[go: up one dir, main page]

UA126451C2 - Склади у фіксованих дозах - Google Patents

Склади у фіксованих дозах Download PDF

Info

Publication number
UA126451C2
UA126451C2 UAA201911462A UAA201911462A UA126451C2 UA 126451 C2 UA126451 C2 UA 126451C2 UA A201911462 A UAA201911462 A UA A201911462A UA A201911462 A UAA201911462 A UA A201911462A UA 126451 C2 UA126451 C2 UA 126451C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ezetimibe
bempedoic acid
tablet
dissolution
composition
Prior art date
Application number
UAA201911462A
Other languages
English (en)
Inventor
Мохамед Абделнассер
Пратібха С. Пілгаонкар
Пратибха С. Пилгаонкар
Анікумар С. Ганді
Аникумар С. Ганди
Original Assignee
Есперіон Терапеутікс, Інк.
Эсперион Терапеутикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Есперіон Терапеутікс, Інк., Эсперион Терапеутикс, Инк. filed Critical Есперіон Терапеутікс, Інк.
Publication of UA126451C2 publication Critical patent/UA126451C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

У даному документі розкриті нові композиції, що містять: бемпедоєву кислоту і езетиміб, набори, способи застосування і способи отримання зазначених нових композицій. А саме, склади в даному документі передбачають фармацевтичні композиції, що характеризуються дуже гарною стабільністю і властивостями вивільнення щодо обох лікарських продуктів. Ці поліпшені склади застосовні при лікуванні і профілактиці серцево-судинних захворювань.

Description

Посилання на споріднені заявки
За даною заявкою заявляється пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США Мо 62/511889, поданою 26 травня 2017 р., і заявкою на патент США Мо 15/859279, поданою 29 грудня 2017 р., які повністю включені в даний документ за допомогою посилання.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Область техніки даного винаходу
Дане розкриття відноситься до складів, наборів, способів застосування і способів виготовлення фармацевтичних складів, що містять бемпедоєву кислоту і езетиміб.
Опис попереднього рівня техніки
Певні терапевтичні молекули, що відносяться до категорій або хімічних класів, були ідентифіковані або, точніше, визнані такими, що мають погану сипкість і липкі властивості матеріалу. Крім того, хоча це формально не виражене правило, хіміки, як правило, відзначають, що сполуки з класу ІЇ бофармацевтичної системи класифікації (ВС5) важко складати через той факт, що сполуки класу ІЇ погано розчиняються у воді і, отже, характеризуються поганим розчиненням в шлунково-кишковому тракті. Як бемпедоєва кислота (ЕТС-1002), так і езетиміб відносяться до сполук лікарських продуктів класу ІЇ ВС5. Обидва погано розчиняються у воді і мають високу проникність. У твердому стані бемпедоєва кислота має погані характеристики сипкості і є дуже липкою. Липкість, що спостерігається, негативно впливає на різні стадії при розробці фармацевтичних складів, включаючи в себе зважування, змішування, гранулювання і пресування. Ці проблеми негативно впливають на операції з виробництва лікарських засобів, особливо на пресування таблеток (робота на низьких оборотах, зміна маси, часті зупинки машини і т.д.-). Стандартне гранулювання бемпедоєвої кислоти лише трохи знижує липку поведінку, тим самим покращуючи технологічність. Бемпедоєва кислота також характеризується відносно низькою температурою плавлення, 88-91 "С, і як така сприяє зменшенню пластичності маси.
Хіміки, що розробляють склади, надали розчини; проте така робота є унікальною для конкретного досліджуваного лікарського засобу. Повинен бути досягнутий баланс між 2 стабільністю і характеристиками вивільнення, щоб адаптований потік і інші об'ємні фізичні властивості відповідали заздалегідь визначеним вимогам безпеки для кожного АРІ. Це робить
Зо область техніки складів АРІ дуже непередбачуваною. Таким чином, хіміки, що розробляють склади, не мають єдиного універсального набору правил або добавок, які покращують фармакодинамічні і/або об'ємні властивості будь-якого даного АРІ.
Відповідно, існує необхідність в розробці стабільних і ефективних фармацевтичних композицій, які дозволяють складу бемпедоєвої кислоти і езетиміба мати покращені, бажані РК і об'ємні фізичні властивості.
Дане розкриття долає труднощі, пов'язані зі спільним складом бемпедоєвої кислоти і езетиміба, як детально описано нижче.
Коротке розкриття даного винаходу
У даному документі розкрита розробка нових комбінованих складів для лікарського препарату, що містить бемпедоєву кислоту (ЕТС-1002) і езетиміб. Також в даному документі розкриті гранульовані композиції бемпедоєвої кислоти.
Два варіанти складу для комбінації визначені як поліпшені і сумісні як для бемпедоєвої кислоти (ЕТС-1002), так і для езетиміба з дослідження біодоступності, проведеного і розкритого в даному документі: одношаровий і двошаровий таблетований склад. Одношарова таблетка виготовляється з гранульованих сумішей обох сполук, змішаних в один шар. Двошарова таблетка виготовляється з гранульованих сумішей кожної сполуки, спресованих в два (2) окремі шари.
Автори винаходу виявили, що обробка поверхні ЕТС-1002 колоїдним діоксидом кремнію зменшує або усуває проблему липкості. Ця обробка включає в себе змішування ЕТС-1002 спочатку з колоїдним діоксидом кремнію, а потім змішування суміші з гідроксипропілделюлозою (НРОС-Ї) ії мікрокристалічною целюлозою в високошвидкісному змішувачі-грануляторі; до гранулювання. Гранулювання також проводять за допомогою зв'язуючого розчину, що містить колоїдний діоксид кремнію і гідроксипропілцелюлозу (НРОС-І). Обробку ЕТСО-1002 і приготування преміксу для гранулювання проводять таким чином, щоб: 1) активній речовині була надана надмірна гідрофобність, 2) профіль розчинення і вивільнення ЕТС-1002 піддавався впливу несприятливих наслідків, 3) на стабільність ЕТС-1002 це не впливало негативно і 4) не виникала несумісність ні з однією з допоміжних речовин в комбінованому складі з фіксованими дозами, що містить езетиміб, особливо в одношаровому складі.
Короткий опис графічних матеріалів З бо На фіг. 1 показаний профіль розчинення Зетії для езетиміба в 500 мл середовища для розчинення з використанням О5Р Аррагаїйшв-ЇІ при 50 об/хв.
На фіг 2 показаний профіль розчинення таблетки бемпедоєвої кислоти в різних середовищах з 2,0 95 мас./об. лаурилсульфату натрію (51 5).
На фіг. З показаний профіль розчинення для комбінацій еталонних продуктів при різних умовах розчинення.
Фіг. 4 являє собою графік профілів розчинення еталонного продукту і продукту комбінації у фіксованих дозах в дискримінативних середовищах розчинення, що відображають різницю в обробці гранулювання.
На фіг 5 показаний профіль розчинення бемпедоєвої кислоти в трьох різних дискримінативних середовищах.
Фіг. 6 являє собою графік, на якому показано порівняльний профіль розчинення таблетки бемпедоєвої кислоти (еталонний продукт) в порівнянні з одношаровими таблетками комбінації фіксованих доз, що містять великодисперсну і дрібнодисперсну бемпедоєву кислоту.
На фіг. 7 показана обробка поверхні гранульованих частинок, що містять бемпедоєву кислоту, за допомогою зв'язуючої речовини АеговіїФф і НРОС-Ї.
Фіг. 8 являє собою графік, на якому показано профіль розчинення таблеток, що мають різні концентрації зв'язуючої речовини.
На фіг. 9 показаний порівняльний профіль розчинення таблетки-прототипу з комбінацією фіксованих доз і досліджуваної таблетки езетиміба (10 мг) в дискримінативному середовищі розчинення.
На фіг. 10 представлений порівняльний профіль розчинення для різних партій гранульованого езетиміба.
На фіг. 11 показаний спосіб виготовлення одношарових таблеток з комбінацією фіксованих доз.
На фіг. 12 показаний спосіб виготовлення двошарових таблеток з комбінацією фіксованих доз.
На фіг. 13 показані порівняльні профілі розчинення для езетиміба з одношарових і двошарових таблеток в порівнянні з еталонним продуктом.
На фіг. 14 показані порівняльні профілі розчинення бемпедоєвої кислоти з одношарових і двошарових таблеток в порівнянні з еталонним продуктом.
На фіг. 15 показані порівняльні профілі розчинення езетиміба з одношарової таблетки з комбінацією фіксованою доз у порівнянні з досліджуваним продуктом езетимібом. 4
На фіг. 16 показані порівняльні профілі розчинення бемпедоєвої кислоти з одношарової і двошарової таблетки в порівнянні з досліджуваним продуктом езетимібом.
На фіг. 17 показані порівняльні профілі розчинення бемпедоєвої кислоти з одношарової і двошарової таблетки в порівнянні з досліджуваним продуктом езетимібом.
На фіг. 18 показані порівняльні профілі розчинення бемпедоєвої кислоти з досліджуваного продукту з комбінацією фіксованих доз в середовищі ОС.
Детальний опис даного винаходу
Коротко, і як описано більш детально нижче, в даному документі описані нові композиції, що містять бемпедоєву кислоту або бемпедоєву кислоту і езетиміб, набори, способи застосування і способи виготовлення зазначених композицій. Переваги цього підходу численні і включають в себе, без обмеження, поліпшені фармакокінетичні (РК) властивості одного або обох з бемпедоєвої кислоти і езетиміба, а також поліпшену сипкість і інші об'ємні фізико-хімічні властивості композиції в твердому стані. Як описано вище, багато сполук класу І ВС5 характеризуються зниженими РК і об'ємними властивостями. Отже, існує значна потреба в складах, які покращують фізико-хімічні властивості фармацевтичних композицій, що містять бемпедоєву кислоту.
Визначення
Терміни, які використовуються в формулі винаходу і описі, визначені, як викладено нижче, якщо не вказано інше. Крім того, якщо будь-який термін або символ, який використовується в даному документі, не визначений, як викладено нижче, він буде характеризуватися своїм звичайним значенням у даній галузі техніки.
Практика винаходу включає в себе застосування звичайних технологій органічної хімії, молекулярної біології (включаючи в себе рекомбінантні технології), мікробіології, клітинної біології, біохімії та імунології, які відомі фахівцям у даній галузі техніки.
Як використовується в даному документі і в поданій формулі винаходу, окремі елементи, такі як в однині та множині, і аналогічні посилання в контексті опису елементів (особливо в контексті наступної формули винаходу), повинні тлумачитися як такі, що охоплюють як однину, 60 так ї множину, якщо інше не зазначено в даному документі або явно не суперечить контексту.
Перерахування діапазонів значень в даному документі просто призначене для того, щоб служити коротким способом індивідуального посилання на кожне окреме значення, що потрапляє в діапазон, включаючи в себе верхню і нижню межі діапазону, якщо в даному документі не вказано інше, і кожне окреме значення включається в опис, як якщо б воно було індивідуально викладено в даному документі. Всі способи, описані в даному документі, можуть бути виконані в будь-якому потрібному порядку, якщо 5 інше не зазначено в даному документі або інше явно не суперечить контексту. Використання будь-яких і всіх прикладів або ілюстративних формулювань (наприклад, "таких як"), представлених в даному документі, призначене просто для кращого освітлення варіантів здійснення і не накладає обмеження на обсяг формули винаходу, якщо не вказано інше. Жодне формулювання в описі не повинне бути витлумачене як те, що вказує на необов'язковий елемент як істотний.
Використовуваний в даному документі термін "серцево-судинні захворювання" відноситься до захворювань серця і системи кровообігу. Ці захворювання часто пов'язані з дисліпопротеїнеміями і/або дисліпідеміями. Серцево-судинні захворювання, при яких композиції даного винаходу застосовні для профілактики або лікування, включають в себе, без обмеження, атеросклероз; інсульт; ішемію; дисфункції ендотелію, зокрема дисфункції, що впливають на еластичність кровоносних судин; захворювання периферичних судин; ішемічну хворобу серця; інфаркт міокарда; інфаркт головного мозку і рестеноз.
Використовуваний в даному документі термін "дисліпідемія" відноситься до порушень, які призводять до аберантних рівней циркулюючих ліпідів або проявляються ними. Оскільки рівні ліпідів у крові занадто високі, композиції даного винаходу вводять пацієнту для відновлення нормальних рівнів. Нормальні рівні ліпідів повідомляються в медичних трактатах, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Наприклад, рекомендовані рівні в крові ЛЛНЩ, ЛІВЩ, вільних тригліцеридів та інших параметрів, що відносяться до метаболізму ліпідів, можна знайти на веб- сайті Американської кардіологічної асоціації та Національної освітньої програми з холестерину
Національного інституту серця, легенів і крові (пбр//млммим.атетгісаппеат.огод/споїевіегої!- /ароші ІемеїЇ.піті ї перли. п Бі. піп.дом/пеанп/рибіїс/пеагпи/спо|/пр-с. м/пак.піті, відповідно). В даний час рекомендований рівень холестерину ЛІПВІЩ в крові перевищує 35 мг/дл;
Зо рекомендований рівень холестерину ЛІПНІЩ в крові нижче 130 мг/дл; рекомендоване співвідношення холестерину ЛИНЩ:ЛПВЩ в крові нижче 5:1, в ідеалі 3,5:1; і рекомендований рівень вільних тригліцеридів в крові становить менше ніж 200 мг/дл. Термін "суб'єкт" відноситься до будь-якого ссавця, включаючи в себе людей, і, таким чином, включає в себе ссавців, таких як тварини, що представляють ветеринарний і дослідницький інтерес, які включають в себе, без обмеження: мавп, велику рогату худобу, коней, собак, кішок і гризунів.
Термін "суб'єкт" взаємозамінений з терміном "пацієнт".
Термін "достатня кількість" означає кількість, достатню для досягнення бажаного ефекту, наприклад, кількість, достатню для модулювання агрегації білка в клітині.
Термін "терапевтично ефективна кількість" являє собою кількість, яка ефективна для поліпшення симптому захворювання. Терапевтично ефективна кількість може, згідно з 6 деякими варіантами здійснення, являти собою "профілактично ефективну кількість", оскільки профілактика може розглядатися як терапія.
Термін "введення" лікарського засобу та/або терапії суб'єкту (і граматичні еквіваленти цієї фрази) відноситься як до прямого, так і опосередкованого введення, яке може являти собою введення суб'єкту медичним працівником, може бути самостійним введенням і/або опосередкованим введенням, яке може бути дією, яка вказує або спонукає призначати лікарський засіб та/або терапію суб'єкту.
Термін "лікування" порушення або захворювання відноситься до вживання заходів щодо пом'якшення симптомів порушення або захворювання чи іншим чином для отримання деяких корисних або бажаних результатів для суб'єкта, в тому числі клінічних результатів. Будь-які корисні або бажані клінічні результати можуть включати в себе, без обмеження, ослаблення або поліпшення одного або декількох симптомів раку або умовної виживаності і зменшення навантаження пухлини або об'єму пухлини; зменшення ступеня захворювання; затримку або уповільнення прогресування пухлини або прогресування захворювання; поліпшення, пом'якшення або стабілізацію пухлини і/або хворобливого стану або інші корисні результати.
Сполуки за даною технологією можуть існувати у вигляді сольватів, особливо гідратів.
Гідрати можуть утворюватися під час виготовлення сполук або композицій, що містять сполуки, або гідрати можуть утворюватися з плином часу через гігроскопічну природу сполук. Сполуки за цією технологією також можуть існувати у вигляді органічних сольватів, в тому числі сольватів бо ОМЕ, ефіру і спирту. Ідентифікація та отримання будь-якого конкретного сольвату знаходиться в компетенції звичайного фахівця з синтетичної органічної або медичної хімії.
Для цілей даного опису і доданої формули винаходу, якщо не вказано інше, всі числа, які виражають кількості, розміри, величини, пропорції, форми, склади, параметри, відсотки, параметри, кількості, характеристики та інші числові значення, використані в описі і формулі винаходу, повинні розумітися як змінювані у всіх випадках терміном "приблизно", навіть якщо термін "приблизно" може явно не вказуватися зі значенням, кількістю або діапазоном.
Відповідно, якщо не вказано інше, числові параметри, викладені в наступному описі і доданій формулі винаходу, не є і не повинні бути точними, але можуть бути приблизними і/або більші або менші за бажанням, відображаючи допуски, коефіцієнти перерахунку, округлення, похибку вимірювання тощо, а також інші чинники, відомі фахівцям у даній галузі техніки, в залежності від бажаних властивостей, які повинні бути отримані розкритим в даний час об'єктом винаходу.
Наприклад, термін "приблизно", коли він відноситься до значення, може означати зміну згідно з деякими аспектами х 100 95, 7 згідно з деякими аспектами ж 50 95, згідно з деякими аспектами ж 20 95, згідно з деякими аспектами х 10 95, згідно з деякими аспектами х 5 95, згідно з деякими аспектами х 1 9б, згідно з деякими аспектами ж 0,595 і згідно з деякими аспектами ж 0,1 95 від зазначеної кількості, оскільки такі варіації є придатними для виконання розкритих способів або використання розкритих композицій.
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються в даному документі, характеризуються значенням, загальноприйнятим для фахівця в галузі техніки, до якої відноситься даний винахід.
Протягом усієї даної заявки текст відноситься до різних варіантів здійснення даних сполук, композицій і способів. Різні описані варіанти здійснення призначені для надання безлічі ілюстративних прикладів і не повинні розглядатися як описи альтернативних видів. Швидше слід зазначити, що описи різних наданих в даному документі варіантів здійснення можуть мати обсяг, що перекривається. Варіанти здійснення, обговорювані в даному документі, є просто ілюстративними і не призначені для обмеження обсягу даної технології.
Склади і фармацевтичні композиції
У даному документі розкриті комбінації бемпедоєвої кислоти і езетиміба, складені в
Зо фармацевтичних композиціях.
Відповідно до одного аспекту в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, що містить: бемпедоєву кислоту, змішану зі змащуючою речовиною, обраною з групи, що складається з: колоїдного діоксиду кремнію, стеарилфумарату натрію і стеарату магнію; езетиміб і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, причому композиція містить щонайменше 40 95 і не більше ніж 95 95 бемпедоєвої кислоти від загальної маси композиції і щонайменше 0,5 95 і не більше ніж 20 95 езетиміба від загальної маси композиції.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, причому композиція додатково містить один або декілька 3: стеарату магнію, гідроксипропілцделюлози (НРС-І), сполуки піролідону, сахариду, аніонної поверхнево-активної речовини, мікрокристалічної целюлози і крохмалю.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, причому композиція додатково містить кожен з таких компонентів: стеарат магнію, гідроксипропілцдмелюлоза (НРОС-І), сполуки піролідону, сахарид, аніонна поверхнево-активна речовина, мікрокристалічна целюлоза і крохмаль. 8
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, причому мікрокристалічна целюлоза, коли вона присутня, характеризується середнім розміром частинок щонайменше 100 мкм і вмістом вологи щонайменше 3 95 і не більше ніж 5 95 по масі мікрокристалічної целюлози.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, причому аніонна поверхнево-активна речовина, коли вона присутня, являє собою лаурилсульфат натрію.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, причому сполука піролідону, коли вона присутня, являє собою повідон.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, причому сахарид, коли він присутній, являє собою моногідрат лактози.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, причому 1,03 95 по масі від загальної кількості стеарату магнію, коли він присутній, бо характеризується розміром частинок щонайменше 45 мкм і не більше ніж 150 мкм.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, причому композиція знаходиться у формі таблетки і додатково містить покриття на основі полівінілового спирту (РМА); і причому покриття містить: полівініловий спирт (РМА), гліцеринмонокаприлокапрат типу 1, лаурилсульфат натрію, діоксид титану і тальк.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, причому кількість стеарату магнію становить від 1 до 10 мг, кількість гідроксипропілделюлози (НРС-Ї) становить від 5 до 25 мг, кількість сполуки піролідону становить від 0,5 до 5 мг, кількість сахариду становить від 50 до 100 мг, кількість аніонної поверхнево-активної речовини становить від 0,5 до 5 мг, кількість мікрокристалічної целюлози становить від 25 до 100 мг і кількість натрію крохмаль гліколятів становить від 5 до 50 мг.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, в якій кількість бемпедоєвої кислоти становить від 80 мг до 250 мг і кількість езетиміба становить від 5 мг до 25 мг. Згідно з деякими аспектами кількість бемпедоєвої кислоти становить від 100 мг до 200 мг і кількість езетиміба становить від 7 мг до 15 мг. Згідно з деякими аспектами кількість бемпедоєвої кислоти становить від 150 мг до 200 мг і кількість езетиміба становить від 9 мг до 12 мг.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, в якій кількість бемпедоєвої кислоти становить 180 мг, а кількість езетиміба 9 становить 10 мг. Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, в якій кількість бемпедоєвої кислоти являє собою фіксовану дозу і кількість езетиміба являє собою фіксовану дозу.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, що містить езетиміб і бемпедоєву кислоту, як описано в даному документі, яка має поліпшені характеристики сипучості, як описано в даному документі.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, що містить езетиміб і бемпедоєву кислоту, як описано в даному документі, яка має поліпшені характеристики нелипкості, як описано в даному документі.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, що містить езетиміб і бемпедоєву кислоту, як описано в даному документі, яка характеризується
Зо поліпшеними характеристиками РК, як описано в даному документі.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, що містить езетиміб і бемпедоєву кислоту, як описано в даному документі, яка має поліпшені характеристики розчинності, як описано в даному документі.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, що містить езетиміб і бемпедоєву кислоту, як описано в даному документі, яка має поліпшені характеристики пролонгованого вивільнення, як описано в даному документі.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена фармацевтична композиція, що містить езетиміб і бемпедоєву кислоту, як описано в даному документі, яка має покращені хіміко-фізичні характеристики, такі як розмір частинок, площа поверхні, об'єм пор і інші властивості, як описано в даному документі.
Згідно з деякими аспектами езетиміб у фармацевтичній композиції є аморфним. Згідно з деякими аспектами езетиміб у фармацевтичній композиції є поліморфним.
Згідно з деякими аспектами бемпедоєва кислота у фармацевтичній композиції є аморфною.
Згідно з деякими аспектами бемпедоєва кислота у фармацевтичній композиції є поліморфною.
Згідно з деякими аспектами один з бемпедоєвої кислоти або езетиміба є аморфним. Згідно з деякими аспектами один з бемпедоєвої кислоти або езетиміба є поліморфним.
Розкриті в даному документі композиції містять активну сполуку(и), фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій, буфер, стабілізатор або інші матеріали, добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Такі матеріали повинні бути нетоксичними і не повинні заважати ефективності активного інгредієнта. Точна природа носія або іншого матеріалу 10 може залежати від шляху введення, наприклад, пероральний, внутрішньовенний, шкірний або підшкірний, назальний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревний шляхи.
Сполуки в комбінації і їх сольвати за даним винаходом можуть бути складені у вигляді фармацевтичних композицій. Ці композиції можуть містити фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій, буфер, стабілізатор або інші матеріали, добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Точна природа носія або іншого матеріалу може залежати від шляху введення, наприклад, пероральний, внутрішньовенний, шкірний або підшкірний, назальний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревний шляхи.
Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути в формі таблеток, бо капсул, порошку або рідини. Таблетка може включати в себе твердий носій, такий як желатин або допоміжний засіб. Рідкі фармацевтичні композиції, як правило, включають в себе рідкий носій, такий як вода, нафтові, тваринні або рослинні масла, мінеральне масло або синтетичне масло. Можуть бути включені фізіологічний сольовий розчин, розчин глюкози або інший розчин сахариду або такі гліколі, як етиленгліколь, пропіленгліколь або поліеєтиленгліколь.
Для внутрішньовенної, шкірної або підшкірної ін'єкції або ін'єкції в місце ураження активний інгредієнт буде в формі парентерально прийнятного водного розчину, який не містить пірогенів і характеризується відповідним значенням рН, ізотонічністю і стабільністю. Фахівці в даній області техніки здатні приготувати відповідні розчини, використовуючи, наприклад, ізотонічні наповнювачі, такі як хлорид натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, лактатний розчин
Рінгера для ін'єкцій. При необхідності можуть бути включені консерванти, стабілізатори, буфери, антиоксиданти і/або інші добавки.
Композицію можна вводити окремо або в комбінації з іншими видами лікування, або одночасно, або послідовно, залежно від стану, що підлягає лікуванню.
Загалом, сполуки за даною технологією будуть вводитися в терапевтично ефективній кількості будь-яким з прийнятних способів введення для засобів, які служать аналогічним цілям.
Фактична кількість сполуки за даною технологією, тобто активного інгредієнта, буде залежати від безлічі факторів, таких як тяжкість захворювання, що підлягає лікуванню, вік і відносне здоров'я суб'єкта, ефективність використовуваної сполуки, шлях і форма введення, а також інші фактори, добре відомі фахівцеві в даній області техніки. Лікарський засіб можна вводити щонайменше один раз на день, переважно один або два рази на день. Ефективна кількість таких засобів може бути легко визначена звичайними експериментами, як і найбільш ефективний і зручний шлях введення і найбільш підходящий склад. Різні склади і системи доставки лікарських засобів доступні в 11 даній області техніки. Дивіться, наприклад, Сеппаго, А.К., ей. (1995) Кептіпоафоп'є
Рпагтасеціїса! Зсієпсев, 181Н єд., Маск Рибіївпіпу Со.
Терапевтично ефективна доза може бути спочатку оцінена з використанням безлічі технологій, добре відомих у даній галузі техніки. Початкові дози, використовувані в дослідженнях на тваринах, можуть грунтуватися на ефективних концентраціях, встановлених в аналізах клітинних культур. Діапазони дозувань, які підходять для людей, можуть бути визначені, наприклад, з використанням даних, отриманих з досліджень на тваринах і аналізів клітинних культур.
Ефективна кількість або терапевтично ефективна кількість або доза засобу, наприклад, сполуки за даною технологією, відноситься до такої кількості засобу або сполуки, яка призводить до ослаблення симптомів або подовженню виживання у суб'єкта. Токсичність і терапевтичну ефективність таких молекул можна визначити стандартними фармацевтичними процедурами на клітинних культурах або експериментальних тваринах, наприклад, шляхом визначення 050 (доза, летальна для 50 95 популяції) ії ЕО5О (доза, терапевтично ефективна для 50 95 популяції). Співвідношення доз токсичного і терапевтичного ефектів є терапевтичним показником, який може бути виражений як відношення ГО50/ЕЮО5О. Засобам, які виявляють високі терапевтичні показники, надають перевагу.
Ефективна кількість або терапевтично ефективна кількість являє собою кількість сполуки або фармацевтичної композиції, яка викликає біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, до якої прагне дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист.
Дозування, зокрема, потрапляють в діапазон циркулюючих концентрацій, який включає в себе
ЕО5О з мінімальною токсичністю або без неї. Дозування можуть варіювати в даному діапазоні в залежності від застосовуваної лікарської форми і/або шляху введення. Точний склад, спосіб введення, дозування і інтервал дозування слід вибирати відповідно до способів, відомих у даній галузі техніки, з урахуванням специфіки стану суб'єкта.
Кількість і інтервал дозування можуть регулюватися індивідуально для забезпечення вмісту активного фрагмента в плазмі, який є достатнім для досягнення бажаних ефектів; тобто мінімальна ефективна концентрація (МЕС). МЕС буде варіювати для кожної сполуки, але її можна оцінити, наприклад, з даних іп міго і експериментів на тваринах. Дозування, необхідні для досягнення МЕС, будуть залежати від індивідуальних характеристик і шляху введення. У випадках місцевого введення або селективного поглинання ефективна локальна концентрація лікарського засобу може не бути пов'язана з концентрацією в плазмі. 12
Кількість засобу або композиції, що вводиться, може залежати від безлічі факторів, що включають в себе стать, вік і масу суб'єкта, що піддається лікуванню, тяжкість захворювання, спосіб введення та рішення лікаря.
Дана технологія не обмежена будь-якою конкретною композицією або фармацевтичним бо носієм, так як вони можуть варіювати. Як правило, сполуки за даною технологією будуть вводити у вигляді фармацевтичних композицій будь-яким з наступних способів: пероральним, системним (наприклад, трансдермальним, інтраназальним або за допомогою супозиторія) або парентеральним (наприклад, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним або підшкірним) введенням. Кращим способом введення є пероральний з використанням зручної схеми щоденної дози, яку можна регулювати залежно від ступеня ураження. Композиції можуть мати форму таблеток, пігулок, капсул, напівтвердих речовин, порошків, складів з уповільненим вивільненням, розчинів, суспензій, еліксирів, аерозолів або будь-яких інших відповідних композицій. Іншим кращим способом введення сполук за даною технологією є інгаляція.
Вибір складу залежить від різних чинників, таких як спосіб введення лікарського засобу та біодоступність лікарської речовини. Для доставки за допомогою інгаляції сполука може бути складена у вигляді рідкого розчину, суспензії, аерозольних пропелентів або сухого порошку і завантажена у відповідний дозатор для введення. Існує кілька типів фармацевтичних інгаляційних пристроїв - інгалятори-небулайзери, інгалятори відміряних доз (МОЇ) і інгалятори для сухого порошку (ОРІ). Розпилювальні пристрої виробляють потік повітря з високою швидкістю, який викликає розпорошення терапевтичних засобів (які складені в рідкій формі) у вигляді туману, який переноситься в дихальні шляхи суб'єкта. МОЇ, як правило, представляють собою склад, упакований зі стисненим газом. Після приведення в дію пристрій випускає виміряну кількість терапевтичного засобу стисненим газом, забезпечуючи тим самим надійний спосіб введення заданої кількості засобу. ОРІ розподіляє терапевтичні засоби в формі вільно текучого порошку, який може бути диспергований в дихальному потоці суб'єкта під час дихання пристроєм. Щоб отримати вільно текучий порошок, терапевтичний засіб складають з допоміжною речовиною, такою як лактоза. Відведена кількість терапевтичного засобу зберігається в формі капсули і розподіляється при кожному приведенні в дію.
Фармацевтичні дозовані форми сполуки за даною технологією можуть бути виготовлені будь-яким із способів, добре відомих у даній галузі техніки, таких як, наприклад, звичайне змішування, просіювання, розчинення, плавлення, гранулювання, отримання драже, таблетування, суспендування, пресування, розпилювальне сушіння, левігація, емульгування, (нано/мікро) капсулювання, загарбання або ліофілізація. Як 13 зазначено вище, композиції за даною технологією можуть включати в себе один або кілька
Зо фізіологічно прийнятних неактивних інгредієнтів, які полегшують переробку активних молекул в препарати для фармацевтичного застосування.
Таблетки
Згідно з деякими аспектами дане розкриття передбачає одношарову або двошарову таблетку, як описано в даному документі. Одношарова або двошарова таблетка містить композицію бемпедоєвої кислоти і езетиміба і, необов'язково, одну або кілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, як описано в даному документі.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена двошарова таблетка, що містить бемпедоєву кислоту і езетиміб, причому перший шар містить: езетиміб, гранульований з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; і причому другий шар містить: бемпедоєву кислоту, гранульовану зі змащуючою речовиною і фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, причому змащуюча речовина вибрана з групи, що складається з колоїдного діоксиду кремнію, стеарилфумарату натрію і стеарату магнію.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена двошарова таблетка, в якій бемпедоєва кислота становить щонайменше 20 95 і не більше ніж 64 95 від загальної маси таблетки, а езетиміб становить щонайменше 1 95 і не більше ніж 7 95 від загальної маси таблетки.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена двошарова таблетка, в якій перший шар становить щонайменше 0,1 95 і не більше ніж 23 95 від загальної маси таблетки, а другий шар становить щонайменше 0,1 95 і не більше ніж 74 95 від загальної маси таблетки.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена двошарова таблетка, в якій стираність таблетки становить щонайменше 0,01 95 і не більше ніж 0,1 95. Стираність являє собою звичайне випробування для композицій таблеток, кваліфікований фахівець може визначити стираність декількома способами. Наприклад, фахівець у даній галузі техніки може визначити стираність композицій за даним розкриттям за допомогою способів, описаних у монографії ОБР Табрієї Егіарійу «1216», в якій описані рекомендований пристрій і процедура випробувань. У даному документі ОБР Табієї Егіабійу «1216» повністю включена за допомогою посилання.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена одношарова або двошарова таблетка, що містить езетиміб і бемпедоєву кислоту, як описано в даному документі, яка має бо поліпшені фізичні характеристики, такі як стираність та інші властивості, як описано в даному документі. 14
Гранульовані композиції
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена гранульована композиція, яка містить: бемпедоєву кислоту, змішану зі змащуючою речовиною, обраною з групи, що складається з: колоїдного діоксиду кремнію, стеарилфумарату натрію і стеарату магнію.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена гранульована композиція, причому композиція додатково містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена гранульована композиція, в якій змащуюча речовина являє собою колоїдний діоксид кремнію.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена гранульована композиція, причому композиція характеризується об'ємною щільністю щонайменше 0,25 г/мл і не більше ніж 0,55 г/мл.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена гранульована композиція, причому композиція характеризується індексом Карра щонайменше 10 і не більше ніж 30. Індекс
Карра відноситься до пресованості і, отже, до сипучості матеріалу. Індекс Карра є звичайним вимірюванням для фахівця в даній області техніки, і можуть бути використані численні способи.
Наприклад, фахівець у даній галузі техніки може використовувати способи, пристрій і процедури, описані в монографії О5Р29-МЕ24 (стор. 2638), для визначення індексу Карра композиції за даним розкриттям. У даному документі монографія О5Р29 повністю включена за допомогою посилання.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена гранульована композиція, причому гранули композиції характеризуються кутом природного укосу щонайменше 20, не більше ніж 45. Морфологія даного матеріалу і його композиція обидва впливають на кут природного укосу. Кут природного укосу залежить від щільності, площі поверхні, форми частинок і коефіцієнта тертя матеріалу. Спеціаліст у даній галузі техніки може використовувати численні способи для визначення кута природного укосу, одним прикладом може бути використання способів і процедур, описаних в О5Р29.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена гранульована композиція, в якій бемпедоєва кислота присутня в кількості щонайменше 50 95 і не більше ніж 95 95 за масою від загального складу.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена гранульована композиція, причому композиція додатково містить гідроксипропілялОеелюлозу (НРСОС-ІЇ). Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачена гранульована композиція, 15 причому композиція додатково містить мікрокристалічну целюлозу. Згідно з деякими аспектами кількість НРО-Ї становить щонайменше 3 95 і не більше ніж 10 95 від загальної маси складу; кількість бемпедоєвої кислоти становить щонайменше 50 95 і не більше ніж 95 95 від загальної маси складу і кількість мікрокристалічної целюлози становить щонайменше 1 95 і не більше ніж 20 95 від загальної маси складу.
Згідно з деякими аспектами бемпедоєва кислота в гранульованій композиції є аморфною.
Згідно з деякими аспектами бемпедоєва кислота в гранульованій композиції є поліморфною.
Набори
У даному розкритті також передбачений набір, що містить одну або кілька композицій, які самі містять бемпедоєву кислоту або комбінацію бемпедоєвої кислоти і езетиміба, і інструкції по застосуванню. У даному розкритті додатково передбачений набір, що містить одну або кілька композицій.
У даному розкритті додатково передбачений набір, що містить одну або кілька композицій, що містять бемпедоєву кислоту або бемпедоєву кислоту і езетиміб, і, необов'язково, композиція та/або набір включають в себе щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений набір, що містить комбіновану композицію, яка містить: бемпедоєву кислоту, змішану зі змащуючою речовиною, обраною з групи, що складається з колоїдного діоксиду кремнію, стеарилфумарату натрію і стеарату магнію, і езетиміб, і необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
Відповідно до одного аспекту в даному розкритті передбачений набір і інструкції із застосування, причому в інструкціях із застосування наводиться спосіб або наводяться інструкції для змішування однієї або декількох гранульованих композицій або однієї або декількох фармацевтичних композицій, або однієї або декількох таблеток з однією або декількома композиціями. 60 Окремі компоненти набору можуть бути упаковані в окремі контейнери і можуть бути пов'язані з такими контейнерами в формі, визначеній державним органом, що регулює виробництво, використання або продаж фармацевтичних або біологічних продуктів, причому повідомлення про втрату чинності відображає схвалення Агентством з виробництва, використання або продажу. Набір може необов'язково містити інструкції або вказівки, що описують спосіб застосування або схему введення антигензв'язуючої конструкції.
Коли один або кілька компонентів набору надаються у вигляді розчинів, наприклад, водного розчину або стерильного водного розчину, контейнер сам по собі може являти собою інгалятор, шприц, піпетку, крапельницю або інший подібний пристрій, з якого розчин може бути введений суб'єкту або застосований і змішаний з іншими компонентами набору.
Компоненти набору також можуть бути надані в висушеній або ліофілізованій формі, і набір може додатково містити відповідний розчинник для відновлення ліофілізованих компонентів.
Незалежно від кількості або типу контейнерів описані в даному документі набори також можуть містити інструмент для надання допомоги при введенні композиції пацієнту. Таким інструментом може бути інгалятор, пристрій для назального спрею, шприц, піпетка, щипці, мірна ложка, крапельниця або аналогічний медичний засіб доставки.
Синтез бемпедоєвої кислоти (ЕТО-1002) і езетиміба
Структура ЕТО-1002 являє собою: о о тя
ЕТО-1002 і способи синтезу ЕТО-1002 розкриті в виданому патенті США Мо 7335799.
Подробиці цього способу можна знайти в опублікованій патентній публікації США Мо
О52О05/0043278А1, в параграфах (102471 - (0343) опису, які включені в даний документ за допомогою посилання.
Структура езетиміба являє собою: он ува во:
Е
Езетиміб і спосіб синтезу езетиміба розкриті в опублікованому патенті США Мо 5631365.
Зо Подробиці цього способу можна знайти в описі, починаючи з правого стовпчика сторінки 4, рядка 43, до правого стовпчика сторінки 11, рядка 65, кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання.
Крім того, обидві сполуки представляють собою невеликі молекули масою до 500 Да, і фахівець у даній галузі техніки зможе використовувати синтетичні довідкові тексти для синтезу бажаної кінцевої сполуки з легко доступних або комерційно доступних хімікатів. Такі посилання включають в себе, без обмеження: Рієзег апа Ріезег5 Неадепів тог Огдапіс З5упіпевів, Моїйтез 1- 15 (Чонп У/йеу, апа боп5, 1991), Водав Спетівігу ої Сагоп Сотроцйпівз, Моіїштев 1-5 апа зЗиррієтепіа! (Еівемієї Зсієпсе Рибріїзпегв, 1989), Огдапіс Веасійоп5, Моїштев 1-40 (ЧЦонп УЛ/івєу, апа Бопв, 1991), Магсн5 Адмапсед Огдапіс Спетівігу, (Чоп УМіеу, апа б5опв, 5 Еайіоп, 2001) та
Гагоск5 Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв (МСН РибіїзНнетгв Іпс., 1989), Т. МУ. Стеєпе апа
Р.С.М. Му/цїв, Ргоїесіїпуд СтоиМирзв іп Огдапіс Зупіпевів, Тпіга Едйіоп, УМіеу, Мем Моїк, 1999.
Гранулювання
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб гранулювання бемпедоєвої кислоти, який передбачає: сухе змішування: бемпедоєвої кислоти, змащуючої речовини і фармацевтично прийнятної допоміжної речовини, причому змащуючу речовину вибрано з групи, що складається з: колоїдного кремнію, діоксиду натрію, стеарилфумарату і стеарату магнію; роздільне змішування водного препарату НРО-Ї; змішування сухої суміші і водного препарату; і гранулювання суміші.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб гранулювання бемпедоєвої кислоти, причому спосіб додатково передбачає застосування високошвидкісного змішувача для гранулювання суміші.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб гранулювання бемпедоєвої кислоти, причому спосіб додатково передбачає сушіння суміші.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб гранулювання бемпедоєвої кислоти, причому спосіб додатково передбачає подрібнення і спільне просіювання суміші.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб гранулювання бемпедоєвої кислоти, причому сухе змішування проводять протягом щонайменше сорока п'яти (45) хвилин.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб гранулювання бемпедоєвої кислоти, причому сухе змішування проводять протягом не більше ніж двадцяти чотирьох (24) годин.
Виробництво
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб виготовлення одношарової таблетки, що містить езетиміб і бемпедоєву кислоту, причому цей спосіб передбачає: гранулювання композиції, що містить езетиміб, і гранулювання композиції, що містить бемпедоєву кислоту, причому кожна композиція гранулюється окремо; змішування гранул езетиміба і бемпедоєвої кислоти разом; пресування суміші в один шар і покриття одного шару.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб виготовлення одношарової таблетки, причому спосіб додатково передбачає сушіння таблеток.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб виготовлення одношарової таблетки, причому покриття містить один або декілька з наступних компонентів:
РМА, гліцерин монокаприлокапрат типу 1, лаурилсульфат натрію, діоксид титану і тальк.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб виготовлення одношарової таблетки, причому покриття містить кожне з: РМА, гліцерин монокаприлокапрат типу 1, лаурилсульфат натрію, діоксид титану і тальк.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб виготовлення двошарової таблетки, що містить езетиміб і бемпедоєву кислоту, причому спосіб передбачає: гранулювання композиції, що містить езетиміб, і гранулювання композиції, що містить бемпедоєву кислоту, причому кожна композиція гранулюється окремо; змішування гранул езетиміба з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; змішування гранул бемпедоєвої кислоти з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; пресування езетиміба і бемпедоєвої кислоти, причому вони змішуються в одну композицію, яка містить два (2) окремих шари; і покриття композиції.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб виготовлення двошарової таблетки, причому спосіб додатково передбачає сушіння таблеток.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб виготовлення двошарової таблетки, причому композиція бемпедоєвої кислоти включає в себе колоїдний діоксид кремнію, стеарилфумарат натрію або стеарат магнію.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачений спосіб виготовлення двошарової таблетки, причому композиція езетиміба включає в себе аніонну поверхнево- активну речовину.
Способи застосування
Відповідно до одного аспекту в даному розкритті передбачені способи лікування або профілактики серцево-судинних захворювань, причому зазначені способи передбачають введення фармацевтичної композиції, що містить: езетиміб і бемпедоєву кислоту, змішані зі змащуючою речовиною, обраною з групи, що складається з колоїдного діоксиду кремнію, стеарилфумарату натрію і стеарату магнію.
Відповідно до одного аспекту в даному розкритті передбачені способи лікування або профілактики серцево-судинних захворювань, причому зазначені способи передбачають введення фармацевтичної композиції, що містить: бемпедоєву кислоту, змішану зі змащуючою речовиною, обраною з групи, що складається 3з: колоїдного діоксиду кремнію, натрію стеарилфумарату і стеарату магнію; езетиміб і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, суб'єкту, що цього потребує.
Відповідно до одного аспекту в даному розкритті передбачені способи лікування або профілактики серцево-судинних захворювань, причому зазначені способи передбачають бо введення фармацевтичної композиції, що містить: фіксовану дозу бемпедоєвої кислоти,
змішану зі змащуючою речовиною, обраною з групи, що складається з: колоїдного діоксиду кремнію, стеарилфумарату натрію і стеарату магнію; фіксовану дозу езетиміба і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, суб'єкту, що цього потребує.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачені способи лікування або профілактики серцево-судинних захворювань, причому зазначені способи передбачають введення фіксованої дози розкритої в даному документі фармацевтичної композиції.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачені способи лікування або профілактики дисліпідемії, причому зазначені способи передбачають введення фармацевтичної композиції, що містить: езетиміб і бемпедоєву кислоту, змішані зі змащуючою речовиною, обраною з групи, що складається з: колоїдного діоксиду кремнію, стеарилфумарату натрію і стеарату магнію.
Згідно з деякими аспектами в даному розкритті передбачені способи лікування або профілактики дисліпідемії, причому зазначені способи передбачають введення фармацевтичної композиції, що містить: бемпедоєву кислоту, змішану зі змащуючою речовиною, обраною з групи, що складається з колоїдного діоксиду кремнію, стеарилфумарату натрію і стеарату магнію; езетиміб і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, суб'єкту, що цього потребує.
Дисліпідемії, при яких композиції даного винаходу застосовні для профілактики або лікування, включають в себе, без обмеження, гіперліпідемію і низькі рівні в крові холестерину ліпопротеїнів високої щільності (НО). Згідно з деякими варіантами здійснення гіперліпідемія для профілактики або лікування сполуками даного винаходу являє собою сімейну гіперхолестеринемію; сімейну комбіновану гіперліпідемію; знижені або недостатні рівні або активність ліпопротеїнліпази або ліпази, включаючи в себе зниження або дефіцит в результаті мутацій ліпопротеїнліпази; гіпертригліцеридемію; гіперхолестеринемію; високі рівні вмісту сечовини в крові (наприклад, ВД-ОН масляна кислота); високий рівень | р(а) холестерину в крові; високий рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛЛНЩ) в крові; високий рівень холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (/ЛОДНЩШЩ) в крові і високий рівень неетерифікованих жирних кислот в крові.
У даному розкритті передбачені способи зміни ліпідного обміну у пацієнта, наприклад, зниження ЛІИНЩ в крові пацієнта, зменшення вільних тригліцеридів в крові пацієнта, підвищення
Зо рівня ліпопротеїнів високої щільності (ЛІЯВЩ) в крові пацієнта, зниження рівня ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛЛДНЩ) в крові пацієнта, зменшення кількості частинок ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛЯЛДНІЦ) в крові пацієнта, зменшення розміру частинок ЛЛДНЩ в крові пацієнта, підвищення рівня апол і по протеїну Аї7 (АроАїЇ) в крові пацієнта, зменшення відношення аполіпопротеїна В (АроВ) до аполіпопротеїну Аї7 (АроАїЇ) в крові пацієнта, збільшення відношення ЛОІВЩ до ЛІПНЩ в крові пацієнта і інгібування синтезу омиленої і/або неомиленої жирної кислоти, причому зазначені способи передбачають введення пацієнтові фармацевтичної композиції, що містить: бемпедоєву кислоту, змішану зі змащуючою речовиною, обраною з групи, що складається з колоїдного діоксиду кремнію, стеарилфумарату натрію і стеарату магнію; езетиміб і фармацевтично прийнятний наповнювач, в кількості, ефективній для зміни ліпідного обміну.
