UA126195C2

UA126195C2 - Водна композиція, яка містить атропін

Info

Publication number: UA126195C2
Application number: UAA201812662A
Authority: UA
Inventors: Дональд Тан; Роджер Бойєрман; Роджер Бойерман; Хіроюкі Асада; Хироюки АСАДА; Кіохеї Такахасі; Киохеи Такахаси; Кодзі Саканака; Кодзи Саканака; Такасі Морімото; Такаси МОРИМОТО; Тойомі Фудзісава; Тойоми Фудзисава
Original assignee: Сінгапур Хелт Сервісіз Пте Лтд; Сингапур Хелт Сервисиз Пте Лтд; Наньян Текнолоджікал Юніверсіті; Наньян Текнолоджикал Юниверсити; Сантен Фармасьютікал Ко., Лтд.; Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2016-05-25
Filing date: 2017-05-24
Publication date: 2022-08-31
Also published as: PH12018502421A1; TW201808289A; KR20220154842A; US20240307305A1; EA201892703A1; JP7224390B2; MY189774A; KR20190013877A; WO2017204262A1; CN109310687B; US20210267885A1; CA3023149C; JP2018021007A; JP2023058574A; JP6886502B2; EP3463360A4; KR102580933B1; KR102804061B1; SG11201809822SA; KR20250067951A

Abstract

У даному описі розкрита водна композиція, що містить 0,001-0,1 % (мас./об.) атропіну або його солі, водорозчинний полімер і буфер (І), яка характеризується інтервалом рН від 6 або нижче, у якій буфер (І) являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з фосфатного буфера, амінокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера і трометамолу.

Description

У даному описі розкрита водна композиція, що містить 0,001-0,1 95 (мас./об.) атропіну або його солі, водорозчинний полімер і буфер (І), яка характеризується інтервалом рН від 6 або нижче, у якій буфер (І) являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з фосфатного буфера, амінокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера і трометамолу.

Даний винахід, головним чином, стосується водної композиції, яка містить атропін або його сіль (далі в даному описі також іменовані просто "атропін").

Попередній рівень техніки

Міопія, тип рефракційної аномалії, являє собою стан очей, при якому світло, що потрапляє в око з відстані, не фокусується на сітківці, але фокусується перед сітківкою, що викликає уявне нечітке зображення об'єкта. Відомо, що міопію викликає осьова довжина ока (довжина від рогової оболонки до сітківки), яка довше нормальної (осьова міопія), або надлишково високі заломлюючі здатності рогової оболонки або кришталика (рефракційна міопія).

Відомо, що атропін характеризується властивістю запобігання подовженню осьової довжини ока. Наприклад, у джерелі Патентна

Джерела інформації: і розкрито, що композиція, яка містить менше 0,025 95 атропіну, стримує або запобігає прогресуванню міопії.

З іншого боку, офтальмологічний розчин атропіну застосовується як мідріатичний засіб, а також знижує акомодацію. Офтальмологічний розчин атропіну при закрапуванні в око розслаблює сфінктер зіниці райдужної оболонки і, таким чином, індукує мідріаз, який викликає осліплення, яке триває протягом періоду, під час якого підтримується дія офтальмологічного розчину атропіну, а також знижує акомодацію кришталика, що приводить до слабкої гостроти зору зблизька. Цей ефект може ускладнювати виконання повсякденної діяльності. Отже, дуже бажано, щоб лікарський засіб для стримування або запобігання прогресуванню міопії індукував би менший ступінь мідріазу і меншу втрату акомодацію таким чином, щоб підвищити якість життя (001).

СПИСОК ПОСИЛАНЬ

Патентна

Джерела інформації:

Патентна

Джерела інформації: 1: УУО 2012/161655.

КОРОТКИЙ ЗМІСТ СУТІ ВИНАХОДУ

Технічна задача

Задача даного винаходу полягає у встановленні водної композиції, що містить атропін, яка

Зо має сильну дію на стримування подовження аксіальної довжини ока і поліпшення стану при рефракційній аномалії. Важливою задачею є встановлення водної композиції, що містить атропін, яка індукує менший ступінь мідріазу, а також меншу втрату акомодації. Іншою задачею даного винаходу є встановлення водної композиції, що містить атропін, в'язкість якої не зменшується з перебігом часу і в якій атропін або його сіль є стабільними.

ВИРІШЕННЯ ЗАДАЧІ

Автори даного винаходу інтенсивно досліджували способи вирішення вищезгаданої задачі і у результаті встановили, що водна композиція, що містить 0,001-0,1 95 (мас./06.) атропіну або його солі, водорозчинний полімер і буфер (І), яка характеризується інтервалом рН від б або нижче, у якій буфер (І) являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з фосфатного буфера, амінокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера і трометамолу, несподівано має активну дію на стримування подовження аксіальної довжини ока і поліпшення стану при рефракційній аномалії без погіршення мідріатичної дії атропіну. Крім того, автори даного винаходу також установили, що вищевказана водна композиція, але без вмісту хлориду бензалконію або з вмістом обмеженої кількості хлориду бензалконію, має більш низьку мідріатичну дію. Крім того, автори даного винаходу також установили, що у водній композиції, що містить атропін або його сіль і водорозчинний полімер, яка характеризується інтервалом рн від 6 або нижче, додавання неіонного регулятора тонічності розчину дозволяє з перебігом часу стримувати зниження в'язкості, що надається водорозчинним полімером, і додатково підтримувати стабільність атропіну або його солі. Очікують, що водна композиція згідно з даним винаходом стримує або запобігає прогресуванню міопії і приводить до меншого ступеня мідріазу і меншої втрати акомодації для того, щоб бути оптимальною з урахуванням якості життя.

Таким чином, даний винахід стосується наступного: (Пункт 1)

Водна композиція, що містить 0,001-0,1 95 (мас./о6.) атропіну або його солі, водорозчинний полімер і буфер (І), яка характеризується інтервалом рН від б або нижче, у якій буфер (І) являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з фосфатного буфера, амінокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, 60 боратного буфера і трометамолу.

(Пункт 2)

Водна композиція за пунктом 1, у якій буфер (І) являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з фосфатного буфера, амінокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера і ацетатного буфера. (Пункт 3)

Водна композиція за пунктом 1 або 2, у якій буфер (І) являє собою фосфатний буфер. (Пункт 4)

Водна композиція за пунктом 1 або 2, у якій амінокарбоксилатний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з епсилон-амінокапронової кислоти, глутаматного буфера і аспартатного буфера. (Пункт 5)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-4, у якій фосфатний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з гідрату двоосновного фосфату натрію, дигідрофосфату натрію, дигідрофосфату натрію моногідрату, дигідрату дигідрофосфату натрію, дигідрофосфату калію, гептагідрату моногідрофосфату натрію, тринатрійфосфату і дикалійфосфату, карбонатний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з вугільної кислоти, бікарбонату натрію, карбонату натрію, карбонату амонію, карбонату калію, карбонату кальцію, бікарбонату калію і карбонату магнію, ацетатний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з оцтової кислоти, ацетату амонію, ацетату калію, ацетату кальцію і ацетату натрію, тартратний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з тартрату натрію і тартрату калію, боратний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з борної кислоти, борату натрію, борату калію, тетраборату калію, метаборату калію, борату амонію і тетраборату натрію, глутаматний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з глутамінової кислоти, глутамату натрію і глутамату калію, і/або аспартатний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що

Зо складається з аспарагінової кислоти, аспартату натрію і аспартату магнію. (Пункт 6)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-5, яка додатково містить цитратний буфер як буфер (ІЇ). (Пункт 7)

Водна композиція за пунктом 6, у якій цитратний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з гідрату лимонної кислоти, цитрату натрію, гідрату цитрату натрію, цитрату калію, цитрату кальцію, дигідроцитрату натрію і динатрійцитрату. (Пункт 8)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-7, у якій водорозчинний полімер являє собою щонайменше один полімер, вибраний із групи, що складається з похідного целюлози, карбоксивінілового полімеру і альгінату натрію. (Пункт 9)

