UA119150C2

UA119150C2 - СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ З ВИКОРИСТАННЯМ СЕЛЕКТИВНИХ ІНГІБІТОРІВ Всl-2

Info

Publication number: UA119150C2
Application number: UAA201607110A
Authority: UA
Inventors: Стівен В. Елмор; Ендрю Сауерс; Лі Чунь Ван; Тарік Гхаюр; Стюарт Дж. ПЕРПЕР
Original assignee: Еббві Айрленд Анлімітед Компані
Priority date: 2010-11-23
Filing date: 2011-11-22
Publication date: 2019-05-10
Also published as: CN103402521A; CN105664164A; KR101841084B1; US20160235760A1; CA2820618C; CN105664164B; CR20130268A; IL226490A0; UA113157C2; US20120129853A1; KR20140004659A; TW201630885A; RU2593231C2; CA2820618A1; PH12013501006A1; SG10201509631SA; SI2642999T1; JP6215368B2; HUE031267T2; EP2642999B1

Abstract

Винахід стосується способів лікування системного червоного вовчака, вовчакового нефриту і синдрому Шегрена з використанням сполук, які вибірково інгібують активність антиапоптозних білків Всl-2, зокрема, лікування з використанням сполук, які вибірково інгібують активність білків Всl-2 з нижчою афінністю, ніж для інгібування активності інших білків сімейства Всl-2.

Description

Дана заявка вимагає пріоритет заявки на патент США Мо 61/416689, поданої 23 листопада 2010, зміст якої включено в даний документ за допомогою посилання.

Даний винахід стосується способів лікування системного червоного вовчака, вовчакового нефриту і синдрому Шегрена з використанням сполук, що вибірково інгібують активність антиапоптозних білків Всі--. Зокрема, даний винахід стосується лікування з використанням сполук, що вибірково інгібують активність білків ВсІі-2 з нижчою афінністю, ніж для інгібування активності інших білків сімейства Всі-2, включаючи Всі-х..

Антиапоптозні білки Всі-2 асоційовані з рядом захворювань. Отже, у терапевтичних галузях є потреба в сполуках, що інгібують активність антиапоптозних білків Всі-2. Сімейство білків Всі-г є ключовим регулятором залежного від мітохондрій апоптозу ядерних клітин і складається з антиапоптозних (Всі-хі, Всі-2, Всі-м, АТ, МеІ-1) і проапоптозних (Вак, Вах, Віа, Віт, Вас, ВІК, Вт,

Моха, Рита) членів.

Загалом, експресія білка Всі-1 асоційована з багатьма фізіологічними функціями, включаючи інгібування апоптозу в організмі, що приводить у деяких випадках до проліферації клітин, на які робить вплив інгібування Всі-2. По суті, інгібування білка Всі-- може знизити проліферацію клітин, приводячи до поліпшених результатів при лікуванні і профілактиці раку.

Описано участь білків ВсІ-2 у розвитку раку сечового міхура, раку головного мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічного лімфоцитарного лейкозу, колоректального раку, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, лімфоїдних новоутворень Т-клітинного або В-клітинного походження, меланоми, мієлогенного лейкозу, мієломи, раку ротової порожнини, раку яєчників, недрібноклітинного раку по суті, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку по суті, раку селезінки тощо в РСтТ-заявці на патент США 2004/36770, що одночасно знаходиться на розгляді, опублікованій як М/О 2005/049593, і РСТ 5 2004/37911, опублікованій як УМО 2005/024636.

Один варіант здійснення даного винаходу стосується способу лікування системного червоного вовчака (ЗЕ) або вовчакового нефриту введенням терапевтично ефективної кількості сполуки, що вибірково інгібує білки Всі-2. Селективні інгібітори Всі-2 звичайно мають наступну формулу (1):

У її -

Ошев / в!

ІМ 7 (в МН А у

М

Са

М зо щі (), де

А! являє собою М або СН;

В' являє собою ОК або МНЕ";

У являє собою СМ, МО», СЕз, Е або СІ;

ВА" являє собою (СНг)пА2г;

В2 являє собою циклоалкіл або гетероцикліл; де гетероцикліл і циклоалкіл необов'язково заміщені одним або більше незалежно вибраними КК", ОВУ, ОН, СМ або Е;

ВЗ являє собою гетероарил; де гетероарил необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраними МН», СІ або Е;

А" являє собою алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл або спірогетероцикліл; де алкіл необов'язково заміщений одним або більше Е;

В? являє собою дейтерій; кожен КУ незалежно вибраний із СНз, спіроциклопропілу і ОН; т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п дорівнює 0 або 1; і р дорівнює 0, 1 або 2.

Спосіб лікування 5ІЕ або вовчакового нефриту також може включати уведення фармацевтично прийнятної солі селективного інгібітору Всі-2. Звичайно селективний інгібітор

ВсіІ-2 має афінність зв'язування (Кі) нижче ніж приблизно 1 нМ для Всі-2. У ще одному варіанті здійснення селективний інгібітор ВсІ-2 має афінність зв'язування (Кі) нижче ніж приблизно 100 пмоль для Всі-2. Селективний інгібітор Всі-2 також може мати афінність зв'язування (Кі) для Всі- 2, що приблизно в 500 разів нижче, ніж афінність зв'язування для Всі-хї. У даному варіанті здійснення селективний інгібітор Всі-2 може включати М-(/5-хлор-6-К4-фтортетрагідро-2Н-піран- 4-ілуметокси|піридин-3-іліусульфоніл)-4-(4-2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-2-((б-фтор-1Н-індазол-4-іл)/окси|бензамід; 4-(А-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-Щ14-3(25)-4-циклопропілморфолін-2- іл|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; М-(5- хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси|бензамід; 4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-((б-фтор-1Н-індол-5- іл)уокси|-М-(14-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)у-метокси|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)бензамід; 4-(4-

Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1((4,4- дифторциклогексил)метилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензамід; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-

Зо 1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-фтор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-метокси|піридин-3- іл)усульфоніл)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1-іл)-М-(З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; М-((3-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметокси|фенілусульфоніл)-4-(4-112-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 2-(1Н-бензімідазол-4- ілокси)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(4-(((4- ціаноциклогексил)метиліІаміно)-З-нітро-феніл)сульфоніл)бензамід; М-((5-хлор-6-Кцис-4-гідрокси- 4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілу-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; М-(З-хлор-4-

Ц4-фтор-1-(оксетан-з3-іл)піперидин-4-іл|Іметоксихфеніл)сульфоніл|-4-(4-Щ12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індол-4-ілокси)бензамід; 4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-К4-Щ(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметиліІаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-

Б-ілокси)бензамід; М-(/З-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|феніл)усульфоніл)-4-(4-

Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М- ((5-фтор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-

Ц4-Ч4Ц2Н)-4-циклопропіл-морфолін-2-іл|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(трансо-4-ціаноциклогексил|метиліаміно)-3- нітрофеніл)сульфонілі|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; трано-2-(б-аміно-5- хлорпіридин-3-іл)окси|-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1- іл)-М-(14-К4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)бензамід; 4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(Ц4-((38)-1-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|піролідин-3-ілламіно)-3-нітрофеніл|-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-бБ|піридин-5- ілокси)бензамід; транс-М-(/5-хлор-6-(4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4- бо (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-

ілокси)бензамід; М-((3-хлор-4-К(транс-4-гідроксициклогексил)метокси|фенілісульфоніл)-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-

Б-ілокси)бензамід; М-(/5-хлор-6-Ктранс-4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)- 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(б-фтор-1Н- індазол-4-іл)окси|бензамід; 2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Чтранс-4-(морфолін-4- іл/уциклогексил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; 4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-(цис-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М- (/5-ціано-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід; М-Ко-хлор-6-14-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3- іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 2-Кб-аміно-5-хлорпіридин-З3-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ктетрагідро-2 Н- піран-4-ілметил)аміно|Їфеніл)ісульфоніл)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2- (ІН-піроло-(2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; транс-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(4-((4-метоксициклогексил)метил|аміно)-3- нітрофеніл)сульфонілі|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; транс-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К4-морфолін-4- ілциклогексил)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; -4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід; 2-К(б-аміно-5-хлорпіридин-З3-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-К4-Щ(38)-1-(-2,2-дифторетил)-піролідин-3- іл|аміно)-З-нітрофеніл)сульфонілі|бензамід; М-((5-хлор-6-Ктранс-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілу-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси|бензамід; М-(/5-хлор-6-

Зо ІКцис-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-12-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси|бензамід; 2-К(б-аміно-5-хлорпіридин-З3-іл)окси)|-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Ц(4-метоксициклогексил)метил)|-аміно)-

З-нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; М-((5-хлор-6-Ктранс-1-фтор-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|-піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|-метил)піперазин- 1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси|бензамід; - 4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-транос-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід; 2-((З-аміно-1Н-індазол-4-іл)окси|-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((трансо-4-метоксициклогексил)-метил|аміно)-3- нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-(2-оксаспіро|3.5|нон-7-ілметил)аміно|феніл)сульфоніл)-2- (ІН-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-Ктранс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3- іл)уусульфоніл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(6-фтор-1Н-індол-5-іл)окси|-М-(З-нітро-4-(14-(оксетан-3- ілуморфолін-2-ілметил)аміно)феніл|сульфоніл)бензамід; М-((5-хлор-6-Ктранс-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(б-фтор-1Н-індазол-4-іл)окси|бензамід; 4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6-(Ц4- фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)-сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 2-К(б-аміно-5-хлорпіридин-3-іл)окси)|-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((4-гідроксициклогексил)-метил|аміно)-

З-нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; М-(/5-хлор-6-Ктранос-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(З-хлор-1Н-індазол-4-іл)окси|-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)бензамід; 4-І4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іліметилу?Нв)піперазин-1-іл|-М-((З-нітро-4-Ктетрагідро- 2Н-піран-4-ілметил)аміно|Їфенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; -М-(15- хлор-6-Ктранос-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2- бо (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-

Б-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-

М-К6-((цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-5-нітропіридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/5-нітро-6-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|піридин-3- іл)усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((6-(транс-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|-5-(трифторметил)-піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід; 4-(4-ЦЩ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-

К4-((цис-4-етил-4-гідроксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-

ВІпіридин-5-ілокси)бензамід; і 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-М-(/3-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|-феніл)сульфоніл)бензамід.

Інший варіант здійснення даного винаходу стосується способу лікування синдрому Шегрена введенням терапевтично ефективної кількості сполуки, що вибірково інгібує білки Весі-2.

Селективні інгібітори Всі-2 звичайно мають наступну формулу (1):

У її --

Оси в!

І М 7 в) МН А ьо

М

Се

М

СІ де

А! являє собою М або СН;

В' являє собою ОК або МНЕ";

Ж являє собою СМ, МО», СЕз, Е або СІ;

ВА" являє собою (СНг)пНг;

В? являє собою циклоалкіл або гетероцикліл; де гетероцикліл і циклоалкіл необов'язково заміщені одним або більше незалежно вибраними ЕК", ОВ", ОН, СМ або Е;

В" являє собою алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл або спірогетероцикліл; де алкіл необов'язково заміщений одним або більше Е;

В» являє собою дейтерій; кожен КУ незалежно вибраний із СНз, спіроциклопропілу і ОН;

Ко) т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п дорівнює 0 або 1; і р дорівнює 0, 1 або 2.

Спосіб лікування синдрому Шегрена може також включати уведення фармацевтично прийнятної солі селективного інгібітору ВсІ-2. Звичайно селективний інгібітор ВсіІ-2 має афінність зв'язування (Кі) нижче ніж приблизно 1 нМ для Всі-2. У ще одному варіанті здійснення селективний інгібітор ВсІ-2 має афінність зв'язування (Кі) нижче ніж приблизно 100 пмоль для

ВсІ-2. Селективний інгібітор Всі-2 також може мати афінність зв'язування (Кі) для Всі-2, що приблизно в 500 разів нижче, ніж афінність зв'язування (К) для Всі-хі. У даному варіанті здійснення селективний інгібітор Всі-2 може включати М-(/5-хлор-6-К4-фтортетрагідро-2Н-піран- 4-ілуметокси|піридин-3-іліусульфоніл)-4-(4-2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-2-((6-фтор-1Н-індазол-4-іл)/окси|бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-Щ14-3(25)-4-циклопропілморфолін-2- іл|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; М-(5- хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси|бензамід; 4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-((б-фтор-1Н-індол-5- іл)уокси|-М-(14-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)у-метокси|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)бензамід; 4-(4-

Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1(4,4- дифторциклогексил)метилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензамід; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен- 1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-фтор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-метокси|піридин-3- іл)усульфоніл)бензамід; 4-(4-ЦЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1-іл)-М-(З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; М-((3-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметокси|фенілусульфоніл)-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 2-(1Н-бензімідазол-4- ілокси)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(4-(((4- ціаноциклогексил)метиліІаміно)-З-нітрофеніл)усульфоніл)бензамід; М-((5-хлор-6-Кцис-4-гідрокси- 4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілу-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; М-(З-хлор-4-

Ц4-фтор-1-(оксетан-з3-іл)піперидин-4-іл|метоксиу)феніл)сульфоніл|-4-(4-Щ12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індол-4-ілокси)бензамід; 4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-К4-Щ(4-

Зо фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметиліІаміно)-З-нітро-феніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-

Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М- ((5-фтор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметил-циклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-

Ц4-Ч4Ц2Н)-4-циклопропілморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(транс-4-ціаноциклогексил|метиліаміно)-3- нітрофеніл)сульфонілі|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; трано-2-(б-аміно-5- хлорпіридин-3-іл)окси|-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1- іл)-М-(14-К4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)бензамід; 4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-Ц4-((38)-1-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|піролідин-3-ілламіно)-3-нітрофеніл|-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-бБ|піридин-5- ілокси)бензамід; транс-М-(/5-хлор-6-(4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід; М-((3-хлор-4-К(транс-4-гідроксициклогексил)метокси|фенілісульфоніл)-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-

Б-ілокси)бензамід; М-(/5-хлор-6-Ктранс-4-гідроксициклогексил)-метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)- 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(б-фтор-1Н- індазол-4-іл)окси|бензамід; 2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Чтранс-4-(морфолін-4- іл/уциклогексил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; 4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-К4-((цис-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М- (/5-ціано-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід; М-Ко-хлор-6-14-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3- іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 2-Кб-аміно-5-хлорпіридин-З3-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4- бо хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ктетрагідро-2 Н-

піран-4-ілметил)аміно|Їфеніл)іусульфоніл)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2- (ІН-піроло-(2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; транс-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((4-метоксициклогексил)метил|аміно)-3- нітрофеніл)сульфонілі|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; трансо-4-(4-Д2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К4-морфолін-4- ілциклогексил)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; -4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід; 2-К(б-аміно-5-хлорпіридин-З3-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-К4-Щ(38)-1-(-2,2-дифторетил)-піролідин-3- іл|аміно)-З-нітрофеніл)сульфонілі|бензамід; М-((5-хлор-6-Ктранс-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілу-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси|бензамід; М-(/5-хлор-6-

ІКцис-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-12-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси|бензамід; 2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Ц(4-метоксициклогексил)метил)|-аміно)-

З-нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; М-((5-хлор-6-Ктранс-1-фтор-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|-піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|-метил)піперазин- 1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси|бензамід; - 4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-транос-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід; 2-((З-аміно-1Н-індазол-4-іл)окси|-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((трансо-4-метоксициклогексил)-метил|аміно)-3- нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-(2-оксаспіро|3.5|-нон-7-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2- (ІН-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-Ктранс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-

Зо іл)уусульфоніл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(6-фтор-1Н-індол-5-іл)окси|-М-ЦЗ-нітро-4-(114-(оксетан-3- ілуморфолін-2-ілметил)аміно)феніл|сульфоніл)бензамід; М-((5-хлор-6-Ктранс-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(б-фтор-1Н-індазол-4-іл)окси|бензамід; 4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6-(Ц4- фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)-сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-

З-нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; М-((5-хлор-6-Ктранс-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(З-хлор-1Н-індазол-4-іл)окси|-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)бензамід; 4-І4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іліметилуНв)піперазин-1-іл|-М-((З-нітро-4-Ктетрагідро- 2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніліусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; -М-(15- хлор-6-Ктранос-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-

М-К6-((цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-5-нітропіридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/5-нітро-6-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|піридин-3- іл)усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((6-(транс-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|-5-(трифторметил)-піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-

МК4-((цис-4-етил-4-гідроксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; і 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-М-(/3-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|-феніл)сульфоніл)бензамід.

Короткий опис фігур

На фіг. 1 показаний (А) вплив обробки неселективним інгібітором Всі-2 (сполука 2) на число бо лімфоцитів (ліворуч) і число тромбоцитів (праворуч), а також вплив (В) обробки селективним інгібітором (сполука 71) на число лімфоцитів (ліворуч) і число тромбоцитів (праворуч) у периферичній крові мишей (МАВхМаАЛІЕ:. Фігури (С), (0), (Є), (Р), (0), (Н) ї (І) додатково ілюструють вплив сполук 1, 17, 5, 7, 8, 9 і 12, відповідно, на число лімфоцитів (ліворуч) і число тромбоцитів (праворуч) у периферичній крові мишей С57ВІ /6.

На фіг. 2 показаний вплив обробки селективним інгібітором Всі-2 (сполука 3) у мишей на лімфоцити і тромбоцити. Зокрема, на фіг. 2 показаний вплив обробки мишей МАВУМЕ:ї сполукою

З у дозах 30 мг/кг і 100 мг/кг у порівнянні з обробкою носієм рпозаї, використовуваним як контроль, і також показана експозиція сполуки 3, що оцінювалася через 24 год. після введення останньої дози.

На фіг. З показано зниження числа Т-клітин і В-клітин у мишей, оброблених селективним інгібітором Всі-2 (сполука 3) у різних дозах, у порівнянні з обробкою носієм рпозаї. Зокрема, на фіг. З показано зниження числа СО4- Т-клітин, СО8я- Т-клітин і СО19- В-клітин у мишей, оброблених сполукою З у дозах, що включають 30 мг/кг, 100 мг/кг і 300 мг/кг.

На фіг. 4 показана ефективність обробки селективним інгібітором Всі-2 (сполукою 1) на спонтанній мишачій моделі (МАВхМаМ/Е: вовчака при оцінці по (А) частоті виявлення тяжкої протеїнурії (РО»300 мг/дл) і (В) кумулятивній виживаності Каплана-Мейєра. На фіг. 4 додатково показана ефективність обробки селективним інгібітором Всі-2 (сполукою 17) на спонтанній мишачій моделі (МАВХхМАМОР: вовчака при оцінці по (С) частоті виявлення тяжкої протеїнурії (РО»300 мг/дл)у і (0) кумулятивної виживаності Каплана-Мейєра. Зірочки позначають статистичну значущість Р«0,05.

На фіг. 5 показаний вплив обробки селективним інгібітором Всі-2 (сполукою 1), а також обробки мікофенолату мофетилом (ММЕ) на пригнічення продукції титру анти-дл ДНК-антитіл на спонтанній моделі 5І Е для сполуки 1 у дозах 30 мг/кг і 100 мг/кг, і для ММЕ у дозі 100 мг/кг у порівнянні з контрольними носіями. Зірочки позначають статистичну значущість Р«е0,05.

На фіг. 6 наведені репрезентативні знімки, що показують зниження кількості інфільтратів у тканині нирок мишей із спонтанним вовчаковим нефритом, після введення селективного інгібітору Всі-2 (сполуки 1) за даними гістологічної оцінки, збільшення 200х.

На фіг. 7 показані зміни в балах гістологічної оцінки тканини нирок, обробленої за однією із трьох схем обробки: обробки носієм, обробки сполукою 1 у дозі 30 мг/кг і 100 мг/кг, і обробки

Зо ММЕ у дозі 100 мг/кг, по детектуванню гістологічних ознак гломерулонефриту, змін канальців і периваскулярних інфільтратів. Зокрема, на фіг. 7 показано статистично достовірне послаблення гломерулонефриту, змін канальців і периваскулярних інфільтратів у мишей, оброблених сполукою 1 у дозах 30 мг/кг і 100 мг/кг.

На фіг. 8 показано відкладення імуноглобуліну С (Ід), В-клітин і Т-клітин у тканині нирок у мишей із спонтанним вовчаковим нефритом, яким вводили носій рпозаї, сполуку 1 у дозах 30 мг/кг ії 100 мг/кг і ММЕ у дозі 100 мг/кг. Зокрема, у мишей, оброблених сполукою 1, спостерігали зниження відкладення Ідс, В-клітин і Т-клітин у порівнянні з носієм ррпозаї.

На фіг. 9 показана ефективність обробки селективним інгібітором Всі-2 (сполукою 1), ММЕ і

ВАРЕВЗ-І9д на моделі ІЄМа-індукованої ЗІ Е, яку оцінювали по (А) частоті виявлення тяжкої протеїнурії (РО»300 мг/дл) і (В) кумулятивній виживаності Каплана-Мейєра. Зірочки позначають статистичну значущість Р«е0,05.

На фіг. 10 показана продукція анти-дл ДНК-антитіл у ІЕМа-індукованих мишей (МАВХхМАМЛН:, оброблених селективним інгібітором Всі-2 (сполукою 1) у межах доз 3-30 мг/кг, у порівнянні з контрольним носієм за даними рівня імуноглобуліну О (ІДС).

На фіг. 11 наведені репрезентативні знімки, що показують зниження кількості перидуктулярних інфільтратів у підщелепній слинній залозі на спонтанній мишачій моделі після обробки селективним інгібітором Всі-2 (сполукою 1), збільшення 200х.

На фіг. 12 показані зміни в балах гістологічних досліджень тканини підщелепної слинної залози, обробленої за однією із трьох схем обробки: обробки носієм рпозаї, обробки селективним інгібітором Всі-2 (сполукою 1) у дозі 10 мг/кг і обробки сполукою 1 у дозі 30 мг/кг і 100 мг/кг.

Докладний опис винаходу

Способи за даним винаходом спрямовані на лікування різних хворобливих станів шляхом уведення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості селективного інгібітору ВсіІ-2. Експресія Всі-2 може відігравати роль у розвитку і прогресуванні хворобливих станів, асоційованих із рядом аутоімунних розладів. Інгібування білка ВсІ--д також може впливати на лікування аутоїмунних захворювань, що включають системний червоний вовчак (ЗІ Е), вовчаковий нефрит і синдром Шегрена.

Участь білків ВсіІ-2 у розвитку імунних і аутоїмунних захворюваннях описано в публікаціях 60 Ситепі АПегду апа Азіпта Реротгів 2003, 3, 378-384; Вийібзи доштаї ої Наєтайюіоду 2000, 110(3),

584-590; Віоса, 2000, 95(4), 1283-1290; і Мем Епдіапа дошигпа! ої Меадісіпе 2004, 351(14), 1409- 1418. Залучення білків Всі-2 у розвиток артриту розкрито в попередній заявці на патент США Мо 60/988479, що одночасно знаходиться на розгляді. Участь білків ВсіІ-2 у відторгненні трансплантата кісткового мозку розкрито в попередній заявці на патент США Мо 11/941196, що одночасно знаходиться на розгляді.

