UA125646C2 - Лікування дрібноклітинного раку легенів за допомогою ліпосомального іринотекану - Google Patents

Abstract

Винахід стосується способу лікування пацієнта-людини з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (SCLC)" після прогресування захворювання при або після першої лінії терапії для SCLC на основі препарату платини, причому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні, причому протипухлинна терапія складається з дози 70 мг/м2 (вільної основи) ліпосомального іринотекану.

Description

основі препарату платини, причому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні, причому протипухлинна терапія складається з дози 70 мг/м? (вільної основи) ліпосомального іринотекану.

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ

Дана заявка запитує перевагу пріоритету попередньої заявки США Мо 62/337,961 (поданої 18 травня 2016), попередньої заявки США Мо 62/345,178 (поданої З червня 2016), попередньої заявки США Мо 62/362,735 (поданої 15 липня 2016), попередньої заявки США Мо 62/370,449 (поданої З серпня 2016), попередньої заявки США Мо 62/394,870 (поданої 15 вересня 2016), попередньої заявки США Мо 62/414,050 (поданої 28 жовтня 2016), попередньої заявки США Мо 62/415,821 (поданої 1 листопада 2016), попередньої заявки США Мо 62/422,807 (поданої 16 листопада 2016), попередньої заявки США Мо 62/433,925 (поданої 14 грудня 2016), попередньої заявки США Мо 62/455,823 (поданої 7 лютого 2017) і попередньої заявки США Мо 62/474,661 (поданої 22 березня 2017), кожна з яких включена в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Даний винахід належить до лікування пацієнтів з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (5СІ С)", включаючи пацієнтів із прогресуванням захворювання 5СІ С після терапії на основі препарату платини.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Дрібноклітинний рак легенів (5010) являє собою високозлоякісний рак, який найчастіше виникає в легенях, хоча він може виникати і в інших локалізаціях у тілі. 501 Сб зазвичай являє собою великі, що швидко розвиваються, ураження, що виникають із центрально розташованих трахеобронхіальних дихальних шляхів і що інвазують в середостіння. Як правило, у пацієнтів виявляється кашель або задишка, хрипи і/або біль у грудях. Втрата ваги, стомлюваність і анорексія зустрічаються в третини пацієнтів. Під час діагностування дві третини пацієнтів з

ЗСІ С мають один або декілька віддалених метастазів, що клінічно виявляються.

Початкова стадія (перша лінія) лікування 5СІЇ С може включати введення терапії на основі препарату платини, такої як 4-6 курсів лікування цисплатином або карбоплатином, у комбінації з етопозидом або іринотеканом. Повідомлялося, що існуюча в цей час наступна (другої лінії) терапія при прогресуванні захворювання 5СІ С (після першої лінії терапії) забезпечує загальну виживаність приблизно 7,7 місяців (сприйнятливі пацієнти) і 5,4 місяця (несприйнятливі пацієнти), грунтуючись на (ОмопікокКо, ТК, із співавт., ) ТПногас Опсої. 2012 Мау, 7(5):866-72).

Зо Одна терапія другої лінії являє собою введення топотекану (наприклад, НУСАМТІМ, ін'єкція топотекану гідрохлориду), описана в конкретних схемах приймання із забезпеченням загальної виживаності 7, 8 місяців (9, 9 місяців у сприйнятливих пацієнтів, 5, 7 місяців у несприйнятливих пацієнтів) (Омопікоко, ТК, із співавт., ) ТПпогас Опсої. 2012 Мау, 7(5):866-72). Наприклад, для лікування 5СІ С другої лінії топотеканом у дозі 1,5 мг/м, що вводиться в дні 1-5 один раз протягом трьох(3) - тижневого курсу лікування, за умови, що загальний коефіцієнт відповіді становить приблизно 7-24 95, виживаність без прогресування (РЕ5) становить приблизно 3,1-3,7 місяця, і загальна виживаність (05) становить 5,0-8,9 місяців (у комбінації з показниками нейтропенії ступеня З або вище, що дорівнюють 28-88 95, і діареї ступеня З або вище, що дорівнюють менше ніж приблизно 595) (РМІЮО 16481389, 17135646, 17513814, 9164222, 10080612, 25385727). Інша описана терапія 5СІС другої лінії являє собою введення неліпосомального іринотекану в дозі 300 мг/м? один раз на три (3) тижня, що забезпечує змішану загальну частоту відповіді 0-33 95, РЕБ5 1,7-2,8 місяців і 05 4,6-6,9 місяців (у комбінації з показниками нейтропенії ступеня З або вище, що дорівнюють 21-23 95, і діареї ступеня З або вище, що дорівнюють менше ніж приблизно 0-13 95) (РМІОЮ 19100647, 1321891).

Іринотекан є активним агентом у лікуванні 5СІ С (наприклад, перерахований у керівних принципах МССМ і ЕБМО), але він не схвалений у США або ЄС. Крім того, він не пройшов З стадію реєстраційних випробувань у комбінації із препаратом платини в терапії 5СІ С першої лінії (РМІО: 16648503). На сьогоднішній день жодному лікуванню спрямованої дії не вдалося значно поліпшити результат для пацієнтів. Тому необхідно в терміновому порядку досліджувати нові способи лікування цього захворювання.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Даний винахід надає способи лікування пацієнтів із дрібноклітинним раком легенів після прогресування захворювання, що йде за терапією на основі препарату платини, шляхом введення терапевтично ефективної кількості ліпосомального іринотекану. Зокрема, ліпосомальний іринотекан, такий як ММ-398 (ОМІММОЕ), може бути введений один раз на кожні два тижні пацієнтам з діагнозом 5СІС після прогресування захворювання, що слідує за терапією на основі препарату платини. У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути введений пацієнтам з діагнозом прогресування захворювання 5СІ С під час або після першої лінії хіміотерапії на основі препарату платини (карбоплатин або цисплатин), імунотерапії і/або хіміопроменевої терапії, включаючи хіміотерапію на основі препарату платини для лікування локалізованої або запущеної стадії 5СІ 0.

Пацієнт-людина з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (5СІС31" після прогресування захворювання, що слідує за терапією на основі препарату платини для 5СІ С, може одержувати лікування один раз на кожні два тижні з використанням протипухлинної терапії, що складається з разової дози 90 мг/м? іринотекану (вільної основи), інкапсульованого в ліпосоми іринотекану. В іншому варіанті здійснення пацієнт-людина, який, як відомо, є гомозиготним за алелем атТ1А1728, і в якого діагностований дрібноклітинний рак легенів (5СІ С) після прогресування захворювання, що слідує за терапією для 5СІ С на основі препарату платини, може одержувати лікування з використанням протипухлинної терапії, що складається з однієї зниженої дози (наприклад, 50-70 мг/м, включаючи 50 мг/м2 або 70 мг/м-) іринотекану (вільної основи), інкапсульованого в ліпосоми, що вводиться один раз на кожні два тижні. В іншому варіанті здійснення пацієнт-людина, який раніше випробовував побічні ефекти ступеня З-- під час або після приймання ліпосомального іринотекану після діагностування дрібноклітинного раку легенів (СІ С) і після прогресування захворювання, що слідує за терапією для 5СІ С на основі препарату платини, може одержувати лікування з використанням протипухлинної терапії, що складається з одиничної зниженої дози (наприклад, 50-70 мг/м2, включаючи 50 мг/м? або 70 мг/м?) іринотекану (вільної основи), інкапсульованого в ліпосоми, що вводиться один раз на кожні два тижні.

Ліпосомальний іринотекан може являти собою фармацевтично прийнятний ліпосомний склад іринотекану, що містить іринотекан у формі для доставки, що має діаметр приблизно 100 нм, такий як ліпосомальний іринотекан (приклад 1). Різні підходящі препарати ліпосомального іринотекану можуть бути виготовлені, як описано в даному документі (приклад 8). Переважно ліпосомальний іринотекан являє собою продукт ММ-398 (ОМІММОЕ) (приклад 9). У даному розкритті ММ-398 використовується взаємозамінне з ліпосомальним іринотеканом ММ-398.

Короткий опис креслень

Фігура 1 являє собою графік, що демонструє дані фармакочутливості для 5М-38 з бази даних Сенгера, зображені для лінії клітин 5СІ С, раку шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози (приклад 2).

Зо Фігури 2А і 28 являють собою криві кінетичного росту клітинних ліній ОМ5114 ії МСІ-НІТ048

ЗОЇ С, отримані на приладі Іпсисуїе протягом 88 годин при різних концентраціях 5-38

Фігура являє собою графік, що демонструє протипухлинну активність ММ-398 у моделі ксенотрансплантата ЮОМ5114 5010. ММ-398 вводили ВВ у дозі 10 або 20 мг/кг тригідрату гідрохлориду іринотекану, починаючи з 23-го дня і давали щотижня протягом 4 тижнів, і порівнювали з контролем фізіологічним розчином (чорні кружки).

Фігура 4 являє собою графік Каплана-Мейєра загальної виживаності за квартилями часу неінкапсульованого 5М-38 (и5М38) вище граничного значення в групі ММ-398--5Е0/Л М МАРОГ І- 1. 01-04 являють собою квартилі и5М38, що перевищують граничне значення. О1 являє собою найкоротший час, а 24 являє собою найбільший час.

Фігура 5 являє собою графік, що демонструє зв'язок між кращою відповіддю і тривалістю впливу и5М38 »0,03 нг/мл для групи ММ-398-5ЕШИ/ М в МАРОГ І-1.

Фігура 6А являє собою графік, що демонструє зв'язок між Смакс неінкапсульованого 5М-38 і нейтропенією ступеня г З у пацієнтів, що одержували ММ-398.

Фігура 6В являє собою графік, що демонструє зв'язок між Смакс загальної кількості іринотекану і діареї » З у пацієнтів, що одержували ММ-398.

Фігура 7А являє собою графік, що демонструє активність карбоксилестерази (СЕ5); збільшені рівні 5М-38 у пухлині були пов'язані зі збільшенням нагромадження в пухлині, що оцінювали за допомогою пухлини СРТ-11 через 24 години після введення на мишачих моделях ксенотрансплантата 5СІ б.

Фігура 7В являє собою графік, що демонструє активність карбоксилестерази (СЕ5); пухлини

ЗСІ С РОХ володіють СЕ5-активністю, порівнянною з іншими вимірюваннями, у яких активний іринотекан.

Фігура 7С являє собою графік, що демонструє чутливість клітин; нагромадження в пухлині

Ма!-ІВІ узгоджується з діапазоном чутливості 5М-38 у клітинах 5СІ С НІ1048.

Фігура 70 являє собою графік, що демонструє чутливість клітин; цитотоксичність інгібіторів

Торо! збільшується із впливом.

Фігура 7Е являє собою діаграму, яка демонструє, що введення топотекану сильно обмежене токсичністю, таким чином обмежуючи стійке інгібування іорої! у порівнянні з опосередкованим

Опімуде тривалим впливом 5М-38.

Фігура ВА демонструє протипухлинну активність ММ-398 у моделі ксенотрансплантата ОМ5- 53 5016.

Фігура 88 демонструє протипухлинну активність ММ-398 у моделі ксенотрансплантата МОЇІ-

НІтТ048 5СІ16.

Фігура 8С демонструє виражену у відсотках виживаність щурів у щурячій моделі ортотопічного ксенотрансплантата Н8В41 5СІ С, яких лікують контролем, Опімуде (сіль 30 або 50 мг/кг), іринотеканом (25 мг/кг) або топотеканом (4 мг/кг) через дні після інокуляції.

Фігури 9А і 9В являють собою графіки, що демонструють рівні метаболітів пухлини в моделях ксенотрансплантата 5СІС, оброблених ММ-398 і неліпосомальним іринотеканом.

Через 24 години після ін'єкції (фігура 9А) СРТ-11 і (фігура 98) активний метаболіт 5М-38 у пухлинах був значно вище у мишей, що одержували ММ-398 у дозі 16 мг/кг (сіль) у порівнянні з неліпосомальним іринотеканом у дозі 30 мг/кг (сіль).

Фігури 10А і 108 являють собою графіки, які демонструють, що Ма!-ІВІ є переважаючим у всіх групах, що зіставляються, лікування в моделях ксенотрансплантата 5СІ С, що не зазнали раніше лікування: фігура 10А являє собою графік, який демонструє модель, яка не зазнала раніше лікування, СІ С МС1-НІ1048 (клінічно еквівалентна доза Маї!-ІВІ 16 мг/кг у перерахуванні на площу поверхні тіла (В5БА)-їх - 90 мг/м ММ-398; клінічно еквівалентна доза 0,83 мг/кг/лиждень Топотекану, дні 1-2, 1 раз на 2 тижні в перерахуванні на площу поверхні тіла (В5А)-І1хХ - 1,5 мг/м Топотекану, один раз на три тижні, день 1-5); Фігура 108 демонструє кількість повної відповіді (Ма!І-ІВІ). МСІ-НТ048 являє собою хемочутливу модель (отриману з метастазів плевральної ефузії 5СІ1 С). Усі тварини, що одержували Маї!-ІВІ, мають повну відповідь (СВ) після 2-3 доз, але ефект дози спостерігається в ранній момент часу. Тварини, що одержували ІВІ, мали прогресування після первинної відповіді на лікування; у той час як тварини, що одержували Маї!-ІВІ, зберігають СВ по сьогоднішній день.

Фігури 11А і 118 описують модель ксенотрансплантата 5СІ С 2 лінії, створену при лікуванні за допомогою карбоплатинункетопозиду. Фігура 11С являє собою графік, що демонструє модель, яка не зазнала раніше лікування, МСІ-НІ1048 5СІ С (клінічно еквівалентна доза 0,83 мг/кг/лиждень Топотекану, день 1-2, 1 раз на 2 тижні в перерахуванні на площу поверхні тіла (В5А)-їх «1,5 мг/м Топотекану, один раз на три тижні, день 1-5; клінічно еквівалентна доза

Зо Етопозиду (25 мг/кг) і Карбо (30 мг/кг) в 1 лінії в перерахуванні на площу поверхні тіла (В5А)-1х - 100 мг/м Етопозиду день 1-3-АШСб Карбо день 1, один раз на чотири тижні); 118 являє собою схематичні типи лікування 1 лінії і 2 лінії. Курс лікування 1 лінії приводить до аналогічної протипухлинної активності, що і лікування топотеканом у клінічно значимих дозах (на основі розрахунків "площа поверхні тіла/вага тіла"). Після З курсів лікування 1 лінії мишей розподіляли за групами для подальших типів лікування 2 лінії.

Фігура 12 являє собою графік, який демонструє, що Ма!-ІВІ залишається ефективним у лікованих препаратами платини пухлинах 5СІ С і перевершує топотекан і іринотекан: Модель

ЗСІб 2 лінії: МСІ-НТ0О48. У пухлинах 501, лікованих препаратами платини: Маї!-ІВІ залишається активним і має тенденцію до повної відповіді; лікування ІВІ є активним, але після

З-го курсу деякі пухлини мають тенденцію до поновлення росту; Топотекан (при 2х клінічно значимій дозі), очевидно, активний після 1-2 курсів, але швидко відбувається прогресування після 3-ї дози; Етопозид-карбоплатин не є переносимими на 5-му курсі.

Фігури 13А і 138 являють собою графіки, що демонструють, що Ма!-ІВІ також перевершує топотекан і іринотекан в іншій моделі ксенотрансплантата 5СІ С (0М5-114): фігура 13А являє собою графік, що демонструє ксенотрансплантат (підшкірний) ОМ5-114 501 С у мишей; фігура 138 являє собою діаграму, що демонструє зміну об'єму пухлини Маї!-ІВІ (день 74). Маї!-ІВІ перевершує іринотекан і топотекан у клінічно значимих дозах. Пухлини 5СІ С реагують на іринотекан на ранній стадії, але стають менше чутливими після 2-3 курсів.

Фігури 14А-14С являють собою графіки, які демонструють, що пухлини СІ С, ліковані інгібіторами ТОРІ, залишаються чутливими до паї!-ІВІ. Фігура 14А. ЮМ5-114:, що не зазнали раніше лікування; Фігура 148. ЮОМ5-114: ліковані топотеканом; Фігура 14С. ЮМ5-114: ліковані іринотеканом. Пухлини ОМ5114, ліковані топотеканом, чутливі до Маї!-ІВІ (16 мг/кг), але не до іринотекану (33 мг/кг).

Фігури 15А-15С. являють собою графіки, які демонструють, що тривалість впливу може бути критичною для активності інгібітору ТОРІ. Фігура 15А являє собою ксенотрансплантат (підшкірний) ОМ5-114 501 С у мишей; Фігура 158 являє собою гіпотетичний ступінь впливу на пухлину; Фігура 15С являє собою ксенотрансплантат МСІ-Н1048 у мишей. При такій же інтенсивності дози болюс (даний в 1-й день) топотекану має меншу протипухлинну активність у порівнянні із фракціонованим топотеканом (дні 1 і 2). Це може свідчити про те, що тривалий бо вплив інгібітору ТОРІ вище терапевтичного порога є більш вигідним, ніж висока Смакс, оскільки іринотекан є проліками (СРТ-11), активний метаболіт 5М-38 також може мати більш тривалу тривалість впливу, ніж топотекан.

Фігури 16А-160 демонструють ксенотрансплантат (підшкірний) МСІ-НТ1048 5СІ С у мишей;

Фігура 16А. Об'єм пухлини; Фігура 168. Виживання; Фігура 16С. Зміна ваги тіла; Фігура 160.

Відповідь на 98-й день.

Фігури 17А-17С демонструють ксенотрансплантат (підшкірний) МОМО-53 5СІ С у мишей;

Фігура 17А. Об'єм пухлини; Фігура 17В. Виживання; Фігура 17С відповідь на 98-й день після інокуляції з контролем, Маї!-ІВІ (сіль 16 мг/кг) або топотеканом (0,83 мг/кг/ тиждень, дні 1-2)

Фігури 18А і 188 являють собою графіки, що демонструють, що Маї!-ІВІ збільшує вплив і підтримує доставку іринотекану та 5М-38 (активний метаболіт) у пухлині ксенотрансплантата

ВхРО-3 у мишей: Фігура 18А. Плазма; Фігура 188. Пухлина.

Фігура 19 являє собою графік, який демонструє, що Ма!-ІВІ ефективно доставляє іринотекан у пухлині в доклінічних моделях 5СІ б.

Фігури 20А і 2088 являють собою графіки, що демонструють 5СІ10. Пухлини, ліковані інгібіторами ТОРІ, залишаються сприйнятливими до Маї!-ІВІ: Фігура 20А. ЮМ5-114: ліковані топотеканом; фігура 208. ОМ5-114:, що не зазнали раніше лікування. Пухлини ОМ5114, ліковані топотеканом, сприйнятливі до Маї!-ІВІ (16 мг/кг), але не до іринотекану (33 мг/кг).

Фігури 21А і 218 являють собою графіки, які демонструють, що Ма!-ІВІ залишається ефективним у пухлинах 5СІ С, лікованих препаратами платини, і перевершує топотекан і іринотекан у моделі 5СІ С 2 лінії: МСІ-Н1048. Фігура 21А демонструє зміну об'єму пухлини;

Фігура 218 являє собою графік виживаності.

Фігури 22А-220 являють собою графіки, що демонструють доклінічні дані про те, що МІМ-398 поліпшує циркуляцію і циркуляцію в пухлині в моделі ксенотрансплантата НТ29 САС - ММ-398 40 мг/кг: Фігура 22А плазма СРТ-11 (стійкі рівні в плазмі), фігура 228 плазма 5М-38 (помірковано стійкі рівні в плазмі), фігура 22С пухлина СРТ-11 (стійкі внутрішньопухлинні рівні), ії Фігура 220 пухлина 5М-38 (посилена внутрішньопухлинна активація щодо 5МЗ38).

Фігури 23А-23Е являють собою графіки, які демонструють, що МаЇІ-ІВЇ має більшу протипухлинну активність, ніж іринотекан і топотекан. Миші МОБ/5СІЮ з підшкірним (фігура 23А) рм5-53, (фігура 238) ЮМ5-114 або (фігура 230) МСІ-Н1048. Пухлини ксенотрансплантата 5СІ С

Зо лікували ВВ Маї!-ІВІ (16 мг/кг, трикутники), ВВ іринотеканом (33 мг/кг, ромби), ВЧ топотеканом (0,83 мг/кг/тиждень дні 1-2, квадрати) або контрольним розчинником (кружки). Для ЮМ5-114 і

МСІ-НІ1048 усі групи мають п-10; для ЮМ5-53 п-4, 5 і 5 для контролю, топотекану і Маї-ІВІ, відповідно. "Голих" мишей Вар/с, що несуть підшкірні отримані від пацієнтів ксенотрансплантати (фігура 230) ГОМ-182, (фігура 23Е) ГОМ-081 і (фігура 24) ГОМ-164, лікували ВВ Маї!-ІВІ (16 мг/кг, трикутники), ВВ іринотеканом (33 мг/кг, ромби), ВЧ топотеканом (0,83 мг/кг/тиждень дні 1-2, квадрати) або контрольним розчинником (кружки). Для всіх моделей

РОХ п-5 для всіх груп. Вертикальні пунктирні лінії вказують початок щотижневого введення дози, а планки погрішностей вказують на стандартну помилку середнього значення.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС

ММ-398 являє собою ліпосомальну інкапсуляцію іринотекану, яка забезпечує стійкий вплив на пухлину 5-38 і, отже, дає певні переваги в порівнянні з неліпосомальним іринотеканом.

Затверджений курс лікування ММ-398 у пацієнтів з раком підшлункової залози перебуває в комбінації з 5-ЕШ/Л М. Однак 5-ГО не є активним агентом, застосовуваним у лікуванні 5СІ С. На сьогоднішній день лікування пацієнтів з 501 за допомогою ММ-398 не розкритий. Заявники виявили певні способи і застосування монотерапії ММ-398 у пацієнтів з 501 С, включаючи описані в даному документі способи і застосування.

Відкриття цих способів і застосувань ММ-398 для використання в пацієнтів з 501 було частково основане на доклінічних даних клінічному фармакологічному аналізі, описаному в даному документі. Способи і застосування призначені для визначення оптимального співвідношення підвищеної ефективності з підвищеною токсичністю, прогнозованої при більше високих дозах. Доклінічні дані в даному документі вказують на активність ММ-398 у моделях

ЗСІ б. Клінічний фармакологічний аналіз підтверджує підвищену токсичність при збільшених дозах і конкретно підтверджує профіль безпеки дози 90 мг/м7. Нарешті, дані про доклінічну ефективність при рівнях дози в миші, еквівалентних 90 мг/м? у людей, як було продемонстровано, перевершують топотекан.

Пацієнт-людина з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (5СІ С)" після прогресування захворювання, що слідує за терапією для 5СІ С на основі препарату платини, може одержувати лікування з використанням протипухлинної терапії що складається 3 одиничної дози терапевтично ефективної кількості іринотекану, інкапсульованого в ліпосоми. Ліпосомальний бо іринотекан може являти собою фармацевтично прийнятний ліпосомний склад іринотекану, що містить іринотекан у формі для доставки, що має діаметр приблизно 100 нм, такий як ліпосомальний іринотекан (приклад 1), включаючи ПЕГільовані ліпосоми. Різні підходящі препарати ліпосомального іринотекану можуть бути виготовлені, як описано в даному документі (приклад 8). Переважно ліпосомальний іринотекан являє собою продукт ММ-398 (ОМІММОЕ) (приклад 9).

У контексті даного опису термін "їІіринотекан" 90 мг/м? належить до вільної основи, інкапсульованій в ліпосоми (доза на основі кількості вільної основи іринотекану), і еквівалентна 100 мг/м? безводної солі іринотекану гідрохлориду. Перетворення дози на основі тригідрату гідрохлориду іринотекану до дози на основі вільної основи іринотекану здійснюється шляхом множення дози на основі тригідрату гідрохлориду іринотекану на співвідношення молекулярної маси вільної основи іринотекану (586,68 г/моль) і молекулярної маси тригідрату гідрохлориду іринотекану (677,19 г/моль). Це співвідношення становить 0,87, яке можна використовувати як коефіцієнт перерахування. Наприклад, доза 80 мг/м2 на основі тригідрату гідрохлориду іринотекану еквівалентна дозі 69,60 мг/м? на основі вільної основи іринотекану (80 х 0,87). У клінічній практиці вона округляється до 70 мг/м?, щоб звести до мінімуму будь-які можливі помилки дозування.

