UA125892C2 - Інгібітор кінази aurora а для застосування в лікуванні нейробластоми - Google Patents
Інгібітор кінази aurora а для застосування в лікуванні нейробластоми Download PDFInfo
- Publication number
- UA125892C2 UA125892C2 UAA202101953A UAA202101953A UA125892C2 UA 125892 C2 UA125892 C2 UA 125892C2 UA A202101953 A UAA202101953 A UA A202101953A UA A202101953 A UAA202101953 A UA A202101953A UA 125892 C2 UA125892 C2 UA 125892C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- fluoro
- methylpiperidine
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 18
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 title abstract 2
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 title abstract 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- -1 3-chloro-2-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GCIKSSRWRFVXBI-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 GCIKSSRWRFVXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910020177 SiOF Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- OUUYBRCCFUEMLH-YDALLXLXSA-N [(1s)-2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]-1-carboxyethyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 OUUYBRCCFUEMLH-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002514 melphalan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006618 mitotic catastrophe Effects 0.000 description 1
- 238000011228 multimodal treatment Methods 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N sec-butylidene Natural products CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000185 tozasertib Drugs 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Цим винаходом наданий інгібітор кінази Aurora А, формула (І) якого наведена нижче, або його фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні нейробластоми. (I)
Description
Цей винахід стосується застосування інгібітора кінази Айшгога А та його солей для лікування нейробластоми.
Нейробластома являє собою одну з найпоширеніших солідних пухлин у дітей, і щороку в
Північній Америці діагностується понад 650 випадків нейробластоми. Пацієнтів, які страждають на нейробластому, можна розділити на дві визначені підгрупи, які зазвичай називають підгрупами низького та високого ризику. Нейробластома низького ризику зазвичай виявляється у дітей молодше 18 місяців з обмеженим ускладненням захворювання, з наданням сприятливого прогнозу. Проте нейробластома високого ризику зазвичай зустрічається у дітей віком понад 18 місяців, вона часто метастазується в кісткову тканину, з наданням несприятливого прогнозу. Незважаючи на те, що досягнення мультимодальних стратегій лікування призвели до поліпшення результатів для пацієнтів з нейробластомою, показники виживаності для пацієнтів з категорії високого ризику залишаються низькими з виживанням менше 50 95 через п'ять років після встановлення діагнозу.
Нейробластома високого ризику пов'язана з геном МУСМ, який кодує білок протоонкогену М- тус (М-МУС). Незважаючи на неповноту розуміння, вважають, що М-МУС та кіназа Ацгога А взаємодіють, і експресія та ампліфікація кінази Айгога А стабілізує М-МУС та/або уповільнює його деградацію, що, в свою чергу, може спричинити підвищення рівня М-МУС. Міснаєїїв5, М., єї аІ,, "Ашгога Кіпазеб5 ав Тагаєї5 іп ЮОгиа-Вевзівїапі Мейгобіазіота СеїІвє", РОБ Опе, 2014, 9(9) е108758.
Інгібітори кінази А!йгога А відомі в цій галузі (дивись, наприклад, публикацію УМО 2016/077191, яка розкриває сполуку Формули І (дивись нижче). Застосування деяких інгібіторів кінази Айгога, в тому числі селективного інгібітору пан-Ашога А алізертибу (аїїзепір) та інгібітору пан-Ашога тозасертиб (0о7азепір), було пов'язане з неприпустимо високим рівнем нейтропенії та іншими токсичними впливами.
Існує потреба в нових підходах та лікарських засобах для лікування нейробластоми, зокрема нейробластоми високого ризику. Крім того, існує необхідність надання способів інгібування кіназ Ацгога, зокрема кінази Айгога А, та зменшення експресії та/або активності М-
МУ. Цей винахід задовольняє ці потреби і пропонує спосіб лікування нейробластоми.
