[go: up one dir, main page]

UA126586C2 - Макроциклічні інгібітори mcl-1 та способи їх застосування - Google Patents

Макроциклічні інгібітори mcl-1 та способи їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA126586C2
UA126586C2 UAA202001749A UAA202001749A UA126586C2 UA 126586 C2 UA126586 C2 UA 126586C2 UA A202001749 A UAA202001749 A UA A202001749A UA A202001749 A UAA202001749 A UA A202001749A UA 126586 C2 UA126586 C2 UA 126586C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
mixture
alkyl
alkylenyl
compounds
Prior art date
Application number
UAA202001749A
Other languages
English (en)
Inventor
Вільфрід Брайє
Вильфрид БРАЙЕ
Джордж Доуерті
Джордж ДОУЭРТИ
Катя ЯНТОС
Чен Цзи
Ендрю Джадд
Эндрю ДЖАДД
Аарон КАНЗЕР
Ентоні Мастраккьо
Энтони МАСТРАККЬО
Сяохун СУН
Ендрю Сауерс
Джерард Салліван
Джерард САЛЛИВАН
Чжи-фу ТАО
Джессі Теске
Джесси Теске
Сілу Ван
Силу ВАН
Майкл Уендт
Майкл УЭНДТ
Томас Пеннінґ
Томас Пеннинг
Чуньцю Лай
Андреас Клінґ
Андреас КЛИНГ
Фрауке Полькі
Фрауке ПОЛЬКИ
Original Assignee
Еббві Інк.
Эббви Инк.
Еббві Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг
Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Еббві Інк., Эббви Инк., Еббві Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг, Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Еббві Інк.
Publication of UA126586C2 publication Critical patent/UA126586C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

У цьому винаході запропоновані сполуки формули (I) , (I) де A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X і Y мають будь-яке зі значень, визначених у описі, та їх фармацевтично прийнятні солі, які є ефективними як агенти при лікуванні захворювань і патологічних станів, зокрема раку. Також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (I).

Description

У цьому винаході запропоновані сполуки формули (І)
М АТ в! в"! Ж 108
В Ж У
10А
Кк в!б 13 два ве Кк Х Х хХ А!15 о Ше де
ОТО
С во
АЗ
А» По н-А ді
Кк д2 А , () де А?2, АЗ, А", АЄ, А", АВ, А!5, ВА, В», Я, ВХ, ДОВ, В", "г, ВЗ, В"я, В", МУ, Х і М мають будь-яке зі значень, визначених у описі, та їх фармацевтично прийнятні солі, які є ефективними як агенти при лікуванні захворювань і патологічних станів, зокрема раку. Також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (1).
Галузь техніки
Цей винахід стосується інгібіторів білка індукованого диференціювання клітин мієлоїдного лейкозу (МСІ-1), композицій, що містять сполуки, описані у цьому документі, та способів їх лікування.
Опис споріднених технологій
Апоптоз, тип запрограмованої загибелі клітин, має вирішальне значення для нормального розвитку та для збереження клітинного гомеостазу. Відомо, що порушення регуляції апоптозу грає важливу роль у розвитку різних захворювань. Наприклад, блокування апоптичної передачі сигналів є загальною вимогою для онкогенезу, підтримки пухлини та хіміорезистентності (Напапап, 0. еї аї. СеїЇ 2000, 100, 57). Апоптичні шляхи можуть бути розділені на дві категорії, внутрішні та зовнішні, в залежності від походження сигналу загибелі. Внутрішній шлях, або мітохондріальний апоптичний шлях, ініціюється внутрішньоклітинними сигналами, які в остаточному підсумку викликають пермеабілізацію зовнішньої мембрани мітохондрій (МОМР), активацію каспази та загибель клітин.
Внутрішній мітохондріальний апоптичний шлях суворо регулюється, та динамічні зв'язуючі взаємодії між проапоптичними (наприклад, ВАХ, ВАК, ВАЮ, ВІМ, МОХА) та антиапоптичними (наприклад, ВСІ-2, ВСІ-ХІ, МОЇ -1) членами родини ВСІ -2 контролюють здійснення загибелі клітин (ЖХоціе, К.). еї а). Маї. Кем. Мої. СеїїЇ Віої. 2008, 9, 47). ВАК і ВАХ є важливими медіаторами, які при конформаційній активації викликають МОМР, незворотну подію, яка згодом викликає вивільнення цитохрому с, активацію каспази та загибель клітин. Антиапоптичні члени родини ВСІ-2, такі як ВСІ -2, ВСІ-ХІ ії МСІ-1, можуть зв'язуватися з та секвестувати свої проапоптичні аналоги, таким чином запобігаючи активації ВАХ/ВАК і сприяючи виживанню клітин.
ВСІ -2 грає домінуючу роль у виживанні декількох гематологічних злоякісних новоутворень, при яких він часто надекспресується, тоді як ВСІ -ХІ. є ключовим білком виживання при деяких гематологічних і солідних пухлинах. Споріднений антиапоптичний білок МСІ-1 утягнений у забезпечення виживаності злоякісних клітин при низці первинних пухлин (АзпКепа?і, А. еї аї.
Майшге Кем Огид Оізсомегу 2017, 16, 273). Ампліфікації гена МС -1 часто спостерігаються при ракових захворюваннях людини, зокрема раку молочної залози та недрібноклітинному раку легені (ВегоиКПйт, К. еї а. Маїшге 2010, 463, 899), і було показано, що білок МСЇ-1 опосередковує виживання у моделях множинної мієломи (ЮОегепп, 5. еї аї. Віоса 2002, 100, 194), гострого мієлоїдного лейкозу (Сіазег, 5. еї аі. Сепе5 Оем 2012, 26, 120) та МУС-керованих лімфом (Кеїу, 0. еї аІ. Сепе5 Оем 2014, 28, 58). Конкретні сполуки, що значною мірою інгібують транскрипцію генів (наприклад, інгібітори СОКУ), проявляють свою цитотоксичну дію на пухлинні клітини, щонайменше частково, шляхом пригнічення МСІ--1 (Коївзспу, А. єї аЇ. Майте 2016, 538, 477); алвоцидиб (Кіт, МУ. еї аІ. Віоса 2015, 126, 1343) і динацикліб (гедогу, 0. еї а). | еикетіа 2015, 29, 1437) є двома прикладами, що продемонстрували клінічне підтвердження правильності концепції у пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями. Літературні дані підтверджують роль МСІ-1 як фактора стійкості до протипухлинної терапії, такої як гемцитабін, вінкристин та таксол (Умегі, І.Е. еї аІ. Маїшге 2011, 471, 110). Відповідно, у галузі медицини існує необхідність у сполуках, які інгібують активність білка МС -1.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
У варіантах реалізації у цьому винаході запропоновані сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, 7 ди- дк в? 108 в Ж У. д'я в" із АВ
І у
Хх дб о де ж де
М о о 'ї 5
І» АВ В
ВА ОоТда ТАЙ (І)
де де являє собою СІ, АЗ являє собою М, А? являє собою Са, і АЄ являє собою С; або де являє собою СВ, АЗ являє собою М, А" являє собою О або 5, і АЄ являє собою С; або де являє собою СВ, АЗ являє собою С, А" являє собою О або 5, і АЄ являє собою С; або де являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою О або 5, і АЄ являє собою С; або де являє собою М, АЗ являє собою С, А? являє собою СВ, і АЄ являє собою М;
В" являє собою Гідроген, СНз, галоген, СМ, СН»Е, СНЕ» або СЕ;
Х являє собою О або М(К); де КК являє собою Гідроген, С1-Сз алкіл або незаміщений циклопропіл;
У являє собою (СНг)т, -СН-СН(СНвг)н-, ««"СНг)р-СН-СН- або -(СНг)а-СН-СН-(СНег)-; де 0,1, 2 або З групи СН», кожна незалежно, замінені на О, М(КУг), С(КУе)(ВУЄ), С(О), МС(О)У2 або 5(0)2; т дорівнює 2, 3, 4 або 5; п дорівнює 1, 2 або 3; р дорівнює 1, 2 або 3; 4 дорівнює 1 або 2; і г дорівнює 1 або 2; причому сума 4 і г дорівнює 2 або 3;
Ву: у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген, Сг-Св алкеніл, С2-Св алкініл, (31, С1-
Св алкіл або Сі-Св галогеналкіл; причому С2-Свє алкеніл, Со-Св алкініл, Сі-Св алкіл і С1-Св галогеналкіл необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -М(В)(ВУг), С, -ОВУ!, -58У9, -5(0)2М(ВУ) (ВУЄ) і -5(0)2-И; та
ДУ» являє собою С2-Св алкеніл, С2-Св алкініл, С", Сі-Свє алкіл або С:і-Св галогеналкіл; причому
С2-Свє алкеніл, С2-Св алкініл, Сі--Сє алкіл і Сі--Сє галогеналкіл необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -М(ВУ9)(ВУе), с, -ОВУ, -БАУ, -5(0)2М(НУ) (ВУ) ії -5(0)2-С; або
Взг і ВУЄ разом з атомом Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл або 4-7--ленний моноциклічний гетероцикл; причому Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл і 4-7-членний моноциклічний гетероцикл, кожний, необов'язково заміщені 1-ОВ" і 0, 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами К:;
Зо ВУЗ, де, ВУ ії Бу у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою Гідроген, с, С1-Св алкіл або С.і-Свє галогеналкіл; причому С1-Св алкіл і Сі-Сє галогеналкіл необов'язково заміщені одним замісником, вибраним з групи, що складається з с", -ОВУ!, -5ВУ", -«БО2ВУ! ї -М(ВУ)(ВУК);
Си у кожному випадку являє собою піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл, морфолініл, оксетаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3- діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний с! необов'язково заміщений 1-ОВ" та 0, 1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (2, -(С1-Свє алкіленіл)-(32 і
Ве; сг у кожному випадку являє собою Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл, оксетаніл, морфолініл, 1,3З-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3- діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний 2 необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1 або 2 незалежно вибраними групами КК;
В? незалежно являє собою Гідроген, галоген, СНз або СМ;
Ва у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген, галоген, СМ, С2о-С« алкеніл, С2-С4 алкініл, Сі-С4 алкіл, Сі-С4 галогеналкіл, (А, С1-С4 алкіл-СбА або Сі-С4 алкіл-0О-СА; причому кожний (2 незалежно являє собою Св-Сіо арил, Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл або 4-7--ленний гетероцикл; причому кожний с" необов'язково заміщений 1, 2 або З групами КУ;
А? незалежно являє собою Гідроген, галоген, 3, С1і-Св алкіл, Со-Св алкеніл або С2-Св алкініл; причому Сі-Св алкіл, Со-Св алкеніл і С2-Св алкініл, кожний, необов'язково заміщені
БО одним С; сз у кожному випадку незалежно являє собою Се-Сіо арил, 5-11-членний гетероарил, Сз-Сч11 циклоалкіл, С4-Сії: циклоалкеніл, оксетаніл, 2-оксаспіроЇ3.З)гептаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3- діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл, 2,3-дигідро-1,4-діоксиніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний 3 необов'язково заміщений 1, 2 або З групами ВУ;
А" являє собою М або СЕ";
АВ являє собою М або СІ8;
А!» являє собою М або СІ»;
ВУ, В о ї Вб, кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген, С1-С4 алкіл, С1-С4 галогеналкіл, -СМ, -ОВа, -5Н87а або -Щ(А (Вс); 60 АВ, ВАЗ, Вт ї В", кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген, С1-Са алкіл, С1-Са4 галогеналкіл, -СМ, -ОНВа, -5Н8а, -М(Н82) (Ве) або Сз-С4 моноциклічний циклоалкіл; причому Сз-С4 моноциклічний циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і Сі-Сз галогеналкілу; або
ВАВ ї КЗ, кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген, Сі-С4 алкіл, С1-С4 галогеналкіл, -СМ, -ОН8а, -588а, -М(В8)(В8г) або Сз-С4 моноциклічний циклоалкіл; причому Сз-Са4 моноциклічний циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і Сі-Сз галогеналкілу; і
В Її Во разом з атомами Карбону, до яких вони приєднані, утворюють моноциклічне кільце, вибране з групи, що складається з бензену, циклобутану, циклопентану і піридину; причому моноциклічне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1і-С4 алкілу, Сі-С4 галогеналкілу, -СМ, -ОН8а, -51382 і -
М(еь) (Вес); з
ВЗ являє собою -ОН, -ОС:1-Сха алкіл, -0-СН»-ОС(О)(С1-Св алкіл), -МНОН, о со; або -М(Н)З(О)2-(С1-Св алкіл);
ВА і ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген, С1-Сз алкіл або С1-Сз галогеналкіл; або ВА ії В'оВ разом з атомом Карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; причому циклопропіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і СНз;
МУ являє собою -СН-СН-, С1-Са алкіл, -0О-СНЕ-, -І/1-СНег- або -СНо-І7-; причому І у кожному випадку незалежно являє собою О, 5, 5(0), 5(0)2, З(О)2М(Н), М(Н) або М(С1-Сз алкіл);
А" являє собою Свб-Сіо арил або 5-11--ленний гетероарил; причому кожний ЕК" необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ;
ВА" у кожному випадку незалежно являє собою Сі-Св алкіл, Сге-Сє алкеніл, С2-Св алкініл, галоген, Сі-Сє галогеналкіл, -СМ, МО», -ОВ"а, -5АТЬ, -5(О0)28"ТЬ, -5(0)2М(В2)2, -ФЩО)В8 а, -
С(ОМ(А 2)», -М(В 2)», -МЩ(А"2)(О)8 5, -Щ(А"е)5(0)28 5, -МЩ(А"2)С(О)О(ВЬ), -
М(А"е)(О)М(А 2)», (ща, -(С1-Свє алкіленіл)-ОВ"а, -(С1-Св алкіленіл)у-ОС(О)М(А 2, 0 -(С1-Св алкіленіл)-5А а, -(С1-Свє алкіленіл)-5(О)28», -(С1-Св алкіленіл)-5(0)2М(В 2)», -(С1-Св алкіленіл)-
Ф(0)Н"а, -(С1-Св алкіленіл)-С(О)М(А"е)», -(С1-Св алкіленіл)-М(Н"с)», -(С1-Св алкіленіл)-
Мм(вА"е)С(О)В8 Те, -(С1-Св алкіленіл)-М(В"12)5(0)285, -(С1-Св алкіленіл)-М(В2)0(О)О(В 5), -(С1-Св алкіленіл)-М(В2)С(О)М(ВА 2)», -(«С1-Св алкіленіл)-СМ або -(С1-Свє алкіленіл)-Са";
В" а ї КИ: у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою Гідроген, С1-Св алкіл, С2-Св алкеніл, Сі1-Свє галогеналкіл, (37, -(С2-Св алкіленіл)-ОВ" Я, -(С2-Св алкіленіл)-МЩ(А 2)» або -(С2-Св алкіленіл)-С2;
ВПЛЬ у кожному випадку незалежно являє собою С:1-Сє алкіл, Со-Св алкеніл, С1-Св галогеналкіл, 7, -(С2-Св алкіленіл)-ОВ 9, -(С2-Св алкіленіл)-М(А 12)» або (С2-Св алкіленіл)-(4;
Си у кожному випадку незалежно являє собою феніл, моноциклічний гетероарил, Сз-С11 циклоалкіл, С4-С11ї циклоалкеніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2,6-діокса-9- азаспіро|(4.5|деканіл, 2-окса -5-азабіцикло|2.2.1|)гептаніл, 3-окса-8-азабіциклоїЇ3.2.1|октаніл, піперидиніл, піперазиніл, азетидиніл, морфолініл, дигідропіраніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіроліл, піролідиніл, 2,3-дигідродіоксиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний с" необов'язково заміщений 1-ОВ"Іі0,1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з 5, ВУ, -(С1-Св алкіленіл)-С», -(С1-Св алкіленіл)-1 2-(С1-Св алкіленіл)-С5 і -І.2-(С1-Свє алкіленіл)5-С5;
Ї? являє собою 0, С(О), М(Н), М(С1-Св алкіл), МНС(О), С (00, 5, (0) або 5(0)»2; 5 дорівнює 0 або 1;
Со у кожному випадку незалежно являє собою феніл, моноциклічний гетероарил, Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4--С7 моноциклічний циклоалкеніл, піперазин, 1,3-діоксоланіл, 1,3- діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний с? необов'язково заміщений 1 незалежно вибраним -ОВ" або 0, 1, 2 або З групами КУ;
БО В», НЯ, ВУ, ВУ, ВУ ї К: у кожному випадку являють собою, кожний незалежно, С:і-Св алкіл, Со-
Свє алкеніл, С2-Свє алкініл, галоген, Сі-Сє галогеналкіл, СМ, оксо, МО2, Р(ІФХХВО», -ОС(ОВХ, -
ОС(ОМ(ВІ)», -58), -(0)28К, -(0)2М(ВІ)2, -С(О)ВІ, -С(О)М(ВІ)2, М(АД)2, -МЩ(А)С(О)ВЕ, -М(В) (02,
М(В)С(ОЮ(ВУ, -ЩА)С(ОМ(ВІ)2, -(С1-Сє алкіленіл)-ОВІ, (С1-Св алкіленіл)-ОС(О)М(ВІ», -(С1-Св алкіленіл)-ЗВ)І, -(С1-Св алкіленіл)-5(О)2А8К, -(С1-Свє алкіленіл)-5(О)2М(АЛ», -(С1-Свє алкіленіл)-
С(О)ВІ, -(С1-Св алкіленіл)-С(О)М(ВІ)», -(С1-Св алкіленіл)-М(ВІ)2, -(С1-Св алкіленіл)-М(ВІ)С(О)ВХ, - (Сі-Сє алкіленіл)-М(Н)5(О)2АМ (С01-Сє алкіленіл)У-М(ВІ)С(О)О(ВХУ, -(Сі-Сє алкіленіл)-
М(ВІ)С(О)М(ВІ)» або -(С1-Св алкіленіл)-СМ;
А" являє собою Гідроген, С1і-Свє алкіл, Сі-Сє галогеналкіл, -(С2-Св алкіленіл)-ОВ / або -(С2-Св алкіленіл)-М(В)»;
ВУ", ВУ, ВУК, Ва, Де, с, Нва, ДВ, Аве, ДЯ, де і В) у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою Гідроген, С1і-Св алкіл або С1-Свє галогеналкіл; і
Аку кожному випадку незалежно являє собою С1-Св алкіл або С1і-Сє галогеналкіл; де щонайменше один з (3, (32, (33, (37 і 55 являє собою 2,2-диметил-1,3-діоксоланіл, 2,3- дигідро-1,4-діоксиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4- діоксепаніл.
У варіантах реалізації у цьому винаході запропоновані способи лікування або профілактики захворювань, які сприйнятливі до інгібування МС -1. Такі способи включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), окремо або у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
У варіантах реалізації винаходу деякі способи спрямовані на лікування або профілактику раку. Тобто у варіантах реалізації у цьому винаході запропоновані способи лікування або профілактики раку, причому такі способи включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) окремо або у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
У варіантах реалізації цей винахід стосується способів лікування раку у суб'єкту, що включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, якому це необхідно. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою множинну мієлому. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають введення терапевтично ефективної кількості щонайменше одного додатково терапевтичного агента.
У варіантах реалізації у цьому винаході наведено застосування сполуки формули (І) окремо або у комбінації щонайменше з одним додатковим терапевтичним агентом при виготовленні лікарського препарату для лікування або профілактики патологічних станів та розладів, розкритих у цьому документі, з фармацевтично прийнятним носієм або без нього.
Також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль окремо або у комбінації з щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом.
Зо ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
У варіантах реалізації у цьому винаході запропоновані сполуки Формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, 7 ди- дк в? 108 в Ж У.
ВОК и дв
Хх дб о де ж де
М 'ї
ТО ГО е ве ДТ педа (), де А?2, АЗ, дя, дб, АД", АВ, ДТ», ВА, 5, В, В'ОА, ТОВ, В, ВИ, ВЗ, ІВ'Я, В'Є, МУ, Х і М визначені вище у Сутності винаходу та нижче у Детальному описі сутності винаходу. Крім того, також включені композиції, що містять такі сполуки, і способи лікування патологічних станів та розладів з використанням таких сполук і композицій.
Сполуки, включені до цього опису, можуть містити одну або більше змінних, які зустрічаються більше одного разу у будь-якому заміснику або формулах, наведених у цьому документі. Визначення змінної у кожному випадку не залежить від її визначення в іншому випадку. Крім того, комбінації замісників можливі, тільки якщо такі комбінації дають стабільні сполуки. Стабільні сполуки являють собою сполуки, що можуть бути виділені з реакційної суміші.
Визначення
Необхідно відзначити, що, як використовується у цьому описі і передбаченій формулі винаходу, форми однини включають відповідні форми множини, якщо контекст явно не вказує на інше. Так, наприклад, вказівка на "сполуку" включає одну сполуку, а також одну або більше однакових або різних сполук, вказівка на "фФармацевтично прийнятний носій" означає один фармацевтично прийнятний носій, а також один або більше фармацевтично прийнятних носіїв тощо.
Наступні терміни, що використовуються в описі та формулі винаходу, яка додається, якщо не вказано інше, мають вказане значення:
Термін "алкеніл", при використанні у цьому винаході, означає нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 до 10 атомів Карбону та містить щонайменше один подвійний зв'язок Карбон-Карбон. Термін "Со-Св алкеніл" і "Со-С4 алкеніл" означає алкенільну групу, що містить 2-6 атомів Карбону і 2-4 атоми Карбону, відповідно.
Необмежуючі приклади алкенілу включають бута-1,3-дієніл, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2- пропеніл, З-бутеніл, 4-пентеніл і 5-гексеніл. Терміни "алкеніл", "Со-Св алкеніл" і "Со-Са4 алкеніл", що використовуються у цьому документі, є незаміщеними, якщо не вказано інше.
Термін "алкіл", при використанні у цьому документі, означає радикал з насиченим, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом. У деяких випадках число атомів
Карбону в алкільному фрагменті позначається префіксом "Со-Су, в якому х являє собою мінімальну, а у - максимальну кількість атомів Карбону в заміснику. Так, наприклад, "С1-Св алкіл" означає алкільний замісник, що містить від 1 до 6 атомів Карбону, "С1-Са алкіл" означає алкільний замісник, що містить від 1 до 4 атомів Карбону, і "С1-Сз алкіл" означає алкільний замісник, що містить від 1 до З атомів Карбону. Типові приклади алкілу включають, але не обмежуючись ними, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 3,3- диметилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-метилпропіл, 2- метилпропіл, 1-етилпропіл і 1,2,2-триметилпропіл. Терміни "алкіл", "С1-Св алкіл", "С1-Са алкіл" і "С1-Сз алкіл", що використовуються у цьому документі, є незаміщеними, якщо не вказано інше.
Термін "алкілен' або "алкіленіл" означає двовалентний радикал, отриманий з нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюга, наприклад, з від 1 до 10 атомів Карбону, або від 1 до 6 атомів Карбону (С1-Сє алкіленіл), або від 1 до 4 атомів
Зо Карбону (С1-Са алкіленіл), або від 1 до З атомів Карбону (С:-Сз алкіленіл), або від 2 до 6 атомів
Карбону (С2-Свє алкіленіл). Приклади алкіленілу включають, але не обмежуючись ними, -СНе-, -СннНе-, -С(СНз)г6)-СНаСНеСНе-, -«С(ЦСНз)г)-СНаСН», -СНгСНСНеСснН»г- і -СНСН(СНз)СнНе-.
Термін "Со-Св алкініл" і "С»-С4 алкініл", при використанні у цьому документі, означає вуглеводневий радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 6 атомів Карбону та від 2 до 4 атомів Карбону, відповідно, і містить щонайменше один потрійний зв'язок Карбон-Карбон. Типові приклади С2-Св алкінілу і С2-С4 алкінілу включають, але не обмежуючись ними, ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, З-бутиніл, 2-пентиніл і 1-бутиніл. Терміни "алкініл", "Со-Св алкініл" і "Со-Сб4. алкініл", що використовуються у цьому документі, є незаміщеними, якщо не вказано інше.
Термін "Све-Сіо арил", при використанні у цьому документі, означає феніл або біциклічний арил. Біциклічний арил являє собою нафтил або феніл, конденсований з Сз-Сє моноциклічним циклоалкілом, або феніл, конденсований з С4-Сє моноциклічним циклоалкенілом. Необмежуючі приклади арильних груп включають дигідроінденіл, інденіл, нафтил, дигідронафталеніл і тетрагідронафталеніл.
Термін "Сз-С11 циклоалкіл", при використанні у цьому документі, означає вуглеводневий циклічний радикал, що містить 3-11 атомів Карбону і не містить гетероатомів та подвійних зв'язків. Сз-С11 циклоалкільна група може являти собою одне кільце (моноциклічна) або мати два або більше кілець (поліциклічна або біциклічна). Моноциклічні циклоалкільні групи зазвичай містять від З до 8 атомів Карбону у кільці (Сз-Св моноциклічний циклоалкіл) або від З до 7 атомів
Карбону у кільці (Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл) і ще більш типово 3-6 атомів Карбону у кільці (Сз-Св моноциклічний циклоалкілу. Приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Поліциклічні циклоалкільні групи містять два або більше кілець, а біциклічні циклоалкіли містять два кільця.
У деяких варіантах реалізації винаходу поліциклічні циклоалкільні групи містять 2 або З кільця.
Кільця у ополіциклічних та біциклічних циклоалкільних групах можуть мати місткову, конденсовану або спіро-орієнтацію чи їх комбінації. У спіроциклічному циклоалкілі один атом є спільним для двох різних кілець. Прикладом спіроциклічного циклоалкілу є спіро(4.5|декан. У містковому циклоалкілі кільця мають щонайменше два спільні несуміжні атоми. Приклади місткових циклоалкілів включають, але не обмежуючись ними, біцикло|1.1.1|пентаніл, 60 біцикло|2.2.2|октаніл, біцикло!|3.2.1Т|октаніл, біцикло!|3.1.1|гептил, біцикло(2.2.1|гептил,
біциклоЇ3.2.2|ноніл, біцикло|3.3.1|ноніл, біцикло(|4.2.1|ноніл, трициклоЇ3.3.1.05Лрноніл (октагідро- 2,5-метанопенталеніл або норадамантил), трицикло|3.3.1.12Я)децил (адамантил) («Кі трициклої|4.3.1.1359І3ундецил (гомоадамантил). У циклоалкілі з конденсованими кільцями кільця мають один спільний зв'язок. Приклад циклоалкілу з конденсованими кільцями включає, але не обмежуючись цим, декалін (декагідронафтил).
Термін "Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл", при використанні у цьому документі, означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Термін "С4-С11 циклоалкеніл", при використанні у цьому документі, стосується моноциклічного або біциклічного вуглеводневого кільцевого радикалу. Моноциклічний циклоалкеніл містить чотири, п'ять, шість, сім або вісім атомів Карбону і не містить гетероатомів. Чотирьохчленні кільцеві системи мають один подвійний зв'язок, п'яти- або шестичленні кільцеві системи мають один або два подвійні зв'язки, а семи- або восьмичленні кільцеві системи мають один, два або три подвійні зв'язки. Типові приклади моноциклічних циклоалкенільних груп включають, але не обмежуючись ними, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл і циклооктеніл. Біциклічний циклоалкеніл являє собою моноциклічний циклоалкеніл, конденсований з моноциклічною циклоалкільною групою, або моноциклічний циклоалкеніл, конденсований з моноциклічною циклоалкенільною групою.
Моноциклічне та біциклічне циклоалкенільне кільце може містити один або два алкіленові містки, кожний з яких складається з одного, двох або трьох атомів Карбону, і кожний з яких зв'язує два несуміжні атоми Карбону кільцевої системи. Типові приклади біциклічних циклоалкенільних груп включають, але не обмежуючись ними, 4,5,6,7-тетрагідро-ЗаН-інден, октагідронафталеніл і 1,6-дигідро-пентален. Моноциклічні та біциклічні циклоалкеніли, зокрема наведені як приклад кільця, необов'язково заміщені, якщо не вказано інше. Моноциклічний циклоалкеніл та біциклічний циклоалкеніл приєднані до вихідного молекулярного фрагменту через будь-який атом, що може заміщуватися, який міститься у кільцевих системах.
Термін "Сз-Свє моноциклічний циклоалкіл", при використанні у цьому документі, означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
Термін "Сз-С4 моноциклічний циклоалкіл", при використанні у цьому документі, означає циклопропіл і циклобутил.
Зо Термін "С4-Свє моноциклічний циклоалкеніл", при використанні у цьому документі, означає циклобутеніл, циклопентеніл і циклогексеніл.
Термін "галогено" або "галоген", при використанні у цьому документі, означає СІ, Вг, | і Р.
Термін "галогеналкіл", при використанні у цьому документі, означає алкільну групу, як визначено у цьому документі, в якій один, два, три, чотири, п'ять або шість атомів Гідрогену заміщені галогеном. Термін "Сі-Свє галогеналкіл" означає С1-Сє алкільну групу, як визначено у цьому документі, в якій один, два, три, чотири, п'ять або шість атомів Гідрогену заміщені галогеном. Термін "С1-С4 галогеналкіл" означає Сі-С4 алкільну групу, як визначено у цьому документі, в якій один, два, три, чотири або п'ять атомів Гідрогену заміщені галогеном. Термін "б1-Сз галогеналкіл" означає С1-Сз алкільну групу, як визначено у цьому документі, в якій один, два, три, чотири або п'ять атомів Гідрогену заміщені галогеном. Типові приклади галогеналкілу включають, але не обмежуючись ними, хлорометил, 2-флуоретил, 2,2-дифлуоретил, флуорометил, 2,2,2-трифлуоретил, трифлуорометил, дифлуорометил, пентафлуоретил, 2- хлоро-3-флуоропентил, трифлуоробутил і трифлуоропропіл. Терміни "галогеналкіл", "Сі-Св6 галогеналкіл", "С1-С4 галогеналкіл" і "С1-Сз галогеналкіл", при використанні у цьому документі, є незаміщеними, якщо не вказано інше.
Термін "5-11--ленний гетероарил", при використанні у цьому документі, означає моноциклічний гетероарил і біциклічний гетероарил. Моноциклічний гетероарил являє собою п'яти- або шестичленне вуглеводневе кільце, в якому щонайменше один атом Карбону у кільці замінений на гетероатом, незалежно вибраний з групи, що складається з 0, М і 5. П'ятичленне кільце містить два подвійні зв'язки. П'ятичленне кільце може містити один гетероатом, вибраний з О або 5; або один, два, три або чотири атоми Нітрогену і, необов'язково, один атом Оксигену або один атом Сульфуру. Шестичленне кільце містить три подвійні зв'язки та один, два, три або чотири атоми Нітрогену. Приклади моноциклічного гетероарилу включають, але не обмежуючись ними, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, 1,3-оксазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, 1,3- тіазоліл, тієніл, триазоліл і триазиніл. Біцикличний гетероарил складається з моноциклічного гетероарилу, конденсованого з фенілом, або моноциклічного гетероарилу, конденсованого з моноциклічним Сз-Сє циклоалкілом, або моноциклічного гетероарилу, конденсованого з С4-Св моноциклічним циклоалкенілом, або моноциклічного гетероарилу, конденсованого з 60 моноциклічним гетероарилом, або моноциклічного гетероарилу, конденсованого з 4-7-ч-ленним моноциклічним гетероциклом. Типові приклади біциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуючись ними, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензоксадіазоліл, фталазиніл, 2,6-дигідропіроло|3,4-с|Іпіразол-5(4Н)-іл, 6,7-дигідропіразоло|1,5- а|Іпіразин-5(4Н)-іл, 6,7-дигідро-1,3-бензотіазоліл, імідазо|/1,2-а|Іпіридиніл, індазоліл, індоліл, ізоїндоліл, ізохінолініл, нафтиридиніл, піридоіїмідазоліл, хінолініл, 2,4,6,7-тетрагідро-5Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл, тіазолої|5,4-б|Іпіридин-2-іл, тіазолої|5,4-д|Іпіримідин-2-іл і 5,6,7,8- тетрагідрохінолін-5-іл.
Термін "4-11--ленний гетероцикл", при використанні у цьому документі, означає вуглеводневий циклічний радикал з 4-11 атомів Карбону у кільці, причому щонайменше один атом Карбону у кільці замінений атомами, незалежно вибраними з групи, що складається з 0, М, 5, Р(5О) та 5і. 4-11-Ч-ленне гетероциклічне кільце може являти собою одне кільце (моноциклічне) або містити два або більше кілець (біциклічне або поліциклічне). У деяких варіантах реалізації винаходу моноциклічний гетероцикл являє собою чотирьох-, п'яти-, шести- або семичленне вуглеводневе кільце, в якому щонайменше один атом Карбону у кільці замінений атомами, незалежно вибраними з групи, що складається з О, М, 5, Р(-О) та 51. У деяких варіантах реалізації винаходу моноциклічний гетероцикл являє собою 4-б-членне вуглеводневе кільце, в якому щонайменше один атом Карбону у кільці замінений атомами, незалежно вибраними з групи, що складається з ОО, М, 5, Р(-О) та 5і. Чотирьохчленний моноциклічний гетероцикл не містить або містить один подвійний зв'язок, і один атом Карбону у кільці замінений атомом, вибраним з групи, що складається з ОО, М і 5. П'ятичленний моноциклічний гетероцикл не містить або містить один подвійний зв'язок, і один, два або три атоми Карбону у кільці замінені атомами, вибраними з групи, що складається з 0, М, 5, Р(:О) і зі. Приклади п'ятичленних моноциклічних гетероциклів включають ті, що містять у кільці: 1 0; 1 551М;1 РІО); 15і;2М;3М;1511М;1512М;1 0 1 М; або 1 О і 2 М. Необмежуючі приклади бБ-ч-ленних моноциклічних гетероциклічних груп включають 1,3-діоксоланіл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, дигідротієніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, |імідазолініл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, піразолініл, 2-піролініл, З-піролініл, тіазолініл і тіазолідиніл. Шестичленний моноциклічний гетероцикл не містить або містить один або два подвійні зв'язки, і один, два або три атоми Карбону у кільці замінені гетероатомами, вибраними
Зо з групи, що складається з ОО, М, 5, Р(хО) та 5і. Приклади шестичленних моноциклічних гетероциклів включають ті, що містять у кільці: 1 Р(І-0О);151:10520;:51552551М;2М;3М;1 5, 10і11М;1511М;51512М;15110;515120;51011М;і1 О їі 2 М. Приклади шестичленних моноциклічних гетероциклів включають 1,3-оксазинаніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, 1,6- дигідропіридазиніл, 1,2-дигідропіримідиніл, 1,6б-дигідропіримідиніл, діоксаніл, 1,4-дитіаніл, гексагідропіримідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, тетрагідротіопіраніл, тіоморфолініл, тіоксаніл і тритіаніл. Семи- та восьмичленні моноциклічні гетероцикли не містять або містять один, два або три подвійні зв'язки, та один, два або три атоми Карбону у кільці замінені гетероатомами, вибраними з групи, що складається зО, М і 5.
Приклади моноциклічних гетероциклів включають, але не обмежуючись ними, азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, 1,6- дигідропіридазиніл, 1,2-дигідропіримідиніл, 1,б-дигідропіримідиніл, гексагідропіримідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізоіндолініл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, 1,3-оксазинаніл, оксазолініл, 1,3- оксазолідиніл, оксетаніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, 1,2-дигідропіридиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, тіопіраніл і тритіаніл. Поліциклічні гетероциклічні групи містять два або більше кілець, а біциклічні гетероцикли містять два кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу поліциклічні гетероциклічні групи містять 2 або З кільця. Кільця у поліциклічних та біциклічних гетероциклічних групах мають місткову, конденсовану або спіро- орієнтацію чи їх комбінації. У спіроциклічному гетероциклі один атом є спільним для двох різних кілець. Необмежуючі приклади спіроциклічних гетероциклів включають 4,6- діазаспіро|2.4|гептаніл, б-азаспіро|3.4|октан, 2-окса-6б-азаспіро|3.4|октан-б-іл і 2,1- діазаспіро(4.4|І(нонан. У гетероциклі з конденсованими кільцями кільця мають один спільний зв'язок. Приклади конденсованих біциклічних гетероциклів являють собою 4-6-членний моноциклічний гетероцикл, конденсований з фенільною групою, або 4-6--ленний моноциклічний гетероцикл, конденсований з моноциклічним Сз-Сє циклоалкілом, або 4-6б-ч-ленний моноциклічний гетероцикл, конденсований з С4-Сє моноциклічним циклоалкенілом, або 4-6- членний моноциклічний гетероцикл, конденсований з 4-6--ленним моноциклічним бо гетероциклом. Приклади конденсованих біциклічних гетероциклів включають, але не обмежуючись ними, гексагідропіраноЇ3,4-5111,4Цоксазин-1(5Н)-іл, гексагідропіроло |З,4-с|пірол- 2(1Н)-іл, гексагідро-ї1Н- імідазої|5,1-с|(1,4)оксазиніл, гексагідро-1Н-піроло|1,2-с|мідазоліл, гексагідроциклопента|с|пірол-За(1Н)-іл і З-азабіциклоїЇ3.1.О)гексаніл. У містковому гетероциклі кільця мають щонайменше два спільні несуміжні атоми. Приклади таких місткових гетероциклів включають, але не обмежуючись ними, азабіцикло|2.2.1)гептил (зокрема -2- азабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил), 8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил, октагідро-2,5-епоксипентален, гексагідро-1Н-1,4-метаноциклопента|сІфуран, аза-адамантан (1-азатрициклоїЇ3.3.1.13-Лдекан) і окса-адамантан (2-оксатрицикло І3.3.1.12.Лдекан).
Термін "4-7--ленний моноциклічний гетероцикл", при використанні у цьому документі, означає чотирьох-, п'яти-, шести- або семичленний моноциклічний гетероцикл, як визначено у цьому документі вище.
Феніл, арили, циклоалкіли, циклоалкеніли, гетероарили та гетероцикли, включаючи наведені як приклад кільця, необов'язково заміщені, якщо не вказано інше; та приєднані до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом, що може заміщуватися, який міститься у кільцевій системі.
Термін "гетероатом", при використанні у цьому документі, означає Нітроген, Оксиген і
Сульфур.
Термін "оксо", при використанні у цьому документі, означає групу 50.
Термін "радіоактивна мітка" означає сполуку за цим винаходом, в якій щонайменше один з атомів являє собою радіоактивний атом або радіоактивний ізотоп, причому радіоактивний атом або ізотоп самовільно випромінює гама-промені або частинки високої енергії, наприклад альфа- частинки, або бета-частинки, або позитрони. Приклади таких радіоактивних атомів включають, але не обмежуючись ними, ЗН (Тритій), 170, 110, 150, 181, 855, 125) ї 125І,
Фрагмент описується як "заміщений", коли негідрогеновий радикал знаходиться замість гідрогенового радикалу будь-якого атома фрагмента, що здатний заміщуватися. Так, наприклад, заміщений гетероциклічний фрагмент являє собою гетероциклічний фрагмент, в якому щонайменше один негідрогеновий радикал знаходиться замість гідрогенового радикалу у гетероциклі. Необхідно розуміти, що якщо у фрагменті існує більше одного заміщення, кожний негідрогеновий радикал може бути однаковим або відрізнятися (якщо не вказано інше).
Зо Якщо фрагмент описується як "необов'язково заміщений", він може бути (1) незаміщеним або (2) заміщеним. Якщо фрагмент описується як необов'язково заміщений у межах певного числа негідрогенових радикалів, цей фрагмент може бути (1) незаміщеним; або (2) заміщеним у межах тієї певної кількості негідрогенових радикалів або у межах максимального числа положень у фрагменті, що можуть заміщуватися, в залежності від того, що менше. Отже, наприклад, якщо фрагмент описується як гетероарил, необов'язково заміщений у межах З негідрогенових радикалів, то будь-який гетероарил з менш ніж З положеннями, що можуть заміщуватися, буде необов'язково заміщений лише тією кількістю негідрогенових радикалів, скільки положень, що можуть заміщуватися, має гетероарил. Для ілюстрації тетразоліл (що має лише одне положення, що може заміщуватися) може бути необов'язково заміщений не більш ніж одним негідрогеновим радикалом. Для додаткової ілюстрації, якщо амінний Нітроген описується як необов'язково заміщений не більш ніж 2 негідрогеновими радикалами, то первинний амінний Нітроген буде необов'язково заміщений не більше ніж 2 негідрогеновими радикалами, тоді як вторинний амінний Нітроген буде необов'язково заміщений лише 1 негідрогеновим радикалом.
Терміни "лікувати", "що лікує" та "лікування" стосуються способу полегшення або усунення захворювання і/або супутніх йому симптомів. У деяких варіантах реалізації винаходу "лікувати", "що лікує" та "лікування" стосуються покращення щонайменше одного фізичного параметра, який може і не відчуватися суб'єктом. У ще одному варіанті реалізації винаходу "лікувати", "що лікує" та "лікування" стосуються регулювання захворювання або розладу, чи фізично (наприклад, стабілізація симптому, що відчувається), чи фізіологічно (наприклад, стабілізація фізичного параметра), або обох варіантів. У додатковому варіанті реалізації винаходу "лікувати", "що лікує" і "лікування" стосуються сповільнення прогресування захворювання або розладу.
Терміни "запобігати", "що запобігає" та "профілактика" стосуються способу запобігання виникнення захворювання і/або супутніх йому симптомів або захисту суб'єкта від набуття захворювання. При використанні у цьому документі "запобігати", "що запобігає" та "профілактика" також включають затримку початку захворювання і/або супутніх йому симптомів та зменшення ризику набуття або розвитку захворювання чи розладу у суб'єкта.
Фраза "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або її фармацевтично 60 прийнятної солі, що достатня для запобігання розвитку або для деякого ослаблення одного або більше симптомів патологічного стану або розладу, який лікують, коли її вводять окремо або у поєднанні з іншим терапевтичним засобом для лікування конкретного суб'єкта або групи суб'єктів. "герапевтично ефективна кількість" може варіюватися в залежності від сполуки, захворювання та його тяжкості, а також від віку, маси, стану здоров'я тощо суб'єкта, що підлягає лікуванню. Наприклад, у людини або іншого ссавця терапевтично ефективна кількість може бути визначена експериментально у лабораторних або клінічних умовах або може являти собою кількість, що вимагається нормативними документами Управління з контролю за продуктами та лікарськими препаратами США або аналогічної іноземної організації для конкретного захворювання і суб'єкта, що піддають лікуванню.
Термін "суб'єкт" визначений у цьому документі для позначення тварин, таких як ссавці, зокрема, але не обмежуючись ними, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, свиней, коней, собак, котів, кроликів, пацюків, мишей тощо. В одному варіанті реалізації винаходу суб'єкт являє собою людину. Терміни "людина", "пацієнт" та "суб'єкт" використовуються у цьому документі взаємозамінно.
Сполуки
Сполуки за цим винаходом мають загальну Формулу (І), як описано вище.
Конкретні значення змінних груп наведені далі. Такі значення можуть бути використані, де це доречно, з будь-якими іншими значеннями, визначеннями, формулою винаходу або варіантами реалізації, визначеними вище або нижче у цьому документі.
Формула (І)
У варіантах реалізації цей винахід стосується сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, 7 ди- дк в'2 108 в Ж У. д'я в" із АВ
І у
Хх до о де д-- дб
М о о в'їє 5
АХ УК 4 К
Кк д2 А (І) де де являє собою СІ, АЗ являє собою М, А? являє собою Са, і АЄ являє собою С; або де являє собою СВ, АЗ являє собою М, А" являє собою О або 5, і АЄ являє собою С; або де являє собою СВ, АЗ являє собою С, А" являє собою О або 5, і АЄ являє собою С; або де являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою О або 5, і АЄ являє собою С; або
Зо де являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою Са, і АЄ являє собою М;
В" являє собою Гідроген, СНз, галоген, СМ, СН»Е, СНЕ» або СЕ;
Х являє собою О або М(К); де НЄ являє собою Гідроген, С1-Сз алкіл або незаміщений циклопропіл;
У являє собою (СНг)т, -СН-СН(СНвг)н-, ««"СНг)р-СН-СН- або -(СНг)а-СН-СН-(СНег)-; де 0,1, 2 або З групи СН», кожна незалежно, замінені на О, М(КУг), С(КУе)(ВУЄ), С(О), МС(О)У2 або 5(0)2; т дорівнює 2, 3, 4 або 5; п дорівнює 1, 2 або 3; р дорівнює 1, 2 або 3; 4 дорівнює 1 або 2; і г дорівнює 1 або 2; причому сума 4 і г дорівнює 2 або 3;
Ву: у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген, Сг-Св алкеніл, С2-Св алкініл, (31, С1-
Св алкіл або Сі-Свє галогеналкіл; причому С2-Свє алкеніл, Со-Св алкініл, Сі-Св алкіл і С1-Св галогеналкіл необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -М(НУ) (Ве), си, -ОВУї, -5559, -550)2М(ВУ9) (ВУ) і -Б(0)2-2; та
ДУ» являє собою С2-Св алкеніл, С2-Св алкініл, С", Сі-Свє алкіл або С:і-Св галогеналкіл; причому
С2-Свє алкеніл, С2-Св алкініл, Сі--Сє алкіл і Сі--Сє галогеналкіл необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -М(ВУ9)(ВУе), с, -ОВУ, -БАУ, -5(0)2М(НУ) (ВУ) ії -5(0)2-С; або
ДУ» і БУЄ разом з атомом Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл або 4-7--ленний моноциклічний гетероцикл; причому Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл і 4-7-членний моноциклічний гетероцикл, кожний, необов'язково заміщені 1-ОВ" і 0, 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами К:;
ВУЗ, де, ВУ ії Бу у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою Гідроген, С, С1-Св алкіл або С.і-Свє галогеналкіл; причому С1-Св алкіл і Сі-Сє галогеналкіл необов'язково заміщені одним замісником, вибраним з групи, що складається з с", -ОВУ!, -5ВУ", -«БО2ВУ! ї -М(ВУ)(ВУК);
Си у кожному випадку являє собою піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл, морфолініл, оксетаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3- діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний с! необов'язково заміщений 1-ОВ" та 0, 1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з 02, -(С1-Свє алкіленіл)-(32 і
Ве; сг у кожному випадку являє собою Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл, оксетаніл, морфолініл, 1,3З-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3- діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний 2 необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1 або 2 незалежно вибраними групами КК;
В? незалежно являє собою Гідроген, галоген, СНз або СМ;
Ва у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген, галоген, СМ, С2о-С« алкеніл, С2-С4 алкініл, Сі-С4 алкіл, Сі-С4 галогеналкіл, (А, С1-С4 алкіл-СбА або Сі-С4 алкіл-0О-СА; причому кожний (2 незалежно являє собою Св-Сіо арил, Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл або 4-7--ленний гетероцикл; причому кожний с" необов'язково заміщений 1, 2 або З групами Ке;
АВ? незалежно являє собою Гідроген, галоген, 3, С1і-Св алкіл, Со-Св алкеніл або С2-Св алкініл; причому Сі-Св алкіл, Со-Св алкеніл і С2-Св алкініл, кожний, необов'язково заміщені одним С; сз у кожному випадку незалежно являє собою Се-Сіо арил, 5-11-членний гетероарил, Сз-Сч11 циклоалкіл, С4-Сії: циклоалкеніл, оксетаніл, 2-оксаспіроЇ3.З)гептаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3- діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл, 2,3-дигідро-1,4-діоксиніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний 3 необов'язково заміщений 1, 2 або З групами КУ;
А" являє собою М або СЕ";
АВ являє собою М або СІ8;
А!5 являє собою М або СЕ»;
ВУ, В о ї Вб, кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген, С1-С4 алкіл, С1-С4 галогеналкіл, -СМ, -ОВа, -5Н87а або -Щ(А (Вс);
АВ, ВЗ, ВИ ї В», кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген, Сі-Са алкіл, С1-С4 галогеналкіл, -СМ, -ОН8а, -588а, -М(В8)(В8г) або Сз-С4 моноциклічний циклоалкіл; причому Сз-Са4 моноциклічний циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і Сі-Сз галогеналкілу; або
ВАВ ї КЗ, кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген, Сі-С4 алкіл, С1-С4 галогеналкіл, -СМ, -ОНВа, -5Н8а, -М(Н82) (Ве) або Сз-С4 моноциклічний циклоалкіл; причому Сз-С4 моноциклічний циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і Сі-Сз галогеналкілу; і
В ї Е5 разом з атомами Карбону, до яких вони приєднані, утворюють моноциклічне кільце, вибране з групи, що складається з бензену, циклобутану, циклопентану і піридину; причому моноциклічне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, Сі-С4 алкілу, Сі-С4 галогеналкілу, -СМ, -ОНЯВа, -5882 і -
М(Не)(Вег); з -о0-сн55
В? являє собою -ОН, -О-С1-Са алкіл, -О-СН»АОС(О)(С:-Св алкіл), -МНОН, о со; або -М(Н)З(О)2-(С1-Св алкіл);
ВА і В'оВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген, Сі-Сз алкіл або С1-Сз галогеналкіл; або ОА Її В'оВ разом з атомом Карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; причому циклопропіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і СНз;
ММ являє собою -СН-СН-, С1-Са4 алкіл, -0О-СНЕ-, -/1-СНго- або -СНе-Іл1-; де 7 у кожному випадку незалежно являє собою О, 5, 5(0), 5(0)2, З(О)2М(Н), М(Н) або М(С:1-Сз алкіл);
А" являє собою Свб-Сіо арил або 5-11--ленний гетероарил; причому кожний ЕК" необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ;
ВУ у кожному випадку незалежно являє собою Сі-Св алкіл, Сге-Сє алкеніл, С2-Св алкініл, галоген, Сі-Св галогеналкіл, -СМ, МО», -ОВ"а, -5В"Ь, -5(0)28"», -5(0)2М(В 2)», -ФО)Ва, -
С(ОМ(В 2)», -М(В 2)», -МЩ(А"2)(О)8 5, -Щ(А"е)5(0)28 5, -МЩ(А"2)С(О)О(ВЬ), -
М(А"е)(О)М(А 2)», (ща, -(С1-Свє алкіленіл)-ОВ"а, -(С1-Св алкіленіл)у-ОС(О)М(А 2, 0 -(С1-Св алкіленіл)-5А а, -(С1-Свє алкіленіл)-5(О)28», -(С1-Св алкіленіл)-5(0)2М(В 2)», -(С1-Св алкіленіл)-
Ф(0)Н"а, -(С1-Св алкіленіл)-С(О)М(А"е)», -(С1-Св алкіленіл)-М(Н"с)», -(С1-Св алкіленіл)-
М(В"е)(О)В Те, -(С1-Свє алкіленіл)-М(В2)5(0)28Ь, -(С1-Св алкіленіл)-М(А"2)С(О)О(Вь), -(С1-Св алкіленіл)-Щ(А"е)С(О)М(А 2)», -(С1-Св алкіленіл)-СМ або -(С1-Св алкіленіл)-(7;
В" а ї КИ: у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою Гідроген, С1-Св алкіл, С2-Св алкеніл, Сі1-Свє галогеналкіл, (37, -(С2-Св алкіленіл)-ОВ" Я, -(С2-Св алкіленіл)-МЩ(А 2)» або -(С2-Св алкіленіл)-С2;
ВлЬ у кожному випадку незалежно являє собою С:1-Сє алкіл, Со-Св алкеніл, С1-Св галогеналкіл, 7, -(С2-Сє алкіленіл)-ОВ" Я, -(С2-Св алкіленіл)-М(В 2)» або (С2-Св алкіленіл)-(; (я у кожному випадку незалежно являє собою феніл, моноциклічний гетероарил, Сз-С11 циклоалкіл, С4-С11ї циклоалкеніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2,6-діокса-9- азаспіро(4.5|деканіл, 2-окса -5-азабіцикло|2.2.1|)гептаніл, 3-окса-8-азабіциклоїЇ3.2.1|октаніл, піперидиніл, піперазиніл, азетидиніл, морфолініл, дигідропіраніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіроліл, піролідиніл, 2,3-дигідродіоксиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний с" необов'язково заміщений 1-ОВ"ій0,1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С», ВУ, -(С1-Св алкіленіл)-С», -(С1-Св алкіленіл)-1 2-(С1-Св алкіленіл)-С5 і -І.2-(С1-Свє алкіленіл)5-С5; 2 являє собою 0, С(О), М(Н), М(С1-Св алкіл), МНС(О), С(О)О, 5, 5(О) або 5(0)2; 5 дорівнює 0 або 1;
Со у кожному випадку незалежно являє собою феніл, моноциклічний гетероарил, Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл, піперазин, 1,3-діоксоланіл, 1,3- діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний с? необов'язково заміщений 1,3 незалежно вибраним -ОВ" або 0, 1, 2 або З групами КУ;
Зо В», НЯ, ВУ, ВУ, ВУ ї К: у кожному випадку являють собою, кожний незалежно, С1і-Св алкіл, Со-
Свє алкеніл, С2-Свє алкініл, галоген, Сі-Сє галогеналкіл, СМ, оксо, МО2, Р(ІФХХВО», -ОС(ОВХ, -
ОС(ОМ(ВІ)», -58), -6(О0)28К, -5(0)2М(АІ)2, -С(О)ВІ, -С(О)М(ВІ)2, М(АД)», -Щ(А)С(ОВЕ -Ж(А)Б(О)2ВХ,
М(В)С(О)Ю(ВУ, -Щ(А)С(ОМ(ВІ)», -(С1-Свє алкіленіл)-ОВІ, (С1-Св алкіленіл)- ОС(О)М(ВІ», -(С1-Св алкіленіл)-ЗВ)І, -(С1-Св алкіленіл)-5(О)2А8К, -(С1-Свє алкіленіл)-5(О)2М(АЛ», -(С1-Свє алкіленіл)-
С(О)ВІ, -(С1-Св алкіленіл)-С(О)М(ВІ)», -(С1-Св алкіленіл)-М(ВІ)2, -(С1-Св алкіленіл)-М(ВІ)С(О)ВХ, - (Сі-Сє алкіленіл)-М(Н)5(О)2АМ (С01-Сє алкіленіл)У-М(ВІ)С(О)О(ВХУ, -(Сі-Сє алкіленіл)-
М(ВІ)С(О)М(ВІ)» або -(С1-Св алкіленіл)-СМ;
А" являє собою Гідроген, С1-Свє алкіл, Сі-Сє галогеналкіл, -(С2-Сє алкіленіл)-ОВ / або -(С2-Св алкіленіл)-М(В))2;
ВУ", ВУ, ВУК, Ва, А, Ід", ба, дВЬ, Вс, ДЯ, Де ї В) у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою Гідроген, С1і-Св алкіл або С1-Свє галогеналкіл; і
Аку кожному випадку незалежно являє собою С1-Св алкіл або С1і-Сє галогеналкіл; де щонайменше один з с", (32, (33, (32 ї 5 являє собою 2,2-диметил-1,3-діоксоланіл, 2,3- дигідро-1,4-діоксиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4- діоксепаніл.
В одному варіанті реалізації Формули (І) Аг являє собою СК, АЗ являє собою М, А? являє собою Са, і АЄ являє собою С; або А- являє собою СЕ, АЗ являє собою М, А? являє собою О або 5, і АЄ являє собою С; або А? являє собою М, Аз? являє собою С, А? являє собою О або 5, і
Аб являє собою С; або А являє собою СВ2, АЗ являє собою С, А" являє собою О або 5, і Аб
БО являє собою С; або А? являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою СЕ, і АЄ являє собою
М. В іншому варіанті реалізації Формули (І) А? являє собою СВ-2, АЗ являє собою М, А" являє собою СІ, і А5 являє собою С. В іншому варіанті реалізації Формули (І) А? являє собою СН, АЗ являє собою М, А" являє собою СН, і А9 являє собою С. В іншому варіанті реалізації Формули (І) де являє собою СЕ, АЗ являє собою М, А" являє собою СІВ7а, Де являє собою С, В2 являє собою
Н, і Кг являє собою галоген. В іншому варіанті реалізації Формули (І) А? являє собою СІ, АЗ являє собою М, А? являє собою Сіла, АЄ являє собою С, 2 являє собою Н, і 72 являє собою СІ.
В іншому варіанті реалізації Формули (І) А? являє собою СК, АЗ являє собою М, А" являє собою
О або 5, і Аб являє собою С. В іншому варіанті реалізації Формули (І) А? являє собою М, Аз являє собою С, А" являє собою 0, і АЄ являє собою С. В іншому варіанті реалізації Формули (І) 60 де являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою 5, і АбЄ являє собою С. В іншому варіанті реалізації Формули (І) А? являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою СІ, і Аб являє собою М. В іншому варіанті реалізації Формули (І) А? являє собою СЕ, АЗ являє собою С, А" являє собою О або 5, і АЄ являє собою С.
В одному варіанті реалізації Формули (І) 2" являє собою Гідроген, СНз, галоген, СМ, СНЬЕ,
СНЕ» або СЕз. В іншому варіанті реалізації Формули (І) 2" являє собою Гідроген.
В одному варіанті реалізації Формули (І) Х являє собою О або МВ); де В являє собою
Гідроген, Сі-Сз алкіл або незаміщений циклопропіл. В іншому варіанті реалізації Формули (І) Х являє собою 0.