Дози па!-ІВІ в деяких дослідженнях розраховували на основі еквівалентної дози тригідрату гідрохлориду іринотекану (солі); у даному описі, якщо не зазначене інше, дози основані на іринотекані у вигляді вільної основи. Відповідно, 50 мг/м? на основі іринотекану у вигляді вільної основи еквівалентно 60 мг/м: на основі іринотекану у вигляді тригідрату гідрохлориду, 70 мг/м? на основі іринотекану у вигляді вільної основи еквівалентно 80 мг/м? на основі іринотекану у вигляді тригідрату гідрохлориду, 90 мг/м на основі іринотекану у вигляді вільної основи еквівалентно 100 мг/м: на основі іринотекану у вигляді тригідрату гідрохлориду і 100 мг/м2 на основі іринотекану у вигляді вільної основи еквівалентно 120 мг/м? на основі іринотекану у вигляді тригідрату гідрохлориду, відповідно до Таблиці 1.

Таблиця 1 шити по т по 80 Ї1777111111117011 60177715

Фармакокінетичні параметри загальної кількості іринотекану і загальної кількості 5-38 після введення 90 мг/м ММ-398 у вигляді монотерапії або частини комбінованої хіміотерапії

Зо представлено в таблиці 2.

Таблиця 2:

Загальна кількість іринотекану і загальна кількість 5М-38

Фармакокінетичні параметри в пацієнтів із солідними пухлинами.

Загальна кількість 5М-38

Площа під кривою (0011 Смакс сою Не Смакс ІКИ

Імкг/млі Ігод.-мкг/млі Ігод | Інг/млі Ігод.

Максимальна 60,5 2216,5 25,8 8,8 67,8 125 95 80 | 484 (| 17732

Мінімаль на 387 1418,6 25,8 5,6 67,8 80 96

У діапазоні доз від 50 до 150 мг/м" Смакс і площа під кривою (АС) загальної кількості іринотекану збільшується з дозою. Крім того, Смакс загальної кількості 5М-38 збільшується пропорційно дозі; однак АОС загальної кількості 5М-38 збільшується менше, ніж пропорційно дозі. Найбільшу концентрацію Смакс 5М-38 у плазмі асоціювали з підвищеною ймовірністю виникнення нейтропенії.

Смакс 54-38 збільшується пропорційно дозі ліпосомального іринотекану, але АОС 5-38 збільшується менше, ніж пропорційно дозі, що забезпечує умови для нових способів коректування дози. Наприклад, значення параметра, пов'язаного з побічними ефектами (Смакс), зменшується у відносно більшому ступені, ніж значення параметра, пов'язаного з ефективністю лікування (АОС). Відповідно, коли спостерігається побічний ефект, може бути реалізоване зниження дозування ліпосомального іринотекану, що максимізує різницю між зменшенням Смакс і АОС.

Це відкриття означає, що в схемах лікування може бути досягнута задана АОС 5М-38 з дивно низькою Смакс 5М-38. Аналогічно, задана Смакс 5М-38 може бути досягнута з дивно високої АОС ЗМ-38.

Пряме вимірювання ліпосом іринотекану показало, що 9595 іринотекану залишається інкапсульованим у ліпосому, а співвідношення між загальною і інкапсульованою формами не змінювалося згодом від 0 до 169,5 годин після введення дози.

У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути охарактеризований параметрами в таблиці 2. У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може являти собою ММ-398 або продукт, який є біоеквівалентним ММ-398. У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути охарактеризований параметрами в таблиці 3, включаючи значення Смакс і/або АО ЗС, яке становить 80-125 95 від відповідного значення в таблиці 2. Фармакокінетичні параметри загальної кількості іринотекану для різних альтернативних складів ліпосомального іринотекану, що вводять 90 мг/м? вільної основи іринотекану один раз на кожні два тижні, наведено в таблиці 3.

Таблиця З

Фармакокінетичні параметри загальної кількості Іринотекану в альтернативних складах ліпосомального іринотекану 2 90111111 Ї771111111111138,7-6005 77771111 ла18,6-22165 1

Смак Максимальна концентрація в плазмі

АШсСо-»ю: Площа під кривою концентрації в плазмі, екстрапольована нескінченно і»: термінальний період напіввиведення

Активність активного метаболіту іринотекану, 5М-38, проти різних клітинних ліній 501 досліджували в аналізах росту і життєздатності іп міго (приклад 2). Аналіз цих даних показав, що клітинні лінії 5010 мають подібну сприйнятливість до 5М-38, що і клітинні лінії раку підшлункової залози і шлунково-кишкового тракту (Фігура 1). Крім того, 5М-38 індукував

Ко) зниження життєздатності клітин » 90 95 у чотирох тестованих клітинних лініях 5СІ С, ІС50 мала змінну величину і охоплювала декілька порядків. Фігури 2А і 28 демонструють кінетики інгібування 5М-38 росту клітин в 2 клітинних лініях СІ С, як описано в прикладі 2.

Активність ММ-398 як монотерапію досліджували в моделях ксенотрансплантата 5СІ С (приклад 3). Як показано на фігурі 3, протипухлинна активність спостерігалася на всіх рівнях дози, тестованих у моделі ОМ5-114.

Розрахунковий зв'язок між впливом ММ-398 і ефективністю оцінювали у пацієнтів з раком підшлункової залози (приклад 4). Зв'язок між О5 і квартилями часу (и5М38 »0,03 нг/мл) для ММ- 398-5ЕШ/ М представлено на фігурі 4.

Як описано в прикладах 6 і 7, протипухлинна терапія, що складається з ліпосомального іринотекану у фармацевтично прийнятній формі, яка ін'єкуться, може бути введена один раз на кожні два тижні пацієнтам із захворюванням 5СІ С, яке прогресує після того, як була отримана попередня протипухлинна терапія (наприклад попередня терапія на основі препаратів платини у вигляді монотерапії або з іншими хіміотерапевтичнми агентами). Доза ліпосомального іринотекану (наприклад, іринотекану (вільної основи) 50-90 мг/м", інкапсульованого в ліпосоми іринотекану) і частота приймання (наприклад, раз на 2 тижні) ліпосомального іринотекану може бути вибрана або змінена для конкретних пацієнтів. Доза може бути вибрана для забезпечення переносимої дози для пацієнта, включаючи дозу, що забезпечує прийнятно низький рівень нейтропенії (фігура б6А) і/або діареї (фігура 6В) ступеня З або вище, як описано в прикладі 6. Під час протипухлинної терапії пацієнт може приймати інші засоби, які не є протипухлинними засобами, такі як протигрибкові засоби. Протипухлинна терапія може бути введена під час відсутності топотекану.

У деяких варіантах здійснення винахід являє собою спосіб лікування пацієнта з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (5СІ С)3" після прогресування захворювання, що слідує за терапією для 501 на основі препарату платини, причому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні, причому протипухлинна терапія складається з одиничної дози ліпосомального іринотекану, що забезпечує 90 мг/м: (вільної основи) іринотекану, інкапсульованого в ліпосоми іринотекану. В деяких варіантах здійснення винахід являє собою спосіб лікування пацієнта з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (5СІ Су" після прогресування захворювання, що слідує за терапією для 501 на основі препарату платини, причому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні, причому протипухлинна терапія складається 3 одиничної дози ліпосомального іринотекану, що забезпечує 70 мг/м? (вільної основи) іринотекану, інкапсульованого в ліпосоми іринотекану. У деяких варіантах здійснення винахід являє собою спосіб лікування пацієнта з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (5СІ С)" після прогресування захворювання, що слідує за терапією для 5СІ С на основі препарату платини, причому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні, причому протипухлинна терапія складається з одиничної дози ліпосомального іринотекану, що забезпечує 50 мг/м: (вільної основи) іринотекану, інкапсульованого в ліпосоми іринотекану.

Способи лікування можуть включати в себе визначення того, чи відповідає пацієнт одному або декільком критеріям включення, зазначеним у прикладі 7, і потім введення протипухлинної терапії, що складається з ліпосомального іринотекану. Наприклад, протипухлинна терапія може включати введення терапевтично ефективної дози (наприклад, 50-190 мг/м? іринотекану (вільної основи), інкапсульованого в ліпосоми) і частоту приймання (наприклад, кожні 2 тижня) ліпосомального іринотекану пацієнтові, який одержував лікування для 5С1С на основі препарату платини (наприклад, цисплатин і/або карбоплатин у монотерапії або в комбінації з етопозидом).

Крім того, способи лікування можуть включати в себе визначення того, чи відповідає пацієнт одному або декільком критеріям виключення, зазначеним у прикладі 7, і не введення протипухлинної терапії що складається з ліпосомального іринотекану. Способи лікування

ЗСІС, описані в даному документі, можуть включати введення протипухлинної терапії пацієнтові, який не відповідає одному або декільком критеріям виключення в прикладі 7.

Наприклад, протипухлинна терапія може полягати в застосуванні терапевтично ефективної дози (наприклад, 50-90 мг/м іринотекану (вільної основи), інкапсульованого в ліпосоми) і частоти приймання (наприклад, раз на 2 тижні) ліпосомального іринотекану до пацієнта, який одержував лікування іринотеканом або топотеканом для 5СІ б.

Певна підгрупа пацієнтів з діагнозом 501 С може необов'язково одержувати лікування за допомогою зниженої дози ліпосомального іринотекану, включаючи пацієнтів з підвищеним рівнем білірубіну або пацієнтів, гомозиготних за алелем ОСТІТА1728 7/7. Знижена доза належить до дози менше 90 мг/м? іринотекану (вільної основи), інкапсульованого в ліпосоми, що вводиться один раз на кожні два тижні пацієнтові, що одержує знижену дозу. У деяких прикладах знижена доза може являти собою дозу 50-90 мг/м, включаючи знижену дозу 50 мг/м, знижену дозу 60 мг/м, знижену дозу 70 мг/м? або знижену дозу 80 мг/м іринотекану (вільної основи), що вводиться один раз на кожні два тижні пацієнтам з діагнозом 5СІ С, що і одержують знижену дозу. Для тих пацієнтів, які починають із 70 мг/м, зниження першої дози має становити до 50 мг/м-, а потім до 43 мг/м-. Точне визначення відповідної дози буде залежати від спостережуваної фармакокінетики, ефективності і безпеки в цієї субпопуляції.

У деяких прикладах ліпосомальний іринотекан може бути введений пацієнтам з діагнозованим прогресуванням 5СІ С під час або після імунотерапії і/або після першої лінії хіміотерапії на основі препарату платини (карбоплатин або цисплатин) або хіміопроменевої терапії, включаючи хіміотерапію на основі препарату платини для лікування локалізованої або запущеної стадії 5СІС. У деяких прикладах пацієнт може одержати визначену форму імунотерапії для 5СІ С до введення ліпосомального іринотекану. Приклади імунотерапії можуть включати атезолізумаб, авелімумаб, ніволумаб, пембролізумаб, іпілімумаб, тремілімумаб і/або дурвалумаб. В одному прикладі пацієнт одержує ніволумаб для 5СІ С (наприклад, відповідно до схеми лікування в МСТ02481830) до одержання ліпосомального іринотекану, як описано в даному документі. В одному прикладі пацієнт одержує іпілімумаб для 501 (наприклад, 60 відповідно до схеми лікування в МСТО1331525, МСТО2046733, МСТО1450761, МСТО2538666 або

МСТ01928394) до одержання ліпосомального іринотекану, як описано в даному документі.

Імунотерапія може включати молекули, які зв'язуються з СТІ А4, РОІ 1, РОТ, 4188 і/або ОХ40, включаючи загальнодоступні сполуки в нижчеподаній таблиці 4 або інші сполуки, які зв'язуються з таким же епітопом або мають ті ж або подібні біологічні функції.

Таблиця 4

Застосування комбінації ліпосомального іринотекану і імунотерапії може бути використане для лікування раку в хазяїна, який потребує цього, у кількості та із графіком введення, який є терапевтично синергічним при лікуванні зазначеного раку. Імунотерапія може являти собою антитіло або комбінацію антитіл, що зв'язуються з і/або діючих на альфа-РОІ1, альфа-4188, альфа-СТІ А4, альфа-ОХ40 і/або РОТ.

У деяких варіантах здійснення лікування раку в хазяїна, який потребує цього, включає введення ММ-398 без введення стероїдів.

Графік лікування може включати введення ММ-398 один раз на кожні два або три тижні або два із трьох тижнів при дозі ліпосомального іринотекану (вільної основи) 43, 50, 70, 80 або 90 мг/м2 у комбінації з імунотерапією (наприклад, у комбінації з антитілом до альфа-РОІ 1, РОТ, альфа-4188, альфа-СТІ А4 і/або альфа-ОХ40). Наприклад, графік лікування може включати введення курсу лікування (наприклад, 28-денного) хазяїнові-людині з діагнозом 5СІ С, де курс лікування включає введення: у цілому 43, 50, 70, 80 або 90 мг/м ліпосомального іринотекану (вільної основи) з наступним введенням З мг/кг ніволумабу один раз на кожні два тижні; і повторення зазначеного курсу лікування доти, поки не буде спостерігатися прогресування або неприйнятна токсичність. В іншому прикладі графік лікування може включати введення курсу лікування (наприклад, 28-денного) хазяїнові-людині з діагнозом 5СІС, де курс лікування включає введення: у цілому 43, 50, 70, 80 або 90 мг/м ліпосомального іринотекану (вільної основи) один раз на кожні два або три тижні або два із трьох тижнів з наступним введенням 2 мг/кг пембролізумабу один раз на кожні два або три тижні (де першу дозу ліпосомального іринотекану і пембролізумабу дають у той самий день); і повторення зазначеного курсу лікування доти, поки не буде спостерігатися прогресування або неприйнятна токсичність. Графік лікування може включати введення ММ-398 один раз на кожні два тижні при дозі

Зо ліпосомального іринотекану (вільної основи) 90 мг/м.

Спосіб лікування пацієнта з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (5010) після прогресування захворювання, що слідує за терапією на основі препарату платини для 5010, може полягати у введенні пацієнтові-людині один раз на кожні два тижні протипухлинної терапії, причому протипухлинна терапія складається з одиничної дози ліпосомального іринотекану, що забезпечує 50, 70 або 90 мг/м? іринотекану (вільної основи), інкапсульованого в ліпосоми іринотекану. Коли відомо, що пацієнт є гомозиготним за алелем ОСТ1А1728, кожна доза ліпосом іринотекану може бути знижена (наприклад, 50 або 70 мг/м"). Коли пацієнт не є гомозиготним за алелем ШСТ1А1728 і не знижена з інших причин, кожна доза ліпосом іринотекану може становити 90 мг/м-. Спосіб може додатково включати введення кортикостероїдного препарату і протиблювотного засобу пацієнтові до введення ліпосом іринотекану.

Спосіб лікування пацієнта-людини, не гомозиготного за алелем ОСТ1ТА1728 їі з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (5С10)" після прогресування захворювання, що слідує за попередньою терапією для 5СІ С, може включати введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні, причому протипухлинна терапія складається з одиничної дози ліпосомального іринотекану, що забезпечує 90 мг/м іринотекану (вільної основи), інкапсульованого в ліпосоми іринотекану. Спосіб може додатково включати введення кортикостероїдного препарату і протиблювотного засобу пацієнтові до введення ліпосом іринотекану.

До одержання протипухлинної терапії на основі ліпосомального іринотекану пацієнт може явл'яти собою пацієнта, який має прогресування на курсі, основаному на препараті платини, і який також (необов'язково) одержав одну лінію імунотерапії або у вигляді підтримуючої терапії, або терапії 2 лінії. Пацієнт може являти собою пацієнта, якого не лікували топотеканом від

ЗСІС до одержання протипухлинної терапії ліпосомальним іринотеканом. Пацієнт може попередньо одержувати імунотерапевтичну індукцію, за якою ідуть і/або яка супроводжується однією або декількома підтримуючими дозами хіміотерапії до введення ліпосомального іринотекану.

Графік лікування може включати введення ММ-398 один раз на кожні три тижні при дозі ліпосомального іринотекану (вільної основи) 100-130 мг/м" у комбінації з імунотерапією (наприклад, у комбінації з антитілом до альфа-РОІ 1, РОТ, альфа-4188, альфа-СТІ А4 і/або альфа-ОХ40). Наприклад, графік лікування може включати введення курсу лікування хазяїнові- людині з діагнозом 5СІ С, де курс лікування включає введення: у цілому 100, 110, 120 або 130 мг/м2 ліпосомального іринотекану (вільної основи) з наступним введенням З мг/кг ніволумабу один раз на кожні три тижні; і повторення зазначеного курсу лікування доти, поки не буде спостерігатися прогресування або неприйнятна токсичність. Графік лікування може включати введення курсу лікування хазяїнові-людині з діагнозом 5СІС, де курс лікування включає введення: у цілому 100, 110, 120 або 130 мг/ме ліпосомального іринотекану (вільної основи) один раз на кожні три тижні в комбінації із введенням З мг/кг ніволумабу один раз на кожні дві або три тижні (де першу дозу ліпосомального іринотекану і ніволумабу дають у той самий день); і повторення зазначеного курсу лікування доти, поки не буде спостерігатися прогресування або неприйнятна токсичність. В іншому прикладі графік лікування може включати введення курсу лікування хазяїнові-людині з діагнозом 5СІ С, де курс лікування включає введення: у цілому 100, 110, 120 або 130 мг/мг2 ліпосомального іринотекану (вільної основи) з наступним введенням 2 мг/кг пембролізумабу один раз на кожні три тижні; і повторення зазначеного курсу лікування доти, поки не буде спостерігатися прогресування або неприйнятна токсичність. Графік лікування може включати введення курсу лікування хазяїнові-людині з діагнозом 5СІ С, де курс лікування включає введення: у цілому 100, 110, 120 або 130 мг/м ліпосомального іринотекану (вільної основи) один раз на кожні три тижні в комбінації із введенням 2 мг/кг пембролізумабу один раз на кожні дві або три тижні (де першу дозу ліпосомального іринотекану і пембролізумабу дають у той самий день); і повторення зазначеного курсу лікування доти, поки не буде спостерігатися прогресування або неприйнятна токсичність. Графік лікування може включати введення курсу

Зо лікування хазяїнові-людині з діагнозом 5СІ С, де курс лікування включає введення: у цілому 100, 110, 120 або 130 мг/м? ліпосомального іринотекану (вільної основи) один раз на кожні два із трьох тижнів у комбінації із введенням 2 мг/кг пембролізумабу один раз на кожні дві або три тижні (де першу дозу ліпосомального іринотекану і пембролізумабу дають у той самий день); і повторення зазначеного курсу лікування доти, поки не буде спостерігатися прогресування або неприйнятна токсичність. Графік лікування може включати введення ММ-398 один раз на кожні три тижні при дозі ліпосомального іринотекану 110 мг/ме (вільної основи) у комбінації з терапевтично ефективною кількістю імунотерапії (наприклад, у комбінації з антитілом до альфа-

РОЇ, РОТ, альфа-4188, альфа-СТІ А4 і/або альфа-ОХ40). Графік лікування може включати введення ММ-398 один раз на кожні три тижні при дозі ліпосомального іринотекану 100 мг/м? (вільної основи) у комбінації з терапевтично ефективною кількістю імунотерапії (наприклад, у комбінації з антитілом до альфа-РОІ 1, РОТ, альфа-4188, альфа-СТІ А4 і/або альфа-ОХ40).

Графік лікування може включати введення МІМ-398 один раз на кожні три тижні при дозі ліпосомального іринотекану 120 мг/м: (вільної основи) у комбінації з терапевтично ефективною кількістю імунотерапії (наприклад, у комбінації з антитілом до альфа-РОЇІ 1, РОТ, альфа-4188, альфа-СТІ А4 і/або альфа-ОХ40). Графік лікування може включати введення ММ-398 один раз на кожні три тижні при дозі ліпосомального іринотекану 130 мг/м (вільної основи) у комбінації з терапевтично ефективною кількістю імунотерапії (наприклад, у комбінації з антитілом до альфа-РОІ 1, РО, альфа-4188, альфа-СТІ А4 і/або альфа-ОХ40).

У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан вводять після прогресування захворювання, що слідує за терапією на основі препарату платини для 5СІ С, у комбінації з одним або декількома із прексасертибу, альдоксорубіцину, лурбінектедину і Рова-Т. У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути введений пацієнтові, який попередньо одержував спрямований на РО-1 терапевтичний препарат (наприклад, ніволумаб, пембролізумаб), спрямований на РО-І 1 терапевтичний препарат (наприклад, атезолізумаб або дурвалумаб) або сполуку, що представляє собою кон'югат "антитіло до Моїсп-лікарський засіб" (наприклад, Рова-Т), як перша лінія (11) терапії для 5010. У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути введений у комбінації зі спрямованим на СНК!1 терапевтичним препаратом (наприклад, прексасертибом), спрямованим на Торо-2 бо терапевтичним препаратом (наприклад, альдозурубіцином), інгібітором ДНК (наприклад,

лурбінектедином) або сполукою, що являє собою кон'югат "антитіло до Моїсп-лікарський засіб" (наприклад, Рова-Т). В інших варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути введений під час відсутності (тобто без) спрямованого на СК! терапевтичного препарату (наприклад, прексасертибу), спрямованого на Торо-2 терапевтичного препарату (наприклад, альдозурубіцину), інгібітору ДНК (наприклад, лурбінектедину) або сполукою, що являє собою кон'югат "антитіло до Моїсп-лікарський засіб" (наприклад, Рова-Т). У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути введений пацієнтові, який раніше одержував цисплатин або карбоплатин для 5СІ С, і ліпосомальний іринотекан вводять під час відсутності (тобто без) цисплатину або карбоплатину (для другої або наступних ліній терапії).

У деяких варіантах здійснення способи лікування 5СІ С можуть включати введення курсу лікування хазяїнові-людині з діагнозом 5СІ С, де курс лікування включає введення: у цілому 90 мг/ме ліпосомального іринотекану (вільної основи) або 120 мг/м2 ліпосомального іринотекану (вільної основи) один раз на кожні три тижні в комбінації із введенням З мг/кг ніволумабу один раз на кожні два тижні, починаючи з того ж дня, що і перше введення ліпосомального іринотекану, і повторювати згаданий курс лікування поки не буде спостерігатися прогресування або неприйнятна токсичність. В іншому прикладі графік лікування може включати введення курсу лікування хазяїнові-людині з діагнозом 501, де курс лікування включає введення: у цілому 90 мг/м? ліпосомального іринотекану (вільної основи) або 120 мг/м? ліпосомального іринотекану (вільної основи) один раз на кожні три тижні в комбінації із введенням 2 мг/кг пембролізумабу один раз на кожні три тижні, починаючи з того ж дня, що і перше введення ліпосомального іринотекану; і повторення зазначеного курсу лікування доти, поки не буде спостерігатися прогресування або неприйнятна токсичність.

Пацієнтові може бути введена протипухлинна терапія для лікування 5СІ С, що містить 90 мг/м2 ліпосомального іринотекану, один раз на кожні два тижні без введення іншого протипухлинного засобу (наприклад, без введення топотекану).

Переважно протипухлинна терапія для раніше лікованого (наприклад, другої лінії) СІ С забезпечує медіанний час виживаності без прогресування до прогресування більше 15 тижнів (наприклад, щонайменше приблизно 20-25 тижнів, включаючи приблизно 21-24 тижня, приблизно 22-24 тижня, приблизно 23 тижня або приблизно 24 тижня), медіанну загальну

Зо виживаність білоше 30 тижнів (наприклад, щонайменше приблизно 30-50 тижнів, включаючи приблизно 40-50 тижнів, приблизно 44-48 тижнів, приблизно 45-47 тижнів, приблизно 46 тижнів або приблизно 47 тижнів) з відношенням ризиків менше 1 і переважно менше 0,7, 0,6 або 0,5 (наприклад, включаючи відношення ризиків приблизно 0,6-0,7).