ПРИКЛАДИ
Розробку складів починали з характеристики обох АРІ разом з оцінкою окремих еталонних продуктів. Характеризували профіль розчинення і сумісність лікарських засобів і лікарського засобу та допоміжної речовини. Крім того, визначали операції способу і вивчали стратегію управління способом. Розробка способу виробництва визначила вологе гранулювання, змішування, пресування і покриття в якості основних варіантів способу. Ризик оцінювали протягом усього способу розробки для визначення складів з високим ризиком і змінних способу, а також для визначення шляху розробки стратегії контролю. Оцінки ризику оновлювали після розробки, щоб зафіксувати зниження ризику завдяки поліпшенню продукту і розуміння способу.
Параметри розчинення (наприклад, середу розчинення, об'єм, апарат і швидкість перемішування) вибирали на підставі монографії ОБР, що знаходиться на розгляді, для езетиміба і аналітичних способів, перерахованих в ЕМО Мо 106654 для бемпедоєвої кислоти.
Розмір частинок езетиміба є критичним для розчинення; отже, використовували мікронізовану форму кожного АРІ. Межі кожної з відомих і неспецифікованих домішок встановлювали відповідно до ІСН ОЗВ (Н2г) для контролю домішок в готових лікарських продуктах.
Цільовий профіль якості продукту (ОТРР) визначають на підставі властивостей лікарської речовини, характеристики еталонного продукту та іншої інформації, доступної для двох сполук.
Критичні характеристики якості (СОА) визначали як атрибути лікарського препарату, які можуть вплинути на ризик для пацієнта (безпека і ефективність). Дане розкриття зосереджено на тих бо СОА, які впливають на реалістичну зміну складу лікарського препарату або способу виробництва, а саме: вміст основної речовини, однорідність складу, розчинення і продукти розкладання.
Спочатку було виявлено, що бемпедоєва кислота характеризується липкістю у якості гранульованого матеріалу. Така поведінка призводить до надзвичайних труднощів при виготовленні таблеток шляхом пресування. Щоб вирішити цю проблему, спосіб гранулювання модифікували шляхом обробки активної речовини сумішшю колоїдного кремнію і целюлозної зв'язуючої речовини.
Гранулювання бемпедоєвої кислоти змінюють сумішшю колоїдного діоксиду кремнію і гідроксипропілцелюлози (НРО-І). Цю суміш додатково гранульовали з використанням розчину
НРО-Ї. Розчинність езетиміба покращували гомогенізацією з лаурилсульфатом натрію (51 5) і повідоном. Цю дисперсію потім використовували для гранулювання суміші допоміжних речовин з використанням верхнього розпилювального кріплення сушарки з псевдозрідженим шаром.
Орадгуу АМВП білий 88 А180040 був обраний в якості покривного засобу, щоб уникнути несумісності езетиміба з поліетиленгліколем та/або полівініловим спиртом.
Для цілей даної розробки використовувалися лікарські продукти, що містять покриту плівкою таблетку бемпедоєвої кислоти (180 мг), від Езрегіоп Пегарешісв, Іпс., і 7ейаф (езетиміб, 10 мг), вироблену М5О Іпіегпайопа! СтрН (МОА Ме: 21445), в якості еталонних продуктів.
Мета була розбита на наступні види діяльності: вивчення сумісності обох лікарських речовин разом із вибраними допоміжними речовинами; розробка продукту з задовільним способом і стабільним профілем; зіставлення профілю вивільнення продукту БОС з індивідуальним еталонним продуктом в ОС і дискримінативних середовищах для розчинення.
Вивчити фармакокінетику розробленого продукту ОС разом з еталонним продуктом (спільно введені таблетки ЕТО-1002 (180 мг) і Зетії (10 мг). 7ейатФф (езетиміб): Зетія комерційно доступна у вигляді таблетки для перорального введення, що містить 10 мг езетиміба. Була схвалена в Сполучених Штатах в 2002 році (МОАМо: 21445).
Таблетка бемпедоєвої кислоти (ЕТО-1002): бемпедоєва кислота (ЕТО-1002) являє собою інноваційну, першу в своєму класі, невелику молекулу, призначену для зниження підвищених рівнів І 0 -С і для уникнення побічних ефектів, пов'язаних з існуючими терапіями, що знижують
Ко) І 0І-С. Передбачається приймати один раз в день.
Приклад 1. Вивільнення лікарського засобу.
Як езетиміб, так і бемпедоєва кислота являють собою сполуки класу ІІ ВО5 (погано розчинні і високопроникні), і тому вивільнення лікарського засобу є процесом, що обмежує швидкість абсорбції. Була проведена ретельна оцінка профілю вивільнення лікарського засобу з контрольних продуктів.
Розчинення Зетії в багатьох середовищах: характеристику розчинення виконували відповідно до очікуваної монографії ОБР (500 мл 0,45 95 5І 5 в 0,05 М ацетатному буфері, рн розчинюючого середовища 4,5, Аррагайи5-ІІ, 50 об/хв). Температуру розчинюючого середовища підтримували на рівні 370,5 С, а концентрацію лікарського засобу, що вивільняється, визначали за допомогою ВЕРХ. Вивільнення лікарського засобу також вивчали в двох додаткових середовищах при значеннях рН, що чергуються (0,1 н. НСІ1 з 0,45 95 мас/об. 515 і фосфатним буфером рН 6,8 з 0,4595 мас/об. 515). Профілі розчинення в декулькох середовищах показані в таблиці 1 і на фіг. 1.
Таблиця 1:
Дані про розчинення в декількох середовищах для Зетії н. НС1 ацетатному буфері рН 4,5 фосфатному буфері рн 6,8
Зетія проявила швидке розчинення з більш ніж 80 95 вивільненням лікарського засобу протягом 15 хвилин у всіх трьох досліджених середовищах. Розчинність езетиміба у воді дуже низька; однак застосування 0,45 95 5І 5 забезпечує умови достатнього розведення.
Розчинення в декількох середовищах таблеток бемпедоєвої кислоти. Характеристику розчинення проводили у відповідності зі способом розчинення, докладно описаним в ЇМО Мо 106654. Умови розчинення становили 900 мл фосфатний буфер, рН 6,8, з використанням
Аррагайшв-ЇІ при 50 об/хв. Дані представлені в таблиці 2 і на фіг. 2.
Таблиця 2:
Дані про розчинення в декількох середовищах для таблеток бемпедоєвої кислоти 2201 1771111171441Ї11111111711171541111111711771111171717111199671
Бемпедоєва кислота містить дві функціональні групи карбоксильної кислоти (-СООН), які роблять розчинність залежною від рн, як це спостерігалося в даному дослідженні розчинення в декількох середовищах. Низькі значення розчинення спостерігалися в 0,1 н. НС1 їі ацетатному буфері, рН 4,5, проте в середовищі ОС (фосфатний буфер, рН 6,8) більше 85 95 лікарського засобу вивільнялося за 20 хвилин.
Фізико-хімічні характеристики еталонних продуктів наведені в таблиці 3.
Таблиця 3:
Фізичні властивості еталонних продуктів найменування й Кожна таблетка, вкрита мг езетиміба . 180 мг бемпедоєвої кислоти придатності паковка з 30 таблеток таблеток
Таблетки овальної форми,
Бі вкриті білою або брудно-білою іла подовжена скошена таблетка зі "- .
Зовнішній вигляд написом "414" на одному боці та плівкою, на одному. боці плоска на іншому боці нанесені написи АВС і на протилежному боці нанесені знаки "000".
Міцність на
ГСК чсійнокія НИ ИМЯ ПН - ЛИН очищеної води) "
Таблиця 3:
Фізичні властивості еталонних продуктів
Фішера (95 мас/об.) нюниииининиИнинннншшш домішок, що виявляються
Циклічний простий 11111111 Пзомер ВА5 (Невиявлено
ЕТЦ 21 (кето-
Одиничні максимальні домішки, що неспецифікуються 11111111 Ф|Всьоюдомішоку// | 013! 777777777777711111111111111с1с1 у
Натрію крохмаль гліколят, й й моногідрат лактози,
Кроскармелоза натрію, моногідрат й : - мікрокристалічна целюлоза, с. лактози, стеарат магнію, . .
Допоміжні речовини : - . «| гідроксипропілцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, повідон і ОК, ' лаурилсульфат натрію колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію, Ораайгу білий- 85Р 18422 (У ЕТ (езетиміб)
На підставі маркування еталонного продукту і відповідної літератури в таблиці 4 наведена прогнозована композиція Зетії (10 мг). Композиція таблетки бемпедоєвої кислоти 180 мгГг, наданої Езрегіоп, докладно описана в таблиці 5.
Таблиця 4:
Прогнозована композиція таблетки Зетія 10 мг 50-60 10-30
Кроскармелоза натрію них и 106 |Лаурилсульфат натрію
Таблиця 5:
Композиція таблетки бемпедоєвої кислоти 180 мг 111106 |Колоїднийдіоксидкремнію.//-/:|//8//ГССССССсс1116ССсСсСС 108 |Орайубілий(вБРі8422).../:/ /(/:(К«НОО1СССССССССССССс7с981111ссссИс21 кислоти
Комбінований продукт в фіксованих дозах (БОС)
Цільовий профіль якості продукту (ОТРР) являє собою проспективне зведення характеристик лікарського препарату, яке в ідеалі буде досягнуте для забезпечення бажаної якості з урахуванням безпеки та ефективності лікарського препарату. ОТРР є важливим елементом підходу "Якість, що закладається при розробці" (ОБО) і лежить в основі розробки лікарського препарату. Набір ОТРР для продукту РОС наведено в таблиці 6.
Таблиця 6:
Цільовий профіль якості продукту для ЕЮОС формою для введення пацієнту. бажаних цілей ефективності та безпеки. бемпедоєвої кислоти зниження вмісту ліпідів. снення ос со Кн оте
Фармакокінетика індивідуального еталонного | еталонних продуктів. Необхідно забезпечити лікарського засобу ВІ 0 швидкий початок дії і ефективність. сеяжнь Гени (ЕНН сення
Стабільність зберігання 24 місяці при Еквівалентний або кращий, ніж еталонний кімнатній температурі продукт.
Вимога фармацевтичної еквівалентності.
Характеристики Відповідність одному і тому ж переліку або якості лікарського іншим відповідним (якісним) стандартам препарату (тобто ідентичність, вміст основної речовини, чистота і якість)
Пляшки з НОРЕ з кришками Потрібно для досягнення цільового терміну
Система закриття . 2: -| придатності і забезпечення цілісності при контейнерів з функцією захисту від дітей транспортуванні з метою безпеки і (СВ) з осушувачем що комерційних вимог.
Введен й й й й результатів досліджень РК | форма. маркуванням
У таблиці 7 підсумовані якісні характеристики РОС езетиміба (10 мг) і бемпедоєвої кислоти (180 мг) і вказано, які характеристики були класифіковані як критичні характеристики якості (СОА). СОА, які можуть бути порушені змінними складу і/або способу, досліджували в ході досліджень з розробки. СОА, які навряд чи будуть порушені змінними складу і/або способу, не досліджували. Проте, ці СОА як і раніше є цільовими елементами ОТРР і забезпечуються хорошою системою забезпечення якості фармацевтичних препаратів і стратегією контролю.
Таблиця 7:
СОА продукту ЕОС
Характеристики якості е ар р Мета Ц 2 Обгрунтування лікарського препарату СОА?
Колір і форма . . нн р ф зр Колір, форма і зовнішній вигляд не . . прийнятні для й - .
Фізичні вищ й пов'язані безпосередньо з безпекою і
Зовнішній пацієнта. Немає |, .. й . характерист Ні ефективністю. Тому вони не критичні. вигляд видимих ики дефектів Мета встановлена для забезпечення прийнятності для пацієнта. таблеток
В цілому, помітний запах не пов'язаний безпосередньо з безпекою і
Немає ефективністю, але запах може вплинути
Запах неприємного Ні на прийнятність для пацієнта. Для цього запаху продукту ні лікарська речовина, ні допоміжні речовини не мають неприємного запаху.
Аналог або прийнятно Для зручності ковтання і прийняття
Розмір більше, ніж Ні -Зру й пацієнтом. поточний продукт
Стираність являє собою звичайне випробування відповідно до вимог компендіуму для таблеток. Цільове
ММ 1,0 95 у діуму д їеток. Ц й . значення не більше ніж 1,0 95 в масовому
Стираність | масовому Ні й й . - : відношенні середньої втрати маси відношенні їй . забезпечує низький вплив на безпеку і ефективність пацієнта і зводить до мінімуму скарги клієнтів.
Ідентифікація має вирішальне значення
Позитивна для для безпеки та ефективності. Ця СОДА 2. езетиміба і може ефективно контролюватися
Ідентифікація . г. бемпедоєвої системою менеджменту якості і буде кислоти контролюватися при випуску лікарського препарату. Ця СОА не буде вивчена. 100 95 в . . . .
Мінливість вмісту основної речовини може масовому . . ни відношенні вплинути на безпеку і ефективність. Змінні . . способу можуть впливати на вміст
Вміст основної речовини /|даних на листку-| Так . : с. основної речовини лікарського препарату. вкладиші від і .
Отже, вміст основної речовини буде обох активних : с. . ВШ оцінюватися протягом всієї розробки. інгредієнтів
Відповідає ОБР . . . . 905» д Мінливість в однорідності складу вплине о. . й на безпеку і ефективність. Змінні складу і
Однорідність складу (СО) |однорідності Так п дозованих способу можуть впливати на однорідність складу. Отже, ця СОА буде оцінюватися.
ОДИНИЦЬ ду ; ця СОА буде оц
МІ-Т 80 95 (0) за Недотримання специфікації розчинення
Розчинення ЗО хвилиндля |/Так може вплинути на біодоступність. Склад і езетиміба і параметри способу впливають на профіль
Таблиця 7:
СОА продукту ЕОС лікарського препарату СОА?
ПИ «й Й не війн кислоти протягом всієї розробки
Домішки будуть контролюватися на основі
Зазначені порога ідентифікації та кваліфікації ІСН.
Продукти деградації домішки: не Так Ця СОА буде досліджуватися протягом більше ніж 0,2 95 всієї зозробки складу та оцінки стабільності.
Залишкові розчинники можуть вплинути на безпеку. Однак в способі виробництва
Будь-яка й невизначена лікарського засобу зозчинник не
Залишкові розчинники . І Так використовується, і лікарський засіб більше нжо 29 відповідає варіанту 1 ОБР «467». Тому ільше ніж 0,2 75 склад і параметри способу навряд чи будуть впливати на тоСОА.
Недотримання мікробіологічної чистоти
Визначення числа Зідповідає ОБР вплине на безпеку пацієнта. Це буде мікроорганізмів «615 і 05 Так контролюватися в способі виробництва. «62» Отже, ця СОА не обговорюватиметься докладно.
Спосіб розчинення
Розробка способу розчинення для продукту РОС бемпедоєвої кислоти і езетиміба. У таблиці 8 показаний спосіб розчинення, який використовується для вимірювання вивільнення лікарського засобу з продукту ОС. Профілі вивільнення лікарського засобу для обох активних речовин оцінювали з використанням загальних хроматографічних умов з різними об'ємами уприскування.
Таблиця 8:
Спосіб розчинення для дослідження контролю якості окремих еталонних продуктів даних ОБЕВА Інформація
Обєм(імл////////7777777СЇ77717171717171111500111171111171Ї111111111111119001СсС1С 10, 20, 30, 45 хвилин і момент часу
Час розчинення 10, 20, З0 и 45 хвилин нескінченності (додаткові 15 хвилин при 250 об/хв)
Розробка способу дискримінативного розчинення езетиміба
Езетиміб проявляє погану розчинність у воді (не розчиняється у водному середовищі при всіх значеннях рН); отже, необхідне включення 51 5 в середовище для розчинення.
Середовище розчинення ОС, 0,45 95 515 в 0,05 М ацетатному буфері, рН 4,5 дає більше 85 95 вивільнення лікарського засобу протягом 15 хвилин. Оцінювали знижені концентрації 51 5 і змінні об'єми середовищ розчинення для виявлення відповідної дискримінації для розчинення еталонного продукту.
У таблиці 9 і на фіг. З показані дані про розчинення для комбінацій еталонних продуктів при різних умовах розчинення.
Таблиця 9:
Профіль розчинення комбінованих еталонних продуктів з різними середовищами розчинення
Середовище 1: 500 мл; Середовище 2: 900 мл; Середовище 3: 900 мл;
Середовища | 0,1 95 5І 5 в ацетатному | 0,1 95 5І 5 в ацетатному 0,2 95 5І 5 в ацетатному буфері, рн4,5 буфері, рН 4,5 буфері, рН 4,5
На підставі отриманих профілів розчинення було запропоновано, щоб середовище 2 (900 мл ацетатного буфера, рН 4,5 з 0,1 95 5І 5) було дискримінативним середовищем. Середовища 1 і
З не були відібрані, оскільки середовище З (0,2 95 5І 5) демонструє скидання дози (що також спостерігалося в середовищах вивільнення ОС), а середовище 1 (зменшений об'єм середовища) показало неадекватні умови повного розчинення для вивільнення повного лікарського засобу.
Склад-прототип РОС (партія Мо: 4759-51-096) демонструє порівнянне вивільнення з комбінованим еталонним продуктом (таблетка Зетія (10 мг) - бемпедоєва кислота (І8О мг)) в дискримінативних середовищах розчинення, і дискримінативна здатність способу; продемонстрована в прикладі, показаному в таблиці 10 і на фіг. 4.
Щоб зрозуміти дискримінбтивну здатність середовища.розчинення, контролювали профілі розчинення наступних двох партій: " Партія Мо: 4759-5 1-096 - гомогенізований ездтиміб з гранулюванням верхнім, розпиленням " Партія Мо: 4490-51-047 - езетиміб, змішаний з допоміжними речовинами (розчинниками і супер-розпушувачем) з подальшим вологим гранулюванням.
Очікувалося, що, партія 3 гомогенізованим АРІ, партія Мо 4759-5І-096, буде характеризуватися більш швидким профілем вивільнення в порівнянні з іншою партією, де езетиміб був не гомогенізований: У таблиці 10 показані результати порівняння розчинення з таблеткою езетиміба (10 мг). Умови розчинення були наступними: 0,195 515 в 0,05 М ацетатному буфері, рН 4,5, ОБР Аррагаїйиз5-ЇЇ, 50 об/хв, 900 мл.
Таблиця 10:
Оцінка дискримінативної здатності обраного середовища розчинення
Таблетка Зетії (10 мг) - бемпедоєвої
Продукт кислоти (180 мг) Продукт ЕОС Продукт ЕОС (Еталонний продукт) 601 1777111111111111174311111111111111111733 | 501
Дискримінативні середовища розчинення відображали різницю в обробці для гранулювання езетиміба і корелювали з очікуваною поведінкою розчинення.
Дискримінативна здатність обраних середовищ була підтверджена. Було виявлено, що профіль розчинення Зетії (10 мг) - бемпедоєвої кислоти (180 мг) (еталонний продукт) можна порівняти з досліджуваним продуктом ЕОС (партія Мо: 4759-51-096).
Зо Розробка способу дискримінативного способу розчинення бемпедоєвої кислоти.
Середовище вивільнення ОС (фосфатний буфер, рН 6,8) показало скидання дози (90 95 за 15 хвилин). Оптимізацію концентрації поверхнево-активної речовини (від 0,195 до 0,45 б) виконували з 1000 мл різних середовищ для розчинення з використанням О5Р Аррагайиз ІІ при об/хв.
Розчинення проводили на еталонному продукті Зетія (10 мг) « бемпедоєва кислота (180 мг), і дані про розчиненні показані в таблиці 11 і на фіг. 5.
Таблиця 11:
Дані по розробці способу для розробки способу дискримінативного розчинення бемпедоєвої кислоти
Моменти часу Середовище 1: 0,1 95 5І 5 віСередовище 2: 0,45 95 515 в фосфагний б. фер он (хвилини) (ацетатному буфері, рН 4,5,|) ацетатному буфері, рН4,5 б 8 уфер, р ши 95 вивільнення лікарського засобу (бемпедоєва кислота) 607 17771111111514 7 1771111111111875 СС 101,3 ни ших пи по ях По 104,2 105,3
Середовище 1 (0,1 95 5І 5 в ацетатному буфері, рН 4,5) показало більш повільний профіль вивільнення і повне відновлення не спостерігалося протягом 2 годин. Середовище З (02 М фосфатний буфер, рН 6,8) показало поведінку скидання. Середовище 2 (0,4595 515 в ацетатному буфері, рН 4,5) показало помітний поступовий профіль розчинення бемпедоєвої кислоти. Таким чином, 0,45 95 5І 5 в ацетатному буфері, рН 4,5, 1000 мл, 50 об/хв, ОБР Арр-їЇ були визначені в якості умови дискримінативного розчинення.
Дискримінативна здатність способу була продемонстрована з невеликою зміною розміру частинок бемпедоєвої кислоти в складі і показана в таблиці 12 і на фіг. 6.
Таблиця 12:
Порівняльний профіль розчинення таблетки бемпедоєвої кислоти (еталонний продукт) в порівнянні з одношарової таблеткою РОС з вели код исперсною і дрібнодисперсною бемпедоєвою кислотою
Порівняння розчинення для ЕТО-1002
Умова розчинення: 0,45 95 5І 5 в ацетатному буфері, рН 4,5,1000 мл, 50 об/хв, О5Р
Дослідження з й
Дослідження з
Продукт о | беликодисперсно ю дрібнодисперсною
Таблетка бемпедоевої бемпедоєвою бемпедоєвою кислотою кислоти кислотою
РБО АРІ (Еталонний продукт) до утриманної/9юо що пройшла
Ме 60 утриманих/ що 32,0/68,0 11,5/88,5 пройшли
МА60335 4759-51-098А 4759-5М10 11226071 885 |... 768... |. 876С1СС 11178011 933 | юю 866..Ю.. | 2.95 сш 12811117 1771111111965. | .ЮЙ7.949 щЮЖщюКжМиН 101,8
Як і очікувалося, партія з великодисперсною бемпедоєвою кислотою (Мо 60 утриманих/що пройшли - 32/68) показала більш низьке вивільнення в порівнянні з партією з більш дрібнодисперсною бемпедоєвою кислотою (Мо 60 утриманих/що пройшли - 11,5/88,5). Різниця в профілі розчинення (через зміни розміру частинок активної речовини) відображає дискримінативну здатність обраної умови розчинення. 5. Лікарська речовина
Бемпедоєву кислоту отримували від Езрепоп Пнаегареціїсв, Іпс., а езетиміб закуповували у
Тема АРІ Іпаїа ЦЮ. 5.1 Фізичні властивості
У таблиці 13 дані фізичні властивості для обох АРІ.