Водна композиція за пунктом 8, у якій похідне целюлози являє собою щонайменше одне похідне, вибране із групи, що складається Кк! гідроксіетгилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, метилцелюлози, етилцелюлози, гідроксиметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксіегилметилцелюлози, карбоксиметилцелюлози, карбоксиметилцелюлози натрію, ацетатсукцинату гіпромелози, фталату гіпромелози, карбоксиметилетилцелюлози і ацетатфталату целюлози. (Пункт 10)

Водна композиція за пунктом 8 або 9, у якій похідне целюлози являє собою щонайменше одне похідне, вибране із групи, що складається з гідроксіетилцелюлози (« гідроксипропілметилцелюлози. (Пункт 11)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 8-10, у якій похідне целюлози являє собою гідроксіетилцелюлозу. (Пункт 12)

Водна композиція, що містить 0,001-0,1 95 (мас./об.) атропіну або його «солі, гідроксіетилцелюлозу і буфер (І), яка характеризується інтервалом рН від 6 або нижче, у якій буфер (І) являє собою фосфатний буфер. бо (Пункт 13)

Водна композиція за пунктом 12, яка додатково містить цитратний буфер як буфер (ІЇ). (Пункт 14)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-13, яка містить менше 50 м.ч. хлориду бензалконію. (Пункт 15)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-14, яка не містить по суті хлориду бензалконію. (Пункт 16)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-15, яка додатково містить неіонний регулятор тонічності розчину. (Пункт 17)

Водна композиція за пунктом 16, у якій неіїонний регулятор тонічності розчину являє собою щонайменше один регулятор, вибраний із групи, що складається з гліцерину, маніту, пропіленгліколю, поліетиленгліколю, глюкози, сорбіту, ксиліту і трегалози. (Пункт 18)

Водна композиція за пунктом 16 або 17, у якій неіїонний регулятор тонічності розчину являє собою щонайменше одну сполуку, вибрану із групи, що складається з гліцерину і маніту. (Пункт 19)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 16-18, у якій неіонний регулятор тонічності розчину являє собою гліцерин. (Пункт 20)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-19, у якій концентрація буфера становить 0,001-10 95 (мас./об.). (Пункт 21)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 6-11 і 13-20, у якій концентрація цитратного буфера становить 0,001-1,0 95 (мас./об.). (Пункт 22)

Водна композиція за пунктом 21, у якій концентрація цитратного буфера становить 0,01- 0,05 95 (мас./об.).

Зо (Пункт 23)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-22, у якій концентрація водорозчинного полімеру становить 0,01-5 95 (мас./о6.). (Пункт 24)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 16-23, у якій концентрація неіїонного регулятора тонічності розчину становить 0, 01-10 95 (мас./об.). (Пункт 25)

Водна композиція, як містить 0,001-0,1 95 (мас./об.) атропіну або його солі, водорозчинний полімер і буфер, яка характеризується інтервалом рН менше 5. (Пункт 26)

Водна композиція за пунктом 25, у якій буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з фосфатного буфера, цитратного буфера, амінокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера і трометамолу. (Пункт 27)

Водна композиція за пунктом 25 або 26, у якій буфер являє собою цитратний буфер. (Пункт 28)

Водна композиція, що містить 0,001-0,1 95 (мас./06б.) атропіну або його солі і фосфатний буфер, яка характеризується інтервалом рН від б або нижче. (Пункт 29)

Водна композиція за пунктом 28, яка додатково містить водорозчинний полімер. (Пункт 30)

Водна композиція за пунктом 29, у якій водорозчинний полімер являє собою щонайменше один полімер, вибраний із групи, що складається з гідроксіетилцелюлози, карбоксивінілового полімеру, гідроксипропілметилцелюлози і альгінату натрію. (Пункт 31)

Водна композиція за пунктом 29 або 30, у якій водорозчинний полімер являє собою гідроксіетилцелюлозу. (Пункт 32)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-24 і 28-31, яка характеризується бо інтервалом рН 4-6.

(Пункт 33)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-32, у якій концентрація фосфатного буфера становить 0,01-1,0 95 (мас./об.). (Пункт 34)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-33, у якій концентрація атропіну або його солі становить 0,001-0,025 95 (мас./об.). (Пункт 35)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-34, у якій концентрація атропіну або його солі становить 0,001-0,01 95 (мас./об.). (Пункт 36)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-35, у якій атропін або його сіль являють собою сульфат атропіну або його гідрат. (Пункт 37)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-36, яку поміщують в однодозову упаковку. (Пункт 38)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-37, де водна композиція являє собою очні краплі. (Пункт 39)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-38, призначена для стримування і/або запобігання прогресуванню міопії. (Пункт 40)

Застосування водної композиції за будь-яким одним з пунктів 1-38 при одержанні лікарського засобу, призначеного для стримування і/або запобігання прогресуванню міопії. (Пункт 41)

Спосіб стримування і/або запобігання прогресуванню міопії який включає введення композиції за будь-яким одним з пп. 1-38. (Пункт 42)

Водна композиція за будь-яким одним з пунктів 1-38, призначена для застосування при стримуванні і/або запобіганні прогресуванню міопії.

Зо (Пункт 43)

Спосіб стримування зниження в'язкості водної композиції, що містить 0,001-0,1 95 (мас./об.) атропіну або його солі і водорозчинний полімер, яка характеризується інтервалом рН від б або нижче, за допомогою додавання до неї неіонного регулятора тонічності розчину. (Пункт 44)

Спосіб стабілізації атропіну або його солі у водній композиції, що містить 0,001-0,1 95 (мас./об.) атропіну або його солі і водорозчинний полімер, яка характеризується інтервалом рн від б або нижче, за допомогою додавання до неї неіонного регулятора тонічності розчину.

Переважний ефект даного винаходу

Як очевидно випливає з результатів тестування, які будуть описані нижче, було показано, що водна композиція, що містить 0,001-0,1 95 (мас./об.) атропіну або його солі, водорозчинний полімер і буфер (І), яка характеризується інтервалом рН від б або нижче, у якій буфер (І) являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з фосфатного буфера, амінокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера і трометамолу, має сильну дію на стримування подовження аксіальної довжини ока і поліпшення стану при рефракційній аномалії без погіршення результату мідріатичної дії атропіну. Крім того, було також показано, що вищевказана водна композиція, але без вмісту хлориду бензалконію або з вмістом обмеженої кількості хлориду бензалконію, має більш низьку мідріатичну дію. Крім того, було також показано, що у водній композиції, що містить атропін або його сіль і водорозчинний полімер, яка характеризується інтервалом рН від 6 або нижче, додавання неіонного регулятора тонічності розчину дозволяє з перебігом часу стримувати зниження в'язкості, що надається водорозчинним полімером, і додатково підтримує стабільність атропіну або його солі. Отже, очікують, що водна композиція згідно з даним винаходом стримує або запобігає прогресуванню міопії і приводить до меншого ступеня мідріазу і меншої втрати акомодації, щоб бути оптимальною з урахуванням якості життя.

Додаткова перевага, асоційована з композиціями згідно з даним винаходом, такими як композиції, які додатково містять регулятор тонічності розчину, полягає в тому, що композиції можуть зберігати їх початкову в'язкість (або її суттєву частку) протягом тривалого періоду часу.

Короткий опис креслень

На Фіг. 1 представлені результати тесту на визначення в'язкості в Тесті 5. бо На Фіг. 2 представлені результати тесту на стабільність у Тесті 5.

На Фіг. З представлені результати тесту на визначення в'язкості для Прикладів 23-25 у Тесті б.

На Фіг. 4 представлені результати тесту на визначення в'язкості для Прикладів 26-28 у Тесті б.

Опис варіантів здійснення даного винаходу

Водна композиція згідно з даним винаходом містить "атропін або його сіль", які служать як активний інгредієнт.

У даному винаході термін "атропін або його сіль" також включає (ії) гідрат атропіну або його солі, (її) органічний сольват атропіну або його солі і (ії) комбінацію гідрату і органічного сольвату.

