[go: up one dir, main page]

UA126829C2 - Піперидиніл-3-(арилокси)пропанаміди та пропаноати - Google Patents

Піперидиніл-3-(арилокси)пропанаміди та пропаноати Download PDF

Info

Publication number
UA126829C2
UA126829C2 UAA202005559A UAA202005559A UA126829C2 UA 126829 C2 UA126829 C2 UA 126829C2 UA A202005559 A UAA202005559 A UA A202005559A UA A202005559 A UAA202005559 A UA A202005559A UA 126829 C2 UA126829 C2 UA 126829C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dimethyl
oxy
propanamide
pyridin
methylpiperidin
Prior art date
Application number
UAA202005559A
Other languages
English (en)
Inventor
Закарія Черуваллат
Закария Черуваллат
Джейсон Грін
Джейсон ГРИН
Бен Джонсон
Крістін Шлейхер
Кристин Шлейхер
Хуейкай Сунь
Мінгнем Тенг
Мингнем Тенг
Original Assignee
Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед, Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Publication of UA126829C2 publication Critical patent/UA126829C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

У заявці розкриті сполуки Формули 1, їх стереоізомери, та їх фармацевтично прийнятні солі, де L, r, s, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, X1, X2, X3, X4, X13 та X14 мають значення, визначені у описі. Дане розкриття також відноситься до матеріалів та способів для одержання сполук Формули 1, до фармацевтичних композицій, що містять їх, та до їх застосування для лікування хвороб, розладів та станів, пов'язаних з SSTR4.