Таблиця 13:
Фізичні властивості езетиміба і бемпедоевої кислоти 11111111 |Бемпедоєвакислота (Езетимб/://О/СС:( З/С//С/С:СГ
Кристалічний порошок від
Зовнішній вигляд білого до не зовсім білого Білий кристалічний порошок. кольору.
Ізотерма абсорбції/десорбції
Гігроскопічність узгоджується з тим, що Гігроскопічний бемпедоєва кислота є негігроскопічною о Насипнамаса(/млуї | 0910 | 77777701 есе ій НН ТОНИ ННЯ КОЛОН ущільнення (г/мл)
Розчинність у воді й й воді. воді.
ДаніРЕО:.Ї// 6100320 Малверн
Розподілчастинокпо размірамі 80.1 153,8 Ж « | У пройшли
М о. ШЕ
ОМ я ОО
ЕС
: : : а : о А
Мікроскопічна фотографія Б . Ко с (40х) с . с
ЩІ В ОО я
Коефіцієнти пресованості 32,6 95 і 29,60 95 і індекси Хауснера 1,48 і 1,42 для бемпедоєвої кислоти і езетиміба, відповідно, вказують на дуже погану сипкість АРІ. 5.2 Хімічні властивості:
Хімічні властивості докладно описані в таблиці 14.
Таблиця 14:
Хімічні властивості езетиміба і бемпедоєвої кислоти
Властивості - о й й
Її" І
Структурна формула Кук стерти
ОВ й к бе щит от 8-гідрокси-2,2,14,14- (За, 48»51-(4-фторфеніл)-3-|((38)-3-(4-
Хімічна назва тетраметилпентасебацинова фторфеніл)-3-гідроксипроп ілі -4-(4- кислота гідроксифеніл)азетидин-2-он.
Молекулярна
С19Н3605 бганг1г2Моз 344,49 г/моль 409,4 г/моль
Температура 88 2с-91 с 164 2с-1662С плавлення
Ка 4,88, 5,60 (визначається 9,75 (визначається р потенціометричним титруванням) потенціометричним титруванням) 5.2.1 Поліморфізм
Лікарська речовина езетиміба характеризується різними поліморфними/гідратними формами.
Безводна (позначена як форма А)
Гідратна форма (позначена як форма В)
Обидві поліморфні форми виявляють однакові фізико-хімічні властивості. Для фармацевтичної розробки РОС використовували безводну форму езетиміба (форма А).
Бемпедоєва кислота являє собою кристалічний порошок без ознак поліморфного утворення. 5.2.2 Хімічна стабільність
Форсовану деградацію бемпедоєвої кислоти проводили для вивчення профілю домішок, шляху деградації і для полегшення розробки способу, що вказує на стабільність. Крім того, знання, отримані в результаті досліджень по форсованій деградації, використовували під час складання, а також проектування і розробки способу для запобігання утворення домішок.
Зазначені стресові умови були призначені для досягнення 5-20 95 деградації. Зразки, піддані стресовим впливам, порівнювали із зразком без стресового впливу (контроль).
Умови форсованої деградації і результати для бемпедоєвої кислоти наведені в таблиці 15.
Таблиця 15:
Зведені дані форсованої деградації для бемпедоєвої кислоти
Вміст основної ть деградації
Підданий впливу (1) ечовини. 9. ВАТІВВТІВАТІВЕТІАВТІААТІВВТІ АВТ Всього й "7 10,94|0,97 1,03 11,04 | 1,25 | 1,28 | 1,95 | 2,29 | домішок
Бемпедоєва кислота без стресового впливу него 77777 | 7987. | - | Щ|006Ї- | 037 -|-1 09 117902) 1 - | - | - |022| | - - (0851 1707
Нго2 тбб4 11
Термічний, розчин теє емо о срвовровв оте сантовь бе 0 фоюв) ого ов зов | оо (Фото,твердийстан | 992 2 /-|-|-/|-1|-/-1-1-71-
(1) Відповідні контрольні зразки готували для кожного стресового впливу, але не показані в таблиці вище. (2) Мас/мас. 96 бемпедоєвої кислоти в Ман, результат відрізняється від очікуваного значення приблизно на 100 95 через некількісну нейтралізацію перед ін'єкцією.
Під час дослідження стресового впливу не спостерігалося значної зміни профілю чистоти бемпедоєвої кислоти. Це вказує на те, що АРІ стійкий в будь-яких досліджуваних умовах.
Зведені дані по форсованій деградації для езетиміба представлені в таблиці 16.
Таблиця 16:
Зведені дані форсованої деградації для езетиміба
Вміст Фо деградації . - основної й - Й Всього (що
Підданий впливу речовини |Е/Т-амід гг цИКлІЧНИЙ Е2Т неспецифікуються та о простий ефір | кето й (Уо) специфікуються) впливу 5,0 мл вихідного розчину їх 0,1 мл 1 н. НС1 при кімнатній температурі 97,9 МО МО 0,83 протягом 24 годин 5,0 мл вихідного розчину їх 0,1 мл 1 н. МаоН при кімнатній температурі ВЗ 1,06 9,23 МО 14,66 протягом 30 хв 5,0 мл вихідного розчину 5 1 мл НгОг 30 95 при кімнатній температурі протягом 24 97,0 МО 0,75 МО 0,91 годин 5,0 мл вихідного розчину в шафі 5ип сабріпеї при 765
Вт/м2 при 35 "С протягом 15 95,0 МО 0,40 0,05 1,57 годин 5,0 мл вихідного розчину їх нагрівання при 807 93,1 МО 4,81 МО 5,67 протягом 30 хв 21,41 мг твердої речовини нагрівання при 807 96,3 МО МО 0,14 протягом 24 годин 18,48 мг твердої речовини в шафі 5ип сабріпеї при 765
Вт/м2 при 35 "С протягом 24 98,0 МО МО 0,22 годин
Було відзначено, що езетиміб є відносно нестабільним, особливо при впливі лугу (МаОНнН) і пероксиду (Н2О02). Основним ідентифікованим продуктом деградації є ЕТ циклічний простий ефір. Однак у твердій формі він стійкий до нагрівання і фотоопромінення. Отже, езетиміб класифікується як чутливий до лугу і перекису. 5.3 Біологічні властивості
Біологічні властивості наведені в таблиці 17.
Таблиця 17:
Біологічні властивості бемпедоєвої кислоти і езетиміба
Властивості Опис 11111111 |Бемпедоєва кислота Езетиміб
Засіб для зниження рівня до м . д . рівня - |Ингібітори абсорбції
Категорія холестерину ліпопротеїнів низької . - холестерина щільності (ЛЛНЩ)
Максимальна 10 мг один раз на день з їжею 180 мг один раз на день рекомендована доза або без.
Клас ВС5 класе ІІ ВС5 класе ІІ ВС5
Коефіцієнт погарифмічного Октанол / вода: 4,328 октанол/рН 3,5| п-октанол 0,1 н. НС1:4,52 п- : буфер:4,382 октанол: рнН7:4,51 розподілу (Іа р) 5.4 Оцінка ризику характеристик лікарської речовини
Проводили оцінку ризику характеристик лікарської речовини для оцінки впливу кожної характеристики на СОА лікарського препарату. Система ранжування відносного ризику, яка використовується протягом всієї фармацевтичної розробки, підсумована в таблиці 18.
Результати оцінки та супутні обгрунтування представлені в таблиці 19, таблиці 20, таблиці 21 їі таблиці 22. Відносний ризик полягає в тому, що кожну характеристику лікарської речовини оцінювали як високий, середній або низький ризик. Ті характеристики, які можуть чинити сильний вплив на СОА лікарського препарату, вимагають подальшого вивчення, в той час як ті характеристики, які надали малий вплив на СОА лікарського препарату, не вимагають подальшого вивчення.
Таблиця 18:
Огляд системи ранжування відносних ризиків
Низький Широко прийнятний ризик. Подальше дослідження не потрібно.
Середній | Ризик прийнятний. Для зниження ризику може знадобитися подальше дослідження.
Високий Ризик неприпустимий. Подальше дослідження необхідне для зниження ризику.
Таблиця 19:
Оцінка ризику для бемпедоєвої кислоти
СОА
Лікарсь-кого Характеристики лікарської речовини продукту
Розподіл я Загаль-
Твер- д . Хімічна | Характе- | .. в Залишко- частинок | Розчи- | Вміст . Гігроско- ний в да : стабіль- | ристики 2, : вий за нність |ІвоЛОГИ - - | пічність вміст форма й ність сипкості . розчинник розміром домішок
Вміст . Низь- - |Низь- |Низь- - не . - - основної в Низький В в Низький | Середній | Низький |Низький)| Низький кий кий кий речовини
Однорідністі Низь- - |Низь- |Низь- - не . - - днорід в Низький В в Низький | Середній | Низький |Низький)| Низький ь складу кий кий кий
Низь- «| Серед- Низь- - - - - -
Розчинення)! - Середній ер д в Низький |Низький |Низький |Низький) Низький кий ній кий
Продукт Низь- - |Низь- |Низь- - - - |Серед- - родукт в Низький в в Низький | Низький |Низький серед: | Низький деградації | кий кий кий ній
Таблиця 20:
Обгрунтування оцінки ризику у відношенні до впливу характеристик лікарської речовини бемпедоєвої кислоти на СОА лікарських продуктів арактерис- тики лі й СОА об лікарської ікарський препарат грунтування речовини
Тверда | Й Тверда форма лікарського речовини не
Вміст основної речовини впливає на вміст основної речовини таблеток і форма Су. Ризик низький. 1111111 |Однорідністьскладу.//://ОС/СЇЇСССССС777777771111111111111111111111111сСсСсС
Бемпедоєва кислота не має поліморфних
Розчинення форм. Твердий стан бемпедоєвої кислоти не впливає на розчинення. Ризик низький. ооочниннтюн 000 КОТИ, м використовується в розробці, стабільна; це не
Продукт деградації ви буде сприяти деградації продукту. Ризик низький. гео |вмістосювноречовини становить більшнікЯо Ж Римикнизий
РБО Вміст основної речовини . : . становить більш ніж 40 95. Ризик низький. 1111111 |Однорідністьскладу.//://ОС/СЇЇСССССС777777711111111111111111111111111ссСсСсС
Бемпедоєва кислота має низьку розчинність.
Розчинення РБО може впливати на розчинність і, отже, розчинення. Ризик середній. ди чаннннни Ер деградації. Ризик низький. й Вміст основної речовини : є. - ність речовини і однорідність складу. Ризик низький. 1111111 |Однорідністьскладу.//://ОС/СЇЇСССССС777777711111111111111111111111111ссСсСсС
Бемпедоєва кислота має низьку розчинність,
Розчинення яка може впливати на розчинення. Ризик середній. ш Розчинність не впливає на продукти деградації 0000 феодитдетедації блок ин с ен
Вміст й . вологи в лікарських речовинах не впливає на
Вміст основної речовини й о . вологи вміст основної речовини, СИ, розчинення і продукти деградації. Ризик низький. 1111111 |Однорідністьскладу.//://ОС/СЇ.ССССССС777777711111111111111111111111111сСсСсС 11100 ФфРозчинення//С/Ї11111111111111111111111111111111111111111 0111100 ФПродуктдеградацїї///ЇЇ77777777111111111111111111111сс1сС у
Бемпедоєва кислота хімічно стабільна. Вплив
Хімічна хімічної стабільності лікарської речовини на стабіль- Вміст основної речовини вміст основної речовини, СИ, розчинення і ність продукти деградації мінімальний. Ризик низький. 1111111 |Однорідністьскладу.//://ОС/СЇ.ССССССС777777711111111111111111111111111сСсСсС 100 ФфРозчинення//С/Ї11111111111111111111111111111111111111111 0111100 фПродуктдеградацїї///Ї77777777111111111111111111сСсСсС у
Характе- Бемпедоєва кислота характеризується . . поганими властивостями сипкості, які можуть ристики Вміст основної речовини . . . сипкості впливати на вміст основногі речовини і Си.
Ризик середній. 111111 Однорідністьскладу.///://ОС/|. ССС арактерис- «ТИКИ Лікарський препарат СОА Обгрунтування лікарської речовини
Сипкість лікарської речовини навряд чи вплине
Розчинення на її шлях деградації або розчинність. Ризик низький. 7777.7.7юЮ |Продукт деградації шІІІІІнЬБмш
Бемпедоєва кислота не є гігроскопічною, тому
Гігроско- це навряд чи вплине на вміст основної пічність Вміст основної речовини речовини, однорідність складу, розчинення і продукт деградації лікарського препарату.
Ризик низький. 77 Однорідність склад шІІІІІШтРТИ ТОНИ ИОЛЗ6ЦТИХИХВВВВТОООТ 11111177 Розчинення шІІІІІШтРТИ ТОНИ ИОЛЗ6ЦТИХИХВВВВТОООТ 777777. Продукт деградації Іти
Загальний вміст домішок контролюється в специфікації лікарської речовини (не більше ніжі
Загальний 2,0 95). Межі домішок відповідають вміст Вміст основної речовини рекомендаціям ІСН ЗА. В межах цього домішок діапазону технологічні домішки навряд чи будуть впливати на вміст основної речовини,
СИ і розчинення. Ризик низький. 7111177 Однорідність складу шІІІІІШтРТИ ТОНИ ИОЛЗ6ЦТИХИХВВВВТОООТ 11111177 Розчинення ІІІ
Технологічні домішки, які є потенційними
Продукт деградації деградантами, можуть з часом збільшуватися.
Ризик середній.
Залишкові розчинники контролюються в специфікації лікарської речовини і відповідають
Залишко- й й . . ОБР «467». При контрольованих рівня вий Вміст основної речовини . оЗчИННиК залишкові розчинники навряд чи будуть р впливати на вміст основної речовини, СИ, розчинення і деградацію. Ризик низький. 7111177 Однорідність складу шІІІІІШтРТИ ТОНИ ИОЛЗ6ЦТИХИХВВВВТОООТ 11111177 Розчинення шІІІІІШтРТИ ТОНИ ИОЛЗ6ЦТИХИХВВВВТОООТ 7777.7.7юЮ |Продукт деградації шІнн"шЬІПППП
Таблиця 21:
Оцінка ризику для езетиміба
СОА
Лікарського Характеристики лікарської речовини для езетиміба продукту . Хімічна |Характе-)| .. Загаль- | Залиш-
Тверда Розчи- | Вміст . Гігроско- о, -
РБО : стабіль- | ристики т, ний вміст| ковий форма нність | вологи . | пічність й ність сипкості домішок | розчинник
Вміст - |Низь- |Серед-| Низь- |Низь- - не - - - основної В що в в Низький |Середній| Низький |Низький | Низький кий ній кий кий речовини
Однорід- "днорід Низь- |Серед-!| Низь- |Низь- - не - - - ність В що в в Низький |Середній| Низький |Низький | Низький кий ній кий кий складу
Розчине- |Низь- |Висо- |Серед-!| Низь- - - - - - в в еред в Низький |Низький | Низький |Низький | Низький ння кий кий ній кий
Продукт роду Низь- |/|Низь- |Низь- |Низь- не - - ще - деграда- В в В в Середній | Низький | Низький |Середній | Низький щі кий кий кий Кий ції
Таблиця 22:
Обгрунтування оцінки ризику у відношенні до впливу характеристик лікарської речовини на СОА лікарського продукту
Характеристика лікарської .
Для розробки використовували суху форму езетиміба. Як безводна, такі гідратна форми демонструють подібні
Тверда форма фізичні і хімічні властивості, які не п ш впливають на вміст основної речовини, родукт деградації однорідність складу, розчинення, продукт деградації. Ризик низький.
Малий розмір частинок і широкий РОЮ можуть негативно вплинути на сипкість
Вміст основної речовини (| суміші. У крайніх випадках погана сипкість може вплинути на вміст основної речовини. Ризик середній.
Розподіл частинок за розміром безпосередньо впливає на сипкість лікарської речовини і, в кінцевому
Однорідність складу підсумку, на СИ. Неправильне
РБО змішування з допоміжними речовинами може призвести до проблем у вмісті основної речовини і однорідності складу.
Ризик середній. тен 000 ЕЛ розчинність. РЮ може впливати на
Розчинення й . розчинність і, отже, розчинення. Ризик високий.
Продукт деградації но й продукти деградації. Ризик низький. о. основної речовини і однорідність складу.
Езетиміб виявляв низьку розчинність у
Розчинність Розчинення фізіологічному діапазоні рН. Розчинність лікарської речовини впливає на розчинення. Ризик середній.
Розчинність навряд чи вплине на
Продукт деградації продукти деградації таблеток. Таким чином, ризик низький.
Вологість контролюється в специфікації лікарської речовини (не більше ніж
Вміст вопоги 1,5 95). Таким чином, це навряд чи вплине на вміст основної речовини, однорідність складу і розчинення. Ризик низький.
Загальний вміст домішок контролюється в специфікації лікарської речовини (не більше ніж 0,5 95). Межі домішок відповідають рекомендаціям ІСН ОЗА. В
Хімічна стабільність Розчинення межах цього діапазону технологічні домішки навряд чи будуть впливати на вміст основної речовини, СИ і розчинення. Ризик низький.
Продукт деградації й й . впливати на профіль домішок в складі.
Таблиця 22:
Обгрунтування оцінки ризику у відношенні до впливу характеристик лікарської речовини на СОА лікарського продукту
Характеристика лікарської . 11111111 |Ризиксереднійї/:///://ССССС:(//Нь-СУ витосннтненни ПЕТ Енн . . властивостями сипкості, що може
Вміст основної речовини й й . вплинути на вміст основної речовини і
Су. Ризик середній.
Характеристики ссипкості (Однорідністьскладу.д
Сипкість лікарської речовини навряд чи
Розчинення вплине на її шлях деградації або розчинність. Ризик низький.
Продуктдеградаціїї | 9 9
Езетиміб є гігроскопічним; проте в гранулах ОО контролюється з межею не
Гігроскопічність більше ніж 2,0 95 в масовому відношенні.
Крім того, НОРЕ, заповнений осушувачем, забезпечує фізичну стабільність. Ризик низький.
Загальний вміст домішок контролюється в специфікації лікарської речовини (не більше ніж 0,15 95). Межі домішок відповідають рекомендаціям ІСН ОЗ А. В межах цього діапазону технологічні
Технологічні домішки Розчинення домішки навряд чи будуть впливати на вміст основної речовини, СИ і розчинення. Ризик низький.
Технологічні домішки можуть
Продукт деградації збільшуватися при стабільності. Ризик середній.
Залишкові розчинники контролюються в специфікації лікарської речовини і відповідають О5Р «467». При
Залишкові розчинники контрольованих рівнях залишкові розчинники навряд чи будуть впливати на вміст основної речовини, СИ, розчинення і деградацію. Ризик низький. 5.5 Взаємодія лікарських сполук
Комбінований продукт у фіксованих дозах, що розроблюється, є новою комбіцією двох лікарських речовин, і тому визначення сумісності активних речовин однієї з одною вважалося критичним. Сумісність активних компонентів оцінювали за допомогою ВЕРХ-аналізу бінарних сумішей лікарських речовин у співвідношенні 1:18 (езетиміб:бемпедоєва кислота) в твердому стані. Зразки зберігали при температурі 60 "С і 40 "С/відносній вологості 75 95 як у відкритих, так і в закритих контейнерах протягом 2 тижнів і 4 тижнів, відповідно. Продукти деградації оцінювали для відкритих (підданих стресовому впливу) зразків прискорених умов (40 "С/75 95 відносній вологості) і температурі 60 "С. Вміст основної речовини для зразків також визначали.
Результати підсумовані в таблиці 23.
Таблиця 23:
Результати дослідження сумісності лікарських сполук лан и Се ее
Зразки Умова ний й (кето- | 5МИШЇ вміст - 3 ізомер : . речовини простийефір домішка) домішок
Езетиміб (Початюва|МО (МО | 003 |003| 006 | 9953 77771171 |2тижво| ол |мМО | 004 |017| 033 | 976
Шо ною ою ов) он 40 "С/15 95 МО 0,38 0,19 2,34 99,5
ВН, відкр.
Бемпедоєва Початюва| /-/:/ | | | | | 017 кислота (2тиж.60"|Неотриманодомішокю, що | | 77771002 ооодееншюютья 17100107 вен тив б Б пою З кислота бемпедоєва 4 тиж. хист обсте ОМ | ооо оз) ол |вво) вва
Не було значного збільшення будь-яких домішок для кожної з активних речовин в присутності один одного в прискорених умовах, і було виявлено, що вміст основної речовини знаходиться в допустимих межах. Отже, бемпедоєва кислота і езетиміб можуть вважатися хімічно сумісними. 5.6 Допоміжні речовини
Допоміжні речовини, що використовуються в комбінованому лікарському продукті, вибирали на підставі допоміжних речовин, які використовуються в окремих еталонних продуктах, досліджень сумісності допоміжних речовин і попереднього застосування в затверджених лікарськіх препаратах. Досліджувана сумісність лікарського засобу з допоміжною речовиною поєднувала обидва АРІ з вибраними допоміжними речовинами. 5.6.1 Дослідження сумісності лікарського засобу з допоміжною речовиною
Сумісність допоміжних речовин з лікарською речовиною оцінювали з використанням ВЕРХ- аналізу потрійних сумішей допоміжних речовин і обох АРІ разом в необхідному співвідношенні в твердому стані. Зразки зберігали при температурі 60 "С ії 40 "С/відносній вологості 75 95 як у відкритих, так і в закритих контейнерах протягом 2 тижнів і 4 тижнів, відповідно. Оцінювали загальні допоміжні речовини, що діють як наповнювач, розпушувач, зв'язуюча речовина і змащуюча речовина. Вміст деградантів (спорідненої речовини) для кожного АРІ оцінювали з використанням аналізу ВЕРХ для кількісної оцінки деградації в разі будь-якої несумісності.
Продукти деградації оцінювали для відкритих (підданих стресовому впливу) зразків при прискорених умовах (40 "С/75 95 відносній вологості) і температурі 60 "С. Зразки, утримувані закритими в прискореному стані (40 "С/7595 відносній вологості), оцінювали, коли спостерігалося значне збільшення деградації у відкритих (підданих стресовому впливу) умовах.
Вміст основної речовини зразків також проводили. Результати підсумовані в таблиці 24.
У таблиці 25 описано дослідження сумісності обох активних речовин з допоміжними речовинами, використовуваними в складі.
Таблиця 24:
Партії для дослідження сумісності лікарських засобів з допоміжними речовинами
Сер. й ш .