Сіль атропіну включає сульфат атропіну або його гідрат і переважно являє собою гідрат сульфату атропіну.

Гідрат сульфату атропіну являє собою сполуку, представлену наступної структурною формулою:

У випадку, коли атропін або його сіль включає кристалічну поліморфну модифікацію і групу кристалічних поліморфних модифікацій (систему кристалічної поліморфної модифікації), ці кристалічна поліморфна модифікація і група кристалічних поліморфних модифікацій (система кристалічної поліморфної модифікації) також охоплюються обсягом домагань даного винаходу.

У контексті даного опису група кристалічних поліморфних модифікацій (система кристалічної поліморфної модифікації) означає не тільки індивідуальні кристалічні форми, одержані на відповідних стадіях, де кристали перетворюються в різні форми залежно від умов і станів у процесі виробництва, кристалізації, зберігання і т. п. для кристалів, але також суміші кристалічних форм, одержаних на двох або більше стадіях.

Атропін або його сіль може вироблятися згідно зі способом, звичайно використовуваним в галузі синтетичної органічної хімії, або альтернативно може бути продуктом, доступним для придбання. Наприклад, гідрат сульфату атропіну може являти собою доступний для придбання продукт від Токуо Спетісаї! Іпдивігу Со., ЧИ. (код продукту: АОБ550).

У даному винаході концентрація атропіну або його солі переважно становить 0,001-0,1 95

Зо (мас/об.), більш переважно 0,001-0,05 95 (мас./0б.), ще більш переважно 0,001-0,025 95 (мас./об.) і особливо переважно 0,001-0,01 95 (мас./о0б.). Більш конкретно, концентрація переважно становить 0,0010, 0,0015, 0,0020, 0,0025, 0,0030, 0,0035, 0,0040, 0,0045, 0,0050, 0,0055, 0,0060, 0,0065, 0,0070,0,0075, 0,0080, 0,0085, 0,0090, 0,0095 або 0,010 95 (мас./об.).

У даному винаході термін "водна композиція" означає композицію, що містить воду, яка служить розчинником.

У даному винаході "водорозчинний полімер" може являти собою будь-який фармацевтично прийнятний полімер, здатний до розчинення у воді. Необмежувальні приклади такого полімеру включають целюлози і їх похідні (наприклад, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, карбоксиметилетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксіетилцелюлозу, ацетатфталат целюлози, етилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксіетилметилцелюлозу, ацетатсукцинат гіпромелози і фталат гіпромелози); синтетичні полімери (наприклад, поліеєтиленгліколь, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, діетиламіноацетат полівінілацеталю, співполімер Е аміноалкілметакрилату, співполімер Н5 аміноалкілметакрилату, співполімер Ї метакрилової кислоти, співполімер ГО метакрилової кислоти, співполімер 5 метакрилової кислоти і карбоксивініловий полімер) і природні полімери і сахариди (наприклад, аравійську камедь, альгінат натрію, пропіленгліколевий складний ефір альгінової кислоти, агар, желатин, трагакант і ксантанову камедь). Серед них у даному винаході як водорозчинний полімер переважно застосовують целюлозу і її похідне, карбоксивініловий полімер ії альгінат натрію. Серед них у даному винаході як водорозчинний полімеру більш переважно застосовують гідроксіетилцелюлозу, карбоксивініловий полімер і гідроксипропілметилцелюлозу.

Водна композиція згідно з даним винаходом може містити один або більше типів водорозчинних полімерів.

У даному винаході значення концентрації водорозчинного полімеру у водній композиції згідно з даним винаходом встановлюють за допомогою регуляції вмісту водорозчинного полімеру відповідним чином, щоб відобразити вплив водорозчинного полімеру на лікарську речовину (активний інгредієнт), іншу добавку (добавки), рН, осмотичний тиск і/або в'язкість.

Однак концентрація водорозчинного полімеру у водній композиції згідно з даним винаходом становить переважно 0,01-5 95 (мас./об.) і більш переважно 0,1-2 95 (мас./об.).

У даному винаході, в тому випадку, коли водорозчинний полімер являє собою целюлозу і її похідне, концентрація целюлози і її похідного становить переважно 0,01-5 95 (мас./06.), більш переважно 0,1-2 95 (мас/об.), ще більш переважно 0,1-1 95 (мас./об.), особливо переважно 0,1- 0,6 95 (мас./об.).

У даному винаході у тому випадку, коли водорозчинний полімер являє собою гідроксіетилцелюлозу, концентрація гідроксіегилцелюлози становить переважно 0,1-1,0 905 (мас./об.) ії більш переважно 0,1-0,6 95 (мас./об.).

У даному винаході у тому випадку, коли водорозчинний полімер являє собою карбоксивініловий полімер, концентрація карбоксивінілового полімеру становить переважно 0,04-0,4 95 (мас./об.) і більш переважно 0,08-0,4 95 (мас./об.).

У даному винаході, у тому випадку, коли водорозчинний полімер являє собою гідроксипропілметилцелюлозу, концентрація гідроксипропілметилцелюлози становить переважно 0,1-1,0 95 (мас./об.) і більш переважно 0,1-0,6 95 (мас./об.).

У даному винаході, в тому випадку, коли водорозчинний полімер являє собою альгінат натрію, концентрація альгінату натрію становить переважно 0,1-295 (мас./об.) і більш переважно 0,5-2 95 (мас./об.).

У даному винаході термін "Суфер" не повинен бути обмежувальним, за умови, що він стосується фармацевтично прийнятних буферів, які включають, наприклад, фосфатний буфер, цитратний буфер, боратний буфер, карбонатний буфер, ацетатний буфер, тартратний буфер, амінокарбоксилатний буфер і трометамол. Амінокарбоксилатний буфер включає, наприклад, аспартатний буфер, глутаматний буфер і епсилон-амінокапронову кислоту. Ці буфери можуть застосовуватися як єдиний інгредієнт або як комбінація будь-яких двох або більше інгредієнтів.

У ряді цих буферів, фосфатний буфер, цитратний буфер, карбонатний буфер, ацетатний буфер

Зо і амінокарбоксилатний буфер є переважними; фосфатний буфер, цитратний буфер, ацетатний буфер і амінокарбоксилатний буфер є більш переважними; фосфатний буфер і/або цитратний буфер є ще більш переважними; і фосфатний буфер і цитратний буфер є особливо переважними.

У даному винаході значення концентрації буфера у водній композиції згідно з даним винаходом встановлюють за допомогою регуляції вмісту буфера відповідним чином, щоб відобразити вплив буфера на лікарську речовину (інгредієнт), іншу добавку (добавки), рн, осмотичний тиск і/або в'язкість. Однак концентрація буфера у водній композиції згідно з даним винаходом становить переважно 0,001-10 95 (мас./0о6.), більш переважно 0,01-5 95 (мас./об.), ще більш переважно 0,01-3 95 (мас./0б.), ще набагато більш переважно 0,01-1 95 (мабс./об.,, особливо переважно 0,01-0,5 95 (мас/об.), більш особливо переважно 0,01-0,1 95 (мас./об.), де маса буфера є масою буферного засобу як його речовини.

У даному винаході фосфатний буфер може бути одержаний з будь-якого фармацевтично прийнятного фосфатного буферного засобу. Необмежувальні приклади такого фосфатного буферного засобу включають: фосфорну кислоту; фосфати, такі як фосфати лужних металів і фосфати лужноземельних металів; і їх гідрати. Більш конкретно, фосфатний буферний засіб включає гідрат двоосновного фосфату натрію (іменований як "двоосновний фосфат натрію" або "натрійфосфат"), дигідрофосфат натрію (іменований як "мононатрійфосфат"), моногідрат дигідрофосфату натрію (іменований як "мононатрійфосфат"), дигідрат дигідрофосфату натрію (іменований як "мононатрійфосфат"), дигідрофосфат калію (іменований як "монокалійфосфат"), гептагідрат моногідрофосфату натрію, тринатрійфосфат, дикалійфосфат і т. п.

