[go: up one dir, main page]

UA126931C2 - МОЛЕКУЛИ НУКЛЕЇНОВИХ КИСЛОТ ДЛЯ ЗМЕНШЕННЯ РІВНЯ мРНК PAPD5 І PAPD7 ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ГЕПАТИТУ B - Google Patents

МОЛЕКУЛИ НУКЛЕЇНОВИХ КИСЛОТ ДЛЯ ЗМЕНШЕННЯ РІВНЯ мРНК PAPD5 І PAPD7 ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ГЕПАТИТУ B Download PDF

Info

Publication number
UA126931C2
UA126931C2 UAA202002832A UAA202002832A UA126931C2 UA 126931 C2 UA126931 C2 UA 126931C2 UA A202002832 A UAA202002832 A UA A202002832A UA A202002832 A UAA202002832 A UA A202002832A UA 126931 C2 UA126931 C2 UA 126931C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oligonucleotide
antisense oligonucleotide
nucleosides
nucleic acid
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA202002832A
Other languages
English (en)
Inventor
Сюзанн Каммлєр
Сюзанн КАММЛЕР
Анаїс Лопес
Анаис Лопес
Хенрік Мюллєр
Хенрик Мюллер
Сьорен Оттосен
Люккє Педерсен
Люкке ПЕДЕРСЕН
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA126931C2 publication Critical patent/UA126931C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering nucleic acids [NA]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/343—Spatial arrangement of the modifications having patterns, e.g. ==--==--==--
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/07—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/07—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
    • C12Y207/07007—DNA-directed DNA polymerase (2.7.7.7), i.e. DNA replicase
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується антисмислового олігонуклеотиду, що інгібує експресію PAPD5 і PAPD7, та його застосування в лікуванні і/або попередженні інфекції HBV, зокрема хронічної інфекції HBV. Також винахід стосується кон’югованої сполуки, що інгібує експресію PAPD5і PAPD7, та фармацевтичної композиції для застосування в лікуванні і/або попередження інфекції HBV.

Description

Область винаходу
Даний винахід відноситься до молекул нуклеїнових кислот, які є комплементарними як РАР- асоційованому доменвмісному 5 (РАРБО5), так і РАР-асоційованому доменвмісному 7 (РАРЮО?7), приводячи до інгібування експресії і РАРО5, і РАРО7, при використанні одного нуклеотиду.
Відповідно до даного винаходу також молекули нуклеїнових кислот, специфічні відносно РАРОБ5 або РАРО7, для застосування в лікуванні і/або попередження інфекції НВМ (вірус гепатиту В), зокрема, хронічної інфекції НВУ. Також даний винахід включає фармацевтичну композицію для застосування в лікуванні і/або попередженні інфекції НВМ.
Попередній рівень техніки
Інфекція НВМ залишається великою проблемою для здоров'я по всьому світу, яка оціночно стосується 350 мільйонів хронічних носіїв. Приблизно 25 95 носіїв вмирають від хронічного гепатиту, цирозу або раку печінки. Вірус гепатиту В є другим найбільшим канцерогеном після тютюну, викликаючи від 60 95 до 80 95 всіх первинних ракових захворювань печінки. НВМ є в 100 разів більше заразним, ніж ВІЛ (вірус імунодефіциту людини).
Вірус гепатиту В (НВУ) являє собою оболончастий, частково дволанцюжковий ДНК-вірус.
Компактний геном НВМ з 3,2 т.п.н. складається з чотирьох відкритих рамок зчитування, що перекриваються (ОРЕ), які кодують корові, полімеразні (Рої), оболонкові і Х-білки. ОКЕ Рої є найдовшою, а ОКЕ оболонки розташовується всередині неї, тоді як ОКЕ Х і кора перекриваються з ОКЕ Рої. Життєвий цикл НВМУ має дві головних події: 1) утворення замкненої кільцевої ДНК (зкКДНК) з релаксованою кільцевою (РК ДНК) і 2) оборотна транскрипція предгеномної РНК (пгРНК) з утворенням РК ДНК. До інфекції клітин-хазяївів геном НВМУ існує в межах віріона у вигляді РК ДНК. Визначили те, що віріосни НВМ здатні отримувати доступ в клітини-хазяїні за допомогою неспецифічного зв'язування 3 негативно зарядженими протеогліканами, присутніми на поверхні людських гепатоцитів (5спиц1І27е, Нераїйоіоду, 46, (2007), 1759-68), і за допомогою специфічного зв'язування антигенів поверхні НВМ (НВзЗАЯ) з гепатоцитарним рецептором на основі натрій-таурохолатного котранспортуючого поліпептиду (МТСР) (Мап, У Місії, 87, (2013), 7977-91). Всі вірусні мРНК НВМ є кеппованими і поліаденілованими, і потім експортуються в цитоплазму для трансляції. У цитоплазмі ініціюється збірка нових віріонів, і зростаюча пгРНК упаковується з вірусною Рої таким чином,
Зо що може починатися оборотна транскрипція пгРНК до РК ДНК за допомогою одноланцюжкового проміжного продукту у вигляді ДНК.
Секреція противірусних цитокінів у відповідь на інфекцію НВМ гепатоцитами і/або внутрішньопечінковими імунними клітинами відіграє центральну роль в кліренсі вірусу інфікованою печінкою. Однак хронічно інфіковані пацієнти демонструють тільки слабку імунну відповідь через різні стратегії уникнення, прийняті вірусом для протидії системам розпізнавання клітини-хазяїна і подальшим противірусним відповідям.
Багато спостережень показали те, що кілька вірусних білків НВМ могли протидіяти вихідній клітинній відповіді хазяїна, перешкоджаючи системі сигналізації розпізнавання вірусу і потім противірусної активності інтерферону (ІЕМ). Вважають те, що серед них надлишкова секреція порожніх вірусний частинок НВМ (ЗМР, НВ5ЗАЯд) бере участь у підтримці імунотолерантного стану, що спостерігається у хронічно інфікованих пацієнтів (СНО). Стійкий вплив НВзЗАЯд та інших вірусних антигенів може призводити до НВМ-специфічного усунення Т-клітин або до прогресуючого функціонального погіршення (Копао, Чоигпа! ої Іттипоїоду (1993), 150, 4659- 4671; Копао, Чоштаї ої Медіса! Мігоїюсду (2004), 74, 425-433; Рівзісаго, СавігоепіегоІоду, (2010), 138, 682-93). Крім того, повідомляли про те, що НВ5ЗАЗ інгібує функцію імунних клітин, таких як моноцити, дендритні клітини (ОС) і клітини-природні кіллери (МК) за допомогою прямої взаємодії (Ор деп Вгоцму/, Іттипоїоду, (20095), 126, 280-9; М/ойтанп, РІ о5 Опе, (2011), 6, е15324;
ЗП, У Міга! Нераї. (2012), 19, е26-33; Копао, ІЗАМ СіазіегоепієгоЇоду, (2013), Апісіє ІЮ 935295).
Кількісне вимірювання НВ5Ад є значним біомаркером прогнозування та відповіді на лікування при хронічному гепатиті В. Однак досягнення втрати НВзАд і сероконверсії рідко спостерігається у хронічно інфікованих пацієнтів, але залишається однією з кінцевих цілей терапії. Сучасною терапією, такою як нуклеоз(т)идні аналоги, є молекули, які інгібують синтез
ДНК НВУ, але не спрямовані на зменшення рівня НВзАд. Нуклеоз(т)идні аналоги, навіть при тривалій терапії демонструють лише слабкий кліренс НВ5Ад, який можна порівняти з кліренсом, що спостерігаються в природі (від 1 95 до 2 Фо) (дапвзеп, І апсеї, (2005), 365, 123-9;
МагсейПи, М. ЕпоіІ. У. Мейа., (2004), 351, 1206-17; Вивіе!, Нерайюіоду, (2007), 46, 388-94).
Нещодавно було показано те, що частково або повністю інтегрована ДНК вірусу гепатиту В є джерелом експресії НВ5ЗАад у хронічно інфікованих індивідів (див. УМосааеї! еї аїІ 2017 5бсі. Тгапві.
Меа. Мо! 9, Ів5це 409, єаапо241).
е-Антиген вірусу гепатиту В (також іменований антиген оболонки НВМ або НВедАд) являє собою вірусний білок, який секретується клітинами, інфікованими гепатитом В. НВела асоційований з хронічними інфекціями гепатитом В і використовується як маркер активного вірусного захворювання і ступеня зараженості пацієнта.
Функція предкора вірусу гепатиту В або НВеАд в повному об'ємі відома. Однак добре відомо те, що НВеАд відіграє ключову роль в стійкості вірусу. Вважають те, що НВеАд стимулює хронічність НВМ за допомогою функціонування як імунорегулюючого білка. Зокрема, НВеАд являє собою секретований допоміжний білок, який, мабуть, послаблює імунну відповідь хазяїна на внутрішньоклітинний білок нуклеокапсиду (УмМаїбй, Мігоїоду, 2011, 411 (1): 132-141). НВеда діє як імунотолеоген, що сприяє стійкості НВМ, і можливо функціонує під час внутрішньоутробного розвитку, беручи до уваги те, що розчинна НВеАд проходить через плаценту (УМаЇ5й, Мігоіоду, 2011, 411 (1): 132-141). Крім того, НВеАд здійснює знижувальну регуляцію: ї) клітинних генів, що контролюють внутрішньоклітинну сигналізацію; та ії) ТоїІ-подібного рецептора 2 (ТІ К-2) для глушіння вродженої імунної відповіді на вірусну інфекцію (Умаї5п, Мігоїоду, 2011, 411 (1): 132- 141). За відсутності НВеАод реплікація НВМ асоційована з підвищувальною регуляцією шляху тТН2 (Умаїви, Мікоіоду, 2011, 411 (1):132-141). Відповідно, НВеАд має значну роль в модуляції взаємодій вірус/хазяїн для впливу на імунну відповідь хазяїна (Умаїбй, Мігоїоду, 2011, 411 (1): 132-141). Таким чином, зменшення НВейд в НВедд-позитивної популяції пацієнтів може призводити до звернення НВМУ-специфічної імунодисфункції (Міїсп, 1997, 9. МігаІ. Нер. 4: 48-59;
Міс, 1998, 9. Іттипої. 160: 2013-2021). Крім того, що секретований НВеАд є значно ефективнішим, ніж внутрішньоклітинний коровий антиген гепатиту (НВсАд) у виклику толерантності Т-клітин, і роподілення толерантності Т-клітин між НВеАд і НВсАОд, і клональна гетерогенність НВс/НВедАд-специфічної толерантності Т-клітин можуть мати значні наслідки для природної інфекції НВМ і особливо для предкор-негативного хронічного гепатиту (Спеп, 2005, доитаї ої Мігоіоду, 79: 3016-3027).
Відповідно, зменшення секреції НВедо, крім секреції НВ5Ад, призводило б до поліпшеного інгібування розвитку хронічної інфекції НВМ в порівнянні з інгібуванням секреції одного НВзЗАа.
Крім того, найвищі показники переходу гострої інфекції в хронічну (більше 80 95) були описані у випадках передачі від матері до плоду і неонатальної передачі НВМ від НВедд-позитивних
Зо матерів (Гіам/у, І апсеї, 2009 373: 582-592; І іам, Рід. Оів. Зсі., 2010 55: 2727-2734 і Надліуаппів, 2011, Уошгтаї ої пераюіоаду, 55: 183-191). Отже, зменшення рівня НВеАд у майбутньої матері може не тільки зменшувати ступінь зараженості пацієнта, але також може інгібувати розвиток хронічної інфекції НВМУ її дитини.
Отже, при терапії НВМ є незадоволена медична потреба в інгібуванні вірусної експресії, зокрема, в інгібуванні секреції НВ5зАд і НВеАод (Умеїапа, 5. Р. 8. Е. М. Спізагі. У Мігої, (2005), 79, 9369-80; Китаг єї аї. У Мігої, (2011), 85, 987-95; М/ойтап еї аї. РІ о5 Опе, (2011), 6, е15324; Ор деп Вгомм еї а. Іттипоіоду, (200960), 126, 280-9).
У МО 2017/066712 була описана знижувальна регуляція РАРО5 в зв'язку з лікуванням і діагностикою захворювань теломерів. З цією метою були описані п'ять структур КШРНК (коротка шпилькова РНК).
У РСТ/ЕР2017/064980 розкрито націлювання на РАРО5 або РАРЮО7 молекули нуклеїнової кислоти і комбінації таких молекул для лікування інфекцій НВУ.
Мета винаходу
В даному винаході ідентифіковані нові молекули нуклеїнової кислоти, які здатні інгібувати експресію і РАРБО»5, і РАРО? іп мімо та іп міго. Здатність інгібувати дві нуклеїнові кислоти-мішені однією молекулою має виразні переваги в показниках продукції, простоті доставки в клітини- мішені, простоті фармакокінетикии/фармакодинаміки (РК/РО) і необхідної концентрації для досягнення терапевтичної користі. Крім того, в даному винаході показано, що є кореляція між нокдауном РАРО5 і РАРО? та інгібуванням антигену НВУ, таким як інгібування НВзАд.
Стислий опис графічних матеріалів
Даніє графічні матеріали показують:
Фіг. 1: ілюструє типові кон'югати антисмислових олігонуклеотидів, де олігонуклеотид або представлений хвилястою лінією (А-О), або як "олігонуклеотид" (Е-Н), або як Те» (І), і кон'югатні угруповання, націлені на рецептор асіалоглікопротеїну, являють собою угруповання тривалентного М-ацетилгалактозаміну. Сполуки А-ЮО містять дилізинову розгалужувальну молекулу, спейсер у вигляді РЕСЗ і три кінцеві саіІМАс вуглеводні угруповання. У сполуці А і В олігонуклеотид безпосередньо приєднується до кон'югатного угруповання, націленого на рецептор асіалоглікопротеїну, без лінкера. У сполуці С і Ю олігонуклеотид приєднується до кон'югатного угруповання, націленого на рецептор асіалоглікопротеїну, через Сб лінкер.
Сполуки Е-І містять наявну в продажу розгалужену молекулу-потроювач, спейсери варіюючої довжини і структури, і три кінцеві саїІМАс вуглеводні угруповання.
Фіг. 2: структурна формула тривалентного зЗаіМАс кластера (5М2). 5М2 є корисним в даному винаході як кон'югатне угруповання. Хвиляста лінія ілюструє місце кон'югування кластера, наприклад, до Сб амінолінкера або безпосередньо до олігонуклеотиду.
Фіг. 3: показує кореляцію між нокдауном РАРО5 і РАРО?7 в клітинах НеГа з прикладу 1 із зниженням рівня НВ5ЗАд в клітинах ЧНеркс з прикладу 2.
Фіг. 4: структурна формула СМР І МО: 20 12. Її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К: і Саг», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 5: структурна формула СМР І МО: 20 13. її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К: і Саг», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 6: структурна формула СМР І МО: 20 14. Її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К" і Са», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 7: структурна формула СМР І МО: 20 15. Її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К" і Са», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 8: структурна формула СМР ІЮ МО: 20 18. Її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К: і Саг», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 9: структурна формула СМР І МО: 20 36. Її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К: і Саг», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 10: структурна формула СМР І МО: 20 30. її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К" і Са», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 11: представлення зменшення рівня РАРЮО5 і РАРЮО7 іп мійго, що досягається з
Зо олігонуклеотидами, націленими на людські і мишачі транскрипти (таблиця 5) в лінії людських клітин НегГа (А) і в первинних мишачих гепатоцитах (РМН, В).
Фіг. 12: структурна формула СМР І МО: 20 20. її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К: і Саг», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 13: структурна формула СМР І МО: 20 21. її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К: і Саг», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 14: структурна формула СМР І МО: 21 2. Її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К" і Са», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 15: структурна формула СМР І МО: 20 22. Її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К" і Са», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 16: структурна формула СМР І МО: 21 33. її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К: і Саг», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 17: структурна формула СМР І МО: 21 34. Її фармацевтичні солі включають одновалентні або двовалентні катіони, такі як Ма", К: і Саг», або їх суміш, асоційовані з даною сполукою.
Фіг. 18: вплив НВзАЯ і НВедО з плином часу іп мімо в мишачій моделі ААМ/НВМ після однієї обробки 10 мг/кг двох олігонуклеотидів: олігонуклеотиду, націленого на РАРБ»ХБ, і олігонуклеотиду, націленого на РАРО7.
Стисле викладення суті винаходу
Визначення
Молекула нуклеїнової кислоти
Термін "молекула нуклеїнової кислоти" або "терапевтична молекула нуклеїнової кислоти" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, визначається, як його зазвичай розуміє фахівець: як молекула, що містить два або більше ніж два ковалентно зв'язаних нуклеозида (тобто нуклеотидна послідовність). Молекула(ли) нуклеїнової кислоти, на які 60 дається посилання в способі даного винаходу, зазвичай являють собою терапевтичні олігонуклеотиди менше 50 нуклеотидів в довжину. Молекули нуклеїнової кислоти можуть являти собою або містять антисмисловий олігонуклеотид або можуть являти собою іншу олігомерну молекулу нуклеїнової кислоти, таку як РНК СКІ5РК (кластерні короткі паліндромні повтори, розділені регулярними проміжками), міРНК, кшРНК, аптамери або рибозим. Молекули нуклеїнової кислоти являють собою композиції, які зазвичай отримують в лабораторії за допомогою твердофазного хімічного синтезу, з подальшим очищенням. При посиланні на послідовність молекули нуклеїнової кислоти, робиться посилання на послідовність або порядок угруповань нуклеїнових основ або їх модифікацій ковалентно зв'язаних нуклеотидів або нуклеозидів. Молекула нуклеїнової кислоти даного винаходу є штучною, синтезується хімічно і типово очищається або виділяється. Молекула нуклеїнової кислоти даного винаходу може містити один або більше ніж один модифікований нуклеозид або нуклеотид.
У деяких втіленнях молекула нуклеїнової кислоти за винаходом містить або складається з 12-50 нуклеотидів в довжину, як, наприклад, з 13-40, як, наприклад, з 14-35, як, наприклад, з 15- 30, як, наприклад, з 16-22, як, наприклад, з 16-18 або 15-17 суміжних нуклеотидів в довжину.
У деяких втіленнях молекула нуклеїнової кислоти або її безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з 22 або менше нуклеотидів, як, наприклад, 20 або менше нуклеотидів, як, наприклад, 18 або менше нуклеотидів, як, наприклад, 14, 15, 16 або 17 нуклеотидів. Слід розуміти те, що будь-який інтервал, наведений в даному документі, включає кінцеві точки інтервалу. Відповідно, якщо вказано те, що молекула нуклеїнової кислоти включає від 10 до 30 нуклеотидів, включаються і 10, і 30 нуклеотидів.
У деяких втіленнях безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 або 22 безперервних нуклеотидів в довжину.
Молекула(ли) нуклеїнової кислоти служить(жать) для модулювання експресії нуклеїнових кислот-мішеней у ссавця. У деяких втіленнях молекули нуклеїнових кислот, такі як міРНК,
КШРНК ії антисмислові олігонуклеотиди, типово служать для інгібування експресії нуклеїнової(вих) кислоти(лот) мішені(ней).
В одному втіленні винаходу молекула нуклеїнової кислоти вибрана з агента РНКІі (РНК- інтерференція), такого як міРНК або кшеРНК. В іншому втіленні молекула нуклеїнової кислоти являє собою одноланцюговий антисмисловий олігонуклеотид, такий як високоафінний модифікований антисмисловий олігонуклеотид.
У деяких втіленнях молекула нуклеїнової кислоти являє собою молекулу фосфоротіоатної нуклеїнової кислоти. У деяких втіленнях молекула нуклеїнової кислоти містить фосфоротісатні міжнуклеозидні зв'язки.
У деяких втіленнях молекула нуклеїнової кислоти може бути кон'югована з ненуклеозидними угрупованнями (кон'югатними угрупованнями).
Бібліотеку молекул нуклеїнової кислоти слід розуміти як набір варіантів молекул нуклеїнової кислоти. Мета бібліотеки молекул нуклеїнової кислоти може варіювати. У деяких втіленнях бібліотека молекул нуклеїнової кислоти складається з олігонуклеотидів з послідовністю нуклеїнових основ, що перекривається, націлених на загальну область між нуклеїновими кислотами-мішенями РАРО5 і РАРО7, з метою ідентифікації найефективнішої послідовності в межах даної бібліотеки молекул нуклеїнової кислоти. У деяких втіленнях бібліотека молекул нуклеїнової кислоти являє собою бібліотеку сконструйованих варіантів молекули нуклеїнової кислоти ("потомство" молекул нуклеїнової кислоти) батьківської або предкової молекули нуклеїнової кислоти, де сконструйовані варіанти молекули нуклеїнової кислоти зберігають корову послідовність нуклеїнових основ батьківської молекули нуклеїнової кислоти.
Олігонуклеотид
Термін "олігонуклеотид" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, визначається таким чином, як зазвичай зрозуміло фахівцеві, як молекула, що містить два або більше ніж два ковалентно зв'язаних нуклеозида. Такі ковалентно зв'язані нуклеозиди також можуть називатися молекулами нуклеїнової кислоти або олігомерами. Олігонуклеотиди зазвичай отримують в лабораторії за допомогою твердофазного хімічного синтезу з подальшим очищенням. При посиланні на послідовність олігонуклеотиду, робиться посилання на послідовність або порядок угруповань нуклеїнових основ або їх модифікацій ковалентно зв'язаних нуклеотидів або нуклеозидів. Олігонуклеотид за винаходом є штучним, синтезується хімічно і типово очищається або виділяється. Олігонуклеотид за винаходом може містити один або більше ніж один модифікований нуклеозид або нуклеотид.
Антисмислові олігонуклеотиди
Термін "антисмисловий олігонуклеотид" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, визначається як олігонуклеотид, здатний модулювати експресію гена-мішені бо за допомогою гібридизації з нуклеїновою кислотою-мішенню, зокрема з безперервною послідовністю на нуклеїновій кислоті-мішені. Антисмислові олігонуклеотиди по суті не є дволанцюговими і, отже, не є міРНК або кшРНК. Переважно антисмислові олігонуклеотиди за винаходом є одноланцюговими. Термін "одноланцюговий" в загальному зрозумілий для фахівця в даній області. Особливо зрозуміло те, що одноланцюгові олігонуклеотиди даного винаходу можуть утворити шпильки або структури внутрішньо молекулярних дуплексів (дуплекс між двома молекулами того ж самого олігонуклеотиду), за умови, що ступінь внутрішньої комплементарності або комплементарності самому собі становить менше, ніж 50 95 по всій довжині олігонуклеотиду.
В одному втіленні даного винаходу антисмисловий олігонуклеотид є олігонуклеотидом, що рекрує РНКазу Н. На відміну від молекул РНКІ, антисмислові олігонуклеотиди також діють в ядрі клітини. Для націлювання послідовності пре-мРНК і антисмисловий оолігонуклеотид є переважними, так як він діє в ядрі клітини.
РНКІ
В даному документі термін "молекула РНК-інтерференції (РНКІі)» відноситься до молекули короткої дволанцюгової РНК, здатної індукувати РНК-залежний сайленсинг гена за допомогою комплексу РНК-індукованого сайленсинга (КІ5С) в цитоплазмі клітини, де вони взаємодіють з каталітичним компонентом КІЗС - аргонавтом. Одним типом молекули РНКі є мала інтерферуюча РНК (мігРНК), яка являє собою дволанцюгову молекулу РНК, яка за допомогою комплементарного зв'язування з мРНК після транскрипції, призводить до їх деградації і втрати трансляції. Мала шпилькова РНК (мшРНК) являє собою штучну молекулу РНК зі структурою шпильки, яка здатна при експресії зменшувати рівень мРНК за допомогою дайсера (ОІСЕБК) і комплексу сайленсинга, що зменшує рівень мРНК (КІЗС). Молекули РНКі можуть бути сконструйовані на основі послідовності РНК необхідного гена. Відповідні РНКІ можуть бути потім синтезовані хімічно або за допомогою транскрипції іп міго, або експресовані від вектора або
ПЛР-продукту.
Молекули міРНК їі кшРНК зазвичай мають від 20 до 50 нуклеотидів в довжину, як, наприклад, від 25 до 35 нуклеотидів в довжину, і вони взаємодіють з ендонуклеазою, відомою як дайсер (Сісег), що, як вважається, піддає процесингу длРНК до малих інтерферуючих РНК з 19-23 пар основ з характерними 3' липкими кінцями з двох основ, які потім включаються в комплекс РНК-
Зо індукованого сайленсингу (КІЗС). Ефективні подовжені форми субстратів дайсер були описані в 58349809 і 05 8513207, тим самим включених за допомогою посилання. При зв'язуванні з відповідною мРНК-мішенню одна або більше ніж одна ендонуклеаза в межах КІЗС розщеплює мішень з індукцією сайленсинг. Агенти РНКі можуть бути хімічно модифікованими з використанням модифікованих міжнуклеозидних зв'язків і високоафінних нуклеозидів, таких як нуклеозиди, модифіковані 2-4" біциклічною рибозою, що включають І МА і СЕТ.
Безперервна нуклеотидна послідовність
Термін "безперервна нуклеотидна послідовність" відноситься до ділянки олігонуклеотиду, яка є комплементарною нуклеїновій кислоті-мішені. Даний термін використовується в даному документі взаємозамінно з терміном "безперервна послідовність нуклеїнових основ" і терміном "послідовність олігонуклеотидного мотиву". У деяких втіленнях всі нуклеотиди даного олігонуклеотиду складають безперервну нуклеотидну послідовність. У деяких втіленнях олігонуклеотид містить безперервну нуклеотидну послідовність і, можливо, може містити додатковий(ві) нуклеотид(іди), наприклад, ділянку нуклеотидного лінкера, яка може використовуватися для приєднання функціональної групи до безперервної нуклеотидної послідовності. Ділянка нуклеотидного лінкера може бути або може не бути комплементарною нуклеїновій кислоті-мішені.
Нуклеотиди
Нуклеотиди являють собою структурні елементи олігонуклеотидів і полінуклеотидів і для цілей даного винаходу включають і такі, що зустрічаються в природі, і такі, що не зустрічаються в природі нуклеотиди. У природі нуклеотиди, такі як нуклеотиди ДНК і РНК, містять угруповання цукру рибози, угруповання нуклеїнової основи і одну або більше ніж одну фосфатну групу (яка відсутня в нуклеозидах). Нуклеозиди і нуклеотиди також можуть взаємозамінно називатися "ланками" або "мономерами".
Модифікований нуклеозид
Термін "модифікований нуклеозид" або "модифікація нуклеозиду" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, відноситься до нуклеозидів, модифікованих в порівнянні з еквівалентним нуклеозидом ДНК або РНК за допомогою введення однієї або більше ніж однієї модифікації цукрового угруповання або угруповання (нуклеїнової) основи. У переважному втіленні модифікований нуклеозид містить модифіковане цукрове угруповання. Термін бо "модифікований нуклеозид" також може використовуватися в даному документі взаємозамінно з терміном "аналог нуклеозиду" або модифіковані "ланки", або модифіковані "мономери".
Нуклеозиди з немодифікованим цукровим угрупованням ДНК або РНК називаються в даному документі нуклеозидами ДНК або РНК. Нуклеозиди з модифікаціями в області основи нуклеозиду ДНК або РНК все ще, в загальному, називаються ДНК або РНК, якщо вони забезпечують утворення пар основ за Уотсоном-Криком.
Модифікований міжнуклеозидний зв'язок
Термін "модифікований міжнуклеозидний зв'язок" визначається так, як зазвичай зрозуміло фахівцеві: як зв'язки, відмінні від фосфодіефірних (РО) зв'язків, що ковалентно зв'язують разом два нуклеозида. Нуклеотиди з модифікованими міжнуклеозидними зв'язками також називаються "модифікованими нуклеотидами". У деяких втіленнях модифікований міжнуклеозидний зв'язок збільшує стійкість молекул нуклеїнових кислот даного винаходу до нуклеази в порівнянні з фосфодіефірним зв'язком. Для олігонуклеотидів, що зустрічаються в природі, міжнуклеозидний зв'язок включає фосфатні групи, що утворюють фосфодіефірний зв'язок між сусідніми нуклеозидами. Модифіковані міжнуклеозидні зв'язки є особливо корисними в стабілізації олігонуклеотидів, а також міРНК для застосування іп мімо, і вони можуть служити для захисту проти нуклеазного розщеплення в ділянках нуклеозидів ДНК або РНК в олігонуклеотиді або міРНК за винаходом, наприклад, в межах ділянки гепа гепмерного олігонуклеотиду, а також в ділянках модифікованих нуклеозидів.
В одному втіленні молекула нуклеїнової кислоти, наприклад, антисмисловий олігонуклеотид,
КШРНК або міРНК, містить один або більше ніж один міжнуклеозидний зв'язок, модифікований від природного фосфодіефіру до зв'язку, який, наприклад, є більш стійким до нуклеазної атаки.
Стійкість до нуклеази можна визначати за допомогою інкубування олігонуклеотиду в сироватці крові або за допомогою застосування аналізу стійкості до нуклеази (наприклад, фосфодіестерази отрути змії (ЗМРО)), які обидві добре відомі в даній області. Міжнуклеозидні зв'язки, які здатні посилювати стійкість олігонуклеотиду до нуклеази, називаються нуклеазостійкими міжнуклеозидними зв'язками. У деяких втіленнях щонайменше 50 95 міжнуклеозидних зв'язків в антисмисловому олігонуклеотиді або в його безперервній нуклеотидній послідовності є модифікованими як, наприклад, щонайменше 60 95, як, наприклад, щонайменше 70 95, як, наприклад, щонайменше 80 95 або як, наприклад, щонайменше 90 95
Зо міжнуклеозидних зв'язків в олігонуклеотиді або в його безперервній нуклеотидній послідовності є модифікованими. У деяких втіленнях всі міжнуклеозидні зв'язки олігонуклеотиду або його безперервної нуклеотидної послідовності Є модифікованими. Буде зрозуміло те, що в деяких втіленнях нуклеозиди, які зв'язують олігонуклеотид за винаходом з ненуклеотидною функціональною групою, такою як кон'югат, можуть містити фосфодіефір. У деяких втіленнях всі міжнуклеозидні зв'язки олігонуклеотиду або його безперервної нуклеотидної послідовності є нуклеазостійкими міжнуклеозидними зв'язками.
Модифіковані міжнуклеозидні зв'язки можуть бути вибрані з групи, що містить фосфоротіоат, дифосфоротіоат і боранофосфат. У деяких втіленнях модифіковані міжнуклеозидні зв'язки, наприклад, фосфоротіоатний, дифосфоротіоатний або боранофосфатний, є сумісними з рекрутуванням олігонуклеотиду за винаходом РНКазою Н.
У деяких втіленнях міжнуклеозидний зв'язок, такий як фосфоротіоатний міжнуклеозидний зв'язок, містить сірку (5).
Фосфоротіоатний міжнуклеозидний зв'язок є особливо корисним через стійкість до нуклеази, корисну фармакокінетику і легкість отримання. У деяких втіленнях щонайменше 50 95 міжнуклеозидних зв'язків в олігонуклеотиді або його безперервній нуклеотидній послідовності являє собою фосфоротіоат, як, наприклад, щонайменше 60 95, як, наприклад, щонайменше 70 95, як, наприклад, щонайменше 80 95 або як, наприклад, щонайменше 90 95 міжнуклеозидних зв'язків в олігонуклеотиді або його безперервній нуклеотидній послідовності являє собою фосфоротіоат. У деяких втіленнях всі міжнуклеозидні зв'язки олігонуклеотиду або його безперервної нуклеотидної послідовності є фосфоротіоатом. У деяких втіленнях щонайменше один з фосфоротіоатних міжнуклеозидних зв'язків є стереовизначеним, як, наприклад, щонайменше 20 95, 30 9, 40 Зо, 50 95, 60 95, як, наприклад, щонайменше 70 95, як, наприклад, щонайменше 75 95, як, наприклад, щонайменше 80 95 або як, наприклад, щонайменше 90 95 міжнуклеозидних зв'язків олігонуклеотиду є стереовизначеними. Синтез стереовизначених фосфоротіоатних зв'язків описується, наприклад, в ММО2014/012081 і ММО2016/079181.
У деяких втіленнях олігонуклеотид містить один або більше ніж один нейтральний міжнуклеозидний зв'язок, зокрема, міжнуклеозидний зв'язок, вибраний з фосфотриефіру, метилфосфонату, ММІ, аміду-3, формацеталю або тіоформацеталю.
Додаткові міжнуклеозидні зв'язки розкриваються в УМ/О2009/124238 (включеної в даний бо документ шляхом посилання). В одному втіленні міжнуклеозидний зв'язок вибрано з лінкерів,
розкритих в УМО2007/031091 (включеної в даний документ шляхом посилання). Зокрема, міжнуклеозидний зв'язок може бути вибрано з -0О-Р(О)2-О-, -0О-Р(О, 5)-0-, -0О-Р(Б)2-0-, -5-Р(О)2-
О-, -5-Р(О, 5)-О-, -5-Р(5)2-О-, -0-Р(О)2-5-, -О-Р(О, 5)-5-, -5-Р(О)2-5-, -О-РО(ВН)-О-, 0-РО(ОСНз)- 0-, -О-РО(МАН)-О-, -О-РО(ОСНаСНг5-Н8)-О-, -0О-РО(ВНз)-О-,. -О-РО(МНАН)-О-, -О-Р(О)2-МАН-, -
МАН-Р(Ф)2-О-, -МАН-СО-О-, -МАН-СО-МАН-, і/або міжнуклеозидний лінкер може бути вибрано з групи, що містить: -0-СО-О-, -0-СО-МАН-, -МАН-СО-СнНе-, -0-СНо-СО-МАН-, -0-СНо-СНо-МАН-, -
СОо-МАН-СНе-, -СНо-МАНСО-, -0-СНа-СНе-5-, -5-СН2-СНе-О-, -5-СНа-СНе-5-, -«СН»-502-СНе-, -СНе-
СО-МАН-, -О-СН»-СНе-мМАН-СО -, -СН»-МОНз-О-СНег-, де ЕК" вибрано з водню і С1-4-алкілу.
Нуклеазостійкі зв'язки, такі як фосфотіоатні зв'язки, є особливо корисними в ділянках антисмислових олігонуклеотидів, здатних рекрутувати нуклеазу, при формуванні дуплекса з нуклеїновою кислотою-мішенню, таких як ділянка с для гепмерів або ділянка немодифікованих нуклеозидів хедмерів (пеадітег) і тейлмерів (Іайтег). Однак, фосфоротіоатні зв'язки також можуть бути корисними в ділянках, які не рекрутують нуклеазу, і/або в ділянках, що підсилюють афінність, таких як ділянки ЕЕ і ЕЕ" для гепмерів, або в ділянці модифікованих нуклеозидів хедмерів і тейлмерів.
Кожна з сконструйованих ділянок може, однак, містити міжнуклеозидні зв'язки, відмінні від фосфоротіоатних, такі як фосфодіефірні зв'язки, зокрема, в ділянках, де модифіковані нуклеозиди, такі як МА, захищають зв'язок від нуклеазної деградації. Включення фосфодіефірних зв'язків, як, наприклад, одного або двох зв'язків, зокрема між або поруч з модифікованими нуклеозидним ланками (типово в ділянках, які не рекрутують нуклеазу), може модифікувати біодоступність і/або біорозподілення олігонуклеотиду - див. УМО2008/113832, включену в даний документ за допомогою посилання.
В одному втіленні всі міжнуклеозидні зв'язки в антисмисловому олігонуклеотиді являють собою фосфоротіоатні і/або боранофосфатні зв'язки. Переважно всі міжнуклеозидні зв'язки в олігонуклеотиді являють собою фосфоротіоатні зв'язки.
Стереовипадкові фосфоротіоатні зв'язки
Фосфоротіоатні зв'язки являють собою міжнуклеозидні фосфатні зв'язки, де один з неутворюючих містків киснів був замінений сіркою. Заміна одного з неутворюючих місток кисню сіркою вводить хіральний центр, і, в силу цього, кожний фосфоротіоатний міжнуклеозидний
Зо зв'язок в межах одного фосфоротіоатного олігонуклеотиду буде перебувати або в 5 (р), або в
К (Кр) стереоїзоформах. Такі міжнуклеозидні зв'язки називаються /"хіральними міжнуклеозидними зв'язками". На відміну від цього, фосфодіефірні міжнуклеозидні зв'язки не є хіральними, тому що вони мають два некінцевих атома кисню.
Позначення хіральності стереоцентру визначається за стандартними правилами Кана-
Інгольда-Прелога (правила пріоритету СІР), вперше опублікованими в Сайп, К.5.; Іпдоїд, С.К.;
Ргєїоад, М. (1966). "Бресіїйсайоп ої МоїІесціаг Спігаійу". Апдежапаїе Спетіє Іпіегпайопа! Еайіоп. 5 (4): 385-415. доі:10.1002/апів.196603851.
Під час стандартного синтезу олігонуклеотиду стереоселективність зв'язування і наступне сульфування не контролюються. З цієї причини стереохімія кожного фосфоротіоатного міжнуклеозидного зв'язку є випадковим чином Зр або Кр, і, в силу цього, фосфоротіоатний олігонуклеотид, отриманий традиційним олігонуклеотидним синтезом, фактично може існувати в без малого 2Х різних фосфоротіоатних діастереомерах, де Х являє собою число фосфоротіоатних міжнуклеозидних зв'язків. Такі олігонуклеотиди називаються в даному документі стереовипадковими фосфоротіоатними оолігонуклеотидами і не містять стереовизначених міжнуклеозидних зв'язків. Стереовипадкові фосфоротісатні олігонуклеотиди, отже, являють собою суміші індивідуальних діастереоіїзомерів, що виникають через нестереовизначений синтез. У цьому контексті дана суміш визначається як аж до 2Х різних фосфоротіоатних олігонуклеотидів.
Стеревизначені міжнуклеозидні зв'язки
Стеревизначений міжнуклеозидний зв'язок являє собою міжнуклеозидний зв'язок, що вводить хіральний центр в олігонуклеотид, який існує переважно в одній стереоізомерній формі - або К, або 5 в межах популяції індивідуальних олігонуклеотидних молекул.
Слід розуміти те, що способи стереоселективного синтезу олігонуклеотидів, що використовуються в даній області типово дають щонайменше приблизно 9095 або щонайменше приблизно 95 95 стереоселективності в кожному стереоцентрі міжнуклеозидного зв'язку, і, в силу цього, аж до приблизно 10 95, як, наприклад, приблизно 5 95 олігонуклеотидних молекул можуть мати альтернативну стереоізомерну форму.
У деяких втіленнях стереоселективність кожного стереовизначеного фосфоротіоатного стереоцентру становить щонайменше приблизно 90 95. У деяких втіленнях стереоселективність кожного стереовизначеного фосфоротіоатного стереоцентру становить щонайменше приблизно 95 Фр.
Стеревизначені фосфоротіоатні зв'язки
Стереовизначені фосфоротіоатні зв'язки являють собою фосфоротіоатні зв'язки, які були хімічно синтезовані або в Кр, або в бр конфігурації в межах популяції індивідуальних олігонуклеотидних молекул, як, наприклад, щонайменше приблизно 90 96 або щонайменше приблизно 95 95 стереоселективності в кожному стереоцентрі (або Кр, або 5р), і, в силу цього, аж до приблизно 10 95, як, наприклад, аж до приблизно 5 95 олігонуклеотидних молекул можуть мати альтернативну стереоізомерну форму.
Стереоконфігурації фосфоротіоатних міжнуклеозидних зв'язків представлені нижче що що о о во хор ка, ль но ак в но о в и Е де 3" Е група являє собою 3'-положення суміжного нуклеозиду (5'-нуклеозиду), і 5" К група являє собою 5'- положення суміжного нуклеозиду (3'-нуклеозиду).
В даному документі Кр міжнуклеозидні зв'язки також можуть бути представлені як 5ГР, і Зр міжнуклеозидні зв'язки можуть бути представлені як 55Р.
У деяких втіленнях стереоселективність кожного стереовизначеного фосфоротіоатного стереоцентру становить щонайменше приблизно 97 95. У деяких втіленнях стереоселективність кожного стереовизначеного фосфоротіоатного стереоцентру становить щонайменше приблизно 9895. У деяких втіленнях стереоселективність кожного стереовизначеного фосфоротіоатного стереоцентру становить щонайменше приблизно 99 95.
У деяких втіленнях стереоселективний міжнуклеозидний зв'язок знаходиться в тій же самій стереоіїзомерній формі у щонайменше 97 95, як, наприклад, щонайменше 98 95, як, наприклад, щонайменше 9995 або (по суті) у всіх олігонуклеотидних молекул, присутніх в популяції олігонуклеотидної молекули.
Стереоселективність можна вимірювати в модельній системі, що має тільки ахіральний остов (тобто фосфодіефіри), можливо вимірювати стереоселективність кожного мономера, наприклад, зв'язуванням стереовизначеного мономера з наступною модельною системою "5" 1- ро-їі-ро-І-ро 3". Результат цього тоді наступний: 5" ОМТг-1-5гр-і-ро-і-ро-і-ро 3" або 5" ОМТг-і-55р-
І-ро-і-ро-ї-ро 3", які можуть бути розділені з використанням ВЕРХ (високоефективна рідинна
Зо хроматографія). Стереоселективність визначається за допомогою інтегрування УФ (ультрафіолетовий) сигналу від двох можливих сполук і приведенням їх співвідношення, наприклад, 98:2, 99:11 або більше 99:1.
Буде зрозуміло те, що 95 стереочистоти конкретного одного діастереоізомеру (одної стереовизначеної олігонуклеотидної молекули) буде функцією селективності зв'язування відносно визначеного стереоцентру в кожному міжнуклеозидному положенні і числа стереовизначених міжнуклеозидних зв'язків, що підлягають введенню. Як приклад, якщо селективність зв'язування в кожному положенні становить 97 95, тоді отримана в результаті чистота стереовизначеного олігонуклеотиду з 15 стереовизначеними міжнуклеозидними зв'язками становитиме 0,975, тобто 63 95 бажаного діастереоізомеру в порівнянні з 37 95 інших діастереоіїзомерів. Чистота визначеного діастереоізомеру після синтезу може бути поліпшена очищенням, наприклад, за допомогою ВЕРХ, як, наприклад, іонообмінною хроматографією або хроматографією з оберненою фазою.
У деяких втіленнях стереовизначений олігонуклеотид відноситься до популяції олігонуклеотиду, де щонайменше приблизно 40 95, як, наприклад, щонайменше приблизно 50 95 популяції являє собою бажаний ізомер.
Викладаючи альтернативним способом, в деяких втіленнях стереовизначений олігонуклеотид відноситься до популяції олігонуклеотидів, в якій щонайменше приблизно 40 95, як, наприклад, щонайменше приблизно 5095 даної популяції складається з бажаного (специфічного) мотиву стереовизначеного міжнуклеозидного зв'язку (також званого стереовизначеним мотивом).
Для стереовизначених олігонуклеотидів, які містять і стереовипадкові, і стереовизначені міжнуклеозидні стереоцентри, чистота стереовизначеного олігонуклеотиду визначається по відношенню до 95 популяції олігонуклеотиду, який зберігає визначений(ні) стереовизначений|(ні) мотив(ви) міжнуклеозидного зв'язку, причому стереовипадкові зв'язки ігноруються при розрахунку.
Нуклеїнова основа
Термін "нуклеїнова основва" включає пуринове (наприклад, аденін і гуанін) і піримідинове (наприклад, урацил, тимін і цитозин) угруповання, присутнє в нуклеозидах і нуклеотидах, які утворюють водневі зв'язки при гібридизації нуклеїнових кислот. У контексті даного винаходу термін нуклеїнова основа також охоплює модифіковані нуклеїнові основи, які можуть відрізнятися від нуклеїнових основ, що зустрічаються в природі, але є функціональними під час гібридизації нуклеїнових кислот. В даному контексті термін "нуклеїнова основа" відноситься і до нуклеїнових основ, що зустрічаються в природі, таких як аденін, гуанін, цитозин, тимін, урацил, ксантин і гіпоксантин, також як і до варіантів, що не зустрічаються в природі. Такі варіанти, наприклад, описуються в Нігао еї а! (2012) Ассошипі5 ої Спетіса! Кезеагсй, том 45, страница 2055 і Вегудзігот (2009) Сигтепі Ргоїосої5 іп Мисієїс Асій Спетівігу З,иррі. 37 1.4.1.
У деяких втіленнях угруповання нуклеїнової основи модифікується заміною пурину або піримідину на модифікований пурин або піримідин, такий як заміщений пурин або заміщений піримідин, як, наприклад, нуклеїнова основа, вибрана з ізоцитозину, псевдоізоцитозину, 5- метилцитозину, 5-тіозолоцитозину, 5-пропінілцитозину, 5-пропінілурацилу, 5-бромурацил-5- тіазолоурацилу, 2-тіоурацилу, 2'-тіотимідину, інозину, діамінопурину, б-амінопурину, 2- амінопурину, 2,6-діамінопурину і 2-хлор-6-амінопурину.
Угруповання нуклеїнових основ можуть бути вказані літерним кодом для кожної відповідної нуклеїнової основи, наприклад, А, Т, б, С або О, де кожна буква можливо може включати модифіковані нуклеїнові основи з еквівалентною функцією. Наприклад, в проіїлюстрованих як приклади олігонуклеотидах угруповання нуклеїнових основ вибрані з А, Т, б, С і 5- метилцитозину. Можливо для гепмерів ІГМА можна використовувати 5-метилцитозин нуклеозидів І. МА.
Модифікований олігонуклеотид
Зо Термін "модифікований олігонуклеотид" або "модифікована молекула нуклеїнової кислоти" описує олігонуклеотид або молекулу нуклеїнової кислоти, яка містить один або більше ніж один нуклеозид з модифікованим цукром і/або модифікованими міжнуклеозидними зв'язками. Термін "химерний" являє собою термін, який використовували в літературі для опису олігонуклеотидів або молекул нуклеїнових кислот з модифікованими нуклеозидами, зокрема, олігонуклеотидів гепмера.
Стереовизначений олігонуклеотид
Стереовизначений олігонуклеотид являє собою олігонуклеотид, в якому щонайменше один з міжнуклеозидних зв'язків являє собою стереовизначенний міжнуклеозидний зв'язок.
Стереовизначений фосфоротіоатний олігонуклеотид являє собою олігонуклеотид, в якому щонайменше один з міжнуклеозидних зв'язків являє собою стереовизначений фосфоротіоатний міжнуклеозидний зв'язок.
Стереовизначений міжнуклеозидний мотив
Стереовизначений міжнуклеозидний мотив, також іменований в даному документі стереовизначеним мотивом, відноситься до структури стереовизначених К і 5 міжнуклеозидних зв'язків в стереовизначеному олігонуклеотиді і записується від 5 до 3. Наприклад, стереовизначений олігонуклеотид
Б'-Тат Сввр Аввр агр Св Їввр Ївгр ЇзгР Сер. ОвгР Сввр Ївгр ЇзеР Сер Аввр (1-3 (ЗБОЮ МО 18), має стереовизначений міжнуклеозидний мотив К5ЗККОКАЗКЗК5З5З5.
По відношенню до підбібліотек стереовизначених олігонуклеотидів вони будуть містити загальний стереовизначений міжнуклеозидний мотив она ов інших співвідношеннях стереовипадковому фоні (можливо з одним або більше ніж одним нехіральним міжнуклеозидним зв'язком, наприклад, фосфодіефирними зв'язками).
Наприклад, олігнуклеотид 5-Те» Св» Ав а Сегр Їеор Ївр Їегр Се ав Се Їв Їх Сх Ав 1-3 (ЗЕО ІО МО 18) має стереовизначений міжнуклеозидний мотив ХХХХК5ЗКХХХХХУХХ, з Х, що являє собою стереовипадковий фосфоротіоатний міжнуклеозидний зв'язок (показаний як підрядковий символ 5 в сполуці). Буде наголошено на тому, що в даному прикладі перший 5' стереовизначений міжнуклеозидний зв'язок являє собою 5-ий міжнуклеозидний зв'язок з 5'-кінця (між нуклеозидами в положенні 4 і 5), і, в силу цього, наведений вище мотив також зветься бо мотив "КЗ5ЕК" в положенні 5 (міжнуклеозидного зв'язку).
При складанні стереовизначеного міжнуклеозидного мотиву (стереовизначеного мотиву) на серії суміжних стереовизначених міжнуклеозидних зв'язків (наприклад, розташованих між суміжними нуклеозидами), він називається в даному документі безперервним стереовизначеним міжнуклеозидним мотивом (безперервний стереовизначений мотив). Слід розуміти, що безперервний стереовизначений мотив повинен містити два або більше ніж два суміжні стереовизначені міжнуклеозидні зв'язки.
В суміші підбібліотек стереовизначений міжнуклеозидний мотив також може бути таким, що складається з переривчастих частин, тобто стереовизначені міжнуклеозидні зв'язки перемежовуються з одним або більш ніж одним стереовипадковим міжнуклеозидним зв'язком.
Наприклад, сполука
Б'-Т»в Сввр Ав ав Свгр зер Їз Їз Се ав Св Їз ЇзР Св? Авер (1-3 (ЗЕ 1О МО 18) має мотив, що складається з ізольованих частин ХІЗЇХХАЗХХХХХХЗи5.
Батьківський олігонуклеотид
Батьківський олігонуклеотид являє собою олігонуклеотид, який має визначену послідовність нуклеїнових основ (мотив послідовності). У способах за даним винаходом батьківський олігонуклеотид типово являє собою олігонуклеотид, який слід поліпшувати за допомогою застосування способу за винаходом шляхом створення однієї або більше ніж однієї бібліотеки.
Характерно в бібліотеці можуть варіювати модифікації нуклеозидів (конструкторські бібліотеки) при збереженні послідовності нуклеїнових основ батька і стереохімії (типово стереовипадкової).
В альтернативній бібліотеці може варіювати стереохімія батьківського олігонуклеотиду при збереженні послідовності нуклеїнових основ (мотив послідовності) і картини модифікацій нуклеозидів (конструкція). У такій бібліотеці стереохімія одного або більше ніж одного (двох і більше) міжнуклеозидних зв'язків є стереовизначеною і відмінною від стереохімії батьківського олігонуклеотиду.
У деяких втіленнях батьківський олігонуклеотид є стереовипадковим фосфоротіоатним олігонуклеотидом. У деяких втіленнях батьківський олігонуклеотид є стереовипадковим фосфоротіоатним олігонуклеотидом-гепмером.
У деяких втіленнях батьківський олігонуклеотид може являти собою підбібліотеку, яка
Зо містить загальний стереовизначений мотив.
Стереовизначені варіанти (дочірні олігонуклеотиди)
Стереовизначений варіант олігонуклеотиду являє собою олігонуклеотид, який зберігає ту ж саму послідовність і модифікації нуклеозидів, що і батьківський олігонуклеотид (тобто таку ж хімію і конструкцію послідовності і модифікацій нуклеозидів), але відрізняється в одному або більше ніж одному стереовизначеному міжнуклеозидному зв'язку, як, наприклад, одному або більше ніж одному стереовизначеному фосфоротіоатному міжнуклеозидному зв'язку (стереовизначений фосфоротіоатний варіант).
Стереовизначений варіант може являти собою підбібліотеки або може являти собою повністю стереовизначений олігонуклеотид.
Підбібліотека стереовизначених олігонуклеотидів
Олігонуклеотид, який містить і стереовипадкові, і стереовизначені олігонуклеотиди, називається в даному документі підбібліотекою. Підбібліотеки являють собою менш складні суміші діастереоізомерної суміші повністю стереовипадкового олігонуклеотиду, таким чином, представляючи піднабір всіх можливих діастереоізомерів. Наприклад, теоретично, повністю фосфоротіоатний стереовипадковий 16-мер є сумішшю 2!» діастереоізомерів (32768), тоді як підбібліотека, де один з фосфоротіоатних міжнуклеозидних зв'язків є стереовизначеною, матиме половину складності бібліотеки (16384 діастереоізомери), (2 стереовизначених зв'язки відповідають 8192 діастереоїзомерам; З стереовизначених зв'язки відповідають 4096 діастереоїзомерам; 4 стереовизначених зв'язки відповідають 2048 діастереоізомерам; 5 стереовизначених зв'язків відповідають 1024 діастереоїзомерам), припускаючи 100 95-у ефективність стереоселективного зв'язування.
Повністю стереовизначені олігонуклеотиди
Повністю стереовизначений олігонуклеотид являє собою олігонуклеотид, в якому всі хіральні міжнуклеозидні зв'язки, присутні в межах олігонуклеотиду, є стереовизначеними.
Повністю стереовизначений фосфоротіоатний олігонуклеотид являє собою олігонуклеотид, в якому всі хіральні міжнуклеозидні зв'язки, присутні в межах даного олігонуклеотиду, є стереовизначеними фосфоротіоатними міжнуклеозидними зв'язками.
Буде зрозуміло те, що в деяких втіленнях повністю стереовизначений олігонуклеотид може містити один або більше ніж один нехіральний міжнуклеозидний зв'язок, такий як бо фосфодіефірний міжнуклеозидний зв'язок, наприклад, фосфодіефірні зв'язки можуть використовуватися в межах фланкуючих ділянок гепмерів і/або при зв'язуванні кінцевих нуклеозидів, як, наприклад, між короткими ділянками нуклеозидів ДНК (біорозщеплювальний лінкер), що зв'язують послідовність гепмера і кон'югатні групи.
В деяких втіленнях повністю стереовизначеного олігонуклеотиду всі міжнуклеозидні зв'язки, що присутні в даному олігонуклеотиді або його безперервній нуклеотидній ділянці, такому як Е- 2-Е гепмер, являють собою стереовизначені міжнуклеозидні зв'язки, такі як стереовизначені фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки.
Комплементарність
Термін "компліментарність" описує здатність нуклеозидів/нуклеотидів до утворення пар основ за Уотсоном-Криком. Парами основ за Уотсоном-Криком є гуанін (0)-цитозин (С) і аденін (А)-тимін (Г)/урацил (0). Буде зрозуміло те, що олігонуклеотиди можуть містити нуклеозиди з модифікованими нуклеїновими основами, наприклад, 5-метилцитозин часто використовується замість цитозину, і термін "комплементарність", як такий, охоплює утворення пар основ за
Уотсоном-Криком між немодифікованими і модифікованими нуклеїновими основами (див., наприклад, Нігао єї а! (2012) Ассошипі5 ої Спетіса! Кезеагсі, том 45, страница 2055 і Веговзігот (2009) Ситепі Ргоїосої5 іп Мисієїс Асіа Спетівігу Зиррі. 37 1.4.1).
Термін "96 комплементарності" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, відноситься до числа нуклеотидів безперервної нуклеотидної послідовності в молекулі нуклеїнової кислоти (наприклад, в олігонуклеотиді) в процентах, які, в даному положенні, є комплементарними (тобто утворюють пари основ за Уотсоном-Криком) безперервної нуклеотидної послідовності в даному положенні окремої молекули нуклеїнової кислоти (наприклад, нуклеїнової кислоти-мішені). Дана процентна частка розраховується підрахунком числа вирівняних основ, які утворюють пари між двома послідовностями (при вирівнюванні з використанням послідовності-мішені 5'-3' і послідовності олігонуклеотиду від З3' до 5"), ділячи на загальне число нуклеотидів в олігонуклеотиді і помножуючи на 100. При такому порівнянні нуклеїнова основа/нуклеотид, що не вирівнюється (не утворює пару основ), називається невідповідністю. Переважно при розрахунку 96 комплементарності безперервної нуклеотидної послідовності не допускаються вставки і делеції.
Термін "повністю комплементарний" відноситься до 100 95-0ої комплементарності.
Зо Наступне представляє собою приклад олігонуклеотиду (ЗЕО ІЮ МО: 12), який є повністю комплементарним ділянці нуклеїнової кислоти-мішені. 159 сіщддадсадаїсідддада 781 (Пол. 759-781 БЕО ІЮ МО: 1)
ІННИ
1-3-АССТАСИТСТАСАССОС-5--- 16 (ЗЕО ІЮ МО: 12)
Ідентичність
Термін "ідентичність" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, відноситься до числа нуклеотидів у відсотках безперервної нуклеотидної послідовності в молекулі нуклеїнової кислоти (наприклад, олігонуклеотиді), які в даному положенні є ідентичними (тобто в їх здатності утворити пари основ за Уотсоном-Криком) з комплементарним нуклеозидом) безперервної нуклеотидної послідовності в даному положенні окремої молекули нуклеїнової кислоти (наприклад, нуклеїнової кислоти-мішені). Дана процентна частка розраховується шляхом підрахунку числа вирівняних основ, які є ідентичними між двома послідовностями, ділячи на загальне число нуклеотидів в олігонуклеотиді і помножуючи на 100.
Відсоткова частка ідентичності - (збіги х 100) / довжина вирівняної ділянки. Переважно при розрахунку 95 ідентичності безперервної нуклеотидної послідовності не допускаються вставки і делеції.
Гібридизація
Термін "здійснення гібридизації" або "гібридизується" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, слід розуміти як дві нитки нуклеїнової кислоти (наприклад, олігонуклеотид і нуклеїнова кислота-мішень), що утворюють водневі зв'язки між парами основ на протилежних нитках, формуючи, за допомогою цього, дуплекс. Афінність зв'язування між двома нитками нуклеїнової кислоти являє собою силу гібридизації. Вона часто описується в показниках температури плавлення (Тт), визначеної як температура, при якій половина олігонуклеотидів утворює дуплекс 3 нуклеїновою кислотою-мішенню. При фізіологічних умовах Тт не є строго пропорціональною афінності (Мегдпу апа І асгоїх, 2003,
Оіїдописієоііде5 13:515-537). Вільна енергія Гіббса в стандартному стані - ДО - є більш точним уявленням афінності зв'язування і пов'язана з константою дисоціації (Ка) реакції відповідно до рівняння ДО - -ВТІп(Ка), де К являє собою газову константу, і Т являє собою абсолютну температуру. Отже, дуже низька дог реакції між олігонуклеотидом і нуклеїновою кислотою- бо мішенню відображає сильну гібридизацію між олігонуклеотидом і нуклеїновою кислотою-
мішенню. ДО? являє собою енергію, пов'язану з реакцією, де концентрації в воді складають 1 М, рН становить 7, і температура становить 37 "С. Гібридизація олігонуклеотидів з нуклеїновою кислотою-мішенню являє собою спонтанну реакцію, і для спонтанних реакцій ДО? менше, ніж ноль. ДО? можна вимірювати експериментально, наприклад, за допомогою застосування способу ізотермічної титраційної калориметрії (ІТС), як описано в Напзеп еї аї., 1965, Спет. ботт. 36-38 і Ноіддагце еї а!., 2005, Огид Оівсом Тодау. Фахівцю буде відомо те, що доступно, наявне у продажу обладнання для вимірювань дог. дог також можна оцінювати чисельно за допомогою застосування моделі найближчого сусіда, як описується бапіаї! исіа, 1998, Ргос Маї!
Асай 5сі О5А. 95: 1460-1465, з використанням відповідним чином виведених термодинамічних параметрів, описаних Зидітоїо еї аї., 1995, Віоспетівігу 34:11211-11216 і МстТідше еї аї., 2004,
Віоспетівігу 43:5388-5405. Для того щоб мати можливість модулювання їх наміченої нуклеїнової кислоти-мішені за допомогою гібридизації, олігонуклеотиди за даним винаходом гіоридизуються з нуклеїновою кислотою-мішенню з оціночними значеннями ДО? менше -41,8 кДж для олігонуклеотидів, які мають 10-30 нуклеотидів в довжину. У деяких втіленнях ступінь або сила гібридизації вимірюється за допомогою вільної енергії Гіббса в стандартному стані - дог, Олігонуклеотиди можуть гібридизуватися з нуклеїновою кислотою-мішенню з оціночними значеннями ДО? менше інтервалу -41,8 кДж, як, наприклад, менше -62,8 кДж, як, наприклад, менше -83,7 кДж і як, наприклад, менше -104,6 кДж для олігонуклеотидів, які мають 8-30 нуклеотидів в довжину. В деяких втіленнях олігонуклеотиди гібридизуються з нуклеїновою кислотою-мишенню з оціночним значенням ЛО від -41,8 до -251 кДж, як, наприклад, від -50,2 до -167 4 кДж, як, наприклад, від -62,8 до -125,5 кДж або від -66,9 до 113 кДж, як, наприклад, від - 75,3 до -104,6 кДж.
Нуклеїнова кислота-мішень
Згідно з даним винаходом є дві нуклеїнові кислоти-мішені, які підлягають модуляції тим же самим олігонуклеотидом. Дані нуклеїнові кислоти-мішені являють собою ії) нуклеїнову кислоту, що кодує РАРО5 ссавця (нуклеїнова кислота 1), та ії) нуклеїнову кислоту, що кодує РАРО7 ссавця (нуклеїнова кислота 2). Дані нуклеїнові кислоти-мішені можуть являти собою, наприклад, ген, РНК, мРНК ії пре-мРНК, зрілу мРНК або послідовність кКДНК. Відповідним чином, нуклеїнова кислота-мішень кодує білок РАРОБ5 або РАРО7, зокрема РАРО5 або РАРО7 ссавця, такий як
РАРО5Б або РАРО7 людини (див., наприклад, Таблиці 1 і 2), в яких наводяться послідовності пре-мРНК для людського, мавпячого і мишачого РАРО5 або РАРО?).
У деяких втіленнях нуклеїнова кислота-мішень вибрана з групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 1, З і/або 5 або варіантів, що можна зустріти у природі (наприклад, послідовностей, що кодують РАРО5 ссавця).
У деяких втіленнях нуклеїнова кислота-мішень вибрана з групи, що складається з 5ЕО ІЮ
МО: 2, 4 і/або 6, або 11, або варіантів, що можна зустріти у природі (наприклад, послідовностей, що кодують РАРО?7 ссавця).
Таблиця 1А
Інформація по геному і збірці для РАРО5 між видами.
Геномні
Хр.| Смуга| Нитка координати Іа зібраного гена Збірка
Початок Кінець
Людина) 16 |412.1 прям.|50152918|50235310|ЕМ5СО0000121274 |сВСИЗВр7 - ж" й го 37953893І38040642. Веїбед І0:МС. 022291.1 Масаса Тазсісціагів. 5.0 мак ак втзва то "| (ОСЕ 000364345.1)
Миша | 8 |С3 (прям.|88199213|88259722|ЕМ5МИ5О0000003677912АСт38.р5..
Таблиця 1Б
Інформація по геному і збірці для РАРО7 між видами.
Геномні хр.| Смуга| Нитка координати Іа зібраного гена Збірка
Початок Кінець 015.31! прям. | 6713007 | 6757048 | ЕМ5С00000112941 аАСНЗ8.ру7
Явансь- Масаса Тазсісшіагів 5.0 кий ак 6740764 | 6790723 | Веїбед МО 0222771 (СЕ 00036 43 45.1).
Миша 13/83 |Ззвор. І69497959І69534617| ЕМЗОМО5С00000034575| ОВСтЗ38.р5
Щур | 1 рії |прям. |36400443|36433238| ЕМ5АМОСО0000017613
Прям. - пряма нитка. Звор. - зворотна нитка. Геномні координати дають послідовність пре-мРНК (геномна послідовність).
При використанні олігонуклеотиду за винаходом в дослідженні або діагностиці нуклеїнова кислота-мішень може являти собою кКДНК або синтетичну нуклеїнову кислоту, що походить з
ДНК або РНК.
Для застосування іп мімо або іп міго олігонуклеотид за винаходом типово здатний інгібувати експресію нуклеїнової кислоти-мішені РАРО5 або РАРО7 в клітині, яка експресує нуклеїнову кислоту-мішень РАРО5 або РАРЮ7. Безперервна послідовність нуклеїнових основ олігонуклеотиду за винаходом типово комплементарна консервативній ділянці нуклеїнової кислоти-мішені РАРО5 або РАРО7 при вимірюванні по довжині олігонуклеотиду, можливо, за винятком одної або двох невідповідностей, і, можливо, за винятком лінкерної ділянки на основі нуклеотидів, які можуть зв'язувати олігонуклеотид з можливою функціональною групою, такою як кон'югат або інші некомплементарні кінцеві нуклеотиди (наприклад, ділянка С" або 0").
Додаткова інформація по типовим нуклеїновим кислотам-мішеням наводиться в Таблиці 2.
Таблиця 2
Подробиці про послідовність РАРО5 і РАРО?7 між видами.
Вид | Мішень: | Тип РНК ЗЕОИЮ МО
РАРОБ Пре-мРНК 82393
РАРО7 Пре-мРНК 44042 кий макак кий макак
РАРОБ Пре-мРНК 60510
РАРО7 Пре-мРНК 36659 6
Послідовність-мішень
Термін "послідовність-мішень" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, відноситься до послідовності нуклеотидів, яка присутня в нуклеїновій кислоті-мішені, що містить послідовність нуклеїнових основ, яка є комплементарною олігонуклеотиду або молекулі нуклеїнової кислоти даного винаходу. У деяких втіленнях послідовність-мішень складається з ділянки на нуклеїновій кислоті-мішені, яка є комплементарною безперервній нуклеотидній послідовності олігонуклеотиду за винаходом (тобто підпослідовності).
В даному винаході послідовність-мішень присутня в нуклеїновій кислоті-мішені і людського
РАРБ»5, і людського РАРО7. Дана послідовність-мішень, отже, може називатися біспецифічною послідовністю-мішенню, яка присутня в нуклеїновій кислоті-мішені і РАРО5, і РАРО7. У переважних втіленнях послідовність-мішень також присутня у щонайменше одного додаткового виду, як, наприклад, РАРО5 і РАРО? від яванського макака і/або РАРО5 і РАРО? від миші.
Олігонуклеотид або молекула нуклеїнової кислоти даного винаходу містить безперервну нуклеотидну послідовність, яка є комплементарною або гібридизуючою з ділянкою на нуклеїновій кислоті-мішені, такої як послідовність-мішень, описана в даному документі.
Послідовність нуклеїнової кислоти-мішені яка є комплементарною або з якою гіобридизується олігонуклеотид, зазвичай містить відрізок суміжних нуклеїнових основ з щонайменше 10 нуклеотидів. Безперервна нуклеотидна послідовність містить від 10 до 50 нуклеотидів, як, наприклад, 12-30, як, наприклад, 13-25, як, наприклад, 14-20, як, наприклад, 15- 18 суміжних нуклеотидів.
Варіант, що зустрічається в природі
Термін "варіант, що зустрічається в природі" відноситься до варіантів гена РАРО5 або
РАРО7, або транскриптів, які походять з тих же самих генетичних локусів, що і нуклеїнова кислота-мішень, але можуть відрізнятися, наприклад, за рахунок вирожденості генетичного коду, що викликає множинність кодонів, які кодують ту ж саму амінокислоту, або завдяки альтернативному сплайсингу пре-мРНК, або присутності поліморфізмів, таких як однонуклеотидні поліморфізми і алельні варіанти. На основі присутності досить комплементарної послідовності до олігонуклеотиду, олігонуклеотид за винаходом, отже, може бути націлений на нуклеїнову кислоту-мішень та її варіанти, що зустрічаються в природі.
У деяких втіленнях варіанти, що зустрічаються в природі, мають щонайменше 95 95, як, наприклад, щонайменше 9895 або щонайменше 9995 гомології з нуклетовою кислотою- мішенню РАРО5 ссавця, такою як нуклеїнова кислота-мішень, вибрана з групи, що складається з ЗЕО ІО МО 1, 3 або 5. В деяких втіленнях варіанти, що зустрічаються в природі, мають щонайменше 99 95 гомології з нуклетїновою кислотою-мішенню людського РАРО5 5ЕО ІЮО МО: 1.
У деяких втіленнях варіантами, що зустрічаються в природі, є поліморфізми, перераховані в
Таблиці ЗА.
У деяких втіленнях варіанти, що зустрічаються в природі, мають щонайменше 95 905, як, наприклад, щонайменше 9895 або щонайменше 9995 гомології з нуклетовою кислотою- мішенню РАРО5 ссавця, такою як нуклеїнова кислота-мішень, вибрана з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 2 або 4, або 6. У деяких втіленнях варіанти, що зустрічаються в природі, мають щонайменше 99 95 гомології з нуклетїновою кислотою-мішенню людського РАРО7 5ЕО ІЮО МО: 2.
Зо У деяких втіленнях варіантами, що зустрічаються в природі, є поліморфізми, перераховані в
Таблиці ЗБ.
У гені РАРО5 або РАРЮО7 відомі численні однонуклеотидні поліморфізми, наприклад, однонуклеотидні поліморфізми, розкриті в Таблиці ЗА (вихідною/еталонною послідовністю пре-
МРНК людського РАРО5 є ЗЕО ІЮ МО: 1) і Таблиці ЗБ (вихідною/еталонною послідовністю пре-
МРНК людського РАРО?7 є ЗЕО ІО МО: 2).
Таблиця ЗА поліморфізми РАРОЗ5 (варіанти, що зустрічаються в природі) 2 -1111111111111111б214058 Ї7111717111111111113701СсС21С
Таблиця ЗБ поліморфізми РАРО?7 (варіанти, що зустрічаються в природі) нюинииниинининниннининнннншшшш 11111111 00203674. | ....юЮюЮюЮюиИиво6сСсС4шЩСуД -111111111117111111110989577.7 | ....юЮюЮюЮюЮюЮюЮюЙь887.ЮЙЮЙЮЙЮєЮсСсС 1-10 17111111Фб00139776.777 | ....ЮюЮюЮюЮюЮюЮюЮю1317...
Модуляція експресії
Термін "модуляція експресії" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, слід розуміти як загальний термін для здатності молекул нуклеїнових кислот змінювати кількість РАРО5 або РАРО7 в порівнянні з кількістю РАРО5 або РАРО7 до введення молекули нуклеїнової кислоти. Альтернативно, модуляцію експресії можна визначати за допомогою посилання на контрольний експермент. Зазвичай зрозуміло те, що контроль являє собою індивід або клітину-мішень, оброблену композицією фізіологічного розчину, або індивід або клітину-мішень, оброблену ненаціленою молекулою нуклеїнової кислоти (імітація). Однак він також може являти собою індивід, якого лікували стандартом лікування.
Одним типом модуляції є здатність молекул нуклеїнових кислот, таких як антисмислові олігонуклеотиди, інгібувати, здійснювати знижувальну регуляцію, зменшувати, видаляти, зупиняти, запобігати, послаблювати, зменшувати, усувати або припиняти експресію РАРО5 або
РАРОБ?7, наприклад, за допомогою деградації мРНК або блокування транскрипції.
Високоафінні модифіковані нуклеозиди
Високоафінний модифікований нуклеозид являє собою модифікований нуклеотид, який, при включенні в олігонуклеотид, збільшує афінність олігонуклеотиду відносно його комплементарної мішені, наприклад, при вимірюванні по температурі плавлення ("7"). Високоафінний модифікований нуклеозид за даним винаходом переважно призводить до збільшення температури плавлення від 40,5 до 12 С, більш переважно - від 1,5 до -10 2С, і найбільш переважно - від 3 до ї8 "С на модифікований нуклеозид. В даній області відомі численні високоафінні модифіковані нуклеозиди, і вони включають, наприклад, множину нуклеозидів, модифікованих 2" цукром, такі як 2'--заміщені нуклеозиди, подібні Оте і МОЕ, а також 2-4 місточкові нуклеїнові кислоти, такі як замкнені нуклеїнові кислоти (І МА) (див., наприклад, Егеїєг а АйШтапп; Мисі. Асіа Невз., 1997, 25, 4429-4443 і Опітапп; Си. Оріпіоп іп Огид ОеєемеІортепі, 2000, 3З(2), 293-213).
Модифікації цукру
Молекула нуклеїнової кислоти за винаходом може містити один або більше ніж один нуклеозид, який має модифіковане цукрове угруповання, тобто модифікацію цукрового угруповання в порівнянні з рибозним цукровим угрупованням, що знаходиться в ДНК і РНК.
Були отримані численні нуклеозиди з модифікацією рибозного цукрового угруповання, головним чином, з метою поліпшення певних властивостей молекул нуклеїнових кислот, таких як афінність і/або нуклеазостійкість.
Такі модифікації включають модифікації, де модифікується структура рибозного кільця,
Зо наприклад, за допомогою заміни на гексозне кільце (НМА) або біциклічне кільце, яке типово має бірадикальний місток між вуглецями С2 і С4 на рибозному кільці (МА), або на незв'язане рибозне кільце, у якого типово відсутній зв'язок між вуглецями С2 і СЗ3 (наприклад, ОМА). Інші нуклеозиди з модифікованим цукром включають, наприклад, біциклогексозні нуклеїнові кислоти (МУО2011/017521) або трициклічні нуклеїнові кислоти (М/О02013/154798). Модифіковані нуклеозиди також включають нуклеозиди, де цукрове угруповання замінюється на нецукрове угруповання, наприклад, в разі пептидних нуклеїнових кислот (РМА) або морфолінонуклеїнових кислот.
Модифікації цукрів також включають модифікації, зроблені за допомогою зміни заміщуючих груп на рибозному кільці на групи, відмінні від водню або груп -ОН, що знаходяться в природі в нуклеозидах ДНК і РНК. Замісники, наприклад, можна вводити в 2", 3", 4" або 5'-положення. 2'-Модифіковані нуклеозиди
Нуклеозид, модифікований 2'--цукром, являє собою нуклеозид, який має в положенні 2" замісник, відмінний від Н або ОН (2'-заміщений нуклеозид) або містить 2'-зв'язаний бірадикал, здатний утворити місток між 2' вуглецем і другим вуглецем в рибозному кільці, як, наприклад, нуклеозиди І МА (зв'язані 2-4" бірадикальним містком).
Справді, було витрачено багато уваги на розробку 2'-заміщених нуклеозидів, і виявили те, що багато 2'-заміщених нуклеозидів мають корисні властивості при включенні в олігонуклеотиди. Наприклад, 2'і-модифікований цукор може забезпечувати підвищену афінність зв'язування і/або підвищену нуклеазостійкість олігонуклеотиду. Прикладами 2'-заміщених
БО модифікованих нуклеозидів є 2'-О-алкіл- РНК, 2'-О-метил-РНК, 2'-алкокси-РНК, 2'-О-метоксіетил-
РНК (МОЕ), 2'-аміно-ДНК, 2"-фтор-РНК і 2-Р-АМА нуклеозид. Відносно додаткових прикладів, будь ласка, див., наприклад, Егєієї 5 Айтапп; Мисі. Асій Вев., 1997, 25, 4429-4443; ОпІтапп;
Си. Оріпіоп іп Огид Оемеіортепі, 2000, 3(2), 293-213 і ОєІвалмеу апа Юатна, Спетівігу апа
Віоюду 2012, 19, 937. Нижче наводяться ілюстрації деяких 2'-заміщених модифікованих нуклеозидів.
чн За чо ке З
БК й сна о щ їжназ 0 й в ща
І їх ї | І Її | Е Я з з :
Мн по За 0 о Єжнова В жна щ о як наз
Кк м 7 у и Токожу ет" 7 чу то - шк
ВМО К 2-С Аля 2-СУЕтилаван
У зв'язку з даним винаходом 2" заміщення не включає молекули з 2" містком, подібні І МА.
Нуклеозиди замкнених нуклеїнових кислот (І МА) "Нуклеозид І МА" являє собою нуклеозид, модифікований 2'-цукром, який містить бірадикал, 5 що зв'язує С2' і С4" рибозного цукрового кільця зазначеного нуклеозиду (також іменований "2-4" місток"), який обмежує або замикає конформацію рибозного кільця. Дані нуклеозиди також називаються в літературі місточковою нуклетновою кислотою або біциклічною нуклеїновою кислотою (ВМА). Замикання конформації рибози асоційоване з посиленою афінністю гібридизації (стабілізація дуплексу) при включенні МА в олігонуклеотид для комплементарної молекули РНК або ДНК. Це можна визначати згідно з установленою практикою за допомогою вимірювання температури плавлення дуплексу олігонуклеотид/комплемент.
У деяких втіленнях нуклеозид(ди), модифікований(ні) 2'- цукром, або нуклеозид(ди) МА олігомеру за винаходом має(ють) загальну структуру формули І або ІІ:
Ве жиє фену і і ов І мів
КІ х лі и ЖК уж ; А р Я - яв о ! вояк
В-о ши г а-ї або
Формула | Формула ІІ де УМ вибраний з -О-, -5-, -М(Наг)-, -С(ВаВе)-, таким чином, що в деяких втіленнях -О-; В означає нуклеїнову основу або модифіковане угруповання нуклеїнової основи; 2 означає міжнуклеозидний зв'язок з сусіднім нуклеозидом або 5'-кінцеву групу; 2" означає міжнуклеозидний зв'язок з сусіднім нуклеозидом або 3'-кінцеву групу;
Х означає групу, вибрану з списку, що складається з -С(Ванве)-, -С(Нг)-С(НЬ)-, -С(Наг)-М-, -О-, -5І(Ваг)2-, -5-, -202-, -М(В2)- і »С-2.
У деяких втіленнях Х вибраний з групи, що складається з: -0О-, -5-, МН-, МАВ, -СНе-, СВаРВЕ, -б(-СН2)- і -Б(-Свав»).-.
У деяких втіленнях Х являє собою -О-.
У означає групу, вибрану з групи, що складається з -С(Варе)-, -С(На)-С(В)-, -С(Ва)-М-, -О-, -5І(ВНаг)2-, -5-, -202-, -М(На)- і »С-2.
У деяких втіленнях У вибраний з групи, що складається з: -СНе-, -С(ВеаВ»е)-, -СНеСНе-, - с(ваве)-с(вВене)-, -СНаСНесСнНе-, - (вав С(вавеС(Ваве)-, -С(Нг)-С(В)- і -С(82)--М-.
У деяких втіленнях У вибраний з групи, що складається з: -СНе-, -«СНІАе-, -«СНОНз-, СВаВе-. або -Х-У- сумісно означають двовалентну лінкерну групу (також звану радикал), що означає спільно двовалентну лінкерну групу, що складається з 1, 2, З або 4 груп/атомів, вибраних з групи, що складається з -С(Ване)-, -С(На)-С(Ве)-, -С(8а)-М-, -О-, -51І(На)»-, -5-, -50О2-, -М(ВЗ)- і »С-72.
У деяких втіленнях -Х-У- означає бірадикал, вибраний з груп, що складаються з: -Х-СНе-, -Х-
Сваре-, -Х-СНВАе, -Х-С(НеНз), -О-У-, -0-СНе-, -5-СНе-, -МН-СНе-, -0-СНеОН-з-, -СН»-О-СН», -О-
Ссн(СНазснз)-, -0-СНо-Сно-, ОСН»-СНо-СНе-, -0-СНгОоСнН»е-, -0О-МОНе-, -С(-СНг)-СНе-, -МНе-СНе-,
М-О-Сне, -5-СВаВе- і -5-СНВАУ-.
У деяких втіленнях -Х-У- означає -0-СНео- або -0О-СН(СНЗ)-, де 2 вибраний з -О-, -5- і -М(В2)-, і Ра, і, при наявності КУ, кожний незалежно вибраний з водню, можливо заміщеного Сі-6- алкілу, можливо заміщеного Сг-вє-алкенілу, можливо заміщеного Сг-в-алкінілу, гідрокси, можливо заміщеного Сі-є-алкокси, Сг-в-алкоксіалкілу, Сгов-алкенілокси, карбокси, С:-в-алкоксикарбонілу,
Сі-в-алкілкарбонілу, формілу, арилу, арилоксикарбонілу, арилокси, арилкарбонілу, гетероарилу, гетероарилоксикарбонілу, гетероарилокси, гетероарилкарбонілу, аміно, моно- і ди(Сі-6- алкіл)аміно, карбамоїлу, моно- і ди(С:-в-алкіл)-аміно-карбонілу, аміно-С:-в-алкіл-амінокарбонілу, моно- і ди(С:1-вє-алкіл)аміно-С:-вє-алкіл-амінокарбонілу, С.1-в-алкіл-карбоніламіно, карбамідо, Сі-6- алканоїлокси, сульфоно, Сі-в-алкілсульфонілокси, нітро, азидо, сульфанілу, С-в-алкілтіо, галогену, де арил і гетероарил можливо можуть бути заміщені, і де два гемінальних замісника
Ва ї ЕР? можуть разом означати можливо заміщений метилен («СНг), де для всіх хіральних центрів асиметричні групи можуть перебувати або в ЕК, або в 5 орієнтації. де ЕВ", В, ВЗ, В? ї БУ незалежно вибрані з групи, що складається 3: водню, можливо заміщеного Сі-вє-алкілу, можливо заміщеного Сг2--алкенілу, можливо заміщеного Сг-в-алкінілу, гідрокси, С:-в-алкокси, Сг2-в-алкоксіалкілу, Со-алкенілокси, карбокси, С:-в-алкоксикарбонілу, Сч-6- алкілкарбонілу, формілу, арилу, арилокси-карбонілу, арилокси, арилкарбонілу, гетероарилу, гетероарилокси-карбонілу, гетероарилокси, гетероарилкарбонілу, аміно, моно- і ди(Сі-в- алкіл)аміно, карбамоїлу, моно- і ди(С:-в-алкіл)-аміно-карбонілу, аміно-С:-в-алкіл-амінокарбонілу, моно- і ди(С:1-вє-алкіл)аміно-С:-вє-алкіл-амінокарбонілу, С.1-в-алкіл-карбоніламіно, карбамідо, Сі-6- алканоїлокси, сульфоно, Сі-в-алкілсульфонілокси, нітро, азидо, сульфанілу, С-в-алкілтіо, галогену, де арил і гетероарил можливо можуть бути заміщені, і де два гемінальних замісника можуть разом означати оксо, тіоксо, іміно або можливо заміщений метилен.
Зо У деяких втіленнях В", В2, ВЗ, В5 ї БУ незалежно вибрані з С.-в-алкілу, такого як метил, і водню.
У деяких втіленнях всі ЕЕ", В2, ВУ, В5 і ВЕУ являють собою атоми водню.
У деяких втіленнях всі Е", В2, ВЗ являють собою атоми водню, і або Е»5, або БУ також являє собою атом водню, а другий з Е5 і Б відрізняється від атома водню, як, наприклад, являє собою Сі-в-алкіл, такий як метил.
У деяких втіленнях Кг являє собою або атом водню, або метил. У деяких втіленнях Ре, при наявності, являє собою або атом водню, або метил.
У деяких втіленнях один або обидва з Р: і Е? являють собою атом водню.
У деяких втіленнях один з Р:2 і Р? являє собою атом водню, а другий відрізняється від атома водню.
У деяких втіленнях один з Р: і Е? являє собою метил, а другий являє собою атом водню.
У деяких втіленнях обидва з Рз і Е? являють собою метил.
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -О-СН»е-, М/ являє собою 0, і всі К", В, З,
В? і ВУ являють собою атоми водню. Такі нуклеозиди МА розкриті в УУО99/014226,
МО00/66604, УУО98/039352 і У/О2004/046160, які всі включені тим самим за допомогою посилання, і вони включають те, що зазвичай відомо як нуклеозиди бета-О-окси І МА і альфа-і - окси І МА.
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -5-СН»г-, М/ являє собою 0, і всі з К", 82, ВАЗ,
ВЗ ії ВУ являють собою атоми водню. Такі нуклеозиди тіо ГМА розкриті в. УМО99/014226 і
МО2004/046160, які всі включені тим самим за допомогою посилання.
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -МН-СН»-, МУ являє собою 0, і всі з КЕ", В,
ВЗ, Во ї ВУ являють собою атоми водню. Такі нуклеозиди аміно І МА розкриті в ММО99/014226 і
МО2004/046160, які всі включені тим самим за допомогою посилання.
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -0О-СНо-СНо- або -0-СНо-СНо-СНе-, М являє собою 0, і всі з В", В-, ВЗ, Во ії ВУ являють собою атоми водню. Такі нуклеозиди І МА розкриті в М/О00/047599 і Могпіа еї аї, Віоогдапіс 5 Мейа.Спет. І ей. 12 73-76, які всі включені тим самим за допомогою посилання, і включають те, що звичано відомо як нуклеїнові кислоти, зв'язані 2'-0-4"б-етиленовим містком (ЕМА).
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -О-СНо-, ММ являє собою 0, і всі з ЕК", Вг, ФІВЗ 60 і один з Б5 і КУ" являють собою атоми водню, а другий з Р і КУ відрізняється від атома водню,
як, наприклад, Сі-алкіл, такий як метил. Такі 5'-заміщені нуклеозиди ІМА розкриті в
МО2007/134181, яка тим самим включена за допомогою посилання.
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -О-СВ2аРЕ, де один або обидва з В2 і Б? відрізняються від атома водню, як, наприклад, метил, У являє собою 0, і всі з ВЕ", В, ВЗ і один з
В ї ВУ являють собою атом водню, а другий з Б? ії БУ відрізняється від атома водню, як, наприклад, С:-алкіл, такий как метил. Такі біс-модифіковані нуклеозиди МА розкриті в
МО2010/077578, яка тим самим включена за допомогою посилання.
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- означає двовалентну лінкерну групу -0О-СН(СНгОСНЗ)- (2" О-метоксіетилбіциклічна нуклеїновая кислота - 5еїй аї аї., 2010, 9. Огу. Спет. Мої 75(5) рр. 1569-81). У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- означає двовалентну лінкерну групу -0-
СН(СНеСН 5) - (2'О-етилбіциклічна нуклеїнова кислота - Зеїй аї а!., 2010, У. Огу. Спет. Мої 75(5) рр. 1569-81). У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -О-СНК2, М/ являє собою 0, і всі з Е", 82, ВЗ, Во і 25 являють собою атоми водню. Такі 6'-заміщені нуклеозиди І МА розкриті в
М/О10036698 і ММО07090071, які обидві тим самим включені за допомогою посилання.
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -0О-СН(СНогОСН)-, М являє собою 0, і всі з
А", В, ВЗ, 85 і БУ являють собою атоми водню. Такі нуклеозиди І МА також відомі в даній області як циклічні МОЕ (СМОЕ) і розкриті в УМО07090071.
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- означає двовалентну лінкерну групу -О-СН(СНЗ)- або в
В-, або в 5-конфігурації. У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- разом означає двовалентну лінкерну групу -0О-СН»-О-СНе- (Зеїй аї аї., 2010, 9. Огд. Спет). У деяких втіленнях бірадикал -Х-
У- являє собою -О-СН(СНЗз)-, МУ являє собою 0, і всі з ВЕ", В2, ВЗ, Во ії КУ" являють собою атоми водню. Такі б'-метилнуклеозиди І МА також відомі в даній області як СЕТ нуклеозиди і можуть являти собою або (5)СЕТ, або (КЮ)СЕТ стереоізомери, як розкрито в М/007090071 (бета-О) і
МО2010/036698 (альфа-!.), які обидва тим самим включені за допомогою посилання).
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -О-СВ2В-, в якому ні один з Кг або Е? не є атомом водню, МУ являє собою 0, і всі з Е", Вг2, ВЗ, Во ї БУ являють собою атоми водню. У деяких втіленнях і Ра, і 2? являють собою метил. Такі б'-двозаміщені нуклеозиди І МА розкриті в
МО2009006478, яка тим самим включена за допомогою посилання.
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -5-СННе-, МУ являє собою 0, і всі з ВЕ", В,
ВАЗ, во ї БУ являють собою атоми водню. Такі 6'-заміщені нуклеозиди тіо МА розкриті в
МУО11156202, яка тим самим включена за допомогою посилання. У деяких втіленнях 6'- заміщених тіо І МА Кае являє собою метил.
У деяких втіленнях бірадикал -Х-М- являє собою -С(-СН2)-С(ВаРе)-, як, наприклад, -
С(-СНг)-Сне- або -С(-СНег)-СН(СНЗ)-, УМ являє собою 0, і всі з Е", Ве, ВЗ, В5 і КУ" являють собою атоми водню. Такі вінілкарбо нуклеозиди І МА розкриті в УМО08154401 і М/О09067647, які обидві тим самим включені за допомогою посилання.
У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -М(-ОН2)-, ММ являє собою 0О, і всі з К', В?,
ВУ, Во ї ЕУ являють собою атоми водню. У деяких втіленнях Рг являє собою Сі-валкіл, такий як метил. Такі нуклеозиди І МА також відомі як М-заміщені СМА ії розкриваються в М/О2008/150729, яка тим самим включена за допомогою посилання. У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- разом означає двовалентну лінкерну групу -0О-МАНг-СНз- (Зей аї аї!., 2010, 9. Огд. Спет). У деяких втіленнях бірадикал -Х-У- являє собою -М(Н2)-, МУ являє собою 0, і всі з В", В, ВЗ, Во і ВУ являють собою атоми водню. У деяких втіленнях РК: являє собою С .валкіл, такий як метил.
У деяких втіленнях один або обидва з Е5 і 25 являють собою атом водню, і, при заміщенні, другий з Е5 і КУ являє собою С. -валкіл, такий як метил. В такому втіленні всі з Е', Вг, ВЗ можуть являти собою атоми водню, і бірадикал -Х-У- може бути вибраний з -0-СН2- або -0-С(НСВЗ)-, такого як -0О-С(НСНЗ)-.
У деяких втіленнях бірадикал являє собою -СН2НЬ-0-СВаРе-, такий як СН»-О-СНе-, МУ являє собою 0, і всі з БЕ", В-, ВЗ, Во ії ЕЕ являють собою атоми водню. У деяких втіленнях Баг являє собою С-валкіл, такий як метил. Такі нуклеозиди І МА також відомі як конформаційно обмежені нуклеотиди (СКМ) і розкриваються в М/О2013036868, яка тим самим включена за допомогою посилання.
У деяких втіленнях бірадикал являє собою -0-СВ28е-0-СВ2Ве-, такий як О-СН2г-О-СНе-, М являє собою 0, і всі з Е", В2, ВЗ, Во і У являють собою атоми водню. У деяких втіленнях Ба являє собою С.-валкіл, такий як метил. Такі нуклеозиди І МА також відомі як нуклеотиди СОС і розкриваються в МіїзхцокКа еї аї., Мисієїс Асіа5 Кезеагсп 2009 37(4), 1225-1238, яка тим самим включена за допомогою посилання.
Буде зрозуміло те, що, якщо не визначено, нуклеозиди І МА можуть перебувати в бета-О або альфа-їЇ. стереоізоформі.
Необмежувальні типові нуклеозиди І МА розкриваються в УМО 99/014226, УМО 00/66604, УМО 98/039352, МО 2004/046160, М/О 00/047599, М/о 2007/134181, МО 2010/077578, МО 2010/036698, МО 2007/090071, МО 2009/006478, МО 2011/156202, МО 2008/154401, МО 2009/067647, МО 2008/150729, Мопйа евї а!., Віоогдапіс 5. Мед.СНнет. І ей. 12, 73-76, Зеїй вї аї. у.
Ога. Спет. 2010, Мої 75(5) рр. 1569-81 і МіїзнокКа еї аї., Мисієїс Асід5 Кезеагсп 2009, 37(4), 1225- 1238.
Деякі приклади нуклеозидів І МА представлені на Схемі 1. схема о. о о
М В йо в -к и нний ' "меми й вона Ї вва і ватні т в.з - В В пев В ї Я бо. ! -БУмн в Ще. : ща гу у ща Ко Кк ше: НИ ї ж х и у : час з о-- інн о т-А а-- Я 0 у Е :; :
Н х у ; ее «іконі МА «і зміні МА зілюіїінА 8-П-амнозавиценаї А о о. о, а - з во во ей шин сн їв. В ин м - пн, ко состо 0 оо о о Яд в'меткп в бокс ЇМА Б'-динетилх боже СА 5 затв Очяжеи іМА в'-мвтал Є дневетняв-
Троксні МА о. 5 5
Її со. т ВО в о ке д- -ї
Карбацнклічн (Вінні а- Карбоцивліиа сВата- в -метилног В с Заміна в-Піюжіно ід
ТЕМА Е-Е КА І І
Як проілюстровано в Прикладах, у деяких втіленнях винаходу нуклеозиди ІМА в олігонуклеотидах являють собою нуклеозиди бета-Ю-окси-Ї МА.
Деградація, опосередкована нуклеазою
Термін "деградація, опосередкована нуклеазою" відноситься до олігонуклеотиду, здатному опосередковувати деградацію комплементарної нуклеотидної послідовності при утворенні дуплекса з такою послідовністю.
У деяких втіленнях олігонуклеотид може функціонувати за допомогою деградації нуклеїнової кислоти-мішені, опосередкованої нуклеазою, де олігонуклеотиди за винаходом здатні рекрутувати нуклеазу, зокрема, ендонуклеазу, переважно ендорибонуклеазу (РНКа»з), таку як РНКаза Н. Прикладами конструкцій олігонуклеотидів, які працюють за допомогою механізмів, опосередкованих нуклеазою, є олігонуклеотиди, які типово містять ділянку з щонайменше 5 або 6 послідовних нуклеозидів ДНК і фланковані на одній стороні або на обох сторонах нуклеозидами, що збільшують афінність, наприклад, гепмери, хедмери і тейлмери.
Активність і рекрутування РНКази Н
Активність РНКази Н антисмислового олігонуклеотиду відноситься до його здатності при знаходженні в дуплексі з комплементарною молекулою РНК рекрутувати РНКазу Н. В
ММО01/23613 запропоновані способи іп міго для визначення активності РНКази Н, які можна використовувати для визначення здатності рекрутувати РНКазу Н. Типово олігонуклеотид вважається здатним рекрутувати РНКазу Н, якщо він, при наданні з комплементарною послідовністю нуклеїнової кислоти-мішені, має вихідну швидкість, виміряну в пмоль/л/хв, щонайменше 595, як, наприклад, щонайменше 1095 або більше, ніж 2095 від вихідної
Зо швидкості, визначеної при використанні олігонуклеотиду, що має таку ж послідовність основ, що і тестований модифікований олігонуклеотид, але містить тільки мономери ДНК з фосфоротіоатними зв'язками між усіма мономерами в олігонуклеотиді, і з використанням методології, запропонованої в прикладах 91-95 УУОО01/23613 (включеної тим самим за допомогою посилання). Для застосування в визначенні активності РНКази Н доступна рекомбінантна людська РНКаза НІ від І біо Зсіепсе зтбЬН, Люцерна, Швейцарія.
Гепмер
Антисмисловий олігонуклеотид за винаходом або його безперервна нуклеотидна послідовність може являти собою гепмер. Антисмислові гепмери зазвичай використовуються для інгібування нуклеїнової кислоти-мішені за допомогою деградації, опосередкованої РНКазою
Н. Гепмерний олігонуклеотид, містить щонайменше три відмінні структурні ділянки: 5'-фланг, геп і 3і-- фланг - ЕС-Р" в орієнтації "5--3"'. Ділянка "геп" (с) містить відрізок суміжних нуклеотидів ДНК, які забезпечують рекрутування даним олігонуклеотидом РЕНКази Н. Дана ділянка геп фланкована 5 фланкуючою ділянкою (ЕР), що містить один або більше ніж один нуклеозид з модифікованим цукром, переважно високоафінні нуклеозиди з модифікованим цукром, і 3" фланкуючою ділянкою (Р), що містить один або більше ніж один нуклеозид з модифікованим цукром, переважно високоафінні нуклеозиди з модифікованим цукром. Один або більше ніж один нуклеозид з модифікованим цукром в ділянці Е і Е' підсилює афінність даного олігонуклеотиду відносно нуклеїнової кислоти-мішені (тобто нуклеозиди з модифікованим цукром, що збільшують афінність). У деяких втіленнях один або більш ніж один нуклеозид з модифікованим цукром в ділянці Е і Е" являє собою нуклеозид, модифікований 2'-цукром, як, наприклад, високоафінні модифікації 2'-цукром, такі як вибрані незалежно з І МА і 2'-МОЕ.
У конструкції гепмера самі 5' і 3' нуклеозиди ділянки геп являють собою нуклеозиди ДНК, і вони розташовуються суміжно з нуклеозидом з модифікованим цукром 5'ЄЕ) або З'(Е") ділянки відповідно. Фланги можуть додатково визначатися наявністю щонайменше одного нуклеозиду з модифікованим цукром на найвіддаленішому кінці від ділянки геп, тобто на 5'-кінці 5'-флангу і на
З'-кінці 3'-флангу.
Ділянки Б-С2-Е" утворюють безперервну нуклеотидну послідовність. Антисмислові олігонуклеотиди за винаходом або їх безперервна нуклеотидна послідовність можуть містити гепмерну ділянку формули ЕБ-О-Р".
Загальна довжина гепмерної конструкції ЕСЕ" може становити, наприклад, від 12 до 32 нуклеозидів, як, наприклад, від 13 до 24, як, наприклад, від 14 до 22 нуклеозидів, як, наприклад, від 14 до 17, як, наприклад, від 16 до 18 нуклеозидів. Як приклад, гепмерний олігонуклеотид даного винаходу може бути представлений наступними формулами:
Еі-в-С5-16-Е"-в, як, наприклад,
Еі-в-Са7-16-Е2-8 за умови, що загальна довжина гепмерних ділянок Е-С-Е" становить щонайменше 12, як, наприклад, щонайменше 14 нуклеотидів в довжину.
Ділянки Е, С і Е додатково визначаються нижче і можуть бути включені в формулу Б-0-Р".
Гепмер - геп, ділянка с
Ділянка С (ділянка геп) гепмера являє собою ділянку нуклеозидів, типово нуклеозидів ДНК, яка забезпечує рекрутування даним олігонуклеотидом РНКази Н, такий як людська РНКаза НІ1.
РНКаза Н являє собою клітинний фермент, який розпізнає дуплекс між ДНК і РНК і ферментативно розщеплює молекулу РНК. Відповідним чином, гепмери можуть мати ділянку геп (5) з щонайменше 5 або б суміжних нуклеозидів ДНК, як, наприклад, з 5-16 суміжних нуклеозидів ДНК, як, наприклад, з 6-15 суміжних нуклеозидів ДНК, як, наприклад, з 7-14 суміжних нуклеозидів ДНК, як, наприклад, з 8-12 суміжних нуклеозидів ДНК, як, наприклад, з 8- 12 суміжних нуклеозидів ДНК у довжину. Ділянка геп, с, у деяких втіленнях може складатися з б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або 16 суміжних нуклеозидів ДНК. Цитозин (С) ДНК в ділянці геп в деяких випадках може бути метилований, такі залишки або анотуються як 5-метил-цитозин (те або з "е" замість "с". Метилування цитозину ДНК в гепі є корисним, якщо в гепі присутні динуклеотид сд для зменшення потенційної токсичності, причому очікується, що дана модифікація не має значного впливу на ефективність олігонуклеотидів.
У деяких втіленнях ділянка геп С може складатися з 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або 16 суміжних нуклеозидів ДНК, зв'язаних фосфоротіоатом. У деяких втіленнях всі міжнуклеозидні зв'язки в гепі являють собою фосфоротіоатні зв'язки.
У той час як традиційні гепмери мають ділянку геп у вигляді ДНК, є множина прикладів модифікованих нуклеозидів, які забезпечують рекрутування РНКази Н при їх використанні в межах ділянки геп. Модифіковані нуклеозиди, які були описані як здатні рекрутувати РНКазу Н при включенні в межі ділянки гепа, включають, наприклад, альфа-! -І МА, С4" алкіловану ДНК (як 60 описано в РСТ/ЕР2009/050349 і Мезгег еї аї., Віоогуд. Мед. Спет. ГІ ен. 18 (2008) 2296 - 2300, які обидві включені в даний документ за допомогою посилання), нуклеозиди, отримані з арабінози, подібні АМА і 2'Є-АМА (Маподоз еї аІ. 2003 У. АМ. СНЕМ. 506. 125, 654-661), ОМА (незамкнена нуклеїнова кислота) (як описано в Рішийег еї аї., Мої. Віозувзі., 2009, 10, 1039, включеної в даний документ шляхом посилання). ОМА являє собою незамкнену нуклеїнову кислоту, типово де було видалено зв'язок між С2 і С3 рибози, утворюючи назамкнений залишок "цукру".
Модифіковані нуклеозиди, використовувані в таких гепмерах, могут являти собою нуклеозиди, які приймають 2 ендо- (ДНК-подібну) структуру при введенні в ділянку геп, тобто мають модифікації, які забезпечують рекрутинг РНКази Н). У деяких втіленнях ділянка ДНК гепа (0), описана в даному документі, можливо може містити від 1 до З нуклеозидів з модифікованим цукром, які отримують 2" ендо (ДНК-подібну) структуру при введенні в ділянку гепа.
Ділянка о - "олігонуклеотид з розірваним гепом"
Альтернативно, є численні повідомлення про вставку модифікованого нуклеозиду, яка надає 3-ендоконформацію ділянці гепа гепмерів при збереженні деякої активності РНКази Н. Такі гепмери з ділянкою геп, що містить один або більше ніж один 3'єеєндомодифікований нуклеозид, називаються олігонуклеотидами "з розірваним гепом" або гепмерами "з розірваним гепом", див., наприклад, ММО2013/022984. Олігонуклеотиди з розірваним гепом зберігають в межах ділянки геп достатню ділянку нуклеозидів ДНК для забезпечення рекрутування РНКази Н. Здатність конструкції олігонуклеотиду з розірваним гепом рекрутувати РНКазу Н типово є специфічною для послідовності або навіть специфічною для сполуки - див. КикКом еї а). 2015 Мисі. Асід5 Кев.
Мої. 43 рр. 8476-8487, в якій розкрито "олігонуклеотиди з розірваним гепом", що рекрутують
РНКазу Н, що в деяких випадках, забезпечує більш специфічне розщеплення РНК-мішені.
Модифіковані нуклеозиди, використовувані в межах ділянки геп олігонуклеотидів з розірваним гепом, можуть, наприклад, являти собою модифіковані нуклеозиди, які надають 3 ендоконформацію, такі як 2'-О-метил (Оме) або 2'-О-МОЕ (МОЕ) нуклеозиди або бета-О І МА нуклеозиди (місток між С2' і СА" кільця цукру рибози нуклеозиду знаходиться в бета- конформації), такі як бета-О-окси І МА або 5СЕТ нуклеозиди.
Як і з гепмерамі, що містять ділянку б, описану вище, ділянка геп олігонуклеотидів з розірваним гепом або гепмерів з розірваним гепом має нуклеозиди ДНК на 5'-кінці гепа (поруч з
З'--чуклеозидом ділянки Е) і нуклеозид ДНК на 3'-кінці гепа (поруч з 5'--чуклеозидом ділянки РЕ).
Зо Гепмери, які містять розірваний геп, типово зберігають ділянку з щонайменше З або 4 суміжних нуклеозидів ДНК або на 5'-кінці, або на 3'-кінці ділянки гепа.
Типові конструкції олігонуклеотидів з розірваним гепом включають:
Е-8-(Юз-А-Е1-О з-4|-Е 4-8
Еі-в- ТО 1-а4-Е1-О з-4|-Е 1-8
Еч-в- (О з-4-Е1-О 1-4|-Е 1-8 де ділянка Сб знаходиться в межах дужок |Оп-Е-От| ОО являє собою безперервну послідовність нуклеозидів ДНК, Е являє собою модифікований нуклеозид (розривач гепа або нуклеозид, що розриває геп), і Е і Р являють собою фланкуючі ділянки, як визначено в даному документі, і за умови, що загальна довжина ділянок гепмера ЕСЕ" має щонайменше 12, як, наприклад, 14 нуклеотидів в довжину.
У деяких втіленнях ділянка б сгепмера з розірваним гепом містить щонайменше 6 нуклеозидів ДНК, як, наприклад, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або 16 нуклеозидів ДНК. Як описано вище, нуклеозиди ДНК можуть бути суміжними або можливо можуть мати вкраплення одного або більше ніж одного модифікованого нуклеозиду, за умови, що ділянка геп С здатна опосередковувати рекрутування РНКази Н.
Гепмер - фланкуючі ділянки - ЕЕ"
Ділянка Е розташовується безпосередньо поруч з 5' нуклеозидом ДНК ділянки с. Самий 3' нуклеозид ділянки Е являє собою нуклеозид з модифікованим цукром, такий як високоафінний нуклеозид з модифікованим цукром, наприклад, 2'-заміщений нуклеозид, такий як нуклеозид
БО МОЕ або нуклеозид І МА.
Ділянка ЕР" розташовується безпосередньо поруч з 3'--чуклеозидом ДНК ділянки с. Самий 5' нуклеозид ділянки Е" являє собою нуклеозид з модифікованим цукром, такий як високоафінний нуклеозид з модифікованим цукром, наприклад, 2'--заміщений нуклеозид, такий як нуклеозид
МОЕ або нуклеозид І МА.
Ділянка Е має 1-8 суміжних нуклеотидів в довжину, як, наприклад, 1-6, як, наприклад, 2-6, як, наприклад, 3-4 суміжних нуклеотидів в довжину. Переважно самий 5' нуклеозид ділянки Е являє собою нуклеозид з модифікованим цукром. У деяких втіленнях два самих 5' нуклеозида ділянки
Е являютья собою нуклеозиди з модифікованим цукром. У деяких втіленнях самий 5' нуклеозид ділянки Е являє собою нуклеозид І МА. У деяких втіленнях два самих 5' нуклеозида ділянки Е 60 являють собою нуклеозиди І МА. У деяких втіленнях два самих 5' нуклеозида ділянки Е являють собою 2'-заміщені нуклеозиди, такі як 3 нуклеозиди МОБЕ. У деяких втіленнях самий 5' нуклеозид ділянки Е являє собою 2'-заміщений нуклеозид, такий як нуклеозид МОЕ.
Ділянка Е" має 2-8 суміжних нуклеотидів в довжину, як, наприклад, 3-6, як, наприклад, 4-5 суміжних нуклеотидів в довжину. Переважно самий 3 нуклеозид ділянки Е" являє собою нуклеозид з модифікованим цукром. У деяких втіленнях два самих 3' нуклеозида ділянки Е" являють собою нуклеозиди з модифікованим цукром. У деяких втіленнях два самих 3' нуклеозида ділянки Е" являють собою нуклеозиди І МА. У деяких втіленнях самий 3' нуклеозид ділянки Е" являє собою нуклеозид І МА. У деяких втіленнях два самих 3' нуклеозида ділянки Е" являють собою 2'-заміщені нуклеозиди, такі як два 3 нуклеозида МОЕ. У деяких втіленнях самий 3' нуклеозид ділянки Е" являє собою 2'-заміщений нуклеозид, такий як нуклеозид МОЕ.
Слід зазначити те, що коли довжина ділянки Е або Е" становить один, вона переважно являє собою нуклеозид І МА.
У деяких втіленнях ділянка Е і ЕЕ" незалежно складається з або містить безперервну послідовність з нуклеозидів з модифікованим цукром. У деяких втіленнях нуклеозиди з модифікованим цукром ділянки Е можуть бути незалежно вибрані з 2'-О-алкіл-« РНК ланок, 2-0- метил-РНК, 2'-аміно-ДНК ланок, 2'-фтор-ДНК ланок, 2'і-алкокси-РНК ланок, МОЕ ланок, І МА ланок, ланок арабінонуклеїнової кислоти (АМА) і ланок 2'-фтор-АМА.
У деяких втіленнях ділянка Е і ЕЕ" незалежно містить і нуклеозиди І МА, ї 2'-заміщені модифіковані нуклеозиди (конструкція зі змішаними крилами).
У деяких втіленнях ділянка Е і ЕЕ" складається тільки з одного типу нуклеозиду з модифікованим цукром, такого як тільки МОЕ або тільки бета-О-окси І МА, або тільки ЗСЕТ. Такі конструкції також називаються однорідними флангами або конструкцією однорідного гепмера.
У деяких втіленнях всі нуклеозиди ділянки Е або Р", або Е і Е" являють собою нуклеозиди
МА, такі як незалежно вибрані з нуклеозидів бета-О-окси МА, ЕМА або ЗСЕТ. У деяких втіленнях ділянка Е складається з 1-5, як, наприклад, з 2-4, як, наприклад, з 3-4, як, наприклад, з 1,2, 3, 4 або 5 суміжних нуклеозидів Ї МА. У деяких втіленнях всі нуклеозиди ділянки Е і являють собою нуклеозиди бета-О-окси І МА.
У деяких втіленнях всі нуклеозиди ділянки Е або Р, або Е і ЕР" являють собою 2'-заміщені нуклеозиди, такі як нуклеозиди ОМе або МОЕ. У деяких втіленнях ділянка Е складається з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 суміжних нуклеозидів ОМе або МОБ. У деяких втіленнях тільки одна з фланкуючих ділянок може складатися з 2'-заміщених нуклеозидів, таких як нуклеозиди ОМе або нуклеозиди МОЕ. У деяких втіленнях саме 5' (Е) фланкуюча ділянка складається з 2'-заміщених нуклеозидів, таких як нуклеозиди ОМе або МОЕ, тоді як 3' (Р) фланкуюча ділянка містить щонайменше один нуклеозид І МА, такий як нуклеозиди бета-О-окси І МА або нуклеозиди СЕТ. У деяких втіленнях саме 3' (ЕР) фланкуюча ділянка складається з 2'-заміщених нуклеозидів, таких як нуклеозиди ОМе або МОЕ, тоді як 5' (Р) фланкуюча ділянка містить щонайменше один нуклеозид І МА, як, наприклад, нуклеозиди бета-О-окси І МА або нуклеозиди СЕТ.
У деяких втіленнях всі модифіковані нуклеозиди ділянки Е і Е" являють собою нуклеозиди
ІМА, як, наприклад, незалежно вибрані з нуклеозидів бета-О-окси МА, ЕМА або 5сСЕТ, де ділянка Е або Р", або Е і Е" можливо може містити нуклеозиди ДНК (фланг з чергуванням, див. їх визначення для додаткових подробиць).
У деяких втіленнях самі 5' і самі 3' нуклеозиди ділянки Е і Е' являють собою нуклеозиди І МА, такі як нуклеозиди бета-ЮО-окси І МА або нуклеозиди 5СЕТ.
У деяких втіленнях міжнуклеозидний зв'язок між ділянкою Е і ділянкою С являє собою фосфоротіоатний міжнуклеозидний зв'язок. У деяких втіленнях міжнуклеозидний зв'язок між ділянкою Е" і ділянкою б являє собою фосфоротіоатний міжнуклеозидний зв'язок. У деяких втіленнях міжнуклеозидні зв'язки між нуклеозидами ділянки Е або ЕР", ЕЕ ії Е" являють собою фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки.
Додаткові конструкції гепмерів розкриваються в УУО2004/046160, УМО2007/146511 і
УМО2008/113832, включених в даний документ за допомогою посилання.
Гепмер МА
Гепмер ГМА являє собою гепмер, в якому одна або обидві ділянки Е і Е" містять або складаються з нуклеозидів І МА. Бета-О-окси гепмер являє собою гепмер, в якому одна або обидві ділянки Е і Е' містять або складаються з бета-О-окси нуклеозидів І МА.
У деяких втіленнях гепмер ЇГМА має формулу: (СМА|:- 5-|ділянка (| -І-МА):-5, де ділянка о є такий, як визначено у визначенні ділянки С гепмера.
У деяких втіленнях І МА являє собою бета-О-окси-І МА, і даний гепмер має формулу:
Ег-5іма, 0-2 днк-С17-11 днК-Е 3-5 1 МА, 0-2 ДНК
Гепмери МОЕ
Гепмери МОЕ являють собою гепмери, в яких ділянки Е і Е" складаються з нуклеозидів МОЕ.
У деяких втіленнях гепмер МОЕ має конструкцію |МОЕ|:-«-(Ділянка С|-ІМОЕ |: -в, як, наприклад,
ІМОЕ|-7-І(Ділянка (|5-16-ІМОЕ|2-7, як, наприклад, ІМОЕ|з-6-ІДілянка С1І-ІМОЕ|з-6, де ділянка с є такою, як визначено у визначенні гепмера. Гепмери МОЕ з конструкцією 5-10-5 (МОЕ-ДНК-МОЕ) широко використовували в даній області.
Гепмер зі змішаними крилами
Гепмер зі змішаними крилами являє собою гепмер І МА, в якому одна або обидві ділянки Е і
Е" містить 2'--заміщений нуклеозид, такий як 2'-заміщений нуклеозид, незалежно вибраний з групи, що складається з ланок 2'-О-алкіл-« РНК, 2'-О-метил-РНК, ланок 2'-аміно-ДНК, ланок 2'- фтор-ДНК, 2'-алкокси-РНК, ланок МОЕ, ланок арабінонуклеїнової кислоти (АМА) і ланок 2'-фтор-
АМА, таких як нуклеозиди МОБЕ. У деяких втіленнях, де щонайменше одна ділянка Е і ЕР" або обидві ділянки Е і Е'" містять щонайменше один нуклеозид І МА, інші нуклеозиди ділянки Е і Е" незалежно вибрані з групи, що складається з МОЕ і І МА. У деяких втіленнях, де щонайменше одна з ділянок Е і ЕР" або обидві ділянки Е і Е" містять щонайменше два нуклеозиди І МА, інші нуклеозиди ділянки Е і Е" незалежно вибрані з групи, що складається з МОЕ і І МА. У деяких втіленнях зі змішаними крилами одна або обидві ділянки Е і Е" можуть додатково містити один або більше ніж один нуклеозид ДНК.
Конструкції гепмерів зі змішаними крилами розкриваються в МУ/О2008/049085 і
УМО2012/109395, які обидві включаються до даного документу за допомогою посилання.
Гепмери з флангами з чергуванням
Олігонуклеотиди з флангами з чергуванням являють собою І МА гепмерні олігонуклеотиди, де щонайменше один з флангів (РЕ або ЕР) містить ДНК, окрім нуклеозиду(дів) ЇМА. У деяких втіленнях щонайменше одна ділянка Е або РЕ", або обидві ділянки Е і ЕР" містять і нуклеозиди
ІМА, і нуклеозиди ДНК. В таких втіленнях фланкуюча ділянка Е або Р, абоі р, містить щонайменше три нуклеозиди, де самі 5'і 3 нуклеозиди ділянки Е і/або Е" являють собою нуклеозиди І МА.
У деяких втіленнях щонайменше одна ділянка Е або Р", або і ділянка ЕК, і ЕР" містить і нуклеозиди І МА, і нуклеозиди ДНК. В таких втіленнях фланкуюча ділянка Е або Р або і, і Р" містить щонайменше три нуклеозида, де самі 5' і 3' нуклеозиди ділянки Е або Е" являють собою нуклеозиди ІЇМА, и. Фланкуючі області, які містять і нуклеозид МА, ії ДНК, називаються флангами з чергуванням, тому що вони містять мотив нуклеозидів, що чергується, І МА-ДНК-
ІГМА. Гепмери ІМА з флангами з чергуванням розкриваються в УМО2016/127002.
Ділянка фланга з чергуванням може включати аж до З суміжних нуклеозидів ДНК, як, наприклад, 1-2 або 1 або 2, або З суміжних нуклеозиди ДНК.
Фланг з чергуванням може бути анотований як серія цілих чисел, що представляють число нуклеозидів І. МА (І), з подальшим числом нуклеозидів ДНК (0), наприклад,
ІЧ -3-(011-4-(У з
І -2-(011-2-ЇУ-2-(О11-2-(У 1-2
В конструкціях олігонуклеотидів вони часто будуть представлені числами, як, наприклад, 2- 2-1 представляє 5" |ЦД2-(Ф12-(У 3", ії 1-1-1-1-1 представляє 5" І-1-(021-(1-(01-(ЩІ 3". Довжина фланга (ділянки Е і ЕР) в олігонуклеотидах з флангами з чергуванням може незалежно складати від З до 10 нуклеозидів, як, наприклад, від 4 до 8, як, наприклад, від 5 до 6 нуклеозидів, як, наприклад, 4, 5, 6 або 7 модифікованих нуклеозидів. У деяких втіленнях тільки один з флангів у гепмерному олігонуклетиді має чергування, тоді як інший складений з нуклеотидів І МА. Може бути корисним мати щонайменше два нуклеозида ІГМА на 3'-кінці 3'-рлангу (Р) для надання додаткової стійкості до екзонуклеази. Деякими прикладами олігонуклеотидів з флангами з чергуванням є:
І -5-011-АТУ -3-(СД5-16-(е-в
І -2-(011-2- (Ще 2-(О011-2-(У 1-2 (5-16 (У 2-01 -3-(Уре-а
Ш-в-(СБлв-(С1-(01-(-О1у» за умови, що загальна довжина гепмера становить щонайменше 12, як, наприклад, щонайменше 14 нуклеотидів в довжину.
Ділянка 0" або 0" в олігонуклеотиді
Олігонуклеотид за винаходом у деяких втіленнях може містити або складатися з безперервної нуклеотидної послідовності олігонуклеотиду, якає комплементарною нуклеїновій кислоті-мішені, як, наприклад, гепмер Б-0-Е' і додаткові 5' і/або 3'-нуклеозиди. Додаткові 5' і/або
З3'-нуклеозиди можуть бути або можуть не бути повністю комплементарними нуклеїновій кислоті- мішені. Такі додаткові 5' і/або 3'--чуклеозиди можуть в даному документі називатися ділянка Ю. і о".
Додавання ділянки С" або 0" може використовуватися з метою приєднання суміжної 60 нуклеотидної послідовності, такої як гепмер, до кон'югатного угруповання або іншої функціональної групи. При використанні для приєднання суміжної нуклеотидної послідовності з кон'югатним угрупованням вона може служити як біорозщеплювальний лінкер. Альтернативно, її можна використовувати для забезпечення захисту від екзонуклеаз або для легкості синтезу або виготовлення.
Ділянка Б'ї 0" може бути приєднана до 5'-кінця ділянки ЕЕ або до 3'-кінця ділянки Р, відповідно, з отриманням конструкцій наступних формул Б'-Р-(3-Е", Б-0-Е-О" або Б'-БЕ-0-Е-О7. В даному випадку Е-С2-Е" являє собою гепмерну частину олігонуклеотиду, і ділянка Б або Юр" складає окрему частину олігонуклеотиду.
Ділянка С" або Ю" може незалежно містити або складатися з 1, 2, 3, 4 або 5 додаткових нуклеотидів, які можуть бути комплементарними або некомплементарними нуклеїновій кислоті- мішені. Суміжний з ділянкою Е або Е" нуклеотид не є нуклеотидом з модифікованим цукром, таким як ДНК або РНК, або їх версії з модифікованою основою. Ділянка С" або Ю" може служити як нуклеазочутливий біорозщеплювальний лінкер (див. визначення лінкерів). У деяких втіленнях додаткові 5'- і/або 3'"-кінцеві нуклеотиди зв'язуються фосфодіефірними зв'язками і являють собою ДНК або РНК. Біорозщеплювальні лінкери на основі нуклеотидів, які підходять для застосування як ділянки С" або 0", розкриваються в М/О2014/076195, що включає як приклад динуклеотид ДНК, зв'язаний фосфодіефіром. Застосування біорозщеплювальних лінкерів в поліолігонуклеотидних конструкціях розкривається в УМО2015/113922, де вони використовуються для зв'язування багатьох антисмислових конструкцій (наприклад, гепмерних ділянок) в межах одного олігонуклетиду.
В одному втіленні олігонуклеотид за винаходом містить ділянку ОС і/або 0", окрім безперервної нуклеотидної послідовності, яка складає гепмер.
У деяких втіленнях олігонуклеотид за даним винаходом може бути представлений наступними формулами:
Б-С-Е"; зокрема, Е1-8-С15-16-Е"2-8
Б'-Е-8-Е", зокрема, 0'1-3-Е1-в-С5-16-Е 2-8
Е-8-Е-О", зокрема, Е1-в-С5-16-Е 28-03
Б'-Б-8-Е-О", зокрема, 0'1-3-Е1-в-С5-16-Е 2-8-Ю07-3
У деяких втіленнях міжнуклеозидний зв'язок, розташований між ділянкою 0" і ділянкою БЕ,
Зо являє собою фосфодіефірний зв'язок У деяких втіленнях міжнуклеозидний зв'язок, розташований між ділянкою Р' і ділянкою О", являє собою фосфодіефірний зв'язок.
Кон'югат
Термін "кон'югат" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, відноситься до олігонуклеотиду, який ковалентно зв'язаний з ненуклеотидним угрупованням (кон'югатне угруповання або ділянка С, або третя ділянка).
Кон'югування олігонуклеотиду за винаходом з одним або більше ніж одним ненуклеотидним угрупованням може покращувати фармакологію даного олігонуклеотиду, наприклад, за допомогою впливу на активність, клітинне розподілення, клітинне поглинання або стабільність олігонуклеотиду. У деяких втіленнях кон'югатне угруповання модифікує або покращує фармакокінетичні властивості олігонуклеотиду за допомогою поліпшення розподілення в клітині, біодоступності, метаболізму, виведення, проникності і/або поглинання олігонуклеотиду клітиною. Зокрема, кон'югат може націлювати олігонуклеотид в конкретний орган, тканину або тип клітин і, за допомогою цього, покращувати ефективність даного олігонуклеотиду в цьому органі, тканині або типі клітин. У той же самий час кон'юЮгат може служити для зменшення активності олігонуклеотиду в типах клітин, тканинах або органах, які не є мішенями, наприклад, активність поза мішені або активність в типах клітин, тканинах або органах, які не є мішенями.
В УМО 93/07883 ії УМО 2013/033230 запропоновані відповідні кон'югатні угруповання, які тим самим є включеними за допомогою посилання. Додатковими відповідними кон'югатними угрупованнями є угруповання, здатні до зв'язування з рецептором асіалоглікопротеїну (АБОРК).
Зокрема, придатними для зв'язування з АБОРК є тривалентні М-ацетилгалактозамінні кон'югатні угруповання, див., наприклад, УМО 2014/076196, УМО 2014/207232 і ММО 2014/179620 (включені тим самим за допомогою посилання). Такі кон'югати служать для посилення поглинання олігонуклеотиду в печінку при зменшенні його присутності в нирках, збільшуючи, за допомогою цього, свіввідношення кон'югованого олігонуклеотиду в печінці/нирках в порівнянні з некон'югованою версією того ж самого олігонуклеотиду.
В одному втіленні ненуклеотидне угруповання (кон'югатне угруповання) вибрано з групи, что складається з вуглеводів, лігандів рецептора поверхні клітини, лікарських речовин, гормонів, ліпофільних речовин, полімерів, білків, пептидів, токсинів (наприклад, бактеріальних токсинів), вітамінів, вірусних білків (наприклад, капсидів) або їх комбінацій. бо Лінкери кон'югатів
Зв'язка або лінкер являє собою сполуку між двома атомами, яка зв'язує одну хімічну групу або необхідний сегмент з іншою хімічною групою або необхідний сегмент за допомогою одного або більше ніж одного ковалентного зв'язку. Кон'югатні угруповання можуть приєднуватися до олігонуклеотиду безпосередньо або через зв'язуюче угруповання (наприклад, лінкер або зв'язок). Лінкери служать для ковалентного приєднання однієї ділянки, наприклад, кон'югатного угруповання, до іншої ділянки, наприклад, олігонуклеотиду (наприклад, до кінців ділянок А або
С).