Description

-х3 в? хі о е зх о рт ех" ев ва Із
Кк 1 в" в': їх стереоізомери, та їх фармацевтично прийнятні солі, де Ї., г, 5, Р», 86, В, ВУ, ВО, А", В, хи,
ХХ ХУ хз та Х"" мають значення, визначені у описі. Дане розкриття також відноситься до матеріалів та способів для одержання сполук Формули 1, до фармацевтичних композицій, що містять їх, та до їх застосування для лікування хвороб, розладів та станів, пов'язаних з 551 К4.
Ж в? ї о м
Х
Зи то І : х б 57 13
Кв еЗ х 10
Кк 115 12 1 Кк
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до похідних піперидиніл-3-(арилокси)пропанаміду та пропаноату, які є модуляторами рецептора соматостатина 4 (557т1К4), до фармацевтичних композицій, що містять їх, та до їх застосування для лікування хвороб, розладів та станів, пов'язаних з 55ТК4, включаючи хворобу Альцгеймера.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Рецептор соматостатину 4 (5514) являє собою спряжений з (-білююом рецептор для пептидного соматостатину. 554 сполучається з (і, інгібуючим (-білком, який інгібує вироблення циклічного АМФ. 5514 надмірно експресується у центральній нервовій системі (ЦНС) та меншою мірою у дорсальних кореневих гангліях та кишечнику. Див. М.А. Меуег, "Нідпіу
Ехргеззей Сепе5 м/йпіп Нірросатра! Зесіог СА1: Іптріїсайоп5 їТог Ше РПузіоюду ої Метогу,"
Мепцгоїоду Іпіегпайопа! 6(2):5388 (2014). 551К4 є високо консервативним серед різних видів.
Наприклад, послідовності білків 5514 людини, миші та щура мають більше ніж 87 95 ідентичність на амінокислотному рівні. Ці фактори - переважна експресія у мозку та високий ступінь гомології послідовностей у різних видів - свідчать про те, що 5511К4 відіграє важливу роль у фізіології.
Експерименти, що використовують технологію растТКАР, свідчать про те, що 55Т1К4 має найсильнішу експресію у пірамідальних нейронах кори та у області СА1 гіпокампу. Ця експресія у ЦНС зберігається у людей, нелюдських приматів та мишей. Гіпокамп є важливим для навчання та пам'яті. Див. І.К. Здиіге та А.3. Оєде, "Сопзсіои5 апа Опсопзсіосиз5 Метогу Зузієетв,"
Соіа 5ргіпд Нагрог Реггресіїме5 іп Віооду 7:а021667 (2015). Дійсно, область СА1 гіпокампу є останньою станцією у трисинаптичному ланцюзі, що регулює навчання. Цей ланцюг починається у енторінальній корі, яка також містить 55ТК4, поширюється у зубчасту звилину, потім у САЗ, і нарешті досягає області СА1 гіпокампу. САТ виходить з гіпокампу через субікулум.
Цей ланцюг кодує всі типи інформації із зовнішнього світу, щоб генерувати спогади та вивчати нові знання.
Хвороба Альцгеймера характеризується дегенерацією нейронів у цьому ланцюзі, головним чином у енторінальній корі та САї області гіпокампу. Див. А. беїтапо-Ро7о та інш., "МеигораїпоЇодіса! АКегайопв5 іп АІ2пеїйтег Різеазе," Соїд Зргіпд Наїбог Регзресіїмев5 іп Медісіпе 1за006189 (2011). Крім того, 5514 гіппокампа, схоже, селективно контролює використання когнітивних стратегій, переходячи від декількох асоціацій у гіпокампі до простих поведінкових реакцій у стриатумі. Див. ЕР. (завіатбріде та інш., "Нірросатра! 55Т1К4 Ботаїйозіайнп Кесеріог5
Сопігої! (пе ЗеїІесійоп ої Метогу 5ігагедієз," Рзуспорпагтасоїоду (Вегі) 202(1-3):153-63 (2009). Це відкриття забезпечує сильне підгрунтя для використання агоністів 551К4 як фармакологічний підхід для вдосконалення навчання, пов'язаного зі стриатумом. Ід.
Більше того, нещодавні дослідження також вказують на гіперактивність гіпокампу як головного чинника прогресування захворювання, а також на порушення когнітивних здібностей у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Див. М.А. Виб5спе та інш., "Оесгеазей Атуїоїа-В апа
Іпсгеазей Мешигопа! Нурегасіїміу Бу ІттипоїПпегару іп АІ2/леійтег5 Моае!ї5," Маїиге Меигозсіепсе 18(12):1725-27 (2015); також див. К. Мататою та інш., "Спгопіс Оріодепеїйіс Асіїмабйоп Авдтепів
АВ Раїйпоїоду іп а Моизе Моавеї ої АІ27пеїйтег Оізеазе," Сеї! Керогів 11(6):859-65 (2015). Показано, що активація рецептора 551ТКА4 відіграє певну роль у контролюванні активності нейронів. Див.
С. ОФіи та інш., "Ботайозіайп Кесеріог з,Їибіуре 4 Соимрієв То їе М-Сигтепі то Кедшайе Зеїі2игев, щдоштаї ої Мегозсівепсе 28(14):3567-76 (2008). Таким чином, агоністи рецептора, швидше за все, будуть хорошими фармакологічними засобами для інгібування та контролю нейрональної активності у корі та гіпокампі.
Очікується, що 55ТКА4 агоністи будуть корисними у лікуванні хвороби Альцгеймера та інших захворювань ЦНе, таких як епілепсія та депресія.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід забезпечує похідні піперидиніл-3-(арилокси)пропанаміду та пропаноату та їх фармацевтично прийнятні солі. Даний винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, які містять похідні піперидиніл-3--арилокси)упропанаміду та пропаноату, та забезпечує їх застосування для лікування хвороб, розладів та станів, пов'язаних з 5514, включаючи хворобу
Альцгеймера та інші розлади ЦНС.
Один аспект даного винаходу забезпечує сполуки Формули 1:
дк в? х о «Ж
Ку о т бх" веб в в8 Із в о 1 в" в': або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій:
Х' вибирають з М та СЕ";
Х? вибирають з М та СВ;
ХЗ вибирають з М та СКЗ; та
Х" вибирають з М та СК», за умови, що не більше, ніж два з Х", Х2, ХЗ3, та Х' являють собою
М;
Х'З являє собою МЕ"'З та ХХ!" являє собою СЕ!'5В'Є або Х'З являє собою СН»г та Х'" являє собою МАЯ;
Ї вибирають з МЕЗ та О; г вибирають з 0 та 1; 5 вибирають з 0 та 1;
В", В та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало;
В?" вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало;
В» вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; або
В" та Р», разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопент-1-ен- 1,2-діїлл або фуран-2,З-діїл;
Вб та К" кожен незалежно вибирають з гало та Сі-з алкілу, або КЄЯ та К", разом з атомом
Зо вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз.« циклоалкан-1,1-діїл;
ВУ? вибирають з Н та С. алкілу;
В? та "9 кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; (Б) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та С:і.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; та (с) феніл та Сі. гетероарил, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало, Сі алкілу та Сі алкокси, де Сі гетероарильний замісник являє собою моноциклічне кільце з 5-6 кільцевими членами, у якому 1 - 4 кільцеві члени являють собою гетероатоми, де кожен з гетероатомів незалежно вибирають з М, О та 5, за умови, що не більше, ніж один з кільцевих членів являє собою О або 5, та де кожен з Сі.4 алкільних та Сі-4 алкокси необов'язкових замісників на фенілі та С:-5 гетероарилі незалежно заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; або
В? та СО, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз-« циклоалкан- 1,1-діїл;
А" та 2 кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; або
А" та "2, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз.4 циклоалкан- 1,1-діїл;
ВЗ та 7 кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень; та
(Б) Сі-лалкіл, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з ціано, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; та
В": та В'Є кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; або
В"? та К"6, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз.4 циклоалкан- 1,1-діїл.
Інший аспект даного винаходу забезпечує сполуку, яку вибирають з групи сполук, описаних у прикладах, та їх фармацевтично прийнятних солей.
Подальший аспект даного винаходу забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку Формули ї або її фармацевтично прийнятну сіль, або будь-яку зі сполук або фармацевтично прийнятних солей, визначених у попередньому абзаці; та фармацевтично прийнятний наповнювач.
Додатковий аспект даного винаходу забезпечує сполуку Формули 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, або будь-яку зі сполук або фармацевтично прийнятних солей, визначених у попередніх абзацах, для застосування як лікарський засіб.
Інший аспект даного винаходу забезпечує сполуку Формули 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, або будь-яку зі сполук або фармацевтично прийнятних солей, визначених у попередніх абзацах, для лікування хвороби, розладу або стану, пов'язаного з 5514.
Подальший аспект даного винаходу забезпечує застосування сполуки Формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або будь-якої зі сполук або фармацевтично прийнятних солей, визначених у попередніх абзацах, для виробництва лікарського засобу для лікування хвороби, розладу або стану, пов'язаного з 55ТК4.
Додатковий аспект даного винаходу забезпечує спосіб лікування хвороби, розладу або стану, пов'язаного з 55ТК4, де спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки
Формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або будь-якої зі сполук або фармацевтично прийнятних солей, визначених у попередніх абзацах.
Зо Інший аспект даного винаходу забезпечує спосіб лікування хвороби, розладу або стану у суб'єкта, де спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки Формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або будь-якої зі сполук або фармацевтично прийнятних солей, визначених у попередніх абзацах, де зазначену хворобу, розлад або стан вибирають з хвороби
Альцгеймера, депресії, неспокою, шизофренії, біполярного розладу, аутизму, епілепсії, болю та синдрому гіперактивності.
Подальший аспект даного винаходу забезпечує ефективну кількість сполуки Формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або будь-якої зі сполук або фармацевтично прийнятних солей, визначених у попередніх абзацах; та щонайменше один додатковий фармакологічно активний агент.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ
Поки не зазначено інше, у даному розкритті використовують визначення, представлені нижче. "Заміщений", коли використовують у зв'язку з хімічним замісником або залишком (наприклад, Сі-в-алкільною групою), означає, що один або декілька атомів водню заміснику або залишку були замінені одним або декількома не-водневими атомами або групами, за умови дотримання вимог валентності, та якщо заміщення приводить до одержання хімічно стабільної сполуки. "Близько" або "приблизно", коли використовується у зв'язку з вимірюваною числовою змінною, відноситься до вказаного значення змінної та до всіх значень змінної, які знаходяться у межах експериментальної похибки зазначеного значення або у межах ж 10 відсотків від зазначеного значення, залежно від того, що більше. "Алкіл" відноситься до лінійних та розгалужених насичених вуглеводневих груп, які в основному мають визначену кількість атомів вуглецю (наприклад, С:-4 алкіл відноситься до алкільної групи, що має 1 - 4 (тобто 1, 2, З або 4) атоми вуглецю, С:-є алкіл відноситься до алкільної групи, що має 1 - 6 атомів вуглецю, і так далі). Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, 5-бутил, і-бутил, трет-бутил, пент-1-ил, пент-2-ил, пент-
З-ил, З-метилбут-1-ил, З-метилбут-2-ил, 2-метилбут-2-ил, 2,2,2-триметилет-1-ил, н-гексил, та подібні. "Алкандіїл" відноситься до двовалентних алкільних груп, у яких алкіл приймає значення, бо визначені вище, та в основному має визначену кількість атомів вуглецю (наприклад, С1-4 алкандіїл відноситься до алкандіїльної групи, що має 1 - 4 (тобто 1, 2, З або 4) атомів вуглецю,
С:і-є алкандіїл відноситься до алкандіїльної групи, що має 1 - б атомів вуглецю, і так далі).
Приклади алкандіїльних груп включають метилен, етан-1,1-діїл, етан-1,2-ділл, пропан-1,З-діїл, пропан-1,2-ділл, пропан-1,1-діїл, пропан-2,2-дііл, бутан-1,4-діл, бутан-1,З-діїл, бутан-ї1,2-діїл, бутан-1,1-діїл, ізобутан-1,3-діїл, ізобутан-1,1-діїл, ізобутан-1,2-діїл та подібні. "Алкеніл" відноситься до лінійних та розгалужених вуглеводневих груп, що мають один або більше подвійних зв'язків вуглець-вуглець, та в основному мають визначену кількість атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають етеніл, 1-пропен-1-іл, 1-пропен-2-іл, 2-пропен- 1-іл, 1-бутен-1-іл, 1-бутен-2-іл, З-бутен-1-іл, З-бутен-2-іл, 2-бутен-1-іл, 2-бутен-2-іл, 2-метил-1- пропен-1-іл, 2-метил-2-пропен-1-іл, 1,3-бутадієн-1-іл, 1,3-бутадієн-2-іл, та подібні. "Алкініл" відноситься до лінійних або розгалужених вуглеводневих груп, що мають один або більше потрійних зв'язків вуглець-вуглець, та в основному мають визначену кількість атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають етиніл, 1-пропін-1-іл, 2-пропін-1-іл, 1-бутин-1-іл,
З-бутин-1-іл, З-бутин-2-іл, 2-бутин-1-іл та подібні. "Гало," "галоген" та "галогено" можуть бути використані взаємозамінно та відносяться до фтору, хлору, брому та йоду. "Галоалкіл, "галоалкеніл, та "галоалкініл, відносяться, відповідно, до алкільних, алкенільних та алкінільних груп, заміщених одним або більшою кількістю атомів галогену, де алкіл, алкеніл та алкініл приймають значення, визначені вище, та в основному мають визначену кількість атомів вуглецю. Приклади галоалкільних груп включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 1-фторетил, 1,1-дифторетил, 1- хлоретил, 1,1-дихлоретил, 1-фтор-1-метилетил, 1-хлор-1-метилетил, та подібні. «"Диклоалкіл" відноситься до насичених моноциклічних та біциклічних вуглеводневих груп, що в основному мають визначену кількість атомів вуглецю, які включають кільце або кільця (наприклад, Сз.-в циклоалкіл відноситься до циклоалкільної групи, що має З - 8 атомів вуглецю у якості кільцевих членів). Біциклічні вуглеводневі групи можуть включати ізольовані кільця (два кільця не мають спільних атомів вуглецю), спіро кільця (два кільця мають один спільний атом вуглецю), конденсовані кільця (два кільця мають два спільні атоми вуглецю та зв'язок між цими двома спільними атомами вуглецю), та місткові кільця (два кільця мають два спільні атоми
Зо вуглецю, але не спільний зв'язок). Циклоалкільна група може бути прикріплена через будь-який кільцевий атом, якщо таке прикріплення не буде суперечити вимогам валентності, та де показано, може необов'язково включати один або більшу кількість не-водневих замісників, якщо таке заміщення не буде суперечити вимогам валентності.
Приклади моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та подібні. Приклади конденсованих біциклічних циклоалкільних груп включають біциклої(2.1.О|Іпентаніл (тобто біцикло/|2.1.О|пентан-1-іл, біцикло(2.1.0|пентан-2-іл, та біцикло/2.1.0|пентан-5-іл), біцикло(/3.1.Ф)гексаніл, біцикло|3.2.0)гептаніл, біциклої|4.1.ФО|гептаніл, біциклоЇ3.3.0|октаніл, біциклоЇ4.2.Ф|октаніл, біцикло|4.3.Ф|нонаніл, біциклої|4.4.О|деканіл, та подібні. Приклади місткових циклоалкільних груп включають біциклої|2.1.1|гексаніл, біцикло|2.2.1|)гептаніл, біциклоїЇ3.1.1|гептаніл, біцикло|2.2.2|октаніл, біцикло|3.2.1|октаніл, біцикло(4.1.1|октаніл, біциклоЇ3.3.1|Інонаніл, біциклоЇ4.2.1|Інонаніл, біциклоїЇ3.3.2|деканіл, біцикло/4.2.2|деканіл, біцикло|4.3.1|деканіл, біцикло/3.3.З)ундеканіл, біцикло|4.3.2)ундеканіл, біцикло(4.3.З|додеканіл, та подібні. Приклади спіро циклоалкільних груп включають спіро|3.З|Ігептаніл, спіро(2.4)гептаніл, спіроЇ3.4|октаніл, спіро|2.5|октаніл, спіроЇЗ3.5|нонаніл та подібні. Приклади ізольованих біциклічних циклоалкільних груп включають групи, одержані з бі(циклобутану), циклобутанциклопентану, бі(циклопентану), циклобутанциклогексану, циклопентанциклогексану, бі(циклогексану) тощо. "Циклоалканділл" відноситься до двовалентних циклоалкільних груп, у яких циклоалкіл приймає значення, визначені вище, та в основному має визначену кількість атомів вуглецю (наприклад, Сз.« циклоалкандіїл відноситься до циклоалкандіїльної групи, що має 3 - 4 (тобто З або 4) атоми вуглецю, Сз-є циклоалкандіїл відноситься до циклоалкандіїльної групи, що має 3 - 6 атомів вуглецю, і так далі). Приклади циклоалкандіїльних груп включають циклопропан-1,1-діїл, циклопропан-1,2-діїл, циклобутан-1,1-діїл, циклобутан-1,2-діїл та подібні. "Циклоалкіліден" відноситься до двовалентних моноциклічних циклоалкільних груп, у яких циклоалкіл приймає значення, визначені вище, які прикріплені через один атом вуглецю групи, та в основному мають визначену кількість атомів вуглецю, які містять кільце (наприклад,
Сз.вє циклоалкіліден відноситься до циклоалкіліденової групи, що має 3 - 6 атомів вуглецю у якості кільцевих членів). Приклади включають циклопропіліден, циклобутиліден, циклопентиліден та циклогексиліден. бо «"Циклоалкеніл" відноситься до частково ненасичених моноциклічних та біциклічних вуглеводневих груп, що в основному мають визначену кількість атомів вуглецю, які містять кільце або кільця. Як з циклоалкільними групами, біциклічні циклоалкенільні групи можуть включати ізольовані, спіро, конденсовані або місткові кільця. Аналогічно, циклоалкенільна група може бути прикріплена через будь-який кільцевий атом, та де показано, може необов'язково включати один або більшу кількість не-водневих замісників, якщо таке заміщення не буде суперечити вимогам валентності Приклади циклоалкенільних груп включають частково ненасичені аналоги циклоалкільних груп, описаних вище, такі як циклобутеніл (тобто циклобутен-1-іл та циклобутен-З3-іл), циклопентеніл, циклогексеніл, біцикло(|2.2.1|)гепт-2-еніл та подібні. "Арил" відноситься до повністю ненасичених моноциклічних ароматичних вуглеводнів та до поліциклічних вуглеводнів, що мають щонайменше одне ароматичне кільце, де обидві моноциклічна та поліциклічна арильні групи в основному мають визначену кількість атомів вуглецю, які являють собою їх кільцеві члени (наприклад, Св-і4« арил відноситься до арильної групи, що має 6 - 14 атомів вуглецю у якості кільцевих членів). Ця група може бути прикріплена через будь-який кільцевий атом, та де показано, може необов'язково включати один або більше неводневих замісників, якщо таке прикріплення або заміщення не буде суперечити вимогам валентності. Приклади арильних груп включають феніл, біфеніл, циклобутабензеніл, інденіл, нафталеніл, бензоциклогептаніл, біфеніленіл, флуореніл, групи, що походять з циклогептатриєнового катіону, та подібні. "Арилен' відноситься до двовалентних арильних груп, у яких арил приймає значення, визначені вище. Приклади ариленових груп включають фенілен (тобто бензол-1,2-діїл). "Гетероцикл" та "тетероцикліл" можуть використовуватися взаємозамінно та відносяться до насичених або частково ненасичених моноциклічних або біциклічних груп, що мають кільцеві атоми, що складаються з атомів вуглецю та 1 - 4 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки. Як моноциклічні, так і біциклічні групи в основному мають визначену кількість атомів вуглецю у їх кільці або кільцях (наприклад, Сг-єгетероцикліл відноситься до гетероциклільної групи, що має 2 - 6 атомів вуглецю та 1 - 4 гетероатоми у якості кільцевих членів). Як з біциклічними циклоалкільними групами, біциклічні гетероциклільні групи можуть включати ізольовані кільця, спіро кільця, конденсовані кільця та місткові кільця.
Зо Гетероциклільна група може бути прикріплена через будь-який кільцевий атом, та де показано, може необов'язково включати один або більше не-водневих замісників, якщо таке прикріплення або заміщення не буде суперечити вимогам валентності або не буде приводити до одержання хімічно нестабільної сполуки. Приклади гетероциклільних груп включають оксираніл, тіїраніл, азиридиніл (наприклад, азиридин-і-іл та азиридин-2-іл), оксетаніл, тієтаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, 1,4-оксатіаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, піперазиніл, 1,4-азатіаніл, оксепаніл, тіепаніл, азепаніл, 1,4-діоксепаніл, 1,4-оксатіепаніл, 1,4-оксаазепаніл, 1,4-дитіепаніл, 1,4-тіазепаніл, 1,4-діазепаніл, 3,4-дигідро-2Н-піраніл, З3,6б-дигідро-2Н-піраніл, 2Н-піраніл, 1,2- дигідропіридиніл, 1,2,3,4-тетрагідропіридиніл, 1,2,5,6-тетрагідропіридиніл, 1,6- дигідропіримідиніл, 1,2,3,4-тетрагідропіримідиніл та 1,2-дигідропіразоло|(1,5-41(11,2,4Агіазиніл. "Гетероцикл-діїл" відноситься до гетероциклільних груп, які прикріплені через два кільцеві атоми цієї групи, де гетероцикліл приймає значення, визначені вище. Вони в основному мають визначену кількість атомів вуглецю у їх кільці або кільцях (наприклад, Сг2-є гетероцикл-діїл відноситься до гетероцикл-діїльної групи, що має 2 - 6 атомів вуглецю та 1 - 4 гетероатомів у якості кільцевих членів). Приклади гетероцикл-діїльних груп включають багатовалентні аналоги гетероциклічних груп, описаних вище, такі як морфолін-3,4-діїл, піролідин-1,2-діїл, 1-піролідиніл- 2-іліден, 1-піридиніл-2-іліден, 1-(4Н)-піразоліл-5-іліден, 1-(ЗН)-імідазоліл-2-іліден, З-оксазоліл-2- іліден, 1-піперидиніл-2-іліден, 1-піперазиніл-б-іліден та подібні. "Гетероароматична група" та "гетероарил" можуть бути використані взаємозамінно та відносяться до ненасичених моноциклічних ароматичних груп та до поліциклічних груп, що мають щонайменше одне ароматичне кільце, де кожна з цих груп має кільцеві атоми, що складаються з атомів вуглецю та 1 - 4 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки. Як моноциклічні, так ії поліциклічні групи в основному мають визначену кількість атомів вуглецю у якості кільцевих членів (наприклад, С:-о гетероарил відноситься до гетероарильної групи, що має 1 - 9 атомів вуглецю та 1 - 4 гетероатоми у якості кільцевих членів) та можуть включати будь-яку біциклічну групу, у якій будь-які із зазначених вище моноциклічних гетероциклів є конденсованими до бензольного кільця. Гетероарильна група може бути прикріплена через будь-який кільцевий атом (або кільцеві атоми для конденсованих кілець), та де показано, може необов'язково включати один або більше не-водневих замісників, якщо таке 60 прикріплення або заміщення не буде суперечити вимогам валентності або не буде приводити до одержання хімічно нестабільної сполуки. Приклади гетероарильних груп включають моноциклічні групи, такі як піроліл (наприклад, пірол-1-іл, пірол-2-іл та пірол-З-іл), фураніл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,4- триазоліл, 1-окса-2,3-діазоліл, 1-окса-2,4-діазоліл, 1-окса-2,5-діазоліл, 1-окса-3,4-діазоліл, 1-тіа- 2,3-діазоліл, 1-тіа-2,4-діазоліл, 1-тіа-2,5-діазоліл, 1-тіа-3,4-діазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл та піразиніл.
Приклади гетероарильних груп також включають біциклічні групи, такі як бензофураніл, ізобензофураніл, бензотієніл, бензо|сі|гієніл, 1Н-індоліл, ЗН-індоліл, ізоіндоліл, 1Н-ізоіндоліл, індолініл, ізоіїндолініл, бензімідазоліл, 1Н-індазоліл, 2Н-індазоліл, бензотриазоліл, 1Нн- піроло|(2,3-б|Іпіридиніл, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридиніл, 1Н-піролої|3,2-с|Іпіридиніл, 1Н-піролої3,2-
БІпіридиніл, ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридиніл, ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридиніл, 1Н-піразоло|4,3-Б|піридиніл, 1Н-піразолої|4,3-с|піридиніл, 1Н-піразолої3,4-с|піридиніл, 1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридиніл, 7Н-пуриніл, індолізиніл, імідазо|(1,2-а|піридиніл, імідазо|1,5-а|піридиніл, піразоло|1,5-а|піридиніл, піроло|(1,2-б|Іпіридазиніл, імідазо(1,2-с|Іпіримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, 1,6-нафтиридиніл, 1,7-нафтиридиніл, 1,8-нафтиридиніл, 1,5- нафтиридиніл, 2,6-нафтиридиніл, 2,7-нафтиридиніл, піридоїЇЗ,2-4|піримідиніл, піридо|4,3-4|піримідиніл, піридоїЇЗ,4-4|піримідиніл, піридоЇ2,3-4|піримідиніл, піридо|2,3-БВ|піразиніл, піридоїЇЗ,4-б|піразиніл, піримідої|5,4-4|піримідиніл, піразиноїЇ2,3-Бб|піразиніл, піримідо|4,5-4|піримідиніл, 1,2,3,4-тетрагідропіридої|2,3-б|піразиніл, 2,3- дигідробензоїб5І(/1,4|діоксиніл, 3,4-дигідро-2Н-піридоЇЗ,2-5111,4оксазиніл, 2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазоліл, бензо|д|тгіазоліл, 2,3-дигідро-1 Н-піроло(|2,3-б|Іпіридиніл, (1,2,Агриазоло|1,5- а|піридиніл, 2,3-дигідро-1Н-імідазо|4,5-б|піридиніл, тетразоло|1,5-а|Іпіридиніл, 7Н-піроло|2,3- д9|піримідиніл, піразоло|1,5-а|Іпіримідиніл, імідазо(1,2-а|піримідиніл, 4,5-дигідро-1 Н-піразолої3,4- д9|піримідиніл, 2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пуриніл, 5Н-піроло|2,3-б|Іпіразиніл, імідазо(1,2-а|піразиніл, імідазо|1,2-б|піридазиніл та 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразиніл. "Гетероарилен" відноситься до гетероарильних груп, які прикріплені через два кільцеві атоми цієї групи, де гетероарил приймає значення, визначені вище. Вони в основному мають визначену кількість атомів вуглецю у їх кільці або кільцях (наприклад, Сз5 гетероарилен відноситься до гетероариленової групи, що має З - 5 атомів вуглецю та 1 - 4 гетероатоми у
Зо якості кільцевих членів). Приклади гетероариленових груп включають полівалентні аналоги гетероарильних груп, описаних вище, такі як піридин-2,З-діїл, піридин-3,4-діїл, піразол-4,5-діїл, піразол-3,4-діїл та подібні. "Оксо" відноситься до кисню з подвійним зв'язком (0). "Відхідна група" відноситься до будь-якої групи, яка покидає молекулу у процесі фрагментації, включаючи реакції заміщення, реакції відщеплення, та реакції приєднання- відщеплення. Відхідні групи можуть бути нуклефугальними, при цьому група відходить з парою електронів, які спочатку слугували як зв'язок між відхідною групою та молекулою, або можуть бути електрофугальними, при цьому група відходить без пари електронів. Здатність нуклефугальних відхідних груп відходити залежить від її основності, при цьому найсильніші основи є найгіршими відхідними групами. Загально відомі нуклефугальні відхідні групи включають азот (наприклад, з діазоніумових солей); сульфонати, включаючи алкілсульфонати (наприклад, мезилат), фторалкілсульфонати (наприклад, трифлат, гексафлат, нонафлат та трезилат), та арилсульфонати (наприклад, тозилат, брозилат, клозилат та нозилат). Інші включають карбонати, іони галогенів, аніони карбонової кислоти, фенолят-аніони та алкоксиди.
Деякі сильніші основи, такі як МН: та ОН", можуть давати кращі відхідні групи шляхом обробки кислотою. Загально відомі електрофугальні відхідні групи включають протон, СО» та метали. "Протилежний енантіомер" відноситься до молекули, яка є не накладанною на дзеркальне відображення еталонної молекули, яка може бути отримана шляхом перевертання усіх стереогенних центрів еталонної молекули. Наприклад, якщо еталонна молекула має 5 абсолютну стереохімічну конфігурацію, тоді протилежний енантіомер має В абсолютну стереохімічну конфігурацію. Аналогічно, якщо еталонна молекула має 5,5 абсолютну стереохімічну конфігурацію, тоді протилежний енантіомер має Н,В стереохімічну конфігурацію і так далі. "Стереоїзомер"' та "стереоїзомери" сполуки із даною стереохімічною конфігурацією відносяться до протилежного енантіомеру сполуки та до будь-яких діастереоізомерів, включаючи геометричні ізомери (7/Е) сполуки. Наприклад, якщо сполука має 5,82 стереохімічну конфігурацію, її стереоізомери будуть включати її протилежний енантіомер, що має Н,5,2 конфігурацію, та її діастереомери, що мають 5,5,7 конфігурацію, В,А,2 конфігурацію,
З,В,Е конфігурацію, Н,5,Е конфігурацію, 5,5,Е конфігурацію та НВ,В,Е конфігурацію. Якщо бо стереохімічна конфігурація сполуки не визначена, тоді "стереоізомер" відноситься до будь-якої з можливих стереохімічних конфігурацій сполуки. "По суті чистий стереоізомер" та його варіанти відноситься до зразку, що містить сполуку, яка має певну стереохімічну конфігурацію та яка складає щонайменше приблизно 95 95 зразку. "Чистий стереоізомер" та його варіанти відноситься до зразку, що містить сполуку, яка має певну стереохімічну конфігурацію та яка складає щонайменше приблизно 99,5 95 зразку. "Суб'єкт" відноситься до ссавця, включаючи людину. "Фармацевтично прийнятні" речовини відносяться до таких речовин, які є підходящими для застосування до суб'єктів. "Лікування" відноситься до обернення, полегшення, інгібування прогресу або запобігання хворобі, розладу або стану, до якого застосовується такий термін, або обернення, полегшення, інгібування прогресу або запобігання одному або декільком симптомам такого захворювання, розладу чи стану. "Терапія" відноситься до дії "лікування," як визначено тільки що вище. «Лікарський засіб," "лікарська речовина," "активний фармацевтичний інгредієнт," та подібні, відносяться до сполуки (наприклад, сполуки Формули 1, включаючи субспоріднені сполуки та сполуки, що специфічно названі у описі), яка може бути використана для лікування суб'єкта, якому необхідна така терапія. "Ефективна кількість" лікарського засобу, "терапевтично ефективна кількість" лікарського засобу та подібні відносяться до кількості лікарського засобу, яка може бути використана для лікування суб'єкта та може залежати від маси та віку суб'єкта та шляху застосування серед інших аспектів. "Наповнювач" відноситься до будь-якого розріджувача або носія для лікарського засобу. "Фармацевтична композиція" відноситься до комбінації однієї або декількох лікарських речовин та одного або декількох наповнювачів. "Лікарський продукт, "фармацевтична лікарська форма, "лікарська форма," "кінцева лікарська форма" та подібні, відносяться до фармацевтичної композиції, підходящої для лікування суб'єкта, якому необхідна така терапія, та в основному може бути у формі таблеток, капсул, саше, що містять порошок або гранули, рідкі розчини або суспензії, пластири, плівки та подібні.
Зо "Стан, пов'язаний з 55714" та подібні фрази відносяться до хвороби, розладу або стану у суб'єкта, для якого активація 551 К4 може дати терапевтичну або профілактичну користь.
У описі можуть бути використані наступні абревіатури: Ас (ацетил); АСМ (ацетонітрил); АІВМ (азо-біс-ізобутиронітрил); АРІ (активний фармацевтичний інгредієнт); водн. (водний); ВІМАР (2,2'-біс(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил); Вос (трет-бутоксикарбоніл); Ср (карбобензилокси); дра (дибензиліденацетон); ОСС (1,3-дициклогексилкарбодіїмід); ДХЕ (1,1-дихлоретан); ДХМ (дихлорметан); БІАО (діїізопропіл азодикарбоксилат); ОІРЕА (М,М-діїзопропілетиламін, основа
Хуніга)) ДМА (М,М-диметилацетамід); ДМАП (4-диметиламінопіридин); ДМЕ (1,2- диметоксиетан); ДМФА (М,М-диметилформамід); ДМСО |(диметилсульфоксид); аррії (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен); ОТТ (дитіотреїтол); ЄЕСво (ефективна концентрація при напівмаксимальній реакції); ЕСА (етоксильований додециловий спирт, Вгіб35); ЕС (М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід); ЕДТА (етилендіамінтетраоцтова кислота); е.н. (енантіомерний надлишок); екв. (еквіваленти); Еї (етил); ЕВМ (триетиламін); ЕАс (етилацетат);
ЕН (етанол); НАТО /(2-(ЗН-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-Б|піридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроніум гексафторфосфат(Мм)); НЕРЕ5 (4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-етансульфонова кислота); АсОонН (оцтова кислота); НОВІ (1Н-бензої|41(11,2,3|Ігтриазол-1-ол); ІСво (концентрація при 50 95 інгібуванні); ІРА (ізопропанол); ІРАс (ізопропілацетат); ІРЕ (ізопропіловий ефір); Г0БА (літію дізопропіламід); ГІНМО5 (літію біс(триметилсиліл)амід); тСРВА (т-хлорпероксибензойна кислота); Ме (метил); МеОнН (метанол); МТВЕ (метил трет-бутиловий ефір); т.пл. (температура плавлення); МаоОі-Ви (натрію трет-бутоксид); МММ (М-метилморфолін); ММР (М-метил- піролідон); ОТ (трифлат); РЕ (петролейний ефір); РА (феніл); рЕСзво (-Іодіо(ЕСвхо), де ЕСхо дано у молярних (М) одиницях); ріСво (-Іоао(ІСво), де ІСво дано у молярних (М) одиницях); Рг (пропіл); с-
Рг (циклопропіл), і-Рг (ізопропілу; РТЕЕ (політетрафторетилен); КТ (кімнатна температура, приблизно від 20"С до 250); ТЗР (2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6- триоксид); ТСЕР (тріс(2-карбоксиетилуфосфін); ТФОК (трифтороцтова кислота); ТЕАА (2,2,2- трифтороцтовий ангідрид); ТГФ (тетрагідрофуран); ТМ5 (триметилсиліл); та Тгі5 буфер (2- аміно-2-гідроксиметил-пропан-1,З-діольний буфер).
Як описано, нижче, дане розкриття відноситься до сполук Формули 1 та їх фармацевтично прийнятних солей. Дане розкриття також відноситься до матеріалів та способів одержання сполук Формули 1, фармацевтичних композицій, які містять їх, та до застосування сполук бо Формули 1 та їх фармацевтично прийнятних солей (необов'язково у комбінації з іншими фармакологічно активними агентами) для лікування хвороб, розладів або станів ЦНС, включаючи хворобу Альцгеймера, та інші хвороби, розлади або стани, пов'язані з 5574.
Сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (1):
Х' вибирають з М та СЕ";
Х? вибирають з М та СВ;
ХЗ вибирають з М та СЕЗ; та
Х" вибирають з М та СЕ", за умови, що не більше, ніж два з Х", Х2, Х" та Х" являють собою М;
Х'З являє собою МЕ'З та Х'"? являє собою СЕ'»В'Є або Х'З являє собою СН»е та Х'"" являє собою МАЯ;
Ї вибирають з МЕЗ та О; г вибирають з 0 та 1; 5 вибирають з 0 та 1;
В', Ве, та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-«алкіл, Сзє циклоалкіл та С:-4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало;
В" вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало;
В» вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; або
В" та Р», разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопент-1-ен- 1,2-діїлл або фуран-2,З-діїл;
В та В" кожен незалежно вибирають з гало та Сі-з алкілу, або Ре та ВК", разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз.« циклоалкан-1,1-діїл;
В? вибирають з Н та С: алкілу;
В" та В" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; та (с) феніл та Сі. гетероарил, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало, Сі алкілу та Сі алкокси, де Сі гетероарильний замісник являє собою моноциклічне кільце з 5-6 кільцевими членами, у якому 1 - 4 кільцеві члени являють собою гетероатоми, кожен з гетероатомів незалежно вибраний з М, О та 5, за умови, що не більше, ніж один з кільцевих членів являє собою О або 5, та де кожен з С1-4 алкільних та Сі-4 алкокси необов'язкових замісників на фенілі та С:-5 гетероарилі незалежно заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; або
В? та В", разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз.4 циклоалкан- 1,1-діїл;
В" та 2 кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; або
В" та Кг, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз.« циклоалкан- 1,1-діїл;
ВЗ та В"? кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень; та (Б) Сі-лалкіл, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з ціано, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; та
В": та 5 кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; або
В": та К"5, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз-« циклоалкан- 60 1,1-діїл.
На додаток до варіанту здійснення (1) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (2) Х' являє собою СЕ, Х2 являє собою СК, ХЗ являє собою СЕЗ, та
Х" являє собою СЕУ.
На додаток до варіанту здійснення (2) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (3) В", В, ВЗ та КЕ" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та С:і.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (4) В", Ве, ВЗ та Е" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (5) В", Ве, ВУ, та Е" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл та Сзє циклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (6) В", В, ВЗ та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (7) В, Ве, ВЗ та К" кожен незалежно вибирають з водню, гало, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (8) А", Ве, ВЗ та К" кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (9) В! та К2 кожен незалежно вибирають з водню та метилу; та
ВЗ та В" кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (10) кожен з Е", В, ВЗ та В" являє собою водень; або
Зо (11) В" та РЕ», разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопент- 1- ен-1,2-дііл або фуран-2, З-діїл.
На додаток до варіанту здійснення (1), сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (12)
Х' являє собою М, Х2 являє собою СК-, ХЗ являє собою СЕЗ, та Х" являє собою СЕ.
На додаток до варіанту здійснення (12) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (13) В, ВЗ та КЕ" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (14) В, ВЗ, та КЕ" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (15) Ве, ВУ, та К" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл та Сзє циклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (16) В, ВЗ та КЕ" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (17) ВУ, ВЗ та ЕЕ" кожен незалежно вибирають з водню, гало, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (18) ВУ, ВЗ та 2" кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (19) В? вибирають з водню та метилу; та
ВЗ та В" кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (20) кожен з Кг, ВЗ та К" являє собою водень; або бо (21) В" та РУ, разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопент-1-
ен-1,2-дііл або фуран-2, З-діїл.
На додаток до варіанту здійснення (1), сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (22)
Х' являє собою СЕ", Х2 являє собою М, ХЗ являє собою СЕЗ, та Х" являє собою СВУ.
На додаток до варіанту здійснення (22) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (23) В", ВЗ та Е" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (24) В", ВЗ та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (25) В", ВЗ та КЕ" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл та Сзє циклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (26) В', ВЗ та Е" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (27) В", ВЗ та КЕ" кожен незалежно вибирають з водню, гало, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (28) В", ВЗ та КЕ" кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (29) ВЕ" вибирають з водню та метилу; та
ВЗ та В" кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (30) кожен з Е", ВЗ та КЕ" являє собою водень; або
Зо (31) В" та РЕ», разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопент-1- ен-1,2-дііл або фуран-2, З-діїл.
На додаток до варіанту здійснення (1), сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (32)
Х' являє собою СЕ, Х2 являє собою СКЗ, ХЗ являє собою М, та Х" являє собою СР.
На додаток до варіанту здійснення (32) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (33) А", В? та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (34) В", В? та Е" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (35) В", В? та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл та Сзє циклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (36) В", В: та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (37) В", В? та ЕЕ" кожен незалежно вибирають з водню, гало, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (38) В", В? та 2" кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (39) ВЕ! та К2 кожен незалежно вибирають з водню та метилу; та
В? вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (40) кожен з К", Вг, та ЕК" являє собою водень; або (41) В" та РУ, разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопент-1- 60 ен-1,2-дііл або фуран-2, З-діїл.
На додаток до варіанту здійснення (1), сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (42)
Х' являє собою СЕ, Х2 являє собою СКЗ, ХЗ являє собою СЕЗ, та Х" являє собою М.
На додаток до варіанту здійснення (42) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (43) В", В? та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (44) В", В? та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (45) В", В? та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл та Сзє циклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (46) В', В2 та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (47) В", В2 та ЕЗ кожен незалежно вибирають з водню, гало, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (48) В", В2 та ЕЗ кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (49) ВЕ! та К2 кожен незалежно вибирають з водню та метилу; та
ВЗ вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; або (50) кожен з Е', В? та ЕЗ являє собою водень.
На додаток до варіанту здійснення (1), сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (51)
Зо Х' являє собою М, Х2 являє собою М, ХЗ являє собою СЕЗ, та Х" являє собою СЕ.
На додаток до варіанту здійснення (51) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (52) ВЗ та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (53) ВЗ та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (54) ВЗ та Е" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл та Сзє циклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (55) ВЗ та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (56) ВЗ та КЕ" кожен незалежно вибирають з водню, гало, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (57) ВЗ та 2" кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (58) ВЗ та 2" кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (59) ВЗ та ЕК" являє собою водень; або (60) В" та РУ, разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопент-1- ен-1,2-дііл або фуран-2, З-діїл.
На додаток до варіанту здійснення (1), сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (61)
Х' являє собою М, Х2 являє собою СК, ХЗ являє собою М, та Х" являє собою СЕ. бо На додаток до варіанту здійснення (61) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (62) В? та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало гідрокси та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (63) В? та Е" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (64) В? та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл та Сзє циклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (65) В? та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (66) В? та КЕ" кожен незалежно вибирають з водню, гало, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (67) В? та 2" кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (68) В? вибирають з водню та метилу; та
В? вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (69) кожен з К2 та ЕК" являє собою водень; або (70) В" та Р», разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопент-1- ен-1,2-дііл або фуран-2, З-діїл.
На додаток до варіанту здійснення (1), сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (71)
Х' являє собою М, Х2 являє собою СВ, ХЗ являє собою СЕЗ, та Х" являє собою М.
На додаток до варіанту здійснення (71) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (72) В? та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (73) В? та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (74) В? та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл та Сзє циклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (75) В? та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (76) В? та ЕЗ кожен незалежно вибирають з водню, гало, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (77) В? та З кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (78) В? вибирають з водню та метилу; та
ВЗ вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; або (79) кожен з В? та ЕЗ являє собою водень.
На додаток до варіанту здійснення (1), сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (80)
Х' являє собою СЕ, Х2 являє собою М, ХЗ являє собою М, та Х" являє собою СЕ.
На додаток до варіанту здійснення (80) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (81) А" та КЕ" кожен незалежно вибирають з таких як: 60 (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та
(5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (82) В' та Е" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (83) В' та Е" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл та Сзє циклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (84) А" та ЕК" кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (85) В' та КЕ" кожен незалежно вибирають з водню, гало, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (86) В' та 2" кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (87) ЕВ вибирають з водню та метилу; та
А" вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (88) кожен з ЕК! та КК" являє собою водень; або (89) В" та РУ, разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопент-1- ен-1,2-дііл або фуран-2, З-діїл.
На додаток до варіанту здійснення (1), сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (90)
Х' являє собою СЕ", Х2 являє собою М, ХЗ являє собою СЕЗ, та Х" являє собою М.
На додаток до варіанту здійснення (90) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (91) В" та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та
Зо (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (92) А! та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (93) А" та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл та Сзє циклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (94) В" та ЕЗ кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (95) В! та ЕЗ кожен незалежно вибирають з водню, гало, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (96) В' та КЗ кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (97) АВ! вибирають з водню та метилу; та
ВЗ вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; або (98) кожен з Е! та ЕЗ являє собою водень.
На додаток до варіанту здійснення (1), сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (99)
Х' являє собою СЕ", Х2 являє собою СВ, ХЗ являє собою М, та Х" являє собою М.
На додаток до варіанту здійснення (99) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (100) В! та К- кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; 60 (101) В! та К- кожен незалежно вибирають з таких як:
(а) водень, гало та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (102) В! та К2 кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) Сі-4 алкіл та Сзє циклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (103) В! та К2 кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (104) В! та 22 кожен незалежно вибирають з водню, гало, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (105) АВ! та К? кожен незалежно вибирають з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу; (106) В! та 22 кожен незалежно вибирають з водню та метилу; або (107) кожен з ВЕ! та Б? являє собою водень.
На додаток, або альтернативно, до одного з варіантів здійснення (1) - (107) у попередніх абзацах, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (108) А» вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (109) А» вибирають з таких як: (а) гало та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (110) Ах» вибирають з таких як:
Зо (а) фтор, хлор, бром та ціано; та (р) метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, метокси, етокси, пропокси, та ізопропокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (111) А» вибирають з таких як: (а) фтор, хлор, бром та ціано; та (р) метил, етил, циклопропіл, метокси та етокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з фтору; (112) А» вибирають з фтору, хлору, брому, ціано, метилу, етилу, циклопропілу, метокси, етокси, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу, фторметокси, дифторметокси та трифторметокси; (113) ВА? вибирають з хлору, метилу, етилу, циклопропілу, трифторметилу та трифторметокси; або (114) А» вибирають з метилу, циклопропілу, трифторметилу та трифторметокси.
На додаток, або альтернативно, до одного з варіантів здійснення (1) - (114) у попередніх абзацах, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (115) Вб та К" кожен незалежно вибирають з фтору та метилу або разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють циклопропан-1,1-діїл або циклобутан-1, 1-діїл; (116) РЯ та К" обидва являють собою фтор або обидва являють собою метил або разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють циклопропан-1,1-ділл або циклобутан- 1,1-діїл; (117) В5 та В" обидва являють собою метил; або (118) 5 та К" обидва являють собою фтор.
На додаток, або альтернативно, до одного з варіантів здійснення (1) - (118) у попередніх абзацах, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (119) Ї являє собою МЕ.
На додаток до варіанту здійснення (119) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (120) В? вибирають з водню та метилу; або (121) В? являє собою водень.
На додаток, або альтернативно, до одного з варіантів здійснення (1) - (118) у попередніх бо абзацах, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (122) Ї являє собою 0.
На додаток, або альтернативно, до одного з варіантів здійснення (1) - (122) у попередніх абзацах, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (123) ЕР та КО кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; (Б) Сі-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, та Сі-4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; та (с) феніл та Сі. гетероарил, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало, Сі алкілу та Сі алкокси, де Сі гетероарильний замісник являє собою моноциклічне кільце з 5-6 кільцевими членами, у якому 1 - 4 кільцеві члени являють собою гетероатоми, кожен з гетероатомів незалежно вибраний з М, 0, та 5, за умови, що не більше, ніж один з кільцевих членів являє собою О або 5, та де кожен з Сі.4 алкільних та Сі-4 алкокси необов'язкових замісників на фенілі та С:-5 гетероарилі незалежно заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (124) В? та К'? кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень та гало; (5) Сі-лалкіл та Сі. алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; та (с) феніл та Сі. гетероарил, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало та С.і-4 алкілу, де Сі гетероарильний замісник являє собою моноциклічне кільце з 5-6 кільцевими членами, у якому 1 або 2 кільцеві члени являють собою гетероатоми, де кожен з цих гетероатомів являє собою М, та де кожен з С:-4 алкільних необов'язкових замісників на фенілі та Сі. гетероарилі незалежно заміщений за допомогою 0 -
З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (125) ВУ та 9 кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень та гало; (5) Сі-лалкіл та Сі. алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; та (с) феніл, піридиніл та піразоліл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало та С:і-4 алкілу, який заміщений за допомогою 0 - З
Зо необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (126) ЕР та КО кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень та гало; (р) метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси та етокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; та (с) феніл, піридиніл та піразоліл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало та метилу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (127) ВУ та 2"9 кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, фтор та хлор; (р) метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси та етокси; та (с) феніл, піридиніл та піразоліл, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з фтору, хлору та метилу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з фтору; (128) В? та К'? вибирають з водню, гало та С. алкілу; (129) В? та КЗ є однаковими та вибраними з водню, фтору та метилу; (130) ВА? та К'? являють собою водень; (131) ВА? та КО, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють
Сз.« циклоалкан-1,1-діїл; або (132) В" та "9, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють циклопропан- 1,1-діїл.
На додаток, або альтернативно, до одного з варіантів здійснення (1) - (132) у попередніх абзацах, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (133) А" та К"2 кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (134) А" та К!? кожен незалежно вибирають з водню та Сі-« алкілу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (135) В" та К"? кожен незалежно вибирають з водню та С. алкілу; 60 (136) В" та К"? кожен незалежно вибирають з водню, метилу та етилу;
(137) В" та К": є однаковими та вибирають з водню, гало та С.-4 алкілу; (138) В" та К": є однаковими та вибраними з водню та метилу; (139) В" та В"? являють собою водень; (140) ВА" та в", разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють
Сз.« циклоалкан-1, 1-діїл; або (141) А" та в", разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють циклопропан-1,1-діїл.
На додаток, або альтернативно, до одного з варіантів здійснення (1) - (141) у попередніх абзацах, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (142) Х'"З являє собою МВ" та Х"" являє собою СЕ"5В/6,
На додаток до варіанту здійснення (142) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (143) ВЗ вибирають з таких як: (а) водень; та (Б) Сі-лалкіл, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з ціано, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (144) ВЗ вибирають з водню та Сі-алкілу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з ціано, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0 або 1 необов'язкового заміснику, незалежно вибраного з гало; (145) В'З вибирають з водню, метилу, ціанометилу та бензоїлметилу, який заміщений за допомогою 0 або 1 необов'язкового заміснику, незалежно вибраного з гало; (146) В'З вибирають з водню, метилу, ціанометилу та хлорбензоїлметилу; (147) В'З вибирають з водню та метилу; або (148) ВЗ являє собою метил.
На додаток, або альтернативно, до одного з варіантів здійснення (142) - (148) у попередніх абзацах, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (149) В!» та К"Є кожен незалежно вибирають з таких як: (а) водень, гало, гідрокси та ціано; та
Зо (5) Сі-« алкіл, Сзє циклоалкіл та Сі.4 алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (150) В» та К'5 кожен незалежно вибирають з водню та С.і-« алкілу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало; (151) В": та К'5 кожен незалежно вибирають з водню, метилу та етилу; (152) В": та К'5 являє собою водень; (153) ВЗ та Кб, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють
Сз.« циклоалкан-1,1-діїл; або (154) В» та К"5, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють циклобутан- 1,1-діїл.
На додаток, або альтернативно, до одного з варіантів здійснення (1) - (141) у попередніх абзацах, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких (155) Х"З являє собою СН» та Х'"" являє собою МЕ".
На додаток до варіанту здійснення (155) у попередньому абзаці, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (156) В"? вибирають з таких як: (а) водень; та (Б) Сі-лалкіл, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з ціано, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0 - З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з гало;
БО (157) В'"" вибирають з водню та С.-4 алкілу; або (158) В'"" являє собою С. алкіл.
На додаток, або альтернативно, до одного з варіантів здійснення (1) - (158) у попередніх абзацах, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (159) г дорівнює 0; або (160) г дорівнює 1.
На додаток, або альтернативно, до одного з варіантів здійснення (1) - (160) у попередніх абзацах, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (161) 5 дорівнює 0; або (162) 5 дорівнює 1. бо Сполуки Формули 1 включають варіанти здійснення (1) - (162), описані у попередніх абзацах та всі сполуки, конкретно названі у прикладах, та можуть існувати у вигляді солей, комплексів, сольватів, гідратів та рідких кристалів. Аналогічно, сполуки Формули 1, які являють собою солі, можуть існувати у вигляді комплексів, сольватів, гідратів та рідких кристалів.
Сполуки Формули 1 можуть утворювати фармацевтично прийнятні комплекси, солі, сольвати та гідрати. Ці солі включають солі приєднання кислоти (включаючи дикислоти) та основні солі. Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти включають солі, одержані з неорганічних кислот, таких як соляна кислота, азотна кислота, ортофосфорна кислота, сірчана кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, фтористоводнева кислота та фосфорні кислоти, а також нетоксичні солі, що одержують з органічних кислот, таких як аліфатичні моно- та дикарбонові кислоти, феніл-заміщені алканові кислоти, гідроксиалканові кислоти, алкандіонові кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні та ароматичні сульфонові кислоти тощо. Такі солі включають ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бікарбонат, карбонат, бісульфат, сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, едизилат, езидат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат, гідрофосфат, дигідрофосфат, піроглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат та ксинофоат.
Фармацевтично прийнятні основні солі включають солі, що одержують з основ, включаючи катіони металів, такі як катіон лужних або лужноземельних металів, а також аміни. Приклади підходящих катіонів металів включають натрій, калій, магній, кальцій, цинк та алюміній.
Приклади підходящих амінів включають аргінін, М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діеєтиламін, діетаноламін, дициклогексиламін, етилендіамін, гліцин, лізин, М-метилглюкамін, оламін, 2-аміно-2-гідроксиметил-пропан-1,3-діол та прокаїн. Обговорення корисних солей приєднання кислоти та основних солей дивись у 5. М. Вегде та інш., У. Рпапт. зсі. (1977) 66:1- 19; також дивись у 5іайі та УУеппцшй, Напаросок ої Рнаптасеціїйса! Зайве: Ргорепієвз, Зеїесіп, апа ве (2002).
Фармацевтично прийняті солі можуть бути одержані з використанням різних методів.
Наприклад, сполука Формули 1 може бути введена у реакцію з відповідною кислотою або
Зо основою з одержанням бажаної солі. Альтернативно, попередник сполуки Формули 1 може бути введений у реакцію з кислотою або основою для видалення кислотної або основної лабільної захисної групи або для відкриття лактонової або лактамної групи попередника. Додатково, сіль сполуки Формули 1 може бути перетворена у іншу сіль (або вільну форму) шляхом обробки відповідною кислотою або основою або шляхом контактування з іонообмінною смолою. Після реакції сіль може бути виділена фільтруванням, якщо вона випадає в осад з розчину, або випаровуванням для виділення солі. Ступінь іонізації солі може варіюватися від повністю іонізованої до майже неіонізованої.
Сполуки Формули 1 можуть існувати у ряді твердих станів, починаючи від повністю аморфного до повністю кристалічного. Термін "аморфний" відноситься до стану, при якому матеріалу не вистачає впорядкованості на молекулярному рівні та, залежно від температури, він може виявляти фізичні властивості твердої речовини або рідини. Зазвичай такі матеріали не дають характерних спектрів рентгенівської дифракції, та, виявляючи властивості твердої речовини, більш формально описуються як рідина. При нагріванні відбувається зміна властивостей від твердого стану до рідкого, що характеризується зміною стану, як правило, другого порядку («перехід у склоподібний стан»). Термін "кристалічний" відноситься до твердої фази, у якій матеріал має регулярну впорядковану внутрішню структуру на молекулярному рівні та дає характерний спектр рентгенівської дифракції з визначеними піками. Такі матеріали при достатньому нагріванні також виявлятимуть властивості рідини, але перехід від твердого до рідкого стану характеризується фазовою зміною, як правило, першого порядку ("температура плавлення").
Сполуки Формули 1 можуть також існувати у несольватованій та сольватованій формах.
Термін "сольват" описує молекулярний комплекс, що включає сполуку та одну або більше фармацевтично прийнятих молекул розчинника (наприклад, етанолу). Термін "гідрат" означає сольват, у якому розчинником є вода. Фармацевтично прийнятні сольвати включають сполуки, у яких розчинник може бути ізотопно заміщений (наприклад, 020, ацетон-двє, ДМСО- дв).
Прийнята у даний час система класифікації сольватів та гідратів органічних сполук являє собою систему, яка проводить відмінність між сольватами та гідратами з ізольованими сайтами, канальними сольватами та гідратами, а також сольватами та гідратами, координованими іонами металів. Див., наприклад, К. К. Моїтів (Н. 5. ВгіЧаїп ред.) Роїутогрпі5т іп Рпаптасеціїса! Зоїїадв5 бо (1995). Сольвати та гідрати з ізольованими сайтами - це такі, у яких молекули розчиннику
(наприклад, води) є ізольованими від безпосереднього контакту одна з іншою завдяки вклинюванню молекул органічної сполуки. У канальних сольватах молекули розчинника лежать у гратчастих каналах, де вони знаходяться поруч з іншими молекулами розчиннику. У координованих іонами металів сольватах молекули розчинника зв'язані з іоном металу.
Коли розчинник або вода сильно зв'язані, комплекс матиме чітко визначену стехіометрію, незалежну від вологості. Однак, коли розчинник або вода слабко зв'язані, як у канальних сольватах та у гігроскопічних сполуках, вміст води або розчинника буде залежати від вологості та умов висихання. У таких випадках, як правило, спостерігається відсутність стехіометрії.
Сполуки Формули 1 можуть також існувати як багатокомпонентні комплекси (крім солей та сольватів), у яких сполука (лікарський засіб) та щонайменше один інший компонент присутні у стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Комплекси цього типу включають клатрати (комплекси включення лікарський засіб-хазяїн) та співкристали. Останні, як правило, визначаються як кристалічні комплекси нейтральних молекулярних складових, які пов'язані між собою за допомогою нековалентних взаємодій, але також можуть бути комплексом нейтральної молекули з сіллю. Співкристали можуть бути отримані кристалізацією у розплаві, перекристалізацією з розчинників або фізичним подрібненням компонентів разом. Див., наприклад, О. АїЇтаг55оп та М. 9. 2ауюгоїко, Спет. Соттип. (2004) 17:1889-1896. Загальний огляд багатокомпонентних комплексів див. у .). К. Наїпебрііап, 9. Рнагт. 5сі. (1975) 64(8):1269-88.
У відповідних умовах сполуки Формули 1 можуть існувати у мезоморфному стані (мезофаза або рідкий кристал). Мезоморфний стан знаходиться між справжнім кристалічним станом та справжнім рідким станом (або розплавом, або розчином). Мезоморфізм, що виникає у результаті зміни температури, описується як «термотропний», а мезоморфізм, що виникає у результаті додавання другого компоненту, такого як вода або інший розчинник, описується як "ліотропний". Сполуки, що мають потенціал утворювати ліотропні мезофази, описуються як "амфіфільні" та включають молекули, які мають полярний іонний залишок (наприклад, -боО'Ма:х, -бОСК:, -5Оз'Ма") або полярний неіонний залишок (такий як -М'МУ(СНЗз)з). Див., наприклад, М. Н. Нагі5погпе та А. 5іцагі, Стузіаі5 апа (Пе Роїагігіпд Місго5соре (4те вид., 1970).
Кожна сполука Формули 1 може існувати у вигляді поліморфів, стереоізомерів, таутомерів або будь-якої їх комбінації, може бути мічена ізотопами, може бути результатом введення
Зо проліків або утворювати метаболіт після введення. "Проліки" означають сполуки, що мають незначну або зовсім не мають фармакологічної активності, які, метаболізуючись іп мімо, можуть перетворитися на сполуки, що мають бажану фармакологічну активність. Проліки можна готувати шляхом заміни відповідних функціональних груп, присутніх у фармакологічно активних сполуках, на "про-залишки", як описано, наприклад, у
Н. Випадааг, Оезідп ої Ргодгид5 (1985). Приклади проліків включають складноефірні, ефірні або амідні похідні сполук Формули 1, що мають групи карбонової кислоти, гідрокси або амінофункціональні групи, відповідно. Подальші обговорення проліків дивись, наприклад, у Т.
Нідиспі та М. З(еПа "Рго-дгид5 аз Момеї! Оеїїмегу Зузіет5," АС бутрозішт бепез 14 (1975) та Е.
В. Коспе ред., Віогемегзіріє Сагтієг5 іп Огид Оеєвідп (1987). "Метаболіти" відносяться до сполук, що утворюються іп мімо при введенні фармакологічно активних сполук. Приклади включають гідроксиметил, гідрокси, вторинний амін, первинний амін, фенол та похідні карбоксильної кислоти сполук Формули 1, що мають метил, алкокси, третинний амін, вторинний амін, феніл та амідні групи, відповідно.
Сполуки Формули 1 можуть існувати у вигляді стереоізомерів, які є результатом присутності одного або декількох стереогенних центрів, одного або більше подвійних зв'язків або обох.
Стереоізомери можуть бути чистими, по суті чистими або сумішами. Такі стереоіїізомери можуть також виникати у результаті приєднання кислоти або основних солей, у яких протиїон є оптично активним, наприклад, коли протиіоном являє собою ЮО-лактат або І -лізин.
Сполуки Формули 1 можуть існувати у вигляді таутомерів, які є ізомерами, отриманими у результаті таутомеризації. Таутомерна ізомерія включає, наприклад, таутомерію імін-енамін, кето-енол, оксим-нітрозо та амід-імідна кислота.
Сполуки Формули 1 можуть виявляти більше ніж один тип ізомерії.
Геометричні (цис/транс) ізомери можуть бути розділені звичайними методами, такими як хроматографія та фракційна кристалізація.
Звичайні методи отримання або виділення сполуки, що має специфічну стереохімічну конфігурацію, включають хіральний синтез із відповідного оптично чистого попередника або розділення рацемата (або рацемата солі або похідної) з використанням, наприклад, хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може реагувати з відповідною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом 60 або, якщо сполука Формули 1 містить кислотний або основний залишок, кислотою або основою,
наприклад, винною кислотою або 1-фенілетиламіном. Отримана діастереомерна суміш може бути розділена хроматографією, фракційною кристалізацією тощо, та відповідний діастереоїзомер може бути перетворений у сполуку, що має необхідну стереохімічну конфігурацію. Для подальшого обговорення методів розділення стереоізомерів дивись Е. Ї. ЕЇіє! та 5. Н. УМіеп, З(егеоспетівзігу ої Огдапіс Сотроипаз (1994).
Сполуки Формули 1 можуть мати ізотопні варіації при яких щонайменше один атом замінюється атомом, що має однаковий атомний номер, але атомна маса відрізняється від атомної маси, що зазвичай зустрічається у природі. Ізотопи, придатні для включення у сполуки
Формули 1, включають, наприклад, ізотопи водню, такі як 2Н та ЗН; ізотопи вуглецю, такі як 116, 1365 та 17С; ізотопи азоту, такі як "ЗМ та "»М; ізотопи кисню, такі як 750, 170 та 7180; ізотопи сірки, такі як 555; ізотопи фтору, такі як "ВЕ; ізотопи хлору, такі як З36СІ, та ізотопи йоду, такі як 729| та 1251.
Застосування ізотопних варіацій (наприклад, дейтерій, "-Н) може надати певні терапевтичні переваги, що виникають внаслідок більшої метаболічної стабільності, для прикладу, збільшений період напіввиведення іп мімо або зменшені вимоги до дозування. Додатково, деякі ізотопні варіації розкритих сполук можуть включати радіоактивний ізотоп (наприклад, тритій, ЗН або ""С), який може бути корисним у дослідженнях розподілу лікарських речовин та/або субстрату.
Заміна ізотопами, що випромінюють позитрон, такими як "С, 8Е, 150 та "ЗМ, може бути корисною у дослідженнях позитронної емісійної топографії (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецепторів субстрату. Ізотопно мічені сполуки можуть бути приготовані за способами, аналогічними описаним у іншому розділі опису, використовуючи відповідний мічений ізотопом реагент замість неміченого реагенту.
Сполуки Формули 1 можуть бути приготовані з використанням методик, описаних нижче.
Деякі схеми та приклади можуть опускати деталі загальних реакцій, включаючи окислення, відновлення тощо, способи розділення (екстракція, випаровування, осадження, хроматографія, фільтрація, розтирання, кристалізація та подібні) та аналітичні процедури, які відомі людям, що мають звичайну кваліфікацію у галузі органічної хімії. Подробиці таких реакцій та методів можна знайти у ряді трактатів, включаючи Кіспага Гагоск, Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетоптаїйопе (1999), та багатотомну серію під редакцією Міспаєї В. тій та інш., Сотрепаїшт ої Огдапіс
Зупіпеїйс Меїпод5 (1974 еї 5ед.). Вихідні матеріали та реагенти можуть бути отримані з
Зо комерційних джерел або приготовані з використанням літературних методів. Деякі схеми реакцій можуть пропускати мінорні продукти, що виникають у результаті хімічних перетворень (наприклад, спирт з гідролізу складного ефіру, СО» з декарбоксилювання ди-кислоти тощо).
Крім того, у деяких випадках реакційні проміжні сполуки можуть бути використані на наступних етапах без виділення або очищення (тобто іп 5йи).
У деяких наведених нижче схемах реакцій та прикладах певні сполуки можна приготувати із застосуванням захисних груп, які запобігають небажаній хімічній реакції у інших реакційноздатних місцях. Захисна група також може використовуватися для підвищення розчинності або іншим чином модифікувати фізичні властивості сполуки. Для обговорення стратегій захисних груп, опис матеріалів та способів встановлення та видалення захисних груп та підбірку корисних захисних груп для загально відомих функціональних груп, включаючи аміни, карбоксильні кислоти, спирти, кетони, альдегіди тощо, дивись у Т. МУ. сгеепе та Р. б.
Муцїв, Ргоїесіїпд СтоиМрз іп Огдапіс Спетівігу (1999) та Р. Косіеп5кКі, Ргоїесіїме СтгоиМрз (2000).
Як правило, хімічні перетворення, описані у всьому описі, можуть бути здійснені із застосуванням по суті стехіометричних кількостей реагентів, хоча певні реакції можуть виграти від використання надлишку одного або декількох реагентів. Додатково, багато реакцій, розкритих у всьому описі, можуть проводитися при кімнатній температурі (КТ) та тиску навколишнього середовища, але залежно від кінетики реакції, виходу тощо, деякі реакції можуть проходити при підвищеному тиску або використовувати більш високі температури (наприклад, умови зрошення) або нижчі температури (наприклад, від 78 " С до 0 С). Будь-яке посилання у розкритті та Формулі винаходу на стехіометричний діапазон, діапазон температур, діапазон рН тощо, незалежно від того, чи явно використовується слово "діапазон", також включає зазначені кінцеві точки.
У багатьох хімічних перетвореннях також може використовуватися один або декілька сумісних розчинників, які можуть впливати на швидкість реакції та вихід. Залежно від природи реагентів, одним або декількома розчинниками можуть бути полярні протонні розчинники (включаючи воду), полярні апротонні розчинники, неполярні розчинники або деяка їх комбінація.
Типові розчинники включають насичені аліфатичні вуглеводні (наприклад, н-пентан, н-гексан, п- гептан, н-октан, циклогексан, метилциклогексан); ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилени); галогеновані вуглеводні (наприклад, метиленхлорид, хлороформ, бо тетрахлорид вуглецю); аліфатичні спирти (наприклад, метанол, етанол, пропан-1-ол, пропан-2-
ол, бутан-1-ол, 2-метил-пропан-1-ол, бутан-2-ол, 2-метил-пропан-2-ол, пентан-1-ол, 3-метил- бутан-1-ол, гексан-1-ол, 2-метокси-етанол, 2-етокси-етанол, 2-бутокси-етанол, 2-(2-метокси- етокси)-етанол, 2-(2-етокси-етокси)-етанол, 2-(2-бутокси-етокси)-етанол); ефіри (наприклад, діетиловий ефір, ді-ізопропіловий ефір, дибутиловий ефір, 1,2-диметокси-етан, 1,2-діетокси- етан, 1-метокси-2-(2-метокси-етокси)-етан, 1-етокси-2-(2-етокси-етокси)-етан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан); кетони (наприклад, ацетон, метилетилкетон); складні ефіри (метилацетат, етилацетат); азот-вмісні розчинники (наприклад, формамід, М,М-диметилформамід, ацетонітрил, М-метил-піролідон, піридин, хінолін, нітробензол); сірко-вмісні розчинники (наприклад, дисульфід вуглецю, диметил-сульфоксид, тетрагідро-тіофен-1,1-діоксид); та фосфор-вмісні розчинники (наприклад, гексаметилфосфорний триамід).
У схемах нижче, ідентифікатори замісників (І, г, 5, А», Вб, В", ВЯ, Во, А", Ве, ХХ, Х2г, ХУ, ХУ,
Х'З та Х'У) приймають значення, визначені вище для Формули 1. Однак, як згадувалося раніше, деякі вихідні речовини та проміжні продукти можуть включати захисні групи, які видаляються до отримання кінцевого продукту. У таких випадках ідентифікатор замісника відноситься до залишків, визначених у Формулі 1, та до тих залишків, що мають відповідні захисні групи. Для прикладу, вихідний матеріал або проміжний продукт у схемах може включати Х"З замісник, що має потенційно реакційний амін. У таких випадках Х"З включає залишок із, наприклад, групою
Вос або Сбр7, прикріпленою до аміну, або без неї.
У Схемі А показано загальний спосіб одержання сполук Формули 1, коли І. являє собою МЕ (Формула 1А). У відповідності з цим способом, похідна пропанової кислоти (АТ) вступає у реакцію з піперидиніламіном (Аг, г - 0) або піперидинілметанаміном (А2, г - 1), де Х"З - МВ" та
Х - СВ» або Х7З - СН»е та Х"Я - МВ" та обидва КЗ та К"" не являють собою Н. Зазначену реакцію проводять, використовуючи стандартні амідні сполучні агенти, такі як НАТО, ОСС, ЕОС гідрохлорид, ТЗР або 2-хлор-1-метилпіридин-1-іум йодид, у присутності ненуклеофільної основи (наприклад, ЕМ, БІРЕА) та одного або більше сумісних полярних розчинників (наприклад,
ДХМ, ДМА, ДМФА, ТГФ). Амідне сполучення може проводитися при температурах у інтервалі від кімнатної температури до приблизно 80 "С. НОВІ може бути використаний для полегшення перебігу реакції. Хоча не показано у Схемі А, пропанамід (Формула 1А, ВЗ? - Н) може вступати у реакцію з алкіл-галогенідом (наприклад, КЗ, В? - (1-4 алкіл)у у присутності сильної
Зо ненуклеофільної основи (наприклад, Ман) та сумісного полярного апротонного розчиннику (наприклад, ДМФА) з одержанням М-алкіл-пропанаміду (Формула 1А, В8 - С.г алкіл). ее
Н І в3 х е о 4 5 г о в' в С о д2 2
Кох аа бе ик ї ех" вв! вв і вде Із е о 11 12 д1 1А вв
СхемаА
У Схемі В також показано загальний спосіб одержання сполук Формули 1, коли Ї являє собою МА8 (Формула ТА). У відповідності з цим способом, похідну пропанової кислоти (А1) вводять у реакцію з піперидиніламіном (В1 або В2, г - 0) або піперидинілметанаміном (В1 або
В2, г - 1), де РО являє собою амін-захисну групу, таку як Вос або Ср. Амідне сполучення проводять, використовуючи реагенти та умови, описані у Схемі А, з одержанням захищеного піперидиніл або піперидинілметил пропанаміду (ВЗ або В4). Після зняття групи Ро, похідна піперидину без захисту (В5 або Вб) може бути введена у реакцію з алкіл-галогенідом (В' або ІВ8) у присутності слабкого відновника, такого як ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, та сумісного розчиннику (наприклад, ДХМ, Меон) з одержанням сполуки Формули ТА.
Цей пропанамід (Формула ТА, КЗ - Н) може бути введений у реакцію з алкіл-галогенідом (наприклад, КІ, ВВ - С..4 алкіл) у присутності сильної ненуклеофільної основи (наприклад, Ман) та сумісного полярного апротонного розчиннику (наприклад, ДМФА) з одержанням М-алкіл- пропанаміду (Формула 1А, В8 - С. алкіл).
к3 А
М г Ї в"
Н 9
Кк М о хе хі в в 11512 рр в" 7 в в Х о х о | | 16 (й | в! х В - 6 1:31 : :і- - ------7---Ф 15 й о он х о ї г 5 в во в в? в'/ вера М в? Ро в" в':
А1 в
Ві Ро
М ; 7 М
Н в3 Зняття захисту о
Кк в" в в2 хі од? хів?
ХЕ | о х | 9 16 в 2 Ро :
Ху о М г 5 й ей о 7 г 5 в вв евз я В' дева МН в"? 7 ви вв" ва во о
Зняття захисту ще в7 хх ж о хі и х ХГ о щи хо о хі вв хг у тк г УМНо--- ль о і г 5 Кк ев вне ев в в хз в й в ! 11 12 11 12 ве кА ІА вв
Схема В
У Схемі С показано загальний спосіб одержання сполук Формули 1, коли Ї являє собою О (Формула 18). У відповідності з цим способом, похідну пропанової кислоти (АТ7) вводять у реакцію з гідроксипіперидином (СІ, г - 0) або гідроксиметилпіперидином (С1, г - 1), де Х"З -
МА"З та Х'Я - СВА"»В'Я або Х'З - СНе та Х - МВА! та обидва КЗ та В" не являють собою Н.
Зазначену реакцію проводять у присутності ОСС, каталітичної кількості ДМАП, та одного або декількох сумісних полярних розчинників (наприклад, ДХМ, ДМА, ДМФА) при приблизно кімнатній температурі що приводило до одержання піперидиніл або піперидинілметил пропаносату (Формула 18).
но7 ої ех" в3 1 з о в 4 5 хі в" 1112 жх в є ї о я кв х С о 2 2 бе а бе Ук ; х хи
Вб ОСС, ОМАР (кат) ве в в г е о в" в': д1 18в
У Схемі О показано загальний спосіб одержання сполук Формули 1, коли І. являє собою 0. У відповідності з цим способом, похідну пропанової кислоти (Аї) вводять у реакцію з гідроксипіперидином (01 або 02, г - 0) або гідроксиметилпіперидином (01 або 02, г - 1), де РО являє собою амін-захисну групу, таку як Вос або Ср. Зазначену реакцію проводять у присутності ОСС, каталітичної кількості ДМАП, та одного або декількох сумісних полярних розчинників (наприклад, ДХМ, ДМА, ДМФА). Естерифікацію, як правило, проводять при кімнатній температурі та вона забезпечує одержання захищеного піперидиніл або піперидинілметил пропаноату (03 або 04). Після видалення Ро, похідна піперидину без захисту (05 або Об) може бути введена у реакцію з алкіл-альдегідом (В" або Ве) у присутності слабкого відновника, такого як ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, та сумісного розчиннику (наприклад, ДХМ, Меон), що приводило до одержання сполуки Формули 18.
в" но7 7 С-а
З М о хе хі в? в 11512 рр в"
Ж в в Х о х о | | 16
І, | р1 х. В
Кох о он хх о от 5 в"
Вб т ОСС, ОМАР (кат.) во в7 ВЗ М. в? Ро в" в':
А1 рз
РО но7 7 СМ
ОСС, ОМАР (кат.) в3 Зняття захисту в о в" в': р2 хі од? хі ав? са | о х | 9 16
Ї в х2 Ро ї -- о о7 т М Кох о о7 т -в
Вб в в вв З МН
ГИ в" ее вв" ра рь о
Зняття захисту в3 Й в7 хі в ю хи
К.І й КІ Ї хі вв х2 -к УК» г «еМНоО- 2 (( / («Я8 З 65 ( 6( Я- - - - 5 и -к у о о г 5 х во в З ев вЗ хз в й в ! 11 12 11 12
Ов па ІВ вв
У Схемі Е показано загальний спосіб одержання сполук Формули 1. У відповідності з цим способом, спирт (Е1) спочатку обробляють сильною основою (наприклад, Ман) у присутності сумісного розчиннику (наприклад, ДМФА, ТГФ) та потім вводять у реакцію з арил- або гетероарил-галогенідом (Е2, БК - гало), який включає азотний кільцевий атом або електроноакцепторну групу у орто або пара положенні до Б'". Першу стадію, як правило, проводять при температурі від 0 "С до кімнатної температури, та другу стадію, як правило, проводять при температурі від кімнатної до приблизно 80"С. Спирт (Еї) включає піперидинільний залишок, де Х"З - МІА'З та ХХ? - СВ5В'5 або Х"З - СН» та Хя - МІВ"я та обидва
В'З та К"" не являють собою Н. Альтернативно, піперидинільний залишок може включати амін- захисну групу (наприклад, Вос або Ср), яку далі видаляють, що приводило до одержання сполуки Формули 1, де КЗ абокК'"" являє собою Н. Крім того, продукт (Формула 1, ВВ - Н) може бути введений у реакцію з алкіл-галогенідом (наприклад, КІ, ВЗ - Су-4 алкіл) у присутності сильної ненуклеофільної основи (наприклад, Ман) та сумісного полярного апротонного розчиннику (наприклад, ДМФА), що приводило до одержання М-алкіл-пропанаміду (Формула 1,
ВВ - С. алкіл).
4 5 о са й о і. но (г - хх" 1. Основа Ху о І : ХХ"
Й 11512 2. С в 1112 "ев Ху д'7 "ев
Е! Е? 1
Способи, зображені на схемах, можуть змінюватися за бажанням. Для прикладів, захисні групи можуть бути встановлені або видалені, а продукти можуть бути додатково ускладнені за допомогою, наприклад, алкілування, ацилювання, гідролізу, окислення, відновлення, амідування, сульфонування, алкінування та подібних, що приводить до одержання бажаного кінцевого продукту. Крім того, будь-який проміжний або кінцевий продукт, який включає суміш стереоіїзомерів, може бути необов'язково очищеним за допомогою хіральної колонкової хроматографії (наприклад, надкритичної рідинної хроматографії) або шляхом дериватизації з оптично чистими реагентами, як описано вище, що приводило до одержання бажаного стереоізомеру.
Сполуки Формули 1, які включають сполуки, зазначені вище, та їх рармацевтично прийняті комплекси, солі, сольвати та гідрати, слід оцінювати на їх біофармацевтичні властивості, такі як розчинність та стабільність розчину у інтервалі рН, проникність та подібні, щоб вибрати відповідну лікарську форму та шлях введення. Сполуки, призначені для фармацевтичного застосування, можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів, та їх можна отримувати, наприклад, у вигляді твердих пресованих мас, порошків або плівок такими способами, як осадження, кристалізація, сублімаційна сушка, сушіння розпиленням, сушіння випаровуванням, мікрохвильова сушка або радіочастотна сушка.
Сполуки Формули 1 можуть вводитись окремо або у комбінації одна з іншою або з однією або декількома фармакологічно активними сполуками, які відрізняються від сполук Формули 1.
Як правило, одну або декілька з цих сполук вводять як фармацевтичну композицію (склад) у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами. Вибір наповнювачів залежить, серед іншого, від конкретного способу введення, впливу наповнювача на розчинність та стабільність, та природи лікарської форми. Корисні фармацевтичні композиції та способи їх одержання можна знайти, наприклад, у А. К. Сеппаго (ред.), Ветіпдіоп: Те
Зсіепсеє апа Ргасіїсе ої Рпнаптасу (20те вид., 2000).
Сполуки Формули 1 можна вводити перорально. Пероральне введення може включати ковтання, у цьому випадку сполука потрапляє у кров через шлунково-кишковий тракт.
Альтернативно або додатково, пероральне введення може включати введення через слизову оболонку (наприклад, букальне, сублінгвальне, супралінгвальне введення) таким чином, що сполука потрапляє у кров через слизову оболонку порожнини рота.
Склади, придатні для перорального введення, включають тверді, напівтверді та рідкі системи, такі як таблетки; м'які або тверді капсули, що містять мульти- або наночастинки, рідини або порошки; пастилки, які можуть бути наповнені рідиною; жувальні гумки; гелі; швидкодисперсні лікарські форми; плівки; супозиторії; спреї; та букальні або мукоадгезивні пластири. Рідкі склади включають суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Такі склади можуть бути використані як наповнювачі у м'яких або твердих капсулах (виготовлених, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози), та, як правило, містять носій (наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або підходяще масло) та один або більше емульгуючих агентів, суспендуючих агентів або обох. Рідкі склади також можуть бути приготовані шляхом відновлення твердої речовини (наприклад, із саше).
Сполуки Формули 1 також можуть бути використані у швидкорозчинних лікарських формах, лікарських формах, які швидко диспергуються, таких як ті, що описані у Гіапуд та Спеп, Ехрегі
Оріпіоп іп Тнегарешіс Раїепів (2001) 11(6):981-986.
Для таблетованих лікарських форм, залежно від дози, активний фармацевтичний інгредієнт (АРІ) може складати приблизно від 1 мас. 95 до приблизно 80 мас. 95 лікарської форми або більш типово від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 лікарської форми. На додаток до
АРІ, таблетки можуть включати один або більше дезінтегрантів, зв'язувальних речовин, розріджувачів, поверхнево-активних речовин, ковзких речовин, змащувальних речовин, антиоксидантів, барвників, ароматизаторів, консервантів та агентів, що маскують смак.
Приклади дезінтегрантів включають натрію крохмалю гліколят, карбоксиметилцелюлозу натрію, карбоксиметилцелюлозу кальцію, кроскармелозу натрію, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, Сів алкіл-заміщену гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль та альгінат натрію. Як правило, дезінтегрант буде складати приблизно від 1 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95 або приблизно від 5 мас. 95 до приблизно 20 мас. 95 лікарської форми.
Зв'язувальні речовини, як правило, використовуються для надання когезійних властивостей рецептурі таблетки. Підходящі зв'язувальні речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, полієтиленгліколь, природні та синтетичні камеді, полівінілпіролідон, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки можуть також містити розріджувачі, такі як лактоза (моногідрат, моногідрат, висушений розпиленням, безводна), маніт, ксиліт, декстроза, сахароза, сорбіт, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль та двоосновний кальцію фосфат дигідрат.
Таблетки можуть також включати поверхнево-активні агенти, такі як лаурилсульфат натрію та полісорбат 80, та ковзкі речовини, такі як діоксид кремнію та тальк. Якщо вони присутні, поверхнево-активні агенти можуть складати приблизно від 0,2 мас. 96 до приблизно 5 мас. 95 таблетки, а мастильні речовини можуть складати приблизно від 0,2 мас. 95 до приблизно 1 мас. 95 таблетки.
Таблетки можуть також містити змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію та суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Змащувальні речовини можуть складати приблизно від 0,25 мас. 95 до приблизно 10 мас. 9 або приблизно від 0,5 мас. 95 до приблизно З мас. 95 таблетки.
Суміші таблеток можуть пресуватись безпосередньо або шляхом вальцевого пресування з утворенням таблеток. Суміші таблеток або їх частини можуть альтернативно бути мокрими, сухими або гранульованими з розплаву, застиглими з розплаву або екструдованими перед таблетування. За бажанням, перед змішуванням одному або декільком компонентам можуть надати розмір шляхом просіювання або подрібнення у млині або обома способами. Кінцева лікарська форма може містити один або більше шарів, які можуть бути покриті, не покриті або інкапсульовані. Приклади таблеток можуть містити до приблизно 80 мас. 95 АРІ, від приблизно
Зо 10 мас. 95 до приблизно 90 мас. 95 зв'язуючого агенту, від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 85 мас. 9 розріджувача, від приблизно 2 мас. 9 до приблизно 10 мас. 95 дезінтегранту, та приблизно від 0,25 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 змащувальної речовини. Для обговорення змішування, гранулювання, подрібнення, сортування за розміром, таблетування, нанесення покриттів, а також опису альтернативних методів приготування лікарських засобів дивись А. В.
Сеппаго (ред.), Ветіпдіоп: Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Ріпаптасу (20-те вид., 2000); Н. А.
Пебрегтап та інш. (ред.), Рнапптасешііса! бозаде Богтвев: Гарієїв, Мої. 1-3 (2ге вид., 1990); та 0. К.
Ратіки 4. С. К. Раки, Напароок ої Рпагтасеціїса! Стапшиіайноп Тесппоіоду, Мої. 81 (1997).
Споживчі пероральні плівки для людського або ветеринарного застосування - це гнучкі водорозчинні або набрякаючі у воді тонкоплівкові лікарські форми, які можуть швидко розчинятися або з мукоадгезивними. На додаток до АРІ, типова плівка включає один або декілька плівкоутворюючих полімерів, зв'язуючих речовин, розчинників, зволожувачів, пластифікаторів, стабілізаторів або емульгаторів, модифікаторів в'язкості та розчинників. Інші інгредієнти плівки можуть включати антиоксиданти, барвники, ароматизатори та підсилювачі смаку, консерванти, стимулятори виділення слини, охолоджуючі агенти, співрозчинники (включаючи олії), пом'якшувальні речовини, наповнювачі, антипінні речовини, поверхнево- активні речовини та маскуючі смак речовини. Деякі компоненти рецептури можуть виконувати більше однієї функції.
На додаток до вимог щодо дозування, кількість АРІ у плівці може залежати від його розчинності. Якщо розчинний у воді, АРІ зазвичай складає від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 80 мас. 95 компонентів-нерозчинників (розчинених речовин) у плівці або від приблизно 20 мас. У до приблизно 50 мас.95 розчинених речовин у плівці Менш розчинний АРІ може складати більшу частку композиції, як правило, приблизно до 88 мас.9о компонентів- нерозчинників у плівці.
Плівкоутворюючий полімер може бути обраний із природних полісахаридів, білків або синтетичних гідроколоїдів, та, як правило, складає від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 99 мас. 9 або приблизно від 30 мас. 95 до приблизно 80 мас. 95 плівки.
Плівкові лікарські форми зазвичай готують сушінням шляхом випаровування тонких водних плівок, нанесених на відшаровувану підкладку або папір, що може здійснюватися у сушильній печі або тунелі (наприклад, у комбінованому покривно-сушильному апараті) у ліофілізаційному 60 обладнанні, або у вакуумній печі.
Корисні тверді склади для перорального введення можуть включати склади з негайним вивільненням та склади із модифікованим вивільненням. Склади з модифікованим вивільненням включають відстрочене, пролонговане, імпульсне, контрольоване, націлене та запрограмоване вивільнення. Загальний опис придатних складів модифікованого вивільнення дивись у патенті США Мо 6.106.864. Детальніше про інші корисні технології вивільнення, такі як високоенергетичні дисперсії та осмотичні та покриті частинки, дивись Мепта та інш.,
Рпагтасеціїса! Тесппоїоду Оп-іїпе (2001) 25(2):1-14.
Сполуки Формули 1 також можна вводити безпосередньо у кровоток, м'язи або внутрішній орган суб'єкта. Відповідні методики для парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, інтрауретральне, інтрастернальне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове, інтрасиновіальне та підшкірне введення. Відповідні пристрої для парентерального введення включають голкові ін'єктори, включаючи ін'єктори з мікроголками, безголкові ін'єктори та інфузійні пристрої.
Парентеральні склади являють собою, як правило, водні розчини, які можуть містити наповнювачі, такі як солі, вуглеводи та буферні речовини (наприклад, рН приблизно від З до приблизно 9). Однак для деяких застосувань сполуки Формули 1 можуть бути більш відповідним чином сформульовані як стерильний неводний розчин або як висушена форма, що використовується разом із відповідним носієм, таким як стерильна вода, що не містить пірогену.
Одержання парентеральних складів у стерильних умовах (наприклад, шляхом ліофілізації) може бути легко здійснене із застосуванням стандартних фармацевтичних методів.
Розчинність сполук, які використовуються для одержання парентеральних розчинів, може бути підвищена за допомогою відповідних методів формулювання, таких як включення засобів, що підвищують розчинність. Склади для парентерального введення можуть бути сформульовані для негайного або модифікованого вивільнення. Склади з модифікованим вивільненням включають відкладене, пролонговане, імпульсне, контрольоване, націлене та запрограмоване вивільнення. Таким чином, сполуки Формули 1 можуть бути приготовлені у вигляді суспензії, твердої речовини, напівтвердої речовини або тиксотропної рідини для введення у вигляді імплантованого депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної
Зо сполуки. Приклади таких композицій включають стенти, вкриті лікарським засобом, та напівтверді речовини та суспензії, що містять мікросфери з полі(Оі-молочно-когліколевої) кислоти (РОГ А), заповнені лікарським засобом.
Сполуки Формули 1 також можна вводити місцево, внутрішньошкірно або крізьшкірно у шкіру або слизову оболонку. Типові склади для цієї мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, порошкові присипки, пов'язки, пінки, плівки, шкірні пластири, вафлі, імплантати, губки, волокна, бинти та мікроемульсії. Також можуть використовуватися ліпосоми. Типові носії можуть включати спирт, воду, мінеральну олію, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Місцеві склади також можуть включати підсилювачі проникнення. Див., наприклад, Ріппіп та Могдап, .). Рнатт. бсі. 88(10):955-958 (1999).
Інші засоби місцевого введення включають доставку шляхом електропорації, іонофорезу, фонофорезу, сонофорезу та мікроголок або безголкової ін'єкції (наприклад, Ромаегіесі М та
Віоїесі" М). Склади для місцевого введення можуть бути сформульовані для негайного або модифікованого вивільнення, як описано вище.
Сполуки Формули 1 також можна вводити інтраназально або шляхом інгаляції, як правило, у формі сухого порошку, аерозольного спрею або назальних крапель. Інгалятор може використовуватися для введення сухого порошку, який включає лише АРІ, порошкову суміш АРІ та розріджувач, такий як лактоза, або змішані компоненти, що включають АРІ та фосфоліпід, такий як фосфатидилхолін. Для інтраназального застосування порошок може включати біоадгезивний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Контейнер, насос, розпилювач, пульверизатор або небулайзер, що знаходиться під тиском, може бути використаний для створення аерозольного розпилювача з розчину або суспензії, що містить АРІ, один або декілька засобів для диспергування, солюбілізації або продовження вивільнення АРІ (наприклад, ЕН з водою або без неї), один або декілька розчинників (наприклад, 1,1,1,2- тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), які слугують як пропелент, та необов'язково поверхнево-активну речовину, таку як триолеат сорбітану, олеїнова кислота або олігомолочна кислота. Розпилювач з використанням електрогідродинаміки може бути використаний для отримання дрібнодисперсного туману.
Перед використанням у складі сухого порошку або суспензії лікарський засіб, як правило, подрібнюють до розміру часток, придатного для доставки шляхом інгаляції (зазвичай 90 95 бо частинок, у перерахунку на об'єм, мають найбільший розмір менше 5 мкм). Цього можна досягти будь-яким підходящим способом зменшення розмірів, таким як розмелювання у спіральному струменевому млині, розмелювання у струменевому млині із киплячим шаром, обробка надкритичної рідини, гомогенізація під високим тиском або сушіння розпиленням.
Капсули, блістери та картриджі (виготовлені, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози) для використання у інгаляторі або інсуфляторі можуть бути сформульовані для утримання порошкової суміші активної сполуки, підходящої порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль, та модифікатору ефективності, такого як І -лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або моногідратованою. Інші придатні наповнювачі включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу та трегалозу.
Придатний склад розчину для використання у пульверизаторі з використанням електрогідродинаміки для отримання дрібнодисперсного туману може містити від приблизно 1 мкг до приблизно 20 мг АРІ на одне приведення у дію (натискання), а об'єм на натискання може коливатися від приблизно 1 мкл до приблизно 100 мкл. Типовий склад може містити одну або декілька сполук Формули 1, пропіленгліколь, стерильну воду, ЕН та Масі. Альтернативні розчинники, які можуть бути використані замість пропіленгліколю, включають гліцерин та поліетиленгліколь.
Склади для інгаляційного введення, інтраназального введення або обох можуть бути сформульовані для негайного або модифікованого вивільнення з використанням, наприклад,
РОГА. Підходящі ароматизатори, такі як ментол та левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин натрію, можуть бути додані до складів, призначених для інгаляційного/інтраназального введення.
У випадку інгаляторів із сухим порошком та аерозолів одиниця дозування визначається за допомогою клапана, який подає дозовану кількість. Одиниці, як правило, влаштовані для введення відміряної дози або «затяжки», що містить приблизно від 10 мкг до приблизно 1000 мкг АРІ. Загальна добова доза, як правило, коливається від приблизно 100 мкг до приблизно 10 мг, яку можна вводити у одній дозі або, частіше, у вигляді розподілених доз протягом дня.