У даному винаході концентрацію фосфатного буфера у водній композиції згідно з даним винаходом встановлюють за допомогою регуляції вмісту фосфатного буфера відповідним чином, щоб відобразити вплив фосфатного буфера на лікарську речовину (інгредієнт), іншу добавку (добавки), рН, осмотичний тиск і/або в'язкість. Однак концентрація фосфатного буфера у водній композиції згідно з даним винаходом становить переважно 0,01-1,0 95 (мас/об.), більш переважно 0,05-1,0 95 (мас./об.) і ще більш переважно 0,05-0,5 95 (мас/об.), де маса фосфатного буфера є масою фосфатного буферного засобу як його речовини.

У даному винаході "цитратний буфер" може бути одержаний із цитратного буферного засобу, який не повинен бути обмежувальним, за умови, що він належить до фармацевтично бо прийнятних буферних засобів, які включають, наприклад, лимонну кислоту; цитрати, такі як цитрати лужних металів і цитрати лужноземельних металів; і їх гідрати. Більш конкретно, цитратний буфер включає гідрат лимонної кислоти, цитрат натрію, гідрат цитрату натрію, цитрат калію, цитрат кальцію, дигідроцитрат натрію і динатрійцитрат.

У даному винаході значення концентрації цитратного буфера у водній композиції згідно з даним винаходом встановлюють за допомогою регуляції вмісту цитратного буфера відповідним чином, щоб відобразити вплив цитратного буфера на лікарську речовину (інгредієнт), іншу добавку (добавки), рН, осмотичний тиск і/або в'язкість. Однак концентрація цитратного буфера у водній композиції згідно з даним винаходом становить переважно 0,001-1,0 95 (мас./об.), більш переважно 0,005-0,5 95 (мас./об.), ще більш переважно 0,01-0,1 95 (мас./об.), ще набагато більш переважно 0,01-0,05 95 (мас./0б.) і особливо переважно 0,02-0,04 95 (мас/0об.), де маса цитратного буфера є масою цитратного буферного засобу як його речовини.

У даному винаході "боратний буфер" може бути одержаний з боратного буферного засобу, який включає, наприклад, борну кислоту або її сіль і тетраборат натрію. Більш конкретно, боратний буферний засіб включає борну кислоту, борат натрію, борат калію, тетраборат калію, метаборат калію, борат амонію і тетраборат натрію. "Карбонатний буфер" може бути одержаний з карбонатного буферного засобу, який включає, наприклад, вугільну кислоту або її сіль. Більш конкретно, карбонатний буферний засіб включає вугільну кислоту, бікарбонат натрію, карбонат натрію, карбонат амонію, карбонат калію, карбонат кальцію, бікарбонат калію і карбонат магнію. "Ацетатний буфер" може бути одержаний з ацетатного буферного засобу, який включає, наприклад, оцтову кислоту або її сіль. Більш конкретно, ацетатний буферний засіб включає оцтову кислоту, ацетат амонію, ацетат калію, ацетат кальцію і ацетат натрію. "Тартратний буфер" може бути одержаний з тартратного буферного засобу, який включає, наприклад, винну кислоту або її сіль. Більш конкретно, тартратний буферний засіб включає тартрат натрію і тартрат калію. "Аспартатний буфер" може бути одержаний з аспартатного буферного засобу, який включає, наприклад, аспарагінову кислоту або її сіль. Більш конкретно, аспартатний буферний засіб включає аспартат натрію і аспартат магнію. "Глутаматний буфер" може бути одержаний із глутаматного буферного засобу, який включає, наприклад, глутамінову кислоту або її сіль. Більш конкретно, глутаматний буферний засіб включає глутамат натрію і глутамат калію.

Зо Водна композиція даного винаходу може містити буфер (І) як єдиний буфер або буфер (І) і буфер (ІІ) як єдині буфери. Водна композиція даного винаходу може також містити додаткові різні буфери крім буфера (І) і буфера (ІІ).

У даному винаході термін "буфер (І)" стосується щонайменше одного буфера, вибраного з групи, що складається з фосфатного буфера, амінокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера і трометамолу.

Визначення кожного буфера і переважний інтервал кожної концентрації пояснюються в розділі "буфер" вище.

У даному винаході термін "буфер (П)" стосується цитратного буфера. Визначення цитратного буфера і переважний інтервал концентрації пояснюються в розділі "Суфер" вище.

В'язкість водної композиції згідно з даним винаходом регулюють таким чином, щоб вона входила переважно в межі інтервалу від З до 500 мПа:с і більш переважно інтервал від 6 до 70 мПа:с, при вимірюванні віскозиметром Е-типу (25 "С; швидкість зсуву 50 с").

Водна композиція згідно з даним винаходом може додатково містити регулятор тонічності розчину. Регулятор тонічності розчину, застосовуваний у даному винаході, може являти собою фармацевтично прийнятний регулятор тонічності розчину. Необмежувальні приклади такого регулятора тонічності розчину включають неіонні регулятори тонічності розчину, такі як гліцерин, маніт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, глюкоза, сорбіт, ксиліт і трегалоза. У даному винаході неіонний регулятор тонічності розчину є переважним як регулятор тонічності розчину. Як неіїонний регулятор тонічності розчину, гліцерин, маніт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, глюкоза, сорбіт, ксиліт і трегалоза є переважними, гліцерин і маніт є більш переважними і гліцерин є особливо переважним.

Як регулятор тонічності розчину, застосовуваний в даному винаході, регулятори тонічності розчину, перераховані вище, можуть застосовуватися окремо або в комбінації із двох або більше регуляторів.

У даному винаході концентрацію регулятора тонічності розчину у водній композиції згідно з даним винаходом встановлюють за допомогою регуляції вмісту регулятора тонічності розчину відповідним чином, щоб відобразити вплив регулятора тонічності розчину на лікарську речовину (інгредієнт), іншу добавку (добавки), рН, осмотичний тиск і/або в'язкість. Однак концентрація регулятора тонічності розчину у водній композиції згідно з даним винаходом становить 60 переважно 0,01-10 95 (мас./06.), більш переважно 0,05-5 95 (мас/об.), ще більш переважно 0,1-

95 (мас./об.), ще набагато більш переважно 0,5-5 95 (мас./об.) і особливо переважно 1-5 95 (мас./об.).

У даному винаході, у тому випадку, коли регулятором тонічності розчину є гліцерин, концентрація гліцерину становить переважно 0,1-5,0 95 (мас./06.), більш переважно 0,1-3,0 95 5 (мас/об.), ще більш переважно 0,5-3,0 95 (мас./о6.) і особливо переважно 1,0-3,0 95 (мас./об.).

Водна композиція згідно з даним винаходом може при необхідності містити фармацевтично прийнятну добавку (добавки). Добавка (добавки) може бути змішана з іншими інгредієнтами водної композиції згідно з даним винаходом за допомогою широко використовуваної технології.

Добавка (добавки) може бути при необхідності вибрана з, наприклад, поверхнево-активних речовин, таких як поліоксіетиленсорбітанмоноолеат, стеарат поліоксилу 40 і поліоксіетиленова гідрована касторова олія; стабілізаторів, таких як едетат динатрію; консервантів, таких як хлорид бензалконію і борна кислота; регуляторів рН, таких як хлористоводнева кислота і гідроксид натрію; і т. п.

Як правило, як консервант застосовують хлорид бензалконію. У даному винаході передбачають, що водна композиція атропіну, яка не містить хлориду бензалконію, має більш низьку мідріатичну дію, ніж інша водна композиція атропіну, яка містить хлорид бензалконію, як показано нижче. Таким чином, є переважним, що водна композиція згідно з даним винаходом не містить хлориду бензалконію або містить обмежену кількість хлориду бензалконію. "Обмежена кількість" у контексті даного опису означає кількість хлориду бензалконію, застосовувану у водній композиції атропіну згідно з даним винаходом, яка не погіршує мідріатичної дії.

Конкретно, концентрація хлориду бензалконію становить переважно менше 100 м.ч., більш переважно менше 50 м.ч. і навіть більш переважно водна композиція згідно з даним винаходом не містить по суті хлориду бензалконію.