Якщо в даному описі не зазначене інше, то наукові і технічні терміни, використані в даному винаході, будуть мати значення, що звичайно розуміються фахівцями в даній галузі. Значення й обсяг термінів повинні бути недвозначними, однак у випадку будь-якої схованої невизначеності визначення, наведені в даному документі, будуть мати переваги над будь-яким словниковим або зовнішнім визначенням. У даній заявці використання "або" означає "і/або", якщо не зазначене інше. Крім того, використання терміна "включаючи", а також інших форм, таких як "включає" і "включений", не є обмежуючим. При звертанні до використання слів "містити" або "містить", або "який містить" у даній патентній заявці (включаючи формулу винаходу) заявники відзначають, що, якщо по контексту не потрібно інше, то дані слова використовуються на основі і при чіткому розумінні, що вони в більшому ступені інтерпретуються як включно, а не винятково, і заявники мають на увазі інтерпретувати кожне з цих слів, таким чином, у тлумаченні даної патентної заявки, включаючи формулу винаходу, наведений нижче. У відношенні перемінної, яка має місце більше ніж один раз у будь-якому заміснику або в сполуці за винаходом, або будь-яких інших формулах, наведених у даному документі, то її визначення в кожному випадку не залежить від її визначення в іншому випадку. Комбінації замісників припустимі, якщо тільки такі комбінації приводять до стабільних сполук. Стабільні сполуки являють собою сполуки, які можна виділити з придатним ступенем чистоти з реакційної суміші.

Терміни "лікувати", "проводити лікування" і "лікування" стосуються способу послаблення або відміни захворювання і/або його супутніх симптомів.

Терміни "попереджати", "попередження" і "профілактика" стосуються способу попередження початку захворювання і/або його супутніх симптомів, або способу захисту суб'єкта від розвитку у нього захворювання. Використовувані в даному документі терміни "попереджати", "попередження" і "профілактика" також включають уповільнення початку захворювання і/або його супутніх симптомів і зниження ризику розвитку у суб'єкта захворювання.

Зо Термін "т"ерапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості сполуки, уведення якої достатньо для попередження розвитку або послаблення до деякої міри одного або більше симптомів стану або розладу, що піддається лікуванню.

Термін "модулювати" стосується здатності сполуки підвищувати або знижувати функцію або активність білка Всі-2.

Використовуваний у даному описі термін "композиція" призначений для включення продукту, що містить визначені інгредієнти у визначених кількостях, а також будь-якого продукту, що отриманий, прямо або опосередковано, з комбінації визначених інгредієнтів у визначених кількостях. Під висловом "фармацевтично прийнятний" розуміється, що носій, розріджувач або ексципієнт повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції і не повинен робити шкідливої дії на його реципієнта.

Термін "суб'єкт" призначений у даному описі для включення тварин, таких як ссавці, включаючи, але не обмежуючи ними, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей тощо. У придатних варіантах здійснення суб'єктом є людина.

Хворобливі стани, які можна лікувати способами за даним винаходом, включають стану, що виникають у результаті аутоїмунного і запального процесу, зокрема системного червоного вовчака (5ІЕ), вовчакового нефриту, синдрому Шегрена і їхніх комбінацій. БІ Е являє собою хронічне системне аутоїмунне захворювання (або аутоїмунне захворювання сполучної тканини), що впливає на будь-яку систему організму. Як це має місце при інших аутоімунних захворюваннях, імунна система атакує клітини і тканину організму, приводячи до запалення й ушкодження тканини. Найбільш часто при 5Е уражається серце, суглоби, шкіру, легені, кровоносні судини, печінку, нирки і нервову систему. Отже, хворобливі стани, за яких 5І Е уражає нирки, можна назвати вовчаковим нефритом. Крім того, синдром Шегрена, також відомий як "хвороба Мікуліча" і "синдром сухого ока", є системним аутоїмунним захворюванням, при якому імунні клітини атакують і руйнують екзокринні залози, що виробляють сльози і слину.

По суті, пацієнти, що страждають синдромом Шегрена, як правило, страждають на знижену здатність адекватно продукувати слину і сльози, що приводить до неадекватної сухості в ротовій порожнині і сухості в очах. Відповідно, в одному варіанті здійснення способи за даним винаходом стосуються лікування 5 Е і вовчакового нефриту. У ще одному варіанті здійснення 60 способи за винаходом стосуються лікування синдрому Шегрена.

Як відзначалося, способи за даним винаходом включають лікування селективним інгібітором

ВсіІ-2. Важливо відзначити, що термін "Кі" використовується як об'єктивна оцінка порівняльної афінності зв'язування. Сполука, що має вищу афінність зв'язування для субстрату-мішені в порівнянні з другим субстратом, буде мати значення Кі для субстрату-мішені, що нижче, ніж для другого субстрату. Це обумовлено тим фактом, що сполука має вищу афінність для субстрату- мішені, і менша концентрація сполуки необхідна для зв'язування і виявлення ефекту на субстраті-мішені в порівнянні з другим субстратом. Наприклад, селективні інгібітори ВсІ-2 мають вищу афінність для білків Всі-2 у порівнянні з білками Всі-хі, що означає, що потрібна менша концентрація селективного інгібітору ВсІ-2 для виявлення ефекту на інгібіторі Всі-2 у порівнянні з концентрацією, необхідною для виявлення ефекту на білках Всі-хі. Як вказується в даному документі, вислів, який стверджує, що сполука має афінність конкурентного зв'язування (Кі) для

Всі-2 нижче, ніж афінність зв'язування (Кі) для Всі-хі, варто розуміти, що сполука має більш селективну афінність для Всі-2, ніж для Всі-хі, про що свідчить значення К,; для Всі-2, що нижче, ніж значення К; для Всі-хі.

Зокрема, вислів "селективний інгібітор Всі-2" стосується сполук, які мають афінність зв'язування (Кі) (а) нижче, ніж приблизно 500 нМ, нижче, ніж приблизно 400 нМ, нижче, ніж приблизно 300 нМ, нижче, ніж приблизно 200 нМ, нижче, ніж приблизно 100 нМ, нижче, ніж приблизно 50 нМ, нижче, ніж приблизно 25 нМ, нижче, ніж приблизно 10 нМ, нижче, ніж приблизно 5 нМ, нижче, ніж приблизно 1 НМ, нижче, ніж приблизно 900 пмоль, нижче, ніж приблизно 800 пмоль, нижче, ніж приблизно 700 пмоль, нижче, ніж приблизно 600 пмоль, нижче, ніж приблизно 500 пмоль, нижче, ніж приблизно 400 пмоль, нижче, ніж приблизно 300 пмоль, нижче, ніж приблизно 200 пмоль, нижче, ніж приблизно 100 пмоль, нижче, ніж приблизно 50 пмоль для Весі-2; і (Б) афінність конкурентного зв'язування (Кі) для ВсІ--, що щонайменше приблизно в 500, щонайменше приблизно в 1000, щонайменше приблизно в 2000, щонайменше приблизно в 2500, щонайменше приблизно в 3500 і щонайменше приблизно в 4000 разів нижче, ніж афінність зв'язування (Кі) для Всі-хі3. У деяких варіантах здійснення даного винаходу сполуки, що є селективними інгібіторами Всі-2, які можна використовувати в способах за даним винаходом, являють собою сполуки, що мають афінність зв'язування (Кі) нижче, ніж приблизно 100 пмоль для Всі-2, і афінність зв'язування (Кі) для ВсіІ-2, що приблизно в 500 разів нижче, ніж

Зо афінність зв'язування для Всі-хі, афінність зв'язування (Кі) нижче, ніж приблизно 100 пмоль для

Всі-2, і афінність зв'язування (Кі) для ВсІ-2, що приблизно в 1000 разів нижче, ніж афінність зв'язування для Всі-хі, афінність зв'язування (Кі) нижче, ніж приблизно 100 пмоль для Всі-2, і афінність зв'язування (Кі) для Всі-2, що приблизно в 2000 разів нижче, ніж афінність зв'язування для Всі-хі, афінність зв'язування (Кі) нижче, ніж приблизно 100 пмоль для Всі-2, і афінність зв'язування (Кі) для Всі-2, що приблизно у 2500 разів нижче, ніж афінність зв'язування для Всі- хі, афінність зв'язування (Кі) нижче, ніж приблизно 100 пмоль для Всі-2, і афінність зв'язування (К) для ВсіІ-2, що приблизно в 3000 разів нижче, ніж афінність зв'язування для Всі-хі, афінність зв'язування (Кі) нижче, ніж приблизно 100 пмоль для Всі-2, і афінність зв'язування (Кі) для Всі-2, що приблизно в 3500 разів нижче, ніж афінність зв'язування для Всі-хі, афінність зв'язування (К) нижче, ніж приблизно 100 пмоль для Всі-2, і афінність зв'язування (К) для Всі-2, що приблизно в 4000 разів нижче, ніж афінність зв'язування для Всі-х..

Сполуки, що являють собою селективні інгібітори Всі-2, які можна використовувати в способах за даним винаходом, у загальному можна розглядати як будь-яку сполуку, що має наступну формулу (1):

У її -

Ов в!

ШИ, с) МН А ьо

М вл

М

СІ (д де

А! являє собою М або СН;

В' являє собою ОВ" або МНЕ";

Ж являє собою СМ, МО», СЕз, Е або СІ;

ВА" являє собою (СНг)пНг;

Способи одержання селективних інгібіторів Всі-2, таких, як ті, які охоплені формулою (І) і які можна використовувати в способах за даним винаходом, описані в заявці на патент США 12/187682, поданій 26 травня 2010, у заявці на патент США 12/793418, поданій З червня 2010, що є продовженням у частині заявки на патент США 12/631404, поданої 4 грудня 2009, і в заявці на патент США 12/793413, поданій З червня 2010, що є продовженням у частині заявки на патент США 12/631367, поданої 4 грудня 2009, зміст яких включено в даний документ за допомогою посилання.

Відносно різних сполук, що є селективними інгібіторами Всі-2, що входять в обсяг даного винаходу, повинно бути зрозуміло, що перемінні групи в даному описі представлені системою ідентифікації (великі букви з цифровими і/або буквеними надрядковими індексами) і можуть бути специфічно позначені.

Зрозуміло, що властиві валентності зберігаються для всіх груп і їх комбінацій, що

Зо одновалентні групи, які містять більше одного атома, пишуться зліва направо і приєднуються по їх лівих кінцях, і двовалентні групи також пишуться зліва направо.

Також зрозуміло, що конкретний варіант здійснення перемінної групи в даному документі може бути однаковим або різним, як інший конкретний варіант здійснення, що має ту ж систему ідентифікації.

Використовуваний у даному документі термін "алкеніл" означає прямий або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "Сх-Су-алкіл" означає прямий або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, що містить від х до у атомів вуглецю. Термін "С2-С--алкіл" означає алкенільну групу, що містить 2-4 атоми вуглецю. Репрезентативні приклади алкенілу включають, але не обмежуються ними, бута-2,3-дієніл, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, З-бутеніл, 4-пентеніл, 5-гексеніл, 2- гептеніл, 2-метил-1-гептеніл і З-деценіл.

Термін "алкенілен" означає двовалентну групу, отриману з вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом з 2-4 атомів вуглецю, і містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "СхеСу-алкілен" означає двовалентну групу, отриману з прямого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і містить від х до у атомів вуглецю. Репрезентативні приклади алкенілену включають, але не обмежуються ними, -«СНеСН- і -СНСН:СН-.

Використовуваний у даному документі термін "алкіл" означає прямий або розгалужений насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Термін "С-Су-алкіл" означає насичений вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад "С2-Сіо-алкіл" означає насичений вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 2-10 атомів вуглецю. Приклади алкілу включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, З-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3- диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил і н-децил.

Термін "алкілен" означає двовалентну групу, отриману з прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюга з 1-10 атомів вуглецю, наприклад з 1-4 атомів вуглецю.

Термін "Сх-Су-алкілен" означає двовалентну групу, отриману з насиченого вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, "С2о-Св-алкілен" означає насичений вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 2-6 атомів вуглецю. Приклади алкілену включають, але не обмежуються ними, -СНе-, -СН»СНе-, - сн.НнснНе-, -СНЕСН.СнНсН»- і-СНСН(СНз)СНе-.

Використовуваний у даному документі термін "алкініл" означає вуглеводневу групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і містить щонайменше один

Зо вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Термін "СхСу-алкініл" означає вуглеводневу групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від х до у атомів вуглецю. Репрезентативні приклади алкінілу включають, але не обмежуються ними, ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, 3- бутиніл, 2-пентиніл і 1-бутиніл.

Використовуваний у даному документі термін "алкінілен" означає двовалентний радикал, отриманий з вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок.

Термін "арил" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає ароматичний карбоцикліл, що містить від 6 до 14 кільцевих атомів вуглецю. Арил може бути моноциклічним або поліциклічним (тобто може містити більше ніж одне кільце). У випадку поліциклічних ароматичних кілець потрібно тільки одне кільце поліциклічної системи для того, щоб воно було ненасиченим, у той час як інше кільце(я) може бути насиченим, частково насиченим або ненасиченим. Приклади арилів включають феніл, нафталеніл, інденіл, інданіл і тетрагідронафтил.

Термін "карбоцикліл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає насичений циклічний (тобто "циклоалкіл"), частково насичений циклічний (тобто "циклоалкеніл") або повністю ненасичений (тобто "арил") гідрокарбільний замісник, що містить від З до 14 кільцевих атомів вуглецю ("кільцевими атомами" є атоми, зв'язані разом з утворенням або кільця кілець циклічного замісника). Карбоцикліл може являти собою однокільцеву (моноциклічну) або поліциклічну кільцеву структуру.

Карбоцикліл може являти собою однокільцеву структуру, що звичайно містить від З до 8 кільцевих атомів, більш переважно від З до б кільцевих атомів і ще більш переважно 5-6 кільцевих атомів. Приклади таких однокільцевих карбоциклілів включають циклопропіл (циклопропаньі), циклобутил (циклобутаніл), циклопентил (циклопентаніл), циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил (циклогексаніл), циклогексеніл, циклогексадієніл і феніл.

Карбоцикліл може альтернативно бути поліциклічним (тобто може містити більше ніж одне кільце). Приклади поліциклічних карбоциклілів включають конденсовані і спіроциклічні карбоцикліли, які містять місточковий зв'язок. У спіроциклічному карбоциклілі один атом є загальним для двох різних кілець. Прикладом спіроциклічного карбоциклільного замісника є спіроциклопропіл. У спіроциклічному карбоциклілі один атом є загальним для двох різних бо кілець. Прикладом спіроциклічного карбоциклілу є спіропентаніл. У карбоциклілі з місточковим зв'язком кільця розділяють щонайменше два загальних несуміжних атоми. Приклади карбоциклілів з місточковим зв'язком включають біцикло!/2.2.1|гептаніл, біцикло|2.2.1|гепт-2-еніл і адамантаніл. У карбоциклічній системі з конденсованими кільцями два або більше кілець можуть бути конденсовані разом таким чином, що два кільця поділяють один загальний зв'язок.

Приклади кільцевих карбоциклілів із двома або трьома конденсованими кільцями включають нафталеніл, тетрагідронафталеніл (тетралініл), інденіл, інданіл (дигідроінденіл), антраценіл, фенантреніл і декалініл.

Використовуваний у даному документі термін "циклічна група" означає бензол, феніл, фенілен, циклоалкан, циклоалкіл, циклоалкілен, циклоалкен, циклоалкеніл, циклоалкенілен, циклоалкін, циклоалкініл, циклоалкінілен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкен, гетероциклоалкеніл і спіроалкіл.

Використовувані в даному документі терміни "циклоалкілен' або "циклоалкіл", або "циклоалкан" означають вуглеводневу кільцеву систему, що є моноциклічною або містить місточковий зв'язок. Моноциклічний циклоалкіл являє собою карбоциклічну кільцеву систему, що містить три-вісім атомів вуглецю, яка не містить гетероатоми і не містить подвійні зв'язки.

Приклади моноциклічних кільцевих систем включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Моноциклічне кільце може містити один або два алкіленових містки, кожен складається з одного, двох або трьох атомів вуглецю, кожен з'єднує два несуміжних атоми вуглецю кільцевої системи. Необмежуючі приклади таких циклоалкільних кільцевих систем з місточковим зв'язком включають біцикло!|3.1.1|)гептан, біцикло|2.2.1|гептан, біцикло|2.2.2|октан, біциклоЇ3.2.2Інонан, біциклоЇ3.3.1|нонан, біцикло|4.2.1|нонан, трициклоЇ3.3.1.05А|нонан (октагідро-2,5-метанопентален або норадамантан) і трицикло|3.3.1.137|)декан (адамантан). Моноциклічний циклоалкіл і циклоалкіл з містечковим зв'язком можуть бути приєднані до вихідної молекулярної групи через будь-який атом, що заміщується, який знаходиться в кільцевій системі.

Використовувані в даному документі терміни "циклоалкенілен" або "циклоалкеніл", або "циклоалкен" означають вуглеводневу кільцеву систему, що є моноциклічною або містить мостиковий зв'язок. Моноциклічний циклоалкеніл містить чотири, п'ять, шість, сім або вісім атомів вуглецю і не містить гетероатоми. Чотиричленні кільцеві системи мають один подвійний зв'язок, п'яти- або шестичленні кільцеві системи мають одну або два подвійні зв'язки, і семи- або восьмичленні кільцеві системи мають один, два або три подвійні зв'язки. Репрезентативні приклади моноциклічних циклоалкенільних груп включають, але не обмежуються ними, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл і циклооктеніл. Моноциклічне циклоалкенільне кільце може містити один або два алкіленових містки, кожен складається з одного, двох або трьох атомів вуглецю, кожен з'єднує два несуміжних атоми вуглецю кільцевої системи. Репрезентативні приклади біциклічних циклоалкенільних груп включають, але не обмежуються ними, 4,5,6,7-тетрагідро-ЗаН-інден, октагідронафталеніл і 1,б-дигідропентален.

Моноциклічний і біцикличний циклоалкеніл може бути приєднаний до вихідної молекулярної групи через будь-який атом, що заміщується, який знаходиться в кільцевих системах.

Використовувані в даному документі терміни "циклоалкін" або "циклоалкініл", або "циклоалкінілен" означають вуглеводневу кільцеву систему, що є моноциклічною або містить місточковий зв'язок. Моноциклічний циклоалкініл має вісім або більше атомів вуглецю, нуль гетероатомів і один або більше потрійних зв'язків. Моноциклічне циклоалкінільне кільце може містити один або два алкіленових містки, кожен складається з одного, двох або трьох атомів вуглецю, кожен з'єднує два несуміжних атоми вуглецю кільцевої системи. Циклоалкініл, який є моноциклічним і містить місточковий зв'язок, може бути приєднаний до вихідної молекулярної групи через будь-який атом, що заміщується, який знаходиться в кільцевих системах.

Використовувані в даному документі терміни "гетероарен" або "гетероарил", або "гетероарилен" означають п'ятичленне або шестичленне ароматичне кільце, що містить щонайменше один атом вуглецю й один або більше ніж один незалежно вибраних атомів азоту, кисню або сірки. Гетероарени за даним винаходом з'єднані через будь-які суміжні атоми в кільці, за умови, що зберігаються властиві валентності. Зокрема, термін "гетероарил" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає ароматичний гетероцикліл, який містить від 5 до 14 кільцевих атомів. Гетероарил може являти собою одне кільце або 2, або З конденсовані кільця.

Приклади гетероарильних замісників включають б-членні кільцеві замісники, такі як піридил, піразил, піримідиніл, піридазиніл і 1,3,5-, 1,2,4-або 1,2,3-триазиніл; 5-членні кільцеві замісники, такі як імідазил, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- або 1,3,4-оксадіазоліл і ізотіазоліл; 6/5-членні конденсовані кільцеві замісники, такі як бензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, імідазоліл, індоліл, бензоімідазоліл,

піроло|(2,3-Б|Іпіридиніл, пуриніл і антраніліл; і б/6б--ленні конденсовані кільця, такі як бензопіраніл, хінолініл, ізохінолініл, цінолініл, хіназолініл і бензоксазиніл.

Термін "гетероцикліл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає насичену (тобто "гетероциклоалкіл"), частково насичену (тобто "гетероциклоалкеніл") або повністю ненасичену (тобто "гетероарил") кільцеву структуру, що містить у цілому 3-14 кільцевих атомів.

Щонайменше один з кільцевих атомів являє собою гетероатом (тобто атом кисню, азоту або сірки), де інші кільцеві атоми незалежно вибрані з групи, що складається з атомів вуглецю, кисню, азоту і сірки. Гетероцикліл може являти собою однокільцеву (моноциклічну) або поліциклічну кільцеву структуру. Гетероцикліл може являти собою одне кільце, що звичайно містить від З до 7 кільцевих атомів, більш переважно від З до 6 кільцевих атомів і ще більш переважно від 5 до 6 кільцевих атомів. Приклади однокільцевих гетероциклілів включають фураніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тіофеніл (тіофураніл), дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідініл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіазолініл, ізотіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, тіодіазоліл, оксадіазоліл (включаючи 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4- оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл (фуразаніл) або 1,3,4-оксадіазоліл), оксатріазоліл (включаючи 1,2,3,4-оксатриазоліл або 1,2,3,5-оксатриазоліл), оксетаніл, діоксазоліл (включаючи 1,2,3- діоксазоліл, 1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл або 1,3,4-діоксазоліл), оксатіазоліл, оксатіоліл, оксатіоланіл, піраніл, дигідропіраніл, тіопіраніл, тетрагідротіопіраніл, піридиніл (азиніл), піперидиніл, діазиніл (включаючи піридазиніл (1,2-діазиніл), піримідиніл (1,3-діазиніл) або піразиніл (1,4-діазиніл)), піперазиніл, триазиніл (включаючи 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл і 1,2,3-триазиніл), оксазиніл (включаючи 1,2-оксазиніл, 1,3-оксазиніл або 1,4-оксазиніл), оксатіазиніл (включаючи 1,2,3-оксатіазиніл, 1,2,4-оксатіазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл або 1,2,6- оксатіазиніл), оксадіазиніл (включаючи 1,2,3-оксадіазиніл, 1,2,4-оксадіазиніл, 1,4,2-оксадіазиніл або 1,3,5-оксадіазиніл), морфолініл, азепініл, оксепініл, тієпініл і діазепініл.

