UA127775C2 - Фармацевтична композиція, що містить ацетамінофен та ібупрофен - Google Patents

Abstract

Винахід стосується твердої пероральної дозованої форми, що містить 325 мг ацетамінофену і 97,5 мг ібупрофену або 500 мг ацетамінофену і 150 мг ібупрофену, де ібупрофен характеризується D50 від 1 до 9 мкм.

Description

Попередній рівень техніки винаходу

Для різних нестероїдних протизапальних засобів (НІПЗ33) є підтвердження того, що високі ранні концентрації в плазмі призводять до кращого раннього знеболювання, кращого загального знеболювання, більш тривалого знеболення та більш низьких темпів лікування (Мооге еї а. (2015) Вгйі5п дошигпаї ої Сіїпіса! Рпагтасоїоду 80:381). Для ібупрофену більш швидка абсорбція може призводити до більш ранніх і більш високих максимальних концентрацій в плазмі, що призводить до більш раннього початку аналгезії і кращої загальної і більш тривалої аналгезії на моделях зубного болю. Ефект від швидкодіючих композицій (складів) може бути значним. В одному дослідженні з 200 мг швидкодіючого складу сіль ібупрофену забезпечувала таку ж або більш ефективну аналгезію, як 400 мг ібупрофенової кислоти, при меншій потребі в застосуванні додаткових анальгетиків (Мооге еї аї. (2014 року) Раїп 155:14). Можна змінити фармакокінетичні показники ібупрофену шляхом зменшення розміру частинок до менше 1000 нм (МО 2010/121328).

Стисле розкриття винаходу

У даному документі розкривається тверда пероральна фармацевтична композиція в одноразовому дозуванні, що містить ацетамінофен (325 мг) та ібупрофен (97,5 мг), що характеризується більш високою максимальною концентрацією в плазмі ібупрофену в порівнянні з Махідевзіс (325). Також розкривається тверда пероральна фармацевтична композиція в одноразовому дозуванні, що містить ацетамінофен (500 мг) та ібупрофен (150 мг).

Такі дозовані форми називаються Карій Махідевзіс 325 і Карій Махідезіс 500, відповідно. В даному винаході розкриваються такі фармацевтичні композиції, способи отримання, а також застосування таких композицій.

Тверді пероральні дозовані форми, що розкриваються в даному документі, включають в себе ібупрофен (вільну кислоту), який особливо швидко розчиняється іп міго. Вплив підвищених швидкостей розчинення іп міго на фармакокінетичні параметри є у високому ступені варіабельним. У разі заявлених дозованих форм ібупрофен, що швидко розчиняється, дає продукт із значно вищою Смак. для ібупрофену. Важливо відзначити, що ібупрофен в заявлених дозованих формах характеризується розміром частинок, що становить більше ніж 1000 нм.

У даному документі розкривається тверда пероральна дозована форма, що містить 325 мг

Зо ацетамінофену і 97,5 мг ібупрофену або 500 мг ацетамінофену і 150 мг ібупрофену, при цьому ібупрофен характеризується 050 від 1 до 9 мкм.

Згідно з різними варіантами здійснення ібупрофен характеризується 010 від 1 до З мкм; ібупрофен характеризується 090 від З до 16 мкм; ібупрофен характеризується 050 від 2 до 8 мкм, 010 від 1 до З мкм і 090 від 4 до 16 мкм; при цьому швидкість розчинення ібупрофену в твердій пероральній дозованій формі є такою, що при тестуванні з використанням апарату І! (з лопатями) згідно Фармакопеї Сполучених Штатів Америки (ФСША), встановленого на швидкості обертання 50 обертів на хвилину, в 900 мл 50 мМ фосфатного буфера з рН 5,8 при 37 "С, 80 95 або більше (наприклад, щонайменше від 85 95 до 95 95 або від 95 95 до 100 95) ібупрофену розчиняється за 15 хвилин або менше; при цьому дозована форма являє собою таблетку (наприклад, таблетку з покриттям); співвідношення 090 до 050 становить від 4:1 до 1,5:1; співвідношення 090 до 050 становить від 3:1 до 1,5:1; співвідношення 050 до 010 становить від 4:1 до 1,5:1, і співвідношення 050 до 010 становить від 3:1 до 1,5:1.

У деяких випадках дозовану форму отримують за допомогою процесу, що включає розмелювання на струминному млині композиції, що містить 21-23 мас./мас. 95 ібупрофену і 73- 15 мас./мас. 96 ацетамінофену. У деяких випадках композиція, що піддається розмелюванню на струминному млині, додатково містить поверхнево-активну речовину (наприклад, лаурилсульфат натрію).

Також розкривається спосіб лікування болю (наприклад, гострого болю від легкого до помірного ступеня), що включає введення дози 1, 2 або 3 одиниць твердої пероральної дозованої форми, що містить 325 мг ацетамінофену і 97,5 мг ібупрофену. У деяких випадках введення здійснюють 1, 2, З або 4 рази на добу.

Також розкривається спосіб лікування болю (наприклад, гострий біль від легкого до помірного ступеня), що включає введення дози 1 або 2 одиниць твердої пероральної дозованої форми, що містить 500 мг ацетамінофену і 150 мг ібупрофену. У деяких випадках введення здійснюють 1, 2, З або 4 рази на добу.

Також розкривається спосіб отримання фармацевтичної композиції, що включає розмелювання на струминному млині композиції, що містить ацетамінофен, ібупрофен і поверхнево-активну речовину (наприклад лаурилсульфат натрію), в якій відношення ацетамінофену до ібупрофену становить 3:1 (мас./мас.), за умов і протягом часу, достатніх для бо зменшення розміру частинок ібупрофену до медіанного розміру частинок на підставі середнього значення об'єму від 2 до 8 мкм.

