UA127701C2 - Спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому (варіанти) - Google Patents

Abstract

Винахід стосується способу лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, що не отримував лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА - hypomethylating agent) та леналідоміду, або обох, який включає введення суб'єкту ефективної кількості інгібітора теломерази, такого як, наприклад, іметелстат або іметелстат натрію, причому суб'єкта, що отримує лікування, класифікують як такого, що має МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою IPSS (International Prognostic Scoring System), та/або МДС, рецидивуючий/несприйнятливий до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА -Erythropoiesis-Stimulating Agent).

Description

суб'єкта, що отримує лікування, класифікують як такого, що має МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРББ5 (Іпіегпайопа! Ргодпобіїс Зсогіпд Бувіет), та/або МДс, рецидивуючий/несприйнятливий до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА -Егуїнгороїевів- зЗіітиаййпд Адепі). я щ : нм п кВ еБІКОД Каннах Гру ВКСТЕКУвя НЕТ К Я :

Ж, :

Бас В : її. :

БОЯ ЕК КУ : х ЕКЗ КІ У 3

Би Би : ге нЕ. ЕЕ рр пухку тютюн тет тю тт в і, хе Я Уа «Й Вб «ку р р рр оду рф он вт тт ттяянн снення

МНН КО НО ОВНЕВЕККкЕикЕниих

Ко немає де є вав В з кеене прианне

Фіг. А

ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ

Ця заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/538315 (подана 28 липня 2017 р.), попередньою заявкою США Мо 62/595329 (подана 6 грудня 2017 р.), та попередньою заявкою США Мо 62/685542 (подана 15 червня 2018 р.), які в повному обсязі включені до цього документу шляхом посилань.

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

Ця заявка містить Перелік послідовностей, який був поданий в електронному вигляді в форматі АЗСІЇ і цим в повному обсязі включений до цього документу шляхом посилання.

Зазначений текст в форматі АБСІЇ, створений 19 червня 2018 р., названий

УВІБ134ММОРСТІ БІ їі та має розмір 573 байти.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Ця заявка стосується лікування мієлодиспластичного синдрому (такого як МДС поп-ає|(5а4) (без делеції довгого плеча хромосоми 5) низького та проміжного-ї ризику за шкалою ІР55 (Іпбегпайопа! Ргодповіїс Зсогіпд Зузіет)) у пацієнта, що не отримував раніше лікування гіпометилюючим агентом, леналідомідом, або обома, із застосуванням інгібітора теломерази.

ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

А. Мієлодиспластичні синдроми

Мієлодиспластичні синдроми (МДС) є групою симптомів, яка включає рак крові та кісткового мозку. Вони також включають такі захворювання, як рефрактерна анемія, рефрактерна анемія з надлишком бластів, рефрактерна цитопенія з мультилінійною дисплазією, рефрактерна цитопенія з однолінійною дисплазією, та хронічний мієломоноцитарний лейкоз. МДС є сукупністю гематологічних медичних показань, що призводять до неефективного продукування мієлоїдного класу кров'яних клітин. При МДС, незрілі стволові клітини крові (бласти) не стають здоровими червоними кров'яними клітинами, білими кров'яними клітинами, або тромбоцитами.

Бласти гинуть в кістковому мозку або незабаром після переміщення до крові, зменшуючи можливості формування здорових білих клітин, червоних клітин, та/або тромбоцитів в кістковому мозку.

МДС переважно уражає людей похилого віку і характеризується анемією та іншими цитопеніями і високим ризиком лейкемічної трансформації (Спезоп еї аї., Віоса 2006; 108:419-

Зо 425). В клінічній практиці, МДС підозрюють, коли інакше непоясненна анемія асоційована з іншими цитопеніями, збільшеним середнім об'ємом еритроцитів, або збільшеною відносною шириною розподілу еритроцитів по об'єму. Діагностика включає обстеження кісткового мозку та цитогенетичні дослідження. Кістковий мозок за звичай є гіперпроліферативним. Діагноз оснований на демонстрації еритроїдної, гранулоцитарної, або мегакаріоцитарної дисплазії в 10 95 або більше інформативних клітин (Магаїтанп, еї аї!., Віоса 2009; 114(5):937-951). МДС може прогресувати з часом. Наприклад, у пацієнтів з МДС часто розвивається тяжка анемія, що потребує частих переливань крові. Також спостерігаються кровотечі та ризик інфекцій внаслідок низького рівня або дисфункціональних тромбоцитів та нейтрофілів, відповідно. В деяких випадках, захворювання погіршується і у пацієнта розвиваються цитопенії (низьке число формених елементів крові), спричинювані прогресуючою недостатністю кісткового мозку. В інших випадках, захворювання трансформується в гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ). Якщо загальний процентний вміст мієлобластів кісткового мозку перевищує певне порогове значення (2095 за методикою Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) та 30 96 для франко- американо-британських (БАВ-Егепсп-Атетгісап-Вгййі5й) субтипів), то кажуть, що відбулася трансформація в ГМЛ. Для пацієнтів з МДС низького ризику з рецидивуванням або несприйнятливих до еритропоез-стимулюючих агентів (ЕСА - Егуїпгороіевів-ебітшиїайпао Адепі), вибір варіантів лікування обмежений.

Стандартним прогностичним інструментом оцінки МДС є Міжнародна шкала оцінки прогнозу (Іптегпайопа! Ргодповіїс Зсогіпд Зузіет (ІРБ55)), яка класифікує пацієнтів на категорії низького, проміжного-1, проміжного-2, та високого ризику на підставі декількох прогностичних змінних, що включають области кісткового мозку, цитогенетичні параметри, та наявність цитопеній.

Медіанна виживаність для цих чотирьох груп була визначена рівною 5,7, 3,5, 1,2, та 0,4 року, відповідно. Медіанний час розвитку ГМЛ у 25 95 пацієнтів в цих групах складав 9,4, 3,3, 1,1 та 0,2 роки, відповідно (Сгеепрего еї аї., Віоса 1997; 89(6):2079-2088). Пацієнти з МДС низького та проміжного-1 ризику можуть бути названі такими, що мають захворювання "пониженого ризику", а пацієнти з МДС проміжного-2 та високого ризику можуть бути названі такими, що мають захворювання "підвищеного ризику".

В західних країнах для пацієнтів у віці більше 70 років частота МДС складає, за консервативною оцінкою, приблизно 30-40 випадків на 100000 населення на рік. Очікується, що бо через старіюче населення число випадків МДС буде зростати. Незважаючи на знижені показники лейкемічної трансформації у пацієнтів з пониженим ризиком, більшість пацієнтів страждають анемією та зв'язаними з анемією симптомами, які серйозно впливають на результати лікування за оцінкою пацієнтів (АІтеїда еї аї., ЇеиКетіа Ке5. 2017; 52:50-57). У багатьох анемічних пацієнтів з МДС з часом розвивається залежність від трансфузії еритроцитів ("ВВС - гей Біоса сеїЇ5); наявні дані свідчать про те, що перевантаження залізом, викликане хронічною трансфузією еритроцитів, може бути фактором, що впливає на загальні показники захворюваності (Маїсомаїі еї аї., У Сіїп Опсо! 2005;23:7594-7603; Маїсомаї! єї а!., Наетаїйоодіса 200691: 1588-1590; бієєпота ОР., Мауо Сіїпіс Ргос. 2015:90(7):969-983). Аналіз ретроспективних даних для 426 пацієнтів з діагнозом МДС згідно з критеріями ВООЗ в Італії за період 1992-2004 рр. показав, що потреба в трансфузії 2 одиниць еритроцитної маси (ипії5) на місяць знижує очікувану тривалість життя пацієнта з МДС приблизно на 50 95 (Маїсомаїї! єї аї.,

Наєтайіодіса 2006).

В. Сучасні методи лікування МДС поп-ає|(5д) низького та проміжного-1 ризику за шкалою

ІР55

Стратегія лікування МДС в значному ступені основана на бальній оцінці ІР55. У пацієнтів, класифікованих як група проміжного-2 або високого ризику за шкалою ІР5З (МДС підвищеного ризику), з медіанною виживаністю за відсутності лікування всього лише приблизно 12 місяців, метою лікування є модифікація перебігу захворювання, уникнення прогресування до ГМЛ, та збільшення тривалості виживання. У пацієнтів, класифікованих як група низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРЗЗ (МДС зниженого ризику), тривалість виживання більше, але багато пацієнтів вмирають від причин, відмінних від МДС. Лікування цих пацієнтів націлене переважно на полегшення наслідків цитопенії та трансфузій і поліпшення якості життя (Адез еї аІ., Гапсеї 2014; 383(9936): 2239-2252).

Еритропоез-стимулюючі агенти

Для пацієнтів з МДС поп-де(5а4) зниженого ризику, лікування першої лінії анемії часто включає використання еритропоез-стимулюючих агентів (ЕСА) або інших гемопоетичних факторів росту. ЕСА у високих дозах (наприклад, епоетин альфа), з гранулоцитарними колонієсєтимулюючими факторами або без них, давали величину еритроїдної відповіді в діапазоні від 30 95 до 50 95 та медіанну тривалість 2 роки (там само). Ключовими сприятливими

Зо прогностичними факторами відповіді на ЕСА є низька або відсутня потреба в трансфузії еритроцитів («2 упакованих одиниць еритроцитної маси/місяць) та низький рівень еритропоетину сироватки («500 одиниць/л) (НеїїЇвігопт-І іпабего еї а!., Вг / Наетаїйо!. 2003; 120(6): 1037-1046). Дослідження показали, що ЕСА не впливають на ризик прогресування до МДС підвищеного ризику та ГМАЛ, і дозволяють зі значним ступенем впевненості припустити, що вони навіть можуть поліпшувати виживаність при МДС зниженого ризику у порівнянні з однією лише трансфузією еритроцитів (Сагсіа-Мапего еї аї., / Сіїй Опсої. 2011:29(5):516-523). За відсутності супутнього прогресування до МДС підвищеного ризику або ГМЛ, у пацієнтів, що мали первинну несприйнятливість до ЕСА або рецидиви протягом б місяців після досягнення відповіді, спостерігався відносно високий ризик трансформації в ГМЛ (23,1 95) та коротка тривалість виживання (медіанне значення З роки), в той час як пацієнти, що відповідають на лікування, та з рецидивами через більш ніж б місяців, мали більш сприятливий наслідок після невдачі лікування (Таїнге), з 9 96 ризику ГМЛ через 7 років та медіаною загальної виживаності 4,5 роки (Кеїаїаі єї аї!., ГеиКетіа 2013; 27(6): 1283-1290).

В США відсутня схвалена терапія для пацієнтів з МДС поп-де(5д) зниженого ризику, які не відповідають на ЕСА; і варіанти лікування після невдачі застосування ЕСА обмежені. Більшість пацієнтів з МДС зниженого ризику з часом будуть потребувати довгострокової трансфузії еритроцитів, яка часто супроводжується перевантаженням залізом (Адез еї аї., І апсеї 2014;

Еепаих еї а!ї., Віоса 2013; 121:4280-4286; Біеепзта еї аї., Мауо Сіїпіс Ргос. 2015). Було показано, що очікувана тривалість життя для пацієнтів з МДС зв'язана зворотною залежністю з навантаженням від трансфузії еритроцитів (Маїсомаїї єї аї., Наетацоіодіса 2006). Пацієнти з хронічною анемією, незважаючи на часту трансфузію еритроцитів, можуть зазнавати ризику супутніх захворювань (наприклад, серцева недостатність, випадкові падіння (гаїЇ5), втома) та зниженої якості життя (Стамлога еї аІ., Сапсег 2002; 95:888-895).

Гіпометилюючі агенти

Гіпометилюючі агенти (НМА - пуротеїПпуїайіпд адеп) (наприклад, азацитидин та децитабін) були схвалені для лікування усіх франко-американо-британських (ЕАВ) субтипів, які включають деяких пацієнтів з МДС зниженого ризику. Хоча ці лікарські препарати знижують потребу в трансфузії у пацієнтів з МДС підвищеного ризику, дані, що підтверджують поліпшення довгострокових наслідків для пацієнтів групи зниженого ризику, що отримують НМА після 60 невдачі лікування ЕСА, є відсутніми. В ретроспективних дослідженнях 1698 пацієнтів з МДС поп-де(5а) зниженого ризику, що отримували лікування ЕСА, пацієнти, які отримували подальше лікування НМА (п-194) після невдачі застосування ЕСА, не продемонстрували суттєвого поліпшення 5-річної загальної виживаності (Рагк еї аї., У Сіїп Опсої. 2017; 35(14): 1591- 1597). Згідно з іншими звітами, в когортах пацієнтів з МДС зниженого ризику, залежних від трансфузії після невдачі ЕСА, азацитидин індукує незалежність від трансфузії еритроцитів (ВВО-ТІ) у приблизно 14-33 95 пацієнтів (Ріїї еї а!., Сііп Сапсег Ке5. 2013; 19:3297-3308; ТНерої єї аІ., Наетайюіодіса. 2016; 101:918-925; Тобіаззоп еї а!., Віоса Сапсег У). 2014: 4, е189). Беручи до уваги обмежений корисний ефект та спостережувані токсичності (нейтропенія, інфекція), азацитидин не може бути рекомендований для використання як лікування для таких пацієнтів «Торіаззоп вї а!., Віоса Сапсег У. 2014).

Леналідомід

Хромосомна аномалія де|(5ад) (делеція довгого плеча хромосоми 5) спостерігається у 10- 1595 пацієнтів з МДС та асоціюється зі сприятливим прогнозом (Оїїма еї аІ., Апп НетагйоЇ. 2013:92(1):25-32). Лікування леналідомідом приводить до незалежності від трансфузії для приблизно двох третин таких пацієнтів (Адев еї аї., Іапсеї 2014; Репаийх еї аї., Віоса 2013; 121(21):4280-4286). В дослідженнях фази 3, медіанна тривалість незалежності від трансфузії (ТІ) не була досягнута (медіана періоду спостереження - 1,55 року) (Гепаих еї аї., Віоса 2011; 118(14):3765-3776). Мієлосупресія була найчастіше згадуваною токсичністю З або 4 ступеня, і в перші тижні терапії леналідомідом потрібний ретельний моніторинг числа формених елементів крові (там само).

Леналідомід був також досліджений як лікування трансфузійно-залежного МДС поп-ае|(54), на який приходиться від 85 95 до 90 95 популяції МДС. Більшість цих суб'єктів не відповідають на леналідомід. Гематологічна токсичність (тобто, нейтропенія та тромбоцитопенія) була більш слабкою, ніж у пацієнтів з МДС ае(54) (І оїзеаи еї аІ., Ехр Нетай! 2015;:43(8):661-72). Як і НМА, лікування леналідомідом після невдачі ЕСА не продемонструвало суттєвого поліпшення загальної виживаності при використанні для лікування пацієнтів з МДС поп-де|(5д) зниженого ризику (Рагк еї аї., У Сіїп Опсої. 2017). Інші варіанти лікування

Хоча імуносупресорна терапія є варіантом лікування для деяких пацієнтів поп-де(5а) зниженого ризику, не спостерігалося суттєвого ефекту на виживаність без трансформації; та

Зо повідомлялося про побічні явища, включаючи гематологічну токсичність та зв'язані тяжкі побічні явища, такі як кровотечі та інфекції (АІтеїдЗа еї аїЇ., ГеиКетіа Ке5. 2017). Трансплантація алогенних стволових клітин звичайно є запасним варіантом для пацієнтів з МДС підвищеного ризику, які не мають медичних протипоказань, але може розглядатися як варіант для вибраних пацієнтів групи зниженого ризику, таких як у віці менше 60-70 років з МДС проміжного-1 ризику за шкалою ІРБ55, з підвищеними цитогенетичними ризиками, або стійким збільшенням кількості бластних клітин, якщо альтернативні варіанти терапії є неефективними (там само).

