.72 (І, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (да, 9у-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.45 (т, ЗН), 7.39- 7.37 (т, 2Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.18-6.11 (т, 1Н),6.11 (5, 2Н), 4.64-4.57 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гу, 2Н), 3.91 (5, ЗН),2.59(а, 9-4.7 Гц, ЗН), 2.03-1.76 (т, 6Н), 1.64-1.56 (т, 2Н).
Приклад 70: Б-аміно-1-(З--диметилкарбамоїл)циклогексил|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 1) щ о ео
МНУМ -й я
ША ин Моя нНК-Є 0 оМе
ТМ 1 ї р ой
Літій-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|піразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (ізомер 1)
Суспензію гідроксиду літію (9 мг, 0.39 ммоль) в розчині етил-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилату (ізомер 1, 0.19 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) і води (0.4 мл) нагрівали до 60 "С впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.19 ммоль), яку одразу застосовували на наступному етапі УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 492.1 |МАНІ" 5-аміно-1-(З-(диметилкарбамоїл)циклогексил|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 1) літій-3-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-1- іл|Іциклогексанкарбоксилат (ізомер 1, 95 мг, 0.19 ммоль) в ТГФф (2 мл) з розчином диметиламіну (2 М в ТІФ, 0.05 мл, 0.96 ммоль) і розчином пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 96 в ЕІОАСс, 0.34 мл, 0.57 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 48 год. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.03 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 519.2 | МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.87 хв, Іт/72 519.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (ад, 9-76, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-8.2 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.24 (ріг 5, 2Н), 4.70-4.60 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-61 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.54-3.42 (т, 1Н), 2.98 (5, ЗН), 2.81 (5, ЗН), 2.04-1.95 (т, 1Н), 1.89- 1.51 (т, 7Н).
Приклад 71: 5-аміно-3-(4-(І(2-метоксибензо:л)аміно|метил|феніл|-1-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7- іл)упіразол-4-карбоксамід
М -о
На вих у
ШИ я М. В ит м - ОМе а-- 7 Хш-й
Трет-бутил-М-(2-оксаспіро|3.51нонан-7-іліденаміно)укарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 2-оксаспіро|3.5|нонан-7-он (120 мг, 0.86 ммоль) і трет- бутилкарбазат (136 мг, 1.03 ммоль) давали неочищений трет-бутил-М-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7- іліденаміно)карбамат (0.86 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 9.58 (5, 1Н), 4.33 (в, 4Н), 2.28-2.25 (т, 2Н), 2.16-2.13 (т, 2Н), 1.88-1.85 (т, 2Н), 1.81-1.78 (т, 2Н), 1.43 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7-іл)піразол-4-карбонітрил
Трет-бутил-М-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7-іліденаміно)їкарбамат (0.85 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) і додавали розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 0.73 мл, 1.45 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Леткі речовини концентрували і розчиняли залишок в ДХМ (5 мл), після чого додавали ТФОК (0.88 мл, 4.27 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год., а потім при к.т. впродовж 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску та розчиняли залишок в ЕН (10 мл). Потім додавали 2-|(4- бромфеніл)-метоксиметиленіпропандинітрил (0.65 ммоль) і триетиламін (3.23 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 80"С впродовж З сгод., потім охолоджували до КІ і концентрували. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.30 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.96 хв, т/7 386.9 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-оксаспіроЇ3.5|нонан-7-іл)піразол-3-іл|феніл|метилі/|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7- іл)упіразол-4-карбонітрил (0.22 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.31 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, 472.2 т/7 |МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-(2-оксаспіро|3.5|нонан-7-іл)піразол-4- карбоксамід
Зо Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-оксаспіроІ3.5|нонан-7- іл)упіразол-3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.24 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, Іітп/2 490.2 | МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.89 хв, т/7 490.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 8.73 (І, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9У-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.46 (т, 1Н), 7.44- 7.39 (т, 4Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.34 (5, 2Н), 4.54 (й, 9-6.7 Гц, 2Н), 4.36 (5, 2Н), 4.26 (5, 2Н), 4.11-4.00 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 2.21-2.11 (т, 2Н), 1.79-1.62 (т, 4Н), 1.61-1.49 (т, 2Н).
Приклад 72: 1-циклопентил-5-(ізопропіламіно)-3-І(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід оре як чи В. іх ха НМ-- де ик 7 У
Ук 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-(ізопропіламіно)піразол-4-карбонітрил
Суміш 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрилу (0.30 ммоль), карбонату цезію (0.91 ммоль) та 2-бромпропану (0.72 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагрівали до "С впродовж 16 год. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку
(0.13 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 2.45 хв, т/72 375.0 |М-21-
М-(4-(4-ціано-1-циклопентил-5-(ізопропіламіно)піразол-3-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5- (ізопропіламіно)піразол-4-карбонітрил (0.13 моль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.18 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.18 хв, Іт/72 458.2 (МАНІ 1-циклопентил-5-(ізопропіламіно)-3-І(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-Д(4-(4-ціано-1-циклопентил-5- (ізопропіламіно)піразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-
МС: (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 4.99 хв, т/2 476.2 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.71 (І, 9-6.4 Гц, 1Н), 7.76 (ай, 9У-8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.54 (а, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.51-7.46 (т, 1Н), 7.36 (а, 9У-8.4 Гц, 2Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 5.29 (а, У-9.2 Гц, 1Н), 4.78-4.70 (т, 1Н), 4.53 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.48-3.36 (т, 1Н), 2.06-1.79 (т, 6Н), 1.69-1.59 (т, 2Н), 1.11 (а, 9У-6.4 Гц, 6Н).
Приклад 73: 1-циклопентил-5-(етиламіно)-3-(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
НМ.
Н т ее й ла ту в дня Рой хх
Хей 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-(етиламіно)піразол-4-карбонітрил
Суміш /5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрилу (0.30 ммоль) та карбонату цезію (295 мг, 0.91 ммоль) та йодоетану (0.36 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемішували при к.т. впродовж 14 год. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 2.33 хв, т/2 361.0 |ІМж2) М-(4-(4-ціано-1-циклопентил-5-
Зо (етиламіно)піразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-1-циклопентил-5-(етиламіно)піразол- 4-карбонітрил (0.15 ммоль) ітрифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.22 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.14 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.11 хв, т/2 444.2 |ІМАНІ" 1-циклопентил-5-(етиламіно)-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил! феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(4-ціано-1-циклопентил-5-(етиламіно)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 4.84 хв, т/72 462.2 |МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.71 (І 5-6.3 Гу, 1Н), 7.75 (аа, 9У-7.6, 1.8 Гц, 1), 7.53 (а, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.51-7.46 (т, 1Н), 7.36 (а, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.06-7.00 (т, 1Н), 5.63 (І, 9У-6.4 Гу, 1Н), 4.74-4.68 (т, 1Н), 4.53 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.18-3.11 (т, 2Н), 2.04-1.78 (т, 6Н), 1.66-1.57 (т, 2Н), 1.12 (ї, 9У-7.4 Гц, ЗН).
Приклад 74: Приклад 78: 4-(Б-аміно-4-карбамоїл-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбонова кислота ше а
НОМ ит , я ше М моя нМ- ОМе щ -
С шк каш ї Хиний он " 4-(б-аміно-4-карбамоїл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-1- іл|Іциклогексанкарбонова кислота
Гідроксид літію (6.16 ммоль) додавали до розчину етил-4-(5-аміно-4-карбамоїл-3-І(4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбоксилату (0.62 ммоль) в ТГФ (З мл) і воді (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 50"С впродовж 16 год., а потім охолоджували до к.т. Реакційну суміш підкислювали до - рН 2 хлороводневою кислотою (1 М).
Виділення й очищення давали нероздільну суміш цис- і транс-ізомерів зазначеної в заголовку сполуки (0.39 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/72 492.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 3.67 хв, т/2 492.2 |МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5 ПО цис/транс суміш): 12.1 (Бг 5, 1Н), 8.73 (Її, 9У-5.9 Гц, 1Н), 7.76 (да, 9-76, 1.6 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.40-6.25 (т, 2Н), 4.55 (а, У-6.0 Гц, 2Н), 4.17- 154.04 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 2.64-2.10 (т, 1Н), 2.07-1.94 (т, 2Н), 1.93-1.39 (т, 6Н).
Приклад 75: Б-аміно-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(4- (метоксикарбамоїл)циклогексил|піразол-4-карбоксамід
НМ, кр
Нами ту
А Ши шк М М хитиЖ НМ оМе ї і ен й хо
МнНОоМе
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-
І4(метоксикарбамоїл)циклогексилі|піразол-4-карбоксамід
Розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. бо в ЕОАс, 0.27 ммоль), М,М- діізопропілетиламіну (0.92 ммоль), метоксіаміну гідрохлориду (0.22 ммоль) та 4-(5-аміно-4- карбамоїл-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-1-іл|циклогексанкарбонової кислоти (0.18 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемішували при 80 "С впродовж 16 год., охолоджували до к.т. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/2 521.2 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 3.58 хв, т/7
Зо 521.2 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6, цис/транс суміш): 11.02 (5, 0.45Н), 10.95 (5, 0.55Н), 8.78-8.70 (т, 1Н), 7.79-7.73 (т, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, У-8.4 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.36 (5, 0.90Н), 6.30 (5, 1.10Н), 4.55 (й, У-6.0 Гц, 2Н), 4.18-4.05 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.60-3.54 (т, ЗН), 2.33-2.24 (т, 0.45Н), 2.12-1.92 (5, 2.55Н), 1.92-1.49 (т, 6Н).
Приклад 76: Б5-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-(((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
АК, ео є
ЯМ Ой в ОМе
З
У є (4-бром-2-фторфеніл)метанамін 4-бром-2-фторбензонітрил (5.00 ммоль) в ТГФ (30 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали по краплях розчин комплексу боран-тетрагідрофуран (1 М в ТГФ, 15.0 мл). Розчин перемішували при 0 "С впродовж 20 хв, а потім доводили до к.т. і перемішували впродовж 16 год. Додавали по краплях Меон (30 мл) і концентрували розчин при зниженому тиску. Залишок розділяли між водним розчином Маон (1 М) і ЕЮАс. Органічний шар піддавали процедурі виділення, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (5.00 ммоль) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 7.42-7.27 (т, 1Н), 7.25-7.16 (т, 2Н), 3.65 (І, У-6.6 Гц, 2Н).
М-К4-бром-2-фторфеніл)метил|-5-фтор-2-метоксибензамід
Розчин (4-бром-2-фторфеніл)метанаміну (5.00 ммоль) в ТГФ (8 мл) додавали по краплях до суміші 5-фтор-2-метоксибензойної кислоти (1.03г, 6.04 ммоль), ДМе діїзопропілетиламіну (5.22 мл, 30.0 ммоль) та розчину пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 96 в ЕІЮАс, 4.46 мл, 7.50 ммоль) в ТГФ (17 мл). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С впродовж 4 год. Після виділення та концентрування одержували зазначену в заголовку сполуку (3.18 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.98 хв, т/72 357.9 |М2Г"
Б-фтор-М-Це-фтор-4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури ЖК, М-(4-бром-2-фторфеніл)метил|-5-фтор-2- метоксибензамід (3.34 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (3.30 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.14 хв, т/2 404.0 МАНІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1 Н-піразол-3-іл)-2-фторфеніл|метилі|-5-фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури 0, 5-фтор-М-Ц2г-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл|метил)|-2-метоксибензамід (1.65 ммоль) і 5-аміно-3-бром-1 Н-піразол-4- карбонітрил (1.34 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.78 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, Ітт/72 384.0 |МАНІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2-фторфеніл|метил|-5-фтор-2-
Зо метоксибензамід
Карбонат цезію (1.64 ммоль), М-(4-(5-аміно-4-ціано-1Н-піразол-3-іл)-2-фторфеніл|метил|-5- фтор-2-метоксибензамід (1.27 ммоль) і бромциклопентан (1.39 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагрівали до 80 "С впродовж 18 год. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.04 хв, т/2 452.1 |МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилІфеніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-З3-іл)-2- фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.11 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.93 хв, т/2 470.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 5.12 хв, т/72 470.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.81 (1, 9У-5.9 Гц, 1Н), 7.51 (да, 9-92, 3.3 Гц, 1Н), 7.46-7.40 (т, 1Н), 7.38-7.25 (т, ЗН), 7.19 (да, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.25 (5, 2Н), 4.67-4.58 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.03-1.84 (т, 4Н), 1.84-1.74 (т, 2Н), 1.65-1.54 (т, 2Н).
Приклад 77: Б-аміно-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2- метилтетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 1)
НМ но
БОМ ок НА 0 Още
Отже і х Е
М
Трет-бутил-М-(2-метилтетрагідрофуран-3-іліден)аміно|Їкарбамат
Трет-бутилкарбазат (11.99 ммоль) і 2-метилтетрагідро-3-фуранон (9.99 ммоль) в ЕюЮН (25 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили дихлорметаном, промивали послідовно водою, насиченим водним розчином МансСоОз, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (9.99 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 7.22 (5, 1Н), 4.39-4.31 (т, 1Н), 4.27- 104.19 (т, 1Н), 3.97-3.88 (т, 1Н), 2.53-2.46 (т, 2Н), 1.54 (5, 9Н), 1.44 (а, 9-6.4 Гц, ЗН). (2-метилтетрагідрофуран-з-іл)гідразин
Відповідно до загальних процедур Т і І, трет-бутил. М-(2-метилтетрагідрофуран-3- іліден)аміноїкарбамат (9.99 ммоль) давав, після очищення із застосуванням картриджу ТФЕ
СКО із застосуванням для елюювання 1 М розчину МНз в Меон, (2-метилтетрагідрофуран-3- іл)гідразин (9.33 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 5): 4.03-3.66 (т, ЗН), 3.31-3.24 (т, 1Н), 2.18-2.05 (т, 1Н), 1.95-1.85 (т, 1Н), 1.30-1.22 (т, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (1.90 ммоль) і (2-метилтетрагідрофуран-3-іл)гідразин (2.28 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку у вигляді суміші неподільних стереоізомерів (600 мг, 1.73 ммоль, 9195 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл, суміш діастереоізомерів): 2.02 хв, т/7 349.0 |М--21- і 2.07 хв, т/2 349.0 Ма2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метилтетрагідрофуран-3-іл|піразол-З3-іл|феніл|метил/-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метилтетрагідрофуран-
З-іл)упіразол-4-карбонітрил (0.86 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (1.21 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.17 ммоль) й (ізомер 2, 0.32 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 1): 1.98 хв, іт/72 432.1 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні
Зо умови, короткий цикл, ізомер 2): 1.96 ХВ, т/2 432.1 |МАНІ:
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл|піразол- 4-карбоксамід (ізомер 1)
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метилтетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (ізомер 1, 0.17 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.09 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 2.03 хв, т/72 450.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 4.49 хв, т/7 450.1 (МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (І, 9-6.3 Гу, 1Н), 7.75 (да, 9У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.15 (а, 9У-8.5 Гц, 1Н), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.43 (Бг 5, 2Н), 4.55 (й, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.51-4.44 (т, 1Н), 4.08-4.02 (т, 1Н), 3.95-3.90 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.38-2.18 (т, 2Н), 1.21 (а, У-6.2 Гц, ЗН).
Приклад 78: Б-хлор-1-циклопентил-3-І(4-|((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
НАМ ск 4 ня в и Й Б о шк жу М, ри М кое НК ЮМе кі р - а:
Хдий 3-(4-бромфеніл)-1 Н-піразол-5-ол
Розчин етил 3-(4-бромфеніл)-3-оксопропаноат (12.2 ммоль) в ЕЮН (20 мл) і розчин гідразину гідрату (55-60 95 у воді, 12.2 ммоль) перемішували впродовж 40 хв при к.т. Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год., потім охолоджували до
КТ ї концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (12.2 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/2 240.6 |М2|" 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1 Н-піразол-4-карбальдегід
До оксихлориду фосфору (29.3 ммоль) повільно додавали в атмосфері азоту при 0"С безводний ДМФА (1.0 мл). Потім реакційну суміш нагрівали до КТ і перемішували впродовж 5 хв, потім до реакційної суміші додавали 3-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-5-ол (4.18 ммоль) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш нагрівали при 85 "С впродовж 24 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ і гасили насиченим розчином карбонату калію (20 мл) й екстрагували етилацетатом (З х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (2.31 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/2 286.8
ІМЖНІ" 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентилпіразол-4-карбальдегід
Відповідно до загальної процедури М, 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1Н-піразол-4-карбальдегід (2.31 ммоль), карбонат цезію (4.62 ммоль) та бромциклопентан (3.47 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.35 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.49 хв, т/72 354.9 |МАНІ" 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентилпіразол-4-карбонова кислота
До суспензії 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентилпіразол-4-карбальдегіду (0.46 ммоль) у воді (5 мл) додавали перманганат калію (0.91 ммоль) при к.т. Реакційну суміш нагрівали при 100 "С впродовж 18 год., а потім охолоджували до КТ, фільтрували через целітб і промивали водою й ЕТОАс. Два шари розділяли і водний шар підкислювали до рН 11 М розчином НС.
Потім водний шар екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували суміш
Зо зазначеної в заголовку сполуки і 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-Ш-піразол-4-карбонової кислоти (у відношенні 1:2) (0.86 ммоль), яку використовували як є на наступному етапі. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.31 хв, т/72 370.9 МАНІ" 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентилпіразол-4-карбоксамід
Суміш /3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентилпіразол-4-карбонової кислоти (і 0/0 3-(4- бромфеніл)-5-хлор-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (у відношенні 1:2) (0.86 ммоль) в тіонілхлориді (4.30 ммоль) нагрівали при 80"С впродовж 1 год. Надлишок тіонілхлориду видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували коричневе масло, яке розчиняли у безводному ДХМ (1.9 мл) в атмосфері азоту при 0 С з льодяної ванни. До охолодженої реакційної суміші додавали по краплях гідроксид амонію (30 ваг. 95 у воді, 8.58 ммоль), а потім перемішували її до КТ впродовж 16 год. Потім реакційну суміш розводили в ДХМ і промивали водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3) сушили об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.24 хв, т/72 369.9 МАНІ"
Б-хлор-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-5-хлор-1-циклопентилпіразол-4- карбоксамід (0.10 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (29 мг, 0.11 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.23 хв, т/72 453.0 МІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання «кислотні умови, довгий цикл): 6.07 хв, т/2 453.1 МІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.71 (ї, 9-6.0 Гц, 1), 7.74 (да, 9-7.6, 1.8 Гц, 1 Н),7.67 (Ббг 5, 1Н), 7.63 (а, 9У-8.5 Гц, 2Н), 7.53 (рг 5, 1Н), 7.50-7.44 (т, 1Н), 7.36 (й, 9У-8.4 Гц, 2Н), 7.14 (а, 90-7.8 Гу, 1Н), 7.06-7.00 (т, 1Н), 4.90-4.83 (т, 1Н), 4.51 (а, 9У-6.2 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.13-2.05 (т, 2Н), 2.03-1.94 (т, 2Н), 1.91-1.81 (т, 2Н), 1.72-1.64 (т, 2Н).
Приклад 79: 5-аміно-1-циклопентил-3-І(4-(1-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|феніл|піразол-4- карбоксамід
НМ І бій
Мом пкрнтйх, Оу ля ,
Мік рн з ах ие к МИТИ не -к | Ме
Я й як х їх жу й
М-П1-(4-бромфеніл)етил1-2-метоксибензамід
Розчину 4-бром-ох-метилбензиламіну (6.57 ммоль) і М,М-діізопропілетиламін (9.85 ммоль) у безводному ТГФ (30 мл) і 2-метоксибензоїлхлориді (7.22 ммоль) при 0"С потім давали повернутися до КТ і перемішували впродовж 15 год. Суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію (40 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2х30 мл), насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (6.19 ммоль)» у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.96 хв, т/72 336.1|М2 2-метокси-М-Г1-(4-(4,4,5.5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|етил|бензамід
Відповідно до загальної процедури (У, М-(1-(4-бромфеніл)етил|-2-метоксибензамід (0.90 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.87 ммоль) у вигляді помаранчевого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.12 хв, т/72 382.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-І4-1-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 0, 5-аміно-3-бром-1-циклопентилпіразол-4-карбоксамід (0.26 ммоль) і 2-метокси-М-(1-(4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл|етил|бензамід (0.26 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 2.47 хв, іт/2 448.2 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 5.82 хв, т/7 448.2 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.52 (а, 9-8.0 Гу, 1Н), 7.63 (аа, 9У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.42 (т, 5Н), 7.14 (а, 9-7.68 Гц, 1Н), 7.05-6.98 (т, 1Н), 6.30 (рег 5, 2Н), 5.22-512 (т, 1Н), 4.65-4.55 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 2.02-1.84 (т, 4Н), 1.84- 1.70 (т, 2Н), 1.64-1.51 (т, 2Н), 1.48(4, 9-7.0 Гц, ЗН)
Приклад 80: Б-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензо;л)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-З-іл- піразол-4-карбоксамід
Мом дно
Нм кон, У ди М ж НВ-Є 0 ОМе і - Ж
Му
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н, при кт. 2-(4-бромфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.49 ммоль) і тетрагідропіран-З-ілгідразину гідрохлорид (0.49 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.17 хв, т/7 346.9 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-3-ілуфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-З-іл- піразол-4-карбонітрил (0.24 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/7 432.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-ілуфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.21 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, іт/2 450.2 |МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 5.07 хв, т/2 450.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 8.74 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.76 (ад, 9-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (9, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-61 Гу, 2Н), 4.30-4.21 (т, 1Н), 3.93-3.81 (т, 5Н), 3.59-3.49 (т, 1Н), 3.37-3.27 (т, 1Н), 2.05-1.96 (т, 2Н), 1.80-1.64 (т, 2Н).
Приклад 81: Б-аміно-1-(2,3-дифторфеніл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
М.О
НМ дент ся м М хати нк-ї ОМе
Є У
Ко З Я в і М
Е :
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) і (2,3-дифторфеніл)гідразин (0.46 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.29 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.08 хв, т/2 376.9 |М-2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2.3-дифторфеніл)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)піразол- 4-карбонітрил (0.29 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.41 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.14 ммоль) у вигляді сірої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жї, кислотні умови, короткий цикл): 1.89 хв, т/ 460.1 МАНІ"
Б-аміно-1-(2,3-дифторфеніл)-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,3-дифторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль, 22595 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/72 478.1 (МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.21 хв, т/2 478.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 8.76 (І, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.77 (ай, У-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.66-7.34 (т, 8Н), 7.16 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.58 (5, 2Н), 4.56 (а, 9У-6.4 Гц, 2Н),3.90(8,3Н).
Приклад 82: 5-аміно-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,5,5- тетраметилтетрагідрофуран-3-іл)п;разол-4-карбоксамід
А ше о -ї Її
Мир
АТ я Жшй нщ-- Ме ес нн же й У. / 7 й
Трет-бутил-М-(2,2,5,5-тетраметилтетрагідрофуран-З3-іліден)аміно|Їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, дигідро-2,2,5,5-тетраметил-З(2Н)-фуранон (1.63 ммоль) і трет-бутилкарбазат (258 мг, 1.95 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (1.62 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 7.11 (5, 1Н), 2.47 (5, 2Н), 1.51 (5, 9Н), 1.42 (5, 6Н), 1.34 (5, 6Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,5,5-тетраметилтетрагідрофуран-З3-іл)піразол-4-карбонітрил
Трет-бутил-М-(2,2,5,5-тетраметилтетрагідрофуран-З3-іліден)аміно)Їкарбамат (1.62 ммоль) розчиняли в ТГФ (10 мл) і додавали розчин комплексу боран-диметилсульфід (2М в ТІФ,
2.75 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розводили дихлорметаном (5 мл), додавали ТФОК (8.10 ммоль) і перемішували суміш при к.т. впродовж 1 год. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в ЕЮН (10 мл) і додавали 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.65 ммоль) і триетиламін (3.23 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 24 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.33 хв, т/7 389.0 (МІ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,5,5-тетраметилтетрагідрофуран-З3-іл)піразол-З3-іл|феніл|метилі|- 2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,5,5- тетраметилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.32 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.09 хв, пт/7 474.2 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,5,5-тетраметилтетрагідрофуран-
З-іл)/піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-М(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,5,5- тетраметилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.19 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 2.02 хв, т/72 492.2 МАНІ:
УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 4.79 хв, т/7 492.2 |МАНІ: "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (Її, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9У-7.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.49-7.40 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.6 Гу, 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.43 (5, 2Н), 4.92-4.87 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.81-2.73 (т, 1Н), 2.13-2.09 (т, 1Н), 1.30 (5, 6Н), 1.26 (5, ЗН), 0.90 (в, ЗН).
Приклад 83За: 5-аміно-3-(4-|(2-метоксибензоїл)іаміно|метиліфеніл/|-1-(35)-тетрагідрофуран-
З-іл|піразол-4-карбоксамід
З пу-МН;
На чек, Й і м нн НК-Я ОМе
Сн у т Я ха
Хто ((35)-тетрагідрофуран-З-ілігідразину гідрохлорид
Розчин (ЗК)-тетрагідрофуран-З-олу (11.35 ммоль) в толуолі (20 мл), трифенілфосфіні (17.0 ммоль) та ди-трет-бутилазодикарбоксилаті (13.6 ммоль) перемішували в атмосфері азоту при к.т. впродовж 48 год., потім концентрували при зниженому тиску, і знову розчиняли залишок в Меон (50 мл). Додавали розчин хлороводню (4 М в діоксані, 90.79 ммоль) і перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 16 год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Залишок перекристалізували в Е(ОАс і Меон, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (7.32 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 3.81-3.72 (т, ЗН), 3.69-3.62 (т, 2Н), 2.07-1.98 (т, 1Н), 1.96-1.88 (т, 1Н).
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-З3-іл|феніл|метилі-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(35)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбонітрил (0.39 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.59 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.35 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.94 хв, т/72 418.1 (МАНІ:
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(35)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.18 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, ітп/2 436.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.96 хв, т/2 436.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, сг): 8.73 (1, 9У-6.1 Гц, 1), 7.75 (ай, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-7.7 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.39 (в, 2Н), 4.93-4.90 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.00-3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.83-3.79 (щ 2Н), 2.30-2.20 (т, 2Н).
Приклад 83р: 5-аміно-3-(4-|(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-
З-іл|піразол-4-карбоксамід за шк
ВМ дк
Бон ранню о ит, М - мі зд им - Още
ХУ о й
МИТИ
І(ЗА)-тетрагідрофуран-3-ілігідразин гідрохлорид
Розчин (5)-(-)-3-гідрокситетрагідрофуран (11.4 ммоль) в толуолі (20 мл), трифенілфосфін (17.0 ммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (13.6 ммоль) при 0 "С перемішували впродовж 48 год. при к.т. в атмосфері азота. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. МеОнН (50 мл), а потім додавали розчин хлороводню (4 М в діоксані, 90.8 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 год. при к.т., а потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок розтирали з ЕАс, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (5.4 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 3.82-3.62 (т, 5Н), 2.08-1.99 (т, 1Н), 1.94-1.87 (т, 1Н)
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-з3-іл|піразол-З3-іл|феніл|метилі/-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбонітрил (0.27 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.41 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/: 418.1 (МАНІ:
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі|-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-З-іл|піразол-4- карбоксамід
Зо Відповідно до загальної процедури М, М-Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.30 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль)» у формі білої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 3.94 хв, іт/72 436.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.96 хв, т/7 436.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 8.73 (І, 9-6. 1 Гу, 1Н), 7.75 (ад, 9У-7.7, 1.68 Гц, 1Н), 7.50-7.39 (щ 5Н), 7.16- 17.14 (т, 1Н), 7.06-7.01 (т, 1Н), 6.39 (в, 2Н), 4.96-4.90 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.01-3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.82-3.77 (т, 2Н), 2.28-2.23 (т, 2Н).
Приклад 84: Б-аміно-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2- метилтетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 2) бе З
Х м Кит а я ем Ул нях ОоМе нн Й" х хі
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-метилтетрагідрофуран-З-іл|піразол- 4-карбоксамід (ізомер 2)
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метилтетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (ізомер 2, 0.32 ммоль) давав, після очищення,
зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 0.07 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/72 450.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 3.02 хв, т/7 450.1 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (І, 9-6.0 Гу, 1н), 7.75 (да, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.39 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.39 (Бг 5, 2Н), 4.88-4.80 (т, 1Н), 4.55 (а, 9У-6.0 Гу, 2Н), 4.14-4.05 (т, 1Н), 4.05-3.96 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.64 (д, 9У-8.1 Гц, 1Н), 2.54-2.44 (т, 1Н), 2.41-2.31 (т, 1Н), 0.83 (а, 9-61 Гц, зн).
Приклад 85: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензо:л)аміно|метиліІ|феніл|-1-(2-метилтетрагідропіран- 4-іл)п;разол-4-карбоксамід
ВМ о й х
К . шк Ох ре ; зх М фен НК МЕ и р
М Ох ки К--я
Трет-бутил-М-(2-метилтетрагідропіран-4-іліден)аміно)карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 2-метилдигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (2.03 ммоль) і трет- бутилкарбазат (2.23 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (2.04 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз, 6): 7.56 (5, 1Н), 4.17-4.12 (т, 1Н), 3.65-3.59 (т, 1Н), 3.53-3.49 (т, 1Н), 2.62-2.55 (т, 1Н), 2.52-2.47 (т, 1Н), 2.24-2.16 (т, 1Н), 1.90-1.84 (т, 1Н), 1.54 (5, 9Н), 1.33-1.27 (т, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Трет-бутил-М-(2-метилтетрагідропіран-4-іліден)аміно|карбамат (2.03 ммоль) в ТГФф (10 мл) і розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТГФ, 3.45 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 2 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (10 мл) і додавали
ТФОК (10.1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕЮН (10 мл). Додавали 2-(4- бромфеніл)-метоксиметиленіпропандинітрил (0.95 ммоль) і триетиламін (4.75 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 80 С впродовж 24 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.25 ммоль суміш діастереоізомерів) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС:
Зо (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/72 362.9 |М2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метилтетрагідропіран-4-іл)піразол-3-іл|феніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.33 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/: 446.1 (МАНІ:
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-метилтетрагідропіран-4-іл)піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (100 мг, 0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 їі 1.43 хв, іт/72 464.1 |МАНІ" УЕРХ-
МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.12 і 3.20 хв, т/72 464.1 (МАНІ "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв, б, суміш діастереоізомерів): 8.74 (1, 9-6.ЗГц, 1), 7.76 (аа, 9-76, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.41 (т, 5Н), 7.16(4,9-8.2 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.38 (5, 2Н), 4.55 (а, 5-6.0 Гц, 2Н), 4.42-4.34 (т, 1Н), 3.98-3.95 (т, 1Н), 3.91 (в, ЗН), 3.55-3.44 (т, 2Н), 1.92-1.82 (т, 2Н), 1.77-1.62 (т, 2Н), 1.16-1.12 (т, ЗН).
Приклад 86: 5-аміно-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(З-метилтетрагідропіран- 4-;л)піразол-4-карбоксамід
ММ. еВ яти М -б НК Ме бо е в нн
Трет-бутил-М-(З-метилтетрагідропіран-4-іліден)аміно|їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, З-метилдигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (1.75 ммоль) і трет- бутилкарбазат (1.93 ммоль) давали зазначену в заголовку неочищену сполуку (1.69 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 5): 7.52 (5, 1Н), 3.94-3.90 (т, 1Н), 3.89- 3.84 (т, 1Н), 3.75-3.69 (т, 1Н), 3.49-3.44 (т, 1Н), 2.69-2.61 (т, 1Н), 2.52-2.46 (т 1Н), 2.31-2.23 (т, 1Н), 1.53 (5, 9Н), 1.20 (а, 9У-6.9 Гц, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-метилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Трет-бутил-М-(З-метилтетрагідропіран-4-іліден)аміно|їкарбамат (1.69 ммоль), розчинений в
ТГФ (10 мл), і розчин комплексу боран-диметилсульфід (2 М в ТГФ, 2.86 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 2 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (7 мл) і додавали ТФОК (8.43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕН (10 мл) і додавали 2-|(4- бромфеніл)-метоксиметиленіпропандинітрил (1.37 ммоль) і триетиламін (6.84 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 80 С впродовж 24 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (1.15 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв і 1.86 хв, т/72 362.9 |М2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-метилтетрагідропіран-4-іл)піразол-3-іл|феніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-метилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-4-карбонітрил (0.48 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.71 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.48 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв і 1.61 хв, т/2 446.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл!1-1-(З-метилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-4-карбоксамід
Зо Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(З-метилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МОС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, 1.38 хв, т/2 464.1 МАНІ".
УЕРХ-МС: (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 3.06 хв, 3.13 хв, т/7 464.1
ІМАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6, ПО суміш діастереоізомерів): 8.74 (Її, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9У-7.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.51-7.41 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.40 (5, 2Н), 4.55 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.52-4.47 (т, 1Н), 4.06-4.01 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 3.72(ай, 9У-11.3, 3.5 Гу, 1Н), 3.58(ай4, 9У-11.2, 2.6 Гц, 1Н), 3.51-3.41 (т, 1Н), 2.36-2.29 (т, 1Н), 2.17-2.14 (т, 1Н), 1.71-1.66 (т, 1Н), 0.80 (й, У-7.0 Гц, ЗН).
Приклад 87: 1-циклобутил-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|-5- (метиламіно)піразол-4-карбоксамід ; ше о
НМ ях пи ен нє сОме і і лений,
Хек, й х ве 3-(4-бромфеніл)-1-циклобутил-5-(метиламіно)піразол-4-карбонітрил
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-циклобутилпіразол-4-карбонітрил (0.28 ммоль), розчинений в
Меон (2.8 мл), параформальдегід (0.85 ммоль) і метоксид натрію (25 ваг.9о в меон, 1.70 ммоль) нагрівали при 70 "С впродовж 1 год., а потім охолоджували до к.т., додавали борогідрид натрію (2.84 ммоль) та витримували при к.т. впродовж ще 16 год. Потім реакційну суміш обережно гасили водою. Потім водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні шари фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Додаткове очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.25 хв, іт/72 331.0 МІ"
М-(4-(4-ціано-1-циклобутил-5-(метиламіно)піразол-З3-ілІфеніл|метилі|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-1-циклобутил-5-(метиламіно)піразол- 4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.25 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 2.11 хв, Іп/2 15. 416.1 (МАНІ. 1-циклобутил-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл1 -5-(метиламіно)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(4-ціано-1-циклобутил-5-(метиламіно)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (0.17 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/2 434.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 3.56 хв, Ітп/2 434.1 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.72 (І 9-6.0 Гц, 1), 7.75 (да, 0О-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.54 (й, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.51-7.44 (т, 1Н), 7.37 (94, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.15 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.07 (Бг 5, 1Н), 7.07-7.00 (т, 1Н), 6.36 (Бг 5, 1Н), 5.92 (а, 9-5.6 Гц, 1Н), 4.84-4.80 (т, 1Н), 4.53 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.81 (а, 9-5.4 Гц, ЗН), 2.64- 2.44 (т, 2Н), 2.38-2.24 (т, 2Н), 1.83-1.70 (т, 2Н).
Приклад 88: 5-аміно-1-циклопентил-3-І(4-| (5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід нь 7 "о
Мов хни ОХ у М я- НЯ 0 Ооще є нні й 55 у
Е
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-З3-іл)уфеніл|метил!-5-фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.23 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1- циклопентилпіразол-4-карбонітрил (0.17 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.17 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, Іт/72 434.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3- іл/уфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.17 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, ітп/2 452.1 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.62 хв, т/2 452.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.83 (ї, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (ад, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.44 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.40 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.18 (ай, 9-9.2, 4.3 Гу, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.65-4.66 (т, 1Н), 4.54 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.02-1.84 (т, 4Н), 1.82-1.73 (т, 2Н), 1.63-1.52 (т, 2Н)
Приклад 89: Б-аміно-1-(3,3-диметилтетрагідропіран-4-іл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
В ех о
НМ чех, АЖ х 7 . шен ту а
М Ук н-ї ОМе і і р є й З хи
Трет-бутил-М-((3,3-диметилтетрагідропіран-4-іліден)аміно)їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 3,3-диметилдигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (1.72 ммоль) і трет-бутилкарбазат (1.89 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (1.70 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-'ЯМР(40ОМГц, СОС Із, 6): 7.46 (5, 1Н),3.77(І, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.46 (5, 2Н), 2.36 (І, У-6.0 Гц, 2Н), 1.50 (5, 9Н), 1.19 (5, 6Н). ((3,3-диметилтетрагідропіран-4-іл)аміно|амоній; 2,2,2-трифторацетат
Трет-бутил-М-((3,3-диметилтетрагідропіран-4-іліден)аміно)їкарбамат(1.69моль), розчинений в
ТГФ (10 мл) і розчині комплексу боран-диметилсульфід (2 М в ТГФ, 2.88 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 2 год. до тих пір, поки ТШХ не демонструвала повне поглинання вихідного матеріалу. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (7 мл) і додавали ТФОК (8.46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Леткі речовини потім видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку неочищену сполуку (1.70 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 3.93-3.89 (т, 1Н), 3.33 (й, 9-11.2 Гу, 1Н), 3.29-3.22 (т, 1Н), 3.01 (а, 9-11.5Гц, 1Н), 2.71-2.67 (т, 1Н), 1.88-1.84 (т, 1Н), 1.53-1.43 (т, 1Н), 0.88(а9, 9У-11.2 Гц, 6Н). (5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3-диметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.76 ммоль) і ((3,3-диметилтетрагідропіран-4-іл)амінод|амоній; 2,2,2-трифторацетат (0.91 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.72 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, Іт/7 376.9 |Ма2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3-диметилтетрагідропіран-4-іл)упіразол-3-іл|феніл|метилі|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3- диметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил (0.27 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.40 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС:
Зо (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.64 хв, т/72 460.1 МАНІ"
Б-аміно-1-(3.3-диметилтетрагідропіран-4-іл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метил|Іфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3-диметилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.21 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МОС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, іт/72 478.1 (МАНІ: УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.30 хв, т/7 478.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-76, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.05-7.02 (т, 1Н), 6.40 (5, 2Н), 4.54 (а, 9-6.5 Гц, 2Н), 4.21 (ад, 9У-11.1, 4.0 Гц, 1Н), 4.04-3.90 (т, 4Н), 3.51-3.39 (т, 2Н), 3.20 (а, 9-11.1 Гу, 1Н), 2.39-2.29 (т, 1Н), 1.58-1.54 (т, 1Н), 1.01 (5, ЗН),0.81 (5, ЗН).
Приклад 90: Б-аміно-3-І(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|фенілі/|-1-(2,2,6,6- тетраметилтетрагідропіран-4-іл)/піразол-4-карбоксамід
АК део
НМ Я де шини Хокий Ни-я Ме у х КЕ
І МК
Трет-бутил-М-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран-4-іліден)аміно|їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 2,2,6,6-тетраметилоксан-4-он (1.60 ммоль) і трет- бутилкарбазат (2.44 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.44 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 7.47 (5, 1Н), 2.52 (5, 2Н), 2.25 (5, 2Н), 1.51 (5, 9Н), 1.29 (5, 6Н), 1.23(5, 6Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Трет-бутил-М-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран-4-іліден)аміно|їкарбамат (1.47 ммоль) розчиняли в ТГФ (15 мл) і додавали розчин комплексу боран - диметилсульфід (2 М в ТІФ, 4.40 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (5 мл) і додавали ТФОК (36.10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕН (10 мл) і додавали 2-(4-бромфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.76 ммоль) і триетиламін (3.80 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 16 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску.
Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.09 хв, т/2 405.0 |(Ма2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-3-іл|феніл|метил/-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,6, 6- тетраметилтетрагідропіран-4-іл)/піразол-4-карбонітрил (0.19 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, Іт/72 488.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміної метилі фенілі11-1-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран- 4-іл)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури І, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,6,6- тетраметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.08 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої
Зо речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/7 506.2 МАНІ" УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.63 хв, Іп/2 506.2 |МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-76, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.39 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-7.9 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.48 (5, 2Н), 4.75-4.67 (т, 1Н), 4.54 (9, 9-6.2 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.74 (а, 9-7.8 Гц, 4Н), 1.34 (5, 6Н), 1.15 (5, 6Н).
Приклад 91: 3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-5-(метиламіно)-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбоксамід
НМ. і р ни хе ук он ДУ, д шини МО Я онко оме
З ї ня є х і
Мій 3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил (0.86 ммоль), розчинений в МеонН (8 мл), параформальдегід (2.57 ммоль) і метоксид натрію (25 ваг. 905 в
Меон, 5.15 ммоль) нагрівали при 70 "С впродовж 1 год., потім давали знову охолонути до к.т.
Додавали борогідрид натрію (8.58 ммоль) та перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 16 год., потім обережно гасили водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном (3 х 20 мл), і фільтрували об'єднані органічні шари через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.65 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.80 хв, т/2 362.9 |Ма2|"
М-((4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-ілфеніліметил1-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбонітрил (0.65 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію
(0.71 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.44 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/2 446.1 МАНІ" 3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|-5-(метиламіно)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(Ц4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-тетрагідропіран-4-іл піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.44 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, Іт/2 464.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, пт/» 464.1 |МЖНІ "'н-
ЯМР(4ООМГц, ДМСО-с6, 6): 8.71 (Її 9-66 Гц, 1), 7.76(4а9, 9У-7/.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.54 (4, 9-8.1 Гц, 2Н), 7.48 (14, 9У-8.4, 1.68 Гц, 1), 7.35 (а, 9-82 Гц, 2Н), 7.15 (а, 9-83 Гц, 1Н), 7.04 (9, 9-8.1,0.7 Гу, 1Н), 6.7(Бг5, 1Н), 5.80 (д, У-5.2 Гц, 1Н), 4.53(а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 4.42-4.34 (т, 1Н), 3.97 (аа, 9-11.2, 3.8 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.53-3.40 (т, 2Н), 2.84 (а, 9-5.6 Гц, ЗН), 2.12-2.00 (т, 2Н), 1.80-1.77 (т, 2Н).
Приклад 92: Б-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-І(2-метокси-5-метил- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід ее
Нам кое я учня Мей но оМме
Ки
М-К4-бром-2-фторфеніл)метил! -2-метокси-5-метил-бензамід
Розчин (4-бром-2-фторфеніл)метанамін (5.00 ммоль) в ТГФ (4 мл), розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. 96 в ЕОАс, 7.50 ммоль) в ТГФ (6 мл), 2-метокси-5- метилбензойну кислоту (6.04 ммоль) і М,М-діізопропілетиламін (8.88 ммоль) перемішували при 80 "С впродовж 18 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ і розділяли між ЕОАс і насиченим водним розчином МНАСІ. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (3.51 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.05 хв, т/2 353.9 |М2|"
Зо М-Д(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/феніл|метил|-2-метокси-5-метил- бензамід
Відповідно до загальної процедури К, М-(4-бром-2-фторфеніл)метил|-2-метокси-5-метил- бензамід (3.51 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (3.51 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.18 хв, Ітт/72 400.1 |МАНІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1 Н-піразол-3-іл)-2-фторфеніл|метил|-2-метокси-5-метил-бензамід
Відповідно до загальної процедури 0, М-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-ілуфеніл|метил|-2-метокси-5-метил-бензамід (3.51 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.03 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, т/72 380.0 (МАНІ:
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2-фторфеніл|метилі|-2-метокси-5-метил- бензамід
Карбонат цезію (1.34 ммоль), М-(4-(5-аміно-4-ціано-1Н-піразол-3-іл)-2-фторфеніл|метил|-2- метокси-5-метил-бензамід (1.03 ммоль) і бромциклопентан (1.13 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемішували при 80 "С впродовж 3.5 год., потім охолоджували до КТ і розділяли між водою й
ЕТОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.21 хв, т/72 448.1 (МАНІ:
Б-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-((2-метокси-5-метил-бензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-
БО 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-З3-іл)-2- фторфеніл|метил|-2-метокси-5-метил-бензамід (0.07 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль, 24 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.10 хв, т/72 466.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, довгий цикл): 3.88 хв, т/72 466.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.68 (ї, 9У-6.0 Гц, 1Н)У, 7.57 (а, 9-2.3 Гц, 1Н), 7.41 (ї, 9-7.9 Гц, 1Н), 7.34-7.30 (аа, 9У-7.9, 1.5 Гц, 1Н), 7.30-7.28 (т, 1Н), 7.28-7.25 (т, 1Н), 7.05 (й, 9-8.5 Гу, 1Н), 6.25 (5, 2Н), 4.65-4.60 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 2.27 (5, ЗН), 2.03-1.85 (т, 4Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.65-1.52 (т, 2Н).