Гетероцикліл може альтернативно бути поліциклічним (тобто може містити більш ніж одне кільце). Приклади поліциклічних гетероциклілів включають конденсовані і спіроциклічні гетероцикліли, які містять місточковий зв'язок. У спіроциклічному гетероциклілі один атом є

Зо загальним для двох різних кілець. Приклади спіроциклічного гетероциклілу включають 2- оксаспіро|З3.5|нонаніл. У гетероциклілі з місточковим зв'язком кільця розділлють щонайменше два загальних несуміжних атоми. У гетероциклілі з конденсованими кільцями два або більше кілець можуть бути конденсовані разом таким чином, що два кільця поділяють один загальний зв'язок. Приклади гетероциклілів з конденсованими кільцями, що містять два або три кільця, включають індолізиніл, піранопіроліл, 4Н-хінолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл, піроло(|2,3-

БІпіридиніл, піридопіридиніл (включаючи піридоїЇЗ,4-б|піридиніл, піридоїЇЗ,2-б|Іпіридиніл або піридо|4,3-б|Іпіридиніл) і птеридиніл. Інші приклади гетероциклілів з конденсованими кільцями включають бензоконденсовані гетероцикліли, такі як індоліл, індазоїл, ізоіндоліл (ізобензазоліл, псевдоізоіндоліл), індоленініл (псевдоіндоліл), ізоїндазоліл (бензпіразоліл), бензоімідазоліл, бензазиніл (включаючи хінолініл (1-бензазиніл) або ізохінолініл (2-бензазиніл)), фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензодіазиніл (включаючи цинолініл (1,2-бензодіазиніл) або хіназолініл (1,3-бензодіазиніл)), бензопіраніл (включаючи хроманіл або ізохроманіл), бензоксазиніл (включаючи /1,3,2-бензоксазиніл, 1,4,2-бензоксазиніл, 2,3,1-бензоксазиніл або 3,1,4- бензоксазиніл) і бензізоксазиніл (включаючи 1,2-бензізоксазиніл або 1,4-бензізоксазиніл).

Термін "гетероциклоалкіл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає насичений гетероцикліл.

Використовувані в даному документі терміни "гетероциклоалкен" або "гетероциклоалкеніл", або "гетероциклоалкенілен" означають моноциклічне або три-, чотири-, п'яти-, шести-, семи- або восьмичленне кільце, яке містить місточковий зв'язок, що містить щонайменше один

БО гетероатом, незалежно вибраний із групи, яка складається з О, М і 5, і один або більше подвійних зв'язків. Гетероциклоалкен, який є моноциклічним і містить місточковий зв'язок, приєднаний до вихідної молекулярної групи через будь-який заміщений атом вуглецю або будь- який заміщений атом азоту, що знаходиться в кільцях. Гетероатоми азот і сірка в гетероциклічних кільцях можуть бути необов'язково окиснені, а атоми азоту можуть бути необов'язково кватернізовані Репрезентативні приклади гетероциклоалкенових груп включають, але не обмежуються ними, тетрагідрооксоциніл, 1,4,5,6-тетрагідропіридазиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, дигідропіраніл, імідазолініл, ізотіазолініл, оксадіазолініл, ізоксазолініл, оксазолініл, піраніл, піразолініл, піролініл, тіадіазолініл, тіазолініл і тіопіраніл.

Використовуваний у даному документі термін "фенілен" означає двовалентний радикал, бо утворений шляхом видалення атома водню з фенілу.

Використовуваний у даному документі термін "спіроалкіл" означає алкілен, обидва кінці якого приєднані до одного і того ж атома вуглецю, і як його приклад можна навести С2- спіроалкіл, Сз-спіроалкіл, Са4-спіроалкіл, Св-спіроалкіл, Св-спіроалкіл, СУ-спіроалкіл, Св- спіроалкіл, Се-спіроалкіл тощо.

Використовуваний у даному документі термін "спірогетероалкіл" означає спіроалкіл, що містить одну або дві СНе-групи, які заміщені незалежно вибраними групами О, С(0), СМОН,

СМОСН;», 5, 5(О), 50» або МН, і одну або дві СН-групи, незаміщені або заміщені М.

Використовуваний у даному документі термін "спірогетероалкеніл" означає спіроалкеніл, що містить одну або дві СНе-групи, які заміщені незалежно вибраними групами О, С(0), СМОН,

СМОСН», 5, 5(0), 502 або МН, їі одну або дві СН-групи, незаміщені або заміщені М, і також означає спіроалкеніл, що має одну або дві СНо-групи, незаміщені або заміщені незалежно вибраними групами 0, С(0), СМОН, СМОСН», 5, 5(0), 50» або МН, і одну або дві СН-групи, які заміщені М.

Використовуваний у даному документі термін "спіроцикло" означає два замісники біля одного і того самого атома вуглецю, які разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалканове, гетероциклоалканове, циклоалкенове або гетероциклоалкенове кільце.

Використовуваний у даному документі термін "С»-Св-спіроалкіл" означає Сг-спіроалкіл, Сз- спіроалкіл, С4-спіроалкіл і Се-спіроалкіл.

Використовуваний у даному документі термін "Сго-спіроалкіл" означає ет-1,2-илен, обидва кінці якого заміщують атоми водню однієї і тієї ж СНе-групи.

Використовуваний у даному документі термін "Сз-спіроалкіл" означає проп-1,3-ілен, обидва кінці якого заміщують атоми водню однієї і тієї ж СНе-групи.

Використовуваний у даному документі термін "С4-спіроалкіл" означає бут-1,4-илен, обидва кінці якого заміщують атоми водню однієї і тієї ж СНе-групи.

Використовуваний у даному документі термін "Св-спіроалкіл" означає пент-1,5-илен, обидва кінці якого заміщують атоми водню однієї і тієї ж СНе-групи.

Використовуваний у даному документі термін "Св-спіроалкіл" означає гекс-1,6-илен, обидва кінці якого заміщують атоми водню однієї і тієї ж СНе-групи.

Зо Використовуваний у даному документі термін "МН-захисна група" означає трихлоретоксикарбоніл, триброметоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, пара- нітробензилкарбоніл, орто-бромбензилоксикарбоніл, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенілацетил, форміл, ацетил, бензоїл, трет-амілоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, пара-метоксибензилоксикарбоніл, 3,4-диметоксибензилоксикарбоніл, 4- (фенілазо)бензилоксикарбоніл, 2-фурфурилоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, - 1,1- диметилпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, фталоїл, сукциніл, аланіл, лейцил, 1- адамантилоксикарбоніл, 8-хінолілоксикарбоніл, бензил, дифенілметил, трифенілметил, 2- нітрофенілтіо, метансульфоніл, пара-толуолсульфоніл, М, М-диметиламінометилен, бензиліден, 2-гідроксибензиліден, 2-гідрокси-5-хлорбензиліден, 2-гідрокси-1-нафтилметилен, З3-гідрокси-4- піридилметилен, циклогексиліден, 2-етоксикарбонілциклогексиліден, 2- етоксикарбонілциклопентиліден, 2-ацетилциклогексиліден, 3,3-диметил-5-оксициклогексиліден, дифенілфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2Н-1,3-діоксол-4-ілметил, триметилсиліл, триетилсиліл і трифенілсиліл.

Використовуваний у даному документі термін "С(О0)ОН-захисна група" означає метил, етил н-пропіл, ізопропіл, 1,1-диметилпропіл, н-бутил, трет-бутил, феніл, нафтил, бензил, дифенілметил, трифенілметил, пара-нітробензил, пара-метоксибензил, біс(пара- метоксифеніл)метил, ацетилметил, бензоїлметил, пара-нітробензоїлметил, пара- бромбензоїлметил, пара-метансульфонілбензоїлметил, 2-тетрагідропіраніл, 2- тетрагідрофураніл, 2,2,2-трихлоретил, 2-(триметилсиліл)етил, ацетоксиметил, пропіонілоксиметил, півалоїлоксиметил, фталімідометил, сукцинімідометил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксіетоксиметил, 2- (триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, метилтіометил, 2-метилтіоетил, фенілтіометил, 1,1-диметил-2-пропеніл, З-метил-З-бутеніл, аліл, триметилсилил, триетилсиліл, триізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, дифенілметилсиліл і трет-бутилметоксифенілсиліл.

Використовуваний у даному документі термін "ОН- або 5Н-захисна група" означає бензилоксикарбоніл, 4-нітробензилоксикарбоніл, 4-бромбензилоксикарбоніл, 4- метоксибензилоксикарбоніл, 3,4-диметоксибензилоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,1-диметилпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, 60 ізобутилоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, 2,2,2-

триброметоксикарбоніл, 2-(триметилсиліл)етоксикарбоніл, 2-(фенілсульфоніл)етоксикарбоніл, 2-(трифенілфосфіно)етоксикарбоніл, 2-фурфурилоксикарбоніл, 1-адамантилоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 5-бензилтіокарбоніл, 4-етокси-1-нафтилоксикарбоніл, 8- хінолілокси-карбоніл, ацетил, форміл, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксіацетил, феноксіацетил, півалоїл, бензоїл, метил, трет-бутил, 2,2,2- трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 1,1-диметил-2-пропеніл, З-метил-З-бутеніл, аліл, бензил (фенілметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенілметил, трифенілметил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, метоксиметил, метилтіометил, бензилоксиметил, 2-метоксі-етоксиметил, 2,2,2-трихлоретоксиметил, 2- (триметилсиліл)етоксиметил, 1-етоксі-етил, метансульфоніл, пара-толуолсульфоніл, триметилсиліл, триетилсиліл, триіїзопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, дифенілметилсиліл і трет-бутилметоксифенілсиліл.

Якщо замісник описується як "заміщений", то радикал, відмінний від водню, знаходиться на місці атома водню при атомі вуглецю або азоту замісника. Таким чином, наприклад, заміщений алкільний замісник являє собою алкільний замісник, у якому щонайменше один радикал, відмінний від водню, знаходиться на місці атома водню в алкільному заміснику. Для ілюстрації, монофторалкіл являє собою алкіл, заміщений атомом фтору, і дифторалкіл являє собою алкіл, заміщений двома атомами фтору. Варто визнати, що, якщо в заміснику є більше ніж одна заміна, то кожен радикал, відмінний від водню, може бути однаковим або різним (якщо не зазначено інше).

Якщо замісник описується як "необов'язково заміщений", то замісник може бути (1) або не заміщеним, або (2) заміщеним. Якщо замісник описується як "необов'язково заміщений" конкретним числом радикалів, відмінних від водню, то замісник може бути (1) або не заміщеним, або (2) заміщеним конкретним числом радикалів, відмінних від водню, або максимальним числом позицій, що заміщаються, у заміснику, що нижче. Таким чином, наприклад, якщо замісник описується як гетероарил, необов'язково заміщений відмінними від водню радикалами числом аж до 3, то тоді будь-який гетероарил з менше ніж З заміщуваними положеннями буде необов'язково заміщений стількома радикалами, відмінними від водню, скільки гетероарил має заміщуваних положень. Для ілюстрації, тетразоліл (який має тільки одне заміщуване положення) буде необов'язково заміщений не більше ніж одним радикалом, відмінним від водню. Для додаткової ілюстрації, якщо азот аміногрупи описується як необов'язково заміщений відмінними від водню радикалами числом аж до 2, то азот первинної аміногрупи буде необов'язково заміщений не більше ніж 2 радикалами, відмінними від водню, у той час як азот вторинної аміногрупи буде заміщений тільки 1 радикалом, відмінним від водню.

У даній патентній заявці терміни "замісник" і "радикал" використовуються взаємозамінно.

Як указується, сполуки, які є селективними інгібіторами ВсІ-2 за даним винаходом, включають усі можливі комбінації замісників для загальної сполуки формули (І). Придатні приклади сполук, які попадають в обсяг даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, М-((5-хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-((6-фтор-1Н-індазол-4- іл)уокси|бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-

Ц4-Ч(25)-4-циклопропілморфолін-2-іл|метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; /- М-(/5-хлор-6-((4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3- іл)усульфоніл)-4-(4-ЩТ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2- (ІН-індазол-4-ілокси|бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(6б-фтор-1Н-індол-5-іл)окси|-М-(14-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)- метокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід; 4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Щ(4,4-дифторциклогексил)метиліаміно)-3З-нітрофеніл)сульфонілі|- 2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-фтор-6-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)у-метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; /- М-(/3-хлор-4-|(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|Їфеніл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-ЦЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Щ(4-ціаноциклогексил)метилі|аміно)-3- нітрофеніл)сульфоніл)бензамід; М-((5-хлор-6-Кцис-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілу-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- бо диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; М-(З-хлор-4-

Ц4-фтор-1-(оксетан-з3-іл)піперидин-4-іл|Іметоксихфеніл)сульфоніл|-4-(4-Щ12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індол-4-ілокси)бензамід; 4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-|((4-1(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметиліІаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-

Б-ілокси)бензамід; М-(/З-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|фенілусульфоніл)-4-(4-

В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(транс-4-ціаноциклогексил|метиліаміно)-3- нітрофеніл)сульфонілі|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; трано-2-(б-аміно-5- хлорпіридин-3-іл)окси|-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин- 1- іл)-М-(14-К4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-З-нітрофеніл)ісульфоніл)бензамід; 4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(Ц4-((38)-1-(2-фтор-1- (фторметил)етилі|піролідин-3-ілламіно)-3-нітрофеніл|-сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-бБ|піридин-5- ілокси)бензамід; транс-М-(/5-хлор-6-(4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід; М-((3-хлор-4-К(транс-4-гідроксициклогексил)метокси|фенілісульфоніл)-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-

Б-ілокси)бензамід; М-(/5-хлор-6-Ктранс-4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)- 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(б-фтор-1Н- індазол-4-іл)окси|бензамід; 2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Чтранс-4-(морфолін-4- іл/уциклогексил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; 4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-К4-((цис-4-гідрокси-4-

Зо метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід; 4-(4-ЦЩ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М- (/5-ціано-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід; М-Ко-хлор-6-14-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3- іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 2-Кб-аміно-5-хлорпіридин-З3-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-Ктетрагідро-2 Н- піран-4-ілметил)аміно|Їфеніл)іусульфоніл)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2- (ІН-піроло-(2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; транс-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((4-метоксициклогексил)метил|аміно)-3- нітрофеніл)сульфонілі|-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; трансо-4-(4-Д2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-морфолін-4- ілциклогексил)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; -4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензамід; 2-К(б-аміно-5-хлорпіридин-З3-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-К4-Щ(38)-1-(-2,2-дифторетил)-піролідин-3- іл|аміно)-З-нітрофеніл)сульфонілі|бензамід; М-((5-хлор-6-Ктранс-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілу-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси|бензамід; М-(/5-хлор-6-

ІКцис-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-12-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси|бензамід; 2-К(б-аміно-5-хлорпіридин-З3-іл)окси)|-4-(4-Щ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((4-4(4-метоксициклогексил)метилі|-аміно)-

З-нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; М-((5-хлор-6-Ктранс-1-фтор-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|-піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|-метил)піперазин- 1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси|бензамід; - 4-(4-Щ2-(4- хлор-феніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(4-транос-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)-сульфоніл|-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- бо ілокси)бензамід; 2-((З-аміно-1Н-індазол-4-іл)окси|-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-

1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((трансо-4-метоксициклогексил)-метил|аміно)-3- нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил/піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-(2-оксаспіро|3.5|нон-7-ілметил)аміно|феніл)сульфоніл)-2- (ІН-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; 4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-Ктранс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3- іл)уусульфоніл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензамід; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс- 1- ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(6-фтор-1Н-індол-5-іл)окси|-М-(З-нітро-4-(14-(оксетан-3- ілуморфолін-2-ілметил)аміно)феніл|сульфоніл)бензамід; М-(/5-хлор-6-Ктранс-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(б-фтор-1Н-індазол-4-іл)окси|бензамід; 4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6-(Ц4- фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)-сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-

З-нітрофеніл)сульфоніл|бензамід; М-((5-хлор-6-Ктранс-4-гідрокси-4- метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(З-хлор-1Н-індазол-4-іл)окси|-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)бензамід; 4-І4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іліметилуНв)піперазин-1-іл|-М-((З-нітро-4-Ктетрагідро- 2Н-піран-4-ілметил)аміно|Їфенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; -М-(15- хлор-6-Ктранос-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2- (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-

Зо К4-((цис-4-етил-4-гідроксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-ілокси)бензамід; і 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5-ілокси)-М-(/3-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|-феніл)усульфоніл)бензамід. Кожна з вищевказаних сполук і способи отримання даних сполук описані в заявці на патент США 12/787682, поданій 26 травня 2010, у заявці на патент США 12/793418, поданій З червня 2010, що є продовженням у частині заявки на патент

США 12/631404, поданої 4 грудня 2009 і заявці на патент США 12/793413, поданій З червня 2010, що є продовженням у частині заявки на патент США 12/631367, поданої 4 грудня 2009, зміст яких включено в даний документ за допомогою посилання.

Сполуки, що являють собою селективні інгібітори Всі-2, використовувані в способах за даним винаходом, також можуть включати фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (1).

Використовуваний в даному документі вислів "фармацевтично прийнятна сіль (солі)" означає солі селективних інгібіторів Всі-2 за винаходом, які є безпечними й ефективними для введення пацієнту і які не здійснюють негативного впливу на терапевтично ефективні кількості сполуки.

Фармацевтично прийнятні солі включають солі кислих і основних груп, що є у сполуках за винаходом. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі включають, але не обмежуються ними, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотинат, ацетат, лактат, саліцилат, цитрат, тартрат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат (тобто 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат). Деякі сполуки за винаходом можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами. Придатні солі основи включають, але не обмежуються ними, солі алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію, цинку і діетаноламіну. Огляд за фармацевтично прийнятними солями див. у публікації Вегде еї а!., 66 9. Рнагт. 5сі., 1-19 (1977), яка включена в даний документ за допомогою посилання.

Сполуки, використовувані в способах за даним винаходом, можуть також включати геометричні ізомери. Сполуки за даним винаходом можуть містити вуглець-вуглецеві подвійні зв'язки або вуглець-азотні подвійні зв'язки в Е- або 2-конфігурації, де префікс "Е" представляє замісники вищого старшинства з протилежних сторін вуглець-вуглецевих або вуглець-азотних подвійних зв'язків, і префікс "27" представляє замісники вищого старшинства з однієї і тієї ж 60 сторони вуглець-вуглецевого або вуглець-азотного подвійного зв'язку, що визначається за правилами пріоритету Кана-Інгольда-Прелога. Сполуки за даним винаходом також можуть знаходитися у вигляді суміші "Е"- ї "2"-ізомерів. Замісники навколо циклоалкілу або гетероциклоалкілу позначаються у вигляді цис- або транс-конфігурації. Крім того, винахід передбачає наявність різних ізомерів і їх сумішей, що утворюються за рахунок розташування замісників навколо адамантанової кільцевої системи. Два замісники навколо одного кільця в адамантановій кільцевій системі позначаються як відносна 2- або Е-конфігурація. Приклади див. у публікаціях С. О. допев5, М. Казеї) К. М., ЗаЇмайоге, МУ. 9. Іе Мобіеє. 9. Огд. Спет., 1998, 63, 2758-2760 і БЕ. Г. ЕїеїЇ апа 5. Н. УМіеп (1994), 5егеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипав, Мем/ Могк,

МУ: допп УМіеу є Бопв, Іпс.

Сполуки, що є селективними інгібіторами Всі-2, також можуть містити асиметрично заміщені атоми вуглецю в К- або 5-конфігурації, де терміни "БК" і "5" визначаються згідно ІОРАС, 1974,

Весоттепадаїйопв ог бесіїоп Е, Еипдатенпіа! біегеоспетівігу, Риге Аррі. Снет. (1976), 45, 13-10.

Сполуки, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю з рівним внеском К- або 5- конфігурацій, є рацемічними за цими атомами вуглецю. Атоми з надлишком однієї конфігурації в порівнянні з іншою приписуються до конфігурації, яка є з більшим внеском, наприклад, надлишок складає приблизно 85-90 95, надлишок приблизно 95-99 956 або надлишок складає більш ніж приблизно 99 95. Відповідно, даний винахід включає рацемічні суміші, відносні і абсолютні стереоізомери і суміші відносних і абсолютних стереоізомерів.

Сполуки, які являють собою селективні інгібітори Всі-2, використовувані в способах за даним винаходом, що містять групи МН, С(О)ОН, ОН або 5Н, можуть мати приєднані до них групи, які утворюють проліки. Групи, що утворюють проліки, видаляються в результаті метаболічних процесів і вивільняють сполуки, які містять вільний гідроксил, аміногрупу або карбоксильну групу в умовах іп мімо. Проліки є придатними для коректування таких фармакокінетичних властивостей сполук, як розчинність або гідрофобність, усмоктування в шлунково-кишковому тракті, біодоступність, проникнення в тканини і швидкість кліренсу.

Сполуки, використовувані в різних варіантах здійснення, також можуть знаходитися в міченій ізотопом або збагаченій ізотопом формі, яка містить один або більше атомів, що мають атомну масу або масове число, яке відрізняється від значень атомної маси або масового числа, які найчастіше виявляються в природі. Ізотопи можуть бути радіоактивними або

Зо нерадіоактивними ізотопами. Ізотопи атомів, таких як водень, вуглець, фосфор, сірка, фтор, хлор і йод, включають, але не обмежуються ними, 2Н, ЗН, 79С, 7190, 15М, 180,52р, 355, 18, 5360 і 125І,

Сполуки, які містять інші ізотопи даних і/або інших атомів, входять в обсяг даного винаходу.

У ще одному варіанті здійснення мічені ізотопом сполуки містять ізотопи дейтерій (2Н), тритій (ЗН) або 77С. Мічені ізотопом сполуки за даним винаходом можна отримати загальними способами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Такі мічені ізотопом сполуки можна легко отримати здійсненням способів, розкритих у наведених у даному документі прикладах і на схемах, заміною неміченого реагенту легко доступним міченим ізотопом реагентом. У деяких випадках сполуки можна обробити міченими ізотопом реагентами для заміни нормального атома на ізотоп, наприклад, атом водню можна замінити дейтерієм шляхом впливу дейтерієвої кислоти, такої як 2504/0020. На додаток до викладеного вище, відповідні способи і проміжні сполуки розкриті, наприклад у публікаціях І ігопдо .). еї аІ., ЮОгид5 Еш, 21(11), 1116 (1996);

ВгісКкпег 5. 4). єї аї., ). Мед. Спет., 39(3), 673 (1996); МаїІезпат В. єї аї., Ого. І ей., 5(7), 963 (2003); РСТ публікаціях УУО1997010223, МО2005099353,. М/О19955007271,. УМО2006008754; патентах США МоМо 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013 і публікаціях заявок на патент США МоМо 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; і 20090082471, які включені в даний документ за допомогою посилання.

Мічені ізотопом сполуки за винаходом можна використовувати як стандарти для визначення ефективності інгібіторів Всі-2 у тестах оцінки зв'язування. Сполуки, які містять ізотоп, використовувалися у фармацевтичних дослідженнях для вивчення метаболічного шляху іп мімо сполук шляхом оцінки механізму дії і шляхи метаболізму не мічених ізотопом вихідних сполук (ВіаКе еї а!., У. Ріапт. 5сі., 64, 3, 367-391 (1975)). Такі дослідження по метаболізму є важливими при створенні безпечних, ефективних лікарських препаратів, оскільки активна сполука, уведена іп мімо пацієнту, або метаболіти, що утворилися із вихідної сполуки, можуть бути токсичними або канцерогенними (Розіег еї а!., Адмапсез іп Огад Кезеагсії, Мої. 14, рр. 2-36; Асадетіс ргезв,

Гопаоп, 1985; Каїо еї аї., 9. І арейПеа Сотр. Кадіорпагптасеці., 36(10):927-932 (1995); Кивппег єї а!., Сап. 9. Ррувіої. Рнаптасої., 77,79-88 (1999).