Активні сполуки можна вводити ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторію, песарію або клізми. Какао-масло є традиційною основою для супозиторіїв, але за необхідності
Зо можуть бути використані різні альтернативи. Склади для ректального або вагінального введення можуть бути сформульовані для негайного або модифікованого вивільнення, як описано вище.
Сполуки Формули 1 також можна вводити безпосередньо у око або вухо, як правило, у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину у ізотонічному, стерильному фізіологічному розчині з регульованим рн. Інші склади, придатні для очного та вушного введення, включають мазі, гелі, імплантати, що біологічно розкладаються (наприклад, абсорбуючі гелеві губки, колаген), імплантати, які біологічно не розкладаються (наприклад, силікон), вафлі, лінзи та дисперсні або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Склад може включати один або декілька полімерів та консервант, такий як бензалконій хлорид. Типові полімери включають перехресно зшиту поліакрилову кислоту, полівініловий спирт, гіалуронову кислоту, целюлозні полімери (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, метилцелюлоза), та гетерополісахаридні полімери (наприклад, геланова камедь). Такі склади також можуть бути доставлені шляхом іонофорезу. Склади для очного або вушного введення можуть бути сформульовані для негайного або модифікованого вивільнення, як описано вище.
Для поліпшення їх розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біодоступності або стабільності, сполуки Формули 1 можуть комбінуватися з розчинними високомолекулярними речовинами, включаючи циклодекстрин та його похідні та поліетиленглікольвмісні полімери.
Наприклад, комплекси АРІ-циклодекстрин, як правило, підходять для більшості лікарських форм та шляхів введення. Можуть використовуватися як комплекси включення так і невключення. Як альтернатива прямому комплексоутворюванню з АРІ, циклодекстрин може бути використаний як допоміжна добавка, тобто як носій, розріджувач або солюбілізатор. Для цих цілей зазвичай використовують альфа-, бета- та гамма-циклодекстрини. Див., наприклад, МО 91/11172, МО 94/02518 та УМО 98/55148.
Як зазначено вище, одна або декілька сполук Формули 1, включаючи сполуки, спеціально названі вище, та їх фармацевтично активні комплекси, солі, сольвати та гідрати, можуть комбінуватися між собою або з однією або декількома іншими фармацевтично активними сполуками для лікування різних захворювань, станів та розладів. У таких випадках активні сполуки можуть бути об'єднані у одній лікарській формі, як описано вище, або можуть бути надані у формі набору, який підходить для спільного введення композицій. Набір містить (1) дві бо або більше різних фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку
Формули 1; та (2) пристрій для окремого утримання двох фармацевтичних композицій, такий як розділена пляшка або розділений пакет з фольги. Прикладом такого набору є знайома блістерна упаковка, яка використовується для упаковки таблеток або капсул. Набір підходить для введення різних типів лікарських форм (наприклад, перорально та парентерально) або для введення різних фармацевтичних композицій через окремі інтервали дозування або для підбору доз різних фармацевтичних композицій однієї до іншої. Для сприяння дотриманню пацієнтом схеми дозування набір, як правило, містить вказівки для введення, та він може бути забезпечений пам'яткою.
Для введення пацієнтам-людям загальна добова доза заявлених та розкритих сполук, як правило, знаходиться у діапазоні від приблизно 0,1 мг до приблизно 3000 мг залежно від шляху введення. Наприклад, пероральне введення може потребувати загальної добової дози від приблизно 1 мг до приблизно 3000 мг, тоді як внутрішньовенна доза може потребувати лише загальної добової дози від приблизно 0,1 мг до приблизно 300 мг. Загальну добову дозу можна вводити разовою або розділеною дозою, та, на розсуд лікаря, вона може виходити за межі типових діапазонів, наведених вище. Незважаючи на те, що ці дозування розраховані для середньостатистичної людини, яка має масу приблизно від 60 до приблизно 70 кг, лікар зможе визначити відповідну дозу для пацієнта (наприклад, немовляти), маса якого виходить за межі цього діапазону маси.
Як зазначено вище, сполуки Формули 1 можуть бути використані для лікування захворювань, розладів та станів, при яких показана активація 551К4. Такі захворювання, розлади та стани, як правило, стосуються будь-якого нездорового або аномального стану у суб'єкта, для якого активація 551К4 надає терапевтичну користь. Більш конкретно, сполуки
Формули 1 можуть бути використані для лікування захворювань, розладів або станів ЦНС, включаючи хворобу Альцгеймера, та інших форм деменції (тобто великих або легких нейрокогнітивних розладів), пов'язаних з одним або декількома медичними станами, включаючи лобно-скроневу лобарну дегенерацію, хвороби тіла Леві, судинного захворювання, черепно- мозкової травми, вживання речовин або ліків, ВІЛ-інфекції, пріонної хвороби, хвороби
Паркінсона та хвороби Хантінгтона. Сполуки Формули 1 можуть також використовуватися для лікування основних або легких нейрокогнітивних розладів, пов'язаних з депресією,
Зо шизофренією, біполярним розладом та аутизмом. Крім того, сполуки Формули 1 можуть бути використані для лікування тривоги та для лікування епілепсії.
Заявлені та розкриті сполуки можуть комбінуватися з однією або декількома іншими фармакологічно активними сполуками або терапіями для лікування одного або декількох розладів, захворювань або станів, для яких показаний 5514. Такі комбінації можуть запропонувати суттєві терапевтичні переваги, включаючи меншу кількість побічних ефектів, покращену здатність лікувати незабезпечені групи пацієнтів або синергетичну активність.
Наприклад, сполуки Формули 1, які включають сполуки, зазначені вище, та їх рармацевтично прийняті комплекси, солі, сольвати та гідрати, можуть вводитися одночасно, послідовно або окремо у комбінації з однією або декількома сполуками або терапіями для лікування хвороби
Альцгеймера, включаючи інгібітори бета-секретази, інгібітори гамма-секретази, інгібітори НМО-
СоА-редуктази, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ3, такі як апазон, аспірин, целекоксиб, диклофенак (з та без мізопростолу), дифлунісал, етодолак, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, меклофенамат натрію, мефенамінова кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенілбутазон, піроксикам, холін та саліцилати магнію, сальсалат, суліндак), вітамін Е та антиамілоїдні антитіла. Конкретні приклади сполук, що використовуються для лікування хвороби Альцгеймера, включають донепезил, ривастигмін, мемантин та галантамін.
На додаток до лікарських засобів, що застосовуються для поліпшення пізнання, сполуки
Формули 1 можуть комбінуватися із заспокійливими, снодійними, анксіолітиками, антипсихотиками, транквілізаторами та іншими лікарськими засобами, які використовуються для лікування хвороби Альцгеймера. Наприклад, сполуки Формули 1 можуть комбінуватися з одним або декількома засобами для лікування депресії (антидепресанти) та/або шизофренії (атиповими або типовими антипсихотиками), включаючи амітриптилін, амоксапін, арипіпразол, азенапін, бупропіон, хлордіазепоксид, циталопрам, хлорпромазин, клозапін, дезипрамін, десвенлафаксин, доксепін, дулоксетин, есциталопрам, флуоксетин, флуоксетин, флуфеназин, галоперидол, ілоперидон, іміпрамін, ізокарбоксазид, ламотриджин, левомілнаципран, лурасидон, міртазапін, нефазодон, нортриптилін, оланзапін, паліперидон, пароксетин, перфеназин, фенелзин, протриптилін, кветіапін, рисперидон, селегілін, сертралін, транілципромін, тразодон, триміпрамін, венлафаксин, вілазодон та вортіоксетин, та зипразидон. бо Подібним чином, сполуки Формули 1 можуть комбінуватися з одним або декількома засобами для лікування тривоги (анксіолітики), включаючи бензодіазепіни (альпразолам, хлордіазепоксид, клобазепам, клоназепам, клоразепат, діазепам, естазолам, флуразепам, лоразепам, мідазолам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам та триазолам), антигістаміни (гідроксизин), небензодіазепіни (есзопіклон, залеплон, золпідем та зопіклон) та буспірон.
Сполуки Формули 1 також можуть комбінуватися з одним або декількома засобами для лікування епілепсії (протиепілептичні або протисудомні засоби), включаючи ацетазоламід, карбамазепін, клобазам, клоназепам, еслікарбазепін ацетат, етосуксимід, габапентин, лакозамід, ламотриджин, леветірацетам, нітразепам, окскарбазепін, перампанел, пірацетам, фенобарбітал, фенітоїн, прегабалін, примідон, ретигабін, руфінамід, валпроат натрію, стирипентол, тіагабін, топірамат, вігабатрин та зонісамід.
БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ
Біологічну активність сполуки Формули 1 відносно 551К4 можна визначити, використовуючи наступні методи іп мії та іп мімо.
Інгібування стимульованого форсколіном цАМФ у клітинах, що надмірно експресують 551 К4
У цьому клітинному дослідженні вимірюється здатність сполуки інгібувати стимульований форсколіном ЦАМФ у клітинах СНО-К1 з надмірною експресією 55Т1К4. Клітини СНО-КІ1, що надмірно експресують З5ТК4 (СНО-55ТК4), купують у Різсомекхх (код продукту 95-005902).
Клітини СНО-55ТК4 підтримують у середовищі Е12К з 10 95 фетальною бичачою сироваткою (Нусіопе), 1 95 суміші пеніцилін/стрептоміцин (Їйе Тесппоодіе5) та 800 мкг/мл (0418 (І їе
Тесппоодіе5). Для проведення дослідження 3000 клітин висівають на лунку у білий планшет із 384 лунками (Согпіпда 3570) у 50 мкл повного середовища, та клітинам дають можливість прикріпитися протягом 16 годин у інкубаторі з температурою 37"С та 5 95 СО». На наступний день культуральне середовище вилучають з клітин, а клітини промивають (додають, а потім видаляють) за допомогою буфера Кребса-Рінгера (7епВіо, ККВ-1000 мл). Тестові сполуки суспендують у ДМСО та розбавляють у стимуляційному буфері: буфер Кребса-Рінгера плюс 0,5 95 БСА (Коспе), 300 мкМ ІВМХ (Зідта), та 350 НМ форсколін (Зідітта). Клітини інкубують у 10 мкл сполуки/стимуляційного буферу протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Рівні клітинного ЦАМФ визначають за допомогою набору НТКЕ ГАМСЕ ШПйга сАМР (РегкКіп ЕЇІтег, номер за каталогом ТКЕО264).
Зо Аналіз проводять згідно з інструкціями виробника. У кожну лунку додають п'ять мкл розбавленого Еи-М/8044, міченого стрептавідином (розведення: 1:50 у буфері детектування
ЦАМФ). Потім у кожну лунку додають 5 мкл розбавленого біотину САМР (розведення: 1:150 у буфері детектування САМР). Планшети накривають та залишають інкубуватися протягом 60 хвилин при кімнатній температурі на шейкері. НТКЕ (665 нм/615 нм) зчитують на зчитувачі для планшетів Регкіп Еітег ЕММІЗІОМ. Значення рЕСво створюють за допомогою АсіїміуВазе для управління даними скринінгу.
Аналіз конкурентного зв'язування І-125 соматостатину з 5514
У цьому аналізі з використанням мембранних фракцій вимірюють здатність сполук конкурентно інгібувати зв'язування соматостатину, міченого 1І-125, з Б5ТКА у мембранах з клітин
СНО-КТ, які надекспресують 5514. Мембрани з клітин СНО-КІ1, які надекспресують З5ТН4, замовляють у РегКкіп ЕІтег (номер за каталогом Е5-524-М400Ц0А). Досліджувані сполуки суспендують у ДМСО та потім розбавляють у аналітичному буфері (25 мМ НЕРЕЗ рн 7,4, 10 мм
Масі»г, 1 мм Сасі», 0,5 95 БСА) плюс 0,2 нМ соматостатину, міченого І-125 (номер за каталогом
РегКіп ЕІтег МЕХЗ89). У кожну лунку 9б-лункового поліпропіленового планшету додають п'ятдесят мкл сполуки/1-125 соматостатину у аналітичному буфері. Потім у кожну лунку додають 1 мкг 55ТКЯ4 мембран у 50 мкл аналітичного буферу. Планшет інкубують впродовж 60 хвилин при кімнатній температурі. РійегМаї А фільтри (номер за каталогом РегКкіп ЕІтег 1450-421) попередньо просочують у 0,595 РЕ! (номер за каталогом бЗідта РЗ143). Вміст дослідних планшетів переносять на фільтри за допомогою колектору ТоттТесп та промивають 5 разів за допомогою 20 мМ НЕРЕЗ, 100 мМ Масі. Ці фільтри сушать у мікрохвильовій печі, потім переносять у контейнер для зразків, що містить сцинтиляційний шар (номер за каталогом Регкіп
ЕІтег 1450-441). Сцинтиляційні шари наплавляють на фільтри, використовуючи нагрівальний блок. Потім ці фільтри зчитують у сцинтиляційному лічильнику МісгоВеїа. Криві зв'язування Кі будують, використовуючи АсіїміуВазе для управління даними скринінгу та результати представляють як ріСзо.
Аналіз конкурентного зв'язування І-125 соматостатину з 55ТК1 на селективність відносно
ЗЗТН4
У цьому аналізі з використанням мембранних фракцій вимірюють здатність сполук конкурентно інгібувати зв'язування соматостатину, міченого 1І-125, з 5Б5ТК!1 у мембранах з клітин 60 СНО-КТ, які надекспресують 55Т1К1. Мембрани з клітин СНО-КІ, які надекспресують З5ТА1,
замовляють у РегКкіп ЕІтег (номер за каталогом Е5-520-М400ЦОА). Досліджувані сполуки суспендують у ДМСО та потім розбавляють у аналітичному буфері (25 мМ НЕРЕЗ рн 7,4, 10 мм
Масі»г, 1 мм Сасі», 0,5 95 БСА) плюс 0,4 нМ соматостатину, міченого І-125 (номер за каталогом
РегКіп ЕІтег МЕХЗ389). У кожну лунку 9б-лункового поліпропіленового планшету додають п'ятдесят мкл сполуки/1-125 соматостатину у аналітичному буфері. Потім у кожну лунку додають мкг 55ТК1 мембран у 50 мкл аналітичного буферу. Планшет інкубуть впродовж 60 хвилин при кімнатній температурі. РійепМаї А фільтри (номер за каталогом РегКкіп ЕІтег 1450-421) попередньо просочують у 0,595 РЕ! (номер за каталогом бЗідта РЗ143). Вміст дослідних планшетів переносять на фільтри за допомогою колектору ТоттТесі та промивають 5 разів за 10 допомогою 20 мМ НЕРЕЗ, 100 мМ Масі. Ці фільтри сушать у мікрохвильовій печі, потім переносять у контейнер для зразків, що містить сцинтиляційний шар (номер за каталогом Регкіп
ЕІтег 1450-441). Сцинтиляційні шари наплавляють на фільтри, використовуючи нагрівальний блок. Потім ці фільтри зчитують у сцинтиляційному лічильнику МісгоВеїа. Криві зв'язування Кі будують, використовуючи АсіїміуВазе для управління даними скринінгу та результати представляють як рісСво.
Іп мімо скринінг, використовуючи підшкірно пентилентетразол (РТ)
Швейцарських мишей Вебстера віком 6-8 тижнів використовують у підшкірній РТ моделі епілептиформних нападів. РТ являє собою ГАМК-ергічний агент, який блокує рецептори ГАМК, тим самим дезінгібуючи всі системи ЦНС та викликаючи епілептиформні напади у тварин. Ці напади можуть бути оцінені та кількісно визначені шляхом спостереження за тваринами у дослідженні. Таким чином, ця модель забезпечує скринінгову модель для тестування сполук з протисудомною активністю у мишей, яку одержують з ефекту сполуки на інгібуючий рецептор
З5ТК4. У відповідності з цим способом швейцарських мишей Вебстера віком від Є до 8 тижнів акліматизують у дослідному кабінеті перед початком експерименту (1 година). Потім тваринам (п - б/групу) сліпо вводять носій або досліджувану сполуку, а через 15 хвилин підшкірно вводять РТ. Тварин оцінюють за часом, який потрібен, щоб почалися епілептиформні напади, що погіршує їх здатність стояти. Час зараховується як час затримки до початку епілептиформних нападів. Кількість та ступінь цих нападів також оцінюють, але не використовують у кінцевих даних.
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади подані для ілюстрації, але не обмеження, та представляють специфічні варіанти здійснення даного винаходу.
Спектр "Н ядерного магнітного резонансу (ЯМР) отримували для багатьох сполук у наступних прикладах. Характеристичні хімічні зсуви (б) подані у частинах на мільйон у бік слабкого поля від тетраметилсилану, використовуючи загально відомі абревіатури для позначення головних піків, включаючи 5 (синглет), 4 (дуплет), Її (триплет), 4 (квартет), т (мультиплет), та Ббг (широкий). Наступні абревіатури використовують для звичайно використовуваних розчинників: СОсСІ»з (дейтерохлороформ), дмМсо-йв (дейтеродиметилсульфоксид), СОзЗОЮ (дейтерометанол), СОзЗСМ (дейтероацетонітрил) та ТГФ- дв (дейтеротетрагідрофуран). Мас-спектри (т/2 для (МАНІ) записували, використовуючи або тандемну мас-спектрометрію з іонізацією електророзпиленням (ЕБІ-М5) або мас-спектрометрію з хімічною іонізацією при атмосферному тиску (АРСІ-М5).
Там, де зазначено, проміжні сполуки та сполуки прикладів очищають за допомогою ВЕРХ. У
Таблицях 1-3 перелічено обладнання, матеріали та умови для деяких розділень за допомогою
ВЕРХ.
Таблиця 1
ВЕРХ спосіб А
Програмне .
Зо
Таблиця 2
ВЕРХ спосіб В
Зпітадги І. С-8А або І.С-20АР
УФ/вид. Зпітад?2и 5РО-20А
Програмне .
Рпепотепех Сетіпіф С18, 5 мкм, ІЮ 30 мм х 150 мм . Вода/АСМ (10 мМ МНаАНСсО: у 20/80 суміші вода/"АСМ, рН 9,5-10) у воді (10 мМ
Рухоміфази //|МннсоО», рн 9,5-10 від 10 95 до 100 95 АСМ (поки не зазначено інше)
Таблиця З
ВЕРХ спосіб
У/аїег5 2525/2545
УФ/вид. У/агег5 2487
ЕІ! 50 АйМесп 2000
Умаїегв 3100
Програмне .
Мазі упх, Егасіопі упх
ЗипРіге м С18, 5 мкм, ІЮ 30 мм х 75 мм колонка
АСМ (0,035 95 ТФОК) у воді (0,05 95 ТФОК)
У одержаннях та прикладах для розділення енантіомерів може використовуватися надкритична рідинна хроматографія (НКРХ). У Таблиці 4 перелічено обладнання, матеріали та умови для деяких розділень за допомогою НКРХ.
Таблиця 4
НКРХ спосіб А
МОЇ! препаративна НКРХ
СпігаІРак АС, 5 мкм, ІО 30 мм х 250 мм колонка
СО» та ЕЮН (що містить 0,1 95 гідроксид амонію)
Окрім ВЕРХ, деякі варіанти застосувань та прикладів можуть використовувати флеш- хроматографію або препаративну тонкошарову хроматографію (ТШХ). Препаративна ТШХ зазвичай проводиться на силікагелевих пластинах 60 Егва.
Після виділення хроматографією розчинник може бути видалений, а продукт може бути перенесений у віддентровий випарник (наприклад, Сепемас"М), роторний випарник, вакуумовану колбу тощо. Реакції у інертній (наприклад, азот) або реакційноздатній (наприклад,
Не) атмосфері, як правило, проводять при тиску близько 1 атмосфери (14,7 пс).
ОДЕРЖАННЯ 1: метил 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропаноат сн, фі Ї - сн не сн,
Діїізопропіл азодикарбоксилат (1,02 г, 5,04 ммоль) додавали повільно у розчин 3- метилпіридин-2-олу (0,500 г, 4,58 ммоль), метил З3-гідрокси-2,2-диметилпропаноату (0,606 г, 4,58 ммоль) та трифенілфосфіну (1,32 г, 5,04 ммоль) у ТГФ (6 мл) при 0 "С. Цей розчин залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс та промивали насиченим водн. розчином Мансоз (2 х) та сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг50О», фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії, елююючи градієнтом 0-100 95 ЕТОАс у гептанах. Фракції, що містили бажаний продукт, випарювали, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (0,324 г, 33 Об).
ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для С12Н17МОз 224,12; знайдено 2241.
ОДЕРЖАННЯ 2: 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл/окси)пропанова кислота сн,
І Ї
-
М о он не сн,
Розчин метил 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропаноату (0,324 г, 1,52 ммоль) у
ТГФ (8,13 мл) та воді (2,71 мл) обробляли гідратом гідроксиду літію (0,183 г, 7,66 ммоль).
Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім гасили насиченим водн. розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою Е(Ас. Органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували, та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки (0,321 г, кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. ЕБІ-М5 (М--НІ" розраховано для С11Ні5БМОз 210,11; знайдено 210,1.
ОДЕРЖАННЯ 3: 3-(2-етилфенокси)-2,2-диметилпропанова кислота
С о нс сн,
До метил 2,2-диметил-3З-(тозилокси)пропаноату (0,800 г, 2,79 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали 2-етилфенол (0,683 г, 5,59 ммоль) та С520Оз3 (1,82 г, 5,59 ммоль). Цей розчин нагрівали при 80 "С впродовж ночі та потім гасили водою, підкислювали до рН 2 концентрованою НСІ, екстрагували за допомогою ЕАс, та промивали сольовим розчином.
Органічний шар сушили над Ма»50О»5, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді напівтвердої речовини (0,200 г, 32 95), яку використовували без додаткового очищення. ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СізНівОз 223,13; знайдено 223,1.
Зо ОДЕРЖАННЯ 4: 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)етан-1-он
Мн, о с
СІ
СТАДІЯ А: трет-бутил (1-(2-(4-хлорфеніл)-2-оксоетил)піперидин-4-ілукарбамат
Н
М о сн, о в т сн,
М о сн,
СІ
До розчину трет-бутил піперидин-4-ілкарбамату (2,00 г, 9,99 ммоль) та ОІРЕА (1,78 мл, 10,3 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали 2-бром-1-(4-хлорфеніл)етанон (2,20 г, 9,42 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у запечатаній колбі при 90 "С впродовж ночі, та потім охолоджували, екстрагували у ЕІФСАс, та промивали послідовно 1 н. розчином Маон та сольовим розчином.
Органічні шари об'єднували, сушили над Маг50»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді брудно-білої напівтвердої речовини (3,32 г, сумарний кількісний вихід). Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНаг5СІМ2гОз 353,16; знайдено 354,3.
СТАДІЯ В: 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)етан-1-он
До розчину трет-бутил (1-(2-(4-хлорфеніл)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)укарбамату (3,32 г, 9,41 ммоль) у метанолі (20 мл) додавали 6 н. НСІ у метанолі (7,84 мл, 47,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували до завершення реакції та потім концентрували для видалення надлишку метанолу. Утворювався білий осад та його збирали фільтруванням та сушили, що приводило до одержання заголовної сполуки (1,5 г, 63 Об).
ОДЕРЖАННЯ 5: 1-(гідроксиметил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)уциклопропан-1-карбоксамід сн
СУ
Н
СТАДІЯ А: (1-(бензилокси)метил)циклопропіл)метанол ще
Гідрид натрію (60 мас. 905, 1,261 г, 31,5 ммоль) додавали однією порцією до розчину циклопропан-1,1-ділдиметанолу (2,30 г, 28,7 ммоль) у ДМФА (71,7 мл) при 0 "С. Цей розчин перемішували впродовж 15 хвилин перед додаванням краплинами (брометил)бензолу (3,38 мл, 28,3 ммоль). Цю реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 24 годин. Реакцію гасили насиченим водн. розчином МНасІі, екстрагували за допомогою ЕбО, сушили над Маг5О»:, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Сирий матеріал очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої
Зо колонкової флеш-хроматографії, елююючи за допомогою 40 95 ЕОАс у гептанах, що приводило до одержання заголовної сполуки (3,115 г, 57 Об).
СТАДІЯ В: 1-((бензилокси)метил)циклопропан-1-карбонова кислота он 2 М розчин СтОз у водн. Н25О4 (15,23 мл, 30,5 ммоль, 2,1 екв.) повільно додавали краплинним способом до перемішуваного розчину (1-((бензилокси)метил)циклопропіл)уметанолу (2,788 г, 14,50 ммоль) у ацетоні (48,3 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж 30 хвилин та потім гасили ізопропанолом (1 мл). Цю суміш перемішували впродовж 10 хвилин та потім концентрували при зниженому тиску. Сирий матеріал переносили у воду, екстрагували за допомогою ЕСО, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини (2,688 г, 90 Об).
СТАДІЯ С: 1-((бензилокси)метил)-М-(1-метилпіперидин-4-ілуциклопропан-1-карбоксамід
/бнз
М о
М
До розчину 1-метилпіперидин-4-аміну (2,232 Г, 19,6 ммоль) та 1- ((бензилокси)метил)циклопропан-1-карбонової кислоти (2,688 г, 13,03 ммоль) у ДМФА (65,2 мл) додавали НАТИ (7,43 г, 19,6 ммоль) та ПІРЕА (6,83 мл, 39,1 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 4 годин, та потім розводили водою, екстрагували за допомогою ЕОАс, промивали сольовим розчином, сушили над Ма250О4, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Сирий матеріал очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії, елююючи за допомогою 80 95
ЕАс у гептанах, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (2,805 г, 71 95).
СТАДІЯ 0: 1-(гідроксиметил)-М-(1-метилпіперидин-4-ілуциклопропан-1-карбоксамід
Розчин 1-(бензилокси)метил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)уциклопропан-1-карбоксаміду (2,805
Г, 9,28 ммоль) та Ра-сС (10 мас. 905, 0,987 г, 0,928 ммоль) у метанолі (105 мл) та ЕЮАс (10,54 мл) перемішували у атмосфері водню впродовж З годин. Цей розчин фільтрували через Сеїйе? та концентрували у вакуумі, що приводило до одержання заголовної сполуки, яку використовували без додаткового очищення (1,97 г, сумарний кількісний вихід). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 9,11 (рг 5, 1 Н), 5,06 (ріг 5, 1 Н), 3,86 - 3,77 (т, 1 Н), 3,58 - 3,49 (т, 2 Н), 3,47 - 3,38 (т, 2 Н), 3,10 - 2,98 (т, 2 Н), 3,11 (5, З Н), 1,98 - 1,86 (т, 2 Н), 1,68 - 1,56 (т, 2Н); Е5БІ-М5 МАНІ: розраховано 20. для С11НаоМ2О» 213,16; знайдено 213,20.
ОДЕРЖАННЯ 6: метил 2,2-диметил-3-(тозилокси)пропаноат не о о т // сн
З
// то 77 о не сн,
До суміші метил 3-гідрокси-2,2-диметилпропаноату (0,962 мл, 7,57 ммоль) та ДМАП (0,092 г, 0,76 ммоль) у піридині (20 мл) додавали 4-метилбензол-1-сульфоніл хлорид (1,44 г, 7,57 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі.
Додавали гексан (100 мл). Білий осад видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок переносили у гексан (50 мл) та отриманий осад видаляли
Зо фільтруванням. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді прозорого масла (1,9 г, 88 9). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт 1,20 (5,6 Н), 1,21 (5, 1 Н), 2,47 (5, З Н), 3,63 (5,3 Н), 4,02 (5,2 НН), 7,37 (4,9 - 7,8 Гц, 2 Н), 7,77 - 7,81 (т, 2 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СізНівО55 287,1; знайдено 287,1.
ОДЕРЖАННЯ 7: метил 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметилпропаноат
СІ
Фе сн не сн,
У 500 мл тригорлу круглодонну колбу завантажували 2-хлорфенол (5,00 г, 38,9 ммоль), метил 3-гідрокси-2,2-диметилпропаноат (5,14 г, 38,9 ммоль) та толуол (100 мл). Отриманий розчин охолоджували до 2"С у атмосфері азоту. Додавали трифенілфосфін (10,20 г, 38,9 ммоль). Далі, СІАО (7,56 мл, 38,9 ммоль) додавали протягом 20-хвилинного періоду. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 15 годин та потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Цю суміш промивали 1 М водн. розчином Маон (20 мл) та промивали за допомогою МТВЕ. Органічну фазу промивали за допомогою 1 М водн. НСІ (20 мл) та води (20 мл). Тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували досуха, розводили гептанами (20 мл), та фільтрували для виділення твердих речовин, які промивали гептанами (40 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували та сушили при зниженому тиску, що приводило до одержання блідо-жовтого масла (9,44 г, сумарний кількісний вихід), яке використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (М--НІ" розраховано для Сі2Ні5СІОз 243,079; знайдено 243,10.
ОДЕРЖАННЯ 8: метил 2,2-диметил-3-(2--трифторметил)фенокси)пропаноат
Се, фі Ї сн не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 7, використовуючи 2-трифторметилфенол (0,500 г, 3,08 ммоль) замість 2-хлорфенолу. Продукт виділяли у вигляді рожевої рідини (642,9 мг, 75 Ус). ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СізНі5ЕзОз 277,10; знайдено 2771.
ОДЕРЖАННЯ 9: метил 3-(4-ціано-2-«-трифторметил)фенокси)-2,2-диметилпропаноат
М
КОХ СЕ, о сн
УК з нс сн,
Заголовну сполуку (412 мг, 51 95) одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 7, використовуючи 4-гідрокси-3-(трифторметил)бензонітрил (0,500 г, 2,67 ммоль) замість 2- хлорфенолу. Е5БІ-М5 (М--НІ" розраховано для С14Ні4ЕзМО:» 302,10; знайдено 302,3.
ОДЕРЖАННЯ 10: метил 2,2-диметил-З-феноксипропаноат
Фі Ї сн не сн,
Заголовну сполуку (184 мг, 17 95) одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 7, використовуючи фенол (0,500 г, 5,31 ммоль) замість 2-хлорфенолу. ЕБІ-М5 МАНІ: розраховано для Сі2НівОз 209,12; знайдено 209,2.
ОДЕРЖАННЯ 11: 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанова кислота
СІ
Фе не сн,
До розчину метил 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметилпропаноату (9,44 г, 38,9 ммоль) у МеОоНн (50 мл) додавали воду (15 мл) та гідроксид літію (1,863 г, 78,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. ТГФ (10 мл) додавали для покращення перемішування, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ще 2,5 годин та при 40 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури та концентрували до приблизно 45 г при зниженому тиску. Цей концентрат розподіляли між водою та толуолом та екстрагували за допомогою толуолу. Водну фазу підкислювали до рН 1 за допомогою НСІ та потім екстрагували за допомогою ЕАс. Органічні шари об'єднували, промивали водою, концентрували та сушили при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді блідо-жовтої кристалічної речовини (7,30 г, 82 965). ЕБІ-М5 ІМАНІ розраховано для СиНізСІОз 229,06; знайдено 229,0.
ОДЕРЖАННЯ 12: 2,2-диметил-3-(2-«трифторметил)фенокси)пропанова кислота
СЕ.
Фе Ї
УК ої не сн,
Розчин метил 2,2-диметил-3-(2-(трифторметил)фенокси)пропаноату (642,9 мг, 2,327 ммоль) у суміші метанолу (8,73 мл) та води (2,91 мл) обробляли гідратом гідроксиду літію (391 мг, 9,31 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім підкислювали за допомогою 1 М водн. розчину НСІ та екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки (391,4 мг, 6495) у вигляді безбарвного масла. ЕБЗІ-М5 |М-АНІ розраховано для
Сті2НізЕзОз 263,10; знайдено 263,1.
ОДЕРЖАННЯ 13: 3-(4-ціано-2-«трифторметил)фенокси)-2,2-диметил-пропанова кислота
М
Сх СЕ, о не сн,
До розчину метил 3-(4-ціано-2-«-трифторметил)фенокси)-2,2-диметил-пропаноату (412 мг, 1,37 ммоль) у ТГФ (7 мл) та воді (2,33 мл) додавали гідроксид літію (164 мг, 6,84 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім підкислювали за допомогою 1 М водн. розчину НСІ та екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували при
Зо зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки (200 мг, 51 9б).
ОДЕРЖАННЯ 14: 2,2-диметил-3-феноксипропанова кислота
Фе не сн,
Заголовну сполуку (114 мг, 66 95) одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 13, використовуючи метил 2,2-диметил-3-феноксипропаноат (184 мг, 0,888 ммоль) замість метил 3- (4-ціано-2-«-трифторметил)фенокси)-2,2-диметилпропаноату.
ОДЕРЖАННЯ 15: З3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропанамід сн
Н не сн,
Метил 3-гідрокси-2,2-диметилпропаноат (1,736 г, 13,14 ммоль) та 1-метилпіперидин-4-амін (1,00 г, 8,76 ммоль) об'єднували у З30-мілілітровій колбі для мікрохвильової печі, що приводило до одержання коричневого розчину. Реакційну суміш нагрівали при 190 "С впродовж З днів та потім очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (60 г МН колонка), елююючи градієнтом 0-10 95 МеонН у ДХМ. Фракції, що містили бажаний продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовто- коричневої твердої речовини (1,0 г, 53 95). Е5БІ-М5 (МАНІ розраховано для СиїНггМ2О» 215,17; знайдено 215,2.
ОДЕРЖАННЯ 16: метил 3-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат
М дД-
І Ї т сн не сн,
У 125-мілілітровій круглодонній колбі додавали 2-гідроксинікотинонітрил (0,300 г, 2,50 ммоль), метил 3-гідрокси-2,2-диметилпропаноат (0,660 г, 5,00 ммоль) та ТГФ (20 мл), що приводило до одержання коричневого розчину. Реакційну суміш охолоджували до 0с.
Додавали трифенілфосфін (1,31 г, 5,00 ммоль) та СІАО (0,984 мл, 5,00 ммоль) та реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі.
Реакційну суміш обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над М9зО»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (40 г колонка), елююючи градієнтом 20-90 96 ЕЮАс у гептанах. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного сиропу (0,585 г, сумарний кількісний вихід).
ОДЕРЖАННЯ 17: 3-((З3-ціанопіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанова кислота
М д-
І І
-
М о он не сн,
Метил 3-(З3-ціанопіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат (0,583 г, 2,49 ммоль) та діоксан (12 мл) об'єднували у 250-мілілітровій круглодонній колбі, що приводило до одержання безбарвного розчину. До цього розчину додавали 2 М водн. ГІОН (4,98 мл, 9,96 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім підкислювали до рН 5 за допомогою 1 н. водн. НСІ, та концентрували досуха, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді рожевої плівки (0,548 г, сумарний кількісний вихід). Е5І-М5 (МАНІ розраховано для С11Ні2М2Оз 221,09; знайдено 221,1.
ОДЕРЖАННЯ 18: (К)-3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл/упропанамід о
Є М--сн, но М"
Н не сн,
Розчин З-гідрокси-2,2-диметилпропанової кислоти (0,517 г, 4,37 ммоль), (К)-1- метилпіролідин-3З-аміну (0,438 г, 4,37 ммоль), НАТИи (1,829 г, 4,81 ммоль) та ОІРЕА (1,52 мл, 8,75 ммоль) у ДМФА (5 мл) перемішували у 100-мілілітровій круглодонній колбі при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової рлеш-хроматографії (30 г
МН колонка), елююючи градієнтом 0-5 95 Меон у ДХМ. Фракції, що містили бажаний продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовто-коричневого сиропу (0,819 г, 94 95). Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для СтоНгоМ2гО» 201,16; знайдено 201,1.
ОДЕРЖАННЯ 19: метил 3-((5-бромпіримідин-4-іл)окси)-2,2-диметил-пропаноат
Вг
Фе о і сн
Ї дя не сн,
До 100-мілілітрової круглодонної колби, що містить гідрид натрію (60 мас. 905, 0,155 г, 3,88 ммоль), додавали ДМФА (8 мл), що приводило до одержання білої суспензії. Метил 3- гідрокси-2,2-диметилпропаноат (0,342 г, 2,58 ммоль) додавали краплинним способом. Після перемішування впродовж 1 години при кімнатній температурі додавали розчин 5-бром-4- хлорпіримідину (0,500 г, 2,58 ммоль) у ДМФА (2 мл). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма5зох, фільтрували, та концентрували. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (40 г колонка), елююючи градієнтом 20-50 95
ЕОАс у гептанах. Фракції, що містили бажаний продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневого сиропу (0,362 г, 48 95). Е5БІ-М5 МАНІ розраховано для СіоНізВі/ МгОз 289,02, 291,02; знайдено 291,0.
ОДЕРЖАННЯ 20: метил 3-((5-циклопропілпіримідин-4-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат го о і сн не сн,
Метил 3-(5-бромпіримідин-4-іл)уокси)-2,2-диметилпропаноат (0,362 г, 1,25 ммоль), циклопропілборонову кислоту (0,129 г, 1,50 ммоль), 2 М водн. МагСОз (2,50 мл, 5,01 ммоль),
Ра(арріСі» (0,102 г, 0,125 ммоль), 1,2-диметоксиетан (6 мл) та воду (2,5 мл) об'єднували у 20- мілілітровій колбі для мікрохвильової печі, що приводило до одержання жовто-коричневої суспензії. Реакційну суміш опромінювали при 130 "С впродовж 90 хвилин у мікрохвильовому реакторі Віоїаде?. Суміш розводили водою та екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували, що приводило до одержання сирої заголовної сполуки у вигляді жовто-коричневої плівки (0,313 г, сумарний кількісний вихід), яку використовували без очищення. Е5ЗІ-М5 ІМ.--НІ" розраховано для
СізНівМ2Оз 251,13; знайдено 251,4.
ОДЕРЖАННЯ 21: 3-(5-циклопропілпіримідин-4-іл)окси)-2,2-диметил-пропанова кислота
М | о с
М о он не сн,
У 250-мілілітрову круглодонну колбу, завантажену метил 3-(5-циклопропілпіримідин-4- іл)уокси)-2,2-диметилпропаноатом (0,313 г, 1,25 ммоль), додавали 2 М водн. ГІОН (2,50 мл, 5,01 ммоль) та діоксан (8 мл), що приводило до одержання жовто-коричневого розчину. Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували досуха, що приводило до одержання заголовної сполуки (0,296 г, сумарний кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. Е5БІ-М5 |ІМ-АНІ розраховано для Сі12НієМ2Оз 237,12; знайдено 237,4.
ОДЕРЖАННЯ 22: 1-(гідроксиметил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)уциклобутан-1-карбоксамід сн «у
Н
У 100-мілілітровій круглодонній колбі об'єднували 1-(гідроксиметил)циклобутанкарбонову кислоту (0,500 г, 3,84 ммоль), 1-метилпіперидин-4-амін (0,439 г, 3,84 ммоль), НАТИ (1,607 г, 4,23 ммоль), ОІРЕА (2,008 мл, 11,53 ммоль) та ДМФА (6 мл), що приводило до одержання жовтого розчину. Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі та потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували за допомогою силікагелевої колонкової хроматографії (60 г МН колонка), елююючи градієнтом 0-5 965 МеОнН у
ДХМ. Фракції, що містили бажаний продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої піни. ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для Сі2Н22М2О» 227,18; знайдено 227 2.
ОДЕРЖАННЯ 23: метил 3-((3-бром-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-пропаноат не Вг
Тс т сн не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 19, використовуючи
З-бром-2-фтор-5-метилпіридин (0,500 г, 2,63 ммоль) замість 5-бром-4-хлорпіримідину. Продукт виділяли у вигляді безбарвного сиропу (0,452 г, 57 95). Е5БІ-«М5 МАНІ розраховано для
Зо С:12НівВі МО» 302,04; знайдено 302,1.
ОДЕРЖАННЯ 24: метил 3-((3-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат не 0 | о се сн нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 20, використовуючи метил 3-((3-бром-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат (0,452 г, 1,50 ммоль) замість метил 3-(5-бромпіримідин-4-іл)окси)-2,2-диметил-пропаноату. Продукт очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (40 г колонка), елююючи градієнтом 20-50 95 ЕТОАс у гептанах, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного сиропу (0,277 г, 7095). ЕБІ-М5 ІМАНІ розраховано для
Сі5На МО» 264,16; знайдено 264,5.
ОДЕРЖАННЯ 25: 3-(З-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)/окси)-2,2-диметилпропанова кислота не й | о що
М о он нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 21, використовуючи метил 3-(З3-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат (0,277 г, 1,05 ммоль) замість метил 3-(5-циклопропілпіримідин-4-іл)/окси)-2,2-диметилпропаноату. Продукт (0,263 г, сумарний кількісний вихід) використовували без додаткового очищення. ЕЗІ-М5 (МАНІ розраховано для С1і4Ні»МОз 250,14; знайдено 250,4.
ОДЕРЖАННЯ 26: метил 3-((5-бром-3-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-пропаноат
Вг сн,
С Ї т сн не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 19, використовуючи
Б-бром-2-фтор-3-метилпіридин (0,500 г, 2,63 ммоль) замість 5-бром-4-хлорпіримідину. Продукт виділяли у вигляді безбарвного сиропу (0,795 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без очищення. Е5І-М5 (М-АНІ" розраховано для С12НієВІМОз 302,04; знайдено 302,0.
ОДЕРЖАННЯ 27: метил 3-((5-циклопропіл-З-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат сн, 0 | о с сн не сн,
Зо Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 20, використовуючи метил 3-(5-бром-3-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат (0,795 г, 2,63 ммоль) замість метил 3-(5-бромпіримідин-4-іл)окси)-2,2-диметил-пропаноату. Продукт очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (40 г колонка), елююючи за допомогою 20 95 ЕОАс у гептанах, що приводило до одержання безбарвної плівки (0,114 г, 16 95). Е5І-М5 МАНІ" розраховано для С:і5Наї МО» 264,16; знайдено 264 4.
ОДЕРЖАННЯ 28: 3-(5-циклопропіл-З-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-пропанова кислота сн, лай | о щ
М о он не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 21, використовуючи метил 3-(З-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат (0,114 г, 0,433 ммоль) замість метил 3-(5-циклопропілпіримідин-4-іл)/окси)-2,2-диметилпропаноату. Продукт (0,108 г, сумарний кількісний вихід) використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (МАНІ розраховано для С1і4Ні»МОз 250,14; знайдено 250,4.
ОДЕРЖАННЯ 29: метил 3-((3-бром-6-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат
Вг
С Ї те сн не М УК о- ? не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 19, використовуючи
З-бром-2-фтор-6-метилпіридин (0,500 г, 2,63 ммоль) замість 5-бром-4-хлорпіримідину. Продукт виділяли у вигляді безбарвного сиропу (0,795 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без очищення. ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для С12НієВІМОз 302,04; знайдено 302,0.
ОДЕРЖАННЯ 30: метил 3-((3-циклопропіл-б-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат се І в сн не М уко " нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 20, використовуючи метил 3-((3-бром-6-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат (0,795 г, 2,63 ммоль) замість метил 3-(5-бромпіримідин-4-іл)окси)-2,2-диметил-пропаноату. Продукт (0,693 г, сумарний кількісний вихід) використовували без додаткового очищення. Е5ЗІ-М5 ІМ-А-НІ" розраховано для
Сі5На: МОз 264,16; знайдено 264,5.
ОДЕРЖАННЯ 31: 3-(З-циклопропіл-6-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-пропанова кислота ух | о
Що не М о он не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 21, використовуючи метил 3-(З3-циклопропіл-б6-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропаноат (0,693 г, 2,63 ммоль) замість метил 3-(5-циклопропілпіримідин-4-іл)/окси)-2,2-диметилпропаноату. Продукт (0,656 г, сумарний кількісний вихід) використовували без додаткового очищення. Е5ЗІ-М5 (МАНІ розраховано для С1і4Ні»МОз 250,14; знайдено 250,4.
ОДЕРЖАННЯ 32: метил 2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2-іл)окси)-пропаноат
СЕ,
С що сн
Ї де не сн,
До суміші метил З-гідрокси-2,2-диметил-пропаноату (3,60 г, 27,2 ммоль) у ДМФА (30 мл) додавали Ман (60 мас. 95, 1,45 г, 36,3 ммоль). Цю суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім додавали 2-фтор-3-«трифторметил)піридин (3,00 г, 18,2 ммоль), реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім виливали у воду та підкислювали до рН б за допомогою 1 М водн. розчину НОСІ (10 мл). Цю суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (З х 50 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над безводним Маг5О»:, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання сирого продукту, який очищували за допомогою силікагелевої колонкової хроматографії елююючи петролейним ефіром та ЕАс, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (2,2 г, 43 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт 1,933 (5, 6 Н), 3,69 (5, З Н), 4,41 (5,2 Н), 6,90 - 7,03 (т, 1 Н), 7,85(Ббга, У - 6,8 Гц, 1 Н), 8,30 (рг а, У - 4,4 Гц, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для С12Ні4ЕзМО»з 278,10; знайдено 277,9.
ОДЕРЖАННЯ 33: 2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2-іл)окси)-пропанова кислота
СЕ, й | о що
М о он не сн,
До розчину метил 2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропаноату (2,2 г, 7,94 ммоль) у діоксані (22 мл) додавали 2 М водн. розчин гідроксиду літію (11,90 мл, 23,8 ммоль).
Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім підкислювали до рН 5 1 М водним розчином НС, та екстрагували за допомогою Е(ОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О:ї, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (1,7 г, 80 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт 1,37 (в, 6 Н), 4,43 (5, 2 Н), 6,93 - 7,02 (т, 1 НН), 7,86 (9,9 - 7,5 Гц, 1 Н), 8,30 (а, 9У - 4,5 Гц, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
Зо СНІ» ЕзМО» 264,08; знайдено 263,9.
ОДЕРЖАННЯ 34: транс-3-(4-хлорфеніл)-1-метил-4-нітропіролідин ом. ом сут ФІ Ге
СІ і СІ
У 250-мілілітровій круглодонній колбі об'єднували (Е)-1-хлор-4-(2-нітровініл)бензол (2,00 г, 10,9 ммоль), 2-(метиламіно)оцтову кислоту (2,426 г, 27,2 ммоль) та параформальдегід (1,963 г, 65,4 ммоль) у толуолі (120 мл), що приводило до одержання зеленого розчину. Цю суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску та залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш- хроматографії (80 г колонка), елююючи градієнтом 20-5095 ЕОАс у гептанах. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневого сиропу (2,01 г, 77 Ус). ЕБІ-М5 МАНІ розраховано для С11НізСІМг2гО», 241,07; знайдено 241,1.
ОДЕРЖАННЯ 35: транс-4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-амін
НА , НМ
СІ і СІ
У 250-мілілітровій круглодонній колбі об'єднували транс-3-(4-хлорфеніл)-1-метил-4- нітропіролідин (2,01 г, 8,35 ммоль) та цинк (4,37 г, 66,8 ммоль) у етанолі (23 мл) та оцтовій кислоті (23 мл), що приводило до одержання сірої суспензії. Цю суміш перемішували при 60 "С впродовж ночі та потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили у ДХМ та обробляли насиченим водним розчином МансСоОз. Органічну фазу концентрували та залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (80 г МН колонка), елююючи градієнтом 0-10 95 МеоН у ДХМ. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневого сиропу (1,13 г, 64 95). ЕБІ-М5 (М.-НІ" розраховано для С11Ні5СІМ» 211,09; знайдено 211,1.
ОДЕРЖАННЯ 36: трано-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-3-гідрокси-2,2- диметилпропанамід
Її: /- ет аа у
Н Нн 5 не сн, не сн, о
СІ і СІ
У 250-мілілітровій круглодонній колбі об'єднували 3-гідрокси-2,2-диметилпропанову кислоту (0,634 г, 5,36 ммоль), трансо-4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-амін (1,13 г, 5,36 ммоль), НАТО (2,447 г, 6,44 ммоль) та СІРЕА (2,80 мл, 16,1 ммоль) у ДМФА (12 мл), що приводило до одержання жовтого розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Цю суміш обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Органічну фазу сушили над М95О05 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (80 г колонка), елююючи градієнтом 0-10 96 МеонН у ДХМ. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді сиропу (1,36 г, 82 95). ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНгзСІМ2О» 311,14; знайдено 311,4.
ОДЕРЖАННЯ 37: 2-нітро-1-(6-«"«трифторметил)піридин-3-іл)етан-1-ол но - зо о М
У 250-мілілітровій круглодонній колбі б-«(трифторметил)нікотинальдегід (5,05 г, 28,8 ммоль) та триетиламін (4,02 мл, 28,8 ммоль) розчиняли у нітрометані (37,1 мл, 681 ммоль), що приводило до одержання жовтого розчину. Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години, та потім концентрували при зниженому тиску та очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (80 г колонка), елююючи градієнтом 0-5 96 МеонН у ДХМ. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини (6,47 г, 95 95). ЕБІ-М5 (М-А-НІ" розраховано для
СвНУЕзМ2гОз 237,05; знайдено 237,1.
ОДЕРЖАННЯ 38: (Е)-5-(2-нітровініл)-2-«-трифторметил)піридин
Ши и й
ОМ М
У 250-мілілітровій круглодонній колбі 2-нітро-1-(6-«(трифторметил)піридин-З3-іл)уетан-1-ол (6,47 г, 27,4 ммоль) розчиняли у ДХМ (100 мл), що приводило до одержання жовтого розчину.
Далі додавали оцтовий ангідрид (2,59 мл, 27,4 ммоль) та М,М-диметилпіридин-4-амін (0,167 г, 1,37 ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин та потім обробляли насиченим водним розчином МаНсСоОз. Органічну фазу відділялли та водну фазу екстрагували за допомогою ДХМ. Органічні фази об'єднували, концентрували при зниженому тиску, та очищували за допомогою автоматизованої колонкової флеш-хроматографії (80 г колонка), елююючи градієнтом 10-20 96 ЕОАс у гептанах. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (5,74 г, 96 95). ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для СвН5ЕзМ2гО» 219,03; знайдено 219,04.
ОДЕРЖАННЯ 39: транс-5-(1-метил-4-нітропіролідин-3-іл)-2--трифторметил)-піридин
ОМ, ом
М-сн, Її мл Мо р -д- с СС
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 34, використовуючи (Е)-5-(2-нітровініл)-2-(трифторметил)піридин (5,74 г, 23,6 ммоль) замість (Е)-1-хлор-4-(2- нітровініл)бензолу. Продукт виділяли у вигляді жовто-коричневого сиропу (5,88 г, 81 95). ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для С11Ні2ЕзМзО» 276,09; знайдено 276,2.
ОДЕРЖАННЯ 40: транс-1-метил-4-(6-«трифторметил)піридин-3-іл)-піролідин-3-амін
НА, нм
М-сн, Ге ех Мо уд до с Ес
І
Заголовну сполуку (3,94 г, 75 95) одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 35, використовуючи транс-5-(1-метил-4-нітропіролідин-3-іл)-2-«'трифторметил)піридин (5,88 г, 21,4 ммоль) замість транс-3-(4-хлорфеніл)-1-метил-4-нітропіролідину. ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано
Зо для Си НІТЯЕзМз 246,11; знайдено 246 1.
ОДЕРЖАННЯ 41: транс-З3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(6-«(трифторметил)-піридин-3- іл)піролідин-3-іл/упропанамід
Її Її:
Н Н - не сн, не сн, А ак ак
М М
СЕз СЕ,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 36, використовуючи трансо-1-метил-4-(6-«трифторметил)піридин-3-іл)піролідин-З-амін (2,0 г, 5,3 ммоль) замість транс-4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-аміну. Продукт виділяли у вигляді коричневої плівки (1,5 г, 82 96). ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для СтівНоггЕзМзО» 346,17; знайдено 346,5.
ОДЕРЖАННЯ 42: 1-(6-метилпіридин-3-іл)-2-нітроетан-1-ол но - ом М
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 37, використовуючи б-метилнікотинальдегід (4,90 г, 40,5 ммоль) та триетиламін (5,64 мл, 40,5 ммоль) у нітрометані (52,1 мл, 955 ммоль). Продукт виділяли у вигляді брудно-білої твердої речовини (6,1 г, 83 95).
ЕБІ-М5 |М.-АНІ" розраховано для СвНіоМгОз 183,07; знайдено 183,01.
ОДЕРЖАННЯ 43: (Е)-2-метил-5-(2-нітровініл)піридин
Ше Ще ом М
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 38, використовуючи 1-(6-метилпіридин-З-іл)-2-нітроетан-і-ол (6,10 г, 33,5 ммоль) замість 2-нітро-1-(6- (трифторметил)піридин-3-іл)уетан-1-олу. Продукт виділяли у вигляді жовтої твердої речовини (4,35 г, 79 У). ЕБІ-М5 (М.--НІ" розраховано для СвНаМ2О» 165,06; знайдено 165,1.
ОДЕРЖАННЯ 44: транс-2-метил-5-(1-метил-4-нітропіролідин-З-іл)піридин
ОМ, ОМ
М х М ек М д до не не
І
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 34, використовуючи (Е)-2-метил-5-(2-нітровінілупіридин (4,35 г, 26,5 ммоль) замість (Е)-1-хлор-4-(2- нітровініл)бензолу. Продукт виділяли у вигляді жовто-коричневого сиропу (4,23 г, 72 96). ЕБІ-М5
Зо ІЇМ-АНІ" розраховано для С11Ні5МзО» 222,12; знайдено 222,1.
ОДЕРЖАННЯ 45: транс-1-метил-4-(б-метилпіридин-3-іл)/піролідин-3-амін нЖ , Не м-н, Її
М ЗХ М ек М й р не ;Нс
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 35, використовуючи транс-2-метил-5-(1-метил-4-нітропіролідин-З3-іл)піридин (4,23 г, 19,1 ммоль) замість транс-3-(4- хлорфеніл)-1-метил-4-нітропіролідину. Продукт виділяли у вигляді жовто-коричневого сиропу (2,15 г, 59 9). ЕБІ-М5 |М.--НІ" розраховано для С11Н17М3з 192,14; знайдено 192,1.
ОДЕРЖАННЯ 46: транс-3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(б-метил-піридин-3- іл)піролідин-3-іл/упропанамід
Її: Її: яті ву и
Н Н т не сн, не сн, Я ак ак
М М
СН», сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 36, використовуючи трансо-1-метил-4-(6-метилпіридин-З-іл)піролідин-3-амін (1,02 г, 5,33 ммоль) замість трано-4-(4- хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-аміну. Продукт виділяли у вигляді жовто-коричневого сиропу (1,14 г, 73 96). ЕБІ-М5 МАНІ розраховано (і /лв6На5МзО» 292,19; знайдено 292,2.
ОДЕРЖАННЯ 47: транс-1-метил-4-(1-меил-1 Н-піразол-4-іл)піролідин-3-амін
Мн, Мн, нею щ Дтк-- ОН, нет ДАН,
НЩ і
М і М
СТАДІЯ А: 1-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-нітроетан-1-ол он ом 5 м-н, -
М
У 250-мілілітровій круглодонній колбі 1-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід (5,00 г, 45,4 ммоль) розчиняли у нітрометані (55 мл), що приводило до одержання світло-жовтого розчину.
Додавали триєтиламін (6,33 мл, 45,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години. Надлишок нітрометану видаляли, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді сирого залишку, який використовували без додаткового очищення (7,77 г, сумарний кількісний вихід). Е5БІ-М5 (МАНІ розраховано для СеНоМзОз 172,07; знайдено 172,2.
СТАДІЯ В: (Е)-1-метил-4-(2-нітровініл)-1 Н-піразол
ОМ й
М м тен,
У 250-мілілітровій круглодонній колбі 1-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-нітроетан-1-ол (7,77 г, 45,4 ммоль) розчиняли у ДХМ (100 мл), що приводило до одержання коричневого розчину.
Додавали оцтовий ангідрид (4,29 мл, 45,4 ммоль) та ДМАП (0,277 г, 2,27 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин та потім гасили водою.
Органічний шар відділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ДХМ (40 мл). Органічні шари об'єднували, промивали насиченим водним розчином МНаСі, сушили над Модазбох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневої твердої речовини (6,66 г, 96 95), яку використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (МАНІ розраховано для СеН7МзО» 154,05; знайдено 154,2.
СТАДІЯ С: 4-(транс-1-бензил-4-нітропіролідин-З3-іл)-1-метил-1 Н-піразол мо, мо,
М 7 Ї М І
М Ж
СНь сн,
У 250-мілілітровій круглодонній колбі об'єднували (Е)-1-метил-4-(2-нітровініл)-1Н-піразол (3,00 г, 19,6 ммоль) та М-бензил-1-метокси-М-(триметилсиліл)метил)метанамін (7,07 г, 29,8 ммоль) у ДХМ (35 мл), що приводило до одержання жовто-коричневої твердої речовини.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та краплинним способом додавали ТФОК (0,150 мл, 1,96 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хвилин та потім при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок очищували за допомогою ВЕРХ Методу А, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного сиропу (0,862 г, 15 95). Е5І-М5 МАНІ: розраховано для СіБНІвМаО» 287,15; знайдено 287 4.
СТАДІЯ р: транс-1-бензил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піролідин-3-амін
Мн, Мн,
М 7 Ї М І
ХМ м М м
Ж М
СН. сн.
У 125-мілілітровій круглодонній колбі впродовж 1 години при 60 "С перемішували сіру
Зо суспензію 4-(транс-1-бензил-4-нітропіролідин-3-іл)-1-метил-1 Н-піразолу (0,862 г, 3,01 ммоль) та цинкового пилу (1,575 г, 24,08 ммоль) у метанолі (8 мл) та оцтовій кислоті (8 мл). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили у ДХМ, нейтралізували водним розчином гідроксиду амонію та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (30 г МН колонка), елююючи градієнтом 0-10 90 метанолу у ДХМ. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки (0,772 г, сумарний кількісний вихід). ЕБІ-М5 |МаАНІ розраховано для
Сі5НгоМа 257,18; знайдено 257,3.
СТАДІЯ Е: трет-бутил (транс-1-бензил-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-піролідин-3-іл)укарбамат
Вос Вос
М М
МН МН
Фо . ФІ Фо 0-С
М 7 Ї М Ї
Х М Х М
М М
СН, сн,
У 250-мілілітровій круглодонній колбі, транс-1-бензил-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піролідин-
З-амін (0,772 г, 3,01 ммоль) та ди-трет-бутил-дикарбонат (0,657 г, 3,01 ммоль) розчиняли у ТГФ (10 мл), що приводило до одержання жовто-коричневого розчину. Додавали триєтиламін (0,629 мл, 4,52 ммоль) та цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж б годин.
Реакційну суміш обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічну фазу сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневого сиропу (1,073 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (М--НІ" розраховано для СгоНгвіМаО» 357,23; знайдено 357,4.
СТАДІЯ Е: трет-бутил (транс-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піролідин-3-ілу-карбамат
Вос Вос
М М
МН МН
НМ 7 І НМ І х М х М
М М
СН», сн,
У 250-мілілітровій круглодонній колбі, трет-бутил (транс-1-бензил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)упіролідин-3-ілукарбамат (1,073 г, 3,01 МИТ " розчиняли у метанолі (50 мл), що приводило до одержання коричневого розчину. Реакцій міш обробляли за допомогою форміату амонію (0,949 г, 15,0 ммоль) та паладію на вугіллі (10 95, 0,128 г, 0,120 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Додавали додатковий форміат амонію (0,949 г, 15,0 ммоль) та реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту при 90 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді пурпурової твердої речовини (0,802 г, сумарний кількісний вихід). ЕЗІ-М5 МАНІ розраховано для СізНгг2МаОг2 267,18; знайдено 267,3.
СТАДІЯ С: трет-бутил (транс-1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піролідин-3-іл)укарбамат
Вос Вос е М
МН МН
М 7 І М І нс М м не М к
Ж ж
СНь, сн,
У 250-мілілітровій круглодонній колбі, трет-бутил (транс-4-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)піролідин-3-ілукарбамат (0,802 г, 3,01 ммоль) та формальдегід (37 95 водн., 0,658 мл, 8,43 ммоль) розчиняли у метанолі (30 мл), що приводило до одержання коричневого розчину.
Реакційну суміш обробляли за допомогою Мавна» (0,342 г, 9,03 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Мозох, фільтрували та концентрували. Залишок оочищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (30 г МН колонка), елююючи градієнтом 0 95-5 95 метанолу у ДХМ. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки. у вигляді жовто-коричневої плівки (0,544 г, 64 95). ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С1і4НгаМаО», 281,20; знайдено |М-551І, 225,2.
СТАДІЯ Н: транс-1-метил-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піролідин-3-амін
У 250-мілілітровій круглодонній колбі розчин трет-бутил (транс-1-метил-4-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)піролідин-З-ілукарбамату (0,544 г, 1,94 ммоль) у діоксані (2 мл) обробляли за допомогою НСІ (4 М у діоксані, 1,94 мл, 7,76 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години та потім концентрували досуха, що приводило до одержання НОСІ солі заголовної сполуки (0,433 г, кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (МАНІ розраховано для СоеН'ієМа, 181,14; знайдено 181,2.
ОДЕРЖАННЯ 48: транс-5-(1-бензил-4-нітропіролідин-3-іл)-2-метилпіридин
ОМ, о ! ІФ; мл мож р д не не і
У 250-мілілітровій круглодонній колбі об'єднували (Е)-2-метил-5-(2-нітровініл)піридин (2,50 г, 15,2 ммоль) та М-бензил-1-метокси-М-(триметилсиліл)метил)метанамін (5,50 г, 23,1 ммоль) у
ДХМ (30 мл), що приводило до одержання жовто-коричневого розчину. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та додавали ТФОК (0,117 мл, 1,52 ммоль). Після перемішування впродовж 30 хвилин при 0 "С, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакційну суміш концентрували та залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (80 г колонка), елююючи градієнтом 0-ЕЇАс у гептанах. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневого сиропу (4,47 г, 99 95). Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для
Сі7НіоМзО» 298,15; знайдено 298,3.
ОДЕРЖАННЯ 49: транс-1-бензил-4-(б-метилпіридин-3-іл)піролідин-3-амін
НА, нм
ІФ;
М" МО КУ р й не не і
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 35, використовуючи транс-5-(1-бензил-4-нітропіролідин-3-іл)-2-метилпіридин (4,47 г, 15,03 ммоль) замість транс-3-
Зо (4-хлорфеніл)-1-метил-4-нітропіролідину. Продукт виділяли у вигляді світло-жовтого сиропу (1,47 г, 37 Фе). ЕБІ-М5 |М.-НІ" розраховано для С17НаїМз 268,17; знайдено 268,3.
ОДЕРЖАННЯ 50: транс-М-(1-бензил-4-(б-метилпіридин-3-іл)піролідин-3-іл)-2,2-диметил-3- ((3З-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід
М о М лотк о М
Н св. НС сн, --- що; сн, і
М о М о М й
Н : се. нс сн, я
М сн.
У 250-мілілітровій круглодонній колбі об'єднували 2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин- 2-іл)окси)пропанову кислоту (0,150 г, 0,422 ммоль), транс-1-бензил-4-(б-метилпіридин-3- іл)упіролідин-З-амін (0,113 г, 0,422 ммоль), НАТИ (0,192 г, 0,506 ммоль) та ОПІРЕА (0,220 мл, 1,265 ммоль) у ДМФА (6 мл), що приводило до одержання жовтого розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічну фазу сушили над Мд5О». та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (40 г колонка), елююючи градієнтом 30-90 90 гексанів у ЕОАс. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки (0,15 г, 69 95). ЕБІ-М5 ІМ-АНІ" розраховано для Сг8вНзіЕзМаО», 513,24; знайдено 513,6.
ОДЕРЖАННЯ 51: трансо-2,2-диметил-М-(4-(б-метилпіридин-3-іл)піролідин-3-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід
М о МН | М о МН й Як и" й шо С о М о М ї н н -
СЕ, не сн, - Се, не сн, п--
М и;
СН,» сн,
У 250-мілілітровій круглодонній колбі, транс-М-(1-бензил-4-(б-метилпіридин-З3-іл)/піролідин-3- іл)-2,2-диметил-3-(3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід (0,15 г, 0,29 ммоль) розчиняли у метанолі (8 мл), що приводило до одержання безбарвного розчину. Додавали форміат амонію (0,092 г, 1,5 ммоль) та паладій на активованому вугіллі (10 мас. 905, 0,012 г, 0,012 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С у атмосфері азоту впродовж 1 години та потім фільтрували. Фільтрат концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (0,108 г, 87 95), яку використовували без додаткового очищення. ЕЗІ-
М5 (М.-НІ" розраховано для СгіНа5ЕзМаО»5, 423,19; знайдено 423,5.
ОДЕРЖАННЯ 52: метил 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропаноат (Альтернативна процедура) сн.
С Ї ще сн нс сн,
Метил 3-гідрокси-2,2-диметилпропаноат (2,97 г, 22,5 ммоль) розчиняли у ДМФА (20 мл), що приводило до одержання безбарвного розчину. Додавали гідрид натрію (60 мас. 95, 1,12 г, 28,1 ммоль). Після перемішування впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі додавали 2-фтор-
З-метилпіридин (2,08 г, 18,7 ммоль). Після закінчення реакції, суміш обробляли насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу сушили над
Ма5о», фільтрували та концентрували. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (80 г колонка), елююючи градієнтом 0-20 95
ЕАс у гептанах. Фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (0,77 г, 18 95). ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
С12Н17МО», 224,13; знайдено 224,2.
ОДЕРЖАННЯ 53: 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)/окси)пропанова кислота сн,
С щ
М аа не сн,
Метил 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропаноат (0,77 г, 3,45 ммоль) розчиняли у діоксані (14 мл), що приводило до одержання безбарвного розчину. Додавали гідроксид літію (2
М, 6,90 мл, 13,8 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували досуха, що приводило до одержання літієвої солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,04 г, сумарний кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. Е5ЗІ-М5 (М.--НІ" розраховано для С11Ні5МОз 210,11; знайдено 210,2.
ОДЕРЖАННЯ 554: (Е)-1,3-диметил-4-(2-нітровініл)-1Н-піразол не --М у ще тен, ом
До розчину 1,3-диметил-1Н-піразол-4-карбальдегіду (1,00 г, 8,06 ммоль) у нітрометані (35 мл) додавали ацетат амонію (0,155 г, 2,01 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж ночі. Надлишок нітрометану видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової рлеш-хроматографії (40 г колонка), елююючи градієнтом 20-50 90 ЕОАс у гептанах. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (1,31 г, 97 95). ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для С7НоМзО» 168,08; знайдено 168,2.
ОДЕРЖАННЯ 55: транс-4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-амін не не -М -М
Х Х ом хи сн, Шк І хи Мен, "Мн, МН,
НСІ сіль заголовної сполуки (0,274 г) одержували за способом, подібним до СТАДІЙ С-Н
ОДЕРЖАННЯ 47, використовуючи (Е)-1,2-личетил-4-(2-нітровініл)-!Н-піразол (1,31 г, 7,84 ммоль) замість (Е)-1-метил-4-(2-нітровіні/ ! піразолу. Е5ЗІ-М5 ІМАНІ розраховано для
СтоНівМа 195,16; знайдено 195,2.
ОДЕРЖАННЯ 56: метил 3-((3-циклопропілпіридин-2-іл)/окси)-2,2-диметилпропаноат 7 й хо сн
М уко " не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 52, використовуючи
З-циклопропіл-З-фторпіридин (2,00 г, 14,6 ммоль) замість 2-фтор-3-метилпіридину. Продукт виділяли у вигляді коричневого масла (3,63 г, сумарний кількісний вихід), яке використовували без додаткового очищення.
ОДЕРЖАННЯ 57: 3-((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанова кислота й | о
ХУ
М о он не сн,
У 250-мілілітровій круглодонній колбі, метил 3-((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропаноат (3,63 г, 14,6 ммоль) та 2 М водн. гідроксид літію (29,2 мл, 58,3 ммоль) об'єднували у діоксані (50 мл), що приводило до одержання коричневого розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім підкислювали до рн 5 за допомогою 1 н. розчину НСІ та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічну фазу сушили над
Ма5оО», фільтрували та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світгло-коричневого сиропу (3,43 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (МАНІ розраховано для СізНІ7МОз 236,13; знайдено 236,2.
ОДЕРЖАННЯ 58: (Е)-1,5-диметил-4-(2-нітровініл)-1Н-піразол --М у т-сн ді З ом" сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 54, використовуючи 1,5-диметил-1Н-піразол-4-карбальдегід (0,83 г, 6,7 ммоль) замість 1,3-диметил-1Н-піразол-4- карбальдегіду. Продукт виділяли у вигляді безбарвного масла (1,118 г, сумарний кількісний вихід). Е5БІ-М5 (М-АНІ" розраховано для С7НеМзО» 168,08; знайдено 168,2.
ОДЕРЖАННЯ 59: транс-4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-амін
Мн, МН, щу У, бЗмоню м
ХМ / М /
М М х х не сн, не сн,
НСІ сіль заголовної сполуки (0,629 г) одержували за способом, подібним до СТАДІЙ С-Н
ОДЕРЖАННЯ 47, використовуючи (Е)-1,5-диметил-4-(2-нітровініл)-1Н-піразол (1,118 г, 6,69 ммоль) замість (Е)-1-метил-4-(2-нітровініл)-!Н-піразолу. Е5ЗІ-М5 (МАНІ розраховано для
СтоНівМа 195,16; знайдено 195,2.
ОДЕРЖАННЯ 60: трет-бутил 4-аміно-3-етилпіперидин-1-карбоксилат
Мн, с й 3
Вос
Розчин трет-бутил 3-етил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (1,00 г, 4,40 ммоль) та форміат амонію (1,11 г, 17,6 ммоль) у метанолі (30 мл) перемішували впродовж 10 хвилин при кімнатній температурі. Додавали паладій на вугіллі (10 мас. 90, 0,140 г, 0,132 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 60"С впродовж 2 годин. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневого сиропу (0,962 г, 96 95), який використовували без додаткового очищення.
ОДЕРЖАННЯ 61: трет-бутил 4-аміно-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат
Вос. ОН»
МН
?
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 60, використовуючи трет-бутил 3,3-диметил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (1,00 г, 4,40 ммоль) замість трет-бутил
З-етил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату. Продукт використовували без додаткового очищення (0,998 г, 99 У).
ОДЕРЖАННЯ 62: трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат
Фа
М
Вос7" Е
СТАДІЯ А: трет-бутил 4-(бензиламіно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилат
Н ді
СХ
Вос7" Е
Безбарвний розчин трет-бутил 3-фтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (1,05 г, 4,83 ммоль) та фенілметанамін (0,581 мл, 5,32 ммоль) у ДХМ (20 мл) обробляли за допомогою триацетоксиборгідриду натрію (1,537 г, 7,25 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, та потім обробляли насиченим водним розчином
Мансо», нейтралізували за допомогою МасСоОз та екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного сиропу (1,49 г, кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. ЕБІ-М5 МАНІ розраховано для
С17Н25ЕМ2О», 309,20; знайдено ІМ-55І| 253,2.
СТАДІЯ В: трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 60, використовуючи трет-бутил 4-(бензиламіно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (1,49 г, 4,83 ммоль) замість трет- бутил З-етил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату. Продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини (1,05 г, кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. Е5БІ-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для СіоНіоЕМ2О», 219,15; знайдено (М-трет-бутокси)|, 145,1.
ОДЕРЖАННЯ 63: трет-бутил 8-аміно-5-азоспіро(2.5|октан-о-карбоксилат
М
/
Вос
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 60, використовуючи трет-бутил 8-оксо-5-азаспіро|2.5|октан-5-карбоксилат (1,00 г, 4,44 ммоль) замість трет-бутил 3- етил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату. Продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини (0,226 г, 22 965), яку використовували без додаткового очищення. Е5ЗІ-М5 МАНІ" розраховано для
Сі2Нагг2М2О» 227,32; знайдено (М-551І 171,2.
ОДЕРЖАННЯ 654: трет-бутил 4-аміно-3-хлорпіперидин-1-карбоксилат
Мн,
СХ
-ЖХ
Вос СІ
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 62, використовуючи трет-бутил. З3-хлор-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (1,00 г, 4,28 ммоль) замість трет-бутил 3- фтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату. Продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини (1,005
Зо г, сумарний кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 МАНІ" розраховано для СтіоНізСІМ2гО», 235,12; знайдено |М-55), 179,1.
ОДЕРЖАННЯ 65: метил 2,2-диметил-3-(3-«"трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропаноат о т сн не сн,
До розчину метил 3-гідрокси-2,2-диметилпропаноату (5,02 г, 38,0 ммоль) у ДМФА (6 мл) додавали гідрид натрію (60 мас. 95, 2,02 г, 50,6 ммоль). Після перемішування впродовж 1 години при кімнатній температурі додавали 2-хлор-3-«(трифторметокси)піридин (5,00 г, 25,3 ммоль). Цю суміш нагрівали при 100 "С впродовж ночі та потім концентрували до 1/3 об'єму, обробляли насиченим водним МНАСІ, та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічну фазу сушили над Ма5зО»:, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання сирої заголовної сполуки у вигляді жовто-коричневого масла (7,42 г, сумарний кількісний вихід), яке використовували без додаткового очищення. ЕБІ-М5 ІМ-АНІ" розраховано для Сі2Ні4ЕзМОХ 294,09; знайдено 294,3.
ОДЕРЖАННЯ 66: 2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметокси)піридин-2-іл)окси)-пропанова кислота о т | тсв, о щУ
М о он не сн,
У 250-мілілітровій круглодонній колбі метил 2,2-диметил-3-((3-«(трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропаноат (6,89 г, 23,5 ммоль) та гідроксид літію (2 М, 47,0 мл, 94 ммоль) об'єднували у діоксані (50 мл), що приводило до одержання коричневого розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім концентрували до 1/3 об'єму, підкислювали за допомогою 1 н. водного розчину НСІ та екстрагували за допомогою ЕТОАс.
Органічну фазу сушили над М950О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш- хроматографії (120 г колонка), елююючи градієнтом 0-50905 ЕТОАс у гептанах. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (3,17 г, 48 9). ЕБІ-М5 (М.-НІ" розраховано для С11НіІ2ЕЗМО», 280,07; знайдено 280,13.
ОДЕРЖАННЯ 67: трет-бутил 4-аміно-3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)/піперидин- 1- карбоксилат
МН, МН,
М Е С Е
Вос7" те Вос77 бюд /й /й
М ЩЕ СЕ й
СТАДІЯ А: 1-(трет-бутил) 4-етил 5-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-3,6-дигідропіридин- 1,4(2Н)-дикарбоксилат о 07 сн,
М Е р
Вос й м- /
У 125-мілілітровій круглодонній колбі КиРпо5 Ра 3 (0,143 г, 0,171 ммоль), карбонат цезію (2225 г, 6,83 ммоль), 1-(трет-бутил) 4-етил-5-((трифторметил)сульфоніл)окси)-3,6- дигідропіридин-1,4(2Н)-дикарбоксилат (1,548 г, 3,41 ммоль) та 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1,00 г, 4,10 ммоль) об'єднували у діоксані (20,09 мл), що приводило до одержання помаранчевого розчину. Азот барботували через реакційну суміш впродовж 5 хвилин, потім її нагрівали при 75 "С впродовж ночі. Цю суміш далі
Зо розводили за допомогою Е(ОАсС та фільтрували. Фільтрат концентрували та отриманий залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (40 г колонка), елююючи градієнтом 0-50 96 ЕІЮОАсС у гептанах. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтого сиропу (1,16 г, 91 95). ЕБІ-М5 ІМ-АНІ" розраховано для Сі17Нгз2МзОа4 372,17; знайдено 372,4.
СТАДІЯ В: 0 цис-1-(трет-бутил)-4-етил-3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)піперидин-1,4- дикарбоксилат о І 07 сн, Фі 97 сн,
М Е М щ Е ра ра я,
Вос -е - Вос С
Суміш 1-(трет-бутил)-4-етил-5-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-3,б-дигідропіридин-1 , 4(2Н)- дикарбоксилату (1,16 г, 3,12 ммоль), дигідроксипаладію на вугіллі (20 мас. 95, 0,219 г, 0,312 ммоль) та форміату амонію (0,788 г, 12,5 ммоль) об'єднували у етанолі (31,2 мл), що приводило до одержання чорної суспензії. Реакційну суміш перемішували при 90 "С впродовж ночі та потім фільтрували. Фільтрат концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки (1,145 г, 98 9). ЕБІ-М5 (М.-НІ" розраховано для С17На25Р2МзО4 374,19; знайдено (М-55) 318,2.
СТАДІЯ С: транс-1-(трет-бутил) 4-етил-3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)піперидин-1,4- дикарбоксилат
С
У 07 ен, сур
М Е М що Е й п за,
Вос й - Вос с
У 50-мілілітровій круглодонній колбі металічний натрій (0,141 г, 6,13 ммоль) перемішували у етанолі (18,4 мл) у атмосфері азоту до зникнення металу. Цей розчин переносили у колбу, що містить розчин цис-1-(трет-бутил) 4-етил-3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)піперидин-1,4- дикарбоксилату (1,145 г, 3,07 ммоль) у етанолі (12,3 мл). Реакційну суміш перемішували при 85 "С впродовж ночі та потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Цю суміш концентрували та залишок обробляли за допомогою розведеної водн. НСІ та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічну фазу сушили над Моа5О54, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневого сиропу (1,145 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. Е5ЗІ-М5 МАНІ" розраховано для С17Нг5Б2МзО4 374,19; знайдено |М-55) 318,2.
СТАДІЯ 0: транс-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)піперидин-4- карбонова кислота
І о й в: тре
М Е М ., Е ра МУ а,
Вос т - Вос Сх
До коричневого розчину транс-1-(трет-бутил) 4-етил 3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4- іл)упіперидин-1,4-дикарбоксилату (1,145 г, 3,07 ммоль) у етанолі (8 мл) додавали гідроксид натрію (10 М, 0,737 мл, 7,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С впродовж 1 години, та потім підкислювали до рН 5 за допомогою 1 н. водн. НСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу сушили над Моа5О»54, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовто-коричневого сиропу (1,06 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. Е5БІ-М5 (МАНІ розраховано для Сі5НаїЕ2МзОа4 346,16; знайдено 346,3.
СТАДІЯ | Е: транс-трет-бутил и 4-аміно-3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)/піперидин- 1- карбоксилат
У 250-мілілітровій круглодонній колбі транс-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(1-(дифторметил)-1 Н- піразол-4-ілупіперидин-4-карбонову кислоту (1,06 г, 3,07 ммоль), дифеніл-фосфоразидит (1,00 мл, 4,91 ммоль) та триетиламін (0,642 мл, 4,61 ммоль) об'єднували у толуолі (18 мл), що приводило до одержання коричневого розчину. Реакційну суміш нагрівали при 100 "С впродовж 1 години та потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали гідроксид натрію (10 М, 3,07 мл, 30,7 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Цю суміш обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували.
Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш- хроматографії (60 г МН колонка), елююючи градієнтом 0-100 90 ЕТОАс у гептанах. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (0,56 г, 58 95). Е5БІ-М5 (М--НІ" розраховано для С14НогР2МаО» 317,18; знайдено ІМ-55І| 261,2.
ОДЕРЖАННЯ 68: трет-бутил транс-4-аміно-3-етилпіперидин-1-карбоксилат
МН, Мн,
С ХХ
Вос і Вос
СТАДІЯ А: етил 1-бензил-3-етилпіперидин-4-карбоксилат о 07 сн,
М сн,
У 250-мілілітровій круглодонній колбі сіру суспензію йодиду міді(!) (3,14 г, 16,5 ммоль) у діетиловому ефір (15 мл) охолоджували до -40 "С (сухий лід у ацетонітрилі). Краплинами додавали етилмагнію бромід (1 М у ТГФ, 46,9 мл, 46,9 ммоль). Після перемішування впродовж 30 хвилин краплинами додавали розчин о етил 1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4- карбоксилату (2,02 г, 8,23 ммоль) у діетиловому ефірі (10 мл). Реакційну суміш перемішували при -40 "С впродовж 6 годин та потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Органічний шар відділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕАс. Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над Мод5О»5, фільтрували та концентрували. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової рлеш-хроматографії (80 г
Зо колонка), елююючи градієнтом 0-20 95 ЕІОАс у гептанах. Фракції збирали, що приводило до одержання безбарвного сиропу, який обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕОАСс.
Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (60 г МН колонка), елююючи градієнтом 0-100 96 ЕОАс у гептанах. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (1,21 г, 53 95). Е5БІ-М5 (М-А-НІ" розраховано для С17Н25МО:» 276,20; знайдено 276,3.
СТАДІЯ В: етил З-етилпіперидин-4-карбоксилат о 07 ен, нм сн.
Чорну суспензію етил 1-бензил-3-етилпіперидин-4-карбоксилату (1,21 г, 4,39 ммоль) та дигідроксипаладію на вугіллі (20 мас. 905, 0,309 г, 0,439 ммоль) у ТГФ (20 мл) та етанолі (20 мл) відкачували та знову заповнювали газоподібним воднем три рази. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері водню (балон) впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного сиропу (0,814 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. ЕБЗІ-М5 ІМ-АНІ розраховано для СіоНі»МО», 186,15; знайдено 186,3.
СТАДІЯ С: 1-(трет-бутил) 4-етил 3З-етилпіперидин-1,4-дикарбоксилат о
М сн ра З
Вос
Безбарвний розчин етил З-етилпіперидин-4-карбоксилату (0,814 г, 4,39 ммоль), ди-трет- бутил-дикарбонат (1,102 г, 5,05 ммоль) та триетиламін (0,918 мл, 6,59 ммоль) у ДХМ (40 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 7 годин. Реакційну суміш обробляли водою та екстрагували за допомогою ДХМ. Органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного сиропу (1,25 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. Е5БІ-М5 (МАНІ розраховано для Сі5Н27МО4 286,20; знайдено |М-Вос 186,0.
СТАДІЯ 0: 1-(трет-бутил) транс-4-етил З-етилпіперидин-1,4-дикарбоксилат
Ї. воли сурое
М сн, М о..; 0 иСН,
Вос77 і Вос77 -
До безбарвного розчину 1-(трет-бутил)-4-етил-З-етилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (1,25 г, 4,39 ммоль) у етанолі (17,6 мл) додавали свіжо одержаний розчину металічного натрію (0,202 г, 8,78 ммоль) у етанолі (26,3 мл). Реакційну суміш перемішували при 85 "С впродовж ночі.
Реакційну суміш обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над М9зО»:, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання сирої заголовної сполуки у вигляді жовто-коричневого сиропу (1,25 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення.
СТАДІЯ Е: транс-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-етилпіперидин-4-карбонова кислота
С
Ох ср
М сн, М и; иСН,
Вос77 і Вос7 -
Зо Коричневий розчин 1-(трет-бутил) транс-4-етил-3-етилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (1,25 г, 4,39 ммоль) та гідроксиду літію (2 М, 8,78 мл, 17,6 ммоль) у діоксані (16 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш підкислювали до рН 5 розведеною водн.
НСЇІ та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневого сиропу (1,05 г, 93 95), який використовували без додаткового очищення.
СТАДІЯ Е: трет-бутил транс-4-аміно-3-етилпіперидин-1-карбоксилат
Коричневий розчин транс-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-етилпіперидин-4-карбонової кислоти (1,05 г, 4,08 ммоль), дифеніл-фосфоразидиту (1,33 мл, 6,53 ммоль) та триетиламіну (0,853 мл, 6,12 ммоль) у толуолі (27,2 мл) нагрівали при 100 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали гідроксид натрію (10 М, 4,08 мл, 40,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин та потім екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили над Мо5О».4, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневого сиропу (0,622 г, 67 95), який використовували без додаткового очищення. Е5ЗІ-М5 (МАНІ розраховано для С1і2НгаМ2О» 229,19; знайдено 229,2.
ОДЕРЖАННЯ 69: трет-бутил 4-аміно-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилат
Нас мн,
У
М
Вос7
Безбарвний розчин трет-бутил-2,2-диметил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (1,00 г, 4,40 ммоль) та форміату амонію (1,11 г, 17,6 ммоль) у метанолі (29,3 мл) перемішували впродовж 10 хвилин при кімнатній температурі та потім обробляли паладієм на вугіллі (10 мас. 95, 0,140 г, 0,132 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60"С впродовж 2 годин. Додавали додатковий форміат амонію (1,11 г, 17,6 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж додаткової 1 години. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,00 г, сумарний кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (МАНІ: розраховано для Сі2НааМ2О» 229,19; знайдено |М-551|, 173,1.
ОДЕРЖАННЯ 70: 1,5,5-триметилпіролідин-3-амін
МН,
М нет З нс сн,
Чорну суспензію 1,5,5-триметилпіролідин-3-ону (1,00 г, 7,86 ммоль), форміату амонію (1,983
Г, 31,4 ммоль) та паладію на вугіллі (10 мас. 95, 0,251 г, 0,236 ммоль) у метанолі (52,4 мл) перемішували при 60 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш фільтрували через фільтр Сеїйе?.
Фільтрат концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтого сиропу (0,63 г, 62 95), який використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (МАНІ розраховано для С7НівМ» 129,14; знайдено 129,1.
ОДЕРЖАННЯ 71: 4-бензил-4-азаспіро(2.5|октан-7-амін
МН,
С
Жовтий розчин 4-бензил-4-азаспіро(2.5|октан-7-ону (0,690 г, 3,20 ммоль), ацетату амонію
Зо (1,235 г, 16,02 ммоль) та ціаноборгідриду натрію (0,060 г, 0,96 ммоль) у метанолі (21,4 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 64 годин. Реакційну суміш концентрували.
Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш- хроматографії (40 г МН колонка), елююючи градієнтом 0-50 9о ЕОАс у гептанах. Фракції випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневої плівки (0,308 г, 44 95). Е5БІ-М5 (М--НІ" розраховано для С14НгоМ» 217,17; знайдено 217,2.
ОДЕРЖАННЯ 72: трет-бутил 3-(о-толіл)-4-(М,2,2-триметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилат
СЕ Вос хх 7 о 7 й
М о ї
НУЄ ен, сн, сн,
СТАДІЯ А: трет-бутил 4-оксо-3-(о-толіл)/піперидин-1-карбоксилат
Вос че о сн,
Скляну колбу барботували азотом та завантажували безводним ТГФ (6,3 мл), діацетоксипаладієм (28,2 мг, 0,125 ммоль) та трет-бутоксидом натрію (362 мг, 3,76 ммоль). Цю суміш перемішували впродовж 15 хвилин до розчинення трет-бутоксиду натрію. Додавали три- трет-бутилфосфін (1,0 М у толуолі, 251 мкл, 0,251 ммоль), 1-бром-2-метилбензол (332 мкл, 2,76 ммоль) та трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (500 мг, 2,51 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали при 45-50 "С впродовж 4 годин та потім виливали у насичений водн. МанСО»з (5 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (8 мл). Органічний шар відділяли, сушили над
Маг5О., концентрували при зниженому тиску та очищували за допомогою силікагелевої колонкової хроматографії, елююючи градієнтом 15-100 96 ЕАс у гептанах, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (172 мг, 24 95).
СТАДІЯ В: трет-бутил 4-(метиламіно)-3-(о-толіл)/піперидин-1-карбоксилат
Вос
М не 3 м
Н сн,
Суміш трет-бутил 4-оксо-3-(о-толіл)упіперидин-1-карбоксилату (270 мг, 0,933 ммоль), метанаміну (33 95 у ЕН, 134 мкл, 1,07 ммоль) та триацетоксигідроборату натрію (989 мг, 4,67 ммоль) у ДХМ (4,7 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів. До реакційної суміші додавали ЕОАс (15 мл), а потім насичений водний розчин МансСоОз. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Органічний шар відділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (15 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-жовтого масла (260 мг, 9295), яке безпосередньо використовували без додаткового очищення.
Зо СТАДІЯ Со трет-бутил о 3-(о-толіл)-4-(М,2,2-триметил-3-((3-«трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилат
До розчину 2,2-диметил-3-(3-«"трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанової кислоти (73,5 мг, 0,279 ммоль) та НАТИи (106 мг, 0,279 ммоль) у ДМФА (1,4 мл) додавали ОІРЕА (146 мкл, 0,838 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Далі додавали трет-бутил-4-(метиламіно)-3-(о-толіл)піперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,279 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж б годин при кімнатній температурі та потім нагрівали при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш очищували препаративною ВЕРХ (Спосіб
А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді світло-коричневого масла (17 мг, 9,2. 95). ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СгоНзвЕзМзОх4, 550,28; знайдено 550,1.
ОДЕРЖАННЯ 13: транс-трет-бутил о 4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3-(о-толіл)піперидин-1-карбоксилат
СЕ Вос СЕ Вос йо шо
М о М : М о М н : н не сн, | сн, не сн, сн, і
СТАДІЯ А: трет-бутил 4-аміно-3-(о-толіл)піперидин-1-карбоксилат
Вос
М нм сн,
Ціанотригідроборат натрію (36,9 мг, 0,587 ммоль) додавали 2 порціями з 10-хвилинними інтервалами до розчину трет-бутил 4-оксо-3-(о-толіл)піперидин-1-карбоксилату (170 мг, 0,587 ммоль) та ацетату амонію (453 мг, 5,87 ммоль) у сухому метанолі (3,0 мл). Далі реакцію гасили насиченим водним розчином Мансо»з (5,0 мл) та потім екстрагували за допомогою ЕОАс (2 хХ 10 мл). Органічні шари сушили над безводним Маг50О». та розчинник, видаляли, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (175 мг, сумарний кількісний вихід), яке використовували без додаткового очищення.
СТАДІЯ В: транс-трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-(3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3-(о-толіл)піперидин-1-карбоксилат
До розчину НАТО (79 мг, 0,21 ммоль), 2,2-диметил-3-((3-«-трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанової кислоти (54,4 мг, 0,207 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) додавали ОІРЕА (108 мкл, 0,620 ммоль). Цей розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин. Далі додавали трет-бутил 4-аміно-3-(о-толіл)упіперидин-1-карбоксилат (60 мг, 0,21 ммоль) та цей розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді
Зо безбарвного масла (34 мг, 31 95). ЕБІ-М5 |М-АНІ розраховано для СгвНзвЕзМзО4, 536,27; знайдено 536,1.
ОДЕРЖАННЯ 74: трет-бутил 4-аміно-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат
Вос
М нм
СТАДІЯ А: трет-бутил (Е)-4-(гідроксиіїміно)-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат
Вос
М но р м
До суміші трет-бутил 4-оксо-3-феніл-піперидин-1-карбоксилату (1,1 г, 4,00 ммоль) та
МН2ОН.НСЇІ (420 мг, 6,04 ммоль) у ЕЮН (15 мл) додавали МаОАс (700 мг, 8,53 ммоль).
Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі та потім виливали у воду та екстрагували за допомогою Е(Ас. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином Мансоз, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки (1,1 г, 95 95), яку використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (МАНІ розраховано для Сів6НггМ2Оз, 291,17; знайдено 291,2.
СТАДІЯ В: трет-бутил 4-аміно-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат
До суміші трет-бутил (Е)-4-«(гідроксиіїміно)-3-фенілпіперидин-1-карбоксилату (700 мг, 2,41 ммоль) у 1:11 суміші ТГФ/ЕОН (25 мл) додавали нікель Ренея (0,2 г). Цю суспензію дегазували у вакуумі та барботували Н»5 декілька разів. Цю суміш перемішували у атмосфері Н» (60 псі) при 70"С впродовж 24 годин та потім фільтрували через фільтр Сеїйе?, який промивали за допомогою ЕЮАс. Фільтрат сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки (0,75 г, 87 95), яку використовували без додаткового очищення (7795 чистота). ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СівНгаМ2О» 277,19; знайдено |М-1-Ви| 221,1.
ОДЕРЖАННЯ 75: транс-трет-бутил о 4-(2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат
Вос г о мое ФО о ща й Як Ки - Кк»
М о М М о М -
Н Н : не сн, не сн, І і
До суміші 2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти (300 мг, 1,14 ммоль) та трет-бутил-4-аміно-3-фенілпіперидин-1-карбоксилату (380 мг, 1,376 ммоль) у
ДМФА (10 мл) додавали НАТИ (650 мг, 1,71 ммоль) та ПІРЕА (442 мг, 3,42 ммоль) при 25 "С у
Зо атмосфері азоту. Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі та потім розподіляли між ЕТОАс та сольовим розчином. Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином, сушили, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували препаративною ВЕРХ (Рпепотепех Сетіпі 10 мкм, 25 мм ІО х 150 мм колонка), елююючи градієнтом 60-80 95 АСМ у воді (що містить 0,05 95 НОЇ), що приводило до одержання заголовної сполуки (240 мг, 38 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини (94 95 чистота). ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для С27НзаЕзМзОх, 522,26; знайдено 522,0.
ОДЕРЖАННЯ 76: транс-трет-бутил 3-феніл-4-(М,2,2-триметил-3-((3-«трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамідо)піперидин-1-карбоксилат
СЕ Вос СЕ Вос хх " о 7 | хх 7 о м
М о Ї М о Ї т не сн, сн, нс сн, Шо і
До розчину транс-трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)-2- піридил)окси)пропаноїл)аміно)-3-феніл-піперидин-1-карбоксилату (50 мг, 95 мкмоль) у ДМФА (2 мл) додавали Меї (1,0 г, 7,05 ммоль) при кімнатній температурі. До цієї суміші додавали Ман (60 мас. 905, 11,4 мг, 285 мкмоль) та перемішували впродовж ночі. Цю суміш додавали до сольового розчину, та екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Органічну фазу сушили над безводним Маг50Оа, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання сирого продукту. Цей сирий продукт очищували препаративною ТШХ, використовуючи 3:1 суміш петролейний ефір/ЕТОАс як елюент, що забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (35 мг, 69 Фе). ЕБІ-М5 (М.-НІ" розраховано для С27НзаЕзМзО4 536,27; знайдено 536,3.
ОДЕРЖАННЯ 77: 2,2-диметил-М-(З3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3-«-трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)пропанамід
СЕ, фі Ї Ї йо
М о М
Н не сн,
СТАДІЯ А: трет-бутил 4-оксо-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат
Вос
М о
Скляну колбу барботували азотом та завантажували безводним ТГФ (10 мл), діацетоксипаладієм (0,056 г, 0,251 ммоль) та трет-бутоксидом натрію (0,724 г, 7,53 ммоль). Цю суміш перемішували впродовж 15 хвилин до розчинення трет-бутоксиду натрію. Додавали три- трет-бутилфосфін (50 мас. 95 у толуолі, 0,239 мл, 0,502 ммоль), бромбензол (0,579 мл, 5,27 ммоль) та трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилат (1,00 г, 5,02 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали при 45-50 С впродовж 4 годин та потім виливали у насичений водний розчин МанНсо»з (5 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (8 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма»5Ої, концентрували при зниженому тиску та очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії, елююючи
Зо градієнтом 10-100 96 ЕОАс у гептанах, що приводило до одержання заголовної сполуки. у вигляді безбарвного масла (570 мг, 41 95). Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для Сі6На«МОз 276,34; знайдено |М-55)|, 220,1.
СТАДІЯ В: трет-бутил 4-аміно-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат
Вос
М нм
Натрію ціанотригідроборат (103 мг, 1,64 ммоль) додавали 2 порціями з 10-хвилинними інтервалами до розчину трет-бутил-4-оксо-3-фенілпіперидин-1-карбоксилату (430 мг, 1,56 ммоль) та ацетату амонію (1204 мг, 15,62 ммоль) у сухому метанолі (7,8 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі та потім гасили насиченим водним розчином Мансо»з (5,0 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х 10 мл). Органічні шари об'єднували та сушили над безводним Маг25О:4. Розчинник видаляли, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (420 мг, 97 95 вихід), яке використовували без додаткового очищення. Е5БІ-М5 |ІМ-АНІ розраховано для СівНгаМг2О»2 277,34; знайдено (М-55) 221,1.
СТАДІЯ С: трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-
З-фенілпіперидин-1-карбоксилат
ФО о мое - Як
М о М
Н нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 75, використовуючи суміш цис- та транс-стереоіїзомерів трет-бутил-4-аміно-3-фенілпіперидин-1-карбоксилату (150 мг, 0,543 ммоль, 1 екв.). Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (102 мг, 30 95). Е5І-
М5 (МАНІ розраховано для С27НзаЕзМзОя4 522,25; знайдено 5221.
СТАДІЯ р: 2,2-диметил-М-(3-фенілпіперидин-4-іл)-3-(3-«(трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)пропанамід
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 162, використовуючи трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-стрифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамідо)-3- фенілпіперидин-1-карбоксилат (102 мг, 0,162 ммоль, 1 екв.) замість транс-трет-бутил-3-феніл-4- (М.2,2-триметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилату.
Розчинник видаляли, що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки (87 мг, кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано
Зо для Сг2НавЕзМзО» 422,20; знайдено 422,1.
ОДЕРЖАННЯ 18: трет-бутил цис-4-(2,2-диметил-3-((3-"-трифторметокси)-піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат о Вос о Вос ло Як У" ИЙ Кк
М о М : М о М
Н : Н не сн, | не сн, і
ОДЕРЖАННЯ 79: трет-бутил и транс-4-(2,2-диметил-3-((3-«(трифторметокси)-піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат о Вос о Вос н І н не сн, не сн, і
До розчину 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти (152 мг, 0,543 ммоль) та НАТИи (206 мг, 0,543 ммоль) у ДМФА (5427 мкл) додавали ОІРЕА (284 мкл, 1,628 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин, після чого додавали трет-бутил-4-аміно-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат (150 мг, 0,543 ммоль).
Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин та далі очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовних цис-стереоізомеру та транс-стереоіїзомеру у вигляді безбарвних масел. Основний пік довільно віднесли до цис-стереоіїзомеру (52 мг, 1895) та мінорний пік довільно віднесли до транс- стереоізомеру (44 мг, 15 95). Основний пік: Е5БІ-М5 (МАНІ розраховано для С27НзаМзО5, 538,25; знайдено 538,1. Мінорний пік: Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для С27НзаМзО5, 538,25; знайдено 538,1.
ОДЕРЖАННЯ 80: транс-1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)/упіперидин-3-амін ї: ї:
М М
А на
КЗ х
М--М М--М "сн "сн зі З
СТАДІЯ А: /1-(трет-бутил)-3-етил-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1,З(2Н)- дикарбоксилат
Вос
М
Но. о Що о х хх
М--М "сн
З
У круглодонну колбу, що містить 1-(трет-бутил)-3-етил-4-((трифторметил)сульфоніл)окси)- 5,б-дигідропіридин-1,З(2Н)-дикарбоксилат (45,0 г, 112 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол (27,85 г, 133,9 ммоль), КзРОг (59,20 г, 278,9 ммоль) та
Ра(аррі Сі» (8,16 г, 11,2 ммоль), додавали діоксан (500 мл). Реакційну суміш перемішували при 90 "С впродовж 16 годин у атмосфері азоту та потім концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували за допомогою силікагелевої колонкової хроматографії, елююючи сумішшю петролейний ефір/Е(ОАс, що приводило до одержання заголовної сполуки (42,7 г, 97 90) у вигляді червоного масла (85 95 чистота). Е5І-М5 ІМ-АНІ" розраховано для С17На25МзО4, 336,19; знайдено (М-55)|, 280,0.
