UA124364C2 - Сіль похідного амінопіридину, її кристалічна форма та спосіб її приготування - Google Patents

Abstract

Цей винахід стосується створення нової мезилатної солі N-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду, її нової кристалічної форми та способу їх приготування. Більш конкретно, цей винахід стосується мезилатної солі N-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду, яка характеризується чудовими стабільністю, розчинністю та біодоступністю при застосуванні не тільки окремо, але й у комбінації з іншими лікарськими засобами, і має високий ступінь чистоти, а також її кристалічної форми та способу їх приготування.

Description

кристалічної форми та способу їх приготування. Більш конкретно, цей винахід стосується мезилатної солі М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)- 4-метокси-2-морфолінофеніллуакриламіду, яка характеризується чудовими стабільністю, розчинністю та біодоступністю при застосуванні не тільки окремо, але й у комбінації з іншими лікарськими засобами, і має високий ступінь чистоти, а також її кристалічної форми та способу їх приготування. мя й рик ї . - пак

І От Я

Я ким хх й т

ЯК з ем х і м г чу

Галузь техніки, до якої належить винахід

Цей винахід стосується мезилатної солі (метансульфонату) сполуки /М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду у формі вільної основи, описаної у формулі 2, яка наведена нижче, його кристалічної форми та способу її приготування. Більш конкретно, цей винахід відноситься до мезилатної солі сполуки, описаної у формулі 2, що наведена нижче та яка відрізняється чудовими стабільністю, розчинністю та біодоступністю й має високий ступінь чистоти, її кристалічної форми та способу її приготування.

ІФормула 2) і | рин

МН ск "М "В, і у рот й кон я лк Мой заддит

Ко ЗХ т й "М т х м т й м ше то

Рівень техніки

В усьому світі рак легенів становить близько третини причин смерті від раку, а недрібноклітинний рак легенів нараховує близько 80 95 усіх випадків раку легенів. Очікується, що лише деякі пацієнти, які страждають на недрібноклітинний рак легенів, є виліковними хірургічним шляхом, а у більшості пацієнтів діагностовано місцево-розповсюджений або метастатичний рак. Лікування розповсюдженого недрібноклітинного раку легенів залежить від наявності або відсутності молекулярних маркерів специфічних мутацій. За наявності мутації рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК) як терапію першої лінії використовують інгібітор тирозинкінази (ТКІ) ЕСЕК. Пацієнти з такими мутаціями сприйнятливі до ТКІ ЕСЕ.

Однак більшість пацієнтів, які реагують на ТКІ ЕСЕК (наприклад, ерлотиніб та гефітиніб), з часом стають резистентними до них, а захворювання у них загострюється до розповсюдженого раку легенів. Серед цих причин - Т/9ОМ, що є точковою мутацією у залишку гейткіпера домену тирозинкінази (ТК), яка зустрічається у приблизно 50-60 95 випадків набутої резистентності.

Таким чином, розробляється направлений на молекулярному рівні терапевтичний агент для застосування при цій мутації. Крім того, хоча приблизно у 50 95 пацієнтів, які страждають на недрібноклітинний рак легенів із мутацією ЕСЕК, розвиваються метастази у головний мозок протягом 3-х років після встановлення діагнозу, розроблені до цих пір ТКІ ЕСЕ характеризуються низькою проникністю у мозок, в зв'язку з чим лікування метастазів у головний мозок обмежене.

Зо Як зазначено вище, сполука /М-(5-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)упіримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду у формі вільної основи впливає на ЕСЕК дикого типу та є високоселективним ТКІ ЕСЕК з незворотною дією та сильною інгібіторною активністю проти поодиноких мутацій Т790М та подвійних мутацій (ЕСЕКт).

Очікується, що ця сполука буде терапевтично ефективною при лікуванні пацієнтів із розповсюдженим недрібноклітинним раком легенів - як при первинному, так і при розповсюдженому недрібноклітинному раку легенів з метастазами у головний мозок.

У зв'язку з цим у Міжнародній патентній публікації МО 2016-060443 розкривається винахід сполуки, описаної вказаною вище формулою 2, та способу її приготування, який відрізняється тим, що сполуку можна використовувати як лікарський засіб для інгібування активності порушень, опосередкованих протеїнкіназою, особливо ЕСЕРК, що має одну або кілька мутацій, порівняно з ЕСЕК дикого типу. Таким чином, ця сполука може бути кандидатом до розробки препаратів для лікування порушень, опосередкованих протеїнкіназою.

Розкриття винаходу

Технічна задача

При визначенні можливості використання певної сполуки для розробки лікарського засобу висока фармакологічна активність та хороший фармакологічний профіль не є єдиними факторами, які слід враховувати. Хороший кандидат для розробки лікарського засобу повинен містити невелику кількість домішок, бути фізично та хімічно стійким та демонструвати допустимий рівень біодоступності. Оскільки сполука М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-

1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)уакриламіду у формі вільної основи має низьку розчинність не тільки у воді, але й у кислому середовищі, недоліком цієї сполуки є те, що її розчинність та біодоступність не є бездоганними в разі використання як лікарського засобу. Таким чином, виникла необхідність приготування рецептури цієї сполуки, яка відрізняється розчинністю та біодоступністю від сполуки у формі вільної основи.

Відповідно, завданням цього винаходу є створення фармацевтично прийнятної солі сполуки

М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду, у якій буде покращено різні фізико-хімічні властивості, такі як розчинність та гігроскопічність, з метою підвищення розчинності та біодоступності сполуки у формі вільної основи. Тобто, у результаті випробувань на тваринах сполуки у формі вільної основи, що має низьку розчинність, виникла проблема, що полягала у низькій швидкості всмоктування лікарського засобу та коливання швидкості всмоктування між різними особинами.

Відповідно, для вирішення цієї проблеми метою цього винаходу є створення фармацевтично прийнятної солі сполуки у вигляді вільної основи та її кристалічної форми, з поліпшеними розчинністю та біодоступністю.

Варто зазначити, що у більшості пацієнтів, які страждають на порушення, опосередковані протеїнкіназою, також спостерігаються розлади з боку шлунково-кишкового тракту, такі як рефлюкс-езофагіт, диспепсія та гастрит. У такому випадку для запобігання стимулювання виділення шлункової кислоти у поєднанні з препаратом для лікування порушень, опосередкованих протеїнкіназою, часто призначають інгібітор протонного насоса, такий як езомепразол, або антагоніст Н2-рецепторів, такий як циметидин.

Однак у випадку, коли препарат для лікування порушень, опосередкованих протеїнкіназою, застосовують у поєднанні з лікарським засобом для запобігання стимулювання вироблення шлункової кислоти, існує проблема, яка полягає у тому, що швидкість всмоктування препарату для лікування порушень, опосередкованих протеїнкіназою, може бути змінена внаслідок взаємодії між препаратами.

Зокрема, у випадку, коли препарат для лікування порушень, опосередкованих протеїнкіназою, застосовують у поєднанні з лікарським засобом для запобігання стимулювання вироблення шлункової кислоти, виникла проблема, що концентрація препарату для лікування

Зо порушень, опосередкованих протеїнкіназою, у плазмі крові зменшується та стає нижчою, аніж його ефективний терапевтичний діапазон.