У деяких втіленнях винаходу кон'югат або кон'югат олігонуклеотиду за винаходом можливо может містити лінкерну ділянку, яка розташовується між олігонуклеотидом і кон'югатним угрупованням. У деяких втіленнях лінкер між кон'югатом і олігонуклеотидом є біорозщеплювальним. Лінкер і олігонуклеотид часто з'єднуються за допомогою фосфодіефірного зв'язку.
Біорозщеплювальні лінкери (ділянка В) містять або складаються з фізіологічно лабільного зв'язку, який є розщеплюваним за умови, які зазвичай зустрічаються або є аналогічними умовами, що зустрічаються в організмі ссавців. Умови, при яких фізіологічно лабільні лінкери піддаються хімічному перетворенню (наприклад, розщепленню), включають такі хімічні умови, як рН, температура, окисні або відновлювальні умови або агенти і концентрація солі, виявлені в або аналогічні умовам, які трапляються в клітинах ссавців. Внутрішньоклітинні умови у ссавців також включають присутність ферментативної активності, зазвичай присутньої в клітині ссавця, як, наприклад, від протеолітичних ферментів або гідролітичних ферментів, або нуклеаз. В одному втіленні біорозщеплювальний лінкер чутливий до розщеплення нуклеазами 51. У переважному втіленні нуклеазочутливий лінкер містить від 1 до 10 нуклеозидів, як, наприклад, 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 нуклеозидів, більш переважно - від 2 до 6 нуклеозидів, і найбільш переважно - від 2 до 4 зв'язаних нуклеозидів, що містять щонайменше два послідовні фосфодіефірні зв'язки, як, наприклад, щонайменше 3 або 4, або 5 послідовних фосфодіефірних зв'язків. Переважно нуклеозидами є нуклеозиди ДНК або РНК.
В одному втіленні лінкер між олігонуклеотидом і кон'югатним угрупованням являє собою фізіологічно лабільний лінкер, що складається з 2-5 послідовних нуклезидів, зв'язаних фосфодіефірними зв'язками на 5- або 3'-кінці безперервної нуклеотидної послідовності
Зо антисмислової сполуки. У деяких втіленнях послідовні фосфодіефірні зв'язки являють собою динуклеотид з послідовністю, вибраною з групи, что складається з АА, АТ, АС, АС, ТА, ТТ, ТС,
ТО, СА, СТ, СС, СО, СА, СТ, ОС, або сб. У деяких втіленнях послідовні фосфодіефірні зв'язки являють собою тринуклеотид послідовності ААА, ААТ, ААС, Ада, АТА, АТТ, АТС, АТО, АСА,
АСТ, АСС, Або, АСА, ДСТ, ДОС, АС, ТАА, ТАТ, ТАС, ТАС, ТТА, ТТ, ТС, ТАС, ТСА, ТСОТ,
Тос, та, ТОаА, тат, ТасС, Тис, САА, САТ, САС, САС, СТА, СТО, СТО, СТ, ССА, ОСТ, СОС,
Са, СаА, бат, баб, ба, САА, САТ, САС, САС, атА, ат, ато, ато, аСА, СТ, СС,
ССО, ОСА, ОСТ, БОС або Об. У конкретних прикладах в якості біорозщеплювального лінкера між безперервною нуклеотидною послідовністю і кон'югатним угрупованням використовували динуклеотид СА, зв'язаний фосфодіефіром, з трьома послідовними фосфодіефірними зв'язками. Біорозщеплювальні лінкери, що містять фосфодіефір, більш докладно описуються в
УМО 2014/076195 (включеної тим самим за допомогою посилання). У кон'югатній сполуці з біорозщеплювальним лінкером від олігонуклеотиду відщеплюється щонайменше приблизно 50 95 кон'югатного угруповання, як, наприклад, відщеплюється щонайменше приблизно 60 95, як, наприклад, відщеплюється щонайменше приблизно 70 95, як, наприклад, відщеплюється щонайменше приблизно 80 95, як, наприклад, віддеплюється щонайменше приблизно 85 965, як, наприклад, відщеплюється щонайменше приблизно 90 95, як, наприклад, від розщеплювального олігонуклеотиду відщеплюється щонайменше приблизно 9595 кон'югатного угруповання в порівнянні зі стандартом.
Кон'югати також можуть бути зв'язані з олігонуклеотидом через небіорозщеплювальні лінкери, або у деяких втіленнях кон'югат може містити нерозщеплюваний лінкер, який ковалентно приєднується до біорозщеплювального лінкера. Лінкери, які не обов'язково є біорозщеплювальними, головним чином, служать для ковалентного приєднання кон'югатного угруповання до олігонуклеотиду або біорозщеплювального лінкера і потенційно утворюють деяку відстань між кон'югатним угрупованням і олігонуклеотидом. Деякі типові лінкери (ділянка
У) включають 8-аміно-3,6-діоксаоктанову кислоту (АБО), сукцинімідил-4-(М- малеіїмідометил)циклогексан-І-карбоксилат (5МСС), б-аміногексанову кислоту (АНЕХ або АНА), б-аміногексилокси, 4-аміномасляну кислоту, 4-аміноциклогексилкарбонову кислоту, сукцинімідил-4-(М-малеіїмідометил)циклогексан-І-карбокси-(б-амідо-капроат) (СМС), сукцинімідил-м-малеімідо-бензойлат (МВ5), сукцинімідил-М-е-малеіїмідо-капройлат (ЕМС5), бо сукцинімідил-6-(бета-малеїімідо-пропіонамідо)гексаноат (ЗМРН), сукцинімідил-М-(а-
малеїімідоацетат) (АМА5), сукцинімідил-4-(п-малеімідофеніл)бутират (5МРВ), бета-аланін (бета-
А А), фенілгліцин (РНО), 4-аміноциклогексанову кислоту (АСНС), бета-(циклопропіл)аланін (бета-СУРК), амінодеканову кислоту (АОС), алілендіоли, поліетиленгліколі, амінокислоти і тому подібне. Нерозщеплювальні лінкери також можуть містити структуру ланцюга або олігомер з повторорювальних ланок, таких як етиленгліколь, амінокислотні ланки або аміноалкільні групи.
У деяких втіленнях лінкер (ділянка У) являє собою аміноалкіл, такий як С2-Сзваміноалкільна група, що включає, наприклад, Св-Сігаміноалкільні групи. У деяких втіленнях лінкер (ділянка У) являє собою Сваміноалкільну групу (також звану Сб лінкер). Лінкерні групи кон'югата можуть традиційно приєднуватися до олігонуклеотиду за допомогою застосування аміномодифікованого олігонуклеотиду і активованої складноефірної групи на кон'югатній групі.
Зв'язуюча група між аміноалкілом і олігонуклеотидом може, наприклад, являти собою фосфоротіоат або фосфодіефір, або одну з інших нуклеозидних зв'язуючих груп, на які дається посилання в даному документі. Кон'югатна сполука даного винаходу може складатися з наступних ділянок 3-В-А (кон'югатне угруповання-біорозщеплювальний лінкер- олігонуклеотид/безперервна нуклеотидна послідовність) або С-У-В-А (кон'югатне угруповання- нерозщеплювальний лінкер-біорозщеплювальний лінкер-олігонуклеотид/безперервна нуклеотидна послідовність).
Лікування
Терміни "лікування", "здійснення лікування", "лікує" або тому подібні використовуються в даному документі для загального позначення отримання бажаного фармакологічного і/або фізіологічного ефекту. Даний ефект є терапевтичним в показниках часткового або повного лікування захворювання і/або шкідливого ефекту, що приписується захворюванню. Термін "лікування" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, охоплює будь-яке лікування захворювання у суб'єкта і включає: (а) інгібування захворювання, тобто затримку його розвитку, подібну інгібуванню збільшення рівня НВ5Ад і/або НВеА9д; або (б) зменшення інтенсивності (тобто полегшення) захворювання, тобто виклик регресії захворювання, подібно придушенню продукції НВзАд і/або НВедд. Таким чином, сполука, яка зменшує інтенсивність і/або інгібує інфекцію НВУ, являє собою сполуку, яка лікує інфекцію НВМ. Переважно термін "лікування" в тому вигляді, в якому він використовується в даному документі, відноситься до
Зо медичного втручання у розлад що вже проявився, подібно лікуванню вже визначеної і проявленої інфекції НВМ.
Попередження
В даному документі термін "здійснення попередження", "попередження" або "попереджає" відноситься до профілактичного лікування, тобто до заходів або процедури, метою якої є попередження, а не лікування захворювання. Попередження означає те, що виходить необхідний фармакологічний і/або фізіологічний ефект, який є профілактичним в показниках повного або часткового попередження захворювання або його симптому. Відповідно, фраза "попередження інфекції НВМ" в даному документі включає попередження у суб'єкта появи інфекції НВМ і попередження появи симптомів інфекції НВМ. В даному винаході, зокрема, розглядається попередження інфекції НВУ у дітей від матерів, інфікованих НВУ.
Пацієнт
Для цілей даного винаходу "суб'єкт" (або "пацієнт") може являти собою хребетну тварину. У контексті даного винаходу термін "суб'єкт" включає і людей, та інших тварин, особливо ссавців, та інші організми. Таким чином, запропоновані в даному документі засоби і способи є застосовними і до терапії людини, і до ветеринарних застосувань. Відповідно, описаний в даному документі суб'єкт може бути твариною, таким як миша, щур, хом'як, кролик, морська свинка, тхір, кішка, собака, курка, вівця, види великої рогатої худоби, кінь, верблюд або примат.
Переважно суб'єкт являє собою ссавця. Більш переважно суб'єкт являє собою людину.
Інфекція НВМ
Термін "інфекція вірусом гепатиту В" або "інфекція НВУ" є загальновідомим в даній області і відноситься до інфекційного захворювання, яке викликане вірусом гепатиту В (НВУ) і вражає печінку. Інфекція НВМ може бути гострою або хронічною інфекцією. Деякі інфіковані люди не мають симптомів під час вихідної інфекції і у деяких розвивається швидкий початок захворювання з блювотою, жовтуватою шкірою, стомлюваністю, темної сечею і болем в області живота ("Нераїйі5 В Расі зПпеєї М 204". мпо.іпі. Червень 2014 г. Скачаний 4 листопада 2014 г.).
Дані симптоми часто тривають кілька тижнів і можуть призводити до смерті. До початку симптомів може проходити від ЗО до 180 діб. У 90 95 тих, хто інфікувався близько моменту народження, розвивається хронічна інфекція гепатитом В, тоді як вона розвивається у 10 95 інфікованих у віці старше п'яти років ("Нераїйі5 В ЕАОз» ог Те Рибіїс- Тгапетіввіоп", 0.5. Сепієг5 бо їог ОРібеазе СопігоЇ! апа Ргемепіоп (СОС), скачано 29.11.2011). У більшості з хронічним захворюванням немає симптомів; проте, в кінцевому рахунку, можуть розвиватися цироз і рак печінки (Спапо, 2007, Зетіп Реїа! Меопагйа! Меа, 12:160-167). Дані ускладнення призводять до смерті 15-25 95 тих, хто має хронічне захворювання ("Нераїйіз В Расі зпееї М" 204". ММпо. пі. ушу 2014 року, скачаний 4 листопада 2014 г.). В даному документі термін "Інфекція НВУ" включає гостру і хронічну інфекцію гептітом В. Термін "інфекція НВУ" також включає безсимптомну стадію вихідної інфекції, симптоматичні стадії, а також безсимптомну хронічну стадію інфекції
НВУ.
Сполука
В даному документі термін "сполука" означає будь-яку молекулу нуклеїнової кислоти, таку як молекули РНКі або антисмислового олігонуклеотиду відповідно до винаходу або будь-який кон'югат, що містить таку молекулу нуклеїнової кислоти. Наприклад, описана в даному документі сполука може являти собою молекулу нуклеїнової кислоти, націлену на РАРО5 або
РАРО?7, зокрема, антисмисловий олігонуклеотид.
Композиція
Для опису сполуки - молекули нуклеїнової кислоти - також можна використовувати термін "композиція". Композиція молекули нуклеїнової кислоти містить менше, ніж 20 95 домішок, переважно менше, ніж 15 95 домішок або 10 95 домішок, більш переважно менше, ніж 9, 8, 7 або б 95 домішок, найбільш переважно менше, ніж 5 95 домішок. Дані домішки типово являють собою молекули нуклеїнових кислот, які на один або два нуклеотиди коротше (п-1 або п-2), ніж компонент у вигляді молекули головної нуклеїнової кислоти.
Даний винахід описується далі з посиланням на обмежувальні графічні матеріали і приклади.
Докладний опис винаходу
РАРОБ5 і РАРЮО7 являють собою неканонічні полі(А)-полімерази, які належать до надсімейства нуклеотидилтрансфераз, подібних полімеразі В. В РСТ/ЕР2017/064981 РАРОЗ5 і
РАРО?7 були ідентифіковані як релевантні мішені для інгібування інфекції НВМ за допомогою інгібування продукції поверхневого антигену НВМ (НВзАЯ) і експресії РНК НВМУ під час інфекції
НВМ двома маленькими молекулами, з наступним підтвердженням з пулами сполук міРНК. У
РСТ/ЕР2017/064980 були описані антисмислові олігонуклеотиди, націлені або на РАРО5Б, або на
Зо РАРОБ?, і вони були об'єднані для досягнення інгібування іп міго інфекції НВМ.
В даному винаході були ідентифіковані цільові послідовності з 12-22 нуклеотидів в довжину, які є загальними між мРНК людського РАРЮО5 і людського РАРО7, для того, щоб мати здатність інгібувати обидві мішені однією молекулою нуклеїнової кислоти. Є приблизно 4500 загальних сайтів-мішеней між пре-мРНК людського РАРО5 і людського РАРО7. У показниках отримання фармацевтично придатної молекули необхідно брати до уваги інші параметри, Такі як число побічних цілей, а також консерватизм по відношенню до інших сполук для забезпечення доказу концепції іп о мімо, а також дієвого фармакокінетичного/фармакодинамічного (РК/РО) моделювання.
Олігонуклеотиди за винаходом
В даному винаході були ідентифіковані нові антисмислові олігонуклеотиди, які здатні інгібувати експресію і РАРЮО5, і РАРЮ7 іп мйго та іп омімо. Дані олігонуклеотиди є комплементарними одному з трьох сайтів-мішеней від 16 до 22 нуклеотидів в довжину, які присутні і в людському РАРО5, і в людському РАРО7.
Інгібування досягається гібридизацією антисмислового олігонуклеотиду з нуклеїновою кислотою-мішенню, що кодує РАРЮО5, і нуклетновою кислотою-мішенню, що кодує РАРО7.
Зрозуміло те, що та ж сама молекула не повинна одночасно гібридизуватися з двома мішенями для того, щоб бути ефективною.
Нуклеїнова кислота-мішень 1 може являти собою послідовність РАРЮО5 ссавця, таку як послідовність, вибрана з групи, что складається з БЕО ІЮО МО: 1, З і 5.
Нуклеїнова кислота-мішень 2 може являти собою послідовність РАРЮО7 ссавця, таку як послідовність, вибрана з групи, что складається з ЗЕО ІЮО МО: 2,4 16.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид за винаходом здатний модулювати експресію мішені 1 і мішені 2 за допомогою їх інгібування або понижувальної регуляції.
Переважно така модуляція дає інгібування експресії щонайменше на 50 95 в порівнянні з нормальним рівнем експресії мішеней, більш переважно щонайменше 60 95, 70 9, 80 У, 90 9, 9595 або 98 95 інгібування в порівнянні з нормальним рівнем експресії мішеней. У деяких втіленнях олігонуклеотиди за винаходом здатні інгібувати рівні експресії МРНК РАРО5 і РАРО7 щонайменше на 65-98 95, як, наприклад, на 70-95595 іп мйго з використанням клітин Нега, причому даний інтервал зменшення рівня мішені є корисним в показниках відбору бо олігонуклеотидів з хорошою кореляцією зі зменшенням рівня антигену НВУ, як, наприклад,
зменшення рівня НВ5ЗАд і/або НВеАд. У деяких втіленнях сполуки за винаходом можуть мати здатність інгібувати рівні експресії білла РАРО5 і РАРО7 щонайменше на 5095 іп міго з використанням клітин Не а. В даному документі в розділі Матеріали і методи і в прикладах наводяться аналізи, які можна використовувати для вимірювання інгібування РНК-мішені в клітинах НеГа. Модуляція мішені запускається гібридизацією між безперервною нуклеотидною послідовністю, такою як ділянка гепмера, олігонуклеотиду і нуклеїнових кислот-мішеней. У деяких втіленнях олігонуклеотид за винаходом містить невідповідності між олігонуклеотидом або безперервною нуклеотидною послідовністю і однією або обидвома нуклеїновими кислотами-мішенями. Незважаючи на невідповідності, гібридизація з нуклеїновою кислотою- мішенню все ще може бути достатньою для демонстрації бажаної модуляції експресії РАРО5 і
РАРЮО?7. Знижена афінність зв'язування, що виникає через невідповідності, переважно може компенсуватися збільшеною довжиною олігонуклеотиду і/або збільшеним / числом модифікованих нуклеозидів, здатних збільшувати афінність зв'язування з мішенню в межах олігонуклеотидної послідовності. Переважно олігонуклеотиди за даним винаходом містять модіфіковані нуклеозиди, здатні збільшувати афінність зв'язування, такі як нуклеозиди, модіфіковані 2"-цдукром, включаючи І МА.
Один аспект даного винаходу відноситься до антисмислового олігонуклеотиду з 12-32 нуклеотидів в довжину, який містить безперервну нуклеотидну послідовність з 12-22 нуклеотидів в довжину, яка здатна інгібувати експресію і РАРО5, і РАРО7. У деяких втіленнях даний олігонуклеотид містить безперервну послідовність, яка є щонайменше на 9095 комплементарною, як, наприклад, щонайменше на 91 95, як, наприклад, щонайменше на 92 95, як, наприклад, щонайменше на 93 95, як, наприклад, щонайменше на 94 95, як, наприклад, щонайменше на 95 95, як, наприклад, щонайменше на 96 95, як, наприклад, щонайменше на 97 95, як, наприклад, щонайменше на 9895 або на 10095 комплементарною нуклеїновим кислотам-мішеням ЗЕО ІО МО: 1 і ЗЕО ІО МО: 2 або їх природним варіантам.
В одному втіленні антисмисловий олігонуклеотид за винаходом або його безперервна нуклеотидна послідовність є повністю комплементарною (100 95о-а комплементарність) ділянці нуклеїнових кислот-мішеней або у деяких втіленнях може містити одну або дві невідповідності між олігонуклеотидом і нуклеїновими кислотами-мішенями.
Зо У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид містить безперервну нуклеотидну послідовність з 12-22 нуклеотидів в довжину з щонайменше 93 95-ою комплементарністю, як, наприклад, повною (или 100 95-ою) комплементарністю з ділянкою нуклеїнової кислоти-мішени, що присутня в БЕО ІО МО: 1 ії БЕО ІЮО МО: 2.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид або безперервна нуклеотидна послідовність за винаходом щонайменше на 93 96 комплементарна, як, наприклад, повністю (або на 100 95) комплементарна нуклеїновій кислоті-мішені 5ЕО ІЮО МО: 1, 5ЕО ІЮО МО: 2, 5ЕО ІЮ
МО: З і 5ЕО ІЮО МО: 4.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид або безперервна нуклеотидна послідовність за винаходом щонайменше на 93 96 комплементарна, як, наприклад, повністю (або на 100 95) комплементарна нуклеїновій кислоті-мішені 5ЕО ІЮО МО: 1, 5ЕО ІЮ МО: 2, 5ЕО І
МО: 5 і ЗЕО ІЮО МО: 6.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид або безперервна нуклеотидна послідовність є на 100 95 комплементарною положенню 64669-69429 на 5ЕО ІЮО МО: 1 і положенню 29514-29530 на 5ЕО ІЮ МО: 2.
У деяких ввтіленнях антисмисловий олігонуклеотид або безперервна нуклеотидна послідовність є на 100 95 комплементарною положенню 64670-69685 на 5ЕО ІЮО МО: 1 і положенню 29515-29530 на 5ЕО ІЮ МО: 2.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид або безперервна нуклеотидна послідовність є на 100 95 комплементарною положенню 69414-69429 на 5ЕО ІЮО МО: 1 і
БО положенню 30731-30746 на 5ЕО ІЮ МО: 2.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид або безперервна нуклеотидна послідовність є на 100 96 комплементарною положенню 759-781 на 5ЕО ІО МО: 1 і положенню 1032-1054 на 5ЕО ІЮО МО: 2.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид за винаходом містить або складається з 12-32 нуклеотидів в довжину, як, наприклад, від 14 до 25, як, наприклад, від 15 до 22, як, наприклад, від 16 до 20 суміжних нуклеотидів в довжину.
У деяких втіленнях безперервна нуклеотидна послідовність антисмислового олігонуклеотиду, яка є комплементарною нуклеїновим кислотам-мішеням, містить або складається з 12-22, як, наприклад, з 14-20, як, наприклад, з 16-20, як, наприклад, з 15-18, як, 60 наприклад, з 16-18, як, наприклад, з 16-17 суміжних нуклеотидів в довжину.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид або його безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з 22 або менше нуклеотидів, як, наприклад, з 20 або менше нуклеотидів, як, наприклад, з 17 або менше нуклеотидів. Слід розуміти те, що будь-який інтервал, наведений в даному документі, включає кінцеві точки даного інтервалу. Відповідно, якщо зазначається, що олігонуклеотид включає від 12 до 32 нуклеотидів, включаються і 12, і 32 нуклеотиди.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид або безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з 12-32 нуклеотидів в довжину з щонайменше 93 95-0ю ідентичністю, переважно 100 95-о0ю ідентичністю з послідовністю, вибраною з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 7-16.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид або безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з 12-32 нуклеотидів в довжину з щонайменше 93 95-0ю ідентичністю, переважно 100 95-о0ю ідентичністю з послідовністю, вибраною з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 17-19.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид або безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з 12-32 нуклеотидів в довжину з щонайменше 93 95-0ю ідентичністю, переважно 100 95-ою ідентичністю з послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 17 або 18.
У деяких втіленнях антисмисловий олігонуклеотид або безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з 12-32 нуклеотидів в довжину з щонайменше 93 95-0ю ідентичністю, переважно 100 95-ою ідентичністю з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 19.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до молекул міРНК, де антисмислова нитка має щонайменше 93 95-у ідентичність, переважно 100 95-у ідентичність з послідовністю, вибраною з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 17-19.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до молекул кшШРНК, де ділянка даної молекули має щонайменше 93 95-у ідентичність, переважно 100 95-у ідентичність з послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 17-19.
Зрозуміло те, що безперервні послідовності нуклеїнових основ (мотив послідовності) можуть бути модифіковані, наприклад, для збільшення нуклеазостійкості і/або афінності зв'язування з нуклеїновою кислотою-мішенню.
Зо Картина, з якої високоафінні модифіковані нуклеотиди включаються в олігонуклеотидну послідовність, зазвичай називається конструкцією олігонуклеотиду.
Олігонуклеотиди за винаходом конструюються з модифікованими нуклеозидами і нуклеозидами ДНК. Переважно використовуються високоафінні модифіковані нуклеозиди.
В одному втіленні даний олігонуклеотид містить щонайменше 1 модифікований нуклеозид, як, наприклад, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 11, щонайменше 12, щонайменше 13, щонайменше 14, щонайменше 15 або щонайменше 16 модифікованих нуклеозидів. В одному втіленні даний олігонуклеотид містить від 1 до 10 модифікованих нуклеозидів, як, наприклад, від 2 до 9 модифікованих нуклеозидів, як, наприклад, від З до 8 модифікованих нуклеозидів, як, наприклад, від 4 до 7 модифікованих нуклеозидів, як, наприклад, б або 7 модифікованих нуклеозидів. Придатні модифікації описуються в розділі "Визначення" під "модифікованим нуклеозидом", "високоафінними модифікованими нуклеозидами", "модифікаціями цукрів", "модифікаціями 2'-цукром'"юдл і "замкненими нуклеїновими кислотами (І МА)».
В одному втіленні даний олігонуклеотид містить один або більше ніж один нуклеозид з модифікованим цукром, як, наприклад, нуклеозиди, модифіковані 2'-цукром. Переважно олігонуклеотид за винаходом містить один або більше ніж один нуклеозид, модифікований 2'- цукром, незалежно вибраний з групи, що складається з 2'-О-алкіл- РНК, 2'-О-метил-РНК, 2- алкокси-РНК, 2'-О-метоксіетил- РНК, 2'-аміно-ДНК, 2'"-фтор-ДНК, арабінонуклеїнової кислоти (АМА), 2'-фтор-АМА і нуклеозидів І МА. Корисно, якщо один або більше ніж один модифікований нуклеозид являє собою замкнену нуклеїнову кислоту (МА). Часто викорстаними нуклеозидами
МА є окси-ІЇ.МА або сЕТ.
В іншому втіленні олігонуклеотид містить щонайменше один модифікований міжнуклеозидний зв'язок. Відповідні міжнуклеозидні модифікації описуються в розділі "Визначення" під заголовком "Модифікований міжнуклеозидний зв'язок". Корисним є якщо щонайменше 7595, як, наприклад, всі міжнуклеозидні зв'язки в межах безперервної нуклеотидної послідовності являють собою фосфоротіоатні або боранофосфатні міжнуклеозидні зв'язки. У деяких втіленнях всі міжнуклеозидні зв'язки в безперервній послідовності олігонуклеотиду являють собою фосфоротіоатні зв'язки.
Зо
У деяких втіленнях олігонуклеотид за винаходом містить щонайменше один нуклеозид І МА, як, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 нуклеозидів І МА, як, наприклад, від 2 до б нуклеозидів
І МА, як, наприклад, від З до 7 нуклеозидів І МА, від 4 до 8 нуклеозидів І МА або 3, 4, 5, 6, 7 або 8 нуклеозидів ІГМА. У деяких втіленнях щонайменше 7595 модифікованих нуклеозидів в олігонуклеотиді являють собою нуклеозиди І МА, як, наприклад, 80 95, як, наприклад, 85 95, як, наприклад, 90 95 модифікованих нуклеозидів являють собою нуклеозиди МА. В ще одному іншому втіленні всі модифіковані нуклеозиди в олігонуклеотиді являють собою нуклеозиди І МА.
В іншому втіленні олігонуклеотид може містити і бета-О-окси-Ї МА, і один або більше ніж один з наступних нуклеозидів І МА: тіо-І МА, аміно-І МА, окси-І МА, ЗСЕТ і/або ЕМА або в бета-О, або в альфа-ї. конфігураціях, або їх комбінації. В іншому втіленні всі цитозинові ланки І МА являють собою 5-метил-цитозин. Для нуклеазостійкості олігонуклеотиду або безперервної нуклеотидної послідовності корисно мати щонайменше 1 нуклеозид МА на 5'-кінці і щонайменше 2 нуклеозиди І МА на 3'-кінці нуклеотидної послідовності.
В одному втіленні даного винаходу олігонуклеотид за винаходом здатний рекрутувати
РНКазу Н.
У даному винаході корисною структурною конструкцією є гепмерна конструкція, як описано в розділі "Визначення", наприклад, під заголовком "Гепмер", "МА гепмер", "МОЕ гепмер" і "Гепмер зі змішаними крилами", "Гепмер з флангами з чергуванням". Конструкція гепмера включає гепмери з однорідними флангами, з флангами у вигляді змішаних крил, з флангами з чергуванням і конструкції з розірваним гепом. У даному винаході корисно, якщо олігонуклеотид за винаходом являє собою гепмер з конструкцією Е-С-Е". Окрім конструкцій Е-С23-Е", описаних в розділах визначень, одна конструкція може бути конструкцією, де ділянки крил Е і Е" незалежно містять 1-8 нуклеозидів, модифікованих 2'-цукром, і б являє собою ділянку гепа від 5 до 16 нуклеозидів, яка здатна рекрутувати РНКазу Н.
У деяких втіленнях гепмер являє собою гепмер МА з однорідними флангами або з флангами з чергуванням.
У деяких втіленнях даного винаходу гепмер МА вибраний з наступних конструкцій з однорідними флангами: 2-11-3, 2-11-4, 2-12-2, 2-12-3, 2-13-2, 2-9-6, 3-10-3, 3-10-4, 3-11-2, 3-11-3, 3-12-2, 3-9-4, 4-10-2, 4-10-3, 4-11-2, 4-7-5, 4-8-4, 4-9-3, 5-10-2, 5-6-5, 5-7-4, 5-7-5, 5-8-3, 5-8-4, 5-9-
Зо 2 або 6-9-2.
У деяких втіленнях даного винаходу гепмер МА вибраний з наступних конструкцій з флангами з чергуванням: 4-7-1-1-3, 4-9-1-1-2, 1-1-3-7-1-1-2, 1-1-3-9-2, 2-1-1-9-2, 2-1-1-9-3.
В Таблиці 5 і 7 (розділ Матеріали і методи) перелічені переважні конструкції кожного мотиву послідовності.
У всіх випадках конструкція Е-С-Е" може додатково включати ділянку 0" і/або О", як описано в розділі "Визначення" під заголовком "Ділянка ОС" або 0" в олігонуклеотиді". У деяких втіленнях олігонуклеотид за винаходом має 1, 2 або З нуклеозидних ланки, зв'язаних фосфодіефіром, таких як ланки ДНК, на 5'- або 3'-кінці гепмерної ділянки. У деяких втіленнях олігонуклеотид за винаходом складається з двох 5'-чуклеозидів ДНК, зв'язаних фосфодіефіром, з подальшою гепмерною ділянкою Е-(2-Е", як визначено в розділі "Визначення". Крім конструкцій 0'-Б-(-Е-О", описаних в розділах визначень, однією конструкцією може бути антисмисловий олігонуклеотид, в якому а) ділянка Е складає від 1 до 6 нуклеотидів в довжину і складається з 2-5 ідентичних нуклеозидів І МА, таких як бета-О-окси МА або сЕТ, і 0-3 нуклеозидів ДНК; і б) ділянка Р" складає від 2 до 6 нуклеотидів в довжину і складається з 2-5 ідентичних нуклеозидів І МА, таких як бета-О-окси МА або СЕТ, і 0-3 нуклеозидів ДНК; в) ділянка б складається з 5-11, як, наприклад, 7-10 нуклеотидів ДНК, ї г) можливо ділянка р' складається з 1-3 нуклеозидів ДНК, зв'язаних фосфодіефіром. Олігонуклеотиди, які містять ланки ДНК, зв'язані фосфодіефіром, на 5- і 3-кінці, підходять для кон'югування і можуть додатково містити кон'югатне угруповання, як описано в даному документі. Для доставки в печінку особливо корисними в якості кон'югатних угруповань є угруповання, націлені на АБОРК, див. розділ "Кон'югат" нижче відносно додаткових подробиць.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІО МО (ідентифікаційний номер сполуки): від 7 1 до 7 83 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 5) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІЮО МО: від 8 1 до 8 81 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 5) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІЮО МО: від 9 1 до 9 12 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 5) або їх бо фармацевтично прийнятних солей.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІЮО МО: від 10 1 до 10 18 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 5) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІО МО: від 11 1 до 11 26 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 5) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІЮО МО: від 12 1 до 12 15 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 5) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІО МО: від 13 1 до 13 2 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 5).
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІЮО МО: від 14 1 до 14 13 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 5) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІЮО МО: від 15 1 до 15 21 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 5) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІО МО: від 16 1 до 16 5 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 5).
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІО МО: від 17 1 до 17 183 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 7) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІО МО: від 18 1 до 18 31 або від 18 250 до 18 361 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 7) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних сполук з СМР ІО МО: від 18 32 до 18 249 або від 18 362 до 18 610 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 7) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Для визначених втілень винаходу олігонуклеотид вибирають з групи олігонуклеотидних
Зо сполук з СМР ІО МО: від 19 1 до 19 22 (див. олігонуклеотиди, перелічені в Таблиці 7) або їх фармацевтично прийнятних солей.
В одному втіленні даного винаходу олігонуклеотид вибраний з групи олігонуклеотиду з СМР
ІО МО: 18 1,18 5,18 10,18 15,18 18,18 19,18 24,18 27,18 30,18 346,18 347,18 357, 17 10,17 137117 139.
В одному втіленні даного винаходу олігонуклеотид вибраний з групи олігонуклеотиду з СМР
ІО МО: 18 1,18 15,18 30,17 10,17 137117 139.
В іншому втіленні даного винаходу олігонуклеотид може містити щонайменше один стереовизначений міжнуклеозидний зв'язок, такий як стереовизначений фосфоротіоатний міжнуклеозидний зв'язок.
Ключовою перевагою отримання стереовизначених олігонуклеотидних варіантів є здатність збільшувати різноманітність з мотивів послідовності і вибирати стереовизначені олігонуклеотиди, що включають підбібліотеки стереовизначених олігонуклеотидів, які мають поліпшені медичні хімічні властивості в порівнянні з батьківським олігонуклеотидом.
У деяких втіленнях поліпшена медична хімічна властивість (або поліпшені властивості) вибрано з одної або більш ніж одної з підвищеної потужності, підвищеної питомої активності, підвищеного поглинання клітинами, підвищеної ефективності, зміненого біорозподілення, знижених ефектів поза мішені, поліпшеного розрізнення невідповідностей, зниженої токсичності, зниженої імуногенності, зміненого зв'язування з сироватковим білком, поліпшеної тривалості дії і стабільності. Поліпшення одної або більше ніж одної властивості оцінюється в порівнянні з батьківським олігонуклеотидом, таким як стереовипадковий батьківський олігонуклеотид.
У деяких втіленнях поліпшеною властивістю може бути здатність олігонуклеотиду модулювати експресію мішені, як, наприклад, за допомогою поліпшеної взаємодії з клітинним апаратом, який бере участь в модуляції експресії мішені, як наприклад, підвищена активність
РНКази Н, поліпшена активність модуляції сплайсингу або покращене інгібування мікроРНК.
У деяких втіленнях поліпшеною властивістю є специфічність РНКази Н, алельне розрізнення
РНКази Н (тобто розрізнення між однонуклеотидними поліморфізмами (5МР)) і/або активність
РНКази Н. У деяких втіленнях поліпшена властивість відрізняється від специфічності РНКази Н, алельного розрізнення РНКази Н і/або активності РНКази Н. У деяких втіленнях поліпшеною властивістю є поліпшене внутрішньоклітинне поглинання. У деяких втіленнях поліпшеною бо властивістю є знижена токсичність, така як цитотоксичність або гепатотоксичність.
Стереовизначений олігонуклеотид, який демонструє одну або більше ніж одну поліпшену властивість у порівнянні з батьківським олігонуклеотидом або іншими стереовизначеними олігонуклеотидами, називається поліпшеним фосфоротіоатним варіантом.
В одному втіленні винаходу даний олігонуклеотид вибраний з групи олігонуклеотиду з сполукою з СМР ІО МО: 18 223,18 36,18 196,18 188,18 243.
В іншому аспекті даного винаходу молекули нуклеїнової кислоти, такі як антисмисловий олігонуклеотид, за винаходом можуть бути безпосередньо націлені на печінку за допомогою ковалентного приєднання до них кон'югатного угруповання, здатного до зв'язування з рецептором асіалоглікопротеїну (А5ОРГг), таким як рецептор двовалентного або тривалентного кластера СаїІМАс.
Кон'югати
Оскільки інфекція НВУ, головним чином, вражає гепатоцити в печінці, корисно кон'югувати антисмислові олігонуклеотиди за винаходом з кон'югатним угрупованням, яке буде посилювати доставку олігонуклеотиду в печінку, в порівнянні з некон'югованим олігонуклеотидом. В одному втіленні угруповання доставки в печінку вибрані з угруповань, що містять холестерин або інші ліпіди, або кон'югатних угруповань, здатних до зв'язування з рецептором асіалоглікопротеїну (АБОаРАВ).
У деяких втіленнях відповідно до даного винаходу запропонований кон'югат, що містить антисмисловий олігонуклеотид за винаходом, ковалентно приєднаний до кон'югатного угруповання.
Кон'югатне угруповання рецептора асіалоглікопротеїну (АБОРЕ) містить одне або більше ніж одне вуглеводне угруповання, здатне до зв'язування з рецептором асіалоглікопротеїну (угруповання, націлені АБОРК) з рівною або більшою афінністю, ніж афінність галактози. Були досліджені афінності численних похідних галактози відносно рецептора асіалоглікопротеїну (див., наприклад, ЧоБ5ї, 5.Т. апа Огіскатег, К. В.С. 1996 року, 271, 6686), або вони легко визначаються з використанням типових в даній області способів.
В одному втіленні кон'югатне угруповання містить щонайменше одне угруповання, націлене на рецептор асіалоглікопротейиїну, вибране з групи, що складається з галактози, галактозаміну,
М-форміл-галактозаміну, М-ацтил-галактозаміну, М-пропіоніл-галактозаміну, /М-н-бутаноїл-
Зо галактозаміну і М-ізобутаноїл-галактозаміну. Переважно угруповання, націлене на рецептор асіалоглікопротеїну, являє собою М-ацетилгалактозамін (СсаїІМАс).
Для одержання кон'югатного угруповання АБОРК, угруповання, націлені на АБОРК (переважно саМмАс) можуть бути приєднані до остова кон'югата. Зазвичай угруповання, націлені на АБОРЕ, можуть перебувати на тому ж самому кінці каркаса. В одному втіленні кон'югатне угруповання складається з двох-чотирьох кінцевих угруповань саїЇМАс, зв'язаних зі спейсером, який зв'язує кожне угруповання зЗаіМАс з розгалужувальною молекулою, яка може бути кон'югована з антисмисловим олігонуклеотидом.
В іншому втіленні кон'югатне угруповання є одновалентним, двовалентним, тривалентним або чотиривалентним по відношенню до угруповань, націлених на рецептор асіалоглікопротеїну. Переважно угруповання, націлене на рецептор асіалоглікопротеїну, містить угруповання М-ацетилгалактозаміну (саіІМАс).
Остов, націлений на АБРОК, який складає кон'югатне угруповання, може бути, наприклад, отриманий зв'язуванням угруповання СаїЇМАс зі спейсером через його С-І вуглець. Переважним спейсером є гнучкий гідрофільний спейсер (патент США 5885968; Вієззеп евї аї. ). Мед. СНет. 1995 Мої. 39 р. 1538-1546). Переважним гнучким гідрофільним спейсером є спейсер на основі
РЕС (поліетиленгліколь). Переважний спейсер на основі РЕС являє собою спейсер РЕСЗ3.
Точкою розгалуження може бути будь-яка маленька молекула, яка забезпечує приєднання двох-трьох угруповань сбаМАс або інших угруповань, націлених на рецептор асіалоглікопротеїну, і додатково забезпечує приєднання точки розгалуження до олігонуклеотиду, причому такі конструкції називаються кластери СаМАс або кон'югатні угруповання на основі зЗаМАс. Типовою групою точки розгалуження є дилізин. Молекула дилізину містіть три аміногрупи, за допомогою яких можуть бути приєднаними три угруповання баМмАс або інші угруповання, націлені на рецептор асіалоглікопротеїну, і карбоксильну реакційноздатну групу, за допомогою якої дилізин може бути приєднаний до олігомерів. У
Кпогем, еї а!І 2008 Віоогд. Мей. Спет. Мої! 16, рр. 5216 також описується синтез відповідного тривалентного розгалужувального угруповання. Іншими наявними у продажу розгалужувальними угрупованнями є 1,3-біс-(5-(4,4"-диметокситритилокси)пентиламідо|пропіл- 2-К(2-ціаноетил)-(М,М-діїзопропіл/У|фосфорамідит (номер за каталогом СіІеп Кезеагс!: 10-1920-
ХХ); трис-2,2,2-І3-(4,4-диметокситритилокси)пропілоксиметил|єтил-(2-ціаноетил)-(М, М- бо діїізопропіл)|-фосфорамідит (номер за каталогом Сієп Кезеагс!: 10-1922-хх); трис-2,2,2-І3-(4,-
диметокситритилокси)пропілоксиметил|метиленоксипропіл-(2-ціаноетил)-(М,М-діїзопропіл) |- фосфорамідит і 1-(5-(4,4"-диметокси-тритилокси)пентиламідо|-3-(З-флуоренометокси-карбоніл- окси-пентиламідо|-пропіл-2-К(2-ціаноетил)-(М,М-діізопропіл)|-фосфорамідит (номер за каталогом
Сієп Незеагси: 10-1925-хх).
Інші кон'югатні угруповання на основі са МмАс можуть включати, наприклад, угруповання, описані в УУО 2014/179620 ії УМО 2016/055601 і РСТ/ЕР2017/059080 (включені в даний документ за допомогою посилання), а також маленькі пептиди з приєднаними угрупованнями саїМАс, такі як Туг-СіІШ-Спіи-(аміногексил-заімАс)3 (ЖЕЕ(апсаІМАс)3; глікотрипептид, який зв'язується з рецептором асіалоглікопротеїну на гепатоцитах, див., наприклад, Оиїї, еї аЇ., Меїйод5 Еп7утої, 2000, 313, 297); галактозні кластери на основі лізину (наприклад, 13054; Віеб5зеп, еї аї.,
Сагдомазс. Меа., 1999, 214) і галактозні кластери на основі холану (наприклад, мотив розпізнавання вуглеводу для рецептора асіалоглікопротеїну).
Кон'югатне угруповання АБОРК, зокрема, тривалентне кон'югатне угруповання саїІМАс, може бути приєднано до 3'- або 5'-кінцю олігонуклеотиду з використанням способів, відомих в даній області В одному втіленні кон'юЮгатне угруповання АБОРЕ зв'язується з 5'-кінцем олігонуклеотиду.
Між кон'югатним угрупованням (таким як розгалужувальна молекула) і олігонуклеотидом може бути вставлений один або більше ніж один лінкер. Корисно мати біорозщеплювальний лінкер між кон'югатним угрупованням і антисмисловим олігонукеотидом, можливо, в комбінації з нерозщеплюваним лінкером, таким як Сб лінкер. Лінкер(ри) може(уть) бути вираний(ні) з лінкерів, описаних в розділі "Визначення" під підзаголовком "Лінкер кон'югатів", зокрема, корисними є лінкери біорозщеплювальної ділянки 0" або 0".
В одному втіленні кон'югатне угруповання являє собою тривалентний М-ацетилгалактозамін (саіМАс), такий як показаний на Фіг. 1, зокрема, як показано на Фіг. 1Г.
В одному втіленні даного винаходу кон'юговану сполуку вибрано з групи сполук в Таблиці 9 в розділі Матеріали і методи.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІЮ МО: 20 12.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІО МО: 20 13.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІЮ МО: 20 14.
Зо В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІО МО: 20 15.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІЮ МО: 20 16.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІЮ МО: 20 18.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІЮ МО: 20 20.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІЮ МО: 20 21.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІО МО: 20 22.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІЮ МО: 20 30.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІО МО: 20 35.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІЮ МО: 20 36.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІЮО МО: 21 2.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІО МО: 21 33.
В одному втіленні даного винаходу кон'югована сполука являє собою СМР ІЮ МО: 21 34.
Спосіб виготовлення
В іншому аспекті відповідно до даного винаходу запропоновані способи виготовлення антисмислових олігонуклеотидів за винаходом, що включають здійснення взаємодії нуклеозидних ланок і утворення, за допомогою цього, ковалентно зв'язаних суміжних нуклеотидних ланок, що містяться в олігонуклеотиді. Переважно в даному способі використовується фосфорамідитна хімія (див., наприклад, Сагиїйпеге еї аї, 1987, Меїтоа5 іп
Еплутоїоду мої. 154, стор. 287-313). В іншому втіленні даний спосіб додатково включає здійснення взаємодії безперервної нуклеотидної послідовності з кон'югуючим угрупованням (лігандом) для ковалентного приєднання кон'югатного угруповання до олігонуклеотиду. В іншому аспекті запропонований спосіб для виготовлення композиції за винаходом, що включає змішування олігонуклеотиду або кон'югованого олігонуклеотиду за винаходом з фармацевтично прийнятним розчинником, розчинником, носієм, сіллю і/або ад'ювантом.
Фармацевтичні композиції
В іншому аспекті відповідно до даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції, що містять антисмислові олігонуклеотиди і/або кон'юговані сполуки за винаходом або їх солі та фармацевтично прийнятний розчинник, носій, сіль або ад'ювант. Типову фармацевтичну композицію отримують змішуванням антисмислового олігонуклеотиду або кон'югованої сполуки за винаходом та розчинника, носія або ексципієнта.
Фармацевтично прийнятний розчинник включає фосфатно-сольовий буферний розчин (РВ5). У деяких втіленнях фармацевтично прийнятний розчинник являє собою стерильний фосфатно-сольовий буферний розчин. У деяких втіленнях олігонуклеотид використовується в фармацевтично прийнятному розчиннику в концентрації 50-300 мкм в розчині.
Для молекул нуклеїнової кислоти, антисмислових олігонуклеотидів і кон'югованої сполуки ці відповідні препарати знаходяться в Кептіпдіоп'є РПагтасешіса! Зсіепсе5, Маск Рибіїзпіпд
Сотрапу, Рпйааде!рпНіа, Ра., 171й ед., 1985. Щодо короткого огляду способів доставки лікарських засобів див., наприклад, ІГапдег (Зсіепсе 249: 1527-1533, 1990). У УМО 2007/031091 запропоновані інші відповідні і переважні приклади фармацевтично прийнятних розріджувачів, носіїв і ад'ювантів (включених тим самим за допомогою посилання). Відповідні дозування, препарати, шляхи введення, композиції, лікарські форми, комбінації з іншими терапевтичними засобами, препарати проліків також запропоновані в УМО2007/031091.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до традиційних кислотно-адитивних солей або основно-адитивних солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості сполук за даним винаходом і утворюються з відповідних нетоксичних органічних або неорганічних кислот, або органічних або неорганічних основ. Кислотно-адитивні солі включають, наприклад, солі, одержані з неорганічних кислот, таких як соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, фосфорна кислота і азотна кислота, і солі, отримані з органічних кислот, таких як п- толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, молочна кислота, фумарова кислота і тому подібні. Основно-адитивні солі включають солі, отримані з амонію, калію, натрію і четвертинних гідроксидів амонію, таких як, наприклад, гідроксид тетраметиламонію. Хімічна модифікація фармацевтичної сполуки до солі є добре відомою методикою для хіміків в області фармацевтики для того, щоб отримувати покращені фізичну і хімічну стабільність, гігроскопічність, плинність і розчинність сполук. Це, наприклад, описується в Вавзійп, Огдапіс
Ргосев55 Везеагсі ке ЮОемеІортепі 2000, 4, 427-435 або в Апзеї, Іп: Рпнагтасешіїса! Созаде Богтв5 апа Огид Оесїїмегу Зузіетв, 61Іп ей. (1995), сторінки 196 ії 1456-1457. Наприклад, фармацевтично
Зо прийнятною сіллю сполук, запропонованих в даному документі, можуть бути натрієва сіль або калієва сіль.
Застосування
Олігонуклеотиди за винаходом можуть використовуватися як дослідні реактиви, наприклад, для діагностики, терапевтичних застосувань і профілактики.
У дослідженні такі олігонуклеотиди можуть бути використані для специфічної модуляції синтезу білюа РАРЮО5 і РАРЮО7 в клітинах (наприклад, в культурах клітин іп мійго) і експериментальних тварин, полегшуючи, за допомогою цього, функціональний аналіз мішені або оцінку його користі як мішень для терапевтичного втручання. Типово модуляція мішені досягається за допомогою деградації або інгібування мРНК, що продукує білок, попереджаючи, за допомогою цього, утворення білка, або за допомогою деградації або інгібування модулятора гена або мРНК, що продукує білок.
При застосуванні олігонуклеотиду за винаходом в дослідженні або діагностиці нуклеїнова кислота-мішень може являти собою кДНК або синтетичну нуклеїнову кислоту, отриману з ДНК або РНК.
Також даним винаходом охоплюється спосіб іп мімо або іп міго модуляції експресії РАРО5 і
РАРО?7 в клітині-мішені, яка експресує РАРО5 і РАРО7, причому зазначений спосіб включає введення в зазначену клітину антисмислового олігонуклеотиду, кон'югованої сполуки або фармацевтичної композиції за винаходом в ефективній кількості.
У деяких втіленнях клітина-мішень являє собою клітину ссавця, зокрема, людську клітину.
Клітина-мішень може являти собою культуру клітин іп мійго або клітину іп мімо, що утворює частину тканини у ссавця. У переважних втіленнях клітина-мішень присутня в печінці. Дана клітина-мішень може являти собою гепатоцит.
Один аспект даного винаходу відноситься до антисмислових олігонуклеотидів, кон'югованих сполук або фармацевтичних композицій за винаходом для застосування як лікарського засобу.
В одному аспекті винаходу антисмисловий олігонуклеотид, кон'югована сполука або фармацевтична композиція за винаходом здатна інгібувати розмноження НВУМ. Зокрема, антисмисловий олігонуклеотид здатний впливати на один або більше ніж один з наступних параметрів: ії) зменшувати експресію вірусної РНК; ії) зменшувати продукцію вірусної ДНК (ДНК
НВМ), що виникає від вірусної РНК (РНК НВУ,), ії) зменшувати продукцію нових вірусних частинок (частинок НВМ); ім) зменшувати продукцію антигенів НВМ, зокрема, НВ5Ад і/або
НВеда.
Наприклад, антисмисловий олігонуклеотид, який інгібує розмноження НВМ, може зменшувати: ї) експресію вірусної РНК (РНК НВУ) щонайменше на 40 95, як, наприклад, на 50 Об, бО бо, 70 95, 80 95 або 90 95 у порівнянні з контролями; ії) продукцію вірусної ДНК (ДНК НВУ) щонайменше на 40 95, як, наприклад, на 50 95, 60 95, 7095, 80 9о або 9095 у порівнянні з контролями; іїї) продукцію нових вірусних частинок (частинок НВМ) щонайменше на 40 95, як, наприклад, на 50 95, 60 95, 70 95, 80 95 або 90 95 у порівнянні з контролями; або ім) продукцію іабо секрецію НВзАд і/або НВеАд щонайменше на 50 95, як, наприклад, щонайменше на 60 95, 70 У, 80 Фо, 90 95 або навіть аж до повного виснаження одного або обох антигенів у порівнянні з контролями. Контролями можуть бути необроблені клітини або тварини, або клітини або тварини, оброблені відповідним контролем.
Інгібування розмноження НВМ можна вимірювати іп міго з використанням інфікованих НВМ клітин аНеракс або клітин АБОРЮК-ЯНеракс, або іп омімо для олігонуклеотидів, комплементарних мишачому РАРОБ5 і РАРО7 з використанням мишачої моделі ААМ/НВУ, як описано в розділі Матеріали і методи. Інгібування секреції НВ5Ад і/або НВеАд можна вимірювати за допомогою ЕГІЗБА (твердофазний імуноферментний аналіз), наприклад, з використанням набору СПА (імунохемілюмінісцентний) ЕГІБА (Ашіобіо Оіадпобвііс) згідно з інструкціями виробників. Інгібування продукції внутрішньоклітинної мРНК НВМ можна вимірювати за допомогою ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція) в реальному часі, наприклад, як описано в розділі Матеріали і методи. Іншими способами оцінки того, чи інгібує дослідна сполука розмноження НВУ, є вимірювання секреції ДНК НВМ допомогою КПЛР-ОТ (кількісна полімеразна ланцюгова реакція, сполучена зі оборотною транскрипцією), наприклад, як описано в МО 2015/173208 або як описано в розділі Матеріали і методи; норзерн-блотинг; гібридизація іп зйи або імунофлуоресценція.
Через зменшення секреції НВ5Ад антисмислові олігонуклеотиди, кон'юговані сполуки або фармацевтичні композиції даного винаходу можна використовувати для інгібування розвитку або в лікуванні інфекції НВМ. Зокрема, через інгібування секреції НВедод, антисмислові олігонуклеотиди, кон'юговані сполуки або фармацевтичні композиції даного винаходу більш
Зо ефективно інгібують розвиток або лікують хронічну інфекцію НВМУ в порівнянні з сполукою, яка зменшує тільки секрецію НВ5Ад. Крім того, зменшення рівня НВеАд у майбутньої матері також може інгібувати розвиток хронічної інфекції НВМ її дитини. Таким чином, через зменшення секреції НВеАд антисмислові олігонуклеотиди, кон'юговані сполуки або фармацевтичні композиції даного винаходу інгібують розвиток хронічної інфекції НВМ (як, наприклад, розвиток хронічної інфекції НВМ у потомства інфікованої НВМ матері) і зменшують заразність людини, інфікованої НВУ.
Відповідно, один аспект даного винаходу відноситься до застосування антисмислових олігонуклеотидів, кон'югованих сполук або фармацевтичних композицій за винаходом для зменшення секреції НВзАад і НВедАод у індивіда, інфікованого НВУ. Корисно, якщо антисмислові олігонуклеотиди, кон'юговані сполуки або фармацевтичні композиції за винаходом здатні зменшувати експресію НВ5ЗАад від ДНК НВУ, вбудованої в геном хазяїна.
Інший аспект винаходу відноситься до застосування антисмислових олігонуклеотидів, кон'югованих сполук або фармацевтичних композицій за винаходом для інгібування розвитку або лікування хронічної інфекції НВУ.
Їнший аспект даного винаходу відноситься до застосування антисмислових олігонуклеотидів, кон'югованих сполук або фармацевтичних композицій за винаходом для зменшення заразності людини, інфікованої НВМ. У конкретному аспекті даного винаходу антисмислові олігонуклеотиди, кон'юговані сполуки або фармацевтичні композиції за винаходом інгібують розвиток хронічної інфекції НВМ у потомства матері, інфікованої НВМ. Ця мати в основному є НВедАд позитивною.
Суб'єктом, що підлягає лікуванню антисмисловими олігонуклеотидами, кон'югованими сполуками або фармацевтичними композиціями за винаходом (або який отримує профілактично антисмислові олігонуклеотиди, кон'юговані сполуки або фармацевтичні композиції даного винаходу), в основному є людина, більш переважно людський пацієнт, який є НВзЗАд позитивним і/або НВеАд позитивним, навіть більш переважно людський пацієнт, який є НВ5ЗАд позитивним і НВеАд позитивним. Зазначений людський пацієнт може являти собою майбутню матір, наприклад, майбутню матір, яка є є НВ5Ад позитивною і/або НВело позитивною, більш переважно майбутню матір, яка є НВеАд позитивною і НВ5Ад позитивною.
Відповідно, даний винахід відноситься до способу лікування і/або попередження інфекції
НВУ, де даний спосіб включає введення ефективної кількості антисмислових олігонуклеотидів, кон'югованих сполук або фармацевтичних композицій за винаходом.
Відповідно до даного винаходу також запропоновано застосування молекули нуклеїнової кислоти, антисмислового олігонуклеотиду, кон'югованої сполуки або фармацевтичної композиції за винаходом для виготовлення лікарського засобу, зокрема, лікарського засобу для застосування в лікуванні або попередженні інфекції НВМ або хронічної інфекції НВУ, або в зменшенні заразності людини, інфікованої НВУ. У переважних втіленнях даний лікарський засіб виготовляють в лікарській формі для підшкірного введення.
Відповідно до даного винаходу також запропоновано застосування молекули нуклеїнової кислоти, антисмислового олігонуклеотиду, кон'югованої сполуки, фармацевтичної композиції за винаходом для виготовлення лікарського засобу, де даний лікарський засіб знаходиться в лікарській формі для внутрішньовенного введення.
Молекулу нуклеїнової кислоти, антисмисловий олігонуклеотид або фармацевтичну композицію за винаходом можна використовувати в комбінованій терапії. Наприклад, молекулу нуклеїнової кислоти, антисмисловий олігонуклеотид або фармацевтичну композицію за винаходом можна об'єднувати з іншими агентами проти НВУ, такими як інтерферон альфа-2р, інтерферон альфа-2а та інтерферон альфакон-1 (пегілований і непегілований), рибавірин, ламівудин (З3ТС), ентекавір, тенофовір, телбівудин (47), адефовір або інші засоби, що виникають проти НВУ, такі як інгібітор реплікації РНК НВУ, інгібітор секреції НВзАаЯ, інгібітор капсиду НВМ, антисмисловий олігомер (наприклад, як описано в УМО2012/145697 і УМО 2014/179629), міРНК (наприклад, описана МУО 2005/014806, УМО 2012/024170, УМО 2012/2055362, УМО 2013/003520, УМО 2013/159109, УМО 2017/027350 і УО2017/015175), терапевтична вакцина проти НВУ, профілактична вакцина проти НВУ, терапія антитілами проти
НВМ (моноклональними або поліклональними) або агоністами ТІ К (Толл-подібний рецептор) 2,
З, 7, 8 або 9 для лікування і/або профілактики НВМ.
Введення
Антисмислові олігонуклеотиди, кон'юЮговані сполуки або фармацевтичну композицію за винаходом готують, дозують і вводять способом, що відповідає належній медичній практиці.
Зо Фактори для розгляду в даному контексті включають конкретного ссавця, що лікують, клінічний стан індивідуального пацієнта, місце доставки агента, спосіб введення, схему введення, вік і стать пацієнтів та інші фактори, відомі практикуючим лікарям. В даному документі "ефективна кількість" (також відома як «(терапевтично) ефективна доза") означає кількість сполуки, яка викликатиме біологічну або медичну відповідь суб'єкта, що намагається отримати доктор або інший клініцист. "Ефективна кількість" антисмислового олігонуклеотиду, кон'югованої сполуки або фармацевтичної композиції за винаходом буде управлятися такими міркуваннями і являє собою мінімальну кількість, необхідну для інгібування НВ5зАд і/або НВеАд. Наприклад, така кількість може бути меншою за кількість, що є токсичною для клітин реципієнта або для ссавця в цілому.
У деяких втіленнях олігонуклеотид, коньюгат олігонуклеотиду або фармацевтична композиція за винаходом вводиться в дозі 0,1-15 мг/кг, як, наприклад, 0,2-10 мг/кг, як, наприклад, 0,25-5 мг/кг. Введення може здійснюватися один раз на тиждень, кожний 2-ий тиждень, кожний третій тиждень або навіть один раз на місяць.
Молекули нуклеїнової кислоти або фармацевтичні композиції даного винаходу можуть вводитися місцево (як, наприклад, на шкіру, за допомогою інгаляції, в очі або в вуха), ентерально (як, наприклад, перорально або через шлунково-кишковий тракт) або парентерально (як, наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, в мозок, в шлуночки мозку або інтратекально).
В переважному втіленні молекула нуклеїнової кислоти, антисмисловий олігонуклеотид, кон'юговані сполуки або фармацевтичні композиції даного винаходу вводяться за допомогою парентерального шляху, що включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньобрюшинну або внутрішньом'язову ін'єкцію або інфузію. В одному втіленні активний олігонуклеотид або кон'югат олігонуклеотиду вводиться внутрішньовенно. З сполуками, кон'югованими з саіМмАс, може бути корисним підшкірне введення для того, щоб відкладати насичення рецептора АБОР.
Комбіновані терапії
У деяких ввтіленнях оолігонуклеотид, кон'югат олігонуклеотиду або фармацевтична композиція за винаходом призначена для комбінованого лікування з іншим терапевтичним засобом. Даний терапевтичний засіб, наприклад, може уявляє собою стандарт надання 60 медичної допомоги для захворювань або розладів, описаних вище.
Як приклад, олігомер або кон'югат олігомеру даного винаходу можна використовувати в комбінації з іншими активними засобами, такими як противірусні засоби на основі олігонуклеотидів, як, наприклад, противірусні засоби на основі специфічних відносно послідовності олігонуклеотидів, що діють або за допомогою антисмислових олігонуклеотидів (включаючи інші олігомери І МА), міРНК (як, наприклад, АКС520), аптамерів, морфолінів або будь-якого іншого противірусного способу дії, залежного від нуклеотидної послідовності.
Як інший приклад, олігомер або кон'югат олігомеру даного винаходу можна використовувати в комбінації з іншими активними засобами, такими як імуностимулюючі противірусні сполуки, такі як інтерферон (наприклад, пегілований інтерферон альфа), агоністи ТЇ.К7 (наприклад, 55- 9620) або терапевтичні вакцини.
Як інший приклад, олігомер або кон'югат олігомеру даного винаходу можна використовувати в комбінації з іншими активними засобами, такими як маленькі молекули, з противірусною активністю. Ці інші активні засоби могли б бути, наприклад, нуклеозидні/нуклеотидні інгібітори (наприклад, ентекавір або тенофовіру дизопроксилу фумарат), інгібітори інкапсидації, інгібітори надходження (наприклад, мірклудекс В).
У деяких втіленнях додатковий терапевтичний засіб може являти собою засіб проти НВУ, засіб проти вірусу гепатиту С (НСМ), хіміотерапевтичний засіб, антибіотик, анальгетик, нестероїдні протизапальні засоби (МАЮ), протигрибковий засіб, антипаразитарні засіб, засіб проти діареї або імунодепресант.
В конкретних споріднених втіленннях додатковий засіб проти НВМ може являти собою інтерферон альфа-2р, інтерферон альфа-2а та інтерферон альфакон-1 (пегілований і непегілований), рибавірин; інгібітор реплікації РНК НВМ; другий антисмисловий олігомер; терапевтичну вакцину проти НВМ; профілактичну вакцину проти НВМ; ламівудин (ЗТС); ентекавір (ЕТМ); тенофовіру дізопроксилу фумарат (ТОР); телбівудин (ат); адефовір або терапевтичне антитіло проти НВМ (моноклональне або поліклональне).
В інших конкретних споріднених втіленнях додатковий засіб проти НСМ може являти собою інтерферон альфа-2р, інтерферон альфа-2а та інтерферон альфакон-1 (пегілований і непегілований); рибавірин; пегасис; інгібітор реплікації РНК НСМ (наприклад, серії МР50406
МігоРпагта); антисмисловий засіб проти НСМ; терапевтичну вакцину против НСУ; інгібітор
Зо протеази НСУМ; інгібітор хелікази НСМ або терапію моноклональним або поліклональним антитілом проти НСУ.
Втілення винаходу
Наступні втілення даного винаходу можна використовувати в комбінації з будь-якими іншими втіленнями, описаними в даному документі. 1. Молекула нуклеїнової кислоти з 12-32 нуклеотидів в довжину, яка містить безперервну нуклеотидну послідовність з 12-22 нуклеотидів в довжину, яка здатна інгібувати експресію і
РАРБ»5, і РАРО7. 2. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 1, в якій безперервна нуклеотидна послідовність є щонайменше на 93 95 комплементарною нуклеїновій кислоті-мішені БЕО ІЮ МО: 11 5ЕОІЮ МО: 2. 3. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 1 або 2, в якій безперервна нуклеотидна послідовність є щонайменше на 100 95 комплементарною нуклеїновій кислоті-мішені ЗЕО ІЮ
МО: 1 і ЗЕО І МО: 2. 4. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 1 або 3, в якій безперервна нуклеотидна послідовність є комплементарною нуклеїновій кислоті-мішені ФЕО ІЮ МО: 1, ЗЕО ІЮ МО: 2, ЗЕО
ІО МО: З ї БЕО ІО МО: 4. 5. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 1 або 3, в якій безперервна нуклеотидна послідовність є комплементарною нуклеїновій кислоті-мішені ФЕО ІЮ МО: 1, ЗЕО ІЮ МО: 2, ЗЕО
ІО МО: 5 їі БЕО ІЮО МО: 6. 6. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 1-3 або 5, де дана молекула нуклеїнової кислоти є комплементарною положенню 759-781 на 5ЕО ІЮО МО: 1 і положенню 1032-1054 на
ЗЕО І МО: 2. 7. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 1-4, де дана молекула нуклеїнової кислоти є комплементарною положенню 64669-69429 на 5ЕО ІО МО: 1 і положенню 29514-29530 на 5ЕО
ІО МО: 2. 8. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 1-4, де дана молекула нуклеїнової кислоти є комплементарною положенню 64414-69429 на 5ЕО ІО МО: 1 і положенню 30731-30746 на 5ЕО
ІО МО: 2. 9. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 1-8, здатна гібридизуватися з нуклеїновою 60 кислотою-мішенню 5ЕО ІЮ МО: 1 ії ЗЕО ІЮ МО: 2 з ДО? менше -62,8 кДж.
10. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 2-9, де нуклеїнова кислота-мішень являє собою РНК. 11. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 10, де РНК являє собою пре-мР НК. 12. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 1-11, де дана молекула нуклеїнової кислоти вибрана з антисмислового олігонуклеотиду, міРНК або кшРНК. 13. Молекула нуклеїнової кислоти за втіленням 1-11, де дана молекула нуклеїнової кислоти являє собою одноланцюговий антисмисловий олігонуклеотид. 14. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12 або 13, де безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з щонайменше 14 суміжних нуклеотидів, зокрема, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 суміжних нуклеотидів. 15. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12 або 13, де безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з 14-20 нуклеотидів. 16. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 15, де безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з 16-18 нуклеотидів. 17. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 1-16, де даний олігонуклеотид містить або складається з 14-25 нуклеотидів в довжину. 18. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 17, де даний антисмисловий олігонуклеотид містить або складається з 15-22 нуклеотидів в довжину. 19. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 17 або 18, де даний антисмисловий олігонуклеотид містить або складається з 16-20 нуклеотидів в довжину. 20. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-19, в якому безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО
ІО МО: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 і 19. 21. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-20, в якому безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО
ІО МО: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або 16. 22. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-20, в якому безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з послідовності, вибраної з ЗЕО ІЮО МО: 17 або 5ЕО ІО
МО: 18.
Зо 23. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-20, в якому безперервна нуклеотидна послідовність містить або складається з ЗЕО ІЮ МО: 19. 24. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-23, в якому безперервна нуклеотидна послідовність має від нуля до трьох невідповідностей в порівнянні з нуклеїновими кислотами- мішенями, яким вона комплементарна. 25. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 24, в якому безперервна нуклеотидна послідовність має одну невідповідність в порівнянні з нуклетновими кислотами-мішенями. 26. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 24, в якому безперервна нуклеотидна послідовність має дві невідповідності в порівнянні з нуклеїновими кислотами-мішенями. 27. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 24, в якому безперервна нуклеотидна послідовність є повністю комплементарною послідовностям обох нуклеїнових кислот-мішеней. 28. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-27, що містить один або більше ніж один модифікований нуклеозид. 29. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 28, в якому один або більше ніж один модифікований нуклеозид являє собою високоафінні модифіковані нуклеозиди. 30. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 28 або 29, в якому один або більше ніж один модифікований нуклеозид являє собою нуклеозид, модифікований 2'-цукром. 31. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 30, в якому один або більше ніж один нуклеозид, модифікований 2'-цукром, незалежно вибраний з групи, що складається з нуклеозидів 2'-О-алкіл- РНК, 2'-О-метил-РНК, 2'-алкокси-РНК, 2'"-О-метоксіетил- РНК, 2'-аміно-
ДНК, 2'-фтор-ДНК, 2"-фтор-АМА і І МА. 32. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 28-31, в якому один або більше ніж один модифікований нуклеозид являє собою нуклеозид І МА. 33. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 32, в якому модифікований нуклеозид МА вибраний з окси-І МА, аміно-І МА, тіо-І МА, СЕТ і ЕМА. 34. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 32 або 33, в якому модифікований нуклеозид І МА являє собою окси-І МА з подальшим 2-4" місточком -О-СНе-. 35. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 34, в якому окси-І МА являє собою бета-О- окси-Ї МА. 36. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 32 або 33, в якому модифікований 60 нуклеозид І МА являє собою СЕТ з подальшим 2-4" місточком -0О-СН(СНЗ)-.
37. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 36, в якому СЕТ являє собою (5)СЕТ, тобто 6'(5)метил-бета-ЮО-окси-І МА. 38. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 32 або 33, в якому І МА являє собою ЕМА з подальшим 2-4" місточком -0О-СН2о-СНе-. 39. Антисмисловий олігонуклеотид за будь-яким з втілень 12-33, де даний антисмисловий олігонуклеотид містить щонайменше один модифікований міжнуклеозидний зв'язок. 40. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 39, в якому модифікований міжнуклеозидний зв'язок є нуклеазостійким. 41. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 39 або 40, в якому щонайменше 75 95 міжнуклеозидних зв'язків в межах безперервної нуклеотидної послідовності являють собою фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки або боранофосфатні міжнуклеозидні зв'язки. 42. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 39 або 40, в якому всі міжнуклеозидні зв'язки в межах безперервної нуклеотидної послідовності являють собою фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки. 43. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 41 або 42, в якому щонайменше один фосфоротіоатний міжнуклеозидний зв'язок є стереовизначеним. 44. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-43, де даний антисмисловий олігонуклеотид здатний рекрутувати РНКазу Н. 45. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 44, де даний антисмисловий олігонуклеотид або безперервна нуклеотидна послідовність являє собою гепмер. 46. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 45, де гепмер має формулу 5'-Е-С-Е-3", де ділянки крил Е і Е" незалежно містять або складаються з 1-7 нуклеозидів, модифікованих 2'- цукром, згідно з втіленнями 31-38, і З являє собою ділянку від 5 до 16 нуклеозидів, які здатні рекрутувати РНКазу Н. 47. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 46, в якому кожне крило (БЕ ї Є) відрізняється наявністю щонайменше одного нуклеозиду, модифікованого 2'-цукром, на 5'-кінці і 3-кінці крила, і ділянка С має щонайменше один нуклеозид ДНК, суміжний з ділянками крил (наприклад, на 5'- і 3'-кінці ділянки 5). 48. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 46 або 47, в якому всі нуклеозиди,
Зо модифіковані 2'-цукром, в ділянці Е і Е' являють собою ідентичні нуклеозиди І МА. 49. Олігонуклеотид за втіленням 46-48, в якому: а. ділянка Е має від 1 до 6 нуклеотидів в довжину і складається з 1-5 ідентичних нуклеозидів
СЕМА і 0-3 нуклеозидів ДНК; і б. ділянка Е" має від 2 до б нуклеотидів в довжину і складається з 2-5 ідентичних нуклеозидів І. МА і 0-3 нуклеозидів ДНК; і в. ділянка с має від 5 до 11 нуклеотидів, які здатні рекрутувати РНКазу Н, і г. можливо ділянка 00' з 1-3 нуклеозидами ДНК, зв'язаними фосфодіефірами, розташовується на 5'-кінці ділянки Р. 50. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 47, в якому ділянка Е і Е" складається з ідентичних нуклеозидів І МА. 51. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 46-48, в якому всі нуклеозиди, модифіковані 2'-цукром, в ділянці Е і ЕР являють собою нуклеозиди окси-Ї МА. 52. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 46 або 47, в якому щонайменше одна з ділянок Е або Е" додатково містить щонайменше один 2'-заміщений модифікований нуклеозид, незалежно вибраний з групи, що складається з 2'-О-алкіл-« РНК, 2'-О-метил-РНК, 2'-алкокси-РНК, 2'-О-метоксіетил-РНК, 2"-аміно-ДНК і 2'-фтор-ДНК. 53. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 46-52, в якому рекрутуючі РНКазу Н нуклеозиди в ділянці З незалежно вибрані з ДНК, альфа-їЇ -І МА, С4"-алкілованою ДНК, АМА і2'
Е-АМА і ОМА. 54. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 53, в якому нуклеозиди в ділянці (з являють собою нуклеозиди ДНК і/або альфач-і -І МА. 55. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 46 або 53, або 54, в якому ділянка б складається з щонайменше 75 95 нуклеозидів ДНК. 56. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 55, де всі нуклеозиди в ділянці З являють собою нуклеозиди ДНК. 57. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІЮ МО: від 7 1 до 7 83, або його фармацевтично прийнятні солі.
58. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІЮО МО: від 8 1 до 8 81, або його фармацевтично прийнятні солі. 59. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІЮ МО: від 9 1 до 9 12, або його фармацевтично прийнятні солі. 60. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІЮО МО: від 10 1 до 10 18, або його фармацевтично прийнятні солі. 61. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІЮО МО: від 11 1 до 11 26, або його фармацевтично прийнятні солі. 62. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІЮО МО: від 12 1 до 12 15, або його фармацевтично прийнятні солі. 63. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІО МО: від 13 1 до 13 2, або його фармацевтично прийнятні солі. 64. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІЮО МО: від 14 1 до 14 13, або його фармацевтично прийнятні солі. 65. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІЮО МО: від 15 1 до 15 21, або його фармацевтично прийнятні солі. 66. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІО МО: від 16 1 до 16 5, або його фармацевтично прийнятні солі. 67. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІО МО: від 17 1 до 17 183, або його фармацевтично прийнятні
Зо солі. 68. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІО МО: від 18 1 до 18 31, або від 18 250 до 18 361, або його фармацевтично прийнятні солі. 69. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 68, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІО МО: 18 1, 18 5,18 10,18 15,18 18,18 19,18 24,18 27,18 30,18 346, 18 347,18 357,17 10,17 137117 139, або його фармацевтично прийнятні солі. 70. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 69, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІЮО МО: 18 1,18 15,18 27,18 30,17 10,17 137117 139. 71. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІО МО: від 18 32 до 18 249 або від 18 362 до 18 610, або його фармацевтично прийнятні солі. 72. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 71, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІЮ МО: 18 223,18 36,18 196,18 18818 243. 73. Антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-55, де даний антисмисловий олігонуклеотид вибраний з СМР ІЮО МО: від 19 1 до 19 22, або його фармацевтично прийнятні солі. 74. Кон'югована сполука, що містить молекулу нуклеїнової кислоти за будь-яким з пп. 1-11 або антисмисловий олігонуклеотид за будь-яким з пп. 12-57 і щонайменше одне кон'югатне угруповання, ковалентно приєднане до зазначеного антисмислового олігонуклеотиду. 75. Кон'югована сполука за втіленням 74, в якому кон'югатне угруповання вибране з вуглеводів, лігандів рецептора поверхні клітини, лікарських речовин, гормонів, ліпофільних речовин, полімерів, білків, пептидів, токсинів, вітамінів, вірусних білків або їх комбінацій. 76. Кон'югована сполука за втіленням 74 або 75, в якій кон'югатне угруповання здатне зв'язуватися з рецептором асіалоглікопротеїну. 77. Кон'югована сполука за втіленням 76, в якій кон'югатне угруповання містить щонайменше одне угруповання, націлене на рецептор асіалоглікопротеїну, вибране з групи, що складається з галактози, галактозаміну, М-форміл-галактозаміну, М-ацтил-галактозаміну, М- пропіоніл-галактозаміну, М-н-бутаноїл-галактозаміну і М-ізобутаноїл-галактозаміну. 78. Кон'югована сполука за втіленням 77, де угруповання, націлене на рецептор бо асіалоглікопротеїну, являє собою М-ацтилгалактозамін (саїІМАс).
79. Кон'югована сполука за втіленням 77 або 78, де кон'югатне угруповання є одновалентним, двовалентним, тривалентним або чотиривалентним по відношенню до угруповань, націлених на рецептор асіалоглікопротеїну. 80. Кон'югована сполука за втіленням 79, в якій кон'югатне угруповання складається з двох- чотирьох кінцевих угруповань саМАс і спейсера, що зв'язує кожне угруповання саіМАс з розгалужувальною молекулою, яка може бути кон'югована з антисмисловою сполукою. 81. Кон'югована сполука за втіленням 80, де спейсер являє собою РЕС спейсер. 82. Кон'югована сполука за втіленням 76-81, де кон'югатне угруповання являє собою тривалентне угруповання М-ацетилгалактозаміну (саІМАс). 83. Кон'югована сполука за втіленням 76-82, де кон'югатне угруповання вибране з одної з тривалентних угруповань саїМАс на Фіг. 1. 84. Кон'югована сполука за втіленням 83, де кон'югатне угруповання являє собою тривалентне угруповання саїМАс на Фіг. 1Г. 85. Кон'югована сполука за втіленням 74-84, що містить лінкер, який розташовується між молекулою нуклеїнової кислоти або антисмисловим олігонуклеотидом і кон'югатним угрупованням. 86. Кон'югована сполука за втіленням 85, в якій лінкер являє собою фізіологічно лабільний лінкер. 87. Кон'югована сполука за втіленням 86, в якій фізіологічно лабільний лінкер є нуклеазочутливим лінкером. 88. Кон'югат олігонуклеотиду за втіленням 86 або 87, в якій фізіологічно лабільний лінкер складається з 2-5 послідовних фосфодіефірних зв'язків. 89. Кон'юЮгована сполука за втіленням 86-88, в якій антисмисловий олігонуклеотид має формулу 0Б'-Б-0-Е" або Б-0-Е-О", де Е, ЕР ії С є такими, як визначено у втіленнях 46-56, і 2" або р" містить 1, 2 або З нуклеозиди ДНК з фосфодіефірними міжнуклеозидними зв'язками. 90. Кон'югат олігонуклеотиду за втіленням 88 або 89, де щонайменше два послідовані фосфодіефирні міжнуклеозидні зв'язки асоційовані з динуклеотидом СА. 91. Кон'югована сполука за втіленням 76-90, яка демонструє поліпшене клітинне розподілення між печінкою відносно нирки або поліпшене клітинне поглинання кон'югованої
Зо сполуки в печінку в порівнянні з некон'югованою молекулою нуклеїнової кислоти або антисмисловим олігонуклеотидом. 92. Кон'югована сполука за втіленням 76-91, де дана кон'югована сполука вибрана з групи, що складається з СРМ ІО МО 20 12,20 13,20 14,20 15,20 16,20 18, 20 20, 20 21, 20 22, 20 30,20 35,20 36,21 2,21 33121 34. 93. Фармацевтична композиція, що містить молекулу нуклеїнової кислоти за будь-яким з втілень 1-11, антисмисловий олігонуклеотид за втіленням 12-73, кон'юЮгована сполука за втіленням 74-92 або їх прийнятні солі і фармацевтично прийнятний розчинник, носій, сіль і/або ад'ювант. 94. Спосіб виготовлення антисмислового олігонуклеотиду за втіленням 12-73, що включає здійснення взаємодії нуклеотидних ланок, утворюючи, за допомогою цього, ковалентно зв'язані суміжні нуклеотидні ланки, що містяться в даному антисмисловому олігонуклеотиді. 95. Спосіб за втіленням 94, що додатково включає здійснення взаємодії безперервної нуклеотидної послідовності з ненуклеотидним кон'югатним угрупованням, як описано в будь- якому з пп. 76-84. 96. Спосіб виготовлення композиції за втіленням 93, що включає змішування антисмислового олігонуклеотиду з фармацевтично прийнятним розчинником, носієм, сіллю і/або ад'ювантом. 97. Спосіб іп мімо або іп міго модулювання експресії РАРО5 і РАРО7 в клітині-мішені, яка експресує РАРО5 і РАРО7, причому зазначений спосіб включає введення в зазначену клітину молекули нуклеїнової кислоти за будь-яким з втілень 1-11, антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з втілень 12-73 або кон'югованої сполуки за будь-яким з втілень 74-92, або фармацевтичної композиції за втіленням 93 в ефективній кількості. 98. Спосіб за втіленням 97, в якому експресія РАРО5 і РАРОЮ7 зменшується щонайменше на 3095 або щонайменше на 40 95, або щонайменше на 50 95, або щонайменше на 60 95, або щонайменше на 70 95, або щонайменше на 80 95, або щонайменше на 90 95, або щонайменше на 95 95 в клітині-мішені в порівнянні з рівнем без будь-якої обробки. 99. Спосіб лікування або запобігання захворюванню, що включає введення терапевтично або профілактично ефективної кількості молекули нуклеїнової кислоти за будь-яким з втілень 1- 11, антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з втілень 12-73 73 або кон'югованої сполуки за будь-яким з втілень 74-92, або фармацевтичної композиції за втіленням 93 суб'єкту, який страждає від або чутливому до захворювання. 100. Молекула нуклеїнової кислоти за будь-яким з втілень 1-11, антисмисловий олігонуклеотид за будь-яким з втілень 12-57 або кон'югована сполука за будь-яким з втілень 74- 92, або фармацевтична композиція за втіленням 93 для застосування як лікарського засобу для лікування або попередження захворювання у суб'єкта. 101. Застосування молекули нуклеїнової кислоти за будь-яким з втілень 1-11, антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з втілень 12-73 або кон'югованої сполуки за будь- яким з втілень 74-92 для отримання лікарського засобу для лікування або попередження захворювання у суб'єкта. 102. Спосіб, молекула нуклеїнової кислоти або застосування за втіленнями 99-101, де захворювання являє собою інфекцію НВУ або хронічну інфекцію НВМ. 103. Спосіб, молекула нуклеїнової кислоти або застосування за втіленням 102, де зменшується секреція НВзЗАд і/або Нредо, і/або внутрішньоклітинної мРНК НВУ, і/або ДНК НВУ. 104. Спосіб, молекула нуклеїнової кислоти або застосування за втіленнями 102 або 103, де рівень НВ5ЗАд зменшується щонайменше на 30 95, або щонайменше на 40 95, або щонайменше на 50 95, або щонайменше на 60 95, або щонайменше на 70 95, або щонайменше на 80 95, або щонайменше на 90 95, або щонайменше на 95 95 в порівнянні з рівнем без будь-якої обробки. 105. Спосіб, антисмисловий олігонуклеотид або застосування за втіленнями 99-104, де суб'єкт являє собою ссавця. 106. Спосіб, антисмисловий олігонуклеотид або застосування за втіленням 105, де ссавець являє собою людину.
Приклади
Дані приклади ілюструють винахід.
Матеріал і методи
Послідовності олігонуклеотидних мотивів і олігонуклеотидні сполуки
Таблиця 4: список послідовностей олігонуклеотидних мотивів, націлених на людські і мишачі транскрипти
Послідовності показані по 5ЕО ІЮ МО, мотиву послідовності і положення, на яких вони
Зо націлені на людському транскрипті РАРОБ5 (ЗЕО ІО МО: 1) і людському транскрипті РАРО7 (5ЕО
ІО МО: г).
МО початку: 1 1 початку: 2 2 8 |САСАТСТОСАТОСАСАЄ | 759. | 775 | 1032 | 1048 9 |ССАСАТСТОСАТССАСАЄ | 759 | 776 | 1032 | 1049
Мотиви послідовностей представляють безперервні послідовності нуклеїнових основ, присутні в олігонуклеотиді.
Таблиця 5: Списки конструкцій олігонуклеотидів і специфічних антисмислових олігонуклеотидних сполук
Сполуки показані по СМР ІО МО і на основі мотиву послідовності в Таблиці 4.
08011111 1е-1-7-222 0 |СадАююсаюСасдй7//://./ | 81 | 23 80011111 1-3-1-6-2-2-2 |СадатсюсаюСаслй.//:// | 82 | -23 8 11111111 1-10-2-2-2 | СадаісюсаюСасдй.//:/3.С/СГУЦО| 83 | -2 81111111 1е-1-7-1-1-4 |СаоАююсаюЮсАСАЄЇ -/-:/ | 84 | 23 8 1711111111-10-1-1-4 | СадаісюсаЮсАСАЄЇ/:/././З | 85 | 23 08001111 21-1-7-1-1-1-1-2 0 |САдАююсаЮсАсаєХ//-/// | 86 (| 23 08001111 23-1-5-1-1-1-1-2 |САдаСюЮсаЮсАсай.ХГ//:////| 87 | 23 81111111 2-9-1-1-1-1-2 |САдасюсаЮсАсай.Г//-:// | 88 | -2 08001111 1-1е-7-1-1-1-1-2 |СабАююсаЮсАсай.д//:/// | 89 | 23 0800011 1-1-1е-1-5-1-1-1-1-2 |СабаЮюсаюЮсАсай.///////// | 810 | -2 08001111 1-1--8-1-1-1-1-2 |СабаююсаЮсасай.д//-//// | 811 | 21 0800011 е-1-1-5-1-1-1-1-2 |СадАЮюсаюЮсАсай.//-// | 8712 | -2 08001111 1е-1-7-1-1-1-1-2 0 |СадАююсаЮсАсай.Х//-/-/ | 813 | -1 08001111 1-3-2-5-1-1-1-1-2 |СадатсюсаюЮсАсаАєЇ /-:// | 8714 | -2 80011111 1-4--5-1-1-1-1-2 |СадабюсаЮсАсай./-/.// | 815 | -1 80111111 1-10-1-1-1-1-2 |СадасюсаЮсАсаєХД//-/ | 816 | -20 81111111 1217-17-23 |СаоАююсаЮсасай.д// | 817 | -23 8 1711111111-10-1-2-3 |СадаісюсаЮюсасай.//../З/О| 818 | -2 80111111 2-1-1-7-1-3-2 |САдАююсаЮсасдй./../// | 819 | 23 81111111 2-3-1-5-1-3-2 |САдаЮСюЮсаЮсасай.//-:/ | 820 2 | 23 8 11111111 29-1-3-2 0 |САдаююсаЮсасдй7//:///-/ | 821 2 | -22 80111111 1-е-7-1-3-2 |СабАююсаЮсасай.//-/ | 822 | 23 08000111 1-1-е-1-5-1-3-2 |СабаЮюсаЮсасай.//-/-// | 823 | -2 80111111 1-1-1-8-1-3-2 |СабаююсаЮсасдй./-/:/ | 824 | -1ї 08000111 1е-1-1-1-5-1-3-2 |СадАЮюсаюЮсасій.//-/:// | 825 | -22 80111111 1е-1-7-1-3-2 | СадАююсаЮсасай//-:/ | 826 | -1 81111111 1-3-2-5-1-3-2 |СадатсюсаЮсасай.//:// | 827 | -2 81111111 1-4-1-5-1-3-2 |СадаюсаЮсасдй.// | 828 | - 8 11111111 1-10-1-3-2 0 |СадаісюсаЮсасдй.//-:/(/ | 829 | -20 8 11111111 121-865 |СаодісюсаєсАсСАє -( | 830 | -24 08000111 121 -1-1-6-2-1-2 |СадАЮюсаюсАсай.//-:/ | 831 | 23 80111111 121-82-12 0 |СаоАююсаюсасаєй.ХЗ//-/// | 832 | -22 81111111 1-4-1-6-2-1-2 |Садабюсаюсасай.//../З | 833 | -2 8 17111111 1-1-е-12 0 |Садаісюсаюсасаєу//:/1/// | 834 | -1
81111111 1е-1-8-1-1-3 |СаоАсюсаюсасай.Х//.// | 835 | -2 81111111 1-4-1-6-1-1-3, |Садабюсаюсасай./. | 836 | -23 8 1711111111-71-1-1-3 |Садаісюсаюсасай.//-/:Е..:/::/Н6ОО|. 837. | -2 80111111 2-1 -1-8-1-22 0 |САоАююсаюбсасдй.//:/.О/// | 838 | -22 81111111 2-3-1-6-1-2-2 |САдаСюЮсаюсасій./-:/ | 839 | -23 8 17111111 270-12-2 |САдасюсаюбасдй//:/./// | 840 | -2 08001111 1-1-е-1-1-6-1-2-2 |СабАЮюсаюсасій./-/:/- | 841 | -23 08000111 1-1-е-1-6-1-2-2 |СабаюЮюсаюсасай.//-/-/ | 842 | -2 80111111 1-е-3-6-1-2-2 |СадАТСюсаюєсасіє./-//-/З | 843 | -23 08001111 121 -1-1-6-1-2-2 |СадАЮюсаюсасій./-//-/- | 844 | -1 08011111 1е-1-8-1-22 | СаоАююсаюбсасдй//-:/Я | 845 | 20 80111111 1-3-2-6-1-2-2 |Садатсюсаюсаслй.//-///З | 846 | -2 81111111 1-4-1-6-1-2-2 |Садабюсаюбсасдй.//:/ Б. | 847. | -1 8 11111111 1-71-7-2-2 0 |Садаісюсаюбсасдбд//:././// | 848 | -20 8 17111111112-1-1-9-4. |САоДююсаюсАСАає Її -/-:/ | 849 | -24 81111111 1211-11-74 |СаоАюЮюсаюсасаєї /-/ | 850 | 23 8 11111111 1-а-1-7-4 0 |СадабюсаюсасаєїЇЗ//-/-/. | 851 | 23 8 171111111111-12-4 0 |СаоаісюсаюсасдюЗ//:-У// | 852 | -22 08001111 21-1-1-1-7-1-1-2 |САдАюЮюЮсаюсаясай.//.// | 853 | 23 80111111 2-1-1-8-1-12 0 |САоАююсаюсасдйї///:ЯДГ/З | 854 | -22 81111111 2-3-1-7-1-1-2 |САдаСюЮсаюсасай.//:/..// | 855 | -22 8 17111112 1--12 0 |САдаююсаюсасаб//-:.Я. | 856 | -21 08001111 1-1е-1-1-7-1-1-2 |СабАЮіюсаюсасай./.-/З ЗО О| 857 | -23 08000111 1-1-е-1-7-1-1-2 |СабаюЮюсаюсасай.// | 858 | -1 81111111 1е8-7-1-1-2 |СазАТСЮсаюсасай.//.// | 859 | 23 08001111 1е-1-1-1-7-1-1-2 |СадАЮюсаюсасай./:-:Н/С// | 860 | -1 08111111 1е-1-9-1-12 | СаоАююсаюсасайй//-:-/.// | 861 | 20 81111111 1-3-е-7-1-12 0 |Садатсюсаюсасай.//: НЯ / | 862 | -22 81111111 141-71-12 0 |СадабюЮсаюсасдйї//:/НГ//З | 863 | -20 8 11111111 1-712-1-1-2 | Садасюсаюсасдбїд//-:./////З | 864 | 79 8 11111111 2-1-710-3, |САоАююсаюсасай.//./// | 865 | -24 81111111 1е-1-1-1-8-3 |СадАЮюсаюсасай./-/ З | 866 | -23 8 11111111 71-2-1-10-3, | СаоАююсаюсасай.//:/.. | 867 | -2 8 11111111 1-А-1-8-3 |СадабюЮсаюсасай.//-:. | 868 | -2 8 171111111011-19-3 |Садаісюсаюсасає.///:/Ж/.//// | 869 | -1 81111111 2-1-1-1-1-9-2 0 |САоАЮюсаюсасай./://-/З | 870 | -23 8 17111111 21-12 0 |САоАююсаюсасдб//:/.:Г/ | 871 2 Щщ| -22 81111111 22292 0 |САдатСЮсаюсасай./:////З/ | 872 | 23 8 11111111 2-3-1-9-2 | САдаСЮсаюсасдй./-://-// | 873 | -22 8 171111111112-13-2 0 |САдаююсаюсасдй//-:./// | 874 | - 80111111 1-е-1-92 |СабАЮюсаюсасдай.//-/-/ | 875 | 23 80011111 1--1-2-1-9-2 |СабаюЮюсаюсасдй.//-/-/:/ | 876 | -1 81111111 1е-1-1-1-9-2 0 |СадАЮюсаюсасдй.//:/ | 877 | -1 8 11111111 121-11-20 |СаоАююсаюсасдй//-:./.// | 878 | 20 8 11111111 123-292 |СадатСюсаюсасдай.//-:/ | 879 | -1 8 11111111 1-а-1-9-2 | СадабюЮсаюсасд.//-:/: НО | 880 | -20 8 17111111 1-42 00 |Саоаісюсаюсасдбїд//-:./.// | 881 | 79 8 1111 71-8-1-7-1-1-1-1-2 |СсадАююсаЮсАсає.З//:/./Г/| 91 2 щЩ| -24 08 11111 71-1-1-1-1-7-1-3-2 |СсАдАююсаюЮсасаб.//-/:// | 92 | -24 8 11111 1-1-1-10-1-2-2 |СсАдаююсаюсасаб.//:/Н | 93 | 23 8 1111111 1-712-1-22 0 |Ссадаююсаюсасдбїд//://./Г/ | 94 | 23 8 1111 71-1-1-1-1-9-1-1-2 |СсАдАююсаюсасай.//:/../З.ЗГО| 95 | 23 8111111 1-1-1-11-1-4-2 00 |СсАдаююсаюсасдїд//:.../З | 96 | 23 8 111111 1-8-1-9-1-1-2 |СсадАююсаюсасай.//://Н/ | 97 | -23 8 11111111 71-18-1-1-2 | Ссадаююсаюсасай.//-/:7Н/| 98 | -2 9 1 71-3-1-10-3, | СсадАююсаюсасаб.//://-/З | 99 | -25
8 1111111 2е-1712 0 |ССадАююсаюсасаб//-:/./// | 910 | -25 8 11111111 1---13-2 | СсАдаююсаюсасаб//-:///З | 911 | 23 9 1111111 1-е2-2л12 0 |СсабАююсаюсасаб//-:.Я.// | 9712 | -25
Конструкції відносяться до конструкції гепмера: Е-(4-Е". В класичній конструкції гепмера, наприклад, 3-10-3, всі нуклеотиди у флангах (Е ії Е") складаються з однакового нуклеозиду, модифікованого 2'-цукром, наприклад, І.
МА, СЕТ і МОЕ, та відрізка ДНК в середині, що утворює геп (5). В гепмерах з конструкцією з флангами з чергуванням фланги олігонуклеотиду аннотуються як серія цілих чисел, що представляють число нуклеозидів, модифікованих 2'- цукром (М), з подальшим числом нуклеозидів ДНК (0). Наприклад, фланг з мотивом 2-2-1 являє собою 5" (МІ»-(ФІ2-ІМІ 3", ї мотив 1-1-1-1-1 являє собою 5" |МІ-(01-(МІ-(01-(МІ 3". Обидва фланги мають нуклеозид, модифікований 2'-цукром, на 5"- і 3'-кінці.
Ділянка гепа (С), яка складена з ряду нуклеозидів ДНК (типово від 5 до 16), розташовується між флангами.
Заголовок "Олігонуклеотидна сполука" в таблиці представляє специфічні конструкції мотиву послідовності. Заголовні букви представляють бета-О-окси нуклеозиди МА, малі літери представляють нуклеозиди ДНК, всі С МА являють собою 5-метилцитозин, і 5-метилцитозин
ДНК представлений "е", всі міжнуклеозидні зв'язки являють собою фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки.
Таблиця 6: список послідовностей олігонуклеотидних мотивів, націлених на послідовності людини і яванського макака
Послідовності показані по 5ЕО ІЮО МО, мотиву послідовності (послідовності нуклеїнових основ) і положенню, на яке вони націлені на людському транскрипті РАРО5 (5ЕО ІЮ МО: 1) і людському транскрипті РАРО7 (5ЕО ІО МО: 2).
Мотиви послідовностей являють собою безперервну послідовність нуклеїнових основ, присутню в олігонуклеотиді.
Таблиця 7: списки конструкцій олігонуклеотидів і специфічних антисмислових олігонуклеотидних сполук
Сполуки показані по СМР ІО МО і на основі мотиву послідовності в Таблиці 6.
Конструкції відносяться до конструкції гепмера: Е-(4-Е". В класичній конструкції гепмера, наприклад, 3-10-3, всі нуклеотиди во флангах (Е ії Е") складаються з однакового нуклеозиду, модифікованого 2'-цукром, наприклад, І МА, СЕТ і МОЕ, а відрізок ДНК в середині утворює геп (с). В гепмерах з конструкціями з флангами з чергуванням фланги олігонуклеотиду анотуються як серія цілих чисел, що представляють число нуклеозидів, модифікованих 2'-цукром (М), з подальшим числом нуклеозидів ДНК (0). Наприклад, фланг з мотивом 2-2-1 являє собою 5"
ІМІ2-ІФІ2-ІМІ 3" ї мотив 1-1-1-4-14 являє собою 5" |МІ-(01-(МІ-(21-(МІ| 3". Обидва фланги мають нуклеозид, модифікований 2'-цукром, на 5"- і 3-кінці. Ділянка гепа (б), що складається з ряду нуклеозидів ДНК (типово від 5 до 16), розташовується між флангами.
Заголовок "Олігонуклеотидна сполука" в таблиці представляє специфічні конструкції мотиву послідовності. Заголовні букви представляють бета-О-окси нуклеозиди МА, малі літери представляють нуклеозиди ДНК, всі С МА являють собою 5-метилцитозин, і 5-метилцитозин
ДНК представлений "е", всеі міжнуклеозидні зв'язки являють собою фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки.
Таблиця 8: список стереовизначених варіантів
Батьківська олігонуклеотидна сполука показана з її мотивом послідовності і конструкцією.
Мотив стереовизначення міжнуклеозидних зв'язків батьківської сполуки показаний під послідовністю і конструкцією і відображає повністю стереовипадковий фосфоротіоатний гепмер.
Стереовизначені варіанти батьківського олігонуклеотиду перелічені по СМР ІЮО МО і стереовизначеним мотивам під батьківською сполукою. Дана таблиця містить три батьківські сполуки СМР ІО МО: 18 1,18 347118 12.
(18364 |555АВе5ВВХХХХХХН | ОО / Ї7777777777777777єЄєЄємМХь111
. СМР Ір Спол. Батьківського (| 18477 |н5НЗБ555АБ5ВАНЗЗНО/ | ОО ЇЇ 7777777777777777777777777єєЄєЄєЄєЄЮюЯНДИДОІ . Батьківська олігонуклеотидна
І 18490 |555855585885В55Н.ЙЮСЮСЮСЛ|..ЙСЛСЛС4ЩЦСОЇЙЙЙЙЙ777ЙЙ7Й7Йс7;Й2
В зв'язку з СМР батьківського олігонуклеотиду: заголовні букви представляють бета-О-окси нуклеозиди МА, малі літери представляють нуклеозиди ДНК, всі С ЇМА являють собою 5- метилцитозин, всі міжнуклеозидні зв'язки являють собою фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки.
В зв'язку із стереовизначенням/стереовизначеними мотивами: Х являє собою стереовипадковий фосфоротіоатний міжнуклеозидний зв'язок, ЖК являє собою одну стереоіїзомерну форму, і 5 являє собою іншу стереоїзомерну форму, як визначено в описі, Н являє собою атом водню на 3'-кінці олігонуклеотиду. Перша буква (Х, К або 5) в стереовизначеному мотиві відповідає міжнуклеозидному зв'язку між нуклеозидом 1 і 2 з 5'-кінця олігонуклеотиду.
Таблиця 9: послідовності олігонуклеотидних мотивів і антисмислові сполуки з 5'-са біорозщеплювальним лінкером . . олігонуклеотидна сполука з Сб-алкіл
Сб являє собою аміноалкільну групу з 6 вуглецями, заголовні букви представляють бета-О- окси нуклеозиди І МА, малі літери представляють нуклеозиди ДНК, всі З Ї МА являють собою 5- метилцитозин, підрядковий символ о представляє фосфодіефірний міжнуклеозидний зв'язок, і, якщо не зазначено інше, другі міжнуклеозидні зв'язки являють собою фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки.
Таблиця 10: антисмислові олігонуклеотидні сполуки, кон'юговані з заіМмАс , . Відповідний СМР
ОМ2 представляє тривалентний саіМАс кластер, показаний на Фіг. 2, Сб являє собою аміноалкільну групу з б вуглецями, заголовні букви представляють бета-О-окси нуклеозиди
ІГМА, малі літери представляють нуклеозиди ДНК, всі З МА являють собою 5-метилцитозин, підрядковий символ о являє собою фосфодіефірний міжнуклеозидний зв'язок, і, якщо не вказано інше, міжнуклеозидні зв'язки являють собою фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки.
Хімічні малюнки, що представляють деякі з молекул, показані на Фіг. 4-17.
Мишачі моделі ААМ/НВМ
У мишачій моделі ААМ/НВМ мишей інфікують рекомбінантним аденосателітним вірусом (ААМ), який несе геном НВМ (ААМ/НВУ), що підтримує стабільну віремію і антигенімію протягом більше, ніж 30 тижнів (Юап Мапа, еї аі. 2014 СейІшіаг 5 МоїІесшціаг Іттипоїоду 11, 71-78).
Самців мишей С57ВІ /6 (у віці 4-6 тижнів), що не містять специфічних патогенів, отримують в
ЗІ АС (ЗПпапопаї І арогайфгу Апітаї! Сепіег ої Спіпезе Асадету ої зЗсіепсев) і утримують у віварії в індивідуально вентильованих клітках. Слідують інструкціям з догляду за тваринами і застосування тварин, як зазначено УМихХі ІАСИС (Інституційний комітет з догляду за тваринами і застосування тварин, М/ИХІ ІАСОС, номер протоколу К20131126-Моизе). Мишам давали акліматизуватися до нових умов протягом З діб, і групували їх згідно зі схемою експерименту.
Рекомбінантний ААМ-НВМ розводять в РВЗ (фосфатно-сольовий буферний розчин), 200 мкл на ін'єкцію. Даний рекомбінантний вірус несе 1,3 копії генома НВМ (геном 0, серотип аум/).
В добу 0 всім мишам ін'єктгують через хвостову вену 200 мкл ААМ/НВМ (1х10!" генома вектора). На добу 23 до дози (23 добу після ін'єкції ААМ-НВУ) тварин розподіляли в групи на основі сироваткових рівнів маркерів НВУ і маси тіла. Кожну групу (аж до 5/клітину) утримували в полікарбонатних клітках з підстилкою із стрижнів кукурудзяних качанів. Розподіляли низькі, середні і високі значення титру НВМУ, забезпечуючи те, що середні значення для групи були аналогічними серед груп. Групи тварин можна обробляти олігонукеотидами, які можуть бути некон'югованими або кон'югованими з саіМАс. Всі відбори сироватки (0,1 мл крові/миша) здійснювали за допомогою ретроорбітального відбору крові після анестезії тварин інгаляцій ізофлурану.
Зо Линії клітин НеГа
Линію клітин Неа отримували в Європейській колекції аутентичних клітинних культур (ЕСАСС, йЖ93021013) та підтримували, як рекомендовано постачальником, в зволоженому інкубаторі при 37 С з 595 СО». Для аналізів 2500 клітин/лунку висівали в 96-багатолунковий планшет в мінімальне живильне середовище Ігла (Зідта, М2279) з 10 95 фетальної телячої сироватки (ЕВ5), 2 мМ глутаміном АОС, 1 90 МЕАА, 25 мкг/мл гентаміцину.
Культура диференційованих клітин Неракс (без інфекції НВМ)
Клітини Неракс (Віоргедіс5 Іпіегпайопаї!, Кеппе5, Франція, Кат. Мо НРЕ101) культивували при 37 "С в зволоженій атмосфері з 5 95 СО в повному ростовому середовищі Неракс, що складається з середовища Уільяма Е (бідта Уу4128), добавки в ростове середовище (Віоргедіс5, Кат. МОААЮЮ?710) і 1 95 (06./06.) СІШамАХА-Ї (сірсо 232551) протягом 2 тижнів.
Для ініціації диференціації клітини вирощували в повному ростовому середовищі Нерако протягом 2 тижнів, поки вони не ставали повністю конфлюентними. Половину цього середовища замінювали на середовище для диференціації Неракс, що складається з середовища Уільяма
Е (Зідта Ум4128), добавки в ростове середовище (Віоргедіс5, Кат. МеАЮО710) ї 1 95 (об./об.) сішамАХ-Ї (бібсо 532551), кінцева концентрація ОМ5О становила 0,9 95 (06./06.)). Через З доби середовище повністю замінювали повним середовищем для диференціації (кінцева концентрація ОМ5О 1,8 95 (об./об.)), в якій клітини підтримували протягом приблизно 2 тижнів з оновленням середовища для диференціації кожні 7 діб. Диференційовані клітини Нерако (аНеракс) демонстрували гепатоцитоподібні острівці клітин, оточені моношаром біліарно- подібних клітин. До обробки сполукою клітини ЧНеракос висівали в 96-лункові планшети, покриті колагеном І (Согпіпд ВіоСоаї КЕЕЗ354407), в кількості 80000 клітин на лунку в 100 мкл повного середовища для диференціації. Клітинам давали відновлювати їх диференційований фенотип в 9б-лункових планшетах протягом приблизно 1 тижня після посіву на чашки до обробки олігонуклеотидом. РНК виділяли через 6 діб після обробки.
Клітини ЧЗНеракс, інфіковані НВМ
Клітини Неракс (Віоргедіс5 Іпіегпайопаї!, Кеппе5, Франція, Кат. Мо НРЕ101) культивували при 372С у зволоженій атмосфері з 595 СбОг в повному ростовому середовищі Неракс, що складається з середовища Уільяма Е (СІВСО), добавки в ростове середовище (Віоргедісв, Кат.
МоАОО10) ї 1 95 (об./06.) сСішамАХ-Ї (сСібсо 32551) і їх пеніциліну/стрептоміцину (сірсо,
Мо15140) протягом 2 тижнів.
Для ініціації диференціації додавали в ростове середовище на конфлюентні клітини 0,9 95 (об./06.) ЮОМ5О (5ідта-Аїагісй, 02650). Через один тиждень середовище замінювали повним середовищем для диференціації (ростове середовище Нераксо, доповнено 1,895 (об./0б.)
РМ5О), в якій клітини підтримували протягом приблизно 4 тижнів з оновленням середовища для диференціації кожні 7 діб. Диференційовані клітини Неракс (аНеракс) демонстрували
Зо гепатоцитоподібні острівці клітин, оточені моношаром біліарно-подібних клітин.
До інфекції НВМ і обробки сполукою клітини ЗНеракс висівали в 96-лункові планшети, покриті колагеном І! ((зірсо, кат. Мо А11428-03), в кількості 60000 клітин на лунку в 100 мкл повного середовища для диференціації. Клітинам давали відновлювати їх диференційований фенотип в 9б-лункових планшетах протягом приблизно 1 тижня після посіву на чашки до інфекції НВУ.
Клітини ЗІНеракс інфікували частинами НВУ при МОЇ (множинність зараження) 30. Частинки
НВМ продукувались з клітин Нерса2.2.15, які продукують НВМ (Зеїї5 еї а! 1987 Ргос Маї! Асай зЗсі и 5 А 84, 1005-1009). Умови культивування, диференціація і інфікування НВУ аНеракс були описані раніше (Напі 2009, 9. Сеп. МігоІ. 2009, 90: 127-135). Якщо коротко, додавали повне середовище для диференціації (120 мкл/лунку) (ростове середовище Неракс, що складається з середовища Уільяма Е (СІВСО), добавки в ростове середовище (Віоргедіс5, Кат. Мо АЮЮ711С) і 195 (0об./06.) сішамАХ-І (сірсо Ж 32551) і їх пеніциліну/стрептоміцину (сірсо, Ж15140), доповнене 1,8 95 (06./06.) ОМ5О), що містить 4 95 РЕС-8000 (поліетіленгліколь-8000) і матковий розчин вірусу (від 20 до 30 СЕ/клітину). Через одну добу після інфікування клітини чотири рази промивали фосфатно-сольовим буферним розчином, і замінювали середовище (повне середовище для диференціації) на добу 4 і добу 7 протягом експерименту.
АБОаРВА-аНеракес, інфіковані НВМ
З лінії клітин Неракс (Віоргедісв Іпіегпайопаї, Кеппез, Франція, кат. Мо НКР101) отримували лінію клітин, стабільно надекспресуючу людський АБОРКІ і АБОРК2, з використанням лентивірусного способу. Проліферуючі клітини Нераксб трансдукували при МОЇ! 300 лентивірусом, продукованим на вимогу Зігіоп Біоїесп (СІ М-СМУ-АБаРА1-Т2а АБОаРНА2-ІВЕ5-
Риго), що кодує людський АБОРКІ і 2 під контролем промотора СММУ (цитомегаловірус) і гена стійкості до пуроміцину. Трансдуковані клітини відбирали протягом 11 діб з використанням 1 мкг/мл пуроміцину і потім підтримували при тій же самій концентрації антибіотика для забезпечення стабільної експресії трансгенів. Надекспресію АБОРКІ1/2 підтверджували і на рівні МРНК за допомогою кПЛР-ОТ (кількісна полімеразна ланцюгова реакція, сполучена із оборотною транскрипцією (АБОРТ: в 8560 разів у порівнянні з нетрансдукованими, АБОРК2: в 2389 разів у порівнянні з нетрансдукованими), і на рівні білка за допомогою аналізу проточної цитометрії. Диференційовані клітини називаються клітинами АБОРЕК-аНеран а.
Клитини АЗОРК-аНерако диференціювалися з використанням 1,895 ОМ5О протягом щонайменше 2 тижнів до інфекції. Інфекцію НВМ здійснювали так само, як і для клітин аНеракс, описаних вище.
Первині мишачі гепатоцити (РМН)
Первинні мишачі гепатоцити виділяли 3 печінки мишей С57ВІ/6), анестезованих пентобарбіталом, після протоколу 2-етапної перфузії згідно літературі (Вегту апа Егієепа, 1969, 9.
Сеї! Віої; Раїега еї а!., 1998, ТохісоІ.Аррі. Рпаптасої.). Перша стадія була 5 хв з використанням
НВ5З5 плюс 15 мМ НЕРЕ5 плюс 0,4 мМ ЕСТА, з подальшими 12 хв НВ5О5 плюс 20 мм Мансоз плюс 0,04 95 ВЗА (5ідта ЖА7979) плюс 4мММ Сасі2 (Зідта Ж21115) плюс 0,2 мг/мл колагенази типу 2 (Миоппіпоїоп 24176). Гепатоцити захоплювали в 5 мл холодного середовища Уільямса Е (МУМЕ) (бідта 2М/1878, доповненого 1х пеніциліном/стрептоміцином/глутаміном, 10 95 (об./о6.)
ЕВ (АТС Я30-2030)) на льоду.
Неочищену суспензію клітин фільтрували через 70 мкм клітинне сито з подальшим 40 мкм клітинним ситом (РаЇсоп 25352350 і 24352340), доповнювали до 25 мл М/МЕ і центрифугували при кімнатній температурі протягом 5 хв при 50 9д для осадження гепатоцитів. Супернатант видаляли, і гепатоцити ресуспендували в 25 мл М/МЕ. Після додавання 25 мл 90 95-ого розчину перколу (Зідта ЖР4937; рН дорівнює 8,5-9,5) і центрифугування протягом 10 хв при 257, 50 9, видаляли супернатант і плаваючі клітини. Для видалення залишеного перколу осад знову ресуспендували в 50 мл середовища УУМЕ, центрифугували З хв, 252С при 50 9, і відкидали супернатант. Клітинний осад ресуспендували в 20 мл М/МЕ, визначали число і життєздатність клітин (Іпмігодеп, СеїПсошпі) і розводили до 250000 клітин/мл. 25000 клітин/лунку висівали на 96- лункові планшети, покриті колагеном (колаген І від РО Віосоаї 25356407), та інкубували при 37 аб, 5956 СО». Через 3-4 г клітини промивали М/МЕ для видалення неприкріплених клітин, і середовище замінювали. Через 24 годин після посіву додавали олігонуклеотиди в бажаній концентрації, і клітини інкубували при 37 "С, 5 95 СО» протягом 72 годин. Після виділення РНК (Оіадеп, КМеазу 96) слідувала одноетапна кПЛР-ОТ (Оцапіа Віозсієпсе, д5сагірі ХСТ ТопдпМіх для 1-етапної кПЛР-ОТ) з використанням аналізів ТадМап для генів-мішеней (РАРОБ:Мт01244121 т! РГАМ-МОВ, РАРО7: Міт01349513 ті ЕГАМ-МОВ) і гена домашнього хазяйства (5и5В Мт 01197698 т!, МІС-МОВ) згідно протоколів виробника.
Зо Аналіз природної інфекції первинних людських гепатоцитів (РНН)
Первинні людські гепатоцити (РНН), виділені способом перфузії з колагеназою з химерних мишей ЧчРА/5СІО з гуманізованою печінкою, отримували у РпоепіхВіо (Хіросіма, Японія). Клітини висаджували на 96-лункові планшети, покриті колагеном типу І, в концентрації 7х107 клітин на лунку, в культуральні середовища, надані Ріоепіх Віо (див. Іспіда еї а 2015 Ат .) Раїйої. Мої! 185, стор. 1275-1285 відносно додаткових подробиць). Генотип 0 НВМ отримували з супернатанта культури клітин Нерса2.2.15 і концентрували з використанням осадження з РЕО.
РНН інфікували в середовищі для РНН, що містить 4 95 РЕС 8000, при МОЇ 10 протягом 20 г при 37 "С перед промивкою клітин РВ5 4 рази. Через 1 добу після інфекції до клітин доставляли олігонуклеотид в кінцевому об'ємі 125 мкл середовища для РНН. Клітини повторно обробляли на добу 4 і 7 після інфекції. В добу 11 після інфекції відбирали супернатант і клітини. Рівні
НВзАЯ і НВеАд в супернатантах оцінювали з використанням аналізу СА ЕГІЗА (див. Розділ
Матеріали і методи; вимірювання антигену НВМ). мРНК виділяли з клітин з використанням робота МадМмА Риге і набору 96 для великого об'єму клітинної РНК МадМмА Риге (Коспе, й05467535001) згідно з протоколом виробника. Відносні рівні експресії МРНК РАРО5 і РАРО7 аналізували з використанням ПЛР в реальному часі, як описано в розділі Матеріали і методи.
Вимірювання антигенів НВМ
Для оцінки впливу на експресію і секрецію антигенів НВМ супернатанти відбирали на добу 11. Параметри розмноження НВУ - рівні НВзАд і НВеАд - вимірювали з використанням наборів для СПА ЕГІБА (Ашіобіо Оіадповіїс ЖСІ 0310-2, 21 0312-2), згідно з протоколом виробника.
Якщо коротко, 25 мкл супернатанту на лунку переносили в відповідний планшет для мікротитрування, покритий антитілом, і додавали 25 мкл реактиву на основі кон'югата ферменту. Планшет інкубували протягом 60 хв на шейкері при кімнатній температурі перед промиванням лунок п'ять разів промивання буфером з використанням автоматичного промивача. У кожну лунку додавали 25 мкл субстрату А і В. Планшети інкубували на шейкері протягом 10 хв при кімнатній температурі перед виміром люмінісценції з використанням рідера люмінісценції Епмізіоп (РегКіп ЕІтег).
ПЛР в реальному часі внутрішньоклітинної мРНК НВУ з клітин, інфікованих НВМ
МРНК НВУ кількісно вимірювали в технічних подвійних повторностях за допомогою кПЛР з використанням Оцапісзіцадіо 12К Рієх (Арріїеа Віозухтетв), одноетапного набору ТадМап ЕМА-ю- бо СТ (Арріїєй Віозубзієт5, 54392938), ендогенного контролю - людського АСТВ (Арріїєа
Віозузіет5, 24310881ЄЕ). Реактиви Тадтап використовували спільно з наступними наявними у продажу праймерами від ТпептоРізпег Зсеїіпійс (НВМ Раб3453406 51, АСТВ 4310881Е).
Експресію мРНК аналізували з використанням способу порога порівняльного циклу 2-ДАСІ з нормуванням до контрольного гена АСТВ і до клітин, оброблених РВ5.
ПЛР в реальному часі для експресії МРНК РАРОЗ5 і РАРО7
КПЦР проводили на РНК, виділеної з оброблених клітин або зразків гомогенізованої тканини.
Після денатурації дуплекса РНКЛ/МА (90 2С, 40 с) проводили ПЛР в реальному часі з використанням одноетапного протоколу (одноетапна кПЛР-ОТ азоагірім ХІТ Топднміхе, І ом
КОХ М від Оцапіа Віозсіепсе, Ж95134-500) в дуплексній постановці із наступними аналізами з праймерами ТадмМмап (ТпегтоРів5пег зЗсіепійіс):
РАРОБ (Нез00223727 т!, ЕАМ-МОВ)
РАРО?7 (Нез00173159 т!, ЕАМ-МаВ), ген домашнього хазяйства 058 (Ни 4326320Е, МІС-МОВ), дотримуючись рекомендацій постачальника.
Титр вірусних частинок кількісного вимірювання ДНК НВУ
Виділення ДНК НВМ проводиться з використанням набору для вірусів ОіІлХатр ОПгабепь (Оіадеп, 553704) згідно з протоколом виробника з наступними оптимізаціями. 30 мкл і 3 мкл зразка вірусу розводять в 1 мл РВ5 перед додаванням буфера АС. Стадія першого центрифугування проводиться протягом 45 хв на повній швидкості і при 4 "С. ДНК НВУ кількісно вимірюється в подвійних повторностях за допомогою кПЛР с використанням Оцпапізіцаіо 12К
РіІех (Арріїей Віозубіет5), майстер-міксу для експресії генів ТадМап (Арріїей Віозузіет»в», я4369016) і преміксу праймерів 1:1:0,5, показаного в Таблиці 9 вище, і зонда, розведеного до 100 мкМ. кПЛР проводиться з використанням наступних установок: інкубація ОО (2 хв, 50 2), активація фермента (10 хв, 95 2С) і кПЛР (40 циклів по 15 с, 95 "С для денатурації і 1 хв, 60 С для відпалу та добудови). Розрахунок еквівалентів геномів грунтується на стандартній кривій, отриманій від розведення плазміди з генотипом О НВМУ з відомими концентраціями.
Титр частинок НВМ можна визначати з використанням праймера, специфічного відносно кора НВМУ (Іпівдгаїейа ОМА Тесппоїіодієз) (Таблиця 11) в кКПЛР на виділеній внутрішньоклітинній
МРНК з оброблених клітин.
Зо Таблиця 11: зонди ТадМап, специфічні у відношенні кора НВМ 777771. | Назва |Барвник| Послідовність ЕОМ
Прямий
Се | (бетсстооетестт
Праймер Оборотний
НУ -
РЗ НВуУсоге Мав САТ СТО САТ СО 2ЕМ являє собою внутрішній гасник.
Синтез олігонуклеотидів
Синтез олігонуклеотидів, в загальному, відомий в даній області. Нижче наводиться протокол, який можна застосовувати. Олігонуклеотиди за даним винаходом можливо були отримані способами, що злегка відрізняються в показниках використаних приладу, підкладки та концентрацій.
Олігонуклеотиди синтезуються на уридинових універсальних підкладках з використанням фосфорамідитного підходу на ОїідотаКег 48 в 1 мкмольному масштабі. В кінці синтезу олігонуклеотиди відщеплюються від твердої підкладки з використанням водного амонію протягом 5-16 годин при 609Сб. Олігонуклеотиди очищають за допомогою ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) з оберненою фазою (ВЕРХ-ОФ) або за допомогою екстракції твердої фази і характеризують наслідки НВЕРХ (надвисокоефективна рідинна хроматографія), а молекулярна маса додатково підтверджується за допомогою МСО-Ері (мас- спектрометрія з електророзпилювальною іонізацією).
Подовження олігонуклеотиду:
Зв'язування рД-ціаноетилфосфорамідитів (ДНК-А(В2), ДНК-С(іри), ДНК-С(В2), ДНК-Т, І МА-5- метил-С(В2), І МА-А(В2), І МА-с(йті) або І МА-Т) проводиться з використанням розчину 0,1 М амідиту, захищеного 5'-0О-ОМТ, в ацетонітрилі і ОСІ (4,5-диціаноїмідазол) в ацетонітрилі (0,25 М) в якості активатора. Для кінцевого циклу можна використовувати фосфорамідит з бажаними модифікаціями, наприклад, Сб лінкер для приєднання кон'югатної групи або кон'югатну групу, як таку. Тіолування для введення фосфоротіоатних зв'язків проводиться з використанням ксантангідриду (0,01 М в ацетонітрилі/піридині 9:1). Фосфодіефірні зв'язки можуть вводитися з використанням 0,02 М йоду в ТНЕ (тетрагідрофуран)/піридині/воді 7:21. Іншими реактивами є реактиви, що типово використовуються для синтезу олігонуклеотидів.
Для кон'югування після твердофазного синтезу в останньому циклі твердофазного синтезу можна використовувати наявний у продажу Сб амінолінкер-фосфорамідит, і після зняття захисту і відщеплення від твердої підкладки виділяється амінозв'язаний олігонуклеотид зі знятим захистом. Кон'югати вводяться за допомогою активації функціональної групи з використанням стандартних способів синтезу.
Очищення за допомогою ВЕРХ-ОФ:
Неочищені сполуки очищають за допомогою препаративної ВЕРХ-ОФ на колонці
Рпепотепех диріег С18 10 мкм 150х10 мм. Як буфери використовують 0,1 М ацетат амонію, рн 8, при швидкості току 5 мл/хв. Відібрані фракції ліофілізують з отриманням очищеної сполуки, типово у вигляді білої твердої речовини.
Скорочення:
ОСІ: 4,5-диціаноїмідазол
ОСМ: дихлорметан
ОМЕ: диметилформамід
ОМТ: 4,4-диметокситритил
ТНЕ: тетрагідрофуран
В: бензоїл
Іри: ізобутирил
ВЕРХ-ОФ: високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою.
Аналіз Тт:
Дуплекси олігонуклеотиду і РНК-мішені (зв'язаної фосфатом - РО) розводять до З мМ в 500 мл води, яка не містить РНКази, і змішують з 500 мл 2х Тпт-буфера (200 мМ Масі, 0,2 мМ ЕОТА (етилендіамінтетраоцтова кислота), 20 мМ фосфат Ма, рН 7,0). Даний розчин нагрівають до 952С протягом 3 хв і потім дають здійснюватися відпалу при кімнатній температурі протягом 30 хв. Температури плавлення дуплексу (Тт) вимірюють на спектрофотометрі Гатраа 40, що працює в ультрафіолетовій/видимій області, оснащеному програматором температури Пелетьє
Зо РТРб, використовуючи програму РЕ Тетріаб (РегКіп ЕІтег). Температура підвищується від 20 об до 95 2С і потім знижується до 25 "С, із записом поглинання при 260 нм. Для оцінки Тт дуплекса використовуються перша похідна і локальні максимуми як плавлення, так і відпалу.
Приклад 1: скринінг ефективності іп міго антисмислових олігонуклеотидів, націлених на
РАРОБЗ5 і РАРО? (біспецифічних), в клітинах Неї а
Скринінг олігонуклеотидів здійснювали з використанням 16-18-мірних гепмерів, націлених на
ЗЕО ІЮ МО: 17, 18 і 19. Аналіз ефективності здійснювали в експерименті іп міїго в клітинах Нега, експресуючих і РАРБ5, і РАРО?7.