СТАДІЯ В: 1-(трет-бутил) 3-етил 4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піперидин-1,З-дикарбоксилат
Вос
М дна а о х хх
М--М х сн,
До розчину /1-(трет-бутил)-3З-етил-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1,З(2Н)- дикарбоксилату (30,0 г, 89,4 ммоль) у МеОнН (400 мл) додавали Ма (13,05 г, 536,7 ммоль). Цю суспензію перемішували при 15"С впродовж 2 годин у атмосфері азоту. Цю суміш потім розводили за допомогою ЕОАс та промивали за допомогою 1М водн. НСІ та сольовим розчином. Органічний шар сушили, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш- хроматографії (120 г колонка), елююючи градієнтом 0-60 906 ЕЮАс у петролейному ефірі, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-жовтої смоли (27 г, 93 Об, цис:транс - 1,8:1). Е5І-М5 (МАНІ розраховано для С17Н27МзОх4, 338,21; знайдено |М-55), 282,0.
СТАДІЯ (С: 1-(трет-бутил) транс-З-етил /4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піперидин-1,3- дикарбоксилат
Вос Вос
М М
«А Ат о А о «У сх
М--М М--М х х сн. і сн.
Розчин 1-(трет-бутил) З-етил 4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)/упіперидин-1,3-дикарбоксилату (суміш цис та транс ізомерів, 10,0 г, 29,6 ммоль) у ЕН (10 мл) перемішували при кімнатній температурі. Додавали розчин ЕОМа у етанолі (6,5 М, 10 мл). Цю суміш перемішували при зрошенні зі зворотним холодильником впродовж 16 годин та потім розводили за допомогою
ЕКОАсС та насиченим водним розчином МНеСІ. Органічний шар відділяли та сушили, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (120 г колонка), елююючи градієнтом 0-1 96 метанолу у ДХМ, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-жовтої смоли (3,5 г, 35 95). Е5БІ-М5 (МАНІ розраховано для С17Нг7МзО4, 338,21; знайдено
ІМ-55І, 282,0.
СТАДІЯ р: етил транс-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)/упіперидин-3-карбоксилат
Н Н
М М не о Є би 9 ту о А о «У х
М--М М--М х М
СН, сн,
У круглодонну колбу, що містить 1-(трет-бутил) транс-3З-етил 4-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)упіперидин-1,3-дикарбоксилат (3,50 г, 10,4 ммоль) у ДХМ (50 мл) додавали ТФОК (23,10 г, 202,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 15"С впродовж 2 годин та потім концентрували при зниженому тиску. Отриману ТФОК сіль сирого продукту розчиняли у воді та промивали за допомогою ЕАс. Водний шар обробляли насиченим водним розчином МагбОз для доведення його рН до 9-10 та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин та екстрагували за допомогою ДХМ (2 х 50 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-жовтої смоли (1,35 г, 56 95). Е5БІ-М5 (М-АНІ" розраховано для
Сі2НіоМзО» 238,16; знайдено 238,0.
СТАДІЯ Е: етил транс-1-метил-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)упіперидин-3-карбоксилат ї: ї"
М М
«А Ат о : о «У х
М--М М--М "сн "сн
Зі З
У круглодонну колбу, що містить етил транс-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)/упіперидин-3- карбоксилат (1,35 г, 5,69 ммоль) у ДХЕ (10 мл), додавали формальдегід (40 95 водн., 1,71 г, 22,8 ммоль) та Мавн(одс)з (4,82 г, 22,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин та потім гасили водою та насиченим водним розчином МагбОз (20 мл) та екстрагували за допомогою ДХМ (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання сирого продукту. Сирий продукт очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Рпепотепех 5Зупегді Мах-КР 10 мкм, 50 мм ІО х 250 мм колонка), елююючи градієнтом 1-
ЗО 9о АСМ у воді (що містить 0,1 90 ТФОК). Отриману ТФОК сіль підлужували водним розчином
Маг2бО»з, екстрагували за допомогою ЕТОАс, сушили та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-жовтого масла (1,0 г, 83 95). ЕБІ-М5 МАНІ розраховано для СізНгїМзО» 252,17; знайдено 252,2.
СТАДІЯ Е: транс-1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)упіперидин-3-карбонова кислота
Її" Її:
М М
«А ТУ п о ; о «У хо
М--М М--М х х
СН, сн,
До розчину етил транс-1-метил-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)упіперидин-З-карбоксилату (500 мг, 1,99 ммоль) у ТГФ (6 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (150,3 мг, 3,58 ммоль) та воду (2 мл) при кімнатній температурі. Цю суміш перемішували при 60 "С впродовж 24 годин та потім промивали за допомогою МТВЕ (3 х З мл). Водну фазу підкислювали за допомогою 1М водн. НСІ до рН 6-7 та ліофілізували, що приводило до одержання заголовної сполуки (з ГІС) у вигляді білої твердої речовини (620 мг). ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СиНі7МзО», 22414; знайдено 2241.
СТАДІЯ СО: бутил (транс-1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)/піперидин-3-іл)укарбамат
Її" Її"
М М
Х г ХК небо М небо ча
Н : Н «У хо
М-М М-М х х
СН, сн,
Суміш транс-1-метил-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)упіперидин-З-карбонової кислоти (200 мг, 0,896 ммоль), ЕВМ (272 мг, 2,69 ммоль) та дифеніл-фосфоразидиту (493 мг, 1,79 ммоль) у п-
ВиОн (2 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 40 годин. Реакційну суміш далі розводили водою (10 мл) та екстрагували за допомогою ДХМ (2 х 30 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над
Маг5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Рпепотепех Сетіпі 10 мкм, 25 мм ІО х 150 мм колонка), елююючи градієнтом 24-54 95 АСМ у воді (що містить 0,05 9о гідроксиду амонію), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтого масла (120 мг, 23 95). ЕБІ-М5 ІМАНІ розраховано для С1і5Нов6МаО», 295,21; знайдено 295,2.
СТАДІЯ Н: транс-1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)/упіперидин-3-амін
У круглодонну колбу, що містить бутил (транс-1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)упіперидин-3-ілукарбамат (100 мг, 0,340 ммоль) у етиленгліколь-диметиловому ефірі (1 мл) додавали КОН (57,2 мг, 1,02 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С впродовж 16 годин та потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та отриманий концентрат очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш- хроматографії (4 г колонка), елююючи градієнтом 0-20 96 метанолу у ДХМ, що приводило до
Зо одержання заголовної сполуки у вигляді жовтого масла (55 мг, 81 95). Е5БІ-М5 ІМАНІ розраховано для СиоН'івіМа, 195,16; знайдено 195,2.
ОДЕРЖАННЯ 81: трет-бутил 4-аміно-2-етилпіперидин-1-карбоксилат
Вос
М ни сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 70, використовуючи трет-бутил 2-етил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (1,00 г, 4,40 ммоль, 1 екв.) замість 1,5,5- триметилпіролідин-3-ону, що приводило до одержання білої твердої речовини (1,005 г, сумарний кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (МАНІ розраховано для С12НгаМ2гО», 229,19; знайдено ІМ-721, 155,7.
ОДЕРЖАННЯ 82: 2,2-дифтор-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)-пропанова кислота
СЕ, фі Ї -
М Ук б
До розчину етил 2,2-дифтор-3-гідроксипропаноату (0,336 г, 2,18 ммоль) у ДМФА (8 мл) додавали Ман (60 мас. 95, 0,145 г, 3,63 ммоль). Цю суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Далі додавали 2-фтор-3-«трифторметил)піридин (0,300 г, 1,817 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години та потім обробляли розведеною водн. НСІ та екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Водний шар концентрували та залишок знову розчиняли у етанолі. Осад відфільтрували та фільтрат концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневого сиропу (0,407 г, 83 95), який використовували без додаткового очищення. Е5БІ-М5 ІМ-АНІ" розраховано для СеНеЕ5МОз 272,03; знайдено 272,1.
ОДЕРЖАННЯ 83: 3-((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифторпропанова кислота
І Ї
--
М о он
ЕЕ
До розчину етил 2,2-дифтор-3-гідроксипропаноату (0,405 г, 2,62 ммоль) у ДМФА (8 мл), додавали Ман (60 мас. 95, 0,131 г, 3,28 ммоль). Після перемішування впродовж 1 години, додавали З-циклопропіл-2-фторпіридин (0,300 г, 2,19 ммоль). Цю суміш перемішували впродовж ночі та потім обробляли розведеною водн. НСІ до рН 5 та екстрагували за допомогою
ЕЮАс. Водний шар концентрували та залишок знову розчиняли у суміші ЕЮН/ЕОАсС (3:1) та
Зо фільтрували. Фільтрат концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневого сиропу (0,527 г, 99 95), який використовували без додаткового очищення.
ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для С11Ні1Р2МО», 244,08; знайдено 244,2.
ОДЕРЖАННЯ 854: етил 2,2-дифтор-3-(3-«трифторметокси)піридин-2-іл)окси)-пропаноат о --
М УК ох, б
У 100-мілілітровій круглодонній колбі, етил 2,2-дифтор-3-гідроксипропанолат (0,468 г, 3,04 ммоль) розчиняли у ДМФА (8 мл), що приводило до одержання безбарвного розчину. Додавали ман (60 мас. 95, 91 мг, 3,8 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Далі додавали 2-хлор-3-«трифторметокси)піридин (0,500 г, 2,53 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 100 "С впродовж ночі, потім прибирали нагрів, обробляли розведеною водн. НСІ, та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічну фазу сушили над
Мазоз, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання сирої заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (0,797 г, сумарний кількісний вихід). Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
Су Ніоб5МО», 316,06; знайдено 316,3.
ОДЕРЖАННЯ 85: 2,2-дифтор-3-((3-(трифторметокси)піридин-2-іл)окси)-пропанова кислота о -
М Ук. б
Розчин етил 2,2-дифтор-3-((3-«трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропаноату (0,797 г, 2,53 ммоль) та МОН (2М водн., 5,06 мл, 10,1 ммоль) у діоксані (15 мл) перемішували при 50 С впродовж 2 годин. Реакційну суміш потім обробляли розведеною водн. НСІ та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічну фазу сушили над Моа5О54, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання сирої заголовної сполуки у вигляді коричневого сиропу (0,726 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. Е5БІ-М5 (МАНІ розраховано для СеоНеЕ5МО, 288,03; знайдено 288,2.
ОДЕРЖАННЯ 86: етил 2,2-дифтор-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропаноат сн, фі Ї й
М УК ох,
ЕЕ в
До розчину етил 2,2-дифтор-3-гідроксипропаноату (0,458 г, 2,97 ммоль) у ДМФА (8 мл) додавали гідрид натрію (60 мас. 95, 0,097 г, 4,0 ммоль). Після перемішування впродовж 1 години при кімнатній температурі, додавали 2-фтор-3-метилпіридин (0,300 г, 2,70 ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, потім обробляли розведеною водн. НСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу сушили над Мазох, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання сирої заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (0,662 г, сумарний кількісний вихід), яке використовували без додаткового
Зо очищення. ЕЗІ-М5 (М--НІ" розраховано для С11НізЕР2МО», 246,09; знайдено 246,2.
ОДЕРЖАННЯ 87: 2,2-дифтор-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанова кислота сн,
І Ї
-
М о он
ЕЕ
Розчин етил 2,2-дифтор-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропаноату (0,662 г, 2,70 ммоль) та
ПОН (2М водн., 5,40 мл, 10,8 ммоль) у діоксані (15 мл) перемішували при 50 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш потім обробляли розведеною водн. НСІ до рН 5 та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічну фазу сушили над Мо95О»5, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання сирої заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (0,23 г, 39 95), яке використовували без додаткового очищення. ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для СоНоБР2МОз, 218,06; знайдено 218,2.
ОДЕРЖАННЯ 88: трет-бутил (35,45)-4-(3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанамідо)-3- фторпіперидин-1-карбоксилат
СІ Вос
Фі Ї ДУ н І не сн, Е
Розчин 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (69 мг, 0,30 ммоль), трет-бутил (35,45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату (86 мг, 0,392 ммоль), НАТО (152 мг, 0,392 ммоль) та триетиламіну (168 мкл, 1,21 ммоль) у ТГФ (1,51 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 12 годин. Реакційну суміш фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (Мійроге? Міпех--СЕ), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (95 мг, 7395). ЕБІ-«М5 ІМАНІ розраховано для С2гіНзоСІєМ2О»4, 429,20; знайдено 429 4.
ОДЕРЖАННЯ 89: трет-бутил (35,45)-4-(3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-пропанамідо)-3- метилпіперидин-1-карбоксилат
СІ Вос
С Ї ДУ
Н : не сн, сн,
Розчин 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (104 мг, 0,455 ммоль), трет-бутил (35,45)-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилат (117 мг, 0,546 ммоль), НАТИ (212 мг, 0,546 ммоль) та ЕВМ (254 мкл, 1,82 ммоль) у ДМА (2,27 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 12 годин. Реакційну суміш фільтрували через гідрофільний РТЕРЕ 0,45 мкм фільтр (Міїїроге? МміПех-І СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (150 мг, 78 95). Е5І-М5 (МАНІ: розраховано для Сг2НазСІМ2Охз 425,22; знайдено 425,5.
ОДЕРЖАННЯ 90: трет-бутил 4-(3-(2-хлорфенокси)-2,2диметилпропанамідо)-піперидин-1- карбоксилат
СІ Вос фі Ї СУ
Н не сн,
Розчин 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (502 мг, 2,20 ммоль), трет-бутил 4-амінопіперидин-1-карбоксилат (550 мг, 2,63 ммоль), НАТИи (1,02 г, 2,63 ммоль) та ЕМ (1,22
Зо мл, 8,78 ммоль) у ДМА (11 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 12 годин.
Реакційну суміш фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (Мійїроге? МіПех-І СВ), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої напівтвердої речовини (578 мг, 64 96). ЕБІ-М5 (М.-НІ" розраховано для СгіНзіСІМ2гО», 411,20; знайдено 411,5.
ОДЕРЖАННЯ 91: метил 3-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилпропаноат
СІ
"хх о сн не сн,
Розчин метил 2,2-диметил-3-(метилсульфоніл)окси)пропаноату (510 мг, 2,43 ммоль), 4-
хлорфенол (720 мкл, 7,28 ммоль), та карбонат цезію (2,37 г, 7,28 ммоль) у ДМА (6,06 мл) перемішували на гарячій платформі при 100С впродовж 12 годин. Реакційну суміш фільтрували з відсмоктуванням та розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової рлеш-хроматографії (12 г колонка), елююючи за допомогою 1095 ЕТОАс у гептанах, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-жовтої рідини (218 мг, 37 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б ррт 1,32 (5, 6 Н), 3,70 (в, З Н), 3,94 (5,2 Н), 6,81 - 6,85 (т, 2 Н), 7,20 - 7,25 (т, 2 Н); ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для Сі12Ні5СІОз 243,08; знайдено 243,2.
ОДЕРЖАННЯ 92: 3-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанова кислота
СІ
"Ух о не сн,
Розчин метил 3-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилпропаноату (215 мг, 0,886 ммоль) у Меон (222 мл) обробляли за допомогою ЗМ водн. ГІОН (886 мкл, 2,66 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману реакційну суміш перемішували впродовж 48 годин та підкислювали до рН 2-3 краплинним додаванням ін. водн. розчину НСІ. Підкислений розчин екстрагували за допомогою ЕЮАсС та ДХМ (2 х). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О»54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (195 мг, 96 95), яке використовували без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 1,20 (5, 6 Н), 3,94 (5,2 Н), 6,92 - 6,98 (т, 2 Н), 7,27 - 7,34 (т, 2 Н), 12,31 (5, 1 Н); ЕБІ-М5 М.АНІ" розраховано для С1НізСіІОз, 229,06; знайдено ІМ-ОНІ, 211,2.
ОДЕРЖАННЯ 93: етил 2,2-дифтор-3-(тозилокси)пропаноат не о о
С,
З
/ле 07 ен, о
ЕЕ
Розчин етил 2,2-дифтор-з-гідроксипропаноату (250 мг, 1,62 ммоль) у ДХМ (8,11 мл) обробляли за допомогою триетиламіну (452 мкл, 3,24 ммоль) та 4-метилбензолсульфоніл- хлориду (464 мг, 2,43 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували впродовж ночі, потім розбавляли сольовим розчином та екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу
Зо концентрували при зниженому тиску та залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (24 г колонка), елююючи градієнтом 0-50 95
КОДАс у гептанах, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді прозорого масла (181 мг, 36 об).
ОДЕРЖАННЯ 94: етил 3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифторпропаноат
СІ
С Ї
УК ох,
ЕЕ
До розчину етил 2,2-дифтор-3-(тозилокси)пропаноату (181 мг, 0,587 ммоль) у ДМФА (1,96 мл) додавали гідрид натрію (60 мас. 90, 35,2 мг, 0,880 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 години. Далі додавали 2-хлорфенол (83 мг, 66,9 мкл, 0,646 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, потім концентрували при зниженому тиску та очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (24 г колонка), елююючи градієнтом 0-100 95 ЕТОАс у гептанах, що приводило до одержання заголовної сполуки (97 мг, 62 Об).
ОДЕРЖАННЯ 95: 3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифторпропанова кислота
СІ
ОС
УК
ЕЕ
Розчин етил 3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифторпропаноату (97 мг, 0,37 ммоль) у діоксані (1,10 мл) обробляли за допомогою 1М водн. гідроксиду літію (1,10 мл, 1,100 ммоль). Цю суміш перемішували впродовж 5 хвилин та концентрували у вакуумі для видалення діоксану.
Залишковий водний шар підкислювали до рН 1-2 та екстрагували за допомогою ЕОАсС (З х 20 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отримане масло розводили за допомогою гептану (20 мл) та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (84 мг, 97 Об).
ОДЕРЖАННЯ 96: трет-бутил (35,45)-4-(3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифтор-пропанамідо)-3- метилпіперидин-1-карбоксилат
СІ Вос
С | ДТ
Нн І
ЕЕ сн,
До суміші 3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифторпропанової кислоти (30,0 мг, 0,127 ммоль) у ДХЕ (0,5 мл) та ДМФА (3 краплі) додавали оксалілхлорид (22 мкл, 0,25 ммоль). Цю суміш перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Далі додавали розчин трет-бутил (35,45)-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (54,3 мг, 0,254 ммоль) у ДХЕ (1 мл) та ОІРЕА (66 мкл, 0,38 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С впродовж 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Цю суміш розподіляли між ДХМ та сольовим розчином. Органічну фазу концентрували та очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (24 г колонка), елююючи градієнтом 0-100 95 ЕТОАс у гептанах, що приводило до одержання заголовної сполуки (6,0 мг, 11 95). Е5І-М5 МАНІ" розраховано для СгоН27СІР2М2О», 433,17; знайдено |М-
Восі, 333,3.
ПРИКЛАД 1: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((З-метилпіридин-2-
Зо іл)уокси)пропанамід
КУ сн, о м
М о М
Н не сн,
До 20-мілілітрової колби, що містить 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанову кислоту (0,050 г, 0,239 ммоль) у ДМФА (2 мл), додавали 1-метилпіперидин-4-амін (0,033 г, 0,287 ммоль), НАТИ (0,109 г, 0,287 ммоль) та ОПІРЕА (0,077 г, 0,597 ммоль). Отриманий жовтий розчин залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (Мійроге? МіПех-І СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб С), елююючи градієнтом 5-30 90 АСМ у воді. Фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання
ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді прозорого масла (64 мг, 64 95). "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б ррт 1,29 - 1,35 (т, 6 Н), 1,74 -1,90 (т, 2 Н), 199-210 (т, 2 Н), 2,17 (5, З Н), 2,82 - 2,687 (т, З Н), 3,02 - 3,15 (т, 2 Н), 3,47 - 3,58 (т, 2 Н), 3,89 - 4,08 (т, 1 Н), 4,29 -4,39 (т, 2 Н), 6,85 - 6,94 (т, 1 Н), 7,49 - 7,59 (т, 1 Н), 7,90 - 7,98 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
С7Н27МзО», 306,21; знайдено 306,2.
ПРИКЛАД 2: 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)-М-(1-метилпіролідин-3-ілупропанамід сн сн, 7
Ас,
М о М
Н не сн,
ТФОК сіль заголовної сполуки одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 1-метилпіролідин-З-амін (0,029 г, 0,287 ммоль, 1,2 екв.) замість 1- метилпіперидин-4-аміну. Продукт виділяли у вигляді світло-коричневого масла (64 мг, 72 96). "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,29 - 1,35 (т, 6 Н), 2,04 - 2,14 (т, 1 Н), 2,17 (5, 3 Н), 2,28 - 2,62 (т, 1 Н), 2,92 (рг 5, З Н), 3,02 - 3,16 (т, 1 Н), 3,32 - 3,43 (т, 1 Н), 3,53 - 3,97 (т, 2 Н), 4,26 - 4,36 (т, 2 Н), 4,44 (рег 5, 1 Н), 6,88 (ай, у - 7,1, 5,0 Гу, 1 Н), 7,48 - 7,56 (т, 1 Н), 7,93 (да4,9 -5,0,1,0 Гу, 1 Н); ЕБІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для Стів6Нг5МзО» 292,19; знайдено 292,2.
ПРИКЛАД 3: 3-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід
М до сн, с Як
М о М
Н нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((З-ціанопіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (273 мг, 1,24 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (79,3 мг, 15 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,32 (5,6 Н), 1,81 - 1,92 (т, 2 Н), 2,09 - 2,17 (т, 2 Н), 2,85 (5, З Н), 3,05 - 3,15 (т, 2 Н), 3,50 - 3,59 (т, 2 Н), 3,92 - 4,03 (т, 1 Н), 4,44 (5,2 Н), 7,07 - 7,14 (т, 1 Н), 8,01 - 8,08 (т, 1 Н), 8,36 - 8,41 (т, 1 Н); Е5БІ-М5
ІМ-АНІ" розраховано для С17Н24МаО», 317,19; знайдено 317,23.
ПРИКЛАД 4: (Н)-3-(5-циклопропілпіримідин-4-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3- іл)упропанамід
М о і | Як М--ен,
М о М"
Н нс сн,
Зо Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((5-циклопропілпіримідин-4-іл)уокси)-2,2-диметилпропанову кислоту (148 мг, 0,626 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанової кислоти, та (К)-1-метилпіролідин-
З-амін (62,7 мг, 0,626 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовто-коричневої плівки (40,4 мг, 20 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,79 (ай, у) - 5,6, 1,7
Гц, 2 Н), 0,96 (да, У - 8,3, 2,0 Гц, 2 Н), 1,31 (арра, У - 1,5 Гц, 6 Н), 1,64 - 1,73 (т, 1 Н), 1,86 - 1,94 (т, 1 Н), 2,22 - 2,31 (т, 1 Н), 2,35 (5, З Н), 2,41 - 2,50 (т, 2 Н), 2,69 - 2,78 (т, 2 Н), 4,36 - 4,42 (т, 1 Н), 4,43 (5,2 Н), 8,11 (5, 1 Н), 8,52 (5, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ розраховано для С17Н26МаО», 318,21; знайдено 319,38.
ПРИКЛАД (5: 3-(5-циклопропілпіримідин-4-іл)/окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанамід
М | о м7З кв Як
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((5-циклопропілпіримідин-4-іл)уокси)-2,2-диметилпропанову кислоту (148 мг, 0,626 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовто-коричневої плівки (49,4 мг, 0,149 ммоль). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,79 (94,9 -5,4,2,0 Гц, 2 Н), 0,92 - 0,98 (т, 2 Н), 1,91 (5,6 Н), 1,51-1,61(т,2 Н), 1,75-1,81(т,2 Н), 1,85 - 1,92 (т, 1 Н), 2,05- 212 (т, 2 Н), 2,26 (5, З Н), 2,82 - 2,88 (т, 2 Н), 3,65 - 3,74 (т, 1 Н), 4,44 (5,2 Н), 8,06 - 8,14 (т, 1 Н), 8,50 - 8,53 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНгвМаО», 333,22; знайдено 333,24.
ПРИКЛАД 6: 3-((З-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин- 4-іл)упропанамід ер о м се Як
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((З-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (131 мг, 0,526 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді світло-блакитної твердої речовини (106,8 мг, 44 95). "Н ЯМР (500
МГц, СОзО0) б ррт 0,68 (404,9 -4,9,2,0 Гц, 2 Н), 0,89 - 0,96 (т, 2 Н), 1,32 (5,6 Н), 1,77 - 1,89 (т, 2 Н), 1,99 (5,1 Н), 2,03 (Бг 5, 2 Н), 2,20 (5, З Н), 2,85 (5, З Н), 3,04 - 3,14 (т, 2 Н), 3,50 - 3,58 (т, 2
Н), 3,92 - 4,02 (т, 1 Н), 4,91 (5,2 Н), 7,16 (4,9 - 2,4 Гу, 1 Н), 7,69 - 7,73 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для СгоНзіМзО» 346,24; знайдено 346,4.
ПРИКЛАД 7: (К)-3-(З-циклопропіл-5--метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1- метилпіролідин-3-іл/упропанамід не й о сх | Як (жен
М о М
Н не сн,
Зо
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((З-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (131 мг, 0,526 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанової кислоти, та (К)-1-метилпіролідин-
З-амін (52,7 мг, 0,526 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (53,8 мг, 0,121 ммоль). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОр) б ррт 0,67 (аа, у - 5,4,2,0 Гц, 2 Н), 0,92 (ад, 9 - 8,3,2,0 Гц, 2 Н), 1,32 (арра,уУ-2,9 Гц, 6 Н), 1,93 -2,02 (т, 1 Н), 2,04 - 2,16 (т, 1 Н), 2,20 (в, З Н), 2,46 - 2,58 (т, 1 Н), 2,93 (5, З Н), 3,04 - 3,14 (т, 1 Н), 3,33 - 3,38 (т, 1 Н), 3,55 - 3,62 (т, 1 Н), 3,78 - 3,87 (т, 1 Н), 425-433 (т, 2 Н), 4,41 - 4,53 (т, 1 Н), 7,09 - 7,17 (т, 1 Н), 7,65 - 7,73 (т, 1 Н); Е5І-М5 ІМ-АНІ" розраховано для С1оНгоМзО», 332,23; знайдено
332,4.
ПРИКЛАД 8: 3-(5-циклопропіл-З-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин- 4-ілупропанамід д сн, о м АН, зе ке
М о М
Н в нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((5-циклопропіл-З-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (108 мг, 0,433 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (51,9 мг, 35 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,58 -0,62 (т, 2 Н), 0,91 (89,9 -8,5,1,7 Гц, 2 Н), 1,28 (5,6 Н), 1,50 - 1,60 (т, 2 Н), 1,79 (да, У - 14,4, 9,0 Гу, З Н), 2,04 - 2,11 (т, 2 Н), 2,13 (5, З Н), 2,25 (5, З Н), 2,78 - 2,85 (т, 2 Н), 3,64 - 3,74 (т, 1
Н), 426 (5, 2 Н), 7,13 - 7,18 (т, 1 Н), 7,70 - 7,74 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
СгоНзі МзО», 346,24; знайдено 346,3.
ПРИКЛАД 9: 3-((З-циклопропіл-б-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин- 4-іл)упропанамід сн що не М Ук
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((З-циклопропіл-6-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (218 мг, 0,876 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (78,9 мг, 20 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОВр) б ррт 0,62 (84,94 -5,4,2,0Гц,2 НН), 0,86 - 0,91 (т, 2 Н), 1,32 (5,6 Н), 1,77 - 1,687 (т, 2 Н), 1,92 - 1,98 (т, 1 Н), 2,01 - 2,07 (т, 2 Н), 2,39 (5, З Н), 2,84 (5, З Н), 3,03 - 3,13 (т, 2 Н), 3,50 - 3,56 (т, 2 Н), 3,92 - 4,04 (т, 1 Н), 4,36 (5, 2 Н), 6,74 (в, 1 Н), 7,11 - 7,21 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
СгоНзі МзО» 346,24; знайдено 346,5.
Зо ПРИКЛАД 10: (К)-3-(3З-циклопропіл-6-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1- метилпіролідин-3-іл/упропанамід й о к | | м-н, не М о М"
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((З-циклопропіл-6-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (217 мг, 0,872 ммоль) замість 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти та (К)-1-метилпіролідин-3- амін (87 мг, 0,87 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (38,7 мг, 10 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 0,61 (аа, У - 5,4, 2,0
Гц, 2Н), 0,84 - 0,92 (т, 2 Н), 1,32 (арра, У - 2,0 Гц, 6 Н), 1,89 - 1,98 (т, 1 Н), 2,05- 2,17 (т, 1 Н), 2,35 (5, З Н), 2,46 - 2,57 (т, 1 Н), 2,92 (5, З Н), 3,03 - 3,12 (т, 1 Н), 3,32 - 3,38 (т, 1 Н), 3,52 - 3,63 (т, 1 Н), 3,76 - 3,86 (т, 1 Н), 4,28 - 4,36 (т, 2 Н), 4,40 - 4,48 (т, 1 Н), 6,69 (4, У - 7,68 Гу, 1 Н), 7,05 - 7,14 (т, 1 Н). Е5БІ-М5 (М.АНІ" розраховано для С19НгоМзО», 332,23; знайдено 332,5.
ПРИКЛАД 11: трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід де | СЕ, о м дп ! се, о м тк як
М о М М о М т н н І не сн, сн, не сн, сн,
ПРИКЛАД 12: цис-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід дб | СЕ, о ми» дй | се, о 7 тд як
М о М : М о М
Н : Н не сн, сн, не сн, сн,
Заголовні транс- та цис-стереоіїзомери одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (0,100 г, 0,380 ммоль) замість 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та 1,3- диметилпіперидин-4-амін, 2 НСІ (0,076 г, 0,38 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну.
Продукти очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання транс-стереоіїзомеру (перший елюйований пік) у вигляді безбарвної плівки (29,5 мг, 21 95) та цис-стересізомеру (другий елюйований пік) у вигляді безбарвної плівки (19,8 мг, 14 95). Пік!:"н
ЯМР (500 МГц, СОзОБ) б ррітт 0,83 (9, У - 5,9 Гц, З Н), 1,31 (арра, У - 3,9 Гц, 6 Н), 1,48 - 1,60 (т, 1 Н), 1,71 - 1,80 (т, З Н), 2,00 - 2,11 (т, 1 Н), 2,26 (5, З Н), 2,80 - 2,94 (т, 2 Н), 3,38 - 3,47 (т, 1 Н), 445(а9,9- 7,3 Гц,2 Н), 7,04 - 711 (т, 1 Н), 7,92 - 8,02 (т, 1 Н), 8,30 - 8,98 (т, 1 Н); Е5І-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для СівНовЕзМзО», 374,20; знайдено 374,4. Пік 2: "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 0,90 (а, у - 6,8 Гц, З Н), 1,29 - 1,35 (т, 6 Н), 1,59 - 1,69 (т, 1 Н), 1,73 - 1,85 (т, 1 Н), 2,01 - 212 (т, 1 Н), 2,22 (5,3 Н), 2,26 (5,4 Н), 3,88 -401(т,1 НН), 4,46(4,94-3,9 Гц, 2 Н), 7,10 (аа, у - 7,3, 4,9 Гц, 1 Н), 7,94 - 8,04 (т, 1 Н), 8,30 - 8,38 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для
СівНагвЕзМзО», 374,20; знайдено 374,4.
ПРИКЛАД 13: трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о сн о сн т | Зсв, о мб? ж | Зсв, о м тк як
М о М М о М т н н І не сн, сн, не сн, сн,
ПРИКЛАД 14: цис-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о сн о сн
С Тсв, о МТ? ж | Тсв, о м ки як
М о М : М о М н І н
Не сн, сн, і Не сн, сн,
Заголовні транс- та цис-стереоїзомери одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,100 г, 0,272 ммоль) замість 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти та 1,3- диметилпіперидин-4-амін, 2 НСІ (0,055 г, 0,27 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну.
Продукти очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання транс-стереоїзомеру (перший елюйований пік) у вигляді безбарвної плівки (21,7 мг, 20 95) та цис-стереоізомеру (другий елюйований пік) у вигляді безбарвної плівки (16,7 мг, 16 95). Пік 71:ТН
ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 0,84 (й, 9) -6,4 Гу, З Н), 1,91 (арра, У - 2,4 Гц, 6 Н), 1,51 - 1,62 (т, 1 Н), 1,68 - 1,80 (т, З Н), 2,02 - 2,11 (т, 1 Н), 2,26 (5, З Н), 2,82 - 2,92 (т, 2 Н), 3,38 - 3,49 (т, 1 Н), 441(94,9-2,0 Гц, 2 Н), 6,99 - 7,06 (т, 1 Н), 7,61 - 7,68 (т, 1 Н), 8,05 - 8,14 (т, 1 Н); Е5І-М5
ІМАНІ" розраховано для СівН2бЕзМзОз, 390,19; знайдено 390,4. Пік 2: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБ) б ррт 0,90 (а, у - 6,8 Гц, З Н), 1,28 - 1,34 (т, 6 Н), 1,62 - 1,71 (т, 1 Н), 1,75 - 1,85 (т, 1 Н), 1,98 - 212 (т, 1 Н), 2,22 (т, 7 Н), 3,р993-4,03(т,1 Н), 442(а4,9-1,0 Гц, 2 Н), 7,02 - 7,08 (т, 1 Н), 7,63 - 7,71 (т, 1 Н), 8,07 - 8,16 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СівН2бЕзМзОз 390,19; знайдено 390,4.
ПРИКЛАД 15: трано-М-(4-ізопропіл-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід сн сн, се, 7 СЕ, / й о М дк | о М о о ЖК То
М о М М о М ї
Н Н -
Не сн не сн
З З нс сн, 3 3 нет Тон»
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанову кислоту (0,110 г, 0,420 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти, та транс-4-ізопропіл-1- метилпіролідин-З-амін, НСІ (0,075 г, 0,42 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (9,9 мг, 6,1 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,83 - 0,94 (т, 6 Н), 1,29 (арра,У-10,2 Гц, 6 Н), 1,52 -1,60 (т, 1 Н), 1,75-1,86(т,1 НН), 202-211 (т,1 Н), 2,33 (5, З Н), 2,50 - 2,63 (т, 2 Н), 2,96 - 3,05 (т, 1 Н), 4,13 - 4,21 (т, 1 Н), 4,36 - 4,49 (т, 2 Н), 7,05 - 7,13 (т, 1 Н), 7,94 - 8,03 (т, 1 Н), 8,32 - 8,38 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для
СтеНгвЕзМзО», 388,21; знайдено 388,4.
ПРИКЛАД 16: трано-М-(4-ізопропіл-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід сн сн о г о г с Кк У ще хх
М о М М о М -
Н Н р не егесн не сн
З 3 нс сн, 3 3 неон»
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- диметил-3-((3--трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанову кислоту (0,117 г, 0,420 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти, та транс-4-ізопропіл-1-
метилпіролідин-З-амін, НСІ (0,075 г, 0,42 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (8,5 мг, 5,0 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,88 (ї, У - 6,1 Гц, 6 Н), 1,29 (арра, У - 4,4 Гц, 6 Н), 1,50 - 1,63 (т, 1 Н), 1,75 - 1,87 (т, 1 Н), 2,02 - 2,12 (т, 1
Н), 2,33 (5, З Н), 2,50 - 2,64 (т, 2 Н), 2,96 -3,04 (т, 1 Н), 415-422(т,1 НН), 4,39(4,9-34 Гц, 2
Н), 6,99 - 7,06 (т, 1 Н), 7,58 - 7,72 (т, 1 Н), 8,05 - 8,16 (т, 1 Н). Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
СіеНавЕзМзОз, 404,21; знайдено 404,4.
ПРИКЛАД 17: транс-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід де сн, о м де сн, о м з чи кт ки ке
М о М М о М т
Н Н : не сн, сн, не сн, сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 1,3- диметилпіперидин-4-амін, НСІ (0,049 г, 0,297 ммоль, 1 екв.) замість 1-метилпіперидин-4-аміну.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (30,5 мг, 32 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОВр) б ррт 0,82 (9,9 -6,4 Гу, З Н), 1,31 (5,6 Н), 1,49 - 1,59 (т, 1 Н), 1,68 -1,79(т, З Н), 2,00-210 (т, 1 Н), 2,16 (5, З Н), 2,26 (5, З Н), 2,80 - 2,91 (т, 2 Н), 3,38 - 3,47 (т, 1 Н), 4,32 (5, 2 Н), 6,84 (аа, 9 - 71, 5,1 Гц, 1 Н), 7,42 - 7,50 (т, 1 Н), 7,88 - 7,94 (т, 1 Н). ); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
СівНгоМзО», 320,23; знайдено 320,4.
ПРИКЛАД 18: транс-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-піролідин-З-іл)-3- ((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанамід сн сн / / д СН» о М ДУ СН» о М
М о М М о М -
Н Н г не сн, Ї нс сн, Ті мА мА / / не і не
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи транс-1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піролідин-З-амін, НСІ (0,064 г, 0,30 ммоль, 1 екв. замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (40,2 мг, 28 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 1,04 - 1,34 (т, 6 Н), 2,02 - 2,15 (т, З Н), 2,94 - 3,08 (т, З
Н), 3,14 - 3,26 (т, 1 Н), 3,54 - 3,72 (т, 2 Н), 3,78 (5, З Н), 3,р92 -4,02(т,1 Н), 4,13-419(т,1 Н), 4,26 - 4,35 (т, 1 Н), 4,41 - 4,49 (т, 1 Н), 6,85 - 6,92 (т, 1 Н), 7,38 - 7,44 (т, 1 Н), 7,48 - 7,56 (т, 2
Н), 7,90 - 7,95 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СгоНгоМ5О», 372,23; знайдено 372,4.
ПРИКЛАД 19: транс-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-піролідин-З-іл)-3- ((3З-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід сн сн
Ки Кг дп СЕ, о М д СЕ, о М
АКА АЖ Хе
М о М М о М .
Н Н т не сн, / не сн, гі мА мА / / не і не
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (0,070 г, 0,27 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанової кислоти, та транс-1-метил-4-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)/піролідин-3-амін, НСІ (0,058 г, 0,27 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання
ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (33,4 мг, 23 Ус). "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОр) б ррт 0,99 - 1,32 (т, 6 Н), 2,98 (рг 5, З Н), 3,15 - 3,26 (т, 1 Н), 3,53 - 3,73 (т, 2 Н), 3,78 - 3,86 (т, 4 Н), 3,95- 413 (т, 1 Н), 4,21 - 4,91 (т, 1 Н), 4,43 (5,2 Н), 7,06 - 7,13 (т, 1 Н), 7,37 - 7,45 (т, 1 Н), 7,51 - 7,58 (т, 1 Н), 7,91 - 8,00 (т, 1 Н), 8,30 - 8,39 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СгоНгвЕзМ5О», 426,20; знайдено 426,4.
ПРИКЛАД 20: транс-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(1,3-диметил-піперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід сн сн т | о Мм7 7 их | о м тет як
М о М М о М т
Н н І
НУЄ ен, сн, і НУ сн, сн,
ПРИКЛАД 21: цис-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(1,3-диметил-піперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід сн сн
ЙО | о мук | о м"? тет яд
М о М т М о М
Н : Н
НУЄ ен, сн, і НУ сн, сн,
Заголовні транс- та цис-стереоїзомери одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3-((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (0,084 г, 0,33 ммоль) замість 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти, та 1,3- диметилпіперидин-4-амін, НСІ (0,055 г, 0,33 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукти очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання транс- стереоіїзомеру (перший елюйований пік) у вигляді світло-коричневої плівки (25,7 мг, 22 95) та цис-стереоіїзомеру (другий елюйований пік) у вигляді світло-коричневої плівки (13,3 мг, 12 95).
Зо Пік 1: "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б рріт 0,61 - 0,67 (т, 2 Н), 0,82 (9, У - 5,9 Гц, З Н), 0,88 - 0,94 (т, 2 Н), 1,33 (арра, У-1,5 Гц, 6 Н), 1,48 - 1,59 (т, 1 Н), 1,66 - 1,81 (т, З Н), 1,99 - 2,10 (т, 2 Н), 2,26 (5, З Н), 2,80 - 2,91 (т, 2 Н), 3,39 - 3,48 (т, 1 Н), 4,33 (4,9-2,9 Гц, 2 Н), 6,80 - 6,87 (т, 1 Н), 7,17 - 7,26 (т, 1 Н), 7,85 - 7,90 (т, 1 Н); Е5І-М5 ІМ-АНІ" розраховано для СгоНзіМзО», 346,24; знайдено 346,4. Пік 2: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,62 - 0,71 (т, 2 Н), 0,83 - 0,99 (т, 5 Н), 1,34 (т, 7
Н), 1,59 - 1,69 (т, 1 Н), 1,73 - 1,82 (т, 1 Н), 1,99 - 2,08 (т, 2 Н), 2,18 (5, З Н), 2,26 (5, З Н), 3,94 -
4,01 (т, 1 Н), 4,37 (т, 2 Н), 6,83 - 6,90 (т, 1 Н), 7,22 - 7,28 (т, 1 Н), 7,87 - 7,93 (т, 1 Н); Е5І-М5
ІМААНІ" розраховано для СгоНзіМзОг»г, 346,24; знайдено 346 4.
ПРИКЛАД 22: транс-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)піролідин-3-ілупропанамід сн сн
З гл й | о М хх | о М тет зт но
М о М М о М т
Н Н 5 нс сн, Ї НУЄ сн,» гі м- м- / / не не
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (0,080 г, 0,34 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанової кислоти, та транс-1-метил-4-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)/піролідин-3-амін, НСІ (0,074 мг, 0,34 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання
ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (15,4 мг, 8,8 95). "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОр) б ррітт 0,54 - 0,67 (т, 2 Н), 0,79 - 0,86 (т, 2 Н), 1,03 - 1,18 (т, 1 Н), 1,33 (арра, У - 4,4 Гу, б Н), 1,80 - 1,97 (т, 1 Н), 2,93 - 3,07 (т, 4 Н), 3,54 - 3,72 (т, З Н), 3,77 (5, З Н), 3,93 -4,02 (т, 1 Н), 432(9,9-122 Гц, 2 Н), 6,686 (ад, - 6,6, 5,4 Гц, 1 Н), 7,21 - 7,28 (т, 1 Н), 7,40 (5, 1 Н), 7,45 - 7,51 (т, 1 Н), 7,83 - 7,92 (т, 1 Н); Е5І-М5 ІМ-АНІ" розраховано для Сг2НаіМ5О», 398,25; знайдено 398,4.
ПРИКЛАД 23: транс-М-(4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил- 3-(З-метилпіридин-2-іл)/окси)упропанамід сн, сн. / й о М
С Кк У
М о М
Н нс сн, Ї СН» мА / не сн, сн, / й о М
М о М ї
Н 5 нс сн, ро мА / не
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи транс-4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-амін (57,3 мг, 0,295 ммоль, 1 екв. замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А),
що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (92,8 мг, 63 Фе). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,30 (арра, У - 3,9 Гц, 6 Н), 2,01 (Бг 5, З Н), 2,12 (5, 3 Н), 2,99 (т, 4 Н), 3,71 (т, 6 Н), 3,91 - 4,02 (т, 1 Н), 4,30 (5,2 Н), 4,48 - 4,61 (т, 1 Н), 6,87 (да, У - 71, 5,1 Гц, 1 Н), 7,47 - 7,55 (т, 2 Н), 7,89 - 7,95 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для СгіНзіМ5Ог», 386,25; знайдено 386,4.
ПРИКЛАД 24: транс-3-(3-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)- 1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметилпропанамід сн / З дк | о М
С Як У"
М о М
Н нс сн, /Ї СН» мА / не з й | о М зт
М о М ї
Н й нс сн, ро мА не з
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (73,8 мг, 0,295 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти, та транос-4-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-амін (57,3 мг, 0,295 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання
ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (54,4 мг, 35 95). "Н ЯМР (500 МГц,
СОзО0р) б ррт 0,60 (а, У - 5,4 Гц, 2 Н), 0,79 - 0,86 (т, 2 Н), 1,32 (арра, У - 3,4 Гц, 6 Н), 1,80 - 1,88 (т, 1 Н), 2,11 (5, З Н), 2,98 (ріг 5, З Н), 3,06 - 3,18 (т, 1 Н), 3,65 (т, З Н), 3,72 (рі 5, З Н), 3,92 - 4,03 (т, 1 Н), 4,25 - 4,95 (т, 2 Н), 4,40 - 4,51 (т, 1 Н), 6,87 (ай, у - 7,3, 4,9 Гу, 1 Н), 7,23 - 7,28 (т, 1 Н), 7,А8 - 7,53 (т, 1 Н), 7,88 (аа, 9 - 5,1, 1,7 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 ІМ.-АНІ" розраховано для СгзНззіМ5О», 412,26; знайдено 412,4.
ПРИКЛАД 25: транс-М-(4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил- 3-(3-(«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід сн,
Се. / й о М
С Кк У
М о М
Н нс сн, Ї СН» мА / не і сн,
СЕ, / й о М
М о М ї
Н 5 нс сн, ро мА / не
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (78 мг, 0,295 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти, та транос-4-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-амін (57,3 мг, 0,295 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання
ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (39,3 мг, 24 Ус). "Н ЯМР (500 МГц,
СОзО0р) б ррт 1,10 (5, 1 Н), 1,24 - 1,33 (т, 6 Н), 2,15 (в, З Н), 2,98 (т, 4 Н) 3,76 (т, 6 Н), 3,93 - 4,01 (т, 1 Н), 4,41 (5,2 Н), 7,05 - 7,12 (т, 1 Н), 7,48 - 7,55 (т, 1 Н), 7,92 - 8,00 (т, 1 Н), 8,30 - 8,38 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для Сг1НгавЕзМ5О», 440,22; знайдено 440,3.
ПРИКЛАД 26: транс-М-(4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил- 3-(З-метилпіридин-2-іл)/окси)упропанамід сн, сн, / й о М
С Як є
М о М
Н нс сн, щи х
М
С, і сн, сн, / хх о М
М о М -
А у сн не сн, Сг з х
М сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи транс-4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-амін, НСІ (131 мг, 0,295 ммоль, 1 екв.) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (37,7 мг, 26 96). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБр) 6 ррт 1,29 (5, 6 Н), 2,01 (Бг 5, З Н), 2,14 (5, З Н), 2,98 (бг 5, З Н), 3,11 - 3,25 (т, 1 Н), 3,70 (т, 6 Н), 3,85 -3,97 (т,1Н), 4,27 (4,9-44 Гц, 2 НН), 4,45- 4,57 (т, 1 Н), 6,85 - 6,91 (т, 1 Н), 7,43 - 7,54 (т, 2 Н), 7,88 - 7,95 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
С2гіНзі М5О», 386,25; знайдено 386,4.
ПРИКЛАД 27: транс-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)- 1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметилпропанамід
А» й | о М тд
М о М
Н нс сн, щи х
М сн, сн / З дк | о М
М о М ї
А у сн нс сн, Сг з х
М сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (73,8 мг, 0,295 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти, та транос-4-(1,5-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-амін, НСІ (131 мг, 0,295 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4- аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (24,4 мг, 16 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОз00) б ррт 0,53 - 0,68 (т, 2 Н), 0,79 - 0,88 (т, 2 Н), 1,31 (5, 6 Н), 1,79 - 1,90 (т, 1
Н), 2,12 (5, З Н), 2,98 (ріг 5, з Н), 3,12 - 3,23 (т, 1 Н), 3,70 (т, 6 Н), 3,85 - 3,95 (т, 1 Н), 429 (5,2
Н), 4,34 - 4,45 (т, 1 Н), 6,83 - 6,90 (т, 1 Н), 7,23 - 7,32 (т, 1 Н), 7,43 - 7,49 (т, 1 Н), 7,84 - 7,92 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для СгзНззіМ5О», 412,26; знайдено 412,4.
ПРИКЛАД 28: транс-М-(4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил- 3-(3-(«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід
СН,
СЕ. / хх о М
С Як Є
М о М
Н сн не сн, чо з
Х
М сн,
Сн,
СЕ, / й о М
М о М :
А у сн нс сн, Сг з х
М сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2-
диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (78 мг, 0,295 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти, та транос-4-(1,5-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-амін, НСІ (131 мг, 0,295 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4- аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (57,1 мг, 35 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 1,23 - 1,33 (т, 6 Н), 2,21 (5, З Н), 2,98 (ріг 5, З Н), 3,16 - 3,26 (т, 1 Н), 3,74 (т, 6 Н), 3,85 - 4,02 (т, 1 Н), 4,40 (5, З Н), 7,04 - 7,12 (т, 1 Н), 7,40 - 7,55 (т, 1 Н), 7,93 - 8,02 (т, 1 Н), 8,28 - 8,37 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для С2гіНгвЕзМ5О», 440,22; знайдено 440,3.
ПРИКЛАД 29: транс-М-(4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил- 3-(3-(трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід сн о 7 тет
М о М
Н нс сн, /Ї СН» мА / не і сн о 7 зт
М о М ї
Н р нс сн, ро мА / не
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (82 мг, 0,295 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти, та транос-4-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-амін (57,3 мг, 0,295 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання
ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (25,7 мг, 15 95). "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОр) б ррт 1,30 (5, 6 Н), 2,15 (5, З Н), 2,98 (т, 4 Н), 3,66 (т, З Н), 3,75 (Бг 5, З Н), 3,98 (ріг 5, 1
Н), 4,07 - 4,29 (т, 1 Н), 4,31 -4,44 (т, 2 Н), 6,97 - 7,08 (т, 1 Н), 7,42 - 7,56 (т, 1 Н), 7,60 - 7,70 (т, 1 Н), 8,01 - 8,13 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ: розраховано для Сг1НгавЕзМ5Оз, 456,21; знайдено 456,4.
ПРИКЛАД 30: транс-М-(4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил- 3-(3-(трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід сн о 7
М о М
Н сн не сн, - з х
М сн,
Сн, о. М 0 | СЕ. о
У Як
М о М
Н у сн нс сн, сг З х
М сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (82 мг, 0,295 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти, та транос-4-(1,5-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-амін, НСІ (131 мг, 0,295 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4- аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (50,5 мг, 30 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 1,24 - 1,33 (т, 6 Н), 2,21 (5, З Н), 2,99 (рг 5, З Н), 3,16 - 3,27 (т, 1 Н), 3,74 (т, 6 Н), 3,86 - 3,97 (т, 1 Н), 4,37 (рг 5, З Н), 6,97 - 7,07 (т, 1 Н), 7,42 - 7,52 (т, 1 Н), 7,61 - 7,71 (т, 1 Н), 7,99 - 8,12 (т, 1 НН); ЕБІ-«М5 МАНІ розраховано для Сг2г1НовЕзМьОз, 456,21; знайдено 456,4.
ПРИКЛАД 31: транс-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-((3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропанамід те о м сн,
С Як и"
М о М
Н
НЄ сн, сн, і не сн сн
Тс | Ї Її тк
М о М :
Н : не сн, сн,
ПРИКЛАД (32: цис-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропанамід не сн сн 3 С 3 о 7 З
С Як и"
М о М -
Н : не сн, сн. не д ! сн, о 7 т
М о М
Н не сн, сн,
Заголовні транс- та цис-стереоіїзомери одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)ї і 2,2-диметилпропанову кислоту (0,100 г, 0,448 ммоль) замість 2,2-диметил-3-(З-метиліпридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти та /-3- диметилпіперидин-4-амін (0,057 г, 0,45 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукти очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання транс- стереоіїзомеру (перший елюйований пік) у вигляді світло-коричневої плівки (64,0 мг, 43 95) та цис-стереоізомеру (другий елюйований пік) у вигляді світло-жовтої плівки (32,9 мг, 22 90). Пік 1:
ІН ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,82 (а, У - 6,1 Гц, З Н), 1,30 (5, 6 Н), 1,48 - 1,59 (т, 1 Н), 1,66 - 1,680 (т, З Н), 1,99 - 2,09 (т, 1 Н), 2,13 (5, З Н), 2,19 (в, З Н), 2,26 (5, З Н), 2,81 - 2,90 (т, 2 Н), 3,39 - 3,47 (т, 1 Н), 4,27 (в, 2 Н), 7,28 - 7,34 (т, 1 Н), 7,68 - 7,75 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С1іоНаїМзО», 334,24; знайдено 334,4. Пік 2: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,87 (а, У - 6,8
Гу, З Н), 1,31 (т, 7 Н), 1,61 - 1,70 (т, 1 Н), 1,73 - 1,83 (т, 1 Н), 2,00 - 2,08 (т, 1 Н), 2,10 - 2,25 (т,
Н), 2,29 - 2,44 (т, 2 Н), 3,92 - 4,01 (т, 1 Н), 4,30 (5, 2 Н), 7,32 - 7,37 (т, 1 Н), 7,68 - 7,77 (т, 1 10 Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СіоНзіМзО», 334,24; знайдено 334 4.
ПРИКЛАД 33: трано-М-(З-ізопропіл-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід дб СЕ, о 7 д Се, о 7» чи ке 7 зи ке
М о М М о М :
Н Н : не сн, нс сн, : небо, , не ен,
ПРИКЛАД 34: цис-М-(З-ізопропіл-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід дб се, о мо» дб Се, о 7» чи де 7 з ке
М о М : М о М н І Н не сн, : не сн, нт ен, нт тен,
Заголовні транс- та цис-стереоїзомери одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (0,060 г, 0,23 ммоль) замість 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти, та 3- ізопропіл-1-метилпіперидин-4-амін, 2НСІ (0,052 г, 0,23 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4- аміну. Продукти очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання, після випарювання, ТФОК солей транс-стереоіїзомеру (перший елюйований пік) у вигляді безбарвної плівки (1,7 мг, 1,5 95) та цис-стереоізомеру (другий елюйований пік) у вигляді жовто-коричневої плівки (12,1 мг, 10 95). Пік 1: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,80 (а, 9 - 6,8
Гу, З Н), 0,94 (9,9. - 7,1 Гц, З Н), 1,31 (арра,у-6,4 Гц, 6 Н), 1,70 - 1,82 (т, 1 Н), 1,89 - 2,08 (т, З
Н), 2,87 (5, З Н), 2,90 - 2,96 (т, 1 Н), 3,04 - 3,11 (т, 1 Н), 3,45 - 3,53 (т, 2 Н), 3,р92-4,04 (т, 1 Н), 4,38 - 4,55 (т, 2 Н), 7,06 - 7,14 (т, 1 Н), 7,56 - 7,64 (т, 1 Н), 7,95 - 8,03 (т, 1 Н), 8,31 - 8,39 (т, 1
Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СгоНзоєзМзО», 402,23; знайдено 402,4. Пік 2: "Н ЯМР (500
МГц, СОз00) б рріт 0,80 (а, -6,8 Гу, З Н), 0,94 (а, У - 7,1 Гц, З Н), 1,31 (арра, У-6,4 Гц, 6 Н), 1,70 - 1,82 (т, 1 Н), 1,89 - 2,08 (т, З Н), 2,87 (5, З Н), 2,90 - 2,96 (т, 1 Н), 3,04 - 3,11 (т, 1 Н), 3,45 - 3,53 (т, 2 Н), 3,92 - 4,04 (т, 1 Н), 4,38 - 4,55 (т, 2 Н), 7,06 - 7,14 (т, 1 Н), 7,56 - 7,64 (т, 1 Н), 7,95 - 8,03 (т, 1 Н), 8,31 - 8,39 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СгоНзоєзМзО», 402,23; знайдено 4024.
ПРИКЛАД 35: 2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)-М-(1,5,5- триметилпіролідин-3-іл)упропанамід сн,
СЕ, М 95: с лк сн,
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанову кислоту (0,113 г, 0,450 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)/окси)пропанової кислоти, та 1,5,5- триметилпіролідин-З-амін (0,055 г, 0,43 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді коричневої плівки (19,4 мг, 9,3 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,91 (5, 9 Н), 1,50 (5, З Н), 2,06 - 2,17 (т, 1 Н), 2,40 - 2,52 (т, 1 Н), 2,76 (5, З Н), 3,50 - 3,69 (т, 2
Н), 4,43 (5, З Н), 7,05 - 7,13 (т, 1 Н), 7,91 - 8,03 (т, 1 Н), 8,31 - 8,39 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНовЕзМзО», 374,20; знайдено 374,4.
ПРИКЛАД 36: (К)-2,2-диметил-М-((1-метилпіролідин-3-іл)метил)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
СЕ, 5
М Ук М--СН, нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (0,060 г, 0,23 ммоль) та (К)- (1-метилпіролідин-3-іл)метанамін (0,026 г, 0,23 ммоль) замість 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин- 2-іл)уокси)пропанової кислоти та 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (71,5 мг, 66 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,31 (арр а, У - 1,8
Гц, 6 Н), 1,68 - 1,97 (т, 1 Н), 2,06 - 2,34 (т, 1 Н), 2,55 - 2,86 (т, 2 Н), 2,91 (5, З Н), 3,01 - 3,17 (т, 1
Н), 3,22 - 3,28 (т, 1 Н), 3,33 - 3,49 (т, 1 Н), 3,56 - 3,81 (т, 2 НН), 4,43(4,94-0,9 Гц, 2 Н), 7,00 - 7,16 (т, 1 Н), 7,92 - 8,01 (т, 1 Н), 8,30 - 8,42 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 ІМ.-АНІ" розраховано для С17На24ЕзМзО», 360,19; знайдено 360,3.
ПРИКЛАД 37: (5)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)уметил)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
Се.
І Ї
С не сн,
Зо
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (0,060 г, 0,23 ммоль) та (5)- (1-метилпіролідин-3-іл)метанамін (0,026 г, 0,23 ммоль) замість 2,2-диметил-3-(З-метилпіридин- 2-іл)уокси)пропанової кислоти та 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (86,5 мг, 80 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,31 (арр а, у -1,8 Гц, 6 Н), 1,66 - 1,98 (т, 1 Н), 2,05 - 2,31 (т, 1 Н), 2,55 - 2,83 (т, 2 Н), 2,90 (5, З Н), 3,03 - 3,28 (т, 2 Н), 3,34 - 3,47 (т, 1 Н), 3,55- 3,76 (т, 2 НН), 4,43(0,9-1,0 Гц, 2 Н), 7,03 - 7,14 (т, 1 Н), 7,94 - 8,02 (т, 1 Н), 8,35 (да, У - 5,0,.11 Гц, 1 НН); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С17Нг4ЕзМзО», 360,19; знайдено 360,3.
ПРИКЛАД 38: 3-(З-хлорпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід
То о м СН,
ХУ, Кк
М о М
Н не сн,
У 20-мілілітровій колбі розчиняли З-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанамід (0,138 г, 0,380 ммоль) у ДМФА (1,5 мл), що приводило до одержання безбарвного розчину. Додавали гідрид натрію (60 мас. 95, 0,035 г, 0,87 ммоль). Після перемішування впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі, додавали З-хлор-2-фторпіридин (0,050 г, 0,38 ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МійПрогефФ МійПех-І СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А). Фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді прозорої плівки (69,0 мг, 41 95). "Н ЯМР(500 МГц, СОСІ») б ррт 1,28 (5,6 Н), 1,95-211 (т, 4 Н), 2,83 (т, 5 Н), 3,56 - 3,66 (т, 2 Н), 3,98 - 4,11 (т, 1 Н), 4,25(5,2 Н), 6,31 -6,37 (т, 1 Н), 6,67 - 6,72 (т, 1 Н), 7,50 - 7,58 (т, 1 Н), 8,01 - 8,11 (т, 1 Н); Е5І-М5 ІМ-АНІ" розраховано для СівНгаСіІМзО», 326,16; знайдено 326,19.
ПРИКЛАД 39: 3-(3-фторпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід с Як
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 2,3-дифторпіридин (0,050 г, 0,43 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (26,1 мг, 19 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б ррт 1,30 (5,6 Н), 1,41-1,52(т,2 Н), 1,84-1,94 (т, 2 НН), 210-216 (т, 2 Н), 2,25 (5, З Н), 2,65-2,77 (т, 2
Н), 3,71 - 3,86 (т, 1 Н), 4,34 (5,2 Н), 6,16 - 6,26 (т, 1 Н), 6,83 - 6,93 (т, 1 Н), 7,29 - 7,38 (т, 1 Н), 7,86 - 7,93 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 ІМ.--НІ" розраховано для СівНгаЕМзО:», 310,19; знайдено 310,5.
ПРИКЛАД 40: 3-(3,5-дифторпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід се Як
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 2,3,5--трифторпіридин (0,050 г, 0,38 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (23,7 мг, 19 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б ррт 1,26 - 1,32 (т, 6 Н), 1,40 - 1,52 (т, 2 Н), 1,85 - 1,95 (т, 2 Н), 2,06 - 215 (т, 2 Н), 2,21 - 2,30 (т, З Н), 2,67 - 2,79 (т, 2 Н), 3,72 - 3,85 (т, 1 Н), 4,30 (5,2 Н), 6,03 -6,13 (т, 1 Н), 7,16 - 7,24 (т, 1 Н), 7,78 - 7,85 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для СтівНозЕг2МзО», 328,18; знайдено 328,4.
ПРИКЛАД 41: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-«трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)пропанамід дб СЕ, о м сн,
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 2- фтор-3-«трифторметил)піридин (0,12 г, 0,73 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді блідо-зеленої плівки (68,7 мг, 26 Ус). "ІН ЯМР (500 МГц, СОС») б ррт 1,30 (5, 6 Н), 1,45 (ад, У - 12,2, 3,9 Гц, 2 Н), 1,83 - 1,92 (т, 2 Н) 2,06 (4,9) -11,6,1,7 Гц, 2 Н), 2,25(5,3Н), 2,77 (04,9 11,7 Гц, 2 Н), 3,71 - 3,81 (т, 1 Н), 4,39 (5, 2 Н), 5,98 - 6,08 (т, 1 Н), 6,93 - 7,03 (т, 1 Н), 7,84 - 7,92 (т, 1 Н), 8,23 - 8,36 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для
Сі7НагаЕзМзО», 360,18; знайдено 360,5.
ПРИКЛАД 42: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((4-"-трифторметил)-піридин-3- іл)уокси)пропанамід де СЕ. о м
Мох | Як о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 3- фтор-4-(трифторметил)піридин (0,12 г, 0,73 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (87,2 мг, 67 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б ррт 1,33 (5,6 Н), 1,41 - 1,54 (т, 2 Н), 1,86 - 1,93 (т, 2 Н), 2,03 - 2,14 (т, 2 Н), 2,26 (5, З Н), 2,78 (94,9 - 11,7 Гц, 2 Н), 3,69 - 3,84 (т, 1 Н), 4,15 (5,2 Н), 5,82 - 5,92 (т, 1 Н), 7,45(4,94-4,9 Гц, 1 Н), 8,37 - 8,42 (т, 1 Н), 8,44 - 8,52 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С17Нг24ЕзМзО», 360,18; знайдено 360,5.
ПРИКЛАД 43: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-«трифторметил)-піридин-4- іл)уокси)пропанамід
Фо о г ж Як о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 4- хлор-3-«трифторметил)піридин (0,070 г, 0,39 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (39,4 мг, 28 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б ррт 1,32 (5,6 Н), 1,41 -1,52 (т, 2 Н), 1,82 - 1,92 (т, 2 Н), 2,04 -2,07 (т, 2 Н), 2,26 (5, З Н), 2,70
Зо - 2,83 (т, 2 Н), 3,69 - 3,81 (т, 1 Н), 4,08 (5, 2 Н), 5,76 - 5,86 (т, 1 Н), 6,88 - 6,98 (т, 1 Н), 8,58 - 8,64 (т, 1 Н), 8,65 - 8,70 (т, 1 Н); ЕБІ-«М5 МАНІ розраховано для С17НгаЕзМзО», 360,18; знайдено 360,5.
ПРИКЛАД 44: 3-(4-хлор-3-фторпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід
СІ с Кк»
М о М
Н нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 4- хлор-2,3-дифторпіридин (0,12 г, 0,80 ммоль, 2 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневої плівки (66,2 мг, 48 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз») б ррт 1,30 (5,6 Н), 1,48 (рг5, 2 Н), 1,86 -1,95(т,2 НН), 2,11 (ог 5, 2 Н), 2,27 (5, 3 Н), 2,73 (4,9-9,6 Гц, 2 Н), 3,75 - 3,85 (т, 1 Н), 4,935 (5,2 Н), 6,01 - 6,09 (т, 1 Н), 6,94 (аа9, 9 - 5,4, 4,4 Гц, 1 Н), 7,80 (аа, У - 5,4,1,0
Гц, 1 НУ; ЕБІ-М5 (М.АНІ" розраховано для СівНгзСІЕМзО», 344,15; знайдено 344,4.
ПРИКЛАД 45: 3-(З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід
Е сі сн
Тс | Що яд
М о М
Н в не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 3- хлор-2,5-дифторпіридин (0,094 г, 0,63 ммоль, 1,7 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді рожевої твердої речовини (39,2 мг, 31 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б ррт 1,31 (5, 6 Н), 1,39 - 1,52 (т, 2 Н), 1,84 - 1,93 (т, 2 Н), 2,05 - 2,14 (т, 2 Н), 2,25 (5, З Н), 2,68-2,77 (т, 2
Н), 3,69 - 3,83 (т, 1 Н), 4,03 (5, 2 Н), 5,75 - 5,87 (т, 1 Н), 6,46 - 6,50 (т, 1 Н), 7,81 - 7,90 (т, 1 Н);
ЕБІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для Стів6НозСІЕМзО», 344,15; знайдено 344,2.
ПРИКЛАД 46: 3-((б-хлор-2-метилпіридин-З-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід
СІ М сн сн т | " о м" и о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 6- хлор-3-фтор-2-метилпіридин (0,092 г, 0,63 ммоль, 1,7 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину.
Реакційну суміш нагрівали при 100 "С та продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневої плівки (12,1 мг, 9,6 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б ррт 1,30 (5, 6 Н), 1,41 - 1,52 (т, 2 Н), 1,87 - 1,95 (т, 2 Н), 2,06 -2,16 (т, 2 Н), 2,28 (5, З Н), 2,35 (5, З Н), 2,73 (рг 5, 2 Н), 3,74 - 3,686 (т, 1 Н), 3,95 (5,2 Н), 5,77 - 5,86 (т, 1 Н), 7,07 - 7,14 (т, 1 Н), 7,85 - 7,93 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
С17НавСіІМзО», 340,17; знайдено 340,3.
ПРИКЛАД 47: 3-((3-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід сн 7 о 7 З тк
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 3- циклопропіл-2-фторпіридин (0,050 г, 0,36 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (21,4 мг, 18 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,63 - 0,70 (т, 2 Н), 0,87 - 0,96 (т, 2 Н), 1,29 - 1,34 (т, 6 Н), 1,50 - 1,61 (т, 2 Н), 1,76 - 1,85(т, 2 Н), 197 -2,05(т,1Н),205-216(т,2 НН), 227 (да, у 2,7, 1,7 Гц, З Н), 2,79 - 2,89 (т, 2 Н), 3,66 - 3,76 (т, 1 Н), 4,29 - 4,35 (т, 2 Н), 6,80 - 6,88 (т, 1 Н), 7,20 - 7,28 (т, 1 Н), 7,86 - 7,91 (т, 1 Н);
ЕБІ-М5 |М-АНІ" розраховано для С19НгоМзО», 332,23; знайдено 332,40.
ПРИКЛАД 48: 3-((5-хлор-З-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід ох сн, о м сн,
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 2,5-дихлор-З-метилпіридин (0,060 г, 0,37 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину.
Реакційну суміш нагрівали при 100 "С та продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневої плівки (23,4 мг, 19 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,28 (5, 6 Н), 1,51 - 1,60 (т, 2 Н), 1,75 -1,81 (т, 2 Н), 2,06 - 2,13 (т, 2 Н), 2,15 (5, З Н), 2,26 (в, З Н), 2,80 - 2,87 (т, 2 Н), 3,65 - 3,74 (т, 1 Н), 4,29 (5,2
Н), 7,48 - 7,52 (т, 1 Н), 7,88 - 7,91 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С17НовСІМзО», 340,17; знайдено 340,47.
ПРИКЛАД 49: 3-(З-метоксипіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід о сн
С Зсн, о м" ще Як
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 2- фтор-метоксипіридин (0,050 г, 0,39 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину. Реакційну суміш нагрівали при 100 "С та продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (43,0 мг, 34 95). "Н
ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 1,27 (5, 6 Н), 1,50 - 1,60 (т, 2 Н), 1,79 - 1,85 (т, 2 Н), 2,08 - 2,18 (т, 2 Н), 2,27 (5, З Н), 2,79 - 2,86 (т, 2 Н), 3,65 - 3,73 (т, 1 Н), 3,84 (5, З Н), 4,29 (5, 2 Н), 6,88 - 6б,93 (т, 1 Н), 7,21. - 7,26 (т, 1 Н), 7,62 - 7,66 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
С17На7МзОз, 322,21; знайдено 322,41.
ПРИКЛАД 50: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((З-метилпіридин-4- іл)уокси)пропанамід
С. о г хх Як о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 4-
Зо фтор-З-метилпіридин (0,050 г, 0,45 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (41,2 мг, 30 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБр) б ррт 1,32 (5, 6
Н), 1,53 - 1,64 (т, 2 Н), 1,74 - 1,85 (т, 2 Н), 2,06 - 2,13 (т, 2 Н), 2,16 (5, З Н), 2,27 (5, З Н), 2,81 - 2,89 (т, 2 Н), 3,65 - 3,78 (т, 1 Н), 4,09 (5, 2 Н), 6,92 - 7,01 (т, 1 Н), 8,12 -8,18 (т, 1 Н), 8,21 - 8,27 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С17Н27МзО», 306,21; знайдено 306,31.
ПРИКЛАД 51: 3-(5-ціано-З-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід
М
С д сн, Ан, о М
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 6- фтор-5-метилнікотинонітрил (0,050 г, 0,37 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (27,6 мг, 23 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,30 (5, 6 Н), 1,50 - 1,61 (т, 2 Н), 1,74 - 1,81 (т, 2 Н), 2,05 - 22,13 (т, 2 Н), 2,19 (5, З Н), 2,26 (5, З
Н), 2,82 - 2,88 (т, 2 Н), 3,65 - 3,74 (т, 1 Н), 4,40 (5, 2 Н), 7,76 - 7,80 (т, 1 Н), 8,32 - 8,37 (т, 1 Н);
ЕБІ-М5 |М-АНІ" розраховано для СівНовМаО», 331,21; знайдено 331,3.
ПРИКЛАД 52: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(2-«трифторметил)-піридин-3- іл)уокси)пропанамід в Як о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 3- фтор-2-(трифторметил)піридин (0,060 г, 0,36 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (28,0 мг, 21 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,32 (5,6 Н), 1,53 - 1,63 (т, 2 Н), 1,77 - 1,84 (т, 2 Н), 2,06 - 2,15 (т, 2 Н), 2,27 (5, З Н), 2,83 - 2,89 (т, 2 Н), 3,66 - 3,74 (т, 1 Н), 4,15 (5,2 Н), 7,61 (да, 9 - 8,5,4,6 Гц, 1 Н), 7,67 - 7,72 (т, 1 Н), 8,17 - 8,21 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для С17НгаЕзМзО», 360,18; знайдено 360,3.
ПРИКЛАД 53: (К)-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3- іл)упропанамід й о зи ке Се
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи (А)-3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)упропанамід (0,088 г, 0,44 ммоль) замість 3- гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанаміду, та З-циклопропіл-2-фторпіридин
Зо (0,060 г, 0,44 ммоль) замість З-хлор-2-фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневої плівки (20,3 мг, 15 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБ) б ррт 0,62 - 0,70 (т, 2 Н), 0,92 (аа, у) 8,5,1,7 Гц, 2 Н), 1,391 (арра, У -1,5 Гц, 6 Н), 1,61 - 1,73 (т, 1 Н), 1,98 - 2,05 (т, 1 Н), 2,20 - 2,30 (т, 1 Н), 2,33 (5, З Н), 2,39 - 2,48 (т, 2 Н), 2,73 (5, 2 Н), 4,91 (5, 2 Н), 4,36 - 4,45 (т, 1 Н), 6,81 - 6,87 (т, 1 Н), 7,19 - 7,28 (т, 1 Н), 7,81 - 7,93 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
СівН2г?7МзО», 318,21; знайдено 318,26.
ПРИКЛАД 54: 3-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід о сн
С Ї Що тк
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи 3- етокси-2-фторпіридин (0,060 г, 0,42 ммоль, 1 екв.) замість З-хлор-2-фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної піни (86,2 мг, 60 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,28 (5,6 Н), 1,35 - 1,43 (т, З Н), 1,50 - 1,61 (т, 2 Н), 1,74 - 1,686 (т, 2 Н), 2,02 - 2,14 (т, 2 Н), 2,25 (5, З Н), 2,76 -2,85(т,2 Н), 3,61 - 3,76 (т, 1 Н), 4,06 (94,94 -6,68 Гц, 2 Н), 4,30 (5,2 Н), 6,82 - 6,90 (т, 1 Н), 7,15 - 7,24 (т, 1 Н), 7,60 - 7,66 (т, 1 Н); Е5І-М5 ІМ-АНІ" розраховано для СівНгоМзОз, 336,22; знайдено 336,6.
ПРИКЛАД 55: транс-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- метилпіридин-2-іл)уокси)пропанамід
СН, СН, сн, / сн, / до о М хх | о М
С | шо м У хх С
М о М М о М ї.
Н Н 5 не сн, не сн, щі;
СІ і СІ
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи транс-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-3-гідрокси-2,2-диметилпропанамід (0,160 ДТ, 0,360 ммоль) замість З3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанаміду, та 2-фтор-
З-метилпіридин (0,040 г, 0,36 ммоль) замість З-хлор-2-фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневої твердої речовини (61,0 мг, 42 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОр) б ррт 1,27 (арр 9,9 - 3,91 Гц, 6 Н), 2,00 (5, З Н), 2,39 (5, З Н), 2,51 - 2,59 (т, 1 Н), 2,60 - 2,70 (т, 1 Н), 2,84 - 2,98 (т, 1 Н), 3,13-3,19(т,1 Н), 4,26(4,9-6,4 Гц, 2 Н), 4,45 -4,53 (т, 1 Н), 6,77 - 6,87 (т, 1 Н), 7,15 - 7,22 (т, 4 Н), 7,39 - 7,47 (т, 1 Н), 7,90 (да, У - 4,4, 2,0 Гц, 1 НУ; Е5І-М5 МАНІ: розраховано для
Сг2НгвСїІМзО», 402,19; знайдено 402,4.
ПРИКЛАД 56: транс-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід сн, сн, се, / се, / дк о М п | о М
А. АХ Го
М о М М о М ї
Н Н т не сн, не сн, в,
СІ і СІ
Зо
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи транс-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-3-гідрокси-2,2-диметилпропанамід (0,147 г, 0,331 ммоль) замість З-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанаміду, та 2-хлор-
З-«(Ттрифторметил)піридин (0,060 г, 0,33 ммоль) замість З-хлор-2-фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневої плівки (59,2 мг, 39 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,27 (арр а, у - 12,7 Гц, 6 Н), 2,40 (5, З Н), 2,55 (5, 1 Н), 2,65 - 2,73 (т, 1 Н), 2,86 - 2,96 (т, 1 Н), 3,12 - 3,21 (т, 1 Н), 3,26 - 3,30 (т, 1 Н), 4,34 - 4,44 (т, 2 Н), 4,44 - 4,54 (т, 1 Н), 7,04 - 7,10 (т, 1 Н), 7,22 (й,
У-1,5Гц,4 НН), 7,90 - 8,01 (т, 1 Н), 8,32 (да, 9) - 5,1, 1,2 Гц, 1 Н), 8,81 - 8,83 (т, 1 Н); Е5І-М5
ІМ-АНІ" розраховано для СггНа5СІЕзМзО», 456,16; знайдено 456,4.
ПРИКЛАД 57: транс-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(6б-«трифторметил)піридин-3-іл)/піролідин-3- іл)-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанамід сн, сн, сн, / сн, / до о М о | о М
Як м ну Як р,
М о М М о М т
Н Н е не сн, - не сн, п-
М 0
СЕ, Се,
ТФОК сіль заголовної сполуки одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи транс-3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(6-«"«трифторметил)піридин-3- іл)піролідин-З-ілупропанамід (0,155 г, 0,450 ммоль) замість 3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1- метилпіперидин-4-іл)упропанаміду, та 2-фтор-3-метилпіридин (0,050 г, 0,45 ммоль) замість 3- хлор-2-фторпіридину. Продукт виділяли у вигляді безбарвної плівки (4,6 мг, 1,8 95). "Н ЯМР (500
МГц, СОзО0) б ррт 1,29 (5, 6 Н), 1,96 - 2,07 (т, З Н), 3,05 (Біг 5, З Н), 3,38 - 3,49 (т, 1 Н), 3,61 - 3,70 (т, 1 Н), 3,72 - 3,81 (т, 1 Н), 3,85 - 3,97 (т, 1 Н), 4,03 -4,14(т,1 НН), 424-432 (т, 2 Н), 4,48 - 4,59 (т, 1 Н), 6,80 - 6,90 (т, 1 Н), 7,39 - 7,50 (т, 1 Н), 7,67 - 7,77 (т, 1 Н), 7,87 - 7,93 (т, 1
Н), 7,95 - 8,05 (т, 1 Н), 8,58 - 8,68 (т, 1 Н); Е5І-М5 (МАНІ розраховано для Сг2На7ЕзМаО», 437,21; знайдено 437,3.
ПРИКЛАД 58: транс-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(6- (трифторметил)піридин-3-іл)піролідин-3-іл/упропанамід
Аз Аз дл | о М дк | о М зе з
М о М М о М 7
Н Н т не сн, - не сн, щ--
ХА 0
СЕ, СЕ,
Зо
ТФОК сіль заголовної сполуки одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи транс-3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(6-«"«трифторметил)піридин-3- іл)піролідин-З-ілупропанамід (0,151 г, 0,450 ммоль) замість 3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1- метилпіперидин-4-іл)/упропанаміду та З-циклопропіл-2-фторпіридин (0,060 г, 0,44 ммоль) замість
З-хлор-2-фторпіридину. Продукт виділяли у вигляді безбарвної плівки (1,4 мг, 0,5 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 0,52 -0,68 (т, 2 Н), 0,77 - 0,85 (т, 2 Н), 0,68 - 0,93 (т, 1 Н), 0,97 - 1,02 (т, 1 Н), 1,32 (Біг 5, 6 Н), 2,99 - 3,09 (т, З Н), 3,60 - 3,70 (т, 1 Н), 3,75 - 3,83 (т, 1 Н), 3,90 - 4,00
(т, 1 Н), 4,08 -4,16 (т, 1 Н), 4,27 - 4,33 (т, 2 Н), 4,37 - 443 (т, 1 Н), 6,79 - 6,90 (т, 1 Н), 7,19 - 7,27 (т, 1 Н), 7,68 - 7,76 (т, 1 Н), 7,83 - 7,90 (т, 1 Н), 7,93 - 8,00 (т, 1 Н), 8,56 - 8,68 (т, 1 Н);
ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для СгаНгоЕзМаО», 463,22; знайдено 463,4.
ПРИКЛАД 59: транс-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(6-«(трифторметил)піридин-З-іл)піролідин-3- іл)-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід сн сн / З / З о тс ІГР
КУ ХХ СО
М о М" М о М т
Н Н - нс сн, що нс сн, що їм 0
СЕ СЕ,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи транс-3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(6-(трифторметил)-піридин-3-іл)піролідин-3- іл)упропанамід (0,152 г, 0,441 ммоль) замість 3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанаміду та 2-хлор-3-«-трифторметил)піридин (0,080 г, 0,44 ммоль) замість З-хлор-2- фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (16,9 мг, 7,8 95). "Н ЯМР (500 МГЦ,
СОзОр) б ррт 0,71 - 0,80 (т, 1 Н), 0,95 - 1,00 (т, 1 Н), 1,28 (арра, У - 5,9 Гц, 6 Н), 2,44 (5,3 Н), 2,66 - 2,73 (т, 1 Н), 2,99 - 3,07 (т, 1 Н), 3,18 - 3,25 (т, 1 Н), 3,38 - 3,45 (т, 1 Н) 4,39 (0,9 2,0 Гц, 1 Н), 4,45 - 4,54 (т, 1 Н), 7,03 - 7,12 (т, 1 Н), 7,66 - 7,75 (т, 1 Н), 7,92 - 8,01 (т, 2 Н), 8,27 - 8,35 (т, 1 Н), 8,51 - 8,63 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для Сг2НгаЕвМаО», 491,18; знайдено 491,4.
ПРИКЛАД 60: транс-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(б-метилпіридин-3-іл)-піролідин-3-іл)-3-((3- метилпіридин-2-іл)уокси)пропанамід сн сн / г д сн, о М дп СН» о М ки кт зе ке о
М о М М о М -
Н Н т нс сн, -- НІ сн, ле хм 0
СН», сн,
ТФОК сіль заголовної сполуки одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи / транс-3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(б-метилпіридин-З-іл)піролідин-3- іл)упропанамід (0,131 г, 0,450 ммоль) замість З-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанаміду та 2-фтор-3З-метилпіридин (0,050 г, 0,45 ммоль) замість З-хлор-2-фторпіридину.
Продукт виділяли у вигляді безбарвної плівки (23,1 мг, 10 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт
Зо 1,29 (5, 6 Н), 2,02 - 2,13 (т, З Н), 2,65 - 2,76 (т, З Н), 3,05 (5, З Н), 3,44 - 3,82 (т, 2 Н), 4,01 (49,9 - 24 Гц, 3Н),4,26(4,9-2,0 ГЦ, 2 Н), 4,75 - 4,84 (т, 1 Н), 6,83 - 6,90 (т, 1 Н), 7,46 - 7,52 (т, 1 Н), 7,76 - 7,84 (т, 1 Н), 7,88 - 7,95 (т, 1 Н), 8,37 - 8,45 (т, 1 Н), 8,69 - 8,73 (т, 1 Н); Е5І-М5 (МАНІ розраховано для Сг2НзоМаО», 383,24; знайдено 383,4.
ПРИКЛАД 61: транс-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(6- метилпіридин-3-іл)піролідин-3-іл)упропанамід з з д | о М й | о М зе з
М о М М о М -
Н Н т не сн, с- нс сн, -
М ЛВ,
СН, сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи транс-3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(б-метилпіридин-3-іл)піролідин-3-іл)упропанамід (0,124 г, 0,437ммоль) замість З-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл/упропанаміду та
З-циклопропіл-2-фторпіридин (0,060 г, 0,44 ммоль) замість З-хлор-2-фторпіридину. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді блідо-зеленої плівки (35,2 мг, 20 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,58 (а, у2:54ГЦ,2Н), 0,76 - 0,83 (т, 2 Н), 1,29 (5, 6 Н), 1,82 - 1,93 (т, 1 Н), 2,40 (5, З Н), 2,46 (5, З Н), 2,54 - 2,59 (т, 1 Н), 2,62 - 2,69 (т, 1 Н), 2,94 (в, 1 Н), 3,11 - 3,19 (т, 1 Н), 3,25 - 3,29 (т, 1 Н), 4,29 (5,2 Н), 4,45 - 4,53 (т, 1 Н), 6,80 - 6,86 (т, 1 Н), 7,14 - 7,19 (т, 1 Н), 7,20 - 7,23 (т, 1 Н), 7,61 - 7,69 (т, 1 Н), 7,83 - 7,91 (т, 1 Н), 8,21 - 8,27 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
СгаНзагМаО», 409,25; знайдено 409,4.
ПРИКЛАД 62: транс-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(б-метилпіридин-3-іл)-піролідин-3-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід сн сн / З / З д8 СЕ о М дж СГ о М ки кт ки ке Я
М о М" М о М ї
Н Н т не сн, -- не сн, що
М й 0
СН, сн,
ТФОК сіль заголовної сполуки одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 38, використовуючи / транс-3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(б-метилпіридин-З-іл)піролідин-3- іл)упропанамід (0,127 г, 0,424ммоль) замість З3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанаміду та 2-фтор-3-«трифторметил)-піридин (0,070 г, 0,42 ммоль) замість З-хлор-2- фторпіридину. Продукт виділяли у вигляді безбарвної плівки (2,2 мг, 0,9 95). "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОр) б ррт 1,28 (арр а, У - 11,7 Гц, 6 Н), 2,72 (5, З Н), 3,05 (5, З Н), 3,09 - 3,16 (т, 1 Н), 3,45 (4,9 -1,5 Гц, 1 Н), 3,66 - 3,79 (т, 1 Н), 3,87 - 3,97 (т, 1 Н), 3,99 - 4,12 (т, 1 Н), 4,39 (5, 2 Н), 4,59 - 4,71 (т, 1 Н), 7,04 - 7,13 (т, 1 Н), 7,75 - 7,82 (т, 1 Н), 7,91 - 8,01 (т, 1 Н), 8,29-8,37 (т, 2 Н), 8,62 - 8,68 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 ІМ.-НІ" розраховано для СггНа7ЕзМаО:5», 437,21; знайдено 437 4.
ПРИКЛАД 63: М-(1-метилпіперидин-4-іл)-1-(((З-метилпіридин-2-іл)окси)-метил)циклопропан- 1-карбоксамід
Зо д сн, о м Ан, зи хо
М о М
Н
Гідрид натрію (60 мас. 905, 0,067 г, 1,7 ммоль) додавали до розчину 2-фтор-З-метилпіридину (0,124 г, 1,11 ммоль) та 1-(гідроксиметил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)уциклопропан-1- карбоксаміду (0,118 г, 0,145 ммоль) у ДМФА (2,78 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години та потім розбавляли метанолом, фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (Мійрогеє МіШех-ЇСК), та очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді прозорого масла (0,044 г, 26 96). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 0,84 - 0,97 (т, 2 Н), 1,15 - 1,28 (т, 2 Н), 1,45 - 1,63 (т, 2 Н), 1,78 - 1,90 (т, 2 Н), 2,06 - 2,14 (т, 2 Н), 2,20 (5, З Н), 2,25 (5, З Н), 2,81 (4,9 -11,7ГЦ,2Н), 3,72 (НУ - 11,0, 4,4 Гу, 1 Н), 4,50 (5, 2 Н), 6,88 (аа, У - 7,3, 4,9 Гц, 1 Н), 7,47 - 7,55 (т, 1 Н), 7,93 - 7,99 (т, 1 Н); Е5І-М5 ІМ.-АНІ розраховано для С17Наг5МзО», 304,20; знайдено 304,20.
ПРИКЛАД 64: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(2-«(трифторметил)- фенокси)пропанамід
СЕ сн
АС кт
Н не сн,
Розчин 2,2-диметил-3-(2-"-трифторметил)фенокси)пропанової кислоти (65,6 мг, 0,250 ммоль) у ДМФА (1,25 мл) обробляли за допомогою триетиламіну (34,8 мкл, 0,250 ммоль) та НАТИ (95,0 мг, 0,250 ммоль). Після перемішування впродовж 5 хвилин, додавали 1-метилпіперидин-4-амін (28,5 мг, 0,250 ммоль), та реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш фільтрували через гідрофільний РТЕРЕ 0,45 мкм фільтр
МіШроге?, який промивали за допомогою Меон. Фільтрат очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Спосіб А), елююючи повільним зростанням градієнту 10-50 95 АСМ у воді. Фракції, що містять продукт, випарювали, потім переносили у МеОнН та фільтрували через основний 500 мг картридж Адіїепі РІ -НСОз. Фільтрат випарювали та сушили у вакуумі, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (25,5 мг, 28 95). "Н ЯМР (500 МГЦ,
СОзОр) б ррт 1,32 (5, 6 Н), 1,59 (да, У - 12,2,3,9 Гц, 2 Н), 1,78 - 1,88 (т, 2 Н), 2,12 (4, У - 12,2, 24Гц,2Н),228(5,3Н),2,87 (4,9 -122 ГЦ, 2 Н), 3,72 (ЦП, У 2 11,3, 4,3 Гу, 1 Н), 4,09 (5, 2 Н), 7,06 (09-76 Гц,1 Н), 7,17 (а, У - 8,68 Гц, 1 Н), 7,53 - 7,60 (т, 2 Н); Е5І-М5 М.--НІ" розраховано для
Зо СівНа5ЕзМг2О», 359,20; знайдено 359,7.
ПРИКЛАД 65: (К)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-3-(2- (трифторметил)фенокси)пропанамід
Се.
І І о хх Сен о М"
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 64, використовуючи (А)-1-метилпіролідин-3-амін (25,0 мг, 0,250 ммоль, 1 екв.) замість 1-метилпіперидин-4-аміну.
Продукт виділяли у вигляді безбарвного масла (25,6 мг, 30 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б рот 1,20(4,9-1,0 Гц, 6 Н), 1,56 - 1,65 (т, 1 Н), 1,99 - 2,09 (т, 1 Н), 2,20 (5, З Н), 2,26 (ай, 9 - 9,3, 4,9 Гц, 1 Н), 2,33 (4,9 -8,2, 6,6 Гц, 1 Н), 2,52 - 2,55 (т, 1 Н), 2,57 (да, -9,3, 7,3 Гц, 1 Н), 4,07(552Н),414-425(т,1Н), 7089-76 Гц,1 Н), 7,23 (а, -8,3 Гц, 1 Н), 7,454, - 7,3
Гц, 1 Н)У, 7,57 - 7,65 (т, 2 Н); ЕБІ-М5 МАНІ розраховано для С17НозЕзМ2О», 345,18; знайдено 345,6.
ПРИКЛАД 66: 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропанамід
СІ сн
АК а
Н не сн, 250-мілілітрову круглодонну колбу завантажували 3-(2-хлорфенокси)-2,2- диметилпропановою кислотою (6,50 г, 28,4 ммоль), абсолютним ЕН (65 мл) та 1- метилпіперидин-4-аміном (3,25 г, 28,4 ммоль). Отриманий розчин охолоджували до 8"сС та додавали гідрат 4-(4,6-диметил-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфолін-4-іум хлориду (9,22 г, 31,3 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Після реакції суміш фільтрували для видалення твердих речовин та промивали за допомогою МТВЕ. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання масла (22,5 г). Це масло розчиняли у МТВЕ (65 мл) та промивали двічі за допомогою 1М водн. Маон (30 мл, потім 50 мл) та потім водою (50 мл). Органічну фазу концентрували та сушили у вакуумі, що приводило до одержання заголовної сполуки (вільна форма) у вигляді масла (9,23 г, сумарний кількісний вихід). Частину вільної форми (2,00 г, 5,85 ммоль) розчиняли у ЕН (10 мл) та переносили у 100-мілілітрову круглодонну колбу, оснащену магнітною мішалкою. Розчин лимонної кислоти (1,124 г, 5,85 ммоль) у ЕЮН (6 мл) додавали при кімнатній температурі, промиваючи за допомогою ЕН (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,75 години. Отриманий осад збирали фільтруванням, промивали за допомогою ЕН, та сушили з відсмоктуванням. Продукт сушили додатково при 40 "С у вакуумній печі впродовж 5 годин, що приводило до одержання цитратної солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (2,09 г, 69,2 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 1,14 - 1,33 (т, 6 Н), 1,59 - 1,75 (т, 2 Н), 1,76 - 1,89 (т, 2 Н), 2,46 - 2,72 (т, 8 Н), 2,87 (4, У - 121, 22 Гц,2 НН), 3,25 (рга, у 12,4 Гу, 2 Н), 3,59 - 3,64 (т, 1 Н), 4,02 (5,2 Н), 6,88 - 6,99 (т, 1 Н), 7,12 (да,9У - 8,2, 1,0 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,34 (т, 1 Н), 7,35 - 7,53 (т, 2 Н); Е5І-М5 |М.АНІ" розраховано для
С17На5СІМ2О», 325,17; знайдено 325,10.
ПРИКЛАД 67: 3-(2-бромфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід
Вг сн
АК и
Н не сн,
Розчин 3-(2-бромфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (328 мг, 1,2 ммоль) у ДМФА (6
Зо мл) обробляли за допомогою ЕЇзМ (167 мкл, 1,20 ммоль) та НАТИ (456 мг, 1,20 ммоль). Після перемішування впродовж 5 хвилин додавали 1-метилпіперидин-4-амін (137 мг, 1,20 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, потім розбавляли водою та насиченим водн. Масі, та екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили над Маг25О.4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок сухим завантажували на силікагель та очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (ІЗСО? 40 г колонка), елююючи за допомогою 0-20 95 градієнту меон у ДХМ. Фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (327,3 мг, 73,9 95). (327,3 мг, 74 95). "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОр) б ррт 1,34 (5, 6 Н), 1,69 - 1,84 (т, 2 Н), 1,97 - 2,07 (т, 2 Н), 2,64 (5,3 Н), 2,76 (1,9 - 11,7
Гц, 2), 3,25:(а4,9 122 ГЦ,2 НН), 3,89(Н,9У 112,42 Гц, 1 Н), 4,04 (5,2 Н), 6,83 - 6,89 (т, 1 Н), 7,03 (да, 9 - 8,3, 1,5 Гц, 1 Н), 7,27 - 7,33 (т, 1 Н), 7,51 (аа, 9 - 8,0, 1,7 Гц, 1 Н); Е5І-М5 (МАНІ розраховано для С17Н25ВІ/МгО», 369,12; знайдено 369,10.
ПРИКЛАД 68: (К)-3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)упропанамід
СІ
І І о
Кк Сен о М"
Н не сн,
Розчин 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (57,2 мг, 0,25 ммоль) у ДМФА (1,25 мл) обробляли за допомогою ЕМ (34,8 мкл, 0,250 ммоль) та НАТИи (95 мг, 0,250 ммоль).
Після перемішування впродовж 5 хвилин додавали (К)-1-метилпіролідин-3-амін (25,04 мг, 0,250 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години та потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр МійПіроге?ж, промивали за допомогою
Меон. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А та потім Спосіб В). Фракції, що містять продукт, випарювали та сушили у вакуумі, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (24,4 мг, 31,4 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,33 (5, б Н), 1,69 - 1,79 (т, 1 Н), 2,24 - 2,33 (т, 1 Н), 2,36 (5, З Н), 2,40 - 2,49 (т, 1 Н), 2,53 (аа, 9) - 9,8, 44ГЦцЦ,1 НН), 2,70 -2,81 (т, 2 Н), 4,03 (5,2 Н), 4,42 (ддї.9ю-9,0, 7,2, 4,6,4,6 Гц, 1 Н), 6,90 - 6,95 (т, 1 Н), 7,06 (09,9 -8,3,1,0 Гц, 1 Н), 7,26 14,9 - 7,8, 1,5 Гц, 1 Н), 7,35:(аа9,9У-8,0, 1,7 Гц, 1 Н);
ЕБІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для СтівНгзСІМ2гОг», 311,15; знайдено 311,10.
ПРИКЛАД 69: (К)-3-(2-бромфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)упропанамід
Вг
І І о
Кк» жен о М"
Н не сн,
Розчин 3-(2-бромфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (410 мг, 1,501 ммоль) у ДМФА (7,506 мл) обробляли за допомогою ЕЇЗМ (152 мг, 1,50 ммоль) та НАТИ (571 мг, 1,50 ммоль).
Після перемішування впродовж 10 хвилин додавали (К)-1-метилпіролідин-3-амін (150 мг, 1,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, потім розбавляли водою та екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили над Маг»50Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (ІЗСО? 40 г колонка), елююючи за допомогою 0-20 9о градієнту МеОН у ДХМ. Фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді помаранчевої твердої речовини (458,4 мг, 86 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б ррт 1,23 (5, 6 Н), 1,58 - 1,68 (т, 1 Н), 2,01 - 2,11 (т, 1
Н), 2,21 (5,3 НН), 228-236 (т, 2), 253-262(т,2Н), 4,01(5,2Н),421 (4594-95, 7,2, 7,2, 4,9,4,9 Гц, 1 Н), 6,89 (4, у - 7,6, 1,5 Гц, 1 Н), 7,09 (ад, ) - 8,3, 1,0 Гу, 1 Н), 7,34 (9, У - 7,6, 1,5
Гц, 1 Н), 7,45 (4,9 - 7,3 Гц, 1 Н), 7,56 (ай, У - 8,0, 1,7 Гц, 1 Н); Е5І-М5 ІМ-ААНІ" розраховано для
СівНагзВиИМ2О», 355,10; знайдено 355,10.
ПРИКЛАД 70: 3-(2-циклопропілфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід сн
С | г я
Н не сн,
У 5-мілілітрову колбу для мікрохвильового опромінювання, оснащену магнітною мішалкою, завантажували 3-(2-бромфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід (111 мг, 0,300 ммоль), циклопропілтрифторборат калію (53,3 мг, 0,360 ммоль) та фосфат калію (159 мг, 0,750 ммоль) у толуолі (1,25 мл) та воді (0,25 мл). Цю суміш дегазували у вакуумі та колбу знову заповнювали азотом три рази. Додавали КиРпо5 Ра 3 (25,09 мг, 0,030 ммоль) та цю суміш дегазували у вакуумі та колбу знову заповнювали азотом ще два рази перед запечатуванням колби. Реакційну суміш опромінювали при 120 "С впродовж 2 годин у мікрохвильовому реакторі
ВіоїадеФ та потім фільтрували через гідрофільний РТЕРЕ 0,45 мкм фільтр МіПірогеФф), який промивали за допомогою МеоОоН. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили у МеонН та очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), елююючи шляхом повільної зміни градієнту 10-50 95 АСМ у воді. Фракції, що містять продукт, випарювали та потім переносили у МеОнН та фільтрували через 500 мг основний картридж Адіїепі РІ -НСОз. Фільтрат випарювали та сушили у вакуумі, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (32,8 мг, 33 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,55 - 0,64 (т, 2 Н), 0,83 - 0,92 (т, 2 Н), 1,32 (5, 6 Н), 1,55 (да, у - 12,2, 3,9 Гц, 2 Н), 1,76 - 1,86 (т, 2 Н), 2,03 - 2,16 (т, З Н), 2,25(5,3Н), 2,82(0,9 11,7 ГЦ, 2Н), 3,72 (Щ,9 -11,4,4,0 Гу, 1 Н), 3,98 (5,2 Н), 6,80 - 6,84 (т, 2
Н), 6,86 (а, 9 - 7,68 Гц, 1 Н), 7,04 - 7,11 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СгоНзоМгО?», 331,24; знайдено 331,20.
ПРИКЛАД 71: (К)-3-(2-циклопропілфенокси)-2,2,-диметил-М-(1-метил-піролідин-3- іл)упропанамід о дит о М"
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 70, використовуючи (8)-3-(2-бромфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-ілу-пропанамід (107 мг, 0,300 ммоль, 1 екв.) замість 3-(2-бромфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанаміду. Продукт виділяли у вигляді безбарвного масла (15,3 мг, 16 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б рріт 0,56 - 0,63 (т, 2 Н), 0,81 - 0,89 (т, 2 Н), 1,22 (5,6 Н), 1,55 - 1,66 (т, 1 Н), 1,98 - 2,13 (т, 2 Н), 2,23 - 2,35 (т, 2 Н), 2,57 (ад, У - 9,3, 7,3 Гц, 1 Н), 3,94 (5,2 Н), 4,21 (ан, У - 9,5, 7,0, 7,0, 5,1, 5,1 Гц, 1 Н), 6,78 - 6,85 (т, 2 Н), 6,88 (й, У - 7,68 Гц, 1 Н), 7,09 (ада, о -8,3,6,1,2,7 Гц, 1 Н), 7,47 (а,9у-7,3 Гц, 1 Н);
ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для С19НгвМ2гО», 317,22; знайдено 317,3.
ПРИКЛАД 72: 3-(2-етилфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід сн
УК
Н не сн,
У 20-мілілітровій колбі 3-(2-етилфенокси)-2,2-диметилпропанову кислоту (100 мг, 0,450
Зо ммоль) та 2-хлор-1-метилпіридин-1-іум йодид (345 мг, 1,35 ммоль) об'єднували у ДМФА (2 мл) з утворенням активованого проміжного продукту. Через 30 хвилин додавали 1-метилпіперидин-4- амін (51,4 мг, 0,450 ммоль) та триєтиламін (314 мкл, 2,25 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі та потім очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб С), елююючи градієнтом 25-50 95 АСМ у воді, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (66 мг, 46 95). "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр)бррт1,2041, У - 7,6 Гц, З Н), 1,32-1,42 (т, 6 Н), 1,79-2,02(т, 2), 212 (4,9 -142 Гу, 2 Н),2,65(4,9 - 7,5 Гц, 2 Н), 2,86 - 2,92 (т, З Н), 3,14 (49,9 -13,1,2,4 Гц, 2 Н), 3,53 - 3,63 (т, 2
Н), 3,94 - 4,11 (т, З Н), 6,83 - 6,99 (т, 2 Н), 7,09 - 7,22 (т, 2 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
СтеНзоМ2О», 319,24; знайдено 319,5.
ПРИКЛАД 73: 3-(4-ціано-2-«-трифторметил)фенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанамід
М
С СЕ, Ан,
Ї г
УК
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 72, використовуючи 3- (4-ціано-2-«-(трифторметил)фенокси)-2,2-диметилпропанову кислоту (200 мг, 0,696 ммоль, 1 екв.) замість 3-(2-етилфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти. Продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини (70 мг, 26 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,33 - 1,41 (т, 6 Н), 1,81 - 2,04 (т, 2 Н), 2,11 (4,9) -13,9 Гц, 2 Н), 2,90 (5, 3 Н), 3,14 (4,9 -13,1,26 Гц, 2 НН), 3,47 -3,63 (т, 2 Н), 3,94 -412(т,1Н),422-429(т,2 Н), 7,41 (4,9 -6,7 Гц, 1 Н), 7,97 - 8,04 (т, 2 Н); Е5БІ-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для С1оНаг«ЕзМзО:», 384,19; знайдено 384,5.
ПРИКЛАД 74: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-феноксипропанамід сн
Фе | Фі
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 72, використовуючи 2,2-диметил-З-феноксипропанову кислоту (114 мг, 0,587 ммоль, 1 екв.) замість 3-(2- етилфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти. Продукт виділяли у вигляді жовто- помаранчевого масла (106 мг, 62 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,29 - 1,39 (т, 6 Н), 1,79 - 201(т,2Н), 211(4,9-129Г4,2Н),2,84-2,92(т, З Н), 3,131, 9 - 12,6 Гц, 2 Н), 3,36 (Бг 5, 1
Н), 3,57 (0,9 -: 12,6 Гц, 2 Н), 3,92 - 4,10 (т, З Н), 6,89 - 7,01 (т, З Н), 7,29 (Ї, У - 7,68 Гц, 2 Н); Е51І-
М5 МАНІ" розраховано для С17НовМ2О» 291,21; знайдено 291,4.
ПРИКЛАД 75: 3-(3-ціано-2-метилфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл/упропанамід сн о М кс2 ск сн, не сн,
СТАДІЯ А: метил 3-(3-ціано-2-метилфенокси)-2,2-диметилпропаноат о сн р З о о 2 де сн, не сн,
Суміш метил 2,2-диметил-3-(тозилокси)пропаноату (0,300 г, 1,05 ммоль), З-гідрокси-2-
Зо метилбензонітрилу (0,209 г, 1,57 ммоль) та С520Оз (0,512 г, 1,57 ммоль) у ДМФА (4 мл) нагрівали при 100 "С впродовж ночі. Реакційну суміш потім охолоджували, розбавляли водою (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні фракції сушили над Ма5оОха, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії, елююючи градієнтом 0-70 95
ЕКОАс у гептанах, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді прозорого масла (0,15 г, 58 9). ЕБІ-М5 (М.-НІ" розраховано для С14Н1і7МО», 248,13; знайдено 248,2.
СТАДІЯ В: 3-(3-ціано-2-метилфенокси)-2,2-диметилпропанова кислота о
Третя сн, нс сн,
До розчину метил 3-(3-ціано-2-метилфенокси)-2,2-диметилпропаноату (0,15 г, 0,61 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали 2 М водний розчин ГІОН (0,455 мл, 0,910 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж ночі при 60 "С, та потім концентрували, розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Водний шар підкислювали додаванням 1 М водн. НСІ та потім екстрагували за допомогою ЕТОАс. Екстракти з кислотного водного шару об'єднували, сушили над Мд5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтого масла (0,123 г, 87 95). ЕБІ-М5 ІМАНЕГІ розраховано для СізНі5МО», 234,12; знайдено 234,2.
СТАДІЯ С: 3-(3-ціано-2-метилфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід
До розчину 3-(3-ціано-2-метилфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (0,123 г, 0,527 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали триєетиламін (0,220 мл, 1,58 ммоль) та 2-хлор-1-метилпіридин-1- іум йодид (0,269 г, 1,06 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин. Далі додавали 1-метилпіперидин-4-амін (0,072 мл, 0,63 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж ночі при кімнатній температурі.
Додавали воду (10 мл). Органічний та водний шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ДХМ. Органічні шари об'єднували, сушили над Ма5О:4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили у МеоН та очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,098 г, 56 9). "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б ррт 1,28 (5,6 Н), 1,43-1,57 (т, 2
Н), 1,71-1,80(т, 2 Н), 1,97 (бога,уУ 2,5 Гц, 2 Н), 2,15 - 2,21 (т, З Н), 2,37 - 2,39 (т, З Н), 2,73 (рі 9,9 - 11,9 Гу, 2 Н), 3,59 - 3,70 (т, 1 Н), 3,94 -4,05(т,2 Н), 6,15 - 6,36 (т, 1 Н), 7,18 (да4,9 - 81, 1,0 Гу, 1 Н), 7,24 - 7,27 (т, 1 Н), 7,28 - 7,33 (т, 1 НУ; ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С19Н27МзО», 330,22; знайдено 330,6.
ПРИКЛАД 76: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(о-толілокси)-пропанамід сн сн
Ж АДО кт
Н не сн,
Зо Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 75, використовуючи 2- метил-фенол замість З3-гідрокси-2-метилбензонітрилу (СТАДІЯ А). Кінцевий продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини (0,035 г). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 1,22 - 1,32 (т, 6 Н), 1,39 - 1,59 (т, 2 Н), 1,73 - 1,81 (т, 2 Н), 1,98 - 2,06 (т, 2 Н), 2,19 (в, З Н), 2,21 (5, З Н), 2,72 (рга, У - 11,9 Гц, 2 Н), 3,59 - 3,71 (т, 1 Н), 3,95 (5, 2 Н), 6,29 (рг 5, 1 Н), 6,81 -6,95 (т, 2 Н), 7,11 - 7,20 (т, 2 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С1і9Н27МзО», 305,23; знайдено 306,5.
ПРИКЛАД 77: 3-(2-ціано-6-метилфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл/упропанамід
М до бн, (Х г аа
Н сн, не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 75, використовуючи 2- гідрокси-3-метилбензонітрил замість 3-гідрокси-2-метилбензонітрилу (СТАДІЯ А). Кінцевий продукт виділяли у вигляді жовтого масла (0,072 г). "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б ррт 1,21 - 1,36 (т, 6 Н), 1,44 - 1,61 (т, 2 Н), 1,73 - 1,84 (т, 2 Н), 1,99 - 2,04 (т, 1 Н), 2,16 - 2,20 (т, З Н), 2,26 -
2,30 (т, З Н), 2,42 (рг5, 2), 2,74 (Ога,у-11,9 Гц, 2 Н), 3,60 - 3,71 (т, 1 Н), 4,01-411(т, 2 Н), 6б25-641(т,1 Н), 7,151, 9) - 7,7 Гц, 1 Н), 7,45 - 7,53 (т, 2 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
СтеН2?7МзО», 330,21; знайдено 331,5.
ПРИКЛАД 78: 3-(2-етоксифенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід 7 о сн
С Ї СУ
Ук
Н нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 75, використовуючи 2- етоксифенол замість З3-гідрокси-2-метилбензонітрилу (СТАДІЯ А). Кінцевий продукт виділяли у вигляді жовтого масла (0,038 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 1,20 (5,6 Н), 1,31 (У - 7,0
Гу, 1 Н), 1,42 - 1,54 (т, 2 Н), 1,60 - 1,73 (т, 2 Н), 1,78 - 1,99 (т, 2 Н), 2,02 - 2,18 (т, З Н), 2,70 (Бі 9,9 -11,9 Гц, 2 Н), 3,46 - 3,64 (т, 1 Н), 3,р92(5,2Н),400(4,9-7,1 Гц, 2), 6,82-6,92(т,2 Н), 6,92 - 7,02 (т, 2 Н), 7,24 (й, 9 - 7,68 Гц, 1 Н); ЕБІ-М5 ІМ.-АНІ розраховано для С19НзоМ2гОз, 335,24; знайдено 335 4.
ПРИКЛАД 79: 3-(2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід сн
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 75, використовуючи 2,3-дигідро-1Н-інден-4-ол замість З3-гідрокси-2-метилбензонітрилу (СТАДІЯ А). Кінцевий продукт виділяли у вигляді жовтого масла (0,012 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 1,12 - 1,30 (т, 6
Н), 1,49 (да, У - 11,9, 3,7 Гц, 2 Н), 1,57 - 1,67 (т, 2 Н), 1,89 - 2,06 (т, 4 Н), 2,16 (в, З Н), 2,68 - 2,79 (т,4 НН), 2,854,9- 7,4 Гц,2 Н), 3,47 - 3,66 (т, 1 Н), 3,86 -3,р98(т, 2 Н), 6,70(а,9-7,7 Гц, 1 Н), 6б82(а 9-71 Гц,1 НН), 7,084, - 7,4 Гц, 1 Н), 7,25 (бг а, у - 7,68 Гц, 1 Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СгоНзоМ2гО», 331,24; знайдено 331,4.
ПРИКЛАД 80: 3-(З-циклопропілпіразин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанамід
М сн т | о м"!
ХХ, Як
М о М
Н зо не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 75, використовуючи 3- циклопропілпіразин-2-ол замість 3-гідрокси-2-метилбензонітрилу (СТАДІЯ А). Кінцевий продукт виділяли у вигляді жовтого масла (0,033 г, 20 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б ррт 0,93 - 1,07 (т, 4 Н), 1,28 (5, 6 Н), 1,44 - 1,58 (т, 2 Н), 1,71 - 1,80 (т, 2 Н), 2,10 (9, У - 11,6, 2,3 Гц, 2 Н), 2,24 (5, З Н), 2,30 - 2,42 (т, 1 Н), 2,80 (бга, У - 11,9 Гц, 2 Н), 3,03 (рг 5, 2 Н), 3,63 - 3,73 (т, 1 Н), 4,30 (552), 6,30 (бга, 9-63 Гц, 1 Н), 7,83 (а, У - 2,68 Гц, 1 Н), 7,94 (а, У - 2,8 Гц, 1 НУ; ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНгвМаО», 333,23; знайдено 333,2.
ПРИКЛАД 81: 1-(2-хлорфенокси)метил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-циклопропан-1-
карбоксамід
СІ сн
Сх
Н
Діїізопропіл-азодикарбоксилат (0,244 мл, 1,24 ммоль) додавали краплинами до розчину трифенілфосфіну (0,320 г, 1,22 ммоль), 2-хлорфенолу (0,127 г, 0,990 ммоль) та 1- (гідроксиметил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)уциклопропан-1-карбоксаміду (0,236 г, 1,16 ммоль) у толуолі (9,90 мл). Цей розчин нагрівали при 80 "С впродовж 6 годин та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили за допомогою ДМФА та метанолу, фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МіпПірогеФ МіПех-Ї СК) та очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки (0,012 г, 4 95). "Н ЯМР (500