Також розкривається спосіб отримання фармацевтичної композиції, що включає розмелювання на струминному млині композиції, що містить ацетамінофен, ібупрофен і поверхнево-активну речовину (наприклад, лаурилсульфат натрію), в якій відношення ацетамінофену до ібупрофену становить 3: 1 (мас./мас.), за умов і протягом часу, достатніх для досягнення медіанного об'ємного розміру часток від 4 до 15 мкм.

У деяких випадках 090 ібупрофену в Карій Махідевіс 325 і Каріа Махідевзіс 500 становить більше ніж 2 мкм (наприклад, більш ніж 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 мкм) і менше ніж одне з 18 мкм, 17 мкм, 16 мкм; 14 мкм і 13 мкм (переважно 3-17 мкм, 3-16 мкм або 4-15 мкм); 050 ібупрофену становить більше ніж 1 мкм, 1,5 мкм, 2 мкм, 2,5 мкм, З мкм, 3,5 мкм, 4 мкм, 4,5 мкм, 5 мкм, 5,5 мкм, 6 мкм, але менше ніж 12 мкм, 10 мкм, 9 мкм або 8 мкм (переважно 1-11 мкм, 1- 10 мкм, 2-10 мкм, 2-9 мкм); 010 ібупрофену становить менше ніж 7 мкм (наприклад, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 або 1,5 мкм), але більше ніж 100 нм; співвідношення 090 до 050 становить від 4:1 до 2:1; і співвідношення 050 до 010 становить від 3:1 до 1,5:1 (всі вимірювання засновані на середньому значенні об'єму).

Також в даному документі розкривається спосіб лікування болю, наприклад, гострого болю від легкого до помірного ступеня, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної дози (975 мг ацетамінофену плюс 292,5 мг ібупрофену) одноразової дозованої форми Карій Махідебіс 325 (325 мг ацетамінофену плюс 97,5 мг ібупрофену/одинична доза) до 4 разів на добу (3900 мг ацетамінофену плюс 1170 мг ібупрофену/добу).

Також в даному документі розкривається спосіб лікування болю, наприклад, гострого болю від легкого до помірного ступеня, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної дози (1000 мг ацетамінофену плюс 300 мг ібупрофену) одноразової дозованої форми Карій Махідевіс 500 (500 мг ацетамінофену плюс 150 мг ібупрофену/одинична доза) до 4 разів на добу (4000 мг ацетамінофену плюс 1200 мг ібупрофену/добу).

Додаткові режими введення дози для Карій Махідезіс 325 включають в себе 1 одиничну дозу, що вводиться 1, 2, З або 4 рази на добу, 2 одиничні дози, що вводяться 1, 2, З або 4 рази на добу, і З одиничні дози, що вводяться 1, 2, З або 4 рази на добу. Додаткові режими введення дози для Карій Махідезіс 500 включають в себе 1 одиничну дозу, що вводиться 1, 2, З або 4 рази на добу, і 2 одиничні дози, що вводяться 1, 2, З або 4 рази на добу.

Швидкість розчинення ібупрофену в покритій таблетці, що містить 97,5 мг ібупрофену, є такою, що при тестуванні в 900 мл фосфатного буфера з рН 5,8 (50 мМ) з використанням апарату ІЇ згідно ФОША при 50 обертах на хвилину і 37 "С з щонайменше 75 95, 80 95 або 85 95 ібупрофену розчиняється за 15 хвилин або менше (наприклад, за 14 хвилин або менше, 13 хвилин або менше, наприклад, 85 95 може розчинитися за 15 хвилин). Наприклад, щонайменше 85 95 може розчинитися за 12-19 хвилин.

Швидкість розчинення ібупрофену в покритій таблетці, що містить 150 мг ібупрофену, є такою, що при тестуванні в 900 мл фосфатного буфера з рН 5,8 (50 мМ) з використанням апарату ІІ згідно ФОША при 50 обертах на хвилину і 37 "С щонайменше 75 95, 80 95 або 85 95 ібупрофену розчиняється за 15 хвилин або менше (наприклад, за 14 хвилин або менше, 13 хвилин або менше, наприклад, 85 95 може розчинитися за 15 хвилин). Наприклад, щонайменше 85 95 може розчинитися за 12-19 хвилин.

Дозована форма може включати в себе різні допоміжні засоби. Наприклад, дозована форма може включати в себе одне або декілька з розчинника, змащувального засобу, розпушувача, зв'язуючого засобу і зволожуючого засобу. Наприклад, дозована форма може включати в себе одне або декілька з стеарату магнію, повідону, лактози, мікрокристалічної целюлози, прежелатинізованого крохмалю, гіпромелози, натрію крохмальгліколяту, натрію крохмальфумарату, лаурилсульфату натрію і кроскармелози натрію. Таблетка може бути непокритою або переважно покритою відповідним покриваючим засобом.

Використовуваний апарат сухого розмелювання переважно являє собою струминний млин (наприклад, спіральний струминний млин).

Згідно іншого аспекту в даному винаході розкривається спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, що розкривається в даному документі, який включає стадію об'єднання композиції, що містить ібупрофен і ацетамінофен, отриманої способом, який розкривається в даному документі, або композиції, що розкривається в даному документі, разом з одним з розчинника, змащувального засобу, допоміжного засобу, розпушувача і зволожуючого засобу, з отриманням фармацевтично прийнятної твердої дозованої форми.

Даний винахід, що розкривається в даному документі, може включати в себе один або бо декілька діапазонів значень (наприклад, розміру, концентрації і т. д.). Під діапазоном значень слід розуміти всі значення в межах діапазону, включаючи значення, що визначають діапазон, і значення, що примикають до діапазону, які призводять до такого ж або по суті до такого ж результату, що і значення, що безпосередньо примикають до того значення, яке визначає межу діапазону.