Клітини Неї а культивували, як описано в розділі Матеріали і методи. Клітини інкубували протягом 24 годин до додавання олігонуклеотидів, розчинених в РВ5. Кінцева концентрація олігонуклеотидів становила 5 і 25 мкМ, кінцевий об'єм культури становив 100 мкл/лунку. Клітини відбирали через З доби після додавання олігонуклеотидних сполук, і РНК екстрагували з використанням набору для очищення РНК Ригегіпк Рго 96 (Атрбіоп) згідно з інструкціями виробника. Рівні МРНК РАРО5 і РАРОЮ7 аналізували за допомогою ПЛР в реальному часі, як описано в розділі Матеріали і методи.
Відносні рівні експресії мРНК РАРО5Б і мРНК РАРЮО7 показані в Таблиці 12 в вигляді 95 відносно середнього контрольних зразків (клітини, оброблені РВ5), тобто чим менше значення, чим більше інгібування.
Таблиця 12: ефективність іп міго сполук проти РАРЮОБ/РАРЮО7 (один експеримент з дуплексною кПЛР). Рівні мРНК РАРО5 і РАРОЮ7 нормуються до ЗИ5В в клітинах Нега, і вони показані як 95 від контролю (клітини, оброблені РВ5).
. до МРНК РАРО? від т Дн я ЩО
Сер. не Сер. за Сер.) 5а | Сер.| 5а відхилен- ння 1714 | 461 | 7.98 2251500 | 619036 |4427| 6,69 |ТСАасшсасйсасТ 1819 | 485 | 104 17,24 1,69 |1248| 060 |1312| 0,88 |ТСААснсасисАй. Я 1826 |12,94| 046 35,03 299 |25,90| 0,06 |28,01| 045 |ТСАасшсасйсай.Х/---І (193 |104,6| 13,2 )|86,79 | 12,54 |80,71| 0,60 |68,25| 5,99 |ТОТІТсавіастАадАХ-З
Приклад 2: ЕС5О і ефективність іп міїго в клітинах Неракс, інфікованих НВМ
Всі олігонуклеотиди з Прикладу 1 тестували на їх ефект на параметри розмноження НВМ в клітинах ЧНеракс, інфікованих НВУ.
З метою порівняння антисмислові олігонуклеотиди за винаходом прямо порівнювали з антисмисловими олігонуклеотидами, націленими на мРНК НВУ. Олігонуклеотиди, націлені на
НВУ, показані в Таблиці 13.
Таблиця 13: порівняльні олігонуклеотиди, націлені на НВМ
Клітини аНеракс, інфіковані НВМ (описані в розділі Матеріали і методи, клітини ЗНеракс, інфіковані НВМ), культивували в 9б-лункових планшетах. В одну добу після інфекції НВМ олігонуклеотиди додавали до клітин в триразових серійних розведеннях (20,00; 6,67; 2,22; 0,74; 0,25; 0,08; 0,03; 0,01 мкМ олігонуклеотиду) з використанням поглинання без допомоги (гімноз).
Всього аналізували 49 олігонуклеотидів. Даний експеримент проводили в потрійний повторності з РВ5 як контролів. Обробку олігонуклеотидом повторювали на добу 4 і 7.
В добу 11 після інфекції відбирали супернатант і клітини.
Рівні НВ5Ад і НВеАд в супернатантах оцінювали з використанням аналізу СА ЕГІЗА (див.
Матеріали і методи, вимірювання антигенів НВМ).
ЕС50, макс. КО (ефективність) параметрів розмноження НВМ НВзАд і НВеАд розраховували з використанням К-функції Ягпто) з пакету агс (м3.0-1), чотирипараметричну Іод-логістичну функцію апроксимували до експресії необхідного гена як функцію концентрації олігонуклеотиду з отриманням значення ЕС50О і максимального нокдауну. Результати демонструються в Таблиці 14 та являють собою 95 від середнього контрольних зразків (РВ5 контроль і неінфіковані (МІР) с розрахунком наступним чином: (дослідне значення - середнє РВ5) / (середнє МІЕ - середнє
РВ5)100)).
Таблиця 14: ЕС50О і макс. КО сполук проти РАРОБ/РАРО? на НВзАЯ і НВедоа (середнє з 3) в клітинах ЧНеракс, інфікованих НВМ о, о ї
МА (не тою рення тн Кене Гешеннюг валося 186 |26,99 | 1222 6,66 1,39 | 2214 | 9,60 640 | 3,64 |ТСаасшсастісяй 1810) 00 |10,01 4,94 0,88 | 2,68 | 10,92 440 | 109 |ТСААсшсаситсАй 18 12| 1401 | 8.21 6,52 060 | 3,86 | 14,96 бла | 114 |ТСАасшсасітсАс 18 20| 36,72 | 4,45 | 7,05 1716 | 000 | 7491 807 | 9,71 |ТСАаСшсасисАяй 18 21| 26,03 | 51,79 916 | 9,36 | 000 | 9294 1013) 1418 |ТСааСшсасисАй 18 23| 113 | 7,74 | 5,53 0,76 | 633 | 942 /482| 0,99 |ТСААСШсаснсай
1769243 |МА 0,57 МА )|8980|МА 000 |МА |ТСааСшсасисСаст 1811 0,00 |236,59 23,95 50,46 | 005 |МА /1825|МА |ТСАаСшсасісАй 18 26| 40,75 | 8,16 5,35 0,90 | 36,63 | 643 534 | 109 |ТСАасшсаснсай 17 16| 68,31 | 1041 00 7000 | 3965 | 9,69 027 | 1000 |ТСаасшсаснсаст 19118269 9,37 020 1000 | 96,30 | 10,43 0,06 | 10,00 |ТОТТТсааіастАААА 19 3 |103,91|МА 0,30 МА Щ/108,39| 8,81 0,09 | 10,00 |ТОТТТсааіастАадА- нвУт | бло |16,32 244 | тро | 000 | 23,37 1,33 | 109 |АССоаадіосасасос інвуг | 000 | 55,69 (16,80) 19,97 | 000 |МА |(20,73|МА |СССіаваоадаво
З цих даних можна бачити, що значна кількість сполук має хороший вплив на НВзАаЯ і
НВедо. Сполуки з олігонуклеотидним мотивом ЗЕО ІЮ МО: 17 і 18, можливо, є більш ефективними, ніж сполуки, які були зроблені з мотивом ЗЕО ІЮ МО: 19.
На Фіг. З також можна бачити те, що для олігонуклеотидів, які зменшують РАРО5 і РАРО?7 в клітинах Неїа більше, ніж на 7095, є висока кореляція відносно здатності даних олігонуклеотидів зменшувати НВзЗАд в клітинах ЧНеракс, інфікованих НВзЗАд.
Приклад 3: скринінг ефективності іп міго антисмислових олігонуклеотидів, націлених на
РАРБ5 і РАРО7, в клітинах Неї а
Отримували додаткову бібліотеку з 298 олігонуклеотидів, що збільшує різноманітність олігонуклеотидних мотивів зХЕО ІЮО МО: 17, 18 і 19 з використанням різних конструкцій. Аналіз ефективності проводили в експерименті іп міго, як описано в прикладі 1, за винятком того, що скринінг проводили тільки при 5 мкМ.
Відносні рівні експресії МРНК РАРБ5 і мРНК РАРБ7? показані в Таблиці 15 як 95 від середніх контрольних зразків (клітини, оброблені РВ5), тобто чим менше значення, тим більше інгібування.
Таблиця 15: ефективність іп міго сполук проти РАРЮОБ/РАРЮО7 (один експеримент з дуплексною кПЛР). Рівні мРНК РАРО5 і РАРОЮ7 нормуються до ЗИ5В в клітинах Нега, і вони показані як 95 від контролю (клітини, оброблені РВ5).
Ши Сполука (СМР) 7257, в356771 968771 76871227 ТТоААстісасттсАСт 3745 МА З 1МА З 1 73737717 76697 ТТоААСтсасттеаст 7 7 ві тав 71 76007717 76567--1--065--- ТТСАастсастісаст 777
17709 | 4389 | 606 | 4403 | ї.22 | ТСААсшсасисаст
18260 | 8954 / 448 | 9280 | 669 ТСАаСшсастісй 18290) 8752 | 996 | 91714 | 220 /Тсаасшсаситсай -:/ 18299) 5ЛОЮ | 354 | 5243 | 0,906 /ТСаасшсаснсай.:--/СИУН)Н.-ЗО
1910 | 1000399, | 8,50 | 10293 | 6,06 ТоттТсаавСТАААА:/Г/--:З 1920 | 9780 | 988 | 10261 | 9,09 тТОТТТсавіаСтаавда.//:Г
З цих даних можна бачити, що конструкції (| МА-гепмера на основі мотиву послідовності з
ЗЕО ІЮ МО: 19 мають дуже слабкий (від 0 до 10 95) нокдаун РАРО5 і РАРО7.
Приклад 4: ЕС5О і ефективність іп міго відібраних антисмислових олігонуклеотидів в клітинах НеГа
ЕС50 ї ефективність (КО) найкраще працюючих олігонуклеотидів з Прикладу 1 і З визначали з використанням того ж самого аналізу з наступними концентраціями олігонуклеотидів: 50; 15,8155,00;1,58:50,5050,16:50,051 0,016 мкМ.
ЕС5О, макс. КО (ефективність) експресії мРНК РАРО5 і РАРЮО7 розраховували з використанням К-функції агтО) з пакету агс (м3.0-1), чотирипараметричну Іод-логістичну функцію апроксимували до експресії необхідного гена як функцію концентрації олігонуклеотиду з отриманням значення ЕС50О і максимального нокдауну. Результати демонструються в Таблиці 16.
Таблиця 16: ЕС50О і макс. КО сполук проти РАРОБ/РАРО? на експресії мРНК РАРБ5 і РАРО7 в клітинах Нег а. 17101 0,00 | 240 | 2,30 | 09 | 331 | 590 | 3,79 | 0,68 |ТСААсшсаснсаст 17861 0,00 | 3,77 | 119 017 | 000 | 3,32 | 201 | 0,22 |ТСаАсшсасітсАст 17961 327 | 262 | 1,85| 08 | 000 | 344 | 1,99 | 0,24 |ТСААсшсасітсаст 17991 0,00 | 361 | 142| 08 | 0,55 | 503 | 1,57 | 028 |ТСАасшсасітсаст
17103) 000 | 269 | 7,09 | 02 | 0,00 | 3,70 | 1,46 | 0,21 |ТсААсшсасітсаст 17 1191 000 | б2гя | 1,75| 039 | 0,30 | 3,81 | 1,86 | 025 |ТСААсшсасітсаст 171291 000 | 262 | Т,02| ол1 | 2бо | 244 | 141 | ОЗ |ТСАасшсаснсАсі 17 132) 171 | 202 | 127 | оло | 000 | 417 | 1,74 | 026 |ТСаАсшсасисАст 17 1351 0,00 | 323 | ї24 | 014 | 8,56 | 4,86 | 204 | 0,38 |ТСаасшсаснсАст 17 137| 000 | 2,80 | 1,07 | 02 | 1,34 | 3,94 | 1,64 | 023 |ТсААсшсаснсАст 17 1391 0,00 | 3,62 | 1,43 | 020 | 248 | 5,082 | 1,89 | 0,39 |ТсАасшсаснсАст 7181 | 274 | 141 | 1,82| 009 | 56 | 224 | 203 | 06 |ТСАасшсасисАс 18101 0,00 | 6,55 | 1,60 | 038 | 0,00 | 5,59 | 217 | 026 |ТСААсшсасітсАЄ 718201 0000 | 321 | 2,56| 027 | 0,00 | 4,96 | 281 | 047 |ТСАаСшсасисАй 718241 029 | 6бл4 | 2,82 | 054 | 0,00 | 627 | 295 | 0,61 |ТСААсШсаснсасй 1825 | 222 | 5.75 | 2,55 | 049 | 0,00 | 3,68 | 33 | 0,36 |ТСАаСшШсаснсас 18271 0,00 | 43 | 2,30 | 030 | ї21 | 204 | 287 | 09 |ТСаАСіШсаснсас 18301 160 | 321 | 2,56| 027 | 0,00 | 347 | зло | 0,34 |ТсААСШсаснсас 18 346) 0,56 | 327 | 127 | 017 | 143 | 758 |149| 0,09 |ТСаАсшсасисАс 18 347| 06 | 3,81 | 0,87 | 04 | 000 | 755 |117| 0,07 |ТсААсшсасісАй 18 350) 000 | Зла | 1,54| 017 | 143 | ї29 | 20 | 0,09 |ТСААсшсасітсай 18357) 0,00 | 2,87 | 1,61 | 08 | 000 | 1.97 |218| 05 |ТСаАсшсаснсАс (18 358) 0,00 | 230 | 1,54 | оз | 05 | 191 | 231 | 04 |ТсайСшсаснсАсбОШ
Приклад 5: вплив іп міго на клітини АБОРК-аНеракс, інфіковані НВУ, з використанням відібраних антисмислових олігонуклеотидів, націлених на РАРО5 і РАРО7
Набір олігонуклеотидів, підданих скринінгу в Прикладі З, піддавали скринінгу в АБОРЕ- аНерако по суті з використанням аналізу з Прикладу 2 з наступними змінами. Скринінг проводили в АБОРЕ-аНеракс, інфікованих НВУ, при наступних концентраціях: 20; 6,67 і 2,22
МКМ олігонуклеотиду і з порівняльними молекулами в Таблиці 17.
Для порівняльних цілей аналізували комбінації олігонуклеотиду з одиночним націлюванням на РАРО5 і олігонуклеотиду з одиночним націлюванням на РАРЮ7 в Таблиці 17 спільно з олігонуклеотидами за винаходом.
Таблиця 17: комбінація олігонуклеотиду з одиночним націлюванням на РАРО5 і РАРО7
Комбінація 1 з одиночниміСААадойойотастстТ | 0031 00 |РСТ/ЕР2О17/064980 Ж
РАРО/(сотьо 000 оАопнютавюА | за ІРОтЕРооттовново
Комбінація 2 з одиночнимі СТАйснайсноСт | 33 0 ІРСТ/ЕР2О17/064980 Ж
РАОт(сотьосу 8000 оАттостеааюстА | за |вотєРаотловяюво
Зменшення рівнів НВзАд і НВеАд показано в Таблиці 18 та 19, чим більше значення, тим менше інгібування.
Таблиця 18: вплив іп міго на НВ5Ад сполук проти РАРОБ/РАРО?7 в трьох концентраціях (середнє з 3) в клітинах АБОКР-аНнера, інфікованих НВУ.
МО
17 51 | -9,61 |1993)| -30,60 919 | -3316 |6,96|ТСаасшсастсяст 17139 | 51,89 | 699 | 2528 / 5,62 | -9,98 )|381|ТсАасшсасисайт
Сотрої | 72,08 | 0,75 | 58,03 | 225 | 2127 |8В25 (Сотрог | 71,77 | 4,54 | 67,54 | 3,72 | 5053 |582|..Й.Й./ЮюКСт//////////
Таблиця 19: вплив іп міго на НВеАд сполук проти РАРОБ/РАРО7 в трьох концентраціях (середнє з 3) в клітинах АБОКР-аНнера, інфікованих НВУ.
МО
1757 | 288 |442| -38,92 011,07| -76,67 6,90 |ТСАасшсастісайт - б 1789 | -1ї41 |3,45| -36,53 9,77 | -34,92 9,59 |ТСаасшсасисАсТ ГО
Сотрої| 79,37 |2,03| 6847 /204| 2524 1268 (Сотро2| 7526 )|2,05| 7207 |8,78| 5969 |236
З цих даних можна бачити, що біспецифічні до РАРОБ/РАРО?7 олігонуклеотиди, які найкраще працюють, мають найкращий вплив в показниках зменшення рівня НВзАд і НВеАо з половиною концентрації олігонуклеотиду (20 мкМ) в порівнянні з комбінованими обробками (2 х 20 мкМ).
Приклад 6. Скринінг ефективності іп мійго стереовизначених антисмислових олігонуклеотидів, націлених на РАРО5 і РАРО7, в клітинах НеїГа
Для навіть більшого збільшення різноманітності навколо мотивів послідовностей ЗЕО ІЮ
МО: 18 отримували бібліотеку стереовизначених олігонуклеотидів на основі стереовипадкової батьківської сполуки з СМР ІО МО 18 1.
Аналіз ефективності проводили в експерименті іп міго, як описано в прикладі 1, за винятком того, що скринінг проводили в концентрації 1 мкМ, а деяких - 5 мкМ.
Відносні рівні експресії МРНК РАРБО5 їі мРНК РАРО7 показані в Таблиці 20 у вигляді 95 від батьківського олігонуклеотиду, тобто чим більше значення, тим краще інгібування.
Таблиця 20: ефективність іп міго стереовизначених сполук проти РАРОБ/РАРО7 (один експеримент з дуплексною кКПЛР). Рівні МРНК РАРБО5 і РАРОЮ7 нормуються до ЗИ5ЗВ в клітинах
Нега, і вони показані як 95 від контролю (клітини, оброблені РВ5).
ОЇ ям р ве в
Ще дя яд а ТСАВЕНСЕ СС АСААХИХУ, зле | 15», 1 Гоорюрююєю 832 | во | 51 | 77/71 1887 | 85 1 017 увеЗихКеХХККККККН 1833 | Уа |Ма | 7/1 87 | 8 | 17 хвавююютТююххн їв | Уа | 67 | 2 -(|| 1-85 | 85 | 01 рххаБввХюХОХН 1835 | 00 | 08 (| | 867 | 38 | | сххнЗвеххХююхХв їз | юз5 | 58 | | 717 | зл 1171 рхохяеенххюоххнН 837 | вве | тв | (| | 51 | я | | зххххХиЗВиХхХХХХХН о 1838 | бв3 | 65 | | | 82о | 38 | | с хХХХЖХеВБАХХХХХН 8 зе | ВЗ | 57 | | | 8зя | 5О | | фхххххухназвххххнНо 850 | 822 | 35 | | | о53 | 55 | | сххкхкхжехаВВнххХхн зва | щи | їз | (| | 62 | 76 | 2 | фхохххнавахкно
ЗІ | т80 | За | (| | о | 84 | | дххххххххХхневнкн 1883 | 8ба | зя | | 1 ау | зб | | ІххКХХЖХККХАВВКНО
Зв ЯЯ | т84 | 5 | -( | | 857 | 34 | | ххх ххихВОВаВянНщЩ ії а5 | 2 | Ва | | | 887 | 28 | | 0 уХеХХХХЖХхневАвКН.оО
І 386 | о | 65 | | | о 1 862 | 17 ххх ВнНаВВНО 87 | тт | бБ2 | | | 857 | 35 | | |хххххухххеоВнаннНО 1888 | 80 | 15 | | | тя | ї5 | | схххххххххе55ввяН 880 | т58 | 32 | | | тя | 85 | | |хххххухххеняЗанНоО 3850 | яау | 31 | | | вва | 22 | | сххххюсхаенанвн ЩО 185 | во | 5 | 7 --/О| 1962 | 25 | (| ХХ ХюхК5вВНО
З 5. | З | БОЇ 771 863.7 | | 10171111 хххххххххевниЗншШ 8853 | 87 | 87 | | 1 80 | з2 | | ІххКХХХЖХкНнсВщЕН зв 54 | 35 | 329 | | | 78 | ба | | ххх ххххиВненН 1855 | 39 | Ба | | | 805 | 365 | 0017 ухехХХжХхеннвнВН о 1 БЕ | 83лЛ | 55 | ЮД.-/(/(| | 885 | бл | | сх хХХХХХХХащНяВеН 85 | т33 | 58 | | | 886 | 83 | | ххх хххххнеВЗАКНО 1858 | дл | 22 | | | аву | 28 | | 0 ххх ввананн.оО я Бо | т33 | Б | | | щу | 5 | | ххх хухххезннявН 880 | вве | 52 | | | 835 | 38 | | 0 зхххххХххХеннЗ5Н 88 | 0 | 38| | | ее || 01 ОсХюхКекннявН 883: | т5Я | 87 | 2 щ-( | | 878 | 85 | (М | фОО0ОООбхнАЗВВНО 8853 | ме | 50 | 71855 | 34 | 17 ІхХККкХЖККаенеНКН їв | ВБЯ | та | | 71823 | 5 | | ОХ хХБНННЗНО го | 18585 | 785 | 83 | | | 880 | 75 | | |хххххХХХхЗннаННЯЧО
8 5 5 За БА щ- жахи в; | пе | та 1331 аз | 511 рохххххххевааявн о З чає | зе | 2111 ма | 211 |ххкххюююаявовян З
Сас | т | зя ,1- 1 | вве | 44 1 |хХХХХХХУХхаеБАеВН.
І 5 ІнНтІ І ІБ8І 75 І І ЮЮЮНВЕВНАН емо, 5 1280131 в 41 | хХхуххххханавван ес | ве | 2311 ат 1 ХХХХХХХХхеВеВеВН затз | 5 | 3111 я |за 1 | хххххххххаенаанн лата | а | 95111 во | 351 | Уххххххххнаяавян лат5 | за | 5 1-1 во, з 1 | хххххххххевняанн лат | зе | 2511 за | 3211 | хххххххххнавянан ст | ям | 553171 вто | | (1 | хххухухххеванАвн лав | ке | 0413311 8 | 82511 | хххххххкхВВНАВНН зате | 53 | 68511 т 3411 | хкХХХюхХенАВНЕН ев Бе | 2011 18513511 | ХХХКХкХАНЕНАКН зе | ма | 51232123 ми | МА | 31 | ХХХЮєСххавнВВнН З їв 83 | яБя | зя | --/(| | 838 | 360 | 70111 ХОСЕ заз | за | 3511 юа | 3311 | хххххххххванянян леза | ма | 15111 234 | 531 | ххххххккхваваен лав | 3 | за 1311 ше | 511 | хххюоххххавяванн зв | о | 831711 вів | 2211... хкхкххжххАЗвАвВн а па | зи 10 52115251 | ХХкКХХхХХБАОВАВН ев | Б | 51 331 | я | 1 | хххххяхххвввваон зве | ме | 52,1 | 5551531 1 | ххюОсжххаВниВВН ее що | 53131 ша 2311 | юохюкххвнвкаевн за | а | 33 171 мя | хе 1-1 ххххуххххеваанан я» в 18511 Іі 851 1 І ховання з | я | 85,11 51 5011 | хххххххХххАЗкаВВН аа во | 51-21 59 | б 1 | хХюЮОххХхновБАВАН тк | ва | 1851-5353 ме | т851 1 | ххХХХХхХхАвНоНоя ав | ша 1351-5531 850 | 556151 | ХХюЮОООЮНАВОАВН те | а 15111 53 | 4811 | хХХХХХхХХевооНяН в я 1 521-331 55 | Бе 3232313, хююрожхххенявннн З зве | 7 | 5411 м | 851 1 | хкххххкххеивавн вл | я | 35111 вва | 31 | хххххххххананянн вла | пе 1 т 1-11 ваз | 4311 | хххххххххезе55ан езо | яз | 83,11 мо | 2811 | хххххххххвзазавн всюз | як 35153231 ва | 21 | ххюоххххнововвн вла | яз | 533231 ня | 2311 | хююююдваннявян всю | зи 1 72,1 -5252531- | л5 1-1 | ххХХХХХХхаАНоВН оюеї ти 1 54155201 855 1 251 | ХЮЮЖХХХХОАБНАВН во | ве 1 3471711 в | 52 1-1 ХххххххххаанАВНН всю | ява | юе|-11 з53 | 4511 | ххххххххххавнавв
Сало за 1 25111 юр 58511 | ккхххккххквенввн вової п 541731 ми | 3511 Хююрохххххензавн есе | в 1 28 1-11 ва 8311 1 хХХХХххХХхеБОВЕН енз | же 12712312 ши | 2511, ХХООХХХХХАКОВНЯ енз| же ня, 311 ка 3711 | хххххххуххевавня спа | же 1 341-511 88 | 451 | ХХХХУХХХуХАВНиНН ев ву | ва 120 ми 3811 | юоюххххеневвн еп тя 321 2809011 2511 хююожАхххвнаНН смт | вва | 85 1731-15 1 371 1-Щ| ххухххухххеБеНеН
Стале | ве | та 111 ве | 23711 | ххххххххххнанняя
Села | во | 23111 вв | з 1 | хХХХхХухуханняНн зво во | а 1-11 мае | 0711 хюороюоюххханнявн тала | за | 58-11 вн 0711 1 ххххххкхххевеввн вл: | таз | ве 173331 тк | тя 1 | ххххххххххвеявоН лаз | о | 5251-2313 ж | 15,1 | ххххххХхххОвоВоН о р ее шт 5 523231 141851 1 | КХККХХХККХВАНеВН сов шж | 2,1 -52323171 851 | 34131 | ХюЮОООЮЮТАвНАВН тлоє | ве 1 т 13331 вБя | 151 | ккхкхккккХеБААВН З звлют | во | 37,11 0 | 23,51 | хОХХХххХннавеН талов | тво | 35,11 вз5 | 43,11... ххххххкхххеаанен
А 12 ХХХ нен є нах 7 и ххх хюхнновоН ши Х ХХХ ККХЖАвв ВН : ХК ххХхнУВНН г с - И-- ХХ ХЖКВІ Н пи
МА ни ШИ 8.8 Б с хх Ех яЖХХЖН ет зв ка нет 48 по потре е хо х БО т Скнкких при р - з юЮ 832 В я 833 7.1 пл ях НО С іх всі хи - ані НВ. пер тв 738 и пек пт з 1 НІ сен; в їв 135 вії г я вт. БА пох ве дБ "ЕБАеНАХ їв 138 о ве -- 138 -
Я ня їв И-- оААВнВНе: я - Бе - и ща са іже С УК
ШЕ т вд - ВН пек врах те 18 о щ57 їй ния їв та Ву 115 ши
Я ян КЕНЕ ЗЕ5БЕВОН т ічА то не -к- 135 шен й т - | ян. ар вч р
ІМ | ов ті нн
Не о | з --- х нич А Ше ще т Іс иИ-- пня їв 43 Во за З58- 27 щщ-К У гом п: ще НІМ КЕН; - тпатант - я пеня поте Мк ла 1 вам свв ни п -- 1854 т ГГ ЗА ана ня певен вд з ян ин ут 1 я іга | 28 25 ЗНЗ ЗНАВ ве с пак о гт їй 2 нвввсаснвн : іВ-157 | Ба тая ші пе 1-8
НН
ІН. светрее ща щ Ж с 15 їв а я ст а ші во В п тн зенАБАВеВ ПАБ сті з | в | -- - - - пе | 45 -щ се - ее т - -х ї ст І оо ли І та Ва ТЕ а я 77.3 т - нл вно пит т1хо ст т о пе ї до 2 Її - пря І знак сх т пяти тв НН ще че що а-И-- вд а ро їв туа зу ІЧ | р я ОСІВ ІЗ ши х 7 ши В БЕ - вн зв Тл ВЗ т д шк Тв я --- то ТЗ 8 я --- 7 34 -- 18 а 72. ча сви зно 5 ШЕ :. ВЕ:
Твої? ЕЕ ТА ши в 7.3 їв В я 2 п о. - я: ня З вн ОН Свекуніоу я ви пи СО є -е - о ВНУ 5
В 30 | 123 Я ви з3 - вт | 52 --К-е- тв яз мо 18 ЗА8---- БЕ пох зала | о вн - їні Ух у тт ще ї
ІВ пе | ян 22 || аевеееаваевняонн 5------ - їжа ща д я ца ЗО п пе п 88 и шо
38 оз | 765 | 50 | | | б | 32 1 | | неевневеназезенн 8 4 | В0б | 8 | | | 8вЯ 0 33 | 0 вкеззвнонивезазн вла | бе | 83 | 177 | 893 | зб 11 | венявевзизнаваовн вла | во! ся | 177 | 135 | 852 1 | | взе8ваянАяЗЗнАнен ла 87 | 826 | 18 1 р 17711 830 | 58 01171 | вавневвАкноЗАВнн ве | 872 | 86 | | | 84 | ба 1 || взвизаоенезиаенн ва | МБ | 2Яя 1777/1771 915 | б | 0171 в5АКеНеянНиеВОНН 8 об 0 тях | Я | | ява | 31 | | 101 неквЗа5веВиВНЗян вої | 736 | 371 4 щ--( || | 820 | їз 1 | | вевннивниЗанавевн яв 02 | Ме | вя | | 1 814 044 | 011 БвазвННевеРеЗоН зв 203 | 858 | в | || 738 | ва || | звезвниаазнаевевн лоб | Т78 | 681 71777111 863 | 27 117 | вЗавнне5Авннон во | 734 | 42 | 177711 78 | 25 117 | ванененеовевеенн во | є | 127 17 | збя4 | зе 1 || з55нвавАЗАвненен 8 об | Б | 75 17/11 ява 026 | 017117 БНеЗНАНОБВОБУАВНВН во | о | 13601 17771 | 830 | 45 1 17 | вне анаЗанн в оба 0 то | 58 | (| | 857 | 34 | | 00 5ВЗНКеЗКаНеЗНеН
Приклад 7: ЕС50О і ефективність іп мійго відібраних стереовизначених антисмислових олігонуклеотидів в клітинах НеїГа
ЕС50 і ефективність (КО) найкраще працюючих олігонуклеотидів з Прикладу 6 визначали з використанням того ж самого аналізу з наступними концентраціями олігонуклеотидів: 33; 10,44; 3,33; 1,044: 0,335 0,104: 0,033 0,01 мкМ.
ЕС5О, макс. КО (ефективність) експресії мРНК РАРО5 і РАРЮО7 розраховували з використанням К-функції агтО) з пакету агс (и3.0-1), чотирипараметричну Іод-логістичну функцію апроксимували до експресії необхідного гена як функцію концентрації олігонуклеотиду з отриманням значення ЕС50О і максимального нокдауну. Результати демонструються в Таблиці 21.
Таблиця 21: ЕС5О і макс. КО сполук проти РАРОБ/РАРО? по експресії МРНК РАРБО5 і РАРО7 в клітинах Не а. СМР ІО МО 18 1 являє собою стереовипадкову батьківську сполуку.
Макс. о
СМР КО зь віді ЕС5О мкм Макс. КО бе ЕС5О мкм | Стереовизначений мотив
МО фіз. о-н від фіз. р-ну 181 274 11,41|1,82|0,09| 5,06 | 2,24 | 2,03 (0,16 | ТсааснсасислаххХХХХХХХХХХХХХН 1836 1049 2,0011,19Щ|0,0810,00| 2,77 1,57 |044|ХХХХВ55ВХХХХХХХН.:ЯС/-Я/И-::/ ЗО 18 76 11,83 5,88|318|054|112| 732 |338|069|ХХХХХХХХХААЗВАЗН.:ЯСЩСССсС2ш 18 1241000 18,02|11,761045|0,00|430|227|028|ХХХХХХХХХХЗААЗН.:4СЩСИССС://:З 18 1461000 4,37|1,59|02210,00| 5,67 |227|040|АА5А55АА55ААЗ5Н.:СИ(/( ет 18 1711000 13,47|1,44|017|0,00|5,90|224|041|555АА55А5ВААААЗН.:С((К ИН ЛЖЛг:Ж 18 18710,00 2,50|1,73|014|0,00| 61 |227|040|в55АА5АААА5ВВАЗН.:ЯСКС-: Де ж" 18 18810,00/3,88|1,66|0,21|3,63| 6,56 |1,94|0,38|555ВАЗ5АЗА5АВО5Н.:ЯСШС:СЬССС:(ЗЇ 18 19610,00 2,00|1,31Щ10,09|1,40| 5,30 |1,71|028|555585ВААЗ5ААА5Н.:С(СИ:и/://е/иф 18 22310,00/3,36|11,40|016|115| 484 |1,83|028|Х5ХХХХХХХХХХХХХН:Ц/ЛИИ2шш0 18 22710,0016,48|1,7510,3710,45| 648 |220|039|ХХХХХХХХХХХХХХН.:Ц/ЛО9 18 23110,0013,57|1,37|101710,00|434 |2гл3з|028|ХХХХХХХХХХХХХХН:Ц/ЛИСшш (18 243|015)|5,38|2,38|0,37|518| 8,67 |252|066|ХХХХХХХХХХХВХХХН.:Ц/ЛИ2шш
З цих даних можна бачити те, що поліпшення ЕС5О та ефективності відносно нокдауну
РАРОБ5 і РАРЮ7 можуть досягатися і зі стереовизначеними підбібліотеками і з повністю стереовизначеними сполуками.
Приклад 8: ефект іп міго на клітини АБОРК-аНеракс, інфіковані НВМ, з використанням відібраних стереовизначених антисмислових олігонуклеотидів, націлених на РАРО5 і РАРО7
Набір самих ефективних олігонуклеотидів з Прикладу б аналізували на їх вплив на параметри розмноження НВУ в клітинах ЧУНерако-АЗОРКЕ, інфікованих НВУ.
Даний експеримент проводили, як описано в Прикладі 5.
Зменшення рівнів НВ5зАд і НВеАд показано в Таблиці 22 та 23, чим більше значення, тим більше інгібування.
Таблиця 22: вплив іп міго на НВ5Ад сполук проти РАРОБ/РАРО?7 в трьох концентраціях (середнє з 3) в клітинах АБОРК-аНеракос, інфікованих НВМ. СМР ІЮО МО 18 1 являє собою стереовипадкову батьківську сполуку. -
ТСАасцшсаснСАс
18 185 -20,73 | 17,60 | -19,59 | 14,46 В5А55А5А5АВОАЗАН 18 187 56,84 17,42 | 10,77 | -49,55 | 11,42 | ВБВАЗВАВВВЗАВВ5Н 18 188 591 |12,82| 25,09 | 16,54 20,56. | 56588558585А8555Н 18 189 32,87 | 6,69 | -3,52 | 16,56 | -50,76 | 34,50 | ВБА5555855АВА55Н 18 190 -53,00 |16,64| -57,27 | 12,78 -69,75 | 14,40 | Б55855585885855Н 18 195 32,58 -42,74 | 45,18 | -16,33 | 18,72 | ВАВАВ55А5АВ555ВН 18 196 -17,72 -36,50 | 9,00 | -49,29 | 11,33 | 55558588 В55АВА5Н 18 218 53,86 42,40 20,41 | В65АВ55А5ААВ555Н 18 223 83,06 62,17 | 11,58 | 15,29 | 11,02 |ЇІХОХХХХХХХХХХХХХН 18 227 79,92 49,95 -44,69 | 7,50 | ХХХІЗХХХХХХХХХХХН 18 231 83,13 69,70 37,16 | 11,77 |ХХХХХЗХХХХХХХХХН 18 236 64,19 38,47 -4929 | 510 |ХХХХХХХХвХХХХХХН 18 243 82,96 67,55 26,96 | 10,96 |;ХХХХХХХХХХХ5ХХХН 79,37 68,47 2524 11268| г 75,26 72.07 59,69 | 236
Таблиця 23: вплив іп міго на НВеАд сполук проти РАРОБ/РАРО7 в трьох концентраціях (середнє з 3) в клітинах АБОРК-аНеракос, інфікованих НВМ. СМР ІЮО МО 18 1 являє собою стереовипадкову батьківську сполуку. сМеюЮ певен
СМР Сяппчух (Соанпю | 7308 | бт5| ВОЗ | 5о5| 07 | 85 77777777777/7/єЄєЄє-ЮЙь-їт1111111
Сопею 8 | тт || вте | 373 | бля | 5| ..7777/С/СрЮюрюєїС...И,И7;?;Й2
Приклад 9: вплив іп міго на клітини АБОРК-ЯаНеракс, інфіковані НВМУ, з використанням відібраних кон'югованих з сЗаіМАс антисмислових олігонуклеотидів, націлених на РАРО5 і
РАРО7
Набір самих ефективних олігонуклеотидів з Прикладу 1 кон'югували з кон'югатним угрупованням саїЇМАс і аналізували на їх вплив на параметри розмноження НВМ в клітинах
АБОаРВА-аНеракес, інфікованих НВУ.
Оцінку ЕС5О і ефективності (КО) на НВзАа і НВеАд олігонуклеотидів, кон'югованих з зЗаїІМАс, проводили, як описано в Прикладі 2, з використанням клітин АБОРК-аНеракс, інфікованих
НВУ, і без порівняльних олігонуклеотидів. Результати показані в Таблиці 24.
Крім методики в Прикладі 2, відібрані клітини один раз промивали в РВ5, лізували в лізуючому буфері МадМмА Риге (Коспе Ж05467535001) та зберігали при -802С. РНК виділяли з використанням МадмМмА Риге "набору 96 для великого об'єму клітинної РНК" (Коспе й05467535001), і рівні експресії мРНК РАРО5 і РАРЮ7 визначали, як описано в розділі
Матеріали і методи, ПЛР в реальному часі для РАРО5 і РАРЮ7. ЕС5О ї ефективність (КО) розраховували з використанням К-функції агпт/) з пакету агс (м3.0-1), чотирипараметричну Іод- логістичну функцію апроксимували до експресії необхідного гена як функцію концентрації олігонуклеотиду з отриманням значення ЕС5О і максимального нокдауну. Результати демонструються в Таблиці 24А.
Таблиця 24: ЕС50 і макс. КО сполук проти РАРОБ/РАРО? на НВзАоа і НВедо (середнє з 3) в клітинах АБОРК-аНеракс, інфікованих НВМУ
СМР ІС) Макс. КО 95 Макс. КО Фо 2013) 08 | 03 | 651 | 13 25 | 10 | 724 | 35 |ОМ2-СбосоаотСААссасі САС 20151 00 | 07 | 453 | бл. 04 | 17 | 378 | 112 |ОМ2-СбосоаоТтСААсісастісАс 2016 39 | 29 | 582 | 66 19 | 24 | 842 | 116 |ОМ2-СбосоаоТСААСІйсасисяс 20191 00 | 73 | 763 | 819 114 | 42 | 1069| 269 |ОМ2-СбосоаоТСАасійсасітСАС 2020| 00 | бл | 796 | 594) 92 | 24 |1350| 162 |ОМ2-СбосоаотсААСтШсасітсАй ШО 20 22| 72 | ї2 | 606 | 68 107 | 07 |1267| 69 |СМ2-СбосоаотСаайСійсаснсясіШ
З цих даних можна бачити те, що за допомогою кон'югування угруповання саіМАс з олігонуклеотидом значення ЕС5О поліпшуються щонайменше в 40 разів (зауважте, що значення в цій таблиці наводяться в нМ, тоді як в Таблиці 14 - в мкМ). Наприклад, зменшення НВзЗАд сполукою 20 15 (кон'югованою з саїЇМАс) поліпшувалося в 176 разів у порівнянні із сполукою 18 05 (гола версія 20 15).
Таблиця 24А: ефективність і активність (ЕС5О) іп мйго сполук проти РАРОБ/РАРО7, кон'югованих з сзаіІМАс. Рівні МРНК РАРО5 і РАРО7 нормуються до ЗИЗВ в клітинах АБОРК- анеракс і демонструються у вигляді 95 від контролю (клітини, оброблені РВ5).
МО р-н р-н 20151 11 | 7145 | 0002 | 0002 85 | 099 | 0001 | 0001
З цих даних можна бачити те, що більшість відібраних олігонуклеотидів, кон'югованих з саїІМАс, націлених на РАРО5 і РАРБО? здатні зменшувати рівні мРНК до менше ніж 10 95.
Приклад 10: скринінг ефективності іп міго антисмислових олігонуклеотидів, націлених на
РАРОБ5 і РАРБО7, в клітинах ЗНерако
Олігонуклеотиди, піддані скринінгу на нокдаун РАРО5 і РАРО? в клітинах НегГа (Приклад 1 і 3), піддавали скринінгу в клітинах «ЄНерако для демонстрації ефективного нокдауну в лінії клітин печінки.
Клітини ЗНеракс культивували, як описано в розділі Матеріали і методи. Використовували наступні концентрації олігонуклеотидів: 50; 15,81; 5,00; 1,58; 0,50; 0,16; 0,05 ї 0,016 мкМ в кінцевому об'ємі культури 100 мкл/лунку. Клітини відбирали через б діб після додавання олігонуклеотидних сполук, і РНК екстрагували з використанням набору для очищення РНК
РигеГіпК Рго 96 (Атрбіоп) згідно з інструкціями виробника.
Рівні мРНК РАРБЗ5 і РАРО7 аналізували за допомогою ПЛР в реальному часі, як описано в розділі Матеріали і методи. ЕС5О, макс. КО (ефективність) експресії МРНК РАРО5 ії РАРО7 розраховували з використанням К-функції агпт/) з пакету агс (м3.0-1), чотирипараметричну Іод- логістичну функцію апроксимували до експресії необхідного гена як функцію концентрації олігонуклеотиду з отриманням значення ЕС50О і максимального нокдауну.
Результати демонструються в Таблиці 25.
Таблиця 25: ЕС50О і макс. КО сполук проти РАРОБ/РАРО? на експресії МРНК РАРБО5 і РАРО7 в клітинах ЧУЗНерако о ї о ї 171111 75 1 87 | 22 | 08 | 00 | 387 | 64 | 11,7 |ТСаасшсасітсАст 171291 115 55 | 15 | 04 | 00 | 312 | 50 | 62 |ТСАасшсаснсАст 171321 98 | 7100 | 32 | 13 | 132 | 132 | 66 | 35 )|ТСадсійсаснсАст 171351 41 | 36 | 1л | 01 1 00 | 327 | 40 | 43 )|ТСаасшсаснсАст 171371 00 75 | 35 | 09 | 166 | 82 | 50 | 15 )|ТсААсшсаснсАст 171441 60 | 80 | 14 | 04 | 00 | 127 | 28 | 13 )|ТСАасішсаснсаст 17157) 82 | 46 | 31 | 05 | 00 | 162 | 88 | 49 )|ТСААсшсаснсАсї 181 | 00 78 | 16 | 04 | 00 | 87 | 38 | 12 |ТСАасшсаснсай ШО 186 | л01 92 | 25 | 09 | 00 | 198 | 58 | 42 )|ТСаасшсастісай 18712 | 88 74 | 19 | 06 | 7133 89 | 46 | 16 |ТСАасішсаситсАй 1815 00 / 354 | 47 | 60 | 348 | 118 | 48 | 23 |ТсААСШсасітсай 18181 00 271 | 26 | 27 | 250 | 73 | 54 | 15 |ТСААСШсаснсАай 187191 00 70 | 28 | 07 | 00 | 81 | 12 | 10 |ТСААсшсаснсай ШО 1820 | 119 7106 | 42 | 18 | 00 | 642 | 93 | 225 |ТСАаСшсаснсляй 1821 219 | 70 | 44 | 13 | 00 | 405 | 160 | 256 |ТСааСшсаснсдсбШ 1823 | 88 | 108 | 30 | ї2 | 00 | 325 | 35 | 41 |ТСААСШсаснсдй 1824 | 135 59 | 33 | 08 | 233 62 | 34 | 10 |ТСААсШсаснсай 1827 | 79 | 92 | 27 | 09 | 192 75 | 33 | 10 |ТтСааСшШсаснсай 18301 99 74 | 5 | ї2 | 00 | 144 | 71 | 35 |ТсААСШсаснсай 18346) 81 89 | 15 | 06 | 00 | 191 | 39 | 25 )|ТСаАсшсаситсАй 18347) 92 | 150 | 16 | 10 | 00 | 240 | 43 | 36 |ТсААсшсаситсАй 18350) 85 / 63 | 18 | 05 | 00 | 244 | 34 | 26 |ТСААсшсасітсай 18357) 00 7100 | 45 | 16 | 00 | 255 | 8 | 65 |ТСадсішсаснсай (18358) 00 | 193 | 39 | 25 | 299 | 92 )| 43 | 18 )|ТсаАСішсаснсай:
З цих даних можна бачити те, що ефективне зменшення рівня мішені також може досягатися в лінії клітин, що походить з гепатоцитів.
Приклад 11: скринінг ефективності іп міго стереовизначених олігонуклеотидів, націлених на
РАРОБЗ5 і РАРО7, в клітинах ЧЗНерако
Стереовизначені олігонуклеотиді, піддані скринінгу на нокдаун РАРО5 і РАРО7 в клітінах
Нега (Приклад 7), піддавали скринінгу в клітинах «НеракоО для демонстрації ефективного нокдауну в лінії клітин печінкі.
Скринінг проводили, як описано в Прикладі 10, з наступнийми концентраціями олігонуклеотидів: 33; 10,44; 3,33; 1,044:0,33:5 0,104: 0,0331 0,01 мкМ.
Рівні мРНК РАРО5 і РАРЮО7 аналізували ПЛР в реальному часі, як описано в розділі
Матеріали і методи. ЕС5О, макс. КО (ефективність) експресії мРНК РАРО5 і РАРО7 розраховували з Використання К-функції адпт/) з пакету агс (м3.0-1), чотирипараметричну Іод- логістичну функцію апроксимували до експресії необхідного гена як функцію концентрації олігонуклеотиду з отриманням значення ЕС50О і максимального нокдауну.
Результати демонструються в Таблиці 26.
Таблиця 26: ЕС50 і макс. КО стереовизначених сполук проти РАРОБ/РАРО7 на експресії
МРНК РАРБЗ5 і РАРО? в клітинах ЧЗНерако
СМР Макс. | Макс. | .
МО ко то віді ЕС5О мкм ко Фо від ЕС5О мкМ| Стереовизначений мотив фіз. р-ну фіз. р-ну 7181 100 |7,75) 1,6 (043) 00 | 8,71 | 3,8 |/1.16| ТсаасшсасисАаххХХХХХХХХХХХХХН 1836 3,6 |2,33| 1,3 011100 |723| 16 |054|ХХХХА5ЗВХХХХХХХН:ЯЩЛИ2ш 1876 00 18,65) 6,3 |3,60|111,6|11,23| 6,5 |236|ХХХХХХХХХААЗВАЗН.:ЯШЩСССИС2ш 1899 94 |6,99) 5,7 1140|15,7118,67| 72 |494|ХХХХХХХХХАЗАЗЗН.ШССССССсСсСШшШш 18 171 3,9 |6,861|1,7 040! 00 |16ил2| 3,0 |152|555ВАЗ5АЗВААВАЗН.:ЯЧСщСССсСшО 1818500 114,48) 2,6 1119|10,4Щ|976| 41 |128|А5А55АЗА5АААЗВН.:ЯСССШшШш0 18190 0,0 27,66 8,1 |8.27|30,4|10,66| 41 |1,95|555А55ЗАБААВВО5Н.:ЯШССшШшШЮ 18196 9,0Щ|8,92)| 1,8 |0,62119,7|801| 1,5 |051|555585ВААЗ5ААА5Н.:ЯС-//ЖДУКОО 18223 112|10,001 1,4 (0,62|119,916,90| 2,5 |0,75|Х5ХХХХХХХХХХХХХН.:Ц/ЛО9 18231 10,2|5,9)/ 1,3 0,301 9,9 (602 |044|ХХХХХХХХХХХХХХН:ЯЩЛ9 (18 243 | 6,0 |915)| 1,8 |0,52|26,9|326| 19 |Ога|ХХХХХХХХХХХХХХН.:ЦЩЛш
З цих даних можна бачити, що стереовизначені олігонуклеотиди також є ефективними в зменшенні рівня мішені в лінії клітин, що походять з гепатоцитів.
Приклад 12: вплив іп міго на клітини АБОРК-аНеракс, інфіковані НВУ, з використанням відібраних кон'югованих з бЗаіМАс антисмислових олігонуклеотидів, націлених на РАРО:5 і
РАРО7
Набір самих ефективних олігонуклеотидів з Прикладу 5 кон'югували з кон'югатним угрупованням саїІМАс і аналізували на їх вплив на параметри розмноження НВМ в клітинах
АБОаРВА-аНеракес, інфікованих НВУ.
Для порівняльних цілей антисмислові олігонуклеотиди за винаходом порівнювали з кон'югованими з сзаїіІМАс версіями олігонуклеотидів, націлених на НВУ, показаних в Таблиці 13, причому кон'юговані з саїІМАс версії показані в Таблиці 13А.
Таблиця 13А: порівняльні олігонуклеотиди, націлені на НВМ
Оцінку на НВзАЯ і НВеАЯд ЕС5О і ефективності (КО) олігонуклеотидів, кон'югованих з саїЇМАс, проводили, як описано в Прикладі 2, з використанням клітин АБОРК-аНеракс, інфікованих
НВУ. Результати показані в Таблиці 27.
Крім методики в Прикладі 2, відібрані клітини один раз промивали в РВ5, лізували в лізуючому буфері МадМмА Риге (Коспе Ж05467535001) та зберігали при -802С. РНК виділяли з
Зо використанням МадмМмА Риге "набору 96 для великого об'єму клітинної РНК" (Косвпе й05467535001), і рівні експресії мРНК РАРО5 і РАРЮ7 визначали, як описано в розділі
Матеріали і методи, ПЛР в реальному часі для РАРОБ5 і РАРЮ7. ЕС5О ї ефективність (КО)
розраховували з використанням К-функції агпт/) з пакету агс (м3.0-1), чотирипараметричну Іод- логістичну функцію апроксимували до експресії необхідного гена як функцію концентрації олігонуклеотиду з отриманням значення ЕС5О і максимального нокдауну. Результати демонструються в Таблиці 27А.
Таблиця 27: ЕС5О і макс. КО сполук проти РАРОБ/РАРО? на НВзАаЯ і НВеАд (середнє з 3) в клітинах АБОРК-аНеракс, інфікованих НВМУ від фіз. р-н від фіз. р-н амМа2- 21 26| 11,4 | 15,7 Ц|0175| 013 | 18 | 8,9 | 0201 0,070! 0М2-СбсатсААсшсасі ГСАСІТ 21 36|13,8| 60 |0,086| 0,156 | 20,6 | 9,6 | 0193 (0,086! СМ2-СбсатСААсшсаснсАсі 2012) 00 | 26 |0,073| 0,088 | 9,9 | 1,9 | 0,057 (0,005|сМ2-СбсатСАасшсасисАс 20 35| 32 | 10,4 |0,080| 0166 | 9,7 | 6,6 | 0,085 0,143 СМ2-СбсатСаАсшсасітсАс
Сполуки, описані в таблиці, мають фосфодіефірні зв'язки в динуклеотиді са, з подальшим
Сб лінкером, як показано в Таблиці 10.
Таблиця 27А: ефективність і активність (ЕС5О) іп мйго сполук проти РАРОБ/РАРО?7, кон'югованих з сзаіІМАс. Рівні МРНК РАРО5 і РАРО7 нормуються до ЗИЗВ в клітинах АБОРК- анеракс і демонструються у вигляді 95 від контролю (клітини, оброблені РВ5).
МО р-ну р-ну 20 36| 34 | 748 | 0037 | 0004 | 69 | 435 | 0082 | 0018
Іл? - ЕС5О не міг бути розрахований через відсутність відповіді на дозу.
Як і очікувалося, дві молекули, націлені на НВМ, мали дуже незначний вплив на РАРОЗ5 і
РАРО?, їх ефекти на НВзАд і НВедо, отже, не зв'язані з їх здатністю зменшувати рівень РАРО5 або РАРО7. Залишені аналізовані сполуки демонструють зменшення рівня мішені менше 85 9; і значення ЕС5О менше 0,09 мкМ, що добре корелює з видимими впливами на НВзАд і НВедо в
Таблиці 27.
Приклад 13: вплив іп міго на клітини РНН, інфіковані НВМ, з використанням відібраних антисмислових олігонуклеотидів, кон'югованих з заїІМАс, націлених на РАРО5 і РАРО7
Набір олігонуклеотидів, кон'югованих з саІМАс, додатково тестували в первинних людських гепатоцитах, інфікованих НВУ (див. Розділ Матеріали і методи; аналіз природної інфекції РНН), для ілюстрації ефективності в системі іп омйго з природною експресією АБОРК.
Використовуваними концентраціями олігонуклеотидів були триразові серійні розведення (20,00; 6,67; 2,22:50,74; 0,25; 0,08; 0,03; 0,01 мкМ олігонуклеотиду).
ЕС50, макс. КО (ефективність) параметрів розмноження НВМ НВзАд і НВеАд розраховували з використанням К-функції агпт/о) з пакету агс (м3.0-1), чотирипараметріичну Іод-логістичну функцію апроксимували до експресії необхідного гена як функцію концентрації олігонуклеотид у з отриманням значення ЕС5О і максимального зниження. Результати демонструються в Таблиці 28.
ЕС5О, макс. КО (ефективність) експресії мРНК РАРОб5 і РАРЮ7 розраховували з використанням того ж самого алгоритму. Результати показані в Таблиці 284А.
Таблиця 28: ЕС5О і макс. КО сполук проти РАРОБ/РАРО? на НВзАа і НВедо (середнє з 3) в клітинах РНН, інфікованих НВМ
Макс. КО Фо
СМРІВ| 7. Макс. КО 95
МО ЕС5О мкм ЕС5О мкм Сполука 20 13 0,078 1 0,179 | 90 | 2,3 1 0,078 10,010 | ОМ2-СвсатСААсшсасіт САС 20 14 0,062 | 0,006 0,063 10,006 | ОМ2-СвсатСААсійсасисСА с 20 12 0,054 | 0,006 0,075 10,005 | ОМ2-СвсатСАасшсасисАОй 20 15 0,017 0,003 0,029 10,006 | ОМ2-СвсатСААсшсастісАяй 20 16 0,098 | 0,010 0,180. 10,031 | ОМ2-СвсатсААСшсаснсАс 20 17 0,068 / 0,011 0,119 10,024 | ОМ2-СвсатСААСШсасійсА С 20 18 0,066 | 0,008 0,070 10,004 | ОМ2-СбсатСААсшсасйсАс 20 20 0,087 | 0,022 0,168 10,043 | АМ2-СвсаТсААСШсасітсАс
Сполуки, описані в таблиці, мають фосфодіефірні зв'язки в дінуклеотиді са, з подальшим Сб лінкером, як це показано в Таблиці 10.
З цих даних можна бачити, що відібрані олігонуклеотиди, кон'юговані з саїЇМАс, націлені на
РАРБ5 їі РАРО7, здатні зменшувати секрецію антигену НВМ в інфікованих первинних людських гепатоцитах.
Таблиця 28А: ефективність і активність (ЕС5О) іп мйго сполук проти РАРОБ/РАРО?7, кон'югованих з саіМАс. Рівні МРНК РАРО5 ії РАРО7 нормуються до 5ИО5В в клітинах РРН і демонструються у вигляді 95 від контролю (клітини, оброблені РВ5).
РАРОБ5 РАРО7
СМР ІС) Макс. КО 95 від фіз. ЕС5О МКМ Макс. КО 95 від фіз. ЕС5О МКМ
МО р-ну р-ну 2013, 0 | 628 | 0030 | 0028 | 0 | 104 | 0018 | 0,034 20 14 0026 | 0007 | 0 | 863 | бо 0,020 20 12 0,033 | 0,009 0,007 | 0,012 2015, 0 | 637 | 0001 0ло0ї | о | 8ез | 0033 | боб 20 16 0,094 | 0,016 0,016 | 0,016 20 17 4200 | 0,270 0,039. | 0,022 20 18 0,015 | 0,016 20 20 0,045 | бог 0,004 | 0,015
МА - не оцінюються через технічну помилку.
З цих даних можна бачити, що відібрані кон'юговані з саіІМАс олігонуклеотиди, націлені на
РАРБЗ5 і РАРО7, здатні зменшувати рівні їх мішеней до 11 95 або менше, за винятком сполуки 20 17, яка, мабуть, має дуже слабкий вплив на мРНК РАРО5 при збереженні впливу на мРНК
РАРО?7.
Приклад 14: скринінг на ефективність іп міго антисмислових олігонуклеотидів, націлених на людський і мишачий РАРО5 і РАРО? (біспецифічних), в клітинах Нега і клітинах РМН
Скринінг олігонуклеотидів проводили з використанням гепмерних олігонуклеотидів, націлених на людські і мишачі транскрипти РАРО5 і РАРО?7 (Таблиця 5), в лінії людських клітин
Нега і в первинних мишачих гепатоцитах (РМН).
Скринінг в клітинах Неї а проводили, як описано в прикладі 1, з концентрацією 25 мкМ.
Скринінг в клітинах РМН проводили, як описано в розділі "Матеріали і методи" під заголовком "Первинні мишачі гепатоцити" з використанням 5 мкМ олігонуклеотиду.
На Фіг. 11 показані результати скринінгу, кожна точка представляє сполуку з Таблиці 5 та її здатність зменшувати рівень МРНК РАРО? (ордината) і мРНК РАРОЗ5 (абсциса). У клітинах Неї а (людських) є хороша кореляція між зменшенням рівня мРНК РАРБ5 і РАРО7, тоді як в клітинах
РМН (мишачих), можливо, зменшення мРНК РАРЮО7 не є дуже ефективним у порівнянні зі зменшенням мРНК РАРО5.
Можливим поясненням помірного інгібування мРНК РАРО7 в мишачих гепатоцитах є те, що первинний підданий сплайсингу транскрипт МРНК РАРО?7, експресований в первинних мишачих гепатоцитах, має сайт початку транскрипції нижче від сайту зв'язування даного олігонуклеотиду.
Це не було ідентифіковано, поки не здійснили секвенування всього транскриптома методом дробовика (РНКсек) на первинних мишачих гепатоцитах.
Приклад 15: вплив іп міго на клітини АБОРК-аНеракс, інфіковані НВУ, з використанням відібраних олігонуклеотидів, кон'югованих з саїіМАс, націлених на РАРО5 і РАРО7
Додатковий набір олігонуклеотидів з Прикладу 2 і 5 кон'югували з кон'югатним угрупованням
СаїІМАс і тестували на їх вплив на параметри розмноження НВУ в клітинах АБОРЕ-аНерана, інфікованих НВУ.
Оцінку ЕС5О і ефективності (КО) на НВзАа і НВеАд олігонуклеотидів, кон'югованих з зЗаїІМАс, проводили, як описано в Прикладі 2, з використанням клітин АБОРК-аНеракс, інфікованих
НВУ. Результати показані в Таблиці 29.
Крім методики в Прикладі 2, відібрані клітини один раз промивали в РВ5 і лізували в лізуючому буфері МадМмА Риге (Коспе Ж05467535001) та зберігали при -802С. РНК виділяли з використанням МадмМмА Риге "набору 9б для великого об'єму клітинної РНК" (Коспе й05467535001), і рівні експресії МРНК РАРО5 і РАРЮО7 визначали, як описано в розділі
Матеріали і методи, ПЛР в реальному часі для РАРО5 і РАРЮ7. ЕС5О ї ефективність (КО)
Зо розраховували з використанням К-функції дгпт/) з пакету агсо (м3.0-1), чотирипараметричу Іод- логістичну функцію апроксимували до експресії необхідного гена як функцію концентрації олігонуклеотиду з отриманням значення ЕС5О і максимального нокдауну. Результати демонструються в Таблиці 29А.
Таблиця 29: ЕС50О і макс. КО сполук проти РАРОБ/РАРО? на НВзАЯ і НВедАа (середнє з 3) в клітинах АБОРК-аНеракос, інфікованих НВМ о Макс. " фіз. р-ну 2040 | 000 | 006 | 6б2б | 009 Ц|ОМ2-СбосоаотсааСшсасисяй З 2039 | 000 | 005 | 16,47 | 007 (|ОМ2-СбосоаоТСААсійсасітсай Х/-І
Таблиця 29А: ефективність і активність (ЕС5О) іп мійго сполук проти РАРОБ/РАРО?7, кон'югованих з сзаіІМАс. Рівні МРНК РАРО5 і РАРО7 нормуються до ЗИЗВ в клітинах АБОРК- аНеракс і демонструються у вигляді 95 від контролю (клітини, оброблені РВ5).
р-ну р-ну 2120| 68 | 748 | 0076 | 0009 | 12 | 321 | 0096 | 0018 2032| 8 | 7,37 | 0058 | 0007 | бе | 209 | 0027 | 0,020 20 34| 68 | 1,87 | 0046 | 0011 | 82 | 22 | 0044 | 0007 2039| 54 | 7,298 | 0026 | 0011 | 8 | зи5 | 0025 | 0014
Приклад 16: вплив на експресію НВ5ЗАд від інтегрованої в хромосому ДНК НВМ з використанням відібраних біспецифічних олігонуклеотидів, націлених на РАРО5 і РАРО7
У цьому експерименті проаналізували, чи був здатний набір олігонуклеотидів проти
РАОРБ5Б/7, кон'югованих з сЗаїЇМАс, з хорошою активністю відносно РАОР5 і РАОР7 зменшувати рівень антигену НВз5 і експресію мРНК з лінії клітин людської печінково-клітинної карциноми
НерзВ, які секретують антиген НВ: від інтегрованої в хромосому ДНК НВУ.
Клітини НерЗВ (Кпоу/Лев еї а). 1980.5сіепсе 209 рр. 497-499) отримували в АТСС (Американська колекція типових культур) (АТСС НВ-8064) і культивували в мінімальному живильному середовищі Ігла (ЕМЕМ), доповненому 10 956 ЕВ5 (фетальна теляча сироватка).
Клітини висаджували на 96-лункові планшети, покриті колагеном, в концентрації 1,5 х 109 клітин на лунку і культивували при 372С в зволоженій атмосфері з 5 96 СО». Через одну добу після посіву клітин до клітин додавали олігонуклеотид з використанням концентрацій, що починаються з 20 мкМ, та з їх трикратними серійними розведеннями (20,00; 6,67; 2,22; 0,74; 0,25; 0,08; 0,03; 0,01 мкМ олігонуклеотиду). Обробку повторювали із заміною середовища на добу 4 і добу 7. У добу 11 супернатанти відбирали для вимірювання НВзАд (проведеного, як описано в розділі Матеріали і методи під заголовком "Вимірювання антигенів НВУ",, і клітини один раз промивали РВ5, в кожну лунку додавали 200 мкл лізуючого буфера МаодмА Ритге, і плашети зберігали при -802С для екстракції РНК.
Внутрішньоклітинну мРНК виділяли з лізованих клітин НерЗзВ з використанням робота
МаодкаА Ритге і набору 96 для великого об'єму клітинної РНК МадмА Риге (Коспе, 205467 535001) згідно з протоколом виробника. мРНК РАРОБЗ5 і РАРО? кількісно вимірювали в подвійній технічній повторності за допомогою окремих КкПЛР-ОТ з використанням Оцапізіцдіо 12К Рієх (Арріїєй
Віозувієтв), 1-етапного набору ЕМА-ю-СТ ТадМап (Арріїеа Віозуєіетв, 54392938), ендогенного контролю у вигляді людського АСТВ (Арріїєа Віозузієтв, Ж4310881Е), праймерів і реактивів для
МРНК РАРОБ5 і РАРЮ7 Тадтап (ІШїе Тесппоїодіе5, ІЮ аналізу Н5з00900790 т1 (РАРО5) і
НьО0173159 т! (РАРО?) і зробленого на замовлення аналізу з ІЮЙ АРМЕУУ4СО (5таї! НВ»)). кКПЛР проводили з використанням наступних установок: інкубація ОС (15 хв, 482С), активація ферменту (10 хв, 952С) і кПЛР (40 циклів по 15 с, 952С для денатурації иі 1 хв при 602С для відпалу і подовження).
ЕС50 і макс. КО (макс. Ефективність в 95 від сольового розчину) зменшень НВ5ЗАд, мРНК
НВ», РАРО5 і РАРО7 розраховували з використанням нелінійної апроксимації сгарпРаа Ргізт 7.02. Результати демонструються в Таблиці 30 та 31.
Таблиця 30: ЕС50О і макс. КО сполук проти РАРОБ/РАРО? на інтегрованій в хромосому мРНК
НВ: і НВ5ЗАЯ, експресованих від хромосомного інтегранта (середнє з З біологічних повторностей і 2 технічних повторностей) в клітинах НерзВ.
СМРІЮ |Макс. КО 9 Макс. КО 95
МА - не можна застосувати
Таблиця 31: ЕС50О і макс. КО сполук проти РАРОБ/РАРО? на експресії МРНК РАРБО5 і РАРО7 (середнє з З біологічних повторностей і 2 технічних повторностей) в клітинах НерзВ.
СМРІЮО |Макс. КО 95 Макс. КО 95
З цих даних можна бачити те, що 4 з 7 протестованих олігонуклеотидів здатні зменшувати експресію мРНК НВзАа і НВ: від інтегрованого фрагмента НВ» до менше ніж 55 95 від контролю у вигляді фізіологічного розчину.
Приклад 17: ефект відібраного біспецифічного націленого на РАРО5 і РАРО7 олігонуклеотиду у приматів, які не є людиною
Інгібування експресії МРНК РАРБ5 і РАРО? в печінці яванських макаків кількісно вимірювали за допомогою секвенування РНК. Тварин обробляли один раз на тиждень або фізіологічним розчином, або 1, З або 10 мг/кг/тиждень СМР ІЮО МО 20 12 протягом 4 тижнів (6 тварин на групу, 5 загальних доз на добу 1, 8, 15, 22 і 29) і вбивали в добу 29 (через 4 тижні після дозування).
Паралельно тварин обробляли один раз на тиждень або фізіологічним розчином, або 10 мг/кг/лиждень СМР ІЮ МО 20 12), знову протягом 4 тижнів, всього в 5 дозах, але з 4-тижневим періодом відновлення і вбивали в добу 56 (4 тижні дозування плюс 4 тижні відновлення).
Зразки печінки відбирали в ЕМА-Іафег (Сіадеп, кат. 76104) в межах 20 хв після знекровлення. Приблизно 10 мг тканини лізували в 800 мікролітрів лізуючого буфера Мадпа
Риге (Коспе) з використанням Тіззце І узег ІЇ (Сіадеп). 350 мікролітрові аліквоти лізатів потім переносили в 96-глибоколунковий планшет Мадпа Риге і автоматично обробляли. РНК кількісно вимірювали за допомогою абсорбційної спектроскопії (Маподгор, ТпептоРівспег), і цілісність
РНК (згідно з кількістю цілісності РНК - КІМ) контролювали за допомогою мікроструйного електрофорезу з капілярним блоком з використанням біоаналізатора Адіїепі 2100 з наночіпами
ЕМА 6000 (Адіїепі, кат. 5067-1511).
Для утворення штрихкодованих бібліотек КДНК використовували 400 нг аліквот загальної
РНК в якості введення для набору для загальної ниткової РНК ТгизЗед "м (Шитіпа, кат. 20020598) в поєднанні з набором для видалення рРНК Кіро-2его"м (ой (ПШитіпа, кат. МКАС12324).
Зо Розподілення розміру бібліотек оцінювали за допомогою електрофорезу з використанням високочутливого набору для ДНК від Адіїепі (кат. 5067-4627). Бібліотеки кількісно вимірювали з використанням набору для кількісного вимірювання бібліотек КПЛР-ОТ КАРА (Кара Віозувзіетв, кат. КК4824). Бібліотеки об'єднували в еквімолярних концентраціях і розводили до 11 ПМ перед завантаженням на проточний елемент секвенатора ПШитіпа НізЗед 4000 наступним чином.
Бібліотеки подовжували з використанням набору Нібед РЕ Карій Сіиєтег м2 (Шиптіпа, кат. РЕ- 402-4002). Проточні елементи, що несуть ампліфіковані кластери, секвенували з використанням парно-кінцевих зчитувальних фрагментів (50 пар основ) з набором ТгизЗед Карії 5В5-Н5 (Шитіпа, кат. ЕС-402-4001). Аналіз зображень в реальному часі і розпізнавання основ здійснювали з використанням програми Нізед зедпиепсіпд Сопігої (НСБ). Для отримання файлів
ЕА5ТО) зчитувальних пар послідовності використовували програму САБАМА в версії 1.8.
Найменшим отриманим розміром бібліотеки було 17 мільйонів пар зчитувальних фрагментів, а найбільшим було 114 мільйонів пар зчитувальних фрагментів. В середньому було 50 мільйонів пар зчитувальних фрагментів на зразок, і медіана становила 47 мільйонів пар зчитувальних фрагментів на зразок. Пари зчитувальних фрагментів кожної бібліотеки вирівнювали з транскриптами яванського макака з бази даних Кеїзед/МСВІ з використанням прорамми С5МАР для отримання грубих підрахунків на рівні генів. їх унормовували до відповідного розміру бібліотеки (для порівнянь між зразками), і для кожного транскрипта дані додатково унормувати до відповідної довжини транскрипта (для порівнянь між транскриптами).
Для всіх зразків це генерувало експресію на рівні транскриптів в нормованих одиницях КРКМ (зчитувальні фрагменти на т.п.о. транскрипта на мільйон картированих зчитувальних фрагментів). Значення для РАРО5 і РАРЮ7 у оброблених тварин унормовували до тварин, оброблених фізіологічним розчином, результати в відповідний момент часу демонструються в
Таблиці 32.
Таблиця 32: експресія МРНК РАРБ5 і РАРБО7 в печінці яванських макаків, оброблених СМР
ІО МО 20 12
МРНК РАРО5Б 95 мРНК РАРБО5 | мРНК РАРО?7 95 |ІМРНК РАРО7
СМР ІЮ МО 20 12 Доза від фіз. р-ну", МНОЖНИК від фіз. р-ну", МНОЖНИК середнє геометрич-ного середнє геометрич- геометричне ЗО геометричне ного 50
Після 4 тиж| їмкг 242 | 151 | 464 | 130 дозування
Після 4 тиж|Фіз р-н. | 100 | из | 100 | 126 дозування т 4 тиж. подальшого 10 мг/кг 21,6 1,65 45,5 1,31 спостереження х унормовано до контрольних тварин для того ж самого моменту часу.
По відношенню до відповідної групи контролю, обробленого носієм, дані результати показують знижувальну регуляцію МРНК РАРБ5 і РАРО7 в печінці як у головної групи тварин, так ії у тварин в групі відновлення, при всіх протестованих рівнях дози СМР ІЮ МО 20 12.
Знижувальна регуляція МРНК РАРО5 виявлялася насичувальною в печінці зі значенням близько 80 95 при З і 10 мг/кг. Знижувальна регуляція МРНК РАРО7 була дозозалежною, що досягає 66 95-ого зниження рівня мРНК при 10 мг/кг. У тварин в групі відновлення, яким дозували 10
Зо мг/кг/ллиждень, знижувальна регуляція мРНК РАРО5 становила 78595. Для мРНК РАРО7 знижувальна регуляція досягала 55 95. Останні дані показують те, що гальмування мРНК РАРОБ5 і РАРО?7 зберігалося в печінці протягом щонайменш 4 тижнів після останньої дози.
Приклад 18: вплив на НВ5ЗАд і НВеАд у мишей, інфікованих НВУ, після введення олігонуклеотидів, націлених на РАРО5 і РАРО7
Дане дослідження було проведено для демонстрації впливу іп мімо на параметри розмноження НВМ при зменшенні рівня транскриптів РАРО5 і РАРЮО7 в мишачій моделі
ААМ/НВУ.
У Прикладі 14 і на Фіг. 11Б показано те, що націлювання і на РАРБ»5, і на РАРО7 в мишачій лінії клітин з використанням одного олігонуклеотиду було складним. У цьому дослідженні, отже, використовували комбінацію двох олігонуклеотидів: олігонуклеотиду, націленого на мишачий
РАРОБ5 (СМР ІЮ МО: 22 1), і олігонуклеотиду, націленого на мишачий РАРО7 (СМР ІЮ МО: 22 1), перелічених в Таблиці 33.
Таблиця 33: олігонуклеотиди, націлені на мишачий РАРО5 (5ЕО ІЮ МО: 5) або мишачий
РАРО?7 (ЗЕО ІЮ МО: 6)
- СбвосоаосАСаїаадісіасаса ТСС -
ОМ2 представляє тривалентний кластер саїЇМАс, показаний на Фіг. 2, Сб являє собою аміноалкільну групу з б вуглецями, заголовні букви представляють бета-О-окси нуклеозиди
ІГМА, малі літери представляють нуклеозиди ДНК, всі З МА являють собою 5-метилцитозин, підрядковий символ о являє собою фосфодіефірний міжнуклеозидний зв'язок і, якщо не вказано інше, міжнуклеозидні зв'язки являють собою фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки.
Використовували мишачу модель ААМ/НВУ, описану в розділі Матеріали і методи. Мишам (З на групу) підшкірно дозували одну дозу 10 мг/кг кожної з сполук 22 1 ї23 1 (дві окремі ін'єкції з інтервалом 6 годин) або 5 мл/кг фізіологічного розчину (контроль) у добу 0. НВзАЗ і НВеАд в сироватці вимірювали кожні З доби з використанням способів, описаних в розділі "Матеріали і методи". Для вимірювання нокдауну мішені дві проміжні групи мишей умертвляли на добу З і добу 14, а інших мишей умертвляли на добу 27. Після скарифікації їх печінки видаляли після перфузії РВ5. Перфузовану печінку нарізали на менші шматочки і прямо заморожували.
МРНК виділяли із заморожених шматочків печінки за допомогою їх додавання в 2 мл пробірки, що містять керамічні кульки і 1 мл лізуючого буфера МадмМмА Риге (Коспе й05467535001). Шматочки печінки гомогенізували з використанням Тіз5цеї узег (Оіадеп). РНК виділяли з гомогенатів тканини з використанням МадмМмА Риге "Набору 96 для великого об'єму клітинної РНК" (Коспе Ж05467535001). Лізати можна зберігати при -802С. МРНК РАРБ5 і РАРО7 вимірювали по суті з використанням кПЛР, як описано в розділі Матеріали і методи, з наступною зміною в аналізі з праймерами ТадМап, який проводили з наступними двома аналізами (Тнеттовівнег Зсієпійіс):
СИО5В і ТВР являють собою гени домашнього хазяйства, які використовуються для нормування мРНК РАРО5 і РАРЮ7, виміряної з використанням аналізу з праймерами, зазначеного після гена домашнього хазяйства.
Результати демонструються в Таблиці 34, 35 і 36 нижче. Дані в Таблиці 34, крім того, представлені на Фіг. 184А і В.
Таблиця 34: НВ5Ад (0910 ІШ/мл сироватки) у мишей ААМ/НВМУ, оброблених олігонуклеотидами, націленими на РАРО5 і РАРО7
Доба 0 ЇЇ 421 | 09 110 | 423 | 031 | 2 щЩ Ч 6 | 405 | 029 | 7 | 308 | 036| 8 78 | 412 | 0291 7 | зи7 |035| 8 12 | 415 | 032 | 7 | 289 2 |044| 8 27 | 437 | 006 | 4 | 2 |0890| 5
Дані показують те, що націлювання на РАРО5 і РАРО7 в мишачій моделі ААМ/НВМ з одною обробкою призводило до підтримуваного зниження на 2 Ібд НВ5Ад аж до 27 діб після обробки.
Таблиця 35: НреАд (0910 ІШ/мл сироватки) у мишей ААМ/НВМУ, оброблених олігонуклеотидами, націленими на РАРО5 і РАРО7
Контроль (5 мл/кг фізіологічного розчину) Олігонуклеотид кожного) РАРО7 (10 мг/кг
Доба
Середнє НВеда Середнє НВеАд
Гоа10 Ш/мл ЗО Число тварин Гоа10 Ш/мл ЗО Число тварин 0 11 339 | 006 | 70 | 340 | 005 | "п 3 | 331 | 006 | 70 | 275 | 007 | "п 6 | 339 |005| 7 | 283 | 003 | 8 8 ЇЇ юю ю329 2 |005| 7 | 277 | 004 | 8 12 | 3933 |003| щ 7 | 275 | 005 | 8 15 | 332 2 |006| 4 | 274 | 005 | 5
Що стосується НВ5ЗАд, націлювання на РАРО5 і РАРЮ7 призводить до зниження рівнів
НВедо в сироватці, хоча і не до такого значного, як для НВ5Аа.
Таблиця 36: мРНК РАРО5 і РАРО7 у мишей ААМ/НВМУ (З тварин в добу З і 14,15 - в добу 27) і рівні АТ (аланінтрансаміназа) (11 тварин на добу 0, 8 - в добу 14, і 5 - на добу 27) після обробки однієї дозою олігонуклеотидів, націлених на РАРО5 і РАРО? (10 мг/кг кожного). чо МРНК РАРОБЗ5 від | 95 мРНК РАРО? від АЇ Л(ШО/л)
Доба контролю контролю Оброблені 0 |МА МА //О|ЇМА // |МА | зб. 2727 14,47 24,82 21,995 20,37 37,50 | 1449 | 4700 | 26,51 37,543 27,52 28,80 28,00 | 18,97
З цих даних можна бачити те, що олігонуклеотиди, націлені на РАРО5 і РАРО7, призводять до зменшення рівнів МРНК РАРБ5 і РАРБО7, відповідно, і добре переносяться в мишачій моделі
ААУ/НВУ.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» РЕ. Нойтапп-і а Восне АС «120» МОЛЕКУЛИ НУКЛЕЇНОВИХ КИСЛОТ ДЛЯ ЗМЕНШЕННЯ РІВНЯ мРНК РАРБ5 І РАРО7
ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ГЕПАТИТУ В
«1305 РЗ4468-МО -1605» 34 «170» РаїепіНп мегвіоп 3.5
Зо «2105» 1 «211» 82393 «2125 ДНК «213» Ното зарієп5 «400» 1 асаасдсдсі сссідсддду сддоасддсаа ссіссаїдсу дссісдісса сдсісадсас бо сддадаадсс даддсддада адссдсдсдс дссісадаад сісссддасоу сссаддіасд 120 тдодадсасі ссасадаїдд сдсаадіасу дпдддсесад дса9но9со9у ссссдісдса 180 ссдсдодссіс дщасдсас ддсдадодссі сссдддсідс їдсасоадсодс адсддддадаса 0240 999с9дадсос дічад99с99 99с9919999 99999999с9 дадсдададчо д99содадссу 300 дсададдссс сдсссс9999 ссддаддадс даддасосіа сддадсадос одсдісісдсі 360 "7 дссдссодсід ссдссдссдс сосісдсісі Іісдюдадс сдссдссоусс дссдссдсса 420
Шосасо9д9 дассссадід асадддосіс 99с9929999 сддадодосо дадодазчоду 480 доададддссс дсддадсссс сдадддс9да адсдасоссду ссддсоссод ссодусіссс 0540 юсосдассд сдссдсссдс дасдддсссс дадсадсадс адсадсадса дсддсадсад 600 сддсадсадс адсадсадсс даддссддас дідсоссіда ддсдос9досо дсоддсоддссс 0 660 7 їдсдддсддс сдададдддс дддадсадсу дссдссодссоа шдаїддаї ссдаддаїсд 720 ссіддшса дссададсад сісддассаої ссаасадісії діддаїсад аїсідддада 780 сдасссаддад дсідаддаас сісіасінса ассассасід Іісасадсадс ддсддсдсда 840 дсдас9доас99 сддсадсадс адсадсадса дсасддссас сддсдддадс додсадсадса 900 ссддсадссс сддсддсодса дссісддссс сддссссодс сссддссодс аїдіаїсЯасі 960 7 ссддададсо ссідсідддс адссасдсдс дсссдсдда дсадсодддас Пссідсссс 1020 їададасдас саасаасаас аасаассасс ассадссс9д9у ддссідддсс сдссддосяд 0 1080 дсіссісддс діссісдссі сссісддсаї ссісдїсссс дсассснсаЯ дссоссдієс 1140 ссдссдссда іссадссодаї Ісддссісдд дсадсадсаа саададдаад сдсдасааса 1200 аддссадсас діаддасіс аасіасадсс іІдсідсадсс садасададод сдддсесдсда 0 1260 7 дадосддссо адсадасддс д9с99991с9 щіасадсоу дассссодідд ааасддадда 1320 асіасаасса дддадчісаю дадщадідс їддсісідсу дсссдаюадс сіддссдаїд 1380 сдааюдсодса дссддодсаса сдсоссасада чададаної дададісіад дадсддссас 1440 ссссасддсс Ідссіїсдсі дсднодсас ддадаосід сіддссаїсс ссаасссосс 1500 адісднсас ассшсссс аадссіссії адссдіссас асссіссдіс іссідіссіс 1560 7 сеНадісді ссасассне сіссссіссс Ісцаассді ссасасснс сссаддсссс 1620 ссссщШаїс сайсасісі ссісссаїсс сссЦадна аасасаїсіа ссспйдасса 1680 ссассссдсс Іссадсссіс сасассції Іссссаїсаї сасаасісаа даїдадассу 1740 сНадсасодо дссіаїсай сансссіда даасайоді чідщасдідчі ншдаїдда 1800 тдсаддассс ддаддідси іссноссаа дааіадааас аїссадаац сіссісссса 1860 60
Ісссссааїс ссадасадса ацашдісад сссідіаадд сайдссідсісндассосі 1920 пдодсссаїс Шан гаааааайс ссащдісаса даїсссідї сіаїдсадад 1980 дадосдща дадоддюас сасіаадіїї аддсіддща адаіддідад ссснсщад 2040 дсссідаїад аасшссад дадісаща іссдсддсіс садснсіса сідіааадн 2100 дісаїссіда сададдсадс сааїдсції сайсіадда ддіададай ацдсіааю 2160 "7 аддааїай дсассасіад щдшасшсід Шаааднс адсіснада аааддааїс 2220
Нпассюасс ссіаддааї їаюіасаїа адсаддодааї дшссаасі адаїсісссі 2280 їсадаададі сссідідсід дааїаддіса сідааїсна Шушііаааасааадс 2340
ІшШдадісї сатадатнта тота та 999 їдїдїадси 02400 дадіаддад аассодсій сааайодсії нсанніс адопдіди Масайдад 2460 7 дудасшадса ідсаааюдаа апцассааїй адіааїссса ідідаассії Нссіддай 2520 тансайса даїсідсссії дсшодсі ададачадчад псідщіас сішідаад 2580 дісюддаїаа аавічаднод юадиссаї сідсіссад юадсідоіо ісідсістаї 2640 дсіасіацна саасіссіас сішщоюда ааадсацдіс аадсойсіа ддасіддідс 2700 ддаїасаї дісааассід сссісасаїї ссадаааддо аасссіша ддайдадіє 2760 7 сісідносі аадсіїсаад даїосісісс агдісаїса сдішайна аадодсноїд 2820 диссаїссі оНадсайі ссаадісіас дсдїааассі діддШаді дасаадсааа 2880 пдашіда даашсідао їадшсаї! їсасаддаді аадсіссадііаддіааїса 2940 сідісаасда ааассндаа дііссіаа! дсаїшас Ідаадссісі посаїдідї 3000 сіадсаааад аїаїаадісєс аадаїдсна КН дагааацад ааайцієсї 3060 7 сіссісіасі дсіашаа ідсадаадаї асісіаааад діїсазашайаснадаа 3120 дсаадащії снунссід айсааагаї апдсссіса ааддданад дчададдаай 3180 псашссс ддадддана сідшаааа асідуйоіа аассісша аааасідсії 3240 аїсасісас саданнсс ансішос сіссісссії ададдаїцісє адсаднааї 3300 ща аапйаааааа адисаанс дадассісс іїіадшсааа аааїасаца 3360 7 аасаайцссс аададіона адавдіцієі доїдснада аайсносі Ндайсаюд 3420 тансідай ШИ шдадасоу даашсосі сноаноссс адоасіддадчі 3480 дсадтоадсіс даїсісадсі сассдсаасс Ісідссіссс адднсаадс дайсідсід 3540 ссісадссіс ссдадіадсі ддданасад дсдсіїдсса ссасдссідд сіааййй 3600 аншадіа дадасддоаді нснсаїді ддсадосі дадісісдаасіссідассіс 3660 60 адодщаїсю сссдіснода ссісссааад дасідддаїйї асаддсаїда дссассдідс 3720 ссдодссісаї їаїссюаїй сш сіндадас гддаїсісас ісідсідссі 3780 аддсіддаєдві ддадюасої даїсаїадсі сасщдіаїсс ісіаасісії ддудсісааді 3840 даїссіссід сснадсис сюдадіадс юддодасіаса досасаїдісє ассасассід 3900 ссіаашії Панйшас «Шоїада даддодссі ссашона ссіадоасідд 3960 "7 Існсаассу дссісааодса діссісссас снддссіса сададіосід дданавоад 4020 сададссас саїйсісдсс адіаїссца ШшснНаасі Мадааадн Шсіайи 4080 їааіаїадої ашаааааа аїсідаайс ададідсасс іІсдаюнаї дсіднсіда 4140 данааагїаї асіаааасід Нассацої Шсідаай снаадаші дасідайаді 4200 їаосіаагад днаасасаї діда щаїй спдоссісї даасідаїад іссадаюду 4260 7 дададдадас садааадсаї ддаааа!дао асіадаасса ідддасадсіаїагадісіс 4320 їсдсадсіді сішаощи сісідснос ассааайодо пдашайадааюсід 4380 ассісноса Поссіааді ссндащії шШодшсї ссісюаасі сісааадаіа 4440 сісасісаї дсіснддіа їадсссасії агашаасі носішай агіднсс 4500 сіснасаса Ідасаддас ашсщшаа їашіададі аадайанодд ашсаїссі 4560 7 ааадіснса аааїіаааасі сндасдсіса ісаїсісада снснсад їасссасада 4620 ссададай (ющшосій Паааасай ншації дідішанй аншаааї 4680
З5 Шаашаа шаїддад асададісіс дсісідйійдс ссаддсіюдда дідсадіді 4740 дюаїсісдд сісасідсад ссшдссід досісаадсс аїссасадс спддссісс 4800 садшіосід дданасадао юідасдссас ідідссіддс сіааашаї Шіаай 4860 7 шшоада саддаїсна сісідісдсі саддсюдаяд їдсадідіса іааїсаюду 4920
Ісасадсадс спддссісс саддсідаад Юаасійссс ассісадссі ссідадіаді 4980 щадасіаса ддсдадідсс ассаїдссід дсісайно чно ааадацюдоу 5040 діснаїсаї дідсссаїд аадчадісісса асіссіддіс саадідаїсс ісссдссісс 5100 дссіадсааа адноддадаї їасаддщід адссассаїд ссіддсснца Шашай 5160 7 Таайадаа юаащдаа! аанйаащдад адддадісиї дсісіснодс ссаддсідда 5220 дюїодідос асааїснод сссасдсаа ссіссдісіс ссаддіїсда дсаайсісс 5280
Ідссісадсс ісссдадіаа сіддданцас аддсдсссдс сассаїдссс аддіаайн 5340 щанша діададаїда даїсісасса шідодссад асідацісуд ааснсідас 5400 сісаадідаї сідсссассі їддсіссса аадідісаду апйасадоса дадссасса 5460 60 їдссіддссі ддссіШаї дішаасії дснссасід айсіснод дсшідсісс 5520 ссіссадаас щассаїдадї нададайдсі діссассідс дсідснодї ссааааас 5580 дадссаїааа сссішсії Ндааадасі їаанпоШа ісасіада дааададдад 5640 аддсаадаа діадсааага садддаацш одсадааснцо дісндадсс сідддісєссад 5700 ааасцсне юддаадаїдс Подідщша іссаадсіса дагадчацш сідноадсю 5760 "7 тТасідссада ісідіадаю сіишіаад дсноддаїда спднсааа асааіні 5820 ддадіасааа Шодсідїд дддасаїсаа дасспоно ддаааснод дшаадата 5880 саашсйа аасіаддац оідддааща ддашідаад ддадааюдаа шідададаї 5940 ацасаддадї ааддашюдаяд аїдайнсада Нсоснааді ддашаага аїсасасіді 6000 адсшодаас Ндадщдасі ддддааагта!ї нпаїддіЧи Шодаааааддоассадаа 6060 7 ддасіайдо шдадіаад аадаїавіад даддаштаї ададдассі дсіадіддодд 6120 аасщадан юдаддаосід адашіадід сіснсасід ссдіаддуса діаїссісн 6180 діашіодсса іссісіадід сссайндіс аїсаїщдісаї адіаадссса адаїйсаї 6240 досшШе адсасідсаї їаддаснаї аїсідснсї спсісісі сісісісудсі 6300 сісдсісссі сссісісісі сісшсіді НШННИ ншШадасо дадшсасі 6360 7 тдшдссс аданодаєії дсадідосодс даїснодсі сапдудсаасс ісідасіссс 6420 дддіїсаадс аайсіссід ссісадссіс ссаадіадсі дддацасад дсаідсса 6480 ссаїдссіаа ІШодіаїсі Надіадада юдаошсї ссаноаді садосідоїд 6540
Ісааасіссс аасаїсададї даїстассід ссісддссос ссааадіосі дддайасад /6б6О0 дсаюадсса ссосоасссда ссісісісю спашсіа сасадіона ссааїдадаї 6660 7 дашцйасі дсіддосісс ааадсааїса дасадайаа адіадайнда аїаюдааада 6720 ашададдс сишссаа дічашою сісїіашаа Шсідїдса Шосадала 6780 їТадсссасаяд іІаайснад Ідаасіадаа ссисададії айдаайн асідашод 6840 дфасідасаї дсдсішаа даадасана чашісіаї адшіадай діасасіаас 6900 аагатаанс аїашаада ащісісааа ашадіайа сідіднНсаа сіаасцаас 6960 7 шещшай Шшош даїшош нашо адасодадіс Носіаїдсс 7020 асссаддсід задіюсавдвід дсоїдаїсії ддсНасідс аасисааса сісстдон 7080 саадщаїйй іссідссіса дссіссідад їаосідддаї їасадосасс сдссассаса 7140 ссдосіаай шШоаані тадіададас чадашсос соіюнадсс адосіддаіст 7200 тдчдасіссід асісааащюа ісідссідсс НКодссіссс асадіосіад дайасадас 7260 60 ададссасі дсдсссддсс дсіааснаа сШсайсс асааснсоса ісішШаїс 7320 аааасідію аїсайдааї асщісасса Пааїсано дсашсаді ошодасії 7380
ШШесс сеПсдісії дддасісі п Шаасас ісагааацдії паасіацу 7440 аааадсааад дааасддаюа дідасійі ададісідіс їасссадіду їсасасаааа 7500 доуснНасіас айасаддаа адаїаддаю ддааадоддаї асіадаааай ісіаадісад 7560 "7 даасдададі чііацада аааайсіда іІсстддса!д ссададяодсс Цасаїсіса 7620 ашсйссо Ідааайссі дссаасаааї сагадіона даадіасада ададіссаїд 7680 ддаасадаа! Нааддодсіс сапддідаї асддаасюда ісададдн сісаснай 7740 сісадаїаас сідіаїасід ааіаїсасад даадоддіага дасдісаїдо садіданад 7800 азайсідс ассідсюаа дсідадаааа Пааадіааї ШИНССІ діддааадіа 7860 7 дааааїсаад снноїаїддашсасаса дсшсіаї! сісісішо пдасісідї 7920 їТаададіаас ашадідді ддааасіаї! Ісаддаїсас асссасааса сіададасід 7980 тТанааїсас Насасасас агадаіаїад адіааісцо аададоасідіаддсосааада 8040
Тааїсції Ппдааодааїй! ададасіаді іассадсасс ддіашосіоШссіас 8100 ададсідасі ддасадссіа дадісюсід аддаансад аддадаосса діадаашй 8160 7 сшссассс садааїаїй ддадоадасі садсідсіді ддааїдссаа аааддсешоя 8220 аашошес асіайсна аданасасяа їаайуни Шаоїаадад ацаїаага 8280 нсаадіїда ддащдасіїї даднадасі Пссіаанй юдааїсаса садсадаїда 8340 тасашаїй іссаїсіаї ааойасно ашюашціааа аадасацід аднйааадаї 8400
ІШдадааа ааадсідаа! дндадссаї Чашноїо їасідднос стайсасіи 8460 7 ддасаації аадіснааа асааїснаа ссашідсас аададаціє асаїадіан 8520 даїаайцаа апйааддаа! Істадсісаа дісаїдсш Носідаааїаднаїайа: 8580 ашадідсу дааассідід нисаааї!ї аашіааїаа аадшсааї аааа(їддаад 8640 ссешанас сдідшсаа аюсіацсі ааассннс сашойцаї агайцаасс 8700
Іссісаїаса їадсссіасї аашиіша сшсіац дааайаацй асадашаї 8760 7 аддаадної даааааїаді асададссса іщдіїссснс ассаадніс ассіаа(дді 8820 адіадсісас аїаасдаїаа Шаащіса адаассадда аайдісаїс дпосааїсс 8880 аїаадссіїї Шадацшіс ассадшса сашщіашоа що їаїагайайа 8940 ацйдіадвса ашаїсаї дщіадаїсі ддаїадссас щіаасадіс аїадійста 9000 їаїасададс їасіссаїса ссісадддсі сссіасіа ссасШаїа дссдсасдса 9060 60 сссіссадс аассасіааї січшосаї сісідіаан Носсацші дадаайца 9120 їаїааашда аїсаїасада ашіаасні ддаснни сішассаї асйссшЯ 9180 ададссаїсс ааацосідс аїдіагсаді адісашс шшШасіаї дадіадіад 9240 іссаїадіаї ддсідаасса сасаашої НПаассаці асцайдаа ддасайїасса 9300 даааддаюді нссаднії Пддсіано сааагааасдс ідсіаіааас айсаїдіаї 9360 "7 агаааїташі Надщдааї аїааадншії сашідодо дааїааацс ссааадні 9420 дадайноіад діаадідсаї дДШОднНІ їададааасі дсідаасіаї Пайнсіа 9480 дааюдасіаї аїссіснаї айссіаїса асааїазац адаїаїссад Шсісідса 9540 їсспдсіад сашадіці їассасиї Пашодадс одісіаатаціаїадіда 9600 таассідні їдссНаїа! Іааїсааїаа аааїадссіс аїсіааїснааасннцй 9660 7 ашаааас аїспддсад їапдаасії ісіїісааюаа аааїсісідаааацдюасі 9720 ааадодсі їааїшсса дис даїШасіс Надсадіаа сайцЦаасі 9780
Ішнщшоіс Шодаацдіаа Шсадці носшаса посі існадааас 9840 тїаонасіад садаавдіад аїсшадсс ІсЯщшісіа аааасаїааа ааадіаааас 9900 дщадаШш ашсааааї дадацдіссі дісішсаї аїдаддатаї Шаїадісї 9960 7 андасіща сіазаша додадіааас сідїдоанад їдашона пдаюдаюа 10020
Тааадійс Насадіай Шаїассід ааіаайассі Надасісіа їадааїадаї 10080 аснодаїсії сааайсіаїс сіадааіааа нНдаїшШаїс іааасадсн щідассіда 10140 даайдддас Надісссії адішсссі їасіддсссі Наїадісас іднндай 10200 подщдааасді ааснаасіс Надсасіді садаїаної асанссідс сааадсаада 10260 7 аіаадааїас аїадданої чішаайс їаїзацадо щдасішод сіаашсса 10320 ддаасідда снааїааад їасіадідаї аадшодаа аїшааідї сспдненй 10380 щдаадйнай сасссшас шенай дшдаадю Шаїасіас ідісссіааа 10440 їаїадсдаа аіїаааддаад аааааїаасс ссідіаайаї сасіассадо аїаїаацісє 10500 ші Шищоа даюдацвісі сосісщісо сссассаїсі сддсісасід 10560 7 саадсісідс сіссідодії сасдссайс Іссідссіса Іссісссдад їадсідддас 10620
Тасаддсдсс сдссассаса сссдаснНаї НШоїацй Шадіадад асддодшіс 10680 асщіонад ссаддадаї спдаїсісс даїснодю аїссассідс сісддссісс 10740 сааацдіасід дданасадд саїдадссас сдсдсссддс сідаїаїаа! НсідНаас 10800 аашодаюі аааїіашн щФасищша діяшщнаї агаагага ашатції 10860 60 шсіщшаї сааіасдсас Існасідід ддааїаай їаа(інн ааададндо 10920 ашащшо шашаї Шагадааа (ддаовдісісЯ ссдоадідсда додсісасдс 10980 сміаайссс адіасшода даддссаадд саддадсаїс ассідаддіс дададнсда 11040 дассадссід ассаасаїдд агааассосс ісісіасіаа аааіасаааа Падссддас 11100 дюдідодсас дідссідіаа Пссадсіас Пдддадаосі даддсаддад ааісаснда 11160 "7 асссаддссода юддаданос адідадсааа дайдідсса Носасісса Іссідддсад 11220 саададідаа асисаїсіс аааааааайа аааааіаааа аадааадааа дааадааатд 11280 ддаїсісасс айшшіддсід двшаасі щідаїсіса адсадісно сіассісадс 11340 аїсссаааді апдддайца саддідщад сссаїссіді ПОНОНо ісСщонЯ 11400 понаші тададаацді сісссісіді сасссаддсі ддадідсаді ддсосіаїсї 11460 7 тдасісасід саадссссдс сасссаадії саадсаай іІсідссісад ссісссдаді 11520 аасюддай асаддсдссс ассассаїас сіддсіаай Шоїанн адіддадас 11580 дадацсас саїанддсс адасіадісії дадсіссід ассісдщаї ссассідссі 11640 сддссіссса аадідсіддд апйасадодю юдадссасід соассідассі опонош 11700 аааїаааада аашайнсі снасадісд аддссадаас Мадаасідд Шісааїсі 11760 7 ааашш снсшоа дадааоддоса ісадаа!зай діддаїаас шшдасі 11820
ТІааааааааа даїшшасід ддсюдасаї ддаддсісас сюддайцаа сідссідіаа 11880 сспдоасасі пдддаддсі дадоасадаоїд даїсосіїда діссаддаді ісаададсад 11940 спддащдас аддоааас іссдісісіа ссаааааааа аааанадсс аддсадаві 12000 аддсаддсс сндаацдісєс садсіасно ддаддснад сідддаддаї сдспдадас 12060 7 саададдсад аддносаді дадсіаацдії саїдссасід сасіссадсс дддідасад 12120 адсдадассі сдісідаааа ан шштасіа ага(дасааа саїснйса 12180 шсаааїаї ашсіаїас сайщшааї аїсісайос сшадааю асспдіай 12240 саїадіасаї аштаціда їанссаш ашаші шсинаї спішо9д 12300
Нагайсса Пдашааї діассіааї Наїснасс аацшісноді дассаі 12360 7 дшссадіс ІШЩНИ Нассадаса ддайаадс дадссто ссссадасда 12420 санашсії нШаїсад сааааїадс дюїаацаа апйадааца аааддсаааа. 12480 аадонаїсс шанше їаспан айдадаїйа діаайсаса їассаїааай 12540
Нпаассс їІааадщшщіас адіїсадідд Шісаїата Надааддії діасаассаї 12600 сдсаасіааї іссадаасаї Шсаїсасс ссадааадаа асісідаасс саНаїсасі 12660 60 сесссасіссс Ісасасассс іІаасссіддс адісасаїаї адасісісід ісісідідда 12720 шащасі сіддассні сагагаадід дааїсаїаас адашаїодс сішодсі 12780
Юдсйсіса ааснаїсіюд Шссааадад Наїсісіої содіадсащші дісадіаси 12840 санйсстн їаїддсідаа їайшанао сащіаїац ссасанно Шаїссай 12900 сассідіада аддасаша данашес ашшоадс юйагдааї апйасідсід 12960 "7 Тадасдіїса щіасаадії Шаіюаа сдідінса нНШсцод діаїайасй 13020 аадщаддаа йссідддіс Наасойнаас ісіст1дша асайідад даасідссаа 13080 айайши ааадіддсід Часаїща їансіасса дсадідаа(д ааашссаа 13140
Шсіссаса їасідасад сасннш ШИН шодадоїда адісндсії 13200 тандсссад дсіддадідс адіадсада іІснодсіса сідсаассіс сассісссад 13260 7 дисаадсаа Неноїаїс ісісадссіс ссдадіадсі дддацйасад дсосаїдіса 13320 ссаїдссіда сіаайша їташшаї ададасаддад шидссаю Подісаддс 13380 тдаїсноаа сіссідацші саадідаїсс ассідссца дссісссада дйсідддаї 13440 тТасадодсодід адссасідса сссадістс асшсщша Паїсідісі їсшШайаї 13500 адссааїсіа дідадіада адіаадіоід їсашоіда шиданаї адіддідас 13560 7 Таааааші дааїаїсійї асададсії айддссаїд дсасаїсн ойодадаа 13620 аздаїсіанс аааісішо асіайнаа аайддона Шаїснн айойдад 13680 сіаїаддаді стації аїшасюда дасадяодісі гдсісідіса ссіадосідд 13740 аадштадіюда ідссаїсіцу асісасідса ассісідссс ссассссадод сісаааїдаї 13800 ссісссассі садісадсаї сссасадсід ддассасадд сосаїдссас саїдссідас 13860 7 таашнй шин шиоїан Падіагада сададісіса сспацйдсос 13920 саддсіддіс іІсааасіссі дадсіюдааєдс ааїссдссса ісісадсіс ссааадідсі 13980 ддаанадад осаїдадсса сідідссідд ссіаїшШаї Шааадацд аддссісасі 14040 тпдісассса данподаді садіддсоїоу аїсагадне асідссаш дсссіссід 14100 досісаааса діасісасода сісаїснсос щадіадсіа ддасюсадо садісдсіа 14160 7 дсаюсссад сіаааасаді ІсШаїаїй! стадаїсодда дідіссааїс пШідасіс 14220 ссідддссас айадаадаа даадааної сідддссас асаїаааайа сасіаасаді 14280 аадасадсі дададсіаа ааааадаай ассаааасаї сісаїааші Шаадааад 14340
Шасаавдчії їагунодос сасайнсааа дссаїсдща дссісіддсс дідаонНода 14400 щадсцції стаааюсіа дасссНаїс ададдацдад шодіадайа Шаїсдсаї 14460 60 сід ШИН асшенії аздшинй шиснНааа іаацааасі 14520 дацйаааадс Шааїсій Ісайнсії дагааїцієї Шааадсас ааадінаї 14580
Нсааюа!о ісіаашої сташні пешоди осндісайа сдіаадааас 14640 дносіааа Іссадааїдс щаадаша спдідаасі ПУОШесі сіададш 14700 таїадіша дсісноїаї Падаісні даїасації дадаш ононан 14760 "7 дадасадісі дсісідісд сссадасща адодсавідо ідідаїсно осцасідса 14820 сесісідссі ссісдднса адсаайсіс адснсадс асссдадіад сісддайцас 14880 аддсддсас сассаадссі дасіаанії щіайша діааададод досісасса 14940 тдщаїсад днодісну аасіссюдо сісаадсааї ссісісаїсі сддссісссос 15000 аадідсесдда апйасаддса дадссасса сдсссадссі дшдадії сайшааа 15060 7 агадаоаюід аддіададаї сссацсаї Іссшоссі дідоадіаїсс адндіссса 15120 даассашо пдаааюас іспушсес ісандадса аїдісдідад асссіаїсіс 15180 саїааааааї аайаааааа аааааадааї дсадааддаа асадішодс сааннціа 15240 діашасід асаащшоса їаїдісша санйсшад сіашацш псішдаа 15300 пасюссії щисанн сішадад пущшаїсі шисНнацй аашаоіаад 15360 7 адайшоса ааїагатаса ашсішсе ІсцнНи дададдадчі Шосісйс 15420 подсссадас юдадідсад їдодсаїдаїс наоснасі дсадссісід ссіссіддн 15480
З5 їсаададай сисідссіс адснссіда діадсіддда Пасаддідс ссассассас 15540 асссадсіаа ШИНИ ШОЇ аншадіа дадасісоді йсаїсаі 15600 дассадасі додісісааас Іссісассіс адідаїсса сссассідо ссісссааад 15660 7 тдсюддааї!ї асаднаїда дссассдідс сіддассісс сасанайі їдааасаааї 15720
Іссаїаісас аїдвашсі ШШодада сададісісо сісідісасс садасіддаа 15780 дсіюдщаоса щдассідідс Насідіасс йсідссісс їІадднсаад сдайсіссї 15840 дссісадісї ссіюдадіадс (ддданаса ддсасдсасс ассасассід дсіааійй 15900 діайшад їадададхОод дйсаасаї данпддссацда сіддісіїда асіссіддсс 15960 7 їсадаїдіс сдіссасіїс ддосісссаа адіосіддда Насадусії дадссасідс 16020 асссадссаа іагсаїаїаа Цсаїаїаа аїаднсш дідіаїсії адазааддас 16080
Нпаааадааяд осаїааїсді аасассана ааїассіа ааадаадіюда дсааїаааїа 16140 айсащшос сдіаїсаааї аїссаащії саїашссі ссайдіссс аїааїзааш 16200
Наааадій осісаааїса аааїссааас аадацаш сааадсайцо Шдаддїас 16260 60 ашаааїс НМаашагта дашсісід сідісіст Ісссссаїаі нашонцно 16320 аадааассаа дсоноше сідддасії Іссіасісіс їдданнос їдапайай 16380 сеісюдіаї садшасіа їдаїсссц Нсосссідіа ШісІіаа ашоіаасі 16440 адаїстададч ашощшад ашшодідоад ЕНН шин щШНОосаа 16500 ааашдсаїса їаааїдоащад ющіасаїс ісісадаада сасаїаїсії ааісіі 16560 "7 тдщдаїаца днанаа анасідссі аїашана айсацай ддайдіаа 16620 ашаїдаїа дісісндаї дсінсід нойадсід дааснсі ааааддадаа 16680 дусшссіс Нсаадсіас ПУНаІсї Ідаддащо сісцагадодааадсадд 16740 сіаадддюда ааааддаааї адшсіаас (дддісй аададсіді сассссаддс 16800 ааададаадс ааддсаддіс асаддаааавї чааоіддасі ддааданй ддідссссаї 16860 7 дсоюсаїдс адааддадаа онааїссіс ссідіадіда асісіасідд дсішодіє 16920 адіадссаад асідісааду аадассщо іІсадаадсса їассіддссі Носішад 16980 сіднодіад сюааддааа ссадаасада ссіаїдассі дідааснсі дсісадіада 17040 сааацдіїсіс іІсадссіааа Нсадіаадс аддадіаада юсносі сссидааді 17100 дааасаюдаа Наїаїдій снсаасно госіаатай сн йпдадаювда 17160 7 дісісасасі дісісссадд сіддадюса аіддідсааї сіссдсісас Ідсаассіса 17220 дссісссдад їадсідддаї їасаддсдсс їдссассаса ссіддсіааї ШИдїтай 17280
Шадсадад ададаціс асіанодо ссаддсідда сідаасісс дассісасуд 17340 аїсідссідс сісддісісс сааадідсю дданасада сдідадссас сасассюда 17400 сааснодідс іааіансії аасснсаїд ідааїсанс сідсссісад дсіадсаїаа 17460 7 сссаїасадс снсснаїа ддаадаціє сіасідддад Ідаашоіс садідайсс 17520 сссаадаїйаї сссссааїса ааїашаа аадісаїсаї Пасаїдіаа ааасіаїдіа 17580 асаадсаї99 їІадсадсадс дпааадааа дадсадіа дссссідіаа дадааддсіс 17640 садаадайїда дссдсасіса дссістададї сасадсіасс Паддаді дсаднонс 17700 сіддддааді садіадасаа адсіаїсісії саддссідду саадааддо ашннй 17760 7 шешоад аддацісіс асссідісаї ссаддсідда аідсадсадс аїдаїсісдд 17820 нсассасаа ссіссассіс сідданНсаа дідаїшас ідссісадсс іссдадіад 17880 сідддасіас аддідсдоадс саїсадссі ддсісані айщша діададаюа 17940 дуашсасса юндосіад осіадісіса аасіссідас сісаддідаї ссассідссі 18000 сссадацдідс І(ддданаїа ддсаїдадсс асідідссса дід шщШаай 18060 60 діадідасад даїсісасії 4шссідо дсіанссса аасіссаддс сісаадссдї 18120 ссіссіассі їІадссіссса дадідсід9у оНасаддії дасссасід ідссіадієї 18180 садаайсаї дзнищШаааа дісасісюі дссаддсіса ідссідіааї ссіааїасн 18240 щададосід адасаддадо днасідад сссаддадії дадассадс сіддааасса 18300 їадсааааїгс сіаасісіас аааааагаса аааааїадсс аддідідаї дсаїдсассі 18360 "7 діадісссда ЧМаснддда ддсідаація сааодаїсдс Ндадссіад дчаадндадчо 18420 сідсадщад сідідаїсаї дссасідсас аасадссідд дсаасададі дадаадіаас 18480
Істддсніо9 діддадааад юданадід дадааіддаа осідадааас ашдіддйс 18540 посіаадісє адіаісаадо даїсасадаї даддодосіа Шсаїссіа аїааддоассі 18600 тдаїсіссса даїадісаїд дайцсїа Шадаадсі ссісісаді ШИсНнОсс 18660 7 саадодсаїаї асддндаїа Шодіасаас асаддсідда Ісшщіадодо іссаснаа 18720 дщддаці шсаасса аасіддай аааааїаїад Ндіаддсса ддсасадіда 18780 снаюссід їІаадссіадс астшдддад сссааддсад дсддаїсадс їдадаісаду 18840 аашодадас садссіддсс аашіддща аассаїдідс сіасіааааа їасааааааї 18900 аакстщадиі дадащіос асцндіаас ссадсіасіс аддадосіда адссададаа 18960 7 посндаас ссдддадоаю дадоносад дадсіаасу садсададді дсадідадс 19020
Іаасадсадса дзадданосаяд Ідадссаасду дадіддадді дсадідадс саадайддса 19080 ссассасасі сіадссідід їІдасададса адасісідісє ісаааааїаа аїаааїдааа 19140 агасадшщіа доассаддіаї адщасісаї дссіагааїс ссадаасій дададдссаа 19200 ддсадасада іІсадндаад ссаддацдіїї дадассаасс щасіаасаї ддіадаассс 19260 7 сассісіасі ааасадааді асадаааца ассадаодсаїа дддаїосаї дссідіааіїс 19320 ссадсідсії дсіааасіда ддсаддадаа Надоаадодса даддіосад дадсіасда 19380 поюссасі ддасіссада сідддідаса дадсдадасі сідісіссаа дадааааааа 19440 аааандіас Пасаддаса Іааасссас сщіасодаоаю юсщасідо дзадасіюддад 19500 тадсаїацді Існпдаїааа сааддддаї! ссідааасса аїссссідаяд їіаїаддачу 19560 7 дидасіаїа гаішааа даашана сини ШщШадс адішадої 19620 пададаааа айдадсаду адіасаїаді Неісіаїсі сссісасацй іссссацас 19680 їадсаїсно аааіадщід діасашої іасаасідаа дадссаааа Ндаїасай 19740 асюйаасі ааддіссдіа ашасщша даднсасіс нНдаїнос адшстаю 19800 аддноддса ааїаїгагсаї дасаїцдіаїс їадсанаїйа діаїсаїзан дадіааніс 19860 60 асідсссіаа аааїссссії дносассі Шсаїсссі ссаїсіассі даассссіда 19920
ТІаассасща іссіШаса дісістаїад Шассій їасадааці саїаїадію 19980 дааїсаїаса дайддсіс Шессаїії ссіссіддс Ндайадсіс ШіСШИ 20040 шоадаїдао авдісісосіс Ісдсссаддс юдадідсад їддсосааїс Нпдасісасі 20100 дсааасісіс содссіссіду діїсаадсаа Псіссідіс Ісадссіссс аадіадснуд 20160 "7 дасіасаддс дсаїассісс ссідссіддс їаадшої аншодаїа ааддідддаї 20220
Шшассаїаї (ддісадасі даїсісааас ассідіссіс адаїдаїсса сссассісядд 20280 ссісссааад юсщоддай асадасаїда дссасссідс ссідссадсі сиІНННЯ 20340 тасідсідаа іааїасісса Ндіаїадої саїдацдій аїсіайсас сісідаадда 20400 асашаді дсіссіаад Ішодсааї іІаїдсадаа оМасіаїаа асаїсідіаї 20460 7 дадаши дщіоддісаї диншадсі сашодата ааїассаадуд адсасдайцо 20520 поддаїсдіа ддіаададі агцшадії поїаадааа сідссааасі дісшсаду 20580 дюасідіас саїшосаї Ісссассадс ааїдааїсаа днсосідісо сіссасаїюс 20640
Ісонадсаї Пдаюцаї садіяіна дсішсасс айсіааад аїашіадю 20700 айаісцодіс Насшоса дісісіааї дасодїаїдаї сндадсаїс пШісаїстд 20760 7 спашоїй анпонона поїноїй сайдааа! дааїсісдсі стїанпдосса 20820 ддасюдадіо сааюцдіаса аісцддсіс асідсаассі сідссіссід дойсаадчід 20880 ацсіссідс сісадсіссс саддіадсід ддапцасада содсссдссас саїдсссдас 20940 таанщшщої аншадіа дадасаддаї Нсассаїді оассадодсі ддісндаас 21000
Іссідассії аддідаїсід сссдссісдд ссісссааад сідддай асадасаїда 21060 7 дссасідсдс сіддсШса іІсідснацй даїацюї аїаюйнайцй досааадіа 21120
Істднсіда їсішоссс ашшааї садандунсе Ішапосі сіддаднс 21180 пшощшо сішнноа дасадацдісі сісідіса сссадісідо ааїдсадюд 21240 сащдаїсіса дсісасідсу ассісідсії ссіддайса адіданси аїдссцадс 21300 сісссааага дсюддацна саадсащід ссасідсасс Іддсіаай поїташаї 21360 7 адіадддаса ддчішодсс аюйодсса ддсюдіси ддасіссідд існсадіда 21420
Іссасссасс Шоссіссс ааадіааіда данасаддс дідадссасс аїдсссддсі 21480 тапойцаад Ішаададі іспшоага юдідіані пданст аааацааї 21540 аснааїааа аїаанодіас аїашаїдо даїсашюю агашідаї асадсатас 21600 аашоддаїс аааїсаадад! аайададіа Нассісааа сашоісаї нсшаді 21660 60 дадаасаїй ісааааїйдіс іІадсіашії даааїанаса аїааанайн аїсіаїааді 21720 сассісайцо їасідісааа сайадаасі їайсшсї ассідасш аншша 21780 сссоНаасс аассайсії саїсадсісс ссдісісссс їасісц ШШЩНШИ 21840 шщшоаїа сддадісаосі сідйассса ддсіададіа садіддсаса аїсісдасіс 21900 асюсадсії ссдосіссса ддшаасдса айсісідсс ісадссіссс дадіадсідд 21960 "7 данасаддс дааюсіасс асасссдасі аайшаїа КШадіад адаюдоадн 22020
Ісассаїсії адссадасід дісндаасі сідассісс Ідаїссассс дссісадссі 22080 сссааадіас сддданаса дадаїдадсс ассаїдссід дссссісна сісішсй 22140 адссісщаї асіагсаїй сіасісісіа сіїсіадад аїсаасіш ішадсісс 22200 сасаїатюдад іаадаасаїд іааїашсї сшсіддаї сіддснсн ідїаїани 22260 7 ддаїаагаад ісішайца даїгасдщції Носааанаї Шссдад іссдідасі 22320 асшісаї ісіснаааї адідісні дсададсаса сацагасаї Шадідсад 22380 їссадшас саайсшс шдаюдадаї шШосіша сіаноціс їадааацдієї 22440
Ісдссааасс асадісаїсї ададнсоссс Наїайцаїс Насаддаді Шатадуш 22500 пдщШаса Шаодаїсід даїсіацш їааднаан Шаїдідаа адайаїаада 22560 7 Істащісід дайнсісісї ШИдада ддадісісуд сшдісдсс аддсідааді 22620 дсадщадсос даїсісддсі сасідсаасс Ісідасіссс юднсаадо чайсіссю 22680 ссісадссіс ссдадіадса саїдасасса сдсоссадсіа аншодіа! Шодадіада 22740 дасддадіо сассадняоа дссададаа існодаїсіс Пдассісді даїссдсссу 22800 ссісадссіс ссааадіосі даданасад дсаїдадсса ссасдіссдд ссадшнй 22860 7 зІщшаїйй ашашаї Ппдааасада діспонсі дідсссадао сідсадіаїа 22920 дюасассаї сааддснсду носадссії дассіссіад доїсаадна ісйсцдсі 22980 їсадссіссії дадіадсідд дасіасаддї дадсассасі сідассаддіасишааа 23040 щшаїшад адасададії пассащії дсссадодсід діспдаасі ссіддосідча 23100 аадссссіс сіасснддс сісссаааді ддддана садасаїдад дсасісадсс 23160 7 садссааїаї аанснш що адасадісії асісіднос ссадасідда 23220 дюсадіддс адаїсасаяд сісасідсаа ссісідссіс сіюдасісаа дсідіосісс 23280 сассісадсс Ісссаадсад стоаданаї дддїдсссаї дассасассс адсіаадй 23340 пааашії нададацо ааїсшсй Шсісадсс іддісісааа сіссідадсі 23400 саїаюдаїсі дсссдссісс дісісссааа дідсідсдаї іасаддсаїд аассасіаса 23460 60 сссадссіас аашащо гааїссаааї Шандааа ааааааїйсса саїаіаадід 23520 дасаїащіа даїссаассі діойонсс адідісаасс аїаїагасса аїаайсш 23580 щи ШІ ШШОдад агдодацвцісії дсісідісдс ссаддсідда 23640 дюсадсодаої дсааїсісаї сісасідсаа ссісідссіс ссдоадіїсаа діаайсісс 23700
Ідссісадсс іссіюдадсад сідддасіас адосаїдсас сассасдссс адаїаашій 23760 "7 щіанша діадададад дашсасса їіайдодссад осіддісіса аасіссідас 23820 сісаадідаї ссасссдссі юддссіссса аадідянода айасаддад дадссасід 23880 їдссідоссії аїаайснй асоіаїано Надайсад Шосіадіа ІШШашад 23940 сашаоюіа ісщіса дададачіаї юйсіоадішсшод шеннсІї 24000 даісаша додіаацсі доссісаїад ааїадднад даааташес сісідсісі 24060 7 дшсідааа дадаайоад діааїаїсіа НН Шодадаюо аасцдсіс 24120 дісоссіад дсіддадчиї адіддсосаа існодіїса сідсаассіс Ідссісссад 24180 дисаадіда Нсіссідсс ісадісіссі дадіадсіад аайасадодс аїдсассасс 24240 аюдссіддсі ааншаїа нНшШасдіад адададаї ісастаіюд ддссадосід 24300 дісноаасі ісідаїсіса даїдаїссас сідіснодіс сісссаацді асідддаца 24360 7 саддсащдад їсасідідсс ддсссдада їааїаїсіаа Шаасадн діадаай 24420 сассадідаа сссаїсіддо ссіддіассі Шосшад аадунацо ацайдай 24480 саашссії ааїадагааа ддідсанода дайдісні ІснсноЯо9 їаадішаа 24540 тТасанодіді сшсаадаа айунссаї нсаїстада Наїсааацй дідддана 24600 дацдіссіїса їіааїашсі Наїшосі шоаідісс аїадднсад аадідадас 24660 7 сспшишсаї Шшстай адіаашої дісшдссс НШШІсІ пуНааїсі 24720 достадаадс Наїсаайі ддаїсії Нсааадаас садншод Шсасідаї 24780
Ішнсісіаї їаанноії йсаашаа ндашсід сісїаанда ШШсцсід 24840 сісасшода ашаанші Ішнадші істадаааас іааднщша адідаааасі 24900 дадананд аншадаї сншста аїдшасад Наасасіді асаашосі 24960 7 діаадсасід сшсісіаї аїснасааа Шодаїціс аїашісаї ШшШсашад 25020 падааагїаї сісндадас Псешоасс саїсіднаї Падаадідіандшааї 25080 сіссаадіаї дїанндда айшисідо сіаїсцсї дсіднданісіадшаа 25140
Насащідао Ісідададса їассіїдаї дсшсіай сійсааніонаадаюю 25200 сісшоща сісааддіда істасішії ШИНИ ШШшааад аааадсіддс 25260 60 саддщдсаді ддснадсс щіасіссад сасшодда досодіаадчід ддаддаїсас 25320 пдаддісад задшодада ссадссюда саасаїагад адасіїсасі ї(дсасаасаа 25380 айшаааа їайаднодд аіаїдддоодс аїагассіді азгаїдосіда адідддадда 25440 посндадс ссіддададйї даддсіасаї дадссаїюдаї сдсассасід їасіссадсос 25500 даодсаасад адіщдааай! юнссісі даааадааа аааааадно аїдасайааа 25560 "7 дисайсаї сишдіа (дідасіїса аааїіаасіас Ідадайнаа ааааааааїс 25620 адаашдацтцс аасссаадід іссаїсааід дадаагада іаахащшіда шіадааа 25680 сааюдодсіа сїіапанса дссШаааа агаадааааї дсідасасід сідіаасаю 25740 даюдаасоїї садаїсаца (дсіаааіда даааадссад асасаааадду асааайайцу 25800 садайцодса спагаюад діагсіддаа іаїаадацдіс аїадааасад їіаайсадіа 25860 7 ацадааїаа дсідссад дассіюда дчаддадодаа юдаддаайс адшаацд 25920 ддіасададі нсашода аааданааа ааднаада доадаагдої даюаддай 25980 дсасаасаді дчдааюшюіас йааїассас юаасщіас ассіааааа! дайааааю 26040 діасаїша юпнасаїаї дішШасаас аайшаса дадааааа аайаїаааа. 26100 аасаїсадда дашідас аддаааадо ПМааададі асшааааа Шасшаї 26160 7 їссадсс999 дсоддодсі сасассідїа аїсссадсас Шоаоддадас сдаддсдоді 26220 ддаїсассю аддісаддад Шодадасса дссідассаа саїддадааа ссссдісісї 26280 асіаааааїа саааацнадс саддідідаї ддсосаїдсс ідіааїссса дсіасндад 26340 аддсідадас аддадаагсо спдаассса доаїддаюдад опосадіда дссдадаїсі 26400 тдссаноса сіссадссюд досаасааад сосаасіссоу ісісаааадаааашни 26460 7 пщшШасіїйї аїсссаааїд Шаїаша сшдадаосі їаїдідасса ошШаанин 26520 сашаїааї даснодаїа даасасасіа аїнсадиі аадашсії аддіатдоаї 26580 дадаадіаду айшамщі ааагаадссс аааайцоіаї азададаїй ааїсідайаї 26640 посадаада їайсаюса Пасідіаад дассасісід снайсанідассдаш 26700 однНасаасаї дднадаааї саїсааддід Шодадаїса ааддаїсно адачоїданй 26760 7 Тасіссааїс СШШааа ааайнааїаа сіндадссіс ададаадна адідасана 26820 ссаачнсія сідНадіаї аддасщша ісшассід ааіссадоді псНцадссс 26880 тадісщіаа щіцдіссіад дідссісіа дааісіддіс сідісадссс аацісюна 26940 ааїісаааїаа аассадддсі ддідснса ссидісіс їдссайассо ПдаЯШшесС 27000 дІдассаї дсадаїаа адащюаодсі садіддосії дагадідаа асіссіааад 27060 60 садсісснс їаадідсоді ісісааісід аддааднаа аааааааай адідастада 27120 асссаснсії саддіасісї даїаааайас ашаїадодд дадідаїаді шсасшс 27180 шШщшей Шен Шдадаї дсаїісісосі сійдссса ддсюдадід 27240 сааюдідсод аїсісадсії асідсаассі сідссіссса аШсааадід айспсідс 27300 снцадснсс дадіадсід адайасадду ющідссас саїдссіддстаанніяї 27360