Приклад 93: Б-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід у
Яомне є нем Шк рай нн М --я3о не 00 єМмМе с У- т У к К цих 2-К(4-бром-3-фторфеніл)-гідроксиметилен|Іпропандинітрил
Відповідно до загальної процедури УМ, 4-бром-3З-фторбензоїлхлорид (5.29 ммоль) і малононітрил (0.37 мл, 5.81 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (5.15 ммоль) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, іт/7 266.9 МІ" 2-К(4-бром-3-фторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури Х, 2-К4-бром-3-фторфеніл)- гідроксиметилен|Іпропандинітрил (5.11 ммоль) і диметилсульфат (15.3 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.62 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-дв, 6): 8.06-8.02 (т, 1Н), 7.86 (ай, 9У-9.1, 1.9 Гц, 1), 7.54-7.52 (т, 1Н),3.92(5, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-бром-3-фторфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (200 мг, 0.71 ммоль) і циклопентилгідразину гідрохлорид (117 мг, 0.85 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.48 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.06 хв, т/2 348.9 |МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2-фторфеніл|метилі1-2-метоксибензамід
Зо Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1- циклопентилпіразол-4-карбонітрил (0.46 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.69 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.80 хв, пт/7 434.1 | МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніліпіразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2- фторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.18 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/72 452.1 |МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.66 хв, т/2 452.1 |МеНІ "Н-ЯМР(400МГц, ДМСО- ав, с): 8.71 (Її, 9-61 Гц, 1Н), 7.75 (аа, У-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.АЗ (1 9-7.7 Гц, 1Н), 7.34-7.27 (т, 2Н), 7.16 (а, У-8.2 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.26 (5, 2Н), 4.68- 4.60 (т, 1Н), 4.57 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.01-1.88 (т, 4Н), 1.84-1.76 (т, 2Н), 1.63-1.55 (т, 2Н).
Приклад 94: Б5-аміно-транс-4-гідрокситетрагідрофуран-з3-іл|-3-І(4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
М пов -
НМ м -й я
Итк оннрве х г АЖ що | Є К (а) й
Транс -4-гідразинотетрагідрофуран-3-ол
До розчину 3,6-діоксабіцикло!/3.1.0|гексану (11.62 ммоль) в ЕЮН (39 мл), охолодженому до 0 С, додавали по краплях гідразину гідрат (55-60 95 у воді, 29.04 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 10 хв, а потім нагрівали при 60 "С впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (11.61 ммоль). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 4.06-4.02 (т, 1Н), 3.80-3.71 (т, 2Н), 3.52-3.43 (т, 2Н), 3.07-3.02 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(Гранс-4-гідрокситетрагідрофуран-З-іл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (5.7 ммоль) їі /мрдмео-4-гідразинотетрагідрофуран-З-ол (6.97 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (5.09 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-св, 6): 7.77-7.64 (т, 4Н),6.85(т, 2Н),5.52(9, 9У-4.1 Гу, 1Н), 4.71-4.66 (т, 1Н), 4.61-4.55 (т, 1Н), 4.17-4.11 (т, 1Н), 4.09-4.04 (т, 1Н), 3.82-3.77 (т, 1Н), 3.67-3.61 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(Гранс-4-(трет-бутилідиметил)силіл|окситетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбонітрил
До оорозчину / 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(транс-4-гідрокситетрагідрофуран-З-іл|піразол-4- карбонітрилу (1.43 ммоль) в ДМФА (7.2 мл) додавали імідазол (3.44 ммоль) і трет-бутил- хлордиметилсилан (3.15 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 16 год., охолоджували, а потім розділяли між водою й ЕОАс. Органічний шар промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували при зниженому тиску.
Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.54 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.27 хв, т/72 465.0 |М2|"
М-(4-(5-аміно-1-Ітронс-4-(трет-бутил(ідиметил)силіл|окситетрагідрофуран-З-іл|-4-ціано- піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.76 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(транс-4-Ітрет- бутил(ідиметил)силіл|окситетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбонітрил (0.54 ммоль) давали,
Зо після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.39 ммоль, 72905 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.00 хв, т/7 548.2 |МІ
Б5-аміно-1-(гранс-4-гідрокситетрагідрофуран-3-іл1-3-І(4-(К2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М(4-(5-аміно-1-(ПГранс-4-|трет- бутил(ідиметил)силіл|окситетрагідрофуран-3-іл|-4-ціано-піразол-З3-іл|феніл|метил|-2- метоксибензамід (0.23 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.74 хв, т/7 452.1 МАНІ" "Н-"ЯМР(40ОМГц, ДМСО-ав, с): 8.74 (1 9-61 Гу, 1Н), 7.75 (да, 9У-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.39 (т, 5Н), 7.15 (й, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.40 (Бг5, 2Н), 5.46 (4,9-4.2Гц, 1Н), 4.69-4.62 (т, 1Н), 4.57-4.51 (т, ЗН), 4.15 (да, 9У-9.0, 6.9 Гц, 1Н),4.00(да, 9-9.3, 5.3 Гц, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.81 (ай, 7-9.2, 4.6 Гу, 1Н), 3.62(а49, У-9.1,2.2 Гу, 1Н).
Приклад 95: Б-аміно-1-ІЗ-фтортетрагідропіран-4-іл|-3-(4-((2- метоксибензо;л)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 1)
НВ. 7 ре рей шк о г у ще
Трет-бутил-М-(3-фтортетрагідропіран-4-іліден)аміно|їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 3-фтордигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (1.48 ммоль) і трет- бутилкарбазат (2.22 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.48 ммоль). "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 7.79 (5, 1Н), 5.00 (а, 9У-47.68 Гц, 1Н), 4.33 (а, 9У-13.7 Гц, 1Н), 4.20-4.13 (т, 1Н), 3.79-3.63 (т, 1Н), 3.54-3.45 (т, 1Н), 2.68-2.57 (т, 1Н), 2.53-2.45 (т, 1Н), 1.54 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-фтортетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури 0, трет-бутил-М-((3-фтортетрагідропіран-4- іліден)аміно|їкарбамат (1.48 ммоль) в ТІгФ (4.9 мл) і 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (0.99 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.50 ммоль) і зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 0.22 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 1): 1.66 хв, т/72 366.9 |М--2|:
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 2): 1.77 хв, т/72 366.9
ІМ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фтортетрагідропіран-4-іл)піразол-3-ілфеніл|метилі/-2- метоксибензамід (ізомер 1)
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.70 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-фтортетрагідропіран-4-іл)піразол-4- карбонітрил (ізомер 1, 0.50 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.40 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, т/2 450.1 МАНІ"
Б-аміно-1-ІЗ-фтортетрагідропіран-4-іл|-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі феніл|піразол- 4-карбоксамід (ізомер 1)
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фтортетрагідропіран-4- іл)упіразол-3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (ізомер 1, 0.40 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 1, 0.13 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.92 хв, т/2 468.1 |МеНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дав, 6): 8.73 (ї, 9-6.2 Гц, 1), 7.75 (аа, 9У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.39 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.05-7.03 (т, 1Н), 6.45 (Бг 5, 2Н), 4.94-4.74 (т, 1Н), 4.62-4.48 (т, ЗН), 4.09-3.98 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.72-3.44 (т, 2Н), 2.63 (аа, 9У-13.0, 4.9 Гц, 1Н), 1.81-1.71 (т, 1Н).
Приклад 96: Б-аміно-1-ІЗ-фтортетрагідропіран-4-іл|-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 2)
НМ. ор
Ер і як
Ко от тА, я ща -к ММ-КХ 0 ОМе би й
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фтортетрагідропіран-4-іл)піразол-3-ілфеніл!метилі-2- метоксибензамід (ізомер 2)
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.31 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3-фтортетрагідропіран-4-іл)піразол-4- карбонітрил (ізомер 2, 0.22 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (ізомер 2, 0.16 ммоль, 72 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/7 450.1 (МАНІ:
Б-аміно-1-ІЗ-фтортетрагідропіран-4-іл|-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил!феніліпіразол- 4-карбоксамід (ізомер 2)
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3-фтортетрагідропіран-4- іл)упіразол-3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (ізомер 2, 0.16 ммоль) давав після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 96 Меон в
ДХМ і подальшою перекристалізацією з ДХМ, 5-аміно-1-ІЗ-фтортетрагідропіран-4-іл|-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (ізомер 2, 0.02 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.09 хв, т/2 468.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 8.74 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.76 (ад, 9-76, 1.6 Гц, 1Н), 7.52-7.40 (т, 5Н), 7.16 (9, 9-8.2 Гу, 1Н), 7.04 (І, 9О-7.7 Гу, 1Н), 6.45 (Бг 5, 2Н), 5.03-4.82 (т, 1Н), 4.65-4.52 (т, ЗН), 4.18
(аа, 9У-10.6, 5.4 Гу, 1Н), 3.97-3.91 (т, 1Н), 3.91 (в, ЗН), 3.49-3.38 (т, 1Н), 3.33 (т, 1Н), 2.09-1.91 (т, 2Н).
Приклад 97: 3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-5-(метиламіно)-1-тетрагідрофуран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід
М.
Н 7 зро дя же НЕ- 0 ОМе лен Оу шт 3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури МУ, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідрофуран-З-іл- піразол-4-карбонітрил (100 мг, 0.30 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (64 мг, 0.18 ммоль, 6195 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.80 хв, пт/2 348.9 |Ма2|"
М-((4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-3-іл|феніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-тетрагідрофуран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.18 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/: 432.1 (МАНІ: 3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|фенілі|-5-(метиламіно)-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-тетрагідрофуран-З3-іл- піразол-З-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.13 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 450.1 |МАНІ" УЕРХ-МОС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, т/2 450.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9-6.1 Гц, 1), 7.75 (аа, 9У-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.54 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.51-7.44 (т, 1Н), 7.36 (й, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 5.92 (д, У-5.4 Гц, 1Н), 5.04-4.95 (т, 1Н),4.53(а4,9-5.9Гц, 2Н), 4.07-3.95 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.88-3.79 (т, 2Н), 2.85
Зо (а, 9У-5.5 Гц, ЗН), 2.33-2.24 (т, 2Н).
Приклад 98: Б-аміно-1-(3,4-дифторфеніл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НМ. ев ном - 4 Ух, ж ОХ.
І о у д І
Б оди в ж ММ ОМе ве С. і
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,4-дифторфеніл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.57 ммоль) і (3,4-дифторфеніл) гідразинію хлорид (0.68 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.30 ммоль, 53 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.96 хв, т/2 376.9 |М2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,4-дифторфеніл)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,4-дифторфеніл)піразол- 4-карбонітрил (0.30 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.46 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 460.1 (МАНІ:
Б-аміно-1-(3,4-дифторфеніл)-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,4-дифторфеніл)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (0.08 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 478.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 3.60 хв, т/2 478.1 МАНІ: "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.76 (,9У-6.1 Гц, 1Н), 7.77-7.70 (т, 2Н), 7.66-7.44 (т, 7Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.07-7.02 (т, 1Н), 6.59 (5, 2Н), 4.57 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН)
Приклад 99: 5-аміно-3-(2-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран- 4-іл-піразол-4-карбоксамід
НОМ. шо
Нм М, ОХ
М Ук МНЕ 00 ОМе
ГГ є У-ї би й мч 2-К(4-бром-2-фторфеніл)-гідроксиметиленіпропандинітрил
Відповідно до загальної процедури УМ, 4-бром-2-фтор бензоїлхлорид (14.1 ммоль) і малононітрил (15.5 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (14.1 ммоль).
УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням, кислотні умови, короткий цикл): 1.21 хв, т/7 266.7
ІМГ
2-К(4-бром-2-фторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил
Відповідно до загальної процедури Х, 2-К4-бром-2-фторфеніл)- гідроксиметилен|пропандинітрил (14.6 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (10.52 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/72 280.8 |МІ"
Б-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-бром-2-фторфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (0.92 ммоль) і тетрагідропіран-4-ілгідразину гідрохлорид (1.11 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.82 ммоль) у вигляді безкольорової плівки. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, т/2 366.9 |М--21|-
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-3-фторфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.74 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбонітрил (0.49 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.28 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.48 хв, Іітт/72 450.1 (МАНІ:
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-З3-фторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.28 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.31 хв, т/2 468.1 |МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.96 хв, т/72 468.1 |МеНІ: "Н-ЯМР(400МГЦц, ДМСО-ав, 65): 8.79 (Її, 9У-6.1 Гц, 1Н), 7.73 (й9, 97.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.4о(аа, 9-8.2, 7.5 Гц, 1Н), 7.27-7.22 (т, 2Н), 7.16 (аа, У-8.3, 0.6 Гц, 1Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.34 (5, 2Н), 4.55 (й, 9-61 Гц, 2Н), 4.41-4.31 (т, 1Н), 3.99-3.92 (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.46-3.38 (т, 2Н), 2.02-1.89 (т, 2Н), 1.82-1.73 (т, 2Н).
Приклад 100: Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
АК, а
Нам й сей, АХ, ди Може ММ-Є 0 ОМе
Хі
Б-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-бром-2-фторфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.77 ммоль) і тетрагідрофуран-З-ілгідразину гідрохлорид (0.92 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.69 ммоль) у вигляді безкольорової плівки. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/2 352.9 |М--2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-З3-іл)-3-фторфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.48 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4- карбонітрил (0.37 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, т/2 436.0 |М-НІ:
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфенілі -1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М. М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-
З-іл)-З3-фторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (98 мг, 0.23 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (42 мг, 0.09 ммоль, 41 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.31 хв, т/2 454.1 (МАНІ:
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.96 хв, т/2 454.1 МАН "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 65): 8.78 (Її, 9-6.0 Гц, 1), 7.73 (аа, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.40 (аа, 9-8.1, 7.6 Гц, 1Н), 7.27-7.22 (т, 2Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 6.36 (5, 2Н), 4.98-4.90 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.01-3.91 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.82-3.75 (т, 2Н), 2.29-2.20 (т, 2Н)
Приклад 101: Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-2- метилфеніл|піразол-4-карбоксамід
ВМ ре о
НО еек, Са . он ня
ЯМ р ННЯ рМе
Ме т х й з0 МЖК (4-бром-3-метилфеніл)метанамін
Розчин 4-бром-З-метилбензонітрилу (5.10 ммоль) в ТГФ (30 мл) і розчин комплексу боран - диметилсульфід (2М в ТГФ, 15.30 ммоль) перемішували при 0 "С впродовж 30 хв, а потім нагрівали до КТ і перемішували впродовж 18 год. Реакцію гасили метанолом (Меон) (30 мл) і концентрували при зниженому тиску. Залишок розділяли між ЕЮАс і 1 М водним розчином маон. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (5.10 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 7.43-7.50 (т, 1Н), 7.21-7.15 (т, 1Н), 6.95-7.03 (т, 1Н), 3.80 (5, 2Н), 2.39 (5, ЗН).
М-К4-бром-3-метилфеніл)метил|-2-метоксибензамід (4-бром-3-метилфеніл)метанамін (5.10 ммоль), розчинений в тгФ (20 мл), і М,М-діїззопропілетиламін (15.29 ммоль) охолоджували до 0"С, а потім додавали 2-метоксибензоїлхлорид (5.61 ммоль), а потім перемішували при 0С впродовж 20 хв.
Реакційну суміш нагрівали до к.т. і перемішували впродовж 66 год. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ ії концентрували при зниженому тиску. Залишок екстрагували етилацетатом і промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили на сульфаті натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (5.10 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.01 хв, т/72 335.9 |М-2|" 2-метокси-М-((З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|метил|бензамід
Відповідно до загальної процедури К, М-К4-бром-3-метилфеніл)метил|-2-метоксибензамід (511 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (3.82 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.15 хв, іт/72 382.1
ІМЖНІ
З-аміно-5-бром-1 Н-піразол-4-карбонітрил
Розчин З-аміно-4-ціанопіразолу (46.25 ммоль) в МесмМм (180 мл) і М-бромсукцинімід (60.1 ммоль) при 0 "С нагрівали до к.т. і перемішували впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, а залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (22.4 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 0.98 хв, т/2 188.8 |М2|"
Б-аміно-3-бром-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрил
Карбонат цезію (33.6 ммоль), 3-аміно-5-бром-1 Н-піразол-4-карбонітрил (22.4 ммоль) і бромциклопентан (2.64 мл, 24.6 ммоль) в МесМ (170 мл) перемішували при 80 "С впродовж 19 год., потім охолоджували до КТ і розділяли між водою й ЕЇОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (1.00 г, 3.92 ммоль, 18 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, Іт/72 256.9
ІМ"
Б-аміно-3-бром-1-циклопентилпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-бром-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрил (3.92 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (2.87 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, пт/2 274.8 |ІМ-2|"
Б-аміно-1-циклопентил-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-2-метилфеніл|піразол-4- карбоксамід
Суміш карбонату калію (2.40 ммоль), 2-метокси-М-((З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл|метил|бензаміду (0.60 ммоль) і 5-аміно-3-бром-1-циклопентилпіразол- 4-карбоксаміду (0.57 ммоль) в ЕН (3 мл) і воді (0.6 мл) продували і дегазували азотом.
Додавали (1,1-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероценідихлорпаладій (І) (0.12 ммоль). Розчин герметизували і нагрівали до 120 С впродовж 1 год. у мікрохвильовому пристрої. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целітуюЖ та промивали дихлорметаном, потім концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/7 448.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.59 хв, Іт/7 448.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.71 (Її, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.74 (да, 9-7.5, 1.9 Гц, 1Н), 7.50-7.45 (т, 1Н), 7.29(5, 1Н), 7.27-7.19 (т, 2Н), 7.15 (а, 9-8.6 Гц, 1Н), 7.03 (4, 9У-7.5, 1.0 Гу, 1Н), 6.37 (5, 2Н), 4.66-4.58 (т, 1Н), 4.52 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.13 (5, ЗН), 2.01-1.92 (т, 2Н), 1.92-1.82 (т, 2Н), 1.81-1.71 (т, 2Н), 1.63-1.52 (т, 2Н).
Приклад 102: 5-аміно-3-(2-фтор-4-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід
НК. шо
НАМ шей ях ренні М М НЯ ОМе і 4 й Е М а Х дян
Б-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-З3-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-бром-2-фторфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.82 ммоль) і тетрагідропіран-З-ілгідразину гідрохлорид (0.99 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.42 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/: 366.9 |М-2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-3-іл)-3-фторфенілі метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.63 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-4- карбонітрил (0.42 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, Іітт/72 450.0 (МАНІ:
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-З3-фторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.28 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль, 1195 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, Іт/72 468.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.12 хв, т/72 468.1 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 8.78 (І, 9-6.1 Гц, 1), 7.73 (аа, 9У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.46 (т, 1Н), 7.40 (аа, 9-8.2, 7.5 Гц, 1Н), 7.27-7.21 (т, 2Н), 7.16 (ай, 9У-8.3, 0.6 Гц, 1Н), 7.04 (Ід, 9-7.5, 1.0 Гц, 1Н), 6.37 (5, 2Н), 4.55 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.32-4.22 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.89-3.80 (т, 2Н), 3.52 (аа, 9У-10.5 Гц, 1Н), 3.35-3.25 (т, 1Н), 2.02-1.94 (т, 2Н), 1.77-1.61 (т, 2Н)
Приклад 103: Б-аміно-1-(2-фторциклопентил)-3-(4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
ВМ. сно
ДМ ож НМ ОМе
Хот
Трет-бутил-М-(2-фторциклопентиліден)аміно|карбамат
Розчин М-фторбензолсульфоніміду (1.85 ммоль) і 1-(триметилсилокси)циклопентену (1.69 ммоль) в ТГФ (8 мл) при к.т. перемішували при к.т. впродовж 5 год., потім додавали трет- бутилкарбазат (1.69 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ще 16 год., потім концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (1.20 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -.,
Зо кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/2 217 (МАНІ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-фторциклопентил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури о при Кк.т., трет-бутил М-К2- фторциклопентиліден)аміноїкарбамат (1.20 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (0.80 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.89 хв, т/72 350.9 |М-21"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-фторциклопентил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2- фторциклопентил)піразол-4-карбонітрил (0.24 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.28 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.24ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, т/7 434.0 (МАНІ
Б-аміно-1-(2-фторциклопентил)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі феніліпіразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-фторциклопентил)піразол-
З-іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.24 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, т/2 452.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.38 хв, т/2 452.1 |МеНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 5): 8.74 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.76 (ай, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (т, 5Н), 7.16 (а, 9У-8.3 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.39 (5, 2Н), 5.27-5.07 (т, 1Н), 4.60-4.45 (т, ЗН), 3.90 (5, ЗН), 2.65-2.41 (т, 1Н), 2.09-1.83 (т, 4Н), 1.76-1.55 (т, 1Н).
Приклад 104: Б-аміно-1-(2,6-диметилтетрагідропіран-4-іл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
ВМ во
НМ. ях ша кох ї.. М Ук МК й ОМе і Хтх ї і
Трет-бутил-М-(2,6-диметилтетрагідропіран-4-іліден)аміно'карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 2,6-диметилоксан-4-он (200 мг, 1.56 ммоль) і трет- бутилкарбазат (217 мг, 1.64 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.88 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР(400 МГц, СОСІ», 6): 7.52 (5, 1Н), 3.69-3.61 (т, 1Н), 3.59-3.51 (т, 1Н), 2.59-2.50 (т, 2Н), 2.13-2.07 (т, 1Н), 1.82-1.75 (т, 1Н), 1.53 (5, 9Н), 1.33 (а, 9-6.0 Гу, ЗН), 1.28 (а, 9У-5.9 Гц, ЗН)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2.6-диметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури ОО трет-бутил-М-(2,6-диметилтетрагідропіран-4- іліден)аміно|їкарбамат (0.88 ммоль) і 00 2-К4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.76 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.29 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 376.9 |М2І"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,6-диметилтетрагідропіран-4-іл)упіразол-3-іл|феніл|метилі|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,6- диметилтетрагідропіран-4-іл)піразол-4-карбонітрил (0.29 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.61 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.25 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, пт/7 460.1 (МАНІ
Б-аміно-1-(2,6-диметилтетрагідропіран-4-іл)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі!піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,6-диметилтетрагідропіран-4- іл)упіразол-3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.25 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС:
Зо (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 478.2 |МАНІ" УЕРХ-МОС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 3.26 хв, т/2 478.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 8.73 (1, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.75 (ай, 9У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.39 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.36 (5, 2Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.43-4.35 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.59-3.52 (т, 2Н), 1.83-1.79 (т, 2Н), 1.62-1.53 (т, 2Н), 1.14 (а, 9-61 Гц, 6Н)
Приклад 105: Б-аміно-3-(2-фтор-4-ІЇ(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
МАМ
7 Худ б ТМ де НМ 0 ОМ
Еш У
У є
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-З3-іл)-3-фторфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-тетрагідрофуран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.31 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.34 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.33 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.52 хв, іт/72 454.1 (МАНІ:
Б-аміно-3-(2-фтор-4-Ц(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі феніл|-1-тетрагідрофуран-З-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-
З-іл)-З3-фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.33 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 472.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, т/2 472.0 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 6): 8.89 (ї, 9У-6.1 Гц, 1), 7.50 (ай, 9-9.2, 3.3 Гц, 1ТН), 7.43-7.32 (т, 2Н), 7.26-7.18 (т, ЗН), 6.37 (в, 2Н), 4.98-4.91 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.01-3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.82-3.77 (т, 2Н), 2.30-2.21 (т, 2Н).
Приклад 106: Б-аміно-3-(2-фтор-4-ІЇ(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід 5 і н гм А ОХ и 7 М. М р В М-ї ОМ а ї і г. нний б ! й Ж
Ук
Е
М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-З-іл)-3-фторфеніл|метил|-5-фтор-2 метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбонітрил (0.30 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.33 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.31 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, Ітт/72 468.1 МАНІ:
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-З3-фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.31 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 486.1 |МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, т/72 486.1 |МеНІ "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО- ав, 5): 8.89 (Її, 9У-6.1 Гц, 1Н), 7.50 (аа, 9У-9.2, 3.3 Гц 1Н), 7.43-7.32 (т, 2Н), 7.26-7.18 (т, ЗН), 6.35 (5, 2Н), 4.56 (й, 9У-6.1 Гц, 2Н), 4.41-4.34 (т, 1Н), 3.99-3.95 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3...48-3.36 (т, 2Н), 2.01-1.91 (т, 2Н), 1.80-1.70 (т, 2Н).
Приклад 107: Б5-аміно-3-(2-фтор-4-|(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
НАМ
7 тех яв у в
Ї кенннннй Кука, 4 дини Му нНк-ї 0 оМме ее Є У дк
КЕ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-3-іл)-3-фторфеніл!метил!1 -5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.19 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.28 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтого масла.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, Іп/72 468.1 |МАНІ:
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-З-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-З3-фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.21 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, ітп/2 486.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.24 хв, т/2 486.1 |МеНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав, 65): 8.89 (ї, 9У-6.1 Гц, 1), 7.50 (аа, 9У-9.1, 3.3 Гц, 1Н), 7.42-7.32 (т, 2Н), 7.26-7.18 (т, ЗН), 6.38 (5, 2Н), 4.56 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.32-4.24 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 3.87-3.83 (т, 2Н), 3.91 (т, 2Н), 2.02-1.96 (т, 2Н), 1.76-1.66 (т, 2Н).
Приклад 108: Б-(дифторметил)-3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|- 1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
ЕМ о
Е ПК ТА і З
А НИ дна ел М мету Не Ме 7 Хей
Етил-4,4-дифтор-2-(метоксиметилен)-3-оксо-бутаноат
Розчин безводного триметилортоформіату (15.3 ммоль) й етил-4,4-дифтор-3-оксобутаноату (7.64 ммоль) в оцтовому ангідриді (З мл) нагрівали при 90 "С впродовж 16 год. в умовах Діна-
Штарка, охолоджували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (7.30 ммоль) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 5, суміш ізомерів): 7.81 (5, 0.5Н), 7.79 (5, 0.5Н), 6.58-6.22 (т, 1Н), 4.39-4.25 (т, 2Н), 4.15 (5, 1.5Н), 4.12 (5, 1.5Н), 1.38-1.31 (т, ЗН).
Етил-5-(дифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат
Розчин етил-4,4-Дифтор-2-(метоксиметилен)-3-оксо-бутаноату (2.40 ммоль) в Меон (8 мл) і гідразину гідрату (55-60 9о у воді, 2.40 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 16 год. Потім видаляли всі летмі речовини при зниженому тиску. Залишок розводили в ЕТАс. Шари розділяли, органічний шар промивали послідовно водою (х2), потім сольовим розчином, сушили
Зо над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.81 ммоль, 75 95 вихід) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.25 хв, т/2 190.9 МАНІ"
Етил-3-бром-5-(дифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат
М-бромсукцинімід (2.36 ммоль) додавали порціями до розчину етил-5-(дифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксилату (1.81 ммоль) в МесМм (6 мл). Потім отриману суміш перемішували при 80 "С впродовж 72 год. Потім видаляли розчинник при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (1.38 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.43 хв, т/2 268.8 МІ"
Етил-3-бром-5-(дифторметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксилат 4-бромтетрагідро-2Н-піран (0.17 мл, 1.51 ммоль) додавали до суспензії карбонату калію (1.51 ммоль) й етил-3-бром-5-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату (1.38 ммоль) в МесМ (2.7 мл). Реакційну суміш нагрівали при 90 "С впродовж 16 год., потім розділяли між водою та
ДХМ. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3), об'єднані органічні фази фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.50 ммоль), яка містила залишки інших регіоїзомерів, у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/7 354.9 |М-21" і 1.78 хв, т/72 352.9 |МІ"
З-бром-5-(дифторметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонова кислота
Водний розчин Маон (1 М, 0.85 ммоль) додавали до розчину етил-3-бром-5-(дифторметил)- 1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксилату (0.28 ммоль) в ТГФ (1.3 мл).
Реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 16 год., охолоджували до к.т., підкислювали до - рН 1 хлороводневою кислотою (1 М), а потім екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні шари фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, т/2 326.9 |Ма2|"
З-бром-5-(дифторметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
Краплю диметилформаміду додавали до розчину оксалілхлориду (0.02 мл, 0.25 ммоль) і
З-бром-5-(дифторметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонової кислоти (0.10 ммоль) в
ДХМ (1 мл) при к.т. Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год., потім охолоджували до 0 "С, й обережно додавали гідроксид амонію (28 ваг. 95 у воді, 1.01 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 20 хв, потім розділяли між водою та ДХМ. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3), а об'єднані органічні шари фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.25 хв, т/2 325.9 |М2|"
Б-(дифторметил)-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил феніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури С, І4-((2-метоксибензоїл)іаміно|метилІ|феніл|Іброронова кислота (0.12 ммоль) і 3-бром-5-(дифторметил)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід (0.08 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.49 хв, т/2 485.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.42 хв, т/7 485.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.76 (ад, 9-7.6, 1.68 Гц, 1), 7.70-7.61 (т, ЗН), 7.58 (рів, 1Н), 7.52-7.45 (т, 1Н), 7.40 (а, 9У-8.4 Гц, 2Н), 7.34 (І, 9У-52.3 Гу, 1Н), 7.16 (а, 9-7.9 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 4.67-4.56 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.05-3.96 (т, 2Н), 3.91 (в, ЗН), 3.55-3.45 (т, 2Н), 2.26-2.10 (т, 2Н), 1.95-1.82 (т, 2Н).
Приклад 109: Б-аміно-3-(З-фтор-4-|(2-метоксибензо:л)іаміно|метилі|феніл|-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід 2
ВК в
НМ. шк дх шко ду ; й У
Трет-бутил-М-(тетрагідрофуран-З3-іліденаміно)їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, дигідро(З3(2Н)-фуранон (0.15 мл, 1.95 ммоль) і трет- бутилкарбазат (2.35 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (2.02 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 5): 7.23 (в, 1Н), 4.35-4.34 (т, 2Н), 4.09 (І, иУ-6.9 Гц, 2Н), 2.50-2.46 (т, 2Н), 1.52 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил
До розчину трет-бутил М-(гетрагідрофуран-З3-іліденаміно|їкарбамату (0.25 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали розчин комплексу боран-диметилсульфід (2М в ТГФ, 0.42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год., потім концентрували при зниженому тиску. Розчин хлороводню в Меон (1.25 М, 8.74 ммоль) додавали до залишку та нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником впродовж 16 год. Суміш охолоджували до КТ і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили етанолом (ЕН) (10 мл) і додавали 2-(4-бром-3- фторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.71 ммоль) і триетиламін (0.50 мл, 3.56 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З год., охолоджували і фільтрували. Тверду речовину промивали етанолом (ЕН) й етилацетатом (ЕІЮАс). Фільтрат випарювали досуха, і промивали отриману тверду речовину етилацетатом. Отримані тверді речовини давали зазначену в заголовку сполуку (0.71 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл); 1.72 хв, т/2 352.9 |М2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-З3-іл)-2-фторфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-тетрагідрофуран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.68 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (0.96 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.47 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/: 436.1 МАНІ"
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до модифікованої загальної процедури Ї впродовж 96 год., М-(4-(5-аміно-4- ціано-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-З-іл)-2-фторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.23 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (80 мг, 0.18 ммоль, 77 9о вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.35 хв, т/2 454.1 МАНІ". УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.07 хв, т/7 454.0 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.17 (Її, 9У-5.9 Гц, 1Н), 7.75 (а, 9-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.41 (т, 2Н), 7.34-7.28 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.34 (5, 2Н), 4.96-4.91 (т, 1Н), 4.57 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.00-3.93 (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.83-3.78 (т, 2Н), 2.28-2.23 (т, 2Н).
Приклад 110: 3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-5-(метиламіно)- 1-(3- піридил)піразол-4-карбоксамід
ОН і Ку
НМ сохх
КИ а я КИ г г ХУ Б Я не ОмМе
КЕ и й
М Є У
МК
3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-(З-піридил)піразол-4-карбонітрил
Розчин 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(З-піридил)піразол-4-карбонітрилу (0.53 ммоль) в. Меон (8 мл), параформальдегід (1.59 ммоль) і метоксид натрію (3.17 ммоль) нагрівали при 70" впродовж 1 год. Потім його знову охолоджували до к.т., борогідрид натрію (5.29 ммоль) додавали при к.т. впродовж 16 год. Потім його обережно гасили водою й екстрагували водний шар хлороформом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.56 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/72 355.9 |М2|"
М-(4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-(З-піридил)піразол-З3-ілІфеніл|метилі|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 3-(4-бромфеніл)-5-(метиламіно)-1-(З-піридил)піразол- 4-карбонітрил (0.56 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.62 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 4.71 хв, т/2 439.2 (МАНІ: 3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|-5-(метиламіно)-1-(З-піридил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГІ, М-((4-(4-ціано-5-(метиламіно)-1-(З-піридил)піразол-3- іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.11 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/72 455.0 |М-НІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.98 хв, іт/2 457.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.84-8.83 (т, 1Н), 8.75 (Її, 9-6.2 Гу, 1Н), 8.63 (да, 9У-4.8, 1.5 Гу, 1Н), 8.05-8.02 (т, 1Н), 7.76 (09, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.62-7.56 (т, ЗН), 7.51-7.46 (т, 1Н), 7.42 (а, 5-8.4 Гц, 2Н), 7.1 (а, 2-7.68 Гу, 1Н), 7.04 (4, 97.5, 1.7 Гц, 1Н), 6.60 (Бг 5, 1Н), 4.56 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.58 (5, ЗН).
Приклад 111: Б-аміно-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|-1-(2- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|Іпіразол-4-карбоксамід
Мем --й і и ре Ю
М че Я Още
Я-й
СК я У
КЗ й я ха
Трет-бутил-М-(2-(трифторметил)тетрагідропіран-4-іліденіаміно|Їкарбамат
Розчин 2-(трифторметил)оксан-4-ону (1.51 ммоль) в Меон (15 мл) і трет-бутилкарбазат (1.59 ммоль) перемішували впродовж 14 год. при к.т. Потім реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ й екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (1.29 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/7 283.0 (МАНІ: трет-бутил-М-((2-(трифторметил)утетрагідропіран-4-іл|Ііаміно)їкарбамат
До розчину трет-бутил М-(2-(трифторметил)тетрагідропіран-4-іліденіаміно)їкарбамату (1.25 ммоль) в ТГФф (6 мл) додавали розчин комплексу боран-тетрагідрофурану (1.0 М в ТІ/Ф, 2.5 ммоль) при 0 "С. Потім реакційну суміш перемішували впродовж 14 год. при к.т. Потім реакційну суміш гасили метанолом (МеоОН, 2 мл). Потім додавали воду та водну фазу екстрагували дихлорметаном (73). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (1.17 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/72 301.0 (МАНІ:
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-(трифторметил)утетрагідропіран-4-іл|піразол-4-карбонітрил
Розчин хлороводню (4М в діоксані, 14.5 ммоль) додавали в трет-бутил-М-|(2- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іліаміно|їкарбамату (1.45 ммоль). Потім суміш перемішували впродовж 15 год. при к.т. А осад, що утворився, збирали. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений (2-(трифторметил)тетрагідропіран- 4-ілігідразину гідрохлорид (250 мг, 1.13 ммоль, 7995) у вигляді темно-помаранчевої смоли.
Потім відповідно до загальної процедури Н при 85"С, (2-«трифторметил)тетрагідропіран-4- іл|Ігідразин гідрохлорид (1.13 ммоль) їі 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.57 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.19 ммоль) у вигляді помаранчевої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/2 416.9 |М--2|"
Зо М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-«(трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-3-ілІфеніл|метил/-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|Іпіразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді помаранчевої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.72 хв, т/72 500.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-«(трифторметил)тетрагідропіран-4- іл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід (58 мг, 0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 518.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 3.60 хв, Іт/27 518.0 (МАНІ. ТН-ЯМР(400 МГу, ДМСО-ав, 6): 8.74 (Ії, 9-6.1 Гу, 1Н), 7.76 (аа, О-7.7, 1.8 Гу, 1Н), 7.51-7.41 (т, 5Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 6.41 (в5, 2Н), 4.55 (а, 90-6.1 Гц, 2Н), 4.54-4.А48 (т, 1Н), 4.18-4.13 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.67-3.60 (т, 1Н), 2.08-1.85 (т, 4Н)
Приклад 112: Б-(дифторметил)-3-І4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(35)- тетрагідрофуран-3-іл|Іпіразол-4-карбоксамід і ; дня «й "В зй нщ--ї ОоМе ат Є х ве
Етил 3-бром-5-(дифторметил)-1-(35)-тетрагідрофуран-З3-іл|піразол-4-карбоксилат
Діізопропілазодикарбоксилат (1.12 ммоль) додавали до розчину (К)-(-)-3- гідрокситетрагідрофурану (1.12 ммоль), трифенілфосфіну (1.12 ммоль) й етил-3-бром-5- (дифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (0.74 ммоль) в ТГФ (3.5 мл). Суміш перемішували впродовж 1 год. при к.т., а потім концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало (ізомер 2). УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл: ізомер 1): 1.73 хв, т/7 340.9 |Ма21". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл: ізомер 2): 1.63 хв, іт/2 340.9 |Ма2|"
З-бром-5-(дифторметил)-1-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбонова кислота
Гідроксид натрію (1 М у воді, 0.95 ммоль) додавали до розчину етил-З-бром-5- (дифторметил)-1-(35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбоксилату (0.32 ммоль) в Т/Ф (1.3 мл). Потім суміш нагрівали до 50 "С впродовж 16 год., охолоджували до к.т., підкислювали до УрН 1 соляною кислотою (НС) (1 М у воді). Шари розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.32 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини, яку застосовували прямо на наступному етапі. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.31 хв, т/2 312.8 |М2|"
З-бром-5-(дифторметил)-1-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбоксамід
Краплю диметилформаміду додавали до розчину оксалілхлориду (0.48 ммоль) і 3-бром-5- (дифторметил)-1-(35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбонової кислоти (0.32 ммоль) в ДХМ (З мл) при к.т. Суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 1 год., охолоджували до 0 "С, а потім обережно додавали гідроксид амонію (28 ваг. 95 у воді, 1.90 ммоль). Залишали реакційну суміш перемішуватися при к.т. впродовж 10 хв. Суміш розводили водою та ДХМ і розводили шари. Водний шар екстрагували дихлорметаном (х3), об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску.
Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль) у формі білої твердої речовини.
Зо УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.18 хв, т/2 311.8 |(МА2
Б-(дифторметил)-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-((35)1-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури С Ц|4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилІфеніл|броронову кислоту (0.15 ммоль) і 3-бром-5-(дифторметил)-1-(35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4- карбоксамід (0.10 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, т/2 471.0 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.36 хв, т/72 471.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 65): 8.73 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.75 (ад, 9У-7.7, 1.9 Гу, 1 Н), 7.68-7.61 (т, ЗН), 7.60 (рг 5, 1Н), 7.52-7.45 (т, 1Н), 7.40 (а, У-8.4 Гц, 2Н), 7.33 (1 953.6 Гц, 1), 7.16 (а, 9-7.8 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 5.28-5.19 (т, 1Н), 4.53 (а, 9-61 Гц, 2Н), 4.14-4.03 (т, 2Н), 3.94-3.83 (т, 5Н), 2.48-2.31 (т, 2Н).
Приклад 113: 5-аміно-3-(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил)феніл|-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід
М
ВК. ео
А ЖЖ м а сля Щ. У я М и Оме й Кк зд
Е
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-3-іл-піразол-3-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.19 ммоль) і 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (0.14 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/72 450 (МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.06 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, іт/72 468.1 (МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, довгий цикл): 3.22 хв, т/72 468.1 |МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСОО-ав, 6): 8.83 (І, 9-6.2 Гц, 1Н), 7.51 (аа, У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.45 (а, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.41 (а, 928.4 Гц, 2Н), 7.34 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гу, 2Н), 4.30-4.19 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.88-3.80 (т, 2Н), 3.54 (1, 9-10.5 Гц, 1Н), 3.36-3.26 (т, 1Н), 2.06-1.95 (т, 2Н), 1.79-1.59 (т, 2Н).
Приклад 114: Б-аміно-3-І4-(І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
АК. ео
Що вони, ту одно р а яти Можу НЕК 0 ОМе ї ї Кй
Ме ях
Уж
Е
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.57 ммоль) і тетрагідрофуран-з-ілгідразин гідрохлорид (0.68 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.40 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/72 334.9 |Ма-21"
Зо М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-3-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метил|Іборануїд калію (0.23 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, пт/2 436 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-
З-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.09 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.35 хв, Ітт/72 454.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.06 хв, т/2 454.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.84 (І, 9У-6.0 Гу, 1Н), 7.52 (аа, У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.41 (а, 92-8.3 Гц, 2Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (да, 9-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.40 (5, 2Н), 4.99-4.89 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.03-3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.85-3.76 (т, 2Н), 2.30-2.21 (т, 2Н).
Приклад 115: 5-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідропіран- 4-іл-піразол-4-карбоксамід
НМ . ше ом тра ДУХУ, т В У НК ММе : ; денне, ук
Є
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (1.39 г, 5.29 ммоль) і тетрагідропіран-4-ілгідразин гідрохлорид (1.00 г, 6.35 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (4.78 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
РХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 5.64 хв, т/7 347.0 (МІ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід.
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбонітрил (4.78 ммоль) і трифтор-|((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|борануїд калію (9.56 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.98 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/72 450.1 (МАНІ:
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-ілуфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (1.98 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.46 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/2 468.1 МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.14 хв, т/2 468.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.84 (І, 9У-6.1 Гу, 1Н), 7.52 (аа, У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46 (а, 2-8.3 Гц, 2Н), 7.41 (а, 2-8.4 Гц, 2Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (аа, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.38 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-61 Гу, 2Н), 4.42-4.27 (т, 1Н), 4.01-3.93 (т, 2Н), 3.90 (65, ЗН), 3.48-3.37 (т, 2Н), 2.05-1.91 (т, 2Н), 1.82-1.72 (т, 2Н).
Приклад 116: 5-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідропіран- 4-іл-піразол-4-карбоксамід
Ше Е
НМ я дин шо М о а щ. й дужки не й сОМме і ; дені б г У а хе я
Б-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-бром-3-фторфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (0.88 ммоль) і тетрагідропіран-4-ілгідразину гідрохлорид (1.05 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.60 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, т/2 366.9 |М-2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-2-фторфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбонітрил (0.60 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.49 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/7 450.1 (МАНІ
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-2-фторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.26 моль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.35 хв, Ітт/2 468.0 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, т/2 468.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.72 (І, 9-5.9 Гц, 1Н), 7.75 (ай, 9-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.51-7.42 (т, 2Н), 7.34- 7.23 (т, 2Н), 7.16 (а, 9У-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 4.57 (0, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.40-4.33 (т, 1Н), 3.99-3.95 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.46-3.39 (т, 2Н), 2.03-1.93 (т, 2Н), 1.79-1.75 (т, 2Н).
Приклад 117: 5-аміно-3-ІЗ-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-3-іл-піразол-3-іл)-2-фторфеніл|метил|-2- метоксибензамід рн а в
НВ че ; ту . шт М УЖ Не ОМе бод ою о Ну
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.20 ммоль) і трифтор-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.43 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/7 450.0 (МАНІ:
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2-фторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.16 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/7 468.0 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.24 хв, т/2 468.0 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.72 (І, 9-5.9 Гц, 1Н), 7.75 (ай, 9У-7.5, 1.8 Гу, 1Н), 7.51-7.41 (т, 2Н), 7.33- 7.26 (т, 2Н), 7.16 (а, 9У-8.2 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.35 (в, 2Н), 4.57 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 4.30-4.22 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 3.89-3.83 (т, 2Н), 3.54 (1, У-10.5 Гц, 1Н), 3.39-3.26 (т, 1Н), 2.03-1.98 (т, 2Н), 1.77-1.65 (т, 2Н).
Приклад 118: Б5-аміно-1-циклопентил-3-І4-фтор-3-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
КЕ и, на ие
НМ ех Фе й й х і
М-Ко-бром-2-фторфеніл)метил|-2-метоксибензамід
До розчину 5-бром-2-фторбензонітрилу (2.50 ммоль) в ТГФф (15 мл), охолодженому при 0 "С, додавали по краплях розчин комплексу боран-тетрагідрофуран (1М в ТГФ, 7.5 мл, 7.50 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 20 хв, а потім при к.т. впродовж 16 год.
Реакційну суміш гасили метанолом (Меон) по краплях (15 мл) і концентрували розчин при зниженому тиску. Потім масло розділяли між водним розчином Маон (1 М) й ЕІОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений (5-бром-2- фторфеніл)метанамін (629 мг) у вигляді безкольорового масла. Масло розводили тетрагідрофураном (10 мл) й охолоджували до 0"С. Потім послідовно додавали 2- метоксибензоїлхлорид (2.75 ммоль) і М-дізопропілетиламін (7.50 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 20 хв при 0 "С, а потім залишали перемішуватися при к.т. впродовж 16 год. Суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ ії видаляли органічні речовини при зниженому тиску. Потім залишок екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Потім залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (1.30 ммоль) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.75 хв, т/2 339.9 |М-21"
М-Д(2-фтор-5-(4.4,5.5-тетраметил-1,3.2-діоксаборолан-2-іл)/феніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, М-(5-бром-2-фторфеніл)метил|-2-метоксибензамід (1.30 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.26 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.92 хв, т/7 386.0 МАНІ
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-фтор-3-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 0, М-(2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-ілуфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.65 ммоль) і 5-аміно-3-бром-1-циклопентилпіразол-4- карбоксамід (0.62 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/72 452.1.0 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.59 хв, т/7 452.0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.71 (Її, 9У-5.9 Гц, 1Н), 7.69 (а9, У-7.6, 1.8 Гц, 1), 7.52 (ай, 9-7.5, 2.1 Гу, 1 Н), 7.46-7.44 (т, 1 Н), 7.42-7.36 (т, 1Н), 7.26 (ад, У-10.0, 8.5 Гу, 1Н), 7.15-7.11 (т, 1Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 6.31 (в, 2Н), 4.64-4.54 (т, ЗН), 3.84 (5, ЗН), 1.98-1.90 (т, 2Н), 1.90-1.81 (т, 2Н), 1.81-1.69 (т, 2Н), 1.61-1.50 (т, 2Н).