Термін "однодозова упаковка" у контексті даного винаходу означає упаковку для очних крапель, у якій кришка щільно прикріплена до шийки пляшечки при сплавленні, яку відкривають за допомогою розриву сплавленої частини між кришкою і шийкою пляшечки, коли Її застосовують. Однодозова упаковка може містити тільки одну дозу водної композиції для одного закрапування або декілька її доз, використовуваних декілька разів на один день.

Термін "упаковка для множини доз" у контексті даного винаходу означає упаковку для очних

Зо крапель, забезпечену корпусом пляшечки і кришкою, яка може бути прикріплена до корпусу пляшечки, причому зазначена кришка може вільно відкриватися і закриватися. Упаковка для множини доз, як правило, містить множину доз рідких очних крапель для використання протягом деякого періоду.

Водна композиція даного винаходу може міститися в однодозовій упаковці або упаковці для множини доз. Якщо водна композиція згідно з даним винаходом містить по суті консервант, такий як хлорид бензалконію, однодозова упаковка є переважною. рН водної композиції згідно з даним винаходом не обмежують конкретним значенням, за умови, що воно входить в межі інтервалу, прийнятного з медичної точки зору. Однак рН водної композиції згідно з даним винаходом знаходиться переважно в інтервалі від 6 або менше, більш переважно від 4 до 6, ще більш переважно в інтервалі від 4 до 5 і особливо переважно в межах 4 або 5. Більш конкретно, наприклад, значення рн 3,5, 3,6, 3,7, 3,68, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6,4,7,4,8,4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 і 6,0 є переважними, а значення рн 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9,4,0,41,4,2,4,3,4,4,4,5, 46, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 51, 5,2, 5,3 і 5,4 є більш переважними.

Додатково, осмотичний тиск водної композиції в даному винаході не обмежується конкретним значенням, за умови, що він входить в межі інтервалу, прийнятного для живого організму. Осмотичний тиск водної композиції в даному винаході становить, наприклад, від 100 до 1000 мОсм, переважно 200-500 мОсм і більш переважно 250-350 мОсм. Як правило, на осмотичний тиск водної композиції сильний вплив виявляють кількості лікарської речовини і добавки у водній композиції. У даному винаході осмотичний тиск може регулюватися, щоб входити в межі вищевказаних інтервалів, за допомогою відповідної регуляції кількостей тих речовин, які можуть впливати на осмотичний тиск. Слід зазначити, що осмотичний тиск водної композиції в даному винаході можна виміряти загальноприйнятим методом. Наприклад, осмотичний тиск водної композиції в даному винаході можна виміряти відповідно до методу, описаного в розділі "Осмометрія (Визначення осмолярності)" Фармакопеї Японії, 15-е перероблене видання.

Приклади дозованої форми водної композиції згідно 3 даним винаходом включають очні краплі або офтальмологічний водний розчин.

Дозування і введення водної композиції, що вводиться в даному винаході, не обмежуються, бо за умови, що вона може в достатньому ступені забезпечити бажану ефективність дії, при цьому вона може вводитися в очних краплях, переважно з частотою 1-5 разів на день у кількості 1-3 краплі щоразу, більш переважно з частотою 2-4 рази на день у кількості 1-2 краплі щоразу і найбільш переважно один раз на день перед сном у кількості 1 краплі.

Водну композицію згідно з даним винаходом переважно застосовують, щоб стримувати або запобігати прогресуванню міопії, для запобігання міопії і/або для лікування міопії і більш переважно застосовують для стримування або запобігання прогресуванню дитячої міопії.

Термін "стримування або запобігання прогресуванню міопії" у контексті даного опису може означати уповільнення прогресування міопії або зниження прогресування міопії. Термін "запобігання міопії" у контексті даного опису може означати запобігання настанню міопії або уповільнення настання міопії.

Приклади

Результати тестування і приклади одержання, показані нижче, представлені для кращого розуміння даного винаходу, але обсяг домагань даного винаходу не повинен розглядатися як обмежений ними.

Значення скорочених позначень є наступними:

ВАК: хлорид бензалконію,

СМР: карбоксивініловий полімер,

НЕС: гідроксіетилцелюлоза,

НРМС: гідроксипропілметилцелюлоза.

Тест 1

Деякі водні композиції оцінювали з урахуванням їх мідріатичної дії.

Метод одержання зразків

Приклад 1

Водну композицію в Прикладі 1 одержують відповідно до складу, представленого в Таблиці 1. Конкретно, 0,01 г гідрату сульфату атропіну, 0,32 г гідроксієтилцелюлози, 0,1. г дигідрофосфату натрію і 2,4 г концентрованого гліцерину розчиняють в очищеній воді. До одержаного таким чином розчину додають відповідно хлористоводневу кислоту і гідроксид натрію, щоб довести розчин до рнН 5 і довести загальний об'єм до 100 мл.

Приклади 2 і З і Порівняльні приклади 1-3

Зо Водні композиції в Прикладах 2 і З і в Порівняльних прикладах 1-3 одержують як у Прикладі 1 відповідно до складу, представленого в Таблиці 1.

Таблиця 1 (Одиниця: г/100 мл) тер тот тя

Гідроксієтилцелюлоза | 0,32 | 032 | - | 032 | 032 | -

Дигідрофосфатнатрію | 01 2 | - | - | 01 1 0 | о

Гідратцитратунатрюї/ | -(- 2 2 2 01 | - | - | - | - х: не виміряно.

Метод тестування

Однократну дозу кожної водної композиції (об'ємом 50 мкл) закрапували в одне око кролика (чотири ока від чотирьох кроликів або шість очей від шести кроликів для кожної водної композиції). Зображення зіниць кроликів перед закрапуванням і через 1 годину після закрапування реєстрували за допомогою оптичної когерентної томографії (ОКТ) і потім аналізували з використанням програмного забезпечення для аналізу зображень, щоб розрахувати площі зіниць кроликів і ступінь мідріазу. Ступінь мідріазу розраховували за наступним рівнянням:

Ступінь мідріазу (95)-:((Бб-а)/а)х100,

де а є середнім значенням (мм?) площі зіниці перед закрапуванням, у кожному з

Порівняльних прикладів 1-3 і Прикладів 1-3, а дорівнює 16,8 (мм), і Б є значенням площі зіниці через 1 годину після закрапування.

Результати тестування

Результати для Прикладів 1-3 і для Порівняльних прикладів 1-3 представлені в Таблиці 2. У

Таблиці 2 кожне значення є середнім значенням даних для чотирьох або шести випадків.

Мідріатичну дію кожної водної композиції оцінювали згідно з наступними критеріями.

А: у випадку, коли площа зіниці становить менше 30,0 мм? через одну годину після закрапування.

В: у випадку, коли площа зіниці становить від 30,0 мм до менше 35,0 мм: через одну годину після закрапування.

С: у випадку, коли площа зіниці становить від 35,0 мм? до менше 4 0,0 мм через одну годину після закрапування. р: у випадку, коли площа зіниці становить 4 0,0 мм або більше через одну годину після закрапування.

Таблиця 2 р, . Ступінь

Значення площі зіниці через 1 годину після 7. . 2 мідріазу Оцінка рум М) очно

Порівняльнийприклад!|Ї 7 /408777777777771111111111 | 71Я3 оС

Порівняльнийприклад2|ї /-:/ 77140177 1399 61

Порівняльнийприклад3|Ї -:/ 77743477 | 158 61

Приклад2 ЇЇ 77777717171717171717171111111191981177777711111111111 11190 в

Обговорення

Як видно з Таблиці 2, показано, що водна композиція, яка (ї) містить атропін або його сіль, (ї) має рН в інтервалі від б або менше і (ії) додатково містить фосфатний буфер, індукує менший ступінь мідріазу, ніж композиція, яка не містить фосфатного буфера.

Тест2

Деякі водні композиції даного винаходу оцінювали з урахуванням їх мідріатичної дії.

Метод одержання зразків

Приклади 4-11

Водні композиції в Прикладах 4-41 одержують як у Прикладі 1 відповідно до складу, представленого в Таблиці 3.