"7 айкшШаца дадасдддаї Ясассаща Подісадаї (дісісдаа сіссіаассі 27420 тдідаїсідс сідссісадс сісссададі дсодацйа садосаїдад ссасідідсс 27480 садсснсас аїашшйа аааїаагадуд ссаайосодо дднсаїс сідіааїіс 27540 асасшоддд аддссдадої дддсадаїса сідаддсса ддадіїсаад дссасссідд 27600 ссаасащдас дааасссіді Нсіасіааа ааіасааааа аайадссодо аїаїдадас 27660
7 ашдідссіді ддісссадсі асісіддаад пдаддсаю адааісосніааснцадда 27720 ддадаадаой асадщдадос аадаїсдідс сссідсасіс садссіддді дасададсда 27780 дасіссаїсі сааааааааа ааааааааїйс діаїдсадіа ааддідааа асідсідссс 27840 аааддсдсіа Мааасіаїга дунНоссааа ссіддссааї щісааааїс ссісаадаад 27900 ддасавідодао дісїіааддда ссссайосі діададдада Мадіадієс аададічада 27960
7 щдаасіоно даацдіссіса аасіїссааа сіанааааї адааїааці їдснссца 28020 ааагадаата дішеснсес ісасідац йсідіану айадаасса їаасаадіда 28080 ацааасаас їіасааааїад нашіоддодс сасадасай айдіаа(да аддаадш 28140 досісаддсс Поїаасаса айдсецшії дданаааад іаааааїацн аааноідаа 28200 ацаштщіа адішаааа ааноддісії діасааааді чнадаін сша 28260
7 тТаасюдаїй дИищШаад саадасадаа їашатан оподададісасаааддад 28320 аю щої ддашааа!ї дчддадасад щідсснода ааїдсссій аїсадієда 28380 нсаадссас сідсааїсаї ддашодаас НИНІ (Шссссід адаїаоадоай 28440 дссіадасю дадосавія дідідаїси досісасідс аассісіддс ісадссісй 28500 ддавдвіассід ддасіаїадд сасасаасаї саїаїссадс їайдіаш НН 28560
7 пшшщаї ададасадад Шшсассаїд Наїссаддс іддісноаа сіссідадсі 28620 саадсаасіс ассідссісо дссіссада дідсюадаї їатадаїюід адссассад 28680 сссадссійс асшаша аааассаїад ШШаааад ссасанссі асідаїдаас 28740 асададоана Шссадідї шсашос аддосідіад щшайони юсасаїдсс 28800 їсшаютюіа саідсиії дчісйсіддо асадададід дасаїшаа дідінай 28860
60 ддіссідсіа аайдісн садссааасі дсідсадада щшаюдадаї дадаїдодата 28920 сісаддадаа Наїдсісад їдсцоіо сіадісасід ассіддааас айацаа 28980 ааацдсіада Кадонаді дадіааага ссаддідатга діаассадаа їаанцідіє 29040 аааасаїсаа дааїсаїсаа дадаїдссад дсагдоас ісагссіді ааїсісадсс 29100 сшавдчіадо аддссдадої ддасадацно сідадсіса ддадіїсаад ассадссіад 29160 "7 дсаасаюаої дааасссді сісіассааа ааіасааааа Шосіддаї дсадіддіас 29220 дюсаїаідао ісссадсіас іІсадіаддсі дадасоадаад даїсосіида дссідддада 29280 сададайодс аддадссаа дасіасасіа садсссддоас аасададіда аасссідсса 29340
Іаааааааду адааааадаа ісаїсаадад ааааснааї ноашідсі сідсуцнс 29400 шодідсії саісадю Падааасіа їаддноїаї ашанцаа ннсісста 29460 7 сашойса асідасіаа ааїанаасі ссаааїдссі адаашсаа ааїассісй 29520 сонаїгааад їаїсаасіаї Чсцадісс сспаадсід агадіацноі дїсайцдіаа 29580 аадаїсссії ддааааата аншаоїса асадааада існаайіо ісіссіадй 29640 їасаїшас аддосни ссаюіайі агаїаднода саїаіайадс шШиШЯа 29700 аазгасасій ссіадідаа саїдссаадуд Шаснаад сансісна йПсПддаса 29760 7 Істааайодс йенацші сіанйдіааа їааадіодсіа дааосИсн іссідаааад 29820 пашасії Нсассіаді ашссаїсі діднссіса аааіаадай дсідадайс 29880 ашдіашно ссадааада! ддадчой аасадюдааї даддаааасі Шаасасіс 29940 ааддісіасс аадіасадса адішацш тассіни ШИНИ нн 30000
Іншдадії аддссаацдії дссіаддсід досісаадса аїссійсідс сісадссісс 30060 7 ддавіадсе ддайагадад щідсадсас сасасссоддс ШсПотат цщнна 30120 пшаша шашаїй Шодадаїдо адшсасіс Ндісассса дасіюддадчід 30180 сааюдссса аїсісдасіс ассдсаассі сідссіссса дднсаадсо айсісідс 30240 сісадссісс саадіадсід дданасадо саїдідссас сасасссддс їаайнісї 30300 аншадіа дчадасддоді Іссіссащші ддісаддсі даїсісааас ісссдассіс 30360 7 аддідаїсса сссассідад ссісссаааяд Ідсідддай асадаціда дссассдудс 30420 сіддсідсиї їіспотац таїснасія їаосдунаї ддаданшяо ссідодідіді 30480 їсанададі чаю дчишоадаї діаюасюі сндано Наїсайасі 30540 пдааданс анаайідс дасте аншсно Нагаснцадісаснаааа 30600 асссинії ШИН ддаайсна НШасаді асшоааїй ссідішаї 30660 60
Тааїсассії снаісідаа адідаадіаа їадішютасії ддсассацо аацйадаааа 30720 пдшщідісс Пддссадаа даїсасаїас асаддаасіс даїааднда дадашадс 30780 сушсадаа ададодсаїйй дідісноса діддадаадс аісіддсаааа дзаайддоса 30840 дашодсса ддсодсддіаяд сісадссід їіааісссадс асшоддад дссдадаюа 30900 дсадаїсасс Ідаддісада адшодадас садссіддсс аасаїддіда аассссдісї 30960 "7 сіастааааа іасаааацна дссаддсодю аїддсіаасс сашаааді дддідаайца 31020 таїсішаї дішааці айссіадад Пдідсаасс аїсассадаа іаадноуїад 31080 аасайнса Ісаасссааа аадаааснй діайсана дісунНсосіс сісашсіс 31140 сссіаассіс ссадсасіад дсаассаїса дааїасції ідісіссасд дашодасід 31200 іІШоддасаї нсаганаа Іддааюдсас аагасадіад іаіааіаса іааййода 31260 7 аддссааааї! Іааїддсій щаїщісідс сішсас Надааїаа!ї діснссада 31320
Іссаїсідід Пагадса!у їаїсацасі Наїссщша щідосід9а їаайайсса 31380 подадаїй агассащшії ПпДашаїсі айсаїсаді даддасаї Надана 31440 пссандас їапаададі ааідсідссуд дссдддсо9са дідосісасо ссідіааїсс 31500 садсасшща ддаддасщдад дсддадюадаї асдадддіса ддадаїсдад ассаїссюда 31560 7 сіаасасдаї дааассссодї сісіасіааа ааасаааааа Мадссддодс дідаїдосодд 31620 дсоссіагад ісссадсіас дсаддадасі даддсаддад аагддсдіаа асссдддада 31680
З5 сддадсіддс адідадссда даїддсдсса сідсасісса дссіддасда сададсдада 31740 сіссаїсіса аааадааааа ааааададаа іаадсідсс аїсадсно аддацнй 31800 шаїшаї шаннаї поТ9даад9ад адсоддадодс асадісісас ісідцасудс 31860 7 аддсіддавї аіадіаддсі їІасідсадсс іссіссодссс ссіддйсіа діданснд 31920
Ідссісадас іІссідадіаї садсідсаа КО адсайасай шсашсі 31980 спдддісаа іаістаддад іаїссссасі Шоонеї адіднаацй дадссідноа 32040 тднсісаса йсссщіас Надаюдаоаа агадідсійї дссіааааад ааааїаааад 32100 ассідайцої дсаддсдаді дзадааадада дзададдсасі аддднаш ссасссідаї 32160 7 асісщаода їадісноді адасіадса аадаадсаад сіссааоно їаашосі 32220 ссааднісї ддсіїсідід ддаацсїо саїсіаадіа аїдасаашісаднаси 32280 дсадіаадіа аацаїсаас сааїснасі дідїайасі адссіадіад даашаси 32340 діаїаїсдад аддаасід садсшсас снаснсіа аїддддаца аїдсцаси 32400 аасіндсаді Шддаддса адіасаааді асаддассаа Наддісаї даадідадад 32460 60 адаацдієща сіадідаа дідайодса асіссадно асіднсад одсаїсцада 32520 істаюадда дададдадод ааддааації сааоасіддіс Шадаїаа дисіддаас 32580 ашсссі дісаададі саїсіднса псасідщі аааадана адддааашш 32640 їІаашасаї дсисспнаї ідїааасс шодацшії адідашса даашонші 32700
Нагаайцас Наасасаї аададдащс ададіаасої аїсдаадсіс ідднассн 32760 "7 ссасідддаї Ндасасайн щашеси їайсссісс Посссосі ссісссісї 32820 сісішсії ааддааюса асіасісада йсассідса сассспддс айассісіса 32880 сісссссЦа сссссасіїс сісададдід ассідіссіс ададдосаааї дідїдссс 32940
Іссаїссдіа сішаїдсі сісаїсіаїд Шасаїсіа Надіасасіайдісідіа 33000 пШаааса Насаїаааї ддащіаац пасішаа Нсщіадід дідшсіса 33060 7 аацйааднс їдсасаааас анша!гад аїаїссадід Падснаас дйншснНа 33120 пощаїааа аїзагасаїаа даїаааайці ассаїшад ссайшаа дшасааді 33180 садюодсаї! аадіасайцс асадідної аїаассаїса ссайдісса Ндссадаас 33240 пшнсаїсаї ссіааасада аасісідіас іІсапйаааса аїадша!йс асіссцссос 33300 двсаасіада дсіддсааї сассайсіа сішсїаїсі сіаїсааці дссісноса 33360 7 Іістааддда аїссіасаїа Шоісосії Ідшсідас ШИсСІ ІснЯїдад 33420 сшдіша анащшісс їддсцсаї саїстадсад асдансса адашдієс 33480 аудіддіадс нодїаїсасі паашні їададаїаді іааїайаса пуошатаї 33540 аассасаїї ПДШНе айсаассії даддасай даануні сссссшас 33600 сіднаїдаа гаасідсс дідаасано аїаассаааї ашоціоа аїсісідай 33660 7 їсаднсій ддносаїа сстаддаавід дчаацносідо аїсаїащдаї аайсіаі 33720
Наасісійї дадддащдас садасійс сассаїадсі аааїсацйі ассійсссас 33780 аадсааацдії саадддсісс адісісіссс саїааддієс Шодсасш шдад 33840 асддааїгсіс асісіднос ссадасідда даасадіддс ассаїснос сідассісаа 33900 дюдсассід ссіїддссіс ссааадідсі аддайоїад асаїддосса сідсасісю 33960 7 ссаацнії аайшай нсашан шснни їааншаа НШапй 34020
Ішдаа9дод агааддісіс асшонодс ссадасідадї спдаасісс ддсісаад 34080 сааїссіссі ассісддсії сісададідс ІЗадайаїа ддщіаадсс ссідсасаїд 34140 дссшШасіс Існдаїаді ч«іссшодаї дсасаааадс Шсаації даїдаадні 34200 ашшаїс нонассід їасашоді дісаїагас їаададасса Пудссааа 34260 60 садшісаюд аадсшссс їсадінії сшсідсад іШаїдай Надсісста 34320 аашадас Шодаїссаї Шдаднаа НШоіаїа садшодада дісасасцд 34380 адодсісіддуд сдсадіддсі сасоссідіа аїсссасіас Падададос сдадасодаї 34440 ддаїсассю аддісаддад Шодадасса дссюддссаа саїдссдааа сссідісісї 34500 асіаааааїа сааааанад ссаддсаюд щдаюсаїас сідіддіссс адсіаснод 34560 "7 дадасщадао саддадаай дсндаасас аддаддсдда доносадія адссдаданй 34620 дюссасідс асіссадссі дддсдасада дсдадасісс аісдідсддаа чіддоддадіа 34680 ааадісааас Ндадісій дссідюада іаїссадш Ісссаїсасіашондаа 34740 аадасіаїсс Шсісаасі ддааїдадіс Ндаїасссі адсідааднаншаца 34800 нпаюцйасі іІаддаадса саїааддссі ддсасдаода сісаїдсно їаайдсадс 34860 7 аснщдадаяд аісаадоюа дададайссії І(дадссдада адшодадас садссідддс 34920 ааіаіадсад саадасссса ісісіаїацй Нааааааад аадааааааа аассісідаї 34980 дсаїаааага Шааасцо іагдсансі Шешсй їашшаа ааанйдадас 35040 адсадснас ісіднаїсс адосіддісї даасіссід доасісаадса днссісіса 35100 сспдассід садідсідад ащасадодїд даассасіа сассіддссі дсцасадаї 35160 7 їаїааааада аааїаадш асааднааа дасадаїааа адасаааа!ї садіаааай 35220 аааанасії Наїддадсс даюа!щій айссадно сіссісіса! щідаайаю 35280
Фацайос ююдодсадаї пддадассду ддсадаш даадоасшо дсааддсіи 35340 сіднассії дссададої аасісадіїс ссісаїсасі Шсісідад аасіаїаааа 35400 сспддадад дідсснеїд сссісосії ддсащдіага Наосадод аїсадаїсн 35460 7 асіссонсі щФшанонад їасааанад Мааааної айдшодс спадссіда 35520 даїааасас аасадсасас аіддасідід аааїсісюао дсадсісіді айсіадад 35580 аадсаїсісу аїдаїссада асаддснаї асіаа(дн їадідіаацй ндаааїдаа 35640 аасасадсаї Нааааайс Нагададаа щіагадасс Пдадаачіо падсадасс 35700 садшасода саїщдісісаа їайадааа сайдсещша Нсоссіаїсс їдсндіаса 35760 7 шаації Іісаїссадії Пааасаасі (ддоіасюді ддссідідсс ідіайссса 35820 дсіасіадду аддсюадас аддаддано сідадсаса ддасшоад досідіадід 35880 аасющай дідссідіда аїадссано Ідсіссадсс (дддсаасаї адсаадассс 35940
Заїассцо9 ддчишнааа ааасааааса адаїгасаїдс дасацшсї ддашодоасад 36000 дсададсійу Недсіссс сасссісссі Шессаїад їаассаша їаддасаїсі 36060 60 сасіднаїс їасісідіді дссісідсі Ісссідсою діадаїсіад дааіснада 36120 ашснцаді Шадсідаої даїссдіаїс Шснаа Носайноіа асйсадси 36180
НеНайдс пдіаддаад дсідщшсса Ндааїасаа асааааіааа адсішай 36240 снаасна дадаїаоддаї дшноїайі аааааїааїй! дідсідісаа аайсідіса 36300 ашйддасш ассасайа ачшинщша адіддша їаїдасссіюд дадіасснд 36360 "7 Існеїсасі ойааайсї саасюації дісссіай ааадшюідад асідідссад 36420 шоашеа ааагайоса аддсонаї ддсаадаїаа аасідсааад ааадаассї 36480 сащісссії Файаїааа ідсішоддс аспушсї асіишссі аашні 36540 даддааадаа ссіссаасіс Іссадасадао Ісюддодса ааїдасіааа асаюдаасід 36600 аддсссіддао сідісісюі даддаїаїсс ссістансі сісідааацд ісссадсаю 36660 7 даїсай спонадід ддасіссіс діагагаас асаїсцаніаснсіді 36720 дсаїаасаїд аадіадідсс сіааїдсааї Іссаддайі аансадсаї Нсіаїаааа 36780 азасадіди Шсіасаї! (дсаїсаааа ааіаассада іІаайайаніанаадааа 36840 агадсашії тасщюодоі9 юддіаодсіса сдіааїссса дсасшоод9 аддссдадас 36900 аддсадаїса сндаддіса ддадіюдадодс аддсадаїса сіїдадаїса ддадисдад 36960 7 ассадссідд ссаасаїдді дааассссаї сісіасіааа аадсааааї адссіддся 37020 тааїддідса дссщіааї ссіадсіасі саддадасіюд аддсаддада аїсасідаа 37080 спддааадо ддадайоса двдадсщад андюдссас ідсасіссад ссіаддсаас 37140 ададідадас ісщцісаа аааааааааа аааааасааа даааадаааа дааадааада 37200 ааюшіани даашої Шсасааас іададсайі аїдідаааа асайосіад 37260 7 тандаїай агассаїаді аїааїасна дісіїсадс дащіаїсіс дсщаїсад 37320 сіасаїдаїйа істасндад сюйнодай шшШаада асадіосай Шодаадсі 37380 шодаааааї діадіаааа іІасаїаааас аасашасс Ндіаадса! Шаайодда! 37440 асаайсаді дасайааді асадісссад Шадідсаа ссасіднас щісіадаш 37500 садаасдій пдссссада Юддаїасісі діассідну аасайсаді ссісаїддсос о 37560 7 сааїааїсії їіадісщіа їадашосс тайсідсаї ашагага ааїддааїса 37620
ІДЧІСІНаї дістддене іШассіад саїадіайці ісаадднса іІссайдс 37680 адсаїднне аагасшої іссіщШаї діссандіа юддаїагдсс асацісдн 37740 аадасаай сшддодіа дсіасації аааасанаї адіадааас аїаіїадсаїа 37800 саашасіа іІспаассаї Паадссщс аднсадідо сацаааас айсасоца 37860 60 сіддсааї! аїсассасса іІсідшоса дааасннс аїсіссісса Шодааасіс 37920 щіагасаїї ааасаїддаас ісісссйсі ссссНосіс садсссіддс адссассай 37980 сіасай аїсшсоюа сададанії асіасісіад діассісаса їаадідаааї 38040 саассадіаї ЧПаїссцші дюдассадсі їіашсана дснааїдіс сісааддіс 38100 аїссаїна гадсаїаці саасаїдасі Нссішаа даноааїааанссацу 38160 "7 ташіаїаю ісасаащша песіссаї! їаїссаїсас юдасаша донпосни 38220 ассіаїсддс щісндааї саюнодсіа їадсідіаса адіаїістай дадшсю 38280 сіаїсаайс Шаадіаїа їдсссадаад щдааайосі ддаїсаїаю діаайссуї 38340
Чісідаші Шдадао аадюдссаїу сідішсса сасадсідіа ссайдіаса 38400 пссссссад саашіасода дддсісюаї йсісасаї сспПдсіаас аснцадіай 38460 7 шщшоаїа дааіадссаї ссіааіддсі асішааад їа(дщшаас анашай 38520 таншааї ННШоїа дадашдаосаї снасідці дсссадодсі ддісаїдаас 38580
Іссіддусіс аадсадіссі ссідсісад ссісссааад йсоддай аїаддсоюда 38640 дссассаїдс ссадсссааа Шаааїаїйа іІаасіадааса саїадсадсі аасассаадс 38700 сШаааааї аїсанаайа ддссаддсодс адіддсісаї дссідіааіс ссадсаснші 38760 7 дддаддссда ддсддасада ісассідадо ісасдадне дадассадсс їдассаасаї 38820 ддадааассс ідісісіасі аааааїасаа аайадссдо дсаддідас асаїдссіді 38880 ааїсссадсі асіддддадао сідаддсада адааїсасії даассіддда дасададоай 38940 дсддщацдіс дадаїсодсас сайдсссіс садссідадс аасаададса ааасіссаїс 39000
Ісааааааас ааасааасаа асааааїа!йа іаїаїсана аїаддссдда саїддідісєї 39060 7 сасдснодіа аїсссадідс шШдададодс сдадаюодаос адаїсасіда додісаддаді 39120
Ісдаїассад ссідддсаас аїддщдааас ссідісісід сіаааааїас ааааайадс 39180 сасдсащаї ддїаадсасс шіааїссса осіасісадд аддсідадодс ддадаас 39240 пддассідд дчадададао сіасадідад сідадаїсас асіссадссі дддідасада 39300 дсаадасісі дісісааааа аааааааааа ааїсанааї ааагдідаїс ШИШсИс 39360 7 сіаїасааса аднодісаад саадіаюас сісі(аай дасссшоа саїдаасічд 39420 дададаїсд юдшааддаші даддадаса дпойнасса іадідсасії сідаааасії 39480 їаайсіаїа дзашсщша ааашні їаааанаїй аїдадіасас ааїйаддідса 39540 істахадаїй! Ісанасссі саааїааа!цу їіасааддсаа дсададааа дсасадіяаї 39600 аасіддіад асндассіа Іісааонасі сподааїана Паддадсс ідідіацас 39660 60 садддасадс адасішсс щіааадата спошіса дсшщайода аїсідідаїс 39720
Ісідіснаа сіасаасіда дааадссаї! дасааїаа! адаюддаа!ці асаїдасіаї 39780
Ісіааіаааа сідщіасас Ідіаашоа айдсасаїа аннсайщі дісіссідіїа 39840 їаайсисі Шдаснсі Шшсаассаї їІадааааааці ааааасадоас саддсоїдді 39900 додсісаїдсі іааїссса дсасшодад аддсіюдоаю даносідда дсссаддадс 39960 "7 пдадаїсад ссідадсааї дідадааас ссідісісіа саааааана дсіддосаю 40020 аюйпашіо ссідюадісс садсіасно ддадасідад діаддаддаї їдссідаасс 40080 сдаддаадіс ааддсіасад (дшоаюс сасідсасіс іадссіадді дасададіда 40140 дасссцдісі садідаащюа адааїаса! їайадсцо ддасіаїас аааааїсада 40200 доасюдаодої даасідадіа (ддссанда дідтддша сідасіїсід діадададда 40260 7 ацйаддадаї дабааадаю діддаасіді садаїасно сансіша дааатасш 40320 ддаонадсі Ішодіїса ддсаааддас саааддона даададісад дссоддіааад 40380 аддадюадід досссаїадс адсаднссі ддаднни ШИНИ шнйоа 40440 дасддадій дсісіщісаЯ сссадасща адюдсавідо сасдаїсісд дсісасідса 40500 ассісідссі ссіддосіса адсаансіс сідссісадс сісссдадіа дсідддасіа 40560 7 саддіюдссса ссдссасодсс сддссаайі нисіаші Надіадада шодашса 40620 ссодідшос їаддащдціс ісдаїсіссі дассісдіда Іссассідсс ісдудссіссс 40680 ааадінда дапасадаї аідадісасс дсдссіддсс аддіссідда дісшаада 40740 дадаадашаї стаюонао днддасааа адссіддоса ідйдісасс Пссаїааді 40800 ашоїщдаода ашіаддіаа Фаддаддад їааадданс сіюдааддац адааддадодд 40860 7 сіддщасід ссаїаддаад Заїсасідї шдасадас сідіснада діааїдассу 40920
Ісагасісіс Ісайдсссі (дідаасіса Юдаааїссса іддсідсіаа адсідаадаї 40980 саадщддода снсссддсс асідддсна дсассссаса дадсідюда ддддсаца 41040 ащісссійї Шагада!д сддадасіда даадададас юйподіаас Шідааадд 41100 дсасісадсі адаааацдісі дадссаддаї Нсаадіссс аїддсшас сісідіддіє 41160 7 сіааїашо дідіщдісаа дідадаїст Шссі ашсацші данцандаї 41220 шсаїаааї ШННсСІісІ Шодадаїтад їаїснсїсі сісішісі пШисідне 41280
ШеШсіс ІШСШсї ШИН Псісідада судадісно сісідісдсс 41340 саддсіддад юдсаатщаоїйо сааїсісаді іІсасідсаас сісідссісі сдддансаад 41400 сдансіссс аїсісадссі ссідадідс даданаса ддсассідсс аїснуссід 41460 60 астаашії дтаншої ададасадддаа Шсаїсасу Нодссадодс їддісндаа 41520 спсюдассі садоасдаїсс асссдссісі дссісссааа дсодсідщаї їаїадсаю 41580 адссассаїд ссіддссай ашсшсі пешсц нон саддісанй 41640 даашаосії щадасад9дяд ісподсісід Пдсссаддс Ідаадсосаяд іддідсадіє 41700 адодсісасі ддадсаїсаа Шссідддс Ісаадсодаїа сідсаснсо адсассссіс 41760 "7 сасссссасс сдсіссцшс ссссасадіа дсіддаасіа садососіад ссассдідсі 41820 дасіаайй НЕШНИ ШО адасодаціс Ісдсісідіє асссадосід 41880 дадіасадід дсодсдаїсіс доасісасідс аадсісідсс ісссадднсе асаїсайсі 41940 ссідссісад ссісссааді адсідддасі асадасоссс дссассаїдс ссдасіаай 42000
Іноаїай Шадіадад асдддаше ассдюпцад ссаддадаї сісдаїсісс 42060 7 щасснаїо аїссдссідс сісддссісс сааадідсесю оданасадо саїдадссас о 42120 дсасссддс сідасіаай Шааацшії ШНдіада сідсссаддс пошаай 42180 чашісіаї дщдаїснад ддааагсодаї їашсссаї ааасацшії йаацадаа 42240 оНааайсі дссїіадшу айсасадда Чайдіда ідасідааас ададааїадд 42300 їІаададснс Шодаааааї ададаїасс аїасадаавдчі іїадасш діссіддіда 42360 7 Тасссссісс ааадсасадс їіааддааай ддаадаосас ісНаїсіса іІсаїаїадсі 42420 пдааадссії адсандааа діасдаасії зайсішо дадаааїссі Мддсісіса 42480 ддаадшас шеїганаа Ідасідшщії аадсддаа аааасідааа даддааадад 42540 дадааацдіса даайаадса ддаададіда дсссаїадса дадіссада! Падасссса 42600 адсіаснду ааїдаїасід дасаанаїд ддщюжша ашдадаїсс дадісаюда 42660 7 ааасаааадя аддсешааа Наїдісідд снадідіас адсаганн ідїсацан 42720 саадшіад сащіааада ддааавдідід садіаснаї дсаїаїсай нсайаад 42780 ааасіааад!д аддрссісійї аааанаїса діднсасад іаїсіссаа аадасащіа 42840 аашдіатааа ддіагааааа аїазасаїаї аааїшаса айодідад сіаіаіадіа 42900 даїсісНаї Шадіссаїа ддіснааад аїсцаїасі діансадда аїааадаіаа 42960 7 спсадіддод аддссшас ададодсіаа адіаадсай аннодаїаа аднсідіаї 43020 щістасааї адаїаіадіа даааїасісі! юдаацдцдіа аїсаїсссад дсссідсні 43080 ддадсоадаад ааагадісаа діадаасії їасадіайаї іасасада ідідссідсі 43140 ааїгааснсії діадасадса аадшаада дааанадодї ддіаааса асаїаїдіаї 43200 сіаааїаааї нддісщад ддашоаїйа адаюдаааса діасаїацдіє садааааш 43260 60
Нагасісаа адаанаїад ааааїаїсіюд ааашішс адішогдс агаіїссадаа 43320 аащісаїсс дідаїсдс щдоподсад сссааїддса діанадай ана 43380 ашан дшосіан тїашдайна адададнас сіаайцадда дідідааааа 43440 ааадатшаї! їаїадіадчія аддсішой даснаааа саншонй дпассасад 43500 тададідсс ПФДШОЯїда аашоуша ссоддаадсс агагаснад адіаосій 43560 "7 адшагсаї їаїісаїсаїс аїсаїсаїса гсаїсаїсаї саїсаїсаїс ісссаїса 43620
Заааддаад аадсіассаа юйносща йсідсаааа ааїіасаайад аїдсноноа 43680 ааадіаюда доаааїсії аааїацісєсі! онПааааада дїасаасідд ссаддоадіад 43740
Ідссісадс сідіааїссс адсасшода даддссаада сдадсадаїс дспдадсса 43800 ддавідад ассадссіда дсаасаїдді даааїссіді сістїтасаааа аааааааааа 43860 7 їТадасааааа Надсюдаої ддащдасаї дсадсюіад іІсссадсіас адіддадсід 43920 аддсадддаа айодсідад сссаддааді аааддсідса дідадсіаї дноїдссас 43980 тдсанссаяд дідддіаас адаасдааас ссідісісаа аааааааааа аїадіасаас 44040
Шаасдсадо ашідоддсас аїдссідіад ісісадсіас НКдддадосі аадісаддад 44100 адісасіда дсссаддадс Ндаїдсідс адідадаці дайаідсса сідссійсса 44160 7 дссюдаоадаї даїадсаада ссссаїсісї аааааааааа саааааасаа ааааааааса 44220 дадіасааса ассшщодіа аасіддааї аїааадайі йссНаасс йааадад 44280 сідаїааада діодіасійї сааассадіа сасайацці дааасасіад адасаснцос 44340 сашойнаа аадааааасс Падссааа! їааашаад ШИШО9О9 адасададіє 44400 посшоіс асссаддсід заддсадід діюсаадсас адсісасідс аассіссдсс 44460 7 пещдадіс аадщації ссідссісад ссіссідсаї адсюадасі асаддідідс 44520 ассассасоас сютдащдайнй шоаїацшії натадасаї дддаїшщос саїдноуссс 44580 ацдісіддісі даасіссю оддсісаадса аісідссідс сіддоссісі дааадідсід 44640 ддайасадд сдададссас саїдссай ааїдднаа Пдадсааад ааїддашос 44700 ааацддодса одссісссдад ссададіада йсададасі ссадсасадс саїдісдідд 44760 7 ааааадай аїдаадаодаа ададдаааді дашщіассда ааасддааді даддіасада 44820 аасадссдда нНаднНасад сісідаацйі дсспащшо аасасаадії дадуошоата 44880 садндасса ссшдайцо дссаааасіс ддідандоас асаададсад ойНаїадісї 44940 дшасаїсі ссаїшоді їаїадісаї їадддасада аааассідіа ддісааасії 45000 аааатащдіа аддадасаді Шадосіаа асідаша асасанааа іссдіаасаа 45060 60 дасаддаїдс сідсссісас сацнаїй даїснацш їадіаайнсі адссаашіа 45120 діаддодсаад аааасідссії дсіддсіас ааааіаааса сасаааацдіс адіаїсідіа 45180 адаїдюдаса дааааїаїаа Паааааааа аааааааадс содддсасаді ддсссаїдас 45240 діааїссіа дсасшодда аддссаасої ддоаюдаїсі сідадсіса ддадійсаад 45300 ассаїссіад дсаасаюддс аааассссді сісіасаааа ааіїасааааа аайадссас 45360 "7 аюїодідої дадсіссіаї адісссадсі асшадада січадуноЯ аддаїсаш 45420 даассідада адсасадої! аїаддадсі дадаїсасдс сасідсасіс садссіддді 45480 дасааадіда дасісідцієї аааааааааа аааааадаад ааааддааад дааадіаааа 45540 дааааааїаа Шсасйцас іададсаїса ааїсссіаад аїаашада дсааадссад 45600 ааааддаад ааааїаіааа ааіїсшаса діддоноса ІШаааааа ааасідаад 45660 7 айаїсадаїгс аасісасіаа Ідіанааї! ааіаїааш ааацааааї сссасідай 45720 шшщоїд99 даддаюодда чадісащо Наааашдаї! іІстааададс аїсіддаада 45780 аїаадсаддс аадааїадсс аадаасаїй! даааасіаа адащдадій ддаадасдаї 45840 аїшоїа сідісаасіа спагадай Насаїдаа!ї Шааадаоді ааісідадсс 45900 сісдааіада садаааїадс саїадаїсід ааадаасасі іІаадассіда іссадсіаїс 45960 7 саюадацдіа їаїагааіса аадістої дідїдааїса ддадісніс аддадсаада 46020
Таааїааас!і саїаацосі іасдсааадо ддіашос Шадідасі ссададааад 46080 сісаадіосс іаїсісіссс сідасшда нНсСишаод дондасісс айсісіссї 46140 оносіаа дснссщшо9 дсадссада ддаааададао зда даїасцос 46200 адодсістаї ІШаїадсі дадаїсааа дадддаадід ассіссца дадісадідї 46260 7 діааадіссї ааддаадаїа ссасдіддду юсідддосс ашдідсссаї сссіддссса 46320 щассащдад дадсіасас їаасюддод ссасдсаща сідйссідс ссідаасідс 46380 садсідасії (дсадосад ссісассада аїісасаїдда агадіадода заїдаанцї 46440 псссааада аадшідідо даюдадаа Насіадідд дддадіаадд ддасаддсса 46500 пддасаїас ддадсадса Шасісаді сайдадааа аддаддаас айсаайааа 46560 7 ддаісідда сасашою сісіааааа!ї Шоїдщше ассіанааї Цаїсссісс 46620 сеНадсссс Іддсааасас щдаїсідй асідісісса їадішосс Шсссадаа 46680
Ідісасассс нНоддааїсаї асадсащшіа ассішсад айддсійсі Шасдїаді 46740 аагадсай їаддайссі ісаїдсс Іссіддацо агадсісанй ісцшШаді 46800 ссідааїааї айссайсі аїддаїагас сасаайноаї ссайсассі асідааддіє 46860 60 ашоданао сиссаадії Ндаїаайй аааааанії Наадасада дідісаццдї 46920 дішссаїа сіддісіссі даасассідд дсідашіда ассссісісс Ісадссіссії 46980 дадіаасідд дайасадсі агасассасі дідсссадід дасаанаї дааїаадосі 47040 дсдіааасі істдітада ШИЩОоюЮ юіддасан дашісаді їісанааї 47100 аааїассаад дадідсадиії дсіддацої адаїаааазд їаїбшШаді Носіаадда 47160 "7 асюссадсі дддідідаї дсісадссі діааїссіад сагааїдодда ддсідадаса 47220 ддаддаїссс Пдаадссаяд дадіїсдада сіадссюдо саасаїадід адассісаїс 47280
Істасааааа ашаааааї їІадсіюдаса ддіснаг ідссіаїаді ссіаасідсі 47340 щададасід адаїдддадо аїсасідад сссаддадсі ддадоаюдоса діааасіоїд 47400 аїсаіассас дсасідсід ссідддчдас ааадсаадас ссідасцаа ааааааааад 47460 7 адаааадааа аааадаїдаод ісададодіа аддаадсааа ааїаадіааа іаааїааайїа. 47520 даададаааа даааааадаа аааасіцієї Ясааадідо сідсдссан йдсайссі 47580 ассадсаа!д ааїдадацдіс юноноса саїссісасс адсашоаї дндісадід 47640 педааїй дааїайсї ападдіана іаагсіцдіє ісасндій іааісааюа 47700 тазаїдасаї Юадсаїсії Шаатаюі Часнсіса ісіащдіаїс йсшадчід 47760 7 аддссшаої Надаїсійс Ідсссації ааааааіддо нпсашісіїайдндаа 47820 їаїісаюдаді Ісшаісіа Шідааас сідссіна сшанн дюшша 47880 щі Пандадас ааднсісас ісідноссс адасіададі дсадіддсаї 47940 даасащддадсі сасідсадсс Ісааснсіс ссадссісаа дсааїссісі їідссісадсс 48000 пссдадіад сідддасіаї аддсасасас сассаїдссс ідсіааша ааадацчійї 48060 7 Ішоіада дащадаїсі сдссадчвпа сссадаїдоді спдаасісс їддссісадд 48120 сааїсноса дсссісадсс Ісссааадід сіданаїад дссідадсса снпадссіад 48180 сісадаай ашшай днаани даааааааї аддассісаї аааадісаді 48240 сіасашої асасацаю кода агашюіааа! ддайсшо Юааїсаай 48300 тдаїшай Ншосій їІааааатасс адсссіддас ддаюсаді ддсісасдсес 48360 7 іааїссіа дсасшодда аддсідаддс адаїддаїсі ссідаддіса ддадшдад 48420 ассадссідд ссаасаддїі дааасдсіді сісіасіааа ааіасааааа Падсідддс 48480 дюдідосос ащісадіаа Ісссадсіас Паддадосі даддсащюаяд ааіїсданда 48540 ассідддадо сададойнос адщдадссда даїсдсдсса сідсасісса асспдоасда 48600
Тададсаада сісщісіса адаааааааа ааадссадс адіддсіддс даддідосі 48660 60 сасассіаїа аїсссадсас Шдоддаадс сааддсадаої адаїсісно їддісаддад 48720 нсаадасса дссіддсдаа садосодааа ссссаїсісї ассааааайа сааааанад 48780 сюдаїі9д9 їадідсдсас сідіаашс адсідсіддуд дадосідада саїдадааїс 48840 асноддассс ддадасада данададід адссасідіа Нссадссію доїдааадад 48900 ддаїасісїа Шааааааа аааааааааа аадсдддсід даїасадіюдод їдсасассід 48960 "7 їТІаассстадс асшдддад дсщдадаоїос ісадайцосі Ідадсісаду адцідадас 49020 садссіадас аасаїадіда дасаїсдісс сіааадаааа ааааааааїа ссадсасна 49080 дссаааадаї нсаасадід садааааада ааойогдаї аїсіШсіс сааацадісє 49140 пошсад Шсацнаїс саадіаасса сіасіааіад Паааасацй дааатасдї 49200 дюдаадсії діссташа аіаїааацна Шандадс аааїааїсас сасіадіаїд 49260 7 ІшШодаїас юддаацшіс аїаюіадда дісспдааї діааддаідсс ссшдаїад 49320 пещіосії сішассід тасюіааса іІадддааада юйцасаааї доноатані 49380
Наасададс адіаїсіаїї спааасасс адсссійсса сіаааддіаа асаасааад 49440 ааіасаїтааа щаадчіша сіайдодда зашіодай ааасасаїсс аїашсай 49500 ацйаатацш аадааїагаа сааасцшії андодсай ддасснодіа дсіааддааа 49560 7 дацйааасії дшащшо дсшош нШсйса сісадалан даддаціс 49620 ссашдада аагіасаша Нааїсаадс Шадшса адаїсснда ісйпадддаа 49680
Тассаїсаас сойсісії Іаадсносії аасшдссс ааашодди адаасіасіс 49740 аададіадії (дддіаайс адааанна Кддааддда ааадаації дасссаааї 49800
Тадаїааадс аасіснддад їаадацісє (сно сісісшаї ааїсаанда 49860 7 аадіадіадї ааддсіддаї ддсаааадаа ададдссідд даадаасос аюдішса 49920 нафсісш ісаїадсадс ааадідддаа дадассаада ддаааїсаас дааааасса 49980
Іссйсддаа асайоддссі аааааасющі адіссадааа Подадідсаа сюдсадідад 50040 сашаааад даатюсісіа ашсіадда аадсаддсас дадіассісі їаааадаада 50100 аааааашюдаа аасідіаай іІаддасасаї адасдадіаї ссансссід їасішасі 50160 7 сісаїдіссі аассааддаа дадноссаї адсаааїац дсайссна дссаїдайс 50220 асідйогаа адссідсад сайсаїааа адіаадайаї аддосісн сншссі 50280 паааїсій ашсюаї Чааагсіді ащдісаїсаї сідтаннсо ісіснуш 50340 пШаааїс Пподдадаїд діасааайа Шаддоадад ддаашюаойнісідіосас 50400 аааїададда дададададс КШаЇсИ ІсщдсШшо9о аасіддадад сіссіаш 50460 60 аддсаїддсс шшсаааї дассідіа! юйаїсаді асііадаад діаддсасдї 50520 дшааасі паааайоа аадссанад дсанссасі іааассий ддасншаа 50580 адаааанас асан юаагацші снаїсдасс іаїсісідід сасадсада 50640 спссшос сіасайсю аааддщшіаа посснсії Іааддасадс ддасаїсіаї 50700 адйснода їсааайцоїс сіссйсідд пндісаді ісісадссас асідідщад 50760 "7 саїссанії спддайсі дднсодадс ісашааяд даасаїса ісссннда 50820 дассюдююща асандадаї дддіадайці сссссдїда асадааддіс ссісссіаад 50880 чадаїдсне ісідідноа діссідсаїс ддоасасаса дадсссдаад саддаададі 50940 щдадісдаа їададдададсс діаадссід асідсісідс сасддаїада ссіддісідс 51000 садсіссад дадсссссад даддсісіда адісайсід ссісідддаа (Шасадад 51060 7 дадсіааїаї наадсщдад дадаадоїю анпсндааа аадсаадодсо ідсссіддіє 51120 саднсідїд дадсідісдї адаададддс іІсадаадсіс пПддаадчіда досіадааад 51180 діадасадід Нассаїаад дадданодаа дідасасада іаддсіаада ааддддасії 51240 садіааїсаї дсадсааіда ссіддаааад даададосіс агадіаддда дассаднід 51300 дадасідсса їадіднсіа сідададада аааадасноу аасісададс асддісадад 51360 7 аадаюда)да досаддаіс!ї чашодаазд зішош шодо ддаасаадда 51420 шодааасс існддсісс діададаад аааддідаас сааддаадас дааашієс 51480
З5 асісааддаа асадіаасіс адддаадааа асасаддаді аддаагадої Ннаададааї 51540 дасаадсаді ющшішод аспдшад псдаддюа саїсшоїга додаїдіса 51600 дсдаїадсії дсаадіаїад даддадчосід даюиіоса щдадшсн даїааадаїс 51660 7 саїсідсаді сіссщдаада щісасссад айдсссідс саїсасссса дддссйдад 51720 їсасісдсії сіснодідї сіададдсадас НКдаадаааа ісааасадіа сааааїсаїд 51780 сааайсада ссісіацсс ассссадада ааадіссідс їіадсадни діотайсі 51840 іссадаааїй! (дссндсаа сдсдашоад їаїагаааа аїсссадааа ддаддоасса 51900 дасасіадса дааасісасс асасасасід сасюдодсаї дсадааасн дсааааці 51960 7 асддідці дсідісасід сайссіддд Шодадаїс Нешідісс ссадсідіса 52020 діайодссса саддсідасс асідадсісс Посасадсс доасссаїаїс асссісшс 52080 дааавідідіс дсаадодсіа дапанада діаашаад юшсідсі Наїдцшне 52140
Шаащдаа!ї ШщШаїда даадінсії дішааааа іаїасадідд їаацаасаї 52200 діаїдсай нснааааї дассссссса дісссісне ддаїдідаїс асійнааса 52260 60 діаїсдіаїа їадасссідці Ісїаї9їі999 дсадосадад досіданад дадіддаас 52320 аюдсаїасіс асаассаїаї Шісасаю додааааага ааддідасаа саааїсіссї 52380 дадасіаїааї сісаїсаадс адасааїааї сісйшса ааадіодаса аагасадсі 52440 даншаа аааааацаї ааіадіасад ааадаїасаа аааіаадна аацдієйссї 52500 аасісіссід ссідідсссі ссасідддса ааацдісссід іІсссіаадді аагаїсідн 52560 "7 аасаднсіс снссадааа асідсааїд саааіаддаа саноіді дісідссісї 52620 дющіацді ашасаді сини ШННи ШИН НН 52680
ШІ Ідадасадад ісцосісід Наїссадас ддадідсад їддсаїдаїс 52740 їсадснасі дідаїсісід ссіссіддді Ісаадідай сісаюссіс адссісссда 52800 діадсіддаа Насаддсдс сюдссассас асссадсіаа ШНоїай Шадіадад 52860 7 адддоаше дссашіщао ссаддсідді сдааасісс Ідасаїсаад Юаїсіассс 52920 дссісадссі сссааадідс (ддданаса доаідідадсс асідснсід ссссідсаса 52980 дісіаасдс асасаааада даїйсідсід аасасацшії Пасішн ісшссааї 53040
Наасаїай дасаїсійй аїсадснНаї атадсшаї ШШаада донанйдоас 53100 їаїаааддда аадідсша щдадіоснс їнонаїй їааподаїс сідндад 53160 7 асайдаїтаї сашсіааа ШШадіа іссіаанаа іссідідог адсаїссца 53220
Тасадаїаїс спднсссі садаааайа шсіддадо аддааадаа дддааайнй 53280 ааааанай щідіаааса Наїсоща Надіадааї дассісадда даданоїад 53340 їІаашаїас Нсосссасаї дсатаюааї дссщісаа їаїайдцш саааайдда 53400 їаїсадаас спаададаї аааїаїазаї діаттані ШНННІшНшо 53460 7 даюдадосаї діссіднаї ішасадша ІШодюда одододаїдіссі днайдаса 53520 однаїсдааї адаасщої саднссійс ашіааддда даашоді ааїаааасад 53580 дісюасіїс аднаюдааа сідддааадс їддассіда юодадою досісадаса 53640 тдсідіщдісї ддодсадааї сісндддаа дсадідісаї сссідаасад ааасаддаї 53700 дадссодсадаоа ддасоддідсі дадсададчад осіддссоїд даїсаїсідс сісссндас 53760 7 сіадаадоса саадддадсі йссассіу ссшоддш дадаацса даадсіаста 53820 адсаасісас адщідссса дадіддісса дсідааддаї дсдааацаі існостй 53880 ссадссааад аїсндаасс Іісссасссса ІЮдасаавдсаї іаїаааацс асаїаайн 53940 дагадосідд айссішс Ідіадсадаї сшсосісад аасадааднідннни 54000 їШаассіа аапйассіді дадішай шШааагїаї ддааїсідн пшодасас 54060 60 сіссцдіса їайаааці ісіднанца ашідадаї Шааціааайнасссос 54120 адсааанаа ШШОШеї спусісісї СИНИ пИдосаїс сшШсссой 54180 діаадтоої дсісаїШа ісаїасідсі Шаїагдас НШсСІШОо даасаддда 54240
Існонсас ІШссцй Наааааці пшацшії пдадасода дісносісї 54300 днодсссадод сіддадааса даддсасааї сісадсссас дсаадій діснссдЯад 54360 "7 сісаадсодаї ісісссассі Іадссісну адіаасюодо апйасадосу осассаїса 54420 содссіддета ашішої айшогад адаюдаоди гсасіаїдіс аїссаддсід 54480 дісісдаасі ссіддасіса адсдаїссас ссдссісадс сісасааааі дсіадаона 54540 саддсащдад ссасідідсс сдадссасії Пссішаа саїаааааса Пдаїаїссі 54600 адададдаса сюіанняо оддіасаїаса дансадаїс асддаададі дтансіаї 54660 7 асннцщше аїсансна діїсадіа аїдіаїша їіаацісаїа дадааасід 54720 їІаасааддао сащідісаї ссадсааїас сіасісаїаа аїсаїацаа ашідаїсс 54780 ааасадаода дааасідаад Шісісіді дтаснддаї дсшсадад осайаааай 54840 айзацассаї дідааадсаа дссіасаааа Пссісадді ддіссасісі дссасісааа 54900 щададссад аснасадід сасасісіас ааасддасії ссадсісдіє аддотацій 54960 7 аадідссіда аїадсаадд сасцідсса діаааанас іІсадієсда ддаїададсс 55020
ІдНадаай ашіаааа! сюіаснда адшашс сісадіайс саадайтацйі 55080 таїсюоно несщавї ашсасасо їадсіадна сагатада адашщаїдаї 55140 осндідссії даюодда адааасдаєд ссіддсадас ссдаданда ашссісй 55200 сідасшаос аадідіддсі пдещшааї аагадсссіс сіснншсі діайсосісї 55260 7 шШесїссне садщідоса ааіаюдсаїс ааісааааїйа сааїіаассід ддаассай 55320
ІНсіаааа Іаддаадаід дідссаюда сіайдано Пдадоадіад ісйсададс 55380 сідісНаїа ааїсіаїааї аайсссссс ааайааші одсіаонада асссіадааї 55440 дсадсасю ааадюдааїй! Надааїсії Пссаасій Нассаадсі садааадсос 55500 їшШандда ссшущша ссісадіс аїстддшіс Шаїдсіду їадіаасадд 55560 7 аассЦасіа ассіасааду Щасссадіс саїссддс адсідїдаїс айддааадс 55620 ісюааїсаї іІсаїсіддаа асідссідід дсадаагаді асадаасаїаідсайдсас 55680 асасіасааа асідсШаа аїаадідне сішйсайцо надаюддаа ддасссаду 55740 дсаададаїса ідішШаїда дссадннс Ісстадідсс Ноаасаїад дсаспддіа 55800 дсющШадад ааюааноаї сін Шодадасаа адісісасіс сайдсссад 55860 60 дсіддайдс адддсасода ідісадсіса сідсадссіс сассісссаа дНдаадіда 55920 пшодсс ісаїссіссс даддадсіда аапйасаддс аддсдссасс асасссадсі 55980 аайщшагта «Шадіад ададдади НКосоїюйно дссадащої сіссаасісс 56040 дассісадд сдаїсідссі дссісадссі сссааадіос їддданаса ддсодідадсс 56100 асюсдссю дссададааї даайснаа їаадшсії аїдасисад айдасідас 56160 "7 ашжшоюдсіа ааїашйй дссшац даацнадааа айсодїаадча ддоссідад 56220 адіадаюса дісасаша ддадацшії сссссссаїї донаааац саднншсі 56280 аддаїсідс Шадаасіа саааїааасі ссдаїсасіс асадсадасіасдсаадад 56340 аїаадаадса діссащшоі ісіісош айсаїддсс сісаїсщо ссадссаасс 56400
Ідщюсадаад адсасадсаа адсаїаассі іІссіаасадс їансссай садсідсідї 56460 7 сіпсаадаад садаацдадії їіадаїаассі їіддадаасаї ааісааассі дддааасіса 56520 ааїсааааса ааасіїсдаа асддаадно ааддісєсюа ддіасссада ддсаїадсаа 56580 ддаааасдіс сссасіддда їаїснсщ4ао айсассіас адассісісі ддадішаа 56640 даїссасдії Надасагїа Посаїадса аасаддссда асдсідної аааїсаїссії 56700 сіасдааадд сссаддниї дааасідаад дссюдаааад дсіссідсі ассадсідід 56760 7 дсщіассі дасасасіда адссщадад ідссадісас сідісададо даасасадсі 56820 дсссісаддс адаассідад ісіадаасіс ааддншо асісцаддс їааааайааа 56880 аааїсадаад даддаасіаї ддайосна аїсадісаса писасш сіааддцісє 56940 пдіадсааа аоцаїадіс Шддддаїйї дддаїіада саснишщ іссНоссіа 57000 ааасааші ддссідсса дчишсдад сиссідсіс ддасссіда аднодссад 57060 7 садносада саїдсіссіс сіїсаадасі сіднаадсі діддсідссс ПосНасса 57120 сідсіддсс ссаддссааа сссссідссс сіссноссос їааддсасі дсассідн 57180 дсіссдадсс Несідаїсіа Ісссадіда їададісссі дідснассі сідідосіса 57240 діссісдща аіддісацдія сісіадддаа даїдадсіда ссасисасі Пссснссос 57300 адссаїадсі сісасадсс Ісассаасії адагаддааї дсідсішс ісісідіссс 57360 7 ссдіссідас їаідіїсаад ісацйодсіса дсссадідад Шдіссш спосадасс 57420 адіадішс ссссадіссс Ісаддснса дсссідаад дсаїсснад ссссссасса 57480 ссащдаїавді саддсдсідс дссіаїссдс аддаїоада ад їсіщош 57540 сіддадссса НссШесі Іссассадсс ісіаддссії саїссааїсс Шдсаасі 57600 садюаїйса щдасішсс сідсаїссад ісіадісісї Посіддісєс айдшсса 57660 60 таопоссад Шааїснсе Нааааїдсі дсайнода адісацдісіс Шіддіссс 57720
Ісїсадааас ашаааїйад сіаїсідну ссасада9д99 ааадснодаа ссісйадсс 57780 адісайсад адссідсссі сідстюдадс сідсшсесі сіасадас Нсісссасі 57840 сідссідсса садсссцді адсіддсіда Подсссщдіа ссісдсаддс ісіддаадіє 57900 нсадсіссі Іісаїддадсс Шдссадсс ансішса адасшаосі днпойсасі 57960 "7 дссщащша йсашоас асіаайса сідадсааас апашдааад аїдіасідй 58020 дсіасідід аддаашддаї ссссаадада іІаададддіс адісссіасі дссаддааас 58080 поссідюї сассідддії садіаїсна ідістацад аїсадаадчід даааддсада 58140 ддссадсссяо їаїдсцой Наїшаїй їаааїісасса дсассссадс аадідінуа 58200 сасаддаааї нсісанаї Паанаш ща дацааайс їдіасансос 58260 7 саїшаадсі їаїспдаді іаїаасаца ааайаадої адісаїсадс даацайаа 58320 даснааца даїаадаца Шаадаїад щдашсіса Чаданодос ссідіїсаа 58380 наасішсе їщдшнНс Нсадісідс адаадаааї садіданн іаїдааїаса 58440 щдісіссаад ассідаддад дадаадаїс ддадаоацчаї дддаасада аїсдададію 58500
ТІаайаадда асісадссс адсдсідасд щдавдісссії ссіддаїадс Надснсу 58560 7 дасадіссії діссасдддс їадаадссіа ісідсіддіа ісісаїсіа діссісасаї 58620 дсаадіадаа діодсісюіа даднащої сідаацаааї Шаааддса аасаацнис 58680
З5 тдсавдісійї адаандадо сіссіаасі акшісайцо данддаїда сіаасаасіа 58740
НН діадюсіаа іадсаасіас іІаааддсаад сіаїсснад ааапацад 58800 іааадада адааадасаа аїсааассіс айунаїад юдісідна нодайада 58860 7 Таїаїсаааа ссісанасі аснадіїйсс адссдссад додіааасаїй аїаїаайді 58920
Насадсіаа адаааацці саадіаадаа сінадісас Пдааднса шШссшщод 58980 сіааідсасд саїаадісйї Неснацшс Шесідааа пдссані Ісаїсісісї 59040 садассадсі аайдссій їадасадсіс ссадісадід аасаааагца Насісадда 59100 шенесна дснащшої суншаїй асіддіасіа адісіндаі НШщоНи 59160 7 щадащодо ісісасісід Насщдадос ддадідсаа їадіосодаїс асдаснасі 59220 дсадссісда Шссідддс ісаддідаїс сассісадса іІсссдадіад сідадасідс 59280 аддідсасдс сассасасії адсіаації ані ададасі дадісісасі 59340 ашдідссса дднодісії даасіссідд днсаадсаа ідідсссдсс Ндоссіссс 59400 ааадідсіад дайасададї дідадссасс асаснддсс днасідої асіааднаа 59460 60
Тасдісасії Шадддсас Ндадддсс щнсіасаа (Шо щіаї дсааадааці 59520 асасаааага аїасіааїаа ааїссацас Шоющшо іадспшнсі їсаддсасід 59580 їссддадо юдідддаад стадддаадд ШШССса айдудсаааа сааадаади 59640 їсаноїа( їаааасцндс аадіатаюа садіаю!аї аїдасасіді аддіаааддд 59700 ааааддсааяд доїасіааю Шаїдадс ааїдассаїа саїсдсайс Шсісстаї 59760 "7 дідаїссааа ісадідане ісадсіадід дсіанноі ісіссаддду дсашоддса 59820 ащіссдада саїашодаї щіссідасі ддоїасдсас дсіадіасс їадіддатад 59880 аддссаїдда ідссаїсадс сайсіаїда Ідаасадіаї адасссНас аасааадааї 59940
Іаїссасссс саааюссаа нНодадаад ссодідаїсіа аспаасссіїаїсшсй 60000 аддіюддацдаї дацйаїсіа ісіаїсіси ісісіссадс садссаддса дссаїсаїсї 60060 7 дістассіас адаїдаддаа сададсцо щойаддії сссаддісса ісісдссіса 60120 дадайдаас щдашсасії дшаїсан цщШссссс дадацюдацді сісосістї 60180 сдсссаддсі ддадідсаді дасаїдаїсі садсісасід садссшос сісссаддай 60240 саадааайі гіссідісіса дссісссаад іадсідддді Ісаддсоуссс дісассасас 60300 сіддсщаїй Шогаайі їадіададаї дддашсаї сайнодсс аддсідцдієї 60360 7 аасіссід асаїсаддід асссассідс спддссісс сааадіосід ддайцасадда 60420 сдщдадссас щідсссодс сіаїссції Шанасаа Нассідсаї асаїацшієї 60480 дссюдавдійс сассдісіс саїддоноа даддаащс аїсссадй їаїдссасад 60540 садайцйа ссідашцнс Шодіддааї дассіааад дсссісасії дсссіасаді 60600
Тааадіадіс юаїсссааї НМадіаасі апсдаадас іссідсцад адаасааааа 60660 7 щдааддаш дщайооі сісіддаїаа дадддааса Падідаїсі даасідснс 60720
Іщдааадшс сіщоано9а сшсідіаї ссасадаїас сасассісса їайааасса 60780 асааддай дааааїзанс адаааааасі аіаааааїаа сааїдіасса аїааааасаа 60840
Тасааацаї Шаааааїа садіаїааса асташада їадсащшас аїсаїаснд 60900 дайаїадо їанаїаасді ааісіааада дашіааад гасадоддад дасіадсала 60960 7 доносаїдс аааїасісіа ссаїШаїа дсадоадасіс аадсаїснс адайддс 61020 адддддас ддаассааї сіссідссда іассаадода саасюіайн Подістаю 61080 южшсаїаї Ідаассадаї аадшаааї іаїайсада аїщдісідсії дідааасада 61140 аїссссдсії саїдаадсії ддадНадаа ааааацсіс Ндісаїасс ааааадіасс 61200 адіададдаї адсааааасі дасашсіс саїаїснодо Юасісаайа даїаасаас 61260 60 псдаїаас ісааїаїааї аасаасіїсі сід саддіссадаташодаад 61320
ІШаааасі ддасщшаїй їассіасіад оНадіасас ісаддааїсі йсаааддас 61380
ШШейНада діаїайсаї Шдосідіє ааашоіаа ддадіадааа саааасаааї 61440
Нагааааса ааадддадсі дддсаюаоіо дсісаїдссі діааїссіад саспсддда 61500 ддссааддад ддюдадаїсаї Ппдадаїсад дадисаада ссадссіддс саасадіа 61560 "7 ааассссаїс Ісіасіадаа аїасаадаа! Іддссадодсо їіадсадідса сассідіааї 61620 сссадсіасі саддадосід аддсаддада апйдсндаа сссдддадаі даадоноса 61680 дюаадссдад агїсдсдссас дсасіссад ссідддсдас ададсаадас ісідісісаа 61740 ааааїаадіа адіаааїааа іаааддай ассадсаш аашдаш ассндааді 61800 адааїаїсас Нсасаїсаї спассаада сагадаїдої асададада ддааааддда 61860 7 їсадюцноса аїддаасаа Паднасіа аїшадааа йдасідссі ддсададіаї 61920
Ідсісадісс саїаасцаа сссасідаса саданаа шіадіаїса даїааааю 61980
Істданаїйа їаїссісцо аадідади сссдсідісі сісасіса сісцасасі 62040 сасссісдсі Псааайаа даасісайс їасіаднаї ддсіссадса іссідаїсса 62100 дааайсада діасадаїсі сісісідад ааадаїсно дссшсадо асідйунс 62160 7 адшсадіс Ннсісааайд адассісіїд дасосасад сспддадас ісіснноЯд 62220 дааадаїаа юшсісса аадддудааї асіїдсісіс іаадаайда аапушоа 62280 асайссаїс адонана Чпацанас снааації ааїісісісса дааіааадіє 62340 адсаїсаїщі ніссан дадсіпдан юдіатасії тІассссаасі іааадідїдс 62400 щдаавчоюдаї ддасссюдс аашссодії снсісаїтад аїдсссіїдд ссідсаааад 62460 7 ісагаааайа сісааснсо аднаатайн існашад дндїсадса ісадіаааас 62520 адаааааїс ассшсна агааашаа Паааша ідааїадаіа діасансас 62580 аїаднсаса Шддаааад дсасаааааї сааіасадоад аааацдісіса дісссассіс 62640 їдсссссіду неїсснда аасадссасі Шассадії ісісасаїаі ссісадад 62700 азгагсідідс агаіаааадад асаїідіої атанаасас ааашдаїадс аїдсіддата 62760 7 ссіднещс аїссадсна аадсаснса іааїацшсї даоносааї іааїсісаїс 62820 сддааддаа ааїісайа!цу істадіасса саадсудшШа Пааадаааа асадааді 62880
Ясишой ШШсСИ дадаітша сисшсаа ааїсасссіа Шссідадяа 62940 ссідаайнсі дідаааїдас щададдада адшойнаа ааїсаасаасіасіашсос 63000 сісіссаса ааассайаї сассаасаса Шадісйс оподссадо чідддаааа 63060 60 д9ашщшааїй дасіаащда ацдісіаїаад сададіціє адйпааааса адшссаас 63120 пснссдас ссісноїаї аїдіансід дісадіда саїсдассіа діддідшаЯ 63180 дааадюддда даассіассс сісіддасіс ддаадаадс іІснсддааа сасааацієд 63240 садаюдадда псдодщааа дішадаса аадсаасіді ааднсідса дсашісаїа 63300
Нааааїссі їіаднащша ссіаїдааас Ндаайнааа айааадш ддідадсаса 63360 "7 оаносайодс аадюдадіда нпсшсайн нойаащці сассдуідсії дсасаїаааа 63420 адішсіда Наїссасас їддадшщіда ссаїасааїйс іІсддсісасі асаассідід 63480 ссіссісддс ісаадідаїс сіїсіассіс адссісідд ддадсідіасіасааасаса 63540 ассідссаю ссіддсіаа! Шонаїаї НшНоїада дасддадій сассодїдца 63600 сссадасіда ісіссаасіс сідддсісаа дідаїссасс сассісідсс Ісссаааад 63660 7 сідддацнас аддсдідадс сасідсассі ддісідсан Іспйсаса дсадсааааї 63720 адсаації айаїасаса діасісасід їададанн шо ансашійї 63780
Шададада їасадісіса сіаідсс саддсіддіс ісіаасіссї ддасісаадчі 63840 даїссіссса ссісадссії ашідіаїсї дддасіаадд сдсасссіас сасдсссідс 63900 пашаааа аашшії діададаїа доддісісссі дідйодссса аднадоасса 63960 7 шШшоааа адаасіосід агадсісаю їаааїааїсс ідісадсій Падаайааї 64020 ішШаїай їаїсндіса чапашиш досіац дсаааасіда ссадіаадс 64080 аадіддана їіадідіасас снаадаайс садсаації снацадаа асадшдаї 64140 даїасаааас ашааїйасс Іддсайнссі аднсіїсаї сцагасіса дааадіднс 64200
Іссааанаї Ідаддаадодї пшнонсаї Шааааца ісайцаїаас їаїаісаа 64260 7 сіааіаааід ададаїдодао саганааїй їашаасід іадіааїсас йПсадіаті 64320 адагсаадаї аадіаїзагса ааасащіас асснаааїйа іааасааїаа аааїааайаа 64380
ІТІаааааацу дасассааас аааансіся сідаїадаа айцаїасіді ааіайасіді 64440 адддассса діосіаааїа дсадсаїаї адіашоіа дсадассадо Шасіддад 64500 додссаїаї Падааїасі садідйнсїї агдсісісаї дададата адассісад 64560 7 Істадіаддс пПсосаїсссс даннаїс ашаасід опааадса!ї Насайна 64620 сешенсї сшагадої асстанай ааанцаасад айсішасідаадюдааа 64680 днодаїаїса дсшааюі асадаащдас дідададсаяд сідассісаї сааадації 64740 ассааддіса дадаацшад сущшаїаса асаааасіаї їіадааасоіа аїшаадаї 64800 їстонаща юдийнсїа аїайшаї аїдсана сідісісісі сісісіснш 64860 60
Таааїададс їадоддісіса сісідісасс їаддсіддад дсадідасі ддаїсаддс 64920 ссдсідсадс сісааасісс юдансааяд дісаїсіс ассісадссі сссаадіадс 64980
Юддасіаса дасддадсс асіасассід дсіаннії стани шщщшща 65040 аюйпадоаї сісусідді ддссадяосі даїсіснаа сіссідодссіїадссіссса 65100 аадсасіддуд айасаддса дадссасса ідсісадссі дсассЦасі Шдїаюса 65160 "7 асдаїшос шШснддаа ісідсноіа адаїсадід айааснаї ааіідассі 65220 саадіаадаа Наааадно адааадсій даадааай дісідсісіа даїссцссії 65280 ададаса даададаща аайнсіасіа сасаднодаї іссаїсідії Шаасснис 65340 аддаднсад айаадаасс ШссоШшаа сссашссс аїаїдсссса адаайасіді 65400 дсддасадід адсідсасії ШШШШс ШШсодад дсадацдцісіс ісісідісас 65460 7 ссддасідда дідсадіюдс асдаїснод Нсасідсса ссіссдссіс ссддоансаа 65520 дсаайнсійс Ідссісадіс іІсаїдадіас сідддасісд дссідддас дадіассадд 65580 сассідссас саїдссіддс їаайщшої айшацна дададдоді Нсассаїаї 65640 щдассаядадсі ддісісдаас Іссідассії дідаїссдсс іассісдосс Ісссааадчід 65700 сссдданас аддсодщдадс сассдщссс адсідіасії ШИШеСсС їааасаддаа 65760 7 агадонаад адішаада дссщшісіа дашсааїс ссіааацас сшаадаїд 65820
Шшсстасад дсіссцас псідіша ааапаша адшашес тансідні 65880
Існосаада іададааїаа Шодісасса ісаїсідща аасаїшас айасцйадді 65940 адцнодісадс шсісассі сіаассіаад ссацаасіс сшодснс ойадааа 66000 псасааці НІШІ їадсадсісї ааадцісіа ШсИсцш ШонННИ 66О0бо 7 аадааааааа юйнаасіас Пдаїднас аадсацаїс аїспосаїа аашіада 66120 адасадаааа дсадаааааї аааадааада Наїссаїаа іІсодсасіаїа Подоаодіої 66180 аа дісідісіаа ас нсюддаааа аасішааа аайдааай 66240 саїаюдсаї!їу аїаасаїйса ісадіаїааа дадасадюі ааадідадіє асссйпасас 66300 саїадаїасі іадаїсаш Пасадаай ісісайдсс аапанонішосоноЯ 66360 7 сшщшаю йсшаааа Паїаадсаа ааддадіадс асацагаса сасанцісєї 66420
Таїаасійса Іааааасна аішода ддшенсс аїайадсас аїасаддсії 66480 дсшайсі Іона їасасаддса діацдіснії атаадосіої дасідснда 66540
Шшаодсацдії спісадіай сіссадій ісішосіа Мадааааад дданоаюа 66600 айаїасцсс агасаюсаї сносщшШас асадсаааа дшоіада ааданссса 66660 60 ааадсааааї Шдадаосо аадоадіаїа! ссадаїаааа псіднодаташсссіїа 66720 айашай сшсатай сісаййнсі сісісісссі сссосішіс Псісссісс 66780 сссісЦосі сіаїсссісс сшсссні ІсісісНИ ісшсссіс сснйсні 66840
ІСІСННСІ снпснсси ШеПСсСИ ссссшссс ІШссНос Нсідсцос 66900
ІшНщшесі пешсай шдасасс дадісісасі сіднассса дасіададсу 66960 "7 садюаїсаї ддсісасідс адссісдасі Ісйддосіс аадідаїссі сссасснод 67020 ссідадіаїс дддаїсаса доасцдссса ссасассідо сіаасишішШаани 67080 шшщо адаюдаціс ісасісідії дсссадодсід дадідсадіяд асосдаїсй 67140 досісасідс аассіссадіс Ісссаддне аадсдайсі ссідссНад ссіссідаді 67200 адсюддайї ададдсдсас ассассасдс ісадсіаай Шоїашо їадіададаї 67260 7 даюдйносас саднддсс ададіддісі сааасссіда ссісаддіда іссдссосісс 67320 їсадссіссс дсадіасіда дапйасадас дідадссасі дадсссдоасс асшішаї 67380 шашщшії аадіададаї даадіснос їаїдіддсса сін сни 67440
Таадіадада їааддаісно сіанодсс саадсіднсо Нааасіссі ддодсісаадс 67500 адіссіссії ссідассіс ссааадції ддданасад дсаїдаасса ссасассіда 67560 7 ссссіаацу йпсдааа дадаасідіа іІстадасщда сіаассасс ашішон 67620 пошШщо адасадацдіс Посісідіс асісадасід дадідсааю дідсдаїсаї 67680
З5 ддсісацої асссіссдсс Іссідадіїс ааасдайсі дідссісад ссіссадааї 67740 аасдддасі асаїащдідї дссассасдс ддосіаай шоаганн адіададаї 67800 ддчацсіїс саїнодадсс адасіодісі ддаасіссід ассісаадад аїссасссдс 67860 7 сісадссісс сададідсід дданасада іаїдадссас сдідсссадс ссасаашії 67920
Таааааїасі ташсісса їайшой сшосіаю сідсНаді Ндаїасааї 67980 подсааааді аїаадсцшії Не їаїадаадсс аюсаїдйіс айдіаддас 68040 аїсіадаааа сададаїаад адіааадааа аааааашда ааїсассддс садаїсіаї 68100 дшсасасс шіааїссса асасшо99д9 аддсссадас аддсадаїса Шдадсна 68160 7 ддадіїсаад ассадсссдд асаафдідадї дааасссіюді сісіасаааа аїасаааааї 68220 таасідадса ддщдадс аддісддадо аїсасндад сссаддадсі ддадайоса 68280 ададссаад айдідсіас Шіасіссад ссідддщдас адаададад ддаааааааї 68340 ддаааїсасі адідаайна ссасссіаад іааїааіадс (дНаадасіісшодаада 68400 т9наїдссії дешущше ссіссдіддс сссадссіаї ддсаїош асададдаді 68460 60 даашюааїа! ддсасадса аааддддас ісайсідіа саїасідсс сасісадоад 68520 нсісіс9одЯ їадсссідсс ісайсссід Ідаадсяаща ааддаадчода даїсідідї 68580 діадісаїса дсссащідс аадісадсад дсаддасісї їІчшосссс аддасідідд 68640 садааїааїс їааададісдс їадісіасад ддіасаїса ссаадаааад данснаа 68700 ааасісасі зашаадідс Шаадаю! донасш дісснаїасісцшсіай 68760 "7 сісїідшас ааадаа!ца! іІададдаіса іддісасааа іІдадсаїсаї саднасад 68820 сіднадіді неїаїсста Іадсаадіас ШИНИ нидадаїй дадісносі 68880 сідісассса ддсщдо9дід сааддсасао аїсісдссіс асіасаїссі сідссісссуд 68940 донсаадід ансіссідс сісадссісс саадіаадсід дданасадао сісссассас 69000 сасіссіддс ташщшої аншадіа дадаїаддсд Шсассаїд Подссаддс 69060 7 тдаїсісодаа сіссідассї саддщаїсі дсссоссно дісісссааа дідсіаддаї 69120
Тасаддсаїд адссассаїд сссадсссід їадсаадіас Надаїасіа Пайсаш 69180 діасаїдісі їасаашаа діаїааддад адаассанс ацассіаїа дшасій 69240
ІШааїадс Насіснаа аагадааааї іаадіащії діаїагсісї ассааайй 69300 аїаашіаад дассаащша ідссссісії ааїдснада Ісіоносід аїасаддааї 69360 7 їсандаааа їасаашіс ШНсадаа аїаїссідіа Носсаїасі їддішаці 69420 айдааасаа Нссіайодс ададддассі іІааїдаадіа Шасадаю даайдднс 69480
Нагацдісїс пШаатща садісадій сснсадаїа адісаїаг9 діаїадсаїд 69540 сіадідсаса сіаааадсаа аадіоаїсаа ісадсіддда аасашідо ааааааіїсда 69600 ааїісаассід їаайосаїї дсшссно айасцаас дденноссе Шааасіяд 69660 7 діасаїщша їісашадса ааіашіайн Шааансс іаїдааадааайшоді 69720
Шаааїссс аїасайсіа діаїйннда дасійсас їдсааайн аасаюдсааа 69780 ашщдіасддсс ддушссаї аадсаїаааї адіагааац ссаасааїаа даащісіс 69840
ТІаадсадсіа ааіснаїаа дчашаднод аандадасс адсіашод діаадсдааї 69900 тТададієна сіайціаад юдаїающії їіагіддсас аддоносса асідссідад 69960 7 Іїстансою адісадаася асшосіда шідйноддос саадссадсс сідайдоса 70020 дссіддідса дссдіааааї ІсадссНас ааасацдісіс ссдссансс сдсассада 70080 дасшадід пущщіаа саасадіаїа ассідсідії адсссанаї саасідасіюд 70140 сіадсіааа ссаааацаї ааіааїану сндіадаад НПадааатаашайссс 70200 ссісіссі9 аїаашадс аааааїссаа їатаашсі ісішШісідс Шаднас 70260 60 аїсссаддда адасіщс аїссссааїа сааасіащад іднсісна аїадаани 70320 пдаанага юддасдасас йсаапнай їааадасідо саїссодаїа ааддаайаід 70380 онНсаїаці дассааадаї даадіасада аааайацсі ададасіас аддссаїсаа 70440
Тдсшаїаї сдаадаїссі Пасаассад діайдаааї їадаіааайцй щіддосай 70500 сааадададу дсасідісад іІсассЦай аїасшадаа йсісшад аїдаааааю 70560 "7 ааддаасаас йсіаайцої їансцн Ісаїсдаааї ашсаїдад сааасайасі 70620 ааааїаааса дасасадаса агадааааас асспддада сіїссадаїта адіадддаді 70680 адаасіції І(аасссіааа адсаїадіад аааадаосай саснаша дадоунса 70740
Твщад9іда сідшсісс пендадіс спандссі айасаас саайцісад 70800 саанаада дасшШааїд адаюдайсі даадісєсіда даддсадсаа дсаїадіааї 70860 7 азаїсшда айсаюдадс адаадоадідс ааддадасаа щіашісі шйдааші 70920 сіссшссі дшндації дсагщісісі Наїдсні Іссадснса дідодсіЯ 70980 ааадіаадса дааацдіаааї іссносаїд сішсідаа апсідшао спусною( 71040 їссщацнії (дідадсааї ашншсії дагаїаацо їаааайадатісідсунаї 71100 ддасисад ддааавідсі Шадісай асшШаад шіааасійї дааааїдаді 71160 7 ааддаааддао ддадаадада їададчіадії дссіаддаас сашісідд снайдадс 71220 тдсснаїаа асанаа!аяд йсіашіюі Найсацо аддааасай асайдайу 71280 ддаадссідсі сідіїсаааа дчіайдддсс аааддасасд аадасішіс адсаадасда 71340 їсспудсш Надоддосіс аїаашада дідадаааа даїагагадс їааіайааас 71400 ссааааааїйа іадаадіай ісюайщіаа спддоадій сасісцадоу адідаасадд 71460 7 дсасіашіє ІШоШшос агаасідій аюіададаа щдадаїаай сндаддасє 71520 садааїасаї іссддсаасі даїасассаї ааїдаадіас саасідсаїд айсасатаї 71580 їсададасід дддаяасща доддасадсіс асадсісадс Пссадодсас аасісюдід 71640 ддаїаасіаї ддсссносі сіссіддаад ададісаїса асашадіод саїайаадс 71700 асадісаддс Насіації асодїатацйі сішааада іаасоацй ддаадааай 71760 7 сазгаїдадаос садсаавдіяд аадсаддссі Ндайцаїдс сіасонун Ндадісаю 71820 сідіаісасс ааіадсааад іасіаїссса асааідааас адаааддіаа ааднсаїсі 71880 аїаассадсс сапдщіса ааайадно їддсісна існсааан ааюнанс 71940 ссісссісіс сессії іааасасаїд садсаїасіа ддіадааїаа Пададіаас 72000 ададаацдії дссасаїаїа дадайоддаї аїсааадсад дюдадсіда адааіадасс 72060 60 адсснса дсааюдіа адатайнсе снпддісдаї дасідадіа Пададдсі 72120 тещі но ддсуша аїддоддаадаа асаїшсса аїсішосс асісшсад 72180 дааашдщші ассіщдагїа діадайїасіс адсаонада їааащшіааї ааіааїсіаї 72240 сідаадаааа Юдаадсссії ддаааашюіа даадіаааас сісддааїсі сцадіааас 72300 асіснсааа сісісаїса даїссадідї сдіссісйс Ідссасасад іссадсісїа 72360 "7 даюайщдіасді аадіадааа одссісддсіс йсідаасіс ададсаїдс асойсісй 72420 дсдадаоцйа асасіцдісіс дааддсіаад асіасіссі НудсНасаї днпасіддда 72480 таїШааїа асшсаїдс Поїасайі ісісаасай попааа аааднсаад 72540 саїагадіаа аадідаасаа аїшадіда дсансащі асісассаді адансідсі 72600 ацйаассні тасносна ідісаїассі дісіаїссаї сасісіаїсс апаайсаї 72660 7 снцансцй даїссацше ааадіадай асадасаїса днссссіад адіасщіад 72720 спдюсаїс сідіадсса дасіссадіа Шошайн анншйссі ШЕ 72780 шоаадасодо даїсісссіс дісасссад дсюдадідс адідаїада сісддсіса 72840 сідсаассіс сдссісссаї днсааасда Нсіссідсс іІсаассіссі дадіадсідд 72900 данасададї дсдїассасс аїасссадсі аашшої айшадіа дадасддоді 72960 7 нсассащі (ддісаддсі даїіссідаас Іссідаїсії дідаїссасс соссісаасс 73020
Іссїааацо сіддданас аддсаїдадс сассасассі дассшШаас апшшеш 73080
ІСІНСШ ІСПННИ дадасодаді спусісюі сасссадасі ддааціааї 73140 додсаюаїсі ісасісассі саассіїсдс сіссдди саадсдайс іссідссіса 73200 дссіссідад іаїсіадда! Іасадосаїд ідссассаса сссадсіаайшШдїтай 73260 7 Шшадіадад аїдадаше ассаноад ссадасідді сісдаайсс їдассісаад 73320 адаїссассс дссісадссі сссааадідс аданаса ддсащдадсс саосіонаї 73380 дасишаа сассаїадії адішоссі дшсадааї Нсаїасааа ддаассаса 73440 тадааїагад Існаїдіаа ддснсше асісааші шісадсн ісіддідаа 73500 щойно понації дішани Кдадасода дісісдсісі дісдсссада 73560 7 сіддадідса діддасосодаї снддсісас Ідсаадсісс дсосісссдда Нсаїдссаї 73620
Ісідссісад ссісссааді адсідддасі асаддідссс дссассасас ссоадсіаай 73680
Іноаїй падіададс садддашса ссаїодісії даїсдссіда ссісааїс 73740 сдасідссіс ддссісссаа адідсіддда Насадодсодї дадссассас дссіддссаа 73800 ані адндадаїа їаднаасаї аааайсадс анааааацц їіасаайсад 73860 60 аншад аасаїайса сааїдною садссаїсіс садіаайсіадаасашіє 73920 саїсасссса адаадааасс сідсашад садіадшс Нсіаайсі ссПсссіс 73980 сеНаассіс їддіаассіс їааістасиії ісісншісіа іссідатада ашшня 74040 поссссаїс сідаїадааї Чашщіса апагааю!ї ааднассії Нааааїсаа 74100 аддаащшоя їадшщіасі ашдадаїс їааадсаддс Пассідш дадшаасі 74160 "7 Нпанаадід їаддасаїда ааацдіааїсі аааїацнціа юноноаї дадассаю 74220 тдісааїа дааїсаїааа іссіссідід садааїсісс сідідідсн донос 74280 їТададсадіа шсщОодад дасадаадсс аадсіадай ісасадасас адддадаа 74340 апоноадада асідададаа щідасісід асадсюдда їададідсса дддссадоаді 74400 ддадассідс адададасої адсацогса Іддсссаїдс адсссадааа іаддіддадс 74460 7 Ісадсссасі дісдсодддаа діссассссс асссасасса діаютщтод Надааїдаї 74520 сасщащо ісаїсасада сісісадада пдаассссі їааасссаїс аїспдідіє 74580 щдасідаадс садддасіад дассіадди ссісасісі їассаїасіс Шсаннс 74640 їаіаааїааа аааасааата ааснадасс ісідюасдсі ссисаадої садаюад 74700 садюдаїйй аасаашдаас адаассісіс Ідаїааааїс адісаїша аайшода 74760 7 ддааааша аасааасаді їіаашно дідснсйи Наасіссса ааїдшааа 74820
Шадіссад ададіасій аассаааайц Яніс сідааіацо адіаїстааа 74880
Насіааїаї дісасанаї аасісасдїд асндіюйна дданссдаї дсаасассаї 74940 дсаааасссс дааасадсід сшоссдіс сдіссасіда даассдадіа дадісдсаад 75000 ашіаїссії ддадіссісї саддсадцно ддаааацса аадсасссаа ассасіааса 75060 7 саїссаасад сассаасааа ісісаддіаї діддаасоаю одіишаа надан 75120
Заїасаааа їашадааї Нсоссасаїд їаааїааїа!ї дсадсаїддо Шоаадааа 75180 асодсіадайн даадаасааа снаїшаї іІсіаададді Іссаасасаї дасадідсій 75240 сіаддаасад даїціссіаа ддаїссцої дадасассаї ідіаасаїаа аїсісйсад 75300 дааїсіацо асіддіссії аїададації ссадссааас іассаїаїаа ааадідісіс 75360 7 адцоіасаї дааагаадсі ддсаїдаадо ншШоїдадо ссісаддса аідідсатаї 75420 сідддааїаа щіаїссн ісіаатаці іааіїсаа їассноцо сіддіданда 75480 аадагїсадс дасідісад дсощдісад йданааса ЧМадсндда спааааддс 75540 сасададаїа сістадша адшншо Носсіадаа ноїсанаа сідадіааю 75600 асісададід ададдаддаа дссанодаїа ддадсісю дссіааддсі дадісасісс 75660 60 їсастазадс дддаассід доаагаддсс іІсндасіаї аассідіді сідашдас 75720 їсасідадії сасшШассі асдсддссії адссаїдіаї дссадасаса даснаїсас 75780 ааааїассад Нсаадідас адддндаса даадоддасід аддісасдад ааадссасад 75840 дссаюацдіа дсаддааддо адіадссасс щідсщасс сааассіасс адішідссід 75900 їсадсссаа дадссісйс ссасісідіс аснаїдаїй юдошад оподдіааді 75960 "7 пснаадаа аассщоса іІсссасасас юНаадаад дсддасдаді даістадсі 76020 шсацнаї! Іссанаааа іІааадіаадд дішШададс іааааадаас сссідіааса 76080 дсишею сссасіадаї аадісадіда іІсадіаадодї аасаасіад ссадсаїай 76140 ссіадішу ааадснссс саааїссада юшоадаа сасісідсії Псідсааїа 76200 сідащцісії (одісді псдшсї дсадсадда ісадсааддсісшсонс 76260 7 пссадсааа додснссаад діасаасіса аасаадссаї дднссіда дасааасаа 76320 асаасаїсаа ддсаааїсса аїааїсадіа Пассаїддс ааааададда аасасаадад 76380 ддасодсдссс сісісадасс іІсшіадагта дісадсасія сдсдоаіддас ідіснсісї 76440 дюсааїдаї сісаїдсіса ддасаднос дсаддадасіс сідддадаїа йсаддадсс 76500 їсасасщії садасонда спадсаасі дсдашніс ссадсісдсс асадааюда 76560 7 ісаїдаадас асаасідс ааааааааса ааасааааса ааааааааад саадсааааа 76620 ададддаааа аааадасідс Пашодага адісаїацс їасаасадод їісайшаад 76680 ашааасдсі (даащдіааа аїгааа!аза! Цсісайду сшаюдсаа аднатадоад 76740 аагадіанс адідйодіа ддаїдаїада аасаааааас адіаїсадад чаїдадоааюа 76800 ддааддаааа саааддіаїс даїаддаад іссадайсс аааддддааа дідаїсідю 76860 7 сацднші (шаааїга ппосата! ашассай Нандюіо їагаіайада 76920 адассаїата ддадандаї ашодіаага чддащштоі іаагаатасі пшасайаа 76980 сапнасіцдії їіааанцдіаа асадацши ісісаддай адшоаааа аїааїісіааа 77040 подісаїсії аасаїссаїа іаїадддаазд айаднс їайасісаа ШОН 77100
Іїсадсацда аашдасійаа іадаасссії дідїссідсі дсаааааці Пссісісїа 77160 7 аадаааадодї Ппадаоас ааашдатшії їайцаш іааааааа аааааашіа 77220 сіаюіасії Пощіааас асідаааааї сісіддісаї сіссдадаай іаасйдсаа 77280 сідннсїа їадідсідіс аіснддоса аюдасаай асаюасш дідшоси 77340 сесшодсаді сшиНИ Іссссссаїї Існосіаа!ї аддааааааа аааааааааа 77400 ддісасссаї аісіддісіс айссідно садідааасі Ісдадійсса садасшос 77460 60 аюдсіддсії сісіїаасссї дідіасідсо дідссідн ісісаїсісі айс 77520 аааансад сі(аасіасї дідддадааї аасдіааас адсшаай аааїсаїтасі 77580 аіїдадааааас їіаййсца їайссасіс їадсішо діануноа сшШасааа 77640
Наааддіс шодаїаа даїстації дтандссії айаадасса аайїаснсн 77700 дісаїсссаї ІсШаїссі сісшсаї ддаайона ісонааца ааасшні 77760 "7 ааасацддс ноцсааї саїасщіаа аїшодна їіадісадсі дадідсааї 77820 дадаїщшіага ансюцйаї сапассді їдадшоаа асісаоцнод дааїашаа 77880
Таїааїадаа Шіаадщдас ашсідааа адрсшсн ісададідаа адсіснад 77940
Шадсаїса аїдвшщіаща сісіднааа ідсадссай іІсідадасда дайсіша 78000 їазгазаага саїаіаааді астандоасі Шаддації ісіШага асашаца 78060 7 ааіасідаад ассааїсада ссанааїдо асасцадід їаасіщша іааадааааї 78120 аадсіаааяд іаадассааа асідайщдіса іІсасідаааї І(аасаанії саайаднс 78180 агаїшааї! Ісасааідда аааадцідії ссаааасіду ааасісаїад їасісоїдіа 78240 аасщіддаа дайсаааї аідашцнаї Шодасаа іШаааці ададісаса 78300 ішайнсід агїсадаай Чапйдаздаї айдадсш юшншоаа асіааціої 78360 7 саїаасацо дсаїааїса садіашаї Шсіаддас аайдщюааї дідіадасії 78420 адшасід стїаадддаас аапбашаї ааааїаа!а! Іаааіссаді айадсідсс 78480 ташсадас аснаагасі (дсададаїс їаїдйасаї Нассасасі дааднй 78540 понаші ноша Пааадааїс асссісана Ндаааціаа адіасісн 78600 аддаюсдаа їайадщшщії ссааіаадса щіданаїа Паадатюоді ддаїадсддда 78660 7 адаїаансі дайссацйо ддааїснад дшсдіаа ашанодда ааааїадні 78720 пссщіасі дсідаадш сишодіа аасадіаїсі Нсіаааада ааааадсад 78780 ааддадаааї даддоююі аїасашсс іІсаааїдасс адсайодіа сдідаайас 78840 тдшіаїсії дсаддааса дідтддаадс ійсацші ісааісіюаа діаааайасі 78900 псаадаасі Шадщшос сідсісайі дішШаїаса Шсаїсіаї Ндасісста 78960 7 їснашсі ншдадії Паагаснс сіата!що дааїаас адаааштюії 79020 сашаїайа надацдісса їсаїаїсса дааїсаїаа ссіссщо9 сіааїасня 79080 пдаадодода ІШасадааї ісісссісас ісіддідаса Шсісаддс адісащіаї 79140 дюїассідд ссайадааа їапйаазан їааадасіді НШададао аосідаюдод 79200 пдаідадаої дісадсасаа ааїсцасід дснащій дадаїаааа діаїаіссаї 79260 60 пшсссіс садсшаад дідасідіда адаіссіда шідаацісшошо9д 79320 шоададаї ісосасісад Шісаааїс їадснодаї сідіаддассіаїнни 79380 асаадіаай дсссіссаді сісаасаді щдайсіайї паншаї ссідннЯа 79440 дюїасша ссшасно сайодадс сісацааа Шадона! Ндашодс 79500 іссадаїаї! ссіадаісід сасаддосаа аасаюдасі аїадддідад сайшаа: 79560 "7 їдісннс їдсіддаасс Наїаїсісї ссаїдідш ісідсісси сосіссссса 79620 щаааюдіа адчіощасії чідшщассї даассідідо асіааіднш дооаошсід 79680 дааасасіад адддісадаа аададіаа ассассдіда саїдсадда ісісносід 79740
Засаїдіс апйдсааасдс ссісіссаді дасіаддада діаонацй ааддндаїєс 79800
ІдНадаааї сассанай адотанадї доїадащії осідагаси Нанпддіса 79860 7 Щасіасаїс ісадішас Шааїацо аїсіаїадії даїсадіс сідаансі 79920 ааганода Шсісадід Шсідісас Іаассаадаа шШсіадо саднодійд 79980 сіисасадіс аааасіаааї ддіааасіаї сааааатаса Нсссааш сідідайа 80040 ааїандааа юйааааїй ааїдаасада адаашай сНасссаїс їайснунй 80100 сіссіаднс айааасій саднайоо аааддсасаї ісісааадіа (Шаюадс 80160 7 аааатансі аїааафсої сіаасааасс їаапйдааїйа іааааднаї ашадіадці 80220 тасіднНоаї адіаашіс аїсадддіса їадієсаїсі адіаааата! Нададааю 80280 аюдйнаасаї Ііссадсаца аадідддаас агадашаї аїадааай сспаааада 80340 дисаїсно ссіддше дасссісаа дасісіадсі ассідссаїс Ндісаааас 80400 ашоддаї адааіаацід Нааадаїса аашааїйа дснсісда їашаасаї 80460 7 адсіаадаад ссадаїша сііадааді їашасаї ашдаааас Ндассіаас 80520 дааадссії Шсісадіс аїснайсі аадссаїсії дасіисасас сспадсдас 80580
Ішсннш ШШодіса аадаїаащюа дсіаааата іаїадасой даайдас 80640 аааанана ассадааааа Поснаїаа аддсідсіда ісїашодаї ассіадаай 80700 аааїашода ддасадні тадіїааїаа асідсіааїд Шаїшас ідісісісад 80760 7 аишоаї ншааааа ааашщіїї ддссшаса Шісіасії аадідідіїас 80820 шаїщавді Наассноаї сюіадссіа діадссюдаа адааааддад асадаассад 80880 ададаюддаї діадюдсаїйї сссшщодії анасасан щідоіадсі ссіддаша 80940 сідададага ІШадсіаї дісааіаада асадсіаац аіддаааї садаіднсї 81000 спошіай ісадіюдааса КШанад їадносаїа ісаїсістад Носасаш 81060 60
ТІааснаасд Іісшдідас йсассасід адсіассій сасіасасса дснсідідї 81120 доссідаїаа саддаацяаї сісіссіаад дасадчієщао асотанно ддодаації 81180 ащшаїсна аадаїдссіа дааасаааас дсаїагадіа ссадідадаа асіаїдааді 81240 ааасаадняо сісаддсс9д9 дсадоадс їсасоссідї ааїсссадса сшдддадчо 81300 ссдаадсоада аддащдасії даддасіддда дчшдадасс Нсаїсісн ааааааасаа 81360 "7 асааааассі дааїддащад чічідаїода айдоддатаду даадоадаааад даддаснод 81420 аааадсанс Іссааадсса дсаасцнодді дааднсаді аспдссісі їададойад 81480 дссаїдссії Ісааададад Ідааащдаї одонаїсадс сасацйсно даднаайаї 81540
Ішсинсаї сшсадн адайсіоо сіайсаїад йсісссіа адассаціє 81600 ацацассі Шаїаша дндсаайцй анаїаагаї ачнонної сссідааси 81660 7 ааїсіссіаа ІШаадаїс сісісідайї шШосаїай даааснаса даадісаси 81720
ТІаааааадісє Ндаааді ссіасааїсс Іааааїааа!ї сасаадсід Шонадас 81780 дюїсаадад ісіссадісі ЧПасіасіаа ааадсадсас ідссцПааса сасацуца 81840 адідаааа дюдадоддасу ассадщіад Шсіддайа іааасіїда аддасічнуо 81900 адцааасаї ІШадодода агагасаїад аїдасдщіа Шадааасі Пуддідаадс 81960 7 садіашої ІшШадіаас сішащі ашссійсі Пданадса Паїсйсад 82020 тдНнаадааа шіодасісс Ідідаддаюс юддадашо ааїсаїсно аааасшсс 82080 ааісцдіс!ї аднассасі дсададасас їіааддааці ассадааааа даїацідаї 82140 асаадщай їаадаааїгсі саасашсс Ідаддссдіа іІсасіддоса ассадідаю 82200 аааасіада адааноса сассіддаад ашшаад сіааїдасад Шснсааа 82260 7 дащісаай ашоссно даааїщтаї аааносай ісіаїдсаса ісддссісїа 82320 дюснНасса сісддша! їайсаїааї сідсаайнса аїаааддснідіцінса 82380
Шаїсіїса ава 82393 -2105 2 «2115» 44042 «2125» ДНК «213» Ното 5арієпо «-4005 2 ссасосідсс сідсдсасдс дсадсдсддс ісаддсдоаса дсссддідас ассддсссіа бо дсодсоасаїйії сідсасдссду дуддісісас дссодсдасо99 дссдададсо дсоїдсоддодас 120 спссадссду сідсстанс сасссаасдс соддссіадіс адіаа(юдсі саасдссасс 180 дссісісссі ссадссссіс ссадісдсої адсисідас дссдіссіса ссссдсссудс 0240 60 ддссдас99д9 дссссаасдс дсадасосо9 іІаассасддс досадідісіадідадчай зо щаааїсдадії сдсдсдідсу сассддсдас асддсссоддс дассдадоасс дсосНосіс 360 сідссдсссс сдіссссосс сосісссссо ссссісайо дадсддасдс додсддсдасс 0420 сесіссісс сссасасідї сдссдссдад адідіснії сассдссудсс дссоссдсося 480 ссдсаддадс дссдадссад сддсосдадс діюдасідадо дсіадссдса сддосдос9дд 00540
"7 сдссісссос додіссиса дссодсісоддс дссідддссс доссссісдоа ссссдосусс 0 600 сдсссіїсіс сдаїдздссіс Іссссдсддс ссдадіддаа сдссдссдсс дссдсддссс 0 6бо ссдсдсссдс сссдсдссдс ддаадсо9у адсссддада ссдсадссоус ссусідддас 720 дсдссаадсо ссддадссдс ссдссдсддс сідссддуус ссаїсассудс сдссудссудсос 780 ссасдссодда дсссдас9ду адсдсддсіа дадсаддаду ссдддосісуд дсссудсссдс 0840
7 сдссдссодсс дссдссдссо ссассддесс аддсссдісс діссдіссді дсодсусдсдд 0900 ссддуссісу дд9с9с99с9 9999с9999с с9ус9іс9999 с999с999с9 сосодосссс 0960 дсддадос99 сдсдаюаа! даїссдсодсо ддссіддаї ссадсссдад садаададдудс 1020 сддссааїдс ссідюддаїд садаїст4аод адассісдса ддасаїдоддс сдсддсдасі 1080 сддоснсос аїссіашсес ідссісаасі сдссддсоусі ддасасддсд дссдсдодс9ду 1140
7 д99с99сс99 дсддоадсаді дасоддссіду дссссудсосі дсссудссосо ісдсссосдс 1200 сдсссддссс сассдсдссс дссдсдусідс сссссдсосі дсідасоддсо сідддудсссу 1260 сддссдадодд сдсдсддсдс пдсасаавдії сдссдісдсі дісдіссісо ісдісдієсі 1320 ссісдіссаа сдсддадісд ддсассдада дссссддсід сісдісаїсоу іссіссадса 1380 дсоссісосі ддассдасса ддасдосддсес дсдасоддсос сИсИсаас Псдссдасу 1440
7 дсдсдсссад сдссссіддс асадссаасд ддсасссс9у дссдсдсдудс сссдсдсссу 1500 ссдосісссс дісдсадсас садіссасс сддаїсоссу дааасдсдадаасааддсса 1560 дсассіасд9 ссісаасіас сідсідієся дсадссдсдс дассосісіс адсддадчода 0 1620 дсдасссс9у ддессадосу ссдсддессу дсассссоїд даададссос дсуїасадсс 1680 сддосаїсса д9999192919 сдас9999299 ссдс99д999с 99999с9999 сссаїддієс 1740
7 Ідассдасас ссоасодідса дасасссдіс ссаддсдссс ддаснно9ао аддадсачаю 1800 пдааддсіа аддссааддс ссдасісідс асідааацдії ШИШаа асаїсадасі 1860 сашаїсої ддадщасії дсссадаїсс їІасаадіаас адіссаадаа а аадддусіс 1920 адіаддас сіюдсаддіаї Наст їасісйдад анйдодаасод даааїсдасі 1980 сістассссі ссассссдсс Іссдддсаад Іаддаассс сіїдісааад ідодосдїад 2040
60 агаадідща адшсасої ааойаадії дсадааїаа! Надсайос саддаасісд 2100 ааїсасдісуд ааддіаааїа Наассці Іаашсайн Шаааааа ашаасіді 2160 сааснадад аідайсай шдаао9а9 юпоісс Шаанно юсідсаай 2220 ассаїаадса іІсдссіащао Шаїаааса Поддснааї! Ісааадаааа аассадаш 2280 дісаїаза істансій ддаадаюдсс аншай їааайаціс їасаїссдсс 2340 "7 тададддаа! їададдсісі аснаааййї адідсасна садасддсаа ддааїдааас 2400 дааадашваїі аощшсо даанодааї щісссадаї даддсіднс адоідідаю 2460 сідндасдс адссссщу ссашіодда сішсщад сдісіддаад саашащі 2520 дФіадайоіа шісадіайї паадасна ааідаїаай Шссідса сааншсс 2580 ссссааша ааааасаай ааддашос щюадоїащда ддононос адсадіада 2640 7 дісстасааа іаассасааї дсіаддіці дадаойсі іаїадіааас ІШоснЯї 2700 аасісцшії стісашодаа діа(нодо ааасасдаді аїасійсі Наааасад 2760
Заїасасід іааіаодсідс ашнсідіа аснашса ссідоасідо дсіасаадсу 2820 аїассісіа аашсссда адшщіаааса юсадідсад асдссддсад дадсдсадас 2880
Іссіснеїс Ісссіссаді існассюї адаасшсі дададсадді дойоддадс 2940 7 ашейнсї щаюааїад сааїаїагас сіаадддсіс дспододад дассшадоа 3000 шесадссі оНащдіаас ддаацддас іІссдшсіс Надсасіад аааааасадд 3060 аадасасодд дісісідсса дісйдоди аїассісідс Іісйадааад ддіадсдса 3120 ісаддіссса дсассісас Подаосіссс сдадсідн ссіссаддіа асісіадіса 3180 додсісадаіад дідаїшнос шопавді даададссс асіаддаїса доїдсідідс 03240 7 таддаїсідд ддаїсідододо садддасоддс аїдддадаса садісісаїд аїсійдассс 3300 асссідааас сідссідсаа дідсссссід ссіададсас аададіассс ідсісадід 3360 тюдвсаоддіссс сісісасдсі снсдісасс сасадїссаді сісісаїсас аїдсіднсод 3420 шодсссії Нааїсісіс сасассісаї ссісссісаї дсаддсісн дНасісід 3480 тддадацос Ісаадсадсс ддададссі Ндаїдсасі сіддіссідс пдадієсій 3540 7 Ісссаїсаса ддіааіддодо сааїснсіс їдссадсадо ісюдісада посссіїса 3600 сссдща!гю ісассісссс саїсіссааї сссссасаї!ї ааадасіааа дссіаааасі 3660 садсаасасс іссаддаоасіс ідсідсісад аїдссссіад діссіддсіс сіддссссас 3720 сссідссаа сссопадаа ссіадсюіа аддсадіаг аідіадддса шададоадсі 3780 сідаадссса ссаддададіс ддашоаїа сідсадісаї осісйддаа сшссни 3840 60 сссешасі ддадассісї сспдссіді сісіддаї99 дідіассаї оссіссадіа 3900 щассноадо дсаїссосі Іссідссдіс Ісідсссааа ддоадссідід аддассассі 3960 асісідідсс садааддаса содідассіс Ідснддасі дсіайссад сіасісціс 4020 адаадсааас сіаадсідід діададіїдо дссідідасі ададдадаїа аддісссссс 4080 тдідаїсаї! Іссасадс сіноаісс іаїагааасі аасснщо їаїсааїааа 4140 "7 тасйсідіс їадааснос йсіддссаї садснассс адацдіаййда дааадассас 4200 сааааадієсї Нсдонаю дснадсіаа ддаааїаасі дадішааа досісассід 4260 ддсюдссаа їадіааадда ссідносі дадаадсідс Ндадайної даїайадієс 4320 саддасащс асіїсідааа аюсадіогод їайссісаї дддадодаїда дссідсідід 4380 дадсайддс даасссаді ддаїсща ссідаїадсс сашіддсаа сссісасіді 4440 7 пдіссНі сідчдддаддаа дішсїдсс спддасасі Поссідоюд одснпддссИи 04500 дюадасідс садісідссі Ісїдсисаа діадда|юаа даааааодсад дідааададда 4560 асадддана аідсаадаас сісададда дадаададіда аашдсисії Ппдосісдд 4620 псндаас апдшоаї дааа!сіса адссшайн ндададідо щіоснадс 4680 даюасвсідід сіаїсіассії ддасисіда ссіададац Подосадд ЯошШодасад 4740 7 дсссідддес сшосаїсс садссіста сідсідісас Носаадідс ісісаїсссс 4800
ІЗасссадса ддасшо9дао сюцпонас шодісаща ісойсіадсадсшодаа 4860 ассіснсад онаадацдіс Посаїааді дададідоада дсаїддсссі садайїацід 4920 дссасаїссі їасідаїдід Насададас ссаддаадаа іаднодаа сдаддасаса 4980 тюдсаддідісє ссдддсссід аасадсійсі айсададі дссшсо ааоддсідідс 5040 7 саїсісадаї дідссідсад іосадсад діїасад сіссісц дсадашісї 5100 даїташлаа ісісаїссії Іааїаїсійс їанаасіса ааддааанс ідйсНаді 5160 пдаацдісід адададассяа асдасідісд дсаїаддаса юдісадсса дссссодсаа 5220 досдісщаї дададісаії Іссаасіду сані ісісаансі Нснпдсдаа 5280 ддадісасад спддадаоасяа саассаддаї ссссссісіс ссісіадссі дассісасід 5340 7 асаїааадіа дадсаддщі дассідісєсо даасаїссії дідадсіса дсаддуссід 5400 сідсададса сдддадаосаї сасісїадду дссШесссі сссаїасцш ссіддадід 5460
Іїссаддаїдс аїшадададо понаїщад ассідссна ааадаюодсо дідоасасоїд 5520 тддвассндс Шсідади ісасісіссу адісссадад діаіааосії дідаададаа 5580 дасоюіаці адаїсасас іаадсадата сносіссід сасідйода ддаддаадад 5640 60 дадійаайі саїсаанаа сісйссаас асіссісса Шадіаайа дсаїсасну 5700 пссщіси Нуйссаїд дссаадсісс асааддіюдаа айдаааас дадідсаада 5760 сасіддсші дсіддадноа аддааааш госіддадас сідсносас саїаїдієд 5820 дісасідаїа дзаюдаддасі ддссаддіса ддасадсіда саспддада аддадсідсс 5880 саддаддодса асадасіс юдаааадда додісддаді апйааасіда сідддааїда 5940 "7 дадассісса аїсшісдс аддааааааа ааааааддсі їааідсісаї дсідіддаая 6000 їсадаадда дсааадідоау Нсдісщі спдсідсід дадсадідід аддаасаас 6060 адідісаш дсншсіс адаааїаш аашдсаши щідасаїаа НШНсааад 6120 їааїшаад їаааїації ааадіааааа днсіаадаї нНаїдісіса аддіаааціє 6180 їсааасоайс Шодісасі ашааїа адаййноіс сісайшаа аддансаї 6240 7 діааодсодісс іддаадаа даднааїад Наїсснда ааааіаадаа сіщшацс 6300 сісаднада ісагадай їаддагтда Шоїади сіддадіааа дднаадааа 6360 аааааасадс ааассіїдаї айсааайс адаааснда ШШдаддадсаассада 6420 ашоддасіа ааддіасада дададдсад адісадасса сссадасійд садаадайо 6480 аадаадссдс адідсідсса даададасс сшсіадда дашіодосід дсндісаді 6540 7 дешаїсії сісїідсадід аайодаїдо саадссісдс ссіснсдаа адсідссасі 6600 сідаассідс сідадаадс ассісаддда дддсадасад діоддісісадісадсуосща 6660
З5 саддщісса аднассіда ссіюднодада асащшіоссі дадідадат дссаддас 6720 сішсіссс аасасідадодд адсасасіс дісадсаїсс їайшдад ашісіаді 6780 тдщаїади сістносі дідіадсааа Наасаїааа сісададдсі їадаадааса 6840 7 сісаснаю діснаадда Шо садаїсадодд аїдасоадоадс їдоаднсісї 6900 дснадасії Пдсаадяодсі даадісаадо йоддссад сідіднсіс адсіддсасі 6960 садддіссіс Чассадсас айссіона Паїсадаа! ісадіссі дсаддаючдаа 7020 адіссіщдаї дсносіад сідссадсад дддааайодо їаддососід їсадсцси 7080 ааддссассі дсанссаїс І(дсааадсаа ддасшоа ашсісіда щдіншссЯс 07140 7 садсіддадо аадсссссід Шетаювда сндюнаї дадісаддс іссідсадаї 7200 аассідссіа ссюаадцдіс айіадіаді асаасаїдаї саюдідіда аассісаїс 7260 ададссасад діссаадда діадддашюіа ддассндад дддаддадатіснсіа 7320 діадасійсс ссіддсаїад ааіїссонда ідадсацдаїй дідднсно НПдіссааса 7380 сішеосссі дасіддасіс садсссаїсо саащдасісі садайос садносдіє 7440 60 сісїддсно дідонасіа сідаасісад дсадссасіа іІдассаддад аассшсід 7500
Ідсідсасіс адаїдаасаї Ісшщааааї ашісаша адаааадаій дсаддасіас 7560
Ісдддадоса дадоасаддад ааїссшоа асіддададчі (ддадонос адідадссда 7620 даїсосасса садсасісіа дссіддщдас ададсдадас ісідісісаа ааїйаааїааа 7680
Таааїааата ааіаааїааа іаааїааата ааіаааадчії їдсаддааад ссащідааї 7740 "7 агадааааї асадщдано аааадіссід Нсасдадої діссідсай ддсіадша 7800 ддааадддаї сшссіаю садаюдодоадо Подащдасії асссаададі сассісідда 7860 асссаднсї сйааднода їіадсадісіа ІсСшщосійї дсадаадац іддддаасас 7920 пдіссідса адсссадаоїйї сдїадсаа пддсносс садаассіо дсісададс 7980 асідідссіс сшШаддада сасаадаааа сісссасасо дйсісссі сідісссис 8040 7 сідадссссс щдщааіищша дссноадща аоносідсі айасіаадіідаїсссасі 8100 дсссіссіда дісіссісад ддааддадаа одсідтаної адсссосай спадідсса 8160 адсасасодді адссасіааяд іаадіаїсіс ссаадааада ададсаддад даодаїсідс 8220 саасісадда дадсадаїдо додадасаа дісйсддад їайсаїааа ссааадсіа 8280 адддааасії понощшо існпадаай Нааааааца аадісідно садшаїсі 8340 7 дешеснс сіддададід дсіааасіад нсідій їасааціад аадсааавдр 8400 садаааасаї ісаадааааї ісіїатасюді айдааааа саїсассайіадішаас 8460
З5 тдсісщаї йсПанаї ааааанааї ассіаасіаї дааааднадааадссідда 8520 даавіадда чдодщдадної ссассанда дссасіадад адіосссіаї дадссідієсс 8580 сіддідіссії ддасісіддї дадвсасі дсашосід дсадідадсс аддадоюдо 8640 7 ссасаїсіща асссддас99 даддаїсіс їдсадаації їаїссаїсіс Пдодсідаса 8700 ддашщаодсда чаюдддадса дсісідадодд ісссідйод сададаацісшоданаї 8760 саасаасаїд ссишайн сіддосної даїсішс Шесіаааї садсідссді 8820 дсаїаассад Падчодсісіс сідідасійс аданддаді їадніссса адідстадда 8880 тдщадій аддащдацшс щісшсосо Шдааадад айсадаїс анпдіаасаї 8940 7 педадааїс сідісдаїсі дааддааа сіаддащшіа діадшаад ддааадааа 9000 адісдаащші ашідаці нсюдсаїса дассідсісу діддадісса Цісісадсі 9060
Ісдддадсса саїдснддс Існдададс сіадсіссаї садсссаїді сасасасіса 9120 саддієдас Шадсідді псоссаїдо Шсіаасії дадссісаді Нсссссосі 9180 дюаадсада дссідщаса сссассісад ададіасад ааадаснода аадсасісід 9240 60 щаднцоіса дсдададаї їІаааааддсс ассдсідссс ІШісіссісісШаадда 9300 аайдааасс ааааанаад ісснснос садсіддаса ддаааадссі шіснодЯі 9360
Шоааааї асаасійсса сшсадасс ааадідаааа сідсіааада сідаайайс 9420 щавдіснда дчадчіда9999 стададдоаді анаїдааїй дааадайасс Шсіайй 9480
Таааасай іаасаатюсс Наашдайщюа аїаащцісід Нсіаацшй дсашона 9540 "7 ан ННІ Чаасіднс даадоіаса ісадсасіді їсіасадсії 9600
Таааіаадаа ісісаїсісс ссададдсаа додіасісії даїдтащшяо сісаддосід 9660 таіосідс іссдідіаас ісашааад поднаадо ШНИШайцйіснодсасаї 9720 адіадаадда діддаюдаад щішесюа асісшоса дсисіааса адіднсід 9780 щіагадода аддаааасаа аайаадддс саддоаасаї іаадіаддса асіадаасад 9840 7 сасщіссаяд їіадааснсс діддадаї даагаансі айшшосас їаайасадіа 9900 дссасіддсс аїгадідасі шШоасдсасі дааайціда сааадсаас юдаддадсід 9960 ааїшаан нашасії Наайаааа Шаааддс сашщіаша дасадсістд 10020 аасдсадіа асшаддсі сташдааа садідшоа йПсадіаасі даподсідааа 10080
Тааайдааа сісаїасаас адіаааадсі аіонасіса дсааойнаїс асідідааад 10140 7 сістадаааї (дшоації Іссааїдсаа аїссшіса аааадссоусі дішаайайадо 10200 сасаюдаадс аїааааіадод йсаїадсад адсдсадсас ададсаасаї ддадсаасід 10260 нпаюдассід дадіцісісс адіссадсаї дсаддідаїа одісісадса НШОсасу 10320 саддунааїд адаїдсада сддісасне сисісісаа садісійссі ддісасдадс 10380 ассаноїда сісдідідаю додсісни дасцадсіс ісїідсасдад Шосіссї 10440 7 тТаднсссаяд адсідасссі Фаааюдавді дагацасіс сіційідіа дасадаааас 10500 щдаадсснцо асадісдас дідассіддс аададдідсі дсаднддаа адідаайс 10560 асдасідаса іІсюдасасі Пасіссіаа садшісад даасаадас дісосіааса 10620 юдсдадодаї ддаассіадс аасісайнсі асааасаїдод псаааїац подідсаяу 10680 дссішасі ПоШшессі ааададайца дайсадаї дашдоадід сшодасадс 10740 7 сассдсадда саааднозаї адсідідада Посоддадід Нааддаш саїадддаад 10800 ссадіссідс дсадіадіас дсісаданс дідсшей даддідісс адаасіддсс 10860 тдаадодазда сідсадідід даадсддадаї Неідісасс ддадіайс ЧПадаадно 10920 сансіаюда ададюддадс аїсідаюаяд сідшШасіс дсідшсаї сідасддсад 10980 пдааадаса адасаддасі ддсадсодсаяд сідссісаді садсасідсі дсасідадад 11040 60 сіпдассідс адісісдсаа іссіддасіа іІаасісайй даададада аааапйаадс 11100 айаадюаї Ісаадсдісі (дсссаадас дсіасіадаа ааіаааддса сідаїдссса 11160 даюдсаддіс їдсаїдіаї дсаадссіда дснснсосс ассіссссоса садададдасє 11220 асюдіаці ддадоааяд адссасосаа дассісідід ааїдддсада дадддсесад 11280
Щасосааса садіааація іаїйшодії аїаддсаїсо ісісіааасі їаїдіїаааас 11340 "7 ацацаааа ааїддаадда саасдаюддаа адашдодсса ааааїаїада аааддаїасс 11400 посащісс (дідааащс аааддаанс їааадідіса Наїдадна ссісаддаа 11460 дааадсаааа даїдааїсіа ісіададіїї дїдднеїда сісасаадад асідайнс 11520 адсюдаада асдадіюда садаюдаад даїададсас сдадассаса сісїіаааддд 11580 таддааїсіа ддоаасіаї Ісадддадаї даааодсаїдо аадаасіда адспдсада 11640 7 сісдандаді ааааадсоса Шадчодай дащшадаа іааааїааса аддссідіда 11700 пддадаада щасійдсід Нсасададс сіссснааї аддіддадас сісадсій 11760 ссісідсідс саїсадаюда діддіаїаса діссіадсса садіадіааї сассасіддс 11820 сідасдадс ссісассси їІаїасадщці сіссідссас ссіссіддда дадосіднс 11880
Ісддсасадс щдассіддоод ісасасадсі даїаддашіа аадсаддсаї юдадіссад 11940 7 діадісісас іссаїадссі дісісшад ссасіюдааа щіададсаа адсдадаай 12000 діссааадад агаадсіааї ааададдааа асаддсюда дсаадодсі сасоссідіа 12060 аїсссадсас Шоадддадас сааддаддас доаїсасаад Нсаддадаї сдадассаїс 12120 сіддсіааса садіаааасс ссаїсісіас іІаааааїаса ааааанаїс сддасаїдаї 12180 ддсасоасасс щіадіссса дсіасндд9 аддсідаддс аддадааїсі спідааїсса 12240 7 ддаддсддад дндсадіда дссдадаїса сасіасідса сіссадссід сддасадад 12300 сдадасіссо іІсісаааааа адаааааааа аадаааасаа Наїдсідад Нссададаа 12360 аюаїдісід Існсісаду ададайсса адсідієід адддссідсс садісіссас 12420 адайсада дасіссадад аддасадсі адідсссіда шисссаад аддансіда 12480 дддідасіс щісаассаа асаддаддас сідаіосіді саїсассаді щіададада 12540 7 сідсддасса ссідсідіді ддссаїсії асасідссаї Носідану сисааадсі 12600 адчаданай ісїаададчію сісаїосіа асіаасіааа асаіааюас айдоншаЯ 12660
Таааасідаї ссдїддна шщшааад садааасдсіс іІааадісасі садісссасс 12720 асссадаадс асаадсадаї ддсідссасі діаддассіс ісісісіаду сісдідіада 12780 ддасасаїд данодісад їадаааїасі Шанаааа діснаїгсн іасаїааай 12840 60
Тдссаааца пааїшос Пдааадоада ааддіцісса асісадно дааайасіад 12900 шШсїаадад агасідсща дасіаададс аіааааса!їд аїдаааассі іааадіддсіа 12960 адідсадсаа сдісададіа аааасшоа їдаадієно двшоснода асідідіадя 13020 поддададсіс адссщтщой ісісссіссі стддідссса аіддідаіаї Паїдіссді 13080 даашісаа ссісідіаді пПашоїад Надассас дПодсассу аасссЦасс 13140 "7 дададссадад сссідідсіа адсаснодсс адідіддай тапйаацдісі їісаасадс 13200 ассащіадд ддаадсідсо гсссідідії дїаспддда сосдаїсюа ссісаддсас 13260 нсадаосісс Ідааддаісі дсадісісдї сісїдссідд дааассасда Шосадсаї 13320 айссасада ссісаїдсіс аїсаїсадда ддснсссдо дасідсідсс щШадашсі 13380 ааднссіаа шіддісаї дснсюдаю адашешо аддсдасодсс сссідсоцЯ 13440 7 ссісіддіса дсісадіссї діддіссідс аддосаїссі асадідіссі сідісіда 13500 спдюссої дссассіда ссіддсаїсс асідіссісї ассдасдшо садааддад 13560 ссасіянаа їдссищша Іс даатдодіса дуддісссааа іаосідану 13620 ддадсасісї ссідааїсі дссашідсс дддісісад дідасідддс сссіссйдс 13680 псадаассс асаїдсойцнао ссідіссісї сіддсндда даднашіо дааісададу 13740 7 Задасссад Ііссссаддда юдасадно ссшдано сссадсідіс сісадсдссс 13800
Ісссіссідс дсссаасідс щісісадії яспдснда одаїссодаї аїадасідад 13860 дісдассна дсоїддас99а дадішсіс Ндадісно датасшаї ассддісєсс 13920 аснссющі ддадаюдаасві дісідісно спддсссад ссісссадад асснадсіс 13980
ІснНадіаса дддсісдс сіасснодаї ссссадсіса ссасссіадї дсадносії 14040 7 сИсусісії айссасісс Ннаїсоссаї ссасссідю сшсісдаї дідісснцас 14100
Ісдаіне гддадсад ддсаїссідд деснссше щаїсссідо сіссідідаї 14160 сПссдідсі дадсісссіс Посснссс пшссасід ойосссіс асасадсідд 14220 садссаюао аїдісдсіса сссаадсссі іссіаації дсісассааа ассссіссса 14280 ссЦдссссії дддасснсії сссспссад дсідсаїдса ддссдадддс сідасаїсіс 14340 7 адсаддадас адіддддссі ндсідасас сіддосісід саїссідасс Нсідаддос 14400 пдаіссій аддіссаїсі Юааїсіссі ссаддсіїсо дасісісідс іІсідіадсід 14460 дсссаддад асдддіасас іІсаддссіда Існадасіс сдсідсіда осідідсідЯа 14520 їдссшдодї дсссіснад іссаїсссас сідддчассс щіссідсід їссайдідс 14580 садацдчідсід їІссссіїдіс Шссдіаас додсідсісуд Пассшеос саїсісадсс 14640 60 їсадіассад ссасіддіа іІсадддадос ісісссідас саассіааад йсасадссд 14700 тІданоссад Шааацшс їдсаїадсаа сиИшоадії їапнодосі аснаісцс 14760 сссаїсаїщдс ссссідіссс Ісссаїаіаа асісадідад адіадддосс асаїсісаїс 14820 аїссідссса садсісідсі дісіаїса дссадддіаї дсюіосада досісасдаї 14880 ааагадсідс адассасдаа ісссаїсідс Нусідідсі Мааїацйодд сцасаїсн 14940 "7 ддаїссадї даднені сісідісісс сісісісіса сісдсісайа спасшауї 15000 діаайдотю ашссадсс дагад іссшсісо ааїадной Нсідісаїс 15060 пдас9а999 ссісаадада Ндасідіас ядадддсадо ддсідсадад сідсадсідс 15120 дссідддаї сісасддсдс ссдщдадаю їаддсада сшодссісі дадсідіє 15180 тадаадродод щдасодсододі нсаїсадас іІсадідаадс ащісаїаса дідадідієї 15240 7 ддісасадса ддаачаюої даащісадс їаададіаї Ісаїсассаа Юдаайадіаа 15300 сані їіастаадаосі аюіаащшіа дссісадааї Іссасісадс асадсссссї 15360 ддсадсодаї ссісідадад сщюасаїдаї ададададсс юднадссі їасіддію( 15420 андадосас пдддадаас дссіїссіса сааадсісаї сіддадданй псодасід 15480 таддаїадсі шШсадодао ссідссійї ддсаддасад доасдщдіас іосідсадіє 15540 7 таддаїага даїаасціє іааассадас ссадаасійс аїддссдсад ддоассіша 15600 дссадсодоад одсіаддадсі дасасадсодї садсадсаю аддоссідід дідсіддосо 15660
З5 дсададссса дадддадссс сідсідаї дасшавдія іааадодсіду дддаїассад 15720 айсцнасад аадасінаад асдддсасаяд ідаїдісідс Іісшндассс Ндсадіаїд 15780 аацадіааа асідааана Масашсс Шанадада Пагаааадс ааїдаюасі 15840 7 тандаадаа аашодааа агасадааас їассіаїааї Шіссайо Наасашо 15900 адсаїашс надісасій Іааддосі Нааааці адсаааціа сашсдїа 15960
ІШаааааа адсіаддіа адсашссі ссідіссна аааадсісії Нааасаасі 16020
Нааааїай діаїадатад ашіасасаа пинсюдааї аайдодадії аїашасаї 16080 сішсасіс Шаддааад дзасщюдссід Шеїдідії ддонссне сідадчіатд 16140 7 сіпссадсіс адіддсісад асінсаадаї даадаснса дісстдна їдїадісї 16200 дадссацдії ассаїащіс Іааїдаатас Надішої саїсіасааа адаааайад 16260 їааїашос сісааадасі айашоодо аддаїсіаді дсааашна діааідда 16320 тандідіад щісссадда їайаашії Шадссісї їідасішаї ісщанцої 16380
Ідссссаааа даїдаїдсіс аснаїсій саїссадіюі ааддаїафсі ддааадасаа 16440 60 садааадіа!ї адсідшіс ацйсаааад Ідаїсадсід сидадсіад саадсаадас 16500 подсасіадс Пссаддсдс адісасдсад Шсасадса ддсодсоднсо ссісддадса 16560 сссададсід сссідсодіа дісадсадії дідсідщюадс їдсасідсса ддсюдаюоа 16620 саддюдаїс ддадссадса даїдіддсіс аддаадідсс псндассі сіссцааісє 16680
Ісшсадаяд іІсідддасс сидайоса сідтддана Шсадасіс садіайадд 16740 "7 адасідаасс сспддщаї ШШОюі оіоіюсід адсідвадоно аддасан 16800 аадсадоаща даїдссіссс сідадашос Іссддааої ассідідаю юдооідзон 16860 сідавдчіадії сіддссссас Ідсіддацдіа ісідсссасі садшоюда даддсадад 16920 сисаїссід дісіддідсс ісайнсії сшадсаді дддснадаа ссааїдсада 16980 псоссаацдії аадіації Ісідіадсії аапацаса дуоснсідаї ассіаадссс 17040 7 шенасії Ісї(днсіда ддддаадада адаїаашиії дшШсіссос ссссссссад 17100 адіддсссса ддассндса їддсашос адсашоса дсоїдснду дашосша 17160 сіадддідаа адідійдсас сссссадсас ссасаааддс ассісідсіс асасіссдді 17220 дадайсіда сіддсссіду дасаїсассі дсіссаддаї ссіашідодс ісаїсссаду 17280 ададаююа дадддаадодо дааааааддс пасашос дадіддаа ісаїдіадаї 17340 7 сідаанссяа сайдайсс їааосідсад адсссцаюд ссидасіді Шоїдааь 17400
Нацдісоддіс Паассці Ісассдацдії адсайдодсі дісісаддад дсісасадсі 17460