В одному варіанті реалізації Формули (І) М являє собою (СНг)т, -«СН-СН-(СНг)н-, -(СНг)р-
СН-СН- або -"СНг)а-СН-СН-(СНе)-; причому 0, 1, 2 або З групи СН», кожна незалежно, замінені на О, М(Бхг), С(БУг)(ВУ»), С(О), МС(О)КУа або 5(0)2; і т дорівнює 2, 3, 4 або 5. В іншому варіанті реалізації Формули (І) М являє собою (СНг)т; причому 1, 2 або З групи СН», кожна незалежно, замінені на ОО, М(Бхг), С(ВУг)(ВУ»), С(О) або МС(О)КХг; і т дорівнює З або 4. В іншому варіанті реалізації Формули (І) М являє собою (СНг)т; причому 1 група СНо незалежно замінена на
М(ВУг); ї т дорівнює 3. В іншому варіанті реалізації Формули (І) М являє собою (СНг)т; де 2 групи
Сн», кожна незалежно, замінені на 0, а 1 група СНе замінена на С(Б2)(ВУХ); і т дорівнює 4. В с ; с
М
Є ква! іншому варіанті реалізації Формули (І) М являє собою або , . В іншому / х
М с) (0 ї х ; М що,
М
Є ех варіанті реалізації Формули (І) М являє собою або а, . В іншому варіанті 77 х, о о реалізації Формули (І) Х являє собою 4, .
В одному варіанті реалізації Формули (І) КУ у кожному випадку незалежно являє собою
Гідроген, С2-Свє алкеніл, С2о-Св алкініл, сз3!, Сі-Св алкіл або Сі-Сє галогеналкіл; причому С2-Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сі-Св алкіл і Сі-Сє галогеналкіл необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -М(ВУ) (Ве), С, -ОВУ!, -5859, -Б(О)2М(ВУ) (Ве) ії -5(0)2-2; і В»? являє собою С2-Св алкеніл, С2-Свє алкініл, С, С1-Сє алкіл або
Сі-Св галогеналкіл; причому С2-Св алкеніл, С2-Сє алкініл, Сі-Св алкіл і Сі-Свє галогеналкіл необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -М(ВУ)(ВУе), с, -ОВУ, -58У, -550)2М(НУ (ВУЄ) і -5(0)2-2"; або БКУг і В» разом з атомом
Карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл або 4-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикл; причому Сз-С7
Зо моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл і 4-7--ленний моноциклічний гетероцикл, кожний, необов'язково заміщені 1-ОВ" і 0, 1, 2 або З незалежно вибраними групами
В; і г, ре, ВУ і Бу у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою Гідроген, с, С1-Св алкіл або С.і-Свє галогеналкіл; причому С1-Св алкіл і Сі-Сє галогеналкіл необов'язково заміщені одним замісником, вибраним з групи, що складається з с, -ОВУ", -«58ВУ", -БО2ВУ" і -М(ВУ)(ВУУ. В іншому варіанті реалізації Формули (І) Кг у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген або Сі-Св алкіл; причому С1-Свє алкіл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -М(ВУ9)(ВУг), С", -ОВУ або С:і-Сеє алкілу; і БУЄ являє собою
С1-Св алкіл; причому Сі-Сє алкіл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -М(НУЯ)(ВУге), СИ ї -ОВУЄ; ії КУ, Де ї БУ у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою Гідроген або Сі-Св алкіл; причому Сі-Сє алкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що складається з с", -ОВУ! і 5О2ВУ". В іншому варіанті реалізації Формули (І) БУ у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген; і КУ? являє собою С1-Св алкіл; причому С1-Св алкіл заміщений 1 с'.
В одному варіанті реалізації Формули () 5" у кожному випадку являє собою піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл, морфолініл, оксетаніл, 1,3- діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний С! необов'язково заміщений 1-ОВ" та 0, 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з 02, -(С1-С6 алкіленіл)-с2 і 5. В іншому варіанті реалізації Формули (І) С" являє собою піперазиніл, необов'язково заміщений 1-ОН" і 0, 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з 02, -(С1-Св)-(12 і Кз. В іншому варіанті реалізації Формули () с" являє собою піперазиніл, заміщений 1 К5. В іншому варіанті реалізації Формули (І) с! являє собою піперазиніл, заміщений 1 К5; і К5 являє собою С.і-Свє алкіл. В іншому варіанті реалізації Формули (І) с! являє собою піперазиніл, заміщений 1 Ве; і Е: являє собою СН.
В одному варіанті реалізації Формули () С? у кожному випадку являє собою Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-Сб7 моноциклічний циклоалкеніл, оксетаніл, морфолініл, 1,3- діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний 2 необов'язково заміщений 1 незалежно вибраною групою К. В іншому варіанті реалізації
Формули (І) 52 у кожному випадку являє собою Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл. В іншому варіанті реалізації Формули (І) 2 у кожному випадку являє собою морфолініл.
В одному варіанті реалізації Формули (І) К- незалежно являє собою Гідроген, галоген, СНз або СМ. В іншому варіанті реалізації Формули (І) К2 незалежно являє собою Гідроген.
В одному варіанті реалізації Формули (І) Ка у кожному випадку незалежно являє собою
Гідроген, галоген, СМ, С2-Са алкеніл, Сг-Са4 алкініл, Сі-С4 алкіл, Сі-С4 галогеналкіл, А, С1-С4 алкіл-СА або Сі-Са алкіл-0О-СЯ; причому кожний С" незалежно являє собою Сев-С:іо арил, Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл або 4-7--ленний гетероцикл; причому кожний С" необов'язково заміщений 1, 2 або З групами Р». В іншому варіанті реалізації
Формули (І) Кг у кожному випадку незалежно являє собою галоген.
Зо В одному варіанті реалізації Формули (І) КЕ? незалежно являє собою Гідроген, галоген, су,
Сі-Св алкіл, Се-Сє алкеніл або С2-Св алкініл; причому С:-Свє алкіл, Со-Св алкеніл і С2-Св алкініл, кожний, необов'язково заміщені одним с; і (33 у кожному випадку незалежно являє собою Св-
Сто арил, 5-11--ленний гетероарил, Сз-Сії: циклоалкіл, С4-С1ї циклоалкеніл, оксетаніл, 2- оксаспіро|3.З|гептаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл, 2,3-дигідро- 1,4-діоксиніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний (33 необов'язково заміщений 1, 2 або З групами РУ. В іншому варіанті реалізації Формули (І) Е? незалежно являє собою Гідроген, 3 або
С2-Св алкініл; і 53 у кожному випадку незалежно являє собою Св-С:іо арил або Сз-С1ї циклоалкіл; причому кожний 3 необов'язково заміщений 1, 2 або З групами РУ. В іншому варіанті реалізації
Формули (І) К? незалежно являє собою Сі-Сє алкіл; причому Сі-Сє алкіл необов'язково заміщений одним С; і 3 у кожному випадку незалежно являє собою Св-С:іо арил, 5-11-ч-ленний гетероарил, Сз-С1і1ї циклоалкіл, С4-С11 циклоалкеніл, оксетаніл, 2-оксаспіро|3.З|гептаніл, 1,3- діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл, 2,3-дигідро-1,4-діоксиніл або 1,4- діоксепаніл; причому кожний (3 необов'язково заміщений 1, 2 або З групами КУ. В іншому варіанті реалізації Формули (І) К? незалежно являє собою Сі-Св алкіл; причому С:і-Св алкіл необов'язково заміщений одним (53; ії 53 у кожному випадку незалежно являє собою 1,4- діоксаніл. В іншому варіанті реалізації Формули (І) Е? незалежно являє собою (3; і 3 у кожному випадку незалежно являє собою Сз3з-С11 циклоалкіл; причому кожний (3 необов'язково заміщений 1, 2 або З групами КУ. В іншому варіанті реалізації Формули (І) КЕ? незалежно являє собою (3; і 3 у кожному випадку незалежно являє собою С4-С1ї циклоалкеніл; причому кожний
ССЗ необов'язково заміщений 1, 2 або З групами КУ. В іншому варіанті реалізації Формули (І) Ко незалежно являє собою (33; і (33 у кожному випадку незалежно являє собою 2,3-дигідро-1,4- діоксиніл; причому кожний С необов'язково заміщений 1, 2 або З групами ВУ.
В іншому варіанті реалізації Формули (І) Б? незалежно являє собою (33; і 3 у кожному випадку незалежно являє собою Се-Сіо арил; причому кожний 3 необов'язково заміщений 1 групою КУ. В іншому варіанті реалізації Формули (І) К? незалежно являє собою (3; і 3 у кожному випадку незалежно являє собою феніл; причому кожний 3 необов'язково заміщений 1 групою КУ; і КУ являє собою галоген. В іншому варіанті реалізації Формули (І) КЕ? незалежно являє собою (33; і (33 у кожному випадку незалежно являє собою феніл; причому 3 необов'язково заміщений 1 групою КУ; і КУ являє собою ЕК. 60 В одному варіанті реалізації Формули (І) А" являє собою М або СК"; А? являє собою М або
СВ; ї А» являє собою М або СЕ». В іншому варіанті реалізації Формули (І) КЕ", В"2 ї К'6, кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген, Сі-Са алкіл, Сі-С4 галогеналкіл, -СМ, -О187а, -5Н а або -Щ(А (В); і 8, ВЗ, ІД» і 25, кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген, С1-С4 алкіл, Сі-С4 галогеналкіл, -СМ, -ОН8а, -5Н8а, -М(В8) (Не) або Сз-С4 моноциклічний циклоалкіл; причому Сз-С. моноциклічний циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і С1-Сз галогеналкілу. В іншому варіанті реалізації Формули (І) КЕ", В": і Вб, кожний незалежно, являють собою Гідроген. В іншому варіанті реалізації Формули (І) А" являє собою СН; А? являє собою
СВВ; Ах являє собою СК»; і К8 ї К"», кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген, С1-С4 алкіл або -ОВ8а, В іншому варіанті реалізації Формули (І) А" являє собою СН; А8 являє собою
СВВ; А!» являє собою СЕ»; і 28 ї КЕ», кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген або
С1-Сх алкіл. В іншому варіанті реалізації Формули (І) А" являє собою СН; А? являє собою СЕК;
А!» являє собою СК»; і К8 ї К"», кожний незалежно, являють собою Гідроген, Сі або СН».
В одному варіанті реалізації Формули (І) КЗ ї ВЗ, кожний незалежно, являють собою
Гідроген, галоген, Сі-С4 алкіл, Сі-С4 галогеналкіл, -СМ, -ОН8а, -53882,. -М(В82)(НВе) або Сз-С4 моноциклічний циклоалкіл; причому Сз-С4 моноциклічний циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу ії Сі-Сз галогеналкілу; і КК" ї КЕ" разом з атомами Карбону, до яких вони приєднані, утворюють моноциклічне кільце, вибране з групи, що складається з бензену, циклобутану, циклопентану і піридину; причому моноциклічне кільце необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Са4 алкілу, С1-С4 галогеналкілу, -СМ, -ОНва, -588а ії -М(Н8Ь) (Ве), В іншому варіанті реалізації Формули (І) 8 і В, кожний незалежно, являють собою Гідроген, а К/: ї К"» разом з атомами Карбону, до яких вони приєднані, утворюють бензен.
В одному варіанті реалізації Формули (І) КЕ? являє собою -ОН, -0О-С1-С4 алкіл, -0О-СНе- з -0-сн55
ОС(О)(С:1-Св алкіл), -МНОН, ОТО; або -Щ(Н)Б(О)2-(С:1-Св алкіл). В іншому варіанті реалізації Формули (І) Е? являє собою -ОН.
В одному варіанті реалізації Формули (І) В'СА ї В'ОВ, кожний незалежно, являють собою
Гідроген, С1-Сз алкіл або С1-Сз галогеналкіл; або В'СА ї В'ОВ разом з атомом Карбону, до якого
Зо вони приєднані, утворюють циклопропіл; причому циклопропіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і СНз. В іншому варіанті реалізації Формули (І) В'СА ї Е'О8, кожний незалежно, являють собою Гідроген.
В одному варіанті реалізації Формули (І),
ВА являє собою Гідроген;
В? являє собою -ОН;
ДВОХ Її ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген; і
В, в КЕ, кожний незалежно, являють собою Гідроген.
В одному варіанті реалізації Формули (І) МУ являє собою -СН-СН-, С1-Са алкіл, -0О-СНЕ-, -1/1-
Сне- або -СНе-І-; де І! у кожному випадку незалежно являє собою О, 5, 5(0), 5(0)2, Б(0)2М(Н),
М(Н) або М(С1-Сз алкіл). В іншому варіанті реалізації Формули (І) УМ являє собою -0О-СНЕ- або -
І1-СНе-; де 7 у кожному випадку незалежно являє собою ОО. В іншому варіанті реалізації
Формули (І) М/ являє собою -171-СНе-; де І" у кожному випадку незалежно являє собою 0.
В одному варіанті реалізації Формули (І) Б" являє собою Сев-Сіо арил або 5-11-ч-ленний гетероарил; причому кожний К'' необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами Р". В іншому варіанті реалізації Формули (І) В" являє собою Св-Сіо арил або 5-11- членний гетероарил; причому кожний К' необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами КУ. В іншому варіанті реалізації Формули (І) УМ являє собою -О-СНе-, і КК" являє собою піримідиніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ.
В іншому варіанті реалізації Формули (І) МУ являє собою -О-СНе-; і В"! являє собою піримідиніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ; і КУ у кожному випадку незалежно являє собою С1-Св алкіл, -ОВ 2 або с". В іншому варіанті реалізації Формули (І) М/ являє собою -0О-СНе-; і В' являє собою піримідиніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ; і 2" у кожному випадку незалежно являє собою -ОВ" 2 або се,
В одному варіанті реалізації Формули (І) К"а ї К"е у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою Гідроген, С1-Сє алкіл, Со-Сє алкеніл, Сі-Свє галогеналкіл, (7, -(С2-Свє алкіленіл)-
ОВ, -(С2-Свє алкіленіл)-М(А 2)» або -(С2-Св алкіленіл)-С7; і ВИе у кожному випадку незалежно являє собою С1-Свє алкіл, Со-Сє алкеніл, Сі-Сє галогеналкіл, (37, -(С2-Св алкіленіл)-ОВ"Я, -(С2-Св алкіленіл)-М(В2)2 або -(Сго-Свалкіленіл)-Сс2. В іншому варіанті реалізації Формули (І) К"а являє собою Сі-Свє алкіл або Сі-Сє галогеналкіл. В іншому варіанті реалізації Формули (І) Ка являє собою -(С2-Св алкіленіл)-С.
В одному варіанті реалізації Формули (І) 57" у кожному випадку незалежно являє собою феніл, моноциклічний гетероарил, Сз-С1і:1 циклоалкіл, С.4-Сі1ї циклоалкеніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2,6-діокса-9-азаспіро|4.5|деканіл, 2-окса -5- азабіцикло|2.2.1|гептаніл, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.Поктаніл, піперидиніл, піперазиніл, азетидиніл, морфолініл, дигідропіраніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіроліл, піролідиніл, 2,3- дигідродіоксиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4- діоксепаніл; причому кожний 7 необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (5, ВУ, -(С1-Свє алкіленіл)-с5, -(С1-Св алкіленіл)-
І 2-(С1-Сеє алкіленіл)-(5 і -І 2(С1-Св алкіленіл)з-с5; 12 являє собою О, С(О), М(Н), М(С1-Св алкіл),
МНС(о), С(ФО, 5, 5(О) або 5(О)»; та 5 дорівнює 0 або 1.
У варіантах реалізації Формули (І) 7? у кожному випадку незалежно являє собою феніл, моноциклічний гетероарил, Сз-С1 циклоалкіл, Са-С1 циклоалкеніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, 2,6-діокса-9-азаспіро|4.5|деканіл, 2-окса -5- азабіцикло|2.2.1|гептаніл, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.Поктаніл, піперидиніл, азетидиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіроліл, піролідиніл, 2,3-дигідродіоксиніл, 1,3- діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний "7 необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з 5, ВУ, -(С1-Св алкіленіл)-(», -(С1-Св алкіленіл)-І 2-(С1-Св алкіленіл)-(5 і -І2(01-Св алкіленіл)5-(45; 12 являє собою ОО, С(О), М(Н), М(С1-Св алкіл), МНС(О), С(ФО, 5, 5(О) або 5(0)2; та 5 дорівнює 0 або 1. В іншому варіанті реалізації Формули (І) с? у кожному випадку незалежно являє собою феніл, моноциклічний гетероарил, Сз-Сі: циклоалкіл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, 2,6-діокса-9-азаспіро|4.5|деканіл, 2-окса-5- азабіцикло(2.2.1|гептаніл, З-окса-8-азабіцикло/3.2.1|октаніл, піролідиніл, 2,3-дигідродіоксиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний
С необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з КУ, -(С1-Св алкіленіл)-І2-(С1-Свє алкіленіл)-(я» і -12-(С1-Св алкіленіл)з-С5; 12
Зо являє собою О або С(О)О; та 5 дорівнює 0 або 1. В іншому варіанті реалізації Формули (І) с" у кожному випадку незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з КУ, -(С1-Св алкіленіл)-1 2-(С1-Св алкіленіл)-(а» і -12-(С1-Св алкіленіл)5-С5; 12 являє собою О або С(О)О; та 5 дорівнює 0 або 1. В іншому варіанті реалізації Формули (І) 7 у кожному випадку незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений -1 2-(С1-Свалкіленіл)5-с. В іншому варіанті реалізації Формули (І) 7 у кожному випадку незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений -1 2-(С1-Свалкіленіл)»-
Со; 12 являє собою 0; та 5 дорівнює 1. В іншому варіанті реалізації Формули (І) 7 у кожному випадку незалежно являє собою феніл, моноциклічний гетероарил, Сз-С1ї циклоалкіл, С4-Сч11 циклоалкеніл, піперидиніл, піперазиніл, азетидиніл, морфолініл, 1,4-діоксаніл або 1,4- діоксепаніл; причому кожний с" необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з КУ, -(С1-Свє алкіленіл)-І 2-(С1-Св алкіленіл)-С і -
І/2-(С1-Сеє алкіленіл)5-С15; 12 являє собою О або 5(0)2; та 5 дорівнює 0 або 1. В іншому варіанті реалізації Формули (І) С? у кожному випадку незалежно являє собою феніл; причому кожний 7 необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з БУ, -(С1-Св алкіленіл)-І12-(С1-Свє алкіленіл)-(5 і 12-(С1-Св алкіленіл)»-(35; 12 являє собою О або 5(0)»2; та 5 дорівнює 0 або 1. В іншому варіанті реалізації Формули (І) 67 у кожному випадку незалежно являє собою моноциклічний гетероарил; причому кожний с" необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з
ВУ, -(С1-Св алкіленіл)-12-(С1-С в алкіленіл)-(5 і 12-(С1-Св алкіленіл)5-С2; 12 являє собою О або 0 5(0)2; та 5 дорівнює 0 або 1. В іншому варіанті реалізації Формули (І) 5" у кожному випадку незалежно являє собою Сз-С:ї циклоалкіл; причому кожний с" необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з КУ, -(С1-Свє алкіленіл)- 1 2-(С1-С в алкіленіл)-(5 і 12-(С1-Св алкіленіл)5-С2; 12 являє собою О або 5(0)»; та 5 дорівнює 0 або 1. В іншому варіанті реалізації Формули (І) с" у кожному випадку незалежно являє собою б:-Сб1і1 циклоалкеніл; причому кожний (37 необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з КУ, -(С1-Св6 алкіленіл)-1 2-(С01-О в алкіленіл)-(а» і 12-(С1-Св алкіленіл)з-(12; 17 являє собою О або 5(0):; та 5 дорівнює 0 або 1. В іншому варіанті реалізації Формули (І) 7 у кожному випадку незалежно являє собою піперидиніл, піперазиніл, азетидиніл, морфолініл, 1,4-діоксаніл або 1,4-діоксепаніл; причому 60 кожний с" необов'язково заміщений 1-ОВ" і 0, 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВУ, -(С1-Свє алкіленіл)-І 2-(С1-Сє алкіленіл)-С5 і -12-(С1-Св алкіленіл)»з-(5;
Ї? являє собою О або 5(0)»; та 5 дорівнює 0 або 1.
В одному варіанті реалізації Формули (І) 5? у кожному випадку незалежно являє собою феніл, моноциклічний гетероарил, Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл, С4-С7 моноциклічний циклоалкеніл, піперазин, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4- діоксепаніл; причому кожний С? необов'язково заміщений 1 незалежно вибраним -ОВ" або 0, 1, 2 або З групами РВ-. В іншому варіанті реалізації Формули () с? у кожному випадку незалежно являє собою 1,3-діоксоланіл, необов'язково заміщений 2 незалежно вибраними групами К-. В іншому варіанті реалізації Формули (І) с» у кожному випадку незалежно являє собою 1,4- діоксаніл, необов'язково заміщений 2 незалежно вибраними групами К-.
В одному варіанті реалізації Формули (І),
Ддг являє собою СН;
АЗ являє собою М;
А" являє собою СН;
Аб являє собою С;
В" являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
В? являє собою -ОН;
ВА і ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген; і
ВУ, в КЕ, кожний незалежно, являють собою Гідроген.
В одному варіанті реалізації Формули (І),
Аг являє собою М;
Аз являє собою С;
А" являє собою 0;
АЄ являє собою С;
В" являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
В? являє собою -ОН;
ВА і ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген; і
Зо В, в КЕ, кожний незалежно, являють собою Гідроген.
В одному варіанті реалізації Формули (І),
Аг являє собою М;
АЗ являє собою С;
А" являє собою 5;
АЄ являє собою С;
ВА являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
В? являє собою -ОН;
ВА і ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген; і
В, в КЕ, кожний незалежно, являють собою Гідроген.
В одному варіанті реалізації Формули (І),
Аг являє собою М;
АЗ являє собою С;
А" являє собою 5;
АЄ являє собою С;
ВА являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
АВ? являє собою -ОН;
ВА і ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
БО В, В КЕ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
У являє собою (СНг)т; причому 1 група СНг незалежно замінена на М(ГУ2); і т дорівнює 3.
В одному варіанті реалізації Формули (І),
Аг являє собою М;
АЗ являє собою С;
А" являє собою 5;
Аб являє собою С;
ВА являє собою Гідроген;
Х являє собою 0; 60 В? являє собою -ОН;
ВА Її ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
ВУ, 82 і 6, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
У являє собою (СНг)т; причому 2 групи СН», кожна незалежно, замінені на 0, а 1 група СНео замінена на С(БУ2)(ВУХ); і т дорівнює 4.
В одному варіанті реалізації Формули (І), де являє собою СН;
АЗ являє собою М;
А" являє собою СН;
АЄ являє собою С;
ВА являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
АВ? являє собою -ОН;
ВА Її ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
В, В КЕ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
У являє собою (СНг)т; причому 1 група СНг незалежно замінена на М(У2); т дорівнює 3; і
С" являє собою піперазиніл, заміщений 1 5.
В одному варіанті реалізації Формули (І), де являє собою СН;
АЗ являє собою М;
А" являє собою СН;
Аб являє собою С;
ВА являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
В? являє собою -ОН;
ВА і ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
В, В КЕ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
У являє собою (СНг)т; причому 2 групи СН», кожна незалежно, замінені на 0, а 1 група СНео замінена на С(Бха)(ВУ»); т дорівнює 4; і
Си! являє собою піперазиніл, заміщений 1 ЕК».
В одному варіанті реалізації Формули (І),
Ддг являє собою СН;
АЗ являє собою М;
А" являє собою СН;
Аб являє собою С;
В" являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
В" являє собою -ОН;
ВА і ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
ВУ, в КЕ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
У являє собою (СНг)т; причому 1 група СНг незалежно замінена на М(ГУг); т дорівнює 3;
С" являє собою піперазиніл, заміщений 1 Кз»;
М/ являє собою -1І 1-СН»е-; і
Ї незалежно являє собою 0.
В одному варіанті реалізації Формули (1), де являє собою СН;
БО АЗ являє собою М;
А" являє собою СН;
АЄ являє собою С;
В" являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
В? являє собою -ОН;
ВА Її ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
ВУ, 82 і 6, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
У являє собою (СНг)т; причому 2 групи СН», кожна незалежно, замінені на 0, а 1 група СНео замінена на С(КУг)(ВУХ); 60 т дорівнює 4;
С" являє собою піперазиніл, заміщений 1 Кз»;
М/ являє собою -1І 1-СН»е-; і
Ї незалежно являє собою 0.
В одному варіанті реалізації Формули (І), де являє собою СН;
АЗ являє собою М;
А" являє собою СН;
АЄ являє собою С;
ВА являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
АВ? являє собою -ОН;
ВА Її ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
ВУ, 82 і 6, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
У являє собою (СНг)т; причому 1 група СНг незалежно замінена на М(ГУг); т дорівнює 3;
С! являє собою піперазиніл, заміщений 1 ЕК»;
М/ являє собою -1І 1-СНе-;
Її незалежно являє собою 0;
М/ являє собою -О-СНе-, і
А" являє собою піримідиніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ.
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де дг являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою 5, і Аб являє собою С;
В" являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
У являє собою (СНг)т; причому З групи СН», кожна незалежно, замінені на О або С(ВУг)(ВУ»); т дорівнює 4;
Зо дуг у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген;
ВУ? являє собою С1-Св алкіл; причому С1-Свє алкіл необов'язково заміщений 1 с;
С у кожному випадку являє собою піперазиніл; причому кожний (С! необов'язково заміщений Кз»;
В? незалежно являє собою 3; с3 у кожному випадку незалежно являє собою Св-Сіо арил, необов'язково заміщений 1 групою КУ;
А" являє собою СЕ;
АВ являє собою СЕ8;
А!5 являє собою СВ»;
В, В КЕ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
АВ, А, В ї КЕ», кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген, С1-Са алкіл;
В? являє собою -ОН;
ВА Її ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
М/ являє собою -1І 1-СНе-; де Ї! незалежно являє собою 0;
А" являє собою 5-11-ч-ленний гетероарил; причому кожний К'!' необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ;
Ах у кожному випадку незалежно являє собою с; ся у кожному випадку незалежно являє собою феніл, заміщений -1І 2-(С1-Св алкіленіл)»-(5;
І? являє собою 0; 5 дорівнює 1;
Со у кожному випадку незалежно являє собою 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксепаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний с? необов'язково заміщений 1 незалежно вибраним -ОВ" або 0, 1, 2 або З групами КУ;
В», ВУ і КЕ: у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою С1-Св алкіл; і
А" являє собою Гідроген, С1і-Свє алкіл, Сі-Сє галогеналкіл, -(С2-Св алкіленіл)-ОВ / або -(С2-Св алкіленіл)-М(В))».
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де 60 дг являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою 5, і Аб являє собою С;
ВА являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
У являє собою (СНг)т; причому З групи СН», кожна незалежно, замінені на О або С(ВУг)(ВУ»); т дорівнює 4; дуг у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген;
В» являє собою С.-Св алкіл; причому С1-Свє алкіл необов'язково заміщений с;
С" являє собою піперазиніл; причому кожний с" необов'язково заміщений Бе;
В? незалежно являє собою 3;
З у кожному випадку незалежно являє собою Св-Сіо арил; причому кожний (с необов'язково заміщений 1 групою КУ;
А" являє собою СЕ;
АВ являє собою СІК8;
А!» являє собою СЕ 5;
ВУ, В і 6, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
ВВ, ВЗ, В ї В», кожний незалежно, являють собою галоген або С4-Сх алкіл;
В? являє собою -ОН;
ВА і ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
МУ являє собою -І -СН»г; де І" у кожному випадку незалежно являє собою 0;
А" являє собою 5-11-членний гетероарил; причому кожний Б'' необов'язково заміщений 1 незалежно вибраною групою КУ;
Ах у кожному випадку незалежно являє собою с; се у кожному випадку незалежно являє собою феніл або Сз-С11ї циклоалкіл; причому кожний (я необов'язково заміщений 1 замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з -(С1-
Св алкіленіл)-І1 2-(С1-Св алкіленіл)-(5 і -12-(С1-Св алкіленіл)»з-(45; | 2 являє собою 0; 5 дорівнює 1;
Со у кожному випадку незалежно являє собою 1,4-діоксаніл; і
Вз ї ЕУ у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою С1-Св алкіл або галоген.
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де дг являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою 5, і Аб являє собою С;
ВА являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
У являє собою (СНг)т; причому З групи СН», кожна незалежно, замінені на О або С(РУг)(ВУЄ); т дорівнює 4;
Вха у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген;
В» являє собою С.-Св алкіл; причому С1-Свє алкіл необов'язково заміщений с;
С" являє собою піперазиніл; причому кожний с"! необов'язково заміщений Бе;
В? незалежно являє собою 3;
ССЗ у кожному випадку незалежно являє собою Св-Сіо арил; причому кожний с необов'язково заміщений 1 групою КУ;
А" являє собою СЕ;
АВ являє собою СІК8;
А!5 являє собою СЕ»;
ВУ, 82 і 6, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
ВВ, ВЗ, В ї В5, кожний незалежно, являють собою галоген або С4-Сх алкіл;
АВ? являє собою -ОН;
ВА і ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
БО МУ являє собою -І -СН»г; де І" у кожному випадку незалежно являє собою 0;
А" являє собою 5-11-членний гетероарил; причому кожний Б'' необов'язково заміщений 1 незалежно вибраною групою КУ;
ВУ у кожному випадку незалежно являє собою с; со у кожному випадку незалежно являє собою феніл; причому кожний с" необов'язково заміщений -1 2-(С1-Св алкіленіл)»-(5; - являє собою 0; 5 дорівнює 1;
Со у кожному випадку незалежно являє собою 1,4-діоксаніл; і
Вз ї ЕУ у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою С1-Св алкіл або галоген. бо Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де де являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою 5, і АЄ являє собою С;
В" являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
У являє собою (СНг)т; причому З групи СН», кожна незалежно, замінені на О або С(ВУг)(ВУ»); т дорівнює 4;
В: у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген;
ВУ» являє собою С.1-Св алкіл; причому Сі-Сє алкіл необов'язково заміщений с;
Си! являє собою піперазиніл; причому кожний с! необов'язково заміщений 2;
В? незалежно являє собою 3;
З у кожному випадку незалежно являє собою Св-Сіо арил; причому кожний (с необов'язково заміщений 1 групою КУ;
А" являє собою СЕ;
АВ являє собою СЕ;
А!5 являє собою СВ»;
В, В КЕ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
ВВ, ВЗ, В ї В», кожний незалежно, являють собою галоген або С4-Сх алкіл;
В? являє собою -ОН;
ВА і ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
МУ являє собою -17-СН»г; де І" у кожному випадку незалежно являє собою 0;
В" являє собою 5-11-членний гетероарил; причому кожний К" необов'язково заміщений 1 незалежно вибраною групою КУ;
Ах у кожному випадку незалежно являє собою с;
Си у кожному випадку незалежно являє собою Сз3з-С11 циклоалкіл; причому кожний с необов'язково заміщений -1 2-(С1-Сє алкіленіл)з-С5;
І? являє собою 0; 5 дорівнює 1;
Со у кожному випадку незалежно являє собою 1,4-діоксаніл; і
Зо Вз ї ЕУ у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою С1-Св алкіл або галоген.
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де дг являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою 5, і Аб являє собою С;
ВА являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
У являє собою (СНг)т; причому З групи СН», кожна незалежно, замінені на О або С(РУг)(ВУЄ); т дорівнює 4;
В: у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген;
В» являє собою С.-Св алкіл; причому С1-Свє алкіл необов'язково заміщений с;
С" являє собою піперазиніл; причому кожний С" необов'язково заміщений Бе;
В? незалежно являє собою 3;
З у кожному випадку незалежно являє собою Св-Сіо арил; причому кожний (с необов'язково заміщений 1 групою КУ;
А" являє собою СЕ;
АВ являє собою СІК8;
А!» являє собою СЕ 5;
ВУ, 82 і 6, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
ВВ, ВЗ, В ї В», кожний незалежно, являють собою галоген або С4-Сх алкіл;
БО В" являє собою -ОН;
ВА і ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
МУ являє собою -І -СН»г; де І" у кожному випадку незалежно являє собою 0;
А" являє собою 5-11-членний гетероарил; причому кожний Б'' необов'язково заміщений 1 незалежно вибраною групою КУ;
ВУ у кожному випадку незалежно являє собою 5;
Си у кожному випадку незалежно являє собою Сз-С11 циклоалкіл; причому кожний (7 необов'язково заміщений -(С1-Св алкіленіл)-І 2-(С1-Свє алкіленіл)-(5; - являє собою 0; 5 дорівнює 1; 60 Со у кожному випадку незалежно являє собою 1,4-діоксаніл; і
Вз ї ЕУ у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою С1-Св алкіл або галоген.
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де де являє собою М, АЗ являє собою С, А" являє собою О або 5, і АЄ являє собою С;
В" являє собою Гідроген;
Х являє собою 0;
У являє собою (СНг)т; причому З групи СН», кожна незалежно, замінені на О або С(ВУг)(ВУ»); т дорівнює 4;
ДВуг у кожному випадку незалежно являє собою Гідроген;
ВУ» являє собою С.1-Св алкіл; причому Сі-Сє алкіл необов'язково заміщений с;
С у кожному випадку являє собою піперазиніл; причому кожний (' необов'язково заміщений 1 КК»;
АВ? незалежно являє собою Оз і Сі1-Свє алкіл; причому Сі-Свє алкіл необов'язково заміщений одним 3; 23 у кожному випадку незалежно являє собою Св-Сіо арил, Сз-С1ї циклоалкіл, С4-Сч11 циклоалкеніл, 1,4-діоксаніл або 2,3-дигідро-1,4-діоксиніл; причому кожний С необов'язково заміщений 1-3 групами КУ;
А" являє собою СЕ;
АВ являє собою СЕ;
А!» являє собою СЕ 5;
ВУ, 82 і 6, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
ВВ, ВЗ, В'я ї Е5, кожний незалежно, являють собою Гідроген, галоген або Сі-Сх алкіл;
АВ? являє собою -ОН;
ВА Її ВВ, кожний незалежно, являють собою Гідроген;
МУ являє собою -І 1-СНе-; де І" у кожному випадку незалежно являє собою о;
А" являє собою 5-11-членний гетероарил; причому кожний Б'' необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами КУ;
А" у кожному випадку незалежно являє собою -ОВ/ 2 або с";
А": у кожному випадку незалежно являє собою -(С2-Св алкіленіл)-(7; (я у кожному випадку незалежно являє собою феніл, моноциклічний гетероарил, Сз-С11 циклоалкіл, С4а-С11 циклоалкеніл, піперидиніл, піперазиніл, азетидиніл, морфолініл, 1,4-діоксаніл або 1,4-діоксепаніл; причому кожний 7 необов'язково заміщений 1-ОВ" і 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з КУ, -(С1-Свє алкіленіл)-1 2-(С1-Св алкіленіл)-(35 і -
І 2-(С1-Свє алкіленіл)»-С5; 2 являє собою О або 5(О0)»2; 5 дорівнює 1;
Со у кожному випадку незалежно являє собою 1,3-діоксоланіл або 1,4-діоксаніл; причому кожний С? заміщений 0, 1 або 2 групами В-;
В», ВУ, ВУ і К: у кожному випадку, кожний незалежно, являють собою С1-Св алкіл або галоген; і
ДВ" являє собою С.1-Св алкіл; причому щонайменше один з (33, (47 їі (35 являє собою 2,3-дигідро-1,4-діоксиніл, 1,3- діоксоланіл, 1,4-діоксаніл або 1,4-діоксепаніл.
Ілюстративні сполуки Формули (І) включають, проте не обмежуючись ними: (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(Ц2-(4-((45)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/|-7,8,15,16-тетрагідро- 18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-12-(4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(2-((48)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168, 215)-19-хлоро-10-Щ2-(1,4-діоксан-2-іл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)- 20-метил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)метил|)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)- 60 6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонову кислоту;
(78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(6-((2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піридин-3-іл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(6-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піридин-3-іл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-Ц2-(4-(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-І4-((25)-1,4-діоксан-2-ілметокси)метил)-4- флуоропіперидин-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(12-К1А, 4т)-4-Щ(28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(Ц2-(4-(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піперидин-1-іл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-1-3(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклобутил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(3-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)азетидин- 1-
Зо іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-ІЗ3-Ч(2НА)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)азетидин-1- іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-Ц1г, 41)-А-К1,3-діоксолан-4-іл)уметокси|циклогексил)піримідин- 4-ілуметокси|-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(15, 45)-4-(1,4-діоксан-2-ілуметокси|циклогексил)піримідин-4- іл)уметокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-116-(4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)феніл)піразин-2- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-циклогексил-10-2-(4-Щ(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-|(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метил)-10-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено- 13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-((25)-1,4-діоксан-2-ілметил)-10-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено- 13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сда|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(28)-2-1(1,4-діоксан-2-ілуметокси|метилуморфолін-4- бо іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|-
7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-12-(3-((28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-Ц2-(3-(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-114-(4-41(28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-2- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піримідин-4-іл)метокси|-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, /168)-19,23-дихлоро-10-(2-1(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піримідин-4-ілуметокси|-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-14-(1 4-діоксан-2-ілуметансульфоніл|піперазин-1- ілупіримідин-4-іл)метокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(5,6-дигідро-1,4-діоксин-2-іл)-10-ЦЩ2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено- 13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонову кислоту;
Зо (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(1А, 4в8)-4-(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-циклобутил-10-(2-1г, Аг)-4-(1,4-діоксан-2- іл)уметокси|циклогексил)піримідин-4-іл)уметокси|-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-12-(1,4-діоксепан-б-іл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-116-(4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-Чг, 4т)-4-(1,4-діоксан-2- іл)уметокси|циклогексил)піримідин-4-іл)уметокси|-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(18, 4в8)-4-0(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(12-(45)-4-3(28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(45)-4-3(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- 60 метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-
тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(6-(((25)-1,4-діоксан-2-ілметил)аміно)піридин-3-іл|Іпіримідин- 4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4-метилпіперазин-1-іл)метил/)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(15, 4гу)-4-(Ц(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(12-(4Н8)-4-4(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-К15, 45)-А-Ц(2Н)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(45)-4-(((28)-1,4-діоксан-2-ілметокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(12-І6-4(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метил)аміно)піридин-3-іл|піримідин- 4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4-метилпіперазин-1-іл)метил/)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-К(48)-4-41(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту;
Зо (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(48)-А-Ц(2Н)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 4гу)-4-ЦД(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(45)-4-Ц(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-К15, 4г)-4-(Ц25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(1Н, 4г)-4-(2НА)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(312-(48)-4-3((28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 4т)-4-42Н)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 45)-4-Ц(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- 60 метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-
тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(2-К1НА, 4гу)-4-((25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-1-циклобутил-10-(12-К18, 4г)-4-Д(2Н8)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1- іл)уметил)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонову кислоту; (78, 168)-19,23-дихлоро-10-113-1(25)-1,4-діоксан-2-іліметокси)-6-(2-метоксифеніл)піридин-2- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Формула (ІІ)
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (Па), (ПІБ), (Пс), (ПЯ) або їх фармацевтично прийнятних солей, ди- дк. в'? ди дк. в? дов хо | У д/ов хо. | У в'я 16 ку д'А 16 ку к к дз дз т х 7 М т х 4 М о с, о ж, "хх | х ве "хх - в во во ії з Їй й (Па) (Пь) ди дк. в'? ди дк. в'? 'в хо | У в'в хо | У в'я 16 ку в'я 16 ку
К из АК риз
Кк Кк 7 Ї у й х Ме с с о о чх М в Гей | х в тв во
Бод с о (Пе) 7 (па) де А", АВ, АТ», 5, ВУ, ВА, ТОВ, ВА", В, ВАЗ, В, В'Є, МУ, Х ї М є такими, як описано у варіантах реалізації Формули (І) у цьому документі.
Ілюстративні сполуки Формул (Іа), (ПІБ), (Пс) і (4) включають, проте не обмежуючись ними:
Приклади 1-53; та їх рармацевтично прийнятні солі.
Формула (ПІ)
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (Ша), (ПІБ), (Пс), (Ша) або їх фармацевтично прийнятних солей,
дим вим
У У. з ку з ку но и но и о д'є о д'б о с, о с,
М | іх в'я М -8- в'я
Фу в Їй Ж,
СІ
(Ша) (ІП) вит. вит
У У ку ку но о і Ми го о К Ме о ск о ск с М в 2 їм
Ї Ме
СЮ» Фо (Ше) 7 (Ша де АВ, А"», ІВ», В", ІЗ, Вия, МУ ї У є такими, як описано у варіантах реалізації Формули (І) у цьому документі.
Ілюстративні сполуки Формул Ша), (ПІБ), (Пс) ії (Ша) включають, проте не обмежуючись ними: 5 Приклади 1-53; та їх фФбармацевтично прийнятні солі.
Формула (ІМ)
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (ІМа), (ІМ), (ІМс), (Ма) або їх фармацевтично прийнятних солей,
ВУ ке ве ва
СК УЖ о
У У, ку із ку но о Й Ме но о Ж Ме о с, о с,
Ж | Х ви й - в" во
Бу 8 Є ЕФ; / м м сі
Її (ІМа) Її (М)
М тм М тм
ЖК о ЖК о
У, У. з ку ку 13 но о І ух Но о Ж Ме ше а о М о
М | в ч Х ви ул во -, Бо о сі (Ме) (ауд де АВ, А"», В», ВЗ, В", ВУ і У є такими, як описано у варіантах реалізації Формули (І) у цьому документі.
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (ІМа), (МБ), (ІМс) і (Ма), де КУ являє собою тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або феніл, заміщений одним -1 2-(С1-Св алкіленіл)»-С.
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (ІМа), (ІМБ), (ІМс) і (Ма), де КУ являє собою феніл, заміщений одним -1 2-(С1-Св алкіленіл)»-(5,
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (ІМа), (ІМБ), (ІМс) і (Ма), де КУ являє собою феніл, заміщений одним -1І 2-(С1-Св алкіленіл)»5-(с5; і КЕ? являє собою 4-флуорофеніл або циклопропіл.
Ілюстративні сполуки Формул (ІМа), (МБ), (ІМС), (Ма) включають, проте не обмежуючись ними: Приклади 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51, 52 та їх фармацевтично прийнятні солі.
Формула (М)
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (Ма), (МБ), (Мс), (Ма) або їх фармацевтично прийнятних солей, ве ви а ба
Ж о АК о
У У ку 13 ку но о ви Ме но о Ж Ме о у о щи "Ж ХХ в чх в 5
Бо | в в ; тв
МАЙ М СІ
Дос До
М тм М тм
АК о АК
У, У
З «3 13
Но о і ща но о Ж Ме о ше о с
Гай | М в "Ж | Х ви 5 З од (7 у Я
СІ
(Ус) (Уа) де АВ, А"», ІВ», ІВ"З, ІД'я, Ду і У є такими, як описано у варіантах реалізації Формули (І) у цьому документі.
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (Ма), (Мб), (Мс) і (Ма), де КУ являє собою тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або феніл, заміщений одним -1 2-(С1-Св алкіленіл)»-С.
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (Ма), (Мб), (Мс) і (Ма), де КУ являє собою феніл, заміщений одним -1 2-(С1-Свє алкіленіл)з-С5.
Один варіант реалізації винаходу стосується сполук Формули (Ма), (Мб), (Мс) і (ма), де КУ являє собою феніл, заміщений одним -1І 2-(С1-Св алкіленіл)»5-(с5; і КЕ? являє собою 4-флуорофеніл або циклопропіл.
Ілюстративні сполуки Формул (Ма), (Мб), (мс), (Ма) включають, проте не обмежуючись ними:
Приклад 4 та його фармацевтично прийнятні солі.
Назви сполукам надають за допомогою алгоритму присвоювання назв Мате 2016.1.1 (версія файлу МЗОЕ41, збірка 86668) або Мате 2017.2.1 (версія файлу М40ОЕ41, збірка 96719)
Айдмапсед Спетіса! Юемеіюртепі або алгоритму присвоювання назв Зігисі-Мате, який є частиною СНЕМОКАМУФ ЦІ ТЕА версії 12.0.2.1076 або професійної версії 15.0.0.106.
Зо Сполуки за цим винаходом можуть існувати у вигляді атропоіїзомерів, що виникають внаслідок утрудненого обертання навколо одинарного зв'язку, коли відмінність в енергії через стеричну напругу або інші фактори утворюють бар'єр для обертання, який достатньо високий, щоб забезпечити можливість виділення окремих конформерів. Див., наприклад, Вгіпдтапп, о. еї а!., Аігорозеїесіїме Зупіпевів ої Ахіаїу Спіга! Віагу! Сотроипав. Апдем. Спет., пі. Ед., 2005, 44: 5384-5428. У деяких випадках бар'єр обертання достатньо високий, щоб різні атропоіїзомери можна було розділити і виділити, наприклад, за допомогою хроматографії на хіральній стаціонарній фазі. Необхідно розуміти, що стереохімію атропоіїзомерів включають у назви сполук лише тоді, коли сполуки за результатами аналізу оцінюються як чисті (щонайменше 95 95) або такі, що переважно являють собою (щонайменше 80 95) один ізомер. Там, де для сполуки не зазначено атропоізомерної стереохімії, необхідно розуміти, що або стереохімія не визначена, або було визначено, що вона є практично рівною сумішшю атропоізомерів. Крім того, якщо є розбіжність між назвою сполуки і структурою, наведеною у Таблиці 1, необхідно керуватися структурою, наведеною у Таблиці 1.
Сполуки за цим винаходом можуть існувати у вигляді стереоізомерів, в яких присутні асиметричні або хіральні центри. Ці стереоіїзомери являють собою "К" або "5" в залежності від конфігурації замісників навколо хірального атома Карбону. Терміни "К" ії "5", що використовуються у цьому документі, являють собою конфігурації, визначені у Рекомендаціях
ІОРАС 1974 у Розділі Е, Фундаментальна стереохімія, в Риге Аррі. Спет., 1976, 45: 13-30. У цьому винаході розглядаються різні стереоізомери та їх суміші, ії вони конкретно включені у обсяг цього винаходу. Стереоіїзомери включають енантіомери та діастереомери, а також суміші енантіомерів або діастереомерів. Індивідуальні стереоіїзомери сполук за цим винаходом можуть бути отримані синтетично з комерційно доступних вихідних речовин, які містять асиметричні або хіральні центри, або шляхом приготування рацемічних сумішей з наступним розділенням способами, добре відомими фахівцям у цій галузі техніки. Ці способи розділення ілюструються (1) приєднанням суміші енантіомерів до хіральної допоміжної речовини, розділенням отриманої суміші діастереомерів осадженням або хроматографією та необов'язковим відділенням оптично чистого продукту від допоміжної речовини, як описано у ЕРигпі55, Наппаїога, тій, апа Таїснеї, "Моде!5 ТехіроокК ої Ргасіїсаї Огдапіс СНетівігу", Бій еайййоп (1989), ІГопдтап осієпійіс 8
Тесппісаі, Евзех СМ20 29Е, Епдіапа, або (2) безпосереднім розділенням суміші оптичних енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках, або (3) методами фракційної перекристалізації. Необхідно розуміти, що зірочка () при конкретному стереоцентрі у структурі хіральної сполуки вказує на довільне присвоювання стереохімічної конфігурації у цьому стереоцентрі. Крім того, зірочка (У) після стереохімічного ідентифікатора у назві такої сполуки позначає довільне присвоювання стереохімічної конфігурації у цьому стереоцентрі.
Сполуки за цим винаходом можуть існувати у вигляді цис- або транс-ізомерів, в яких
Зо замісники у кільці можуть бути приєднані таким чином, що вони знаходяться по одну сторону кільця (цис) відносно один одного або на протилежних сторонах кільця відносно один одного (транс). Наприклад, циклобутан може існувати у цис- або транс-конфігурації і може існувати у вигляді окремого ізомеру або суміші цис- і транс- ізомерів. Окремі цис- або транс- ізомери сполук за цим винаходом можуть бути отримані синтетично з комерційно доступних вихідних речовин з використанням селективних органічних перетворень або отримані у вигляді однієї ізомерної форми шляхом очищення сумішей цис- і транс-ізомерів. Такі способи добре відомі фахівцям у цій галузі техніки і можуть включати розділення ізомерів осадженням або хроматографією.
Необхідно розуміти, що сполуки за цим винаходом можуть мати таутомерні форми, а також геометричні ізомери, і що усі вони також становлять аспект винаходу.
Цей винахід включає усі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули (1), в яких один або більше атомів замінені атомами, що мають однаковий атомний номер, але атомну масу чи масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, яке переважає у природі. Приклади ізотопів, придатних для включення у сполуки за винаходом, включають ізотопи Гідрогену, такі як 2Н і ЗН, Карбону, такі як 710, 1960 і С, Хлору, такі як СІ, Флуору, такий як "ЗЕ, Йоду, такі як 123 і 125, Нітрогену, такі як "ЗМ і "5М, Оксигену, такі як 75о, 17о і 180, Фосфору, такий як З2Р, і Сульфуру, такий як 255. Деякі ізотопно-мічені сполуки формули (І), наприклад, ті, що включають радіоактивний ізотоп, придатні для дослідження розподілу лікарського засобу іл або субстрату у тканині. Радіоактивні ізотопи Тритій, тобто УЗН, і Карбон-14, тобто "С, особливо корисні для цієї мети з огляду на їх легке включення та наявні засоби виявлення. Заміщення більш важкими ізотопами, такими як Дейтерій, тобто "Н, може давати певні терапевтичні переваги, обумовлені більшою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшення періоду напіввиведення іп мімо або зниження дозування, і, отже, може бути кращим у деяких випадках.
Заміщення позитрон-випромінюючими ізотопами, такими як "С, 8Е, 750 і ЗМ, може бути корисним у дослідженнях позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення зайнятості субстратних рецепторів. Ізотопно-мічені сполуки формули (І) зазвичай можуть бути отримані звичайними способами, відомими фахівцям у цій галузі техніки, або способами аналогічними тим, що описані у доданих Прикладах, з використанням придатних ізотопно-мічених реагентів замість немічених реагентів, що використовувалися раніше. 60 Отже, зображення формул у цьому описі можуть представляти лише одну з можливих таутомерних, геометричних або стереоізомерних форм. Необхідно розуміти, що цей винахід охоплює будь-яку таутомерну, геометричну або стереоізомерну форму та їх суміші і повинен обмежуватися лише якою-небудь однією таутомерною, геометричною чи стереоізомерною формою, що використовується на зображеннях формули.
Ілюстративні сполуки формули (І) включають, проте не обмежуючись ними, сполуки, наведені в Таблиці 1 нижче. Необхідно розуміти, що при наявності розбіжностей між назвою сполуки, наведеної у цьому документі, і структурою, наведеною у Таблиці 1, переважати буде структура у Таблиці 1. Крім того, необхідно розуміти, що зірочка () при конкретному стереоцентрі у структурі вказує на довільне присвоювання стереохімічної конфігурації у цьому стереоцентрі.
Таблиця 1
ПРИКЛАД СТРУКТУРА
М М- о ж о о о
Уа СІ с 1 о М
М дд-- но. о о м/с» водо
МУ 78 о о / дж -у сі І сі М
М но ; 5-0 о о М
О-у- о М
М а шк у о о г
Ф М- од
З хо ей о сі «и о с
СО зем г о м-- о С
Зоо 4 о ною (у о са м У
ОК И-
Е Ма
Ос, о о і М З и обо
ОО, пон.
СІ обо
С /гх см Я І 7 (ФІ о й о о они к
ОКУ щ о С
УтОодо о СІ їй о ФІ, сі в) З у З ;
Зо
М- ее 0 о» 0 Оу су к о г сі о
Оу з ул ро І й «7 о о и он А
СОУ о т М- ОО о о 11 с сі о
СУ
М
С
12 щи бу»
Її СА ГУ сі о, их
ОКУ
З
/ 13 ще б 5
Ше
ІФ у; (і Е с о я оду о
СТУК
- ее о о о о мя К
ОО
ГУ / и
Щ с г 16 У но М о о о щи х є Оу
М
Р С о но сі сі о о бу " М | У с 5 о, о й сх сі 18 но о о 7
МГУ
М З о
С, о, о й сх сі 19 но о о 7
М З (
С,
ЗО
/тх --
СН ва о 0-3 о СІ о
М У водо;
С т по о М М- му і ХМ 21 с Ї
ДИ у ; и СГ,
С т- ча о М М-- о М о еф сі о 22 с о
А А
9, они | х (У Е и ХГ, / М, (є и о 23 як ГУ що М о о
ОБУ о ОО /
С
М
"У лю х 24 у М дз о
СІ о сі
М У
ОО-у-
ЗА о
М
М Її 25 ую
СІ с
М
ОК
С ли
Я Ь вд и ей 26 Оз о о он о М и
ОКУ о, у ( і м ут рт
М о 27 -- сі
І ху шва де дач, я о ж- суто ря 28 о їй - ГУ сі о
С о Оп. Ма о о го. 23 о СІ то но о й о ня А ес х / о 7 сі Р с но о ГУ о 4
М У
ОК и-
М
З о ох
М Що сі о ще
З Ф о км но о о о мя У я ик | в (и г
М- ее
ОО уже 32 0- 5 СІ Р
І ге)
М У воде с Ге! С гу о з8 о б сі і) 06 я о С ; - гу?ОУ Я 34 о б сі о со с о С
Ох тов з5 о б сі о
М вода пр о Мо др
І о о ту вод: - о Яж- суто 7 0 с М--ї о со
Оу уд М- де и ; зв о 9 Щ г а о со
Ма
Ох. он 39 СІ І 7 оса
А дея о 40 сі А 7 що до ого в; лу о /-- др 4 ек; с с
Мито
Ту Я
ДОКИ дея Й 42 сі од м о жк ов
Осо Ах» С
Кай о М -Уо
Зв
8 з
Е ФВ х й о о он о : дого о -К поше о /Ск- со 44 С От і о с. ( нов у о хро.
М реа: о /х Е де/о АОС пай о М о де о сі о он о що і за др сі 5 о он о о с
М- " С су? а о с сі о о що у - о о о ж --ї м- о 49 пого сі СІ
ОДУ с о Ск- -09 Ф 9, од 5О " о с г о
СЮ-у-
ь/ о к- - о М--- М -к й с -
М о 51 б сі сі о о о
М
О-у- зем в
Го о її,
Я о це
М М в сі о о о м | х и --о / її І д--- М у о 53 о
Ко, ; Ї сі
Су о о о й
ОК
Один варіант реалізації винаходу стосується Прикладу 2 та його фармацевтично прийнятних солей:
о о / и я я -м сі С сі М
М но ; 5-0 о о М що» о) м
М в
Тобто у варіантах реалізації сполука Формули (І) являє собою (7, 16К)-19,23-дихлоро-10-
Ц2-(4-(28)-1,4-діоксан-2-ілметоксиуфеніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22- диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)- 6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятні солі.
Один варіант реалізації винаходу стосується Прикладу 9 та його фармацевтично прийнятних солей: о Гу
М- М
ОТ ; о о сі
СІ но о о й
М
Оу
Тобто у варіантах реалізації сполука Формули (І) являє собою (7, 16К)-19,23-дихлоро-10- (2-1, 4т)-4-(28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)циклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятні солі.
Один варіант реалізації винаходу стосується Прикладу 28 та його фармацевтично прийнятних солей: о ж- о У М- М. н о з у
Е М с о о І 2 о 8 СІ но о о -
М
Оу»
М 5
Тобто у варіантах реалізації сполука Формули (І) являє собою (7, 16К)-19,23-дихлоро-10-
Ц2-(К1В, 45)-4-(25)-1,4-діоксан-2-іліметокси)метил)-4-флуороциклогексил|піримідин-4- ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)метил/-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятні солі.
Один варіант реалізації винаходу стосується Прикладу 39 та його фармацевтично прийнятних солей:
М
Е В З
СО жо о он М Е В 39 сі (7 це МЖК, -КМ
Гм
Тобто у варіантах реалізації сполука Формули (І) являє собою (7К, 16К)-19,23-дихлоро-10- (2-15, 45)-4-0(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4-флуороциклогексил|піримідин-4- ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)метил/-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятні солі.
Один варіант реалізації винаходу стосується Прикладу 44 та його фармацевтично прийнятних солей: о т - І 44 о о сі
СІ
5-3 о й
СО-
М в
Тобто у варіантах реалізації сполука Формули (І) являє собою (7, 16К)-19,23-дихлоро-10- (2-15, 4г)-А-Д(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятні солі.
Один варіант реалізації винаходу стосується Прикладу 49 та його фармацевтично прийнятних солей: с - тОЬ-
М М- о М / о зн
М СІ Ї
49 чик, / сі о (Я но о о м"
Ж е--
МУ 78
Тобто у варіантах реалізації сполука Формули (І) являє собою (7, 16К)-19,23-дихлоро-10- (2-15, Аг)-А- 2 В)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятні солі.
Один варіант реалізації винаходу стосується Прикладу 51 та його фармацевтично прийнятних солей: (7 ь/ я к- -- 9 М-7 -к Ще с -
М о 51 б СІ сі о о о й 00-0- зе в
Тобто у варіантах реалізації сполука Формули (І) являє собою (7, 16К)-19,23-дихлоро-10-
Ц2-(К1В, 4гу)-А-(Ц25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)циклогексилі|піримідин-4-іл)уметокси)-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки формули | можуть бути використані у формі фармацевтично прийнятних солей.
Фраза "фармацевтично прийнятна сіль" означає ті солі, які за результатами ретельної медичної оцінки придатні для використання у контакті з тканинами людей та нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді тощо і сумірні з розумним співвідношенням користь/ризик.
Фармацевтично прийнятні солі були описані в 5. М. Вегде еї аї. 9. Ріагтасецшіїйса! 5сіепсев, 1977, 66: 1-19.