Приклад 119: Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-ІЇ(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-
Зо тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід я М нщ- ОоМе
Ко я.
Уежя
Б-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-бром-3-фторфеніл)- метоксиметиленіпропандинітрил (150 мг, 0.53 ммоль) і тетрагідрофуран-з-ілгідразин гідрохлорид (0.64 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.53 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.72 хв, іт/7 352.8 |Ма2|"
МО -Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-3-іл)-2-фторфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-тетрагідрофуран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.32 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, пт/7 454.0 (МАНІ
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-(І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідрофуран-З-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-
З-іл)-2-фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.20 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/2 494.0 |Ма-Ма|". УЕРХ-МС
(електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.20 хв, ітп/2 472.0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.82 (1, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.50 (да, 9-9.2, 3.3 Гу, 1Н), 7.43 (І, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.37-7.28 (т, ЗН), 7.19 (да, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.34 (5, 2Н), 4.97-4.91 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-5.9 Гу, 2Н), 4.01-3.93 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.83-3.78 (т, 2Н), 2.28-2.23 (т, 2Н).
Приклад 120: 5-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2-трифтор- 1-метилетил)піразол-4-карбоксамід
НОМ.
НМ. й У ни ши І ї уні 4 У
Є
М -К2.2.2-трифтор-1-метилетиліден)аміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, бензгідразид (49.9 ммоль) і 1,1,1 -трифторацетон (74.9 ммоль) давали, після промивання, зазначену в заголовку сполуку у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, т/7 230.9 МАНІ"
М-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)бензогідразид
До розчину М-(2,2,2-трифтор-1-метилетиліден)аміно|бензаміду (21.7 ммоль) в ТГФ (50 мл), який охолоджували при 0 "С, додавали по краплях розчин комплексу боран-тетрагідрофуран (1М в ТГФ, 43.44 ммоль). Реакційній суміші давали повернутися до КТ і перемішували впродовж 14 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, гасили метанолом (МеонН) (20 мл), а потім давали повернутися до кт. Суміш випаровували і додавали ДХМ (75 мл). Суспензію фільтрували для видалення нерозчинного матеріалу. Органічний шар промивали насиченим хлоридом амонію (50 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. До жовтого масла додавали петролейний ефір (50 мл), в результаті чого одержували крихку тверду речовину. Розчинник видаляли на 50 95 й охолоджували суспензію у ванні з льодом і фільтрували. Тверду речовину промивали петролейним ефіром (25 мл), в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/72 232.9 |МАНІ" (2,2,2-трифтор-1-метилетил)гідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури М, М -(2,2,2-трифтор-1-метилетил)бензогідразид (4.0 г,
Зо 17.2 ммоль) давав (2,2,2-трифтор-1-метилетил)гідразин гідрохлорид (1.7 г, 10.3 ммоль, 60 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 9.65 (Біг 5, 2Н), 5.97 (Бі 5, 1 Н), 3.87-3.80 (т, 1Н), 1.28 (а, У-6.8 Гц, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2.2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил
До розчину 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрилу (7.98 ммоль) в ЕН (50 мл) додавали триєтиламін (31.9 ммоль). Після перемішування впродовж 10 хв додавали (2,2,2- трифтор-1-метилетил)гідразину гідрохлорид (12.0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80 С впродовж 14 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (7.24 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хВ, т/72 360.9 |Ма2|"
М -Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-З3-іл|Іфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (4.26 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2- трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил (2.51 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (2.17 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, 462.0 (МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-З-ілІфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.83 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.42 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/72 480.1 МАНІ".
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.57 хв, т/2 480.1 (Ма-НІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 8.84 (1, 9-6.1 Гц, 1 Н), 7.52 (ай, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.48-7.41 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.19 (да, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.67 (5, 2Н), 5.35-5.24 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.62 (а, 9-6.9 Гц, ЗН).
Приклад 121: 5-аміно-3-(А-І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-4-карбоксамід
НК. шо
ММ. ТУ й НЯ рн г
Каб М хе на-і «вЬь ї ки
Хі 7
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-3-ілІфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол- 4-карбонітрил (0.92 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (1.39 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.41 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, Іт/72 444.0 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М /-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.40 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.182 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.48 хв, ітт/72 462.0 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.42 хв, т/7 461.9 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (1, 9У-6.2 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9-76, 1.68 Гц, 1Н), 7.51-7.42 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-7.68 Гу, 1Н), 7.04 (19, 9У-7.5, 1.0 Гу, 1Н), 6.67 (Бг 5, 2Н), 5.33-5.26 (т, 1Н), 4.56 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.62 (а, 9-6.6 Гц, ЗН).
Приклад 122: Б-аміно-3-(4-(І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід
НОМ. шк ях
СМ ней рве хі зо Е
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбонітрил
Розчин триєтиламіну (380.13 ммоль) та 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрилу (25.0 г, 95.03 ммоль) в ЕЮН (600 мл) залишали перемішуватися впродовж 10 хв, після чого однією порцією додавали 2,2,2-трифторетилгідразин (70 ваг.9о у воді, 142.54 ммоль), в результаті чого практично одразу з'являвся прозорий розчин й екзотермічний ефект із 22- 29 7С впродовж 2-3 хв. Потім отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 5 год. Після завершення реакції реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували помаранчеву тверду речовину. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (25.3 г, 73.31 ммоль, 77 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/72 346.8
ІМя2І"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Суміш 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбонітрилу (29.0 ммоль), трифтор-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїду калію (58.03 ммоль), карбонату цезію (86.92 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропілбіфенілу (2.03 ммоль), ТГФ (120 мл) і води (60 мл) при к.т. дегазували під вакуумом і продували азотом три рази. Потім додавали ацетат паладію (Ії) (1.01 ммоль) та знову дегазували суміш. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували і розводили водою (100 мл) й ЕІАс (200 мл), фільтрували із застосуванням целіту?ж та розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (100 мл), об'єднані органічні екстракти промивали водою, а потім сушили над сульфатом магнію. Подальше очищення давало тверду речовину, яку потім очищували із застосуванням утворення суспензії в гарячому ТГФ й ЕТОАс (100 мл, 11), й осаджували петролейним ефіром і перемішували до охолодження. Продукт відфільтровували і промивали петролейним ефіром, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (24.7 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/2 448.0 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4- карбоксамід
До М -К4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід (30.40 ммоль) додавали розчин сірчаної кислоти (304 ммоль) і ТФОК (912 ммоль), в результаті чого одержували світло-кюоричневий розчин. Реакційну суміш нагрівали до 58 "С впродовж 5 год., охолоджували і повільно виливали на охолоджений льодом розчин бікарбонату натрію (153.2 г, 1824 ммоль) у воді (750 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3х250 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (28.4 ммоль). УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, т/72 463.7 |М-НІ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.31 хв, т/2 465.9 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.85 (І, 9-6.0 Гу, 1 Н), 7.52 (ад, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.47 (а, 9-82 Гц, 2Н), 7.42 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.38-7.32 (т, 1Н), 7.19 (аа, 9-9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 4.94 (д, 9-9.0 Гу, 2Н), 4.56 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН).
Зо Приклад 123: Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-ІЇ(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
НМ ши
ОМ й ди дим Я Ня-Є ме і : Урой ск Ко й
ЕТ
ЕК
М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1 -тетрагідропіран-4-іл-піразол-З-іл)-2-фторфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбонітрил (0.22 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.31 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/7 468.0
ІМЖНІ
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г., М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3- іл)-2-фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/72 507.9 |ІМ-Ма!". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.20 хв, тп/7 486.1 ІМЕНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.81 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.51 (ай, 9-9.3, 3.4 Гц, 1Н), 7.46-7.39 (т, 1Н), 7.37- 7.27 (т, ЗН), 7.19 (ад, 9-9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 4.57 (а, 9-5.9 Гу, 2Н), 4.40-4.32 (т, 1Н), 3.96 (ад, У-11.5, 3.4 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.47-3.37 (т, 2Н), 2.03-1.96 (т, 2Н), 1.79-1.75 (т, 2Н).
Приклад 124: Б-аміно-3-|(І2-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід
НК, З з ї
НМ ек, ту Й с нн НО ій
Б-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(2.2.2-трифторетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-бром-2-фторфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.73 ммоль) і 2,2,2-трифторетилгідразин (70 ваг. 95 у воді, 0.87 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.47 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.72 хв, т/: 362.8 МІ"
М -Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2.2-трифторетил)піразол-3-іл|-3-фторфеніл|метилі)-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.34 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, пт/7 448.0 (МАНІ
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г., М -(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3- іл|-З-фторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.21 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/72 488.0 |М-Ма!". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.22 хв, т/72 466.0 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 68.79 (1, 9-6.1 Гц, 1 Н), 7.73 (ай, 9-7.5, 1.68 Гц, 1Н), 7.50-7.46 (т, 1Н), 7.45- 7.38 (т, 1Н), 7.27-7.24 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-8.1 Гц, 1Нн), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.64 (5, 2Н), 4.99-4.93 (т, 2Н), 4.56 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН).
Приклад 125: 5-аміно-3-(2-фтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|/|-1-(2,2,2-
Зо трифторетил)піразол-4-карбоксамід 3. ве ри Ж х Ки ет еВ ди ня Ме
З Гой х рей
ЕК
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-з3-іл|-3-фторфеніл|метил/|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил (0.23 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.33 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/72 466.1 |МАНІ"
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл||-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г., М -(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3- іл|-З-фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.20 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС
(електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/72 506.0 |Ме-Ма!". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.34 хв, Ііп/7 484.0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 8.89 (І, 9-61 Гц, 1 Н), 7.50 (да, 9-9.2, 3.5 Гц, 1Н), 7.45-7.38 (т, 1Н), 7.37- 7.32 (т, 1Н), 7.25 (9, 9-9.2 Гц, 2Н), 7.19 (да, 9У-9.1, 4.2 Гу, 1Н), 6.64 (5, 2Н), 4.99-4.93 (т, 2Н), 4.56 (а,9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН).
Приклад 126: Б-аміно-1-(2,2-дифтор-1-метилетил)-3-І4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід ше нн я н-ї ОоМе трет-бутил- М -(2,2-дифтор-1-метилетиліден)аміно|карбамат
Відповідно до модифікованої загальної процедури Е при 60 "С, трет-бутилкарбазат (1.51 ммоль) ї 1,1-дифторпропан-2-он (1.82 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.51 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням, кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, т/2 206.8 |ІМ-НІ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2-дифтор-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури ОО при кл. трет-бутил-М-(2,2-дифтор-1- метилетиліден)аміно|Їкарбамат (0.58 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.46 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.43 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв, т/7 340.6 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-дифтор-1-метилетил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2-дифтор-1- метилетил)піразол-4-карбонітрил (0.15 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.22 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, пт/2 426.0 (МАНІ
Б-аміно-1-(2,2-дифтор-1-метилетил)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-
Зо карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М о /-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-дифтор-1- метилетил)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.08 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.43 хв, т/7 444.1 |МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.25 хв, іт/7 444.1 |МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 6): 8.73 (ї 9-6.1 Гц, 1), 7.74 (аа, 0-7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.155(а, 9-8.3 Гц, 1), 7.07-7.00 (т, 1Н), 6.53 (5, 2Н), 6.21 (аї, 9-55.7, 5.3 Гц, 1Н), 4.85-4.70 (т, 1Н), 4.54 (а, 92-6.2 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 1.44 (а, 2-6.7 Гц, ЗН).
Приклад 127: Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-ІЇ(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
ВОМ
Ж ян и Ме НЯ ОМе 9 ший к
Б-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-З3-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, тетрагідропіран-з-ілгідразину гідрохлорид (0.77 ммоль) і 2-(4-бром-3-фторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.64 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.20 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/72 366.9
ІМя2І"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-3-іл)-2-фторфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-тетрагідропіран-3- іл-піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (106 мг, 0.37 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (54 мг, 0.12 ммоль, 66 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/7 468.0
ІМЖНІ
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-тетрагідропіран-З-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2-фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (54 мг, 0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (20 мг, 0.04 ммоль, 36 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, т/7 485.9
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.37 хв, Іт/72 486.1
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.81 (ї, У-6.0 Гц, 1Н), 7.50 (да, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.44- 7.40 (т, 1Н), 7.37-7.26 (т, ЗН), 7.19 (да, 99.3, 4.3 Гц, 1Н), 6.35 (5, 2Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.30-4.22 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.87-3.82 (т, 2Н), 3.58-3.48 (т, 1Н), 3.37-3.27 (т, 1Н), 2.03-1.98 (т, 2Н), 1.77-1.65 (т, 2Н).
Приклад 128: 5-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|/|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід
В ше о ном. в шу г зе Ми М. В Ук нщ- СЯ 5 е-- в
Зо Б-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-бром-3-фторфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (500 мг, 1.78 ммоль) і 2,2,2-трифторетилгідразин (70 ваг. 95 у воді, 31 мкл, 2.13 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеоОН в ДХМ, 5-аміно-3-(4-бром-3- фторфеніл)-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбонітрил (132 мг, 0.36 ммоль, 2095 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/72 362.7 |МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-з3-іл|-2-фторфеніл|метил/|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у формі блідо-помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, пт/72 465.9 |МАНІ".
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3- іл|-2-фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (22 мг, 0.05 ммоль, 3995 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 484.1 |МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.44 хв, т/7 484.0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 5): 8.82 (ї, 9-5.9 Гц, 1), 7.51 (да, 9-97,
3.7 Гц, 1 Н), 7.47-7.40 (т, 1 Н), 7.37-7.27 (т, ЗН), 7.19 (аа, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.63 (5, 2Н), 4.95 (а, 5-9.3 Гц, 2Н), 4.57 (а, 9-6.5 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН).
Приклад 129: Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-І((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксамід
З
На, де З о и
Е зе чаожйт щ. щ Хі нЩ- Ме
СУ
Мой
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-3-іл|-2-фторфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, пт/7 448.0 (МАНІ
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М -((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-
З-іл| 2-фторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (27 мг, 0.06 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль, 54 95 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, т/2 466.1
ІМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.32 хв, Іт/2 466.1
ІМяАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.73 (ї, 9-6.1 Гц, 1н), 7.75 (аа, 9-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.51- 7.42 (т, 2Н), 7.35-7.28 (т, 2Н), 7.16 (а, 927.7 Гц, 1Н), 7.07-7.01 (т, 1Н), 6.61 (5, 2Н), 5.00-4.90 (т, 2Н), 4.57 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН).
Приклад 130: Б-аміно-1-циклопентил-3-(2-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
ВОМ. -й р ян їм дже НЯ СМ 7 В;
Зо Б-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-бром-2-фторфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (0.71 ммоль) і циклопентилгідразину гідрохлорид (0.85 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.37 ммоль) у вигляді жовтої смоли.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, іт/72 350.8 |Ма2
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-3-фторфеніл|метилі|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1- циклопентилпіразол-4-карбонітрил (0.37 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.41 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.32 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/72 434.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(2-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М -((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-3- фторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.32 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/72 452.1 |МАНІ". УЕРХ-МС
(електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.52 хв, іт/7 452.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.79 (1, 9У-6.0 Гу, 1), 7.74 (аа, 9О-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.52-7.46 (т, 1Н), 7.43-7.37 (т, 1Н), 7.26-7.21 (т, 2Н), 7.19-7.14 (т, 1Н), 7.04 (14, 9-11.2, 0.9 Гц, 1Н), 6.29 (5, 2Н), 4.66-4.59 (т, 1Н), 4.56 (0, 9У-6.1 Гу, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.02-1.73 (т, 6Н), 1.64-1.56 (т, 2Н).
Приклад 131: Б-аміно-1-(1-циклопропілетил)-3-І4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
ММ тре
НМ. ек ях ен ху не рме
А Я У я- хай трет-бутил-М-(/1-циклопропілетиліденаміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, циклопропіл метил кетон (0.60 мл, 6.06 ммоль) і дирет-бутилкарбазат (880 мг, 6.66 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (6.06 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 5): 7.35 (ріг 5, 1Н), 1.80-1.71 (т, 1Н), 1.63 (5, ЗН), 1.50 (5, 9Н), 0.77 (5, 2Н), 0.75 (в, 2Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклопропілетил)піразол-4-карбонітрил
До розчину трет-бутил-М-(/1-циклопропілетиліденаміно|карбамату (6.05 ммоль) в ТГФф (20 мл) додавали розчин комплексу боран-диметилсульфід (2М в ТГФ, 10.3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год., а потім видаляли леткі речовини при зниженому тиску.
Залишок розводили метанолом (МеоОН) (20 мл) і додавали концентровану хлороводневу кислоту (30.3 ммоль). Потім перемішували реакційну суміш при к.т. впродовж 16 год. і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили етанолом (ЕН) (10 мл), після чого додавали 2-((4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (100 мг, 0.38 ммоль) і триетиламін (1.9 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і перемішували впродовж 16 год. Потім видаляли всі леткі речовини при зниженому тиску й очищували залишок, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.33 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, т/2 332.9 |Ма2Г
М-(4-Г5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопропілетил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-
Зо циклопропілетил)піразол-4-карбонітрил (0.33 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.48 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/27416.1 МАНІ"
Б-аміно-1-(1-циклопропілетил)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопропілетил)піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.47 хв, іт/72 434.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.35 хв, Ітп/2 434.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 8.73 (ї, У-6.4 Гц, 1Н), 7.75 (ай, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.2 Гу, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.26 (5, 2Н), 4.54 (а, 9-6.2 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.71-3.64 (т, 1Н), 1.41 (а, 9-6.6 Гц, ЗН), 1.33-1.23 (т, 1Н), 0.58-0.51 (т, 1Н), 0.40-0.34 (т, 2Н), 0.28-0.22 (т, 1Н).
Приклад 132: Б-аміно-3-ІЗ,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл!|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
Я р З Е
ЕЕ о й У сх 2 ан ак н- сМе б - 5 х УМХ й
Б-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при к.т., 2-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)- метокси- метилен|пропандинітрил (0.98 ммоль) і тетрагідропіран-4-ілгідразин гідрохлорид (1.18 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.98 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/7 339.0 МІ"
М -Ц(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-2,6-дифторфеніл|метилі|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.09 ммоль) й 5-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4- карбонітрил (0.49 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, Ітт/72 468.1 |МАНІ:
Б-аміно-3-ІЗ,5-дифтор-4-|((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загального способу І, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3- іл)-2,6-дифторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.13 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.01 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, іт/72 486.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.18 хв, іт/72 486.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.57 (Її, 9У-5.5 Гу, 1), 7.73 (да, 9-7.8, 1.8 Гц, 1Н), 7.51-7.44 (т, 1Н), 7.26-7.19 (т, 2Н), 7.14 (а, 0-8.5 Гц, 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.27 (Біг 5, 2Н), 4.58 (й, 9У-5.6 Гц, 2Н), 4.43-4.32 (т, 1Н), 4.00-3.93 (т, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 3.43 (І, 9-11.9 Гц, 2Н), 2.04-1.94 (т, 2Н), 1.79- 1.75 (т, 2Н).
Приклад 133: Б5-аміно-3-(З,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід зм
Е "но Е
Но тре, жк . я
К вх й шк ХЕ дкттех "М Бе Не Оме ж х ЩІ
МЕ
Е
Зо М -(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-2,6-дифторфеніл|метил|-5-фтор- 2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.99 ммоль) й 5-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)- 1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил (0.49 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.49 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/72 486.0 (МАНІ
Б-аміно-3-ІЗ,5-дифтор-4-|(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-2,6-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.49 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, т/72 504.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.31 хв, т/7 504.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 8.67 (І, 9-5.6 Гц, 1Н), 7.48 (да, 9У-9.0, 3.3 Гц, 1Н), 7.36-7.30 (т, 1Н), 7.26-
7.13 (т, ЗН), 6.27 (рів, 2Н), 4.58 (а, 9У-5.5 Гц, 2Н), 4.43-4.33 (т, 1Н), 3.99-3.94 (т, 2Н), 3.67 (5,
ЗН), 3.43 (І, 9У-11.1 Гц, 2Н), 2.03-1.93 (т, 2Н), 1.79-1.74 (т, 2Н).
Приклад 134: Б-аміно-1-циклопентил-3-І(6-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-З-піридил піразол-4-карбоксамід пек део нь й ре . Мі вчу р пт ТМ М ОВ й с у-йе хай 7
М -К5-бром-2-піридил)метил|-2-метоксибензамід
До розчину (5-бром-2-піридил)метанаміну (1.60 ммоль) в ДМФА (4 мл), при 0"С, додавали
М,М-діїзопропілетиламін (4.81 ммоль). Після перемішування впродовж 10 хвилин 2-метоксибензоїлхлорид (3.21 ммоль) повільно додавали. Реакційну суміш нагрівали до к.т. і перемішували в атмосфері азоту впродовж 18 год. Суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розводили етилацетатом. Шари розділяли й екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (0.92 ммоль) у вигляді блідо-жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/72 322.8 |Ма2
ІЄ-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|-З-піридил|боронова кислота
До розчину М -(5-бром-2-піридил)метил|-2-метоксибензаміду (240 мг, 0.75 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78 "С, повільно додавали триїзопропілборат (0.35 мл, 1.50 ммоль). Розчин н- бутиллітію (2.5 М в гексані, 0.90 мл, 2.24 ммоль) додавали по краплях і перемішували суміш при -78 "С впродовж 1 год., а потім давали повернутися до -20 "С впродовж 1.5 год. Реакційну суміш гасили хлороводневою кислотою (2 М), нейтралізували насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розділяли етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні екстракти фільтрували через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.86 ммоль), яку використовували як є на наступному етапі. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 0.99 хв, іт/2 287.0 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-І(6-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|-З-піридил|піразол-4-
Зо карбоксамід
Відповідно до загальної процедури р, І6-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|-3- піридил|Іборонова кислота (0.86 ммоль) й 5-аміно-3-бром-1-циклопентилпіразол-4-карбоксамід (0.43 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.09 ммоль) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, т/2 435.1 |МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.07 хв, т/7 435.1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.99(1, 9-61 Гц, 1Н), 8.64 (т, 1Н), 7.88 (да, 9-8.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.84 (аа, О-7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.50-7.47 (т, 1Н), 7.42 (9, 9-8.5 Гу, 1Н), 7.18 (ад, У-8.6, 0.9 Гц, 1Н), 7.01 (Ід, 9У-7.6, 1.2 Гц, 1Н), 6.23 (5, 2Н), 4.68-4.59 (т, ЗН), 3.95 (в, ЗН), 2.02-1.86 (т, 4Н), 1.85-1.76 (т, 2Н), 1.65-1.55 (т, 2Н).
Приклад 135: Б-аміно-1-(2-гідрокси-1-метилетил)-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
М око
НОМ. сш ях би Щ. М Ул НМ ОМ но й трет-бутил-М-((2-гідрокси-1-метилетиліден)аміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, трет-бутилкарбазат (7.57 ммоль) і гідроксіацетон (9-08 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (7.57 ммоль) у вигляді жовтого масла.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.07 хв, Іт/72 188.9 МАНІ"
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-гідрокси-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури о, трет-бутил-М-((2-гідрокси-1- метилетиліден)аміно|карбамат (7.39 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.76 ммоль), давали після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.28 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. НВЕРХ (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, 322.9 т/з: |М-2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-гідрокси-1-метилетил)піразол-3-іл|феніл|метил|/-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.72 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-гідрокси-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил (0.28 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, 406.1 т/2 (МАНІ
Б-аміно-1-(2-гідрокси-1-метилетил)-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІ|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-М(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-гідрокси-1- метилетил)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.07 ммоль) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.25 хв, 424.1 т/72 |МАНІ"..
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.78 хв, 424.1 т/7 (МАНІ». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.74 (ї, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (да, 9-7.6, 1.7 Гц, 1), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гу, 1), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.24 (5, 2Н), 4.89 (І, 9У-5.4 Гц, 1Н), 4.55 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.36-4.27 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.70-3.62 (т, 2Н), 1.29 (а, 9-6.7 Гц, ЗН).
Приклад 136: Б5-аміно-1-циклопентил-3-(2-фтор-4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід ом 7 ук
НМ чик АХ нн М р нм се чн
Е
М-Д(4-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-З3-іл)-3-фторфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1- циклопентилпіразол-4-карбонітрил (0.28 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІіборануїд калію (89 мг, 0.31 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (126 мг, 0.28 ммоль, 99 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.75 хв, т/72 452.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(2-фтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|Іфеніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-3- фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (133 мг, 0.29 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (66 мг, 0.14 ммоль, 47 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/72 470.1 МАНІ».
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.63 хв, т/7 470.1 (МаНІ». "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.88 (ї, У-6.0 Гц, 1Н), 7.50 (аа, 9У-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.42-7.32 (т, 2Н), 7.25-1.17 (т, ЗН), 6.28 (5, 2Н), 4.66-4.59 (т, 1Н), 4.55 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.03-1.73 (т, 6Н), 1.63-1.53 (т, 2Н).
Приклад 137: Б-аміно-1-циклопентил-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
ВЕ
Ше Е
НМ -- и М р М ме
Ко | Кк я их Ка 5
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2,5-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1- циклопентилпіразол-4-карбонітрил (0.39 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (0.58 ммоль) давали, після Меон, зазначену в заголовку сполуку (0.23 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв, т/72 470.1 (МАНІ:
Б5-аміно-1-циклопентил-3-(2,5-дифтор-4-|7(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2,5- дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, т/72 488.2 |МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.80 хв, т/2 488.2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.86 (1, 9У-6.0 Гу, 1), 7.49 (да, 90-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.271-1.17 (т, ЗН), 6.23 (5, 2Н), 4.66-4.58 (т, 1Н), 4.55 (а, 9У-6.9 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.02-1.92 (т, 2Н), 1.91-1.83 (т, 2Н), 1.82-1.72 (т, 2Н), 1.63-1.52 (т, 2Н).
Приклад 138: / 5-аміно-1-циклопентил-3-(З,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно| метил) феніл|піразол-4-карбоксамід
МК ео Ж
МАМ, ї сллнннй ше Є х я і АК зх ех ї З ун М У НН ме я Е Х
Б-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при к.т., циклопентилгідразину гідрохлорид (0.47 ммоль) (і 2-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.39 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.31 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 2.13 хв, т/2323.0 |МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2,6-дифторфеніл|метилі-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1- циклопентилпіразол-4-карбонітрил (0.16 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.31 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.11 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, пт/7 452.1 (МАНІ
Б-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-З3-іл)-2,6- дифторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.11 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.08 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.64 хв, іт/72 470.1 (МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.80 хв, т/72 470.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.56 (І, 9-5.5 Гц, 1Н), 7.73 (да, У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.50-7.43 (т, 1Н), 7.25-
7.17 (т, 2Н), 7.13 (а, У-8.3 Гц, 1Н), 7.05-6.99 (т, 1Н), 6.20 (5, 2Н), 4.68-4.54 (т, ЗН), 3.87 (5, ЗН), 2.05-1.73 (т, 6Н), 1.65-1.51 (т, 2Н).
Приклад 139: Б-аміно-1-циклопентил-3-ІЗ,5-дифтор-4-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід ! їв М рею х лем НМ 0 още
Хнн є Я
Зк
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2,6-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1- циклопентилпіразол-4-карбонітрил (0.16 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.39 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (20 мг, 0.04 ммоль, 27 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 470.1 (МАНІ.
Б5-аміно-1-циклопентил-3-|3, Б-дифтор-4-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-З3-іл)-2,6- дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.04 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 488.1 |МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.92 хв, іт/7 488.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 6): 8.66 (1, 9-5.6 Гц, 1Н), 7.47 (ай, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.37-7.28 (т, 1Н), 7.25-1.12 (т, ЗН), 6.20 (5, 2Н), 4.67-4.52 (т, ЗН), 3.86 (5, ЗН), 2.05-1.73 (т, 6Н), 1.65-1.52 (т, 2Н).
Приклад 140: Б-аміно-1-циклопентил-3-(2,6-дифтор-4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід я
Но пня і свою г ок ду о я-н М Я нь о оме
Хе У ве
Б-аміно-3-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-1 Н-піразол-4-карбонітрил
Зо Відповідно до загальної процедури Н при відсутності триетиламіну, гідразину гідрат (55-60 Фо у воді, 1.43 ммоль) і 2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (1.19 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.17 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/7 300.8
ІМ"
Б-аміно-3-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури М, 5-аміно-3-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-1Н-піразол-4- карбонітрил (350 мг, 1.17 ммоль) і бром циклопентан (1.76 ммоль) давали, після очищення, суміш 5-аміно-3-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрилу та зазначеної в заголовку сполуки (у співвідношенні 3:2) (0.80 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 і 1.92 хв, т/2 368.9
ІМя2І"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-3,5-дифторфеніл|метилі-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, суміш 5-аміно-3-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-1- циклопентилпіразол-4-карбонітрилу Й З-аміно-5-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-1-
циклопентилпіразол-4-карбонітрилу (0.33 ммоль) та трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїду калію (0.36 ммоль) давала, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.72 хв, т/2 452.1 МАНІ"
Б-аміно-1-циклопентил-3-(2,6-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|фенілі|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури ГГ, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-3,5- дифторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.12 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/2 470.1 |МАНІ:. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.60 хв, ітп/7 470.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.81 (1, 9У-6.2 Гу, 1), 7.72 (да, О-7.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.52-7.45 (т, 1Н), 7.17-7.13 (т, ЗН), 7.06-7.00 (т, 1Н), 6.28 (ріг 5, 2Н), 4.67-4.60 (т, 1Н), 4.55 (0, 9-6.1 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.03-1.92 (т, 2Н), 1.90-1.72 (т, 4Н), 1.62-1.52 (т, 2Н).
Приклад 141: Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-|((2-метоксибензоїл)аміно|метил)феніл|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
НН. ей ме Мо х щей у с е я 53 Й не ще і КО ди
Об Ко 5
За
Б-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 -тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-Ка-хлор-2,3-дифторфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (200 мг, 0.79 ммоль) і тетрагідропіран-4-ілгідразин гідрохлорид (144 мг, 0.94 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.65 ммоль).
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/72 339.0 |МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-2,3-дифторфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран- 4-іл-піразол-4-карбонітрил (0.32 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)іаміно|метил|борануїд калію (0.65 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.24 ммоль) у
Зо вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання х«, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/7 468.1 МАНІ"
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно |метилІ|феніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-2,3-дифторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (112 мг, 0.24 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (78 мг, 0.16 ммоль, 67 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/2 486.1
ІМАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.12 хв, ітп/72 486.2
ІМАНГ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 8.77 (ї, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.78-7.72 (т, 1Н), 7.53-7.45 (т, 1Н), 7.29-7.19 (т, 2Н), 7.16 (а, У-7.8 Гц, 1), 7.07-7.01 (т, 1Н), 6.31 (в, 2Н), 4.60 (й, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.43-4.32 (т, 1Н), 4.00-3.93 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.45-3.39 (т, 2Н), 2.01-1.90 (т, 2Н), 1.82-1.73 (т, 2Н).
Приклад 142: Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
НОМ
НМ. -й У ви й ня Ооме
У
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-2,3-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран- 4-іл-піразол-4-карбонітрил (106 мг, 0.31 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (181 мг, 0.63 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (124 мг, 0.26 ммоль, 82 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/2 486.1
ІМНІ"
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-
З-іл)-2,3-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.25 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, іт/2 504.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.24 хв, іт/7 504.1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 8.87 (І, 9-6.0 Гц, 1 Н), 7.51 (да, 9У-9.2,3.3 Гц, 1 Н), 7.38-7.33 (т, 1Н), 7.24- 7.18 (т, ЗН), 6.31 (5, 2Н), 4.60 (й, 9-6.2 Гц, 2Н), 4.42-4.34 (т, 1Н), 3.98-3.94 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.46-3.39 (т, 2Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.78-1.76 (т, 2Н).
Приклад 143: Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-метокси-1- метилетил)піразол-4-карбоксамід
ВМ жо і да ен о шк Уошей ММ ме трет-бутил-М-(2-метокси-1-метилетиліден)аміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, трет-бутилкарбазат (3.78 ммоль) і метоксіацетон (2.27 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (2.27 ммоль) у вигляді жовтого масла.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, Іт/72 202.9 |МАНІ"
Зо Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метокси-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури 0, трет-бутил-М-(2-метокси-1- метилетиліден)аміно|Ікарбамат (830 мг, 4.11 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (0.76 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.18 ммоль). УЕРХ-МС (кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, 337 п/з: (Ма2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метокси-1-метилетил)піразол-3-іл|феніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.31 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метокси-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.13 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, 420.1 т/7 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-(2-метокси-1-метилетил)піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метокси-1- метилетил)піразол-З-ілІфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.13 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.38 хв, 438.1 т/7 (МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.10 хв, 438.1 т/2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (І, 9-61 Гц, 1 Н), 7.75 (аа, 2-7.6, 1.7 Гу, 1Н), 7.51-7.38 (т, 5Н), 7.15 (9, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.04 (ї, 9-74 Гц, 1 Н), 6.31 (5, 2Н), 4.54 (а, 92-6.0 Гц, 2Н), 4.48-4.51 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.69-3.62 (т, 1Н), 3.49 (ад, 9-9.8, 5.4 Гц, 1Н), 3.23 (5, ЗН), 1.28 (а, 9-6.6 Гц, ЗН).
Приклад 144: Б-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно| метил) фенілі піразол-4-карбоксамід «З
Нео нм хи, У
ЯМ ожее НЕ- 0 ОМе
ММ. вк
Мт б х
Е Хо 2,2-дифторвініл 4-метилбензолсульфонат
Розчин 2,2,2-трифторетилтозилату (33.4 ммоль) у безводному ТГФ (111 мл), при -78 С і розчин н-бутил-літію (11 М в гексані, 66.9 ммоль) перемішували при -78 "С впродовж 20 хв, потім гасили сумішшю води (20 мл) і ТГФ (20 мл), підтримуючи внутрішню температуру -60 "С, потім нагрівали до КТ й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином сольового розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (26.9 ммоль) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-с4в, 6): 7.86 (9, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.54 (а, 9-8.6 Гц, 2Н), 6.85 (да, У-15.6, 3.9 Гу, 1Н), 2.45 (5, ЗН). (1 -бензил-4,4-дифторпіролідин-3-іл)4-метилбензолсульфонат
Суміш 2,2-дифторвініл-4-метилбензолсульфонату (26.6 ммоль) та М-(метоксиметил)-М- (триметилсилілметил/бензиламіну (106 ммоль) в атмосфері азоту нагрівали до 130" впродовж 5 хв. Додавали по краплях трифтороцтову кислоту (2.66 ммоль) та перемішували впродовж 30 хв при 130 "С, охолоджували до к.т., концентрували при зниженому тиску та додавали триєтиламін (2.66 ммоль). Потім залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (23.0 ммоль) у вигляді світло-жовтого масла. УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.98 хв, т/7 368.0 (МАНІ: 1-бензил-4,4-дифторпіролідин-3-ол
Магнієву стружку (1.7 г, 64.6 ммоль) додавали до розчину (1-бензил-4,4-дифторпіролідин-3- іл) 4-метилбензолсульфонату (12.9 ммоль) в МеоН (40 мл), в атмосфері азоту, при 0 "с.
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год., повільно додавали воду (4 мл), а потім хлороводневу кислоту (5 М, 20 мл). Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, підлужували водним розчином КОН до рН 8 й екстрагували дихлорметаном (х3). Органічні екстракти об'єднували, сушили через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску.
Залишок розводили етилацетатом і перемішували при к.т. впродовж 16 год., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (9.15 ммоль) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 7.39-7.23 (т, 5Н), 5.69 (й, 9-5.8 Гц, 1Н), 4.13-4.01 (т, 1Н), 3.66-3.53 (т, 2Н), 3.15-3.00 (т, 2Н), 2.73-2.59 (т, 1Н), 2.32-2.26 (т, 1Н). трет-бутил-3,3-дифтор-4-гідрокси-піролідин-1 -карбоксилат
В атмосфері азоту до розчину 1-бензил-4,4-дифторпіролідин-3-олу (6.78 ммоль) в ЕЮН (60 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (8.14 ммоль), а потім гідроксид паладію (20 ваг. 95 на вугіллі, 1.14 ммоль). Реакційну суміш декілька разів продували азотом і перемішували при кт. впродовж 16 год. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту (Сеїйеф) та концентрували фільтрат при зниженому тиску. Подальше очищення давало зазначену в заголовку сполуку (4.95 ммоль) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 6.08 (9, 9-5.2 Гц, 1Н), 4.20 (5, 1Н), 3.66-3.55 (т, ЗН), 3.22-3.20 (т, 1Н), 1.41 (5, 9Н). трет-бутил-3,3-дифтор-4-(трифторметилсульфонілокси)піролідин-1 -карбоксилат
До розчину трет-бутил-3,3З-дифтор-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (3.04 ммоль) у безводному ДХМ (20 мл), при -20С і в атмосфері азоту, додавали по краплях ангідрид трифторметансульфонової кислоти (1М в ДХМ, 7.57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі від -20 до -10 "С впродовж 40 хв, гасили водним розчином лимонної кислоти (0.5 М), підлужували насиченим водним розчином бікарбонату натрію до досягнення рн приблизно 4.5 й екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти об'єднували, сушили через гідрофобний спечений фільтр і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (2.51 ммоль) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 5.98-5.93 (т, 1Н), 3.97-3.68 (т, ЗН), 3.71-3.67 (т, 1Н), 1.43 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1 Н-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.76 ммоль) і гідразину гідрат (55-60 95 у воді, 1.9 ммоль) без триетиламіну давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.69 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, іт/72 265.9 |Ма2|1" трет-бутил-4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано-піразол-1-іл|-3,3-дифторпіролідин- 1- карбоксилат
Розчин трет-бутил-3,3-дифтор-4-«(трифторметилсульфонілокси)піролідин-1-карбоксилату (578 мг, 1.59 ммоль), 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4-карбонітрилу (300 мг, 1.14 ммоль) та карбонату цезію (743 мг, 2.28 ммоль) в ДМФА (12 мл) нагрівали до 90 "С впродовж 2.5 год.
Реакційну суміш охолоджували до КТ, розводили водою й екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (105 мг, 0.22 ммоль) у вигляді помаранчевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.06 хв, тп/72 468.0 МІ" трет-бутил-4-(5-аміно-4-ціано-3-(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-1-іл|-3,3- дифторпіролідин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури К, трет-бутил-4-(5-аміно-3-(4-бромфеніл)-4-ціано- піразол-1-іл|-3,3-дифторпіролідин-1-карбоксилат (0.22 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.37 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/72 553.2 |МАНІ"
Б-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, трет-бутил-4-(5-аміно-4-ціано-3-І4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|-3,3-дифторпіролідин-1-карбоксилат(80 мг, 0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (20 мг, 0.04 ммоль, 29 95 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.14 хв, т/72 471.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 2.42 хв, іт/72 471.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.73 (Її, 96.0 Гц, 1 Н), 7.74 (аа, О-7.6, 1.7 Гц, 1 Н), 7.50-7.40 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.54 (рі, 2Н), 5.04-4.96 (т, 1Н), 4.54 (а, 90-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.54-3.45 (т, 2Н), 3.26-3.07 (т, 2Н).
Приклад 145: Б-аміно-3-І(4-І(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-11-(3- піридил)етиліІпіразол-4-карбоксамід
НА
7 в
Ноя з т Ку З
Коен ее НМ 0 оМме хо 1 -"З-піридил)етанол
В атмосфері азоту бром(метил)магній (2.7 М в діетиловому ефірі, 0.31 ммоль) і розчин 3- піридинкарбоксальдегіду (1.60 ммоль) в ТГФф (3.2 мл) при -78 "С перемішували при к.т. впродовж 1 год., гасили метанолом (Меон) і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (1.47 ммоль) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОбСіз, 6): 8.65-8.58 (т, 1Н), 8.56-8.50 (т, 1Н), 7.80-7.75 (т, 1Н), 7.35-7.29 (т, 1Н), 4.99 (а, 5-6.5 Гц, 1Н), 1.56 (а, 9-6.5 Гц, ЗН).
З-ацетилпіридин
Піридин (0.04 мл, 0.49 ммоль) додавали до розчину піридинію хлорформату (2.20 ммоль) та 1-(З-піридил)етанолу (1.47 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0"С. Реакційну суміш залишали перемішуватися при к.т. впродовж 2 год. із дихлорметаном і промивали отриманий чорний залишок додатковою кількістю ДХМ (х3). Потім об'єднані органічні речовини пропускали через шар целіту? та видаляли розчинник при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений З-ацетилпіридин (0.66 ммоль) у вигляді темного масла, яке застосовували безпосередньо на наступному етапі. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 5): 9.27-9.15 (т, 1Н), 8.88-8.76 (т, 1Н), 8.29 (а, 9-7.8 Гц, 1Н), 7.53-7.44 (т, 1Н), 2.68 (5, ЗН) трет-бутил-М-(1-(З-піридил)етиліденаміно)їкарбамат
Відповідно до загальної процедури Е, З-ацетилпіридин (0.66 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (97 мг, 0.41 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.05 хв, т/2 236.0 (МАНІ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-11-(З-піридил)етил|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури ОО при ктл., трет-бутил-М-(/1-(3- піридил)етиліденаміно|карбамат (97 мг, 0.41 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (0.34 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.33 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, іт/72 369.9 |М21"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-(З-піридил)етил|піразол-З3-іл|феніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-П1-(З-піридил)етил|піразол- 4-карбонітрил (0.22 ммоль) і трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.54 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, т/72 453.2 (МАНІ
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-11-(З-піридил)етилі|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-(З-піридил)етил|піразол-3- іл|Іфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (0.16 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку
Зо сполуку (47 мг, 0.10 ммоль, 62 95 вихід) у формі світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.20 хв, т/7 471.1 (МАНІ. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.62 хв, т/2 471.3 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (І, 9У-6.1 Гу, 1Н), 8.53 (а, 9-1.6 Гц, 1Н), 8.47 (аа, 9У-4.7, 1.4 Гц, 1Н), 7.75 (да, 9-76, 1.6 Гц, 1Н), 7.72-7.66 (т, 1Н), 7.51-7.34 (т, 6Н), 7.15 (й, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.07-7.00 (т, 1Н), 6.47 (ріг 5, 2Н), 5.66 (9, 9У-6.9 Гц, 1Н), 4.54 (а, У-6.0 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.76 (а, 9-6.9 Гу, зн)
Приклад 146: Б5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
НМ ж
Гоодн-Я Ху, Я і
Ка М. я ний НЯ ОМе шій
К
Б-аміно-3-(2.5-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-тетрагідропіран-4- іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальних процедур К і М, б5-аміно-3- (4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил (0.38 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.77 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (43 мг, 0.09 ммоль, 24 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання тк, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 504.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.24 хв, т/72 504.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, с): 8.86 (ї, У-6.0 Гц, 1Н), 7.49 (аа, 2-9.1, 3.3 Гц, 1 Н), 7.38-7.31 (т, 1 Н), 7.28-7.22 (т, 2Н), 7.20 (аа, У-9.1, 4.3 Гц, 1 Н), 6.28 (5, 2Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.42-4.33 (т, 1Н), 3.96 (да, 9У-11.9, 4.1 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.42 (І, 9-12.0 Гу, 2Н), 2.01-1.96 (т, 2Н), 1.77 (й, 9-12.0 Гу, 2Н).
Приклад 147: Б5-аміно-1-(5,5-диметилтетрагідрофуран-3-іл)-3-І4-|((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
З у
ВМ ян
Кк ним чаш нн се
От я У
Мой 2-метилпент-4-ен-2-ол
Безводний ацетон (136.19 ммоль) додавали по краплях до розчину броміду алілмагнію (1М в діетиловому ефірі, 272.4 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С впродовж 15 хв, реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Додавали насичений розчин МНАСІ, щоб розділити шари. Водний шар екстрагували діетиловим ефіром, промивали водою та насиченим розчином сольового розчину, сушили над сульфатом натрію й обережно видаляли всі леткі речовини при зниженому тиску, в результаті чого одержували 2-метилпент-4-ен-2-ол (49.64 ммоль) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 5.98-5.83 (т, 1Н), 5.23-5.09 (т, 2Н), 2.26 (а, У-7.6 Гц, 2Н), 1.29-1.26 (т, 1Н), 1.25 (5, 6Н) 4-метилпентан-1,2,4-триол 2-метилпент-4-ен-2-ол (20.0 ммоль) розчиняли у трет-бутанолі (88 мл) та воді (88 мл), і додавали реагент АЮО-тіх-рД (16 г). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 72 год.