З5 ссідсіссіс сіссадддда дідсдсссіс сіссісідіс доїаосідіс аддідсссосії 17520 пссісідса дсадасідіс сідддіссії дссіддссії ссссцЦасас ддадссідс 17580 адсійсайс асадссссід щіадааада іаддсасаїс даїаддіссс ісссідссса 17640 7 дадідддс9да аасідаддса досасіаааа дсадсідасі дасадсссіа дааасадаа 17700 ддаансаї! їазадшса діссішсос Псошсдад сснааша аааааааааа./ 17760 аааааааадс сідаацдісс (дснсщад шШістіаай щідсадаоїа Надндссі 17820 іаасаїаа іІсаааааїаа аїаааааїда Шаїааца дснацаас щіаїсадіа 17880 аадвдзаїйасі Пааададда ісайдаїсс сісаааагад аадсаацдса дісайсссї 17940 7 санащшсії їасндідаї Носцасаа сссасісйс сіаднааад ЦПаааана 18000 аїссадассс іаїсадіюдса айшіадіавді дісідааїса знпонаош ддідіааїс 18060 діаїсааадс апнагааа аїсіасаааа Посадові аасіссаааї аййісасіа 18120 аддіапан нШодоса аааасаїа дідаасацо їддадсідаа дідадддаас 18180 псдашсї дадааассас їадїшаад ддішодаад дчаададнода аддаддадад 18240 60 даададааїйа аайсасаді їааїдадій ссадіації сідісдсай Насоуноїа 18300 аддаааада сідддаасід аасісасаюд садшцоіса ааїсасції ісссіадааї 18360 адданода даданаас вддадіонаа аддіааасід аддсасаїаа Наасадда 18420 садаасідіа дассідавія Пдададно ддааашса сідаднодо аадасіддаа 18480 дсассіднсе йсададос адчаїссісаї айсадідда Шааддідс даааснцй 18540 "7 шш їдадаюаовда Іспдсасід Ндсссадас їададідсаяд ідоїдіааіїс 18600 ассасісасі діадснсда аїіссіюдаосі дісадссіаї ссісссасаї садссіссід 18660 асіадсідда сіюдсадодссі дддссаааас Іссіддсна аааснсно їаассадай 18720 ддаддаддаяд досаїднса шсощас дшсосшс ссЦааасаї ссадідаааї 18780 сіддассщоу ассаїсасії ї(дспаааад аадсіастао ашааацдіє аддадааю 18840 7 Іссіадасаа дсссаїадіа щссідіа (дносссас ссададассі дсоНадаа 18900 аащоао юдснснес адссссасід йеШсіаа адідішаї Шасатасд 18960 сідіссіддс йсіддосіа дассшодс сшншодсс сшШаднсс Шосссш 19020 ассіасдса дідсадсідс смісснода дндасіаса аадаадісас сшдаасаа 19080 снадаааїйї дщдасішща дддааддсад ддсададссі юдадсідад аїшддддада 19140 7 адссадсісї дсссідддад адаїасааад сдссідссід ддідадосад їдсасоддаюд 19200 доусносіс ассісшодо ссссадсійс аааассадсс адіссісссі ддсшдосі 19260
Наайсаса Шасаасдсі Ідаааассад Нааїсссаї їІадсісадсі Ісїдададсю 19320 ааааїсдісс ссіавааюцда ісассіоцо Ісаїсааїад сшанадс їаїддааїаа 19380 їаїадіщо Неїсіаасі аіаддаїссі іІсішосіс Паааагадс ісадіааді 19440 7 доудісісаїа ааіасаїаса дсаадсаїаї ассадаїасі ааааїасааа аасаносід 19500 аспдсій ісадіасіаа аадсадаааа іІсдддаайці асіааанда даадісадіє 19560 ацассціс даюдашао дасісноса адасадідаї! щіааасдад адідаїсні 19620 дно щші сааюдаасії їайсісіаа НШадіаа адсасасіад даааїааїс 19680 псадаайс зшсдаяд їадшссід асіааааїаа ааайсасіа ааааааассі 19740 7 сідсідісас сашссій ШсНаада іаасіаддаа аїдааїсай аадаашос 19800
Іссодіддсаа іддасоддда адсідасссі дсісісідюд ддосіддадс спдсіааї 19860 ісссаддаїй! Ісасіїсаса дадасаадса ісададдсії дсісаша їадаїссіас 19920 пешнсіа сассасадсс аасісааааї ддідасадаа ісіаадасда дасіадааді 19980 сассасддад саднддааєд сісідснсс дойсідадо9 дсадіонсс їдодсоноаю 20040 60 їссшодсс ссассісаді Ндіссдій адсіссісад сідадааюа дащідіаїс 20100 агаіаддаді йссідддсс асісасадсс ссаадсідада дадідссадс сіааіідіє 20160 аддадіадад доащадасса даддаосідід ссаасісс Ісссіаадаа дсосіссідда 20220 ааадсссісс саддсасне ссадчдісіса сіддссдссі дадосідсад дададодаюа 20280 їсадассдсс існдасідо сасідснос сддсоюссо ссадссщшс ісадодддад 20340 "7 ддааащда!з асаїдссща ддддсадсад ддссссадода сідссіаддо сісісасіді 20400 діссіссіду йсідада ссассщцої даїссасющі адададацйі ансіайцаї 20460 даїсааідса їадаааціє Псдашо9а адасідааса сіадідадса даасідаааї 20520 щдадсщшаа аадаїацйда дасдадісї діддагадда дзасшадію доншаї 20580 дсадасодісс Ідссадсідї ааайсссід даддашоаії аідадаас аїаадасіаа 20640 7 аснашесї ашдіїда ддадааащда Наааасій ісандайі асісідіда 20700 садасіцйії ддадаайнда ассадсодддс аїайсадіа Шодаадіса їадаїдадчіа 20760 ааддадааї дчнаїтааій дсосід9с9а9 соаїддссіді ддісддсадо осНаїсіді 20820 дааддіащі дсасадсіїс сіааддсаді даааадіссі ддсадіона діандаадюд 20880 адаїааїсса адаааашіаа адаїдшщшас анкШааад даайаднод сдашаааї 20940 7 душсіосі аасаааїсаа айайсаїй дсадададіаа аагашіса дааюнааї 21000
Шшадайщіс діадададід їасаїсадса аїдасаацдаї садсаааатаіснадсааа 21060 асндайноа Поаїйссаї дсасадасаа дсосіднсії ддасассдда дасддадсад 21120 тдсосідно сдіссаїсса садаюдссі ссададісаї дясдуаносад ддаддссдаа 21180 дддассаддда ддссодсідад ддосасоддс юадсодаідс ссісасдідоа чнщойод 21240 7 дстасісна сіюдідсасії Шсісади ддісадіді Іссдсснос їдссідасос 21300 ссаасссісд сссісідаду дссісасааа дадссаадса дааддсадас юдадодсш 21360
Іїсаддссадс ссададда!цу іааїдащдаї даподдсасі дісссасддс соссассаді 21420 сісасасідс сісдідадса діссіддаді саїдсддсас спусіддіс ссідсісісс 21480 пдаадаада адссадіддду саснсдсса дадсснсії дісідасісс дісаїссаад 21540 7 аддсаюдаоаї ддссодддссс ссддсадш ссансіайї сідадааддс аааасааааї 21600 танссідіє Існапцаїс їааїашої їіасадсадії дсісасій аддідсаш 21660 їТайасадаї нсадасадо юдонаїї адідсадсії асюшода сасааюсса 21720 аддісаддад дасадіднс сссідадсас саснсідсі аддадсад дсаддссаїд 21780 ссісдссаї! ааїсісіссї дзашаддда аддаагасса дадссассссс ісцсісссі 21840 60 дюсаадодда асадасаїйї дасааааасяа даїдссаїді їасдсдаїй НоїдідЧісї 21900 ааддсадасі! дсадсадаїд Наїсіссді асісноси Іссіддадід Ндадсаїсі 21960 сНдаїадіа ддаддадссс сідаддаїа даадіддс юсасадчоіс сідааадсіа 22020 шоашно ссунаснс адаїадаасі їааадіїдас адіасансі асісідсадд 22080 тдадааацід дадідссаїї Ндасаааїї ддаадсссі оШасааадсшаацд 22140 "7 аоцаааїсі дддоддащід дагадаац їадіаїссіа дсшодаса існссаїда 22200 сшдадсса абашааї аайссаадс сідсаїстй оПадааїсі сїіааашісєї 22260 сіасіссіді їайаїссіс адаасаддас (дщдададюдс адіаддссас ашдідіаді 22320 дуашадодїд дасадасід ссадідсіці ісісаддаї адссіаддас ідісссіадс 22380
Іїстїсюдсаді дасадщдаїйа дідасідод аадаюдаа9до даїссассса дасойсно 22440 7 сідаюдада дадодсіддсес щідосісії сссідддат дашюнаасс дсіаасоїд 22500 асаїаїстіад Іссідснас ацйасіааді ддаіаддаааї Шаддіаас ассісадасі 22560 пааадшюодс сіасюадсі ддіадааааяд щіаоняа дідсісадіаанундааа 22620 адаїадаадс Шасіїсаа адсіснодїіа дчшодаїсад Шодааааа аїайшааї 22680 оанодосісї данаасадсі ддасідаща сідісідаа! дадассаїд спдддаїда 22740 7 душе їасний ШО дідадасада дісносісі дісдсссадя 22800 сіддадіаса діддіосааї сісддсссас ідсадссісі дссіссідду Нсаадсдаї 22860
Ісіссідссі садійсю адіадсіддо асіасаадса щідссасса сдссіддсіа 22920 ашшеї аншадса дадчададаої нсассац їадісаддаї ддісндаїс 22980
Іссідаасії дідаїссаїс сассісадсс Ісссааадід сідадацас адоасаїдадс 23040 7 сассдсаїсі ддсосасаїаї ПІШаааї їааашдідаї асаіаааай аддсідсада 23100 садассюда Шосадаід сісададс аадсдідсас адсашаніосідсіссї 23160 оддавдісісіс дідідідсії діадссіадс спаадсссі сідїіддасодо сподаадс 23220 діасіссааа щЗасіснії дасада9і99 даадіддсаа їасшадої дасюасадаі 23280
Зааайаас снасасаад адссааасід їаддсщдаїд садддссасі сассшдіа 23340 7 сісассссю дсаддіссід їаададаюс їасідсінс сасшосса дсізнсай 23400 дусссідн дїсісідс ІшШоссії ашаїдааа садааіддаа асаддсдаді 23460 пдащшої агїаайссіа ддадісаїад ааїддаадса дададша ашонаа 23520 айссіадда Нодаїаайн дсснсссс ісісіссаїс Шаайнааї ссспааадда 23580 аааададдас дасадсасії Нссідсадії саїсщіаїа ддссісадсс Паасісад 23640 60 асаїаддсею аідссасіда ссасаддодсі дассісадсі сподадссс аїддддідас о 23700 аддадаїсад сассшодад діддсдасаї даддсдіси ссадассна сісаддідс 23760
Ноаааасас сшШадад сшонаад ададададодс ссіасцасі ссідісссас 23820 аддсашо9ад аідідассії ссіпднодс сісцаадда дадааїасії дадіайдаа 23880 нсдаїсадс Шесїдссі ссадддассс ксісіс дсщадасі діддсоддаїд 23940 "7 ааассадда! Мадіддаїд дісассадої адснпддоса дассідддсс дсддадссос 0 24000 щдададасіса їасдісни іссійнсас айссйцс сссасассії ддсссайсі 24060 садісссісс саїдсіссії адсаїдаддс асісададад дідсссадад досспдоада 24120 ссідщесща адсідднос садссісада адідідссіа асідідссас айсайдда 24180 аадсідсш сасаснссії ддаддаай сісісаці йсаайайаа адісасюад 24240 7 ащанн юдадаацдіє Шаааддсс аднаїасаї Пандаїас Нодіанда 24300 сааацдіїсад ПпПашасдід посіааціс агасідшюіа адшойода дсасадади 24360 псашаї асшсадад дчадаааюаа асідаацшіє діддссадаа азашШда 24420 дсогсаїссі дадіаадаа садаасадаа ааішіодіда сашсайо їаасісіаді 24480 ашдішсн ншндіссаї їІадасіасаї даддаааїаа Пдасіша їааснсаю 24540 7 Іссссіїдіс сідаадаадс адсіа(дада адададащао юдааасоддаї сдааасідю 24600 дюдааадасс Шддссдас дасщаїйдіо адіаййсї Нудаднсї дідісдсасд 24660 їсасдідсда діааашаа аїасссідід аїдаїдащі дісддсіада іссасасада 24720 ссішсІс9 Нддсссдад дсадсаднс Іссаадіцд сшдадаад дссіссдцЯ 24780 ссіддааїдс аїддсссссо дсдсассідс ассідсідіс Надасассі дсдаїдодссу 24840 7 сасаїснсо Ідаїдсіддс дсдсасісаа дідсдаадас саїсдоасіча ддадашай 24900 адашинй ниш ддаадчада адааюдіої данушсї спааднса 24960 сесНааааїй! їададацше асссідісас ссассссідс Посссасса ссасасаїад 25020 їадсаїаїаа осісан Шодіаааас дадаадці ісссісаїса сасассасіс 25080 посадщдаа ддааасаадід ШШНОаса юддавідао доссісідд ааїдсцоді 25140 7 дсадащосо даадссідс сссідассоа сісіїансад садсснссс їасідсідас 25200 дадсісадії ддассадсад ддсддссодї дссссадсід даддадсаї дідідсісн о 25260 ддададсаад дасаасссад Шісідсдс сісішааа аїдаїасада ШШддсИи 25320
Тааасисад адіссіадда сааадсссід ссссадідсс Падсідюдо дшаадаад 25380 аддандаадчод дшодаассі адсісідааа ацдіссісадс Шодааддді айаддуающа 25440 60 ддасаааасі (дшсассі снаайно адишааа сайсстй Ндадсаїі 25500 сШаасна ааддадаай! ісїідднодаї юйатасода іссссіссаї садшссаа 25560 даїадіша ШШЩШассс аадддіаїад дадаасійї сішадіаа даааіаад 25620 тасідїдасії адвспдащша ддіагасаї Шааддсаа ссасісшс Шсаддіас 25680 адаїашода садсшаді асаддісійї аїсносаас їадаїдадіа ссадасідса 25740 "7 щасаодаос їадщада9а сіюдадайдаї дістаюсаа їайаадддс іасаааївда 25800 пешаїаа Пдацдісіаа ддсдадаааї дссадсіааа ддаааадасі дідонасад 25860 адддааацоу дсадааадаї Маашаді опагдаїйцда айсайосі поса 25920 ссісісасас Паацшції ддддсааа аадсісаї дсіддааанадаадаадас 25980 аддідддада асідюдддаа діааасодсаа іадаадасаї ісідсідаїа пшаддаса 26040 7 до шоаа ааайнодаїсі їацішоа даадайса адсаааайс ісШаааа 26100 діаїшсіа адітайша ссідаїадда ааацісааа саадшіоса йсіааааїа 26160 сааасіадіа Шсеїсайї ааддайсії даїадссааа іааашссі дідсасідіє 26220 їсанаааад снасснсї айаасссас їдсіаднад сашодадо ссдаададдс 26280
Таїааісіса ддашодад дидасана дсадддссад дадіаацо аасадашо 26340 7 ддіаїссадо ааїсісіддо Іссдсаддад Юаїссадсяа іаддсадідс сададіадді 26400 дсщдададад сдддассіса дссідаша ддаадсаддса писащшо аассссіса 26460 саїассіаді адсідїнддда даащдаша ассисідс Шосаїсії аїдсіасааа 26520 тадодаацдіс Нссснаад йПсадсдадао асносідіа дісадаас ідсасісас 26580 сіссйадда одссаїаддс!і адащадайцно шіснодсс Шодддад асасаддсас 26640 7 ашдідсснао дідснаїсс Іссссасасо адідідіада сіющосдад дададсадчід 26700 дсщдасаїдс дішенсі дісадсдаса їадассідаї аддісйсоддо аааодадс 26760 діссісстй асадсідсід дадсаадссс юсодаадса саасаїддсі дадссудн 26820 ссаїсааадї ссідасаад дсіасдащда дідссіддсі Ндассссіс Ідассдддса 26880 ддаадссцої сасаїсссад діддісасад даїасдссід сдісасдадс Поїддіай 26940 7 Насасацдії апддсіаса ашідаада Нааїсідсі Ісідаіаїад асан 27000 таюзншо шсаїацдіс дідаїсасса асідадааса ющшадіда садісдаас 27060
ІШдадасі ющюдасдссса Нааасідії сндоаааца аааїагацда надщісіас 27120 подюйадо адаагадда ааодадацдіє аїсщааасс ддасасідас айсаддюс 27180 дсссанаї ддададшщю дсісаащдаї їІааассаїдд нНШаїдаїїассашос 27240 60 тагюйащі їІааададдаа сааснадсі дайссцсо щдайссааа аааїагасаї 27300 азадаааад ссіщаїсії пдддаадаад Шоаадайд адасіаціс до шіас 27360
Насіаадої Наїдісаді Ісаадайаї аадсссссса дддасіаїда ддіасндсс 27420 тдноїащда саднснаяд сісассдід сдассддсіа дсашсан Шааашя 27480 1діщісаасі дшїоаї ісасаїссії азадідша дсадааціа аднааддса 27540 "7 ддаасіссі ссідссщіо ддідагадо ддаддадоса псасашин ісісайдіє 27600 аддідсні дзайдаддсі ддадасааді Шаааасаї даїазагса сідаааадід 27660 сасаюіасс аддідсассі спддідада днаасдаад ідсасаїдсі саїдісасід 27720 їсадюдас сададсдадс аддсадсасс ададдіссс Ііссаддссса ддпссадаа 27780 ддчасідіу дсіснсіса Надсасдад асаадсссід дссддссасі НПсісаааід 27840 7 снасодддсс Чайодсасі іадсісіссс адссасісіс аїсадсадаї дсідносід 27900 псасації асаддщада ааасідадаї дсддададаї даддісаца дсссаадааюдд 27960 ддісадсоддс аїадісєсада ссдусіонаої сідсідсісс ісідідідід ссааддддса 28020 дсддададаї чададододааї ссідассада сдассассії їддадіадад даасіааддс 28080 дсодсідієс щаддссаса садіадоно адсаойнаса діаасідсі адісссадід 28140 7 ассісонНас ісодсаїаї ддсіасіаа діаїсішіс сісіоцасс дададссад 28200 юіадасіої адддададсс іддадссідс сасідсісаї Псідддааяд сасідідсад 28260 ссддссадіс аїдддсасаа дадасссадод дсдададдсю адшаацдаї даааїсної 28320 сіашоддаа саасаассса ааасідідії асадіойнаа сіссісассі ссаддашоу 28380 ддайнссідс сащдадщад ідідсаад адіадддсад дчададідсса ддадідчанд 28440 7 дадааддад ісіїіададаї ддаааддаад сідсноста аасідіддді аісадддада 28500 саїадссай дадіонодас Нсіссааа дсадшсіюд аїдаднсн доадааадіа 28560 шеШшсіс їдсснсца адаасаїасі ддссісадду снпасссідс сідаїддієд 28620 садюдідісє саддідасіс даоассссасі ддсаїдіссі сасасдсюда діссндай 28680 донаосссіс аадідіадас айааадссс адаагадаог щіасіюддааї дсасідіссс 28740 7 тасуноссі аїсасіддса Шдаасш ісоцадаса сідайдш донааадо 28800 аайссції Шааїссії сааддсідаа ддааасаааа сайдссш іспсіддаа 28860 даайсадії пастоуща доаюдададї ддадсаюад юдавісіда асадносіс 28920 аддсадац дааїдссаї Іісддадасаяд йсцпоно99д Ідадааан ісіааааїад 28980 ссішан одсідаацші Падддодааа аашіша діаааднді спйаааддачі 29040 60 даааасссаа адіададааа сааїаїсаді аїаасаїаса ашаааааа юдсісдаа 29100 однНасайнаа адашцшсаа ааайсідсс аааїаааацді сіюддодссаа дсассісісї 29160 ссаїсссадс асаїаддаю дасащдосад адасіаасіс сіднсссід Подосісссі 29220 сесссісасаї сісшодаю сіддісасс ісіддіосід аїссаддосі асададосід 29280 ддсадаайці ддаїссісі дідадоадосі дддоссіддо адісдіссіюд дансадада 29340 "7 сіасідаїдс щдасацдіції сісідасссс сшсанас іаадаааааа сассааассі 29400 сідїасадсі Пддсадсаї Шодаїдссї ддсююдад адіссідсаї допйааадсад 29460 пШааааї даааїсщЩа саддіассаа Іааіааадсі сасадаїсад дадасюдаад 29520 щааадноа саїсадсіїї аасаїддада сдддсдіссд ддсадсддад йПсаїсаада 29580 ацасащдаа додїасідідс ндаїдассс адсосддсда дадідсадда сіддадідсі 29640 7 дсноді дусаїсстас дащШаса дсщісадсі дсасасасаа дісшсоїа 29700 асасадасіа саснасаї! ацшсіссіа сааїанаїй! ісіїіададаа сшдааай 29760 асаїадсіді Шаааай дсішсесі дадіаассаї Шаїаааді дасаацаї 29820
Шшадададс шонаааа юднсшсї аднанаса дасшосії стадсісаді 29880 дюссісай сасаддани асссадаїщда аадноаїаа аїсададаї дссцаааїа 29940 7 Тасісасій дддадавісіс адідссідад дададсада дадаснодіїдадсющаса 30000 тдшодоас ісідассаю іссіддісї їіааасуда дісаїдассі ссіднасад 30060 тададодссодї дсадієсна дсададдсад асдсассісс дддідаїсої дассіссідї 30120 тдсадіадад дсюцосаа іІсспадсад дадсаааїсс ассссідсаа ісіддіссса 30180
Іїснунсса Шсаадодо сспдсісії садунсссс сИисссссі дісаїсідді 30240 7 сідадддадс ащіссассс саадсосаас асдаасадса дсадссаддс Шсоссіссс 30300
Іссідссаїс Іссідссдсі сідсснсесі дссадссіс асісідсісї ссідсіссад 30360 аддсссссас іщіссісаїд дссідщіад саадсасаїа аасасіссад даасдсодсі 30420 ддісіснос щдадіссії д9ссіІ9 дасісдісаї ддатададої сассссідсі 30480 дацдісдіаас ссадддадад сіссасадіс ісдайнса саадссссіс аддааацаа 30540 7 пснадсодї сссссаасса аадшодада сіааїдасі дададссійс ададдоасаа 30600 дададаїсдад дааасшсс Шесідіс! дющдатцшо стіаідаааісісшдаа 30660 адіадіаа Насісадіа ааісншс шддаан асадааата Нсайддсід 30720 сенаснода Шадіай дааасаднс снсідсада дддассідаа шаадшй 30780 асаддіддаа Надсісаїа садссіаай Нааддсса Надсшсі асаддіаїї 30840 60 адсшей дадасідіїї сідйндадас аідіаада діадасісн ссаассадіи 30900 дссіадідад Псосадсадс сшдсісіс сішасіої апуашсаа Шодіадад 30960 одсщдайсі дайсНаса аїсааасссі сіданааї дсассШсї ддадсісаї 31020 шаїтасщао дщгаасщі юддодсадад дідсссадісі дунсідіда діссадідса 31080 саїсадісса адсісаддда айсісщіа нНсадааа!йу іссашсаї ддіааасааї 31140 "7 ааасашсі щаїсної сющаша їандааааа аашцоісіс адаайааааі 31200
Щадіассас агаїдадааа аддашаса ададасдсійї сісадасіда Юдааасаїса 31260 нпащшцоіс Чааанаїйа даси аяшдсща діаасаюда аааїсіаїса 31320 агадаааасс їасдщій ааааадіай онааасі дідащшіаїй даїааасіяї 31380 аацатасії Шааасаїа іааааїсаїс ісіаанода асадіааца Носушаї 31440 7 ашесйода дідаадаайц сщіссщша сааааїсно ссіаїаіааї падссдсас 31500 додсюіайй сіссадщи їассайаа! пдаїсщо9 щандіосі даданасся 31560 ааісідісса щдшашодіа ашнсісас щісаюдааї дсіаюаїад адааїсасі 31620 дудіаасіас сідїдаюаї сдсадсісс Нудісідіс Ісідссаада дсшаааа 31680 діадідаааа доаайсса ідісінії спасаднс їадісасасі діссідісй 31740 7 сасшсесссс ісідадацаї ддсоссцаїа їаїадссійй сіссайад ннодасаї 31800 ташдааї їааасадєдося ссісідйсі Насідаїаї асіссідасі (дсасіанші 31860 їсадаоссії діадіаасаа садсіасна атасшоаї саїдсащід ссадідсса 31920 доссідадіс садддссісс іссасссссі садддодісс Шшсадідаї ссідідассс 31980 сасаддаддс сассасадса дадіддоаї іссідіоайнсе асідссасаї сссідідссі 32040 7 Ідіссадідс ссададсцо Іссідссіса дсодідідас щідоасадса ісідадшіс 32100 пдасіааді дзаддддадда доасссасссі ддсассддсс аддсісноод айаішідай 32160 пдосіаааа дасаадодааї ааддааддда агаааддіса доассадааїс ддааїссісс 32220 сна ддаааац сададаасіс сддаансії сюаасссіа аааасашд 32280 таесшсї адсідсадсі ссіссіддса сісідіюцйа іааагадійї саадсассді 32340 7 дснсісща ддасшсіс їсащідссс ісдіссаїсс сшпсдадії ддсасідіюєс 32400 даїадаайс ютдайщоїо адассасії сідсадіс сддсаад9д99 саддасоасса 32460 сащідасіа сідадіаца садідіддсі дддададса асааосідда НШааца 32520 ашодіша айсашаа агадасащі ддасааїдса додісіддаса дсідзадаай 32580 аюдасссіса ддадаідао ддасадідуд Шасносд аасаадссса дідссідсій 32640 60 пдаадасода їаїддсасід аасідадаєдї ддадсісаїс дідїдасаа дсаддадда 32700 адсідсіаї аааїацоїо аїаїаащдсії аадассш асасадсіаа ааїсааїссї 32760
Нсасішсе сддішаю щдаїасідсс аїасіадіса дісіаасасі дассссідй 32820 доУнаїдсії садсаїаасод ааайаддаї дасдадаас Щааацйаса ісіассаїюс 32880 аддщюдасіаа айПаїдсада аїагадісса аснашос ссаїташод Нааїсадаї 32940 "7 асіаі(д дсадааадиії дсшіада апассааїй ісаааааїса аасіасасіа 33000 ааайсадаї дадіссоно юнсосці даасасіссї сопдаадад дсідсідне 33060 аддсіцссіс діддідсща щдадоасса адідссасіс асіддіацо ссйдаадад 33120 дсідсіддас адсадаснс дісдсдідсії ашисщша даасаїдсса ідааїссаїа 33180 сааанаїда дідсацодсі Шасадно саїссаадаа ндаїдсссо дададсідаї 33240 7 даааассіу даащдсйнсії щіадааш Шоаасісї аїдададааа Шаацас 33300 пдаааассд діанадааї сааадаадда ддідсстаїа ісдссааада доаадаїсадд 33360 ааадссаїщда ссадсдодіа садассодісу адсідідса Пдаддассс ссідсідсса 33420 ддагааддосод сссідаїсіс сасідсідад адсідддсса дссісддада соідсіда 33480 асаддоассід юндадасі сідададссс сдддсаднсе ашосісії даїсадай 33540 7 ІсіснНаїас Іаассадна аїіааїсасас Шдадаааї ссцашаа дснсіааї 33600 їаасішоі сшсіаасі дШасаїйс їіаїааїааад аадаацйаад дааааїсцші 33660 сне апйандаад іаїаасаїаї ссасссіааа ссашойі сісідаадіа 33720 щіаагасад ааааассаїд дадссаїаа Іссссіша Шодасад ашсісса 33780 сИщшессі агаїддата! Ідааддщшаї тайуцаїс пунНодааса саїсссасаа 33840 7 сдсааасасд Шоісасії ддсішндас Паасдсна сссидасссо Шсстаїді 33900 аюїаданад юшоїсо даддацнодс сосайдааяд адісіааддс ддасіадад 33960 дшсссдді Шайссса ндасаай садддаіай їаідіссіса пссшоЯаї 34020 дасацдісійї Іааааїсн дссааїсіда їаааассаїд Наасосі Шаааша 34080 ташсша аданадід ддднаааса сайдсіайн їаїдаайсс асааайнд 34140 7 айдадсдіс юйпададюа даїассайнс Часідноод Ідаїааааєс дпдодсоддас 34200 дддаідасада асадащаїд дададсссад сіссаддсдс дідісссідд досНсіссі 34260 сідддасі сідідідсід іссдсссдаї дсідосідс ссіссісідс дідідсаад 34320 оссідідюї дісддддаад ссшсцоі сасасаїціс аїасцшіс саашоші 34380 шасащшо їашіщша йсадсіссії аїасашаа ааааасассі садашааї 34440 60 аонашії даішаюодс йсідддаю дадсшаї Чашссіа аадаїсцісї 34500 сааддаааас асандасія аідчішо Коша їададдсаї дашадса 34560 дасісїідад юдшісії ддтадсасода іаїддсавдіу іаїсаїссаї НИдіссЯї 34620 дадащдаціс асанпддада сандосаїй діснсааді дісіосідаа ашіасісаа 34680 аааасааада сссасаїааї сдайдаодна іааїаїаааї сіддаааада їаааасісса 34740 "7 діаснадаа саїаїаїссі Паааадааа іссасасна ассідацдї даадаадад 34800 поншщіад апааааца дааасадідс Шенаїд аааанаадс Нсіссідас 34860 щаснссії ддідасідсі дідасадай ссшдаш дсідісссадіШссасас 34920 дюадаайс асайссаїй! сіаааддай таснссідї аддносай адсойдасі 34980 чадідідаї дсасняддд дадсідссс Неїассідс ссідйдо99о сасідідадоа 35040 7 ссіссідай дісадаїсад сдаїсасаді ддаїсдаюс юсіддісід сасааюдіа 35100 дісшоасі Іссісаїії Ісїдссассі ддададаїао сишоюао осідісасіс 35160 соісдкаа ддсадссдс сіссдщдадо дддссащда дсасадддос асідаїдадд 35220 садассадіс сісісддсас іІсасадасід Ідсссідідс аїддщдано асаддудссй 35280 дссадщсс аадідссасс содідсссаї дідйсоссі дісідддсн юсідаада 35340 7 дісіддаада дшсадюао юдадодоссід сісададіс асндіаюда даадаїссаа 35400 аасашюда сдадзаюіюо садюдода ддаїсідаса їадсснш осідсаддда 35460
З5 ащдасонод ссддадсісс їаїддсдсса дсаддюаа дсадчцдіснсо дацагдссі 35520 асаїадідсі садссаїдсі дідісассдс ддссаддіс сіаїссааас ададасдссуд 35580 ааадоатаа донашиої сідсдісща дсісадсаї ссідідоддаї ддіасцаїс 35640 7 сешШесіді дісашасс Іссадаааї Паїдаадода ансідсс діашсаді 35700 адааїсіада їаїчндоаю ааддааддсс Нсіаддааї адддаїдас юідоідоддаї 35760 їсаїссаща йдадавноЯ аааашсй Ісподада!ї Ндасацшії спсадддіє 35820
ІшШащо дддадащаї нсдасш їІаааайнсад Ісссіассаї сисіснаї 35880 діасасісді сссцдйсі асайшоддао дсайшас адісссаааа діадісада 35940 7 адіашасі ісісасссад аїсайсідї ддтадіддаа ададідаїа! ндаадодддчї 36000 ддчадащдаз аїаддаада дааддаадад іаасдіддіс дісаададід даайсдааа 36060 садшоаїа даїсіднсї діддчюда аддаагааа саддшсда доссіддсіс 36120 адсадссдсі дсадаюсія аідадсіда аосісідіді днссідадс сосідісідс 36180
Ісдаіні садасоддаєдс ісідддсссс аїшдіаддаса сісдісіс9ду їассдісісс 36240 60 айсісдієс дідсадюдаяд ааддааа!йо ісадсасюі аїдаїсаїсод дадіюдддаа 36300 доуссссдсіс сссіасіду адсідсаці сасадіюдіс Нсюіадої адаціасід 36360 сдаїсссадд діадсноа дсідаагсаї їІаааадісад адаїгашоі саасаїташ 36420
Тадсіссц ссіасідісс йсассіадс дадаїдаїсі дНадддаїаааддіадсі 36480 дисдададо донсісадс Ісссідасас сідйоїасі сіднНоаїсі ссаасааі 36540 "7 сссшодсад їасшадоа адааїсаїса аадіаасіса ддаддідай дасіассдда 36600 ддададаїсаа ададаадідд ддсадсааад сссасссдіс дссаддсаю доїдададаї 36660
Таайсаїйй діднсаїсс Іаассасіда сіддсащії саїдсадаад ідісістай 36720 ссшддаї ааацподіса аапйаадааа аїадсіади Шсідаїда дсайааца 36780 адаадасааї аадаїсіада дсадсасіді ссадіадаад сааїаїаад саїдссасас 36840 7 аїадаашсес ааадшсіа дасідідїса аадідаааа дааасада аааїаайй 36900 даїадації анссасіса адісааааїйа Каасацшсе аасащшіааї саасаїаааа 36960 аїаацаада їаїшатїад сіяшейно їасідісіда ааіссддіді дїашанс 37020 діаснаїад гасаїссіаа НПаддасі ааашісоді ааааааїасі даїсіаїаї 37080 падаїша дааадісас адндаадаї дашосаїа сссаадна! їасааасад 37140 7 Шаащій Іссаасаасі! аайдааці аайшааа апйааацад дсаааассіа 37200 адчнодддн юйцадісас анйадсадсд Псссддсіс адсададссс ащасідаю 37260 сідссдддас досіссасос сдсаднсїс аддаднай аассаадасі Шісссісс 37320 асадасадса доаїсаадаї сааададсода агадссасаї дсааддода дсадасдсад 37380 аассдададс ссдадісісс сіаїддссад содсіїдасії щдісосідіс садссссосад 37440 7 сіссідісії саддсіссіс доассіснсї дідіснсас Шсіддаад дасонціа 37500 адідсссісс ссіссіссді аїдісідно дасадшщшаї дісісіддіа ааїіссаїа 37560 дссдсдадсі іааааїсісс ссспддй юдсісаданй ноошесії діатціаї 37620 ддааддідаді дддадосадс сссоїідащші дддсассаду спссшесс ссідссдіда 37680 ассисадаа ссідісио сдасісаїдс ддсщдісдад досадіааїс сістаааїдд 37740 7 пдаасіаса діддаснсос Ндадіадії Шааааай їашодаада паааааааа 37800 аацаааїсс аадіаїсісї ісїдташс сшаасаїй спшйсаді їдадааа 37860 пасндаад даадассідадао їадашода сідссідне адааднада спаайда 37920 аїаассце агадссадсс ддаїдсадуд сошеці саїадсша аддаадіаді 37980 адідсассії дідаїасад сідіссні шої ассдданса аддайсада 38040 60 сасассдссс Ідсасаасдс ссадідша ссаднсаді сідсаадсдс садсіссісї 38100 садассдас Часссассо ссндссааї дсссадіддс ааассісадс ссассасіис 38160 садаасасід аіїсаїдасаа ссаасааїса даїасаїддс ссісдсас ссіссосоусі 38220 дудащдассссі дддаасадса іІссдадсіді даїацсасі ададдадай даюдісєссн 38280 аайадаа дадіаасій нодадіай ддссандаї адіїзнонсі аддаааїссі 38340 "7 сісшщна ддаюноаяд дісссссаїд їаїадшса дсадсдадда сасідідай 38400 спдадідсі дссоїддсії Нсасддадо ссаддандас дссцссід саадшссі 38460 сасідсссса дсаюдадасі дсідісдадо дісаїснда дададсдасі садісасдас 38520 ссаснадсі дддсдссаад ссдідссада сасцдіссс їасійссісі садааїсіса 38580 ащдааадні іааідідаас Чайадасі Ншсащі Ндааацад дсаїаашсє 38640 7 таадасції ІсдНнодаа їатасідн Кааааша даїааааца даааїсіааа 38700 ддаїаації аїаааїасіа ааншцоіаї стасндсда Наїасаїса спдаайаюд 38760 дщадіага ааасссааса юнаанода спаааасса Шсідааа дідддаїаї 38820 аашодавдса їааадсіад їаддіасаїд саааадідії Ндасісан іспддади 38880 подсасісід сісіддддаа дасансіса саддаїссас сощайнсід дсддадснс 38940 7 щадасід дсісщіааї дасссасада дсідащдасдс ададссаїдд сссадссдда 39000 сассдіаасо Щщісіаано садсаїаасді діаааайса дддасааца Шасасісї 39060 їТІааааюдааї їаїассасад аїаааснода ісдссіші аюдісаїса садіддсссії 39120 дасдісєсща ссаїдідіса сааадації щішШаасс асссасаадс спдддассос 39180 пдададссс адідсддсід сідадсіаса дадссасасі сідсдасідс Поїіддн 39240 7 сдадщідаа діссадддас дсідадовії їаїадуни іаїсіаадаа дасісйдудс 39300 сасадісааї сіссададаї юнодадіа ааїдсасодао адссаадаї дсаассадді 39360 садіайдса адісідадаа ааддаайсї суйадсдса снсідсідс дасадіаас 39420 ддчідаїдсі дасаїадаад садссіддда ссюдасадс аддсааддаа ддаасідсса 39480 дссдісссас ддссісісад дссассадії дддссадссі ддасідіда ссссідади 39540 7 садсоашіда діадададії сассасддду ддасодно НсНсідаї дасісіааїд 39600
Існодаїсої Ндаїснса аїдадніса аасшаюа споданас їддосаїасі 39660
Нагадсса донос іадааіасда адіашсса айсааадса саатаноан 39720 аддіааіаєді аааасадасі дсісїаюда дсссасаїдс аасідідсса Шаїсадсі 39780 дсссшоаї датдсідадс Падаадссо дадайннс сісїіданудс Шодіассс 39840 60 ададссадісі сісайної Іссіадасса ддшасіаї ассіссассу асссіаддоад 39900 посіссщі Іссносада саадсіддід іадааоддаас ідсдісшо ааадссдієс 39960 ассасащіс Пссссоддсс айсссісад сдісссссаа сссдсісісЯ адсссісаїс 40020 щіаїсаїаа ддіаїадсіс іщдіссюо сансассіа ссідійсаад сідссаю 40080 ададдсоддід сіааанш ісіссіссад ададаайцсс адададаїса Шдаааасуд 40140 "7 даашаосії юнадісаї!ї садссідш дснадісійї ссааасаааа спаааааад 40200 пааанай Наадащшіа аїаіагацдії їіаандоцно ссасааасаї сіснцаайс 40260 сісїіднодаа сіданадса їіаааасідаа «Шодаааїйа аддсісаааа Шаадасш 40320 їсссашас аїаайсай їаїасіаа азассноді Шсаадаад саааідаїаа 40380 аассаададс адаїсідсс аїдащіссс дідіаюсід сідісансс сасуноссі 40440 7 даїссссдсс дддасадда дсаадсодіса дддсідасад адсідідідс їддоссісад 40500 саддасссід дсаїдсодїдс сспдідяаосі ссісісаааді ссадсідіді ясададда 40560 аасаддісас днаадісіс їаїансно аадіассюда аданодаа дадссаїдас 40620 дададаїсне саддісадсс сссдісдіді дідаюнсс нНодосісід сддаюсісЯ 40680 дюсшсаї сддідіссас ассісшаї Іссдсіссіс сшдснаї сіааіссіаї 40740 7 шассавіа адшщшаї ісідаддсі понодссс діднааі даїданон 40800 шадададії аадіааіада асашссіс Нддащшаї ссаїссссда їадасасай 40860 саддддааа даасаасійс дсасассддс сісйсщша сайшоддсі Пусшссос 40920 адісіссісс Тасідіші сндсісда дасшессід аадссдасаї діднНсссіс 40980
Ісадісідсі Іддссдсдас Шосадідс адддаащцід сшдддіадсссаадса 41040 7 саддсідсю саїдсіддда Ісдасаддсі дсюаддаса ададсоссад діссіддсас 41100 аюїдасно сндднсії Ісїддаадої сасадсіддд ддаадаасаї дасадддасс 41160 пснаснс щинйно дадасадааї сісасіссаї сасссаддсі ддадідсаді 41220 д9адідаїсі садсісасід саассіссдс сісссдддії саадсаайнс Ндідссіса 41280 дснсндаяд їадсіддааї їасаддідід їдссассаса сссадссааї пшидЧіаші 41340 7 падіадада сддадщшса ссашноаї саддсіддіс Ісаадсіссі дассісааді 41400 дасащдссід ссісддссіс ссааадцадї ддаанасад дідсаадсса ндосассід 41460 дсіадддасс йПспашсе тададаїаад ддаасаацді іадаадідазд айсідсіда 41520 ашоюа Шоаїссід діасащаїй спдссщша адісайсасоу дааюдддааад 41580 аагдсішс істсадада адададнодо аадісссада ддасадаоіді ссаїсссідс 41640 60 їсїістаюіа асаїсасдіс даснавї дідаїсасід сссдаддасо юддасацоцї 41700 дссідсіціс їддсіссаас асідсідісі сісісцсіІ ссадсадсас аасддсада 41760 аасщіссаї дааддодсісі сасддссаса сссааддс9до сдасіасадс ісідіддаїа 41820 дасоддаддіді дсддсссссії діддосааса ддддасасса ссадіаїаас сдсассддсі 41880 ддаддаддаа аааасасаса сасасасдда асадісідсс сдідадссіс адсадаїаа: 41940 "7 дусіссідс юдсодісадсс Ісссссассс сісідсадас їдссссосод ссісддссас 42000 сддсаддода ассдадасса дсассссдса сдісадссда дсісдсддса сдсссдосудс 42060
Ідаїсасісї дсаїшсі Ісдідща дісодсдісса ісцйсаадаа садсісону 42120 тдсісаїсід Ідаадссна Нааасащдао асонації сідссіссс аддайснис 42180 сіисадіасі даддсаддіс дадсісадда асідсаддда сдідаасад сосндсдаї 42240 7 пдаддіадс сдідісідії ссисосодаї пасіації сашссіді ісдісааадс 42300 адсададдаяд аїсааасссс дісдідші сшссісса сддаїаадсі доддаддіса 42360 пдіщШасі дсссісасаї ШОШОаа ашсадаас їашисіа щіааатай 42420 дааааснаї зашоідса аїаасісада їашщшаї йаашссі ашисасаї 42480 ааднатан їІаадддаддаа дддааншії Шааасаад снададіссі Псссдадсі 42540 7 дсашісіа адндадіса ісдідісддс щанаїсід асдадсаїсо Пасааасас 42600 садаїдадо дашоададі шайнода ідіснисї Шодісдда адіщдадідаа 42660 ддадссадодії сдсссдаад чішссааа дддснодасі ссададссас сюдсадасі 42720 дсссдіддсс сідсщісда дссссаддсс днадїссідс ісідассаса дадішааї 42780 дішади їІсасноцш гїааасіддас аасаааїсса дсайсаад дссадааді 42840 7 аїаасцшсї ааддададаа дадіщдісас апйаіааааї стаддааа аідаасю 42900 даааасдсії сддісадий їадідасаїа дссідідаїд ададісідо дасіанаї 42960 дсддассаї ддїасссаді Шаддаа юдадааадо аайсідно айссойда 43020 ддааїсідіа дсдіаюдсаї ісонсідії аададсааа! стаддадаад юсісадсі 43080 дсссадідса ссаїддодад ішШаасо даїсдідісд саддададса садсссадсу 43140 7 пддадссо9 дассдсіддс дсссдасаїс ддаадсаїас аддіагасіа юсаадідїа 43200 псідссаса асаассасід Іісшонас сшншода асаадааїаї аїссаїссід 43260 ссіаасссід аайшода дсассасаді діссіддда ойодноса існпаїаддс 43320 саїсідасії ссідіїщша ааасададаої сіддіснос їІааасасіас аддіадаоано 43380 дсшодаад іссасіадід дадаащціса адасаадаїа снацасса Шасаїсда 43440 60 юдсашдюса дсадддада онсіадаїй даїсісідаа шідаїсдас дсссадсаад 43500 дасаавдсіїї ааааїцісю сддісідссс шШдаасдса ддасідосіс асісідісаї 43560
Юддадсюі садсідсдас ідсадонсі сідддадодса нНосадаайа дадіадсаса 43620 сідщісюдс аднсісдаї дассдаааді іаїсаааааї ашаааайа Шааанаї 43680 даассіайцо агааадаата Шаїааааа сіюдаїстюіа ддссідіасі ааїсісіасд 43740 санадсааї андасідіа аасссасаї!ї ааддааасса сіасдддісі дасадідсдї 43800 дісссодада дідїдсацш їаааасісда Нсагїадаса саддіассаї дниссанціс 43860 содісаддію аадсаааюа апддссідд сіассасді доїсдсдідсасадоашяЯ 43920 асааааадаї аїсадшсес дао дідюодаса асааіаюда адсіаааай 43980 дасаїації таітаааді Шістанс ндашії ааіааасій ддааассаді 44040 й 44042 «-2105» З -211» 86750 25. «212» ДНК «213» тасаса їазсісціагів «220» «221» тівс ївєайшге 0«222» (23430).(24809) «223» п являє собою а, с, у абої «220» «221» тівс ївєайшге «222» (70678)..(70758) «223» п являє собою а, с, у абої «220» «221» тівс ївєайшге «222» (71318).(71417) «223» п являє собою а, с, у абої «4005 З дасддсдсда ссісддсссс ддесссддсс ссддссссоду ссуддасащіа ссодсісс9ад9 бо дадсдссідс ддасадсса сдсдсідссс дсддадсадс дддасійссі дссссіадад 120 асдассааса асаасаасаа ссассассад сссдддудссі дддсссдссу дасддасісс 180
Ісддсадіссі сдїсссссіс ддодіссісо Іссссдсасс спсддссоус сдідсссЯсс 0240 дссдаїсссд ссдасісддс сісаддсадс адсаасаада ддаадсудсда саасааддсс 300 адсасдіад дасісаасіа садссідсід садсссадсу даддосоддс сасадоадоадс 0 360 додссдадсад асддсдосо9до даїсадщіас адсддіассс сдіддааасоу даддаасіас 420 аассадддазд ісаїдда9ію адіасідасс сідсддсссо аїддссіддс содідсдааа 480 60 дсдсадссда дсасасдссс асадіддааа дапощдаздосд ісідддадсо дссасссоса 540 сддссідссії Наснсща їдсасддада дсідсіддс саїссссасс ссссіадіся 600
Іссасассії Іссссадссі сспаассді ссссасссіс содсісіссідіссісссца 660 ? дісдіссаса ссНссіссс сісссісна ассдіссаса ссНссссад діссссссії 720
Іаїссанса сісіссіссс аїсссссна дісааасаса ісіассссідассассассс 780 сдссіссадс ссіссасасс ПШссссо Ісаїсасаас ісаадададассодснаас 840 асдоадсаїаї сайсайсс сідадаасаї дашіода дізшно аадсадоа 900 асссддаддї дсшеосно ссаадаагад ааасаїссад аадсіссіс ссссіссссс 960 7 адісссадас адсааїсаїд ісадсссідї ааддсанос сідсісйда сссшддсес 1020 ааїсцша ШЩШаааа ансосаїаї сасадасс сідісідюдао ададдаїдс 1080 даюдаадо9а щассаосіаа двшадасід дсдааддща ідадсісйс дадодсссід 1140 агадаасці ссаддадіїс аддіссодсу дсіссадсії сісасідіаа адноісаїс 1200 сіддсададд садссаадс Шісаїйсі адададіада дашаїдсі аагдадідчаа 1260 7 тапдсасса сіадідасід Шаааднс адсюйнНада аааддааїс Пассідасс 1320 ссіаддааї їащіасаїа адсадддааї саШссадсі адаїсасссіїсадаададі 1380
Зо сссідізна даатадона сідадісна Шаїщшос аааасааадс ШШодісіс 1440 аю віатагоої сю дідо дідідіадсі дасіада 1500 даасдддсії їІсааацосі Шсації саддсіді Шасасіда ддосшШодс 1560 7 аюдсаааща аайцассааї їадіааїсіс аїдідаассі Шссіддаї йайсайс 1620 адаїсідісєсс Ідсшодасі дадададада однсідіаїа сснцшодаа одісіддаа 1680 ааашдасвняа діддонсса Ісюснсса аіддасідаії дісіосісіа дсіасіанй 1740 асаасіссіа ссішоюа аааагцдсаді саадсацші аддасідодід сідїддіаса 1800 щгсааассі дсссісасаї Ііссадааада даасссції аддандаді ссісіднос 1860 7 ТІаадсисаа дддсосісіс саюдісаїс асдішан ааадоспді ддіссаїсс 1920
ІдНасдсаї! Іссаадіста адсдїааасс щідащшад дасаадсаа айдайно 1980 ааддашеїд діаоцісаї нНсасаддад іаадсіссад Наадіаас асідісаасд 2040 аааасснода адійсснаа Посанна йдаадссіс сндсащід ісіадсаааа 2100 дагагаадіс саадаюдсії ані дагааанад ааандіссі Носісідсі 2160 7 юдсіашаа дсадаадаї асісіаааад діїсайаш діассіадіа даадсаадаї 2220 оненаїйс сіаайсааа їаїайцйоссс Ісааадодаї їдддададда аписаш 2280 бо сссададдда Насінні аааасідай діааассісї Нааааасід сцаїсаси 2340 сассадції Іссайсій гдссіссісс спадададаї дісадсадй ааашішаа 2400 ааааааааїї даааааадаа Шшсаайсі дадіссіссї адшсаааа ааїасунаа 2460 ? асаайссса ддавіайнаа дадідісада дідснадаа айсндсн дайсаі 2520 аїссідайші син ШИН дадаїдаад Шсасісй днпдсссадда 2580 дюдадідса діадсасааї сісадсісдс сасаассісі дссісссаддуд Нсааодсдаї 2640
Ісідсіассі садссіссід адіадсідду айасадад спдссасса юссіддсіа 2700 сштшаїй ададад асддддаше їіссащі9ао ісадасідаї сісдаасісс 2760 7 сдасісадо даїсідссс дссіїддссі сссададіас Ідадайнаїа досаїдадсс 2820 ассоащсссо дссісайцаї ссідашсі ШИНИ ШИНИ шшщНш 2880
Ішдадас ддчаісісас ісідсіодссї аддасіддаді даадідащці даїсаїадсі 2940 сащдаїаїсс ісіаасісії аддсісааді даїссіссід ссісадсіс сіддадіасд 3000 щдадасіаса додсасаїщіс ассасассід ссіаашй Наншас пшШогада 3060 7 чададдссі ссашона сссддасіда існсаасід дссісаадса сіссіссідс 3120 спддссіса сададіасід ддайнаїадд саюдадссас сайсідсс адідієсна 3180
Зо шснаадо аааншсї дчнйодага саддїацшіс аааайасідаайсададі 3240 дсассісдаї аішосіді сщадаїй ааіагасіаа аасіайцасс айонаїсї 3300 даайсіаа дзающасід аїаднадсі ааїадонаа сасоноіді їдодпсндЯ 3360 7 ссісідаасі даїадісєссад аїадададад дасассадаа адсаїдідаа аааддасіа 3420 даасіаїдда асадсіаїаї адісісісас адсідісні (діднсісідсисаасса 3480 аасщонода сбашада ансідассі сндсайос сіаадієсн дано 3540 дшенсіс Юаасісіса ааддіасіса сісаїдсіс Подіаїадс ссаснагі 3600 нпаасшес Шацйа!у існеоссісі ТІасасаюдас аддасайі сішаата: 3660 7 діададіаад аїайддай ісаїсіааад іІснсааааї аааасісноу досісассаї 3720 сісадасісс Псаїдіай їасадассад ддашноіс дсішаа ааааайна 3780 ташшаї їайшааа ІшШааша аїшаюда дасадоддісі судсісіснЯ 3840 сссаддсеща адідсадіда їдїдаїсно асісасідса ассшШоссі ддудсісаасс 3900 саїссасаю ссндассіс ссададідсі дадайнасад дідюдадсса сідідссідд 3960 7 ссіаааша ШІШааї ШННОаяд асаддадісії дсісідісасісаддсідда 4020 даюсадіддс адаїсаїща дісісадсад ссндассіс ссаадсідаа дідаїснцос 4080 бо сассісадсс Іссідадіад Нддданас аддщдадіас сассасоссі ддсісацн 4140 дагайццшії діааада!а даїсндсса днодсссаї дсадцісісс аасіссіюдс 4200 ссаадюаїс сісссассіс асссісдсаа ааїйнодда Пасаддіці дадссасіді 4260 ? дссіддссії аїдташа! Маанащда адаашдааї дзададддадчісносісісї 4320 сдсссаддсі ддадідсодді дасасааїсі ддсісасід саассісідс сісссаддй 4380 саадсадіїс іІссідссіса дссісссдад їаасддадаї іІаїаддсдсс дссассаїд 4440 сссадсіаа! Шідташ Надіддада ддадісіса сіандос сасасіддн 4500 пдаасісі дассідссса ссісддсіс Нааадідіс аддацасад дсаїдадсса 4560 7 ссдсоссідо ссіддссш їаїдішШаа оПоснсса сідайсісі Нснодосі 4620 поуссссі ссадаасща сіаддаа додасіціс сассідсідс дсідісса 4680
Заааасдад ссаїааассс ІшШащшо9д ааадаснад пойдаїсо сіададаа 4740 ададдддаїд дсаадаацдіа дсаасіасад адаашодса дааснодіс Пдадсссід 4800 ддіссадааа спспоща аадасно дчідшаїсс аадсісада ддаадуш 4860 7 сіднадса їасідссада іІстіада сшщшаад оспддащюа спднсааа 4920 асаасдацші ддадіасааа ШоОодсНод ддасаїсаад асспонод дааасноду 4980
Зо Шаадаїа! аашснаа асіаддаща додааюо9о дашдідаадча дадааіааї 5040 дюададоса пасадодіа аддадада додайсадаї Іісснпаадю дашаайда 5100 їсасасюта десподаасі Ісадїідасід дддааації да Нподааайаа 5160 7 ддассадаад дастацйдаї пддддаада адаїадіадд додаїагаа даіадассся 5220 сіадідадаї дсюадаїйй ддадддсада дашіадіюдс ісйсасідс ідіаддасад 5280 таїсдіссід їагддссаї ссістадідс ссишіса ссаїайоіа діаадсссда 5340 дащіїсаїї ссшейнса діасюсаїйї ааддснаїс ісідснайісшошес 5400 да НН ШИ аадаюаааі Шосішо оіосссадоаї ддадідсаа 5460 7 тдасасоаїс Подсісасс дсаассісід ссісссдон Ісаадсдай сссосідссіс 5520 адссісссас аіадсіддда Пасодддсаї дсдссассаї дсссдасіаа Нидіаїсі 5580 подаїадада адашсеї сспдноді саддсіддіс Ісааасіссі дасаїсадаї 5640 даїсіасссо ссісддссодс ссааадідсі ддданасад дсаюдадсса ссасдсссдуд 5700 сеїаїсісід снацсїід сасадіана іІсадідада діонасі дсіддосісс 5760 7 ааадсаагїса дасаїадіаа адіадайоа агаіїдааата ашададдудс спуНссаа 5820 ашщашою сшошаа Шсідідса Шодіааага іадсссасадіаайсцад 5880 бо даасіддаа ссісадайї айдсації асташод діасідаааі дідсішаа 5940 даадасайна ддансїаї адщіадаї! діасасіаас ааійаіаайнс аайШаада 6000 ащісісааа ашадіаюд сідюйсаяд сіааснцаас шашай ша 6060 ? аішанії шспдад адодацвдісії дсідідссас ссадосідда аідсадіддс 6120 адаїсцодо сісасідсаа сісаасасі ссіддднса адідайсіс сідссісадс 6180 сіссідадіа дсідддана саддсасссд ссассасасс адсіааннісїайша 6240 діададаща адішодсса сонддссад дсіддісісо дасіссідад ісааааїс 6300
Ідсссдссії дассісссас аддасіадда Насадасаї дадссасідс дсссддссас 6360 7 ТааснНаасі йсанссас ааснссаїс Шаїссаа ааїсідідаї садідаасас 6420 дсассаїї аассайдас ашсадіаї пдадасни ШШсШіІсссссшо 6480 ісшоюда сіспіщша асасісаїаа адішаасі анйдаааадс асааадааас 6540 аддадідас НШнОддааї пошассс адіднсаса їіааааддсн асіасайцас 6600 аддааадайїа ддададааа додаїасіад аааайсіаа дісадддасо ддадідїдіа 6660 7 падааааа! ісюаїссід дсаїдссада юдсснаса ісісаасіїс Псідідааа 6720 пссідссаа саааїсаїад юноддаасді асадааддді ссадодаас адаашаад 6780
Зо дусіссснО дідаїасіда асідаїісада дднсісас Нойсісад аїаассідса 6840 тасюааїйаї сасаддаадад діаїадасаї саїддсіа! онадаган сносассід 6900 сідаадсіда даааацааа дісанції Шсідідда аадіадаааа саадсни 6960 7 азащдашце асасадсій сіайсісіс Неіднодас ісідНаада діаасаша 7020 дюдіддааа сіашсадо аїсасассса саасасіада дасідіаца аіїсасісаса 7080 сасасаїадо їагададіаа Ііспдааодда осідіаддсс ададаїаат сшшдаа 7140 даанадада сіадіасса дсассіддіа Шосідні ссіасадасс щасіддаса 7200 оаснадацдіс дсідадодаа псададдаї ддссадіада ашійсцшс ассссадад 7260 7 ташодіад ддасісадсі дсіадддааї яссааааадд сшаадші сшсасіаї 7320
Існаадаїй асащіаай дчІННОї аададацнаї агагансаа айдаддаю 7380 дсшодадсі адасішсс Наашода ассасасадс адаїдатаса Шашсса 7440
Істдаїааді їіасндаюа ідіаааадас ашдадна ааданшо ддаааааадс 7500 щдаащціда дссашад поущіасід дісссіаїй саспадаса аййаадіє 7560 7 аааасааї снаїсаїаї дсасаадада Шсаїдіад їашодіаа Наадідад 7620 даайсіадс ісаадісаю сищшосід ааатгадаці азаїашадідсааааасс 7680 60 дщ9шса ааааааацна ацдіааіааа адцшісааса аааддаадс сшШааасс 7740 адшсааа ідсіаїасіа аассішсс ашопйаїй аганаассі ссісаїасаї 7800 адсссіасіа ШИНИ ШШасій сташоаа агааноіадашаюдда 7860 ? адцпощюааа ааїадіасад адсссащії сссісасса адшсассі ддідоїдаїа 7920 дсісасаїаа сіаїадша аїдісаадаа ссаддааай дісацойна сааіссаїаа 7980 дудсшщша дашсасса дшсасаюд їташооіо їатодіаагааїаціа 8040 тдсааїша ісашкіаяд аїсідддіад ссасісіаас адісіаїацдіісіаіайїаса 8100 даасіасісс аїсассісад додсіссссаї дсіассдсії шіадссодса дсасссійс 8160 7 саасаассас їааїсідйнс гдсаїсісід їааїйшосс ашідадаа юНайайаа 8220 аддаагсаї асадаашдіа асшоддсії ШисіннНа ссаїаайсс Шддададсс 8280 аїссааацоу сюсайюдсаї садіаднса ШсИщша сіайдацдіа діадіссаа 8340 дадодсіда ассасасааї ПошШаасс ашасцої дааддасаї ассадаадая 8400 щФашесад ШШшоасі апйасадаїа аадсідсіа!ї ааасайсаї діаїаіїаааї 8460 7 акшага!ї даайааацді Шсаїщо дадодаагааа юсссааац шШодаїсаї 8520 сіддіаааід садшоаді ІШададаа асідсідаас ташації стадааїдас 8580
Зо таїаїссісі (діайнссіа Ісаасаасої аїдадаїас садцісісї дсаїссійдс 8640 їТадсашад юпНассай ншащшо адсодісіа азашіаїад'іаайаоассію 8700
ІшШосойца їанааїсаа іІаааааїадс сісаїсіааї Шаасіш іаайнааа 8760 7 агаісцдді даїтайдаас шсісадід адааа!асі аааайдіда сідаааддс 8820
Шаацшіс аадншсі Ппддішас іІснадсаді аасайнаа НШШОЇ 8880 сшдаадіа ашісадід ШссщШас ашідсій пснпадааа сіаднаца 8940 дсаюаадіа даїсшШаді сісдійсі ааааасаїаа аааадіаааа сідсдддай 9000 ташсаааа ндадацдісї їдісннса їададдагта іІШаїадісднооаснЯ 9060 7 одсіаїації адддадіааа ссідідасіа чідашоїй доїдацаю діддіаааді 9120 шесцасад аайшай ншщша шшаш шашаніанннй 9180 дадасодаді сісдсісіді сасссаддсі ддадіюдсаді ддссоддаїсі садсісасід 9240 саадсіссдс сісссдддії саїдссанс іІссідссіса дссісссдад іадсідддас 9300
Тасаддсдсс їдссассіся сссоддсіаад ШНИОІай Шадіададасддудашіс 9360 7 асщіднас ссаддаїдаї сісдаїсісс Ідассісодід аіїссосссді сісадссісс 9420 сааадчідсід дданасадд спдадссас сдсдсссддс саадаайцйн іаїассідаа 9480 60 Щаїассій адасісіага дааіадаїас Ндашсаа аїсіаїссіа дааїааайд 9540 шсаїсіаа асадсщої дассідадаа пдоадаснца дідсснцаді Шсссцас 9600 дасссщо їадісасіді Шдашад ісааадіаас сіаасісна дсасідісад 9660 ? дфайцйоаса пссідссаа адсаадаагїа аїіааіасаїта ддацайи Чаайсіаї 9720 аацйаддщда сНадсіааї нссаддаас НПодаснаа іасадіасіа дідаїааддс 9780 пдааації адідссшо йпсшодаад ЧМайсассс Шадшсо шщшошаЯ 9840 ддчіщшаї ассасідісс сіаааїаїіад сідаааїаас ддаддаааас сссідіааї 9900 їсастадсад даїагаайі сіонаатад Шоаїйдіаа аїашшо асишааї 9960 7 шщшаїаї агагагааї шсшсаї сааіадчдоас існасідю адсатааш 10020 тааіцісіїї ааададідо дчішощша Шощшаїй Чайшага дааадсадаї 10080 сісасіддаї дасддіддсіс асдссіцдіаа іІсссадіасі Ндддадодсс ааддсаддся 10140 саїсассіса ддісадідад дндадїсасс адссідасса асаїддадаа ассссдісіс 10200
Тассааааас асаааанаяд сіддасощю9 Ідасаїдсодс сідіаайсс адсіасйдуд 10260 7 дадссідадду саддадааїс асідаассс аддадаюда чоносодід адісаадай 10320 дсассанос айссадссі дддсаасаад адіюдааасії ідісісаааа аааааааааа 10380
Зо ааааадааад ааадааадаа адааадаааї доадаїсісас сайнодаю одішдаас 10440 пдюаїсіс аадсадісії сссаснсад саїсссааад їапдддай асадаідюа 10500 дсссаїссід ФФІШОЙ днаїсонао шоснай (щощшос сассдіассс 10560 7 додсіаації тштанша діададасад ддшсасса їайодссад одсіддіснЯ 10620 адсіссісас сісаїдаїсі Ісссассісуд дссісссааа дідсюдодаї їасадосоїюд 10680 адссасідід сссадссіаї юношаа агаааадааї снощШааа іаааайаааї 10740 нансісії аїадісюда додссадаасі їІадаасідді Шсадісіа ашнни 10800 їснеш99 дадаадодса ісадаатай дідааіаїас НШдасі аааааааоан 10860 7 пеісіддос адоаіддсіс ассіддааїй! дссідіааїс сіддіасн ддаддадосі 10920 дадасадаю даїсасіда діссаддаві (ддададсад спдддідас ададідааас 10980 ссадісісіа ссаааааааа аааааааааї їІадссаддса щдаюдідас дідсссіді 11040 адісссадсі аспдддада спадсюдада аддаїсасії дадассаада ддсададуан 11100 дсадщадсі ааайсаїас сасідсасіс садссіддаї дасададсаа дассісдісєї 11160 7 дааааааааа ШИ їасіадсаїд асааасаїсі Шсашса аагаташіє 11220 ші шдая асодацдісіс дсісідісдс ссадосідда дідсадідас 11280 бо соддаїсісда сісасіадії Шаїані Шадіадад асдддуше ассоаїнад 11340 ссаддаїдаї сісдайсісс щассісдід аїссдсссас сісддссісс сааадідсід 11400 ддайасадд спдадссас сдсдсссддс сісашсаа агаташсі аїассашй 11460 ? Іааїаїсіса Пдссщшад ааїдассцо їайсаїаді асаїащшіа! аїдаїансуд 11520 ашатша сша сна допатанс сайдаша ашдіассайа 11580 ашаїсна ссаашсії асдассаїй нпушессаяд ісішоцш іШаїсада 11640 саддайаа дсдаододсії (дісссадас аасанацй спншаїс адсаааайаї 11700 дсашюіаацд ааайнааааї! Ідаааддсаа аааасоцаї ссшани сиснацйі 11760 7 понодадаї ааіаайнсас агассаїааа Шаасссії Пааадідіа саайсадід 11820 дішаїава надаадодії діассаїсас аасіаайнсс адаасадійї саадааасіс 11880
Юаасссаїй аїсасісссс асісссісас асодсссіааї ссіддсадсс асаїададас 11940
Ідісіісіс їдідїащшоа ісіайсідд ассшсаїа їІаадіддааї саїаасаанй 12000 тдідассш гдсндас Несісааасі Іадсасаа Шосааазда Наїсідідї 12060 7 сдіадсайії дісаїасно айссшії дідасдааї аїшайнос агагаацді 12120 сасашаї Паїссанс ассідіадаа дданшад опошоса шШШадсі 12180
Зо однашюааїа Насідсщі адасдунсаї діасаадш Наодааї діюшнсаї 12240
ІшснНод9 їагазасна ддіаадаааї іІсідддісії акнаасіс істдшаас 12300 ашодадда асідісаасі 4шШшШаа адщдасідіо асайнаїа Псіассадс 12360 7 адідаанаа ашссаай ісіссасаїа сідасадса ШШОШ НН 12420 шаїщшаї Шшшодад асдаацісіс дсшаїсодс ссадосідда дідсадісас 12480 асдаїснод сісасідсаа ссіссдссіс сіддчнсаа дідансно гдссісісад 12540 ссісссааді адсдадай асадодсасої дісассасас сіддстаанй Шотани 12600 ші дадасодад ісісасісід Ісдсссаддс їададідсад досаюаїс 12660 7 ісададїсасі дсаадсіссд ссісссоддда Ісасассаїй! сіссідссіс адссісссда 12720 діадсіддда сіасадоасодс ссдссассас сссддуНаа ШИЩШаї айайшад 12780 їТададасддо аїшШассої днадссада адаоісісда ісіссідасс ісдідаїсід 12840 ссідссіїду ссісссааад дсідддаїй асаддсдда дссасідіас ссдоассіааї 12900
Іноаїай шщшадад асаддації дссаїнод ісадосідді спдаасіас 12960 7 Щщаснсаад Юаїссассі дссНадссі сссааадідс їддданаїа ддсдідадсс 13020 асідідсссд дссіасасії Шааайцаї сідіснсн їайайадсс аассіадіща 13080 бо дФаїдаадіа адідісісаї Пащдації зайонаді дощасіаас ааайдааї 13140 аїсшасаї даадснойцо дссащіаса саїсшода дааааїсіа Нсаааїсн 13200 пдассаїйй їаааанодо Нпащшаїсі Ішандиї дадсіаїаду асйсіаш 13260 ? таїшай їаїшайц їаїшацй іасідадаса ддаїсносі Ндісассса 13320 доасюдавдід їадщдаїодсс аїсідасіс асідсадссі сідсссссас сссаддсіса 13380 адсааїссіс ссассісадс аісссасадс дддассаса дососаїдсс асідідссід 13440 дасіааії ШИЯ аєшацдіаї адасддадсс Ісассаїтай дсссаддсід 13500 дісісааасі асіаадсіда адсадісідс ссаїсісадс Носсаааді дсіддааца 13560 7 дадасадад ссасідідсс юдісіай їайшаад ададаснші асшдісас 13620 ссадандда дідсадіадс аїдаїсаїад йсасідсса ШШОсссіс сідддсісаа 13680 аюаїссісс сддснаїсі тасюавдіад діаддасідс аддсаїдісд сіассасдсс о 13740 садсіаааад аднсщаї айсіадаїс ддадіаїсса аїспиндас Пссаїддос 13800 сасанддаа дааааацої спдддссас асаїаааагта сасіаасаді ааїдасадсі 13860 7 дададсіаа аааадаацна ссааааааїс ісаїаащії аїаадааадчі Пасаадш 13920 дюйподосс асайсааад ссаїсдюдсод ссісаюадсі аіддонода їдадснон 13980
Зо сіааайсіа дасссцаїс ададвдацдад шоїадсіа Шаїсісаї осідіддан 14040 шщшасії їсти сішадай шиШейН ааагаанса асідацаа 14100 адсшааїс дішайції спдатацдія ісішааад сасааадш ашсдадд 14160 7 дмїсіааїй дісідсн нсшодії дсндісайа діаадааас ідносіааа 14220
Іссадааідс даадаша сідідаасі Наошесії сіаідш айадіша 14280 дсіснНасаї Паддісн даїсайно даданни НИ НН 14340 дасададісс їднещіаї сссадасща адюдсаавідао ддаїсно осісасідса 14400 сесісідссі ссісдднса адсаайсіс адснсадс асссдадіад сідддайас 14460 7 аддсащіас сассаадссі дасіаадш юсайша діааададададшсасса 14520 тдщаїсад дсіддісісу аасіссідду сісаадсаді ссісіаассі Ідассісідс 14580 аадідстада абйасадда! дідадсіасс дсдсоссадіс сашодадіїсаншаа 14640 ааїасдудщі дадоїадада ісссашса Псосщшосс дідадіаїс садндїссс 14700 адаассаці дндаааада сіна іІссайдадс ааюйцаоїда досссіаїсі 14760 7 ссаїаааааа аааааааааа ааааадаа!д садааддаад садннідс саанноїа 14820 діашасід асаащшоса іаїаїсідіа сайсшШад сїіашаш псшідад 14880 бо паноссії днсатш сішадад чашоїсі шснНан аашціаад 14940 адайшоса аашдіатаса ашсіші ши ШИНИ шШодадасодд 15000 адісісдсіс Ідісасссад дсюдадідс адіддсосаа ісісддсіса сідсаадсіс 15060 ? содссіссідуд дісасосса Псіссдосс Ісадссіссс дадіадсідо дасіасаддс 15120 дсссдссссї дсдсссодсї аашншсї айшадіа дадасддаді йсассадд 15180
Ісісдаїсіс стасснцої даїссдссса ссісоддссіс ссааадідсі дадайасад 15240 дсдюдадсса ссасоасссда сіаашси неспЯоша пшидадаїа дадішосі 15300 споноссії аддсіддаді дсааіддсаї дассндасі сасідсадсс ісідссіссї 15360 7 дуашсаада дайсіссід ссісдассії ссдадіадсі дддацйасад дідсссасса 15420 ссасасссад сіаайнії ШИНИ НШшоїтан Шадіадад айсошса 15480 їсадкнодс саддсідіс ісааасіссі сассісадас даїссассса сшддссіс 15540 ссааадідсі ддаанасад дідідадсса ссдідссіда ассісссасс Наййдаа 15600 асааашсі НСШНИ Пспоші шШошоа дассаацдісі сосісідіса 15660 7 сссаддсеща адідсадіщда саїдаїсіді дсносідіа ссіїсідссі сссаддиса 15720 адщдайсіс сідссісаді сіссідадіа дсіддчано саддсаїдіа ссассасасс 15780
Зо щдасіаайі Наташії адїіададасу дддшсаас ашійддсса ддсідаїсн 15840 даасіссща ссісаддіда Іссасссдсі Нддссіссс ааадіосідд днайасадас 15900 пдадссаїї дсдссіддсс адіаїсасаї аашсагїаї ааайацшсі Ноїдіаїсі 15960 7 Нпадаїааду аспаааада адодсаїааїс аїаасассаї їайааїасс їаааадаааі 16020 дааїаагааа іаайсаїйй дндіаїсаа аїаїссаа!д йсаїаціс сісаайдіє 16080 ссаїааіааї ІШааааді поснаааї сааааісдаа асаадансі Нсайдсіа 16140 понщада їасашоаа аїснаац агадашсі сідссацшіс Шіссссса 16200 ташащшо ндаадааа! саадідної Носіадда сшШсНасі аїстддаші 16260 7 тдсідайаї анснсіда сдісадша сіаїдаїссс Шісссс їаййстаї 16320 ааащшоіаа паддістад адзашона адайногю віча щини 16380 ссааааа(щс аїсаїаааца діддюта даїаісдсад аадасасаоїа існааїдіє 16440 шодо ападіадії анааїдаї! асіассіата Шанаан сайашод 16500 асіаїаади іаіаатанс ісансісії даїссійші сіднонад сідїааїдсі 16560 7 Істаааадда дааассцс сіснсаадс їасндоно ісйааддаі ісасісіаа 16620 тїІаддодаааас ддасіааддд щааааадда ааїадції аасдааїсі днааадс 16680 60 Ідісасссса ддсааадада адсааддсад дсссіаддаа асідаадіда ашододда 16740 анйдадссс саїдсдідса (дсадаада дааднааїс сісссідіад даасісїас 16800 пдасші дісаддодсс аддасідіса аддаадассі пдіссаааяд ісаїассідд 16860 ? сесшосШш їадсісійдо їадсюаадд ааассаааас адассіаїда ссідсааасі 16920
ІстдсНаді адасааацдії сісасадссі саайсадіа адсаддадіа адаїдсцос 16980
Шшесссіда адщдаааюші даанасаю Шсісаас Ноюсіааї айсісцй 17040 пааїаша шашаїй їашаноа даддацдісі сасасідісд ссдаддсіда 17100 аддсадща юсааїсісс дсісасідса ассісадісі сссдадіадс дддацаса 17160 7 дддссідсс аїсаїдсссо дсіаайшн діанша діададаца доШсасіа 17220 тдндассад дсіддаацо аасіссідас Недідаїсі дссідссіса дісісссааа 17280 дюсідадаї їасадоасої9 адссассаса сссдддсаас Ноїдсіааїанйснааса 17340 ддачющааї санссідсс сісадасіаа саїаасссаї асадсснсс Пайаддаад 17400 ашссіасі дддадідааї Нноїссадід айсссссаа аащіссссс ааїсааайа: 17460 7 Шаааасіс адсашаса ідіааааасі аасаадсаїд діадсадсад їіаїааадааа 17520 садсадіаїд дсссіїдіаа дадааддсіс сддаадайїда дсідсасіса дссісіадаї 17580
Зо сасадсіасс Наддадш оасадіаднс сіддддааді садіадасад дссаїсісіс 17640 аддссідддс аадаїаддада сш ШШСНИ дадаїадацді сісасссіді 17700 сдіссаддсі даадюдсаді досаїдаїсі сдудсасса саассіссас сіссіддай 17760 7 саадюдаїйс іссідссіса дссіссідад їІадасюдодас їасадоасосо дасаассад 17820 ссіддсссаї ІШаїадад ащдадашс аїсацідо ссаадсідді сісааасісс 17880
Щассісадд ідаїссассс сссісссааа дідсіддодаї іІасаддсаїд адссасіаїд 17940 сссадідна ШИНИ шдаацо їадідагадо аїсісасійй дшодаюад 18000 сіансссаа асіссаддсс Ісаадссдіс сісссоссії ддссісссад ааїсідд99 18060 7 Нпасадай дасссасіді дссіюддіссс адаанса НКШаааад ісасісідю 18120 ссададсісаї ассщдіааїс сіааїасш дддадосіда адсаддадда Поснйдадс 18180 ссддадацдіїї дадассадсс Ююдасаасаї адсаааассс іаасісіаса ааааїасааа 18240 аасіадссад дюїдоащаос ашідссіді адісссдай дсшоддада сідаадідда 18300 аадаїсдсії дадісіадда адноаададії Ісаадасдсі діданоїос сідддсааса 18360 7 дадідадааа адісасісю апдщаїдо додааадідда Наадада аюдаадсід 18420 ддааасаїда щдайсцос іаадісадіа ісааддонс асадададо ддасідніс 18480 бо пссіадіаа дддссцддс саааадіса ддаїсшс Ісшоддаад аадсіссіса 18540 аншейне сссааддсаї агадіїда дснодааса асасаддсід даісідїаїд 18600 доунсасна їацодаїй ШШсаас сааасідда Нааааатаі аднодїаддс 18660 ? садддісаді дасісадсс щіаадссіа дсасшо9д9 адсссааддс аддіддаїса 18720 ссідадаїсд ддадшодаяд асдадссідд ссаасаїавдії дааассаїді дссіастіааа 18780 ааіасааааа аїадсідддс Надіддасої дсуснаїаа Ісссадсіас ісаддадосі 18840 дсадсіддад аайдсіда ассідддадча юддаданос адідадссаа сддддіддад 18900 дноасадіда дсідадайцо сассассаса сісіадссід ідасадад саадасісїд 18960 7 ісїісаааааї аааіаааїаа аааїасадід їаддссадодї асадіддсіс аїдссіаїаа 19020
Ісссадаасі дададдсс аадасаддса даїсадіда адссаддаді паадассаа 19080
Істдусіаас аддіадаас сссаснсїа сіааасадаа діасадааа іаассаддса 19140 дадіаса сдссідіааї сссадсіасі юсіааасід адасаддада андіааїсс 19200 садсідсна ддаадснода ддсаддадаа Ноддадосо дадонасад дадсідіда 19260 7 даїссасі ддасіссада сіддаїдаса дадсдадасі сісісіссаа дадааааааа 19320 ааааанодіа Шасаддас аїдааассід ссідіаюдаї аідсідасід ддадасіада 19380
Зо діадсасад айшшдаїаа асааддодаї іссідавасс ааїссссіда діаїаддад 19440 данодасіаї азаїШааї адаашаїй їананай Шадсади йадоашаї 19500 ддааааано адсаддадіа саїадшсі сісісісссі сасашссс суНасіаас 19560 7 дісндаааї адішдідаїас ашонааа асідаададс саадіанода їасаїсасід 19620
Наассаадод іссаїадй ададіїсай снодіано ссоашстаї дадідонодс 19680 ааагатагаа щдасащіаї сіассанаї адіагсаїаї дадіадн сасідсссіїа 19740 ааааїссссс ісойсіасс Шісаїссс ісссісіаїс їассідаасс ссіддсаїсс 19800 андаїссії Насідісіс саїадіша ссішШасад аашдісаааі адноддааїс 19860 7 азаїадано дсісщшес адйпссіс дасидаїа дсістйсі ШСШНІ 19920 шоадасад ацдісісосіс Ісдсссаддс юдадідсад ддідсааїс Ісадсісасі 19980 дсааасісіс дссіссіду дісаадсаа Псіссідіс Ісадссіссс аадіадсня 20040 дастіасадді дссіассісс сідссіддсі ааїйошоіа нНшодіад адасдддай 20100
Нассазаїї ддаісаддсід дісісааасі ссідіснса ддідаїссас ссассісадс 20160 7 сісссаааді асідсдаца саддщідад ссасссідсс сідссадсіс ШісісІдІ 20220 асюсідасі ааїасісіаї юіагадаіо їаїдадша сассійсі дааддасай 20280 бо пдайосіс сіаадішно одсаацадс аюдааднас їагааасодіс ідідідіадд 20340 шо дісацнції тадсісаці ддаїааасас сааддадсас дайосюда 20400 пдадоіа адавчіашин таднсідїа адааасідсс ааасідісі їсададідас 20460 ? щассаїй Іасанссса ссадсааїда адааднсс щісосісса саїссісуй 20520 адсашодаої ондісадід дасій іІсассайсі аагадаіо їадідаїаійс 20580 пощшасді ндсаайсі сіадщающші аїдадноа осаїсішс аїсідснаї 20640 понаної юпнацой дшщшайн дадаюдавді сісдсісіаї їдсссаддсі 20700 ддавідсаді ддїасааїсі Іддсісасід саассісідс сісссдддН саадіданс 20760 7 Іссідссіса дсіссссаад дадсіддді їасаддсдсс сдссосса сссадсіаа: 20820
Іншіаїй падіадада юдчацса ссаїносс садасідаїс йдааснсї 20880 дассісдіда ісідссідад сісаадсааї ссдссідссі садссісаса аадіосюду 20940
Шасаддсд дадссассод сдсссідісі гісаїсідсії ашодатаю діайацн 21000 ашдоаюдада адідісідне щдаїснну сссаїшаа ааісадацо вшщаной 21060 7 Істасадіс ІШадшна ШШоаяд асааасісіс дсісідісас ссадісюдда 21120 дюсадіддс дідаїсісад сісайдсда ссісідснео сіддансаа дсдансісд 21180
Зо тТдсонадсс іІсссаааїад сідддайас аадсашідс сасідсассі ддсіаайн 21240 юіашаїа діададасад даішосса дсіддссад дсідаісна дасіссіддс 21300 сисадідаї ссасссасії Нодссіссса аадіааідад апасададід їдадссасіа 21360 7 їдсссоддсії айопйаадчі Шаадади сша дідтаннш дідайси 21420
Нпаааднаа юснааїаа ааіаацціа саташаю ддаюдсаїйі даїаннда 21480 їасадсаїа саадюдаї саааїсаада іаацададії аїсассісааасаншса 21540 шсшаю пНодааасаї Псаааїсії сіадсіайй дааайаа адіааайаї 21600
Таасіаїаад ісассісаїй! дідсіаїсаа асанадаас Найсшс ассідаси 21660 7 ташшії асссацаас саассацйсі Ісаїсадсіс сссаїсіссс сіасісні 21720 шшщо адаюдаціс дсісідісас ссаддсддда дідсадіддс дсдаїсідда 21780 сісасідсаа сіссдссіс ссддудашаа дсаднсісі дсосісадссі ссідадіадс 21840 тадайаса доасодаадсс ассаїассід дсіаашії останшад їададаюад 21900 дшсассаї сідіссадо сіддіснда асіссюасс іссідаїсас сідсйсддс 21960 7 сісссдааді асюддана садддащад ссассасдсс Іддссссісі Тасісшус 22020
Надссіссад аїаїсіаїса Неїансіс їасисіаїд адаїсаасн ШІШадс 22080 бо ісссасаїаї дадіаадаса ідіаатайнс сісшесодї аісідашс шоїайай 22140 пддаїааїа дісіщШаї! адаасдці Шодсаааа ШШессса дісссідасі 22200 таїсннса Псіснаад їадідісц дсададсас асаїйшасаіШадсаса 22260 ? діссадша ссаайнссії сшсаюда шШосни даїацоіді сіааааадіє 22320 шоссааас сасадісадс їададіссс спасснас адданша адшнонй 22380 пасашаї дісюютюаї! саййааді їаасіШшаї дюдааада!ц їаадаїсіаї 22440 аісюдаай ісіснНИ Шодадас авдісісосіс щісдссадо стададідса 22500 аюадсадідіо асісдосіс асідсаассі сдасісссі дднсааа! айсіссідс 22560 7 сісадссісс дадіадсас асдссассаї дсссадсіаа дішоши НПадіадада 22620 сдддацса ссаїднодас сіддаюдіс Ндаїсіссі дассісдіда іссдсссдсос 22680 їсадссіссс ааадідсідд дапасаддс аїдадссасс асдсссідсс дддсНаасс 22740 анкшааді аіасаднса діаддійаа дсасайнсас айдсаааса аїсісіасаа 22800 дишсааа аааасідааа аасндсааа асідааасиії Іаїасссасі аадіддіаас 22860 7 Іссссайсі адщддйнасс сіадссссід діаассасса Нсіссше їоШсїаю 22920 аашодасіа сісюддаас спадаїаад ддаааїсаїа саднснаї Нога 22980
Зо сіадснсії Ісасадсаїд ащісіаадо йсаїсссса їадіассаїд Юаїссіааї 23040 дишШааас сіссасадса асасшсаа днадаше асаїшаса дддадааааа. / 23100 ддадасіса аааадааааа дсааццоісс агїаддіацдія ісаїддуна асасіадсіи 23160 7 щдаачоцод іІссссассіс сааадасаїд сссаадіссс аадісссаді ассуюдаац 23220 дана дадааагадао Іістосада діаанаад Нашдоаїсі сдайаїдааа 23280 їснссдад Шодддаща асісіааай Насдасіда щіссісаїа ададааддда 23340 ддчададдіс аддсосадід дсісасассі діааїсссад сасшдода часідчаддсд 23400 дасадаїсас сідаддісдд задашдадп пппппппппп пппппппппп пппппппппп о 23460 7 пппппппплп ппплппплппи плиплпппппп пппппппппп пиплплппппп пипппппппп 023520 пппппппплп ппплппплппи плиплпппппп пппппппппп пиплплппппп пипппппппп 023580 пппипплппппп пплппппппп ппппплппппп пппппппппп пппппппппп ппиппппппппо 0 23640 пппппппплп ппплппплппи плиплпппппп пппппппппп пиплплппппп пипппппппп 023700 пппппппплп ппплппплппп плиплпппппп пппппппппп пиплплппппп пипппппппп 023760 7 ппппплппппп ппплиппппп пппппппппп ппипппппппп пппппппппп пппппппппп 023820 пппипплппппп пплипплпппп ппппплпппп пппппплипп ппплппплиппп пппппппппп о 23880 бо пппипплппппп пплипплпппп ппппплпппп пппппплипп ппплппплиппп пппппппппп о 23940 пппипплппппп пплипплпппп ппппплипппп пппппплипп ппплппплипп пппппппппп о 24000 пппипплппппп пплппппппп ппипппппппп ппплппппипп пппппппппп ппиппппппппо0/ 24060 ? пппипплппппп пплипплпппп пппипплпппп пппппплипп ппплппплипп ппппппппппо0/ 24120 пппипплппппп пплипплпппп ппппплпппп пппппплипп ппплппплиппп ппппппппппо0 24180 пппипплппппп пплпплппппп ппппплпппп пппппплпипп пппппппппп ппппппппппо0/ 24240 пппипплппппп пплипплпппп ппппплпппп пппппплипп ппплппплиппп ппппппппппо0/ 24300 пппипплппппп пплипплпппп ппппплпппп пппппплипп ппплппплиппп ппппппппппо0/ 24360 7 пппипплппппп пплипплпппп ппппплипппп пппппплипп ппплппплпппп ппппппппппо0/ 24420 пппипплппппп пплипплпппп пппипплппп пппипплипп ппплппплиппп ппппппппппо0/ 24480 ппппллпплп ппплпппппп пппппппппп пппппплппп плпплппппппп пипппппппп 024540 пппипплппппп пплипплпппп ппппплпппп пппппплипп ппплппплиппп пппппппппп о 24600 пппипплппппп пплппппппп пппппппппп ппипппппппп пппппппппп ппппппппппо0 24660 7 пппппппплп ппплппплппи плиплпппппп пппппппппп пиплпплппппп пипппппппп о 24720 пппппппплп ппплппплппи плиплпппппп пппппппппп пиплплппппп пипппппппп 024780 ппппплпппп ппплпипппппп пппппппппа адччацдісії дсісідісас ссадасідда 24840 дюсадідаої дсааїсісаї сісасідсаа ссіссассіс сідддісаа дсдайсіїс 24900
Ісссісадсс іссідадсад сіддадсіас адосаїдсдс сассасдсіс адсіаайнй 24960 7 ації дїададащод адшсасса їайддссад дсіддісіса аасіссдас 25020 сісаадідаї ссасссассі юдссісссї аадіянодо ацйасаїсса дадссосід 25080 сдсссддссі агаайсіїї аїдтасано падансад Шосіадіа Шашад 25140 сашаїсід юнсаюаяд адоаїанойї січтадни сшодацшіс ШНсідісї 25200 аашададої ааідсіддсс Ісаїадаайа дданаддаад їаснссісі дспсідш 25260 7 сідааадада айдадаїаа їаїсішії Шдадаїща ааїсносіс ідісаїсіад 25320 дсюддацдіаї адіодідсса іІспддсіса сідсаассіс дссісссад айсаадідс 25380 неїссідсс їсадісіссії дадіаддщда аапцасадас адсассасс аїдссіддсі 25440 аайшога «ЩШадіад ададдоди ісасідідід ддссадасід дссідаасі 25500
Ісідаїсіса дощдаїссдс сідссідіс сісссааші дсіаддаца саддсадад 25560 7 їсасідсдсс юдссідада іааїасіаа аасадшод іадаансас садідаассс 25620 аісідддассї ддаіяссші дсешадаад апйайдан айдайсаа Шсснааї 25680 бо адаїааадаї асандадаї ідісішсі Існпддаїаа дішаайас апйдідієн 25740
Іїсаадааай диссацс аїсіаддна ісааашої дданададі ссісаїааї 25800 ашсшаї шосіщо ашдіссасад дшадааді дадссси Шсац 25860 ? Іїстанадса ашаіцієсї йодссіші нШсШше Нааїсіддсіадааасца 25920 їсааішщоії Ідаїсішс ааадаассад НШОдШ сасіданн ісісіднНаа 25980
ІшШощіс адшаано ашесюна їаайдуш існсідсіс асшоддан 26040 пшшнщшаді Шссіадаа аасіааді Наадідааа асідадацна пдайша 26100 зафсішії дїааюша іаонаас їаїасааці ссідіаадса сідсшсіс 26160 7 щіаснас аганшоаї аадісаїтайн йсаіса Шаднада саїаїсісн 26220 дадасісії Ідаїссаїсї зонашада адшщюдаоі Нааїсісса адіаїдіацй 26280 пддадааці сідосіаїсі Псдсіай дашсіаді Чаанасаї аїддіснад 26340 адсаїассії ашосце їТайсіше аашонаа дано дідодсісада 26400 ашаодісіа сішнй НН ШШааада аааасіддсі ададсадю 26460 7 дснаютюссі діасісссад сасшддда доссіааад ддаддаїсас Ндадаїсад 26520 дадшоада ссадссідда саазвашії ааааданад подоїаюао їддсаїаїас 26580
Зо сідщіаїда сідваааюода аддацосії дадсссідда чайдадасі асайдаасі 26640 аюдагсасаї сасюдіасії садссідддс аасададіда аасшойс ісісйдааа 26700 адаааааааї адндаїюас агаааднса Нсаїснії Ноїащіда сісаааайа 26760 7 асіасіда діааааааа аааїісадааї даїдсадссс аадідіссаї сааддаюда 26820 агадаїааас ааіашцідаї дчдідааїас ааюдасіас їапансад сспаааааа 26880
ТІаадаааай сідасасіодс ідіаасаща адаассіїс адсісоНаї дсіаааїдаа 26940 ааааассада сасаааадда сааагацос адайосас Наїададо ідісдчдадчі 27000 аіаааадіса іадааасаді аайсааїаа НПадааїааї дайдссадао дасісіддда 27060 7 аддадддааї даддаайнса їдшааїцс агасадади ісашодаа аадайаага 27120 адцасоддад аіддашаю дідадаанао сасаасадід юдааїдіасі їааїассасі 27180 даайдіаса спааааа! анпаааа!дад їасаїшаї днасаїааШасааса 27240 асшШасад аїддаааааа Шайаааа аасаїсадда юдщоідас адідаааадд 27300 пааададії асшааааа Шасщшаї Іссддссадод дссдідасі сасассідіа 27360 7 аїсссадсаї Шдддаддс сдаддіддас адаїсассід аддісдддад псдадасса 27420 дссюдассаа саїддадааа ссссаїсісі асіаааааїа саааацадс садосоїдді 27480 60 ддаюсаїдсс ідсадіссса дсіасісддда адодсідаддс аддадаацо сідаасісд 27540 адіддсддазд дідсадіда дссаадаїсі сдсосанаса сіссадссід ддсаасаада 27600 дсодсаасісс аїсісааааа аааааації Ішаації анссаааіа Шааша 27660 ? сшдадасі їагдідасса ашШаації сашаїааї даснодаїа дааіасасіа 27720 тднсадна адайссна додаю аддааіаодда айшащшіа адіаадссса 27780 ааацоіас адайааїсі даїашоса даадаїайс адсанааї діааддасса 27840 сістдснаї їсашдасі дашоіадс аасашюоцйна даааїсаїса аддідашда 27900 даїсааадда іІсаїсададо іїсащшасіс їааїссцШіс Шаааааа іааїаасня 27960 7 адссісадад ааонааа!д аїайассаа днсідсіді їадіаїадід асшаюцй 28020 їассідаадс садддснсі їадссстаді сюіааціо ісстадіа!д ссідїддааї 28080 сіддіссіаї садсссааді сіднаааїс аааїаааасс адддсноді дсісассій 28140 діснеїасс аїассасідд ашссідю дассаїдсад агаасдаїда ддасісаді 28200 щаснодаїа дідаїаасіс сіааадсадс дсисіаад ідідансіс ааісідадда 28260 7 адцнаааааа аашацдіод асіадаассс асісісадс їасіснНасі аааїаааїсі 28320 діадаоддаді даїаднне аа шини Шщоазд аддадісіс 28380
Зо асісідіїдс ссаддсюдда дідсааїдаї одсодаїсісад сісссідсаа ссісідссіс 28440 ссадссісаа адсодаїйсіїс Ідссісаасс іІссідадіад сідддацас аддідсаїдс 28500 сассаїдссі дасіаації щшіанша діададацд дашсассо іднодісад 28560 7 дсідаїсіса адсіссіаас снущаїсі дссідссіса дссісссааа дідсідадаї 28620
Тасаддсаїд адссасідсуд сссддссне асаїації даааіаайа ддссаанодс 28680 дащаїйсої дссідіааїйс іІсадсасіїї дддаддссда даддаюодо сасндадоу 28740 ссаадааїйс ааддссасіс ддссаасої ддадааассс щшШсіасі дааааїасаа 28800 аааанадсс адаїащда!юз осаїцідсії дддісссаяд сіасісідда адсідаадсуд 28860 7 адааїсдс Шааснад даддсададо НПосадщад дсдаданос дссосідсдс 28920 їссадссіда дідасададс аадасіссаї сісашааа аааааааааа аааааїсаїа 28980 ддсадіааад сНодадаасі дсідсссааа ддассіана аасіаіадаі соссааассі 29040 додссаайцаї сааааїсссі саадаадддо саагддадіс їіаадддассс сасіддаада 29100 данадіаді ссаададіда дзадаасієдї дрдааціссі садасійсса аасіацада 29160 7 агадішос Носісаааа їіададіацдії Пусносіс асіааннй сідїайдаї 29220 їТадаассдіа асааддааї іааасаасіа сааааїацдії аїдідддсаа садасацаї 29280 бо щіаадаад даадщшоао сісадассії ддаасасаа! саїшо9 апйаааадіа 29340 ааааташа Паааїсад їдадацаю шіааднії аааааанодд ісцайасаа 29400 аадіанада дани ШО дсдаашо нШаадса адасадааїа 29460 ? Шаїацої юдададіса сададдадої чющтоїщао ашаааці ддадасадід 29520 дссндаді дсссщШаїс адісдайнс дадссасіда гіааїсадда Шодаасіас 29580 сдссссссас ссссідсосс їадаїадоаї сісссісщі їдссіаддсі дсддідсадяі 29640 ддададаїсі сддсісдсеід саассісіда сНадссісї їіддадіадсі дддасіасад 29700 дсасасааса ссаїасссад сіаноанн (щощшаї шШешан шин 29760 7 ІНШІ аїададасад ддашсасса щіосісад дсіддісна аасіссідад 29820 сісаадсаас ссассіцдісї сддссіїсса дадідсідад апйасааддс сдадсіасс 29880 аюдсссадсі Нсасісаї Нааааасса їаднщшаа аассасаді ссіасідасяа 29940 аасасададу паошесад вишсайнй щдсадіано садідайдіншщосасаї 30000 дссіссйцаї дсасащідс (ддоснсї дддасадада адасаїа іаадіацни 30060 7 айдаїссід стааацціс сіїсадссаа асідсюсаяд адаідагада дададаюод 30120 діасісадда даанаїдсс садідсної дчідсщойцо сідассідда аасайнаї 30180
Зо Тааааадсії сданадай адюдащіаа адаюайас саддюдаїад їаассадааї 30240 аацйдідіса ааасаїсаад аацнаїсаад адаюдссадао садідоасі сасдссідіа 30300 аїсдсадсас Шаддааддс сааддідоадс аданосно адсісаддад Нсаадасса 30360 7 дссіддасаа саїддоааа сссіцдісісї ассааааава саааааша сіддадсад 30420 даїаціодс ашіодісіс адсіайсад їадасідада сдддаїдаїс асндадссі 30480 ддааддсада дайодсадід адссдадаса аїасідсадс ссддасааса дадідааасс 30540 сідсснцааа ааааааадад ааааадааїгс аїсаададаа ааснаайі дагіойнсі 30600 оІдїшсї донос шісадідії адааасідїа донаїааї Паатаані 30660 7 псіссідіа Шонсаас Ндасіаїаа ааїтанаасі ссаааїдссіадаашсаа 30720 аасассісії санагааад іаїсадсіа! Ясщадісс ссНаадсіс аїадіайді 30780 дісацндіаа аадаїсщії дідаааааїа ашнцдіса асадааадо ісцаашціі 30840
Істсссади їасайнас адздіснії ссаїдіаці Нагадіда саїаіаіїадс 30900 ша ааїаасіїї ссіаїадаа саїдссаадд Шаснаад сайсісца 30960 7 пснддаса ісіааанос йеПації станоїааа іааадіосіа даадсносі 31020
Іссідаааад Пашасія йсадсіаді ашссаїсі діднссіса аааїаадай 31080 бо асщадайс ашіацшід ссадааадаї юшдаодаійї аасадюдааї даддаааасі 31140
Шаасасії ааддісісіс аадіасадса адішаїса (Шасни ншдадаї 31200 ааддіснос таадйдссії аддссадісі сааасідсід досісаадса аїсснсідс 31260 ? нсадасісс ддадіадсід дданаїадо дідсадсас сасасссддс Шснаїаї 31320 їтапацай апашай тїашанії (даддаюдад шсасісн дісасссадд 31380 сідтадюса адасссдаї дісдасісас ідсадссісс аїсісссаду Нсаааїдаї 31440
Ісіссідссі садссіссса адіадсід9у апйагаддса (дсодссасса сассосассіїа 31500 ашсіаї шШадіада дасададіїс сіссаїдно дісадодсідо ісісдаасіс 31560 7 ссдассісаа дідаїаїасс сдссідадсс Ісссааацвія сідддацас адаідідаіас 31620 сассдсдссі діссдеше нНоїацйай шаїснос ідіадідай діаддаі 31680 тдседдідї дайсандда аідіат ці сії відіо аідідіаЧ 31740 аишїшоад ашіаїдасі дстднаона юнадісаю сшдаадаі ісайсаїді 31800 дсісаїсіаї Шсісаїй! аїаснадісє асцааааас сісішай ддашсіа 31860 7 айшасад Носії анааісасс Нненаїсію ааадідаааі айдаацад 31920 ааашотюі дісссюаїс адаадаїсас діасасадда асаадагаад Мдадоддан 31980
Зо Тадсадіїсс адааададс ашадіцдісі Іссадіддад аадсаїсідс аааадаайу 32040 тдсадашща дссдддсаса діадсісаїд ссідіааїсс садсасшо ддаддссдад 32100 дсддасадаї сассідасдї саддадшщо адассадссі ддссаасаїд дідааасссс 32160 7 дісіссасіа ааааіасааа апйадссада сдідаїосо дососсідіа аїсссадсід 32220 спдддадда дадаосадда аааїсасно аасссаїдаї дсдаідоно садідадсса 32280 адаїсдсасс андсасасс айдсасісс адссіддоаса асададідад асіссаїсіс 32340 аааадааааа аааааааааї саїдсадаїс їайаасії! Іссаїаааді дадасадаас 32400 іссдіаації адддіаааїй Іааддасаїд іааштосіс апйадна їаддааанца 32460 7 адоащдаааа дадчічіна дссісаїщіо дснснодаа даїдассіді даааасадса 32520 аддссіддаа дддаасідаа Пдоадсадаї дсадашої ддасісіаді даасіаддда 32580 дааасаайца ддасіссада аїдадаїсії сйадонода садаадіа ацасадш 32640 юдаасідїда ашаааїс ацаїаасіа ддснаааса саїсщШаї! ааіїсааааїйай 32700 ддаассайа садісаасас ашсасса асаадааайа адшушес НПсосідсадс 32760 7 асааааасс дідснсадо айсаасааа сідподааа дсаййсїд саїссідсід 32820 анашюдааа ідішсссі дсааааацдії аїйдадас Нсаадааді даїаоподі 32880 бо щасаададао ісадададі адшдоааїйд ааосааааїй Пдїіадссса айсайсаа 32940 сішдааас очнаюідас дідаддссаа асодйдісаї ддадаадаа щдадсссні 33000 сідндасса аїдссддед саддідіадс адшссода дсаїсісай дашосіаа 33060 ? дсаїаснсї сададдіааї ддішосса ддайсадаа адссдіасід даїсадасса 33120 дсадсадасс адсадсадас сассааасад Ідассаїдас сіні Шодідсаа 33180 ашдоасш ддааадіції Нададсідс Псподісс адссасідаа сіддісаїсд 33240 ссадноца їагааааїсі асіщшоіс дсасаїсаса аїссаайода дааадднс 33300 оно адааїаадад аадасаасас йсааадіда ішфанншішШаааш 33360 7 пдсісадсі ссдаддсас сіасішса адсШаааї аадіадідас ссідддайс 33420 сіадаїсссі аїдоаіссії дашіааці ддісюсада юннсадіайсайааад 33480 дюаасаай дссюдйнаа сіаааатаю ааднодії подощшої дідадісаїс 33540 сапнаїсаїа асдісідаді снснщша Ндаснада діспсосаді ссіснаш 33600
Тдснод9іда гадсаїдіас аадагадаад Шаддсаса аїааїсіайї садідусіді 33660 7 аагадсадсі ідісстдссі аа аншоНі шдіаайадсайцйдадда 33720 дагагаайнсе асссашаа адсаддідаа Наїаїаш ащішаа щіайссіа 33780
Зо дадідідса ассаїсасса дадіаадна їадаасаці іІсаїсаассс ааааадааас 33840 шащшіса Нааїсунс сіссісаці сіссссіааа сісссадсасіаддсаасса 33900 їсадааїасі шдісісс асадашоа сідішода сацсаїа їаадаадю 33960 7 тТасдаїасад їадіаїаага санаації ддаадоассаа аднаащдас сисдаїдіс 34020 їсссПШші саснададі ааїцдіснсос аддіссаїсі діонНаїадс сідіаїсай 34080 асшаїссі Пашідосі дадіааітайц ссацнодіа онодїасса дішоша 34140 нсасадсі даддасай таданаш іссайдасі анаадаайа адсідссаї 34200 садснаад ШИНИ Шаїшад даа99щ99 ддосададо дсасадісіс 34260 7 осісіднас дсаддсіддс дчосадтщої дсдаїсісдо сісассодсад ссіссістас 34320 ссссддай сіадїдайс нНоюссіса доасіссюад їанашдсід садішаї 34380 дсдадсаїас ашсади сінддоіс ааагсіадд адіаїсссса сінодаїс 34440 щадийнаа Ноадссіді дднсїса сайсссіді аспаса!д9 ааайадідсі 34500 пдссіаааа адааааасаа аадассіааї їдсдсадодсо адічададад ааадададад 34560 7 адададааад ададададад ададададад ададададад ададасасдс іаддайай 34620
Іссасссіда їасістшої діадіснодя їаїдасіадс ааадаадсаа дсіссаааії 34680 бо діаашодсі Ііссаадшсе щаснсщі дддаацшсї дсаїснаді ааїдасаай 34740 нсаднасі Ідсадіааді ааанаїсад ссадіснас ісідіацас іадістаадда 34800 ддаащшасі щіаайнда дадааадсі дсадсіша ссНасісі ааїддддай 34860 ? аадснасі Іадаснассо Шсддаддс ааагіаааааяд іаддасса ацаддісї 34920 щдаадчтюада дадаасдісід дсіаддааї ддащдайододс аасіссадії дасідйсаї 34980 досаїснад аїсідадо адададдаадо дааддааацді іІсаадсіоді сшаюадіа 35040 аднсіддаа сашсссїю щісадідда ісаїсюне ансасідю їаааагддсі 35100 даддааадії Нсашіса їіасісійса паїдіааас спіда адідашс 35160 7 ачадшой Шаїаана Шааасаїд даададдаї асададіаас аїаіїсдаасс 35220
ІстдовНаїс йссасіддуд ашдасаїа Шдаднсс ШісПосіісЦссцос 35280 сісссісссі сісісщіс Чаадодаац саасіасіса дайсассід саїассонЯ 35340 дсаїассісі саснссіса даддідасса діссісадад сааащшіоїд сссшссаї 35400 ссдсусни ашдсісісаї сіаїдшас аїсіайаді асасіаної сіаїаши 35460 7 ааасацаса їаааїддщі ааншасі Шаайсід їадідаїацй ісісаааца 35520 аднсідсаї аааасації іатадаїаїс садіднадс ЧМаасоанніснаноїд 35580
Зо діаааайата саїаадаїаа аашассаї нпдссан Шаадіага саадісадса 35640 дсанаадіа сансасаді діадіаїаас саїсассаї! діссайдсі ддаасішс 35700 сісаїссіаа асадааасіс іазасісай! ааасааїаді Чаїсасісс Псссідсаа 35760 7 сіадайсід дсадісасса Неїасніс ідісісіаїс аашоссід Нсосаїсіаа 35820 дюдааїссї асаташаої сосшайцй сіддсни (сне дідаесш 35880 дішаана юшсідодс Шсісаїс їІадсадасю айссаада ісаїссаі 35940 дагаасної аїсасшаа йпсіШада даїаанаа!ї ацйашноі сідіайайдс 36000 сасанної шШисанс аассндаї дасашода пошеоссос ссШаасіа 36060 7 подюдааїаа їасіосіад аасандаїд дссааатан (Шоааїсісюдаціса 36120 ансішод йеїагассї аддадіддаа посіддаїс аїадагаа ісіадша 36180 асісшодад ддаддссад асішссас саїадсіааа ісаїшасс Нсссасаад 36240 сааацдіїсаа дддсісіаді сісіссссаї сащіссні дсаспшни НИ 36300 пдадодсада дісісасісї айосссадао сіддададіа діддсасдаї сійссідас 36360 7 сісаадіддс сссідсщо9 дссісссааа дідсіаддаї їатадаїід додссасідса 36420 сісідссааї ІШаааш їаашісаї паншсу шинсан шадннш 36480 бо щшашщшії дааддодаїаа ддісісацш (дйодсссад дсідаїснаЯ аасіссас 36540 нсаадсааї ссіссіассі сддссісіса дадіасідад андіадоїд їаадссссід 36600 сассіддссі Насісісії датадідієс Шдаїдсас ааааодсцшс аайшодаюю 36660 ? аадісташ шШсісної їассідїаса Шодідіса їаїаісіаад адассанодс 36720 саааюдсааї дісдідаадс Шессісад ще ссагадій аїданнад 36780 сіссіаації ї(аддієто аїссайно9 аднаації щіагасаді Паададціса 36840 дасндадас іІсідддсдса діддсісасі ісідіааїсс садіасшщо ддадассдад 36900 дюдадоаї сассюадодї саддадшо адассадссі ддссаасаїд ссаааасссс 36960 7 дісісіадіа ааааїасааї аапйадссад асаїддідаї осаїассіді ддісссадсі 37020 асісдддадао сюдасадда даасосно аасссдддаад чідаїдона садідадсід 37080 адацйдюдсс асідсасісї адссідддсу асаааадсода дісіссаїсі ддадааааааа. 37140 сааааааааа дісааасну адісішос сіаїддаїаї ссадішсс саїсасіай 37200 дНдаааад асіаїссні сісаасідід аашдісно діаіссіадсідааднан 37260 7 Шшайасіа (днаснад дааюдсасаї ааддссдддс асадідасіс аїдсідіаа 37320 подсадсасі Наддадаіс ааддаідддад дайсссіда дссдаддаді йдадассад 37380
Зо ссідддсааї аїадсадсаа дассссаїсі сіаїаїша аааааадаад аадааааааа 37440 ааасссасіс Ідасасаїаа НПашааас Ннаїагсаї ісписш сша 37500 ааааааноа даїадсасдсі їасісідцно сссаддсідо ісісдаасіс сідддсісаа 37560 7 дсаднссіс Пассіддс сідаадідсі дададасаяд аідідадсса сіасаїсюд 37620 ссідснаса дайнаїаааа адааааїіаад Шасааай ааадасадаї ааааїдасад 37680 ааісадіааа айаааац сішаїдчда дсюаїдад Шаїсссаа Нодіссісї 37740 сандюааї агдаїацої дсідіддса чашодадо сшдодсааг досисіай 37800 асснодссаї даддіаасіс адйсссіса Пасішсі сідадаасід іаааассня 37860 7 чададасс сісідсссії сдспддсаї двюіанаю сддадаїсад діснНасісї 37920 дисндаї днадіасаа асдаднааа аїссіднаї пдасснад ссідаїдаа 37980 аасасаасад сасасадад сюідаааїс ссіддасадс ісідідшс їаддоааадса 38040
Ісісдаїдаї ссадаасадуд сНаїасіда щішасдіод їаайідаа аїдаааасас 38100 тдсашадаа ааайнсісаї ададаашіа їадассідда даадіднад садасссаді 38160 7 Наадасаїо ісісааіай асддаасай дсшШайсс сідіссідсіїдіїасаша 38220 ашшсас ссасішаа асааснода їасідідасс ідїдссідіа Нсссадсіа 38280 бо сіадададдс дадасадда аданосно адсасаддас Нсдадодосі аїадїдадсі 38340 аащшодс сіддааад ссайдідсі ссадссіддуд саасаіадса адасссідаї 38400 асссідоадії Шаааааас аааасаадаї асадсідас ашсіадін дасадоасад 38460 ? аасцднсї дсіссссасс сісссішс сіаїадіаас сашаїада асаїсісасі 38520 онаїсіасі сідїдносс ісідсносс тасдідаїад аіїстаддааі спадчдаш 38580 снадіша дсіддіодаїс сагагані Існаайсс апйдіааси садсішсї 38640 тапйосіщі аадааддсід Шссайнода агасааасаа ааіїаааадсі Шашоіа 38700 аїспадада їаддашій діашаааа аїаайцодідс щісаааай сідісаааії 38760 7 доусисіасс аїайадш ШЕ Чаюгодаїй іагаїдассс іддадіассі 38820 діснсіса сіднааай сісаастщад пдісссіаї Нааадідїд адасідідсс 38880 аашдаш аааатанод саадідсдії агдасаадаї ааадсідсаа адааадаасс 38940 псаюйсс Шщдацнаїга аадсішо9 дсаснайц сіасіюддаад аїаасннї 39000 ссідадюді ндадоаа адаассісса асосістада саддісідад досаааїдас 39060 7 Іаааасаїса астаддссс юдасідісії ссададаодаї аїссссісіа Ндісісіда 39120 аашісссад садюдатдс ашснцойї адіоюдасі ссісідіайаіаасасссаї 39180
Зо ташайції сюдсаїаа саїдаааїаяд ідсссіааід саанссада аідіаайса 39240 асацсіаї аааааїасаа ншоїа сашосаїс ааасааїаас садаїааца 39300 ташойнаа даааагадіа НШОДСІЯ дшОаїад сісасдіааї сссадсасії 39360 7 щададаосід адаса9дащ99 аїсасідад дісаддадії саадассадс сіддссааса 39420 даїщдааасс ссаїсісіас Іаааааіса ааацйадсса досаїадіда їдсаїдссід 39480
Тааїссюдс дсісаддад астаддсад чадаайосі даасісаду ааддддадаї 39540 тдсадідадс давдацноїу ссасідсісї дтадссіаду саасададід адасісідї 39600
Ісаааааааа даааааадаа адааадаааяд ааааїадіаї поосіайопнсаса 39660 7 аасіададса Шаїдідаа аїгаасайнодс їадтанодаї анцагассаї адіаїааїас 39720
Надісіс ааашдайщіа ісісідсіда Ісадсіасаї даїаістаса шадноно 39780 сад сісшиі ааададсаді дсаншда аїснинда аааапдсад 39840 їІааааїасаї адаасдіааса Шассійді аассаїшШа андаіасаа йсадідаса 39900
Наадіасад ісссадщії аїдсаассас іюнасідіс їадшсада аішШадс 39960 7 їссааа!ддао їасссідіас сіунодааса Нсадіссіа діддсссааї ааїсцсш 40020 ашдісшюа! адашоссі днсдса!з Шаїагаа аддаагсаї діснийЯ 40080 бо Істдудснсї Шаснадс агадіації сааддіїсаї стасоноса одсаїдціса 40140 азасіїсдйї ссищшаїо іссацйащда аїагассаса Шшсонааї дасадісї 40200 щдадаїадсі асаїшааа асанаїавді ааааіасаса ддсаїасда Шасіаїсї 40260 ? Іаассасдіа адссідсаді Іісадідосаї їаааїасаїї сасацано їасаацаїс 40320 ассассаїсі ашссадаа аїшісаїс іссіссааї!ї дааасісідї аїасацааа 40380 саюддаасісі ссайсіссс снссіссад сссНадсад ссассайсі асашісіаї 40440 сшесдаса даїщшасіа сісіаддіас сідасаїаад Паааїсаас садіашаї 40500 ссішоща ссадснай іІсанадсії аадіссіса адаїйсаїсс айдіадс 40560 7 айагасада айасцісс Шаададії даагаатайн ссаноіаї їагаїдісас 40620 аайсушсе Іссашаїйс саїсасідда сашодасдії дсіссасої аїсудссіаїс 40680 пдавдісаїд пусіаїадс іасдадіа ісїашодад Іссссдсіаї саайсшо 40740 адіатасс садаадідда апосіддаї сагаюдіаа Нссдідіс! ддюншаЯ 40800 аддаасідсс ашсідйції ссасасадсі діаїсанаї аїднсоссіс сддсааіа 40860 7 щдадяоаодсісї ааднснса саїсшосі аасаснаді азни Надаага 40920 дссаїссіаа ддсіасіїї аааааїагаї наасшаї пашацй Нааанш 40980
Зо Нагададаї дссаїснас їаїонодссс аддсіддіса Юаасіссід ддсісаадса 41040 аїссіссідс сісадссісс сааадіднс адайасаду ааїдадссас саїдсссадс 41100 ссааацшаа аїащшіаасі ааасасаїад садсіаасас саадссщШа ааааїаїсаї 41160 7 їааїаддсід даїсадідо сісаїдссід їааїсссадс асшоддад дссдадаюда 41220 дсадаїсасс щдФадуанодда адісаадас садссідасс аасаїддада аасссідієї 41280 сіастасіаа аадіасаааа Падсідддс аюддіддсас ашдссідіаа сссадсіас 41340 таддаадодсі даддсаддад аайдсіщда ассіддчадчо сададаної доїдадссда 41400 данососса Посасісіа дссідддсаа саададсааа асіссаїсіс дсааааїааа 41460 7 таїстюіаїс їаїасіаїа іаїсдаасії спассссад аїссассс ассісддосі 41520 сссааадсас Юдаанаса доасаїдадсс ассасасссд дссіанааї іаїаладдса 41580 ссіаїааїсс саасіасісд ддаадсідад асіддададі ддсідаасс дддадоюд 41640 аддсіасаді дадсщдадсі сасасіссад ссідддщдас ададсаадас ісідісїсад 41700 ааааааааді сайаатааа щідаїстш шШШесід їасааднді сааддаадіа 41760 7 щасснсії аайдасссі Ндасаїаа сіддчаюдад агїсоюдада аїйоадда 41820 дасадйіції ассаїадіодс осіїсіаааа асіаайсіа їадашсн іасааааай 41880 бо ТШаааїй анаїдадіа сасааїацдаї дсаїсіаїад ашсацас ссісаааїаа 41940 ашдіасаадад сааїдсадад ааагасаїад шщіаасіїдд їадасндас сіаїсаади 42000 асісідааї аюцашдаа дссідщіаї їасідддддс адсааасійс іссідцаюю 42060 ? агаоноаш ісадсшаої дааїсідід дісісіцісі Іаасіасаас їдадааадса 42120 дссаїсдаса аїашіадаї даащшіасаї дасісіацо гіааїаааасі дідіасасю 42180 їІаашдааї дсасаїааї шШсаютмі ссссідіаїа айспсш даснош 42240
Ісаассана ааааащціаа ааасаддсаї даддсісаї дсндїааїс ссадсасш 42300 ддчадасіда чіодайносі дадсссада адсндадаї садсшадс ааідідасда 42360 7 аасссідісї сіасаааааа Падсідддс адддаіддсаї сіссідюдод ісдсассіас 42420
Ісддаададсі даддаідадад дацйоссіда дсссдадааа дісааддсіа садідашід 42480 дссасюса сісіадссіа ддідасадад дадасссід ісісадідаа даадааа 42540 сапйанадс пуюдасіа їіасааааайї ададдсідда доащдадсідо сіаїддссаї 42600 даасаїдаої Насюдассі сідаїадада дааанадіа їаїднааад чіддіддаас 42660 7 дісюаїас Посунси Надаааїас Шадаона дсншоді їсаддсааад 42720 дассааадад Наддададі саддсідаїа аададдадід дідддсссаї адсаасадді 42780
Зо ссіддадісї Паададдад дідіцісіса щідасано ачндойнода саааадссю 42840 дсашйцоіс ассіїссаїа аїаадіційї дащдадааці аддаіаадад ааддаддаді 42900 ааадддунсс Іааддащда дааддададс юдідосідс саїаддааді даїсассай 42960 7 пдоасодасс ідіснадад іаадассаї саїасісісі сасіссної даасісада 43020 адісссаїдд сідсіааадс їаааддісаа аіддодасії сісіддасас ідддсндас 43080 ассссасада дсідюддаді ддосайааї дісссідна їаїадаса дадасідада 43140 ададодасід Кодіаасії Ндададддс асісадсіад аааацдісіда дссаддаші 43200 саадісссаї ддсШассії сідіддіссії аащайноаді дю йсаасді дадаїссунй 43260 7 пшнсаїаїй юддиноаї їанданії садсації нисСНН ідаднадіа 43320 тацсісісії сішсні ШСННСІ сс сшсшсі сс 43380
СС сесії НСС сшістсі ПСШсСН снНсшс 43440
ІШсШсІ ШеШеСЙ СНИ ИН оюадасада аїсісдсісї 43500 дісасссада сіддадіюїд садщаїаса аїсісадіс асюдсаассі ссассісісд 43560 7 доунсаадід ансісссаї сісадссісс даадіосід адайасаду сассідссаї 43620 садссіддс їадйщшаї аншоіад адасаддой ісассудсун доассадосід 43680 бо діснодаасі ссідассіса ддюдаассас сідссісідс сісссаааді дстдщацйі 43740 агаддсащда дссасідідс сіадссадіа ІНШСИ ісшсИНІсННишс 43800 адднсанд аашодсій дадасаддаї снусісіі дсосадосі даадсасаді 43860 ? ддюсааїса ддсісасід дадссісааї Пссідддсі саадсааїсс йудсассіса 43920 дсассссісс асссссассі асіссшсс сссассадіа дсіддаасіа саддсдссад 43980 сіассдідсі ддсіаай Шааайщії Шагадасі дддашсссіадсідссса 44040 доснайнаа ндаїшісі дідщаїсії адддаааса апйацшессс аїааасаш 44100
Шааайцад ааонааай сідссіадії (дссісасаї дзанацоїд дадасідаа 44160 7 їсададаада даїаададсі стдааааа їаїдаадіас саїасадаад Падаїдсн 44220 тдіссдаїо адассссісс ааадсасадс їіааддаадід юдааддсас існаїсаса 44280 їсагаіадсі Пдааасдссі адсайдааа діаїдаасії дайсішо дадааайсі 44340 пдосісіса дідадшас Шсіайаа дасіаїаїйї аадсддаа дааасідааа 44400 даддааадаяд даддаацдіса даанааага ддаададіаа дсссаїадса дадіссадаї 44460 7 Нпадасссса адсіасндо аашдаїйасід дасаанад дашіощша адайоссс 44520
Щадісаїда ааасаааадуд аддсшааа Наїцісід9 спадіаанаадсааш 44580
Зо Таїсанайї саадішад саідіааада ддаааадці дсадіасна сасаїассаї 44640 шШеїганад сдааасіааа даддссдсі Наааайцаї садіднсас адіаіснос 44700 аааадаса!їд їааащшіайа аащдіагааа аааїазасаї аїааайна саашодід 44760 7 адсіаїагазд їадаїсісії апшнцісса їаддісдіаа адаїсцаа сіуїашад 44820 даасаааїа! ааснаадід ддадіссій асадддсіаа іІаадіаадса Найда! 44880 ааадідсщі оцдісіаса сіаддіаїад їадаааасі сіддаааяд іааїсаїссс 44940 аддсссіасії пПддадідда адаааїацдісє аашіадаас Шаїадіас айдіасдіа 45000 чащшідссід сіааіаасії сідіадасад сааадшаа дадааацад дідаїаааа 45060 7 сааса!їайії аїстаааїаа ашодієсі ададашоа іаадашдааа садіасаїад 45120
Іїссадааааї Шаїасіс ааадаацої адаааа!аїс Паааюшісадшнної 45180 діаїаїссад адааїаїсаї ссщіааїйсі дсідандодс аасссааїдо садіайада 45240 ваш тата сашосіаї пошоди аадададна ссідаацадд 45300 адідіддааа ааааааааад ашацаїа діадіддасі Шоошоас НПсадасай 45360 7 шащца саасааїаїй адідісноаї Ноїдааайн (дшассодо даадссаааї 45420 аснадаагта асішацді їаїсанаїс аїсаїсаїса гсаїсаїсаї сіссаїсаю 45480 60 аааддаадаа дсіассааід НПодсшШаї! сідсааасаа іаіааїада дспдноаа 45540 адаюддавдї даааїснаа аїаїаїсіді Іадааааададі асаасіюддсс адаіюдід 45600 ссісаїдссі діааїссаад сасіддда дассааддсо ддсдаацос йПдадссада 45660 ? аашодадас садссідоддс аасаїадіда аасссідісі сіасаааааа ааїадасааа 45720 аацйадсеща дідщаїддс агасассіді адісссадсі асадіддоддс дадасадоад 45780 даайосаї дадсссадда адіаааддсі дсадідадсі аддісдідс сасідсасіс 45840 садюіодаої аасадаащда дасссідісї сааааааааа аааааааїад'іасаасша 45900 адсаддаю!ї ддоїасаїда сідіадісіс адстаснда даддсіаада саададдай 45960 7 асндадссс адааосноа ідсідсадія адаююаїй адідссасідс ссіссадссі 46020 дддадассаїа дааадаїссс аїсісцааа дааааааааа асададіаса асаасшод 46080
Тааасідчда агагааадаї ашсснаа ссіапйааад адсідаїааа дадіддіасі 46140 нсааассад іасасапцаї дідааасасі ададдсасії сссашун аааадааааа 46200 сесцадссаа айаааша адішаці ШИНИ їошшо Шон 46260 7 Існдадаса дадісносі Пдісассса досіддадія садіддідса адсасадсіс 46320 асюдсаассі ссдсснсю доансаадід ашіснос сісадссісс Іадіадно 46380
Зо ддасіасадд одсассас сасдссіддс їаайшої ашйога дасасаїдаї 46440 шассащі Ідсссаддсі ддісндаас іссідддсіс ааддааїсід ссідссіддд 46500 ссісідааад ідсідддаїйїї асададюа дссасіаїдс сашаасдуд Шаандад 46560 7 сааадаада Шосаааїй ддодсадссіс ссдадссада діадднсад ададасісса 46620 дсасадссаї діддддаад аадаша!ц даддааааа ддааадідаї діаїадаааа 46680 дадаадюазд діасадааас адссудайцо онасадсіс адаашодсс нНШадаас 46740 асаадіадад дчшдаасад Подссассі ЯКдандосс аааасссдоаї дапддсаса 46800 ададсаддії ссадісісії їІасаїсісса Шадайаї адісасіа! ддаддаааа 46860 7 ассідіада!ї сааасіааа агасдіааду адасадції аддсіааасі їдашааса 46920 санаааїсс аїаасаадас аддаїдссід сссісассаї дананідаї спаннад 46980