Обмежене число варіантів лікування є доступним зараз для пацієнтів з МДС поп-ає|(5а) зниженого ризику після невдачі лікування першої лінії з використанням ЕСА та виникнення у пацієнтів залежності від трансфузії еритроцитів. Лікування з використанням НМА або леналідоміду має обмежену ефективність в такій популяції пацієнтів, та не продемонструвало суттєвого ефекту на загальну виживаність. Імунотерапія та трансплантація алогенних стволових клітин є запасними варіантами для невеликих вибраних підгруп пацієнтів зі специфічними характеристиками захворювання та пацієнта. Для пацієнтів з МДС поп-де(5д) зниженого ризику, що мають рецидиви або несприйнятливих до терапії ЕСА, існує потреба у варіантах лікування, які дозволяють відтермінувати або уникнути залежності від трансфузії та зв'язаних з цим ризиків.

ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ

Винахід передбачає використання інгібіторів теломерази, таких як, наприклад, іметелстат, при лікуванні мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, що не отримував лікування

БО гіпометилюючим агентом (НМА) або леналідомідом. Відповідно, передбачаються способи лікування МДС у суб'єкта, що не отримував лікування з використанням НМА, леналідоміду, або обох. Спосіб за винаходом включає введення суб'єкту ефективної кількості інгібітора теломерази. В деяких випадках, суб'єкт класифікується як такий, що має МДС низького або проміжного-ї ризику за шкалою ІРБ5, та/або МДС, рецидивуючий/несприйнятливий до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА). В деяких випадках, інгібітор теломерази є іметелстатом натрію.

Одним з варіантів реалізації винаходу є спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС), який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості інгібітора теломерази, причому суб'єкт не отримував раніше лікування агентом, вибраним з бо гіпометилюючого агента (НМА), леналідоміду, та їх комбінації. Іншим варіантом реалізації винаходу є спосіб лікування МДС, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості інгібітора теломерази, причому суб'єкт не отримував раніше лікування агентом, вибраним з НМА та леналідоміду. В деяких варіантах реалізації, МДС є рецидивуючим або рефрактерним Ме. в одному варіанті реалізації, Мдо Є МДеС, рецидивуючим/несприйнятливим до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА).

Суб'єкт може бути трансфузійно залежним. В одному варіанті реалізації, трансфузійно залежний суб'єкт має потребу в трансфузії приблизно чотирьох одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази.

Суб'єкт також може бути пацієнтом поп-деІ5д4 (без делеції довгого плеча хромосоми 5).

Суб'єкт може також, або альтернативно, бути класифікований як суб'єкт з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІР55. В деяких варіантах реалізації, суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-ї ризику за шкалою ІРБЗ5, та поп-деі5д. В деяких варіантах реалізації винаходу, МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС і суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРЗ5.

В певних варіантах реалізації, суб'єкт не отримував раніше лікування леналідомідом. В інших варіантах реалізації, суб'єкт не отримував раніше лікування НМА. НМА може бути децитабіном, азацитидином, або обома. Відповідно, в одному варіанті реалізації, суб'єкт не отримував раніше лікування децитабіном. В іншому варіанті реалізації, суб'єкт не отримував раніше лікування азацитидином (аласійдіпе) (також відомий як 5-азацитидин або азацитидин (а7асуйаїіпе)).

Іншим варіантом реалізації винаходу є інгібітор теломерази, такий як, наприклад, іметелстат, для використання в лікуванні мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, що не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА), леналідоміду, та їх комбінації. Альтернативно, суб'єкт не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА) та леналідоміду. В одному варіанті реалізації, суб'єкт не отримував раніше лікування леналідомідом. В іншому варіанті реалізації, НМА вибирають з децитабіну та азацитидину, і суб'єкт не отримував раніше лікування децитабіном або азацитидином. Можливо, суб'єкт також не отримував лікування обома з децитабіну та азацитидину. МДС може бути рецидивуючим або рефрактерним МДС, включаючи МДС,

Зо рецидивуючий/несприйнятливий до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА). В деяких варіантах реалізації, суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-ї ризику за шкалою ІРБЗ5. Суб'єкт також може бути трансфузійно залежним, пацієнтом поп-деі5д, або відповідати обом цим умовам. В альтернативних варіантах реалізації, суб'єкт є трансфузійно залежним суб'єктом та має потребу в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази. В інших варіантах реалізації, суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРБ55, та поп-деї5д. Альтернативно, МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС і суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРБЗ5.

Ще одним варіантом реалізації винаходу є використання інгібітора теломерази, такого як, наприклад, іметелстат, для лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, що не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА), леналідоміду, та їх комбінації. Таке застосування також включає використання інгібітора теломерази у виробництві лікарського засобу для лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, що не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА), леналідоміду, та їх комбінації. Ще одним альтернативним варіантом реалізації винаходу є використання інгібітора теломерази, такого як, наприклад, іметелстат, для лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) у пацієнта поп-деІ5д. Таке застосування також включає використання інгібітора теломерази у виробництві лікарського засобу для лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) у пацієнта поп-деі5д. В деяких варіантах реалізації застосування, суб'єкт не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА) та леналідоміду. НМА може бути вибраний з децитабіну та азацитидину. Суб'єкт може не отримувати раніше лікування з використанням: (а) леналідоміду; (5) децитабіну або азацитидину; (с) децитабіну та азацитидину; (4) леналідоміду та децитабіну або азацитидину, або обох. МДС може бути рецидивуючим або рефрактерним МДС, включаючи МДС, рецидивуючий/несприйнятливий до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА). В деяких варіантах реалізації, суб'єкта можуть класифікувати як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРЗ5, і він також може бути трансфузійно залежним, пацієнтом поп-деі5д, або відповідати обом цим умовам. В інших варіантах реалізації, суб'єкт є трансфузійно залежним суб'єктом та має потребу в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше бо протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази. В додаткових варіантах реалізації,

суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІР55 та поп-деї5д. Альтернативно, МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС і суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРБЗ5.

Інгібітор теломерази може бути іметелстатом або іметелстатом натрію. В інших варіантах реалізації, інгібітор теломерази є іметелстатом, а також таутомерами, та їх фармацевтично прийнятними солями. В деяких варіантах реалізації, іметелстат вводять протягом 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні; внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів; внутрішньовенне введення приблизно 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні, або внутрішньовенне введення приблизно 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. В одному варіанті реалізації, кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату, альтернативно, приблизно 7,5 мг/кг, раз на чотири тижні.

В одному варіанті реалізації інгібітора теломерази для використання при лікуванні МДС, інгібітор теломерази є іметелстатом. Аналогічно, в одному варіанті реалізації використання інгібітора теломерази, інгібітор теломерази є іметелстатом. В будь-яких варіантах реалізації, використання може включати введення 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування. В цьому варіанті реалізації цикл дозування може включати: внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні; внутрішньовенне введення приблизно 7- 10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів; внутрішньовенне введення приблизно 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні; або внутрішньовенне введення приблизно 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. Відповідно, в одному варіанті реалізації, кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. В іншому варіанті реалізації, кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7,5 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ

Попередній опис суті винаходу, а також наведений далі детальний опис винаходу, будуть краще зрозумілими після прочитання у поєднанні з прикладеними фігурами. В цілях ілюстрації винаходу, фігури демонструють варіанти реалізації даного винаходу. Слід розуміти, однак, що винахід не обмежений точними наведеними описами, прикладами та інструментарієм.

Фіг. 1А та 18 зображують каскадні діаграми найбільш тривалого періоду без трансфузії (Фіг. 1 А) та абсолютної зміни кількості трансфузій за найкращий 8-тижневий період часу (Фіг. 1В) в дослідженнях іметелстату натрію у залежних від трансфузії (ТО-Шмапетивіоп-Здерепаепі) еритроцитів (КВС) пацієнтів, як описано в даному документі в експериментальному розділі. НІ-Е - гематологічне поліпшення - еритроїдна відповідь, на основі підвищення гемоглобіну (НЬ) на принаймні 1,5 г/дл вище рівня до початку лікування протягом принаймні 8 тижнів, або зменшення трансфузії на принаймні 4 одиниці еритроцитної маси/8 тижнів у порівнянні з попереднім навантаженням від трансфузії еритроцитів (критерій узятий з ІМ/З 2006); НІ-Е НЬ -

НІ-Е зі стійким підвищенням гемоглобіну на принаймні 1,5 г/дл протягом 8 тижнів; ТІ (гапетивіоп іпаерепдепсе) - незалежність від трансфузії; ТК (Ігапетивіоп гедисіоп) - зменшення трансфузії на принаймні 4 одиниці еритроцитної маси протягом 8 тижнів.

На Фіг. 2 продемонстровані гематологія та графік введення іметелстату натрію для типового пацієнта з відповіддю на лікування, незалежного від трансфузії (ТІ) протягом 24 тижнів.

На Фіг. ЗА та ЗВ представлені каскадні діаграми найбільшого періоду без трансфузії (Фіг. ЗА) та абсолютна зміна кількості трансфузій за найкращий 8-тижневий період часу (Фіг. ЗВ) в дослідженнях іметелстату натрію у залежних від трансфузії (ТО) еритроцитів (КВС) пацієнтів, як описано в даному документі в експериментальному розділі. НІ-Е - гематологічне поліпшення - еритроїдна відповідь на основі підвищення гемоглобіну (НЬ) на принаймні 1,5 г/дл вище рівня до початку лікування протягом принаймні 8 тижнів, або зменшення трансфузії еритроцитів на принаймні 4 одиниці еритроцитної маси/8 тижнів у порівнянні з попереднім навантаженням від трансфузії еритроцитів (критерій узятий з ІМС 2006); ТІ - незалежність від трансфузії; ТК - зменшення трансфузії на принаймні 4 одиниці еритроцитної маси протягом 8 тижнів.

Фіг. 4 демонструє результати ефективності в підгрупах ЕРО та К5.

На Фіг. 5 продемонстровані гематологія та графік введення іметелстату натрію протягом до 115 тижнів для типового пацієнта з відповіддю на лікування, незалежного від трансфузії (ТІ) протягом 24 тижнів.

На Фіг. 6 представлені гемоглобін та дозування іметелстату натрію у пацієнтів зі стійкою незалежністю від трансфузії (ТІ).

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ

Ця заявка передбачає способи лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, що не отримував лікування гіпометилюючим агентом (НМА), леналідомідом, або обома, шляхом введення ефективної кількості інгібітора теломерази, такого як іметелстат. В деяких випадках, суб'єкт, що отримує лікування, класифікується як такий, що має: МДС низького ризику за шкалою ІР55, МДС проміжного-1 ризику за шкалою ІР55, МДС, рецидивуючий до еритропоез- стимулюючого агента (ЕСА), МДС, рефрактерний до МБ5, або їх комбінацію. Суб'єкт також може бути поп-де!І5д. Для ясності опису, і не для обмеження, детальний опис винаходу розбитий на підрозділи, які описують або ілюструють певні ознаки, варіанти реалізації, або застосування даного винаходу.

А. Визначення

В використовуваному в даному документі значенні, термін "приблизно", по відношенню до вимірної величини, такої як кількість, часова тривалість тощо, слід розуміти як такий, що охоплює варіації від 520 95 до 20,1 95, краще, 520 95 або -10 95, ще краще 5 95, ще краще «1 95, і ще краще 50,1 9о, від вказаного значення, в тому ступені, у якому такі варіації є придатними для виконання розкритих способів.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, яка є прийнятною для введення пацієнту, такому як ссавець (солі з протиїонами, що мають прийнятну безпечність для ссавців при даному дозовому режимі). Такі солі можуть бути одержані з фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних основ та фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислот. "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується фармацевтично прийнятних солей сполуки, причому солі одержують з використанням різних органічних та неорганічних протиїіонів, які добре відомі фахівцям, та включають, тільки як приклад, натрій тощо; а у випадках, коли молекула містить основну функціональну групу - солі органічних або неорганічних кислот, такі як гидрохлорид тощо. Фармацевтично прийнятні соли, що представляють інтерес, включають, без обмежень, солі алюмінію, амонію, аргініну, барію, бензатину, кальцію, холінату, етилендіаміну, лізину, літію, магнію, меглуміну, прокаїну, калію, натрію, трометаміну, М- метилглюкаміну, М, М'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, діетаноламіну, етаноламіну, піперазину, цинку, діїзопропіламіну, дізопропілетиламіну, триетиламіну та триетаноламіну.

Зо Термін "його сіль (їх солі)" означає сполуку, що утворюється при заміні протону кислоти на катіон, такий як катіон металу або органічний катіон тощо. Краще, сіль є фармацевтично прийнятною сіллю. Як приклад, солі сполук за даним винаходом включають ті, у яких сполука протонована неорганічною або органічною кислотою з утворенням катіона, зі спряженою основою неорганічної або органічної кислоти як аніонний компонент солі. Солі, що представляють інтерес, включають, без обмежень, солі алюминію, амонію, аргініну, барію, бензатину, кальцію, цезію, холінату, етилендіаміну, літію, магнію, меглуміну, прокаїну, М- метилглюкаміну, піперазину, калію, натрію, трометаміну, цинку, М, М'- дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, діетаноламіну, етаноламіну, піперазину, дііззопропіламіну, діїзопропілетиламіну, триетиламіну та триетаноламіну. Слід розуміти, що для будь-яких олігонуклеотидних структур, описаних в даному документі, які включають основний ланцюг з міжнуклеозидними зв'язками, такі олігонуклеотиди можуть також включати будь-які придатні сольові форми. В деяких варіантах реалізації, кислотні форми міжнуклеозидних зв'язків зображені для простоти. В деяких випадках, сіль сполуки за винаходом є сіллю одновалентного катіона. В деяких випадках, сіль сполуки за винаходом є сіллю двовалентного катіона. В деяких випадках, сіль сполуки за винаходом є сіллю тривалентного катіона. "Сольват" стосується комплексу, утвореного комбінацією молекул розчинника з молекулами або іонами розчиненої речовини.

Розчинник може бути органічною сполукою, неорганічною сполукою, або сумішшю обох. Деякі приклади розчинників включають, без обмежень, метанол, М,М'-диметилформамщ, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид та воду. Якщо розчинник є водою, то сольват, що утворюється, є гідратом. «"Стереоіїзомер" та "стереоїзомери" стосуються сполук, які мають однакові набори міжатомних зв'язків (айотіс соппесіїміу), але різне розташування атомів у просторі.

Стереоїзомери включають, наприклад, цис-транс-ізомери, Е- та 27-ізомери, енантіомери та діастереомери. Стосовно будь-яких груп, розкритих в даному документі, які містять один або більше замісників, слід розуміти, звичайно, що такі групи не містять будь-яких заміщень або схем заміщення, які є стерично недоцільними та/або синтетично нездійсненними. Усі стереоізомери повинні розглядатися як такі, що входять до обсягу даного винаходу.

Пересічному фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що можливі інші таутомерні схеми розташування груп, описаних в даному документі. Слід розуміти, що всі таутомерні форми сполуки за даним винаходом охоплюються структурою, що описує одно можливе таутомерне розташування груп сполуки, навіть якщо це не буде спеціально зазначено.

Передбачається включення сольвату фармацевтично прийнятної солі таутомера або (ої) стереоїзомера сполуки за даним винаходом. Передбачається, що вони входять до обсягу даного винаходу.

Перед більш детальним описом деяких варіантів реалізації зазначимо, що слід розуміти, що даний винахід не обмежений описаними певними варіантами реалізації, оскільки вони, звичайно, можуть мінятися. Слід також розуміти, що термінологія, використовувана в даному документі, призначена тільки для опису певних варіантів реалізації та не повинна розглядатися як обмежувальна, оскільки обсяг даного винаходу буде обмежений тільки прикладеною формулою винаходу.