Переважно, протипухлинна терапія дає серйозний побічний ефект (ступеня 3 яю), що зустрічається в 2595 популяції, що становить менше 5095 для нейтропенії (наприклад, приблизно 10-50 95, включаючи приблизно 20 95), менше 50 95 для тромбоцитопенії (наприклад, менше 10 95, включаючи 1-10 95, 1-5 95, менше 5 95 і приблизно 2 95, приблизно З 95 і приблизно 4 У) і менше 30 95 для анемії (наприклад, менше ніж 10 95, включаючи 1-10 95, 1-8 96, менше 8 95 і приблизно 5-7 95, приблизно 6 95 і приблизно 5 9).

Спосіб лікування пацієнта з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (501 С)" після прогресування захворювання, що слідує за терапією для 5СІ С на основі препарату платини, може полягати у введенні пацієнтові-людині один раз на кожні два тижні протипухлинної терапії, причому протипухлинна терапія складається з одиничної дози ліпосомального іринотекану, що забезпечує 90 мг/м: (вільної основи) іринотекану, інкапсульованого в ліпосоми іринотекану (або знижених доз 50-70 г/м? (вільної основи) іринотекану у вигляді ліпосомального іринотекану пацієнтам, які відчували побічні ефекти під час або після попереднього введення ліпосомального іринотекану і/або пацієнтам, які, як відомо, є гомозиготними за алелем

СаТтТА1728, де протипухлинна терапія в клінічному дослідженні щонайменше 300 пацієнтів (наприклад, приблизно 400-450 пацієнтів), де протипухлинна терапія в клінічному дослідженні щонайменше 300 пацієнтів (наприклад, приблизно 400-450 пацієнтів) дає серйозний побічний ефект (ступеня Зж), що зустрічається в »5 95 популяції, що становить менше 5095 для нейтропенії (наприклад, приблизно 10-50 95, включаючи приблизно 20 95), менше 5095 для тромбоцитопенії (наприклад, менше 10 95, включаючи 1-10 95, 1-5 96, менше 5 95 і приблизно 2 У», приблизно З 95 і приблизно 4 95) і менше 3095 для анемії (наприклад, менше 10 95, включаючи 1-10 95, 1-8 95, менше 8 95 і приблизно 5-7 95, приблизно 6 95 і приблизно 5 95).

Спосіб лікування пацієнта з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (5010) після прогресування захворювання, що слідує за терапією для 5СІ С на основі препарату платини, може полягати у введенні пацієнтові-людині один раз на кожні два тижні протипухлинної терапії, причому протипухлинна терапія складається з одиничної дози ліпосомального іринотекану, що бо забезпечує 90 мг/м: (вільної основи) іринотекану, інкапсульованого в ліпосоми іринотекану (або знижених доз 50-70 г/ме (вільної основи) іринотекану у вигляді ліпосомального іринотекану пацієнтам, які відчули побічні ефекти під час або після попереднього введення ліпосомального іринотекану і/або пацієнтам, які, як відомо, є гомозиготними за алелем ШОСТ1А1728, де протипухлинна терапія в клінічному дослідженні щонайменше 300 пацієнтів (наприклад, приблизно 400-450 пацієнтів) призведе до одного або декількох з наступного: медіанний час виживаності без прогресування до прогресування становить більше 15 тижнів (наприклад, щонайменше приблизно 20-25 тижнів, включаючи приблизно 21-24 тижня, приблизно 22-24 тижня, приблизно 23 тижня або приблизно 24 тижня), середня виживаність становить більше 30 тижнів (наприклад, щонайменше приблизно 30-50 тижнів, включаючи приблизно 40-50 тижнів, приблизно 44-48 тижнів, приблизно 45-47 тижнів, приблизно 4 б тижнів або приблизно 4 7 тижнів) з відношенням ризиків менше 1 і переважно менше 0,7, 0,6 або 0,5 (наприклад, включаючи відношення ризиків приблизно 0,6-0,7).

Коли відомо, що пацієнт є гомозиготним за алелем ОСТ1А1728, кожна доза ліпосом іринотекану може бути знижена (наприклад, 50 або 70 мг/м2). Коли пацієнт не є гомозиготним за алелем ЦОСТ1ТА1728 і не знижена з інших причин, кожна доза ліпосом іринотекану може становити 90 мг/м7. Спосіб може додатково включати введення кортикостероїдного препарату і протиблювотного засобу пацієнтові до введення ліпосом іринотекану.

У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути введений пацієнтам, у яких діагностоване прогресування захворювання дрібноклітинний рак легенів (5010) після лікування одним або декількома камптотециновими сполуками або інгібіторами топоізомерази І (Торо-1). Приклади камптотецинових сполук або інгібіторів топоізомерази І (Торо-1) включають, але не обмежуються ними, камптотецин, 9-амінокамптотецин, 7-етилкамптотецин, 10- гідроксикамптотецин, 7-етил-10-гідрокси-камптотецин, 9-нітрокамптотецин, 10,11- метилендіоксикамптотецин, 9-аміно-10, 11-метилендіоксикамптотецин, 9-хлор-10, 11- метилендіоксикамптотецин, іринотекан (СРТ-11), топотекан, луртотекан, силатекан, етіринотекан-пегол, рубітекан, екзатекан, РІ 118, белотекан, гіматекан, індотекан, індимітекан, (7-(4-метилпіперазинометилен)-10, 11-етилендіокси-20(5)-камптотецин, 1-(4- метилпіперазинометилен)-10, 11-метилендіокси-20(5)-камптотецин і 1-(2-М- ізопропіламіно)етил)-(205)-камптотецин.

Зо У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути введений пацієнтам, у яких діагностоване прогресування захворювання 5СІ С після лікування іринотеканом (СРТ-11), топотеканом або і тим, і іншим. У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути введений пацієнтам, у яких діагностоване прогресування захворювання 501 після лікування іринотеканом (СРТ-11). У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути введений пацієнтам, у яких діагностоване прогресування захворювання 5СІ С після лікування топотеканом. У деяких варіантах здійснення ліпосомальний іринотекан може бути введений пацієнтам, у яких діагностоване прогресування захворювання 5СІ С після лікування неліпосомальним іринотеканом.

У деяких варіантах здійснення терапію на основі препарату платини вводять у комбінації з етопозидом або неліпосомальним іринотеканом. У деяких варіантах здійснення терапію на основі препарату платини вводять у комбінації з етгопозидом. У деяких варіантах здійснення терапію на основі препарату платини вводять у комбінації з неліпосомальним іринотеканом.

Один варіант здійснення являє собою спосіб лікування пацієнта-людини з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (501 С)" після прогресування захворювання при або після терапії на основі камптотецину для 5С1С, причому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні, причому протипухлинна терапія складається з дози 90 мг/м- ліпосомального іринотекану ММ-398 (вільної основи). У деяких варіантах здійснення терапія на основі камптотецину включає в себе попереднє, припинене введення топотекану або неліпосомального іринотекану для лікування пацієнта-людини з діагнозом 5СІ б. У деяких варіантах здійснення терапія на основі камптотецину включає в себе попереднє, припинене введення неліпосомального іринотекану, що вводиться пацієнтові- людині в дозі 300 мг/м? один раз на кожні три тижні. У деяких варіантах здійснення терапія на основі камптотецину включає в себе попереднє, припинене введення неліпосомального іринотекану, що вводиться пацієнтові-людині при дозі топотекану 1,5 мг/м? у дні 1, 2, 3,4 і 5 протягом тритижневого курсу лікування.

У деяких варіантах здійснення пацієнт-людина з діагнозом 5СІС сприйнятливий до препаратів платини. У деяких варіантах здійснення пацієнт-людина з діагнозом 5СІС несприйнятливий до препаратів платини.

Першим аспектом даного розкриття є спосіб лікування пацієнта-людини з діагнозом 60 "дрібноклітинний рак легенів (5СІ С)" після прогресування захворювання при або після першої лінії терапії для 5СІ С на основі препарату платини. Один варіант здійснення першого аспекту являє собою спосіб лікування пацієнта-людини з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (501 С)" після прогресування захворювання при або після першої лінії терапії для 501 на основі препарату платини, причому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні, причому протипухлинна терапія складається з дози 90 мг/м? (вільної основи) ліпосомального іринотекану ММ-398.

В одному варіанті здійснення першого аспекту терапія на основі препарату платини включає попереднє, припинене введення цисплатину або карбоплатину для лікування пацієнта-людини з діагнозом 5СІ 0. В іншому варіанті здійснення пацієнт-людина має АЧН крові, що перевищує 1500 клітин/мкл без використання гемопоетичних факторів росту до введення ліпосомального іринотекану ММ-398. Інший варіант здійснення являє собою спосіб лікування пацієнта з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (501 3" після прогресування захворювання при або після першої лінії терапії для 5СІ С на основі препарату платини. Ще один варіант здійснення являє собою спосіб лікування пацієнта з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (501 3" після прогресування захворювання при або після першої лінії терапії для 5СІ С на основі препарату платини, причому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні, причому протипухлинна терапія складається з дози 90 мг/м: (вільної основи) ліпосомального іринотекану ММ-398, де пацієнт-людина має кількість тромбоцитів у крові, що перевищує 100,000 клітин на мікролітр, до введення ліпосомального іринотекану ММ-398.

У деяких варіантах здійснення першого аспекту пацієнт-людина має гемоглобін крові більше 9 г/дл до введення ліпосомального іринотекану ММ-398. У деяких варіантах здійснення пацієнт- людина має креатинін сироватки, менший або такий, що дорівнює 1,5 х верхня границя норми (ПМ), ї кліренс креатиніну, що перевищує або такий, що дорівнює 40 мл/хв, до введення ліпосомального іринотекану ММ-398.

У деяких варіантах здійснення першого аспекту пацієнт-людина не одержував інгібітор топоіїзомерази І до введення ліпосомального іринотекану ММ-398. В інших варіантах здійснення першого аспекту пацієнт-людина не одержував більше ніж одну терапію на основі препарату платини, до введення ліпосомального іринотекану ММ-398.

Варіанти здійснення першого аспекту можуть включати спосіб, у якому протипухлинна

Зо терапія включає стадії: (а) одержання фармацевтично прийнятної ін'єкційної композиції шляхом об'єднання дисперсії ліпосомального іринотекану ММ-398, що містить 4,3 мг вільної основи іринотекану/мл дисперсії, з 5 95 ін'єкцією декстрози (О5МУ) або 0,9 95- ін'єкцією хлориду натрію з одержанням ін'єкційної композиції, що має кінцевий об'єм 500 мл і 90 мг/м? (вільної основи) ліпосомального іринотекану ММ-398 (5 9б); і (рю) введення ін'єкційної композиції зі стадії (а), що містить ліпосоми іринотекану ММ-398, пацієнтові за 90-хвилинну інфузію.

У будь-якому варіанті здійснення першого аспекту спосіб може додатково включати введення пацієнтові-людині дексаметазону і блокатора 5-НТЗ перед кожним введенням протипухлинної терапії і, необов'язково, додаткове введення протиблювотного засобу пацієнтові-людині.

Другий аспект даного розкриття являє собою спосіб лікування пацієнта-людини, який не є гомозиготним за алелем ОТО1ТА1728 і в якого діагностований дрібноклітинний рак легенів (ЗСІ С) після прогресування захворювання при або після першої лінії терапії для 5010 на основі препарату платини. Один з варіантів здійснення другого аспекту являє собою спосіб лікування пацієнта-людини, який не сгомозиготний за алелем ИТС1А1728 і в якого діагностований дрібноклітинний рак легенів (5СІ С) після прогресування захворювання при або після першої лінії терапії для 5010 на основі препарату платини, причому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні в шеститижневому курсі, причому протипухлинна терапія складається з дози 90 мг/м: (вільної основи) ліпосомального іринотекану ММ-398.

У деяких варіантах здійснення другого аспекту терапія на основі препарату платини включає попереднє, припинене введення цисплатину або карбоплатину для лікування пацієнта-людини з діагнозом 5СІ 0.

Один варіант здійснення другого аспекту являє собою спосіб лікування пацієнта-людини, який не є гомозиготним за алелем ОТО1А1728 і в якого діагностований дрібноклітинний рак легенів (5СІ С) після прогресування захворювання при або після першої лінії терапії для 501 С на основі препарату платини, при цьому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні в шеститижневому курсі, причому протипухлинна терапія складається з дози 90 мг/м: (вільної основи) ліпосомального іринотекану

ММ-398, де пацієнт-людина має одне або декілька з наступного до введення ліпосомального бо іринотекану ММ-398: (а) АЧН крові, що перевищує 1500 клітин/мікролітр без використання гемопоетичних факторів росту; (Б) кількість тромбоцитів у крові, що перевищує 100,000 клітин на мікролітр; (с) гемоглобін крові більше 9 г/дл; і (4) креатинін сироватки, менший або такий, що дорівнює 1,5 х ЦІ М, і кліренс креатиніну, що перевищує або такий, що дорівнює 40 мл/хв.

У деяких варіантах здійснення другого аспекту пацієнт-людина не одержував інгібітор топоїзомерази І до введення ліпосомального іринотекану ММ-398; і пацієнт-людина не одержував більше ніж одну терапію на основі препарату платини до введення ліпосомального іринотекану ММ-398. У деяких варіантах здійснення спосіб включає введення протипухлинної терапії щонайменше протягом трьох шеститижневих курсів.

У деяких варіантах здійснення другого аспекту протипухлинна терапія включає стадії: (а) одержання фармацевтично прийнятної ін'єкційної композиції шляхом об'єднання дисперсії ліпосомального іринотекану ММ-398, що містить 4,3 мг вільної основи іринотекану/мл дисперсії, з 595 ін'єкцією декстрози (О5МУ) або 0,9 95 ін'єкцією хлориду натрію з одержанням ін'єкційної композиції, що має кінцевий об'єм 500 мл і 90 мг/м: (вільної основи) ліпосомального іринотекану

ММ-398 (515 95); і (р) введення ін'єкційної композиції зі стадії (а), що містить ліпосоми іринотекану

ММ-398, пацієнтові за 90-хвилинну інфузію. Цей варіант здійснення може додатково включати введення пацієнтові-людині дексаметазону і блокатора 5-НТЗ перед кожним введенням протипухлинної терапії і, необов'язково, додаткове введення протиблювотного засобу людині.

Третій аспект розкриття винаходу надає способи лікування пацієнта-людини з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (5СІ С)3" після прогресування захворювання при або після першої лінії терапії для 5010 на основі препарату платини, вибраного із групи, що складається із цисплатину або карбоплатину. Один з варіантів здійснення третього аспекту являє собою спосіб лікування пацієнта з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (501 С)" після прогресування захворювання при або після першої лінії терапії для 5СІС на основі препарату платини, вибраного із групи, що складається із цисплатину або карбоплатину, причому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні протягом щонайменше трьох шеститижневих курсів, причому протипухлинна терапія складається з дози 90 мг/м (вільної основи) ліпосомального іринотекану ММ-398; де пацієнт-людина не є гомозиготним за алелем ОТО1ТА1728 і має наступне до введення кожної протипухлинної терапії з ліпосомального іринотекану ММ-398: (а) АЧН крові, що перевищує 1500 клітин/мікролітр без

Зо використання гемопоетичних факторів росту; (Б) кількість тромбоцитів у крові, що перевищує 100,000 клітин на мікролітр; (с) гемоглобін крові більше 9 г/дл; і (4) креатинін сироватки, менший або такий, що дорівнює 1,5 х ЦІ М, і кліренс креатиніну, що перевищує або такий, що дорівнює 40 мл/хв. У деяких варіантах здійснення третього аспекту пацієнт-людина не одержував інгібітор топоізомерази І до введення ліпосомального іринотекану ММ-398 і не одержував більше ніж одну терапію на основі препарату платини до введення ліпосомального іринотекану ММ-398; і спосіб додатково включає введення пацієнтові-людині дексаметазону і блокатора 5-НТЗ перед кожним введенням протипухлинної терапії і, необов'язково, додаткове введення протиблювотного засобу людині.

В одному варіанті здійснення третього аспекту протипухлинна терапія включає стадії: (а) одержання фармацевтично прийнятної ін'єкційної композиції шляхом об'єднання дисперсії ліпосомального іринотекану ММ-398, що містить 4,3 мг вільної основи іринотекану/мл дисперсії, з 595 ін'єкцією декстрози (О5МУ) або 0,9 95 ін'єкцією хлориду натрію з одержанням ін'єкційної композиції, що має кінцевий об'єм 500 мл і 90 мг/м: (вільної основи) ліпосомального іринотекану

ММ-398 (515 95); і (р) введення ін'єкційної композиції зі стадії (а), що містить ліпосоми іринотекану

ММ-398, пацієнтові за 90-хвилинну інфузію.

Приклади

Приклад 1: Ліпосомальний іринотекан

Композиція ліпосомального іринотекану переважно містить або складається з фосфатидилхоліну, холестерину і дериватизованого поліетиленгліколем фосфатидил- етаноламіну. Ліпосомальний іринотекан може містити одношарові везикули з ліпідних бішарів, що містять фосфатидилхолін і холестерин, що інкапсулюють іринотекану сахарози октасульфат. Ліпосоми іринотекану в складі ліпосомального іринотекану мають діаметр 110 нм (520 95). Ліпосомальний іринотекан може містити іринотекану сахарози октасульфат, інкапсульований у ліпосоми, що мають одношаровий везикул з ліпідних бішарів приблизно 110 нм у діаметрі, який інкапсулює водний простір, що містить іринотекан у желатинованому або осадженому стані у вигляді солі сахарози октасульфату; де везикул складається з 1, 2- дистеароїл-5п-гліцеро-3-фосфохоліну (О5РС) (наприклад, приблизно 6,8 мг/мл), холестерину (наприклад, приблизно 2,2 мг/мл) і поліетиленгліколю з кінцевими метоксигрупами (МУУ 2000)- дистеароїлфосфатидил етаноламіну (МРЕС-2000-ЮО5РЕ) (наприклад, приблизно 0,1 мг/мл). бо Кожний мл також містить 2-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іліюієстансульфонову кислоту (НЕРЕ5) як буфер (наприклад, приблизно 4,1 мг/мл) і хлорид натрію як ізотонічний реагент (наприклад, приблизно 8,4 мг/мл).

Ліпідна мембрана ліпосомального іринотекану може складатися з фосфатидилхоліну, холестерину і дериватизованого поліетиленгліколем фосфатидил-етаноламіну в підходящому молярному співвідношенні (наприклад, приблизно 3:2:0,015 і/або в кількості приблизно одна молекула поліетиленгліколю (ПЕГ) на 200 фосфоліпідних молекул). ОМІММОЕФ (також іменований у даному описі як ММ-398 або па!-ІВІ) являє собою переважний ліпосомальний іринотекан, що містить невеликий одношаровий везикул з ліпідного двошару (БОМ) з діаметром приблизно 110 нм, який інкапсулює водний простір, що містить іринотекан у желатинованому або осадженому стані у вигляді сукрозофатної солі. Ліпосомальний іринотекан ОМІММОЕ містить іринотекану сахарози октасульфат, інкапсульований у ліпосоми, що мають одношаровий везикул з ліпідних бішарів приблизно 110 нм у діаметрі, який інкапсулює водний простір, що містить іринотекан у желатинованому або осадженому стані у вигляді солі октасульфату сахарози; де везикул складається з 1, 2-дистеароїл-5п-гліцеро-3-фосфохоліну (О5РС) (6,8 мг/мл), холестерину (2, 2 мг/мл) і поліетиленгліколю з кінцевими метоксигрупами (ММУ 2000)-дистеароїлфосфатидил етаноламіну (МРЕС-2000-О5РЕ) (0,1 мг/мл). Кожний мл також містить 2-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-Цетансульфонову кислоту (НЕРЕ5) як буфер (41 мг/мл) і хлорид натрію як ізотонічний реагент (8,4 мг/мл). ОМІММОЕ являє собою стерильну, непрозору ізотонічну ліпосомальну дисперсію від білого до злегка жовтого кольору.

Ліпосомальний іринотекан може бути поставлений у вигляді стерильної, непрозорої ліпосомальної дисперсії від білого до злегка жовтого кольору в одноразовому скляному флаконі об'ємом 10 мл, що містить 43 мг/10 мл вільної основи іринотекану. Ліпосомальна дисперсія у флаконі може бути розведена перед внутрішньовенною інфузією на 90 хвилин.

Дане розкриття надає застосування ліпосомального іринотекану (наприклад, ОМІММОЕ, описаного в прикладі 9) для лікування 5СІ С один раз на кожні два тижні при загальній дозі 90 мг/м2 іринотекану (вільної основи), інкапсульованого в ліпосоми (доза розраховуючи на кількість вільної основи іринотекану; еквівалентна 100 мг/м? безводної солі іринотекану гідрохлориду) ВВ протягом 90 хвилин кожні 2 тижня (переважно в б-тижневому курсі). Рекомендована початкова доза ОМІММОЕ у пацієнтів, які, як відомо, є гомозиготними за алелем ШСТ1А1728, становить 50

Зо мг/м (вільної основи), що вводиться внутрішньовенною інфузією протягом 90 хвилин. Доза

ОМІМУОЄЕ може бути збільшена до 70 мг/м", як допускається в наступних курсах. Немає рекомендованої дози ОМІММОЄ для пацієнтів з білірубіном у сироватці вище верхньої межі норми.

Приклад 2

Інгібування топоїзомерази І робить сильний вплив на широкий спектр ліній ракових клітин.

Довідкові дані в базі даних інституту Сенгера (М/єїЇсоте Тгибі Запоаєг Іпзійціє) за проектом "Геноміка фармакочутливості при раку" доступні для 663 ракових клітинних ліній, перевірених на чутливість до 5М-38 (ВІ м/млиу.сапсегтхдепе.огалЛгапвіайоп/Огид/1003). Аналіз цих даних показав, що клітинні лінії 501 мають подібну чутливість до 5М-38, що і лінії клітин раку підшлункової залози і шлунково-кишкового тракту (фігура 1). У рамках цього набору даних ракові клітинні лінії що мають походження зі шлунково-кишкового тракту (НТ-29, НСТ-116,

ГоМо, МКМ45) або підшлункової залози (А5РО-1, ВхРОЗ, СЕРАС-1, МіаРаса-2), для яких іп мімо спостерігали значні протипухлинні ефективності ММ-398, відзначені заповненими кружками.

Клітинні лінії 501 0М5114 і МСІ-НІТ048 (див. нижче) також показані у вигляді заповнених кружків.

Активність активного метаболіту іринотекану, 5М-38, проти різних клітинних ліній 501 досліджували в аналізі росту і життєздатності іп міго. 5М-38 індукував зниження життєздатності клітин 290 95 у чотирьох тестованих клітинних лініях 501 (0М553, 0ОМ5114, МСІ-НІ1048,

ЗМУ/1271), ІС50 був різним і охоплював декілька порядків. Фігури 2А і 28 демонструють кінетики інгібування клітинного росту 5М-38 у двох клітинних лініях 501 С (0М5-114 і МСІ-НІ1048) з використанням системи ІпсиСуїеФ 7ООМ протягом 88 годин. Ефективне інгібування клітинного росту спостерігали в проміжку 1-10 нМ, у той час як вбивство клітин спостерігали після тривалого часу інкубації при концентраціях»10 нм. Цей діапазон терапевтичного порога 5М-38 збігається з кількістю 5М-38, вимірюваною у біопсіях пухлини пацієнта через 72 год. після введення ММ-398 (діапазон: 3-163 нМ). Ці дані свідчать про те, що тривале знаходження 5-38 у пухлинах як результат фармакологічних характеристик ММ-398 забезпечувало б ефективну активність в СІ С. Доклінічні експерименти показали, що ММ-398 значно збільшив доступність

ЗМ-38 у пухлині і показав дозозалежну протипухлинну ефективність при набагато менших дозах, ніж неліпосомальний іринотекан. 60 Приклад З

Активність ММ-398 як монотерапії досліджували в моделях ксенотрансплантата 5СІ0.