Мо Інгредієнти Мо партії Відношення 1 Рпагтаюве 200М 4490-60-014-0 17 2 АмісеІРН-102 4490-сО-014-Р 17 (зетиміб ж бемпедоєва кислота) ж Койїдогпі /5490-с0-014-О (Езетиміб ж бемпедоєва кислота) - НРО-Ї. 4490-С0О-014-8 (Езетиміб - бемпедоєва кислота) Ж ее. , 9 Коїрног 5І 5 дрібнодисперсний 4490-СО-014-Т 10,5 6 | (Езетиміб я бемпедоєва кислота) « Ргіто/еї! 4490-С0О-014-У (Езетиміб т бемпедоєва кислота) ж Аегозії! 4490-С0-014-М
Що (Езетиміб ж бемпедоєва кислота) ж стеарат 490. 50.014-Х магнію (Езетиміб - бемпедоєва кислота) ї- Орадг епі. ,
Що біпий (85Е18422 4490-00-014-7 1:0,25
Таблиця 25:
Результати дослідження сумісності лікарських засобів з допоміжними речовинами
ЕсТ -| Вміст основної
Зразки Умова |, (кето- ЗМИЇ вміст простий (зомер омішка) домішок ефір д ва кислота
Езетиміб (жк бемпедоєва кислота -- Початкова МО МО МО МО МО 103,1 98,2
Рпатгтаюзе 20О0М) лю юю в || ом во т відкр. 4 тижЖ,, "С/15 52ВН, МО МО 0,05 0,04 97,8 відр.
Езетиміб (в бемпедоєва | початкова Тв) Тв) Тв) Тв) Тв) 952 | 101,6 кислота на
АмісеІ! РН-102 пи та СН НСС ВСУ НСС НЄ відкр. 4 нед., 40 "С/15 52ВН, МО МО 0,04 0,02 99,4 відкр.
Езетиміб (жк бемпедоєва | дочатюва | МО | мо | 003 | мо | 003 980 986 кислота на
КоїПдоп ЗО тим юю ою || ов зв) во. відкр. 4 тижЖ,,
Таблиця 25:
Результати дослідження сумісності лікарських засобів з допоміжними речовинами циклічний ізомер!| (кето- вміст речовини 7 відо | ОО Ї7717Г!777777171171Г111Г
Езетиміб (жк кислота на
НРО-Ї. де | ом | мо ме |оло сова |ввя| ово : 0,11 МО 015 ОО 0,039 99,4 98,2 відкр. 4 тиж,., 40"С/15958НІ 0,34 МО 02 0,46 101,1 96,4 відкр. 000 вжвнчаюі Мо | Мо мо | Мо ог | Невионували
Езетиміб (жк бемпедоєва
Ко іон ст «18 Початкова в в 0,03 в 0,03 | 991 101,6 дрібнодиспе рсний лю вою ножу відкр. 4 тиж,., "С/15 ВН, МО МО 0,04 МО 0,04 97,4 99,5 відкр.
Езетиміб (жк бемпедоєва кислота на
Ргіто/еї! Початкова МО МО 0,03 МО 0,03 97,3 102,3 (партія Мо 4490-С0-014-
М тю | звою | вва юю відкр. 4 тиж,., 40 "С/15 55ВН, МО МО 0,04 МО 0,04 98,3 99,8 відкр. 77777 | Початюва| МО | МО | мо | мо мо /|959| тп
Езетиміб їж бемпедоєва) 2тиж,б0, | му | мо | 007) 004| ол1 |ч1044| 985 кислота Ж відкр. ' ' ' ' '
Аегозії 200Р 4 тиж,., 40 "С/15 55ВН, МО МО 0,04 0,04 0,08 97,7 103,6 відкр.
Езетиміб (жк бемпедоєва кислота щ Початкова МО МО МО МО МО 99,8 101,1 стеарат магния
ПК юю ово юю ву відкр. 4 тиж,., 40 "С/15 55ВН, МО МО 0,05 0,02 0,07 99,1 100,9 відкр.
Таблиця 25:
Результати дослідження сумісності лікарських засобів з допоміжними речовинами циклічний |ізомер| (кето- вміст речовини бемпедоєва кислота Щ
Орайдгу білий 8518422 о 7 звороту пов |у відкр. 4 тижЖ,, 40" сС/1596АНІ 626 МО 6,32 0,95 7,66 91,68 101,2 відкр. 4 тиж., 40 С 0000 фвжяноаю| 27 | мо) ов ||) о
Для бемпедоєвої кислоти значної зміни зовнішнього вигляду не спостерігалося; однак збільшення вмісту циклічного простого ефіру спостерігалося для відкритого езетиміба при температурі 40 "С/відносній вологості 75 95. Комбінація високої температури і вологості могла б спровокувати цю деградацію. Однак у присутності бемпедоєвої кислоти і допоміжної речовини езетиміб розбавляється, і вплив тепла і вологості може бути зменшено.
Збільшення циклічного простого ефіру езетиміба спостерігалося при об'єднанні з НРО-Ї у відкритому контейнері, що витримували протягом 4 тижнів при температурі 40 "С/відносній вологості 7595. Однак було виявлено, що ця комбінація лікарського засобу з допоміжною речовиною сумісна при наступному: 4 тижні, 40 "С/75 905 відносній вологості в закритому контейнері. НРО-Ї використовується при гранулювання бемпедоєвої кислоти і не знаходиться в прямому контакті з езетимібом; тому допоміжну речовину було вибрано в остаточному складі.
Значення вмісту основної речовини як для езетиміба, так і бемпедоєвої кислоти можна було порівняти з вихідними зразками, за винятком Орайгу білого, де спостерігалося падіння значення вмісту основної речовини езетиміба одночасно зі збільшенням вмісту домішок. При збільшенні вмісту домішок при будь-яких умовах допоміжна речовина Орайгу білий (85Е18422) виявилася несумісною. Важливо відзначити, що еталонний продукт для монопродукта бемпедоєвої кислоти являє собою таблетку з покриттям, тоді як еталонний продукт Зетія являє собою таблетку без покриття. Метою комбінації в фіксованих дозах є таблетка з покриттям. Тому було запропоновано додаткове дослідження сумісності з іншою системою Орайгу, без поліетиленгліколю і полівінілового спирту (основного компонента досліджуваного Ораайгу). 5.6.2 Вибір класу допоміжної речовини
На підставі результатів досліджень сумісності лікарського засобу з допоміжною речовиною, допоміжні речовини, ідентичні еталонним складам продукту, вибирали для розробки комбінованого продукту в фіксованих дозах. Вміст допоміжних речовин, які повинні використовуватися в складі, вивчали в подальших дослідженнях по розробці складу.
Моногідрат лактози (РпаптайзеФф 200М):
Моногідрат лактози, як правило, застосовується в якості наповнювача. Як правило, дрібнодисперсна лактоза застосовується при приготуванні таблеток способом вологого
Зо гранулювання. Був обраний РіпаптаюзеФф 200М, моногідрат лактози, від ОРЕ РНапта. Дані про розподіл частинок за розмірами РІНаптаїзе 200М показують, що більш ніж 90 95 частинок характеризуються розміром менш ніж 100 мкм і об'ємною щільністю 0,56 г/см 3.
Целюлоза мікрокристалічна (Амісекю РН-102):
Целюлоза мікрокристалічна широко застосовується в якості наповнювача при прямому пресуванні і роликовому компактуванні. Вона піддається пластичній деформації під час компактування, так як вона є волокнистою і пластичною. Целюлоза мікрокристалічна (Амісек
РН-102) застосовується в поточному складі таблеток бемпедоєвої кислоти в якості розчинника з великим розміром частинок (100 мкм), який допомагає забезпечити найкращі властивості сипкості суміші. Вміст вологи становить 3,0-5,0 95, а об'ємна щільність становить 0,28-0,33 г/см 3.
Гідроксипропілцелюлоза (НРО-Ї):
ГідроксипропілдкФелюлоза являє собою частково заміщений полі(гідроксипропіл)/ефір целюлози. Гідроксипропілделюлоза комерційно доступна в безлічі різних марок, які характеризуються різними густинами розчину. Марка, яка використовується в складі, являє собою дрібнодисперсний порошок звичайної якості з діапазоном щільності від 6,0 до 10,0 мП3, який в основному застосовують в якості зв'язуючої речовини в лікарській формі для таблеток.
Повідон КЗО (КоїПаопф 30):
Повідон (КоїПаопФф 30) являє собою повідон з середньою молекулярною масою зі значенням
К 27,0-32,1. Він універсальний і широко застосовується в якості зв'язуючої речовини в таблетках і гранулах. У поточному складі водний розчин повідону застосовується в якості зв'язуючої речовини в процесі грануляції з верхнім розпиленням для езетиміба.
Лаурилсульфат натрію (Коїрноме 51 5 дрібнодисперсний):
Лаурилсульфат натрію являє собою аніонну поверхнево-активну речовину, що використовується в широкому спектрі пероральних фармацевтичних складів для поліпшення розчинення нерозчинних молекул лікарського засобу.
Лаурилсульфат натрію застосовують як солюбілізатор в концентраціях, що перевищують критичну концентрацію міцел, тобто »0,0025 95. Його застосовують як зволожуючий засіб, ефективний як в лужних, так і в кислих умовах. У поточному складі його застосовують в якості підсилювача розчинення для езетиміба.
Натрію крохмаль гліколят (Ргіто/|екв):
Натрію крохмаль гліколят являє собою білий або майже білий сипучий дуже гігроскопічний порошок. Він широко застосовується в пероральних фармацевтичних засобах в якості розпушувача при виробництві таблеток. Розпад відбувається при швидкому поглинанні води з наступним швидким і величезним набуханням таблеток, що містять натрію крохмаль гліколят.
На ефективність багатьох розпушувачів впливає присутність гідрофобних допоміжних речовин, таких як змащуючі речовини. Збільшення тиску пресування таблетки, мабуть, не впливає на час розпадання.
Колоїдний діоксид кремнію (Аего5ікю 200Р):
Колоїдний діоксид кремнію (Аего5ікю 200 РНапта), комерційний клас колоїдного діоксиду кремнію, що випускається ЕмопіК, застосовували в якості ковзної речовини в поточному складі таблеток бемпедоєвої кислоти.
Стеарат магнію:
Стеарат магнію, виготовлений Амапіої з використанням рослинного походження, застосовували в якості змащуючої речовини в поточному складі. Він має специфікацію розміру частинок від 99 до 100 95 за масою, що проходять через сито Ж 325 (АБЗТМ, 45 мкм), і 00 -5,0 95 по мабі.
Орадгу АМВ ІІ 88А1 80040 білий:
Орадгу АМВ ІІ 88А1 80040 являє собою систему не функціональних плівкових покриттів на основі полівінілацетату (РМА) з гліцерином монокаприлокапратом типу 1, лаурилсульфатом натрію, діоксидом титану і тальком, використовуваними для естетичного зовнішнього вигляду таблеток.
У таблиці 26 і таблиці 27 підсумовані класи допоміжних речовин, обрані для пропонованого складу, і їх межі НЕ).
Таблиця 26:
Межі ПО допоміжних речовин в запропонованих складах ЕОС (мг/од.) ЩІ) переліку ПО
Езетиміб. 77777771 ЛІН11111111 11111000 117-111
Бемпедоєвакислотаї ПНО | 18000. - | 77771771
Моногідрат лактози Таблетка, вкрита
Мікрокристалічна целюлоза Таблетка, вкрита (Ргіто|екв) Еш ' ' плівковою оболонкою : . Еш " " плівковою оболонкою дрібнодисперсний)
Таблиця 26:
Межі ПО допоміжних речовин в запропонованих складах ЕОС
Інгоедієнти Специфікація Поточний складі Межа Шлях, вказаний в ред ц ц (мг/од3) в) переліку ПО
Колоїдний діоксид кремнію О5Р/МЕ/РИ. 4.00 33 00 Таблетка, вкрита
Аегозі!Ф 200Р Еш " " плівковою оболонкою
Гідроксипропілцелюлоза (НРО- ЕР 12,00 Бо БО Таблетка, вкрита
І. плівковою оболонкою й Таблетка, вкрита
Загальна маса серцевини таблетки ЕОС 375,6
Ораагу АМВ ІІ 88А1 80040 білий |ІН Відноситься до таблиці 25
Загальна маса покритої таблетки ЕОС 385,0 МА ІМА
Таблиця 27:
Композиція Орадгу АМВ ІІ 88А180040 білого
Інгоедієнти Стандаюот якості Композиція |мг/табле-| Межа ПО | Шлях, вказаний в ред дар (95 за масою) тка (мг) переліку ОО
Частково Таблетка, вкрита гідролізований О5Р ї РИ.Биг. 37,0 3,48 20,0 плівковою полівініловий спирт оболонкою й Таблетка, вкрита
ОБР і РИ. шт. 10,57
Гліцерин Капсула монокаприлокапрат |/|РНИ.БЄиг. 4,0 0,38 622 жеплатинова тип 1
Лаурилсульфат Таблетка, вкрита урилеоу МЕ и Ри.Єшг. 3,0 0,28 12,0 | плівковою натрію оболонкою 6. Лікарський продукт 6.1 Загальна інформація
Таблиця 28:
Загальна інформація про лікарський продукт
Непатентоване найменування лікарської . .
Бемпедоєва кислота і езетиміб речовини
Лікарська форма о:|Таблеткизнегайним вивільненням.д//-/:/
ІКількіснийвміст 00000000 |: | Бемпедоєва кислота - 180 мг і езетиміб - 10 мг
Шляхвведення.д//-/-//0 |: |Пероральний./:/ (С: С: (Пропонованипоказання.д 77777717 |: |Лікування гіперхолестеринемії 6.2 Розробка складу
Дослідження сумісності показали, що як бемпедоєва кислота, так і езетиміб були хімічно сумісні один з одним, і, отже, було можливо розробити одношарову таблетку. Однак окремі АРІ будуть гранулюватися окремо з наступних причин.
Езетиміб проявляє погану розчинність в воді при фізіологічному значенні рн, і тому в складі
Зетії використовували поверхнево-активну речовину, лаурилсульфат натрію (515). Тому ж самому надають перевагу в комбінованому продукті для досягнення біоеквівалентності.
Бемпедоєва кислота, однак, незважаючи на наявність розчинності, що залежить від значення рН, не вимагає поверхнево-активної речовини, як встановлено в монопродукті, вже розробленому Еврегпоп. Його підвищена розчинність при високому значенні рН забезпечує розчинення і абсорбцію іп мімо.
Бемпедоєва кислота є липкою і має погану сипкість. Цей аспект вимагає певних стадій способу і/або допоміжних речовин, які можуть не підходити для езетиміба.
Варіанти складу:
Дослідження сумісності виключили будь-яку потенційну хімічну взаємодію між двома АРІ; однак, все ще можливо, що деяка фізична взаємодія може привести до порушеного розчинення.
Крім того, присутність 55 в одношаровому складі може змінити розчинення бемпедоєвої кислоти і її абсорбцію. Тому було вирішено розробити такі два склади:
ЕОСб-одношаровий, з обома активними речовинами (в формі окремих гранул), спресованими в одношарову таблетку, і
ЕОб-двошаровий, обидві гранули спресовані в двошарову таблетку з активними компонентами в окремих шарах. 6.2.1 Початкова оцінка ризику змінних складу
Проводили загальну оцінку ризику впливу складу лікарського засобу на СОА лікарського засобу. Кожен компонент складу, який мав високий ризик впливу на СОА лікарського засобу, додатково оцінювали для зниження ризику. Початкова оцінка ризику змінних складу представлена в таблиці 29, а обгрунтування присвоєння ризику представлене в таблиці 30.
Таблиця 29:
Початкова оцінка ризику складів різних змінних
СО Властиво- Концентрація Концентра- Концентра- сті Ре Гранули | поверхнево- і ція ція супер- лікарського | сипкості | єзетимі- бемпедоє- активних зв'язуючої розпушува- Система продукту бемпедоє- ба вої речовин речовини | а гранул покриття вої кислоти гранул гранул . - . езетиміба кислоти езетиміба | езетиміба
Вміст основної Середній | Середній | Середній | Низький Низький Низький Низький речовини деградації ній
Таблиця 30:
Обгрунтування начальної оцінки ризику варіабельності складу
Характеристики СОА лікарської лікарського Обгрунтування речовини продукту
Вміст основної
Властивості --- властивостями сипкості, які можуть впливати на вміст й Однорідність ій ще сипкості однорідність | основної речовини и СИ. Ризик середній. бемпедоєвої складу деградації або розчинність. Ризик низький. деградації
Малий розмір частинок і широкий РОЮ можуть негативно
Вміст основної вплинути на сипкість суміші. У крайніх випадках погана
РО езетиміба речовини сипкість: може вплинути на вміст основної речовини. Ризик середній.
Однорідність Розподіл частинок за розміром безпосередньо впливає на складу сипкість лікарської речовини ії, в кінцевому підсумку, на Си.
Неправильне змішування з допоміжними речовинами може
Таблиця 30:
Обгрунтування начальної оцінки ризику варіабельності складу
Характеристики СОА лікарської лікарського Обгрунтування речовини продукту
ПИЛ я я Вашийліший однорідності складу. Ризик середній
Лікарський засіб являє собою сполуку класу ІІ ВС5, що
Розчинення | характеризується низькою розчінністью. РОЮ може впливати на розчинність і, отже, розчинення. Ризик високий. деградації Ризик низький.
Вміст основної . . . . поні птастнвост снткост бонтедосної листи нот
Гранули . загальний вміст основної речовини і СО. Ризик середній. бемпедоєвої складу кислоти . . . м деградації або розчинність. Ризик низький. деградації речовини Концентрація поверхнево-активної речовини не впливає на вміст основної речовини і СО таблеток. складу
Гранули Езетиміб являє собою сполуки класу Пп вВО5, що езетиміба характеризуються низькою розчинністю. Для досягнення
Розчинення біоеквівалентності необхідно поліпшити розчинення лікарських речовин. Високий ризик для фракції езетиміба продукту ЕС. деградації активним інгредієнтом. Ризик низький. речовини Концентрація зв'язуючої речовини не впливає на вміст . основної речовини і СО таблеток. Ризик низький.
Концентрація й й складу речовини гранул) Розчинення й й езетиміба вивільнення. Ризик середній. і м вона не впливає на деградацію лікарського препарату. Ризик деградації 7 низький. речовини Концентрація суперрозпушувача не впливає на вміст й Однорідність основної речовини и СІ таблеток. Ризик низький.
Концентрація суперрозпушув - : ача гранул Концентрація суперрозпушувача визначає час розпаду і езетиміба Розчинення характер таблеток. Високий час розпаду може вплинути на профіль розчинення продукту ЕОС. Ризик середній. деградації впливає на деградацію лікарського препарату. Ризик низький. речовини Система складів покриттів не вплине на вміст основної речовини або однорідність складу. Ризик низький.
Система складу розчинення. Ризик низький.
Продукт Обрана система покриття містить РЕЯ та РУА, які можуть деградації взаємодіяти зі стійкістю АРІ і збільшувати вміст домішок.
Ризик середній.
6.2.2 Дослідження з розробки складу
Розробка складу була зосереджена на оцінці змінних складу високого і середнього ризику, визначених у первісній оцінці ризику, показаній в таблиці 28. Розробку проводили в чотири стадії. У першому дослідженні оптимізували спосіб гранулювання бемпедоєвої кислоти. У другому дослідженні оцінювали вплив вмісту повідону в гранулах езетиміба на СОА лікарського засобу за допомогою АТ (один фактор за один раз). У третьому дослідженні завершували спосіб включення лаурилсульфату натрію в компонент езетиміба лікарського препарату. У четвертому дослідженні вибирали підходящу систему покриття для пресованої таблетки, що містить бемпедоєву кислоту і езетиміб.
Таблиця 31:
Устаткування для розробки складу гранул езетиміба
Ме | Стадіяспособу,./// | 0 Устаттування.:7Г/З::/ З
Спільне просіювання 1. внутрішньогранулярних Сито Мо40 матеріалів 40-5570 о 6. |Калібруванняірозсівання (ПросіюваннягранулчерезситоМе30 - 7. (озарануляриоюматерівлу | Росювання ранулчерезситомезовруну 7. й Просіювання гранул через сито Мо 30 вручну позагранулярного матеріал
Спільне просіювання 1. внутрішньогранулярних Сито Мо40 Двоконусний блендер об'ємом 5 л матеріалів о 6. |Калібруванняірозсівання | Просіювання висушених ранулчерезсито Ме30 т. Кн тккненитенюнстононн 7. й Просіювання гранул через сито Мо 30 вручну позагранулярного матеріалу компресор, 28 станцій (Садтаси ач 00000 КНТ 3. Покриття й затвердіння ЕК 4. ОЮ Соаїег (Сапе Соаїег
Вибір способу
Була зроблена спроба розробки комбінації в фіксованих дозах бемпедоєвої кислоти і езетиміба шляхом виготовлення таблеток з негайним вивільненням відповідно до еталонних продуктів. Обидва АРІ гранульовали окремо з використанням вологого гранулювання. Цей підхід гарантував, що езетиміб був оброблений 51 5 для поліпшення розчинності, а бемпедоєва кислота була оброблена колоїдним діоксидом кремнію, щоб уникнути липкої поведінки.
Початкову розробку виконували з використанням одношарового підходу.
Приклад 2: Дослідження Мо 1 по розробці складу: композиція гранул бемпедоєвої кислоти і вибір способу
Мета дослідження Мо 1 по розробці складу полягала в тому, щоб вибрати композицію гранул бемпедоєвої кислоти і спосіб її виготовлення на підставі дослідження, щоб зменшити липкість
АРІ.
Зб
Бемпедоєва кислота проявляла погану сипкість і прилипання під час гранулювання і пресування. Прилипання АРІ запобігали шляхом створення фізичного бар'єру між АРІ і поверхнею, що контактує. Це було досягнуто шляхом покриття АРІ матеріалом, що характеризується високою площею поверхні. Був обраний колоїдний діоксид кремнію; він характеризується невеликим розміром частинок і великою питомою поверхнею. У попередніх дослідженнях цей підхід був визнаний багатообіцяючим, і тому проводили додаткові дослідження для оптимізації концентрації колоїдного діоксиду кремнію і способу обробки поверхні.
Оптимізаційні дослідження починали з використанням складу і способу, отриманих від
Еврепоп. У таблиці 32 представлена формула, яка використовується для гранулювання бемпедоєвої кислоти, а в таблиці 33 описані пробні партії для усунення прилипання.
Таблиця 32:
Формула гранул бемпедоєвої кислоти
Сер. Ме 1 Інгредієнти
Внутрішньогранулярна фракція Партія Мо:4490-5 1-024
Бемпедоєва кислота (без СМР 180,00
Мікрокристалічна целюлоза (Амісе(? РН-102 51,00
Моногідрат лактози (Ріаптайзеф 200М) 30,00
Натрія крохмаль гліколят (Ргіто|екв) 14,00
Гідроксипропілцелюлоза (НРО-Ї. 12,00 06 (Очищенавода.///777777777777777777177777177171занеобхідністю у З -' 287,00
Позагранулярна фракція Партія Мо: 4490-5 1-024 08 |Натрія крохмаль гліколят (Ргіто/еіФ)) 09 |Колоїдний діоксид кремнію (Аеговіїє 200Р
Маса таблетки (фракція бемпедоєвої кислоти) 300,00
Таблиця 33:
Пробні партії для усунення прилипання таблеток бемпедосвої кислоти під час пресування
Партія Ме/параметр ЗОБІ ОвІ(впосЮ! 4490-51-030 | 4490-81-042 | 4759-81-096
Концентрація АеговіЇФ 200Р (мг/таблетка) 1,5 6,5 4,0 4,0
Тривалість обробки (хв)
Використовуваний спосіб | Вологе Вологе Вологе Вологе виробництва гранулювання гранулювання |гранулювання |гранулювання
Здатність до прилипання може бути значно зменшена шляхом обробки колоїдним діоксидом кремнію при підвищених концентраціях перед гранулюванням. Крім того, підтримка вмісту колоїдного діоксиду кремнію і збільшення тривалості обробки поверхні з 30 до 45 хвилин призвели до задовільних параметрів обробки без будь-якого прилипання під час способів гранулювання або пресування. Остаточна композиція гранул бемпедоєвої кислоти приведена в таблиці 34.