В тих випадках, коли вказана область значень, слід розуміти, що кожне проміжне значення, з точністю до однієї десятої одиниці вимірювання нижньої межі, якщо з контексту явно не випливає інше, між верхньою та нижньою межами цієї області та будь-яким іншим зазначеним або проміжним значенням в такій зазначеній області, входить до обсягу винаходу. Верхні та нижні межі таких менших областей можуть незалежно бути включені до менших областей і також охоплені винаходом, за винятком будь-якої спеціально виключеної межі в зазначеній області. В тих випадках, коли зазначена область включає одну або обидві межі, області, що виключають будь-яку одну або обидві такі включені межі, також включені до винаходу.

Якщо не зазначено інше, всі технічні та наукові терміни, використовувані в даному документі, мають значення, які є загальновизнаними для фахівців в області техніки, до якої належить даний винахід. Хоча будь-які способи та матеріали, аналогічні або еквівалентні описаним в даному документі, також можуть бути використані в практиці або при тестуванні даного винаходу, далі будуть описані типові ілюстративні способи та матеріали.

Всі публікації та патенти, згадувані в даному описі, цим включені шляхом посилань, якби для кожної окремої публікації або патенту спеціально та окремо було зазначено, що вони включені шляхом посилань, та включені до цього документу шляхом посилань з метою розкриття та опису способів та/або матеріалів, в зв'язку з якими згадуються ці публікації.

Згадування будь-якої публікації стосується її розкриття до дати подачі заявки і не повинно

Зо тлумачитися як припущення того, що даний винахід не може передувати такій публікації в силу попереднього винаходу. Крім того, зазначені дати публікації можуть відрізнятися від фактичних дат публікації, які можуть потребувати незалежного підтвердження.

Слід відзначити, що, в використовуваному в даному документі значенні, та в прикладеній формулі винаходу форми однини (в англійському тексті - з артиклями "а", "ап" та "Ше") включають посилання на множину, якщо з контексту чітко не випливає інше. Додатково слід відзначити, що пункти формули винаходу можуть бути складені таким чином, щоб вони виключали будь-який необов'язковий елемент. По суті, дане твердження має слугувати антецедентною основою для використання такої виключної термінології, як "виключно", "тільки" тощо, в зв'язку з переліченням елементів домагань, або використання "негативного" обмеження.

Кожен з індивідуальних варіантів реалізації, описаних та проілюстрованих в даному документі, має окремі компоненти та ознаки, які можуть бути легко відокремлені від або об'єднані з ознаками будь-якого з декількох інших варіантів реалізації без виходу за межі обсягу або суті даного винаходу. Будь-який згадуваний спосіб може бути здійснений із зазначеною послідовністю подій або в будь-якому іншому порядку, що є логічно можливим.

В даному документі, "МДС" стосується мієлодиспластичного синдрому або мієлодиспластичних синдромів.

В. Лікування

Аспекти даного винаходу включають способи лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) із застосуванням інгібітора теломерази у суб'єкта що не отримував лікування конкретними агентами, наприклад, агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА) та леналідоміду. Суб'єкт вважається таким, що не отримував лікування ("паїме"), якщо даний суб'єкт ніколи не отримував даного конкретного лікування хвороби. Лікування пацієнтів з МДС, рецидивуючим/несприйнятливим до терапії ЕСА, з використанням іметелстату може поліпшувати наслідок, включаючи зниження частоти випадків анемії.

Суб'єкт є ссавцем, що потребує лікування раку. Звичайно, суб'єкт є людиною. В деяких варіантах реалізації винаходу, суб'єкт може бути ссавцем, що не є людиною, таким як примат, що не є людиною, модельною твариною (наприклад, такими тваринами, як миши та щури, використовувані для скринінгу, визначення характеристик, та оцінки медикаментів), та іншими ссавцями. В використовуваному в даному документі значенні, терміни пацієнт, суб'єкт та індивідуум використовуються взаємозамінно.

В використовуваному в даному документі значенні, та як добре зрозуміло фахівцям, "лікування" є методом досягнення сприятливих або бажаних результатів, включаючи клінічні результати. В цілях даного винаходу, сприятливі або бажані клінічні результати включають, без обмежень, полегшення або поліпшення одного чи декількох симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізацію (тобто, відсутність погіршення) стану захворювання, запобігання поширенню захворювання, затримку або уповільнення прогресування захворювання, поліпшення або послаблення хворобливого стану, та ремісію (часткову або повну), будь то виявну або невиявну. "Лікування" може також означати збільшення тривалості виживаності у порівнянні з очікуваною виживаністю без отримання лікування.

В деяких випадках, спосіб за винаходом передбачає підвищену терапевтичну відповідь у суб'єктів, які раніше не отримували лікування гіпометилюючим агентом (НМА) або леналідомідом, у порівнянні із суб'єктами, які раніше отримували таке лікування. "Підвищена терапевтична відповідь" означає статистично значуще поліпшення первинної та/або вторинної кінцевої точки терапії МДС та/або поліпшення одного або декількох симптомів МДС (наприклад, як описано в даному документі), наприклад, величини (гаїе) та/або тривалості незалежності від трансфузії (ТІ) еритроцитів (КВС), або показника гематологічного поліпшення (НІ) у порівнянні з відповідним контролем. В деяких випадках, способи за винаходом забезпечують терапевтичний ефект незалежності від трансфузії (ТІ) еритроцитів (КВС), наприклад, тривалістю 4 тижні або довше, наприклад, 5 тижнів або довше, б тижнів або довше, 7 тижнів або довше, 8 тижнів або довше, 9 тижнів або довше, 10 тижнів або довше, 12 тижнів або довше, 16 тижнів або довше, 20 тижнів або довше, 24 тижні або ще довше. В деяких випадках, час до Ті та/або тривалість ТІ значно поліпшується. В деяких випадках, спосіб за винаходом забезпечує тривалість Ті, що становить 24 тижні або довше, таку як 30 тижнів або довше, 36 тижнів або довше, 42 тижні або довше, 48 тижнів або довше, 60 тижнів або довше, або ще довше.

Гіпометилюючий агент (НМА) є агентом, що інгібує метилування ДНК, наприклад, шляхом блокування активності ДНК-метилтрансферази (інгібітори ДНК-метилтрансферази/нгібітори рММТ). Цікаві гіпометилюючі агенти включають, без обмежень, децитабін (регістраційний номер

Зо САБ: 2353-33-5; 5-аза-2-дезоксицитидин) та азацитидин (регістраційний номер СА5: 320-67-2,

Б-азацитидин). В деяких випадках, суб'єкт не отримував раніше лікування децитабіном. В деяких випадках, суб'єкт не отримував раніше лікування азацитидином. В інших випадках, суб'єкт не отримував раніше лікування як децитабіном, так і азацитидином.

Леналідомід є лікарським засобом, який використовується для лікування різних запальних розладів та раку, включаючи множинну мієлому та МДС. Леналідомід (регістраційний номер

САБ: 191732-72-6; 2,6-піперидиндіон, 3-(4-аміно-1,3-дигідро-1-оксо-2Н-ізоіндол-2-іл)-); 3-(4- аміно-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,6-діон) є похідним талідоміду. Леналідомід має різні механізми дії, що забезпечують широкий спектр біологічних активностей, які можуть бути використані для лікування різних гематологічних та солідних видів раку.

Делеція 5а (аеІб5д) стосується хромосомної аномалії, присутньої у суб'єктів з певними формами МДС (Адета еї аї., Наетаїйоіодіса. 2013 ЮОес; 98(12): 1819-1821; 5016 еї аї.,

Наєтайіодіса. 2005; 90(9): 1168-78). В деяких способах за винаходом, суб'єкт є пацієнтом, що має деіІ5д. В деяких випадках, суб'єкт є пацієнтом поп-деЇ5д (таким, що не має аеїЇ5а). Суб'єкт поп-деі5д є суб'єктом, що не має хромосомної аномалії деі5д. В деяких випадках, суб'єкт поп- деї5д є людиною.

В деяких випадках, суб'єкт не отримував раніше лікування гіпометилюючим агентом (НМА) або леналідомідом та не має хромосомної аномалії де(5ад) (наприклад, є поп-деїІ5а). В деяких випадках, суб'єкт поп-деІ5д є людиною. С. Мієлодиспластичний синдром (МДС)

Мієлодиспластичний синдром ("МДС") є групою захворювань, що включає різні види раку крові та кісткового мозку, які в деяких випадках можуть бути охарактеризовані цитопеніями, спричинюваними неефективним гемопоезом. Різні види МДС можна лікувати з використанням способів за винаходом, включаючи, без обмежень, такі захворювання, як рефрактерна анемія, рефрактерна анемія з надлишком бластів, рефрактерна цитопенія з мультилінійною дисплазією, рефрактерна цитопенія з однолінійною дисплазією, хронічний мієломоноцитарний лейкоз, МДС з ізольованою ае((5ада) та МДС некласифікований.

МДС характеризується клональною мієлопроліферацією, спричинюваною злоякісними клонами клітин-попередників, що мають більш короткі теломери та численні клональні генетичні аномалії. Активність теломерази (ТА) та експресія зворотної транскриптази теломерази людини (пНТЕКТ) значно збільшені при МДС та можуть відігравати роль в розрегульованому клітинному бо рості, що призводить до неперервної та неконтрольованої проліферації клонів злоякісних клітин-попередників. Підвищені ТА та ЯТЕКТ, а також менша довжина теломер є поганими прогностичними ознаками для пацієнтів 3 МДС зниженого ризику, що приводять до меншої тривалості загальної виживаності. Варіанти лікування анемії при МДС зниженого ризику з рецидивом після, або несприйнятливому до терапії ЕСА, є обмеженими. Цілеспрямоване застосування іметелстату проти клонів, зв'язаних з МДС, може поліпшувати наслідки, включаючи анемію, у пацієнтів з МДС, рецидивуючим/несприйнятливим до ЕСА-терапії.

В деяких варіантах реалізації, способи за винаходом находять застосування в полегшенні принаймні одного симптому, зв'язаного з мієлодиспластичним синдромом, таким як, наприклад, рефрактерна анемія, рефрактерна анемія з надлишком бластів, рефрактерна цитопенія з мультилінійною дисплазією, рефрактерна цитопенія з однолінійною дисплазією, та хронічний мієломоноцитарний лейкоз. В деяких варіантах реалізації симптоми включають задишку, втому, слабкість, непритомності, носові кровотечі, синці, кровотечі зі рта або ясен, кров'янисті випорожнення, петехіальні крововиливи, або інсульт.

В деяких випадках, суб'єкт має рецидивуючий або рефрактерний МДС. "Рефрактерний

МД" стосується пацієнтів, у яких залишилися клітини МДС в кістковому мозку після лікування будь-якою придатною терапією, зв'язаною з МДС. "Рецидивуючий МДС" стосується пацієнтів, у яких спостерігається повернення клітин МДС в кістковому мозку та зниження нормальних кров'яних клітин після ремісії. В деяких випадках, суб'єкт має МАС, рецидивуючий/несприйнятливий до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА)М. ЕСА може підвищувати рівні гемоглобіну та усувати трансфузійну залежність на деякий час в певних випадках МДС. ЕСА, що представляють інтерес, включають, без обмежень, еритропоетин- альфа, еритропоетин-бета та дарбепоетин.

В деяких варіантах реалізації способу за винаходом, суб'єкта класифікують як суб'єкта з

МДС низького або проміжного-ї ризику за шкалою ІРБ5. Пацієнти з мієлодиспластичними синдромами (МДС) можуть бути розділені на групи зниженого ризику (низького та проміжного - 1

ПМТ-1| за шкалою ІРБ5), у яких переважають апоптотичні події в кістковому мозку та спостерігається порушена відповідь на цитокіни (включаючи еритропоетин), та групи підвищеного ризику (проміжного-2 (ІМТ-2| та високого за шкалою ІР55), у яких основною зміною є блокування визрівання клітин-попередників кісткового мозку. В деяких випадках, трансфузійна

Зо залежність є негативною прогностичною змінною. Фактично, в деяких варіантах реалізації способу, суб'єкт є залежним від трансфузії еритроцитів (КВС). В деяких випадках, трансфузійно-залежний суб'єкт має потребу в трансфузії еритроцитів, що складає приблизно 4 одиниці еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів; або 4-14 одиниць еритроцитної маси протягом 8-тижневого періоду, або приблизно 6 одиниць еритроцитної маси чи більше на 8 тижнів перед введенням згідно зі способом за даним винаходом. Одиниця упакованих еритроцитів (РКВС) може мати об'єм приблизно 300 мл/одиницю. Одиниця цільної крові може мати об'єм приблизно 450-500 мл/одиницю.

Міжнародна прогностична бальна система (ІРЗ5) є системою, розробленою для визначення стадій МДС. ІРЗ5 оцінює З фактори: процентну частку лейкемічних бластних клітин в клітинах кісткового мозку (оцінювану за шкалою від нуля до 2); хромосомні аномалії, якщо вони є, в клітинах кісткового мозку (оцінювані від нуля до 1); та наявність одного або декількох низьких показників кількості кров'яних клітин (оцінювану як нуль або 0,5). Кожному фактору привласнюється бальна оцінка, причому найменші оцінки мають кращий прогноз. Потім бальні оцінки факторів сумують, одержуючи бальну оцінку за шкалою ІРЗ5. ІРЗ5 ділить пацієнтів з

МДС на 4 групи: низького ризику; проміжного-1 ризику; проміжного-2 ризику; та високого ризику. р. Інгібітори теломерази

Будь-які придатні інгібітори теломерази можуть знайти застосування в способах за винаходом. В деяких варіантах реалізації, інгібітор теломерази є олігонуклеотидом з активністю інгібування теломерази, зокрема, олігонуклеотидом, визначеним в М/О 2005/023994 та/або УМО 2014/088785, описи яких включені до цього документу шляхом посилань в повному обсязі. В деяких випадках, один або декілька інгібіторів теломерази (наприклад, два або три інгібітори теломерази) можуть вводитися ссавцю для лікування злоякісного гематологічного захворювання.

Іметелстат

В деяких варіантах реалізації, інгібітором теломерази є іметелстат, включаючи його таутомери та його солі, наприклад, фармацевтично прийнятні солі. Іметелстат є новим, першим в своєму класі інгібітором теломерази з клінічною активністю при гематологічних злоякісних захворюваннях (Ваегіоспег еї аі., МЕОУМ 2015; 373:920-928; ТепПеті егаї., МЕУМ 2015; 373:908-919) (зображений нижче):

он о

Н ІІ

М оо о т вн о) о їн оте вн "З о І їн оо вн о--ІО ре Ор Ор Тарв Таре Ар Ор Ар С пре Арві й,

МН. де "пре" позначає тіофосфорамідатний зв'язок -- МН НА -Р(-О)(5Н)-0-- що з'єднує 3- вуглець одного нуклеозиду з 5'-вуглецем сусіднього нуклеозиду.

В деяких випадках, інгібітор теломерази є іметелстатом натрію, включаючи його таутомери.

Іметелстат натрію є натрієвою сіллю іметелстату, яка є кон'югованим із синтетичним ліпідом 13- мерним олігонуклеотидом М3'--РБ'-тіофосфорамідатом. Іметелстат натрію є інгібітором теломерази, який є ковалентно ліпідованим 13-мерним олігонуклеотидом (зображений нижче), комплементарним (сотрійтепіагу) до матричної області РНК теломерази людини (ПТК). Хімічна назва іметелстату натрію: ДНК, 4(3'-аміно-3'-дезокси-Р-тіо) (Т-А-(4-0-(4-Т-Т-А-(3-А-С-А-А), 5-(0- (г-гідрокси-3-(гексадеканоїламіно)пропілІ|фосфоротіоат|, натрієва сіль (1:13) (ЗЕО ІЮО МО: 1).