У даному описі, якщо контекст не вимагає іншого, слово "містити" або варіації, такі як "містить" або "який містить", слід розуміти як такі, що передбачають включення зазначеного цілого числа або групи цілих чисел, але не виключення будь-яких інших цілих чисел або групи цілих чисел. Також слід зазначити, що в даному винаході і, зокрема, в формулі винаходу і/або в параграфах такі терміни, як "містить", "що міститься", "що містить" і т. п., можуть мати значення, яке приписують їм згідно Патентному законодавству США, наприклад, вони можуть означати "включає в себе", "включений", "що включає в себе" і т. п.

Використовуваний в даному документі вираз "т-ерапевтично ефективна кількість" відносно способів лікування і особливо дозування лікарського засобу має означати таке дозування, що забезпечує специфічну фармакологічну відповідь, для якої лікарський засіб вводять значній кількості суб'єктів, які потребують такого лікування. Слід підкреслити, що "терапевтично ефективна кількість", що вводиться конкретному суб'єкту в конкретному випадку не завжди буде ефективною в лікуванні захворювання, що розкривається в даному документі, навіть якщо таке дозування фахівцями в даній області вважається "т-ерапевтично ефективною кількістю". Крім того, слід розуміти, що дозування лікарського засобу в конкретних випадках вимірюють як пероральні дозування або відносно концентрацій лікарського засобу, що вимірюються в крові.

Фахівцям в даній області буде зрозуміло, що даний винахід, який розкривається в даному документі, допускає варіації і модифікації, відмінні від конкретно описаних. Слід враховувати, що даний винахід включає в себе всі такі варіації і модифікації. Даний винахід також включає в себе всі стадії, ознаки, композиції і матеріали, згадані або зазначені в даному описі, окремо або разом, а також будь-які і всі комбінації або будь-які дві або більше стадії, або дві або більше ознаки.

Даний винахід не повинно бути обмежено обсягом розкритих в даному документі конкретних варіантів здійснення, які призначені виключно для ілюстрації. Функціонально еквівалентні продукти, композиції та способи явно включені в обсяг розкритого в даному документі винаходу.

Зо Інші аспекти і переваги даного винаходу стануть очевидними фахівцям в даній області з огляду подальшого опису.

Докладне розкриття винаходу

У даному документі розкриваються різні тверді пероральні дозовані форми, що швидко вивільняються, які містять 325 мг ацетамінофену і 97,5 мг ібупрофену, з більш високою максимальною концентрацією в плазмі ібупрофену в порівнянні з дозованою формою, званою

Махідевзіс 325. Також нижче розкриваються різні тверді пероральні дозовані форми, швидко вивільняються, які містять 500 мг ацетамінофену і 150 мг ібупрофену з більш високою максимальною концентрацією в плазмі ібупрофену в порівнянні з дозованою формою, званою

Махідевіс 500.

Таблетки Махідевзіс 325 містять ацетамінофен (325 мг) та ібупрофен (97,5 мг), і таблетки

Махідезіс 500 містять ацетамінофен (500 мг) та ібупрофен (150 мг). І! ті, і інші вводять однократними дозами до трьох таблеток для більш низької інтенсивності і до двох таблеток для більш високої інтенсивності. Кількість ацетамінофену, що доставляється одноразовою дозою, подібна в обох випадках і становить або до трьох таблеток Махідевзіс 325: 975 мг ацетамінофену і 292,5 мг ібупрофену, або дві таблетки Махідевіс 500: 1000 мг ацетамінофену і 300 мг ібупрофену.

Розмір частинок

Для вимірювань, які виконуються з використанням лазерної дифракції, термін "медіанний розмір частинок" визначають як медіанний діаметр частинок, що визначається на основі еквівалентного сферичного об'єму частинок. Термін "медіана" використовують для опису розміру частинок, який ділить сукупність навпіл, таким чином, що 50 95 сукупності на підставі обсягу більше або менше цього розміру. Медіанний розмір часток записують як (Охо|, або Ого, або ІО5ОЇ, 050, 0(0,50), або 010,5), або подібним чином. Як використовується в даному документі, (Озої, або Юр5о, або (050), 050, 0Б(0,50) або ОІ0О,5)Ї, або подібне слід розуміти як позначення медіанного розміру частинок.

Термін "Ох розподілення частинок за розмірами" відноситься до х процентилю розподілення на підставі еквівалентного сферичного об'єму частинок; таким чином, 090 відноситься до 90-му процентилю, БУО5 відноситься до 95-му процентилю і т. д. Як приклад, Ю9О часто можна записувати, як (Осо), або Сео, або 090, (0,90), або ОБІО,9), або подібним чином. Що стосується 60 медіанного розміру частинок і Ох, заголовна буква О або рядкова буква 4 є взаємозамінними і мають однакове значення.

Термін "Д(3,2)» відноситься до середньозваженого по площі розміру або діаметру Заутера; термін "Ф(4,3)» відноситься до середньозваженого за обсягом розміру. Детальні описи того, як обчислюються ці значення, відомі в даній області техніки і можуть бути знайдені, наприклад, в

ІБО 9276-22: 2014 (Б).

Для багатьох матеріалів згідно зі способами відповідно до даного винаходу розмір частинок може бути легко визначений. Якщо активний матеріал погано розчинний у воді, а матриця, в якій він розмелюється, характеризується хорошою розчинністю в воді, то порошок можна просто диспергувати у водному розчиннику. В цьому випадку матриця розчиняється, залишаючи активний матеріал, диспергований в розчиннику. Потім цей розмір частинок в суспензії можна вимірювати за допомогою дифракції лазерного випромінювання.

Медичні препарати

Медичні препарати відповідно до даного винаходу можуть включати в себе фармацевтично прийнятний матеріал, необов'язково разом з подрібнювальною матрицею або щонайменше частиною подрібнювальної матриці, об'єднаний з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, а також іншими засобами, традиційно використовуваними в отриманні фармацевтично прийнятних композицій.

Використовуваний в даному документі вираз "фармацевтично прийнятний носій" включає в себе будь-який і всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, протибактерійні і протигрибкові засоби, ізотонічні і уповільнюючі абсорбцію засоби і т. п., які є фізіологічно сумісними.