Додавали ЕЮАс (25 мл) і сульфіт натрію (12 г). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. до розділення прозорого розчину на дві фази. Водну фазу екстрагували етилацетатом, сушили над сульфатом натрію та видаляли всі леткі речовини при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений 4-метилпентан-1,2,4--риол (8.34 ммоль) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 5): 4.19-4.07 (т, 1Н), 3.75-3.60 (т, 2Н), 3.55-3.44 (т, 1Н),2.А41 (бів, 1Н), 2.16-2.00 (т, 1), 1.78 (ай, 9-14.5, 10.8 Гу, 1Н), 1.50 (аа, 9-14.5, 2.3 Гу, 1Н), 1.37 (5, ЗН), 1.33 (5, ЗН). 5,5-диметилтетрагідрофуран-3-ол 4-метилпентан-1,2,4--риол (8.35 ммоль) розчиняли в ДХМ (40 мл). Реакційну суміш продували азотом, потім додавали и-толуолсульфонілхлорид (12.52 ммоль) і триетиламін (25.04 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і перемішували впродовж 48 год. Додавали насичений розчин МНАСІ для розділення шарів, органічний шар
Зо екстрагували дихлорметаном, промивали насиченим розчином сольового розчину, сушили над сульфатом натрію та видаляли всі леткі речовини при зниженому тиску. Очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 96 ЕОАсС в гептані давало 5,5-диметилтетрагідрофуран-З-ол (3.56 ммоль) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 4.57-4.46 (т, 1Н), 3.97 (ай, 9У-9.9, 4.5 Гц, 1Н), 3.82 (ада, У-9.9, 2.5, 1.2 Гц, 1Н), 2.04 (да, У-13.5, 6.5 Гц, 1Н), 1.82 (ада, 9У-13.5, 2.5, 1.2 Гу, 1Н), 1.78-1.69 (т, 1Н), 1.41 (5, ЗН), 1.25 (5, ЗН) 5,5-диметилтетрагідрофуран-3-он
До розчину 5,5-диметилтетрагідрофуран-З-олу (1.93 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали періодинан Дессо-Мартіна (2.12 ммоль) при к.т. в атмосфері азоту, а потім залишали перемішуватися впродовж 72 год. Суміш гасили насиченим розчином тіосульфату натрію, а потім насиченим розчином МанНсСоОз. Розділяли фази й органічну фазу сушили на сульфаті натрію та фільтрували. Розчинник концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.93 ммоль), яку одразу застосовували на наступному етапі. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС з, 5): 4.06 (5, 2Н), 2.38 (5, 2Н), 1.42 (8,6Н). трет-бутил-М-((5,5-диметилтетрагідрофуран-З3-іліден)аміно)їкарбамат
Відповідно до загальної процедури ЕЕ, трет-бутилкарбазат (1.97 ммоль) «ІБ 5,5-диметилтетрагідрофуран-3-он (1.93 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (суміш ізомерів, 1.93 ммоль) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6, ізомер 1 й ізомер 2): ізомер 1: 5.94 (5, 1Н), 4.49-4.45 (т, 2Н), 2.36-2.30 (т, 2Н), 1.48 (5, 9Н), 1.36 (5, 6Н) й ізомер 2: 5.94 (5, 1Н), 4.38-4.32 (т, 2Н), 2.64-2.58 (т, 2Н), 1.48 (5, 9Н), 1.33 (5, 6Н)
Б5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(5,5-диметилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-4-карбонітрил
До розчину трет-бутил-М-((5,5-диметилтетрагідрофуран-З3-іліден)аміно)їкарбамату (1.93 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали розчин комплексу боран-диметилсульфід (2М в ТГФ,
3.43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили метанолом (Меон) (10 мл) і хлороводневою кислотою (12 М, 20.15 ммоль), потім нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 14 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили етанолом ЕЮН (10 мл), після чого додавали 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.38 ммоль) і триетиламін (1.9 ммоль) і нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год. Розчинник випаровували при зниженому тиску й очищували залишок колоночною флеш-хроматогафією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 90 ЕОАс в гептані, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, т/7 360.9 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(5,5-диметилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-3-ілІ|феніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(5,5- диметилтетрагідрофуран-3-іл)піразол-4-карбонітрил (0.14 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.19 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 20-100 906 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.1 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, пт/7 446.0 МАНІ"
Б5-аміно-1-(5,5-диметилтетрагідрофуран-3-іл)-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(5,5-диметилтетрагідрофуран-
З-іл)упіразол-З-ілфеніл|метил|-2-метоксибензамід (0.10 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.03 ммоль) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.44 хв, іт/72 464.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.32 хв, т/72 464.2 МЕНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 8.66 (Її, 9У-6.0 Гу, 1Н), 7.68 (ай, 9У-7.6, 1.7Гуц, 1Н), 7.42-7.33 (т, 5Н), 7.07 (9, 9-8.3 Гц, 1 Н), 6.96 (І, 97.1 Гу, 1Н), 6.34 (5, 2Н), 4.99-4.92 (т, 1Н), 4.45 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.98 (, 9У-8.1 Гу, 1Н), 3.82 (5, ЗН), 3.80-3.78 (т, 1Н), 2.10 (да, 9-3.5, 2.6 Гц, 2Н), 1.24 (5, ЗН), 1.16 (5, ЗН).
Зо Приклад 148: Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі-1- тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбоксамід
М дно х ном тре, Кк м дн рн о й ЩО дя НК дме
Мой
Б-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-Ка-хлор-2,5-дифторфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (1.57 ммоль) давав, після очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 15-75 90 ЕОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.77 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/7 339.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3-іл)-2,5-дифторфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран- 4-іл-піразол-4-карбонітрил (130 мг, 0.38 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (208 мг, 0.77 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (136 мг, 0.29 ммоль, 7695 вихід) у вигляді твердої речовини, яку застосовували без подальшого очищення. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, Ітп/72 468.1 (МАНІ:
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-4-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г., М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-4-іл-піразол-3- іл)-2,5-дифторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (136 мг, 0.29 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у формі твердої речовини. УЕРХ-МС
(електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, Іт/72 486.1 МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.12 хв, іт/7 486.2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.77 (1, 9-6.0 Гу, 1), 7.72 (аа, У-7.6, 1.8 Гу, 1Н), 7.51-7-47 (т, 1Н), 7.28- 7.22 (т, 2Н), 7.18-7.15 (т, 1Н), 7.04 (а, 9О-7.6, 0.9 Гу, 1Н), 6.28 (5, 2Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.42-4.34 (т, 1Н), 3.96 (аа, 9У-11.5, 4.1 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.45-3.39 (т, 2Н), 2.01-1.91 (т, 2Н), 1.80-1.75 (т, 2Н).
Приклад 149: 5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1- тетрагідропіран-3-іл-піразол-4-карбоксамід
НМ З ї
ОО шій Мона я -я М де ник Ме пен ж ' уже г
Б-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран-З3-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-хлор-2,5-дифторфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (0.79 ммоль) і тетрагідропіран-З-ілгідразину гідрохлорид (240 мг, 1.57 ммоль) давали після очищення зазначену в заголовку сполуку (0.34 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/2 339.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-3-іл-піразол-3-іл)-2,5-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбонітрил (0.16 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.32 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, Ітп/7 486.1 МАНІ"
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-3- іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2,5-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (0.16 ммоль) давав після очищення зазначену в заголовку сполуку (0.05 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 504.1 |МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.43 хв, т/2 504.2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.86 (ї, 9-6.0 Гу, 1 Н), 7.48 (да, 9У-9.1, 3.3 Гц, 1Н), 7.39-7.31 (т, 1Н), 7.28-7.16 (т, ЗН), 6.31 (в5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.33-4.21 (т, 1Н), 3.92-3.73 (т, 5Н), 3.52 (І, 9У-10.5 Гц, 1Н), 3.35-3.26 (т, 1Н), 2.03-1.94 (т, 2Н), 1.79-1.58 (т, 2Н).
Приклад 150: Б-аміно-3-І4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-сек-бутилпіразол-4- карбоксамід
НМ. ео пок р і дня Кухня, 3 . ко Хнй х Ку ох М шу Шк Ме й х пуд. й трет-бутил-М- (1 -метилпропіліденаміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, трет-бутилкарбазат (7.57 ммоль) і 2-бутанон (9.08 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (7.57 ммоль) у вигляді жовтого масла.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.36 хв, Ітп/72 186.9 |МАНІ:
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-сек-бутилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури ОО, трет-бутил М-(1-метилпропіліденаміно|Ікарбамат (7.39 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.76 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.38 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
НВЕРХ (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, 321.0 т/з |(М--21"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-сек-бутилпіразол-З-ілуфеніл|метил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (0.69 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-сек-бутилпіразол-4-карбонітрил (0.40 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.26 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, 404.1 т/7
ІМ-АНІ"
Б-аміно-3-І(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-сік-бутилпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-сек-бутилпіразол-3- іл)феніл|метил|-2-метоксибензамід (0.06 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.04 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.49 хв, 422.2 пт/: |МАНІ". УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 3.34 хв, 422.2 т/: МАНІ". "Н-'ЯМР (400МГц, ДМСО-ав, 5): 8.73 (і. 9-6.0 Гу, 1Н), 7.75 (да, 9-7.6, 1.7 Гц, 1), 7.51-7.45 (т, 5Н), 7.15 (й, 9У-8.3 Гц, 1Н), 7.04 ( 9-7.5 Гц, 1Н), 6.31 (5, 2Н), 4.54 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.28-4.16 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 1.88-1.72 (т, 1Н), 1.72-1.56 (т, 1Н), 1.31 (а, 9У-6.5 Гц, ЗН), 0.76 (І, 9-7.3 Гц, ЗН).
Приклад 151: Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл!|-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
ВМ. ев в ем Її дні
Он, а і мит М ди Не ОМе че в тк щі шт
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-3-іл-піразол-3-іл)-2,5-дифторфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4- хлор-2,5-дифторфеніл)-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (0.16 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.32 ммоль) давали, після очищення, зазначену в
Зо заголовку сполуку (0.15 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/2 468.1 (МАНІ
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-З3-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2,5-дифторфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (65 мг, 0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (10 мг, 0.02 ммоль, 1595 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.49 хв, т/2 486.1 МАНІ" УЕРХ-МС: (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.32 хв, т/2 468.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав, 6): 8.77 (1, 9-5.9 Гц, 1 Н), 7.71 (ад, 9д-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.26-7.22 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-83 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.32 (5, 2Н), 4.55 (й, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.31-4.24 (т, 1Н), 3.91-3.81 (т, 5Н), 3.55-3.50 (т, 1Н), 3.37-3.26 (т, 1Н), 2.02-1.96 (т, 2Н), 1.76-1.64 (т, 2Н).
Приклад 152: Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-|- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід нн че, Ин, ди ен ОоМе ж
Б-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-Ка-хлор-2,5-дифторфеніл)- метоксиметиленіпропандинітрил (250 мг, 0.98 ммоль) і тетрагідрофуран-з-ілгідразин гідрохлорид (163 мг, 1.18 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (70 мг, 0.22 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 ХВ, т/2 325.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-3-іл)-2,5-дифторфеніл|метилі-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (70 мг, 0.22 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (117 мг, 0.43 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.14 ммоль, 63 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, ітп/72 454.1 |МАНІ"
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-|(2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-тетрагідрофуран-З-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М -(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З-іл- піразол-3-іл)-2,5-дифторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (60 мг, 0.13 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (18 мг, 0.04 ммоль, 29 95 вихід) у формі твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/2 472.1
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.16 хв, т/72 472.1
ІМЖНІ
"Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав, 6): 8.77 (1, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.72 (да, О-7.6, 1.7 Гц, 1 Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.29-7.22 (т, 2Н), 7.16 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.30 (в, 2Н), 4.98-4.91 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.01-3.92 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.83-3.76 (т, 2Н), 2.30-2.20 (т, 2Н).
Приклад 153: Б5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
З. - МН, Кк у пото, ак ! ау ту о ним д-я нє «ме і 1 : данний тк" КЕ Є У ре
Е
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-3-іл)-2,5-дифторфеніл|метил|-5-фтор- 2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (60 мг, 0.18 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (134 мг, 0.46 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (40 мг, 0.08 ммоль, 46 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, Іт/72 472.1 |МАНІ"
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-тетрагідрофуран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-
З-іл)-2,5-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (39 мг, 0.08 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (18 мг, 0.04 ммоль, 4395 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, іттп/2 490.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.29 хв, пт/2 490.1 (МАНІ:
"Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав, 5): 8.86 (І, 9У-6.3 Гц, 1Н), 7.49 (ад, 9-9.1, 3.3 Гц, 1Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.29-7.17 (т, ЗН), 6.30 (5, 2Н), 4.98-4.91 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.01-3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.84-3.76 (т, 2Н), 2.30-2.21 (т, 2Н).
Приклад 154: Б-аміно-1-циклопентил-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Арно на я і СЕ р А хай Нщ-н се
КО І а 7 В: рі
Б-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-Ка-хлор-2,3-дифторфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (250 мг, 0.98 ммоль) і циклопентилгідразину гідрохлорид (174 мг, 1.28 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (173 мг, 0.54 ммоль, 55 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.97 хв, т/7 322.9|МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2,3-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1- циклопентилпіразол-4-карбонітрил (79 мг, 0.25 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (120 мг, 0.42 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (91 мг, 0.19 ммоль, 79 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, т/72 470.1
ІМЖНІ
Б-аміно-1-циклопентил-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2,3- дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (90 мг, 0.19 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (65 мг, 0.13 ммоль, 70 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, т/72 488.2 МАНІ:
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.86 хв, т/7 488.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.87 (1, 9-6.0 Гц, 1), 7.51 (ай, 9-92, 3.3 Гц, 1Н), 7.38-7.33 (т, 1Н), 7.25-7.18 (т, ЗН), 6.26 (ріг 5, 2Н), 4.67-4.59 (т, 1Н), 4.60 (й, 9-5.9 Гу, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 2.01-1.894 (т, 2Н), 1.92-1.83 (т, 2Н), 1.82-1.73 (т, 2Н), 1.63-1.56 (т, 2Н).
Приклад 155: Б-аміно-1-циклопентил-3-|2,3-дифтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НМ зак
НМ і рен а Дт г У ру да р хе М де щщ--я ОМе
Ме г У дж
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2,3-дифторфеніл|метилі-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4- хлор-2,3-дифторфеніл)-1- циклопентилпіразол-4-карбонітрил (86 мг, 0.27 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (123 мг, 0.45 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (111 мг, 0.25 ммоль, 92 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/2 450.1
ІМ-НІ
Б-аміно-1-циклопентил-3-(2,3-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|фенілі|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2,3- дифторфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (110 мг, 0.24 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (74 мг, 0.16 ммоль, 65 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, ітп/2 470.2 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.75 хв, т/2 470.2 | МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.77 (1, 9У-6.0 Гу, 1), 7.75 (да, 9О-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-7.49 (т, 1Н), 7.26-7.20 (т, 2Н), 7.17 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.06-7.03 (т, 1Н), 6.26 (рег 5, 2Н), 4.67-4.60 (т, 1Н), 4.60 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.03-1.93 (т, 2Н), 1.92-1.83 (т, 2Н), 1.82-1.73 (т, 2Н), 1.63-1.54 (т, 2Н).
Приклад 156: Б-аміно-1-циклопентил-3-(2,5-дифтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
М ско є
На чне, / т
Її й ех З ну М. із р нн ОоМе і оо У, Я хх р ее
Б-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-М(4-хлор-2,5- дифторфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (250 мг, 0.98 ммоль) і циклопентилгідразину гідрохлорид (161 мг, 1.18 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (250 мг, 0.77 ммоль, 79906 вихід) УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл) 1.98 хв, т/2 323.0 |МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2,5-дифторфеніл|метилі-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1- циклопентилпіразол-4-карбонітрил (125 мг, 0.39 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (158 мг, 0.58 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (75 мг, 0.17 ммоль, 43 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл) 1.78 хв, т/2 452.1 (МАНІ
Зо Б-аміно-1-циклопентил-3-(2,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метил|фенілі|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-циклопентилпіразол-3-іл)-2,5- дифторфеніл|метил|-2-метоксибензамід (135 мг, 0.30 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 50-100 9о
ЕТОАсС в гептані, апотім із застосуванням картриджу 5СХ-5РЕ (СКО-ТФЕ), 5-аміно-1- циклопентил-3-(2,5-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід (63 мг, 0.13 ммоль, 4595 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.65 хв, ітп/2 470.2 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.78 хв, Іт/72 470.1 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.77 (ї, 9-6.0 Гц, 1н), 7.72 (ай, У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.27-7.22 (т, 2Н), 7.17 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.22 (5, 2Н), 4.67-4.57 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 2.03-1.83 (т, 4Н), 1.79-1.77 (т, 2Н), 1.60-1.57 (т, 2Н).
Приклад 157: Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід хе й о
НАМ і хе
Он я? Ж в я не 0 ОоМе
Тетрагідропіран-З-ілгідразину гідрохлорид
До розчину З-гідрокситетрагідропірану (1.8 мл, 19.58 ммоль) в толуолі (30 мл), в атмосфері азоту, додавали трифенілфосфін (7.7 г, 29.37 ммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (5.4 г, 23.50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт. впродовж 60 год. Реакційну суміш концентрували, потім суспендували в Меон (55 мл), після чого додавали розчин хлороводню (4М в діоксані, 39.17 мл, 156.7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год., фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Потім до отриманого залишку додавали ЕАсС, а потім фільтрували. Тверду речовину збирали, промивали етилацетатом, в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (2.99 г, 19.58 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 3.91-3.82 (т, тн), 3.76-3.58 (т, 1Н), 3.45-3.29 (т, 2Н), 3.04-2.94 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 1Н), 1.77-1.65 (т, 1Н), 1.62-1.37 (т, 2Н).
М -Ц(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-3-іл)-2,3-дифторфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбонітрил (50 мг, 0.15 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (81 мг, 0.30 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.15 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/72 468.1 |МАНІ"
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-|(2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-З3-іл- піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2,3-дифторфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (98 мг, 0.21 ммоль) давав, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-5 96 МеОН в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (13 мг, 0.02 ммоль, 12 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 486.1
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.41 хв, т/72 486.1
ІМАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.78 (ї, У-6.0 Гц, 1Н), 7.75 (аа, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.52-
Зо 7.47 (т, 1Н), 7.26-7.16 (т, ЗН), 7.07-7.03 (т, 1Н), 6.35 (5, 2Н), 4.60 (й, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.32-4.25 (т, 1Н), 3.91-3.83 (т, 5Н), 3.52 (І, 9-10.5 Гц, 1Н), 3.32-3.28 (т, 1Н), 2.04-1.93 (т, 2Н), 1.77-1.65 (т, 2Н).
Приклад 158: Б-аміно-3-ІЗ,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід а М че З К
НЯМ. ей, я а 0 НМ сОМме ї | ж ей
Коти | Оу а х Я
МОУ є
Б-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран-З3-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-Ка-хлор-3,5- дифторфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (166 мг, 0.65 ммоль) і тетрагідропіран-З-ілгідразину гідрохлорид (150 мг, 0.98 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (32 мг, 0.09 ммоль, 14 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.94 хв, т/72 339.0 |МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-3-іл-піразол-3-іл)-2,6-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбонітрил (0.09 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.23 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/72 486.1 МАНІ"
Б-аміно-3-ІЗ,5-дифтор-4-|(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-тетрагідропіран-3- іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М -(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2,6-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (47 мг, 0.10 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (22 мг, 0.04 ммоль, 39 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, т/2 504.1
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.63 хв, Іт/2 504.1
ІМяАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.66 (ї, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.47 (да, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.36-7.31 (т, 1), 7.22-7.16 (т, ЗН), 6.30 (5, 2Н), 4.60 (а, 9-5.5 Гц, 2Н), 4.31-4.24 (т, 1Н), 3.87-3.85 (т, 5Н), 3.54 (Її, 9-10.5 Гу, 1Н), 3.39-3.25 (т, 1Н), 2.04-1.98 (т, 2Н), 1.78-1.63 (т, 2Н).
Приклад 159: Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідропіран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
І ж де у о сини Може НЮЄ 0 ОоМе
БЕ я
Ми Ох чу х Що й ги ї
Б-аміно-3-(4-хлор-2.3-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран-З3-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-М(4-хлор-2,3-дифторфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (150 мг, 0.59 ммоль) і тетрагідропіран-З-ілгідразину гідрохлорид (225 мг, 1.47 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (60 мг, 0.18 ммоль, 3095 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.79 хв, т/72 339.0 МІ"
М -(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-3-іл)-2,3-дифторфеніл|метил|-5-фтор- 2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1-тетрагідропіран-
З-іл-піразол-4-карбонітрил (0.18 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (0.53 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 486.1
ІМЖНІ
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл/|-1-тетрагідропіран-3- іл-піразол-4-карбоксамід
Зо Відповідно до загальної процедури М, М -(4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідропіран-З-іл-піразол-
З-іл)-2,3-Дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (108 мг, 0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (25 мг, 0.04 ммоль, 20 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/2 504.1
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.54 хв, т/72 504.1
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.87 (Її, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (да, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.39- 7.33 (т, 1Н), 7.26-7.18 (т, ЗН), 6.35 (в, 2Н), 4.60 (й, 9-5.9 Гу, 2Н), 4.33-4.26 (т, 1Н), 3.90-3.84 (т, 5Н), 3.52 (Ї, 9-10.5 Гц, 1Н), 3.32-3.28 (т, 1Н), 2.00-1.96 (т, 2Н), 1.77-1.61 (т, 2Н).
Приклад 160: Б5-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-ІЗ-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НА. пк о Е : дн щен В и Я НЯ Ме о. нні нн Ки У
КЕ У жнній,
Б-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1Н-піразол-4-карбонітрил
До розчину 2-(4-бром-3-фторфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрилу (2.23 г, 7.94 ммоль) в
ЕН (90 мл) додавали гідразину гідрат (55-60 9о у воді, 2.71 мл, 27.8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 90 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ і видаляли розчинник при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.88 г, 6.70 ммоль, 84 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.57 хв, т/72 282.9 |Ма2|" трет-бутил-4-(5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-4-ціано-піразол-1-іл|-3,3-дифторпіролідин- 1- карбоксилат трет-бутил-3,3-дифтор-4-(трифторметилсульфонілокси)піролідин-1-карбоксилат (626 мг, 1.73 ммоль), 5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-піразол-4-карбонітрил (370 мг, 1.32 ммоль) і карбонат цезію (858 мг, 2.63 ммоль) суспендували в ДМФА (8 мл) і нагрівали при 90" впродовж 2.5 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ і розводили водою. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (0.22 ммоль, 16 95 вихід) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.11 хв, т/7 488.0 |Ма2|" трет-бутил-4-(5-аміно-4-ціано-3-(З-фтор-4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1- іл|-3,З-дифторпіролідин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури К, трет-бутил-4-(5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-4-ціано- піразол-1-іл|-3,3-дифторпіролідин-І-карбоксилат (120 мг, 0.25 ммоль) і 00 трифтор-((2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (114 мг, 0.42 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (102 мг, 0.17 ммоль) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 571.2 |(МАНІ"
Б-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(З-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, трет-бутил-4-(5-аміно-4-ціано-3-ІЗ-фтор-4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|-3,3-дифторпіролідин-1-карбоксилат (96 мг, 0.17 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (57 мг, 0.12 ммоль, 69 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.24 хв, т/72 489.1 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.56 хв, Іп/2 489.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (1, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.76 (аа, 9-7.7, 1.7 Гу, 1Н), 7.51-7.43 (т, 2Н), 7.36-7.30 (т, 2Н), 7.17 (а, 9-8.3 Гу, 1Н), 7.07-7.03
Зо (т, 1Н), 6.48 (Брг 5, 2Н), 5.04-4.97 (т, 1Н), 4.58 (9, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.54-3.44 (т, 2Н), 3.24-3.08 (т, 2Н).
Приклад 161: Б-аміно-3-І(І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(1- тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-4-карбоксамід
НОВ,
ММ мине, ях
МН як нМ-й 0 оме і і тем Ка х і і шжй а Е 1 -тетрагідропіран-4-ілетанону гідразон
До розчину 1 -тетрагідро-2Н-піран-4-ілетанону (166 мг, 1.30 ммоль) в Меон (7.5 мл) додавали гідразину гідрат (55-60 95 у воді, 0.90 мл, 17.61 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., охолоджували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений 1-тетрагідропіран-4-ілетанону гідразон (171 мг, 1.20 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 65): 4.92 (в, 2Н), 4.03-3.98 (т, 2Н), 3.45-3.40 (т, 2Н), 2.38-2.30 (т, 1Н), 1.73 (5, ЗН), 1.65-1.63 (т, 4Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-4-карбонітрил
Розчин комплексу боран-тетрагідрофуран (1М в ТГФ, 3.00 мл, 3.00 ммоль) додавали до розчину 1-тетрагідропіран-4-ілетанон гідразону (171 мг, 1.20 ммоль) в ТГФ (7 мл) при 0с.
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. і концентрували при зниженому тиску.
Залишок розводили етанолом (БЕН) (10 мл) і додавали 2-(4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (200 мг, 0.76 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., в результаті чого одержували зазначену в заголовку сполуку (60 мг, 0.16 ммоль, 21 96 вихід) у вигляді коричневого масла. УЕРХ-МО: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.90 хв, т/2 377.0 |М-2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-3-ілІфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-тетрагідропіран-4- ілетил)піразол-4-карбонітрил (0.16 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (0.80 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.16 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС: (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, іт/72 478.1 (МАНІ.
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(1-тетрагідропіран-4- ілетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури Г, /М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-тетрагідропіран-4- ілетил)піразол-3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (76 мг, 0.16 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (10 мг, 0.02 ммоль, 13 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС: (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, т/2 496.2 МАНІ УЕРХ-МС: (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 3.28 хв, т/7 496.2 |МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.82 (І, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.50 (да, 9У-9.2, 3.1 Гц, 1 Н), 7.4А5-7.39 (т, 4Н), 7.36-7.31 (т, 1 Н), 7.18 (да, У-9.0, 4.3 Гц, 1Н), 6.34 (5, 2Н), 4.54 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 4.10-4.03 (т, 1Н), 3.93-3.83 (т, 4Н), 3.82-3.74 (т, 1Н), 3.29-3.22 (т, 1Н), 3.19-3.12 (т, 1Н), 2.03-1.90 (т, 1Н), 1.71-1.65 (т, 1Н), 1.37 (а, 9-6.5 Гц, ЗН), 1.28-1.16 (т, 2Н), 1.07-1.03 (т, 1Н).
Приклад 162: Б-аміно-3-(4-(І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(35)- тетрагідрофуран-3-іл|Іпіразол-4-карбоксамід
ВМ. дно
НМ ден м кк 5 с ни оМе
ЕЙ раї х хижі
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при кт. 2-(4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (2 ммоль) і ((35)- тетрагідрофуран-зЗ-ілігідразину гідрохлорид (3.65 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (2 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.75 хв, т/72 335.0 |М-2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2-
Зо метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (1229 мг, 4.25 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-
І(35)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбонітрил (644 мг, 1.93 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (840 мг, 1.93 ммоль, розрахований кількісний вихід). РХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, т/72 436.1 |МАНІ 7
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-((35)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(35)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (840 мг, 1.93 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (293 мг, 0.65 ммоль, 34 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання х«, кислотні умови, довгий цикл): 3.09 хв, Ітт/72 454.1
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.83 (Її, 9У-6.2 Гу, 1Н), 7.51 (да, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.47- 7.39 (т, 4Н), 7.37.7.31 (т, 1Н), 7.22-7.16 (т, 1Н), 6.39 (рег 5, 2Н), 4.97-4.89 (т, 1Н), 4.54 (а, 5-61 Гц, 2Н), 4.02-3.91 (т, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 3.83-3.77 (т, 2Н), 2.31-2.21 (т, 2Н).
Приклад 163За: 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2-трифтор- 1-метилетил)піразол-4-карбоксамід - ізомер 1 і Приклад 1636 - ізомер 2
НМ. ео Мом.
А 4 пнях НЯ. і денни
БМ оче щю-є 0 ом Кб М ее не 0 оме тн мч їн к
С ; й У Я х ке й
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-4-карбоксамід (150 мг, 0.31 ммоль) очищували препаративною ЗЕС (5ЕС-В)
З отриманням, після випаровування та ліофілізації, 5-аміно-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1 -(-2,2,2-трифтор-1 -метилетил)піразол-4-карбоксамід (ізомер 1, 44 мг, 0.09 ммоль, 29 90 вихід) Й 5-аміно-3-(4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбоксамід (ізомер 2, 48 мг, 0.10 ммоль, 3295 вихід) у вигляді білих твердих речовин. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 1): 1.53 хв, т/2 480.1
ІМАНГУЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл, ізомер 1): 3.55 хв, т/7 480.1 (МАНГ5ЕС (5ЕС-А, ізомер 1): 1.95 хв "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 5, ізомер 1): 8.83 (Її, 9У-6.1 Гц, 1Н), 7.51 (а9, 9-9.3, 3.3 Гц, 1Н), 7.48-7.39 (т, 4Н), 7.33 (ааа, 92-9.0, 7.9, 3.3 Гц, 1Н), 7.18 (аа, 9У-9.0, 4.3 Гц, 1Н), 6.67 (5, 2Н), 5.35-5.22 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гу, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 1.61 (а, У-6.7 Гу,
ЗН) УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл, ізомер 2): 1.53 хв, т/2 480.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл, ізомер 2): 3.55 хв, т/2 480.1 МАНІ" ЕС (ЗЕС-А, ізомер 2): 2.26 хв "Н-ЯМР (ДМСО-дв, 5, ізомер 2): 8.84 (І, 92-6.1 Гц, 1Н), 7.52 (да, 9-9.3, 3.3 Гц, 1Н), 7.49-7.40 (т, 4Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.19 (ад, 9У-9.0, 4.3 Гц, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 5.34-5.24 (т, 1Н), 4.56 (а, 96.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.62 (а, 9-6.7 Гц, ЗН)
Приклад 164: Б-аміно-3-І4-(І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-К3А)- тетрагідрофуран-3-іл|Іпіразол-4-карбоксамід
Мом. з
КОМ шо ях шо З- В дно М чем не -Е сег ше ен
Зужея є
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-((ЗА)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (300 мг, 1.14 ммоль), ї (ЗК)-тетрагідрофуран-3- ілігідразину гідрохлорид (190 мг, 1.37 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (210 мг, 0.63 ммоль, 55 905 вихід).
Зо НВЕРХ (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/7 335.0 (М-2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-з-іл|піразол-3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (334 мг, 1.15 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1- (ЗА)-тетрагідрофуран-3-іл|піразол-4-карбонітрил (150 мг, 0.45 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (48 мг, 0.11 ммоль, 25 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, ітп/2 436.1
ІМ
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-((ЗА)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(ЗА)-тетрагідрофуран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (48 мг, 0.11 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (25 мг, 0.05 ммоль, 50 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, 454.1 т/7
ІМАНГУЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.08 хв, 454.1 т/7
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 5): 8.84 (1, 9-61 Гц, 1), 7.51 (аа, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46 (9, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.41 (а, 90-8.2 Гц, 2Н), 7.39-7.30 (т, 1Н), 7.19 (да, 9-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.40 (в, 2Н), 4.98-4.89 (т, 1Н), 4.55 (а, 9У-6.1 Гц, 2Н), 4.03-3.92 (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.85-3.76 (т, 2Н), 2.30-2.22 (т, 2Н).
Приклад 165: Б5-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1- (2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбоксамід
НМ, но
Щі ; нь. я я і ; ту . м дин ден ге Що з М уко Чен ме у Боксу
Ст» У дей к
Б-аміно-3-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-бром-2,3-дифторфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (140 мг, 0.47 ммоль) і (2,2,2-трифтор-1-метилетил)гідразин гідрохлорид (100 мг, 0.61 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (129 мг, 0.33 ммоль, 70 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, іт/72 397.0 |Мя21"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1 -(2,2,2-трифтор-1 -метилетил)піразол-З-іл|-2,3-дифторфеніл|метилі|-
Б-фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1-(2,2,2-трифтор- 1-метилетил)піразол-4-карбонітрил (124 мг, 0.31 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (154 мг, 0.53 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10 95 меон в ДХМ, М-К(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-з-іл|-2,3- дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (120 мг, 0.24 ммоль, 77 95 вихід) у формі світло- жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання кт, кислотні умови, короткий цикл): 1.75 хв, т/2 498.1 (МАНІ:
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл/|-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-
Зо метилетил)піразол-З3-іл|-2,3-дифторфеніл|метилі|-5-фтор-2-метоксибензамід (110 мг, 0.22 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-1095 МеоОН в ДХМ, 5-аміно-3-(2,3-дифтор-4-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбоксамід (73 мг, 0.14 ммоль, 64 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/2 516.1 |МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, довгий цикл): 3.80 хв, т/7 516.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав, 5): 8.88 (ї, 95.9 Гу, 1 Н), 7.51 (аа, 2-9.2, 3.3 Гц, 1 Н), 7.38-7.33 (т, 1Н), 7.28-7.18 (т, ЗН), 6.61 (5, 2Н), 5.36- 5.27 (т, 1Н), 4.61 (а, 9-5.9 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.61 (а, 9-6.7 Гц, ЗН)
Приклад 166: Б5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-метилпіролідин-3-іл)-3-(З-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
МК, на в уч «Тк хе нк-ї где - --ї
Е Ужжй
Б5-аміно-1-(4.4-дифтор-1-метилпіролідин-3-іл)-3-(З-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Б-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(З-фтор-4-|(2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (11 мг, 0.02 ммоль) і карбонат цезію (15 мг, 0.05 ммоль) суспендували в ДМФА (2 мл). Суміш охолоджували до -10 "С, продували азотом, а потім додавали 0.2 М розчин йодометану в ДМФА (0.1 мл, 0.02 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до КТ і перемішували впродовж 16 год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (4 мг, 0.01 ммоль, 35 95 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.25 хв, т/2 503.2
ІМАНІГУЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.73 хв, іт/72 503.2
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 5): 8.73 (Її, 9-6.0 Гц, 1 Н), 7.76 (ай, 9-7.7,1.7 Гц, 1 Н), 7.51- 7.43 (т, 2Н), 7.34-7.27 (т, 2Н), 7.17 (а, 2-8.4 Гц, 1Нн), 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.51 (5, 2Н), 5.25-5.16 (т, 1Н), 4.58 (й, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3.29-3.17 (т, ЗН), 2.91-2.70 (т, 1Н), 2.36 (5, ЗН).
Приклад 167: Б5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-метилпіролідин-3-іл)-3-(4-((2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Б
"рн лежу ди м Мей ж ме
М рн е х й 7 УК
Б-аміно-1-(4,4-дифтор-1-метилпіролідин-3-іл)-3-І4-| (2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Б-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилІ|феніл|піразол-4- карбоксамід (40 мг, 0.09 ммоль) і карбонат цезію (55 мг, 0.17 ммоль) суспендували в ДМФА (3 мл). Суміш охолоджували до -15 "С, продували азотом, і потім по краплях додавали розчин йодометану (0.9 М в ТГФ, 0.2 мл, 0.18 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до КІ і перемішували впродовж 16 год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (бмг, 0.01ммоль, 12595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.19 хв, т/2 485.2 | МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 2.62 хв, т/2 485.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.73 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.74 (ад, 9-7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.49-7.40 (т, 5Н), 7.15 (а, 9-8.3 Гу, 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.56 (5, 2Н), 5.22-5.13 (т, 1Н), 4.54 (а, 2-6.0 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 3.28-3.15 (т, ЗН), 2.86-2.73 (т, 1Н), 2.34 (5, ЗН).
Зо Приклад 168: 5-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- (2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбоксамід
НЕ дн КК я -й де зе ди НЯ ме х щ Е фени
СК» У
У дк
У
Б-аміно-3-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, (2,2,2-трифтор-1-метилетил)гідразину гідрохлорид (96 мг, 0.58 ммоль) і 2-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-метокси- метилен|пропандинітрил (114 мг, 0.45 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (156 мг, 0.44 ммоль, розрахований кількісний вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/2 351.0 МІ"
М -Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-3-іл|-2,5-дифторфеніл|метилі|-
Б-фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (257 мг, 0.89 ммоль) й 5-аміно-3-(4-хлор-2,5- дифторфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил (156 мг, 0.44 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (221 мг, 0.44ммоль, 9895 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, т/7 498.1 (МАНІ
Б-аміно-3-(2,5-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-(2.2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М -(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-3-іл|-2,5-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (221 мг, 0.44 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.77 хв, т/2 516.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 8.87 (І, 9-61 Гу, 1Н), 7.49 (да, У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.29- 7.22 (т, ЗН), 6.57 (рі 5, 2Н), 5.36-5.27 (т, 1Н), 4.56 (й, 9-5.9 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.6д(а, 9У-7.0 Гу,
ЗН).
Приклад 169: Б5-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-І(4-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НМ. ой й, пн М ЖЖ Нею ОмМе
ВМ її Уроняй
Кн Б У
К у я трет-бутил-4-(5-аміно-4-ціано-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-1- іл|-3,З-дифторпіролідин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури К, трифтор- ІКо-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (128 мг, 0.44 ммоль) та трет-бутил 4-(5-аміно-3-(4- бромфеніл)-4-ціанопіразол-1-іл|-3,3-дифторпіролідин-1-карбоксилат (81 мг, 0.17 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (50 мг, 0.09 ммоль, 51 95 вихід) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, 569.2 п/з: |ІМ-НІ
Б5-аміно-1-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(4-І(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, трет-бутил-4-(5-аміно-4-ціано-3-(4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|піразол-1-іл|-3,3-дифторпіролідин-1-карбоксилат (50 мг, 0.09 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (13 мг, 0.05 ммоль) у формі
Зо білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.20 хв, 489.1 т/2 |МАНІГУЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.61 хв, 489.2 т/: МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.84 (І, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (ай, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.47 (а, У-8.3 Гц, 2Н), 7.42 (й, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (да, 9-91, 4.3 Гц, 1Н), 6.54 (5, 2Н), 5.08-4.94 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.59-3.43 (т, 2Н), 3.26-3.07 (т, 2Н).
Приклад 170: Б-аміно-3-І(4-І(2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
Мо 7 "де м ї для пре, Ж У К
БМ оон НИ ! ра х У МУКУ Не Ме а З хр
М -П-«трифторметил)пропіліденаміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 1,1,1-трифтор-2-бутанон (0.45 мл, 3.30 ммоль) і бензгідразид (2.20 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (487 мг,
2.0 ммоль, 91 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/2 245.0 МАНІ"
М'-П1-«трифторметил)пропіл|бензогідразид
Відповідно до загальної процедури Т, М -П-«трифторметил)пропіліденаміно|бензамід (487 мг, 2.0 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (487 мг, 1.98 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, т/72 247.0 (МАНІ 1 «Трифторметил)пропілгідразин гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури ШО, М'--(трифторметил)пропіл|бензогідразид (487 мг, 1.98 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (1.98 ммоль, розрахований кількісний вихід) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 3.64-3.59 (т, 1Н), 1.76-1.53 (т, 2Н), 1.02 (І, 9-7.4 Гу, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-11-(трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при кт. 2-К(4-бромфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (100 мг, 0.38 ммоль) і 1-(трифторметил)пропілгідразину гідрохлорид (102 мг, 0.57 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (135 мг, 0.Збммоль, 95595 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.03 хв, т/2 373.0 МІ"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-11 -(трифторметил)пропіл| піразол-З3-іл|Іфеніл|метилі/-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(11- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил (135 мг, 0.36 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (196 мг, 0.72 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (219 мг, 0.48 ммоль) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.78 хв, т/72 458.1 |МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-11-«трифторметил)пропіл|піразол-4- карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М -К4-(5-аміно-4-ціано-1-(1- (трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (219 мг, 0.48 ммоль) давав,
Зо після очищення, зазначену в заголовку сполуку (77 мг, 0.16 ммоль, 34 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/2 476.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.69 хв, т/7 476.1 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.73 (1, 9У-6.1 Гц, 1), 7.74 (аа, 9У-7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.49-7.39 (т, 5Н), 7.14 (0, 90-8.2 Гц, 1Н), 7.06-7.00 (т, 1Н), 6.69 (5, 2Н), 5.12-5.00 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.27-2.16 (т, 1Н), 1.99-1.88 (т, 1Н), 0.79 (ї, 9-7.3 Гц, ЗН).
Приклад 171: Б-аміно-3-(4-(І(2-метоксибензоїл)аміно|метил)феніл|-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
НМ. і А з
Х ок | й ум Ж дк т - В гово ще х дме
СЕЗ й
М -(2-метил-1-(трифторметил)пропіліден|іаміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 1,1,1-трифтор-3-метил-2-бутанон (3.31 ммоль) і бензгідразид (2.20 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (1.30 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 259.0 (МАНІ
М'-(2-Метил-1 -("трифторметил)пропілібензогідразид
Відповідно до загальної процедури Т, М -(2г-метил-1- (трифторметил)пропіліденіаміно|Їбензамід (335 мг, 1.30 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (341 мг, 1.31 ммоль, кількісний вихід) у вигляді неочищеної білої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, т/2 261.0 | МАНІ" (2-Метил-1-(трифторметил)пропілігідразин гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М "-(2-метил-1-(трифторметил)пропіл|бензогідразид (341 мг, 1.31 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (243 мг, 1.26 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 5): 3.63-3.52 (т, 1Н), 2.14-2.04 (т, 1Н), 1.04 (а, 2-6.9 Гц, ЗН), 0.97 (а, У-6.9 Гц, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метил-1-(трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при кт. 2-К(4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (100 мг, 0.38 ммоль) і (2-метил-1- (трифторметил)пропіл|гідразину гідрохлорид (110 мг, 0.57 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (99 мг, 0.26 ммоль, 67 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.10 хв, т/72 387.0 |МІ"
М -Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метил-1-«"трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілІфеніл|метил|-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил (99 мг, 0.26 ммоль) і трифтор-|(2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (139 мг, 0.51 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (179 мг, 0.38 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/7 472.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метилі|-2-метоксибензамід (179 мг, 0.38 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (66 мг, 0.12 ммоль, 32 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 490.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.89 хв, т/7 490.2 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.72 (Її, 9-6.0 Гц, 1), 7.74 (да, 9у-7.7, 1.7Гц, 1 Н), 7.49-7.39 (т, 5Н), 7.14 (а, У-8.2 Гу, 1 Н), 7.05-7.00 (т, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 4.90-4.80 (т, 1Н), 4.54 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.61-2.50 (т, 1Н), 1.09 (а, У-6.4 Гц, ЗН), 0.77 (а, 9-6.6 Гц, ЗН).
Приклад 172: Б-аміно-3-І(І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(1- тетрагідрофуран-З-ілетил)піразол-4-карбоксамід
Вам део
НМ ит ї- тя У о р да ее М. М М ня ОМе
Зк зо Е
М -метокси- М -метил-тетрагідрофуран-3-карбоксамід
Розчин тетрагідро-3-фуроєвої кислоти (0.25 мл, 2.61 ммоль), триєтиламіну (0.7 мл, 5.23 ммоль), розчин пропілфосфонового ангідриду (50 ваг. У6 в ЕЮАСс, 2.3 мл, 3.92 ммоль) і
М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (382 мг, 3.92 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемішували впродовж 16 год. при к.т., в результаті чого одержували (після виділення) зазначену в заголовку сполуку (416 мг, 2.61 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 4.10-4.03 (т, 1Н), 3.95-3.78 (т, ЗН), 3.72 (5, ЗН), 3.50-3.37 (т, 1Н), 3.22 (5, ЗН) 2.30-2.19 (т, 1Н), 2.15-2.03 (т, 1Н) 1 -тетрагідрофуран-З3-ілетанон
До розчину М -метокси- М -метил-тетрагідрофуран-З-карбоксаміду (276 мг, 1.73 ммоль) в
ТГФ (8 мл), при 0 "С, додавали бром(метил)магній (3.4 М в 2-Ме ТГФ, 0.7 мл, 2.25 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Реакційну суміш гасили соляною кислотою (НС) (1 М у воді), залишок розводили діетиловим ефіром, промивали водою, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений 1-тетрагідрофуран-з3-ілетанон (127 мг, 1.11 ммоль, 64 95 вихід) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 4.00-3.70 (т, 4Н), 3.27-3.18 (т, 1Н), 2.23 (5, ЗН), 2.17-2.09 (т, 2Н).
Трет-бутил-М-(1 -тетрагідрофуран-3З-ілетиліденаміно|карбамат
Відповідно до загальної процедури Е, 1-тетрагідрофуран-з3з-ілетанон (127 мг, 1.11 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕІОАсС в гептані, зазначену в заголовку сполуку (0.60 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання --, кислотні умови, короткий цикл): 1.26 хв, т/2 229.0 МАНІ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-тетрагідрофуран-З-ілетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури ОО при кл.» трет-бутил
М-П-тетрагідрофуран-З3-ілетиліденаміно|їкарбамат (0.38 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (95 мг, 0.3б ммоль) давали, після очищення обернено- фазовою хроматографією із застосуванням для елюювання ізократичного 30 95 розчину МеСМ у воді, що містить 0.1 956 мурашиної кислоти, зазначену в заголовку сполуку (33 мг, 0.09 ммоль, 26 95 вихід) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, ітп/2 361.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-тетрагідрофуран-з-ілетил)піразол-3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-тетрагідрофуран-3- ілетил)піразол-4-карбонітрил (33 мг, 0.09 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІіборануїд калію (59 мг, 0.20 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95
ЕАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (37 мг, 0.08 ммоль, 87 95 вихід) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/72 464.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(1-тетрагідрофуран-3- ілетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-тетрагідрофуран-3- ілетил)піразол-3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (37 мг, 0.08 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 2- 590 МеоОнН в ДХМ, нероздільну суміш діастереоізомерів 5-аміно-3-(4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(1-тетрагідрофуран-З-ілетил)піразол-4-карбоксаміду (12мг, 0.02 ммоль, 3095 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.43 хв, ітп/2 482.2 |МАНІ" УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.24 хв, т/2 482.2 |МеНІ", 3.28 хв, т/2 482.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, суміш діастереоізомерів): 8.83 (1, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (аа, 9У-9.2, 3.3 Гу, 1), 7.48-7.43 (т, 2Н), 7.41 (ай, 9-82 Гц, 2Н), 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.18 (ад, 9У-9.1,4.Зп, 1Н), 6.38 (5, 1.34 Н), 6.36 (5, 0.66Н), 4.54 (а, 2-6.0 Гу, 2Н), 4.30-4.18 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 3.86-3.40 (т, 3.67Н), 3.28-3.30 (т, 0.33Н), 2.82-2.63 (т, 1Н), 2.10-1.91 (т, 0.ЗЗН), 1.76-1.54 (т, 1Н), 1.54-1.40 (т, 0.67Н), 1.34 (а, 9-6.5 Гц, 1Н), 1.29 (а, 9У-6.5 Гц, 2Н).