Іметелстат натрію не функціонує за антисмисловим механізмом і тому не має побічних ефектов, звичайно спостережуваних для таких терапій.

А

КІ "ММ ву, м'я мн, се і 5 оз ч

Яке Н, ю ї- і ке шн х ще у Дек вн ще нн СК ях СА тньо я що Я

За , йод тан оС я

Р етно ці ва в і

Як й ям нЕ хх

Ка а ме одн, я, ня Ж, аз М Я

Фе ва гоун в м че - о шен ч ве Тр я вв

Рол ве й ф че ' як мери

Тед , МОН; мм, во не

МК я ян «і жо а Мн, за? з з с

М во чн зе ох зе Фр в ще

Ви г 4

Зв Ж нерви ой

Я -й М ве р но

Іметелстат натрію

Якщо інше не зазначено або не випливає з контексту, посилання на іметелстат в даному документі також включають його таутомери та його солі, наприклад, фармацевтично прийнятні солі. Як було відзначено вище, іметелстат натрію, зокрема, є натрієвою сіллю іметелстату.

Якщо інше не зазначено або не випливає з контексту, посилання на іметелстат натрію в даному документі також включають усі його таутомери.

Іметелстат та іметелстат натрію можуть бути вироблені, приготовлені або одержані, як описано в інших джерелах (див., наприклад, Азаї еї аІ., Сапсег Кев5., 63:3931-3939 (2003),

Негбеті вї аї., Опсодепе, 24:5262-5268 (2005), та Сгуагпом, Спет. Віодімегв., 7:477-493 (2010)).

Якщо інше не зазначено або не випливає з контексту, посилання на іметелстат в даному документі також включають його солі.

Як було відзначено вище, іметелстат натрію, зокрема, є натрієвою сіллю іметелстату.

Іметелстат націлений на РНК-матрицю теломерази та інгібує активність теломерази та клітинну проліферацію в різних ракових клітинних лініях та ксенотрансплантатах пухлин у мишей. Дослідження фази 1 за участі пацієнтів з раком молочної залози, недрібноклітинним раком легені та іншими солідними пухлинами, множинною мієломою, або хронічним лимфоцитарним лейкозом дозволили одержати інформацію про фармакокінетику та фармакодинаміку лікарських засобів. Подальші дослідження фази 2 за участі пацієнтів з есенціальною тромбоцитемією продемонстрували ефект зниження тромбоцитів, що супроводжується значущим зниженням навантаження мутантними алелями ЧАК? М617Е та

САГК. Іметелстат натрію звичайно вводять внутрішньовенно; передбачається, що в практиці способів за даним винаходом можуть також бути використані інші шляхи введення, такі як інтратекальне введення, внутрішньопухлинна ін'єкція, пероральне введення та інші. Іметелстат натрію може бути введений в дозах, порівнянних зі звичайно використовуваними в клінічних умовах. В деяких варіантах реалізації, іметелстат натрію вводять, як описано в інших розділах даного опису.

Конкретний варіант реалізації здійснюється згідно з будь-яким іншим варіантом реалізації, у якому іметелстат обмежений використанням іметелстату натрію.

Е. Фармацевтичні композиції

Для простоти введення, композиція інгібітора теломерази (наприклад, як описано в даному документі) може бути складена для введення в різних фармацевтичних формах. В деяких випадках, інгібітор теломерази вводять у вигляді фармацевтичної композиції. Носій або розріджувач фармацевтичної композиції повинен бути "прийнятним" щодо сумісності з іншими інгредієнтами композиції та не шкідливим для її реципієнтів. Фармацевтична композиція може перебувати в одиничних лікарських формах, придатних, зокрема, для введення перорально, ректально, підшкірно, парентеральною ін'єкцією або інгаляцією. В деяких випадках, введення може здійснюватися шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Наприклад, при приготуванні композиції в лікарській формі для перорального введення можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні середовища, такі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти тощо, у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні речовини, зв'язуючі, речовини для поліпшення розпаданості таблеток тощо у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. Завдяки своїй простоті введення, таблетки та капсули є найкращими дозованими лікарськими формами для перорального введення, для яких очевидно використовуються тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій, носій буде звичайно містити стерильну воду, принаймні в значному ступені, хоча можуть бути включені інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності. Можуть бути приготовлені, наприклад, розчини для ін'єкцій, у яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Можуть бути приготовлені, наприклад, розчини для ін'єкцій, у яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Розчини для ін'єкцій, що містять інгібітор теломерази, описаний в даному документі, можуть бути складені в маслі для пролонгованої дії. Придатними маслами для цієї мети є, наприклад, арахісова олія, кунжутна олія, хлопкова олія, кукурудзяна олія, соєва олія, синтетичні складні ефіри гліцерину та довголанцюгових жирних кислот і суміші цих та інших масел. Також можуть бути приготовлені суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можуть бути використані придатні рідкі носії, суспендувальні агенти тощо. Також включені препарати в твердій формі, призначені для перетворення, незадовго до застосування, на препарати в рідкій формі. В композиціях, придатних для підшкірного введення, носій необов'язково містить агент, що підсилює проникність, та/"або придатний змочувальний агент, необов'язково в комбінації з придатними домішками будь-якої природи в невеликих кількостях, які не чинять істотного шкідливого впливу на шкіру. Зазначені домішки можуть сприяти введенню до шкіри та/або можуть бути корисними при приготуванні потрібної композиції. Композиція може бути введена різними способами, наприклад, у вигляді трансдермального пластиру, засобу для точкової обробки (5рої-оп), у вигляді рідкої мазі.

Особливо кращим є складання вищезгаданих фармацевтичних композицій в одиничних лікарських формах для простоти введення та однорідності дозування. Одинична лікарська форма у використовуваному в даному документі значенні стосується фізично окремих одиниць, придатних для використання як одиничні дози, причому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розраховану на створення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (включаючи таблетки з надрізом або з покриттям), капсули, пілюлі, пакетики з порошком, крохмальні капсули (у/аїгеге), супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, та їх відокремлювані кратні частки.

Для збільшення розчинності та/або стабільності лікарського засобу, описаного в даному документі, в фармацевтичних композиціях, може бути корисним використання с-, Д- або у- циклодекстринів або їх похідних, зокрема, гідроксіалкіл-заміщених циклодекстринів, наприклад, 2-гідроксипропіл-ВД-цдциклодекстрину або сульфобутил-Д-циклодекстрину. Також, співрозчинники, такі як спирти, можуть підвищувати розчинність та/або стабільність інгібітора теломерази в фармацевтичних композиціях.

В залежності від способу введення, фармацевтична композиція буде краще містити від 0,05 до 9995 мас, ще краще, від 0,1 до 7095 мас, ще краще, від 0,1 до 5095 мас інгібітора теломерази, описаного в даному документі, та від 1 до 99,95 95 мас, ще краще, від 30 до 99,9 95 мас, ще краще, від 50 до 99,9 956 мас фармацевтично прийнятного носія, де усі процентні величини стосуються загальної ваги композиції.

Е. Введення та схеми введення

Частота введення може бути будь-якою частотою, яка знижує тяжкість симптому МДС (наприклад, як описано в даному документі), не створюючи значущої токсичності для суб'єкта. 60 Наприклад, частота введення може складати від приблизно одного разу на два місяці до приблизно разу на тиждень, альтернативно, від приблизно разу на місяць до приблизно двох раз на місяць, альтернативно, приблизно раз на шість тижнів, приблизно раз на 5 тижнів, альтернативно, приблизно раз на 4 тижні, альтернативно, приблизно раз на 3 тижні, альтернативно, приблизно раз на 2 тижні або, альтернативно, приблизно раз на тиждень.

Частота введення може залишатися постійною або може змінюватися протягом лікування. Курс лікування композицією, що містить один або декілька інгібіторів теломерази, може включати періоди відпочинку. Наприклад, композиція, що містить інгібітор теломерази, може вводитися щотижнево протягом періоду трьох тижнів з наступним двотижневим періодом відпочинку, і така схема може повторятися багато разів. Як і для ефективної кількості, різні фактори можуть впливати на фактичну частоту введення, використовувану для конкретного застосування.

Наприклад, ефективна кількість, тривалість лікування, використання множини лікарських агентів, шлях введення, і тяжкість МДС та зв'язані з ним симптоми можуть потребувати збільшення або зниження частоти введення.

Ефективна тривалість введення композиції, що містить інгібітор теломерази (наприклад, іметелстат або іметелстат натрію) може бути будь-якою тривалістю, яка зменшує тяжкість симптому МДС (наприклад, як описано в даному документі) без створення значущої токсичності для суб'єкта. Таким чином, ефективна тривалість може змінюватися від одного місяця до декількох місяців або року (наприклад, від одного місяця до двох років, від одного місяця до одного року, від трьох місяців до двох років, від трьох місяців до десяти місяців, або від трьох місяців до 18 місяців). Загалом, ефективна тривалість лікування МДС може змінюватися по тривалості від двох місяців до двадцяти місяців. В деяких випадках, ефективна тривалість може продовжуватися протягом життя окремого суб'єкта Множина факторів може впливати на фактичну ефективну тривалість, використовувану для конкретного застосування. Наприклад, ефективна тривалість може змінюватися в залежності від частоти введення, ефективної кількості, використання множини лікарських агентів, шляху введення, та тяжкості МДС і зв'язаних з ним симптомів.

В деяких випадках, курс лікування та тяжкість одного або декількох симптомів, зв'язаних з

МДС, можуть контролюватися. Може бути використаний будь-який спосіб для визначення того, знижується тяжкість симптому МДС чи ні. Наприклад, тяжкість симптому МДС (наприклад, як

Зо описано в даному документі) може оцінюватися з використанням методу біопсії.

Інгібітори теломерази, використовувані в способах за винаходом, можуть бути введені в будь-якій дозі, що є терапевтично ефективною, такій як дози, порівнянні зі звичайно використовуваними в клінічних умовах. Конкретні режими дозування для відомих та схваленних протиракових агентів (наприклад, рекомендована ефективна доза) відомі лікарям та наведені, наприклад, в описах продуктів, що входять до РНУБІСІАМ5" ОЕЗК КЕРЕКЕМСЕ, 2003, 571п Еа.,

Медіса! Есопотісв Сотрапу, Іпс., Огааеєї!, М.).; Соодтап 8 Сіїтап'є ТНЕ РНАВМАСОЇ ОСІСАЇ.

ВАБбБІ5 ОЄ ТНЕВАРЕШТІСВ" 2001, 10 Есайоп, МессСтгам/-НІЇЇ, Мем/ МогК; та/або доступних від

Управління з контролю якості харчових продуктів та медикаментів США, та/або описані в медичній літературі.

В деяких аспектах, доза інгібітора теломерази, іметелстату натрію, що вводиться суб'єкту, складає від приблизно 1,0 мг/кг до приблизно 13,0 мг/кг. В інших аспектах, доза інгібітора теломерази складає від приблизно 4,5 мг/кг до приблизно 11,7 мг/кг або від приблизно 6,0 мг/кг до приблизно 11,7 мг/кг, або від приблизно 6,5 мг/кг до приблизно 11,7 мг/кг. В деяких варіантах реалізації, доза інгібітора теломерази включає принаймні приблизно будь-яке значення з 4,7 мг/кг, 4,8 мг/кг, 4,9 мг/кг, 5,0 мг/кг, 5,5 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,1 мг/кг, 6,2 мг/кг, 6,3 мг/кг, 6,4 мг/кг, 6,5 мг/кг, 6,6 мг/кг, 6,7 мг/кг, 6,8 мг/кг, 6,9 мг/кг, 7 мг/кг, 7,1 мг/кг, 7,2 мг/кг, 7,3 мг/кг, 7,4 мг/кг, 7,5 мг/кг, 7,6 мг/кг, 7,7 мг/кг, 7,8 мг/кг, 7,9 мг/кг, 8 мг/кг, 8,1 мг/кг, 8,2 мг/кг, 8,3 мг/кг, 8,4 мг/кг, 8,5 мг/кг, 8,6 мг/кг, 8,7 мг/кг, 8,8 мг/кг, 8,9 мг/кг, 9 мг/кг, 9,1 мг/кг, 9,2 мг/кг, 9,3 мг/кг, 9,4 мг/кг, 9,5 мг/кг, 9,6 мг/кг, 9,7 мг/кг, 9,8 мг/кг, 9,9 мг/кг, 10 мг/кг, 10,1 мг/кг, 10,2 мг/кг, 10,3 мг/кг, 10,4 мг/кг, 10,5 мг/кг, 10,6 мг/кг, 10,7 мг/кг, 10,8 мг/кг, 10,9 мг/кг, 11 мг/кг, 11,1 мг/кг, 11,2 мг/кг, 11,3 мг/кг, 11,4 мг/кг, 11,5 мг/кг, 11,6 мг/кг, 11,7 мг/кг, 11,8 мг/кг, 11,9 мг/кг, 12 мг/кг, 12,1 мг/кг, 12,2 мг/кг, 12,3 мг/кг, 12,4 мг/кг, 12,5 мг/кг, 12,6 мг/кг, 12,7 мг/кг, 12,8 мг/кг, 12,9 мг/кг, або 13 мг/кг.

В деяких варіантах реалізації, ефективна кількість інгібітора теломерази, що вводиться індивідууму, включає принаймні приблизно будь-яке значення з 1 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 4,7 мг/кг, 5 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 9,4 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг, або 20 мг/кг. В деяких варіантах реалізації, ефективна кількість інгібітора теломерази, що вводиться індивідууму, складає приблизно будь-яке значення з 1 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 9,4 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг, або 20 мг/кг. В різних варіантах реалізації, ефективна кількість інгібітора теломерази, що вводиться індивідууму, включає менш ніж приблизно будь-яке значення з 350 мг/кг, 300 мг/кг, 250 мг/кг, 200 мг/кг, 150 мг/кг, 100 мг/кг, 50 мг/кг, 30 мг/кг, 25 мг/кг, 20 мг/кг, 10 мг/кг, 7,5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 2,5 мг/кг, 1 мг/кг, або 0,5 мг/кг інгібітора теломерази.

Типові приклади частот введення доз фармацевтичної композиції, що містить інгібітор теломерази, включають, без обмежень, щоденно; через день; два рази на тиждень; три рази на тиждень; щотижнево без перерв; щотижнево, три з чотирьох тижнів; раз на три тижні; раз на два тижні; щотижнево, два з трьох тижнів. В деяких варіантах реалізації, фармацевтичну композицію вводять приблизно раз на тиждень, раз на 2 тижні, раз на З тижні, раз на 4 тижні, раз на 5 тижнів, раз на б тижнів, раз на 7 тижнів або раз на 8 тижнів. В деяких варіантах реалізації, композицію вводять принаймні приблизно будь-яку кількість раз з 1-х, 2-х, 3-х, 4-х, 5- х, 6-х, або 7-х (тобто, щоденно) на тиждень, або три рази щоденно, два рази щоденно. В деяких варіантах реалізації, інтервали між введеннями складають менш ніж приблизно будь-яке значення з 6 місяців, З місяців, 1 місяця, 20 днів, 15 днів, 12 днів, 10 днів, 9 днів, 8 днів, 7 днів, 6 днів, 5 днів, 4 днів, З днів, 2 днів або 1 дня. В деяких варіантах реалізації, інтервали між введеннями складають більш ніж приблизно будь-яке значення з 1 місяця, 2 місяців, З місяців, 4 місяців, 5 місяців, Є місяців, 8 місяців, або 12 місяців. В деяких варіантах реалізації, графік введення доз не має перерв. В деяких варіантах реалізації, інтервал між введеннями складає не більше приблизно тижня.