Клітини ОМ5114 інокулювали підшкірно в МСА пи/пи мишей. Коли пухлини досягали об'єму "«- 300 мм3, мишей лікували 10 або 20 мг/кг гідрохлориду і ринотекану ММ-398, що вводиться внутрішньовенно щотижня протягом 4 тижнів. Рівні дози вибирали відповідно до того, що вважається клінічно значимою дозою для миші, на основі моделювання ФК і порівняння із клінічними даними ФК. Як показано на фігурі 3, протипухлинну активність спостерігали на всіх рівнях дози, протестованих у моделі ОМ5114. У тварин з пухлинами, що одержували 10 або 20 мг/кг, спостерігалася ремісія пухлини, яка підтримувалася приблизно на 20-27 днів після останньої дози ММ-398 (2/5 і 4/5 повних регресій при дозах 10 і 20 мг/кг, відповідно).

Приклад 4. Взаємозалежність між впливом і ефективністю.

Хоча взаємозалежність між впливом ММ-398 і ефективністю підлягає вивченню для 5СІ с, аналіз даних у пацієнтів з раком підшлункової залози вказує на переваги при збільшенні впливу

ЗІМ-38. У групі лікування ММ-398-5ЕШ0/ М МАРОЇГ І-1 більш тривала загальна виживаність (05) і виживаність без прогресування (РЕ5) були пов'язані з більш тривалим часом впливу 538 »0,03 нг/мл і більш високою Сср для ІЇІВІ, 15М38 ії и5М38, з найбільшою взаємозалежністю, спостережуваною за час, коли ц5М38 »0,03 нг/мл. Смак ВІ, 15М38 або и5М38 не була прогнозована з О5 (Р-0,81-0,92). Зв'язок між О5 і квартилями часу (и5М38 »0,03 нг/мл) для ММ- 398-5ЕШЦ/1М представлений на фігурі 4. Більш тривала тривалість впливу и5М38 »0,03 нг/мл була пов'язана з більшою ймовірністю досягнення об'єктивної відповіді в групі ММ-398--5ЕШ0/Л М (фігура 5). Цей зв'язок не спостерігався в монотерапії ММ-398, що вводиться в дозі 100 мг/ме кожні З тижня (Р-0,62). Відсутність взаємозалежності в групі монотерапії може бути почасти пояснена відмінністю інтервалів між прийманнями доз (доза ММ-398 у групі монотерапії становить 100 мг/м? кожні З тижні, доза ММ-398 у групі ММ-398--5-ЕШО/ М становить 70 мг/ме кожні 2 тижні).

Приклад 5: Взаємозалежність між впливом і безпекою з використанням ММ-398

Взаємозалежність між впливом і безпекою була оцінена на основі даних в 353 пацієнтів, що одержували Опімуде. Більш висока Смак неінкапсульованого 5М-38 була пов'язана з більш високою ймовірністю як частоти виникнення, так і тяжкості виникаючих при нейтропенії побічних ефектів (фігура бА). Більш висока Смак загального іринотекану була пов'язана з більш високою

Зо ймовірністю спостереження діареї ступеня З (фігура 6В). Крім того, спостерігалися різні ймовірності спостереження нейтропенії ступеня З- зі спільним введенням і без спільного введення з 5ЕШ/Л У. Ці взаємозалежності використовували для оцінки прогнозованої безпеки з використанням альтернативних схем введення доз, які підлягають тестуванню для СІ б.

Приклад 6: Прогнозування безпеки для дози 90 мг/м

На основі цих взаємозалежностей "вплив-безпека" для нейтропенії (фігура бА) і діареї (фігура 6В) прогнозований показник нейтропенії і діареї 3- ступеня представлено в таблиці 5. У порівнянні з дозою 70 мг/м: (вільної основи) як монотерапії, доза 90 мг/м: (вільної основи), як прогнозується, збільшує нейтропенію ступеня 3-- з 8,4 95 до 11,1 95 і діарею ступеня 3З-- з 14,3 95 до 20,0 95. Ці показники були отримані на основі даних у більшості (73 905) пацієнтів з раком підшлункової залози, які можуть мати більш високий ризик діареї в порівнянні з пацієнтами з

ЗІ.

Таблиця 5

Прогнозована нейтропенія і діарея ступеня З або вище через дозу ін'єкції ліпосом іринотекану

ПООТЕКИ ПОН НОТ ОН КОН А

ПООТЕКИ ПОН НОТ ОН КОН Те Ж ТУ

Приклад 7: Рандомізоване відкрите дослідження З фази паІ-ІВІ (ОМІММОЕФ або ММ-398) у пацієнтів із дрібноклітинним раком легенів, які мають прогресування при або після першої лінії терапії на основі препарату платини

Огляд плану дослідження. Це відкрите, рандомізоване дослідження фази З ін'єкції ліпосом іринотекану в порівнянні із ВВ топотеканом у пацієнтів із дрібноклітинним раком легенів, які мають прогресування при або після першої лінії терапії на основі препарату платини.

Дослідження буде проводитися у двох частинах.

Частина 1:

Частина 1а. Завдання частини 1а полягають в: 1) описі безпеки і переносимості дози ін'єкції ліпосом іринотекану у вигляді монотерапії, що вводиться кожні 2 тижня, і 2) визначенні дози ліпосом іринотекану у вигляді монотерапії (90 мг/м? або 70 мг/мг кожні два тижні) для частини 10 і частини 2 даного дослідження.

Частина 15 являє собою паралельне дослідження паї!-ІВІ (М-25) і ВВ топотекану (М-25) з метою характеристики попередньої ефективності і безпеки ін'єкції ліпосом іринотекану і ВВ топотекану. Цілі Частини 16 полягають в описі 1) показника виживаності без прогресування за 12 тижнів, 2) частоти об'єктивної відповіді (ОВР), 3) виживаності без прогресування (РЕБ), 4) загальної виживаність (05) і 5) профілю безпеки.

Частина 2: рандомізоване дослідження ефективності паїІ-ІНІ (М-210) у порівнянні з топотеканом (М-210). Основною метою частини 2 є порівняння загальної виживаності після лікування ін'єкцією ліпосом іринотекану із загальною виживаністю після лікування за допомогою

ВВ топотекану.

Вторинні цілі частини 2 являють собою порівняння наступного між групами лікування: 1) виживаності без прогресування (РЕ), 2) частоти об'єктивної відповіді (ОВРЕ), 3) частки пацієнтів з полегшенням симптомів кашлю, задишки і стомлюваності, вимірюваної за допомогою опитувача оцінки впливу раку легенів 13 (ІС13) на якість життя Європейської організації із дослідження і лікування раку (ЕОВТСО 01 0-С30) 4) профілю безпеки.

Дослідницькі цілі (частина 1 і частина 2) включають: 1) опис ОТСЕ після лікування ін'єкцією ліпосом іринотекану (тільки частина 1); 2) дослідження біомаркерів, пов'язаних з ефективністю і безпекою після лікування ін'єкцією ліпосом іринотекану, 3) опис взаємозалежності між генотипом ОСТТА1, концентрацією 5-38 (тільки пацієнти, що одержували лікування ін'єкцією ліпосом іринотекану) і безпекою, 4) оцінка взаємозв'язку між фармакокінетикою ін'єкції ліпосом іринотекану у плазмі і її ефективністю та безпекою в даній категорії пацієнтів, 5) порівняння швидкості розвитку/часу розвитку прогресування в ЦНС і розвитку нових метастазів у ЦНС, 6) порівняння часу до констатації неефективності лікування (ТТЕ) між групами лікування і 7)

Зо порівняння результатів лікування за оцінкою пацієнтів (РО) між групами лікування з використанням ЕОНТО-О 0-С230, ЕОВТО-О1 О-І С13 ї ЕО-50-5І.

Як частина 1, так і частина 2 будуть складатися із трьох фаз: фаза скринінгу, фаза лікування/активного спостереження і фаза довгострокового спостереження. Фаза лікування/активного спостереження являє собою період з першої дози досліджуваного лікарського засобу до ухвалення рішення про припинення лікування досліджуваним лікарським засобом назавжди. Фаза довгострокового спостереження являє собою щомісячне спостереження за загальною виживаністю.

Частина Та

Первинне число пацієнтів, що підлягають включенню у вступний період дослідження для оцінки безпеки 1 частини, становить 6 пацієнтів, що підходять для оцінки безпеки. Дана вихідна когорта пацієнтів буде одержувати ін'єкцію ліпосом іринотекану 70 мг/м? кожні 2 тижня.

Обмежуючі дозу токсичні дії (0 Т) будуть оцінюватися протягом перших 28 днів лікування (або через 14 днів після 2-ї дози досліджуваного лікування, якщо є затримка лікування), щоб визначити, чи переноситься доза. Якщо 2 або більше пацієнтів, що одержують ін'єкцію ліпосом іринотекану 70 мг/м2 кожні 2 тижня, мають бі Т, то доза буде оголошена непереносимою. У всіх інших випадках буде включена в дослідження додаткова когорта з 6 пацієнтів, що одержують ін'єкцію ліпосом іринотекану, починаючи з 90 мг/ме. Когорта 90 мг/м2 буде включена в дослідження тільки в тому випадку, якщо загальний досвід у відношенні первинних 6 пацієнтів, що лікувалися в когорті 70 мг/м7, вважається досить безпечним, щоб розумно очікувати, що доза 90 мг/м2 буде переносимою за оцінкою дослідників Частини 1 і спонсора. Оцінка 0І Т буде слідувати тим же рекомендаціям, що і перша когорта. Якщо 2 або більше пацієнтів мають ОЇ Т при дозі 90 мг/м", то ця доза буде вважатися перевищуючою оптимальні критерії безпеки і переносимості, а 70 мг/м? буде позначена як доза для частини 16, і частина 16 буде почата із введення 70 мг/м: ін'єкції ліпосом іринотекану. Якщо в період оцінки безпеки з дозою 90 мг/м? є

О або 1 0ІТ, то рішення про те, яку дозу використовують для частини 16, буде зроблено дослідниками частини 1 і спонсором на основі всього досвіду із безпеки для обох когорт.

Усі пацієнти, що одержували досліджуваний лікарський засіб, будуть оцінюватися на бі і безпеку. Наступні побічні ефекти слід розглядати як ОІТ, якщо вони відбуваються протягом перших 28 днів лікування (або 14 днів після 2-ї дози досліджуваного лікування, якщо є затримка 60 лікування відповідно до розділу 6.2) і вважаються дослідником пов'язаними з досліджуваним лікуванням: нейтропенія 4 ступеня або тромбоцитопенія, яка не усувається протягом 7 днів, і анемія 4 ступеня будь-якої тривалості.

Неможливість почати наступний курс лікування протягом 14 днів після запланованої дати через токсичність, пов'язану з лікарським засобом нейтропенія 3-4 ступеня, ускладнена пропасницею»38,5 "С (тобто пропасна нейтропенія) і/або інфекцією.

Будь-яка негематологічна токсичність 4-го ступеня, за винятком наступних:

Стомлюваність/астенія «2 тижнів

Нудота і блювота, що зберігається в період часух3 дня (тільки вважаються обмежуючими дозу, якщо вони тривають 272 годин після лікування за допомогою оптимальної протиблювотної терапії).

Діарея«3 дня (тільки вважається обмежуючою дозу, якщо діарея триває »72 години після лікування за допомогою оптимального антидіарейного курсу лікування).

Негематологічна токсичність 3-го ступеня, за винятком наступних:

Будь-який шлунково-кишковий розлад і зневоднювання (із супутніми ознаками і симптомами), якщо токсичність класу З зберігається, незважаючи на оптимальну медичну терапію, протягом 272 годин,

Біль, якщо токсичність класу З не зберігається, незважаючи на оптимальну медичну терапію,

Стомлюваність, лихоманка, грипоподібні симптоми, інфекційні і паразитарні захворювання

Інфузійна реакція (і супутні симптоми), якщо вона не виникає після стероїдної премедикації

Порушення функції печінки і нирок і порушення балансу електролітів, якщо вони зберігаються, незважаючи на оптимальну медичну терапію

ІВизначення того, чи буде побічний ефект розглядатися як ОТ, буде зроблено після обговорення між дослідниками і спонсором і підтверджене комітетом з огляду безпеки (тобто дослідники частини Та і медичний спостерігачії) спонсора). Інші побічні ефекти, які вважаються пов'язаними з досліджуваним лікуванням, також можуть розглядатися як випадок ОТ по розсуду комітету з огляду безпеки. Наради з огляду безпеки між дослідниками і спонсором будуть регулярно відбуватися в процесі частини Та дослідження щонайменше із щомісячними зустрічами або частіше, якщо буде потрібно.

Частина 16

Після визначення дози паї!-ІВІ в частині 1а, частина 16 дослідження буде почата. У частині 16 приблизно 50 підходящих пацієнтів будуть випадковим чином розподілено в співвідношенні 1:11 між експериментальною групою (Група Та: 90 мг/м? паї!-ІВІ, кожні 2 тижня) і контрольною групою (Група 1р: топотекан 1,5 мг/м" ВВ протягом 5 днів, кожний 21 день). Пацієнти будуть випадковим чином розподілені на групи лікування з використанням інтерактивної системи відповіді (М/А5) у централізованому місці Щоб зменшити дисбаланс щодо прогностичних факторів, використовуваних для стратифікації в рандомізації для частини 2, рандомізація в частині 15 буде використовувати процедуру мінімізації, що враховує фактори стратифікації частини 2.

Несприйнятливі до препаратів платини пацієнти визначаються як пацієнти із захворюванням, яке або прогресувало під час першої лінії терапії що включає препарат платини, або протягом 90 днів після її завершення. Сприйнятливі до препаратів платини пацієнти визначаються як пацієнти із захворюванням, яке прогресувало через 90 днів після завершення першої лінії терапії що включає препарат платини. Щоб зберегти розподіл за сприйнятливістю до препаратів платини для груп лікування першої лінії відповідно до раніше опублікованих досліджень (хоп Рауеї, 2014), не більше 30 пацієнтів будуть рандомізовані або від пацієнтів, сприйнятливих до препаратів платини, або від пацієнтів, несприйнятливих до препаратів платини, у частині 160.

Результати безпеки і ефективності, отримані в частині 16, будуть визначати, чи продовжиться дослідження (чи ні) у частині 2. Дослідження буде зупинено, якщо дотримані обидва наступних зупиняючих критерії:

Показник РЕБ (на основі оцінки дослідника) через 12 тижнів для ін'єкції ліпосом іринотекану становить менше 50 95, а показник РЕ5 (на основі оцінки дослідника) через 12 тижнів для ВВ топотекану перевищує показник для ін'єкції ліпосом іринотекану щонайменше на 5 процентних пунктів

Якщо зупиняючих критеріїв не дотримуються, остаточне рішення про перехід до частини 2 буде зроблено спонсором у консультації з академічним керівним комітетом дослідження після розгляду всіх наявних даних із ефективності та безпеки із частини 1 дослідження.

Частина 2:

Якщо зупиняючі критерії із частини 16 не дотримані, і прийняте рішення перейти до частини 60 2 дослідження, приблизно 420 підходящих пацієнтів будуть випадковим чином розподілено в співвідношенні 1:11 між експериментальною групою (група 2а: 90 мг/ме ін'єкція ліпосом іринотекану), і контрольною групою (група 20: ВВ топотекан). Пацієнти будуть випадковим чином розподілені на групи лікування з використанням інтерактивної системи відповіді (ІМ/В5) у централізованому місці. Рандомізація буде стратифікована на основі наступних факторів:

Стадія захворювання (локалізована проти запущеної) при постановці діагнозу

Регіон (Північна Америка проти Азії проти іншого)

Сприйнятливість до препаратів платини (сприйнятливі проти несприйнятливих)

Показник загального стану (ЕСОС 0 проти 1)

Попередня імунотерапія (так проти немає)

Для аналізу ефективності будуть використовуватися тільки регіон і сприйнятливість до препаратів платини проти несприйнятливості.

Відповіді пухлини будуть вимірятися і записуватися кожні б тижнів (ї/- 1 тиждень) з використанням рекомендацій РЕСІ5ЗТ (версія 1.1). Оцінка пухлини на вихідному рівні являє собою КТ із контрастом (потрібні грудна/черевна порожнина і таз, якщо клінічно зазначено), і

МРТ головного мозку з контрастом (КТ мозку є прийнятним). Кожна наступна оцінка пухлини повинна використовувати ту ж оцінку, що і на вихідному рівні, якщо тільки вона не протипоказана. У всіх пацієнтів буде зображення головного мозку на початку дослідження і при кожній оцінці. Пацієнтам, які припиняють лікування, із причин, відмінних від об'єктивного прогресування захворювання, слід продовжувати стежити до радіологічного документування прогресуючого захворювання. Спонсор буде збирати і зберігати всі зображення вимірювань пухлини у всіх пацієнтів протягом усього дослідження/ однак спостереження місцевого рентгенолога і/або ГД будуть визначати прогресування захворювання. За допомогою спонсора може бути проведений огляд сканів для незалежного аналізу, включаючи аналіз РЕ5 і/або ОВВ.

Усі пацієнти будуть спостерігатися щонайменше щомісяця до смерті або закриття дослідження, залежно від того, що відбудеться раніше.

Оцінка якості життя буде проводитися з використанням ЕОНТО-ОІ О-С30, ЕОВТО-О О-І С13 і п'ятипараметрової п'ятиступінчатої анкети-запитальника про стан здоров'я (ЕО-50-5І)

Ето! тільки в частині ІБ і частині 2. Обидва інструмента будуть застосовані до рандомізації і до введення дози через 6б-тижневі інтервали після початку лікування і при припиненні лікування,

Зо і при наступному візиті через 30 днів.

Побічні ефекти (АЕ) будуть оцінюватися відповідно до загальноприйнятих критеріїв термінології Національного інституту раку для побічних ефектів версії 4.03 (СТОСАЕ м4.03). Для короткого опису випадки АЕ будуть закодовані з використанням останньої версії словника

МеаорвА.

Первинний аналіз запланований, коли відбудеться не менше 333 подій 05. Проміжний аналіз на марність запланований на 30 95 інформаційного часу після того, як відбудеться не менше 100 подій О5. У випадку продовження дослідження проміжний аналіз буде проводитися, коли щонайменше 210 подій 05 (63 95 інформаційного часу, при 50 95 очікуваних випадків смерті) відбудеться, щоб оцінити потенціал для ранньої зупинки через ефективність експериментального режиму лікування.

Регулярний огляд даних про безпеку буде проводитися для частини 2 незалежним

Комітетом з моніторингу даних (ОМС). ОМС буде складатися з онкологічних і статистичних експертів, незалежних від спонсора. Перший огляд безпеки ОМС буде проходити в частині 2 після того, як 30-й пацієнт пролікується щонайменше протягом одного курсу або після того, як 30-й пацієнт достроково завершить лікування досліджуваним лікарським засобом, залежно від того, що настане раніше. Строки і деталі наступних оглядів даних будуть докладно викладені в договорі ОМО. Розглянуті на регулярній основі пункти будуть включати (але не обмежуючись ними) заходи щодо безпеки, результати тестування ФК і генотип ШОСТ1А1728 із централізованого тестування з особливою увагою, щоб визначити, чи необхідно модифікувати яку-небудь процедуру дослідження для пацієнтів, які гомозиготні за ШИТ1А1728.

Фармакокінетика

Зразки плазми для ФК будуть збиратися тільки в курсі 1 у наступні моменти часу:

Частина Та і частина ІБ, група 1а (група па!-ІВІ, тільки курс 1):

День 1: Премедикація

День 1: Закінчення інфузії па!-ІВІ

День 2: Приблизно через 24 години після закінчення інфузії

День 8: Курс 1, день 8 (-- /- 1 день), у будь-який час доби

День 15: Премедикація

День 15: Закінчення інфузії па!-ІВІ бо Частина 160, Група 16 (група топотекану, тільки курс 1):

День 1: Премедикація

День 1: Закінчення інфузії топотекану

День 1, 2 або 3: Два додаткові зразки між 1, 5 і 4 годинами після початку інфузії. Кожний зразок повинен бути зібраний з інтервалом щонайменше 1 година. Переважно збирати ці зразки на 1-й день; однак ці два додаткові зразки можуть бути зібрані на 2-й або 3-й день.

Частина 2, група 2а (група ін'єкції ліпосом іринотекану, тільки курс 1):

День 1: Премедикація

День 1: Закінчення інфузії ін'єкції ліпосом іринотекану

День 1: Між 2, 5 і 6 годинами після початку інфузії

День 2-6 (необов'язково): у будь-який час між 1 і 5 днями після початку інфузії

День 8: Курс 1 день 8 (-- /- 1 день), у будь-який час доби.

Досліджувана категорія пацієнтів

Критері і включення

Критерії включення конкретних захворювань: 1) гістопатологічно або цитологічно підтверджений дрібноклітинний рак легенів відповідно до гістопатологічної класифікації

Міжнародної асоціації із вивчення раку легенів (АБІС). Змішані або комбіновані підтипи відповідно до ІА С не допускаються; 2) Придатне для оцінки захворювання, як визначено керівними принципами НЕСІБЗТ м1.1 (тільки пацієнти з нецілюьовими пухлинними осередками відповідають критеріям) 3) Прогресування при або після першої лінії хіміотерапії на основі препарату платини (карбоплатин або цисплатин) або хіміопроменевої терапії, що включає хіміотерапію на основі препарату платини для лікування локалізованої або запущеної стадії

ЗСІ С; і 4) Ліквідація наслідків від дій попередньої хіміотерапії, хірургії, променевої терапії або іншої протипухлинної терапії (відновлення до 1-го ступеня або краще, за винятком алопеції).

Гематологічні, біохімічні органофункціональні критерії включення: Достатні кістковомозкові резерви, про що свідчать:

АЧН »1500 клітин/мкл без використання гемопоетичних факторів росту; і

Кількість тромбоцитів 2100 000 клітин/мкл; і

Гемоглобін 29 г/дл; переливання допускаються

Достатня печінкова функція, про що свідчать:

Зо Загальний білірубін у сироватці в межах норми для призначення

Аспартат-амінотрансфераза (А5Т) і аланінамінотрансфераза (АІТ) «2,5 х ОМ («5 х ЇМ прийнятна, якщо присутні метастази в печінці)

Достатня ниркова функція, про що свідчить креатинін сироваткис1!,5 х ЦІМ ї кліренс креатиніну»4 0 мл/хв. Фактичну вагу тіла слід використовувати для розрахунків кліренсу креатиніну з використанням рівняння Кокрофта-Голта (за винятком пацієнтів з індексом маси тіла (ІМТ) »30 кг/м", де замість цього слід використовувати суху вагу тіла):

Креатиніюироваткимг / хв) - «150 -Вік(рроких(ВВаг(ккг хСтать

Креатиніюироваткимг / хв)

Де Стать-1 для чоловіків і 0,85 для жінок.

ЕКГ без яких-небудь клінічно значимих відхилень

Ліквідація наслідків від дій попередньої хіміотерапії, хірургії, променевої терапії або іншої протипухлинної терапії

Потрібна участь у впроваджувальному дослідницькому компоненті випробування, якщо це не заборонене національними нормативно-правовими актами, і надати упаковану пухлинну тканину (якщо є)

Щонайменше 18 років

Здатність розуміти і підписати інформовану згоду (або мати законного представника, який може це зробити)

Пацієнти повинні відповідати всім критеріям включення, перерахованим вище, і жодному з наступних критеріїв виключення:

Загальні критерії виключення 1) Будь-який медичний або соціальний стан, який, на думку дослідника, з великою часткою ймовірності може вплинути на здатність пацієнта підписувати інформовану згоду, співпрацювати і брати участь у дослідженні або вплинути на інтерпретацію результатів; 2) Вагітність або годування грудьми; жінки, здатні до дітородіння, повинні мати негативний результат тесту на вагітність під час включення в дослідження на основі аналізу сечі або сироватки крові. Пацієнти, як чоловічої статі, так і жіночої статі, здатні до дітородіння, повинні погодитися використовувати високоефективний метод контролю над народжуваністю під час дослідження і протягом 4 місяців після останньої дози досліджуваного лікарського засобу.