В одній своїй формі цей винахід надає спосіб лікування нейробластоми у пацієнта, який
Зо потребує лікування. Переважно цей винахід надає спосіб лікування нейробластоми високого ризику у пацієнта, який потребує лікування. Цей спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою (28, 4В8)-1-(З-хлор-2-фторфеніл)метил|-4-((З-фтор-6-((5- метил-1Н-піразол-3-іл)аміно|-2-піридил|метил|-2-метилпіперидин-4-карбонову кислоту, відображеної нижче як Формула І, або фармацевтично прийнятної солі сполуки Формули І. В одному з варіантів здійснення цього винаходу сполука Формули | надана у вигляді вільної кислоти. В іншому варіанті здійснення цього винаходу сполука Формули І надана у вигляді солі, одержаної додаванням основи. В одному з варіантів здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, сполука Формули І надана у вигляді 2-метилпропан-2-амонієвої солі (також відомої як ербумінова сіль або трет-бутиламінова сіль) яка являє собою ((28, 4Н)-І-(З-хлор-2- фторфеніл)метил)|-4-(З-фтор-6-(5-метил-1Н-піразол-з-іл)аміно|-2-піридил|метил/-2- метилпіперидин-4-карбонову кислоту:2-метил-2-пропанамін (1:1)). В іншому варіанті здійснення цього винаходу сполука Формули І! надана у вигляді амонієвої солі (сіль (2Н, 48)-1-(З-хлор-2- фтор-феніл)метилі|-4-|(З-фтор-6-(5-метил-1 Н-піразол-3-іл)аміно|-2-піридил|метил|-2- метилпіперидин-4-карбонова кислота:амін (1:1)).
Е
(в) юю Й
М МН
-АЖ й Н - м" М і щі Фо рмула
В іншій формі цим винаходом надана фармацевтична композиція, яка містить сполуку
Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів для застосування в лікуванні нейробластоми, переважно для лікування нейробластоми високого ризику. В одному з варіантів здійснення цього винаходу згадана композиція містить сполуку Формули І, яка являє собою вільну кислоту. В іншому варіанті здійснення цього винаходу згадана композиція містить сполуку Формули І, яка являє собою сіль, одержану додаванням основи, за варіантом, якому віддають перевагу, 2-метилпропан-2-амонієву сіль або амонієву сіль, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, метилпропан-2-амонієву сіль.
Цим винаходом надана сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні нейробластоми. Цим винаходом також надане застосування сполуки
Формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування нейробластоми. В одному з варіантів здійснення цього винаходу згадана сполука надана у вигляді вільної кислоти. В іншому варіанті здійснення цього винаходу згадана сполука
Формули І надана у вигляді солі, одержаної додаванням основи. В одному з варіантів здійснення цього винаходу, якому надається перевага, згадана сполука Формули І! надана у вигляді 2-метилпропан-2-амонієвої солі. У ще одному з варіантів здійснення цього винаходу згадана сполука Формули І надана у вигляді амонієвої солі.
Сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль може бути застосована в комбінації зі стандартним лікуванням для пацієнтів, які потребують лікування нейробластоми.
Стандартне лікування може включати одне або декілька з такого: хірургічне втручання або вирізування всієї пухлини або її частини, променева терапія, трансплантація стовбурових клітин, введення хіміотерапевтичних засобів, диференцювальних засобів та імунотерапія.
Приклади додаткових хіміотерапевтичних засобів, які можна комбінувати або вводити зі сполукою Формули ! або її фармацевтично прийнятною сіллю, охоплюють: алкілатори (циклофосфамід, темозоломід та мелфалану гідрохлорид), препарати платини (карбоплатин, цисплатин та оксаліплатин), антрацикліни (доксорубіцину гідрохлорид), інгібітори топоізомерази
Ї (іринотекан та топотекан) та алкалоїди барвинку (вінкристину сульфат). Диференцювальні засоби охоплюють ізотретиноїн, (13-цис-ретиноєву кислоту), та імунотерапевтичні засоби
Зо охоплюють моноклональні антитіла, такі як моноклональні антитіла 202 (динутуксимаб).
Сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль та один або декілька додаткових хіміотерапевтичних засобів, диференцювальних засобів та/або імунотерапевтичних засобів можуть бути введені одночасно, окремо або послідовно для лікування нейробластоми.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" у значенні, вживаному в цьому описі, стосується солей сполуки Формули І. Приклади фармацевтично прийнятних солей та способів їх одержання можна знайти в еїані, Р., єї аі., "НапарбоокК ої Ріаптасешііса! Зав: Ргорепієв, зЗеїІесіюп апа ве", 2па Вемізед Еайіоп, УПеу-УСН, (2011) та Вегде, 5.,М., єї аї., "Рнаппасешіса) зайв", Чоштаї ої Рнаптасеціїса! бсієпсев, 1977, 66 (1), 1-19; Соцід, Р.І.., "Заїї зеІесіюп ог равіс дов", Іпіетаїййопа! дошта! ої РНаптасешіісх, 1986, 33: 201-217; та Вавійп, В.У., еї аї. "Заїї зЗеїІесіюп апа Оріїтігайоп Ргоседигев ог Рпаптасешіса! Мем Спетіса! Епійіев", Огдапіс Ргосев55
Везеєагсі апа ОемеІортенпі, 2000, 4 (5) 427-435.
Сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виготовлені для введення як частина фармацевтичної композиції. Фармацевтичні композиції, яким віддають перевагу, можуть бути виготовлені у формі таблетки або капсули для перорального введення, розчину для перорального введення або розчину для ін'єкцій. Таблетка, капсула або розчин можуть містити сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості, ефективній для лікування нейробластоми у пацієнта, який потребує лікування. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, такі композиції призначені для перорального введення. Як такі фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть бути у комбінації з однією або декількома фармацевтично прийнятними домішками.
Термін "фармацевтично прийнятна домішка або домішки", вживаний в цьому описі для фармацевтичних композицій, має відношення до одного або декількох носіїв, розріджувачів та наповнювачів, які є сумісними з іншими домішками композиції або рецептури і не є шкідливими для пацієнта. Приклади фармацевтичних композицій та способів їх одержання можна знайти в "Ветіпдюп: Те 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу", І оуд, М., еї аї. Едв., 2279 Ед., Маск Рибіїзпіпд
Со., (2012). Необмежувальні приклади фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів та наповнювачів охоплюють таке: фізіологічний розчин, вода, крохмаль, цукри, маніт та похідні діоксиду кремнію; в'яжучі речовини, такі як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин та полівінілпіролідон; каолін і бентоніт; і поліетилгліколі.
"Ефективна кількість" означає кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, що містить сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, яка спричинюватиме біологічну або медичну відповідь чи бажаний терапевтичний вплив на тканину, систему, тварину, ссавця чи людину, яких прагнули дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист. В деяких варіантах здійснення цього винаходу ефективна кількість означає кількість сполуки Формули І або фармацевтично прийнятної солі при введенні, яка є ефективною для уповільнення, зупинення або обертання напрямку розвитку нейробластоми; або уповільнення чи зупинення росту або проліферації клітин нейробластоми у пацієнта.
Ефективну кількість сполуки Формули ! або її фармацевтично прийнятної солі, що спричинить біологічну або медичну відповідь чи бажаний терапевтичний вплив на тканину, систему або пацієнта, яку фактично призначають, визначатиме лікар з урахуванням відповідних умов, включаючи стан, що підлягає лікуванню, вибраний шлях введення, призначену конкретну сполуку за цим винаходом, вік, масу та реакцію окремого пацієнта та тяжкість симптомів пацієнта. Добові дози, як правило, знаходяться в межах приблизно від 0,1 мг до приблизно 100 мг. У деяких випадках рівні дозування нижче нижньої межі цього діапазону можуть бути більш ніж достатніми, тоді як в інших випадках можуть застосовуватись ще більші дози. Дозування, якому віддають перевагу, знаходиться у межах від 1 мг до 80 мг; за варіантом, якому віддають більшу перевагу, від 1 мг до 50 мг; за варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, від 1 мг до 30 мг; за варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, від 1 мг до 25 мг. Дози можна вводити щодня один, два, три рази або більше. В одному з варіантів здійснення цього винаходу сполуку за цим винаходом можна вводити в дозі 15 мг або 25 мг на дозу пероральним шляхом двічі на добу (ВІВ).
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "пацієнт" означає людину або ссавця, який не є людиною. Більш конкретно, термін "пацієнт" означає людину.
Термін "лікування" (або "лікувати" або "курс лікування") означає процес, що включає уповільнення, переривання, зупинення, контроль, зменшення або обертання напрямку розвитку чи тяжкості симптому, розладу, стану або захворювання, такого як нейробластома.
У значенні, вживаному в цьому описі, наведені нижче терміни мають такі значення: "АТОС"
Зо означає Американську колекцію типових культур; "ВІЮО" означає дозування двічі на добу; "ОМЕМ" означає модифіковане за способом Дульбекко середовище Ігла; "ОМА" означає дезоксирибонуклеїнову кислоту; "ЕМЕМ" означає мінімальне підтримувальне середовище Ігла; "Б12" означає середовище Хема Е12; "ЕВ5" означає фетальну бичачу сироватку; "НВ55" означає збалансований сольовий розчин Хенкса; "НОВАВ" означає Банк науково-дослідницьких ресурсів у галузі медицини та охорони здоров'я; "/САВ" означає японську колекцію дослідницьких біоресурсів; "МЕМ" означає мінімальне підтримувальне середовище; "МВІ" означає нейробластому; "МЕАА" означає замінні амінокислоти; "РВ5" означає забуферений фосфатом фізіологічний розчин; "АРМІ" означає живильне середовище інституту меморіального Розуелл Парку; і "ЗСІЮр" означає важкий комбінований імунодефіцит мишей.