Сполуки формули (І) можуть містити або основну, або кислотну функціональну групу, або обидві, та при бажанні можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятну сіль з використанням придатної кислоти або основи. Солі можуть бути отримані іп 5йи під час кінцевого виділення та очищення сполук за цим винаходом.
Приклади солей приєднання кислоти включають, але не обмежуючись ними, ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсульфонат, гідросульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат (ізотіонат), лактат, малат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, пальмітат, пектинат, персульфат, З3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоцианат, фосфат, глутамат, гідрокарбонат, п-толуенсульфонат і ундеканоат. Приклади кислот, які можуть бути застосовані для утворення фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, включають такі неорганічні кислоти, як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сульфатна кислота і фосфатна кислота, і такі органічні кислоти, як оцтова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, 4-метилбензенсульфонова кислота, бурштинова кислота і лимонна кислота.
Солі приєднання основи можуть бути отримані іп 5йи під час заключного виділення і очищення сполук за цим винаходом шляхом взаємодії фрагмента, що містить карбонову кислоту, з придатною основою, такою як, але не обмежуючись ними, гідроксид, карбонат або гідрокарбонат фармацевтично прийнятного катіону металу або амонію чи органічний первинний, вторинний або третинний амін. Фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуючись ними, катіони на основі лужних металів або лужноземельних металів, такі як, але не обмежуючись ними, солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію та алюмінію тощо, і нетоксичні четвертинні амонієві та амінні катіони, зокрема амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, діетиламін, етиламін тощо. Інші приклади органічних амінів, придатних для утворення солей приєднання основи, включають етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперидин, піперазин тощо.
Синтез
Сполуки, описані у цьому документі, зокрема сполуки загальної формули (І) їі конкретні приклади, можуть бути отримані, наприклад, за допомогою реакційних шляхів, наведених на схемах 1-9. Змінні А?, АЗ, А", АЄ, А", АВ, АД", ВА, В», ВУ, В'СХ, ДОВ, ДВ, В!г, ВЗ, ВЯ, В», Вб, М, Х і
У, що використовуються на наступних схемах, мають значення, вказані у розділах "Сутність винаходу" і "Детальний опис сутності винаходу", якщо не вказано інше.
Скорочення, що можуть використовуватися в описах схем і конкретних прикладах, мають значення, наведені в таблиці нижче. до 11111111 дублетг 11111111 ддо//////7777777711111110 | одублетдублетіїв.7////:Г/Г/:/:71НКсССИе
АЮ 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-
НАТО . г б|Іпіридиній-3З-оксидгексафлуорофосфат рідинна хроматографія високого тиск детектуванням м 111111111111111111111111110| омультиплет/////////////7СсС
ЯМР 77777771 | оядерниймагнітнийрезонанс.б//7/7/:////СС:К4НИС(З
Схема 1 о о сі
З мр-- ю- ве тм З ве м З ВА зм З (1) (2) (3) (ФІ Ві СІ Вг о-вВ(ОН
ВАК З А зм З (4) (5)
Синтез проміжних сполук тієнопіримідину формули (5) описаний на Схемі 1. Тієно(|2,3- 4|Іпіримідин-4(ЗН)-они формули (1), де Р є таким, як описано у цьому документі, можуть бути оброблені йодною кислотою та йодом для отримання б-йодотієно|2,3-4|піримідин-4(ЗН)-онів формули (2). Реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі, наприклад від 60 "С до 70 "С, у системі розчинників, такій як, але не обмежуючись цим, оцтова кислота, сульфатна кислота і вода. 4-Хлоро-6-йодотієно|2,3-4|Іпіримідини формули (3) можна отримати обробкою 6- йодотієно|2,3-4|Іпіримідин-4(ЗН)-онів формули (2) оксихлоридом фосфору. Реакцію звичайно проводять у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, М, М-диметиланілін, при підвищеній температурі. 5-Бромо-4-хлоро-6б-йодотієно(2,3-4|Іпіримідини формули (4) можуть бути отримані обробкою /4-хлоро-б-йодотієно(2,3-4|Іпіримідинів формули (3) з М- бромосукцинімідом у присутності комплексу тетрафлуороборної кислоти і диметилового етеру.
Реакцію звичайно проводять при температурі навколишнього середовища у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, ацетонітрил. Сполуки формули (5) можуть бути отримані приведенням у контакт 5-бромо-4-хлоро-б-йодотієно|2,3-4|Іпіримідинів формули (4) з бороновою кислотою (або еквівалентним боронатним естером) формули (б), де КЕ? являє собою С, як описано у цьому документі, в умовах сполучення Сузукі, описаних у цьому документі, відомих фахівцям у цій галузі техніки або широко доступних у літературі.
Схема 2 о о І СІ І
НМ
(1) (7) (8)
СІ І що З (9)
Синтез проміжних сполук тієнопіримідину формули (9) описаний на Схемі 2. Тієно(|2,3- 4а|Іпіримідин-4(ЗН)-они формули (1), де Р є таким, як описано у цьому документі, можуть бути оброблені йодною кислотою та йодом для отримання 5,6-дийодотієно|2,3-4|Іпіримідин-4(ЗН)-онів формули (7). Реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі, наприклад від 60 "С до 100 "С, у системі розчинників, такій як, але не обмежуючись цим, оцтова кислота, сульфатна кислота і вода. 4-Хлоро-5,6-дийодотієно(2,3-4|Іпіримідини формули (8) можна отримати обробкою 5,6-дийодотієної2,3-4|Іпіримідин-4(3Н)-онів формули (7) оксихлоридом фосфору.
Зо Реакцію звичайно проводять у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, М, М- диметиланілін, при підвищеній температурі. 4-Хлоро-5,6-дийодотієно|2,3-4|Іпіримідини формули (8) можуть бути оброблені трет-бутилмагнійхлоридом для отримання сполук формули (9).
Реакцію звичайно проводять при низькій температурі у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, тетрагідрофуран.
Схема З
СІ СІ в СІ
Р-В(ОН)» (6)
М М М
КЗ--) 573 -- ШУ є
ВА М о ве М о ве М о (10) (11) (12)
СІ Вг
М
---ш юр» вм о (13)
Схема З описує синтез фуранопіримідинових проміжних сполук формули (13). 4-
Хлорофуро|2,3-4|Іпіримідини (10), де КА є таким, як описано у цьому документі, можуть бути оброблені діїзопропіламідом літію, потім йодом у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, тетрагідрофуран, з отриманням 4-хлоро-6-йодофурої(2,3-4|Іпіримідинів формули (11).
Реакцію звичайно проводять, спочатку витримуючи сполуку формули (10) з діїізопропіламідом літію при низькій температурі, такій як -78 "С, після чого додаючи йод і потім нагріваючи до температури навколишнього середовища. Сполуки формули (12) можуть бути отримані шляхом приведення у контакт 4-хлоро-6-йодофуро|2,3-4|піримідинів формули (11) з бороновою кислотою (або еквівалентним боронатним естером) формули (6) в умовах реакції сполучення
Сузукі, описаних у цьому документі, відомих фахівцям у цій галузі техніки або широко доступних у літературі. Сполуки формули (12) можуть бути оброблені М-бромосукцинімідом для отримання сполук формули (13). Реакцію звичайно проводять при температурі навколишнього середовища у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, М, М-диметилформамід.
Схема 4 5
Н то-В(ОН)» Н
М о М о М о (6) ,
Вбоах Вау ВО (авумн» - А о осн в ве АЗ
Зо КВ но й (16А) М о -- У М оно -- -
Г;»- хі
Мн
Во (ата ве 009 а й СІ СІ І
М
МУ ча -
М 5 М -5О- 5 ог Дю- дю (19) (20) Сі (21) СІ в?
Е !
МУ У по ж в? о (22) СІ
Схема 4 описує синтез проміжних продуктів піролопіразину формули (22), де КЛ їі 5 є такими, як описано у цьому документі. Сполуки формули (15) можуть бути отримані приведенням у контакт метил-4-бромо-1Н-пірол-2-карбоксилату (14) з бороновою кислотою (або еквівалентним боронатним естером) формули (6) в умовах сполучення Сузукі, описаних у цьому документі, відомих фахівцям у цій галузі техніки або широко доступних у літературі. Сполуки формули (15) можна нагрівати у присутності водного розчину гідроксиду амонію, щоб отримати сполуки формули (16). Сполуки формули (17) можуть бути отримані обробкою піролів формули (16) 2-бромо-1,1-диметоксиетаном у присутності такої основи, як, але не обмежуючись цим, карбонат цезію. Реакцію звичайно проводять у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим,
М, М-диметилформамід, при підвищених температурах у діапазоні від 80 "С до 90 "С. Сполуки формули (17) можуть бути оброблені хлороводнем у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, дихлорометан, щоб отримати сполуки формули (18). Сполуки формули (19) можуть бути отримані приведенням у контакт проміжних сполук (18) з оссихлоридом фосфору у присутності такої основи, як, але не обмежуючись цим, М, М-дізопропілетиламін. Реакцію звичайно проводять при підвищених температурах, як, наприклад, у діапазоні від 100 "С до 115С. Сполуки формули (19) можна обробити М-хлоросукцинімідом у такій системі розчинників, як, але не обмежуючись цим, тетрагідрофуран, щоб отримати сполуки формули (20). Реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі. Сполуки формули (21) можуть бути отримані шляхом приведення у контакт сполук формули (20) з М-йодосукцинімідом при підвищеній температурі у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, М, М- диметилформамід. Сполуки формули (21) можуть бути оброблені флуоридом тетраметиламонію для отримання сполук формули (22). Реакцію звичайно проводять при температурі навколишнього середовища у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, М,
М-диметилформамід.
Схема 5 он он сно сно он о. А сно Я у СОоСсНоСНа (23) Фа) о (25) З щи го 614 о
Ї в"! їх її ра р. соносн
У 2 2 З
СОосСНоСНа (31) : КЗА-Флу в ол
АСОосСНосН»з о (29) | А о о (28) "Ві сл вк о з (27) оди о в"! що
УСОосносНнз он (30) ик
Схема 5 описує синтез пропаноатних проміжних сполук формули (30). 2,5-
Дигідроксибензальдегід (23) може бути оброблений трет-бутилхлородиметилсиланом з отриманням моносилильованої проміжної сполуки (24). Реакцію звичайно проводять при температурі навколишнього середовища у присутності такої основи, як, але не обмежуючись цим, імідазол, у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, дихлорометан.
Моносилильовану проміжну сполуку можна приводити у контакт з бензилбромідом з утворенням 2-(бензилокси)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бензальдегіду (25). Реакцію звичайно проводять у присутності такої основи, як, але не обмежуючись цим, карбонат калію, та у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, ацетон, М, М-диметилформамід або їх суміші. Реакцію звичайно ініціюють при кімнатній температурі з наступним нагріванням до підвищеної температури. /2-(Бензилокси)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бензальдегід (25) можна обробити етил-2-ацетокси-2-(діетоксифосфорил)ацетатом з отриманням (Е)(2)-етил-2-
Зо ацетокси-3-(2-(бензилокси)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)акрилатів (26). Реакцію звичайно проводять у присутності такої основи, як, але не обмежуючись цим, карбонат цезію, у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, тетрагідрофуран, толуен або їх суміші. (Е)Х2)-
Етил-2-ацетокси-3-(2-(бензилокси)-5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)феніл)акрилати (26) можна приводити у контакт з каталізатором (КК, К)-Вй ЕШИиРНо5 (1,2-біс(2К, 5)-2,5- діетилфосфолано|бензен(1,5-циклооктадієн)родію (І) трифлуорометансульфонат) в атмосфері газоподібного водню у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, метанол, щоб отримати (В)-етил-2-ацетокси-3-(2-(бензилокси)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)пропаноат (27).
Реакцію звичайно проводять при 35 "С і при тиску 50 фунт / квадратний дюйм газоподібного водню. Етил-(В)-2-ацетокси-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-гідроксифеніл)пропаноат (28) може бути отриманий шляхом приведення у контакт (К)-етил-2-ацетокси-3-(2-(бензилокси)- 5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)упропаноату (27) в умовах гідрогенолізу, таких як у присутності 5 95 паладію на вугіллі при тиску 50 фунт / квадратний дюйм газоподібного водню у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, етанол, при підвищеній температурі, такій як, але не обмежуючись цим, 35 "С. Етил-(В)-2-ацетокси-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2- гідроксифеніл)/пропаноат (28) можна приводити у контакт зі сполуками формули (31), де КЕ" є таким, як описано у цьому документі, в умовах Міцунобу, описаних у цьому документі, відомих фахівцям у цій галузі техніки або широко доступних у літературі, щоб отримати сполуки формули (29). Сполуки формули (29) можна обробити етанолом у присутності такої основи, як, але не обмежуючись цим, карбонат калію або етоксид натрію, щоб отримати сполуки формули (30).
Схема 6 он он в" юлон
АСОСнНосСНз «ХСОсСнНЬсНз З пр-т З ши (32) о ВГ 33) о в"! в" о Со
СО сСНноснН»з еСОо2сСНносн»з од он вес 34) о Ве (85)
Схема 6 описує синтез пропаноатних проміжних сполук формули (35). (К)-Етил-2-ацетокси- 3-(2-гідроксифеніл)упропаноат (32), який може бути отриманий з використанням способів, аналогічних способам, описаним для сполук формули (28) на Схемі 5, або з використанням способів, описаних у цьому документі, можна обробити бромуючим агентом, таким як М- бромосукцинімід, з отриманням (К)-етил-2-ацетокси-3-(5-бромо-2-гідроксифеніл)пропаноату (33). Реакцію звичайно проводять у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, тетрагідрофуран, при низькій температурі, як, наприклад, від -30 "С до 0 "С, перед нагріванням до температури навколишнього середовища. (К)-Етил-2-ацетокси-3-(5-бромо-2- гідроксифеніл)/пропаноат (33) можна приводити у контакт зі сполуками формули (31), де КК" є таким, як описано у цьому документі, в умовах реакції Міцунобу, описаних у цьому документі або у літературі, щоб отримати сполуки формули (34). Сполуки формули (34) можна обробити етанолом у присутності такої основи, як, але не обмежуючись цим, карбонат калію або етоксид натрію, при температурі навколишнього середовища, щоб отримати сполуки формули (35).
Схема 7
В да
Ж в'я оАТ о. в" оМмт-о 0 У 5. Ми т - В сі оо ще - А о 12 16 т 13
АХ Б С тво 88)" а Ак онН - 64 ВТОСТТО В - У ве М 5 Е З о. сов (37). М У вд 0) (вв) Х т в'! ВАМ З
ОМ
ОМ ТгОо У тво и о о 12 7 11 11
Ва АТО. В" -- в ге ов - ву лон хи | о - 8 (31) ві. - де но із о 13 в'Є зи 45600 -- - - --2 я) Ж яв 7320707 вевостто вРоост То ше 40 иа (39) кВ (40) МУ де
Л Кк вк з витм з в': о рмтг в": о - и У- он 7 16 А Кк кит Ь у Й у о
АВ о о - 5 5252 ж г 13 - -хч ви. ЗИ хх виз ви вих до верос7 То ке вгоост о тт хо в'я в д' в 1 а Же вищ В вт ко 7 16 -- М
А Й Кк У щен АТ Е- їх
АВ. (44) Хх Й о /50 візи д8 -- в! до ----т--» /-70 вВ'з Й х вгрост То кт в" в о в вгост То пк
М 14 (43) У ве Хе в ще є (44) 1. У в
ВАМИ ТВ вк? о дх 5 7 ве
А к вх хи де о о ви. в Х о ноос7 То тк с в'є (ав) ї У в
ВАМИ ТВ
Схема 7 описує синтез макроциклічних сполук формули (46), які є типовими прикладами сполук формули (І). Проміжні сполуки формули (5) можна приводити у контакт зі сполуками формули (36), де А", В", В"г, В'Є є такими, як описано у цьому документі, і ВУ являє собою алкіл, у присутності такої основи, як, але не обмежуючись цим, карбонат цезію, щоб отримати сполуки формули (37). Реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі, такій як, але не обмежуючись цим, 65 "С, у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, трет-бутанол, М,
М-диметилформамід або їх суміші. Сполуки формули (39) можуть бути отримані шляхом приведення у контакт сполук формули (37) з боронатним естером (або еквівалентною бороновою кислотою) формули (38) в умовах сполучення Сузукі, описаних у цьому документі або у літературі. Сполуки формули (39) можуть бути оброблені флуоридом тетрабутиламонію у такій системі розчинників, як дихлорометан, тетрагідрофуран або їх суміші, щоб отримати сполуки формули (40). Обробка сполук формули (40) такою основою, як, але не обмежуючись цим, карбонат цезію, у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, М, М- диметилформамід, буде давати сполуки формули (41). Реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі або краще при температурі навколишнього середовища. Зі сполук формули (41) можна зняти захист, щоб отримати сполуки формули (42), використовуючи методики, описані у цьому документі або доступні у літературі. Наприклад, сполуки формули (41) можна обробити мурашиною кислотою при температурі навколишнього середовища у такій системі розчинників, як, але не обмежуючись цим, дихлорометан і метанол, щоб отримати 5О0 сполуки формули (42). Сполуки формули (42) можуть бути оброблені пара- толуенсульфонілхлоридом у присутності такої основи, як, але не обмежуючись ними, триетиламін або САВСО (1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан), щоб отримати сполуки формули (43).
Реакцію звичайно проводять при низькій температурі перед нагріванням до кімнатної температури у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, дихлорометан. Сполуки формули (43) можна приводити у контакт з амінними нуклеофілами формули (44), де два Ех разом з Нітрогеном, до якого вони приєднані, необов'язково утворюють гетероцикл, щоб отримати проміжні сполуки формули (45). Реакцію звичайно проводять у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, М, М-диметилформамід, при температурі навколишнього середовища перед нагріванням до від 35 "С до 40 "С. Сполуки формули (46) можна отримати обробкою сполук формули (45) гідроксидом літію. Реакцію звичайно проводять при температурі навколишнього середовища у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, тетрагідрофуран, метанол, вода або їх суміші.
Схема 8 он де с в!
ВАТ 0. ВИ оте в! АТ, о. ов" ко зв | и он що ще (атувон» бо «в дз Хв Он (49) то в ВООоС7ТОо у воосТ То Вг шву м в'ї 5 (37) Ге Ки
Л Вам м ак: 11 с а о,
ВАГ о ч зві | - тзо в о а о в'б в У -вВ'5 косо у в'є о (39) ї. Хв вет
Схема 8 описує альтернативний синтез проміжних сполук формули (39). Сполуки формули (48) можуть бути отримані шляхом приведення у контакт сполук формули (37) з боронатним естером (або еквівалентною бороновою кислотою) формули (47) в умовах сполучення Сузукі, описаних у цьому документі або доступних у літературі Сполуки формули (48) можна приводити у контакт зі сполуками формули (49) в умовах Міцунобу, описаних у цьому документі або доступних у літературі, щоб отримати сполуки формули (39). Сполуки формули (39) можуть бути додатково оброблені, як описано на Схемі 7, або з використанням способів, описаних у цьому документі, щоб отримати макроциклічні сполуки формули (46), які є типовими прикладами сполук формули (1).
Схема 9
ХУ
Ї в о- о- / де Ви де 15 дій Яви Ві вази
СІ І СІ дщ- 14 сі шщ- м (49) В(ОН) м Кк А д'я
МС х КО во КУ» вилм7 з весм7 з вам 78 (9) о- он ОМто а вах во АВ ов т
ВІ Ві Он
СІ д- сі д- в'ї вія (54) 66323232 МУ р 2222 х у | Во (52) г | в5 (53)
В МК вам 78
ІК рмтг (7 щ То ве о о
М) яхти в омтю, ( - 8 ( 15 Ася що Ак | м Р ві Зв о. соовЕ о ї ув ши
СІ в (36) а Гі Е о в'з дщ- в
МОУ дв й Моз
Кк | то (55) -5( 5 6 6 ї МУ дь (56) вм З ву М З
Схема 9 описує синтез сполук формули (56). Сполуки формули (50) можуть бути отримані шляхом приведення у контакт сполук формули (9) з боронатним естером (або еквівалентною бороновою кислотою) формули (49) в умовах сполучення Сузукі, описаних у цьому документі або доступних у літературі. Сполуки формули (50) можна обробити сильною основою, такою як, але не обмежуючись цим, діізопропіламід літію, з наступним додаванням йоду для отримання сполук формули (51). Реакцію звичайно проводять у такому розчиннику, як, але не обмежуючись цим, тетрагідрофуран, при зниженій температурі перед нагріванням до температури навколишнього середовища. Сполуки формули (52) можуть бути отримані шляхом приведення у контакт сполук формули (51) з боронатним естером (або еквівалентною бороновою кислотою) формули (б) в умовах сполучення Сузукі, описаних у цьому документі або відомих у літературі. Сполуки формули (52) можуть бути оброблені трихлоридом алюмінію, щоб отримати сполуки формули (53). Реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі, наприклад від 60 "С до 70 "С, у системі розчинників, такій як, але не обмежуючись цим, 1,2- дихлоретан. Сполуки формули (53) можна обробити сполуками формули (54) в умовах
Міцунобу, описаних у цьому документі або доступних у літературі, щоб отримати сполуки формули (55). Сполуки формули (55) можна приводити у контакт зі сполуками формули (36) у присутності основи, такої як, але не обмежуючись цим, карбонат цезію, з отриманням сполук формули (56). Реакцію звичайно проводять при підвищеній температурі у такому розчиннику, як трет-бутанол, М, М-диметилформамід або їх суміші Сполуки формули (56) можна використовувати, як описано у цьому документі для наступних стадій, для отримання сполук формули (1).
Необхідно розуміти, що синтетичні схеми та конкретні приклади, які проілюстровані у розділі про синтетичні приклади, є ілюстративними і не повинні розглядатися як обмежуючі обсяг цього винаходу, як це визначено у доданій формулі винаходу. Усі альтернативи, модифікації та еквіваленти синтетичних способів і конкретних прикладів включені у обсяг формули винаходу.
Оптимальні умови реакції та час реакції для кожної окремої стадії можуть варіюватися в залежності від конкретних реагентів, що використовуються, і замісників, що присутні у реагентах, що використовуються. Конкретні методики наведені у розділі "Синтетичні приклади".
Зо Реакції можуть бути проведені загальноприйнятим способом, наприклад, шляхом видалення розчинника із залишку та подальшого очищення відповідно до методик, загальновідомих у цій галузі техніки, таких як, але не обмежуючись цим, кристалізація, дистиляція, екстракція, очищення розчиненням та хроматографія. Якщо не вказано інше, усі вихідні речовини та реагенти або наявні у продажу, або можуть бути отримані фахівцем у цій галузі техніки з наявних у продажу речовин з використанням методів, описаних у хімічній літературі.
Керування умовами реакції, реагентами та послідовністю шляху синтезу, захист будь-якої хімічної функціональної групи, яка не може бути сумісна з умовами реакції, та зняття захисту у придатний момент послідовності реакцій способу включені до обсягу цього винаходу. Придатні захисні групи та способи захисту та зняття захисту з різних замісників з використанням таких придатних захисних груп добре відомі фахівцям у цій галузі; їх приклади можна знайти у Т.
Сгеепе апа Р. М/цїв, Ргоїесіїпуд Стоирз іп Огдапіс Зупіпезів (33 вйд.), донп УМїву я бопв, ММ (1999), який включений до цього документу шляхом посилання у повному обсязі. Синтез сполук за цим винаходом може бути здійснений способами, аналогічними тим, які описані на схемах синтезу, наведених вище, та у конкретних прикладах.
Вихідні речовини, якщо вони не є комерційно доступними, можуть бути отримані за допомогою методик, вибраних зі стандартних органічних хімічних методик, методик, які аналогічні синтезу відомих структурно подібних сполук, або методик, які аналогічні описаним вище схемам або процедурам, наведеним у розділі "Синтетичні приклади".
Коли потрібна оптично активна форма сполуки, її можна отримати, здійснив одну з методик, описаних у цьому документі, з використанням оптично активної вихідної речовини (отриманої, наприклад, асиметричною індукцією придатної стадії реакції) або шляхом розділення суміші стереоізомерів сполуки або проміжних сполук з використанням стандартної процедури (такої як хроматографічне розділення, перекристалізація або ферментативне розділення).
Подібним чином, коли потрібний чистий геометричний ізомер сполуки, його можна отримати, здійснив одну з вищевказаних методик з використанням чистого геометричного ізомеру як вихідної речовини, або шляхом розділення суміші геометричних ізомерів сполуки або проміжних сполук з використанням стандартної методики, такої як хроматографічне розділення.
Фармацевтичні композиції
При використанні як фармацевтичний засіб сполуку за цим винаходом звичайно вводять у формі фармацевтичної композиції. Один варіант реалізації винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм.
Фраза "фармацевтична композиція" стосується композиції, що придатна для введення при використанні у медицині або ветеринарії.
Термін "фармацевтично прийнятний носій", при використанні у цьому документі, означає нетоксичний, інертний твердий, напівтвердий або рідкий наповнювач, розріджувач, інкапсулюючий матеріал або допоміжний препарат.
Способи застосування
Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі та фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити суб'єкту, що страждає від розладу або патологічного стану, зв'язаного з підвищеною експресією або підвищувальною регуляцією МСІ-1. Термін "введення" стосується способу контакту сполуки з суб'єктом. Розлади або патологічні стани, пов'язані з підвищеною експресією або підвищувальною регуляцією МСІ-1, можна лікувати профілактично, у гострому та хронічному перебігу з використанням сполук формули (І) в залежності від природи розладу або патологічного стану. Зазвичай хазяїн або суб'єкт у кожному з цих способів являє собою людину, хоча інші ссавці також можуть отримати користь від введення сполуки формули (1). "МОЇ -1-опосредкований розлад або патологічний стан" характеризується участю МСІ-1 у виникненні, прояві одного або більше симптомів або маркерів захворювання, збереженні, тяжкості або прогресуванні розладу або патологічного стану. У варіантах реалізації у цьому винаході запропонований спосіб лікування множинної мієломи. Спосіб включає стадію введення суб'єкту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її кращого варіанта реалізації з фармацевтично прийнятним носієм або без нього.
У варіантах реалізації у цьому винаході запропоновані сполуки за цим винаходом або фармацевтичні композиції, що містять сполуку за винаходом, для застосування у медицині. У варіантах реалізації у цьому винаході запропоновані сполуки за цим винаходом або фармацевтичні композиції, що містять сполуку за винаходом, для застосування при лікуванні захворювань або розладів, як описано у цьому документі вище.
Один варіант реалізації винаходу стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі при отриманні лікарського препарату. Лікарський препарат необов'язково може містити щонайменше один додатковий терапевтичний агент. У деяких варіантах реалізації винаходу лікарський препарат призначений для застосування при лікуванні захворювань та розладів, як описано у цьому документі вище.
Цей винахід також стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі при отриманні лікарського препарату для лікування захворювань та розладів, як бо описано у цьому документі вище. Лікарський препарат необов'язково може містити щонайменше один додатковий терапевтичний агент.
Сполуки формули (І) можна вводити як один активний агент або можна вводити разом з іншими терапевтичними агентами, включаючи інші сполуки, які демонструють таку ж або подібну терапевтичну активність, і які визначені як безпечні та ефективні для такого комбінованого введення. Термін "спільне введення" означає введення двох або більше різних терапевтичних агентів або способів лікування (наприклад, променевої терапії), що вводять суб'єкту в одній фармацевтичній композиції або у окремих фармацевтичних композиціях. Отже, спільне введення включає одночасне введення однієї фармацевтичної композиції, що містить два або більше різних терапевтичних агентів, або введення двох або більше різних композицій тому самому суб'єкту в один і той же або у різний час.
Приклади
Наступні Приклади можуть бути використані з ілюстративною метою та не повинні розглядатися як звужуючі обсяг цього винаходу.
Усі реагенти були торгової якості та використовувалися у вихідному вигляді без додаткового очищення, якщо не вказано інше. Комерційно доступні безводні розчинники використовували для реакцій, що проводять в інертній атмосфері. У всіх інших випадках, якщо інше не вказано, використовували розчинники кваліфікації "чистий для аналізу". Хімічні зсуви (б) для спектрів "Н
ЯМР були наведені у мільйонних частках (м. ч.) відносно тетраметилсилану (б 0,00) або відповідного піку залишкового розчиннику, тобто СНСіз (б 7,27), як внутрішнього стандарту.
Мультиплетності були подані як синглет (с), дублет (д), триплет (т), квартет (к), квінтуплет (квін), мультиплет (м) і широкий сигнал (ш.).
Приклад 1 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(Ц2-(4-((45)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-рфлуорофеніл)-20,22-диметил-16- 4- метилпіперазин-1-іл)метил/|-7,8,15,16-тетрагідро- 18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад ТА тієно|2,3-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
Суміш 2-аміно-3-ціанотіофену (50 г) в мурашиній кислоті (100 мл) і Н2е5О5 (22 мл) нагрівали у
Зо герметично закритій пробірці протягом 2 годин при 100 "С. Суміш охолоджували до 20 с і розбавляли водою (1 л). Отриманий залишок збирали фільтруванням, двічі промивали водою (2 х 1 л) та сушили при зниженому тиску, щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 12,16 (ш. с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н).
Приклад 18 5,6-дийодотієно|2,3-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
У 4-горлу колбу, що охолоджують на льоду, місткістю 2 л з механічною мішалкою, зворотнім холодильником та термопарою / УКЕМ при перемішуванні додавали оцтову кислоту (160 мл), сульфатну кислоту (8 мл) і воду (80 мл). Послідовно додавали Приклад 1А (40,0 г), йодну кислоту (30,0 г) та йод (133 г), і суміш ставала злегка ендотермічною. Посудину з льодом забирали та під'єднували колбонагрівач. Температуру реакційної суміші підвищували до 60 "С та перемішували протягом 20 хвилин. Температура піднялася до 950. Колбонагрівач прибирали, та реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури. Отриману суспензію виливали у насичений водний розчин сульфіту натрію, фільтрували і промивали водою. Органічний шар сушили у вакуумі, що давало цільову сполуку.
Приклад 1С 4-хлоро-5,6-дийодотієно|2,3-4|піримідин
У колбу місткістю 250 мл, оснащену магнітною мішалкою, колбонагрівачем, датчиком температури та зворотнім холодильником з барбортером азоту, поміщали оксихлорид фосфору (57,3 мл) і М, М-диметиланілін (17,64 мл). До суміші додавали Приклад 18 (56,22 г) протягом 5 хвилин. Отриману суспензію нагрівали при 105 "С протягом 30 хвилин. Після охолодження отриманий матеріал розбивали і переносили у лійку з гептаном. Матеріал промивали гептаном для видалення більшої частини оксихлориду фосфору. Матеріал повільно всипали у льодяну воду (600 мл) при швидкому перемішування та перемішували протягом 30 хвилин. Матеріал збирали фільтруванням, промивали водою та етером (200 мл), сушили над Маг5О4 та фільтрували, отримуючи цільову сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад 10 4-хлоро-5-йодотієно|2,3-4|піримідин
У З-горлу колбу з кожухом місткістю 500 мл з магнітною мішалкою в атмосфері азоту бо поміщали Приклад 1С (23 г) і тетрагідрофуран (200 мл). Отриману суспензію охолоджували до -
16"С, використовуючи охолоджувач Нибег, встановлений на -17 "С. До суміші додавали по краплям трет-бутилмагнійхлорид (40,8 мл, 2 М в етері) протягом 40 хвилин, підтримуючи температуру від -157С до -16 "С. Температуру повільно підвищували до 0 "С і перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до -20"С та гасили дуже повільним додаванням по краплям (спочатку приблизно 1 крапля/хв.) води (23 мл) протягом 35 хвилин, підтримуючи температуру приблизно -20 С, а потім повільно нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 1 години. Перемішування зупиняли, і надосадову рідину зливали з залишку, що залишився. До залишку додавали тетрагідрофуран (200 мл). Суміш короткочасно перемішували, та після відстоювання надосадову рідину зливали з осаду, що залишився. Цю операцію повторювали два рази. Об'єднані органічні фази концентрували.
Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі ізократичним елююванням метиленхлоридом. Цільову сполуку осаджували з мінімального об'єму гарячої суміші ізомерів гептану.
Приклад 1Е 4-хлоро-5-(4-метокси-2,6-диметилфеніл)тієно|(2,3-4|піримідин
До суспензії Прикладу 10 (5 г), (4-метокси-2,6-диметилфеніл)боронової кислоти (6,07 г) та карбонату цезію (10,99 г) в дегазованому толуені (50,0 мл) і воді (12,5 мл) додавали біс(ди-трет- бутил(4-диметиламінофеніл/уфосфін)дихлоропаладій (Ії) (597 мг). Суміш нагрівали до 100 С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли етилацетатом (200 мл). Органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі на системі Сотбрігіа5п т ТеІедупе Ізсо елююванням 0- 20 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану, щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (501 МГц,
СОФІ») б м. ч. 8,88 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,70 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 1,99 (с, 6Н). МС (ЕРІ) т/2 305,1 (МААН)».
Приклад ТЕ 4-хлоро-6-йодо-5-(4-метокси-2,6-диметилфеніл)тієно|2,3-9|піримідин
До суміші діізопропіламіну (4,15 мл) у тетрагідрофурані (50 мл), охолодженої до -78 "С, по краплям додавали н-бутиллітій (9,71 мл, 2,5 М у суміші ізомерів гексану). Суміш перемішували
Зо протягом 1 хвилини, після чого додавали Приклад 1Е (3,7 г) у вигляді суміші у тетрагідрофурані (50 мл). Отриману суміш перемішували при -78"С протягом 15 хвилин. Однією порцією додавали йод (6,16 г), і суміш нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (100 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари послідовно промивали розчином тіосульфату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували на силікагелі. Очищення флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, яку елюювали 0-20 96 етилацетату у суміші ізомерів гептану, давало неочищений продукт, який очищали розчиненням у суміші ізомерів гептану з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (501
МГц, СОС») 6 м. ч. 8,82 (с, 1Н), 6,72 (с, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 1,94 (с, 6Н). МС (ЕРІ) т/: 431,1 (МААН)».
Приклад 12 4-хлоро-6-(4-рлуорофеніл)-5-(4-метокси-2,6-диметилфеніл)тієно(2,3-4|піримідин
До суміші Прикладу ТЕ (3,3 г), (4-флуорофеніл)боронової кислоти (2,144 г), ди-трет- бутил(2",4",6'-триізопропіл-|(1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфіну (0,179 г) та трьохосновного фосфату калію (3,Ж25 г) у дегазованому тетрагідрофурані (60 мл) і воді (15 мл) додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (0,175 г). Суміш нагрівали до 60 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли етилацетатом (100 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем елююванням 0-20 9о етилацетату у суміші ізомерів гептану, що давало неочищений продукт, який очищали розчиненням у суміші ізомерів гептану, щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (501 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,84 (с, 1Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,02-6,93 (м, 2Н), 6,65 (д, 2Н), 3,83 (с, ЗН) 1,92 (д, 6Н). МС (ЕРІ) т/72 399,1 (МН).
Приклад ТН 4-хлоро-5-(3,5-дихлоро-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-6-(4-флуорофеніл)тієно|2,3- д9|піримідин
До суспензії Прикладу 15 (2,13 г) в ацетонітрилі (50 мл) додавали М-хлоросукцинімід (2,85 г). Суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 1 години. Суміш концентрували у вакуумі та залишок знову розчиняли в етилацетаті (50 мл). Суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і бо концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі на системі
СотбігіазпФ ТеІєдупе Ізєсо елююванням 0-10 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану, щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,89 (с, 1Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 7,08- 6,97 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 2,02 (с, 6Н). МС (ЕРІ) п/2 469,1 (МАН).
Приклад 11 2,6-дихлоро-4-(4-хлоро-6-(4-флуорофеніл)тієно|2,3-4| піримідин-5-іл)-3,5-диметилфенол
До Прикладу 1Н (5 г) в 1,2-дихлоретані (200 мл) додавали трихлорид алюмінію (4,28 г), |і суміш нагрівали до 68 "С протягом б годин та охолоджували до кімнатної температури.
Додавали насичений водний розчин Мансоз (3 мл), і суміш перемішували протягом 2 хвилин.
Додавали насичений водний розчин МНАСІ (15 мл). Суміш розбавляли етилацетатом, і шари розділяли. Водний шар один раз екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували і промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма250О54, фільтрували і концентрували, отримуючи цільову сполуку. "НН ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 10,10 (ш. с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 1,96 (с, 6Н). МС (ЕРІ) т/» 452,9 (М-Н).
Приклад 1. (А)-3-(алілокси)пропан-1,2-діол
У круглодонну колбу місткістю 250 мл, що містить (5)-4- (алілокси)метил)-2,2-диметил-1,3- діоксолан (7,08 г), додавали метанол (100 мл) і моногідрат п-толуенсульфонової кислоти (0,782 г). Суміш нагрівали до 50 "С протягом 18 годин і при 60 "С протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали карбонат калію (1,704 г) і Мо5Ох (5 г).
Речовину відфільтровували і промивали етилацетатом. Суміш концентрували і залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 20-80 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану як елюент, щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 5,87 (тдд, 1Н), 5,25 (дд, 1Н), 5,13 (дд, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,94 (ддд, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,30 (м, ЗН).
Приклад 1К (5)-1-(алілокси)-3-(біс(4-метоксифенілуфеніл)метокси)пропан-2-ол
До суміші Прикладу 1У (2,25 г) і 4,4-(хлоро(феніл)метилен)біс(метоксибензену). (ОМТгСІ) (6,06 г) у дихлорометані (68,1 мл), охолодженої до 0 "С, додавали М, М- дііззопропілетиламін
Зо (3,27 мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (50 мл).
Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі на системі СотбБігіазлпФф Теієдупе Ізсо елююванням 0-50 9о етилацетату у суміші ізомерів гептану, щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б м. ч. 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,35-7,24 (м, 6Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,86-6,77 (м, 4Н), 5,95-5,79 (м, 1Н), 5,24 (дк, 1Н), 5,17 (дк, 1Н), 4,00 (дт, 2Н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 3,55 (дд, 1Н) 3,49 (дд, 1Н), 3,24-3,16 (м, 2Н), 2,40 (ш. с, 1Н). МС (ЕРІ) т/: 4571 (Ма-Ма)».
Приклад 1. (8)-5-(4-(1-(алілокси)-3-(біс(4-метоксифенілу(феніл)метокси)пропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро- 2,6-диметилфеніл)-4-хлоро-6- (4-рлуорофеніл)тієно(2,3-д|піримідин
Трифенілфосфін (1,561 г), Приклад 11 (1,5 г) і Приклад 1К (1,580 г) переносили у 18 мл тетрагідрофурану і додавали ди-трет-бутилазодикарбоксилат (1,370 г), та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Речовину відфільтровували і промивали сумішшю 1:1 етер / етилацетат, та органічні речовини концентрували. Неочищену речовину хроматографували на силікагелі, використовуючи 1-40 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану як елюент, щоб отримати цільову сполуку. МС (ЕРІ) іт/2 891,1 (Ма-Ма)».
Приклад 1М 2-(бензилокси)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бензальдегід
У круглодонну колбу місткістю 2 л завантажували 2,5-дигідроксибензальдегід (30 г), імідазол (29,6 г) і дихлорометан (543 мл). Колбу поміщали на водяну баню та додавали твердий трет- бутилхлородиметилсилан (32,7 г). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин, у цей момент тонкошарова хроматографія показала повне витрачання вихідної речовини. Реакційну суміш виливали у ділильну лійку з 200 мл води. Двофазну суміш струшували, та шари розділяли. Водний шар промивали 100 мл дихлорометану, та органічні шари об'єднували. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, та речовину використовували на наступній стадії. У тригорлу круглодонну колбу місткістю 1 л, оснащену внутрішнім температурним датчиком, зворотнім холодильником та мішалкою, завантажували 5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2- 60 гідроксибензальдегід (45 г, 178 ммоль) в ацетоні (297 мл). Додавали твердий К»СОз (27,1 г) з наступним додаванням по краплям чистого бензилброміду (21,21 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин та нагрівали до 55 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім виливали у холодну воду (200 мл). Потім суміш переносили у ділильну лійку місткістю 1 л. Неочищений продукт екстрагували етилацетатом (3 х 250 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували.
Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі на колонці 330 г з використанням системи Сгасе Кемеїегіз (градієнт елюювання 0-595 етилацетат / суміш ізомерів гептану).
Фракції, що містять потрібний продукт, об'єднували, концентрували та сушили у вакуумі з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 10,35 (с, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 0,93 (с, 9Н), 0,16 (с, 6Н).
Приклад 1М трет-бутил-2-ацетокси-2-(діетоксифосфорил)ацетат
У круглодонну колбу з кожухом місткістю З л, оснащену верхньоприводною мішалкою, завантажували моногідрат гліоксилової кислоти (15 г) і діетилфосфіт (20,82 мл), і колбу нагрівали до температури кожуха 60 "С при перемішуванні. Вільний простір у колбі безперервно продували потоком азоту. Після перемішування протягом ночі додавали дихлорометан (250 мл), реакційну суміш охолоджували до внутрішньої температури 5 "С і по краплям додавали піридин (13,05 мл). Після перемішування протягом 1 години при тій же температурі по краплям протягом 20 хвилин додавали ацетилхлорид (11,47 мл). Реакційну суміш нагрівали до 20 "с, перемішували протягом 1,5 годин і охолоджували до внутрішньої температури 5 "С. Повільно додавали піридин (19,57 мл). Однією порцією додавали трет-бутанол (15,43 мл) з наступним додаванням по краплям 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан-2,4,6-триоксиду (144 мл, 50 95 за масою в етилацетаті) протягом 20 хвилин. Після перемішування протягом 1 години реакційну суміш нагрівали до 20 "С і перемішували протягом ночі. Потім реактор охолоджували до 5 "С і повільно додавали 1 н. водний розчин хлоридної кислоти (200 мл). Двофазну суміш перемішували протягом 30 хвилин при 20"С і виливали у ділильну лійку. Додавали дихлорометан (400 мл) і 1 н. водний розчин хлоридної кислоти (250 мл), та суміш розділяли.
Зо Водний шар екстрагували дихлорометаном (400 мл), та об'єднані органічні шари промивали сумішшю води (300 мл) та насиченого водного розчину хлориду натрію (300 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску Неочищену речовину очищали фільтруванням через шар силікагелю елююванням сумішшю 1:1 етилацетат / суміш ізомерів гептану, що давало цільову сполуку після концентрування при зниженому тиску. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 м. ч. 5,32 (д, 1Н), 4,29- 4,18 (м, 4Н), 2,21 (с, ЗН), 1,37 (тдд, 6Н). МС (ЕРІ) т/2 255,0 (М-трет-бутил-2 НУ".
Приклад 10 (Е)-трет-бутил-2-ацетокси-3-(2-(бензилокси)-5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)феніл)акрилат
У З-горлу круглодонну колбу, висушену у сушильній шафі, місткістю 2 л, оснащену верхньоприводною мішалкою завантажували безводний хлорид літію (5,55 г). Колбу продували потоком аргону протягом 10 хвилин та додавали безводний тетрагідрофуран (350 мл).
Додавали розчин Прикладу 1М (40,6 г) у тетрагідрофурані (50 мл). По краплям додавали розчин 1,8-діазабіцикло/5.4.Оундец-7-ену (19,72 мл) у тетрагідрофурані (50 мл). Суміш, що перемішували, ставала мутною, та її охолоджували на бані з льодяною водою до внутрішньої температури 15 "С. Протягом 30 хвилин додавали суміш Прикладу 1М (32 г) у тетрагідрофурані (50 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, охолоджували до внутрішньої температури 5 "С і гасили додаванням 1 95 мас. водної лимонної кислоти (700 мл). Додавали етилацетат (400 мл) і шари розділяли. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (400 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали колонковою флеш- хроматографією на системі Сгасе Кемеїегі5, використовуючи колонку КейібЗер сої, 330 г, виробництва ТеїІедупе І5со, елююванням градієнтом 0-25 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану, з отриманням цільової сполуки у вигляді суміші 9:1 Е- і 7 -ізомерів. Е-ізомер "Н ЯМР (501 МГц,
ББ хлороформ-д) б м. ч. 7,39 (ддт, 2Н), 7,36 (ддд, 2Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,71 (ддд, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 1,34 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н), 0,17 (с, 6Н). МС (ЕРІ) т/2 515,9 (МАМНаУ4)". Цей ізомер був позначений як Е в експериментах 20 МОЕ. 2-ізомер:
ІН ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) 6 м. ч. 7,74 (с, 1Н), 7,45 (ддт, 2Н), 7,38 (ддд, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 2,30 (д, ЗН), 1,53 (с, 9Н), 0,99 (с, 60 ОН), 0,18 (с, 6Н). МС (ЕРІ) т/ 515,9 (МА-МНау)". Цей ізомер був позначений як 72 в експериментах
20 ЯМР.
Приклад 1Р (В)-трет-бутил-2-ацетокси-3-(2-(бензилокси)-5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)феніл)пропаноат
У реактор з нержавіючої сталі місткістю 600 мл завантажували (1,2-біс(2К, 5К)-2,5- діетилфосфоланої|бензен(1,5-циклооктадієн)родію (І) трифлуорометансульфонат (1,88 г,а потім розчин Прикладу 10 (34,86 г) в метанолі (350 мл). Реактор продували азотом З рази і 2 рази воднем. Суміш перемішували при 1200 об/хв. при 120 фунт / квадратний дюйм водню без зовнішнього нагрівання протягом 24 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску, суспендували у суміші ізомерів гептану / дихлорометані 5:1 (70 мл) та фільтрували через шар діатомової землі. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та очищали у системі Сгасе
Кемеїегі5, використовуючи колонку Кедізер доїда, 750 г, виробництва ТеІедупе І5со, елююванням градієнтом етилацетат / суміш ізомерів гептану (0-25 95). Цільову сполуку концентрували при зниженому тиску. "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б м. ч. 7,45 (д, 2Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,34- 7,28 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 5,19 (дд, 1Н), 5,05 (д, 1Н), 5,01 (д, 1Н), 3,29 (дд, 1Н), 2,92 (дд, 1Н), 2,03 (с, ЗН) 1,40 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н), 0,16 (с, 6Н). МС (ДХІ) т/2 518,2 (МаАМН»а)».
Приклад 10 (В)-трет-бутил-3-(2-(бензилокси)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-2- гідроксипропаноат
У висушену у сушильній шафі З3-горлу колбу місткістю 250 мл завантажували Приклад 1Р (27,46 г). Колба була оснащена магнітною мішалкою і гумовою мембраною, та її вакуумували і двічі продували газоподібним азотом. Додавали безводний етанол (274 мл), і суміш перемішували. До розчину при перемішуванні по краплям додавали етоксид натрію (21 95 мас. в етанолі, 1,024 мл). Реакційну суміш перемішували протягом трьох годин при температурі навколишнього середовища та гасили додаванням оцтової кислоти (0,3 мл). Більшу частину розчинників видаляли на роторному випарювачі, та речовину розбавляли етилацетатом (300 мл). Додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (300 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (300 мл). Об'єднані органічні шари промивали
Зо насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мо95О54, обробляли активованим вугіллям (0,5 г) і перемішували протягом 1 години перед фільтруванням через діатомову землю, що давало цільову сполуку після концентрування при зниженому тиску. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м. ч. 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 5,10-4,99 (м, 2ІН), 4,39 (ддд, 1Н), 3,16 (дд, 1Н), 2,91 (д, 1Н), 2,86 (дд, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 0,99 (с, 9Н), 0,18 (с, 6Н). МС (ДХІ) т/2 476,2 (МАМН»а4)».
Приклад 18 трет-бутил-(Н)-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(біс(4-метоксифенілу(феніл)метокси)пропан-2- іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6-диметилфеніл)-6-(4-флуорофеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(2- (бензилокси)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)пропаноат
Приклад 11. (14,7 г), Приклад 10 (8,52 г) і карбонат цезію (11,01 г) поміщали у тригорлу колбу, оснащену верхньоприводною мішалкою і 2,2 г скляних кульок розміром 4 мм. Додавали трет-бутанол (145 мл), і суміш нагрівали до 65 "С протягом З годин. Додавали додаткову кількість карбонату цезію (5,50 г), реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували і розбавляли етилацетатом (300 мл). Отриманий розчин фільтрували через діатомову землю і промивали 200 мл етилацетату. Суміш концентрували, переносили у толуен та очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 10-30 Фо етилацетату у суміші ізомерів гептану як елюент, що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/7 1293,3 (М.-Н)».
Приклад 15 трет-бутил-(Н)-2-((5-(4-((5)-1-(алілокси)-3-гідроксипропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-(4-флуорофеніл)тієно|2,3-4д|піримідин-4-іл)окси)-3-(2-(бензилокси)-5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)феніл)пропаноат
Приклад 1К (17,11 г) у дихлорометані (65 мл) і метанолі (65 мл) охолоджували до 0 "с.
Додавали мурашину кислоту (38 мл) і розчин перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С. Суміш повільно додавали до 1 л насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію при енергійному перемішуванні. Отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 10-30 906 етилацетату у суміші ізомерів гептану як елюент, що давало цільову 60 сполуку. МС (ЕРІ) т/72 988,9 (МАН).
Приклад 1Т (В)-трет-бутил-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(тозилокси)пропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-(4-флуорофеніл)тієно|2,3-4д|піримідин-4-іл)окси)-3-(2-(бензилокси)-5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)феніл)пропаноат
Приклад 15 (13,04 г) розчиняли у дихлорометані (125 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали пара-толуенсульфонілхлорид (3,77 г) та 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан (2,95 г), і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Суміш розводили 55 мл дихлорометану і гасили 55 мл насиченого водного розчину МНаАСІ. Шари розділяли, та органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 10-25 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану, з отриманням цільової сполуки. МС (ЕРІ) т/2 11451 (М.-АН)».
Приклад ТО (В)-трет-бутил-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(тозилокси)пропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-(4-флуорофеніл)тієно|2,3-4д|Іпіримідин-4-іл)окси)-3-(2-(бензилокси)-5- гідроксифеніл)пропаноат
До Прикладу 11 (14,15 г) у тетрагідрофурані (120 мл) додавали оцтову кислоту (0,779 мл) і флуорид тетрабутиламонію (13,60 мл, 1М в тетрагідрофурані). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. Суміш гасили 20 мл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію.
Суміш розбавляли 20 95 етилацетату / суміш ізомерів гептану (150 мл). Шари розділяли, та органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг5О:, фільтрували і концентрували. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 10-50 90 етилацетату у суміші ізомерів гептану, щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,90 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 7,30 (м, 7Н), 7,21 (м, 2Н), 7,05 (т, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 5,65 (м, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 5,00 (м, 2Н), 4,50 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,82 (с, ЗН), 1,21 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/2 1030,7 (МАН).
Приклад 1М
Зо трет-бутил-(7А, 168)-10-(бензилокси)-19,23-дихлоро-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16- (Кпроп-2-ен-1-іл)/окси|метил)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
До Прикладу ТИ (11,88 г) в М, М-диметилформаміді (1160 мл) додавали карбонат цезію (18,79 г), і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Розчин виливали у воду (3600 мл), і водний розчин екстрагували етилацетатом (4 х 300 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2 х 800 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (500 мл), сушили над
Маг5О»:, фільтрували і концентрували. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 10-50 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану, щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-адв) б м. ч. 8,75 (с, 1Н), 7,40 (м, 5Н), 7,20 (м, 4Н), 6,90 (м, 2Н), 5,98 (м, 1Н), 5,92 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 5,30 (д, 1Н), 5,19 (д, 1Н), 5,02 (к, 2Н), 4,81 (м, 1Н), 4,51 (дд, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,05 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 1,09 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/: 857,0 (МН).
Приклад 1М/ трет-бутил-(7А, 16Н8)-10-(бензилокси)-19,23-дихлоро-1-(4-флуорофеніл)-16-(гідроксиметил)- 20,22-диметил-7,6,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Розчин Прикладу 1М (8,75 г) в тетрагідрофурані (120 мл) і метанолі (80 мл) дегазували і продували азотом три рази. Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (1,179 г), а потім 1,3-диметилпіримідин-2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-трион (3,98 г), і розчин дегазували і один раз продували азотом. Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Як поглинач паладію додавали аміачну сіль піролідин-1-дитіокарбонової кислоти (0,251 г), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали етилацетат (100 мл), і суміш фільтрували через діатомову землю, промиваючи додатковою кількістю етилацетату. Неочищену речовину концентрували і використовували без додаткового очищення. МС (ЕРІ) ітп/2 819,2 (МАН).
Приклад 1Х трет-бутил-(7А, 165)-10-(бензилокси)-19,23-дихлоро-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16- ((4-метилбензен-1-сульфоніл)окси|метил)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)- 6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Приклад ТУМ (8,09 г) у дихлорометані (95 мл) охолоджували до 0 "С. До суміші додавали п- бо толуенсульфонілхлорид (4,9. г) і 1,4-діазабіцикло(2.2.2)октан (3,9 г). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Суміш розводили 50 мл дихлорометану і гасили 50 мл насиченого водного розчину МНАСІ. Додавали воду (50 мл), і шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг»5Ох, фільтрували і концентрували. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 10-35 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану, з отриманням цільової сполуки.
МС (ЕРІ) т/2 971,2 (МАН).
Приклад 1У трет-бутил-(7А, 168)-10-(бензилокси)-19,23-дихлоро-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16- (4-метилпіперазин-1-іл)метил|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса- 2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
До розчину Прикладу 1Х (2,98 г) в М, М- диметилформаміді (10 мл) кімнатної температури додавали 1-метилпіперазин (10,20 мл). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С протягом 24 годин.
Додавали ще 2 мл 1-метилпіперазину, і реакційну суміш нагрівали при 35 "С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і розчинники видаляли на роторному випарювачі. Неочищену речовину охолоджували на льодяній бані, перемішували і послідовно розбавляли етилацетатом (100 мл) і водою (100 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х 100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли толуеном (5 мл) і очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ (Віоїадефб ІзоЇега, колонка
ВіотїадеФ ОНга 5іО», 100 г) елююванням градієнтом 0-6 95 метанолу у дихлорометані, щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) 5 м. ч. 8,74 (с, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,20 (м, 4Н), 6,90 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,02 (к, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 4,44 (м, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,48 (м, ЗН), 2,40 (м,
АН), 2,30 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН), 1,09 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/; 899,4 (Ма-Н)».
Приклад 17 трет-бутил-(7В, 16Н8)-19,23-дихлоро-1-(4-флуорофеніл)-10-гідрокси-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Зо Приклад ТУ (1,943 г) в тетрагідрофурані (11 мл) додавали до 5 95 Ра/сС (1,801 г) в реакторі високого тиску Вагп5їєай Набхі С місткістю 20 мл. Реактор продували газоподібним аргоном.
Суміш перемішували при 1600 об/хв. при 50 фунт / квадратний дюйм водню при 25 "С. Через 17,3 години з реакційної суміші відводили газ. Суміш фільтрували через фільтрувальну лійку з поліетиленовою фритою, заповнену діатомовою землею. Суміш концентрували, та неочищену речовину переносили в етер і невелику кількість дихлорометану. Суміш фільтрували через діатомову землю, промиваючи сумішшю етер/дихлорометан. Розчинник видаляли на роторному випарювачі, і речовину поміщали під глибокий вакуум на ніч, щоб отримати цільову сполуку. "Н
ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 9,11 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,20 (м, 4Н), 6,67 (м, 2Н), 5,96 (м, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,22-2,50 (м, 9Н), 2,18 (с, 6Н), 1,88 (с, ЗН), 1,09 (с, 9Н). МС (ЕРІ) п/2 811,2 (МЕН).
Приклад ТАА метил-2-(4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)піримідин-4-карбоксилат
Суміш метил-2-хлоропіримідин-4-карбоксилату (3,57 г) і 4-(трет- бутилдиметилсилілокси)уфенілборонової кислоти (15,7 г) суспендували у попередньо дегазованому 1,4-діоксані (140 мл). У попередньо дегазованій воді (21,5 мл) розчиняли карбонат калію (10,75 г) і додавали до реакційної суміші. Потім додавали комплекс дихлориду 1,1-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (І) і дихлорометану (2,050 г), і реакційну суміш поміщали в атмосферу аргону, потім нагрівали при 80 "С протягом 7 годин. Реакційну суміш розбавляли 250 мл дихлорометану і 200 мл води, і шари розділяли. Водний шар екстрагували З х 150 мл дихлорометану. Об'єднані органічні шари сушили над Мо5оО»4, фільтрували і концентрували, щоб отримати неочищену речовину. Очищення здійснювали флеш- хроматографією на картриджі з силікагелем ВіоїадеФ (КРБІЇ 340 г) елююванням сумішшю 5- 2095 етилацетату в циклогексані, щоб отримати цільову сполуку. РХМС (АРСІ) т/ 345,0 (МАН).
Приклад ТАВ (2-(4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)піримідин-4-ілуметанол
До розчину Прикладу 1АА (14,06 г) у тетрагідрофурані (100 мл) і метанолі (200 мл) додавали боргідрид натрію (5,40 г) при -10 "С, і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Реакцію гасили 400 мл насиченого водного МНАСІ при 0 "С, та органічні розчинники бо випарювали. Суміш, що залишилася, розбавляли 300 мл дихлорометану. Органічний шар збирали, і водну фазу екстрагували З х 200 мл дихлорометану. Органічні шари об'єднували, сушили за допомогою Мда5О5», фільтрували і концентрували. Неочищену речовину очищали на колонці з силікагелем елююванням 5-20 95 етилацетату в циклогексані, щоб отримати цільову сполуку. РХМС (АРСІ) т/: 317,0 (МАН).