Інгібітори теломерази, такі як іметелстат (наприклад, іметелстат натрію), можуть бути введені з використанням будь-якого придатного способу. Наприклад, інгібітори теломерази, такі як іметелстат (наприклад, іметелсотат натрію), можуть вводитися внутрішньовенно раз на 4 тижні протягом певного періоду часу (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох або п'яти годин).

В деяких варіантах реалізації, іметелстат вводять внутрішньовенно раз на тиждень протягом періоду часу, рівного приблизно 2 годинам, в дозі 7-10 мг/кг. В деяких варіантах реалізації, іметелстат вводять внутрішньовенно раз на З тижні протягом періоду часу приблизно 2 години в дозі 2,5-7 мг/кг. У варіанті реалізації, іметелстат вводять внутрішньовенно протягом періоду приблизно 2 години раз на 4 тижні в дозі 0,5-5 мг/кг. У варіанті реалізації, іметелстат вводять внутрішньовенно раз на З тижні протягом періоду часу приблизно 2 години в дозі приблизно 2,5- 10 мг/кг. Альтернативно, іметелстат вводять внутрішньовенно протягом періоду приблизно 2 години раз на 4 тижні в дозі приблизно 0,5-9,4 мг/кг.

В деяких варіантах реалізації способу, іметелстат вводять протягом 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні, внутрішньовенне введення приблизно 7- 10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів, внутрішньовенне введення приблизно 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні, або внутрішньовенне введення приблизно 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. В певних випадках, кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. В деяких випадках, кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7,5 мг/кг іметелстату приблизно раз на чотири тижні.

В одному варіанті реалізації винаходу, іметелстат вводять внутрішньовенно в дозі приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні після премедикації антигістамінним препаратом, кортикостероїдом, або обома. В інших варіантах реалізації, іметелстат вводять внутрішньовенно в дозі приблизно 7,5 мг/кг, альтернативно, від приблизно 7,0 мг/кг до приблизно 7,7 мг/кг, іметелстату раз на чотири тижні після премедикації антигістамінним препаратом, кортикостероїдом, або обома.

В деяких варіантах реалізації, іметелстат вводять в дозі приблизно 7,5 мг/кг, альтернативно, від приблизно 7,0 мг/кг до приблизно 7,7 мг/кг, раз на чотири тижні протягом принаймні трьох циклів, і потім дозу збільшують. В деяких варіантах реалізації, дозування іметелстату може бути збільшене до приблизно 9,4 мг/кг, альтернативно, від приблизно 8,8 мг/кг до приблизно 9,6 мг/кг (ка/то9), за умови, що нижчий рівень АЧН (абсолютне число нейтрофілів) та тромбоцитів не знижується до значень в діапазоні між (паме пої агоррей реїмееп) приблизно 1,5х109/л та приблизно 75х105/л, відповідно, та не спостерігається негематологічна токсичність ступеня 23.

Слід розуміти, що лікування раку інколи передбачає множину "раундів" або "циклів" введення лікарського препарату, причому кожний цикл включає введення лікарського препарату один або декілька разів згідно з певним графіком (наприклад, кожні три тижні протягом трьох послідовних днів; раз на тиждень; і т.д.). Наприклад, протиракові препарати можуть вводитися протягом від 1 до 8 циклів, або більш тривалого періоду. При введенні суб'єкту більш ніж одного лікарського препарату (наприклад, двох лікарських препаратів), кожний з них може вводитися за своїм власним графіком (наприклад, щотижнево; раз на три тижні; і т.д.). Слід розуміти, що введення лікарських препаратів, навіть таких, що вводяться з різною періодичністю, може 60 координуватися таким чином, щоб обидва препарати вводилися в один й той самий день протягом принаймні деякого часу або, альтернативно, таким чином, щоб лікарські препарати вводилися в послідовні дни протягом принаймні деякого часу.

Як зрозуміло фахівцям в даній галузі техніки, лікування протираковими препаратами може бути тимчасово призупинено, якщо спостерігається токсичність, або для зручності пацієнта, без виходу за межі обсягу винаходу, і потім відновлено.

В деяких варіантах реалізації, винахід стосується інгібітора теломерази для використання в способі лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС), який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості інгібітора теломерази; при цьому суб'єкт не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА) та леналідоміду. В інших варіантах реалізації, винахід стосується інгібітора теломерази для використання в способі лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС), який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості інгібітора теломерази; при цьому суб'єкт не отримував раніше лікування агентом, вибраним з НМА, леналідоміду, та їх комбінації.

В деяких варіантах реалізації, винахід стосується інгібітора теломерази для використання в способі, визначеному в будь-якому з інших варіантів реалізації. б. Типові варіанти реалізації

Типові варіанти реалізації способів лікування МДС за винаходом, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості інгібітора теломерази, причому суб'єкт не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА) та леналідоміду, наведені у Таблиці А нижче.

Типові варіанти реалізації включають використання будь-яких інгібіторів теломерази у

Таблиці А для лікування будь-якого з типів МДС, зазначених у Таблиці А, у будь-якого з суб'єктів, зазначених у Таблиці А, причому суб'єкт не отримував раніше будь-якого з видів лікування, зазначених у Таблиці А. В деяких варіантах реалізації використовується одна зі схем введення, описаних у Таблиці А. В інших варіантах реалізації, способи можуть бути використані для лікування будь-якого з типів МДС, зазначених у Таблиці А, у будь-якого з суб'єктів, зазначених у Таблиці А, з використанням іметелстату (іметелстату натрію), причому суб'єкт не отримував раніше будь-якого з видів лікування, зазначених у Таблиці А. У випадку використання іметелстату (іметелстату натрію), можуть застосовуватися будь-які схеми введення, зазначені у Таблиці А.

Таблиця А

Типові варіанти реалізації винаходу

Тип МДС

МДС, рецидивуючий/несприйнятливий до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА) (наприклад, еритропоетин-альфа, еритропоетин-бета, дарбепоетин, або їх комбінація).

Таблиця А

Типові варіанти реалізації винаходу трансфузійною залежністю суб'єкт з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІР55 та трансфузійною залежністю, з потребою в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази трансфузійно залежний, наприклад, трансфузійно залежний з потребою в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази

Суб'єкт деї5ад (без делеції 54) та з трансфузійною залежністю суб'єкт з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРЗ5, поп-аеє!5а, та трансфузійно залежний, з потребою в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази поп-деіІ5д та трансфузійно залежний, з потребою в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази леналідомідом

Субектне отримував раніше - лікування теломерази циклів дозування

Введення іметелстату (іметелстату натрію) протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: (а) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні; 5) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів; (с) внутрішньовенне введення приблизно 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні; або (а)

Введення внутрішньовенне введення приблизно 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

Введення іметелстату (іметелстату натрію) протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату (іметелстату натрію) раз на чотири тижні

Введення іметелстату (іметелстату натрію) протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає внутрішньовенне введення приблизно 7,5 мг/кг іметелстату (іметелстату натрію) раз на чотири тижні

Наведені далі приклади призначені для ілюстрації та не є обмежувальними.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1: Ефективність та безпечність іметелстату у трансфузійно-залежних (ТО) пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами низькогол/лроміжного-ї ризику за шкалою Міжнародної прогностичної бальної системи (1РБЗ5). рєцидивуючими/нєсприйнятливими до лікування єритропоєз-стимулюючим агентом (ЕСА) (ІМегде "М)

Вступ

ІМегде "м: триваючі глобальні дослідження в 2 частинах іметелстату натрію у залежних від трансфузії «ТО) еритроцитів (КВС) пацієнтів з рецидивуючими/нєсприйнятливими до ЕСА МДС низького ризику. Частина 1 складалася з відкритих досліджень монотерапії іметелстатом натрію без контрольної групи. Цей приклад містить результати досліджень безпеки та ефективності для 32 пацієнтів, зарахованих для участі в Частині 1. Також представлений аналіз підгрупи пацієнтів, що не отримували раніше лікування леналідомідом та гіпометилюючим агентом (НМА) та не мають ае|(54). Результати дозволяють припустити підвищену ефективність для цих пацієнтів. Способи

Умови участі: Для участі в дослідженнях висувалися такі вимоги: - Дорослі пацієнти з діагнозом МДС; групи ризику низька або Іпі-1 (проміжна-1) за шкалою

Міжнародної прогностичної бальної системи (ІРЗБ5) - Трансфузійна залежність (ТО), що визначається як потреба в трансфузії еритроцитів (КВС) 24 одиниць еритроцитної маси протягом 8 тижнів перед зарахуванням до досліджень. - Рецидивуючий або рефрактерний до ЕСА після принаймні 8 тижнів щотижнево 40000 Од епоетину альфа або 150 мкг (тед) дарбепоетину альфа (або еквівалента) або »500 мОд/мл еритропоетину сироватки (ЕПОС) - Дозволяється будь-яка попередня терапія (включаючи леналідомід або НМА). Участь пацієнтів з каріотипом де(54) дозволялася незалежно від попереднього лікування. - Бальна оцінка за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи США (ЕСОС) -0-2. - Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) 2 1,5 х 109/л та тромбоцити 27 5 х 109/л незалежно від підтримуючої терапії фактором роста або трансфузією. - Функціональні тести печінки: АЗТ (аспартатамінотрансфераза), АТ

Зо (аланінамінотрансфераза) та АР (лужна фосфатаза) «2,5 верхньої межі норми (х ВМН), загальний білірубін «3 х ВМН та прямий білірубін «2 х ВМН (за винятком випадків, викликаних синдромом Жильбера).

Лікування: Іметелстат натрію вводили шляхом 2-годинної внутрішньовенної (ІМ) інфузії кожні 4 тижні з початковою дозою 7,5 мг/кг, після премедикації антигістамінним препаратом та кортикостероїдом. Ескалація дози до 9,4 мг/кг дозволялася при недостатній відповіді після принаймні З циклів з початковою дозою, за умови, що нижні значення АЧН та тромбоцитів не опускаються нижче 1,5 х 109/л та 75 х 105/л, відповідно, та не спостерігається негематологічна токсичність ступеня 23. Підтримуюча терапія, включаючи трансфузію та мієлоїдні фактори росту, при наявності клінічних показань, була дозволена.

Кінцеві точки та аналіз: первинна кінцева точка: величина незалежності від трансфузії еритроцитів (ТІ) тривалістю 28 тижнів.

Ключові вторинні кінцеві точки: - Безпека; - Величина ТІ 224 тижнів; - Час до та тривалість ТІ; - Величина гематологічного поліпшення (НІ); і - Величина повної відповіді (СК-соптрієїе гезроп5зе) та часткової відповіді (РЕ-рапіаї гезропзе) відповідно до Міжнародної робочої групи (ІМУС-Іпіегпайопа! УУоїкіпа Стгоир).

Результати

Пацієнти

Вихідне медіанне навантаження трансфузії еритроцитів, б одиниць еритроцитної маси/8 тижнів (діапазон значень: 4-14)

Базові характеристики вказані у Таблиці її нижче. У Таблиці 1 використовуються такі абревіатури: показник загального стану Східної об'єднаної онкологічної групи США 0-1 ("ЕСОС

РОЗ (Еавієт Соорегаїйме Опсоіоду Стор Репоптапсе еїайв) 0-17; рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами ("РАКС"); або рефрактерна цитопенія з множинною дисплазією та кільцевими сидеробластами ("РЦМД-КС").

Таблиця 1

Базові характеристики (М-32)

Медіанний вік (діапазон), років 68,5 (46-83)

Чоловіки, п (95) 16(50)

ЕСО РБ 0-1 (95) 29(91)

Ризик за ІРБ5, п (90)

Низький 19(59)

Проміжний-1 13(41)

Каріотип

Нормальний 17(53)

Будь-яка аномалія 11(34) де((Ба) 7(г22г)

Невідомий (втрата або відсутність росту) 4(13)

Категорія ВООЗ, п (95)

РАКС/РЦМД-КС 16(50)

Решта 16(50)

ЕПОС »500 мод/мл, п (95) 137 (43)

Попередній ЕСА 28 (88)

Попередній леналідомід, п (о) 12(38)

Попередній децитабін або азацитидин 8(25)

Ті, що не отримували раніше леналідомід та НМА, і поп-аеєї (54), п (до 13(41 "3 30 пацієнтів із зазначеними рівнями ЕПОС

Ключові гематологічні критерії АЧН-1500 та РІТ-75000. На основі вихідного трансфузійного навантаження еритроцитами можна припустити, що ця група пацієнтів отримувала інтенсивні трансфузії. Результати (перший миттєвий знімок даних (даба зпарзпої|)

Експозиція - Медіанний період спостереження для цього аналізу: 66,1 тижнів - Медіанне число циклів лікування: 6,5 (діапазон значень: 1-20 циклів) - Для шістнадцяти пацієнтів (50 95) проводилося зниження доз і для 19 пацієнтів (59 Об) - затримки циклів внаслідок побічних явищ - Для семи пацієнтів проводилася ескалація дози іметелстату натрію до 9,4 мг/кг

Ефективність

У Таблиці 2 нижче наведені ключові ефективності наслідків.

Таблиця 2

Ключові ефективності наслідків . Ті, що не отримували лікування (М-32) та поп-де(5а) (п-13 пенні 10 . с. -64 -71 вихідним трансфузійним навантаженням (95)

Кількість пацієнтів з гематологічним поліпшенням - еритроїдною відповіддю 201 (63) 91(69)

Егуїпгоїа НІ), п (до

Таблиця 2

Ключові ефективності наслідків . Ті, що не отримували лікування (М-32) та поп-де(5ад) (п-13

СкКатСКАРК (повна відповідь кістковомозкова повна відповідь кт часткова (13) З(23) відповідь) (за МУ), п (90) "Результати основані на миттєвому знімку даних на 16 жовтня 2017 р. ("перший миттєвий знімок даних"), у якому одна »8-тижнева ТІ не була повністю підтверджена на основі повідомлення дослідника.

ТВключає пацієнтів зі зниженням трансфузії на 24 одиниці еритроцитної маси за найкращий 8-тижневий період під час проведення досліджень, а також пацієнтів з підвищенням гемоглобіну у порівнянні з рівнем до лікування.

Первинна кінцева точка КВС ТІ (незалежність від трансфузії еритроцитів) тривалістю 28 тижнів була досягнута для 12/32 (38 95) пацієнтів.

Для 5/32 (16 95) була досягнута 24-тижнева ТІ (див. Фіг. ТА, 18В та Фіг. 2). У цих пацієнтів також було досягнуте стабільне підвищення гемоглобіну на принаймні 1,5 г/удл протягом 8 тижнів (НІ-Е НБ) (НІ-Е Нр - гематологічне поліпшення - еритроїдна відповідь зі стійким підвищенням гемоглобіну на принаймні 1,5 г/дл протягом 8 тижнів). Тривалість ТІ у пацієнтів (65,1 тижнів) перевищила один рік.

У 20/32 пацієнтів (63 95) спостерігалося еритроїдне гематологічне поліпшення (НІ) (див. Фіг. 1А та фіг. 18).

В підгрупі пацієнтів, які не отримували раніше леналідомід та НМА та не мали ае|(5а), показники 8-тижневої та 24-тижневої ТІ складали 5495 та 3195, відповідно (вище, ніж в популяції в цілому), і показник НІ складав 69 95 (величина, близька до значення для популяції в цілому). Повна відповідь (СК) та повна кістковомозкова відповідь (тс) спостерігалися кожна у 2 пацієнтів, часткова відповідь не спостерігалася (РЕ), показник СКАРКжтТСК складав 13 95.

Один СЕ та обидва випадки тс спостерігалися в підгрупі пацієнтів, що не отримували раніше леналідомід та НМА, та не мали де|(54). Показники 8-тижневої ТІ не розрізнялися за ознакою присутності кільцевих сидеробластів (К5): 38 905 (6/16) для Ко та 38 95 (6/16) для К5-.