Сполука Формули І! та її фармацевтично прийнятні солі, в тому числі 2-метилпропан-2- амонієві та амонієві солі, можуть бути одержані із застосуванням синтетичних методів, розкритих у патенті США 9,637,474.
Біологічні дослідження
Дослідження антипроліферативної ефективності на моношарових моделях
Одним із показників ефективності інгібітора А!йгога А є його здатність інгібувати проліферацію ракових клітин у культурі через зупинення клітинного циклу та мітотичну катастрофу. Антипроліферативна активність інгібітора Айгога А в лініях клітин МВ! може свідчити про клінічну реакцію на інгібітори Айшгога А. Лінії пухлинних клітин МВІ. відновлюють із заморожених запасів, і культивують протягом 1-2 пасажів у колбах для культивування клітин.
БО Лінії пухлинних клітин МВІ, деталізовані в Таблиці 1, охоплюють: СНР-212, ОТО, ІМВ-32,
МВ16, МН-6, БН-5УБ5У, 5К-М-А5, 5К-М-02, 5К-М-Е1, 5К-М-МО, ЗК-М-5Н та ТОМУ.
Таблиця 1 каталогом Мо повного складу
СНР-212 |АТСС СВІ-2273 | 58063161 ре тить
ІМАЗ2 АТСС СС -127 59587034 ЕМЕМ--10 95ЕВ5 5К-М-АБ 0 |АТСС СВІ-2137 58078525 |нейробластома | ОМЕМО! ММ
МЕАА--10 925ЕВ5 нейробластома з
МНн-6 свв УСввов832 06262000 | опсоміоклонусом, | альфа-МЕМА10 95 ЕВ5 статична атаксія
КО Й нейробластома ОМЕМ-0, 1 ММ
ЗК-М-ОХ Атос СВІ-2149 3903996 головного мозку |МЕАА-н10 95ЕВ5
М. Й нейробластома ОМЕМ-0,1 ММ
ЗК-М-НІ Атос СВІ-2142 58078707 головного мозку МЕАА--10 925ЕВ5
ЗК-М-ЗН АТСС НнтТВ-11 59257297 ЕМЕМ 4-10 25ЕВ5 головного мозку
МВ16 ВІКЕМ ВСВО478 | 00 Інейробластома |ВРМІ1640-15 95ЕВ5 5Н-5У5У 1АТСС СВІ-2266 | 00 Інейробластома //МЕМ'Е12(І:І)-10 95 ЕВ5 нЗААВ усввоб18 | |нейробластома |МЕМ1О 95ЕВ5
Компанія - ОМЕМ-0,1 ММ
Антипроліферативну активність інгібітора Айцгтога А можна визначити із застосуванням дослідження СеїПйег (309. Перед обробкою сполукою Формули | клітини висівають у середовище для вирощування повного складу в титраційні мікропланшети з білими стінками і прозорим дном із заздалегідь визначеною оптимальною густиною для кожної лінії клітин. Через шістнадцять годин після посіву додають сполуку Формули І. Після подвоєння розміру популяції клітин після додавання сполуки, реагенти СеїТйег-СіоФ готують згідно з протоколами виробника, і додають у кожну лунку. Планшети інкубують при кімнатній температурі протягом 10 хв., після чого зчитують із застосуванням люмінесцентного планшет-рідера згідно з протоколом виробника для люмінесцентного дослідження життєздатності клітин СеПТйег-СсСіоФ, Рготеда, номер за каталогом (17571.
Антипроліферативну активність інгібітора Айцтога А також можна визначити шляхом підрахунку клітин після обробки. Для цього дослідження лінії клітин МВІ 5К-М-02, 5К-М-Е1 та
КЕГГМ висаджують у середовище для вирощування повного складу в титраційні мікропланшети з чорними стінками і прозорим дном з розрахунку 5000 клітин на лунку. Через шістнадцять годин після посіву додають сполуку Формули І на 72 год. Потім клітини фіксують у 3,7 905 розчині формальдегіду (бідта, номер за каталогом Е-1268), піддають пермеабілізації із застосуванням 0,1 95 розчину Тийоп Х-100 (Косне, номер за каталогом 92522020) у РВ5 протягом 10 хв., після чого ДНК забарвлюють барвником Ноеснзі 33342 (Мої. Ргоре5, номер за каталогом Н-21492), розведеним 1:5000 у РВ5. Забарвлені планшети сканують із застосуванням скринінгової платформи Сеїпвідні МХТе (Тнепто РізсНег) з використанням цільової біоаплікації активації для кількісного визначення ядер на поле, показника кількості клітин на лунку. Абсолютні значення
ЕС5о для обох досліджень повідомляють за 10-точковими кривими послідовних розведень сполуки Формули І.