Фармацевтично прийнятні носії відповідно до даного винаходу можуть включати в себе одне або декілька з наступних прикладів: (1) поверхнево-активні речовини та полімери, в тому числі без обмеження поліетиленгліколь (РЕЯ (від англ. - роїуєїпуІепе діусої)), полівінілпіролідон (РУР (від англ. - роїуміпуІруттоїїдопе)), лаурилсульфат натрію, полівініловий спирт, кросповідон, співполімер полівінілпіролідону і полівінілакрилату, похідні целюлози, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, арбоксиметилетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлози фталат, поліакрилати і поліметакрилати, сечовина, цукри, багатоатомні спирти та їх полімери, емульгатори, цукрова камедь, крохмаль, органічні кислоти та їх солі, вінілпіролідон і вінілацетат; (2) зв'язуючі засоби, такі як різні целюлози і зшитий полівінілпіролідон, мікрокристалічна целюлоза, повідон; і/або (3) наповнювачі, такі як лактоза, безводна лактоза, мікрокристалічна целюлоза і різні крохмалі; і/або (4) змащувальні засоби, такі як колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію; і/або (5) підсолоджувачі, такі як будь-який натуральний або штучний підсолоджувач, в тому числі сахароза, ксиліт, сахарин натрію, цикламат, аспартам і ацесульфам К; і/або (б) смакоароматичні засоби; і/або (7) консерванти, такі як сорбат калію, метилпарабен, пропілпарабен, бензойна кислота та її солі, інші складні ефіри парагідроксибензойної кислоти, такі як бутилпарабен, спирти, такі як етиловий або бензиловий спирт, фенольні хімічні сполуки, такі як фенол, або четвертинні сполуки, такі як бензалконіюхлорид; і/або (8) буфери; і/або (9) розріджувачі, такі як фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, дигідрофосфат кальцію, сахариди і/або суміші будь-яких з вищезазначених; і/або (10) зволожуючі засоби, такі як докузат натрію, лаурилсульфат натрію, фосфоліпіди, полоксамер, полісорбат 80, складні ефіри сорбітану, трикаприлін, гліцерилмоноолеат, міристиловий спирт та їх суміші; і/або (11) розпушувачі; такі як кроскармелоза натрію, кросповідон, натрію крохмальгліколят, і/або (12) шипучі засоби, такі як шипучі пари, такі як органічна кислота (наприклад, лимонна, винна, яблучна, фумарова, адипінова, бурштинова і альгінова кислоти, а також ангідриди і кислі солі), або карбонат (наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат магнію, гліцин карбонат натрію, І -лізину карбонат і аргініну карбонат), або бікарбонат (наприклад, бікарбонат натрію або бікарбонат калію); і/або (13) інші фармацевтично прийнятні допоміжні засоби.

Приклад 1. Розмелювання на атриторному млині і розмелювання на струминному млині покращує розчинність ібупрофену бо Розмелювання на атриторному млині активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), будь то сухий або вологий, найчастіше здійснюється в присутності подрібнювальної матриці, тобто один або декілька неактивних інгредієнтів, які можуть сприяти зменшенню розміру часток АФІ.

Наприклад, в процесі сухого розмелювання АФІ може бути розмелений в присутності лактози або іншого відповідного допоміжного засобу. Таке розмелювання може бути використано для зниження медіанного розміру частинок до менше ніж 1000 нм. Через високе завантаження лікарським засобом, бажане для заявленої дозованої форми, використовували ацетамінофен як подрібнювальну матрицю для розкритих нижче досліджень розмелювання на атриторному млині.

Ібупрофен, ацетамінофен і лаурилсульфат натрію (515 (від англ. - бодіит І ашгу! Зиаїє)) розмелюють на атриторному млині з використанням умов, які буде розкрито в таблиці 1.

Таблиця 1

Умови розмелювання для атриторного млина

Склад Параметри обробки . о - 0,5 галона,

Інгредієнт мас./мас. 90 Атриторний млин 15

Співвідношення

Ібупрофен 22,5 96 дноше) 35 середовище :порошок

Ацетамінофен (АРАР (від англ. . . ц ф « (від о Швидкість 500 обертів в - М-асеміІ-р-атіпорпепо!-М- 75,5 90 - розмелювання хвилину ацетил-п-амінофенол

Лаурилсульфат натрію (51.5 Час розмелювання 40 хвилин

Всього 100 95 Вихід 51,8 95

Розмелювання на атриторному млині (таблиця 1) суміші ацетамінофену, ібупрофену і лаурилсульфату натрію в масштабі 200 г був успішним, оскільки медіанний розмір часток ібупрофену був зменшений до субмікронного діапазону (таблиця 2). Більш того, швидкість розчинення ібупрофену в подрібненому матеріалі, або на атриторному млині, або на струминному млині, була вище, ніж у нерозмеленому АФІ (таблиця 3). Однак вихід при розмелюванні на атриторному млині був відносно низьким через злежування подрібненого матеріалу.

Спільне розмелювання на струминному млині досліджували як альтернативний підхід, що може підвищити вихід і поліпшити масштаб. Склад з таблиці 1 обробляли в 4-дюймовому струминному млині з тиском 100 фунтів на квадратний дюйм. Як показано в таблиці 2, розмір ібупрофену в спільно розмелювальному на струминному млині складі (ацетамінофен/бупрофен/5І 5) був більшим у порівнянні з ібупрофеном, отриманим за допомогою розмелювання на атриторному млині.