Таблиця 34:
Остаточна композиція гранул бемпедоєвої кислоти (партія Мо 4759-51-093) 180,00
Колоїдний діоксид кремнію (Аегозік 200Р
Мікрокристалічна целюлоза (Амісе(? РН-102. 09,60
Підроксипропілцелюлоза (НРОС-Ї) Загальна маса гранул 12,00 205710 емпедоєвої кислоти
У таблиці 35 наведено параметри способу, вибрані для подальшої роботи з розробки.
Зображення способу обробки показано на фіг. 7.
Таблиця 35:
Параметри способу для гранулювання бемпедосвої кислоти . й Кількість у партії: 2000
Ме Стадія способу
Час додавання зв'язуючої речовини
Через сито Ме18
Температура сушіння 06. 100 висушених гранул ММТтІЯпрньо го
Просіювання висушених гранул Сито Ме30
Приклад 3: Дослідження Мо 2 по розробці складу: оптимізація гранул езетиміба: Мета дослідження Ме 2 по розробці складу полягала в тому, щоб оптимізувати концентрацію зв'язуючої речовини, що використовується для гранулювання езетиміба. Вологе гранулювання використовували для приготування гранул езетиміба. Розчин зв'язуючої речовини, повідон з
ЗІ 5 і езетиміб використовували для гранулювання суміші сухих порошкових сумішей.
Виконували одне дослідження з більш високою концентрацією повідону (З мг/таблетка) і інше з більш низькою концентрацією (1 мг/габлетка), щоб спостерігати вплив концентрації зв'язуючої речовини на розчинення. Гранули езетиміба змішували з гранулами бемпедоєвої кислоти окремо і пресували в одношарову таблетку для обох досліджень. Короткий опис складів наведено в таблиці 36. Профілі розчинення досліджували в середовищі ОС (з 0,45 95 51 5) і вони показані в таблиці 37 і на фіг. 8.
Таблиця 36:
Формула гранул езетиміба зі змінною концентрацією зв'язуючої речовини 4490-51-030 4490-51-047 10,00 10,00
Моногідрат лактози (Рпагптазет 200М 50,00 50,00 елюлоза мікрокристалічна (Амісекю РН-102 19,00 21,00
Натрію крохмаль гліколят (Ргітоїе!Ф) 6001600
Повідон (КоїідопФе 30
Лаурилсульфат Й натрію (КопПірпоке ЗІ 5 2,00 2,00 дрібнодисперсний) 90,00 90,00
Таблиця 37:
Розчинення езетиміба з концентрацією, що змінюється, зв'язуючої речовини пестити от АК (нн ан
Час (хвилини) й : . -
КЗО) 95 вивільнення лікарського засобу |КЗО) 95 вивільнення лікарського засобу 6006 Г11111111111111100111111111111171111111111111111110011
ПЕ ТИ ПО: У ОО КО: То Ж: ПО
Таблетки з більш високою концентрацією зв'язуючої речовини спочатку демонстрували більш повільне вивільнення, ніж таблетки з більш низькою концентрацією зв'язуючої речовини.
Більш висока концентрація зв'язуючої речовини може затримувати вивільнення з гранул спочатку після розпаду таблеток. Тому для гранулювання езетиміба була обрана концентрація зв'язуючої речовини 1 мг/таблетка.
Приклад 4: Дослідження Мо З по розробці складу: Гранули езетиміба - оптимізація способу включення 51 5:
Концентрацію лаурилсульфата натрію оцінювали за еталонним продуктом Зетія з використанням титрування. Було виміряно, що Зетія містить 1,8 мг (2,0 мг) 5І 5 на таблетку.
Така ж концентрація поверхнево-активної речовини була розглянута для способу гранулювання езетиміба для досягнення відповідного профілю розчинення.
Спочатку гранули езетиміба готували за допомогою вологого гранулювання. Спосіб гранулювання передбачав сухе змішування езетиміба з розчинниками, МСС та лактозою і суперрозпушувачем, 5502, з подальшим гранулюванням зі зв'язуючим розчином, що містить повідон КЗО і лаурилсульфат натрію у якості поверхнево-активної речовини в очищеній воді.
Однак отриманий профіль розчинення був повільніший, ніж профіль розчинення Зетії. Тому проводили серію досліджень по модифікації способу.
Спільне просіювання езетиміба з гідрофільними допоміжними речовинами (партія Мо:4759-5 1-064).
Езетиміб спільно просіювали з гідрофільними допоміжними речовинами, моногідратом лактози (РпаптаюзетФ 200М), полівінілпіролідоном (КоїПідопФ 30), через сито Мо 50, щоб зменшити гідрофобність. Потім суміш гранульовали зі зв'язуючим розчином, що містить 515.
Гранули езетиміба потім змішували з поза гранулярними допоміжними речовинами і пресували в таблетки. Це слідування не дало бажаного поліпшення в розчиненні.
Гомогенізація зв'язуючого розчину з езетимібом з подальшим гранулюванням АМа (4759-
З1-065)
При гранулювання з 515 поверхнево-активна речовина розподілялася по всій масі, включаючи в себе допоміжну речовину. В результаті бажане поліпшення розчинення не було досягнуто. Для забезпечення адекватного контакту між езетимібом і 5І 5 до зв'язуючого розчину додавали езетиміб і потім гомогенізували протягом 30 хвилин для досягнення рівномірного диспергування. Потім цю дисперсію гранульовали з сумішшю допоміжних речовин. Потім гранули змішували з позагранулярними допоміжними речовинами і пресували в таблетку. Хоча профіль розчинення покращився, він не був еквівалентний профілю розчинення Зетії.
Гомогенізація зв'язуючого розчину з езетимібом з подальшим гранулюванням верхнім розпиленням (партія Мо: 4759-5 1-094)
Для додаткового поліпшення профілю розчинення гомогенізований зв'язуючий розчин вводили з гранулюванням верхнім розпиленням з використанням сушарки з псевдозрідженим шаром (ЕВР) замість гранулятора зі швидким змішувачем. Потім гранули змішували з позагранулярними допоміжними речовинами і пресували в таблетки. Розчинення в отриманих дискримінативних середовищах розчинення показано в таблиці 38 і на фіг. 9.
Таблиця 38:
Профіль розчинення в дискримінативному середовищі розчинення до вивільнення лікарського засобу Зетія (10 ЩУЙ
Час (хв) МГ)(Ш 15901) 4759-51-094 ни ВТО ІОВ І Я нини, нити ши
Параметри способу гранулювання езетиміба (спосіб верхнього розпилення). Параметри способу, перераховані в таблиці 39, використовували для гранулювання езетиміба:
Таблиця 39:
Параметри способу гранулювання езетиміба
Партія Мо: 4759-51-094 Партія: 2000 таблеток
Параметри способу
Приготування зв'язуючого розчину нІ"ньшшВШШИИИ 00101111 0Часгомогенізацїї 77777777 Збхвилин/:/СС/С/:(/3//С:(7//С("СЇ
Спосіб гранулювання пишні 00000000 | Температура шару продукта 30-452С 08. 1Сушнняд////7771111111111111111111111 00000000 | Температура шару продукта 45-80 С 0 1СО0 сухих гранул 1,73 95 (ММТ 2 95 при 105? 00000000 |Просіювання сухих гранул Сито Мо 30
Дві партії відтворюваності (партія Мо: 4759-51-104 і 4759-51-106) виготовляли з використанням одного і того ж набору параметрів. Профілі розчинення, отримані в ході досліджень на відтворюваність, показані в таблиці 40, а порівняльний профіль розчинення показаний на фіг. 10.
Таблиця 40:
Профіль розчинення для досліджень відтворюваності способу
Зетія (10 мг) є. є. є.
І О15901 4759-51-094 4759-51-104 4759-51-106 20171710 11111101Ї111110 10 77745 | щв846 2 2 щЩщ| 860 2 | 874 | 900 7760 | юю 825 2 щЩщ | 881 | 8859 6 щЩ | 938
Відтворені партії демонстрували профілі вивільнення, аналогічні попередній партії і еталонному продукту. Спосіб можна вважати відтвореним в лабораторному масштабі.
Дослідження Мо 4 по розробці складу: Вибір системи покриття Під час досліджень сумісності лікарської сполуки з допоміжною речовиною було встановлено, що Орайгу білий 85218422 несумісний з езетимібом. Це спостереження було підтверджено в ході досліджень стабільності таблеток, вкритих Орайгу білим. Вміст основної речовини і профіль домішок наведені в таблиці
Таблиця 41:
Вміст основної речовини і профіль домішок в умовах стабільності
Специфіковані домішки| Одиничні Вміст основної
Партія ЕТ максимальн речовини(9о)
Мо Умова Циклічний ЕЙТ21 і домішки, що |Загальний Б . : - емпедоє- простий (кето- неспецифік- вміст ЕТ . й й ва кислота ефір домішка ються домішок 4490-51- п 047 очаткова 0,02 0,05 в'во 0,07 100,0 100,1
МО - не виявлено, ВІ 00- нижче межі кількісного визначення
Орадгу білий (85218422) являє собою систему покриття на основі полівінілового спирту (РМА) з поліетиленгліколем (РЕСї), використовуваним в якості пластифікатора.
Збільшення вмісту домішки циклічного ефіру було пов'язано з будь-яким з цих матеріалів. Таким чином, наступні системи покриттів Орайгу вивчали на сумісність з езетимібом. Для підтвердження результатів пресовані таблетки покривали цими системами Оравдгу і піддавали дослідженню в стресових умовах.
Система Орайдгу, що містить РМА 5 РЕС (Орайдгу білий 88А1 80040) Ораайдгу білий, що не містить РМА на основі РЕС (Орайгу білий АМВ ІІ 88А1 80040) Орадгу білий на основі РМА і РЕ, що не містить РЕСМ (Орайдгу білий 03К58821). Як відповідь для порівняльної оцінки використовували профіль домішки після впливу протягом одного тижня при температурі 60 "С у відкритому контейнері. Результати представлені в таблиці 42.
Таблиця 42:
Профіль домішок бемпедоєвої кислоти і езетиміба з різними системами Орайгу
Орасігу білий 8518422 | Орайгу ме пев 80040 Орадгу білий О3К58821
Назва Ораадгу - : -
Ораайдгу на основі РМА Її Орадгу на основі РМА (без .
РЕС РЕС Ораадгу на основі НРМС
ЕТ
Зразок Умова циклічний вв5 ЕЛ 21 (кето- МІ Загальний простий | ізомер домішка) вміст домішок ефір
Езетиміб яПочатюва | МО | МО | 003 | МО | 003 бемпедоєва | 2тиж., 60 "С, закр. 11,06 кислота т 4тиж., 40 "С/75 96 (85Е18422)
Езетиміб ї | 2тиж., 60 "С, закр. бемпедоєва кислота ж о о
Орасігу білий | ТИЖ СТІ. оз Мо 0,04 0,02 0
АМВ ЇЇ "закр 88180040
Езетиміб ЯПочатюва | МО | МО | 004 | 002 | 008 бемпедоєва | 2тиж., 80 "С, закр. кислота Щ
Орайгу білий 4тиж., 40 "С/75 965
АМВ І ВН, закр МО МО 0,05 0,03 0,10 оз3К58821
Дані про стабільність за способом прискореної деградації:
Дані по стійкості до впливу стресових умов пресованих таблеток, вкритих іншою системою
Ораадгу, при температурі 60 "С протягом 1 тижня, наведені в таблиці 43.
Таблиця 43:
Дані по стійкості до стресового впливу таблеток, вкритих різними системами Ораагу, при температурі 60 7С 4490-51-030 (Орайгу 4490-51-052А 4490-51-0528
Домішки білий 88А180040) (покритий АМВ ІЇ (Орайдгу білий 88А180040 білим) о3К58821)
Е/ЛТ (домішка циклічного простого ефіру) 0,61 0,02 0,01
ЕТ (кето-домішка)
Одиничні максимальні (Загальнийвмістдомішок. | 00724 | --.-./и/ 006 |. 004 2Жщ КжРЗЗ
Дослідження підтвердило попередні спостереження нестабільності лікарського засобу з
Орадгу білим 88А1 80040. Було виявлено, що альтернативні системи Ораайгу, Орадгу білий АМВ
ІЇ 88А1 80040 і Орадгу білий ОЗ3К58821, сумісні з АРІ, що відбивається у вмісті домішки у вигляді циклічного простого ефіру езетиміба. Ці результати підтверджували в ході досліджень стійкості до стресового впливу для таблетованого складу з покриттям. Серед двох систем Орайгу; був обраний Орайгу білий АМВ ІІ 88А1 80040, так як він не містив поліетиленгліколь і демонстрував відносно чудову технологічність. 6.2.3 Оновлена оцінка ризику для характеристик лікарської речовини 6.2.3 У таблиці 44 і таблиці 45 підсумована оновлена оцінка ризику характеристик лікарської речовини бемпедоєвої кислоти і езетиміба.
Таблиця 44:
Оновлена оцінка ризику бемпедоєвої кислоти і обгрунтування характеристик лікарської речовини
Характерис- | СОА Оновлений тики лікарської| лікарських ИЗИК Обгрунтування речовини продуктів р
Вплив зміни розміру частинок лікарської речовини на . профіль розчинення відомий (дослідження розчинення
Розподіл й под ж |З більш великодисперсними і дрібнодисперсними АРІ). частинок за Розчинення |Низький й : М . Контроль розміру частинок лікарської речовини має розмірами . ій вирішальне значення. Ризик був знижений з середнього до низького.
Бемпедоєва кислота показує рнН-залежний профіль розчинення. Розчинністьзбільшується при більш
Розчинність Розчинення Низький" | Високому значенні РН. У середовищі ОС (фосфатний буфер рн 6,8) склад показує порівнянний профіль вивільнення з еталонним продуктом. Ризик був знижений з середнього до низького
Вміст Спосіб гранулювання покращує сипкість бемпедоєвої
Властивості . -ж | КИСЛОТИ, ЩО ЗнИЖУуЄ ризик, пов'язаний зі вмістом й основної Низький й . 2, й сипкості основної речовини і однорідністю складу під час речовини й обробки. Ризик був знижений з середнього до низького - Контрольований вміст домішок в АРІ, а також
Загальний Продукт дж |. й й й - . - Низький" |відсутність домішок, що неспецифікуються, отриманих вміст домішок | деградації й о в складі. Ризик був знижений з середнього до низького. «для перевірки з декількома партіями АРІ
Таблиця 45:
Оновлена оцінка ризику езетиміба і обгрунтування характеристик лікарської речовини
Характерист | /СОА Оновлений ики лікарської | лікарських ризик Обгрунтування речовини продуктів
Використання вологого гранулювання верхнім
Вміст розпиленням дало збільшення розміру і значне . основної поліпшення сипкості при задовільному вмісті
Розподіл . . їй речовини основної речовини і СО. Ризик був знижений з частинок за щк середнього до низького. пе Низький 00020202 2 2 6ЩЬ-----
Й шк
Гомогенізацію адаптували для поліпшення
Розчинення : й розчинення езетиміба. Ризик був знижений з високого до низького. 2,0 мг 5І 5 на таблетку використовували з
Розчинність Розчинення Низький" гомогенізацією перед способом гранулювання верхнім розпиленням. Ризик був знижений з середнього до низького.
Вміст домішок контролюється в АРІ, і вживаються
Хімічна Продукт Низький" необхідні заходи обережності під час складання, стабільність деградації щоб знизити рівень деградації. Ризик був знижений з середнього до низького. . Вміст Підхід вологого гранулювання покращує сипкість із
Властивості . ож й . . й речовини був знижений з середнього до низького. їси
Загальну технологічну домішку лікарської речовини
Загальна Продукт контролювали в АРІ і підбирали сумісні допоміжні технологічна деградації Низький" речовини в складі для зменшення деградації. Також домішка контролюється під час стабільності. Ризик зменшується від середнього до низького. «для перевірки з декількома партіями АРІ 6.2.4 Оновлена оцінка ризику компонентів складу:
Встановлено прийнятні діапазони для змінних складу високого ризику і були включені в стратегію контролю. На підставі результатів дослідження розробки складу, оцінка ризику змінних складу була оновлена в таблиці 46.
Таблиця 46:
Оновлена оцінка ризику і обгрунтування складу
Характеристики . СОА Оновлений лікарської лікарських ризик Обгрунтування речовини продуктів
Гранули езетиміба Зі зворотного конструювання Зетії обрана (концентрація Розчинення | Низький" концентрація 515, 2,0 мг/габлетка, показала поверхнево- задовільне розчинення. Ризик був знижений з активної високого до низького. речовини)
Гранули З досліджень з різною концентрацією зв'язуючої езетиміба Розчинення | Низький" речовини обрана концентрація повідону, 10 (концентрація мг/таблетка, показує задовільне розчинення.
Таблиця 46:
Оновлена оцінка ризику і обгрунтування складу
Характеристики . СОА Оновлений лікарської лікарських ризик Обгрунтування речовини продуктів
ШО (сш юн речовини) м изьКий : покриття деградації система Ораайгу, яка не містить РЕС, Ораайіг
АМВ ІІ 88А1 80040 білий, демонструє значно ог ля
Ризик був знижений з середнього до низького. «для перевірки з декількома партіями АРІ. 6.3 Розробка способу виробництва.
Для виготовлення таблеток РОС використовували два підходи: одношаровий і двошаровий.
Партії виробляються там, де ставлять дослідження стабільності.
Одношаровий спосіб передбачав виробництво гранул езетиміба і бемпедоєвої кислоти окремо, їх змішування і пресування в одношарову таблетку. Потім таблетку покривали оболонкою.
Двошаровий підхід передбачав змішування гранул бемпедоєвої кислоти з позагранулярними допоміжними речовинами і змішування гранул езетиміба з позагранулярними допоміжними речовинами. Дві пластифіковані суміші пресували в двошарову таблетку ГОС, один шар якої містив бемпедоєву кислоту, а інший - езетиміб. Двошарові таблетки РОС потім покривали оболонкою. 6.3.1 Одношарова таблетка ОС:
У таблиці 47 представлена композиція одношарової таблетки.
Таблиця 47:
Деталі композиції оптимізованого складу для одношарового продукту ОС (Натріюкрохмальсліколят (Ргіто)Фек)ї 77777771 Ї11111111111111116001111сСс21С дрібнодисперсний) " (Целюлоза мікрокристалічна (Амісене РН-Т02).д/////СЇ777771717171711111111119601111111с1 у
Додаткові гранульовані допоміжні речовини (партія Мо: 4490-51-096) (розмір партії: 1000 одиниць)
Таблиця 47:
Деталі композиції оптимізованого складу для одношарового продукту ОС
Спосіб виготовлення одношарової таблетки РОС показаний на фіг. 11. 6.3.2 Двошарова таблетка ЕОС
Композиція кінцевого складу двошарової таблетки представлена в таблиці 48.
Таблиця 48:
Композиція двошарового продукту ОС (Натріюкрохмальгліколят (Ргітоєю)ЇГ 7777771 Ї1111111111111111160011111111сСс1 у (Целюлоза мікрокристалічна (Амісене РН-Т02).д/////СЇ77777171717171111111119001111с1 у
Спосіб виготовлення двошарової таблетки ЕОС показаний на фіг. 12. Фізичні параметри пресованих таблеток. У таблиці 49 представлені параметри пресування для обох варіантів таблеток:
Таблиця 49:
Параметри пресування таблеток ЕОС
ЕОС 4490-51-096 ЕОС 4759-51-111
Спостереження. Було встановлено, що фізичні параметри пластифікованої суміші і таблеток для пресування є задовільними для обох варіантів. Параметри покриття були визнані задовільними.
Розчинення складів РОС в дискримінативних середовищах для розчинення. Профіль розчинення для езетиміба в дискримінативних середовищах розчинення: порівняльний профіль розчинення езетиміба з обох варіантів продукту РОС у порівнянні з продуктом Зетія (10 мг) ж бемпедоєва кислота (180 мг) показаний в таблиці 50 та на фіг. 13. Таблиця 50: Вивільнення езетиміба з одношарового і двошарового РОС в дискримінативних середовищах
Таблиця 50: вивільнення езетиміба з одношарового і двошарового РОС в дискримінативних середовищах.
Порівняння розчинення із Зетіею (10 мг)
Умови розчинення: 0,1 95 5І 5 в 0,05 М ацетатному буфері, рН 4,5, ОБР Аррагаїив5-11, 50 об/хв, 900 мл.
Зетія (10 мг) - бемпедоєва
Продукт Ме партії кислота (180 мг) Продукт ЕОС (еталонний продукт)
Одношарова б (0159014М460335 таблетка РОС 4759- |втарова вопетка 51-096 759-51-111 60117111111111111174811111111111111я83М 11
Висновок. Було виявлено, що розчинність як одношарових, так і двошарових таблеток ЕОС порівнянна з розчиненням продукту Зетія (10 мг) (езетиміб) - бемпедоєва кислота (180 мг) (еталонний продукт).
Профіль розчинення бемпедоєвої кислоти в дискримінативному середовищі розчинення.
Середовище вивільнення ОС, фосфатний буфер, рН 6,8, показало зниження дози (майже більш ніж 9095 за 15 хвилин). На підставі оптимізації концентрації поверхнево-активної речовини (від 0,1 95 до 0,45 965) і об'єму розчинення (від 500 мл до 1000 мл), 0,45 95 515 в ацетатному буфері, рН 4,5, 1000 мл, 50 об/хв, лопать (О5Р Арр-ІЇ), давала поступовий профіль вивільнення в порівнянні з середовищем ОС.
У таблиці 51 і на фіг. 14 показані порівняльні профілі розчинення бемпедоєвої кислоти з обох варіантів продукту ОС в порівнянні з продуктом Зетія (10 мг) » бемпедоєва кислота (180 мг) (еталонний продукт).
Таблиця 51:
Профіль розчинення для бемпедоєвої кислоти в дискримінативних середовищах розчинення
Порівняння розчинення для бемпедоєвої кислоти
Умови розчинення: 0,45 95 5І 5 в ацетатному буфері, рН 4,5, 1000 мл, 50 об/хв, лопать (ОР Арр-
І)
Зетія (10 мг) - бемпедоєва кислота (180 мг) Продукт ЕОС иа Ме (еталонний продукт)
І0159014М4460335 Одношаровия (4759-5 1- Лвошаровий (4759-5 95 вивільнення лікарського засобу (бемпедоєва кислота) 601 177777111111117875 7 Ї771717171717117281111111111111117651 пити по: ях ПО ПОЕТ ХЕ НО: СБУ ПО ши Р п: 7; До ПО: З Ох ПО То я: ХО до Вивільнення лікарського засобу бемпедоєвої кислоти з обох варіантів ЕОС демонструє профілі вивільнення, які можна порівняти з еталонним продуктом.