Метод тестування

Однократну дозу кожної водної композиції (об'єм 50 мкл) закрапували в одне око кролика

Зо (чотири ока від чотирьох кроликів або шість очей від шести кроликів для кожної водної композиції). Зображення зіниць кроликів через 1 годину після закрапування реєстрували за допомогою оптичної когерентної томографії (ОКТ) і потім аналізували з використанням програмного забезпечення для аналізу зображень, щоб розрахувати площі зіниць кроликів.

Результати тестування

Результати для Прикладів 4-11 представлені в Таблиці 3. У Таблиці З кожне значення є середнім значенням даних для чотирьох або шести випадків.

С: у випадку, коли площа зіниці становить від 35,0 мм? до менше 4 0,0 мм через одну годину після закрапування. р: у випадку, коли площа зіниці становить 40,0 мм або більше через одну годину після закрапування.

Таблиця З (Одиниця: г/100 мл) 1 Прилад. | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | ло | п"

Дигідрофосфатнатрю | 01 | - | 01 | 04 | 01 | - | - | -

Гдратцитратуї | - | 002 | 002 | 002 | 004 | 004 | - | - натрію. ЇЇ

Епсилон-амінокапронова ша фр кислота

Оцтовакислотаї /-/-:/ | - | - | - | - | - | - | - | 0.04

Значення площі зіниці через 1 годину після 30,8 35,4 241 271 28,0 33,4 30,4 39,0 закрапування (мм?

Оцінка. |В |сС ФА ФА ФА |в |в с (

Обговорення

Коли водна композиція містила фосфатний буфер як буфер (І), мідріатична дія була низькою (Приклад 4). Крім того, коли водна композиція додатково містила цитратний буфер як буфер (ІІ), крім фосфатного буфера, мідріатична дія була більш низькою (Приклади 6-8).

Тест З

Метод одержання зразків

Приклади 12-14

Водні композиції в Прикладах 12-14 одержують як у Прикладі 1 відповідно до складу, представленого в Таблиці 4.

Метод тестування

Однократну дозу кожної водної композиції (об'єм 50 мкл) закрапували в одне око кролика (чотири ока від чотирьох кроликів для кожної водної композиції). Зображення зіниць кроликів через 1 годину після закрапування реєстрували за допомогою оптичної когерентної томографії (ОКТ) і потім аналізували з використанням програмного забезпечення для аналізу зображень, щоб розрахувати площі зіниць кроликів.

Результати тестування

Результати для Прикладів 12-14 представлені в Таблиці 4. У Таблиці 4 кожне значення є середнім значенням від чотирьох випадків.

А: у випадку, коли площа зіниці через одну годину після закрапування в око становить менше 30,0 мм.

В: у випадку, коли площа зіниці через одну годину після закрапування в око становить від 30,0 мм до менше 35,0 мм.

С: у випадку, коли площа зіниці через одну годину після закрапування в око становить від 35,0 мм до менше 40,0 мм. р: у випадку, коли площа зіниці через одну годину після закрапування в око становить 40,0

Зо мм: або більше.

Таблиця 4 (Одиниця: г/100 мл)

Гідратцитратунатрю.д/ 77777771 -1111111111110003. | юю 004 2щ -РСс( після закрапування (мм

Обговорення

Навіть незважаючи на те, що водна композиція містила 0,005 95 (мас./об.) атропіну, мідріатична дія була низькою, коли водна композиція містила фосфатний буфер як буфер (І) (Приклад 12). Крім того, коли водна композиція додатково містила цитратний буфер як буфер (І), крім фосфатного буфера, мідріатична дія була більш низькою (Приклади 13 і 14).

Тест 4

Досліджували ефект хлориду бензалконію, який, як правило, застосовують як консервант, на мідріатичну дію водної композиції згідно з даним винаходом.

Метод одержання зразків

Приклади 15-17

Водні композиції в Прикладах 15-17 одержують як у Прикладі 1 відповідно до складу, представленого в Таблиці 5.

Метод тестування

Результати тестування

Результати для Прикладів 15-17 представлені в Таблиці 5. У Таблиці 5, кожне значення є середнім значенням від чотирьох випадків.

С: у випадку, коли площа зіниці становить від 35,0 мм? до менше 4 0,0 мм через одну

Зо годину після закрапування. р: у випадку, коли площа зіниці становить від 40,0 мм? до менше 4 5,0 мм через одну годину після закрапування.

Е: у випадку, коли площа зіниці становить 45,0 мм? або більше через одну годину після закрапування.

Таблиця 5 (Одиниця: г/100 мл)

ВАК(Одиницятмя) 77777771 -1111111111501111177111171001 закрапування (мм?

Оцівкад 77777711 11111111 1р7 1 ДЕ

Обговорення

Як видно з Таблиці 5, водна композиція, що не містить хлориду бензалконію (Приклад 15), проявляла більш низьку мідріатичну дію, ніж водна композиція, що містить хлорид бензалконію,

Приклади 16 і 17.

Тест 5

Тест 1 на визначення в'язкості і Тест 1 на стабільність

Досліджували ефекти регулятора тонічності розчину на в'язкість водної композиції, що містить атропін і водорозчинний полімер, і стабільність атропіну в ній.

Метод одержання зразків

Приклади 18-22

Водні композиції в Прикладах 18-22 одержують як у Прикладі 1 відповідно до складу, представленого в Таблиці 6. Кожний одержаний зразок (5 мл) поміщали в поліетиленову упаковку для очних крапель, внутрішню пробку прикріплювали до шийки пляшечки і упаковку герметично закривали кришкою. Упаковку зберігали в темряві при 60 "С протягом 4 тижнів.

Таблиця 6 (Одиниця: г/100 мл)

Хлориднатрю 77777771 1109 ЇЇ 7-1

Борнакислотаї /-/-://771СЇ1 ЇЇ 1719 ЇЇ 7-11 (Концентрованийгліцерин.///////|Ї77 ЇЇ 11241

Манто//////1111111111111111Ї111- 111-11-15

Метод тестування (1) Тест 1 на визначення в'язкості

Згідно з "Методом ІІ, Вимірювання в'язкості ротаційним віскозиметром" у Фармакопеї Японії 16-е видання, кожне значення в'язкості свіжоодержаних водних композицій і водних композицій, збережуваних протягом 1, 2 і 4 тижнів після одержання, вимірювали з використанням ротаційного віскозиметра пластинчастого типу зі зрізаним конусом. Умови вимірювання представлені нижче. - Прилад: ротаційний реометр (Кіпехив рго-), - швидкість обертання (57): 50/сек., - температура вимірювання: 25 "С. (2) Тест 1 на стабільність

Тропова кислота може утворюватися при розкладанні атропіну. Щоб оцінити стабільність атропіну в даному тесті, вміст тропової кислоти у свіжоодержаних водних композиціях і водних композиціях, збрережуваних протягом 1, 2 і 4 тижнів після одержання, визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії.

Результати тестування

Результати Тесту 1 на визначення в'язкості представлені на Фіг. 1. Результати Тесту 1 на стабільність представлені на Фіг. 2.

Обговорення (1) Тест 1 на визначення в'язкості

Як представлено на Фіг. 1, в'язкість кожної водної композиції, що містить атропін і гідроксіегилцелюлозу, але не містить регулятора тонічності розчину (Приклад 18, який відповідає позначенню "без" на фіг. 1), водної композиції, що додатково містить хлорид натрію як регулятор тонічності розчину (Приклад 19, який відповідає позначенню "Мас!" на Фіг. 1), і водної композиції, що додатково містить борну кислоту як регулятор тонічності розчину (Приклад 20, який відповідає позначенню "Борна кислота" на Фіг. 1), знижувалася з перебігом часу. З іншого боку, в'язкість кожної водної композиції, що містить атропін і гідроксіетилцелюлозу і додатково містить гліцерин як регулятор тонічності розчину (Приклад 21, який відповідає позначенню "Гліцерин" на Фіг. 1), ї водної композиції, що додатково містить маніт як регулятор тонічності розчину (Приклад 22, який відповідає позначенню "Маніт" на Фіг. 1), підтримувалася, тобто зниження в'язкості з перебігом часу стримувалося. (2) Тест 1 на стабільність

Як представлено на Фіг. 2, більшу кількість тропової кислоти одержували з водної композиції, що містить атропін і гідроксіетилцелюлозу і додатково містить маніт або борну кислоту як регулятор тонічності розчину, ніж з інших водних композицій. Результат дозволяє передбачити, що не є переважним додавати маніт або борну кислоту як регулятор тонічності розчину до водної композиції, що містить атропін і гідроксіетилцелюлозу, з точки зору стабільності атропіну.