Як проілюстровано в Таблиці 2, лінії клітин дитячої МВІ дуже чутливі до обробки іп міто сполукою Формули І. Це вказує на те, що сполука Формули І може бути ефективною для інгібування росту клітин різноманітних ліній клітин нейробластоми.
Таблиця 2 зеюечнетн тетеяюти! оон ноти | 5ВО сш. й й й . Середнє
Назва лінії клітин | Тип дослідження | досліджувані експериментальні і й нич (АВ5ІЇ ІСво) копії досліджувані копії снРа2 0 |Ста? 7 / 17777176 Ї1777171717171717171717171711111111110085 бото 77 |Їста 7 1777111714117117717171717171717171717171711200000 пмА-32 0 |ЇСта / 17771174 17111711 00160 мМВІі6 7 |Ста 7 17777114 Ї1777171717171717171717171711111117111110055 мнбо 7 |ста 7 / 1777111714171Ї177117171717171717171711111111711110031
НУ 0 |ЇбСта 7 17777117141Ї171111171717111111111111171111100470 8К-МА5 /|Ста 7 17777174 17777171 171110823 8К-М-рйи 0 |Їбта 7 / 1777117141Ї17711171717171717171111111117111110044 8К-АМ-рИ |Візуалзацяж/// | 77777777 Ї7771717171717117141111117111 11110350
КМ 0 |Їбта 77 17777174 Ї1777771717171717171717171717171717171717171171110098
ЗКАМ-РІ 00 |Візуалзацяї | 77777777 Ї7777771717117л4111117111 11110290 вК-М-МС 0 |ЇСта 7 17777174 Ї177771717171717171717171717171717111171171110873 вК-М-ЗН 0 |ЇСта 7 17777174 Ї777717171717171717171717171717171171171110078 том 7 |Їбта/ 1777111714171177111111111111111111711110и54
КЕШ-ОМ 0 |Візуалзаця | | 77777747 17710596 х бта означає люмінесцентне дослідження життєздатності клітин Се! Піег-СсСіо, виконане НО
Віозсієпсе5; Т АВ5 означає абсолютний; Тї Візуалізація - дослідження антипроліферації, визначеної за кількістю клітин (забарвлення ядра)
Ефективність одного агента в моделях пухлинних ксенотрансплантатів нейробластоми
Ефективність сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі можна оцінити на мишачих моделях нейробластоми іп мімо. Сполука Формули і! у вигляді 2-метил-2- пропанамінової солі (34,5 мг/кг) може бути введена пероральним шляхом "голим" мишам або мишам лінії С.В-17 5СІЮ, які несуть клітинні ксенотрансплантати (СОХ), із застосуванням 28- денної схеми дозування ВІО. Об'єм пухлин та масу тіла можна визначати два рази на тиждень.
Наведений нижче протокол може бути застосований для визначення зменшення об'єму пухлини у відповідь на активнодіючий фармацевтичний інгредієнт. Ракові клітини МВ людини розмножують шляхом культивування декількома циклами, збирають, і 5 х 105 клітин у 200 мкл (1:11) розчину НВО5 їі Майідеі? вводять підшкірним шляхом в праву задню частину мишей- самиць (20-24 г, Спапез Вімег І абогаютгтієвз). Використовують такі комбінації ліній клітин/мишей:
ЗН-5У5У (АТСС, номер за каталогом СВІ -2226) "голим" мишам, КЕ ЇМ (бідта, номер за каталогом 92110411) мишам лінії С.В-17 5СІО та ІМА-32 (АТСС, номер за каталогом СС -127) мишам лінії С.В-17 ЗСІЮ.
Сполуку Формули І виготовляють у вигляді 2-метил-2-пропанамінової солі у 20 95 розчині 2- гідроксипропіл-Р-циклодекстрину у 25 мМ фосфатному буфері, рН 2, і вводять пероральним шляхом у дозі 34,5 мг/кг ВІО протягом 28 днів. Масу тіла та об'єм пухлин визначають два рази на тиждень.