Крім того, лікарські препарати, які містять нерадіоактивні ізотопи, такі як дейтеровані препарати, називані "важкими лікарськими препаратами", можна використовувати для лікування бо захворювань і розладів, пов'язаних з активністю Всі-2. Збільшення кількості ізотопу, який є у сполуці, вище її вмісту в природі називається збагаченням. Приклади кількостей для збагачення включають приблизно від 0,5, 1,2,3,4,5,6, 7,8, 9, 10,12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63,67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизно 100 мол. 95. При заміні і підтримуванні протягом періоду часу від доби до тижнів приблизно до 15 95 нормального атома важким ізотопом у ссавців, включаючи гризунів і собак, спостерігали мінімальні побічні ефекти (Сла)Ка

О. М. апа РіпкКеї А. ., Апп. М. У. Асай. 5сі., 1960, 84:770; Тпотзхоп .). Е., Апп. М. У. Асай. 5бі., 1960, 84:736; Саіїка О. М. еї аї., Ат. 9. РНузіо!., 1961, 201:357). Було встановлено, що однократна заміна аж до 15-2395 на дейтерій у рідинах людини не викликає токсичності (Віадо|еміс М. еї аї., у "Созітеїгу 5 Тгеаїтепі Ріаппіпд ог Мешгоп Саріиге Тпегару", гатепної К.,

Боїаге5 С. апа Напіпо О., Едв»., 1994. Адмапсей Медіса! Рибіїзніпуд, Мадізоп МУуів., рр. 125-134; ріабеїтез Меїаб., 23:251 (1997)).

Введення в молекулу лікарського препарату стабільного ізотопу може змінити його фізико- хімічні властивості, такі як рКа і розчинність у ліпідах. Дані ефекти і зміни можуть впливати на фармакодинамічну відповідь організму на молекулу лікарського препарату, якщо заміна ізотопу впливає на область, що приймає участь у взаємодії ліганд-рецептор. Незважаючи на те, що деякі фізичні властивості молекули, міченої стабільним ізотопом, відрізняються від властивостей неміченої молекули, хімічні і біологічні властивості є однаковими, з одним важливим виключенням: за рахунок підвищеної маси важкого ізотопу будь-який зв'язок, який містить важкий ізотоп і інший атом, буде сильнішим, ніж той же зв'язок між легким ізотопом і цим атомом. Отже, включення ізотопу в місце метаболізму або ферментативної трансформації буде сповільнювати зазначені реакції, потенційно змінюючи фармакокінетичний профіль або ефективність у порівнянні з неміченим ізотопом сполукою.

Способи за даним винаходом можуть також включати проліки сполуки селективного інгібітору ВсіІ-2. Проліки являють собою похідні активного лікарського препарату, створені для послаблення деякої визначеної, небажаної фізичної або біологічної властивості. Як правило, фізичними властивостями є розчинність (дуже висока або недостатня розчинність у ліпідах або у воді) або зв'язана стабільність, у той час як проблемні біологічні властивості включають занадто швидкий метаболізм або низьку біодоступність, що саме по собі може бути зв'язане з фізико-хімічними властивостями сполуки. Як правило, проліки отримують: а) синтезом

Зо складного ефіру, геміефірів, карбонатних ефірів, нітратних ефірів, амідів, гідроксамових кислот, карбаматів, імінів, основ Манніха, фосфатів, фосфатних ефірів і енамінів активного лікарського препарату, (Б) функціоналізацією лікарського препарату азогрупою, глікозидом, пептидом і функціональними групами простого ефіру; с) використанням аміналів, геміаміналів, полімерів, солей, комплексів, фосфорамідів, ацеталей, геміацеталей і кеталей лікарського препарату.

Наприклад, див. публікацію Апаге|и5 Когоїеома5'5 "ЕззепііаІ5 ої Меадаісіпа! Спетівігу", дхопп УмМіеу-

Іптегзсіеєпсе Рибіїсайопв, Чопп УМіеу апа 5опв, Мем/ Хогк (1988), рр. 97-118, що включена в даний документ за допомогою посилання.

Крім того, способи за даним винаходом можуть включати введення сполук формули (1), наприклад, щонайменше одним шляхом, вибраним із парентерального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, внутрішньоартикулярного, внутрішньобронхіального, внутрішньоабдомінального, внутрішньокапсульного, внутрішньохрящового, внутрішньопорожнинного введення, внутрішньоклітинного, внутрішньомозочкового, інтрацеребровентрикулярного шляху введення, введення в товстий кишечник, інтрацервікального, внутрішньошлункового шляху введення, введення в печінку, внутрішньміокардіального, внутрішньокісткового, внутрішньотазового, внутрішньоперикардіального, внутрішньоочеревинного, внутрішньоплеврального, інтрапростатичного, внутрішньолегеневого, інтраректального шляху введення, введення в нирку, інтраретинального, інтраспінального, внутрішньосуглобового, інтраторакального шляху введення, введення в матку, внутрішньоміхурового шляху введення, болюсного введення, інтравагінального, ректального, букального, сублінгвального, інтраназального і трансдермального шляхів уведення.

Як указувалося вище, "т"ерапевтично ефективна кількість" за даним винаходом стосується такої кількості сполуки, що будучи введеною є достатньою для попередження розвитку або послаблення до деякого ступеня одного або більше симптомів стану або розладу, який піддається лікуванню. Терапевтично ефективні кількості сполук формули (І) залежать від реципієнта, який піддається лікуванню, розладу, який лікується, і його складності, композиції, що містить сполуку, часу введення, шляху введення, тривалості лікування, активності сполуки, швидкості її кліренсу, і того, вводиться чи ні спільно інший лікарський препарат. Загалом, способи за даним винаходом включають уведення дози селективного інгібітору ВсІі-2 у межах 60 приблизно від 0,001 мг/кг до приблизно 1000 мг/кг. В одному варіанті здійснення способи включають уведення дози селективного інгібітору Всі-- у межах приблизно від 0,01 мг/кг до приблизно 500 мг/кг. У додатковому варіанті здійснення способи включають уведення дози селективного інгібітору Всі-2 у межах приблизно від 0,1 мг/кг до приблизно 300 мг/кг.

Способи за даним винаходом можуть виявити підвищену ефективність при лікуванні хворобливих станів, таких як ЗЕ, вовчаковий нефрит і синдром Шегрена, у порівнянні із способами, відомими в даний час у даній галузі, за рахунок того факту, що сполуки, розкриті в даному документі, можуть вибірково інгібувати білок Всі-2. Сімейство білків Всі-2 являє собою групу білків, що мають регуляторні ефекти на багато функцій у процесах розвитку і гомеостазу, такі як апоптоз (запрограмована загибель клітин). Сімейство Всі-2 включає інші білки, у тому числі, Всі-хі і ВсіІ-м. Однак було показано, що інгібування білка Всі-хі виявляє побічну дію на число тромбоцитів, що приводить в деяких випадках до тромбоцитопенії. Було показано, що сполуки формули (І), які являють собою селективні інгібітори ВсІ-2, мають вищу афінність зв'язування (що підтверджується нижчими значеннями Кі) для ВсіІ-2 у порівнянні з іншими білками сімейства Всі-2, такими як Всі-хі і Всі-м. По суті, способи за даним винаходом забезпечують переваги інгібування білка Всі-2 із зниженим ризиком виявлення побічних ефектів, асоційованих з інгібуванням Всі-хі і Всі-м. Афінність зв'язування для різних білків оцінюють за значенням Кі, яке являє собою кількість сполуки, необхідну для інгібування фізіологічного процесу або сполуки (такої як білок) на 50 95. Сполуки, які являють собою селективні інгібітори

ВсІ-2, використовувані в способах за даним винаходом, звичайно мають афінність зв'язування (К) нижче ніж приблизно 1 мкМ, нижче ніж приблизно 500 нМ, нижче ніж приблизно 400 нМ, нижче ніж приблизно 300 нМ, нижче ніж приблизно 200 нМ, нижче ніж приблизно 100 нМ, нижче ніж приблизно 50 нМ, нижче ніж приблизно 25 нМ, нижче ніж приблизно 10 нМ, нижче ніж приблизно 5 нМ, нижче ніж приблизно 1 нМ, нижче ніж приблизно 900 пмоль, нижче ніж приблизно 800 пмоль, нижче ніж приблизно 700 пмоль, нижче ніж приблизно 600 пмоль, нижче ніж приблизно 500 пмоль, нижче ніж приблизно 400 пмоль, нижче ніж приблизно 300 пмоль, нижче ніж приблизно 200 пмоль і нижче ніж приблизно 100 пмоль для Всі-2.

Селективні інгібітори ВсІ-2, використовувані в способах за даним винаходом, вибірково зв'язуються з білками Всі-2 і індукують відповідь на них при значно нижчих концентраціях, ніж концентрації, необхідні для зв'язування з Всі-хі і індукції відповіді на нього. По суті, коли

Зо селективний інгібітор Всі-2 вводять пацієнту, то інгібітор більш схильний до інгібування Всі-2, ніж

Всі-хі. Селективні інгібітори, використовувані в способах за даним винаходом, мають тенденцію до наявності афінності конкурентного зв'язування (Кі) для Всі--, яка щонайменше приблизно в 500 разів, щонайменше приблизно в 1000 разів, щонайменше приблизно в 2000 разів, щонайменше приблизно в 2500 разів, щонайменше приблизно в 3000 разів, щонайменше приблизно в 3500 разів і щонайменше приблизно в 4000 разів нижче, ніж афінність зв'язування для Всі-хі. По суті, навіть при низьких концентраціях (тобто при пікомолярних концентраціях) селективний інгібітор Всі-2 буде зв'язуватися з білком Всеі-2 і інгібувати його.

Крім того, способи за даним винаходом включають введення сполук формули (Ї) з ексципієнтом або без нього. Ексципієнти включають, наприклад, інкапсулюючі речовини або добавки, такі як підсилювачі усмоктування, антиоксиданти, зв'язувальні речовини, буфери, покривні агенти, барвники, розріджувачі, розпушувачі, емульгатори, сухі розріджувачі, наповнювачі, смакові речовини, зволожувачі, лубриканти, ароматизатори, консерванти, пропеленти, вивільняючі агенти, стерилізуючі речовини, підсолоджувачі, солюбілізатори, змочувальні речовини і їх суміші.

Ексципієнти для приготування композицій, які містять сполуку формули (І), призначені для введення перорально, включають, наприклад, агар, альгінову кислоту, гідроксид алюмінію, бензиловий спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгліколь, карбомери, рицинову олію, целюлозу, ацетат целюлози, какао-масло, кукурудзяний крохмаль, кукурудзяну олію, олію насіння бавовнику, кросповідон, дигліцериди, етанол, етилцелюлозу, етиллаурат, етилолеат, ефіри жирних кислот, желатин, олію зародків пшениці, глюкозу, гліцерин, олію земляного горіха, гідроксипропілметилцелюлозу, ізопропанол, ізотонічний розчин солі, лактозу, гідроксид магнію, стеарат магнію, солод, маніт, моногліцериди, оливкову олію, арахісову олію, фосфати калію, картопляний крохмаль, повідон, пропіленгліколь, розчин Рінгера, сафлорову олію, кунжутну олію, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, фосфати натрію, лаурилсульфат натрію, сорбіт натрію, соєву олію, стеаринові кислоти, стеарилфумарат, сахарозу, поверхнево-активні речовини, тальк, трагакант, тетрагідрофурфуриловий спирт, тригліцериди, воду і їх суміші.

Ексципієнти для приготування композицій, які містять сполуку за даним винаходом формули (1), призначені для введення офтальмічно або перорально в рідких лікарських формах, включають, наприклад, 1,3-бутиленгліколь, рицинову олію, кукурудзяну олію, олію насіння бавовнику, бо етанол, складні ефіри жирних кислот і сорбітану, олію зародків пшениці, олію земляного горіха,

гліцерин, ізопропанол, оливкову олію, полієтиленгліколі, пропіленгліколь, кунжутну олію, воду і їх суміші. Ексципієнти для приготування композицій, які містять сполуку за даним винаходом формули (І), призначені для введення осмотично, включають, наприклад, хлорфторвуглеводні, етанол, воду і їх суміші. Ексципієнти для приготування композицій, які містять сполуку за даним винаходом формули (І), призначені для введення парентерально, включають, наприклад, 1,3- бутандіол, рицинову олію, кукурудзяну олію, олію насіння бавовнику, декстрозу, олію зародків пшениці, олію земляного горіха, ліпосоми, олеїнову кислоту, оливкову олію, арахісову олію, розчин Рінгера, сафлорову олію, кунжутну олію, соєву олію за Фармакопеєю США або ізотонічний розчин хлориду натрію, воду і їх суміші. Ексципієнти для приготування композицій, які містять сполуку за даним винаходом формули (І), призначені для введення ректально або інтравагінально, включають, наприклад, какао-масло, поліеєтиленгліколь, віск і їх суміші.

Способи за даним винаходом включають способи введення селективного інгібітору Всі-2 одного або в комбінації з іншими терапевтичними продуктами. Багато білків беруть участь у загальних аутоїмунних і запальних відповідях. Отже, може бути можливим комбінування селективних інгібіторів Всі-2 із сполуками, здатними змінювати функцію інших білків, які беруть участь у розвитку аутоїмунних і запальних відповідей. Приклади білків, асоційованих із аутоїмунною і запальною відповіддю, включають С5, ССІ 1 (І-309), ССІ 11 (еотаксин), ССІ 13 (тер-4), ССІ 15 (МІР-ІЯ), ССІ 16 (НСС-4), ССІ 17 (ТАКС), ССІ 18 (РАКС), ССІ 19, ССІ 2 (тер-1),

ССІ20 (МІР-За), ССІ 21 (МІР-2), ССІ23 (МРІБ-1), СС1 24 (МРІЕ-2/еотаксин-2), ССІ 25 (ТЕСК),

ССІ26, ССІ З (МІР-Та), ССІ 4 (МІР-15), ССІ 5 (ВАМТЕ5), СС 7 (тер-3), ССІ 8 (тер-2), СХСІ1,

СХОЇ 10 (ІР-10), СХСЇІ 11 (І-ТАС/ЛР-9), СХСІ 12 (5ОЕ1), СХСІ 13, СХС1 14, СХСІ2, СХС13, СХСІ1 5 (ЕМА-78ЛІХ), СХСІ 6 (аСР-2), СХС19, 13, 18, СС113 (теср-4), ССВІ, ССВ2, ССЗ, СС,

ССвА5, ССВАб, ССВ7, ССВАВ, ССО, СХЗСВІ1, І 8ВА, ХСВІ1 (ССХСВІ), ІЕМА2, 110, 1113, 11170,

ША, ІП-1В, П/ТЕТ0, І ТЕ5, І ТЕ6, 17, ПТ Е8, ІТЕ9, 122, 15, 11 8, 119, І ТА, І ТВ, МІР, 5СМЕ1 (ендотеліальний активуючий моноцити цитокін), зЗРР1, ТМЕ, ТМЕБЗЕ5, ІЕМА2, І-10-ВА, ІтОВВ,

І-13, ПЗЕАТ, ІІ КА, 1 9, І ОК, АВСЕ1, ВСІ 6, С3, С4А, СЕВРВ, СЕР, ІСЕВЕКСО, КІ, ІЕМ,

І8АВ, ГТВ4ВА, ТОР, ЕАОО, ІВАКІ, ІВАК2, МУ088, МОСК2, ТМЕАЇІРЗ, ТВАОО, ТВАН1, ТВАГ2,

ТАВАЕЗ, ТВАБ4, ТВАБ5, ТВАБб, АСУМВІ, АСУВІВ, АСУН2, АСУВ2В, АСУВІТ, 0028, СОЗЕ,

Сорза, 6037, 6069, б080, 6086, СМАТ, СТІ А4, СУ5І ТАТ, ЕСЕВТА, ЕСЕН2, ЕСОаВЗА, аРНА44,

Зо НАМСН2, ОРАОІ, Р2АХ?7, ТІ Н2, ТІ ВЗ, ТІ 84, ТІ 85, ТІ Вб, ТІ 87, ТІ 88, ТІ НО, ТІ 810, ВІ ВІ,

ССІ1, ССІ2, СС13, СС14, СС15, 0С17, СС18, ССІ111, СС113, СС115, 0С116, СС117, ССІ1 18,

ССІ119, 00120, СС121, СС122, СС123, СС124, 00125, ССВІ, ССВ2, ССВЗ, ССВ4, ССВ5, ССВб,

ССВ7, ССАВ, ССО, СХЗСІ1, СХЗСВІ, СХСІ1, СХС12, СХС13, СХСІ5, СХСІ16, СХСО110,

СХСІ11, СХСІ112, СХСІ113, СХОВЯ4, аРК2, ЗСУЕ1, 5ОБ2, ХСІ1, ХСІ2, ХСКІ, АМН, АМНК2,

ВМРАТА, ВМРАТВ, ВМРРА2г, Ст9оптТо (1 27м), СЕВНІ, С5Б2, СЕЗ, ОКЕ2раб190118, Сг, ПНІ,

ІЕМАТ, ТЕМВ1, ТЕМИ, ІСЕТ, ТА, І 1В, 181, 182, 12, П2ВА, І2АВ, І 2ва, ІІ 3, 14, 148, І 5,

І 5ВА, 116, ІІ 6В, ІІ 65Т, І 7, ІІ 8, І! 8ВА, І 828, 119, ІОВ, 110, ПІ ТОВА, ПОВ, 1111, І 11 ВА,

І-Т2А, І. 128, І./12АВІ, ІІ 12, ІІ 13, 1 ЗВАТ, ІІ 1ЗВАг, 115, І 15ВА, 1116, 117, І-17А, 118,

І 18АТ, 1119, 120, КПІС, ЕР, І ТА, І ТВ, І ТВ, І ТВ482, І ТВА, МІР, МРРВ, РОСЕВ, ТВХ21, трав, тТагА, ТаЕгВІ, ТаЕВтІї, ТаєВ2, ТаєВЗ3, ТагВІ, ТаєВАТ, ТОЕВАг, ТаЕВАЗ, ТНІЇ,

ТМЕ, ТМЕВЗЕТА, ТМЕВБЗЕТВ, ТМЕВЗЕ7, ТМЕВБЗЕ8, ТМЕВ5ОЕ9, ТМЕВЗЕТТА, ТМЕВЗЕ21, ТМЕ5Е4,

ТМЕЗЕ5, ТМЕБЕб, ТМЕЗЕ11, МЕСЕ, 2ЕРМ2, КМЕ119(7МЕ144), сімейство ЕСЕ, РІ СЕ, 0114 і

МРВ-1.

Повинно бути зрозуміло, що винахід можна використовувати самостійно або в комбінації з додатковим агентом, наприклад, терапевтичним агентом, де додатковий агент може бути вибраний фахівцем у даній галузі для призначеної мети. Наприклад, додатковий агент може являти собою терапевтичний агент, визнаний у даній галузі як придатний для лікування захворювання або розладу, що піддається лікуванню за даним винаходом. Додатковий агент також може являти собою агент, який надає позитивної якості терапевтичній композиції, наприклад, агент, який впливає на в'язкість композиції.

Також повинно бути зрозуміло, що комбінації, які включені в даний винахід, являють собою такі комбінації, які включають лікування селективними інгібіторами Всі-2, описаними в даному документі, і одним або більше додатковими терапевтичними агентами.

Комбінації для лікування аутоїмунних і запальних захворювань являють собою нестероїдні протизапальні препарати, також називані НПЗП, які включають лікарські препарати, подібні ібупрофену. Іншими комбінаціями є кортикостероїди, які включають преднізолон; добре відомі побічні ефекти при використанні стероїдів можна знизити або навіть повністю усунути зниженням необхідної дози стероїду при лікуванні пацієнтів у комбінації з даним винаходом.

Необмежуючі приклади терапевтичних агентів для лікування вовчака, які можна комбінувати з бо даним винаходом, включають наступне: цитокін-пригнічувальний протизапальний препарат

(СЗАЇЮ); антитіла або антагоністи інших цитокінів людини або факторів росту, наприклад, ТМЕ,

СТ, 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-12, 1-13, 11-15, 11-16, 1С-17А, 1-17, І - 18, 1-21, 11-22, І -23, ІІ -25, ІІ -33, інтерферони (наприклад, альфа, бета, гамма і т. д.), Тиеак,

ВАЕР/ВІ у, Аргії, хемокіни. Винахід можна об'єднати з антитілами до молекул клітинної поверхні, такихякСО2, СО3, С0р4, СО8, С0р16, 2019, 2020, 26022, 2025, 6028, С030, 26032, 2040, С045, ср47, 2052, 2054, СО64, С069, 2072, СО079, СОвОо (В7.1), СО86 (87.2), 6090, СО100, 20200,

СТІ А, ІСО5-1, В7ЕР, ВЕ, ТАСІ, ВСМА або інші ліганди, включаючи СО 154 (др39 або СВ401І).

Винахід також можна комбінувати з такими агентами, як мікофенолату мофетил (ММЕ), цитоксан, бортезоміб, метотрексат, 6-МР, азатіоприн, сульфасалазин, месалазин, олсалазин, хлорквінін/гідроксихлорохін, пеніціламін, ауротіомалат (для внутрішньом'язового і перорального введення), азатіоприн, колхіцин, кортикостероїди (для перорального, інгаляційного застосування і місцевої ін'єкції), селективні модулятори глюкокортикоїдних рецепторів (ЗОКМ), агоністи О-бета-2-адренорецепторів (салбутамол, тербуталін, салметерол), ксантини (теофілін, амінофілін), кромоглікат, недокроміл, кетотифен, іпратропій і окситропій, циклоспорин, ЕК5БО6, рапаміцин, мікофенолату мофетил, лефлуномід, НПЗП, наприклад, ібупрофен, кортикостероїди, такі як преднізолон, інгібітори фосфодіестерази, агоністи аденозину, протитромботичні засоби, інгібітори комплементу, адренергічні агенти, агенти, які інтерферують із сигнальним шляхом протизапальних цитокінів, таких як ТМЕ-а або 1-1 (наприклад, ІКАК, МІК,

ІКК, р38 або інгібітори МАР-кінази), інгібітори І--ІВ-перетворюючого ферменту, інгібітори Чак, інгібітори БІК, інгібітори 5УК, інгібітори сімейства РКС, інгібітори ТМЕ-перетворюючого ферменту (ТАСЕ), інгібітори Т-клітинного сигнального шляху, такі як інгібітори кінази, інгібітори металопротеїнази, сульфасалазин, азатіоприн, б-меркаптопурини, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, розчинні рецептори цитокінів і їх похідні (наприклад, розчинні рецептори ТМЕ р5Б5 або р75 і похідні РИЗТМЕКІдс (Епьге! М) і раОзЗТМЕКІдО (І епегсеру), 5І-1В1, 511-1 ВІЇ, 51 -6К), протизапальні цитокіни (наприклад, 1-4, І -6, 1-10, 11-11, 11-12, 11-13,

І -17, 11-18, 11-33 їі ТОВ), целекоксиб, фолієва кислота, гідроксихлорохіну сульфат, рофекоксиб, етанерцепт, інфліксімаб, напроксен, валдекоксиб, сульфасалазін, метилпреднізолон, мелоксікам, метилпреднізолону ацетат, тіомалат золота і натрію, аспірин, триамцинолону ацетонід, пропоксифену напзилат/апап, фолат, набуметон, диклофенак, піроксикам, етодолак, диклофенак натрію, оксапрозин, оксикодон НС, гідрокодон бітартрат/апап, диклофенак натрію/мізопростол, фентаніл, анакінра, людський рекомбінант, трамадол НОСІ, салсалат, суліндак, ціанокобаламін/фа/піридоксин, ацетамінофен, алендронат натрію, преднізолон, морфіну сульфат, лідокаїну гідрохлорид, індометацин, глюкозамін сульф/хондроїтин, амітриптилін НСІ, сульфадіазин, оксикодон НСі/ацетамінофен, олопатадин

НС, мізопростол, напроксен натрію, омепразол, циклофосфамід, ритуксимаб, І -1, ТВАР, МВА,

СТІ А4-ІС 11-18 ВР, анти-1ІІ-18-антитіло, анти-І--15-антитіло, ВІЕВ-796, 5С10-469, УХ-702, АМО- 548, УХ-740, рофлуміласт, ІС-485, СОС-801 і мезопрам. Комбінації включають метотрексат або лефлуномід, циклоспорин і агоністи 51Р.