Таайсіадс саащдіацдіа дддсаадааа асідссідсі (дуНасааа аїааасаїдс 47040 аааадісааї ашодіааа дющдасадаа ааіаїааці аааааадаад аадссдддса 47100 сддаюодсссЯ досідіааї ссіадсасії Ідддадоасса асасадаоідо аїсісндаа 47160 7 сісаддацдії саадассаїс сіаддсааса Іддаааассс сдісіссаса аааааайцад 47220 ссадаюсад ддідсосос сідіаднсс адсідснд дадодсідадо нддаддай 47280 бо дищдадссі аддаадсаса доноїацдія адсідадаїс агдссасідс асіссадссі 47340 дддідасааа діаадасісії аїсідзааааа аааааааада аадааадааа аддааадааа 47400 аадаааааад аашсасії асіададсаї саааїсссіа адаїааша даасааадсс 47460 ? адаааадіда адааааїаса ааааїста садідадну саїааааааа аасааснда 47520 адафщісада іІсаасісаїї аазощіщда Наашіааї їІааааїссса сідйнншй 47580 тдщадоада аідддадавді сасцдіаа ааїдайсіа аададсаїсі ддаадааїаа 47640 асаддсаада аіадссаада асаїшоаа аасіааадаї задшодаа дасдацоді 47700 шаїасіаї саастасна їадайас аюаатеа ааддаїааїс ідадіосісд 47760 7 ааіадасада ааїадссаїа даїсідааад аасаснаад ассідаїсіа дсіаїссою 47820 ададатщіа іааісаааді сшдідідї дааїсаддад ісшсададаі дсааддіааа 47880
Таадсісаїа айдснаад саааддідаї ашосщша дїдасіссад адааадсіса 47940 адідссідіс Ісссссщас Шдансії Шоддооно дсіссайсі сіссідйдс 48000
Тааїдснсе сшоюдсад ссададдааа даадашідо НШдаїта спссадісї 48060 7 їстанша іадсндада Іісааададоад аадіщдассії сспададіс адідщіааа 48120 дісстаадда адаїассасяа доааіосід доадссаїдід сссаїсссід дсссаїдася 48180
Зо ащддоддатс їасасіаасі дддддссасс саїдасідії ссідссіда асідссаасі 48240 додасшосад ідсадсіиса ссадааїсас аддаагаді адддаїадда апушссс 48300 ааадададвід (юд9949999 іаааацасії адіддадаад їааддадаса ддссандоад 48360 7 садасіддад садсашас Насісадісє айдадаааа ддаюдодааса йсааїааад 48420 даюсіддас асаадашою сісіаааааї Шоїдне ассіацаа! Маїссосісс 48480 сенадсссс Іддсааасас ддеош асідісісса їадішосс Шсссадаа 48540 сдісадссс нНоддааїсаї асадсаддіа ассішсса дндасісі Шаїсіаді 48600 аашдюодсай їаадайссі ісащісш їссюдано агаасссацісншаді 48660 7 ссідааїааї анссацої аддноїас сасадндаї ссайсассі асідааддіє 48720 ашоддсю сиссаацдії Пдаїаацші дааааааааа Шдадаса додідідай 48780 дющШаада їасіодісіс сдаасаасі дадсісасоді даассссісі ссісадссіс 48840 сіддаїаасії дддайасад сіаїасасса ссдідсссад Ющдасааї! аїдааїааад 48900 сідстаїааа сісіаюта чатшо юшодаса поудініса дісанаю 48960 7 дюааїасса аддадідсаа Посіддаї! аїадіааа адіающша дшосіаад 49020 ааасідссад сіддаїіда ддсісасос сідіааїссї адсаїаадо дчадосідада 49080 бо саддаддаїс ссідаадсс аддааяашоа дасіадссід ддсаасаїад їдадассіса 49140
Ісістасада ааашаааа апйадсідаї содіддісна ідідісіаїа діссіаасід 49200 спдддааас юадащюодда ддаїсасцд адсссаддад сюдадаца садіааасід 49260 ? Іаїсаїасс асідсасідс адссіддаід асааадсаад асссідасі їааааааааа 49320 аааааааааа аадацдісад адддіаадда адсаааааїа адіаааїіааа іаааїадаад 49380 аіаааадааа ааїсіаїсії Ісааадіддс судідссаш їдсайссіа ссадсааюа 49440 ащдадацісі сіднойнос асаїссісас садсашоо доідісаді днсіддай 49500 пдааїайс їанаадіаї ахаафдсіді сісасідії наашсса айсшаді 49560 7 чашіащціс апйаадсдіс ШШааїаї дШасцнаї саїаащціа снсшад 49620 щФадассш дшадасі Іссссай Шааааац дошанн снацону 49680 аагадіада опсщшаїс їаїшоааї асндісш дсшацш наш 49740 пшації тазїснщо адасааднс ісасісідії дсссадосід дзадідсадід 49800 дсаюаасаї ддсісасідс адссісаасі Іспссаддс іІсаадсааїс сіснйудссіс 49860 7 адссіссда діадсюдда ссаїаддсдс асассассас асссідсіаа Шддаааааа 49920 шщшасад аддсддадіс іІсассаїай асссаддсід дісідаасі ссіддссіса 49980
Зо дісааїснс садсссісад ссісссааад юдсіданаї аддссідадс сасцадссі 50040 адсссадааї наншії ашпснаді Шодаааааа іаіїаддассі саїаааадіє 50100 адісіадай ідіасасаїї аишеод юагащдіа аадайсі Поїдааїса 50160 7 ашдаш асщшщшос ІШаааааї ассадсасід ддсіддагс юНосісаї 50220 ассідіааїс ссадсасій дддадосіда дасаддаюда ісассідадо їсаддадші 50280 дадаїсадсс Іддссдасаї даїдааасос іщдісісіасі аааааіасаа ааацадсід 50340 додсдщдаоща сасащісаяд іааїсссадс їІасісаддад асідадосад дадаайдаї 50400 щдаасндодду адасоддадаої дсавдіосіс сааданосу ссасідсасі ссадсснод 50460 7 сдагададса адасщціс Ісаааааааа ааааааадаа ааааассдса дсадідосід 50520 дссаадаїдао сісасассід їааіїсссадс асшоддад дссаадосад діадаїсісї 50580 тдсдаїсадд аайсаадас садссіадсд аасадасода аассссаїсі сіассааааа 50640
Тасіааааїї адссадайції ддїадідсас ассщдіаай ссадсідссі дддадасіда 50700 ддсаюдадаа ісасндаас ссіддадоса задайодад дадссасіданссадсс 50760 7 щадідасад адададасіс їіашааааа ааааадаааа аааадодсіду айасадідді 50820 дсасодссіді аассссадса сшодддадо сідаддідсі садайосії дадсісадда 50880 бо дищдадасс адссіддаса асаїадідад асаїсаїсіс Паааааааа ааааааайас 50940 сідсаснода ісаааадаї! Ісаасадідс адааааадаа адіосіаїасішсісс 51000 ааацацдісі тШсіаді нсанаїсс аааїаагсас їасіааіаді іаааасаші 51060 ? Таааіасаса Поддацдій діссїаша аіаїаааца Шайдадс аааіааїсас 51120 дсіадіаїа ІШодаїас юдааннс аїашіадда діссйдаа! діааддідос 51180 сешодаїаяд йсідідси сішассід їасідіааса Іадддааада юцасаааї 51240 донНадіаїс їайснааа сассадсссі Іссасіааад діааасааса ааїаааїайай 51300
Тааадааді Шоддіану ддацасасд донааасас аїссаїаш сацацааї 51360 7 ашаадааї аїаасааасі Існайддс ашодассі щіадсіадд даааданаа 51420 адсшащша шоддсн дише Нсасісада їашдадод Шсссаш 51480 дададаагаса Шайааїс аадсшаді (дсаадаїаї йдаїснад адааіассаї 51540 саассайсі Іісшаадсі Іссіаасій асссаааці дднодаїсі асісаадачі 51600 аашддага дісадааа!ї Шайддаа ддддаааїаа ШШдассс ааашодайа 51660 7 аадсаасісї дадіааїда Шснсі г сісісі Нагааїсад йдааадіад 51720 тадїааддсі ддаддсааа адааададдс сюадаадаа ісддаїдії псанаїсі 51780
Зо сішсагад садсіаадід ддаадддасс аададдаааї саасідаааа ассаїсснсо 51840
Зааасайцо9 дссіаааааа дідіадісса дааандаді дсаасіддса діддсаша 51900 аааддааїйцс ісіаашсї аддааадсад дсасдадіас сісйаааад аадааааааа 51960 7 Щдаааасії аашаддас асасадасда діаїссайс ссідіасц Шасісісд 52020 діссіаасс ааддаададді іассаїадса ааіадодсаї іссцадсса щдайсасю 52080 пдіааацс сідсадсай! саїаааацдіа адаїагацда осісшсій ШссішЯ 52140 ааїссдіан Ісюіащша ааксщіаю ісаасаїсід їашісіді сісіснун 52200 пШаааїс Поддадаїд діасааапйа Шаддадазд дааїааднісцдістас 52260 7 аааїададда дададааддс КШОоЇсИ ІсщдсШшоа аасіддадад сиссіаші 52320 аддсасддсс шШісаадї дассідіа! юйаїсаді асюіадаад діаддсасаї 52380 щіасадасі паааащдіа аадсішад дсайссасі щіааассі ддсишаа 52440 адаааанас адйсацо юаагацші снаїсодссс їаїсісідід сасадсада 52500 спссщО9а сіасайсід ааадаіаіаа нНаїснсії ї(ааддасаді одасаїстаї 52560 7 аднсцадад ісааайоїс сіссйсідду нидісаді іІсісадссас асідідщдад 52620 саїссанії спддаїссії ддшодадс ісашааяд даасаїсасод ісссійда 52680 60 дасіаїідо асаїсададі ддоіадаїйі іссссідіда асадаададії ссісссіаад 52740 чадаїдсне істдноа дісндсаїс ддосасаса дадсссааад саддаададі 52800 щадісдаа їададдаддсс ідіаадссіс асідсісідс сасддсіадо ссіддандос 52860 ? садсісіад дадсссісад даддсісіда адідансід ссісідддаа ІШасадад 52920 дадсіааїаї ндадаїсіс сааадсідаяд їдададддіюд айсідааа аддсааддса 52980
Тдссісддіс садіїсідід дддсшісаї адаададододс ісддаадсіс Ндіаадіда 53040 ддсюдааад діаддсадід Нассаїаад даддацдаоаа адасасада їаддсіаадя 53100 ааддддассі сідіааїсаї дсадсдаїдо ссіадаааад ддасадодсіс аїддсаддда 53160 7 дассадшо дадасідсса садщіїсіа сідададада аааадааца аасісааадс 53220 асдаїсаддо ааддаіддада чоасадодаїсі зашодаад зош шоошсд 53280 ддіасаадда Шодааасс ісйдасісс діадаюааа дааїацдаас сааддаадас 53340
Щдаадшсс асісадддаа даааасасад дадіаддааї сдашаада дааддсадда 53400 садноащії ндаасної Падющаяд дідасаїси шіадодац ісіадсідді 53460 7 адсдсааді асаддаддсі адащідідс адаашбсі (ддіааадаї ссаїсідсад 53520
Істссюдааая аїдісасіса дандсасід ссаїсасссс адддсссаад адаадасасі 53580
Зо саснеїсії даідістаддз сддашноаа аааааїсааа садіасаааа ісаїдсаааї 53640 їсадассісі асіссасссс ададдааавії ссідсіадса чної айсносад 53700 ааасідссі дсаасайці Пдадаїаї ааагааїссс адааадда додссадасас 53760 7 Іадсадааас Ісассасаса сасідсосід ддсаїдсада аасисдсда аагаїасіюдд 53820 тдіосіді сасідсанс сіддашода дучіснеї щіссссадо їаїсадіай 53880 дсссасадас Юассасіда дсіссійсса садссдасіс асдісасссі сшісдааці 53940 дмісдсаа адсіадаца Паданоції істдсшаої аішсщШа адаайй 54000
Тааїдаюаа днснаїйй їааааайаа садіддіааї Іаасащіаї дсанцшсї 54060 7 ТІаааащдасс сссссадісс сісйсадаї діааїсасід Паасадіаї сдіаїаіїада 54120 сссіднегюд щшідддаща одсададдасс дайпадсододо дадаасаїйдс аїасісасаа 54180 ссаїацшії сасадддаа ааіагааадо дасаасааа ісіссіддіс ідіааісіса 54240 їсаадсадас ааїааїісасі ашдааааяд сддасааага саїдсідай Шаааааава 54300 аНагацдіад іасадааада іІасааааааа ааасааадії ааадіснос іаасісіссї 54360 7 дссщіассс їіссасіддас аааацдісссі діссстаадо іаазаісіціїдасаднсї 54420 ссцодсааїа садаїаддад сайноюі аїсідссісї дідщаші дшШасаті 54480 бо сш ШІ дадасодад іІсносісід Ісаїссаддс ддадідсад 54540 щасаїдаї! іІсадсаїдсі дідассіссу ссісссддаї ісаадюаїй! сісаїдссіс 54600 адссісссда діадсюддда Пасаддсаа ссассассас асссадсіаа ШШдїай 54660 ? Ішнаїадад аїдддущше ассаднода ссаддсідді сідаадсісс їдасдісаад 54720
Іааїссассс дссісадссі сссааадідс (ддданаса ддсаїдадсс асаасіссід 54780 ссссідсаса ідісіаасодс асасаааддяа дайсідсід аасасані Шодсш 54840 псшссаа сНаасаїаї Ндасаїсії Іаїсадсна їаїадсшШа сисанси 54900 нпааададді тайддсіаї ааададааад іІсададааад ісадісааю дасисіа 54960 7 щапйащша анадаїссі днйдаюдас айдаїасаа Шсіааанішадіаїєс 55020 сіаааїааїс сідіддіааа саїссНаїа садаїціссі їдйсосіса даааайацй 55080
Іістддаддаї ддідадааду дааайнаа ааайаша іаїааасай аїсашоан 55140 адіадааюа ссісдддада дандїадіа ашаїйдсії ссссасащдс айадаасас 55200 сішсаайа анудшса ааанддаїйа ісадвдаассі ааадаїагаї агазаідіаї 55260 7 вашій шища дадоащадоао дащіссіді їанисаді аісдаайад 55320 аасшона дисснсаї діааддаюа аднодіааї талан шодо 55380
Зо дойнасії ісшни шШодаа одндаїаай ааадддасі дасисадії 55440 аддаасідд даааасадда ссидаїдід даддіддодсі їадасаїдсі аїдістддас 55500 аддіасісі дадаадсад щісассссі даасадаадс аїддаїдадс сдсаддддас 55560 7 дЧюсідадс адададасід дссоідчдаїс аїсідсддсі дандассідо ааддсасаад 55620 ддадвішсс ассшссії Ішшдад адіюдсадаад сіасіаадса асісасаасд 55680 дсссадцдаї ддадіссаа сідаадда дааасодди снссшос садссааада 55740 асндаассі сссасссіді дасаадсаї! аіаааайса саїаайно аїаддсідда 55800 псссШеї діадсадаїс Шссісада асадаадідао ШШОоШш Шодш 55860 7 ІШаассіа аапйассіді задішай шШаааїа! ддааіацнішодасас 55920 сіссцдіса їайаааці юнацааа Шодадай аайааааї Шассссад 55980 сааайнааїйї Нущшсісі Тасісісна ншдосаї сішсссаї іаїаїадіяд 56040 тдсісащіс аїсаїанодс Існаюіда сійсст дюдаасадод аїспцойса 56100 сішосн Шаасші Шо Псдадасод ацдчісносісіднудсссад 56160 7 дсіддадаас ададасасад ісісадссса сідсаассії щісіссс9д9 дсісаадсда 56220 неїсссасс Надссісії дадіадсідд дайасаддс аюсассаїс асдссідоасі 56280 бо аашйшої айшогад ададоддоди ісассаїщіс аїсдадосід дісісдаасі 56340 ссіддасіса адсдаїссас сідссісадс сісссааааї дсіаддуна саддсаюад 56400 ссасіасс дадісасії Пссішаа сагаааааса сіддіаїссі адададддса 56460 ? сіаїайщу ддїасаїац аднсадаїс асадаадацді айсіаїасноснншй 56520 ісаїсансі іасіїсадіа юдаїаїйй їаїаашіа іаїдадааас їіаїаасасід 56580 досащідіс аїсаадсаді ассіасісаї аааїсаїаїйї ааанйшоаї ссааасадд 56640 дасааасіда адшнсісі сідіасіда асцшсад аддсаїаааа Цаацасс 56700 адідааадс аадссіасаа аанссісад одсдіссасіс їдссасісаа аїдададсса 56760 7 даснасаді дсасасісіа сааасааасі іІссадсссодї садддіацш іаадідссід 56820 ааіадсаад дсасідідсс адіаааайа сісадіссса аддайададс сідйадааї 56880 тїаїшаааа ісютасну аадшацш ссісадідії ссаадаїайц Паїсюдн 56940 дисісщад їашсасаї діадсіадії асаїагадої дзадаїадіда юснаїдсс 57000 дашіоддаї дадааасіда дссіддсада ссідадано дашссщш ісідасша 57060 7 саадшіддс Нддсшаа іадсссіссї сіишссоді айссісш ссоссноса 57120 іІшШосаааї адсаїсааї саааагіасаа андайоса ааїащідіс ааіїсааацуд 57180
Зо тандіай дайнодідса саїаюдсасі даїаонаса саїаідсаїс ааїсаааайа 57240 сааїіаассю іддаассан нШсюдаа агаддаадої даїоссаїао дсіандай 57300 дидааддіа діснсадад спдіснас аааїсіаїаа іІаайіссс ссааайааї 57360 7 дюсіадна даасасіада Посаїсасі дааадідаа! Шадааїсі Шосааси 57420
Шассааді ісадаааасс дішайодо асстшаїй дссісадді саїстддні 57480 сщшаюсід аїаадасад ддассцасі аассіасаад дсаасссаді ссаїссідда 57540 садсіаюаї сайддааад сісідааїса Нсаїсідда адсідссіаї ддсадааїад 57600 дсадаасаї адсаноса сіашнсіа саааасіаса Паааіаадідйссійс 57660 7 апонадаї ддаадіюдасс саддасаада аїсаїщшо ададссаді Шсіссіад 57720 дссндаас аїаддсасії ддіаа(йй ааадааідаа нсИишІ пуддадасаа 57780 ааїсісасіс сассасссад дсіддадідс адддсасода ідісадсіса сідсаассіс 57840
Тассісссаа діісаадіда НШДІідсс іІсадссіссії ааддаасідд аапасадас 57900 адасдссасс асдсссадсії ааншаїа ншШасдіад адааддаай ісдссаїдн 57960 7 ддссадаща ісіссаасіс сіддссісад асадісідсс Ідссісадсс ісссааадід 58020 сідддайцас аддсаїдадс сашоссід дссададааї даанйснаа їсадшсн 58080 бо адасіїсаї андасюдас адноюдсіа ааїаснн дссшай даацадааа 58140 ашоіаада ддодссіїсад ааїадаїдса дісасаша ддаднинсі іссссссай 58200 аоцаааац садшнсї аюдаїсідї Шадаасіа сдааіааасі сідаїсадіє 58260 ? асюсадасі асдсадіаад аїаадаадса діссащшої ісідісдш айсадсс 58320 сісаїсту ссадсідасі (ддсадаад адсасадсаа асідіаадсі іссідаасадс 58380 тансссай! садсідсіді сісаадаад садаададада іадагадасс Пададааса 58440
Іааіїсааасс ідддааасіс аааїсаааас аааасасаас Псаааасад аадндаадчо 58500 їссідаадої асссададдс аїадсаадда аааддсссс асідддайаі сшйодан 58560 7 сассіасада ссісісідда дішаадаї ссасіщшо дасаїацо саїадсааас 58620 аддссдаасд сіднаїааа ісаїссісід сдаааддссс аддінодаа асідааддсс 58680
Щдааааддсі ссідснасс адсідідідс іассдас асасідаадс сідададідс 58740 садісассід Іісададддаа сасадсідсс сісаддсада ассідадісі адаасісаад 58800 динщасі спаддсіаа аааіаааааа ісадааддад даасіаюда Посцааїс 58860 7 адісасац Ісасшсса дадшсйцо їадсасааді їаїадссш дддданаду 58920 адіааасас ННШІсс йсссіааад сданнюда ісідісадії Шссадси 58980
Зо ссідсісіїдуд дсссдаадод дссасасад НКосадосаї дсіссіасії сааддсісю 59040 нааасідід дсідсссйе сісссасід сідідсссса дассаасссс ісідссссії 59100 сесцссссід аддсдсщша сассідійдс іссдадссіс сіддісіаїс ссаонадіа 59160 7 дадісссіді дснНассісс аіддсісаді ссісадчвааї доїсадідсі стададаадд 59220 щасдсідасс ісіїсасій сссісссад ссашаїйаяд сісійсайад ссісассаас 59280 падааадда асідсій ісісісідіс ссссаїссід асіасайнса адісандсі 59340 садсссадід адшаіссі нснссада ссадіадій Ісссссадодс ссісаддсі 59400 садссснда аддсаїссії адсссссссс ссасасіаюд аїадссаддс асідідссід 59460 7 дссащадаї чідаааці діда дшсюда дсссайссі Псспссас 59520 саїснегад дссіїсаїсс ааїссіссю саасндаїйї садасційї сссідсаїсї 59580 адісіадієї стдсідаї сінащша саїадйодсс адшаа!йсі ісйпааааюд 59640 сідсаціїї даадісацдіс ісісісіаді сссідісада аасашааа їадсісіднй 59700 дссасад9ддо дааадсноа ассісцадс садісадіса йсададссі дсосісіїасі 59760 7 ддЧассідсі Цесісісса даїдсісіс ссасісідсс Ідссасадсс сідіадсю 59820 дсщдайодсс сщіассісд саддсісіду аадісісад сіссіїсагд дадссніді 59880 бо сіассадсса псішШсаа дасшосід йойсасід ссідашаі ісашодаса 59940 сНаайсас Ідадсаааса Наїдааада шіасідійї дстасідіда ддааддаїс 60000 сссаададої аададоддіса дісссіасід ссаддаааїй! ідссіддайн садіаїсіс 60060 ? пдщісіаї їІадаїсадаа діддаааддс ададдссада сідіаїдсн Шаааці 60120 ашані ашадаагса ссадсассіс адсаадідії ндсасадда аашснаа 60180 тдНнашаа нашододї шишоаїй ааансюіа сайсссаїй Падснаїс 60240 пдаонаїа асайаааа! їааддіадіс аїсаасідаа Паїаадасс їаайаааїа 60300 адацаша адаїадюаї йсісанад андаосссіа Нсаїанаа сішсідсі 60360 7 пшснса дісідсада адаааїсаді зайщшаго аагасащіс іссаадассі 60420 дадааадада адаїдсддаї чааддідаід аасадда!со ададідіааі ааддадсіс 60480 дасссадся сідасдідад Іссснсосід даїадссіаї дснподддаса дісспдієс 60540 асдадссада дассіаїсід сіадіаїсіс адсіадісс іІсасасаа діадаадіос 60600 асюіададі шіддісіаа Нааайна ааддсааада ашісідса дісшадаа 60660 7 шоасдаосії астаанай псапйдда! ддаїдасіа асаассші ШШНННШ 60720 шаїадіос їааіадсаас іасіааадас аадсіайоі їІадааанаг їадціааад 60780
Зо адаадааада саааїсааас сісацойна їадідаїсід Папдодайа ідаїаіаїса 60840 ааассісаїї астаснаді Іссадссідс сададіааас айаїагаайдшасадс 60900 ааюдаааа ідісаадіас дааанної саспдіюдодс їааїдсаддс аїаадієй 60960 7 їснашсі Нссідаааї юссаїшс аїсісісіса дассадсіаа Поссіша 61020 дасадсіссс адісадідаа сааааїдай асидадай існсноадс Пашоно 61080 пшойас ддаіассаад істшані шШН шШІНнНОа даїаддадіє 61140 їсасісщії ясідаддсід дадідсадіа чідсодаїсас дасісайдс адсспйдай 61200
Іссіддусіс аадідаїсса ісісадсаїс ссдадіадсі ддадассдсад дідсасдіса 61260 7 ссасассіад сідайісо їашішо їададасіда дісісасіді онпдсссада 61320 сіддіснода асіссідддс іІсаадсадіс Ідсссдссії ддссісссаа адідсіадда 61380
Нагадосої дадссассас асндассід Пасіддіас їааднаата сисасійі 61440 тїаддоасасії дадаассід Шаїдай йоідіаюдс ааадаадіаа саааайааїа 61500 дааїссапцйа сшдідне щіаасції стшадасас ідіссіддаї Яд ншЯ 61560 7 Іїссаанодс аааасааодда адшсасід їіаїдіаааас Носаюіаї аїдасадіаї 61620 ааіадасоу сідіаддіаа ададаааадд ддаддаїасі ааіайшаї! даасадідас 61680 бо саїащісас айсщшеїс сіаїдіюда!йс саааїсадід диснНадсі датдонай 61740 тпдсісісса дчададосон щасаащіс сдадасаці Нданадіссдосідоадіа 61800 юдсасідсіа діассіадід ддіададдсс аддаїдссод ссадссайс ідаїдадс 61860 ? адіатаддсс спасаасаа адаанаїсс асісссаааї дссаано адаадсссід 61920 дістааша асссцаїсі нснадаою даддйноасі сісісісісі сісісісісс 61980 адссадссад ссадссаїса ісідісіасс їасададад даасаїдадс пдіданад 62040 дисссадаї ссаїсісдсс Іісададуна аасідщшс асідшаїс сісссос 62100 дсссідадаї ддадіснос ісідідссс аддсіддаді дсадідасас адідасаюда 62160 7 Ісісадсіса сідсадссіс дссісссад дісаадсаа Нсіссідіс ісадссіссії 62220 дадчіадсідд дайасадодї асссдісасс асассіддсі зайшою нщШадіад 62280 ададдади ісаїсащії ддассадосіяд дісдюдаасі ссідассіса ддідаїссас 62340 сідссісддс сісссааавді дсідддацна ааддсудщдад ссасідідсс соддссіаїсс 62400 шщшайа саанассію саїасаай ісідссідад Пссссідії сіссадод! 62460 7 щадаюдоаа дсаїсссад Шаїдсса садсасдаїд Паїаааац аддідссід 62520
Яюйсісід ддаандас сщааддссс асаснодссс їіасаонаді сідаїсссаа 62580
Зо Шадіааїс їайсдаада сіссідсіса дадаасаааа апйааддай діданою 62640
Ісісюддаїа аїдаддадаас апанодаїс Ідаасіасії сіддаадці ссідонЯ 62700 дешещіа ісспПаацдіа ссаїассісс аїапйааасс аасадіддаї даааайай 62760 7 садааааааа сіайааааї аасааїдсас іІааіааааас ааїасааацаншаааа 62820 їаїадіаїаа дасіаша даїадсаїйй асанотасі аддіанага адіааісіїаа 62880 адашдайміа аадіагаідо даддасісдс агаднаїа!ї дсааайасіс сассайна 62940 тТадсадідас іІсдаасаїсі Ісадайнцо дсагадідду асіддаасса дісіссідсс 63000 даїассаадд дасаасідіа ІШодісіс що Шсаї ашдаасса ддіааднда 63060 7 аацатанс адаа!йдісід сндідааас адааїдссса сісаїдаад аадоддона 63120 дааааааааа їасісцдіс аїасідаааа діассадіад адддіадсаа ааасідасаї 63180 песіссаїаї спддідасі Наїсідайа ссісааїага аїааснсій Шсідшс 63240 аддіссадаї ашддааді Шаааасід дасіаїайй ассіасіадуд Надіасасі 63300 саюдааїйсії Наааддасі діассіше сіададіаїа Нсднноа сідісааай 63360 7 щіааддаді адааасаааа сааацшагїа ааасаааааї дддасіддос аїдаїдудсіс 63420 асодссідіаа Іссіадсааї Ісаддаддсс даддаддосо даїсасіда адісаддадчі 63480 бо Іїсаадассад ссіддссаас аддюааас іссаїсісіа сіааааайас аадаайадс 63540 дадідіадс ддсасососс їаїааїссса осіасіссдд аддандадос аддадаайо 63600 сцааасіся ддадаюаад онпдсадюа дсідадано іасіссаддс ддодсаасад 63660 ? адсдадасіс щісісаааа аааіаааїаа аіїаааааїаа ааааіааааа адіаааддаї 63720
Нассадсаї Паашоаї Чассідаа діадааїас асисасаїс іссаадасдї 63780 ададдіаса дзададаюда ааадддайса дпносадід дааїсадна днасіаай 63840 падааацо асіассіддс ададіанос ісадісссаї аасцаассс асідасасад 63900 аюднаамі адісісаїда їаааайцісєсї даноїага! ссісіїадааі Яїдаднссос 63960 7 асідісісас іІсасісасіс асісісісіс іІсасісісас Шсаааца адаасісай 64020 сіастадна Іддсіссадс аїссідаїсс адааансад діасадаїсі спсісідад 64080 ааадатно дссшсадо асіснунсе адцшсадіс Псісаааю адассісісї 64140 аїосасад сспддадас Шеїщо99 ааадацції ісісдаадо дідаайасії 64200 дсісістаад аайдааайн сшодаасаї іІссдісащда Напасіайіацаснаа 64260 7 Ісісіїссада аіааацдісад сдісащій Нссашода осідашо діасасша 64320 дсссаасна аадіддсід аадідддда асссіддсаа Шссансі Ісссаїадаї 64380
Зо діссндасс їдсаааацдіс агааааїасі сааснсдад йсаїацшіє МНасцадді 64440 ісїсадссіс адіаааасаї дааааасас ІсшснНаа аааашаа іааайнаї 64500 дааїаддіад їасайсаса їіаднсасаї Пуддаааадо сасааааас ааїасаддда 64560 7 ааацдісісад Ісссассісі дсссссідді Ісіссдідда асадссасі дної 64620 шаїшаї шоншО адаюдадацвіс їддсісідієс дсссадосід дадідсадчід 64680 дсодсдаїсіс ддсісасідс аадсіссдсс Ісссддонс асдасайсі ссідссісад 64740 ссіссюаді адсідддасі асаддсоссі дссайнодідс ссддсіааніншідіай 64800
ІшШавіада дагаддадш сассодна одссадда!до ісісааціє сідассісаї 64860 7 даїсідссса ссісдоассіс ссааадсодсі ддданасад діддадсса ссасдсосад 64920 ссадаасадс сасішасс адшсісас агаїіссше ададаїассі дідсаїаїаа 64980 ааддасаюі аідідтана асасааа!дао їадсаїдсід датасноії сідсаїссад 65040
Шааадіас Нсаїааїаї Несідадно саайнааїсі саїссадайа ддааааїсаї 65100 тащісіаді ассддаадсс Шайаадд аааддасой аадідссці ШШННИс 65160 7 ші шдаододії Паснсц саааайцасс сіашссід адассюааї 65220 істдщдаааї дасюдадаадо аддадщшої іааааїсаас аасіасіацісссосісісс 65280 бо асаааассаї іаїсасіаас асашадіс Шойдосс адддіддааа агадайнцна 65340 анйдіасіаа даацдісіі аадсаюдаді дісаонааа асаадшісс адсісійса 65400 дасссісно їазїаїай сіїдісад асаїсдас сіадіддічі пдодаадід 65460 ? ддадаассіа ссссісідда сісіддаада адсіснсду ааасасааад ісосадаїда 65520 ддайсодід ааадішад асааадсаас щіааднсії дсадсацшес аїайааасс 65580 пдойцаїйй асстаюааа сідаанаа аанааацдії ддідадсас аднасанд 65640 саадщадід айсшсаї Шопнаа! ісассдідсі (дсасаїааа аадішстд 65700 дндіссаса сідданою ассасасааї спдддісас їдсаассіді ассіссісдд 65760 7 сісаадідаї ссіїсіасії садсаїсісд аддадсідда сіасадасас адссідссаї 65820 дссіддсіаа ШИЩШОїа аайодіад адасддоади ісассдідії дсссадасід 65880 аїсіссаасі ссіддднса адідаїссас ссассісідс сісссааадіосідддаца 65940 саддащідад ссісідсасс ддссюдсаї йсіШаас аасадсадаа асссааш 66000
Іаїсасасас адіасісасі дїададаші ноїщшаїй сашосай ананнй 66060 7 Ішдадаса дадісносі сідісассса досіддацдіяд саїддсосода ісісддсіса 66120 сідсаадсіс сдссісссду діїсасасса Псіссідсс Ісадссіссі дадіадсідд 66180
Зо дасіасаддс дссідссасс асісссоддсі саїдішої айшнааа дадасдддаї 66240 нпсасідщі їІадодсадчоаї доісісааїс Іссідассіс діаадссодсс ссдссісадс 66300 сісссаааді асідддана саддсдщад ссасідсдсс садсаайай пансаш 66360 7 іІшШададазд адаїасадіс Ісасіашії дсссадасід пПсоссіаасі ссіддасіса 66420 адідаїсссс ссассісадс снаціюдіа дсдддасіа саддсісасс стассасдос 66480 пошаїйй аааааааааї ШИНЮІа дадаїадододі сісссідіді сосаааії 66540 ддадсації ндаааадаа сіссідаїаяд сісаїдіааа іааїсаїдієс адшшдад 66600 ааїааши аїаїснаїс ноїсададаіє аясишода сіашосаа аасідассад 66660 7 їааїдсаадо даайоіавді діаїассна адааїссадс аайісц шин 66720
ШИН НН ШИЇ ШИ Шодадасоа адісісдсіс 66780 дісдсссда асюдадідс адіддссода ісісддсіса сідсаадсіс сдссісссдуд 66840 дисасдсса сіссідсс іІсадссіссс дадіадсща дасіасаддс дсссдссасс 66900
Ісдсссддсі аашшої анкшад їіададасддо дшсассдї днадссадда 66960 7 адаісноа ісіссідасс ісдідаїссо сссдісіс99 ссісссааад юсідадай 67020 асаддсдщда дссасідсдс ссадсаатаї шШансай пспадада дадаїасаді 67080 бо сісасіащі Ідсссаддсі днсссіаас Іссіддасіс аадідаїсссо сссассісад 67140 сспаудююі адсідддасі асаддсісас ссіассасос спдшай ааааааааа 67200 шищої ададагадоо ісісссідід НКосссааді ддадсацйі йідаааада 67260 ? асіссщагйа дсісащіаа агааїсаюі садна даайаанн ааісна: 67320 спосадаї їшснно9а асіашоса ааасщдасса діаа(дсдаад ддоднаїад 67380 щіаїассії аадааіссад саашісії анадаааса дшодаїдаї асаааасай 67440
Іаазгассіад їайсаноі існсаїсії аїасісадаа адіднсісс ааацдіайда 67500 ддааддані юНадаїаа Шааааай анаїаасіа їашісаасі ааїааасдад 67560 7 адашддодса їайааша снаасщіод діааїсасії садіашціа! аїсаадаіаа 67620 діаїйа(сааа асащіащдс сПаааїава аасааіаааа аїаааїааїс ааааайода 67680 сассааасаа аайсісааї Нагадааа! їасааааїаї андіаїддо дсссаадсі 67740 ааагадсаа саюа!їаці діадсадісс аддонасія ддощіоссаашадааї 67800 асісадідії снафсісо саїдадащда ддадассіс аїдісіадіа асссіссаїс 67860 7 сссщацнії дісашааї сідайааад сашасай Чассшсіїсісшаа 67920 ддіассіаїї анпааасіаа садайсій їасідаадід ааадійдайаітсадсшаа 67980
Зо щіасадааї дасаїдадад садсіюдассі саїсааадаї Шассаадо ісададаай 68040 тадіощШаї асааіаааас іападааас діааійнаа данйсідна щаддідаї 68100 сіааіації їатасої9 Посідасаа асассісісі сісісісісі сісшісісї 68160 7 сИишаааа ддасдсіадад дісісасісї дісассіаад сіддаднса дідосіддаї 68220 садасссас їасадссіса аасіссіддуд Нсаадідаї саїсісассі садссіссса 68280 адіадсюдда асіасаддсу дадссасіа сассідасії ШИНИ НН 68340 щадасддад існосісід Ісасссаддс ддадіосад (ддссоддаїс ісадсісасі 68400 дсаадсіссд ссісссддді Пасдссдії сіссідссіс адссісссда діадсіддда 68460 7 сіасадасоас ссодссассіс дсссдасіад НШННОоїга ШШадіа дадасододі 68520 псассдщі їадссаддаї сдісісноа ісіссіддсс іІсдідаїссо сссдісісдд 68580 ссісссааад сщоддай асадасіїда дссасідсдс ссадссни НШШНН 68640
ІшШаадиці юдоадаїсіс дсідюнод ссадосідді сісіаасісс їадосісаад 68700 сааїссіссі дссісадссі сссааадсас іддданаїа додсаюдадсс ассасіса 68760 7 дссюсассі тасішнідіа дсаатюції пусшсИ Юааїсідсі їдіааїдаїс 68820 адщдайаас Наїаа!ід ассісаадіа адаацйаааа дндадааад сшідаада 68880 бо аацдісідс Істадаїссі Ісснаїада дасадаадад аддаансі дсіасасаді 68940 щайссаїс їзнщшаас снсаддаді ісадайаад аассшссі Наасссай 69000
Іссідшос сссаадааїа сідсдідоадс адщдадсідс асцшіснци шщиснш 69060 ? пдадодсада дісісдсісі дісасссада сіддадідса дідаїдсдаї спдднсас 69120
Ідссассісс ассісссадд Нсаадсааї існеїдссі сдаїсісаса адіассіддд 69180 асіасаддса сссдссдсса Ідссіддсіа айшога ІШадіада дащюоадош 69240 сассдіана дссадодсідо Іссідаасіс сщассндс ааїсідсіса ссісадссіс 69300 ссааасідсі ддданасад дсдідадсса ссдідсссдо сідїаснни ШИсіаа 69360 7 асдадааана дданаададі Шаададса Шісіадаї Нсааїсссі ааайассії 69420 їаадащшій ссіасаддсі Ісснаснсе їайшідааа щдашааді пацістаї 69480 іїстаннсі Іссаадагад адаадааці дісассайца ісідіддаас айШасаа 69540 сНадаїацді щісадсій сіссісісіа ассіааасса Наасіссії щасисіЯї 69600 тТадааїанс асааннії Шсісаадс адсісіааад Шсіацшіє ПСШшОоЦй 69660 7 Шаадаааа ааюдіаасі асндащії дсаадсаца ісаїсндса іааааад 69720 даадасадаа аадсадаааа Нааадаааї айцаїссаїа аїсісасіаї апйдодідч 69780
Зо юашіююо юіосатшіо содссідісіа аїайцсї ддаааааадс Шаааааї 69840 щааайсої адсаїдаїа асайсаїса діаїдаадад ашдадщдіааа дідадісасс 69900 сНасассаї адаїаснад аїсайша їіадаацісї сайдссадітайцацшйшй 69960 7 досі Ішащіїс Шаааацна іІаадсааадяо адіадсасаї щіасасаса 70020 пдісісаїа ссідіааа ааснааці шодадон існосаїа їдасосайад 70080 аддснодси тайсщшії ондунаса саддсадіад ісішоіаа дасідідасі 70140 дсидаша дсаднсне адіойнойне садншсї Шосідна даааааддда 70200 пдасдааїа їаснссаю саїдсаїсії дясшасасо юсааааці наїаддаад 70260 7 адісссадаа дсаааації даддісдаад доїаїаїсса даїаааасід сойпадатаї 70320 неоссіаай ашайсії Ісасайсіс анцсісіс ісіссосіссс ссійісНс 70380
Ісссісіссс Іаїсссісіс ісісцсесіс дісссіссс ШСІСІ сісісшй 70440 сШсссс сіснсші сішснії сіссішсі іссНссссі йсосійс 70500 сПссНей ссішсно сшпсшса Шшодаса ссдодісіса сісіддіасс 70560 7 саддсіадад дсадюаїс аїддсісасі дсадссісад ссіснддос ісаадідаїє 70620 сісссассії адсаюадіа ісідддаїса саддсдддсс їассасассі ддсіассппп 70680 60 0/0 пппппппплпп плпплпппппп пппиппппппп пиппппплпп ппплпплиппи ппппиппппп о 0/ 70740 ппппплпиппп ппппппппії НН ШщШааї ддадісісас ісідуноссос 70800 адодсіадаїа дадідсадда асаїдаїсіс ддсісасідс аассіссдсс Іссідадіїс 70860 ? аадсдацші ссідссісаї ссіссюадії адідддай асададідсіс ассассасдс 70920 їісадсіаай шоанії їадіададаї діадшсаї сашщійддсс адодіддієї 70980 сааасодссда ссісаддіда Іссдсссісс Ісадссісіс даадідсідо данааддс 71040 дюадссасс аадсссоддсс асіни шісаааді ададацдадао існосіаю 71100 дассссссс СНИ сс їаааїадада юаадісно сіанНосс 71160 7 саддсідіїс Нааасіссі дддсісаадс адіссіссії дсидассіс ссаааайай 71220 дддацйасад дсаюдадсса ссааассіда ссссйано нешодаа дддаасідіа 71280
Істадасіда сцаасіаса аз ЩЩщШщиИпп пппппппппп пппппппппп 071340 пппппппплп ппплппплппи плиплпппппп пппппппппп пиплплплпппп пипппппппп 071400 ппппплппппп пппппппіда дасадацдісі сісщіса сісадосідоа адідсадідд 71460 7 тдсдаїсна дсісайодіа сссіссассі сссдаднса аашдайсії дідссісадс 71520 сістадааіа дсддаїйсіа саїасаїдід ссассасдсс сддсіаацші йоїанш 71580
Зо адіадачаю доадишес акміддсса досіддісіс даасісссіа ссісаадіда 71640
Істдсссасс ісддссіссс ааадідсіда данасаддс дідадссасс аїдсссадсс 71700 сасааїйціїї аааааїасії асіїсіссаї аншонс Шесіаїдс Нпосцадн о 71760 7 Заїасаай дсаааацдіа їаадсннї НИШИНс ШШаїад аадссадсуд 71820 днсасюді аддасаїсіа даааасадаяд аіаададіаа адаааааааї адаааїсасі 71880 ддссаддідс їІадунсас ассщціааїс ссаасасій дддаддссса ддсаддсада 71940 їсасндадс ісаддаднсе аадассадід діаааасссі дісісіасаа аааїасаааа 72000 ацйадсіддада ісдідддс дадаїдода дааїсасі адсссаддаад сіддадацу 72060 7 садщадсса аданоїосі асідіасісс адссідддю асададідад ддададаааа 72120 аддаааїаа сіадіааш їассасссіа адіааіаана дсіднаада сисшдаа 72180 чаюйнаїдс сідсшой Пссісадід дссісадссі аїддасаїдодс Пасададад 72240 дадідаащца аїадідсас адсаааадодї ддасісайс ідіасаїасіїдіссднса 72300 дЧісісї аддаїадссс дссісацнс ссііааадс адддаадода даддіддісї 72360 7 дшіацдіс аїсадсссаї ддіаадіса дсадассодда пспощшУ соссаддасі 72420 дюдсадааї ааісіааадад ісссіадісї асадіддсдс дссассаада ааадіданс 72480 бо Нааааагсі сасщташа дідсшаазд ашідаоащда сшаїсси діасісшіс 72540 танаїсщі Пасааащца аганададао дісаддіса саааідадса ісаїсадна 72600 садсідії ддшеїаї ссіаїадсаа діасісні ПИШИ нада 72660 ? тдаайснцо сісідісдсс саддсіддад дсаащдаса сдаїсісдсс іІсасіасаїє 72720 сісідссісс сддунсаад щайсіссі дссісадссі сссаадіадсідоддацаса 72780 дусіссідсс ассасіссід дсідншнії дтайшад їадасасадо дшсаїсаї 72840 дидассадао сіддісісід асіссідасс ісаддіаас дссідссі ддісісссаа 72900 аддсіддда Насаддсаї дадссассаї дсссадсссі діадсааана спадаїдсі 72960 7 ацайссід щіасаїдіс Пасанна даїагаадда дадаассай сацассіаї 73020 аашасн ншШаагад снасісна дааддаааа Наацдіащі ідіаїаісоас 73080
Тассаааїй їіаїаащдіаа ддассаайц аїдссссісі Іааїдснад аїсідносі 73140 даїасаддаа Нсайдааа агасаації сітнсада ааїаїссідіанодссаїас 73200 подаішад їанйдаааса айссіацу сададддасс Нааюдаадіашасаддаї 73260 7 ддаацйдадйи снаїаадісї сишаа!ю осадісади ісспсадаї аадісата(д 73320 ддіаїассаї дсіадіюсас асіаааадса ааадіда!са аїсадсідод ааасайно 73380
Зо даааааагса аааїсаассі діаапйосаї їдсшШесії дайссцас дайшШссос 73440
Шааасідд діасаїці аїсашадс ааагасаїа! пшааайнс сідідааада 73500 ааншо9да ІШаааїсс саїаїтансії адіайнншоу адасішса сідсаааш 73560 7 Іаасаїсад аашіасоддс сюущшеса іаадсдїааа їадіаїааді дссадсаайа 73620 адаагцісії сідадсадсі аааїсндіа адшадіо даандадчаї постаню 73680 дададсааа Недацдісії адтанодїаа адччаціої пашідодсу сададйосс 73740 аасідссіда дістансаї дадісадаас засшосід адіснод9д ссаадссадс 73800 ссіддісаддс адссіддідс ассідіаааа йсадссца сааасадісі сссассайс 73860 7 ссдсассаїд ддасшаді днаїіюта асадсдаа! аддсідсіді їаїсссаца 73920 їсаацйдасі дсіаїдсіаа ассааааца іааїааїай дсидіадаа днадаайаї 73980 аащшайсс сссісіссії даїаашад саааааїсса аїйагаашс Нсішсід 74040 сішадйна саїсссадду аадаїсцо саїссссааї асааасіа дінсісн 74100 ааїадааш Шодаацнаї аддасдаса сисаанаї Мааадасід дсаїссодаї 74160 7 аааддащаї дднсаїаю ддссааада Юдаадіасад ааааайацс їадаїддсіа 74220 саддссаїса аїдсШага Ісдаадаїсс Шасаасса даїайдааа Паддїаааї 74280 бо іІндадсаї Ісааададад досасідіса дісассНаї їаїасшаа айсісша 74340 дадаааааї дааддаасаа сисіаайцо Насісній йсаїсааааїашсацда 74400 дсааасаїас іІааааіааас адасасадас ааіадааааа сасснодад асіиссадаї 74460 ? аадіаддадад їадаасіді Паасссіаа аадсаїадіа дааааддсайтаслаша 74520 чаюдайса юшщшоаї9а сідснсісс ЦШсНОод діссцацо сспдайаї 74580 аассаядної садсаайаа дадасщша аїдадающаї ісідаадцієс Нададдсад 74640 саадсасаді ааїаїаїсії Юаайсаїд адсадаадда юсааддада сааташ 74700
ІсншОдаа Шсісст ссісшодаї Шосаїдіс ісшоюсі шщіссадсі 74760 7 Ісдщдщодос пдаааціаа дсадааадіа аансснсс адснції даадісіді 74820 посносії дідіссідаї Шсідадс аатаннії сідаїагаа НПдіааааїа 74880
Шадайса дсуононо9д асісадідуд аадідсни адісашос Шааціді 74940 ааасшоаа ааїдадіаад дааадддаді даааадаїас адіадносс їаддаассаї 75000 нещасна Пдадсідсс Наїааасаї іааіадйсі аідша ісасюадаа 75060 7 аасацасаї танйдддад ссідсідщі Ісаааадсаї Ідддссааад дасасдаада 75120 сішсадса адащда!ссі юсішад ддасісаїаа Шададіда їаааїадайа 75180
Зо їаїадсіааї аїааасссса ааааїатада адіацієїа аїдіаасно ддашШсасі 75240 спаддадід аасадддсдс їашеші аШосаїаа сідшШайі аддаадсоя 75300 агаднсно аддодссада агасашсо асаасідаїа сассаїаа аадіассаас 75360 7 тдсаїюдаїдс асагансад адасідддвда ясшоддаа садсісасад сісадсцос 75420 аддсасаасі сіддідддаї адстаюдсс сідсісісс ддаададчод ісдісаасаї 75480
Нпадіосаса паадсасад іІсаадснас їаїдйассі аїашсш іаааддіаай 75540 чаюінодаа оададіїсага адассаїд саадідаадс аддссшода Надссіас 75600 анашоа дсасіці аїсассааїа дсааадіасі аїсссаасаа Шааасадаа 75660 7 аддіаааавді іса(дщіаа ссадсссаїй! дідісаааа! донос носа 75720 сааайнааїйд Найсссіс ссісісссії ІспНааа сасдідсадс айасіаддіа 75780 дааїаанад адіаасадаї даадісосса саїасадада Нодаїаїса аадсадідда 75840 дсидаадаа їадассюад ссіїсаїдса адаїаада! аїшссна дісдандас 75900 щавдіацад аддсішсї дідношщю сошааїдо даадааасої Шссааїсі 75960 7 щшассасіс Шсаддааа шурщйнасс Подаїацдіад агасісадса дНадаїааа 76020 щіааїаага аїсіаїсда адаааадаа дссснддаа ааідіадаад іаааассісд 76080 бо дааїсісца діааасасіс Нсааасісі іІсаїсаддіс садідісдіс сісйсідсс 76140 асасадісса дсісіадсода ідіадіааді аїдаїадссі садсссНсі даасісадас 76200 дсаюсасаї ісісйодсід ддунНаасодс ідіспдаад осіааддсіа спссшОс 76260 ? пасашеа сідддаїаїй Паагаасії ссадсної асншсіс аасайшаї 76320 тїадаааааї Псааодсаїа садсааааді даасаааці їадідадсаї ісаїдіасіс 76380 ассаагада! Ісіссана ассішасі ідснаїсіс агассіцдісї аїссаїсасі 76440 сіаїссана айсаїсна нешоаїс їайсааад їадацасад асаїсадіс 76500 сссіададіа сідїадсно дсаїссно іадссадасі ссааїашіо Шайош 76560 7 шсссіШш ІШсіщО адасддадіс ісссісідіє дсссадосід задіюдсадчід 76620 діаїдаїсіс адсісасідс аассіссдсс ісссаїдне ааасдайсі ссідісіїсад 76680 ссіссіддої адсдддай асадасодссі дсіассасас аддасіаай шШиоай 76740
Шадіадад асддадаша асснундо ссаддсідді сісааасісс ЮШаасісаад 76800 аїссассі дссасссісс сааадідсід дданасада содідадссас сдідсссадс 76860 7 сіашнше сподаїа! дааанодаса їіаїдааддааа іІсцаайдуіасашасіа 76920 аашни шаашесс сіаанаш їасшсадо дістадона сідсісата 76980
Зо днсасіаа аїшаїсаа аїасаїасаї асасащшіаї адсссааааї ссіааїаадд 77040
Тасаааїаїї ассдісаасс сааададсаа дсісаюдай сШсаїсаа ісссіаассос 77100 сасссісада дддаассасі дапасдаці шинННни шдадад дадісісдсес 77160 7 сідісдссаа доасіддадід садщаіо9 аїснодсіс асідсадссі сідссіссся 77220 дунсаадсд ансіссідс сісадссісс дадіадсід дданасадо дсасассас 77280 садссіддс їаашни тайщшаді ададчасд9д99 Шсасітаїд Подісадас 77340 тдаїсноаа сіссідаїсі судідаїссас ссдссісаас сіссіаадії дсідддаца 77400 саадсадад ссассссасс ІддссшШаа саншісії сс ШИНИ 77460 7 шоаадасодо ачісносід ідісасссад дсюадаайці аадосаїда ісйсдсіса 77520 ссасаавдсіс сассіссіду діїсаадсаа Нсіссідсс ісадссіссі дадіаїсда 77580 данасаддс асдідссасс асассдадсі ааншшсї аншШадіа дчадаюдоаді 77640 нсассащі їддссадаодсі ддісдсдадс іссюдассії дідаїсідсс сассноддсс 77700
Ісссааадію сіддданас аддідідадс ссадсідна їдасншо асассайаді 77760 7 тадішосс дшШсадаа Шсаїаїаї аддаассас аїадааайасішоюіа 77820 аддсісні сасісаацші Шісадсії ссідандаа ШОщшаї шщщош 77880 60 шоці Ндадасода дісісдсісї аЯпдсссада сіддадідса аідасаїдаї 77940 спддсссас юсаадсісс ассасссддао йПсссодссаї ісіссідісі садссіссся 78000 адіадсюдда асіасадодід сссдссассд сассіддсіа ашшйога НШадіад 78060 ? адасддодії Ісассаїдаї сісдаїсісс дассісодд аїссасссодс сіаддссісс 78120 сааадчідсід дданйададо дідадссас ідіасссадс сааашнй Наайдадоа 78180
Таїаайаас аїаааайса дсапааааа щіасаайс адіданни адаасалай 78240 сасаайцід дсадссадіс іссадіаай! сіадаасай іІссаїасссс аадаадааас 78300 ссідсаша діадіадні сіссіаайс Псоссссі сосНаїссі сіддіааш 78360 7 сіааістасі Псісшсї асссідатад аашнй сисссссаї ссідаїадаа 78420 щшаїдідіс аанаїаасод їааднассі Шааааїса адднааш діадшасі 78480 чашоаїа! стааадсадд снассідн щдаїШаас Шанаасді діаддісаюд 78540 аааадіааїс їаааїацої аїопойода щассдоо ісааіаюда аїсаїаааїс 78600 сіссідідса аааїсісссс діаїдссій ндойссіа дадсадіаю сісюдадда 78660 7 садаадсса адсіадащі сасадасаса дададаюда чісйдддаа ддададасі 78720 дсдасісюща даїасіддаї ааадідссад дассадддід дадассідса дададасодїа 78780
Зо дсанцдісаї ддсссаадса дсссадааас аддюддадсі садсссасід ісдсідддаа 78840 дісідсассс асссасасса діадшоо пдодаацдаї сайдашо їсанасада 78900 саааюасаї сндідією одсідаадсса дадасіадда ссіадднНсос ісасісша 78960 7 ссаїасісі Ісашісіа їадаїааааа аасаааїааа сісадассіс дідадсісс 79020 нсаадаїаа дашіоддоса дддашаа сааідаасад аадсісісід аїааааїсад 79080 їсасшааа (дшШададд аааашааа сааасаана айоіааа Нссісадід 79140 дсНеШ аасісссааа дшщшадааїй їадісіадад адіасшаа ссаааайцді 79200 шнсШсі дааіаноаяд іаїстааай асіааїаці сасанаїаа сісаїдідас 79260 7 подюйнадо айссдащс аасассаїдс аааассссда аасадсідсі Пдсосдісєся 79320 їссасіюдсдда ассдадіада дісосаадаї аїаїсссіда адіссісіса дасадідос 79380 аааашдсааа аїасссааас сасіаасаса іссаасадса ссаасаааїс ісаддіаі 79440 ддаасаюаоод ншШаано надідщно агасаааайа Шададій ссіасатід 79500 аагіаазащдс адсаддди Юдаадаааас дсіадайода адаасааасіїасшанс 79560 7 Іаададайс саасасаюа садідсісї аддаасадда щіссіаадоу аїсшоюа 79620 дасассацоу іаасаїааас сіснсадаа аїстандас ддіссцаї аададнос 79680 60 адссааасіа ссаїаіаааа аадшсаа оіасаща аагаадсіду саїдаадааю 79740 пощадодсс ісаддсавї аідсаїдісї ддаааїаа їаіссцпіс іаайайца 79800 ашісааїа дснайосс соаїдндааа ідаїсадсід дсідісаддс аддаісааії 79860 ? данаасаїї адссюдасі іІіадаааддсса сададаїасі стіадшаад НИШай 79920 дссіадааї! дісанаасі дадіаащдас ісададідад ддааддаадс сайдаїаюд 79980 ддасісдас сюадосідо дісасісста асіаїаасід ддаассіддд аададоссіс 80040 пдасюйпа сспдіцісї дашодасіс асідадіса (Шассісс діддсіша 80100 дссаюдіад ссадасасад асісааааїа ссадінсаад дасадодії дасадааддд 80160 7 асюдоддіса щдадааадсс асаддссаїд ааіїадсадда адддадсддс сассідідсі 80220 дассссаасс їасссдідід ссідісащі ссаададссі спсссосіа їдідаснаї 80280 чаюдідаіаї надаоноді аддашесна адаааассії іІасаїсссас асасасідйн 80340 аадааддіаа дсдадіодіс їаїосіше ааїашсса Паааагааа діааддош 80400 сададсіааа аададійаас сссідіааса дчсншсю сссасіадаї аадісадідд 80460 7 їсадіаадої аасісісіад ссадсаїаї!ї сстадішо ааадсідссс саааїссада 80520
ТдсІшсю саагасідаї чісщої9а Ісдішсїо Шсідсадс аїддаїсадс 80580
Зо ааддсісц сунснсоса дсаааддсії ссааддіаса асісааасаа дссадднс 80640 сіпдаюаса аасааасаас аїіїсааддсаа аїссааїааї садіацасс аїддодсааааа. 80700 даддааасас аададддасод сдссссісіс адассісіді адайадісду сасідсосоад 80760 7 юддаасівісі ісісідюдса аїдаїсісаї дсісаддаса днососадо дасіссіддд 80820 адасайсад дадссісаса сідіїсадас дндашад саасідсоан Шісссадс 80880
Ісдссасада аїддаїсаїд аадасідаса асідсааааа аааааааааа аааааааааа 80940 аааааааааа аааааааааа аддаддаааа аааддсідсі їашодаїаа дісаїаїдсї 81000 асаасаддад! саїшаада Шааадсії дааціаааа їаааїаїан ісісандас 81060 7 Шшаїосада онагаддода агадіайса діднодаїад даюдаїадаа асааіаійсад 81120 аддаюддаї ддддааддаа аасааасдцдіа ісідаїадда адіссадай ссааададдда 81180 аадіщдаїсю їдсаш дні пШаагаї шосага ашассай 81240 наноашіод їаюіаада адассаїана ддааайоаї ашодіаайадіддашої 81300
Тааїааіасі ІШасаїаа сапнасідн їааайодіаа асадацн ісісаддай 81360 7 адшодаааа аїаасіааа Наїсаїсії аасаїссаїа їаїадддаад дайаднс 81420 їТайасісаа ШОНШС Ісадсайоа аадасійаа іадаасссії аїдіссідсі 81480 бо дсаааааїйі сіссісісіа аадаааадад!ї Надідодс ааашдацніаннацші 81540 іааааааа аааааааааа аааїасіа!д тасшоці ааасасідаа ааасісюд 81600 їсаїсісщда даанаасії дсаасіцаій істатадідс ідісдісно дасааїддус 81660 ? аацасаюа сша дсідссщша садістй писссссс сашенос 81720
Іааїаддааа ааааассссс аааааасааа ассааааааа аааасддсса сссаїдісід 81780 дісісансс щідсавдід аааснсдад йПссасадас Шосаїосі додсисіста 81840 асссідшіо сідсоііос сідцшсіса ісісцацс нШаааа ісадснаа 81900 сіасідюода адааїаасід їааасадсії іІідапйаааїс агасцаїаа аааасіаш 81960 7 Існаїайнс сасшаїдс Ішодіай дноасій ссааацааа даїсншда 82020 їааїддаїсі апшоїай дссцанаа дассаааїас Нснадїсаї сссансні 82080 аїссіснсі йсаїдчздааї (Паїсаїй аацйаааасі НШаадса пдоснун 82140
Ісааїсаїас ідіааацшії даноїтадіє адсшодаді дсааїдадаї сіаїаайсї 82200 оНаїсайца ссідндаді Пдааасіса дспддодаата Шааїагаа іадааїцдіаа 82260 7 дюасаціс дааааютсі йсшсадад дідааадсіс Надшад саїсадідю 82320 тадасісід НПааагасад ссацсіда дасаадайс іШаїаїаї агагасатаї 82380
Зо ааадіасіа! ддсінад дадшені іаїатасацй іаїдааайас аадассаа 82440 їсадассай ааддасасі їадідіаасі ІШаїааад ааааїааїс іааадіаада 82500 ссаааасіда ідісаїсасі дааайааса ашісаайа іднсаїан Паансаса 82560 7 аддаааааї діднссдаа асддадаасі саїадіасіс дідїіааасід іддаадаш 82620
Тааашідаї онашоа саашіша ааншодад ісасайсід аїсадааш 82680 нпаїсдадаї чндадсій ннодаа асіадшої саїаасацо дсаїааїса 82740 садіашаї шШсіаддас аапдюдааї дідіадасії агдшасід сідзадддаас 82800 аацащшаї ааааїаааї їІаааїссаді анадсідсс їашсадас аснаайасі 82860 7 тдсададаїс їтадйасаї Чассасасі даадннй понаші йошош 82920 дишааад ааїісасссіс апдідааа агааащшіас іІснадодід сдааїанад 82980 днесааїа адсащшідаї іаїанаадо юдюдіадс дадаадаїаа сідайсос 83040 айдддааїс Паддашнс діааашаї дадаааата чншссід їасідсідаа 83100
Яшсщі ддааасавді аїсцісіаа аадаааааад саїдааддад ааайдадоаї 83160 7 дюїагасаї носісаааї дассадсаї! діансаїда аїасідідіа ісйддсадід 83220 аасадіюща аадсіднса Шшсааїс даадіаааа їасшсаа! аасішаді 83280 бо поссідсіс ашдіша їасайсаї сісісіаці дасіссіаїс Пасісш 83340 шоаадвнії ааіасцсї аїааадаш юдааїаїа ісадаааці дісашата 83400 тТанаїадіс сайнсаїаїс саюддааїсаї аасснссії гдсіааїасі діадаайд 83460 ? дашасаа айсідссіс асісддаюа сашсісід дсадісащі ашідіассі 83520 ддссанада ааіайааїа Шаааїасі чшщшада доїосіда оонодідад 83580 дюїсадсас ааааснаї ддонащії Надатааа адіаїаїсса ШШсссі 83640 ссадсшаа дощасціа ааддаідссід чшідаасо Ісшашо дшодадаї 83700 дносасіса дісаааї сіадсідаоа ісщіаддас сіаї нн їаїаадіаа:ї 83760 7 Ідсссіссад Існсаасад Ппдансіді татанншо оссідЧішщшо адішіасні 83820 асносай дадсснаї І(ааїашад спашоаї пдасіссадіанссіада 83880
Щаааїсідс асаддоасааа асаїддодсаа їадддаюдадс айшШаан дісншсс 83940 асюдаассі їаїаїаїсіс саїідції сідсісайнс ссісссссаї даааіддіаа 84000 аюїаснодї ашоссюа ассіаїдас їаддшаод дашсідда аасасіадад 84060 7 ддісадаааа дадіааїіаас сасдюааді дсаддайсі сносідіда сотднсай 84120 дсааадсссі сіссадсдас ддодадаюі аопонаад опоаїсіді їадаааїсас 84180
Зо санащдадо їайадідаої аааносі датанша Подісаїда сіасаїсіса 84240 дішасійї ааганодаїс їаїадшоа ісаднссії даайнсіаас аїшнйдаш 84300 сісаащіїй! сідісасіаа ссаадаайці Нсіадасад Пдоносиї сасадісааа 84360 7 ацйааащшої ааасіаїсаа ааадасайс ссаанос ідїдаїааа! айдааасаї 84420
Таааайааї даасадаада ашайсії асссаїсіаї Існснсіс сіадіисай 84480 асасцише аднпасюда ааддсасаїй сісіаадіа!ї пуддідадса ааайайсіа 84540
Таааїдссіс іІаасааассі аацйодааїа! ааааднаса Шадіадії асідпдаа 84600 діаашіса ісадддісаї адіїісаїсіа діаааайай іІададааа суцаасай 84660 7 ссадсанаа адідддааса аадашоіа ідідааацс сідааадад йсаїснудс 84720 спдушсї дасссісаад асіадсіасс дссаїсно ісадаасан ідідддіада 84780 аїаадіюна аадаїсаааї Шааїдідс іссндаїаї ЧПаасаїадсіаадаадсса 84840 дашасід садаадйнаї Насаюай даааасісяо ассіаасідд аадсснні 84900 сісадісаїс пуйсідад ссаїснодас сасассаї їіадсаасш сій 84960 7 даїсааада їідаададсіа ааіагашюіа даанодаа!ї дндасаааа Цацйаасса 85020 дааааанос Назгааацдіс дсщдаїсіа Шодаїаїсі адаайаааії ашоаддас 85080 бо айшаді їастааасід сіаадвша іщшасіцдіс ісісадаш нпоошН 85140 аааааааа Шшоддссцй асашісіїа Шаадчюіод їасшано адшаассі 85200 ідіссагадс сіадіадссі дааадаааад даддсддаас садададайд дашіадідс 85260 ? айсасшо днанаїаа ашоюдіа дсіссіддаї Часідадад айайШаді 85320 тащісааїа адаасадсіа аїдащіодда аагсаддіді ісіспдідіашсадіцда 85380 асанщшаї! їайташос аїаїсаїсіс їадйсіасд ІШаасна асаїссді 85440 доусинсасса сщаддіасс Шсасіаса ссадснсід ідідоссід9 їаасаддаа 85500 ддісісіссї ааддасацдіс ддасаїай пддаддааї днашаїс ЧПааададс 85560 7 сіадааасаа сдсаїаїаді ассадідада аадіаюаад іааасааді дсісадодсід 85620 додсащдаїщда сісасдссід їааїсссадс асшдддад дсюсаадідо даддайосі 85680
Іщадассадо аднсаадас сцідісісі іІіааааасааа сааааассід ааддідадо 85740 дадаїадаа Ндоадіадоу дадддааада дддадасндда ааадсайсс ссааадссад 85800 щасндадд ааднсадіа сідссісії адааоцадс ссаїдсснії сааададачі 85860 7 дааадада ойпаїсадсс асайсіцоду аойаатац Шсісаїс Шсаашяоа 85920 дчансідідс їайсаїадс ісцсссіаа дассашса Нацассіс Паїашад 85980
Зо посааша ісаїааїа пашноіс ссіааасна аїсіссіааї Шаадаїс 86040
Істсідацйі Посаїаноя ааашосад аацдісасіїї Ііаадаацісї Шодааадіє 86100 подсааїссі ааааіааас аадснош оПадааціод іІсаїдадісі ссадісша 86160 7 сіанааааа дсадсссідс снаасдсас айонаща дідасаадід асддасааса 86220 азшютадий сіддаїагаа ададідаада асіанодої їааасаші їадіддаайа 86280 їТасаїадаїа щшіаїаша дааасшод даадссаді ато ааіаассійй 86340 їсашай ссісшода Надсацої сісід аадааащшія дасіссідід 86400 аддідсіюда чашоааїс аїсндаааа сшсосадіс Падїсіадії ассасідясад 86460 7 адасасіаад даацшасса дааааадата Шоаїасаа адашаад аааісісаас 86520 ашссідад дссаїаїсас досаасса дідадаааа сіаюдаацда айдсасасс 86580 дааадаш Шаадсіаа сдасадніс сааада!й ісаацацш дсснддааа 86640 іШаїаааї юдсашсіа дсасаїсід ссссіадідс Нассасно ошШананй 86700 саїааїсідс аайсааїаа аддсещоїд сшсаша ісйсаааас 86750 7 «-210» 4 «211» 49960 «2125» ДНК «213» Масаса їазсісціагів 60
«400» 4 аасіассідс Ііссддсад ссдсосддсі дсісісадсу дада99дсдо ссссддадсс бо саддсдссдс ддсссддсас сссудіддаад адссодсосді асадссссдо саїссаддад 120 і Задіосасд дддсддссдс 99999с9999 9с9999асса 9діссіддс содсосссдс 180 днодсадаса ссдданНасад дсдсссдадс йсішода ддадсацдіїдааддссаа 240 ддсссдасіс ідсісідааа ОШНШОЯ ШИН ПсПосіаааюааасіс /-з00 сШаїаа( дадідасцо сссадаїссі дсаадіааса аїдсаадааа ддоддсідсід 360 аагаддассі аїадаїтацйі дісшща сісндадас ддаааддда ааїсдасісї 420 7 сссссідсас сссодссіссу ддсаадіцдад даассссід Ппааадчідоад дсуіадайаа 480 аюїдасдії Ісайаадії аадпдсада аїаашадс айассадда асісадаїса 540 содісдаадодї ааагацаас саншан ісашаааа саааааша асідісаай 600 тададчадаїдаї їісандадоад дана сшааціє дідсідсаді іаасайаадс 660 аадіазага саїацйддсі Іаайсааад ааааааасад аїащісаїаатасідн 720 7 сшдааада дссацнаїй ашіааага сіссасаїс сдссіддаду даайададу 780 сістаснаї ашадідса ссіасадасд дсааддааю ааадсааадао двічіаїаї 840
Зо ддчаноддаа Ндссссада дадосійї саддідідаї осідндасо садсісшо 900 дссайшшод дсішсюа асадісіддаа аїааша!їо щідасної ашисадіаї 960
Шаадасії ааасдаїааа Шссідс асдацції Іссссссааї Пааааваада 1020 7 аддашосс даадіадад даопоїаса гдсадіадад іІссіасдааії аассасаай 1080 астадоасаїї дддаснаїй асадідсасі (сота асісідшс їсаююдаад 1140 тадідодда аасададно атасистй ааадсошіюо аїгасасідіа аїадссдсаї 1200
Янашіаас ШШсасс щасіддос їасаадщаї дссіїсіааа Псссідаад 1260 дюїааасаї дсандсада сасіддс999 аддодсадасі ссісісссіс садйсцас 1320 7 сідїадаасі псідададс адаанад аадсддаше Неснодаїді атадіаа(д! 1380 аїассісаду дсісдснда даддассій аддшссад ссіднаща аасіддсад 1440 дусісшсї адідісісії адсасіадаа аааасадаса сдісдісісї дсаадієнуд 1500 доунаїассі сідсіснад сддіадсдса Ісаддсссса сдсаїсісас Пуддасіссс 1560 саадсідіїї ссіссіюдіа асіадіаадс сісадіадді сатойосії пуонпадшща 1620 7 ададсссас їІаддаїсада їдсідізна оддаїсіддаодао аюідадідса дадасдайаї 1680 ддадасааїс ісаюаїсії дасссасссі дааассідсс їасаадідсс сссідсстад 1740 бо адсасаадад їасссідсіс адідідсад діссссісіс асдсіснсд ісасссасдс 1800 ссааїсааїс аісададсі двнсдашаод сссішааї сісіссасас сісаїссіса 1860 досацдісісї дНассісї діддадаїсо сісаадсадс сддададідсс йсдадсас 1920 ? Ісісдіссід сидадіссі Носсаїсас ідсіааідодо одідаїснсі сідссдасад 1980 дісіддісад днссссійс асссісідаї дісассіссі ссаїсіссаа ісссссасаї 2040
Тааацдцісіаа адссіаааас іІсадсаасас сіссадддії сідсіасіса дадасссід 2100 ддіссідасс ссіддсссса сдссссассс сіїдссаасс дНадаасс садсідіаад, 2160 одсадіаїдаї діаддодсаїга адададдадсі сідаадсссо іІсаддадодіс дашодаю 2220 7 сіасадісаї дсісйддаа сспссші сассщшосі ддадассісі ссНдссіді 2280 сіссаддщад сдідіассаї дссіссадіа ддсссіюдді дсаїссасії ссідсідісї 2340 сідсссааад ддодсссаїда ддасіассід сіададссі адаадддсас дидассісї 2400 оаснддасід сіасісаадс Ідсісшса даадіааасс іІаадсодатю9 адазнодоа 2460 ссіадасіа даддаддіаа ддісссссса дідаїсай ссасаїддсс сойудаіссі 2520 7 асаюаасіа ассішсої дісаадаааї аднссдісі адаасшсі ісіддссаїс 2580 адсцассса дадідідад аааддссасс ааааадісн ісаднаїдс спададаад 2640
Зо даааїаасід адішааад дсасассіда дсідассааї адіаааддаї споносід 2700 ддаадсідсі Іддчанаїо агагацдіссс аддасодідса сісідаааа дсадідаюс 2760 динссісаю ддададаюдад ссідсідс9ду адсасідасі даасссади ддаїсшос 2820 7 сіддіадссс аїдіддсаас ссдсасіай ідіссішс ддададдад НиИсідісс 2880 пддасасії Ідссіддща спддссна щдадасідсс адісідссії сідсісааді 2940 аддашдаада аааадсадаї дааададдас адддацоаї дсаадаассіїсададдада 3000 ддаддіщюдааа дсісснії дасісіддії снасіссаї ічшодано аааійсссаад 3060 ссшоші ддоааща гдснадсої даасісідсі дандассідо дснйсщасс 3120 7 пдадашії дддсаддідї діддасаддс ссюдддсссо Ппосаїссса дссісідасі 3180 дсіюдйНасії дсасдідсіс Ісаїдсссід асссадсадо дсшодадсі ойонаси 3240 тдссащддіс айсіадсад сШшодааас сісіссадої іаааацдісії дсоїаадіча 3300 дадідоддадс аїддсснса даташодс сасаїсснсе сідаїдіднасададассс 3360 аддаададвід їадндаасяа аадасащід саддідісєсс дддссндаа садсісіаї 3420 7 їсададшща дсспдсдаа ддсідідсса ісісадаці дссідсадід дсадсадаі 3480 дшосадсі іІссісїісдс аддашено аїашаай ісаїсіШа аїаіснсю 3540 60 Наасісааа ддааансії адашдасої адададада сідассасід ісадсаїадя 3600 асаюддісад ссдіаїсіса сааддссссі ддідададіс дШссаасі даїосайді 3660 шшсоаї Ісшснодс аааддацдіса дадснддад дсдсаассад даїсссосісс 3720 ? Ісісссісіа дссіддссіс асідасаїаа адіададсад дідщассід ісіддаасяаї 3780 сспдщаїо сісадсадду ссідсідсад адсасдддаяд осаїсасісїадддудссш 3840 сессісссаїа ссіїссідід адідіссадо агасаїадаа адодсідісді дадассідсс 3900 діааадда асодіддсас діоїддассі дсшсіда днсасідї сідадіссса 3960 дадаїагаад сндіддада даадідїаса ідаїсасасі аадсадаїас Носіссідс 4020 7 асюйодад дчаддаддада дайаацшс агаашсаї аааїсаасіс Пссаасасі 4080 ссіссідій адіааіадса ісасндне сідісїшо Носаносс аадсісссоса 4140 аддщааай дааааіадад ідсаадасас аддсідідаії ддасійдадо ааадішддс 4200 ддадаасід спдсассас дідісіддіс асідагадаї даддасіддс саддісадда 4260 садсідасас їдддадаадо досідсссда дддаасаїда садасісіддаааа3ддадад 4320 7 поддадіай ааасдодсід ддаададад дссісіааїс Шісіссаа ааадаааааа 4380 аааааааааа аааадасна аїдсісаїдс даїддаацдісє ададідаадс ааадщади 4440
Зо сідісідісї їдсідсіагд адсущідаї ддаасаасад ідісашос ШШсісаа 4500 азашааю саїдщшого асаїаації Шаадіааї Нсааайаааайнааад 4560
Таааааднс їаадайції дідісіссад діааацісіс ааасідісн ддісасідаа 4620 7 тададаці щіснсаїї Паааюдаодаї ісаіааві діссідідд9у адаададна 4680 адопнаїсс пддаааата адаасціїї агдссісаді їіаддісата дршШаддаї 4740 сіщдашюі адндюдодад їіаааааадді 4шШаадаа ааааааааса ааааасснд 4800 аіайсаааї Ісадааасії заншоад даїсаасса даашодас іаасддіюдда 4860 дададсіддс ддадісадас сасссадасі сосадаадаї! Ідаадаадсі дсадідсісс 4920 7 дщФаадада сссшсїад чадаідюадс їддсноіса дідсщшсіс Псісдсад 4980 щдаацнодаї ддасаадссіс дсссісшщо ааадсіюсса сісідадссі дссійдадад 5040 саїсісаддд адддсадада даїддссісд дісадсосід асаддідссс ааайассід 5100 ассіоцноїд аасаїдідсс щдадюдадої ддссаддаїйд ссішсісс саасасіддд 5160 дадіасасі саїдсаасаї сстаншо адашсеїаї дспогддіад йсісідйЯ 5220 7 сідщіадса аанадсдіа аасісадада саїадаадаа сасісаша даїснад 5280 дчансідіді дісаааїсад ддадасща осіддансі сідсісадас Шідсааад 5340 60 сюдааддою ндассадсі діднсісад сіддсасіса доддіссісії ассадсодсаї 5400
Іссіднайїї даНадаайс адсіссндс аддаїсдааяд іссійдано спосіадсі 5460 дссадсадодао дчаандадіа додсісісіс адсіиснаа доссассідс айссаїсід 5520 і сааадсаадад їасшоааї Нсісідасу Шсссодсса дсідснпада адсссадда 5580 адсссссідс Неїадддс нпошідай дадісаддсі ссідсдаата ассісссіас 5640 сідааддіса ідіадіаайа саасащдаїс аддюдююаї аассісаїса дадссасадд 5700 пссааддад їаддащіад дассідадао доадаачаоїй сіпсідідда адаснссос 5760 сіддсдюдда асддандаї чаддадана донснсі їдіссаасас Шссссід 5820 7 асюдасісс адсссаїсдс аадасісії дясадандсс дднсідісс ісдоснду 5880
Ідойасідс даасісадд садссассаї аассаддада ассшсідї дсідсадіса 5940 даддасаїй сшаааагйа щісдшаа дааааЯашо саддааадсс дідідаайа! 6000 адааасіас чддащдайоаа аадіссіцдії дщадаоюі ссідсанда сіддчайаду 6060 ааадддаіса йссіаїдса ддащддаодіс дадаснас ссаададіса ссісіддаас 6120 7 айсісдіа! днсаїадса діссаїсіїї дсадаадаю дададасас Пдіссідса 6180 адсссадайї сдтаддааїд падснсосс садасссцу дссодсададс ассдідссіс 6240
Зо сшадда9ду дасаадаааа сісссаїагд спсйсссі сідіссснс сідадссосії 6300 сідавіаійї ддсісною даднасідс дсіаїааса аадсідассс дасідсссіс 6360 сідадісісс їісадддааду аддадсідіа Наїадссід сайснадідссаадсаса 6420 7 сддіадссас іІаадіащіа ісісссаада аадаададса дааададдаїг сідссадсіс 6480 аддаддасаяд діддддааю дсаацдісідс ддадіайса їааассаааї дсіаадддаа 6540 асішона днаїснад аайшаааа ааіааацдісєї аподсадшаїсідсшс 6600 спссіддад адіддсіааа сіааінсї сішасааї аїадаа(сод ададсадааа 6660 асайсадда ааайсіаїа сюіашоа аааасаїсас сашадш іаасідсісд 6720 7 сіснанаї ааааайнааї ассіаасіаї дааааднад ааадссідда даадіадда 6780 дащдаядної ссассайдд дссассіада дадідсасіяд щдадссідіс ссіддідієс 6840 щіасісща щдащіюосас їдсашодсі ддсадщдадс садддадіда ассасаїссд 6900 доссідадсс дадідоаїсі сідсадааді Наїсісіся Ясасадод юдасіадаї 6960 аддадсадсі стаддадісс сіайддсад ддаани айаїсаа дасаїдссі 7020 7 ІшШоною доснаїдаї сце ссіаааїсад сідсідідсаїаассадна 7080 дусісіссс9у юоснаада нпддаайнодд Шсссааїд сіаддаціод даюнаддаї 7140 бо душсїаїс Шшссуша ааададаійй садаїсадід їаасашсі адааїссід! 7200 щаїсдаад дааюдіада ашіадіаді Наадддааа Фаааадно аайайноу 7260 адшсідс Шааассю сюдоаюддая іссайцісід адсасідада дссасдідсі 7320 ? щдасіснода дадссіадсі сдаїсадссс ащісасаса сісасадаіс ддсшШосс 7380 щашсасс асддашсеїта асндадссї садшсссс аасіддааад сддадссіді 7440 ддсасссасс Пададсаса дааадасії ддаададдсс дддіадссід їааїсссадс 7500 асшпддада ісаддадаїс дадассаїсс щасіаасас ддідааассс саїсістасі 7560 аааааааїас ааааанадс сдддсасдаї ддасаддасосс адіадіссса дсіасасддд 7620 7 аддсідадас аддадааща сідаассся ддадасоддад сідсадіда аіддадаїсу 7680 сдссасідса сіссадссід дащдасадад сдадасіссс ісісаааааа аааааадасі 7740 дадааодсасі сідщдадно іІсаїдсаада дайааааад дссассасід сссійісіс 7800 сісісшаа ддаааноаа ассааааай аадіссійсі ІспПдссадсіддасаддаа 7860 аадссішй сндуашії даааааса дсшсасії Іісадаїсааа дідаааасід 7920 7 сіааадасід аашйсіда дснпощюааад дадааосід дчаддадЧіонНацаанйдаа 7980 адаїаснії стайшаа аасашіаа саадссна аїааїасід нсіазій 8040
Зо ашшНий ШИН Шаасдйї сідаадоіас аїсадсасід йсіасадсі 8100
Нааагаада аїсісаїсіс ссіададдса аддаїасісї сдаташ даїсаддодчі 8160 даашіодсід сісідіщціаа сісашааа спдонаад Чіа нидідсас 8220 7 агадіадаад чадюдааюа адціншсі даасісйсс адсішаас аїадіацйцсі 8280 дюїагадсд ааадааааса ааайаадду ссадддааса Паадаадодс аасіадааса 8340 дсасідісса аіададснс сіддадаї даааїаайс їадішоса сіааїасаді 8400 адссасіддс саїацуідас Шідадсас ндаааццід асааасаа сідаддаядсі 8460 даашааї Шащшасі Шаанааа ашаааїдо ссаїаїаш адасадсісї 8520 7 даасюсаді аасшадас ісіацідаа асадсощо айсадіаас юцносідаа 8580 аїааацоаа асісаїасаа садіааааас діднНасіс адсааднас сасідідааа 8640 дсістадааа ПошШОааї Носааїдса ааїссіціс ааасадссосідіШааа 8700 дсасаюаад саїааааїад дідсаїадса дсдсаасаса дадсаасасу дадааасіаї 8760 тдщассідд адщцісісса діссадсаї саддідаїад дісісісадс Яншусас 8820 7 асадонааї даїддосазд асодісасії ссіїсісіда асадссНос ддісассад 8880 сассасідію асісаїдідї дідадасісї Шдоснасд сісісіасаі дадшосіс 8940 60 спдадійсс сададсідас ссащдааа!йд адщюаїйаца сіссідни діадаїадаа 9000 аасщдаадсс НКдасаддсі дасаюассі ддсаааададї дсідсасійу дааацісаа 9060 нпсасоддсід асаїсіддас асшасісс Іаасідійса дідаасаада сонпосіаас 9120 ? адсддддда юддаассіад саасісайс їасаадіа діісааага днодіасад 9180 дуссішодс ШоШшсс їааададай адайдадаї дідасодаді асшодасад 9240 ссассдсаду асаааднода садсісюда оапддоддаді дпдаддайісддададаа 9300 дссадієсю ддсадіадід сасісідаї гІсоїдсше ісдаддідії ссададсідд 9360 ссіддачоада досідсда сддсадсдда ацсідіса ссіддадіай ісцадааді 9420 7 тюдсансіаї даааааюда дсаїсідаю адсідшас Ісосіднаї аіїсідасдас 9480 адйдааада сааадсадда сіддсадсдс адссдссіса дісадсасід сідсоанйода 9540 доусндассі дсадісісдс ааіссідддс ааїаасісаї Шсаадааа дааааацаа 9600 асацйаадід айдаадсді сндсссаад ссдсіасіад ааааіааадо юсідаїсі 9660 саддщдсадао сюдсащаї дідсааассі ддосісснсо ссасассосс їісададзадод 9720 7 сасюдіаю пддаддаа дадссасодса адассісщді дааїддосад ададдоассс 9780 дюдсосаас асадіааааї діаїшоді їаїдддсай адісісіааас Цаіаааа 9840
Зо санаїіаааа ааїддаадда сааідаюдаа аїдаїдодсса аааасаада аааддаїасс 9900 посащіас ідаааїдс ааадааайс їааадідїса Пасдадна ссісаддаа 9960 дааадсаааа даїдааїсіа ісіададіїї ддднсоюа сісасаадад асідащіїс 10020 7 адсюдаада асаадшюіда ддаддаад дагададсодс саадассаса сісіааадаї 10080 дддаассіаї дддаасідіє садддадаїд ааадсаюдда аїдаасідаа осідіддас 10140 поУнодадіа дааададссі Шаддацно дішадааї ааааіааїаа додссідідоаї 10200 дадааадаї дчасцпдсіді Ісасададсс Ісссцааса даїддодасс ісадсішс 10260 сшосідсс аїсаадідад дідіасад Іссіадссас адіадіааїс ісіасіддсс 10320 7 щасідадсс сісасссцй аїдсадідіс Іссідссасс сіссідддад адосіднсї 10380 садсаїадсі ддссідддаї сасасадсід діаддшіаа адсіддсдіс ддадіссадд 10440
Тадісісасі ссаїадссід ссісшадс сассдсадаї діададсааа дсаадааня 10500
Іїссааададо іаадсіааіа аададдаааа садасідаді дсадідасіс аїдссідіаа 10560
Ісссадсасі Ндадаїдсс дададчадої даїсасодавді ісаддадаїс дадассайс 10620 7 тдассаайс ісідддсоїд аїддсасоса сідіадієс саднасно ддадасідад 10680 дсаддадааї сссідаасі саддаддсд9у адопосаді дадссоддаї сасдсаасід 10740 бо сасіссадсс Ідддідасад адіюдадасіс саїсісаааа аааааааааа аааааааадуд 10800 аааасаана дсідаднс садіааїсіс дддіссада даадідата! сідасісіс 10860 аддадаздаїйд сідадсіді стадддссі дсссадісіс сдааїданс адасасісса 10920 ? дддадаса онаадідссс їааїШшссс аададдайс Ідаддадідас Нсісісаас 10980 ссаасаддад дассіддідс ідісаїсасс аднпдаадчад аддсідниї дідадусід 11040 ддассассід сідідідідс сдіснасас їдссашос даїсосн ададсіадад 11100 оношШсіа ададіаснс дідсіаасіа аааааїдасд асанднії їаїаааасід 11160 айсаддди 4шщшоа адсадааадс іІсюаацдіса сісадіссса ссасссадаа. 11220 7 ддасаацад дщдасщіса сіаїаддасс ісісіаддсі сдідіада дасасаюда 11280 пддісадіа дааайасцна сапйааааді снцаісщта саїааацід ссааацай 11340 аашосії дааадддааа даїдісіаас псаднода аагасіодії ісїдададаї 11400 адідсщада сіаадаасаї аааасаїдаа аассаїааді ддсіаадідс адааасаїса 11460 дадіааааїс Шдаюдаад Існдушо спдддсщі аїадонода доасісадссії 11520 7 поущшсїсс сіссідщаї дсссадцдаї датшеї діссааа Шісадсаї 11580 сідїаЯщо їаднаїдас сасіасідса ссіадсссії астаддодсс аддоссідід 11640
Зо сіааодсасії сссадідїдд ансанаад іссісаїаас адсассаїді ддддасадсі 11700 дсодісссіаї дісаїасно ддасодсдаїс Ідассссаді саснсдддс іссіаааддд 11760
Істдсадісі соссісідсс дддааасса сдашосад саїанссас адассісаїд 11820 7 сНаїсасса ддаддснсс дддасіосі дісідадайн ісіааоісс іаасотюднй 11880 садснсю дідадшсі Ндаддсдас агасссадса Поссісідд ісадсісадс 11940 ссіддісс сасаїдосаї ссідсадіді ссісіддсід Ідасісдідс сдсдссассі 12000 щассіддса іссасідісс Іссасідсдї ндасадаїда дадссасіді їддідссш 12060 сад днадаащаої садддіссса ааіаададсі дчайдддадіс ансіссня 12120 7 ааїсідссаї дІдссіюддас сасісшщос йсадаасіс асасано ссідіссісї 12180 сіддснада вчдоанощіо дааісааадод дадасссад іссссаддаа ддасЯошЯа 12240 сешдано сссадсідіс сідадсдссс Ісдсіссдс дсссадсідс дссісдай 12300 оасндснода ддаїссддаї аіадасідад оНодссца аідосада ддощшсісї 12360 щдадссіща агтасшосі асіддіссса іспссщіод адідддадсо ісссдссідд 12420 7 сссадссісс садсддщюдас сНадсісіс Надіаїа досісідссі дсспдаїсс 12480 ссадснодсс асссіадідс аоноасідсі Ісасіснаї іссдсіссії дісісідієс 12540 бо асссідщсі Нандацйці діссНасіс даїдішсї аїддадсадоу дсаїссюдоа 12600 сцссісісії даїсссіддс іссідідсіс йоссідсід дусісссісі їссшссЯї 12660 шесдсідї дндсссіса сасадсіддс адссасода ідісдсісас ссаадсссй 12720 ? ссеіадіуна сісассааас ассісссасс Ндсссссодо дасснсісс сспссаддс 12780 тдсаддсадо сдадчдассі ддсаїсісад дадідссдад дсісадсодао аддсадчідда 12840 дссшосід дсадсідддс ісюдсаїссі дасцшсіда ддасНадіс сішддаієс 12900 аїсідааїйс Іссіссаддс ІшШодасіс ісідсісіді адсіддссса дддаасада 12960
Тасасісадд ссіддісна дасіссасіа сндадсідї дссдудідссс нпдаїдісєсї 13020 7 сНадіссдї сссассіддд доссссаїсс ідсідісссі їдідссадад ідсідіссіс 13080 пдісшес асаасіддсі дсісандсс Шессаїсі садасісаді іссадсссосї 13140
Ідаїаїсаду дадосісісс Ндадсассс аассіааацді Іісасадсіді дднпассаді 13200
Нпааашцшсї дссіадсасс НШОДІ апшшдасіа сЦаїсіссс ссаїсаїдсс 13260 сесідісссі сссайатааа сісадідаді адддассодса ісаїсаїссі дсссасадсі 13320 7 сіасідісід іІаїсаассду дідсосіасд сададдсіса даїааагаа сідсадасса 13380 сдаасссаї сіасідсід (дсшааїйа Пуддснаса Ісшодаїс садідадіс 13440
Зо ІШеССІсІі ссосісісісї сдсісадіса їаснасц дідіаайду щшацшссад 13500 ссішоаї адіссшесї даагадно пшисідіса іспдосодоо дссісадаад 13560 андасдщіод ддадоддсад дддсідсада дсідсадсід сідссіддас ісісаїддсу 13620 7 ссідсдаадії аїаддсадаї дсшоссіс дадссаїсі аіадаадава дідасодідд 13680 шсаїсада сісаддааяд сдідісаїас адідадсдсс іддісасадс аддсадада 13740
Юааїщісад сіааюдацдіа Нсаїсасса аідааїадіа асаацнії сіасіааддс 13800 ташіааці адссісддаа іІсссасісад сасадссссс їІддсадсаді оссйдада 13860 дсдасаїдо ісдададасс сідайдодсс Насіадіаї донподааіа сідададаа 13920 7 сіссцссіс асаїадсісі Іссдаїій адісщоса ісіддадай Шісдсдай 13980 дюдаагадс нНшсадад одссідссії Іддсададса дддасощіа сідсідсааї 14040 сіддадіаї ддаїаасіїй сіааассада сссадаасії дасддссдаа ддддссісй 14100 адссадсодао додсіаддадс Ідасасаддо ісадсадсас дададіссіюї дадсіддаї 14160 ддсададссс ддадддадсс ссідсюою щасшаді діааадосід сдддаїссса 14220 7 аайсцаса даадасцнаа дасдддсаса дідащісід сіснідасс Шосадіаї 14280 даанадіаа аасдааад апйасодснс ашанадяо ацйадаааа сааїаашіа 14340 бо снцандаад аааайцідда ааагасадаа асіассіаїа аїшісіаї юНаасай 14400 щдаодсаїай Існдісасі Шаадсід сшаааїаї діадсааа їаїсайноу 14460 сапйаааааа аааідсідсі адсашссі ссідісша аааадсісії Нааасаасі 14520 ? Нааааїай діаїадатад ашіасасаа пнсісааї аайддадн аїашасаї 14580 сцпдісасіс Шаддааад дасіддссіа сісідідн дданссйс сідадіаїдс 14640 шШесадсіс адіддсісду асисаадаї ддадасноа діссідднс ідіайадісї 14700 дадссадії ассаїащіс Іаїдааїас Надішої саїсідіааа аїдаааайад 14760 садіасіїдс сісааадасі ашдддада аїсіадшщід аагюнодіа адсодаїаії 14820 7 дшадцоії сссадааїйаї їідаа94шй адссісйда сісцасіс!ї дїайдйдс 14880 сссаааадаї дансдсі ІснНаціїї саїссадюії ааддаїаєсі ддааадасаа 14940 адіатадсю сшсаце аааадшюаїйс адсідснда осіадсаадс аадсіадсі 15000 ссаддсоасад Пагдсади іІсасадсадду сосдунсосс ісддадсасс сададаїдсі 15060 сідщаїсої садсадщдаї дсдідосід сасідссада садоадіддса даїддассад 15120 7 адсадащіюд асісаддаад ссдіснсе Нсоссісіс снааїйсісі йсададісї 15180 аюдайсії здапосасі юданосії садасіссад їападдада йдаассссії 15240
Зо тааиша юшка 1919 Ідсідадс юдандадао асанаад 15300 саддюдоді дссіссссід ддашасісс юдаоансс авіа даайсід 15360 адіаднсід дссссасідс юадаїаїсі дссдасісад ШоОюЮадаї! діддадсіс 15420 7 аїссідаісі ддідссісаї Шейсійї адсадідоадс Падаассаа садайсс 15480 сааднааді аншссід їддснаай айасааді істюддіассіаадсссншіс 15540 пасшею йпсідадддад аададдадаї їатддідійї сіссссасіс сдадіддссс 15600 саддассійї дсаїддсацй ассдідідс Нпадашаос ісіасіддду дааададіа 15660 їсадссссс садсасісас аааддсассі сідсісассс Іссддідадо йсідасідд 15720 7 сссідддаса іІсассідсіс саддаїссіс щідасісаї сссаддадад аїдідддада 15780 дддаадддда аааааддсії асаснадісд адіддаайс сідіаддісі дадіїссаса 15840 пдайссіа адсідсадаа ссснсідсс сідасідій юдаадої адісадієй 15900 аассіищша ассаадійаа сайддсщі сісаддадодс Ісасадсісс ідсіссіссії 15960 ссаддддаді дсдсссіссі ссісідісд9у їадсідісад дсудссссіс сссссдсадс 16020 7 адайсіссї дддісснодс сіддсснсї сснасасаї дадссідсад сисайсас 16080 адссдсідід їадааадаса ддсасаїсда іаддісссіс ссідсссада чідддіддаа 16140 бо сідаддсада сасіаааадс адсідасідд садсссіада аасасдаадоа дШсаша 16200 тадашсаді ссішссії стпсдадсс Ндашааа ааадааадда аааааааааа 16260 дссндаааї ссідсіїсід дашісіаа Шоюдсада їапйаднос спдіаагді 16320 ? аацаааааї азаїаааааї дашаїааї Іадсісана асідіаїсад аааїдацю 16380 сШааадад даїсанодаї сссісаааас адаадсаад садісоднос сісацадс 16440 щіасндад ашосісіа дсаасссасі сіссіааад Нааайаца аїссадассс 16500 їаїсаддса асодіадіаві дісідааїса сндідаш щаїдіаага дсаїсааадс 16560 аюднаїааа аїсіасаааа Ноїадідді іІаасіссааа іашсасід адасайай 16620 7 пшоддоса ааааюсаїа ддаасацо (ддаасідад дідаддаасіїсдашсід 16680 адааассасс сдішаада дішдаадао аададідда ддадаададо дчададааїаа 16740 ацйаасадід адцшіссаді ашісідіє дсаїшасо Ішадідда ааааасіддд 16800 аасдаасіс асадсацдії (діааааїіса сішсссі адсайсадо айдацада 16860
Шаасд999 юНааадої ааасідаддс асаїаайнаа саїддасада асідіаїйсс 16920 7 щадідісда даасідідад ашсадща опдоддадас ддаадсдсс сайсисад 16980 адідсаїсіс сісаднса дідддашШаа даїдсідаад сс ШИНИ 17040
Зо даааддоді снодсасідод дсссадасі ддадідсаді ддсааїса ссасісасід. 17100 таасщШоаа іссідддсіс адссіаїссі сссасаїсад ссіссідасі адсідддасі 17160 дсадассіду дссаасасіс сіддсндаа асаасіїдіа Ііссаданод аддадддсої 17220 7 ашощші ддассшс сшсссна аасайдааї ааіаїсадас сшдассаї 17280 сасшосії аааадаадсі асюдащша аадісіадда даасдіссід дасаадсааа 17340 сссаїадіаї ойссідіаї днсосссасс сададассід дапцагааад шої 17400 одснснсід дссссасіді Ісшсіааа чідшсаїй Пасагадос іаіссіддсі 17460 їсадаойцої сассісідсс Шдїдсссс Падасси щіссшШас сіасідсаді 17520 7 дсадсідссі айсісдодї адасіасааа даадісасії Ндаасаасі їадааанцї 17580 дссноід9да даадасадоад сададссно дадсідада! ддаддадаад ссадсісідс 17640 ссідддадодя9 агасдаадсії сдідаддсад дддасдоадід часойосис ассісшдЯ 17700 ссссадсіїс аааассадсс адіссісссі ддсшоддсі Наайсаад Шодасааа 17760 сіддаааасс аднааїссс ацйадсісад сісіааадс сдааааїсаї дсссідаааї 17820 7 ддаісаїсід Шсаїсаа їадсШаїй адсіаюдаа гаагаади нунсісіа 17880 асщіаддаї сснсіщо сісйааааї адсісадіаа уподаїсіс аїаааїасаї 17940 бо дсадсаадса іаїассадаї аааіасдааа асайдсіда Ііснпусін їадіастіааа 18000 адсадааааї сдддааша сіаааіддад аацдісадісд Пассійшо адаошоЯ 18060 асісндсаа даадюаї діааасаада дідаїснії опонншс аадаасш 18120 ? ацсісіаа! ІШадіааа дсасасіада аааїаайсі Іісадаансі дннсіаді 18180 адшенода Наааадаа ааїйсасіаа ааааааааас ісідсідіса ссоашссії 18240
Ішнснаад аіаассадда аадааїгсаї ісадддашо сіссаюадід аддаїсада 18300 аадсідсссс їдсідідщі дддосаддад дсідсідаї дісссаддаї Псасіїсдс 18360 ддадасаадс аїсададдсі дснсац агадайссіа спсннсІ асассасадс 18420 7 саасісаааа ддідасааа аїсіаадасу аддсіддаад іІсассдсада дсаднддаа 18480 дсісідсссс сдансюад досадідне сіддадної дісснсддс сссассісад 18540 шаїссаї! садсіссісс асідадааю адацйоіаї саїаааддад Шссіддодс 18600 сасісдсадс ссссадсіду ададідссад ссіааююі саддадчіадо дддсдадодсс 18660 ададддсіаї аідссадсіс сісссіаад аадссіссід ддааадсссі сссаддсасі 18720 7 Іісссаддісі сасідассос сідадддідс іІсаддссосс ісіссодсідоу сасідснос 18780 сдасоаюссо ссадссце іІсаїддодчас ддоадащдаю осаїдснод ддадсадсад 18840
Зо доссн9до99а сідссісдду сіігсадіої діссіасідд псіюдадаїйд ссассісіді 18900 даїєссасюі адададаїаї айсіанаї ддісаадса їадааашіс Нсдашад 18960 адасідааса сіадщдадса даасідаааї дадсісна ааадання аїдасіддіє 19020 7 дщдаагадс адасшаєії дідднана (дсддасаїс сідссадіу їааансссі 19080 ддачдашо9д їайіодсдаа саїаадасіа ааснашс їдїщшоно адаадааадюд 19140 ацаааасії Нсайдаїд їаснсщіа асадасні ддадаайда адсадідоаді 19200 азайсадіа Ндаадіса гададаага ааоадададаї дісдіаоно дсасідаїд 19260 сащдассіді ддісадсаад дсішсющі даадааці дсасадсш сіааддсаді 19320 7 даааадіссії ддсааюцйна діандадаї ааіссаааас асцадідасідшасай 19380
Шаааддода їадіддсса Шааатюої йсідсіаас адаїсааац айсадідса 19440 дадаїааааї ашісадаа юйнаацйії адащісаї!ї Нагададаа діаїаюад 19500 сааюасаад дісадсаааа іаїснадса ааасідай дайнсайсс адсасаддс 19560 аадсасідії стоадсассу дададаасдс адідадссаї дсадіссаїс сасададдс 19620 7 сіссаддаїс аідсддоно9 садддаадодсс дсіддаоо сасдосідду садідсссіс 19680 адчідддаш юйподасід сіснасідс дсасіашс ісадшоді содідйсса 19740 бо ссісдсідсс ддсссссас сссісдссії сдаддассі сасааададс саадсддаад 19800 дсадоасіддд дзасшосаяд дісадсссад адоасіїсаїд ададайна аїасідіссс 19860 дсддссасса ісадісісас дсісідссіс дідсдсадіс сіддсдісдї дсддсассіс 19920 ? дсідаїсссі дсісіссда ааддаадддс ссадіддддс дсісдссад адссісцу 19980
Ісідасіссс Насссаада досаїдчзаїй дсадддссодс сдодсідідіє сшісідне 20040
Зааааддса ааасаааай днсндасі снана!сі ааїашой асаайадня 20100 сісасіша ддіссації анасадаїй! Ісадасацдаї дідонана дідссссіса 20160 пдшодас асаадссаа щісаддада ссссдідйс сссідадссс ссшсідсі 20220 7 аддадсасду дсаддссаса ссісодссаї! ааїсісіссї аіШадоаоод аддааїасса 20280 ддссассссс ісіїсісісї дідсааддда асадасаїййї дасаааааса дадссаїі 20340
Таасосіааї ШошОїс дадодсадаї юсадсадаої однаїсісса їасісцссії 20400 пссюддасді дапдадсаї іссщаїаді аддддацдсс ссддадааід оідаациіда 20460 сідсасадад ссідааадсі ашдашиії дсюйасії саддіадаас Паааднда 20520 7 садіасайс іасісідсад дсадааассії ддадюддсаї Шдасааа ддаадссс 20580
ТдШаїасді агдсшааї даднаааїс юддоаодвайії ддаїадаай Падсасі 20640
Зо адссцодіа Ннснссад асшдддсс аанашаа іаайссаад ссідсаїсн 20700
ІдНадааїс ісістаації ісіссідно Наїссісад аасаддасід даддіасад 20760 дадассасодї даіадща Шаддаюда садаснссс адідсідіїс ісададад 20820 7 сссаддсесід дссіадсіс їдсадідаса дідагадіда сіддідаадо їаааддддіє 20880 сасссадасад сісносіда ддададада сіддссідія дсісісссі ддодіддаа 20940
Наассідсі аасдідссодї аїсіадієссі дспасаца сіаадіодіа ддааайна 21000 ддіаасаїсії садасшаа адіддссіас дадсдадіа даааадаїад Наааїдссі 21060 авчашацді ддосісад їаайойода ааадатадаа дсШасійс ааадсісна 21120 7 таашойне адшоддааа аааащтша аднодаоаї діанаасад сіддасідаї 21180 дусщісіда айдодасса доанадаві дасотни снаснш ШІ 21240 дадідадас адісносіс шідсссад дсіддадвідс адіддсадаа ісісддссса 21300 сідсадсіс їдссісссда аїйсаадоа йсіссідсс Ісадісіссс ддаїадсідда 21360 дасіасаадс Ісдідссасс аїдссіадсі аашншії станшас їададчаюдо 21420 7 дшсассаї Шадссадд адаїсіда Шссідаас ісдїдаїсса сосассісад 21480 ссасссааад юсідддайн асаддсдіда дссассдсаї ссадасаса дпшишаа 21540 бо ацйааащшію агадагаааа Паддсідса дадаїддссі дашосадо дсисада 21600 дсаададідс ссадсаша Шодсюдсіа сіддацісіс аідідідси дсадссіадс 21660 сНааасссі сідддос9до шодааїас псосіссааа щас ддсаддаюд 21720 ? даадіддсда їасінсадодї дададасаді дааацйаас Шасасаад адссааасід 21780 тадосідасд дддодссасі сассщода сісассссід дсдддіссід їаададдаюс 21840 тазазсіс сасшодсса дсіднсдн дасссідш ідіснсідсісшоснЯ 21900 ацадшюдааа спадаад9д ааасаддсаа «дащто Наїіаайсс іаддааійсії 21960 адсайаадяа аадсадащда сйщатшо Наїаансс ддддасюдаїаашосії 22020 7 Ісіссісісї ссаїсШаа Нааїсісії аааддааадд аддасдасад сасішссї 22080 дсадісаїсд дідїадодсії садссійаас ісадасаїа ддсіддідсс асідассаса 22140 ддасюассі садсісідо адсссащдад ддасадсдас аїісадсассі Пдадоаюодс 22200 ддсащдаддс дісносадд ссцдсіссі адідсндаа аасасідснйадннйо 22260 паададада сададдсссі асцасіссі аїсссасадд саїсідасід йдассіссї 22320 7 тднодассіс Пааддадад аагаснодаєд їіайдаана даїсаасш ісідссісса 22380 дддасссідї йсісісідс Фадасідас ададдаасс юдашавді ддаїддісас 22440
Зо саддіадсії дддсдассід дассосідду ссссідадда сісасаїаїс ШШссід 22500 самці ссіссссас асснддссс айсісадіс ссісссаїсс їссЦадсд 22560 аадсасісад ддадоїсід ададоссії дддасадса сіддадсіду дісссасссії 22620 7 садассідюд сссдасідід ссасансаї ддааадсід сшсасасі іссіддадда 22680 аайсісіса ШНШсаяд юдсадаагса сіюдадаїдаї НИШОда їааайсша 22740 ааддссадії аїтааащшаї даїаснодд аандасааа айсасної Падіунос 22800
Таадісаїас ющіаацдії ндаасас ададннса ІШаїасі ісададдада 22860 аадааасід аайсаїдо ссадааайаї дшнодадіої саїссіаад іаадаасада 22920 7 асадааадсо ддідасой санціаас ісіадіаці Шсісцші діссанада 22980 сіасададо аааіаайоа сішаїаас йсаїдіссс сіїдіссіда адаадсадсі 23040 ащдадаадад аддаюдідаа асддаїсдаа асіднона аадассшо дссдасддсі 23100 чаюдідадіа шнсшо9а дунсідідс сосаадісаї дідсдадіааашааасдс 23160 ссідюдіда додісодсі ддаїссасас адассішс ссашоссс дадааадсад 23220 7 несіссааді дідсшодад адддссадаої сдссідсааї дсіаддаа сасддсссос 23280 ддсссассід сассюащс сіїсдасасс Ідсддідасс асдадісіді дідасасідд 23340 бо сдсасасіса адідсдадда ссанддсід адддацшії шниНо дадсдддчдад 23400 аадащдіюда пушсеїсі Ідаднсасс Нааашад ааашсасс сідісассса 23460 ссссідсіс сссассасса сасаїддіад саїагааці дисацшії діаааасня 23520 ? даадіодйнсс сісаїсасас ассасісцо сдаїдаадда асаадідні Ндасаїід 23580 дададдддсс пседдаа спдоюдсад асоадідюдаа дссідссссі ддсідодсісї 23640 дсісадсадс сісссідсі аЯсдсідодоу сісаддддас сддсаддосі ддссоїдсіс 23700 їаасідщад даасащідї дсіснодід дасоддіддос ааддасдасс садннсід 23760 сіссісша ааааїдаїас аїайіду сшааасії сададсссіа ддасааадсс 23820 7 сідссссаді дсснадсю ддошаад аададайноа адддіїсааа дсіадсіст 23880 дааадіссіс адсшдаад доногадда даадасааа асійдшса сіпсцаасі 23940 тададіни ааасайссі Шододоса саїсшаас Наїаддоааа ШістюдН 24000 аацднаса садіссссіс саїсадціс саадоїадії Пашша сссааддала 24060 тааїдадддс ШсНнодад їіаадаадіаа датадчідю осідсноді сідіддіаїа 24120 7 саїшааад саассісссі Пеошсада їасадатай ддсадсій адіасаддіє 24180 їстаїснеос аасіаддюа діассадасі дсадсосаїд ддсіадідіс дідснай 24240
Зо тададосюа дашаїщдісї ддодсдаїаїй аадддсіаса ааіадайсі Ноїаанда 24300 дістааддду аааааддсса дсідааддаа аадасідїду НМасадаадо ааандосад 24360 ааадашаа Шадюна їдаансай дсшосаїйї Ндссісаса снаашоді 24420 7 тдададсаа ааасіддо юдсіддааас дідаадаада саддідадад дасідіддда 24480 адіааасдса аїадааааса Нсюсідаї асшадаас аідншоа аааандаїсє 24540 пашдіша адаадайс аадсааааї! сісшааа! адіаннсіааадоацій 24600 ассідаїаад аааащцісаа асаадшос айсіааааї діааасіддіацйнсісаї 24660 тТааддайсі аїаїсааа аїааашса дідсасіаїс Ісапаааад Шассцсі 24720 7 однНаасссас юсіаднад сашодадо сідаададдс ісіааісіса ддашоддя 24780 аидашюцйа дсаддоассаа юдддіаацо аасадайсо доїагссадд ааісссідад 24840
Істдсаддад юдаїссадію їадатадідс ддадіадаї ясюддадад соддоадссіса 24900 дссідсш9 ддддсаддсу Шісаїсід ааїссссіса саїассіаді ясіднпдода 24960 дааїсаша ассшодси іссаїснаї ддаадцісно ссисаднс адсдаддай 25020 7 дсшщіадії їааасідс ашсасіїс спададосс агадссіаді ддааноюі 25080 спдуссі дадодадасод садосасаїд садщаїю сцаїссідс ссасасдаді 25140 бо аюїадаоасід юдіааддду аасадщасі дасдщдвсай псйсідіс адсдасаїаяа 25200 ассіддідаї сисдддааа дддадсодіс сіссшаса дсідсіддад саадсссідс 25260 ддаадсасаа щідасідад ссдіднсса ісааадіссі їІдасааддсі асддщадчід 25320 ? ссіддсшо дссссісіда сідддсадда одссісдісас аїсссадоїд днасаддаї 25380 асодссідіді сасдадсісу даїаша сасаонаїї ддссасдон ісдаюдаца 25440 аїсідсісі ддіаїадаса адіцішаї чина ш агадіса аїсассаасі 25500 дадаасдіці Надідадіс даасішо ддашоюа дсссанааа сіданснод 25560 аадааааїйа їаданоіо ісіасіса(д Наддадаа їаддааадда дадісаїаїс 25620 7 Зааадсдда сасдасаоїй сададсідс ссаїшода дідшодсі сааїдацаа 25680 ассаддій Наїдайцас сашосіас днааайса ададдаасаа сцадсіяй 25740 ссцсунаї їссаааага! агасаїаа!ї даааадссіс йсісшоао дддаадчіод 25800 дадаїдадас іщдідісіддї дюоїасної ї(ааадшаї дісадисаа дайсіаадс 25860 ссссадідас щФадададїас Носсідіса їіаїдасадії спадсісас сідюдсдасі 25920 7 ддсіадсаї! їісаншаа ашоісіді сааснащі адюпдідаї ісасаїссіс 25980 сіадідша дсададсадіс адйаадодсу ададсйцссі ссідссідід сддіддіадоа 26040
Зо ддаддддодса Нсасаїдсі ісісаддіда Нсснаїса ддаідснна айдддасід 26100 дддасааай Наааасодід агагаюдсас даааацдіос асаїдіасса даїдсассіс 26160 пдаіщдааазд Наасодааді асащідсіс асдісаної садіддасс ададададса 26220 7 ддсадсасса даддснсесі ссаддсоссад діїссаааад ддасіднод сісйсісаї 26280 дадсадада сдадсссда сюдссасії іІсісаааїдвс Нададссіїайдсаси 26340 адсісіссса дссасісіса ссадсадаса сідносісі ісісаїша саддададда 26400 аасаддаюса чададаюаєд аїадіаадсс саадаїдаді дасоадсаді дсдаддсадс 26460 ассідсадійї адсссаддсс дсіднаїсі дсідсіссіс дідідідсс ааддддсадс 26520 7 ддададчода адододааїсс дассадаса ассассщо9 дадіададаа сіаададсуд 26580 одндаїссщда ддасасасад їІадоайодадс адноноса діаасідсії сдісссадід 26640 ассісанас ісодсаїаї ддсіасіаа діассіснео сісіунусс Фааддссад 26700 адасідс адддадаїсс їддадссідс сасідсіссі Нссадддас сдіссісасс 26760 адсадссда ісщісаїд9д дсасаададс сссдддасда дддссдадн ааддідааа 26820 7 дсндісді нддааддас аасссаааас юддааїдйсс адіднасіс сісассісад 26880 чашаддаї юсідсоадід адщавіаю їдсаададіа дддсаддада дідссаддад 26940 бо щасіщод даддацдісса дадаодаа аддаадсідс Пссідаасі сідадідісд 27000 дддаадодсаї адссаїсдад юдндаснс пссааадса дшсідаю аднсшодд 27060 дааадіаш юшсісю ссіснада ашідсіддс ссссададсі їассдідієї 27120 ? ддащайоса дідасаїсса ддщдасісід дссссасіду ссідіссіса сасоасідаді 27180 сспдащаї пПосссісаа дщіадасаї Іааадсссад аагадацід їасідаадс 27240 сссдісссіюд юднасс сасідаідії тааассцс аїісадасссі днанйуаннЯ 27300 однНаааддаа сіссдінйії ааідсіїсас ддсідаадда аассааасай сс 27360 ссіддаадаа сасадшса сідаїдадаої адасадідо99 дсущдадідіддссіддаса 27420 7 оносісадд садданнда дідссашо аїдасаднсе попдадода дадчіашісї 27480 аааатадссс Шащшосі дааїсіша ддодааадчаї ШШОдіа ааацаїсй 27540 ааададюдаа аасссаааді адаіааасаа іассадіай дшодадаа асадіаїсад 27600 їаїаасаїас аашааааа аддсшоа аднасана аацашса аааайсдас 27660 саааіадаад падодосса додсассісіс сссаїсссад сасдіададі ддоасаюдса 27720 7 дадасіаасі саїсаїдне ссіднадсі сссіссссіс адіссісш дадсндаї 27780 сассіссддї дсідаїссад дасідсадад дсдддасада асаддаоссі дсідідадоу 27840
Зо ддсюдоасс дддадної ссідданса дддасіасід аїдсідасаа дйсісіда 27900 сссссцса Насіаадаа аааасассаа ассісщіас адсшддса дсаїідаї 27960 дссіддсіІд ддадацісса дсаїацнааа дсадійсна ааадаааїс Шасаддіа 28020 7 ссааїааїаа адсісасада ісаддадасі даадідааад йодасаїсад сшаасаю 28080 дадасадаоаг іІссдддсадс ддаднсаїс аадаацаса юааддіасі аїосідаю 28140 ассісдсдса дсдааадідс аддасіддад їасцаїдсі сддсддсан ісіссіасад 28200 адшасазд сідісадсід сасасаддда ісшсдіаа їіасадасіас асцасаца 28260 щШесіссіас аагасіаці сіададаїас Шдаааца саїадсідн Шааааш 28320 7 осішенО адіаассдйї Наїдаадії дасаасіаїї Нададаосі Попааааї 28380 оноШшсеса днанасаа ададасідсі іІстадсісад саїдссісаі ддсадаш 28440 дсдсад99до іссадіддаа оподаїаааї сададчайі спадаїана сісасшдд 28500 дюдісісад дссідадда (ддоасадада чзашоонао адсющащіа Шододасіс 28560
Щассаїщції сасдассссс дадідадісої дасіссис сюйцасіді ададасідід 28620 7 садісєснад саддддсааа іссіднаса діададдсса Ноїадіссі їІадсадддудс 28680 аааїссассс сідсааїсід дісссдіси діссації саадддсосі дсссисада 28740 бо нсоссссіс ссссідіса ісіддісіда аддадсасої сідсссссад сасаасасад 28800 асадсадсад ссаддсще ссісссіссі дісаїсіссі дссусісідс спссндсос 28860 асссісасіс гсісіссід сіссддаддс ссссасідіс сісасддссі дсдіадсаад 28920 ? сасаїаааса сіссадсдаа сдсасіддіс ісіссндад йПсосщшоїг9 ссідіддасі 28980 сипсаюа додддюсасс ссідсіщдадії саїаассдад ддададсісс асадісісда 29040 ішсасаад ссссісадда аацйаацйсі іадсдісісс саассадш дадаснасі 29100 дададіснсе адададсаа даддаюадад дааасайцсс Шсідісії дідїаашо 29160 сіадщдааа ісісшодаа адіаюдіаа Насісааїа ааїсцшсе пшодаай 29220 7 Тасадааага нсаносід сснасіїда ІШадіай дааасаднс сісідсада 29280 дддассідаа дааації асаддіддаа Надсісаїа садссіаай Нааддсса 29340 нпадсшсї асаддіасої адсшсії дсдассуні січідадас адідіаада 29400 діадасції ссаассадії діссідіадо Нссадсадс сшосісіс сішШасіаї 29460 айдшсаа Шойадад асідацієї данснаїа Наааасссі сіїдаїсааї 29520 7 дсассцсї ддадосіссі Поїадсіса ІШоїасід дащіаасодд падідсода 29580 дюсссаїсі донсді9д9 діссадюса саїсадідса адсісаадда дисісіаїа 29640
Зо нпсадааац їссашсаї даїааасааї ааасаціоді щаїдснодс сюшщаша 29700 тандааааа ааайцдісіс адааіаааді подіассас аіаїдадааа аддашаса 29760 адайдсц сісаайоаї дааассісаї їаїшадісі дааацатаг діодісснца 29820 7 ІШоцдад їаасаюддаа аагсіаїсад іІадаааасад ашідіша ааааалацйуд 29880 пааасід щдаїйшіацо агааасідіа спасасій Нааасаїй ааааїсаїсї 29940 сіаандааа садіандю Шаїтацші сідадідаа даайсідн сшасадаа 30000
ІсшсосІї аїаашадс дсасаасід дашаїсса їдЩШассаї ааййціа 30060 спощайно дсщдадща дссоцісід Нсаїдайй даіааціс ісасідісді 30120 7 даасіаїд агадіадаас сасідддіаа ссассідіда ідаїсдсадс Псспддіє 30180 дісісідса дададсій аададіадід ааааюдааї іссаїдісід ШИсНаса 30240 дисаадіса сасідіссід Нисасій ссссісідаад аіддссді адіоіаїад 30300 сешейнсс аїадйщша дасанаїй даасіааас аїддоудссіаї днсшШасі 30360 аагатасісс дасносас їаййсаїд дсснаїаді аасаасадсі асцааїасі 30420 7 пдаїсаїдс аодссаю шідссюдо сссадддссі ссідссассс ссісадддад 30480 їссшсаді даїссідіда ссссасадда додссассаїа дсаїдадіса дайссіддд 30540 60 нсасідсса саїсссідід ссідіссаді дсссададсі їссідссі садсоддідід 30600 асщіддсаа сашдасдії Існдасіда дідаддддаад даддсссасс сідссасідд 30660 ссададсісії ддаїаіда Шоддсіаа аадасаадда аїааддаадо9 дааїіааадаї 30720 ? дадассадаа нддааїссі ссісндіді ддіддааата сдсададаасіссоддданс 30780 педдаассі їІааааасай шасі сдадсідсад сіссіссюд сасісідідї 30840
Таїаааїаді Нсаадсасс аїдсісісї дадддаціс ісісаїдідс сспдіссаї 30900 сесцсіад Надсасіодї ссдаїадааї ісісідідаї дддасддсс асісідсаї 30960 ддіссдасаа ддаддсноді дссасаіюд асіасюаді анпдсаащі досіддідад 31020 7 адсаасаадс юдайша анаашої Шадіїсаї Наааіадас аїдіддасаа 31080 тюдсаддісід дасадсщаяд аацащдасс дісаддадаої чідаїддаса дідошаді 31140 їсадаасаад сссааїдссі дсіндааяд асодаїашдас асідаасіда дадідаїдсі 31200 сади саадсаддаї ддаадснос їаїадаїай ашдадсааї асідаюдсес 31260 їагасісадс дааагсаді сашсасії Ісїіддіша ідідаїассод ссаїасіяй 31320 7 садісіааса сідассссід Пддноїас йсадсаїаа саааацадо аїддоюдадаа 31380
Ісідаааца саїсіассаї ссасасаасі ааднаюдса одаайагадіє ааслашо 31440
Зо ссааїаша онНааїсааая іаїсідщії юсаддаацді Носідіа данаасааї 31500 іссаааааїї ааасдасааї аагайдада Надіасаїйї адіайссцй ІДдаасасісс 31560 їсандаада досідсідії саддсійссії сотддюсід дідадідадс дадідссісї 31620 7 сасюдіаїйї дссідаада ддсідсідда сддсадасії сдносаїсс їаїйісці 31680 адаасащдсс сідааїссаї асаааноцію даїдсанос ІШасадії дсаїссаада 31740 айдаїдссс ддададсіда даааассії ддааїдсіс Ноїадаай нидаасіс 31800 тадададаа ашіаанца сндаааасс доїанадаа ісааадаада адоїдсстаї 31860 айдссааад аддадагїсаї дааадссаїд ассадсддаї асадассдіс дадсідідс 31920 7 айдаддасс сссідсідсс аддіаадддс Іссссдассі ссасідсідд дадсіаддсес 31980 аасісдада ачащададаа адашюодаа осіа(нодд ддсісдааа дсосісдддса 32040 айсащшодс іІсндаїдса дашсіси НИНІ шШщшоОада садісісдн 32100 сідісдссса дайодадід садідасоїо аїсісдоасіс асідсаадсі ссдсосіссся 32160 дунсасдсс айсіссідс сісадссісс адіадсід ддасіасадд сасссассас 32220 7 сасісссадс їаашша їайшадії адададсаоаду Шсассаю Падссадда 32280 тдаїсісдаї сіссюдассі дщаїсіас сідссісдас сиссададі дсідддаца 32340 бо саддсащдад ссассаїдсс садссасада Шсісцаї асіаассаді їааїааїдас 32400 аснщдадаа аїсснаїй ааїдснсіа айаасці дісшссаа сідшаса!ї 32460
Істагааїаа адсадаайцна аддааааїсі ШИШСЇ дацагадаа діайссдїа 32520 ? нсаїссіаа аїсашоди Ісссадааді ашіааага дааааасаді адассаїа 32580 аїсссшШаї пддасащі ашсіссас ШШсСаїа іагддатацй аадюшан 32640 аноупнаїсі щідаасас аїсссасаас дсааассіді їадісасну дсшідасі 32700 нашссіа аадагїсаїсі сададаааас асандадсід ашідчіша пшоснЯ 32760 тададдсої дзашаїдса досісйдад юдашни даїадсасдо дідасадю 32820 7 Таїсаїссаї сишаісі дДнддаїсад Іісасандда дасайосса пдіснсаа 32880 дмїсіасід ааащшіасіс ааааааасаа адасссасаї ааісандад аїаіаіаайїа 32940
Тааассіада ааадаїаааа Нссддіасі їІадааїатаї діссшааа аааааїсіас 33000 аснаассід апдідаада адаадішіа діадайнаа аайсдааас адідсініс 33060 щаїдаааад іаадсіссіс Пдасідасі Ісснодіда сісідідас адашісш 33120 7 чашосіді сссадійс сасасащдад аансасаїй ссайсіааа ддайсасії 33180 ссідсадай ссойадцї щдасідасвії ддадіосасі Пддосіадс дссснсід 33240
Зо асдсснцої дадассіссі дайдісада іІсдосіаїса сасідодісд дідсіссдаї 33300 сідсасааю діадсіша дспсснцої дідісідсса ссіддададс ддасншЯ 33360 щаадсіоно сіссдісіді дааддсадс ідссіїсаїд аддідддссо дадсасуаю 33420 7 ддсааюа!д адсадасса ддссссісда сасісасада ссдідсссід ідіаддда 33480 пдасадддс сшодсіаді дссаасідсс аїдсдідссс андіднсо ссідісїдда 33540 сшосідаї даддассідс Нсададіса сндтїаїдас аадаїсідаа аїіодасда 33600 даїшіосої дюддададад іІстасаїад ссишосі дсададааю ашіддссод 33660 дадсіссіаї ддсдссаїдс аддідаадса ддіснсдас їасдссіаса іадіосісад 33720 7 ссаїдссоід Ісассосідд ссаддіссіа Іссааасада дасдссдааа ддіааюддаї 33780 тдсаіцісо дісідоосі садсаїдссі сідддаїої аднассссі Посідідіє 33840 ашассісс аїдаааша ідаадддаїйд Недісдіа Шсадіада ашодатаї 33900 андаїдаад дааддссійс їаддааюід ддашюасюі аїдддайса іссаоно 33960 ададндааа ашсшсі юдадащша асайнси саддаіснш щішодад 34020 7 аддащашсе їадсшсаа аасшоддаа саїдадси Шсіссадс сідааадса 34080