Приклад ТАС 4-(4-(гідроксиметил)піримідин-2-ілуфенол
До розчину Прикладу 1АВ (1,5 г) у тетрагідрофурані (60 мл) кімнатної температури додавали флуорид тетрабутиламонію (5,21 мл, 1,0 М у тетрагідрофурані) за допомогою шприца.
Реакційну суміш перемішували протягом ночі і гасили додаванням метанолу (30 мл). Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (50 г) елююванням градієнтом 0-5 95 метанолу в дихлорометані, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-сбв) б м. ч. 9,92 (с, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,23 (д, 2Н), 7,37 (д, 1Н), 6,86 (д, 2Н), 5,62 (т, 1Н), 4,59 (д, 2Н).
Приклад ТАО (5)-(2-(4-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметокси)феніл)піримідин-4-іл)уметанол
До розчину Прикладу ТАС (238 мг) в М, М- диметилформаміді (3,5 мл) додавали (К)-(2,2- диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметил-4-метилбензенсульфонат (371 мг) і карбонат цезію (460 мг).
Суміш перемішували при 50 "С протягом 24 годин. Додавали етилацетат, і розчин промивали водою, сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (колонка Віоїадефб з 25 г силікагелю елююванням 30-80 95 етилацетату у суміші ізомерів гексану), що давало цільову сполуку.
Приклад ТАЕ трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-Ц2-(4-1(45)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У флакон місткістю 4 мл, оснащений мішалкою, поміщали Приклад 12 (100 мг), Приклад ТАО (78 мг), трифенілфосфин (68,0 мг) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (56,9 мг). Флакон закривали мембраною, потім вакуумували і заповнювали газоподібним азотом. Додавали толуен (1,2 мл),
Зо флакон вакуумували і знову заповнювали газоподібним азотом. Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Суміш концентрували та після очищення за допомогою флеш-хроматографії на системі Апаї одіх ІпіеПЕїазпг8о (картридж з 10 г силікагелю (елюювання сумішшю 0-8 95 метанол/дихлорометан)) отримували цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/: 11074 (Ма-Н)».
Приклад ТАЕ (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-14-К(28)-2,3-дигідроксипропокси|феніл)піримідин-4- іл)уметокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 1АЕ (120 мг) у дихлорометані (0,7 мл) додавали трифлуороцтову кислоту (ТФК) (0,700 мл). Суміш перемішували протягом 4 годин, концентрували у вакуумі і розчиняли в ацетонітрилі. Розчин підлужували насиченим водним розчином Мансоз і фільтрували для видалення твердих речовин. Фільтрат очищали препаративною обернено- фазовою РХ, використовуючи систему біїзоп 2020 (колонка Гипа С-18, 250 х 50 мм, рухома фаза А: 0,1 95 ТФК у воді; В: ацетонітрил; градієнт 20-75 95 від В до А при 70 мл/хв.), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-авбв) б м. ч. 8,85 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,35 (д, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,19 (м, 4Н), 7,05 (д, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,24 (м, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 5,21 (Кк, 2Н), 4,92 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,21 (м, 1Н), 2,92-3,08 (м, 8Н), 2,82 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/ 1011,4 (Ма-Н)».
БО Приклад ТАС (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(Ц2-(4-((45)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-рфлуорофеніл)-20,22-диметил-16- 4- метилпіперазин-1-іл)метил/|-7,8,15,16-тетрагідро- 18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 1АЕ (36 мг) і 2,2-диметоксипропану (30,2 мг) в дихлорометані (1,2 мл) додавали моногідрат п-толуенсульфонової кислоти (5,52 мг). Суміш перемішували протягом 1 години. Суміші очищали за допомогою препаративної обернено-фазової РХ, використовуючи систему біїзоп 2020 (колонка Гипа С-18, 250 х 50 мм, рухома фаза А: 0,195 ТФК у воді; В: ацетонітрил; градієнт 20-75 95 від В до А при 70 мл/хв.), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР 60 (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,82 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,35 (д, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,19
(м, 4Н), 7,06 (д, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,20 (к, 2Н), 4,90 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,08 (дд, 2Н), 3,79 (дд, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,88-3,12 (м, ТОН), 2,82 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/: 1051,3 (МАН).
Приклад 2 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-12-(4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 2А (8)-2-(4-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (5)-(1,4-діоксан-2-ілуметанол (160 мг) розчиняли у дихлорометані (б мл). Суміш охолоджували до 0"С. Додавали триєтиламін (0,217 мл). Потім по краплям додавали метансульфонілхлорид (0,116 мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Через дві години додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (3 мл). Шари розділяли, та органічну частину промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5 мл). Водні частини об'єднували та реекстрагували дихлорометаном (10 мл). Органічні частини об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Розчинник видаляли у вакуумі. До цієї речовини додавали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенол (200 мг) і М, М- диметилформамід (5 мл). Додавали карбонат цезію (592 мг), і суміш нагрівали до 90 "с протягом 16 годин. Суміш охолоджували і додавали насичений водний розчин хлориду амонію (2 мл). Суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) і двічі промивали водою (10 мл). Органічну частину промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Після фільтрування суміш концентрували у вакуумі та очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 30-60 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану, з отриманням цільової сполуки. "НН ЯМР (500 МГЦ, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 7,60 (д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 3,98 (д, 2Н), 3,88-3,74 (м, ЗН), 3,68-3,59 (м, 2Н), 3,52-3,46 (м, 1Н), 3,42-3,37 (м, 1Н), 1,27 (с, 12Н). МС (ЕРІ) т/2 221,3 (М-трет- бутилкарбоксилат)".
Приклад 28
Зо (п)-(2-(4-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)феніл)піримідин-4-іл)уметанол
Приклад 2А (138 мг) і (2-бромопіримідин-4-іл)метанол (94 мг) розчиняли в 1,4-діоксані (2 мл).
Додавали водний розчин карбонату натрію (2 М, 0,65 мл). Суміш дегазували і продували азотом три рази. Додавали адукт дихлоро(/1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|Ііпаладію (І) і дихлорометану (35 мг), і суміш однократно дегазували і продували азотом. Суміш перемішували при 75 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом (10 мл), промивали водою (10 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Суміш концентрували та очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 30-60 906 етилацетату у суміші ізомерів гептану, з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,81 (д, 1Н), 8,33 (д, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 5,65 (т, 1Н), 4,61 (д, 2Н), 4,04 (д, 2Н), 3,92- 3,76 (м, ЗН), 3,69-3,61 (м, 2Н), 3,54-3,48 (м, 1Н), 3,45-3,40 (м, 1Н). МС (ЕРІ) т/2 303,2 (МАН).
Приклад 20 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(4-((28)--1,4-діоксан-2- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 1АО у Прикладі ТАЕ на Приклад 28.
МС (ЕРІ) т/2 10931 (МАН).
Приклад 20 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-12-(4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 1АЕ у Прикладі ТАЕ на Приклад 2С.
ІН ЯМР (500 МГЦ, диметилсульфоксид-сбв) б м. ч. 9,42 (ш. с, 1Н), 8,84 (д, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,32 (д, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,21-7,15 (м, 4Н), 7,08 (д, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,28 (м, 1Н), 5,79 (д, 1Н), 5,21 (к, 2Н), 4,93 (м, 1Н), 4,51-4,42 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 3,92-3,88 (м, 1Н), 3,87 (дд, 1Н), 3,78 (дд, 1Н), 3,71-3,62 (м, ЗН), 3,53 (м, 1Н), 3,24 (м, 4Н), 3,12-2,91 (м, 6Н), 2,89-2,81 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/: 10371 (МаАН)». 60 Приклад З
(78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(2-((48)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад ЗА (5)-2-(2-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметокси)феніл) -4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан
До розчину 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенолу (1000 мг) у М, М- диметилформаміді (10 мл) додавали (К)-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил-4- метилбензенсульфонат (1431 мг) і карбонат цезію (1777 мг). Суміш перемішували при 120 С протягом 24 годин, охолоджували і розбавляли етилацетатом та промивали водою. Органічний шар сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі (колонка ВіоїадеФ з 25 г силікагелю, елююванням 30-80 9о етилацетату у суміші ізомерів гексану), що давало цільову сполуку. "НН ЯМР (500 МГЦ, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 7,39 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 4,31 (м, 1Н), 4,00 (м, 4Н), 1,34 (с, 6Н), 1,24 (с, 6Н), 1,21 (с, 6Н).
Приклад ЗВ (5)-(2-(2-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметокси)феніл)піримідин-4-іл)уметанол
До розчину (2-хлоропіримідин-4-ілуметанолу (143 мг) і Прикладу ЗА (330 мг) у суміші тетрагідрофурану (5,712 мл) і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію (3,26 мл) додавали РА(РРІз)4« (114 мг). Реакційну суміш нагрівали до 75 "С протягом ночі. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою (20 мл) і дихлорометаном (20 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували додатковою кількістю дихлорометану (2 х мл). Об'єднані органічні шари сушили за допомогою безводного сульфату натрію, 25 фільтрували і концентрували при зниженому тиску Неочищений продукт очищали за допомогою
РХСТ (ВіоїадеФ ІзоІега, колонка з 10 г діоксиду силіцію, швидкість потоку 37 млу/хв.), елююванням градієнтом 0-50 905 етилацетату в гептані протягом 20 хвилин, що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 317,2 (Ма-Н)».
Приклад ЗС
Зо трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-Ц2-(2-1(45)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Розчин Прикладу 17 (100 мг), Прикладу ЗВ (117 мг), трифенілфосфіну (97,0 мг) і ди-трет- бутилазодикарбоксилату (85 мг) у толуені (2 мл) перемішували протягом ночі. Розчин безпосередньо очищали за допомогою РХСТ (Віоїадеф ІзоЇега, колонка з 10 г діоксиду силіцію, швидкість потоку 36 мл/хв.), елююванням градієнтом 0-6 95 СНзОН у дихлорометані протягом 25 хвилин, з отриманням цільової сполуки. МС (ЕРІ) т/2 1107,5 (МАН).
Приклад 30 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(2-(28)-2,3-дигідроксипропокси|феніл)піримідин-4- іл)уметокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 1АЕ у Прикладі ТАЕ на Приклад ЗС.
ІН ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв) б м. ч. 9,43 (с, 1Н), 8,87 (д, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,51 7,45 (м, 1Н), 7,24-7,13 (м, 6Н), 7,09 (т, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 5,79 (д, 1Н), 5,23 (д, 1Н), 5,17 (д, 1Н), 4,98-4,85 (м, 1Н), 4,55-4,39 (м, 2Н), 4,12 (дд, 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 3,77 (п, 1Н), 3,67 (дд, 1Н), 3,27-3,16 (м, 2Н), 3,13-2,94 (м, 8Н), 2,85 (кд, 2Н), 2,80 (с,
ЗН), 2,01 (с, ЗН) 1,95 (с, ЗН). МС (ЕРІ) п/2 10113 (МН).
Приклад ЗЕ (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(2-((48)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу ТАКЕ у Прикладі ТАС на Приклад 30.
ІН ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 9,44 (с, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,49-7,41 (м, 1Н), 7,24-7,12 (м, 6Н), 7,08 (т, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 5,24-5,11 (м, 2Н), 4,98-4,90 (м, 1Н), 4,53-4,39 (м, 2Н), 4,35-4,27 (м, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 4,04 (дд, 1Н), 4,00 (дд, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,64 (дд, 1Н), 3,13-2,94 (м, 8Н), 2,91-2,82 (м, 60 2Н), 2,80 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/2 1051,4 (МеН)».
Приклад 4 (78, 168, 215)-19-хлоро-10-Щ2-(1,4-діоксан-2-іл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)- 20-метил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)метил|)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)- 6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 4А б-йодотієно|2,3-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
Оцтову кислоту (312 мл), сульфатну кислоту (9,37 мл) і воду (63 мл) об'єднували при перемішуванні. Послідовно додавали тієно|2,3-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он (50 г), йодну кислоту (37,4 г) та йод (75 г), і суміш ставала злегка ендотермічною. Під'єднували колбонагрівач, і температуру реакційної суміші підіймали до 60 "С. У ході процесу температура піднялась до 68-69 76.
Колбонагрівач забирали і температуру підтримували при 70 "С за рахунок саморозігрівання протягом приблизно 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури.
Отриману суспензію фільтрували, промивали сумішшю 5:1 оцтова кислота:вода (три рази) і промивали діетиловим етером (п'ять разів), щоб отримати цільову сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "НН ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 12,80-12,41 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н). МС (ЕРІ) т/2 277,9 (М-НУ.
Приклад 48 4-хлоро-6-йодотієно|2,3-4|піримідин
Об'єднували оксихлорид фосфору (37 мл) і М, М- диметиланілін (11,5 мл), ії протягом декількох хвилин додавали Приклад 4А (25 г). Реакційну суміш перемішували при 105" протягом 1,5 години. Суспензію охолоджували до 5-10 "С, фільтрували і промивали сумішшю ізомерів гептану. Неочищений залишок на фільтрі всипали у льодяну воду при швидкому перемішуванні. Суміш перемішували протягом приблизно 30 хвилин, фільтрували і тричі промивали водою та тричі діетиловим етером. Речовину сушили на фільтрі протягом ночі, щоб отримати цільову сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-дв) б м. ч. 8,89 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н).
Приклад 4С
Б-бромо-4-хлоро-6-йодотієно|(2,3-4|Іпіримідин
Зо Приклад 4В (20,5 г) переносили в ацетонітрил (173 мл) і додавали М-бромосукцинімід (13,54 г), а потім комплекс тетрафлуороборної кислоти і диметилового етеру (2 мл). Поки реакційна суміш перемішувалася, температура повільно підіймалася, досягаючи 25,5 "С через 30 хвилин.
Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали додаткові 0,4 еквіваленти М-бромосукциніміду, а потім комплекс тетрафлуороборної кислоти і диметилового етеру (2 мл), та реакційну суміш перемішували протягом додаткових 5 годин.
Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані до приблизно 5 "С (внутрішня) і фільтрували.
Речовину промивали ацетонітрилом (двічі) та сушили на фільтрі протягом ночі. Цільову сполуку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "НН ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,93 (с, 1Н).
Приклад 40 5Б-бромо-4-хлоро-6-(4-флуорофеніл)тієно|2,3-4|піримідин (Трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0)) (7,32 г), ди-трет-бутил(2',4",6'-триізопропіл-(1,1"- біфеніл|-2-ілуфосфін (7,47 г), трифосфат калію (181 г), (4-флуорофеніл)боронову кислоту (89 г) і
Приклад 4С (200 г) об'єднували у тригорлій круглодонній колбі місткістю 5 л, що оснащена водяним холодильником, термопарою//КЕМ, верхньоприводною мішалкою і отвором для підведення газоподібного аргону. Речовину продували аргоном протягом 40 хвилин.
Тетрагідрофуран (1705 мл) і воду (426 мл) об'єднували у круглодонній колбі місткістю З л. Вміст барботували аргоном протягом 30 хвилин. Суміш розчинників вводили у колбу, що містить тверді речовини, за допомогою голки. Спостерігалося різке підвищення температури до 37 "С.
Температуру встановлювали рівною 64 "С (внутрішня), і реакційну суміш перемішували протягом ночі (16 годин) при 64 "С при невеликому додатному потоці аргону. Реакційну суміш охолоджували до 38 "С, і при перемішуванні (зверху) додавали 200 мл води. Перемішування продовжували протягом 2 годин, і речовину відфільтровували і промивали водою. З фільтрату отримували другу частину і об'єднували з першою частиною. Об'єднану речовину переносили у гарячий тетрагідрофуран (2 л), перемішували з 20 г тіосилікагелю і 20 г вугілля протягом 30 хвилин і фільтрували через шар діатомової землі. Фільтрат концентрували з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м. ч. 8,86 (с, 1Н), 7,75-7,58 (м, 2Н), 7,22 (т, 2Н). МС (ЕРІ) т/: 344,8 (МН).
Приклад 4Е 60 (В)-трет-бутил-3-(2-(бензилокси)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-2-((5-бромо-6-(4-
флуорофеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл)уокси)пропаноат
Колба місткістю 1 л, що містить Приклад 10 (24,03 г) і Приклад 40 (19,08 г), була оснащена мішалкою, термопарою для контролю внутрішньої температури і закрита гумовою мембраною.
Колбу продували аргоном і за допомогою голки додавали теплий трет-бутанол (262 мл). Однією порцією додавали карбонат цезію (51,2 г). Реакційну суміш нагрівали до внутрішньої температури 65 "С. Через чотири години при 65 "С реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, розбавляли метил-трет-бутиловим етером (100 мл) і фільтрували через шар діатомової землі. Фільтрувальний шар промивали етилацетатом (2 х 100 мл). Розчинники випарювали та неочищену речовину розчиняли в етилацетаті (500 мл).
Суміш промивали водою (300 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (300 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок очищали на пристрої Сгасе КемеїЇегіз з використанням колонки КейіхерФ (ой 750 г, виробництва ТеїІедупе І5со, елююванням градієнтом 0-30 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану.
Потрібні фракції об'єднували і концентрували, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформч-а) б м. ч. 8,49 (с, 1Н), 7,68-7,59 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 2Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,13 (м, 2Н), 6,91 (д 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 5,76 (дд, 1Н), 5,07 (д, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 0,93 (с, 9Н), 0,11 (с, ЗН), 0,10 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/2 765,2 (М.Н).
Приклад АЕ (З-хлоро-4-гідрокси-2-метилфеніл)боронова кислота
У З-горлу колбу місткістю 5 л з кожухом, що оснащена верхньоприводною мішалкою і термопарою для внутрішнього контролю температури, поміщали Приклад 1К (50 г), хлоротри- трет-бутилфосфін)-2-(2-амінобіфеніл)|паладій (ІІ) (5,78 г), тетрагідроксидибор (60,7 г) і ацетат калію (55,4 г), який сушили протягом ночі у вакуумі при 50 "С. Колбу продували потоком газоподібного М» протягом 2 годин і охолоджували доти, доки внутрішня температура речовини не досягла -6"С. У висушену у сушильній шафі круглодонну колбу місткістю 2 л поміщали безводний метанол (1129 мл) і безводний етиленгліколь (376 мл). Розчинники дегазували при перемішуванні приповерхневим барботуванням газоподібного азоту протягом двох годин та охолоджували до -8 "С на бані лід/«етанол. Суміш розчинників переносили у реакційну колбу за
Зо допомогою голки протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували при -7 "С протягом 2,5 годин, гасили додаванням води (1 л) і залишали перемішуватися при 0 "С протягом 1 години.
Суміш фільтрували через великий шар діатомової землі, та фільтрувальний шар промивали сумішшю 1:1 вода/метанол (2 х 500 мл). Фільтрат концентрували на роторному випарювачі доти, доки не було видалено приблизно 1,5 л розчинника. Суміш екстрагували етилацетатом (2 х 1 л). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищену речовину обробляли дихлорометаном (200 мл), та цільову сполуку збирали фільтруванням. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв / оксид дейтерію) б м. ч. 7,19 (д, 1Н), 6,75 (дН), 2,38 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/: 412,9 (М-Н).
Приклад 4С (В)-трет-бутил-3-(2-(бензилокси)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-2-((1 5)-5-(3- хлоро-4-гідрокси-2-метилфеніл)-6-(4-рфлуорофеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)уокси)упропаноат
У 3З-горлу колбу місткістю 1 л, оснащену верхньоприводною мішалкою, поміщали Приклад
АЕ (30,2 г), 4-(ди-трет-бутилфосфіно)-М, М-диметиланілін (1,15 г), (трис(ідибензиліденацетон)дипаладій (0)) (1,806 г) і Приклад 4Е (14,70 г). Колбу закривали гумовою мембраною і продували аргоном протягом 15 хвилин. В окрему круглодонну колбу місткістю 500 мл, що оснащена магнітною мішалкою, завантажували карбонат цезію (25,7 г), і колбу герметично закривали за допомогою мембрани. Колбу продували аргоном протягом 10 хвилин та додавали воду (46,9 мл) і 1,4-діоксан (235 мл). Колбу дегазували приповерхневим барботуванням при перемішуванні протягом 30 хвилин, та вміст переносили у реакційну колбу за допомогою голки. Реакційну суміш перемішували протягом 60 годин та гасили додаванням піролідин-1-карбодитіоату амонію (1,296 г). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, після чого додавали етилацетат (200 мл) і воду (100 мл). Двофазну суміш фільтрували через шар діатомової землі, промиваючи етилацетатом (100 мл) та водою (50 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали колонковою флеш-хроматографією за допомогою системи (згасе КемеїЇєгіх з використанням колонки
Кеаізере Сода 750 г, виробництва ТеІєдупе Із5хсо, елююванням градієнтом 0-30 95 етилацетат / бо суміш ізомерів гептану. Чисті фракції збирали і концентрували при зниженому тиску, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 10,10 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,А3-7,38 (м, 2Н), 7,36-7,24 (м, 5Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,80 (д, Гц, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 5,34 (т, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 2,70-2,60 (м, 2Н), 1,91 (с, ЗН), 1,17 (с, 9Н), 0,89 (с, 9Н), 0,09 (с, ЗН), 0,08 (с, ЗН). МС (ЕРІ) ітп/2 827,1 (МАН).
Приклад АН (5)-3-(алілокси)-2-гідроксипропіл-4-метилбензенсульфонат
У 3-горлу круглодонну колбу місткістю 1 л, що оснащена магнітною мішалкою, поміщали розчин Прикладу 19 (45,8 г) у дихлорометані (500 мл). Послідовно додавали 4- диметиламінопіридин (0,572 г) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (60,3 мл). Порціями додавали твердий 4-метилбензен-1-сульфонілхлорид (33 г), і реакційну суміш нагрівали до внутрішньої температури 40 "С протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища додавали насичений водний розчин хлориду амонію (300 мл). Шари розділяли, та органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали колонковою флеш-хроматографією на системі Сгасе Кемеїегі5 з використанням колонки КедізерФ (ой 750 г, виробництва ТеЇєдупе І5со, елююванням градієнтом 0-40 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-а) 5 м. ч. 7,79 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 5,82 (ддт, 1Н), 5,22 (дю), 5,16 (дк, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 4,04 (дд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,94 (дт, 2Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 2,87 (д, 1Н), 2,44 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/2 304,0 (МаАМН»а)».
Приклад 41 (В)-трет-бутил-2-((1 5)-5-(4-((А)-1-(алілокси)-3-(тозилокси)пропан-2-іл)окси)-З-хлоро-2- метилфеніл)-6-(4-флуорофеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(2-(бензилокси)-5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)феніл)пропаноат
У висушену у сушильній шафі 3-горлу колбу місткістю 250 мл поміщали Приклад 4Н (3,11 г) і
Приклад 40 (5,0 г). Колба була оснащена магнітною мішалкою, закрита гумовою мембраною та продувалася током аргону протягом 15 хвилин. Додавали толуен (30 мл), та після розчинення колбу охолоджували на льодяній бані до внутрішньої температури 5 "С. Додавали трифенілфосфін (3,17 г), і реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин, після чого додавали ди-трет-бутилазодикарбоксилат (2,78 г). Через 30 хвилин охолоджувальну баню забирали, і колбі давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш завантажували у лійку Бюхнера місткістю 400 мл, заповнену силікагелем, який попередньо був урівноважений сумішшю ізомерів гептану. Шар силікагелю елюювали сумішшю 1:3 етилацетат / суміш ізомерів гептану (600 мл), яку концентрували.
Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на пристрої СотршШавзиФф Кт,
ТеІєдупе Ізсо з використанням колонки КедізерФ соїа, 220 г, виробництва ТеїІєдупе І5со. Чисті фракції об'єднували і концентрували, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,62 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,46-7,33 (м, 5Н), 7,33-7,25 (м, ЗН), 7,22 (т, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 5,62 (ддт, 1Н), 5,391 (дд, 1Н), 5,06-4,99 (м, ЗН), 4,97 (дк, 1Н), 4,69 (дт, 1Н), 4,28 (дд, 1Н), 4,18 (дд, 1Н), 3,73 (дк, 2Н), 3,45 (д, 2Н), 2,58 (кд, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 1,94 (с, ЗН), 1,15 (с, 9Н), 0,88 (с, 9Н), 0,08 (с, ЗН), 0,08 (с, ЗН).
МС (ЕРІ) т/2 10953 (М.Н).
Приклад 4) (В)-трет-бутил-2-((1 5)-5-(4-((А)-1-(алілокси)-3-(тозилокси)пропан-2-іл)окси)-З-хлоро-2- метилфеніл)-6-(4-флуорофеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(2-(бензилокси)-5- гідроксифеніл)пропаноат
У круглодонну колбу місткістю 100 мл поміщали Приклад 41 (3,58 г), її герметично закривали мембраною і продували газоподібним азотом протягом 10 хвилин. Додавали тетрагідрофуран (23 мл), а потім оцтову кислоту (0,3 мл). Гомогенний розчин охолоджували на льодяній бані при перемішуванні до внутрішньої температури 5 "С і по краплям додавали розчин флуориду тетра-
М-бутиламонію (4,75 мл, 1 М) у тетрагідрофурані. Через 1 годину реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію (40 мл) і розбавляли метил- трет-бутиловим етером (160 мл). Шари розділяли, та органічний шар промивали послідовно водою і насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією на пристрої СотрПазпф КІ, ТеІедупе Ізсо з використанням колонки КедізерФ бод, 80 г, виробництва ТеІедупе Ізсо, елююванням градієнтом 0-60 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану. Потрібні фракції збирали, об'єднували і концентрували, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-дв) б м. ч. 8,78 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,80-7,70 (м, 60 02 Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 4Н), 7,32-7,24 (м, ЗН), 7,24-7,19 (м, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 7,01 (д,
1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,57 (дд, 1Н) 6,17 (д, 1Н), 5,63 (ддт, 1Н), 5,21 (дд, 1Н), 5,04 (дд, 1Н), 4,98 (ддт,
ЗН), 4,73 (дт, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,19 (дд, Гц, 1Н), 3,75 (к, 1Н), 3,74 (к, 1Н), 3,48 (д, 2Н), 2,59 (дд, 1Н), 2,50 (д, 1Н), 2,38 (с, ЗН) 1,93 (с, ЗН), 1,17 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/: 981,1 (МАН).
Приклад АК трет-бутил-(7А, 16Н8)-10-(бензилокси)-19-дихлоро-1-(4-флуорофеніл)-16-(гідроксиметил)-20- диметил-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У висушену в сушильній шафі З3-горлу круглодонну колбу місткістю 500 мл завантажували
Приклад 4.) (3,13 г), та її оснащували магнітною мішалкою і герметично закривали гумовою мембраною. Колбу продували потоком аргону протягом 10 хвилин. Додавали М, М- диметилформамід (319 мл), і речовину розчиняли при перемішуванні при температурі навколишнього середовища. Додавали карбонат цезію (5,19 мг), і суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Додавали етилацетат (100 мл), і суміш фільтрували через шар діатомової землі. Розчинники концентрували у вакуумі, та неочищений залишок обробляли етилацетатом (200 мл) і водою (100 мл). Додавали 1 М водний розчин хлориду літію (50 мл), і шари розділяли. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією на пристрої СотрШавбзиФ Кі, ТеІеаупе ізсо з використанням колонки КеаіЗерФ (ой, 120 г, виробництва ТеІедупе Ізхсо, елююванням градієнтом 0-50 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану. Потрібні фракції збирали, об'єднували і концентрували, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,70 (с, 1Н), 7,49-7,43 (м, ЗН), 7,43-7,36 (м, ЗН), 7,37-7,29 (м, 1Н), 7,26-7,14 (м, 6Н), 6,97-6,91 (м,
ЗН), 6,88 (дд, 1Н), 5,97 (дд, 1Н), 5,89 (дд, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 5,27 (дк, 1Н) 5,16 (дк, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 4,97 (д, 1Н), 4,50 (гепт, 1Н), 4,46-4,41 (м, 1Н), 4,41-4,37 (м, 1Н), 4,06-3,97 (м, 1Н), 4,01-3,92 (м, 1Н), 3,76 (дд, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 3,62 (дд, 1Н), 2,71 (д, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 1,01 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/2 809,1 (М.Н).
Приклад 4. трет-бутил-(7В, 168, 215)-10-(бензилокси)-19-хлоро-1-(4-флуорофеніл)-16-(гідроксиметил)- 20-метил-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14.,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У висушену в сушильній шафі круглодонну колбу місткістю 100 мл завантажували Приклад
АК (2,23 г), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,318 г), 1,3-диметилпіримідин-2,4,6(1Н, ЗН,
БН)-трион (0,946 г), її оснащували магнітною мішалкою і герметично закривали мембраною.
Колбу продували потоком аргону протягом 15 хвилин. За допомогою голки додавали суміш тетрагідрофурану (18 мл) і метанолу (9 мл), яку дегазували шляхом приповерхневого барботування аргоном протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 40 годин, після чого додавали піролідин-1-карбодитіоат амонію (0,181 г), і перемішування продовжували протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі, та фільтрувальний шар промивали етилацетатом (25 мл) ії водою (25 мл). Шари фільтрату розділяли, і водний шар екстрагували один раз етилацетатом (25 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією на пристрої
СотрШавбнФ РІ, Теієщдупе Ізсо з використанням колонки Кедізертб сої, 80 г, виробництва
ТеІєдупе Ізсо, елююванням градієнтом 0-50 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану. Чисті фракції збирали, об'єднували і концентрували, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,70 (с, 1Н), 7,50-7,43 (м, 2Н), 7,44-7,36 (м, 2Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,26-7,14 (м, 5Н), 6,98-6,90 (м, 2Н), 6,86 (дд, 1Н), 5,96 (дд, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 4,98 (к, 2Н), 4,48-4,31 (м, ЗН), 3,76 (дд, 1Н), 3,69 (ддд, 1Н), 3,56 (дт, 1Н), 2,77-2,66 (м, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 1,02 (с, 9Н). МС (ЕРІ) п/2 769,2 (МАН).
Приклад 4АМ трет-бутил-(7В8, 168, 215)-10-«(бензилокси)-19-хлоро-1-(4-флуорофеніл)-20-метил-16-1((4- метилбензен-1-сульфоніл)окси|метил)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17- триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
У круглодонну колбу місткістю 50 мл поміщали Приклад 41 (1,81 г), та її оснащували магнітною мішалкою. Додавали дихлорометан (16 мл), і суміш перемішували до розчинення.
Послідовно додавали 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан (0,660 г) і п-толуенсульфонілхлорид (0,673 г).
Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години та гасили додаванням етилендіаміну (0,079 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 бо хвилин і розбавляли дихлорометаном (20 мл). Додавали 1,0 М розчин дигідрофосфату натрію
МанНегРО: (30 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували дихлорометаном (20 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, що давало цільову сполуку, яку використовували без додаткового очищення. "Н
ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-двбв) б м. ч. 8,70 (с, 1Н), 7,84-7,77 (м, 2Н), 7,46 (ддд, 4Н), 7,44- 7,37 (м, 2Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,20 (д, ЗН), 7,11-7,04 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 5,97 (дд, 1Н), 5,48 (д, 1Н), 5,06 (д, 1Н), 4,99 (д, 1Н), 4,61-4,49 (м, 1Н), 4,39-4,32 (м, ЗН), 4,29 (дд, 1Н), 3,75 (дд, 1Н), 2,75-2,64 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,01 (с, 9Н). МС (ЕРІ) іп/2 923,0 (МАН).
Приклад АМ трет-бутил-(7В, 168, 215)-10-(бензилокси)-19-хлоро-1-(4-рлуорофеніл)-20-метил-16-(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
У висушену в сушильній шафі круглодонну колбу місткістю 100 мл поміщали Приклад 4М (2,17 г), та її оснащували магнітною мішалкою, потім герметично закривали гумовою мембраною. Колбу продували потоком азоту протягом 10 хвилин. Послідовно додавали диметилформамід (8 мл) і 1-метилпіперазин (8 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 60 годин при температурі навколишнього середовища та 16 годин при 30 "С. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані та розбавляли етилацетатом (20 мл) і водою (20 мл). Р еакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і додатково розбавляли водою (80 мл) і етилацетатом (80 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали послідовно водою і 0,5 М водним розчином хлориду літію, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували.
Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією на пристрої СотріШахнФ КІ,
Теієдупе Ізсо з використанням колонки КеадізерФб сої, 80 г, виробництва ТеїІедупе Івсо, елююванням градієнтом 0-10 95 метанол/дихлорометан, з отриманням цільової сполуки. "Н
ЯМР (501 МГу, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,71 (с, 1Н), 7,47-7,43 (м, ЗН), 7,43-7,37 (м, ЗН), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,26-7,13 (м, 5Н), 6,93 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 9У-9,0, 2,9 Гц, 2Н), 6,01 (дд, У-5,9, 2,3 Гц, 2Н), 5,53 (д, 922,7 Гц, 1Н), 5,06 (д, У-12,1 Гц, 1Н), 4,98 (д,
У-12,1 Гу, 1Н), 4,48 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 4,44 (дд, 9У-8,2, 5,5 Гц, 1Н), 4,32 (дд, 9У-13,0, 8,4 Гц, 1Н), 3,78 (дд, 9У-16,7, 5,9 Гц, 1Н), 2,75-2,68 (м, 1Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,54 (дд, У-13,0, 7,8 Гц, 1Н), 2,31 (д, 9-29,0 Гц, 8Н), 2,24 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,01 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/2 851,0 (МАН).
Приклад 40 трет-бутил-(7В, 168, 215)-19-хлоро-1-(4-фрлуорофеніл)-10-гідрокси-20-метил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У реактор Вагпзівай НавзіейПоу С місткістю 20 мл завантажували паладій на вугіллі (0,55 г, 595 мас. паладію, вологий). Додавали розчин Прикладу 4М у тетрагідрофурані (2,5 мл), і реактор продували аргоном. Суміш перемішували при 50 фунт / квадратний дюйм водню при 25"7С протягом 48 годин. Суміш фільтрували, концентрували при зниженому тиску та очищали колонковою хроматографією на пристрої СотрійазФ Її, ТеІедупе Ізсо з використанням колонки Кедізертб сої, 40 г, виробництва Теієдупе І5со, елююванням градієнтом 0-10 95 метанол/дихлорометан, з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид- дв) б м. ч. 9,03 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,32-7,04 (м, 7Н), 6,88 (д, 1Н), 6,78-6,51 (м, 2Н), 5,91 (дд, 1Н), 5,33 (д, 1Н), 4,43-4,32 (м, 2Н), 4,24 (дд, 1Н), 3,65 (дд, 1Н), 2,57 (д, 1Н), 2,53-2,47. (м, ЗН), 2,36- 2,25 (м, 8Н), 2,24 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,01 (с, 9Н). МС (ЕРІЖ) т/2 761,5 (МН).
Приклад 4Р 1,4-діоксан-2-карбоксамід
У колбі-приймачі місткістю 1 л охолоджували до З "С 1,4-діоксан-2-карбонову кислоту (11,0 г) у тетрагідрофурані (200 мл) і однією порцією додавали ди(1Н-імідазол-1-іл)уметанон (16 г).
Суміш перемішували у холодному стані протягом 5 хвилин і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім суміш охолоджували на бані з льодом і водою протягом 15 хвилин, додавали концентрований гідроксид амонію (16 мл), та реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Охолоджувальну баню забирали, і реакційну суміш перемішували ще 1 годину. Суміш концентрували і залишали під високим вакуумом на ніч. Речовину переносили у 150 мл етилацетату і 40 мл б н. водного розчину НСІ. Шари розділяли, і водний шар екстрагували 4 х 200 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт використовували на наступних стадіях без додаткового очищення.
Приклад 40 60 метил-1,4-діоксан-2-карбімідат
Приклад 4Р (12,0 г) додавали до дихлорометану (225 мл), і суміш охолоджували, використовуючи баню з льодом і водою, протягом 15 хвилин. Однією порцією додавали триметилоксонію тетрафлуороборат (12,0 г). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (240 мл), і шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 180 мл). Об'єднані етилацетатні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт використовували на наступних стадіях без додаткового очищення.
Приклад АК 1,4-діоксан-2-карбоксімідамід, гідрохлоридна сіль
Приклад 40 (7,8 г) розчиняли в метанолі (115 мл) і охолподжували за допомогою бані з льодом і водою протягом 15 хвилин. Додавали гідрохлорид амонію (4,5 г). Реакційну суміш перемішували у холодному стані протягом п'яти хвилин, при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і, нарешті, при 70 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і концентрували, а залишок перемішували у дихлорометані (50 мл) протягом 45 хвилин і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували, що давало цільову сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ДХІ) пт/2 131,0 (МАН) »х.
Приклад 45 (4-(диметоксиметил)-2-(1,4-діоксан-2-іл)піримідин
До суміші Прикладу 4К (4,6 г) в етанолі (115 мл) додавали (Е)-4-(диметиламіно)-1,1- диметоксибут-3-ен-2-он (5,4 г) і етоксид натрію (21 95 мас., 21 мл), та суміш перемішували при 70 7С протягом 18 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли етилацетатом (150 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (70 мл), шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, щоб отримати цільову сполуку, яку хроматографували на силікагелі, використовуючи 15 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану як елюент, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-4) 6 м. ч. 8,81 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 3,74 (д, 1Н), 3,42 (с, 6Н).
Приклад 4Т (2-(1,4-діоксан-2-іл)піримідин-4-іл)уметанол
Суміш Прикладу 45 (2,4 г) у 2 М НОЇ / в 1,4-діоксані (1:1, 80 мл) нагрівали до 50 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали концентрований гідроксид натрію (4,5 мл), щоб довести рН до 8. Додавали боргідрид натрію (0,75 г). Суміш перемішували протягом однієї години при 0 С. Суміш екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі елююванням сумішшю 0,5-10 95 метанолу у дихлорометані з отриманням цільової сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м. ч. 8,72 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 4,89 (дд, 1Н), 4,78 (д, 2Н), 4,19 (дд, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,84-3,71 (м, ЗН), 3,48 (дд, 1Н).
Приклад 40 (2-(1,4-діоксан-2-іл)піримідин-4-іл)уметилметансульфонат
До Прикладу 4 (65 мг) у дихлорометані (1,6 мл) додавали триєтиламін (60 мкл), і суміш охолоджували на бані з льодом і водою протягом 15 хвилин. По краплям додавали метансульфонілхлорид (33 мл). Реакційну суміш перемішували у холодному стані протягом 5 хвилин і при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, і розчин двічі екстрагували дихлорометаном. Екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт використовували на наступних стадіях без додаткового очищення.
Приклад 4М трет-бутил-(7В, 168, /215)-19-хлоро-10-Ц2-(1,4-діоксан-2-іл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4- флуорофеніл)-20-метил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)метил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено- 13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
До Прикладу 4ЦШ (59 мг) у диметилформаміді (0,5 мл) додавали Приклад 40 (120 мг), а потім карбонат цезію (103 мг), і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Неочищену суміш хроматографували з використанням обладнання для препаративної РХ Кемеїегі5 з колонкою
Гипатм, 250 х 50 мм, використовуючи 10-80 90 ацетонітрилу в 0,1 96 водному розчині ТФК протягом 30 хвилин, що давало цільову сполуку у вигляді суміші діастереомерів. МС (ЕРІ) т/27 939,5 (М.Н). 60 Приклад 4М/
(78, 168, 215)-19-хлоро-10-Щ2-(1,4-діоксан-2-іл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)- 20-метил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)метил|)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)- 6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До Прикладу 4М (68 мг) у дихлорометані (700 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (700 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин. Розчин концентрували, розчиняли в 1 мл диметилформаміду і 0,5 мл води та очищали препаративною рідинною хроматографією на колонці Гипа "м, 250 х 50 мм з використанням 5-75 Фо ацетонітрилу в 0,1 956 водному розчині ТФК протягом 30 хвилин, що давало цільову сполуку у вигляді суміші двох діастереомерів. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сбв) б м. ч. 8,88 (д, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,21 (м, 5Н), 7,00 (д, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 6,19 (дд, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 5,20 (дд, 2Н), 4,75 (д, 1Н), 4,61 (дд, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,98-3,75 (м, 6Н), 3,61 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 3,12 (м, 4Н), 2,90 (д, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,80 (м, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН). МС (ЕРІк) т/: 883,3 (МА-Н)».
Приклад 5 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(6-((2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піридин-3-іл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 5А 2-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)-5-бромопіридин
До розчину (1,4-діоксан-2-іл)уметанолу (2,4 г) у диметилсульфоксиді (24 мл) додавали 5- бромо-2-хлоропіридин (3,91 г) і гідрид натрію (0,81 г) при 20 "С у потоці азоту. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли водою (40 мл) при 25 "С і екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5 х 20 мл) і сушили над сульфатом натрію. Після фільтрування фільтрат концентрували, що давало залишок, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю петролейний етер'єтилацетат від 100:1 до 20:1), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,15 (д, 1Н), 7,63 (дд, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,38-4,49 (м, 2Н), 3,78-3,85 (м, 2Н), 3,59-3,71 (м, 6Н), 3,52 (дд, 2Н), 3,35 (с, ЗН).
Приклад 5В (6-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)піридин-3-іл)/боронова кислота
До розчину Прикладу 5А (4 г) в 1,4-діоксані (200 мл) додавали ацетат калію (2,58 г), 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценодихлоропаладій (І), дихлорометан (2,15 г) і 4,4,44,5,5,5,5'- октаметил-2,2'-біс(1,3,2-діоксаборолан) (5 г) при 20"С під током азоту. Реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 12 хвилин в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м. ч. 8,51 (ш. с, 1Н), 7,92 (ш. д, 1Н), 6,77 (ш. д, 1Н), 4,35 (ш. с, 2Н), 4,06-3,76 (м, 5Н), 3,62-3,45 (м, 2Н).
Приклад 5С 2-(6-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)піридин-3-іл)іпіримідин-4-карбонова кислота
До розчину 2-хлоропіримідин-4-карбонової кислоти (0,81 г) в 1,4-діоксані (120 мл) і воді (60 мл) додавали гідрокарбонат натрію (0,85 г), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,58 г) і
Приклад 5В (8,1 г) при 20 "С. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 12 годин, охолоджували до 20 "С і фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням цільової сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, 02оО) 5 м. ч. 8,39 (ш. с, 1Н), 7,70-7,43 (м, 2Н), 6,85 (ш. с, 1Н), 4,36-3,38 (м, 9Н).
Приклад 50 метил-2-(6-(1,4-діоксан-2-ілуметокси)піридин-3-іл)/піримідин-4-карбоксилат
До розчину Прикладу 5С (2,8 г) в метанолі (84 мл) додавали Н25О4 (0,7 мл) при 20 с.
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин в атмосфері азоту, охолоджували, розбавляли водою (150 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елююванням сумішшю петролейний етер: етилацетат - від 100:1 до 10:1), щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 м. ч. 9,27 (д, 1Н), 8,99 (д, 1Н), 8,65 (дд, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,06-3,96 (м, 4Н), 3,94-3,63 (м, 5Н), 3,55 зо (дд, 1Н).
Приклад 5Е ()-(2-(6-(1,4-діоксан-2-ілуметокси)піридин-3-іл) піримідин-4-іл)уметанол
До розчину Прикладу 50 (1,8 г) у диметилформаміді (27 мл)у/метанолі (27 мл)/воді (2,7 мл) додавали боргідрид натрію (0,14 г) при 0 "С у потоці азоту. Реакційну суміш перемішували при бо 25"С протягом 10 хвилин в атмосфері азоту. Реакційну суміш гасили додаванням води (30 мл)
та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (евлюювали сумішшю петролейний етер'єтилацетат - від 100:1 до 100:13), щоб отримати суміш двох енантіомерів. Енантіомерну суміш розділяли на обладнанні для препаративної НФХ Таг 5ЕС80 (колонка: СпігаІрак АО-Н, 250730 мм, внутрішній діаметр, 5 мкм, рухома фаза: А позначає Со», і В позначає етанол (0,1 Фо гідроксиду амонію); градієнт: В Фо - 45596; швидкість потоку: 85 г/хв.; довжина хвилі: 220 нм; температура колонки: 40 "с; протитиск системи: 100 бар; час циклу: 20 хв.; кількість, що вводять: 25 мг на введення), щоб отримати цільову сполуку. Стереохімія цільової сполуки була приписана довільно. "Н ЯМР (400
МГц, СОС) 6 м. ч. 9,23 (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,61 (дд, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,81 (ш. с, 2Н), 4,47-4,37 (м, 2Н), 4,05 (дтд, 1Н), 3,94-3,64 (м, 5Н), 3,61-3,54 (м, 2Н).
Приклад 5Е трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-2-(6-(28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піридин-3- іл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Суміш Прикладу 12 (40 мг), Прикладу 5Е (30 мг) і РізР (38,9 мг) у флаконі місткістю 4 мл продували газоподібним азотом протягом 20 хвилин. Додавали тетрагідрофуран (1 мл).
Суспензію перемішували протягом 2 хвилин і обробляли ультразвуком протягом 2 хвилин.
Додавали толуен (1 мл). Суміш перемішували протягом З хвилин і додавали (Е)-М',М',Ме,Ме- тетраметилдіазен-1,2-дикарбоксамід (29,8 мг). Реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом ночі, охолоджували, розбавляли дихлорометаном, завантажували у колонку з силікагелем та елюювали 0-10 90 метанолу в дихлорометані з отриманням цільової сполуки.
Приклад 5С (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(6-((2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піридин-3-іл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 5Е (48 мг) у дихлорометані (4,5 мл) обробляли трифлуороцтовою кислотою (1,5 мл)
Зо протягом ночі і концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті і промивали водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію/водою. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищали обернено-фазовою ВЕРХ на системі АССОРГгер НРІ125 (колонка: І ипатм 10 мкм С18(2), 1004А, 250 х 50 мм) елююванням 40- 70 95 ацетонітрилу в 5 мМ ацетату амонію з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (501 МГЦ, диметилсульфоксид-авбв) б м. ч. 9,11 (д, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,58 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,25-1,08 (м, ЗН), 6,98 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,19 (т, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 5,30-5,13 (м, 2Н), 4,88 (д, 1Н), 4,49-4,26 (м, 4Н), 3,90 (ддт, 1Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,77 (дд, 1Н), 3,70-3,58 (м, ЗН), 3,56-3,46 (м, 2Н), 3,55-3,40 (м, 5Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 2,74-2,59 (м, 2Н), 2,47-2,24 (м, ЗН), 2,16 (с, 2Н), 1,97 (д, 5Н). МС (ЕРІ) т/72 1036,0 (М-Н).
Приклад 6 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(6-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піридин-3-іл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад бА (5)-(2-(6-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)піридин-3-іл)піримідин-4-іл)уметанол
До розчину Прикладу 50 (1,8 г) у диметилформаміді (27 мл)у/метанолі (27 мл)/воді (2,7 мл) додавали боргідрид натрію (0,14 г) при 0 "С у потоці азоту. Реакційну суміш перемішували при 25"7С протягом 10 хвилин в атмосфері азоту. Реакційну суміш гасили додаванням води (30 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали сумішшю петролейний етер:етилацетат - від 100:1 до 100:13) з отриманням суміші двох енантіомерів. Енантіомерну суміш розділяли на обладнанні для препаративної НФХ Тпаг ЗЕС80 (колонка: Спігаїрак А0Б-Н, 250730 мм, внутрішній діаметр, 5 мкм, рухома фаза: А позначає Со», і В позначає етилацетат (0,1 Фо гідроксиду амонію); градієнт:
В бо - 45 95; швидкість потоку: 85 г/хвилина; довжина хвилі: 220 нм; температура колонки: 40 "С; протитиск системи: 100 бар; час циклу: 20 хв.; кількість, що вводять: 25 мг на введення), щоб отримати цільову сполуку. Стереохімія цільової сполуки була приписана довільно. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІЗ) 5 м. ч. 9,23 (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,61 (дд, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 60 4,49-4,37 (м, 2Н), 4,05 (дтд, 1Н), 3,95-3,63 (м, 5Н), 3,61-3,54 (м, 2Н).
Приклад 6В трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(6-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піридин-3- іл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 5Е, замінюючи Приклад 5Е на Приклад бА.
Приклад 6С (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(6-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піридин-3-іл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 505, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 6В. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-авбв) б м. ч. 9,03 (д, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,50 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,16-7,08 (м, 2Н), 7,06 (ддд, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,15 (дд, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 5,18 (д, 1Н), 5,11 (д, 1Н), 4,79 (п, 1Н), 4,37 (д, 2Н), 4,24 (кд, 2Н), 3,83 (ддд, 1Н), 3,75 (дд, 1Н), 3,69 (дд, 1Н), 3,63-3,51 (м, ЗН), 3,47-3,39 (м, 1Н), 3,34 (дд, 1Н), 2,93-2,85 (м, 1Н), 2,62 (дд, 1Н), 2,56 (дд, 1Н), 2,37 (с, 7Н), 2,14 (с, ЗН), 1,90 (д, 6Н).
Приклад 7 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-Ц2-(4-(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 7А (5)-2-(4-(1,4-діоксан-2-ілуметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан
Цільову сполуку отримували шляхом заміни (5)-(1,4-діоксан-2-іл)уметанолу у Прикладі 2А на (2)-(1,4-діоксан-2-іл)уметанол. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв) б м. ч. 7,59 (д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 3,96 (д, 2Н), 3,87-3,73 (м, ЗН), 3,67-3,58 (м, 2Н), 3,51-3,46 (м, 1Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 1,26 (с, 12Н). МС (ЕРІ) т/2 338,1 (МаАМНа4)».
Приклад 7В (5)-(2-(4-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)феніл)піримідин-4-іл)уметанол
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 2А у Прикладі 2В на Приклад 7А. 'Н
ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) 5 м. ч. 8,81 (д, 1Н), 8,33 (д, 2Н), 7,41 (д, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 5,65 (т, 1Н), 4,61 (д, 2Н), 4,04 (д, 2Н), 3,92-3,76 (м, ЗН), 3,69-3,61 (м, 2Н), 3,54-3,48 (м, 1Н), 3,45- 3,40 (м, 1Н). МС (ЕРІ) т/2 303,2 (Ма-Н)».
Приклад 7С трет-бутил-(7Н, 168)-19,23-дихлоро-10-2-(4-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)феніл)піримідин- 4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбоксилат
Приклад 142 (50 мг), Приклад 7В (37 мг) і трифенілфосфін (49 мг) розчиняли у толуені (0,3 мл) і тетрагідрофурані (0,3 мл). Додавали (Е)-М',М',Ме,М2-тетраметилдіазен-1,2-дикарбоксамід (32 мг), і розчин перемішували і нагрівали при 50 "С протягом 90 хвилин. Розчин охолоджували, і розчинник видаляли у вакуумі. Речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ) т/2 1093,5 (МАН).
Приклад 70 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-Ц2-(4-(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 7С (66 мг) розчиняли у дихлорометані (0,3 мл). Додавали трифлуороцтову кислоту (0,35 мл), і розчин перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі. Речовину переносили у диметилформамід (1 мл) і воду (1 мл). Розчин нейтралізували мінімальною кількістю 1 М водного розчину МаоОнН і очищали обернено-фазовою хроматографією, використовуючи 30-100 95 ацетонітрилу у воді (вода / 10 мМ ацетату амонію), протягом 40 хвилин на Огасе Кемеїегі5, обладнаному колонкою І ипа"м: С18(2), 100 А, 250 х 50 мм. Фракції продукту об'єднували, заморожували і поміщали у ліофілізатор. "Н ЯМР (500 МГЦ, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 8,81 (д, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,33 (д, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,20-7,17 (м, 2Н) 7,13-7,10 (м, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 5,19 (к, 60 2Н), 4,92 (м, 1Н), 4,48-4,38 (м, 2Н), 4,04 (д, 2Н), 3,92-3,86 (м, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 3,80-3,74 (м, 1Н),
З3,70-3,57 (м, ЗН), 3,53-3,45 (м, 2Н), 2,96 (д, 2Н), 2,71-2,62 (м, ЗН), 2,46 (м, 2Н), 2,36 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 1,94 (с, ЗН), 1,92 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/: 10376 (МАН).
Приклад 8 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-І4-((25)-1,4-діоксан-2-ілметокси)метил)-4- флуоропіперидин-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 8А (5)-трет-бутил-4-((1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)-4-флуоропіперидин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил-4-флуоро-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (200 мг) у диметилформаміді (2,8 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (43 мг, 60 95 дисперсія у маслі), і реакційній суміші давали перемішуватися протягом 15 хвилин. Додавали (5)-(1,4-діоксан-2- іл)уметил-4-метилбензенсульфонат (410 мг), і реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні СотрШах5нФ КІ ТеІедупе Ібсо ж колонка соїй з 24 г силікагелю, елююванням 0-45 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану, що давало цільову сполуку. "НН ЯМР (500 МГЦ, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 3,82-3,36 (м, 12Н), 3,26 (дд, 1Н), 2,99 (ш. с, 2Н), 1,78-1,66 (м, 2Н), 1,63-1,46 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
Приклад 88 (5)-4-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-4-флуоропіперидин
До розчину Прикладу 8А (90 мг) у дихлорометані (500 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (260 мкл), і реакційну суміш залишали на 2 години. Реакційну суміш концентрували, що давало цільову сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад 8С (5)-(2-(4-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-4-флуоропіперидин-1-іл)піримідин-4-іл)уметанол
Розчин Прикладу 88В (89 мг), (2-хлоропіримідин-4-ілуметанолу (30 мг) і М, М-
Зо діізопропілетиламіну (190 мкл) в ацетонітрилі (540 мкл) перемішували при 80 "С протягом 2,5 годин і при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової
РХСТ на обладнанні СотбрійазпФ КІ Теіедупе Ібсо ж- колонка (ой з 12 г силікагелю, елююванням 10-80 95 етилацетату у дихлорометані, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400
МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,33 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 5,44-5,36 (м, 1Н), 4,47-4,31 (м, 4Н), 3,74-3,37 (м, ТОН), 3,30-3,13 (м, ЗН), 1,86-1,73 (м, 2Н), 1,70-1,48 (м, 2Н).
Приклад 80 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-І4-((25)-1,4-діоксан-2-ілметокси)метил)-4- флуоропіперидин-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У флакон, що містить Приклад 17 (40 мг), Приклад 8С (25 мг) і трифенілфосфін (39 мг) у толуені (120 мкл) і тетрагідрофурані (120 мкл) додавали М, М, ММ- тетраметилазодикарбоксамід (26 мг), і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні
СотрШавзнФ КТ ТеІєдупе Ізсо ї- колонка Соїй з 4 г силікагелю, елююванням 0-7 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,74 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,28-7,13 (м, 5Н), 6,92-6,77 (м, 2Н), 6,73 (д, 1Н), 6,02 (дд, 1Н), 5,67 (дд, 1Н), 5,03-4,83 (м, 2Н), 4,80-4,69 (м, 1Н), 4,53-4,34 (м, ЗН), 3,75-3,35 (м, 12Н), 3,29-3,17 (м, ЗН), 2,86 (д, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 2,73-2,59 (м, 2Н), 2,43-2,21 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН) 2,09 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН), 1,687-1,75 (м, 2Н), 1,73-1,50 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н).
Приклад 8Е (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-І4-((25)-1,4-діоксан-2-ілметокси)метил)-4- флуоропіперидин-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 80 (44 мг) у дихлорометані (190 мкл) додавали трифлуороцтову бо кислоту (190 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ на біїзоп РІ С 2020 з використанням колонки І ипа "м (250 х 50 мм, 10 мм) (5-85 95 протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу в воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид- дв)бм.ч. 8,73 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 7,23-7,09 (м, 5Н), 6,81 (д, 1Н), 6,76-6,69 (м, 2Н), 6,25-6,17 (м, 1Н), 5,84-5,79 (м, 1Н), 5,01-4,81 (м, ЗН), 4,49-4,35 (м, 4Н), 3,73-3,36 (м, 12Н), 3,30-3,17 (м, 5Н), 2,98-2,88 (м, 1Н), 2,76-2,61 (м, ЗН), 2,59-2,33 (м, 6Н), 2,25 (с, ЗН), 1,97 (с, 6Н), 1,86-1,74 (м, 2Н), 1,71-1,50 (м, 2Н). МС (ЕРІ) т/2 10741 (М-НУ.
Приклад 9 (78, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(12-К1А, 4т)-4-Щ(28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад ЗА феніл(вініл)селан
До розчину 1,2-дифенілдиселану (7 г) у тетрагідрофурані (75 мл) при 0 "С додавали вінілмагнійбромід (49,3 мл, 1 М в тетрагідрофурані) протягом 25 хвилин, і реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш повільно розбавляли водою при охолодженні на водяній бані і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні
СотрШазпФ КІ ТеІєдупе Ібсо ж колонка сої зі 120 г силікагелю, елююванням сумішшю ізомерів гептану, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б м. ч. 7,57-7,49 (м, 2Н), 7,36-7,27 (м, ЗН), 6,91-6,79 (м, 1Н), 5,83-5,75 (м, 1Н), 5,60-5,50 (м, 1Н).
Приклад 9В (вінілселеноніл)бензен
До розчину Прикладу 9А (1,2 г) у тетрагідрофурані (120 мл) додавали двоосновний фосфат калію (3,4 г) і гексагідрат монопероксифталату магнію (8,1 г), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 10 95
Зо водним розчином карбонату натрію, а потім насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, що давало цільову сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,01-7,91 (м, 2Н), 7,74-7,60 (м, ЗН), 7,08-6,90 (м, 1Н), 6,76-6,68 (м, 1Н), 6,48-41 (м, 1Н).