Приклад 173: Б5-аміно-1-(2,2-дифтор-1-метилетил)-3-І4-((5-фтор-2-метокси- бензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
НМ. о
НУ ду би М. М й нЩ- оМме шо еЕ її в
І шкі
Е
М -Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-дифтор-1-метилетил)піразол-3-іл|феніл|метилі|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2-дифтор-1- метилетил)піразол-4-карбонітрил (91 мг, 0.27 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (170 мг, 0.59 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (119 мг, 0.27 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.70 хв, т/2 444.1 МАНІ
Б-аміно-1-(2,2-дифтор-1-метилетил)-3-І4-| (5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М о /-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-дифтор-1- метилетил)піразол-З-ілІфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (119 мг, 0.27 ммоль) давав,
після очищення, зазначену в заголовку сполуку (85 мг, 0.18 ммоль, 69 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, т/2 462.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.49 хв, т/7 462.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 5): 8.83 (І, 9У-6.1 Гц, 1), 7.51 (аа, 2-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46 (0, 2-8.2 Гу, 2Н), 7.41 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.18 (аа, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.53 (5, 2Н), 6.21 (аї, У-55.8, 5.4 Гц, 1Н), 4.85-4.70 (т, 1Н), 4.55 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 1.44 (а, 5-6.7 Гц, ЗН).
Приклад 174: Б-аміно-3-(4-(І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(3,3,3- трифторпропіл)піразол-4-карбоксамід
М дження «Тем в нм ме й ХК
ДХ є
М-І3,3,3-трифторпропіліденаміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 3,3,3-трифторпропаналь (0.15 мл, 1.78 ммоль) давав суміш цис- і транс- форм М-ІЗ,3,З-трифторпропіліденаміно|бензаміду (290 мг, 1.26 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.32 хв, т/7 230.9 МАНІ"
М'-(3,3,3-трифторпропіл)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури Т, М -І3,3,3-трифторпропіліденаміно|бензамід (290 мг, 1.26 ммоль) давав неочищений М "-(3,3,3-трифторпропіл)бензопдразид (201 мг, 0.87 ммоль, 6бО 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.37 хв, іт/72 233.1 МАНІ" 3,3,3-трифторпропілгідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(3,3,3-трифторпропіл)бензопдразид (201 мг, 0.87 ммоль) давав неочищений 3,3,3-трифторпропілгідразину гідрохлорид (140 мг, 0.85 ммоль, розрахований кількісний вихід) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 3.07 (Ї, 9-14.9 Гу, 2Н), 2.58-2.56 (т, 2Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3,3-трифторпропіл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 3,3,3-трифторпропілгідразину гідрохлорид (140 мг,
Зо 0.85 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (224 мг, 0.85 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-80905 ЕТОАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (227 мг, 0.63 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, ітп/2 361.0 |Ма-2|-
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3,3-трифторпропіл)піразол-з-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3,3- трифторпропіл)піразол-4-карбонітрил (227 мг, 0.63 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (909 мг, 3.15 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (270 мг, 0.59 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, іт/72 462.1 (МАНІ.
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфенілд|-1. -(3,3,3-трифторпропіл)піразол- 4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3,3-трифторпропіл)піразол-
З-іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (270 мг, 0.59 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95
ЕАс в гептані, зазначену в заголовку сполуку (66 мг, 0.14 ммоль, 24 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.48 хв, т/7 480.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.42 хв, т/: 480.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.83 (Її, 9-6.4 Гц, 1 Н), 7.50 (аа, У-9.2, 3.6 Гц, 1Н), 7.44 (й, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.39 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7.36-7.28 (т, 1Н), 7.17 (аа, У-9.2, 4.4 Гц, 1Н), 6.45 (5, 2Н), 4.53 (0, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.18 (ї, 2-7.2 Гц, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 2.83-2.69 (т, 2Н).
Приклад 175: 5-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2-трифтор- 1-тетрагідрофуран-З-ілетил)піразол-4-карбоксамід
НК, ео
НОМ ше я й й ч рак я в зони М же НЯ 0 оМе
Хей є
Бензилтетрагідрофуран-3-карбоксилат
Розчин тетрагідро-З3-фуроєвої кислоти (0.25 мл, 2.61 ммоль), карбонату калію (433 мг, 3.14 ммоль) та бензилброміду (0.3 мл, 2.74 ммоль) в МесМ (5.5 мл) перемішували при к.т. впродовж 16 год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (398 мг, 1.93 ммоль, 74 95 вихід) у вигляді безкольорового масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 7.43-7.32 (т, 5Н), 5.17 (5, 2Н), 4.04-3.80 (т, 4Н), 3.21-3.11 (т, 1Н), 2.30-2.10 (т, 2Н) трет-бутил- М-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідрофуран-З-ілетиліден)аміно|їкарбамат
До розчину бензилтетрагідрофуран-З-карбоксилату (398 мг, 1.93 ммоль) в ТГФф (3.8 мл), при
ОС, додавали триметил(трифторметил)силан (0.34 мл, 2.32 ммоль) і тетрабутиламонію фторид (1М в ТІФ, 0.48 мл, 0.48 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год., потім додавали трет-бутилкарбазат (255 мг, 1.93 ммоль) й оцтову кислоту (3.8 мл). Суміш нагрівали до 90 С впродовж З год. й охолоджували до к.т. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (409 мг, 1.45 ммоль, 75905 вихід) у вигляді прозорого масла.
УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.79 хв, т/2 281.0
ІМ-НІ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідрофуран-З-ілетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури О, трет-бутил. М-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідрофуран-3- ілетиліден)аміноЇкарбамат (409 мг, 1.45 ммоль) і 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (120 мг, 0.46 ммоль) давали, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-55 96 ЕІОАсС в гептані,
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідрофуран-З-ілетил)піразол-4-карбонітрил (98 мг, 0.24 ммоль, 52 95 вихід) у вигляді білого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.89 хв, іт/72 414.9 |МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідрофуран-З3-ілетил)піразол-3-
Зо іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1 -(2,2,2-трифтор-1- тетрагідрофуран-З-ілетил)піразол-4-карбонітрил (98 мг, 0.24 ммоль) і трифтор-|((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (149 мг, 0.52 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (115 мг, 0.22 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.68 хв, т/2 518.1 МАНІ"
Б-аміно-3- І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|д|-1 -(2,2,2-трифтор-1 - тетрагідрофуран-З-ілетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1- тетрагідрофуран-З-ілетил)піразол-3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (115 мг, 0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (15 мг, 0.03 ммоль, 13 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, т/2 536.2 |МЯНГ, 1.53 хв, т/27 536.2 |МАНІГ УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.51 хв, т/72 536.1 МАНІ", 3.56 хв, т/27 536.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав, 5, суміш діастереоізомерів): 8.82 (ї, 9-5.9 Гц, 1Н), 7.52- 7.АЗ (т, ЗН), 7.41 (а, 9У-7.9 Гц, 2Н), 7.36-7.28 (т, 1 Н), 7.17 (да, 9-91, 4.3 Гц, 1Н), 6.73 (5, 0.66Н), 6.71 (5, 1.34), 5.26-5.12 (т, 1Н), 4.53 (а, 2-6.0 Гу, 2Н), 3.94-3.82 (т, 4Н), 3.76-3.67 (т, 1Н), 3.65- 3.57 (т, 1Н), 3.57-3.50 (т, 0.3З3Н), 3.25-3.03 (т, 1.67Н), 2.18-2.04 (т, 0.67 Н), 1.86-1.71 (т, 1Н), 1.54-1.40 (т, 0.З3ЗН)
Приклад 176: 5-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(3,3,3-трифтор- 2-метилпропіл)піразол-4-карбоксамід
ММ о
М Я вх ши а У З ее М. м ве ня сМме
Ук
М-К(3,3,3-трифтор-2-метилпропіліден)аміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 3,3,3-трифтор-2-метилпропаналь (200 мг, 1.59 ммоль), давав після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-10095 ЕОАс в гептані М-(3,3,3-трифтор-2-метилпропіліден)аміно|бензамід (164 мг, 0.67 ммоль, 425905 вихід) у вигляді суміші діастереоіїзомерів. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.45 хв, т/2 245.0 МАНІ"
М'-(3,3,3-трифтор-2-метилпропіл)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури Т, М-((3,3,3-трифтор-2-метилпропіліден)аміно|бензамід (164 мг, 0.67 ммоль) давав неочищений М'-(3,3,3-трифтор-2-метилпропіл)бензогідразид (160 мг, 0.65 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.51 хв, іт/2 247.1 |МАНІ: (3.3,3- Трифтор-2-метилпропіл)гідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(3,3,3-трифтор-2-метилпропіл)бензогідразид (160 мг, 0.65 ммоль) давав (3,3,3-трифтор-2-метилпропіл)гідразин гідрохлорид (0.65 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв, 5): 3.17-3.14 (т, 1Н),2.82-2.76 (т, 2Н), 1.10 (а, У-6.5 Гц, ЗН)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3,3-трифтор-2-метилпропіл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, (3,3,3-трифтор-2-метилпропіл)гідразину гідрохлорид (0.65 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.65 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.34 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.01 хв, т/72 375.0 |(М2Г"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3,3-трифтор-2-метилпропіл)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3,3-трифтор-2- метилпропіл)піразол-4-карбонітрил (130 мг, 0.34 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (490 мг, 1.71 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.26 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, т/2 476.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(3,3,3-трифтор-2- метилпропіл)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3,3-трифтор-2- метилпропіл)піразол-3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (127 мг, 0.27 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (31 мг, 0.06 ммоль, 23 95 вихід) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/7 494.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.61 хв, т/7 494.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 5): 8.83 (Її, 9У-6.0 Гц, 1), 7.49 (ай, 9-92, 3.2 Гц, 1Н), 7.44 (а, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.39 (а, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.36-7.28 (т, 1Н), 7.17 (да, 9-9.2, 4.4 Гу, 1Н), 6.47 (5, 2Н), 4.53 (0, 9-6.0 Гу, 2Н), 4.16 (да, 9-14.2, 9.6 Гц, 1Н), 4.05(аа, 9У-14.2, 8.8 Гц, 1 Н), 3.67 (5, ЗН), 3.06-2.92 (т, 1Н), 1.02 (а, 9-6.6 Гу, ЗН).
Приклад 177: 5-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|фенілі/|-1-(2,2,2- трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбоксамід
НК. шео к я В - М Бен щи - В Ма
СЕ, ЯТту м є
Б-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-К4-бром-3-фторфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (130 мг, 0.46 ммоль) і (2,2,2-трифтор-1-метилетил)гідразин гідрохлорид (100 мг, 0.61 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (153 мг, 0.41 ммоль, 88595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.01 хв, т/2 378.9 |М-21"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-3-іл|-2-фторфеніл|метил|-5- фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-3-фторфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-4-карбонітрил (147 мг, 0.39 ммоль) і трифтор-|((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (225 мг, 0.78 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (0.39 ммоль) у формі світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.86 хв, т/: 480.0 |МААНІ"
Б-аміно-3-ІЗ-фтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-3-іл|-2-фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (230 мг, 0.48 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (73 мг, 0.15 ммоль, 31 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.58 хв, іт/72 498.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.69 хв, т/72 498.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.82 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.49 (а9,9-9.2, 3.2 Гц, 1Н), 7.45-7.26 (т, 4Н), 7.18 (да, 9-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.60 (5, 2Н), 5.34-5.23 (т, 1Н), 4.56 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 1.60 (а, 9-6.9 Гц, ЗН).
Приклад 178: 5-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2-трифтор- 1-фенілетил)піразол-4-карбоксамід
НМ,» з
А ї рн о г Ши шій к т
Ж Я Мой я ся 7 те М АБУ ЕЕ А М ме
СЕЗ ТК
У в
М-К(2,2,2-трифтор-1-фенілетиліден)аміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 2,2,2-трифторацетофенон (33.0 ммоль) і бензгідразид (22.0 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (3.44 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.82 хв, т/2 293.0 МАНІ
М'-(2,2,2-трифтор-1 -феніл -етил) бензогідразид
Відповідно до загальної процедури Т, М-(2,2,2-трифтор-1-фенілетиліден)аміно|бензамід (997 мг, 3.41 ммоль) в ТГФ (15 мл) давав М'-(2,2,2-трифтор-1-фенілетил)бензогідразид (1.01 г, 3.43 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, т/7 295.0 МАНІ" (2,2,2-трифтор-1-фенілетил)гідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури М, М'-(2,2,2-трифтор-1-фенілетил)бензогідразид (996 мг, 3.38 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (628 мг, 2.77 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 9.67 (5, ЗН), 7.53-7.46 (т, 5Н), 6.63 (а, 9У-6.4 Гц, 1 Н), 5.10-5.02 (т, 1Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-фенілетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (200 мг, 0.76 ммоль) і (2,2,2-трифтор-1-фенілетил)гідразину гідрохлорид (621 мг, 0.96 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (266 мг, 0.63 ммоль, 83 90 вихід) у вигляді білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.06 хв, т/2 422.9 |М2І"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-фенілетил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- фенілетил)піразол-4-карбонітрил (261 мг, 0.62 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (358 мг, 1.24 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (73 мг, 0.14 ммоль, 23 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.85 хв, т/72 524.1 |МАНІ"
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1- фенілетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1- фенілетил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (71 мг, 0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (62 мг, 0.12 ммоль, 84 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/2 542.1
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.06 хв, т/72 542.1
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.85 (Її, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.72-7.70 (т, 2Н), 7.52-7.41 (т, 8Н), 7.35-7.30 (т, 1Н), 7.19-7.16 (т, 1Н), 6.79 (в, 2Н), 6.51-6.45 (т, 1Н), 4.54 (а, У-6.0 Гц, 2Н), 3.88 (5, ЗН).
Приклад 179: 5-аміно-3-(2-фтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|д-1-(2,2,2- трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбоксамід і пе ек , и еВ дея нн оме дк Е ду
СК й К уж є
Б-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при кт. 00 2-К4-бром-2-фторфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (100 мг, 0.38 ммоль) і (2,2,2-трифтор-1-метил- етил)гідразину гідрохлорид (88 мг, 0.53 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (120 мг, 0.32 ммоль, 84 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.84 хв, іт/2 378.9 |М-21-
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-метилетил)піразол-3-іл|-3-фторфеніл|метил|-5- фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-4-карбонітрил (120 мг, 0.32 ммоль) і трифтор-|((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (184 мг, 0.64 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (126 мг, 0.26 ммоль, 83 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/7 480.0
ІМ
Б-аміно-3-(2-фтор-4-І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1- метилетил)піразол-З3-іл|-3-фторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (126 мг, 0.26 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (97 мг, 0.17 ммоль, 66 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ї-, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, т/72 498.1 |МАНІГУЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.56 хв, т/2 498.1 (Ман "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 5): 8.88 (її, 9У-6.1 Гц, 1Н), 7.48
(а9, 9У-9.1,53.2 Гц, 1 Н), 7.41-7.30 (т, 2Н), 7.27-7.21 (т, 2Н), 7.20-7.16 (т, 1Н), 6.62 (в, 2Н), 5.34-5.24 (т, 1Н), 4.54 (а, 9У-6.1 Гц, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 1.58 (а, 9-6.68 Гц, ЗН).
Приклад 180: Б-аміно-3-І4-(І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|-1-(2-метил-1 - (трифторм етил) пропілі піразол-4-карбоксамід що ше З
Мом ве ту і що дк й Ко ЩІ р у "В ЖК Не юМе
У є
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1 -(2-метил-1 -"трифторметил)пропіл|піразол-3-іл|феніл|метилі|-5- фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1 -(2-метил-1 - (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил (102 мг, 0.26 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (152 мг, 0.53 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (69 мг, 0.14 ммоль, 54 95 вихід) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.89 хв, іт/72 490.1 (МАНІ
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2-метил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (69 мг, 0.14 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (22 мг, 0.04 ммоль, 31 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.66 хв, т/72 508.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.91 хв, т/72 508.1 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 8.82 (ї, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.53-7.39 (т, 5Н), 7.36-7.29 (т, 1Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 4.90-4.80 (т, 1Н), 4.53 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 2.61-2.52 (т, 1Н), 1.09 (а, У-6.4 Гц, ЗН), 0.77 (а, У-6.6 Гц, ЗН).
Приклад 181: Б-аміно-3-(4-(І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|фенілі|-1-(1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід а еко
Но -к ДУХ й нн у о ши М. М дж Не Ко Ома
СК г ХХ уки в
Зо М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-|1-(трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4- бромфеніл)-1-11 - (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил (123 мг, 0.33 ммоль) і трифтор-|((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (190 мг, 0.6б ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (101 мг, 0.21 ммоль, 65 95 вихід) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-
МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв, пт/7 476.1 МАНІ"
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М -(4-(5-аміно-4-ціано-1-(11- (трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (101 мг, 0.21 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (32 мг, 0.06 ммоль, 28 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, т/72 494.1 |МАНІГУЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.71 хв, т/2 494.1 |МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6): 8.82 (І, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.53-7.38 (т, 5Н),
7.37-7.27 (т, 1Н), 7.20-7.14 (т, 1Н), 6.69 (5, 2Н), 5.12-5.00 (т, 1Н), 4.53 (9, У-6.0 Гц, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 2.28-2.14 (т, 1Н), 2.01-1.87 (т, 1Н), 0.79 (І, 9-7.3 Гц, ЗН).
Приклад 182: Б5-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбоксамід
НАМ. сх а чи -М де, НЯ Ооще
І - : Хунннв де К КЕ 4 у р
Тетрагідрофуран-3-ілгідразин гідрохлорид
До розчину 3-гідрокситетрагідрофурану (2.8 мл, 34.0 ммоль) в толуолі (40 мл) в атмосфері азоту додавали трифенілфосфін (13.4 г, 51.1 ммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (9.4 г, 40.9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 60 год. Реакційну суміш концентрували, потім суспендували в Меон (100 мл), після чого додавали розчин хлороводню (4М в діоксані, 68.1 мл, 272.4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год., фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Потім до залишку додавали ЕІЮАСс, фільтрували і промивали етилацетатом, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (6.7 г, 48.1 ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав, 6): 3.91-3.61 (т, 5Н), 2.12-1.86 (т, 2Н).
Б-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1-тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при к.т., 2-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)- метоксиметилен|Іпропандинітрил (0.59 ммоль) і тетрагідрофуран-З-ілгідразин гідрохлорид (0.88 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.18 ммоль) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.73 хв, т/7 325.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-3-іл)-2,3-дифторфеніл|метил|-5-фтор- 2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1- тетрагідрофуран-З-іл-піразол-4-карбонітрил (60 мг, 0.18 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (159 мг, 0.55 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.18 ммоль) у вигляді жовтої смоли. УЕРХ-МС
Зо (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, т/2 472.1 |МАНІ"
Б-аміно-3-(2,3-дифтор-4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-тетрагідрофуран-
З-іл-піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-тетрагідрофуран-З3-іл-піразол-
З-іл)-2,3-дифторфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (94 мг, 0.20 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (26 мг, 0.05 ммоль, 24 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/72 490.1 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.23 хв, т/7 490.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.86 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.25-7.15 (т, ЗН), 6.32 (5, 2Н), 4.97-4.90 (т, 1Н), 4.58 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.00-3.86 (т, 5Н), 3.81-3.75 (т, 2Н), 2.28-2.18 (т, 2Н).
Приклад 183: 5-аміно-3-І4-(І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл/|-1-К3А)- тетрагідропіран-З-іл|піразол-4-карбоксамід я З і е а дня о тен сей ММ -й СЯче з Хай к (ЗА)-тетрагідропіран-З-ілІгідразин
До розчину (5)-тетрагідро-2Н-піран-З-олу (0.46 мл, 4.9 ммоль) в толуолі (9 мл) додавали трифенілфосфін (1.93 г, 7.34 ммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (1.35 г, 5.87 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при к.т. в атмосфері азоту впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували і додавали Меон (21 мл), а потім розчин хлороводню (4М в діоксані, 9.8 мл, 39.17 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Отриманий залишок потім перекристалізовували з Е(ОАс, очищували на СКО-колонці із застосуванням для елюювання
МНз (7 М розчин в МеОонН) і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений |(ЗК)-тетрагідропіран-З-ілігідразин (0.09 г, 0.77 ммоль, 1695 вихід) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 3.90-3.82 (т, 1Н), 3.71-3.61 (т, 1Н), 3.34-3.22 (т, 1Н), 3.13-3.04 (т, 1Н), 2.65-2.50 (т, 1Н), 1.90-1.77 (т, 1Н), 1.69-1.55 (т, 1Н), 1.51-1.35 (т, 1Н), 1.33-1.20 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-((ЗА)-тетрагідропіран-3-іл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (166 мг, 0.63 ммоль) і |((ЗК)-тетрагідропіран-З-ілігідразин (88 мг, 0.76 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (110 мг, 0.32 ммоль, 4295 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.76 хв, 347.0 пту/: МІ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(ЗА)-тетрагідропіран-з-іл|піразол-3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (210 мг, 0.73 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-
КЗА)-тетрагідропіран-3-іл|піразол-4-карбонітрил (150 мг, 0.43 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.25 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, 450.1 т/АМаніІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-((ЗА)-тетрагідропіран-3- іл|піразол-4-карбоксам ід
Зо Відповідно до загальної процедури М, М -(Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-((ЗА)-тетрагідропіран-3- іл|піразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (112 мг, 0.25 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (29 мг, 0.06 ммоль, 25 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.39 хв, 468.1 т/7
ІМАНІЕУЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.19 хв, 468.1 т/7
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 5): 8.84 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.52 (да, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7.41 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (да, 9-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.22 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гу, 2Н), 4.22-4.14 (т, 1Н), 4.00-3.96 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.83-3.76 (т, 1Н), 3.67- 3.60 (т, 1Н), 1.99-1.87 (т, 1Н), 1.87-1.74 (т, 2Н), 1.74-1.61 (т, 1Н).
Приклад 184: 5-аміно-3-(4- ((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|-1-(2,2,2-трифтор- 1 -тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-4-карбоксамід
РМ. дев
Н М кни ХУ,
КУЄ им Ж н-я ОМе і р
Ка й У ї і в ша Е
М -(2,2.2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-ілетиліден)аміно|бензамід
Суміш магнію (1.2 г, 45.4 ммоль) і йоду (23 мг, 0.09 ммоль) в ТГФ (7 мл) нагрівали до 60 "С.
Після активації суміш охолоджували до КТ і додавали по краплях розчин 4-бромтетрагідро-2Н- пірану (1.02 мл, 9.09 ммоль) в ТГФ (2 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год., а потім охолоджували до к.т. Потім отриманий раніше реагент додавали до розчину М-метокси-М-метилтрифторацетаміду (0.82 мл, 6.82 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0с.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год., гасили насиченим водним розчином
МНАСІ ії розділяли діетиловим ефіром. Водний шар екстрагували діетиловим ефіром й ЕСО.
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і видаляли ЕС2О при зниженому тиску, в результаті чого одержували розчин в ТГФ 2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран- 4-ілетанону (розрахований кількісний вихід). Відповідно до загальної процедури 5, отриманий раніше розчин бензгідразиду та 2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-ілетанону (0.15 мл, 9.09 ммоль) давав, після 48 год. і додаткового очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 90 ЕАс в гептані, М -(2,2,2-трифтор-1- тетрагідропіран-4-ілетиліден)аміно|Їбензамід (300 мг, 1.00 ммоль, 1195 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.60 хв, т/72 301.0 (МАНІ
М-(2,2,2-трифтор-1 -тетрагідропіран-4-ілетил)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури Т, М ' /(-МК2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4- ілетиліден)аміно|бензамід (403 мг, 1.34 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (168 мг, 0.56 ммоль, 41 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.56 хв, ітт/72 303.0 (МАНІ: (2.2,2-трифтор-1 -тетрагідропіран-4-ілетил)гідразин гідрохлорид
Відповідно до процедури Ш, М "-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-ілетил)бензогідразид (168 мг, 0.56 ммоль) давав, після 48 год. зазначену в заголовку сполуку (85 мг, 0.36 ммоль, 65 95 вихід) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-св, 5): 3.91-3.83 (т, 2Н), 3.72-3.61 (т, 1Н), 3.35-3.22 (т, 2Н), 2.07-1.95 (т, 1Н), 1.67-1.52 (т, ЗН), 1.50-1.36 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до модифікованої загальної процедури Н при кл. 2-К(4-бромфеніл)- метоксиметилен|іпропандинітрил (80 мг, 0.30 ммоль) і (2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-
Зо ілетил)гідразин гідрохлорид (85 мг, 0.36 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (146 мг, 0.34 ммоль, розрахований кількісний вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл) 1.93 хв, т/2 428.9 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1-тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-3-іл|феніл|метилі-
Б-фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1- тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-4-карбонітрил (130 мг, 0.30 ммоль) і трифтор-|((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (193 мг, 0.67 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (160 мг, 0.30 ммоль, кількісний вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/72 532.2 МАНІ"
Б-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор-1- тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, //М-Ц4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1- тетрагідропіран-4-ілетил)піразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (160 мг, 0.30 ммоль) давав, після очищення колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 000-695 МеоОоН в ДХМ і подальшого очищення мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ, зазначену в заголовку сполуку (0.02 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.55 хв, т/2 550.2 | МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.61 хв, Іт/2 550.2 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.83 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7.51 (да, 9-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.48-7.40 (т, 4Н), 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.19 (да, 9-9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.71 (Бг 5, 2Н), 5.06-4.98 (т, 1Н), 4.55 (а, 5-6.1 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 3.89-3.77 (т, 2Н), 3.37-3.22 (т, 2Н), 2.68-2.42 (т, 1Н), 1.81-1.17 (т, 1Н), 1.54-1.43 (т, 1Н), 1.34-1.21 (т, 1Н), 1.10-1.01 (т, 1Н).
Приклад 185: 5-аміно-1-циклопентил-3-(4-(2-гідрокси-1-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3- метилфенілі|піразол-4-карбоксамід
Но оо ,но
НМ зе сей дих 5 тах мч й ж а
М. я Ух сей х де й ре Ук Ко МУ не Ме сш 2-бром-1-(4-бром-2-метилфеніл)етанон
До розчину 1-(4-бром-2-метилфеніл)етанону (2.0 г, 9.39 ммоль) в МесМ (40 мл) додавали
М-бромсукцинімід (1.7 г, 9.57 ммоль) і п- толуолсульфонової кислоти моногідрат (1.8 г, 9.39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 18 год., концентрували і після процедури виділення отримували зазначену в заголовку сполуку (9.39 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.91 хв, т/2 292.8 (МАНІ 1-(4-бром-2-метилфеніл)-2-гідроксіетанон
До розчину 2-бром-1-(4-бром-2-метилфеніл)етанону (9.4 ммоль) в Меон (30 мл) додавали гідрат форміату цезію (28.2 ммоль) та перемішували розчин при 80 "С впродовж 4 год. Після процедури виділення одержували зазначену в заголовку сполуку (10.3 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, пт/2 230.8 |М2|" 1-(4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет-бутил(ідиметил)силілі|оксі-етанон
До розчину 1-(4-бром-2-метилфеніл)-2-гідроксі-етанону (2.15 г, 9.39 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали імідазол (959 мг, 14.1 ммоль). Розчин охолоджували до 0 "С, після чого по краплях додавали трет-бутил-хлордиметилсилан (2.00 мл, 14.1 ммоль) в ДХМ (10 мл). Потім розчин перемішували при 0"С впродовж 30 хв, потім перемішували при к.т. впродовж 18 год.
Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (2.22 г, 6.47 ммоль) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.43 хв, т/7 345.0 |М-2|" 1-(4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет-бутил(ідиметил)силілі|оксі-етанол
Борогідрид натрію (32.3 ммоль) додавали до розчину 1-(4-бром-2-метилфеніл)-2-(трет- бутил(ідиметил)силіл|оксіетанону (6.47 ммоль) в МеоОН (20 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год., потім перемішували при к.т. впродовж 3.5 год.
Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (6.26 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц,
СОбсІі», 6): 7.40-7.38 (т, 1Н), 7.33-7.36 (т, 1Н), 7.28-7.29 (т, 1Н), 4.89-4.95 (т, 1Н), 3.75-3.68 (т, 1Н), 3.50-3.40 (т, 1Н), 2.33-2.27 (т, ЗН), 0.92 (5, 9Н), 0.07 (в, 6Н). 2-(1-(4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет-бутил(диметил)силіліоксі-етиліізоіндолін-1.3-діон
Зо Фталімід (1.06 г, 7.20 ммоль) і трифенілфосфін (1.89 г, 7.20 ммоль) додавали до 1-(4-бром- 2-метилфеніл)-2-Ітрет-бутил(диметил)силіл|оксіетанолу (2.16 г, 6.26 ммоль) в ТГФф (10 мл) при 0 С. В реакційну суміш додавали по краплях розчин діїзопропілазодикарбоксилат (1.4 мл, 7.20 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хв, потім перемішували при к.т. впродовж 6б год. Виділення й очищення колонковою флеш- хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-20 96 ЕОАсС в гептані давали 2-І1-(4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|оксіетиліізоіндолін-1,З-діон (1.55 г, 3.26 ммоль, 5295 вихід) у вигляді жовтого масла та 2-(2-(4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет- бутил(ідиметил)силіл|оксіетиліізоїндолін-1,3-діон (901 мг, 1.90 ммоль, 30 95 вихід) у формі білої твердої речовини. 2-(1-(4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет-бутил(диметил)силілі|оксі-етиліізоіндолін-1,З-діон
УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням, кислотні умови, короткий цикл): 2.50 хв, т/2 476.0 |Ма2|" 2-(2-(4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет-бутил(диметил)силіліоксі-етиліізоіндолін-1,З-діон
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.48 хв, іт/72 476.1 |Ма2|1 2-(1-(4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет-бутил(диметил)силілі|оксі-етиліізоіндолін-1,З-діон
Гідразину гідрат (55-60 9о у воді, 0.26 мл, 5.27 ммоль) додавали по краплях до розчину 2-(|1- (4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет-бутил(диметил)силілі|оксі-етиліізоіїндолін-1,З-діону (500 мг, 1.05 ммоль) в ЕН (5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1.5 год., охолоджували до к.т. їі фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та після очищення на сильному катіонообміннику із застосуванням для елюювання 1 М МНз в Меон одержували зазначену в заголовку сполуку (243 мг, 0.70 ммоль, 67 95 вихід). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 7.43 (а, 9-8.1 Гц, 1), 7.31-7.36 (т, 2Н), 4.11 (аа, 90-6.9, 5.6 Гц, 1Н), 3.44-3.56 (т, 2Н), 2.29 (5, ЗН), 0.81 (5, 9Н), -0.05 (5, ЗН), -0.06 (5, ЗН).
М-П1-(4-бром-2-метилфеніл)-2-(трет-бутил(диметил)силілі|оксі-етил|-2-метоксибензамід
До розчину 1--4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|оксі-етанаміну (0.710 ммоль) в ТГФ (З мл) додавали М,М-діззопропілетиламін (2.12 ммоль). До реакційної суміші додавали 2-метоксибензоїлхлорид (0.78 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 С впродовж 20 хв, потім перемішували при к.т. впродовж 66 год. і гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Після виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (0.38 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.44 хв, т/7 480.1 |Ма2|"
М-(2-(трет-бутил(диметил)силіліоксі-1-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл|етил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури -К, МО 0-11-(4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет- бутил(ідиметил)силіл|оксі-етил|-2-метоксибензамід (183 мг, 0.38 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (146 мг, 0.28 ммоль, 73 95 вихід).
УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.51 хв, т/72 526.3
ІМНІ"
Б-аміно-3-(4-(2-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-1-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3- метилфеніл|-1-циклопентилпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 0, М-(2-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-1-(2-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|єтил|-2-метоксибензамід (150 мг, 0.29 ммоль) й 5-аміно-3-бром-1-циклопентилпіразол-4-карбоксамід (74 мг, 0.27 ммоль) давали, після подальшого очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.27 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.25 хв, т/72 592.3 (МАНІ
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-(2-гідрокси-1-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3- метилфеніл|піразол-4-карбоксамід
Розчин фториду тетрабутиламонію (1М в ТГФ, 84 мкл, 0.291 ммоль) додавали по краплях до розчину 5-аміно-3-(4-(2-І(Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-1-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3- метилфеніл|-1-циклопентилпіразол-4-карбоксаміду (0.27 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) при 0".
Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж З год., потім розділяли між ДХМ і водою.
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і
Зо концентрували при зниженому тиску. Подальше очищення флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 000-595 МеОН в ДХМ, а потім мас-направленою напівпрепаративною ВЕРХ давало зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, іт/2 478.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.29 хв, іт/72 478.2 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.69 (а, 9-7.6 Гц, 1Н), 7.73 (аа, У-7.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.52-7.46 (т, 1Н), 7.42-7.39 (т, 1Н), 7.30-7.25 (т, 2Н), 7.18 (а, У-8.4 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 5.32-5.23 (т, 1Н), 5.03 (ї, 9-5.5 Гу, 1Н), 4.65-4.55 (т, 1Н), 3.95 (5, ЗН), 3.71-3.58 (т, 2Н), 2.45 (5, ЗН), 2.01-1.84 (т, 4Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.63-1.52 (т, 2Н).
Приклад 186: 5-аміно-1-(3,3-дифтор-4-піперидил)-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід у
КЕ о пи зе нм-Я 0 оМе но У
Зв в трет-бутил-3,3-дифтор-4-оксо-піперидин-1-карбоксилат
Ди-трет-бутилдикарбонат (1.19 г, 5.44 ммоль) додавали до розчину 1-бензил-3,3- дифторпіперидин-4-ону (995 мг, 4.42 ммоль) в ЕН (60 мл) в атмосфері азоту. Додавали гідроксид паладію (Ра 20 95 на вугіллі, 148 мг, 1.05 ммоль), відкачували з системи повітря та продували воднем декілька разів. Суміш перемішували при к.т. впродовж 20 год. в атмосфері водню. Залишок водню видаляли, фільтрували суміш за допомогою целіту та промивали етанолом (ЕН). Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (810 мг, 3.44 ммоль, 78 95 вихід) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 3.66-3.52 (т, 2Н), 3.39- 3.33 (т, 2Н), 1.69-1.64 (т, 2Н), 1.38 (5, 9Н)
трет-бутил-4-(бензоїлгідразоно)-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури 5, трет-бутил-3,3-дифтор-4-оксо-піперидин-1- карбоксилат (650 мг, 2.76 ммоль) в толуолі (2 мл) та бензгідразид (300 мг, 2.20 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (2.00 ммоль) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.63 хв, т/72 354.1 |МАНІ" трет-бутил-4-(2-бензоїлгідразино)-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат
Відповідно до загальної процедури Т, трет-бутил 4-(бензоїлгідразоно)-3,3-дифторпіперидин- 1-карбоксилат (250 мг, 0.71 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (265 мг, 0.75 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.62 хв, т/72 356.1 |МАНІ" (3,3-дифтор-4-піперидил)гідразину дигідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, трет-бутил 4-(2-бензоїлгідразино)-3,3- дифторпіперидин-1-карбоксилат (0.73 ммоль) давав, після промивання гарячим ЕюЮАс, зазначену в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав, 6): 5.97 (т, 1Н), 3.68-3.45 (т, ЗН), 3.23-3.17 (т, 1Н), 3.10-3.01 (т, 1Н), 2.27-2.20 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3-дифтор-4-піперидил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (160 мг, 0.61 ммоль) ії (3,3-дифтор-4-піперидил)гідразину дигідрохлорид (170 мг, 0.76 ммоль) перемішували впродовж 2 год. при 85 "С. Процедура виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (126 мг, 0.33 ммоль, 54 95 вихід) у вигляді червоної твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.29 хв, т/72 383.9 |М2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3-дифтор-4-піперидил)піразол-З3-ілІфеніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури КК, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(3,3-дифтор-4- піперидил)піразол-4-карбонітрил (121 мг, 0.32 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (158 мг, 0.55 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (99 мг, 0.20 ммоль, 6595 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.29 хв, т/2 485.1
ІМНІ"
Б5-аміно-1-(3,3-дифтор-4-піперидил)-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-(3,3-дифтор-4- піперидил)піразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (89 мг, 0.18 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (64 мг, 0.13 ммоль, 69 95 вихід) у формі світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.16 хв, т/2 503.2 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 2.54 хв, т/7 503.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.84 (1, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.52 (аа, У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.48-7.41 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.19 (аа, 9-9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 4.86-4.75 (т, 1Н), 4.56 (а, 2-6.0 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.30-3.21 (т, 1Н), 3.14-3.11 (т, 1Н), 2.99-2.88 (т, 1Н), 2.69- 2.64 (т, 1Н), 2.43-2.36 (т, 1Н), 1.95-1.89 (т, 1Н).
Приклад 187: 5-аміно-1-циклопентил-3-І(4-П1-гідрокси-2-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3- метилфенілі|піразол-4-карбоксамід кн Ме М РЕ С
Ок Дні «Р я У я х н
Мом Ко З А еВ 7 Акусих, х Ух
ММ а 5 доме
КН
2-(4-бром-2-метилфеніл)-2- трет-бутил(ідиметил)силілі|оксі-етанамін
Гідразину гідрат (55-60 9о у воді, 0.26 мл, 5.27 ммоль) додавали по краплях до розчину 2-(2- (4-бром-2-метил- / феніл)-2-(трет-бутилідиметил)силілі|оксі-етилі|ізоіїндолін-ї,З-діону (500 мг, 1.05 ммоль) в ЕТОН (5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1.5 год., охолоджували до к.т., фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (324 мг, 0.94 ммоль, 89 95 вихід). "Н-ЯМР
(400 МГц, ДМСО- ав, 6): 7.39-7.33 (т, 2Н), 7.28 (й, 9-8.3 Гу, 1Н), 4.73 (да, Ю-7.5, 3.9 Гу, 1Н), 2.59 (аа, У-13.0, 3.9 Гу, 1 Н), 2.51-2.40 (т, 1Н),2.28(5, ЗН), 0.84 (5, 9Н), 0.04 (5, ЗН), -0.13 (5, ЗН).
М-(2-(4-бром-2-метилфеніл)-2-(трет-бутил(диметил)силілі|оксі-етил|-2-метоксибензамід
До розчину 2-(4-бром-2-метилфеніл)-2-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|оксі-етанаміну (324 мг, 0.94 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали М,М-діїззопропілетиламін (0.5 мл, 2.82 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0"С, після чого додавали 2-метоксибензоїлхлорид (0.15 мл, 1.04 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 20 хв, потім перемішували при к.т. впродовж 66 год. Процедура виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (0.61 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 2.47 хв, т/2 480.1 |М2Г"
М-(2-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-2-(2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл|єетил|-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури Р, М-(2-(4-бром-2-метилфеніл)-2-Ігрет- бутил(ідиметил)силіл|оксі-етил|-2-метоксибензамід (293 мг, 0.61 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (286 мг, 0.54ммоль, 895905 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.51 хв, т/72 526.3 МАНІ"
Б-аміно-3-(4-(/1-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-2-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3- метилфеніл)-1-циклопентилпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури 0, М-(2-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-2-(2-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|єтил|-2-метоксибензамід (0.54 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.43 ммоль, 77 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.24 хв, т/72 592.3 (МАНІ
Б-аміно-1-циклопентил-3-(4-П1-гідрокси-2-К(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3- метилфеніліпіразол-4-карбоксамід
Розчин тетрабутиламонію фториду (1М в ТГФ, 0.14 мл, 0.480 ммоль) додавали по краплях до розчину 5-аміно-3-І(4-П1-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-2-(2-метоксибензоїл)аміно|етил|-3- метилфеніл|-1 -дциклопентилпіразол-4-карбоксаміду (256 мг, 0.43 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0 "с.
Реакційну суміш перемішували впродовж З год., а потім давали їй нагрітися до КТ і розділяли між ДХМ і водою. Процедура виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку
Зо (103 мг, 0.22 ммоль, 50 95 вихід). УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.46 хв, т/72 478.1 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.39 хв, т/72 478.2 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 8.34 (1, 9У-5.7 Гц, 1Н), 7.86 (а9, 9У-7.68, 1.7 Гц, 1Н), 7.57 (а, 9-80 Гу, 1 Н), 7.52-7.45 (т, 1Н), 7.31 (а, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 7.15 (й, 9У-8.3 Гу, 1Н), 7.05 (1, 9-7.3 Гу, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 5.55 (й, 9У-4.3 Гц, 1Н), 5.03-4.96 (т, 1Н), 4.65-4.55 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 3.69-3.60 (т, 1Н), 3.31-3.23 (т, 1Н), 2.38 (5, ЗН), 2.02-1.84 (т, 4Н), 1.84-1.72 (т, 2Н), 1.64-1.52 (т, 2Н).
Приклад 188: Б-аміно-1-(1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід ще М прак п а
ККанннаи й едеенн Є оси хе нн Ооме ! кош
Х р бо С Й
ММ
КЕ
М-(2,2,2-трифторетиліденаміно|ЇбФензамід До розчину /2,2,2-трифтор-1-метоксіетанолу (0.74 мл, 7.69 ммоль) в ЕІЮН (26 мл) додавали бензгідразид (1.26 г, 9.23 ммоль) і молекулярні сита. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 16 год. Фільтрація через шар целітуФ й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (1.16 г, 5.35 ммоль, 70 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.39 хв, т/2 216.9 (МАНІ
М-(1-циклопропіл-2,2,2-трифторетил)бензогідразид
До розчину М-(2,2,2-трифторетиліденаміно|бензаміду (2.31 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0"С додавали розчин циклопропілмагнію броміду (0.5 М в ТГФ, 10 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Додавали додаткову кількість циклопропілмагнію броміду (0.5 М в ТГФ, 10 мл) і перемішували реакційну суміш впродовж ще 5 год. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ й екстрагували етилацетатом. Процедура виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (508 мг, 1.97 ммоль, 85 95 вихід) у вигляді жовтого масла. РХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 5.17 хв, т/7 259.2 |МАНІ" (1-циклопропіл-2,2,2-трифторетил)гідразину гідрохлорид
До розчину хлороводневої кислоти (12 М У воді, 5.0 мл, 60 ммоль) додавали
М'-(1-циклопропіл-2,2,2-трифторетил)бензогідразид (507 мг, 1.96 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж 16 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску та розводили залишок в ЕТОАс. Тверду речовину фільтрували і промивали етилацетатом, врезультаті чого одержували неочищений /(1-циклопропіл-2,2,2-трифторетил)гідразину гідрохлорид (149 мг, 0.78 ммоль, 40 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз, 6): 3.09-3.02 (т, 1Н), 0.94-0.85 (т, 1Н), 0.71-0.59 (т, ЗН), 0.47-0.40 (т, 1Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклопропіл-2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної модифікованої процедури Н при клтл., 2-К(К4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (0.57 ммоль) і (1-циклопропіл-2,2,2- трифторетил)гідразингідрохлорид (0.78 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.21 ммоль) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, іт/72 386.9 |М-21"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопропіл-2.2,2-трифтор-етил)піразол-З3-іл|феніл|метилі/|-5- фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклопропіл-2,2,2- трифтор-етил)піразол-4-карбонітрил (50 мг, 0.13 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІіборануїд калію (83 мг, 0.29 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (40 мг, 0.08 ммоль, 63 95 вихід) у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 5.79 хв, т/72 488.1
ІМЖНІ
Б-аміно-1-(1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Зо Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопропіл-2,2,2-трифтор- етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (40 мг, 0.08 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0- 20 90 меон в ДХМ, 5-аміно-1-(1-циклопропіл-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (31 мг, 0.06 ммоль, 7695 вихід) у вигляді бежевої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/2 528.2 |МА-МангУЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 3.76 хв, т/72 506.1 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.83 (1, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.50 (а9,94-9.2, 3.3 Гц, 1), 7.48 (й, 9У-8.3 Гу, 2Н), 7.42 (а, 9-8.3 Гц, 2Н), 7.36-7.31 (т, 1Н), 7.18 (ад, У-9.2, 4.2 Гц, 1Н), 6.57 (5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гц, 2Н), 4.52-4.46 (т, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 1.70-1.60 (т, 1Н), 0.86-0.76 (т, 1Н), 0.62-0.52 (т, 2Н), 0.41-0.32 (т, 1Н).