Тааасайса сШсіааді даащіаїсі даїсасссаа іІсссіассаї сцсісцаї 34140 бо діасасісді сссцдйсі асайшодо ссайщшас адісссаааа ідіадісада 34200 юашасі іІсідасссад аїдаїдсіої ддааідаа дідаіщдаода дададоадодді 34260 ддчадащюаз аїаддаашда дааддаадад іаасдідаіс дісаададчія даашодааа 34320 ? садшоаїа ааїсіднос адодчодаю адодаагааа садашсода доссіддсіс 34380 адсадсідсі дсадасасю аїдагсюща ааосісідіді днссідадс сосідісідс 34440
Ісддаіні садасоддадс ісідддсссс дідїаддоса сісаїсісад їассаїсісс 34500 ацсісдссі дїідсадюда аддаюааа!йо ісадсасіді аідассаїсд ададідддаа 34560 ддссасаосіс сссіаснду адсідссійї сасадіддіс Нсюїадої адашціасід 34620 7 сдаїєссадад одсіоддад сюааїсаїй адаадісаїа їаїашоіа аашіайй 34680 адсісссне сіасідіссі їсассіадідя адашдаї!сід Надоддоаї ааддіаасід 34740 сісаададдо днисіаасіс ссідаїассі діотасісї дНдаїсісс аасаацісс 34800 сшодсадіа сшШаддаад ааїсаїсааа діаасісадду адаїаайода сіассддадд 34860 ддааїсааад адаадчіддду садсааадсс сасссдісдс сдаддоааюца дададаца 34920 7 айсащшої дисаїссіа ассасіддсі ддсдідіїса їдсадаацдіо ісісіайсс 34980 шаїдіаа анпддісааа Наадаадаї адсіадції ісідададс айаацааа 35040
Зо аасасааїаа даїсіададс адсасідісс адіадаааса аїдссасаса адаацшіса 35100 аадсаїдсс асасаїадаа Шсааадції ісїадддссо ідісааадці даааадааас 35160 аддщаааїйа аїшодіад аїйшШайнса асюаацдіса аааційаас айсаасаї 35220 7 діааїісааса іааааащдаї дадаїайй їагадссай Шідіасіа адісшдаа 35280 аїссадідід ташащшо їаснасаді асаїссцаї аїдодідсса аайісаа 35340 ааааатасії даїсіаїан їадайшіад ааадійсаса Шдаадаю ашосаїас 35400 ссаадноїї асаадсаюі Каанци ссааїаасіа айдасіаіа айшаааа 35460
Нпааодсаааа ссіаа(юно дданадісад Ісасапйадс адсайсссо дсісадсада 35520 7 асссаюасії дадсюссо дадсдасісс асдссасаді Ісісаддадіїанаассаа 35580 даснишес сіссасадас аасаддаїса адайааада дсдааїадсс асадсааюд 35640 дддадсадас дсадаассда дадсссдаді сісссітасдуд ссадсоасно асшдісдс 35700
Ідіссадссс ссадсіссід Ісйсаддсі ссісадссіс аїсідідістісасшсід 35760 ддадвідасдії шідадідсс сіссссіссі ссаїаідісї данадасаді пдідісісї 35820 7 ддіааагціс сагадсюю адснааааї сісссссна дашосіса ддішош 35880 ссішаюї адююдаао дадоддадод їадссссдід ашісддсас саддсносі 35940 60 псоссссасі ддаасснс їдаассідіс ддсісагс досідісдад дасадіааїс 36000 сіснйсасад ашаааааа ааанцааа!(с саадіаїсіс псідташ ссшаасаї 36060
Іїсташсад шдаюаа апйасндаа ддаадссіда аїадашоа осідсссай 36120 ? садааонад аснаайса ааїаассій саїадссадс сіддаддсад дадшсш 36180 їсаїадсцЯ ааддаадіад їадідсассі пдідаїаса дсідіссно ПОШНИЯ 36240 тТассддайе ааддайнйсад асасассдсс сідсасаасд ссіадіяШ ассадісад 36300
Істдсаадсо ссадсіссіс Ісаїддссду снасссасс дсспдссаа їдсссадідд 36360 сааассісад сссассасії ссадаасасі даїсадаса ассаасадсс аддіасаїдд 36420 7 сесісідог ссснсссдо даїдосссс дддааддаса ісідадсіді даїаїдсодсі 36480 ададансаї ддіссшода анйсдаадад їаасиша адісшодс сацусідіс 36540
Нансіадо аааїссідіє ШШЩО99 шіщдадосс сассаїдіад адшсадса 36600 дюаддадас щайсісда дідсідссої ддсішнсас ддддоссадо ісдасідссі 36660
Іссіаїааді Псосісасід ссссадсаїд адасідсідї сдаддаїсаї спдададад 36720 7 сдасісадіс дсдасссасі іддссдддса ссаддсадсо ссадасасії дісссіасі 36780 ссісісадаа ісісадідії задасінії їіаааадції ааідаасі тайддасії 36840
Зо пшнсащії ісааанадод саїасшсесї ааддсціїї сіднНадааї аїасідієстд 36900 шсіааааї Надаїаааа Надаааїсі аааддадааї Шаїааайа сіааайно 36960 їа!їстасійс сданаїаса ісасюдааї ашідіодої аїаааассса асацаа: 37020 7 щаснаааа ссаїшсід ааашідо9до іаашоа осаїаааасі аїдіадатаї 37080 аюдсаааавді аїсідасіс апасндда дчішосавї адсісіддо даадасаїдс 37140
Ісасаддаїс сасссідаї! сіддсададс йсіддаа сідодсісіді ааїдасссас 37200 ададндаї адсададсса ддсссадсс адасассаїа асдідісіаа Насідсаїа 37260 аашіааааї ісідаддсаа Нашасас іІспцаааа!д аацаїасса садаїааасі 37320 7 Ідопоссії Шащддаіїса іІсасасіддс ссідасдісс Іддддссаїді дісасааадд 37380 ща аассасссас аадссндад дсссіїдада дсссадіоаса дсідсіщдадс 37440
Іссададсса сасісюсода сідсноші дансдадсо юдаадісіад ддасасюад 37500 душесїадад ненаїсіа адаадасісі щіссасаді сдаїсіссад аддіданод 37560 ддіааадса юдаддаїдсса ададсаасяо аддісадіді їдсаадісід адааааддда 37620 7 псенонад дідснею сідсідасад їааюдаща юсідасдіа даадсадссос 37680 дддассідда садсадасаа ддадаоаїйсі дссоддссдіс ссасддсссс Пдддссасс 37740 бо адісаддсса дісісддісі сідассссда айсадіцід щдадісоїд9 айсаїсасд 37800 ддчаїдасад поМайсі дащайсіа аїшнодаєд ісацідаїс Нсааюачі 37860
Шааасійї адасндда Насідддса їасщшага! ісіаайодсі дшсадааї 37920 ? ащдадодай ісіаайсаа адсасааїаї юпнадовна їіадідаааса аасідсша 37980
Іддадсссас адсаасіді дссашаїйюд адсідсссід дасадідсі дадсшада 38040 адссдаада шссідю анпдашоод іасссаддс сдісісідіє дішснос 38100 їТадассадої Насіазасс Іссассдасс стаддоауно сіссіднНос НПосадасаа 38160 оасідашіад ааддаасідс дісшодаад оссдіссасс асаїдісно сссддссай 38220 7 сссісадсоді сссссаассс дсісісдадс ссісаїсіді аїсаїаадді аадсісні 38280 ссіддідсаї ісассідіс аадсідссаї адададаю аїдсідаац шісіссіс 38340 сааададааї! Іссададада ісашдааа асддааша сшсйдіс анйсадссіс 38400 адшосії дісшссаа асаааасій аааааднаа асіаїшаа дащіаадаї 38460 асадшааї! ддоссас ааасаїсісі Іаайссісі дідаасіда йпадсаааа 38520 7 асіаааадії даааїіааддс іІсаааадаа дасішсії поссаша іаіаайсаї 38580
Наадсіа ааіассісдо Шсіаадаа дсааадага ааассаадад садаїснос 38640
Зо сащдаїдісс сашагсі дсідісайс ссасойцосс Ідаїссссас сіддадіадоа 38700 адсаадсаїс ададіддоса дадсідідід сідддссіса дсаддаїссі ддсаїдссід 38760 сссдіадс іссісасаад дсадсіцію їдсасоддааа ааасаддіса сацаоддіїс 38820 7 сіашісії даадіассід аадайо9одо ададссаїда сдаддаїсії ссаддісадс 38880 сістаїсаю саїдаднс сспдадсю їдсоддадсі сдаїасшс аїсддідієс 38940 асассісна сісіасісса сіссіссійї дсндісіаа Ісстасшо ссаддааді 39000 панснда ддсндсдіс Шодсссід юнодіащюда дононн аддаднаа 39060 дісаїадаас ашссісії ддашаїйдс аїсссссаїа дасасайса дддюдааада 39120 7 асаасійсдс асадсадсіс снсоноса Ішодсш осшШсссад ссіссіссід 39180 сідшаїсс ідсісідада сисссіааа дссодсдіді дшесісіс адісідсцд 39240 дссдддассі садідс99 адаашідсі Ндадюсад сссаадсаса дасідсідса 39300 дссдддаїс дасаддсідс щшадддсдад адіассаддс ссіддсаїйді аїдасісдсі 39360 тдШсїада аддісасаді дддадаада асаюассод дассісца Шен 39420 7 шодоасазд ааїсісасіс саїсссссад дсіддадюс адіддідда ісісадсіса 39480 сідсаассіс сдсосісссду днсаадсаа Нендідсс ісадссісіс дадіадсідд 39540 60 аацатадаї дідідссдсс асасссадсс ааншудіа пШадіад адасддаай 39600 їсассащії ддісаддсід аісісдадсі ссідассіса адідадсідс сідсійсадс 39660 сісссаааді асіддаана саддсдсаад дсасюдсас сіддссад9ду асснснаї 39720 ? пстаюддаї аадіадааса аднадаасді дадайсідс їдаашоід дошоаїс 39780 сіддіаїаїд опонНоссі Ісадісадіс асддааідздо аадаайасії Ппсідісааа 39840 дааададії ддааадісєсс ададдасада ідіссаїссс іссісссіас діаасаїсас 39900 дісдасасії адідідаїса сідссададу асддадодсаї дїдссідн аїсіддсісс 39960 аасацосід ісісісісії Ісіссадсад сасаасддса щдааасідіс саїдааддас 40020 7 ісїсадасс асасссаадд сддсоддстас аадсісіда діадсоддадо їаїдсддссс 40080 ссідюддодса асаддддаса ссассадіаї аассдсассд даюддаддад даааааасас 40140 асасасасдс дддасацдісї дсссдідадс сісадсадаї аагддсіссі ддсідсдісд 40200 дссіссссса ссссіссдса дасідссссу соддссісддс сассддсада ддаассдада 40260 ссадсасссс дсасдісадс сдддсісаса дсасдсссдс содсідаїсас істдсації 40320 7 їсшошюіо діддісосої ссаїснсаа даасадсісу Паїдсісаї сідідаадсс 40380 панааасод ддасонаї Шсідссії сссаддайнс Посисаді дсідадасад 40440
Зо дісаддсіса ддаасюдсад ддасдідаас аїдсоасідс дашосоді адссаїдісї 40500 оансснсоас дашосіаї шсашсс юшоісаа адсадсадад дадаїсааас 40560 сессайсог їдїсшесі ссаддатаад дсідодадао ісапйдіш асідсссіса 40620 7 саннцоіїї дааашсад аасідші сіаюіаааї айдаааасс їаїдашаї 40680 дсааїаасіс адаїаши їашааш ссіашіса саїааона ашааддаа 40740 ддадддааай ШШааас аадснадді ссшсссда дсідсанії сїіааондоад 40800 їсагсощіс дасіданої сідасдадса ісуднасааа сассащаїд аддаощшод 40860 аашщшай щайнснії сійодісд дадщдадіда аддадісадоу ісдсссідас 40920 7 дашесаяд адддсісдас Іссададсса ссдасоддас дсссдідас ссідсідісд 40980 ддссссадас сонаїснцо сісідассас ададчійаа щої йсаднсн 41040
Нпааасдда саасаааїсс адсашсаа дідссадаад іаїаасшс іааддадада 41100 адданадіса сонаїаааа Ісшаддаа аадідаасі ддаааації ісадісааії 41160 нпадююасаї адссдюдаї дадавдісі дідасіаца Посоддассоу ддіасссад 41220 7 ІшШаддаа!ї чідадааад даайсідії дайссано аддааїсюді адсоїадса 41280 псонсіді їІаададсааа ісіададдадаа дідсісадс дсссадідс дссдідадда 41340 бо ЯюїшШааї ддаїсащіс дсаддададс асадсссадс апдддассо ддассосідд 41400 сдсссдасодї сддаадсаїа садаіаїасі адсаадіді айсідссас аасаассасі 41460 аісшойна сс аасаадаага іаїссаїссі дссіаасссі дадшшнодЯ 41520 ? адсассасад ндіссюдава аонодонаос аїсідіаду ссаїсіюдасі іссіойонй 41580 аааасаддда ісіддісно сіааасасіа саддіаддй даїсшоаа діссасіаді 41640 ддадаащіс дадасаадаї аснанасс аїдасаїсід аддащідс адсадідчад 41700 аднсіадаї (даїсісіда агдщаюда сдсссадсаа ддасаадсії їааааїдієї 41760 дсодісєдсс сіпйдаадс аддасіоддсі сасісідіса нНдададсід ісддсідсда 41820 7 сідсадайс ісїаддадас айссадааї ададіадсас асідідієід садіїсісда 41880
Щщассдааад Наісааааа їашааааї ашааацо даассіайн даїааадааї 41940 ашагїаааа асідаїсіді аддассщіас їааїсісіас дсанадсаа їайдасіді 42000 ааасссасаї Іааддааасс асіасддддс садсадідад щісссдда одіоїдсан 42060
Нааадсісуд айсагадас асаддіасса днссай ссаїсаїдд!ї дааосадаюд 42120 7 аацйддссід дсіассасід дано щі сіасаддаці дасаааада! аїсадніс 42180 чаша дщдіоддаса асааіатюда адсіаааай дасатанії їаїдіаааді 42240
Зо шнстайс шодаші ааїааасц ддааассаді ШоОющшОо їдйсаадю 42300 тадсшса адддіаадад сддсіссас ашісадії Пдаашсі ааайаддас 42360 ааїасонаа ссаонаїйс іааагаадаї Ісаааадаад дсадащдаїс ссадіссіаї 42420 7 ааадсаадії асадсадода чанацйо ісасюдісс айааадіад даддаддуюда 42480 ааагасаааа айадссдду саюддіодасі сасідадіад сідіааїссс адсіасісдд 42540 дададщадао саюдадаааї дсидаассс дддадасада чапйосацдіс ааіїсдадасс 42600 дюсіасідс асіссадссі дддсдасаса дідадасссі Псіссаааа саааааасаа 42660 ааадідаді дадансіад дсшосаса аддссіазаї аасадіааса дааасдїдсі 42720 7 сісідіссіс асайнсідаї дсіаасаааї іІсадіаааас (юшаааю дисНасаї 42780 дсадшеїюд дсаадсідсі аїдідатай ддіасцнад асідсссада ддсаасаш 42840 їасшсне ашсіша оддісаасаї!ї дсаїсасно сааасаадас айасааасс 42900 ааасаасаї адщіадсії аааадсаас ддасашоаа дзашашо адаасідаса 42960 шадааш ашодадаса дацдісісдда дісісдсісї дпдсссадду ссддааіаса 43020 7 дюдідсааї сісддсісас дсадосісї дссіссадо Нсаааїдаї дсісідссі 43080 садссідссд адіадсідду айададдса сссассасса Ідссіддсід ашшіоіаї 43140 бо ІшШадіада дзаюдддш сассащіса дссаддсідо існдаасіс сідассісад 43200 дюаїсідсс сассісддсс Ісссааадід сідддацнас аддідюдадс сассаїдсдс 43260
Ідссдасай їадаашаї ааддааадої аїаадаацс Нсіаддсса діаадідаса 43320 ? даасюсаїд іІсссадссід дсадсідіа даасіаїсаа сідадідсаї дндіадаас 43380
Іїаїсаасісї ададнснс саднадісаа даддаії дідддіаааа сасуйссії 43440 ссасссааад аасададіад сссідіссіс Наддсассід днссідадоа дддідсадаа 43500 дсідсісаса дсасідссіа діддІзсюії ддадаада дсадосадсі дадідодасі 43560 сдааадссіс Ііссадддддс сдадсссюі дсадддієсід саїдадсідс саддісадда 43620 7 даюдаасідо9 саддадсіда дсідддссіс сдаддааасі ддаддасіо їадссаддая 43680 саїсіддадоу аддадсссас дасадіосід аддіасаддао сасіддадчід дадаздчаїід 43740 дсюдаднад ссістаїнда аддасоддадасі дчатадашії атддоадодос асісісддсос 43800
Ідссссддаї Нссссоща дідащдатс ідссіасіда дссасіддід ссідіаддаяд 43860 аасідісні аддаддсійс саддадсадс сасюдадса дссасунас садддадссі 43920 7 дадассссас ададдсаїсі дадаїщісад ашоддчдісс сосісіссіс ддаадсідсуд 43980 адіасіддаа ддіааддасі псідддодс ададідаасс іІдіссаддсс асідсуодаа 44040
Зо саїсадіаад сссассасої саїсісддда ссссуюдчздас дюдашсаї ддіаасадді 44100 аасссссіса ЩЗассодасії Ноїасадс сшдаці діссдадаїсісдадідсса 44160 ссісШасс ссдідадайа сссададаїгс істіааайд сідідсссад саїдссісдд 44220 7 ссідддсаїд аассдіасдс аддададоїд дсдасащшо їааїсдадаї адушісаї 44280 тдщасщосд гсассідща ідсссіаадс сідадаасі ідісащіді дідісацаї 44340 ссісцосід ісіаасіщі дадайсно ссаадссна ддаідасшо асіассшо 44400 діссааодіа аїсдссіада аюддасодадід осіссідна аасасасаса саїсссадас 44460 ассасдссодд дддсіасс юпощшаа дааддсссс аааазації дссідсасід 44520 7 Ідістссада ассідідда чадддатадс нПдддаддос сддаїсссос їадсссідад 44580 подсааддої ааассоссід дідісайса ддідадай їаснасссс ашщасіїдаї 44640 ссіададаад дссадсіаад дасіїсадад чіспддаді дадійссадоу сааддодсаад 44700 ааассааддс Шсаїддо нснНаддіа ааддаадчоддо дідюдасса дісдсасідд 44760 дадаїсдаді ссідісіссії аддаадссас адасідідо додадсно сссаддуанс 44820 7 спссідсса чююдаїаї додсдіссісії дсссадассі сндадаюад аасоспдда 44880 дсісадссаа ідсісаддіс дісаїадоіа сідіддудіс асісасасі данйдачадо 44940 бо таідасіс даддсадаї! ссідісайс сідсноїаї Нсаїсааді ссідадсдад 45000
Яшоїдаа аїадідсад дідасідща ссдааїссаяд дісіссісаа садазаддад 45060 ассіссдсас аїссідссаї дісасідно даайісаа спдоддадда аїслцаадаа 45120 ? Іїсадсіадад садсісадсс ссаааааюда дааасюаад іссідідаю ддааддодси 45180 сіаааддіса сдддсасаї ссдосаддсс сссдададсо іІссідддссі дасісссасд 45240 сідсідсісї Насаааддс сідіддсссс ШШОоЦОЇ сідасдасаї діададаааї 45300 дсіюдщавді пасддсадаа сасіддідсі Тасдсіаїаа пПдацдісіса ссадайсід 45360 аадацдсдіс НдДадсссаї досісасаїс щідададсс Шсадддас адсодсаїса 45420 7 ссадссіддс ссідшіаїї даааоцйна аюдаасі асоїддодсіс адааасою 45480 ддаддсісс аднодасії Шоїддсса азгандаїад даїссідсса дсддададсс 45540 сдддссіаду дссааасддс юааднадо аясіддоддід сосададссс ддаадданй 45600 щасаддоса ддададаадао дадіаасадс сісасідідс Нсадудсщш іссцдсідд 45660 нсаадщіс сдсідааадс адсіаасаїа аїіїсадіасад спсісіді пдоддаааїс 45720 7 ааассссааа ісшаай дашааааа дсшссадао аїсноссі їдссіссси 45780 їссааїсну ссосісддса днашесю сіадаааана даїашссс ісісадідіє 45840
Зо іссаааїцід ааадаааааї! саїсдісаїс аагадіс999 їаїаададад осадссійсі 45900 ссддаадоадо ассадщадс аддсаднса сададсадаа дададооіо99 аїсіссаддад 45960 ассдісасю дсісаацдіс Ісдснсії їдснссідо сідідідісс сіюдосаці 46020 7 сасісаасіс сідідсісса дШссісад ссісдсааід доссаноіа садасіааас 46080 дадіааасдс асаїааадса ссюдадссод дссададссс даїдідадса Шоддссос 46140 аїсдасісаї дідайадіс сіддіаддсс сддсоасадодо аассаадссі діїісаашаа 46200 аддададідод саддаадаас ісайщшаа дасадосаа ааадодаааа зайдіааїа 46260 садаснсес їаїшссії Нсссші сндссшо9 аашагааг ойосцай 46320 7 даїташаа дансносі сюдадсне ааасашід ааадааааад їіадідісай 46380
Тааїааагдс щісашоа содсісідаії астаіад ддсадсаща їаддіадайа 46440 сідстадна сцасссааї аїссаннї сшанасі юсаддацо ссадашад 46500 аааашдаааа сдсаааасіс сааднаааї йдаашаа діадасаа! аайаснш 46560 датдащі іссааїацо садддсааї Чаасіадаї діссідіай Наїсюдсі 46620 7 саасшції І(адасадсад ддідсасадс юаааадага аснодіайаа саїссноса 46680 дасіадд9919 уносаасад адідсшсс Шоддаатюа аасшісід ддаїааадіа 46740 бо сшоснес сісспддаї Ісіддсідда айсаадідс аагссідді дасасадсад 46800 ссаїдноїа аїсадаадс дасіадсіі діадіааддс дасададса ддааасюдда 46860 ааддасссад адісаїдадо сшодаоссі ІсшШаїта Нсаїайаа асашосаї 46920 ? даадаадаса сссдсаїсід Шаюдссас Ідаїайсад досісісадс їдааїасааї 46980
Шаасідаї азаїасадда аасодсасаїй ісааасаааа ісісащіда аасіссаїаї / 47040 дУаідансї дданааадса дісіддіадд даддааааад доадасаїсдс йсайдси 47100 даашсоддс іссасісссі Цоссцсіс ссадайно ддддадссс їдіддаассс 47160 сісасшсі аїддаасаса Ісшаадсс аддааассас ссайсщше ссдсіснаї 47220 7 їстсанцй аісісаа сісішо9а9 саддадчійда ддадааідіс сідідуашО 47280 сагадаїдсс ідсіддасід аїсададссс ддаїсссаї ассіддадієс дддадсцос 47340 сссададссс двсаасіссс асссідайцо сідідсас9ду сддаааддоас ссдісаддаа 47400 асаддаадодяд адссідсісс асісаддіса Шаоїссіаа Ііссадсіаад дсасадосід 47460 дадаїсісад доадавдісссі Ісссідідсс спаддаасо сіддссссас сідадіосід 47520 7 дшсассас Шопцасса аадісщої сасадасада їаїсодоюа дснасадсі 47580 садссюдсад асаїадсссс аддосадсаї ддсіддасід сндідсаса даюссідсі 47640
Зо оасадасідід дсіссссдс ддоаюдааді спддссссі ддассіддіа Псдадаісї 47700 ісюдадасаї ісідсссісуд даадснос сіссстацно аїсідіссід адідоасіді 47760 їастацшіїї Іааїгадісаї діаїсадіад Наїдіаааа діддсаааа аїдаашюасі 47820 7 даадаааааї дададдааа аадааааааї сідаааайа!ї асааааїааа адсссасасі 47880 дішасіаї (ддайсааа дассіддаас їіаїссноса ддадссссіс ддідсссасс 47940 сдіаддссас асісассаас ідсасссода дсідідснс саддасссаа аадсісссіс 48000 спдадсдас асссаддссі дсісссасіа ассісассад ссдсасссді Нсісссасу 48060 дсссдсссад дддассайцо аїссшаді ссіснсддс садідіассс ссааддссс 48120 7 аддасадссс сіадіасаса ашдасідійї снудіддаса асдсдіддад дсасасаїса 48180 ддасссідсі Шаадаадо аадідсюаяд ассддчдідс сассісйсс аддадссаїд 48240 дадссо99додо сісассісса дадасідааї їІааасодіса ддадддадсс їдсасассоад 48300 ададсісюда одсассоадаса адісісссаї дддссадої дддадссаї сосіднсас 48360 дюдссадодо сідссндсс ададдадсіс аїснасн дссасідідї аасіднсаї 48420 7 дшШаїсаад іІсадассіс сспдсіаса дісасісно Ісшсдіді їсіашаа: 48480 шШаааа дсідаїодс сісасісасд ааашції сассассасі саддасада 48540 бо ассщісасд дадасаїдс ассааадсас ддаїадддаї ддссасодаїс сідссіддаа 48600 сдддасіїса даасіюдаса дадсаїддсі сспссддід ддддссссад аасісній 48660 сааадосааї ддсаддасодяд даїссасаді дсидасссі Ндагаадда дасаїссісї 48720 ? ддссаааддії дасассасад оддаїааддіс сасдідсідс Маасасідї Шоадаїдса 48780 даасааадду садсідддас ашеснаїс дісісссс сістасдідаї ссдаашіс 48840 таасцндіс ааадідаїса аадасссаад дсіддісідд сасадаадчод дісдідссіа 48900 садіаддда ддсасщада сісідісіс ссунаїац іссссаддда саддасадсс 48960 сесідссіді нссдавії діссісідід ааддоддасс аїсідіссіс сддаїаасіс 49020 7 ссіссіссії сассісідіс сасссдсісї ддїадссасс сснсосасодї дсадідсддс 49080
Істдсаїссс ддададссіс даддасіссі Шсіснсї сіадіунод сісссаїаіс 49140
Ідісадійаа пПассіанс ацагацдаа саїцсіс пдоддісанаціаасш 49200 їсааашаї сисщшасі сааіагано даасада іщдісюйсос Надоддаїс 49260 ассасідсса досащіада аайдснода шіадшнса сіддсною дададдсадаі 49320 7 саїдснсіс щідсісіа Ідссааадаа адісадіадс аадсааайадсададсша 49380 дюааїаада асааїації ассндаааа адосадсада ааддададії аадасісаад 49440
Зо шестшаї їідааддааааї даааїсіад діассіасад аїосісшо асцацдн 49500 аддіснаді ааасссайцо іІаадісаааа аїдсушаа їасассіаас сіассдааю 49560
Іїстаїснас аідснад адсаснаїа падсаїаса дісдддсааа аїсаїсіаас 49620 7 асаадссдаї істанаага Паааанда шюіааїааї діасаїацш іадіасата: 49680 дагаоашаа їащіїсаїа іІаашіаас аддісаааїс ададіаано ддадаїссаї 49740 сдссНаааї ашсшаї дсіаааааса пддаацнаї істаїстац Ндааатайіа 49800 саагадасід ндюаасії садідісссії асідаїсіад аасіассаїд Ідаїссадаа 49860 аїсісасіді ддаіааца Ііссаааадда аааанайцо аададаїаїс їдсасіссаї 49920 7 дшайоса дсасіанда сааіадссаа дадіддааї 49960 «2105» 5 «2115» 60510 «2125» ДНК «213» Ми5 тив5сши5 «4005» 5 асшессосо дадісддсад ссдссісаїд їдссісддсу дсосіїдадс ддсаасадад бо 7 їсстдсддса дсосдсдсаої ссдаддаідсс сддаддссса ддїасдідсу ассссадсіа 120 адсіадсосуд ддасадднда ссаддсодії асддссссдс ідссідсадс сідссдсдде 180 60 сістдщдаса сдсдаї9дс99 ссісддадаа сссдсддасоу дсюддсадса дддасддадс 0240
9999с929с9 сд9с99с999 дсадосддад сддадсодадо д9с99адссо дсодадуссс 300 сдсссс9999 ссдадсадса соддасдсіас ддадсадосо сдісссосід ссудссдссудс 0360 ? Ідссдссдсс дссдссосід сідсідссдс сдоссдссасс ассдссдссоу ссудсісдссс 0420 песісдддаї ссдссоассос сашдсасод ддаассссодо Ідасаддддсісдасодада 480 9д9с99а99да 9999992999 ссідсдадсс ссдадоосо9 дадсдасосс дссддсоссу 0540 дссадасісс сідсдсіасс дсдссдсссду ддсодаасс сдадіддсад сдасддсдос 0 600 доссдадодс д99с9і9дсос сідадосадс 99с99с99с9 дсдосссідс дддсЯдссоЯ 0 660 7 дададос999 дасадсддсс дссассдійї даюдаїссо аддаїсодссідунссадсс 720 ададсадсіс ддассдісса агадісіід даїдсадаїс дддаадасда сссадддасі 780 дадодаассіс Іаснсаасс ассасідіса садсадсддс дсдадсадсаоа сдадсддсо9у 840 дадсддсадс ддссссддса дссссддсд9 сасддссссо дссссдудссоу дсаїднсся 900 сісдддадад сдсссасідд дсддссісдс сдідссс9сд дадсадсоду аснсосідсс 0960 7 ссіддадасд ассаасааса асаасааїса ссассадссо дсддссідду сасддсдддс 1020 аїсддсдддс сссісддсодї сдссддіссс аїсдасіссс Ісдіссссдс дассддсдас 1080
Зо содсасісссс дссіссдавді сіассдассс ддсосісдддс адсадсааса ададдааася 1140 щасаасаад дссадсассі асддасісаа сіасадссід сідсадссса дсддачоддсу 1200 сдсддссдда ддсоддасдда сддасдасода сддадосоід їасадсоддда ссссдіддаа 1260 7 дсдасддаас їІасаассада дадчісоюдчао дідадчідсід дсдісаїддс сідсдієну 1320 дадоддісддс асасссдсас адсддддаас асдсссасад дсдадададо додаїдаюд 1380 даюдадода дддадсссса дідддоассіс сададсаїсоу діддссайс айссисаї 1440 адсіщдасса дісісдаща ассшсійї ддаайцссії (ддаааааді ддадсіаїсс 1500
Ісіссіше діадісаїсі стассцссі ссісіссіаа сідіссасас спсссдад 1560 7 сацйсносі ідіссіїсіс сіддаїсій сіадвсісіа даайсадсс дсссісіда 1620
ІсссщШеїу Іссіссасас снодсісссс ассассасас сссаадаїда адссссцад 1680 саїсддасіа днааснсс дадаасоїй ісідсснад сдісшада юнНаддасс 1740 аддаддідсі снснодсса адааіадааа саїссадааї дсіссНцссс сісссссаді 1800 ссасдасдаа ааїсіссіса дсссідааад асасідссід сісйдаїсс Шоудсссаї 1860 7 сішагай їіаснаадда аааааааааа аааадссаді дшоссаї ісідісдіда 1920 дсадааадса сідадідаса дсіадснода адноісата дадідадс ШИсідадс 1980 бо ссідасадаа сідсадда діїсадздіс ддсадснсі сасідідадо нНаїсасіді 2040 ддсададаїа вчсадюадій їісашадда аідстдаї їадідідіда аносасс 2100 ассддідасі нат щшШаа аднсадсіс Насаааа дааіснасс їдадссосіад 2160 ? аацйа!йсі асаїаадсід ддаатшсе садссідсії песСшо9до аададссосі 2220 аюйоасід дайадона сідацдісні іспсісой син сссійсаї 2280 аааснащдс Ішщадай дюдиаво ющіощад аадшіададдчідашої 2340 діадсіссад іадддаааас садсісідаа ддінідад ддсаашсі соаішісада 2400 тасюаїйсіЯ їаднадосс ісаддаааїс ааїсадіааї сссдідідаа сшШісцЦада 2460 7 сісасссаді садсісідсс сідднн9о9 сааддадада їаопоїю їассншЯ 2520 аадашо9ої ааааюдаадчії даїддонсс аїсідсющіа діддасідаї дісідсісад 2580
Тасасіасіа Насаасісс сассіШаї ддааааайдс адісаїідо йсаддааід 2640 адсідддда аїдссісаїа дсідсссісуд Шссадаяд дадаїсснсе сідасісадяа 2700 саншосс адсіїсаадад дсосісісса ддісаїсас спасацааадашаюа 2760 7 нпссаїссід Надссійсс саїддсааас агааассідї ддшадіюдо саасаасца 2820 адсщдадда нсддаіддії сидіснос Ісдадщадс істдснадо іааїсасіді 2880
Зо саааїааїас сіддааддіс ссіадсіюдса Шсасідаї оссісідаїсіошШсіада 2940 ааадатащс іаїаааїсса аадіосіддс Ідссссійаа Іссідааааа дпсссасудс 3000 адаадснсад даїасідссі (дсссісада аддаїсадодо аддаадіїсасісссіда 3060 7 дддайнасід снааааасі дандіааас Носіаадсу осНаїсасі ссаїсадасі 3120 айсца сссідаадаа дасддсадса днаддадід дсссіссіад їдідададаї 3180 дсадщдаага діссіаадоа Шонаада дасісіддої Шсадідай іссайссій 3240 їссдаїсне діддіссаді Нснадсії чаадддаді Наднана ааайнсаї 3300 наснацяо ідо їазгадсаї іднсасагд сашідідса саїашідсс 3360 7 ааадіаадсу адіддаацдіа асаддасадс азайоддад Нодсайсіїснсадоді 3420 спдіадаї! даасісадії сассадідсі дадоасааа садсшис щШаїдадсса 3480
Існдссадс сіадішодс ШОЇ он Янош пошшщаї 3540
ІшШаадада сададщшсї сідідїадсс сіддсідісс їддаасісас ідасіддссі 3600 аасісада ааїсідссід ссісідссіс сссаададсі ддданааад дідідсдсоса 3660 7 ссассдссід асадійшос їаїшацдії асаддіацй ааасадіадчо асісідаді 3720 дассісаді а(ддосіаї Ісанагід асадаасій сссіддддад асаіаасаа 3780 бо сащістасі сасшадаї аддоаасіса ааасадасії аадідідааі ассаїаааад 3840 ссаааасно дідаааїсю асішода ддонасна ааддаатаюц дадаааддаї 3900 їаснаааду адссадаааї дасісадаса ісідсаїсас сааадссіаї ссадсісіса 3960 ? аадсіаддда ссіддадсас аддсасада ссдсаддсад сіаааіадді адасадідіє 4020 сшесїтадої дссісадн дісіаааасі ссіссаддії НИСІдсії ссаддіаїсс 4080 аасіддіссс даднаїса Посадсіда асісідсісі Ісідадідоад ісісісадсі 4140 пошай шо9шої пошасії Посаддад ддсасадід ааісідоЦца 4200 дшсаддда їаіїссаадсії ашідади дшассісс сідшаада аосцсшд 4260 7 тТадааіааад ацсадісї садааіасад сасідйсад аддіссадса сідйсддас 4320 ацйааашіа дідідасісі їадсадіаїс ісссасдісс їдадушаа сіддіасссі 4380 дсідаїадаа даасаааїйс ісдідссідс ансндаді ддасісісса ддіадддасі 4440 саддасаща садіадаасі сідіссша дссшода сіадідусі асааасіссї 4500 дадшісаї І(аададшщо аадссаасіс Маааддці ссадоасісі дадіснну 4560 7 дшссссіа асадсіїса днснодса адідсаадаї ссідшШаас ссісшад 4620
Тасдіаїссс сідіайса сіддагадас асісісадіа дсссадідоад дсаїсасну 4680
Зо тадаїассі їіаддщсаї сісіадіаа! сссасаааад дддааааада ддаададда 4740 ддаддаддад даадаюдааяд аадаааддаа ддааддааад ааасаааїаі нодаціса 4800
Іссіаааціс ісісісісіс ісісісіссс Ісісісісіс ШШаааї дааацасіс 4860 7 юдадашавді їасідісісї саассщдс ссссідаадс сдіааассса адісїадада 4920 ддаавіашос анцдісідії ашашса дадансааї ссададссі дідїаюйнНа 4980
ТІааааддасс іІсідассааї дадсіацшії сіснаїдсі ІнссНн Шасідш 5040 дадасададі сісадіааді їІасссаддсі Юаасаїасі сідіадссса даїддоанн 5100 даїасіада іспссідда ісадісіссі дааддсада ааїаасассу дасссассад 5160 7 дсссадсна снасідсі дсцссне сПссЦссі іссПосе спссшШа 5220 пашаїй агасаасієї Шсаїдас ссішосіа ддосідоусі йдаадда 5280
Тдсідіссдс садсасціс Пдіссдіад аааїдадсса даддсссшіснддадаі 5340 падсадіаї ПОІЮдіада дааддаадда їасаїададс їасаадсаїд ддааснаді 5400 дааісддадс ссісасіссі дассіддій Ідадааасії сідюдаадо юдссідаїас 5460 7 шШесаассі ссюадда!їд адасасідід дсідсссіда даоддісісід Шддісаадя 5520 сіаааїдасі Наасааїаї адаїаісааа дадаснодо аааїіаассіс асійддаї 5580 60 ашоддоно сісіаддаа! ддассідоад сісссасаї! щіосіадад адідаадсід 5640
Тассссадсс сссідаааас асаадшаа діааноди Шоадсіаа ддаддіаада 5700 ащдадіддаа ддааддасад діаддааад даїссіддсі задіюдаідод снпадідасі 5760 ? асадсшоа аддісадддо сіаададдсі дідсісіссії дсададддос сдсссайсі 5820 ссапцааді дсісіссійї ддсідісаді дсіддідосі нсшасід сідсіднаї 5880 дасадншс Шадссіаа ссасдсаща дшШосдас ссідсіддаї ассідсісад 5940 сссадсадаї дадсасадді даїаддааа дааднадаа дасшасісідссшоді 6000 дсісасша ашсідщі с«Шодаасаї дсадснасі діаайсіс адідаассда 6060 7 асісносда сісішой Чассдацо доагасідаа ашіаннс аадаадасаї 6120 сатаноїщда ансіасі ассідіаааї! їааїаднда даайосіда анаайсса 6180 асщадайс днсснсїю адассісаїд дададнад шодасідої ддоїдадіюод 6240
Тдшені ддадісано дсасаддїад дассшасаа йПссіднаї досісіадсі 6300 дидадаїдс ааадоддаадс аїсасссада дсайада аїсідсссід дсНЦасасд /636о0 7 ддадайцадд асассадаад даадааадда аддаааадда адаїдідада содаїдадад 6420 ададдісаду аїссюдідс асідддідас ссісаїсіса дсідсцшса ддааайадсі 6480
Зо ассідсссіа допддосс садааадай сподіадда аюцацдоо шсноЯа 6540 сасюдасю досадаїада іддсадісії ссндаїдад нсшсіса дасааїсіда 6600 даайдіада аададодіад асаїдададс адідааїаді адасайсн ошщоцнн 6660 7 аишой шшоада саддошсі сідіаїадсс сіддсідієс юдаасісас 6720
Ісіадаса аддсіддссі сдаасісада ааїссассід ссісідссіс ссдадідсід 6780 дданааадяа сдідідссас сасоасссодс аїадіаддса йсЦагасс їдссдааосі 6840 даддаааайс аюдодсассі ісссідідду асасададас дсідсісно ісідасіса 6900 сасадсісіс ісіссідсіс ісідаїдаїа дідшШадід дсддасасіа діссаддаїс 6960 7 асасссасаа асасіадасі аааїсасаїа сасасддаєді дссдіднсі сааїдодіаа 7020 тдадссоадода аадсідсідс Шдаадас Іісшоноа іссасідай адсаїайаюд 7080 садтшсід сададсіюдас ддасодсіс ддадссіссі саддадсіда дадассадіа 7140 дасісісії їісадшнЯ сіааддасіс адсассідід даасаїсааа ааддсійсас 7200 ашоісаїа сюіаагаї понасаса іІааїдасі нщШаааю айдіайай 7260 7 даашоаазд аюдсщшаа дсіаддсій Панааш асааїсассі Пааайнсід 7320 адааашсі Ідаїдаїага адіаадасіс дааїасіаад аасшодіс сіааааадіи 7380 60 даашідоадао ссуашающа іщдістанос ссададаца сасанадіа Шааїдаса 7440 ааасаїадда айсісдсії аддсссійсс щдаааїадід дшаїаай адідсадаад 7500 тдснасій ссіаїсадсі їадіаадіад аадідсосаї дааааїіадааассоцана 7560 ? ссасайсса аааааааааа ааассідісд їаснойнас саїааїсаас сіснсаїаї 7620 діаонаїді нснсше Шідадага аїсдааадоі їІадіаддаса Пагадаааї 7680 тадідайноа їсацаіаді спаснсас щісдіааса ісісааюдасіадшаан 7740 садаассадад саасіааїаї Шсаїаайн щіаасайці іа садоашаса 7800 адсаааюю щіїдадіас адсшаїда сашоіааа нсаїасаса ссассасааї 7860 7 даасшсад аасіадона аднсаїсії ддаїасісаї їатшссс ісаддддаа 7920 ссасаааааа аааааааада їасаасіаїї дтанаасії ддадаїсісі даїдсссаїа 7980 днНадасаса іссйсіду сасіааассі іІаасаадсас їадісідісс іссісісіді 8040 аадсшодссс ШІдадааї дідащіааа ддааїссід існсідіаа сшоддсіяї 8100
Шшседно сідааащіс іІсддсдадіс айсадсна ісПагшіді садіадної 8160 7 їстднассс адіадідне санаїтадао аддсасіаді (даадаайа іссадаадад 8220
Тдсшссад пшодасід Насаааїаа адсідсіаїа аасаша! їасайацй 8280
Зо тадідааса їааддсіса Шоддододада аїааассс аааадсасса їаюдіааді 8340 асадшаа адаадісдсі аассадцші іІаїаснссі ІСІ дідіасаїді 8400 ддіаїааіса садсащша саддісадад діїсасасса сдісносії Шосісісї 8460 7 асснації ааасаїда Шсісідаа ссіддадісс асідннодо Мадасідаї 8520 тдассащша дсссссадда іссассідіс Псдісааїс Іссддсаїса сайдощдан 8580 асадасаддс асідссасса Іссасснаої сісаддаді саїаїсіааа сісаддісн 8640 садсноса іадсааїсас Шіасісасі аддасаїсії сстадасісс Носасшс 8700 їТасасндаї Шаддадаос дадааїсаа аасіаадсса Шісіасад їдодсідсаїс 8760 7 аюдссаацдії ссдіаюаа доддіссада аїсіаїсісії ссадіасно ссдіддссаа 8820 юасщіад гасадсісиї Пссіааї адаїдаїасс аддсадсісс щідсідіяЯ 8880 їсаїассада сдацддад іаасссідсс іааїаацдіса їдсссНасі Псосаїсіса 8940 аїсаїаісід ддандсадс ісдддаіад ааїсннй Нааїссіаї адсасааад 9000
Ісссідші сіадссідс айдаааааа ааа!сідааї Ісссаадосітацішіс 9060 7 дадаааадад чадчідіднс Ндаааїасі ссісшсіс сссісадсдод щдісНасіа 9120 ташаїсіа ссддандаї сідаасіад дасідаїдаої сістдсассі садайссід 9180 бо асіадсідда асіисадйно іадссасаа їасіасссії адідунаа дідісндїс 9240
Ідіааїааа їааащдіааї адсаададаа адаааааїаа айаадіада ададісіса 9300 сіаюіадсі сасідідісі дааїасідд сааїссіссі дссісадсаї одссдаайй 9360 ? ддаддаснод ссадщающа сіассдідсс дснаїаді юдндааідо ааїдааасаї 9420 ссасідшо ісісссадії діссіаїааї аассісцаа ааасадсіу йсааадсаї 9480 даїссааайга юдднещше ссідсіайі ааасішо аїсіайадоді Нсісідсса 9540
ІсТдшесс ісістайаа ашонодаа дааацадої їасшннс Шоїшад 9600 дача юдатшіоаї чаї відчаї дідо дідіодїої 9660 7 аюїщіа! діощшадас ашідідссі ддідідсас адсдаоасадс садададдас 9720 асаяшщідаю адсссідсі сішосійї дсашааїс сспдадаї даососісіс 9780 їстшіай шдонавдії сіддсіддсоу дасааасісї дддаїсідіс ідіспшісс 9840 ссідісадса садддунос адаса)дсаї діадддісас ашіддсн сасаїідїд 9900 сіаддддісї даднсадаї ісісаїдсії адасадіаас Ідадссаїсі ссісадсісї 9960 7 сідїааасії сссідсісіс Іссшсісо аасащдасі сіацасдіс асшасш 10020 дісісщшод Падаїаца аайсаїааї (ддаасіада дасіойсід атаншй 10080
Зо їсаюдааїйа! Існассааї ддацаїаса їтайшааа аддаааатад ссададддаї 10140 ддсісадідд Наададсаї юддносісі Ісїададасс іаддіаїааі сссадаасс 10200 сасащдцдій аїаанддід діаасіссад Іссіадідду даїссаасас садсідадід 10260 7 ашцнаг дсснадаї ссасщідда юдадосадо садідодаїсі сісідаднс 10320 аадассадіс щшашагїас аїдіссідаї Нсаддааад сіаддосіаї дЯндададас 10380 ссідісісаа іІааасіасаа саассасна ааддісаааї сідааїадсі Шащаїді 10440 аддіадссаї їІадаїдашії щісщаїдао їанйаадса сіаддації аассісаїаї 10500 пдаснода Ісспссссі їіднаанояд їасисіаад адааддісіс спсспдудс 10560 7 Ісссісідді сададдасі саднцоісіс ісїайддад їададсіїда дідаддано 10620 ддчідодаад аспасаддс асдададада адіаадддсс ассдідддаа дддодаааїд 10680 дсшодаїа дспдааої щіасасісд дідсащдавз ісідіаїоса ісіаюю 10740 тдЧІддісії ісідісідіє мідсодаааа дадааддаад Псісасаа!ї дааноїасі 10800 аддссцо99 ісісдаойна даааносаї дададсссії Ідсссанйодс сасссідісї 10860 7 щасішоа ісідодсад ссаадддаад ссаїаюдада ісідідассі ойадссісї 10920 дсісаддада сааадіїсас іІсадссдіаа Нсадіайс аддаасадіа ШШОодН 10980 бо поншой шШсосшса дайадссії аданайції ісспдісід ШИН 11040
НН ШИ тааадаша Шащшай аїгаціаасді асасідіадс 11100
Ідіснсада сасіссадаа дадададіса даїснойна содаодно Падссасса 11160 ? тдщайносі ддданшоаа сісіддассі Ісддаададс адісдаадідс ісіаасссас 11220
Щаодссаїсі сассадсссі сснадїсіді ІШааїйай ддадссааєс анйснош 11280 їсадасщаї ададаіаадд ноїаадоіо асіссцссс ссісадасас Шаааддда 11340 ассаснаїа асадіададс аадаїсанд аддосащаї доссіддада дсаадасідї 11400 даддасісід дасссіадсс сіаддісадс Шадсше ісаддадійс Шддадаадо 11460 7 садсадісад Поддаіаа дадаосіцдіє асасссісії НИДЯШ ісідадасад 11520 да7шсісід адсссід дсідіссіда аасісасісї діаддссада сіддссйда 11580 асісідссса діддсщіса сасасадісї аааїааадад доїіснаада дддсадчіяд 11640 даїсасдс сшааїйссії адсасндд9у дадсададдс аддсадана сіааднсда 11700 доссідссі дісіасадад адіїссад аасадссада оасіасасада дааасссідї 11760 7 сіддаааааа адааааааад ааааааадаа ааааааднс ісцссцй дїдіссісс 11820 їсаваадіаїа юааснодаді дадінода саадсадії аддшаюао аааадчідачі 11880
Зо ддасаонад іссадшсс агщдідіссіс дсдсссаді Поссаїасі аадаїсцодд 11940 асдащда даасндаї дддссідаю ссонаадії ссіддадсіс аддааасад 12000
Засаадаю днсюйноа ссасссааї! сісішаїс сассіадіса сссссосссос 12060 7 сесИШшсі Іссіднесі даасассідд сааасассід Ііссшсш дісісносЯ 12120 щшоссаїас ссюдчаосідї ансіаацдіє дссаїсасіа адісннссідНасснші 12180 содсісддсад ссідсіщо адаїссщша ідіайнсс щаснданіадсщваш 12240 ашдіадосі аадіаатасі дсаюдаїага даїатшноо іІсющшаїс сасісассіа 12300 сіддадаага дадіойосі Ііссаадшо осайдаддс асааадсіодс ідіааайаїє 12360 7 сасдащідад пснощшіо оссаїасіїс іадсасщо ааіааасасс адддаасаса 12420 асюсідсаї їаїаїдаїаа дааїасідсс аададддаісі іссааадідо сіцідісай 12480 іІшШосаїйс аїаааасада аааїаддай існоцай їісаснснсо сссіддоНа 12540 пошодос шноссаї ісіадіатаї дааіїаоідаї адсаашаа Шшоюдис 12600 щашссії саїдідсюа аадіаїсіда адсаїсааї дндачіай ддддсдасю 12660 7 адасаддаад діддідсай сааадссаді сідддснса їддсаадаса сідссіша 12720 ддасіщшад дассааасс їаддаїсіса їасашійад дуддіосасас Пдісасіда 12780 бо даїасаїсса адсссааддс ссідссісаа даїдаацдіаа апйадіаана ааїднадаї 12840 тадададсі сідсссісаї дасіадацо атанайсі (пси сісссшсії 12900 ссашсаї аюіандіа юсаїдсаїа щіащюіо ссіадайщі аїдідідідс 12960 ? аюсасаїйоі агїасасащі аїадддадодс сідаддсіда діддадасі сасссісаді 13020 тдсісноса Насддідс аддаїсісіс аадссссіад спдсіда!д їдссіаїаді 13080 аїсасіадсс адсндсна ддадодаїссс Носсісіду сдісісідіа айагаддса 13140 ддссасіаю ссишсй ЩНИщша адішайн апйацаїас аїаадіасас 13200 адіадсідіс Нсадасасі ссадаадада дісісадаїс ісанасаїа дойоад 13260 7 ссассаїшю ойосіддда Шоаасіса ддасснсода ааддідсш іаассдсда 13320 дссаїсісіс садссссасі Ісспсосій Нааадаай ашагаза ацідадіа 13380 тасіднасі діснсадас асасаддаад аддосаїсаяд аїссіацас адаїадної 13440 дадссаїсаї дісоносід сдадідаас ісаддаїсіс ддаададса адїсадідсід 13500
Нааассасс ааддсації ссадсссйс ісйасшс Насайосі дсспо 13560 7 Ісддідіда сашсісії Ісазафсії сссассаїді соїдссідіє аїадодадс 13620 адаааддсіс асаадідадо чаїаонайн нснссно ШШсссн доїдааца 13680
Зо адаїсідш Носідідіа дсссаддсею ассіНодаасі Ідаднсідс Нсадснаї 13740 сіадсасща доНасадас адодсіаааї саїсШаїс сіссадсід стадаасіаї 13800 ддоассаааїа аацдчішаїс сайдіаадс їассіддісї даїааацісі айдіааноя 13860 7 їаїааасаса дасааададс ассадщіад сааааадсіа сассіссасс сссаїасааї 13920
Тасіааадіа Ісюднсіда їадшосої абйашан дддаташ йпснайда 13980 аашаадас пспдаїаї дішащшо адаїгацшії спундааї Шаадаси 14040 сНадіацді Шадааїса дссіаїсада їааддасно садаїасій спдсадісї 14100 дюдснаса Наїсссаїс іссссасссс сдааааднї аашсадад їадісаааїа 14160 7 ацНаїааїсі нсададій дідсннод їааїацісї ассаааасса адаасасца 14220 сссИШшсі їааїашад ааойосісс ашандаї (дШшадада саадісєнудс 14280 ташадсіс аддаїадісс адданадссі Ідаадссаса дісНаїсіс аадднаїад 14340 діаїдадаса нНдапдні нешесії ІссшссИ ІссшосН ссшосі 14400
Іссшссі Іссшссії нешайй ашшод шШисдада саддошсі 14460 7 сідщіадсс сіддсіаїсс Іддаасісаї Шоїадасс адайдоссі даасісада 14520 ааїіссдссід ссісідссіс ссаадідсід ддайааадао дсодссас сайдссідд 14580 бо ссаанціїї дсіаадсща адіснасід сандіссад опосісісі агйаіссісаа 14640 дюасссдії ссснсісії ссідадсссс сдоасааїасі дсссаснса сідісіссас 14700 аашоаш нссадааад ісасаїаюа ідаїдіадід іспдашо дссісасца 14760 ? дсаддадсії Шаадайс їассаїдісї НШОНИ ШОННИ ссісіайс 14820
ІНН (сНссІ Носсідссі сідссіссіа адідсіддда Наааддсаї 14880 дссссассас ддасідаїас Нссаїдасі даїадісії ссіссацш адаашцдасюд 14940 дсаюідсса ссадасссаї анод адішаїаа ЧІ асайнад 15000 шаїддссс ашаадю дідо дідо юоооаї адіаїстдю 15060 7 Іїстадаайцуд шсащшої Ччаддашаї Пашаай їагашіою адідшаді 15120 сіаааїдісї діаїдссаас сад адаадісаад ададддідса дайсссідд 15180 тасіддацдіс аддаїасії яаїідадшес дідідоасідс щідааїсаа ассіадддсес 15240 тТаадайааї ааддосісіа аайдссдая сіаїсісцс адссісіада аїсідідссс 15300 сдссссссас спдіагад сісщайоі ндадаайс ідісідіада ссаддсіддс 15360 7 спдаасіса садаїаїсіс їассідсне ідссісісаа аіааддадаї їаааадсуаю 15420 сассасідії аЇдддаааїа Шаадаацді Іаасссасса ісісісідсі ссасіддісс 15480
Зо діосіссідс іссадіассо діасіддссі дссасаасас їаїдіссідд сдсдісссас 15540 шадссіці ісісассдсі дадсіасісї сісссадсіа дсдадіїдаї сссдсшса 15600
Ідсаасассс їІасасасссс адаїсадсс аїсісаасас сіаднассс адіадаааас 15660 7 ЩЗасаснаа адснааїаа іІссааісада шіагагаас ааіаадаїса сааднасаа 15720 дадссааїа сааїааше ададссаасі даїааддаїа аадсшасс ссаацНайс 15780 тааїсщої дасаасна дсіасцоід дсіднсааа ассаїдідоаа аїсаддаїса 15840
ІСНссідИ ідісідссіс са пнодсі ісіссссісс іссіассісі сісісссіді 15900 сссссааасі снадсісса асіссссій ссюаадіад сааідаааа аїднадас 15960 7 Ісддодісас іссадсасда ддаасщіас іаааддісас ассдсацад чзададсідад 16020 аассасіддоу аїсснай сшсайаа аднсадад ісіссіїсаї аїаддодссії 16080 юдвсаїації онададіс ададнадаї 1юшащшо їасоідіодсі адіаїааа(д 16140 азацадсі Ісаадцса аайсіадас Пашааїйа ссидіаїсі Пааїсссаа 16200 дІсідОдсі їІааадсайії дссассасід сссідсісід дсспонсі їааїсддаді 16260 7 ддчідоддааа асаїсісссі ісісосідії ддсшнода адапйуни дааааїсадда 16320 пдаасшс сійсіаа! юсідадайї шощдааа діаднаааа дшаасссії 16380 бо пшоссіа Паагащдаї іаїадааш Нсйсісід дпдсадіаа ддатанаї 16440
ІшШоаасії даасіааїс Посаїаїсі ддадсаадії сансдаонадшаша 16500
Нааїсаїсс Ідсйсадсс ісшаацію сідаїатасс адсідідсас сассаадссос 16560 ? адсаїснаї Наадієно діаднаїаї сісадвсаї юдіацісі сашадой 16620 аасада!єт ададатано Нсісаїда саспцанаа іддсідіаад аїсадіаоід 16680 айашодсс шсаші юшоша Шашан шдаши сдадасаддд 16740 шеїсщіа іаїісссіддс юнсіддаа сісасцщо!і адассадасі дассісдаас 16800 ісадаааїсі дссідссісї дссісссаад дсддааїйї ааадосійдс дссассасся 16860 7 сссадшос Часцайці агаадішіа юншадс сададдіда сссаїдссії 16920
Іааїгааіссс адсішдда аддсададдс аддсадаїсс сіаааайсу аддссадай 16980 ддіссаадда адодснсса дадсадссаа адсіасаїад дааааїссід ісісааааїс 17040 сааасаааїа аасааааааа ноїащіаї дадідідіас Нетатано осшШоїдаа 17100 тащдадшіа дідісідсад аадссадаад ададсайсі дісссадда дсідсдоадіа 17160 7 сіддддасід аашсісада аісдсідадс щісісісса досіссщше асідсіадіа 17220 сіадіаасії аазашоїа юшащшо ссідададіа щшоїдса сіадайадді 17280
Зо дсндоссад аадодсагїсаяд адісіссідда асіддадіса саддідоно їдадссасса 17340 діаддіасі дддадсадаа ссддонссі сідсаааадс аасіддідід ссспаасса 17400 сНагїаайс Іссадсссід аїанддсад НШаїаю йсісасіа аіїсіддсіас 17460 7 аадндасса апшоади Шона Шшаад аашаша Шана! 17520 агаіаюа!ю адіашсоії адсідіснс адасасасса даададддса ісадаїссса 17580
Нпасасаща сідідадаса ссаїдадаой дсіддаааас адісадідсі спаасідсі 17640 дадссаїсіс йсаасассс Наді ша юшшщшаа аїаааацдіаї 17700 асаїаїасаї Шааації аташай їадішса ШШеїдс сідіаайсі 17760 7 дюссссаїй сссансаді дшосадаї ассаааддаа одідісада сійодаас 17820 юдаавднаад чащаїдаою адсіассаса іаддідсада дааадаасс сндаїссії 17880 дсаадааса дссадіасаї діаассідід аассаїсісі сіадссіай ааддішаї 17940 адсдааааї аїдсссісії сссшаааа аааааааацді осіддаїагасадшсіс 18000
Інщшоіс юдюасії сааадідсса ааіашіааа асаассадад дссадсіаї 18060 7 дюдсасадд ссШааїсс садсасндду даддсададо саддіаааїс ісйдадинс 18120 даддасадсс іддісіасад адіщдаднсс аддасадна даасісідії асссададаа 18180 бо сссддісну ааааадсааа дсааадсааа ссаааааааа аааааааааа аааааааааа 18240
Ісссіааасс аасааассаа адаасаасаа саддааадаа сіааідадаа ідсіаїаїсс 18300 аддіссай даддоаад Юаїааасаа саюдиідіад сістасасад їадосідсід 18360 ? шасюцйа ададдадааа недсідід даааадсад дсасададда саадіацаї 18420 асадіонос агацагадд аассассіад дсадіддаас аїасададдс адаааїсаїд 18480 ащдонано ссаааддсід ддадааадад даааїсддді ассаїдаасс сіаасадш 18540 саасідадаа юйнааааас Ндаддадад ссддддацдчід діддсосаїд ссшШаайс 18600 садсасндду дадасададд саддсадай ісїідадшо9 аддасадссі ддістааааа 18660 7 ащдаднсса ддасадссад додсіаїасад адааасосід іІсісаааааа сааасаааса 18720 аасааааааа ссаааасааа асаааааааа аааснсадд адаасадаіа діддсааїад 18780
Нпааасасіа аддщдадюа ащшіасіааї дасаїадаї!ї дідїаанаа аадіддсіда 18840 аадсасасіа сіаснодаїд адсаїассіа ддаїссюдао шодадсссі аїайдоддад 18900 даааасааїа чидіаайці їааанаці анаїайаа шассаїа ашодааа 18960 7 ащдадааааа аашааааї їаїшаняа ідіснагі дідісцан діонодса 19020 сссаїсаці іасадааадд дсдадссад сідчшідад Ішодддаас адассндда 19080
Зо нсісідісс щадіосна Іаасідсада дссасіїсіс садссідда дашаша 19140 шШаааа аасідіої9 діанодаїаа юддаааддодї паааддаад сіашдааа 19200 тдШаай саюао9од аддащасіда ддатащша адссісідсі асідадсіас 19260 7 ашссадсі Нсааааці Іааснаа сіадіанад сайашаа писашоу 19320 пасюйції датадаацо Наїазасад Наддайції Надаїдазд їаааїсадса 19380 саааайсадії їашоції дадісноїа адддістаад ааісодсідаа адаадасссос 19440 адасісааїа діайсааад асааададід пеощіадаа асадссадса юааідодід 19500 дадааддоді дддоадасіда ададдадідаї саассаїсса адсааааюао саассаїддду 19560 7 ддаддоддісі сасадассса ІШааадсс аднасоддаї Шссадно щоайодаїс 19620 аїсісааїс аддацодії задснащао їаддада!ваї Ноїасаси сідайдон 19680 ссіассідда дддадададо однНасснаї ададасіай Ісю'аїсід Пагаадссос 19740 сіддссадаї дісададсад пдсщайно односісні Пспсоці Шссаадаа 19800 дссюдаа!йо іссідддааа йдадодсна аддссіааса ддсідссіа Майсіааа 19860 7 аддадодаєд Наддіссії ісадшоаї асщіадаас аїаддаїйос сісасідсі 19920 сідснаййї діадссадаї Іс4адаці дчадішоад айдааддаї сисаддоді 19980 бо садюдадса їадсіціції їададіцій дсісассаї!ї сааадаїссс їаїдшодаї 20040 ссаасаасіс Нсаааїсаа садаасасса аааїіааана сіПаадссіс ададайсіа 20100 ссіддші ссцасіаад дсадаадсі датасідссс Носсіддаяд сідадсссді 20160 ? пдсссадса юсідддісс сідїідаасас сюдаа!йсідо Іссідісаас ссаддоссді 20220 даїаасаїаа аассюдаодс сісідіссаї дссідсідсс Іспшісаса Ясшосада 20280
ТІаасададса їдсащаща одсідасасі сшацша пада аїдадіасас 20340 аасшщіо їададона дасдсснса щідонан ддадаандаа Шаддассі 20400 сідснайс Іддссаассс ідсісдсаїс адаададддс діссдаціс апйашоддю 20460 7 днащадсс ассащіаді юсіддаай Юаасісаду ассісадаа дадсадісад 20520 дндадсса ісісдасадс іІснснсаї дссщаад іссіщданоо їаасідаддаї 20580 щдададасідд аасснсісс дададасід ассіаасада дошацчіо їдідоюдчни 20640 пдасассаї ашаїаааї даїсаїдсдо сасааайса даасіасса Ісааддаїс! 20700 айдасддда ісссададсі ддссдонаї садаасасаї ддассацад аїдссісада 20760 7 сісанодсід Ідассададс їадідіддаа чідададаосі дадаайсса сісаддадс 20820 адіаїсісії ссісасіасі сасісноїд аайааддсс адассаадід аддісаассі 20880
Зо Таааасійаа саддассда дідідаюаос асайссій ааісссадса сісдададодс 20940 ададдсадаї ддашсюа оисдаддсс адісіддісї асааадіааод йссаддаса 21000 дссадддааа сададааасс сідісйдаа ааассааааа аааааааааа аааааассіи 21060 7 аасададса адідданду Шадодссії аасассадс ШШааадіїаааадідаа 21120 аадснай ааддаає!т адойнаїай дсааадцшс ісйпацааа синшіддіє 21180
Шадасаду ссадсноїю асаддсадаяд аіаддсадад Ідадодсс адасідісї 21240 асааадсасо Іссіаадсса дссадаасіа їаїадіаада сшуссш дааааааасад 21300 аааадасдад ааанодісі тасадідааа чіонодаіс НШОошШе сішоддсід 21360 7 дуашасій їаадідадас адщаднад аддаададод тассіднН асаїдідаа 21420 сандшдідс сдддадсісс Насіаааії Ндаашіс сцааддаа сцадагаа 21480 анассіаїа снНшоаїс (ддаанн Нснааацді Наісшоі аасааснаа 21540 аасаддаааа ададддона дадісдіаса Іаасіассаї іІсідаднсі дассндієї 21600 щададаюі аайуцшсі адіднсіда ддадіснос ааассідсса ддіааасічд 21660 7 асаддаасса аадаадісаї ташадіаа Шаїацід діаншаа асцайсас 21720 ащшіаассіс існНадісіс ссссісдссс Ісшоюда ацдісашціюда ашднсідіа 21780 бо даснсацдії дтаддасіої дсадіойс сідстаюда дайдаасас НПосідсісї 21840 сісни ШИщоа часаддац сістдщіад іІссіддсіді ссіддаасіс 21900 асісідіада ссадасіадс сісааасіса даааіссосс юШсідсс ісссаадідс 21960 ? щадайааа доассідсосс ассасдсссд дсасасіїдс ідсісндїа даадассіда 22020 діссації ддноссад їассіащшіа ддідасіса саассасаїу їаасісіадс 22080 іїссаддоадода іссааїаїсі сюдссісаї саддсассід саїаіаігаас сссіаюсаї 22140 тааїной ноші нуаннодад агадсасаїс юсцдісіс Падинсасі 22200 агададаа!д асасіддсіа сдіаддащс саадіаайці ааааонай адсідідіаї 22260 7 іссіддааїй іссідідіад Шідааасі діадйдадс аддаїаасі дааассасіа 22320 аааддаааас ддадаїаадча доїаддадід ддасоддаассі асшШасаді дсісідсіда 22380 дссасіддсс садддащдад їасідаадід спсідіді Носіаассі дсідсідсід 22440 сдадсайсі сідідссідс ддацісісї сідсідіад аасададсід адсадісас 22500
Ідіссаасад даїсідсстіа аддаїсюда дсіддсссід Насщдадаї даїаададді 22560 7 ааадсдасас іІсаддадаїй дсіддаасся ддсадсодід дсдсасассі Масіссіїад 22620 сасндадад дсддашсї дчзадшоавді ссадссідаї сіасададід аднйссадда 22680
Зо садссаддсс адддсіасас ааадааассс ідісїадааа ааааааааад дзаданосю 22740 даїсісасід асасідсісс асаасіссід ддааддідда саддосадод ссодісідсі 22800 дддсоссасі аїадааайа! п9нааааї дсіаддаща ідаїадаад дідонддса 22860 7 чаша дндадасіда ноїщісааа асаїсаадса ісаададаад дснпаааааа.Д 22920
Істаайаїсі ааадісто ісісіасіа сідаайаса дсаїдснса адсаїсссій 22980 асаоцнодас аїсіааайоу Шссцшії діс(днода ааідааодсісіадааасаюд 23040 сссадсана асшосадс їандісне дісдсоно спадааас дсійсцааа 23100 тдноссадао даїсндюа ддсссадсад дадоададод адссіддсасісадсійдда 23160 7 дссіснсїс сасссаїдаа дадіададаї ссасіснші дшонода ашдашснд 23220 їсаваацшії дссшсада сіснпададі чо шса сааддаааї даднасня 23280 сідндасіа іддадшоа сіадідщії адачишасд доддаадаасі ддоддатаси 23340 сдсаїсасса аадіддааад аідшаїсс ндасіаїаа даїссідсас діаддасна 23400 даадододща агасадаісд дідстададї дсідснаї їасідіаїсс саддаасну 23460 7 дусноаісс ісадщдащці дадсдааса адсадайнаа дадаасно Наднсадс 23520 адсадсісід Ісідссадід адідаїсці саїаааащда адсдадаосіс сісддісадд 23580 бо дісадіаїаа дідсдідссяо їадаїдсій Нодідаада аснаадаоїа ддаадддосі 23640 пдаащшої дадданай дааїацаїс сідідаааас адсадассад дадададача 23700 дадснНадсі дддіасасодс сасадайода ааасідсіда ідіадааца сісаддадчад 23760 ? Ішащшії асашсаїй дашасин гіссідіне сшссаш дшанаї 23820 дистасай шшстаад дасадіша анссіша дддснодаї адсіадісаї 23880 акшаада Шдішас шаюшюіага ддащдсій дссідаащці айаіааагі 23940 асіаїдієід дссщдаїйці ІШададас сададасаїс Шаасідда Шасаадю 24000 дадссаїса Шоддідсі дддасадчодаї сісадісіаї асадідасад ссадіосісї 24060 7 Іаассадіда дасаїсісаї сааїсації тааацайс Псішаас ід 24120 нацдіцісїї дтша!сід адаашіа!ї ддададада ааасадднс ідаасісаді 24180 їсншасі шини нада саацдідісіс асаащіадс ісіддсіасс 24240 сіддаашо стащіадас саддссіїда Нсасаддса іссісідсс ісідсідссс 24300 асдюсідду абйасадодід їааассасас аїісадассіс ашасаайцй йпасцодіді 24360 7 ташсааді аддадіаад дааіасадад іаасаїсдаа ісшодадса ісіассссід 24420 аашаадаа асісіаайс їаїшааас Чашісіс снсосснос сіссйаадд 24480
Зо асаасадсії Нсадаїдіа Пасасасіа сдіддідссс сіссідсі ссаддаіданй 24540 дндссасад дсаддасадд асснсссід Нснсссаа діаасосс аїацдісідіа 24600 сНасаїсса Ідадсаащі одсасідіай сідїаснас ааасайцоіа Надіддаойн 24660 7 асшесна сшадаааа сіаїасудюі дадсайнсаї агагасаїаї ддсасадсіс 24720 щіадісад аадаїаасії ддаащшції іаідсасс аасасійсад ідісшою 24780
ІшШаддада дснаашо адааасаща сідсадааіа дааашааа асссащіаї 24840 дссадассі ддіддааці дсадчадсі сдаддідсії асаадассаї ПосадоноЯ 24900
Ідісаддаї сіаасашо ссассіцій Ісаадссаїу іІаассісш сіадіддаса 24960 7 ддщісайца щіссасноу аїададаад аааададас дааддаадіаадддассу 25020 діагагааа! дідідїсада адсаддіата дааїсіаїаа ддсааддсіс сішосаді 25080 даїсаадодда сіаїадісад щдаїсндді дснссадда адссіідої ададіаддас 25140 сассдаадіс Ісадсдадса снпасдюда сідддаад ісідаасідо йсісаїдсі 25200 юдсаюаодаїа дсададсії їІассіасіда дсшасдсії дНааата ісаїссадід 25260 7 дсансадса судшШасаїс апаїдсаад ссшоанн ошщшаа сшшай 25320 таїшайші дідщадіцоі ісідсси соссаїдідї пдсандсс дсадчаддда 25380 бо сіддадіас ададоацйнаї дадддаацо аассідддії сісюддааа дсадісаадд 25440 дсінаддс дюшадютс їіаїаданда асссідааї дсаааїйаїсс іассааадсс 25500 сідстанаї ссайссій Наадсадії аааїашод оспошосі їашйшідісї 25560 ? шаїддссс їдопонсії ддаасісасі Кдассаддс ідассісааа йсасадаса 25620
Іссассідсс ісідіссссс аадідсюдада ашасодааї сісідсшс адсіссша 25680 ташаїаїс дддаадоадаа апойпаддс садащасаа сісідідцш аадшдааа 25740 щасаїщша ташщшаї їаншада їадддссн опоссіадо ассійдади 25800 сссаадссіа сіддаддаї дсіадаада даснааада снааадай щіонадас 25860 7 псадаадсс ададссадда сіадісдідї аадссідіда ашдаїссс юдодссіді 25920 дюдачдчойцод ааодаддаса ассаїадацді щіссісіса ссіссасна доідашіда 25980 сасадандо асаюдадаїй! дсаїаацюї дідсащіас асаїдіодсаї їсаїдсасас 26040 айасасісас асасасадаа іаааааацо ШШааада іаадсаїсіа дааасадас 26100
ТІаадссасад дпддідаїї сдссаїадс Шссасіда асідддадід Мадсадси 26160 7 донодісад сандїдаас ддсадсадас адсадсадса ддадсісії асаддієна 26220 дасадссіса дсіссюдда ссссідсссії даадсддсад сссидадад дасасаші 26280
Зо сасадіссіс дассіадді дссаддаїсі ссаїссща ададааосіа аіойосод 26340 їснаддссі діаддадсас Ісссіддада дадаадсіїс (дсідсдісі ададсссаду 26400 ссіасацої сіїсадсісс Ісасадсссі сайдушсі дсідссісни Пошестс 26460 7 ссідасассс їадсідсссі щіаша Нодісасідї сісіасааю осідсцсса 26520 сессісісій шШаюддсад садссіадсс адсісідсіа апйагагадііадаадсааа 26580 даааааддса саадааїссі Шанодіс ссадіайос адіассадсс саддадссос 26640
Істїссадсої ддНаасада дзадсщдадса дссіїсадід їІдассадааа Юдассадаа 26700 аддасаїсі сіаїісісада ацісаїдаа ааадаасаас ідісідаасс аааааааідд 26760 7 сасадісссі їаїдсааад аадаасісіс спасасіаа ндїаддсн ісідшссс 26820 споашо9да даааадсс ідсаадаціаа асідісаїсі ддассісасі дадісніса 26880 даїаааа ісіадддсаа дсушсас асаддссадс ссссідсійї сіддадсідс 26940 аоцасіасі сісдддіадс аадсадсаді ддсадсідад даасісаїс ідаїассіса 27000 дюсадіаї!ї сасадссада ссіадюаЗд даїадієсю садсідащао аїддсадссі 27060 7 ддаіссадао дадасдсісід аїадсщіса опаддсадоу юдссснад ааддаюсі 27120 аїадаааада саадссійсс ідсідсадсс Нсаїаїсаї адтддашо Шисідш 27180 бо Тдвщаці дішааці ншааааї дадоаацід ддадададаї діасюса 27240 юіашодадо даддісадад дасааснаї ддааонасі ісістації сасіашід9д 27300 аїспаддда Пддасасад дсадсаадіа ссШасссі сідадссасс сааїадсаас 27360 ? Істашої Наащшіаді їіаїссісна даїдіааайн даїдісіда ідідаїшіс 27420 ацйаднааа сюідащаді НПоааїадої аїдісіссса їадаснсід дшодааюд 27480 спддсасіа Ндадачдчаю їддсснасі дааадіадаю щадснаю ддадддачи 27540 їдісасідїд ддддсадасі Пдадаїсіс сіаюсісаа ісісіадссоу діаддаай 27600 садісіссії дсіадсіаагд зашада! їадаасісіс аднаїйсіса ісісідідсі 27660 7 дссаюдасі даассісіда асаїцдіаадс садссісада їаааїдсіді сішааад 27720 ацодссна дісащдаюі сісідсасад аааїааасдсс сіаїсіааїа іааїдосіаа 27780 садюсаїй Нащіцісї айдсааїсі дісшснсо Шодадааа щісідша 27840 дассшесй Шісссій їдсаноно ааїсаїдсії спасаїаа! сіцісаддаї 27900 адашсі аїсаааїаї аїаасноса ааїаїасісії сссансіда дданиснй 27960 7 Шшасшса днщшааа аайддсш ааааанш ашіодіаюа дідішссії 28020 дсаюсаїйї сідідсасса Ідссіддідс сспдаїдаї садасдадад сансоддтіаї 28080
Зо ссідааасю даднасада юнодадс садсаїдідо діосіаддаа Ндаасссід 28140 адіасісіїдд аадассадса додсісіссіа аасаїдадсс аїсісіссад сссадісєсй 28200
Тасісісна аїасшасі сішодсаса ааддшаса ашдай ааайсаай 28260 7 донснесі Шаїашіо ющШадоії сащшіснаа даацдісадід ссааащіад 28320 дшШесіас адідідснй ссададшо адаінаад щідасін їдосасісід 28380 аддаанаї даатацноі (дааддіаад ідісіддссі тансішао іаїдсддаа 28440 їссаднссс Ісадсассаї НопПосаїд аїсіандаа садісшос ісастаднйі 28500 даднаці танаюцйна асіаададіяд сасадааава дааасійсії діднсаадд 28560 7 ащашааа аддааасааа Шасдади ададаюдсіа Ндаааїсдіаїаадацдн 28620 аашісагд осаїсісаїд аїассасісд аадідаасаї дації оіощатюід 28680 даадідіан їадаїссідд ссададщас ассснсдаї іаїдаааай ддсссндс 28740 адсадщіса ссідсісна снддсаїдс адсаюдсаї дддісассаа знос 28800 дсісноасі дНааасад ассаддіааа ісіснодсої ддссідадсс ддасаадсад 28860 7 дюсадсаді ащіашіос (дддасасад ддсадсссід Ідсісссаад дааддсіадс 28920 ссцадссса аасадааасс адюадасі іІссідіддса ссдіссасн ісіснпдідс 28980 бо Іссідаа9д9 Паайнсссс ссассссіда дзаднадссу ддаададдда анашаса 29040 ссісдісіда сааадддадс наїшасі Шсссадад даайаша саддаїссі 29100 оснсідідс їсспсіоїд днпаднадао діснссіс аїдосіадід ассссассійї 29160 ? Ідссісадії ссасщіаас сасадсні! сайдасідс аасіадайс ааадсною 29220 сісссадісі тададдодаї їаддаїн осісцааса сідаїшас ідссаадай 29280 сідісаадії даадайнсас їасаїсади паошосаї дассаїадад НПсійсасад 29340 сіаваайсії аасіддуна ісссісссід Шааадідс їадасіассс ашдани 29400
Таасіайда аааідадіда дсідадаїта адснссодад даддассіс аїдссссідд 29460 7 ддсадададу нсшасдсі дішсідсі ддагасаді нддоашада їайсадш 29520 аашаоан дшаанаї ноншшоад асадааціс ісідідісаї ссіддсідіє 29580 сіддаасіса сісідіадас саддсідосс іІсааасісад ададаїсісс дссідідсс 29640
Іїссідадідс дасанааа ддідідідсс ассассассі ддсіадаада ддадієт 29700 нпаюсідїї сідадсаааяд адісіссасі пдїадосід дааддсаад їддсідааас о 29760 7 тдааадідаа асісюссіа дсідсіддаа ддадідосіс іссссссссс сссссссада 29820 соддааадвісії сспдісно їаїдсаїщіс аддаадшіа адіааїсцої аїдасісад 29880
Зо чащадайс ашадіа аїадіаїаса асайшнсї аадшоаї саадісаїад 29940 сіаадсадаї їазазаїата таза дідо дач дідідідіа 30000 ташшії Шаааїаас саааасаада діонащід аапйаасаса НПадосіа 30060 7 дЧдададіос сасасссасс адщдадасдії дассаїдсі сіадідаайааадасааї 30120 асааасіддд сишессі Ндайшна снапцацц гааїсіаїсі аїссаїсідї 30180 сіа!їсіціїї айндащда доддодааїаа сааддасаад діодісад ааадасюда 30240 аадшщавиї даддонос агаашюад ісссададда Ісасюаааа їасіасаїдд 30300 ааааааааад адаацшсаа саїадаасс адддааа!д9 ссіаддадод адададсіда 30360 7 дюдсададс асндіснії адсаадяосі Іісдддідюда ссссадсасі дсааайааа!:Д 30420 ааіаасаааа дддаааддавді ісасюдаїсс адсаащшіад діадаїаїса аааїандас 30480 асщдааадас їаааїдацдіа асссіасаад їаййсідс аїаашосі Чагайдсй 30540
Шаїааааї! іазазагаас іаіасдадаї дсаааасіаа адіадіаааа аддасатай 30600 аацоуносі дзасдадої аааааіаааа дсаддсідаа Наїададас ссаадааадс 30660 7 пдоааааозої аісадідіді ісасіанас дацагааад аїадісідас аїссасідас 30720 сааааїсаад ІШаающід їіадснана пагаснаа діонаюда одсіааааїаа 30780 бо тТассддіааа аассісадсі Ісасідадід діддіасаса ссшШааїсс саасасісаа 30840 дадасададду садададодса дададдсада дасадааїсі дідадіїсаа ддссадссід 30900 аїсідсасад адаайсіад їасадссадд дссаааїааї асадааїаад асаадієсї 30960 ? айсісаїсд аішдіаїсс їсайадсід ддіааіадса сасдадсіда їаднсідда 31020 дасндоддсс саддссісас аїдсіаадаа ададсасіаї сасіаадсіа саїдісіай 31080 садшіша адагаддадіс Посідсаїа аШадасад дссіадаасі саїдаїстш 31140 сідісісадс Пссідадід стадаанас ааасадсас ассасшоо сідагадачі 31200 адщшайсі ааааідсцй їіаааацода ассащіааа асааїсаай Надіаайаї 31260 7 ааісісної ісаншаа адішаай ададоддай їашісні Наадайцда 31320 їшШашеа сад Нпоссідіді ссідюдасдс ісадіадідо подасіасід 31380 дадсюдаді їдаддаюсаоїд шдаадіас ашіддадісс дрдрддаасаса ассідддієс 31440
Істдсаадад садсаадідс ісйаасідс ддаїсасії Папйадш аааааааадд 31500 шщагацнаї шсюсаї асаїаїсіді дсассісно саїдісідді дспдсадаа 31560 7 ассадаагад адсаїсіааї сіссіддаді даасіасаді ддаадссааацюнодай 31620 сддадасно аасідддссс ссіддаадад садсаацдіїї Шсцаасс адідадідад 31680
Зо ссашсісс аасссіаай ідайсісії санадша ісїіашасі ташдадда 31740 ааадссісас їашіадсіс їадсіддссі ддаасіддсс Пдаасісас ааадаїсідс 31800 пссюдааса йдодданаа аднащшсіс садсаїассі Ідасісісаа діасассайа 31860 7 дшаїдоса паацдіагад іІсасаащіа Погддсааї ідісасіай ааднссада 31920 асайсаїса ссаааіадда айсідшс Шссадссс сіддсаасса ададосісід 31980 дашсйна пснсащі дісаїдіааї адасісаїас Іаюдадсіддішайа 32040 дсисадддад Шадіосаї дднсісаїд сідддасаса іддіддда аддсадаса 32100 ддаісідаа ддіаадша даайсіаса ісіїаданаяд іаадсідіад даадасадс 32160 7 асодсасасаї дсадсасас дадссідаї Ндадсаїййї дааассссаа адсссаїсіс 32220 сааддасаї аснссісса асааадссас ассіссіааї іІссідісаад їадідссасі 32280 сссіааадас саадсаїсса саїааасоаа ссідіадідд ссасіссісі їісааассасс 32340 аю: дсасадс аідсоїдсої асагдсаідс дідсоюсаї осаїдсодс 32400 аю вісі. діааснааї аїсаассай Ідааадсата саашайі 32460 7 тдноїсаїй дсссдісісс адаааізції аіссісссса асюааодсід ааааїасідс 32520 тазайнсї сцссаїссі їдссссіаїа дссаюацйо ісіацаці саддацанй 32580 бо ссідддаїйй даснсісіа дадассісаї аааааддода іІсааасадіа іссійдад 32640 їссадсюаї їсасісідс діаасадіаї ісісааддіс сасісасш Цаїссасса 32700 пссісдссс агадасіссі Ісаснодсі сідссісадд сіадсаюдаа іаасасідса 32760 ? дюаасадді сіснедда дассідсісї садпещша ддадаїдсас ссаїдідайа 32820 айсшщіою юшонад НШсщШа асаааносс адаїйсісї ссссаїдсід 32880 їссаїшнаї айсссддаа дсададасаа додіссісса асідідїсас дідсцдісї 32940 дсасасдаса асдідшнсс ІШаЯщшої Шагадааа ісасссіааї адсіасіаїа 33000 ааайнсаї асасшаса ІШаающіа іІаассаацдіс Пааїдіасі дсіддасадс 33060 7 аодцассссі ааассснодї ддаадіоюа аддасісіда саасідісад ісіссіссіс 33120 адссНасії асісссаааї аїсааддс9д9у сссадддааяд іасасадіді асснодісї 33180 ддсащдіаас Шодаадас Шаддаас сіасадащдад сададдісад садаїйсс 33240 сідтададас ааїасаїасі сснацода істоаісі сідісісадс сдсідсасіс 33300 дашіосід дідасаадса дсіддадіса асаюдааазд дадідадддаа айданаї 33360 7 ансіадааї аойайсаї аюідсіда ашдааца їагаїасні Пааааші 33420 ашодсіаї Шаїдшюіа да дссіссаїді ашідсодіді дссасасіса 33480
Зо Тдснодідс сддаддадої даюдасдссіс їаїдддаю сідддаассоу адсссіссн 33540 дсаасааса діасіснаа дсасідадсс аасісісіад сссанаїаі адснаїся 33600 1діщісосад їаїаайнсід асісшіс аассашаа ааадааасі аїаааадсас 33660 7 їшаасно ддадшщіаї асааадасс Шоннос Ісшодоадса даасісті 33720
ТІаадададад сідадіада! чісддадоаад чадодасдаа шідошо їадаасіш 33780 ддааайсса ШсСІддії ааддсааадао діасадіасі їадсідаїддо саадаадідс 33840 таїдсісада діадаадасс сіадаанас ададдддіа доідідісіаїаасаасца 33900 саюдаадада ссаддассід дсасадідсі садсаїдно ісіасідна адідішаї 33960 7 дддасаїадд дададодаді дісіаїаада асаадаадда щдойнадіодд сіассанос 34020
Тааадаца ішШайоодї ддассідісї сададасаса ідаїсайос ісідідссід 34080 адададісса даададсід адададсіда даїсідддад Ісаїаіїсадд аспддасудс 34140 агаіддадад асаддсадіа ддідаадссі ссіадснді іасасасаса саддасіда 34200 ааадаадда аддідссаїс Нссідціс їдсідіаа ааасассада дасаацій 34260 7 ННІ їдаасададао Посішаї Мадсідаад сідадаадсс сааадісааа 34320 ддодсссаїдс садайсада дсідсносі дсасаїдісі Ісстадсссс ісасіадааї 34380 бо тднеНасс ссаїдссісс ааасісідсс адссссідсс сааїассідс сіссадаїі 34440 псадсассі соддаїадна іІадсадсаас сссасісіда дідссаааїс ддіадіадаа 34500
Ішдасада адсадаааса агадддаці адасадасад ассадідзаніанаддааа 34560 ? аїсадсної чідоцаїду адддасадаа аїсссіаадс аддсідісіа даадіддаад 34620 дюсідоадас дссадіасіс щіаасісії дшсщісс адададісіса дзаднпаддда 34680 дссадсадаї даташсї ісадшодад ассаааддсс Пасаданс адддаддас 34740
Ідсіаїааа! Істддадіїс аааддссада даассіаддс Нсідаїддс садададдсс 34800 їсагадйної дісдсіаюа додааа!сісї адаштацш сісшоаїй сісісідца 34860 7 ащдаааюда сіддшсса їаааадйсі їІаааацада аацйаасій Шадааїсі 34920 аїсідащшії ааїадсаца ддаїасно дассададаї іаадіаадад ссіаддаса 34980 сааіааааді сссісіїсаа адсіададдс асддсешос асадсасадо ааддаатад 35040 даадаїддсс ансіссаїд Юасісісса адссадсасс адаацасад дішайнсі 35100 тадідадаа сисадащс ісідідади щіцоісісї адідасідіа Маадсадаа 35160 7 садаадсіаа адада!д9 ададаадіса дааїдаїас аїсааааддудассаайудса 35220 дадсссаааї аїадассссі аадсідсісії дааїдаацда ідодізнод сшШаадна 35280
Зо ддісаасссі адісасаддс ШІ пШатюаїа дддшсаїйо ісайсаддс 35340 щасщшоаа сісасідйну Пасщдаадо Ідасснааа сіссіддіаа ссссассідс 35400 аайсндаа паїаддсаї дсундсадо ааайацнааа аааддаасад дсасацосі 35460 7 аюсндідї сддсаасісії сідсссіддї ддсадяосід дссаюдсасі ддідассіді 35520 іїшШаїсаад ддаододсісі аасісасаас іІссаадаїсі сіссасссаа спосіадді 35580
Ісссісіддс аддісосіас сасдссааїс ссаїданса ааїсссссас ассосідідд 35640 тдсассісад асадасссас асшосідс саїассцс ісісндаас сіддаддача 35700 сдддадддаа асдсаїсасаї аааснацдії сасдаїадіс дсаадіааді ойадши 35760 7 ааааааааса ддосіддада дадащдасі сададуднаа дадсасідас ідсісноса 35820 дадаїссіда дисаааїсс садсаассас аїддіадсіс асаассаїсс діаасдадаї 35880 сідасісссі саїсіддаді сісідаадас адсаасадід їаснасаїа іааїааайаа 35940 аїаааісні Іааааааааа діїдаадссо дасаї9ідо дсасдссн ааїсссадс 36000 асіссддадо сададдсадо юдашсесї адшдадос садссіддісасададіда 36060 7 диссаддас адссадддсі ааасададаа асссідісіс дааааааааа аааадндаа 36120 аааатаїадс Маани наншої они йпсдадасад чаШсісю 36180 бо ассісід їІадаїсадас юдссаюаа сісадаааїс соддсідссісідссісссаа 36240 дюсщдодаї їааїаааддс ададссасс асідсссддс аааннний сідіадаасі 36300 їазташадс Шасаааді Наїадсада айдадодда аддіасадоад айсссідіа 36360 ? їТадссссддс асіссснда діссссНаї аасойнсії дсссададса діаїадної 36420 їсаднадії ааіснсайї даспойної їаасдадідо Ісссідаці діайдоаі 36480 щіавдіааа! адйнааїсіс аднодаїсаї ісаднодаїс айсаасно аїсансаді 36540
Ісссададаа аадасасаса ассищшаї Ппашаш ашащша! нашацш 36600 анкшааад ашатшаї! їагдідіаад їасасідіад сіцісндад асасіссада 36660 7 ададддадіс адаїсісдії асддашадії ддадссасс аїдайосід ддашодаас 36720
Ісдддассії (ддаадасдса дісдддідсі снбасссасі дадссаїсіс асіадссссос 36780 аассШаїа Шаїааїаа дсснааїса дсісіададс юдасадйна істассосісї 36840 адодсіаца ідісіасіас ісіаїсааіа асіасдадії аїаасндсс аїдноуссіс 36900 ддасадсії Паасіссад Ндассадсс сісаїддсса щюнщшаїй ісісасссаї 36960 7 сдацдісісі сіссассне Ісссісіссі адаацдіссії дссіссадсс ссадсссааа 37020
Ісааасіссс аснсісіді сісіщдісса дсіаїадодсі аіаддсаїсі Найсассі 37080
Зо аддоддаїаа спдддодіс аадобцасаї адсайасії дддісаассс аадааїсідс 37140
Іїсссідддас аасіадддсі дїашадса Насаасаса іадаасадас їааасаїсаа 37200 саїаїісадіа посіддаас НсНасна діддаадаї ддаїссаада ідсаїсасаї 37260 7 адаанддай йпайдсссс аааансц дсісідісіс ссаасісцу дсаассасід 37320 адссісс ссссаїсне адшодасії Іссссаадаї діспасаді ддааїсаса 37380 садшасад ссшодаай ддсісій сасісадсад ссадсаша аддсссша 37440 аашоіссі ддснодіад сісіссісді ісісадсід їдідаїснс спдіасад 37500 аюдсасіада ссасашсс іІсюстщаад дссаноаа дідсносаї сіддасадсс 37560 7 адаааддсс іщдісіаїаї діссіддиї аадсннда дадсаш Надсцссії 37620 ддайносідо апагааасі Пдадаащі Пошаїсі айданда додсадасад 37680 дисісасід ацдіссіа дсасддаасі сааададаїйд ідсіддссіс юндодай 37740 ададдсаїас ассассасії сідассісіа дсНацйй ісансісас Нааайш 37800
Шшенсссс аааассщШа ааасасасаа асааасаааа адаіадааад їаїдіддаад 37860 7 сіддддссаї ддснадідо Чаададсас ісдсадції ашссадса сссасдднй 37920 досіссіаас щіснаїдс ссісісіддс сісідадіас асадасаїдс аддсааааіа 37980 бо ссдіасасаї аааащціааї аапааіааї дасаадааса асасадацо юадіддюда 38040 ссссдідасі дддаїсадас сідсасасас апйааацаї дссідіайо аайдієну 38100
Таааайааї! їаіїсідаїаа юдіиоснаї йсссдаддд Шосшої дспуддіааа 38160 ? садіааассі ідіададайа садагадаад сідссідіаї сідсасіссі дсісісссса 38220 сісадсаааї дддааддада сідісиюї аааашдснс ссссадсаса ддсідосіді 38280 діааадсіса чваішай наша щошно сношоніошацнос 38340 їасшаадод аадаааддда ассідддаса діддсссад даснодда ссддадідсс 38400
Істаса ша їдссшодаі дшашоад садааадаа! Нподіаадсі аїсадаїсад 38460 7 сададаада аададдасс дддаадсад ададсададо аддаадіссі ддідассунй 38520 ддачасщода аіаадащдаї сшдайсі даїсноаїа сашодадаї дасадссідд 38580 саададдісі сіддсанда дсіддаащс даасіддсі аасіашці сідшсіас 38640 саюдааїйсі ддаасснсії ддадссасії асайдсш агодішаї адаосідаї 38700 їдсісасне сснадіщцдіс Подіааді дадаааааї іІаадідаіаї адааааійці 38760 7 аадідссідд сснсоссідд аддааааїас сассадсіді іаїадсіасі Пддаадш 38820 дісісаааї! Юдааїасодіа айсідасас садсадасас іссідаа шіадааас 38880
Зо сдассащдас Попйадос істіассаа адідсідаса сідадіссід доаснпддддЯї 38940 ссіссідсі сссіддюдс саїсідссс сасашодас сасадаасс сисіасааі 39000
Ідсісаддсі сссіадцнас дсаддіадаа ссшдсісї асадоадіаад айайаааа 39060 7 Тааїшсіс їадндаїаї ашссйцої їасааадай їаднщшаа ааааайасаї 39120 дссанааса іасаїшаї аааашдцвдіс адіаааацдіа їасашсаа аасадіаааї 39180 сесісісійї сагісасід спааасца аїсасіосід агадіаадії ссадаїсно 39240 сш9щаода асадддаааї діасадсіаї ссаадссаад содсайнсаїод ідіасааас 39300 ашдіаїсасу юддасасса асідіддада адасдасісі Іаддассододі аїдісасіаа 39360 7 дсадасідіа аїссісасід даадддіада саасадайс Поссдощда ддааассі 39420
Істддайсі дДноунодасі аіаадінії адсаціссї даїсаїдаді сідідсіді 39480 дсаїссної асссаїдссі Чаїанааї сспадаа їашсідаа ддайадодоан 39540 адддадша дааанасаї даассісну адалашоод їааснаїас Нссассіді 39600 адсаїсіаїд снннсаї саїссішіс ааааацідіс сосісйцадсасасіаада 39660 7 сНаасіаад асіаднасі ааіадісії ддадюдаагтаї адісадідсі Шощіадс 39720 анадаїссі дшойаааа адссіддаїйд дідонаїаа садассноі Шассшод 39780 бо тдвщшаі юсаїайсс аїдссснаї аададаано щайнсшо ссіасшаа 39840 сішадаад дааадіасіа Наїссаааї ддаддасасі додіасаас ааісаааїсс 39900 адсісісії днсісісаа аасасадасс асідноші ссаадіоідіадоддошос 39960 ? адісідіасс ддддаадсіа ссаайсіюї адсадасдсс адсідддці сіаїсдйсії 40020 аднсідіад Іссссіддіс їадіїсаїдс іаасснасі іасссадодда їадсаасада 40080 дсішаїса сіддщіссс садсссаай дсаадсссса дапонода діадіаюса 40140 асасішас їадайнаїсі іадаааадсі дссісдадао ааіаааддс адададсад 40200 ааасасадда ддісіддад дсіссссадс нещідсса діддадіда даідсссс 40260 7 соссіддсіс Носіссссос дсадддаадс дссадсащі ісідісадіа адіааодсісї 40320 дсіадассад дссішода саддідідау аадсццщше сідіааасаї даїсаасісд 40380 даїснсісс сюайдісаа ддюддсаддо аадаасадда адсссададс Нссісй 40440 асссіддісі ісасадсаїс аїсссдащс адіссассаї садссадна їсадіддаса 40500 даааадсаїд дадідссіаа аддносаа аданасаад дсідіашс аддааіїсада 40560 7 адісісасаа ісаддасаді дподсаїаді діадісасад адсісаднс ісаадаїсід 40620 саашаїаа шсаїсюа дсісасада дашщадада! дададідоаді ддодадоїаї 40680
Зо дшсасада аспссідді днасіаїда іссадасссі ддадааасід НИсСідідс 40740 агаднадаї дойсіадад осаїасадсі дсандаії дідааадаса дссіасадаа 40800 сцдІсісід Іссіааша Негагсаї агагсаадсі іаіасісадс саададідад 40860 7 саснсадас асадасша дісідіодсад їасцадіса аїаадсасії адайсасід 40920 щайсіаюд надсааавдї сашіаддсс аддсіддада чаїдудшас донаадад 40980 сандасідс ісйссадад діссідадії саайсссад саассасаїд дідосісаса 41040 ассаїстщіа ададаїсід адсісісії сюаїдідіс їаадшіасі саїаіасаа 41100 ааагаааїаа діааацдцісіа ааааааааді Шаадаааа адааааааді стаасаадсс 41160 7 ааададасіс аааадіасід аадісідсії ї(даащша даадааці ассаадаш 41220 анасідсії дсаноїоса ідссасіаді юсагадада аадааадоді саїдшодса 41280
Щщасіаадад дасссіассс ддссідасаї дддісіссії пснпасюда Фааадоасаї 41340 шасщшаї їадснддсс Неїасснс Нсасасада дона додсагаюаї 41400 саїсіаааас ссіадсассуд дддасаддаа дасадсадас сідссідадс їдсаїаасаа 41460 7 дасссіддії іїідаааааааїйа аааїааааїйа аааїіаааай дідададсід дададаїддс 41520 їсадідасіа ададсасіодї сідсісщу ааадаїссід аднсаанс ісадсаасса 41580 бо сащдаїодсі сасаассай їаїаааддда ісдаюссс існсіддіо ідістддааа 41640 садсіасадї діансаїаа аіаааасааа Іісшаддаа аааааааїад адааїсст 41700 ааааааїааї агаїаааїаа аасідіддсу дадайсісі Ідасаадсас ісасасддеос 41760 ? ссадансії сіаддсаасії ааддадсіаа адааагасад іааснсіда дадсадаадд 41820 дадаїдаїад Нсаїадасі анаадіасі (дсаїтадієс ШсіШаї адідсіддаї 41880 аїссааїссс дддсіссаса ісасадсіа ддсаааїасі Шасодсіа аасідсаасс 41940
Тадссснад доддааїссід Ісйаааасі щдіадаассс дааїаасії дсідісаааї 42000 тааііосід асадааадсс саддаїсаса дсасідааад садаїшад ааїснсссі 42060 7 ассНассаї дщдйнсада аааїсссіїс Ідтададісї Пдсшатю агадістаді 42120 понисаї діатадіаас аадаассіді ддісссщс ідаадссіді сідідоідаа 42180 дсаддсада асадассасі адсасссш асааасссід сндаїдаа ШИНсСІС 42240 тдненода їададаас їсадшодас ааднсідиї сагасіаїас асайсссад 42300 сдюдсасаїй сададаасаяд асісісіда сіддіціси сдасаїааа сшаасідд 42360 7 саддодасі сіаїаснсі дісідсацу ааісадааас саїдіаадда аассіїсаїа 42420 даїададої адісаадій Іісаднсне ссісдсіада аїдсшаїс ддаадсіас 42480
Зо адаїааасіс іІсааааїдса ссссідассі сісассідс ссадісссад аадідссца 42540 ссісаддсад доссісадсі адаасісада дддашщша досадсадаа даддсаадаа 42600 саааадчойцно спдсіссса сіддносаї НШаадас асадідссі саїдаддіад 42660 7 ааднодсадс садідаааді дааааадааа ддашинсос спсисааа асіадішу 42720 дістасіда дшсдісі Ісссасісса ддссадідд ашсіааї дсадасасі 42780 сссісїадда їассссідас Псйсассі іІссааїссіа дддадаційї аагдсдуїдсі 42840
Істеснсаді сісшісас Пссісшс сасддіаасі ссссадддіс ісадддаси 42900 ддаадсаадад адіаїсща днсідссса ададсссадії діснунос садссадсід 42960 7 Істшіаа садідшсс дадснсююі ссіаддісії сідідаїдаї діднсіадд 43020 ссцдсідсі сюіиссаїсі дагасодаїсі Існааадс ісасаноіа дісісіссаа 43080 сесісссій таашсссс ІНСІШс ШессНос НПсісісш ДСН 43140 їсаадасадо дшсІсі агадсссіда сідіссідда асісасісід їадассаддс 43200 дассісдаа сісадаааїс сасноссіс Ідссісссда діосідддаа їааадатід 43260 7 Ідссассаад сссдасіссс ісісцсіс Ісссснсіс Шісайода асатассаду 43320 дсодсагдсіс іІассассаад ссасассіїс адссіадссі дасснснНа дсшдісЯї 43380 бо таїссюадс сідіайссс йсосідасдо ассідісіас аїдадацсі подшсаї 43440 дссноссса сідіадісіс їіддаадссід садсцісіс ададссснс Ісідссідас 43500 айсісіса дддсасідсі доадісасіда сіадсноїйї сашодасад Наайсай 43560 ? аадсаадщюс саїасіцій їдсіссної ддсдадаа даїадісадоу ааодсісідсі 43620 дссіддасіс ададссідсс Псосіддісї аїдссідсад адіаюдадас сідоссідіа 43680 щасшШааа аадааааадду ааддсааааа сісассіаса дснНадіада ддаасасаса 43740 аддчашсі тасцшсій їІаанаааїй! сідіаїаца ссісшаас подіаїдай 43800 аїааїанаа аадаадоса аааайцосаа діаїааайс аїсадсюаа Найаадасі 43860 7 пшшщшасі ашшаї їасотації ссісаацас ашісаа сдаїсссааа 43920 адісссісаї асссіссссс сдаайцаїаа дасішаад анайсаїд ааасідаси 43980 сагайддаї сддсссдссі сасашодсі ЧКсідснії Псісадіс дсаїдаада 44040 ааїсадщаї ІШаїдаді асаїдісісс садасссдад даададаада дсодаюда 44100 ддіадщдадс аддаїсдада дідідайнаа ададсісідд сссадідсю ашідадіас 44160 7 пдіссідда ссідддсну адасададсс ідссссадас ідісісісаї ададасісас 44220 їсасасюта адідсшо9 їададаіаєді стасшай посадсадо дісцасдаї 44280
Зо дісаїассса ддсіадссс Ідаасісаад ссісснНаад сісссадас ашідссаса 44340 сссадсщшо дісаааїсас аїснааадд сааасадада ссідсадссі діадасшщо 44400 ддашойцо аїдасцісі Іссасісада дсшасіс іІааассісії ссісісадії 44460 7 сідадіадса сссааіааад ддасадаас Паддснаї! Іааїдсааду аааададада 44520 їссадссіса діасадіаді їаоносідд аадддаша іІсаадосійсасшош 44580
Насісіадс ссдісадідої ааасацдса дндосноаї адсідасддс ашсішо 44640 сіасндаад пдасідісі ї(дддсаааїд саддсдадіод їаїдссісіс айдсааасс 44700 асісщой ссссодддсса аснсішу апцасісаді садічадсад ашоноусс 44760 7 Нацдісісса сша аїсісінії ШИНИ щЩщаа дайашаї 44820 нпашай їашіацід адіасасаді адссдісіс адагасасса даададддса 44880
Ісадаїсіса Масадаща Наїдадсса ссашюдії дсідддаай даасісадса 44940 ссісіддаад адсадісаді дсіснНаасс дсідадссаї сссіссадсс ссаїдідіаї 45000 сіснанаї (ддсанааї асйаацшії Надддайс шсадаїсі дсідїадааї 45060 7 ссісссдад сааададіаа стасщшоії гдсаїадаїйї сспадассі іссідаадід 45120 ашдіааддда адссадддсс аддшудісс ашддсааа адааадааді ісааатаїад 45180 60 діааадаага даадддаадо сасаддідсс сіїсасідса сіддддсаса дсададад 45240 сіссдссіду сассісід іІаадсасідс дасаїсіад іддсіадааа дддаадсідс 45300 щдасадідсс адассідса садасссіаї адсаадддад аассідсссс адойаадаї 45360 ? дссіссаїсі Нссдааасс Шсідадодї аддсаацої айсаїасаа аїадаадідс 45420 ададатасд9 сіадданосс ддаасни ШИ ШИНИ ЧПассадааї 45480 дуашадсаї Шссідасі щоасНасад асасащшіаї аандссідо аїоссісіді 45540 ссісадюдда ссаадансі садноаїад сасаїсадада ісідіагад асідсіссю 45600 діасісісіс дсасіюдассі асасаїсадс асадаїсад садсіааана Нсдаанс 45660 7 адададаас іІссісадад аддасадаа! їаададащшо ідасанссі їаісйдіаа 45720 аадаагтасіа асіадссійї дааасаїаас Ноюааасі ісідіаїаа! дідіасасаї 45780 діаїацйай агащдіагаї діадасаюї дідїадааді сададдасад ШИННШс 45840 ссашша Падодіацй адсісаша сашссааї осіаїассаа аадіссссса 45900
Тадссассса сссссасісс ссіасссасс сасіссссії НШОддссс Ідудсунссс 45960 7 сідтасіддо дсаїаїааад Шосаіціс їаагдоссі сісшссад даїддссоас 46020 сіадоассаїс ШШодагїаса їаїдсадсіа дадісаадад сіссдадата сідоанаді 46080
Зо саїааййно псосассіаї аддададода садіищшаї адісадощш ідісіассіс 46140 тазашідаді сіюдасаїса ддсподсаїа дсодассаїсі іІсаасідсід адссаїсіса 46200 аддссісаа сдісісюаї Мадапцага адссаїдсіс їдадюаайд сссаїдаддс 46260 7 ададіціссс їіасшадда аадссідіа Шодассід іссансіаа аасассадіа 46320 даддасаааа дадасодідса Шсісідіа ддсассіаа юдданні сіссснаї 46380
Істаддієса даїашода адішаааа сіддссідіа Шассіасс адонадіаї 46440 андадаазд Ішшоаадда нацації даадддаца нНаїссасід ддосіанда 46500 агашісда діадаааа чдоспошао Шайош ндадатадао дісісідіаї 46560 7 адісідддсі діссіааадс Пдодщдадаа садноісаї аддідадаа ддааааддс 46620 асаїаааїаа Заданодда адіааадса щіашаса сасідададс садсаюатд 46680 сістддсій аїдсадсна агадісадої сасаїсісаї щадосадса сасдуідааді 46740
Наагассад аадасісіад дааааассаа асааассааа ааассайса сіааїадаа:ї 46800 наагашії щадчано шсщісад сайаїсіса щіссідадо ссщдадаїсі 46860 7 дюаааїасс дадавіаю адоаносіаа аандасасі сссідснсї ссісіссісї 46920 ссісіссісі ссссіссісі ссосіссоссії сососіссссі ссосісассі ссссіссссі 46980 бо сессіссссі сіссісідсі Ісссцссаа ааснассаї садсасасід аїдсісідаа 47040 дсадададду ааадддайнс понасссі ааснааацді даїаадсаї аандісадс 47100
Тасааіїадад ассіданода ідсісіда аассісасас дідісссіас адідасаїсяд 47160 ? асцпдідаї ашодддаад ддадаасс ідссісісід дасссіддаа даадсссійс 47220 ддааасасаа адісоасідас дчадданссоу Ідаааднсї адасааадса асддіаадіи 47280 снадсано іс адсснайца ссідсаддад аааснодас ісіааїсісд 47340 ааіадсасад Нодааїщід асісаддаа їсашшо аашдісасад ідасіаса 47400
Тааадасідї санддадаа ісааадіаас Пдіссаддс їаїасацісєс Шаадаайа 47460 7 адасссаай Шшсаюдсої аадааагаї аааааїадаї іасіадсіда асайдддада 47520 сдсадассід іІааісссадс аспдддада сададдсацда ідаїснаді Ндаддсесад 47580 ссіддісіас ааіоідадн ше ааагадсссс їадцагаас аааадатай 47640 днсіснаї Шдсасно адаїсідіс ааддссті НИНІ аапааааад 47700 зага тато дстзщіща додсіасадс ададдосш додаїссісїа 47760 7 дадсщдавдсі дсаадсадаї (дадссасаа міддаосі аддаайдаа спцааасіса 47820 сіаадідаїд асіснадсс айдадссаї сістаїадсс ісідаадіса дсшсіаї 47880
Зо ададаацісс щісдсааас аашінйаа агадаайаа нпотацн аїдаашаї 47940
Тдсишад аайшада ашаносс Нсіаїдаас Шисац асцацід 48000 сдідсасаса сассссссас дсісссссіс сссссаїдсс сідідіадаї сідідсоїда 48060 7 даддасадіа даїосації ісіссасісї дадсіддадо іІссадсісад днаїсаадс 48120 пдоасадсад асдссшос ссдсідщії дасіддідсс ддіссісад адсасіїсаї 48180 аЧішоща ісісдщада адшщіададо ісасадзцісі адсіадіаас сндідіссї 48240 дайнсідсса сйасшод дадасіайц їааасіша ідісноні Псіадднс 48300 сіанайаа анаасадаї ісішасід аадщдааавді Фаїаїсадс Шааїдієс 48360 7 адаагдсаї дададсадса дассісана аадаїшас іааддісада їасадісіаї 48420 ацпдідаадс їайаадш дісісдадсо асідсідіос ідсідісіїсідсссадс 48480 пашюіагцдс дідсддсюда сасаїдасід сашсадююі дсіссідід дасддаціє 48540
Іщааадоно юдасасі даадассас ісісйссії аддсідадіюд дсаїдоддадс 48600 щадайдіа саасаадсід асісіддсса дищШааїс іссаадша дайадааіє 48660 7 шесссадда адссіцші Шааїссса аайсісіді саддадайас Ппосіасш 48720 асідадої аайади зашсааїй ддайсаааа іааадаадії дссадсаца 48780 бо їазагасіса даасаїша садссссада ссідааадса йсідіссаа дсадісасс 48840 шеснаадс аднсіссад Шсіадаса шсаанії діайноа юншаді 48900
Ішсаааса ддашена ідіадсссід дсідісєсіда аасіаасісї діїіадассадд 48960 ? адодссійда асісасадая аїссіссідс сісідссісс сасадсідо дайаааддс 49020 ашдсіссасс асідсссідс ЯШосн9 Чайодад одсададісіс асіаїідаї 49080 тдассісааад сішааїсі Нсіадсаса діаїсіддда Косідддаї саїаоноїд 49140
Ісстасідсу дейсідссії дсідтассії дспосцй Іссіаїсадо саїдааадаа 49200 їаїадаадаї адааадаааа адааааа!аї сісндса дддасіаії аїашідіаї 49260 7 адсшісаї ааааадааас їааасойнсс ааайдщшоу сНасіааса аасааїадаа 49320 дадасаїда ааадссаїдд ссаїссісід їадсддассі аїонсіді доссіддадсу 49380
Наасадійс ддадаоцйна іагсіщдісаяд сісіаададс ссідсісаїс Нсідіааад 49440 саддаадіда Іістадщаої дассідісса сіддаідаса дсдддсаада сідідідідс 49500
Ісддасадсії дсадааюда аїаддддасс Посідіаса дсадааддсс асасасаааї 49560 7 чашсіщда сшснасі ддайадідс спааації дадаісні ддссщшою 49620 сіашсідї щдісінНи аададассії Ісдідаїса іааїааац онадайаді 49680
Зо тадіаїдісї днсадасад саїіддссд ссацаша садїсассаїд аддадааадс 49740 сішанас Падаададі дасшодааа Ноааїаїаї іасаїаїас їіассааай 49800 щайцаїаа ддассааїй аїдссссдо щдаюсшо досіанааа аїааддааї 49860 7 їсандаааа щіааціса Шсісше адаааїйасс ідіайодсса їасноддій 49920
Тадтайдаа асадісна Пасададоад асснаацда адіашаса даюддаацо 49980 диснНаїад ісісищша аїддсадіса дшсоснса доіааднаї аїдодоаідюс 50040
Таїаїсадід дсасіддаа аааадаїааа стасндсад адасашод ддадаааай 50100
Таааїсадда аншШасад їаснсіссї Чааасіщсоад їассіШа аїадшадс 50160 7 ааацадіаї пааасанс сіаддадада дайдадасі Насіаддіа дНаасад 50220 тїааї оо ссіддшсі діааадтюа агдсааїаас адссааааса саддосідіє 50280 ддасдсісас іддісадіса Ісааосісід дднсадіаа аадассцаї нсададда 50340 аадщацнаї ддаадасадс Ідаїдісадс адсадасси ддсіссідс аїдссісісї 50400 асНасасії адасайнсаї Ндіасаїас аадіасасаї ассасідаа саїасасаса 50460 7 сасасадсад садідсдсдс дсасасасас асасасасас асасадсадс адсашота 50520 саїасаадіа сасаїассас Ндаасаїас асасасасас асасадсадс адсадсадса 50580 бо дсасасадад ддасддодаа агдодсісаді садіааадіа сндссано саадсадад 50640 ааїсщадід їадаїсдсіа аадсссасіа асаадсідда сасадсадса ддіосната 50700 дісссадсас юдададдда дадасаадад даїсссідду дсіадсіддс ссассадісї 50760 ? адсссасіду днсадіасі Ісадідасад асасісшс асідссіаї саїдсаїааа 50820 дістадайсе сайсснад сассоунаїс ІФааааасаа саадіадїі ддссадаті 50880 додсадаїада ісіссаюдад їсааддсса дссіддісіа сасадідааї дссаддасад 50940 ссадаасіас аїадщдадас ссіющіда їааассіааа іазазазай аїаатаїай 51000 дюдасадід аснаддаад асассісіса іІсаасідсід ісшоаїаі асаїдіасас 51060 7 асасасасас садаааїаад адіасаша аадсаднас ссаддаадс ісадсіаїаа 51120 сідасасаїд йсшодаї аададсша дішодссід шШодсацдчіоя дйдссадіа 51180 ассадасідс їІаадідадаї даайнсссеїд аідіддсіса сасісадссі їассіассід 51240 дісіаїассс аїддосай дсададсії юіадсаїад сідісаасід діссаадаюд 51300 адаюдайюа шдаїщдаюаї дадаїаодса адідсісдіа даадіндода їсісасйцаї 51360 7 асссссіссі Ісаїаасада дааааїссаа ааїаашсі сс НННШсІ 51420 дішадна саїсссадда аададвсцно саїссссааї асааасіагд діойсісн 51480
Зо ааїададаш Шодаанаї аддасддса сисаанас Нааадасід дсаїссддаї 51540 аааддащаї донсосіагд дассааада юдаадіасад аааааавс ндаїдосіа 51600 ссдодссдіса аїосщШаїа іІсдаадаїсс Шасаасса даїасідсда Псоддідісї 51660 7 діадасіїса дадддадсвдіс асадіссасс саїдсшас іІсіднсада дааааюсі 51720 ташсіаад їадсасної Ісадааїай сНаїсаїас іаааададас асаїйасісса 51780 дааааассас сідсіадасі юсасаїаад пдаддіаді діссашода сШсааадс 51840 саадсадада ддаайсасії дідддчаюда шосадсса ісісіссісс Ідідаоасідс 51900 сашссадс їадідісад садддсша дідадаїаад адддадсід дадададдс 51960 7 їсадссуна ададсасіда адсіснос адддадіссід адіїсааіас ссадсаасса 52020 сощаодсі сасаассаїс щіааюдодда ісідаїссс існсюддіо ідісдаачда 52080 садщаосаді дддсадіціа сісасаїаса іІааааїааді аааісшаа ааааааадаа 52140 адааадааад ааадааадаа адааадааад ааадааадаа адазадааад ааадаааада 52200 ааадаааада ааадааадаа аддаддааад діддаадісс Ісадасадса дддадсадд 52260 7 дсадаааадс Іссаддадас содсісНасі саїднсіда сідсідснї спщшаїі 52320 дсссісісід їаддсісіа дЯсшодаад ддсндада дідаасуддадідсаадншіс 52380 бо Ідссісасії Ісасаасодїії ааашіай дснащдаїй їдсадащіа ідісаїадс 52440
Іаайсадас ааадассада садсасссії ссцссНас їднисааї аїадснддс 52500
Шшайссда ддадаааайа дссадсідії ющшиаїаю дагадодада аїссцоусід 52560 ? ддстааадії діаїдсаддс адіддоаюаодяд щіассаїад сааадсасід дсаддієй 52620 ссааддсіда садсссасіс аїдадсадсі дісасссно йПссідддса аддосісаїс 52680 адссШаї! саїааїаасс адсадссадуд Шасйнцаіс йсдіаїсса ШсіШаа 52740 аддіааідаї саподааодда діссіаїдд дассаюдсад дідааасадо ссшдана 52800 дсстаюіо діанодацдіс аїдсадідіє ассдайоса аадіасіаїс ссаасаада 52860 7 аасададада іаааацдісіа дсссаддсса дссідідіді ададіоді юдіасісі 52920
Таїснсаас Паафщіаса ссісішаї ШИщЩШаа ссідюдсадс аїайаддіа 52980 дааїаацад адщдасоддаї дааайодсса содїіаїадада Подаїаїса ааасадідая 53040 дсндсадаа їіаддсссдад ссаїсаїдса асддіаадас сіссндаїд діддасідад 53100
Існададдс Шистаю шідіоа!ї Нааїдддаа дааасоації ссааїсни 53160 7 дссасції саддааада юйассцо агавдіадаїва сісадсадії адаїаацдціаї 53220 аагааїааїс іісідаада аааддаадсс снпддааааї діадаадіаа сдссісддаа 53280
Зо ссісЦадіа аасасісіїс ааасіснса ісаддіссад ідіссіссіс сісідссасд 53340 садіссадсі сіадідасодї сдіаадіаїд асасаїдсід ссссадссід сісшодад 53400 досссісаса ддсассаддо аїашссаа іассшсаї Існдїасії Шесссіаас 53460 7 ані ааадаааці даааасіад ЮФааддіада асссдісаді дасідіадса 53520 пссаїасіс сападсаї!ї дассідсна Наїанссі дасасісіді сссдіаддса 53580 дсіссісне сісшоаїс дсісааад аїдасада!ц ісасаснса ссссадссіс 53640 саїадсаїдс аїссіддайцй тададдсії дснансії їайссісас іаадішаї 53700 дассаїщдсіс аддісасіса дадсісіаді аададаа!цці ссісісасіа асссасадіє 53760 7 сссадісісуд ссіссадада одсаїссцої ссідіааад дацшинсіас аїсасайїай 53820 дуншссаї дісддддне сіададсій даїсісаїдс іаїадаатаіашоіааа 53880 дсадсешса сісти ШИШс НС пУошош нишої 53940 таноймай днонай Ісдадасада дшсісні агаасссіда сідіссідда 54000 асісасщо їіадассадас іддссісодаа сісадаааїс сдссідсссс дссісссаа 54060 7 дюсщдадаї їаааддсодід сассассасс дссіддсідс ІшШасцшс Ппааасни 54120 ше асп дадаїсссіа айдааацяо Наандаїа аааспдсаї 54180 бо Наагаааад іаїаайсад доансссадс ааїдаїаса досадсісіс аасідссіді 54240 аюіаасісї аададіаі дідо дао дідо діа щшаї 54300 ашади сддаасіс асіашціада сіаадсіддс сісааасіса дансаасід 54360 ? сцсідісіс ссаадіїсіа дданааадд сісадішно адцшсіааї дїайсадіа 54420
Насасадсі асцісасіс Чаашаад дадшсса осіаддсаїд діддсасаїд 54480 ссісадісс ддсасісд9 даддсададо дадасацдісс Ііссассаддо ссайаіадад 54540 адащдадщціс ісааїссссс дсснсссс ссааїаїсса юйашад їаассісісс 54600 садсіссссі Поссаїаас сшодісіа сНсосідісі сіаісаїдаї дааіаасаїс 54660 7 їсасанааа ШсуНаїЇ аааааашо адісіасна айааадш аадаіадай 54720 їдісшссі пдаанно асшаагаї діданосаа аащіссіаі адддісаю 54780 дадаїасіад саюідсссі дддащшШацдіс сісюдсасід сагаааїсад дспддїаді 54840 асаїаїсіаї ааісссааїа аїадддадчо99 ддааодсадо адасісадда дсаддадна 54900 аадасащдсі сіуносада дчдаднодда дсссадссід санааада дасідідієї 54960 7 сааадааааа ддаадааада аадаассааї Шссасаїа дсааїащдаї ддсатанаї 55020 таддадіса їааагасіда їатасюдаї ссідідієї адайсідда дідаідсні 55080
Зо ддааддаюда аюдаагдсіа адсіадаі сссідіадад асідссіда ааадаадаа: 55140 надсіаїдс сасідасоїд іІсаддсавдід іассаасаїа аадсадссаа дададсадаї 55200 ддаодснада асаадсаїсс сідіссіада сасісадну дссасіїда ассідссаїс 55260 7 подсааїаад дісссісссї сшащдао аїспссай дШаїащцда спосташ 55320
ТІаааааднс асаїсаасід даасісасаа Щайодасаї Ісасаасіда Шаааааїс 55380 адсіадаці даїсадщдас пдоасааїаа сіадаадсаї асадіадааї адаїсассіс 55440 асащісідс адааддддсі дддааащдас ісааідаодаї ададдідсаа дсідідсаад 55500 сааааддасс щдадщціодаа сассссаїді ссісдасії дзадюідааї асссідідіє 55560 7 сссідассід аддідассс дааїсссії дааасадіса дасідіді дссідсадс 55620 юіасюйцо ддадсадаад сісісайса дідадддасс сідісісада аааіааадчід 55680 дададаїада ддаадасада аасідйідіс ддаїсісіда сідсаїдсн ддаїдсдса 55740 сасасассії ссісасаса дсашдаад їааадссісс ісаддіссса даїщіаісід 55800
Шадасіад ааадіасна дссдааано Поссссісі дадісідаа аідаааай 55860 7 асіааіаза! сщШассс аїдіщдасноу юйпаддай сіда(дсаас дссаїдсааа 55920 асссссааас адсідсісід ссдіссассс асідісассс ддаїаддсіс асаддаціс 55980 бо Ісспддада ісісісаддс аднпдддааа адсададса сісааассас іаасасассс 56040 аасаасдсса асаааїсаса ддідодіада аїсідідси оНасісца дсунсадн 56100 падаїадиї адааднсії Шсоусне їІааїшааа адідіаш апйааадсаї 56160 ? Нагаасаад хїадааїадс сіаїсснаї Насіададі щаїааааа!ї діссасддса 56220 шоцосії сшссаїі Нагаадсіс саїсааассс асасансіс асдссісіас 56280
Тааасасіаа їіашсасад дадіааац Шсадіасі нсіааадіа Пдадааааї 56340 асацаші дпаїасна сіднонода асадаїсада іаасадної днщШаїад 56400 андааааїс асаїаааай аїссаацад аапааайі саансняої сісаїасіаї 56460 7 танпдоаада агаааїаа ааасасадсс Ідадааадса даацдісаїаа адіддасадса 56520 юддагадтоі сссундасі адсасдддсі саддіадії ссіссідії сісадсадід 56580 ддаадіода ссідаааад сссаїсіддс сссісідні Нсісаїсід сіадасадас 56640
Ннаанайці ассісссій Ісіаіааааї дадасаада аїацдісіасс Нсаааша 56700 тТадідаатас таюійаата апйагадааа юсНадаас аападаааа дноаадсаї 56760 7 азапйаадса ісаїагадиії адаацієїї асашіодсас адіосіаса саїааадаас 56820