Приклад 9С 2-(1т, 4т)-4-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)циклогексил)-4-((трет- бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин
До розчину Прикладу 140 (480 мг) у дихлорометані (6,1 мл) при кімнатній температурі додавали гідрид натрію (66 мг, 6095 дисперсія у маслі), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 10 хвилин. Додавали розчин Прикладу 9В (400 мг) у дихлорометані (З мл), і реакційну суміш перемішували протягом 5 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні Сотрійазйт КІ ї- колонка сСоїЇй з 24 г силікагелю виробництва ТеІедупе І5со, елююванням 20-75 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану, що давало цільову сполуку у вигляді суміші ізомерів. "Н ЯМР (500 МГЦ, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,75 (д, 1Н), 7,68-7,60 (м, 4Н), 7,51-7,38 (м, 7Н), 4,72 (с, 2Н), 3,73- 3,66 (м, 2Н), 3,64-3,50 (м, ЗН), 3,47-3,38 (м, 2Н), 3,28-3,17 (м, 2Н), 2,74-2,63 (м, 1Н), 2,06-1,96 (м, 2Н), 1,94-1,85 (м, 2Н), 1,59-1,46 (м, 2Н), 1,29-1,19 (м, 2Н), 1,05 (с, 9Н).
Приклад 90 (2-18, 4г)-4-(«(А)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)циклогексил)піримідин-4-іл)уметанол
До розчину Прикладу 9С (370 мг) у тетрагідрофурані (2,2 мл) і метанолі (1,1 мл) додавали флуорид цезію (500 мг), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і залишок переносили у етилацетат, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні
СотрійазпФфФ КІ ї- колонка Соїй з 12 г силікагелю виробництва ТеІедупе І5со, елююванням 0- 6,5 96 метанолу у дихлорометані, що давало суміш енантіомерів (160 мг). Суміш очищали за допомогою хіральної НФХ з використанням колонки СпігаІрак А0-Н (30 х 250 мм, 5 мікрон), що давало цільову сполуку з високою енантіомерною чистотою (» 95 95). Аналітична НФХ цільової бо сполуки з використанням колонки СНІКАГРАК АЮ0-Н (5-50 96 метанолу протягом 10 хвилин)
давала час утримання 4,43 хвилини. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,68 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 5,56 (ш. с, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,65-3,51 (м, ЗН), 3,49-3,34 (м,
ЗН), 3,29-3,20 (м, 2Н), 2,78-2,67 (м, 1Н), 2,11-2,00 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,66-1,50 (м, 2Н), 1,33-1,18 (м, 2Н). По - -77 (с 1,0, СНО»).
Приклад 9Е
Цільову сполуку отримували шляхом розділення за допомогою НФХ, описаного у Прикладі 90. Аналітична НФХ цільової сполуки з використанням колонки СНІКАСРАК АБО-Н (5-50 95 метанолу протягом 10 хвилин) давала час утримання 4,93 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 8,68 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 5,56 (ш. с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,65-3,51 (м, ЗН), 3,49-3,20 (м, 5Н), 2,78-2,67 (м, 1Н), 2,11-2,00 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,66-1,50 (м, 2Н), 1,33-1,16 (м, 2Н).
Приклад 9Е трет-бутил-(7В, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(2-К1НА, 4т)-4-Щ(2Н)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Приклад 90 (30 мг) і Приклад 12 (26 мг) тричі піддавали азеотропній перегонці з толуеном/тетрагідрофураном. Залишок переносили у толуен (80 мкл) і додавали тетрагідрофуран (80 мкл) і трифенілфосфін (25 му), а потім М, М, ММ- тетраметилазодикарбоксамід (17 мг). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 7 годин і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні СоторШавєпФ КІ - колонка соїЇй з 4 г силікагелю, ТеІєдупе Ізсо, елююванням 1,5-10 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) пт/2 1099,6 (М.Н).
Приклад 9 (78, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(12-К1А, 4гу)-4-Щ(28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 9Е (33 мг) у дихлорометані (150 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (150 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ на сіїбоп РІС 2020 з використанням колонки І ипа"м (250 х 50 мм, 10 мм, 30-80 95 протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу у воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало неочищену речовину. Неочищену речовину очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на СотрійабхпФфФ КІ ї- колонка сої з 4 г силікагелю, ТеІедупе Івсо, елююванням 10-25 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,66 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,16-7,07 (м, 2Н), 7,04-6,94 (м, 2Н), 6,76-6,63 (м, 2Н), 6,17 (дд, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,10 (с, ЗН), 4,59-4,48 (м, ЗН), 4,36 (д, 1Н), 3,81-3,74 (м, 2Н),
З3,73-3,63 (м, 4Н), 3,61-3,43 (м, ЗН), 3,42-3,33 (м, 2Н), 3,06 (дд, 1Н), 2,93-2,67 (м, 9Н), 2,57 (с, ЗН), 2,20-2,12 (м, 5Н), 2,06-1,97 (м, 5Н), 1,79-1,66 (м, 2Н), 1,42-1,27 (м, 2Н), здатний до обміну СОН не спостерігається. МС (ЕРІ) т/72 1041,0 (М-Н).
Приклад 10 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(Ц2-(4-(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піперидин-1-іл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 10А трет-бутил-(Н)-4-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)піперидин-1-карбоксилат (5)-(1,4-Діоксан-2-ілуметанол (160 мг) розчиняли у дихлорометані (б мл). Суміш охолоджували до 0"С. Додавали триєтиламін (0,217 мл). По краплям додавали метансульфонілхлорид (0,116 мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Через дві години додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (3 мл). Шари розділяли, та органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5 мл). Водні шари об'єднували та знову екстрагували дихлорометаном (10 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Розчинник видаляли у вакуумі.
Речовину переносили у тетрагідрофуран (1 мл) і додавали до розчину трет-бутил-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилату (300 мг) і гідриду натрію (60 95, 71,5 мг), який попередньо бо перемішували протягом 15 хвилин у тетрагідрофурані (7/7 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і гасили декількома краплями насиченого водного розчину хлориду амонію. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок переносили в етилацетат (10 мл), промивали водою (2 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2 мл), сушили з використанням безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували. Речовину використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 4,70 (д, 1Н), 4,19 (к, 1Н), 3,814-3,74 (м, 2Н), 3,68-3,59 (м, 4Н), 3,52-3,45 (м, 1Н), 3,20 (с, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 1,71-1,65 (м, 2Н), 1,28-1,20 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,41 (м, 1Н).
Приклад 108 (!)-4-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)піперидин
Приклад 10А (448 мг) розчиняли у дихлорометані (1 мл). Додавали трифлуороцтову кислоту (2 мл), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник видаляли у вакуумі, і речовину використовували на наступній стадії у вигляді солі трифлуороцтової кислоти без очищення.
Приклад 10С (Н)-(2-(4-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)піперидин-1-іл)піримідин-4-іл)уметанол (2-Хлоропіримідин-4-ілуметанол (170 мг), Приклад 108 (469 мг) і триетиламін (595 мгГг) розчиняли у ацетонітрилі (6,5 мл). Розчин нагрівали до 80 "С протягом чотирьох годин. Розчин охолоджували, концентрували у вакуумі та очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 30-100 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-авбв) б м. ч. 8,70 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 4,70 (д, 1Н), 4,34 (д, 2Н), 4,26 (дт, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,65-3,50 (м, 2Н), 3,48-3,35 (м, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н), 1,29 (м, 4Н). МС (ЕРІ) т/2 310,3 (МН).
Приклад 100 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-12-(4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піперидин-1- іл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7В у Прикладі 7С на Приклад 10С.
МС (ЕРІ) т/2 1100,3 (МАН).
Приклад 10Е (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(Ц2-(4-(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піперидин-1-іл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7С у Прикладі 70 на Приклад 100. 'Н
ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-свє) бо м. ч. 8,69 (ш. с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,22-7,15 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 6,79-6,64 (м, 4Н), 6,13 (м, 1Н), 5,88 (ш. с, 1Н), 4,92 (м, 4Н), 4,43 (м, 2Н), 4,16 (м, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 2,68 (м, 4Н), 2,47 (м, 4Н), 2,40-2,28 (м, 4Н), 2,17 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,92-1,90 (м, 4Н), 1,88-1,78 (м, 2Н), 1,43- 1,32 (м, 2Н). МС (ЕРІ) т/; 10442 (МН).
Приклад 11 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-1-3(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклобутил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 11А 1-««трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)циклобутанкарбонітрил 1-(«"Гідроксиметил)циклобутанкарбонітрил (2 г) розчиняли у дихлорометані (36 мл) і додавали імідазол (2,45 г) і трет-бутилдиметилхлоросилан (3,53 г). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш концентрували на силікагелі та очищали флеш- хроматографією на системі СотбрігРіазпя ТеІеєдупе Ізсо з використанням колонки Кедізерт Кі до з 80 г силікагелю виробництва ТеІедупе Ієсо (елюювання 0-15 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану) з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) ітп/2 226,5 (МН).
Приклад 118 1-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)циклобутанкарбоксімідамід 2 М розчин триметилалюмінію у толуені (15,37 мл) повільно додавали до суспензії хлориду амонію (1,645 г) у толуені (38,0 мл), що перемішується на магнітній мішалці, при 0 "С. Після додавання баню з льодяною водою забирали, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, доки не припинялося виділення газу. Приклад 11А (3,85 г) додавали у вигляді бо розчину у толуені (20 мл), і суміш перемішували при 80 "С в атмосфері азоту протягом 12 годин,
охолоджували на бані з льодяною водою, обережно гасили 100 мл метанолу і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Речовину виділяли фільтруванням і промивали метанолом. Об'єднаний фільтрат концентрували, отримуючи неочищену цільову сполуку. МС (АРСІ) т/2 243,4 (М.Н).
Приклад 11С 2-(1-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)циклобутил)-4-(диметоксиметил)піримідин
Приклад 118 (4,12 г) і 4-(диметиламіно)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-он (5,89 г) переносили в етанол (24 мл) і додавали 21 95 розчин етоксиду натрію в етанолі (33,1 г), що злегка розігрівало реакційну суміш. Суміш нагрівали при 80 С протягом 15 годин і знову охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували, додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (150 мл), і суміш перемішували протягом 2 хвилин. Суміш виливали у ділильну лійку місткістю 250 мл та екстрагували трьома порціями дихлорометану. Органічні шари об'єднували, та отриманий розчин сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували на силікагелі. Очищення флеш-хроматографією на системі
СотбрігіазпФ ТеІєщдупе Ізсо з використанням колонки Кедіберф КІ доїй з 40 г силікагелю виробництва ТеІедупе І5со (елюювання 5-80 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку. МС (АРСІ) ітп/2 353,4 (МАН).
Приклад 110 (1-(4-(диметоксиметил)піримідин-2-ілуциклобутил)метанол
До суміші Прикладу 11С (11,3 г) у 100 мл тетрагідрофурану при перемішуванні додавали 96 мл 1-молярного розчину флуориду тетра-н-бутиламонію, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрували на силікагелі, та очищення флеш- хроматографією на системі Сотбрігіазпю ТеІеєдупе Ізсо з використанням колонки Кедізерт Кі дод з 220 г силікагелю виробництва ТеІєдупе І5со (елюювання сумішшю 30-100 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку. МС (АРСІ) пт/2 239,4 (М.--Н)».
Приклад 11Е (А)-(1,4-діоксан-2-іл)уметилметансульфонат
Суміш (5)-(1,4-діоксан-2-іл)метанолу (500 мг) і триетиламіну (1,7 мл) у 10 мл дихлорометану перемішували при 0"С і по краплям додавали метансульфонілхлорид (0,5 мл). Після
Зо завершення додавання охолоджувальну баню забирали, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом години. Суміш концентрували на силікагелі, та очищення флеш- хроматографією на системі Сотбрігіазпю ТеІеєдупе Ізсо з використанням колонки Кедізерт Кі дод з 40 г силікагелю виробництва ТеІедупе І5хсо (елюювання сумішшю 30-100 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 4,24-4,13 (м, 2Н), 3,81-3,71 (м, ЗН), 3,67-3,56 (м, 2Н), 3,51-3,42 (м, 1Н), 3,33-3,27 (м, 1Н), 3,19 (с, ЗН).
Приклад 11Е (5)-2-(1-((1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)циклобутил)-4-(диметоксиметил)піримідин
До розчину Прикладу 110 (400 мг) і Прикладу 116 (659 мг) у 16 мл ацетонітрилу при перемішуванні повільно додавали гідрид натрію (81 мг, 60 95 у мінеральному маслі), і суміш перемішували при 45 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури додавали декілька крапель насиченого водного розчину хлориду амонію, і суміш концентрували на силікагелі. Очищення флеш-хроматографією на системі СотрБігіаз!лт ТеІедупе ібсо з використанням колонки КеаіЗерФ Кі до з 40 г силікагелю виробництва ТеїЇедупе Ібсо (елюювання сумішшю 100-100 9о етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку.
МС (АРСІ) ітп/2 339,4 (МАН).
Приклад 112 (5)-2-(1-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)циклобутил)піримідин-4-карбальдегід
До суміші Прикладу 11Е (480 мг) у тетрагідрофурані (9 мл) при перемішуванні додавали 6- молярний водний розчин НСІ (8,5 мл), і суміш перемішували при 55 "С протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш виливали у ділильну лійку, що містить насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували п'ятьма порціями дихлорометану, та органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували на силікагелі. Очищення флеш-хроматографією на системі СотбБіріа5пФ
Теієдупе І5со з використанням колонки КеаіЗерФ Кі доїй з 24 г силікагелю виробництва
ТеІєдупе Ізсо (елюювання сумішшю 20-100 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку. МС (АРСІ) т/72 293,3 (МАН) ».
Приклад Т11Н (5)-(2-(1-411,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)циклобутил)піримідин-4-іл)уметанол бо До Прикладу 110 (315 мг) у 7 мл тетрагідрофурану однією порцією додавали боргідрид натрію (82 мг), а потім 2 мл метанолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин та гасили обережним додаванням 5 мл насиченого водного розчину хлориду амонію і перемішували ще протягом 15 хвилин. Отриману суміш виливали у ділильну лійку, що містить 15 мл води, та екстрагували трьома порціями дихлорометану. Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували на силікагелі.
Очищення флеш-хроматографією на системі СотбігіазпФ ТеІедупе Іб5со з використанням колонки Кедізерф КІ доїа з 24 г силікагелю виробництва ТеІедупе Ізхсо (елюювання розчинником
А-2:1 етилацетат:етанол; розчинником В - гептан, 10-80 9о від А до В) давало цільову сполуку.
МС (АРСІ) т/2 295,3 (МАН).
Приклад 111 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-11-3((25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклобутил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У флакон місткістю 4 мл, що оснащений мішалкою, поміщали Приклад 11Н (54,5 мг"),
Приклад 17 (75 мг) і трифенілфосфін (51,0 мг). Флакон закривали мембраною, двічі вакуумували і заповнювали азотом. Додавали толуен (1 мл), і суміш охолоджували на льодяній бані. До суміші при перемішуванні однією порцією додавали (Е)-ди-трет-бутил-діазен-1,2- дикарбоксилат (42,7 мг). Флакон закривали мембраною, і суміш при перемішуванні двічі вакуумували і заповнювали азотом. Перемішування продовжували при 0 "С протягом 10 хвилин, охолоджувальну баню прибирали, і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували на силікагелі та очищення Ффлеш- хроматографією на системі Сотбрігіазпю ТеІеєдупе Ізсо з використанням колонки Кедізерт Кі дод з 12 г силікагелю виробництва ТеІедупе Ієсо (елюювання сумішшю 0-20 95 метанол / дихлорометан) давало цільову сполуку. МС (АРСІ) т/2 1087,4 (МАН) ».
Приклад 11) (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-1-3(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклобутил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 111! (77 мг) у дихлорометані (0,75 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (0,75 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин та концентрували. Неочищений залишок повторно розчиняли у 2 мл ацетонітрилу та очищали за допомогою препаративної обернено-фазової РХ, використовуючи систему біївоп 2020 (колонка Гипа"м, С-18, 250 х 50 мм, рухома фаза А: 0,1 956 трифлуороцтової кислоти у воді; В: ацетонітрил; градієнт 5-75 90 від В до А при 75 мл/хв., градієнт протягом 30 хвилин) з отриманням цільової сполуки у вигляді солі з трифлуороцтовою кислотою. Отриману речовину обробляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та дихлорометаном і виливали у ділильну лійку. Суміш розподіляли між двома фазами. Органічний шар забирали, і водний шар промивали ще двома порціями дихлорометану Органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, щоб отримати цільову сполуку. МС (АРСІ) т/2 1029,3 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,75 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,24-7,08 (м, 4Н), 6,86 (д, 1Н) 6,74 (дд, 1Н), 6,24 (дд, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 5,11 (к, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 4,44 (д, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,67-3,45 (м, 5Н), 3,41-3,32 (м, 2Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,16- 3,05 (м, 1Н), 3,01-2,90 (м, 1Н), 2,77-2,60 (м, 2Н), 2,57-2,36 (м, 11Н), 2,24 (с, ЗН), 2,18-2,06 (м, 2Н), 2,04-1,89 (м, 7Н), 1,87-1,69 (м, 1Н).
Приклад 12 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(3-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)азетидин- 1- іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 12А трет-бутил-(5)-3-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)азетидин-1-карбоксилат трет-Бутил-3-(гідроксиметил)азетидин-і-карбоксилат (400 мг) розчиняли у М, М- диметилформаміді (10 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали гідроксид натрію (123 мг, 50 90), і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. По краплям додавали (5)-(1,4- діоксан-2-ілуметил-4-метилбензенсульфонат (873 мг), розчинений у М, М- диметилформаміді (10 мл). Суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш розбавляли водою та дихлорометаном. бо Фази розділяли, та органічну фазу промивали водою. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Очищення залишку проводили на колонці з силікагелем (12 г, 0-30 95 метанолу у дихлорометані). Чисті фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. МС (ЕРІ) т/2 232,1 (М-трет-Ви)".
Приклад 128 (5)-3-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)азетидин-2,2,2-трифлуорацетат
Приклад 12А (178 мг) розчиняли у дихлорометані (10 мл) і додавали трифлуороцтову кислоту (0,48 мл). Суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Аліквоту аналізували методом РХ/МС, який вказав на повне перетворення. Реакційну суміш концентрували при кімнатній температурі і три рази спільно переганяли з дихлорометаном з отриманням неочищеної цільової сполуки, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц, хлороформч-4) 5 м. ч. 4,54 (д, 1Н), 4,39-4,31 (м, 2Н), 4,19-4,13 (м, 1Н), 4,09-4,04 (м, 1Н), 3,95-3,76 (м, 5Н), 3,71-3,63 (м, 2Н), 3,61 (д, 1Н), 3,54- 3,46 (м, 2Н). МС (ЕРІ) т/: 188,2 (МАН).
Приклад 120 (5)-(2-(3-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)азетидин-1-іл)піримідин-4-ілуметанол (2-Хлоропіримідин-4-ілуметанол (50 мг), Приклад 128 (93 мг) і триетиламін (0,19 мл) розчиняли у діоксані (4 мл). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовій печі до 807 і перемішували протягом 2 годин. Суміш охолоджували і розбавляли дихлорометаном.
Органічний шар промивали водою, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Очищення проводили на колонці з силікагелем (12 г, 0-20 96 метанолу у дихлорометані). Чисті фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. "Н
ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) 5 м. ч. 8,23 (д, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 4,57 (д, 2Н), 4,23 (дд, 2Н), 3,90 (дд, 2Н), 3,81-3,68 (м, 8Н), 3,63-3,59 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,01-2,94 (м, 1Н). МС (ЕРІ) т/2 296,2 (МАН) ».
Приклад 120 (5)-(2-(3-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)азетидин-1-іл)піримідин-4- іл)уметилметансульфонат
Приклад 12С (0,03 г) і триетиламін (0,04 мл) розчиняли у дихлорометані (0,90 мл) і охолоджували до 0 "С за допомогою льодяної бані. Додавали метансульфонілхлорид (8,27
Зо мкл), ії реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду натрію, і фази розділяли. Водну фазу промивали дихлорометаном, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, щоб отримати неочищену цільову сполуку, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. МС (ЕРІ) т/2 374,1 (М.Н) ».
Приклад 12Е трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-І3-4(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)азетидин-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16- (4-метилпіперазин-1-іл)метил|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса- 2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
Приклад 120 (33 мг), Приклад 17 (40 мг), карбонат цезію (36 мг) і М, М-диметилформамід (200 мкл) змішували в атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До реакційної суміші по краплям додавали водний розчин гідрокарбонату натрію (5905) та дихлорометан. Фази розділяли, і водний шар двічі екстрагували дихлорометаном. Об'єднану органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Очищення проводили на колонці з силікагелем (4 г, 0-20 95 метанолу у дихлорометані). Чисті фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) т/2 1087,4 (М.АН)».
Приклад 12Е (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(3-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)азетидин- 1- іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 12Е (51 мг) розчиняли у дихлорометані (470 мкл) і додавали трифлуороцтову кислоту (470 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрували, розчиняли у метанолі, розбавляли водою та ліофілізували.
Неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ (колонка Умаїег5 Х-Вгідде С8, 19 х 150 мм, 5 мкм, градієнт 5-100 9о ацетонітрилу - 0,2 Фо гідроксиду амонію у воді «ж 0,2 9о гідроксиду амонію) з отриманням цільової сполуки. " Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,72 (с, 1Н), 60 8,29 (д, 1Н), 7,21-7,12 (м, 4Н), 6,80-6,71 (м, ЗН), 6,16 (ш., 1Н), 5,83 (ш., 1Н), 4,97-4,86 (м, ЗН),
4,46-4,40 (м, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 3,75-3,17 (м, 16Н), 2,95-2,85 (м, ЗН), 2,72-2,36 (м, 8Н), 2,18 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН). МС (АРСІ) ітп/2 1030,3 (МаН)».
Приклад 13 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-ІЗ3-Ч(2НА)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)азетидин-1- іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 13А трет-бутил-(Н)-3-((1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)азетидин-1-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 12А, заміняючи (К)-(1,4-діоксан-2- іл)уметил-4-метилбензенсульфонат на (5)-(1,4-діоксан-2-іл)уметил-4-метилбензенсульфонат. МС (ЕРІ) т/2 232,1 (М-трет-Ви)».
Приклад 138 (А)-3-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)азетидин-2,2,2-трифлуорацетат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 128, замінюючи Приклад 12А на
Приклад 13А. МС (ЕРІ) т/ 188,1 (Мен).
Приклад 130 ((в)-(2-(3-((1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)азетидин-1-іл)піримідин-4-іл)уметанол
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 12С, замінюючи Приклад 128В на
Приклад 138. "Н ЯМР (600 МГц, хлороформч-) 5 м. ч. 8,24 (д, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 4,57 (д, 2Н), 4,23 (дд, 2Н), 3,90 (дд, 2Н), 3,81-3,67 (м, 8Н), 3,61 (ддд, 1Н), 3,53-3,49 (м, 1Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,01-2,95 (м, 1Н). МС (ЕРІ) ітп/2 296,4 (МН).
Приклад 130 (2)-(2-(3-((1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)азетидин-1-іл)піримідин-4- іл)уметилметансульфонат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 120, замінюючи Приклад 12С на
Приклад 13С. МС (ЕРІ) т/2 374,4 (МН).
Приклад 13Е трет-бутил-(7В, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-((2-І3-4(2Н)-1,4-діоксан-2-
Зо іл|метокси)метил)азетидин-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16- (4-метилпіперазин-1-іл)метил|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса- 2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 12Е, замінюючи Приклад 120 на
Приклад 130. МС (АРСІ) т/л 10864 (Ма-Н)».
Приклад 13Е (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-ІЗ3-Ч(2НА)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)азетидин-1- іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 13Е (35 мг) розчиняли у дихлорометані (325 мкл) і додавали трифлуороцтову кислоту (325 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрували при кімнатній температурі. Залишок розчиняли у метанолі, розбавляли водою та ліофілізували. Неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ (колонка Умаїег5 Х-Вгідде С8, 19 х 150 мм, 5 мкм, градієнт 5-100 956 ацетонітрилу ж 0,2 96 гідроксиду амонію у воді ж 0,2 95 гідроксиду амонію) з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сав) 5 м. ч. 8,72 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 7,21-7,12 (м, 4Н), 6,80-6,71 (м,
ЗН), 6,17 (ш., 1Н), 5,82 (ш., 1Н), 4,97-4,86 (м, ЗН), 4,46-4,43 (м, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 3,75-3,16 (м, 16Н), 2,94-2,84 (м, 2Н), 2,72-2,66 (м, 1Н), 2,54-2,32 (м, 8Н), 2,18 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН).
МС (АРСІ) т/2 1030,3 (МН).
Приклад 14 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-Ц1г, 41)-А-К1,3-діоксолан-4-іл)уметокси|циклогексил)піримідин- 4-ілуметокси|-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 14А 4-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2-хлоропіримідин
До розчину (2-хлоропіримідин-4-іл)уметанолу (3,8 г) і трет-бутилхлородифенілсилану (7,23 г) у М, М-диметилформаміді (30 мл) додавали імідазол (3,58 г). Суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли водою (50 мл) та бо етилацетатом (400 мл). Органічний шар відділяли, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над безводним сульфатом натрію. Фільтрування та випарювання розчинника давали неочищений продукт, який завантажували у колонку КедізерФ сСоїд, 220 г та елюювали 20 9о етилацетатом у гептані, що давало цільову сполуку. МО (ЕРІ) т/2 383,2 (МАН).
Приклад 148 4-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2-(1,4-діоксаспіро|4.5|дец-7-ен-в-іл)/піримідин
До розчину /-4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-діоксаспіро|4.5|)дец-7-ен-8-іл)-1,3,2-діоксаборолану (7,30 г) і Прикладу 14А (10,5 г) у тетрагідрофурані (120 мл) додавали Ра(РЕзР) (тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), 1,58 г) і насичений водний розчин Мансоз (60 мл). Суміш перемішували в атмосфері азоту при 70 "С протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі, і залишок розбавляли водою (120 мл) та етилацетатом (600 мл). Органічний шар відділяли, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Випарювання розчинника давало неочищений продукт, який завантажували у колонку КедізЗерт? (ой, 220 г та елюювали 20 95 етилацетату у гептані, що давало 11,8 г продукту. М5 (ЕРІ) т/2 487,2 (МАН).
Приклад 140 4-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2-(1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-іл)/піримідин
До розчину Прикладу 148В (10 г) у тетрагідрофурані (120 мл) додавали Ра/С (10 95, 1,5 г).
Суміш перемішували в атмосфері водню (25 фунт / квадратний дюйм) при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш фільтрували та концентрували у вакуумі, що давало цільову сполуку.
МС (ЕРІ) тп/2 489,2 (МААН)».
Приклад 140 4-(4-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин-2-іл)уциклогексанон
До розчину Прикладу 14С (10 г) в ацетоні (70 мл) і воді (30 мл) додавали піридинійтолуенсульфонат (1,5 г). Суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотнім холодильником протягом 16 годин. Суміш концентрували у вакуумі, і залишок розбавляли водою (120 мл) та етилацетатом (600 мл). Органічний шар відділяли, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над безводним сульфатом натрію.
Фільтрування та випарювання розчинника давали неочищений продукт, який завантажували у
Зо колонку Кедібзере соїд, 220 г та елюювали 20 95 етилацетатом у гептані, що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 445,3 (Ма-Н)».
Приклад 14Е (17, 47у)-4-(4-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин-2-іл)уциклогексанол
До розчину Прикладу 140 (2,2 г) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали боргідрид натрію (0,56 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш розбавляли водою (20 мл) та етилацетатом (300 мл). Органічний шар відділяли, і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, і сушили над безводним сульфатом натрію. Фільтрування та випарювання розчинника давали неочищений продукт, який завантажували у колонку КедізерФ
Сод, 120 г та елюювали 40 95 етилацетатом у гептані, що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/7 447,3 (МАН).
Приклад 14Е 2-(11, 4у-4-(алілокси)циклогексил)-4-«((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин
До суспензії Ман (60 95 дисперсія у маслі, 660 мг) у тетрагідрофурані (20 мл) по краплям при кімнатній температурі додавали розчин Прикладу 14Е (600 мг) у тетрагідрофурані (5 мл) та отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години в атмосфері азоту. До суміші додавали алілбромід (406 мг). Суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Суміш гасили водним розчином хлориду амонію, екстрагували етилацетатом (300 мл), промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над сульфатом натрію. Фільтрування та випарювання розчинника давали неочищений продукт, який завантажували у колонку Кедізере сода, 40 г та елюювали 20 95 етилацетатом у гептані, що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) пт/2 487,0 (МАН).
Приклад 142 3-(1, 4т)-4-(4-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин-2- іл)уциклогексил)окси)пропан-1,2-діол
До розчину Прикладу 14Е (340 мг) у трет-бутанолі (5 мл) і воді (5 мл) при 0 "С додавали АО-
Міх-альфа (1,4 г). Отриману суспензію перемішували при 0 "С протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили сульфітом натрію та екстрагували етилацетатом (три рази по 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над сульфатом натрію. Фільтрування та випарювання розчинника давали бо цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 521,2 (МАН).
Приклад 14Н 2-(1т, 4т)-4-(1,3-діоксолан-4-іл)уметокси)циклогексил)-4-((трет- бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин
До розчину Прикладу 140 (460 мг) у дихлорометані (10 мл) додавали диметоксиметан (672 мг) і гідрат пара-толуенсульфонової кислоти (168 мг). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Суміш розбавляли етилацетатом (300 мл), промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над сульфатом натрію.
Фільтрування та випарювання розчинника давали неочищений продукт, який завантажували у колонку КедіЗерФ сСоїй, 40 г та елюювали 20 95 етилацетатом у гептані, що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 533,2 (МАН).
Приклад 141 (2-41, 43-4-(1,3-діоксолан-4-іл)уметокси)циклогексил)піримідин-4-іл)уметанол
До розчину Прикладу 14Н (50 мг) у тетрагідрофурані (2 мл) додавали флуорид цезію (120 мг) і метанол (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарювали у вакуумі і залишок очищали розчиненням у гептані (30 мл), щоб позбутися неполярної речовини. Залишок очищали розчиненням в етилацетаті (30 мл). Випарювання розчинника давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 295,3 (МАН) ».
Приклад 14) трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-((1к, 4г)-4-(1,З-діоксолан-4- іл)уметокси|циклогексил)піримідин-4-іл)метокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У флакон місткістю 4 мл, що містить Приклад 12 (50 мг), Приклад 14Ї (28 мі), і трифенілфосфін (52,5 мг), додавали толуен (500 мкл) і тетрагідрофуран (500 мкл), а потім (Е)-
ММ, М2,Ме-тетраметилдіазен-1,2-дикарбоксамід (34,5 мг). Суміш продували аргоном протягом З хвилин і перемішували при 50 "С протягом 4 годин. Суміш розбавляли дихлорометаном (10 мл), завантажували у колонку 40 г та елюювали 30 95 етилацетату у гептані (1 л), а потім 5 95 (7 н. аміак у метанолі) у дихлорометані (1 л), що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/72 1085,5 (МАН).
Приклад 14К (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-Ц1г, 41)-А-К1,3-діоксолан-4-іл)уметокси|циклогексил)піримідин- 4-ілуметокси|-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 14 (89 мг) у дихлорометані (З мл) додавали трифлуороцтову кислоту (З мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Суміш концентрували у вакуумі, і залишок розчиняли у М, М-диметилформаміді (З мл) і завантажували в систему для
ВЕРХ (система сіїбвоп 2020, колонка Гипатм С-18, 250 х 50 мм, рухома фаза А: 0,195 трифлуороцтової кислоти у воді; В: ацетонітрил; градієнт 20-75 90 від В до А при 70 мл/хв. протягом 35 хвилин), щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м. ч. 8,69 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,13 (дтт, ЄН), 6,80 (д, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,18 (дд, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 5,05 (к, ЗН), 4,85 (с, ЗН), 4,75 (с, 1Н), 4,40 (д, ЗН), 4,07 (п, 1Н), 3,92-3,84 (м, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,79-2,58 (м, 4Н), 2,18 (с, 4Н), 2,08-2,01 (м, ЗН), 1,57 (кд, ЗН), 1,25 (кд, ЗН). МС (ЕРІ) т/2 10293 (МН).
Приклад 15 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(15, 45)-4-(1,4-діоксан-2-ілуметокси|циклогексил)піримідин-4- іл)уметокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 15А 2-(1т, 4т)-4-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)циклогексил)-4-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)піримідин
До розчину Прикладу 140 (740 мг) у дихлорометані (10 мл) при перемішуванні додавали
Ман (102 мг) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 10 хвилин. До суміші додавали розчин
Прикладу 9В (400 мг) у дихлорометані (5 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш гасили водним розчином хлориду амонію, екстрагували етилацетатом (двічі, 200 мл), промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над сульфатом натрію. Фільтрування та випарювання розчинника давали неочищений продукт, який очищали за допомогою колонкової хроматографії елююванням 20 95 етилацетату у гептані, що бо давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 547,3 (МАН).
Приклад 158 (2-(1т, 4)-4-(1,4-діоксан-2-ілуметокси)циклогексил)піримідин-4-іл)уметанол
До розчину Прикладу 15А (430 мг) у тетрагідрофурані (5 мл) додавали метанол (5 мл) і флуорид цезію (0,6 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Розчинники випарювали у вакуумі, і залишок спочатку очищали розчиненням у 50 мл гептану, а потім в етилацетаті (3 х 30 мл). Об'єднані етилацетатні екстракти концентрували у вакуумі, що давало неочищений продукт, який завантажували на колонку КедізерфФ сої, 220 г та елюювали 5 9о метанолу у дихлорометані (500 мл), що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) пт/2 309,2 (МН).
Приклад 150 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-К(2-(15, 45)-А-((1,4-діоксан-2- іл)уметокси|циклогексил)піримідин-4-іл)метокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У флакон місткістю 4 мл, що містить Приклад 12 (50 мг), Приклад 158 (28 мі) і трифенілфосфін (52,5 мг), додавали толуен (500 мкл) і тетрагідрофуран (500 мкл), а потім (Е)-
М.М, М2,М2-тетраметилдіазен-1,2-дикарбоксамід (34,5 мг). Суміш продували аргоном протягом З хвилин і перемішували при 50 "С протягом 4 годин. Суміш розбавляли дихлорометаном (10 мл) і завантажували у колонку 40 г та елюювали 30 95 етилацетату у гептані (1 л), а потім 5 95 (7 н. аміак у метанолі) у дихлорометані (1 л), що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/72 1099,5 (МАН).
Приклад 150 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(15, 45)-4-(1,4-діоксан-2-ілуметокси|циклогексил)піримідин-4- іл)уметокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 15С (82 мг) у дихлорометані (З мл) додавали трифлуороцтову кислоту (З мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Суміш концентрували у вакуумі, і залишок розчиняли у М, М-диметилформаміді (З мл) і завантажували в систему для
ВЕРХ (система сіїбвоп 2020, колонка Гипатм С-18, 250 х 50 мм, рухома фаза А: 0,195
Зо трифлуороцтової кислоти у воді; В: ацетонітрил; градієнт 20-75 90 від В до А при 70 мл/хв. протягом 35 хвилин), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-оав) б м. ч. 8,69-8,59 (м, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 7,20-7,01 (м, 4Н), 6,76 (д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,12 (дд, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 5,02 (к, 2Н), 4,88-4,76 (м, 1Н), 4,37 (д, 2Н), 3,69-3,62 (м, 2Н), 3,52 (дддд, 4Н), 2,93-2,80 (м, 1Н), 2,77-2,57 (м, 2Н), 2,36 (д, 4Н), 2,13 (с, ЗН), 1,98 (дд, 2Н), 1,52 (кд, 2Н), 1,29-1,08 (м, 2Н). МС (ЕРІ) т/2 1043,5 (МААН)».
Приклад 16 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-116-(4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)феніл)піразин-2- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 16А (8)-2-(4-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан
До (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенолу (418 мг) і (К)-(1,4-діоксан-2- іл)уметил-4-метилбензенсульфонату (724 мг), що розчинені у диметилформаміді (6,3 мл), додавали карбонат цезію (1,24 г), та реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім протягом 5 годин при 80 "С. До реакційної суміші додавали водний розчин гідрохлориду амонію (5 мл), і водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Органічну фазу двічі промивали водою, один раз насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ з використанням системи СотрійаєпФ виробництва
ТеІсєдупе Ізсо (елюювання 0-30 906 етилацетату в н-гептані), що давало цільову сполуку. МС (АРСІ) т/2 321,2 (МАН).
Приклад 168 (2)-(6-(4-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)феніл)піразин-2-іл)уметанол
Суміш (б-хлоропіразин-2-іл)уметанолу (52,6 МГ), Прикладу 16А (106 МГ), трис(ідибензиліденацетон)дипаладію (0) (3 мг), (15, ЗА, 5А, 75)-1,3,5,7-тетраметил-8-феніл- 2,4,6-триокса-8-фосфаадамантану (2,9 мг) і триосновного фосфату калію (141 мг) продували аргоном протягом 30 хвилин. Дегазували і додавали розчин тетрагідрофурану (1,25 мл) і води (0,3 мл). Реакційну суміш перемішували на мікрохвильовій установці ВіоїадефФ протягом 8 годин бо при 65"С. До реакційної суміші додавали етилацетат, і суміш фільтрували через шар діатомової землі. До фільтрату додавали етилацетат і воду. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, а потім сушили над Ма5О5, фільтрували, після чого концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ з використанням системи СотршШавзпте виробництва ТеіІєдупе Ізсо (елюювання 40-100 95 етилацетату у гептані) з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) т/: 303,2 (МАН).
Приклад 16С трет-бутил-(7НА, 168)-19,23-дихлоро-10-16-(4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)феніл)піразин-2- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил/)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбоксилат
У флакон місткістю 4 мл, оснащений мішалкою, завантажували Приклад 12 (40 мг), Приклад 168 (17,9 мг), трифенілфосфін (25,9 мг) і тетраметилазодикарбоксамід (17 мг), і суміш продували протягом 15 хвилин аргоном. Додавали розчин тетрагідрофурану (0,5 мл) і толуену (0,5 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі.
Речовину у реакційній суміші відфільтровували і до органічної фази додавали етилацетат.
Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, фільтрували, а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ з використанням системи СотрішШазнпФ виробництва ТеІедупе Ізсо (елюювання 10-35 95 етанолу в етилацетаті) з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) т/:2 1093,4 (МАН).
Приклад 160 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-116-(4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)феніл)піразин-2- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 16С (35 мг) у дихлорометані (250 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (99 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у
Зо дихлорометані і додавали насичений водний розчин МанНСОз. Водну фазу двічі екстрагували дихлорометаном. Об'єднані органічні фази сушили за допомогою ОгурізкКФ і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ (колонка Умаїег5 Х-Вгідде С8, 19 х 150 мм, 5 мкм, градієнт 5-100 9о ацетонітрилу - 0,2 Фо гідроксиду амонію у воді «ж 0,2 9о гідроксиду амонію) з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 9,15 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,12 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 5,27 (д, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,89 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,70-3,60 (м, ЗН), 3,51 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,55-2,25 (м, 8Н), 2,16 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/2 10373 (МН).
Приклад 17 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-циклогексил-10-2-(4-Щ(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 17А 4-хлоро-5-(3,5-дихлоро-4-метокси-2,6-диметилфеніл)тієно(|2,3-4|Іпіримідин
До суспензії Прикладу 1Е (4 г) в ацетонітрилі (50 мл) додавали М-хлоросукцинімід (3,86 г) і комплекс тетрафлуороборної кислоти та діетилового етеру (4,68 г). Реакційну суміш перемішували при 15 "С в атмосфері азоту протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та тричі екстрагували етилацетатом (200 мл). Органічний шар сушили над
Маг5О»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 200:1 до 20:1) з отриманням цільової сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) 6 м. ч. 9,01 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,01 (с, 6Н).
Приклад 178 б-бромо-4-хлоро-5-(3,5-дихлоро-4-метокси-2,6-диметилфеніл)тієно|2,3-4|піримідин
До розчину Прикладу 17А (3,0 г) у тетрагідрофурані (50 мл), охолодженому до -78"7С, додавали діїзопропіламід літію (2М у тетрагідрофурані/гептані/етилбензені, 6,02 мл), та отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 90 хвилин. Трьома порціями протягом 10 хвилин додавали 1,2-дибромотетрахлоретан (3,14 г), ії перемішування продовжували при -78 С протягом 1 години. Суміші давали нагрітися до -30 "С, додавали воду (60 мл), і суміш двічі бо екстрагували етилацетатом (40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували.
Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням Сотбрігіазпе Сотрапіоп виробництва ІЗСО для РХСТ (колонка СПготаропаФ, 10 г, елюювали сумішшю 0-20 95 гептан/етилацетат) давала цільову сполуку. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 10,22 (ш. с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 1,96 (с, 6Н). МС (ЕРІ) т/: 450,95 (МАН).
Приклад 170 4-(6-бромо-4-хлоротієно|2,3-4|піримідин-5-іл)-2,6-дихлоро-3,5-диметилфенол
До розчину Прикладу 17В (4,35 г) в 1,2-дихлоретані (60 мл) при 15 "С додавали АЇСіз (3,84 г) трьома порціями протягом 5 хвилин, і суміш перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища. По краплям додавали трихлорид бору (1 М у дихлорометані - 24,03 мл) протягом 5 хвилин, і суміш перемішували протягом 2 годин. Суміші давали нагрітися до 5 "С і додавали воду (50 мл). Суміш двічі екстрагували дихлорометаном (40 мл), і об'єднані органічні екстракти двічі промивали НСІ (1 М водний розчин - 30 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням цільової сполуки. МС (ЕРІ) т/2 436,8 (МАН).
Приклад 170 (8)-5-(4-(1-(алілокси)-3-(біс(4-метоксифенілу(феніл)метокси)пропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро- 2,6-диметилфеніл)-6-бромо-4-хлоротієно|2,3-4|піримідин.
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1І, замінюючи Приклад 1! на Приклад 176. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м. ч. 8,85 (с, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,36-7,30 (м, 5Н), 7,30-7,24 (м, ЗН), 7,23-7,15 (м, 1Н), 5,82 (ддт, 1Н), 5,19 (дк, 1Н), 5,11 (дк, 1Н), 4,74 (п, 1Н), 3,97 (дт, 2Н), 3,86-3,81 (м, 2Н), 3,79 (с, 6Н), 3,59-3,49 (м, 2Н), 2,01 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/7 877,0 (М-ААНІ».
Приклад 17Е (В)-трет-бутил-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(біс(4-метоксифенілу(феніл)метокси)пропан-2- іл)уокси)-3,5-дихлоро-2,6-диметилфеніл)-6-бромотієної|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)окси)-3-(2- (бензилокси)-5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)пропаноат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1К, замінюючи Приклад 1! на Приклад 170. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м. ч. 8,51 (с, 1Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,35-7,28 (м, 4Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,83-6,75 (м, 4Н), 6,69 (д, 1Н), 6,60 (дд,
Зо 1Н), 6,40 (д, 1Н), 5,77 (ддт, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 5,13 (дк, 1Н), 5,07 (дк, 1Н), 4,98 (д, 1Н), 4,94 (д, 1Н), 4,60 (п, 1Н), 3,90 (ддт, 2Н), 3,78 (с, 6Н), 3,83-3,72 (м, 2Н), 3,59-3,50 (м, 2Н), 2,67 (д, 2Н), 2,13 (с,
ЗН), 1,93 (с, ЗН), 1,31 (с, 1Н), 1,35-1,23 (м, 1Н), 1,28 (с, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 0,93 (с, 9Н), 0,10 (с, ЗН), 0,09 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/» 1275 |МАНІ..
Приклад 17Е (8)-трет-бутил-2-((5-(4-(((5)-1-(алілокси)-3-гідроксипропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-бромотієно|2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(2-(бензилокси)-5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)феніл)пропаноат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 15, замінюючи Приклад 1К на Приклад 17Е. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м. ч. 8,47 (д, 1Н), 7,39-7,31 (м, 2Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,21-1Л7 (м, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 5,78 (ддт, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 5,16 (дт, 1Н), 5,08 (дд, 1Н), 4,96 (д, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 4,53--4,44 (м, 1Н), 3,91 (дддд, ЗН), 3,81 (ддд, 1Н), 3,79-3,70 (м, 2Н), 2,66 (дд, 1Н), 2,58 (дд, 1Н), 2,31 (дд, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 1,22 (с, 9Н), 0,88 (с, 9Н), 0,06 (с, ЗН), 0,05 (с, ЗН). МС (ДХІ) т/2 973,2 |Ма-НІ".
Приклад 1723 (В)-трет-бутил-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(тозилокси)пропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-бромотієно|2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(2-(бензилокси)-5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)феніл)пропаноат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1Т, замінюючи Приклад 15 на Приклад 17Б. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м. ч. 8,46 (с, 1Н), 7,77-7,68 (м, 2Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,28-7,17 (м, 5Н), 6,66 (д, 1Н), 6,56 (дд, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 5,75-5,61 (м, 1Н), 5,35 (т, 1Н), 5,13- 5,00 (м, 2Н), 4,95 (д, 1Н), 4,91 (д, 1Н), 4,51 (п, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,33 (дд, 1Н), 3,87-3,73 (м, 2Н), 3,66 (дд, 1Н), 3,61 (дд, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 2,57 (дд, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,87 (с, ЗН), 1,22 (с, 9Н), 0,88 (с, 9Н), 0,06 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/» 11273 МАНІ".
Приклад 17Н (В)-трет-бутил-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(тозилокси)пропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-бромотієно|2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(2-(бензилокси)-5- гідроксифеніл)пропаноат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1), замінюючи Приклад 1Т на Приклад 170. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) 5 м. ч. 8,51 (с, 1Н), 7,82-7,75 (м, 2Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 60 7,37-7,29 (м, 4Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,64 (дд, 1Н), 5,96 (д, 1Н), 5,76 (дд, 1Н), 5,52
(дд, 1Н), 5,16 (дк, 1Н), 5,12 (дт, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 4,69-4,61 (м, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 3,97-3,82 (м, 2Н), 3,78 (дд, 1Н), 3,74 (дд, 1Н), 2,99 (дд, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,39 (дд, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН), 1,31 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/» 1112,8 (МАНІ.
Приклад 171 трет-бутил-(7В, 168)-10-(бензилокси)-1-бромо-19,23-дихлоро-20,22-диметил-16--(проп-2-ен- 1-іл)уокси|метил)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1М, замінюючи Приклад 10 на Приклад 17Н. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м. ч. 8,59 (с, 1Н), 7,47-7,40 (м, 2Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,37-7,28 (м, 1Н), 6,80-6,70 (м, 2Н), 6,03-5,88 (м, 2Н), 5,82 (д, 1Н), 5,35 (дк, 1Н), 5,24 (дк, 1Н), 5,09-5,01 (м, 1Н), 5,04--4,94 (м, 2Н), 4,63 (дд, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,23-4,07 (м, 2Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН), 1,20 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/2 841,1 ІМААНІ».
Приклад 17 трет-бутил-(7В, 168)-10-(бензилокси)-1-бромо-19,23-дихлоро-16-(гідроксиметил)-20,22- диметил-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1МУ, замінюючи Приклад 1М на Приклад 171. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 56 м. ч. 8,57 (с, 1Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,37 (ддд, 2Н), 7,35- 7,26 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 5,86 (дд, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 5,12 (ддд, 1Н), 5,01 (д, 1Н), 4,97 (д, 1Н), 4,61 (дд, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,06 (ддд, 1Н), 3,93 (ддд, 1Н), 3,35 (дд, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 2,34 (дд, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН), 1,22 (с, 9Н). МС (ЕРІ) пт/2 801,0 (МАНІ.
Приклад 17К трет-бутил-(7В, 165)-10-(бензилокси)-1-бромо-19,23-дихлоро-20,22-диметил-16-(4- метилбензен-1-сульфоніл)окси|метил)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17- триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1Х, замінюючи Приклад 1М/ на Приклад 179. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) 6 8,57 (с, 1Н), 7,89-7,83 (м, 2Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 4Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 5,86 (дд, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 5,09-4,98 (м, 2Н), 4,98 (д, 1Н), 4,52 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,37 (дд, 1Н), 4,22 (дд, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 2,93 (дд, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,92 (с, ЗН), 1,20 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/ 955,0 МАНІ".
Приклад 171. трет-бутил-(7В, 165)-10-(бензилокси)-1-бромо-19,23-дихлоро-20,22-диметил-16-(4- метилбензен-1-сульфоніл)окси|метил)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17- триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека/|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1У, замінюючи Приклад 1Х на Приклад 17К. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,68 (с, 1Н), 7,41-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,31-7,22 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 5,97 (дд, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 5,01 (д, 1Н), 4,93 (д, 1Н), 4,70 (тт, 1Н), 4,51-4,38 (м, 2Н), 3,58-3,49 (м, 1Н), 2,78-2,65 (м, 1Н), 2,66 (д, 2Н), 2,41 (с,
АН), 2,28 (с, АН), 2,11 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН), 1,93 (с, ЗН), 1,03 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/: 883,4 МАНІ".
Приклад 17М трет-бутил-(7В, 16Н8)-19,23-дихлоро-1-(циклогексен-1-ен-1-іл)-10-гідрокси-20,22-диметил-16- (4-метилпіперазин-1-іл)метил|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса- 2-тіа-3,5-діазациклононадека|1 2,3-са|інден-7-карбоксилат
Приклад 171 (400 мг), комплекс дихлориду 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (І) і дихлорометану (35,4 мг), пінаколовий естер 1-циклогексенілборонової кислоти (160 мі) і карбонат цезію об'єднували в атмосфері аргону у суміші діоксан/вода (дегазована, 4 мл/9 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 907С і перемішували протягом 45 хвилин. Реакційну суміш розподіляли між водою та етилацетатом. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем (12 г, 0-1095 метанолу у дихлорометані). Потрібні фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. МС (ЕРІ) т/72 885,3 (МАН).
Приклад 17М трет-бутил-(7В, 16Н8)-19,23-дихлоро-1-циклогексил-10-гідрокси-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 17, замінюючи Приклад 1У на Приклад 60 17М. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 9,06 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 6,70 (дд, 1Н),
6,64 (д, 1Н), 5,94 (дд, 1Н), 5,49 (д, 1Н), 4,68 (к, 1Н), 4,50-4,46 (м, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 2,71-2,65 (м, 2Н), 2,57 (д, 1Н), 2,51-2,25 (м, 9Н), 2,17 (ш. с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,83 (д, 1Н), 1,74-1,58 (м, 4Н), 1,49-1,42 (м, 1Н), 1,39-1,32 (м, 1Н), 1,24-1,08 (м, ЗН), 1,07 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/2 797,3 (М.Н).
Приклад 170 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-1-циклогексил-10-П2-(4-((25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Приклад 17М (29 мг), Приклад 7В (35 мг), трифенілфосфін (46 мг) і М, М, М'М'- тетраметилазодикарбоксамід (30 мг) об'єднували і промивали аргоном протягом 15 хвилин.
Змішували тетрагідрофуран (1,0 мл) і толуен (1,0 мл), продували аргоном протягом 15 хвилин і змішували з твердими реагентами. Реакційну суміш перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували. Очищення проводили на колонці з силікагелем (4 г, 0-30 95 метанолу у дихлорометані). Чисті фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) т/2 1081,4 (МАН).
Приклад 17Р (78, 168)-19,23-дихлоро-1-циклогексил-10-2-(4-Щ(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 170 (43 мг) розчиняли у дихлорометані (1,0 мл) і додавали трифлуороцтову кислоту (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 6 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрували. Залишок розчиняли у метанолі, розбавляли водою та ліофілізували. Очищення за допомогою ВЕРХ (колонка Умаїег5 Х-Вгідде С8, 19 х 150 мм, 5 мкм, градієнт 5-100 956 ацетонітрилу ї- 0,2 9о гідроксиду амонію у воді - 0,2 9о гідроксиду амонію) давало цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,81 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,35-8,32 (м, 2Н), 744 (д, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,75-6,73 (м, 1Н), 6,21 (ш., 1Н), 5,84 (ш., 1Н), 5,23 (д, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 4,89-4,88 (м, 1Н), 4,52-4,46 (м, 2Н), 4,06-4,02 (м, 2Н), 3,91-
Зо 3,87 (м, 1Н), 3,86-3,83 (м, 1Н), 3,79-3,77 (м, 1Н), 3,69-3,58 (м, ЗН), 3,51 (тд, 1Н), 3,44-3,41 (м, 1Н), 2,89-2,86 (м, 1Н), 2,73-2,67 (м, 2Н), 2,56-2,47 (м, 8Н), 2,20-2,16 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН), 1,77-1,75 (м, 1Н), 1,72-1,65 (м, ЗН) 1,58-1,56 (м, 1Н), 1,44-1,31 (м, 2Н), 1,21-1,05 (м,
ЗН). МС (АРСІ) іт/2 10251 (МН).
Приклад 18 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-|(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метил)-10-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено- 13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 18А б-бромо-4-хлоро-5-(3,5-дихлоро-2,6-диметил-4-((триізопропілсиліл)окси)феніл)тієно|2,3- д9|піримідин
Суміш Прикладу 17С (4,18 г) та діїізопропілетиламіну (4,16 мл) у дихлорометані (50 мл) перемішували протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища. Після охолодження до 15"С додавали триізопропілхлоросилан (2,83 мл), і перемішування продовжували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Суміш концентрували у вакуумі, додавали воду (40 мл) і МаНсСоОз (насичений водний розчин, 10 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Осадження з етанолу (20 мл) давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/7 593,1 (МАН).
Приклад 188 (В)-трет-бутил-2-ацетокси-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-гідроксифеніл)пропаноат
Приклад 1Р (4,5 г) в етанолі (30 мл) додавали до 5 95 Ра/С (вологий, УММе9) (0,22 г) у склянці для реакцій під тиском місткістю 100 мл. Суміш перемішували при 50 фунт / квадратний дюйм водню (газ) при 35 "С протягом 10 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м. ч. 6,70 (д, 1Н), 6,66--6,60 (м, 2Н), 5,59 (с, 1Н), 5,18 (дд, 1Н), 3,12 (дд, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н), 0,17 (д, 6Н). МС (ЕРІ) т/2 427,8 ІМАМНА|"..
Приклад 180 60 2-метоксибензімідаміду гідрохлорид
У висушену п'ятигорлу колбу місткістю 12 л, оснащену механічною мішалкою, підведенням для газу з трубкою, що веде до регулятора витрати азоту, перехідником для отвору підведення газу з трубкою, що веде до барботеру, і внутрішнім температурним датчиком (керований .-
КЕМ), поміщали хлорид амонію (86 г). Речовину перемішували в атмосфері азоту з безводним толуеном (2 л). Суміш охолоджували до -12,3 "С на бані лід/метанол. До суміші за допомогою голки додавали 2,0 М триметилалюмінію у толуені (800 мл). Після додавання триметилалюмінію суміш зразу починала димітися, і починав виділятися газ. Температура реакційної суміші підвищувалася до -0,47С під час додавання, і додавання займало загалом приблизно 60 хвилин. Після додавання всього триметилалюмінію суміш залишали перемішуватися при 20 С протягом З годин. До суміші додавали 2-метоксибензонітрил (107 г) у вигляді рідини (плавили на бані при приблизно 45"С). Після додавання 2-метоксибензонітрилу реакційну суміш нагрівали при 90 С протягом ночі з використанням колбонагрівача, керованого .-КЕМ.
Реакційна колба була оснащена холодильником Мідгеих. Тонкошарова хроматографія з використанням 50 95 етилацетат/гептан показала більшу частину вихідного продукту. Реакційну суміш охолоджували до -8,7 "С на бані лід/метанол та до холодної суміші додавали 4 л метанолу по краплям через крапельну лійку. Додавання викликало виділення газу і було екзотермічним. Температура реакційної суміші досягала найбільше 7,9 "С, і додавання зайняло загалом приблизно одну годину. Після додавання всього метанолу суміш залишали перемішуватися протягом трьох годин при 20 "С. Реакційну суміш фільтрували через фільтрувальний папір на настільному фільтрі. Зібрану речовину промивали додатковою кількістю метанолу (2 л). Фільтрат концентрували. Неочищену речовину змішували з 500 мл етилацетату. Суміш обробляли ультразвуком протягом 30 хвилин і перемішували ще 30 хвилин.
Тверді речовини відфільтровували і промивали ще етилацетатом. Зібрану речовину сушили на повітрі протягом години, а потім сушили під високим вакуумом протягом двох годин, щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 9,23 (ш. с, 2Н), 7,69 (ш. с, 1Н), 7,63 (ддд, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,12 (тд, 1Н), 3,87 (с, ЗН). МС (ДХІ) т/2 151,0 (МАН).
Приклад 180 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифеніл)піримідин
Зо У висушену у сушильній шафі тригорлу колбу місткістю 5 л, оснащену механічною мішалкою, підведенням азоту у зворотній холодильник та виходом у барботер і внутрішнім датчиком температури (керований .4-КЕМ), поміщали Приклад 18С (126,9 г) і (Е)-4- (диметиламіно)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-он (177 г). Додавали безводний метанол (1360 мл). До суміші при кімнатній температурі в атмосфері азоту порціями протягом 20 хвилин додавали твердий метоксид натрію. Під час додавання температура реакції піднялася з 18,67 до 35,7 "С. Як тільки виділення тепла припинилося, реакційну суміш нагрівали до 65 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок змішували з етилацетатом (800 мл) та обережно додавали воду (1 л). Двофазну суміш обробляли ультразвуком протягом 30 хвилин для розчинення усієї речовини. Шари розділяли, та органічний шар промивали насиченою водною сумішшю МНаСіІ. Об'єднані водні екстракти екстрагували один раз етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О»., фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли у невеликій кількості дихлорометану (30 мл) та завантажували на шар діоксиду силіцію об'ємом 2,0 л у лійці
Бюхнера місткістю З л, який був врівноважений з використанням 40 95 етилацетат/гептан.