Приклад 189: 5-аміно-3-І(4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|-1-(2,2,2-трифтор- 1,1-диметилетил)піразол-4-карбоксамід
ЧОМ шкю не М я шк ДУ зд В -Я ОН ме
Є АК
Хі
К
М-(ізопропіліденаміно)бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, безводний ацетон (0.19 мл, 2.58 ммоль) давав, без подальшого очищення, М-(ізопропіліденаміно)бензамід (450 мг, 2.55 ммоль, 99595 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.06 хв, т/72 177.0
ІМЖНІ"
М'-(2,2,2-Трифтор-1,1-диметилетил)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури У, М-(ізопропіліденаміно)бензамід (450 мг, 2.55 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95 ЕІОАс в гептані, М'(2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)бензогідразид (277 мг, 1.12 ммоль, 44 96 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 247.0 МАНІ" (2,2,2-Трифтор-1,1-диметилетил)гідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)бензогідразид (1.12 ммоль) давав, без подальшого очищення, (2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)гідразину гідрохлорид (1.43 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, МеоО-д», 6): 1.42 (в, 6Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури НН, (2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)гідразину гідрохлорид (200 мг, 1.12 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (295 мг, 1.12 ммоль) давали неочищений 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1,1- диметилетил)піразол-4-карбонітрил (316 мг, 0.85 ммоль, 76 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.02 хв, т/72 375.0 |Ма2"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2- метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2,2-трифтор-1,1- диметилетил)піразол-4-карбонітрил (216 мг, 0.58 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІіборануїд калію (833 мг, 2.88 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (250 мг, 0.52 ммоль, 91 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.80 хв, т/2 476.1
ІМАНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(2,2,2-трифтор-1,1- диметилетил)піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, /М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2,2-трифтор-1,1- диметилетил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (250 мг, 0.53 ммоль) давав,
Зо після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 90 ЕТОАс в гептані, а потім картриджу ТФЕ СКО із застосуванням для елюювання МеонН, зазначену в заголовку сполуку (0.28 ммоль, 5395 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.64 хв, т/72 494.1 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.85 хв, т/7 494.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.85 (ї, 9-6.0 Гц, 1Н), 7.52 (да, 2-9.3, 3.4 Гц, 1Н), 7.48-7.41 (т, 4Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.19 (ай, У-9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.51 (Бг 5, 2Н), 4.56 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.88 (5, 6Н).
Приклад 190: Б-аміно-3-(4-(І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфенілі|-1-(4- (трифторметил)тетраї ідропіран-4-іл|піразол-4-карбоксамід
ВМ но
НМ ях о 5 як х хе че й не дме
Фо 7 р х я є
М-(тетрагідропіран-4-іліденаміно)бензамід
Бензгідразид (633 мг, 4.65 ммоль) додавали до розчину тетрагідро-4Н-піран-4-ону (0.4 мл, 4.65 ммоль) в МеоОН (9 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (920 мг, 4.22 ммоль, 91 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.05 хв, іт/72 218.9 (МАНІ:
М'-І(4-«трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|бензогідразид
Відповідно до загальної процедури М в ДХМ (9 мл), М-(тетрагідропіран-4- іліденаміно)бензамід (250 мг, 1.15 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (329 мг, 1.14 ммоль, кільк) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/72 289.0 (МАНІ
І4-«трифторметил)тетрагідропіран-4-ілІгідразину гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури у, М'-І(4-«трифторметил)тетрагідропіран-4- іл|бГензогідразид (329 мг, 1.14 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (252 мг, 1.14 ммоль, приблизний кількісний вихід) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Ов, 5): 3.77-3.68 (т, 2Н), 3.66-3.55 (т, 2Н), 1.87-1.72 (т, 4Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4-(трифторметил)утетрагідропіран-4-іл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н при 80"сС, |4-(трифторметил)тетрагідропіран-4- ілІгідразин гідрохлорид (252 мг, 1.14 ммоль) і 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (250 мг, 0.95 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (122 мг, 0.29 ммоль, 31 90 вихід) у вигляді білувато-твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.95 хв, пт/72 415.0 МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4-«трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-3-ілІфеніл|метил/|-5- фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-4-карбонітрил (50 мг, 0.12 ммоль) і трифтор-|(5- фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (52 мг, 0.18ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (62 мг, 0.12 ммоль) у вигляді білуватого порошку.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, т/72 518.2 |МАНІ"
Б-аміно-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі|феніл|-1-(4- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|Іпіразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-(|4- (трифторметил)тетрагідропіран-4-іл|піразол-З-ілІфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (62 мг, 0.12 ммоль) давав, після очищення обернено-фазовою колонковою хроматографією із застосуванням для елюювання 0-4595 МесмМ у воді з 0.1 95 добавки мурашиної кислоти і колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-7 96 меон в ДХМ, зазначену в заголовку сполуку (5 мг, 0.01 ммоль, 8 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.59 хв, т/72 536.2
Зо ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.72 хв, т/72 536.2
ІМАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, є): 8.85 (ї, У-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (да, 9У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.49- 7.41 (т, 4Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.19 (аа, 9У-9.1, 4.3 Гу, 1Н), 6.57 (5, 2Н), 4.55 (а, 9У-6.0 Гц, 2Н), 3.95-3.86 (т, 5Н), 3.32-3.24 (т, 2Н), 3.02-2.93 (т, 2Н), 2.07-1.95 (т, 2Н)
Приклад 191: 5-аміно-1-(3,3-дифтор-1-метил-4-піперидил)-3-(4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід 7 хр
Ман М Зеший НЄ Де
А С я х й
Й
Е
Б-аміно-1-(3,3-дифтор-1 -метил -4-піперидил)-3-(4-ІЇ(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Б5-аміно-1-(3,3-дифтор-4-піперидил)-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід (36 мг, 0.07 ммоль) і карбонат цезію (47 мг, 0.14 ммоль) суспендували в ДМФА (2 мл). Суміш охолоджували до 0 "С і додавали по краплях розчин йодометану (0.9 М в ДМФА, 0.1 мл, 0.09 ммоль). Суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (20 мг, 0.04 ммоль, 54 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.18 хв, т/2 517.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, довгий цикл): 2.56 хв, т/2 517.2 |МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, б): 8.84 (І, у-6.0 Гц, 1Н), 7.52 (да, 9У-9.2, 3.4 Гц, 1Н), 7.47-7.41 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.19 (а9, 9-91, 4.3 Гц, 1Н), 6.44 (5, 2Н), 4.74-4.63 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.0 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.17-3.10 (т, 1Н), 2.96-2.93 (т, 1Н), 2.47-2.38 (т, 2Н), 2.29 (5, ЗН), 2.22-2.16 (т, 1Н), 1.94-1.88 (т, 1Н).
Приклад 192: Б-аміно-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід ке їз ток, вк ИтУ, о с ЩО ТУ Х ту КЕ
Бабин 5 Я не ме ї ум й
К а х кош є
М-(1 -циклогексил-2,2,2-трифтор-етиліден)аміно|бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, 1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етанон (5.55 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (1.11 ммоль) УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.92 хв, т/2 299.0 МАНІ"
М'- (1 -циклогексил-2,2,2-трифтор-етил) бензогідразид
Відповідно до загальної процедури т, М-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор- етиліден)аміно|бензамід (1.11 ммоль) давав зазначену в заголовку сполуку (0.64 ммоль) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.89 хв, т/72 301.0 (МАНІ: (1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)гідразин гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)бензогідразид (0.64 ммоль) давав, без подальшого очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.42 ммоль) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 5.97 (5, 1Н), 1.79-1.66 (т, 5Н), 1.65-1.57 (т, 1Н), 1.37-1.04 (т, 5Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.42 ммоль) і (1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)гідразин гідрохлорид (0.42 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (0.42 ммоль) у вигляді помаранчевого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.25 хв, пт/2 429.0 |Ма-2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)піразол-З3-іл|феніл|метилі/|-5- фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метилі) борануїд калію (365 мг, 1.26 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор- етил)піразол-4-карбонітрил (180 мг, 0.42 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (223 мг,
Зо 0.42 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.99 хв, т/2 530.2 МАНІ"
Б-аміно-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклогексил-2,2,2-трифтор- етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (223 мг, 0.42 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (72 мг, 0.13 ммоль, 31 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв, т/72 548.3
ІМАНІГУЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.33 хв, Ітт/72 548.3
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.83 (Її, 9-6.1 Гу, 1), 7.51 (да, 9-9.3, 3.3 Гц, 1Н), 7.47- 7.40 (т, 4Н), 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.18 (ай, 9У-9.1, 4.4 Гц, 1Н), 6.69 (Бг 5, 2Н), 4.99-4.88 (т, 1Н), 4.54 (94, 9-6.2 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 2.39-2.25 (т, 1Н), 1.93-1.85 (т, 1Н), 1.79-1.71 (т, 1Н), 1.66-1.56 (т, 2Н), 1.36-1.11 (т, 5Н), 1.04-0.93 (т, 1Н).
Приклад 193: Б5-аміно-1-(1-(дифторметил)-3-гідрокси-пропіл|-3-(4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміної| метилі феніл|піразол-4-карбоксамід
ММ. о
НМ. й РКК ї ; Я й Ка х хе ша Ме Нн-ї опе 1 Я ко му кй он дея
Е
Етил-3-(трет-бутоксикарбонілгідразоно)-4,4-дифтор-бутаноат
Відповідно до загальної процедури Е при 60 "С, трет-бутилкарбазат (505 мг, 3.82 ммоль) й етил-4,4-дифтор-3-оксобутаноат (0.5 мл, 3.82 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (983 мг, 3.51 ммоль, 92 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-
МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/2 279.0 М-НІ трет-бутил-М-(1-(дифторметил)-3-гідрокси-пропілІіаміно|Їкарбамат
До розчину етил-3-(трет-бутоксикарбонілгідразоно)-4,4-дифтор-бутаноату (200 мг, 0.71 ммоль) в ТГФ (1.4 мл) додавали комплекс боран-тетрагідрофуран (1М в ТГФ, 3.6 мл, 3.60 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. при к.т., потім обережно додавали МеоОнН (3.6 мл), після чого обережно концентрували суміш, в результаті чого одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (171 мг, 0.71 ммоль) у вигляді коричневого масла. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.24 хв, т/72 239.1 |М-НІ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-11-(дифторметил)-3-гідрокси-пропіл|піразол-4-карбонітрил
Розчин хлороводню (4М в діоксані, 1.78 мл, 7.14 ммоль) додавали до трет-бутил-М-(/1- (дифторметил)-3-гідрокси-пропіл|Ііаміноїкарбамату (171 мг, 0.71 ммоль). Після перемішування впродовж 1 год. при к.т., суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили етанолом (ЕН) (22 МЛ), після чого додавали 2-К4-бромфеніл)- метоксиметилен|пропандинітрил (150 мг, 0.57 ммоль), а потім триетиламін (0.2 мл, 1.43 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 30 хв, охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Очищення давало зазначену в заголовку сполуку (143 мг, 0.39 ммоль, 68 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, т/2 373.0 |М--2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-|1-(дифторметил)-3-гідрокси-пропіл|піразол-З3-ілІфеніл|метилі/-5- фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-1-(дифторметил)-3- гідрокси-пропіл|піразол-4-карбонітрил (50 мг, 0.13 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-
Зо метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (58 мг, 0.20 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.10 ммоль) у вигляді білуватого порошку. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.54 хв, іт/72 474.2 МАНІ"
Б-аміно-1-1-(дифторметил)-3-гідрокси-пропіл|-3-І(4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-/1-(дифторметил)-3-гідрокси- пропіл|піразол-З-іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (46 мг, 0.10 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (22 мг, 0.05 ммоль, 47 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.38 хв, пт/2 492.2
ІМАНІЕУЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 3.14 хв, ітп/72 492.2
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 6): 8.84 (Її, 9-5.9 Гц, 1 Н), 7.51 (ай, 9У-9.2,3.3ГЦ, 1 Н), 7.49- 7.39 (т, 4Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (да, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.51 (5, 2Н), 6.25 (аї, 9У-55.5, 4.9 Гц, 1Н), 4.84-4.66 (т, 2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гу, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.48-3.36 (т, 1Н), 3.28-3.15 (т, 1Н), 2.28-2.13 (т, 1Н), 2.06-1.87 (т, 1Н)
Приклад 194: Б5-аміно-1-(2,2-диметил-1-(«трифторметил)пропіл|-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід дно нує ие, , я
Еш ЗМ Ме не сМме . ува
М'-(2.2-диметилпропіліденаміно)бензамід
Відповідно до загальної процедури 5, бензгідразид (300 мг, 2.20 ммоль) і півальдегід (0.40 мл, 3.31 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (407 мг, 1.99 ммоль, 90 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.40 хв, т/72 205.0 МАНІ:
М'-(2,2-диметил-1-(трифторметил)пропіл|бензогідразид
Відповідно до загальної процедури У, М-(2,2-диметилпропіліденаміно)бензамід (407 мг, 1.99 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (492 мг, 1.79 ммоль, 90 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.74 хв, іт/72 275.0 (МАНІ: (2,2-диметил-ї1 -«"трифторметил)пропіл |гідразин гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури М, М-(2,2-диметил-1- (трифторметил)пропіл|бензогідразид (492 мг, 1.79 ммоль) давав неочищену зазначену в заголовку сполуку (371 мг, 1.79 ммоль, розрахований кількісний вихід) у формі білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5): 6.09-5.98 (т, 1Н), 1.04 (5, 9Н).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2-диметил-1-(трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (100 мг, 0.38 ммоль) і (2,2-диметил-1-(трифторметил)пропілігідразин гідрохлорид (118 мг, 0.57 ммоль) давали неочищену зазначену в заголовку сполуку (152 мг, 0.38 ммоль, розрахований кількісний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.16 хв, пт/7 403.0 Ма-2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-диметил-1-(«трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метил/|-5- фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(2,2-диметил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-4-карбонітрил (168 мг, 0.42 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІборануїд калію (243 мг, 0.84 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (208 мг, 0.41 ммоль, 9895 вихід) у вигляді жовтої смоли.
Зо УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.90 хв, т/72 504.1 |МАНІ|"
Б5-аміно-1 -(2,2-диметил-1 -"трифторметил)пропіл|-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-(2,2-диметил-1- (трифторметил)пропіл|піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (208 мг, 0.41 ммоль) давав, після очищення, (54 мг, 0.09 ммоль, 22 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-
МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.77 хв, Іт/72 522.2 (МАН УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, довгий цикл): 4.19 хв, іт/72 522.2 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.84 (1, 9-6.0 Гц, 1 Н), 7.51 (да, 9-9.2, 3.3 Гц, 1 Н), 7.5-7.4 (т, 4Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.22-7.16 (т, 1Н), 6.76 (в, 2Н), 5.03-4.94 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 1.11 (5, 9Н).
Приклад 195: 5-аміно-1-етил-3-(4-(І(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4- карбоксамід
ВМ. о
НМ. сей УЖ з М ме Не Ме ди
УМХ
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-етилпіразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (263 мг, 1.0 ммоль) й етилгідразину оксалат (150 мг, 1.0 ммоль) давали зазначену в заголовку сполуку (210 мг, 0.7 ммоль, 7295 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.69 хв, пт/2 292.9 |Ма2|"
М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-етилпіразол-3-іл/уфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-етилпіразол-4-карбонітрил (0.21 г, 0.72 ммоль) і трифтор-|(5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (1.04 г, 3.59 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.28 г, 0.71 ммоль, 99 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 1.53 хв, ітт/72 394.2 (МАНІ:
Б-аміно-1-етил-3-І4-((5-фтор-2-метоксибензоїл)аміно|метил|феніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-етилпіразол-3- іл/уфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (207 мг, 0.53 ммоль) давав, після очищення колонковою флеш-хроматографією на силікагелі із застосуванням для елюювання 0-100 95
ЕОАсС в гептані, з подальшим очищенням на картриджі ТФЕ СКО із застосуванням для елюювання Меон, зазначену в заголовку сполуку (96 мг, 0.23 ммоль, 44 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «т, кислотні умови, короткий цикл): 1.34 хв, т/72 412.2 МАНІ УЕРХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, довгий цикл): 3.04 хв, Іт/7 412.2 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 5): 8.84 (Її, 9-6.3 Гц, 1), 7.52 (аа, 9-9.0, 3.2 Гц, 1Н), 7.46 (0, 9-8.2 Гу, 2Н), 7.41 (а, 9-82 Гц, 2Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.19 (аа, 9У-9.2, 4.2 Гу, 1Н), 6.32 (рг 5, 2Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.95 (д, У-7.2 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 1.26 (І, 20-7.1 Гц, ЗН).
Приклад 196: Б-аміно-1-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-І(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
М.М 7 "ве
КК ДК,
БУ. Мі хе НМ- оМе і У-ї т» я У
Х ? мч Й
Е
М-(Іциклопентилметиленаміно|бензамід
До розчину бензгідразиду (300 мг, 2.20 ммоль) в толуолі (4.40 мл) додавали циклопентану
Зо карбальдегід (0.25 мл, 3.31 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С впродовж 16 год., охолоджували до кт. і вливали у воду (20 мл). Після процедури виділення одержували неочищену зазначену в заголовку сполуку (420 мг, 1.94 ммоль, 88 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, т/2 217.0 (МАНІ
М'- (1 -циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)бензогідразид
Відповідно до загальної процедури У, М-Іциклопентилметиленаміно|бензамід (420 мг, 1.94 ммоль) і триметил(трифторметил)силан (0.57 мл, 3.88 ммоль) давали М'-(1-циклопентил- 2,2,2-трифтор-етил)бензогідразид (556 мг, 1.94 ммоль). УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.81 хв, т/72 287.0 МАНІ" (1 -Циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)гідразин гідрохлорид
Відповідно до загальної процедури Ш, М'-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)бензогідразид (1.94 ммоль) давав (1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)гідразину гідрохлорид (1.83 ммоль) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз», 5): 3.81-3.69 (т, 1Н), 2.07-2.01 (т, 1Н), 1.85-1.70 (т, 2Н), 1.64-1.57 (т, 2Н), 1.52-1.40 (т, 4Н)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури Н, 2-(4-бромфеніл)-метоксиметилен|пропандинітрил (0.70 ммоль) і (1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)гідразину гідрохлорид (0.84 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.12 ммоль) у вигляді жовтого масла. НВЕРХ (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 2.91 хв, пт/2 415.0 |Ма-2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)піразол-З3-іл|Іфеніл|метилі|-5- фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (108 мг, 0.37 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1- (1-циклопентил-2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбонітрил (91 мг, 0.22 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (112 мг, 0.22 ммоль, 98 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. РХ-МС (електророзпилювання жк, кислотні умови, короткий цикл): 5.58 хв, т/7 516.1 (МАНІ
Б5-аміно-1-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-етил)-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-циклопентил-2,2,2- трифтор-етил)піразол-З3-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (112 мг, 0.22 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (18 мг, 0.03 ммоль, 15 95) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.71 хв, т/72 534.2
ІМАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 4.17 хв, т/7 534.2
ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав, 5): 8.84 (І, 9У-6.0 Гц, 1), 7.51 (ай, ю-9.2, 3.3 Гц, 1 Н), 7.48- 7.39 (т, 4Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.19 (аа, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.71 (5, 2Н), 5.05-4.93 (т, 1Н), 4.55 (а, 5-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 2.79-2.69 (т, 1Н), 1.94-1.81 (т, 1Н), 1.80-1.32 (т, 6Н), 1.22-1.08 (т, 1Н)
Приклад 197: Б5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-ізопропілпіролідин-3-іл)-3-І4-І(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно)метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
М ре З
Е у | нь дю а р й нщ-Є Ме м т ва х -К т зо ; 4.4-дифтор-1-ізопропілпіролідин-3-ол
Суміш 4,4-дифторпіролідин-З-олу (300 мг, 2.44 ммоль), ацетону (0.27 мл, 3.66 ммоль) та кристалічної оцтової кислоти (0.21 мл, 3.66 ммоль) в ТГФ (9.8 мл) перемішували впродовж 30 хв при кл. Потім додавали діацетоксі(ацетил/борануїд натрію (716 мг, 3.66 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж З год. при к.т. Реакційну суміш розводили насиченим розчином бікарбонату натрію та після процедури виділення й очищення одержували зазначену в заголовку сполуку (178 мг, 1.08 ммоль, 44 95 вихід) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОбСІіз, 65)4.25-4.18 (т, 1Н), 3.10-3.00 (т, ЗН), 2.70-2.65 (т, 1Н), 2.59-2.49 (т, 1Н), 1.05 (а, 5-6.4 Гц, ЗН), 1.04 (а, 9-6.4 Гц, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4-дифтор-1-ізопропілпіролідин-З-іл)/піразол-4-карбонітрил
Розчин 4,4-дифтор-1-ізопропілпіролідин-3-ол (178 мг, 1.08 ммоль) у безводному ДХМ (20 мл) охолоджували до -20"С їі продували азотом. Впродовж 40 хв додавали трифторметансульфоновий ангідрид (ІМ в ДХМ, 2.69 мл, 2.69 ммоль), а потім гасили суміш водою. Після виділення одержували неочищений (4,4-дифтор-1-ізопропілпіролідин-З-іл) трифторметансульфонат (31.08 ммоль) у вигляді червоного масла. Відповідно до загальної процедури М, неочищена сполука й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4-карбонітрил (1.06 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.31 ммоль) у вигляді блідо-жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання ї-, кислотні умови, короткий цикл): 1.61 хв, т/ 412.0 |М-2|"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтор-1-ізопропілпіролідин-3-іл)піразол-З3-ілфеніл|метилі/-5- фтор-2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метил|борануїд калію (155 мг, 0.54 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1- (4,4-дифтор-1-ізопропілпіролідин-З-іл)піразол-4-карбонітрил (129 мг, 0.32 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (88 мг, 0.17 ммоль, 54 95 вихід) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.48 хв, т/2511.2ІМ-НГ
Б-аміно-1-(4,4-дифтор-1-ізопропілпіролідин-3-іл)-3-І4-І((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтор-1- ізопропілпіролідин-3-іл)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (88 мг, 0.17 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (35 мг, 0.07 ммоль, 38 965) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.30 хв, т/2 531.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.83 хв, т/72 531.4 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.86 (І, 9-61 Гу, 1Н), 7.51 (ай, У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46-7.41 (т, 4Н), 7.37-7.33 (т, 1Н), 7.19 (да, 9У-9.1, 4.3 Гц, 1Н), 6.62 (5, 2Н), 5.21-5.14 (т, 1Н), 4.55 (9, 9-6.1, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 3.26-3.17 (т, 2Н), 2.98-2.89 (т, 1Н), 2.62-2.57 (т, 1Н), 2.53-2.40 (т, 1Н), 1.06-1.03 (т, 6Н)
Приклад 198: Б5-аміно-1-(1-етил-4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
М
ММ. ео
Нм і пек в. ту У я М Кун НЯ Сме ж гх ше ей ї
Е
1-Етил-4,4-дифторпіролідин-3-ол
Суміш дигідрохлориду 4,4-дифторпіролідин-3-олу (1.02 ммоль), ацетальдегіду (1.53 ммоль), кристалічної оцтової кислоти (1.53 ммоль) в ТГФ (6.5 мл) перемішували впродовж 1 год. при к.т.
Потім додавали діацетоксі(ацетил)/борануїд натрію (1.53 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж З год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (94 мг, 0.62 ммоль, 61 95 вихід) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 5): 4.25-4.18 (т, 1Н), 3.07-2.91 (т, ЗН), 2.64-2.60 (т, 1Н), 2.53 (9, 9У-7.2 Гц, 2Н), 1.10 (1, 9-7.2 Гц, ЗН) (1-етил-4,4-дифторпіролідин-3-іл)у трифторметансульфонат
Розчин 1-етил-4,4-дифтодифторпіролідиніролідин-З-олу (94 мг, 0.62 ммоль) у безводному
ДХМ (20 мл), охолоджували до -20"С і продували азотом. Потім додавали ангідрид трифторметансульфонової кислоти (1 М в ДХМ, 1.55 мл, 1.55 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 40 хв при тій самій температурі. Виділення давало неочищену зазначену в заголовку сполуку (94 мг, 0.33 ммоль, 53 95 вихід) у вигляді червоного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 5.08-5.03 (т, 1Н), 3.25-3.21 (т, 1Н), 3.10-3.04 (т, 1Н), 2.98-2.87 (т, 1Н), 2.83-2.78 (т, 1Н), 2.52 (9, 9-7.2 Гц, 2Н), 1.04 (І, 2О-7.2 Гц, ЗН)
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1-етил-4,4-дифтодифторпіролідиніролідин-З3-іл)піразол-4- карбонітрил
Відповідно до загальної процедури М, (1-етил-4,4-дифтодифторпіролідиніролідин-З-іл) трифторметансульфонат (93 мг, 0.ЗЗммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4- карбонітрил (72 мг, 0.27 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (60 мг, 0.15 ммоль, 55 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -., кислотні умови, короткий цикл): 1.52 хв, іт/2 398.0 |М--21-
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-етил-4,4-дифторпіролідин-З3-іл)піразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор- 2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліборануїд калію (74 мг, 0.26 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(1- етил-4,4-дифторпіролідин-З3-іл)іпіразол-4-карбонітрил (60 мг, 0.15 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (30 мг, 0.0б ммоль, 3995 вихід) у вигляді безкольорового масла. УЕРХ-МС (іонізація електророзпилюванням", кислотні умови, короткий цикл): 1.42 хв, 497.2 т/: (М-НІ
Б5-аміно-1-(1-етил-4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(1-етил-4,4-дифторпіролідин-
З-іл)упіразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (29 мг, 0.06 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (5 мг, 0.01 ммоль, 16 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання --, кислотні умови, короткий цикл): 1.26 хв, т/2 517.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 2.74 хв, т/7 517.2 |МНІ" "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-св, 5): 8.86 (ї, 9У-6.0 Гц, 1Н), 7.51 (ад, 2-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46-7.41 (т, 4Н), 7.37-7.33 (т, 1Н), 7.19 (аа, 9.1, 4.2 Гц, 1Н), 6.60 (5, 2Н), 5.22-5.15 (т, 1Н), 4.55 (94, 9У-6.1 Гу, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 3.30-3.15 (т, 2Н), 2.91-2.77 (т, 1Н), 2.69-2.36 (т, ЗН), 1.05 (І, У-7.2 Гц, ЗН).
Приклад 199: Б5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-метилпіролідин-3-іл)-3-(4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід ке м рео
М і шк МЕ
Е х НІ дн й о ря ек чи Як-ї Оме 7 г В в 4,А-дифтор-1-метилпіролідин-3-ол
Параформальдегід (64 мг, 1.33 ммоль) і гідроксид натрію (53 мг, 1.33 ммоль) суспендували в
ТГФ (12 мл) і перемішували впродовж 20 хв. Потім додавали 4,4-дифторпіролідин-3-олу дигідрохлорид (520 мг, 2.65 ммоль), мурашину кислоту (0.25 мл, 6.63 ммоль) та нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Суміш охолоджували до 0 с, розводили гідроксидом натрію (Маон) (1Он., 17 мл) й екстрагували діетиловим ефіром (хг).
Об'єднані органічні шари сушили із застосуванням гідрофобного спеченого фільтра та концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували 4,4-дифтор-1- метилпіролідин-3-ол (269 мг, 1.96 ммоль, 74 95 вихід) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС», 6): 4.27-4.17 (т, 1Н), 3.05-3.01 (т, 1Н), 3.00-2.91 (т, 2Н), 2.63-2.59 (т, 1Н), 2.38
Зо (5, ЗН). (4.4-дифтор-1-метилпіролідин-3-ілутрифторметансульфонат 4.4-дифтор-1-метилпіролідин-3-ол (268 мг, 1.95 ммоль) розчиняли у безводному ДХМ (20 мл) в тригорлій колбі. Розчин охолоджували до -20 "С і продували азотом (х3). Повільно додавали ангідрид трифторметансульфонової кислоти (1М в ДХМ, 4.87 мл, 4.87 ммоль). Суміш перемішували при -20- -10"С впродовж 40 хв. Процедура виділення давала зазначену в заголовку сполуку (429 мг, 1.60 ммоль, 8195 вихід) у вигляді червоного масла, яку використовували без подальшого очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6): 5.07-5.02 (т, 1Н), 3.19-3.15 (т, 1Н), 3.03-2.88 (т, 2Н), 2.80-2.77 (т, 1Н), 2.34 (5, ЗН).
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4-дифтор-1-метилпіролідин-3-іл)піразол-4-карбонітрил
Відповідно до загальної процедури М, (4,4-дифтор-1-метилпіролідин-З-іл) трифторметансульфонат (235 мг, 0.87 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4- карбонітрил (276 мг, 1.05 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (177 мг, 0.46 ммоль, 5395 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.49 хв, т/72 383.8 МАНІ
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтор-1-метилпіролідин-3-іл)піразол-З-ілІфеніл|метил|-5-фтор- 2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, трифтор-|(5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІборануїд калію (228 мг, 0.79 ммоль) й 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1- (44-дифтор-1-метилпіролідин-3-іл)/упіразол-4-карбонітрил (177 мг, 0.46 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (0.06 ммоль) у вигляді жовтого масла. УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.41 хв, т/7 485.2 (МАНІ
Б5-аміно-1-(4,4-дифтор-1-метилпіролідин-3-іл)-3-(4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-Д(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтор-1- метилпіролідин-З3-іл)піразол-З-ілІфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (31 мг, 0.06 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (6 мг, 0.01 ммоль, 19 95 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, короткий цикл): 1.23 хв, т/72 503.3 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, довгий цикл): 2.70 хв, т/2 503.2 |МАНІ" "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.84 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.52 (ай, У-9.2, 3.3 Гц, 1Н), 7.46-7.41 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.19 (да, 9У-9.1,4.3Гц, 1Н), 6.58 (Бг5, 2Н), 5.21- 5.17 (т, 1Н), 4.55 (й, 9-6.1 Гц, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 3.34-3.15 (т, 2Н), 2.91-2.73 (т, 1Н), 2.61-2.42 (т, 1Н), 2.36 (5, ЗН).
Приклад 200: Б5-аміно-1-(44-дифтортетрагідрофуран-з-іл)-3-І4-((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліфеніл|піразол-4-карбоксамід
РОК, сно я ер УК не ОоМме
Я. к ях
Е У
К
Б-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4-дифтортетрагідрофуран-3-іл)піразол-4-карбонітрил
До розчину 4,4-дифтортетрагідрофуран-З-олу (215 мг, 1.73 ммоль) та піридину (0.70 мл, 8.66 ммоль) в сухому ДХМ (1 мл), при -15 "С в атмосфері азоту, додавали по краплях розчин ангідриду трифторметансульфонової кислоти в ДХМ (1 М, 4.30 мл, 4.30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі в діапазоні від -15 до -5 "С впродовж 60 хв, гасили водою.
Процедура виділення давала 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4-карбонітрил. Неочищений матеріал (90 мг, 0.34 ммоль) і карбонат цезію (223 мг, 0.68 ммоль) в ДМФА (З мл) нагрівали до 90 "С впродовж 16 год. Виділення й очищення давали зазначену в заголовку сполуку (63 мг, 0.14 ммоль, 40 95 вихід) у формі білої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання -, кислотні умови, короткий цикл): 1.83 хв, т/72 369.0 |МІ"
М-((4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтортетрагідрофуран-з-іл)піразол-З3-іл|феніл|метил|-5-фтор- 2-метоксибензамід
Відповідно до загальної процедури К, 5-аміно-3-(4-бромфеніл)-1-(4,4-
Зо дифтортетрагідрофуран-З3-іл)/піразол-4-карбонітрил (63 мг, 0.17 ммоль) і трифтор-|((5-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метилІіборануїд калію (94 мг, 0.33 ммоль) давали, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (66 мг, 0.12 ммоль, 68 95 вихід) у формі білої твердої речовини.
УЕРХ-МС (електророзпилювання т, кислотні умови, короткий цикл): 1.67 хв, Іт/2 471.1 МАНІ:
Б5-аміно-1-(4,4-дифтортетрагідрофуран-З3-іл)-3-І4-((Б-фтор-2- метоксибензоїл)аміно|метиліІфеніл|піразол-4-карбоксамід
Відповідно до загальної процедури М, М-(4-(5-аміно-4-ціано-1-(4,4-дифтортетрагідрофуран-
З-іл)упіразол-З-ілфеніл|метил|-5-фтор-2-метоксибензамід (62 мг, 0.13 ммоль) давав, після очищення, зазначену в заголовку сполуку (25 мг, 0.05 ммоль, 39 95 вихід) у формі світло-жовтої твердої речовини. УЕРХ-МС (електророзпилювання ж, кислотні умови, короткий цикл): 1.50 хв, т/2 490.2 МАНІ" УЕРХ-МС (електророзпилювання «, кислотні умови, довгий цикл): 3.39 хв, т/7 490.2 МАНІ" "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав, 6): 8.84 (ї, 9-6.1 Гц, 1Н), 7.52 (ад, У-9.2, 3.4 Гц, 1 Н), 7.48-7.42 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 1Н), 7.19 (ад, 9У-9.2, 4.3 Гу, 1Н), 6.60 (Бг 5, 2Н), 5.37-5.30 (т, 1Н), 4.55 (а, 9-6.1 Гц, 2Н), 4.47-4.А41 (т, 2Н), 4.16-4.10 (т, 1Н), 4.05-3.96 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН).
Приклад 201: Афінність зв'язування ВТКУТ
Афінність зв'язування (ВТК дикого типу) ВТКУТ кожної досліджуваної сполуки визначали з використанням методики ТК-ЕКЕТ (флуоресцентно-резонансного переносу енергії з тимчасовою розгорткою). 2.5 НМ рекомбінантної кінази ВТКУТ, різні концентрації інгібітора, 2 нм міченого Еи анти-Нів антитіла І апіпазсгееп "М і 15 НМ реагенту Кіпазе Тгасег 236 інкубували в їх буфері Гапійабсгееп"м Кіпахе Вийег А впродовж 5 год. Рекомбінантна кіназа ВТК і всі компоненти І апіпабсгееп "М були придбані в Іпмігодеп. Вимірювання проводили в реакційному об'ємі 30 мкл із застосуванням 9б-ямкових планшетів половинним об'ємом ямок. Сигнал
ТВ-ЕКЕТ зчитували на планшетному рідері при довжині хвилі збудження 340 нм і довжинах хвиль детектування 615 і 665 нм. Афінність зв'язування визначали для кожної сполуки шляхом сигналу ТК-ЕКЕТ при різних концентраціях сполуки і будування графіку флуоресценції у відносних одиницях від концентрації інгібітора для оцінки ІСхо від логарифму концентрації інгібітора відносно відповіді із застосуванням моделі Магіабіе Біоре (змінного нахилу) у програмі
Сгарпраад ргізт від сгарпраа (ЗапОієдо, Каліфорнія, США).
Результати аналізу афінності зв'язування ВТКУ" показани нижче у Таблиці 4.
У Таблиці 4 показана афінність зв'язування ВТКУТ, визначена в описаному вище тесті, для сполук Формули (І), поділених на основі значення ІСво сполуки відносно ВТК на категорії "А", "В", "СОМ ТЕ".
ІСво: А«10 нМ; 10 нМеВ-100 нм; 100 нМеС1 мкм; 1 мкМмеО-10 мкМ; Е»10 мим
Приклад 202: Афінність зв'язування ВТКО815
Афінність зв'язування ВТКе815 кожної досліджуваної сполуки визначали з використанням методики ТК-ЕКЕТ (флуоресцентно-резонансного переносу енергії з тимчасовою розгорткою). 5
НМ рекомбінантної кінази ВТК, різні концентрації інгібітора, 2 нМ міченого Еи анти Ні антитіла ІапійазЗсгееп'м і 30 НМ реагенту Кіпазе Тгасег 236 інкубували в їх буфері
ІапіпазЗсгеєеп м Кіпазе Вийег А впродовж 5 год. Рекомбінантна кіназа ВТКУ815 була придбана в бідпайСпет, а всі компоненти Іапіпабсгееп'"М були придбані в Іпмігодеп. Вимірювання проводили в реакційному об'ємі 30 мкл із застосуванням 96-ямкових планшетів половинним об'ємом ямок. Сигнал ТК-ЕРЕТ зчитували на планшетному рідері при довжині хвилі збудження 340 нм і довжинах хвиль детектування 615 і 665 нм. Афінність зв'язування визначали для кожної сполуки шляхом сигналу ТК-ЕНЕТ при різних концентраціях сполуки і будування графіку флуоресценції у відносних одиницях від концентрації інгібітора для оцінки ІСхо від логарифма концентрації інгібітора відносно відповіді із застосуванням моделі Магіаріє біоре (змінного нахилу) у програмі Ссгарпрадй ргіз5т від гарпраєд (ЗапОіедо, Каліфорнія, США).
У таблиці 4 показані значення афінності зв'язування ВТКО"815, визначеної в описаному вище тесті, для сполук Формули (І), поділених в залежності від значення ІСхо у відношенні ВТК сполуки на категорії "А", "В" "С" "ОМ Е".
ІСво: А«10 нМ; 10 нМеВ-100 нм; 100 нМеС1 мкм; 1 мкМмеО-10 мкМ; Е»10 мим
Приклад 203: Афінність зв'язування ЕСЕК
Зо Афінність зв'язування ЕСЕК визначали з використанням методики ТК-ЕВЕТ (флуоресцентно-резонансного переносу енергії з тимчасовою розгорткою). 2.5 нм рекомбінантного ЕСЕРБК, різні концентрації інгібітора, 2 нМ міченого ЕЄи анти-Нів антитіла та З нм реагенту Кіпазе Тгасег 199 інкубували в ЇХ буфері І апіпабсгееп"Мм Кіпазе Вийег А впродовж
Бгод. Рекомбінантний ЕСЕ і всі компоненти Іапіпабсгееп'"М придбали в Іпмігодеп.
Вимірювання проводили в реакційному об'ємі 30 мкл із застосуванням 96-ямкових планшетів половинним об'ємом ямок. Сигнал ТК-ЕКЕТ зчитували на планшетном рідері при довжині хвилі збудження 340 нм і довжинах хвиль детектування 615 і 665 нм. Афінність зв'язування визначали для кожної сполуки шляхом сигналу ТК-ЕКЕТ при різних концентраціях сполуки і будування графіку флуоресценції у відносних одиницях від концентрації інгібітора для оцінки ІСво від логарифма концентрації інгібітора відносно відповіді із застосуванням моделі Магіабіе Зіоре (змінного нахилу) у програмі сгарпраєй ргізт від сгарпрад (ЗапОіедо, Каліфорнія, США).
У Таблиці 4 показані значення афінності зв'язування ЕСЕК, визначеної в описаному вище тесті, для сполук Формули (І), поділених залежно від значення ІСзхо відносно ЕСЕК на категорії "АВС "ОМ Е",
ІСво: А«10 нМ; 10 нМеВ-100 нм; 100 нМеС1 мкм; 1 мкМмеО-10 мкМ; Е»10 мим
Приклад 204: антипроліферативна активність у відношенні ОСІ-ГуТО
Досліджували вплив сполук на зростання клітин дифузійної В-клітинної великоклітинної лімфоми людини ОСІ-Гу10, залежної від сигналізації МЕкВ. Клітини ОСІ-Гуї0 вирощували в суспензії у флаконах Т225, центрифугували і повторно суспендували у 2.5 95 ФБР. Потім клітини висіювали при щільності 7.5х103 на ямку в 9б-ямкові планшети з різними концентраціями сполуки й інкубували впродовж 72 год. при 37 "С. Засіювали також додатковий планшет клітин без сполук для використання як показник Дня 0; в кожну ямку додавали барвник Кезагигіп, інкубували впродовж 5 год. і вимірювали флуоресценцію на 590 нм. Після 72 год. обробки сполукою в кожну ямку оброблених планшетів додавали, інкубували впродовж 5 год. і вимірювали флуоресценцію на 590 нм. Потім вираховували ІСзхо, віднімаючи середнє значення
Дня 0 із значення для кожної ямки оброблених планшетів, і розрахування відсоткової долі від контроля з ДМСО та будування графіку відсоткових значень від концентрації інгібітора для оцінки ІСво від логарифма концентрації інгібітора відносно відповіді із застосуванням моделі
Магіаріе Біоре (змінного нахилу) у програмі Сгарпрай ргізт від сгарпраад (ЗапОіедо, Каліфорнія, 60 США).
У Таблиці 4 показана антипроліферативна активність у відношенні ОСІ-І у10, визначена в описаному вище тесті, для сполук Формули (І), поділених в залежності від значення ІСво сполуки у відношенні ОСІ-І у10 ІСво на категорії "А", "В" "С" "ОМ Е".