Приклади терапевтичних агентів для лікування 5 Е (вовчака) і вовчакового нефриту, з якими можна комбінувати винахід, включають наступне: НПЗП, наприклад, диклофенак, напроксен, ібупрофен, піроксикам, індометацин; інгібітори СОХ2, наприклад, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб; препарати проти малярії, наприклад, гідроксихлорохін; стероїди, наприклад, преднізон, преднізолон, буденозид, дексаметазон; цитостатики, наприклад, азатіоприн, циклофосфамід, мікофенолату мофетил, метотрексат; інгібітори РОЕЯ4 або інгібітор синтезу пуринів, наприклад селсепт. Зв'язувальні білки, включені в способи за винаходом, також можна комбінувати з такими агентами, як сульфасалазин, 5-аміносаліцилова кислота, олсалазин, імуран, і агенти, які порушують синтез, продукцію або дію протизапальних цитокінів, таких як 1-1, наприклад, інгібітори каспази, подібні до інгібіторів І--18-перетворюючого ферменту і І--1га. Винахід також можна використовувати з інгібіторами Т-клітинного сигнального шляху, наприклад, інгібіторами тирозинкінази, або молекулами, що націлені на молекули активації Т-клітин, наприклад, СТІ А-4-Ідо або сімейство анти-В7-антитіл, сімейство анти-РО-1- антитіл. Винахід можна об'єднати з 1-11 або антитілами до цитокінів, наприклад, фонотолізумабом (анти-ІЕМа-антитіло), антитілами до інтерферону альфа або антирецепторними антитілами, наприклад, рецептор анти-ІЇ-6 антирецепторним антитілом і антитілами до поверхневих молекул В-клітин. Винахід також можна використовувати з інгібіторами НМОеВІ, НОСР. Винахід також можна використовувати з інгібіторами до (оЇЇ- рецепторів 1, 2, 3,4, 7 1 9.

Винахід також можна використовувати з маркерами дендритних клітин ВОСА-1, 2 і 3.

Винахід також можна використовувати з агентами, які сприяють регуляторній функції Т-клітин. бо Винахід також можна використовувати з ГР 394 (абетимусом), агентами, які інгібують комплемент, наприклад, анти-С5-антитілом, анти-С5а-антитілом, які приводять до виснаження або інактивації В-клітин, наприклад, ритуксимабом (анти-СО20-антитіло), лімфостатом-В (анти-

Віуб-антитіло), анти-СО22-антитілами, антагоністами ТМЕ, наприклад, анти-ТМЕ-антитілами, адалімумабом (РСТ публікація УМО 97/29131; НОМІКА), СА2 (КЕМІСАОЕ) СОР 571, конструкціями ТМЕК-Ід (р/5ТМЕкКІдДо (ЕМВЕЕЇ)3) ї ро5ТМЕкКІЧДс (І ЕМЕКСЕРТ) і інгібіторами інших членів сімейства Всі-2, такими як Всі-хі, МесІ-1, А-1 і т. д.

Приклади терапевтичних агентів, використовуваних для лікування синдрому Шегрена, які можна комбінувати із селективними інгібіторами Всі-2, включають, але не обмежуються ними, штучні сльози, циклоспорин, цевімелін, пілокарпін, НПЗП, кортикостероїди, імуносупресори, які модифікують захворювання протиревматичні препарати (ОМАКО), такі як метотрексат і гідроксихлорохін.

Також можна комбінувати селективний інгібітор Всі-2 із зв'язувальним білком для додаткового підвищення ефективності сполуки в бажаному місці дії. В одному варіанті здійснення зв'язувальний білок, який використовують у способах за винаходом, має константу швидкості асоціації (Коп) з однієї або більше мішеней, вибрану з групи, що складається із: щонайменше приблизно 102 М'сек'? щонайменше приблизно 103 М'сек", щонайменше приблизно 107 М"сек", щонайменше приблизно 107 М'"сек" і щонайменше приблизно 105 М- тсек", що визначали поверхневим плазмонним резонансом. У варіанті здійснення зв'язувальний білок за винаходом має константу швидкості асоціації (Коп) з однієї або більше мішеней від 102

М'"сек" до 103 М"сек"; від 103 М"сек" до 102 М"сек"; від 102 М"сек" до 105 М'"сек"; або від 1095

М'"сек" до 105 М"сек", що визначали поверхневим плазмонним резонансом.

У ще одному варіанті здійснення зв'язувальний білок має константу швидкості дисоціації (Коб) для однієї або більше мішеней, вибрану з групи, яка складається із: не більше ніж приблизно 103 сек"; не більше ніж приблизно 107 сек"; не більше ніж приблизно 105 сек" і не більше ніж приблизно 105 сек", що визначали поверхневим плазмонним резонансом. У варіанті здійснення зв'язувальний білок за винаходом має константу швидкості дисоціації (Кок) для однієї або більше мішеней від 103 сек" до 107 сек"; від 107 сек" до 105 сек" або від 105 сек" до 106 сек", що визначали поверхневим плазмонним резонансом.

У варіанті здійснення зв'язувальний білок має константу дисоціації (Ко) для однієї або

Зо більше мішеней, вибрану з групи, що складається з: не більше ніж приблизно 10- М; не більше ніж приблизно 109 М; не більше ніж приблизно 109 М; не більше ніж приблизно 1079 М; не більше ніж приблизно 10-" М; не більше ніж приблизно 10-12 М і не більше ніж приблизно 10-13

М. У варіанті здійснення зв'язувальний білок за винаходом має константу дисоціації (Ко) для його мішеней від 10- М до 103 М; від 109 М до 107 М; від 109 М до 1079 М; від 1079 М до 10-! М; від 10-77 М до 10-72 М або від 10-72 М до 10-33 М.

У ще одному аспекті зв'язувальний білок являє собою кон'югат, що містить зв'язувальний білок і агент, вибраний із групи, яка складається з молекули імуноадгезії, візуалізуючого агента, терапевтичного агента і цитотоксичного агента. Приклади візуалізуючих агентів включають радіоактивну мітку, фермент, флуоресцентну мітку, люмінесцентну мітку, біолюмінесцентну мітку, магнітну мітку і біотин. Приклади радіоактивних міток включають УН, С, 555, 90у, 99То, п, 125) 1, 177ру, 66Но ії 75351т. У ще одному варіанті здійснення терапевтичний або цитотоксичний агент вибраний із групи, що складається з антиметаболіту, алкілуючого агента, антибіотика, фактора росту, цитокіну, антиангіогенного агента, антимітотичного агента, антрацикліну, токсину і агента, що сприяє апоптозу клітин.

У ще одному аспекті зв'язувальний білок являє собою кристалізований зв'язувальний білок, наприклад, фармацевтичний кристал, який не містить носія, з контрольованим вивільненням. У ще одному варіанті здійснення кристалізований зв'язувальний білок має вищий період напіврозпаду в умовах іп мімо, ніж розчинний аналог зв'язувального білка. У ще одному варіанті здійснення кристалізований зв'язувальний білок зберігає біологічну активність.

У ще одному варіанті здійснення зв'язувальний білок, описаний у даному документі, є глікозилованим. Наприклад, глікозилування являє собою зразок глікозилування білків людини.

Ще один аспект винаходу стосується виділеної нуклеїнової кислоти, яка кодує один із зв'язувальних білків, описаних у даному документі. Ще один варіант здійснення стосується вектора, який містить виділену нуклеїнову кислоту, розкриту в даному документі, де вектор вибраний із групи, що складається з рсбМА; ртТТтТ (Оигоспег еї аї., Мисівеїіс Асід5 Кезеагсі, 2002,

МОІ. 30, Мо 2); рТТЗ (рт з додатковим множинним сайтом клонування; РЕЕВО5 (Мі2!изпіта 5. апа Мадаїа 5., 1990, Мисівіс Асіа5 Везеєагсі, Мої. 18, Мо 17); рВМ; рум; рсОМАЗ.1 ТОРО, рЕЕб

ТОРО і рВ)). У варіанті здійснення вектор являє собою вектор, розкритий у заявці на патент

США 61/021282.

У ще одному аспекті клітина-хазяїн трансформована вектором, розкритим у даному документі. У варіанті здійснення клітина-хазяїн є прокаріотичною клітиною. У ще одному варіанті здійснення клітина-хазяїн являє собою Е.соїї. У близькому варіанті здійснення клітина- хазяїн є еукаріотичною клітиною. У ще одному варіанті здійснення еукаріотична клітина вибрана з групи, що складається з одноклітинного організму, тваринної клітини, пташиної клітини, рослинної клітини і грибкової клітини. У ще одному варіанті здійснення клітина-хазяїн являє собою клітину ссавця, яка включає, але не обмежуючись ними, СНО, СО5, М50, 5Р2, РЕК.Сб, або грибкову клітину, таку як Засспаготусез сегемізіає; або клітину комахи, таку як 5.

Ще один аспект винаходу стосується способу отримання зв'язувального білка, розкритого в даному документі, що включає культивування кожної з клітин-хазяїнів, також розкритих у даному документі, у культуральному середовищі в умовах, достатніх для отримання зв'язувального білка. У варіанті здійснення 50-75 95 зв'язувального білка, отриманого даним способом, являє собою подвійний специфічний чотиривалентний зв'язувальний білок. У конкретному варіанті здійснення 75-90 95 зв'язувального білка, отриманого даним способом, являє собою подвійний специфічний чотиривалентний зв'язувальний білок. У конкретному варіанті здійснення 90-95595 зв'язувального отриманого білка являє собою подвійний специфічний чотиривалентний зв'язувальний білок.

Один варіант здійснення стосується композиції для вивільнення зв'язувального білка, де композиція включає композицію, яка, у свою чергу, містить кристалізований зв'язувальний білок, розкритий у даному документі, і інгредієнт і щонайменше один полімерний носій. Наприклад, полімерний носій являє собою полімер, вибраний з одного або більше полімерів із групи, що складається з: полі(акрилової кислоти), полі(ціаноакрилатів), полі(амінокислот), полі(ангідридів), полі(депсипептиду), складних полі(ефірів), полі(молочної кислоти), полі(молочної-співгліколевої кислоти) або РІСА, полі(р-гідроксибутирату), полі(капролактону), полі(діоксанону), полі(етиленгліколю), полі(гідроксипропіл)метакрилату), поліКоргано)фосфазену), полі(ортоефірів), полівінілового спирту), полі(вінілпіролідону), співполімерів малеїнового ангідриду-алкілвінілового ефіру, плюронікових поліолів, альгінату, целюлози і похідних целюлози, колагену, фібрину, желатину, гіалуронової кислоти, олігосахаридів, глікаміногліканів, сульфатованих полісахаридів, їх сумішей і співполімерів. Наприклад, інгредієнт вибраний із

Зо групи, що складається з альбуміну, сахарози, трегалози, лактитолу, желатину, гідроксипропіл-Д- циклодекстрину, метоксиполіетиленгліколю і поліетиленгліколю. Ще один варіант здійснення стосується способу лікування ссавця, що включає стадію введення ссавцю ефективної кількості композиції, розкритої в даному документі.

Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить зв'язувальний білок, розкритий у даному документі, і фармацевтично прийнятний носій. У ще одному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент для лікування розладу. Наприклад, додатковий агент вибраний із групи, що складається з: терапевтичного агента, візуалізуючого агента, цитотоксичного агента, інгібітору ангіогенезу (включаючи, але не обмежуючись цим, анти-МЕСіЕ-антитіло або МЕСЕ-пастку), інгібітору кінази (включаючи, але не обмежуючись цим, інгібітор КОЕК і ТІЕ-2), блокатора молекули костимуляції (включаючи, але не обмежуючись цим, анти-В7.1-антитіло, анти-87.2-антитіло, СТІ А4-Ід, анти-

СО20-антитіло), блокатора молекули адгезії (включаючи, але не обмежуючись цим, анти-ї ЕА-1- антитіло, анти-Е/ -селектин-антитіло, низькомолекулярний інгібітор), антитіла до цитокіну або його функціонального фрагмента (включаючи, але не обмежуючись цим, анти-1ЇІ-18-антитіло, анти-ТМЕ-антитіло і анти-ІЇ-6б-антитілолантитіло до рецептора цитокіну), метотрексату, циклоспорину, рапаміцину, ЕК5БОб, детектовної мітки або репортера, антагоніста ТМЕ, протиревматичного препарату, м'язового релаксанту, наркотичного препарату, нестероїдного протизапального препарату (НПЗП), анальгетика, анестетика, седативного засобу, місцевого анестетика, нейром'язового блокатора, антимікробного препарату, антипсоріатичного препарату, кортикостероїду, анаболічного стероїду, еритропоетину, імунізації, імуноглобуліну, імуносупресора, гормону росту, препарату замісної гормональної терапії, радіоактивного фармацевтичного препарату, антидепресанту, антипсихотичного препарату, стимулятора, препарату для лікування астми, бета-агоніста, інгаляційного стероїду, епінефрину або аналога, цитокіну і антагоніста цитокіну.

У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування пацієнта, що страждає на розлад, який включає стадію введення будь-якого із зв'язувальних білків, розкритих у даному документі, до, спільно або після введення другого агента, розкритого в даному документі. У конкретному варіанті здійснення другий агент вибраний із групи, що складається з буденозиду, епідермального фактора росту, кортикостероїдів, циклоспорину, сульфасалазину, бо аміносаліцилатів, б-меркаптопурину, азатіоприну, метронідазолу, інгібіторів ліпоксигенази,

месаламіну, олсалазину, балсалазиду, антиоксидантів, інгібіторів тромбоксану, антагоністів рецептора 1-1, анти-І/-18 тАбБ, тАб до І/-б6 або рецептора 1-6, факторів росту, інгібіторів еластази, похідних піридинілімідазолу, антитіл або агоністів ТМЕ, ГТ, 1-1, 1-2, 1-6, 1-7, І -8, І - 12, 11-19, 11-15, 11-16, 1-18, І. -23, ЕМАР-ЇЇ, ОМ-С5Е, ЕСЕ і РОСБЕ, антитіл до СО2, СОЗ, С04, сор8в, со 19, 2025, 2028, с030, ср40, 2045, СО69, 2090 або їх лігандів, метотрексату, циклоспорину, ЕК5БОб, рапаміцину, мікофенолату мофетилу, лефлуноміду, НПЗП, ібупрофену, кортикостероїдів, преднізолону, інгібіторів фосфодіестерази, агоністів аденозину, протитромбових агентів, інгібіторів комплементу, адренергічних агентів, ІКАК, МІК, ІКК, рзв8, інгібіторів МАР-кінази, інгібіторів 1 -18-перетворюючого ферменту, інгібіторів ТМЕа- перетворюючого ферменту, інгібіторів Т-клітинного сигнального шляху, інгібіторів металопротеїнази, сульфасалазину, азатіоприну, б-меркаптопуринів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, розчинних рецепторів цитокінів, розчинного рецептора

ТМЕ р55, розчинного рецептора р75 ТМЕ, 51-11, 511 -1 ВІЇ, 51 -6К, протизапальних цитокінів, ІЇ-- 4, 1-10, 11-11, 11-13 ТОД.

Один аспект винаходу стосується щонайменше одного антиідіотипічного антитіла, щонайменше одного зв'язувального білка за даним винаходом. Антиідіотипічне антитіло включає будь-який білок або пептид, що містить молекулу, яка містить щонайменше фрагмент молекули імуноглобуліну, такої як, але не обмежуючись цим, щонайменше одна визначаюча комплементарність ділянка (СОК) важкого або легкого ланцюга або його ділянка, що зв'язується з лігандом, варіабельна область важкого ланцюга або легкого ланцюга, константна область важкого ланцюга або легкого ланцюга, каркасна область, або будь-яка їх ділянка, яка може бути включена у зв'язувальний білок за даним винаходом.

Зв'язувальний білок за даним винаходом можна використовувати самостійно або в комбінації для лікування таких захворювань. Повинно бути зрозуміло, що зв'язувальні білки можуть бути використані самостійно або в комбінації з додатковим агентом, наприклад, терапевтичним агентом, де додатковий агент вибраний фахівцем у даній галузі для призначеної мети. Наприклад, додатковий агент може являти собою терапевтичний агент, визнаний у даній галузі як корисний для лікування захворювання або розладу, що лікується антитілом за даним винаходом. Додатковий агент також може являти собою агент, який надає позитивної якості терапевтичній композиції, наприклад, агент, який впливає на в'язкість композиції.

Також повинно бути зрозуміло, що комбінації, які включені в даний винахід, являють собою комбінації, придатні для призначеної їм мети. Агенти, представлені нижче, наводяться з метою ілюстрації і не призначені для обмеження. Комбінації, які є частиною даного винаходу, можуть являти собою антитіла за даним винаходом і щонайменше один додатковий агент, вибраний з переліку, наведеного нижче. Комбінація також може включати більше одного додаткового агента, наприклад, два або три додаткові агенти, якщо комбінація є такою, що отримана композиція може здійснювати її призначену функцію.

Комбінації для лікування аутоїмунних і запальних захворювань являють собою нестероїдні протизапальні препарати, також називані НПЗП, що включають лікарські препарати, подібні ібупрофену. Іншими комбінаціями є кортикостероїди, які включають преднізолон; добре відомі побічні ефекти при використанні стероїдів можна знизити або навіть повністю усунути зниженням необхідної дози стероїду при лікуванні пацієнтів у комбінації з ОМО Ід5 за даним винаходом. Необмежуючі приклади терапевтичних агентів для лікування ревматоїдного артриту, з якими можна комбінувати антитіло або ділянку антитіла за винаходом, включають наступне: цитокін-пригнічувальний протизапальний препарат (С5А!Ю); антитіла до інших цитокінів людини або антагоністи інших цитокінів людини або факторів росту, наприклад, ТМЕ,

СТ, 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-15, 1-16, 11-18, 1-21, 1-23, інтерферони, ЕМАРАЇЇ,

СМ-С5БЕ, ЕСЕ і РОСР. Зв'язувальні білки, включені в способи за винаходом або їх антигензв'язу вальні ділянки, можуть бути об'єднані з антитілами до молекул клітинної поверхні, таких як СО2, со3, 204, с08, 2025, 2028, С030, 2040, ср45, С069, СОв0 (87.1), СО86 (87.2), СО90, СТА або їх лігандів, включаючи СО154 (др39 або СО401І).

Комбінації терапевтичних агентів можуть інтерферувати у різних точках в аутоіїмунному і наступному запальному каскаді; приклади включають антагоністи ТМЕ, такі як химерні, гуманізовані або людські антитіла до ТМЕ, адалімумаб (МО 97/29131), СА2 (Кетісаде м), СОР 571 і розчинні рецептори ТМЕ р55 або р75, їх похідні РУЗЕТМЕКТдео (Епьге! "М) або раОзЗТМЕКтТдо (Гепегсер), а також інгібітори ТМЕса-перетворюючого ферменту; аналогічно, інгібітори 1-1 (інгібітори інтерлейкін-1-перетворюючого ферменту, ІІ-1КА і т. д.) можуть бути ефективними по тій же причині. Інші комбінації включають інтерлейкін 11. Ще одна комбінація включає ключових учасників аутоімунної відповіді, які можуть функціонувати паралельно, залежно від функції 1-12 60 або у взаємодії з нею; зокрема, антагоністи ІЇ/-18, включаючи антитіла до 1ІЇ/-18 або розчинні рецептори 1-18, або зв'язувальні ІЇ/-18 білки. Було показано, що 1-12 і 1/-18 мають перекриваючі, але різні функції, і комбінація антагоністів до обох може бути найбільш ефективною. Ще однією комбінацією є інгібітори анти-СО4, які не приводять до виснаження. Ще інші комбінації включають антагоністи костимулюючого шляху СО8О (87.1) або СО86 (87.2), які включають антитіла, розчинні рецептори і антагоністичні ліганди.

Зв'язувальні білки, включені в способи за даним винаходом, також можна комбінувати з такими агентами, як метотрексат, 6-МР, азатіоприн, сульфасалазин, месалазин, олсалазин хлорквінін/гідроксихлорохін, пеніциламін, ауротіомалат (для внутрішньом'язового (і перорального введення), азатіоприн, колхіцин, кортикостероїди (для перорального, інгаляційного застосування і місцевої ін'єкції), агоністи бета-2-адренорецепторів (сальбутамол, тербуталін, салметерал), ксантини (теофілин, амінофілин), кромоглікат, недокроміл, кетотифен, іпратропій і окситропій, циклоспорин, ЕКБОб, рапаміцин, мікофенолату мофетил, лефлуномід,

НПЗП, наприклад, ібупрофен, кортикостероїди, такі як преднізолон, інгібітори фосфодіестерази, агоністи аденозину, протитромботичні агенти, інгібітори комплементу, адренергічні агенти, агенти, що інтерферують із сигнальним шляхом протизапальних цитокінів, таких як ТМЕ-сх або

І--1 (наприклад, ІКАК, МІК, ІКК, р38 або інгібітори МАР-кінази), інгібітори І--1рВ-перетворюючого ферменту, інгібітори ТМЕса-перетворюючого ферменту (ТАСЕ), інгібітори Т-клітинного сигнального шляху, такі як інгібітори кінази, інгібітори металопротеїнази, сульфасалазин, азатіоприн, б-меркаптопурини, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, розчинні рецептори цитокінів і їх похідні (наприклад, розчинні рецептори ТМЕ р55 або р75 і похідні р/5ТМЕКкІдс (ЕпргеІ7М) ї р55ТМеЕКІдс (Іепегсері), 511-181, 5ІЇ/-18, 51Ї/-6К, протизапальні цитокіни (наприклад, 1-4, 1-10, 11-11, 1-13 їі ТОВ), целекоксиб, фолієва кислота, гідроксихлорохіну сульфат, рофекоксиб, етанерцепт, інфліксимаб, напроксен, валдекоксиб, сульфасалазин, метилпреднізолон, мелоксикам, метилпреднізолону ацетат, тіомалат золота і натрію, аспірин, триамцинолону ацетонід, пропоксифен напзилат/апап, фолат, набуметон, диклофенак, піроксикам, етодолак, диклофенак натрію, оксапрозин, оксикодон НСІ, гідрокодону бітартрат/апап, диклофенак натрію/мізопростол, фентаніл, анакінра, людський рекомбінант, трамадол НОСІ, салсалат, суліндак, ціанокобаламін/фа/піридоксин, ацетамінофен, алендронат натрію, преднізолон, морфіну сульфат, лідокаїну гідрохлорид, індометацин, глюкозаміну сульф/хондроїтин, амітриптилін НСІ, сульфадіазин, оксикодон НСі/ацетамінофен, олопатадин

СТІ А4-ІС 11-18 ВР, анти-1ІІ-18-антитіло, анти-І--15-антитіло, ВІЕВ-796, 5С10-469, УХ-702, АМО- 548, УХ-740, рофлуміласт, ІС-485, СОС-801 і мезопрам. Комбінації включають метотрексат або лефлуномід і в помірних або тяжких випадках ревматоїдного артриту циклоспорин. Приклади терапевтичних агентів для лікування 5 Е (вовчака) і вовчакового нефриту, при яких зв'язувальні білки, включені в способи за винаходом, можна комбінувати, включають наступне: НПЗП, наприклад, диклофенак, напроксен, ібупрофен, піроксикам, індометацин; інгібітори СОХ2, наприклад, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб; препарати проти малярії, наприклад, гідроксихлорохін; стероїди, наприклад, преднізон, преднізолон, буденозид, дексаметазон; цитостатики, наприклад, азатіоприн, циклофосфамід, мікофенолату мофетил, метотрексат; інгібітори РОЕЯ або інгібітор синтезу пуринів, наприклад, селсепт. Зв'язувальні білки, включені в способи за винаходом, також можна комбінувати з такими агентами, як сульфасалазин, 5- аміносаліцилова кислота, олсалазин, імуран, і агентами, які порушують синтез, продукцію або дією протизапальних цитокінів, таких як 1-1, наприклад, інгібітори каспази, подібні до інгібіторів

І-1В-перетворюючого ферменту і ІЇ-1га. Зв'язувальні білки, включені в способи за винаходом, також можна використовувати з інгібіторами Т-клітинного сигнального шляху, наприклад, інгібіторами тирозинкінази, або молекулами, які націлені на молекули активації Т-клітин, наприклад, СТІ А-4-ІдС або сімейство анти-В7-антитіл, сімейство анти-РО-1-антитіл.