Відповідь, напевне, була незалежною від рівня ЕПОС; з 30 пацієнтів із зазначеним вихідним рівнем ЕПОС: 41 95 (7/17) з рівнем ЕПОС «500 мОд/л досягали 28-тижневої ТІ; та 38 Фо (5/13) з рівнем ЕПОС »500 мОд/л досягали 28-тижневої ТІ.

Безпека

Цитопенії, зокрема, нейтропенія та тромбоцитопенія, були найчастіше спостережуваними побічними явищами взагалі та в підгрупі тих, що не отримували раніше леналідомід та НМА і не мають де(54) (див. Таблицю З нижче). Ця підгрупа пацієнтів мала більш низьку частоту випадків нейтропенії ступеня 23 у порівнянні з популяцією в цілому, але схожі показники тромбоцитопенії ступеня 23 (див. Таблицю 4 нижче). В більшості випадків, цитопенії ступеня 23 були оборотними протягом 4 тижнів без клінічних наслідків, і пацієнти могли продовжувати лікування

Зо іметелстатом натрію після модифікації дози.

У 1 пацієнта (з 22 із нейтропенією) спостерігалася нейтропенічна лихоманка і 2 пацієнти (з 18 із тромбоцитопенією) мали тромбоцитопенію З ступеня у поєднанні з епізодами кровотечі 1 ступеня, які обидва вважалися зв'язаними з іметелстатом натрію; ці епізоди минули без наслідків. 28 пацієнтів (8895) мали підвищення функціональних тестів печінки (ЕТ) на принаймні одну ступінь. Ці явища звичайно мають 1 або 2 ступінь та є оборотними, чотири пацієнти (включаючи З в підгрупі пацієнтів, що не отримували раніше леналідомід та НМА та не мають де(5аЇ) продемонстрували погіршення аспартатамінотрансферази (АБ5Т) та/або аланінамінотрансферази (АТ) З ступеня, і 1 з цих пацієнтів мав погіршення білірубіну З ступеня; всі вони були оборотними.

У Таблиці 3 наведені найбільш поширені побічні явища, що виникають при лікуванні. У

Таблиці 4 вказані максимальні зміни ступеня цитопенії у порівнянні з вихідним рівнем.

Таблиця З

Найбільш поширені побічні явища, що виникають при лікуванні ("10 95 від усіх пацієнтів, що отримували лікування)

Усі, що отримували раніше отримували й ; ; леналідомід та лікування НМА і поп- (М - 32) де(5аХп-13)

Пацієнти з 21 побічними явищами, що виникають при лікуванні (АЕ"), п (95) 31 (97) 12 (92)

Нейтропенія 22(69) 7(54)

Тромбоцитопенія 18 (56) 8(62)

Головний біль 8(25) 2(15)

Підвищення аланінамінотрансферази ("АТ") 6(19) З(23)

Підвищення аспартатамінотрансферази ("АТ") 5(16) З(23)

Лейкопенія 5(16) 2(15)

М'язові спазми 5(16) 2(15)

Анемія 4(13) 2(15)

Астенія 4(13) 4(31)

Запор 4(13) 2(15)

Кашель 4(13) 1(8)

Діарея 4(13) 1(8)

Задишка (13) 2(15)

Грипоподібне захворювання (13) 1(8)

Нудота 4(13) 2(15)

Периферичний набряк (13) 2(15)

Вірусне ГРЗ (13 4(31

Таблиця 4

Максимальні зміни ступеня цитопенії у порівнянні з вихідним рівнем . Ті, що не отримували раніше теж | ЕЕ де(Бахп-13

Нейтрофіли, п (95)

Без погіршення (13) З(23) 1 З(9) 1(8) 2 4(13) 2(15)

З 8(25) 2(15) 4 13 (41) 5(38)

Тромбоцити, п (95)

Без погіршення 7 (22) З(23) 1 2(6) 1(8) 2 7(22) 2(5)

З 19(31) 5(38) 4 6(19 2(15

Результати у Таблиці 4 основані на першому миттєвому знімку даних.

Результати (другий миттєвий знімок даних)

Експозиція - Медіанний період спостереження для цього аналізу: 95 тижнів - Медіанне число циклів лікування: 6,5 (діапазон значень: 1-28 циклів) - Для шістнадцяти пацієнтів (50 90) проводилося зниження доз та 19 пацієнтів (59 95) мали затримки циклів - Для семи пацієнтів проводилася ескалація дози іметелстату натрію до 9,4 мг/кг

Ефективність

У Таблиці 5 нижче наведені ключові ефективності наслідків для другого миттєвого знімку даних.

Таблиця 5

Ключові ефективності наслідків

Усі, що отримували Ті, що не отримували раніше

Параметри . ї леналідомід та НМА та поп- лікування (М-32) де(5а) (п-13

Кількість пацієнтів з 8-тижневою ТІ, п (95) 11 (34

Кількість пацієнтів з 24-тижневою ТІ, п (95)

Медіанний час до початку ТІ (діапазон 8,0(0,1-3371) 8,3(0,1-331) значень), тижнів

Медіанна тривалість ТІ (діапазон значень), 23,1 (8-105) 42,9(8-105) тижнів

Кількість пацієнтів зі зменшенням трансфузій (НІ-Е), п (95) 19(59) 9(69)

Середнє відносне зниження навантаження від трансфузії еритроцитів у порівнянні з -71 вихідним (90) ткі Й ни нах кістковомозковий СКАРК (за ІМУ/С), п в(19) 4(31) о " Результати основані на миттєвому знімку даних на 10 травня 2018 р. ("другий миттєвий знімок даних")

Ї Включає пацієнтів зі зниженням трансфузії на 24 одиниці еритроцитної маси за найкращий 8-тижневий період під час проведення досліджень, а також пацієнтів з підвищенням гемоглобіну у порівнянні з рівнем до лікування.

Максимальна тривалість спостереження за відповідаючим пацієнтом склала 115 тижнів або 26 місяців.

З семи суб'єктів, що отримали ескалацію дози, один суб'єкт досягнув 8-тижневої ТІ та три суб'єкти досягли НІ-Е. Медіанне число циклів лікування для підгрупи склало 8 циклів. Медіанна тривалість терапії в цілому та для підгрупи складала 24 тижні та 29 тижнів, відповідно.

На Фіг. ЗА продемонстрований найбільший період без трансфузій для другого миттєвого знімку даних. Три з п'яти пацієнтів з 24-тижневою ТІ продовжують отримувати лікування. Дані, представлені на Фіг. ЗА, узагальнені в у Таблиці 6 нижче:

Таблиця 6

Найбільший період без трансфузії

Усі, що отримували лікування (М-32)

Кількість пацієнтів з в-тижневою ТІ, п (90) 11(34

Кількість пацієнтів з 24-тижневою ТІ, п (95

Медіанний час до початку ТІ (діапазон значень), тижнів 8,0(0,1-33,1

Медіанна тривалість ТІ (діапазон значень), тижнів 23,1 (8-105

На Фіг. ЗВ продемонстровані абсолютні зміни числа трансфузій за найкращий 8-тижневий період часу. Один пацієнт з трансфузійним навантаженням, рівним 10, опустився до 0.

Пацієнти, що не досягли ТІ (НІ-Е (ТК) (гематологічне поліпшення - еритроїдна відповідь зі зменшенням трансфузій)), продемонстрували певне досить значуще зменшення трансфузійного навантаження. Дані, представлені на Фіг. ЗВ, узагальнені у Таблиці 7 нижче:

Таблиця 7

Абсолютна зміна числа трансфузій за найкращий 8-тижневий період часу

Усі, що (М-32) отримували лікування

Кількість пацієнтів зі зменшенням трансфузій (НІ-Е), п (о 19(59

Середнє відносне зниження навантаження від трансфузії еритроцитів у порівнянні з вихідним, 90

На Фіг. 4 наведені результати ефективності в підгрупах ЕРО та К5 для другого миттєвого знімку даних. Для цих підгруп спостерігалися схожі значення ефективності. Фіг. 5 демонструє гематологію та введення іметелстату натрію пацієнтам у часі для другого миттєвого знімку даних. Фіг. б демонструє гемоглобін та дозування іметелстату натрію для пацієнтів зі стійкою трансфузійною незалежністю (ТІ). Верхні три пацієнти на Фіг. 6 продовжують отримувати лікування. Верхні два суб'єкти на Фіг. 6 мають найбільшу тривалість спостереження.

Безпека

Результати з безпеки для пацієнтів, які не отримували раніше леналідомід/НМА та є поп- де|(54), були схожими з даними для популяції досліджень в цілому.

У Таблиці 8 наведені найбільш поширені побічні явища, що виникають при лікуванні, для другого миттєвого знімку даних. У Таблиці 9 наведені частота випадків та оборотність цитопеній 3/4 ступеня. У Таблиці 10 вказані максимальні ступені після вихідних значень за шкалою СТСАЕ (Загальна термінологія критеріїв небажаних явищ), що погіршилися у порівнянні з вихідними значеннями для цитопенії за популяціями, та набір даних для аналізу безпеки для другого миттєвого знімку даних.

Таблиця 8

Найбільш поширені побічні явища, що виникають при лікуванні ("10 95 від усіх пацієнтів, що отримували лікування) . Ті, що не отримували " піування (мно), раніше леналідомід та НМА

У і поп-дек(59) (п-13

Пацієнти з 21 побічними явищами, що виникають при лікуванні (АЕ"), п (90) 31 (97) 12 (92)

Нейтропенія 23 (72) 7(54)

Тромбоцитопенія 18 (56) 8(62)

Головний біль 8(25) 2(15)

Підвищена аланінамінотрансфераза (АТ") 6(19) З(23)

Підвищена аспартатамінотрансфераза Б(16) з(23) ("АБ")

Лейкопенія 5(16) 2(15)

М'язові спазми 5(16) 2(15)

Діарея 5(16) 2(15)

Анемія 4(13) 2(15)

Астенія 4(13) 4(31)

Біль в спині (13) 2(15)

Запор 4(13) 2(15)

Кашель (13) 1(8)

Задишка 4(13) 2415)

Грипоподібне захворювання (13) 1(8)

Нудота 4(13) 2(15)

Периферичний набряк (13) 2(15)

Вірусне ГРЗ 4(13 4(31

Таблиця 9

Частота та оборотность цитопеній 3/4 ступеня . Ті, що не отримували раніше 070 Гшшет Ееех де(5а) (п-13

Нейтрофіли, п (95)

З ступеня 8(25) 2(15) відновлення « 4 тижнів 4(50) 1(50) 4 ступеня 13(41) 5(38) відновлення « 4 тижнів 12 (92 5(100

Тромбоцити, п (95)

З ступеня 10(31) 5(38) відновлення « 4 тижнів 9(90) 5(100) 4 ступеня 8(25) З(23) відновлення « 4 тижнів 6(75 З(100

Одинадцять пацієнтів отримували 5-С5Е (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор) в ході досліджень для лікування побічних явищ або поточної історії хвороби (п-10) або як профілактику (п-1).

Таблиця 10

Максимальні ступені після вихідних значень за шкалою СТСАЕ, що погіршилися у порівнянні з вихідними значеннями для цитопенії за популяціями; аналіз безпеки ту: 1 Ващюеи Ц|Пои| обо популяція суб'єкти

Набір даних для аналізу: безпека 32 13 19

Нейтрофіли (Х10Е9/л)

Без погіршення 4 (12,5 95) З(23,1 Ов) 1 (5,3 Об) 1 З (9,4 95) 1 (7,7 Ув) 2(10,5 У) 2 4 (12,5 в) 2(15,4 95) 2(10,5 У)

З 8 (25,0 У) 2(15,4 95) 6(31,6 9) 4 13(40,6 96) 5 (38,5 У) 8(42,1 У)

Тромбоцити (Хх1ОЕ9/л)

Без погіршення 5(15,6 Ов) 2(15,4 965) З(15,8 о) 1 2 (6,3 95) 1 (7,7 Ув) 1 (5,9 Ов) 2 7(21,9 Фо) 2(15,4 95) 5 (26,3 У)

З 10(31,3 У) 5 (38,5 У) 5 (26,3 У) 4 8 (25,0 96 З(23,1 95 5 (26,3 95

Примітка: Погіршення визначається як підвищення ступеня СТСАЕ у порівнянні з вихідним значенням. Підсумкові ступені 1-4 категоризують суб'єктів відповідно до лабораторних результатів максимального ступеня (тахітит дгаде Іар) з лабораторних результатів, що погіршилися у порівнянні з вихідними значеннями.

Слід враховувати, що досліджувана популяція включає суб'єктів без попереднього застосування НМА або леналідоміду (І еп) та без де((54) в початковий і момент часу.

Дані відповідають миттєвому знімку даних на 10 травня і 2018 р. ("другий миттєвий знімок даних")

Спостереження (на основі обох миттєвих знімків даних)

Дані з безпеки та ефективності для 32 пацієнтів в Частині 1 досліджень підтримують продовження вивчення іметелстату натрію з використанням поточної схеми введення 7,5 мг/кг кожні 4 тижні.

Для першого миттєвого знімку даних, 8-тижнева КВС Ті (незалежність від трансфузії еритроцитів) була продемонстрована у 3895, та гематологічне поліпшення - еритроїдна відповідь (егуїйгоїй НІ) - у 63 95 залежних від трансфузії еритроцитів пацієнтів 3 МДС груп низького/проміжного-1 ризику за ІРЗ5, рецидивуючих/несприйнятливих до ЕСА. Довготривала 24-тижнева ТІ, зі стабільним підвищенням НЬ, спостерігалася у 16 95 пацієнтів.

Для першого миттєвого знімку даних, 54 95 КВС ТІ спостерігали у 13 пацієнтів без де|(5д) та без попередньої експозиції леналідомідом або НМА (у порівнянні з 38 95 у популяції в цілому), і відповіді були більш тривалими (показник 24-тижневої ТІ-31 Об).

Загалом, 8-тижнева ТІ спостерігалася у 34 95 усіх пацієнтів, з показником 24-тижневої ТІ, рівним 16 95. Медіанний час до ТІ складав 8,0 тижнів. Медіанна тривалість ТІ складала 23,1 тижнів.

Для пацієнтів, що не отримували раніше леналідомід/НМА, та поп-де|(5д), показники 8- тижневої та 24-тижневої ТІ складали 54 95 та 31 95, відповідно. Для цих пацієнтів, медіанна тривалість ТІ складала 42,9 тижнів.

Загалом, зниження трансфузії (ТК) (НІ-Е) спостерігалося у 59 95 усіх пацієнтів. Середнє відносне зниження навантаження трансфузії еритроцитів у порівнянні з вихідним значенням склало 60 об.

Ці результати підтримують подальші дослідження іметелстату натрію (7,5 мг/кг/4 тижні) при

МДС груп низького/лроміжного-ї ризику за ІРБ5, трансфузійно-залежних (ТО), ЕСА- рецидивуючих/несприйнятливих. У залежних від трансфузії еритроцитів пацієнтів з МДС низького ризику (К-МО5) (медіана: б одиниць/8 тижнів), лікування іметелстатом натрію приводило до поліпшення еритроїдних показників у більшості пацієнтів.

Ці дослідження повторювали для досліджуваної популяції 13 суб'єктів з МДС поп-де(5а) та без попередньої експозиції НМА або леналідомідом. В цій досліджуваній популяції, 53,8 95 досягало первинної кінцевої точки 8-тижневої КВС ТІ, у порівнянні з 21,1 95 для інших суб'єктів, що не входять до досліджуваної популяції. Відповіді у досліджуваної популяції були більш тривалими, ніж у інших суб'єктів (медіанна тривалість - 42,9 проти 13,9 тижнів), та більше число суб'єктів в досліджуваній популяції досягало 24-тижневої КВС ТІ (30,8 95 проти 5,3 Об).