Таблиця 2

Розмір частинок ібупрофену 11111111 ру (мкм) рузо (мкм) рУ90 (мкм)

Ібупрофен (вихідний материал

Розмелений на атриторному млині олені риторному 0,282 0,617 2,05 проміжний продукт

Спільно розмелений на струминному млині "но рі РУ У 1,63 2,73 444 проміжний продукт

Обидві розмелених композиції характеризувалися значно швидшим розчиненням ібупрофену в порівнянні з нерозмеленою композицією (складом), демонструючи, що зменшення

Зо розміру частинок покращує швидкість розчинення ібупрофену. Однак, хоча розмелений на атриторному млині матеріал характеризувався набагато меншим розміром частинок ібупрофену, ніж спільно розмелений на струминному млині матеріал, швидкості розчинення ібупрофену в обох розмелених матеріалах (таблиця 3) були подібними. Це дає підставу вважати, що спільно розмелений на струминному млині матеріал може долати обмежену швидкістю розчинення розчинність ібупрофену, незважаючи на той факт, що медіанний розмір часток становив більше ніж 1000 нм.

Таблиця З

Швидкість розчинення ібупрофену в порошкових композиціях ацетамінофену з ібупрофеном ян лунку

Розмелений на

До розмелення . на струминному атриторному млині . млині то відносного ву

Час Че розмеленого стандартного че розчиненого | 95 ВСВ розчиненого то ВСВ (хвилини) ібупрофену відхилення всв ібупрофену п-З3 ібупрофену п-З3 7721. .344 | 44 | 825 | 55 | 960 | 1Зз | 492 | 66 | 949 | 7,7 | 7030 | 04 15 КБ 683 | 96 | 103,5 | 08 | 71047 | те 45 |рКрДю758 | 67 | 105,33 | 09 | 7040 | 03

Способи

Розмір частинок 5 Розмір частинок вимірювали, спочатку диспергуючи зразок в 0,1 95 гідроксипропілдцаелюлози (НРС, від англ. - пудгохургору! сеПшозе), 0,01 н. НСІ ї обробляючи ультразвуком протягом 1 хвилини за допомогою ультразвукового зонда. Оброблені ультразвуком зразки додавали в блок вологих зразків дифрактора лазерного випромінювання, заповнювали 0,1 95 НРС в 0,01 н. НОСІЇ, перемішували протягом 5 хвилин, а потім вимірювали зразок.

Швидкість розчинення

Розчинення вибраних порошкових проміжних складів (композицій) тестували з використанням апарату ІІ згідно ФОША з 900 мл 50 мМ середовища з рН 5,8 при 37 "С і швидкості лопатей 50 оборотів в хвилину. Порошок додавали в верхню частину заповнених середовищем судин і зразки аналізували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) для отримання результатів.

Приклад 2. Спільне розмелювання на струминному млині забезпечує поліпшену розчинність ібупрофену

Результати розмелювання на струминному млині показали, що це може забезпечити засоби для дозованої форми, що містить високе лікарську навантаження як ібупрофену, так і ацетамінофену. Розмелювання на струминному млині додатково досліджували шляхом виготовлення порошкової композиції з використанням двох різних способів розмелювання на струминному млині, в обох з яких використовували композицію, наведену у таблиці 4. У першому процесі ібупрофен розмелювали на струминному млині окремо, а потім змішували з ацетамінофеном, 515 і гідроксипропілделюлозою. У другому процесі всі чотири інгредієнта змішували, а потім розмелювали на струминному млині.

Таблиця 4

Композиція для порівнянь розмелювання на струминному млині і спільного розмелювання на струминному млині

Розмір частинок розмеленого на струминному млині ібупрофену, будь то розмелений на струминному млині окремо або спільно розмелений на струминному млині з ацетамінофеном,

5І 5 і НРС, був подібним, як показано в таблиці 5.

Таблиця 5

Розмір частинок розмеленого на струминному млині і спільно розмеленого на струминному млині ібупрофену 11111111 Ом1О(мкм) | Оу5о(мкм) | ОМ90 (мкм)

Спільно розмелені на струминному млині

Несподівано виявили, що при зменшенні розміру частинок ібупрофену за допомогою спільного розмелювання на струминному млині з ацетамінофеном, 5152 2 аа і гідроксипропілделюлозою швидкість розчинення поліпшувалася в порівнянні з ібупрофеном, розмір частинок якого зменшували шляхом розмелювання на струминному млині під час відсутності ацетамінофену, 515 і гідроксипропілцелюлози, незважаючи на той факт, що обидва способи давали частинки ібупрофену подібного розміру. У таблиці 6 представлені дані про швидкість розчинення 1) ібупрофену, розмеленого на струминному млині, який був змішаний з ацетамінофеном, 5І 5 і гідроксипропілделюлозою після розмелювання на струминному млині; і 2) ібупрофену, який спільно розмелювали на струминному млині з ацетамінофеном, 515 і гідроксипропілделюлозою.

З даних про розчинення в таблиці б можна бачити, що ібупрофен, спільно розмелений на струминному млині з ацетамінофеном, 515 і НРС, повністю розчинявся за 2 хвилини, тоді як для ібупрофену, розмеленого за відсутності ацетамінофену, 51 5 і НРС, знадобилося 10 хвилин, щоб його розчинення перевищило 85 95. Отже, присутність ацетамінофену, 55 і НРС при розмелюванні покращує швидкість розчинення ібупрофену з подібним розміром частинок.

Таблиця 6

Дані про розчинення для розмеленого на струминному млині і спільно розмеленого на струминному млині ібупрофену

Розмелений на струминному млині б . - ібупрофен, а після цього змішаний з Ібупрофен, спільно розмелений на ацетамінофеном, 51.5, струминному млині з ацетамінофеном, . : ЗІ 5 і гідроксипропіллелюлозою гідроксипропілделюлозою хвилини ібупрофену п-З ібупрофену п-З 772 1..7.юрюрюрюрюрДж800 7.77 | 7139 | ющЦ-м 100071 06 7107.17777.7.7.7.7.7.р7р7.868 77777777 | 7114 17777777777111046 777 106 715 їЙЮр7777.7.7. 7.896777 | 96 |ЮюЮющ 1048 щ- | 07 45 | м 984 ЮюЮюЮюЮЙЮЙЮЙЮЙ| 38 | щ (хм 1046 | 06

Способи визначення розміру часток і швидкості розчинення були такими ж, як і розкриваються в прикладі 1.