Відповідно, ще одним завданням цього винаходу є створення фармацевтично прийнятної солі сполуки у формі вільної основи та її кристалічної форми з відмінними характеристиками біодоступності, навіть коли їх застосовують у поєднанні з лікарським засобом, який з високою ймовірністю призначатимуть в поєднанні з препаратом для лікування порушень, опосередкованих протеїнкіназою, в клінічній практиці та який запобігає стимулюванню вироблення шлункової кислоти (наприклад, інгібітор протонного насоса або антагоніст Н2- рецепторів).

У результаті досягнення зазначеної вище мети можна зменшити вплив їжі або антациду, які приймає пацієнт, на всмоктування лікарського засобу, що у протилежному випадку може бути проблемою в клінічній практиці.

Вирішення задачі

Відповідно до одного аспекту цього винаходу, було запропоновано мезилатну сіль М-(5-(4- (4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду, яку представлено в наведеній нижче формулі 1:

ІФормула 11 ми

І «ж Її. х Пав чи З зм - М 4 і 7 ок А. ши - о отв о с я - 8 ї и Й - : нас оз ще

Крім того, згідно з іншим аспектом цього винаходу передбачено спосіб отримання мезилатної солі, представленої в наведеній нижче формулі 1, який включає: (1) змішування сполуки, представленої в наведеній нижче формулі 2, та одного органічного розчинника або змішаного розчинника з подальшим додаванням метансульфонової кислоти для отримання суміші мезилатної солі, представленої у формулі 1; і (2) додавання органічного розчинника до суміші для кристалізації мезилатної солі, представленої у формулі 1:

ІФормула 11 м : «і ау

НМ М М ун, Й

АХ А є й й - г) но І тв х о

Оз ча

ІФормула 2

М яйт нм В М мн й и Я нт З й , сричж й хі бере х ши ше

Мо 1 Кк ту

Згідно з іншим аспектом цього винаходу пропонується фармацевтична композиція для лікування опосередкованого протеїнкіназою порушення, яка містить мезилатну сіль і фармацевтично прийнятну добавку.

Додатково, згідно з іншим аспектом цього винаходу пропонується фармацевтична композиція для інгібування активності рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), що має одну або більше мутацій порівняно з ЕСЕК дикого типу; ця композиція містить мезилатну сіль і фармацевтично прийнятну добавку.

Корисні ефекти винаходу

Переваги сполуки мезилатної солі та її кристалічної форми за цим винаходом полягають у тому, що вони відрізняються чудовими стабільністю, розчинністю та біодоступністю порівняно з іншими фармацевтично прийнятними солями, мають високий ступінь чистоти та відмінну біодоступність, як було зазначено вище, при їх застосуванні не тільки окремо, але й у комбінації з антацидом. Крім того, перевага способу отримання сполуки за цим винаходом полягає у тому, що мезилатну сіль, яка має перелічені вище переваги, можливо отримувати у великих масштабах.

Короткий опис рисунків

На Фіг. 1 представлений графік рентгенодифракційного аналізу порошку (РХКО) сполуки, приготованої у прикладі 1 цього винаходу.

На Фіг. 2 представлений графік диференційної сканувальної калориметрії (ДСК) сполуки, приготованої у прикладі 1 цього винаходу.

Зо На Фіг. З представлений графік, що демонструє результати випробувань на розчинність сполуки, приготованої в порівняльному прикладі 1 (зліва), та сполуки, приготованої у прикладі 1 (справа) (ГаЗ5ОР: штучний шлунковий сік, Разові: штучний кишковий сік).

На Фіг. 4 представлена фотографія, що демонструє результати випробувань на стабільність, проведених в стресових умовах для сполуки, приготованої в прикладі 1 (початкові: на початку, 2 тижні: через 2 тижні, 4 тижні: через 4 тижні).

На Фіг. 5 представлена фотографія, що демонструє результати випробувань на стабільність, проведених в стресових умовах для сполуки, приготованої в порівняльному прикладі 2 (початкові: на початку, 2 тижні: через 2 тижні, 4 тижні: через 4 тижні).

На Фіг. б представлена фотографія, що демонструє результати випробувань на стабільність, проведених в стресових умовах для сполуки, приготованої в порівняльному прикладі З (початкові: на початку, 2 тижні: через 2 тижні, 4 тижні: через 4 тижні).

На Фіг. 7 представлена фотографія, що демонструє результати випробувань на стабільність, проведених в стресових умовах для сполуки, приготованої в порівняльному прикладі 4 (початкові: на початку, 2 тижні: через 2 тижні, 4 тижні: через 4 тижні).

На Фіг. 8 представлена фотографія, що демонструє результати випробувань на стабільність, проведених в прискорених умовах випробування для сполуки, приготованої в прикладі 1 (початкові: на початку, 1 місяць: через 1 місяць, З місяці: через З місяці, 6 місяців: через 6 місяців).

На Фіг. 9 представлена фотографія, що демонструє результати випробувань на стабільність, проведених в прискорених умовах випробування для сполуки, приготованої в порівняльному прикладі 2 (початкові: на початку, 1 місяць: через 1 місяць, З місяці: через З місяці, 6 місяців: через 6 місяців).

На Фіг. 10 представлена фотографія, що демонструє результати випробувань на стабільність, проведених в прискорених умовах випробування для сполуки, приготованої в порівняльному прикладі З (початкові: на початку, 1 місяць: через 1 місяць, З місяці: через З місяці, 6 місяців: через 6 місяців).

На Фіг. 11 представлена фотографія, що демонструє результати випробувань на стабільність, проведених в прискорених умовах випробування для сполуки, приготованої в порівняльному прикладі 4 (початкові: на початку, 1 місяць: через 1 місяць, З місяці: через З місяці, 6 місяців: через 6 місяців).

На Фіг. 12 представлений графік, що демонструє результати тестів фармакокінетичного порівняння, проведених на звичайних щурах, у прикладі тесту 4.

На Фіг. 13 представлений графік, що демонструє результати тестів фармакокінетичного порівняння, проведених на щурах, яким вводили езомепразол, у прикладі тесту 4.

На Фіг. 14 представлений графік, що демонструє результати тестів фармакокінетичного порівняння, проведених на собаках породи бігль, у прикладі тесту 5.

Найкращий спосіб втілення винаходу

Зо Опис терміна

Якщо не вказано або не визначено інше, усі технічні й наукові терміни, використані в цьому документі, мають те саме значення, яке зазвичай розуміє звичайний фахівець у галузі, до якої належить цей винахід.

Якщо не зазначено інше, усі відсотки, частини та співвідношення стосуються маси.

Коли у цій специфікації вказується, що частина "містить" певний елемент, слід розуміти, що частина може містити й інші елементи, а не виключати інші елементи, якщо не зазначено інше.

Усі числа, які виражають кількості інгредієнтів, властивості, такі як молекулярна маса, умови реакції тощо, які тут використовуються, необхідно розуміти як модифіковані в усіх випадках терміном "приблизно".