МГц, СОзОб) 5 0,89 (т, 2 Н), 1,24 (т, 2 Н), 1,58 (т, 2 Н), 1,80 (т, 2 Н), 2,16 (т, 2 Н), 2,24 (5,3 Н), 2,81 (т, 2 Н), 3,69 (т, 1 Н), 4,19 (т, 2 Н), 6,95 (т, 1 Н), 7,16 (т, 1 Н), 7,29 (т, 1 Н), 7,40 (т, 1 Н);
ЕБІ-М5 |М.-АНІ" розраховано для С17НгзСІМ2О», 323,15; знайдено 323,30.
ПРИКЛАД 82: 3-((З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід ще ЯК
М о М
Н не сн,
У 20-мілілітровій колбі 3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл/упропанамід (0,142 г, 0,432 ммоль) розчиняли у ДМФА (1,5 мл), що приводило до одержання безбарвного розчину.
Додавали гідрид натрію (60 мас. 95, 0,040 г, 0,99 ммоль). Після перемішування впродовж 1 години при кімнатній температурі, додавали 2,3-дихлор-5-метилпіридин (0,070 г, 0,43 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 100 "С впродовж ночі та потім фільтрували через гідрофільний
РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МійірогеФ МіПех-І СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В) та фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді прозорої плівки (17,9 мг, 12 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 1,28 (5, 6 Н), 1,49 - 1,62 (т, 2 Н), 1,73 -1,82(т,2 Н), 205-213 (т, 2
Н), 2,15(5,3Н), 2,27 (5, З Н), 2,80 - 2,91 (т, 2 Н), 3,65 - 3,77 (т, 1 Н), 4,29 (5, 2 Н), 7,47 - 7,53 (т,
Зо 1 Н), 7,88 - 7,93 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ: розраховано для С17НовСІМзО», 340,17; знайдено 340,24.
ПРИКЛАД 83: 3-(3,6-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід не М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи 2- хлор-3,6-диметилпіридин (0,060 г, 0,42 ммоль, 1 екв.) замість 2,3-дихлор-5-метилпіридину.
Продукт виділяли у вигляді світло-коричневої плівки (52,6 мг, 39 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,28 (5, 6 Н), 1,50 - 1,60 (т, 2 Н), 1,75 - 1,82 (т, 2 Н), 2,11 (т, 5 Н), 2,25 (5, З Н), 2,36 (5, З Н), 2,79 - 2,85 (т, 2 Н), 3,66 - 3,76 (т, 1 Н), 4,30 (в, 2 Н), 6,64 - 6,69 (т, 1 Н), 7,29 - 7,34 (т, 1 Н); ЕБІ-
М5 (МАНІ розраховано для СівНгоМзО», 320,23; знайдено 320,45.
ПРИКЛАД 84: 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід
ТС о м з ке
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи 2- хлор-3,5-диметилпіридин (0,060 г, 0,42 ммоль, 1 екв.) замість 2,3-дихлор-5-метилпіридину.
Продукт виділяли у вигляді світло-коричневої плівки (4,9 мг, 3,6 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,30 (5, 6 Н), 1,51 - 1,64 (т, 2 Н), 1,75 - 1,85 (т, 2 Н), 2,08 - 2,19 (т, 2 Н), 2,28 (5, З Н), 2,82 - 2,91 (т, 2 Н), 3,62 - 3,80 (т, 1 Н), 4,30 (5, 2 Н), 6,83 - 6,90 (т, 1 Н), 7,46 - 7,50 (т, 1 Н), 7,89 - 7,98 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНгоМзО», 320,23; знайдено 320,3.
ПРИКЛАД 85: 3-(З-етилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід сн не ХК
М о М
Н нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи 2- хлор-3З-етилпіридин (0,060 г, 0,42 ммоль, 1 екв.) замість 2,3-дихлор-5-метилпіридину. Продукт виділяли у вигляді світло-коричневої напівтвердої речовини (18,4 мг, 14 95). "Н ЯМР (500 МГц,
СОзО0р) б ррт 1,15 - 1,19 (т, З Н), 1,30 (5, 6 Н), 1,49 - 1,63 (т, 2 Н), 1,73 - 1,84 (т, 2 Н), 2,08 - 2,18 (т, 2 Н), 2,28 (5,3 Н), 2,58(94,9 - 7,3 Гц, 2 Н), 2,81 - 2,90 (т, 2 Н), 3,65 - 3,76 (т, 1 Н), 4,30 (5,2 Н), 6,82 - 6,91 (т, 1 Н), 7,43 - 7,51 (т, 1 Н), 7,88 - 7,97 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 ІМ-АНІ" розраховано для СівНгоМзО», 320,23; знайдено 320,26.
ПРИКЛАД 86: (К)-3-(З-етилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піролідин-3- іл)упропанамід 0 сн. о з | ке І ев,
М о М"
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи (А)-3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)упропанамід (0,085 г, 0,42 ммоль) замість 3- гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанаміду та 2-хлор-З-етилпіридин (0,060 г, 0,42 ммоль) замість 2,3-дихлор-5-метилпіридину. Продукт виділяли у вигляді коричневої плівки
Зо (17,3 мг, 13 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0б) б ррт 1,17 (І, У - 7,6 Гц, З Н), 1,30 (арра, У - 1,0 Гц, 6
Н), 1,62 - 1,75 (т, 1 Н), 2,20 - 2,91 (т, 1 Н), 2,35 (5, З Н), 2,46 (00,9 -10,2,4,4 Гц, 2 Н), 2,58 (дД, У - 7,8 Гц, 2 Н), 2,72 (д9, У) - 10,2, 7,3 Гц, 2 Н), 4,30 (5,2 Н), 4,36 - 4,44 (т, 1 Н), 6,84 - 6,90 (т, 1 Н), 7,49(а,9 - 2,0 Гц, 1 Н) 7,92 (да, у - 5,4, 2,0 Гц, 1 НМ); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
С17Н27МзО», 306,21; знайдено 306,26.
ПРИКЛАД 87: 3-((З-етилпіразин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід
М сн с Те о СУ 3 не ХК
М о М
Н нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи 2-
хлор-3-етилпіразин (0,060 г, 0,42 ммоль, 1 екв.) замість 2,3-дихлор-5--метилпіридину. Продукт виділяли у вигляді коричневої плівки (78,4 мг, 58 9). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,23, 9 - 7,6 Гу, З Н), 1,31 (5,6 Н), 1,51 - 1,64 (т, 2 Н), 1,74 - 1,83 (т, 2 Н), 2,02 - 2,14 (т, 2 Н), 2,26 (5, З
Н),2,79(9,9 - 7,3 Гц, 2 Н), 2,82 - 2,89 (т, 2 Н), 3,65 - 3,75 (т, 1 Н), 4,37 (5, 2 Н), 7,98 (0,9 - 2,4
Гц, 2 НУ; ЕБІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для С17НгвМаО», 321,22; знайдено 321,29.
ПРИКЛАД 88: 3-(3,4-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід сн, д сн, о м СН, з ке
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи 2- хлор-3,4-диметилпіридин (0,050 г, 0,35 ммоль. 1 екв.) замість 2,3-дихлор-5-метилпіридину.
Продукт виділяли у вигляді коричневої плівки (29,3 мг, 26 95). "Н ЯМР(500 МГц, СОзОб) б ррт 1,29 (5,6 Н), 1,50 - 1,62 (т, 2 Н), 1,75 - 1,83 (т, 2 Н), 2,11 (т, 5 Н), 2,26 (5, 6 Н), 2,79 - 2,88 (т, 2
Н), 3,65 - 3,75 (т, 1 Н), 4,26 (5,2 Н), 6,72 - 6,79 (т, 1 Н), 7,71 - 7,81 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНгоМзО», 320,23; знайдено 320,26.
ПРИКЛАД 89: 1-«(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)метил)-М-(1-метил-піперидин-4- іл)уциклобутан-1-карбоксамід сн 7 Ї Що
ХХ, Є
М о М
Н
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи 1- (гідроксиметил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)уциклобутан-і-карбоксамід (0,099 г, 0,39 ммоль) замість З-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл/упропанаміду та 2-хлор-3- циклопропілпіридин (0,060 г, 0,39 ммоль) замість 2,3-дихлор-5--метилпіридину. Продукт виділяли у вигляді безбарвної плівки (38,9 мг, 29 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,65 (да, 9 - 5,4, 2,0 Гц, 2 Н), 0,92 (аа, У - 8,3, 2,0 Гц, 2 Н), 1,48 - 1,58 (т, 2 Н), 1,76 - 1,92 (т, З Н), 2,08 (т, 6 Н), 2,25 (5, З Н), 2,40 - 2,49 (т, 2 Н), 2,79 - 2,87 (т, 2 Н), 3,66 - 3,75 (т, 1 Н), 4,55 (5, 2 Н), 6,84 (аа, 9 -7,3, 4,9 Гц, 1 Н), 7,16 - 7,22 (т, 1 Н), 7,84 - 7,91 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
Зо СгоНгоМзО», 344,23; знайдено 344,3.
ПРИКЛАД 90: 3-((3-(дифторметил)піридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанамід
Е сн "т | Е о м" як
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи 2- хлор-3-(дифторметил)піридин (0,070 г, 0,43 ммоль, 1 екв.) замість 2,3-дихлор-5-метилпіридину.
Продукт виділяли у вигляді коричневої напівтвердої речовини (103,7 мг, 71 95). "Н ЯМР (500
МГц, СОзО0) б ррт 1,29 (5,6 Н), 1,51 -1,63(т, 2 Н), 1,74-1,84(т,2Н),2,03-215(т,2 Н), 225
(5, З Н), 2,76 - 2,94 (т, 2 Н), 3,63 - 3,77 (т, 1 Н), 4,39 (5, 2 Н), 6,68 - 6,97 (т, 1 Н), 7,01 - 7,12 (т, 1
Н), 7,83 - 7,92 (т, 1 Н), 8,15 - 8,29 (т, 1 Н); Е5І-М5 (МАНІ розраховано для Сі17Наг5ЕР»2МзО», 342,19; знайдено 342,5.
ПРИКЛАД 91: 2,2-диметил-3-(З-метил-5-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)-М-(1- метилпіперидин-4-іл)упропанамід
Ес д / сн, о меч т
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи 2- хлор-3-метил-5-(трифторметил)піридин (0,070 г, 0,36 ммоль, 1 екв.) замість 2,3-дихлор-5- метилпіридину. Продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини (42,7 мг, 32 95). "Н ЯМР (500
МГц, СОзОб) б ррт 1,30 (5, 6 Н), 1,57 (ог5, 2Н), 1,77 (4,94-2,0Гц, 2), 209(а4,9-20 ГЦ, МН), 2,22 (5, З Н), 2,26 (5, З Н), 2,80 - 2,89 (т, 2 Н), 3,65 - 3,76 (т, 1 Н), 4,40 (5, 2 Н), 7,70 - 7,75 (т, 1
Н), 8,21 - 8,29 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНавЕзМзО», 374,20; знайдено 374 4.
ПРИКЛАД 92: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((3З-«-трифторметокси)-піридин-2- іл)уокси)пропанамід о сн й | се, о м"
С, Кк
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи 2- хлор-3-«(трифторметокси)піридин (0,070 г, 0,35 ммоль, 1 екв.) замість 2,3-дихлор-5- метилпіридину. Продукт виділяли у вигляді коричневої твердої речовини (38,2 мг, 0,102 ммоль).
ІН ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,29 (5, 6 Н), 1,52 - 1,62 (т, 2 Н), 1,75 - 1,84 (т, 2 Н), 2,03 - 2,14 (т, 2 Н), 2,26 (5, З Н), 2,72 - 2,93 (т, 2 Н), 3,65 - 3,75 (т, 1 Н), 4,39 (5, 2 Н), 6,95 - 7,05 (т, 1 Н), 7,58 - 7,72 (т, 1 Н), 8,05 - 8,14 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С17Н2«ЕзМзОз, 376,18; знайдено 376,4.
ПРИКЛАД 93: транс-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-3-(3,5-диметилпіридин-2- іл)уокси)-2,2-диметилпропанамід /Рз не д / сн, о М зе
М о М
Н не сн, зо СІ і
Аз сор о М
М о М 7
Н й не сн, х
СІ
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи трансо-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід (0,157 г, 0,353 ммоль) замість З-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин- 4-іл)упропанаміду та 2-хлор-3,5-диметилпіридин (0,050 г, 0,35 ммоль) замість 2,3-дихлор-5- метилпіридину. Продукт виділяли у вигляді коричневої твердої речовини (10,5 мг, 7,2 95). "Н
ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,26 (арра, У - 4,9 Гц, 6 Н), 1,96 (5, З Н), 2,20 (5, З Н), 2,40 (5,3 Н), 2,52 - 2,59 (т, 1 Н), 2,62 - 2,69 (т, 1 Н), 2,88 - 2,96 (т, 1 Н), 3,11 - 3,19 (т, 1 Н), 3,25 - 3,29 (т, 1
Н),421(а4,9-88ГЦц,2Н), 4,43 -4,51 (т, 1 Н), 7,18(4,9 -4,9 Гц, 4 Н), 7,27 - 7,32 (т, 1 Н), 7,68 - 7,72 (т, 1 НУ); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СгзНзоСіМзО», 416,20; знайдено 416,4.
ПРИКЛАД 94: транс-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-3-(З-циклопропілпіридин-2- іл)уокси)-2,2-диметилпропанамід р з хх | о М о | о М и КАХ р,
М о М М о М ї
Н Н т не сн, нс сн, Тв,
СІ СІ
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 82, використовуючи транс-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2- іл)окси)пропанамід (0,145 г, 0,326 ммоль) замість З-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин- 4-іл)упропанаміду та 2-хлор-3-циклопропілпіридин (0,050 г, 0,33 ммоль) замість 2,3-дихлор-5- метилпіридину. Продукт виділяли у вигляді коричневої твердої речовини (15,8 мг, 11 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 0,52 - 0,60 (т, 2 Н), 0,75 - 0,82 (т, 2 Н), 1,29 (арра, У -4,9 Гц, 6 Н), 1,80 - 1,89 (т, 1 Н), 2,40 (5, З Н), 2,52 - 2,60 (т, 1 Н), 2,63 - 2,71 (т, 1 Н), 2,92 (5,1 Н), 3,11 - 3,19 (т, 1
Н), 3,25 - 3,29 (т, 1 Н), 4,22 - 4,33 (т, 2 Н), 4,39 - 4,52 (т, 1 Н), 6,80 - 6,87 (т, 1 Н), 7,14 - 7,25 (т, 5 Н), 7,83 - 7,89 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СгаНзоСіІМзО», 428,20; знайдено 428,4.
ПРИКЛАД 95: трано-М-(4-етокси-1-метилпіролідин-3-іл)-3-(2-етилфенокси)-2,2- диметилпропанамід з /Рз
Ук є Ук г
Н н 2 нс сн, шк нс сн, У
СН», сн,
У 20-мілілітровій колбі 3-(2-етилфенокси)-2,2-диметилпропанову кислоту (0,050 г, 0,225 ммоль) переносили у ДМФА (3 мл), що супроводжували додаванням транс-4-етокси-1- метилпіролідин-3З-аміну (0,032 г, 0,225 ммоль), НАТИ (0,103 г, 0,270 ммоль) та ОПІРЕА (0,073 г, 0,562 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі та потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МіПірогеє МіПех-І СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб С), елююючи градієнтом 20-40 96 АСМ у воді. Фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді прозорої напівтвердої речовини (16 мг, 96). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,16 (Ід, У - 7,3, 3,4 Гц, 6 Н), 1,34 (5, 6 Н), 2,60 (а, у - 7,8
Гу, 2 Н), 2,95 (5, З Н), 3,43 - 3,65 (т, З Н), 3,97 - 4,01 (т, 2 Н), 4,08 - 4,13 (т, 1 Н), 4,91 (бг 5,1 Н), 6,81 - 6,91 (т, 2 Н), 7,08 - 7,16 (т, 2 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для СгоНзгМ2Оз, 349,24; знайдено 349 2.
ПРИКЛАД 96: трано-3-(2-етилфенокси)-М-(4-метокси-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2- 15 диметилпропанамід сн сн
М і М і
СС о С о р,
Н Н - не сн, осн, не сн, о--сн,
ТФОК сіль заголовної сполуки одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 95, використовуючи транс-4-метокси-1-метилпіролідин-3-амін (0,029 г, 0,225 ммоль) замість транс- 4-етокси-1-метилпіролідин-3-аміну. Продукт виділяли у вигляді брудно-білого масла (4 мг, 4 б).
ІН ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 1,13 - 1,18 (т, З Н), 1,33 (й, У) - 1,5 Гц, 6 Н), 2,48 (5, З Н), 2,57 - 2,66 (т, З Н), 2,78 (да, У - 10,7, 2,9 Гц, 1 Н), 3,04 - 3,16 (т, 2 Н), 3,91 (5, З Н) 3,80 (аа, У - 5,9, 2,9
Гу, 1 Н), 3,98 (5, 2 Н), 4,28 (ааа, у - 7,3, 5,4, 2,0 Гц, 1 Н), 6,82 - 6,90 (т, 2 Н), 7,08 - 7,15(т,2 Н);
ЕБІ-М5 |М-АНІ" розраховано для С19НзоМ2гОз, 335,23; знайдено 335,2.
ПРИКЛАД 97: 3-(2-етилфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метил-4-фенілпіролідин-3-іл)упропанамід сн
М і
Н не сн,
Зо ТФОК сіль заголовної сполуки одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 95, використовуючи 1-метил-4-фенілпіролідин-3-амін (0,016 г, 0,090 ммоль, 1 екв.) замість транс-4- етокси-1-метилпіролідин-3-аміну. Продукт виділяли у вигляді брудно-білого масла (28 мг, 63 Об).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 0,85 - 1,17 (т, 7 Н), 1,24 - 1,40 (т, З Н), 1,92 - 2,05 (т, 1 Н), 2,52(4,9 2: 7,4 Гц, 2 Н), 2,98 - 3,16 (т, З Н), 3,59 - 3,79 (т, З Н), 3,86 - 4,17 (т, З Н), 6,73 - 6,90 (т, 2 Н), 7,06 - 7,15 (т, 2 Н), 7,21 - 7,35 (т, 5 Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СгаНзаМгО», 381,25; знайдено 381,2.
ПРИКЛАД 98: 3-(6б-хлор-4-"-трифторметил)піридазин-3-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1- метилпіперидин-4-іл)упропанамід
Нв о г
М і Ук
Н не сн,
До розчину 3З-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-ілупропанаміду (0,033 г, 0,152 ммоль) у ДМФА (3 мл) при 0 "С додавали Ман (4,98 мг, 0,207 ммоль). Цю суміш залишали перемішуватися при 0"С впродовж 30 хвилин, потім додавали 3,6б-дихлор-4- (трифторметил)піридазин (0,030 г, 0,138 ммоль), та реакційну суміш залишали перемішуватися при 80 "С впродовж ночі. Цю суміш потім повільно розбавляли водою (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні фракції сушили над Мо5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок переносили у МеОнН та фільтрували через гідрофільний РТЕРЕ 0,45 мкм фільтр (МійрогеФ МіПех-ЇСК), який промивали метанолом.
Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (8,0 мг, 15 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б ррт 1,28 - 1,91 (т, 6 Н), 1,77 - 1,85 (т, 2 Н), 1,85 - 1,94 (т, 2 Н), 2,62 (5, З Н), 2,70 - 2,84 (т, З Н),
Зе2г7 (ра, у 121 Гц, 2 Н), 3,82 - 3,93 (т, 1 Н), 4,57 (5, 2Н), 6,42 (бга, 2-68 Гу, 1 Н), 7,89 (й, - 1,0 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для Стів6НггСіІЕзіМ2О», 395,15; знайдено 395,4.
ПРИКЛАД 99: 3-(фурої|З3,2-с|Іпіридин-4-ілокси)-2,2-диметил-М-(1-метил-піперидин-4- іл)упропанамід
ГГ рол Як
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 98, використовуючи 4- хлорфуроїЇ3З,2-сІпіридин (0,030 г, 0,20 ммоль, 1 екв.) замість 3,6б-дихлор-4- (трифторметил)піридазину. Продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини (0,015 г, 23 9).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) 6 ррт 1,29 (5, 6 Н), 1,51 - 1,63 (т, 2 Н), 1,74 - 1,84 (т, 2 Н), 2,24 (9, 9 - 11,8, 2,3 Гц, 2 Н), 2,31 (5,3 Н), 2,688 (бга, у - 12,1 Гц, 2 Н), 3,66 - 3,76 (т, 1 Н), 4,43 (5,2 Н), 637 (ога,у-56Гц,1 нн), 6,90 (аа,2у4-22,0,9Гц,1 Н), 7,20с(ад,9-58,1,0 Гц, 1 Н), 7,75 (а, у - 2,0 Гц, 1 НН), 7,99 (ад, У - 6,1 Гц, 1 Н); ЕБ5БІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНа5МзОз, 332,2; знайдено 3324.
ПРИКЛАД 100: 3-(5-бром-3-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-
Зо метилпіперидин-4-іл)упропанамід
СС о г й шо
М о М
Н не сн,
До розчину 3З-гідрокси-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл/упропанаміду (0,181 г, 0,845 ммоль) у ТГФ (5 мл) при 0 "С додавали Ман (60 мас. 9о, 0,037 г, 0,92 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С впродовж 30 хвилин, потім додавали 5-бром-2-хлор-3- (трифторметил)піридин (0,200 г, 0,768 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 50 С впродовж ночі. Додавали воду (20 мл) та реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАСс.
Об'єднані органічні фракції сушили над М95О5, концентрували, та залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,145 г, 43 95). "Н ЯМР (400
МГу, ДМСО-ав) б ррт 1,13 - 1,28 (т, 6 Н), 1,45 (да, у - 11,68, 3,6 Гц, 2 Н), 1,57 (бга, ) - 11,8 Гц, 2
Н), 1,79 - 1,92 (т, 2 Н), 2,12 (5, З Н), 2,69 (Брга, у - 11,7 Гц, 2 Н), 3,44 - 3,57 (т, 1 Н), 4,95 (5,2 Н), 727 (ба 7-76 гГц,1 НН), 8,31 (а, 9 - 2,3 Гц, 1 Н), 8,58 (9, 9 - 2,3 Гц, 1 НМ); Е5БІ-М5 (МАНІ розраховано для С17НгзВгЕзМзО», 438,1; знайдено 438,4.
ПРИКЛАД 101: 2,2-диметил-3-(5-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)-М-(1- метилпіперидин-4-іл)упропанамід не с СЕ, о м сн,
М о М
Н не сн,
Суміш /3-(5-бром-3-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанаміду (0,070 г, 0,16 ммоль), метилборонової кислоти (0,019 г, 0,319 ммоль), 2 М водного розчину карбонату калію (0,160 мл, 0,319 ммоль) та Ра-Атрпвоз5 (0,011 г, 0,016 ммоль) у діоксані (2 мл) нагрівали при 120 "С впродовж 30 хвилин з мікрохвильовим опроміненням. Сиру реакційну суміш розводили водою та потім екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні фракції сушили над Мд5О»- та концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії, елююючи градієнтом 0-10 96 Меон у ДХМ, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,030 г, 50 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) 6 ррт 1,21 - 1,29 (т, 6
НУ, 1,91 - 1,50 (т, 2 Н), 1,66 - 1,80 (т, 2 Н), 1,93 - 1,95 (т, 1 Н), 1,98 - 2,01 (т, 1 Н), 2,17 (5, З Н), 2,27 (ріг 5, 1 Н), 2,30 (5, З Н), 2,72 (ра, у - 11,9 Гц, 2 Н), 3,55 - 3,67 (т, 1 Н), 4,30 -440 (т, 2 Н), 6,20 (Бг 5, 1 Н), 7,83 (5, 1 Н), 8,19 (5, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для СівНавЕзМзО», 374,21; знайдено 374 4.
ПРИКЛАД 102: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(2-(трифтор- метокси)фенокси)пропанамід о сн
С Х | СУ
УК
Н не сн,
До суміші 2-(трифторметокси)фенолу (0,038 мл, 0,28 ммоль), З3-гідрокси-2,2-диметил-М-(1- метилпіперидин-4-ілупропанаміду (0,090 г, 0,42 ммоль) та трифенілфосфіну (0,088 г, 0,34 ммоль) у толуолі (З мл) додавали ОІАО (0,065 мл, 0,34 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при
Зо 80 "С впродовж ночі. Додавали водний розчин 1 М Масон (10 мл) та цю суміш фільтрували.
Фільтрат екстрагували за допомогою ЕЇОАсС та об'єднані органічні фракції сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок переносили у МеОнН та фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МійПрогефФ МійПех-І СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді прозорого масла (0,010 г, 7,3 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б ррт 1,16 - 1,28 (т, 6 Н), 1,28 - 1,33 (т, 1 Н), 1,76 - 1,94 (т, 2 Н), 1,99 - 2,07 (т, 1 Н), 2,68 - 2,80 (т, З Н), 2,94 (ри, У - 12,0 Гц, 2 Н), 3,37 - 3,55 (т, 2 Н), 3,84 - 3,99 (т, 1 Н), 3,99 -412 (т, 2 Н), 6,38 - 6,60 (т, 1 Н), 7,02 (4, 9) - 7,8,1,4 Гц, 1 Н), 7,10 - 7,21 (т, 1 Н), 7,24- 7,42 (т, 2 НУ); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для СівНа5ЕзМ2гОз, 375,19; знайдено 375,4.
ПРИКЛАД 103: транс-М-(1-(ціанометил)-4-(б-метилпіридин-3-іл)піролідин-3-іл)-2,2-диметил- 3-(3-(«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід ут
СЕ, дк о М с Як м
М о М
Н не сн, -- щи; сн, ут дк СЕ о М
М о М ї
Н й не сн, що 0 і сн,
У 125-мілілітровій круглодонній колбі об'єднували транс-2,2-диметил-М-(4-(б-метилпіридин-
З-іл)піролідин-3-іл)-3-((3-« трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід (0,102 г, 0,241 ммоль), 2- бромацетонітрил (0,043 г, 0,36 ммоль) та калію карбонат (0,100 г, 0,724 ммоль) у ДМФА (2 мл), що приводило до одержання білої суспензії. Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 2 годин та потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МійірогеФ МіШех-І СВ), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В) та фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді коричневої плівки (45,2 мг, 41 90). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,27 (арра, у - 10,7
Гу, 6 Н), 2,48 (5, З Н), 2,70 - 2,75 (т, 1 Н), 2,80 (5, 1 Н), 3,18 (5, 1 Н), 3,23 (5, 1 Н), 3,33 - 3,39 (т, 1
Н), 3,81(4,9-64 Гц, 2Н),440(а4,9-5,4 Гц, 2 Н), 4,42 - 4,51 (т, 1 Н), 7,02 - 7,11 (т, 1 Н), 7,22 (5, 1 Н), 7,66 - 7,75 (т, 1 Н), 7,91 - 7,98 (т, 1 Н), 8,25 - 8,30 (т, 1 Н), 8,30 - 8,36 (т, 1 Н); Е5І-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для СгзНавЕзМ5О:», 462,20; знайдено 462,5.
ПРИКЛАД 104: М-(1-(2-(4-хлорфеніл)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)-3-(2-етилфенокси)-2,2- диметилпропанамід
СІ сн, о АЖ
Як о о М
Н не сн,
У 20-мілілітровій колбі 3-(2-етилфенокси)-2,2-диметилпропанову кислоту (48 мг, 0,22 ммоль) та 2-хлор-1-метилпіридин-1-уум йодид (166 мг, 0,648 ммоль) об'єднували у ДМФА (2 мл).
Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин. Потім додавали триетиламін (150 мкл, 1,08 ммоль) та 2-(4-амінопіперидин-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)етан-1-он (54,6 мг, 0,216 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі та потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр МіїйрогефФ, який промивали за допомогою Меон. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В) та фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтого масла (1 мг, 1 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 1,12 - 1,27 (т, З Н), 1,30 - 1,44 (т, 6 Н), 1,66 - 1,83 (т, 2
Н), 1,88 (й, У - 9,6 Гу, 2 Н), 2,33 - 2,42 (т, 1 Н), 2,59 - 2,71 (т, 2 Н), 3,08 (9, у) - 12,1 Гц, 2 Н), 3,76 - 3,87 (т, 1 Н), 3,96 - 4,08 (т, З Н), 6,687 - 6,96 (т, 2 Н), 7,11 - 7,20 (т, 2 Н), 7,44 (04,9 - 8,6 Гц, 1
Н), 7,52 - 7,63 (т, 2 Н), 7,97 -8,10 (т, 2 Н).
ПРИКЛАД 105: М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід д Се, о м сн, з ке
М о М :
Н : не сн, сн,
Рацемічний транс-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід (4,31 г, 11,54 ммоль) розділяли шляхом препаративної НКРХ (Спосіб А), елююючи за допомогою 3095 ЕН (що містить 0,1 95 гідроксид амонію), що приводило до одержання заголовної сполуки (2,10 г, 49 95, другий елюйований пік) разом з її енантіомером (ПРИКЛАД 106). Продукт розчиняли у етилацетаті (10 мл) та додавали НС (4 М у діоксані, 1,34 мл, 5,36 ммоль). Цю суміш концентрували та залишок знову кристалізували з суміші гептан/іззопропанол, що приводило до одержання НСІ солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,97 г, 90 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,83 (9, У - 5,9 Гц, З Н), 1,31 (арра, У - 3,9 Гц, 6 Н), 1,48 - 1,60 (т, 1 Н), 1,71 - 1,80 (т, З Н), 2,00 - 2,11 (т, 1 Н), 2,26 (5, З Н), 2,80 - 2,94 (т, 2 Н), 3,38 - 3,47 (т, 1 Н), 445(4,94- 7,3 Гц, 2 Н), 7,04 - 7,11 (т, 1 Н), 7,92 - 8,02 (т, 1 Н), 8,30 - 8,38 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для СівНовЕзМзО», 374,20; знайдено 374 4.
ПРИКЛАД 106: М-(ЗА,48)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід дб Се, о м сн, з ке
М о М
Н не сн, сн,
Рацемічний транс-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід (4,31 г, 11,54 ммоль) розділяли шляхом препаративної НКРХ (Спосіб А), елююючи за допомогою 3095 ЕН (що містить 0,1 95 гідроксид амонію), що приводило до одержання заголовної сполуки (2,07 г, 48 96, перший елюйований пік) разом з її енантіомером
Зо (ПРИКЛАД 105). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,83 (й, У - 5,9 Гц, З Н), 1,31 (арра, у - 3,9 Гц, б Н), 1,48 - 1,60 (т, 1 Н), 1,71 - 1,80 (т, з Н), 2,00 - 2,11 (т, 1 Н), 2,26 (5, З Н), 2,80 -2,94 (т, 2 Н), 3,38 - 3,47 (т, 1 Н), 4,454(49,9- 7,3 Гц, 2 Н), 7,04 - 7,11 (т, 1 Н), 7,92 - 8,02 (т, 1 Н), 8,30 - 8,38 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНовЕзМзО», 374,20; знайдено 374,4.
ПРИКЛАД 107: М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід о сн шт | Зсв, 0 м" тк
М о М -
Н : не сн, сн,
СТАДІЯ А: трет-бутил трансо-4-(2,2-диметил-3-((3-«-трифторметокси)-піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-З3-метилпіперидин-1-карбоксилат о Вос о Вос
С Як С ХХ я"
М о М т М о М н : н нс сн, сн, не сн, сн,
Розчин 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти (3,34 г, 12,0 ммоль), трет-бутил транс-4-аміно-3-метил-1-піперидинекарбоксилат, НСІ (3,00 г, 12,0 ммоль), НАТО (5,00 г, 13,16 ммоль) та СІРЕА (6,25 мл, 35,9 ммоль) у ДМФА (30 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Ма5о», фільтрували та концентрували. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (120 г колонка), елююючи градієнтом 20-50 95
ЕАс у гептанах. Фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки (5,69 г, сумарний кількісний вихід). Е5ЗІ-М5 ІМ-АНІ розраховано для
Сг2НагЕзМзО5, 476,24; знайдено 476,4.
СТАДІЯ В: 2,2-диметил-М-(трансо-З-метилпіперидин-4-іл)-3-((3З-"-трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід о о
С Як С Як У"
М о М : М о М н І н не сн, сн. не сн, сн.
Розчин трет-бутил транс-4-(2,2-диметил-3-((3-« трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-З3-метилпіперидин-1-карбоксилату (5,69 г, 12,0 ммоль) у діоксані (25 мл) обробляли за допомогою НСІ (4 М у діоксані, 11,96 мл, 47,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 1 години та потім концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання НС солі заголовної сполуки у вигляді жовто-коричневого сиропу (4,49 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (МАНІ: розраховано для С17НгаЕзМзОз 376,18; знайдено 376,3.
СТАДІЯ С: трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметокси)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід о сн о сн
С Як С Як У"
М о М : М о М н : н не сн, сн, не сн, сн,
Зо До жовто-коричневого розчину 2,2-диметил-М-(трано-З-метилпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанаміду, НСІ (4,49 г, 11,96 ммоль) та формальдегіду (1,83 мл, 23,7 ммоль) у метанолі (35 мл) додавали ціанотригідроборат натрію (1,488 г, 23,68 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Додавали додатковий формальдегід (1,83 мл, 23,7 ммоль) та ціанотригідроборат натрію (1,488 г, 23,68 ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ще З годин та потім фільтрували. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В) та фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки (2,53 г, 54 95).
СТАДІЯ р: М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід
Рацемічний трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід (5,52 г, 14,2 ммоль) розділяли шляхом препаративної НКРХ (Спосіб А), елююючи за допомогою 20 95 ЕН (що містить 0,1 95 гідроксид амонію), що приводило до одержання заголовної сполуки (2,68 г, 48 95, перший елюйований пік)
разом з її енантіомером (ПРИКЛАД 108). Продукт (2,58 г, 6,63 ммоль) розчиняли у ЕЮАс (10 мл) та додавали НСЇІ (4 М у діоксані, 1,66 мл, 6,63 ммоль). Цю суміш концентрували та залишок перекристалізовували з суміші гептан/зопропанол, що приводило до одержання НСІ солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (2,21 г, 78 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБ) б ррт 0,84 (4,9 -6,4 Гу, З Н), 1,31 (арра, У - 2,4 Гц, 6 Н), 1,51 - 1,62 (т, 1 Н), 1,68 - 1,80 (т, З Н), 2,02 - 2,11 (т, 1 Н), 2,26 (5, З Н), 2,82 - 2,92 (т, 2 Н), 3,98 - 3,49(т,1Н),441(4,94-20 ГЦ, Н), 6,99 - 7,06 (т, 1 Н), 7,61 - 7,68 (т, 1 Н), 8,05 - 8,14 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
СівНобЕзМзОз, 390,19; знайдено 390,4.
ПРИКЛАД 108: М-(ЗА,48)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід о сн 7 | Зсв, о м" и
М о М
Н не сн, сн,
Рацемічний трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанамід (300 мг, 0,77 ммоль) розділяли шляхом препаративної НКРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовної сполуки (другий елюйований пік) разом з її енантіомером (ПРИКЛАД 107). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,84 (49-64 Гц, З НН), 1,31 (арра,9у-2,4 Гц, 6 Н), 1,51 - 1,62 (т, 1 Н), 1,68 - 1,80 (т, З Н), 2,02 - 2,11 (т, 1 Н), 2,26 (5, З Н), 2,82 - 2,92 (т, 2 Н), 3,38 - 3,49 (т, 1 Н), 4,41 (4,94. -2,0 Гц, 2 Н), 6,99 - 7,06 (т, 1 Н), 7,61 - 7,68 (т, 1 Н), 8,05 - 8,14 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ розраховано для СівН2бЕзМзОз, 390,19; знайдено 390,4.
ПРИКЛАД 109: трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід д ! Се, о 7 д ! Се, о 7 зт ки
М о М : М о М н І Н не сн З не сн 3 3 сн, і 3 3 сн,
СТАДІЯ А: трет-бутил трансо-4-(2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-З3-метилпіперидин-1-карбоксилат
СЕ Вос СЕ Вос тд тк
М о М М о М :
Н н : не сн не сн 5 3 3 сн, і з 3 сн,
У 200-мілілітровій круглодонній колбі, 2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанову кислоту (4,00 г, 15,2 ммоль), трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин- 1- карбоксилат, НОСІ (3,81 г, 15,2 ммоль), НАТИ (5,78 г, 15,2 ммоль) та ОПІРЕА (7,94 мл, 45,6 ммоль) об'єднували у ДМФА (38,0 мл), що приводило до одержання жовтого розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі та потім обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5о»з, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (120 г колонка), елююючи градієнтом 20-50 95 ЕІОАс у гептанах. Фракції, що містять бажаний продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки (6,98 г, сумарний кількісний вихід). ЕБІ-М5 МАНІ розраховано для Сг2г2НзгЕзМзОа, 460,23; знайдено 460,55.
СТАДІЯ В: /2,2-диметил-М-(трансо-3З-метилпіперидин-4-іл)-3-((3З-«-трифторметил)піридин-2-
іл)уокси)пропанамід
СЕ, Се,
У | о мно "7 | о МН с Як и" ще Як
М о М М о М 7
Н Н : нс сн, сн, нс сн, сн,
До розчину трет-бутил трансо-4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (6,98 г, 15,2 ммоль) у діоксані (30 мл) додавали НСЇІ (4 М у діоксані, 15,20 мл, 60,8 ммоль). Цю суміш нагрівали при 50 "С впродовж З годин. Цю суміш концентрували досуха, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світлого сиропу (5,46 г, сумарний кількісний вихід), який переносили у подальшу стадію без очищення. Е5І-М5 (М--НІ" розраховано для С17НгаЕзМзО», 360,19; знайдено 360,5.
СТАДІЯ С: трано-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід
До розчину 2,2-диметил-М-(трансо-З-метилпіперидин-4-іл)-3-(3-«"«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанаміду (5,46 г, 15,2 ммоль) та формальдегіду (37 95, 2,33 мл, 30,1 ммоль) у МеОН (35 мл) додавали натрію ціанотригідроборат (1,89 г, 30,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В) та фракції, які містять продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки (4,31 г, 76 95).
ПРИКЛАД 110: трано-М-(3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід
СЕ сн СЕ сн рай | З о М 3 хх | 3 о 7 3 тт тк
М о М М о М :
Н н І не сн, не сн, :
СН "ен,
ПРИКЛАД 111: цис-М-(3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід
СЕ сн СЕ сн дк | З о м их | 3 о м тт з
М о М т М о М
Н : Н не сн, : не сн, "ен, сн,
Заголовні транс- та цис-стереоїзомери одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ
Зо 109, використовуючи трет-бутил 4-аміно-3-етилпіперидин-1-карбоксилат (0,104 г, 0,456 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-
Вос захисту з трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамідо)-3- етилпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання М-(3-етилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3- ((3- трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (170 мг, 0,456 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання суміші заголовних сполук, які очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В) з одержанням транс-стереоіїзомеру (перший елюйований пік) у вигляді світло-коричневої плівки (29,3 мг, 17 95) та цис-стереоізомеру (другий елюйований пік) у вигляді світло-коричневої плівки (42,4 мг, 24 95). Пік 1: "Н ЯМР (500 МГц, СОз00) б ррт 0,77 - 0,86 (т, З Н), 0,99 - 1,08 (т, 1 Н), 1,91 (арра, 9 - 3,9 Гц, 6 Н), 1,47 - 1,62 (т, З Н), 1,74 (рг 5, 2 Н), 2,00 - 2,11 (т, 1 Н), 2,28 (5, З Н), 2,83 - 2,91 (т, 1 Н), 2,94 - 3,03 (т, 1 Н), 3,46 - 3,58 (т, 1 Н), 4,45(4,9-13,2 Гц, 2 Н), 7,03 - 7,14 (т, 1 Н), 7,94 - 8,03 (т, 1 Н), 8,29 - 8,39 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для Ст19НгвЕзМзО»,
388,21; знайдено 388,5. Пік 2: "Н ЯМР (500 МГц, СОз0О0) б ррт 0,85, У - 7,6 Гу, З Н), 1,04 - 146(т, 9 Н), 1,77 (09,9 -8,0, 3,7 Гц, З Н), 2,25 (5,6 НН), 4,04-413 (т, 1 Н), 4,37 -4,55(т,2 Н), 7,05 - 7,14 (т, 1 Н), 7,94 - 8,03 (т, 1 Н), 8,31 - 8,40 (т, 1 Н). Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
СтеНгвЕзМзО», 388,2; знайдено 388,5.
ПРИКЛАД 112: 2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)-М-(1,3,3- триметилпіперидин-4-іл)упропанамід де СЕ, о м
М о М
Н нс сн, не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил 4-аміно-3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат (0,100 г, 0,438 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамідо)-3,3- диметилпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання М-(3,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (164 мг, 0,438 ммоль, 1 екв. забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (53,9 мг, 32 б).
ІН ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,81 (5, З Н), 0,96 (5, З Н), 1,32 (5, 6 Н), 1,47 - 1,54 (т, 1 Н), 1,72 - 1,83 (т, 1 Н) 1,687 (д0, У - 11,7 Гц, 1 Н), 1,93 - 2,05 (т, 1 Н), 2,21 (5,3 Н), 2,50(49,9 11,7 Гц, 1 Н), 2,77 - 2,90 (т, 1 Н), 3,65 - 3,74 (т, 1 Н), 4,46 (5, 2 Н), 7,05 - 7,14 (т, 1 Н), 7,95 - 8,03 (т, 1 Н), 8,29 - 8,40 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для С19НгвЕзМзО», 388,21; знайдено 388,4.
ПРИКЛАД 113: М-(3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-с(трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід дп Се. о м
М о М
Н не сн, Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (0,104 г, 0,456 ммоль, 1 екв.) замість трет- бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет- бутил и 4-(2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-3-фторпіперидин- 1-
Зо карбоксилату, відновне метилювання М-(З-фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (166 мг, 0,456 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (56,6 мг, 33 95). "Н ЯМР (500
МГц, СОзО0) б ррт 1,32 (арра, у - 2,9 Гц, 6 Н), 1,59 - 1,71 (т, 1 Н), 1,97 (ай, У - 12,7, 3,9 Гц, 1
Н), 2,15 (5,1 Н), 2,27 (т, 4 Н), 2,85 - 2,94 (т, 1 Н), 3,08 - 3,21 (т, 1 Н), 3,82 - 3,97 (т, 1 Н), 4,37 - 4,50 (т, 2 Н), 4,57 - 4,73 (т, 1 Н), 7,04 - 7,13 (т, 1 Н), 7,93 - 8,03 (т, 1 Н), 8,29 - 8,40 (т, 1 Н);
ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для С17НгзЕаМзО», 378,17; знайдено 378,4.
ПРИКЛАД 114: 2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|(2.5|октан-8-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід д СЕ, о м
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил 8-аміно-5-азаспіро(2.5|октан-о-карбоксилат (0,198 г, 0,874 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил 8-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-5- азаспіро(2.5|октан-5-карбоксилату, відновне метилювання 2,2-диметил-М-(5-азаспіро(2.5|октан- 8-іл)-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанаміду (169 мг, 0,456 ммоль, 1 екв. забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (115,6 мг, 34 96). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,20 - 0,32 (т, 2 Н), 0,34 - 0,41 (т, 1 Н), 0,48 - 0,56 (т, 1
Н),129(арра,7у-5,9 Гц, 6 Н), 1,70 - 1,76 (т, 1 Н), 1,83 (5, 1 Н), 2,24 (5, 4 Н), 2,33 (рі 5, 2 Н), 2,67 - 2,84 (т, 1 Н), 3,81 - 3,98 (т, 1 Н), 4,35 - 4,52 (т, 2 Н), 7,04 - 7,13 (т, 1 Н), 7,94 - 8,03 (т, 1 Н), 8,30 - 8,40 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 ІМ.АНІ" розраховано для СіоНавЕзМзО», 386,20; знайдено 386,4.
ПРИКЛАД 115: М-(трансо-3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід о сн о сн
С Тсв, о мох | Тсв, о м" с К ча" ск Як
М о М М о М : н н І не сн, не сн, І сн, і Тен,
ПРИКЛАД 116: М-(цис-3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід о сн о сн
С Зсв о мох | Тсв, о м" с К чи с Як
М о М : М о М
Н : Н не сн, : нс сн, "ен, і сн,
Заголовні транс- та цис-стереоїзомери одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанову кислоту (0,122 г, 0,438 ммоль) та трет-бутил 4-аміно-З-етилпіперидин-1-карбоксилат (0,100 г, 0,438 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанової кислоти та трет- бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет- бутил. 4-(2,2-диметил-3-((3-«(трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-3-етилпіперидин- 1- карбоксилату, відновне метилювання М-(З-етилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (171 мг, 0,438 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання суміші заголовних сполук, яку очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В) з одержанням транс-стереоізомеру (перший елюйований пік) у вигляді безбарвної плівки (24,1 мг, 14 95) та цис-стереоізомеру (другий елюйований пік) у вигляді безбарвної плівки (12,5 мг, 7,1 Об).
Зо Пік 1: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОр) б ррт 0,77 - 0,86 (т, З Н), 0,99 - 1,11 (т, 1 Н), 1,30 (арр а, о - 2,7 Гц, 6 Н), 1,49 - 1,62 (т, З Н), 1,74 (5, 2 Н), 2,01 - 2,11 (т, 1 Н), 2,28 (5, З Н), 2,83 - 2,90 (т, 1
Н), 2,95 - 3,00 (т, 1 Н), 3,48 - 3,56 (т, 1 Н), 4,40 (9,9 1,7 Гц, 2 Н), 6,99 - 7,05 (т, 1 Н), 7,61 - 7,69 (т, 1 Н), 8,06 - 8,14 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для СізНгвЕзМзОз, 404,21; знайдено 404,4. Пік 2: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,85 (ї, У - 7,4 Гц, З Н), 1,32 (т, 9 Н), 1,65 - 1,82 (т,
З Н), 2,24 (т, 4 Н), 2,41 - 2,59 (т, 2 Н), 4,05 - 4,14 (т, 1 Н), 4,42 (5,2 Н), 7,02 - 7,09 (т, 1 Н), 7,66 - 7,74 (т, 1 Н), 8,11 - 8,15 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для Ст19НговЕзМзОз, 404,21; знайдено 404 4.
ПРИКЛАД 117: М-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамід д СЕ. о м сн,
Сх, | шо
М о М : н І не сн, Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи (35,45)-трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (0,058 г, 0,27 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з (35,45)-трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-стрифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамідо)-3- фторпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (97 мг, 0,266 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-сірої плівки (62,3 мг, 62 95). "Н
ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,32 (арра, У - 181 Гц, 6 Н), 1,49 - 1,63 (т, 1 Н), 1,82 - 1,92 (т, 1
Н), 2,05- 215 (т, 2 Н), 2,32 (5,3 Н), 2,72-2,79(т,1 Н), 3,12 (Огаа, у - 6,0, 4,8 Гу, 1 Н), 3,83 - 103,93 (т, 1 Н), 4,39 (0, У - 10,5 Гц, 1 Н), 4,42 - 4,60 (т, 2 Н), 7,01 - 7,12 (т, 1 Н), 7,93 - 8,01 (т, 1
Н), 8,27 - 8,38 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (М-ААНІ" розраховано для С17НгзЕ«МзО», 378,17; знайдено 378,3.
ПРИКЛАД 118: М-(3,3-дифтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
Фо о м
М о М
Н нс сн, Е Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил 4-аміно-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат (0,090 г, 0,38 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамідо)-3,3- дифторпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання М-(3,3-дифторпіперидин-4-іл)-2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанаміду (145 мг, 0,38 ммоль, 1 екв. забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (88,5 мг, 59 95). "Н
ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,33 (арр а, У - 13,9 Гц, 6 Н), 1,75 - 1,91 (т, 2 Н), 2,16 - 2,24 (т, 1
Н), 2,33 (т, 4 Н), 2,83 - 2,91 (т, 1 Н), 3,05-3,14(т,1 НН), 4,19-433(т,1 НН), 441 -453(т, 2 Н), 7,06 - 7,13 (т, 1 Н), 7,95 - 8,01 (т, 1 Н), 8,31 - 8,37 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
Сі7НаггЕ5МзО», 396,16; знайдено 396,3.
ПРИКЛАД 119: 2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|(2.5|октан-8-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід
Зо о сн с Кк
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-"трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,123 г, 0,442 ммоль) та трет-бутил 8-аміно-5-азаспіро(2.5|октан-5-карбоксилат (0,100 г, 0,442 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4- аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил 8-(2,2- диметил-3-((3--трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-5-азаспіро|(2.5|октан-5- карбоксилату, відновне метилювання 2,2-диметил-М-(5-азаспіро|(2.5|октан-8-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанаміду (171 мг, 0,442 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (32,9 мг, 19 95). "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОр)б ррт 0,20 - 0,92 (т, 2 Н), 0,41 (рга, у -4,6 Гц, 1 Н), 0,51 (5,1 Н), 1,28 (арра, У-1,0 Гу, 6Н),1,75(Бга,9 -4,4 Гу, 1 Н), 1,79 - 1,89 (т, 1 Н), 2,24 (т, 4 Н), 2,33 (бога, у-8,3 Гц, 2 Н), 2,68 - 2,81 (т, 1 Н), 3,81 - 3,95 (т, 1 Н), 4,39 (5,2 Н), 6,98 - 7,08 (т, 1 Н), 7,64 - 7,71 (т, 1 Н), 8,08 - 8,15 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С19НовЕзМзОз, 402,19; знайдено 402,3.
ПРИКЛАД 120: М-(З-хлор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-с(трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід де СЕ. о м
М о М
Н не сн, СІ
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил 4-аміно-3-хлорпіперидин-1-карбоксилат (0,169 г, 0,490 ммоль, 1 екв.) замість трет- бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет- бутил о З-хлор-4-(2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)піперидин- 1- карбоксилату, відновне метилювання М-(З-хлорпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (186 мг, 0,49 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (6,4 мг, 3,3 95). "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОр) б ррт 1,32 (арр а, У - 8,5 Гц, 6 Н), 1,52 - 1,63 (т, 1 Н), 2,01 - 2,13 (т, 1 Н), 2,14- 2,23 (т, 1 Н), 2,29 (5, з Н), 2,52 - 2,62 (т, 1 Н), 2,85 - 2,96 (т, 1 Н), 3,04 - 3,15 (т, 1 Н), 3,95 - 4,05 (т, 1 Н), 4,36 - 4,52 (т, З Н), 7,05 - 7,12 (т, 1 Н), 7,93 - 8,02 (т, 1 Н), 8,34 (5, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ розраховано для С17НгзСіІЕзМзО», 394,14; знайдено 394,3.
ПРИКЛАД 121: М-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід дж сн, о м
М о М : н І не сн, Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанову кислоту (0,061 г, 0,29 ммоль) та (35,45)- трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (0,058 г, 0,27 ммоль) замість 2,2-диметил-3- ((3- трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4-аміно-3- метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з (35,45)-трет-бутил 4-(2,2- диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанаміду (82 мг, 0,266 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (71,0 мг, 83 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,31 (5, 6 Н), 1,50 - 1,62 (т, 1 Н), 1,80 - 1,90 (т, 1 Н), 2,04 - 2,13 (т, 2 Н), 2,15 (5, З Н), 2,91 (5, З Н), 2,71 - 2,79 (т, 1
Н), 3,07 - 3,16 (т, 1 Н), 3,83 - 3,95 (т, 1 Н), 4,30 (4,9 1,7 Гц, 2 Н), 4,41 - 4,60 (т, 1 Н), 6,83 (ай, у
Зо -7,1,5,1 Гу, 1 Н), 7,45 (5, 1 Н), 7,83 - 7,93 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для С17НовЕМзО», 324,20; знайдено 324 4.
ПРИКЛАД 122: 3-((3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-М-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)- 2,2-диметилпропанамід те о м сн, с Як
М о М : н І дБ нс сн, Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (0,065 г, 0,29 ммоль) та (35,45)-трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (0,058 г, 0,27 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4- аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з (35,45)-трет-бутил 4-(3-((3,5-диметилпіридин-2-іл)уокси)-2,2-диметилпропанамідо)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанаміду (86 мг, 0,266 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (35,2 мг, 39 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,30 (арра, у - 1,5
Гц, 6 Н), 1,49 - 1,61 (т, 1 Н), 1,81 - 1,90 (т, 1 Н), 2,05 - 2,14 (т, 5 Н), 2,19 (5, З Н), 2,91 (5, З Н), 2,72 - 2,80 (т, 1 Н), 3,06 - 3,16 (т, 1 Н), 3,83 - 3,94 (т, 1 Н), 4,26(4,9-1,2 Гц, 2 Н), 4,41 - 4,58 (т, 1 Н), 7,29 - 7,33 (т, 1 Н), 7,68 - 7,74 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНагвЕМзО», 338,22; знайдено 338,3.
ПРИКЛАД 123: 3-((3-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4- іл)-2,2-диметилпропанамід с Кк»
М о М :
Нн І нс сн, Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (73 мг, 0,29 ммоль) та (35,45)-трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (0,058 г, 0,27 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4- аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з (35,45)-трет-бутил 4-(3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанамідо)-3-фторпіперидин-1- карбоксилату, відновне метилювання 3-(3-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-((35,45)-3- фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметилпропанаміду (89 мг, 0,266 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання сирого продукту, який очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А) з одержанням ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (5,7 мг, 4,6 Ус). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 0,65 (Бга, у -3,9 Гц, 2 Н), 0,91 (Бга, У - 7,6 Гц, 2 Н), 1,35 (5,6 Н), 1,80 - 2,03 (т, 2 Н), 2,07 - 2,37 (т, 1 Н), 2,82 - 2,97 (т, З Н), 3,10 - 3,25 (т, 2 Н), 3,37 - 3,54 (т, 1 Н), 3,58 - 3,88 (т, 1 Н), 4,11 - 4,22 (т, 1 Н), 4,35 (рег 5, 2 Н), 4,85 (5, 1 Н), 6,86 (Бр 5, 1 Н), 7,25 (рг 5, 1
Н), 7,82 - 7,93 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СіоНгвЕМзО», 350,22; знайдено 350,3.
ПРИКЛАД 124: М-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о сн с Зсв, о м" с хх
М о М : н І не сн, Е
Зо Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-«трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,082 г, 0,29 ммоль) та (35,45)-трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (0,058 г, 0,27 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4- аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з (35,45)-трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметокси)піридин-2-іл)/окси)пропанамідо)-3-фторпіперидин-1- карбоксилату, відновне метилювання /- М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (101 мг, 0,266 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді блідо-бежевої твердої речовини (74,4 мг, 71 Ув). "Н
ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,31 (арра, У - 14,6 Гц, 6 Н), 1,50 - 1,62 (т, 1 Н), 1,80 - 1,93 (т, 1
Н), 2,05 - 2,16 (т, 2 Н), 2,32 (5, З Н), 2,69 - 2,80 (т, 1 Н), 3,06 - 3,17 (т, 1 Н), 3,82 - 3,95 (т, 1 Н), 4,35 - 4,60 (т, З Н), 6,96 - 7,05 (т, 1 Н), 7,59 - 7,70 (т, 1 Н), 8,07 - 8,14 (т, 1 Н), 8,37 - 8,39 (т, 1
Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для С17НгзЕ«МзОз, 394,17; знайдено 394,3.
ПРИКЛАД 125: трано-М-(3-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-1-метил-піперидин-4-іл)-2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід д СЕь о 7» д СЕ, о меч» з кт з ке
М о М М о М :
Н н І не сн, не сн, Х хо «У
М--М М--М
У У
Е і Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи транс-трет-бутил 4-аміно-3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)піперидин-1-карбоксилат (0,120 г, 0,380 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НОСІ.
Після зняття М-Вос захисту з транс-трет-бутил 3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-4-(2,2- диметил-3-((3-«(трифторметил)-піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання М-(3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)піперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)-піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (175 мг, 0,38 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання сирого продукту, який очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А) з одержанням ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (3,7 мг, 1,7 У). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 1,05 (5, З Н), 1,14 - 1,18 (т, З Н), 2,08 - 2,14 (т, 1 Н), 2,90 (5, З Н), 3,21 - 3,27 (т, 1 Н), 3,58 - 3,65(т, 2 Н), 4,05-414 (т, З Н), 4,19 - 4,25 (т, 2 Н), 4,36 - 4,44 (т, 1 Н), 7,02 -713 (т, 1 Н), 7,27 - 7,70 (т, 2 Н), 7,97 (5, 2 Н), 8,29 - 8,37 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СгіНгвЕ5М5О», 476,20; знайдено 476,3.
ПРИКЛАД 126: трано-М-(3-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-1-метил-піперидин-4-іл)-2,2- диметил-3-((3-«-трифторметокси)піридин-2-іл)окси)упропанамід о сн о сн с Тсв, о М | Зсв, о м яд тк
М о М М о М :
Н н І не сн, не сн, : х «У
М--М М--М
У У
Е і Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,120 г, 0,430 ммоль) та транс-трет-бутил 4-аміно-3-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)/піперидин-1-карбоксилат (0,136 г, 0,430 ммоль) замість 2,2-диметил-3-(3-«"трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанової кислоти та трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту
З транс-трет-бутил 3-(1--(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-4-(2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамідо)піперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання // транс-М-(3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)піперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)-піридин-2-іл)уокси)пропанаміду (205 мг, 0,43 ммоль, 1 екв.) забезпечувало
Зо одержання сирого продукту, який очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А) з одержанням ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (9,0 мг, 3,5 95). "Н
ЯМР (500 МГц, СОзОб) 6 ррт 1,05 (5, З Н), 1,17 (5, З Н), 1,92 - 2,03 (т, 1 Н), 2,06 -2,15 (т, 1 Н), 2,90 (5, З Н), 3,18 - 3,28 (т, 2 Н), 3,33 - 3,37 (т, 1 Н), 3,56 - 3,67 (т, 2 Н), 4,18-4,27 (т, 2 Н), 4,32 - 4,40 (т, 1 Н), 7,02 (дда, у - 7,8, 5,0,0,8 Гц, 1 Н), 7,66 (5, З Н), 7,95 - 7,99 (т, 1 Н), 8,06 - 8,11 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для СгіНовЕ5М5Оз, 492,20; знайдено 4924.
ПРИКЛАД 127: транс-М-(З-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід ду сн, о м дк сн, о м ку их
М о М М о М :
Н н : нс сн, не сн, : снв "ен,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (0,070 г, 0,34 ммоль) та трет-бутил транс-4-аміно-3-етилпіперидин-1-карбоксилат (0,076 г, 0,34 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4-аміно-3- метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил транс-4-(2,2- диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)/окси)-пропанамідо)-3-етилпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання трансо-М-(З-етилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанаміду (107 мг, 0,335 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (23,5 мг, 21 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,79 (ї, у - 7,6 Гц, З НН), 0,97 - 1,08 (т, 1 Н), 1,91 (5,6 Н), 1,56 (бг5,3Н), 1,74 (1,9 -114 Гу, 2 Н), 2,00 - 2,09 (т, 1 Н), 2,82 - 3,00 (т, 2 Н), 3,48 - 3,58 (т, 1 Н), 4,91 (4,94. -9,3 Гц, 2 Н), 6,81 - 6,687 (т, 1 Н), 7,45 - 7,50 (т, 1 Н), 7,89 - 7,94 (т, 1 Н); Е5І-М5 ІМ.-АНІ розраховано для СіоНзіМзО», 334,24; знайдено 334,3.
ПРИКЛАД 128: транс-3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-М-(3-етил-1-метил-піперидин-4-іл)- 2,2-диметилпропанамід не дй , сн, о мо яд
М о М
Н не сн, сн, і се о м з ке
М о М : н : не сн, :
Тен
З
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (0,070 г, 0,31 ммоль) та трет- бутил транс-4-аміно-3-етилпіперидин-1-карбоксилат (0,072 г, 0,31 ммоль) замість 2,2-диметил-3- ((3- трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4-аміно-3- метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил транс-4-(3-((3,5- диметилпіридин-2-іл)іокси)-2,2-диметилпропанамідо)-3-етилпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання трансо-3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-М-(З-етилпіперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанаміду (105 мг, 0,314 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки
Зо у вигляді безбарвної плівки (19,8 мг, 18 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 0,79 (5, З Н), 0,97 - 1,07 (т, 1 Н), 1,30 (в, 6 Н), 1,47 - 1,59 (т, З Н), 1,74 (5, 2 Н), 2,02 - 2,09 (т, 1 Н), 2,13 (5, З Н), 2,20 (5, З Н), 2,28 (5, З Н), 2,83 - 3,00 (т, 2 Н), 3,47 - 3,56 (т, 1 Н), 4,22 - 4,32 (т, 2 Н), 7,30 - 7,34 (т, 1
Н), 7,70 - 7,74 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СгоНззМзО», 348,26; знайдено 348,3.
ПРИКЛАД 129: цис-М-(1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід
Тр о й Фо о а с Як М я ще хх
М о М сн, М о М сн,
Н Н не сн, і не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом. подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи цис-трет-бутил 4-аміно-2-метилпіперидин-1і-к ! с«силат (0,081 г, 0,38 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил цис-4-(2,2-диметил-3-((3-"трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-2- метилпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання цис-2,2-диметил-М-(2-метилпіперидин- 4-іл)-3-((3-«(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанаміду (137 мг, 0,38 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (92,7 мг, 65 б).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО00) б ррт 1,11 (а, У - 6,3 Гц, З Н), 1,29 (т, 7 Н), 1,50 - 1,65 (т, 1 Н), 1,73 - 1,85 (т, 2 Н), 2,03- 2,14 (т, 1 Н), 2,17 - 2,26 (т, 1 Н), 2,28 (5, З Н), 2,86 - 2,96 (т, 1 Н), 3,70 - 3,687 (т, 1 Н), 4,43 (5, 2 Н), 7,03 - 7,13 (т, 1 Н), 7,89 - 8,03 (т, 1 Н), 8,29 - 8,39 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для СівНовЕзМзО», 374,20; знайдено 374,3.
ПРИКЛАД 130: транс-М-(4-фторпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід дЩ8 СЕ о МН дп СЕ о МН
М о М М о М ї н н т не сн, ше не сн, ЖК
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, (СТАДІЇ А та В), використовуючи транс-трет-бутил З-аміно-4-фторпіролідин-1-карбоксилат (0,078 г, 0,38 ммоль) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Зняття М-Вос захисту з трет-бутил трано-3-(2,2-диметил-3-((3-«-трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-4- фторпіролідин-1-карбоксилату (0,157 г, 0,349 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання сирого продукту, який очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (9,6 мг, 6 95). "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) б ррт 1,32 (арра, У - 2,3 Гц, 6 Н), 3,40 - 3,49 (т, 1 Н), 3,57 - 3,81 (т, З Н), 4,42 (т,
З Н), 5,15 - 5,34 (т, 1 Н), 7,04 - 7,14 (т, 1 Н), 7,94 - 8,03 (т, 1 Н), 8,29 - 8,39 (т, 1 Н); Е5І-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для Сі15НіоРаМзО», 350,14; знайдено 350,3.
ПРИКЛАД 131: М-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2-
Зо іл)уокси)пропанамід
М о М
Н Е не сн, Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109 (СТАДІЇ А та В), використовуючи трет-бутил 4-аміно-3,3-дифторпіролідин-1-карбоксилат (0,100 г, 0,450 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Зняття М-Вос захисту з трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-3,3- дифторпіролідин-1-карбоксилату (210 мг, 0,45 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання сирого продукту, який очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини (122,3 мг, 74 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,34 (арр а, у) - 10,6 Гу, 6 Н), 2,78 - 2,92 (т, 1 Н), 3,01 - 3,16 (т, 1 Н), 3,23 - 3,28 (т, 1 Н), 3,33 - 3,40 (т, 1 Н), 4,39 - 4,62 (т, З Н), 7,02 - 7,15 (т, 1 Н), 7,91 - 8,05 (т, 1
Н), 8,25 - 8,41 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для Сі5НівЕ5МзО», 368,13; знайдено 368,3.
ПРИКЛАД 132: 2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)-М-(1,2,2-
триметилпіперидин-4-іл/упропанамід дх СЕ, о моз с Кк сн,
М о М
Н сн, не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил 4-аміно-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилат (0,108 г, 0,304 ммоль, екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамідо)-2,2- диметилпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання М-(2,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2- диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (114 мг, 0,304 ммоль, 1 екв. забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді жовтувато-зеленої плівки (31,8 мг, 27 Че). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,02 (5, З Н), 1,14 (5, З Н), 1,28 (5, 6 Н), 1,38 (5, 1 Н), 1,48 - 1,54 (т, 1 Н), 1,58 - 1,65 (т, 1 Н), 1,72 - 1,84 (т, 1 Н), 2,23 (5, З Н), 2,50 - 2,71 (т, 2 Н), 3,86 - 4,03 (т, 1 Н), 4,42 (5,2 Н), 7,03 - 7,13 (т, 1 Н), 7,92 - 8,03 (т, 1 Н), 8,24 - 8,40 (т, 1 Н); Е5І-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для С1оНгвЕзМзО:», 388,21; знайдено 388,4.
ПРИКЛАД 133: трансо-М-(1,5-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід сн, сн,
СЕ, / Се, / й о М рай о М с де Сл с ке Хе
М о М М о М
Н Н не сн, і не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил транс-4-аміно-2-метилпіролідин-1-карбоксилат (0,061 г, 0,30 ммоль) замість трет- бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет- бутил транс-4-(2,2-диметил-3-((3-«-трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-2- метилпіролідин-1-карбоксилату, відновне метилювання транс-2,2-диметил-М-(5-метилпіролідин-
З-іл)-3-((3-«(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (105 мг, 0,304 ммоль, 1 екв. забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді коричневої плівки (69,5 мг, 64 95). "Н
ЯМР (400 МГц, СОз0О0) б ррт 1,10 (0,9). -6,1 Гц, З Н), 1,29 (5,6 Н), 1,75 - 1,93 (т, 2 Н), 2,16 (аа, 9 9,68,8,2 Гц, 1 Н), 2,29 (5, З Н), 2,40 - 2,54 (т, 1 Н), 3,33 - 3,39 (т, 1 Н), 4,24 - 4,35 (т, 1 Н), 4,42
Зо (5,2 Н), 7,03 - 7,13 (т, 1 Н), 7,93 - 8,02 (т, 1 Н), 8,29 - 8,39 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 ІМ-АНІ" розраховано для С17НгаЕзМзО», 360,19; знайдено 360,3.
ПРИКЛАД 134: цис-М-(1,5-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-с(трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід сн, сн,
СЕ, / СЕ, / й о М д о М
М о М М о М
Н Н дБ не сн, не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил цис-4-аміно-2-метилпіролідин-1-карбоксилат (0,061 г, 0,30 ммоль) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил цис-4-(2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-2-метилпіролідин- 1- карбоксилату, відновне метилювання цис-2,2-диметил-М-(5-метилпіролідин-3-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (106 мг, 0,308 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді блідо-жовтої плівки (76,4 мг, 69 95). "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр)бррт1,15:(а4,9-61 Гц, 3 НН), 1,29(арра,у.-16 Гц, 6 Н), 1,30 -1,36 (т, 1 Н), 2,15- 225 (т, 1 Н), 2,29 (5, З Н), 2,39 - 2,53 (т, 2 Н), 2,82 - 2,93 (т, 1 Н), 4,21-4,33(т,1 НН), 4,41 (4,9. - 0,6
Гц, 2 Н), 7,08 (аа, у - 7,2, 5,1 Гц, 1 Н), 7,90 - 8,04 (т, 1 Н), 8,27 - 8,38 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ розраховано для С17НгаЕзМзО», 360,19; знайдено 360,3.
ПРИКЛАД 135: трансо-М-(1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о шо | о св, о и | Тсв, о м
СХ, м" У т»,
М о М сн. М (в) М ' сн, нс сн, нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-"трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,100 г, 0,358 ммоль) та трет-бутил транс-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (0,077 г, 0,36 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4- аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил транос-4- (2,2-диметил-3-((3-«(трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-2-метилпіперидин-1- карбоксилату, відновне метилювання транс-2,2-диметил-М-(2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (134 мг, 0,358 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання сирого продукту, який очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А) з одержанням ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (15,9 мг, 8,8 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 1,32 (арра, )У - 15,4 Гц, 6 Н), 1,40 (рг 5, З Н), 1,73 - 1,87 (т, 1 Н), 1,98 (рг 5, з Н), 2,77 - 2,94 (т, З Н), 3,10 - 3,23 (т, 1 Н), 3,35 - 3,50 (т, 1 Н), 3,71 - 3,82 (т, 1 Н), 413 (ога,9у-1,9Гц,1 НН), 4,42 (бга, У - 16,0 Гц, 2 Н), 6,98 - 7,10 (т, 1 Н), 7,61 - 7,73 (т, 1 Н), 8,12 (рі 5, 1 НУ; ЕБІ-М5 (М.АНІ" розраховано для СівНаовЕзМзОз, 390,19; знайдено 390,4.
ПРИКЛАД 136: цис-М-(1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о а | о св, о час | тс, о м г я" о, т
М о М сн, М о М сн, не сн, і нс сн,
Зо Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-"трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,100 г, 0,358 ммоль) та трет-бутил цис-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (0,077 г, 0,36 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4- аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил цис-4- (2,2-диметил-3-((3-«(трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-2-метилпіперидин-1- карбоксилату, відновне метилювання цис-2,2-диметил-М-(2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (134 мг, 0,358 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання сирого продукту, який очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб) з одержанням ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (27,4 мг, 15 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОз0О0) б ррт 1,30 (бг 5,6 Н), 1,38 (бга, у - 5,7 Гу, З Н), 1,56 - 1,94 (т, 2 Н), 2,01 - 2,21 (т, 2 Н), 2,687 (Біг 5, З Н), 3,08 - 3,26 (т, 2 Н), 3,51 - 3,63 (т, 1 Н), 3,93 - 4,09 (т, 1 Н), 4,40 (в, 2 Н), 6,95 - 7,09 (т, 1 Н), 7,63 - 7,74 (т, 1 Н), 8,04 - 8,16 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 |М.-НІ" розраховано для
СівНовЕзМзОз, 390,19; знайдено 390,4.
ПРИКЛАД 137: М-(2-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-с(трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід д Се, о м сн, з ке
М о М
Н не сн, сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил 4-аміно-2-етилпіперидин-1-карбоксилат (0,110 г, 0,376 ммоль, 1,1) замість трет- бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет- бутил и /4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-2-етилпіперидин- 1- карбоксилату, відновне метилювання М-(2-етилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (128 мг, 0,342 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді червоної плівки (29,6 мг, 22 95). "Н ЯМР (400 МГц,
СОзО0р) б ррт 1,20 (й, У) - 12,2 Гц, 1 Н), 1,28 - 1,32 (т, 6 Н), 1,33 - 1,42 (т, 1 Н), 1,50 - 1,63 (т, 1
Н), 1,67 - 1,81 (т, 2 Н), 1,81 - 1,98 (т, 2 Н), 2,15 - 2,91 (т, 4 Н), 2,85 - 2,95 (т, 1 Н), 3,65 - 3,83 (т, 1 Н), 4,43 (5,2 Н), 7,01 - 7,17 (т, 1 Н), 7,91 - 8,04 (т, 1 Н), 8,27 - 8,40 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 (МАНІ розраховано для СіоНгвЕзМзО», 388,21; знайдено 388,4.
ПРИКЛАД 138: 2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|2.4)гептан-7-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід сн
СЕ, 7 дк о М
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил 7-аміно-5-азаспіро(2.4)гептан-5-карбоксилат (0,073 г, 0,34 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил 1-(2,2-диметил-3-(3-«трифторметил)-піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-5- азаспіро(2.4)гептан-5-карбоксилату, відновне метилювання 2,2-диметил-М-(5- азаспіро(2.4|Ігептан-7-іл)-3-((3-"трифторметил)-піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (122 мг, 0,342 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (103,7 мг, 82 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 0,44 - 0,55 (т, 1 Н), 0,64 (5, 2 Н), 0,69 - 0,80 (т, 1 Н), 1,91 (5,6 Н), 2,37 (5, З Н), 2,44 (4,94. -9,3 Гц, 1 Н), 2,55 - 2,64 (т, 1 Н), 2,73 (4,9 - 9,3 Гу, 1 Н), 2,92 - 3,02 (т, 1 Н), 4,20 - 4,29 (т, 1 Н), 4,42 (5,2 Н), 7,01 - 7,13 (т, 1 Н), 7,85 - 8,03 (т, 1 Н), 8,27 - 8,40 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 ІМ.-НІ" розраховано для СівНа«ЕзМзО», 372,18; знайдено 372,5.
ПРИКЛАД 139: трансо-М-(1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
СЕ д СЕ, о моз дп ! з о 7
М о М сн. М о М "сн, нс сн, не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил транс-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (0,081 г, 0,380 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил. транс-4-(2,2-диметил-3-(2-(трифторметил)фенокси)пропанамідо)-2-метилпіперидин- 1-карбоксилату, відновне метилювання транс-2,2-диметил-М-(2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметил)-піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (137 мг, 0,38 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (98,5 мг, 69 95). "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) б ррт 1,06 (а, У - 6,51 Гц, З Н), 1,31 (5,6 Н), 1,51 - 1,62 (т, 1 Н), 1,64 - 1,84 (т, З
Н), 2,25 (5, З Н), 2,37 (5, 1 Н), 2,46 - 2,57 (т, 1 Н), 2,59 - 2,70 (т, 1 Н), 3,92 - 4,04 (т, 1 Н), 4,46 (а,
У-1,0Гц,2 Н), 7,03 - 7,14 (т, 1 Н), 7,91 - 8,05 (т, 1 Н), 8,29 - 8,41 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СівНовЕзМзО», 374,20; знайдено 374,4.
ПРИКЛАД 140: М-(ЗА,48)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-((3,5-диметил-піридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропанамід не сн сн
Ті | Ї Що
ХУ Як У"
М о М
Н не сн, сн,
ПРИКЛАД 141: М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-((3,5-диметил-піридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропанамід не сн сн
Тс | Ї Що
С, Як
М о М :
Н : не сн, сн,
Заголовні сполуки одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (0,150 г, 0,672 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-3-((3-«"трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанової кислоти. Після зняття М-
Вос захисту з трет-бутил транс-4-(3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанамідо)-3- метилпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2- диметил-М-(трансо-З-метилпіперидин-4-ілупропанаміду (215 мг, 0,672 ммоль, 1 екв. забезпечувало одержання рацемічного М-(транс-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-((3,5- диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанаміду. Цей рацемат розділяли шляхом препаративної хіральної НКРХ, що приводило до одержання першого елюйованого піку, якому приписали (ЗК,4К)-стерео конфігурацію (24,6 мг, 11 95), та другого елюйованого піку, якому приписали (35,45)-стерео конфігурацію (22,1 мг, 9,8 95). Заголовні сполуки одержували (без перекристалізації) у вигляді безбарвних плівок. Пік 1: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б рріт 0,82 (й, У -6,1 Гу, З Н), 1,30 (5,6 Н), 1,48 - 1,59 (т, 1 Н), 1,66 - 1,80 (т, З Н), 1,99 - 2,09 (т, 1 Н), 2,13 (5, З
Н), 2,19 (5, 3 Н), 2,26 (5, З Н), 2,81 - 2,90 (т, 2 Н), 3,39 - 3,47 (т, 1 Н), 4,27 (5,2 Н), 7,28 - 7,34 (т, 1 Н), 7,68 - 7,75 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (МАНІ: розраховано для СізНзїМзО», 334,24; знайдено 334,4.
Пік 2: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,82 (0,9. -6,1 Гц, З Н), 1,30 (5,6 Н), 1,48 - 1,59 (т, 1 Н), 1,66 - 1,80 (т, З Н), 1,99 - 2,09 (т, 1 Н), 2,13 (5, З Н), 2,19 (в, З Н), 2,26 (5, З Н), 2,81 - 2,90 (т, 2
Зо Н), 3,39 - 3,47 (т, 1 Н), 4,27 (5,2 Н), 7,28 - 7,34 (т, 1 Н), 7,68 - 7,75 (т, 1 Н). Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для СіоНзіМзО», 334,24; знайдено 334 4.
ПРИКЛАД 142: М-(З3А8,4Н8)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід д сн, о м сн, зи Кк
М о М
Н не осн 3 З сн,
ПРИКЛАД 143: М-(35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід
ФО о м
М о М с н І не сн, сн,
Заголовні сполуки одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,500 г, 2,39 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил транс-4-(2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-3- метилпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання трансо-2,2-диметил-М-(3- метилпіперидин-4-іл)-3-((З-метилпіридин-2-іл)/окси)пропанаміду (0,730 г, 2,39 ммоль, 1 екв. привело до одержання рацемічного транс-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- метилпіридин-2-іл)уокси)упропанаміду. Цей рацемат розділяли шляхом препаративної хіральної
НКРХ, що приводило до одержання першого елюйованого піку, якому приписали (ЗК,4К)-стерео конфігурацію (151,3 мг, 18 95), та другого елюйованого піку, якому приписали (35,45)-стерео конфігурацію (179,4 мг, 21 95). Розділені енантіомери обробляли за допомогою 4 М НС у діоксані та перекристалізовували, що приводило до одержання НСІ солі заголовних сполук у вигляді білих твердих речовин. Пік 1: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,82 (а, -6,4 Гц, З Н), 1,91 (5, 6 Н), 1,49 - 1,59 (т, 1 Н), 1,68 - 1,79 (т, З Н), 2,00 - 2,10 (т, 1 Н), 2,16 (5, З Н), 2,26 (5, З
Н), 2,80 - 2,91 (т, 2 Н), 3,38 - 3,47 (т, 1 Н), 4,32 (5,2 Н), 6,84 (да9,9 - 7,1, 5,1 Гц, 1 Н), 7,42 - 7,50 (т, 1 Н), 7,88 - 7,94 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для СівНгоМзО», 320,23; знайдено 320,4. Пік 2: "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 0,82 (0,9 -6,4 Гц, З Н), 1,31 (5, 6 Н), 1,49 - 1,59 (т, 1 Н), 1,68 - 1,79 (т, з Н), 2,00 - 2,10 (т, 1 Н), 2,16 (5, З Н), 2,26 (5, З Н), 2,80 - 2,91 (т, 2 Н), 3,38 - 3,47 (т, 1 Н), 4,32 (5, 2 Н), 6,84 (да, 9) - 7,1, 5,1 Гу, 1 Н), 7,42 - 7,50 (т, 1 Н), 7,88 - 7,94 (т, 1 Н);
ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для СівНгоМзО», 320,23; знайдено 320,4.
ПРИКЛАД 144: М-(ЗА,48)-3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамід
Фо о м с | Як У
М о М
Н не сн, сн,
ПРИКЛАД 145: М-(35,45)-3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід де Се, о м
М о М : н І не сн, с "ен,
Заголовні сполуки одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,200 г, 0,760 ммоль) та трет-бутил транс-4-аміно-3-етилпіперидин-1-карбоксилат (0,173 г, 0,760 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4- аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил транос-4- (2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамідо)-3З-етилпіперидин-1- карбоксилату, відновне метилювання / трансо-М-(З-етилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (284 мг, 0,76 ммоль, 1 екв.) привело до одержання рацемічного трансо-М-(3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанаміду. Цей рацемат розділяли шляхом препаративної хіральної НКРХ, що приводило до одержання першого елюйованого піку, якому приписали (ЗА.4Н)-стерео конфігурацію (17,8 мг, 6,1 90), та другого елюйованого піку, якому приписали (35,45)-стерео конфігурацію (24,0 мг, 8,295). Заголовні сполуки одержували у вигляді безбарвних плівок. Пік 1: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,77 - 0,86 (т, З Н), 0,99 - 1,08 (т, 1
Н), 1,31 (арра,ду-3,9 Гц, 6 Н), 1,47 - 1,62 (т, З Н), 1,74 (рг 5, 2 Н), 2,00 - 2,11 (т, 1 Н), 2,28 (5, З
Н), 2,83 - 2,91 (т, 1 Н), 2,94 - 3,03 (т, 1 Н), 3,46 -3,58(т,1 НН), 4,45(494,9- 13,2 Гц, 2 Н), 7,03 - 7,14 (т, 1 Н), 7,94 - 8,03 (т, 1 Н), 8,29 - 8,39 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
СтеНгвЕзіМзО», 388,21; знайдено 388,5. Пік 2: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,77 - 0,86 (т, З
Н), 0,99 - 1,08 (т, 1 Н), 1,931 (арра, У - 3,9 Гц, 6 Н), 1,47 - 1,62 (т, З Н), 1,74 (рг5, 2 Н), 2,00 - 2,11 (т, 1 Н), 2,28 (5, З Н), 2,83 - 2,91 (т, 1 Н), 2,94 - 3,03 (т, 1 Н), 3,46 - 3,58 (т, 1 Н), 4,45(4,9-15,2
Гц, 2 Н), 7,03 - 7,14 (т, 1 Н), 7,94 - 8,03 (т, 1 Н), 8,29 - 8,39 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 ІМ-АНІ" розраховано для СіоНгвЕзМзО», 388,21; знайдено 388,5.
ПРИКЛАД 146: М-(2-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о сн жу оТсв, о м" й хх сн,
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,090 г, 0,32 ммоль) та трет-бутил 4-аміно-2-етилпіперидин-1-карбоксилат (0,123 г, 0,419 ммоль) замість 2,2-диметил-3- ((3- трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4-аміно-3- метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил 4-(2,2-диметил-3- ((3- трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-2-етилпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання М-(2-етилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«-трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанаміду (125 мг, 0,322 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-жовтої плівки (44,7 мг, 34 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 0,99 (5, З Н), 1,31 (арра, У - 2,5 Гц, 6 Н), 1,54 - 1,69 (т, 1 Н), 1,74 - 1,88 (т, 2 Н), 1,92 - 2,24 (т, З Н), 2,88 (5, З Н), 3,08 - 3,24 (т, 2 Н), 3,45 - 3,60 (т, 1 Н), 3,90 - 4,07 (т, 1 Н), 4,40 (в, 2 Н), 6,99 - 7,09 (т, 1 Н), 7,63 - 7,75 (т, 1 Н), 8,07 - 8,16 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СіоНгвЕзМзОз, 404,22; знайдено 404 4.
ПРИКЛАД 147: 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(2А,4Н8)-1,2-диметил-піперидин-4-іл)- 2,2-диметилпропанамід
М аа сн, не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (0,090 г, 0,34 ммоль) та трет- бутил. (2К,4К)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (0,074 г, 0,34 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4- аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил (2Е,4К)- 4-(3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанамідо)-2-метилпіперидин-1- карбоксилату, відновне метилювання /3-((3-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М- (28,48)-2-метилпіперидин-4-ілупропанаміду (114 мг, 0,344 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (38,4 мг, 32 95). "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б ррітт 0,66 (аа, У - 5,3, 1,9 Гц, 2 Н), 0,92 (дд,9У -8,5,20Гц, 2), 1,09(а4,9-6,2 Гц, З Н), 1,16 - 1,27 (т, 1 Н), 1,30 (5,6 Н), 1,49 - 1,62 (т, 1 Н), 1,71 -1,87 (т, 2 Н), 1,96-2,10 (т, 2 Н), 2713 - 2,22 (т, 1 Н), 2,26 (5, З Н), 2,82 - 2,96 (т, 1 Н), 3,69 - 3,85 (т, 1 Н), 4,32 (5,2 Н), 6,76 - 6,90 (т, 1
Н), 7,13 - 7,26 (т, 1 Н), 7,77 - 7,94 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ розраховано для СгоНзіМзО», 346,25;
знайдено 346,3.
ПРИКЛАД 148: (К)-2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро(2.4)гептан- 7-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід сн
СЕ, г
Ух о М
М о М
Н в не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил (В)-7-аміно-5-азаспіро(2.4)гептан-5-карбоксилат (0,065 г, 0,30 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил (К)-7-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамідо)-5- азаспіро(2.4)гептан-5-карбоксилату, відновне метилювання (К)-2,2-диметил-М-(5- азаспіро(2.4|Ігептан-7-іл)-3-((3-"трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанаміду (109 мг, 0,304 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (85,2 мг, 75 У). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0б) б ррт 0,43 - 0,53 (т, 1 Н), 0,57 - 0,68 (т, 2 Н), 0,70 - 0,80 (т, 1 Н), 1,30 (в, 6 Н), 2,37 (в, З Н), 2,42 - 2,52 (т, 1 Н), 2,57 - 2,64 (т, 1 Н), 2,69 - 2,79 (т, 1
Н), 2,91 - 3,06 (т, 1 Н), 4,18 - 4,28 (т, 1 Н), 4,42 (5, 2 Н), 7,01 - 7,15 (т, 1 Н), 7,90 - 8,03 (т, 1 Н), 8,24 - 8,43 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 М.АНІ" розраховано для СівНа«ЕзМзО», 372,19; знайдено 372,5.
ПРИКЛАД 149: трано-М-(2-етил-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамід
СЕ ж СЕ, о ск 3 о ка 7 ке до
М о М М о М ї
Н Н - нс сн, не сн, я не не
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил транс-3-аміно-2-етилпіролідин-1-карбоксилат (0,065 г, 0,30 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил трано-3-(2,2-диметил-3-((3-«-трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-2- етилпіролідин-ії-карбоксилату, відновне метилювання транс-М-(2-етилпіролідин-З3-іл)-2,2- диметил-3-((3--трифторметил)-піридин-2-іл)уокси)пропанаміду (0,109 г, 0,304 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини
Зо (84,2 мг, 74 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 0,90 (ї, У - 7,5 Гц, З Н), 1,30 (арра, у - 5,5 Гц, 6
Н), 1,34 - 1,46 (т, 1 Н), 1,48 - 1,58 (т, 1 Н), 1,63 - 1,77 (т, 1 Н), 2,05 - 2,19 (т, 2 Н), 2,31 (5, З Н), 2,38 - 2,53 (т, 1 Н), 2,90 - 3,01 (т, 1 Н), 4,10 - 4,24 (т, 1 Н), 444 (а, 990-822 Гц, 2 Н), 7,02 - 7,15 (т, 1 Н), 7,91 - 8,01 (т, 1 Н), 8,26 - 8,41 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 ІМ.-АНІ" розраховано для СівНавЕзМзО», 374,21; знайдено 374 4.
ПРИКЛАД 150: (К)-2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро(2.4)гептан- 7-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід сн о 7
Г Ттсв, о М 7 хе Хо
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,080 г, 0,29 ммоль) та трет-бутил (К)-7-аміно-5-азаспіро|2.4)гептан-о-карбоксилат (0,061 г, 0,29 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4- аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил (К)-7- (2,2-диметил-3-((3-«трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-5-азаспіро(2.4|гептан-5- карбоксилату та відновного метилювання (К)-2,2-диметил-М-(5-азаспіро|2.4|)гептан-7-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)упропанаміду (107 мг, 0,287 ммоль, 1 екв.), продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді світло-жовтої плівки (53,3 мг, 37 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 0,36 - 0,52 (т, 1 Н), 0,59 - 0,76 (т, З Н), 1,16 (й, У - 5,9 Гц, З Н), 1,30 (й, У - 5,9 Гц, З Н), 2,35 (4,9 -8,0 Гу, З Н), 2,44 (5,1 Н), 2,52-2,75(т,2 Н), 2,90 - 3,01 (т, 1 Н), 3,45(4,9-08 ГЦ, 1 Н), 4,15-4,28(т,1 Н), 4,98 (4,9 9,3 Гу, 1 Н), 4,50 (5, 1 Н), 7,06 (5, 1 Н), 7,33 - 7,38 (т, 1 Н), 7,61 - 7,71 (т, 1 Н), 8,07 - 8,14 (т, 1 Н); Е5БІ-«М5 МАНІ" розраховано для СівНгаЕзМзОз, 388,18; знайдено 388,4.
ПРИКЛАД 151: 2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|3,4|октан-8-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід
Се.
Ех о ; /
СС Кк "ен,
М о М
Н нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи трет-бутил 8-аміно-5-азаспіроЇЗ,октан-5-карбоксилат (0,069 г, 0,30 ммоль, 1 екв.) замість трет- бутил транс-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет- бутил 8-(2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-5-азаспіроЇЗ Яоктан-
Б-карбоксилату та відновного метилювання 2,2-диметил-М-(5-азаспіро|З3,А|октан-8-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанаміду (113 мг, 0,304 ммоль, 1 екв.), продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді світло-жовтої плівки (93,3 мг, 61 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,35 (5, 6
Н), 1,92 (рга, у -5,9 Гц, 4 Н), 2,08 - 2,20 (т, 1 Н), 2,38 (рга, у - 12,68 Гу, 1 Н), 2,49 -2,63 (т, 2 Н), 2,94 (в, З Н), 2,96 - 3,07 (т, 1 Н), 3,66 - 3,81 (т, 1 Н), 4,42 - 4,49 (т, 2 Н), 4,50 - 4,60 (т, 1 Н), 7,10 (даа, 0 - 7,5, 5,0, 0,6 Гц, 1 Н), 7,89 - 8,01 (т, 1 Н), 8,31 - 8,43 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ
Зо розраховано для С1іоНовЕзМзО», 386,21; знайдено 386,5.
ПРИКЛАД 152: М-(25,45)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід сн й Яд
М о М сн,
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-"трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,100 г, 0,358 ммоль) та трет-бутил (25,45)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (0,077 г, 0,36 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4- аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил (25,45)- 4-(2,2-диметил-3-(3-«трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-2-метилпіперидин- 1- карбоксилату та відновного метилювання 2,2-диметил-М-(25,45)-2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)упропанаміду (134 мг, 0,358 ммоль, 1 екв.), продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (46,3 мг, 26 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б ррт 1,30 (5, 6 Н), 1,38 (ад, -6,4 Гу, З Н), 1,53 - 1,67 (т, 1 Н), 1,75 - 1,89 (т, 1 Н), 2,02-2,16 (т, 2
Н), 2,87 (5, З Н), 3,08 - 3,20 (т, 1 Н), 3,21 - 3,27 (т, 1 Н), 3,49 - 3,61 (т, 1 Н), 3,89 - 4,09 (т, 1 Н), 4,40 (5,2 Н), 6,97 - 7,09 (т, 1 Н), 7,62 - 7,70 (т, 1 Н), 8,00 - 8,15 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ розраховано для СівНовЕзМзОз, 390,20; знайдено 390,3.
ПРИКЛАД 153: (К)-2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|2.4)гептан-7-іл)-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід сн, сн, /
Ух о М
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (0,080 г, 0,38 ммоль) та трет-бутил (8)-7-аміно-5-азаспіро|2.4|Ігептан-5-карбоксилат (0,081 г, 0,38 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4-аміно-3- метилпіперидин-1-карбоксилату, НСІ. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил (К)-7-(2,2- диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-5-азаспіро|2.4)гептан-5-карбоксилату, відновне метилювання (К)-2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)окси)-М-(5-азаспіро|2.4|)гептан-7- іл)упропанаміду (116 мг, 0,382 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (88,6 мг, 73 Ус). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 0,41 - 0,48 (т, 1 Н), 0,63 (5, 2 Н), 0,70 - 0,79 (т, 1 Н), 1,30 (арра, У - 5,1 Гц, 6 Н), 2,18 (5, З Н), 2,35 (5, З Н), 2,43 (4,9 -9,2 Гу, 1 Н), 2,56 - 2,63 (т, 1 Н), 2,68 - 2,73 (т, 1 Н), 2,91 - 2,99 (т, 1 Н), 4,24 - 4,34 (т, З
Н), 6,80 - 6,88 (т, 1 Н), 7,44 - 7,50 (т, 1 Н), 7,87 - 7,95 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
СівН2г?7МзО», 318,22; знайдено 318,5.
ПРИКЛАД 154: (К)-3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(5-метил-5- азаспіро(2.4|Ігептан-7-іл)упропанамід /РА 7 хе Ж
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 109, використовуючи 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (0,080 г, 0,36 ммоль) та трет- бутил (К)-7-аміно-5-азаспіро(2.4)гептан-5-карбоксилат (0,076 г, 0,36 ммоль) замість 2,2-диметил- 3-(3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та трет-бутил транс-4-аміно-3- метилпіперидин-1-карбоксилату, НС. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил (К)-7-(3-((3,5- диметилпіридин-2-іл)іокси)-2,2-диметилпропанамідо)-5-азаспіро(2.4)гептан-5-карбоксилату та відновного метилювання (К)-3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(5- азаспіро|(2.4|Ігептан-7-ілупропанаміду (114 мг, 0,358 ммоль, 1 екв.), продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (92,6 мг, 58 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 0,61 - 0,70 (т, 1 Н), 0,74 - 0,89 (т, З Н), 1,32 (арра, У - 6,4 Гц, 6 Н), 2,15 (5, З Н), 2,21 (5, З Н), 2,97 (5, З Н), 3,27 (Бга, 92112 Гу,2 Н), 3,56 - 3,76 (т, 2 Н), 4,29 (в, З Н), 7,38 (09, У 1,5, 066 Гу, 1 Н), 7,73 - 7,77 (т, 1
Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для С1оНгоМзО», 332,23; знайдено 332,5.
ПРИКЛАД 155: М,2,2-триметил-М-(трано-3-(о-толіл)піперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
СЕ СЕ й: " о МН | сх з о МН
М о Ї : М о ї нє сн, сн, Су нс сн, сн, сн, і
ПРИКЛАД 156: М,2,2-триметил-М-(цис-3-(о-толіл)піперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
СЕ СЕ
' жк " Кк
НУ СН» сн, 7 СН, НУЄ СН, сн, сн, і
Розчин трет-бутил 3-(о-толіл)-4-(М,2,2-триметил-3-((3-«трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилату ТФОК солі (17 мг, 0,026 ммоль) у ДХМ (1,5 мл) та ТФОК (0,8 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години. Цю суміш очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовних транс- та цис-стереоїзомерів у вигляді ТФОК солей. Основний пік приписували транс- стереоіїзомеру та мінорний пік приписували цис-стереоізомеру, грунтуючись на просторовій селективності у реакції. Основний пік: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,06 (Брг 5, З Н), 1,11 - 1,24 (т, З Н), 1,95 - 2,15 (т, 2 Н), 2,34 - 2,48 (т, З Н), 2,80 - 2,96 (т, З Н), 3,05411,9У 124 Гц, 1 Н), 3,37 - 3,52 (т, 2 Н), 3,56 (4,9) 12,2 Гц, 1Н),4,31-443(т, 2Н), 6,44 (1,9 -6,6 Гу, 1 Н), 7,09 (аа, 9У2:7,3,49ГЦц,1 НН), 7,16(а94,9-64 Гу, З Н), 7,21 (г 5, 1 Н), 7,63 - 7,67 (т, 1 Н), 7,94 - 8,00 (т, 1
Н), 8,33 (9, У - 3,4 Гц, 1 НУ; Е5І-М5 |М.АНІ" розраховано для СгаНзоєзМзО», 450,2; знайдено 450,1.
Мінорний пік: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,15 (а, У - 9,3 Гц, 1 Н), 1,21 (т, 5 Н), 2,21 - 2,37 (т, 2 Н), 2,41 (т, 4 Н), 2,64 (5, З Н), 3,75 - 3,84 (т, 2 Н), 4,01 - 4,09 (т, 1 Н), 4,20 (ріг 5, 1 Н), 4,39 (5,2 Н), 7,09 (да, 9 - 7,6, 5,1 Гу, 1 Н), 7,18 - 7,24 (т, 4 Н), 7,99 (а, 9) - 7,3 Гц, 1 Н), 8,35 (а, У - 4,9
Гц, 1 НУ; ЕБІ-М5 (М.АНІ" розраховано для СгаНзоЄзМзО», 450,2; знайдено 450,1.
ПРИКЛАД 157: 2,2-диметил-М-(трано-3-(о-толіл)піперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
СЕ СЕ й: " о МН | хх з о МН й шо
М о М т М о М н І н
НУЄ сн, . ;СН. нс сн, сн, і
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДІВ 155 та 156, використовуючи транс-трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-
Зо іл)уокси)упропанамідо)-3-(о-толіл)піперидин-1-карбоксилат (34 мг, 0,063 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил 3-(о-толіл)-4-(М,2,2-триметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилату. Продукт очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (35 мг, кількісний вихід). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 0,90 (5, З Н), 0,98 -
1,06 (т, З Н), 1,22 (5, 1 Н), 1,96 - 2,07 (т, 1 Н), 2,11 - 2,18 (т, 1 Н), 2,37 - 2,41 (т, З Н), 3,06 (І, у - 12,4 Гу, 1 Н), 3,21 - 3,28 (т, 1 Н), 3,34 - 3,43 (т, 1 Н), 3,49 - 3,58 (т, 2 Н), 3,60 - 3,66 (т, 1 Н), 4,09 (а,9У-10,7 Гц, 1Н),422(а,9-10,7 Гц, 1 Н), 4,30 (ад,9У -10,2 Гц, 1 Н), 4,48 (а, -11,7 ГЦ, 1 Н), 4,63 (аа, у - 8,3, 3,4 Гц, 1 Н), 7,03 - 7,18 (т, 4 Н), 7,23 - 7,29 (т, 1 Н), 7,45:а4,9- 8,8 Гц, 1 Н), 7,93 - 7,99 (т, 1 Н), 8,25 - 8,936 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для СгзНгвЕзМазО», 436,2; знайдено 436,1.
ПРИКЛАД 158: М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід
СЕ, ря шо
М о М ; н І не сн, Е
СТАДІЯ А: трет-бутил (35,45)-4-(2,2-диметил-3-((3-стрифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3-фторпіперидин-1-карбоксилат
Вос
СД й Кк
М о М ; н І нс сн, Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 75, використовуючи трет-бутил (35,45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,458 ммоль, 1,2 екв.) замість трет-бутил 4-аміно-3-фенілпіперидин-1-карбоксилату. Продукт очищували шляхом колонкової хроматографії, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (160 мг, 90 95). ЕБІ-«М5 ІМАНІ: розраховано для Сг2гіНгобаМзО»4, 46421; знайдено 464 2.
СТАДІЯ В: ОО М-(35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДІВ 155 та 156, використовуючи трет-бутил (35,45)-4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (32 мг, 0,069 ммоль, 1 екв.) замість трет- бутил 3-(о-толіл)-4-(М,2,2-триметил-3-((3-"-трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилату. Продукт очищували шляхом препаративної
Зо ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (6,1 мг, 19 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОр) б ррт 1,33 (арра, У - 7,8 Гц, 6 Н), 1,80 - 1,92 (т, 1 Н), 2,13 - 2,27 (т, 1 Н), 3,16 (дай, У - 13,1, 9,5, 3,5 Гц, 1 Н), 3,22 - 3,28 (т, 1 Н), 3,34 - 3,41 (т, 1 Н), 3,55 (дай, 9 - 16,6, 12,9,3,9 Гц, 1 НН), 4,11-428(т,1 Н), 4,37 -4,51(т,2 Н), 4,74 - 4,85 (т, 1 Н), 7,10 (да, У - 7,6, 5,1 Гц, 1 Н), 7,76 (Бга, у - 6,8 Гц, 1 Н), 7,98 (а, У - 7,6 Гц, 1
Н), 8,30 - 8,40 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНа1ЕР«МзО», 364,16; знайдено 364 1.
ПРИКЛАД 159: М-(3,3-дифторпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-(3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід
СЕ, й КхХ
М о М
Н нс сн, ЕЕ
СТАДІЯ А: трет-бутил 4-(бензиламіно)-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат
Вос с
С
Н
ЕЕ
Суміш трет-бутил 3,3-дифтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (125 мг, 0,531 ммоль), фенілметанаміну (56,9 мг, 0,531 ммоль) та натрію триацетоксиборгідриду (450 мг, 2,13 ммоль) у
ДХМ (5,3 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Сирий продукт очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (МН колонка), елююючи градієнтом 0-15 95 метанолу у ДХМ. Заголовну сполуку виділяли у вигляді безбарвного масла (68 мг, 3995). ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для С17НгаР2М2О», 327,18; знайдено 3271.
СТАДІЯ В: трет-бутил 4-аміно-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат
Вос 7 нЖ
ЕЕ
Суміш трет-бутил 4-(бензиламіно)-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилату (68 мг, 0,208 ммоль) та паладію на вугіллі (10 95, 2,2 мг, 0,021 ммоль) у метанолі (2,0 мл) перемішували при кімнатній температурі у атмосфері водню (Нео балон) впродовж 8 годин. Реакційну суміш фільтрували та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки (49 мг, кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. Е5ЗІ-МО (ІМа-Ма|" розраховано для СіоНівЕ2М2О», 259,12; знайдено 259,1.
СТАДІЯ С: трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-
З,З-дифторпіперидин-1-карбоксилат
Вос й Як
М о М
Н н.с сн, ЕЕ
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 75, використовуючи трет-бутил 4-аміно-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат (22 мг, 0,093 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил 4-аміно-3-фенілпіперидин-1-карбоксилату. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки (15 мг, 34 У). ЕБІ-М5 (М.-НІ" розраховано для СгіНгвЕ5МзОх, 482,20; знайдено 4821.
Зо СТАДІЯ р: М-(3,3-дифторпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-(3-« трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)пропанамід
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 155 та 156, використовуючи трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3--трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3,3-дифторпіперидин-1-карбоксилат (15 мг, 0,031 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил 3-(о-толіл)-4-(М,2,2-триметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилату. Продукт очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (5,5 мг, 36 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО) б ррт 1,36 (арра, у - 88 Гц, 6 Н), 2,02-2,23(т,2 Н), 3,12 - 3,26 (т, 1 Н), 3,42 - 3,65 (т, 2 Н), 3,74 - 3,88, (т, 1 Н), 4,50 (д, У - 10,6
Гц, 2 Н), 4,59 - 4,73 (т, 1 Н), 7,12 (да4,9 7,3, 5,1 Гц, 1 Н), 7,60 - 7,79 (т, 1 Н), 8,00 (а, у - 7,6 Гц, 1 Н), 8,31 - 8,47 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для СівНгоЕ5МзО», 382,15; знайдено 382,0.
ПРИКЛАД 160: М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-М,2,2-триметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
Се,
М: о МН -
М о ї :
НУЄ СН» сн, Е
СТАДІЯ А: трет-бутил (35,45)-3-фтор-4-(М,2,2-триметил-3-(3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилат
СЕ Вос -
М о ї у
НУ сн, сн, Е
До розчину трет-бутил (35,45)-4-(2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату (40 мг, 0,086 ммоль) у ДМФА (0,86 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (60 мас. 9о, 6,90 мг, 0,173 ммоль), а потім метил-йодид (5,4 мкл, 0,086 ммоль) у ДМФА (0,1 мл). Отриману суміш перемішували при 0 "С впродовж З годин.
Додавали ще одну аліквоту метил-йодиду (5,4 мкл, 0,086 ммоль) у ДМФА (0,1 мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 годин. Отриманий сирий продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (8 мг, 1995). Е5БІ-М5 |ІМ-АНІ розраховано для
Сг2Наі Е«МзОа4, 478,23; знайдено 478,1.
СТАДІЯ В: М-(35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-М,2,2-триметил-3-(3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДІВ 155 та 156, використовуючи трет-бутил (35,45)-3-фтор-4-(М,2,2-триметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилат (7 мг, 0,015 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил 3-(о- толіл)-4-(М,2,2-триметил-3-((3-«(трифторметил)-піридин-2-іл)уокси)пропанамідо)піперидин- 1- карбоксилату. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (7 мг, кількісний вихід).
ІН ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,47 (арра, У -4,8 Гц, 6 Н), 1,92 - 2,06 (т, 1 Н), 2,11 - 2,29 (т, 1 Н), 3,16 (т, 5 Н), 3,40 - 3,51 (т, 1 Н), 3,70 - 3,80 (т, 1 Н), 4,34 -449(т,1 Н), 450-463 (т, 2
Н), 4,98 - 5,24 (т, 1 Н), 7,10 (аа, 9 - 7,5, 5,1 Гц, 1 Н), 7,96 - 8,07 (т, 1 Н), 8,29 - 8,41 (т, 1 Н); Е5І-
М5 (МАНІ розраховано для С17НгзБаМзО», 378,17; знайдено 378,1.
ПРИКЛАД 161: 2,2-диметил-М-(транс-1-метил-3-(о-толіл)піперидин-4-іл)-3-((3-
Зо (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід
СЕ сн СЕ сн
У 3 о М 3 | ху 3 о М КІ й лек
М о М т М о М н : н нс сн, сн, не сн, сн, і
До розчину 2,2-диметил-М-(трано-3-(о-толіл)піперидин-4-іл)-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанаміду ТФОК солі (32 мг, 0,058 ммоль) у ДХМ (582 мкл) додавали формальдегід (4,8 мкл, 0,18 ммоль), натрію триацетоксигідроборгідрид (37,0 мг, 0,175 ммоль) та ОІРЕА (11,2 мкл, 0,064 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів та потім очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (7,2 мг, 22 96). "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОр) б ррт 0,90 (в, З Н), 1,03 (5, З Н), 2,03 - 2,21 (т, 2 Н), 2,39 (в, З Н), 2,89 (5, З Н), 3,154, 9 - 12,7 Гц, 1 Н), 3,26 (а, - 3,9 Гц, 1 Н), 3,49 (а, 12,7 Гц, 1 Н), 3,р55-3,69(т,2 НН), 410 (а, -
102 Гц, 1 Н), 4,30 (49,9 - 10,2 Гу, 1 Н), 4,39 - 4,54 (т, 1 Н), 7,03 - 7,20 (т, 4 Н), 7,24 - 7,30 (т, 1
Н), 7,45(49,9-8,3 Гц, 1 Н), 7,91 - 8,02 (т, 1 Н), 8,24 - 8,36 (т, 1 Н); Е5І-М5 ІМ-АНІ" розраховано для СгаНзоЕзМзО», 450,2; знайдено 450,1.
ПРИКЛАД 162: трансо-М,2,2-триметил-М-(З3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід
Се, СЕ, сх о МН | Ух о МН
М о ї М о т : нс сн, сн, нс СН, сн, і
До суміші транс-трет-бутил и 3-феніл-4-(М,2,2-триметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилату (35 мг, 65 мкмоль) у ДХМ (2 мл) додавали ТФОК (1 мл) при 25 "С у атмосфері азоту. Цю суміш перемішували при 25 "С впродовж 1 години та потім концентрували. Залишок розподіляли між ЕІОАс та насиченим водним розчином Мансоз.
Органічну фазу сушили, фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Рпепотепех Сетіпі 10 мкм, 25 мм ІО х 150 мм колонка), елююючи градієнтом 46-76 95 АСМ у воді (що містить 0,05 95 гідроксиду амонію), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-жовтого масла (15 мг, 52 95). "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОзО0) б ррт 1,00 (Брг 5, З Н), 1,15 (5, З Н), 1,63 - 1,93 (т, 2 Н), 2,61 - 3,08 (т, 6 Н), 3,08 - 3,28 (т, 2 Н), 4,33 (5, 2 Н), 4,90 -5,01 (т, 1 Н), 7,07 (да, 9 - 7,5, 5,3 Гц, 1 Н), 7,12 - 7,35 (т, 5 Н), 7,96 (бога, у -6,4 Гц, 1 Н), 8,32 (бга, у - 5,1 Гц, 1 НУ; ЕБІ-М5 (МАНІ: розраховано для СгзНгавЕзМзОг5, 436,22; знайдено 436 2.