Потрібний продукт елюювали сумішшю від 40 95 до 50 95 етилацетат/гептан. Фракції, що містять потрібний продукт, об'єднували і концентрували з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (500
МГц, диметилсульфоксид-дв) б м. ч. 8,93 (д, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,50-7,43 (м, 2Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,06 (тд, 1Н) 5,31 (с, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,38 (с, 6Н). МС (ДХІ) п/2 261,0 (МАН)».
Приклад 18Е (2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл)уметанол
Суміш Прикладу 180 (14,7 г) у 110 мл НСЇ в діоксані (4М суміш) і 110 мл води нагрівали при 50 "С протягом 14 годин. Суміш охолоджували до 0 "С і порціями додавали подрібнений Ман (17,60 г). рН доводили до 8, використовуючи 10 95 водну суміш К2гСОз. Порціями додавали боргідрид натрію (4,27 г). Суміш перемішували при 0 "С протягом 45 хвилин. Суміш обережно гасили 150 мл насиченого водного МНАСІ ї перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (5 х 150 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мао, фільтрували і концентрували. Залишок очищали розчиненням у 30 мл етанолу, що давало першу порцію цільової сполуки. Фільтрат концентрували, та залишок очищали на колонці з силікагелем (120 г, 55-100 90 етилацетату у суміші ізомерів гептану, сухе 60 введення), що давало другу порцію цільової сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв)
б м. ч. 8,84 (д, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,44 (ддд, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,04 (тд, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 4,60 (дд, 2Н), 3,75 (с, ЗН). МС (ДХІ) т/2 217,0 (МН).
Приклад 18Е (В)-трет-бутил-2-ацетокси-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-((2-(2-метоксифеніл) піримідин-4-іл)уметокси)феніл)пропаноат
У висушену у сушильній шафі круглодонну колбу місткістю 500 мл додавали Приклад 188 (14,7 г), трифенілфосфін (27,4 г), Приклад 18Е (20 г) і тетрагідрофуран (105 мл). Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані. Додавали твердий (Е)-М, М, М';М'-тетраметилдіазен-1,2- дикарбоксамід (18 г), і реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували, і осад на фільтрі промивали тетрагідрофураном. Фільтрат концентрували. Залишок переносили у 200 мл 15 95 етилацетату у суміші ізомерів гептану, струшували та фільтрували через 200 г силікагелю. Фільтрат концентрували та очищали хроматографією на силікагелі на системі для РХСТ СОСгасе Кемеїегіб
Х2 з використанням колонки Кеаіберт МІ дод з 330 г силікагелю виробництва ТеїІєдупе Івбсо з сумішшю 20-50 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану. Фракції, що містять потрібний продукт, об'єднували і концентрували з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м. ч. 8,89 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,09 (тт, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,79- 6,73 (м, 2Н), 6,70 (дд, 1Н), 5,25 (дд, 1Н), 5,20 (д, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,40 (дд, 1Н) 3,00 (дд, 1Н), 2,06 (с, ЗН), 1,47 (с, 9Н), 0,99 (с, 9Н), 0,18 (с, 6Н). МС (ЕРІ) іп/2 609,2 |МАНІ".
Приклад 182 (В)-трет-бутил-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-((2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл)уметокси)феніл)-2-гідроксипропаноат
До суміші Прикладу 18Е (24,4 г) у безводному етанолі (210 мл) додавали розчин етоксиду натрію (21 95 в етанолі, 0,78 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали оцтову кислоту (0,24 мл), і розчин концентрували та очищали хроматографією на силікагелі на системі для РХСТ Огасе Кемеїегі5 Х2 з використанням колонки КеаізЗерФ КІ дод з 330 г силікагелю виробництва ТеїІедупе Ізсо з використанням суміші 30-60 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану. Фракції, що містять потрібний продукт, об'єднували і концентрували з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) 5 м. ч. 8,88 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,58 (дт, 1Н), 7,44 (ддд, 1Н), 7,09 (тд, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,44 (ддд, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,24 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 0,98 (с, 9Н), 0,18 (с, 6Н). МС (ЕРІ) т/я 567,2 (МАНІ.
Приклад 18Н трет-бутил-(Н)-2-(6-бромо-5-(3,5-дихлоро-2,6-диметил-4- (триїзопропілсиліл)окси)феніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-ілуметокси)феніл)пропаноат
Суміш Прикладу 184А (5,3 г), Прикладу 185 (26,4 г) і карбонату цезію (6,62 г) у трет-бутанолі (75 мл) перемішували при 70 "С протягом 7 годин. Після охолодження до 10 "С додавали воду (200 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (70 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням СотбівБіазпФ Сотрапіоп виробництва ІЗСО для РХСТ (колонка СпготаропаєФ), 220 г, елюювали сумішшю 0-60 95 гептан/етилацетат) давало цільову сполуку. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 8,86 (д, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,14 (дд, 1Н) 7,02 (тд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 5,45 (дд, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 5,05 (д, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 2,78 (дд, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,08 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН), 1,39 (г, ЗН), 1,18 (с, 9Н) 1,05 (дд, 18Н), 0,98 (д, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,90 (д, 1Н), 0,10 (д, 6Н).
Приклад 181 (8)-2-(6-бромо-5-(3,5-дихлоро-4-гідрокси-2,6-диметилфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл)окси)- 3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-((2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл)уметокси)феніл)пропаноат
До розчину Прикладу 18Н (9,3 г) у М, М-диметилформаміді (70 мл), охолодженому до 15 С, додавали карбонат калію (0,077 г), розчинений у 3,7 мл води, і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища. Додавали воду (100 мл) і
Мансо: (насичений водний розчин, 30 мл), та отриману суміш двічі екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням СотбрігіахєпФ Сотрапіоп виробництва ІЗСО для
РХСТ (колонка СпготаропафФ, 220 г, елюювали сумішшю 5-70 90 гептан/етилацетат) давало бо цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 967,2 (МН).
Приклад 18. (5)-2,3-дигідроксипропіл-4-метилбензенсульфонат
До суміші (5)-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметил-4-метилбензенсульфонату (9 г) в 36 мл метанолу при перемішуванні повільно додавали 42 мл 1 М водної суміші НС, ії реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш концентрували при зниженому тиску для виділення більшої частини метанолу. Суміш обережно виливали у 225 мл насиченої водної суміші гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували трьома порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували на силікагелі. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі на системі СотбігІа5нФ виробництва
ТеІєдупе Ієсо з використанням колонки КедізЗерФ КІ до з 330 г силікагелю виробництва
ТеІсєдупе Ізсо (евлюювали сумішшю 10-80 95 2:11 етилацетат:етанол у гептані) давало цільову сполуку, яку швидко переносили на наступну стадію, перш ніж вона тверднула. "Н ЯМР (400
МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 2,42 (с, ЗН), 3,18-3,27 (м, 1Н), 3,29-3,34 (м, 1Н), 3,61 (ттд, 1Н), 3,84 (дд, 1Н), 3,97-4,05 (м, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 7,48 (д, 2Н), 7,73-7,85 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/2 247,3 (М.Н).
Приклад 18К (5)-3-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)метокси)-2-гідроксипропіл-4-метилбензенсульфонат
До суміші Прикладу 18 (6,3 г) у 128 мл дихлорометану при 0 "С при перемішуванні однією порцією додавали 4,4'-диметокситритилхлорид (9,10 г). До суміші по краплям протягом 15 хвилин додавали М, М-діїззопропілетиламін (4,69 мл). Реакційну суміш перемішували при 0" протягом години і гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (100 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували двома порціями дихлорометану. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували на силікагелі.
Очищення флеш-хроматографією на системі СотбігРіазпФ ТеІєдупе Ізсо з використанням колонки Кедізерф Кі доїа з 330 г силікагелю виробництва ТеІедупе Ізсо (елюювання сумішшю 0- 5095 етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку. "НН ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-авбв) б м. ч. 2,39 (с, ЗН), 2,84 (дд, 1Н), 2,94 (дд, 1Н), 3,74 (с, 6Н), 3,76-3,81 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 4,02-4,09 (м, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 6,82-6,92 (м, 4Н), 7,12-7,18 (м, 4Н), 7,19-7,25 (м,
Зо 1Н), 7,28 (д, 4Н), 7,45 (д, 2Н), 7,71-7,79 (м, 2Н).
Приклад 181. трет-бутил-(Н)-2-((5-(4-((В8)-1-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)метокси)-3-(тозилокси)пропан-2- іл)уокси)-3,5-дихлоро-2,6-диметилфеніл)-6-бромотієної|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)окси)-3-(5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-ілуметокси)феніл)пропаноат
Приклад 18! (7,3 г), Приклад 18К (4,55 г), трифенілфосфін (2,96 г) і ди-трет-бутил- азодикарбоксилат (2,6 г) поміщали разом у реакційну колбу і продували протягом 10 хвилин азотом. Додавали щойно дегазований толуен (60 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин при температурі навколишнього середовища. Суміш концентрували на насипному сорбенті Теіо5 і двічі очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням системи для РХСТ СотбігіазпФ Сотрапіоп виробництва ІЗСО (колонка Кедізерфб сСоїд, 330 г і 120 СпготаропаФ, елюювали сумішшю 0-70 90 гептан/етилацетат), з отриманням цільової сполуки. МС (ЕРІ) т/271497,4 (МАН).
Приклад 18М трет-бутил-(Н)-2-((5-(4-((2)-3-(біс(4-метоксифенілуфеніл)метокси)-2- ((тозилокси)метил)пропіл)-3,5-дихлоро-2,6-диметилфеніл)-6-бромотієної|2,3-д|піримідин-4- іл)окси)-3-(5-гідрокси-2-((2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-ілуметокси)феніл)пропаноат
Приклад 181 (2,24 г) у тетрагідрофурані (20 мл) охолоджували до 5 "С, обробляли флуоридом тетрабутиламонію (1 М у тетрагідрофурані, З мл) протягом 20 хвилин. Додавали воду (60 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням СотбівБіазпФ Сотрапіоп виробництва ІЗСО для РХСТ (колонка СпготаропаєФ), 80 г, елюювали сумішшю 0-100 9о гептан/етилацетат) давала цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 1385,2 (МАН).
Приклад 18М трет-бутил-(7В, 165)-16-ЦТбіс(4-метоксифенілу(феніл)метокси|метил)-1-бромо-19,23- дихлоро-10-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)-20,22-диметил-7,8,15,16-тетрагідро- 18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діаазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7- карбоксилат бо Суміш Прикладу 18М (2,0 г) і карбонату цезію (2,35 г) у диметилформаміді (150 мл)
перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Після охолодження до 5 "С реакційну суміш виливали у воду (300 мл) і етилацетат (100 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням СотбівБіазпФ Сотрапіоп виробництва ІЗСО для РХСТ (колонка СпготаропаєФ), 40 г, елюювали сумішшю 0-70 95 гептан/етилацетат) давало цільову сполуку. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-авбв) б м. ч. 8,90 (д, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,46 (м, ЗН), 7,37-1,29 (м, 6Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,05 (тд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,95-6,87 (м, 5Н), 6,05 (дд, 1Н), 5,69 (д, 1Н), 5,21 (д, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 4,59 (дд, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 3,75 (с, 9Н), 3,63 (дд, 1Н), 3,45-3,30 (м, ЗН), 2,90 (м, 1Н), 2,07 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,10 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/ 1211,4 (Ма-Н)».
Приклад 180 трет-бутил-(7В, 168)-1-бромо-19,23-дихлоро-16-(гідроксиметил)-10-2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)-20,22-диметил-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13- (метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
До розчину Прикладу 18М (856 мг) у метанолі (3 мл) і дихлорометані (3 мл) додавали мурашину кислоту (2,2 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 5 "С, додавали воду (40 мл), і суміш двічі екстрагували дихлорометаном (30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали МансСоз (насичений водний розчин, ЗО мл) і водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
СотбрігіаєнФ Сотрапіоп виробництва ІЗСО для РХСТ (колонка СпготабопаФ), 25 г, елюювали сумішшю 0-100 95 гептан/етилацетат) давала цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/72 909,2 (МН).
Приклад 18Р трет-бутил-(7В, 165)-1-бромо-19 23-дихлоро-10-ЦЩ2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-ілметокси)- 20,22-диметил-16-((4-метилбензен-1-сульфоніл)окси|метил)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено- 9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1Х, замінюючи Приклад 1М/ на Приклад
Зо 180. МС (ЕРІ) т/2 1063,2 (МАН).
Приклад 180 трет-бутил-(7В, 168)-1-бромо-19 23-дихлоро-10-ЦЩ2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-ілметокси)- 20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)метил)/)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13- (метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1У, замінюючи Приклад 1У на Приклад 18Р. МС (ЕРІ) т/2 1063,2 (МАН)».
Приклад 188 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-1-(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метил)-10-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Вихідний розчин попереднього каталізатора готували з використанням сухого флакону для мікрохвильової обробки, заповненого адуктом МіСі» і диметоксиетану (1,107 мг), 4,4 -ди-трет- бутил-2,2 -бипіридином (1,35 мі) і диметоксиетаном (0,5 мл), і розчин обробляли ультразвуком протягом 5 хвилин. У сухий флакон для мікрохвильової обробки місткістю 5 мл, який сушили протягом 24 годин при 70 "С під вакуумом і зберігали у рукавичному боксі, поміщали Приклад 189 (50 мг), (5)-2-бромометил)-1,4-діоксан (40 мг), ІЦаг(СЕз)рру|г (аїббБру) (5,65 мг) і МагСОз (8 мг) у рукавичному боксі. Додавали сухий диметоксиетан (0,5 мл, дегазований азотом) і трис(триметилсиліл)силан (20 мкл), за допомогою шприца у флакон вводили вихідний розчин попереднього каталізатора (0,5 мл), і реакційну суміш піддавали дії синього світла (синій СВД
КЕЗБІЇ Шойі, 34 Вт, бокс для проведення окислювально-відновних реакцій під дією світла
ЕмоїнСпет м) при перемішуванні при 25 "С протягом 20 годин. До суміші додавали воду (5 мл), і суміш двічі екстрагували дихлорометаном. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою хроматографії з використанням системи для РХСТ СотрігіазпФф Сотрапіоп (колонка СпготаропаФ з 4 г силікагелю, елююванням сумішшю 0-10905 дихлорометан/метанол) давала суміш цільової сполуки і відповідного аналога, що не містить Бром. МС (ЕРІ) т/2 1013,4 (Ма-Н)».
Приклад 185 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-|(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метил)-10-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- 60 іл|метокси)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-
13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 18К (120 мг) у дихлорометані (1 мл) додавали трифлуороцтову кислоту (0,1 мл). Суміш перемішували протягом 20 годин і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою ВЕРХ (колонка Сетіпі МХ С18, 21,2 х 150 мм, 5 мкм, градієнт 5-100 95 ацетонітрилу ж- 0,2 95 гідроксиду амонію у воді ж- 0,1 906 гідроксиду амонію) давало цільову сполуку. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-ав) 5 м. ч. 13,0 (с, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,46 (ддд, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,04 (тд, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,19 (ш. с, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,12 (д, 1Н), 4,91 (с, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,69 (м, 1Н), 3,61- 3,49 (м, 4Н), 3,40-3,30 (м, 8Н), 3,08 (дд, 1Н), 2,87 (дд, 1Н), 2,72 (м, 2Н), 2,55-2,35 (м, 4Н), 2,16 (с,
ЗН), 2,03 (с, ЗН), 1,88 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/2 957,4 (МАН) ».
Приклад 19 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-((25)-1,4-діоксан-2-ілметил)-10-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено- 13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 19А трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-1-((25)-1,4-діоксан-2-іл|іметил)-10-2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 18К, замінюючи (5)-2-бромометил)-1,4- діоксан на (К)-2-бромометил)-1,4-діоксан. МС (ЕРІ) т/2 1013,4 (МаН)».
Приклад 198 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-((25)-1,4-діоксан-2-ілметил)-10-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено- 13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 185, замінюючи Приклад 18К на
Приклад 19А. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,86 (д, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,56- 7,51 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,04 (тд, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,12 (д, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 4,50 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,72 (м, 1Н), 3,64-
Зо 3,49 (м, 5Н), 3,42-3,25 (м, 7Н), 3,09 (дд, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,72 (м, 2Н), 2,55-2,35 (м, 4Н), 2,17 (с,
ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/: 957,4 (МАН).
Приклад 20 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(28)-2-1(1,4-діоксан-2-ілуметокси|метилуморфолін-4- іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 20А (8)-(4-(4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піримідин-2-ілуморфолін-2-іл)уметанол
Розчин (К)-морфолін-2-ілметанолу, трифлуороцтової кислоти (210 мг), 4-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)-2-хлоропіримідину (200 мг) ії М, М-діїзопропілетиламіну (800 мкл) в ацетонітрилі (1,9 мл) нагрівали до 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли водою і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на Сотрійазйя КІ ж колонка сСоїЇй з 12 г силікагелю виробництва
ТеІєдупе Ізсо, елююванням 0-70 90 етилацетату у дихлорометані, що давало цільову сполуку.
ІН ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м. ч. 8,38 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,85-4,74 (м, 1Н), 4,60-4,50 (м, ЗН), 4,43-4,34 (м, 1Н), 3,95-3,86 (м, 1Н), 3,55-3,35 (м, 4Н), 2,99-2,85 (м, 1Н), 2,72- 2,58 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).
Приклад 208 (8)-2-(«(алілокси)метил)-4-(4-«((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піримідин-2-ілуморфолін
До розчину Прикладу 20А (200 мг) і 3-бромопроп-1-ену (100 мкл) у тетрагідрофурані (З мл) додавали гідрид натрію (48 мг, 60 95 дисперсія у маслі), та реакційну суміш нагрівали до 40 С після припинення виділення бульбашок газу. Через 4 години реакційну суміш охолоджували, розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і тричі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на СотрШавзнФ КІ я колонка соїа з 12 г силікагелю виробництва ТеіІедупе Ізсо, елююванням 0-25 95 етилацетату у дихлорометані, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-4в) б м. ч. 8,38 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 5,97-5,81 (м, 1Н), 5,31-5,21 (м, 1Н), 5,20-5,10 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,53- 60 4,45 (м, 1Н), 4,42-4,32 (м, 1Н), 4,01-3,94 (м, 2Н), 3,93-3,86 (м, 1Н), 3,62-3,38 (м, 4Н), 2,99-2,86 (м,
1Н), 2,77-2,66 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).
Приклад 200 3-((Н)-4-(4-«(трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)піримідин-2-ілуморфолін-2- ілуметокси)пропан-1,2-діол
До розчину Прикладу 208 (190 мг) у трет-бутанолі (2,5 мл) і воді (2,5 мл) при 0 "С додавали
АО-Міх альфа (1,1 г), і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили твердим сульфітом натрію, розбавляли водою і тричі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, що давало цільову сполуку у вигляді суміші діастереомерів, які використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад 200 (28)-2-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-4-(4-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)піримідин-2-ілуморфолін
До розчину Прикладу 20С (210 мг) у дихлорометані (3,3 мл) при кімнатній температурі додавали гідрид натрію (36 мг, 6095 дисперсія у маслі), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 10 хвилин. Додавали розчин Прикладу 9В (220 мг) у дихлорометані (1,7 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 5 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на СотрШавзиф Кі ї- колонка соїЇй з 12 г силікагелю виробництва ТеІедупе І5со, елююванням 0-50 95 етилацетату у дихлорометані, що давало цільову сполуку у вигляді суміші діастереомерів. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,38 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,51-4,42 (м, 1Н), 4,41-4,30 (м, 1Н), 3,96-3,81 (м, 2Н), 3,76-3,35 (м, 11Н), 3,30-3,19 (м, 1Н), 3,00-2,85 (м, 1Н), 2,78-2,62 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).
Приклад 20Е (2-(28)-2-((1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)морфоліно)піримідин-4-іл)уметанол
До розчину Прикладу 200 (110 мг) у тетрагідрофурані (860 мкл) і метанолі (430 мкл)
Зо додавали флуорид цезію (200 мг), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 5,5 годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок переносили у етилацетат, обробляли ультразвуком, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на СотрШабхлпФ Кі ж- колонка соїй з 4 г силікагелю виробництва ТеІєдупе Ізсо, елююванням 10-100 95 етилацетату у дихлорометані, що давало цільову сполуку у вигляді суміші діастереомерів. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,35 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 5,45-5,36 (м, 1Н), 4,51-4,43 (м, 1Н), 4,41-4,32 (м, ЗН), 3,95-3,86 (м, 1Н), 3,74-3,36 (м, 12Н), 3,30-3,21 (м, 1Н), 2,97-2,86 (м, 1Н), 2,74-2,64 (м, 1Н).
Приклад 20Е трет-бутил-(7В, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-((2-(2Н)-2-Щ((1,4-діоксан-2- іл)уметокси|метилуморфолін-4-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16- (4-метилпіперазин-1-іл)метил|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса- 2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
Флакон, що містить Приклад 20Е (42 мг), Приклад 172 (35 мг), трифенілфосфін (34 мг) і М, М,
М М'-тетраметилазодикарбоксамід (22 мг) у толуені (110 мкл) і тетрагідрофурані (110 мкл), залишали перемішуватися при 50 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на СотрШабпфФ КІ ї- колонка СОЇ з 4 г силікагелю виробництва ТеІедупе І5со, елююванням 0,5-9 965 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку у вигляді суміші діастереомерів. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид- дв) 0 м. ч. 8,74, (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 7,29-7,12 (м, 5Н), 6,90-6,74 (м, ЗН), 6,06-5,99 (м, 1Н), 5,69- 5,63 (м, 1Н), 5,04-4,85 (м, 2Н), 4,79-4,68 (м, 1Н), 4,56-4,34 (м, 4Н), 3,97-3,87 (м, 1Н), 3,75-3,36 (м, 14Н), 3,30-3,21 (м, 1Н), 3,02-2,57 (м, 8Н), 2,44-2,20 (м, 4Н), 2,14 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,06 (с, 9Н).
Приклад 202 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(28)-2-1(1,4-діоксан-2-ілуметокси|метилуморфолін-4- іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 20Е (41 мг) у дихлорометані (190 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (190 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 4 годин. Реакційну бо суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ на сіїзоп РІ С 2020 з використанням колонки І ипа"м (250 х 50 мм, 10 мм, 5-85 90 протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу в воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку у вигляді суміші діастереомерів. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-сав) 5 м. ч. 8,73 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,23-7,09 (м, 5Н), 6,83-6,68 (м,
ЗН), 6,25-6,16 (м, 1Н), 5,85-5,77 (м, 1Н), 5,03-4,81 (м, ЗН), 4,54-4,33 (м, ЗН), 3,95-3,86 (м, 1Н), 3,74-3,22 (м, 11Н), 3,00-2,87 (м, 2Н), 2,77-2,59 (м, 2Н), 2,48-2,35 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,02-1,93 (м, 6Н). МС (ЕРІ) т/» 1060,4 (МН).
Приклад 21 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-12-(3-((28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 21А (8)-2-(3-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан
Цільову сполуку отримували шляхом заміни 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)фенолу у Прикладі 2А на 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенол. "Н ЯМР (500
МГц, диметилсульфоксид-дв) б м. ч. 7,30 (м, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 3,96 (д, 2Н), 3,86-3,80 (м, 2Н), 3,7 7-3,75 (м, 1Н), 3,69-3,58 (м, 2Н), 3,50 (тд, 1Н), 3,42 (т, 1Н), 1,29 (с, 12Н).
МС (ЕРІ) т/2 338,1 (МАМНа)».
Приклад 218 (1)-(2-(3-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)феніл)піримідин-4-іл)уметанол
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 2А у Прикладі 28 на Приклад 21А. НН
ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 8,88 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 4,64 (д, 2Н), 4,04 (д, 2Н), 3,91-3,77 (м, ЗН), 3,69-3,62 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1Н) 3,45 (т, 1Н). МС (ЕРІ) т/2 303,1 (МАН).
Приклад 210 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-((2-(3-((28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7В у Прикладі 7С на Приклад 218.
МС (ЕРІ) т/2 1095,4 (МАН)».
Приклад 210 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-12-(3-((28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7С у Прикладі 70 на Приклад 210. 'Н
ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-адбв) б м. ч. 8,89 (д, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,23-7,10 (м, 5Н), 6,90 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,24 (м, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,24 (к, 2Н), 4,86 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 4,04 (д, 2Н), 3,92-3,84 (м, 2Н), 3,79-3,75 (м, 1Н), 3,69-3,61 (м, ЗН), 3,54-3,45 (м, 2Н), 2,98 (д, 2Н), 2,73-2,61 (м, ЗН), 2,48-2,28 (м, 6Н), 2,18 (с, ЗН), 1,99 (с,
ЗН), 1,95 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/: 1037,5 (Ма-Н)».
Приклад 22 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-Ц2-(3-(25)-1,4-діоксан-2-ілметоксиуфеніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 22А
БО (5)-2-(3-(1,4-діоксан-2-ілуметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан
Цільову сполуку отримували шляхом заміни 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)фенолу на 3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенол і (5)- (1,4-діоксан-2- іл)уметанолу на (К)-(1,4-діоксан-2-іл)уметанол у Прикладі 2А. "НН ЯМР (500 МГу, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 7,30 (м, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 3,96 (д, 2Н), 3,86-3,79 (м, 2Н), 3,77-3,75 (м, 1Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,50 (тд, 1Н), 3,42 (т, 1Н), 1,29 (с, 12Н). МС (ЕРІ) т/2 337,9 (МАМН»а)".
Приклад 228 (5)-(2-(3-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)феніл)піримідин-4-іл)уметанол
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 2А у Прикладі 28 на Приклад 22А.'Н 60 ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,88 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,50 (д,
1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 5,67 (т, 1Н), 4,64 (д, 2Н), 4,04 (д, 2Н), 3,91-3,82 (м, 2Н), 3,81-3,76 (м, 1Н), 3,70-3,61 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,45 (т, 1Н). МС (ЕРІ) т/2 303,1 (МН).
Приклад 220 трет-бутил-(7Н, 168)-19,23-дихлоро-10-2-(3-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)феніл)піримідин- 4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3- са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7В у Прикладі 7С на Приклад 228.
МС (ЕРІ) т/2 1093,3 (МН).
Приклад 220 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-Ц2-(3-(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7С у Прикладі 70 на Приклад 220. 'Н
ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,89 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,22-7,12 (м, 5Н), 6,89 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,24 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,23 (к, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 4,45 (ш. с, 2Н), 4,04 (д, 2Н), 3,93-3,84 (м, 2Н), 3,79-3,75 (м, 1Н), 3,70- 3,60 (м, ЗН), 3,54-3,45 (м, 2Н), 2,98 (д, 2Н), 2,73-2,61 (м, ЗН), 2,48-2,31 (м, 6Н), 2,17 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/2 1037,5 (МАН).
Приклад 23 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-114-(4-41(28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-2- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 23А (8)-(4-(4-(1 4-діоксан-2-ілуметокси)феніл)піримідин-2-іл)уметанол
Суміш /(4-хлоропіримідин-2-іл)уметанолу (36,6 МГ), Прикладу 16А (70 му), трис(ідибензиліденацетон)дипаладію (0) (2 мг), (15, ЗК, 5К, 75)-1,3,5,7-тетраметил-8-феніл-
Зо 2,4,6-триокса-8 фосфаадамантану (1,9 мг) і триосновного фосфату калію (93 мг) продували аргоном протягом 30 хвилин. Дегазували і додавали розчин тетрагідрофурану (0,87 мл) і води (0,22 мл). Реакційну суміш перемішували у мікрохвильовій установці Віоїадефб Іпйаг протягом 8 годин при 65 "С. До реакційної суміші додавали етилацетат, і суміш фільтрували через шар діатомової землі. До фільтрату додавали етилацетат і воду. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, а потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували, після чого концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ з використанням системи
СотбіШаєнФ виробництва ТеІедупе І5со (елюювання 40-100 95 етилацетату у гептані) з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) ітп/2 303,2 (МН).
Приклад 238 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-116-(4-((28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)феніл)піримідин-2-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У флакон місткістю 4 мл, оснащений мішалкою, поміщали Приклад 172 (35 мг), Приклад 23А (15,7 мг), трифенілфосфін (22,7 мг) і тетраметилазодикарбоксамід (14,9 мг), і суміш продували протягом 30 хвилин аргоном. Додавали розчин тетрагідрофурану (0,5 мл) і толуену (0,5 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 19 годин при температурі навколишнього середовища.
До реакційної суміші додавали трифенілфосфін (11,3 мг) і тетраметилазодикарбоксамід (7,5 мг), і перемішування продовжували протягом 28 годин при температурі навколишнього середовища.
До реакційної суміші додавали трифенілфосфін (11,3 мг) і тетраметилазодикарбоксамід (7,5 мг), і перемішування продовжували протягом 17 годин при температурі навколишнього середовища.
Речовину у реакційній суміші відфільтровували, і до органічної фази додавали дихлорометан.
Речовину промивали дихлорометаном. Об'єднані органічні фази промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили за допомогою ОгурізкКФ, а потім концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ з використанням системи СотрШазпФ виробництва ТеїІедупе І5со (елюювання 0-20 95 метанолу у дихлорометані) з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) т/2 1093,3 (МАН).
Приклад 230 бо (78, 168)-19,23-дихлоро-10-114-(4-41(28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-2-
іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 23В (38 мг) у дихлорометані (270 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (268 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорометані і додавали насичений водний розчин МанНСОз. Водну фазу двічі екстрагували дихлорометаном. Об'єднані органічні фази сушили за допомогою ОгурівзкФ і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ (колонка Умаїег5 Х-Вііддає С8, 19 х 150 мм, 5 мкм, градієнт 5-100 956 ацетонітрилу ї- 0,2 95 гідроксиду амонію у воді ї- 0,2 95 гідроксиду амонію) з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,75 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,17 (м, 2Н), 7,92 (д, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 6,83 (д, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,86 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,89 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,70-3,60 (м, ЗН), 3,51 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 2,63 (м, 2Н), 2,55-2,25 (м, 8Н), 2,14 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/: 10371 (МАН).
Приклад 24 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піримідин-4-іл)метокси|-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 24А (5)-2-Ц1,4-діоксан-2-ілуметокси)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піримідин (А)-(1,4-діоксан-2-іл)уметанол (91 МГ), 4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-2- хлоропіримідин (200 мг) і триетиламін (0,4 мл) розчиняли в ацетонітрилі (2,5 мл) і нагрівали до 80 С протягом З годин. При кімнатній температурі додавали гідрид натрію (111 мг, 50 95), і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували.
Залишок розчиняли у дихлорометані і промивали водою. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Очищення проводили на колонці з
Зо силікагелем (4 г, 0-20 95 метанолу у дихлорометані). Чисті фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. МС (ЕРІ) пт/2 341,2 (МАН).
Приклад 248 (5)-(2-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)піримідин-4-іл)уметанол
Приклад 24А (66,5 мг) розчиняли у тетрагідрофурані (1 мл) і охолоджували до 0 "С на бані з льодом. Додавали флуорид тетрабутиламонію (1 М у тетрагідрофурані, 0,39 мл), і суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували.
Очищення проводили на колонці з силікагелем (4 г, 0-50 906 метанолу у дихлорометані). Чисті фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. МС (ЕРІ) т/2 227 1 (МАН).
Приклад 240 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піримідин-4- іл)уметокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбоксилат
Приклад 2488 (42 мг), Приклад 12 (25 мг), трифенілфосфін (32 мг) і М, М, ММ'- тетраметилазодикарбоксамід (21 мг) об'єднували і промивали аргоном протягом 15 хвилин.
Змішували тетрагідрофуран (0,2 мл) і толуен (0,2 мл), продували аргоном протягом 15 хвилин і додавали до твердих реагентів. Реакційну суміш перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували. Очищення проводили на колонці з силікагелем (4 г, 0-30 96 метанолу у дихлорометані). Чисті фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) т/2 1017,3 (МАН).
Приклад 240 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піримідин-4-іл)метокси|-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 24С (70 мг) розчиняли у дихлорометані (1,0 мл) і додавали трифлуороцтову бо кислоту (0,24 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрували при 25 "С. Залишок розчиняли у метанолі, розбавляли водою і ліофілізували. Неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ (колонка Умаїег5 Х-Вгідде С8, 19 х 150 мм, 5 мкм, градієнт від 5 до 100 95 ацетонітрилу ж 0,2 95 гідроксиду амонію у воді їж 0,295 гідроксиду амонію) з отриманням цільової сполуки. "НН ЯМР (500 МГу, диметилсульфоксид-ав) 6 м. ч. 8,73 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 6,83 (д, 1Н), 6,75-6,73 (м, 1Н), 6,19 (ш., 1Н), 5,81 (ш., 1Н), 5,10 (д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,90- 4,86 (м, 1Н), 4,47-4,41 (м, 2Н), 4,31-4,25 (м, 2Н), 3,90-3,85 (м, 1Н), 3,78 (ддд, 2Н), 3,67-3,57 (м,
ЗН), 3,49 (тд, 1Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 2,96-2,92 (м, 1Н), 2,72-2,65 (м, 2Н), 2,55-2,49 (м, 8Н), 2,19 (с,
ЗН), 1,98 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН). МС (АРСІ) т/: 961,3 (МАН)».
Приклад 25 (78, /168)-19,23-дихлоро-10-(2-1(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піримідин-4-ілуметокси|-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 25А
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 24А, заміняючи (К)-(1,4-діоксан-2- іл)уметанол на (5)-(1,4-діоксан-2-іл)уметанол. МС (ЕРІ) т/2 341,2 (МН).
Приклад 2588 (8!)-(2-(1,4-діоксан-2-іл)уметокси)піримідин-4-іл)уметанол
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 248, замінюючи Приклад 24А на
Приклад 25А. МС (ЕРІ) т/» 2271 (МаН)».
Приклад 250 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-К(2-((28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піримідин-4- іл)уметокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 24С, замінюючи Приклад 24В на
Приклад 258. МС (АРСІ) п/2 10173 (МН) ».
Приклад 250
Зо (78, /168)-19,23-дихлоро-10-(2-1(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)піримідин-4-ілуметокси|-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 25С (67 мг) розчиняли у дихлорометані (1,0 мл) і додавали трифлуороцтову кислоту (0,23 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрували при 25 "С. Залишок розчиняли у метанолі, розбавляли водою і ліофілізували. Неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ (колонка Умаїег5 Х-Вгідде С8, 19 х 150 мм, 5 мкм, градієнт 5-100 956 ацетонітрилу ї- 0,2 95 гідроксиду амонію у воді ї- 0,2 95 гідроксиду амонію) з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,73 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 6,83 (д, 1Н), 6,75- 6,73 (м, 1Н), 6,19 (ш., 1Н), 5,81 (б, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,90-4,86 (м, 1Н), 4,47-4,А41 (м, 2Н), 4,32-4,25 (м, 2Н), 3,90-3,86 (м, 1Н), 3,78 (ддд, 2Н), 3,67-3,56 (м, ЗН), 3,49 (тд, 1Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 2,96-2,92 (м, 1Н), 2,72-2,63 (м, 2Н), 2,55-2,42 (м, 8Н), 2,18 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН), 1,96 (с,
ЗН). МС (АРСІ) т/; 961,2 (МН).
Приклад 26 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-14-(1 4-діоксан-2-ілуметансульфоніл|піперазин-1- ілупіримідин-4-іл)метокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 26А трет-бутил-4-((1,4-діоксан-2-ілуметил)сульфоніл)піперазин-1-карбоксилат трет-Бутилпіперазин-1-карбоксилат (102 мг) розчиняли у дихлорометані (3 мл). Додавали триетиламін (151 мг), а потім (1,4-діоксан-2-ілуметансульфонілхлорид (100 мг). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі, та залишок розчиняли в етилацетаті (10 мл). Розчин промивали 0,1 М водним розчином НСІ (З мл).
Розчин промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували. Розчинник видаляли у вакуумі, і речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-4в) б м. ч. 3,94 (м, 1Н), 3,80 (д, 2Н), 3,74-3,63 (м, 2Н), 3,57-3,48 (м, 1Н), 3,45 (м, 4Н), 3,35-3,30 (м, 1Н), 3,27- 60 3,23 (м, 2Н), 3,18 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н). МС (ЕРІ) т/» 251,2 (М-трет-бутилкарбоксилат)».
Приклад 268 1-(4(1,4-діоксан-2-іл)уметил)сульфоніл)піперазин
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 10А у Прикладі 108 на Приклад 26А.
Речовину виділяли у вигляді солі трифлуороцтової кислоти та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад 260 (2-(4-((1,4-діоксан-2-іл)уметил)сульфоніл)піперазин-1-іл)піримідин-4-іл)уметанол
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 10В у Прикладі 10С на Приклад 268.
ІН ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,37 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 5,43 (т, 1Н), 4,37 (д, 2Н), 3,93-3,85 (м, 1Н) 3,80 (м, 4Н), 3,72 (м, 2Н), 3,64-3,55 (м, 2Н), 3,48-3,43 (м, 1Н), 3,29-3,19 (м, 7Н). МС (ЕРІ) т/2 359,2 (Ма-Н)».
Приклад 260 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-14-(1 4-діоксан-2-ілуметансульфоніл|піперазин-1- ілупіримідин-4-іл)метокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7В у Прикладі 7С на Приклад 260.
МС (ЕРІ) пт/2 1149,5 (МАН).
Приклад 26Е (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-14-(1 4-діоксан-2-ілуметансульфоніл|піперазин-1- ілупіримідин-4-іл)метокси|-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7С у Прикладі 70 на Приклад 260.'Н
ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-ав) 5 м. ч. 8,72 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,22-7,11 (м, 4Н), 6,83- 6,77 (м, 2Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,18 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 4,95 (к, 2Н), 4,89 (м, 1Н), 4,44 (м, 2Н), 3,92- 3,87 (м, 1Н), 3,83 (м, 4Н), 3,76-3,68 (м, ЗН), 3,65-3,53 (м, 6Н), 3,49-3,44 (м, 4Н), 2,96 (д, 2Н), 2,75- 2,65 (м, ЗН), 2,47 (м, 2Н), 2,42-2,32 (м, 4Н), 2,18 (с, ЗН), 1,97 (ш. с, 6Н). МС (ЕРІ) т/: 1093,4 (МАН).
Приклад 27 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(5,6-дигідро-1,4-діоксин-2-іл)-10-ЦЩ2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено- 13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 27А трет-бутил-(7В, 16Н8)-19,23-дихлоро-1-(5,6-дигідро-1,4-діоксин-2-іл)-10-2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У флакон для мікрохвильової обробки, оснащений мішалкою, поміщали Приклад 180 (50 мг), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3-дигідро-1,4-діоксин (20 мг), комплекс дихлориду 1'-біс(іди-трет-бутилфосфіно)фероцен-паладію і дихлорометану (З мг) і С5СОз (45 мг) та дегазували протягом 10 хвилин азотом. Додавали щойно дегазований діоксан (0,8 мл) і воду (0,2 мл). Флакон закривали і реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовій печі ВіоїадефФ Іпйацог до 90 "С протягом 90 хвилин. Додавали воду (2 мл) і дихлорометан (4 мл), органічний шар відділяли через картридж СпготаропаФ РТ5, водний шар реекстрагували дихлорометаном (2 мл), та об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням системи для РХСТ СотрБрігіазпФ Сотрапіоп виробництва ІЗСО (колонка СПпготаропаФ, 5 г, елюювали сумішшю 0-10 95 дихлорометан/метанол) давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 997,4 (Ма-Н)».
Приклад 278 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(5,6-дигідро-1,4-діоксин-2-іл)-10-ЦЩ2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено- 13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 185, замінюючи Приклад 18К на
Приклад 27А. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,86 (д, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,46 (дд, 1Н) 7,15 (дд, 1Н), 7,05 (тд, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 5,21 (д, 1Н), 5,13 (д, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,50 (м, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,64 (дд, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,71 (м, 2Н), 2,55-2,45 (м, 6Н), 2,39 (с, 2Н), 2,17 (с, ЗН) 2,05 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/2 941,4 (Ман) Кк. 60 Приклад 28
(78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(1А, 4в8)-4-(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 28А (5)-8-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-8-флуоро-1,4-діоксаспіро|4.5|декан
До розчину Прикладу 390 (1,7 г) у диметилформаміді (20 мл) додавали гідрид натрію (1,1 г, 6О 95 дисперсія у маслі) при 0 "С в атмосфері азоту. Через 10 хвилин до реакційної суміші додавали розчин (5)-(1,4-діоксан-2-іл)уметил-4-метилбензенсульфонату (3,8 г) у диметилформаміді (20 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 12 годин. Дві додаткові реакції були проведені, як вказано вище. Усі три реакційні суміші були об'єднані.
Отриману реакційну суміш виливали у льодяну воду та двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, що давало залишок, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю петролейний етер:'етилацетат - від 1001 до 20:3), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 4,03-3,87 (м, 4Н), 3,85-3,66 (м, 5Н), 3,65-3,37 (м, 6Н), 2,02-1,80 (м, 4Н), 1,79-1,55 (м, 4Н).
Приклад 288 (5)-4-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-4-флуороциклогексанон
До розчину Прикладу 28А (1,8 г) у тетрагідрофурані (54 мл) додавали водний розчин НСІ (54 мл, 6 М) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин в атмосфері азоту. Дві додаткові реакції були проведені, як вказано вище. Усі три реакційні суміші були об'єднані. рН об'єднаної суміші доводили до 8 шляхом додавання твердого Маон при 0 "С, їі суміш екстрагували етилацетатом вісім разів. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б м. ч. 3,89-3,20 (м, 11Н), 2,76-2,57 (м, 2Н), 2,40-2,17 (м, 4Н), 1,99-1,77 (м, 2Н).
Приклад 280 4-((5)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1- ілтрифлуорометансульфонат
Зо До розчину діїзопропіламіну (1,8 г) у сухому тетрагідрофурані (150 мл) при перемішуванні додавали н-бутиллітій (7,3 мл, 1 М) при 0 "С у потоці азоту. Через 5 хвилин до реакційної суміші додавали розчин Прикладу 288 (З г) у сухому тетрагідрофурані (150 мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С. До суміші при -78 "С в атмосфері азоту додавали розчин 1,1,1- трифлуоро-М-феніл-М-(трифлуорометил)сульфоніл)метансульфонаміду (5,6 г) у тетрагідрофурані (150 мл), та реакційну суміш нагрівали до 20 "С і перемішували протягом 16 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш виливали у льодяну воду та двічі екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання сумішшю петролейний етер:етилацетат - від 3:1 до 1:1), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б м. ч. 5,68 (ш. с, 1Н), 3,86-3,37 (м, 11Н), 2,70-2,27 (м, 4Н), 2,17-2,06 (м, 1Н), 1,99-1,78 (м, 1Н).
Приклад 280 2-(4-(((5)-1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан
До розчину Прикладу 28С (3,4 г) в 1,4-діоксані (102 мл) додавали 4,4,44,5,5,5 7,5- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (2,9 г), ацетат калію (16 г) і хлорид (|(1,1- бісідифенілфосфіно)фероценІпаладію (І) (0,7 г) при 20"С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджували до 20 "С. Готували один додатковий флакон, як описано вище, та обидві суміші об'єднували. Суміш фільтрували та концентрували, що давало залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання сумішшю петролейний етер'етилацетат - від 10011 до 20:1), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 6,44 (ш. д, 1Н), 3,85-3,36 (м, 11Н), 2,42- 2,11 (м, 5Н), 1,95-1,84 (м, 1Н) 1,82-1,64 (м, 1Н), 1,33-1,20 (м, 15Н).
Приклад 28Е (2-(4-((((5)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл)піримідин-4- іл)уметанол
До розчину Прикладу 280 (1,9 г) ії (2-хлоропіримідин-4-іл)уметанолу (0,6 г) у діоксані (30 мл) додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,2 г) і насичений водний розчин гідрокарбонату бо натрію (10 мл) при 15 "С в атмосфері азоту. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 100 С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували, тричі екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ на системі для полупрепаративної ВЕРХ сСіїЇзоп 281 з використанням колонки Мапо-тісто Кгота?ії С18 (100 х 30 мм, 5 мікрон) елююванням ацетонітрилом (14-100 95 протягом 10 хвилин) у воді, що містить 0,075 95 трифлуороцтової кислоти, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,63 (д, 1Н), 7,22 (ш. с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,91-3,38 (м, 12Н), 2,79 (ш. д, 2Н), 2,70-2,45 (м, 2Н), 2,14 (кд, 1Н), 1,98-1,81 (м, 1Н).
Приклад 28Е (2-18, 4в8)-4-((((5)-1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)-4-флуороциклогексил)піримідин-4- іл)уметанол
До розчину Прикладу 28Е (0,35 г) і триетиламіну (0,2 мл) у сухому тетрагідрофурані (10 мл) додавали 10 95 Ра/сС (0,1 г), і суспензію перемішували протягом 16 годин в атмосфері водню (15 фунт / квадратний дюйм) при 25 "С. Одна додаткова реакція була проведена, як вказано вище.
Обидві ці реакційні суміші об'єднували. Суміш фільтрували та концентрували, щоб отримати неочищений продукт. Сирий продукт очищали за допомогою хіральної НФХ на системі для препаративної НФХ Тар 5ЕС80 з використанням колонки СпПігаІрак А5-Н (250 х 30 мм, 5 мкм) з ізопропанолом, що містить 0,1 95 гідроксиду амонію, що давало цільову сполуку. Аналітична
НФХ Прикладу 28БЕ на системі для аналітичної НФХ Тнаг з використанням колонки СпПігаІрак А5-
З (0,46 х 10 см, З мікрони) з ізопропанолом, що містить 0,05 Фо ізопропіламіну в діапазоні 5-40 95 за 5 хвилин, і при швидкості потоку 4,0 мл/хвилина давала час утримання 1,31 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,63 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,88-3,38 (м, 11Н), 2,98-2,83 (м, 1Н), 2,15-1,91 (м, 7Н), 1,69-1,44 (м, 2Н).
Приклад 2824 (2-18, 4в8)-4-((((5)-1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)-4-флуороциклогексил)піримідин-4- іл)уметанол
Цільову сполуку отримували шляхом розділення за допомогою НФХ, описаного у Прикладі 28. Аналітична НФХ Прикладу 280 на системі для аналітичної НФХ Тпаг з використанням колонки СпПігаграк АБ-3 (0,46 х 10 см, З мікрони) з ізопропанолом, що містить 0,05 95 ізопропіламіну в діапазоні 5-40 95 за 5 хвилин, і при швидкості потоку 4,0 мл/хвилина давала час утримання 1,05 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,69-8,57 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,87-3,36 (м, 11Н), 3,16-3,00 (м, 1Н), 2,17-1,51 (м, 8Н).
Приклад 28Н трет-бутил-(7Н, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-Ц18, 45)-4-4((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)- 4-флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Флакон, що містить Приклад 28Е (50 мг), Приклад 17 (40 мг), трифенілфосфін (39 мг") і М, М,
М М'-тетраметилазодикарбоксамід (26 мг) у толуені (120 мкл) і тетрагідрофурані (120 мкл), залишали перемішуватися при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні СоторШавєпФ КІ - колонка соїЇй з 4 г силікагелю виробництва ТеІедупе І5со, елююванням 0-9,5 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку.
Приклад 281 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(1А, 4в8)-4-(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 28Н (56 мг) у дихлорометані (250 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (250 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ на сіїбоп РІС 2020 з використанням колонки І ипа"м (250 х 50 мм, 10 мм, 5-80 95 протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу у воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,75-8,67 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,24-7,08 (м, 5Н), 6,84 (д, 1Н), 6,76-6,66 (м, 1Н), 6,25-6,14 (м, 1Н), 5,87-5,78 (м, 1Н), 5,20-5,00 (м, 2Н), 4,94-4,80 (м, 1Н), 4,50-4,37 (м, 2Н), 3,76-3,22 (м, 1ОН), 3,00- 2,77 (м, 4Н), 2,75-2,58 (м, ЗН), 2,45 (ш. с, АН), 2,23 (с, ЗН), 2,03-1,74 (м, 12Н) 1,69-1,40 (м, 4Н).
МС (ЕРІ) т/2 1073,0 (М-Н). 60 Приклад 29
(78, 168)-19,23-дихлоро-1-циклобутил-10-(2-1г, Аг)-4-(1,4-діоксан-2- іл)уметокси|циклогексил)піримідин-4-іл)уметокси|-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 29А трет-бутил-(7В, 168)-10-«(бензилокси)-19,23-дихлоро-1-циклобутил-20,22-диметил-16-(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У флакон для мікрохвильової обробки місткістю 5 мл, який сушили протягом 24 годин при 70"С у вакуумі та зберігали у рукавичному боксі, додавали Приклад 171 (200 му"), циклобутилтрифлуороборат калію (80 мг), С520Оз (150 мг), (МКафЬБру)Сі2 (9 мі), і
Щаг(СЕз)рру|:(афбрру) (25 мг) у рукавичному боксі. Додавали щойно дегазований діоксан (1 мл), і реакційну суміш піддавали дії синього світла (синій СВД КЕБЗБ5ІЇ Гід, 34 Вт, бокс для проведення окислювально-відновних реакцій під дією світла ЕмоїиСпет "М) при перемішуванні при 25 "С протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрували, додавали воду (20 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом (10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О5, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Очищення хроматографією на силікагелі з використанням системи для РХСТ СотрБрініазпФ
Сотрапіоп виробництва ІЗСО (колонка з 4 г силікагелю СпготаропаФ, елюювання 0-10 95 дихлорометан/метанол) і наступне очищення за допомогою НФХ (колонка Мігідіз РЕР, 250 х 19 мм, 5 мкм; градієнт 5-50 95 рідкого СОг у метанолі «ж 0,2 95 гідроксиду амонію) давали цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/72 859,3 (МАН).
Приклад 298 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-1-циклобутил-10-гідрокси-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека(|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У сталевий реактор Тіпусіаме (Виеспі) поміщали Приклад 29А (165 мг) у тетрагідрофурані (10 мл) і Ра/сС (50 95, зволожений водою, 50 мг). Реактор продували газоподібним воднем три рази і перемішували в атмосфері водню спочатку під тиском 50 фунт / квадратний дюйм протягом 24 годин, а потім під тиском 100 фунт / квадратний дюйм протягом 96 годин. З реакційної суміші видаляли гази, суміш фільтрували через фільтрувальну лійку, заповнену діатомовою землею, і фільтрат потім концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням системи для РХСТ СотрігріаєпФф Сотрапіоп виробництва ІЗСО для РХСТ (колонка СпготаропаФф), 4 г силікагелю, елюювали сумішшю 0- 10 95 дихлорометан/метанол) давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 769,3 (МАН) ».
Приклад 290 (2-18, 4т)-4-((8)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)циклогексил)піримідин-4- іл)уметилметансульфонат
До розчину Прикладу 90 (45 мг) у дихлорометані (1 мл) при температурі 5 "С додавали триетиламін (0,06 мл) і метансульфонілхлорид (0,017 мл). Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 години. Додавали дихлорометан (З мл) і воду (4 мл), органічний шар відділяли через картридж Спготабропат РТ5, водний шар реекстрагували дихлорометаном (2 мл), та об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі, що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 387,2 (М'-Н)».
Приклад 290 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-1-циклобутил-10-К(2-(1г, 4г)-4-((1,4-діоксан-2- іл)уметокси|циклогексил)піримідин-4-іл)уметокси|-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
До розчину Прикладу 298 (57 мг) і Прикладу 29С (40 мг) у М, М-диметилформаміді (1 мл) додавали С5СОз (61,5 мг). Суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Додавали етилацетат (10 мл) і воду (20 мл), і водний шар реекстрагували етилацетатом (10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Очищення неочищеного продукту за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням системи для РХСТ СотбБігРіаєпФф Сотрапіоп виробництва ІЗСО для РХСТ (колонка СпготаропаФф, 4 г силікагелю, елюювали сумішшю 0-10 905 дихлорометан/метанол) давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 1059,4 (МААН)».
Приклад 29Е бо (78, 168)-19,23-дихлоро-1-циклобутил-10-(2-1г, 4т)-4-(1,4-діоксан-2-
іл)уметокси|циклогексил)піримідин-4-іл)уметокси|-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 185, замінюючи Приклад 18К на
Приклад 290. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-дв) б м. ч. 8,70 (д, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,23 (м, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 5,12 (д, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 3,65-3,52 (м, 4Н), 3,44 (м, 2Н), 3,38-3,26 (м, 5Н), 3,17 (т, 1Н), 2,86 (дд, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,72 (м, 2Н), 2,55-2,45 (м, 8Н), 2,20 (с, ЗН), 2,13-1,99 (м, 4Н), 1,98 (с, ЗН), 1,95- 1,93 (м, 2Н), 1,88 (с, ЗН), 1,92-1,81 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,59 (м, 2Н), 1,26 (м, 2Н). МС (ЕРІ) т/2 1003,4 (М.-Н)».
Приклад 30 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-12-(1,4-діоксепан-б-іл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад ЗОА
З3,5-дигідро-2Н-1,4-діоксепін-б-іл-1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуоробутан-1-сульфонат
До розчину 1,4-діоксепан-б-ону (300 мг) і нонафлуоробутансульфонілфлуориду (900 мг) у сухому диметилформаміді (5 мл) по краплям при 0 "С додавали 2-метил-М-(три(піролідин-1- іл)уфосфораніліден)-пропан-2-амін (930 мг). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Два додаткові флакони було підготовані, як вказано вище. Усі три реакційні суміші об'єднували, та суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію і тричі екстрагували петролейним етером. Об'єднані органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, що давало цільову сполуку, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 м. ч. 6,93 (с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,21-4,15 (м, 2Н), 3,90-3,84 (м, 2Н), 3,27-3,15 (м, 1Н).
Приклад ЗОВ 2-(2,3-дигідро-5Н-1,4-діоксепін-б-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан
До розчину Прикладу ЗОА (400 мг) у диметоксиетані (5 мл) додавали 4,4,44",5,5,5,5'- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (280 мг), ацетат калію (300 мг), комплекс 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцендихлоропаладію (І) і одихлорометану (37 мг) і (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен) (28 мг) в атмосфері М». Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 годин в атмосфері азоту. Два інші флакони було підготовані, як вказано вище. Усі три реакційні суміші об'єднували, і реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, що давало цільову сполуку, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад З0С (2-(3,5-дигідро-2Н-1,4-діоксепін-6-іл)/піримідин-4-іл)уметанол
До розчину Прикладу ЗОВ (680 мг) ії (2-хлоропіримідин-4-іл)уметанолу (400 мг) в 1,4-діоксані (4 мл) додавали тетракісітрифенілфосфін|Іпаладій (0) (140 мг) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1 мл). Суміш перемішували в атмосфері азоту при 110 "С протягом 12 годин. Реакційну рідину охолоджували до 25"С і фільтрували. Фільтрат екстрагували етилацетатом три рази. Органічні фази об'єднували і двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, що давало неочищений продукт, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання сумішшю дихлорометан:метанол - від 1:5 до 1:3) з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м. ч. 8,52 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,69 (ш. д, 2Н), 4,34-4,30 (м, 2Н), 4,03-3,97 (м, 2Н), 3,49 (ш. с, 1Н).
Приклад 300 (2-(1,4-діоксепан-б-іл)/піримідин-4-іл)уметанол
До суміші 10 956 Ра/С (153 мг) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали Приклад ЗОС (300 мг).
Реакційну суміш перемішували при 25 "С при 15 фунт / квадратний дюйм Не протягом 12 годин.
Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, що давало неочищений продукт. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер:етилацетат 60:40-40:60), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400
МГц, СОзОб) 6 м. ч. 8,69 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,23-4,13 (м, 4Н), 3,87-3,79 (м, 4Н), 3,70-3,60 (м, 1Н).
Приклад ЗОЕ бо трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-Ц2-(1,4-діоксепан-б-іл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-
флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Флакон, що містить Приклад 300 (31 мг), Приклад 17 (40 мг), трифенілфосфін (39 мг) і М, М,
М ,М'-тетраметилазодикарбоксамід (26 мг) у толуені (120 мкл) та тетрагідрофурані (120 мкл), залишали перемішуватися при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні СотріШабхпФ КІ - колонка соЇй з 4 г силікагелю виробництва ТеІедупе Ізсо, елююванням 1,5-10 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку.
Приклад ЗО (78, 168)-19,23-дихлоро-10-12-(1,4-діоксепан-б-іл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4- флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/і-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу ЗОЕ (45 мг) у дихлорометані (230 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (230 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ на сіїбоп РІС 2020 з використанням колонки І ипа"м (250 х 50 мм, 10 мм, 5-85 95 протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу у воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,78-8,68 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,26-7,08 (м, 5Н), 6,85 (д, 1Н), 6,79-6,68 (м, 1Н), 6,27-6,17 (м, 1Н), 5,87-5,76 (м, 1Н), 5,20-5,00 (м, 2Н), 4,93-4,80 (м, 1Н), 4,52-4,36 (м, 2Н), 4,17-4,02 (м, 4Н), 3,81- 3,53 (м, 8Н), 3,01-2,87 (м, 1Н), 2,75-2,59 (м, 2Н), 2,49-2,37 (ш. с, АН), 2,24 (с, ЗН), 1,97 (с, 6Н). МС (ЕРІ) т/: 944,25 (М-НУ.