Далі цей винахід буде описано більш детально.

Цей винахід стосується приготування мезилатної солі М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3- феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду, яку представлено в наведеній нижче формулі 1.

ІФормула 11 м

М у Ек,

МОМ Кя Кк Й ож іш о ст ах, 3-8 й . ! ЇЇ. ку - НО ша тн Є з х о нт - ТЕ то

Винахідники за цим винаходом нещодавно синтезували мезилатну сіль сполуки М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду, яка відрізняється чудовою розчинністю та біодоступністю порівняно зі сполукою М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-

іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду у вигляді вільної основи, яка, в свою чергу, характеризується чудовими стабільністю, розчинністю та біодоступністю порівняно з іншими фармацевтично прийнятними солями сполуки й має високий ступінь чистоти, тим самим завершуючи цей винахід.

Загалом, гідрохлоридні солі становлять найбільшу частку солей доступних на ринку сполук, затверджених РЕВА. Після них великі частки займають сульфати, броміди, хлорити, тартрати, фосфати, цитрати та малати. Мезилатні солі нараховують лише близько 2 95. Тобто мезилатна сіль конкретної сполуки, як правило, не є сіллю, доступною для вибору. Але винахідники за цим винаходом завдяки неодноразовим дослідженням виявили, що мезилатна сіль М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду відрізняється чудовою стабільністю, розчинністю та біодоступністю порівняно з іншими фармацевтично прийнятними солями та має високий ступінь чистоти. Крім того, винахідники провели чимало досліджень щодо приготування сполуки у великих масштабах. У результаті було створено цей винахід.

Згідно з одним аспектом цього винаходу, мезилатна сіль, описана у вказаній вище формулі 1, характеризується тим, що вона знаходиться в кристалічній формі, а кристалічна форма підпадає під обсяг цього винаходу. Кристалічні форми фармацевтичної сполуки можуть бути важливими при розробці відповідних препаратів. Деякі кристалічні форми можуть мати поліпшені характеристики розчинності, стабільності та біодоступності та високий ступінь чистоти порівняно з іншими кристалічними формами. Таким чином, вони можуть бути обрані як хороші кандидати для розробки лікарських засобів. Перевагою певних кристалічних форм є те, що вони мають кращу термодинамічну стабільність.

В одному аспекті цього винаходу кристалічна форма мезилатної солі, описана в наведеній вище формулі 1, може бути кристалічною формою (І). Переважно, що на графіку, отриманому за допомогою РХКО, піки дифракції знаходились під кутами 29 (тета) 5,614250,2, 12,39450,2, 14,086:50,2, 17,14350,2, 18,0205-0,2, 19,104-0,2, 21,585:50,2, 22,13150,2 та 22,487:50,2 градуса; і більш переважно, що на графіку, отриманому за допомогою РХЕО, піки дифракції знаходились під 29 кутами 5,614, 12,394, 14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131 та 22,487 градуса. Але даний винахід цим не обмежується.

Зо В іншому аспекті цього винаходу кристалічна форма (І) мезилатної солі, описана в наведеній вище формулі 1, може мати значення піку ендотермічного переходу на графіку, отриманому за допомогою диференційної сканувальної калориметрії (ДСК), при 210-230 С, переважно при 21752 "С; і переважно, щоб початок піку був при 21422 "С. Але даний винахід цим не обмежується.

Крім того, цей винахід відноситься до способу приготування мезилатної солі, описаної в наведеній нижче формулі 1, який включає: (1) змішування сполуки, представленої в наведеній нижче формулі 2, та одного органічного розчинника або змішаного розчинника з подальшим додаванням метансульфонової кислоти для отримання суміші мезилатної солі, представленої у формулі 1; і (2) додавання органічного розчинника до суміші для кристалізації мезилатної солі, представленої у формулі 1:

ІФормула 11

Мт

З: ЕЕ, ть Я

ПОЕТИ. но-в.. ї в Л еВ но т че ек права х з т і о

М. " за

ІФормула 2 я Ш ще сх й уж ях п, я а ок ен ЩЕ х я ти х Що чу

Кристалічна форма (І) мезилатної солі, описана в наведеній вище формулі 1, може бути отримана за допомогою цього способу приготування. Але даний винахід цим не обмежується.

Згідно з одним аспектом цього винаходу, для вибору єдиного органічного розчинника стадії (1) немає особливих обмежень до тих пір, поки він підходить для цього винаходу. І, переважно, він може бути вибраний із групи, що складається з ацетону, метилетилкетону та етилацетату.

При використанні цього єдиного органічного розчинника перевагою є можливість стабільного отримання кристалічної форми (І) мезилатної солі, описаної в наведеній вище формулі 1.

Згідно з іншим аспектом цього винаходу, змішаний розчинник стадії (1) може бути розчинником, отриманим шляхом змішування води та щонайменше одного відповідного органічного розчинника. Зокрема, це, переважно, розчинник, отриманий шляхом змішування води та принаймні одного органічного розчинника, вибраного з ацетону та метилетилкетону.

Але даний винахід цим не обмежується. При використанні цього змішаного розчинника перевагою є можливість стабільного отримання кристалічної форми (І) мезилатної солі, описаної в наведеній вище формулі 1.

Згідно з іншим аспектом цього винаходу, співвідношення води та органічного розчинника у змішаному розчиннику може становити від 1:1 до 1:10, а саме від 1:4 до 1:6, за об'ємом. Але даний винахід цим не обмежується.

В одному аспекті цього винаходу етап (1) може здійснюватися при температурі від 20 "С до 70"С, переважно при температурі від 45"С до 60"С. Перевагою зазначеного вище температурного діапазону є можливість покращення якості кристалічної форми (І) мезилатної солі, описаної в наведеній вище формулі 1.

Разом з тим, під час етапу (2) відбувається кристалізація мезилатної солі, описаної у формулі 1, шляхом додавання до суміші органічного розчинника. Зокрема, на етапі (2) мезилатна сіль, описана у формулі 1, може бути кристалізована шляхом додавання до суміші органічного розчинника, перемішування отриманої суміші, охолодження та фільтрування суміші з подальшим висушуванням отриманої твердої речовини.

В одному аспекті цього винаходу органічний розчинник, що використовується на етапі (2), може бути таким самим або відрізнятись від єдиного органічного розчинника, що

Зо використовується на етапі (1). Зокрема, органічний розчинник, що використовується на етапі (2), може бути принаймні одним, вибраним із групи, що складається з ацетону, метилетилкетону та етилацетату. Але даний винахід цим не обмежується.

Крім того, на етапі (2) органічний розчинник може бути доданий в об'ємі від З мл до 20 мл з розрахунку на 1 г сполуки, описаної у формулі 2. Зокрема, на етапі (2) органічний розчинник може бути доданий в об'ємі від 5 мл до 20 мл, більш конкретно, в об'ємі від 5 мл до 10 мл з розрахунку на 1 г сполуки, описаної у формулі 2. Але даний винахід цим не обмежується.