ІСво: А«10 нМ; 10 нМеВ-100 нм; 100 нМеС1 мкм; 1 мкМмеО-10 мкМ; Е»10 мим
Таблиця 4
Аналіз зв'язування | Аналіз зв'язування Аналіз ЕСЕК Аналіз проліферації
Приклад ВТК дикого типу вткс4815 зв'язування ОСІ-уто - 20 95 ФБР
І апіпазстеєп І апіпазстеєп І апіпазстеєп 200 ЇЇ А 17111111 А111111111111116011111в' 7199 ЇЇ А 77177771 А1117111111111601 111 в 198 | 111 А117 1111117 А11Ї1111011111 ЇЇ в 7197 | А 7/7 17777717 А11117111111111611Ї111в г 7196 ЇЇ в 'юї18в г щЩщї г 0 г ! с г Ф 7195 | А 71777777 А177111111111601111 111 в г 7194 ЇЇ в '' 7 ї111111в'ї111160ї11с 71939 ЇЇ Ю.В юю А1111160 ЇЇ сг 7192 ЇЇ в 7717ї17111111в'ї111111161ї11с
ЛЯ ГГ ГА111171111111А111111111116111Ї111в' щ 7190 ЇЇ 777с7771111711711111в'ї111161 11 7189 | А 77 17777171 А11111711111111161111Ї111в'і б 7188 | А 77771771 А11111171111111116111111711111нвоощшщС 7187 | 7с7777777171ї1711111171с611111111111110ї11с 7186 | А 777 17777117 А11111711111111161111Ї111в' б 7186 ЇЇ 7707777717717117711111171601111171111111111011 1111 нв'/бщ 7184 | в 717177711171711А11111111111111Е | А 88 | А 17711111 А11111111111116111Ї1111сс
Лв | в 111177 А77111111111601ї111с
Ол ЇЇ А 11111171 А111111111111116111Ї111в' б
ЛО ЇЇ А 77717 17711111 А11111111111111161111Ї111в' щЩ 71798 | А 7/7 17777717 А11117111111111611111в' г 1778 ЇЇ в ' ю Щщ| А (| 0 ! в ( 177 | 1 А111171111111711А1111111111111611в' 71776 | А 7 17777171 А1111711111111116011111в' б щЩ 17755 | в'ї Щщв''ї 0 |! сс ( 7174 | А 7 17711711 А1111111111111160111в' 71453 | А 7 17771171 А1111111111111160111в' 72 | А 77/11 А111111111111111601111с я |в 1711171 А1111111161ї1с 1770 | в (| А ( 0 ! с ( 7169. Ї А 77717771 А11117111111111601111111в 7168. Ї 7 в' ї А (г 0 г ! в 7167 | А 77717771 А111171111111111601111в' г 7166 Її в юЩщ( А ( 0 г ! в ( 71656 Ї в 'Гю ЩА (| 0 г ! в ( 7164. | А 17777171 А111111111111111601111в' 1686 Її. ГА 17771111 А111111111111111601111111в'б 16за | ГА 7/7 17777777 А1111711111111116011111|111111АС
Лв | А 17711111 А111111111111111601111в' б
Лв! ЇЇ 1117в/111171ї1111111СА1111111111111111Е ЇЇ с 160 ЇЇ 77в'7ї17771117117А111111111111116011111с 71598 | А 77177771 А1111711111111Е |! в' 7158 ЇЇ В 777ї111111в'ї1111111111Е ЇЇ с г Ф 7157 | А 7717 17711111 А111117111111111ЕЕ ЇЇ в' б 7156 | А 7/7 17777771 А11117111111111Е ЇЇ в' б 155 Ї СА 17771717 А1117111111116011Ї111в'б б
Таблиця 4 (продовження)
Аналіз зв'язування | Аналіз зв'язування Аналіз ЕСЕК Аналіз проліферації
Приклад ВТК дикого типу вткс4815 зв'язування ОСІ-уто - 20 95 ФБР
І апіпазстеєп І апіпазстеєп І апіпазстеєп 7154 | А 77 17771111 А111117111111111Е |! в ' б 7158 ЇЇ В 71717171 А1111111111111Е ЇЇ с 152 | В 77717ї1777111111в'ї1111111111ЕЕ ЇЇ с 11 ЇЇ ГГА1111711111СА11111111161Ї111с 7150 ЇЇ ГА 11111111 А111111111111116011Ї111в'б б 749 | А 7/7 17777171 А111117111111111Е | в' б 7148 | в ' юЮю ЩА 71177111 ЕЕ ЇЇ с ( 147 | А 17111111 А1111111111111116011в' 7145 | вВ' | в' в с |. 743 | В 77717171 А111111111111111ЕЕ ЇЇ с л4а | А 7 17711111 А11111111111111601111с а ГГ 1111в'11ї11111СА1111111111111111Е Б ЇЇ с 7189 ЇЇ В ЩА 1177171 Е ЇЇ с ( 7188. ЇЇ вВ' ї1 в юЩ її в ЇЇ с 7187 | А 77177771 А111171111111111601 11 в' 7196 | А 7/7 17777777 А11171711111111160111 111 в' бю 71856. ЇЇ В ЩщЩД.Ї1777117А71111111171Е ЇЇ о ( 7134 ЇЇ в ї111111в'ї 17777171 0 7183 ЇЇ 7с777771171711771111111в'11111111Е Б ЇЇ нв'бФ 7132 | 7с777771717171711777711111в'11171111Е ЇЇ нв'бФ ( 7191 ЇЇ ГА11117111111А111111111111с111111в' 7180 Її А 17711111 А111111111111116011111в' 7128 | А 77 17777171 А1111111111111160111111с 7128 | А 77 17777117 А1111111111111160111111в' 7127 | А 7 17771171 А1111111111111160111в' 7126 | В Щ Щщ (ГА (0 ЇЇ с 7125 | В ЩщЩщЩ(ї1777А71111111171Е ЇЇ с 124 | В 77177711111в'ї1ї0ої1с г 7123 | А 7 17771111 А111111111111116011111с 122 | А 7/7 17711171 А1111111111111160111в' б 711 ЇЇ ГГА11117111111111А111111111111с1111Ї1в' 7120 | А 17771111 А1111111111111116011111в' 9 ЇЇ А 77717 17711111 А1111111111111160111111в' 18 Її 1117с111111171111в'ї10о1ї1оо 7 | А 17111111 А111111111111110111в' 1716 Її 1117в'7 17711171 А11111111111111601Ї111с
ЇЇ ГА 1111111 А111111111116111в' б 14 | А 777 17771111 А111111111111110111в' 3 ЇЇ ГА 11111111 А111111111116111в' б по Її в ' Щ|( в' ї 0 ! 0 ( 709 | А 77 17777717 А1111711111111160111Ї1111сс ло Її 77в'77ї1ї11в'ї1ї111Е ЇЇ 0 707 | А 77 17771111 А111117111111111Е |! в' б ло ЇВ 77717171 А111111111111116011Ї1111с 704 | в 77717711 А1111711111111160111111с ло ЇЇ СА 17117117 А11171 11111601 в'
Таблиця 4 (продовження)
Аналіз зв'язування | Аналіз зв'язування Аналіз ЕСЕК Аналіз проліферації
Приклад ВТК дикого типу вткс4815 зв'язування ОСІ-уто - 20 95 ФБР
І апіпазстеєп І апіпазстеєп І апіпазстеєп ли ГГ 1111в1111171ї111111СА111111111111111Е ЇЇ с 700 Її 77в111111717ї1711111711СА1111111111111111Е |! с 789 | В ЩА 0 Е ЇЇ с Ф 798 | 1111СА111717 17111111 А1111111111116011Ї1111сс 787 ЇЇ 1в'1717ї1711171А11111111111111601Ї11о 786 | А 71777777 А771111111116011 111 в 785 | В ' /( А ( 0 г ! с 784 | в ЩА ( 0 ! 0 ( 79893 | А 71777117 А1111711111111171с11111111в' 82 | А 71777111 А11117111111111Е ЇЇ в ' б а Г1111в'1 1111 А11111111161Ї111с 80 ЇЇ 11117в111717ї111171А1111111111116011Ї1111сс 789 Її в Її в 'бю її 0 г ! 0 ( 786 ЇЇ А 7177177 А711111111171с11111ї1с 785 | А (17777 А771771111171с11111ї1в' 784 | в' | А (| 0 ! 0 ( 885 ЇЇ А 17711111 А111111111111116011 111 в' 8За ЇЇ .777А1171717711111711А1111111111116011Ї111с 82 | в' ї Щ в'ї 0 ! 0 ( 81 ГГГА11117111111111А1111111111111с11111Ї1в' 80 ЇЇ 111ГА11117 11111111 А11111111111111с1111Ї11в'/ б 79 | 177с6777111171711711111с11111111110ої1оо 78 | в | в'ї в ЇЇ 0 77 | ГГ А111171111111А11111111111111с111в' 776 | А 7/7 17777171 А11111711111111171с11111в' 74 | А 7 17711711 А111111111111111с111ї1оо 753 | А 7/7 17771717 А111171111111111с1111111в' 72 | В 1717 А 17111101 с
Я | 1ГА111171171111111А1111111111111с111Ї1в' 70 ЇЇ 111 А11717 17711111 А111111111111111с1111111в' 69 | ..Е Її нв'б | нв'б ЇЇ нв'бФ ( 68 | 11 А 77 17771111 А11111111111111171с11111111в' 66 | Щ8В г /( А ( 0 ! 0 ( 6 | А (177777 А7177с111ї1в' б ( 64 | А 177 А177с1ї1 в б 6 | А 7177777 А771777111117с11111ї1в'' 62 | А 77/17 А7711111111171с11111111в' 6 ГА 17111111 А111111111111111с11111Ї1в' 60 ГА 11111111 А11111111111111с1111Ї111в'/б 59 | А 7/7 17771171 А11171111111116011 111 в г 58 ЇЇ 111СА117 17111111 А11111111111116011Ї111в' г 5ба | А 7 17777117 А1111711111111171с1111111в' 56 | щЩД(с777777ї111117с11111111 Нв її | (А 71777777 А77711111111171с111111111в' б 54 | 78 7177 А 71111160 ї11с 53 | А 77 17777117 А1117ї111111171с11111Ї111в'
Таблиця 4 (продовження)
Аналіз зв'язування | Аналіз зв'язування Аналіз ЕСЕК Аналіз проліферації
Приклад ВТК дикого типу вткс4815 зв'язування ОСІ-уто - 20 95 ФБР
І апіпазстеєп І апіпазстеєп І апіпазстеєп 52 | СА 7 17111171 А1111111111111171с111111111в' 1 ГГ ГГГА1117111111А111111111111с1111Ї1в' 50 ЇЇ ГСА1117 1111111 А111111111111с11111Ї111в'/ 49 | А 71777777 А17711111111171с11111111в' 47 | 1111в'/717ї17711171711А11111111111101ї11с 46 | А 1777 А177с 1 в б ( 45 | А 77/17 А111717111111111601111в 44 | А 7/7 17771171 А11117111111111171с11111ї1в' 43 | А 77 17771111 А111111111111111с1111111в' а Г1СГА11117111111111А1111111111111с111Ї1в' 40 ЇЇ А 17711111 А111111111111111с11111Ї1в' 789 | А 77177771 А117711111111171с111111Ї111в'/ б 88 ЇЇ 11171 Е / 177771117190111117111111111Е | 7 ЕЕГ 87 | А 11111171 А11111111111111с1111111в' 786 | (А 71777777 А7711111111160 11 в 785 | А /ї177А 71711101 в
ЗБ | А 77 17771111 А1111111111111160111111в
За | А 7/7 / 17777717 А11117111111111171с11111111в' 783 | А 71777 А771771111171с11111ї1в'' 82 | А 7/7 17777171 А11117111111111171с111111111в' 1 Г11111в'11171111111в'ї111111111ЕЕ ЇЇ о ( 80 ЇВ 111717ї11111111в'ї11111111Е ЇЇ 7 с 29 | А 7/7 17771717 А1111711111111116011111с 28 | ГА 17111171 А11111111111111с1111111в' 27 | 1 А1117111111171А11111111111111с111111в' 256 | А 17777777 А7771711111111в8 1117 А СС 25 | В ЩА | 0 |! в - 24 | 7 '77ї1711111в'ї10ої1с г 23 | А 77/17 А1111711111111171с11111111в' 22 | А 7/7 17711171 А1111111111111160111в' б 20 ЇЇ ГА111171111111А11111111111111с111111в' 719 ЇЇ 11СА11717 17711111 А11111111111111с1111111в' 18 ЇГГГА11117111111111СА111111111111с1111Ї1в' 217 ЇГГА1111711111111А111111111111с11Ї1в' 716 Її 1в' 171117 А771771111111601ї11с 15 | А 7717 17771171 А1111711111111116011111в' 714 Ї1111в'ї177771111в'їої1ї1сгї 13 ЇЇ ГА 17111111 А1111111111111601Ї111с 12 ЇЇ 1111с11111111111с11111111111 є ЇЇ м Гв'. ї1711111в'ї1ї0о 1 ло Г71111в'7ї17111111в'ї1ї101ї1с г 78 ЇВ 11711111в'ї1ї111601ї111с 8 ГГ 1117с11111117111111в'ї111111111Е ЇЇ с 7 |11с111111в'ї111111 є 11 с 76 ЇВ 71717111 А111117111111111Е ЇЇ с | А 7 17111717 А11117111111111171с11111111в'
Таблиця 4 (продовження)
Аналіз зв'язування | Аналіз зв'язування Аналіз ЕСЕК . . ш й Аналіз проліферації
І апіпазстеєп І апіпазстеєп І апіпазстеєп У о 8 | А111171111171А111111111111с1111111в'
В тексті даного опису й у формулі винаходу даного документа слова "містить" та "включає", а також різні їх варіанти, означають "включають зазначене, але не обмежуються ним", ії не передбачається, що вони виключають (і вони не виключають) присутність інших груп, добавок, компонентів, значень й етапів. В тексті даного опису й у формулі винаходу даного документа слова терміни в однині охоплюють множину, якщо контекст не потребує іншого. Зокрема, у тих випадках, де використовується невизначений артикль, опис треба розуміти як охоплюючий множину нарівні з одниною, якщо контекст не потребує іншого.
Ознаки, цілочислові значення, характеристики, сполуки, хімічне угруповання або групи, описані у зв'язку з будь-яким окремим аспектом, варіантом реалізації або прикладом даного винаходу, треба розуміти як застосовні до будь-якого іншого аспекту, варіанту реалізації або прикладу, які описані у даному тексті, за умови відсутності несумісності. Всі ознаки, які описані у даному документі (включаючи будь-які пункти формули винаходу, що додається, реферат і креслення), та/або всі етапи будь-якого способу або процесу, розкритого у даному документі, можна комбінувати у будь-якому поєднанні, за виключенням комбінацій, в яких щонайменше деякі з таких ознак й/або етапів є взаємовиключними. Даний винахід не обмежений конкретними ознаками будь-якого з описаних вище варіантів реалізації. Даний винахід охоплює будь-яку нову ознаку або будь-яку новую комбінацію ознак, що розкриті в даному описі (включаючи будь-які пункти формули винаходу, що додається, реферат і креслення), або будь-який новий етап або нову комбінацію етапів будь-якого способу або процесу, розкритого у даному документі.
Звертаємо увагу читача на всі публікації та документи, подані одночасно з цим описом або раніше у зв'язку з даною заявкою, й які загальнодоступні з даним описом, зміст всіх таких публикацій та документів включений у даний текст за допомогою посилання.
Зокрема, можливими є наведені нижче варіанти реалізації розкрито вище винаходу, описані нижче пронумерованими для спрощення посилання: 1. Сполука, згідно з формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: о
МБ не я що й зх в т що ве М
Не
Зо де
А являє собою кільце, вибране із заміщених або незаміщених: фенілу, піридину, піридазину, піримідину або піразину, причому, якщо А є заміщеним, він містить від 1 до 4 К7;
ВА" являє групу, вибрану з: Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сі-залкокси, Сг-валкілового ефіру, -С(О)ВХ, Сз-окарбоциклічної групи, 3-10-ч-ленної гетероциклічної групи, С.:-валкілу, заміщеного
Сзлокарбоциклічною групою, і С:і-валкілу, заміщеного 3-10--ленною гетероциклічною групою, причому кожна з вищезгаданих груп може бути незаміщеною або містити від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, С:-4алкілу, С: 4галогеналкілу, Сіалкокси, Сгоалкілового ефіру, -ОВА, -МАЯАВ, -СМ, -0, -ОС(О)ВА, -С(0)ВХ, -С(0ОВА, -МААС(О)ВВ, -С(О)МААВВ, -МАА5(О)2А8, -5(0)2МВАВВ, бензоїлу, 5- або б-членного гетероциклоарилу, 3-6-ч-ленного гетероциклоалкільного кільця, Сі-залкілу, заміщеного групою -ОНА і С:-алкокси, заміщеного групою -ОВМ, або єдиний атом в Б' містить два замісники з утворенням 3-б-членного гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця;
В? являє групу, вибрану з: -ОН, галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-валкокси,
Сз-ло циклоалкілу, Св-о арилу, 3-10-членної гетероциклічної групи, алкілу, заміщеного групою -ОВСУ, Сі-валкілу, заміщеного Сз-окарбоциклічною групою, алкілу, заміщеного 3-10-членною гетероциклічною групою, і -«МВУВО;
ВЗ являє -С(О)МВЕНВУ, С валкіл, заміщений -ОВ2, або С. -вгалогеналкіл;
Ва і в? незалежно у кожному випадку вибрані з: Н, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу,
С.і-валкокси, Сз-є циклоалкілу й С:-валкілу, заміщеного групою -ОВН;
В? являє собою Н або С .лалкіл;
ВУ являє собою групу, вибрану із заміщених або незаміщених: фенілу або 5- або б-ч-ленного гетероарильного кільця, причому, у випадку, коли Кб заміщений, він містить від 1 до 5 замісників, незалежно у кожному випадку вибраних із: галогену, -ОВ!, -МА!ВУ, -СМ, Сн-валкілу,
С. -вгалогеналкілу й С:-валкілу, заміщеного групою -ОВ/;
В' вибраний з: Н, галогену, С:-валкілу, С:-галогеналкілу, Сівалкокси й С-валкілу, заміщеного групою -ОВНИ; т являє собою 1 або 2;
ВА ї ЕВ у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, С.-залкілу, С:-«галогеналкілу, С:і-4алкокси, фенілу, бензилу або С.-залкілу, заміщеного групою -ОВН;
ВС, Во, ВЕ ї ЕР у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, Сі-залкілу, С:.4галогеналкілу, незаміщеного Сз-локарбоциклічною групою, Сі-лалкілу, заміщеного незаміщеною
Сз-локарбоциклічною групою, С:-4алкілу, заміщеного Сз-окарбоциклічною групою, заміщеною 1 або 2 групами К" або -ОВН, і 3-10-членної гетероциклічної групи;
ВУ, ВІ ї В незалежно у кожному випадку вибрані з: Н, Сі-лалкілу, С:-«галогеналкілу,
Сі-алкокси й С.:-залкілу, заміщеного групою -ОВН; і
В" вибраний з Н або С. -залкілу. 2. Сполука за варіантом 1, яка характеризується тим, що А являє собою незаміщений феніл, незаміщений піридин, феніл, заміщений 1-4 групами Р", або піридин, заміщений 1-4 групами В. 3. Сполука за варіантом 1, яка характеризується тим, що А вибраний з:
Б аж кує я хх ре ке шт, Те шк К. й ей ск Ме як Б ви якби
КОВО в овочем ту ОО ОО ОО схех пк ов. Ще я ех сх хи , «ух ях сор ях «ре «ре во і: а тв кй ве та во т ї р а пп я с НО ий меот х вом Е соч якуж залу см пох УМ кум «как сх зле дл сомк сю 4. Сполука за будь-яким із попередніх варіантів, яка характеризується тим, що КУ являє собою групу, вибрану із заміщеного: фенілу або б-членного гетероарильного кільця, при цьому необов'язково КУ заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з: метилу, фтору або метокси. 5. Сполука за будь-яким із попередніх варіантів, яка характеризується тим, що КУ являє собою 2-метоксифен-1-іл або 5-фтор-2-метоксифен-1-іл. 6. Сполука за будь-яким із попередніх варіантів, яка характеризується тим, що К? являє собою Н. 7. Сполука за будь-яким із попередніх варіантів, яка характеризується тим, що вла і В незалежно у кожному випадку вибрані з: Н, метилу, етилу, циклопропілу або -СНгОН. 8. Сполука за будь-яким із попередніх варіантів, яка характеризується тим, що Ка і В являють собою Н. 9. Сполука за будь-яким із попередніх варіантів, яка характеризується тим, що т являє собою 1.
10. Сполука за варіантом 1, яка характеризується тим, що т являє собою 1, Ка і Во являють собою Н, К? являє собою Н, 29 являє собою метоксифеніл або метоксифторфеніл, і
А являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений однією або двома групами ЕК", при цьому необов'язково В" вибраний з: фтору, метилу, метокси і -СНгОН. 11. Сполука за будь-яким із попередніх варіантів, яка характеризується тим, що В? являє групу, вибрану з: галогену, С:-валкілу, Сі-згалогеналкілу або -МВУВ, причому В і 2? у кожному випадку незалежно вибрані з: Н або С.-залкілу. 12. Сполука за будь-яким із попередніх варіантів, яка характеризується тим, що КЗ являє -СО)МН», -Ф(О)МНМе, -«СНгОН, СН(ОНІСН», -СЕз або -СНЕ». 13. Сполука за варіантом 1, яка характеризується тим, що сполука являє собою сполуку, яка відповідає формулам (ІМа), (ІМ), (ІМс), (ІМа), (Ме) або (ІМ) або її фармацевтично прийнятні солі:
Го
З в як Лат У с нор
БМ -й й ї о вв к - : КТ М Є
ТІ сш В ї х Ко В тру Й Є меню й х зу ; Еш ;
ДУ я я ВМ бж я
У пою Я пах ш Ома йо оМе
А НН нн В, - ще ее З нт в ох, т вен « В 7 Й ої її
ВОКе я ВОДО ем у М в пуєі В пУФ
ЕК ОМе у З 0 ОоМе я ОВД ння и м я у в , шо 1 | я ше ЕХ - Ж й х ї од Я КЗ х ї ад в ВК дк Ї й
Й М Е М в Ї водо я овець и Е ія пе с пов де
ВУ ї ВО у кожному випадку незалежно вибрані з: Н, Сі-алкілу, С.-«галогеналкілу, незаміщеноїСз-окарбоциклічної групи (необов'язково Сзєкарбоциклічної групи), 3-10 -членної гетероциклічної групи (необов'язково 3-6--ленної гетероциклічної групи); і
ВЕ ії ВР у кожному випадку незалежно вибрані 3: Н, Сі-алкілу, С:.галогеналкілу, незаміщеноїСз-окарбоциклічної групи (необов'язково Сзєкарбоциклічної групи), 3-10 -членної гетероциклічної групи (необов'язково 3-6--ленної гетероциклічної групи). 14. Сполука за варіантом 13, яка характеризується тим, що КУ, НЄ, ВЕ і КР являють собою Н. 15. Сполука за будь-яким із попередніх варіантів, яка характеризується тим, що К!' являє групу, вибрану з: Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сгвалкілового ефіру, -С(О)ВМ, Сз-о циклоалкілу (переважно Сз-єциклоалкілу), Свелоарилу (переважно фенілу), 3-10-членного гетероциклоалкілу (необов'язково 3-б--ленного), 3-10--ленного гетероарилу (необов'язково 3-б-членного), Сч1-
Зо валкілу, заміщеного Сз-іо циклоалкілом (переважно Сз-єциклоалкілом), С:-валкілу, заміщеного Св- їо арилом (переважно фенілом), Сі-валкілу, заміщеного 3-10--ленним гетероциклоалкілом (необов'язково 3-б-ч-ленним), й Сівалкілу, заміщеного 3-10--ленним гетероарилом (необов'язково 3-6--ленним), причому кожна з вищезгаданих груп є незаміщеною або містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: галогену, Сі-алкілу, Сі-галогеналкілу, Сі-алкокси,
Сг-лалкілового ефіру, -ОВА, -СМ, -0, -С(О0)ОВЯ, -С(О)МАВВ, 5- або б-членного гетероарилу, 3-6-членного гетероциклоалкільного кільця, С:-4алкілу, заміщеного групою -ОВУ, С:-алкокси, заміщеного групою -ОНЯМ, або єдиний атом в БЕ' містить два замісники з утворенням 3-6-членного гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця. 16. Сполука за будь-яким із попередніх варіантів, яка характеризується тим, що ВЕ" вибраний 3: Н, С Сі.лалкілу, Сі.«галогеналкілу, бензилу або С:-залкілу, заміщеного групою -ОВИ. 17. Сполука за будь-яким із варіантів 1-14, яка характеризується тим, що ЕК! вибраний із заміщених або незаміщених: о метилу, етилу, ізо-пропілу, трет-гексилу, трет-бутилу, трифторетилу, пропілового ефіру, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, інданілу, біцикло/3.1.О)гексилу, оксетану, тетрагідропіранілу, фенілу, піридилу, Сі-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного оксетаном, С:-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного морфоліном, Сі-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного тетразолом,
Сі-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного піперидином, і С:-валкілу (переважно метилу або етилу), заміщеного циклогексилом, причому КЕ"! містить від 1 до 5 замісників, вибраних із: -ОН, 50, -ОМе, -СМ, метилу, СЕз, СІ, Е, -ОВп або -СО»БЕЇ. 18. Сполука за варіантом 1, яка характеризується тим, що сполука являє собою сполуку
Формули (Х) або її фармацевтично прийнятна сіль: му вед, с-м м що
І З х ще я во дет ох
М ї г
А ск дів ща де К'Х вибраний з С.і-галкілу або С: .ггалогеналкілу, і Е'8 вибраний з незаміщеного С.-залкілу,
Сі.лгалогеналкілу, Сі-залкілу, заміщеного групою ОН, С.-залкілу, заміщеного групою ОМе, 5- або б-членного гетероарилу, 3-б6--ленного гетероциклоалкільного кільця, фенілу або
Сз-окарбоциклічної групи; за умови, що, якщо БК'» являє собою Сігалкіл, то Б'8 не є незаміщеним Сі-залкілом. 19. Сполука за варіантом 18, яка характеризується тим, що К'" вибраний з метилу, дифторметилу або трифторметилу, і Б'Є вибраний з метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, дифторметилу, трифторетилу, -СН2ОН, -СНаСН»ОН, -СН»ОМе, піролідинілу, піперидинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піридинілу, фенілу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; за умови, що, якщо К'А не є метилом, то В'8 не є метилом, етилом або пропілом. 20. Сполука за варіантом 18 або варіантом 19, яка характеризується тим, що К'Я являє собою трифторметил. 21. Сполука за варіантом 1, яка характеризується тим, що сполука вибрана із наведених нижче сполук або їх фармацевтично прийнятних солей: ще ККеХ к я Можу ре й ту
У-н х й шк у Я их В еВ КеМНОКо ЯМ я мо що 00 Мей щ- ЕК. Мей ме у 0 НЄ З Ме 5
Е х є с клея пн КІ Хі їх ВК. Ж о сон ДЯ а, Ж тя з й У ее х ря як воді 3 вра ст я дове й
НА зи Ам М НУ м 5. Со і вх В; ще гу емо и Де х щ ку мн. х /Мео Вр ма пе й че М Мас шій М рн Й ня ре МН Є М Мед мо у хх г кох їх й, ди Тех М
Намет Щ й к о й Ж т як 4 насту і оз І ж Я ї рай, ож й є Я МК. х а щу ! клю х
ТАК о й є еВ їх сх С з ХО, З мн. ХХ мео кв и Щоикв
Та х зу Й яещМ я Мен т шк а ж А вена КОСИ о КУ КАШ МН. Є 5 мес ше М ЗЕ ла пй я . З ха ; й М А ди МН. Є х Меб
На» «М Б м к 7 М й я Б ша я
М М во м . М шк
З ! нат
О М" З ЩЕ ї ї . МЕ зе че ух. ни
Се З ик уз
З СР к-В
Є с су хх з є Х з хх МУКАХ, тк
ОТ й ем у А мне 5 0 МО мн Жов ЯМ
Гр М Мне яко вно Ше Я ї М х ве к шк МН, С У МО
М нн М СК, КЖКВ, з гл г ул х т ! нт док М ї. я, т в я с е о ї 7 ! і С дм:
С З У
З ту
Я х ХХ ду Х т Ме 23 Її.
УМ хе Ол
Учені них ; ху, 5 ; дОх Ме х Дн х о сх мно у МО я ін гукх, жо й у. й не ВН а 2
МВ ТУ я ноя ; 5 це ее Ума МН» Є 5 Мей с Янь Я с т КЕ 7 х
Уч з ушшюнннй ще ж 1 ях й в ї Ге шк Нау Я о : вам
М у ех с в і
У А га он з о ккх х Я ху я
ЯМ УМ є чи. - У Ме ее хх Мк хо я Ку ; СОЯ У дян я я р; еко У МН Є х Мед я й уні Ох я я ях ях ї- Ухохи ще Х Мей
В вх М х Ка ТИ х я
Но Ей Ж М СУХ, Кай
КИ ве З ТЕ з й й м ше Х АТ її ща ет КК дю Мох ? ТОК, НИ сн
М кре їх я у ха х кана М о-ви х -ї Же х Же у АХ ш- 7 ме ям ши МН щНо Є Ме шен ще з ЕХ ма
Оу чн.б У МО МЕ
АХ, ДО т ях, в сю Я З до х
Зі в а Ух ще ЕЕ А рен
Воді М ОО МО нт СЕ ке М
ЕК з і і с з я у і с ей - но га г '
Кхя ЯКУ 0 Од
Мо х ту ем теме дну є 7 ях 7 днях
Мне х У Мео ще. їх х Ме с дій А ї о Ту ся де М у нн на и а
М ср -к
СЕ З п пк ; КЕ х й
З 7 , ха Ху : де
Ві х ий хх м с ях ям у - ек дкій дня яки х хе кока їЯ хе ще хх М МН я емо
СЯ Мой димнкі ка ча ОТ : щу у Й с ту о й ях Х и: їх ший МН. її М Мед ще Є щ Ме а, ДУМ У та Оя є х є Я Уже Ж у а х іл й хек її ВА дою
Ме» М Я х и х М сих й м ше М у уУея де ? ше Я х р :
Машу й і ков Й м вн ; ; ще з с що. во, рн Мі у ух З
М й НЯ й 3
ЯН х ж ан, х Тек аб ХХ Мед г ко о х В ше Мох Аж
Урнчн Ку МВ. БІ щу Мі Ко ж СК й ц й Ех м ще рів о У на по ніх ха я в М. я ЧА. я х Же : й я І хх ху Мей кю І ем тар М КУ АТю і ! я ; Я М й пе? ск, НМ ям, | м
Ж т ку щ
Кк х 1 ї ях : З і т З дих п ма ях ї ! й « й : ї
БУ Он п х пон ї чи Її. : МН сш Са ка рон щу ЖЕ "
В, ЖИ х дн у га ні та хх х ма І о
СХ, хо шя я м рак ; х КИ Я УКХ чн дя х й Ух й дн НН ях
Нм мн. ХМ Я х ках як дж Ти ХХ х Ла
Х ХХ т То т о їх Ук КУ ї ка ра А
Кк ше
Кей РК й Б нат
М
Ме о хх щк ке еВ 4 . їх х о "
МЕ я Ме а .
УЗКЗх йх 5 щк «чі А р І суші Х х о З вен же ту, хх ун ю щи й нон З Ах й 7 с Ух х . я й шум я ВН Мих
А ше х МИ У їх зав МЕ. ОМ . Мо ки х ДК, х х М Тех ; п ж Є К дк КУ й хе З Ме 1 ух Ж х, Х а м 5 й х дині сш нати с
Ук дя Ї Но
Мито : їх зе а: 3 ; Ї 7
ХУ «щХ б Ще
Же же т ше ев жи З 5 мн. й мно ше он у щн я М : рай і о 3 й тай як З Мед сою М х ре» Кк Ка хх Ж и де я Р хх ха вія К дей Ме реа БО ик в я мео 4 ве Я М. С Хе М
Ко х Те ях ІІ . є зо ж М У м З ух З ї3
Кк важчі т Бе Я х х ; ї о зей «я че й з о що х Ж
Жокнн Ух ї ме є еще що. я Ж Що х В. Ж п М СДН шву КО и Д мн. У Мо ши Шу ша я
КтушУ Є х - й ох Ж шо я еВ х Ж с я КИ М. Є Х ме та й ще я У со у яах и СК й Мн, х ху мес
Буш ший ге таж нау ул Я хе м Ох. ен ; нат М н й М оре і 5 й
МН Її хк . й - ; я я Кк і ки і сан х Бі
Бей вен . ких ук
Я ях Со с ЯК тк т сю М Мо ие, З
ЯМ Мане х З не як ях о дюн х х КК же х Ще
Мн. Є х Мео шо МН МЕ МЕ З
МИХ У НО Вс Кл ее
Я Є в хе я я : - пен ї Дн
М ня МА» Є х Ме ; ще - ше рен їм 7 Хдеех й Мне г М мес й хх х Ка ти ле ух я нат й п
У ЗІ чн тк
Ї вами» ще ї і жк 5 х нок х ек ку В ке ши у Мн А, ї
С т - й і. і і г т ххх й х ї
У фей
ЕМ хх КУ ге
М що І т Б М " до й. с А 5 их
СЯ Я а м р в ке я М Б з вна
Мне Ф У й де х Я жк х Ка я щи А . я к ях Б М я й Ше зх а ЛВ во яещ М р де, зей Ех ий ше тн мех Ме
М.В я Я й М делі ох и ще Кк І Я, СКУ, дя
Мати че ї х М де деку і й Ох
І і Ва ММ ни ко і | і
Є ОО і ; ! Му с и МЕ т. хе Р м 7
Ме | щ
СоуМе Зорю що Не: ; Ух, БА Ко " х ее х Ж Ще о Я еМН М лем В да і х ак йон кл рун и ух х не му у ч--еб хм не
ГЕ ший дій Ки МО у дек ОК зд Ох ж нн у ча мн.є 5 М още ї ший ще доЯ
НМ т Нам, -В уд : М У і | най з ко ее 2 Ї В і ї і КЕ і с я о З ке нон ще г
Ї і й вн Хр сн 7 Ме з я мео Мао я шу КК Жах ще ще : о хх Я ;
Ж-нА Же шу ее ВМО АВ М У о є КЗ, і М й й М Кк. ши | у р і я Я Ж М ху і МЖК вон М с о ее у
І й Не дея а, й
Тех няння На ж 1 м ОО т х Х воду у шк дн
М ж щ щ-я ше в М й й
І ій дик ув я ше яю в і і и - я ї 1 т З : бик к
Хе р бл й М ї х М м що бе в ; й ке у сечу
ККУ ж Ж -х х Га но х Я й х КУ Ах в х я Ж я А я У т дн р я де ЯВНО МОЙ -к г З є х п
В «ка 5 а до
Ме хе я з зи шо з їх 5 ще г ш- хх А н.е ще ле НАХ . Я З х 2
Ех КУ о Кен МАЙ будні рен АН дей пк МО 5 ве укожіх ОХ у фл, А
Но и на зв щі "в 7 ! : ни б !
КЯ ших ї :
Мох тя вх Х ще: шк вих,
ЧУ шо А аа Мк М Ї з як ве зн Е ї й й
З
Б з
Ме -к х - беж Мео і ех Мо Ме ; р. з М е є ее МН Мій х о. Жорж шен Е я У в А я Є дей ах шої те ге
Ка вто яеМН вра во й х не : мих Ж- пок а ож 7 днк сеову Я грок Х
ОО 7 дн жк доні ват Мк ня х М У «М . ди
Ї Ух я Ме ох ех й х тврму. ет ' М г А ноз і і чн т ї і Ди х х ї і м М о Її х В ре й ни ПМ Мини
З дея я Я Її х і мік з
Б х х ох ще 0 - Ммео Мед їх Ул - х дк у
Мой х У Мшжку Ем Мет й й Козу ди ей еко я Же х кт ЯМ тем її х х рос скуннй, Щі М
ОО ж я й о Й даху пане де-ня м Хо ее ка 5 й х Кк Х ОЙ ХО сила КЕ ху
Мне Нац дя МК пен Хе їх М я А р М х хх й м уд бр ть: ее й ше я Ї й і
Кр й х Ж,
Ме хе й хе ї в
Мей мес ок Ох
Ву У му 7 ру х Ж с Ме . а Ме
Мой х М ТУ І У
Й щ р ен х А ЖУК : є З ух а х г ах Я з шій я ше хх я де ех Ух - Е й Х ще Х сх рей
ТИХ ду дей ХМ во 8 и й МОХ м Ж 2 НО їх я сх М г ; сн ях І їй хх А ї3 й х мох вч я ьм-х й р. х є и рн ВОК ; ня й М дом 7 Худий
ВАВ с мі кір х м нн нати У в Най кк і КМ в бе вт о і
Ї Н Ко М ще ! ' ! ! сон М дя с у в м ий й у
НО СК сх з
Ме Мед ще з МК ї Й ме і Кен
Кк ех г ди Її У інн ОХ а Креон
М х. Мн у жк Х зп ОО ОА Й Же З как че ХНН а я а. ХА се ща
І Я Ж ж
КО Я З ж у ке а ше а кв ме 0 5 4 «2 Я ОЖУ зі 0 х КЗ УЖ, КА сх я на Я на 00 Ме ко рр й Бу ї АХ й й У й в М
ЇЇ ща й ї п ки вв, и зов ЩО
НА М вія М о» м" М і і 7 фон і ї х Її шим М кш
Ме Я
КЕ з
Ммео а Мед Мо а век що жо ях Ж х я Хан дк, х сих У й Зх у
Ж еВ ОКО йо Бе ден В Б я г лк г -ї У и й Моя сі АеЩНОоя
ЯКУ як й У кн х у Ох ях Я 2 5 ак А ок 2
ВН МК ра
Мо Я й ук А які ши дян ре ТК ях У КЕ помнй. М ам я 5
Ма ай КЗ зн ОМ
Ех М ; не ке і З і
Р оо А 1 тож ї й Ме | І - с, г щу А і х з ше ке М ках т Мо " Її ак «о ї С о "о з
Ме хх ж
Б х ех х МА к Ме
Мн : х х т ей м Ме о ЗК хх Кох я ї
ШИЯ М а сх ях ХХ х 7 Х 23 ху ККД 0 ка ОМ і Же А с й у ду. ра мо рено як ная во ит х х й й ри х а : в а їх й ная Жах ОО 5 5 шк ОХ а чи сі хо
Ми МК ВК ун ой Ше Ша і на м х Кк й д о, Х ще В к т й во й я М
Ко я І : ї Ж аж ИН ї що ту я
СК і
Мас ди.
Од мо КО нНОме ку З до мед во х ЯМА Ве г М вх Е МК М ме Ж и ше АТ с ШЕ АТМ
Шен х Ж 7 КО ХМ ий хх Ку зе т ї М зії у до 2 М х х ух т жк ск ж ТЯ х дк.
Є М йо зді т Ком ке шт о І я їі ден, ж І у зе зх і ще їх
Сон суд Ма !
С ТК
-- КЗ мес дій
З. Усих мес з че ге Ме
Же гром й З 00 ших ОХ ден СУ М Мо . рана х Б є щу в От Ж Кв : - що Ки 7 емо
На, а око як тя 7 Ж Ко Ь й У 2 а К х ях ах, Мо цк Б: Кк с уд ЕК ре на ше М й хх я б і МУдее щи Щ хх ех, Я тк тт
ОО і М хе вх ї т що Ї : ее б К я У ї і сш че і і
Мас бе, Ж с а з мед й
Ем це УК ж от - й хх Ха во ан Ук їх м. ТАКУ, ту х
ОТ нен ее т са оте М ща Мн | х
ОК А РИМ тя ще і х я т. їх у КУ У он Ві Ки
ВК ОО оо та Пя х я дев й У - й ж нон я вка
М СЯ х я ду сій К денні дню Кк е
ММ Ж ж ї й НЕЗХУ х я : нат я я до й їУ З дж І я ; ще -
С. Я Є»
М М, З шк я . б х ї шо
З зе Не и : і 3 «1 бек а у» з
ВО
А Ко ко Ме ох га 5 шо ох ой Я хх ще
Х ом х я ж що х ха ха о пеня В хі М «Х хх КОХ с Ки м 2 З Ж Й я ку пк а Я ТМНОоЯ ей ж с КУ ЖЖ ее са нк-й ох Б Зі ши о о х ше І її ой як в ся їі її З Ж ей Но, М а зі - й 7 Ко що Я хх Кі Кк в з Ме Х. КОМ хо ож й М я щ й М х нееня з і НУ в Мо
Де сх З у (Бод ї ж з ї ; Мом зв ї 5 : вк ї г и я" о ух З
КоЕ Хе г х з я шк СЕК Мей з м в У мес а 7 Мо М шу у щ ма о «5 ЯМ их
Н СУ ЖЖ з ож М сові я
Му ву м к х ув ЗВО и нан 2 ка кх зей вх дян с Зх Б я нат 7 ви
У у і дн ой Ж Ки М Ма Я М і і дк Із М
Мн ї 7 " Ї
ЕВ 3 І ж по КО
У і !
Мед о г у
М 5 р я Му ЕТ ак з
У. Я Ух З ця М й тьх се» кові - іх их о х
БИ МН Я Мн х Б ЯМ,
ЦК Шк м М ох Б. ее М в х дн ак й п я ях В х. й ен Я ЗШ з СК я
МБТ ня Ск хо й у нн ще оте м ;
Ж т хх ГЗ 2 т ре КІ 7" В с ща у а
М дек В уєш ва х я
БЕХ В й хх М те мокрих х ОМ
ТЗ К М со кі 9 4 Нв нат кх і : х 7 х х й хх ї нн о В:
У їх й ше ЛІ. хе
Ме -О т і ня
КЗ Як Ме з
Хохлн, Ж тх гу х м ке ТК ах Хо Ме ша УМО МО рих х ЕН у
ОХ, в сек М «й і код то є А Ша в МО о У во що з чий кун ЖК Ве Е сій хх 2 сх ЕТ ї де ВИ Бе ДЕ
Наш М Ок а дей МН є що у я М а Кк я ХУ сво М шо жін оон
МАТ М ме й НК х бур М бе
Ї Я а ОВ яко В мВ пк М а Ух і ох М що ; нь гу і сх. ші кА ї з во : Ху їх й кох межах З х ож дк ще в ме
Ма ме х х хх ех сх н м в ех о х ха ВО сш еВ З Кк: Я жен пн Ух ОЙ ій с й х Е по т бу ща мо м Ж 5 х я х от ше оон Ве ї й х ; 5 х яю Ох Е щу Ж
І і НАВ ше У ях
У 1 ек х чик і й КУ ХХ ще
З М на х а Я
Мед бо АХ
С х Ох
ХХ шк х Її с еВ х Й Сх х х РЕК 7 ЗА у М в - ко , я сх х Ж ія з ка
Но, КО В х З м Ма т х вл 23 «йод МО ч х ен Є х о х Ждхх й З ж НЕ Ку хх гу Ж- УК вве й я Кс ши я
Ви рн 7 ее Мк ОК ї а 5 х х 1 БЕ М її В н м КЯ щ х тн Ех; М М я ку ке шу
Кк В т кв я ! 2-3 і я М Урі А кдд я М 7 тяж ву
М З
. Ме ШК. г х Ї я ше ше
Жди Гу Ме де і а че ру ді ВВ З ах КО що ОХ х х Хе ту Ме
НЕТ А ХЕ кох ом х й. й Ах ї
Я Х г є ес . лк щу лах. як Е щ Ка і у х я СЮ -3 і т 5. у ях о с х ек
М» З Нам А. ай Е-Я с З - ВВ х ка
БУ Хр ї х їх С Уиеу т ва і Ох сх ге їх х х од пз Е ве ке я ша НК в г ї ; : - х. В 7 шк х ча ЦК. на В М Е в и ї : М к о А і
Має К ка я МВО ЕВ Ї х тк й у. ї : ху Мет, й они х Мас КО
Я ч н ху 3 ТА и що х ях м х ї і я Дкил ва ве х Х Мо я ж "
Вр й «Ал я . м я Я не - х ККУ мА У ди во - ой » щей Ух їх в А хх я КВ
Бах її ВУщ КУ ж а ее зх ши ни и х чо з ОХ А і ши ще ок з і а дм їх ї Я х вх нти вн-Х 5 1 і У х Ж я ку ск й Ї я щи . й м ї й МА. М ї Її : щ си Ко. -х 7 їх
Мед ще Ї х3 7 Дояте м х Ме
М - й хе ЕХ Я 1 : ме Я КІ х в в у Хі : ях Михнох х Ж ге а х х ж ех
ДЯ - Є й век ем З що че є ех НО ма
Мн ї я - г і ї с 5 КК е- Кк Ко ТИХЕ
Мен тд З ЯН ік ку тя ш -Е яко Мк є Ка сх й -щА М й їх Оу з ДТ ж кю вно М х х ще в ше А Е 7 ; і у дня 7 ко по» д дб вне
Є Ск С ! У нартуей - І о є ок з
Ме МеОо се а ва мео тА ТИМ о Жихх їх У
У Ту ух. г Ху, М яку де, х УЖ х СУ й й Ах се Ві Ж ее хо ща . М ле 5 п а -к ЯМ ху Оу ж ск ОТИХ Е М
Я ж ! В а ! в КУ сх Ей іх 5: СО Ок де шк ЩЕ ву зн МЕ дней Ж С ВащеЮ я
М ся х дюн й м 5 й нак вий ей
Хек ї і 3 у вч ! ї х, гу бут хе й Х Май
Хо жо шу д З фе ЗХ КЗ х А к, х йх ху ке уче Е
НН Е ще мн я ккщі х мовам я Кі ях УКХ і А х х х ту
Ка Є г ел сек МАХ
Вовк а 5 хм 5. ОМе 5 Ех зву. й ох су со Я їх в х дих
ВО р Моя нн сих: МИ и хх Млин к хо щі Н.М Ко я -лх їх хї її А МОХ м пав ват
Х ї З яти ай Ж : : х м току і з той ко диня очні х. а т з й. я : що Май мо
КЕ дехех є Зх З М ху У хх АТ Ух ДУ с ххх х х ех У. як я у шу.
ЯВНО о яещН ОО ее і тен х сиг м Я
МУ ія Ж КК : тб К у с се г у ск я х я У - ї во У е но х З ! я Х З ве овісонйй МН м 0 в и Аня нання ден й й х вч
Я м пох и но Зк а За БА у ! ї ї ж ЕД я» вує з ме мо зда й о о Ме що, 5 о
Же ах ох ше Ош с ія хх дн х де М Моя щи хо 5 хх -КХ зо я ех х Б дян о КУ Ко я - дж Я ? ХЕ
Ко ї ; КЕ І Є З Не х об ок 25 а во Е ще ше ОО ' м вн Кн о М А Е Шо Кон їх м ЕЕ ка вх що КЕ КЕ й х КЕ
УКу "щі і. жу х пі щі х М Кум М Ме б ях і І ї
Кк ек водних і : ї КЕ Мк ей ще " т
У з хе сх о Ме ма у ах ВШ; мес х КО Женя ех к ре Ко х Ух я у, ЕВ м м х Мо У їх е Ку г Ах ХУ я т ЗУ ЖИ Хо х же Ки а М КУ Ка Х Ме В.
Ву в Ше Я
К Є у От У я ТХ
М а ОО ох КЕ 8 - си Ж ох х ож туф Х ж КЕ а ден Я. Ка ж М хх дин
К М Ж чу х М ; нак ж
Я м ох ен
Март усі? пк С ОО
Уа М ох х М ху щ. де о. М хо й і а М я мит ем Я ох кож З ож й і су КЕ ? Под ме з о х хх Бе с . м х Ме яещН Ж БЕ Ух
РИ тр М ДЕ ща
З ак 7 Ж ку Ме
ТУ х У як же ша й а
НЯ "М ех х С КЕ ке я «м З Ж їх хе шин в ах Хошнй ОО ен ех й м у й Я у кі ки Ь: іх
На В нан 00 я
ШХ ИН К з х г й х щш-
В ях у можно Зх і пк й їн КЕ есе 5 еї з «г я хі М а
Ка МО рей і щи ва М ях НУ ек, в - М се х ту уз мед х. Е і х р А на х я Ж ! я ко ко к МЕ Я щу я? в х х Я ще їх. Ж. в ще Е щи ;
БУ хо Кк у х Мей
ІК х сб ї кА їх М вн А у нн й п тк У У - й УТ і ху Жгдшх их Н ОХ х х ях й рн кон їх св х ; ню з хо Є Е Е на я х ЖЕ ї ВИХ і М У х я ваний ше : ї я р ї ї КРИ
С : Ох
ЕЕ вх ЕЗхЗ 5 з ве М і І Я щ
Кк і рол З т ХМ у ї ше: мас ей де х ОВ я хх Кк З У г3 а МОЯ ч Кк , ії х З ж - ху в їх х І же х Ма
Н фе в я рук. щу ї З
ЗХ Ще ше Ме о З
ЩО с КК Мо ч Мак й ах х у Е УНК: і ів; ги д ух А хе Є ІК Ух сх , що шо В ВВ У й Е Кк КВ Кох с м З я ян а ох в ! ЖЕ вай 5 а зе ий нау ВК, Е я І В нн х ! ЖК
М насту и
АМеЗ СЯ 7 їх кет шк 7 Ж х У
Е ден ще . М ший ех як ша К Х Еко йде
С ок х Е фі й Ме
ОК» НЕ ще Х же М 3 Го х
Ту КО - ой о З кох я с у У де у мах В НежХ от Е Ок я мн
Кі «3 я ку Ох ТІ А хх нні ик х й ; Я а В ей х Ше
А вод 2 М же г ск Ж х і х ден. х
М Х ; кх -Е у Ї ї її х їх ши А Ва М я мес у й К
Б і; в м дедх : г
Ж У з Ма Хо и М се У о и Ма х хх й хх «Кт
ОА ОА ших х «Ме
Бах, СЯ а рак я «ВУ щя шо З х г жк Му маш хе Е Ден мое й ве г т рек НО 5 Р нний Х той ЕХ ке
К В ж щ АХ х
Ї ой, КЕ Ввня Ко 7 На зд па, й-Е і і з КХ ке і 4 зм й щ. т. гу 7 сх Му» В ши м
ХМ ї і за них г о ше Ме з
Ме о Ту х МУКАХ г ді у мес еВ в М У х си ОО ш х н ї ря 5 ух мк сх ме
АВднн, х М дя 5 Х ЗУ а в МЕ мя М З жк ч ех а КК Кшшх М х ех ; да 5 х и Е хх ТШХ о Б М 3 сей я З Є хай Й
Надра вн Ин хор кн ха
Б нянні гу дО М
Е, І ох Кк ве Б х х
Кох родних ОЗ одн з -Х А х х м У ет кв ї ші і «бух Ваший
Й й НУ о Ї те я я о у М ії о х Сухе ї І
Ше ТУ о ще дек ЕВ хо ле КУ і
С кл тей е Мох мощі я я х КЕ йнк У Ме зе у я дині Б 5 З ват Я ку вно - о х нен що К ту У Е хх дес м зей В не Ох у - де х
Бах м я х я шо ше ї в Ко й ех М Бо - г и ее Ні: є ЗХ ен
Я ОЗ КЕ МАм Ж щу У у ха Нар ай ееей КЕ гу 7 Ж Й Кк де і ; В ? дн ; дер а | й ї у і т тех НО ях, н й М т й ь щі тру с» ах Ге стю
І: З у Де х й
М сКТХ Мас тоди
К и х ОК З х ом й в є КК КОЖ ; хх р
КО х х -к їх Б М УКХ ,; каву х Я х я ЦЕ . ; ну -к М С ЯМ щи ЖК, з їх мео р Ж - г ях Ма а х
М н ж я Е Ко ном я УНК Мч х ещН х ЕВ
ЕІ 7 нний КЗ т кА М Хо М і вх Е : Ох х 7 ї ї У хо с. ще ше на й ге М зі ще х я
З з х М х х я пе і і Я х ; А М Е ран нар о
І ї ж я Ж : -е х ї ей че А в х г мя
Е Б жи х й ооо З х ШО о ва Я М ху й 13 х я ТИХ Є х. я м х
Та У, сдйх м Зх
Ам Кай в У х Зм я шок ме з ван У КЕ сема М Я
Ї х, Кр Е . дк МН Б З х зе ї я н о К і. ки х х тдуз
М х я х . МА
КЗ ше, М х Ж ше х дин дк клани а х нат ей 5 Е пон й
Ї в- у т є ех тон
А шкох Вк й нан Що х ях х Ж ї ся х дн Е
У. в ; ак х
Аз А с, ох їх й у еМ, ся х є й НЕ К ке М у ї М мес шк і як т ех
М х я є х ФМ м Х й
Кк я т щем Клей кв хх о МК ж синий во й Хан Що я Еко хх У: У--й ТА ме ? ор е роя де і А . ДІ ан с р ВО 83 т
ДК Е дрон хоожан і Ж
Мов» ие й На як я х М х 5
В Хв х В й хи з Мн х що Й усній і В Ох Ж щ я х у х
СУ нат вн ї іно і У ще і ; ше г» м 7 і в с се ч си !