Профіль розчинення продукту-прототипу ОС (компонента-езетиміба) в середовищі для розчинення ОС:
Профіль розчинення досліджуваного продукту ОС (компонента-езетиміба) в середовищі
ОС наведено в таблиці 52, таблиці 53, фіг. 15 і фіг. 16.
Таблиця 52:
Профіль розчинення компонента-езетиміба з одношарової таблетки ОС (партія Мо: 4759-51- 096)
Умова розчинення 0,45 95 5І 5 в ацетатному буфері, рН 4,5, О5Р Аррагаїизв-ІІ, 50 об/хв, 500 мл
Продукт Партія . Й
Мо Час (хв) Зетія (10 мг) Продукт-прототип 01015901 4759-51-096 0195 вивільнення лікарського засобу (езетиміб)
Таблиця 53
Профіль розчинення компонента-езетиміба з двошарової таблетки РОС (партія Мо: 4759-51-111)
Умова розчинення 0,45 95 5І 5 в 0,05М ацетатному буфері, рН 4,5, ОБР Аррагаїйшз5-ІЇЇ, 50 об/хв, 500 мл . Зетія(10 мг) Продукт-прототип
Продукт Партія Го15901 4759-81-11
Ме Час (хв) - - :
Фо вивільнення лікарського засобу (езетиміб) 101,0 101,7 102
Розчинення обох варіантів (одношарового і двошарового) показало подібне розчинення з еталонним продуктом Зетія (10 мг) в середовищі ОС. Профіль розчинення досліджуваного продукту РОС (компонента-бемпедоєвої кислоти) в середовищі ОС: Профіль розчинення досліджуваного продукту РОС (компонента-бемпедоєвої кислоти) наведено в таблиці 54, таблиці 55, на фіг. 17 і на фіг. 18.
Таблиця 54:
Профіль розчинення компонента-бемпедоєвої кислоти одношарової таблетки РОС (партія Мо: 4759-51-096)
Умова розчинення 50 мМ фосфатний буфер, рН 6,8, ОБР Аррагаїшзв-1Ї, 50 об/хв, 900 мл п Бемпедоєва кислота (180 мг) Одношаровий продукт ЕОС Досліджуваний па ма Час Еталонний продукт продукт й й М460335 4759-51-096 (хв) є я : ую вивільнення лікарського засобу (бемпедоєва кислота) пис ши СУ по ПО: УК ПО 101,6 101,8 102,4 102,2 103,7
Таблиця 55:
Профіль розчинення компонента-бемпедоєвої кислоти в двошаровій таблетці ЕОС (партія Мо: 4759-51-111)
Умова розчинення 50 мМ фосфатний буфер, рН 6,68, ОБР Аррагаїишзв-1Ї, 50 об/хв, 900 мл пасок ас Бемпедоєва кислота (180 мг) Двошаровий продукт ЕОС Досліджуваний
Р (хв). Еталонний продукт продукт ні Ма460335 4753-81-11 пиши 95 вивільнення лікарського засобу (бемпедоєва кислота) ши с а: ЗХ Я ПОЛО: ТУ ПОЛ 101,6 101,8 102,2 102,4
Розчинення бемпедоєвої кислоти в обох варіантах показало подібні профілі розчинення з еталонним продуктом в середовищі ОС. 6.4 Дослідження стабільності
Для стабільного завантаження 30 таблеток упаковували в НОРЕ флакони розміром 30 см з поліефірною котушкою масою 1 г і сорбітовою фільтруючою коробкою масою 1 г. Пляшки закривали ковпачками СНС 28 мм. 6.4.1 Дані по стабільності одношарового варіанту ЕЮОС:
Дані по стабільності для одношарових таблеток наведені в таблиці 56.
Таблиця 56:
Дані про стабільність одношарових таблеток РОС (партія Мо: 4759-51-096)
Таблетка білого кольору, овальної форми, вкрита
ПИ плівковою оболонкою, з 01 Зовнішній вигляд Задовольняє одного боку нанесено напис "000", а з іншого - "АВС»
Час розпаду (хв)
Таблиця 56:
Дані про стабільність одношарових таблеток РОС (партія Мо: 4759-51-096)
Г/75 З ВН
Міцність на роздавлювання (Н) 98-100 100-123 103-112
Вміст води за КЕ (емаса/об.) 103,2 104,0 104,9 основної
Циклічний простий ефір МО в'со в'со
ЕТ 21 (кето-
Одиничні . максимальні 04 |Домішки домішки, що в'со в'со в'со неспециф ікуються
Загальний вмісті
Жеднению 003096 неспецифікується 05 |Розчинення |Часіхо)ї///-/:/// | 2929/7771 ЇЇ. 0,45 Зо 5І.5 в 0,05 М ацетатному буфер 30 --'//777/7/7/7/р/р/Д935 2 юЮющ | 958 | 100,6 рн 4,5, БР
Аррагайшзв-ЇЇ, 50 об/хв, 45 94 4 96,8 1021 500 мл
Длябемпедоєвої |Часіхв)/////// | 7777777777711111111111111111Ї1111 пнннІ?":"?:иНшИи п т 100,8 буфер, рН 6,8, О5Р
Ме
Таблетка білого кольору, овальної форми, вкрита 01 Зовнішній вигля плівковою оболонкою, з Задовольняє д одного боку нанесено д напис "000", а з іншого - "АВС»
Час розпаду (хв)
Міцність на роздавлювання (Н) 98-100 100-123 103-112
Вміст води за КР (демаса/об.) : ЧЕзетиміб -ЗУ( | 103,2 104,0 104,9 оз Вміст основної Бемпедоєва речовини(95) 103,9 100,0 100,0
Таблиця 56:
Дані про стабільність одношарових таблеток РОС (партія Мо: 4759-51-096)
Г/75 д6 ВН
Циклічний простий ефір МО в'со в'со
Е7/Т21 (кето-домішка) во вВОО | 009.
Одиничні максимальні 04 | Домішки домішки, що в'со в'со в'со неспецифікуються
Загальний вмісті
Жди 1090 1ю неспецифікується МО МО
Ти5-ІЇЇ, об/хв | | 77777745 | 106,5 102,2 тод
ВІ 00 - нижче межі кількісного визначення «0,05 95, МО - не виявлено
Дані по стабільності для двошарової таблетки (двошаровий варіант ОС) наведені в таблиці 57. Висновок: усі фізико-хімічні параметри були визнані задовільними і порівнянними з вихідними через 2 місяці в умовах прискореної деградації. Було виявлено, що розчинення в середовищі ОС можна порівняти (290 95 вивільнення за 30 хвилин). Менш ніж 0,1 95 домішки, не специфікується, бемпедоєвої кислоти утворювалося через 2 місяці в умовах прискореної деградації. Було встановлено, що профілювання домішок знаходиться в межах специфікації через 2 місяці в умовах прискореної деградації відповідно до ІСН ОЗВ (82) на основі максимальної добової дози.
Таблиця 57:
Дані про стабільність двошарової таблетки РОС (партія Мо: 4759-51-111)
Умова: 40" й 1 11м гм
Таблетка білого кольору, овальної форми, вкрита 01 Зовнішній вигляд плівковою оболонкою, з Задовольняє одного боку нанесено напис "000", а з іншого - "АВС» 119-122 101-150 126-141М
Вміст води за КЕ (Фомаса/об.
Вміст 101,8 103.2 05 основної Бемпедоєва
Речовини д 102,5 97,5 97,1 ог кислота
Таблиця 57:
Дані про стабільність двошарової таблетки РОС (партія Мо: 4759-51-111)
Умова: 40" й 11 1лм Їм
Циклічний простий ефір МО в'во в'со
ЕЯТ21 (кето-
Одиничні . максимальні
Домішки домішки, що МО в'со в'со неспецифікуються
Загальний вмісті
Домішка, що неспецифікується МО МО 0,05 05 |Розчинення|Часіхв)ї /-/:// | 77777777 ЇЇ ацетатному 101,7 100,4 буфері, рН 45,
ОБР Аррагаїйшзв-ЇЇ, 45 1021 101,3 об/хв, 500 мл
ТЧасїхв)ї ОЇ 77777711 для р едоєвої ло 725.01. 63301. 75 («С 50ММ фосфатний буфер, рН 6,8, ОБР
Аррагаїшзв5-0, 50 45 102,4 103,0 96,5 об/хв, 900 мл
ВІ 00 - нижче межі кількісного визначення «0,05 95, МО - не виявлено
Перелік скорочень:
АС АТФ-цитрат-ліаза Мосс Мікрокристалічна целюлоза
Система біофармацевтичної .. во5 класифікації МГ Міліграм в'во Нижче рівня кількісного визначення хв Хвилина
КОЕ Колонієутворююча одиниця мл Мілілітр
СОА Критична якісна ознака МІ т Аналіз на мікробіологічну чистоту
СА З функцією захисту від дітей ММ Міліметр (936) Однорідність складу ММ Мілімоль
ОМЕ Майстер-файл препарату МПЗ Міліпаскаль-секунда рм5о Диметилсульфоксид Н Ньютон
ЕТ Езетиміб МО Не виявлено
ЕВР Сушарка з псевдозрідженим шаром МОА Заявка на реєстрацію нового лікарського засобу щі В); Комбінация у фіксованих дозах МЕ Національний формуляр г/моль Грам на моль ММ Не більше ніж
СМР Гарна виробнича практика РОоВ Фармацевтичний звіт про розробку
Перелік скорочень:
НОРЕ Поліетилен високої щільності РЕСЯ Поліетиленгліколь
НРСО-Ї. Гідроксипропілцелюлоза РІ Індекс чистоти низькозаміщена
НРІС Високоефективна рідинна рук Фармакокінетика хроматографія
НРМО Гідроксипропілметилцелюлоза РБО Розподіл частинок за розміром год. Години РМА Полівініловий спирт . . до Якість при розробці, що
ІСН Міжнародна конференція по гармонізації ОБО закладається
ІН Власне виробництво о Межа кількісного визначення
ПО: База даних по неактивним інгредієнтам ОТРР Цільовий профіль якості продукту
ІВ Негайне звільнення вн Відносна вологість (рі-с оо Холестерин ліпопротеїнов низької д) у Еталонний лікарський засіб щільності
Ма Високошвидкісний змішувач-гранулятор.ї ТАМС Загальна . КІЛЬКІСТЬ аеробних мікроорганізмів
АРМ Оберти за хвилину тТУМо Загальна КІЛЬКІСТЬ ДРІЖДЖОВИХ І цвілевих грибів . Фармакопея Сполучених штатів
ЗІ 5 Лаурилсульфат натрію ОБР америки зва Натрія крохмаль гліколят хор Рентгенівська дифракція
Приклад 5: Дослідження ЕТО 1002 для вирішення проблеми склеювання; лабораторні випробування
Таблиця 58:
Формула . 4490-51-024 4759-51-058
Інгредієнти
ЕТС 1002 (бемпедоєва кислота)
Колоїдний діоксид кремнію 8 (Моногідратлактози.д/////7777771111111111111111111111111111190Ї1111-1
Гідроксипропілцелюлоза
Гранули езетиміба
Колоїдний діоксид кремнію 342,0
Спосіб виробництва для формули І (4490-51-024):
Всі інгредієнти в сухій суміші спільно просівали і гранульовали з розчином з'єднуючої речовини, і отримані гранули сушили в сушарці з псевдозрідженим шаром. Висушені гранули змішували з гранулами езетиміба разом з мікрокристалічною целюлозою, натрієм крохмаль гліколятом і пластифікували. Потім гранули пресували в таблетки.
Спосіб виробництва для формули ІІ (4759-51-058):
ЕТО 1002 ї колоїдний діоксид кремнію спільно просівали і змішували. Цю суміш потім додатково змішували з мікрокристалічною целюлозою і гранульованим розчином з'єднуючої речовини. Гранули висушували і просівали. Висушені гранули змішували з гранулами езетиміба разом з мікрокристалічною целюлозою, натрієм крохмаль гліколятом і пластифікували. Потім гранули пресували в таблетки.
Таблиця 59:
Спостереження: 11111111 формула! | формула!
Панно 000000 нам
Пуансон пуансона . - - Спостерігалося
Прилипання до поворотного | Прилипання було також відмічено на : ї - прилипання прилипання на кривій поверхні букв
Висновок: Обробка поверхні ЕТО 1002 колоїдним діоксидом кремнію знижує прилипання, яке спостерігається при пресуванні з необробленими АРІ.

Claims (37)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Гранульована композиція, яка містить бемпедоєву кислоту, змішану з колоїдним діоксидом кремнію.
2. Гранульована композиція за п. 1, яка додатково містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
З. Гранульована композиція за п. 1 або 2, причому композиція характеризується об'ємною щільністю щонайменше 0,25 г/мл і не більше ніж 0,55 г/мл.
4. Гранульована композиція за одним з пп. 1-3, яка характеризується індексом Карра щонайменше 10 і не більше ніж 30.
5. Гранульована композиція за одним з пп. 1-4, в якій гранули композиції мають кут природного укосу щонайменше 20" і не більше ніж 457.
6. Гранульована композиція за одним з пп. 1-5, в якій бемпедоєва кислота присутня в кількості щонайменше 50 95 і не більше ніж 95 95 від загальної маси композиції.
1. Гранульована композиція за одним з пп. 1-6, яка додатково містить гідроксипропілцаелюлозу (НРО-Ї).
8. Гранульована композиція за одним з пп. 1-7, яка додатково містить мікрокристалічну целюлозу.
9. Гранульована композиція за п. 8, в якій кількість НРО-Ї становить щонайменше 3 95 і не більше ніж 1095 від загальної маси складу; кількість бемпедоєвої кислоти становить щонайменше 50 95 і не більше ніж 95 95 від загальної маси складу і кількість мікрокристалічної целюлози становить щонайменше 1 95 і не більше ніж 20 95 від загальної маси складу.
10. Фармацевтична композиція, яка містить бемпедоєву кислоту, змішану з колоїдним діоксидом кремнію, езетиміб, а також фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Зо
11. Фармацевтична композиція за п. 10, причому композиція містить щонайменше 4095 і не більше ніж 95 95 бемпедоєвої кислоти від загальної маси композиції і щонайменше 0,5 95 і не більше ніж 20 95 езетимібу від загальної маси композиції.
12. Фармацевтична композиція за п. 10 або 11, яка додатково містить одне або кілька з наступного: стеарат магнію, гідроксипропілцеелюлоза (НРСОС-І), сполука піролідону, сахарид, аніонна поверхнево-активна речовина, мікрокристалічна целюлоза і крохмаль.
13. Фармацевтична композиція за п. 10 або 11, яка додатково містить стеарат магнію, гідроксипропілдмелюлозу (НРО-Ї), сполуку піролідону, сахарид, аніонну поверхнево-активну речовину, мікрокристалічну целюлозу і крохмаль.
14. Фармацевтична композиція за п. 12 або 13, в якій мікрокристалічна целюлоза, якщо вона присутня, характеризується середнім розміром частинок щонайменше 100 мкм і вмістом вологи щонайменше 3 95 і не більше ніж 5 95 по масі мікрокристалічної целюлози.
15. Фармацевтична композиція за одним 3 пп. 12-14, в якій аніонна поверхнево-активна речовина, коли вона присутня, являє собою лаурилсульфат натрію.
16. Фармацевтична композиція за одним з пп. 12-15, в якій сполука піролідону, коли вона присутня, являє собою повідон.
17. Фармацевтична композиція за одним з пп. 12-16, в якій сахарид, коли він присутній, являє собою моногідрат лактози.
18. Фармацевтична композиція за одним з пп. 12-17, в якій 1,03 мас. 95 від загальної кількості стеарату магнію, коли він присутній, характеризується розміром частинок щонайменше 45 мкм і не більше ніж 150 мкм.
19. Фармацевтична композиція за одним з пп. 10-18, причому композиція знаходиться у формі таблетки і додатково містить покриття на основі полівінілового спирту (РМА), і причому покриття містить: полівініловий спирт (РМА), гліцеринмонокаприлокапрат типу 1, лаурилсульфат натрію, діоксид титану і тальк.
20. Фармацевтична композиція за одним з пп. 12-19, в якій кількість стеарату магнію становить від 1 до 10 мг, кількість гідроксипропілделюлози (НРО-Ї) становить від 5 до 25 мг, кількість сполуки піролідону становить від 0,5 до 5 мг, кількість сахариду становить від 50 до 100 мг, кількість аніонної поверхнево-активної речовини становить від 0,5 до 5 мг, кількість мікрокристалічної целюлози становить від 25 до 100 мг, а кількість натрію крохмальгліколяту становить від 5 до 50 мг.
21. Фармацевтична композиція за одним з пп. 10-20, в якій кількість бемпедоєвої кислоти становить від 80 до 250 мг; а кількість езетимібу становить від 5 до 25 мг.
22. Фармацевтична композиція за одним з пп. 10-20, в якій кількість бемпедоєвої кислоти становить 180 мг, а кількість езетимібу становить 10 мг.
23. Спосіб гранулювання бемпедоєвої кислоти, який передбачає: сухе змішування бемпедоєвої кислоти з колоїдним діоксидом кремнію і фармацевтично прийнятної допоміжної речовини для отримання сухої суміші; роздільне змішування сполучного розчину, що містить НРСО-Ї і колоїдний діоксид кремнію; змішування сухої суміші і сполучного розчину для отримання суміші; а також гранулювання суміші.
24. Спосіб за п. 23, який додатково передбачає застосування високошвидкісного змішувача для гранулювання суміші.
25. Спосіб за п. 23 або 24, який додатково передбачає сушіння суміші.
26. Спосіб за одним з пп. 23-25, який додатково передбачає подрібнення і спільне просіювання суміші.
27. Спосіб за одним з пп. 23-26, при якому сухе змішування проводять протягом щонайменше сорока п'яти хвилин.
28. Спосіб за п. 27, при якому сухе змішування проводять протягом не більше ніж двадцять чотири години.
29. Двошарова таблетка, що містить бемпедоєву кислоту і езетиміб, в якій перший шар містить: езетиміб, гранульований з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; і в якій другий шар містить: бемпедоєву кислоту, гранульовану зі змащувальною речовиною і фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, причому змащувальною речовиною є колоїдний діоксид кремнію.
30. Двошарова таблетка за п. 29, в якій бемпедоєва кислота становить щонайменше 20 95 їі не більше ніж 64 95 від загальної маси таблетки, а езетиміб становить щонайменше 1 95 |і не більше ніж 7 95 від загальної маси таблетки.
31. Двошарова таблетка за п. 29 або 30, в якій перший шар становить щонайменше 0,1 95 ї не більше ніж 23 95 від загальної маси таблетки, а другий шар становить щонайменше 0,1 95 і не більше ніж 74 95 від загальної маси таблетки.
32. Двошарова таблетка за одним з пп. 29-31, в якій стираність таблетки становить щонайменше 0,01 95 і не більше ніж 0,1 9».
33. Спосіб виготовлення одношарової таблетки, що містить гранули езетимібу і гранули бемпедоєвої кислоти, причому спосіб передбачає: змішування бемпедоєвої кислоти з колоїдним діоксидом кремнію для отримання сухої суміші; гранулювання сухої суміші сполучним розчином, що містить НРО-Ї і колоїдний діоксид кремнію, для отримання гранул бемпедоєвої кислоти; гранулювання композиції, що містить езетиміб, для отримання гранул езетимібу; змішування гранул езетимібу і гранул бемпедоєвої кислоти разом для отримання гранульованої суміші; пресування гранульованої суміші в моношарову таблетку; та покриття моношарової таблетки.
34. Спосіб за п. 33, який додатково передбачає сушіння таблеток.
35. Спосіб за п. 33 або 34, при якому покриття містить один або декілька з наступних компонентів: РМА, гліцеринмонокаприлокапрат типу 1, лаурилсульфат натрію, діоксид титану і тальк.
36. Спосіб за одним з пп. 33-35, при якому покриття містить кожен з таких компонентів: РМА, гліцеринмонокаприлокапрат типу 1, лаурилсульфат натрію, діоксид титану і тальк. бо 37. Спосіб виготовлення двошарової таблетки, що містить гранули езетимібу і гранули бемпедоєвої кислоти, причому спосіб передбачає: змішування бемпедоєвої кислоти з колоїдним діоксидом кремнію для отримання сухої суміші; гранулювання сухої суміші сполучним розчином, що містить НРО-Ї і колоїдний діоксид кремнію, для отримання гранул бемпедоєвої кислоти; гранулювання композиції, що містить езетиміб, для отримання гранул езетимібу; змішування гранул езетимібу з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; змішування гранул бемпедоєвої кислоти з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; пресування сумішей езетимібу і бемпедоєвої кислоти в двошарову таблетку, яка містить два (2) окремі шари; та покриття двошарової таблетки.
38. Спосіб за п. 37, який додатково передбачає сушіння таблеток.
39. Спосіб за п. 37 або 38, при якому композиція бемпедоєвої кислоти додатково включає в себе стеарилфумарат натрію та/або стеарат магнію.
40. Спосіб за одним з пп.
37-39, при якому композиція езетимібу включає в себе аніонну поверхнево-активну речовину.
41. Набір, що містить одну або кілька гранульованих композицій або фармацевтичних композицій або одну або кілька таблеток за одним з вищевказаних пунктів та інструкції з застосування.
42. Набір за п. 41, в якому в інструкції з застосування наведено спосіб або наведені вказівки для змішування однієї або декількох гранульованих композицій або фармацевтичних композицій, або однієї або декількох таблеток з однією або декількома композиціями.
43. Спосіб зниження рівня холестерину ЛИЛИНЩ у суб'єкта, що потребує цього, який передбачає введення суб'єкту гранульованої композиції за будь-яким з пп. 1-9, фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 10-22 або двошарової таблетки за будь-яким з пп. 29-32.