Крім того, вищенаведені результати Тесту 1 на визначення в'язкості і Тесту 1 на стабільність дозволяють передбачити, що переважним є додавати гліцерин як регулятор тонічності розчину

Зо до водної композиції, що містить атропін і гідроксіетилцелюлозу, для стримування зниження в'язкості з перебігом часу і підтримання стабільності атропіну.

Тест 6 (Тест 2 на визначення в'язкості)

Досліджували ефект регулятора тонічності розчину на в'язкість водної композиції, що містить атропін і водорозчинний полімер.

Метод одержання зразків

Приклади 23-28

Водні композиції в Прикладах 23-28 одержують як у Прикладі 1 відповідно до складу, представленого в Таблиці 7. Кожний одержаний зразок (5 мл) поміщали в поліетиленову упаковку для очних крапель, внутрішню пробку прикріплювали до шийки пляшечки і упаковку герметично закривали кришкою. Упаковку зберігали в темряві при 60 "С протягом 4 тижнів.

Таблиця 7 (Одиниця: г/100 мл)

НРМС 77777771 1 106 | 06 | 06 | ЮДщ- | - | -

См 11111111 1117-11-10 л4 | 04 | ола (Концентрованийгліцерин./// | - | 24 | - | - | 24 | -

Манто//////7711111111111Ї11- 111-115 1-1 - 15

Метод тестування (Тест 2 на визначення в'язкості)

Згідно з "Методом ІІ, Вимірювання в'язкості ротаційним віскозиметром" у Фармакопеї Японії 16-е видання, кожне значення в'язкості свіжоодержаних водних композицій і водних композицій,

збережуваних протягом 1, 2 і 4 тижнів після одержання, вимірювали з використанням ротаційного віскозиметра пластинчастого типу зі зрізаним конусом. Умови вимірювання представлені нижче. - Прилад: ротаційний реометр (Кіпехив рго-), - швидкість обертання (57): 50/сек.

Результати тестування

Результати Прикладів 23-25 у тесті на визначення в'язкості представлені на Фіг. 3.

Результати Прикладів 26-28 у тесті на визначення в'язкості представлені на Фіг. 4.

Обговорення (Тест 2 на визначення в'язкості)

Як представлено на Фіг. З, в'язкість водної композиції, що містить атропін і гідроксипропілметилцелюлозу, але не містить регулятора тонічності розчину (Приклад 23, який відповідає позначенню "без" на фіг. 3), знижувалася з перебігом часу. З іншого боку, в'язкість водної композиції, що додатково містить гліцерин або маніт як регулятор тонічності розчину (Приклад 24 або 25, який відповідає позначенню "Гліцерин" або "Маніт" на Фіг. 3), підтримувалася, тобто зниження в'язкості з перебігом часу стримувалося.

Крім того, як представлено на Фіг. 4, в'язкість водної композиції, що містить атропін і карбоксивініловий полімер, але не містить регулятора тонічності розчину (Приклад 26, який відповідає позначенню "без" на фіг. 4), знижувалася з перебігом часу. З іншого боку, в'язкість водної композиції, що додатково містить гліцерин або маніт як регулятор тонічності розчину (Приклад 27 або 28, який відповідає позначенню "Гліцерин" або "Маніт" на Фіг. 4), підтримувалася, тобто зниження в'язкості з перебігом часу стримувалося.

Тест 7

Ефекти водорозчинного полімеру на дії по стримуванню подовження осьової довжини ока і поліпшенню стану при рефракційній аномалії досліджували з використанням мишачих моделей міопії.

Метод одержання зразків

Приклади А-Ю

Водні композиції в Прикладах А-ЮО одержують як у Прикладі 1 відповідно до складу,

Зо представленого в Таблиці 8.

Таблиця 8 (Одиниця: г/100 мл 11111111 Прилад | А ЇВ | с | о

Гідратсульфатуатропіну.д 77777711 і 001 | 001

Гідроксієтилцелюлоза.ї//-/:/ 77777111 - | 1045 | - | 045

Метод тестування

Мишача модель експериментальної міопії. Модель міопії, індукованої окулярною лінзою, установлювали за допомогою розміщення лінзи -100 на правому оці мишей (С57ВІ/6.), яке служило експериментальним оком, у день 24 постнатального періоду. Коротко, лінзу -100 (окулярну лінзу РММА з синім відтінком, радіусом зовнішньої кривизни 8,5 мм, радіусом внутрішньої кривизни 8 мм, товщиною лінзи 0,5 мм) приклеювали до кільця (з базовою кривизною 8 мм) з МеїЇсто. Цей парний фрагмент потім приєднували до Меїсто, яку приклеювали до шерсті навколо правого експериментального ока, використовуючи ціаноакрилат. При цьому установленні автори винаходу були впевнені, що існував повітряний зазор в 1,5 мм між задньою частиною лінзи і передньою поверхнею рогівки.

Методи очної біометрії. Очну біометрію, таку як вимірювання осьової довжини і рефракційної аномалії, проводили, використовуючи іп мімо оптичну інтерферометрію з низькою когерентністю (ОЇ СІ-АсМавзієг) і автоматизований ексцентричний фоторефрактор, відповідно.

Осьову довжину вимірювали в дні 38 і 66 постнатального періоду, у той час як очі тварин спотворювалися в дні 52 і 66.

Лікування лікарським засобом. Сульфат атропіну (при 0,0195 концентрації) з гідроксіетилцелюлозою і без неї вводили один раз на день, у день 39 постнатального періоду до дня 66 на моделі міопії, індукованої окулярною лінзою. 7 мкл кожного лікарського засобу вводили місцево в праве око при тьмяному червоному світлі щодня.

Результати тестування (1) Дія на стримування подовження осьової довжини ока

Результати для Прикладів В-О представлені в Таблиці 9.

Відношення для стримування подовження осьової довжини ока з використанням кожного

Прикладу розраховували за наступним рівнянням:

Відмінність осьових довжин ока (мм)-(осьова довжина ока в день 661-(осьова довжина ока в день З81,

Відношення (95) для стримування подовження осьової довжини ока з використанням

Прикладу В- 1- ІРізниця осьових довжин ока в групі введення Прикладу в| 100

Різниця осьових довжин ока в групі введення Прикладу А

Прикладу С- 1. ІРізниця осьових довжин ока в групі введення Прикладу сі х100

Різниця осьових довжин ока в групі введення Прикладу А)

Прикладу О- 1. ІРізниця осьових довжин ока в групі введення Прикладу рі х100

ІРізниця осьових довжин ока в групі введення Прикладу А)

Таблиця 9 в' 710 вв (2) Дія по поліпшенню стану при рефракційній аномалії

Результати для Прикладів А-О представлені в Таблиці 10.

Зміна рефракційної аномалії (діоптрії)-Іступінь рефракції (діоптрії) у день 661|-(ступінь рефракції (діоптрії) у день 52

Таблиця 10 в'я

Тит: бю

Обговорення

Водна композиція, що містить водорозчинний полімер, але не містить атропіну (Приклад В), не має дію по стримуванню подовження осьової довжини ока. З іншого боку, було встановлено,

Зо що водна композиція, що містить атропін і додатково водорозчинний полімер (Приклад 0), має більш сильну дію по стримуванню подовження осьової довжини ока, ніж водна композиція, що містить атропін, але не містить водорозчинний полімер (Приклад С).