Є м
Її : кон з
Мео її х кю х
Й мед о гх х пен Х дит Мен зе КВ Я я Би Зк, сх
НО -у ЕВ Є я Шк се КВ хо ХО А СКх, ток Х х. я ВО жо х
ОХ ян Е вх ех сю ХО
Ним м ТЕ ек ВМО о я с. й Є я Й РУДИЙ е-є бр Но жа З Ех х. й х Е а ОН зе ак хо Кк нт ях вин
Ї ї я р з дня КЕ і На а ях їх ха о І кох г і В у «В кн Є
Ме і у, ех т . к г
МОоОожех Ме зи їх тех о З по яд я дух ВАК щу КЕ их щ Я ХХ - со ре ще хх я дея Кк х її х
КМоЄ ех х: и сх КУ У МУ
В хх х де Кк Ух Ж у
Бе М Х КЕ доні. ек Же у ший б в кі У и " Се Ярий Хо ий : зх ДМ Я
В З ік я ня З х у, е їх сн он мом ходив : вах ки М ах Но дн 7 нм М а ся дл У. і най Ж ке, й хх ше - 7 хо -ї В хх ї х щі ши
У ж
МеО м Хе ме ; є й х х ад Во - в 2 щен В ше 0 я 0 ймжх - у Хі ю оту чі 5 у - х Х
В КЕ КО т ДУ : еВ Ко
Бо ку й ок х іч МО
ШИЯ нан х р У Ш: х її х. я х я о х х В Е
Х Ї ще Х дим й Я Ж
Но Тож х М М М М З я Же Є 7 В ж нн ;
Е Ї в" З ДК КЕ
ТЗ о їх . І 0. х дк г та що м м 7 аа й МВ Е я м х
Мед ! х яке
З их д Ме ;
Хек, " З х сх ри: й ою меб
ОК ен ск их Ух ТУ
Ме Е ох - иа
МОВ ЖЖ ок їх ями хх 7 х ї . : й У я ТИХ --н ня Кон, о х х ре Каще К доня Ко 5 х ж шк " ки вом 2 ху ку нати их нан ко най мн
Що з ї У ва х шен я їх зок М вх КУ ЖК. НМ ча
ХА Бдх дим З по х де ж ж
Діеа і а хх Ме ; й в х с. са М уко Мао дм М хе м Ж х г хх в З р є Ух М Ух г ек, х З х. тиж - жі ше З дах їх Х у У Я «МН Я й о я х с: я х х 2 КЕ М Бей кн дня х т Я
НІ й ОК а КЕ ОТ : ЧИ мрій хи КЕ к й Є й х Ж вк А і межи си ен Ной М о з
Ж зей ях нан з з ж ще ня і НТК М шк ет а о хе н ве М оо: й ; , шк з ї» зх. Ком У Ж ; Я дж, у а | й
Я їх 3 з мес : х м
В о- Ме м о МК Ма дк У и МКУ, / ї
КТ З ска У ха хх КОХ т х яеМНО М
Кк в Е кх А с-м хе ден Ж . рос 5 І є ВОМ о
БЖ, Я р ком Б Кк - У ех
Ох З Кк її х диня т се З Зм др хо Е
БА М «М й х На, я і Еш, й ож ух с Кк де, В и их ше М чи вел ве. в
Ко т «Ї К
УВО
Кк ях х - з
Же не х 9, х ХУ Ме дл -Х т дО - Мк ие М в
ЖК ша я са х га їх ПСО кш Я Е й ж х сок д ная, х я І С К У Е х я ем В. Б " ЗУ срокіцийй жо ! ЯКУ у
ГЕ Хшнй Ку кіло и " на ку ОВ най ж ї га ОСЬ шк ї ну Зв ях - дит я В що мех М
Баш : пд м с рих кв ой Буш ж ї я де кое я ух Е 4 їх я
Мео ! -к у
Я Кия Б ;
Ка У о, в Ме ие х Ж р 7 х їі х
ТИМ Ж х Ах ВУ тІх МУдУк ож У х М ща ж х
Ох З КЕ УЖ Щі у АХ
М хе Ж ях ТЗ К х їх Ка еВ х я и КОЖ Е жк ох у в ака Е пон М и, нн АЙ ї аж За ги Я : кожух фен і ВМ т М ох хо ше т ї х жк
Бас шо і Мо ше хе 23 гай Ж й
Як Е а г х о яких ху жк Ме
А ; т х ; ? аа Мер Хо Ме
МН хе я, ж я
Зк их Ах З З де вок у у ях ММ хо р ТА с Її ; «Ех її м я, вн ка Ку х -
МУ ж МК х ее М ж
В я ж де ж ге ее ря ож х і:
ПН Кн, рий Я
НУ хуй Ж НУ К НН х її " чу, Ж ії нат Ме » ж те Я
К я Же ку і А ж ВУ з: у дя Ж М
М ка оз Кі я ї Ки я СУ Кебетктч - т.
Ж н з ма ах
ХУ оЖхХ : з шк й і
М я ! й сну т МН В ря шт З З
Зк х у ВКА в -х с !
Ні М Я х В: Е ке ще х ї ) У я М в -К -о й
Геї Я М щі Ее ск КЕ ллякн, Ка М Гн. х Я
Я Ох МУ Ж ; с 7 я сти й но М Й ; ц м М ЖК БУ дя в нате ж п х дав
СЕ ї МеВ : Е. г «т с 15 Ко х ї "
М бе : -й ях То
Ме о ; Є
Б Ж у о ще
Кл ще мі у хх -ї йо зе з
Ух Я Ж ОК х що -к є Ул рен дя и х З вс ї ие МИ же о що ие У - й К с Ж ях ; о в Ок А х Ж у . їх х «З їх вх Ех Бе " но на Я Е ин 5
З ОМ й кій г Кіш Шк
Х т В. й х ; В х 5 В а а Не МЕ Ії кутя ХА ЩЕ ху ях У пеня ше | я
Ся вок нави ск Ж Є ОК бл В
З З ме
Ме й . ах в о Ж. -ї х зх У з жеМНо ку. ни
І у м хи Ж Мена а Ве я ї. х х рун р і: й " вом хи ї сей мя що
МАК, У ! ї5 АТХ т 7
Хр -х о я їх А же я «ЩМ М й ; , нні х е КЕ ще ж. УзЕ Хай ще її х з Я Мен й с ща ї я мк х у
ЩІ КЕ М мМ й і; 7
В до й вн 4 МО ях М . . шк х іх М «М рені т в и уд ; | !
МУ кс м Е ! те ле їз ких насту
КО | Се є ши хи ння ле (З де яко х 7
Кл з
З в о У о Ваш
Ж Х чок, у х ха "Ї Уккмю я КУ у д ях з. ж її а Ко хо я я є МО дов і я еВ
ЖК, з пі х Є х г є х х я хе Ь ях к
З 5 а ? зику ї Зк з КЕ 4 Й ЯК м хх ДУ " її у сх ин се шк й й Мей в И-нЯ най НА не КК 7 чек й решк й м ку жи Є их й М не ва М х : де і с 1
Ве де КУ ше жу х що ту, З т ї З еВ со МеВ ж ж сен
Мед. І ої Ме Ме ді ТА, З ЇХ У дек х Ме МИХ ж «ЖЕ
КОЖ НКИ У ден х зе Б ях Ж щем з щей М А г Кк х Е ЖАХ х Ух х
КЗ хх ду г3 Є х х ЕІ їх еВ г зем ЖЕ ОК ? й ЖЕ
ЕТ й о в увдшн У
Я-еї ВХ ше ТУ а Кк я т й хх Хруєнн щи
М ї ран КАШ
ЕВ, "В до. м
Б важ ну її: 1 КИ У ко ЕК
Бони щі кі - А Ж ї о Ж
Е я Ко шк тк
З че х
Ж МВ се
Ех І Ї ха 5 з аа ме Мед
Бй Хек 5 х о Хдхом.
Ех Й М х 7 м АХ х ОХ
Же я х Мн х лм ХО ОКО - кл де Кк . я МА ен Ка ще х ща ще еВ ау
ОА х. й Ер х х є х НІ ВТК м м й Ж ка ! ок Е ва !
ВН Ж і СК Ко зав Ж
Нм й н-Х Же Н я й уні Есе у ОМ й Ще
На В вія зу Я во бр
В А ж |і З тяж Кк ї. би, китюм шк, дам ех З я МЕЖ ше У х М ря у 7 Є х ї
Хе х В ХАН х я М І
Тухунях я
Ме ї
Де. - а Шк ма мен х УМА, т х ТЗ У дин У о Хихох о их мон хх М нн еще -к у тд
Ж тт п коки хх Ж я КЯ хх
Я х А МНООя я щН й ке КЗ у х ке х М й ек а Е м я в х й Мох Ток у Е мМ пе Кк вон я ме хх днк ? ря Хо
Бе й 5 жо нах ж ех на дея Мая х а хх
ЯМ. сен ни мови М Ох ОМ,
Вк мом М ву, ЯМ ; Вт г З ве х сх Кк док, сх, пк х і зх. Ж ск Же кох ха В в Ох В сети ВЖК х ї х ї ня ха х-де ун ем ї
Її ме
НИ дюн рен
Хе Я м ; з
МЕН ;
ОО 0оз- Ме о хе пох Око
АХ х МКК, Дн ж щ х я ун х фе й х а Ще ян он Є з Бе ді - КЕ о ОК т ї я у
Но г 05 й Е б «й їш я на ня ни
Бк не ден
НІ м М - В ї д й їх кі Нащечний нат М те вот кої ве лих ще їх ї Корм ну" й са ; я : З з . | Мо реа хм т Ж
Ге ї : ще щк ШК
Мес сю о х Мед ,
ЕК КМ ІЗ х дн х хі ов, Ме г х з у ЙО х 5 я-ЩЯ М Бк і а. де Мн шакйа ЖО ох, т ЖУК у я Ті м. У УЖоннй х - ї ; пкт я х х а 5» Ко у ем хіх й ож БЖ її х зм са хх Можно
Ва Мен й х де КЕ ХХХ х ях х КО х У и ек У У х кт ВІ Ме 5 Ж Е Е
М 7 нн рій М " тан В ях Ноще, Ж
Кі Мт г шою КЕ І К Ви ї 1 Кох с щ вт ві
Ма І ше Хе ка Ме М
ЕВ КЕ
МвО о х з ; що ва с; ек у У дк мес ех Мн Ох я Кожен є хх є х ря мч У «Я М Ах сок У Е пк су пою. М «А
НІ Е Б дане х т й со с іч я щи хх я
На М 5 хх шЕ У не
Т ! Дня й Сон З . Ж ; -Е ван 00 ; 5 «5 Е т х Кк . Ж т ТУ. ; КУ
Оз вч ВЕ, ща
Вовртчаии я вне од НУ с й М ре
Кі Б» «г ї й
Ї В ЛА В й Бех», Ка ) лев ! Ї ще М мн 7 й і тк чу
Ва М ; їх х г х й с дес 5 ска ще
МН их я ня х плини КА З де 3 хх ? ден -3 в - ХА ху «о УМО я г: Ве М У ст но ее А ТК й як х х дея у дій 2 К в 5 Е ши
Не Ж нах МО ж їх вч Ко Є се Же й ТЯ с. й Б У а? КЕ ще ю о В Ме м г я к р що х Ж, - х шк пом К
Бук ке ж кл Кі і ! і ї Е Хо і ей хе
ЗА: - з
Мео зд
ВА Ме » їх ДА т У Мей
Мн у М хх АТ
Дн х іх ях Її у
Я Ж у хо ижв я хе --А й ХО Мін х дсж у, ЯМ ях к є о жк є х Мая АВ у ДЕ
ЕЕ у и т я х її КУМ х зам АХ м ще СЯ аю у й МУ У
В нн ГУ ху АС га й х Е х х Кк рен ке їе БА 2 є - маже й то оф
М Кх я є ЧИЇ ем ж й М, ж- НК вору оЯ ох жк
НИХ й сові М й у у: Му ще її хх кі тв ная
Жде Е і з ї
Колитжх т і х М
Ї г з тк Е ї 1 ще Кр ода
Ме МН ! Я дея
Уж і Її. и ее
Ме | ' е х ід Дикух я
Я-к Ту . Ме т хх ; же Чех мео де У же х д У
Кк : її се КН « У яОжх вок мо я - хо м Уа зх я ем й ВІ ЗБЕ Е вом з ЩЕ ау їх з КЕ
ШЕ: в б г ; ; ОМ і щої соб тд М ит Е Ж к З НМ У 3 Є 7 Ї кн К її і
Ма ! мео що ох о дек - ке г р х мес
Мн У Ме М «З т Х й с я ше щи ХО Б рожа ре у З я х мок х шй ок 5 КЕ ОО м еще . й ке І На М Я х
Од Дно КТ х є КО Еш ня ольх В кю В
М ох СЕ Кін я ше на М ння
Модретх М їх і Хршкн
З М 3 Ок хі ке пе М хо ож МН 7 ї х : : них Е ян кодом м ї ШО ж ну г Є Б хи з ме Ммео Ме
МНК а ге ше що и і ше ще ши Не ши Ше щей Я рессем хх х є киш вок пк Е в 5 а ще що я А я Ме Я Же їх х щ- к х шен пок Гшк гу, зн М сік покрій
НЯг ча Не хв НО й й
Кі Кі х
Кит ву мату ки що в з Кк - и
ЕІ їх ГУ регу з
М ме х і Уся г о Каву й як МО
ХУ. Ух ко з зо г
Ж к хх ЕЗАМИХ, В Ху кмдовжя Х - М хх ч ФУ
ЯВНО КО Кт х Мн 5 кн Об сен ИЙ А т й АЖ р й КУгх о. - Я і я с
Б 5 Аа ЩА х і мйй нан Вк в ок і
Х » є Дн М сих я и ре з Ко й - в ЖЖ її х МАЕ нн нат, СМ Ще Е й а й ї де М НОМ 7 «Я 3 ще М
КІ В на з вою кі ; і Есе Ум, о ше Е а ги я ї пра х
Ме -е : о Ме ; ; в 2 во Маг жи х У М г х ее їх хо як хх я шо о Ху й ВОМ меня їх х ЖАР
Ж Ше ее Ж со квЗ МЕ; їх х М й ж Хе -- й З Хо Б
Б тА т. о ОЗ їх х З є ЗДА х нн же що ; дОООХ щ й х ном хо я нах ХО я ій и димі їх М ох йТВ я 7 ро НЄ зай ше Н з хх У 7 я о
ЕТ і І ож ж Е ша яе Е ї ї ; к ТУ ж і Е
Ме с у ЩЕ Ох з их в умео а З ее Мох С х
МИХ У шок Й кон х в'я Х я комі Ой мом Ж я шк х ях - вий "МН Я
АЖ де В 5 х я і ная З Б ; Ж ж ; Я х Ди І Му Хо
Не -х ж В я 7 рн в ху ОО га
Нд и не т М БАК з м, : м й як ! де МН гу зх
РИ Кк ли МН 7 я Е ва
Ох Ме ;
А ех мео жк М ве Тк дека, о у,
Каше ШУ як Мо Ту й УКХ дж Хе МН ах У Ме с. х г г; АК у Ка; ШЕ як ск є хх х Х
Ну дн. З ак Е ее ТУ ї дні. й ик ІЙ кН Я х.
М ва и нан Й Е ших з я Є Ух З ня
В я М ях У
ШИ вх М 5 і ву и ек ша нт ях ї і В м : й . х. как Ж ЖК
Е -ї еВ і ; т я е он, ! С: ! у Саки ян ср в н З Ко МН я КЕ з к Мео є МО Ме о ен сви Здке з ку КХ х ях х м АК хв НАШЕ: я
ТМ ямі яеМ й
Я Є дих - х дян їх
Ж х У Кей хх ЖУ ке вок ох ЕЕ Ух Е з ех Е он Ко Ек же Де В ск Кв
Ж нях ці да М
Го: пд МеВ ХВ і: х
Її : - в Мед мед ж тку о Я ЕВ х
М АХ хх ЯК, хх мя
Ж А дн, Х де х дня СЯ с: Ха й ще хх ди
Я М МОм НК
ДЕ, 5 Я З для у ах Е що М ж х кох Е
А Є 5 ї тен !
Моя я і го М ЗДА, зак шим ГЕ - я х вах 2 дей ню нати маю
Кк і і ух ому кХ А 4 с 7 я дня Шк
МО МБО мес
ЕД х й Шо " ох дв їх : Х я х Ще я де У я МН кн еВ - ВН
А х с дн х мч ке що М гою КЕ ОХ Е я че той 0. ех ь
Я ДК Ян Ж с: дЕ Хднній ; із х я у із з К Я щі о ков
У пох Ох
У ХМ ех о М рек, З : Чи ої В і , х і | ї ш ев Ко як цим, ча ЖК, шк бик ;
Мао
Я Хек ох заату ей Мей мер ОО бо Ме р Ук в у - є чу х в у
РАК, Кк я я, ке: ем ек а Ж Я же я У еВ х Же
З нн сх яеу ге Х ? о ная єм я Дт Х з з ше . я х й я ди х од т м У В єх ? наттю ех НН у
Тож - У м век, З Ж
Кк. ко ХДУ КЕ ТЕ Б де я бот НЕ но й
Є я ї гоже НОМ КУ і 1 3 я, 7 5 Я ех Кк і ; су Ст» 22. Сполука за будь-яким із попередніх варіантів для застосування як лікарського засобу. 23. Сполука за будь-яким із варіантів 1-21 для застосування в лікуванні стану, що модулюється кіназою ВТК.
24. Сполука за варіантом 23, яка характеризується тим, що стан, що модулюється кіназою
ВТК, являє собою рак, лімфому, лейкоз, аутоїмунні захворювання, запальні порушення, гетероіїімунні стани або фіброз. 25. Сполука за варіантом 23 або варіантом 24, яка характеризується тим, що стан, що модулюється кіназою ВТК, вибраний з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, неходжкінської
В-клітинної лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, метастазів у кістці, артриту, розсіяного склерозу, остеопорозу, синдрому подразненого кишечнику, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, синдрому Шегрена та вовчанки. 26. Сполука за будь-яким із варіантів 1-21 для застосування в лікуванні: раку, лімфоми, лейкозу, аутоїмунного захворювання, запального порушення, гетероімунних станів або фіброзу. 27. Сполука за будь-яким із варіантів 1-21 для застосування в лікуванні стану, вибраного з:
В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної
В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, метастазів у кістці, фолікулярної лімфоми, хронічної лімфоцитарної лімфоми, В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу, лімфоплазматичної лімфоми, лімфоми маргінальної зони селезінки, плазмоцитарної мієломи, плазмацитоми, екстранодальної В-клітинної лімфоми маргінальної зони, нодальної
В-клітинної лімфоми маргінальної зони, медіастинальної (тимусної) В-великоклітинної лімфоми, внутрішньосудинної великоклітинної В-клітинної лімфоми, первинної ефузійної лімфоми, лімфоми/лейкозу Беркітта, лімфатоїдного гранулематозу, запального захворювання кишечнику, артриту, вовчанки, ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, остеоартриту, хвороби Стілла, ювенільного артриту, діабету, міастенії гравіс, тироїдиту Хашімото, тироїдиту
Орда, хвороби Граве, синдрому Шегрена, розсіяного склерозу, синдрому Пиєна-Барре, гострого
Зо дисемінованого енцефаломієліту, хвороби Адісона, синдрому опсоклонус-міоклонус, анкілозуючого спондиліту, синдрому антифосфоліпідних антитіл, апластичної анемії, аутоїмунного гепатиту, целіакії, синдрому Гудпасчера, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, невриту зорового нерва, склеродермії, первинного біліарного цирозу, синдрому Рейтера, артериїту Такаясу, скроневого артериїту, теплової аутоіїмунної гемолітичної анемії, гранулематозу Вегенера, псоріазу, загальної алопеції, хвороби Бехчета, хронічної втоми, вегето-судинної дистонії, ендометріозу, інтерстиціального циститу, нейроміотонії, склеродермії, вульводинії, реакції "трансплантат проти хазяїна", трансплантації, трансфузії, анафілаксії, алергії, гіперчутливості | типу, алергічного кон'юнктивіту, алергічного риніту, атопічного дерматиту, астми, апендициту, блефариту, бронхеоліту, бронхіту, бурситу, цервіциту, холангіту, холециститу, коліту, кон'юнктивіту, циститу, дакріодентиту, дерматиту, дерматоміозиту, енцефаліту, ендокардиту, ендометриту, ентериту, ентероколіту, епікондиліту, епідидиміту, фасциїту, фіброзиту, гастриту, гастроентериту, гепатиту, гнійного гідрадентиту, ларингіту, маститу, менінгіту, мієліту, міокардиту, міозиту, нефриту, оофориту, орхіту, остеїту, отиту, панкреатиту, паротиту, перикардиту, перитоніту, фарингіту, плевриту, флебіту, пневмоніту, пневмонії, проктиту, простатиту, пієлонефриту, риніту, сальпінгіту, синуситу, стоматиту, синовіту, тендоніту, тонзиліту, увеїту, вагініту, васкуліту, вульвіту, фіброзу легенів, ідіопатичного фіброзу легенів (ІФЛ), звичайного інтерстиціального пневмоніту (ШІР, ЗІП), інтерстиціальної хвороби легенів, криптогенного фіброзуючого альвеоліту (СЕА, КФА), облітеруючого бронхеоліту, бронхоектазу, жирової хвороби печінки, стеатозу (наприклад, неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН, НАЖБП), холестатичної хвороби печінки (наприклад, первинного біліарного цирозу (РВС, ПБЦ), цирозу, алкогольного фіброзу печінки, ушкодження жовчних проток, біліарного фіброзу, холестазу або холангіопатії. У деяких варіантах реалізації, печінковий фіброз або фіброз печінки включає наступні стани, але не обмежується ними: фіброз печінки, асоційований з алкоголізмом, вірусною інфекцією, наприклад, гепатитом (наприклад, гепатитом С, В або 0), аутоїмунним гепатитом, неалкогольним стеатозом печінки (МАРІО,
НАЖБП), прогресуючим масовим фіброзом, впливом токсинів або подразнених факторів (наприклад, алкоголю, фармацевтичних засобів і токсинів навколишнього середовища), фіброзом нирок (наприклад, хронічним фіброзом нирою, нефропатіями, асоційованими з ушкодженням/фіброзом (наприклад, хронічні нефропатії, асоційовані з діабетом (наприклад, бо діабетична нефропатія)), вовчанкою, склеродермією нирок, гломерулярним нефритом,
фокально-сегментарним гломерулосклерозом, ІдА-нефропатією, фіброзом нирок, асоційованим із хронічною хворобою нирок людини (СКО, ХХН), хронічною прогресуючою нефропатією (СРМ,
ХПН), тубулоінтерстиціальним фіброзом, обструкцією сечоводу, хронічною уремією, хронічним інтерстиціальним нефритом, радіаційною нефропатією, гломерулосклерозом, прогресуючим гломерулонефрозом (РОМ, ПН), ендотеліальною/тромбіотичною мікроангіопатією, нефропатією, асоційованою з ВІЛ, або фіброз, асоційований з впливом токсину, подразнюючого фактора або хіміотерапевтичного агента, фіброз, асоційований із склеродермією, фіброз кишечнику, індукований радіацією, фіброз, асоційований із запальним захворюванням верхніх відділів кишечнику, таким як стравохід Барретта та хронічний гастрит, і/або фіброз, асоційований із запальним захворюванням нижніх відділів кишечнику, таких як запальне захворювання кишечнику (ІВО), виразковий коліт і хвороба Крона, віковою дегенерацією жовтої плями, діабетичною ретинопатією, ретинопатією недоношених і неоваскулярною глаукомою. 28. Сполука за будь-яким із варіантів 1-21 для застосування одночасно, послідовно або окремо з додатковим протипухлинним агентом в лікуванні раку, лімфоми, лейкозу, аутоімунного захворювання, запальних порушень, гетероімунних станів або фіброзу. 29. Фармацевтична композиція, яка характеризується тим, що зазначена фармацевтична композиція містить сполуку за будь-яким із варіантів 1-21 і фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. 30. Фармацевтична композиція за варіантом 29, яка характеризується тим, що зазначена композиція являє собою комбінований продукт і містить додатковий фармацевтично активний агент. 31. Спосіб лікування станів, що модулюються кіназою ВТК, причому зазначений спосіб включає введення терапевтичної кількості сполуки за варіантами 1-21, пацієнту, що має в цьому потребу. 32. Спосіб за варіантом 31, який характеризується тим, що стан, що модулюється кіназою
ВТК, являє собою рак, лімфому, лейкоз, аутоїмунні захворювання, запальні порушення, гетероіїімунні стани або фіброз. 33. Спосіб лікування стану, вибраного з: раку, лімфоми, лейкозу, аутоїмунних захворювань, запальних порушень, гетероіїмунних станів або фіброзу, причому зазначений спосіб включає
Зо введення терапевтичної кількості сполуки за будь-яким із варіантів 1-21, пацієнту, що має в цьому потребу. 34. Спосіб за варіантом 33, який характеризується тим, що стан вибраний з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії
Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, метастазів у кістці, артриту, розсіяного склерозу, остеопорозу, синдрому подразненого кишечнику, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, вовчанки, синдрому Шегрена та порушень, асоційованих із трансплантатом нирки. 35. Спосіб лікування стану, вибраного з раку, лімфоми, лейкозу, аутоїмунних захворювань, запальних порушень, гетероіїмунних станів або фіброзу, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із варіантів 1-21, одночасно, послідовно або окремо з додатковим протипухлинним агентом пацієнту, що має в цьому потребу. 36. Спосіб за варіантом 35, який характеризується тим, що стан вибраний з: В-клітинного злоякісного утворення, В-клітинної лімфоми, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, неходжкінської лімфоми, наприклад, дифузійної великоклітинної В-клітинної лімфоми типу АВС, мантійноклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, волохатоклітинного лейкозу, В-клітинної неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії
Вальденстрема, множинної мієломи, раку кісток, метастазів у кістці, артриту, розсіяного склерозу, остеопорозу, синдрому подразненого кишечнику, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, вовчанки, синдрому Шегрена та порушень, асоційованих із трансплантатом нирки. 37. Спосіб отримання комбінованого продукту, причому зазначений спосіб включає забезпечення сполуки за будь-яким із варіантів 1-21 одночасно, послідовно або окремо з протипухлинним агентом. 38. Застосування сполуки за будь-яким із варіантів 1-21 у виготовлені лікарського засобу для лікування стану, що модулюється тирозинкіназою Брутона. 39. Застосування сполуки за будь-яким із варіантів 1-21 в комбінованій терапії з 60 протипухлинним агентом.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1 Сполука, вибрана з групи, яку складають: о МН, нм 72 / о р нм Ме Мео. з о
    Мн. Ме -6-О- / о М с . Ме нм о Н М и щ о СТ М НМ ОМе нм / тре НМ 77 о СТ М НМ ОМе пі о нм т л о обр щ ОМе НА о Н М й - г о СТ М щ ОоМе Ж о М М т р о ср щ ОМе ; нм о СІ т / о обр т ОМе нм о н т / о обр т ОМе на о Нм т у о раї щ ОМе нл о Нм - ЩО г тм НМ ОоМе о ; нм І о Нм т
    М.Й г СТ М НМ ОМе о во НА - 7 р о Ше НМ ОМе о ня / о НМ т о м. Й щ- М НМ ОМе С вх М в НМ - 7 / о меді НМ ОоМе Н о ; Е о о НМ ОМе НА І / нл М нм о но НМ 7 о М Й - р М НМ ОМе та х М он Мт Х - ни МН о о нм ОоМе з або її фармацевтично прийнятна сіль.
UAA202003795A 2015-12-16 2016-12-16 Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази UA127863C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1522245.8A GB201522245D0 (en) 2015-12-16 2015-12-16 Compounds useful as kinase inhibitors
GBGB1613945.3A GB201613945D0 (en) 2016-08-15 2016-08-15 Compounds useful as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127863C2 true UA127863C2 (uk) 2024-01-31

Family

ID=57590725

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003795A UA127863C2 (uk) 2015-12-16 2016-12-16 Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази
UAA201807294A UA122258C2 (uk) 2015-12-16 2016-12-16 Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201807294A UA122258C2 (uk) 2015-12-16 2016-12-16 Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази

Country Status (37)

Country Link
US (8) US10695323B2 (uk)
EP (2) EP3782994B1 (uk)
JP (3) JP6731483B2 (uk)
KR (2) KR102215792B1 (uk)
CN (9) CN113603645B (uk)
AU (4) AU2016373530B2 (uk)
CA (1) CA3008488C (uk)
CL (1) CL2018001591A1 (uk)
CO (1) CO2018006164A2 (uk)
CR (1) CR20180367A (uk)
CY (2) CY1123561T1 (uk)
DK (1) DK3390395T3 (uk)
EA (1) EA035132B1 (uk)
ES (2) ES2828431T3 (uk)
FI (1) FIC20240004I1 (uk)
FR (1) FR24C1009I2 (uk)
HR (1) HRP20201835T1 (uk)
HU (2) HUE051921T2 (uk)
IL (4) IL285976B2 (uk)
LT (2) LT3390395T (uk)
MA (2) MA55064A (uk)
MD (1) MD3390395T2 (uk)
MX (2) MX394193B (uk)
MY (2) MY202026A (uk)
NL (1) NL301262I2 (uk)
NO (1) NO2024008I1 (uk)
NZ (1) NZ743553A (uk)
PE (3) PE20220507A1 (uk)
PH (1) PH12018501268A1 (uk)
PT (1) PT3390395T (uk)
RS (1) RS60982B9 (uk)
SG (2) SG11201805044WA (uk)
SI (1) SI3390395T1 (uk)
TN (1) TN2018000213A1 (uk)
UA (2) UA127863C2 (uk)
WO (1) WO2017103611A1 (uk)
ZA (4) ZA201804137B (uk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
HK1258779A1 (zh) 2015-09-16 2019-11-22 Loxo Oncology Inc. 用於治療癌症的作為btk抑制劑的吡唑並嘧啶衍生物
MA55064A (fr) * 2015-12-16 2021-09-29 Loxo Oncology Inc Composés utilisés comme inhibiteurs de kinase
GB201801226D0 (en) 2018-01-25 2018-03-14 Redx Pharma Plc Modulators of Rho-associated protein kinase
US10829485B2 (en) * 2018-04-06 2020-11-10 Black Belt Tx Ltd ATF6 inhibitors and uses thereof
CN112119063B (zh) * 2018-05-18 2023-10-17 富士胶片株式会社 3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法以及吡唑烷化合物
KR102653681B1 (ko) * 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
CN114206852A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 卡尔维斯塔制药有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
WO2021053234A1 (en) * 2019-09-19 2021-03-25 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Compounds and compositions for treating kidney disease
CN110724135B (zh) * 2019-11-18 2023-04-28 上海医药工业研究院有限公司 一种艾拉普林中间体及其制备方法
KR20220100992A (ko) * 2019-12-06 2022-07-18 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제의 투여
EP4087845A4 (en) 2020-01-02 2024-01-24 Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. BTK INHIBITORS
CN115443277A (zh) * 2020-03-12 2022-12-06 重庆复尚源创医药技术有限公司 作为激酶抑制剂的化合物
TW202317099A (zh) * 2020-09-10 2023-05-01 美商絡速藥業公司 用於製備(s)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1h-吡唑-4-甲醯胺之方法及中間體
CN112386597B (zh) * 2020-10-15 2022-03-15 天津济坤医药科技有限公司 泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2022228302A1 (en) * 2021-04-25 2022-11-03 Bionova Pharmaceuticals (Shanghai) Limited Heteroaromatic carboxamide compounds and its use
MX2023013443A (es) * 2021-05-14 2023-12-12 Loxo Oncology Inc Formas cocristalinas de un inhibidor de la tirosina cinasa de bruton.
JP2024524480A (ja) * 2021-07-01 2024-07-05 ハンチョウ、ヘルズン、セラピューティクス、カンパニー、リミテッド ブルトン型チロシンキナーゼ及びその突然変異体の分解剤、組成物並びにそれらの応用
WO2023284765A1 (zh) * 2021-07-16 2023-01-19 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2023110970A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Netherlands Translational Research Center Holding B.V Macrocyclic btk inhibitors
WO2023143355A1 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Hansoh Bio Llc Azacycle amide derivative, preparation methods and medicinal uses thereof
EP4474377A4 (en) * 2022-03-03 2025-07-30 Shenzhen Targetrx Inc Cycloalkyl or heterocyclyl substituted heteroaryl compound, and composition and use thereof
CN119053592A (zh) * 2022-03-18 2024-11-29 英矽智能科技知识产权有限公司 吡唑膜相关的酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制激酶(pkmyt1)抑制剂及其用途
CN115894376B (zh) * 2022-12-15 2025-05-16 南京雷正医药科技有限公司 一种芳香族酰胺类化合物、药物组合物及其用途
WO2024176164A1 (en) 2023-02-22 2024-08-29 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state form of pirtobrutinib
WO2024245578A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Netherlands Translational Research Center Holding B.V. Therapeutic combinations of an irreversible btk inhibitor and a macrocyclic reversible btk inhibitor
WO2024246287A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Crossfire Oncology Holding B.V. Medical use of a macrocyclic reversible btk inhibitor
WO2024245577A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Netherlands Translational Research Center Holding B.V. Therapeutic combinations of an irreversible btk inhibitor and a reversible btk inhibitor
WO2024256568A1 (en) 2023-06-13 2024-12-19 Crossfire Oncology Holding B.V. Salt and crystal forms of a macrocyclic btk inhibitor
WO2024256574A1 (en) 2023-06-13 2024-12-19 Crossfire Oncology Holding B.V. Process for preparing macrocyclic btk inhibitors
KR20250046558A (ko) 2023-09-27 2025-04-03 임창섭 5g 사물인터넷 기반 하드월렛 간의 디지털자산 안심이체 시스템
TW202532067A (zh) * 2023-12-13 2025-08-16 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 含有吡唑環及雙環雜芳基的化合物
WO2025137329A1 (en) * 2023-12-22 2025-06-26 Neupharma, Inc Certain chemical entities, compositions, and methods
CN119059973A (zh) * 2024-08-12 2024-12-03 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种吡托布鲁替尼的合成工艺
CN119059974B (zh) * 2024-08-12 2025-10-28 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种吡托布鲁替尼的制备方法
CN120504661B (zh) * 2025-07-14 2025-11-07 复旦大学 Alkbh8小分子抑制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60004685T2 (de) 1999-09-17 2004-07-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidine als arzneimittel
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6291504B1 (en) * 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
US20030225098A1 (en) 2002-03-21 2003-12-04 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
PT2201840E (pt) 2006-09-22 2012-02-14 Pharmacyclics Inc Inibidores da tirosina quinase de bruton
WO2008063287A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Abbott Laboratories Novel imidazothiazoles and imidazoxazoles
EP2089391B1 (en) 2006-11-03 2013-01-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
EA017865B1 (ru) 2007-03-28 2013-03-29 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
TWI458721B (zh) 2008-06-27 2014-11-01 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
HRP20120577T1 (hr) * 2008-07-24 2012-08-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-diarilpirazoli kao inhibitori proteinskih kinaza
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
US7741330B1 (en) * 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EA201890869A3 (ru) 2010-06-03 2019-03-29 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk)
CN103313976B (zh) * 2010-06-30 2016-11-23 铁木医药有限公司 sGC刺激物
PL2710005T3 (pl) 2011-05-17 2017-07-31 Principia Biopharma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej
ES2770550T3 (es) 2011-05-17 2020-07-02 Univ California Inhibidores de quinasa
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
AU2013277582B2 (en) 2012-06-18 2017-11-30 Principia Biopharma Inc. Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment cancer and autoimmune diseases
US9572811B2 (en) 2012-08-03 2017-02-21 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
IN2015DN00524A (uk) * 2012-08-10 2015-06-26 Boehringer Ingelheim Int
GB201214750D0 (en) * 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
HK1211293A1 (en) * 2012-11-02 2016-05-20 辉瑞公司 Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN103848810A (zh) 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
SG11201602070TA (en) * 2013-09-30 2016-04-28 Beijing Synercare Pharma Tech Co Ltd Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
WO2015075051A1 (en) * 2013-11-19 2015-05-28 Universitaet Des Saarlandes Allosteric inhibitors of atypical protein kinases c
US9637486B2 (en) 2013-12-20 2017-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
KR20220027271A (ko) 2014-02-21 2022-03-07 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 Btk 억제제의 염 및 고체 형태
GB201404987D0 (en) * 2014-03-20 2014-05-07 Redx Pharma Ltd Compounds
CN105085474B (zh) * 2014-05-07 2018-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
CR20170345A (es) 2015-01-28 2017-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellchaft Derivados de 4h-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona
GB2548542A (en) * 2015-06-16 2017-09-27 Redx Pharma Plc Compounds
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
HK1258779A1 (zh) 2015-09-16 2019-11-22 Loxo Oncology Inc. 用於治療癌症的作為btk抑制劑的吡唑並嘧啶衍生物
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
NZ742709A (en) 2015-12-16 2019-09-27 Ecolab Usa Inc Peroxyformic acid compositions for membrane filtration cleaning
JP6856662B2 (ja) 2015-12-16 2021-04-07 プライオスター プロプライアタリー リミティド デンドリマー及びその製剤
US9975882B2 (en) 2015-12-16 2018-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
SG11201804674UA (en) 2015-12-16 2018-06-28 Bristol Myers Squibb Co Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the apj receptor
MA55064A (fr) 2015-12-16 2021-09-29 Loxo Oncology Inc Composés utilisés comme inhibiteurs de kinase

Also Published As

Publication number Publication date
CN114573510B (zh) 2025-02-25
CN114716381A (zh) 2022-07-08
MX394193B (es) 2025-03-21
JP2018538307A (ja) 2018-12-27
AU2021225162A1 (en) 2021-09-30
CL2018001591A1 (es) 2018-09-28
US20210093611A1 (en) 2021-04-01
ZA202107471B (en) 2023-03-29
US20250090500A1 (en) 2025-03-20
US10464905B2 (en) 2019-11-05
MA55064A (fr) 2021-09-29
SG11201805044WA (en) 2018-07-30
US11471441B2 (en) 2022-10-18
NZ743553A (en) 2022-08-26
CN113603645A (zh) 2021-11-05
IL285976B2 (en) 2023-10-01
UA122258C2 (uk) 2020-10-12
PE20220502A1 (es) 2022-04-07
US12220401B2 (en) 2025-02-11
JP6731483B2 (ja) 2020-07-29
AU2016373530B2 (en) 2021-01-21
PH12018501268A1 (en) 2019-02-18
HUE051921T2 (hu) 2021-03-29
US10342780B2 (en) 2019-07-09
EP3782994B1 (en) 2025-07-16
IL259923B (en) 2020-08-31
PE20220507A1 (es) 2022-04-07
FR24C1009I2 (fr) 2025-02-07
FR24C1009I1 (fr) 2024-05-24
JP2022120013A (ja) 2022-08-17
FIC20240004I1 (fi) 2024-03-01
DK3390395T3 (da) 2020-09-28
CY2024003I2 (el) 2024-09-20
LT3390395T (lt) 2020-11-25
US20180362512A1 (en) 2018-12-20
MD3390395T2 (ro) 2021-02-28
CN108473481A (zh) 2018-08-31
CN113603645B (zh) 2024-10-29
JP7419437B2 (ja) 2024-01-22
NO2024008I1 (no) 2024-02-29
AU2021225161A1 (en) 2021-09-30
ES2828431T3 (es) 2021-05-26
IL285976A (en) 2021-10-31
HK1263254A1 (en) 2020-02-21
MX380907B (es) 2025-03-12
US20220062239A1 (en) 2022-03-03
CN113636978B (zh) 2024-10-29
RS60982B1 (sr) 2020-11-30
CN114634447B (zh) 2024-11-15
ZA202107472B (en) 2023-03-29
CN114621146A (zh) 2022-06-14
CA3008488C (en) 2023-10-10
JP7086140B2 (ja) 2022-06-17
CN114605327B (zh) 2025-03-11
MX2021003478A (es) 2022-07-25
IL281067A (en) 2021-04-29
US20190000806A1 (en) 2019-01-03
EP3390395A1 (en) 2018-10-24
CN108473481B (zh) 2022-04-19
CN114573510A (zh) 2022-06-03
RS60982B9 (sr) 2025-07-31
CA3008488A1 (en) 2017-06-22
MX2018007267A (es) 2018-11-09
KR20210018530A (ko) 2021-02-17
MA49809A1 (fr) 2021-08-31
JP2020172535A (ja) 2020-10-22
CN114716381B (zh) 2025-03-11
HUS2400003I1 (hu) 2024-03-28
KR20180115261A (ko) 2018-10-22
CR20180367A (es) 2018-11-12
EP3390395B1 (en) 2020-09-09
CN114634447A (zh) 2022-06-17
US10918622B2 (en) 2021-02-16
EP3782994A1 (en) 2021-02-24
EA035132B1 (ru) 2020-04-30
PE20181449A1 (es) 2018-09-12
BR112018012341A2 (pt) 2018-12-04
AU2016373530A1 (en) 2018-07-05
SG10202012498TA (en) 2021-01-28
HRP20201835T1 (hr) 2021-01-08
IL285976B1 (en) 2023-06-01
US11826351B2 (en) 2023-11-28
IL281067B (en) 2022-04-01
CO2018006164A2 (es) 2018-09-20
AU2021225161B2 (en) 2023-08-03
US20230372298A1 (en) 2023-11-23
EA201891268A1 (ru) 2018-11-30
KR102215792B1 (ko) 2021-02-16
LTPA2024506I1 (uk) 2024-03-25
SI3390395T1 (sl) 2020-11-30
NL301262I2 (nl) 2024-04-24
CN114591242A (zh) 2022-06-07
CN113636978A (zh) 2021-11-12
US20200276162A1 (en) 2020-09-03
IL276283A (en) 2020-09-30
ES3041897T3 (en) 2025-11-17
MY202026A (en) 2024-03-29
TN2018000213A1 (en) 2019-10-04
AU2021201811B2 (en) 2022-01-27
AU2021201811A1 (en) 2021-04-22
US20190135762A1 (en) 2019-05-09
PT3390395T (pt) 2020-11-03
US10695323B2 (en) 2020-06-30
CN114605327A (zh) 2022-06-10
ZA202100544B (en) 2023-06-28
CY1123561T1 (el) 2022-03-24
CN114591242B (zh) 2025-01-07
IL259923A (en) 2018-07-31
MY200590A (en) 2024-01-04
WO2017103611A1 (en) 2017-06-22
ZA201804137B (en) 2022-08-31
IL276283B (en) 2021-03-25
AU2021225162B2 (en) 2023-08-03
CY2024003I1 (el) 2024-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127863C2 (uk) Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази
US20180298008A1 (en) Pyrazolopyrimidine derivatives as btk inhibitors for the treatment of cancer
BR112018012341B1 (pt) Compostos inibidores de quinase, seus usos, e composição farmacêutica
HK1263254B (en) Compounds useful as kinase inhibitors