44. Спосіб за п. 43, при якому фармацевтична композиція містить 180 мг бемпедоєвої кислоти і 10 мг езетимібу. Префіль розчинення в лежільках сереловишах Зетн мг) 12: щ ще й тека к тиж ин КК, т ; С ; Бе : і вк А БІ 5 в 0 п. НС Е : г мави Я 51 в ОО М ацетатному пУферму рі а В І а зда З і ВО МІ Мачвоєсофатному сфер, ВН ОВ І) 1 29 за «І зі Час сві
Фіг. 1
Профіль розчинення в декількох середовищах таблетки іо ЕТС- ОЗ 180 мо І її з Н ення вулеткки екон, нн нн я НЕ з вес в. НС ря : Кн Й си Я ОВ: Я ШОН д Й торт Кс КЗ : я «де ОХ М ацетатний буфер, Нова а ап: й Й ще - Е вк щк От ї пове Я ММ Мачросфеатний омфер, РА б, юю й ЩЕ Я шк ЕВ) Ю га Б) 4 з Чає (хв
Фіг. 2 щ- Нрекінль резчинеавня для розробки лискримізатнавого способу - ох що ; Ноя З Кх Н ши нн о ши: З ї ве: Й НИ Гн ї А е ; як - гро: щ модним і в : КН нин АН й о : в й ши НН ШЕ й 3 сер КОНЯ ОВК ЕК Іс Я СЯ У ї дО Й в арії М сви Ша ш ЖЕ Х Ка и Бо й ге З су К- ложе вінеюнніе ії ее зум Кук ї ме Ї Ей зи хо НІце Я Ех: Ів 20 КВ а хі Єв їх
Фіг. З
Профіль розчинення для еталонного продукту і продукту ЕПС
Фо. ія : ка ХАН 5. їж : ЖЕ лк. КД и Км их рок кокон вв с Е осн НИ НН есте са 7 : в я ше и ЖЕ шо Я «З : Кая зх Еш: С ння о зи : зу пн ва й рез : ЕХ ран ко «В Е 4 Я і і г; й т ї р: я ре ск І КО -- - БІК Ко їх -е чн пики т : Я
БО. їй зер г ха ві В в ; КА соми ЖИ Ж фе и Ж а: жй кер КИ Тоня нн нн ви нн нн г ЕЕ) М ЗИ «М щі БИ ЩО Часіхві
Фіг. 4 ТПрофняь созчнинення ся БТС-003 в трьох рених їх н У ІЧ 0 середовищах дия розробки лискриміатавного спосоюу ех Е мук Зодчих ннинеВ ОО: ще: НН Й ХЕ МК й ще н ; Ки : - Дн о ше ши їй В ші у «рення й " ія хз : а дае ех то ЩІ й а З Н о с Ж» Н ка Е : о Я їк що : ї б й Шк пен й БУ ї й о сан й В : 8 ее ММ ще : -Е ох ОК: ЩЕ я в й весен Ко ЕС ЛЕК З ве ЕТСДЮВМИ зок ролю Я пи КК ик КК Ак А КК во п КК У о в о п о АК Вин п и ЗО ЕВ) во 1 120 142 Час ха
Фіг. 5
Порівняльний профіль возчнясння для СТО» НК в дог лютьнМ прин вь поЗчкНеНяЯ ННЯ гроз НІ В і, жискримінатнвних сереениншщех розчинення ех Я ко В Же сан ; « і(щх х ПИ ЗУ З давл їй В | НО ше с Е о КК КК й ШИ: х - : М В са Й що щ ї а і ще. й БМ: З ї К й Й зей Й жк ге: ИМЯ к ст КТК з ос ї «8 не ще. їв : СС ув Шо тов С и й Щ КЕ кг КО БО ; ЩЕ. о 3 Б ре : МИ не Ї І. . Акти - ї КЗ як тд де : ж й схкла и мйАж во У В й) 53 ЕКО, во Іо НІ 1943 бе вивільнення лікарського засо
Фіг. 6 сяк -- и ще шо с й и. оон ОО У я ЕК я й. що аа в є Ш о вив МЕМ сни УТ со СЯ Дегой ПОР та НРСУЇ. т о 0 Сухе вишуюния Я я З я я 5 1 о Гуанелювання зі зе яуюьтх її речовнисю НЕО». я ня М ї НУ т ха ке її п Активне гранутевназння ТС НЮХ Обробка поверхні візнчна восереція; «ріг. 7 Порівняльний профіль розчинення з різними концентраціями повідону 0, '
ї . ЩО ши ї ПН дови: М с ТА, бе ке ще й Ве др щ і Ж й шо Н е а що Н я є. х Б а і: а р риїлх. ди зх ож й го Ж шо б я ней ЕІ ККЗ мг/таблетка потідону КЛОЇ ох І й мий І 7 о з рай ки щ 5 00 Б в ще : - о око НУО міутавлетка повідону К ЗОЇ Ще тут і Я і АД Я й : Ки Р са 16,0 0 БІК) Часіїхв
Фіг. 8
Поріняльний пребфіль розчизення в века мінатаих сере цях шо п З ней НЕ СН вая ша. Бе Кая а й - -- 2 жк. сі І й Е і Ж
5. В й се КУ їм Ех Мі У ве : р тефює пера МО В : К. ке ! й зей я НЯ А їх г че ах Я й з шо ше і ОО КІ т. и вн п п в п КК а и о ІН ко: З Б ча Чис схввокНя
Фіг. 9 Порівняльний профіль розчинення сзезчяміба з Зечею ЕН ТЕ ; окт створів ге Е ши 5 ООН: Я ї се Ки З УК КУКИ и и и я пе п то х моя ЩКоана 4 жк кону - жи ше а Іх Х. сих був В КУ щ : Ей о ор А ЯІІ її Ї в ко в НК йо ; Ко кон и о ВІ ва ще ек у Ко гу Ю ЗК КІ ща вто 0 Час хвинини
Фіг. 70 х зрадники шим ва : ї панулювання й Як НК Я дика ік колом мак км Зкдхалмлл п ААЛАХАЛАТЯ ТКА А УЖ оо Аля тт ї є й х Пекин нин ким х ЕВ ЖЕН КЕН х киев жаке вик. Реще Ку ї ше ищання ! уки ваше ва ви: ї ТО МАСЕЖЕКЕО А» 5 ї М БТОшОХ кеВ я НІЖ пухо б В Х Н Ж демони о КТК КВК Я ос ооо ек нн нн нн уж вки учив Сич нг (У Тра еч кі тк ЗВ ЖК: и а ред зве ї стеку кв кі плутвочи о ОК режвниНІнеВЕНИ Прякаккванняк з зві зі дк пр З Я сі Я се ер во. сою т Ж ЕЕ ВЕ КК ВНИЯ ЛЕ хкозюї я ВІК са ОК КМЧККе поети у волі; речовини: НЕ мами її тка ізавія х ї СУХУ КУМ ММ ж УРА АЛИЧА А ле що хвацзУДЮВаНИХ ВКИХНХ : Ерацулюв Ж Н Ж пизпиЗемНя : ігранувжнвиня МАО ї - | в хе ям ран не виш: - кто отого еповноитнскюну, ї Ж тонах ІЗ Н й ї
Ж. екю - КЕ х Сена: ї х Та М Ти Е у МИТеКх З КО КВК УКХ МК ї З Кк емоюмеооюкоюоювсоХ Зоо ов комори їЗ х ен Ач ЗИ Я Зажісвс ізо їз Ярі ват Сич Трос вання сна А ів ки вна еню КО ноя о х її
Жар. Я їх х їх Же Уваня га УХ ; і: бинт ане гумати З Мне ки З У я Ж їх КЯ НУ В ІЕЕТУЗВІЙЕКИ З НОВ ВІВ ЕВ Кока Кан ДЮ рент мИи ресвоа нта ви СУХХХУУКХУМ КМ ММК КК КК МКК КК Ка ен Н кажирикиуия ї Кн Ж ен РА асти кована смог. КК КК КК Ж Сднесиреве вресування нови ння ; шк КЕ Н Трернткн х УМО КК МКУ
Фіг. 11 в в я Іі мамі секр пергу мкм Ор. АД КНУ ФМ КЕ Ї ПУЛИНИ Е ГЕ КОКО МК КИ мно киКН Кен ав в как 33 ях Вч а я шк: щеня яежех нн КК Е кю ї зріжте х ї тальк здав Ї Єуе зуп мЕнІю ї 0 ЖК зві ван т зон М пен 7 ФО КИМ 5 фр Ж Кк ВАМ У Е ун і 5. 0 БЕН 5 МЕККА ШО М у Н ОКО В ТК 4 Сех ОК ООН в м Я вн нано й Ко око " К І ЗА А Ж ШК КК В: я ч ЗК З 4 ЗМУ ї жуксо кача ке ОО речейним: вевіден КЗ Хо со Мнемувая ЕХККАВУУ ЕЕ ККУ. КЕЗАХЯСЯУВЕ КО р сн ех їз, кам мм схахквткои ВИМИ екв : І Ева аумених гнемміниї ї Я БАБУ КУВК У МАК Кк 5 о Я ге в зу кое х КЕН КЕ ПЕН КТ ЕК ї втім г тжекаті фгзантутюжвання З ккинаєзивувеюскяя: Кевін хранутювання " Й крук сохни нях ВІ теми сграчкчииацня х Ул ВЕеЕКЮМНІВ Е й їй Ж. ет ення дек кн сн Вннтникнінкіннн : СВІ х ї ялин Ння ї і ВИК КА ї Е пихи ї Н ї Е ї Кон на кни ин ек АКА КК Км лкнКюни х . ру их Я ї Ж зумів біз КК Зв змихкам скруту АМОЩЕ Мростневоцаня заго ев: З есвовинивя ок диску ик. ГУК ик х. 1 -В, Ж. Кк Мих рек : : : С Уч х : ЗМ інеувивяя план: Жака хвиимя пранех в тіки юки як ро Не Но Че Змінкуванни З пвУВВ НВ ерНи МВ ер учанния я моху ув м ВОПЕчЕННМУ лечОБЕВЗУ пишними МеЧчОВНи Ва ХМИЖКЕМИ МНК Ми Мини ПММ КМ КУКИ мн, ке и мазуту Герди ср комікс: ЗОВ МУ ВАН АХ ТМвствониа ан сен МКК ОМ Мк. Кок Я її х х ' Е - е їх. «ДІЛІ ТВСВТво. Іру ЕВ. ї Ж дЕХУМ КО м т МИМО УВУ шої Ї МЕЛАНЖ ск еоик
3. В Бен Що ї хо с АК ї й МА КЕ фонеми ОН - ШІ, ВЗ пово КО В: ех КРІЙ Е -кннкенттттнння я чктякек ки дунниннй
Фіг. 12
НЯ; ії Розчинення снух варіан сзстимиа ж лисквимІнатнеНих. ц ї серелевніцах я, ї й ста : ї ісЗ і во НЯ р І я і Я ДМЕ УК КЕ ех Ї КЕ хан С а па с х : ж ; гро ВИХ й ЕІ Гже ї О. Я ї ГА яй Н Я ще : ш КЕ : Кк Зжещх Кевін ро в Не : в «юне Брі стю ша В й 5 г М Е З ЕЕ СалнгсиьунУвВй переме. Яке ї Кк ее Нота і. Е г гдеплюуяювий пресукту Є І) св БО 0 БІ Б Час хв
Фіг. 15 З мк М ситуа що сайт дусі вчуімо КОТЮК Ер, Профинь розчинення обох варіантів ЕТС-1002 в - 00 лискримина тином сереавишще рекет Кк? Я - Е ча : : р Н ким пси НИ Я щ : Щи ни я гилем наш ЖЕ - І оон уки ДК у со Я щі во : Ще дію й Пе є папки и ках во що? У; а с с в Б : дуне Й ДМ есе кій Ф : об аква Бе : ЦК ОН ньки р : КУ ШИНА Й р : й пс с -т- с Я ди 5 Щ х, т Ач а Ех ще ще й ие зерні ДІ УВЬНИКАХ «Ж : ій те : х щук те ! Я їв гі КЗ . сиди до лих їх х
З о. ЮК | хе НКарівну-й ую де голити трелуют з. : Ж В й : ше сиве до жкз; й й й Мо Ж седан Беріаня-і «51313 дженваровні ваодуюту З І 14 ще ї 7 п нн нн нн в й З ІВ бо о Го 120 Часіхві
Фіг. 14
МН хоть ЩЕ : ожігчк іустєвактт хегвічрх теку: імени І ор гвНТьЬиМ б виВЕЛЬНСННЯ ЛІ карського здеує стеми ЦК че ше ке : фен суне І мк (4. М у с М: й з Ж : ІЗ т : я й ие я ро деж шої оц ЖЖ жу т пох У ях Табтеєка Зетіх, 10 «г (партія ЗК АННУ г : З и і М ай Її яю ДЛюстіажувхняй тросвукз Сизртів КУ ОКУ Б КІ КН з і а Геві х їх жо За о. ою кож юю жк Ал я кю кю аж юю А дини зи ел а ати тю, чу БЖ вк є В ж ж А лу з АЮ Кия юю ж т а Б З В, Зо зо Часїхв
Фіг. 15 хз ому . , - сж І ор Івняньний бо вивільнення ліка роського засобу см ба
120. Ше і но : шех І їй ія : з ших с не шин ин щі Н ЕЙ ши пак оо ЮК ЕТ КИ ВК Ки і КИ КИТИ ит К ни в : ХХ ддкулнви ких ій шов: ОЇ А х ов в : 5 Єе і Я «сиди Тіблетив ЗшеМ, НУ ме Єтвртіх МІ ХО Ж ЩЕ: Як І "В Н Ж що : Ж ж 40 ї й се кон лясуваний рюрухт пижризя Ме оф уян 3 І: З : Кк и Н Я кт ї 4 " ЩЕ Ко ГІ Ме о Ж 26 М 4 їй Часіхні
Фіг. 16
Порівняльний 96 вивільшеноця лікарського засобу ЕТС-1005 Чо, : о : За в 005 я ее пн т ї НКИ па ЖК - їх Ак осв г 5 є М сн рай х Ж ся с Коня р ї Кс в. : Я щи пуд шевкт шо їй зенфми СТцйдекка ЕТС-1ОПО (родийя МОТО «що Оп ЖЕ Щи : Ж ооояді Я сейдеГсліквоузканя м терохруюі парків мя ДТ Бо а Ка : р МКУ щх щ Ей - ОК о Я, 2 зо АВ І Часіхві
Фіг. 17 Порівняльний 96 пивепнення линсарського засобу ЕТО в ри Я що : ркй : ; , ся х Я щен с с ай х : Я ШО
5. : й пох тр кв г ловко а де в : ВК хежйее 0 пан етка МТС ВК році КОТУ во ай й зе : КК зе Лос жування продукт івртя не о іЯЯ ї я У В : де - : ЖЕ ШЕ та На Щк: й й І0 ще БО Я МІЙ Час
Фіг. 18
UAA201911462A 2017-05-26 2018-05-25 Склади у фіксованих дозах UA126451C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762511889P 2017-05-26 2017-05-26
US15/859,279 US20180338922A1 (en) 2017-05-26 2017-12-29 Fixed dose formulations
PCT/US2018/034646 WO2018218147A1 (en) 2017-05-26 2018-05-25 Fixed dose formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126451C2 true UA126451C2 (uk) 2022-10-05

Family

ID=62621055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201911462A UA126451C2 (uk) 2017-05-26 2018-05-25 Склади у фіксованих дозах

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20180338922A1 (uk)
EP (1) EP3630070A1 (uk)
JP (3) JP7187488B2 (uk)
KR (3) KR102698987B1 (uk)
CN (1) CN110996914A (uk)
AU (2) AU2018272040A1 (uk)
BR (1) BR112019024747A2 (uk)
CA (1) CA3064895A1 (uk)
CL (1) CL2019003437A1 (uk)
IL (2) IL270866B2 (uk)
MX (2) MX2019014122A (uk)
PH (1) PH12019502782A1 (uk)
TW (2) TW202400126A (uk)
UA (1) UA126451C2 (uk)
WO (1) WO2018218147A1 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102370582B1 (ko) 2015-03-13 2022-03-04 에스페리온 테라피유틱스 인코포레이티드 Ｅｔｃ1002 및 에제티미브를 포함하는 고정 용량 조합 및 제형 및 심혈관 질환의 치료 또는 이의 위험의 감소 방법
RU2020129191A (ru) * 2018-02-16 2022-03-16 Эсперион Терапеутикс, Инк. Композиции с замедленным высвобождением бемпедоевой кислоты
US20210322375A1 (en) * 2018-08-27 2021-10-21 Esperion Therapeutics, Inc. Combination drug formulations for treating patients with cardiovascular disease and associated conditions
EP3666750A1 (en) * 2018-12-10 2020-06-17 Sandoz AG Crystalline form of bempedoic acid
PH12021552553A1 (en) * 2019-04-16 2022-06-20 Celagenex Res India Pvt Ltd Synergistic lipid controlling compositions
JP2022537049A (ja) 2019-06-21 2022-08-23 エスペリオン・セラピューティクス・インコーポレイテッド ベンペド酸の製造方法及びその組成物
EP4038045A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Synthon B.V. Crystalline forms of bempedoic acid
US20230036336A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Synthon B.V. Crystalline forms of sodium salt of bempedoic acid
WO2021205887A1 (ja) * 2020-04-10 2021-10-14 日本酢ビ・ポバール株式会社 徐放性基剤
WO2021220236A1 (en) * 2020-05-01 2021-11-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions for combination therapy
CN111559961A (zh) * 2020-05-26 2020-08-21 杭州科巢生物科技有限公司 一种贝派地酸晶型及其制备方法
WO2021255180A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Synthon B.V. Salts of bempedoic acid
JP2024531701A (ja) * 2021-09-13 2024-08-29 シントン・ビー．ブイ． ベムペド酸医薬組成物
EP4522130A1 (en) 2022-05-09 2025-03-19 Renata Phramaceutical (Ireland) Limited Pharmaceutical composition of bempedoic acid

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
RS20100015A (sr) 2001-01-26 2010-12-31 Schering Corporation Kombinacija aktivatora receptora aktiviranog peroksizom- proliferatorom (ppar) fenofibrata sa inhibitorom apsorpcije sterola ezetimibom za vaskularne indikacije
JP4438268B2 (ja) 2001-03-07 2010-03-24 大日本住友製薬株式会社 薬物顆粒の製造方法、および薬物顆粒、ならびにそれを用いた医薬製剤
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7119221B2 (en) 2003-01-23 2006-10-10 Esperion Therapeutics, Inc. Cycloalkyl-hydroxyl compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2009292615B2 (en) * 2008-09-17 2015-12-03 Mylan Inc. Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
JO3239B1 (ar) * 2008-09-22 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات جالينية من مركبات عضوية
EP2168573A1 (en) * 2008-09-30 2010-03-31 LEK Pharmaceuticals D.D. Formulations comprising ezetimibe
RU2527766C2 (ru) * 2009-03-13 2014-09-10 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Таблетки и гранулированные порошки, содержащие 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид
PL2229938T3 (pl) * 2009-03-13 2012-09-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Kompozycje ezetymibu
BR112012002069B8 (pt) 2009-07-28 2021-05-25 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekodo Reszvenytarsasag processo para a fabricação de um granulado contendo ezetimibe microcristalino
CN101926756B (zh) * 2010-08-12 2012-01-18 北京赛科药业有限责任公司 一种氯吡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂
AR083417A1 (es) * 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor
EP2468258A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
AR086675A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de combinaciones de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 con simvastatina
CA2845228C (en) * 2011-08-16 2021-08-10 Baker Idi Heart & Diabetes Institute Holdings Limited Oral controlled-release formulation of 5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone compounds
KR102287342B1 (ko) * 2014-01-21 2021-08-06 비피에스아이 홀딩스, 엘엘씨. 중쇄 글리세라이드를 함유하는 속방형 필름 코팅물 및 이를 코팅한 기질
KR102370582B1 (ko) * 2015-03-13 2022-03-04 에스페리온 테라피유틱스 인코포레이티드 Ｅｔｃ1002 및 에제티미브를 포함하는 고정 용량 조합 및 제형 및 심혈관 질환의 치료 또는 이의 위험의 감소 방법
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
WO2017023165A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Dezima Pharma B.V. Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and an atp citrate lyase inhibitor – ampk activator
EP3370703A4 (en) * 2015-11-06 2019-06-19 Gemphire Therapeutics Inc. GEMCABEN COMBINATIONS FOR TREATING HEART CIRCULATION DISEASES

Also Published As

Publication number Publication date
TWI798228B (zh) 2023-04-11
MX2019014122A (es) 2020-02-07
KR20200032044A (ko) 2020-03-25
AU2024204369B2 (en) 2025-09-11
MX2023006541A (es) 2023-06-16
PH12019502782A1 (en) 2020-10-26
RU2019142143A (ru) 2021-06-28
TW201900154A (zh) 2019-01-01
JP2023022224A (ja) 2023-02-14
IL270866B1 (en) 2025-03-01
KR20250109242A (ko) 2025-07-16
IL270866B2 (en) 2025-07-01
CL2019003437A1 (es) 2020-07-10
JP7187488B2 (ja) 2022-12-12
JP2024178341A (ja) 2024-12-24
BR112019024747A2 (pt) 2020-06-09
EP3630070A1 (en) 2020-04-08
KR102830720B1 (ko) 2025-07-08
US20220249380A1 (en) 2022-08-11
JP7561814B2 (ja) 2024-10-04
RU2019142143A3 (uk) 2021-07-19
AU2018272040A1 (en) 2019-12-19
CN110996914A (zh) 2020-04-10
AU2024204369A1 (en) 2024-07-11
US20180338922A1 (en) 2018-11-29
KR102698987B1 (ko) 2024-08-28
CA3064895A1 (en) 2018-11-29
IL318957A (en) 2025-04-01
KR20240130156A (ko) 2024-08-28
JP2020521763A (ja) 2020-07-27
IL270866A (en) 2020-01-30
WO2018218147A1 (en) 2018-11-29
TW202400126A (zh) 2024-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126451C2 (uk) Склади у фіксованих дозах
Alshetaili et al. Development and characterization of sustained-released donepezil hydrochloride solid dispersions using hot melt extrusion technology
Jammula et al. Design and characterization of cefuroxime axetil biphasic floating minitablets
Elezaj et al. Pharmaceutical development of film-coated mini-tablets with losartan potassium for epidermolysis bullosa
Ancuceanu et al. An inventory of medicinal products causing skin rash: Clinical and regulatory lessons
Seo et al. Multilayer-coated tablet of clopidogrel and rosuvastatin: Preparation and in vitro/in vivo characterization
CN106491554B (zh) 一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法
Khan et al. Development of an age-appropriate mini orally disintegrating carvedilol tablet with paediatric biopharmaceutical considerations
Serra et al. Dissolution efficiency and bioequivalence study using urine data from healthy volunteers: a comparison between two tablet formulations of cephalexin
Kolter et al. Development of new excipients
Yun et al. Enhanced Stability and Compatibility of Montelukast and Levocetirizine in a Fixed-Dose Combination Monolayer Tablet
RU2810163C2 (ru) Составы в фиксированных дозах
Israr et al. Pharmaceutical evaluation of cefuroxime axetil tablets available in drug market of Pakistan
US20250345319A1 (en) Anticancer Compositions
Vidiyala et al. High Drug Loading of Amorphous Solid Dispersion by Hot Melt Extrusion: The Role of Magnesium Aluminometasilicate (Neusilin® US2)
Manohari et al. Development of commercially feasible and Cost-effective tablet of Solifenacin succinate that can be compounded into an oral suspension
HK40020442A (en) Fixed dose formulations
Trivedi Formulation, Development and Evaluation of Fixed Dose Combination of Antihyperlipidemic Agents
Tossavainen-Nikki Farmasian tiedekunta
Ravishankar PHARAMACEUTICAL BIOTECHNOLOGY
Khatavkar et al. Development and comparative evaluation of in vitro, in vivo properties of novel controlled release compositions of paroxetine hydrochloride hemihydrate as against Geomatrix™ platform technology
de Jong Control tests on the finished product
Patel Design, in Vitro Evaluation and in Vivo Studies of Novel Delayed Release Tablets of Pantoprazole
HANDLING FORMULATIONS