Крім того, як і у випадку дії по стримуванню подовження осьової довжини ока, було встановлено, що водна композиція, що містить атропін і додатково водорозчинний полімер (Приклад 0), має більш сильну дію по поліпшенню стану при рефракційній аномалії, ніж водна композиція, що містить атропін, але не містить водорозчинний полімер (Приклад С).

Як видно за результатами Прикладів 1 і З у Таблицях 1 їі 2, показано, що додавання водорозчинного полімеру не може впливати на мідріатичну дію атропіну. Таким чином, очікується, що водна композиція, що містить атропін і водорозчинний полімер, стане засобом стримування прогресування міопії, який має знижену мідріатичну дію.

Приклади одержання

Лікарські засоби даного винаходу будуть більш конкретно описані за допомогою Прикладів одержання; однак слід зазначити, що даний винахід не буде обмежуватися тільки цими

Прикладами одержання.

Приклад лікарської форми 1. Очні краплі (0,01 95 (мас./об.)) 11111 В'ЮЮмл 7 Ї 7СсС у

До стерильної очищеної води додають гідрат сульфату атропіну і інші інгредієнти, наведені вище. Ці інгредієнти добре змішують для одержання вищеописаних очних крапель.

Приклад лікарської форми 2. Очні краплі (0,004 95 (мас./об.)) 111111 В'бЮмл 7 Її 77771

Промислова застосовність

Було показано, що водна композиція, що містить 0,001-0,1 95 (мас./об.) атропіну або його солі, водорозчинний полімер і буфер (І), яка характеризується інтервалом рН від б або нижче, у якій буфер (І) являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з фосфатного буфера, амінокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера і трометамолу, має сильну дію на стримування подовження осьової довжини ока і поліпшення стану при рефракційній аномалії без погіршення результату мідріатичної дії атропіну. Крім того, було також показано, що вищевказана водна композиція, але без вмісту бензалконію, має знижену мідріатичну дію. Крім того, було також показано, що у водній композиції, що містить атропін або його сіль і водорозчинний полімер, яка характеризується інтервалом рН від б або нижче, додавання неіїонного регулятора тонічності розчину дозволяє стримувати зниження в'язкості з перебігом часу, що надається водорозчинним полімером, і, крім того, підтримувати стабільність атропіну або його солі.

Очікується, що водна композиція згідно з даним винаходом буде стримувати або запобігати прогресуванню міопії і приводити до меншого ступеня мідріазу і меншої втрати акомодації, щоб бути оптимальною з урахуванням якості життя.

Зо

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Водна композиція, яка містить 0,001-0,1 95 (мас./0б.) атропіну або його солі як єдиного активного інгредієнта, водорозчинний полімер і буфер (І), яка характеризується інтервалом рн від б або нижче, у якій водорозчинний полімер являє собою похідне целюлози і буфер (І) являє собою щонайменше один буфер, вибраний з фосфатного буфера і амінокарбоксилатного буфера.

2. Водна композиція за п. 1, у якій буфер (І) являє собою фосфатний буфер.

3. Водна композиція за п. 1, у якій амінокарбоксилатний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з епсилон-амінокапронової кислоти, глутаматного буфера і аспартатного буфера.

4. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-3, у якій фосфатний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з гідрату двоосновного фосфату натрію, дигідрофосфату натрію, моногідрату дигідрофосфату натрію, дигідрату дигідрофосфату натрію, дигідрофосфату калію, гептагідрату моногідрофосфату натрію, тринатрійфосфату і дикалійфосфату.

5. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-4, яка додатково містить цитратний буфер як буфер (І).

6. Водна композиція за п. 5, у якій цитратний буфер являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з гідрату лимонної кислоти, цитрату натрію, гідрату цитрату натрію, цитрату калію, цитрату кальцію, дигідроцитрату натрію і динатрійцитрату.

7. Водна композиція за будь-яким з пп. 1-6, у якій похідне целюлози являє собою щонайменше один буфер, вибраний із групи, що складається з гідроксіетилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, метилцелюлози, етилцелюлози, гідроксиметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксіегилметилцелюлози, карбоксиметилцелюлози, карбоксиметилцелюлози натрію, ацетатсукцинату гіпромелози, фталату гіпромелози, карбоксиметилетилцелюлози і ацетатфталату целюлози.

8. Водна композиція за п. 7, у якій похідне целюлози являє собою щонайменше одне похідне целюлози, вибране із групи, що складається З гідроксіегилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози.

9. Водна композиція за п. 7 або 8, у якій похідне целюлози являє собою гідроксіетилцелюлозу.

10. Водна композиція, що містить 0,001-0,1 95 (мас./об.) атропіну або його солі як єдиного активного інгредієнта, гідроксіетилцелюлозу і буфер (І), яка характеризується інтервалом рН від б або нижче, у якій буфер (І) являє собою фосфатний буфер.

11. Водна композиція за п. 10, яка додатково містить цитратний буфер як буфер (І).

12. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-11, яка містить менше 50 м.ч. хлориду бензалконію.

13. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-12, яка не містить по суті хлориду бензалконію.

14. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-13, яка додатково містить неіонний регулятор тонічності розчину.

15. Водна композиція за п. 14, у якій неіонний регулятор тонічності розчину являє собою щонайменше один регулятор тонічності розчину, вибраний із групи, що складається з гліцерину, маніту, пропіленгліколю, поліетиленгліколю, глюкози, сорбіту, ксиліту і трегалози.

16. Водна композиція за п. 14 або 15, у якій неіонний регулятор тонічності розчину являє собою щонайменше одну сполуку, вибрану з групи, що складається з гліцерину і маніту. Зо

17. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 14-16, у якій неіонний регулятор тонічності розчину являє собою гліцерин.

18. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-17, у якій концентрація буфера становить 0,001-10 95 (мас./об.).

19. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 5-9 і 11-18, у якій концентрація цитратного буфера становить 0,001-1,0 95 (мас./об.).

20. Водна композиція за п. 19, у якій концентрація цитратного буфера становить 0,01-0,05 95 (мас./об.).

21. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-20, у якій концентрація водорозчинного полімеру становить 0,01-5 95 (мас./об.).

22. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 14-21, у якій концентрація неіонного регулятора тонічності розчину становить 0,01-10 95 (мас./об.).

23. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-22, яка характеризується інтервалом рн менше 5.

24. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-22, яка характеризується інтервалом рнН, який становить 4-6.

25. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-24, в якій концентрація фосфатного буфера становить 0,01-1,0 95 (мас./об.).

26. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-25, в якій концентрація атропіну або його солі становить 0,001-0,025 95 (мас./об.).

27. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-26, в якій концентрація атропіну або його солі становить 0,001-0,01 95 (мас./об.).

28. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-27, в якій атропін або його сіль являє собою сульфат атропіну або його гідрат.

29. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-28, яку вміщують в однодозову упаковку.

30. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-29, де водна композиція являє собою очні краплі.

31. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-30, призначена для стримування і/або запобігання прогресуванню міопії.

32. Застосування водної композиції за будь-яким одним з пп. 1-30 при одержанні лікарського 60 засобу для стримування і/або запобігання прогресуванню міопії.

33. Спосіб стримування і/або запобігання прогресуванню міопії, який включає введення композиції за будь-яким одним з пп. 1-30.

34. Водна композиція за будь-яким одним з пп. 1-30 для застосування при стримуванні і/або запобіганні прогресуванню міопії. ; В'язкість (з НЕСІ . ї х і . ; ї Н уза ї г кК Тех пен ние сон т у о и и Сом и с ни КК и и и ї : ся «У Еч і а ек о АК ї : г ЗШОМ В подо а Мо п Е. йо ший ще ї ї о Й і ов ї : ії 5 хіх «КУ УХУККу ко нка зм ДУЖКАХ ПКУ Киян ЕІ! У и Б: Я жу я 3 -к г Зберігання (тиждень) Е З о ! : ї ї що еще деху ІЗ СУ ! : суті пе РА Мід МУ Же Змкхужкх ва у. їх ' зе» Берна киспота се Грщерим Ї ї : в НН а а НН.

Фіг. 1