Приклад 31 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-116-(4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад ЗА (2)-(6-(4-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)феніл)піримідин-4-іл)уметанол
Суміш (б-хлоропіримідин-4-ілуметанолу (102 мг), Прикладу 16А (200 міру), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (5,7 мг), (15, ЗК, 5, 75)-1,3,5,7-тетраметил-8-феніл- 2,4,6-триокса-8-фосфаадамантану (5,5 мг) і триосновного фосфату калію (265 мг) продували аргоном протягом 30 хвилин. Дегазували і додавали розчин тетрагідрофурану (2,5 мл) і води (0,62 мл). Реакційну суміш перемішували у мікрохвильовій установці Віоїадефб Іпйіаг протягом
З годин при 65 "С. До реакційної суміші додавали етилацетат, і суміш фільтрували через шар діатомової землі. До фільтрату додавали етилацетат і воду. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, а потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували, після чого концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ з використанням системи
СотбіШаєнФ виробництва ТеІедупе І5со (елюювання 40-100 95 етилацетату у гептані) з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) ітп/2 303,2 (МН).
Приклад 318 трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-116-(4-((28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)феніл)піримідин-4-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У флакон місткістю 4 мл, оснащений мішалкою, завантажували Приклад 142 (35 мг), Приклад
З1А (15,7 мг), трифенілфосфін (22,7 мг) і тетраметилазодикарбоксамід (14,9 мг), і суміш продували протягом 30 хвилин аргоном. Додавали розчин тетрагідрофурану (0,5 мл) і толуену (0,5 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 19 годин при температурі навколишнього середовища. До реакційної суміші додавали трифенілфосфін (22,7 мг) і тетраметилазодикарбоксамід (14,9 мг), і перемішування продовжували протягом 21 години при температурі навколишнього середовища. Речовину у реакційній суміші відфільтровували, і до органічної фази додавали дихлорометан. Речовину промивали дихлорометаном. Об'єднані органічні фази промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили за допомогою ОгурізКФ, а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ з використанням системи СотрШабхпФ виробництва бо ТеІєдупе Ізсо (елюювання 0-20 96 метанолу у дихлорометані) з отриманням цільової сполуки.
МС (АРСІ) тп/2 1093,3 (МН).
Приклад 31С (78, 168)-19,23-дихлоро-10-116-(4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|Іметокси)феніл)піримідин-4- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу З31В (44 мг) у дихлорометані (270 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (310 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорометані і додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Водну фазу двічі екстрагували дихлорометаном. Об'єднані органічні фази сушили за допомогою
Огурізке і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ (колонка УмМаїег5 Х-
Вгідде С8, 19 х 150 мм, 5 мкм, градієнт від 5 до 100 95 ацетонітрилу -- 0,2 95 гідроксиду амонію у воді ж- 0,295 гідроксиду амонію) з отриманням цільової сполуки. "НН ЯМР (600 МГЦ, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 9,14 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,18 (м, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 3,89 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,70-3,60 (м,
ЗН), 3,51 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 2,55-2,25 (м, 8Н), 2,18 (с, ЗН), 1,97 (с,
ЗН), 1,95 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/: 10374 (Ма-Н)».
Приклад 32 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-Чг, 4т)-4-(1,4-діоксан-2- іл)уметокси|циклогексил)піримідин-4-іл)уметокси|-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 32А (В)-трет-бутил-2-ацетокси-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-гідроксифеніл)пропаноат
До розчину Прикладу 1Р (12 г) у тетрагідрофурані (300 мл) додавали Ра/С (0,210 г) в атмосфері азоту. Суміш дегазували і продували воднем три рази. Реакційну суміш перемішували при 50 фунт / квадратний дюйм водню при 50 "С протягом 10 годин. Суміш
Зо охолоджували, фільтрували і концентрували, що давало залишок, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання сумішшю петролейний етер:етилацетат - від 100:1 до 100:5), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 6,71-6,69 (м, 1Н), 6,64-6,61 (м, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 5,19-5,15 (дд, 1Н), 3,14-3,02 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н), 0,17 (с, 6Н).
Приклад 328 (В)-трет-бутил-2-ацетокси-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-((2- (триметилсиліл)етокси)метокси)феніл)пропаноат
До розчину Прикладу 32А (8,8 г) у тетрагідрофурані (280 мл) додавали гідрид натрію (0,120 г, 6095 дисперсія) при 0"С. Через 15 хвилин у суміш по краплям додавали (2- (хлорометокси)етил)утриметилсилан (0,810 г). Реакційну суміш перемішували при 25"7С протягом 12 хвилин в атмосфері азоту. Готували один додатковий флакон, як описано вище, та обидві суміші об'єднували. Реакційну суміш гасили водою і тричі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, що давало залишок, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 100:1 до 100:5), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 6,97-6,95 (м, 1Н), 6,67- 6,64 (м, 2Н), 5,20-5,12 (м, ЗН), 3,79-3,75 (м, 2Н), 3,20-3,15 (дд, 1Н), 2,97-2,91 (дд, 1Н), 2,05 (с,
ЗН), 1,43 (с, 9Н), 0,99-0,94 (м, 11Н), 0,17-0,16 (м, 6Н), 0,03-0,00 (м, 9Н).
Приклад 32С (В)-трет-бутил-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-((2- (триметилсиліл)етокси)метокси)феніл)-2-гідроксипропаноат
До розчину Прикладу 32В (9 г) в етиловому спирті (280 мл) додавали етанолят натрію (6,3 мг) при 0 "С у потоці азоту. Через 15 хвилин реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили водою і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, що давало залишок, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер'єтилацетат - від 100:1 до 100:5), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 6,96 (д, 1Н), 6,70-6,63 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 4,36-4,31 (м, 1Н), 3,79-3,75 (м, 2Н), 3,04-2,90 (м, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 0,99-0,95 (м, 11Н), 0,17 60 (с, 6Н), 0,04-0,01 (м, 9Н).
Приклад 320 4-хлоро-5-(3,5-дихлоро-4-метокси-2,6-диметилфеніл)тієно(|2,3-4|Іпіримідин
До суспензії Прикладу 1Е (25 г) в ацетонітрилі (300 мл) додавали М-хлоросукцинімід (24 г) і
НВЕЕРБО (29 г). Реакційну суміш перемішували при 15 "С в атмосфері азоту протягом 16 годин.
Проводили іншу реакцію, як вказано вище, та обидві реакційні суміші об'єднували. Отриману реакційну суміш розбавляли водою і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер:'етилацетат від 200:1 до 20:1), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 9,01 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,01 (с, 6Н).
Приклад 32Е 4-хлоро-5-(3,5-дихлоро-4-метокси-2,6-диметилфеніл)-6-йодотієно|2,3-4|піримідин
До суспензії Прикладу 320 (20 г) у тетрагідрофурані (200 мл) додавали діїзопропіламід літію (38,1 мл, 2М) при -78"С в атмосфері азоту, і реакційну суміш перемішували протягом 0,5 години. Додавали йод (19,4 г) у тетрагідрофурані (100 мл), і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 0,5 години. Реакційну суміш нагрівали до 15 "С в атмосфері азоту протягом 1 години. Два інші флакони було підготовані, як вказано вище. Три реакційні суміші об'єднували, та отриману суміш обробляли насиченим водним розчином тіосульфату натрію і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер:'етилацетат від 100:1 до 40:1), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сав) б м. ч. 8,96 (с, 1Н), 3,90 (с,
ЗН), 1,95 (с, 6Н).
Приклад 32Е 2,6-дихлоро-4-(4-хлоро-6-йодотієно(2,3-4|піримідин-5-іл)-3,5-диметилфенол
До розчину Прикладу 32Е (7,5 г) у дихлоретані (100 мл) додавали хлорид алюмінію (6,0 г) при 0 "С і нагрівали при 68 "С протягом 6 годин. Два додаткові флакони було підготовані, як вказано вище. Три реакційні суміші об'єднували, та отриману суміш гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду амонію при 0 "С. Суміш
Зо три рази екстрагували сумішшю етилацетат/гтетрагідрофуран - 1:1, та об'єднані органічні фази двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (н-гексан/етилацетат/тетрагідрофуран - від 20:1:1 до 10:1:1), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,85 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 2,00 (с, 6Н).
Приклад 320 2,6-дихлоро-4-(4-хлоро-6-(циклопент-1-ен-1-іл)тієно|2,3-4| піримідин-5-іл)-3,5-диметилфенол
До суспензії Прикладу 32Е (2,3 г) і 2-(циклопент-1-ен-1-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану (1,3 г) у воді (5 мл) і діоксані (50 мл) додавали карбонат цезію (3 г) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,535 г). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С в атмосфері азоту протягом 2 годин. Отриману суміш розбавляли водою і тричі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (н-гексан/етилацетат - від 100:1 до 15:1), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 10,13 (ш. с, 1Н), 8,71- 9,01 (м, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 2,39 (тд, 2Н), 2,08-2,17 (м, 2Н), 1,94 (с, 6Н), 1,80 (квін, 2Н).
Приклад З2Н (8)-5-(4-(1-(алілокси)-3-(біс(4-метоксифенілу(феніл)метокси)пропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро- 2,6-диметилфеніл)-4-хлоро-6-(циклопент-1-ен-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин
До суспензії Прикладу 325 (6,6 г) і Прикладу 1К (9,4 г) у тетрагідрофурані (80 мл) додавали трифенілфосфін (8,1 г) ї (Е)-ди-трет-бутил-діазен-1, 2-дикарбоксилат (7,1 г) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували, що давало залишок, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання сумішшю петролейний етер'етилацетат - 94:56), що давало цільову сполуку. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,79 (с, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 7,35 (д, 4Н), 7,31-7,25 (м, ЗН), 7,19 (дд, 2Н), 6,87-6,77 (м, 5Н), 5,95 (ш. с, 1Н), 5,88-5,74 (м, 1Н), 5,26-5,07 (м, 2Н), 4,81-4,70 (м, 1Н), 3,96 (д, 2Н), 3,90-3,83 (м, 2Н), 3,81-3,77 (м, 7Н), 3,53 (д, 2Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 2,19 (ш. т, 2Н), 2,01 (д, 6Н), 1,89-1,77 (м, ЗН).
Приклад 321 бо (В)-трет-бутил-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(біс(4-метоксифеніл)у(феніл)метокси)пропан-2-
іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6-диметилфеніл)-6-(циклопент-1-ен-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл)окси)- 3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-((2-(триметилсиліл)етокси)метокси)феніл)пропаноат
До суспензії Прикладу З32Н (4,8 г) і Прикладу 32С (3,3 г) у трет-бутанолі (60 мл) додавали карбонат цезію (6,6 г) при 25 "С в потоці азоту. Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили водою і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари два рази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, що давало залишок, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали сумішшю петролейний етереетилацетат - 95:5), що давало цільову сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад 32) (8)-трет-бутил-2-((5-(4-(((5)-1-(алілокси)-3-гідроксипропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-(циклопент-1-ен-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(2-(триметилсиліл)етокси)метокси)феніл)пропаноат
До розчину Прикладу 32І (3,5 г) в метанолі (25 мл) і дихлорометані (25 мл) додавали мурашину кислоту (4,1 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Три додаткові флакони було підготовані, як вказано вище, та усі чотири реакційні суміші об'єднували. Об'єднану суміш виливали у насичений водний розчин гідрокарбонату натрію при 0 С ї тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, щоб отримати неочищений продукт. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали сумішшю петролейний етер:етилацетат - від 97:3 до 90:10), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,48 (с, 1Н), 7,35-7,24 (м, 2Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,87-6,79 (м, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,94-5,77 (м, 2Н), 5,34 (т, 1Н), 5,23 (дд, 1Н), 5,19-5,09 (м, ЗН), 4,59-4,50 (м, 1Н), 4,04- 3,93 (м, ЗН), 3,92-3,79 (м, 5Н), 3,78-3,70 (м, 5Н), 2,58 (д, 2Н), 2,51 (дд, 1Н), 2,45-2,36 (м, 2Н), 2,27-2,15 (м, 5Н), 2,00 (с, ЗН), 1,92-1,80 (м, 5Н), 1,27 (с, 11Н), 1,02-0,82 (м, 14 Н), 0,10 (д, 6Н), 0,01 (с, 9Н).
Приклад 32К
Зо (В)-трет-бутил-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(тозилокси)пропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-(циклопент-1-ен-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(2-(триметилсиліл)етокси)метокси)феніл)пропаноат
До розчину Прикладу 32 (4,6 г) і триетиламіну (2,6 мл) у дихлорометані (100 мл) додавали пара-толуенсульфонілхлорид (2,6 г) при 0 "С, і реакційну суміш перемішували при 25"7С протягом 40 годин. Готували один додатковий флакон, як описано вище. Обидві суміші об'єднували, і виливали у воду, і тричі екстрагували дихлорометаном. Об'єднані органічні фази двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, щоб отримати неочищений продукт, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер:'етилацетат - від 97:3 до 90:10), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з) 6 м. ч. 8,47 (с, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 5,91 (ш. с, 1Н), 5,82-5,67 (м, 1Н), 5,35-5,27 (м, 1Н), 5,21-5,06 (м, 4Н), 4,67-4,57 (м, 1Н), 4,51-4,37 (м, 2Н), 4,14 (к, 1Н), 3,94-3,79 (м, ЗН), 3,78-3,66 (м, 4Н), 2,62-2,49 (м, 2Н), 2,46-2,37 (м, 5Н), 2,23 (ш. т, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,92-1,81 (м, 2Н), 1,33-1,15 (м, 12Н), 0,93 (с, 11Н), 0,10 (д, ЄН), 0,00 (с, 9Н).
Приклад 32. (В)-трет-бутил-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(тозилокси)пропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-(циклопент-1-ен-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(5-гідрокси-2-((2- (триметилсиліл)етокси)метокси)феніл)пропаноат
До розчину Прикладу 32К (4,6 г) у дихлорометані (46 мл) додавали флуорид тетра-М- бутиламонію (5,2 мл, 1М) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш перемішували при 257 протягом 16 годин в атмосфері азоту. Готували один додатковий флакон, як описано вище.
Обидві ці суміші об'єднували, виливали у воду і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, що давало залишок, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 100:1 до 100:5), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,47 (с, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,02 (д, 1Н), 5,89 (ш. с, 1Н), 5,83-5,68 (м, 1Н), 5,39 (дд, 1Н), 522-5,09 (м, 5Н), 4,70 (т, 1Н) 4,51-4,41 (м, 2Н), 3,98-3,67 (м, 7Н), 2,83 (дд, 1Н), 2,49-2,34 (м, 6Н), 2,28-2,15 (м, 5Н), 2,00-1,81 (м, 5Н), 1,33 (с, ТОН), 0,99-0,91 (м, 2Н), 0,04-0,03 (м, 9Н). 60 Приклад 11 трет-бутил-(7В, 16Н8)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-20,22-диметил-16-(проп-2-ен-1- іл)окси|метил)-10-ДП2-(триметилсиліл)етокси|метокси)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9- (метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
До розчину Прикладу 321. (3,6 г) у диметилформаміді (40 мл) додавали карбонат цезію (5,6 г) при 0 "С, ії реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин в атмосфері азоту.
Готували один додатковий флакон, як описано вище. Обидві суміші об'єднували, гасили водою і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, що давало залишок, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - від 100:1 до 100:5), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400
МГц, СОС») 6 м. ч. 8,55 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,03-5,90 (м, 1Н), 5,87 (дд, 1Н), 5,79- 5,67 (м, 2Н), 5,34 (кд, 1Н), 5,28-5,20 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 5,03-4,92 (м, 1Н), 4,68 (дд, 1Н), 4,37- 4,29 (м, 1Н), 4,21-4,06 (м, 2Н), 3,91-3,70 (м, 4Н), 3,49 (дд, 1Н), 2,87-2,77 (м, 1Н), 2,35 (дт, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,09-1,99 (м, 5Н), 1,79 (м, 2Н), 1,13 (с, ТОН), 0,01-0,00 (м, 9Н).
Приклад 32М трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-16-(гідроксиметил)-20,22- диметил-10-ПЦ2-(триметилсиліл)етокси|метокси)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)- 6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
До дегазованого розчину Прикладу З2М (2,3 г) у тетрагідрофурані (50 мл) і метанолі (50 мл) в атмосфері азоту додавали 1,3-диметилпіримідин-2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-трион (2,5 г) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (2,3 г), і реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 18 годин. Готували один додатковий флакон, як описано вище. Обидві суміші об'єднували, виливали у воду і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, щоб отримати неочищений продукт, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер:'етилацетат - від 100:6 до 100:10), що давало цільову сполуку, яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Приклад 320 трет-бутил-(7В, 165)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-20,22-диметил-16-(4-
Зо метилбензен-1-сульфоніл)окси|метил)-10-Ц2-(«триметилсиліл)етокси|метокси)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбоксилат
До розчину Прикладу 32М (1,3 г) і триетиламіну (1,1 мл) у дихлорометані (50 мл) додавали толуенсульфонілхлорид (1,2 г) в атмосфері азоту при 0 "С, і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 12 годин. Три додаткові флакони було підготовані, як вказано вище. Суміші об'єднували, гасили водою і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, що давало залишок, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер:'етилацетат - від 100:1 до 100:5), що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,55 (с, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 5,81 (дд, 1Н), 5,76-5,68 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,03-4,87 (м, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,46-4,36 (м, 2Н), 4,20 (д, 1Н), 3,76 (т, ЗН), 3,41 (дд, 1Н), 2,84 (ш. д, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,36 (ш. с, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,98 (с, 5Н), 1,90-1,73 (м, ЗН), 1,29 (ш. д, 2Н), 1,14 (с, 9Н), 1,00-0,92 (м, ЗН), 0,00 (с, 9Н).
Приклад 32Р трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/|-10-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метокси)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21- етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
До розчину Прикладу 320 (1,6 г) у М, М-диметилформаміді (16 мл) додавали 1- метилпіперазин (16 мл) в атмосфері азоту при 0 "С, ї реакційну суміш перемішували при 557 протягом 12 годин. Два інші флакони було підготовані, як вказано вище. Три реакційні суміші об'єднували і концентрували до залишку. Залишок розчиняли в етилацетаті і двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, що давало неочищений продукт. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (евлюювали сумішшю петролейний етер:етилацетат - 1:1) з отриманням цільової сполуки.
Приклад 320 трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-1 0-гідрокси-20 22-диметил-16- (4-метилпіперазин-1-іл)метил|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса- 60 2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
До розчину Прикладу З32Р (2,1 г) у дихлорометані (75 мл) додавали НСІ (1,1 мл, 1 М у метанолі) в атмосфері азоту при 0 "С, і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Два додаткові флакони було підготовані, як вказано вище. Три реакційні суміші об'єднували, гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію при 0 "С і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОС) б м. ч. 8,57 (с, 1Н), 6,76- 6,61 (м, 2Н), 5,94 (дд, 1Н), 5,73 (ш. с, 1Н), 5,64 (д, 1Н), 4,89 (к, 1Н), 4,67-4,52 (м, 1Н), 4,31 (ш. д, 1Н), 3,66-3,49 (м, 1Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,83-2,67 (м, ЗН), 2,66-2,43 (м, 6Н), 2,43-2,27 (м, 5Н), 2,17- 1,99 (м, 8Н), 1,81 (м, 2Н), 1,11 (с, 9Н).
Приклад 328 (2-(1т, 4)-4-(1,4-діоксан-2-ілуметокси)циклогексил)піримідин-4-іл)уметанол
До розчину Прикладу 9С (750 мг) у тетрагідрофурані (10 мл) при кімнатній температурі додавали флуорид цезію (2 г) і метанол (З мл), і реакційну суміш перемішували протягом З днів.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали нормально-фазовою хроматографією на силікагелі елююванням 30 96 етилацетату у дихлорометані, потім 595 7 н. аміаком у метанолі у дихлорометані, що давало цільову сполуку у вигляді суміші ізомерів. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»зв) б м. ч. 8,60 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 4,77-4,66 (м, 2Н), 3,86-3,67 (м, 5Н), 3,66-3,57 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 3,37-3,26 (м, 1Н), 2,93-2,82 (м, 1Н), 2,23-2,13 (м, 2Н), 2,12-2,05 (м, 2Н), 1,76-1,61 (м, 2Н), 1,48- 1,35 (м, 2Н).
Приклад 325 трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-К2-1г, 4г)-4-(1,4-діоксан-2- іл)уметокси|циклогексил)піримідин-4-іл)уметокси|-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Флакон, що містить Приклад 32К (47 мг), Приклад 320 (40 мг), трифенілфосфін (40 мг) і М,
М, М';М'-тетраметилазодикарбоксамід (26 мг) у толуені (130 мкл) і тетрагідрофурані (130 мкл),
Зо залишали перемішуватися при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на Сотрійазйя КІ - колонка СоїЇй з 4 г силікагелю виробництва
ТеІвєдупе Ізсо, елююванням 0-10 9о метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку у вигляді суміші діастереомерів.
Приклад 327 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-Чг, 4т)-4-(1,4-діоксан-2- іл)уметокси|циклогексил)піримідин-4-іл)уметокси|-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 325 (48 мг) у дихлорометані (230 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (230 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ на сіїбоп РІС 2020 з використанням колонки Гипа"м (250 х 50 мм, 10 мм, 5-85 95 протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу у воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,69 (д, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,77-6,69 (м, 1Н) 6,24-6,15 (м, 1Н), 5,85-5,80 (м, 1Н), 5,79-5,72 (м, 1Н), 5,16-4,98 (м, 2Н), 4,94-4,80 (м, 1Н), 4,56-4,39 (м, 2Н), 3,75-3,66 (м, 2Н),
З3,65-3,19 (м, 12Н), 2,92-2,61 (м, 6Н), 2,45 (ш. с, 4Н), 2,36-2,26 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,10-1,83 (м,
ТОН), 1,80-1,67 (м, 2Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,36-1,15 (м, 2Н). МС (ЕРІ) т/2 1013,0 (М-НУ.
Приклад 33 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(18, 4в8)-4-0(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад ЗЗА трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(18А, 45)-4-0Д(25)-1,4- діоксан-2-ілметокси)метил)-4-флуороциклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат 60 Флакон, що містить Приклад 28Е (52 мг), Приклад 320 (40 мг), трифенілфосфін (40 мг) і М,
М, М';М'-тетраметилазодикарбоксамід (26 мг) у толуені (130 мкл) і тетрагідрофурані (130 мкл), залишали перемішуватися при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні СотріШабхпФ КІ - колонка соЇй з 4 г силікагелю виробництва ТеїІєдупе Ізсо, елююванням 1-10 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку.
Приклад З3З3В (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(18, 4в8)-4-0(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу ЗЗА (46 мг) у дихлорометані (210 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (210 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ на сіїбоп РІС 2020 з використанням колонки І ипа"м (250 х 50 мм, 10 мм, 5-85 95 протягом 30 хв. з використанням ацетонітрилу в воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-овбв) б м. ч. 8,70 (д, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,75-6,69 (м, 1Н), 6,23-6,15 (м, 1Н), 5,86-5,81 (м, 1Н), 5,79-5,73 (м, 1Н), 5,18-5,01 (м, 2Н), 4,92-4,85 (м, 1Н), 4,55-4,43 (м, 2Н), 3,75-3,35 (м, ТОН), 3,31-3,21 (м, 1Н), 2,91-2,60 (м, 6Н), 2,44 (ш. с, 6Н), 2,36-2,25 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 1,98-1,66 (м, 9Н), 1,66-1,42 (м, 4Н). МС (ЕРІ) ітп/2 1044,9 (М-Н).
Приклад 34 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(12-(45)-4-3(28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад З4А трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(45)-4-(((28)-1,4-діоксан- 2-іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Флакон, що містить Приклад 40А (52 мг), Приклад 320 (40 мг), трифенілфосфін (40 мг) і М,
М, М';М'-тетраметилазодикарбоксамід (26 мг) у толуені (130 мкл) і тетрагідрофурані (130 мкл), залишали перемішуватися при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні СотріШабхпФ КІ - колонка соЇй з 4 г силікагелю виробництва ТеїіІедупе Ізсо, елююванням 1-8,5 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку.
Приклад 348 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(12-(45)-4-3(28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу З4А (47 мг) у дихлорометані (210 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (210 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ на сіїбоп РІС 2020 з використанням колонки І ипа"м (250 х 50 мм, 10 мм, 10-95 95 протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу у воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,72 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,74-6,68 (м, 1Н), 6,23- 6,15 (м, 1Н), 5,86-5,81 (м, 1Н), 5,79-5,73 (м, 1Н), 5,19-5,02 (м, 2Н), 4,90-4,84 (м, 1Н), 4,54-4,43 (м, 2Н), 3,76-3,35 (м, 12Н), 3,32-3,25 (м, 1Н), 2,91-2,81 (м, 1Н), 2,76-2,61 (м, 4Н), 2,48-2,26 (м, 8Н), 2,20 (с, ЗН), 2,07-1,66 (м, 14 Н). МС (ЕРІ) іп/2 10451 (М-НУ.
Приклад 35 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(45)-4-3(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад З5А 60 трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(45)-4-0(25)-1,4-діоксан-
2-іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Флакон, що містить Приклад 45А (52 мг), Приклад 320 (40 мг), трифенілфосфін (40 мг) і М,
М, М';М'-тетраметилазодикарбоксамід (26 мг) у толуені (130 мкл) і тетрагідрофурані (130 мкл), залишали перемішуватися при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні СотріШахпФ Ії ж- колонка Соїй з 4 г силікагелю виробництва ТеїіІедупе Ізсо, елююванням 0,5-9 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку.
Приклад 358 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(45)-4-3(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу З5А (50 мг) у дихлорометані (2 30 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (230 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ на сіїбоп РІС 2020 з використанням колонки І ипа"м (250 х 50 мм, 10 мм, 10-95 95 протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу у воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,73 (д, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 6,83 (д, 1Н) 6,77-6,70 (м, 1Н), 6,25-6,19 (м, 1Н), 5,84-5,79 (м, 1Н), 5,78-5,75 (м, 1Н), 5,20-5,04 (м, 2Н), 4,90-4,81 (м, 1Н), 4,54-4,43 (м, 2Н), 3,75-3,39 (м, 12Н), 3,32-3,25 (м, 1Н), 2,92-2,84 (м, 1Н), 2,76-2,61 (м, 4Н), 2,48-2,26 (м, 8Н), 2,22 (с,
ЗН), 2,06-1,68 (м, 14 Н). МС (ЕРІ) т/2 1043,0 (М-Н)-.
Приклад 36 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(6-(((25)-1,4-діоксан-2-ілметил)аміно)піридин-3-іл|Іпіримідин- 4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4-метилпіперазин-1-іл)метил/)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-
Зо са|інден-7-карбонова кислота
Приклад ЗбА (5)-М-(1,4-діоксан-2-іл)уметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-амін 2-Флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин (325 мг) розчиняли у диметилсульфоксиді (5 мл). Додавали гідрохлорид (5)-(1,4-діоксан-2-іл)уметанаміну (246 мг), а потім М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (753 мг). Розчин нагрівали до 120 "С протягом шести годин і охолоджували. Розчин додавали у воду (15 мл) і насичений водний розчин хлориду натрію (З мл). Розчин три рази екстрагували дихлорометаном (20 мл). Екстракти об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 0 9о до 10 95 метанолу у дихлорометані. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,22 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 3,73 (дд, 2Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,55 (тд, 1Н), 3,46 (тд, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 3,23 (дд, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,25 (с, 6Н), 1,07 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/: 321,3 (Ма-Н)», 319,1 (М- ну.
Приклад З36В (5)-(2-(6-((1,4-діоксан-2-іл)уметил)аміно)піридин-3-іл)піримідин-4-іл)уметанол
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 2А у Прикладі 28 на Приклад ЗбА.'Н
ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 8,99 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 4,57 (д, 2Н), 3,76 (тд, 2Н), 3,72-3,63 (м, 2Н), 3,58 (тд, 1Н), 3,48 (тд, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 3,27 (м, 1Н). МС (ЕРІ) т/2 303,1 (МАН).
БО Приклад 36С трет-бутил-(7А, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(12-(6-(((25)-1,4-діоксан-2-іл|метил)аміно)піридин-3- іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7В у Прикладі 7С на Приклад 368.
МС (ЕРІ) т/2 10954 (МАН).
Приклад 360 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(6-(((25)-1,4-діоксан-2-ілметил)аміно)піридин-3-іл|Іпіримідин- 4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4-метилпіперазин-1-іл)метил/)-7,8,15,16- 60 тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-
са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7С у Прикладі 70 на Приклад 360. 'Н
ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 9,00 (с, 1Н), 8,75 (с, 2Н), 8,26 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,24-7,11 (м, 5Н) 6,87 (д, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 6,24 (м, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 5,17 (к, 2Н), 4,85 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,78-3,72 (м, 2Н), 3,68-3,59 (м, 4Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,51-3,45 (м, 2Н), 2,98 (д, 2Н), 2,72-2,62 (м, ЗН), 2,50-2,32 (м, 6Н), 2,18 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН). МС (ЕРІ) т/2 1037,5 (МАН).
Приклад 37 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(15, 4гу)-4-(Ц(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад З37А трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(32-К15, 4г/)-4-0(25)-1,4- діоксан-2-ілметокси)метил)-4-флуороциклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Флакон, що містить Приклад 280 (33 мг), Приклад 320 (30 мг), трифенілфосфін (25 мг) і М,
М, М';М'-тетраметилазодикарбоксамід (17 мг) у толуені (100 мкл) і тетрагідрофурані (100 мкл), залишали перемішуватися при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на Сотрійазйя КІ ж колонка сСоїЇй з 12 г силікагелю виробництва
ТеІєдупе Ізсо, елююванням 0-9 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку.
Приклад 37В (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(15, 4гу)-4-(Ц(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 37А (21 мг) у дихлорометані (100 мкл) додавали трифлуороцтову
Зо кислоту (100 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ на сіїбоп РІС 2020 з використанням колонки І ипа"м (250 х 50 мм, 10 мм, 30-80 95 протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу у воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,71 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,7 7-6,64 (м, 1Н) 6,23-6,13 (м, 1Н), 5,89-5,80 (м, 1Н), 5,79-5,72 (м, 1Н), 5,19-5,00 (м, 2Н), 4,96-4,82 (м, 1Н), 4,58-4,37 (м, 2Н), 3,74-3,21 (м, 12Н), 3,04-2,92 (м, 1Н), 2,91-2,81 (м, 1Н), 2,78-2,61 (м, 2Н), 2,41 (ш. с, 6Н), 2,35-2,26 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,00-1,58 (м, 12Н). МС (ЕРІ) т/: 10451 (М-Н).
Приклад 38 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(12-(4Н8)-4-4(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад ЗВА трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(2-(48)-4-4((25)-1,4-діоксан- 2-іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Флакон, що містить Приклад 42А (52 мг), Приклад 320 (40 мг), трифенілфосфін (40 мг) і М,
М, М';М'-тетраметилазодикарбоксамід (26 мг) у толуені (130 мкл) і тетрагідрофурані (130 мкл), залишали перемішуватися при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні СотрШавхнФ КІ - колонка соїй з 4 г силікагелю виробництва ТеІедупе І5со, елююванням 0,5-8,5 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку.
Приклад З8В (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(12-(4Н8)-4-4(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- 60 тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу З8А (49 мг) у дихлорометані (220 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (220 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ на сіїбоп РІС 2020 з використанням колонки І ипа"м (250 х 50 мм, 10 мм, 30-80 95 протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу в воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,72 (д, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 6,81 (д, 1Н) 6,76-6,68 (м, 1Н), 6,23-6,13 (м, 1Н), 5,86-5,81 (м, 1Н), 5,79-5,73 (м, 1Н), 5,20-5,02 (м, 2Н), 4,91-4,82 (м, 1Н), 4,56-4,40 (м, 2Н), 3,78-3,38 (м, 12Н), 3,33-3,24 (м, 1Н), 2,92-2,81 (м, 1Н), 2,78-2,62 (м, 4Н), 2,60-2,25 (м, 8Н), 2,19 (с, 10. ЗН), 2,09-1,65 (м, 14 Н). МС (ЕРІ) т/2 1042,9 (М-Н).
Приклад 39 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-К15, 45)-А-Ц(2Н)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад З9А 8-метилен-1,4-діоксаспіро|4.5|декан
До розчину броміду метилтрифенілфосфонію (68,6 г) у тетрагідрофурані (200 мл) додавали н-бутиллітій (77 мл, 2,5 М у тетрагідрофурані) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при -78 "С, 30 хвилин при 0 "С та охолоджували до -78 "С. Додавали розчин 1,4-діоксаспіро|4.5|декан-З-ону (50 г) у тетрагідрофурані (200 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 25 "С і фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали сумішшю петролейний етер "етилацетат - 5:1), щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м. ч. 4,67 (с, 2Н), 3,97 (с, АН), 2,31-2,27 (м, 4Н), 1,72-1,64 (м, ЗН).
Приклад 398 8-(бромометил)-8-флуоро-1,4-діоксаспіро|4.5|декан
До суміші Прикладу З9А (10 г) і 1-бромопіролідин-2,5-діону (13,85 г) у дихлорометані (150 мл) додавали триетиламіну тригідрофлуорид (15,68 г) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували
Зо при 20 "С протягом 2 годин, виливали у насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (500 мл) та екстрагували дихлорометаном (500 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 0,1 М водним розчином НОСІ (2 х 200 мл) і 5 95 водним розчином гідрокарбонату натрію (2 х 200 мл), сушили над Мд5оО», фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали сумішшю петролейний етер'етилацетат - 3:1) з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 3,99-3,92 (м, 4Н), 3,48 (д, 2Н), 2,10-2,05 (м, 2Н), 1,91-1,64 (м, 6Н).
Приклад 39С (8-флуоро-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-іл)уметилацетат
До суміші Прикладу ЗОВ (10 г) та йодиду калію (0,656 г) у диметилформаміді (100 мл) додавали ацетат калію (38,8 г) при 25 "С. Суміш нагрівали при 135 "С протягом 16 годин, охолоджували, виливали у воду та екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х 100 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали сумішшю петролейний етер:етилацетат - від 3:11 до 1:1) з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 4,11 (д, 2Н), 3,99- 3,93 (м, 4Н), 2,10 (с, ЗН), 1,97-1,63 (м, 8Н).
Приклад 390 (8-флуоро-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-іл)уметанол
До розчину Прикладу 39С (25 г) у тетрагідрофурані (200 мл) і воді (100 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (6,78 г) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 25 "С, виливали у НгО (500 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 500 мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х 100 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали сумішшю петролейний етер:: етилацетат - 3:1) з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м. ч. 3,99-3,93 (м, 4Н), 3,64-3,57 (м, 2Н), 2,03-2,01 (м, 2Н), 1,89-1,86 (м, ЗН), 1,68-1,63 (м, 4Н).
Приклад З9Е (8!)-8-((1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)-8-флуоро-1,4-діоксаспіро|4.5|декан
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 28А, заміняючи (5)-(1,4-діоксан-2- 60 іл)уметил-4-метилбензенсульфонат на (К)-(1,4-діоксан-2-іл)уметил-4-метилбензенсульфонат. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 4,01-3,89 (м, 4Н), 3,84-3,67 (м, 5Н), 3,65-3,38 (м, 6Н), 2,03-1,83 (м,
АН), 1,80-1,57 (м, 4Н).
Приклад З9Е (!)-4-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-4-флуороциклогексанон
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 288, замінюючи Приклад 28А на
Приклад 39Е. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з) б м. ч. 3,89-3,29 (м, 11Н), 2,67 (дт, 2Н), 2,41-2,20 (м, 4Н), 2,04-1,75 (м, 2Н).
Приклад 392 4-(((А)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1- ілтрифлуорометансульфонат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 28С, замінюючи Приклад 288 на
Приклад З39Р. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 5,67 (ш. с, 1Н), 3,87-3,32 (м, 11Н), 2,68-2,26 (м,
АН), 2,16-2,06 (м, 1Н), 1,99-1,78 (м, 1Н).
Приклад ЗУН 2-(4-(((8)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 280, замінюючи Приклад 28С на
Приклад 390. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 6,43 (ш. д, 1Н), 3,84-3,38 (м, 11Н), 2,42-2,12 (м,
АН), 1,97-1,83 (м, 1Н), 1,82-1,57 (м, 1Н), 1,26 (с, 17Н).
Приклад З91І (2-(4-(((А)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл)піримідин-4- іл)уметанол
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 28Е, замінюючи Приклад 280 на
Приклад З9Н. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,63 (д, 1Н), 7,21 (ш. с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 3,87-3,39 (м, 11Н), 2,78 (ш. д, 2Н), 2,70-2,45 (м, 2Н), 2,20-2,08 (м, 1Н), 1,99-1,80 (м, 1Н).
Приклад 39. (2-18, 45)-4-((А)-1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)-4-флуороциклогексил)піримідин-4- іл)уметанол
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 28Е, замінюючи Приклад 28Е на
Зо Приклад 391. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б м. ч. 8,63 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 4,74 (д, 2Н), 3,88-3,39 (м, 11Н), 2,98-2,85 (м, 1Н) 2,20-1,92 (м, 6Н), 1,69-1,42 (м, ЗН). МС (ЕРІ) т/2 341,1 (МАН).
Приклад ЗК трет-бутил-(7Н, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 45)-4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)- 4-флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 5Е, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 39.
Приклад 391. (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-К15, 45)-А-Ц(2Н)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 50, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 39 К. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-дв) б 8,77-8,70 (м, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 7,25-7,10 (м,
АН), 6,87 (д, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,24 (дд, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 5,11 (к, 2Н), 4,90-4,83 (м, 1Н), 4,45 (д, 2Н), 3,78-3,52 (м, 12Н), 3,03-2,79 (м, 4Н), 2,73-2,65 (м, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,97-1,78 (м, 9Н), 1,16-1,14 (м, 2Н). МС (ЕРІ) т/:2 1075,5 (МАН)».
Приклад 40 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(45)-4-(((28)-1,4-діоксан-2-ілметокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 40А (2-((5)-4-((((А)-1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл)піримідин-4- іл)уметанол
Рацемічний Приклад 39І розділяли за допомогою НФХ на установці для препаративної НФХ
Тар 5ЕС80 (колонка: Спігаїрак АО-Н, 250 х 30 мм, внутрішній діаметр, 5 мкм, рухома фаза: А позначає Со», і В позначає метанол (0,1 95 МНз-НгО); градієнт: В 95 - 45 95; швидкість потоку: 85 60 г/хвилина; довжина хвилі: 220 нм; температура колонки: 40 "С; протитиск системи: 100 бар; час циклу: 22 хвилини; кількість, що вводять: 25 мг на введення), щоб отримати цільову сполуку. "Н
ЯМР б м. ч. 8,63 (д, 1Н), 7,22 (ш. с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 4,73 (д, 2Н), 3,92-3,38 (м, 12Н), 2,92-2,41 (м,
АН), 2,21-2,02 (м, 1Н), 1,98-1,77 (м, 1Н).
Приклад 408 (2-((8)-А-((((8)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл)піримідин-4- іл)уметанол
Цільову сполуку отримували шляхом розділення за допомогою НФХ, описаного у Прикладі 4ОА. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з) б м. ч. 8,63 (д, 1Н), 7,21 (ш. с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 3,92- 3,37 (м, 12Н), 2,90-2,43 (м, 4Н), 2,18-2,04 (м, 1Н), 1,98-1,77 (м, 1Н).
Приклад 40С трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(45)-4-((28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 5Е, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 40А. МС (ЕРІ) т/2 1129,5 (МАН).
Приклад 400 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(45)-4-(((28)-1,4-діоксан-2-ілметокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 50, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 400. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-авб) б м. ч. 8,74 (т, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,25-7,10 (м, 5Н), 6,85 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н) 6,23 (дд, 1Н), 5,79 (д, 1Н), 5,13 (к, 2Н), 4,89-4,82 (м, 1Н), 4,44 (д, 2Н),
З3,78-3,44 (м, 15Н), 2,96 (д, 2Н), 2,72-2,62 (м, ЗН), 2,44-2,27 (м, 6Н), 2,21 (с, ЗН), 2,08-1,892 (м, 14Н), 1,88-1,66 (м, 2Н). МС (ЕРІ) т/2 1073,5 (МАН) У.
Приклад 41 (78, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(12-І6-4(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метил)аміно)піридин-3-іл|піримідин- 4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4-метилпіперазин-1-іл)метил/)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад АТА (2В)-М-(Ц1 4-діоксан-2-ілуметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-амін
Цільову сполуку отримували шляхом заміни гідрохлориду (5)-(1,4-діоксан-2-іл)метанаміну в
Прикладі ЗбА на гідрохлорид (К)-(1,4-діоксан-2-іл)уметанаміну. "НН ЯМР (500 МГЦ, диметилсульфоксид-авбв) б м. ч. 8,22 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 3,73 (дд, 2Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 3,55 (тд, 1Н), 3,45 (тд, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 3,23 (дд, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,25 (с, 6Н), 1,07 (с, ЗН). МС (ЕРІ) іп/2 321,3 (МАН).
Приклад 418 (2)-(2-(6-((1,4-діоксан-2-ілуметил)аміно)піридин-3-іл)піримідин-4-ілуметанол
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 2А у Прикладі 28 на Приклад АТА.'Н
ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 8,95 (д, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 5,56 (т, 1Н), 4,53 (д, 2Н), 3,73 (тд, 2Н), 3,68-3,58 (м, 2Н), 3,54 (тд, 1Н), 3,44 (тд, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 3,23 (м, 1Н). МС (ЕРІ) т/2 303,3 (МАН).
Приклад 41С трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(6-((28)-1,4-діоксан-2-іл|метил)аміно)піридин-3- іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7В у Прикладі 7С на Приклад 418.
МС (ЕРІ) т/2 1095,4 (МАН).
Приклад 410 (78, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(12-І6-4(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл|метил)аміно)піридин-3-іл|піримідин- 4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4-метилпіперазин-1-іл)метил/)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували шляхом заміни Прикладу 7С у Прикладі 70 на Приклад 410. 'Н
ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,93 (с, 1Н), 8,67 (с, 2Н), 8,19 (дд, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,15-7,04 (м, 5Н), 6,80 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,17 (дд, 1Н), 5,74 (д, 1Н), 5,10 (к, 60 2Н), 4,78 (м, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 3,72-3,65 (м, 2Н), 3,63-3,54 (м, 2Н), 3,50 (тд, 2Н), 3,40 (тд, 2Н), 3,31
(м, 2Н), 3,20 (дд, 1Н), 2,90 (д, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,37 (м, 6Н), 2,14 (с, ЗН), 1,92 (с, ЗН), 1,88 (с, ЗН).
МС (ЕРІ) т/2 1037,5 (МН).
Приклад 42 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-К(48)-4-41(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 42А (2-(8)-4-(((5)-1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл)піримідин-4- іл)уметанол
Рацемічний Приклад 28Е розділяли за допомогою НФХ на установці для препаративної НФХ
Тар 5ЕС80 (колонка: Спігаїрак АО-Н, 250 х 30 мм, внутрішній діаметр, 5 мкм, рухома фаза: А позначає Со», і В позначає метанол (0,1 95 гідроксиду амонію); градієнт: В 95 - 45 95; швидкість потоку: 85 г/хв.; довжина хвилі: 220 нм; температура колонки: 40 "С; протитиск системи: 100 бар; час циклу: 22 хвилини; кількість, що вводять: 25 мг на введення), щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР б м. ч. 8,63 (д, 1Н), 7,22 (ш. с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 4,73 (д, 2Н), 3,92-3,38 (м, 12Н), 2,92-2,41 (м, 4Н), 2,21-2,02 (м, 1Н), 1,98-1,77 (м, 1Н).
Приклад 428 трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(4Н8)-4-4((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 5Е, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 42А.
Приклад 420 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-К(48)-4-41(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Зо Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 50, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 428. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-ав) б 8,74 (т, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,24-7,11 (м, 5Н), 6,85 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,23 (дд, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 5,20-5,06 (м, 2Н), 4,89-4,82 (м, 1Н), 4,45 (д, 2Н), 3,76-3,68 (м, ЗН), 3,66-3,53 (м, 9Н), 3,01-2,90 (м, 1Н), 2,68 (дд, ЗН), 2,45 (с, 1Н), 2,39 (с, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,00 (с, 4Н) 1,95 (с, ЗН), 1,86-1,68 (м, 1Н). МС (ЕРІ) т/ 1073,5 (МН).
Приклад 43 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(48)-А-Ц(2Н)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 43А трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-10-(2-(48)-4-(((28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Флакон, що містить Приклад 408 (63 мг), Приклад 172 (50 мг), трифенілфосфін (49 мг) і М, М,
М'М'-тетраметилазодикарбоксамід (32 мг) у толуені (150 мкл) і тетрагідрофурані (150 мкл), залишали перемішуватися при 50 "С протягом 2,5 годин і при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні
СотБбШаєнфФ КІ ї- колонка Соїй з 4 г силікагелю виробництва ТеІедупе І5со, елююванням 0,5- 9,5 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку.
Приклад 438 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(48)-А-Ц(2Н)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 43А (49 мг) у дихлорометані (300 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (300 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за 60 допомогою ОФ-ВЕРХ на сіїзоп РІ С 2020 з використанням колонки І ипа"м (250 х 50 мм, 10 мм,
30-80 96 протягом 30 хвилин з ацетонітрилом у воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофолізції давало залишок, який додатково очищали за допомогою нормально-фазової
РХСТ на установці СотрШавбпФ КІ ж колонка сої з 4 г силікагелю виробництва ТеїІедупе І5со, елююванням 10-25 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-абв) б м. ч. 8,77-8,70 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,24-7,09 (м, 5Н), 6,84 (д, 1Н), 6,78- 6,70 (м, 1Н), 6,27-6,19 (м, 1Н), 5,84-5,78 (м, 1Н), 5,21-5,03 (м, 2Н), 4,91-4,80 (м, 1Н), 4,50-4,38 (м, 2Н), 3,77-3,39 (м, 12Н), 3,32-3,24 (м, 1Н), 3,00-2,90 (м, 1Н), 2,78-2,60 (м, 4Н), 2,58-2,37 (м, 6Н), 2,23 (с, ЗН), 2,07-1,91 (м, 8Н), 1,85-1,66 (м, 2Н). МС (ЕРІ) тп/2 10731 (М-НУ.
Приклад 44 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 4гу)-4-ЦД(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 44А трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-К15, 4г)-А-Д(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Приклад 9Е (74 мг) і Приклад 17 (65 мг) три рази азеотропно переганяли з толуеном і тетрагідрофураном. Залишок переносили у толуен (200 мкл) і тетрагідрофуран (200 мкл) і додавали трифенілфосфін (63 мг) та М, М, М';М'-тетраметилазодикарбоксамід (41 мг). Реакційну суміш нагрівали до 50 С протягом б годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні СотрШавхнФ Кі - колонка соїй з 4 г силікагелю виробництва ТеїІєдупе Ізсо, елююванням 1-10 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку.
Приклад 448 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 4гу)-4-ЦД(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 44А (85 мг) у дихлорометані (390 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (390 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ на сіїбоп РІС 2020 з використанням колонки І ипа"м (250 х 50 мм, 10 мм, 30-80 95 протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу у воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,72-8,67 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,23-7,09 (м, 5Н), 6,81 (д, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,18-6,11 (м, 1Н), 5,87- 5,80 (м, 1Н), 5,17-5,00 (м, 2Н), 4,94-4,83 (м, 1Н), 4,49-4,36 (м, 2Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,65-3,52 (м, 6Н), 3,48-3,22 (м, 6Н), 2,97-2,88 (м, 1Н), 2,82-2,60 (м, ЗН), 2,56-2,28 (ш. м, 4Н), 2,18 (с, ЗН), 2,09- 2,00 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 8Н), 1,66-1,52 (м, 2Н), 1,33-1,18 (м, 2Н).
Приклад 45 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(45)-4-Ц(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 45А (2-((5)-4-((((5)-1,4-діоксан-2-іл) метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл)піримідин-4- іл)уметанол
Рацемічний Приклад 28Е розділяли за допомогою НФХ на установці для препаративної НФХ
Тар 5ЕС80 (колонка: Спігаїрак АО-Н, 250 х 30 мм, внутрішній діаметр, 5 мкм, рухома фаза: А позначає Со», і В позначає метанол (0,1 95 МНз-НгО); градієнт: В 95 - 45 95; швидкість потоку: 85 г/хвилина; довжина хвилі: 220 нм; температура колонки: 40 "С; протитиск системи: 100 бар; час циклу: 22 хвилини; кількість, що вводять: 25 мг на введення), щоб отримати цільову сполуку. "Н
ЯМР (400 МГц, СОС») 6 м. ч. 8,63 (д, 1Н), 7,22 (ш. с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 4,73 (ш. с, 2Н), 3,95-3,33 (м, 12Н), 2,88-2,39 (м, 4Н), 2,20-2,04 (м, 1Н), 1,99-1,79 (м, 1Н).
Приклад 458 трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-10-((2-(45)-4-3((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- 60 метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-
тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 5Е, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 45А. МС (ЕРІ) т/2 11296 (МАН).
Приклад 450 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(45)-4-Ц(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 505, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 458. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-дв) б м. ч. 8,77-8,71 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,25-7,10 (м, 5Н), 6,85 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,24 (дд, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 5,21-5,05 (м, 2Н), 4,85 (к, 1Н), 4,45 (д, 2Н), 3,78-3,50 (м, 11Н), 2,96 (д, 2Н), 2,72-2,64 (м, ЗН), 2,48-2,29 (м, 9Н), 2,23 (с, ЗН), 2,00 (с,
АН), 1,95 (с, ЗН), 1,88-1,65 (м, 1Н). МС (ЕРІ) т/2 10734 (Ма-Н)».
Приклад 46 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-К15, 4г)-4-(Ц25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 46А трет-бутил-(7А8, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-К15, 4и)-4-4((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)- 4-флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 5Е, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 286. МС (ЕРІ) т/2 1131,54 (МАН).
Приклад 468 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-К15, 4г)-4-(Ц25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 50, замінюючи Приклад 5Е на Приклад
АбА. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-адв) б м. ч. 8,76-8,69 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,24-7,09 (м, 4Н), 6,84 (д, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 5,83 (д, 1Н), 5,10 (к, 2Н), 4,89 (с, 1Н), 4,44 (д, 2Н),
З3,73-3,51 (м, 1ЗН), 3,51-3,41 (м, ЗН), 3,05-2,87 (м, ЗН), 2,68 (т, ЗН), 2,36 (с, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 1,94 (дд, 9Н), 1,85-1,78 (м, 2Н), 1,72-1,62 (м, 2Н). МС (ЕРІ) т/2 1073,1 (М-Н)-.
Приклад 47 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(1Н, 4г)-4-(2НА)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 47А (2-18, 4т)-4-(((А)-1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)-4-флуороциклогексил)піримідин-4- іл)уметанол
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 28Е, замінюючи Приклад 28Е на
Приклад 391.
Приклад 478 трет-бутил-(7НА, 168)-19,23-дихлоро-10-((2-К18, 4г)-4-4(28)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)- 4-флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 5Е, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 47А. МС (ЕРІ) т/2 1133,5 (МАН).
Приклад 47С (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(1А, 4гу)-4-(2НА)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)метил)-4- флуороциклогексилі|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 50, замінюючи Приклад 5Е на Приклад 478. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,73 (д, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,24-7,09 (м, 60 АН), 6,85 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н) 6,20 (дд, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,10 (к, 2Н), 4,88 (д, 1Н), 4,44 (д, 2Н),
З3,73-3,38 (м, 5Н), 3,01-2,90 (м, ЗН), 2,75-2,61 (м, ЗН), 2,46 (с, 2Н), 2,38 (с, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,97 (д, 9Н), 1,82 (д, 2Н), 1,66 (к, 2Н). МС (ЕРІ) т/2 1075,6 (МААН)».
Приклад 48 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(312-(48)-4-3((28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 48А трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(12-(48)-4-(((28)-1,4-діоксан- 2-іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Приклад 408 (43 мг) і Приклад 32Р (50 мг) три рази азеотропно переганяли з толуеном і тетрагідрофураном. Залишок переносили у толуен (160 мкл) і тетрагідрофуран (160 мкл) і додавали трифенілфосфін (50 мг) та М, М, М';М'-тетраметилазодикарбоксамід (33 мг). Реакційну суміш нагрівали до 50"С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували через діатомову землю і концентрували. Залишок очищали за допомогою нормально-фазової РХСТ на обладнанні СотріШабхпФ КІ - колонка соЇй з 4 г силікагелю виробництва ТеІедупе Ізсо, елююванням 0-7 95 метанолу у дихлорометані, що давало цільову сполуку.
Приклад 488 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-(циклопент-1-ен-1-іл)-10-(312-(48)-4-3((28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)-4-флуороциклогекс-1-ен-1-іл|Іпіримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|(4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 48А (59 мг) у дихлорометані (270 мкл) додавали трифлуороцтову кислоту (270 мкл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у потоці азоту і переносили у воду та ацетонітрил. Суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ на сіїзоп РІС 2020 з використанням колонки І ипафФ (250 х 50 мм, 10 мм, 30-80 95
Зо протягом 30 хвилин з використанням ацетонітрилу у воді, що містить 10 мМ ацетату амонію), що після ліофілізації давало цільову сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,72 (д, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,17-7,08 (м, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,7 7-6,68 (м, 1Н), 6,24-6,15 (м, 1Н), 5,87-5,80 (м, 1Н), 5,79-5,73 (м, 1Н), 5,20-5,02 (м, 2Н), 4,93-4,81 (м, 1Н), 4,57-4,41 (м, 2Н),
З3,77-3,38 (м, 16Н), 3,33-3,23 (м, 1Н), 2,93-2,82 (м, 1Н), 2,78-2,60 (м, ЗН) 2,58-2,26 (м, 8Н), 2,21 (с,
ЗН), 2,07-1,86 (м, 8Н), 1,81-1,65 (м, 2Н). МС (ЕРІ) ітп/72 1043,2 (М-Н).
Приклад 49 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 4т)-4-42Н)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 49А 4-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2-хлоропіримідин
У колбу, що містить (2-хлоропіримідин-4-ілуметанол (5,00 г) у М, М-диметилформаміді (40 мл), додавали трет-бутилхлородифенілсилан (9,51 г), а потім імідазол (4,71 г). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш розбавляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 150 мл). Органічний шар відділяли, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на системі Апаг одіх ІпіейПРїІавзнп28о (картридж зі 100 г силікагелю, елююванням сумішшю 0-30 95 етилацетат / суміш ізомерів гексану), що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/72 383,2 (МН).
Приклад 498 етил-4-(4-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин-2-ілуциклогексо-З-енкарбоксилат
У колбу місткістю 250 мл, оснащену мішалкою, поміщали Приклад 49А (4,00 г), етил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-енкарбоксилат (3,80 г), И,Т- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлоропаладій (І) (0,764 г) і фосфат калію (5,54 г). Колбу закривали кришкою, потім двічі вакуумували і заповнювали азотом. Додавали 1,4-діоксан (55 мл), а потім воду (13,75 мл), і суміш при перемішуванні двічі вакуумували і знову заповнювали азотом. Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, виливали у ділильну лійку, що містить воду і бо насичений водний розчин хлориду натрію, і три рази екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на системі Апаї одіх ІпіейПЕїІаб5п28о (картридж зі 100 г силікагелю, елююванням сумішшю 0-30 95 етилацетат / суміш ізомерів гексану), що давало цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 501,2 (МАН).
Приклад 490 (4-(4-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-іл)уметанол
До розчину Прикладу 498 (2,081 г) у тетрагідрофурані (5 мл) при 0 "С додавали діїзобутил- трет-бутоксиалюмогідрид літію (0,25 М у суміші тетрагідрофуран / суміш ізомерів гексану, 66,5 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 25 хвилин. Реакційну суміш гасили при 0"сС повільним додаванням насиченого водного розчину солі Рошеля (20 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Суміш тричі екстрагували етилацетатом, та органічні фази концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на системі Апаї одіх ІпіеПЕїІабп280, використовуючи колонку зі 100 г силікагелю Кедізере КІ доїа виробництва ТеіІедупе Ізсо (елюювали сумішшю 0-100 95 етилацетат / суміш ізомерів гексану), щоб отримати цільову сполуку. МС (ЕРІ) пт/2 459,4 (МАН)».
Приклад 490 (12 47-4-(4-(«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин-2-ілуциклогексил)метанол
Приклад 49С (2,095 г) і тетрагідрофуран (14,5 мл) додавали до водної суспензії Ка-Мі 2800 (2,0 г) у реакторі Навзі С місткістю 25 мл, і суміш перемішували при тиску водню 50 фунт / квадратний дюйм протягом однієї години. Реакційну суміш фільтрували і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією на системі АпагГ одіх ІпіейПЕїавп28о, використовуючи колонку зі 100 г силікагелю КедізерФ КІ дод виробництва ТеІедупе Ізхсо (елюювали сумішшю 20-100 95 етилацетат / суміш ізомерів гексану), щоб отримати цільову сполуку. "Н ЯМР (400
МГц, диметилсульфоксид-дв) б м. ч. 8,75 (д, 1Н), 7,64 (дт, 4Н), 7,43 (дддд, 7Н), 4,72 (с, 2Н), 4,37 (с, 1Н), 3,28 -3,15 (м, 2Н), 2,65 (тт, 1Н), 1,96-1,77 (м, 4Н), 1,58-1,31 (м, ЗН), 1,05 (с, 9Н), 1,04- 0,93 (м, 2Н). МС (ЕРІ) тп/2 461,3 (МН).