Приклад 3. Одержання прикладів таблеток Раріа Махідезіс 325 і таблеток Наріа Махідевіс 500

Ацетамінофен (75,41 мас./мас. 95), ібупрофен (22,62 мас./мас. 95) і лаурилсульфат натрію (1,97 мабс./мас. 95) змішували разом і суміш розмелювали з використанням спірального струминного млина для досягнення цільового об'ємного розміру часток 0у50 менше 4,5 мікрона і 0м90 менше 14 мікрон. Потім розмелену суміш ("проміжний лікарський продукт" або ОРІ (від англ. - Огид Ргодисі Іпіегтеаіаїе)) змішували з допоміжними засобами і піддавали вологої

Зо грануляції з використанням змішувача з великими зсувними зусиллями і сушарки з псевдозрідженим шаром. Гранулят просівали/розмелювали, змішували зі змащувальним засобом і пресували в таблетки. Потім на таблетки наносили плівкове покриття. У таблиці 7 показаний склад розмеленого проміжного продукту, а в таблицях 8 і 9 показані склади таблеток.

Таблиця 7

Приклад проміжного лікарського препарату для Карійа Махідевіс 325 і 500

Ацетамінофен, згідно ФСША 75,41

Ібупрофен, згідно ФСША 22,62

Лаурилсульфат натрію, згідно ФСША ннн":нжиннниннншнші 100,00

Таблиця 8

Приклад складу таблетки для Каріай Махідевіс (325)

Таблетка Каріа Махідевзіс 325 (325 мг ацетамінофену, 97,5 мг ібупрофен

Проміжний лікарський продукт - 75,41 95 АРАР - 22.62 95 ібупрофену 7А,Т5 431,0 -1,97 95 51.5

Мікрокристалічна целюлоза (Амісе! РНІ1О1) 0900159

Лактози моногідрат (І асіозе 310 11,74

Кроскармелоза натрію (Ас-сі-5о!

Повідон (КЗ30)

Очищенавода.ї 77777717 | скількипотрібно| З - 7 опозагранулярнії ////777777111111111111Ї1111111Ї11 100,00 576,6 оПлівковелокриття.Г///77771111111111111111Ї1111111111111Ї1111

Оравйгу Ії 57018539 білий (гіпромелоза, діоксид титану, полідекстроза, тальк, мальтодекстрин, тригліцериди 2,25 13,0 середнього ланцюга (Всього 77777711 593,8мг

Таблиця 9

Приклад складу таблетки для Карій Махідевіс (500)

Таблетка Каріа Махідевіс 500 (500 мг ацетамінофену, 150 мг ібупрофену)

Проміжний лікарський продукт - 75,41 95 АРАР - 22.62 95 ібупрофену 7А,Т5 663,0 -1,97 95 51.5

Мікрокристалічна целюлоза (Амісе! РНІ1О1) 0009001 798. Ж мЖ

Лактози моногідрат (І асіозе 310) 11,74 103,8

Кроскармелоза натрію (Ас-сі-5о!

Повідон (КЗ30)

Очищенавода.ї 77777771 | скількипотрібно| С опозагранулярнії ////7777771111111111111Ї11111111Ї11 100,00 887,0 оПлівковелокриття.Г///77771111111111111111Ї1111111111111Ї1111

Оравйгу Ії 57018539 білий (гіпромелоза, діоксид титану, полідекстроза, тальк, мальтодекстрин, тригліцериди 2,00 17,7 середнього ланцюга (Всього 11111111 171119047

Розмір частинок

Аналізували декілька партій ОРІ для визначення розміру частинок ібупрофену в спільно розмеленому на струминному млині проміжному продукті. Всі тестування проводили з використанням дифракції лазерного випромінювання. Для вимірювання розміру частинок ібупрофену ОРІ диспергували у водному середовищі, в якому розчиняються ацетамінофен і 5І 5 (0,1 95 НРС в 0,01 н. НС), залишаючи тільки погано розчинний суспендований ібупрофен для тестування розміру частинок. Зокрема, порошок додавали безпосередньо в камеру для зразка і перемішували протягом 5 хвилин, потім проводили вимірювання зразка. Результати цього аналізу представлені в таблиці 10.

Таблиця 10

Дані про розмір частинок для ОРІ Каріа Махідевіс 11111111 бупрофен.//7/:/КК/:/:1яНСС(: оС

Швидкість розчинення

Розчинення вибраних складів таблеток тестували з використанням апарату ІІ згідно ФСОША з 900 мл 50 мм середовища з рН 5,8 при 37 "С і швидкості лопатей 50 оборотів на хвилину. По одній таблетці додавали в кожну посудину, заповнену середовищем, і зразки аналізували за допомогою ВЕРХ для отримання результатів.

Плівкове покриття допомагає при ковтанні, маскує смак і надає фармацевтичну елегантність. Плівкові покриття зазвичай розчиняються протягом декількох хвилин, що створює невелику затримку в розчиненні. Для полегшення порівняння досліджували ядра таблеток як з плівковим покриттям, так і без нього. Таблетки цих партій отримували з використанням ОРІ, представлених в таблиці 11. Результати даного аналізу представлені в таблиці 11.

Таблиця 11

Розчинення Раріа Махідевіс 325

Ого іеяке| пеорть і пери те покриті покриті непокриті непокриті непокриті ло | 94 | 545 | 78 | 78 | 80 | 46 | 87 | 22 | 95 | 23 15.1 98 | 24 | 93 | 25 | 94 | 03 | 96 | 09 | т01 | 09 20 | 100 | 16 | 96 | 14 | 95 | 1 | 98 | 16 | 7102 | 07 0 | 100 | 16 | 97 | 08 | 96 | 03 | 97 | 16 | 7102 | 08 45 | 101 | 08 | 98 | 05 | 96 | 06 | 97 | 19 | т102 | 06

В окремому дослідженні порівнювали швидкість розчинення ібупрофену в двох різних партіях таблеток Карій Махідезіс 325 (отриманих, як розкривається вище) зі швидкістю розчинення таблеток Махідебзіс 325 (виміряною в фосфатному буфері з рН 5,8, як розкривається вище). Результати представлені в таблиці 12. Аналогічне порівняння проводили для таблеток Карійа Махідевіс 500 і Махідевіс 500. Результати представлені в таблиці 13.