Критерії виключення конкретних захворювань

1) Попередні курси лікування іринотеканом, топотеканом або будь-яким іншим інгібітором топоізомерази І, включаючи експериментальні інгібітори топоізомерази І; 2) Пацієнти із крупноклітинною нейроендокринною карциномою; 3) Пацієнти, у яких було більше одного курсу попередньої цитотоксичної хіміотерапії 4) Більше однієї лінії імунотерапії (наприклад, ніволумаб, пембролізумаб, іпілімумаб, атезолізумаб, тремелімумаб і/або дурвалумаб). Одна лінія імунотерапії визначається наступним чином: монотерапія або комбінація імунотерапевтичних агентів, призначуваних як (ї) у комбінації з хіміотерапією з наступним продовженням імунотерапії в терапії першої лінії, (її) тільки як збереження наступної відповіді на хіміотерапію першої лінії або (іїї) імунотерапія, призначувана після другої лінії лікування, що слідує за прогресуванням; 5) Пацієнти з колітом, індукованим імунотерапією, в анамнезі; 6) Будь-яке попереднє системне лікування, відмінне від курсу лікування 1 лінії, що включає препарат платини, або імунотерапії, як описано вище; 7) Пацієнти з наступним метастазуванням у ЦНС: її Пацієнти, у яких розвився новий або прогресуючий метастаз головного мозку після профілактичного і/або терапевтичного краніального опромінення (стереотаксичне опромінення всього мозку). і) Пацієнти із симптоматичним метастазом у ЦНС (пацієнт із метастазом у мозок, що одержав краніальну променеву терапію, є придатним, якщо не виявляє неврологічних симптомів протягом 22 тижнів після краніальної променевої терапії і припинив приймання кортикостероїдов для лікування метастазів у ЦНС. Пацієнти з безсимптомними метастазами в мозок є такими, що походять для включення безпосередньо в дослідження). ії) Пацієнти з карциноматозним менінгітом; 8) Неможливість припинити застосування сильних інгібіторів СУРЗА4 або СТА! щонайменше за 1 тиждень або сильних індукторів СМРЗА4 щонайменше за 2 тижні до одержання першої дози ін'єкції ліпосом іринотекану; 9) Наявність іншого активного злоякісного новоутворення; або 10) Досліджувана терапія, що вводиться протягом 4 тижнів або протягом інтервалу часу, меншого ніж щонайменше 5 періодів напіврозпаду досліджуваного засобу, залежно від того, Що

Зо менше, до першого запланованого дня введення дози в даному дослідженні.

Гематологічні, біохімічні органофункціональні критерії виключення 1) Важкі артеріальні тромбоемболічні події (наприклад, інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, інсульт) менше ніж за 6 місяців до включення; 2) Застійна серцева недостатність ПІ або ІМ класу по МУНА, шлуночкова аритмія або неконтрольований кров'яний тиск; 3) Активна інфекція (наприклад, гостра бактеріальна інфекція, туберкульоз, активний гепатит В або активний ВІЛ), який, на думку дослідника, може поставити під загрозу участь пацієнта у дослідженні або вплинути на результати дослідження; 4) Відома гіперчутливість до будь-якого з компонентів ін'єкції ліпосом іринотекану, інших ліпосомальних продуктів або топотекану; або клінічно значимий шлунково-кишковий розлад, включаючи печінкові розлади, кровотечу, запалення, оклюзію або діарею ступеня »1.

Тривалість дослідження

Передбачається, що пацієнти будуть одержувати лікування до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Після припинення лікування пацієнти повернуться на місце дослідження на 30-денний візит наступного спостереження. Після цього візиту пацієнти будуть спостерігатися на предмет статусу загальної виживаності по телефону або відвідувати центр дослідження один раз на місяць до смерті або закриття дослідження, залежно від того, що настане раніше.

Спосіб призначення пацієнтів у групи лікування

Частина Та:

Після того, як усі скринінгові обстеження завершені, і перший пацієнт повідомив, що оцінка результатів завершена пацієнти, що підходять, увійдуть у частину 1а.

Частина 1р:

Частина 15 буде почата після вибору дози в частині 1а.

Після того, як усі скринінгові обстеження завершені, і перший пацієнт повідомив, що оцінка результатів завершена пацієнти, що підходять, будуть випадковим чином розподілені з використанням комп'ютеризованої інтерактивної системи веб-відповіді (ІМ/В5) у співвідношенні 11 в одну з наступних груп лікування: рандомізація в частині 16 буде використовувати процедуру мінімізації (МеЕпієдагті, 2003), що враховує фактори стратифікації для Частини 2.

Група Та (експериментальна група): ін'єкція ліпосом іринотекану бо Група 16 (контрольна група): ВВ топотекан

Рандомізація повинна відбутися протягом 7 днів після запланованого введення дози.

Частина 2:

Частина 2 буде почата після проходження зупиняючих критеріїв і на основі рішення спонсора в консультації з академічним керівним комітетом.

Після того, як усі скринінгові обстеження завершені, і перший пацієнт повідомив, що оцінка результатів завершена, пацієнти, що підходять, будуть випадковим чином розподілені з використанням комп'ютеризованої інтерактивної системи веб-відповіді (ІМ/В5) у співвідношенні 171 в одну з наступних груп лікування:

Група 2а (експериментальна група): ін'єкція ліпосом іринотекану

Група 26 (контрольна група): ВВ топотекан

Рандомізація повинна відбутися протягом 7 днів після запланованого введення дози.

Рандомізація буде стратифікована на основі наступних прогностичних факторів:

Регіон (Північна Америка проти Азії проти іншого)

Сприйнятливість до препаратів платини (сприйнятливі проти несприйнятливих)

Стадія захворювання (локалізована проти запущеної) при постановці діагнозу

Показник загального стану (ЕСОС 0 проти 1)

Попередня імунотерапія (так проти немає)

Несприйнятливі до препаратів платини пацієнти визначаються як пацієнти із захворюванням, яке або прогресувало під час першої лінії терапії, що включає препарат платини, або протягом 90 днів після її завершення. Сприйнятливі до препаратів платини пацієнти визначаються як пацієнти із захворюванням, яке прогресувало через 90 днів після завершення першої лінії терапії, що включає препарат платини.

Введення ін'єкції ліпосом іринотекану

Частина Та:

Ін'єкція ліпосом іринотекану буде вводитися в дозі 70 мг/м? (дозування, виражене на основі вільної основи іринотекану, приблизно еквівалентне 80 мг/м? безводної солі) ВВ більше 90 хвилин, кожні 2 тижня в б-тижневому курсі. Якщо вважати переносимою дозу 70 мг/м: і досліджувати 90 мг/м", ін'єкцію ліпосом іринотекану слід вводити в дозі 90 мг/м? (дозування, виражене на основі вільної основи іринотекану, приблизно еквівалентне 100 мг/м? безводної

Зо солі) ВВ більше 90 хвилин, кожні 2 тижня в б-тижневому курсі.

Частина 16 і 2:

Ін'єкція ліпосом іринотекану буде вводитися в дозі 90 мг/м (дозування, виражене на основі вільної основи іринотекану, приблизно еквівалентне 100 мг/м безводної солі): ВВ більше 90 хвилин, кожні 2 тижня в б тижневому курсі (якщо вона не вважається неприйнятною в частині 1).

Перед введенням відповідну дозу ін'єкції ліпосом іринотекану слід розбавляти в 5 95 ін'єкції декстрози (О5МУ) або 0,995 ін'єкції хлориду натрію до кінцевого об'єму 500 мл. Слід дотримуватися обережності, щоб не використовувати розріджувачі, крім ОБМУ або 0,9 95 хлориду натрію.

Моніторинг ОСТ А1728

Генотип Ш(СТ1ТА1728 буде збиратися у всіх пацієнтів і оцінюватися централізовано.

Результати будуть надані в центр і спонсорові. Центрам також буде потрібно включити результат з генотипування ПОСТ1ТА1728 у форму звітності БАЕ.

Усі пацієнти, що одержували ін'єкцію ліпосом іринотекану, незалежно від результатів генотипу ПШИТ1ТА1728, будуть лікуватися з однакової початкової дози ін'єкції ліпосом іринотекану і будуть слідувати тим же правилам зниження дози. Під час регулярного моніторингу безпеки пацієнтів під час дослідження, який буде проводитися медичним спостерігачем(спостерігачами) спонсора і ОМС (у частині 2), безпека і ФК пацієнтів, гомозиготних за ОСТ1ТА1728, будуть порівнювати з пацієнтами, які є негомозиготними за ШСТ1ТА1728, щоб визначити, чи вимагається будь-яка інша стратегія дозування (така як більш низька початкова доза і/або інше зниження дози для ін'єкції ліпосом іринотекану) для пацієнтів, гомозиготних за ШСТ1А1728. Перша нарада із безпеки ОМС буде відбуватися, як тільки 30-й пацієнт завершить курс лікування або припинить лікування, залежно від того, що відбудеться раніше. Ніякого зв'язку між ОСТ1А1728 і безпекою не очікується в пацієнтів, що одержували топотекан.

Досліджувані види лікування

Ін'єкція ліпосом іринотекану:

Частина 1а: (вступна оцінка безпеки)

Ін'єкція ліпосом іринотекану 70 мг/м (дозування, виражене у вигляді вільної основи іринотекану, приблизно еквівалентне 80 мг/м? безводної солі) ВВ більше 90 хвилин, кожні 2 тижня протягом б-тижневого курсу) або ін'єкція ліпосом іринотекану 90 мг/м? (дозування,

виражене у вигляді вільної основи іринотекану, приблизно еквівалентне 100 мг/м безводної солі) ВВ більше 90 хвилин, кожні 2 тижня протягом б-тижневого курсу.

Частина 16 і частина 2:

Група Та і 2а (експериментальна група):

Ін'єкція ліпосом іринотекану 90 мг/м? (дозування, виражене у вигляді вільної основи іринотекану, приблизно еквівалентне 100 мг/м? безводної солі): ВВ більше 90 хвилин, кожні 2 тижня в б-тижневому курсі (якщо вона не вважається неприйнятною у частині 1).

Група 16 і 265 (контрольна група):

Топотекан 1,5 мг/м2: ВВ більше 30 хвилин щодня протягом 5 послідовних днів, кожні З тижня в б-тижневому курсі.

Ін'єкція ліпосом іринотекану:

Частина Та, частина 16 Група 1а і частина 2 Група га:

Заходи підтримуючої терапії повинні відповідати рекомендаціям, викладеним в розпорядчій інформації для ОМІМУОЕФ. У випадку токсичності допускається до двох знижень дози ін'єкції ліпосом іринотекану. Використання профілактичного С-С5Е (фактора росту як короткочасної, так і тривалої дії прийнятне, виходячи з переваги дослідника) із другої або більш пізньої дози ін'єкції ліпосом іринотекану допускається, виходячи з рішення дослідника.

Топотекан:

Частина 16 Група 165 і частина 2 Група 265 (ВВ Топотекан)

Передбачувана доза для топотекану становить 1,5 мг/м? ВВ протягом 5 послідовних днів кожні З тижня. Доза, введення і зниження дози повинні додержуватися рекомендацій, викладених в розпорядчій інформації для ВВ топотекану.

Пацієнтів, вибраних випадковим чином для лікування топотеканом, слід розглянути на предмет використання профілактичного С-С5Е (фактор росту як короткочасної, так і тривалої дії прийнятно, виходячи з переваги дослідника) у всіх курсах, починаючи через 24 години після останньої дози. Допускається до двох знижень доз топотекану на одного пацієнта у випадку токсичності. Відстрочки застосування препарату дозволені, щоб дозволити відновитися від токсичності, пов'язаної з лікуванням. Профілактичні антибіотики рекомендовані пацієнтам з високим ризиком інфекційних ускладнень.

Зо Досліджуваний продукт:

Ін'єкція ліпосом іринотекану (також відома як па!/!-ІВІ, тригідрат гідрохлориду пегільованого ліпосомального іринотекану, ММ-398, РЕРО2, ВАХ2398 і ОМІМУОЕФ) являє собою стерильну, непрозору ізотонічну ліпосомальну дисперсію від білого до злегка жовтого кольору. Кожний однодозовий флакон 10 мл містить 43 мг вільної основи іринотекану в концентрації 4,3 мг/мл.

Ліпосома являє собою одношаровий везикул з ліпідних бішарів приблизно 110 нм у діаметрі, який інкапсулює водний простір, що містить іринотекан у желатинованому або осадженому стані у вигляді солі сахарози октасульфату. Вона буде поставлятися у вигляді стерильних одноразових флаконів, що містять вільну кількість іринотекану 43 мг у концентрації 4,3 мг мл.

Ін'єкцію ліпосом іринотекану слід зберігати в холодильнику (від 2 до 8 "С, від 36 до 46 "Р) із захистом від світла. Не заморожувати.

Частина Та

Доза буде вважатися прийнятною для переходу до частини 10, якщо кількість пацієнтів з

ІТ не перевищує 1 у когорті з 6 пацієнтів. Виходячи із цього правила, імовірності переходу до частини 165 у дозі залежно від дійсного імовірнісного показника бі Т показані в таблиці 6.

Таблиця 6

Частина 16

Метою частини 156 є надання даних про безпеку і ефективність дослідного зразка в рандомізованих умовах. Розмір зразка для частини 16 вибирали для практичних цілей, щоб дати можливість скоротити дослідження, якщо спостерігається, що ін'єкція ліпосом іринотекану суттєво уступає топотекану з погляду вигоди/ризику.

Правило ефективності, основане на спостережуваному ступеню РЕ5 протягом 12 тижнів, реалізується в даному протоколі як формальне зупиняюче правило, у той час як додатковий дані також будуть розглянуті і можуть також призвести до рішення не переходити до частини 2.

Експлуатаційні характеристики формального зупиняючого правила, з урахуванням плану дослідження в частині 160, описані нижче.

Використовуючи біноміальний розподіл для апроксимації і беручи до уваги, що дійсна частка пацієнтів без прогресування через 12 тижнів у контрольній групі становить 0,55, імовірність того, що дослідження буде припинено, залежно від дійсного ступеня для групи ін'єкції ліпосом іринотекану, показано в таблиці 7.

Таблиця 7 іринотекану через 12 тижнів правила пи я ПЕ Ж Я ПОН Ж Тех ПОН нини шин шин пиши т: пили

Остаточне зіставлення РЕ лікування буде проведено за допомогою логарифмічного рангового критерію, коли оцінки пухлин будуть завершені для всіх пацієнтів у частині 15. Якщо припустити, що оцінюваний ступінь становить 10 95, очікується, що в остаточному аналізі відбудеться 45 подій. Якщо відношення ризиків РЕ5 становить 0,64 (наприклад, ін'єкція ліпосом іринотекану збільшує медіану РЕБ від 3,5 до 5,5 місяців), то цей аналіз буде мати приблизно 75 95 статистичної потужності для визначення різниці в лікуванні з однобічним рівнем критерію 0,20.

Частина 2

Основним критерієм оцінки є загальна виживаність (05).

У цілому 420 пацієнтів будуть випадковим чином розподілено в співвідношенні 1:1 у дві групи лікування. Наступне спостереження доти, поки не буде спостерігатися настання 333 подій

О5 для всіх двох груп лікування, забезпечить щонайменше 85 95 статистичної потужності для визначення дійсного відношення ризиків НА-О0,714 (тОБ5: 7,5 проти 10,5 місяців) з використанням стратифікованого логарифмічного рангового критерію (стратифікованого за регіоном (Північна Америка проти Азії проти інших) і сприйнятливості до препаратів платини (сприйнятливі проти несприйнятливих)) із загальним однобічним рівнем значимості 0,025

Зо (скоректований для проміжних аналізів).

Припускаючи включення в дослідження протягом 25 місяців з поступовим збільшенням до 21 пацієнта на місяць і зі ступенем 5 95 пацієнтів, що вибули зі спостереження в обох групах лікування, очікується, що час первинного аналізу складе 39 місяців.

Проміжний аналіз марності буде проведений, коли приблизно 30 95 запланованої остаточної кількості подій О5 (тобто 100 з 333 подій 05) буде спостерігатися в сукупності пацієнтів, включених у дослідження (ІТТ). У випадку продовження дослідження буде проведений другий проміжний аналіз для оцінки як марності, так і ефективності, коли відбудеться приблизно 210 подій О5 (63 95 запланованих подій О5 і 50 95 очікуваних подій у всій досліджуваній сукупності).

Загальні відомості:

Категоріальні змінні будуть підсумовані за частотними розподілами (числу і відсоткам пацієнтів), а безперервні змінні будуть підсумовані за допомогою описової статистики (середнє, стандартне відхилення, медіана, мінімум, максимум).

Ефективність і безпека паІ-ІВІ в частині 1 буде описана за допомогою дескриптивних методів з використанням тих же критеріїв оцінки результатів, що і у частині 2. Крім того, побічні ефекти, що мають місце в частині 1 дослідження, будуть докладно описані.

Пацієнти, включені в дослідження і що одержують досліджуваний лікарський засіб у частині 1, будуть включати вибірку пацієнтів для оцінки безпеки частини 1. Безпека і ефективність цих пацієнтів будуть представлені за допомогою дескриптивних методів.

Пацієнти, рандомізовані в частині 2, будуть складатися із сукупності пацієнтів, включених у дослідження (ІТТ). Вона буде являти собою сукупність, яка оцінюється в порівнянні, щоб оцінити ефективність експериментальної групи. В аналізі ефективності ІТТ кожний пацієнт буде розглядатися відповідно до рандомізованого розподілу у групи лікування. Пацієнти, які одержали яку-небудь частину будь-якого досліджуваного лікарського засобу, будуть визначати вибірку для оцінки безпеки частини 2.

Для стратифікованих аналізів фактори стратифікації будуть являти собою фактори стратифікації рандомізації за регіоном (Північна Америка, Азія, інше) і сприйнятливості до препаратів платини (сприйнятливі проти несприйнятливих). Класифікація факторів стратифікації буде у відповідності з рандомізацією.

Первинний аналіз ефективності (частина 2):

О5 визначається як кількість місяців з дати рандомізації до дати смерті. Пацієнти без спостережуваної смерті під час первинного аналізу будуть мати О5, цензурований відповідно до останньої записаної дати знаходження в живих.

Первинний аналіз буде виконуватися з використанням стратифікованого логарифмічного рангового критерію, що порівнює різницю в 05 між двома групами лікування з однобічним рівнем значимості 0,025. Фактори стратифікації будуть включати фактори стратифікації рандомізації, а класифікація буде проводитися відповідно до рандомізації. Методи Каплана-

Мейєра будуть використовуватися для оцінки медіанної О5 (з довірчими інтервалами 95 95) і для графічного відображення часу О5. Для оцінки відношення ризиків і відповідного 95 95-го довірчого інтервалу буде використовуватися стратифікована модель пропорційних ризиків

Коксу. Аналіз чутливості для О5 буде описаний у Плані статистичного аналізу (5АР).

Вторинні ключові аналізи (частина 2):

Вторинними ключовими кінцевими точками є РЕ5, ОВВ, частка пацієнтів з полегшенням симптомів при задищці, кашлі і стомлюваності.

Ключові вторинні кінцеві точки будуть перевірятися не більше одного разу. Якщо первинна

Зо кінцева точка О5 статистично значима на проміжному етапі, аналіз вторинних кінцевих точок буде проводитися в проміжний період. А якщо ні, то вторинні кінцеві точки будуть протестовані при остаточному аналізі О5, якщо О5 виявиться статистично значимою при цьому аналізі.

Перевірка гіпотези ключових вторинних кінцевих точок буде проводитися поетапно багаторівнево (Сіїтт, Е, із співавт., Єіаїівіїс5 іп Медісіпе 2010 29: 219-228).

Номінальний рівень для порівняння РЕ5 буде залежати від того, чи буде тест виконаний на проміжному або запланованому остаточному аналізі і буде включати витратну а-функцію, аналогічну тій, яка використовується для 05. Якщо О5 і РЕ5 є значними, то ОВЕ і симптоми

ЕОВТО-ОГ О будуть перевірятися на 1-сторонньому рівні 0,025 (номінальний а скоректований на основі витратної функції, як описано для РЕ5) з кожним значенням р, скоректованим з використанням виправлення Бенджаміні-Хохберга (Вепіатіпі 5 Носпрего, 9. Воуаї 5іаїівіїса! бос.

В 2005 57, 289-300) для однобічного са-рівня тестування 4 запланованих порівнянь.

Скоректовані значення р будуть описані з використанням БА5 РОС МОЇ ТТЕ5Т з опцією ЕОВ або еквівалентним алгоритмом. Будь-який параметр, який не є статистично значимим, буде розглядатися як дескриптивний і дослідницький.

Виживаність без прогресування:

Виживаність без прогресування являє собою час від рандомізації до першого зареєстрованого об'єктивного прогресування захворювання (РО) з використанням НЕСІСТ м1. 1 або смерті з якої-небудь причини, залежно від того, що відбудеться раніше. Визначення РЕ5 буде проводитися на основі оцінки дослідника. Якщо не буде спостерігатися ні смерть, ні прогресування, дані будуть цензуровані на день останньої спостережуваної дати оцінки пухлини. Пацієнти без достовірної оцінки відповіді пухлини при рандомізації будуть цензуровані на день рандомізації. Пацієнти, що починають нове протиракове лікування до задокументованого РО, піддають цензурі на дату останньої спостережуваної оцінки пухлини до початку нового лікування. Пацієнти із задокументованим РО або смертю після неприпустимого тривалого інтервалу (тобто 2 або більше пропущених або неточних запланованих оцінок) будуть піддані цензурі на час останньої дати спостережуваної оцінки пухлини без РО, до прогресування або смерті.

Різниця в РЕ між лікуваннями буде оцінюватися з використанням стратифікованого логарифмічного рангового критерію. Методи Каплана-Мейєра будуть використовуватися для 60 оцінки медіанної РЕБ (з довірчими інтервалами 95 95) і графічного відображення часу РЕ5. Для оцінки відношення ризиків і відповідного 95 95-го довірчого інтервалу буде використовуватися стратифікована модель пропорційних ризиків Коксу.

Різниця в РЕ між лікуваннями буде оцінюватися з використанням стратифікованого логарифмічного рангового критерію (стратифікованого за регіоном і сприйнятливістю до препаратів платини). Методи Каплана-Мейєра будуть використовуватися для оцінки медіанної

РЕБ (з довірчими інтервалами 9595) і графічного відображення часу РЕ5. Для оцінки відношення ризиків і відповідного 95 95-го довірчого інтервалу буде використовуватися стратифікована модель пропорційних ризиків Коксу. Аналіз чутливості для РЕ5 буде описаний в

ЗАР.

Об'єктивна відповідь:

Частота об'єктивної відповіді (ОБР) являє собою частку пацієнтів, які досягають часткової відповіді або повної відповіді відповідно до рекомендацій НЕСІ5Т версії 1.1. Буде розрахована величина ОВ і її 9595 довірчий інтервал. Відмінність в ОВА між групами лікування буде порівнюватися з використанням методу Кокрана-Мантеля-Хензеля, стратифікованого за регіоном і сприйнятливістю до препаратів платини.

Частка пацієнтів з полегшенням симптомів раку легенів:

Цей вторинний аналіз буде розглядати шкали симптомів ЕОНТО-ОІ О-ІЇС13 за оцінкою пацієнтів при кашлі, задишці і стомлюваності, оскільки вони вважаються найбільш чітко пов'язаними із захворюванням і такими, що підходять для оцінки ефекту лікування щодо частки пацієнтів з позитивною динамікою. Інші шкали симптоматики ЕОВТСО-О О будуть оцінюватися в дослідницьких аналізах.

Полегшення симптомів визначається як досягнення і б-тижнева підтримка оцінки за підшкалою симптомів щонайменше на 10 процентних пунктів шкали (після трансформації до шкали 0-100) нижче вихідного рівня. Класифікація відповідей буде зведена в таблицю за групою лікування, а статистичний аналіз буде порівнювати частки респондентів для даного симптому.