Зв'язувальні білки, включені в способи за винаходом, можна об'єднати з ІІ -11 або антитілами до цитокінів, наприклад, фонотолізумабом (анти-ІЕМа-антитілом), антирецепторними антитілами, наприклад, анти-ІЇ/-6 антирецепторним антитілом і антитілами до поверхневих молекул В- клітин. Антитіла за винаходом або їх антигензв'язувальні фрагменти також можна використовувати з ГОР 394 (абетимусом), агентами, які приводять до виснаження або інактивації В-клітин, наприклад, ритуксимабом (анти-СО20-антитілом), лімфостатом-В (анти-

Віуб-антитілом), антагоністами ТМЕ, наприклад, анти-ТМЕ-антитілами, адалімумабом (РСТ публікація УМО 97/29131; НОМІКА), СА2 (КЕМІСАОЕ), СОР 571, конструкції ТМЕ-1а, р/"5ТМЕКІЧо (ЕМВЕЕМ) і раО5ТМЕК!Ідо (І ЕМЕКСЕРТІ) і інгібіторами Всі-2, оскільки було показано, що надекспресія Всі-2 у трансгенних мишей викликає подібний вовчаку фенотип (див. Магднпіпа,

Ведіпа єї аї., Уошгттаї ої Іттипоіоду (2004), 172(11), 7177-7185), то отже, вважається, що 60 інгібування буде здійснювати терапевтичний ефект.

Фармацевтичні композиції за винаходом можуть містити "терапевтично ефективну кількість" або "профілактично ефективну кількість" зв'язувального білка за винаходом. "Терапевтично ефективна кількість" стосується кількості, ефективної в дозах і періодах часу, необхідних для досягнення необхідного терапевтичного результату. Терапевтично ефективну кількість зв'язувального білка може визначити фахівець у даній галузі, і вона може варіювати залежно від таких факторів, як хворобливий стан, вік, стать і маса індивідуума, і від здатності зв'язувального білка викликати необхідну відповідь у індивідуума. Терапевтично ефективна кількість також являє собою кількість, при якій будь-які токсичні або негативні ефекти антитіла або фрагмента антитіла переважають терапевтично корисними ефектами. "Профілактично ефективна кількість" стосується кількості, ефективної в дозах і періодах часу, необхідних для досягнення профілактичного результату, який потрібний. Як правило, оскільки профілактична доза використовується у суб'єктів до або на ранній стадії захворювання, то профілактично ефективна кількість буде нижчою, ніж терапевтично ефективна кількість.

Схеми дозування можна коректувати для забезпечення оптимально необхідної відповіді (наприклад, терапевтичної або профілактичної відповіді). Наприклад, препарат можна вводити у вигляді одного болюсу, можна вводити у вигляді декількох розділених доз протягом часу, або дозу можна пропорційно знизити або збільшити, як це показано невідкладністю терапевтичної ситуації. Особливо переважно складати композиції для парентерального введення в разовій лікарській формі для простоти введення або однорідності дозування. Використовуваний у даному документі термін "разова лікарська форма" стосується фізично дискретних одиниць, придатних для використання як разових доз для суб'єкта, що піддається лікуванню; кожну одиницю, яка містить попередньо визначену кількість активної сполуки, розраховують для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту в поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Докладне визначення разових лікарських форм за винаходом диктується і безпосередньо залежить від (а) унікальних характеристик активної сполуки і конкретного терапевтичного ефекту, якого бажано досягти, і (б) обмежень, відомих в галузі формуляції такої активної сполуки для лікування чутливості у індивідуумів.

Приблизні необмежуючі межі терапевтично або профілактично ефективної кількості зв'язувального білка за винаходом складають 0,1-20 мг/кг, наприклад, 1-10 мг/кг. Слід зазначити, що значення доз можуть варіювати залежно від типу і складності стану, який лікується. Також повинно бути зрозуміло, що для будь-якого конкретного суб'єкта конкретні схеми введення варто коректувати протягом часу, виходячи з потреби індивідуума і з урахуванням професійної думки людини, яка проводить введення або спостереження за введенням композицій, і що межі доз, наведені в даному документі, є тільки приблизними і не призначені для обмеження обсягу або практики заявленої композиції.

Фахівцям у даній галузі буде легко зрозуміти, що можливі інші придатні модифікації й адаптації способів за винаходом, описані у даному документі і які можуть бути зроблені з використанням придатних еквівалентів, не відступаючи від обсягу винаходу або варіантів здійснення, описаних у даному документі. Описавши докладно даний винахід, буде зрозуміліше при звертанні до наступних прикладів, які наведені тільки з метою ілюстрації і не призначені для обмеження винаходу.

Приклад 1: тести оцінки афінності конкурентного зв'язування для селективних інгібіторів Всі- 2

З метою дослідження афінності селективного зв'язування для рецепторів ВсІ-2 проводили тестування іп мій деяких селективних інгібіторів ВсІі-2 і порівнювали 3 неселективним інгібітором Всі-2. Зокрема, дві сполуки: 4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|феніл)сульфоніл)-2- (ІН-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-ілокси)-бензамід (далі "сполука 1", селективний інгібітор Всі-2) і М-(4- (4-(2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-іл)уметил)піперазин-1-іл)бензоїл)-4-((1 2)-3- (морфолін-4-іл)-1-((фенілсульфаніл)метил)пропіл)аміно)-3-(трифторметил)- сульфоніл)бензолсульфонамід (далі "сполука 2", неселективний інгібітор Всі-2) вводили в мишачі клітини (РІ 5.12), отримані як залежні для виживання від Всі-е (РІ 5.12-ВсіІ-2) або Всі-

Ху 5.12-Всі-ху). Дані сполуки, а також додаткові сполуки наведені в таблиці ТА. Дані сполуки і додаткові сполуки, наведені в таблиці 1А, також вводили в людські пухлинні клітинні лінії, які раніше показали себе як переважно залежні для виживання від Всі-2 (54; 11) або Всі-хі (НІ146), і оцінювали ефект сполук. Проводили порівняння афінності зв'язування для кожної із сполук для оцінки афінності до мішені, яку визначали методом резонансного переносу енергії флуоресценції з часовим розрізненням (ТК ЕКЕТ). Також проводили дослідження по визначенню ефективної концентрації, необхідної для інгібування щонайменше 50 95 білка-

мішені, що визначали за значенням ЕСво, для всіх сполук (МУМО2010/138588А2). Результати тестування іп міо сполук, наведених у таблиці 1 А, представлені в таблиці 1В нижче:

Таблиця 1А

Перелік номерів сполук і зв'язаних назв сполук сполуки 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|-метил)піперазин- 1-іл)-М-(/Т3- 1 нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|Їфенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло!|2,3-

Б|піридин-5-ілокси)бензамід

М-(4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-іл)метил)піперазин-1- 2 іл/бензоїл)-4-((1 8)-3-(морфолін-4-іл)-1-(фенілсульфаніл)метил)пропіл)аміно)-3- ((трифторметил)-сульфоніл)/бензолсульфонамід 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|Іметил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-

З індол-5-ілокси)-М-((З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|Їфенілісульфоніл)бензамід трано-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|-метил)піперазин-1-іл)-М- 4 (4-(4-морфолін-4-ілциклогексил)-аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-

Б|піридин-5-ілокси)бензамід трано-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|-метил)піперазин-1-іл)-М-

К4-((4-метоксициклогексил)метил|-аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піролої|2,3-Б1- піридин-5-ілокси)бензамід трано-М-((5-хлор-6-(4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензамід 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин- 1-іл)-М-(4- 7 Ч25)-4-циклопропілморфолін-2-іл|-метил)аміно)-З-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1 Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин- 1-іл)-М-((4- (МКцис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н- піроло|2,3-ВІ-піридин-5-ілокси)бензамід 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин- 1-іл)-М-((4- (Ктранс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-метилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1 Н- піроло|2,3-ВІ-піридин-5-ілокси)бензамід 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофеніл)усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензамід

М-((З-хлор-4-Ц4-фтор-1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл|метокси)-феніл)сульфоніл|-4-(4-Ц2- 11 (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-

БВІпіридин-5-ілокси)бензамід

М-(/5-хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Щ2- 12 (4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індазол-4- ілокси|бензамід

М-К(5-хлор-6-(4-фтор-1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл|метокси)-піридин-3-іл)усульфонілі- 13 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н- піроло|2,3-5|Іпіридин-5-ілокси)бензамід

М-(5-хлор-6-Ктранс-4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- 14 хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(б-фтор-1Н- індазол-4-іл)окси|-бензамід

М-((3-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|феніл)-сульфоніл)-4-(4-2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-

Б|піридин-5-ілокси)-бензамід 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-М-(14-((4- 16 фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-

Б|піридин-5-ілокси)-бензамід трано-2-(б-аміно-5-хлорпіридин-З3-іл)окси|-4-(4-Щ2-(4-хлор-феніл)-4,4- 17 диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-морфолін-4- ілциклогексил)аміно|-З-нітрофеніл)-сульфоніл)бензамід

Таблиця 18

Афінності зв'язування білків сімейства Всі-2 і клітинна ефективність в клітинних лініях, залежних від Всі-2 або Всі-2-хі, для репрезентативних сполук людини, 10 95 НО 2 0.04 0.05 7 2224 20 13 110 75 1 -0.01 48 21 2440 4 261 12 3,600

З 0.119 151 111 12 1060 41 25000 4 -0.01 7.2 12 70 32 »5000 -0.01 126 12 67 8 »5000 (в -0.01 27 2224 23 3657 7 -0.01 9.4 2.7 926 8 -0.01 16 405 2440 4.0 3343 9 -0.01 16 227 2440 2.5 3757 0.02 21 2440 12 273 З1 2904 11 -0.01 12 12 2994 12 -0.01 23 2.3 59 17 2747 13 -0.01 9 167 2440 7 3158 14 -0.01 20 22 3543 -0.01 61 35 »5000 16 -0.01 15 0.7 З1 24 3931 17 -0.01 12 357 »440 4.0 65 17 3236

Як показано в таблиці 18, сполука 1 має афінність на рівні пікомолярних концентрацій для

ВесІ-2, але має в 24000 разів нижчу афінності для Всі-хі у тестах конкурентного зв'язування. На 5 підставі вірогідно вищої афінності до Всі-2 у порівнянні з ВсіІ-хі можна припустити про наявність афінності селективного зв'язування. Крім того, сполука 1 приводила до високої загибелі клітин

ЕІ.5.12-Вс!І-2 (ЕС»о-4 нМ), але виявляла значно більш слабку активність відносно клітин РІ 5.12-

Всі-хі (ЕС5о-261 нМ), що додатково вказує на функціональну вибірковість сполуки для Всі-2.

Крім того, сполука 1 приводила до високої загибелі клітин К54;11 (ЕС5о-12 НМ), але виявляла 10 істотно слабшу активність проти клітин НІ1І46 (ЕС5о-3600 нМ), що також указує на наявність функціональної вибірковості сполуки для Всі-2. Так само, як показано в таблиці 1В, додаткові сполуки демонстрували афінність селективного зв'язування для Всі-2 у порівнянні з ВСсі-х. і іншими білками сімейства Всі-2. Додаткові сполуки також інгібують Всі-2-залежні клітинні лінії в порівнянні з Всі-хііЇ -залежними лініями. Інгібування і загибель клітин під дією сполуки 1 15 демонструють характерні ознаки апоптичної загибелі клітин, що включають швидке вивільнення цитохрому с, активацію каспази-3 і каспази-7, екстерналізацію мембранного фосфатидилсерину (РБ). Загибель клітин під впливом сполуки 1 є залежною від каспази і може "скасовуватися" під дією пан-каспазного інгібітору 27-МАЮО-йтК. Загибель клітин повністю пригнічується, коли генетично віддаляються Вах і Вак, основні ефектори, що лежать нижче. Ці дані вказують на те, що сполука 1 ефективно і вибірково розриває Всі-2 білок-білкові взаємодії і індукує оснований на загибелі клітин механізм у клітинах, залежних від Всі-2, для виживаності.

Приклад 2: фармакодинамічна відповідь на селективний інгібітор Всі-2, сполука 1

У даній галузі відомо, що інгібування деяких членів сімейства білків Всі-2 може індукувати обмежуючу дозу тромбоцитопенію. Думають, що обмежуюча дозу тромбоцитопенія, що істотно обмежує терапевтичне застосування деяких неселективних інгібіторів Всі-2 для аутоімунних показань, виникає за рахунок інгібування Всі-хі (див. Мазхоп К. 0. еї аІ., Ргодгаттеа аписієаг сеї деаї авеїїтіїв ріаїєїЇеї Ше 5рап. Сеїї, 2007, 128(6), р. 1173-86). Виходячи з вищевикладеного, оцінювали вплив селективної для ВсіІ-2/недостатньо селективної для Всі-хі сполуки 1 на імунні клітини периферичної крові і тромбоцити у мишей (МАВХхМАМЛЕ1. Мишей обробляли протягом

Зо чотирьох діб сполукою 1 (у дозі 1-100 мг/кг, перорально щодня) і визначали число клітин на гематологічному аналізаторі Се ЮОуп. Як показано на фіг. 18, сполука 1 приводила до дозозалежного зниження лімфоцитів, одночасно зберігаючи нормальне число тромбоцитів у порівнянні з контролем. Як показано на фіг. 1А, сполука 2 також приводила до зниження числа лімфоцитів, але викликала статистично значуще зниження рівня тромбоцитів. Ці дані узгоджуються з установленим профілем селективності в дослідах іп міо і підкреслюють важливий вплив Всі-- на виживаність лімфоцитів і Всі-хі на виживаність тромбоцитів, відповідно. Дані також дають основу для використання лімфопенії як зручного механістичного біомаркера для сполуки 1.

Також оцінювали вплив селективних для Всі-2/недостатньо селективних для Всі-хі сполук на імунні клітини периферичної крові у мишей С57ВІ /6. Мишей обробляли протягом чотирьох діб окремими сполуками (у дозі 100 мг/кг, перорально щодня) і визначали число клітин на гематологічному аналізаторі Се Юуп. Як показано в таблиці 2, обробка усіма сполуками приводила до зниження рівня лімфоцитів після однократної пероральної дози 100 мг/кг і після 4 пероральних доз 100 мг/кг.

Таблиця 2

Число і ступінь зниження лімфоцитів у мишей С57ВІ /6, оброблених 1 і 4 дозами селективного інгібітору Всі-2 (100 мг/кг)

Сполука Лімфоцити (х 105) до зниження у пор. з Лімфоцити (х 105) до зниження у пор. з розчинником розчинником 1 1.38 83 1.32 83

З 2.3 63 1.34 79 4 2.62 57 1.72 73 5 0.98 84 1.02 84 (в 1.91 69 0.98 85 7 0.89 85 0.95 85 8 0.82 85 1.02 84 9 0.75 88 0.88 86 10 2.25 65 2.48 71 11 1.76 73 1.71 80 12 1.44 78 2.21 74 13 2.32 64 2.61 70 14 3.02 54 2.33 73 1.85 72 1.65 81 16 1.77 73 1.89 77 17 1.84 77 1.30 83

Приклад 3: фармакодинамична відповідь на селективний інгібітор Всі-2, сполука З 15 Проводили експеримент по оцінці впливу додаткового селективного інгібітору ВсіІ-2, сполуки 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1 Н-індол-5- ілокси)-М-(З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|Їфеніл)сульфоніл)бензаміду, далі "сполука 3", на імунні клітини і тромбоцити у мишей (МАВХхМАМЛЕ1. Мишей обробляли протягом чотирьох діб сполукою З (дози 30 мг/кг і 100 мг/кг, уведені шляхом щоденної внутрішньоочеревинної ін'єкції) і визначали число клітин на гематологічному аналізаторі СеїЇ

Оуп. Експозицію сполуки оцінювали через 24 год. після введення останньої дози. Результати даного експерименту наведені на фіг. 2 ї фіг. 3. Як показано на фіг. 2, сполука З приводила до дозозалежного зниження лімфоцитів, у той же час зберігаючи нормальне число тромбоцитів у порівнянні з контрольним носієм рпозаІ. Зокрема, сполука З у дозах 30 мг/кг і 100 мг/кг приводила до зниження числа лімфоцитів, відповідно, на 47 95 і 66 95 без істотного впливу на число тромбоцитів. Крім того, на фіг. З показано статистично значиме зниження СО-4 Т-клітин,

СОо8 Т-клітин і СО--19 В-клітин для доз сполуки З 100 мг/кг і 300 мг/кг. По суті, результати даних фармакодинамічних досліджень показали здатність сполуки 3, селективного інгібітору Всі-2, ефективно знижувати кількість лімфоцитів без виявлення побічних ефектів, асоційованих з

Зо неселективними інгібіторами Всі-2.

Приклад 4: обробки селективними інгібіторами Всі-2 на спонтанній мишачій моделі вовчака

Для демонстрації того, що сполука 1 і сполука 17 є перспективними лікарськими препаратами для лікування 5І Е або вовчакового нефриту у людини, проводили експерименти на спонтанній мишачій моделі (МАВХхМАМЛЕ1 вовчака (див. Гіи К. апа С. Мойпап, Уупаї до тоизе тоадвів їєаси из ароці питап 5 Е? Сіїп. Іттипої., 2006, 119(2), р. 123-130). Дана модель добре охарактеризована відносно патофізіологічних змін, які аналогічні для 5Е людини. Модель

Зо переважно відтворюється на самках у відношенні виявлення захворювання і високих титрів анти-дл ДНК дос антитіл у сироватці крові, що є характерними ознаками 5Е у людини з супроводжуваним відкладенням Ідс у нирках. Гістопатологічні зміни в нирках включають тяжкий гломерулонефрит, мезангіальні і периферичні проліферативні зміни, стовщення мембран капілярів, атрофію клубочків і інфільтрацію лімфоцитами і моноцитами/макрофагами, що має місце у більшості пацієнтів з ЗІ Е. Дані зміни приводять до порушення функції нирок, про що свідчить тяжка протеїнурія (РІ) з показниками вище 300 мг/дл, яку визначали з використанням тест-смужок на альбумін, з наступною загибеллю тварин, що оцінювали за виживаністю. Було показано, що два з клінічних показників для вовчакового нефриту, ММЕ ії циклофосфамід, знижували титр аутоантитіл, придушували патологію нирок, сповільнювали початок розвитку тяжкої протеїнурії і продовжували виживаність у цих тварин (див. СеМапа М. С. апа А. 0.

Зівіпрегу, Пегарешіс зіцаїез іп МАВ-МУ/ тісе. ІІ. Веїіайме ейісасу ої агаййіорііпе, сусіорпозрпатіде апа теїНуїІргедпізоіопе. Ап Апешйт., 1972, 15(3), р. 247-252 і Катоз М.А. єї аї., Модшиіаноп ої ашоапіїбоду ргодисіоп бу тусорНнепоїа(є тоїеїйї: епйесів оп Ше демеюртепі ої 51Е іп (МАВХхМАМОЕ1 тісе. Мернго!. іа! Ткап5ріапі, 2003, 18(5), р. 878-83).

Самок (МАВХхМАМЛЕ1 отримували з розплідника Тпе даскзоп І арогафгу (Ваг Нагброг, Маїпе,

БА) і утримували в звичайному приміщенні для тварин під час експерименту. Анти-дл ДНК- антитіла визначали у мишей (МАВХхМАМЛЕ1 у 25-тижневому віці і тварин розподіляли по різних дослідних групах (М-14-18/групу) у віці 26 тижнів і вводили сполуку 1 або сполуку 17 перорально в добових дозах у діапазоні від 1 до 100 мг/кг або мікофенолату мофетил (ММЕ) у дозі 100 мг/кг. Протеїнурію (РО) і виживаність оцінювали щотижня з наступним визначенням числа лімфоцитів і тромбоцитів два рази на тиждень і продукції анти-дл ДНК-антитіл. Протягом дослідження також визначали фармакокінетичні параметри. Вплив на відкладення ідс фі патологію нирок оцінювали наприкінці дослідження. Тяжку РО визначали вимірюванням протягом двох тижнів підряд показника РО 300 мг/дл із використанням тест-смужок АїЇривіїх (МЛК). Коли миші входили в стан агонії, їх умертвляли відповідно до протоколів

Інституціонального комітету по догляду за тваринами і їх використанням. Дані по РИ і виживаності представляли у вигляді кривих виживаності Каплана-Мейєра, використовуючи програмне забезпечення Сгарпрай Ргієт, і розходження по групах вважали статистично

Зо значущими при рівні значущості р«0,05. Бали по гістологічній оцінці аналізували з використанням аналізу АМОМА. Анти-дл ДНК-антитіла аналізували з використанням однобічного аналізу АМОМА і пост-тесту ТикКеу.