Перевагою додавання органічного розчинника у зазначений вище об'єм є мінімізація виходу кристалічної форми (І) мезилатної солі, описаної в наведеній вище формулі 1.

В іншому аспекті цього винаходу під час етапу (2) суміш може бути охолоджена до температури від 0"С до 30 "С, переважно до температури від 0 "С до 10 "С. Перевагою охолодження суміші до зазначеного вище температурного діапазону є мінімізація виходу кристалічної форми (І) мезилатної солі, описаної в наведеній вище формулі 1.

В іншому аспекті цього винаходу після охолодження під час етапу (2) залишкова суміш може бути висушена при температурі від 30 "С до 70 "С. Перевагою висушування залишкової суміші при зазначеному вище температурному діапазоні є можливість ефективного видалення залишку розчинника.

Крім того, згідно з цим винаходом пропонується фармацевтична композиція для лікування опосередкованого протеїнкіназою порушення, яка включає мезилатну сіль, описану у представленій вище формулі 1, і фармацевтично прийнятну добавку.

Додатково, згідно з цим винаходом пропонується фармацевтична композиція для інгібування рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), що має одну або більше мутацій порівняно з ЕСЕК дикого типу; ця композиція включає мезилатну сіль, описану у представленій вище формулі 1, і фармацевтично прийнятну добавку.

Згідно з одним аспектом винаходу, мутацією може бути Ое! Е746-А750, І 858К або Т790М, і це можуть бути подвійні мутації, вибрані з Ое! Е746-А750/1790М або І 858Е/1790М.

Згідно 3 одним аспектом цього винаходу, фармацевтична композиція може використовуватись для профілактики або лікування відторгнення алотрансплантата, реакції "грансплантат проти хазяїна", діабетичної ретинопатії, хоріоїдальної неоваскуляризації, що виникла внаслідок вікової макулярної дегенерації, псоріазу, артриту, остеоартриту, ревматоїдного артриту, утворення синовіального паннусу при артриті, розсіяного склерозу, тяжкої міастенії, цукрового діабету, діабетичного судинного порушення, ретинопатії недоношених, гемангіоми у немовлят, недрібноклітинного раку легенів, раку сечового міхура, раку голови та шиї, раку передміхурової залози, раку молочної залози, раку яєчників, раку шлунка, раку підшлункової залози, фіброзу, атеросклерозу, рестенозу, аутоїмунного порушення, алергії порушення дихання, астми, відторгнення трансплантата, запалення, тромбозу, проліферації судин сітківки, запального розладу кишечника, хвороби Крона, виразкового коліту, захворювання кісток, відторгнення трансплантата або трансплантованого кісткового мозку, вовчака, хронічного панкреатиту, кахексії, септичного шоку, фібропроліферативного та диференційованого захворювання або порушення шкіри, порушення з боку центральної нервової системи, нейродегенеративного порушення, хвороби Альцгеймера, хвороби

Паркінсона, порушення або стану, пов'язаного з пошкодженням нервів після ураження головного чи спинного мозку чи дегенерацією екзону, гострого або хронічного раку, офтальмологічних порушень, вірусної інфекції, серцевих порушень, легеневих порушень, порушення функції нирок та бронхіту. Переважно, фармацевтична композиція може використовуватися для профілактики або лікування гострого або хронічного раку, більш переважно -- раку легенів, найбільш переважно -- недрібноклітинного раку легенів або недрібноклітинного раку легенів з метастазами у головний мозок, але не обмежується цим.

В одному аспекті винаходу фармацевтична композиція може інгібувати рецептор

Зо епідермального фактора росту (ЕСЕК), який має щонайменше одну мутацію порівняно з ЕСЕК дикого типу, і, таким чином, може бути використана для профілактики або лікування захворювання.

Сполуку за цим винаходом можна вводити окремо або у складі фармацевтичної композиції в терапевтично ефективній кількості, а рармацевтична композиція полегшує введення сполуки в організм. Крім того, сполуку та композицію можна вводити окремо або в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами. Існують різноманітні методики введення сполуки та композиції, які включають, але не обмежуючись цим, внутрішньовенне введення, інгаляцію, пероральне введення, ректальне введення, парентеральне, інтравітреальне введення, підшкірне введення, внутрішньом'язове введення, інтраназальне введення, трансдермальне введення, місцеве застосування, внутрішньоочне введення, трансбуккальне введення, трахеальне введення, бронхіальне введення, сублінгвальне введення або введення у зоровий нерв. Сполука, що пропонується в цьому документі, застосовується у вигляді загальновідомої фармацевтичної лікарської форми, наприклад таблетки, капсули або еліксиру для перорального введення, супозиторія для ректального введення, стерильного розчину або суспензії для парентерального або внутрішньом'язового введення, лосьйону, гелю, мазі або крему для місцевого застосування тощо.

Переважне дозування мезилатної солі, описаної у формулі (1), що міститься у фармацевтичній композиції за цим винаходом, змінюється залежно від стану та маси тіла пацієнта, ступеня тяжкості захворювання, типу лікарського засобу, способу й тривалості його застосування, але дозування може бути відповідним чином обране фахівцем у цій галузі. Як правило, переважна доза мезилатної солі, описаної у формулі (І), може становити від приблизно 10 мг/добу до приблизно 1000 мг/добу.

Як фармацевтично прийнятну добавку, що застосовується у фармацевтичній композиції за цим винаходом, може використовуватися щонайменше один розчинник або допоміжний засіб, такий як зволожуюча речовина, розпушувач, ковзна речовина, сполучна речовина, поверхнево- активна речовина тощо.

Фармацевтично прийнятна добавка може включати наступне, але не обмежуючись цим: коллідон, шелак, аравійська камедь, тальк, оксид титану, цукор (наприклад, з цукрової тростини), желатин, вода, полісахарид, такий як лактоза або глюкоза, парафін (наприклад, бо нафтова фракція), рослинна олія (наприклад, арахісова олія або кунжутна олія) і фармацевтично прийнятний органічний розчинник, такий як спирт (наприклад, етанол або гліцерин), природний мінеральний порошок (наприклад, каолін, глина, тальк і крейда), синтетичний мінеральний порошок (наприклад, високодисперсна кремнієва кислота та силікат), емульгатор (наприклад, лігнін, сульфітний лікер, метилцелюлоза, крохмаль та полівінілпіролідон), магнію стеарат, стеаринова кислота, лаурилсульфат натрію тощо.

У цьому винаході запропоновано використання мезилатної солі, описаної у представленій вище формулі 1, для виготовлення лікарського засобу для лікування порушення, опосередкованого протеїнкіназою.

Також у цьому винаході запропоновано використання мезилатної солі, описаної у представленій вище формулі 1, для виготовлення лікарського засобу для інгібування активності рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), що має принаймні одну мутацію порівняно з

ЕСЕК дикого типу.

Згідно з цим винаходом пропонується спосіб лікування опосередкованого протеїнкіназою порушення, який передбачає застосування в пацієнта мезилатної солі, описаної у представленій вище формулі 1.