Для кожного симптому частка пацієнтів з позитивною динамікою буде зведена в таблицю за групою лікування з 95 95 довірчими інтервалами на основі нормальної апроксимації. Різниця в частці пацієнтів з полегшенням симптому буде представлена з відповідними 95 95 довірчими інтервалами. Частка пацієнтів з полегшенням симптому буде порівнюватись між схемами

Зо лікування з використанням методу Кокрана-Мантеля-Хензеля, стратифікованого за регіоном і сприйнятливістю до препаратів платини.

Аналіз безпеки:

Аналіз безпеки (побічні ефекти і лабораторні аналізи) буде проводитися з використанням вибірки для оцінки безпеки, що визначається як всі пацієнти, що одержують який-небудь досліджуваний препарат. Призначення лікування буде відповідати фактичному отриманому лікуванню. Побічні ефекти будуть закодовані з використанням останньої версії словника

МейаовА. Ступінь тяжкості буде оцінюватися відповідно до МСІ СТСАЕ версії 4.03.

Викликані лікуванням побічні ефекти (ТЕАЕ) визначаються як будь-які побічні ефекти, описані з дати першого дослідження впливу лікарського засобу до 30 днів після останньої дати дослідження впливу лікарського засобу. Частота і процентна частка пацієнтів будуть зазначені у вигляді зведених даних для: будь-якому ступеня ТЕАЕ, ступеня З або вище ТЕАЕ, ТЕАЕ, пов'язаних з досліджуваним лікарським засобом, серйозних ТЕАЕ, ТЕАЕ, що призводять до модифікації дози, і ТЕАЕ, що призводять до припинення дослідження лікарського засобу.

Побічні ефекти будуть зазначені у вигляді зведених даних за допомогою класу системи органів і переважного терміна. Усі дані про побічні ефекти будуть перераховані пацієнтом.

Лабораторні дані будуть зазначені у вигляді зведених даних відповідно до типу параметра.

Там, де це застосовно, розподіл за ступенем токсичності для параметрів лабораторної безпеки буде визначатися на основі критеріїв МСІ СТСАЕ версії 4.03.

Аналіз ОТесЕ:

Потенціал пролонгування ОТеЕ з використанням лікування ін'єкцією ліпосом іринотекану буде оцінений у пацієнтів, що одержують ін'єкцію ліпосом іринотекану в першій частині даного дослідження. Для первинного аналізу пролонгування ОТсЕ передбачені зміни ОТСеЕ будуть отримані зі співвідношення вплив - ОТСЕ з використанням моделювання змішаного ефекту.

Аналіз чутливості буде проводитися шляхом оцінки за допомогою аналізу в певні моменти часу і категоріального аналізу.

Результати ЕОНТО-ОГО

Аналіз запитальників ЕОНТО-О1 0-С30 буде проводитися відповідно до керівних принципів

ЕОВТС (Рауеєїх, 2001). Підшкали ЕОВТО 010-030 ії 010-ІЇС13 будуть оцінені на основі посібника з оцінки ЕОВТО. Оцінки будуть стандартизовані таким чином, що більш високі оцінки в ЕОВТОС 010-030 або О010-ЇС13 будуть представляти більш високі ("кращі") рівні функціонування і/або більш високий ("гірший") рівень симптомів.

Методи аналізу частки пацієнтів з полегшенням симптомів є такими, як описано в розділі "Ключовий вторинний аналіз" (розділ 11.5.2.3).

Будуть описані таблиці розподілу за частотою за групами лікування для частки пацієнтів з полегшенням симптомів для кожної підшкали 0 О03-С30 і ОЇ О-І С13. Докладна інформація про додаткові аналізи ЕОНТО-ОЇ О буде представлена в Плані статистичного аналізу.

Будуть описані вихідні стандартизовані оцінки за підшкалою і зміни щодо вихідного рівня.

Середні оцінки зміни будуть порівнюатися між групами лікування дескриптивно і можуть бути досліджені за допомогою довгострокового моделювання (тобто коваріатного аналізу і моделювання повторних вимірювань).

ЕО-50-5І:

Будуть описані вихідна оцінка і зміна щодо вихідного рівня протягом часу. Середні оцінки зміни будуть порівнюватись між групами лікування дескриптивно і можуть бути досліджені за допомогою довгострокового моделювання (тобто коваріатного аналізу і моделювання повторних вимірювань).

Час до прогресування в ЦНС:

Визначається як час від рандомізації до розвитку прогресування в ЦНС, як визначено робочою групою ВАМО-ВМ (іп із співавт. І апсеї Опсоіоду 2015). Час до прогресування в ЦНС буде описано методами Каплана-Мейєра, і лікування будуть порівнюватись з використанням стратифікованого логарифмічного рангового критерію.

Аналіз фармакокінетики (ФК) і фармакодинаміки (ФД):

Фармакокінетика (ФК) у плазмі загального іринотекану, 5-38 і топотекану буде кількісно визначена з концентрації зразків з використанням моделювання нелінійного змішаного ефекту.

Первісний ФК-аналіз буде використовувати емпіричне байєсовське оцінювання, однак для оцінки альтернативних факторів вихідного рівня, специфічних для 5СІ1С, буде виконаний додатковий коваріатний аналіз. Отримані в результаті оцінки ФК будуть використовуватися для оцінки зв'язку між ФК і ФД (кінцеві точки ефективності і безпеки). ФК Топотекану буде використовуватися для надання додаткових даних для розуміння результатів із частини 15

Зо шляхом порівняння розподілу і взаємозв'язку ФК із ефективністю/безпекою в даному дослідженні з раніше зафіксованими значеннями.

Зміни дози

Усі зміни дози повинні грунтуватися на найгіршій попередній токсичності.

Таблиця 8:

Рекомендовані зміни дози для ін'єкції ліпосом іринотекану

СТСАє версії4.035/////777777777777777111111111111Г111111111111111111111111111111117омгиме | 9Омгим

Нейтропенія, лейкопенія або тромбоцитопенія 7

Новий курс терапії не повинен починатися доти, поки кількість тромбоцитів не стане»100,000/мм3 (100 х 109/л)

Припинити ОМІММОЕ. Почати лоперамід для пізньої стадії діареї будь-якого ступеня тяжкості. Вводити внутрішньовенно або підшкірно атропін від 0,25 до 1 мг (якщо клінічно не протипоказано) для діареї зі

Всі не гематологічні токсичності (за -Ен о й Після відновлення до «1-й і ступеня, відновити ОМІММОЕ, як показаної астенії і анорексії): З або 4 ступеня нижче:

Новий курс терапії не повинен починатися доти, поки не гематологічні токсичності не будуть належати «1 ступеня

Для нудоти і блювоти ступеня »3 зменшити дозу тільки в тому випадку, якщо вони мають місце, незважаючи на оптимальну протиблювотну терапію

Астенія і анорексія ступеня З не вимагають зміни дози ь Загальноприйняті критерії термінології Національного інституту раку для побічних ефектів, версія 4.03

Топотекан для ін'єкцій

Топотекан слід починати тільки в пацієнтів з вихідною кількістю нейтрофілів, що перевищують або дорівнюють 1,500/мм3 (1,5 х 105/л), і кількістю тромбоцитів, що перевищують або дорівнюють 100000/мм3 (100 х 109/І).

Топотекан не слід вводити в наступних курсах, якщо кількість нейтрофілів 21 х 109/л, кількість тромбоцитів 2100 х 10з/л, і рівень гемоглобіну 29 г/дл (після переливання, якщо необхідно). Лікування повинне бути відкладене, щоб забезпечити достатній час для відновлення, і після відновлення лікування слід застосовувати відповідно до рекомендацій, наведених нижче в таблиці 9.

Зниження дози топотекану повинне відбуватися у випадку наступних токсичностей:

Нейтропенія ступеня 4 (АЧН «500/мм? або «0,5 х 105/л);

Тромбоцитопенія ступеня 4 (кількість тромбоцитів « 25,000/мм3 або «0,5 х109/л)

Негематологічна токсичність ступеня З або 4, крім нудоти і блювоти. У випадку нудоти і блювоти, зниження дози повинне відбутися, якщо має місце токсичність ступеня З або 4, незважаючи на оптимальну медичну терапію

Рішення із зниження дози повинні грунтуватися на найгіршій попередній токсичності.

Дозволяється перехід від рівня дози 0 до рівня дози 2. Профілактичні антибіотики рекомендуються пацієнтам з високим ризиком інфекційних ускладнень.

До двох знижень доз топотекану на одного пацієнта дозволено у випадку токсичностей, як показано в таблиці 9. Якщо для зниження токсичності потрібно третє зниження дози, слід припинити лікування топотеканом.

Таблиця 9:

Рекомендована схема зміни дози топотекану для наступних курсів 01111115 муимеВВдніїбїд///:// (

Доза топотекану в пацієнтів повинна бути знижена до 0,75 мг/мг/день протягом п'яти послідовних днів, якщо кліренс креатиніну перебуває в інтервалі від 20 до 39 мл/хв.

Топотекан слід припинити, якщо підтверджений новий діагноз інтерстиціального захворювання легенів.

Приклад 8: Виробництво ліпосомального іринотекану

Ліпосомальний іринотекан може бути отриманий у багатостадійному процесі. По-перше, ліпіди розчиняють у нагрітому етанолі. Ліпіди можуть включати ЮО5РС, холестерин і МРЕС-2000-

О5БРЕ, об'єднані в молярному співвідношенні 3:2:0,015. Переважно ліпосоми можуть інкапсулювати іринотекану сахарози октасульфат (505), інкапсульований у везикулу, що складається з О5РС, холестерину і МРЕС-2000-О5РЕ, об'єднаних у молярному співвідношенні 3:2:0,015. Отриманий етанололіпідний розчин диспергують у водному середовищі, що містить заміщений амін і поліаніон, в умовах, ефективних для утворення належного розміру (наприклад, 80-120 нм) по суті одношарової ліпосоми, що містить заміщений амін (у формі амонію) і поліаніон, інкапсульований усередині везикула, утвореного з розчинених ліпідів. Диспергування може бути здійснене, наприклад, шляхом змішування етанольного ліпідного розчину з водним розчином, що містить заміщений амін і поліаніон, при температурі вище температури переходу ліпідів, наприклад 60-70 "С, і екструзії отриманої гідратованої ліпідної суспензії (багатошарової ліпосоми) під тиском через один або декілька трекових, наприклад, полікарбонатних, мембранних фільтрів з певним розміром пор, наприклад, 50 нм, 80 нм, 100 нм або 200 нм.

Заміщений амін може представляти собою триетиламін (ТЕА), а поліаніон може являти собою октасульфат сахарози (505), об'єднані в стехіометричному відношенні (наприклад, ТЕАВ5О5) у концентрації приблизно 0,4-0,5н. Усе або практично весь не включений ТЕА або 505 потім видаляють (наприклад, шляхом фільтрації, діалізу або ультрафільтрації) перед контактуванням ліпосоми з іринотеканом в умовах, ефективних для того, щоб дозволити іринотекану включитися в ліпосому замість ТЕА, що залишає ліпосому. Умови можуть включати одну або декілька умов, вибраних із групи, що складається з додавання осмотичного агента (наприклад, 595 декстрози) до зовнішнього середовища ліпосоми для балансу осмоляльності включеного розчину ТЕА-505 і/або запобігання осмотичного розриву ліпосоми під час завантаження, доведення і/або підбору рН (наприклад, до 6,5) для зменшення деградації лікарського засобу і/або ліпідів під час стадії завантаження і підвищення температури вище температури переходу ліпосомних ліпідів (наприклад, до 60-70 "С) для прискорення трансмембранного обміну ТЕА і іринотекану. Завантаження іринотекану шляхом обміну з ТЕА через ліпосому переважно триває доти, поки весь або практично весь ТЕА не вилучений з ліпосоми, тим самим "відсмоктуючи" його градієнт концентрації через ліпосому. Переважно, процес завантаження ліпосом з використанням іринотекану триває доти, поки гранулометричне відношення іринотекану до сукрооктасульфату не буде становити щонайменше 0,9, щонайменше 0,95, 0,98, 0,99 або 1,0 (або перебувати в діапазоні приблизно 0,9-1,0, 0,95-1,0, 0,98-1,0 або 0,99-1,0). Переважно, процес завантаження іринотекану в ліпосоми триває доти, поки ТЕА щонайменше на 90 95, щонайменше на 9595, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або більше не буде вилучений із внутрішньої частини ліпосоми. Іринотекан може утворювати іринотекану сукрозофат усередині ліпосоми, такий як іринотекану і сахарози октасульфат, у молярному відношенні приблизно 8:1. Потім будь-який, що залишився позаліпосомальний іринотекан і ТЕА видаляють для одержання ліпосом іринотекану з використанням, наприклад, (ексклюзійної) гель-хроматографії, діалізу, іонного обміну або ультрафільтраціиних методів. Зовнішнє середовище ліпосоми заміняють ін'єкційною, фармакологічно прийнятною рідиною, наприклад буферним ізотонічним сольовим розчином. Нарешті, ліпосомальну композицію стерилізують, наприклад, 0,2-мікронною фільтрацією, розливають у флакони, що містять одну дозу, маркірують і зберігають, наприклад, при охолодженні при 2-8 "С до застосування. Зовнішнє середовище ліпосоми може бути замінене фармакологічно прийнятною рідиною одночасно з видаленням позаліпосомального іринотекану, що залишився, і ТЕА. Позаліпосомальний рн композиції може бути доведений або іншим способом підібраний для забезпечення необхідної властивості стабільності при зберіганні (наприклад, для зменшення утворення лізо - ПК у ліпосомі при зберіганні при 4 "С протягом 180 днів), наприклад, шляхом одержання композиції при рН приблизно 6,5-8,0 або будь-якому підходящому значенні рН між ними (включаючи, наприклад, 7,0-8,0 і 7,25). Ліпосоми іринотекану із позаліпосомальними значеннями рн, концентрацією вільної основи іринотекану (мг/мл) і різними концентраціями октасульфату сахарози можуть бути отримані як це передбачено більш докладно в даному описі.

О5РС, холестерин (Спої) і РЕБ-О5РЕ зважували в кількостях, відповідних до молярного співвідношення 3:2:0,015 (наприклад, 1264 мг/412,5 мг / 22,44 мг), відповідно. Ліпіди розчиняли в

Зо хлороформі/метанолі (4/1 об./06.), ретельно перемішували і ділили на 4 аліквоти (А-О0). Кожний зразок випарювали досуха з використанням роторного випарника при 60 "С. Залишковий хлороформ видаляли з ліпідів шляхом поміщення під вакуум (180 мкторр) при кімнатній температурі протягом 12 годин. Висушені ліпіди розчиняли в етанолі при 60 "С і додавали попередньо нагрітий ТЕА85О5 відповідної концентрації, так що кінцевий вміст спирту становив 10 95 (об./06.). Концентрація ліпідів становила 75 мМ. Дисперсію ліпідів екструдували при температурі приблизно 65 "С через 2 багатошарові полікарбонатні мембрани розміром 0,1 мкм (Нуклеопор) 10 раз із використанням екструдера І ірех ІШептобаїтє! (МопйНетт І іріа5, Канада) з одержанням ліпосом з типовим середнім діаметром 95-115 нм (обумовленим квазіпружним розсіювання світла). рН екструдованих ліпосом доводили до 6,5 за допомогою їн Маон, якщо необхідно. Ліпосоми очищали комбінацією іонообмінної хроматографії і ексклюзійної хроматографії. По-перше, смолу Юомех "м ІВА 910 обробляли їн Маон з наступними трьома промиваннями деіїонізованою водою, а потім наступними З промиваннями Зн НС, ї потім декількома промиваннями водою. Ліпосоми пропускали через отриману смолу, і провідність елюйованих фракцій вимірювали з використанням вимірника провідності із проточною кюветою (Рпаптасіа, ОрзаїЇІа, Швеція). Фракції вважалися прийнятними для подальшого очищення, якщо провідність становила менше 15 мкСм/см. Ліпосомний елюат потім наносили на колонку

Зерпадех а-75 (Рпаптасіа), урівноважену деіонізованою водою, і зібрану ліпосомну фракцію вимірювали на наявність провідності (зазвичай менше 1 мкСм/см). Ізотонічності крос-мембран досягали додаванням 40 95 розчину декстрози до кінцевої концентрації 5 95 (мас./мас.) і буфера (Нере5), доданого з вихідного розчину (0,5 М, рН 6,5) до кінцевої концентрації 10 мМ.

Вихідний розчин іринотекану одержували шляхом розчинення порошку тригідрату іринотекану«НСІ у деіонізованій воді до 15 мг/мл безводного іринотекану-НСІ, беручи до уваги вміст води і рівні домішок, отримані із сертифіката аналізу кожної партії. Завантаження лікарського засобу починали з додавання іринотекану в 500 г/моль ліпосомний фосфоліпід і нагрівання до 600,1 "С протягом 30 хв у бані з гарячою водою. Розчини швидко охолоджували при видаленні з водяної бані шляхом занурення в крижану воду. Позаліпосомальний лікарський засіб видаляли за допомогою ексклюзійної хроматографії з використанням колонок 5ерпадех ,75, урівноважених і елюйованих буферизованим сольовим розчином Нерез (10 мМ Нерез, 145 мМ масі, рН 6,5). Зразки аналізували на предмет наявності іринотекану за допомогою ВЕРХ і бо фосфату за методом Бартлетта (див. визначення фосфату). Для зберігання зразки розділяли на 4 мл аліквоти і рН доводили, як зазначено в результатах, використовуючи ін НСІ або Ан

Маон, стерильно відфільтровували в асептичних умовах і завантажували в стерильні прозорі скляні флакони, які герметично закривали під аргоном за допомогою футеровано! ТефлономФ гвинтової кришки і поміщали в холодильник з термостатичним контролем при температурі 4 "с.

У певні моменти часу аліквоту видаляли з кожного зразка і перевіряли на зовнішній вигляд, розмір, співвідношення лікарський засіб/ліпід і хімічну стабільність лікарського засобу і ліпіду.

Розмір ліпосом визначали в розведених зразках шляхом динамічного розсіювання світла з використанням Соціег Мапо-5і2ег під кутом 90 градусів і представляли у вигляді середнього значення х стандартне відхилення (нм), отриманого методом кумулянтів.

Приклад 9: Ліпосомальний іринотекан ОМІММОЕ (ММ-398) Одним із переважних прикладів зберігання стабільного ліпосомального іринотекану, описаного в даному документі, є продукт, який буде продаватися як ОМІММОЕ (ін'єкція ліпосом іринотекану). ОМІММОЄ являє собою інгібітор топоїзомерази, об'єднаний із тригідратом гідрохлориду іринотекану в ліпосомальну дисперсію для внутрішньовенного застосування. ОМІММОЕ показаний для лікування метастатичної аденокарциноми підшлункової залози після прогресування захворювання, що йде за терапією на основі гемцитабіну.

ОМІММОЕ являє собою стабілізовану для зберігання ліпосому, що має рН приблизно 7,25.

Продукт ОМІММОЕ містить іринотекану сукрозофат, інкапсульованийи у ліпосому, отриманий з вихідної речовини тригідрату гідрохлориду іринотекану. Хімічна назва іринотекану являє собою (5)-4,11-діетил-3, 4,12,14-тетрагідро-4-гідрокси-3,14-діоксо1 Н-піраноїЇ3",4": 6, 7) - індолізино/1,2- ріхінолін-9-іл-(1, 4" біпіперидині|-1-карбоксилат. Дозування ОМІМУОЕ може бути розраховане на основі еквівалентної кількості вихідної речовини тригідрату гідрохлориду іринотекану, використовуваного для одержання ліпосом іринотекану, або на основі кількості іринотекану в ліпосомі. Має місце приблизне 866 мг іринотекану на грам тригідрату гідрохлориду іринотекану.

Наприклад, доза ОМІММОЕ 80 мг, заснована на кількості вихідної речовини тригідрату гідрохлориду іринотекану, фактично містить приблизно 0,866 х (80 мг) вільної основи іринотекану в кінцевому продукті (тобто доза 80 мг/м ОМІММОЕ на основі маси вихідної речовини гідрохлориду іринотекану еквівалентна приблизно 70 мг/м? вільної основи іринотекану в кінцевому продукті). ОМІММОЄ являє собою стерильну, непрозору ізотонічну ліпосомальну дисперсію від білого до злегка жовтого кольору. Кожний однодозовий флакон 10 мл містить 43 мг вільної основи іринотекану в концентрації 4,3 мг/мл. Ліпосома являє собою одношаровий везикул з ліпідних бішарів приблизно 110 нм у діаметрі, який інкапсулює водний простір, що містить іринотекан у желатинованому або осадженому стані у вигляді солі сахарози октасульфату. Везикула складається з 6,81 мг/мл 1,2-дистеароїл-5п-гліцеро-3-фосфохоліну (О5РС), 2,22 мг/мл холестерину і 0,12 мг/мл поліетиленгліколю з кінцевими метоксигрупами (МУ 2000) - дистеароїлфосфатидил етаноламіну (МРЕС-2000-О5-Е). Кожний мл також містить 4,05 мг/мл 2-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|іїтансульфонову кислоту (НЕРЕ5) як буфер і 8,42 мг/мл хлориду натрію як ізотонічний реагент. Кожний флакон ОМІММОЕ містить 43 мг/10 мл вільної основи іринотекану у вигляді непрозорої ліпосомальної дисперсії від білого до злегка жовтого кольору в однодозовому флаконі.

В одному прикладі одинична дозована форма ОМІММОЕ являє собою фармацевтичну композицію, що містить кількість іринотекану, інкапсульованого в ліпосоми, яка забезпечує загальну кількість приблизно 90 мг/м? вільної основи іринотекану або кількість іринотекану, еквівалентну 100 мг/м? тригідрату гідрохлориду іринотекану. Одинична дозована форма може являти собою внутрішньовенний склад, отриманим шляхом розведення одиничної дозованої форми (наприклад, флакона) у концентрації приблизно 4,3 мг вільної основи іринотекану/мл рідини, що ін'єкується, до загального об'єму приблизно 500 мл. ОМІММОЕ готують для введення шляхом розведення ізотонічної ліпосомальної дисперсії із рлакона наступним чином: набрати розрахований об'єм ОМІММОЕ із флакона. ОМІМУОЕ розбавляють до 500 мл 5 95-вою ін'єкцією декстрози, ФСША або 0,9 У5-вим розчином хлориду натрію, ФОША і перемішують розведений розчин шляхом м'якої інверсії; захищають розведений розчин від світла і вводять розведений розчин протягом 4 годин після приготування при зберіганні при кімнатній температурі або протягом 24 годин після приготування при зберіганні в умовах охолодження |від 2 "С до 8 (від 36 "Е до 46 "РЕ)|.

Приклад 10: Здатність МаІ-ІВІ доставляти іринотекан і 5М-38 у пухлині оцінювали на моделях ксенотрансплантата (СОХ) клітинної лінії 501 (МСІ-НІ048, ОМ5-114, НВАа1) у порівнянні з моделями ксенотрансплантата (РОХ), отриманого від пацієнтів (колоректальний рак (САС), 5СІС і рак підшлункової залози). Ін'єкцію ліпосом іринотекану вводили внутрішньовенно мишам, що несуть пухлини ксенотрансплантата. Через 24 години після бо введення мишей умертвляли і збирали пухлини. Іринотекан і 5М-38 у пухлинах вимірювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Дані нормалізовували для дози, яка ін'єкуєтья, на вагу пухлини. Фігура 7А демонструє, що збільшені рівні 5М-38 у пухлинах пов'язані зі збільшеною кількістю відкладань у пухлинах, що визначали за допомогою пухлини

СРТ-11 через 24 години після введення в мишачих моделях ксенотрансплантата 5СІ С (НВА41,

НІ1048 ії ОМ5-53). Фігура 7В демонструє активність карбоксилестерази (СЕ5) у пухлинах РОХ

САС, СІ С їі підшлункової залози, що показує, що пухлини 5СІ С РОХ мають активність СЕ5, порівнянну з іншими вимірюваннями, у яких активний іринотекан. Лікування за допомогою 5М-38 зменшувало життєздатність клітин на » 90 95 у клітинних лініях 5СІ С (0М5114, МСІ-НІ1048). Як показано на фігурі 7С (для клітин МСІ-Н1048), ефективне інгібування росту клітин спостерігалося в діапазоні 1-10 НМ зі збільшенням клітинного знищення зі збільшенням часу впливу протягом до 88 годин. Діапазон концентрації 5М-38, у якому починає відбуватися клітинне знищення, збігається з кількістю 5М-38, обмірюваним у біопсіях пухлини, взятих у пацієнтів з різними солідними пухлинами через 72 години після введення ін'єкції ліпосом іринотекану (діапазон: 3-163 нМ, Натапаїнап із співавт., Ек ). Сапсег, 2014 Мом., 50:87), накладається на залежні від часу криві інгібування росту 5М-38 (показані в ділянці в межах пунктирних ліній). Подібні ефекти спостерігалися в клітинах ОМ5-114. Кінетику інгібування росту клітин 5-38 у клітинних лініях визначали з використанням системи ІпсиСуїефФ 7ООМ. Фігура 7а являє собою графік, що демонструє чутливість клітини; цитотоксичність інгібіторів Торої збільшується із впливом. Фігура 7Е являє собою діаграму, що демонструє, що введення топотекану сильно обмежене токсичністю, таким чином обмежуючи стійке інгібування іорої! у порівнянні з опосередкованим Опімуде тривалим впливом 5-38.