Досліджувана популяція продемонструвала порівнянний або кращий профіль безпеки за показниками цитопенії та інших побічних явищ, і цитопенії в досліджуваній популяції, очевидно, минали швидше.

Хоча конкретні варіанти реалізації були описані більш детально як ілюстрації та приклади

Зо для ясності розуміння, з опису даного винаходу можна легко зрозуміти, що певні зміни та модифікації можуть бути проведені без виходу за межі суті або обсягу прикладеної формули винаходу.

Відповідно, попередній опис просто ілюструє основні положення винаходу. Можуть бути передбачені різні схеми, які, хоча й не були явно описані або проілюстровані в даному документі, втілюють принципи винаходу та не виходять за межі його суті та обсягу. Крім того, усі приклади та умовні вирази, використовувані в даному документі, призначені в основному для того, щоб допомогти читачу в розумінні принципів винаходу та ідей, внесених авторами винаходу в розвиток даної галузі техніки, і повинні розглядатися як не обмежені такими конкретно описаними прикладами та умовами. Крім цього, всі формулювання даного документа, що викладають принципи, аспекти та варіанти реалізації винаходу, а також їх конкретні приклади, мають охоплювати їх як структурні, так і функціональні еквіваленти. Додатково, передбачається, що такі еквіваленти включають як відомі зараз еквіваленти, так і еквіваленти, які будут розроблені в майбутньому, тобто, будь-які елементи, розроблені для виконання цієї самої функції, незалежно від структури. Обсяг даного винаходу, таким чином, не повинен обмежуватися типовими варіантами реалізації, зображеними та описаними в даному документі.

Скоріше, обсяг та суть даного винаходу обмежуються прикладеною формулою винаходу.

Пронумеровані варіанти реалізації винаходу

Нижче наведені типові приклади пронумерованих варіантів реалізації винаходу: 1. Спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС), який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості інгібітора теломерази, при цьому суб'єкт не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА), леналідоміду, та їх комбінації. 2. Спосіб згідно з варіантом реалізації 1, у якому МДС є рецидивуючим або рефрактерним

Ме. 3. Спосіб згідно з варіантом реалізації 1 або варіантом реалізації 2, у якому МДС є МДС, рецидивуючим/несприйнятливим до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА). 4. Спосіб згідно з будь-яким з варіантів реалізації 1-3, у якому суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІР55. 5. Спосіб згідно з будь-яким з варіантів реалізації 1-4, у якому суб'єкт є трансфузійно бо залежним.

6. Спосіб згідно з варіантом реалізації 5, у якому трансфузійно залежний суб'єкт має потребу в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази. 7. Спосіб згідно з будь-яким з варіантів реалізації 1-6, у якому суб'єкт є пацієнтом поп-деі5а (без делеції довгого плеча хромосоми 5). 8. Спосіб згідно з будь-яким з варіантів реалізації 1-7, у якому суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІР55 та поп-де!5а. 9. Спосіб згідно з будь-яким з варіантів реалізації 1-8, у якому суб'єкт не отримував раніше лікування леналідомідом. 10. Спосіб згідно з будь-яким з варіантів реалізації 1-9, у якому НМА вибирають з децитабіну та азацитидину. 11. Спосіб згідно з варіантом реалізації 10, у якому суб'єкт не отримував раніше лікування децитабіном. 12. Спосіб згідно з варіантом реалізації 10, у якому суб'єкт не отримував раніше лікування азацитидином. 13. Спосіб згідно з будь-яким з варіантів реалізації 1-12, у якому інгібітор теломерази є іметелстатом. 14. Спосіб згідно з варіантом реалізації 13, у якому іметелстат є іметелстатом натрію. 15. Спосіб згідно з варіантом реалізації 13, у якому інгібітор теломерази є іметелстатом, та вводитися протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: (а) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні; (б) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів; (с) внутрішньовенне введення приблизно 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні; або (4) внутрішньовенне введення приблизно 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 16. Спосіб згідно з варіантом реалізації 15, у якому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 17. Спосіб згідно з варіантом реалізації 16, у якому кожний цикл дозування включає

Зо внутрішньовенне введення приблизно 7,5 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 18. Спосіб згідно з варіантом реалізації 1, у якому МДС є рецидивуючим або рефрактерним

МДС, та у якому суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРБЗ5. 19. Спосіб згідно з варіантом реалізації 18, у якому суб'єкт є трансфузійно залежним. 20. Спосіб згідно з варіантом реалізації 18, у якому суб'єкт є пацієнтом поп-де!І5а. 21. Спосіб згідно з будь-яким з варіантів реалізації 1-20, у якому суб'єкт не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА) та леналідоміду. 22. Інгібітор теломерази для використання в лікуванні мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, що не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА), леналідомщу, та їх комбінації. 23. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 22, причому МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС. 24. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантами реалізації 22 або 23, причому

МДС є МДС, рецидивуючим/несприйнятливим до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА). 25. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 22-24, причому суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою

ІРЗ5. 26. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 22-25, причому суб'єкт є трансфузійно залежним. 27. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 26, причому трансфузійно залежний суб'єкт має потребу в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази. 28. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 22-27, причому суб'єкт є пацієнтом поп-авє!5а. 29. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 22, причому суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРЗ5 та поп-ае!5а. 30. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 22-28, причому суб'єкт не отримував раніше лікування леналідомідом. 31. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 22-29, 60 або 30, причому НМА вибирають з децитабіну та азацитидину.

32. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 31, причому суб'єкт не отримував раніше лікування децитабіном. 33. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 31, причому суб'єкт не отримував раніше лікування азацитидином. 34. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 22-33, причому інгібітор теломерази є іметелстатом. 35. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 34, причому іметелстат є іметелстатом натрію. 36. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 22-35, причому МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС, та суб'єкта класифікують як суб'єкта з

МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРБ55. 37. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 36, причому суб'єкт є трансфузійно залежним. 38. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 36, причому суб'єкт є пацієнтом поп-де1І5а. 39. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 22-36, при цьому інгібітор теломерази є іметелстатом, та використання включає введення протягом 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: (а) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні; (б) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів; (с) внутрішньовенне введення приблизно 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні; або (4) внутрішньовенне введення приблизно 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 40. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 39, причому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 41. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 40, причому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7,5 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

Зо 42. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 22-41, при цьому суб'єкт не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА) та леналідоміду. 43. Використання інгібітора теломерази для лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, що не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА), леналідомщу, та їх комбінації. 44. Використання згідно з варіантом реалізації 43, причому МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС. 45. Використання згідно з варіантами реалізації 43 або 44, причому МДС є МДС, рецидивуючим/несприйнятливим до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА). 46. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 43-45, причому суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРЗ5. 47. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 43-46, причому суб'єкт є трансфузійно залежним. 48. Використання згідно з варіантом реалізації 47, причому трансфузійно залежний суб'єкт має потребу в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази. 49. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 43-48, причому суб'єкт є пацієнтом поп-деїЇ5а. 50. Використання згідно з варіантом реалізації 43, причому суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРЗ5 та поп-аеє!5а. 51. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 43-49, причому суб'єкт не отримував раніше лікування леналідомідом. 52. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 43-50, або 51, причому НМА вибирають з децитабіну та азацитидину. 53. Використання згідно з варіантом реалізації 52, причому суб'єкт не отримував раніше лікування децитабіном. 54. Використання згідно з варіантом реалізації 52, причому суб'єкт не отримував раніше лікування азацитидином. 55. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 43-54, причому інгібітор бо теломерази є іметелстатом.

56. Використання згідно з варіантом реалізації 55, причому іметелстат є іметелстатом натрію. 57. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 43-56, причому МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС, та суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІР55. 58. Використання згідно з варіантом реалізації 57, причому суб'єкт є трансфузійно залежним. 59. Використання згідно з варіантом реалізації 57, причому суб'єкт є пацієнтом поп-авє!5а. 60. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 43-59, при цьому інгібітор теломерази є іметелстатом, та використання включає проведення 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: (а) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні; (б) внутрішньовенне введення приблизно 7-Ю мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів; (с) внутрішньовенне введення приблизно 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні; або (4) внутрішньовенне введення приблизно 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 61. Використання згідно з варіантом реалізації 60, причому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 62. Використання згідно з варіантом реалізації 61, причому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7,5 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 63. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 43-62, причому суб'єкт не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА) та леналідоміду. 64. Спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС), який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості інгібітора теломерази, причому суб'єкт є пацієнтом поп- деї5а. б5. Спосіб згідно з варіантом реалізації 64, причому МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС. 66. Спосіб згідно з варіантом реалізації 64 або варіантом реалізації 65, причому МДС є МДС,

Зо рецидивуючим/несприйнятливим до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА). 67. Спосіб згідно з будь-яким з варіантів реалізації 64-66, причому суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІР55. 68. Спосіб згідно з будь-яким з варіантів реалізації 64-67, причому суб'єкт є трансфузійно залежним. 69. Спосіб згідно з варіантом реалізації 68, причому трансфузійно залежний суб'єкт має потребу в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази. 70. Спосіб згідно з будь-яким з варіантів реалізації 64-69, причому інгібітор теломерази є іметелстатом. 71. Спосіб згідно з варіантом реалізації 70, причому іметелстат є іметелстатом натрію. 72. Спосіб згідно з варіантом реалізації 70, при цьому інгібітор теломерази є іметелстатом та вводиться протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: (а) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні; (б) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів; (с) внутрішньовенне введення приблизно 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні; або (4) внутрішньовенне введення приблизно 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 73. Спосіб згідно з варіантом реалізації 72, причому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 74. Спосіб згідно з варіантом реалізації 73, причому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7,5 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 75. Спосіб згідно з варіантом реалізації 64, причому МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС, та суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного- 1 ризику за шкалою ІР55. 76. Спосіб згідно з варіантом реалізації 75, причому суб'єкт є трансфузійно залежним. 77. Інгібітор теломерази для використання в лікуванні мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, який є пацієнтом поп-ае!5а. 78. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 77, причому МДС є бо рецидивуючим або рефрактерним МДС.

79. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантами реалізації 77 або 78, причому

МДС є МДС, рецидивуючим/несприйнятливим до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА). 80. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 77-79, причому суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою

ІРЗ5. 81. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 77-80, причому суб'єкт є трансфузійно залежним. 82. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 81, причому трансфузійно залежний суб'єкт має потребу в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази. 83. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 77-82, причому інгібітор теломерази є іметелстатом. 84. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 83, причому іметелстат є іметелстатом натрію. 85. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 77-84, причому МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС, та суб'єкта класифікують як суб'єкта з

МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРБ55. 86. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 85, причому суб'єкт є трансфузійно залежним. 87. Інгібітор теломерази для використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 77-86, при цьому інгібітор теломерази є іметелстатом, та використання включає введення протягом 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: (а) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні; (б) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів; (с) внутрішньовенне введення приблизно 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні; або (4) внутрішньовенне введення приблизно 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 88. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 87, причому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на

Зо чотири тижні. 89. Інгібітор теломерази для використання згідно з варіантом реалізації 88, причому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7,5 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні. 90. Використання інгібітора теломерази для лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, який є пацієнтом поп-ае!5а. 91. Використання згідно з варіантом реалізації 90, причому МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС. 92. Використання згідно з варіантами реалізації 90 або 91, причому МДС є МДС, рецидивуючим/несприйнятливим до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА). 93. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 90-92, причому суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРБЗ5. 94. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 90-93, причому суб'єкт є трансфузійно залежним. 95. Використання згідно з варіантом реалізації 94, причому трансфузійно залежний суб'єкт має потребу в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази. 96. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 90-95, причому інгібітор теломерази є іметелстатом. 97. Використання згідно з варіантом реалізації 96, причому іметелстат є іметелстатом натрію. 98. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 90-97, причому МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС, та суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРБ55. 99. Використання згідно з варіантом реалізації 98, причому суб'єкт є трансфузійно залежним. 100. Використання згідно з будь-яким з варіантів реалізації 90-99, при цьому інгібітор теломерази є іметелстатом, та використання включає введення протягом 1,2,3,4, 5, 6, 7, 8, або більш ніж 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: (а) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні;

(б) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів;

(с) внутрішньовенне введення приблизно 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні; або

(4) внутрішньовенне введення приблизно 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

101. Використання згідно з варіантом реалізації 100, причому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

102. Використання згідно з варіантом реалізації 101, причому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7,5 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

Claims (46)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, який включає: класифікування суб'єкта таким, що не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА), леналідоміду та їх комбінації, та таким, що є людиною- пацієнтом поп-де!/5а; вибирання згаданого суб'єкта для лікування інгібітором теломерази, оскільки цей суб'єкт був класифікований таким, що не отримував раніше лікування згаданим агентом, та таким, що є людиною-пацієнтом поп-деї5а4; та введення ефективної кількості інгібітора теломерази згаданому суб'єкту для лікування мієлодиспластичного синдрому, причому інгібітор теломерази є іметелстатом.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС.

3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що МДС є МДС, рецидивуючим або рефрактерним до еритропоез-стимулюючого агента (ЕСА).

4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІР55.

5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що суб'єкт є трансфузійно залежним.

6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що трансфузійно залежний суб'єкт має потребу в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази. Зо

7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що суб'єкт не отримував раніше лікування леналідомідом.

8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що суб'єкт не отримував раніше лікування гіпометилюючим агентом (НМА).

9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що суб'єкт не отримував раніше лікування леналідомідом та гіпометилюючим агентом (НМА).

10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що НМА є децитабіном.

11. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що НМА є азацитидином.

12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що іметелстат є іметелстатом натрію.

13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що інгібітор теломерази вводиться протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або більше 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: (а) внутрішньовенне введення 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні; (р) внутрішньовенне введення 7-10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів; (с) внутрішньовенне введення 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні; або (4) внутрішньовенне введення 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

15. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що інгібітор теломерази вводиться протягом 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8 або більше 8 циклів дозування, та тим, що кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення 7,5 мг/кг іметелстату натрію раз на чотири тижні.

16. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що інгібітор теломерази вводиться протягом 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8 або більше 8 циклів дозування, та тим, що кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення від 4,5 до 11,7 мг/кг іметелстату натрію раз на чотири тижні.

17. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що МДС є рецидивуючим або рефрактерним МДС, та суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІР55.

18. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що суб'єкт є трансфузійно залежним.

19. Спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, який включає: класифікування суб'єкта таким, що є людиною-пацієнтом поп-деіІ5д, який не отримував раніше лікування агентом, вибраним з гіпометилюючого агента (НМА), леналідоміду та їх комбінації, та таким, що має МДС, рецидивуючий або рефрактерний до еритропоез-стимулюючого агента 60 (ЕСА);

вибирання згаданого суб'єкта для лікування інгібітором теломерази, оскільки цей суб'єкт був класифікований таким, що є людиною-пацієнтом поп-де!54, який не отримував раніше лікування агентом, вибраним з НМА, леналідоміду та їх комбінації, та таким, що має МДС, рецидивуючий або рефрактерний до ЕСА; та введення ефективної кількості інгібітора теломерази згаданому суб'єкту для лікування мієлодиспластичного синдрому, причому інгібітор теломерази є іметелстатом.

20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРЗ5.

21. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що суб'єкт є трансфузійно залежним.

22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що трансфузійно залежний суб'єкт має потребу в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази.

23. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що суб'єкт не отримував раніше лікування леналідомідом.

24. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що суб'єкт не отримував раніше лікування гіпометилюючим агентом (НМА).

25. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що суб'єкт не отримував раніше лікування леналідомідом та гіпометилюючим агентом (НМА).

26. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що НМА є децитабіном.

27. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що НМА є азацитидином.

28. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що іметелстат є іметелстатом натрію.

29. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що суб'єкт є трансфузійно залежним, та тим, що суб'єкта класифікують як суб'єкта з МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІР55.

30. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що інгібітор теломерази вводиться протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або більше 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: (а) внутрішньовенне введення 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні; (р) внутрішньовенне введення 7-10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів; (с) внутрішньовенне введення 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні; або (4) внутрішньовенне введення 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

31. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

32. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що інгібітор теломерази вводиться протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або більше 8 циклів дозування, та при цьому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення 7,5 мг/кг іметелстату натрію раз на чотири тижні.

33. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що інгібітор теломерази вводиться протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або більше 8 циклів дозування, та при цьому кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення від 4,5 до 11,7 мг/кг іметелстату натрію раз на чотири тижні.

34. Спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому (МДС) у суб'єкта, який включає: класифікування суб'єкта таким, що має МДС, рецидивуючий або рефрактерний до еритропоез- стимулюючого агента (ЕСА), має МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРЗ5 та є трансфузійно залежним; вибирання суб'єкта для лікування інгібітором теломерази, оскільки цей суб'єкт був класифікований таким, що має МДС, рецидивуючий або рефрактерний до еритропоез- стимулюючого агента (ЕСА), має МДС низького або проміжного-1 ризику за шкалою ІРЗ5, та є трансфузійно залежним; та введення ефективної кількості інгібітора теломерази згаданому суб'єкту для лікування мієлодиспластичного синдрому, причому інгібітор теломерази є іметелстатом.

35. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що трансфузійно залежний суб'єкт має потребу в трансфузії приблизно 4 одиниць еритроцитної маси чи більше протягом 8 тижнів перед введенням інгібітора теломерази.

36. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що суб'єкт не отримував раніше лікування леналідомідом.

37. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що суб'єкт не отримував раніше лікування гіпометилюючим агентом (НМА).

38. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що згаданий суб'єкт не отримував раніше лікування леналідомідом та гіпометилюючим агентом (НМА).

39. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що НМА є децитабіном.

40. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що НМА є азацитидином.

41. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що суб'єкт є людиною-пацієнтом поп-ае!5а. 60

42. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що іметелстат є іметелстатом натрію. Зо

43. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що згаданий іметелстат вводять протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або більше 8 циклів дозування, причому кожний цикл включає: (а) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні; (Б) внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на тиждень протягом чотирьох тижнів; (с) внутрішньовенне введення приблизно 2,5-10 мг/кг іметелстату раз на три тижні; або (4) внутрішньовенне введення приблизно 0,5-9,4 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

44. Спосіб за п. 43, який відрізняється тим, що кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7-10 мг/кг іметелстату раз на чотири тижні.

45. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що інгібітор теломерази вводиться протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або більше 8 циклів дозування, та тим, що кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення приблизно 7,5 мг/кг іметелстату натрію раз на чотири тижні.

46. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що інгібітор теломерази вводиться протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або більше 8 циклів дозування, та тим, що кожний цикл дозування включає внутрішньовенне введення від 4,5 до 11,7 мг/кг іметелстату натрію раз на чотири тижні. 5 а еко Е Ікар Зиететву Тр е і ОН; : Б ща 1 В ем НК ша Я, і Є й і Г ї к Її. ї ї ренесанс оно ота чн яти чн св ятки яти свв ікс тя нячь і

З . |. Мих сах ФО ЕКЕ Яке Ки КЕ жом и з м тили ПИТ НО оп пвйлвн кан кхкинкннки МАМ пон б3бенененнов 0 СНВЕНЕ КО нена вад хх уакканн Ж НЕуУННЯ ПриКНеня «ріг. 18 вх. ех. ї і я і. | Ї Бін ГО ДЕ її і і ШІ ще вн З : ШИЯ; ЕНЛНИЕ НІХ НН ї Ж ожуотюххктоююююєю кутетюж тю ку У ні пККя Ед е рн у Ка шк дн п ще Я М її ІАЕ ЕНН ШІ Мав | | її Воля КВ. ї о Е мо гву В її х ї Б 5 ї .еінраеетахенни вне іевністи кен (Не ші ї ПАЦІ Фіг в їв с ї ВК Б и с, СХ кі Е Же Кв 5 Кай 5 х щи Ія І КООМЕЗ ОМ ТЕ СВБ вдн вия екв нк птн інсти ие КА ЖЖ у АНКЖ ЖЖ Ж УАКХ Ж іс Кк офідюх а ек тюниі Ж 3 ї в її с Ох ї щи сонне зе. - - а хх - щі ТК ее КВК о В а М п Зх ВИ ВИШ Є Же З ї КЕ еще ев Ж ше а їж) ух й г Ех хі КОЖ ее, бо кра ї БЕ її ЗХ зх ще со дети УМ ОКО АН нов сфе 24 щі КО ї ОХ ОКУ и КК НВ КИ а 53 5 ож В ЦНННЩННЦНЦНН ЦО Я Ї дефекту чиоєвюеиєтютюєеєтктю сх окт осика сресе сх соус ою вкютютю сет тот Ж ЕК тяги е товчених ЩЕ -і ЕОМ ОХ х ко, й ом : дк дес а о ооо оо її Ба Й хі Ес З КОС кох Ко кн М М Со ж А кі . Уа их КК Ж ко нт Ск - о хе їх сс ОВ п о М . 5 Ж Ї я КОКО КОМ КК у у КЕ ДВК : Кошеєннннй Кути ряст посіві рясту нн опірні я жк пір дн форте утро усюю дк кю рек ук фото офорт Кддижжижий тТІ1БІІЗЕВЕВЗТЕВЕИВЕсИИВКІКЕВИКВКЕВВеВИВНУВ соус ВОКУ ЕюмНк ву зездннат нях ак МО ВЗ В ка ОЗКЯТаВХ Каже ЖУКИ У КБ КОХАН КК КВЕрОКНЕ КВК НК НКННИ М Х 0 Вененееке а КУКИ 0 свя ее ВХ. ВЕБ МеВ ЗК ІК еНе МКК ДВА НД КААКНХ СЕН КТК.

Фіг. 2 ФОТКУ ЗДЬНЯ ПрУККК: ЗАМКИ КАЛ : : : ії Е і . ц - ще і 1 ; Ж я У Е : ї Е Щщ- їх Е шк с т 1 ; х 1 Е хі ОК ї : ЕВ ї з ТЕЖ ї -5 А Ж БО с ї е БМВ В ї - з Ж М У ЕХ КЕ КЗ М Ї ї «БК ї

5. ОКО т КОЖ ї БО ї я Ж ОРЗ Б ОК ОМ та : ОБЖ ВЗ З Б) М З М 8 У хз ї о еВ че і УРТЕ Щур ду кня кни нення хек ненки я з. З 3 їх Б М шко т МЕ і т КІ Ку КЗ КК Ж шк Коли кож ї БАЦЕНТЯ ГЕ Затв М Бека ТІННЮ нема вів

Фіг. ЗА ж М нок ще попеттеттотестт оте к : А: гкужАААНННМК ЖЕ Я 5 5 "ЕВ лчвако еВ і. : ке . Є З І ЕХ фуд укр дя сок икттннннюя хх ї Х СА 3 х ЕІ чести шо Й жо Бк Б дерті рр роя МО ка М Ох ШУ БЖ ЕТ АРІЇ ЕТ З ТЕТ еВІт ЕІ МО Вище ЖОВ ЩІ ї ; ЗІР ТРК Я ЕЕ я нм ЩІ ІЕЕ Я ї ТЕ -к ї х ше 1: | й ТЕТ: 183 ГБ ВІ Е ЕЕ ОЦ НН БІВ Ір і БО . ї делла ле мли литт, ГУ А З Зк З: ОБО ще М ОК КЕ 3 з Уа : В плен Ба и шен каное. ж ї мене ет Комі 3: ВО ЖЕ М КУ ЖЕ І ОО є ШЕ с ІН. ши. р ї к ЗК дин В дн ОКХ 1535 МЕ МЕ їм МК ск Ту Я є пек ВОК й щОЯя ПН пня і ММК ОМ Я КР МІ т 7 БЕК Р Б вої НН 1

5. МЕ В БІ ЗЕ г. е й Ж ЗЕ ЗК МОХ КО хоч МЕР З і ШЕ що Е ЕК З к ої ОХ 5 БОКИ -Е ї 3 їх г шк КОЖ ОБ Ом ЯМ ві х 8 : я х і г г. ї т З КЕ ВеОННееВИКВнА т 500,0 ВКВеКеКОНЕ нев р свв. у ЕЕ АТАК ТМ НАХ ВАН З пд ВВЕ Веревоне вве ВВ ДЕН з АКА че чи сх спі іпіпіиітічі тич тітці тік ж ж т тт ЖЖ Ж ж ж ж ас ис жо Ж ж жожіжожіж и жу й тк ТКАНЕНІН пннанннтоетяннаннтеютеєтеєтнансе» ШК ле КВ су . клею е л. яд с лик ИЙ, Ктбуаинат СЕН БО нев хе сиза ПУЕ ЖАБА ; ВКТНАК ТНК ї ї ї ї Е - ї 3 х с ЗУ ока 3 : ї ї ВК ово інве КК сосюодркюв юн Н 1 і ; фах о о шк роду 5 | ї ї : Є кеВ, ша х а ша че ; їх ї х : ие ху Фо З З Я Ж З Ж ) ї 3 ї ї 3 Вк во я в З 5 І Ех рес Дня скани З ї 5 і ї БЕК в ЗЛ офорт З З ; : МІ 2 ух сосен 3 ї 3 ха Я я й 2 лені сне : 3 нена лі з у м і: т і пря ї 3 дек се З що о в ее х ї НІ рови ов щу я ї ї І т хх о и с в ех 3 ї ї ї Е х склей о х : : : ї і ї схВь Ж |! їх Її ; ї ї З : ї З Заитя : ї ї 3 коня Кутя Кк 5 ї : х Вроіжі п ЗЕ З ї | В ї ж "А, о ай. о р: В і З МВВ с у Я шо в фра итюря З ї 3 ї їх що і Я щ тя чі я че -ч я В че. У а сні «х о х 3 : ї ї Е ОКО Я я -- «4 : ї Е З ї Б Е : ; Ї З : Е ше ї дих Кох ї З Е З і 3 но: ки г ее фу фо Н х х 5 ї ї БВ АК пе ї ; ! ; - оз Я с х гео 5 : 5 сок Я . ;: ЗИ: слов еоддоогтоюни : : Е ї понят йнк ння о З і Я ке ' Е ї ї 3 і ї її ; ї І Її ; З ЖЖ «В ще : Її Е Я Ж ще - 7 ї що Б -к пд " щУКИ Ж сухо У ЖЖ сх Ж КУ не

Фіг. 4

ІА ння ятки кн нн ол ня леж дитяти дилл я дин ниття ння дня Ек ртн ння рення лини няня зії 31: тт ГО: х 35 тв тр рр рт референт ее дн В ВВ, щ МУ ОК ек Зх Жах А ен дип ско ви них донор еим новив деки Кран ГУ ОО о ок ВЕН В вх Мн КД окосссюкрюююьс ою осо ос ск А АКА кю оц мк кю км кю ХДАК мч ДАЛА ОС КК ус АК с Кажан Ак зи тими и З : Хдкнк днк, хлачебічакї с ха й ї НЕОН: Є: 1 о ї їн ВЖК Є 5 МОМ пов о ох ее я зе ери СЕК КОКО СХ Ух А: УКХ ОХ уУх ОККО ЕК уко н е а МК ААДТ ККХА КМ т АКА ДК ХА УК УА Кк А ДЕ Ер фр реф рнетреуен ренвхретрен рен ретро трн ре Я. с. вк етно Я Кс ок ее есе вен, ефе мов бешеи ТЕ зерен я ї З що ні Б ПоЕО В С охо в Ж яна зн поши пи ад КВК ен т дес дю Журі я я я и я о я фев ЗХ ПН вих с ок пон век ев фев ке Ж і ВОК ПО ОО КО с Я ж с х СО І ПАК КОКО Я с ОККО КК не Ж й ух СА х С ЛОКК - сх АЖ ОХ АХ КУ ОАКООМХ о 7 Вуд АААЛАВАА АХ КК АААААМАХУ ККУ ККД АХХА ДЮ КУКА АК ККАА УКХ УКХ УК КАК АААКМАКАК ККД КЮАКАККккАх ня сю -зііІч"55БвнихБ5вВвакм вм т ин ЗеН хом пат и охми 1 Ба емо бе Ви Атху МанникияЕ ТК МІ БОЖІ ОВ ОЗ ЖІ Об ОНКНХ Я края ї деки деки с сеав, х ЕХЕКВУННУВ НТК КВК КВК ВВ МІН ТУВИУАЮИ 0 ЗВУК кеВ ї Е КЕКВ ВиУК Ж КОНЯ вне КК и кв ВЕК ВОК МЕСТО зввевеКех З ЕЕ ВОК еВ ЖК КВя ВОК, веде ок квке Как і ша ПК сі фо ке вк о Т- ПЕ УК КК Кн о и и кове лак мух Ка НК КОКО Кн ОКО АХ о ХХ ОО Кох І ОДВККОТКяИ ЗДО ОКОМ МО з ХО ОО ОК Й КІ ОО ОО В МО о В Шк ПТБ М ОМ КК 18 МУКИ Ка і 3 з ВК КИ КК я КК КК КК Км кет МА 1 кнахожав ОМВО ВО ВК Ко с пен: їх УА й ОХ АХ Х г - КОН І 3 і в о в в в опи ДОс ие «исите : х ОР ВО ЩО ОЗ В М М БО ЩЕ КО ОМ В ЯР МОЗ ВЕК СН У ФАКТ Е ЕЕ 15 МРГ В о кро КИ фе КВ КК В о КО Коні 1 З ЯКА АКНЕ шок З КЕ КО КОХ ОКО НН 0 НН З їж ДЕД КК УМОВ МА М З УМ о КУ лидняля дити ла и тт Али КАК МИЛИ Кн Ки Алли ни Киян тн ннний Я ж к я я жов сх ле: ку Ох ух. З к. Ко я -- Ох У У зу х

І. ла КщВвЕМ Мама а лю вю кя Ж ще - й вий х В ТК КТК КК ЕТ ОК М В НАВ ДОХАЕК НЕК в КВК Как Жет Ж А К Ку прин тд: х тіж ПІ ММ КН АХ р А ОН МО КК ОВ КК сн шу ! З МК лив КАМ АК ОА Ж А КМ А В лий : ї 13 ен нн и и а ї 3 АЛ Клевер АК ек оее ук ех юних ЇХ 3 А ІН НЕ а но кожа ЕП МБО ОККО КОКО Ед ша ЕЕ З вк Джек Б З с о о 0 айнунатинняняни КТК ПК ОХ КОКО ТОхХ її Ка г шення ддлАДЮЧКНАНАХ ААУ А МАЛ ДА АНА КАК КАК УА МАЛАМАДААЛАМАА ДАМА ААУ КААУКААКА ЛАК КАК Анни Тіла Мане Щхка. жо. ме парів вк и М Ше В КО ща жах жкнже усних б щук

Фіг. 6

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ «ЩЕ: ЛАНООЕМ ВІСТЕСН, С «130 СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ МІСЛОДИСПЛАСТИЧНОГО СИНДРОМУ «В» БІБ УАСТІ «10» «Я» «Іо» БА ях «ії» 20180615 «350» ба5о5,32о «іі» гав «50» б3/538,3і5 «ІВ» ЦО «а» і «ТУ: Рани версв 3.5

«зі. кеїз і. «12» ДНК І «13» Штучна послідовність «Ма» «а» пис штучної постдевності: Сентетичний опігзнуютетий «НК Ю» ї тваЗачаца «ща 15