Встановлено, що сполука Формули І у вигляді 2-метил-2-пропанамінової солі має таке значення 95 регресу, як наведе в Таблиці 3.
Таблиця З
Оцінювання сполуки Формули І у вигляді 2-метил-2-пропанамінової солі на моделях ксенотрансплантатів нейробластоми ксенотрансплантату обробки тіла
СОХ означає клітинний ксенотрансплантат
М означає кількість копій
Ці результати вказують на те, що сполука Формули І у вигляді 2-метил-2-пропанамінової солі демонструє значну протипухлинну активність на моделях ксенотрансплантата МВІ. людини.
Сполука Формули І у вигляді 2-метил-2-пропанамінової солі, є ефективною як самостійний засіб у 10095 (3/3) випробуваних мишачих моделей дитячої МВІ іп мімо з результатами, які коливаються у межах від стабільного захворювання до повної відповіді.
Claims (16)
1. Спосіб лікування нейробластоми у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, яка являє собою (2Н8,4Н)-1-((З-хлор-2- фторфеніл)метил)|-4-(З-фтор-6-(5-метил-1Н-піразол-з-іл)аміно|-2-піридил|метил/-2- метилпіперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана сполука являє собою (2К,4К)-1-|(З-хлор-2- фторфеніл)метил)|-4-(З-фтор-6-(5-метил-1Н-піразол-з-іл)аміно|-2-піридил|метил/-2- метилпіперидин-4-карбонову кислоту.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана сполука являє собою сіль (2К,4ЕК)-1-((3- хлор-2-фторфеніл)метил)|-4-(З-фтор-6-(5-метил-1Н-піразол-з-іл)аміно|-2-піридил|метилі/-2- метилпіперидин-4-карбонова кислота:2-метилпропан-2-амін (1:1).
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана сполука являє собою сіль (2К,4К)-1-((3- хлор-2-фторфеніл)метил)|-4-(З-фтор-6-(5-метил-1Н-піразол-з-іл)аміно|-2-піридил|метилі/-2- метилпіперидин-4-карбонова кислота:амін (1-1).
5. Спосіб лікування нейробластоми у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, яка являє собою (28,4Н8)-1-(З-хлор-2-фторфеніл)метил|-4-((3-фтор-6-К(К5-метил-1Н-піразол-З3-іл)аміно|-2- піридил|метил|-2-метилпіперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.
б. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що згадана композиція містить сполуку, яка являє Зо собою /(2К,4К)-1-(З-хлор-2-фторфеніл)метил)|-4-((З-фтор-6-(5-метил-1 Н-піразол-З3-іл)аміно|-2- піридил|метил|-2-метилпіперидин-4-карбонову кислоту.
7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що згадана композиція містить сполуку, яка являє собою сіль (2Е,4К)-1-(3-хлор-2-фторфеніл)метилі-4-((З-фтор-6-(5-метил-1 Н-піразол-З-іл)аміно|- 2-піридил|метил|-2-метилпіперидин-4-карбонова кислота:2-метилпропан-2-амін (1:1).
8. Спосіб за п. 5, де вказана композиція включає сполуку, яка являє собою сіль (2К,4ЕК)-1-((3- хлор-2-фторфеніл)метил)|-4-(З-фтор-6-(5-метил-1Н-піразол-з-іл)аміно|-2-піридил|метилі/-2- метилпіперидин-4-карбонова кислота:амін (1-1).
9. Сполука, яка являє собою (2Е,4К)-1-((З-хлор-2-фторфеніл)метил|-4-(З-фтор-6-К5-метил-1Н- піразол-З-ілламіно|-2-піридил|метил|-2-метилпіперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування в лікуванні нейробластоми.
10. Сполука для застосування за п. 9, яка являє собою (2К,4К)-1-(З-хлор-2-фторфеніл)метилі- 4-|(З-фтор-6-(5-метил-1Н-піразол-З3-іл)ламіно|-2-піридил|метил|-2-метилпіперидин-4-карбонову кислоту.
11. Сполука для застосування за п. 9, яка являє собою сіль (2Е,4К)-1-(З-хлор-2- фторфеніл)метил)|-4-(З-фтор-6-(5-метил-1Н-піразол-з-іл)аміно|-2-піридил|метил/-2- метилпіперидин-4-карбонова кислота:2-метилпропан-2-амін (1:1).