Приклад 11. Доклінічна підтримка оцінки ін'єкції ліпосом іринотекану (па!І-ІВІ, ММ-398) у пацієнтів із дрібноклітинним раком легенів

Протипухлинну активність па!-ІВІ як монотерапії оцінювали в моделях ксенотрансплантата рМ5-53 і МСІ-НІ1048. Клітини імплантували підшкірно в праві бічні поверхні мишей МОЮ-5СІЮ; лікування починали, коли пухлини досягали приблизно 280 тт". Ма/!-ІВІ давали дозами по 16 мг/кг солі, один раз на тиждень, що еквівалентно пропонованій клінічній дозі 90 мг/м? вільної основи, 1 раз на 2 тижні. Топотекан давали дозами по 0,83 мг/кг/тиждень, дні 1-2 кожні 7 днів, що приблизно дорівнює інтенсивності клінічної дози 1,5 мг/м? (день 1-5 кожний 21 день). Рівні

Зо метаболіту пухлини для паї!-ІВІ і неліпосомального іринотекану вимірювали через 24 години після ін'єкції з використанням раніше встановлених методів високоефективної рідинної хроматографії. Результати для монотерапії в ОМ5-53 показано на фігурі 8А, а результати в МСІ-

НІТ048 показано на фігурі 88. На фігурах 8А і 88 вертикальні пунктирні лінії вказують на дні введення доз і визначають частоту відповідей на основі зміни об'єму пухлини щодо вихідного рівня: СА: зміна об'єму пухлини (ТУ) « -95 95; РЕА: - 9595 «х зміна ТМ « -30 96; ЗО: - 30 95 « зміна

ТМ « 30 95; РО: зміна ТМ » 30 95. МаІ-ІВІ проявляв значно більшу протипухлинну активність, ніж топотекан, на основі кінетики росту пухлини і загальної виживаності. Крім того, 7 з 7 мишей у моделі МСІ-Н1048, що одержували паї!-ІВІ, випробовували повну регресію пухлини після 4 курсів лікування і підтримували протягом щонайменше 50 днів після останньої дози в порівнянні з 0 з 7 мишей, що одержували топотекан.

Активність карбоксилестерази і чутливість до 5М-38 у моделях 5СІ С були порівнянні з такими у вимірюваннях, у яких па!-ІВІ або іринотекан НСІ довели свою ефективність клінічно (наприклад, рак підшлункової залози, колоректальний рак). Було встановлено, що Маї!-ІВІ доставляє іринотекан до пухлин у пухлинах 5СІ С у тому ж або більшому ступені, що ії інші типи пухлин. Рівні іринотекану і 5М-38 у пухлині для паї!-ІВІ (сіль 16 мг/кг) були в 12-57 раз і в 5-20 раз вище, ніж для неліпосомального іринотекану (сіль 30 мг/кг), відповідно. Ма!І-ІВІ продемонстрував протипухлинну активність в обох моделях ксенотрансплантата 5СІ С при клінічно значимих рівнях дози і призвів до повної або частковій відповіді після 4 курсів лікування в порівнянні з топотеканом, який мав обмежений контроль росту пухлини.

Протипухлинна активність ММ-398 (Опімуде) у щурячій моделі ортотопічного ксенотрансплантата Н8В4А1 501 С показана на фігурі 8С, яка являє собою графік, що демонструє відсоток виживаності щурів, що одержували контроль, Опімуає (сіль 30 або 50 мг/кг), іринотекан (25 мг/кг) або топотекан (4 мг/кг) протягом днів після інокуляції. Щури, що одержували Опімуає як при З0, так і при 50 мг/кг, показали більш тривалий час виживаності, ніж ті, що одержували контроль, іринотекан або топотекан. ММ-398 має протипухлинну активність у декількох моделях ксенотрансплантата 5СІС. У клінічно значимих дозах (16 мг/кгллиждень ММ-398, 0,8 мг/кг/ тиждень топотекан) МІМ-398 мав більшу протипухлинну активність і більш тривалу виживаність, ніж топотекан.

Ці дослідження показали, що паї!-ІВІ більш активний, ніж топотекан у клінічно значимих 60 дозах у доклінічних моделях 5СІ С, і таким чином підтримує запропоноване рандомізоване

Зо дослідження фази З паї!-ІВІ в порівнянні з топотеканом у пацієнтів з 5СІ С, який прогресував при попередній терапії на основі препарату платини.

Приклад 12

Рівні метаболітів пухлини па!-ІВІ порівнювали з неліпосомальним іринотеканом у моделях 0ОМ5-53 і МСІ-НІ1048 ксенотрансплантата, що несуть пухлину 5С1С (фігури 9А і 9В).

Грунтуючись на дозуванні за площею поверхні тіла і приводячи у відповідність із вагою тіла, клінічно значимі дози паї!-ІВІ і неліпосомального іринотекану НСІ у мишей становлять приблизно 16 мг/кг (сіль) і 30 мг/кг (сіль), відповідно. Ма!І-ІВІ, що вводиться дозами по 16 мг/кг у вигляді солі (один раз на тиждень), еквівалентний пропонованій клінічній дозі 90 мг/м вільної основи, 1 раз на 2 тижні. Іринотекан НСІ, що вводиться дозами по 30 мг/кг один раз на тиждень, дорівнює інтенсивності клінічної дози 300 мг/м2 1 раз на 3 тижні, що призводить до аналогічної ефективності, що і топотекан (поточний стандарт лікування) у пацієнтів з 501 С у другій лінії (2пао МІ, Ві О, Веп НУ, Тіап О, Вас МІ. Сіїпіса! орзегуайоп ої ігіпоїесап ог ороїесап аз зесопа-

Іпе спетоїПпегару оп ігєаїїпа 43 раїепів м/йй 5таїї-сеїЇ Іипд сапсег. Спіп Опсої. 2011;21:156-158).

Використовуючи методи високоефективної рідинної хроматографії, рівні в пухлині СРТ-11 (фігура 9А) і активних метаболітів 5-38 (фігура 98) вимірювали через 24 години після ін'єкції (внутрішньовенно через хвостову вену). В обох моделях 501 С па/!-ІВІ доставляв іринотекан до пухлин більшою мірою, ніж неліпосомальний іринотекан НС. Рівні в пухлині СРТ-11 і 5М-38 для па!-ІВІ (16 мг/кг солі) були в 12-57 раз і в 5-20 раз вище, ніж у неліпосомального іринотекану (30 мг/кг солі) відповідно. Підвищені рівні СРТ-11 і 5М-38 у пухлині, що доставляються паї!-ІВІ, належить до тривалої циркуляції в результаті ліпосомальної інкапсуляції, а також локальної активації ліпосомального іринотекану в пухлинах (РМІЮО 25273092: РгесіїпісаІ асіїмйу ої папоїїрозотаї іпіпоїесап і5 дометейа Бу Штог дерозйоп апа іпігатштог ргодгид сопмегвіоп. Каїга

АМІ, Кіт І, Кіїп2 За, Ра? МІ, Саїп У, Огиттопа ОСІ, Мівівеп ОВ, Рйгдетгаїа ОВ)

Приклад 13: Опосередкована ін'єкцією ліпосом іринотекану доставка іринотекану і 5М-38 у пухлини іп мімо

Здатність МІМ-398 доставляти іринотекан і 5М-38 у пухлини оцінювали в моделях ксенотрансплантата (СОХ) клітинної лінії СІ С (МСІ-НІТ048, ЮОМ5-114, НВА1) у порівнянні з СОХ і моделями отриманого від пацієнтів ксенотрансплантата (РОХ) інших типів пухлин. Ін'єкцію

Зо ліпосом іринотекану вводили внутрішньовенно мишам, що несуть пухлині ксенотрансплантата.

Через 24 години після введення мишей умертвляли і збирали пухлини. Іринотекан і 5М-38 у пухлинах вимірювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Дані нормалізовували для дози, яка ін'єкується, на вагу пухлини. Як показано на фігурі 19, пухлини, отримані із клітинних ліній 501, мають подібні або більш високі рівні проникнення ін'єкції ліпосом іринотекану, як оцінюють за вмістом іринотекану, ніж інші типи пухлин. Крім того, аналіз рівнів 54-38 вказує на те, що збільшена доставка іринотекану пов'язана зі збільшенням рівня

ЗІМ-38. Ці дані узгоджуються із пропонованим механізмом депонування ліпосом і локальною конверсією іринотекану в 5-38 у пухлині.

Приклад 14: Протипухлинна активність ін'єкції ліпосом іринотекану, неліпосомного іринотекану і топотекану в доклінічній моделі 5СІ С другої лінії

Ма!-ІВІ призначений для тривалої циркуляції в порівнянні з неліпосомальним іринотеканом і для використання негерметичної судинної мережі пухлини для поліпшення доставки лікарського засобу в пухлини. Після депонування в пухлини па!-ІВІ поглинається фагоцитарними клітинами з наступним вивільненням іринотекану і перетворенням його в активний метаболіт 5М-38 у пухлині. Передбачається, що стійке інгібування топоізомерази 1 (ТОРІ) за допомогою тривалої доставки 5М-38 забезпечує чудову протипухлинну активність у порівнянні із традиційними інгібіторами ТОРІ. Топотекан, інгібітор ТОРІ, у цей час є стандартом лікування для другої лінії лікування дрібноклітинного раку легенів (5СІ С).

Як описано нижче, мишей, що несуть пухлини МСІ-НІ1048 5СІ С, лікували карбоплатином плюс етопозидом, схемою лікування першої лінії при 5СІ С. Коли пухлини ставали стійкими до контролю росту карбоплатином плюс етопозидом, мишей випадковим чином розподіляли або для продовження лікування карбоплатином плюс етопозидом, або для переходу на другу лінію лікування за допомогою ін'єкції ліпосом іринотекану, неліпосомального іринотекану або топотекану.

Мишей МОБ/5СІЮО з пухлинами ксенотрансплантата 5СІ1 С МСІНІТ048 щотижня лікували комбінацією 30 мг/кг карбоплатину плюс 25 мг/кг етопозиду. Коли пухлина досягла приблизно 1200 мм, мишей випадковим чином розподіляли для одержання щотижневого лікування топотеканом (1,66 мг/кг/лиждень, що вводиться ВЧ однаковими частками в дні 1 і 2), неліпосомальним іринотеканом (33 мг/кг/тгиждень, що вводиться ВВ у день 1), ін'єкцією ліпосом бо іринотекану (16 мг/кгллиждень, що вводитися ВВ у день 1), продовження лікування карбоплатином плюс етопозидом або контролю розчинником. Вертикальні пунктирні лінії вказують на початок щотижневого введення доз. Доза ін'єкції ліпосом іринотекану показана на основі іринотекану НСІ. Після того, як пухлини прогресували при першій лінії лікування за допомогою карбоплатину плюс етопозиду, ін'єкція ліпосом іринотекану проявляла значну протипухлинну активність у порівнянні з топотеканом і іринотеканом (р-0,0002 у день 70 і р-0,0002 у день 84 для топотекану і іринотекану, відповідно). У пухлині 5СІ С, що лікувалася карбоплатином плюс етопозидом: МаІ-ІВІ залишається активним і має тенденцію до повної відповіді; лікування неліпосомальним іринотеканом активне, але після 3-го курсу деякі пухлини мають тенденцію до поновлення росту; Топотекан (при 2х клінічно значимій дозі), очевидно, активний після 1-2 курсів, але швидко відбувається прогресування після 3-ї дози; карбоплатин плюс етопозид не переносяться на 5 курсі. Як показано на фігурі 21А, ін'єкція ліпосом іринотекану мала протипухлинну активність в умовах другої лінії і, крім того, мала значно більшу протипухлинну активність, ніж і неліпосомальний іринотекан, і топотекан. Фігура 218 являє собою графік виживаності для мишей у кожному з лікувань.

Приклад 15. Ін'єкція ліпосом іринотекану має поліпшену протипухлинну активність у порівнянні з неліпосомальним іринотеканом НСІ і топотеканом іп мімо.

Активність ін'єкції ліпосом іринотекану, неліпосомального іринотекану і топотекану безпосередньо порівнювали в клінічно значимих дозах у двох моделях СОХ (0М5-114 і МОЇІ-

НІ1048) їі активність ін'єкції ліпосом іринотекану і топотекану в одній моделі СОХ (0ОМ5-53).

Клінічно релевантні дози розраховували з використанням стандартного перетворення відношення площі поверхні до ваги відповідно до рекомендацій Національного інституту раку (МС).

Фігура 23 демонструє кінетику росту пухлини в мишей, що несуть пухлини ксенотрансплантата 5СІ С, яких лікували щотижня за допомогою ін'єкції ліпосом іринотекану, топотекану і неліпосомального іринотекану (два із трьох). У моделях ЮМ5-114 і МСІ-НІ1048 ін'єкція ліпосом іринотекану показала значно більшу протипухлинну активність, ніж і неліпосомальний іринотекан, і топотекан. У моделі ЮМ5-53 ін'єкція ліпосом іринотекану показала значно більшу протипухлинну активність, ніж топотекан. Крім того, 10 з 10 мишей, лікованих у моделі МСІ-НІ1048, що одержували ін'єкцію ліпосом іринотекану, перетерплювали

Зо повні регресії їх пухлин у порівнянні з 0 з 10 мишей, що одержували топотекан.

Фігура 23 демонструє дані, отримані від мишей МОБ/5СІО з підшкірним (фігура 23А) ЮОМ5- 53, (фігура 238) 0ЮМ5-114 або (фігура 232) МСІ-НІ1048. Пухлини ксенотрансплантата 501 лікували ВВ за допомогою Маї!-ІВІ (16 мг/кг, трикутники), ВВ іринотеканом (33 мг/кг, ромби), ВЧ топотеканом (0,83 мг/кг/ тиждень день 1-2, квадрати) або контрольним розчинником (кружки).

Для 0ОМ5-114 і МСІ-Н1048 усі групи мають п-10; для ЮМ5-53 п-4, 5 і 5 для контролю, топотекану і па!-ІНІ, відповідно. Вертикальні пунктирні лінії вказують на початок щотижневого введення дози, а планки погрішностей указують на стандартну помилку середнього значення.

Доза ін'єкції ліпосом іринотекану показана на основі іринотекану НС. Після лікування ін'єкція ліпосом іринотекану проявляла значну протипухлинну активність у порівнянні з топотеканом (р «0,0001 для ЮОМ5-114 на день 52 і р «0,0001 для МСІ-Н1048 на день 59, непараметричний Її - критерій) і іринотеканом (р «0,0001 для ОМ5-114 на день 65 і р «0,0001 для МСІ-НІ1048 на день 84, непараметричний ії - критерій).

На додаток до моделей СОХ моделі РОХ також досліджували з використанням підшкірних ксенотрансплантатів, отриманих від пацієнтів. "Голих" мишей ВаїЇр/с, що несуть отримані від пацієнтів підшкірні ксенотрансплантати (фігура 230) ГОМ-182, (фігура 23Е) ГОМ-081 їі (фігура 24Е) ГОМ-164, лікували ВВ за допомогою

Ма!І-ІВІ (16 мг/кг; трикутники), ВВ іринотеканом (33 мг/кг, ромби), ВЧ топотеканом (0,83 мг/кг/плиждень день 1-2, квадрати) або контрольним розчинником (кружки). Для всіх моделей

РОХ п-5 для всіх груп. Вертикальні пунктирні лінії вказують на початок щотижневого введення дози, а планки погрішностей указують на стандартну помилку середнього значення.

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб лікування пацієнта-людини з діагнозом "дрібноклітинний рак легенів (ЗСІ С)3" після прогресування захворювання при або після першої лінії терапії для СІ С на основі препарату платини, причому спосіб включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні, причому протипухлинна терапія складається з дози 70 мг/м: (вільної основи) ліпосомального іринотекану.

2. Спосіб за п. 1, у якому терапія на основі препарату платини включає попереднє, припинене бо введення цисплатину або карбоплатину для лікування пацієнта-людини з діагнозом ЗСІ С.

3. Спосіб за п. 1, у якому пацієнт-людина має АЧН крові, що перевищує 1500 клітин/мкл без використання гемопоетичних факторів росту до введення ліпосомального іринотекану.

4. Спосіб за п. 1, у якому пацієнт-людина має кількість тромбоцитів у крові, що перевищує 100000 клітин на мікролітр, до введення ліпосомального іринотекану.

5. Спосіб за п. 1, у якому пацієнт-людина має гемоглобін крові більше 9 г/дл до введення ліпосомального іринотекану.

6. Спосіб за п. 1, у якому пацієнт-людина має креатинін сироватки, що менший або дорівнює 1,5хО1! М, і кліренс креатиніну, що перевищує або дорівнює 40 мл/хв, до введення ліпосомального іринотекану.

7. Спосіб за п. 1, у якому пацієнт-людина не одержував інгібітор топоізомерази І до введення ліпосомального іринотекану.

8. Спосіб за п. 1, у якому пацієнт-людина не одержував більше ніж одну терапію на основі препарату платини до введення ліпосомального іринотекану.

9. Спосіб за п. 1, у якому введення протипухлинної терапії включає стадії: (а) одержання фармацевтично прийнятної ін'єкційної композиції шляхом розведення дози 70 мг/м2 (вільної основи) ліпосомального іринотекану до 500 мл 5 95-вою ін'єкцією декстрози (О5ММ) або 0,9 95-вою ін'єкцією хлориду натрію з одержанням ін'єкційної композиції; і (р) введення ін'єкційної композиції зі стадії (а) пацієнтові інфузією.

10. Спосіб за п. 1, що додатково включає введення кортикостероїдного препарату і протиблювотного засобу пацієнтові-людині перед введенням протипухлинної терапії.

11. Спосіб за п. 10, у якому кортикостероїдний препарат являє собою дексаметазон та протиблювотний засіб являє собою блокатор 5-НТЗ.

12. Спосіб за п. 1, який включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні в шеститижневому курсі, причому протипухлинна терапія складається з дози 70 мг/м: (вільної основи) ліпосомального іринотекану.

13. Спосіб за п. 12, у якому терапія на основі платини включає попереднє, припинене введення цисплатину або карбоплатину для лікування пацієнта-людини з діагнозом 5СІ С.

14. Спосіб за п. 13, у якому пацієнт-людина має одне або декілька з наступного до введення ліпосомального іринотекану: Зо (а) АЧН крові, що перевищує 1500 клітин/мікролітр без використання гемопоетичних факторів росту; (р) кількість тромбоцитів у крові, що перевищує 100000 клітин на мікролітр; (с) гемоглобін крові більше 9 г/дл; і (а) креатинін сироватки, що менший або дорівнює 1,5хЦІ М, і кліренс креатиніну, що перевищує або дорівнює 40 мл/хв.

15. Спосіб за п. 14, у якому пацієнт-людина не одержував інгібітор топоізомерази | до введення ліпосомального іринотекану; та пацієнт-людина не одержував більше ніж одну терапію на основі препарату платини до введення ліпосомального іринотекану.

16. Спосіб за п. 14, у якому спосіб включає введення протипухлинної терапії щонайменше протягом трьох шеститижневих курсів.

17. Спосіб за п. 12, у якому введення протипухлинної терапії включає стадії: (а) одержання фармацевтично прийнятної ін'єкційної композиції шляхом розведення дози 70 мг/м: (вільної основи) ліпосомального іринотекану до 500 мл 5 95-вою ін'єкцією декстрози (ОБМ/) або 0,9 95-вою ін'єкцією хлориду натрію з одержанням ін'єкційної композиції; і (р) введення ін'єкційної композиції зі стадії (а) пацієнтові інфузією.

18. Спосіб за п. 17, який додатково включає введення кортикостероїдного препарату і протиблювотного засобу пацієнтові-людині перед введенням протипухлинної терапії.

19. Спосіб за п. 18, у якому кортикостероїдний препарат являє собою дексаметазон та протиблювотнии засіб являє собою блокатор 5-НТЗ.

20. Спосіб за п. 1, який включає введення пацієнтові-людині протипухлинної терапії один раз на кожні два тижні протягом щонайменше трьох шеститижневих курсів, де пацієнт-людина має наступне до введення кожної протипухлинної терапії з ліпосомального іринотекану: (а) АЧН крові, що перевищує 1500 клітин/мікролітр без використання гемопоетичних факторів росту; (р) кількість тромбоцитів у крові, що перевищує 100000 клітин на мікролітр; (с) гемоглобін крові більше 9 г/дл; і (ад) креатинін сироватки, що менший або дорівнює 1,5хЙЦ1 М, і кліренс креатиніну, що перевищує або дорівнює 40 мл/хв.

21. Спосіб за п. 20, у якому:

(є) пацієнт-людина не одержував інгібітор топоїзомерази І до введення ліпосомального іринотекану і не одержував більше ніж одну терапію на основі препарату платини до введення ліпосомального іринотекану; та ()) спосіб додатково включає введення кортикостероїдного препарату і протиблювотного засобу пацієнтові-людині перед введенням протипухлинної терапії.

22. Спосіб за п. 21, у якому кортикостероїдний препарат являє собою дексаметазон та протиблювотнии засіб являє собою блокатор 5-НТЗ.

23. Спосіб за п. 21 або п. 22, у якому введення протипухлинної терапії включає стадії: () одержання фармацевтично прийнятної ін'єкційної композиції шляхом розведення дози 70 мг/м: (вільної основи) ліпосомального іринотекану до 500 мл 5 95-вою ін'єкцією декстрози (ОБМ/) або 0,9 95-вою ін'єкцією хлориду натрію з одержанням ін'єкційної композиції; і (і) введення ін'єкційної композиції зі стадії (ї) пацієнтові інфузією.

24. Спосіб за п. 9, який включає введення ін'єкційної композиції зі стадії (а) пацієнтові за 90- хвилинну інфузію.

25. Спосіб за п. 17, який включає введення ін'єкційної композиції зі стадії (а) пацієнтові за 90- хвилинну інфузію.

26. Спосіб за п. 23, який включає введення ін'єкційної композиції зі стадії (і) пацієнтові за 90- хвилинну інфузію.

27. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, у якому ліпосомальний іринотекан містить одношарові везикули з ліпідних бішарів, приблизно 110 нм у діаметрі, який інкапсулює водний простір, що містить іринотекан у желатинованому або осадженому стані у вигляді солі сахарози октасульфату.

28. Спосіб за п. 27, у якому везикули містять фосфатидилхолін, холестерин і дериватизований поліетиленгліколем фосфатидилетаноламін.

29. Спосіб за п. 28, у якому поліетиленгліколь у дериватизованому поліетиленгліколем фосфатидилетаноламіні являє собою поліетиленгліколь з кінцевими метоксигрупами та має молекулярну масу 2000, та фосфатидилетаноламін являє собою дистеароїлфосфатидилетаноламін.

30. Спосіб за п. 28, у якому дериватизований поліетиленгліколем фосфатидилетаноламін Зо знаходиться у кількості приблизно одна молекула дериватизованого поліетиленгліколем фосфатидилетаноламіну на 200 фосфоліпідних молекул в ліпосомальному іринотекані.