Як показано на фіг. 4А, обробка сполукою 1 приводила до уповільненого початку розвитку тяжкої РО з дозозалежним характером, досягаючи статистичної значущості при дозах 10, З0 і 35 100 мг/кг. Крім того, обробка сполукою 1 у дозах 3, 10, 30 ії 100 мг/кг статистично вірогідно продовжувала виживаність, як показано на фіг. 4В8 і в таблиці ЗА. Ці дані корелювали з дозозалежним і стійким зниженням числа лімфоцитів у периферичній крові, приводячи до 70 9о лімфопенії при введенні сполуки 1 у дозах 30 і 100 мг/кг. Ефективність сполуки 1 у дозі 30 мг/кг у кінцевих точках захворювання була порівнювана з обробкою ММЕ у дозі 100 мг/кг. Експозиція 40 сполуки на даній моделі при введенні в дозі ЗО мг/кг складала 40 мкг"год./мл. Аналогічні результати по ефективності були також отримані для сполуки 17, як показано на фіг. 4С,4О і в таблиці ЗВ.

Таблиця ЗА

Ефективність сполуки 1 по РИ і виживаності на 47 тижні

Сполука 1

Контрольний носій 7 19 1 мг/кг 51 (610)

З мг/кг 50 70 10 мг/кг 66" 83" мг/кг да 100" 100 мг/кг 1007 1007

ММЕ

Контрольний носій 13 13 100 мг/кг 94 1007 "Р«0,05

Таблиця ЗВ

Ефективність сполуки 17 по РИ і виживаності на 39 тижні

Сполука 17

Контрольний носій 71 93 1 мг/кг 58 67

З мг/кг 67 92 10 мг/кг 71 93 30 мг/кг 86 100 100 мг/кг 1007 100 "Р«0,05

Приклад 5: ефект селективних інгібіторів ВсІі-2 на титр анти-дл ДНК-антитіл на спонтанній мишачій моделі

Вважається, що сполука 1 "запускає" апоптоз лімфоцитів, які відповідальні за продукцію антитіл, що, у свою чергу, відіграють роль у прогресуванні системного червоного вовчака, а також синдрому Шегрена. По суті, була висунута гіпотеза, що обробка сполукою 1 повинна знижувати титр анти-дл ДНК-антитіл. Зокрема, рівні анти-дл ДНК-антитіл визначали аналізом

ЕГІЗА і довільні одиниці концентрації встановлювали на мл щодо стандартного пула плазми крові, отриманої від 9-10-місячних мишей МАВ/ЛЛ/. Аналіз ЕГІЗА проводили в планшетах, покритих полі-І -лізином, з наступним покриттям ДНК із тимуса теляти. Розведені проби плазми крові мишей інкубували і розвивали з використанням анти-Ідс НРВА-кон'югованих антитіл і середні значення ОО у двох паралельних ямках порівнювали з титрованою калібрувальною кривою об'єднаної плазми з високим титром анти-дл ДНК-антитіл. Нерозведений пул стандартної плазми довільно встановлювали на значенні 1000 одиниць анти-дл ДНК-антитіл/мл.

Потім використовували лінійний регресійний аналіз для розрахунку відносних одиниць даної проби, помножених на даний фактор розведення.

Результати цього експерименту наведені на фіг. 5. У контрольних тварин рівні анти-дл ДНК

Іцо підвищувалися від середнього значення «100 одиниць/мл у вихідному періоді (25 тижнів) до середнього значення -600 одиниць/мл на 32 тижні, с наступним підвищенням до «1800 одиниць/мл на 40 тижні. Очевидне підвищення титру анти-дл ДНК-антитіл мало місце із супутнім підвищенням тяжкості і частоти захворювання за даними РИ і виживаності. Було відсутнє істотне зниження титру анти-дл ДНК-антитіл у групах мишей, оброблених сполукою 1 у дозах 1, З і 10 мг/кг. Однак на 40 тижні обробка сполукою 1 у дозах 30 і 100 мг/кг статистично значно пригнічувала підвищення титру анти-дл ДНК-антитіл у порівнянні з контрольним носієм, що було порівняно з ефектом, який спостерігається для ММЕ.

Приклад 6: інфільтрація тканини нирок селективними інгібіторами Всі-2

Проводили експеримент по визначенню ступеня, з яким селективні інгібітори Всі-2 інфільтрували тканину нирок. Зокрема, проводили гістологічну оцінку проникнення селективних

Зо інгібіторів Всі-- у тканину нирок на спонтанній мишачій моделі вовчака. Спонтанну мишачу модель вовчака, описану в прикладі 3, використовували для гістологічної оцінки, описаної в даному документі. Нирки розрізали навпіл і потім фіксували в 1095 нейтральному забуференому формаліні або піддавали кріоконсервації (миттєвому заморожуванню). Після фарбування гематоксиліном-еозином зрізів товщиною 5 мкм із залитої в парафін тканини кваліфікований патоморфолог оцінював їх у балах напівкількісно (0-4) відносно наявності гломерулонефриту і змін канальців (розширення і циліндрів). Для імуногістохімії Іде кріозрізи товщиною 5 мкм фіксували в ацетоні, промивали і блокували 1095 нормальною козячою сироваткою. Потім зрізи інкубували з ЕІТС-кон'югованим козячим антимишачим Ідс (Саррейсм

РПпапгтасешісаіє) або НРА-козячим ІдсС, використовуваним як негативний контроль (аскзоп

ІтітипоКезеагесй І абогайгіє5), і накривали покривним склом з використанням 4",6б-діамідино-2- феніліндолу Месіазпівій (мМесіог І арогайогіеб5). Зрізи оцінювали на ступінь відкладення Ідс з використанням напівкількісної оцінної системи (від 0 до 4). Для ідентифікації В- і Т-клітин проводили імуногістохімічний аналіз на СО45К (В-клітини) і СОЗ (Т-клітини) на парафінових зрізах. На фіг. 6 ї фіг. 7 наведені результати гістохімічної оцінки, і на фіг. 8 показаний ефект обробки селективними інгібіторами Всі-2 на відкладення Ідс, В-клітин і Т-клітин у нирках.

Як показано на фіг.б, у мишей із спонтанним вовчаковим нефритом, яким уводили носій рпозаї, як правило, мали місце інфільтрати в нирках, про що судили по циліндрах у канальцях, розширених канальцях, наявності гломерулосклерозу і клітинних інфільтратів. Інфільтрати в тканині нирок у мишей із спонтанним вовчаковим нефритом, яким вводили сполуку 1 у дозах 30 і 100 мг/кг, були невеликими, дискретними і менш частими. Крім того, на фіг. 7 наведений графік у стовпчиках, який показує розходження в балах гістологічної оцінки тканини нирок мишей, яких не обробляли, обробляли сполукою 1 у дозах 30 і 100 мг/кг, і мишей, оброблених ММЕ у дозі 100 мг/кг. Як показано на фіг. 7, тканина, оброблена сполукою 1 у дозах 30 мг/кг і 100 мг/кг, показувала статистично значуще поліпшення (зниження тяжкості) балів гістології у відношенні гломерулонефриту, змін канальців і периваскулярних інфільтратів.

Далі, на фіг. 8 показано зниження відкладення Ідс у тканині нирок, обробленої сполукою 1 у дозі 30 мг/кг, а також зниження числа В-клітин і Т-клітин у нирковій тканині, обробленій сполукою 1 у дозі 100 мг/кг. Отже, селективний інгібітор ВсіІ-2, сполука 1, демонстрував зниження відкладення Ідс, інфільтрації і наявності В-клітин і Т-клітин у нирковій тканині, а також приводив до статистично значущого поліпшення балів гістологічної оцінки в порівнянні з обробкою носієм рпозаї.

Приклад 7: обробки селективним інгібітором Всі-- на моделі вовчака, індукованій інтерфероном-а

У результаті того, що для завершення дослідів на спонтанній моделі (МАВХхМАМЛЕ1 потрібно 6-8 місяців за рахунок повільного розвитку проявів захворювання, проводили додаткове тестування селективних інгібіторів ВсІі-2 на альтернативних моделях. Для забезпечення більш швидкої оцінки відтворювали ІРМа-індуковану модель вовчака і використовували для визначення терапевтичної ефективності сполуки 1. Повідомлялося про підвищений рівень ІЕМа у сироватці крові і супутньому підвищеному "відповідному профілі гена ІЄМа" у підгрупі пацієнтів з 5 Е (див. Кмок 5. К., еї аІ., Оузіипсіопаї іпіегегоп-аІрна ргодисіюп бу регірнега! ріазтасуій депанйіс сейв Проп ТоїІ-ІКе гесеріог-9 віїтшціайноп іп райепів м/йп зузіетіс Ішри5 егуїпетаїо5ив5.

Ап Кез. Тпег., 2008, 10(2), р. К29 і Копа 7. єї аї., ЕМесі ої Іпїепегоп-аїІрна іп 5убвієтіс Іри егуїйетаювзив (51 Е) 5егпит оп айегепіанйоп апа таїшгайоп ої депагйіс сеїв аегмей пот бОр34петапороїеїїс ргесигзог сеїІв. уоитаї ої Мапіпд Медіса! Опімегтейу, 2009, 23(6), р. 380-385).

Зо Також повідомлялося про індукований лікарським препаратом 5І Е-подібному захворюванні у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, які отримували лікування ІЄМа (див. Уміїзоп ГІ. Е. еї аїЇ,, Ашоїйттипе дібєазе сотріїсайіпа апіїміга! (пегару їТог пераййів С міги5 іптесбйоп. Зетіп Агіпгйі5 Кпецит., 2002,

З2(3), р. 163-173). Дані спостереження підкреслюють важливу роль сигнального шляху за участю ІЄМа у патогенезі 5 Е.

Для підтвердження ефекту ІЄМа на гризунах заявники і інші дослідники в даній галузі (див.

Вагамеї! Р. 0., егаі., Те Всі-2г тату апіадопібї АВТ-737 5ідпітісапну іппірії5 тийПріє апіта! тоае!5 ої ашоіттипну. У. Іттипої!., 2009, 182(12), р. 7482-7490; і Маїтіап А. еї аї., ІРМ-аІрна іпдисев5 вапу Іеїпа! Іприв іп рг'еашоїттипе (Мем: 2еаїапа ВіаскК х Мем геаіапа Уупке)Е1, але не в ВАСВ/С миші. У. Іттипої, 2005, 174(5), р. 2499-2506) відтворювали опосередковану аденовірусом індуковану ІЇЕМа (МАВхМАМІОЕТ модель вовчака, яка нагадує швидке і тяжке захворювання з численними ознаками, аналогічними при спонтанному вовчаку на мишах (МАВхМАМЛЕ1, включаючи загибель у результаті тяжкого гломерулонефриту. Однак також є розходження між двома моделями: (1) для тяжкого вовчакового нефриту потрібна вища, ніж фізіологічна, продукція ІЕЄМоа у крові (див. Маїпіап А., еї аї., ІЄМ-аїрна іпдисеб5 еапу Іеїйа! Іюпривб іп ргеашоійттипе (Мем/ 2еаїіапа Віаск х Мем геаіапа М/пе)Е1, але не в ВАГ В/с миші. у). Іттипої., 2005, 174(5), р. 2499-2506); (2) спостерігається стійка, 250 9о лімфопенія в периферичній крові при обробці ІЕМа протягом 2 тижнів; (3) посилення перебігу захворювання не асоційовано з різким підвищенням гуморального аутоїмунітету, показником якого є титр анти-дл ДНК-антитіл, як це спостерігається на спонтанних мишах (МАВхХМАМЛОЕ1. Дані, отримані в цьому експерименті, узгоджувалися з недавно отриманими результатами на мишах, оброблених ІЕМа аденовірусом, Вб.5Іе123 (див. Раїгппигві А. М., еї аї., Зузіетіс ІЕМ-аїІрна агпме5 Кідпеу пернпгйїв іп

Вб.5ІЄ123 тісе. Еиг. У. Іттипої., 2008, 38(7), р. 1948-1960) і підтримували ідею про те, що основним ефектом обробки ІЕМа на патогенез захворювання на даній моделі є регуляція кінцевого органного захворювання, можливо, за допомогою активації багатьох типів імунних клітин і продукції протизапальних цитокінів.

Сполука 1, ММЕ ї ВАРЕКЗ-Ід (замінник белімумабу) оцінювали на ІЄМа-індукованій моделі вовчака на мишах (МАВхМаАМЛЕ1. ВАРЕКЗ-Ід специфічно блокує зв'язування ВАЕР/ВІ уз з його рецептором ВАРЕКЗ, який приводить до системного зниження числа В-клітин у лімфоїдних органах (див. Кауадакі М., еї аІ., ВАЕР/ВІуз гесеріог З Біпаз (пе В сеї зигміма! Тасіог ВАЕЕ Іїдапа 60 Шгоцдп а аібстеїє зипасе Іоор апа рготоїе5 ргосев55віпа ої МЕ-Карраг. Іттипіу, 2002, 174), р.

515-524). Обробку починали в пізньому-профілактичному режимі (через 7 діб після обробки

ІЕМа аденовірусом). Зокрема, мишам (МАВХхМАМЛЕ1 (Тпе даскзоп І арогаїогу) у віці 13-15 тижнів вводили одноразову внутрішньовенну дозу ІЕМа аденовірусу (АбБрой) у концентрації 5х109 вірусних частинок/мишу. Дослідним групам мишей уводили сполуку 1 у межах доз 1-100 мг/кг/добу перорально; мікофенолату мофетил (ММЕ) у дозі 100 мг/кг/добу перорально і

ВАЕРЕНВЗ-І9 (блокатор ВАЕР/ВІ ух) у дозі 15 мг/кг З рази на тиждень внутрішньоочеревинною ін'єкцією. Тваринам всіх дослідних груп обробку починали через 7 діб після ін'єкції аденовірусу.

Після введення аденовірусу у мишей щотижня оцінювали протеїнурію (РІ) з використанням тест-смужок АїЇривіїх (ММК). Тяжку РО визначали вимірюванням протягом послідовних тижнів показника РО»ЗО0 мг/дл. Коли миші входили в стадію агонії, їх умертвляли відповідно до протоколів Інституціонального комітету по догляду за тваринами і їх використанню.

Результати даного експерименту наведені на фіг. 9 і в таблиці 4 нижче. Узгоджуючись з результатами, отриманими на мишах із спонтанного вовчака, обробка сполукою 1 у дозах 30 і 100 мг/кг істотно сповільнювала початок виявлення тяжкої РО і продовжувала виживаність тварин. Ефективність була порівнювана, якщо навіть не вище, з ММЕ і ВАРЕКЗ-19 і корелювала із стійкою лімфопенією. Експозиція склала приблизно 40 мкг"год./мл.

Таблиця 4

Ефективність по РИ і виживаності у тварин, оброблених сполукою 1, ММЕ і ВАЕЕ-В83-Ід

Сполука 1

Контрольний носій 0 16 30 мг/кг т 82"

ММЕ

Контрольний носій 0 42 100 мг/кг 40" т" 1111011 ВАЕЕНЯЯЮ ГГ Ї 77777111 нини: Ви Пи Гл ПОТ по "Р«0,05

Приклад 8: ефект селективних інгібіторів Всі-2 на титр анти-дл ДНК-антитіл на моделі вовчака, індукованій інтерфероном-а

Проводили додатковий експеримент по оцінці ефектів обробки селективним інгібітором Всі-2 на титр анти-дл ДНК-антитіл на моделі вовчака, індукованій інтерфероном-а. Рівні анти-дл ДНК- антитіл визначали аналізом ЕГІЗА і довільні одиниці концентрації встановлювали на мл щодо стандартного пула в плазмі крові, отриманого від 9-10-місячних мишей МАВЛМУ. Аналіз ЕГІЗА проводили в планшетах, покритих полі-І -лізином, з наступним покриттям ДНК із тимуса теляти.

Розведені проби плазми крові мишей інкубували і розвивали з використанням анти-Ідса НРА- кон'югованих антитіл і середні значення ОО у двох паралельних ямках порівнювали з титрованою калібрувальною кривою об'єднаної плазми з високим титром анти-дл ДНК-антитіл.

Нерозведений пул стандартної плазми довільно встановлювали на значенні 1000 одиниць анти-

Зо дл ДНК-антитіл/"мл. Потім використовували лінійний регресійний аналіз для розрахунку відносних одиниць даної проби, помножених на даний фактор розведення. Результати даного досліду наведені на фіг. 10.

На противагу результатам, отриманих на спонтанній мишачій моделі (МАВхХМАМ)Е1, наведених на фіг. 5, сполука 1 не знижувала статистично значуще титр анти-дл ДНК-антитіл на індукованій інтерфероном моделі, як показано на фіг. 10. Мала місце 2-кратна, але не статистично значима індукція титру анти-дл ДНК-антитіл у період між 42 і 55 добами, яка не залежала від дози. Слід зазначити, що обробка сполукою 1 у дозі 30 мг/кг даних тварин зберігала »70 95 лімфопенію в крові під час обробки і захищала тварин від вовчакового нефриту.

Приклад 9: інфільтрація селективних інгібіторів Всі-2 у слинні залози

У даній галузі відомо, що синдром Шегрена є хронічним захворюванням, яке уражає продукуючі рідину залози організму, включаючи слинні залози в ротовій порожнині. По суті, була висунута теорія, що проникнення селективних інгібіторів Всі-2 у слинні залози пацієнтів із синдромом Шегрена може забезпечити ефективне лікування для зниження лімфоцитів,

асоційованих із синдромом Шегрена, без обмежуючої дозу тромбоцитопенії, асоційованої з неселективним інгібуванням Всі-2. Проводили гістологічну оцінку проникнення селективних інгібіторів Всі-2 у слинні залози на спонтанній мишачій моделі вовчака для перевірки даної теорії. Для гістологічної оцінки, описаної в даному документі, використовували спонтанну мишачу модель вовчака, як описано в прикладі 3. Зокрема, під'язичні і підщелепні слинні залози фіксували в 1095 нейтральному забуференому формаліні і заливали в парафін. Зрізи товщиною 5 мкм фарбували гематоксилін-еозином, і кваліфікований патоморфолог оцінював зрізи напівкількісно (0-4) на наявність запальних клітинних інфільтратів у залозах. Категорії оцінки інфільтратів слинних залоз були наступними: (1) З або менше невеликих перидуктулярних вогнища; (2) З або більше вогнищ середніх розмірів; (3) декілька великих вогнищ і (4) злиті інфільтрати з дифузією. Гістологічна оцінка зрізів тканини підщелепної залози показана на фіг. 11.

Як показано на фіг. 11, у мишей із спонтанним нефритом, яким вводили носій рпозаї, як правило, мали місце великі перидуктулярні інфільтрати із злиттям. Інфільтрати слинних залоз у мишей ії спонтанним вовчаковим нефритом, яким уводили сполуку 1 у дозах 30 або 100 мг/кг, були невеликими, дискретними і менш частими. Крім того, на фіг. 12 наведений графік у стовпчиках, який показує розходження в балах гістологічної оцінки тканини підщелепної слинної залози, яку не обробляли, тканини, обробленої сполукою 1 у дозі 10 мг/кг, і тканини, обробленої сполукою 1 у дозах 30 і 100 мг/кг. Як показано на фіг. 11, для тканини, обробленої сполукою 1 у дозах 30 мг/кг і 100 мг/кг, мало місце статистично значуще поліпшення балів гістологічної оцінки, що підтверджується тим фактом, що бали гістології для обробки дозами 30 і 100 мг/кг були нижче.

Отже, синдром Шегрена є запальним захворюванням, яке уражає продукуючі рідину залози організму, включаючи слинні залози. Проводили гістологічну оцінку слинних залоз на спонтанних мишачих моделях для визначення того, наскільки обробка селективним інгібітором

ВсІ-д може знижувати запальні процеси в слинній залозі і, в остаточному підсумку, забезпечувати можливість лікування синдрому Шегрена. Результати гістологічної оцінки показували, що сполука 1 у дозах 30 мг/кг ї 100 мг/кг приводила до зниженого запалення в слинних залозах, що підтверджувалося зниженням балів гістологічної оцінки з 3-4 у мишей, яких

Ко) не обробляли, до 1-2 балів у мишей, яких піддавали обробці. Таким чином, було встановлено, що селективні інгібітори ВсІ-2 можуть забезпечити ефективне лікування пацієнтів із синдромом

Шегрена.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування сполуки, що включає селективний інгібітор ВсІ-2 або фосфат, або фосфатний ефір сполуки, що включає селективний інгібітор ВсІ-2 при виготовленні лікарського засобу для лікування системного червоного вовчака або вовчакового нефриту у пацієнта, який потребує такого лікування, причому вказане лікування включає введення пацієнту лікарського засобу, де лікарський засіб містить терапевтично ефективну кількість сполуки, що включає селективний інгібітор ВсІ-2 або фосфат, або фосфатний ефір сполуки, що включає селективний інгібітор Всі- 2, де сполука, що включає селективний інгібітор Всі-2 вибрана з: М-(5-хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-((6-фтор-1Н-індазол-4- іл)уокси|бензаміду; 4-(4-Це-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(Ц4-((25)-4- циклопропілморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензаміду; М-(5-хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси|бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(б-фтор-1Н- індол-5-іл)окси|-М-(14-К(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-метокси|-3- нітрофеніл)сульфоніл)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-(4,4- дифторциклогексил)метилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензаміду; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-ЦЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-фтор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-метокси|піридин-3- 60 іл)усульфоніл)бензаміду;

М-(/3-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|феніл)сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензаміду; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-ЦЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-

іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1(4-ціаноциклогексил)метилі|аміно)-З-нітро- феніл)сульфоніл)бензаміду; М-(5-хлор-6-((цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілу-сульфоніл)-4-(4-ЦЩ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензаміду;

М-КЗ-хлор-4-Ц4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-ілметокси)феніл)сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)у піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індол-4-ілокси)бензаміду;

4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметиліІаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин- Б-ілокси)бензаміду; М-(/3-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|феніл)сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензаміду;

4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/5-фтор-6-(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-ЩА-ЧК(2Н)-4- циклопропілморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензаміду;

Зо нітрофеніл)сульфоніл)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-14-((38)-1-(2- фтор-1-(фторметил)етил|піролідин-3-іліаміно)-З-нітрофеніл|-сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3- В|Іпіридин-5-ілокси)бензаміду; трансо-М-((5-хлор-6-(4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Щ2-(4-

хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензаміду; М-((3-хлор-4-Ктрансо-4-гідроксициклогексил)метокси|фенілусульфоніл)-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензаміду;

М-(5-хлор-6-Ктрансо-4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-ЦЩ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-((6-фтор-1 Н-індазол-4- іл)/окси|бензаміду; 2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Чтрансо-4-(морфолін-4-іл)уциклогексил|аміно)-3-

нітрофеніл)сульфоніл|бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-1л)-М-(4-(цис-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- Б-ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-((4-

фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензаміду; М-К5-хлор-6-Ц4-фтор-1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл)метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензаміду; 2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-

іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|феніл)сульфоніл)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло-(2,3-б|піридин-5- ілокси)бензаміду;

транс-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1(4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензаміду; транс-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-

2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-Щ(3А)-1-(2,2-дифторетил)-піролідин-3-іліаміно)-3- нітрофеніл)сульфоніл|бензаміду; М-(5-хлор-6-Ктрансо-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілу-сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-

ілокси)бензаміду; М-(/5-хлор-6-Кцис-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4- Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензаміду; 2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-

іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((4-метоксициклогексил)метил|-аміно)-3- нітрофеніл)сульфоніл|бензаміду; М-(5-хлор-6-Ктрансо-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|-піридин-3-іліусульфоніл)-4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|-метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензаміду;

Ко) ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6б- Ктранс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілу-сульфоніл)-2-(1 Н-індазол-4- ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(б-фтор-1Н-

індол-5-іл)окси|-М-ЦЗ-нітро-4-(14-(оксетан-3-ілуморфолін-2- іл|метил)аміно)феніл|сульфоніл)бензаміду; М-(5-хлор-6-Ктранс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл) -4-(4-(2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-((6-фтор-1Н-індазол-4- іл)окси|бензаміду;

4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-Н-(5-ціано-6-(Ц4- фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)-сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3- В|Іпіридин-5-ілокси)бензаміду; 2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((4-гідроксициклогексил)-метиліаміно)-3-

нітрофеніл)сульфоніл|бензаміду; М-(/5-хлор-6-Ктрансо-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-((З-хлор- 1Н-індазол-4-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1- іл)бензаміду; 4-І4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|ІметилугНв)піперазин-1-іл|-М-((З-нітро-4-

4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(6-(цис-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-5-нітропіридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3- В|Іпіридин-5-ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-нітро-6- ІКтетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5-

60 ілокси)бензаміду;

4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(16-Ктранс-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|-5-«"трифторметил)-піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1 Н-індазол- 4-ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((цис-4-етил- 4-гідроксициклогексил)метилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензаміду; і 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індол-Б- ілокси)-М-(З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|Їфеніл)сульфоніл)бензаміду.