ПРИКЛАД 163: 2,2-диметил-М-(цис-1-метил-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід с Се, о ра: с СЕ, о мот» лотку и
М о М т М о М н : Н не сн, не сн, і
ПРИКЛАД 164: 2,2-диметил-М-(трансо-1-метил-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід с Се, о ра: с СЕ, о мот» -7 Кк й Як У
М о М т М о М н : Н не сн, не сн, і
До розчину 2,2-диметил-М-(3-фенілпіперидин-4-іл)-3-(3-«(трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)упропанаміду ТФОК солі (87 мг, 0,162 ммоль) та параформальдегіду (13,4 мкл, 0,487 ммоль) у ДХМ (1,6 мл) додавали натрію триацетоксиборгідрид (103 мг, 0,487 ммоль) та ОІРЕА (85 мкл, 0,487 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин, у цей час додавали ЕЮАс (30 мл) та насичений водн. Мансоз (10 мл). Реакційну суміш перемішували енергійно впродовж 1 години. Органічний шар відділяли та промивали сольовим розчином. Розчинник видаляли та залишок очищували шляхом препаративної ВЕРХ та хіральної НКРХ, що приводило до одержання заголовних сполук у вигляді їх ТФОК солей.
Основний пік довільно віднесли до цис-стереоізомеру (17 мг, 24 90) та мінорний пік до транс- стереоізомеру (4,4 мг, 6,2 95). Основний пік: "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 0,91 (5, З Н), 0,99 (5, З Н), 1,61 (да, у - 12,4, 3,7 Гц, 1 Н), 1,93 - 2,03 (т, 1 Н), 2,10 - 2,24 (т, 2 Н), 2,29 (в, З Н), 2,72 - 2,85 (т, 1 Н), 2,93 (бгі,9У - 146 Гц, 2Н), 3,97 (0,9 10,5 Гц, 1Н),4,02-413(т,1 Н), 4254, - 10,5 Гц, 1 Н), 6,78 (бга, у - 8,68 Гц, 1 Н), 6,92 - 7,05 (т, 1 Н), 7,08 - 7,35 (т, 5 Н), 7,88 (бга, 9 - 7,3
Гц, 1 Н), 8,25 (бБг а, У - 44 Гц, 1 Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СгзНагвЕзМзО», 436,21; знайдено 436,1. Мінорний пік: "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 1,05 (5, З Н), 1,10 (5, З Н), 1,77 - 1,93 (т, 2 Н), 2,31 (5, 4 Н), 2,50 - 2,66 (т, 2 Н), 2,74-2,85(т,1 Н), 314-321 (т, 1 Н), 412 (а, - 10,7 Гц, 1Н),4,21-430(т, 2 Н), 6,06 - 6,18 (т, 1 Н), 7,05 (аа, у - 7,3, 5,1 Гц, 1 Н), 7,08 - 7,14 (т, 1Н), 7,184, - 7,6 Гц, 2 Н), 7,23 - 7,37 (т, 2 Н), 7,90 (а, У - 7,6 Гц, 1 Н), 8,26 - 8,36 (т, 1 Н); ЕБІ-
М5 (МАНІ розраховано для СгзНгвЕзМзО», 436,21; знайдено 436,1.
ПРИКЛАД 165: М-(транс-1,4-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід д СЕ, о д СЕ, ою с шо же С Як ге
М о М М о М
Н Н не сн, не сн,
СТАДІЯ А: трет-бутил трансо-3-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-4-метилпіролідин-1-карбоксилат д СЕ, ос д СЕ, оо
С шо ДЛ С Як Гн
М о М М о М
Н Н не сн, і не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 75, використовуючи трет-бутил транс-3-аміно-4-метилпіролідин-1-карбоксилат (60 мг, 0,300 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил 4-аміно-3-фенілпіперидин-1-карбоксилату. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання безбарвного масла (70 мг, 53 Об).
Зо ЕБІ-М5 |М-АНІ" розраховано для Сг2г1НзоЕзМзО4, 446,22; знайдено 446,1.
СТАДІЯ В: о0/02,2-диметил-М-(транс-4-метилпіролідин-3-іл)-3-((З-«-трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід д СЕ, о Нас, дп СЕ, о не
Кк о: | хх Щі
М о М М о М
Н Н не сн, і нс сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДІВ 155 та 156, використовуючи 2,2-диметил-М-(трано-4-метилпіролідин-3-іл)-3-(3-«"«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід (70 мг, 0,157 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил 3-(о-толіл)-4-(М,2,2-триметил- 3-(3-(трифторметил)піридин-2-іл)/окси)-пропанамідо)піперидин-1-карбоксилату. Розчинник видаляли, що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (72 мг, кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 ІМ--НІ" розраховано для СівНгїЕ«МзО», 346,16; знайдено 346,1.
СТАДІЯ С: М-(транс-1,4-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДІВ 163 та 164, використовуючи 2,2-диметил-М-(трано-4-метилпіролідин-3-іл)-3-(3-«"«трифторметил)піридин-2- іл)окси)пропанамід (72 мг, 0,157 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-М-(3-фенілпіперидин-4-іл)-3- ((3З-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)-пропанаміду. Продукт очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (37 мг, 50 95). ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для С17НгаЕзМзО», 360,18; знайдено 360,1.
ПРИКЛАД 166: 2,2-диметил-М-(цис-1-метил-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о сн
С Тсв, о м | йх о св, о м ря Як У й Кк
М о М : М о М
Н І Н не сн, | не сн, і
СТАДІЯ А: 2,2-диметил-М-(цис-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3-«трифтор-метокси)-піридин-2- іл)уокси)пропанамід о о
Г Тсв, о МН | Ж-и7 Тов, о МН й Як У р Як
М о М т М о М
Н І Н не сн, | не сн, і
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 162, використовуючи трет-бутил цис-4-(2,2-диметил-3-((3-«"трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-3- фенілпіперидин-1-карбоксилат (52 мг, 0,097 ммоль, 1 екв.) замість транс-трет-бутил 3-феніл-4- (М.2,2-триметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилату.
Розчинник видаляли, що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки (55 мг, кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення.
СТАДІЯ В: 2,2-диметил-М-(цис-1-метил-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДІВ 163 та 164, використовуючи /2,2-диметил-М-(цис-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3-«"'трифторметокси)піридин-2- іл)окси)пропанамід (45 мг, 0,082 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-М-(3-фенілпіперидин-4-іл)-3- ((3З-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)-пропанаміду. Продукт очищували шляхом препаративної
Зо ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді ТФОК солі (30 мг, 65 де). ЕБІ-М5 (М.-НІ" розраховано для СгзНгавЕзМзОз, 452,20; знайдено 452,1.
ПРИКЛАД 167: 2,2-диметил-М-(трансо-1-метил-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о сн о сн -и7 осв, о м | а Не; м йод лек
М о М : М о М
Н І Н не сн, | нс сн, і
СТАДІЯ А: 2,2-диметил-М-(трансо-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3З-"-трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід о о жу Тс, о МН | жу осв, о МН й шов
М о М т М о М
Н І Н не сн, | не сн, і
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 162, використовуючи трет-бутил трансо-4-(2,2-диметил-3-((3-«"трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)-3- фенілпіперидин-1-карбоксилат (44 мг, 0,082 ммоль, 1 екв.) замість транс-трет-бутил 3-феніл-4- (М.2,2-триметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)піперидин-1-карбоксилату.
Розчинник видаляли, що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки (47 мг, кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення.
СТАДІЯ В: 2,2-диметил-М-(транс-1-метил-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДІВ 163 та 164, використовуючи 2,2-диметил-М-(трано-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-(3-«"'трифторметокси)піридин-2- іл)окси)пропанамід (53 мг, 0,096 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-М-(3-фенілпіперидин-4-іл)-3- ((3З-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)-пропанаміду. Продукт очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді ТФОК солі (9,2 мг, 17 96). ЕБІ-М5 ІМ.-АНІ" розраховано для СгзНгвЕзМзОз, 452,20; знайдено 452,1.
ПРИКЛАД 168: транс-3-(о-толіл)піперидин-4-іл 2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропаноат
СЕ СЕ хх " о МН | сх з о МН лоту й
М о о М о о : не сн. сн, нс сн, | сн, і
СТАДІЯ А: трет-бутил 4-оксо-3-(о-толіл)/піперидин-1-карбоксилат
Вос
М о сн,
До розчину РІОАсС)» (281,7 мг, 1,25 ммоль) та три-трет-бутилфосфіну (10 95 у толуолі, 5,08 г, 2,51 ммоль) у ТГФ (50 мл) додавали трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилат (5,00 г, 25,1 ммоль), 1-бром-2-метил-бензол (4,51 г, 26,4 ммоль) та натрію трет-бутоксид (3,62 г, 37,6 ммоль) при 20 "С. Реакційну суміш залишали перемішуватися при 50 "С впродовж 6 годин та потім виливали у насичений водн. МанНсСоОз (50 мл) та екстрагували за допомогою Е(ОАсС (З х 50 мл).
Органічні шари об'єднували, сушили над безводним Маг50О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували за допомогою силікагелевої колонкової хроматографії елююючи петролейним ефіром та ЕТОАс, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (2,6 г, 36 95). ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С17Нгз МО», 290,18; знайдено (М--Виї, 234,1.
СТАДІЯ В: транс-трет-бутил 4-гідрокси-3-(о-толіл)/піперидин-1-карбоксилат
Вос Вос "7 Сг но" но : сн, | "сн. і
До розчину трет-бутил 3-(о-толіл)-4-оксо-піперидин-1-карбоксилату (1,00 г, 3,46 ммоль) у метанолі (15 мл) додавали Мавна (261 мг, 6,91 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 15"С впродовж 2 годин, та потім гасили водою та екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Органічну фазу сушили над безводним Маг5О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували за допомогою силікагелевої колонкової хроматографії, елююючи петролейним ефіром та ЕОАс, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтої смоли (0,6 г, 60 95). ЕБІ-М5 ІМ-Ма|" розраховано для С17Н25МОз, 314,2; знайдено 3141.
СТАДІЯ С. транс-трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-(3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропаноїл)окси)-3-(о-толіл)піперидин-1-карбоксилат
СЕ Вос СЕ Вос нс сн, сн, не сн, | сн, і
Зо Суміш 2,2-диметил-3-((3-"трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти (162,6 мг, 0,618 ммоль), транс-трет-бутил 4-гідрокси-3-(о-толіл)/упіперидин-1-карбоксилату (150 мг, 0,515 ммоль), ДМАП (31,4 мг, 0,257 ммоль) та ОСС (150 мг, 0,727 ммоль) у ДХМ (З мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Цю суміш потім розбавляли за допомогою ЕЇОАс (30 мл) та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та очищували препаративною ТШХ, елююючи за допомогою 2:1 суміші петролейний ефір/Е(Ас, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної смоли (110 мг, 39 95). ЕБІ-М5
ІМ-АНІ" розраховано для СгвНа5ЕзМ2Ов5, 537,26; знайдено ІМ--Виц|, 481 2.
СТАДІЯ 0: транс-3-(о-толіл)/піперидин-4-іл. 2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)пропаноат
До суміші транс-трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-"-трифторметил)-2- піридил)окси)пропаноїл)окси-3-(о-толіл)піперидин-1-карбоксилату (80 мг, 0,15 ммоль) у ДХМ (З мл) додавали ТФОК (1,16 г, 10,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С впродовж 10 хвилин та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді та доводили рН до 8-9 додаванням насиченого водного розчину МанНСоОз. Цю суміш екстрагували за допомогою
ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Сирий продукт очищували за допомогою силікагелевої колонкової хроматографії, елююючи за допомогою метанолу у ДХМ, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної смоли (53 мг, 81 Фо). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 0,95 (5, З Н), 1,02 (5, З Н), 1,43 - 1,55(т,1 Н), 2,17 (бога, 9-80 Гу, 1 Н), 2,38 (5, З Н), 2,73 (І, У 2 12,6 Гу, 1 Н), 2,79 - 2,88 (т, 1 Н), 3,07 -3,16(т, 2 Н), 3,20 (бга,уду-11,5Гц,1Н),4,13-422(т,2Н), 510 (19,9 -10,8,4,5ГЦ, 1 Н), 6,93 - 7,01 (т, 2 Н), 7,02 -7,09 (т, 2 Н), 7,12- 7,17 (т, 1 Н), 7,83 (9, У) - 7,5 Гц, 1 Н), 8,28 (а, 9 - 3,5
Гц, 1 Н). ЕБІ-М5 (МАНІ: розраховано для СгзНа?ЕзМ2Оз, 437,20; знайдено 437,2.
ПРИКЛАД 169: 2,2-диметил-М-(трано-1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піперидин-3-іл)-3- ((3З-«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід ї: ї:
СЕ М СЕ М
Ех " о | хх " о лету йо
М о М М о М т
Н н : не сн, не сн, Х х «У
М--М М--М х х
СН», сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ОДЕРЖАННЯ 75, використовуючи трансо-1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піперидин-3-амін (15 мг, 0,077 ммоль, 1 екв.) замість трет-бутил 4-аміно-3-фенілпіперидин-1-карбоксилату. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (12 мг, 28 95). ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СгіНгвЕзМ5О?», 440,22; знайдено 440,1.
ПРИКЛАД 170: трано-3-(2-метилпіридин-3-іл)піперидин-4-іл 2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропаноат
СЕ СЕ хх " о МН | сх з о МН лоту й
М о о М о о т не сн, | сх сн, не сн, / ж сн, р др і
СТАДІЯ А: трет-бутил 3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-оксопіперидин-1-карбоксилат
Вос
М о хх сн,
ЩІ
Суміш І1-ВиОМа (5,79 г, 60,2 ммоль) та РаА(ОАс)2 (901 мг, 4,02 ммоль) у ТГФ (80 мл) перемішували при 15 "С впродовж 15 хвилин. Додавали три-трет-бутилфосфін (10 95 у толуолі, 16,25 г, 8,03 ммоль), З3-бром-2-метил-піридин (7,60 г, 44,2 ммоль) та трет-бутил 4- оксопіперидин-1-карбоксилат (8,00 г, 40,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 45 "С впродовж ночі у атмосфері аргону. Реакційну суміш далі розбавляли за допомогою ЕОАс та промивали водою. Органічний шар сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання сирого продукту. Сирий продукт очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (60 г колонка), елююючи градієнтом 0-5090 ЕТОАс у петролейному ефірі, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтого масла (4,3 г, 37 95). Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для
СтвНа2М2Оз, 291,17; знайдено 291,2.
СТАДІЯ В: транс-трет-бутил 4-гідрокси-3-(2-метилпіридин-3-іл)/піперидин-1-карбоксилат
Вос Вос "7 г но" но : хх сн, с сн,
М фе і
До розчину трет-бутил 3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (100 мг, 0,344 ммоль) у МеОнН (2 мл) додавали Мавна» (39,1 мг, 1,03 ммоль) при 20 "С. Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі та потім обробляли водою (100 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (З х 50 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг50О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання сирого продукту. Сирий продукт очищували шляхом препаративної ТШХ, елююючи за допомогою суміші ДХМ/метанол (15:1), що приводило до одержання заголовної сполуки (58 мг, 4995) у вигляді білої твердої речовини (8595 чистота). Е5БІ-М5 ІМ-АНІ: розраховано для
СівНгаМ2Оз, 293,19; знайдено 293,0.
СТАДІЯ С. транс-трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-(3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропаноїл)окси)-3-(2-метилпіридин-3-іл)піперидин-1-карбоксилат
СЕ Вос СЕ Вос й: 7 о м | ех з о м 7 де є 2 хх
М о о М о о т
Но он» У сн, НУЄ сн, ж сн.
ЩІ СГ і
Суміш транс-трет-бутил 4-гідрокси-3-(2-метилпіридин-3-іл)упіперидин-1-карбоксилату (50,0 мг, 0,171 ммоль), 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанової кислоти (49,5 мг, 0,188 ммоль), ДМАП (10,4 мг, 0,085 мкмоль) та ОСС (52,9 мг, 0,257 ммоль) у ДХМ (1 мл)
перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Цю суміш фільтрували та фільтрат очищували шляхом препаративної ТШХ, елююючи за допомогою суміші ЕАс/петролейний ефір (1:1), що приводило до одержання заголовної сполуки (65 мг, 66 95) у вигляді білої твердої речовини (93 95 чистота). Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для С27НзаЕзМзО5, 538,25; знайдено 538,6.
СТАДІЯ р: транс-3-(2-метилпіридин-3-іл)піперидин-4-іл 2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропаноат
До розчину транс-трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-"-трифторметил)-2- піридил)окси)пропаноїл)окси-3-(2-метил-З-піридил)піперидин-1-карбоксилату (65,0 мг, 0,121 ммоль) у ДХМ (0,5 мл) додавали ТФОК (275,7 мг, 2,42 ммоль) при 20 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години та потім додавали водний МагбОз для підвищення рН до 10. Органічний шар відділяли, концентрували при зниженому тиску, та очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Рпепотепех Сетіпі 10 мкм, 25 мм ІО х 150 мм колонка), елююючи градієнтом 30-60 96 АСМ у воді (що містить 0,05 95 гідроксиду амонію), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (17,4 мг, 33 95). "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 0,99 (5, З Н), 1,04 (5, З Н), 1,53 - 1,57 (т, 1 Н), 2,08 - 2,20 (т, 1 Н), 2,58 - 2,72 (т, 4 Н), 2,81 (19, У 2 12,7,2,4 Гц, 1 Н), 3,05 - 3,26 (т, З Н), 4,19 (5, 2 Н), 5,00 - 5,14 (т, 1н),6,98(14,9-81,5,2 Гц, 2 Н), 7,45:(Бга, у - 7,9 Гц, 1 Н), 7,82 (Бга, у - 7,5 Гц, 1 Н), 8,15- 8,32 (т, 2 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для Сг2НовЕзМзОз, 438,20; знайдено 438,4.
ПРИКЛАД 171: транс-3-фенілпіперидин-4-іл. 2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)пропаноат
СЕ, СЕ, ря Кк У - Кк
М о о М о о : не сн, не сн, І і
СТАДІЯ А: трет-бутил 4-оксо-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат
Вос
М о
До розчину 1-ВиОМа (7,24 г, 75,3 ммоль) у ТГФ (100 мл) додавали Ра(ОАс)» (1,13 г, 5,02 ммоль) у атмосфері азоту при 25 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 15 хвилин. Далі
Зо додавали трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилат (10,0 г, 50,2 ммоль), бромбензол (8,67 г, 55,2 ммоль) та три-трет-бутилфосфін (10 95 у толуолі, 20,31 г, 10,04 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 45 "С та перемішували при 45 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розподіляли між
ЕКОАсС та насиченим водним розчином Мансо. Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Отриманий сирий продукт очищували за допомогою силікагелевої колонкової хроматографії, елююючи петролейним ефіром та Е(ОАс, що приводило до одержання заголовної сполуки (2,8 г, 1895) у вигляді жовтої твердої речовини (90 95 чистота). Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
СівНа1 МО», 276,15; знайдено (М-1І-Ви), 220,1.
СТАДІЯ В: транс-трет-бутил 4-гідрокси-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат
Вос Вос
Ї г Ї но" но : і
До суміші трет-бутил 4-оксо-3-фенілпіперидин-1-карбоксилату (200 мг, 0,726 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали МавВна (55,0 мг, 1,45 ммоль) при 0 "С у атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 години та потім гасили додаванням води при 0 "С та екстрагували за допомогою ЕІОАСс. Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт очищували шляхом препаративної ТШХ, елююючи сумішшю петролейний ефір/ЕТАс (31), що приводило до одержання заголовної сполуки (120 мг, 57 95) у вигляді білої твердої речовини (96 95 чистота). Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНгзМОз», 278,17; знайдено |М-І-Ви|, 2221.
СТАДІЯ С. транс-трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-(3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропаноїл)окси)-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат
СЕ Вос СЕ Вос р Кк м ле Як
М о о М о о т не сн, нс сн, і
До суміші 2,2-диметил-3-((3-«-трифторметил)піридин-2-іл)/окси)пропанової кислоти (136,7 мг, 0,519 ммоль) та транс-трет-бутил 4-гідрокси-3-феніл-піперидин-1-карбоксилату (120 мг, 0,433 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали ДМАП (26,4 мг, 0,216 ммоль) та ОСС (133,9 мг, 0,649 ммоль) при 25"С у атмосфері азоту. Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі та потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт очищували за допомогою силікагелевої колонкової хроматографії, елююючи петролейним ефіром та ЕІОАсС, що приводило до одержання заголовної сполуки (100 мг, 41 9о) у вигляді безбарвного масла (9295 чистота). Е5БІ-М5 (М-Ма|" розраховано для С27НззЕзМ2Озв, 545,22; знайдено 545,1.
СТАДІЯ 0: трано-3-фенілпіперидин-4-іл 2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)пропаноат
До розчину транс-трет-бутил 4-(2,2-диметил-3-((3-"-трифторметил)-2- піридил)окси)пропаноїл)окси-3-феніл-піперидин-1-карбоксилату (100 мг, 0,176 ммоль) у ДХМ (15
Зо мл) краплинний способом при 0 "С додавали ТФОК (10,04 г, 88,03 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 2 годин та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили за допомогою водн. МансСОз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Рпепотепех Сетіпі 10 мкм, 25 мм ІЮ х 150 мм колонка), елююючи градієнтом 54-84 95 АСМ у воді (що містить 0,05 9о гідроксиду амонію), що приводило до одержання заголовної сполуки (27,9 мг, 36 95) у вигляді безбарвного масла (97 95 чистота).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 0,94 (5, З Н), 1,02 (5, З Н), 1,43 - 1,55 (т, 1 Н), 2,02 - 2,12 (т, 1
Н), 2,71 - 2,88 (т, З Н), 3,02 - 3,18 (т, 2 Н), 4,08 - 4,25 (т, 2 Н), 5,08 (4, У - 10,7, 4,6 Гу, 1 Н), 7,04 -712(т,2 Н), 7,14 - 7,23 (т, 4 Н), 7,95 (да, У - 7,5,1,1 Гц, 1 Н), 8,31 (да,9У -4,68,1,1 Гц, 1 МН);
ЕБІ-М5 |М-АНІ" розраховано для Сг2Нао5ЕзМ2Оз, 423,19; знайдено 423,2.
ПРИКЛАД 172: М,2,2-триметил-М-(транс /-3-(2-метилпіридин-3-іл)піперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамід
СЕ СЕ
Сх " о МН | сх " о МН
М о ї М о ї :
Ніс СН сн, с ло НЄ СН» сн, хх сн,
М | М і
СТАДІЯ А: (Е)-трет-бутил 4-(гідроксиїміно)-3-(2-метилпіридин-3-іл)-піперидин-1-карбоксилат
Вос
М
На тм ж сн,
ЩІ
До розчину трет-бутил 3-(2-метил-З-піридил)-4-оксо-піперидин-1-карбоксилату (3,00 г, 10,3 ммоль) у ЕЮН (30 мл) додавали МН2ОН.НСІ (1,08 г, 15,5 ммоль) та Маодс (1,70 г, 20,7 ммоль).
Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім розводили водою та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар сушили над безводним
Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки (3,5 г, 9995), яку використовували без додаткового очищення (90 95 чистота). ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СівНгзМзОз, 306,18; знайдено 306,0.
СТАДІЯ В: трет-бутил транс-4-аміно-3-(2-метилпіридин-3-іл)/піперидин-1-карбоксилат
Вос Вос
М Сг ни нм : хх сн, с сн, др ГГ і
До розчину (Е)-трет-бутил 4-(гідроксиіміно)-3-(2-метилпіридин-З3-іл)/піперидин-1-карбоксилату (1,30 г, 4,26 ммоль) у ЕЮН (10 мл) додавали нікель Ренея (186 мг) при 20 "С. Цю суспензію дегазували у вакуумі та барботували три рази за допомогою Н». Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі у атмосфері Нге (50 псі). Цю суспензію фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової рлеш-хроматографії (10 г колонка), елююючи градієнтом 0-8 90 метанолу у ДХМ, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (208 мг, 17 96). ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
СтівНо5МзО», 292,20; знайдено 292,0.
СТАДІЯ С: трет-бутил трансо-4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3-(2-метилпіридин-3-іл)піперидин-1-карбоксилат
Вос Вос й Кк М р Як
М о М М о М т н н І
Нас ен» сх СН, НУЄ сн, хх сн,
Й С і
Суміш трет-бутил транс-4-аміно-3-(2-метилпіридин-3-іл/упіперидин-1-карбоксилату (100 мг, 0,343 ммоль), 2,2-диметил-3-(3-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанової кислоти (99,4 мг, 0,377 ммоль), НАТИ (156,6 мг, 0,412 ммоль) та ОІРЕА (133,1 мг, 1,03 ммоль) у ДМФА (1 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс та промивали водою. Органічний шар сушили над безводним Маг»50Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт очищували шляхом препаративної ТШХ, елююючи сумішшю петролейний ефір/ЕІАс (1:1), що приводило до одержання заголовної сполуки (70 мг, 33 95) у вигляді білої твердої речовини (87 95 чистота).
ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для С27Нз5ЕзМаОхя, 537,27; знайдено 537,6.
СТАДІЯ р: трет-бутил транс-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-(М,2,2-триметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамідо)піперидин-1-карбоксилат
Вос Вос й Як У р лк
М о Ї М о Ї Н
Нас СН, сн, У сн, Не сн, сн, ж сн,
Й СА і
До розчину трет-бутил трансо-4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-3-(2-метилпіридин-З3-іл)іпіперидин-1-карбоксилату (30,0 мг, 55,9 мкмоль) у
ТГФ (1 мл) додавали Ман (60 мас. 95, 22,4 мг, 559 мкмоль) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С впродовж 15 хвилин, додавали Меї (79,4 мг, 559 мкмоль), та реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакцію далі гасили водою та реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар сушили над Ма»50Оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт очищували шляхом препаративної ТШХ, елююючи сумішшю петролейний ефір/ЕІЮАс (1:1), що приводило до одержання заголовної сполуки (35 мг, 85 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини (75 9о чистота). Е5І-М5 (МАНІ: розраховано для СгвНз7ЕзМаО», 551,28; знайдено 551,1.
СТАДІЯ Е: М,2,2-триметил-М-(транс -3-(2-метилпіридин-3-іл)/піперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
До розчину трет-бутил трансо-3-(2-метилпіридин-3-іл)-4-(М,2,2-триметил-3-((3-
Зо (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамідо)піперидин-1-карбоксилату (35 мг, 48 мкмоль, 75 95 чистота) У ДХМ (1 мл) додавали ТФОК (72,5 мг, 635 мкмоль) при 20 "С. Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 1 (години та потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Рпепотепех Сетіпі 10 мкм, 25 мм ІЮ х 150 мм колонка), елююючи градієнтом 30-50 95 АСМ у воді (що містить 0,05 95 гідроксиду амонію), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (5,4 мг, 19 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 1,02 - 1,12 (т, З Н), 1,15 - 1,25 (т, З Н), 1,65 - 1,89 (т, 2 Н), 2,42 - 2,56 (т, 1 Н), 2,62 (5, З Н), 2,75 - 2,95 (т, 4 Н), 3,05 - 3,27 (т, З Н), 4,29 - 4,43 (т, 2 Н), 4,96 - 5,10 (т, 1 Н), 7,03 - 7,10 (т, 1 Н), 7,16 (да, 9) - 7,5, 5,1 Гц, 1 Н), 7,53 - 7,63 (т, 1 Н), 7,91 - 8,01 (т, 1 Н), 8,21 (да, 9-51, 1,5 Гц, 1 Н), 8,31 (аа, 9 - 5,2, 1,0 Гц, 1 НМ); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
СгзНооЕзМаО», 451,23; знайдено 451,2.
ПРИКЛАД 173: (5)-2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|2.4|гептан- 7-іл)-3-((3-
(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід сн,
СЕ, / й о Ф с Як м
М о М
Н не сн,
СТАДІЯ А: (5)-М-(5-бензил-5-азаспіро|2.4|гептан-7-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід д Се, о М с.
КУ | Як У
М о М
Н не сн,
Суміш 2,2-диметил-3-((3-"трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанової кислоти (0,080 г, 0,30 ммоль), (5)-о-бензил-5-азаспіро(2.4І1гептан-7-аміну (0,061 г, 0,30 ммоль), НАТИ (0,116 г, 0,304 ммоль) та ОІРЕА (0,159 мл, 0,912 мл) у ДМФА (З мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕОАСс.
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Мао5зО»., фільтрували та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовтого масла (0,136 г, сумарний кількісний вихід), яке використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 ІМ-АНІ" розраховано для СгаНгвЕзМзО», 448,22; знайдено 448,4.
СТАДІЯ В: (5)-2,2-диметил-М-(5-азаспіро|2.4|гептан-7-іл)-3-(3-«"«трифтор-метил)-піридин-2- іл)уокси)пропанамід д СЕ, о МН
КУ | Як У
М о М ї
Н не сн,
Колбу, що містить суміш (5)-М-(5-бензил-5-азаспіро(2.4)гептан-7-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанаміду (0,136 г, 0,304 ммоль) та дигідроксипаладію на вугіллі (20 мас. Фо, 0,021 г, 0,030 ммоль) у ТГФ (20 мл) та етанолі (20 мл), відкачували та знову заповнювали газоподібним воднем три рази. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері водню (балон) впродовж 64 годин. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді жовто- коричневої плівки (0,109 г, сумарний кількісний вихід), яку використовували без додаткового
Зо очищення. ЕЗІ-М5 (М--НІ" розраховано для С17Нгг2ЕзМзО», 358,17; знайдено 358,3.
СТАДІЯ С. (5)-2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|2.4)гептан-7-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
Жовто-коричневий розчин (5)-2,2-диметил-М-(5-азаспіро(|2.4|гептан-7-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанаміду (0,109 г, 0,304 ммоль) та формальдегіду (37 95, 0,047 мл, 0,60 ммоль) у метанолі (З мл) обробляли за допомогою ціаноборгідриду натрію (37,8 мг, 0,602 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання
ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (74,9 мг, 51 95). "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б ррт 0,60 - 0,93 (т, 4 Н), 1,32 (арра, у - 5,0 Гц, 6 Н), 2,98 (5, З Н), 3,19 - 3,30 (т, 2 Н), 3,57 -3,78(т, 2 Н), 4,20 (рга, у - 7,8 Гц, 1 Н), 4,43 (5,2 Н), 7,10 (5, 1 Н), 7,93 - 8,05 (т, 1 Н), 8,26
- 8,40 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для СівНогаЕзМзО», 372,18; знайдено 372,3.
ПРИКЛАД 174: 2,2-диметил-М-(4-метил-4-азаспіро|(2.5|октан-7-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о сн "т | св, о м"
ЗК
М о М
Н в не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 173, використовуючи 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (0,097 г, 0,35 ммоль) та 4-бензил-4-азаспіро(2.5|октан-/-амін (0,075 г, 0,35 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанової кислоти та (5)-5-бензил-5-азаспіро|2.4|гептан-7- аміну. Після зняття М-бензильного захисту з М-(4-бензил-4-азаспіро|2.5|октан-7-іл)-2,2-диметил- 3-(3-(«трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанаміду, відновне метилювання 2,2-диметил-М-(4- азаспіро(2.5|октан- 7-іл)-3-((3-«"«трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду (134 мг, 0,347 ммоль, 1 екв.) приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (28,8 мг, 16 Ус). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 0,81 -0,91 (т, 1 Н), 0,94-1,02 (т, 1 Н), 1,17 (5,6 Н), 1,31 (4,9У-0,8 Гц, З Н), 1,93 - 2,10 (т, 2 Н), 2,84 - 2,89 (т, 1 Н), 2,92 -3,05(т,2 Н), 3,46 (5, З Н), 4,03 - 4,18 (т, 1 Н), 4,38 - 4,54 (т, 2 Н), 7,01 - 7,10 (т, 1 Н), 7,27 - 7,39 (т, 1 Н), 7,61 - 7,70 (т, 1 Н), 8,07 - 8,15 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СіоНаовЕзМзОз, 402,19; знайдено 4024.
ПРИКЛАД 175: 2,2-диметил-М-(4-метил-4-азаспіро|(2.5|октан-7-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
Фо о м
ЗК
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 173, використовуючи 4-бензил-4-азаспіро(2.5|октан-/-амін (0,075 г, 0,35 ммоль) замість (5)-5-бензил-5- азаспіро(2.4)гептан-7-аміну. Після зняття М-бензильного захисту 3 /М-(4-бензил-4- азаспіро(2.5|октан-7-іл)-2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанаміду, відновне метилювання 2,2-диметил-М-(4-азаспіро|(2.5|октан-7-іл)-3-(3-«"«трифторметил)піридин-2-
Зо іл)уокси)пропанаміду (129 мг, 0,347 ммоль, 1 екв.) приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (37,9 мг, 22 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОВр) б ррт 0,75 - 1,43 (т, 1 Н), 1,91 (арра,уУ-2,7 Гц, 6 Н), 1,95 - 2,12 (т, 2 Н), 2,29 - 2,46 (т, 1 Н), 3,00 (г 5, З Н), 3,28 - 3,33 (т, 1 Н), 4,04 - 4,19 (т, 1 Н), 4,43 (5, 2 Н), 7,02 - 7,14 (т, 1 Н), 7,92 - 8,03 (т, 1
Н), 8,29 - 8,41 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для СіоНавЕзМзО», 386,20; знайдено 386 4.
ПРИКЛАД 176: М-(2Н8,48)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід , с СЕ, о м сн, т М п,
М о М сн, не сн,
СТАДІЯ А: трет-бутил (2К,4кК)-4-(2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-2-метилпіперидин-1-карбоксилат
Вос ря Як У ,,
М о М сн,
Н не сн,
До суспензії 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти (1,00 г, 3,80 ммоль) у ДХМ (38,0 ммоль) додавали ОІРЕА (1,99 мл, 11,4 ммоль) та 2-хлор-1- метилпіридиніум йодид (1,94 г, 7,60 ммоль). Помаранчеву реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин та додавали трет-бутил (2К,4К)-4-аміно-2- метилпіперидин-1-карбоксилат (0,977 г, 4,56 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин та потім промивали водою (2 х 30 мл) та сольовим розчином. Органічну фазу збирали, сушили над сульфатом натрію та концентрували, що забезпечувало одержання помаранчевого масла. Це масло очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (120 г колонка), елююючи градієнтом 0-70 96 ЕТОАс у ДХМ. Фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді густого безбарвного масла (1,56 г, 89 95). ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для Сг2НзгЕзМзО», 460,24; знайдено 460,5.
СТАДІЯ В: 2,2-диметил-М-(28,4НА)-2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-«-трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід
СЕ, рт шо КИ т,
М о М сн,
Н не сн,
До розчину трет-бутил (2К,4кК)-4-(2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (1,56 г, 3,39 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали НС (4 М у діоксані, 5,09 мл, 20,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин та потім концентрували досуха, що приводило до одержання НСІ солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,34 г, кількісний вихід). ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для С17НгаЕзМзО», 360,19; знайдено 360,3.
СТАДІЯ С: М-(2Н8,48)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-(3-«трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід
У 250-мілілітровій круглодонній колбі, прозорий розчин /2,2-диметил-М-(2А,48)-2- метилпіперидин-4-іл)-3-((3-« трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанаміду гідрохлориду (1,34 г,
Зо 3,39 ммоль) та формальдегіду (37 бо, 1,308 мл, 16,93 ммоль) у метанолі (30 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин. Ціаноборгідрид натрію (0,425 г, 6,77 ммоль) додавали частинами впродовж 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 90 хвилин та потім концентрували. Отриманий залишок очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (80 г), елююючи градієнтом 10-40 956 метанолу у 3:22 суміші ЕОАс та ДХМ. Фракції, що містять продукт, випарювали, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді прозорого масла (0,892 г, 71 96). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 1,07 - 1,13 (т, З Н), 1,20 - 1,33 (т, 7 Н), 1,49 - 1,62 (т, 1 Н), 1,75 - 1,84 (т, 2 Н), 2,00 - 2,13 (т, 1 Н), 2,20 (й, ) - 12,4,2,5 Гц, 1 Н), 2,25 - 2,30 (т, З Н), 2,85 - 2,96 (т, 1 Н), 3,67 - 3,83 (т, 1 Н), 4,42 (в, 2 Н), 6,97 - 7,18 (т, 1 Н), 7,98 (давд, 9 - 7,5, 1,9, 0,8 Гц, 1 Н), 8,26 - 8,41 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (М.-АНІ" розраховано для СівНаовЕзМзО», 374,21; знайдено 374 4.
ПРИКЛАД 177: М-(28,45)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід й Як я
М о М сн,
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 176, використовуючи трет-бутил (2К,45)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (0,977 г, 4,56 ммоль, 1,2 екв.) замість трет-бутил (28,48)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату. Після зняття М-Вос захисту З трет-бутил (2К,45)-4-(2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-2-метилпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання 2,2-диметил-М- (28,45)-2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду гідрохлориду (1,29 г, 3,26 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді прозорого масла (0,541 г, 44,5 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 0,90 (й, 9 - 6,4 Гц, З Н), 1,21 (5,6 Н), 1,32 - 1,42 (т, 1 Н), 1,47 - 1,65 (т, З Н), 2,12 (5, З Н), 2,23 (дад, У - 11,0, 8,0, 3,6 Гц, 1 Н), 2,36 - 2,48 (т, 2 Н), 3,74 - 3,88 (т, 1 Н), 4,32 -4,45(т,2Н), 6,99 (рга,у 6,7 Гу, 1 Н), 7,16 (да, 9) - 7,4, 5,0 Гц, 1Н), 7,98 - 8,15 (т, 1 Н), 8,42 (а, У - 3,9 Гц, 1 Н); ЕБ5І-М5 МАНІ" розраховано для СівНавЕзМзО», 374,21; знайдено 374,4.
ПРИКЛАД 178: М-(25,45)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід ря Як
М о М сн,
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 176, використовуючи трет-бутил (25,45)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (0,977 г, 4,56 ммоль, 1,2 екв.).
Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил (25,45)-4-(2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-2-метилпіперидин-1-карбоксилату, відновне метилювання 2,2-диметил-М- (25,45)-2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-«'трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанаміду гідрохлориду (1,68 г, 4,24 ммоль, 1 екв.) забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді прозорого масла (0,839 г, 52,9 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б рріт 0,96 (д,9У -6,1 Гц, З Н), 1,08 - 1,24 (т, 7 Н), 1,37 - 1,51 (т, 1 Н), 1,53 - 1,62 (т, 2 Н), 1,81 (дда9,9У -11,0,6,0,2,1 Гц, 1 Н), 1,94 (19,9 12,1, 2,0 Гу, 1 Н), 2,11 (5, З Н), 2,67 - 2,80 (т, 1 Н), 3,57 (ад, У - 11,68, 7,8,41 Гц, 1
Н), 435(5,2Н), 7,15(да94,9У 2: 7,4,5,2 Гц, 1 Н), 7,24 (бга, у - 7,9 Гц, 1 Н), 8,00 - 8,14 (т, 1 Н), 8,42
Зо (а, У - 4,8 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 (МАНІ розраховано для СівНовЕзМзО», 374,21; знайдено 374,4.
ПРИКЛАД 179: М-(2Н8,48)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о сн й Як У т,
М о М сн,
Н не сн,
СТАДІЯ А: трет-бутил (2к,4К)-4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметокси)-піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-2-метилпіперидин-1-карбоксилат о Вос й Як м ,,
М о М сн,
Н не сн,
Жовтий розчин 2,2-диметил-3-((3-«трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанової кислоти (1,00 г, 3,58 ммоль), трет-бутил (2К,4К)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (0,768 г, 3,58 ммоль), НАТО (1,362 г, 3,58 ммоль) та СІРЕА (1,87 мл, 10,7 ммоль) у ДМФА (12 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 64 годин. Реакційну суміш обробляли водою та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (1,70 г, сумарний кількісний вихід), яке використовували без додаткового очищення. Е5БІ-М5 (М-А-НІ" розраховано для Сг2НзгЕзМзО5, 476,24; знайдено 476,5.
СТАДІЯ В: 2,2-диметил-М-(28,4Н8)-2-метилпіперидин-4-іл)-3-(3-«трифторметокси)-піридин-2- іл)уокси)пропанамід о - ХХ є" а,
М о М сн,
Н не сн,
Розчин трет-бутил (2К,4К)-4-(2,2-диметил-3-((3-«трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (1,70 г, 3,58 ммоль) у діоксані (6 мл) обробляли за допомогою НСІ (4 М у діоксані, 3,58 мл, 14,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж З годин та потім концентрували досуха, що приводило до одержання НС солі заголовної сполуки у вигляді світло-коричневого сиропу (1,47 г, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. Е5ЗІ-М5 МАНІ" розраховано для С17Н24ЕзМзОз, 376,18; знайдено 376,3.
СТАДІЯ с: М-(2А48)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід
Коричневий розчин 2,2-диметил-М-(2Н8,4Н8)-2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанаміду (1,47 г, 3,р,58 ммоль) та формальдегіду (37 95, 0,548 мл, 7,09 ммоль) у метанолі (3 мл) обробляли за допомогою натрію ціаноборгідриду (1 М, 7,09 мл, 7,09 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання
Зо заголовної сполуки у вигляді світло-коричневої плівки (78,7 мг, 5,6 95). "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б ррітт 1,10 (а, 9 - 6,3 Гц, З Н), 1,28 (т, 7 Н), 1,47 - 1,64 (т, 1 Н), 1,70 - 1,85 (т, 2 Н), 2,00 -2,12 (т, 1 Н), 2,14- 2,22 (т, 1 Н), 2,27 (5, З Н), 2,682 - 2,97 (т, 1 Н), 3,68 - 3,86 (т, 1 Н), 4,39 (5,2
Н, 7,02 (аа, 9 - 7,8, 5,0 Гц, 1 Н), 7,57 - 7,71 (т, 1 Н), 7,99 - 8,15 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНовЕзМзОз, 390,20; знайдено 390,5.
ПРИКЛАД 180: М-(транс-1,4-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о , 4 Зв Ди св о к | ХХ М--еНн, к | ХХ й М--сн,
М о М М о М
Н Н не сн, і нс сн,
СТАДІЯ А: трет-бутил трано-3-(2,2-диметил-3-((3-«-трифторметокси)-піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-4-метилпіролідин-1-карбоксилат
ДИ ов от Ди св о се | хх МотВос с | хх м М--Вос
М о М М о М
Н Н не сн, не сн,
До розчину 2,2-диметил-3-((3-«трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти (84 мг, 0,300 ммоль) та НАТИ (114 мг, 0,300 ммоль) у ДМФА (1498 мкл) додавали ОІРЕА (157 мкл, 0,899 ммоль). Цей розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин та потім додавали трет-бутил транс-3-аміно-4-метилпіролідин-1-карбоксилат (60 мг, 0,300 ммоль).
Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 12 годин.
Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (90 мг, 65 б).
СТАДІЯ В: транс-2,2-диметил-М-(4-метилпіролідин-3-іл)-3-((3З-«-трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід о , о
ФУ тс, о 7 те, о хх МН | хх МН
М о М М о М
Н Н не сн, не сн,
Розчин трет-бутил тране-3-(2,2-диметил-3-((3-« трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамідо)-4-метилпіролідин-ї-карб ! лзату (90 мг, 0,195 ммоль) у ДХМ (2 мл) та
ТФОК (1 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години. Розчинник видаляли, що приводило до одержання блідого масла, яке сушили у високому вакуумі, що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки (93 мг, 0,196 ммоль).
СТАДІЯ С: транос-М-(1,4-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-«трифтор-метокси)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід
Суміш транс-2,2-диметил-М-(4-метилпіролідин-3-іл)-3-((3-« трифторметокси)-піридин-2- іл)уокси)упропанаміду ТФОК солі (93 мг, 0,196 ммоль), параформальдегіду (17,62 мг, 0,587 ммоль), натрію триацетоксиборгідриду (166 мг, 0,783 ммоль) та БІРЕА (137 мкл, 0,783 ммоль) у
ДХМ (1956 мкл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (10 мл) та насиченого водного розчину МанНсСоОз 10 (мл) та перемішували енергійно впродовж 1 години. Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином та очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання
ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (26 мг, 27 95). "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б ррт 1,16 (а, - 6,8 Гу, З Н), 1,34 (5, 6 Н), 2,55 (дд, у - 10,8, 7,1 Гц, 1 Н), 2,94 (5, З Н), 3,42 - 3,63 (т,2 Н), 3,65 - 3,83 (т, 1 Н), 3,89 - 4,05 (т, 1 Н), 4,36 - 4,48 (т, 2 Н), 7,06 (аа, У - 7,8,
Зо 5,0 Гц, 1 Н), 7,65 - 7,75 (т, 1 Н), 8,13 (ай, У - 4,9, 1,6 Гц, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
С17На«ЕзМзОз, 376,18; знайдено 376,1.
ПРИКЛАД 181: 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(транс-1,4-диметил-піролідин-3З-іл)-2,2- диметилпропанамід н.с,, нс й о т 6 о
С, | Як Ден вх | Як С
М о М М о М
Н Н дБ не сн, не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 180, використовуючи 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (0,070 г, 0,30 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-3-((3-«трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти. Після зняття
М-Вос захисту З трет-бутил трано-3-(3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропанамідо)-4-метилпіролідин-1-карбоксилату та відновного метилювання транс-3-((3- циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(4-метилпіролідин-З-ілиупропанаміду ТФОК с«солі (46,5 мг, 0,108 ммоль, 1 екв.), продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (19 мг, 40 96). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 0,62 -0,75 (т, 2 Н), 0,90 - 1,01 (т, 2 Н), 1,12 (а, 9 - 6,8
Гц, З Н), 1,36 (арра, 7-0, Гц, 6 Н), 2,03 (Н, У - 8,5, 5,3 Гц, 1 Н), 2,46 - 2,58 (т, 1 Н), 2,92 (5,4 Н), 3,39 - 3,61 (т, 2 Н), 3,65 - 3,80 (т, 1 Н), 3,92 - 4,02 (т, 1 Н), 4,35(4,9-1,4 Гц, 2 Н), 6,67 (аа, у - 7,5, 5,2 Гц, 1 Н), 7,23 - 7,30 (т, 1 Н), 7,91 (аа, 9) - 5,0, 1,8 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для СіоНгоМзО», 332,23; знайдено 332,1.
ПРИКЛАД 182: М-(транс-1,4-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід д сн, о нс, д сн, о не
Фе Як Де Фе Як ге
М о М М о М
Н Н в не сн, і не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 180, використовуючи 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)іокси)пропанову кислоту (0,063 г, 0,30 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметокси)піридин-2-іл)окси)-пропанової кислоти. Після зняття М-Вос захисту з трет-бутил транс-3-(2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-4- метилпіролідин-1-карбоксилату (та відновного метилювання транс-2,2-диметил-3-((3- метилпіридин-2-іл)окси)-М-(4-метилпіролідин-3-іл)упропанаміду ТФОК солі (93 мг, 0,229 ммоль, 1 екв.), продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання
ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (22 мг, 23 Ус). "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б ррт 1,13 (а, 9) - 6,8 Гу, З Н), 1,34 (5, 6 Н), 2,19 (5, З Н), 2,52 (дд, У - 10,6, 7,3 Гц, 1 Н), 2,92 (т, 4 Н), 3,41 - 3,63 (т, 2 Н), 3,64 - 3,79 (т, 1 Н), 3,90 - 4,05 (т, 1 Н), 428-440 (т, 2 Н), 6,88 (аа, 9 - 7,2, 5,0 Гц, 1 Н), 7,45 - 7,54 (т, 1 Н), 7,95 (дда, У - 5,1, 1,9, 0,6 Гц, 1 Н); ЕБІ-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для С17Нг7МзО», 306,22; знайдено 306,1.
ПРИКЛАД 183: 3-((3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-М-(транс-1,4-диметил-піролідин-3-іл)-2,2- диметилпропанамід не д сн, ос
АЖ
М о М
Н не сн, і не д сн, о п | хх буть
М о М
Н не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 180, використовуючи 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (0,067 г, 0,30 ммоль, 1 екв.) замість 2,2-диметил-3-((3-«трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти. Після зняття
М-Вос захисту З трет-бутил трансо-3-(3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропанамідо)-4-метилпіролідин-1-карбоксилату та відновного метилювання транс-3- ((3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(4-метилпіролідин-З-іл)упропанаміду ТФОК солі (98 мг, 0,234 ммоль, 1 екв.), продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (45 мг, 44 у6). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 1,13 (й, ) - 6,8 Гц, З Н), 1,33 (5,6 Н), 212-226 (т, 6 Н), 2,51 (ад, У - 10,7, 7,1 Гц, 1 Н), 2,91 (т, 4 Н), 3,40 - 3,59 (т, 2 Н), 3,60 - 3,78 (т, 1 Н), 3,91 - 4,02 (т, 1 Н), 4,23 - 4,34 (т, 2 Н), 7,36 (аа, У - 1,5, 066 Гц, 1 Н), 7,75 (ад, У - 1,6, 0,68 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5
ІЇМ-АНІ" розраховано для СівНгоМзО», 320,23; знайдено 320,2.
ПРИКЛАД 184: трансо-М-(1-(ціанометил)-3-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о, с Кк
М о М : н І не сн, сн. о,
С М жу с Кк М
М о М
Н не сн, сн,
До 500-мілілітрової колби, завантаженої гідрохлоридом 2,2-диметил-М-(З-метилпіперидин-4- іл)-3-((3-(трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанаміду (13,4 г, 25,5 ммоль) у МеОнН (100 мл), додавали формальдегід (37 мас. 95, 3,97 мл, 50,9 ммоль) при кімнатній температурі. Далі краплинним способом додавали ціаноборгідрид натрію (3,20 г, 50,9 ммоль) впродовж 7 хвилин при кімнатній температурі Цю суміш перемішували впродовж З днів при 23 "С та потім концентрували у роторному випарнику, що забезпечувало одержання сирого продукту (20,5 г) у вигляді густої білої суспензії. Сирий матеріал розводили за допомогою насиченого МансСоз (100 мл) та екстрагували за допомогою ЕТОАс (100 мл). Воду (50 мл) додавали для сприяння розчиненню солей. Шари розділяли та водну фазу промивали за допомогою ЕІЮАс (100 мл).
Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували, промивали за допомогою ЕІОАСс, та концентрували у роторному випарнику. Сирий продукт розчиняли у ЕАс (12 мл) та очищували за допомогою автоматизованої силікагелевої колонкової флеш-хроматографії (220 г колонка), елююючи градієнтом 0-20 95 метанолу у ЕЮАс.
Перші фракції об'єднували, концентрували та сушили при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (481,9 мг, 4,6 95) разом з більшою кількістю трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іллуокси)упропанаміду (Приклад 13). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 0,87 (94,9 -6,5 Гц, З Н), 1,31 (арра, У - 1,2 Гц, 6 Н), 1,59 (да, У - 12,3,4,1 Гц, 1 Н), 1,71 - 1,89 (т, 2 Н), 1,97 - 2,11 (т, 1 Н), 2,34 (4, У - 12,0, 2,8 Гу, 1 Н), 2,80 - 2,94 (т, 2 Н), 3,38 - 3,52 (т, 1 Н), 3,63(5,2Н),441(а4,9-1,3Гц,2 Н), 7,02 (ад, У - 7,9, 4,9 Гц, 1 Н), 7,31 (бга, У - 8,68 Гц, 1 Н), 7,65 (ддиїп, У - 7,9, 1,4 Гц, 1 Н), 8,10 (аа, 0) - 5,0, 1,8 Гц, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
СтеНа5ЕзМаОз, 415,20; знайдено 415,1.
ПРИКЛАД 185: 3-((3--(хлордифторметокси)піридин-2-іл)окси)-М-((35,45)-1,3- диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметилпропанамід
Е це ще Кк
М о М : н І
НУЄ сн, сн,
Заголовну сполуку виділяли у процесі очищення М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2- диметил-3-((3--трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)-пропанаміду (ПРИКЛАД 107) шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В) як мінорну домішку. Фракції що елююються пізніше, об'єднували, концентрували та сушили при зниженому тиску, що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини (3,9 мг). Джерело групи - 3- (хлордифторметокси)піридин-2-іл являло собою забруднений комерціно доступний реагент, 2- хлор-3-«трифторметокси)піридин, що використовували у якості вихідного матеріалу для одержання сполуки ПРИКЛАДУ 107. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт 0,87 (4,9 - 68 Гц, З Н), 1,33 (арра, У -4,8 Гц, 6 Н), 1,39 - 1,51 (т, 1 Н), 1,58 - 1,67 (т, 1 Н), 1,74 - 1,80 (т, 1 Н), 1,86 - 1,96 (т, 1 Н), 1,98 - 2,10 (т, 1 Н), 2,28 (5, з Н), 2,78 - 2,93 (т, 2 Н), 3,47 - 3,60 (т, 1 Н), 4,38 (5,2
Н), 5,94 (рга, у - 8,5 Гу, 1 Н), 6,95 (аа, У - 7,8, 5,0 Гц, 1 Н), 7,56 (ад, У - 7,8, 1,5 Гц, 1 Н), 8,10 (да,
У - 4,9, 1,6 Гц, 1 Н); Е5І-М5 (МАНІ: розраховано для СівНовСіІР2МзОз, 406,17; знайдено 406,1.
ПРИКЛАД 186: трансо-3-(2-хлорфенокси)-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід
СІ сн СІ сн
ДО ФІ
Ук : УК К
Н : Н не сн, сн. не сн, сн,
Розчин 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (59 мг, 0,26 ммоль), 1,3- диметилпіперидин-4-аміну (45,3 мг, 0,335 ммоль), НАТИ (130 мг, 0,335 ммоль) та ЕїзМ (144 мкл, 1,03 ммоль) у ТГФ (1,29 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 12 годин.
Реакційну суміш фільтрували через гідрофільний РТРЕ 0,45 мкм фільтр (Мійпіроге? міїех-І СВ), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (89 мг, 76 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»з) б ррт 0,96 (а, У - 6,5 Гц, З Н), 1,35 (арра, 9 - 5,5 Гц, 6 Н), 1,91 - 2,05 (т, 1 Н), 2,06 - 2,14 (т, 1 Н), 2,14 - 2,24 (т, 1 Н), 2,42 - 2,52 (т, 1 Н), 2,70 - 2,85 (т, 4 Н), 3,48 - 3,56 (т, 1 Н), 3,57 - 3,65 (т, 1 Н), 3,75 - 3,86 (т, 1 Н), 3,93 -4,00 (т, 2 Н), 6,58 (бОга, у -8,68 Гц, 1 Н), 6,93 (да, У -8,0,1,2 Гц, 2 Н), 7,22 (9, У - 7,6, 1,6 Гу, 1 Н), 7,39 (аа, у - 7,8, 1,5 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 (М.-НІ" розраховано для СтівН27СІМ2О», 339,18; знайдено 339,4.
ПРИКЛАД 187: 3-(2-хлорфенокси)-М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметилпропанамід
СІ
5) н І не сн, Е
До розчину трет-бутил (35,45)-4-(3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-пропанамідо)-3- фторпіперидин-1-карбоксилату (95 мг, 0,22 ммоль) у ДХМ (0,89 мл) додавали НС (4М у діоксані, 332 мкл, 1,33 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж 12 годин та потім фільтрували через гідрофільний РТЕРЕ 0,45 мкм фільтр (Міпіроге? МіїПех-І СВ), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвного масла (69 мг, 70 ув). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 1,36 (арра,. - 6,5 Гц, 6 Н), 1,78 - 1,93 (т, 1 Н), 2,30 -
Зо 2,42 (т, 1 Н), 3,01 - 3,20 (т, 2 Н), 3,24 - 3,38 (т, 1 Н), 3,48 - 3,60 (т, 1 Н), 3,91 -4,04 (т, 2 Н), 4,21 - 4,33 (т, 1 Н), 4,75 - 4,96 (т, 1 Н), 6,87 (90, у) - 7,0 Гу, 1 Н), 6,91 - 6,99 (т, 2 Н), 7,25 (9, 9 - 7,8, 1,6 Гу, 1 Н), 7,39 (ай, У - 7,9, 1,6 Гц, 1 НУ; ЕБІ-М5 (МАНІ: розраховано для Сів6НггСІЕМг2О», 329,14; знайдено 329,3.
ПРИКЛАД 188: 3-(2-хлорфенокси)-ІМ-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід
СІ сн
АКОТ н І не сн, Е
До розчину /3-(2-хлорфенокси)-М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметилпропанаміду
ТФОК солі (28 мг, 0,063 ммоль) у ДХМ (422 мкл) додавали ЕїзМ (26 мкл, 0,19 ммоль) та формальдегід (24 мкл, 0,32 ммоль) при кімнатній температурі, та цей розчин перемішували впродовж 30 хвилин. Потім однією порцією додавали триацетоксиборгідрид натрію (69,1 мг, 0,316 ммоль) та перемішування продовжували при кімнатній температурі впродовж 12 годин.
Реакційну суміш фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МійПроге? МіПех-І СВ),
який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (21 мг, 73 96). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт 1,36 (арра, У - 8,3 Гц, 6 Н), 1,86 - 2,07 (т, 1 Н), 2,21 - 2,45 (т, 1 Н), 2,76 - 2,93 (т, 4 Н), 3,06 - 3,41 (т, 1 Н), 3,50 - 3,63 (т, 1 Н), 3,75 - 3,90 (т, 1 Н), 3,93-404(т,2 Н), 4,21 - 4,37 (т, 1 Н), 4,78 - 5,01 (т, 1 Н), 6,88 - 7,02 (т, З Н), 7,24 4,9 -5,0, 2,4 Гц, 1 НН), 7,36 - 7,45 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для С17Н2«СІЄМ2О», 343,16; знайдено 343,3.
ПРИКЛАД 189: трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамід
Кк СЕ, о м з Кк СЕ, о м й лет
М о М : М о М
Н І Н не сн, сн, не сн, сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- дифтор-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (67,8 мг, 0,250 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанової кислоти та транс-1,3-диметилпіперидин-4- амін (32,1 мг, 0,250 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (17 мг, 14 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 0,98 (й, У - 6,6 Гц, З
Н), 1,82 -1,98 (т, 1 Н), 2,02-2,17 (т, 2 Н), 2,87 (т, 4 Н), 3,04 -3,16 (т, 1 Н), 3,47 - 3,61 (т, 2 Н), 203,67 - 3,83 (т, 1 Н), 4,88 - 5,04 (т, 2 Н), 7,11 - 7,25 (т, 1 Н), 7,98 - 8,07 (т, 1 Н), 8,30 - 8,47 (т, 1
Н), 8,91 - 9,01 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СівНгоЕ5МзО:», 382,16; знайдено 382,3.
ПРИКЛАД 190: 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-((35,45)-3-метилпіперидин-4-іл/упропанамід
СІ
Н : не сн, сн,
До розчину трет-бутил (35,45)-4-(3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-пропанамідо)-3- метилпіперидин-1-карбоксилату (150 мг, 0,353 ммоль) у ДХМ (706 мкл) додавали НСІ (4М у діоксані, 529 мкл, 2,12 ммоль) при кімнатній температурі Отриману реакційну суміш перемішували впродовж 12 годин та потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм
Зо фільтр (Мійїроге? МіїПїех-ЇСК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (139 мг, 90 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррітт 0,97 (а, У - 6,3 Гц,
З Н), 1,36 (арра, У-5,0 Гц, 6 Н), 1,72 - 1,86 (т, 1 Н), 1,92 - 2,07 (т, 1 Н), 2,13 (Бг а, У - 13,8 Гц, 1
Н), 2,30 - 2,48 (т, 1 Н), 2,57 - 2,72 (т, 1 Н), 2,88 - 3,01 (т, 1 Н), 3,34 - 3,50 (т, 2 Н), 3,76 - 3,88 (т, 1Н), 3,92 -4,01 (т, 2 Н), 6,52 (бга, у) -8,3 Гц, 1 Н), 6,90 - 6,98 (т, 2 Н), 7,23 (4, У - 7,68, 1,6 Гц, 1
Н), 7,39 (ад, 9 - 7,9, 1,6 Гц, 1 Н); ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для С17На5СІМгО», 325,17; знайдено 325,4.
ПРИКЛАД 191: цис-М-(1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-((3-(трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід
Кк се, о м ж СЕ. о м
М о М сн, М о М сн,
ЕЕ і ЕЕ
СТАДІЯ А: трет-бутил цис-4-(2,2-дифтор-3-(3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)упропанамідо)-2-метилпіперидин-1-карбоксилат
СЕ Вос СЕ Вос
КАС
М аа сн, М аа сн,
ЕЕ Б і ЕЕ Б
Розчин 2,2-дифтор-3-((3-«трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанової кислоти (81 мг, 0,30 ммоль), трет-бутил цис-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (64 мг, 0,30 ммоль), НАТО (114 мг, 0,300 ммоль), та СІРЕА (157 мкл, 0,900 ммоль) у ДМФА (3 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш розводили водою та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Мозох, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання сирої заголовної сполуки у вигляді жовто-коричневого сиропу (140 мг, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (МАНІ розраховано для СгоНовЕ5МзОх, 468,19; знайдено 468,3.
СТАДІЯ В: 2,2-дифтор-М-(цис-2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-«(трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)пропанамід
Се, Се. фе Ї ве фі | ФІ
М аа сн, М аа сн.
ЕЕ в і ЕЕ Б
Розчин трет-бутил цис-4-(2,2-дифтор-3-(3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)упропанамідо)-2- метилпіперидин-1-карбоксилату (0,140 г, 0,30 ммоль) та НСІ (4М у діоксані, 0,300 мл, 1,20 ммоль) у діоксані (З мл) перемішували при 50 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували досуха, що приводило до одержання сирої заголовної сполуки у вигляді коричневої плівки (110 мг, сумарний кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. Е5І-М5 |(М--НІ" розраховано для Сі5НівЕ5МзО», 368,14; знайдено 368,3.
СТАДІЯ С: цибс-М-(1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-(3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід
До розчину 2,2-дифтор-М-(цис-2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-«трифторметил)-піридин-2- іл)уокси)пропанаміду (110 мг, 0,30 ммоль) та формальдегіду (37 мас. 95, 47 мкл, 0,60 ммоль) у
Меон (3 мл) додавали МавнзоМм (37,7 мг, 0,600 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин та очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (17,2 мг, 15 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 1,12 (4,9 -6,3 Гц, З Н), 1,26 - 1,43 (т, 1 Н), 1,56 - 1,70 (т, 1 Н), 1,75 - 1,88 (т, 2 Н), 2,00 - 2,14 (т, 1 Н), 2,16 - 2,25 (т, 1 Н), 2,28 (5, З Н), 2,687 - 2,98 (т, 1 Н), 3,62 - 3,88 (т, 1 Н), 4,90 (5,2 Н), 7,10 - 7,23 (т, 1 Н), 7,95 - 8,10 (т, 1 Н), 8,30 - 8,43 (т, 1 Н);
ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для СівНгоб5МзО», 382,16; знайдено 382,4.
ПРИКЛАД 192: трано-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2- дифторпропанамід сн сн хх о м" | хх о м" ле д й
М о М М о М : н н І
ЕЕ Б сн, ЕЕ Б сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 3- ((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифторпропанову кислоту (60,8 мг, 0,250 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанової кислоти та транс-1,3-диметилпіперидин-4- амін (32,1 мг, 0,250 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (12,7 мг, 11 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 0,69 (аа, У - 5,3, 1,9
Гц, 2 Н), 0,89 - 0,99 (т, 5 Н), 1,83 - 1,96 (т, 1 Н), 2,00 - 2,15 (т, З Н), 2,86 (т, 4 Н), 3,02 - 3,15 (т, 1 Н), 3,45 - 3,60 (т, 2 Н), 3,69 - 3,82 (т, 1 Н), 4,80 - 4,88 (т, 2 Н), 6,85 - 6,95 (т, 1 Н), 7,18 - 7,28 (т, 1 Н), 7,86 - 7,94 (т, 1Н); Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для СівНа5Р2МзО», 354,20; знайдено 3544.
ПРИКЛАД 193: 3-(2-хлорфенокси)-М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід
СІ сн фі Ї У
Н :
НЄ сн, сн,
До розчину 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-((35,45)-3-метилпіперидин-4-іл/упропанаміду
ТФОК солі (108 мг, 0,246 ммоль) у ДХМ (1,23 мл) додавали ЕїЇзМ (103 мкл, 0,738 ммоль) та формальдегід (55,0 мкл, 0,738 ммоль) при кімнатній температурі, та цей розчин перемішували впродовж 30 хвилин. Однією порцією додавали триацетоксиборгідрид натрію (161 мг, 0,738 ммоль) та перемішування продовжили при кімнатній температурі впродовж 12 годин. Реакційну суміш потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (Мійїроге? МіПех-І СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (89 мг, 80 Фо). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт 0,96 (а, У - 6,8 Гц, З Н), 1,35 (арра, У - 5,68 Гц, 6 Н), 1,91 - 2,05 (т, 1 Н), 2,06 - 2,24 (т, 2 Н), 2,41 - 2,53 (т, 1 Н), 2,71 - 2,85 (т, 4 Н), 3,54 (рг а, у - 11,8 Гц, 1
Н), ) 3,59 - 3,66 (т, 1 Н), 3,76 - 3,87 (т, 1 Н), 3,90 -4,01 (т, 2 Н), 6,60 (бга,у -9,0 Гу, 1 Н), 6,88 - 6,98 (т, 2 Н), 7,19 - 7,25 (т, 1 Н), 7,39 (аа, У - 7,9, 1,6 Гц, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
СівН2г7СІМ2О», 339,18; знайдено 339,4.
ПРИКЛАД 194: 3-((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(2А,4Н8)-1,2-диметил-піперидин-4-іл)- 2,2-дифторпропанамід сн
СО Ї Фі ло М а,
М Ук сн,
Е ЕЕ
СТАДІЯ А: трет-бутил (2К,4кК)-4-(3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-
Зо дифторпропанамідо)-2-метилпіперидин-1-карбоксилат
Вос
Со Ї Фі
М Ук сн,
Е ЕЕ
Розчин 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифторпропанової кислоти (73 мг, 0,30 ммоль), трет-бутил (2К,4К)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (64 мг, 0,30 ммоль),
НАТИ (0,137 г, 0,360 ммоль) та ОІРЕА (157 мкл, 0,900 ммоль) у ДМФА (З мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Цю суміш потім розводили водою та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічну фазу сушили над Моа5О54, фільтрували та концентрували, що приводило до одержання сирої заголовної сполуки у вигляді коричневого сиропу (132 мг, сумарний кількісний вихід), який використовували без додаткового очищення. Е5БІ-М5 (МАНІ розраховано для Сг2НзіР2МзОа, 440,24; знайдено 440,39.
СТАДІЯ В: 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифтор-М-(2Н8,4НА)-2-метилпіперидин-4-
іл)упропанамід й Кк У з,
М о М сн.
Е ЕЕ
Розчин трет-бутил (2К,4К)-4-(3-((З-циклопропілпіридин-2-іл)уокси)-2,2-дифторпропанамідо)-2- метилпіперидин-1-карбоксилату (132 мг, 0,300 ммоль) та НСІ (4М у діоксані, 0,300 мл, 1,20 ммоль) у діоксані (3 мл) перемішували при 50 "С впродовж 4 годин. Цю суміш концентрували досуха, що приводило до одержання НС солі заголовної сполуки (сирої) у вигляді коричневої твердої речовини (113 мг, сумарний кількісний вихід), яку використовували без додаткового очищення. ЕЗІ-М5 (М--НІ" розраховано для С17НгзЕ2МзО», 340,18; знайдено 340,3.
СТАДІЯ С: 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(2Н,48)-1,2-диметил-піперидин-4-іл)-2,2- дифторпропанамід
До розчину 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифтор-М-(2НА,48)-2-метилпіперидин-4- іл)упропанаміду НСІ солі (113 мг, 0,300 ммоль) та формальдегіду (47 мкл, 0,60 ммоль) у МеОнН (З мл) додавали ціанотригідроборат натрію (37,7 мг, 0,600 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі та потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МійПроге? МіПех-ЇСК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А) що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (3,5 мг, 2,5 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 0,65 - 0,73 (т, 2 Н), 0,89 - 0,98 (т, 2 Н), 1,39 (4,9 -6,4 Гц, З Н), 1,58 - 1,70 (т, 1 Н), 1,77 - 1,92 (т, 1 Н), 1,99 - 2,19 (т, З Н), 2,88 (5, З Н), 3,10 - 3,29 (т, 2 Н), 3,53 - 3,61 (т, 1 Н), 3,99 - 4,12 (т, 1 Н), 4,80 - 4,88 (т, 2 Н), 6,85 - 6,95 (т, 1 Н), 7,20 - 7,33 (т, 1 Н), 7,86 - 7,97 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 |М.-НІ" розраховано для
СівНа5Б25МзО», 354,20; знайдено 354,3.
ПРИКЛАД 195: 3-(2-фторфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропанамід
Е сн
АК КМ
УК
Н не сн,
До розчину 3-(2-фторфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (40,0 мг, 0,188 ммоль), 1- метилпіперидин-4-аміну (23,7 мг, 0,207 ммоль), та НАТИ (89,0 мг, 0,226 ммоль) у ДМФА (628
Зо мкл) додавали ОБІРЕА (99 мкл, 0,56 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі та потім фільтрували через гідрофільний РТЕРЕ 0,45 мкм фільтр (Міроге? МіПех-І СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді прозорого масла (24 мг, 41 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 1,33 (5, 6 Н), 1,46 - 1,67 (т, 2 Н), 1,86 - 1,98 (т, 2
Н), 2,07 - 2,18 (т, 2 Н), 2,29 (5, З Н), 2,68 - 2,81 (т, 2 Н), 3,75 - 3,87 (т, 1 Н), 3,97 (5, 2 Н), 6,31 - 6б,43 (т, 1 Н), 6,90 - 7,03 (т, 2 Н), 7,05 - 7,14 (т, 2 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
С17Н25ЕМ2О», 309,19; знайдено 309,3.
ПРИКЛАД 196: 3-(2-фторфенокси)-2,2-диметил-М-((35,45)-3-метилпіперидин-4- іл)упропанамід
Е
СК н І не сн, сн,
До розчину 3-(2-фторфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (100 мг, 0,471 ммоль), трет-
бутил (35,45)-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (121 мг, 0,565 ммоль) та НАТИ (222 мг, 0,565 ммоль) у ДМФА (1,57 мл) додавали ОІРЕА (247 мкл, 1,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі та потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МіПроге?ж МіПех-Ї СК), який промивали метанолом.
Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді прозорого масла (111 мг, 76 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт 1,00 (т, З Н), 1,34 (т, 6 Н), 1,47 - 1,84 (т, 2 Н), 1,90 - 2,02 (т, 1 Н), 2,11 - 2,23 (т, 1 Н), 2,54 - 2,73 (т, 1 Н), 2,83 - 3,04 (т, 1 Н), 3,27 - 3,49 (т, 2 Н), 3,73 - 3,88 (т, 1 Н), 3,99 (а, 9 - 10,7 Гц, 2
Н), 6,30 - 6,47 (т, 1 Н), 6,90 - 7,05 (т, 2 Н), 7,05 - 7,17 (т, 2 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
С17Н25ЕМ2О», 309,19; знайдено 309,3.
ПРИКЛАД 197: 2,2-дифтор-М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-3-((3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід
СЕ. - хх
М о М : н І
ЕЕ Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194 (тільки СТАДІЯ А та СТАДІЯ В), використовуючи 2,2-дифтор-3-(3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (87 мг, 0,32 ммоль) замість 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифторпропанової кислоти та трет-бутил (35,45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (0,140 г, 0,642 ммоль) замість трет-бутил (2К,4К)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату. Після зняття М-Вос захисту, продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (20,5 мг, 17 95). "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) б ррт 1,48 - 1,64 (т, 1 Н), 1,83 - 1,98 (т, 1 Н), 2,50 - 2,65 (т, 2 Н), 2,89 - 3,03 (т, 1
Н), 3,20 - 3,29 (т, 1 Н), 3,89 -4,04(т,1 Н), 4,24 -4,54(т,1 Н), 4,91 (а,9У-10,9 Гу, 2 Н), 7,09 - 7,23 (т, 1 Н), 7,92 - 8,10 (т, 1 Н), 8,31 - 8,41 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
СіаНі5ЕвМзО», 372,12; знайдено 372,2.
ПРИКЛАД 198: 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифтор-М-((35,45)-3-фторпіперидин- 4-іл)упропанамід - Кк
М о М - н І
ЕЕ Б Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194 (тільки СТАДІЯ А та СТАДІЯ В), використовуючи трет-бутил (35,45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (0,116 г, 0,533 ммоль) замість трет-бутил (2К,4К)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату.
Після зняття М-Вос захисту, продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (7,9 мг, 8,6 У). Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 0,66 (09,9) -5,3,1,9 Гц, 2 Н), 0,91 (ад, 9 - 8,6, 2,1 Гц, 2 Н), 1,45 - 1,63 (т, 1 Н), 1,83 - 1,95 (т, 1Н), 1,98 - 2,09 (т, 1 Н), 2,49 - 2,63 (т, 2 Н), 2,88 - 2,99 (т, 1 Н), 3,25 - 3,29 (т, 1 Н), 3,88 - 4,07 (т, 1 Н), 4,30 - 4,54 (т, 1 Н), 4,73 - 4,77 (т, 1 Н), 4,80 - 4,85 (т, 1 Н), 6,82 - 6,95 (т, 1 Н), 7,16 - 7,29 (т, 1 Н), 7,78 - 7,99 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
СтвНгоєзМзО», 344,16; знайдено 344,3.
ПРИКЛАД 199: М-(транс-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід
СС. о ой в о м - шо ее й Кк
М о М М о М :
Н Н :
Б сн, ЕЕ сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- дифтор-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)упропанову кислоту (57 мг, 0,26 ммоль) замість 2,2- диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)упропанової кислоти та транс-1,3-диметилпіперидин-4- амін (34 мг, 0,26 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (20,8 мг, 24 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОз0О0) б ррт 0,86 (а, У -6,0 Гц, З Н), 1,56 - 1,70 (т, 1 Н), 1,72 -1,85(т, З Н), 202-211 (т, 1 Н), 2,17 (5, З Н), 2,27 (5, З Н), 2,81 - 2,93 (т, 2
Н), 3,38 - 3,58 (т, 1 Н), 4,73 - 4,79 (т, 2 Н), 6,84 - 6,95 (т, 1 Н), 7,40 - 7,61 (т, 1 Н), 7,88 - 8,01 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (М-АНІ" розраховано для СівНозЕ2МзО», 328,18; знайдено 328,3.
ПРИКЛАД 200: М-(транс-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о сн о сн - хх ми й Кк
М о М М о М :
Н Н :
ЕЕ ЕЕ 5 сн, і сн.
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 1, використовуючи 2,2- дифтор-3-((3-(трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанову кислоту (94 мг, 0,25 ммоль) замість 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанової кислоти та транс-1,3-диметилпіперидин-4- амін (32 мг, 0,25 ммоль) замість 1-метилпіперидин-4-аміну. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (18,2 мг, 18 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б ррітт 0,87 (а, У - 6,0 Гц, З Н), 1,58 - 1,66 (т, 4 Н), 1,95 - 2,14 (т, 1 Н), 2,28 (5, з Н) 2,79 - 2,95 (т, 2 Н), 3,36 - 3,49 (т, 1 Н), 4,83 - 4,97 (т, 2 Н)У, 7,11 (да, У - 7,8, 5,0 Гц, 1 Н), 7,62 - 7,77 (т, 1 Н), 8,03 - 8,23 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ розраховано для СівНгоЕ5МзОз, 398,15; знайдено 398,4.
ПРИКЛАД 201: 2,2-дифтор-М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-3-((З-метил-піридин-2- іл)уокси)пропанамід сн, й Як
М о М : н І
ЕЕ Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194 (тільки СТАДІЯ А та СТАДІЯ В), використовуючи 2,2-дифтор-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (57 мг, 0,26 ммоль) замість 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифторпропанової кислоти та трет-бутил (35,45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (0,115 г, 0,525 ммоль) замість трет- бутил (2Е,4К)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату. Після зняття М-Вос захисту, продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (23,5 мг, 28 9в). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,45 - 1,63 (т, 1 Н), 1,81 - 1,98 (т, 1 Н), 2,17 (5, З Н), 2,48 - 2,64 (т, 2 Н), 2,89 - 3,04 (т, 1 Н), 3,26 - 3,30 (т, 1 Н), 3,85 - 4,09 (т, 1 Н), 4,32 - 4,56 (т, 1 Н), 4,74 (5, 1 Н), 4,79 - 4,81 (т, 1 Н), 6,81 - 6,96 (т, 1 Н), 7,42 - 7,54 (т, 1 Н), 7,81 - 8,01 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для Сі4НівЕзМзО», 318,14; знайдено 318,3.
ПРИКЛАД 202: М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-(2-фторфенокси)-2,2- диметилпропанамід
Е сн
А
Нн І не сн, сн.
До розчину 3-(2-фторфенокси)-2,2-диметил-М-((35,45)-3-метилпіперидин-4-іл/упропанаміду (111 мг, 0,360 ммоль) у ТГФ (1,20 мл) додавали ОІРЕА (189 мкл, 1,08 ммоль) та формальдегід (80 мкл, 1,1 ммоль) та цей розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин.
Однією порцією додавали триацетоксиборгідрид натрію (236 мг, 1,08 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі та потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МіПроге?ж МіПех-Ї СК), який промивали метанолом.
Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді блідо-жовтого масла (46 мг, 40 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 0,90 (а, 6,5 Гц, З Н), 1,34 (арра, У -6,3 Гц, 6 Н), 1,38 - 1,70 (т, 2 Н), 1,71 - 1,81 (т, 1 Н), 1,88 - 1,97 (т, 1 Н), 1,99 - 2,10 (т, 1 Н), 2,28 (5, З Н), 2,75 - 2,90 (т, 2 Н), 3,43 - 3,60 (т, 1 Н), 3,99 (й, у - 60 Гц, 2 Н), 6,18 - 6,32 (т, 1 Н), 6,90 - 7,03 (т, 2 Н), 7,05 - 7,14 (т, 2 Н); Е5І-М5 МАНІ розраховано для СівН27ЕМгО», 323,21; знайдено 323,3.
ПРИКЛАД 203: 3-(З3-фторфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропанамід сн
Е УК
Н не сн,
До розчину 3-(3-фторфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (40,0 мг, 0,188 ммоль), 1- метилпіперидин-4-аміну (23,7 мг, 0,207 ммоль) та НАТИи (89,0 мг, 0,226 ммоль) у ДМФА (628 мкл) додавали СІРЕА (99 мкл, 0,56 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі та потім фільтрували через гідрофільний РТЕРЕ 0,45 мкм фільтр (МійїрогеФ МіПех-І СЕ), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді блідо-жовтого масла (46 мг, 40 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт 1,31 (5, 6 Н), 1,39 - 1,54 (т, 2 Н), 1,88 - 1,99 (т, 2 Н), 2,08 - 2,19 (т, 2 Н), 2,29 (5, З Н), 2,65 - 2,77 (т, 2 Н), 3,74 - 3,88 (т, 1 Н), 3,92 (5,2 Н), 5,94 - 6,08 (т, 1 Н), 6,59 - 6,66 (т, 1 Н), 6,67 - 6,73 (т, 2 Н), 7,20 - 7,27 (т, 1 Н); Е5І-М5 (МАНІ розраховано для С17Н25ЕМгО», 309,19; знайдено 309,3.
ПРИКЛАД 204: 3-(4-фторфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропанамід
Е сн в,
Н не сн,
До розчину 3-(4-фторфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (40,0 мг, 0,188 ммоль), 1- метилпіперидин-4-аміну (23,7 мг, 0,207 ммоль) та НАТИи (89,0 мг, 0,226 ммоль) у ДМФА (628 мкл) додавали ОБІРЕА (99 мкл, 0,56 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі та потім фільтрували через гідрофільний РТЕРЕ 0,45 мкм фільтр (Міроге? МіПех-І СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді блідо-жовтого масла (37,5 мг, 64 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 1,31 (5,6 Н), 1,40 - 1,53 (т, 2 Н), 1,87 - 1,99 (т, 2 Н), 2,08 - 2,20 (т, 2 Н), 2,28 (5, з Н), 2,66 - 2,79 (т, 2 Н), 3,70 - 3,88 (т, 1 Н), 3,89 (5,2
Н), 6,02 - 6,20 (т, 1 Н), 6,78 - 6,93 (т, 1 Н), 6,89 - 6,90 (т, 1 Н), 6,98 (й, У - 8,2 Гц, 2 Н); Е5І-М5
ІМ-АНІ" розраховано для С17Н25ЕМ2О:», 309,19; знайдено 309,3.
ПРИКЛАД 205: М-(2Н8,4Н8)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід ря хх У Те,
М о М сн,
Н
ЕЕ
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194, використовуючи 2,2-дифтор-3-(З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (57 мг, 0,26 ммоль) замість 3-((3- циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифторпропанової кислоти. Кінцеву реакційну суміш очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (20,5 мг, 24 965). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,11 (а, 9 - 6,3 Гу, З Н), 1,21 - 1,38 (т, 1 Н), 1,56 - 1,68 (т, 1 Н), 1,71 - 1,86 (т, 2 Н), 1,95 - 2,12 (т, 1
Н), 2,18 (т, 4 Н), 2,27 (5, З Н), 2,81 - 2,99 (т, 1 Н), 3,71 - 3,89 (т, 1 Н), 4,73 - 4,77 (т, 1 Н), 4,79 - 4,80 (т, 1 Н), 6,83 - 6,97 (т, 1 Н), 7,45 - 7,57 (т, 1 Н), 7,89 - 7,97 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 (МАНІ розраховано для СівНгз2МзО», 328,18; знайдено 328,4.
ПРИКЛАД 206: М-(28,4Н8)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о сн ря хх У Те,
М о М сн,
Н
ЕЕ
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194, використовуючи 2,2-дифтор-3-(3-«трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (94 мг, 0,25 ммоль) замість 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифторпропанової кислоти. Кінцеву реакційну суміш очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (13,2 мг, 13 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,12 (4,9 -6,3 Гц, З Н), 1,26 - 1,43 (т, 1 Н), 1,52 - 1,71 (т, 1 Н), 1,75 - 1,86 (т, 2 Н), 2,00 - 2,13 (т, 1 Н), 2,15 - 2,25 (т, 1 Н), 2,28 (5, з Н), 2,84 - 2,98 (т, 1 Н), 3,63 - 3,88 (т, 1 Н), 4,86 (5,2
Н), 7,00 - 7,19 (т, 1 Н), 7,65 - 7,79 (т, 1 Н), 8,04 - 8,20 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
СтвНоговБ5МзОз, 398,15; знайдено 398,4.
ПРИКЛАД 207: 2,2-дифтор-М-(35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-3-((3-«трифторметокси)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід о й Як
М о М - н І
ЕЕ Б Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194 (тільки СТАДІЯ А та СТАДІЯ В), використовуючи 2,2-дифтор-3-((3-стрифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанову кислоту (94 мг, 0,25 ммоль) замість 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)/окси)-2,2-дифторпропанової кислоти та трет-бутил (35,45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (109 мг, 0,500 ммоль) замість трет-бутил (2Е,4К)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату. Після зняття М-Вос захисту, продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (17,1 мг, 18 95). "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) б ррт 1,42 - 1,64 (т, 1 Н), 1,83 - 1,98 (т, 1 Н), 2,58 (Бга, у - 2,6 Гц, 2 Н), 2,87 - 3,04 (т, 1 Н), 3,25 - 3,29 (т, 1 Н), 3,90 - 4,07 (т, 1 Н), 4,26 - 4,56 (т, 1 Н), 4,83 - 4,95 (т, 2 Н), 7,03 - 7,15 (т, 1 Н), 7,66 - 7,75 (т, 1 Н), 8,13 (ай, у - 4,9, 1,6 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для
Сіа4Ні5ЕвМзОз, 388,11; знайдено 388,3.
ПРИКЛАД 208: 2,2-дифтор-М-((35,45)-3-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-«'трифторметил)піридин- 2-іл)уокси)пропанамід
СЕ, ве о МН - Як
М о М :
Н :
ЕЕ сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194 (тільки СТАДІЯ А та СТАДІЯ В), використовуючи 2,2-дифтор-3-(3-(трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанову кислоту (87 мг, 0,32 ммоль) замість 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифторпропанової кислоти та трет-бутил (35,45)-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилат (68,8 мг, 0,321 ммоль) замість трет-бутил (2Е,4К)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату. Після зняття М-Вос захисту, продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (3,4 мг, 2,9 95). "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) б рріт 0,86 (й, У - 6,6 Гц, З Н), 1,46 - 1,72 (т, 2 Н), 1,73 - 1,90 (т, 1 Н), 2,24 - 2,41 (т, 1 Н), 2,59 - 2,74 (т, 1 Н), 2,98 - 3,14 (т, 2 Н), 3,46 - 3,63 (т, 1 Н), 4,93 (5,2 Н), 7,07 - 7,23 (т, 1 Н), 7,89 - 8,11 (т, 1 Н), 8,25 - 8,49 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 МАНІ" розраховано для Сі5НівЕ5МзО», 368,14; знайдено 368,3.
ПРИКЛАД 209: 3-((3-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифтор-М-(35,45)-3-метилпіперидин- 4-іл)упропанамід в: о МН й
М о М т
Н :
ЕЕ сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194 (тільки СТАДІЯ А та СТАДІЯ В), використовуючи трет-бутил (35,45)-4-аміно-3-метилпіперидин-1-карбоксилат (57 мг, 0,27 ммоль) замість трет-бутил (2К,4К)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату. Після зняття М-Вос захисту, продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (3,9 мг, 4,3 96). Н
ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 0,60 -0,72 (т, 2Н), 0,84 (д4,9У -6,5 Гц, З Н), 0,88 - 0,99 (т, 2 Н), 1,40 - 1,58 (т, 1 Н), 1,58 - 1,70 (т, 1 Н), 1,73 - 1,83 (т, 1 Н), 1,96 - 2,11 (т, 1 Н), 2,24 - 2,36 (т, 1
Н), 2,57 - 2,69 (т, 1 Н), 2,95 - 3,11 (т, 2 Н), 3,46 - 3,63 (т, 1 Н), 4,79 (Бг 5, 2 Н), 6,80 - 6,96 (т, 1
Н), 7,13 - 7,30 (т, 1 Н), 7,75 - 8,01 (т, 1 Н); Е5І-М5 (МАНІ розраховано для Сі17НгзЕг2МзО», 340,18; знайдено 340 4.
ПРИКЛАД 210: 2,2-дифтор-М-(35,45)-3-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-
Зо (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід о у ото, о МН й
М о М -
Н :
ЕЕ в сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194 (тільки СТАДІЯ А та СТАДІЯ В), використовуючи 2,2-дифтор-3-((3-стрифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанову кислоту (71,8. мг, 0,250 ммоль) замість 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2- дифторпропанової кислоти та трет-бутил (35,45)-4-аміно-3-метилпіперидин-1 -карбоксилат (53,6 мг, 0,250 ммоль) замість трет-бутил (2К,4К)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату. Після зняття М-Вос захисту, продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки (8,3 мг, 8,7 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б ррт 0,86 (а,9 -6,5 Гц, З Н), 1,47 - 1,59 (т, 1 Н), 1,61 - 1,72 (т, 1 Н), 1,75 - 1,90 (т, 1 Н), 2,22 - 2,43 (т, 1 Н), 2,59 - 2,73 (т, 1 Н), 2,99 - 3,11 (т, 2 Н), 3,49 - 3,60 (т, 1 Н), 4,682 - 4,97 (т, 2 Н), 7,05 -
7,16 (т, 1 Н), 7,66 - 7,76 (т, 1 Н), 8,07 - 8,20 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для
Су5НівЕ5МзОз, 384,14; знайдено 384,3.
ПРИКЛАД 211: 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифтор-М-(2Н8,4Н)-2- метилпіперидин-4-іл)упропанамід й хх У т,
М о М сн,
Н
ЕЕ
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194 (тільки СТАДІЯ А та СТАДІЯ В). Після зняття М-Вос захисту, продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (3,9 мг, 4,3 Ус). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррт 0,62 - 0,72 (т, 2 Н), 0,84 (а, -6,5 Гц, З Н), 0,88 - 0,99 (т, 2 Н), 1,40 - 1,56 (т, 1 Н), 1,57 - 1,68 (т, 1 Н), 1,71 - 1,84 (т, 1 Н), 1,99 - 2,13 (т, 1 Н), 2,21 - 2,36 (т, 1 Н), 2,53 - 2,71 (т, 1 Н), 2,96 - 3,10 (т, 2 Н), 3,45 - 3,62 (т, 1 Н), 4,79 -4,83 (т, 2 Н), 6,83 - 6,95 (т, 1 Н), 7,16 - 7,29 (т, 1 Н), 7,85 - 7,96 (т, 1 Н); Е5І-М5 МАНІ" розраховано для
Сі7НгазЕ2гМІзО», 340,18; знайдено 340,4.
ПРИКЛАД 212: 2,2-дифтор-М-(2В,4Н8)-2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)уокси)пропанамід о - Як и п,
М о М сн,
Н
ЕЕ
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194 (тільки СТАДІЯ А та СТАДІЯ В), використовуючи 2,2-дифтор-3-((3-стрифторметокси)піридин-2-іл)уокси)упропанову кислоту (71,8. мг, 0,250 ммоль) замість 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2- дифторпропанової кислоти. Після зняття М-Вос захисту, продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (8,3 мг, 8,7 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б рріт 0,86 (й, У - 6,6 Гц, З Н), 1,48 - 1,73 (т, 2 Н), 1,75 - 1,86 (т, 1 Н), 2,26 - 2,39 (т, 1 Н), 2,57 - 2,72 (т, 1 Н), 3,00 - 3,12 (т, 2 Н), 3,50 - 3,61 (т, 1 Н), 4,83 - 4,96 (т, 2 Н), 7,06 - 7,14 (т, 1 Н), 7,61 - 7,77 (т, 1 Н), 8,09 - 8,20 (т, 1
Н), 8,69 - 8,76 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для Сі5НівЕ5МзОз, 384,14; знайдено 384,3.
Зо ПРИКЛАД 213: 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-(піперидин-4-іл)упропанамід
СІ
ХАІ жк
Н не сн,
До розчину трет-бутил /4-(3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-пропанамідо)піперидин-1- карбоксилату (577 мг, 1,40 ммоль) у ДХМ (4,01 мл) додавали НСІ (4М у діоксані, 427 мкл, 14,0 ммоль) краплинним способом через шприц при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж 12 годин та потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МіПроге?ж Міпех-Ї/ СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді білої клейкої твердої речовини (490 мг, 82 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 1,23 (5, 6 Н), 1,56 - 1,69 (т, 2 Н), 1,84 (рг ад, у - 13,6, 2,8 Гц, 2 Н), 2,89 - 3,02 (т, 2 Н), 3,26 (ба, у - 12,8 Гу, 2 Н), 3,81 - 3,92 (т, 1 Н), 4,03 (5,2 Н), 6,94 (4,9 - 7,6,1,2 Гц, 1 Н), 7,12 (аа, -8,53,1,2
Гу, 1 Н), 7,29 (ада,) - 8,2, 7,5,1,6 Гу, 1 Н), 7,40 (аа, У - 7,9, 1,6 Гц, 1 Н), 7,48(а4,9 - 7,5 Гц, 1 Н),
8,34 (рі 5, 1 Н); Е5І-М5 (М.-АНІ: розраховано для Стів6НгзСІМ2гОг», 311,14; знайдено 311,3.
ПРИКЛАД 214: 3-((3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-М-(ЗНА,4А8)-3-фтор-піперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід не сн, й Кк и
М о М
Н
Б не сн, Е
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194 (тільки СТАДІЯ А та СТАДІЯ В), використовуючи 3-((3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (55,8 мг, 0,25 ммоль) замість 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифторпропанової кислоти та трет-бутил (ЗК,4К)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (109 мг, 0,500 ммоль) замість трет-бутил. (2К,4К)-4-аміно-2-метилпіперидин-1-карбоксилату. Після зняття М-Вос захисту, продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (44,5 мг, 55 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОВр) б ррт 1,32 (арра, У-1,0 Гц, 6 Н), 1,41 - 1,55 (т, 1 Н), 1,85 - 1,96 (т, 1 Н), 2,15 (5, З Н), 2,21 (5, З Н), 15.2,53 - 2,65 (т, 2 Н), 2,89 - 2,98 (т, 1 Н), 3,22 - 3,30 (т, 1 Н), 3,93 - 4006 (т, 1 Н), 4,29(а4,94-1,1
Гц, 2 Н), 4,31 - 4,52 (т, 1 Н), 7,33 (ай, 9 - 1,5, 0,68 Гц, 1 Н), 7,65 - 7,78 (т, 1 Н); Е5І-М5 (МАНІ розраховано для С17НовЕМзО», 324,21; знайдено 324,4.
ПРИКЛАД 215: 3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифтор-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропанамід
СІ сн
ЗОЗ я
Н
ЕЕ в
До суміші 3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифторпропанової кислоти (40,0 мг, 0,169 ммоль) у ДХЕ (1 мл) та ДМФА (З краплі) додавали оксаліл-хлорид (30 мкл, 0,34 ммоль). Цю суміш перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Додавали розчин 1-метилпіперидин-4-аміну (21,2 мг, 0,186 ммоль) у ДХЕ (1 мл) та ОСІРЕА (88 мкл, 0,51 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С впродовж 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (Міїїроге? МміПех-І СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної
ВЕРХ (Спосіб В), що приводило до одержання заголовної сполуки у вигляді білої твердої
Зо речовини (3,0 мг, 5,3 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 1,61 - 1,77 (т, 2 Н), 1,83 -1,94 (т, 2
Н), 2,08 - 2,20 (т, 2 Н), 2,30 (в, З Н), 2,84 - 2,96 (т, 2 Н), 3,71 - 3,865(т,1 НН), 4,45-459(т,2 Н), 6,95 - 7,05 (т, 1 Н), 7,10 - 7,16 (т, 1 Н), 7,25 - 7,33 (т, 1 Н), 7,37 - 7,43 (т, 1 Н); Е5І-М5 (МАНІ розраховано для С15НізСІР2М2О», 333,11; знайдено 333,3.
ПРИКЛАД 216: 3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифтор-М-(35,45)-3-метилпіперидин-4-іл)упропанамід
СІ
ХАІ
Нн І
ЕЕ в сн,
Розчин трет-бутил (35,45)-4-(3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифторпропанамідо)-З3-метилпіперидин- 1-карбоксилату (6,0 мг, 0,014 ммоль) та 4М НСІ у діоксані (35 мкл, 0,14 ммоль) у дихлорметані (69 мкл) перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Цей розчин концентрували при зниженому тиску, що приводило до одержання НОСІ солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (4,2 мг, 82 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррітт 0,86 - 0,96 (т, З Н), 1,73 - 1,88 (т, 1 Н), 1,92 - 2,05 (т, 2 Н), 2,58 - 2,78 (т, 1 Н), 2,93 - 3,08 (т, 1 Н), 3,61 - 3,76 (т, 2 Н), 4,30 - 4,53 (т, 2 Н), 6,86 - 6,93 (т, 1 Н), 7,00 - 7,06 (т, 1 Н), 7,14 - 7,22 (т, 1 Н), 7,26 (а,9У-1,6 Гц, 1 Н);
ЕБІ-М5 |М.-АНІ" розраховано для С15НізСІР2М2О», 333,11; знайдено 333,3.
ПРИКЛАД 217: 3-(4-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-пропанамід
СІ сн
Є о СУ З
Н не сн,
Розчин 3-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанової кислоти (61,0 мг, 0,267 ммоль), 1- метилпіперидин-4-аміну (39,6 мг, 0,347 ммоль), НАТИ (135 мг, 0,347 ммоль) та ЕМ (149 мкл, 1,07 ммоль) у ДМА (1,33 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 12 годин та потім фільтрували через гідрофільний РТЕЕ 0,45 мкм фільтр (МійїрогеФ МіШех-! СК), який промивали метанолом. Фільтрат очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді білої твердої речовини (88 мг, 75 Чв). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт 1,30 (5, 6 Н), 1,99 - 2,14 (т, 4 Н), 2,29 (ріг 5, З Н), 2,82 (5,2
Н), 3,61 (бОга, У 12,3 Гц, 2 Н), 3,89(5,2Н), 4,00 -412 (т, 1 Н), 6,11 - 6,26 (т, 1 Н), 6,79 - 6,85 (т, 2 Н), 7,22 - 7,26 (т, 2 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для С17Н25СІМ2О», 325,17; знайдено 325,3.
ПРИКЛАД 218: М-(2А,4Н8)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-3-((3,5-диметил-піридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропанамід не / с сн, о 7» ря М ,,
М о М сн, не сн,
Заголовну сполуку одержували за способом, подібним до ПРИКЛАДУ 194, використовуючи 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанову кислоту (56 мг, 0,25 ммоль) замість 3- ((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифторпропанової кислоти. Кінцеву реакційну суміш очищували шляхом препаративної ВЕРХ (Спосіб А), що приводило до одержання ТФОК солі заголовної сполуки у вигляді безбарвної плівки (48,4 мг, 43 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОВ) б ррт 125-1,33 (т, 6 Н), 1,38 (94,9 -6,4 Гу, З Н), 1,57 - 1,71 (т, 1 Н), 1,76 - 1,90 (т, 1 Н), 1,99 - 2,11 (т, 2 Н), 2,15 (5, З Н), 2,22 (5, З Н), 2,687 (5, З Н), 3,07 - 3,27 (т, 2 Н), 3,49 - 3,59 (т, 1 Н), 3,93 - 4,08 (т, 1 Н), 4,30 (5, 2 Н), 7,35 - 7,44 (т, 1 Н), 7,67 - 7,79 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 МАНІ" розраховано для Сі9НзіМзО», 334,25; знайдено 334 4.
У Таблиці 5 представлені дані біологічних досліджень (551К4 активність, 552784 зв'язування та З5ТК1 зв'язування) для деяких зі сполук, показаних у прикладах, де більші значення рЕСво та ріСво означають вищу активність або ефективність. Усі сполуки, показані у
Таблиці 5, тестували у відповідності з клітинним аналізом, у якому вимірювали інгібування стимульованого форсколіном цАМФ у клітинах, що надекспресують 55Т1К4 (представлене як рЕСвзо). Багато сполук, показаних у Таблиці 5, також тестували у відповідності з аналізами з використанням мембранних фракцій, у яких вимірювали конкурентне зв'язування сполук з 5514 та 55181 (представлене як ріСво). Ці дослідження описані у розділі під назвою "Біологічна активність" вище.
ТАБЛИЦЯ 5
Дані біологічних досліджень
ПРИКЛАД Ме ЗЗТКА активність ЗЗТІКА4 зв'язування ЗЗТК1 зв'язування рЕСво ріСво ріСо а 11111161 81111158 777171411117117111111651ї11111-111-
ТАБЛИЦЯ 5
Дані біологічних досліджень рЕСво ріСво осо 5117111111117168 ЇЇ 1 - Щ | - '» 1176117111111117178 1111-11 - 71171172 11111111 - 1 - 811171111111171701 11111111 - 111 - 91711117 111111 -ї111- 20171777717171171681 111111 - 111 - 11711801 11111170 1111151 1111712 1717777717117169 | 2 .ЮюЮЙИюрДл6бе |в 15171117 |11717171717171681 71711155 ЮЖ 18117117 60111117 11111151 19171717 Ї7117171717171716811117 17717116 11117122. ..ЮюЮ7Ю7Д779 | ..ЮюЮюЮюЮюийллю 1111161 111723. | ..ЮюЮюЮИ7Д80 2юЮюЮюЮюБИ | ДЮюБийи1 вв 4 |17Илс5в щу 11171261 77771786 | 777773 | 77761 1117127. ..7.юЮюЮрИ7Д789.юЮю.. | 2 .ЮюЮЙМ" 76 2 щМ | щ щБМб9 1111728. 1 777.7171788 | 2 .ЮюЮюЮюЮю7л7л71 7 ||7717171711768 2 111780. ..юЮюЮЙ7ЮюЮД950 юю. 2 ЮЙИ0 78 2 щ-:. | .Й69 ГК 1811117 1111111117176 | 77777171 66 | 2 .Ю.ЮюЮКЙИКкИиВ С 11782 111111117158..... | 7 - 565ЮЖЩДЩщ| - ' 83171111 111111 -1111111- 11784716 111111 - 111 - 11785. | .ЮюЮюЮЙИ7Д65..Й...Й.Ї | Ю.Й -656ЖДЩДЩ|Ї БЖжЖфЮ- " 786117 1111117611171 1111111 -11111- 17871116 | Юр - 2 Щ | - '- 88117 11111111717701 11111111 - 1111 - 1178981 77117163 | щЩщ- 5 5 Щ| - '- 17407116 111111 - 111 - 1111742. |11111117172 | 11171 - | БЮД жЖ фФЮф- 11743117 17777717171717169 1111-11 - нн и Я Я ПО ВОНО ПО Я 1111745. .| ..ЮИЮюЮД58..ЙЮЙДЙЙЙ. | 2 щБ- Б ж Ю Юю| - ' 11117146. | 77.54 | 5 - ЮЩ | - ' 11171748. 17777168 | щЩщ- 5 Щ | - '» 71111749. | ...7767 | .ЮЙ7ЙИювбо 71117151 150117 177711711717162 1111-11 - 51711161 111111 -111111- 52 11111771 -11111- 1111753... .| ..ЮюЮюЮЙИ/И7Дл74А47|..7.7Д7л66611717|177171717146 2 1111547 11111171770 ЇЇ - 111 - нн ши з с ВОНО ПО Я 117561 111111171776 ЇЇ -1111111-
ТАБЛИЦЯ 5
Дані біологічних досліджень рЕСво ріСво осо 571 111111117172 | 111171 - | БДЮДщД- 1581 111111171777 |. 67 ЮюЮюЮД | щДщ 69 ЩщЗ/ 159817 1111111171775... | 7. - 56Ж2ЖДЩ|Ї БЖ фЮ- 60117117 111111 -1с11111-
С 611117111111117172 11111111 - 1111 - 11176271 77711778. | юю 67 2ЮюЮюЮБкС | 66 (Ж: 11176871 771117158...ЙЙЙ. | 7 - 562ЖДЩ | - "п 11117661... 777. | .Ю.ЮКУ/лДл 49 77111768 ...юЮюЮюр775 ЮщЩщЩщ(КГ | щ Х6б8 | щ (46 77777769 7 .-.ЮюЮЙЮИКЮюж84 | ...77772..ЮЮ. | щЩщХБ 52 МЕ 27583 111111117170 Її - 111 - 11117174 | 77777171717164 1111-11 - 1775 | 7556Й..ЙД | БА | - 2 777111111171641 111111 - 111 - 79 |777711117170 ЇЇ - 111 - 80117116 11111111 -1111111- 811117 1111111171681 11111111 - 1111 - 1827 1111111171770 11111111 - 11111 - 1788117 11111117178 1111111 -111111- 85.1 17741 111111 - 11 - 1117867 177111117178 | 711171 - | Д щф- 1178771 117164 | щ..ЮюЮю7- 2 ЩщЩ| - ' 11788117 171111711716611 11111111 -11111- 17789877 177777171171681 111111 - 1111-22 80117 17771171711716611 11111111 -1111- 1117 1111111716011Ї1111111-11111111- 1782 11111117177711|771717171717168 |... 48 2 щ щЩщ 98117 1111111716и11 11111111 -111111- 11841117 ЇЇ - 11111 - 85111177 111111 - 111 - 796117 11111111716и11 11111111 -11111- 7871 111111117179 | 7-5 Ж ДЩщЩщЇ - '» 9811171111111171621 1111111 -111111- 89171117 11111111 -1111111- 7лво7 17777111171772 | -|11111- ли 11111178 ЇЇ -11111- 7108 1777771711716211 1111111 -|1111111- 2 11117104 .| 7.777922 юю | 2 щ 80 9 | 48 117067 177777711716011117 11111111 -11111111- 2 11710877 1777777717168777711171 17111711 6би11111171 11111147
ТАБЛИЦЯ 5
Дані біологічних досліджень рЕСво ріСво осо 11117109 17777780. | ...ЮЮ7Ю7770 | 5 1 о0771717777717171717950 7 7771778 | юю 5 27111617 111111 - 1111 - 8117 177111117159.. ЇЇ 7-2 2 Щ | - '" 11117247777717777777780 | 2. ЮюЮКК ЦД вв. |1447л462щ 11817 177711711716211 11111111 -11111- 1111749 771 777711790 | ЮК СС |5ос1ш 1171207 1777711117159.... | 7-2 2 ЮДЩ | - "п 1171211111717777171717117169 7117 771117166 | ....р7р7с50 1 11117122 |1771717171171661 11111111 -11111- 11117126 1777777171717881 11111111 -11111111- 11117129. | ..777777 | ..ЮюЮюЮИДл686ЮДЙ.БК(Ки | ЮДщ 49 171307 1777771711716611 11111111 -1111- 7 Грв117 111111 -1ї1111- 7182 11111771 111111 -1|111- 177133 1777717171171621 111111 - 1111 - 11117184 17777715 1111-11 - 17185... .....77176 | 7-5 5ЖЩДЖЩщ | - '- 137 17771111171671 11111111 - 1111 - 11177138. 17777717171717807 7 |Ї7717171171772 | 57 11407 177771711171621 111111 - 1111 - 1 лА111171111111174177717 17171711 68117 17111150 2 142 11111611 11111111 -|111- 11171437 1777771717171779 7. | 7.68 2 ЮщЩщ (| 48 1111717144 | 77777771 877|.7717177780 | ...7177758 11177145... .| 62 ДЮ. | Щщ- Б | - 11117146 17777711171671 11111111 - 1111 - 1477 177777171171867111171Ї11171117175. |... 53 11177149. | ...7.7Й7769...Й..Й. | щЮ..ЮюЮЮ7- 56ЮДЩ | - '" 1117 177111171171681 1111111 -1111- 1111152 |777771711717707 7 | 7777171717166 |... 46 2 щЩ 15811118 111111 -1111111- 11171154 |777771171774 | - 41 - 11117155....Й.ЙШМ.ЮЙЮЙЮЙЮЙШ7КЮДь80..Й.Й.ЙЮЙЮЙ. |. .Ю.ЮЙЮЮ772...Ю... |... 54 щЮД 11171571 7777717171799 юю. 2 ЮЙКД.88 2 ЮщЩщ | 70 11177159 177777111716711 11111111 -11111- ло Ї777777171641 1111111 -1ї111111-
ТАБЛИЦЯ 5
Дані біологічних досліджень рЕСво ріСво осо 11117162 |7777771717169..777 | ...77171717158. | юю 43 2 щ 11177164 177777711716611 11111111 -11111- 2 11117165 1777777171171775 Й. | ....ЙЙИЙ7.68.ЮЙЮЙЙ.ЙЮЙЦД|.ЄЙЮБЙА З 11171671 177777171171681 11111111 -1111- 11177168 1 777777171776777777 | 77717168 |. 48 2 11177169 1777771711716611 11111111 -111111111- 2 17111165 11111111 -1111- 137 1777111171631 1111111 - 111 - 1111747 |77771111171707 1111171 - 1 - 17551116 11111111 -1111- 1171111111716981 1111111 -1111- 188 1777771711716611 11111111 -11111111- 11177184 |77777771177677777 | 777717171717160.77777 77171713 11177189 177777771716811 11111111 -111111111- 17189077 177771717171717198 77 777171717761 | 77771753 2 щ 7192 177777171171779 ЇЇ -1111111- 7193117 17777717171717891 11111111 -111111111- 7195 1777717117165...Й.Й.Й.Й. |... - .6ЮЖЮДЩДЩщ| - "п 11771981 17111111171821 ЇЇ -1 11111111 - 11117199. ...ЮюЮюЮ7Д68 77.76.7117 11172007. ...ЮюЮюЮИ775..ЮЙЮЙ.ЙЙ.| .ЮЙЮЙЮЙЮИД68.6Ю.Б). | ЮюБжКж ж 44 203 17711177 111111 -ї111- 771117.204777 | ...ЮЙЮЙИ7.64..Й.... | Й - 5 5ЮЖД ДЖ | - 11117205... |...ЙИ.Д.69..Й...ЙЦДЇ.Й....Ю7-.6.ЙДЦ|БМм.Б и. - " 11117208. | ..77778677 |7771717171771111111 11117144 21111717771117117189 117 Ї117111772 | ..ЮюЮюЮЙ48 6щЖ 11112127 1777717171717178611|117171711717741 | 45 Ж
ТАБЛИЦЯ 5
Дані біологічних досліджень
ОЕСзо рІСо рісзо 11172147 | 777717171717182777|77717171717171716877171|77717171111лка3 21517116 1711111111601111171|171111111лка3 а. 11581111 -
Як використано у цьому описі та доданій Формулі винаходу, терміни у однині можуть відноситися до одного об'єкту або до множини об'єктів, якщо контекст чітко не вказує на інше.
Таким чином, наприклад, посилання на композицію, що містить "сполуку", може включати одну сполуку або дві або більше сполук. Наведений вище опис призначений для ілюстрації, а не обмеження. Багато варіантів здійснення стануть очевидними для фахівця у даній галузі при прочитанні вищенаведеного опису. Отже, обсяг даного винаходу повинен визначатися з посиланням на додану Формулу винаходу, та включає повний обсяг еквівалентів, які охоплюються формулою винаходу. Розкриття всіх статей та посилань, цитованих у цьому розкритті, включаючи патенти, заявки на патенти та публікації, включено в даний опис шляхом посилання у повному обсязі та для будь-яких цілей.