Додатково, згідно з цим винаходом пропонується спосіб інгібування активності рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), що має принаймні одну мутацію порівняно з ЕСЕК дикого типу; цей спосіб передбачає застосування в пацієнта мезилатної солі, описаної у представленій вище формулі 1.

Спосіб створення винаходу

Далі наведено переважні приклади за цим винаходом для полегшення розуміння цього винаходу. Однак ці приклади просто демонструють цей винахід, і фахівцям у цій галузі буде очевидно, що в межах цього винаходу та його технічної ідеї можуть бути внесені різні зміни та модифікації, і що такі зміни та модифікації знаходяться в межах обсягу формули винаходу, що додається.

Приклад

Приклад 1. Приготування мезилатної солі М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н- піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду

У реактор завантажували М-(5-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-

Зо іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламід (1100,0 г, 1983,2 ммоль), який готували за допомогою того ж способу, що описаний у УМО 2016-060443, ацетон (4,4 л) та очищену воду (1,1 л), які перемішували при нагріванні до температури 45-55760.

Метансульфонову кислоту (186,8 г, 1943,6 ммоль) розводили в очищеній воді (0,55 л), додаючи по краплях, підтримуючи температуру суміші на рівні 45 "С і вище. Потім суміш перемішували протягом 30 хвилин або довше для приготування суміші мезилатної солі М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду.

Потім для кристалізації мезилатної солі в суміш додавали по краплях ацетон (8,8 л) при температурі 40-507С, перемішували протягом 30 хвилин або довше, охолоджували до температури 0-5 "С і перемішували протягом З і більше годин. До суміші додавали по краплях ацетон (8,8 л), підтримуючи при температурі 40-50 "С, потім суміш перемішували протягом 30 хвилин або довше, охолоджували до температури 0-5 "С і перемішували протягом З і більше годин. Реакційну суміш фільтрували за допомогою вакууму, а вологий осад на фільтрі промивали ацетоном (5,5 л). Отриману таким чином тверду речовину висушували у вакуумі за температури 55 "С, після чого отримували 1095,8 г зазначеної в заголовку сполуки (вихід: 84,9 95).

Результати вимірювання зазначеної в заголовку сполуки за допомогою "Н-ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) такі: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,79(5, 1Н), 9,35(5, 1Н), 9,21(5, 1Н), 8,78(5, 1Н), 8,59(а, 1Н), 8,33(5, 1Н), 7,77(а, 2Н), 7,55(т, ЗН), 7,34(а, 1Н), 6,94(5, 1Н), 6,71-6,76(9, 1Н), 6б,28-6,31(а, 1Н), 5,81-5,83(а, 1Н), 4,48(5, 2Н), 3,90(5, ЗН), 3,81-3,83(І, 4Н), 2,86-2,88(І, 4Н), 2,66(5, 6Н), 2,35(5,

ЗН).

Вимірювання зазначеної в заголовку сполуки проводили за допомогою диференційної сканувальної калориметрії (ДСК). У результаті, на графіку, отриманому за допомогою ДСК, пік ендотермічного переходу спостерігався за температури приблизно 217 "С. Вимірювання ДСК проводили за допомогою Мейег Тоїедо О5С 1 ТАК (ємність для зразків: герметична алюмінієва каструля в умовах 99 95 азоту та підвищення температури від 30 "С до 300 С зі швидкістю 10 "С/хв).

Вимірювання зазначеної в заголовку сполуки проводили за допомогою РХЕКО; на графіку, 60 отриманому за допомогою РХКО, піки дифракції знаходились під 29 кутами 5,614, 12,394,

14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131 та 22,487 градуса (див. Фіг. 1). РХКО-спектр сполуки був визначений за допомогою приладу Вгикег О8 Адмапсе (джерело рентгенівського випромінювання: СиКа, напруга трубки: 40 кВ/ струм трубки: 40 мА, щілина розходження: 0,3, та щілина розсіювання: 0,3).

Порівняльний приклад 1: Приготування /М-(5-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н- піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніллуакриламіду у формі вільної основи

М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл) піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)лакриламід у формі вільної основи готували з використанням того самого процесу, що описаний у УУО 2016-060443.

Порівняльний приклад 2: Приготування гідрохлоридної солі М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду

У реактор завантажували М-(5-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)лакриламід (50,00 г, 90,1 ммоль), який готували за допомогою того ж способу, що описаний у УМО 2016-060443, ацетон (450 мл) та очищену воду (50 мл), які охолоджували до температури 0-5 "С. Соляну кислоту (9,39 г, 90,1 ммоль) розводили в ацетоні (50 мл), додаючи по краплях, підтримуючи температуру суміші на рівні 0-5 С. Потім температуру суміші коригували до температури 20-25 С і перемішували протягом 2 годин або довше. Реакційну суміш фільтрували у вакуумі, а отриману таким чином тверду речовину висушували у вакуумі, отримуючи 49,91 г зазначеної в заголовку сполуки (вихід: 93,7 95).

Вимірювання зазначеної в заголовку сполуки проводили за тих же умов, що описані в прикладі 1. Результати вимірювання за допомогою "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) такі: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,82(5, 1Н), 9,36(5, 1Н), 9,26(5, 1Н), 8,69(5, 1Н), 8,57(а, 1Н), 8,39(5, 1Н), 7,77(а, 2Н), 7,49-7,57(т, ЗН), 7,33(9, 1Н), 6,94(5, 1Н), 6,69-6,76(9, 1Н), 6,28(0, 1Н), 5,78(9, 1Н), 4,42(а, 2Н), 3,89(5, ЗН), 3,81(5, 4Н), 2,88(5, АН), 2,58(а, 6Н)

Порівняльний приклад 3: Приготування цитратної солі М-(5-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3- феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду

Зо У реактор завантажували М-(5-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)упіримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламід (15,00 г, 27,0 ммоль), який готували за допомогою того ж способу, що описаний у УМО 2016-060443, та етилацетат (600 мл), які перемішували зі зворотним холодильником для розчинення реакційної суміші. Лимонну кислоту (5,68 г, 29,6 ммоль) розводили в ацетоні (25 мл), додаючи по краплях, підтримуючи 35 температуру суміші на рівні 50-70 "С. Потім реакційну суміш охолоджували до температури 20-- "С і перемішували протягом 2 годин або довше. Реакційну суміш фільтрували за допомогою вакууму, а вологий осад на фільтрі промивали етилацетатом (300 мл). Отриману таким чином тверду речовину сушили у вакуумі, отримуючи 20,15 г 2-гідроксипропан-1 2,3-трикарбоксилатної солі. М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду у вигляді неочищеної сполуки (вихід: 99,8 о).

У реактор завантажували неочищену сполуку 2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбоксилатної солі

М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (18,70 г) та очищену воду (187 мл), які перемішували за температури 20-30 "С протягом 2 годин і довше. Реакційну суміш фільтрували у вакуумі, а отриману таким чином тверду речовину висушували у вакуумі, отримуючи 15,67 г зазначеної в заголовку сполуки (вихід: 83,8 95).