Таблиця 12

Розчинення таблеток Каріа Махідевіс 325 і Махідевіс 325 в фосфатному буфері з рН 5,8

ШИ Рарій Махідевіс 325 (партія |Рарій Махідевіс 325 (партія Махідевіс 325

Час Фо розчиненого | 95 ВСВ | Фо розчиненого | 95 ВСВ | 9о розчиненого Чо хвилини ібупрофену п-12 ібупрофену п-12 ібупрофену ІВСВ п-12 15. | юЮющКмкКвБ | 29 | 98 | 77 | 69 | 55 720 | юЮюБю97 щ | 13 | 99 | 73 | 7 | 43 30 | щющ,еВ | ї2 | 100 | 70 | 84 | 45 45 | ющ КмИ89 | 70 | 100 | то | 89 | з

Таблиця 13

Розчинення таблеток Махідевіс 500 і Каріа Махідевіс 500 в фосфатному буфері з рН 5,8 в Рарія Махідевзіс 500 (партія 7) Махідезіс 500

Фо розчиненого о Фо розчиненого о - бутофену ов бурофену ВС (пн) 7775. ЮЩ(М| Бжи лийию 808 щ | 89 | 426 | 7145 2715. ...777984..777711 22 | 7 | 698 100,8 100,8

З результатів, які розкрито вище, можна бачити, що можна отримати тверді пероральні дозовані форми зі значно поліпшеним розчиненням ібупрофену незважаючи на те, що ібупрофен характеризується медіанним розміром частинок (на підставі середнього значення обсягу), що перевищує 1 мікрон.

Приклад 4. Фармакокінетичний аналіз Каріа Махідевзіс 325 у порівнянні з Махідевіс 325

Виконували клінічне дослідження, в якому Смак. для ібупрофену і Смак. для ацетамінофену оцінювали як натщесерце, так і після їжі.

Ці дані тестували з використанням індивідуальних двосторонніх непарних І-критеріїв при 9095 СІ (від англ. - Сопіїдепсе Іпіегуа! - довірчий інтервал). Здійснювали порівняння між

Махідевзіс Карій 325 і Махідезіс 325 після їжі або натщесерце. Це дозволило виявити значну різницю при 10 95 або Р менше 0,1. У протоколі дослідження вже використовували 90 95 СІ для розрахунку середньої різниці в середніх логарифмічно перетворених даних для ацетамінофену та ібупрофену.

Для ацетамінофену в стані натще не спостерігали статистично значну різницю в Смакс. між композиціями (складами) з таблиці 13.

Таблиця 13

Смак. натщесерце для ацетамінофену в Махідевіс 325 і Варіа Махідевіс 325 -459,121665 90 95 довірчий інтервал Від -3243 до 2325

Різниця між середніми значеннями в процентах -2,99 Фо

Для ібупрофену натщесерце спостерігали статистично значну різницю в Смак. між складами (таблиця 14)

Таблиця 14

Смак. натщесерце для ібупрофену в Махідевіс 325 і Каріа Махідевіс 325

Різниця між середніми значеннями -21271 51443 90 95 довірчий інтервал Від -5138 до -315,6

Різниця між середніми значеннями в процентах 11,93 95

Це є важливою перевагою заявлених дозованих форм, оскільки рекомендується введення дози натщесерце для досягнення швидкого початку полегшення болю.

Для ацетамінофену після їжі не спостерігали статистично значну різницю в Смакс між складами (таблиця 15).

Таблиця 15

Смакс. після їжі для ацетамінофену в Махідевіс 325 і Каріа Махідевіс 325

Різниця між середніми значеннями -813,15996 90 95 довірчий інтервал Від -2478 до 851,7

Різниця між середніми значеннями в процентах 7,82 90

Для ібупрофену після їжі не спостерігали статистично значну різницю в Смак. між складами, хоча знову спостерігали значне підвищення (таблиця 16).

Таблиця 16

Смакс. після їжі для ібупрофену в Махідевіс 325 і Каріа Махідевіс 325

Різниця між середніми значеннями 23441362 90 95 довірчий інтервал Від 67,02 до 4622

Різниця між середніми значеннями в процентах 12,68 95

На закінчення, можна сказати, що в обох дослідженнях після їжі і натще Смак. ібупрофену в

Махідевзіс Карій (325) була значно вищою, ніж в Махідевіс (325). 90 95 довірчі інтервали не перекриваються з 0, що демонструє значну різницю між середніми значеннями. Різніця між середніми значеннями ібупрофену становила понад 1195, що відповідало складу Махідевіс

Карід, який доставляє більш високі концентрації лікарського засобу Смак. ібупрофену.

Приклад 5. Фармакокінетичний аналіз Махідевіс 325

Фармакокінетичний аналіз складу Махідезіс 325, розкритого вище, проводили після їжі і натще. Результати даного дослідження представлені в таблицях 17-20.