Claims (48)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 1. Сполука Формули 1 У в?
    2 ех аа ' Сх" ев ва Із Ла 1 Ек або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: Х' вибирають з М та СЕ"; Х? вибирають з М та СВ; ХЗ вибирають з М та СЕЗ; та Х" вибирають з М та СК", за умови, що не більше ніж два з Х'", Х2, ХЗ та Х" являють собою М; Х'З являє собою МВА'З та Х!? являє собою СВ '5В/6 або Х'"З являє собою СНе»е та Х"" являє собою МА"; Ї вибирають з МЕЗ та О; г вибирають з 0 та 1; 5 вибирають з 0 та 1; В", В? та ЕУ, кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену; В" вибирають з таких як: (а) водень, галоген, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену; В» вибирають з таких як: (а) водень, галоген, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену; або В" та Р», разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопент-1-ен-1,2-діїл або фуран-2,З-діїл; В та В", кожен, незалежно вибирають з галогену та С.і-залкілу, або Р та ЕК", разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз.ациклоалкан-1,1-діїл; В? вибирають з Н та С: -алкілу; В" та ВХ, кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген, гідрокси та ціано; (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену; та (с) феніл та Сівгетероарил, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену, Сі-лалкілу та Сіалкокси, де Сі-гетероарильний замісник являє собою моноциклічне кільце з 5-6 кільцевими членами, у якому 1-4 кільцеві члени являють собою гетероатоми, кожен з гетероатомів незалежно вибраний з М, О та 5, за умови, що не більше ніж один з кільцевих членів являє собою О або 5, та де кожен з Сі-4залкільних та Сі-лалкокси необов'язкових замісників на фенілі та С:і-«гетероарилі є незалежно заміщеними за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену; або В? та КЗ, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз-«циклоалкан-1,1- діїл; А" та В"2, кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену; або В" та Кг, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз-«-циклоалкан-1,1- діїл; ВЗ та В", кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень; та (Б) Сі-« алкіл, який заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з ціано, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно Зо вибраних з галогену; та В": та В"Є, кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену; або В": та КУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють Сз--циклоалкан-1,1- діїл.
  2. 2. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, у якій Х' являє собою СК', Х? являє собою СВ, ХЗ являє собою СЕЗ, та Х" являє собою СВУ.
  3. 3. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 2, у якій ЕК", В, ВЗ та Е", кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген та ціано; та (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  4. 4. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 2, у якій К", В-, ВЗ та КУ, кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген та ціано; та (Б) Сі-лалкіл та Сзєциклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  5. 5. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 2, у якій ВЕ", В, ВЗ та Е", кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  6. 6. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 2, у якій ЕК", В, ВЗ та Б", кожен, незалежно вибирають з водню, галогену, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу.
  7. 7. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, у якій Х' являє собою М, Х2 являє собою Сваг, ХЗ являє собою СЕЗ, та Х" являє собою СВ.
  8. 8. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 7, у якій К2, ВЗ та КУ, кожен, незалежно вибирають з таких як: 60 (а) водень, галоген та ціано; та
    (5) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  9. 9. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 7, у якій К2, ВЗ та Б", кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген та ціано; та (Б) Сі-лалкіл та Сзєциклоалкіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  10. 10. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 7, у якій Б, ВЗ та В", кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген та ціано; та (Б) метил та циклопропіл, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  11. 11. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 7, у якій К2, ВЗ та КК", кожен, незалежно вибирають з водню, галогену, ціано, метилу, трифторметилу та циклопропілу.
  12. 12. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-11, у якій Е? вибирають з таких як: (а) водень, галоген, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  13. 13. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-11, у якій ЕЕ? вибирають з таких як: (а) галоген та ціано; та (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  14. 14. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-11, у якій Е? вибирають з таких як: (а) фтор, хлор, бром та ціано; та (Б) метил, етил, циклопропіл, метокси та етокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 Зо необов'язкових замісників, незалежно вибраних з фтору.
  15. 15. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-14, у якій КЗ та Б", кожен, незалежно вибирають з фтору та метилу або разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють циклопропан-1,1-діїл або циклобутан-1,1-діїл.
  16. 16. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-14, у якій кожен з Є та БК являє собою метил.
  17. 17. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-16, у якій Ї являє собою
    МАВ.
  18. 18. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 17, у якій БЕЗ вибирають з водню та метилу.
  19. 19. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 17, у якій КУ являє собою водень.
  20. 20. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-19, у якій ЕР та КО, кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген, гідрокси та ціано; (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену; та (с) феніл та Сівгетероарил, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену, Сі-лалкілу та Сіалкокси, де Сі-гетероарильний замісник являє собою моноциклічне кільце з 5-6 кільцевими членами, у якому 1-4 кільцеві члени являють собою гетероатоми, де кожен з гетероатомів незалежно вибраний з М, О та 5, за БО умови, що не більше ніж один з кільцевих членів являє собою О або 5, та де кожен з С- 4-алкільних та С:і-лалкокси необов'язкових замісників на фенілі та С.:-5гетероарилі є незалежно заміщеним за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  21. 21. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-19, у якій ЕР та КО, кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень та галоген; (Б) Сі-залкіл та Сі-залкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену; та (с) феніл та Сівгетероарил, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену та Сі-залкілу, де Сі-5гетероарильний замісник являє бо собою моноциклічне кільце з 5-6 кільцевими членами, у якому 1 або 2 кільцеві члени являють собою гетероатоми, де кожен з гетероатомів являє собою М, та де кожен з Сі-алкільних необов'язкових замісників на фенілі та С:-5гетероарилі є незалежно заміщеним за допомогою 0- З необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  22. 22. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-19, у якій ЕР та КО, кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень та галоген; (Б) Сі-залкіл та Сі-4алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену; та (с) феніл, піридиніл та піразоліл, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену та С:і-залкілу, який заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  23. 23. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-19, у якій К? та ВО вибирають з водню, галогену та С:-залкілу.
  24. 24. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-23, у якій К"' та Кг, кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  25. 25. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-23, у якій ВЕ" та Кг, кожен, незалежно вибирають з водню та С.-лалкілу.
  26. 26. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-25, у якій Х'ї являє собою МВА" та Х'"" являє собою СЕК'»В'Є,
  27. 27. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 26, у якій КЗ вибирають з таких як: (а) водень; та (Б) Сі-лалкіл, який заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з ціано, оксо та фенілу, який заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  28. 28. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 26, у якій Е"З вибирають з водню та метилу. Зо
  29. 29. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 26, у якій КЗ являє собою метил.
  30. 30. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 26-29, у якій ВЕ» та В'Є, кожен, незалежно вибирають з таких як: (а) водень, галоген, гідрокси та ціано; та (Б) Сі-лалкіл, Сзєциклоалкіл та Сі-алкокси, кожен з яких заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  31. 31. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 26-29, у якій КК"? та Є, кожен, незалежно вибирають з водню та Сі-алкілу, який заміщений за допомогою 0-3 необов'язкових замісників, незалежно вибраних з галогену.
  32. 32. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-31, у якій г дорівнює 0.
  33. 33. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-32, у якій 5 дорівнює 0.
  34. 34. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-32, у якій 5 дорівнює 1.
  35. 35. Сполука за п. 1, яку вибирають з наступних сполук: 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((З-метилпіридин-2-іл)/окси)пропанамід; 2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)-М-(1-метилпіролідин-3-іл)упропанамід; 3-(3-ціанопіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; (А)-3-(5-циклопропілпіримідин-4-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)упропанамід; 3-(5-циклопропілпіримідин-4-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 3-(З-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; (8А)-3-(З-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3- іл)упропанамід; 3-(5-циклопропіл-З-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; 3-(З-циклопропіл-6-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; (8А)-3-(З-циклопропіл-6-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3- іл)упропанамід; трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-стрифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; цис-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-"-трифторметокси)піридин-2- бо іл)окси)пропанамід;
    цис-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; трансо-М-(4-ізопропіл-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-стрифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    трансо-М-(4-ізопропіл-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-«-трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанамід; трансо-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піролідин-3-іл)-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    трансо-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піролідин-З3-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід; трансо-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід; цис-3-((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметилпропанамід;
    трансо-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)піролідин-3-іл)упропанамід; транс-М-(4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- метилпіридин-2-іл)окси)пропанамід; трансо-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-
    З-іл)-2,2-диметилпропанамід; транс-М-(4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід; транс-М-(4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- метилпіридин-2-іл)окси)пропанамід;
    трансо-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин- З-іл)-2,2-диметилпропанамід; трансо-М-(4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід; транс-М-(4-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-
    Зо (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід; трансо-М-(4-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід; трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-((3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанамід; цис-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-((3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметилпропанамід;
    трансо-М-(З-ізопропіл-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; цис-М-(З-ізопропіл-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«-трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 2,2-диметил-3-((3-"-трифторметил)піридин-2-іл)окси)-М-(1,5,5-триметилпіролідин-3-
    іл)упропанамід;
    (А)-2,2-диметил-М-((1-метилпіролідин-3-іл)метил)-3-(3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; (5)-2,2-диметил-М-((1-метилпіролідин-3-іл)метил)-3-((3-(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    3-(З-хлорпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід; 3-(3-фторпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 3-(3,5-дифторпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-« трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід; 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((4-"'трифторметил)піридин-3-іл)окси)пропанамід;
    2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-« трифторметил)піридин-4-іл)окси)пропанамід; 3-(4-хлор-3-фторпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід; 3-(З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід; 3-(6-хлор-2-метилпіридин-3-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід;
    3-(5-хлор-3-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 3-(З-метоксипіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((З-метилпіридин-4-іл)/окси)пропанамід; 3-(5-ціано-З-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(2-«"трифторметил)піридин-3-іл)окси)пропанамід;
    бо (8А)-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)/пропанамід;
    3-(З-етоксипіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід; транс-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід; транс-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-стрифторметил)піридин-2-
    іл)окси)пропанамід;
    трансо-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(б-«-«трифторметил)піридин-3-іл)піролідин-3-іл)-3-((3- метилпіридин-2-іл)уокси)пропанамід; трансо-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(6-«трифторметил)піридин- З-іл)піролідин-3-іл)/пропанамід;
    трансо-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(б-«-«трифторметил)піридин-3-іл)піролідин-3-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)уокси)пропанамід; трансо-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(б-метилпіридин-3-іл)піролідин-3-іл)-3-(З-метилпіридин-2- іл)уокси)пропанамід; трансо-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(б-метилпіридин-3-
    іл)піролідин-3-іл)упропанамід; трансо-2,2-диметил-М-(1-метил-4-(б-метилпіридин-3-іл)піролідин-3-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід; М-(1-метилпіперидин-4-іл)-1-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)метил)циклопропан-1-карбоксамід; 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(2-«-трифторметил)фенокси)пропанамід;
    (А)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)-3-(2-«-трифторметил)фенокси)пропанамід; З3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; 3-(2-бромфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; (А)-3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)/пропанамід; (8)-3-(2-бромфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)/пропанамід;
    3-(2-циклопропілфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; (А)-3-(2-циклопропілфенокси)-2,2,-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)/пропанамід; 3-(2-етилфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 3-(4-ціано-2--(трифторметил)фенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-феноксипропанамід;
    Зо 3-(3-ціано-2-метилфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(о-толілокси)пропанамід; 3-(2-ціано-б6-метилфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 3-(2-етоксифенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 3-(2,3-дигідро-1 Н-інден-4-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід;
    3-(З-циклопропілпіразин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 1-(2-хлорфенокси)метил)-М-(1-метилпіперидин-4-ілуциклопропан-1-карбоксамід; 3-(З-хлор-5-метилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 3-(3,6-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід; 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід;
    3-(З-етилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; (8А)-3-(З-етилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіролідин-3-іл)пропанамід; 3-(З-етилпіразин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 3-(3,4-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід; 1-((З-циклопропілпіридин-2-іл)уокси)метил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)уциклобутан-1-карбоксамід;
    3-(3-(дифторметил)піридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; 2,2-диметил-3-((З-метил-5-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанамід; 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-«"'трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід; транс-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-
    диметилпропанамід; транс-М-(4-(4-хлорфеніл)-1-метилпіролідин-3-іл)-3-((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропанамід; трансо-М-(4-етокси-1-метилпіролідин-3-іл)-3-(2-етилфенокси)-2,2-диметилпропанамід; трансо-3-(2-етилфенокси)-М-(4-метокси-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметилпропанамід;
    3-(2-етилфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метил-4-фенілпіролідин-3-іл)пропанамід; 3-(6б-хлор-4--трифторметил)піридазин-3-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанамід; З-(фуро|3,2-с|піридин-4-ілокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; 3-(5-бром-3-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-
    60 іл)упропанамід;
    2,2-диметил-3-((5-метил-3-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанамід; 2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(2-(трифторметокси)фенокси)пропанамід; транс-М-(1-(ціанометил)-4-(б-метилпіридин-3-іл)піролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-
    (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід; М-(1-(2-(4-хлорфеніл)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)-3-(2-етилфенокси)-2,2-диметилпропанамід; М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-(ЗА,48)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-
    іл)окси)пропанамід; М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-(ЗА,48)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-"трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-стрифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; трансо-М-(3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; цис-М-(3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2-
    іл)окси)пропанамід; 2,2-диметил-3-((3-«-трифторметил)піридин-2-іл)окси)-М-(1,3,3-триметилпіперидин-4- іл)упропанамід; М-(З-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-стрифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|2.5|октан-8-іл)-3-(3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-(транс-3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    М-(цис-3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметокси)піридин-2-
    Зо іл)окси)пропанамід; М-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-(3,3-дифтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-"-трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|2.5|октан-8-іл)-3-(3-«"трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-(З-хлор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанамід;
    3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-М-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід; 3-(3-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід; М-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«(трифторметокси)піридин-2-
    іл)окси)пропанамід; транс-М-(3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід; транс-М-(3-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)окси)пропанамід;
    трансо-М-(3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-(З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанамід; трансо-3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-М-(3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід; цис-М-(1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    трансо-М-(4-фторпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-с(трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід; М-(44-дифторпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід; 2,2-диметил-3-((3-«-трифторметил)піридин-2-іл)окси)-М-(1,2,2-триметилпіперидин-4- іл)упропанамід; трансо-М-(1,5-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2-
    бо іл)окси)пропанамід;
    цис-М-(1,5-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; трансо-М-(1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-"-трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    цис-М-(1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-(2-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-(3-(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|2.4|гептан-7-іл)-3-((3-«-трифторметил)піридин-2-
    іл)окси)пропанамід; трансо-М-(1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-стрифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-(ЗА,48)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-((3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропанамід;
    М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-((3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропанамід; М-(ЗА,48)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанамід; М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)уокси)пропанамід; М-(ЗА,48)-3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-стрифторметил)піридин-2-
    іл)окси)пропанамід; М-((35,45)-3-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    М-(2-етил-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(2А,48)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід; (А)-2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро(2.4|гептан-7-іл)-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; трансо-М-(2-етил-1-метилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2-
    Зо іл)окси)пропанамід; (А)-2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|2.4|гептан-7-іл)-3-((3-«трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|3.4октан-8-іл)-3-(3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    М-(25,45)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; (А)-2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро(2.4|гептан-7-іл)-3-(З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанамід; (8А)-3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро|2.4|гептан- 7- іл)упропанамід;
    М,2,2-триметил-М-(трано-3-(о-толіл)піперидин-4-іл)-3-((3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М,2,2-триметил-М-(цис-3-(о-толіл)піперидин-4-іл)-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 2,2-диметил-М-(трано-3-(о-толіл)піперидин-4-іл)-3-((3-«трифторметил)піридин-2-
    іл)окси)пропанамід; М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-(3,3-дифторпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід; М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-М,2,2-триметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2-
    іл)окси)пропанамід; 2,2-диметил-М-(трано-1-метил-3-(о-толіл)піперидин-4-іл)-3-((3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; трансо-М,2,2-триметил-М-(3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3-«"трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    2,2-диметил-М-(цис-1-метил-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-(3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 2,2-диметил-М-(трано-1-метил-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-(3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    М-(транс-1,4-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2- бо іл)окси)пропанамід;
    2,2-диметил-М-(цис-1-метил-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3-« трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 2,2-диметил-М-(трано-1-метил-3-фенілпіперидин-4-іл)-3-((3-«трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    трансо-3-(о-толіл)піперидин-4-іл-2,2-диметил-3-((3-"-трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропаноат; 2,2-диметил-М-(трано-1-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піперидин-3-іл)-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропанамід; трансо-3-(2-метилпіридин-3-іл)піперидин-4-іл-2,2-диметил-3-((3-« трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропаноат;
    трансо-3-фенілпіперидин-4-іл-2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)пропаноат; М,2,2-триметил-М-(трансо-3-(2-метилпіридин-3-іл)піперидин-4-іл)-3-(3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; (5)-2,2-диметил-М-(5-метил-5-азаспіро(2.4|гептан-7-іл)-3-((3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    2,2-диметил-М-(4-метил-4-азаспіро|2.5|октан-7-іл)-3-(3-«"«трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 2,2-диметил-М-(4-метил-4-азаспіро|2.5|октан-7-іл)-3-(3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-(2А48)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«трифторметил)піридин-2-
    іл)окси)пропанамід; М-(2А,45)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-(25,45)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    М-(2А48)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-"трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; М-(транс-1,4-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((3-«"«трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(транс-1,4-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-
    диметилпропанамід; М-(транс-1,4-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметил-3-((З-метилпіридин-2-іл)/окси)пропанамід; 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-М-(транс-1,4-диметилпіролідин-3-іл)-2,2-диметилпропанамід; трансо-М-(1-(ціанометил)-3-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3-«"трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    3-((3-(хлордифторметокси)піридин-2-іл)окси)-М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2- диметилпропанамід; трансо-3-(2-хлорфенокси)-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметилпропанамід; 3-(2-хлорфенокси)-М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметилпропанамід; 3-(2-хлорфенокси)-М-((35,45)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-2,2-диметилпропанамід;
    трансо-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-(3-«трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-((35,45)-3-метилпіперидин-4-іл)упропанамід; цис-М-(1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-(3-(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід;
    трансо-3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифторпропанамід; 3-(2-хлорфенокси)-М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметилпропанамід; 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-М-(2А,48)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2- дифторпропанамід; 3-(2-фторфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід;
    3-(2-фторфенокси)-2,2-диметил-М-(35,45)-3-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 2,2-дифтор-М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-3-((3-(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 3-(3-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифтор-М-(35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)упропанамід; М-(транс-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанамід;
    М-(транс-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-((3-«"«трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 2,2-дифтор-М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)пропанамід; М-((35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-(2-фторфенокси)-2,2-диметилпропанамід; 3-(З-фторфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід;
    бо 3-(4-фторфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)упропанамід;
    М-(2А48)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-(З-метилпіридин-2-іл)/окси)пропанамід; М-(2А,48)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-дифтор-3-((3-«трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 2,2-дифтор-М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-3-((3-(трифторметокси)піридин-2- іл)окси)пропанамід; 2,2-дифтор-М-((35,45)-3-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-«(трифторметил)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; 3-(3-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифтор-М-(35,45)-3-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 2,2-дифтор-М-((35,45)-3-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-«(трифторметокси)піридин-2- іл)окси)пропанамід; 3-(З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифтор-М-(2Н8,4НА)-2-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 2,2-дифтор-М-(28,48)-2-метилпіперидин-4-іл)-3-((3-«трифторметокси)піридин-2- іл)уокси)пропанамід; З-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-(піперидин-4-іл)/пропанамід; 3-(3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-М-(ЗА,4А8)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметилпропанамід; З3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифтор-М-(1-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифтор-М-((35,45)-3-метилпіперидин-4-іл)пропанамід; 3-(4-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід; М-(2А48)-1,2-диметилпіперидин-4-іл)-3-((3,5-диметилпіридин-2-іл)окси)-2,2- диметилпропанамід та фармацевтично прийнятна сіль будь-якої із зазначених вище сполук.
  36. 36. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-(1-метилпіперидин-4- іл)упропанамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  37. 37. Сполука за п. 1, яка являє собою М-(35,45)-1,3-диметилпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметокси)піридин-2-іл)/окси)пропанамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  38. 38. Сполука за п. 1, яка являє собою М-((35,45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2,2-диметил-3-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)/окси)пропанамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  39. 39. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-(35,45)-3- метилпіперидин-4-іл)/пропанамід, або її фармацевтично прийнятна сіль. Зо
  40. 40. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(2-фторфенокси)-2,2-диметил-М-((35,45)-3- метилпіперидин-4-іл)/пропанамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  41. 41. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-((З-циклопропілпіридин-2-іл)окси)-2,2-дифтор-М-(35,45)- З-метилпіперидин-4-іл)/пропанамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  42. 42. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(2-хлорфенокси)-2,2-диметил-М-(піперидин-4- ілупропанамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  43. 43. Сполука за п. 1, яка являє собою 3-(2-хлорфенокси)-2,2-дифтор-М-((35,45)-3- метилпіперидин-4-іл)/пропанамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  44. 44. Фармацевтична композиція, яка включає: сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, як визначено у будь-якому з пп. 1-43; та фармацевтично прийнятний наповнювач.
  45. 45. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, як визначено у будь-якому з пп. 1-43, для застосування як лікарського засобу.
  46. 46. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, як визначено у будь-якому з пп. 1-43, для застосування у лікуванні хвороби, розладу або стану, вибраного з хвороби Альцгеймера, депресії, неспокою, шизофренії, біполярного розладу, аутизму, епілепсії, болю та синдрому гіперактивності.
  47. 47. Комбінація, що містить сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, як визначено у будь- якому з пп. 1-43, та щонайменше один додатковий фармакологічно активний агент.
  48. 48. Комбінація за п. 47, у якій додатковий фармакологічно активний агент вибирають з інгібіторів бета-секретази, інгібіторів гамма-секретази, інгібіторів НМО-СоА-редуктази, нестероїдних протизапальних лікарських засобів, вітаміну Е, протиамілоїдних антитіл, антидепресантів, антипсихолітиків, анксіолітиків та протисудомних засобів.
UAA202005559A 2018-03-01 2019-02-28 Піперидиніл-3-(арилокси)пропанаміди та пропаноати UA126829C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862637295P 2018-03-01 2018-03-01
PCT/US2019/020086 WO2019169153A1 (en) 2018-03-01 2019-02-28 Piperidinyl-3-(aryloxy)propanamides and propanoates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126829C2 true UA126829C2 (uk) 2023-02-08