Вимірювання зазначеної в заголовку сполуки проводили за тих же умов, що описані в прикладі 1. Результати вимірювання за допомогою "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) такі: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,22(5, 1Н), 9,17(5, 1Н), 8,97(5, 1Н), 8,54(4й, 1Н), 8,24(5, 1Н), 7,93(а9, 2Н), 7,43-7,53(т, ЗН), 7,33(а9, 1Н), 6,95(5, 1Н), 6,71-6,78(49, 1Н), 6,36(а, 1Н), 5,82(а, 1Н), 3,90(5, ЗН), 3,825, 6Н), 2,86(5, 4Н), 2,50-2,71(йа, АН), 2,37(5, 6Н)

Порівняльний приклад 4: Приготування езилатної солі М-(5-(4--4-((диметиламіно)метил)-3- феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду

У реактор завантажували М-(5-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламід (15,00 г, 27,0 ммоль), який готували за допомогою того ж способу, що описаний у МО 2016-060443, та тетрагідрофуран (300 мл), які перемішували. Етансульфонову кислоту (2,98 г, 27,1 ммоль) розводили в тетрагідрофурані (45 мл), додаючи по краплях, підтримуючи температуру суміші на рівні 20-- 25760. Потім реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 11 годин або бо довше. Реакційну суміш фільтрували при зниженому тиску, а отриману таким чином тверду речовину висушували у вакуумі, отримуючи 16,20 г езилатної солі /М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (вихід: 90,1 90) у вигляді зазначеної в заголовку сполуки.

Вимірювання зазначеної в заголовку сполуки М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н- піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду езилату проводили за таких же умов, як описано у прикладі 1: Результати вимірювання за допомогою "Н-ЯМР (400

МГц, ДМСО -дв) такі: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 9,69(5, 1Н), 9,34(5, 1Н), 9,225, 1Н), 8,75(5, 1Н), 8,584, 1Н), 8,36(5, 1Н), 7,77(а, 2Н), 7,52-7,58(4, ЗН), 7,33(9, 1Н), 6,94(5, 1Н), 6,69-6,76(д, 1Н), 6,26(а9, 1Н), 5,60(а, 1Н), 4,46(5, 2Н), 3,89(5, ЗН), 3,82(5, 4Н), 2,87(5, 4Н), 2,65(5, 6Н), 2,34-2,39(4д, 2Н), 1,03- 1,064, ЗН)

Приклад дослідження

Приклад дослідження 1. Випробування на розчинність

Сполуку, приготовану в прикладі 1 та порівняльному прикладі 1, випробовували на розчинність залежно від рН, а також визначали розчинність у штучному шлунковому соку, штучному кишковому соку, воді та етанолі. 120 мг сполуки (що відповідає 100 мг сполуки, описаної у формулі 2), приготованої в прикладі 1, додавали до 5 мл буферного розчину зі значеннями рН, описаними у таблиці 1 нижче, штучного шлункового соку, штучного кишкового соку, води або етанолу, які перемішували на водяній бані за температури 37 "С при 50 об./хв протягом 12 годин. Крім того, 100 мг сполуки, приготованої в порівняльному прикладі 1, випробовували за тих же умов, що описані вище. Після перемішування вимірювали концентрацію розчиненої сполуки, описаної у формулі 2, і порівнювали розчинності сполук, приготованих у прикладі 1 та порівняльному прикладі 1. Результати наведено на Фіг. З і в таблиці 1 нижче.

Таблиця 1

Штучний | Штучний

Разваєг ЕазвіІє

Як показано на фіг. З та у таблиці 1 вище, сполука у формі мезилатної солі, приготовлена в прикладі 1, мала розчинність у воді принаймні у 20 000 разів, розчинність у штучному шлунковому соку (Газ5Ог) приблизно в 10 разів та розчинність у штучному кишковому соку

Зо (РаззіІє) приблизно в 25 разів вищу, ніж у сполуки у формі вільної основи, приготованої у порівняльному прикладі 1.

Приклади дослідження 2 та 3: Випробування на стабільність

Сполуки, приготовані в прикладі 1 та порівняльних прикладах 2-4, випробовували на стабільність. П'ять сполук випробовували на стабільність при стресових умовах та умовах прискореного випробування. Два види умов описані у таблиці 2 нижче.

Таблиця 2 11111117 Стресовумови///////// | Умови прискореного випробування - ' Поліетиленовий подвійний мішок і - Скляний флакон об'ємом 10 мл з . . щільності (ПЕВЩ)

Приклад дослідження 2. Випробування на стабільність сполук, отриманих у прикладі 1 та порівняльних прикладах 2-4, в стресових умовах

Сполуки, отримані в прикладі 1 та порівняльних прикладах 2-4, випробовували на стабільність в стресових умовах, наведених у таблиці 2 вище. Результати наведено на фіг. 4-7 та у таблицях З і 4 нижче. Умови вимірювань за допомогою РХКО і ДСК такі ж, як описано в прикладі 1.

Таблиця З

Паттерн РХКО Початок ДСК СС) Зовнішній вигляд (колір) п Такий Такий 4 р. самий самий 214 214 214 |Білий Білий Білий паттерн |паттерн с. . о . о . Від світло-

Тео ри вив | ви ою | ою ження оон ооо паттерн |паттерн коричневий 2 фіолетового б. . . . . . . .

Змінений |Змінений Світло- | Світло- Світло-

Пе) с оженишнери везе дих вах реа б. Такий . . .

Пр. самий |ЗМінений | 223 ро, 227,22 Жовтий |СВІТЛО- фіолетовий

А паттерн 193, 219 жовтий паттерн

Крім того, результати вимірювань за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) наведені в таблиці 4 нижче, а умови вимірювань були такими:

Буфер рухомої фази: 250 мМ ацетату амонію у воді (рухома фаза А: буфер/вода/ацетонітрил, рухома фаза В: ацетонітрил, колонка: Хбгідде ВЕН С18 ХР).

Таблиця 4

Чистота (95) Вміст (90) Вміст води (95) 2 4 . 2 4 . 2 4 .

Почато . « | Зміна (Почато . | Зміна Початок . - | Зміна тижні | тижні тижні | тижні тижні | тижні вени ви хи змо зе зе за ою ме ме не ее Тве не овен ве| т 5 тен ев

Приклад дослідження 3. Випробування на стабільність сполук, приготованих у прикладі 1 та порівняльних прикладах 2-4, в прискорених умовах випробування

Сполуки, приготовані в прикладі 1 та порівняльних прикладах 2-4, випробовували на стабільність в прискорених умовах випробування, наведених у таблиці 2 вище. Результати наведено на фіг. 8-11 та у таблицях 5 і б нижче. Умови вимірювань за допомогою РХКО і ДСК такі ж, як описано в прикладі 1.

Таблиця 5

Паттерн РХКО Початок ДСК СС) Зовнішній вигляд (колір) місяцьмісяцімісяців місяцьмісяцімісяців п Такий Такий Такий 4 р. самий самий самий 214 | 214 | 214| 214 У М М М паттерн |паттерн | паттерн б. . Яд. З .