Приклад 49Е (5)-(1,4-діоксан-2-ілуметилтрифлуорометансульфонат
Суміш (К)-(1,4-діоксан-2-іл)уметанолу (1,5 г) і піридину (1,078 мл) у дихлорометані (52,4 мл) при перемішуванні два рази вакуумували і знову заповнювали азотом. Реакційну суміш
Зо охолоджували до -10 "С, використовуючи охолоджувальну баню метанол/лід. Потім по краплям додавали трифлуорометансульфоновий ангідрид (3,76 г) у вигляді розчину у дихлорометані (7,49 мл). Перемішування продовжували при -10 "С протягом 2 хвилин. Охолоджувальну баню забирали, і суміш перемішували протягом 15 хвилин. Суміш розбавляли дихлорометаном, промивали 1 М водним розчином НС та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, що давало цільову сполуку. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 4,51-4,40 (м, 2Н), 3,97-3,88 (м, 1Н), 3,88-3,70 (м, 4Н), 3,63 (ддд, 1Н), 3,46 (дд, 1Н).
Приклад 49Е 2-(18, 4т)-4-((((А)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)циклогексил)-4-((трет- бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин
До суміші Прикладу 490 (200 мг) у безводному тетрагідрофурані (2,90 мл) при перемішуванні додавали гідрид натрію (26,0 мг). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, потім охолоджували до 0 "С на льодяній бані. По краплям додавали суміш Прикладу 49Е (272 мг) у тетрагідрофурані (0,97 мл). Перемішування продовжували при 0"С протягом 5 хвилин, охолоджувальну баню прибирали, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту протягом 5 годин. Для гашення гідриду натрію додавали насичений водний розчин хлориду амонію (15 крапель). Суміш концентрували на силікагелі та очищали флеш-хроматографією на системі Сотрігріаєп? виробництва ТеІедупе ізсо з використанням колонки КеаіЗерФ Кі доїй з 12 г силікагелю виробництва ТеїЇедупе Ібсо (елюювали 20-100 95 етилацетат / суміш ізомерів гексану) з отриманням цільової сполуки. "Н
ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,76 (д, 1Н), 7,69-7,61 (м, 4Н), 7,52-7,39 (м, 7Н), 4,73 (д, 2Н), 3,69 (дд, 2Н), 3,66-3,58 (м, 2Н), 3,55 (тд, 1Н), 3,43 (тд, 1Н), 3,36 (дд, 1Н), 3,29 (дд, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,22 (д, 2Н), 2,73-2,61 (м, 1Н), 1,97-1,87 (м, 2Н), 1,84-1,74 (м, 2Н), 1,59-1,44 (м,
ЗН), 1,06 (с, 9Н), 1,05-0,96 (м, 2Н). МС (АРСІ) іп/2 561,4 (Ма-Н)».
Приклад 49241 (2-18, 4г)-4-(((А)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)циклогексил)піримідин-4-іл)метанол
До суміші Прикладу 49Е (198 мг) у тетрагідрофурані (1,12 мл) при перемішуванні додавали флуорид тетра-М-бутиламонію (1,0 М у тетрагідрофурані, 1,06 мл), і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Суміш концентрували на силікагелі і очищали флеш-хроматографією на бо системі Сотбігіазєнею виробництва Теієдупе Ізсо з використанням колонки з 24 г силікагелю
Кедізерф РІ дод виробництва ТеїІедупе Ізбсо (розчинник А-2:1 етилацетат:етанол, розчинник В - гептан, елюювання з використанням 10-100 95 від А до В) з отриманням цільової сполуки. "Н
ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,69 (д, 1Н), 7,36 (дт, 1Н), 5,56 (т, 1Н), 4,51 (дд, 2Н), 3,76-3,67 (м, 2Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,56 (тд, 1Н), 3,44 (тд, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,32-3,26 (м, 2Н), 3,26-3,22 (м, 2Н), 2,70 (тт, 1Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,87-1,78 (м, 2Н), 1,62-1,47 (м, ЗН), 1,05 (кд, 2Н). МС (АРСІ) т/: 323,2 (МН).
Приклад 49Н трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 4г)-4-4(2А8)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У флакон місткістю 4 мл, що оснащений мішалкою, поміщали Приклад 12 (120 мг), Приклад 4905 (96 мг) і трифенілфосфін (82 мг). Флакон закривали мембраною, двічі вакуумували і заповнювали азотом. Додавали толуен (1,48 мл), і суміш охолоджували на льодяній бані.
Однією порцією додавали твердий (Е)-ди-трет-бутил-діазен-1,2-дикарбоксилат (68,2 мгГ), і флакон закривали кришкою з мембраною, двічі вакуумували і знову заповнювали азотом. Суміш перемішували при 0С протягом 10 хвилин, охолоджувальну баню прибирали, і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 7 годин. Реакційну суміш концентрували та очищали методом флеш-хроматографії на системі Апаї одіх ІпіейПРІа5п289 3 використанням колонки КеаіїЗерФ КІ до з 25 г силікагелю виробництва ТеїЇедупе Ібсо (елюювання сумішшю 1-20 90 метанол / дихлорометан протягом 35 хвилин) з отриманням цільової сполуки. МС (ЕРІ) т/2 1113,3 (МАН)».
Приклад 491 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 4т)-4-42Н)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
До розчину Прикладу 49Н (107 мг) у дихлорометані (0,6 мл) додавали трифлуороцтову кислоту (0,9 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин. Суміш концентрували у вакуумі.
Зо Залишок очищали препаративною обернено-фазовою РХ з використанням колонки
Рпепотепех?б І пал С-18, 250 х 50 мм, швидкість потоку 70 мл/хв., від 10 до 9595 ацетонітрилу у 10 мМ ацетату амонію у воді протягом 35 хвилин. Цільову сполуку отримували після ліофілізації. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м. ч. 8,73 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 7,А1 (д, 1Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,16-7,11 (м, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,21 (дд, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,17-4,98 (м, 2Н), 4,92-4,84 (м, 1Н), 4,46-4,40 (м, 2Н), 7,72-3,68 (м, 2Н), 3,67-3,17 (м, 12Н), 2,98-2,91 (м, 1Н), 2,79-2,60 (м, ЗН), 2,48-2,32 (м, 6Н), 2,21 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН), 1,94- 1,92 (м, 2Н), 1,86-1,77 (м, 2Н), 1,62-1,49 (м, ЗН), 1,12-0,98 (м, 2Н), здатний обмінюватися СОН не спостерігається. МС (ЕРІ) т/2 1157,6 (МАН).
Приклад 50 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 45)-4-Ц(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 50А 1,4-діоксаспіро(4.5|декан-8-ілметил-4-метилбензенсульфонат
До розчину 1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-ілметанолу (5,0 г), 4-диметиламінопіридину (0,177 г) і триетиламіну (8,09 мл) у 100 мл дихлорометану при 0 "С при перемішуванні однією порцією додавали пара-толуенсульфонілхлорид (6,64 г). Перемішування продовжували при 0"с протягом 5 хвилин, охолоджувальну баню прибирали, і суміш перемішували протягом 4 годин, після чого концентрували на силікагелі. Очищення флеш-хроматографією на системі
Сотрбрігіаєп? ТеІедупе Ізсо з використанням колонки КейдібЗерФ КІ доїй з 220 г силікагелю виробництва ТеІедупе І5хсо (елюювання сумішшю 10-60 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку. МС (АРСІ) іт/2 327,3 (МН).
Приклад 508 (5)-8-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4.5)декан
До суміші (5)-(1,4-діоксан-2-іл)уметанолу (2,71 г) у 15 мл М, М-диметилформаміду при перемішуванні однією порцією додавали гідрид натрію (0,55 г). Колбу закривали мембраною і перемішували протягом 15 хвилин. Додавали Приклад 50А (2,5 г) у вигляді розчину у 2 мл М, М- диметилформаміду. Суміш перемішували при 45 "С протягом 4 годин. Після охолодження до бо кімнатної температури суміш гасили додаванням 30 мл насиченого водного розчину хлориду амонію. Суміш виливали у ділильну лійку, розбавляли водою та екстрагували трьома порціями етилацетату. Органічні шари об'єднували, двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували на силікагелі. Очищення флеш-хроматографією на системі СотрбБігіаз!лт ТеІєдупе іб5со з використанням колонки Кедізертб РК до з 220 г силікагелю виробництва ТеїІедупе Ізсо (елюювання сумішшю 200-100 9о етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку.
МС (АРСІ) тп/2 273,6 (МАН).
Приклад 50С (5)-4-((1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)циклогексанон
До розчину Прикладу 508 (1,8 г) у 20 мл тетрагідрофурану додавали 30 мл б-молярного водного розчину НСІ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш виливали у ділильну лійку місткістю 125 мл та розбавляли 50 мл води. Водний шар екстрагували трьома порціями дихлорометану. Органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували на силікагелі. Очищення флеш- хроматографією на системі Сотбрігіазпе ТеІєдупе Ізсо з використанням колонки КеаізЗерФ КІ дод з 40 г силікагелю виробництва ТеІедупе Ізхсо (елюювання сумішшю 0-60 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку. МС (АРСІ) т/2 229,3 (МН).
Приклад 500 (5)-4-((((5)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)циклогекс-1-ен-1-ілтрифлуорометансульфонат
До розчину Прикладу 50С (1,31 г) у 35 мл тетрагідрофурану при -78 "С при перемішуванні повільно додавали 4,3 мл 2-молярного розчину діїзопропіламіду літію у тетрагідрофурані. Суміш перемішували при -78"С протягом 30 хвилин, і повільно додавали розчин М, М- біс(трифлуорометилсульфоніл)аніліну (2,67 г) у 18 мл тетрагідрофурану протягом 20 хвилин. З охолоджувальної бані забирали сухий лід, щоб дозволити реакції повільно нагрітися до кімнатної температури. Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С та гасили додаванням 20 мл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Суміш виливали у ділильну лійку місткістю 250 мл, розбавляли водою та екстрагували трьома порціями дихлорометану. Органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували на
Зо силікагелл. Очищення флеш-хроматографією на системі Сотбрігіазю ТеІєдупе ізсо з використанням колонки КеаіЗерФ Кі до з 80 г силікагелю виробництва ТеїЇедупе Ібсо (елюювання сумішшю 10-60 до етилацетат / суміш ізомерів гептану, потім 100 956 етилацетату) давало цільову сполуку. МС (АРСІ) ітп/72 360,6 (МАН).
Приклад 50Е 2-(4-(((5)-1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)циклогекс-1-ен-1-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан
У круглодонну колбу місткістю 100 мл, оснащену мішалкою, поміщали Приклад 500 (1,260 г), біс(пінаколато)дибор (1,154 г), П1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлоропаладій (1) (0,256 г) та ацетат калію (0,686 г). Колбу закривали кришкою та двічі вакуумували і заповнювали азотом.
Додавали діоксан (30 мл), і суміш при перемішуванні двічі вакуумували і знову заповнювали азотом та перемішували при 80 "С протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували через шар діатомової землі, та осад на фільтрі промивали етилацетатом. Потім суміш концентрували на силікагелі. Очищення флеш-хроматографією на системі Сотбігіазп У ТеІєдупе Ізсо з використанням колонки КедізЗеро КІ доїа з 80 г силікагелю виробництва ТеІедупе Ізсо (елюювання сумішшю 0-60 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку. МС (АРСІ) іп/2 338,1 (МАН) У.
Приклад 50Е 2-(4-((((5)-1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)циклогекс-1-ен-1-іл)-4-«((трет- бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин
У колбу місткістю 100 мл, оснащену мішалкою, поміщали Приклад 14А (525 мг), Приклад
БОЕ (556 мг), П1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлоропаладій (І) (100 мг) і фосфат калію (727 мг). Колбу закривали мембраною, двічі вакуумували і знову заповнювали азотом.
Додавали діоксан (7,3 мл), а потім воду (1,8 мл), і суміш при перемішуванні двічі вакуумували і знову заповнювали азотом, а потім нагрівали при 80 "С протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш виливали у ділильну лійку, що містить воду і насичений водний розчин хлориду натрію, і суміш тричі екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували на силікагелі.
Очищення флеш-хроматографією на системі СотбігіазпФ ТеІедупе Іб5со з використанням колонки Кедізерф Кі доїа з 40 г силікагелю виробництва ТеІеєдупе І5со (елюювання сумішшю 10- бо 70 95 етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку. МС (АРСІ) т/2 559,4 (МАН)».
Приклад 502 цис-4-(((5)-1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)циклогексил)-4-((трет- бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин
Приклад 50Е (675 мг) розчиняли у 2,5 мл тетрагідрофурану і завантажували у реактор високого тиску К510. Додавали паладій на вугіллі (5 95, 100 мг, вологий), і реактор продували аргоном. Суміш перемішували при 1200 об/хв. при 45 фунт / квадратний дюйм водню при 40 "С протягом 24 годин. Після охолодження до кімнатної температури отриманий розчин концентрували на силікагелі, та очищення флеш-хроматографією на системі Сотбібіаз пФ
ТеІєедупе Ізсо з використанням колонки Кедібертб Кі доїй з 80 г силікагелю виробництва
ТеІєдупе Ізсо (елюювали 10-100 905 етилацетат / суміш ізомерів гептану) давало цільову сполуку, яка являла собою цис-ізомер та ізомер, що елююється швидше. Елюювали Приклад 50ОН, який являв собою транс-ізомер та ізомер, що елююється повільніше. МС (АРСІ) т/2 561,4 (МАН)».
Приклад 5ОН транс-4-((((5)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)циклогексил)-4-((трет- бутилдифенілсиліл)окси)метил)піримідин
Цільову сполуку також отримували, як описано у Прикладі 5005. МС (АРСІ) іп/2 561,4 (МН).
Приклад 501 цис-4-(((5)-1,4-діоксан-2-ілуметокси)метил)циклогексил)піримідин-4-іл)уметанол
До суміші Прикладу 505 (68 мг) у тетрагідрофурані (0,4 мл) при перемішуванні додавали 0,4 мл 1-молярного розчину флуориду тетра-М-бутиламонію у тетрагідрофурані, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, після чого її концентрували на силікагелі. Очищення флеш-хроматографією на системі СотрбБігіаз!лт ТеІєдупе іб5со з використанням колонки КеаіЗерФ Кі доїй з 12 г силікагелю виробництва ТеїЇедупе Ібсо (елюювання розчинником А-2:1 етилацетат:етанол; розчинником В - гептан, 10-80 95 від А до
В) давало цільову сполуку. МС (АРСІ) пт/2 323,4 (МН).
Приклад 50. трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 45)-4-Ц(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Приклад 50) синтезували відповідно до методики, описаної у Прикладі 111, замінюючи
Приклад 11Н на Приклад 501. МС (АРСІ) т/: 11141 (МАН)».
Приклад 5ОК (78, 168)-19,23-дихлоро-10-(12-(15, 45)-4-Ц(25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 50К синтезували відповідно до методики, описаної у Прикладі 11), замінюючи
Приклад 111 на Приклад 50.). "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ов) б м. ч. 8,76-8,64 (м, 2Н), 7,37 (д, 1Н), 7,22-7,05 (м, 4Н), 6,81 (д, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,19 (дд, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 5,06 (к, 2Н), 4,83 (п, 1Н), 4,40 (д, 2Н), 3,68-3,47 (м, 6Н), 3,30-3,15 (м, 5Н), 3,00-2,86 (м, 2Н), 2,74-2,57 (м, 2Н), 2,53-2,34 (м, 9Н), 2,19 (с, ЗН), 2,03-1,88 (м, 8Н), 1,82-1,71 (м, 1Н), 1,71-1,56 (м, 2Н), 1,58-1,44 (м, 2Н), 1,44-1,32 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/: 1058,0 (МАН)».
Приклад 51 (78, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(2-К1НА, 4гу)-4-((25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад ТА транс-4-((((5)-1,4-діоксан-2-іл)уметокси)метил)циклогексил)піримідин-4-іл)уметанол
Приклад 51А синтезували відповідно до методики, описаної у Прикладі 50І, замінюючи
Приклад 500 на Приклад 5ОН. МС (АРСІ) іп/2 323,4 (МаН)х.
Приклад 518 трет-бутил-(7В, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(2-К1НА, 4гу)-4-((25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Приклад 518 синтезували відповідно до методики, описаної у Прикладі 11їЇ, замінюючи
Приклад 11Н на Приклад 51А. МС (АРСІ) т/л 11143 (Ма-Н)». 60 Приклад 510
(78, 16Н8)-19,23-дихлоро-10-(2-К1НА, 4гу)-4-((25)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)метил)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбонова кислота
Приклад 51С синтезували відповідно до методики, описаної у Прикладі 11), замінюючи
Приклад 111 на Приклад 518. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) 5 м. ч. 8,73 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 7,16-7,10 (м, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,22 (дд, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 5,19-5,02 (м, 2Н), 4,86 (п, 1Н), 4,44 (д, 2Н), 3,70 (дт, 2Н), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,47-3,41 (м, 2Н), 3,39-3,34 (м, 2Н), 3,28-3,22 (м, 2Н), 2,99-2,91 (м, 1Н), 2,80-2,60 (м, ЗН), 2,56-2,35 (м, 9Н), 2,23 (с, ЗН), 2,03-1,91 (м, 7Н), 1,88-1,77 (м, 2Н), 1,65-1,48 (м, 4Н), 1,15-0,97 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/: 1060,0 (МН).
Приклад 52 (78, 168)-19,23-дихлоро-1-циклобутил-10-(12-К18, 4г)-4-Д(2Н8)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 52А (В)-трет-бутил-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(біс(4-метоксифенілу(феніл)метокси)пропан-2- іл)уокси)-3,5-дихлоро-2,6-диметилфеніл)-6-бромотієної|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)окси)-3-(5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(2-(триметилсиліл)етокси)метокси)феніл)пропаноат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1К, замінюючи Приклад 1! на Приклад 170, і замінюючи Приклад 10 на Приклад 32С.
Приклад 528 (8)-трет-бутил-2-((5-(4-(((5)-1-(алілокси)-3-гідроксипропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-бромотієно|2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2- (2-«триметилсиліл)етокси)метокси)феніл)пропаноат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 15, замінюючи Приклад 1К на Приклад 52А. МС (ЕРІ) т/ 10128 (М-Н).
Приклад 520
Зо (В)-трет-бутил-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(тозилокси)пропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-бромотієно|2,3-4|піримідин-4-іл)окси)-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2- (2-«триметилсиліл)етокси)метокси)феніл)пропаноат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1Т, замінюючи Приклад 15 на Приклад 528. МС (ЕРІ) т/ 1185,0 (МаМНа)".
Приклад 520 (В)-трет-бутил-2-((5-(4-((В8)-1-(алілокси)-3-(тозилокси)пропан-2-іл)окси)-3,5-дихлоро-2,6- диметилфеніл)-6-бромотієно|2,3-д|піримідин-4-іл)окси)-3-(5-гідрокси-2-((2- (триметилсиліл)етокси)метокси)феніл)пропаноат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1), замінюючи Приклад 1Т на Приклад 526. МС (ЕРІ) т/2 1051,4 (М-НУ.
Приклад 52Е трет-бутил-(7В, 168)-1-бромо-19 23-дихлоро-20,22-диметил-16--(проп-2-ен-1- іл)окси|метил)-10-ДП2-(триметилсиліл)етокси|метокси)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9- (метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1М, замінюючи Приклад 1 на Приклад 520. МС (ЕРІ) т/; 880,8 (М-Н).
Приклад 52Е трет-бутил-(7В, 168)-1-бромо-19,23-дихлоро-16-(гідроксиметил)-20,22-диметил-1 0-Ц2- (триметилсиліл)етокси|метокси)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса- 2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1МУ, замінюючи Приклад 1М на Приклад 52Е. МС (ЕРІ) т/: 843,1 (МН).
Приклад 520 трет-бутил-(7В, 165)-1-бромо-19,23-дихлоро-20,22-диметил-16-((4-метилбензен-1- сульфоніл)окси|метил)-10-2-(триметилсиліл)етокси|метокси)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено- 13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-сд|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1Х, замінюючи Приклад 1М/ на Приклад 52БЕ. МС (ЕРІ) ітп/2 997,0 (МАН)».
Приклад 52Н 60 трет-бутил-(7В, 168)-1-бромо-19,23-дихлоро-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1-
іл)уметилІ-10-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метокси)-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)- 6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 1У, замінюючи Приклад 1Х на Приклад 526. МС (ЕРІ) т/2 925,4 (МН).
Приклад 5121 трет-бутил-(7В, 168)-1-бромо-19,23-дихлоро-10-гідрокси-20,22-диметил-16-((4- метилпіперазин-1-іл)метил/)|-7,68,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2- тіа-3,5-діазациклонононадека|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 320, замінюючи Приклад 32Р на
Приклад 52Н. МС (ЕРІ) т/2 796,0 (МАН).
Приклад 52) трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-1-бромо-10-(2-(18, 4т)-4-Щ(2Н)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
У флакон для мікрохвильової обробки у рукавичному боксі поміщали Приклад 521 (200 мг") і
Приклад 90 (116 мг). Додавали дегазований тетрагідрофуран (1 мл) і толуен (1 мл). В окремому флаконі розчиняли М, М, М';М'-тетраметилазодикарбоксамід (152 мг) і трифенілфосфін (231 мг) у дегазованому тетрагідрофурані (1 мл) і толуені (1 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 5 хвилин. Розчини об'єднували, і суміш перемішували протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища і протягом 20 годин при 50 "С. Неочищену суміш концентрували, і залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи систему для
РХСТ СотбігіаєнФ Сотрапіоп виробництва ІЗСО (колонка КедізерФ соїй, 12 г, елюювали 0- 20 96 дихлорометан/метанол), з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) т/2 1083,3 (МАН) ».
Приклад 52К трет-бутил-(7А, 168)-19,23-дихлоро-1-циклобутил-10-(2-(1А, / 4)-4-Щ(Щ(28)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Зо У флаконі для мікрохвильової обробки протягом 10 хвилин дегазували Приклад 52 (45 мі) і дихлоро|1,3-біс(2,6-ди-З-пентилфеніл)-імідазол-2-іліден)(З-хлоропіридил)упаладій (І) (3 мг/г).
Додавали толуен (1 мл, дегазований азотом). Суміш охолоджували до 5 "С, додавали дициклобутилцинк (0,5 мл, 0,25 молярний розчин у тетрагідрофурані), і суміш перемішували протягом 20 годин при температурі навколишнього середовища. Додавали воду (5 мл), суміш двічі екстрагували етилацетатом (20 мл), та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням системи для
РХСТ СотбрігіаєпФ Сотрапіоп виробництва ІЗСО для РХСТ (колонка Спготаропатф, 4 г силікагелю, елюювали сумішшю 0-10 95 дихлорометан/метанол) давало цільову сполуку. МС (АРСІ) т/2 10594 (МА-Н)».
Приклад 52. (78, 168)-19,23-дихлоро-1-циклобутил-10-(12-К18, 4г)-4-Д(2Н8)-1,4-діоксан-2- іл|метокси)циклогексил|піримідин-4-ілуметокси)-20,22-диметил-16-|((4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-13,9-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбонова кислота
Цільову сполуку отримували, як описано у Прикладі 185, замінюючи Приклад 18К на
Приклад 52 К. Очищення за допомогою ВЕРХ (колонка Умаїег5 ХВгідде С8, 150 х 19 мм, 5 мкм, градієнт 5-100 956 ацетонітрилу ї- 0,2 9о гідроксиду амонію у воді - 0,2 9о гідроксиду амонію) давало цільову сполуку. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-св) б м. ч. 8,70 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,15 (ш. с, 1Н), 5,92 (ш. с, 1Н), 5,11 (д, 1Н), 5,03 (д, 1Н), 4,93 (с, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 3,63-3,54 (м, 2Н), 3,44-3,24 (м, 6Н), 2,83 (д, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,74-2,67 (м, 2Н), 2,55-2,30 (м, 9Н), 2,18 (с, ЗН), 2,11-1,93 (м, 8Н), 1,86 (м, 1Н), 1,81 (с,
ЗН), 1,73 (м, 1Н), 1,63-1,54 (м, 2Н), 1,31-1,21 (м, 5Н). МС (АРСІ) т/: 1003,4 (Ма-Н)».
Приклад 53 (78, 168)-19,23-дихлоро-10-113-((25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)-6-(2-метоксифеніл)піридин- г2ил|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-ілуметил/)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 5З3А бо З-гідрокси-6-(2-метоксифеніл)піколінова кислота
2-(2-Метоксифеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (524 мг), метил-б-хлоро-3- гідроксипіколінат (400 мг) і комплекс дихлориду 1,1'"-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (І) і дихлорометану (139 мг) об'єднували і продували аргоном протягом 5 хвилин. Додавали 1,4- діоксан (11 мл, дегазований аргоном) і водний розчин карбонату натрію (2 М, 3,20 мл, дегазований аргоном). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С у мікрохвильовому реакторі
Віоїтадеф Іпйіаг протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли дихлорометаном і промивали водою. Водний шар промивали дихлорометаном (двічі) і підкислювали водною хлоридною кислотою (1 М) до рН 2. Водний шар екстрагували дихлорометаном (три рази). Органічний шар сушили на картриджі РТЗ і концентрували, щоб отримати цільову сполуку. МС (ЕРІ) т/2 246,4 (МААН)».
Приклад 538 метил-3-гідрокси-6-(2-метоксифеніл)піколінат
Приклад 53В (600 мг) додавали до метанолу (5,0 мл). Обережно по краплям додавали сульфатну кислоту (3,0 мл). Реакційну суміш перемішували при 1007 у мікрохвильовому реакторі СЕМ протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно виливали у льодяну воду. Водну фазу екстрагували дихлорометаном (сім разів). Органічний шар висушували за допомогою картриджу РТ5. Очищення проводили на колонці з силікагелем (12 г, 0-30 96 метанолу у дихлорометані). Чисті фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. МС (ЕРІ) т/2 260,2 (МАН).
Приклад 53С метил-(5)-3-(1,4-діоксан-2-ілуметокси)-6-(2-метоксифеніл)піколінат
Приклад 53В (150 мг) і карбонат цезію (566 мг) суспендували в М, М-диметилформаміді (5,0 мл). Додавали (5)-(1,4-діоксан-2-ілуметил-4-метилбензенсульфонат (284 мг). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 днів. Додавали додаткову кількість (5)-(1,4-діоксан-2- іл)уметил-4-метилбензенсульфонату (284 мг) і карбонату цезію (566 мг), та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водою, і фази розділяли Водний шар екстрагували дихлорометаном (три рази) та етилацетатом (три рази). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували.
Очищення проводили на колонці з силікагелем (4 г, 0-23 906 метанолу у дихлорометані) з
Зо наступним другим очищенням (4 г, 0-5095 етилацетату в н-гептані). Потрібні фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) т/2 360,2 (М.Н).
Приклад 530 (5)-(3-((1,4-діоксан-2-іл)уметокси)-6-(2-метоксифеніл)піридин-2-іл)уметанол
Приклад 53С (67 мг) розчиняли у тетрагідрофурані (2,0 мл) і охолоджували на льодяній бані до 0 "С. Додавали по краплям алюмогідрид літію (1 М у тетрагідрофурані, 0,38 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин, при цьому нагріваючи її до кімнатної температури.
Реакційну суміш розбавляли дихлорометаном і водою. Фази розділяли. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Очищення залишку проводили на колонці з силікагелем (4 г, 0-30 95 метанолу у дихлорометані). Чисті фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) т/2 3321 (МАН).
Приклад 5З3Е трет-бутил-(7В, 168)-19,23-дихлоро-10-(13-(25)-1,4-діоксан-2-іл|метокси)-6-(2- метоксифеніл)піридин-2-іл|метокси)-1-(4-флуорофеніл)-20,22-диметил-16-(4-метилпіперазин-1- ілуметил/|-7,8,15,16-тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5- діазациклононадека!|1,2,3-са|інден-7-карбоксилат
Приклад 530 (20 мг), Приклад 17 (25 мг), трифенілфосфін (28 мг) ії М, М, М'М'- тетраметилазодикарбоксамід (19 мг) об'єднували і продували аргоном протягом 15 хвилин.
Додавали толуен (0,7 мл, який продували аргоном), і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували. Очищення проводили на колонці з силікагелем (4 г, 0-30 95 метанолу у дихлорометані). Чисті фракції об'єднували, і розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням цільової сполуки. МС (АРСІ) т/7 11222 (МАН).
Приклад 5З3Е (78, 168)-19,23-дихлоро-10-113-1(25)-1,4-діоксан-2-іліметокси)-6-(2-метоксифеніл)піридин-2- іл|метокси)-1-(4-рлуорофеніл)-20,22-диметил-16-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|)-7,8,15,16- тетрагідро-18,21-етено-9,13-(метено)-6,14,17-триокса-2-тіа-3,5-діазациклононадека!|1,2,3- са|інден-7-карбонова кислота
Приклад 53ЗЕ (57 мг) розчиняли у дихлорометані, додавали трифлуороцтову кислоту (0,39 бо мл), і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Усі леткі речовини випарювали, і неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ (колонка Умаїег5
ХзеїІесі С5Н С18, 30 х 150 мм, 5 мкм, градієнт 5-100 95 ацетонітрилу ж 0,1 95 ТФК у воді яж- 0,1 95
ТФК) з отриманням цільової сполуки. "Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-ов) б м. ч. 8,71 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,34 (ддд, 1Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 7,14-7,11 (м, ЗН), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,17 (дд, 1Н), 5,78 (б, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 5,08 (д, 1Н), 4,95-4,91 (м, 1Н), 4,48-4,40 (м, 2Н), 4,10 (кд, 2Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,81-3,80 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н), 3,63-3,57 (м, 2Н), 3,48-3,40 (м, ЗН), 2,88 (дд, 1Н), 2,71-2,63 (м, 2Н), 2,52-2,29 (м, 8Н), 2,18 (с,
ЗН), 1,94 (с, ЗН), 1,92 (с, ЗН). МС (АРСІ) т/: 10661 (МН).
Біологічні приклади
Ілюстративні інгібітори МС -1 зв'язують МОЇ -1
Здатність ілюстративних інгібіторів МСІ-1 з Прикладів 1-151 зв'язувати МСІ-1 була продемонстрована з використанням аналізу резонансного переносу енергії флуоресценції з часовим розділенням (ТЕ-ЕКЕТ). Антитіло, мічене ТЬ, проти С5Т було придбане в Іпмігодеп (Мо за каталогом РУ4216).
Синтез зонду
Реактиви
Усі реактиви були використані у тому вигляді, в якому вони отримані від постачальника, якщо не вказано інше. Реактиви для синтезу пептидів, зокрема дііззопропілетиламин (ДІЕА), дихлорометан (ДХМ), М-метилпіролідон (НМП), 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію гексафлуорофосфат (НВТ), М-гідроксибензотриазол (НОВО) і піперидин, були отримані від Арріїеєд Віозухіетв (АВІ), Фостер Сіті, Каліфорнія або Атегісап Віоапа!|уїсаї,
Натік, Массачусетс.
Попередньо завантажені 9-флуоренілметилоксикарбоніл- (ЕГтос) амінокислотами картриджі (Етос-АІа-ОН, Етос-Суз(ТИ)-ОН, Етос-Авр(ІВи)-ОН, Етос-СІЩщІВи)-ОН, Етос-Рпе-ОН, Етос-
С,ІУ-ОН, Етос-Нібз(ТИ)-ОН, Етос-Пе-ОН, Етос-І еи-ОН, Етос-І уз(Вос)-ОН, Етос-Меї-ОН, Етос-
А5зп(ТЩ-ОН, Етос-Рго-ОН, Етог-Сіп(Т1)-ОН, Етос-Ага(РБ)-ОН, Етос-5еціВи)-ОН, Етос-
ТипІВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН, Етос-Ттр(Вос)-ОН, Етос-ТупцІіВи)-ОН) були придбані в АВІ або
Апазрес, Сан-Хосе, Каліфорнія.
Смолу для пептидного синтезу (амідна смола Етос-КіпйкК МВНА) і Етос-І уг(МЩ)-ОН
Зо придбавали у Момабіоспет, Сан-Дієго, Каліфорнія.
Окремий ізомер сукцинімідилового естеру б-карбоксифлуоресцеїну (6-ЕАМ-МН5) був придбаний в Апазрес.
Трифлуороцтову кислоту (ТФК) придбавали в ОаКкмжмоой Ргодисі5, Вест-Колумбія, Південна
Кароліна.
Тіоанізол, фенол, триізопропілсилан (ТІ5), 3,6-діокса-1,8-октандитіол (ОТ) та ізопропанол були придбані в АйЇдгіспй Спетісаї! Со., Мілуокі, Вісконсин.
Мас-спектри з матрично-активованою десорбцією та іонізацією (МА ОІ-М5) реєстрували на приладі МС Моуадег ОЕ-РВАО, Арріїєй Віозузіетв5.
Мас-спектри з електророзпиленням (ЕРІ-МС) реєстрували на Ріппідап 5507000 (Ріппідап
Согр., Сан-Хосе, Каліфорнія) у режимі як позитивних, так і негативних йонів.
Загальна методика твердофазного пептидного синтезу (5БРР5)
Пептиди синтезували, використовуючи не більше 250 мкмоль попередньо введеної смоли
Умапд/флакон, на пептидному синтезаторі АВІ 433А з використанням циклів сполучення
Еазіитостм у масштабі 250 мкмоль. Використовували попередньо завантажені картриджі, що містять 1 ммоль стандартних Етос-амінокислот, за виключенням положення прикріплення флуорофору, коли у картридж поміщали 1 ммоль Етос-Губз(МІШ-ОН, з контролем відгуку за провідністю. М-кінцеве ацетилювання здійснювали, використовуючи 1 ммоль оцтової кислоти у картриджі при стандартних умовах сполучення.
Видалення 4-метилтритилу (МО) з лізину
Смолу з синтезатору тричі промивали дихлорометаном і зберігали вологою. Через шар смоли пропускали 150 мл суміші 95:4:1 дихлорометан:триіїзопропілсилан:трифлуороцтова кислота протягом 30 хвилин. Суміш ставала темно-жовтою, а потім блідо-жовтою. Через шар пропускали 100 мл М, М-диметилформаміду (ДМФА) протягом 15 хвилин. Потім смолу тричі промивали ДМФА і відфільтровували. Тести з нінгідрином показали сильний сигнал для первинного аміну.
Маркування смоли б-карбоксифлуоресцеїн-МН5 (6-ЕГАМ-МН5)
Смолу обробляли 2 еквівалентами 6-РАМ-МНО5 в 195 ДІЕА/ДМФА і перемішували або струшували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Після завершення смолу відфільтровували, тричі промивали ДМФА, тричі (їх дихлорометан і їх метанол) і 60 сушили, щоб отримати оранжеву смолу, яка була негативною за тестом з нінгідрином.
Загальна методика розщеплення та зняття захисту з пептиду, зв'язаного зі смолою
Пептиди відщеплювали від смоли шляхом струшування протягом З годин при температурі навколишнього середовища у суміші для розщеплення, що складається з 80 95 ТФК, 5 95 води, 9о тіоанізолу, 595 фенолу, 2,595 ТІЗ і 2,595 ЕОТ (1 мл / 0,1 г смоли). Смолу видаляли 5 фільтруванням і двічі промивали ТФК. ТФК випарювали з фільтратів, і продукт осаджували етером (10 мл/0,1 г смоли), вилучали центрифугуванням, двічі промивали етером (10 мл/0,1 г смоли) і сушили, що давало неочищений пептид.
Загальна методика очищення пептидів
Неочищені пептиди очищали на системі для препаративної ВЕРХ сіїзоп, яка працює з програмним забезпеченням для аналізу ОпіроіпіФ ((зії5оп, Іпс., Мідлтон, Вісконсин) на колонці з радіальним стисненням, що містить два 25 х 100 мм сегменти, заповнених частинками Оейка-
Рактм С18 розміром 15 мкм з розміром пір 100 А, яку елююють одним з градієнтних методів, перерахованих нижче. За одне введення очищали один-два мілілітри розчину неочищеного пептиду (10 мг/мл в 9095 ДМСО/вода). Піки, що містять продукт(-и) з кожного циклу, об'єднували та ліофілізували. Усі препаративні цикли проводили зі швидкістю 20 мл/хв. з такими елюентами: буферний розчин А: 0,1 95 ТФК-вода і буферний розчин В: ацетонітрил.
Загальна методика аналітичної ВЕРХ
Аналітичну ВЕРХ проводили на системі серії НемлЛей-РасКага 1200 з діодно-матричним детектором і флуоресцентним детектором НеулЛей-РасКага 1046А під керуванням програмного забезпечення для ВЕРХ 30 СПетеїайоп, версії А.03.04 (НеулЛей-РасКага, Пало-Альто,
Каліфорнія) на колонці УМС, 4,6х250 мм, заповненій частинками 005-АО розміром 5 мкм з розміром пір 120 А, та елюювали одним з градієнтних методів, перерахованих нижче, після попереднього урівноваження у вихідних умовах протягом 7 хвилин. Елюентами були буферний розчин А: 0,195 ТФК-вода і буферний розчин В: ацетонітрил. Швидкість потоку для усіх градієнтів становила 1 мл/хв.
Синтез зонду Е-Вак
Пептидний зонд Е-рак, який зв'язує МСІ-1, синтезували, як описано нижче. Зонд Е-Вак ацетильований на М-кінці, амідований на С-кінці та має амінокислотну послідовність
СОМОВОГАПСОКІМВ (5ЕО І Ме 1). Його мітять флуоресцеїном у залишку лізину (К) за допомогою 6-РАМ. Зонд Е-ВаК можна скоротити наступним чином: ацетил-(СЧОМИаВО АПИарК(в-
ЕАМИМА-МН».
Щоб отримати зонд Е-Вак, амідну смолу Етос-Кіпк МВНА подовжували, використовуючи загальну методику синтезу пептидів, щоб отримати захищений зв'язаний зі смолою пептид (1,020 г). Групу МЕ видаляли, мітили за допомогою 6-РЕАМ-МН5З і розщеплювали та знімали захист, як описано вище у цьому документі, щоб отримати неочищений продукт. Цей продукт очищали ОФ-ВЕРХ. Фракції за основним піком досліджували за допомогою аналітичної Оф-
ВЕРХ, їі виділяли та ліофілізували чисті фракції, причому основний пік давав цільову сполуку (0,0802 г); МАГ0І-МС т/2-2137,1 (МАННУ.
Альтернативний синтез пептидного зонду Е-Вак
В альтернативній методиці захищений пептид збирали на 0,25 ммоль амідної смоли Етос-
Кіпк МВНА (Момабріоспет) на автоматизованому пептидному синтезаторі Арріїейа Віозуєтет5 433А, здійснюючи цикли сполучення Еавзітостм з використанням картриджів, попередньо завантажених 1 ммоль амінокислот, за виключенням лізину, міченого рлуоресцеїном (6-ЕАМ), у цьому випадку у картридж завантажували 1 ммоль Ріпос-Іуз(4-метилтритил). М-кінцеву ацетильну групу вводили, поміщаючи 1 ммоль оцтової кислоти у картридж і здійснюючи сполучення, як описано вище у цьому документі. Селективне видалення 4-метилтритильної групи здійснювали за допомогою розчину 95:4:1 ДХМ:ТІ5:ТФК (об./об./06.), який пропускали через смолу протягом 15 хвилин, з наступним гасінням потоком диметилформаміду. Окремий ізомер 6-карбоксифлуоресцеїн-МН5 приводили у контакт з боковим ланцюгом лізину в 1 95 ДІЕА у ДМФА, та повноту протікання реакції підтверджували за допомогою тесту з нінгідрином.
Пептид відщеплювали від смоли та знімали захист з бокових ланцюгів обробкою 80:5:5:5:2,5:2,5
ТФК/вода/фенол/гіоанізол/гриізопропілсилан:З3,б-діокса-1,8-октандитіол (об./о06./о6./о06./о6./о06.), і виділяли неочищений пептид осадженням діетиловим етером. Неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії, а його чистоту та ідентичність підтверджували за допомогою аналітичної обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії та мас-спектрометрії з матрично-активованою лазерною десорбцією (т/2-2137,1 (М-НН)»).
Аналіз резонансного переносу енергії флуоресценції з часовим розділенням (ТК-ЕНЕТ)
Здатність ілюстративних інгібіторів МСІ-1 з Прикладів 1-3 конкурувати з зондом Е-Вак за бо зв'язування з МСІ-1 була продемонстрована за допомогою аналізу зв'язування з використанням резонансного переносу енергії флуоресценції з часовим розділенням (ТЕК-
ЕВЕЛТ).
Методика
Для аналізу використовували акустичний дозатор для приготування серії розведень з розчинів досліджуваних сполук у 10095 ДМСО з концентрацією 10 мМ, і безпосередньо переносили 160 нл у 384-лункові аналітичні планшети малого об'єму. Потім у кожну лунку додавали 8 мкл суміші білок/зонд/антитіло, що давало кінцеві концентрації, вказані нижче:
Досліджувана сполука: 11 трикратних розведень, починаючи з 25 мкм
Потім зразки перемішували на шейкері протягом 1 хвилини та інкубували протягом додаткових 2 годин при кімнатній температурі. У кожному аналітичному планшеті інкубували суміш зонд/антитіло і білок/антитіло/зонд як негативний і позитивний контроль, відповідно.
Флуоресценцію вимірювали на приладі Епмізіоп (РегКіп ЕІтег) з використанням фільтру збудження 340/35 нм і фільтрів випромінювання 520/525 (Б-Вак) ії 495/510 нм (Тр-мічене антитіло проти Пів). Константи дисоціації (Ку) визначали з використанням рівняння Умапд (Умапд, 1995, РГЕВ5 Ген. 360: 111-114). Аналіз ТК-ЕКЕТ можна проводити у присутності різних концентрацій сироватки людини (Н5) або фетальної бичачої сироватки (ЕВ5). Сполуки тестували як без Н5, так і у присутності 10 95 Н5.
Результати
Результати аналізів зв'язування (Кі у наномолярних одиницях) наведені у Таблиці 2 нижче і демонструють здатність сполук за винаходом зв'язуватися з білком МС -1.
Таблиця 2
Дані щодо зв'язування з МС -1 з використанням ТК-ЕВЕТ
Кі (нМ) Кі (нМ, 10 55 Н5 6 77777771 10928671 1 16097777771111111111111СсС21С 87777111 0и94111111111111111111 227 81111111 |11766005.77777777777777111111111 01111111 71477771 1106006777777777717171717171711111711 10091121
89777777 10000471 1 10061ССсСсС2С
НТ - не тестували, НД - недійсно
Ілюстративні інгібітори МСОСІ-1 демонструють ефективність іп мйго в аналізах життєздатності пухлинних клітин
Ефективність іп міго ілюстративних інгібіторів МСІ-1 може бути визначена в аналізах знищення клітин з використанням різних клітинних ліній та моделей пухлин у мишей.
Наприклад, їх активність по відношенню до життєздатності клітин можна оцінити для набору культивовуваних клітинних ліній, що утворюють та не утворюють пухлини, а також первинних популяцій клітин миші або людини. Активність інгібування МС --1 ілюстративних інгібіторів МС - 1 була підтверджена в аналізі життєздатності клітин з використанням ліній клітин пухлини множинної мієломи людини АМО-1 і МСІ-НОг9.
Методика
В одному ілюстративному наборі умов МСІ-НО29 або АМО-1 (АТСС, Манассас, Вірджинія) висівали у кількості 4000 клітин на лунку у 384-лункові планшети для тканинних культур (Сотіпо, Корнінг, Нью-Йорк) у загальному об'ємі 25 мкл середовища для культивування тканин
ЕРМІ, доповненого 10 95 фетальної бичачої сироватки (Зідта-Аїагіспй, Сент-Луїс, Міссурі) та обробляли сполуками, що викликають інтерес, у З-кратному послідовному розведенні за допомогою І арсуїе Еспо від кінцевої концентрації 10 мкМ до 0,0005 мкМ. Кожну концентрацію тестували у двох повтореннях щонайменше З незалежні рази. Визначали люмінесцентний сигнал, пропорційний кількості життєздатних клітин, через 24 години після обробки сполукою з використанням люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СеїЇТйег-СсіоФ відповідно до рекомендацій виробника (Рготеда, Мадісон, Вісконсин). Планшети зчитували за допомогою
РегКіп ЕІтег Епмізіоп з використанням протоколу щодо люмінесценції. Для отримання кривих "доза-відповідь" дані нормалізують до проценту життєздатності, встановлюючи середні значення для контрольних лунок лише зі стауроспорином (10 мкМ) ії ДМСО рівними 0 95 ї 100 95 життєздатності, відповідно. Значення ІС5О для сполук отримують шляхом апроксимації нормалізованих даних за допомогою Ассеїгуз5 Аззау Ехріогег 3.3 моделлю сигмоїдальної кривої з використанням лінійної регресії, М - (100"хп)/Кпхп), де У являє собою виміряний відгук, х являє собою концентрацію сполуки, п являє собою кутовий коефіцієнт Хілла, а К являє собою
ІС50, а нижча і вища асимптоти обмежені 0 і 100, відповідно.
Результати
Результати аналізів життєздатності клітин АМО-1 і НУ29 (ІСво у наномолярних одиницях), що проводять у присутності 10 96 ЕВ5 для ілюстративних інгібіторів МСІ-1, наведені у Таблиці З нижче. Результати демонструють здатність сполук за цим винаходом ефективно інгібувати ріст пухлинних клітин людини іп міїго.
Таблиця З
Дані щодо ефективності інгібіторів МСЇІ--1 в іп міго клітинному аналізі
Життєздатність АМО-1 Життєздатність НеОг29 76777717 00001357 | 0000359.....:;.:/ЖЙЙ-С(КТКССО" 78777771 00008611 | 000176СССсСсС 78777777 | 00001657 | 0000245...:;Х;.)...::С:К(/::/:ЗЗ
НТ - не тестували, НД - недійсно
Здатність деяких ілюстративних сполук за цим винаходом інгібувати ріст пухлинних клітин у мишей була продемонстрована на моделях ксенотрансплантату, отриманого з лінії клітин множинної мієломи людини, АМО-1.
Оцінка ефективності у моделях ксенотрансплантатів
Клітини АМО-1 були придбані у Оешізспе Заттійпуд моп Місгоогдапізтеп ипа 2ейкийигеп (05М7, Брауншвейг, Німеччина). Клітини культивували у вигляді моношарів у живильному середовищі КРМІ-1640 (Іпмігодеп, Карлобад, Каліфорнія), в яке додавали 10 95 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5, Нусіопе, Логан, Юта). Для створення ксенотрансплантатів 5х105 життєздатних клітин інокулювали підшкірно у правий бік імунодефіцитних самиць мишей 5СІОМ/Ь9 (Спапез Кімег І арогайогіє5, Вілмінгтон, Массачусетс). Об'єм ін'єкції становив 0,2 мл і складався з суміші 5 МЕМ і МаїгідеІ у співвідношенні 1:1 (ВО, Франклін-Лейкс, Нью-Джерсі).
Розмір пухлин відповідав приблизно 200 мм3. Інгібітори МСІ-1 були введені у препарат з 5 95
ДМСО, 20 95 кремафору ЕЇ і 7595 Ю5МУ для ін'єкцій та ін'єктовані внутрішньочеревно. Об'єм введення не перевищував 200 мкл. Альтернативно, інгібітори МС -1 були введені у препарат з 595 ДМСО, 10 95 кремафору ЕЇ і 8595 О5БУМ для ін'єкцій та введені внутрішньовенно. Об'єм введення не перевищував 200 мкл. Лікування почалося протягом 24 годин після досягнення пухлинами необхідного розміру. Миші важили приблизно 21 г на початку терапії. Об'єм пухлини оцінювали два-три рази на тиждень. Вимірювання довжини (1) і ширини (М/) пухлини здійснювали за допомогою електронного штангенциркуля, а об'єм розраховували відповідно до наступного рівняння: У. х МУ2/2. Мишей умертвляли, коли об'єм пухлини досягав 3000 мм3, або відбувалося утворення виразок на шкірі. У кожній клітці утримували вісім мишей. Їжа та вода були доступні в необмеженій кількості. Мишей акліматизували до віварію протягом щонайменше одного тижня до початку експериментів. Тварин тестували у світлій фазі схеми 12 годин освітлення:12 годин темрява (освітлення вмикається у 06:00 годин).
Для позначення ефективності терапевтичних агентів використовуються параметри амплітуди (ТОїтах), тривалості (ТО) терапевтичної відповіді. ТОІтлах являє собою максимальне інгібування росту пухлини під час експерименту. Інгібування росту пухлини розраховують за
Зо формулою 1005(1-15/Су), де Ту і Су являють собою середні об'єми пухлин у пролікованій та контрольній групах, відповідно. ТО або затримка росту пухлини являє собою збільшення часу для пролікованої пухлини, необхідне для досягнення об'єму 1 см3 відносно контрольної групи.
ТО розраховують як 100(ТУС-1), де Ті і Се являють собою середні періоди часу для досягнення 1 см3 пролікованою і контрольною групами, відповідно.
Результати
Як показано у Таблиця 4-6 сполуки за цим винаходом ефективні у ксенотрансплантатній моделі множинної мієломи АМО-1, забезпечуючи значне інгібування росту пухлини і затримку росту пухлини після внутрішньочеревного (в/ч) або внутрішньовенного (в/в) введення лікарського засобу.
Таблиця 4
Іп мімо ефективність інгібіторів МС -1 у ксенотрансплантатній моделі АМО-1 введення/режим в/чеа) / ФО
Середовище | 000000 рдвнадовую 0010 аіПрепарат для в/ч введення - 5 956 ДМСО, 20 95 кремофор ЕГ., 75 95 О5М/ х р.«0,05 у порівнянні з лікуванням контролем 7 мишей на групу лікування
Таблиця 5:
Іп мімо ефективність інгібіторів МС -1 у ксенотрансплантатній моделі АМО-1
Лікування Доза (мг/кг/доба) Спосіб Таїтах (Фо) тео (95) введення/режим
Середовище | 0 7/1 о вче/О0Хі | 7 01777771
Приклад 7 в/ч / ОрхІ
Приклад 8 в/ч / ОрхІ еаПрепарат для в/ч введення - 5 95 ДМСО, 20 95 кремофор ЕЇ., 75 95 ОБМ/ хх р.«0,05 у порівнянні з лікуванням контролем 7 мишей на групу лікування
Таблиця 6:
Іп мімо ефективність інгібіторів МС -1 у ксенотрансплантатній моделі АМО-1
Лікування Доза (мг/кг/доба) Спосіб Тетах (Ов) ТО (Об) введення/режим
Середовище | 0 17 вівелОЮхІ | -/-: 0 1770
Приклад 28 в/в / ОрХІ
Приклад 30 в/в / ОрХІ
Приклад 44 в/в / ОрХІ
Приклад 51 в/в / ОрХІ еаПрепарат для в/ч введення - 5 95 ДМСО, 10 95 кремофор ЕЇ., 85 95 ОБМ/ х р.«0,05 у порівнянні з лікуванням контролем 7 мишей на групу лікування
Зрозуміло, що вищенаведений детальний опис та додані Приклади є лише ілюстративними та не повинні розглядатися як обмеження обсягу цього розкриття, який визначається виключно доданою формулою винаходу та її еквівалентами. Для фахівців у цій галузі техніки будуть очевидні різні зміни та модифікації розкритих варіантів реалізації винаходу. Усі публікації, патенти і патентні заявки, процитовані у цьому документі, включені до цього документу шляхом посилання у повному обсязі для усіх цілей.

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка має структуру: о о / вд -к СІ С сі М де о о о М ОО с о , або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука, яка має структуру:
UAA202001749A 2017-08-15 2018-08-15 Макроциклічні інгібітори mcl-1 та способи їх застосування UA126586C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762545853P 2017-08-15 2017-08-15
US201762555475P 2017-09-07 2017-09-07
US201862692663P 2018-06-30 2018-06-30
PCT/US2018/000180 WO2019035911A1 (en) 2017-08-15 2018-08-15 MACROCYCLIC INHIBITORS OF MCL-1 AND METHODS OF USE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126586C2 true UA126586C2 (uk) 2022-11-02

Family

ID=65362347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202001749A UA126586C2 (uk) 2017-08-15 2018-08-15 Макроциклічні інгібітори mcl-1 та способи їх застосування

Country Status (22)

Country Link
US (4) US10676485B2 (uk)
EP (2) EP3652184A4 (uk)
JP (1) JP2020531433A (uk)
KR (1) KR20200041942A (uk)
CN (1) CN111818917A (uk)
AU (1) AU2018316620A1 (uk)
BR (1) BR112020003180A2 (uk)
CA (1) CA3073112A1 (uk)
CL (2) CL2020000363A1 (uk)
CO (1) CO2020002678A2 (uk)
CR (1) CR20200124A (uk)
EC (1) ECSP20018703A (uk)
IL (1) IL272681A (uk)
MX (1) MX2020001717A (uk)
PE (1) PE20200837A1 (uk)
PH (1) PH12020500327A1 (uk)
RU (1) RU2020110517A (uk)
SG (2) SG10202106345VA (uk)
TW (1) TW201920194A (uk)
UA (1) UA126586C2 (uk)
UY (1) UY37843A (uk)
WO (1) WO2019035911A1 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11464775B2 (en) 2017-08-15 2022-10-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase modulators and use thereof
WO2019035927A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Abbvie Inc. MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE
EP3652184A4 (en) * 2017-08-15 2020-05-20 AbbVie Inc. MACROCYCLIC INHIBITORS OF MCL-1 AND METHODS OF USE
CA3073113A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Abbvie Inc. Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use
BR112020003494A2 (pt) 2017-09-07 2020-08-25 Augusta University Research Institute, Inc composto, métodos para aumentar uma resposta imunossupressora, para tratar um distúrbio inflamatório, uma doença autoimune, doença do enxerto contra hospedeiro, infecção crônica e obesidade e para inibir ou reduzir a rejeição a um transplante, e, composição farmacêutica
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
US20230092679A1 (en) 2019-05-20 2023-03-23 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
US20240042051A1 (en) 2020-11-24 2024-02-08 Francesca Rocchetti Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
EP4351564A1 (en) 2021-06-11 2024-04-17 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents
WO2022261310A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
WO2025111450A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025111431A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025126157A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Advesya Anti-il-1rap binding domains and antibody-drug conjugates thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2616255T3 (es) 2008-04-30 2017-06-12 National Health Research Institutes Compuestos de pirimidina bicíclicos condensados como inhibidores de las aurora cinasas
FR3015483B1 (fr) 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JO3474B1 (ar) * 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
FR3037956B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037959B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037957B1 (fr) 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3046792B1 (fr) 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ME03729B (me) 2016-04-22 2021-01-20 Astrazeneca Ab Makrociklički mcl1 inhibitor! za tretman raka
WO2018015526A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
LT3532067T (lt) 2016-10-28 2022-08-25 Les Laboratoires Servier Liposominė vaisto forma, skirta naudoti gydant vėžį
EP3567043B1 (en) 2017-01-05 2023-12-06 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. 2-[[5-[(4-hydroxy-3-chloro-2-methyl)-phenyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-3-(2-methoxybenzene)propanoic acid derivatives as mcl-1 and bcl-2 inhibitors for treating cancer
UY37560A (es) 2017-01-06 2018-07-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta
EP3652184A4 (en) * 2017-08-15 2020-05-20 AbbVie Inc. MACROCYCLIC INHIBITORS OF MCL-1 AND METHODS OF USE
CA3073113A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Abbvie Inc. Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use
WO2019035927A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Abbvie Inc. MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE
CN107573360B (zh) 2017-10-27 2019-08-09 都创(上海)医药科技有限公司 一种多靶点小分子化合物s63845的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20190144465A1 (en) 2019-05-16
MX2020001717A (es) 2020-10-08
EP3652184A1 (en) 2020-05-20
ECSP20018703A (es) 2020-04-22
AU2018316620A1 (en) 2020-03-12
BR112020003180A2 (pt) 2020-09-15
CR20200124A (es) 2020-09-28
EP3988555A1 (en) 2022-04-27
CL2020000363A1 (es) 2020-06-12
IL272681A (en) 2020-03-31
US10676485B2 (en) 2020-06-09
CA3073112A1 (en) 2019-02-21
US20230183261A1 (en) 2023-06-15
SG11202001182QA (en) 2020-03-30
PE20200837A1 (es) 2020-08-13
UY37843A (es) 2019-03-29
CO2020002678A2 (es) 2020-08-10
US20200325153A1 (en) 2020-10-15
PH12020500327A1 (en) 2020-10-12
EP3652184A4 (en) 2020-05-20
CN111818917A (zh) 2020-10-23
CL2020002943A1 (es) 2021-03-12
TW201920194A (zh) 2019-06-01
WO2019035911A1 (en) 2019-02-21
JP2020531433A (ja) 2020-11-05
RU2020110517A3 (uk) 2022-03-23
RU2020110517A (ru) 2021-09-16
US20250092062A1 (en) 2025-03-20
SG10202106345VA (en) 2021-07-29
KR20200041942A (ko) 2020-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126586C2 (uk) Макроциклічні інгібітори mcl-1 та способи їх застосування
KR20220071193A (ko) Kras g12d 억제제
US20230399340A1 (en) Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use
BR112020021467A2 (pt) Compostos de heteroarila tetracíclica
WO2021219070A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
BR112020003130A2 (pt) inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso
CN106459045A (zh) 杂环激酶抑制剂
EP4169917A1 (en) Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical compostion thereof
CA3116141C (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
CA3214746A1 (en) Substituted spiro derivatives
JP2025515483A (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての置換７－（ピリミジン－４－イル）キノリン－４（１ｈ）－オン化合物
WO2024148247A2 (en) Azaindazoles as jak2 inhibitors
HK1233260A1 (en) Oxepan-2-yl-pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use