2. Застосування за п. 1, для використання в комбінації зі зв'язувальним білком для додаткового підвищення ефективності зв'язування сполуки в бажаному місці дії.

З. Застосування за п. 1, де сполуку використовують в терапевтично ефективній кількості в діапазоні від 0,001 до 1000 мг/кг.

4. Застосування за п. 1, де сполуку використовують в терапевтично ефективній кількості в діапазоні від 0,01 мг/кг до 500 мг/кг.

5. Застосування за п. 1, де сполуку використовують в терапевтично ефективній кількості в діапазоні від 0,1 мг/кг до 300 мг/кг.

6. Застосування сполуки, що включає селективний інгібітор ВсІ-2 або фосфат, або фосфатний ефір сполуки, що включає селективний інгібітор Всі-2 при виготовленні лікарського засобу для лікування синдрому Шегрена у пацієнта, який потребує такого лікування, причому вказане лікування включає введення пацієнту лікарського засобу, де лікарський засіб містить терапевтично ефективну кількість сполуки, що включає селективний інгібітор Всі-2 або фосфат, або фосфатний ефір сполуки, що включає селективний інгібітор Всі-2, де сполука, що включає селективний інгібітор Всі-2, вибрана з: М-(5-хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-((6-фтор-1Н-індазол-4- іл)окси|бензаміду; 4-(4-Це-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(Ц4-((25)-4- циклопропілморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензаміду; Зо М-(5-хлор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси|бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(б-фтор-1Н- індол-5-іл)окси|-М-(14-К(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-метокси|-3- нітрофеніл)сульфоніл)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1(4,4- дифторциклогексил)метилі|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-Б|піридин-5- ілокси)бензаміду; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-ЦЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-фтор-6-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)-метокси|піридин-3- іл)усульфоніл)бензаміду; М-(/3-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|феніл)сульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензаміду; 2-(1Н-бензімідазол-4-ілокси)-4-(4-ЦЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1(4-ціаноциклогексил)метилі|аміно)-3-нітро- феніл)сульфоніл)бензаміду; М-(5-хлор-6-((цис-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілу-сульфоніл)-4-(4-ЦЩ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- БО ілокси)бензаміду; М-КЗ-хлор-4-Ц4-фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-ілметокси)феніл)сульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індол-4-ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1Щ1(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-ілуметиліІаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин- Б-ілокси)бензаміду; М-(/3-хлор-4-(4-фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|фенілусульфоніл)-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)- бо 4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензаміду;

4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/5-фтор-6-(4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-ЩА-ЧК(2Н)-4- циклопропілморфолін-2-іл|метил)аміно)-3-нітрофеніл|сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-

трансо-М-((5-хлор-6-(4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-Щ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензаміду; М-((3-хлор-4-Ктрансо-4-гідроксициклогексил)метокси|фенілусульфоніл)-4-(4-12-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-

ілокси)бензаміду; М-(5-хлор-6-Ктрансо-4-гідроксициклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4-ЦЩ2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-((6-фтор-1 Н-індазол-4- іл)окси|бензаміду; 2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-

Зо 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(15-ціано-6-((4- фтортетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-індазол-4-ілокси)бензаміду; М-К5-хлор-6-Ц4-фтор-1-(оксетан-3-іл)/піперидин-4-іл)метокси)піридин-3-іл)усульфоніл|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- ілокси)бензаміду;

2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|феніл)сульфоніл)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-((4- метилпіперазин-1-іл)аміно|-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло-(2,3-б|піридин-5-

ілокси)бензаміду; транс-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-1(4- метоксициклогексил)метиліаміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- ілокси)бензаміду; транс-4-(4-ЩЧ2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил/)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-

ілокси|бензаміду; М-(/5-хлор-6-Кцис-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілусульфоніл)-4-(4- Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензаміду;

2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметил-циклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((4-метоксициклогексил)метил|-аміно)-3- нітрофеніл)сульфоніл|бензаміду; М-(5-хлор-6-Ктрансо-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|-піридин-3-іліусульфоніл)-4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|-метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індазол-4- ілокси)бензаміду; 2-І(З-аміно-1Н-індазол-4-іл)окси|-4-(4-((2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((транс-4-метоксициклогексил)-метиліаміно)-3- нітрофеніл)сульфоніл|бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(/З-нітро-4-К2- оксаспіроЇ3.5|нон-7-ілметил)аміно|феніл)сульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-ціано-6б- Ктранс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-ілу-сульфоніл)-2-(1 Н-індазол-4- ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(б-фтор-1Н- індол-5-іл)окси|-М-ЦЗ-нітро-4-(14-(оксетан-3-ілуморфолін-2- іл|метил)аміно)феніл|сульфоніл)бензаміду; М-(5-хлор-6-Ктранс-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл) -4-(4-(2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)-піперазин-1-іл)-2-(6-фтор-1Н-індазол-4- іл)окси|бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-Н-(5-ціано-6-(Ц4- фтор-1-(оксетан-3-іл)піперидин-4-іл|метокси)піридин-3-іл)-сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3- В|Іпіридин-5-ілокси)бензаміду; 2-(6-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((4-гідроксициклогексил)-метиліаміно)-3- нітрофеніл)сульфоніл|бензаміду; М-(/5-хлор-6-Ктрансо-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-((З-хлор- 1Н-індазол-4-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1- Ко) іл)бензаміду; 4-І4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|ІметилугНв)піперазин-1-іл|-М-((З-нітро-4- ІКтетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|фенілісульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5- ілокси)бензаміду; М-(5-хлор-6-Ктрано-1-фтор-4-гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|піридин-3-іл)усульфоніл)-4- (4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-піроло|2,3- В|Іпіридин-5-ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(6-(цис-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метиліаміно)-5-нітропіридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3- В|Іпіридин-5-ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(5-нітро-6- ІКтетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|піридин-3-іл)усульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5- ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(16-Ктранс-4- гідрокси-4-метилциклогексил)метокси|-5-«"трифторметил)-піридин-3-ілусульфоніл)-2-(1 Н-індазол- 4-ілокси)бензаміду; 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(4-((цис-4-етил- 4-гідроксициклогексил)метил|аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл|-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- ілокси)бензаміду; і 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-2-(1Н-індол-Б- ілокси)-М-(З-нітро-4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|Їфеніл)сульфоніл)бензаміду.

7. Застосування за п. 6, для використання в комбінації зі зв'язувальним білком, для додаткового підвищення ефективності зв'язування сполуки в бажаному місці дії.

8. Застосування за п. 6, в якому сполуку використовують в терапевтично ефективній кількості в діапазоні від 0,001 мг/кг до 1000 мг/кг.

9. Застосування за п. 6, де сполуку використовують в терапевтично ефективній кількості в діапазоні від 0,01 мг/кг до 500 мг/кг.

10. Застосування за п. 6, де сполуку використовують в терапевтично ефективній кількості в діапазоні від 0,1 мг/кг до 300 мг/кг.

11. Застосування трано-2-(б-аміно-5-хлорпіридин-3-іл)окси|-4-(4-ЩТ2-(4-хлорфеніл)-4,4- бо диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-3-

нітрофеніліусульфоніл)/бензаміду або його фосфату, або фосфатного ефіру при виготовленні лікарського засобу для лікування системного червоного вовчака або вовчакового нефриту у пацієнта, який потребує такого лікування, причому вказане лікування включає введення пацієнту лікарського засобу, де лікарський засіб містить терапевтично ефективну кількість трансо-2-(6-аміно-5-хлорпіридин-3-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1- іл|метил)піперазин-іІ-іл)-М-(14-(4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-3- нітрофеніл)усульфоніл)бензаміду або його фосфату, або фосфатного ефіру.

12. Застосування трано-2-(б-аміно-5-хлорпіридин-3-іл)окси|-4-(4-ЩТ2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-(4-морфолін-4-ілциклогексил)аміно|-3- нітрофеніл)усульфоніл)/бензаміду або його фосфату, або фосфатного ефіру при виготовленні лікарського засобу для лікування синдрому Шегрена у пацієнта, який потребує такого лікування, причому вказане лікування включає введення пацієнту лікарського засобу, де лікарський засіб містить терапевтично ефективну кількість транс-2-((б-аміно-5-хлорпіридин-З-іл)окси|-4-(4-Ц2-(4- хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-(14-К4-морфолін-4- ілциклогексил)аміно|-З-нітрофеніл)усульфоніл)бензаміду або його фосфату, або фосфатного ефіру. АВ я сш Ве Е: 15 5 8 ж поши тн сь виь є З м " щи Сх вит нини "я їй В Ж я за ваш вом Ба З а нак зи М з: ШИ за» М шт ! х ШИ ПМ: : ре: Часій БИК, їх Носії Закивг СлюнтУка я Сполука 4 Доомния 5 ж, ! ші плн и я а о Я

! С. й, т " ХЕ яд: да жж і ! че І ж а З ! їй Би юю. ваших ше ше х кі | 6000 єв же о" : ШИ кі щ Шо хх Мей Та З З Х Носій 0 За о 5 і Сполуки | ообумуюІ СБ мч а х. яок» ШИ що й ово -Е й . з я ме ов і з 2 8 г -ї о ек я с й зе я 5 «вл о й сви ши и я ЕІ тел ве б н1В ие ие щи 99 «бе од дово а я пе ме щи бу В м дум 5 ви й є НИ 5 ж «г що Ж Шк «в бо Не б ж м З і Носій 3 503 Спенука З Омекг Сполука | жекг ярі. 1

- ве й 15 а "в 2 тв Кз | | ше Ж ко а З і жи Еш яке но Н ря ж й а ж : вах зх ще Я сід ж вд яр й Ж Бо жк ж ще ши ел Й -в Же а й ж й кв В дна Я й їх я до ІК "щЕ Ж Ж Носій 9 юю с Носій МО юоа тя наочні іч іні чіРон іон рн нн» реве т ми ННЯ не Сполука Г7 (мкг) Струк 7 (мгукру ка З ок с дарчу ши Ши ее іх й зе а Ба пе ій и " я а Й Кі а ДЕ в Й дк Е що в и й шЖ 2 | й ож Е з м ее сля З » - й їли Що у я | т ОО Носій СХ Сб няння 2 Носій Ле Я т нннннт й сполука з (мекгу Щі Сполука 5 (мкг) ще " : ах Ка х ж М !

ев. «ех бо сія ле ж й я во дО ет йЯ вт фо зо еще ге В тк це В ян «зх й "ле ! Б Не емо Носій М о

Я г. г " в ї Рой ве Сполука ім кгі ЄСлалука т С микгі «ріг. 1 упродовження ро г « І - Лв Ж ча сш й ве зі жі Ех ЗБ І де Ки Е Е с 4500 в ж КЖоожте В Ж Кг В ; що ся в ка м «ве че й , х в он и є Ши Ой, ОВО В ї о» Ега те шою й у як сти : дер ОО Я виє дя Упр рими лине зи в Не 0 Мо Но юю б З Санмгука 8 СМІТУКг Сполука Я (мг/кг) Гкі - се ЗБ ек ЕЕ І. Кк. не Ж: н. Е КІ я хи; ве що щі я т ке сг ех 2 с ММЮ і Е й ся мо Са ий ль і м. ГИ ВІ же воа хв ТОЖ оз Е г» в т нове ся Е УК Км ца й р Вже Кк ше не БО Носій Лю шення 900 я Я це Сполука б імп ке Сполука З (мткг в 4о- Ж реч зе «в ! да ве - ся В й 8 Я ах Б. ож». МЖК) Е що й й я РИ ик я Висльі Чо АБ Тв г А зи вом в ! шк їх ся Ей я ек з у Новій 20 о 801300 Нрій ою ОЗ ре Стюютека ГЛ іму кг) Сполука ПМ ім ях. 1 (пРродонження!

Миші МАВ'УКІ, перифернчна кров, пеня протягом 4 діб, виутрньосчеревинно Лімфеннти Тромбонити г. Ш тех : ї |: б. их шк х . ов ІВ | г В ШК ! кон ся яке ж е) ! Я ни дн и и ни НН т | ; й і ! і в е и т та -щ- ! Й а 9 пн шини Я ШТ за що В - нвйквння . я Ше : як й ке В ' "в : К ж Несй Кк х в » г г ш п Доза Бкспознтивх МЕТИ ЕК ЕС трі. ПНевиферничниа кров. щодня, протигом 4 діб, внутривоочеревнино «ее СМТ «клітини СОЯ «клітини заз 304 ння зі ж Велес. жі ж раба щі Я що Несій г ж ке Новій г мя Я в ка ож Сполука 3 Слюлука З з СОВА «ютнни є Макреофаги т ще в х Ред ГТ й в ж ві | ї дод Й РкаО а Віш Г.Е й : Я Насій Б й ж Чосій вк я що ща " щі їй "ж у, ши З Сполука З Сполука З

ЧК. З о ; Ниживаність І «ЗО шана а в я сум чі ВЕК Я р вваанвювннннноя й ! Ї ни а ай ДЕ пен ВО НМ В о кН ж ше хи дві сф Ви Ж я ВО й рей ж В Бади Я тА і и погкн 5 кон Ен т - А Ж - Де ікінііі І ресевея Я оо л ч : До я мані М Дорна Ж В що | : Гой сх ноз я ж и І и .

І Я. і ;. з х у т" Е ; І Е я Ко ща Я ща Му 6 в За БІ а в) Віх в 'тмжнах Вік я стнжнях ян ГІС В «сука ї, З мех заеспомтука Її. МО МЕ зіунютуєв і, ТОК: ! «йнстолукВі, ОЖВЮЮКО -фк МЕЖ пост ! «аеКеука ї. ЗОН Ох» ММК, ВО НЕ ше и, р Виживаність РИ « 300 Та Я МИ ним шх ТО пишно пи жи ВИН З щі ТЕ треї р ж й | и, Я Кон : Е рфреснноня З щ З ва ! ; що Ж зн що ЗМ ї ро Ж в 0 я и Тк в тижнях Вік в тижнях че Носій ній телуки 17, ТО кое чес ренука У, БО ВНАК О знюуКИ У, Зах «есловука У, ЗО ВЖК зр єожекау 7, 1 МИЖ :

рн. 4

УТ У ТУЯ ТЕКУ ВМ я ІІ КЕ КУКА ТЕМ М ККУ и Н хо ! що х р в пкт смт ДЖЕ «ву : х Автьля ДАК да і хе і зе ; ще : КЕ -- і ско доня УС И : меня Х ї МОУ 5 реа нн ж я ї МТВ ла КО КІН УК, Еге жЕ св МЕ не і що ме | ; ! ОКУ Ж схмйюмі ку ік як їх су: З Я ї ІЗ Б й Х на УК і з ЗА НЕ ВЕ: Я ІЧ ІЗ ЗЕ; х У Ж х ї т, я К Е Я Х ОКХ, й з з - ех «ме з ї ЧО Б Шнни ММК осі Ко ! І) що ЕЕ Е Он: ЯНОМ і че ! І Ое й Я ж З Її Я Кк; ї . як ро ММК, ОО МНЕ: ГЕ ЩІ : І ма ДЕ В й тя я. Ї І боже де - Х Ї З ІЗ г Е ще і й ;

І. що ІК кю Ї : ІЗ М хх Ж г; ; ї ї о : і ії ІЗ ОО Ї ГІЯ о Ву Я ОМ шЕ: МК ї ЕЗ яко мх й Х я Ї я ше Ша й ! Я - ї я як щи 5 З я КО : Де бееюанния ефе ни ї Я й Я ств ях як з Е 5 25 зо 35 40 їх ї га ков лижнях йо ї КЕ ж Я ж Ок З . 2 " В : Ям, ї Я Я З З оклику Міда АК У КК У ак а ААУ М нава пт дм оо Родом - ПИ НН, пази Ж «Вік. 5

МЕТОЮ, ценоеня ПОТУ Кол по СКУ г о. КК ЯНІВ ВО ЕК КЕ МК ВСЯ Ко в ТК ке ОК ОВ КК м ан я. п 00 с ХЕ Ки ж КК ЖИ КУМ у х : с с о й. с ще с. М водним З сдвх і ні. о. о. Розшерені С 00000 і ШК ВХ У Я МНН о ні нс бо 0 ханельці с КІ ох Во У о. ЕЕ, ей с не 000000 с Я о о. І оМмерж оо 0: о ; МОН - ВО НОЯ п сю нн. і. в ! ПЕОМ М ек м Б ОО . ше нм 0 г не МО о Ку ак що ЗО поь ше 0 крон КОЕКНН шин Ох ОБ п. М о ДЕН о кни НВО Ки М КА и ВЗ ТЗ КИ ПО КЕ КК а, . . ; о. щита НО . Б с В В Пн ом в ее пен пам зе хо За кероко ен в с о !/ с с ши: шк 5. З у ее Я ЕЕ Шбм ше ах с ТЕ ММ Кк Бо СХ ПО УК у . с с ом ке де КО с ЕК КО КА ш МА ЗМО КК Ки о. що У с у нг. 6

Паколасгя нирок ше ЩО носій А Сполука Її, ! вищ вк 30 100 меке : -е я! В : ке ; ТУ та А Н ЗМ | "0000. ММЕ 100 мгж я х ) ро 6 ше ий її Кк Е : ЩА і і ре | : Їх: г Мк 4 Бех Ж Е і щ щ. ! іо. я ! шк г А ! щі х Я г «ка г "і Е Ж зо , ща Щі ей Гломерула- Змін Периваскулярні еф ТТ канальців 1 Ф і льграти

Фіг.

Є : Кз. - й звинкаскулнині Ніну т в ннеких ГПернваску ДЯН ін МмБТратн во нмрно ему ДИНИ ТИВНЕ МОЯ па ВВ я БАК КК В КЕ о о пове БОБОВІ ПО ШВОМ В Кв ММК: Ки пи пок о еВ ен ПНІВ М М ЕК ПИ нон Как ПАК М он пи ПОККЕНКЕ ВХ КК МО Мен нн КЕ дн Кір и овен он Ах МИТИ М КА и м м ви п В ІМ ОХ КН ЕВ МКУ ЖМАЕ МОЕ КАМИ феенс оо оніми СІЩЕВ о. НО Ми нення подо вос оВЕ УК, ЕЕ МИ ПТ т КДЖ я З 7 ВО ВШ ЖАН Ки и о КО ІК зуп Ек АВ ЗК АК ВЕ КК ЕХ М ЕД «ке Пе ОН в М Кв Ж ТО ЕК Ї о ВО Я пк а: КС (8 5 КК Оу о ВО ОО | ВЗН я НИК КК ше КОКОН КИ ДК ою ни они, ОБЖ НЯ БОС рн КИТ, вай М о КУКИ ПН ПДМ тм ню 3 КЕКВ и ши ВОНО ЗДАЄ ИНА ОМА мн км пе КК ПД ДЖ ОВ У ХК НЕ дожО УМ КК ЕК З ДЕ ПКД нн я ДЕД КАК ЕК с ше ПЕ ПОЛОН А ОК Км КА ОК и ЕТ МБО Кок БЕК МН ЗЛІ У ПК Ки МК НК КМ, ПО вн Ве ее ак Кн я пе в КО НН ДШМ Де КК АЖ КА Ера З Нр ше о Пе ОТЕОО сллЕ ек я МКМ КАК, КО ; НИ т ЕМКОН ММК Ам

МН . я КВ ча в: и СКК екеека с Мах енокучни 0 тео Во Має ос Єв 1. 80 Мей о онасій нен кох. ЗО мок КОДИ ен З в

Е.О сій ни А, ЕН ЖЕК МИ В КН ла | | і Ж ккд Сх ВАНН зве за ект сук еак и ни до ПЕК ДИ Ге Же Гой роевоносна судина рек Спа З ДИТИ ей Що Пов І пакт у Ж ЕК КЕ покорі ди мох Кеш ПИ МКМ МИ перо хр н Дон они ИН ее НОНЯ ех о КЕ КО ен я под КК мит ПеЕОК ТК в Б КВ «ах ПК Ж Би на ПЕТ МИМИ КУ п ШО ВИН еВ Ви Ва ПЕВ А Її пов нн ОКУ си и В в а НЕ М ее миши а ов в 5 в КО А ши ни нн я пе ОКУ Ва ек Я В о в на ОО Уа А Кит у кеке Мов ск ПИВНІ ОО НН В МН ДИТИНКА ОО ние Б. ЗК во В Мф КИ КВК НЯ Но ЗНИК МКК не дк шк ЖЕ вне МД Ж ПОЛОМКА и ОН У НК ОВ и нн ПІ У КОЖ КК Я ен и Ка їх Ди ПО КЕНЕ, КУ КО щи ОО Я ВОЗ ОККО З ПІ КК МК т; ОНИ - ОО и В о, УКВ о ОНИ ОК Ж. ДККК КЕШ АМ Я ПУЕТ и ни ОО ев ВАН КККНН ККУ ква ПОВ СО М ВН НН 1-5 ВВЕ ВЕ НО га БО со ее Мопе и В 3233: 0 и ЖКЕКАЖ ЕМ. й НК КО ОВ ХУ ИН Ки кр ТУ «а ІЗ я ван сн снзна і МК ЕМ КУА в яв ее КОДИ ИКИНВКНКи ВИЙ Н "ЖК ДП и я КК ЕЛЕ КУ ШИ це Н ВК о Ве оно вовк Повні Оле Ки ДМЕ М Стквітнни) в в ОКО ОВ ВА Пе Кк м Ми АВК КК о ее ОМ ЕК МВ ЕГЕМОЕ ВУ в КК УК КАК я р и АК с ке е пек юн КК Я В В то Най 08 біож 3. 150 межу хо Ноє осхоовеюя. 15 межу МЕНШУ ВІК. КД КАК А А ян. 6