12. Сполука за п. 9, яка являє собою сіль (2К,4К)-1-(3-хлор-2-фторфеніл)метилі-4-|((З-фтор-6-
Кб-метил-1Н-піразол-3-іл)іаміно|-2-піридил|метил|-2-метилпіперидин-4-карбонова кислота:амін
13. Застосування сполуки, яка являє собою (2К,4К)-1-((3-хлор-2-фторфеніл)метил|-4-((З-фтор-6- Ко-метил-1Н-піразол-3-іл)аміно|-2-піридил|метил|-2-метилпіперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, для виготовлення лікарського засобу для лікування нейробластоми.
14. Застосування сполуки за п. 13, яке відрізняється тим, що згадана сполука являє собою (28,4Н8)-1-(З-хлор-2-фторфеніл)метил|-4-((3-фтор-6-К(К5-метил-1Н-піразол-З3-іл)аміно|-2- піридил|метил|-2-метилпіперидин-4-карбонову кислоту.
15. Застосування сполуки за п. 13, яке відрізняється тим, що згадана сполука являє собою сіль (28,48)-1-(З-хлор-2-фторфеніл)метилі-4-((З-фтор-6-(5-метил-1Н-піразол-З3-іл)аміно|-2- піридил|метил|-2-метилпіперидин-4-карбонова кислота:2-метилпропан-2-амін (1:1).
16. Застосування сполуки за п. 13, яке відрізняється тим, що згадана сполука являє собою сіль (28,4Н8)-1-(З-хлор-2-фторфеніл)метил|-4-((3-фтор-6-К(К5-метил-1 Н-піразол-3-іл)аміно|-2- піридил|метил|-2-метилпіперидин-4-карбонова кислота:амін (1:1).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862773367P | 2018-11-30 | 2018-11-30 | |
| PCT/US2019/062718 WO2020112514A1 (en) | 2018-11-30 | 2019-11-22 | An aurora a kinase inhibitor for use in the treatment of neuroblastoma |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125892C2 true UA125892C2 (uk) | 2022-06-29 |
Family
ID=68916597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202101953A UA125892C2 (uk) | 2018-11-30 | 2019-11-22 | Інгібітор кінази aurora а для застосування в лікуванні нейробластоми |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220000855A1 (uk) |
| EP (1) | EP3886855A1 (uk) |
| JP (2) | JP2022508183A (uk) |
| KR (1) | KR20210084555A (uk) |
| CN (1) | CN113038950A (uk) |
| AU (1) | AU2019388843B2 (uk) |
| BR (1) | BR112021006578A2 (uk) |
| CA (1) | CA3121483A1 (uk) |
| EA (1) | EA202191051A1 (uk) |
| IL (1) | IL282270A (uk) |
| MA (1) | MA54290A (uk) |
| MX (1) | MX2021006011A (uk) |
| SG (1) | SG11202104344RA (uk) |
| UA (1) | UA125892C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020112514A1 (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI785474B (zh) | 2020-01-22 | 2022-12-01 | 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 | 用作選擇性Aurora A抑制劑的新型雜環化合物 |
| TW202321215A (zh) * | 2021-07-28 | 2023-06-01 | 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 | Aurora a 選擇性抑制劑的多晶型及其用途 |
| CA3247183A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Eli Lilly And Company | TREATMENT METHOD INCLUDING KRAS G12C INHIBITORS AND AURORA A INHIBITORS |
| WO2024003360A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Institut Curie | Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma |
| WO2024229406A1 (en) | 2023-05-04 | 2024-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | Combination therapy for a ras related disease or disorder |
| US20250049810A1 (en) | 2023-08-07 | 2025-02-13 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
| US20250154171A1 (en) | 2023-10-12 | 2025-05-15 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2025171296A1 (en) | 2024-02-09 | 2025-08-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2025240847A1 (en) | 2024-05-17 | 2025-11-20 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2025255438A1 (en) | 2024-06-07 | 2025-12-11 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
| CN119909190B (zh) * | 2025-02-10 | 2025-09-30 | 首都医科大学附属北京儿童医院 | Aurora A抑制剂和LUBAC抑制剂联合使用在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9576309B2 (en) | 2014-11-12 | 2017-02-21 | Snergy Inc. | Dynamic power sharing system and map view graphical user interface |