Пр. Змінений) Змінений) Змінений 267 272 | 271. 271 |х У У У 2 паттерн |паттерн | паттерн с. Такий Змінений Змінений

Пр. самий 182 182 1180) 183 |У Гм М ІМ паттерн | паттерн

З паттерн

Таблиця 5 (продовження) місяцьмісяцімісяців місяцьмісяцімісяців б. Такий Такий Такий

Пр. самий самий самий 223 222 |219| 218 |У Гм ІМ М 4 паттерн |паттерн | паттерн

МУ: білий, У: жовтий, І МУ: світло-жовтий, М: фіолетовий, І М: світло-фіолетовий

Крім того, результати вимірювань за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) наведено в таблиці 6 нижче, а умови вимірювань описано у прикладі дослідження 2:

Таблиця 6 п сна ноша ння ГР Тис нс раси сни нсль ме ріс сн,

Кк МІСЯЦЬ | МІСЯЦІ МІСЯЦІВ. Кк МІСЯЦЬ | МІСЯЦІ МІСЯЦІВ Кк МІСЯЦЬ | МІСЯЦІ МІСЯЦІВ

В вво|вво( зво св ог ня ото ово зле ог ов осв тат | тов коло те вва |вва во ва тя вв ев оба Гня зи тв рлвевеКвт ас

Результати наведеного вище тесту на стабільність демонструють, що сполука, приготована у прикладі 1, мала чудову стабільність, оскільки демонструвала незначні зміни чистоти та вмісту води на початку та в кінці випробування на стабільність, а також не спостерігалось зміни її паттернів РХКО та зовнішнього вигляду (кольору). На відміну від цього, сполуки, приготовані в порівняльних прикладах 2-4 мали погану стабільність, оскільки спостерігались більші зміни їх чистоти та вмісту води, ніж у сполуки, приготованої в прикладі 1, та деякі зміни їх паттернів

РХЕО та зовнішнього вигляду.

Приклад дослідження 4: Тест порівняння параметрів фармакокінетики сполук, приготовлених у прикладі 1 та порівняльному прикладі 1, у звичайних щурів та щурів, яким вводили езомепразол

Параметри фармакокінетики сполук, приготованих у прикладі 1 та порівняльному прикладі 1, визначали у звичайних щурів та щурів, яким вводили езомепразол, який є інгібітором протонного насоса. Зокрема, максимальну концентрацію в плазмі (Стах) та площу під кривою концентрації препарату у плазмі (АсСіах) визначали у звичайних щурів та щурів, яким вводили езомепразол, та порівнювали ці показники для оцінки всмоктування лікарських засобів у фактичних тварин.

Для порівняння параметрів фармакокінетики як лабораторних тварин використовували 8- тижневих щурів (лінії ЗО) з масою тіла близько 250 г. Сполуки, приготовані у прикладі 1 та порівняльному прикладі 1, суспендували у 0,595 метилцелюлозі та вводили перорально нормальним щурам у дозі 30 мг/5 мл/кг.

Езомепразол (езомепразол магнію дигідрат, виробництво компанії бідта-Аїагісй) вводили внутрішньовенно щурам віком 8 тижнів та масою тіла близько 250 г у дозі 5 мг/2 мл/кг протягом

Зо З днів, а сполуки, приготовані у прикладі 1 та порівняльному прикладі 1, вводили перорально щурам у тій же дозі, що й нормальним щурам (тобто, 30 мг/5 мл/кг). Розраховані значення порівняння параметрів фармакокінетики (тобто, максимальної концентрації в плазмі крові та площі під кривою концентрації в плазмі) наведено в таблиці 7 та на Фіг. 12 і 13.

Таблиця 7 . Щури, яким вводили нг/мл) плазмі (АОсіазь, НГ"гОД./МЛ)

Як показано у наведених вище результатах, максимальна концентрація в плазмі та площа під кривою концентрації в плазмі сполуки у формі вільної основи (порівняльний приклад 1) у нормальних щурів були нижчими, ніж у сполуки у формі мезилатної солі (приклад 1) на 11,0 95 та 10,4 95 відповідно. Значення максимальної концентрації в плазмі та площі під кривою концентрації в плазмі першої сполуки у щурів, яким вводили езомепразол, були нижчими, ніж для останньої сполуки, на 47,8 95 та 49,4 95 відповідно. Тобто, було підтверджено, що сполука, приготована у порівняльному прикладі 1, має нижчу експозицію у щурів, ніж сполука, приготована у прикладі 1.

Крім того, максимальна концентрація у плазмі та площа під кривою концентрації в плазмі сполуки, приготованої в прикладі 1, були нижчими у щурів, яким вводили езомепразол, на 47,95 та 36,0 95 відповідно порівняно з нормальними щурами. | навпаки, максимальна концентрація в плазмі та площа під кривою концентрації в плазмі сполуки, приготованої у порівняльному прикладі 1, були нижчими у щурів, яким вводили езомепразол, на 69,3 95 та 63,8 9о відповідно порівняно з нормальними щурами. Ці результати підтверджують, що параметри фармакокінетики сполуки, приготованої в прикладі 1, змінюються у меншій мірі внаслідок введення езомепразолу, аніж у сполуки, приготованої в порівняльному прикладі 1; тому у щурів визначалась висока концентрація в плазмі першої сполуки.

Приклад дослідження 5: Тест порівняння параметрів фармакокінетики сполук, приготованих у прикладі 1 та порівняльному прикладі 1, у собак породи бігль

Для порівняння параметрів фармакокінетики як дослідних тварин використовували собак породи бігль віком 15-17 місяців з масою тіла близько 10 кг, а сполуки, приготовані в прикладі 1 та порівняльному прикладі 1, суспендували у 0,5 96 метилцелюлозі та перорально вводили собакам породи бігль у дозі 5 мг/2 мл/кг. Розраховані значення порівняння параметрів фармакокінетики (тобто, максимальної концентрації в плазмі крові та площі під кривою концентрації в плазмі) наведено в таблиці 8 та на Фіг. 14.

Таблиця 8 11111111 1111пр 1 171 спр по ниуня | яне |зв 811,5 379,1

АШсіач, нггод./мл)

Зо Як показано у наведених вище результатах, максимальна концентрація в плазмі та площа під кривою концентрації в плазмі сполуки у формі вільної основи (порівняльний приклад 1) у собак породи бігль були нижчими, ніж у сполуки у формі мезилатної солі (приклад 1) на 40,1 95 та 50,4 95 відповідно. Ці результати підтвердили, що сполука, приготована у прикладі 1, виявляла більш високу експозицію, ніж сполука, приготована у порівняльному прикладі 1, у собак породи бігль.

Як описано вище, мезилатна сіль М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)упіримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду за цим винаходом характеризується чудовими властивостями, а саме, чудовою розчинністю та біодоступністю порівняно зі сполукою М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2- іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду, яка, в свою чергу, характеризується чудовими стабільністю, розчинністю та біодоступністю порівняно з іншими фармацевтично прийнятними солями сполуки й має високий ступінь чистоти.