Таблиця 17

РК значення ібупрофену для Махідевіс Каріа 325 натщесерце

Фармакокінетичний параметр

Смакс. (нг/мл) 25579,82325996,24

АШМсо. я (нг.год./мл) 91888,7-24015,73

АШМсСо-.е (нг.год./мл) 95621,9528252,68 1.25 (0,25-3,00

Ке! (л/год. 0,3076-0,06 2,3550,57 чо АОСо- у Ай Со. зе 96,8253,22

Таблиця 18

РК значення ібупрофену для Махідевіс Карій 325 після їжи

Фармакокінетичний параметр

Смакс. (нг/мл) 20834,67325506,39

АШМсо. я (нг.год./мл) 71286,1416546,13

АШМсСо-.е (нг.год./мл) 73449,6:17660,44 1.25 (0,75 - 6,00

Ке! (л/год. 0,322250,05 2,19:0,31

Чо АОСо-уАШсСо- зе 97,25:-1,42

Таблиця 19

РК значення ацетамінофену для Махідевзіс Каріа 325 натщесерце

Фармакокінетичний параметр

Смакс. (нг/мл) 14877,28025969,64

АШМсо. я (нг.год./мл) 44637,6 14178446

АШМсСо-.е (нг.год./мл) 47437 ,2-13053,06 0,75 (0,25-2,00

Ке! (л/год. 0,223350,05 3,2550,75

Чо АОСо-уАШсСо- зе 94,4322,54

Таблиця 20

РК значення ацетамінофену для Махідевзіс Каріа 325 після їжи

Фармакокинетический параметр

Смакс. (нг/мл) 11214,182:54084,46

АШМсо. я (нг.год./мл) 39826,6 151211,91

АШМсСо-.» (нг.гоД./МЛ) 42381,0-12086,45 1.25 (0,50-6,00

Ке! (л/год. 0,230350,03 3,0550,37

Чо АОСо-уАШсСо- зе 94,16:2,30

Інші варіанти здійснення

Всі публікації, патенти і заявки на видачу патентів, згадані в даному описі, включені в даний документ за допомогою посилання в тій же мірі, як якби було зазначено, що кожна незалежна публікація або заявка на видачу патенту спеціально і індивідуально включена за допомогою посилання.

Хоча даний винахід було розкрито разом з його конкретними варіантами здійснення, слід враховувати, що воно допускає подальші модифікації, і дана заявка призначена для охоплення будь-яких варіацій, застосувань або адаптацій даного винаходу відповідно, в цілому, 3 принципами винаходу, і включення таких відхилень від винаходу, які є частиною відомої або звичайної практики в області, до якої належить даний винахід, і можуть бути застосовані до істотних ознак, викладених вище, і потрапляють в об'єм формули винаходу.

Інші варіанти здійснення знаходяться в межах формули винаходу.

Claims (24)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Тверда пероральна дозована форма, що містить 325 мг ацетамінофену і 97,5 мг ібупрофену або 500 мг ацетамінофену і 150 мг ібупрофену, де тверду пероральну дозовану форму отримано шляхом спільного розмелювання ібупрофену і ацетамінофену, та ібупрофен характеризується 050 від 1 до 9 мкм.

2. Тверда дозована форма за п. 1, де ібупрофен характеризується 010 від 1 до З мкм.

3. Тверда дозована форма за п. 1, де ібупрофен характеризується 090 від З до 16 мкм.

4. Тверда дозована форма за п. 1, де ібупрофен характеризується 050 від 2 до 8 мкм, 010 від 1 до З мкм і 090 від 4 до 16 мкм.

5. Тверда пероральна дозована форма за п. 1, де швидкість розчинення ібупрофену в твердій пероральній дозованій формі є такою, що при тестуванні з використанням апарата І! (з лопатями) згідно з Фармакопеєю США, встановленого на швидкості обертання 50 обертів на хвилину, в 900 мл 50 мМ фосфатного буфера з рН 5,8 при 37 "С, 80 95 або більше ібупрофену розчиняється за 15 хвилин або менше.

6. Тверда пероральна дозована форма за п. 5, де щонайменше від 85 до 95 95 ібупрофену розчиняється за 15 хвилин або менше.

7. Тверда пероральна дозована форма за п. 5, де щонайменше від 95 до 100 95 ібупрофену розчиняється за 10 хвилин або менше.

8. Тверда пероральна дозована форма за п. 1, де дозована форма являє собою таблетку.

9. Тверда пероральна дозована форма за п. 1, де таблетка є покритою.

10. Тверда пероральна дозована форма за п. 1, де співвідношення 090 і 050 становить від 4:1 до 1,5:1.

11. Тверда пероральна дозована форма за п. 1, де співвідношення 090 і 050 становить від 31 до 1,5:1.

12. Тверда пероральна дозована форма за п. 1, де співвідношення 050 і 010 становить від 4:1 до 1,5:1.

13. Тверда пероральна дозована форма за п. 1, де співвідношення 050 і 010 становить від 3:1 до 1,5:1.

14. Тверда пероральна дозована форма за п. 1, де тверда пероральна дозована форма являє собою покриту таблетку.

15. Тверда пероральна дозована форма за п. 1, отримана за допомогою процесу, що включає розмелювання на струминному млині композиції, що містить 21-23 мас./мас. 95 ібупрофену і 73- 75 мас./мас. 95 ацетамінофену.

16. Тверда пероральна дозована форма за п. 15, де композиція, що піддається розмелюванню Зо на струминному млині, додатково містить поверхнево-активну речовину.

17. Тверда пероральна дозована форма за п. 16, де поверхнево-активна речовина являє собою лаурилсульфат натрію.

18. Тверда пероральна дозована форма за п. 5, де від 85 до 95 95 ібупрофену розчиняється за 15 хвилин.

19. Тверда пероральна дозована форма за п. 5, де від 95 до 100 95 ібупрофену розчиняється за 10 хвилин.

20. Спосіб лікування болю, що включає введення дози 1, 2 або З одиниць твердої пероральної дозованої форми за п. 1, що містить 325 мг ацетамінофену і 97,5 мг ібупрофену.

21. Спосіб за п. 20, де введення здійснюють 1, 2, З або 4 рази на добу.

22. Спосіб лікування болю, що включає введення дози 1 або 2 одиниць твердої пероральної дозованої форми за п. 1, що містить 500 мг ацетамінофену і 150 мг ібупрофену.

23. Спосіб за п. 22, де введення здійснюють 1, 2, З або 4 рази на добу.

24. Спосіб за п. 20, де біль являє собою гострий біль від легкого до помірного ступеня.