Істїснадії ааадааідаа сіднноіс ааассада!у Іссідаадсі ссішаада 56880
Зо таддайціа асаїадіаас агадаїсна дідсіадсса адсссанда дсайдуддас 56940 щдададаюта асідадшюіа дадсадосід аїдадідаїс іссаїдосід юсндадоаї 57000 дсасюдасаї ддаащісю садсаїсссі адааасадсі адйсшоаі існашода 57060 7 тасноацодс дадодасааї іассаддіас стдддадаса дднсаодно ацйаасаїса 57120 дешоасії аспаадіа! ІШаднос саааадіа! тасіаашо ссаїдааїаа 57180 сіааісаддс аададаадаа дсішоаїа сідаїсідід діааааашісшесссаї 57240 ссісадаю! адсадднсс агаддааааєд дісідісйс Пподаазно дашодай 57300 сісссдунсе асідіассіс сасадісна дсаддодсас сааадсадо їдсадаоадада 57360 7 ддсаддасіа ассададасі ддідссадіа ддасассасаа дадсідісас одаасадд 57420 ааадааасас сіааасіцдії їаддісісії дассіссісс ддіадідсас асаасаїдаї 57480 ааддаддада іааддіадас сіссіссна їІсаїноаю дадсадіад даїссідад 57540 даадсшса дноїасас агсідісад зааддддадс іаїададійс ассссідНа 57600 діссісд й ісіадссісї адаасадиї дідагадсю догшюідада сасассссій 57660 7 Тааїсссадс асідддадо даадаїадас додаїсісіда дчідшШодадо ссадсідаа 57720 сідсаїадда аддаадддсс адасіддсса дадідасаді аідддадно ісадіддода 57780 60 ассаюцйаа дідсоасоссі дссссщшсї адісідддад садсссідса дсддшас 57840 садддадсад сісідсіссу айсісасід сшсйсії сідсадса!д даїсадсаад 57900 дсіснеосді Існссадса ааддсіїсса аддіасадсі сааассадсс аїдадодссії 57960 ? дадасаадс ааасадсаїс ааддсаааїс сааїасісад їанассад дсааааадад 58020 дадасасаад адддасдсдс сссісісада дсшоіада їадісддсодс Ісідсдасад 58080 асідіснсї дюдрдсааїа аїсісдідсі саддасадії дсасадддас іссідддасд 58140 дсаддадссі сасасіднсе адасандаї Надсаасід сдцшішсс садсісдсса 58200 сддааюддаї саюдаадасі дасаасідса аааасааааа дсаадсаааа ааааддддда 58260 7 ааддсідсії аущдаїаад ісадюсіа саасададіс айшаада! Пааадсно 58320 ааюіааааї аааїатаці сісайодсі Паюсадад Нагаддадс їадіодсісад 58380 дщадіадс дасаддаад ададсадідї сааддадає дддадсадо ісадсаддад 58440 саїсісаща даадісадас Іссдадддаа аддадшої осаді І Шаааааа 58500 тїааїшоса їаташодсс аїшаної ддіагаа! адаадассаї аїавддааай 58560 7 дагацйоіа агадіддан дааїасі (Шасаїаа сацасіай даайдіаа 58620 асадаши нНсісаддаї їадшоаад ааіаайдад наїсасісі їаасасадс 58680
Зо адддаацдіда Падсісіда іссідісіді Шсісадс андааада сісаїадаа 58740 ссспдщас сідсісааа айсщшесі сісїіаадсаа ааддшаїйд дідодсаааюд 58800 адшашашшоіаа аааададааа аашіасіді діасцодіді аїасасідаа 58860 7 саассісіад сідісісісс даадаасас ассідсісід даїссадідс юнаїснцс 58920 сідддсасід ддссдїадса дасснаї дідшесіа дсадісін снпососісс 58980 сіссісісі Іссісааада ааасдааада ссісссідда ссіддосіді ссідісаса 59040 дюїддсіда ссістадсіс сасадсссії ойпадсісодс агдсідднсо сісідассосі 59100 дсонссаїа їдсцощадс діссісісаї Ісшсіадо Носідсна сідсідідду 59160 7 адададіаас іааасадс Шаащдааа ісаїаснаї ааааастан йпсНаїасі 59220 ссасшаю сійодоа! щісодаїсії Іааааайаа аюдісща аїіаашюдаїє 59280 чаншоїа нподсснаїї аадассаааї асиснаїс аїсссайсі Наїссісіс 59340 сшааюда апдсідісї Паацаааа сшШодіааас асідасіді Шааїсаїс 59400 сідїаасна ддсідіддіс адсіасаадс дсадащіої ааїссідна сісайдсса 59460 7 дсдацдісії дадасіс9дд9 ддодіасії аасасааїдс аісдіасасо сісідсісдс 59520
Ісдсісдіса дсададідді снядадоїд ааадсссісяо ідісіадсаї садідідідї 59580 бо дюїдасісї днсадіасу дассЯшеса адацдддай сішаїтаю юіаціою 59640 аадіасдії дасашадд сашеснії сіаїасасії аддааайасі даадассааї 59700 садассайна аддасасії адідсаасії Шаїааїда дааїаадсі аїааадіаад 59760 ? ассаааассод дідісаїсас Ідааанаас аацшісааї аїднсаїаі Шаашас 59820 аадддаааа аашюйсс асаасіддаа асісасадіа сідідіааас ідідіаадаї 59880
Шаааюю аюнайції дасіднсіс аашіадад ісасаїШа Нсідаїсад 59940 аайщшаїйс аадашноа адчішоно шдааасі адшаоїсаї аасаїаноаї 60000 дсаїааїсас адташай поїаддасі ода їадасцнац Шасіодсіа 60060 7 адддаасааї їіашаїааа ааааатана ааїссадіа! їадсідссіа Шсадасас 60120
Наасассід сададаїсід Юбасаїй ассасасіда адішщша аадааіїсасс 60180 сісануоно ааацдіааа!цу їасісйадд юаднайца ощіссаайа адсацідаї 60240 таїайаадуд оащюаїадс даааадаїаа існдайсс айдодаає Чадоаннс 60300 діаааша! дадаааата аншесід їасідсщдаї дшсц ддїааасаді 60360 7 аїсцшсіаа аадааааадс аюааддада айдадчащці діаїасаці ссссадаюда 60420 ссадсацої айсудааї асідідіас ддаададс адшіосаад сідпсаш 60480
Зо псааїсща адіааааїас Шсаадаас 60510 «210» 6 -2115 36659 «212» ДНК «2135» тив тивсши5 «-4005» 6 ссдссдсссс сдсдссдссі ссссдсосссії санддадсі даддс99дс9у сссссаїссс бо 7 іїсіссанес сддссдсесдс сдададсдісє Шссдсесдс сдсдссдсад дадсоассад 120 асідасідас ддасссдасдс ісідддсссу сссссісддс суддісассодс ссспсдаїд 180 дссісісссії дссдсссдса сдсіасдссу ссдссдссдс дассссосісу сссіссссдс 0240 дссодссідад ссассдддас сдсадсідсуд ссдсдсудссс сассдадсус сдсссдсдсс 300 саїссдсдсд сассддадсду сддсссаддс ссдіссдісс діссдіссдс дсддссдасс 0360 7 с9999с9с99 с9999с9999 с9с99с9999 9с9999с9с9 9с999с9асо сдддссссдс 0420 ддаддсдоасо сдоаюадаююда іссдсодсод ассіддаїсс адссддадса дааддддссу 480 дссааїдссс ддаюдса даїсідоадад ассісдсада дсдіддодссо дасоадсісс 0540 даснсодсоді ссіасісі ссісаасісуд ссддсдсідд асасддсддас сдсдсссд9дод 6о0о0 дсдасдадос дсдсадсасс адсадсадда ддсссддадс сддсусссодс соссісдієс 660 60 ссдссдсс9до сдсссддссс сдосдсосід сссссддсос дснассос дсіадддссс 0720 дсддсоддаса дсдсаадасу сідсасаад іссссаїсодс ідісдісдіс дісдіссісЯ 780
Ісдісдісса асдссдадіс дддсассдад адісссодсі дсісдісдіс діссіссадс 840 адсассісос Ісддссдсдс сддсадсддс сосасснсі Ісадсіїсдс сдасоддаісі 900 дсссасдсас асссдддссс асдсддсісс асдсссодссод дсісдссудсс дсадсассад 960 "7 пссасссду дісддсддаа асдсдадаас ааддссадса саїаддссі саасіассід,ї 1020 сідісддаса дссдсдсддс сасдсідадс ддадда99с9 дссссдадоус ссаддсдудсд 1080 сддсоссддса сдссдюдаа дадссдсодсо їасадссс9д9 дсаїссадда аідадідсудс 1140 ссдадссдсд дадсідссад сддсдсддас асшааааа сіссунода ісдадаїсса 1200 ссаддсадодд ддданоаса дісдддаї даддссіадо дсіадасіад ааадідійс 1260 7 сшеШшес Ісідсіссад дасадддаад сааддаоасідо сіцісададі дддааясай 1320 тасдсдіції сшссідіа ддсіаааїсс щіаснад шщіадідадо йоааціаа 1380 ааааншо Нсссції Ндадасадчі аддашнноа їайдоюса доШадссаї 1440 саадщадодї Надаадіду адчісноі дідноаадаої їассісдіас дішаайі 1500 ддосадасод нсасадааа дассдісасс юддашсї даааассасс іаайадіасі 1560 7 саддниі Іссідщдаас іІсасаддаад сю щшісаї Паааааці Нссаїааду 1620 сісададдас спадсодди їаащдісссс аадасадса аддідддоді айодісіда 1680
З5 аайдсссса ддаюдадасії Псіадіад аадсісіса нсаассіаі щайдаай 1740
Ісідаасаїс іадааасааа агадідуна діацдісіса адасіддіда дсндацод 1800 ссісаднсс дссдсісії ааадддсадіс їІаассісссс ссосісссссі сасіссадая 1860 7 адсдасаїсс ссаднсаад іІссасссддад юдодносіад дсссідадасіссшдадо 1920
ТІааснсна ддадасічи дсодоашоа адісіді999 даасасодаїасісшаад 1980 дданда9о9а юйасаїад ааасадної ссссісюдса аспдшса ссідссноЯд 2040 асшоддді сдддайсіс садсаїдсас іІасаааїсса ддаддадссі дашіссі 2100 дссаднссс ссдсадіасі (дспотада асшощдад асадодідіду ссудіддассі 2160 7 асчадададії ісідацноі їасаїаасід їІааюдасаї доащісідсс дддадасодда 2220
Іссіадссіс дасадасдії ссасіддаї аспаддсаї садсадсаїд аїсідсссосі 2280 сдаюададі щідісссії дашіоадісі сістддідді сідіааадсі ддісадссіс 2340 діа сї Ісїдїдасаї Шонадіа іщіоссіс їдддасіаа дідідсни 2400 ададістадс аюддаідсад надсаюадо додсаїщдіаї нестандаї сссасаадса 2460 60 тдаїссснсе Шаааїасс сісссіссі ддїасадаю аасаносса ссідддіай 2520 саїаснодс іссідісасс сіасісссаа дістщіавдії сіданадс сосідісссс 2580 сааадісідду ісісіснос їашісаадс асанцдіаас сасісісіда аддаддадс 2640
Ісадасадісє саадасюда діснсщід сасідіддсс їадссідіді сспддісад 2700 садддісаді дддащдадаої Істассадсс сссаасшс асдададссі ссацасіс 2760 "7 ссссасссас ссаададада даадодссід асісдаїдаої аспдадсісідссасісй 2820 спдссдад сссідссіса дадссссасі сісасіш аддчнсааа асссадсіад 2880 аашадсді юдадсідс сіддідасіс Носішсі дісїаддюда садна 2940 адодщдасіс сюааддаду адсндсіаа сіддснодс ашіаїосої дадададідс 3000 сіссідачад даїассної сідшссіа сідідасіда ссісісдада ддаідодаад 3060 7 даанадюа асддосасса діададсіда дсссіаїац Наасадіаа адаїддсісс 3120 аасіайодсі доцосісіс асдідадсі аїснддагд дсааааааад дассіцдієїд 3180 аадсіадісї шідсідідї дддассадса ссаадссідд спадсаада дасасааціа 3240 адоцаачія Кддсндаяд соїддсссад Паасадіда даддоадссіді їацадід 3300 ададдсідсі дчаасійсії їсідсідсід дадасаїдсс Шоддоддасіссдсадасс 3360 7 їссадааадоа дчюааіодії пстдачюда оюдавдацдісї додісісідс ссаддіддас 3420 асдадосасі дсассшс адсісісіда діддадша ссснддааа сідсіадасі 3480
З5 дсшесдаїс ссдддіадда аадааадс ддасаддосі їадшюіаааодснодода 3540 ддададаацда ідадсссідс їіадддаядсі ссссідадсс саосісідаа асснссну 3600 ддасаюддса додсаїааці садащіодсс ісідсаїдад ШсносН аддадаачо 3660 7 саддсаюдао садодсісісі додіссіссс Іссссесійї аасіаасіса сідідссйс 3720 авдісснца асісідассс асадшщідаї Іссцадісєс юдосадісі садіддсші 3780 адаадсідсі нНдадіааа адіааададс анссссідо аадідаддаї ддадчідіо 3840 їссідассіс ссіддіцісі Тасаддадід сададдаса ддададдссс садсссідс 3900 айасассідс адссссаїда сидадіїда сісдаацаї ідідіссісс саддіатдсс 3960 7 Тасадідддс адснсісід саасісісії сассаїацдії адісшоаа ідідіссіді 4020 дсссндаса асаддацдісс сундісєсдї сюаадссдо адаадссісс адідісадса 4080 однНасадсії ддсющасі дададсіс Іісададсідї ддодідайс ссісссадсі 4140 ссаїдасідс ІсСншаосі дисіссіді дадодацдіса дадсісдод дадсадссад 4200 онНсссісіс сідсадсаса асіссщасі днсідасад аадсадаюд ссшШосіса 4260 60 дааддсісса Пдддаадаос асаддаіщдада дсссадідду Наїосідід даасасааді 4320 діадісасід сіаїсісссі сссідісйс садідадсаї саддддас асдддадода 4380 ададддааїс адддаадсід їааассссос сдідсадоді дасадіддсаїаададаші 4440 сшсасада даїдсісаад аідаададо дадададаа садіатасіа сасададсії 4500 днадїсаїаї ддасадщії ассіссідід саасснсїс саасіаааса дсассасісї 4560 "7 сподісаща ссадісісса іасадаасід дааадасіад Ідадасід ісссддодсад 4620 сідаддддад іІсссддадаа сідсідсасс асддудсносі саддаюдаяд адсідатюсі 4680 дддааааддсі дсссаддадо асааддссад існсісна дасіадаайайцаадсадас 4740 дасасадієс стоддаааа даддсссіад двайододад дсспдаанідонссіаа 4800 сассааддад аааадсаайїа дааасааада аасааасаас саїааааана ааааюддаді 4860 7 сссідадіаа Шодаадаа ааассаїсіа аїідсісаїдс ідідіааді ааддададся 4920 додсаїсс9а9 ідіссіддса Ісдадідіс сіддсодіссї дідасідада їашода 4980 аадаадсада дсідснссс сснадаадс аасасассід їддсцаааа діаанша 5040 адіааааааа ШШада са їасіднан їасаїашо айсндіді 5100 ашдідснаї діщдадшаї дідсаїсаса Шасаааїйо ісідсддісд ссадаададд 5160 7 дсанодадаї! ссісіддасо Шіааїдаса дасадсідід ддсадссада дідодідсі 5220 дддаасааїс гддайсісї дсасдідсіс ссаасідсід дасадсссаї сіадсісші 5280
З5 аадіадасаї МНааааддаа ааааадаааа іаддасша адасійдідс йсааадієї 5340 щФопаці даїдасада ющдадсшй ддосаїсас сідааадаї Нсаїассаа 5400 діаїссщту ддадсаддда їассадісад їдсассащао асадааадда дсіддссі 5460 7 даїаадою аіаассіаа дааадіааас ссодаїдсіс асайсадад асаюдні 5520 дадайдсад асадаасіса адсідсаддад дідсссодссс Шссаддаа ссаїсістад 5580 тдснасіаї ддасідваїй дсідідащда дасіаддсса дадасісідс ссадссідіс 5640 адоанодсії їІаасснааа їаааонода даїадсіа ассссаїаад дсідсссадда 5700 ададідщас Масадсааа дідааднодо даїдсссіс Юсаїдссіс ідадідддос 5760 7 адссаїщісд Існеоссай щдосаїйцідс асддасісад асадсайода асісйдайа 5820 содісіссайн діїсасідії Ісіддіса доїадсааад іссадідсасіаддсндда 5880 ссдонаїсі саїсадісас аїсснссдо їісасндадао адоснодао даднсістї 5940 айсадсадд дсададдосі дадідісадс їдснунаї сасаїсідісіссададсся 6000 дсісаїаадс асайссіді адашсадса спддоддада сіссісадад досісасаюд 6060 60 ацйдсаїада ссаайсодда ддісідісі Ісадоссаїд саагдсадід юдісіатад 6120 асіайссаї садаассаса аашодддса юдоносід іІсідссасас асіддсайо 6180
Шадіадда адасадсай дзащідддаа дчаддаддсса дайаїсії діссаасасі 6240 сцдіссісї Яснддасаї садснаїса саадідасіс ІШаїано ссадісссдЯї 6300 спсддсії дайдісасс ссідаадсею досіаанда Ідасаадаас адідідсасі 6360 "7 шессідсс іІсісасадаї даассайнсі Падідідсс ашаасааа дісіаасаа 6420 дадссасодїд апйдсасааа аасідшса дссададодод сассідсаїй саїсадацо 6480 їсассдіддс ссашааді дссаснода іІааїдасааа асадсссаїд дпосісіді 6540 діаадайід дсссасассу даїсюсаїд сіссдандаї ддодащаю дшосссаї 6600 доссісадсі дсадааса!д юссісіссс їІддаддадса аааадасссс ссасаайсі 6660 7 тдсенасії сиссідадс ісссаїсіда аїсшадії Ісіасддаді їадсішас 6720 ідіссссідс сіассіасас Ісссадаасс ааадасдідс аїасіаадаа адаїдсаааа 6780 дасааайадд Шіагдс аааадіааас Шаднні (діснаддс айшаасаї 6840 ачапдаюаа сшосадю ашшай дснононо понаші діасадсаа 6900 аасадащі їадшсісї сюадщіаяд сіаадасссс іадідсадда даааасай 6960 7 аасаїасаса саддаїдааа аасащіада даацдісісаї дссасаїсю ааадаіайс 7020 сіашосід дсаїссцй сишаааї асіддаіаас аассааааадісададаасс 7080
З5 Істданйода ссассідссу адацісісід ісаїсідіді дссіонод ссісссдсаї 7140 дадсщасід дасідіщдаса адасіїсідс асадасНаї сійсссад аїдасаддсс 7200 саасіадаїд додащісссу дасаїссно адісадідодс Поїдасасі сашоудссі 7260 7 падаааайн ІщШаїша шашаса йссааайці іаїссссНс сіднцадсіс 7320 садашсії Ідссссаїсс ссіснеоссі Носсісіда дсаддіосісісссссааас 7380 сісассісії ассссссссс сссадсаїсс ссснсссід аддсаїсаадісшШасада 7440 ашадосас аїссісіссс асідаддсса дасаддоасад іссісідсіа саїаюсі 7500 дддадссаса дадаадссса юшШосісї Пдонодіа дсНацдісісідоададстаї 7560 7 аюдавдчісід данасйноа тасіюноааї снссіадд чопосідсі Пйосасаасі 7620 сіадсіше сіддідшо шсідада їасадсадід ддсадано ддасасадад 7680 їсааапцаді сссіинш синці ааассісай НИНсіса анддааая 7740 саюсасна адашоддачії дзасшоїдс аасшайді Шасндаа аїадшаас 7800 пдаїаадії асідаааїаа анпдааасіс аасисацна дсссадссас аїасйдодуа 7860 60 дісідайсі дасідан ассідідсіс Іаасісссас ассісадійй ссссассіда 7920 даадчіадддс сіющасаїа асісадісад Шсідадсі ддісадсаї дідадааад 7980 дсіасіссії сісссцшсс Іссісісадуд аааддааас саааааіад сісцонЯ 8040 ссаасаддаа адсснеосіс ПенНсосій Іспаааїда сдаадсіаса дасісааадс 8100
Іссасаїсії адададддда дадддасіса дасісадсід ддадчнсідо ааїсссссід 8160 "7 сссссіадіс сндіації аааїдсадас дасасшад сссайцдіса садсаїдіді 8220 аю аіатаї дю сідшюоас ассдідідсс дсідідсіюд 8280 садсюдаді їаданодаої Іісаднсна оссісідсіс сдаддодадо Шодадідоас 8340 содюддащдас даюдасссії асісідадії стоссасі Іссіасасад адцадідад 8400
Шшададодда адададсаді дідсідадда дссасдасад їдсадддіда сасадісєсід 8460 7 тдсададдад дадаїдсаді дісідіссід адіадіддсс асаснсаїд щдіссіадсі 8520 адсаснодда ддаїддоссад дсадащдаа аадсіаадії дааасшааї доідндаси 8580
Яішаїдаос анпдддаас аадсщдадсі сіпдадсаї дссаддсдда ссдісіасса 8640 дюаддассс іІсссдадсіс Паснаай Паднаааа Шааацдодс ссідізншЯ 8700 аасадідсід асшоїдса асшащії Насідааа аошШаасіддіаадна 8760 7 сідаааіааа Ндааасіса асідсадіаа ааададції дспадіаад Посіадда 8820 дааадсісіа даднсащі Псідадш ссаасаад іссшШаюа аадосідаа 8880
З5 ісшддсс ддаддсадса дддаасдодо садіосадсс сададсайс даддадоду 8940 адсашесід дісадсаїдс аддадсдадс дадіаддсад адсадосідсі даїздідіда 9000 сдааюдддії дсснсадаї сісюсадді дісасадсії сссдссасаї сіссїадсад 9060 7 сісідідсіс аддайссід дадасіадід адсссідсіс сасідіасіс Шдасдієс 9120 дайсааад ссасасадад дсааїацшіс Наїдіша саддсасааа сссадісїад 9180 ацйадсіааа агадісідас саададаїсі дсаснодідс аапйосідіїдсщадоада 9240 аагадсіасс асадасідад дашадсас адсасіаддс ададссааад діаадіїсаї 9300 дсддасдссії Іссідза(дад аасадосааа іасададссі дссідідсід дсносісї 9360 7 дюсадссас діссідсада дддасасадоа дзадсссша адогюдаїсі досіссюд 9420 дсідшада доноаайі дддададої даадаадсід дасднсіда саїдіссідд 9480 аадддссадд сіцсссідса дісссаааас адсісдшо аасдадаца дадсаацші 9540 саддаздчайщі ісщдаїшо іссаадацдіс ассіаддаад Ідаїадаасі аддсісадаї 9600 дсадаосісі Ідссіддсаа діссаїдсас йдассадід сшссадад адідчадачод 9660 60 аасасдадії дададісада адсаїдасії ддідаааг9 сададасаад пдааосаїа 9720 адааададіа сшодісас адодсаїсіс ісісаайда адіаасашіадааадіда 9780 ададсадсіа Юаїаддіа іІссаааадіа аадададсас Подсаїдаї ааадааасаа 9840 аддаансода ааїаїаасіа стаднаїсі дюдаащдад ісададаса сіадіуідая 9900 саюддаадда ададісасідї даподдсаїщда сасісідаас іасаддаїдо осіасідаас 9960 "7 аашдаадс пщіда9а99 сіясндоадо9 сюдаадааа дсісасідід саїдадаси 10020
Ісспадсаяд дадсісідс сісшсссс ШШсссас сіддсідіад ссддсідіас 10080 їаодсіадсіа дадссНасі ддсіссасід асссасассі дддссаддсс ісісннШй 10140 аїсссщшаї асадідшс сддсідсссі ссаддаїдсі ссаддадаїадодсасідад 10200 адааасадіс сасссасаса ссасаасаса дсасаддосі дісадюдад сісаддссіс 10260 7 дюайсссі адсісасіса Пассіадда асіаддіада дддасцдсс ааададоюда 10320 донадіаду адсаадсії ддаайнсса досісідасі ссісїіддада даддссадаї 10380 дсідссадаа йещшосії сідаддасад дісшодаас аїісссададо аайщадчід 10440 асасіїсіса сіааістадс адсадсадда садддадсіс ідіссіасії дададддудсі 10500 сИсІссій сідіаадаса дшаїадої дасісйсад адсайдаїд ссіаїсаш 10560 7 айсасідії Існасаїаа дддїассссс ідсідащіа ааснаадодс шйсідісї 10620 садссіссса дснссаада Пасааасої дадссаїсаї Нсіддсасс аайсіаааа 10680 їасщаюдаа ісддіаааас іддсісаїаї Шаааасді ддаадсша аадіаїсіса 10740 діссіаїсас ссадаааїсд ссаддаїаа! їадаюасса садсідсада даїайсіс 10800 саадаїссю дадаїадіас Пддадссас саасадаааа асісасіада аїсаїсйса 10860 7 Щдаааасісї адіааайнаї Пашшосі Ісадіаадаа асаїдсади їсаааїадаа 10920 асссоадодсіс стададсда аїдсідіддс дадаащіа аасідасааа дсссдадідс 10980 адааддісої дсіаасааду сассаассда Шосісіса дашададс дадаацдієс 11040 дссснеїдс аїіснсоссіс сасіюдаас ададасаїй дсіддавчії стайня 11100 пошідаїй їсансасіа аташоно айдадсссі іасідадсса дідісдсаду 11160 7 соддїшс аддадайнса Посіддссо дсідсіссі сідідсідіс сідідсісіс 11220 адіадсісід саддоассадс ссідсаїссс юдаосісідд дНосісідс ісідасссю 11280 тд юїаді ІШоссюа дашіоді даненсаї асідсаїаді ддсідсідос 11340 аадісші їаїдааддда сіддаїадаї дсашшо їададддаї аадоадсісїа 11400 сісссюааад ссюйцоїда сссідіадда ПоспПодсі Нонсісос аїддсадаас 11460 60 адідссасса ссассідісс Іссдадасад дасснаїсі ссісіддісї даадчайдаї 11520 асіаайцосі дассідісіа дасаїсісід іІсїааосіда ссісшад аддсадасії 11580
НеЮдассі сададсна дсасідсад дсідааоіо дссідсадісіаддадддада 11640 сісідісада іссіїдсісс оносід дещоссії ссідддуюда саадідієтд 11700 аащдісідіс саїсшода їдсідснодс сндасісід Ісасідасас ссадсадсії 11760 "7 спссідасі ссдасції сісаасаца дадасасдсі сіданні Чсідіддаа 11820 сіддсадіда датадсше Існсідоді їсасінії щідатасас ідідісссИи 11880 адссаїссс ісцасісіа ссідїдсаса дсаїащшсс ссссідсіса (Шааасі 11940 сааїаацдісі іаагасідас Носідідда їайссіа ддаадсадс сдссассссос 12000 ааїссаїсід садаїсідаа адісідссід Ннесаддада ідасіансі сіддоснсі 12060 7 ддіассадаї щшІіддасадс ададайсад дсідадсіад дасайассі дпдддасс 12120 тдадасісідс Шодадної Ясадсшс садддісаді дсісйддсі їассссіддд 12180 сіИссіадаа доссіїсідд ссісцуц асадісадсс ссюдодаса ддадіддссс 12240 тдадсіссаяд ідсісадідс дсідщіад ддасідсс Нсісіссад дашссцЯ 12300 ссідддадсс їдсідшса ассадсідс їасідсідсі іссшсіса дссНПадсас 12360 7 садсіссну дааддсадіс ссідасаасі діссідідсс асаїдааасс адашодан 12420 їснсасщі Чансаш ссссіадссс садддаддас ссіїсіадід Шадсаадда 12480 ссісадшс іссідісіда сісасіддіс (дсадаасда дссасасадд адіааасіас 12540 юддавіацдс ададісаснс дсшсісії асіддчотас щададааас сшосассії 12600 анадойнаї шсісіссс ісідіснаа Нссідссії Псшсіатаншоддіа 12660 7 аащшссасі днадодісі сссішсіс аїаададіссі Шідісаїс Ндаядщадоа 12720 дсадааасіа сідсссідді сссадшсс аіашіЯдод сіюшщюсаа адіддндас о 12780 адіддіасса ддасісіасі садіддссад щісасасад дададоассса адсассідісє 12840 асаюдсадді асадссдуюа ідсіссйс садісідааї аясадсадсад адсісісідс 12900 агадідссід дасідідіс істааддадча сідадідасі доісідсіда дчаддаадода 12960 7 аюасідне адддасіаад іІсайдадаа іІсасасассс іІссащідда ададшссії 13020 аадсааддад діашсюа одсаадатда щісідідіс щраашоії дсісаддса 13080 щдаачддододаї стада! ІсссПЦаїаї ссадідсааа дідасісаді ссідсісісї 13140 дсюдсашцшс адіасіса дідссіааді асіддсасід сисаїсідд іссадсудсії 13200 ассадасійс ссісіаїада дзассаадддо сіавдчіадо їіадссаїдіє ададдсацу 13260 60 сіадсасщс ддсаддааді дсодіасісіа знаасосії дсагддс сіассідсід 13320 пдадаадід аюсісноас Шоссідаа адіддсісі садідсссії ддаасносі 13380 сюссщодо сагадісно адіснддад сагдсасаїа дадссісна даассосісс 13440 сісонаддс ісіддаадас Існадасаї сіаїсідне ададіссада Ндаїаайдї 13500
Ідаїсадааа дчнааддадс ссісссції ШИН (пдоНи йсдадасад 13560 "7 да7шсісід їагддессід дсідіссіда аасісасісї діадассада сіддссісда 13620 айсадаааї соссідссіс Ідссісссаа ддсідддаї їаааддсад сдссассасд 13680 сісддсісда осссісссіс їІснаїсна ідіанаасс їйодіаацн аосішасі 13740 діааасіда ссадасідадї садіддаосії дісюіодад аспддснс Нойаана 13800 дщададоя ассссасісі діасаадаса аасасюцйа ісідддсада їддіссідда 13860 7 сіазадада ацдісіассіа адсдідадсс ісадідаасс адсаадсасс айссссідс 13920 псадаїсід сщщаднси дсюкнодаї дісснсааї даїадасідс аассіддада 13980 ддаюдсаддсс асаїадюаї дддсідсдас сіадаадіаї адссасаїаа ассссшсї 14040 ссссаддсід сіндаїда дааїшаїс асадсаасас сашіаасс сіадссісіїс 14100 сідасідссс адададіадс юсідсасад адаїснеосі Ісісіснса дсшсісад 14160 7 дссаадсцоа іссіаїдсд9 їададсадіс ашдідсассс сасіссассі Ісснсадад 14220 ссдідсісіс їазассаїйї ададсссіді аїадаадаца ддіассадаа адайсіді 14280 адсіайсад аасаїсіаді дддадісссс їааасассса іаддсіссді Іссадссіас 14340 адссіссас Ччашоаяд асідсаддаї ШсНоунІ ШоцннІшоши 14400 ші їааааадсас двшоаїасвії сідаддсаад ащшісіаа! Нойсадаї 14460 7 асіаднасс пущасаїа апйаааіааа адщашаї аанадіїса ЧПаассаїдс 14520 сашаащда дсшааад ааданассс дсссісадад Поїддаадс адсісасна 14580 песнесїаїа датаснодд спосснос Ісадсадсіс айсснсід адааааад 14640 аддссссіас адсісадсас адідддісад поїасної дісааадааа дсідсаадас о / 14700 ссіссідісс їддсідсісї дюдіацдсіа спддіссіа сіаассідсі дсіднНадсі 14760 7 паасюцва дсндосаї шою дадо9аада ддадаацйої Шаннсї 14820 ддсааааа опссідаад даачдадій ддісісада ааснасідашШааадни 14880
Ішндадасі ддаіїадід ддссасассі Наасдсіад сасіадддад осаааддсад 14940 дюсаїсіаї дідадисаа діссадссід дссадсаїад саадцісад дісадсасад 15000 сіаддацдіа адаїсаїдіс Ідааадсадс аасадіаасс асідаадаад паодіададд 15060 60 ддааадаайа асіаасадс даддаасід аддадаціс ададішнода ісаасадісї 15120 ддааадддаа аїсадідссі даадісааїд саддіссіад саїсасшс садіадааді 15180 дадаасюдаї дддаюааїй досадсісід сдадіааадо дааїдадоді аасаднцаса 15240 дадсссіадяо ісідідддса дсададаадс сасаїосіад садсісасад Ндаїдаай 15300 асадсідід дсаасассса дададдодсса сідайсйс сідідсоїдс дИисісасі 15360 "7 дюсасаїсс ісссісіссс ссісіссссс сишадн аюіатаю адідішос 15420 сідсноші сідїдсасса дсідадаїсс їдаіосісід ддаадонод ааааататі 15480 дадісіссї ддаанддад їасааащаді їІаддадссіс сашіода сіаддадсад 15540 аассідддіс сісідаасіс сідаассаїд ісісіїадсас садассісії ШешоЯда 15600
Тааадодідсо ісадаадсс їааїдісаса Шодаи ісістссід попою 15660 7 оанеснащдс сіссдїсаїд спдсідсад ассааддсіс Ідшсідсі сіяшсідс 15720
ІсТдшесі дсідаю садіосадії аястіддсюдад дідааааса дсассцсса 15780 асадщшаса дснаїосії ашсдадю ддодаїсссаа дссюдаадої сідсдаїсн 15840 дддадіадад ааддадссад сшодсссад діаддаасід дааддааіад даассаддаа 15900 ссіаадаїсд дддсіюдсасі адссадснд дашосно дацассідд дасадсасі 15960 7 сддаадідаа аассайсіс дсаддащдас саїсісшс сподіадсіадашодіа 16020 юдаачададі щшашодсі їааїаосіду даїссщтшаї Ісйаадасіадсссадада 16080
Іссаадсісс ащісссіда спдддсай ааадасадаа асщдаїддаа їаїасааааа 16140 агаддадааа аїсідісдіа Шссісід діднсщаа аоісісії діддіссада 16200 сіддсассаа сіссссайс Ісаїдссісс ассісссаад (дсіддонНа адасаюда 16260 7 сідссасасі ссіссідсад Нададасії аїаддсссса додіадааа дадіадсісї 16320 дасасадіда дсадсадас сісіадсасс сісшоссі дсіцсснса ісідссссіїа 16380 пддададсіс саддаїсіад дааадіагад дадіададсі сссіссаддс Псосаддсса 16440 ссідаадсаа даддшсіс адсайцаоїсс сцассіддс аддіассна ссідсасадда 16500 даси адюсіааса дсаддссіад Юддасадсад сададіаай Шдасіссс 16560 7 асаддсниї дсоаїіодссс адасаддада гадідсісю сіассісйс ссаїддсідс 16620 їаасадсіаї дісааїсаї саадсідссі дісшосід асіасадій ддідаїдасс 16680 сідсншо дададдасса аїаддадасі дснцші істаассссс ісаїсісааа 16740 доснааадд саайнссюї дсадідіссі днсюдадаа сасааадсас айсшШссі 16800 даншссс сссадаїсад Шодіаааї Наїаїсссоу Шодіаада сісадаасо 16860 60 аюдсодідссі дсщаїадод ассасадсас адсасюдаї паддасасс щідшоас 16920
Тдсдсассас НеНасісї дддсаснас аддссадас сцасіссід даддааїдсс 16980 адссасійсс Яспддссс саадщаєія аїсадіаюа Носасасід дсшасід 17040 ащдосададао Шосідід даїсададда сссшссад сшснсіс юдадіаїса 17100 дддааддссс іаадддіааа дідсассюда дідаддаадс ссадсадад асссдаддад 17160 "7 саааіоа зощоа ча гот9чтата тогда дід 017220 адасідісіс адсіднод їашсадаї ададсндаа адсіїддсса їашіасідс 17280 шосаадід аадасснода дісаїни дасіацдда ссісісідіс їасаддаі 17340 подав стаандад сіагдсаюа даншоїа адсіадссіс адіднсїдії 17400 дщассддад ссаднаш аайшсії шШаїсшща ааассідсід сісідадодсі 17460 7 Нааасісід сіднсісаї сндадсісс Іссссісіду ассіадідда садссадсад 17520 дассіссюї ддашоаї дісшссід ісісаддсід юіойНассі аїсаїдадаї 17580 аюдсадюаяд сідссідіді дасісаддаї дісйдосіа дддсндаас сшоддсіда 17640 дасідщдсі дсасідсаді Ісандаааа аїдісідіса дадідіадс Шссдасід 17700 дсаняцшії дааюсаїсі Пааадона днНагааайа сацйаацдсі юдадаасідас 17760 7 аадаансаї сюддаасі агассаїссї додадани ашсацнаї аїаднсас 17820 адаааадааа садддададі адддідоадсі ддааадассс Ісадсааца ададсасідс 17880 дюїосше ададчасна ддондайнсе ссадіасіса соідддадаоад ассісісіас 17940
Ідідсаїаас дднссаад одаїсідаїа сссіснаю дссісідадо дсасісідю 18000 юдвсааащдої адсадасаї асдідсаддс аааасіссса іасаснаса діадатасіа 18060 7 агаааїаадс юдасцааа нисайії агктаютюа агащшодіа їагаїсадюд 18120 тааіідідї дсіассії садааіссад аададдосаї їадаїссій адаасіадіє 18180 пасаааддс шндадсса сацнаддсі дсдддаай даассіддаді ссістддаад 18240 ассссададад адсаадіасі ісіааіааса дадасаїсас Іссадіссса дааасіддоаї 18300 іїсдадщос іссааіаїаа Шодаасіаї адсаааадої адаайсіді Наайдіаа 18360 7 сісісснсі Іспссії сисцпсно НоНСПсі існсНс спспсНс 18420
НСНСНСІ ісіссіссіс сіссіссісс Іссіссіссі ссіссіссіс сіссіосісс 18480
Іссіссіссі сісНосії спсцсно ШсНсИс ШсНснс НПСпсНИ 18540 сшшо9д ШШшодада саддашсеї сюїаадсс сіддсідієс ддаасісас 18600 шаїадасс аддсаддссі сааасісада ааїссдссід ссісідссії ссаадідсід 18660 60 дданааадад саїдсодссас сасдсссадс Посищше їсшШшсс асадасиса 18720 щдадададага аїсдасції аїааснсаї діссссНаї ссідаадаад садссаїдад 18780 аадддачдча дідааасодда ісдааасюі даїдааадас сісіддссса садсідаі 18840 дадіаїсно нсасдїіасс адієссадад днпощісад сШаїссас аїдідсссас 18900 дснссіаїї сссасадіад адсадсіссс саддссіаді сссдддадса ісдссіддда 18960 "7 дддаасддсі їІадасдадса сісіссссіс їасідсдісї адсссіддід їадіссадсс 19020
Істдунадс сіддааасс саїааайадду ааїашаїа нсНаді ссісайсс 19080 ссіссісії санйсндн їааааанос айаадона даааїсіссс іссідсісса 19140 сссасасіїд садісасідс аднсасадс аддаасаїд Шосдісаі їадааайос 19200 аадіддсадс ададсаїдді ддсасаїдсс Шсаїссса дсссісаддс адсааадодсі 19260 7 ддаадшоа дасісаадід ддсіасаїад ддааасісід Іісйааааса іаасадааїа 19320 саадідіїсс 1ддщіадса сісасаїдаа щавдіооо ісііддааа дадаїасії 19380 дсстіашаої адіссндадї дсаддсадсс ддащці садсщдасса дддадсіаас 19440 соссіддссії ддашіодаї діааагааа! діасааадад Нисіаді їднпосасса 19500 шесаїсідс Псйссссі ааідіссаад сіданної Ндіссісді дншісаад 19560 7 асаюадідаоад даісісіда сідаасісї дадасійсіс Шсадаодс адайашодд 19620 садсшаді асаддссісі аїснссаас ааддщюдаціо іІсааддсіда сддсасасії 19680 аадашідас нНададід дсацдіаісії (дснсіаад осідааїад ссадсіаадд 19740 ддааддано додаасасад дддаааіадд садааадно сашанад Шадіаца 19800 аддсаддада йосідсії ддсаннс нендсаїй іїаашсн сій 19860 7 дд9чададоаї аїашодаї ааїадша! щдшойааааяд ааїагашс сасааадай 19920 пшшоаїйй дшасадад сіасссаїаї Шаїадаа! ассідаадаа дсіддааадс 19980 днсадаї ісащідсіа аааааадааї анснааїї ааайдіаад ааааасасіа 20040 аааїасасад дасаааїаад ссісаадада ааагаюдсі даасаааааї ааїсадсаас 20100
Тасаїсасії іІаїдасасад даайцаїааї даааюдаацді ісісісідда сдасіссадс 20160 7 їаїасадаа аїдаааадіа шсаасаї асаїссаай Іссааадіас аасаіааюа 20220 аасашааа асисадиої ашідайна диснааад ссссНсоссос сааасації 20280 ддсассааас ааасішос їасаааддо чаннціс сшдаданціссіюсаїда 20340 ссадідійда іааааіаадд аааддадааа дасщдайоа саадаасадс іасаїааасі 20400 ацадаадас сайссіааї сдадаааїда айдодіасіа ассасідідї дсаїасасі 20460 60 адаїсаащс сідісададс сцасаасаа сдааіддсад іІснааісаа сасададдда 20520 їсншсі9 доашодісс аїссадсдаа ддадассаді ддссіссааї ддссаасі 20580
ІСаїсснодс сШсайсс сасіадааас Іаайсааас сааадааїса Шаїайаа 20640 їаїаасасад сссаїсаааї Іаідаїада!ї аспадаааа Паддааддіасааассійс 20700 ссааїасіас Шасіасс ісідаїаїсі дісадісаад дасдадіїса дисадсай 20760 "7 їІаашсца адсасадааа (юПодаоії садасадааа аїддадада асідссндда 20820
Ісіссідсід ссаїадааса ддассссддо Нддсідаас щіааасіді адаадсісуд 20880
Надсісіса дісідддда ссдадаацдіс Наадайса дадодснНаїс дддісітаас 20940 їсассссдіа дсададчдісі Юаїссай адаааасай дссссададс сіасісассї 21000 саддааддад аааддссюда ссідноадії ддддддасса сашсадю доадчієшу 21060 7 ддашдаї аддааїада ааайнадс даассисаа дсасасіїсі дЯнадаасад 21120 їаїшающюа адсісщшаї діадаадці садашаса іссіаааай діснсідду 21180 нпсаїацої саїазазанга ашіатадаї данной аїасасід онадсаш 21240 ддаасіадсс Ідсіадіаїа дсашодсі дідаїдісад даснадодаа сідасадад 21300 сааадасісї ддаадссаад іадацйаааа дісйсаддао аїсіссадас сідаадсаа 21360 7 дадссадіда сдагадааїа дасідсідаа аасадщшаї ссідісассі оподунНосі 21420 дддасісіда ддсоссіше асісіддси їаїаїасна даїдасісаа дадсідсай 21480 саддаосісаї ддаснаддіа спаддодас снойдаїа ададосааса дсідіддід 21540 сіддсснос саддадааддс сассіддщда чошоної дасідасаса дшсіснсе 21600
Ідіссадіда саїадассід дпдісщо дааадіддда асдсссісса Насаднаї 21660 7 ддаасаадс ссіссддаад сасаасаїдо сідадссодід сіссаїсааа дпсндаса 21720 аадсіасаді дадіай999 ддасадаїас сисассіда адіссссаса ддодісаді 21780 діссісідді Шснасад щоапйасща пагайшо апдіссісі шіддіаїаа 21840 ссаїассаді дассаїсіїс адашасс адсідадаас сідшщодід аїаадюдаї 21900 понеїсаї дшщдадаїсі їадашіса сісндассі Ідааадасії дідїсідієї 21960 7 дюїсщіад адіааадсаа ддсададдаї сасіасддад даасіадсас іссассідсі 22020 анаїссща шосадсії ададаїсіаї даюдсавіоа дао дю 22080 тато ато щідїаад ассдсасасі аасцасодсі дааддаддаа 22140 аассіддаді Іссстой дсісадсссі дідіснсії аддаааддса сідісісаяу 22200 ддааасідаа адаїіаадай дсисіаада аднссідда асдайсай даааюуші 22260 60 аднадаса дснаїдаїс гсадісід дсссіддіаї дсассадаса ссадсісідс 22320 дссаддас ідадаідшса сшдадії дащіонас сісдісідіа ддоаншоЯЯ 22380 даааадщшщід адшсааїс садіддсідс аадсшой доїасішо ссіддоадідЯд 22440 даюавідіїї ададаадс адсссасід юданодаї сісасааад ідісіадасі 22500 діссснссс аддайціс ссіссаддсс ддстассаї асідссіш айшанса 22560 "7 ссддаасісі дсцНадісаї даассн9ддао іаадасаяд ааддссаїді щіасісаді 22620 садіссісса асісассддс аддсасаїда ддааасассс асааідаата дясаадддааа.у 22680 додсидадс іссшааас асадідддса дадащдасас сПосіаюа ссадддієсі 22740 дсіддаїсс адоадіссіді шідаїссад ддаадхаоіссії дсідідаїсс адддааддіє 22800 сідсаої сіддудіссії дсїдоссс саїсідїдсс аїданойсе ШиЧісн о 22860 7 Таайсіса Іссадддада ааїссадсід Існаддсас ісідассасі садісндса 22920 саднадіда адічаддссс Шдасааю ддадодсааї даддаснос іднааїдаї 22980 ддіайсада діадаадад снашадід дссідадай ссюаднді даасцшіс 23040 аадаїссада сададсаїйї дадданоїї дддіаїаасі дсцадіосі сссадасісс 23100 сідсіссадс адідаааа аїааассі саанасноу ааддсаїссс аїссіддсюд 23160 7 ота аіататаої дао дідо дідо дідо 0 23220
ОМ аддс осІсНеїсі ІСІСПсІсІ ІСІСНсІсІ Ісіспсісі ісісНсїсї 23280
ІсісНесїсі ІСісНсїсі ІСІСПсІсі ІсісНсісі ісісИсісі ісіснсісі 23340
ІСіСНеїсі ІСІсНесісі ІСІсТсісі ІСісНсісі ісіссісі ісіснсісі 23400
ІСісСНеїсі ІСІСНсісі ІСісТсісі Ісіснсісі існсісНе сісісосісс 23460 7 тдсісдіссії ддаїдаїаа ссаддаїйсі ддаїсноаа дідсааддодс Шдідсюс 23520 тдташс гсадіцієід дісіаасада дсаасідідо гдсісісасс спддатід 23580 тасідїдасі поїадодія сашщідсадо ісаддссісі сассідацдіс сісісісадда 23640 сісссайсс ссісцосід Ісссасіїса здзадієддссі діаададаїд діадачідда 23700 адіссідсіа ддадаадаса доаїсаюдас опощюда дсіїсаїдас сасідайі 23760 7 аасіссдас ададссснсе Іісшаааас ідасаїссії дассассаай ісссішді 23820 даадададаа саддіщдадмда сіісюдад ашіадацці сасадсадії дісаасіас 23880 аїссісаїад дідсссаїса Іааадсісас адаїсаддад асідааона аадісдасаї 23940 садсшаас аїддадасід дсдідсдддс ддсададіїс аїсаадаай асадаадаї 24000 асідйоісі саддідссса діаддасада ддіоідадас спунНасіс ашисіса 24060 60 щдаашіаа ааасснадо ададцдісаї доїадсаайа садасадідс аашссадд 24120 пещісаю дадісіда додсасісад чаадідіюіа дносшсі дандасш 24180 дадщдасідс псішада дсасісіддд чааашнсі діонадідс асадссісдс 24240
Іссідсіссс ддсдІідс їасісіссса ассіаснціс іІсасідсса дасіссдісї 24300 аазонодсії аашадада ссісадідсі дщдааюшюіод ададчідасід дідссідадс 24360 "7 тдсідсше їддадсшо адідноддса сісаддссас асадссаадс сідіддісіс 24420 шШесісщі саойссссі щісідісаї даїсідсад дадсашос ссаснсссї 24480 сасісісіді сссідснс ссіадісід Ннсададсід адссассідс Пасідадіюд 24540 сідддайсі ідідісссас даїдадаїс адоснада ссіддадаю ддоадосаді 24600 асссісадсі адідідааїс спаадссіа ааайддаді саададшн ддаддоадоа 24660 7 дадсаддада аїфаящдада аснсції сісссаддаа дснадїсіад адісссйса 24720 ааадіасаїс адсіасддд99 сіддададад адсісадада ІШаададі Шисаай 24780 саансссад саассодссса діадснаїа осіаїсіаїа аїдадаїсіа дідссосісй 24840 сіддссідса ддідіасаїд сададсаїааї їІаааасааїа асаааааааа іаїсадсіда 24900 ссідїтаюсс існснодо шсадаадії асісдсіасі дссаїтасно айШадідс 24960 7 Зааасади ссідсюсад адддассіда аюаддісії сасаддсода аїсадсіссії 25020 асадссісаї ссіааіддсс аїсадсцшсе їдсаддащюад сдассіссдс асідідсісї 25080 ссісасссіс асідддсщда ддадодсдссс сс сіссісасаа дсшснЯ 25140 дісадссссс діссідїадо Ндансю! ддоащіадої йсадасссі дддідаїдсс 25200
ТдссідІосі Ісаддаадсі ссаасіша сіаїасідад аасідідда щісаяшо 25260 7 дадсаддада дсаадаацо дшайссі агагааагса іІааааадссі Шсосасідд 25320 содснаїсід їІааанасіс ссаааїассс Щщададіааа ддоїаднас саасадддд 25380 ащадаюда дасашссі ШОН дадагааад ісасістаді ссіддадас 25440 сіадаасіса ідідсадссс адссіддсії (ддасссаїд дсадіссісі Ідасісааії 25500
Ісссіддсас щшадасідса садюадсс асісідссід дсаадссосіс юдщанай 25560 7 ддіснНаааї! Ісддідісаї сісїясщо сдадіададс асіаддадсі дсссідісад 25620 садсідассі сссаадсаад дсосіссісї сспдсідді щшанодна аїдацнда 25680 дссадаассі сПасаїасі дассіддааї! Ісасшога дсссадасід дссйдаасі 25740 адіадсааві снсідісії аддсіссіда дсасідадаї їаїадаїдід адсіснаса 25800 ссідсіаасі саіаіасааа агадсассід їднааацдії Папоусан ісіайдосі 25860 60
ІЗадааааса Шоссідію діднадіс ассюадіої адіссссаї діаїаісасі 25920 дададщшщіаї аіаїдісссс аїдіаїаса стададої ашіащісс ссащіайа: 25980 сасідададі аіадіаці ссссащіаї аїсасідада дідїатюіаї діссссаїді 26040 адагсасіда дадідіащці ссссаїщдіаї аїсасідада дідіащіаї діссссаїі 26100 айаїсасіда дадідіаїас ащіссссас діазагсасі дадацдіаїас діадісссс 26160 "7 адодсідссс аадісісні ссссасодіаї аїсасіддії сіссшаоїю адідсносі 26220 чададшоі їансссааї дасасідсіа дссідсааді садасюдіад сісодасідї 26280 додюавдсіїї даїдсадасод юйноссссі даадсацад іІссссадаід дасадсдда 26340 дадасцаса дідсідасдсс аїіїсасадідд дідасайцнас юНадсдас аддссісід 26400 щШаїаїсії дадіассссії дашодадаої аашідша даїаїсної саддасадаї 26460 7 дасонассі щдадщдадаї псссааддс Носідаюї асюйасіа ддаїсснсі 26520 дусщісада ссісасадад сіаїагадаї дадаїадссс іссіїсідід ссідіонод 26580 адассассса ссщадодсід дассідадіді адсайцсідс Наїсісасі дсідсідссі 26640 дададаадаа ддссаддссс ідіасідддс їассідаді ашдацшо дсісаааадс 26700 ааддасаїаа аддспддса ададдасідс ссіднаюі ададдадоада адаасісюа 26760 7 сапащдадо данайссі ддааддссас айсаїдсії садсссідід сіассаддас 26820 пддасасіа дддадоасно ассадісасса іІсіадаацо Ідсаааддас ааднсістд 26880 ддассаїд даадсдаїюда дссасасодсі асіспддаї дсідадацдіа асіддсадс 26940 ссасасісаї Ісщіадідд дсадсісада ісіаїтаааді юсіддсасс ідддаднад 27000
Наїсаддда ссоідддсаа дсдісасада дадасідідд спдсіадаа сааадіаїдс 27060 7 аддщаааїа дссідасаді дашідідаа адсіддааді даднсссад дсададнад 27120 сісідіссас Ісасаїссід діссааюдаї ідаїасід Нсадісіса іссідсіссс 27180
Іссіддіадс адісаддаї даїдасацо ашідаасса дсадссасс аїссадаюа 27240 сааюіддаа ааснассаї їдсадсаїда дддіаасіад адідіоїдс Пподаїдісд 27300 даїсааї ддашідазд ашіднси ісшсаадс сісссассаа сададасідії 27360 7 ссацацісії дідішесїс аддіюсіаїс дадіддадас сссісадідо днссіддад 27420 аасдсіадд щадіанаї юдадшоіад сноаайса їатсідаїд дсісісйдс 27480 ішШасадії асаїссаада аїсдаїдссс ддададсюа ідаааассід ддааїдсне 27540 пдіадаай (шоаасії їіаїддаадаа аїшаайца сцааааасі ддіацадаа 27600 їІаааадааду аддідссіаї аїсдссааад аададаїсаї дааадссаїд ассадідддаі 27660 60 ассдассаїс дадсдіос айдаддасс ссПасідсс даїдадсії дссссісідда 27720 сіддаадсас адідсідасі іаїсістасс адсадаасіс адідддааса сшсадай 27780
Ісіаасдаді Насідсасі Чаааащії їасайсіду аааїаїісага асіаддааад 27840 дсіааісадод дааїссісас аддааасай саснсадда аддаадсаю доссаддаад 27900 щаадаагцад аддасіссюс аддідансі ссіддеціс сіаїдісасі дсаааййа 27960 "7 сіспдсаді аїдіддоадс адсіадда сіссаадссс сасіссано дсасдідіаа 28020 ддаіосйаї сісасссасс діддіаасас Ноддісша адіссносс ааїсідаїаа 28080 сідсідсаса йсцпаша онаїадісс Псосіддідс НПосіснса асісідсайа 28140 тдссіднда дссідісноу даїдагаддс їаадідсаїд ададаїсад ддсадасіяї 28200 дасаасадда сдасдддада сідсааасоас сндасщша НеНешс діддаасіді 28260 7 дсосідсосі асадссаїда ісіссідадс Ідссасаїй даїнсюї осіадддадад 28320 сесцдіссас аїдасісіса даїсссадсі щідсшса Шодіайса дісдснай 28380 айсідсісс їанйсснаї Пашасіа іссісашії Шааайаа дншана 28440 аагайнсї Ннашасаї псааайщції аїссссШс сіддшссс сіссдаааас 28500 сесссіаїссі саїссссасі іІсссссідсі сассаассса сссасіссса сісссідіє 28560 7 сіднайсс ссіаїасідд дссіпсдадс сісасаада ссаададдсс ісіссісіса 28620 тпдаїціссі асааддссаї ссісідсіас азагшіддсі ддадссаїдо дісссіссаї 28680 дюїасіадс данааїа Шадісссії ддаадсісія ддоадансід ойдойдаї 28740 ацацанс снеїадад одсідсааасс існсадсіс сисадісса йПсісіадсі 28800
Істссацда додасісідід садщайн9о сіющтадсаї ісаснсіді айдісадд 28860 7 псещдасада дссісісадд адасадсіаї аїсадасісс адісадсааа саспунод 28920 саїссасааї адідістда Шойоїсі дашоддода їадаїсссса даїдддасад 28980
Істеюддай десшсй садшсодс ісіаїасій дісіссдіаї сіссісссаї 29040 ддаїашес Нсоссссіас ідіссісааа Шааїщдайн анйшааас іднсднсі 29100 аддаюадас їаашсій аааааїсіїї даааоддааа агадасаай сіадідадсі 29160 7 діснсааді ддсіаасдда ісссаїаааї дддаадчага даїшсоід дааасаїссі 29220 дасадщіодї саїстасна адідісссаї діснсадаї ісїіашсад шідссдса 29280
Насісста асідіадсід щісіаддаа дадааанс ссаїаїссіс ссіааааїс 29340 саїасндад аїддасюдаєдс адоддааїйсіа ідіаддадії асадіссіс Пдадсіад 29400 даїадснс ашдсщтшо сісщідаді ндіаагаса дсанснос спааадддс 29460 60 псснесад Нсідаїасі сіднсадід Ідадсдассс соцнасасід ідідссасіс 29520 аддоаснаїс аїдасайода ісадссааяд іссасасідс Ідоандаші дподаган 29580 сюдашсс пддашід ддасноссії ШИШСН ШеоссНі сідсіассід 29640 ддчдіснадс адасісідід аасідісада сасндіддс їдсссссі ссайонадч 29700 даагадасід дісасададі сідаадсасі даассідщі дсаанаїаі ассаїдсасі 29760
"7 юдсавдсадсії сдсісдддіс щідщШаса їдссіднос Нааосідсі дїадндадда 29820 ддасашодадї дддасдсссс їайсасаді асснаїа( ададасадаї дссшоі 29880 юдсаддаааї дашіддас ддаднссіа дддоассад саддідаадс ададшда 29940 сіасдснНас айдідсіса дссасдсіді дісассосіс дссаддісії ассссаасад 30000 ддайсщдаа адаїаагдо9дд Існадідссі ддансіада сіссісшес сідіададчіа 30060
7 дсадащіас шисаші дсісідщюа сададайода їасасідіса їасйдадід 30120 дассндадо ааадсшії Ідддддсаас аададдси НКодаїадсс содіддссіад 30180 дасадсаїйї спадіюаад даіанціа спдддасаї ісщіайцададсадайсс 30240 щасщшоаа аассісддії адідссідіс садсадсіді саддідідсі дснцадай 0300 даюаавіддаї ісадаїсіда асасасідсі сідссісіїас адсідШад ссаїссіса 30360
7 сшШасадії даддаїацдіс їасадідісї ссшавдчідо Ноїсаддсаїашашес 30420 саднсадсі їіадсідсіаї адіадідса саїдаддадс аддаддадас аададіддаа 30480 ддааадаааї дддсідааса дасідсідіс адсадідюі даацісіді їссададсід 30540 дсідссісад дааасіона доааадддсс щдасшсса ідайцісса сасасадіяаї 30600 дсаддссад ссссіадссі діаададсо ссюдаоіаїс іІсіссасасс щіосадідд 30660
7 ааасааацдід Ісаддаснс аддсіассду снааасідд айдаадсса їсашодіад 30720 асадаїсну днааддасі ісіасаїаді даассіассі Наїсідіас соїдаїсіса 30780 даїасіаїд аашіаааса щдісадассі саїдсісісі ссідісшШа аїдадссіса 30840 саїсідасас сіадідсна щіссаассс щдсісідс адіасшад даадааїсаї 30900 сааадісасс саддаадіда іІсдасіасся даддюдаїс ааадаааадчі ддоддіадсад 30960
7 ааїссіссся ісіссадасс Подщадад асідасадід Ідаддсдіда ссісісасса 31020 їТадсасадаа дсаїсісідс ссісноїад дандоссаа осідідааад іадіссй 31080 їстасінії сідатаддсі аїссдйнсід їіаадсісюад асссіаїада ааіасадієд 31140 їадсідсадії ааасдаадчдо9 ааддадсада юдаадідді дсіаації дсашдай 31200 ааасдаадаї аїасіссаас асадіддсаа даааїсасід адаїдсада аддішай 31260
60 ссааасна даааїссаді аїіащшої нсадаайс їасансіас айдасаня 31320 дасаїташоа ІшШаїщціїї атадшац асадсіасад онПаадасії асасадсасі 31380 ддасааана їіадідннсе ддідасіад Шодайсас ашаааацй адацаасіс 31440 адаїасааду ШодШшОЇ Іаасайсад аднсадсад сспдідси сдадсасай 31500 діасіааїса сіаассідда сшдсше сідссссада саасадданй аадайааадд 31560 "7 ададаанас сасдідсааї ддддадсада (дсададссоу ддадсссадс іссссЦаса 31620 сссадсодссі дасісідісс сідіссадіс сссадсідсі діснсадоасіснсідсИи 31680 сПсідіціє сісасшсї ддаадідаса Пощдааюо осішосіс Ндасісдіє 31740 снесаща даддадіда ссасіцдіссі нас адсадддаді їсаадассіа 31800 пссіссісс аїсісадісєс сносідача9д ющдасдаїйо діа їдададащі 31860 7 ащдчіштюі сдадаюіа Шододода їаїсіадда діагацдіда ддїасоїід 31920 дащачаоді вада аа гсощісіді сшонодо сша 31980 саїаддсійї аадаассссі ддсідіюйно сіссдащдас ссаїсааїад сасісадсса 32040 аасшодас Шдадідаї ШНОад аааоша дадашасс донадаїсс 32100 ашдідссіса ісдсаці сідсадссіа дісшсісо дсюсадю асідаддаад 32160 7 дагаааша9 сіціааддос сшссіадс Нсосіссна аааддсоссід дсісасасі 32220 садсідсодсі аїдснащда сісісснаї сісідідсід содсісіадда сіссдасаса 32280 ссдсссідса ссасасссад юшаїсад нсадссідс аадсасссас їасссюдаїдд 32340 дссадссідс ссасадссії дссаадссс адсадсааас сссадссідс дснсосада 32400 асдндаїса дасаасааа саассаддіа саддсіссі ссссддддас доасаїссдад 32460 7 ссаадсадда сссіадаїса дсонснаї ддасдасіда дісіадідсі дісісссдудс 32520 адісаїсдід стадюдаос їдсадной асісадссід Пощіаасо садісісіда 32580 ссіддадісї даднойнс їддадсасід дадссісю асададідсіс ісісадідесс 32640 дсшосаїд садіадіціє садддсасдс асідсіддсі дсоїадасас посісісіс 32700
Ісїссадааа сісадідіса дсаюоддсії адасісісід Падісадіс адіасісдад 32760 7 аснсісійї Пааана їагааадіда аїсаааадаа аадіаїадаа ансадіай 32820 аюподой діасааасі садідсана Маасіддда аддадаадса дсашдасу 32880 щададнда «ддодаааса даасадаадс ашіадацд сшссідда діссшоддс 32940 ссідсщдада іссайссса сасасдсідсі Ндаадсіда дсісіасдаа адсаїдідас 33000 їстдаюйіно ддасдсоцо дасасссійс ссссадідіа дсссадасіа садассісаа 33060 60 сдадіюсасд сдаддаасії Іссааддсад нондаадс іапааайцс їассссаси 33120 сааснодасі дісадснос ддаааддаса сідсссассс НПссасісід даддссісійї 33180
Шісасісдс саддасадіюд Ісйддадад сссдаюдсад ддссадснс адшссідс 33240 сададашії надассюї дощісіаад ааадіатадо діддаїссс адноднаї 33300 сасадноїа данаїссії дющадиої дадісаддсі дадсідааа ссаааацід 33360 "7 сідїааодс сіддадсада дідсіддсаї ссдансісс ассаїдідсі йсіасадад 33420 діадссаддс ідсідссісі сссадсадсі дсіаїссссс їаїддасдсіс їдсідісааа 33480 донадсісс їасідіадса адісісісю саадідсіда діааадсадс даїассідса 33540 дюїсаддсі дададддса спПассадсі Псішосі ндоадіддда садайааїдс 33600 ддащассада аададссодсс сісшодасі сіпсподі Іссісідне сісідоадаїс 33660 7 щадаоцої сасшщода осісайсіа дддасіааад дасаанодс додаю 33720 осістаайа нідааїй дашоаїсі нНададаа Паданна дассіадю 33780 асюцйагїаа сидатацо їаацйосіаї Ндадаадаї дадаїдацо їаайссаад 33840 дссасадієаї сспаддіса саасадаадс дідсіссої дадсаїдіої дідадіддаї 33900
Ісдсасадсс адссссасас юсйсасі ддідщдаад Шсасної дадаадсіса 33960 7 тдщшсісії йосісіад ассаддона сіаїсссісс ассаасссіс ддадісдссс 34020 сіднссно садасаддсі ддідісдасд даассасаїс Шодаадодсі днсасадід 34080
ТІааснсссс адссайнссс іІсдодсаїссс ссаасссасі дісіадіссі саїсідіаіс 34140 асааддаїаад щісадісідс дсідддсіа сшасідса дссдсцдсі сасісдддудс 34200 ссідсасссс Пддаасіда айссссідс адсісісід спдогоди сацдісісіді 34260 7 дадсссссаї аддсссодаї пондасіс дасссідса дддассисі сасасссаїд 34320 аададдсада дсаданааа адссідіаду сістадчідо адссаїацдіс їднсадада 34380 дааддансс сісадснас І(дсасдссдс адсадоддай адщдосіаї ддунссії 34440 асайцої дісншнсас сісаюдісї дідсідса сіссадсссі децісісіс 34500
Ісїссадсад сасааіддса дааасідіс саїдаааддс ісссасаасс асасісаддд 34560 7 щдасодсіас адсісідїідд дасадюдадс ютюасдоссі ссідіаддса ассдаддаса 34620
Ісаїсадіас аассдсасся дсіддаддад аааааадсас дсасасасаа дадасадссі 34680 дсссудавї сісадсадаї аагдіссю асідасідсс саааддссіс дсісдддсас 34740 сасаддоддад ссдадассад саїссадсас сіссассосі дісідссаад сдсадсссад 34800 сасіддісас ісідсашії щшІдщада ссдсаїссаї снасадаас адсіссйді 34860 60 дсісаїсіді даадсснас їасаююда щіосаісі ссідссіада адіснсаїс 34920 дідсссадс адддсддссі аддадідіса дддасіддаї дідсдасіді дсадссдоді 34980 садсіадою дссашода днсїсаїсо щдісідісас аддсададас дссаадсссї 35040 осіссдідіє йсідасдда діддоасадос ідсідіша сідсссісаї дісцушЯ 35100 аааашодда асідннс їаїіааацга ндаааасії аздашоїод сааїаасіса 35160 "7 дагацшії ашаацеє аїашісас агааднаїта Шаадодад чадддааші 35220 пШаааас асдснаааї ссшсссаа Шодсаниї стіааонодо Носісдіяаї 35280 щасідойна ісідагадса іссдасаїд аасассадїда ддадддадаа оссідіддас 35340 шайша ідісннсІ Шодісада дсадідаад дадссаацдіє аасідайад 35400 педщдада ссадідющіа ссіддсадсс ідосідісда сспдадссі Пдіссісіс 35460 7 Зассасдад йсідасанй ндащшо99до нШааааа сіадасасса ааіїссадсаї 35520
Нпааадідсс адаадіаада ассісіаада ддадаадацда поісасодіс діаїаааіїсд 35580
Тааадааїсао дасісюада соїдсіїсд9 Ісайаадід асдідаїсіа дадісасдда 35640 ссіддщадї аїсунасад асааіддсас ссадашад даашдідаадааачоадаш 35700 дндайсс апдададааї сідсаїадаї адсасісді Іісїіднаада одсааатаюі 35760 7 дааааддасс іссднаїсс аддсасаїдао додана аїдіаїсаса ддададсаса 35820 дссссадюі адддсссадда дсдасіщдаїд ссіддсдіса даадсаїаса ддіаїасіаї 35880 дсаадщіаї! Ісідссасаа ссасіцісїї їднаснші Шдаасаад ааіссаїсса 35940 пдссідасс сідайсіса адсассасда Наїссідда дідсндсад НПдіаддссс 36000 їсідаснсі дсісіаааа сддадаїсід дассідсідс асассасаду садданоси 36060 7 спдіссасс адіасададі дісаадссда дідсідідсс ассідайда садсадсад 36120 дадааайсі дааддацці сюадіщдаса пддасассі сдссааддас аадсісідід 36180
ІдІсюдаіс їдссіссідс їдссоїдаю адосіднода сісідададу санссадад 36240 сададдадса сададісід садсісада ддайододаді саїссадааїашаааай 36300 ашааанду даадссіді (дсіааадаа їашааа сасіддісса їадссідіас 36360 7 їІаашасас апйадсааїа Ндасідіаї сіюдсайаад дадссассоді дадоссдйс 36420 дадідасссд садашюса ІШааації сідісаїсса саддсасадо їаїдідієсд 36480
Ісіссдісаї даїдаассад аюаайдодс сіддсдасса сідіддссаї аїдсіасаді 36540
Насаааа!цу агассащії їіааашісі ддсоддасаа сааіцдіддас асіааааца 36600 асазгацшії аїїааади Шеїайсі Кдаїста аїааасша даїсіада 36659 60
«-2105 7 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність
«2020» «223» олігонуклеотидний мотив «4005» 7 адаїсідсаї ссасад 16 -2105» 8 «-2115 17 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «4005» 8 садаїсідса іссасад 17 -2105» 9 «-2115 18 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив
«400» 9 ссада!сідс аїссасад 18 «-2105 10 «-2115 17 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «4005» 10 ссадаїсідс аїссаса 17 «-2105 11 «-2115 17 -212» ДНК 213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «4005 11 сссадаїйсід саїссас 17
«-2105 12 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність 6о0
«223» олігонуклеотидний мотив «4005 12 сссадасід саїсса 16 «-2105 13 «-2115 17 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «4005» 13 іїсссадаїсі дсаїсса 17 «-2105» 14 «-2115 17 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «400» 14 дісісссада ісюсаї 17 «-2105 15 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «4005» 15
Істїсссадаї сюсаї 16 «-2105 16 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «4005» 16 дісісссада ісдса 16 -2105» 17 «-2115 17 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «4005» 17 бо їсаасшса сіїсаді 17
«-2105» 18 «-2115 16 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «400» 18 їсаасшса сісад 16 «-2105» 19 «-2115 16 «212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив
«400» 19 шШсааїа сіаааа 16 «-2105» 20 «-2115 18 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «400» 20 саїсаасійї сасісад 18 «-2105» 21 «-2115» 19 -212» ДНК -213» Штгтучна послідовність «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «4005» 21 саїсаасій саснсаді 19
«-2105» 22 «2115» 20 -212» ДНК 213» штучна
«2020» «223» Олігонуклеотидний мотив «4005» 22 саасаїааді сіасасаїсс 20 «-2105» 23 «-2115» 19 бо «212» ДНК
213» штучна «223» Олігонуклеотидний мотив «4005 23 садішасс даїйсаїса 19 «210» 24 «2115 19 «212» ДНК 213» штучна «220» «223» Праймер «4005» 24 сідюдссна даїдасш 19 -2105» 25 «211» 24 «212» ДНК 213» штучна «220» «223» Праймер «4005» 25 ааддааадаа дісадааддс аааа 24
Зо -2105» 26 «2115» 34 «212» ДНК 213» штучна «220» «223» Зонд «220» «221» 7ЕМ «222» (9)..(10) «223» внутрішній гасник «4005» 26 адсіссаааї Ісщаїаад ддісдаїціс саїд 34 «2105» 27 «2115» 16 «212» ДНК «213» штучна «220» «223» олігонуклеотидний мотив «4005» 27 адсдаадідс асасда 16 -2105» 28 «2115 13 60 «212» ДНК
213» штучна
«223» олігонуклеотидний мотив
«400» 28 дсдіааадад ада 13 «-2105» 29 «-2115 18 -212» ДНК 213» штучна «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «400» 29 саадсодааді дсасасдд 18 -2105 30 «-2115 15 -212» ДНК 213» штучна «2020» «223» олігонуклеотидний мотив -4005 30 садсаїааад адада 15
«-2105 31 «-2115 18 -212» ДНК 213» штучна
«2020» «223» олігонуклеотидний мотив «400» 31 сааадайцної щіасісі 18 «-2105 32 «-2115 17 -212» ДНК «213» штучна «2020» «223» олігонуклеотидний мотив «-4005 32 садчішаїй сіаатєса 17 -2105 З3 «-2115 17 «212» ДНК 213» штучна «2020» «223» олігонуклеотидний мотив бо
«-4005 33 діайнснаї Існусі 17 «210» 34 «211» 19 «212» ДНК 213» штучна «220»
«223» олігонуклеотидний мотив «4005 34 сандсці агаассіа 19

Claims (33)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Антисмисловий олігонуклеотид для інгібування експресії РАРО5 і РАРО7, де антисмисловий олігонуклеотид вибраний з групи: () ТСААСШсасіТсАс, (ії) ТСаАСтшсасійсАа, (її) ТТААС ШсасісАа, (м) ТСААсСтсаснсСаат, (м) ТсААсцсаснсАст, (м) ТсАасшсаснсАаТт, де заголовні букви представляють бета-О-оксинуклеозиди МА; малі літери представляють нуклеозиди ДНК; всі цитозинові нуклеозиди МА являють собою 5-метилцитозин; і всі міжнуклеозидні зв'язки являють собою фосфоротісатні міжнуклеозидні зв'язки.
2. Антисмисловий олігонуклеотид за п. 1, де даний антисмисловий олігонуклеотид являє собою ТсААсСШсасіТсАс або його фармацевтично прийнятну сіль.
3. Антисмисловий олігонуклеотид за п. 1, де даний антисмисловий олігонуклеотид являє собою ТСадсСщшсаснсАдс або його фармацевтично прийнятну сіль.
4. Антисмисловий олігонуклеотид за п. 1, де даний антисмисловий олігонуклеотид являє собою ТсААСсСШсСасцсАс або його фармацевтично прийнятну сіль.
5. Антисмисловий олігонуклеотид за п. 1, де даний антисмисловий олігонуклеотид являє собою ТСААсшсаснСаст або його фармацевтично прийнятну сіль.
6. Антисмисловий олігонуклеотид за п. 1, де даний антисмисловий олігонуклеотид являє собою ТсААсшсастсСАСТ або його фармацевтично прийнятну сіль.
7. Антисмисловий олігонуклеотид за п. 1, де даний антисмисловий олігонуклеотид являє собою ТсАасшсасниСАСТ або його фармацевтично прийнятну сіль.
8. Кон'югована сполука для інгібування експресії РАРО5 і РАРБО7, що містить антисмисловий олігонуклеотид за будь-яким з пп. 1-7 ії кон'югатне угруповання, приєднане до зазначеного антисмислового олігонуклеотиду.
9. Кон'югована сполука за п. 8, де кон'югатне угруповання здатне до зв'язування з рецептором асіалоглікопротеїну.
10. Кон'югована сполука за п. 9, де кон'юЮгатне угруповання являє собою тривалентне М- ацетилгалактозамінне (сзаїІМАс) угруповання.
11. Кон'югована сполука за будь-яким з пп. 8-10, в якій кон'югатне угруповання ковалентно приєднується до зазначеного антисмислового олігонуклеотиду.
12. Кон'югована сполука за будь-яким з пп. 8-11, в якій між антисмисловим олігонуклеотидом і кон'югатним угрупованням розташовується лінкер.
13. Кон'югована сполука за п. 12, в якій лінкер являє собою фізіологічно лабільний лінкер.
14. Кон'югована сполука за п. 13, в якій фізіологічно лабільний лінкер являє собою лінкер, чутливий до 51-нуклеази.
15. Кон'югована сполука за п. 13 або 14, в якій фізіологічно лабільний лінкер являє собою динуклеотид цитидин-аденозин, зв'язаний фосфодіефіром, з трьома послідовними фосфодіефірними зв'язками.
16. Кон'югована сполука за будь-яким з пп. 13-15, в якій між кон'югатним угрупованням і фізіологічно лабільним лінкером розташовується Сб-аміноалкільна група.
17. Кон'югована сполука за п. 16, в якій кон'юЮгатне угруповання здатне зв'язуватися з бо рецептором асіалоглікопротеїну, і в якій дане кон'югатне угруповання являє собою тривалентне
М-ацетилгалактозамінне ((завмАс) угруповання; в якому дане кон'югатне угруповання ковалентно приєднується до зазначеного антисмислового олігонуклеотиду; в якому фосфодіефірно зв'язаний динуклеотид цитидин-аденозин 3 трьома послідовними фосфодіефірними зв'язками розташовується між оантисмисловим олігонуклеотидом («І кон'югатним угрупованням; і в якому між кон'югатним угрупованням і фосфодіефірно зв'язаним динуклеотидом цитидин-аденозин 3 трьома послідовними фосфодіефірними зв'язками розташовується Сб-аміноалкільна група.
18. Кон'югована сполука за будь-яким з пп. 8-17, яка має формулу, вибрану з групи: () аМ2-Сбосоао ГСААСШсасіТсАС; (ї) аМм2-Сбосоао ГСаагаАСтсаснсА (с; (її) аМма2-Сбосоао ТСААСШсасісАа; (м) аМ2-Сбосоао ГСААстсаснсСаат; (м) аМ2-Сбосоас ГСААстсаснсАСТ; і (м) аМ2-Сбосоао ГсласшсаснсСАСтТ, де заголовні букви представляють бета-О-оксинуклеозиди І МА; всі цитозинові нуклеозиди І МА являють собою 5-метилцитозин; малі літери представляють нуклеозиди ДНК; підрядковий символ о представляє фосфодіефірний нуклеозидний зв'язок; і всі інші міжнуклеозидні зв'язки являють собою фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки; де Сб представляє аміноалкільну групу з 6 вуглецями; і де ОМ2 представляє тривалентний кластер саїМАс, показаний на Фіг. 2; де хвиляста лінія зв'язку на Фіг. 2 показує місце кон'югування тривалентного кластера сзаїІМАс з Сб-аміноалкільною групою.
19. Фармацевтично прийнятна сіль антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з пп. 1-7 або кон'югованої сполуки за будь-яким з пп. 8-18.
20. Фармацевтично прийнятна натрієва сіль антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з пп. 1-7 або кон'югованої сполуки за будь-яким з пп. 8-18.
21. Фармацевтично прийнятна калієва сіль антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з пп. 1-7 або кон'югованої сполуки за будь-яким з пп. 8-18.
22. Фармацевтична композиція, що містить антисмисловий олігонуклеотид за будь-яким з пп. 1- Зо 7 або кон'юговану сполуку за будь-яким з пп. 8-18, або фармацевтично прийнятну сіль за будь- яким 3 пп. 19-21 і фармацевтично прийнятний розріджувач, розчинник, носій, сіль і/або ад'ювант.
23. Фармацевтична композиція за п. 22, в якій фармацевтично прийнятний розчинник являє собою стерильний фосфатно-сольовий буферний розчин.
24. Спосіб іп міго модулювання експресії РАРО5 і РАРО7 в клітині-мішені, яка експресує РАРО5 і РАРЮ7, що включає введення антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з пп. 1-7, кон'югованої сполуки за будь-яким з пп. 8-18 або фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 19-21 в зазначену клітину-мішень в ефективній кількості.
25. Антисмисловий олігонуклеотид за будь-яким з пп. 1-7, кон'югована сполука за будь-яким з пп. 8-18 або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 19-21, або фармацевтична композиція за п. 22 або 23 для застосування для лікування інфекції НВМ (вірус гепатиту В) у суб'єкта.
26. Антисмисловий олігонуклеотид за будь-яким з пп. 1-7, кон'югована сполука за будь-яким з пп. 8-18 або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 19-21, або фармацевтична композиція за п. 22 або 23 для застосування для лікування хронічної інфекції НВУ у суб'єкта.
27. Антисмисловий олігонуклеотид за будь-яким з пп. 1-7, кон'югована сполука за будь-яким з пп. 8-18 або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 19-21, або фармацевтична композиція за п. 22 або 23 для застосування для зменшення заразності у суб'єкта, інфікованого
НВУ.
28. Спосіб лікування інфекції НВМ у суб'єкта, що страждає на НВУ, що включає введення терапевтично ефективної кількості антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з пп. 1-7, кон'югованої сполуки за будь-яким з пп. 8-18, фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 19-21 або фармацевтичної композиції за п. 22 або 23 суб'єкту, який страждає на інфекцію НВУ.
29. Спосіб лікування хронічної інфекції НВМ у суб'єкта, що страждає на хронічну інфекцію НВМ, що включає введення терапевтично ефективної кількості антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з пп. 1-7, кон'югованої сполуки за будь-яким з пп. 8-18, фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 19-21 або фармацевтичної композиції за п. 22 або 23 суб'єкту, який страждає на хронічну інфекцію НВУ.
30. Спосіб зменшення заразності суб'єкта, інфікованого НВУ, що включає введення бо терапевтично ефективної кількості антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з пп. 1-7,
кон'югованої сполуки за будь-яким з пп. 8-18, фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 19-21 або фармацевтичної композиції за п. 22 або 23 суб'єкту, інфікованому НВУ.
31. Застосування антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з пп. 1-7, кон'югованої сполуки за будь-яким з пп. 8-18, фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 19-21 у виготовленні лікарського засобу для лікування інфекції НВУ у суб'єкта.
32. Застосування антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з пп. 1-7, кон'югованої сполуки за будь-яким з пп. 8-18, фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 19-21 у виготовленні лікарського засобу для лікування хронічної інфекції НВМ у суб'єкта.
33. Застосування антисмислового олігонуклеотиду за будь-яким з пп. 1-7, кон'югованої сполуки за будь-яким з пп. 8-18, фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 19-21 у виготовленні лікарського засобу для зменшення заразності суб'єкта, інфікованого НВМ. ж : З зт а Ї се ХА оч дет ди Корм, ше НИ а : МАК й Музи юки тт м : Що ! С й Е ; жк ом о Я І нау пути отут З оККя І для ще р ро. ше Мндє й «вк х шк Лю дя КЗ нс пою сиК А -х АК як жир юю ТО Кнлє нон й ! нако Ка 4 що т оди диких ов фіг. 1 ЗОЗ я - ОД я х Ме 5 ек І х Жах і Янв 8 1 оон кричи « щи а ення оду дк я "як ї і ме я Ша ни пед от тд Ки в у ; ак с ія 2 3 і-ї ; й дя хх х М ча, Ко х - ко і с: 5 ка и й СК їй дух ж дит ант же Еш щ- З В М а ше З Не х що 5 є ї Бх І ї хм. ас - ну х хх ко З | Ян З з х З ВЕЖ ит урни рт ву тм ци тк х ! Ко : шк Жора у І І де КО як їх КУ а : НА ють е : ; Ж Кк х К. - 5 ско п таки дя ев ї не: і дет Кк дуття "ке : х мк : ; мае З їх я : ї с х : 3 Зк У : їх г х : М Є ; : їх г : З а у . і З ку «ех 5 В : ОД, її Кі ! 3 ях ла т їх хи ес : ЗК и дит окт ди чужою ов т ро і У ї - їж Н Ї Н 5 г ТВО З : 3 І Я т З . Н З МНЕ щі Е че і їх У їх 3 Є є І. Н ї є : 5 хх к їх Си, к : Яка -ко й : а Во і А Мр дош 1 : ї зх сок о ми я р ни ки 5 : вис уро тю а ; їх дл : Кк ої М ї хе Е ЩІ шою, к Коші ою виро ук ди и вл ї : ї ді х ву 3 КОН го М. У чих. 1 З ЗК, нм їх . я ча ФУ х їх ре 1
Х. за и ЕК Кк Ко с ТЕ ях «Кт кб у з цу о т ЕК нт м ий рю ит Спеонуклестий жк ше М й З -ахЕ ОК о їх с ї Е і аа ще зо : їі Фо
Х. хі : око вк же ад? ке хек Е т І х щ хе схе УНК хх
Фіг. 1 продовження КЕ Е шк а Г о ев ї : Ж А ї як У мк ка а В дай и ер З ду о Кк еу ТК жах К сл ? т ве І ЩО нм ще шо я . у ї З Ту 7
Фіг. 1 продовження ших о но ОН м -ї3 ДИ М ' ; в: у но- у ХУ і ви АсСНМ о, то ОН й " Кк ож . о Та ПА КН учет бе 7 НО у ї АсНМ Ме но ОБ с пр Оу В М юс я о сн й
Фіг. 1 продовження Йде З он хх У Ах Я ЩЕ дик ер 4 ек ва шк Я Й ку щ с ер На поря ки Мои Тори в ій щи з Тер ;
5. М . ! Ї Во ножу ати и ють т ЖК: ! В Мне ' ше Фіг. 2 сі від фіхіонолчносто розчину хвої Ба : : ТОБ : ОВЕН : Ше о: зок ВК Ж кА в ашпом ї вага Н НІ сх Са : В : Я ок ВОК : я ОВО: о Ех : зл» 5, : : а «еще : Ж Якої ЗУ тат ге : вовк: Де е : : аж: БЖ нг 20. : . Н щої Са АЙ :
Т.М Квт нн тя 7 що 7 т Мом ре - тити -ї : зах ВВ п : пиши як я : ї СЕ: 0 фдддоовуновдсвов ооо вореериесюя : Жов З : шо : : а р ИН - : лат ОМ нт ті п он : с» з, НОВОВВОВ вані о : : їжа: РОК с о : : ія Бонн за з 3 ВОВК ЕКЕЕ 000 Ме КО : ох захопив : : : «ж ДОН БО : В АК. : : ат БОБОМОЄЮя . : в ве шу лььльттьтьтьтьть т І о соккк тя в т ї ЗВО кн нкАнннданАння : : зи ПО тн та: БОМОМОУОКОЮЮ доля и с ця ; ч.-й 5 4 СМРІЮ МО 20 19 сени В й т їй У че Кк Я Бу я Ф ще жо з ЕТ З І Є я Х т Кк х х її й у х ху Кк Ж
М. х Ку Ж З хо У Й й й че У х (З З ї ко у хо КЕ ще УЖ Я г У де ох Ди х лою Мт чих А сою дк хі З х 4 х, а ув? 1 2 ї делі кк М ї Гол й оо ботАх ви Ен 2 Ж ки «Ж окРх Менш вит ой - вік ад Ж орди ЖАН ки и М ШУ кох он і МИ Феннюко ек КК ШУ ДА и жи те ШЕ М КЗ Є дон х Ж «коми ик КОХ ККУ М Шо З ? г дк ЯК ет ОКХ я й че Я Ж А яю х ї ох т дах Ме ск щих С Ух хі М ї ня с х Кз КУ е тях ше з жк же СН я «ОО Е ї КА КОЖеЖхооже і ЕаЕЗ Мнненитетеотттттнт нання укткк єкт, т Х дека х Б х Ж ї Ж, певний Кв, ТЕ х дня У г З Кн фен НН Кая Сет, МЕС ех х ї В ож о У сейм з ех зок й х жах во ДЮ І КЕ ди М Я хх і КОХ мим хи ХО хо, у ун Е гс . ре ях т ї Хо пен Мт І Х ай УТ; Ох - т АК ОВ Е пу он
І. З ще ОИ де т М Я» 2 и од Зі; я Сз Адм я х Фіг 4 ре - 7 ШЕ ск СМРЛЮ МО: 20 3 м х в т жо їх Я ОО рі ОК КЕ Ж вк ше ек, у шовнх Ж мож х вок х не ко З х ЕК У ї х хе і х Ж Б й х г о х ; х ї З З ЗА 2 4 де й з шк щи ї У де хх них кі ех сей ними БУ ех ат хх тжчачніт, З як х У У Е пси г т я ще уих де г Кк У Ж кю ї я Ек шк а: тд хх дя Т я Ко ех си: ее у кЯ пкорр и - Ти КЕ у 5 Тр еко не: КК Тов КА кА пах ЕК 7 Її ні ВК нні пейнной г Же зе. ї КЕ ож ше у з дек ер ХЕ хну ОВ Ек сх м и 7 КО зей деки Ж Мох В ж Я конк и А -е У Кей й М є Ї ШЕ ш ех ною і шо ні ; ех їОСЧАЯ сю Н Я М я 1 1 З Кеннет То тт т тенет як дере дж х ; в В 7 Е : й ех дей Ох т іх -Е. - т пою ХВ к ша Же, пнбоких БУ х У х ех о їЕ в я Я Ко х щих ях ду зе Ер М - Її ек У сибсху. Ах Же де ех у НКИ к Кок -: : Ко шоеррки ту» КЕР ож В х КИ же М : р Ер х кА У с З кої. мл пеня ЕК А ЗЇЕх й БУ х г к сок один УЖ ЩА яке Кто кот м З ЧУ ОО
Фіг. 5
БО - сви ях ще Ех ОМРІВ МО: о. А хо ох ДТ Й й х о Е Х Б Ж шк Зк ян ох Б ні ВОК КЕ т І ї поле Е і х х Е я х К х іу З Є Є - й у х. Зсетй С Ж м ке хк Тк, У їх Кодннкк де хе з ї х ї. е келнкюх Ж У т ї со ре г х " ї її Е в; й - х ї: ке код Ж од Хе дих нн Б ТБ й я у ще мо 7 8 ов ен х ж ще У лаки ДН ЗА ія - ее -Е т х ї я В КК се шення ж х 5 ЕТ ча ї Ї Кл Ме. яке х ох ех я Ко 7 я ЯК У ї ї пах Й Ах р? ЕІ ще пло я ве хі ТЕ сх ще іі их ось ож ен пені х Кк Ж; х Коко г і Ко х ну МА уд доки що ЕТ Я ее е т ою - х г х - Ж ма х п в - Ко ке Я бод у, пре Ка а йо БУ Кай шк вне с " х Кан: г: Орос Кк ху пк и Кт я вне п їх Е ТУ я їх Ф МОУ ся ' сен го х день ча до ЕТ я Я с о 5 ОВ ши КК рек Ве м тв Я й іосекд лих зак о бе хІ Зк ке що Ж ах » скік Ох ех, що же ШЕ
КЕ . 7 Фіг. 65 кат Кір и ШМК МмОо: 0 Я Ж; 4 хх Са 5 «од ВК хг М Я х я г ех М ха х Ж ок ді ре з йо дик в; З Хо КУ ох ох ї Бі « та Я х З ї ко ; х х я У ї ві с че ї 2 ож Я ї с ї Ж скй КЕ ї су ск лих жу ий оре ць КАК 8 ех код, дх І 4Е з х
5. х є гу ре ох - ух тд ше а 15 Жди БИ дені мк жд . АЖ ех Е ше ДУ ше 0 де КІТ г - кон ЇХ вк же ши 000 ля вен т ОК ле то ше КИ ши з у «М тоб КК Е БУ З ЖК рик ї А Ж нях Ех у йо о шлю Мк щих х. ху У е В ; ШЕ Я м Я ЗЕ ї ов В ж те ет т і х х --К ру і Може і -Е ї У 1 1 3 і Мпнднкнкчньчккикж ках ххккоюккі ка жкхкі хан кт кучияудттт тт пкт тк тютюн ук Мр я 2 ї Ка: щи КЕ Г я : Е Ж ше ЖЕ «Ка КК Е г т х ї Ком шу бе х г ем, -к і ож ск у шокЕи К ді т ЕТ ся АВ Я су Я т щу. ЯК ї і Ак сік ще КЗ хі їх ах Ф 7 десь ВИ и С Що КИ СУДУ БУ ї х. хо АЖ ом Ко ро ок рив Ной -Е Я ил Є ГО пит, од дя У ку ІК ох Гі 1152 яти АКуютю МЕ ГНН я Б я х. Фіг: 7 ска ех в СМ МО: а В Ж Ж що ж ХЕ х ж Що ШК КОЖ В ши на КЗ код и о х, У иа коня щі х ! хо ОХ. І; щ х є А ї ; 7 Є Ж х З ї б х х ї у 7 у З У до. хо Кк У х Х с ха і де я Сну У х Її Кк ж ї х й ук отити ЖЕ ї-е ди дж У х х х х х ї ке Ж Е Ї Ж дих 5 Ком я ту яд ; шо ж Е 2 дО ше Ми ико оокх ко ИНА бою рано ВА КЕ й кр ї ща іх и, при же МЕНЕ Ко Ф ТАКІ ке ек : й нії Кк Ер м - т х хх Камо чи А КК ЕН Ху (е ес хо ЛЕ У Я ях ї ї Ка дек ма с о КО а Б Я уж м жи ті ой 1 яю КОХ КОМАХ не хо 1 ск і я З З і З Деннннюютюютеує туту ут тую нят ну нн катки ниячикич ку жо зи КЕ чо їх її с х ї Кон ки меня ж Де кю рь й х Її Ж, «Ки М ТЕ т - У їх хх х Я вуж деки іст ТУТ У Ко ОО у ямі их Е дб сив сек кое ше й дей х х. ї й й ї 4 КО ун дикі и Б ТУ й ОТЕ їх ОА веб У яв ЗНМ ее х їх ш х ї йо -іЇрк я ші ЖД, Но «люк ЕХ ко Мас КК Ку кі ий и их ях їх
Фіг. Я є «обЕеу сМмеІв мого 36 хх їй - ш Ж АЖ, її ох Кок ОКОК Я Тая -ошк У Ка Ех х щу й 7 У г х 2 У їх
Б. я ї 2 Зх х ж х ї Я хе х у 7 і. і су Е У пк х і жк я р нти хх лек 7 в жк в кс?
то. х н у і: У У Ж 1 дж Од вен НУ ї ЕЯ М жк, С я Кш т пек, Ж ЖК о ш- г ТОК дю х ше ТИВ тр ие х Кох КО Е с осі АЙ у ке Ко ту ОВ Ї З ння дебсяию же фра ех - г я ие КУ ши зуж хх 2 Тра р у й КИ М др КИ жу й вх КЕ бою Я ш ТОК ж Удай м ша ЖЖ юх Ер ОК кю Ко КК ве Е воді ХЕ і рок ї ДАО ди ї ОМ І У : ЕТ ; : есужетячуєттттонесттннкнт кн ут тт тот нених х г Ж ких хе 15 х ЗЕМ хі Що М ій в А Чат дних СЯНУ У М ХЕ х т ї : ще Код к в в "у ци Де, е Кожен плн Аня вкюЯя Ще Ї» я « - ен: чу АВ - Ж мех 2 т Кі я Хо МА нок ж. КОЖ й «КИ ей т ще Я МУК Ух Ме Ух а х -т Ку шки що Ящ УК р Ко 00 ек Кт її М ех. кое -Е х х
Фіг. 5 ря 1 Ку. гу ж сМе В МО: 20. 33 й х к ах ха ооо 5 ОКА АТМ й КОМ вояк я, с т пок М Ен їх дл - Ту ї 7 ТК х У о -
х. х л к я т Ж 5 х х я ї х х з З Е у Ї 5 ке
Х. ук б х ще х : х яе яку Уют в, п. КМ с х х х У ьЗ сок Ж - с ж «Ка й кв дор Се ша зу НО їх Її Я шику ше Коли хи ТА т АД ж Я ж.х Ж оай ЖК ок Ох сок Коси м нЕ х Іа Я ї ше КК іх й де ле жк ТЕ І мя - а Же КУ Хо Ха т явори зем е и с ї КТ дей и М Я ши ее х ПУ мтнх ТЕ Ж Ка М зйлий я е ку г ко Я я т їх Ма Ж : «г да ех бах рі х Мо : Те п ДЕ : З ї УК ц о : ї Є У КИ ї. ї г х щі щі к т ш ях тк ЧТ дих К - Ж В 4 Хей ж сек Ме У х І; Же х м НЕ Кл я ме ок ше г Коли У во ме їх же м їх м вх Зх Шев ші У т Ха «клю сг я кі х х я У Ти Я полям ко ні М ЕТ де ТК х « паж ЗК кт их и Че Ух м: хо де бат е ЗЕ КК Ко ЗЕ о?
Фіг. 10
А п вда дк пов и рез р : : : 5 : г «- ШЕ : : : й і В ше : : а іа Тата: я Ж гі ! она : щі о : о сть : р Я 000-ецр я о 00000000 ке с т ок ні В Рош г пп. пит а 25 «й 75 00 РАРОВ 25 мкм ЇВ від РЕЯ) в о» ши 5 дв во ї І : в : 5 г в : : | ! » ай Ку с ї йо Ко : : нь тя ! с : шу : лак ї : : Я ме ИН Її
5. ме | а ва і ! Ж : : : : : і Ф НЕ | ! ! | ще В п : : і ши ; то в Не : : : . і
В. : : : : : «о ше : : : й ше З з во 78 іо РАРІОЄ 5 мхм (25 від РЕ)
Фіг. 11
UAA202002832A 2017-10-16 2018-10-16 МОЛЕКУЛИ НУКЛЕЇНОВИХ КИСЛОТ ДЛЯ ЗМЕНШЕННЯ РІВНЯ мРНК PAPD5 І PAPD7 ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ГЕПАТИТУ B UA126931C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17196554 2017-10-16
EP17208056 2017-12-18
PCT/EP2018/078136 WO2019076842A1 (en) 2017-10-16 2018-10-16 NUCLEIC ACID MOLECULE FOR THE REDUCTION OF PAPD5 AND PAPD7 MRNA FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B INFECTION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126931C2 true UA126931C2 (uk) 2023-02-22

Family

ID=63799031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202002832A UA126931C2 (uk) 2017-10-16 2018-10-16 МОЛЕКУЛИ НУКЛЕЇНОВИХ КИСЛОТ ДЛЯ ЗМЕНШЕННЯ РІВНЯ мРНК PAPD5 І PAPD7 ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ГЕПАТИТУ B

Country Status (20)

Country Link
US (4) US10953034B2 (uk)
EP (1) EP3645723A1 (uk)
JP (3) JP2021500013A (uk)
KR (5) KR102585898B1 (uk)
CN (2) CN118048356A (uk)
AU (3) AU2018350693B2 (uk)
BR (2) BR112020007417A2 (uk)
CA (1) CA3072314A1 (uk)
CL (1) CL2020000945A1 (uk)
CR (2) CR20200205A (uk)
IL (2) IL272566B2 (uk)
MA (1) MA52151A (uk)
MX (1) MX2020003464A (uk)
PE (1) PE20200868A1 (uk)
PH (1) PH12020550436A1 (uk)
RU (1) RU2766360C2 (uk)
SG (1) SG11202003461TA (uk)
TW (3) TWI762732B (uk)
UA (1) UA126931C2 (uk)
WO (1) WO2019076842A1 (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA45496A (fr) * 2016-06-17 2019-04-24 Hoffmann La Roche Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b
PE20200868A1 (es) 2017-10-16 2020-08-31 Hoffmann La Roche OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO Y CONJUGADOS QUE LOS COMPRENDEN PARA LA REDUCCION DEL ARNm DE PAPD5 Y PAPD7
AU2019218987B2 (en) * 2018-02-12 2025-04-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified compounds and uses thereof
KR102585973B1 (ko) 2018-07-03 2023-10-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 타우 발현을 조절하기 위한 올리고뉴클레오티드
CR20210015A (es) 2018-07-13 2021-03-22 Hoffmann La Roche Oligonucleótidos para modular la expresión de rtel 1
CN113874042A (zh) * 2019-05-30 2021-12-31 首尔大学校产学协力团 病毒感染及活性抑制方法
MX2021014206A (es) * 2019-05-31 2022-01-06 Aligos Therapeutics Inc Oligonucleotidos gapmer modificados y metodos de uso.
AU2020415322A1 (en) * 2019-12-24 2022-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting HBV and/or an immune modulator for treatment of HBV
US20220160748A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-26 Aligos Therapeutics, Inc. Conjugates of s-antigen transport inhibiting oligonucleotide polymers having enhanced liver targeting
WO2025199466A1 (en) 2024-03-22 2025-09-25 Purdue Research Foundation Liver-specific asialoglycoprotein receptor targeting ligands, conjugates comprising same, and related compositions and methods of use

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711955A (en) 1981-04-17 1987-12-08 Yale University Modified nucleotides and methods of preparing and using same
CA1223831A (en) 1982-06-23 1987-07-07 Dean Engelhardt Modified nucleotides, methods of preparing and utilizing and compositions containing the same
DE3538677A1 (de) 1985-10-31 1987-05-07 Schloemann Siemag Ag Wendehaspel
AU2916292A (en) 1991-10-24 1993-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US5792608A (en) 1991-12-12 1998-08-11 Gilead Sciences, Inc. Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use
NL9201440A (nl) 1992-08-11 1994-03-01 Univ Leiden Triantennaire clusterglycosiden, hun bereiding en toepassing.
ATE207119T1 (de) * 1992-11-06 2001-11-15 Sandoz Ltd Die herstellung von menschlichen, monoklonalen antikörpern, die gegen das oberflächenantigen von hepatitis b aktiv sind
US20040157780A1 (en) 1993-11-29 2004-08-12 Epimmune Inc. CTL inducing peptides from c-erb2 (HER-2/neu)
CA2185918A1 (en) 1994-04-05 1995-10-12 Genzyme Corporation Determination and identification of active compounds in a compound library
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
AU9063398A (en) 1997-09-12 1999-04-05 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
RU2233844C2 (ru) 1999-02-12 2004-08-10 Санкио Компани Лимитед Новые нуклеозидные и олигонуклеотидные аналоги
AU776362B2 (en) 1999-05-04 2004-09-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S L-ribo-LNA analogues
US6617442B1 (en) 1999-09-30 2003-09-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Human Rnase H1 and oligonucleotide compositions thereof
WO2003022987A2 (en) 2001-07-26 2003-03-20 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of hepatitis c infection, compositions and methods of screening for modulators of hepatitis c infection
EP2213738B1 (en) 2002-11-14 2012-10-10 Dharmacon, Inc. siRNA molecules targeting Bcl-2
DK2284269T3 (en) 2002-11-18 2017-10-23 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisense design
US20060257851A1 (en) 2002-11-26 2006-11-16 Itzhak Bentwich Bioinformatically detectable group of novel viral regulatory genes and uses thereof
HUE042261T2 (hu) 2003-06-12 2019-06-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Gén kikapcsolásra alkalmas konzervált HBV és HCV szekvenciák
US7374927B2 (en) 2004-05-03 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Methods of analysis of degraded nucleic acid samples
CA2566286A1 (en) 2004-05-11 2005-12-08 Rnai Co., Ltd. Polynucleotide causing rna interfere and method of regulating gene expression with the use of the same
US20070154896A1 (en) 2005-02-11 2007-07-05 International Business Machines Corporation System and method for identification of MicroRNA target sites and corresponding targeting MicroRNA sequences
WO2007031091A2 (en) 2005-09-15 2007-03-22 Santaris Pharma A/S Rna antagonist compounds for the modulation of p21 ras expression
EP1984381B1 (en) 2006-01-27 2010-09-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
AU2007225238A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Wyeth Microarray for monitoring gene expression in multiple strains of Streptococcus pneumoniae
WO2007131237A2 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of ptp1b
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
ES2389737T3 (es) 2006-05-11 2012-10-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5'
WO2008082730A2 (en) 2006-09-19 2008-07-10 Novartis Ag Biomarkers of target modulation, efficacy, diagnosis and/or prognosis for raf inhibitors
EP2410053B2 (en) 2006-10-18 2020-07-15 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds
WO2008113832A2 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Santaris Pharma A/S SHORT RNA ANTAGONIST COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF TARGET mRNA
US8278425B2 (en) 2007-05-30 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
US8278283B2 (en) 2007-07-05 2012-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted or unsaturated bicyclic nucleic acid analogs
JP2010539961A (ja) 2007-10-04 2010-12-24 サンタリス ファーマ アー／エス ＨＩＦ１αの調節のための短いＲＮＡアンタゴニスト化合物
US8546556B2 (en) 2007-11-21 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs
US20090203037A1 (en) 2007-12-27 2009-08-13 Abbott Laboratories Anti-T. Cruzi Antibodies and Methods of Use
WO2009090182A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Santaris Pharma A/S C4'-substituted - dna nucleotide gapmer oligonucleotides
WO2009124238A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising neutrally linked terminal bicyclic nucleosides
EP2310021A4 (en) 2008-07-10 2012-06-27 Merck Sharp & Dohme METHOD OF USE OF COMPOSITIONS WITH MIR-192 AND / OR MIR-215 FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2010036698A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides
EP2177615A1 (en) 2008-10-10 2010-04-21 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Method for a genome wide identification of expression regulatory sequences and use of genes and molecules derived thereof for the diagnosis and therapy of metabolic and/or tumorous diseases
AU2009336191B2 (en) 2008-12-18 2017-08-24 Novo Nordisk A/S Extended dicer substrate agents and methods for the specific inhibition of gene expression
WO2010093788A2 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Multiplex dicer substrate rna interference molecules having joining sequences
EP2462153B1 (en) 2009-08-06 2015-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
US8598334B2 (en) 2009-10-16 2013-12-03 Glaxo Group Limited HBV antisense inhibitors
JP2013126374A (ja) 2010-03-04 2013-06-27 Kyushu Univ イソフラボン類の作用に関連する遺伝子
US8846637B2 (en) 2010-06-08 2014-09-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2′-amino and 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
LT2606134T (lt) 2010-08-17 2019-07-25 Sirna Therapeutics, Inc. Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina)
KR101903778B1 (ko) 2010-10-28 2018-10-04 베니텍 바이오파마 리미티드 Hbv 치료
WO2012109395A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
MX340408B (es) 2011-04-21 2016-07-07 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulacion de la expresion del virus de hepatitis b (vhb).
TW202244278A (zh) 2011-06-30 2022-11-16 美商艾羅海德製藥公司 用於抑制ｂ型肝炎病毒基因表現之組合物及方法
EP3205725B1 (en) 2011-08-11 2019-03-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
EP2751270B1 (en) 2011-08-29 2018-08-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
CN104136451A (zh) 2011-09-07 2014-11-05 玛瑞纳生物技术有限公司 具有构象限制的单体的核酸化合物的合成和用途
WO2013113326A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen
EP2850092B1 (en) 2012-04-09 2017-03-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleic acid analogs
WO2013153130A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Vib Vzw Novel markers for detecting microsatellite instability in cancer and determining synthetic lethality with inhibition of the dna base excision repair pathway
WO2013159109A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
WO2013166264A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods for altering virus replication
CN112007045A (zh) 2012-07-13 2020-12-01 波涛生命科学有限公司 手性控制
CA2882966A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Aptamir Therapeutics, Inc. Mirna modulators of chronic visceral inflammation
CA2889044A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Anti apob antisense conjugate compounds
MX2015009056A (es) * 2013-01-30 2015-10-05 Hoffmann La Roche Conjugados de oligonucleotidos de acido nucleico bloqueado y carbohidratos.
BR112015027322A8 (pt) 2013-05-01 2018-01-02 Isis Pharmaceuticals Inc Compostos antissenso conjugados e sua utilização
WO2014204723A1 (en) * 2013-06-17 2014-12-24 The Broad Institute Inc. Oncogenic models based on delivery and use of the crispr-cas systems, vectors and compositions
MX391977B (es) 2013-06-27 2025-03-21 Roche Innovation Ct Copenhagen As Oligómeros antisentido y conjugados con diana en la proteína-convertasa subtilisina/kexina tipo 9(pcsk9).
AU2014312211A1 (en) 2013-08-28 2016-03-10 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
EP2845607A1 (en) * 2013-09-09 2015-03-11 University of Vienna Antisense oligonucleotides with improved pharmacokinetic properties
CA2931329A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CA2935426C (en) 2014-01-30 2023-07-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Polyoligomer compound with biocleavable conjugates for reducing or inhibiting expression of a nucleic acid target
CN106459032B (zh) 2014-05-13 2019-04-05 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢喹嗪酮类
GB201408623D0 (en) 2014-05-15 2014-07-02 Santaris Pharma As Oligomers and oligomer conjugates
TW201610169A (zh) 2014-07-01 2016-03-16 泰瓦藥品工業有限公司 利用哺乳動物及人類細胞進行之格拉雷姆（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）乙酸鹽相關藥物產品之生物特徵化
RU2017114964A (ru) 2014-10-02 2018-11-07 Протива Байотерапьютикс, Инк. Композиции и способы для подавления экспрессии гена вируса гепатита в
FR3026868B1 (fr) 2014-10-02 2019-08-16 Dav Dispositif et procede de commande pour vehicule automobile
CN106795200B (zh) 2014-10-10 2020-06-19 豪夫迈·罗氏有限公司 Galnac亚磷酰胺、其核酸缀合物及其用途
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
JP2017536366A (ja) * 2014-11-19 2017-12-07 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス Ｌｎａキラルホスホロチオエート
US20170356903A1 (en) * 2014-11-21 2017-12-14 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
US10815481B2 (en) 2014-12-16 2020-10-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Chiral library screen
JP6506845B2 (ja) 2014-12-30 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規テトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
WO2016127002A1 (en) * 2015-02-04 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Lna oligonucleotides with alternating flanks
HK1244281B (zh) 2015-02-11 2020-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物
EP3292120B1 (en) 2015-05-04 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines as inhibitors of hbsag (hbv surface antigen) and hbv dna production for the treatment of hepatitis b virus infections
CN108136206B (zh) 2015-07-17 2021-10-15 阿克丘勒斯治疗公司 抗乙型肝炎病毒的组合物和药剂及其用途
AU2016306275A1 (en) 2015-08-07 2018-02-08 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. RNAi therapy for Hepatitis B virus infection
WO2017066712A2 (en) 2015-10-16 2017-04-20 The Children's Medical Center Corporation Modulators of telomere disease
WO2017066796A2 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 The Children's Medical Center Corporation Modulators of telomere disease
HRP20210315T1 (hr) * 2016-03-14 2021-04-16 F. Hoffmann - La Roche Ag Oligonukleotidi za smanjenje ekspresije pd-l1
EP3442983A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag TRITYL-MONO-Ga1NAc COMPOUNDS AND THEIR USE
MA45496A (fr) 2016-06-17 2019-04-24 Hoffmann La Roche Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b
JP6742452B2 (ja) 2016-06-29 2020-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｂｖ感染の処置および予防のための新規のテトラヒドロピリドピリミジン
WO2018059718A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Rijk Zwaan Zaadteelt En Zaadhandel B.V. Peronospora resistance in spinacia oleracea
PE20200868A1 (es) 2017-10-16 2020-08-31 Hoffmann La Roche OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO Y CONJUGADOS QUE LOS COMPRENDEN PARA LA REDUCCION DEL ARNm DE PAPD5 Y PAPD7
CL2020001638A1 (es) 2017-10-16 2020-10-16 Hoffmann La Roche Molécula de ácidos nucleicos para la reducción del arnm de papd5 y papd7 en el tratamiento de la infección de la hepatitis b. (divisional solicitud 202000945)
CN111699007A (zh) * 2018-01-29 2020-09-22 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备GalNAc寡核苷酸缀合物的方法
CL2019000945A1 (es) 2019-04-09 2019-07-12 Energy Harvest As Dispositivo de válvula rotatoria y sus métodos.

Also Published As

Publication number Publication date
IL310631A (en) 2024-04-01
MX2020003464A (es) 2020-08-03
KR102431353B1 (ko) 2022-08-10
KR102585898B1 (ko) 2023-10-10
KR20230146106A (ko) 2023-10-18
MA52151A (fr) 2020-05-06
SG11202003461TA (en) 2020-05-28
EP3645723A1 (en) 2020-05-06
NZ763317A (en) 2024-07-05
TW202424191A (zh) 2024-06-16
PE20200868A1 (es) 2020-08-31
KR20250025042A (ko) 2025-02-20
TWI816066B (zh) 2023-09-21
CR20200205A (es) 2020-06-28
IL272566A (en) 2020-03-31
IL272566B2 (en) 2024-07-01
US20200147123A1 (en) 2020-05-14
CA3072314A1 (en) 2019-04-25
US10953034B2 (en) 2021-03-23
US11484546B2 (en) 2022-11-01
JP7348922B2 (ja) 2023-09-21
JP2021500013A (ja) 2021-01-07
PH12020550436A1 (en) 2021-04-26
TW202120689A (zh) 2021-06-01
RU2020115761A3 (uk) 2021-11-18
US12303525B2 (en) 2025-05-20
BR122020018622A2 (pt) 2021-02-09
KR102769100B1 (ko) 2025-02-19
RU2020115761A (ru) 2021-11-18
CL2020000945A1 (es) 2020-10-16
CN111511914A (zh) 2020-08-07
AU2021203300B2 (en) 2024-01-04
JP2023138687A (ja) 2023-10-02
TW201923080A (zh) 2019-06-16
AU2018350693B2 (en) 2021-03-04
US20230113497A1 (en) 2023-04-13
WO2019076842A1 (en) 2019-04-25
KR20220116071A (ko) 2022-08-19
AU2018350693A1 (en) 2020-03-12
TWI762732B (zh) 2022-05-01
CN111511914B (zh) 2023-11-17
KR20200094230A (ko) 2020-08-06
JP2021072862A (ja) 2021-05-13
AU2021203300A1 (en) 2021-06-17
US20190111073A1 (en) 2019-04-18
KR20200030594A (ko) 2020-03-20
BR112020007417A2 (pt) 2021-01-26
RU2766360C2 (ru) 2022-03-15
US20250319114A1 (en) 2025-10-16
CR20210262A (es) 2022-06-27
IL272566B1 (en) 2024-03-01
AU2024201873A1 (en) 2024-04-11
CN118048356A (zh) 2024-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126931C2 (uk) МОЛЕКУЛИ НУКЛЕЇНОВИХ КИСЛОТ ДЛЯ ЗМЕНШЕННЯ РІВНЯ мРНК PAPD5 І PAPD7 ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ГЕПАТИТУ B
CN116333013B (zh) 一种靶向配体
CA3072076A1 (en) Oligonucleotide compositions and methods thereof
US10612020B2 (en) Artificial mimic miRNA for controlling gene expression, and use of same
CN104321334A (zh) 三环核苷及由其制备的低聚化合物
CN120712356A (zh) 一种抑制f11基因表达的核酸分子
CN119528986B (zh) 一种核苷类似物及其在降低寡核苷酸药物脱靶活性中的应用
CN119736294A (zh) 一种含碳环核苷的siRNA缀合物及其药物组合物和用途
WO2025252063A1 (zh) 靶向pnpla3的双链核糖核酸
WO2024240080A1 (zh) 双链寡核苷酸及其缀合物和用途
WO2025232842A1 (zh) 一种抑制angptl3基因表达的核酸分子
HK40033074A (en) Nucleic acid molecule for reduction of papd5 and papd7 mrna for treating hepatitis b infection
HK40033074B (zh) 减少papd5和papd7 mrna的核酸分子用於治疗乙型肝炎感染