Раніше цей винахід було пояснено на основі переважного прикладу. Однак для фахівця у цій галузі буде очевидною можливість робити різні зміни та модифікації, не відступаючи від технічної ідеї цього винаходу, як описано у формулі винаходу, шляхом додавання, модифікації та вилучення конституційних компонентів, і що такі зміни та модифікації знаходяться в межах цього винаходу.

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Мезилатна сіль /М-(5-(4-(4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)піримідин-2- іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)лакриламіду, представлена наведеною нижче Формулою 1: ви і ях АК а т нм смМ Оу Шия я иа о 7 ОО і а я с - рок -? Я і ї и к й о (Формула 11.

2. Кристалічна форма мезилатної солі М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1- іл)упіримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду, представленої наведеною нижче Формулою 1: мит не витка ла М і х, , що кол ей - о в сус хх о т - и ї м Ноєвея Бе джен ше а М Я Т м Ї х о гот ЧЕ ;ІФормула 11 яка є кристалічною формою (І) і яка має дифракційні піки на графіку ПРД (порошкової рентгенівської дифракції), що відповідають кутам 289 (тета) 5,614:20,2, 12,394:20,2, 14,086:-0,2, 17,14350,2, 18,02050,2, 19,104530,2, 21,585:0,2, 22,131:50,2 та 22,48750,2 градуса.

3. Мезилатна сіль за п. 2, яка відрізняється тим, що кристалічна форма має дифракційні піки на графіку ПРД, які відповідають кутам 20 5,614, 12,394, 14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131 та 22,487 градуса.

4. Мезилатна сіль за п. 2, яка відрізняється тим, що кристалічна форма має пікове значення ендотермічного переходу за температури 210-230"С на графіку ДСК (диференційної сканувальної калориметрії).

5. Мезилатна сіль за п. 2, яка відрізняється тим, що кристалічна форма має пікове значення ендотермічного переходу при 21752 "С на графіку ДСК.

6. Спосіб отримання мезилатної солі за будь-яким із пп. 1-5, представленої наведеною нижче Зо формулою 1, який включає: (1) змішування сполуки, представленої в наведеній нижче Формулі 2, та одного органічного розчинника або змішаного розчинника з подальшим додаванням метансульфонової кислоти з отриманням суміші мезилатної солі, представленої Формулою 1; і (2) додавання у суміш органічного розчинника для кристалізації мезилатної солі, представленої Формулою 1:

ми ее М А А шк М . ї Й квя ХХ І й я о й тк Зх їз т й й ЕЕ в ї з х « ; ки Ко ск б ДОМ пот пд ик ду т ш- ОО ;ІФормула 1) А Її і о. т Ге нь А АК а Й ій Менні З -х 15 п т М ЩЕ у

7. о (Формула 21.

7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що єдиний органічний розчинник, що використовується на етапі (1), являє собою розчинник, вибраний із групи, що складається з ацетону, метилетилкетону та етилацетату.

8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що змішаний розчинник, що використовується на етапі (1), є змішаним розчинником із води та щонайменше одного органічного розчинника, вибраного з групи, що складається з ацетону та метилетилкетону.

9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що співвідношення води та органічного розчинника у суміші становить від 1:1 до 1:10 за об'ємом.

10. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що етап (1) проводять за температури 20-70 С.

11. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що етап (1) проводять за температури 45-60 "С.

12. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що органічний розчинник, що використовується на етапі (2), є щонайменше одним розчинником, вибраним із групи, що складається з ацетону, метилетилкетону та етилацетату.

13. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що на етапі (2) органічний розчинник додають в об'ємі в діапазоні від З до 20 мл на 1 г сполуки, описаної Формулою 2.

14. Фармацевтична композиція для лікування опосередкованого протеїнкіназою порушення, яка містить мезилатну сіль за будь-яким із пп. 1-5 і фармацевтично прийнятну добавку.

15. Фармацевтична композиція для інгібування активності рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), що має щонайменше одну мутацію порівняно з ЕСЕК дикого типу, яка містить мезилатну сіль за будь-яким із пп. 1-5 і фармацевтично прийнятну добавку.

16. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що опосередковане протеїнкіназою порушення являє собою рак.

17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що рак являє собою недрібноклітинний рак легені або недрібноклітинний рак легені із метастазами в головний мозок. Зо

18. Застосування мезилатної солі за будь-яким із пп. 1-5 для виробництва лікарського засобу для лікування опосередкованого протеїнкіназою порушення, яке являє собою рак.

19. Застосування мезилатної солі за будь-яким із пп. 1-5 для виробництва лікарського засобу для інгібування активності рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), що має щонайменше одну мутацію порівняно з ЕСЕК дикого типу, призначеного для лікування раку.

20. Спосіб лікування опосередкованого протеїнкіназою порушення, який включає етап введення суб'єкту мезилатної солі за будь-яким із пп. 1-5, де опосередковане протеїнкіназою порушення являє собою рак.

21. Спосіб інгібування активності рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), що має щонайменше одну мутацію порівняно з ЕСЕК дикого типу, для лікування раку, де спосіб

' . . . включає етап введення суб'єкту мезилатної солі за будь-яким із пп. 1-5. жа З ї ЗЕ 3 к Мод ГЯ 3 ВІ ЩІ З ТОК лен ЩЕ М Є МІ її Ко КЗ ї ї Ся -ї ск код м В ЗЕД З : Мк | в Є ї Е -о ХУ Кох Х Ті х: Ой р о ї Е ран х їО те пк 1 5 я з і; у її ж ВО Я е їі х во ж м ию В хі МО р КО 1 М 1 и В ; вк що Б 1В у ї ї ш: х їмо 1 їі що ІК Ж ін Ж зд . Б 1 що МОЮ : і ЕТЬ ЕК КУ 3 їх ! шої ЕК с В ЩЕ а ї, і,

От . Б її, НЕ Еш: 1, - їх : 35 ОБО ЕЕ а кіш ох ОВ її тої жк ЗК З УК , й Мей ект ЖК М Креми ВЕ он кнну 5 18 ва за 45 Цікнеха ковка .

Фіг. 1 Го яибко : ше : о і ' х : ' яп : І х : і їх І Кох ї : кл : і хх і ' ОХ ї не Ї і й ПТ дл поеююю я кт . тт : І Є ТЕТУ НТКУ у чуже діди ї ДА о: Кокцюючсюх Вежі І ролю Ї 2 Гнехм Яд І ї і : Гомес ю : ' т т їх їде: 1 : ро У : ' : ВН : ' т Но : Є Е : Кот ї і по У в Кк Бе ЗА пе 1 щх о КЕ хо шк кі і ї У х гу 5 З її "т Че В Те З та дкохаї В вас Яна? ду на

Фіг. 2

С. Пів. ко Іо, пе ш В код як шо КО я ж - ок Я Б | ! щі 18 | ; ї З ке і Е ом ря ЩЕ ЗІБ МИ СИ з й шо 0/0 сш ША. Ні оси ВНЯМ два а ВН орд ВХ пд ВОК Он й Я вне р Кат Вода фіг. З