31. Спосіб за п. 27, у якому ліпосомальний іринотекан містить фосфатидилхолін, холестерин і поліетиленгліколь з кінцевими метоксигрупами дистеароїлфосфатидилетаноламіну У молярному співвідношенні 3:2:0,015.

32. Спосіб за п. 27, у якому везикули містять 1,2-дистеароїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (ОРОС), холестерин і поліетиленгліколь З кінцевими метоксигрупами (МУУ 2000)- дистеароїлфосфатидилетаноламін (МРЕС-2000-О5РЕ).

33. Спосіб за п. 32, у якому везикули містять 1,2-дистеароїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (ОРОС), холестерин і поліетиленгліколь З кінцевими метоксигрупами (МУУ 2000)- дистеароїлфосфатидилетаноламін (МРЕС-2000-О5РЕ) у молярному співвідношенні 3:2:0,015.

10000 о Е оо о 0 до Оле о. ово. -Е- - Ш зе о ес Ь Ж зю- 686 сою, й реа срооо Ба 0 о9Ф090о м ооо ОКО ння 0 000404 009000 ооо о 001 о6о 0 8Обо09 0 о 00034 Оофо? ко я | е Я ї- 0 о : о ОД п он пн ас шк Підшлункової Фіг залози 0М5-114 (5С1.С) 80 «Е 8М-3В с вов- сі тен У відсутності лікування х «Я а ОО НМ мо ше І змефути НА й 1907 Ки --к- ЗОН.

Ж. ай ом зов. а чо 1000 ні БО еевавйдедттттттняняя ШК одн 0 24 АВ їй я Години

Фіг. 2А оч Не не. - | М-ЗВ ЕВ 4004 чен У відсутності лікування с дак 200 аа те НИ Ше -о- І0б'яМ Ж (рови див С МО НМ АОС 100 ав оо она ттн т сж- 10000 М 0 й 24 «8 72 96 Години фіг. 28 3000 і : х , ту ТО ни -У- ММ-398 (10 ми/к х ши шин -- ММ-398 (20 мгжг ж ОО і Ж Ще ! : Ж: : ра я 18003 ти п ай : . си ку ЯН І в ж ше КО А аа нн кое НЕ Кн хв ИН 24 З Бі 85 ТЗ 93 Час після інонуляції пухлини, дні

Фіг. З ши ши ем й бери | підоннкнеяни |. - ч брюк | | па» індмосне КАМ. й Я В Р огранич, знач бозрякенокі ВОНО т сте у г Я найменші ШК п Ше е т5щ ЩЕ у . з . ї; у оман 7 С о 8110 : о шва варом Ж и 7 ща інзйфільшї ХУ ОВ Е не ОК діженнн ШСНС ро ї кож: і і ї й й . Х у рий щ об т, а ее ; Е вику ! З Се ов З ; КУ Ж , пу - й й Ж, че чини ши ши и ши меч Чає (міснвй) Число, СХКльне до ризику чає (місв і) вн НИЙ НМУ Я НЯ 8Б ОЗ 13 в й й 1 і 1 1 зконкжжк ЗЕВС 34 б З й Ка в го З З й й інн з хи 6 ШЕ НУ НЕ НЕ ИН НЕ ШИ п ни и и пееоожеове РІДИННЕ ОЯ ЯО0 я В ях В 2 ЕН В й Е В жожожохкок ЗАКОН Я ЗК 5 4 З і ЕЕ З о ГО 0

Фіг. А ї Ор ле ШЕ В ВН в М КК М нн МАВ чаша АН й ПП Про липлухтхх пани ннння рекет нин и ОБОВ при РК 5 Ро МЕ Найкраща відповідь

Фіг. 5

Я Ко; - о п о п пн т і | ! М ' ' і ' - ї і і Н |. Ку шина анна ниж декан о | 5 Е швів А зчак ї | К ія : те З З і й. Фо | Не. КИ, Ф 06 нин нн З - З г пл уч кн й г -щ-щ- | пе и Ї ї і «КЕ ї З Е х я / і ав ові. г: х Е | | іш у с м ли Ж щ | як Му щи в і вжи и, "Я ! Ї ку І ее | Ки Ко ще : нення й ! я і ї а й Щеня ї Н й ї се скан кій інше и Ї і і !

п 0.25 по 0.75 в ке (ов 10 (Смаке нг/мл неінкапсульованого 58)

Фіг. бА

ПВ юс ос ос до ооседтлвюся і; іч ні ен нний СИХ Ї кі шк ши ши ши кеш ші я ше ше ШИ Еш ШЕ ШИ ДІ ! іє Бе ш - , дк й І-е І ш ї | їн и УЛ аа с | ши. І | Ії КЕ і ЩЕ І І. 1 о | лю ї ! | І, ій в ! ши ш ; ЕО | ра Ш пра и ше : | Ан --к ШИ при і і ! дій м; !

! 1. ! , пін и шк ся з і 000 1.25 150 175 ов 10 (Смакс (мг/лі| загальної кількості іринотекану!)

Фіг. 6

Моделі СІОХ з с ще й «е ав НАДІ с я ш ні 103 « Ф ОМ53 З | : рр етеру 1000 000 ТО000О СРТАЙ (нг)

фіг. 7А Моделі РОХ (Пухлина я Строма) 25 о ш ЕТО о Ех 0 бао х 10 ще) о Фо що Б- осо -їй обоз ФУ ке. й Шсж ж ядра ооо вер евн 04 ння Бе Колоректальна с Підшлункової карцинома залози

Фіг. 78

Фізіологічний діапазон ЗМе3, виявлений у 125 тя біопсіях пухлини : : (Вагтпапаєнатп, 2014) гсу 100 рення Ме: м | т м й г - Ша оо га Б во Мотя ШЕ їх а авг я в Оля ше п ме г Де т ЕТ ЕТ Концентрація 5М-38 (НІМІ

Фіг. 7с ин ПИ і що о. ї ПІ ІП г Кіооне о ЇЇ;

0. ан г о КН сл с о що ОО -- 1 й шик нн ОО о вт, Е 5-0 о ть п Ті о бунти ПО ення х о с 00000001 КонцентраціяїнМії

Фіг. 7/0

Передбочуване ! ! інгібування Торо Фазмакокінетика в плазмі за бтижнів: фу т у т В Топотекан 1 ! ще : : ще ше нн овен Як пе нн нн п п я В . м ооо ення М осукккенн ОО. ше Б Якісний приклав)

Фіг. ТЕ Ксенотрансплантат (підшкірний) ЮМ5-53 5СЬС у мишей зБдде т Контроль : боже Мая 16 мг/кг, сіль) : ше ЗДО т Топотекан (0.83 мг/кг/тиждень, Дні 1-2) х ! І ї | ше. х 1500. : ! ше ж І | ! : М : ! 2 Е : ) З І о 0 О00- : : хе м 2 : : ; ра ! ! йо ! ї Н зівовн ОО 50 ' ма й 500- ї Ф 5 : ие кат са мот пдктння - З б го Кай 30 35 40 45 Дні після інокуляції Відповідьу 000000 день док : БО 5 ! РК ! СЕ : Контроль С ТО095(55 ОБ | ОБОВ ФО Мам 0 005) р ОО) 1009655) 0608) о Топотекан о ТО0950553 ОБ 0 БІО 050)

фіг. ЗА

Ксенотрансплантат (підшкірний) МСНІОЯ48 50 у мишей 2500- -Оо- Контроль: : ш- | «я МзічВі (16 мг/кг, кіль) ! ! х 2000- «ее топотекан (0,83 мг/кг/тиждень, Дні 1-2) х | Я Ж 500 Ї о я - ? : : є Од Бо 1000 | що Н ма і я : ! о ! Є шк 500: ооде- о ї юю, шк ЗО К ай 45 Дні після інокуляції день СВ 50 В. | Й 1009666) 096(06) | 09605) 05 (0/Б) мання о) об(0/7); оо) | 0960017). | 10096 (7/7) вва; (6/7) | 149517) | 09600 ово)

Фіг. 285

Шуряча модель ортотопічного 5С1С (НЯ во: аа т00 Ї. орні жо зак янв Ж , ІВ кох і; і : т т-еу ЩО ! З

Е Я. кі Ж В0- : ст, х Й к і зок, ї Бах їв я я Бечню зн сою Ор зн нн Н Й ОТ БО о : ; ; : : я ані. Де х . ми я й і Зкажхяюкикуаєтяяя, тй Й ІЗ г; «а і , те 40 г А т 1 Кудечетехнкккх її ши І і і. Ж ГЕ Я НЕ: Я Х га Я 1 ! І нка 2 1 а 4 1 "ії з ний!

в. і: Із ї ши с Її. г Ї й Бо 100 150 200 Чає (дні після інокуляції) я- о Контроль ен ОММИВЕ (30 мент, сіль) -- ОММУВЕ (50 мг/кг, сіль) мих Іринотекан (25 мг/кг) у-- Топотекан (4 мМі/кг)

Фіг. 8С

СРТ-11 в пухлині (через 24 години після ін'єкції) ші і ІНН ЛИШЙ ТЕ 25000. "реобг8в . х 200004 ек 150004 "рег Я | Г к. 100005 " се. 500ю- -Дк-- о и ія в м я й Й с ще х че х сі я Ка кН и Фе че

Фіг. ЗА

5-38 в пухлині (через 24 години після ін'єкцій чо. рме-53 0 МсіьНіоАВ г 4 " рад0286 - Во г" х ! ЕЕ. 3 604 - ай ! що ' а 2 а й 20 шо ! е ши: й - А а и й я в:ЯЙ Й Зм Ка о Ки Х й хе Км й в в С чу ХУ чу : хо о г

Фіг. 98

Модель 501: МСІ-НІОЯЯ, що не була піддана раніше лікуванню 5000 5 х Н : : 4 1 ' ; : ! | : ше ще ' : . : ше ще и и ни, А к- | ; ' , й Я т Х я нин ин ше ї жк ЩОО- : ' ск , чі х с » т, . М х 4 гу Е 00Ю ІЗ : т Н ту» х : Є щ : : і : і жк З Ще є ее 1 К х «ее шк 1000 ' / "ши: Не а Зо "ши ши ші Во Дні після інокуляції те Контроль а. МаіЧКІ (В мико -я- МаНАЦІВ мок) -е Ма! (32 мг/кг) но ІринотеканіЗ) МІК) -йе Толотекан (0.83 мг/кг/тиждень, Дні 1-2) «во Топотекан (1.6 мг/кгутиждень, Дні 1-2)

Фіг. 10 ооДозаМеанвк мок бмоюо Замок день с ДЛень42 влогво злого злого

Фіг. 108

Модель 5СЬС: МСІ-НІОЯ8, що не була піддана раніше лікуванню а, х « Кк х У Кк д- ОО | | ; : ше Е х х « У Е х як 3 ї ' ; г Я е 1 х З000- нин по с / во « « ІЗ х » ІЗ « Р ; : кОм і к г їв г у х й ' х ї х й ей - 2000 ТАТ ІИчу щ х 3 , К ' х Ка 8 му год 1000 си й: М и и ж Й й й " ЗО 45 5 БО 7 ВО Дні після інокуляції -к- Контроль -йк- Топотекан (0.83 мг/кг/тиждень, Дні 1-21 -йе Топотекан 11.6 мг/кг/тиждень, Дні 3-2) 680001 лінія: Етопозид (25. мг/кг і Карбо (30 мг/кг фіг. 11А ЯЛінування 2 лінтї мов вв о оо Ї ге 13. Контроль без'лікування 1Лікування 3 лінії 0812. Продовження З ліві Бтоповид 5 меня Єтопоазивійо мг/г Карбопиатиніза мн Я й Кайболазтин (ХО мені в курси і ; СО ! Фесенко сю нжж нт чанвжннняня» що З. Топотенанізиі ії б англ день; Дві 1-8 ул 4 сх 7 " їй І чер Ж, МанкИХНИВ мико ко 5. іринотека пхніз каст

Фіг. 11

Модель 2 лінії лікування 5: МОС»НІОЯВ ( ліуевннятлнй Люваннятлий - 4000 шин ни м ; г : 2, ! : | і - КУ : ; : ШИ си Б : , о» ТИ.

-к . й " Й й ' Й Я а З п у сх ДИНИ 1000- А, ровнен, ме ай 2 Зо «0 50 бо 7 ВО Дні після інокулації -- 3 лінія: Етопозид (25 мгу/нгі ії Карбо (30 мг/кг) яв Контроль без лікування 2 лінії -м- Лікування 2 лінії Етопозидом і Карбо, що продовжується «й 2 лінія: Топотекан ох | (3.6 мглкгутиждень, Дні 1-2) б 2 ліній: Іринотекан хі (33 мг/кг яння Й лінія: Май ху (16 гаг/кг)

Фіг. 12

Мишача модель ксенотрансплантата (підшкірного) ОМ5-114 5016 20004. : ! ! ! ! г шЕелле ну Ж і : : « ек я І: : х х - ж х х так В 3 " х ев і " ; : ; їх : х « З дяк | ! ! ик т ' о: ' - й ! ї р БИ х ши пану А. Я ' о родить Ж. 5 "о ше о 5 5 г в я ' ' ' ШУ ак ИШНШНШЕ пс и , ' -е зв В ни 60 65 70 75 80 Дні після інокуляції -- Контроль -йк- Топотекан 1х (0.83 мг/кг/тиждень, Дні 1-2) -- Топотекан 2х (1.6 мг/кг/тиждень, Дні 1-2) -0- Іринотекан (33 мг/кг) те Мак О.5Х (8 мкг) а МВІЯКИХ ГІВ мок ке Ма ах (32 мглю)

Фіг. 154

Мак (День 74) 3Б0- з00-9 Гб мк - 1005 16 мг/кг я | 32 мгжг Ї Її з - І: мене кіно еені Онннної у і т Б. ОК о . шо г.

Фіг. 13

0М5-114: що не були піддані раніше лікуванню Я ие пн по " г - ї : з |! ї з Кі Где: за ї ня Е | | , | Я ; Ї я щ де «А 7 ' яю Її Й є | ' | і | т і ЩЕ Ще надо ій ; ж З - , 1 ї с в ШЕ: і : 15004. ; і . КО ши А : Е шк ; бота ж волю 100 Ж | : « н з ' і ' х , кі і : ле ВИН м І По п ях ЗО 40 5О о 70 БО 90 Дні після інокуляції те Контропь «8- Іринотекан (33 мг/кг) --- Ма ТІВ мкг

Фіг. 14А

ОМ5-114: лікування топотеканом ЗВО яр вини ЩО ' ! ! ! 2ХТолотекано/ а ПО п у ВоБЮЯ т 11 Ж ; ; ; ! | | , но ак ще хи З пн а ке МО ОО в й ше - « « : ; о р, вк со ' М : ; шля нин нн ни о м дних я ' ше - , : ; 500 оди. ' ! п шо 60 7 ВО 90 Дні після інокуляції ее Топотекан (1.6 мг/кг/тиждень, Дні 1-2) ТО Іринотекан (33 мг/кг) -- Ман! 16 мкг)

Фіг. 448

ОМ 5-114: лікування іринотеканом аринотаван.7/ 3 МНК

Вод. т ШИ х т и У щи » х « « 4 Що Кая ї КІ | ї я ІК , ред й и ШУ і; Ше її Е ї 1 - К2 з К і Ко у х ! , ! ' у ; : АХ - щ Й З " х «и я є ї 1 вв оту ши і» МИ м чі 7 в ки чинни о 0 як - : нй ! і ; у й | й Й я Й ої 5О бо 79 ВО що Дні після інокуляції "ее |Іринотекан (33 мг/кг) ее Мманікі (32 мг/кг)

Фіг. 146 5А

Ксенотрансплантат (підшкірний) 2М5-114 СС у мишей не ШЕ - ше т - 00. ; : ; її ц ше ШЕУ не Ук : з я я :Е о , : Т я ИЙ хе ! : ,; а Я : - : « У я ї я чад | ї « хк, я . 1 ! й У І тю | дай , ' : а ен нн и п нн п о ол ан 5 3 5 юю 6 55 8 Дні після інокуляції тех Контроль Ж Топотекан (0.83 мг/нгутиждень, День 1 болюсної «й Топотенан (0.83 мг/кг/тиждень, Дні 1-2)

Фіг. 15А Гіпотетичний ступінь впливу на пухлину НА, ен я | ее Топотекан ї ЕІ че -ек|зинотекан : ш- ЗХ --- МаНІВІ 10 мік о ОР А : 2 х й а х | ОХ Гіпотетичний ур 5 я ТО 00.0. терапевтичний поріг : х р ме щі жінк синь чин яки перо мн іже ї з Є ЩЕ З у ан ша |: Ех Ж с ХМ й я Е с, ; ох ; : у Е Ж ж І х с у! Е шу й і: Я у. ук Б м а 7 6 0 4 68 Час (т)

Фіг. 158

Ксенотрансплантат МСІ-НІО48 у мишей с 4000- | : : ' ; 8 | ' ' й ' у ' х 3000- | ; Ї. | ні ' ся 1 « « « Й « Б , « | Е . . . Ж : «До. А. ' 2000 у пули що , Й : 4 к ща : ; ї І 4 І о і ! ' м і ; Що я ї 1000 й Зк Ши: аз ї ! й ож др вннооО У У , 4о я 50 79 Дні після інокуляції -а- Контроль так Топотекан (0.83 мг/кг/тиждень, Дні 1-2) о: |ринотекан (33 мг/кг) - Мам! 116 мг/кг)

Фіг. 156

Ксенотрансплантат (підшкірний) МСНІОЛЯ 5С1С у мишей у . х « « ри НН - пи ну ми і М Ще : | і : ї ее ПИ Є ПИ 1 и А; ри о у КУ зе Ю и 1 а орто оф фр вк дворові я З Я 85 60 7 8 о Дні після інокуляції як Контроль та МВВ (36 міг/ко, сіль) за: Топатокан (0583 мг/кутиждень, Дні 1-21

Фіг. 16А Виживання при МСМНІОЯЯ ТОК десонвнювюкннноановнння бійні док нок я ов ак осо жи ЗК ЗНК Я ЗИК жій же Е ; ша ще І рез В і ї ї Е що х ї ї У і т Я У 3 з Е х шин що во ши м ік : КЕ г ! х ши ши о ши маш Ей ше та бо а, фніснннтртінінтя ве пре й у ЩІ й роде с ; п юЮ Ж юю Я 50 60 я 90 о Дні після інокуляції

Фіг. 168

Зміна ваги тіла еп Я з» | нина ! Я А й то : ; ; з й щі ; є ме ТТ як, ЯК й : : « з й : і. І : ок я и Й іно й - « из ще : і Ж. в. мух де? й і й ї х в 5 Є ; ки я і р у 5 КІ т ! Е- ї ; ; В я " зі сг | х хи т еще ї з Е З 4 5 ВО то 80 о Що

«В. з У ' ї -18 шо 7 т 1 4 Дні після інокуляції

Фіг. 16С пухлини відносно до вихідного рівня СА: А об'єму пухлини «ЗУ ВА: 9555 5 АТУ «3095 50: -305 хх ДАТУ «30 РО: а Об'єму пухлини 2 3095

Фіг. 160

Ксенотрансплантат (підшкірний) ОМ5-53 501 у мишей щКЮ- і х 1 - ФУ дядя. я Зо Що : х НІ : се с 1151 Шк, У НН ДН са ш ВНТ й ти х : Ї і Я е че ше Е м ШЕ РН що І ке н на пок ві он ВВ ВВ В ння 2 3 40 85 60 7080935 0 Дні після інокуляції так: Контроль так Манів мгунт, сіль) ае Топотекан (0.83 мг/кгтиждень, Дні 1-21

Фіг. 174 Виживання при ОМ5-53 ЯОВд-я пн нн нн пиши М ще ! р жо шини ши Ж 1 1 Н І т 0; і х | шин 00505 ті щ І ; з , у Ж хх : ї г (У х 3 с Я : : « х ! її й | 1 ї ї х З о т я Ох Га Я : : Н у З Форт ; пря шен ж шо п оп с у о п С Дні після інокуляції

Фіг. 178 бо

Відповідь надень | св КЕ: 5 Ро с ваша шини Контроль ох(0/5) ому; обі/Ю обі Топотекан ох(/ об/Ю он! БАС «ж Частота відповідей, що визначається на основі зміни об'єму пухлини відносно до вихідного рівня СЕ: ДА Об'єму пухлини «9595 РА: 9596 5 АТМ «-3056 50: -3055 5 ТУ є РОД Об'єму пухлини 2 3095

Фіг. 176. 105, | ВИ Ел хін и. -в-. Мак! (50 мкг) 105 б «в. Іринотекан (50 мг/кг) щш х йо сх я й й Ге 10 і . й: т я Ф о з«зускх хво хахе тиву жів тяжку В хх скл е таютивасижякюєткх З чи х Т а че і й ! ваш пеня пи. а 4 де 72 96 20 Час (години після ін'єкції

Фіг. 18А

10 кп но о ча МамніКІ (50 мг/кг) є 105. «Ве |Іринотекан (50 мг/кг : 10: : їо- Фон т

: з. х фін Мт мезяхіниктухнаеківуєттсяя - - ВО - 100 нг/ге й 4 8 73 95 що чає (тодини після ін'єкції)

Фіг. 188

Іринотекан в пухлині через 24 години (відлі ОМ5-534 онів 5 Ссто-0158 г А5А9- шо 6 НІ1І57 СоМо! 5 нт-29 З сто-00621 фр-є : сто-0079 к А5РС-1 «ще - сто-0283 щ: сто-0288- з 3 х х о ЩІ

9.

Фіг. 19

0М5-114 ли ШЕ М М п по п й Б : й Н їж Х г З : : х Бо Нео ше Ге шк ни дя ше Е шини ни шини ши «о іо т і ши Пи пе п ЩО с ве : : : : Н : : ОО ши шин нш ш нн а нн 71 28 35 49 49 55 853 0 77 Дні після імплантації зніфе Контроль ефе ри натекан «Й топотекан (33 мгкгитиждень, День 3, па)

(0.83 мг/нг/тиждень, Дні 152, у Манн пед) (16 мг/кнг/тиждене, День 1, пед)

фіг. 20А 0М5-114 Яр Х шини шини ниж ОО 100Я К о ши с ВЕН Нм оо в М ее МН «а зр ть ПИ з З 5004 б М шини ак ме я. 490 50 60 70 80 90 00 Дні після імплантації «в Контроль 7 Іринотекан. хо» МАНІ. (33 мкг) (9 мог

Фіг. 208

МСІ-НІТО48 ше НИ НН ПО п п я хо х ше ша дише ни Е шк яш ой ше 2000 АЮ Ин ж 1000 шу Я ШО щ н : и 1 Жде Н ДАН їжу ще и ей ЩЕ не 2: З ай" М ше її : я : : Я У у МН х х 2 З АЮ 5 80 7 Дні після імплантації т Контроль 1 лінії ян Карбоплатин є Етопозид 2 лінії -Я-- Карбоплатин (30 мг/кг, день 1) «ефе ТОопотекан я ліній (1.66 мі/кг/тижденв, ДНІ 1-9) іЕтопозидізб мг/ке день 11 0 іринотекан 2 лінії (33 мг/кнгу/тиждень, День лінг ян МВ (16 мг/кг/тиждень, День 1, пе же Контроль 2 лінії

Фіг. 271А Виживання : і і. т 803 с Ям м. 5803 т ек З в і . ! - 204 с . М і 60 70 80 90 100 110 120 130 Дні після імплантації

Фіг. 218 чне Іринотекан - 410000 | птн - ші - 0 50 100 150 2 Час (години)

Фіг. 22А 1нКо нВвЕЕчЕвЕЕнинининнни тефее ринотТекано г ; ; Я і ь пажсне ЕН х Н о 5 10 1 200 Час години фік. 228

100000 рн попасти я ни Іринотекан. Е х о 50 100 150 200 Час (години)

Фіг. 22С теф-- ринотекан о ше шок Й - их и с Ко їй ; о 50 100 150 200 Час (години)

Фіг. 220