Family

ID=65763866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202005559A UA126829C2 (uk) 2018-03-01 2019-02-28 Піперидиніл-3-(арилокси)пропанаміди та пропаноати

Country Status (22)

Country Link
US (3) US11045457B2 (uk)
EP (1) EP3759094A1 (uk)
JP (3) JP7297776B2 (uk)
KR (2) KR102822276B1 (uk)
CN (1) CN112236423B (uk)
AR (1) AR114421A1 (uk)
AU (1) AU2019228568B2 (uk)
BR (1) BR112020017644A2 (uk)
CA (1) CA3092450A1 (uk)
CL (1) CL2020002257A1 (uk)
EA (1) EA202092054A1 (uk)
EC (1) ECSP20062464A (uk)
IL (1) IL276998B2 (uk)
MX (1) MX2020009062A (uk)
MY (1) MY206763A (uk)
PE (1) PE20211313A1 (uk)
PH (1) PH12020551359A1 (uk)
SG (1) SG11202008398XA (uk)
TW (1) TWI834637B (uk)
UA (1) UA126829C2 (uk)
WO (1) WO2019169153A1 (uk)
ZA (1) ZA202005438B (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI834637B (zh) * 2018-03-01 2024-03-11 日商武田藥品工業有限公司 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯
GB201901559D0 (en) * 2019-02-05 2019-03-27 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compositions
WO2021143680A1 (zh) 2020-01-16 2021-07-22 浙江海正药业股份有限公司 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
AR121683A1 (es) * 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-heteroarilalquil-2-(heterociclil y heterociclilmetil)acetamida como agonistas de sstr4
AR121682A1 (es) * 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(heterociclil y heterociclilalquil)-3-bencilpiridin-2-amina como agonistas de sstr4
TW202146403A (zh) * 2020-05-21 2021-12-16 大陸商廣州費米子科技有限責任公司 含氮飽和雜環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用
KR20230057422A (ko) * 2020-08-24 2023-04-28 후아 메디슨 (상하이) 엘티디. 치환된 아크릴레이트 화합물의 제조
IL305262A (en) 2021-03-10 2023-10-01 Jnana Therapeutics Inc Small molecule inhibitors of mammalian SLC6A19 function
CN115477640A (zh) * 2021-05-31 2022-12-16 由理生物医药（上海）有限公司 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
PE20250749A1 (es) * 2022-03-30 2025-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(pirrolidin-3-il o piperidin-4-il)acetamida
WO2025247982A1 (en) 2024-05-29 2025-12-04 Grünenthal GmbH Piperazines which act as sstr4 modulators

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1960970A (zh) * 2004-05-28 2007-05-09 田边制药株式会社 作为cb1受体的拮抗剂的吡咯烷衍生物
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
AU2006216646B2 (en) 2005-02-23 2012-05-31 Prexa Pharmaceuticals, Inc. Dopamine transporter inhibitors for use in treatment of movement disorders and other cns indications
ES2330788T3 (es) 2005-06-02 2009-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de piperidin-4-il-amida y su uso como antagonistas del subtipo 5 del receptor sst.
JP4943826B2 (ja) 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
JP5509104B2 (ja) 2008-03-14 2014-06-04 エグゼリクシス， インコーポレイテッド １１β−ＨＳＤ１モジュレータとしてのアザビシクロ［３．２．１］オクチル誘導体
WO2010059922A1 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolidine carboxamide compounds
AU2010291212A1 (en) 2009-09-04 2012-02-23 Novartis Ag Heteroaryl compounds as kinase inhibitors
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
US20160221948A1 (en) * 2013-09-12 2016-08-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound
MX370366B (es) 2014-11-14 2019-12-11 Boehringer Ingelheim Int Amidas de morfolina y 1,4-oxazepano como agonistas del receptor de somatostatina subtipo 4 (sstr4).
EP3317277B1 (en) 2015-07-01 2021-01-20 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
TWI834637B (zh) * 2018-03-01 2024-03-11 日商武田藥品工業有限公司 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯

Also Published As

Publication number Publication date
KR102822276B1 (ko) 2025-06-20
CL2020002257A1 (es) 2021-01-29
AU2019228568B2 (en) 2024-08-15
ECSP20062464A (es) 2020-12-31
JP2025084759A (ja) 2025-06-03
MY206763A (en) 2025-01-06
JP2023134444A (ja) 2023-09-27
CN112236423A (zh) 2021-01-15
AU2019228568A1 (en) 2020-09-24
US20250049772A1 (en) 2025-02-13
AR114421A1 (es) 2020-09-02
MX2020009062A (es) 2020-10-12
ZA202005438B (en) 2023-02-22
TW202000659A (zh) 2020-01-01
CN112236423B (zh) 2024-02-06
IL276998A (en) 2020-10-29
IL276998B1 (en) 2023-10-01
JP2021515004A (ja) 2021-06-17
IL276998B2 (en) 2024-02-01
CA3092450A1 (en) 2019-09-06
PE20211313A1 (es) 2021-07-22
SG11202008398XA (en) 2020-09-29
WO2019169153A1 (en) 2019-09-06
PH12020551359A1 (en) 2021-08-23
US12005054B2 (en) 2024-06-11
KR20200138245A (ko) 2020-12-09
EP3759094A1 (en) 2021-01-06
US11045457B2 (en) 2021-06-29
US20200061041A1 (en) 2020-02-27
JP7297776B2 (ja) 2023-06-26
BR112020017644A2 (pt) 2021-01-19
KR20250094741A (ko) 2025-06-25
TWI834637B (zh) 2024-03-11
EA202092054A1 (ru) 2021-01-22
US20230021834A1 (en) 2023-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126829C2 (uk) Піперидиніл-3-(арилокси)пропанаміди та пропаноати
US10426135B2 (en) Methyl- and trifluromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof
WO2023187677A1 (en) N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives
JP2025179155A (ja) Ｓｓｔｒ４アゴニストとしてのｎ－ヘテロアリールアルキル－２－（ヘテロシクリル及びヘテロシクリルメチル）アセトアミド誘導体
US20240024313A1 (en) Biaryl ether urea compounds
WO2025074305A1 (en) N-(1-(aminomethyl)cyclopropyl)(aryl or heteroaryl) carboxamide derivatives