| TWI693218B (zh) * | 2014-11-14 | 2020-05-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 極光ａ激酶抑制劑 |
-
2019
- 2019-11-22 WO PCT/US2019/062718 patent/WO2020112514A1/en not_active Ceased
- 2019-11-22 UA UAA202101953A patent/UA125892C2/uk unknown
- 2019-11-22 CN CN201980077760.3A patent/CN113038950A/zh active Pending
- 2019-11-22 AU AU2019388843A patent/AU2019388843B2/en not_active Ceased
- 2019-11-22 US US17/295,721 patent/US20220000855A1/en not_active Abandoned
- 2019-11-22 JP JP2021529009A patent/JP2022508183A/ja active Pending
- 2019-11-22 MA MA054290A patent/MA54290A/fr unknown
- 2019-11-22 KR KR1020217015919A patent/KR20210084555A/ko not_active Ceased
- 2019-11-22 EA EA202191051A patent/EA202191051A1/ru unknown
- 2019-11-22 BR BR112021006578-4A patent/BR112021006578A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2019-11-22 SG SG11202104344RA patent/SG11202104344RA/en unknown
- 2019-11-22 CA CA3121483A patent/CA3121483A1/en active Pending
- 2019-11-22 MX MX2021006011A patent/MX2021006011A/es unknown
- 2019-11-22 EP EP19821387.8A patent/EP3886855A1/en not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-04-12 IL IL282270A patent/IL282270A/en unknown
-
2023
- 2023-02-07 JP JP2023016982A patent/JP2023058582A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022508183A (ja) | 2022-01-19 |
| MX2021006011A (es) | 2021-09-21 |
| MA54290A (fr) | 2022-03-09 |
| SG11202104344RA (en) | 2021-05-28 |
| EP3886855A1 (en) | 2021-10-06 |
| US20220000855A1 (en) | 2022-01-06 |
| KR20210084555A (ko) | 2021-07-07 |
| WO2020112514A1 (en) | 2020-06-04 |
| CA3121483A1 (en) | 2020-06-04 |
| JP2023058582A (ja) | 2023-04-25 |
| CN113038950A (zh) | 2021-06-25 |
| AU2019388843A1 (en) | 2021-05-20 |
| IL282270A (en) | 2021-05-31 |
| EA202191051A1 (ru) | 2021-08-26 |
| AU2019388843B2 (en) | 2023-03-23 |
| BR112021006578A2 (pt) | 2021-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA125892C2 (uk) | Інгібітор кінази aurora а для застосування в лікуванні нейробластоми | |
| US9526915B2 (en) | Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase | |
| AU2018288021A1 (en) | Use of cannabidiol in the treatment of Tuberous Sclerosis complex | |
| US11524009B2 (en) | Combination comprising at least one spliceosome modulator and at least one inhibitor chosen from BCL2 inhibitors, BCL2/BCLxL inhibitors, and BCLxL inhibitors and methods of use | |
| EP4467140A1 (en) | Pharmaceutical combination for treating tumors and use thereof | |
| TW202313026A (zh) | 包含蛋白激酶抑制劑的藥物組合物及其醫藥用途 | |
| US20230165862A1 (en) | Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor | |
| TWI849001B (zh) | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 | |
| CN109789130A (zh) | Bcl-2抑制剂与mcl-1抑制剂的组合、其用途和药物组合物 | |
| WO2021023291A1 (zh) | 原黄素在肺癌治疗中的应用 | |
| WO2020213939A1 (ko) | 항암제의 병용투여용 약학조성물 | |
| CN119896671B (zh) | 一种化合物组合在制备治疗乳腺癌药物中的应用 | |
| CN112386600B (zh) | 湖贝甲素在制备预防急性肾损伤药物中的用途 | |
| CN113018298B (zh) | 一种用于治疗早幼粒白血病的抑制剂及其药物组合物 | |
| WO2025241125A1 (zh) | 度洛西汀及化疗药物用于制备用于治疗或预防癌症的医药组成物的用途 | |
| KR20250160958A (ko) | 약학적 조합 및 이의 응용 | |
| Mo et al. | Erythrabyssin II is identified as a novel late-stage autophagy inhibitor that reverses chemoresistance and promotes apoptosis in ovarian cancer | |
| CN100471858C (zh) | 依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂及其组合物和相关用途 | |
| WO2024240025A1 (zh) | 一种联合用药物组合物及其应用 | |
| WO2025214358A1 (zh) | 用于治疗胰腺癌的药物及其用途 | |
| CN115429801A (zh) | 西达本胺联合西奥罗尼在抗卵巢癌中的用途 | |
| HK40065705B (zh) | Tsl-1502复方药物组合 | |
| JP2009108058A (ja) | 抗リンパ腫組成物および方法 | |
| HK40059071A (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| HK40007956A (en) | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof |