[go: up one dir, main page]

UA117371C2 - Інгібітори фактора в комплементу на основі похідних піперидиніліндолу та їх застосування - Google Patents

Інгібітори фактора в комплементу на основі похідних піперидиніліндолу та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA117371C2
UA117371C2 UAA201600266A UAA201600266A UA117371C2 UA 117371 C2 UA117371 C2 UA 117371C2 UA A201600266 A UAA201600266 A UA A201600266A UA A201600266 A UAA201600266 A UA A201600266A UA 117371 C2 UA117371 C2 UA 117371C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
indol
methoxy
piperidin
dimethyl
Prior art date
Application number
UAA201600266A
Other languages
English (en)
Inventor
Крістофер Адамс
Майкл Пол Каппареллі
Такеру Ехара
Раджешрі Ганеш Каркі
Нелло Майнолфі
Чунь Чжан
Original Assignee
Новартіс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51230246&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA117371(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартіс Аг filed Critical Новартіс Аг
Publication of UA117371C2 publication Critical patent/UA117371C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполуки формули І: EMBED ISISServer , (І) способу одержання сполук відповідно до винаходу та їх терапевтичного застосування. Даний винахід, крім того, стосується комбінації фармацевтично активних засобів та фармацевтичної композиції.

Description

Кк в2? ва в
Кк в п в!
М
Н
2 й (0 способу одержання сполук відповідно до винаходу та їх терапевтичного застосування. Даний винахід, крім того, стосується комбінації фармацевтично активних засобів та фармацевтичної композиції.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Винахід відноситься до інгібування альтернативного шляху комплементу та, зокрема, до інгібування Фактору В, у пацієнтів, що страждають на розлади або захворювання, пов'язані з активацією альтернативного шляху комплементу, такі як вікова дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія та пов'язані очні захворювання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Система комплементу є ключовою системою вродженої імунної системи та містить групу білків, яка у нормі присутня у інактивованому стані. Ці білки організовані у три шляхи активації: класичний, лектиновий та альтернативний шлях (М. М. Ноїегв, Іп Сііпіса! Іттипо!поду: Ргіпсіріе5 апа Ругасіїсе, ей. В.Н. Вісн, Моз5бу Ргев5; 1996, 363-391). Молекули мікроорганізмів, антитіла та клітинні компоненти можуть активувати ці шляхи, що приводить до утворення протеазних комплексів, відомих як СЗ-конвертаза та С5-конвертаза. Класичний шлях являє собою кальцій/магній-залежний каскад, який звичайно активується за рахунок утворення комплексів антиген-антитіло. Він може також бути активований антитіло-залежним чином шляхом зв'язування С-реактивного білкового комплексу з лігандом та за допомогою різних патогенів, включаючи грам-негативні бактерії. Альтернативний шлях є магній-залежним каскадом, який активується шляхом депонування та активації С3 на визначених чутливих поверхнях (наприклад, на полісахаридах клітинної стінки дріжджів та бактерій, та на деяких біополімерних речовинах).
Фактор В може бути підходящою мішенню для інгібування такої ампліфікації шляху комплементу, так як його концентрація у плазмі у людини звичайно становить приблизно 200 мкг/мл (або приблизно 2 мкМ), та, як було показано, він є важливим ферментом активації альтернативного шляху комплементу (Р.Н. І езамге апа Н.). МапПег-Ерегага. 9. Ехр. Меа., 1978; 148: 1498-1510; У.Е. Моїапаків еї а)., Мем Епд. у. Мед., 1985; 312:395-401).
Дегенерація жовтої плями є клінічним терміном, який використовується при описі сімейства захворювань, які відрізняються прогресуючою втратою центрального зору, пов'язаних з патологією мембрани Бруха, хороїду, нейронів сітківки та/або пігментного епітелію сітківки. У центрі сітківки розташована жовта пляма, яка має у діаметрі приблизно від 1/3 до 1/2 см. Жовта пляма відповідає за гостроту зору, зокрема, у центрі (у центральній ямці), через велику
Зо щільність колбочок та через високе співвідношення клітин гангліїв та фоторецепторних клітин.
Кровоносні судини, клітини гангліїв, внутрішній ядерний шар та клітини та плексиформні шари всі розташовані по боках (а не над фоторецепторними клітинами), отже, забезпечуючи більш прямий шлях для світла до колбочок. Під сітківкою розташована судинна оболонка, частина судинної оболонки та пігментний епітелій сітківки (ЕРЕ), який знаходиться між нервами сітківки та судинною оболонкою. Кровоносні судини судинної оболонки забезпечують живлення сітківки та її зорових клітин.
Вікова дегенерація жовтої плями (АМО), найрозповсюдженіша форма дегенерації жовтої плями, пов'язана з прогресуючою втратою гостроти зору у центральній частині поля зору, зміною кольорового зору та патологією адаптації у темряві та чутливістю. Дві головні клінічні форми АМО були описані як суха, або атрофічна, форма та неоваскулярна, або ексудативна, форма. Суха форма пов'язана з атрофічною загибеллю клітин у центрі сітківки або у жовтій плямі, які необхідні для гостроти зору, яка потрібна для таких видів діяльності як читання, водіння або розпізнавання обличчя. Приблизно у 10-20 95 пацієнтів АМО прогресує у другу форму АМО, відому як неоваскулярна АМО (що також називається "вологою" АМО).
Неоваскулярна АМО відрізняється патологічним ростом кровоносних судин під жовтим тілом та збільшенням проникності судин, що приводить до зміщення сітківки, крововиливів та рубцювання. Результатом цих процесів є погіршення зору у період від декількох тижнів до декількох років. Неоваскулярна АМО виникає на фоні проміжної або кінцевої стадії сухої АМО.
Неоваскулярна форма становить 85 95 випадків сліпоти у результаті АМО. При неоваскулярній
АМО через вихід рідини та крові з патологічних кровоносних судин утворюється рубцева тканина, яка руйнує центральну частину сітківки.
Нові кровоносні судини при неоваскулярній АМО, як правило, утворюються з судинної оболонки та називаються хоріоїідальною неоваскуляризацією (СММ). Патогенез утворення нових хоріоїдальних судин до кінця не зрозумілий, але вважають, що важливими є такі фактори як запалення, ішемія та місцева продукція ангіогенних факторів. Опубліковане дослідження на лазерній моделі АМО у мишей показало, що СММ викликається активацією комплементу (Вога
Р.5., У. Іттипої. 2005; 174; 491-497).
Генетичні дані людини вказують на участь системи комплементу, зокрема, альтернативного шляху, у патогенезі вікової дегенерації жовтої плями (АМО)). Значний зв'язок був виявлений між бо АМО та поліморфізмами у Факторі Н комплементу (СЕН) (Едмага5 АОС, єї аі. Сотріетепі ЕРасіог
Н роїутогрнізт апа аде-теіаїед тасшіаг дедепегаїййоп. бсіепсе. 2005 Арг 15;308(5720):421-4;
Надетап С5, єї аі А соттоп Наріоїуре іп Те сотріетепі гедшаюгу депе Расіог Н (НЕТ/СЕН) ргедізрозез іпаїмідца!є о аде-геІаїеєд тасшіаг дедепегаййоп. Ргос Маї! Асад сі ОБА. 2005 Мау 17102(20):7227-32; Наїпез М, еї аі. Сотріетепі Расіог Н маїапі іпстеазев Пе гізК ої аде-геїаїейд тасшіаг дедепегаїййоп. бсіепсе. 2005 Арг 15;308(5720):419-21; Ківїп ВУ, еі аІ. Сотрієтепі Расюг Н роїутогрпі5т іп аде-геіаїєд тасшціаг дедепегаїйоп. Зсіеєпсе. 2005 Арг 15;308(5720):385-9;1 ай І, єї аІ. Аз5осіайоп ої Ше У402Н роїутогрпізєт іп сотріетепі Расіої Н депе апа пеомазсшіаг аде- геіаїєд тасшіаг дедепегаїййоп іп Спіпезе раїепів. Іпимезі ОрпіНаї!тої Мі сі. 2006 А!ц9;47(8):3242-6;
Зітопеїїї Е, еї аі. Роїутогрпізєт р.402У5Н іп Те сотрієтепі Тасіог Н ргоївїп і5 а гізК Тасіог ог аде геіаїєд тасшіаг дедепегаїййоп іп ап Маійап роршіайоп. Вг У Орпійа!тої. 2006 Зер;90(9):1142-5; та 7агерагві 5, еї а! Зігопу аззосіайоп ої Ше У402Н маїгіапі іп сотріетепі Тасіог Н аї ТадЗ2гмійн зивзсеріїрійу їо аде-геіаїєд тасціаг дедепегайоп. Ат У Нит Сепеї 2005 .и1;77(1):149-53.), фактором В комплементу (СЕВ) та С2 комплементу (соїа В, еї аї. Магіацноп іп Тасіог В (ВЕ) апа сотріетепі сотропепі 2 (02) депе5 із аззосіаїєд м/ййп аде-теіаїед тасшціаг дедепегайоп. Маї
Сепеї. 2006 Арг;38(4):458-62 та ЧакКорзаонціг у), еї аі. С2 апа СЕВ депез іпаде-геіаїеєд тасиорамну апа іфоїпі асіоп м/йй СЕН апа ГОС387715 депе5. РГо5 Опе. 2008 Мау 21;3(5):е2199), та, нещодавно, СЗ комплементу (Оеєзргієї ОО, еї а! Сотріетепі сотропепі СЗ апа гізК ої аде-геїаїєй тасшіаг дедепегайоп. ОрпінаІтоїоду. 2009 Маг116(3):474-480.62; Маїїег УВ, єї а! Магіайоп іп сотріетепі Тасіог З із аззосіаїєд ул гізК ої аде-геіаїєд тасшціаг дедепегаїйоп. Маї Сепеї. 2007
Осг39(10):1200-1 апа Рак КН, єї аї Сотріетепі сотропепі З (С3) Наріоїуре5 апа тгівкК ої адмапсед аде-геіаїед тасшціаг дедепегаййоп. Іпуезі ОрпіНа!тої Мі 5сі. 2009 .и1;50(7):3386-93.
Ерир 2009 Рер 21.). Розглядаючи їх разом, генетичні варіації у компонентах альтернативного шляху СЕН, СЕВ та СЗ можуть прогнозувати клінічний результат приблизно у 80 95 випадках.
У даний час не існує доведеної медикаментозної терапії для сухої АМО та багато пацієнтів з неоваскулярною АМО стають сліпими, незважаючи на проведену терапію анти-МЕСЕ засобами, такими як луцентис. Таким чином, було б бажано створити терапевтичні засоби для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих комплементом, та, зокрема, для лікування
АМО.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до сполук, які модулюють, та, переважно, інгібують, активацію альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполук, які модулюють та, переважно, інгібують, активність Фактору В та/або активність шляху комплементу, опосередковану Фактором В. Такі модулятори Фактору В переважно є високоафінними інгібіторами Фактору В, які інгібують каталітичну активність Фактору В комплементу, наприклад, Фактору В приматів та, зокрема, Фактору В людини.
Сполуки у відповідності з даним винаходом інгібують або пригнічують ампліфікацію системи комплементу, викликану активацією СЗ3, незалежно від початкового механізму активації (включаючи, наприклад, активацію класичного, лектинового або альтернативного шляху).
У даному документі описані різні варіанти здійснення винаходу. Повинно бути зрозуміло, що ознаки, визначені у кожному варіанті здійснення, можуть бути об'єднані з іншими специфічними ознаками з одержанням додаткових варіантів здійснення.
У межах певних аспектів модулятори Фактору В, приведені у даному документі, є сполуками формули І та їх солями та таутомерами.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, згідно з визначенням формули (І) або їх підформул, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до комбінації, зокрема, до фармацевтичної комбінації, зокрема, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, згідно з визначенням формули (І) або їх підформул, та один або більше додаткових терапевтично активних засобів.
Винахід також відноситься до способів лікування або профілактики захворювань, опосередкованих комплементом, де спосіб включає стадії ідентифікації пацієнта, якому необхідна терапія для модуляції комплементу, та введення сполуки формули (І) або їх підформул. Захворювання, опосередковані комплементом, включають очні захворювання (включаючи ранню або неоваскулярну вікову дегенерацію жовтої плями та географічну атрофію), аутоїмунні захворювання (включаючи артрит, ревматоїдний артрит), респіраторні захворювання, серцево-судинні захворювання.
Інші аспекти винаходу описані нижче.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Як зазначено вище, даний винахід відноситься до сполук, які модулюють активацію Фактору
В та/або Фактор В - модульовану сигнальну трансдукцію системи комплементу. Такі сполуки можуть використовуватися іп міго або іп мімо для модуляції (переважно, для інгібування) активації Фактору В у різних контекстах.
У першому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук Формули І та до їх солей та таутомерів, які модулюють альтернативний шлях системи комплементу. Сполуки Формули представлені структурою: в рі ря -і р
У
3 п
Е!
М
Н
2 (І) де п дорівнює 0, 1 або 2;
Е являє собою водень, С1-Сзалкіл або гідроксиС:-Сзалкіл;
В' являє собою галоген, гідрокси, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сз-Свециклоалкіл, Сі-Свалкокси, галогенС.-Свалкіл, гідроксиС:-Свалкіл, аміноС;:-Свалкіл, С-СвалкоксиС:-Свалкіл, С-
СвалкоксиС -Свалкокси, Сз-СециклоалкілС-Свалкокси, галогенСі-Свалкокси, -5(О)рС:-Свалкіл, -
СНаМНО(О)С1-Сзалкіл або -ОСНС(О)ВУ, р дорівнює 0, 1 або 2;
В? являє собою Сі-Свалкіл, Сі-Свалкокси, гідроксиС:-Свалкіл або галоген;
ВЗ являє собою водень, галоген, ціано, Сі-Слалкіл, галогенСі-Сзалкіл, -СН2С(О)В", феніл або 5- або б-членний гетероарил, що має 1, 2 або 3 кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з М, О або 5, де феніл або гетероарил необов'язково заміщені 0, 1 або 2 С--
Сзалкільними групами, та де алкіл та галогеналкіл необов'язково заміщені 0 або 1 гідрокси- групою;
АВ" являє собою феніл, нафтил або гетероарил, де гетероарил являє собою п'яти- або шестичленний гетероарил, що має 1, 2 або З кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, та де феніл або гетероарил необов'язково заміщений Е? та додатково заміщений 0 або 1 замісниками, вибраними з галогену, Сі-Слалкілу, Сі--Слалкокси, гідрокси Сі-Салалкілу, гідрокси та ціанометилу;
Ко) ВАЗ являє собою -С(О0)Н8, -СНаС(О)Н8, В, -С(О)МНЗО»СІ1-Слзалкіл, -502МНОС(О)С1-Слалкіл, -
ЗО2М(Н)т(Сі-Салалкіл)г»-м, -50О2С1-Слалкіл, ціано, галоген, гідроксиСі-Слалкіл та 5-членний гетероарил, що має від 1 до 4 кільцевих атомів азоту та 0 або 1 кільцевий атом сірки або кисню; т дорівнює 0, 1 або 2;
МІ являє собою О або С(НВ)»2;
Ве у кожному випадку незалежно вибраний з групи, що складається з водню, гідрокси, аміно, моно- та ди- Сі-Слалкіламіно, С:-Сзалкілу, гідроксиСі-Сзалкілу, ціаноСі-Слалкілу або сСі-
Слалкокси; або
С(В)», взяті у комбінації, утворюють спіроциклічний вуглецевий цикл, що має від З до 6 кільцевих атомів;
Ве являє собою гідрокси, Сі-Слалкокси, аміно або моно- та ди-Сі-Слалкіламіно-групу;
ВУ являє собою гідрокси, Сі-Слалкокси, аміно або 5- до 7--ленний насичений гетероцикл, що має 1, 2 або З кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5; або
ВЗ? являє собою моно- та ди-С1і-Слалкіламіно, який не заміщений або заміщений галогеном, гідрокси або Сі-Сзалкілом; та
В? являє собою 5-членний гетероарил, що має від 1 до 4 кільцевих атомів азоту та 0 або 1 кільцевий атом кисню або сірки, де гетероцикл необов'язково заміщений від 0 до 2 С--
Слалкільними групами.
У другому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та їх таутомерів, першого варіанту здійснення, у яких п дорівнює 0 або 1. У деяких сполуках другого варіанту здійснення п дорівнює 1.
У третьому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та їх таутомерів, першого або другого варіанту здійснення, у яких МУ являє собою СНЕ?Є або С(СНз) Не.
У четвертому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та їх таутомерів будь-якого з варіантів здійснення від 1 до 3, у яких К" являє собою водень, С1і-Сдлалкіл, С1-
Сзалкокси, або циклопропіл.
У п'ятому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук, їх солей та їх таутомерів, будь- якого з варіантів здійснення від 1 до 4, у яких КЕ? являє собою С.:і-Слалкіл. У деяких сполуках п'ятого варіанту здійснення К2 являє собою метил.
У шостому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та їх таутомерів, будь-якого з варіантів здійснення від 1 до 5, у яких КЗ являє собою водень, галоген або С-
Слалкіл. У деяких сполуках шостого варіанту здійснення КЗ являє собою водень, або КЗ являє собою хлор або бром, або КЕ" являє собою метил. У деяких інших сполуках шостого варіанту здійснення ВЗ являє собою водень.
У сьомому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та їх таутомерів, будь-якого з варіантів здійснення від 1 до 6, у яких ЕЗ являє собою водень.
У восьмому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та їх таутомерів, будь-якого з варіантів здійснення від 1 до 7, де сполука представлена Формулою (Іа) або (ПІБ): ві во Ме кі ко
ТУ
3 М
Е! 3 / т й / н М в2 Н (па) або ве (Пб).
Деякі кращі сполуки восьмого варіанту здійснення включають сполуки, представлені
Формулами (Пс) (Па) або (Пе): 4 6 4 Ме 6 4 6 ко, Кк Кк, 5 в в хв
СТ СТ С в 3 ві
І) в 53) / / /
М М М
НН Н НН зо ви (Пс) або в (по) або ве (Пе).
У дев'ятому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та їх таутомерів, будь-якого з варіантів здійснення від 1 до 8, де сполука представлена Формулою (Ша) або (ПІБ):
во во й й ї | Ме в
Хо в Хо в
М М
І ве / й й
М
Н М к2 н (Ша) або ве (ІБ), де Х являє собою М або СН.
Визначені кращі сполуки дев'ятого варіанту здійснення включають сполуки, представлені
Формулою (Пс), (Ша) або (Ше): ко В во й й 4 | Ме де е хХ / БАК Хх / Кк
Ха лі ве ит, ї и, КУ в ВЗ в в! у; Е / в!
М М
Н Н Н в (Шс) або во (Ша) або в (Ше).
У десятому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та таутомерів, будь- якого з варіантів здійснення від 1 до 8, у яких Б" являє собою піридин-3-іл, який заміщений Е? у пара-положенні по відношенню до піперидинового кільця.
У одинадцятому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та таутомерів, будь-якого з варіантів здійснення від 1 до 8, де КЕ" являє собою феніл, заміщений КЕ? у пара- положенні по відношенню до піперидинового кільця, та необов'язково заміщений фтором, метокси, гідроксиметилом або гідрокси-групою.
У дванадцятому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та таутомерів, будь-якого з варіантів здійснення від 1 до 8, де К" являє собою феніл, заміщений Ко у пара- положенні по відношенню до піперидинового кільця.
У тринадцятому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та таутомерів, будь-якого з варіантів здійснення від 1 до 8, формули (ІМа) або (ІМБ):
Ме ве до во в
М М
Ві ВЗ у, в! в!
М
Н М в2 н (Іма) або ве (МБ).
Деякі кращі сполуки тринадцятого варіанту здійснення включають сполуки, представлені
Формулою (ІМс), (ІМа) або (ІМе):
Для ДО тя в? /ві во ой ва М С
М т в к3 " в! в в! / / /
Н Н Н
2 (ІМс) або в (Ма) або ве (ІМе).
У чотирнадцятому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та таутомерів, будь-якого з варіантів здійснення від 1 до 13, у яких Е? являє собою СОН, СО2МН»,
ЗО2МН» або тетразоліл.
У п'ятнадцятому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та таутомерів, варіанту здійснення 1, де сполука вибрана з групи, що складається 3: 1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-олу; 4-(4-метокси-2-фенілпіперидин-1-іл)уметил)-5, 7-диметил-1 Н-індолу; 5,7-диметил-4-((2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-1Н-індолу; 1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)метанолу; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)/бензолсульфонаміду; 3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)/бензолсульфонаміду; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М-метилбензол-сульфонаміду; 3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М-метилбензол-сульфонаміду; 4-(2-(4-фторфеніл)-4-метоксипіперидин-1-іл)уметил)-5, 7-диметил-! Н-індолу; (1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-2-фенілпіперидин-2-іл)метанолу; (4-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-ілуфеніл)метанолу; 5,7-диметил-4-((2-(4-(метилсульфоніл)феніл)піперидин-1-іл)уметил)-1Н-індолу; 4-(2-(4-(2Н-тетразол-5-іл)уфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5, 7-диметил-1 Н-індолу; 1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-аміну; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензаміду; 4-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензаміду; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензаміду; 4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензаміду; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-гідроксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; метил 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метоксипіперидин-2-іл)-бензоату; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-2-фтор-бензойної кислоти; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піролідин-2-іл)бензойної кислоти; 5-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)піколінової кислоти; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-3-метокси-бензойної кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти;
Б-метокси-7-метил-4-((2-(піридин-4-іл)піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індолу;
Б-метокси-7-метил-4-((2-(піридин-3-іл)/піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індолу;
З-фтор-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(4-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметилуморфолін-З3-іл)бензойної кислоти; 6-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)нікотинової кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-пропоксипіперидин-2-іл)-бензойної кислоти; 4-(4-гідрокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-бензойної кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-3-метилбензойної кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-5-метилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-етилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 2-(4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)феніл)оцтової кислоти; 2-(3-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)феніл)оцтової кислоти;
5-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)-піколінової кислоти; 2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)тіазол-4-карбонової кислоти; 2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-4-метилтіазол-5-карбонової кислоти; 3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)азепан-2-іл)бензойної кислоти; 4-(2-(4-(1Н-піразол-4-іл)уфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індолу; 4-(2-(4-(1Н-піразол-3-іл)/феніл)піперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індолу; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-1-нафтойної кислоти; 1-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)етил)піперидин-2-іл)-бензойної кислоти; 2-метокси-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-бензойної кислоти; 2-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)ацетонітрилу; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-бензойної кислоти; 5-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-піколінової кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4,4-диметилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-бензонітрилу; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-((4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-бензойної кислоти; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)-бензойної кислоти; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)-бензойної кислоти; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)-бензойної кислоти;
Зо 4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-бензойної кислоти; 4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-бензаміду; 4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-бензойної кислоти; 4-(5-гідрокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-бензойної кислоти; 1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-М-метил-2-фенілпіперидин-4-аміну; (4-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-ілуфеніл)метанаміну; (4-(4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-феніл)метанолу; 4-(2-(3-(2Н-тетразол-5-іл)уфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5, 7-диметил-1 Н-індолу; 3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензаміду; (3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)уфеніл)метанолу; (4-(2-(4-(1Н-тетразол-5-іл)феніл)-4-етоксипіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н- індолу; 4-(4-етокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-М- (метилсульфоніл)бензаміду; 4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М-метилбензаміду; 4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-М, М- диметилбензаміду; (4-(4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)феніл)- (морфоліно)метанону;
М-(2-гідроксиетил)-4-(4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-
БО іл)бензаміду; 4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М-(2- метоксиетил)бензаміду;
М-(4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)/феніл)сульфоніл)ацетаміду; 4-(6-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-6-азаспіро|(2.5|октан-5-ілубензойної кислоти; 4-етил-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; етил 4-(25, 4в)-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-метилпіперидин-2- іл)бензоату; етил 4-((25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензоату бо та їх солей, стереоізомерів та таутомерів.
У шістнадцятому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, їх солей та їх таутомерів, варіанту здійснення 1, де сполука вибрана з групи, що складається з: (-)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-олу (діастереомер-2); (5у)-4-((4-метокси-2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-5,7-диметил-1 Н-індолу (діастереомер-1); (-)-4-((4-метокси-2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-5, 7-диметил-1 Н-індолу (діастереомер-2); (-)-5,7-диметил-4-(2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-1Н-індолу; (5)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)метанолу (діастереомер-ї1); (5)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)метанолу (діастереомер-2); (-4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)/бензолсульфонаміду; (-3-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)/бензолсульфонаміду; (-4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)у-М-метилбензол-сульфонаміду; (-3-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)у-М-метилбензол-сульфонаміду; (5у-4-(2-(4-фторфеніл)-4-метоксипіперидин-1-іл)метил)-5, 7-диметил-! Н-індолу; (-3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-2-фенілпіперидин-2-іл)метанолу; (4-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-ілуфеніл)метанолу; (-у)-5,7-диметил-4-((2-(4-"метилсульфоніл)феніл)піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індолу; (5у)-4-((2-(4-(-2Н-тетразол-5-іл)уфеніл)піперидин-1-ілуметил)-5,7-диметил-1 Н-індолу; (5)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-аміну (діастереомер-1); (5)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-аміну (діастереомер-г); (-4-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензаміду; (-4-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензаміду; (-4-(теІ-(25, 45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензаміду; (-у-4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензамід (одиничний діастереомер); (-у-4-(теІ-(25, 45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-гідроксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-у-4-(теІ-(25, 48)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-гідроксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-уУ-4-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти;
Зо (-)-метил 4-(теІ--25, 45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метокси-піперидин-2- іл)бензоату; (-)-метил 4-(теІ-(25, АвВ)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-метокси-піперидин-2- іл)бензоату; (-)-(5)-4-(1-((5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-2-фторбензойної кислоти; (-)-(5)-4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-бензойної кислоти; (-4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піролідин-2-іл)убензойної кислоти; (-)-(5)-5-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)піколінової кислоти; (-)-(5)-4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-3-метоксибензойної кислоти; (-)-(5)-4-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (5)-5-метокси-7-метил-4-((2-(піридин-4-іл)/піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індолу; (5)-5-метокси-7-метил-4-((2-(піридин-3-іл)/піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індолу; ()-(5)-3-фтор-4-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-бензойної кислоти; (-)-(8)-4-(4-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)морфолін-З3-іл)бензойної кислоти; (-)-(5)-6-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)нікотинової кислоти; (-)-4-(25, 45)-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-пропоксипіперидин-2- іл)бензойної кислоти; (-)-4-(25, 45)-4-гідрокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-уУ-4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-3-метил-бензойної кислоти; (-уУ-4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-5-метилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти (одиничний діастереомер); (7у-4-(гтеІ--25, 4в)-4-етил-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2- іл)бензойної кислоти; (5)-2-(4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)феніл)-оцтової кислоти; (5)-2-(3-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)феніл)-оцтової кислоти;
(у-5-(теІ--25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метокси-піперидин-2- іл)упіколінової кислоти; (-у-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)тіазол-4-карбонової кислоти; (-у-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-4-метилтіазол-5-карбонової кислоти; (-3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-уУ-4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)азепан-2-іл)бензойної кислоти; (-)-(5)-4-((2-(4-(1Н-піразол-4-ілуфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індолу; (-)-(5)-4-((2-(4-(1Н-піразол-3-ілуфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індолу; (--4-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-1-нафтойної кислоти; 4-(25)-1-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)етил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти (діастереомер-1); (-)-2-метокси-4-(1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-бензойної кислоти; (-4-(6-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)метил)-6-азаспіро|2.5|октан-5-ілубензойної кислоти; (7у-4-(теІ-(-25, 45)-4-етил-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (5)-2-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)іацетонітрилу (діастереомер-1); ()-4-(25, 48)-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; ()-4-(28, /45)-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (ї)-4-(28, 4в)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)бензойної кислоти; (-)-4-(25, 45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-5-(теІ--25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2- іл)упіколінової кислоти; ()-5-(гтеІ-(25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-піперидин-2- іл)упіколінової кислоти; ()-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4,4-диметилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4,4-диметилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-(теІ--25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2- іл)бензонітрилу; ()-4-(теІ-(25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-піперидин-2- іл)бензаміду; (їу3-4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; ()-4-(25, 45)-(4-етокси-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2- іл)у)бензойної кислоти; (-)-4-(28, 4в)-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2- іл)у)бензойної кислоти; ()-4-(теІ-(25, 45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-(теІ--25, 45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; ()-4-(теІ-(25, 45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-(теІ--25, 45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-(теІ--25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метокси-піперидин-2- іл)бензойної кислоти; ()-4-(теІ-(25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2- іл)бензойної кислоти; ()-4-(теІ-(25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-етоксипіперидин-2- 60 іл)бензойної кислоти;
(-)-4-(теІ--25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-етоксипіперидин-2- іл)бензойної кислоти; (-у3-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти (діастереомер-1); (-у3-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензамід (діастереомер-1); (-у3-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти (діастереомер-2); (-у-4-(5-гідрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти (діастереомер-1); (-у-4-(5-гідрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти (діастереомер-2); (5)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)-М-метил-2-фенілпіперидин-4-аміну (діастереомер- 1); (5)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)-М-метил-2-фенілпіперидин-4-аміну (діастереомер- г); (5)-(4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)феніл)метанаміну; (4-(25, 45)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)уфеніл)метанолу; (5)-4-((2-(3-(2Н-тетразол-5-іл)уфеніл)піперидин-1-ілуметил)-5,7-диметил-1 Н-індолу; (-3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензаміду; ()-(3-(1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)феніл)метанолу; (у)-(4-(теІ-(-25,. 45)-(2-(4-(1Н-тетразол-5-іл)уфеніл)-4-етоксипіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7- метил-1Н-індолу; ()-4-(25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-М- (метилсульфоніл)бензаміду; 4-(25, 45)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-М- метилбензаміду; 4-(25, 45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-М, М-
Ко) диметилбензаміду; (4-(25, 45)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)/феніл/ууморфоліно)метанону;
М-(2-гідроксиетил)-4-(25, 45)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4- іл)уметил)піперидин-2-іл)бензаміду; 4-(25, 45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-М-(2- метоксиетил)бензаміду; (--М-((4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)/феніл)сульфоніл)ацетаміду; етил 4-(25, 4в)-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-метилпіперидин-2- іл/бензоату; етил 4-((25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензоату та їх солей, стереоізомерів та таутомерів.
У ще одному варіанті здійснення представлені фармацевтичні композиції, які містять один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв та терапевтично ефективну кількість сполуки будь-якої формули І, ІЇ, Ш або ІМ, або їх підформул.
У ще одному варіанті здійснення представлені комбінації, зокрема, фармацевтичні комбінації, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки будь-якої формули І, ІЇ, ШІ або
ІМ, або їх підформул.
У ще одному варіанті здійснення представлені способи модулювання активності альтернативного шляху комплементу у індивідуума, де способи включають введення індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули І, Ії, ПП або ІМ, або їх підформул.
У ще одному варіанті здійснення представлені способи лікування розлади або захворювання у індивідуума, опосередкованих активацією комплементу, зокрема опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу, де способи включають введення індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули І, ІЇ, П або
ІМ, або їх підформул.
У ще одному варіанті здійснення представлені способи лікування вікової дегенерації жовтої плями у індивіда, де способи включають введення індивіду терапевтично ефективної кількості 60 сполуки будь-якої формули І, ІЇ, Ш або ІМ, або їх підформул.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до застосування сполук будь-якої з формул І, ІІ, ПІ, ІМ, або їх підформул, для застосування для одержання лікарського засобу, та, зокрема, для застосування для одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу або активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких інших аспектах винахід відноситься до застосування сполуки відповідно до будь-якої формули Ії, ЇЇ, ПШ, ІМ, або їх підформул, для лікування вікової дегенерації жовтої плями.
У одному з варіантів здійснення винахід відноситься до комбінації, зокрема, до фармацевтичної комбінації, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, згідно з визначенням формули (І), (Іа) або їх підформул, або будь-якої конкретної описаної сполуки відповідно до винаходу та одного або декількох терапевтично активних засобів (переважно вибраних із засобів, перерахованих іпіга).
Для цілей тлумачення даного опису будуть використані наступні визначення та кожен раз, коли це необхідно, терміни, використовувані у однині, будуть включати множину, та навпаки.
Як використовується у даному описі, термін "алкіл" відноситься до повністю насиченої розгалуженої або нерозгалуженої вуглеводневої групи, яка має до 20 атомів вуглецю. Якщо не визначено іншого, алкіл відноситься до вуглеводневих груп, які мають від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 7 атомів вуглецю, або від 1 до 4 атомів вуглецю.
Характерні приклади алкілів включають, але ними не обмежуються, метил, етил, н-пропіл, ізо- пропіл, н-бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3- метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил та тому подібне.
Як використовують у даному документі термін "алкілен" відноситься до двовалентної алкільної групи, як визначено у даному документі вище, що має від 1 до 20 атомів вуглецю.
Група містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Якщо не зазначено іншого, алкілен відноситься до груп, які мають від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 7 атомів вуглецю, або від 1 до 4 атомів вуглецю. Характерні приклади алкілену як необмежуючі приклади включають метилен, етилен, н-пропілен, ізо-пропілен, н-бутилен, втор-бутилен, ізо-бутилен, трет-бутилен, н-пентилен, ізопентилен, неопентилен, н-гексилен, З-метилгексилен, 2,2- диметилпентилен, 2,3-диметилпентилен, н-гептилен, н-октилен, н-нонілен, н-децилен та тому подібне.
Як використовується у даному документі термін "галогеналкіл" відноситься до алкілу, як визначено у даному документі, який заміщений однією або декількома групами галогену, як визначено у даному документі. Галогеналкіл може бути моногалогеналкілом, дигалогеналкілом або полігалогеналкілом, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може мати один йод, бром, хлор або фтор у межах алкільної групи. Групи дигалогеналкілу та полігалогеналкілу можуть мати два або декілька однакових атоми галогену або комбінацію різних груп галогену у межах алкілу. Як правило, полігалогеналкіл містить аж до 12, або 10, або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 груп галогену. Необмежуючі приклади галогеналкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Пергалогеналкіл відноситься до алкілу, у якого всі атоми водню замінені атомами галогену.
Термін "арил" відноситься до ароматичної вуглеводневої групи, яка має 6-20 атомів вуглецю у кільцевій частині. Як правило, арил являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний арил, що має 6-20 атомів вуглецю.
Крім того, термін "арил", як використовують у даному документі, відноситься до ароматичного заміснику, який може бути єдиним ароматичним кільцем або множинними ароматичними кільцями, які конденсовані разом.
Необмежуючі приклади включають феніл, нафтил або тетрагідронафтил, кожен з яких необов'язково може бути заміщений 1-4 замісниками, такими як алкіл, трифторметил, циклоалкіл, галоген, гідрокси, алкокси, ацил, алкіл-С(0)-0-, арил-О-, гетероарил-О-, аміно, тіол, алкіл-5-, арил-5-, нітро, ціано, карбокси, алкіл-0О-С2(0)-, карбамоїл, алкіл-5(0)-, сульфоніл, сульфонамідо, феніл та гетероцикліл.
Як використовується у даному документі термін "алкокси" відноситься до алкіл-О-, де алкіл визначений у даному документі вище. Характерні приклади алкокси як необмежуючі приклади включають, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропілокси-, циклогексилокси- та тому подібне. Як правило, алкокси групи мають приблизно 1-7, більш переважно, приблизно 1-4 вуглеці.
Як використовується у даному документі термін "гетероцикліл" або "гетероцикло" відноситься до насиченого або ненасиченого неароматичного кільця або циклічної системи, наприклад, яка являє собою 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну моноциклічну, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12- членну біциклічну або 10-, 11-, 12-, 13-, 14- або 15-членну трициклічну кільцеву систему та містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 0, 5 та М, де М та 5 також можуть бути необов'язково окислені до різних ступенів окислення. Гетероциклічна група може бути приєднана на гетероатомі або атомі вуглецю. Гетероцикліл може включати конденсовані кільця або кільця, з'єднані містковим зв'язком, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероциклів включають тетрагідрофуран (ТГФ), дигідрофуран, 1,4-діоксан, морфолін, 1,4-дитіан, піперазин, піперидин, 1,3-діоксолан, імідазолідин, імідазолін, піролін, піролідин, тетрагідропіран, дигідропіран, оксатіолан, дитіолан, 1,3-діоксан, 1,3-дитіан, оксатіан, тіоморфолін та тому подібне.
Термін "гетероцикліл" додатково відноситься до гетероциклічних груп, як визначено у даному документі, заміщених від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з груп, які складаються з наступного: (а) алкіл; (Б) гідрокси (або захищений гідрокси); (с) галоген; (а) оксо, тобто 0; (є) аміно, алкіламіно або діалкіламіно; (Ї) алкокси; (9) циклоалкіл; (п) карбоксил; () гетероциклоокси, де гетероциклоокси позначає гетероциклічну групу, приєднану через кисневий місток; () алкіл-0О-С(О)-; (К) меркапто; (І) нітро; (т) ціано;
Зо (п) сульфамоїл або сульфонамідо; (о) арил; (р) алкіл-С(О)-О-; (4) арил-С(О)-О-; () арил-5-; (5) арилокси; () алкіл-5-; (и) форміл, тобто, НС(О)-; (м) карбамоїл; (м) арил-алкіл-; та (2) арил, заміщений алкілом, циклоалкілом, алкокси, гідрокси, аміно, алкіл-С(0)-МН-, алкіламіно, діалкіламіно або галогеном.
Як використовується у даному документі термін "циклоалкіл" відноситься до насичених або ненасичених моноциклічних, біциклічних або трициклічних вуглеводневих груп з 3-12 атомів вуглецю. Якщо не зазначено іншого, циклоалкіл відноситься до циклічних вуглеводневих груп, які мають від З до 9 кільцевих атомів вуглецю або від З до 7 кільцевих атомів вуглецю, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним, або двома, або трьома, або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогену, оксо, гідрокси, алкокси, алкіл-С(0)-, ациламіно, карбамоїлу, алкіл-МН-, (алкіл)2М-, тіолу, алкіл-5-, нітро, ціано, карбокси, алкіл-0О-С(0)-, сульфонілу, сульфонамідо, сульфамоїлу та гетероциклілу. Характерні моноциклічні вуглеводневі групи як необмежуючі приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил та циклогексеніл та тому подібне. Характерні біциклічні вуглеводневі групи включають борніл, індил, гксагідроіндил, тетрагідронафтил, декагідронафтил, біцикло|2.1.1|гексил, біцикло(2.2.1)гептил, біцикло(|2.2.1І|)гептеніл, 6,6- диметилбіциклоїЇ3.1.1|гептил, 2,6,6-триметилбіциклоїЇ3.1.1|гептил, біцикло|2.2.2|октил та тому подібне. Характерні трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил та тому подібне.
Як використовується у даному документі термін "гетероарил" відноситься до 5-14-членної моноциклічної- або біциклічної- або трициклічної-ароматичної циклічної системи, яка має від 1 до 8 гетероатомів, вибраних з М, О або 5. Як правило, гетероарил являє собою 5-10-членну циклічну систему (наприклад, 5-7 членний моноцикл або 8-10-членний біцикл) або 5-7-ч-ленну бо циклічну систему. Звичайні гетероарильні групи включають 2- або З-тієніл, 2- або 3-фурил, 2-
або З-піроліл, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5- ізотіазоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 3- або 5-1,2,4-триазоліл, 4- або 5- 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 3- або 4-піридазиніл, 3-, 4- або 5-піразиніл, 2- піразиніл, та 2-, 4- або 5-піримідиніл.
Термін "гетероарил" також відноситься до групи, у якій гетероароматичне кільце конденсоване з одним або декількома арильними, циклоаліфатичними або гетероциклільними кільцями, де радикал або місце приєднання розташовані на гетероароматичному кільці.
Необмежуючі приклади включають 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-індолізиніл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7- ізоіндоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- пуриніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-хінолізиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолініл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолініл, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл, 2-, 3-, 4-, 5- або б-нафтиридиніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-циннолініл, 2-, 4-, 6- або 7-птеридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-4аН карбазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або в-карбазолілкарбазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-карболініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенантридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-перимідиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- або 10- фенатролініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-феназиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10- фенотіазиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-феноксазиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-бензізохінолініл, 2-, 3-, 4- або тієно|2,3-Б|фураніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- або 11-7Н-піразино(|2,3-с|карбазоліл, 2-, 3-, 5-, 6- або 7-2Н-фурої|3,2-Б|-піраніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- або 8-
БН-піридо|2,3-4|-о-оксазиніл, 1-, 3- або 5-1Н-піразоло|4,3-4|-оксазоліл, 2-, 4- або 54Н-імідазо|4,5- а|гіазоліл, 3-, 5- або 8-піразино|2,3-4|Іпіридазиніл, 2-, 3-, 5- або 6- імідазо|2,1-Б|гіазоліл, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- або 9-фуро|3,4-с|циннолініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 або 11-4Н-піридої|2,3- сікарбазоліл, 2-, 3-, 6- або 7-імідазо|/1,2-51(11,2,4)гриазиніл, 7-бензої|Бігієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7- бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9- бензоксапініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-бензоксазиніл, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-,10- або /11-1Н-піроло(1,2-5І(2Ібензазапініл. Звичайні конденсовані гетероарильні групи як необмежуючі приклади включають 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолініл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- ізохінолініл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензої|Б|гієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7- бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, та 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл.
Зо Гетероарильна група може бути заміщена від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з груп, які складаються з наступного: (а) алкіл; (Б) гідрокси (або захищений гідрокси); (с) галоген; (а) оксо, тобто, 20; (є) аміно, алкіламіно або діалкіламіно; (Ї) алкокси; (9) циклоалкіл; (п) карбоксил; () гетероциклоокси, де гетероциклоокси позначає гетероциклічну групу, приєднану через кисневий місток; () алкіл-0О-С(О)-; (К) меркапто; (І) нітро; (т) ціано; (п) сульфамоїл або сульфонамідо; (о) арил; (р) алкіл-С(О)-О-; (4) арил-С(О)-О-; () арил-5-; (5) арилокси; () алкіл-5-; (и) форміл, тобто, НС(О)-; (м) карбамоїл; (му) арил-алкіл-; та (2) арил, заміщений алкілом, циклоалкілом, алкокси, гідрокси, аміно, алкіл-С(0)-МН-, алкіламіно, діалкіламіно або галогеном.
Як використовують у даному документі, термін "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому та йоду.
Як використовується у даному документі, термін "необов'язково заміщений", якщо не зазначено іншого, відноситься до групи, яка незаміщена або заміщена одним або декількома, як правило 1, 2, З або 4, підходящими неводневими замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з наступного: (а) алкіл; (Б) гідрокси (або захищений гідрокси); (с) галоген; (а) оксо, тобто, 20; (є) аміно, алкіламіно або діалкіламіно; (Ї) алкокси; (г) циклоалкіл; (п) карбоксил; () гетероциклоокси, де гетероциклоокси позначає гетероциклічну групу, приєднану через кисневий місток; () алкіл-0О-С(О)-; (К) меркапто; (І) нітро; (т) ціано; (п) сульфамоїл або сульфонамідо; (о) арил; (р) алкіл-С(О)-О-; (4) арил-С(О)-О-; () арил-5-; (5) арилокси; () алкіл-5-; (и) форміл, тобто, НС(О)-; (м) карбамоїл; (м) арил-алкіл-; та (хХ) арил, заміщений алкілом, циклоалкілом, алкокси, гідрокси, аміно, алкіл-С(0)-МН-, алкіламіно, діалкіламіно або галогеном.
Як використовується у даному описі, термін "ізомери" відноситься до різних сполук, які мають однакову молекулярну формулу, але відрізняються за розташуванням та конфігурацією атомів. Крім того, як використовується у даному описі, термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер" відноситься до будь-якої з різних конфігурацій стереоізомерів, яка може існувати для даної сполуки у відповідності з даним винаходом та включає геометричні ізомери.
Зрозуміло, що замісник може бути приєднаний до хірального центру атому вуглецю. Отже, винахід включає енантіомери, діастереомери або рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пари стереоізомерів, які являють собою не сумісні дзеркальні відбиття один іншого.
Суміш 1:1 пари енантіомерів являє собою "рацемічну" суміш. Термін використовується для позначення рацемічної суміші, у відповідних випадках. Застосування "те!" вказує, що діастереомерне положення відоме, але абсолютна стереохімія не відома. Наприклад, позначення "те/!-25, 45", як використовується у даному описі, вказує на відносну стереохімію у 2 та 4 положеннях, або у 25, 45, або, альтернативно, 2К, 4. Абсолютна стереохімія не була визначена, але оптичне обертання та/або умови хіральної хроматографії будуть вказувати на те, який ізомер присутній. "Діастереомери" являють собою стереоізомери, які мають щонайменше два асиметричних атоми, але які не ж дзеркальними відображеннями один іншого.
Абсолютна стереохімія визначена у відповідності зі системою К-5 Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, тоді стереохімія біля кожного хірального вуглецю може бути визначена або як В, або як 5. Розгалужені сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть бути позначені як (х) або (-), в залежності від напрямку (право- або лівообертальний), у якому вони обертають плоскополяризоване світло при довжині хвилі для лінії О натрію, або від часу утримання при розділенні за допомогою хіральної хроматографії. Деякі сполуки, описані у даному описі, містять один або декілька асиметричних центрів або осей та можуть давати, таким чином, енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні формули, які можуть бути визначені у термінах абсолютної стереохімії, як (В)- або (5)-, або із знаками (ж) або (-). Мається на увазі, що даний винахід включає всі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптичні чисті форми та суміші проміжних сполук. Оптично активні ізомери (В)- та (5)- можуть бути отримані, використовуючи хіральні синтони або хіральні реагенти, або при розділенні, використовуючи звичайні методики. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, тоді замісник може мати конфігурацію Е або 7. Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, тоді замісник циклоалкіл може мати цис- або транс-конфігурацію.
Також мається на увазі, що включені всі таутомерні форми.
Як використовується у даному описі, терміни "сіль" або "солі" відносяться до кислотно- адитивних солей або основно-адитивних солей сполуки відповідно до винаходу. "Солі" включають, зокрема, "фармацевтично прийнятні солі". Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполуки. у відповідності з даним винаходом та, які звичайно не є біологічно або іншим чином небажаними.
У великій кількості випадків сполуки у відповідності з даним винаходом здатні утворювати кислі та/або основні солі, завдяки наявності аміно та/або карбоксильних груп або подібних до них груп.
Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними кислотами та органічними кислотами.
Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, соляну кислоту, бромисто-водневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та тому подібне.
Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, метансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, толпуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту та тому подібне.
Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними та органічними основами.
Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, амонієві солі та метали зі стовбців ХІЇ Періодичної таблиці. У деяких варіантах здійснення, солі отримують з натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді; особливо підходящими солями є амоній, калій, натрій, кальцій та солі магнію.
Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни,
Зо основні іонообмінні смоли та тому подібне. Деякі органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холінат, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І у формі ацетату, аскорбату, адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканоату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліциталу, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І у формі адитивної солі Сі-Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або три-Сі--Сдалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до (-)-(5)-4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н- індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)/бензойної кислоти у формі ацетату, аскорбату, адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканоату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліциталу, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули | у формі адитивної солі Сі--Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або три-Сі-Сзалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до (-)-4-((25, 45)-1-(5-метокси-7-метил-1 Н- індол-4-іл)уметил)-4-пропоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти у формі ацетату, аскорбату, 60 адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату,
бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканоату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліциталу, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І у формі адитивної солі Сі--Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або 10. три-Сі-Сзалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до (ж)-4-(25, 48)-1-(5-метокси-7-метил-1 Н- індол-4-іл)уметил)-4-метилпіперидин-2-ілубензойної кислоти у формі ацетату, аскорбату, адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканоату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліциталу, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І у формі адитивної солі Сі--Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або три-Сі-Сзалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до (-)-4-((25, 45)-4-метокси-1-((5-метокси-7- метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл/убензойної кислоти у формі ацетату, аскорбату, адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканоату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліциталу, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І у формі адитивної солі Сі--Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або три-Сі-Сзалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до (-)-5-(геІ--25, 45)-4-етокси-1-(5-метокси- 7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)піколінової кислоти у формі ацетату, аскорбату, адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканосату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліциталу, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І у формі адитивної солі Сі--Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або три-Сі-Сзалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до (-)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4- іл)метил)-4--диметилпіперидин-2-іл)/бензойної кислоти у формі ацетату, аскорбату, адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканоату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліциталу, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або бо ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули | у формі адитивної солі Сі--Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або три-Сі-Сзалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до 4-(25, 45)-(4-етокси-1-((5-метокси-7- метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл))бензойної кислоти ((ї) у вигляді солі ТФОК) у формі ацетату, аскорбату, адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканоату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліциталу, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І у формі адитивної солі Сі-Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або три-Сі--Сдалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до (-)-4-(тєІ-(-25, 45)-1-((5,7-диметил-1 Н- індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти у формі ацетату, аскорбату, адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканоату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліцилату, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І у формі адитивної солі Сі--Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або три-Сі-Сзалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до 4-(тєІ-(-25, 45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол- 4-ілуметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти ((х) у вигляді солі ТФОК) у формі ацетату, аскорбату, адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканосату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліциталу, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І у формі адитивної солі Сі-Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або три-Сі--Сдалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до (-)-4-(геІ--25, 45)-1-(5-циклопропіл-7- метил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2-ілубензойної кислоти у формі ацетату, аскорбату, адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканосату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліциталу, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І у формі адитивної солі Сі-Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або три-Сі--Сдалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до 4-(теІ--25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил- 1Н-індол-4-іл)уметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти у формі ацетату, аскорбату, 60 адипату, аспартату, бензоату, беезилату, броміду/гідроброміду, бікарбонату/карбонату,
бісульфату/сульфату, камфорсульфонату, капрату, хлориду/гідрохлориду, хлортеофілонату, цитрату, етандисульфонату, фумарату, глюцептату, глюконату, глюкуронату, глутамінату, глутарату, гліколату, гіпурату, йодогідрату/йодиду, ізетіонату, лактату, лактобіонату, лаурилсульфату, малату, малеату, малонату, манделату, мезилату, метилсульфату, мукату, нафтоату, напсилату, нікотинату, нітрату, октадеканоату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, полігалактуронату, пропіонату, себакату, стеарату, сукцинату, сульфосаліциталу, сульфату, тартрату, тозилату, трифенатату, трифторацетату або ксинафоату. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І у формі адитивної солі Сі--Слалкілсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або моно-, ди- або 10. три-Сі-Сзалкіл заміщеної бензолсульфонової кислоти.
Також слід розуміти, що будь-яка формула, наведена у даному документі, представляє, як немічені форми, так і мічені ізотопами форми сполук. Мічені ізотопами сполуки мають структури, зображені формулами, наведеними у даному описі, за винятком того, що один або більше атомів замінені атомом, що має обрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки відповідно до винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, С, 7190, 140, 15М, 8рЕ зр, 92р, 9555,
З, 124), 125, відповідно. Винахід включає різні мічені ізотопами сполуки, як визначено у даному описі, наприклад, такі, у яких присутні радіоактивні ізотопи, такі як ЗН, 73С та 170. Такі мічені ізотопами сполуки можуть бути використані у метаболічних дослідженнях (з 770), дослідженнях кінетики реакції (наприклад, з 2Н або ЗН), у аналізах детекції або візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія (РЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (5РЕСТ), включаючи аналізи розподілу лікарського засобу або речовини у тканинах, або при радіоактивному лікуванні пацієнтів. Зокрема, "ЗЕ або мічена сполука може бути особливо підходящою для досліджень РЕТ або 5РЕСТ. Мічені ізотопами сполуки у відповідності з даним винаходом та їх солі звичайно можуть бути отримані шляхом здійснення методик, описаних на схемах або у розділах "Приклади" та "Одержання", описаних у даному документі, заміняючи немічений ізотопом реагент на легкодоступний мічений реагент.
Крім того, заміщення важкими ізотопами, зокрема, дейтерієм (тобто "Н або 0) може давати визначені терапевтичні переваги завдяки більш високій метаболічній стабільності, наприклад,
Ко) за рахунок збільшення напіврозпаду іп мімо, або зниження необхідної дози, або поліпшення терапевтичного індексу. Зрозуміло, що дейтерій у даному контексті розглядається як замісник сполуки формули (І). Концентрація такого важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, може бути визначена за допомогою фактору ізотопного збагачення. Термін "фактор ізотопного збагачення", як використовується у даному описі, означає співвідношення між відносним вмістом ізотопу та відносним вмістом ізотопу у природі. Якщо замісник у сполуці у відповідності з даним винаходом позначає дейтерій, тоді така сполука має фактор ізотопного збагачення для кожного зазначеного атому дейтерію, щонайменше 3500 (52,5 956 включення дейтерію для кожного певного атому дейтерію), щонайменше 4000 (60 95 включення дейтерію), щонайменше 4500 (67,5 96 включення дейтерію), щонайменше 5000 (75 95 включення дейтерію), щонайменше 5500 (82,5 95 включення дейтерію), щонайменше 6000 (90 95 включення дейтерію), щонайменше 6333,3 (95595 включення дейтерію), щонайменше 6466,/ (9790 включення дейтерію), щонайменше 6600 (9995 включення дейтерію)у або щонайменше 6633,3 (99,5 95 включення дейтерію).
У деяких варіантах здійснення селективне дейтерування сполук формули (І) включає дейтерування К', ВЗ, А» та/або К9, наприклад, якщо будь-який В", ВЗ, В? та/або Ке являють собою метил, метокси або етокси, тоді залишок алкілу переважно дейтерований, наприклад,
СОз, ОСОз або ОС2О5. якщо ВЗ являє собою алканоїл, наприклад, С(О)СО».
Мічені ізотопами сполуки формули (І) у загальному випадку можуть бути отримані звичайними методиками, відомими фахівцям у даній галузі, або способами, аналогічними способам, які описані у супровідних розділах "Приклади" та "Одержання", використовуючи відповідний мічений ізотопом реагент замість раніше використаного неміченого реагенту.
Сполуки у відповідності з даним винаходом можуть за своєю природою або навмисно бути отримані таким чином, щоб утворювати сольвати з розчинниками (включаючи воду). Таким чином, передбачається, що винахід охоплює як сольватовані, так та несольватовані форми.
Термін "сольват" відноситься до молекулярного комплексу сполуки у відповідності з даним винаходом (включаючи його солі) з однією або більше молекулами розчинника. Такі молекули розчиннику звичайно використовуються у фармацевтичній галузі, та, як відомо, нешкідливі для реципієнта, наприклад, вода, етанол, диметилсульфоксид, ацетон та інші звичайні органічні розчинники. Термін "гідрат" відноситься до молекулярного комплексу, що містить сполуку 60 відповідно до винаходу та воду. Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до винаходу включають сольвати, у яких розчинник кристалізації може бути заміщений ізотопом, наприклад,
Ого, де-ацетон, де-ДМСО.
Сполуки відповідно до винаходу, тобто сполуки формули (І), які містять групи, здатні діяти як донори та/або акцептори водневих зв'язків, можуть бути здатні утворювати співкристали з підходящими агентами, що утворюють співкристали. Такі співкристали можуть бути отримані зі сполук формули (І) за відомими методиками утворення співкристалів. Такі методики включають здрібнювання, нагрівання, спільну сублімацію, спільне плавлення або приведення у контакт сполук формули (І) з агентом, що утворює кристали, у розчині в умовах кристалізації та виділення співкристалів, отриманих таким чином. Підходящі агенти, що утворюють співкристали, включають агенти, описані у ЛО 2004/078163. Отже, винахід також відноситься до співкристалів, що містять сполуку формули (1).
Як використовується у даному описі, термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та кожний розчинник, дисперсійне середовище, агенти покриття, поверхнево-активні агенти, антиоксиданти, консерванти (наприклад, антибактеріальні агенти, протигрибкові агенти), ізотонічні агенти, агенти, які уповільнюють абсорбцію, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засіб, зв'язувальні речовини, наповнювачі, розпушувачі, змащуючі речовини, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та тому подібне, а також їх комбінації, як повинне бути відомо фахівцям у даній галузі (дивися, наприклад, Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїсаї
Зсієпсев, 181п Ед. Маск Р'гіпіїпд Сотрапу, 1990, рр.1289-1329). Передбачається їх застосування у терапевтичних або фармацевтичних композиціях, за винятком випадків, коли будь-який звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом.
Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки у відповідності з даним винаходом відноситься до кількості сполуки у відповідності з даним винаходом, яка буде викликати біологічну або терапевтичну відповідь у індивіда, наприклад, зниження або інгібування активності ферменту або білку, або поліпшення симптомів, полегшення стану, уповільнення або затримання розвитку хвороби або запобігання хвороби та тому подібне. У одному з необмежуючих варіантів здійснення термін "тнерапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки у відповідності 3 даним винаходом, яка, при введенні індивіду, є ефективною (1) для щонайменше, часткового пом'якшення, інгібування, попередження та/або полегшення
Зо стану, або розладу, або захворювання, або біологічного процесу (наприклад, регенерація тканин та репродукція) (і), опосередкованого Фактором В, або (ії), пов'язаного з активністю
Фактору В, або (ії) одмінного активністю (нормальною або патологічною) альтернативного шляху комплементу; або (2) для зниження або інгібування активності Фактору В; або (3) для зниження або інгібування експресії Фактору В; або (4) для зниження або інгібування активації системи комплементу та, зокрема, для зниження або інгібування утворення СЗа, С5ба, іСЗЬ або мембрано-атакуючого комплексу, утворених при активації альтернативного шляху комплементу.
У ще одному необмежуючому варіанті здійснення винаходу термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки у відповідності з даним винаходом, яка при введенні у клітину, або тканину, або у не-клітинний біологічний матеріал або середовище, є ефективною для щонайменше часткового зниження або інгібування активності Фактору В та/або альтернативного шляху комплементу; або щонайменше часткового зниження або інгібування експресії Фактору В та/або альтернативного шляху комплементу. Значення терміну "терапевтично ефективна кількість" показане як приклад у наведеному вище варіанті здійснення для Фактору В та/або альтернативного шляху комплементу.
Як використовується у даному описі термін "індивід" відноситься до тварини. Звичайно тварина є ссавцем. Індивідами також є, наприклад, примати (наприклад, люди), корови, вівці, кози, коні, собаки, кішки, кролики, щури, миші, риби, птахи та тому подібне. У деяких варіантах здійснення індивідом є примат. У інших варіантах здійснення індивідом є людина.
Як використовується у даному описі, термін "інгібування", "Інгібувати" або "що інгібує"
БО відноситься до зниження або пригніченню даного стану, симптому або розладу, або захворювання, або до значного зниження базової активності біологічної функції або процесу.
Як використовується у даному описі, термін "лікувати", "лікування" або "лікуючий" будь-яку хворобу або розлад відноситься у одному з варіантів здійснення до полегшення захворювання або розлади (тобто до уповільнення, або до припинення, або до ослаблення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). У ще одному варіанті здійснення "лікувати", "лікування" або "лікуючий" відноситься до полегшення або ослаблення щонайменше одного фізичного параметру, включаючи параметри, які не можуть бути не розпізнавані пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення "лікувати", "лікування" або "лікуючий" відноситься до модуляції захворювання або розлади або фізично (наприклад, стабілізація 60 розпізнаваного симптому), або фізіологічно (наприклад, стабілізація фізичного параметра), або і фізично, і фізіологічно. У ще одному варіанті здійснення "лікувати", "лікування" або "лікуючий" відноситься до профілактики, або затримки виникнення розвитку або прогресування захворювання або розлади.
Як використовується у даному описі, індивід, "який потребує" лікування, якщо такий індивід буде мати біологічну, медичну вигоду від такого лікування або при такому лікуванні відбудеться поліпшення якості його життя.
Як використовується у даному описі, терміни у однині, використовувані у контексті даного винаходу (особливо у контексті формули винаходу) повинні тлумачитися як такі, що включають і однину, і множину, якщо не зазначено іншого або це очевидно не суперечить контексту.
Усі розкриті у даному описі способи можуть бути здійснені у будь-якому підходящому порядку, якщо не зазначено іншого або це очевидно не суперечить контексту. Використання будь-якого та кожного прикладу, або "приблизного виразу" (наприклад, "такий як"), передбачених у даному документі, призначені тільки для кращого висвітлення винаходу та не призначені для обмеження заявленого обсягу винаходу.
Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглець або тому подібне) сполуки(сполук). у відповідності 3 даним винаходом може бути представлений у рацемічній або енантіомерно збагаченій конфігурації, наприклад, (К)-, (5)- або (К, 5)-конфігурація. У деяких варіантах здійснення кожен асиметричний атом має щонайменше 5095 енантіомерного надлишку, щонайменше 60 95 енантіомерного надлишку, щонайменше 70 95 енантіомерного надлишку, щонайменше 80 9о енантіомерного надлишку, щонайменше 90 95 енантіомерного надлишку, щонайменше 95 95 енантіомерного надлишку або щонайменше 99 95 енантіомерного надлишку у (к)- або (5)-конфігурації. Замісники на атомах з ненасиченими зв'язками можуть, якщо це можливо, бути у цис- (7)- або транс- (Е)-формі.
Відповідно, як використовується у даному описі, сполука у відповідності з даним винаходом може бути у вигляді одного з можливих ізомерів, ротамерів, атропізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді по суті чистих геометричних (цис- або транс-) ізомерів, діастереомерів, оптичних ізомерів (антиподи), рацематів або їх сумішей.
Будь-які отримані суміші ізомерів можуть бути розділені на основі фізико-хімічних відмінностей їх складових на чисті або по суті чисті геометричні або оптичні ізомери,
Зо діастереомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації.
Будь-які отримані рацемати кінцевих продуктів або проміжних речовин можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, шляхом розділення їх діастереомерних солей, отриманих з оптично активною кислотою або основою, та шляхом вивільнення оптично активної кислої або основної сполуки. Зокрема, основна група, таким чином, може бути використана для розділення сполук у відповідності 3 даним винаходом на їх оптичні антиподи, наприклад, шляхом фракційної кристалізації солі, отриманої з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діадетилвинною кислотою, ди-О, О'-п--олуолвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10-сульфокислотою. Рацемічні продукти також можуть бути розділені хіральною хроматографією, наприклад, високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) або надкритичною рідинною хроматографією (5ЕС), використовуючи хіральний адсорбент.
Крім того, сполуки у відповідності з даним винаходом, включаючи їх солі, також можуть бути отримані у формі гідратів або можуть включати інші розчинники, використовувані для кристалізації.
У межах даного опису, тільки група, що легко видаляється, яка не є складовою частиною конкретного бажаного кінцевого продукту сполук у відповідності з даним винаходом, позначена як "захисна група", якщо з контексту не випливає інше. Захист функціональних груп такими захисними групами, самі захисні групи та реакції їх відщіплення описані, наприклад, У стандартних посилальних роботах, таких як У. ЕЕ. МУ. МесОтіє, "Ргоїесіїме Стоцр5 іп Огдапіс
Спетівігу", Ріепит Ргевз5, Гопдоп апа Мем/ мок 1973, іп Т. МУ. Стеєпе апа Р. с. М. М/шв, "Ргоїесіїме Стоцир5 іп Огдапіс Зупіпезів", Тпіга еайіоп, Уміеу, Мем Могк 1999, у "пе Рерійаев";
Моїште З (еайогеє: Е. сго55 апа 9. Меїіеппоїег), Асадетіс Рге55, Гопаоп апа Мем МогК 1981, у "Меїнодеп адег огдапізспеп Спетіє" (Меїйоад5 ої Огдапіс Спетівігу), Ношреп УУеуї, 4 єдйоп,
МоЇште 15/І, Сеогд Тпіете Мегіад, зішдагі 1974, у Н.-О. ЧакибкКе апа Н. УезспКеї, "Атіпозацйгеп,
Рерійаеє, Ргоїеіпе" (Атіпо асіах, Реріідес, Ргоїеіпз), Мепад Спетіє, Ууеіппеїт, Оєепівеій Веасі, апа
Вазе! 1982, та у хдоспеп Гептапп, "Спетіе дег Копіеппуагаге: Мопозасспагіде па Оеєгімаїе" (Спетізігу ої Сагтропуагаїев: Мопозасснагідез апа Оегімаййме5), Сеога Тпіете Мепад, ЗшШндан 1974. Характерною особливістю захисних груп є простота їх видалення (тобто без виникнення небажаних побічних реакцій), наприклад, шляхом сольволізу, відновлення, фотолізу або, альтернативно, у фізіологічних умовах (наприклад, шляхом ферментативного розщеплення).
Солі сполук у відповідності з даним винаходом, що мають щонайменше одну солеутворюючу групу, можуть бути отримані за способом, відомим фахівцям у даній галузі.
Наприклад, солі сполук у відповідності з даним винаходом, що мають кислотні групи, можуть бути утворені, наприклад, шляхом обробки сполук металевими сполуками, такими як солі лужних металів відповідних органічних карбонових кислот, наприклад, сіль натрію етил- гексанової кислоти, сполуками органічних металів або лужноземельних металів, такими як відповідні гідроксиди, карбонати або гідрокарбонати, такі як гідроксид, карбонат або гідрокарбонат натрію або калію, відповідними сполуками кальцію або аміаком, або підходящим органічним аміном, переважно використовуючи стехіометричні кількості або лише невеликий надлишок солеутворюючого агенту. Кислотно-адитивні солі сполук у відповідності 3 даним винаходом отримують за звичайним способом, наприклад, обробкою сполук кислотою або відповідним аніонообмінним реагентом. Внутрішні солі сполук у відповідності з даним винаходом, які містять кислоту та основні солеутворюючі групи, наприклад, вільну карбоксильну групу та вільну аміногрупу, можуть бути утворені, наприклад, нейтралізацією солей, таких як кислотно-адитивні солі, до ізоелектричної точки, наприклад, слабкими основами, або обробкою іонообмінними агентами.
Солі можуть бути перетворені у вільні сполуки у відповідності зі способами, відомими фахівцям у даній галузі. Солі металів та амонію можуть бути перетворені, наприклад, обробкою підходящими кислотами, а кислі солі, наприклад, обробкою підходящими основними агентами.
Суміші ізомерів, отримані відповідно до винаходу, можуть бути розділені за методиками, відомими фахівцям у даній галузі, на окремі ізомери; діастереоіїзомери можуть бути розділені, наприклад, шляхом розділення між багатофазною сумішшю розчинників, перекристалізацією та/або хроматографічним розділенням, наприклад, на силікагелі, або, наприклад, рідинною хроматографією середнього тиску на колонці з оберненою фазою, а рацемати можуть бути розділені, наприклад, шляхом утворення солей з оптично чистими солеутворюючими агентами та розділенням отриманої таким чином суміші діастереоізомерів, наприклад, методиками фракційної кристалізації або хроматографією на оптично активних речовинах колонки.
Зо Проміжні речовини та кінцеві продукти можуть бути оброблені та/або очищені у відповідності зі стандартними методами, наприклад, використовуючи хроматографічні методи, методи розподілу, (пере-)кристалізації та тому подібне.
Нижченаведена інформація відноситься в цілому до всіх процесів, зазначених у даному описі раніше та далі.
Усі вищевказані стадії процесу можуть бути здійснені в умовах реакції, які відомі фахівцям у даній галузі, включаючи ті, які зазначені конкретно, за відсутності або, звичайно, у присутності розчинників або розріджувачів, включаючи, наприклад, розчинники або розріджувачі, які інертні по відношенню до використовуваних реагентів та розчиняють їх, за відсутності або у присутності каталізаторів, агентів конденсації або нейтралізуючих агентів, наприклад, агентів іонного обміну, таких як катіоніти, наприклад, у Н формі, залежно від природи реакції та/або реагентів на зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, при температурі у інтервалі від приблизно -100 "С до приблизно 250 "С, включаючи, наприклад, від приблизно - 80С до приблизно 250 "С, наприклад, при температурі від -80 до -60 "С, при кімнатній температурі, при температурі від -20 до 40 "С або при температурі кипіння зі зворотним холодильником при атмосферному тиску або у закритій посудині, за необхідності під тиском та/або у інертній атмосфері, наприклад, у атмосфері аргону або азоту.
На всіх стадіях реакцій, суміші ізомерів, які утворюються, можуть бути розділені на індивідуальні ізомери, наприклад, діастереоіїзомери або енантіомери, або на будь-які необхідні суміші ізомерів, наприклад, рацемати, або суміші діастереомерів, наприклад, аналогічно описаним у розділі "Додаткові стадії процесу" способам.
Розчинники, з яких можуть бути обрані розчинники, які підходять для будь-якої конкретної реакції, включають розчинники, які конкретно зазначені, або, наприклад, воду, складні ефіри, такі як нижчі алкіли-нижчі алканоати, наприклад, етилацетат, прості ефіри, такі як аліфатичні ефіри, наприклад, діетиловий ефір, або циклічні ефіри, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, рідкі ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, спирти, такі як метанол, етанол або 1- або 2-пропанол, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид або хлороформ, аміди кислот, такі як диметилформамід або диметилацетамід, основи, такі як гетероциклічні азотисті основи, наприклад, піридин або М-метилпіролідин-2-он, ангідриди карбонових кислот, такі як ангідриди нижчих карбонових кислот, наприклад, оцтовий 60 ангідрид, циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан або ізопентан,
метилциклогексан та суміші цих розчинників, наприклад, водні розчини, якщо не зазначено іншого у описі процесів. Такі суміші розчинників також можуть бути використані при обробці, наприклад, за допомогою хроматографії або поділу.
Сполуки, включаючи їх солі, також можуть бути отримані у формі гідратів, або їх кристали можуть, наприклад, включати розчинник, використовуваний для кристалізації. Можуть бути присутніми різні кристалічні форми.
Винахід також відноситься до таких форм способу, при яких сполуку, отриману у вигляді проміжного продукту на будь-якій стадії процесу, використовують як вихідну речовину та здійснюють інші стадії процесу, або при яких вихідна речовина утворюється в умовах реакції або використовується у формі похідної, наприклад, у захищеній формі або у формі солі, або сполуку, одержувану за способом відповідно до винаходу, отримують в умовах процесу та обробляють далі іп 5йи.
Усі вихідні речовини, будівельні блоки, агенти, кислоти, основи, дегідратуючі агенти, розчинники та каталізатори, використовувані для синтезу сполук у відповідності з даним винаходом, є або комерційно доступними, або можуть бути отримані за методами органічного синтезу, відомими фахівцеві у даній галузі (Ноирбеп-МУєу! 47 Ед. 1952, Меїнодз ої Огдапіс зЗупіпезів, Тпіете, Моїште 21).
ЗАГАЛЬНІ АСПЕКТИ СИНТЕЗУ
Наступні Приклади слугують для ілюстрації винаходу, без обмеження його обсягу.
Звичайно, сполуки формули (І) можуть бути отримані у відповідності зі Схемами, наведеними нижче.
Сполуки, такі як А-5, де РО являє собою захисну груп (переважно Вос або Т5), Ка являє собою галоген або алкіл, та БЕ? являє собою алкокси, та 2 являє собою водень або фтор, можуть бути отримані за допомогою загального способу, зображеного на Схемі 1.
Схема 1 не) он он во ко
СО Оу ОС 0 - їх
М ве М ва М ве М се М ва
Н ра н ра н ра РО ра Ро да
А-1 А-2 А-З А.А А-5
Перетворення індолу А-1 у відповідний 5-гідроксиїндол А-2 може бути здійснений шляхом
Зо обробки нітрозодисульфонатом калію, переважно у суміші розчинників ацетон/водн. буфер, при рн-7, або при 0Сб або при кімнатній температурі. Гідрокси група А-2 може бути потім алкільована, використовуючи реакцію по типу Мітцунобу, разом з аліловим спиртом у підходящому розчиннику, такому як толуол. Потім продукт може бути перетворений у похідні С- алілу, такі як А-3, шляхом сигматропного перегрупування під дією температури від 2009С до 2502С без використання розчиннику. Сполука А-3 може потім взаємодіяти зі спиртами (наприклад, МеоН, ВпОН), використовуючи умови по типу Мітцунобу, забезпечуючи диференціацію на К?. Подальший захист азоту індолу, використовуючи Т5СІ та підходящу основу, переважно Ман, або альтернативно ВосгО у присутності каталітичної кількості ОМАР, може дати вихід сполукам, таким як А-4. Ізомеризація подвійного зв'язку А-4 може бути здійснена шляхом обробки Ра(ОАс)2 у гексафторізопропіловому спирті (НЕРІРА). Відщеплення олефіну може бути потім здійснене шляхом реакції з тетраоксидом осмію та перйодатом натрію з одержанням сполуки А-5.
Альтернативно, сполуки, такі як А-5, де РО являє собою захисну груп (переважно, Вос), Ка являє собою алкіл, ВЕ? являє собою алкоксил, та 2 являє собою водень, можуть бути також отримані шляхом формілювання індолу А-5а, використовуючи реагенти по типу Вільсмайєра, такі як М-(хлорметилен)-М-метилбензоламін хлорид, у ацетонітрилі при температурі від 02С до кімнатної температури, як показано на Схемі 16.
Схема 16
Но во во / 6
М се М са
РО ва Ро ва
А-Ба А-5
Сполуки, такі як А-10, де Ха являє собою Сі, Вг або 5Ме, можуть бути отримані у відповідності зі Схемою 2.
Схема 2
СМ
Вг
МО уа Уа сно
А-6 ха ха со жи сю сооН МО» М М
СІ вка Ро на РО ра
МО А-8 А-9 А-10
А-7
Нуклеофільне ароматичне заміщення сполуки А-6 (САБ5: 1202858-65-8) може бути досягнуте за допомогою тіометоксиду натрію у ДМФА при 609С з одержанням сполуки 8 (Х2-5Ме).
Альтернативно, сполука А-7 (САБ: 101580-96-5) може бути перетворена у сполуку А-8 (Ха-0Ї, уа-СН»аОТНР) шляхом відновлення, використовуючи /1,1,1-трихлор-2-метилпропан-2-іл хлорформіат та МавВна»е, а потім шляхом захисту отриманого гідрокси 3,4-дигідро-2Н-пірану у присутності Т5ОН. Перетворення сполуки А-8 (Ма являє собою або СМ, або СН2-ОТНР) у індол
А-9 може бути досягнуте шляхом реакції Бартолі, використовуючи бромід вінілмагнію у ТГФ при температурі від -782С до кімнатної температури, а потім шляхом захисту індолу. Захист може бути здійснений, використовуючи Т5СІ та підходящу основу, переважно МаН, або альтернативно захист може бути здійснений ВосгО у присутності каталітичної кількості ОМАР.
Альдегід А-10 може бути доступний, якщо У2-СМ, шляхом відновлення разом з ОІВАЇ, а потім шляхом кислого гідролізу, переважно використовуючи водн. НСІ. Альтернативно, якщо уа-СНгОТНР, тоді сполука А-10 може бути доступна шляхом зняття захисної групи ТНР за допомогою гідролізу, опосередкованого кислотою, переважно використовуючи Т5ОН у ЕН, а потім шляхом окислення, переважно використовуючи МпО:» або 5Ог2-піридиновий комплекс.
Сполуки, такі як А-14, де Ве являє собою алкіл та НЯ являє собою СНегО-алкіл або СНе- фталоїл, можуть бути отримані у відповідності зі Схемою 3.
Схема З м У
Ж ве ще п
Є ро в Ве: вініл тет сн д.а Ярий ЯКО рик тя
М Моя
РО в Ро ра
А-1 д-12
Но уз т
А ві лит я абоні ее я ЙО
Кен я є р І х Х ві
Ме Му
РО ра РО де д-13 д-14
Індол А-9 (Ха-СіІ або Вг, МА-СМ або СНг2ОТНР) може бути перетворений у сполуку А-11, де
В::алкіл або вініл, використовуючи реакцію приєднання Сузукі, разом з підходящим боронатом (таким як алкіл трифторборат або 2,4,6-тривінілдиклотрибороксан-піридиновий комплекс).
Альтернативно, реакція приєднання по типу Негіши, використовуючи галогенангідрид алкілцинку, може бути використана замість реакції Сузукі. А-11 (Ве-вініл) може бути додатково перетворений у А-12 шляхом дигідроксилювання, переважно використовуючи АЮтіх-а, а потім шляхом окисного відщеплення, використовуючи МаїЇОх4 та відновлення отриманого альдегіду за допомогою Мавна. Алкілування гідрокси групи А-12 може бути досягнуте шляхом зняття захисту за допомогою підходящої основи, переважно Ман, та реакції з підходящим електрофілом, таким як Меї! або ЗЕМ-СІ, з одержанням сполуки А-13. Альтернативно, сполука А-12 може бути піддана реакції Мітцунобу з фталімідом. Нарешті, індоли типу А-13 можуть бути перетворені у сполуку А-14 у відповідності зі Схемою 2 (тобто, А-9-иА-10).
Альдегід, такий як А-18, може бути отриманий, як описано на Схемі 4.
Схема 4
МО» МН» І Н. шо
Ме Ме Ме Ме / з (її ж ж Й
М М М М
К Ме Р ме Р Ме РО Ме
СА за; КН А-16 А-17 А-18
А-15Б5; К-Т5
Індол А-15а (САБ: 1190314-35-2) може бути захищений, використовуючи Т5СІ та підходящу основу, переважно Ман, з одержанням сполуки А-15р. Відновлення функціональної нітрогрупи, переважно використовуючи металічний цинк у суміші розчинників ЕАс/МеонН, може забезпечити одержання аніліну А-16, який може бути перетворений у йодид А-17 при обробці
Мамо», а потім І». Обробка сполуки А-17 бутиллітієм у присутності ДМФА може забезпечити одержання альдегіду А-18.
Сполуки, такі як А-25, де ХР-СІ або Вг, можуть бути отримані, слідуючи описаному на Схемі 5.
Схема 5
МО» Мне МНВос
Вг Ме йо -с97- 00
М М М в РО РО
С А-20а; КАН А-21 А-22
А-20Б6; К-Т5
МН» І Н. ло
Ме Ме -ф -ф -ф Ме
М М М
РО Хе РО Хе РС хе
А-23 А-24 А-25
Зо
Індол А-20а (САБ: 4769-97-5) може бути захищений, використовуючи Т5СІ та підходящу основу, переважно Ман, з одержанням сполуки А-20Б6. Відновлення функціональної нітрогрупи
А-20р, переважно використовуючи металічний цинк у суміші розчинників ЕАс/Меон, а потім шляхом бромування, переважно разом з МВ5, може забезпечити одержання сполуки А-21. Вос- захист аніліну А-21, а потім реакція приєднання Сузукі, використовуючи калію метилтрифторборат, можуть забезпечити одержання сполуки А-22. Зняття захисту, опосередковане кислотою, Вос-групи А-22, а потім галогенування, використовуючи МВ5 або
МО5, може забезпечити одержання галогенангідридів типу А-23. Перетворення аніліну А-23 у альдегід А-25 може бути здійснене у відповідності зі Схемою 4 (тобто А-17-»А-18).
Сполуки, такі як В-5а, де В! являє собою Н, Е, СІ, Вг, ЗМе або СМ; та Е9-Н або С.і-Са алкіл; та 2 являє собою арильну групу, необов'язково заміщену -ЩВЇ; можуть бути отримані за загальним способом, відображеним на Схемі 6.
Схема 6 ще Й т ІЗ н т, І8 н ня ще . -- 0. Моно МА МУ с, МИ он ОВО т ршй у ле то шк хи ; том т -- су г
М. ше ОМ о ОМ НМ. и в Є в. А в що в-ва -В-да; Кк Н свя В САС алкід 4-Метоксипіридин В-ї може бути перетворений у сполуку В-2, де Ве являє собою алкокси групу (переважно -ОРИ, -ОВп або -ОЇВи), за допомогою М-ацилювання іп 5йи разом з хлорформіатом, таким як бензил або феніл хлорформіат, а потім шляхом додавання галогенангідриду арилмагнію, та потім гідролізом, опосередкованим кислотою, переважно використовуючи водний розчин НСІ. Альтернативно, сполука В-2, якщо Ке-ОЇВи, може бути синтезована наступною послідовністю дій: реакція В-1 з феніл хлорформіатом; обробка арильним реагентом Гріняра для введення 2; обробка КОЇВи для перетворення феніл- хлорформіату у Вос-захисну групу; та потім гідроліз, опосередкований кислотою, для виявлення кетону. Подвійний зв'язок сполуки В-2 може бути потім підданий відновленню, використовуючи підходящий вибір реагентів, таких як І -5еІесілає-, або відновлювальний метал, такий як цинк, з одержанням кетону В-3. Відновлення може бути також здійснене шляхом гідрування над Ра/С у атмосфері водню під тиском у діапазоні до 20 бар. Сполука В-3 може бути потім перетворена у відповідний спирт В-4а (89-Н), використовуючи відновлюючий агент, такий як МавВн» або ГГ іІВН».
Алкілування сполуки В-4а може бути досягнуте за допомогою реакції з електрофілом, таким як
Меї або Ей, у присутності основи, такої як Ман, у підходящому розчиннику, такому як ДМФА, з одержанням сполуки 8-45 (Не-Сі1-лалкіл). Нарешті, зняття захисту В-4а та 8-45 може забезпечувати одержання сполуки В-5а, використовуючи умови, такі як водний лужний гідроліз (В--ОРІ)), каталітичне гідрування (К--ОВп) або обробку кислотою (Ке-ОЇВИи).
Сполуки, такі як В-5Б0, де У? являє собою С:-Са-алкіл, СН2ОН, СН».СМ або МН-СБ72; можуть бути отримані загальним способом, відображеним на Схемі 7.
Схема-7 т г
Ку. Я Ку. В.
Мих а оф ран І в-3 --я (Ф) КТ -3- --їщ5а0 м --зк- "і в-6 -7 в-Бь
Сполука В-3 може бути піддана реакції по типу Віттига, використовуючи галогенангідрид алкілфосфонію, такий як бромід метилтрифенілфосфонію (у2-СНг), етилтрифенілфосфонію бромід (У2-СНеСН»з) або реакцію по типу Хорнера-Уодсворта-Еммонса, використовуючи діетил ціанометилфосфонат (у2-СНСМ), з одержанням сполуки В-6. Сполука В-6, якщо 2-СН», може бути піддана гідроборуванню, використовуючи 9-ВВМ, а потім обробці пероксидом водню з одержанням сполуки В-7 (Ущ-СН2ОН). Крім того, гідрування сполуки В-б6, якщо У8-СНСОН»з або
СНОМ, може забезпечити одержання сполуки В-7 (М-СНаСНз або СНеСМ, відповідно), які можуть бути сумішшю діастереомерів. Альтернативно, сполука В-7 (якщо У-МНСОБІ2) може бути отримана шляхом конденсації сполуки В-3 з трет-бутил сульфініламідом у присутності дегідруючого агенту, такого як Т(ОЇРг). або 72г(ОЇВи)ї, а потім шляхом відновлення сульфініліміну за допомогою МавВнНае. Отриманий сульфініламід може бути потім оброблений підходящою кислотою, такою як НСІ, у метанолі з одержанням відповідного первинного аміну, який може потім взаємодіяти з Ср2-СІ з одержанням сполуки В-7 (У-МНСВБ2). Трансформація сполуки В-7 у сполуку В-5Б може бути досягнута за стандартними способами, як зазначено вище (наприклад, В-4 у В-5а).
Альтернативно, сполуки, такі як В-11 та В-5с, де: І15-І а або гетероцикл, який необов'язково заміщений КИ Ві--СНо-, -СН(ОТВОРБ)-, -СН(ОН)- або -С(Ме)2-; та п-0 або 1; можуть бути отримані у відповідності зі Схемою 8а.
Схема ва
ІЙ
Ку Є й Є
М ичрі ву.. ву. ву.
Ох в - рт ві Ц ІВ» ! Ще х ! х 15У !
Ай о-ви
Вос" 7 п М НМУ ом
ЛН п п ма
Вос ве в-8 в.9 в-10 в-Бс в-11
Сполука В-8 може взаємодіяти з підходящими реагентами Грін'яра, такими як бромід (4- (метилтіо)феніл)магнію, з одержанням сполуки В-9. Зняття захисної групи Вос зі сполуки 8-9 може бути досягнуте шляхом обробки підходящою кислотою та розчинником, таким як НСІ, у діоксані. Наступне дегідрування, використовуючи реагент, такий як Ті(ОїЇРг)4, може забезпечити одержання відповідного циклічного іміну В-10. Альтернативно, сполука В-10 може бути отримана безпосередньо шляхом обробки сполуки В-9 за допомогою ТМ5ОТІ у присутності 2,6- лутидину. Сполука В-10 може бути потім відновлена, використовуючи реагенти, такі як Мавна», з одержанням сполуки В-5с.
Сполуки, такі як В-5с, якщо Б--СН(ОТВОРБ)-, можуть бути потім перетворені у відповідний спирт (8-11, якщо К--СН(ОН)-) наступним чином: захист азоту підходящою групою, такою як
Вос або Ср7; зняття захисної групи ТВОРЗ шляхом обробки нуклеофільним аніоном фториду, переважно, шляхом застосування ТВАЕ у ТГФ або шляхом гідролізу разом з НСІ у Меон; та потім за способами, описаними на Схемі 6 (наприклад, В-4а у В-5а) з вивільненням аміну.
Альтернативно, сполуки, такі як В-115 та В-5а, де: В-ОТВОР5 або ОКе9; можуть бути отримані у відповідності зі Схемою 86.
Схема 8р й й ІН я Б з Я В. бр Би кран ЯМА» п ни ла на В В ос мн М. »рі ви ві НМ. "ді
Воє в-вь в-зь в-лсь "вза в-ва ех . зв (й соте) ок
Сполука В-865 (якщо В'АСН(ОТВОРЗБ)) може взаємодіяти з підходящими реагентами Грін'яра, такими як бромід (4-ціанофеніл)магнію, з одержанням сполуки В-9р. Зняття захисної групи Вос зі сполуки В-90, а потім утворення іміну, може бути досягнуте шляхом обробки ТМ5ОТ'І у
Зо присутності 2,6-лутидину з одержанням сполуки В-54 (В'ХОТВОРБ), яка потім може бути перетворена у сполуку В-116. Сполука В-1165 (якщо Б/хОТВОРБ) може бути потім перетворена у сполуку В-5а (де В/ОН або ОК-г) за допомогою стандартних способів, описаних на Схемі 6.
Сполуки, такі як В-4а або В-11, можуть бути перетворені у відповідний діастереомер, як показано на Схемі 9. Слід відмітити, що відносна стереохімія, показана на Схемі 9, призначена тільки для ілюстративних цілей та не вказує конкретну абсолютну конфігурацію. Як правило, реакції дають суміш діастереомерів, звичайно з одним діастереомером у надлишку у порівнянні з іншим.
Схема 9
Ї зй ії ї ек я ву, й
Ка кути Кн кит Ва " пхртуєн МЕ и о. Гея
ОкиМо Оу АК о Ми в
В-4а або Ех КУ в.-14 вав висо В вл В-хе Ка Н
Стереохімічна перестановка гідрокси-групи у сполуці В-4а або В-11 може бути досягнута шляхом реакції з карбоновою кислотою, такою як бензойна кислота, в умовах реакції по типу
Мітцунобу у підходящому розчиннику, переважно у ТГФ, з одержанням сполуки В-13. Наступне омилення, використовуючи умови, такі як КеСОз у метанолі, може забезпечити одержання сполуки В-14. Сполука В-14 може бути потім перетворена у сполуку В-15, та потім у амін В-56, використовуючи аналогічні способи, як описано на Схемі 6 (наприклад, В-4а у В-5а).
Сполуки, такі як В-5ї; де Ві являє собою СОО-алкіл; та К!2 являє собою -СН(ОНЗ)- або -
С(Ме)2-; можуть бути отримані у відповідності зі Схемою 10.
Схема 10 є то бу. й Хв. в
З і2 Зх і2 СБ. он оон. ви Ви нм. де де
В-4а, В-4Б " " в-4с В-5БЕ
В-11, В-15
Сполуки В-4а, В-4Б, В-11 або В-15, якщо В'ЄСМ, можуть бути піддані гідролізу нітрильної групи, використовуючи гідроксидне джерело, переважно гідроксид барію, у підходящому розчиннику, переважно у суміші ІРГОН/НгО, при температурі від 809С до 11090. Наступна кислота може бути потім перетворена у відповідні алкільні ефіри В-4с, використовуючи реагенти, такі як триметилсилілдіазометан, у суміші розчинників толуол/метанол (Б/2-СО2Ме), або шляхом обробки безводним спиртовим розчинником разом з кислотою, такою як метанол ж
НОЇ. Альтернативно, сполуки В-4Б, В-11 або В-15, якщо В'-СІ або Вг, можуть бути перетворені у сполуку В-4с, відповідно, шляхом карбонілювання, використовуючи монооксид вуглецю, у присутності основи, такої як триетиламін, та каталізатори паладію з підходящим лігандом, таким як (тас-ВІМАР)Расіг у підходящому розчиннику, такому як метанол. Зняття захисту зі сполуки В- 4с може бути здійснене шляхом використання способів, описаних на Схемі 6, з одержанням сполуки В-5І.
Сполуки, такі як В-549, де Е«еалкіл, можуть бути отримані у відповідності зі Схемою 11.
Зо Схема 11 дев
ДО б вон
Ь ЗМ В х он
Й Й вт в: в-16а в-17а М, вк М, вк ід х / А їх /
Зк 7 чи 7 р і Ма. Й
ЗІ в-18 в-5 вп(вшю М -т7Хв З в-165 в-175
Сполуки по типу В-1ба (якщо ХР-СІ, Вг або І) можуть взаємодіяти з підходящим чином заміщеним органоборонатом (В-17а), використовуючи умови реакції по типу Сузукі, з одержанням сполуки В-18. Альтернативно, сполука В-18 може бути отримана зі сполуки по типу
В-166 та В-176 шляхом реакції приєднання по типу Стілле. Відновлення піридинового кільця у сполуці В-18 може бути здійснене шляхом обробки каталізатором, таким як Ріс», у атмосфері водню у підходящому розчиннику, такому як метанол, у присутності кислоти, такої як НСІ, з одержанням піперидину В-59.
Сполуки, такі як В-5п; можуть бути отримані шляхом, відображеним на Схемі 12, де В" та
В": незалежно вибрані з водню або алкілу.
Схема 12 ве Гі вт ве ) СІ-505 З М-805 у т рт р 2 2 Н 2 н х І й хх ! шк ! е Кк Кк в-19 в-20 в-5п
Сульфонілювання сполук, таких як В-19, якщо К'-Н, Вг, СІ або ЕР, може бути здійснене, використовуючи реагент, такий як хлорсульфонова кислота, з одержанням сполуки В-20, яка може бути потім оброблена широким рядом первинних амінів (Е"7-МНг) та вторинних амінів ("Ат -МН), таких як амоній або метиламін, з одержанням сполуки В-5Н.
Сполуки, такі як 0-2, де Б"--ВІ, Ві? або -502МА81А2; та 0-8, Ві або О; та Р? та в- являють собою незалежні групи, відповідно; можуть бути отримані, як відображено на Схемі 13.
Схема 13 5
ІВ», й й тре . Му так , роге А д-5, Д-10, А-14 ря ра 1 дв'бос
Д-В,Д-а5 ОО ни ся -- ге 4 Й х ! - ц
РО дзабохе щу тив ва або хе
Са -Вх ОН ' світе С ! с-2
Альдегіди індолу, такі як А-5, А-10, А-14, А-18 або А-25, можуть бути відновлені за допомогою реагенту донора водню у підходящому розчиннику, такому як МавВнНа»-, у суміші метанол/ТГФ, з одержанням сполуки С-1а. Потім, перетворення отриманого гідрокси у хлорид
С-15 може бути здійснене шляхом обробки метансульфоніл хлоридом та ЕЇзМ, або шляхом безпосередньої взаємодії з (хлорметиленудиметиламонію хлоридом. Сполука С-15 може взаємодіяти з циклічним аміном, таким як В-ба, В-50, В-ос, В-5а, В-бе В-5І, В-5а, В-5П або з
Зо комерційно доступними циклічними амінами, такими як ефір 4-(морфолін-3-іл)бензойної кислоти, у присутності основи, такої як карбонат калію, у розчиннику, такому як ДМСО, при температурі від приблизно 09С до 1002С, з одержанням сполуки С-2. Альтернативно, альдегіди
А-5, А-10, А-14, А-18 або А-25 можуть взаємодіяти з циклічними амінами у реакції приєднання, як описано вище, використовуючи умови відновного алкілування, наприклад, обробляючи натрій триацетоксиборгідиром у ОСЕ, з одержанням сполуки 0-2.
Сполуки, такі як 0-1, де КО-В", СОМН» або СООН, можуть бути отримані у відповідності зі
Схемою 14.
Схема 14 ро с. 8 т. ке в
М ЕЕ вт, вра ос бе 00ШЮШЗЗШ232Ї233Щ3Ї047 й
М а
Н 5 ри
Ез або хе
Зняття захисної групи РО (РО-Т5 або Вос) зі сполуки С-2 може бути досягнуте шляхом обробки основою, такою як КОН, у підходящому розчиннику, такому як етанол, при температурі від приблизно 80 до 1202С при мікрохвильовому опроміненні, з одержанням сполуки 0-1. Зняття захисної групи РО з С-2, якщо К"-СМ, також може привести до забруднення реакції нітрилом з одержанням сполуки 0-1, де В--СООН або -СОМН». Альтернативно, перетворення 0-2, якщо (Ра-Вос), у 0-1 може бути здійснене обробкою джерелом гідроксиду, таким як КОН або ГіОН, у підходящій системі розчинників, такій як суміш ТГФ/метанол/НгО при температурі від кімнатної температури до 1002. Крім того, обробка сполуки 0-2, якщо РА-Вос, підходящою кислотою, такою як ТФОК, у розчиннику, такому як СНоСі», при температурі переважно 090, може забезпечити одержання сполуки 0-1.
Сполуки, такі як 0-15, де ВР-СН»ОН, СНаМНг, СОМА""Атег або тетразол, можуть бути отримані у відповідності зі Схемою 15.
Схема 15 во я х-. Мн, у ІВ ід у ІВ у зро зола тр ре
М де М ве ні й ррабос роабос - (ж (жщЩ- 35327: й /й
М се М са
Н аабор ра Н аабоб ряь
К Кк
Сполука 0-1, якщо КО-СООК, СООН або СМ, може бути додатково дороблена, з використанням відновлюючого реагенту, такого як ГіАІНаеа, у підходящому розчиннику, такому як
ТГФ, при температурі від 0 до 509С, з одержанням сполуки 01-56 (ВР-СН2ОН, СНеМНаг).
Альтернативно, сполука 0-1, якщо К"-СООН, також може взаємодіяти у реакції приєднання з великим різноманіттям первинних та вторинних амінів (НМА"" В"), таких як метиламін, або сульфонамідів, таких як метансульфонамід, використовуючи умови з утворенням амідного зв'язку, які добре відомі спеціалістам у даній галузі, з одержанням амідів по типу Ю-1Б5. Крім того, сполука 0-1, якщо ВО-СМ, може бути перетворена у сполуку 0-15 (ВР-тетразол) шляхом обробки азидом, що містить реагенти, такі як азид натрію, у присутності каталізаторів, таких як
Зо триетиламін гідрохлорид, у підходящому розчиннику, такому як хлорбензол, при підвищеній температурі від 1002 до 15096.
Винахід додатково включає будь-який варіант даного способу, при якому проміжний продукт, отриманий на будь-якій його стадії, використовують як вихідну речовину та проводять решту стадій, або при якому вихідні речовини утворюються іп 5йи в умовах реакції, або при якому компоненти реакції використовуються у формі солей або оптично чистих матеріалів.
Сполуки відповідно до винаходу та проміжні речовини можуть бути також перетворені одна у іншу у відповідності зі способами, відомими спеціалістам у даній галузі. Мається на увазі, що також включені усі таутомерні форми.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку у відповідності з даним винаходом, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій. У ще одному варіанті здійснення композиція містить щонайменше два фармацевтично прийнятні носії, такі як носії, описані у даному документі. Для цілей даного винаходу, якщо не зазначено іншого, сольвати та гідрати звичайно вважаються композиціями. Переважно, фармацевтично прийнятні носії є стерильними. Фармацевтична композиція може бути отримана для конкретних шляхів введення, таких як пероральне введення, парентеральне введення та ректальне введення, та тому подібне. Крім того, фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом можуть бути складені у твердій формі (включаючи, але ними не обмежуючись, капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії) або у рідкій формі (включаючи, але ними не обмежуючись, розчини, суспензії або емульсії). Фармацевтичні композиції можуть бути піддані звичайним фармацевтичним операціям, таким як стерилізація, та/або можуть містити звичайні інертні розріджувачі, змащуючі агенти або буфери, а також ад'юванти, такі як консерванти, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори та буфери, та тому подібне.
Як правило, фармацевтичні композиції являють собою таблетки або желатинові капсули, які містять активний інгредієнт разом з одним або декількома: а) розріджувачами, наприклад, лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза та/або гліцин;
Б) змочуючими агентами, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота, її сіль магнію або кальцію та/або поліетиленгліколь; для таблеток також с) зв'язуючими агентами, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальна паста, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та/або полівінілпіролідон; при бажанні а) дезінтегруючими агентами, наприклад, крохмаль, агар, альгінова кислота або її сіль натрію, або шипучі суміші; а також
Зо е) абсорбуючими агентами, барвниками, ароматизаторами та підсолоджувачами.
Таблетки можуть бути покриті або плівкою, або ентеросолюбільною плівкою у відповідності зі способами, відомими у даній галузі.
Підходящі композиції для перорального введення включають ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу у формі таблеток, коржів, водних або масляних суспензій, диспергуємих порошків або гранул, емульсії, твердих або м'яких капсул, сиропів або еліксирів. Сполуки, передбачені для перорального застосування, отримують у відповідності з будь-яким способом, відомим у даній галузі для одержання фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити один або декілька агентів, вибраних з групи, що складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників та консервантів, з одержанням фармацевтично зручних та приємних на смак препаратів. Таблетки можуть містити активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, які можуть використовуватися для одержання таблеток. Ці наповнювачі являють собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі та дезінтегруючі агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі агенти, наприклад, крохмаль, желатин або гуміарабік; та змащуючі агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки або не покривають, або покривають за відомими методиками з метою уповільнити дезінтеграцію та абсорбцію у шлунково-кишковому тракті і тим самим забезпечити пролонговану дію впродовж більш тривалого періоду.
Наприклад, може використовуватися пролонгуюча речовина, така як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Склади для перорального застосування можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісове масло, рідкий парафін або оливкове масло.
Деякі ін'єктуємі композиції являють собою водні ізотонічні розчини або суспензії, а супозиторії переважно отримують з жирних емульсій або суспензій. Зазначені композиції можуть бути стерилізовані та/або містити ад'юванти, такі як консерванти, стабілізатори, змочуючі або емульгуючі агенти, агенти, що сприяють розчиненню, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буферні агенти. Крім того, вони також можуть містити інші бо терапевтично цінні речовини. Зазначені композиції отримують у відповідності зі звичайними
Зо способами змішування, гранулювання або покриття, відповідно, та містять приблизно 0,1-75 95, або містять приблизно 1-50 95 активної речовини.
Підходящі композиції для крізьшкірного введення включають ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу з підходящим носієм. Носії, підходящі для трансдермальної доставки, включають абсорбуємі фармакологічно прийнятні розчинники, що сприяють проникненню через шкіру організму-хазяїна. Наприклад, крізьшкірні обладнання представлені у формі бинта, що містить опорний елемент, резервуар, що містить сполуку, необов'язково у суміші з носіями, необов'язково бар'єр, що контролює швидкість доставки сполуки у шкіру пацієнта з контрольованою та заздалегідь визначеною швидкістю протягом пролонгованого періоду часу, та засіб, що фіксує обладнання на шкірі.
Підходящі композиції для місцевого застосування, наприклад, шкірного та очного, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або розпорошувальні склади, наприклад, для доставки у вигляді аерозолю або тому подібне. Такі системи доставки для місцевого застосування особливо підходять для шкірного застосування, наприклад, для лікування раку шкіри, наприклад, для профілактичного застосування у сонцезахисних кремах, лосьйонах, спреях та тому подібне. Таким чином, вони особливо підходять для місцевих, включаючи косметичні, складів, добре відомих у даній галузі. Такі склади можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, тонізуючі агенти, буферні агенти та консерванти.
Як використовується у даному описі, місцеве застосування також може відноситися до інгаляції або до інтраназального застосування. Можна здійснювати їх зручну доставку у формі сухого порошку (або самостійно, у вигляді суміші, наприклад, у сухій суміші з лактозою, або у вигляді суміші із частками, наприклад, з фосфоліпідами) з інгалятору для сухого порошку або аерозольного спрею з контейнера під тиском, насосу, спрею, розпилювача або небулайзера, використовуючи або не використовуючи підходящий пропелент.
Передбачається, що у обсяг даного винаходу також входять офтальмологічні склади, очні мазі, порошки, розчини, суспензії та тому подібне, для місцевого введення.
Даний винахід також відноситься до безводних фармацевтичних композицій та лікарських форм, що містять сполуки у відповідності 3 даним винаходом у вигляді активних інгредієнтів, оскільки вода може сприяти деградації деяких сполук.
Зо Безводні фармацевтичні композиції та дозовані форми відповідно до винаходу, можуть бути отримані, використовуючи безводні інгредієнти або інгредієнти зі зниженою вологістю в умовах зі зниженою вологістю. Безводна фармацевтична композиція може бути отримана та зберігається таким чином, що її безводний характер зберігається. Відповідно, безводні композиції упаковуються за допомогою матеріалів, відомих для запобігання впливу води, таким чином, що вони можуть бути включені у підходящі рецептурні набори. Приклади підходящих пакувальних матеріалів включають, але ними не обмежуються, герметичну фольгу, пластик, контейнери для одиничних доз (наприклад, флакони), блістерні упакування та контурне упакування.
Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій та лікарських форм, які містять один або декілька засобів, які знижують швидкість, з якою сполука у відповідності з даним винаходом у якості активного інгредієнту буде розкладатися. Такі агенти, які називаються у даному документі "стабілізатори", включають, але ними не обмежуються, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, буферні рН агенти або буферні солі, та тому подібне.
ПРОФІЛАКТИЧНЕ ТА ТЕРАПЕВТИЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ
Сполуки формули ! у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, проявляють цінні фармакологічні властивості, наприклад, властивість модулювати Фактор В, властивості модулювати шлях комплементу та властивість модулювати альтернативний шлях комплементу, наприклад, як зазначено у іп міїго та іп мімо тестах, як презентовано у наступних розділах, та тому показані для лікування.
Даний винахід відноситься до способів лікування захворювання або розладу, пов'язаних з підвищеною активністю комплементу, шляхом введення індивіду, за необхідності, ефективної кількості сполуки формули (І) відповідно до винаходу. У деяких аспектах способи призначені для лікування захворювань, пов'язаних з підвищеною активністю петлі активації СЗ3 шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення запропоновані способи лікування та профілактики захворювань, опосередкованих комплементом, при яких активація комплементу індукована взаємодією антиген-антитіло, компонентом аутоїмунного захворювання або ішемічним ушкодженням.
У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики вікової дегенерації жовтої плями (АМО), шляхом введення індивідууму, за бо необхідності, ефективної кількості сполуки формули (І) відповідно до винаходу. У деяких варіантах здійснення, пацієнти, які не проявляють симптомів, але мають ризик розвитку симптому захворювання, пов'язаного з дегенерацією жовтої плями, підходять для введення сполуки відповідно до винаходу. Способи лікування або профілактики АМО включають, але ними не обмежуються, способи лікування або профілактики одного або декількох симптомів або аспектів АМО, вибраних з формування очної друзи, запалення ока або тканини ока, втрати фоторецепторних клітин, втрати зору (включаючи втрату гостроти зору або поля зору), неоваскуляризації (включаючи СММ), відшарування сітківки, фоторецепторної дегенерації, дегенерації КРЕ, дегенерації сітківки, хоріоретинальної дегенерації, дегенерації конуса, дисфункції сітківки, ушкодження сітківки у відповідь на вплив світлом, ушкодження мембрани
Бруха та/або втрати функції ЕРЕ.
Сполука формули (І) відповідно до винаходу може бути використана, іпіег аїїа, для попередження появи АМО, для попередження прогресування ранніх стадій АМО у пізні форми
АМО, включаючи неоваскулярну АМО або географічну атрофію, для уповільнення та/або попередження прогресування географічної атрофії, для лікування або попередження набряку жовтого тіла при АМО або інших станах (наприклад, діабетична ретинопатія, увеїт або післяопераційна травма або травма не пов'язана з оперативним втручанням), для попередження або втрати зору при АМО та для покращення зору, погіршеного у результаті раніше існуючої початкової стадії або пізньої стадії АМО. Вона також може бути використана у поєднанні з терапевтичними препаратами проти МЕСЕ для лікування пацієнтів з неоваскулярною АМО або для профілактики неоваскулярної АМО. Даний винахід, крім того, відноситься до способів лікування захворювань або розладів, пов'язаних з комплементом, шляхом введення індивідууму, за необхідності, ефективної кількості сполуки(сполук) відповідно до винаходу, де зазначене захворювання або розлад вибраний з увеїту, вікової дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту
Бехчета, мультифокального хоріоїдиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення та оклюзії вен сітківки.
У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів лікування
Зо захворювання або розладу, пов'язаних з комплементом, шляхом введення індивідууму, за необхідності, ефективної кількості сполук відповідно до винаходу. Приклади відомих захворювань або розладів пов'язаних з комплементом, включають: неврологічні розлади, розсіяний склероз, інсульт, синдром Гійєна-Барра, травматичне ушкодження головного мозку, хворобу Паркінсона, захворювання, пов'язані з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнення, пов'язані з гемодіалізом, надгостре відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичність, викликану інтерлейкіном-2, при терапії 1-2, запальні захворювання, запальні аутоїмунні захворювання, хворобу Крона, респіраторний дистрес-синдром дорослих, термічне ушкодження, включаючи опіки та обмороження, міокардит, постішемічні реперфузійні стани, інфаркт міокарда, балонну ангіопластику, постгемодіалізний синдром при серцево-легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклероз, гемодіаліз, ішемію нирок, реперфузію брижової артерії після відновлення аорти, інфекційне захворювання або сепсис, розлади імунного комплексу та аутоїмунні захворювання, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак (5 Е), нефрит при 5 Е, проліферативний нефрит, фіброз печінки, гемолітичну анемію, міастенію гравіс, регенерацію тканин, регенерацію нервів. Крім того, інші відомі захворювання, пов'язані з комплементом, являють собою захворювання та розлади легень, такі як задишка, кровохаркання, АКО5, астма, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), емфізема, легенева емболія та інфаркт, пневмонія, фіброгенні пневмоконіози, захворювання, викликані вдиханням інертного пилу та неорганічних речовин (наприклад, оксид кремнію, вугільний пил, берилій та азбест), легеневий фіброз, захворювання викликані органічним пилом, хімічне ушкодження (у результаті вдихання подразнюючих газів та хімічних речовин, наприклад, хлору, фосгену, діоксиду сірки, сірководню, діоксиду азоту, аміаку та соляної кислоти), ушкодження, викликане вдиханням диму, термічне ушкодження (наприклад, опік, обмороження), астма, алергія, бронхостеноз, гіперчутливий пневмоніт, паразитарні захворювання, синдром Гудпасчера, легеневий васкуліт, пауци-імунний васкуліт, запалення, пов'язане з імунним комплексом, увеїт (включаючи хворобу Бехчета та інші підтипи увеїту), антифосфоліпідний синдром.
У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способів лікування захворювання або розладу, пов'язаних з комплементом, шляхом введення індивідууму, за необхідності, ефективної кількості сполук відповідно до винаходу, де зазначене захворювання бо або розлад являє собою астму, артрит (наприклад, ревматоїдний артрит), аутоімунне захворювання серця, розсіяний склероз, запальне захворювання кишечнику, ішемічні реперфузійні ушкодження, синдром Барракера-Симонса, гемодіаліз, АНЦА-асоційований васкуліт, кріоглобулінемію, системний червоний вовчак, червоний вовчак, псоріаз, розсіяний склероз, трансплантацію, захворювання центральної нервової системи, такі як хворобу
Альцгеймера та інші нейродегенеративні стани, атиповий гемолітичний уремічний синдром (ани5), гломерулонефрит (включаючи мембрано-проліферативний гломерулонефрит), хворобу щільного осаду, шкірні захворювання з утворенням пухирців (включаючи бульозний пемфігоїд, пухирчатку та бульозний епідермоліз), очний рубцевий пемфігоїд або МРОМ ІІ.
У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способів лікування гломерулонефриту шляхом введення індивідууму, за необхідності, ефективної кількості композиції яка містить сполуку у відповідності з даним винаходом. Симптоми гломерулонефриту включають, але ними не обмежуються, протеїнурію; зниження швидкості клубочкової фільтрації (СЕА); та зміни у електролітному складі сироватки, включаючи азотемію (уремія, надмірна кількість азоту сечовини у крові-ВОМ) та утримання солі, що приводить до затримки води у результаті чого до гіпертензії та набряку; гематурію та паталогічну сечову седиментацію, включаючи еритроцитарні циліндри; гіпоальбумінемію; гіперліпідемію; та ліпідурію. У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способів лікування пароксизмальної нічної гемоглобінурії (РМН) шляхом введення індивідууму, за необхідності, ефективної кількості композиції, яка містить сполуку у відповідності з даним винаходом, разом або без додаткового введення інгібітору комплементу С5 або інгібітору конвертази С5, такого як
Солірис.
У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способів зниження дисфункції імунної системи та/або системи гемостазу, пов'язаної з штучним кровообігом, шляхом введення індивідууму, за необхідності, ефективної кількості композиції, яка містить сполуку у відповідності з даним винаходом. Сполуки у відповідності з даним винаходом можуть використовуватися у будь-якій процедурі, яка включає циркуляцію крові пацієнта з кровоносної судини пацієнта через трубку та назад у кровоносну судину пацієнта, де трубка має поверхню просвіту, що містить речовину, здатну викликати щонайменше активацію комплементу, активацію тромбоцитів, активацію лейкоцитів або адгезію тромбоцитів та лейкоцитів. Такі
Зо процедури включають, але ними не обмежуються, усі форми ЕСС, а також процедури, що включають введення штучного або чужорідного органу, тканини або судини у циркулюючу кров пацієнта. Зокрема, такі процедури включають, але ними не обмежуються, процедури трансплантації, включаючи, процедуру трансплантації нирок, печінки, легень або серця та процедури трансплантації інсулярних клітин.
У ще одному варіанті здійснення сполуки відповідно до винаходу підходять для застосування для лікування захворювань та станів, пов'язаних з метаболізмом жирних кислот, включаючи ожиріння та інші метаболічні розлади.
У ще одному варіанті здійснення сполуки відповідно до винаходу можуть використовуватися у ампулах для крові, діагностичних наборах та інших пристроях, що використовуються для збору та взяття крові. Застосування сполук відповідно до винаходу у таких діагностичних наборах може інгібувати ех мімо активацію шляху комплементу, пов'язану із взяттям крові.
Фармацевтична композиція або комбінація у відповідності з даним винаходом можуть знаходитися у лікарській формі, яка має приблизно 1-1000 мг активного інгредієнту(ів), для індивідуума масою приблизно 50-70 кг, або приблизно 1-500 мг, або приблизно 1-250 мг, або приблизно 1-150 мг, або приблизно 0,5-100 мг, або приблизно 1-50 мг активних інгредієнтів.
Терапевтично ефективна доза сполуки, фармацевтичної композиції або комбінації залежить від виду індивіда, маси тіла, віку та конкретного стану, розладу та захворювання, у відношенні яких проводять лікування або їх важкості. Лікуючий медик, клініцист або ветеринар звичайної кваліфікації може легко визначити ефективну кількість кожного 3 активних інгредієнтів, необхідних для профілактики, лікування або інгібування прогресування розладу або захворювання.
Вищевказані лікарські властивості можуть бути продемонстровані у іп мйго та іп мімо дослідженнях, використовуючи переважно ссавців, наприклад, мишей, щурів, собак, мавп або виділені органі, тканини та їх препарати. Сполуки у відповідності з даним винаходом можуть бути використані іп мйго у формі розчинів, наприклад, водних розчинів, та іп мімо, або ентерально, або парентерально, або, переважно, внутрішньовенно, наприклад, у вигляді суспензії або у водному розчині. Доза іп міго може змінюватися від приблизно 103 молярної концентрації до 109 молярної концентрації. Терапевтично ефективна кількість іп мімо може змінюватися залежно від шляху введення від приблизно 0,1 до 500 мг/кг, або від приблизно 1 до бо 100 мг/кг.
Активність сполуки у відповідності з даним винаходом може бути оцінена за такими способами іп міїго 8. іп мімо.
Сполука у відповідності з даним винаходом може бути введена або одночасно, або до або після одного або декількох інших терапевтичних засобів. Сполука у відповідності з даним винаходом може бути введена роздільно, тим же або іншим шляхом введення, або разом у одній фармацевтичній композиції, з іншими засобами.
У одному з варіантів здійснення винахід відноситься до продукту, що містить сполуку формули (І) та щонайменше один інший терапевтичний засіб у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування у терапії. У одному з варіантів здійснення терапія являє собою лікування захворювання або розладу, опосередкованих альтернативним шляхом комплементу. Продукти, представлені у вигляді комбінованого препарату, включають композицію, що містить сполуку формули (І) та інше терапевтичний засіб(и) разом у одній фармацевтичній композиції, або сполуку формули (Ї) та інший терапевтичний засіб(и) у окремій формі, наприклад, у формі набору.
У одному з варіантів здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) та ще один терапевтичний засіб(и). Необов'язково, фармацевтична композиція може містити фармацевтично прийнятний наповнювач, як описано вище.
У одному з варіантів здійснення винахід відноситься до набору, що містить дві або декілька окремих фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку формули (1). У одному з варіантів здійснення набір містить засіб для роздільного зберігання зазначених композицій, такий як контейнер, розділений флакон або розділений пакет з фольги. Прикладом такого набору є блістерне упакування, звичайно використовуване для упакування таблеток, капсул та тому подібне.
Набір у відповідності з даним винаходом може бути використаний для введення різних лікарських форм, наприклад, пероральної та парентеральної, для введення окремих композицій у різних інтервалах доз або для титрування різних композицій однієї відносно іншої. Для допомоги у застосуванні набір у відповідності з даним винаходом звичайно включає інструкцію щодо введення.
При комбінованій терапії відповідно до винаходу сполука відповідно до винаходу та інше терапевтичний засіб можуть бути отримані талабо включені до складу одним і тим же або різними виробниками. Крім того, сполука відповідно до винаходу та інший терапевтичний засіб можуть бути об'єднані у комбіновану терапію: (ї) до поступання комбінованого продукту лікарям (наприклад, у випадку набору, що містить сполуку відповідно до винаходу, та інший терапевтичний засіб); (ії) самими лікарями (або під керівництвом лікаря) незадовго до введення; (ії) самими пацієнтами, наприклад, у процесі послідовного введення сполуки відповідно до винаходу та іншого терапевтичного засобу.
Таким чином, винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) для лікування захворювання або розладу, опосередкованих альтернативним шляхом комплементу, при якому лікарський засіб отримують для введення разом з ще одним терапевтичним засобом. Винахід також відноситься до застосування ще одного терапевтичного засобу для лікування захворювання або розладу, опосередкованих альтернативним шляхом комплементу, де лікарський засіб вводять зі сполукою формули (1).
Винахід також відноситься до сполуки формули (І) для застосування у способі лікування захворювання або розладу, опосередкованих альтернативним шляхом комплементу, де сполуку формули (І) отримують для введення разом з ще одним терапевтичним засобом.
Винахід також відноситься до ще одного терапевтичного засобу для застосування у способі лікування захворювання або розладу, опосередкованих альтернативним шляхом комплементу та/або Фактором В, де інший терапевтичний засіб отримують для введення зі сполукою формули (І). Винахід також відноситься до сполуки формули (І) для застосування у способі лікування захворювання або розладу, опосередкованих альтернативним шляхом комплементу та/або Фактором В, де сполуку формули (І) вводять разом з ще одним терапевтичним засобом.
Винахід також відноситься до ще одного терапевтичного засобу для застосування у способі лікування захворювання або розладу, опосередкованих альтернативним шляхом комплементу та/або фактором В, при яких ще один терапевтичний засіб вводять зі сполукою формули (1).
Винахід також відноситься до застосування сполуки формули (І) для лікування захворювання або розладу, опосередкованих альтернативним шляхом комплементу та/або фактором В, при якому пацієнт раніше (наприклад, протягом 24 годин) одержував лікування ще одним терапевтичним засобом. Винахід також відноситься до застосування іншого терапевтичного засобу для лікування захворювання або розладу, опосередкованих альтернативним шляхом комплементу та/або фактором В, при яких пацієнт раніше (наприклад, протягом 24 годин) одержував лікування сполукою формули (1).
Фармацевтичні композиції можуть бути введені окремо або у комбінації з іншими молекулами, які, як відомо, впливають на сітківку або ушкоджену тканину сітківки, включаючи молекули, здатні до відновленню тканин та регенерації та/або інгібування запалення. Приклади спільних факторів, які можуть використовуватися, включають інгібітори комплементу (такі як, інгібітори Фактору 0, рецептору С5а та антитіло або Раб проти С5, С3, пропередину, Фактору Н, та тому подібне), анти-МЕСЕ засобу (наприклад, антитіло або Бар проти МЕСЕ, наприклад,
Люцентис або Авастин), основний фактор росту фібробластів (БЕСРЕ), циліарний нейротрофічний фактор (СМТРЕ), аксокін (мутований варіант СМТЕ), фактор, що інгібує лейкоз (ПР), нейротрофін З (МТ-3), нейротрофін-4 (МТ-4), фактор росту нервів (МОБ), інсуліноподібний фактор росту ІІ, простагландин Е2, фактор виживаності 30 кДа, таурин та вітамін А. Інші спільні фактори, які можуть використовуватися, включають спільні фактори, що полегшують симптоми, включаючи антисептики, антибіотики, протигрибкові та противірусні засоби, та анальгетики, та анестетики. Підходящі засоби для комбінованого лікування разом зі сполуками відповідно до винаходу включають засоби, відомі у даній галузі, які здатні модулювати активність компонентів комплементу.
Режим комбінованої терапії може бути адитивним або може давати синергетичний ефект (наприклад, знижувати активність шляху комплементу сильніше, ніж очікувалося від комбінованого застосування цих двох засобів). У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до комбінованої терапії для профілактики та/або лікування АМО або ще одного очного захворювання, пов'язаного з комплементом, як описано вище, разом зі сполукою відповідно до винаходу та анти-ангіогенним засобом, таким як анти-МЕСЕ засіб (включаючи люцентис, авастин та інгібітори МЕСЕ К2, включаючи пазопаніб, сутент, ініфаніб та інгібітори
МЕСБЕ К2, описані у УМО2010/066684) або фотодинамічною терапією (такий як вертепорфін).
У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до комбінованої терапії для профілактики та/або лікування аутоїмунного захворювання, як описано вище, сполукою відповідно до винаходу та засобом, що модулюють В-клітини або Т-клітини (наприклад, циклоспорин або його аналоги, рапаміцин, КАБООЇ1 або його аналоги та тому подібне). Зокрема,
Зо для терапії розсіяного склерозу можна включати комбінацію сполуки відповідно до винаходу та іншого засобу МС, обраного з фінголімоду, кладрибіну, тизарбі, лаквінімоду, ребіфу, авонексу, та тому подібне.
У одному з варіантів здійснення винахід відноситься до способу модуляції активності альтернативного шляху комплементу у індивіда, де спосіб включає введення індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з визначенням формули (1). Винахід так само відноситься до способів модуляції активності альтернативного шляху комплементу у індивіда шляхом модуляції активності Фактору В, де спосіб включає введення індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з визначенням формули (1).
У одному з варіантів здійснення винаходу відноситься до сполуки згідно з визначенням формули (І), (Іа) або будь-якої їх підформули, для застосування як лікарський засіб.
У одному з варіантів здійснення, винахід відноситься до застосування сполуки згідно з визначенням формули (І), (Іа) або їх підформул, для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованого активацією комплементу. Зокрема, винахід відноситься до застосування сполуки відповідно до визначення формули (І), (Іа) або будь-якої їх підформули, для лікування розладу або захворювання, опосередкованого активацією альтернативного шляху комплементу.
У одному з варіантів здійснення, винахід відноситься до застосування сполуки згідно з визначенням формули (І), (а) або їх підформул для одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання у індивіда, що відрізняються активацією системи комплементу. Зокрема, для одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання у індивіда, що відрізняються надактивацією альтернативного шляху комплементу.
У одному з варіантів здійснення, винахід відноситься до застосування сполуки згідно з визначенням формули (І), (Іа), або їх підформул для лікування розладу або захворювання у індивіда, що відрізняються активацією системи комплементу. Більш конкретно, винахід відноситься до застосування сполук у відповідності з даним винаходом для лікування захворювання або розладу, що відрізняються надактивацією альтернативного шляху комплементу або надактивацією петлі ампліфікації СЗ3 альтернативного шляху. У деяких варіантах здійснення застосування являє собою лікування захворювання або розладу, обраного бо із захворювань сітківки (таких як вікова дегенерація жовтої плями).
Даний винахід відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для лікування захворювання або розладу, пов'язаних з підвищеною активністю комплементу, шляхом введення індивідууму, за необхідності, ефективної кількості сполук формули (І) відповідно до винаходу. У деяких аспектах, застосування призначене для лікування захворювань, пов'язаних з підвищеною активністю петлі ампліфікації ССЗ шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення запропоноване застосування для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих комплементів, при яких активація комплементу викликана взаємодіями антитіло-антиген, компонентом аутоіїмунного захворювання або ішемічним ушкодженням.
У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для лікування або профілактики вікової дегенерації жовтої плями (АМО).
У деяких варіантах здійснення пацієнти, які не проявляють симптомів, але мають ризику розвитку симптому захворювання, пов'язаного з дегенерацією жовтої плями, підходять для введення сполуки відповідно до винаходу. Застосування для лікування або профілактики АМО включає, але ними не обмежується, застосування для лікування або профілактики одного або декількох симптомів або аспектів АМО, вибраних з формування очної друзи, запалення ока або тканини ока, втрати фоторецепторних клітин, втрати зору (включаючи втрату гостроти зору або поля зору), неоваскуляризації (включаючи СММ), відшарування сітківки, фоторецепторної дегенерації, дегенерації КРЕ, дегенерації сітківки, хоріоретинальної дегенерації, дегенерації конуса, дисфункції сітківки, ушкодження сітківки у відповідь на вплив світлом, ушкодження мембрани Бруха та/або втрати функції КРЕ.
Сполука формули (І) відповідно до винаходу може бути використана, іпіег аїйа, для попередження настання АМО, для попередження прогресування ранніх стадій АМО у пізні форми АМО, включаючи неоваскулярну АМО або географічну атрофію, для уповільнення та/або попередження прогресування географічної атрофії, для лікування або попередження набряку жовтого тіла при АМО або інших станах (наприклад, діабетична ретинопатія, увеїт або післяопераційна травма або травма не пов'язана з оперативним втручанням), для попередження або втрати зору при АМО, та для покращення зору, погіршеного у результаті раніше існуючої початкової стадії або пізньої стадії АМО. Воно також може бути використане у поєднанні з терапевтичними препаратами проти МЕСЕ для лікування пацієнтів з неоваскулярної
АМО або для профілактики неоваскулярної АМО. Даний винахід, крім того, відноситься до способів лікування захворювань або розладів, пов'язаних з комплементом, шляхом введення індивідууму, за необхідності, ефективної кількості сполуки(сполук) відповідно до винаходу, де зазначене захворювання або розлад вибраний з увеїту, вікової дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоїдиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення та оклюзії вен сітківки.
У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до застосування для лікування захворювання або розладу, пов'язаних з комплементом. Приклади відомих захворювань або розладів, пов'язаних з комплементом, включають: неврологічні розлади, розсіяний склероз, інсульт, синдром Гійєна-Барра, травматичне ушкодження головного мозку, хворобу Паркінсона, захворювання, пов'язані з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнення, пов'язані з гемодіалізом, надгостре відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичність, викликану інтерлейкіном-2 при терапії 1-2, запальні захворювання, запальні аутоїмунні захворювання, хворобу Крона, респіраторний дистрес- синдром дорослих, термічне ушкодження, включаючи опіки або обмороження, міокардит, постішемічні реперфузійні стани, інфаркт міокарда, балонну ангіопластику, постгемодіалізний синдром при серцево-легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклероз, гемодіаліз, ішемію нирок, реперфузію брижової артерії після відновлення аорти, інфекційне захворювання або сепсис, розлади імунного комплексу та аутоїмунні захворювання, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак (5 Е), нефрит при 5 Е, проліферативний нефрит, фіброз печінки, гемолітичну анемію, міастенію гравіс, регенерацію тканин, регенерацію нервів. Крім того, інші відомі захворювання пов'язані з комплементом, являють собою захворювання та розлади легень, такі як задишка, кровохаркання, АКО5, астма, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), емфізема, легенева емболія та інфаркт, пневмонія, фіброгенні пневмоконіози, захворювання викликані вдиханням інертного пилу та неорганічних речовин (наприклад, оксид кремнію, вугільний пил, берилій та асбест), легеневий фіброз, захворювання викликані органічним пилом, хімічне ушкодження (у результаті вдихання 60 подразнюючих газів та хімічних речовин, наприклад, хлору, фосгену, діоксиду сірки, сірководню,
діоксиду азоту, аміаку та соляної кислоти), ушкодження викликане вдиханням диму, термічне ушкодження (наприклад, опік, обмороження), астма, алергія, бронхостеноз, гіперчутливий пневмоніт, паразитарні захворювання, синдром Гудпасчера, легеневий васкуліт, пауци-імунний васкуліт, запалення, пов'язане з імунним комплексом, увеїт (включаючи хворобу Бехчета та інші підтипи увеїту), антифосфоліпідний синдром.
У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для лікування захворювання або розлади, пов'язаного з комплементом, де зазначене захворювання або розлад являє собою астму, артрит (наприклад, ревматоїдний артрит), аутоїмунне захворювання серця, розсіяний склероз, запальне захворювання кишечника, ішемічні реперфузійні ушкодження, синдром Барракера-Симонса, гемодіаліз, системний червоний вовчак, червоний вовчак, псоріаз, розсіяний склероз, трансплантацію, захворювання центральної нервової системи, такі як хворобу Альцгеймера та інші нейродегенеративні стани, атиповий гемолітичний уремічний синдром /(анНив), гломерулонефрит (включаючи мембраннопроліферативний гломерулонефрит), шкірні захворювання з утворенням пухирців (включаючи бульозний пемфігоїд, пухирчатка та бульозний епідермоліз), очний рубцевий пемфігоїд або МРОМ 1.
У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для лікування гломерулонефриту. Симптоми гломерулонефриту включають, але ними не обмежуються, протеїнурію; зниження швидкості клубочкової фільтрації (ОСОБА); та зміни у електролітному складі сироватки, включаючи азотемію (уремія, надмірна кількість азоту сечовини у крові-ВОМ) та утримання солі, що приводить до затримки води у результаті чого до гіпертензії та набряку; гематурію та паталогічну сечову седиментацію, включаючи еритроцитарні циліндри; гіпоальбумінемію; гіперліпідемію; та ліпідурію. У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способів лікування пароксизмальної нічної гемоглобінурії (РМН) шляхом введення індивідууму, за необхідності, ефективної кількості композиції, яка містить сполуку у відповідності з даним винаходом разом або без додаткового введення інгібітору комплементу С5 або інгібітору конвертази С5, такого як солірис.
У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для зниження дисфункції імунної системи та/або системи гемостазу, пов'язаних з штучним кровообігом. Сполуки у відповідності з даним винаходом можуть використовуватися у будь-якій процедурі, яка включає циркуляцію крові пацієнта з кровоносної судини пацієнта через трубку та назад у кровоносну судину пацієнта, де трубка має поверхню просвіту, що містить речовину, здатну викликати щонайменше активацію комплементу, активацію тромбоцитів, активацію лейкоцитів або адгезію тромбоцитів та лейкоцитів. Такі процедури включають, але ними не обмежуються, усі форми ЕСС, а також процедури, що включають введення штучного або чужорідного органу, тканини або судини у циркулюючу кров пацієнта. Зокрема, такі процедури включають, але ними не обмежуються, процедури трансплантації, включаючи, процедуру трансплантації нирок, печінки, легень або серця та процедури трансплантації інсулярних клітин.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу, (-)-(5)-4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н- індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)/ібензойна кислота призначена для застосування для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу, зокрема, опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоідиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії ІЇ-2, запальних захворювань, запальних аутоімунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево- легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти, інфекційного захворювання або сепсису, 60 розладів імунного комплексу та аутоїмунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (ЗЕ), нефритів при 5 Е, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АКОБ5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауци-імунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння. У деяких кращих варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту або набряку жовтої плями.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу (-)-4-((25, 45)-1-((5-метокси-7-метил-1 Н- індол-4-іл)уметил)-4-пропоксипіперидин-2-іл)бензойна кислота призначена для застосування для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу, зокрема, опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоідиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії ІЇ-2, запальних захворювань, запальних аутоїмунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево- легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти, інфекційного захворювання або сепсису,
Зо розладів імунного комплексу та аутоїмунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (ЗЕ), нефритів при ЗЕ, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АКО5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауци-імунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння. У деяких кращих варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту або набряку жовтої плями.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу (ж)-4-((25, 48)-1-(5-метокси-7-метил-1 Н- індол-4-іл)уметил)-4-метилпіперидин-2-іл)/бензойна кислота призначена для застосування для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу, зокрема, опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоідиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії ІЇ-2, запальних захворювань, запальних аутоїмунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево- легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти, інфекційного захворювання або сепсису, 60 розладів імунного комплексу та аутоїмунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (ЗЕ), нефритів при ЗЕ, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АКОБ5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауци-імунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння. У деяких кращих варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту або набряку жовтої плями.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу (-)-4-(25, 45)-4-метокси-1-(5-метокси-7- метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)/бензойна кислота призначена для застосування для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу, зокрема, опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоідиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії ІЇ-2, запальних захворювань, запальних аутоїмунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево- легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти, інфекційного захворювання або сепсису,
Зо розладів імунного комплексу та аутоїмунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (ЗЕ), нефритів при 5 Е, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АКОБ5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауци-імунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння. У деяких кращих варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту або набряку жовтої плями.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу (-)-5-(геІ-(-25, 45)-4-етокси-1-(5-метокси-7- метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)піколінова кислота призначена для застосування для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу, зокрема, опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоідиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії ІЇ-2, запальних захворювань, запальних аутоїмунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево- легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти, інфекційного захворювання або сепсису, 60 розладів імунного комплексу та аутоїмунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (ЗЕ), нефритів при ЗЕ, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АКОБ5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауци-імунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння. У деяких кращих варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту або набряку жовтої плями.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу (-)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4- іл)уметил)-4,4-диметилпіперидин-2-іл)бензойна кислота призначена для застосування для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу, зокрема, опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоідиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії ІЇ-2, запальних захворювань, запальних аутоїмунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево- легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти, інфекційного захворювання або сепсису,
Зо розладів імунного комплексу та аутоїмунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (ЗЕ), нефритів при ЗЕ, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АКОБ5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауци-імунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння. У деяких кращих варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту або набряку жовтої плями.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу 4-(25, 45)-(4-етокси-1-(5-метокси-7- метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-ілу)убензойна кислота ((ї)-у вигляді солі ТФОК) призначена для застосування для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу, зокрема, опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоїдиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому
Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії І/-2, запальних захворювань, запальних аутоїмунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево-легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти, бо інфекційного захворювання або сепсису, розладів імунного комплексу та аутоімунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (5 Е), нефритів при 5ІЕ, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АКО5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауци-імунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння. У деяких кращих варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту або набряку жовтої плями.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу (-)-4-(тєІ-(-25, 45)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол- 4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2-ілубензойна кислота призначена для застосування для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу, зокрема, опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоідиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії І/-2, запальних захворювань, запальних аутоїмунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево- легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок,
Зо реперфузії брижової артерії після відновлення аорти, інфекційного захворювання або сепсису, розладів імунного комплексу та аутоїмунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (ЗЕ), нефритів при ЗЕ, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АКОБ5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауци-імунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння. У деяких кращих варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту або набряку жовтої плями.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу 4-(тєІ-(-25, 45)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4- іл)уметил)-4-етоксипіперидин-2-іл/бензойна кислота ((ї)- у вигляді солі ТФОК) призначена для застосування для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу, зокрема, опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоїдиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії І/-2, запальних захворювань, запальних аутоїмунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево-легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, бо атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти,
інфекційного захворювання або сепсису, розладів імунного комплексу та аутоімунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (5ІЕ), нефритів при 5ІЕ, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АКО5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауци-імунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння. У деяких кращих варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту або набряку жовтої плями.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу (-)-4-(теІ--25, 45)-1-(5-циклопропіл-7- метил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойна кислота призначена для застосування для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу, зокрема, опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоїдиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії І/-2, запальних захворювань, запальних аутоїмунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики,
Зо постгемодіалізного синдрому при серцево-легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти, інфекційного захворювання або сепсису, розладів імунного комплексу та аутоімунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (5ІЕ), нефритів при 5ІЕ, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АКО5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауци-імунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння. У деяких кращих варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту або набряку жовтої плями.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу (ж)-4-(тєІ-(-25, 45)-1-(5-циклопропіл-7- метил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойна кислота призначена для застосування для лікування розладу або захворювання у індивіда, опосередкованих активацією комплементу, зокрема, опосередкованих активацією альтернативного шляху комплементу. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоїдиту, синдрому Вогта-Коянагі-Гарада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерву, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, розлад або захворювання, опосередковані активацією комплементу, розлад або захворювання, опосередковані активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантату, відторгнення ксенотрансплантанту, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, бо при терапії ІЇ-2, запальних захворювань, запальних аутоіїмунних захворювань, хвороби Крона,
респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево- легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти, інфекційного захворювання або сепсису, розладів імунного комплексу та аутоїмунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (ЗЕ), нефритів при 5 Е, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АКОБ5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауци-імунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння У деяких кращих варіантах здійснення захворювання або розлад, опосередковані активацією комплементу, вибрані з вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту або набряку жовтої плями.
Наступні приклади призначені для ілюстрації винаходу та не повинні витлумачитися як обмежуючі його. Температура наведена у градусах Цельсія (С). Якщо не зазначено іншого, то випарювання проводять при зниженому тиску, звичайно від приблизно 15 мм рт.ст. та 100 мм рт.ст. (520-133 мбар). Структура кінцевих продуктів, проміжних та вихідних речовин підтверджена стандартними аналітичними методами, наприклад, мікроаналізом "та спектральними характеристиками, наприклад, М5, ІЧ, ЯМР. Використовувані скорочення є скороченнями, звичайно використовуваними у даній галузі.
Усі вихідні матеріали, будівельні блоки, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі агенти, розчинники та каталізатори, використовувані для синтезу сполук у відповідності з даним винаходом, є комерційно доступними або можуть бути отримані за методами органічного синтезу, відомими спеціалісту у даній галузі (Ноиреп-МУєу! 4 Ед. 1952, Меїнод» ої Огдапіс зупіпезіс, Тпіете, Моїште 21). Крім того, сполуки у відповідності з даним винаходом можуть бути отримані органічними методами синтезу, відомими спеціалісту у даній галузі, як показано у наступних прикладах.
Зо Іп'ег Аа, можуть бути використані наступні за цим розділом дослідження іп міїго.
Наступні приклади, незважаючи на те, що представляють кращі варіанти здійснення винаходу, слугують як ілюстрації винаходу та не обмежують його обсяг.
Абревіатури 9-ВВМ 9-бора-біциклоЇ3.3.1|нонан
Ас ацетил сон оцтова кислота
АРСІ хімічна іонізація при атмосферному тиску прибл. приблизно водн. водний розчин атм атмосфера
ВІМАР 2,2"-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил
Вос третинний бутилокси карбокси ушир. уширений
Ви бутил вон бутанол
В: бензоїл вирахув. вирахувано
Ср: карбоксибензил д дублет дд подвійний дублет
ОСЕ 1,2-дихлоретан
ОЕА діетиламін
РЕАО діетилазодикарбоксилат
РІВАЇ -Н діззобутилалюмінію гідрид
ПОІРЕА М, М-діїзопропілетиламін
ОМАР 4,4-диметиламінопіридин
ДМЕ 1,2-диметоксиетан
ДМФА М, М-диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид аррі 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен дррр 1,3-бісідифенілфосфіно)пропан
ЕОС-НОСЇ гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодіїміду
ЕБІ іонізація методом електророзпилення
ЕОАс етилацетат
КЕ етил
ЕЮН етанол
Г грам г, Год. година(и)
НАТИ 2-(1 Н-7-азабензотриазол-1 -іл)-1,1,3,3-тетраметилуронійгексафторфосфат метанаміній не стан ВЕРХ
НЕІР 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ІРА, ІРІОН 2-пропанол
ІЧ ІЧ-спектроскопія л літр(и)
М молярний
МГц мегагерц
М мультиплет
Ме метил
Ме! йодметан меон метанол
МГ міліграм(и) хвил. хвилинаси) мл мілілітр(и) ммоль мілімоль
М5 мас-спектрометрія
М5 метансульфоніл маса/заряд співвідношення маси до заряду
Н нормальний
ЯМР ядерний магнітний резонанс
РВ5 фосфатно-буферний сольовий розчин
Ра/с паладій на вугіллі
РП феніл
М.ч. мільйонні частки гас рацемічний ге! відносна стереохімічна інформація (наприклад, транс або цис), що не позначає абсолютну стереохімію супутньої стереохімічної інформації
Кт. кімнатна температура
ОоФф- обернена фаза с синглет насич. насичений віщо) надкритична рідинна хроматографія
ЗОз.Ру, 5О3-Ру комплекс триоксиду сірки з піридином т триплет
ТВАБГ тетра-н-бутиламоній фторид
ТВОРБ5 трет-бутилдифенілсиліл
ТВОРЗБСІ, б . .
ТВОР-СІ трет-бутилдифенілсиліл хлорид
ТЕА, ЕвмМ триетиламін трет- третинний тФОоК трифтороцтова кислота
ТЕЕ 2,2,2-трифторетанол тгФ тетрагідрофуран тМ5 триметилсиліл тТМ5ОТІ триметилсилілтрифторметансульфонат
ТМ5Р натрію З-триметилсиліл пропіонат-2,2,3,3-й4
Її. час утримання
Ттів тріс(гідроксиметил)амінометан
Т5 п-толуолсульфоніл т5оНн п-толуолсульфонова кислота об./о6. об'єм на одиницю об'єму мас./об. маса на одиницю об'єму
Наступні приклади призначені для ілюстрації винаходу та не повинні тлумачитися як обмежуючі його. Якщо не зазначено іншого, одна або більше таутомерних форм сполук прикладів, описаних нижче, можуть бути отримані іп 5йш та/або виділені. Усі таутомерні форми сполук прикладів, описаних далі, слід розглядати як описані. Температура наведена у градусах за Цельсієм. Якщо не зазначено іншого, то всі процеси випарювання виконуються при зниженому тиску, переважно, від приблизно 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. (520-133 мбар).
Структура кінцевих продуктів, проміжних та вихідних речовин підтверджена стандартними аналітичними способами, наприклад, мікроаналізом та спектроскопічними характеристиками, наприклад, МС, ІЧ, ЯМР. Використовувані скорочення є звичайними скороченнями, використовуваними у даній галузі.
Усі, початкові речовини, будівельні блоки, реагенти, кислоти, основи, дегідруючі агенти, розчинники та каталізатори, використовувані для синтезу сполук у відповідності з даним винаходом, є або комерційно доступними, або можуть бути отримані за способами органічного синтезу, відомими звичайному спеціалісту у даній галузі (Ноибеп-М/еу! Ап Еа. 1952, Меїнодз ої
Огдапіс Зупіпезіс, Тпіете, Моїште 21). Крім того, сполуки у відповідності з даним винаходом можуть бути отримані за способами органічного синтезу, відомими звичайному спеціалісту у даній галузі, як показано у наступних прикладах.
Усі реакції проводять у атмосфері азоту або аргону, якщо не зазначене інше. Оптичне обертання вимірювали у Мен, використовуючи О лінію натрієвої лампи.
Протонний ЯМР (СН ЯМР) проводили у дейтерованому розчиннику. У деяких описаних у даному документі сполуках один або більше зсувів "Н перекриваються із залишковими сигналами протонного розчиннику; ці сигнали не зазначені у експериментах, наданих нижче.
Множинні вихідні іонні маси наведені для даних мас-спектроскопії, коли сполука відповідно до винаходу містить один або декілька атомів брому. Бром існує приблизно як 1:11 молярне співвідношення "ВІ:'Вг. Таким чином, сполука з одним атомом брому буде демонструвати дві вихідні іонні маси, що відрізняються на 2 а.е.м.
Ці способи одержання були використані для ОФ-ВЕРХ.
НО-А: - Стаціонарна фаза: Умаїег5 Зипіїгент Ргер С18 ОВОТМ 5 мкм, 30 х 100 мм
Зо - Рухлива фаза: градієнт, вода з 0,1 96 ТФОК/ацетонітрил но-В: - Стаціонарна фаза: Сетіпк» МХ 5и С18 110А 100 х 30 мм - Рухома фаза: градієнт, вода з 0,1 95 (28 95 гідроксиду амонію)/ацетонітрил
Абсолютна стереохімія та/або оптичні обертання передбачені як варіанти здійснення винаходу, якщо це можливо. Винахід включає всі стереохімічні форми представлених у даному документі сполук. У тому випадку, коли наведена абсолютна стереохімія оцінку проводили за допомогою дифракції рентгенівських променів та/або хімічна кореляція та/або щонайменше один хіральний центр був від комерційно придбаного енантіомерно чистого (215:1 ЕК) вихідної речовини. У деяких випадках сполуки містять два або більше хіральних центрів. Відносна стереохімія цих сполук була оцінена за допомогою ЯМР досліджень та/або рентгенівської дифракції. У цих випадках сполуки ідентифікуються із приставкою "те!", після чого йде номенклатура К/5. Слід відмітити, що у тих випадках, коли використовується "те!", тоді приводиться інформація про відносну стереохімію К/5 (наприклад, транс- або цис) та не вказується абсолютна стереохімія. У деяких випадках відносна стереохімія діастереомерної пари не визначена, та, таким чином, окремі діастереомери ідентифіковані за часом утримання при зазначених умовах ВЕРХ та позначення "діастереомер-1" або "діастереомер-2" або "окремий діастереомер" використовується тільки у тому випадку, якщо виділений або доступний тільки один ізомер.
У випадку рацемічних зразків, включаючи проміжні речовини, енантіомери розділяють за допомогою хроматографії, використовуючи хіральну нерухому фазу та ідентифікують/диференціюють або за допомогою часу утримання ВЕРХ, використовуючи хіральну стаціонарну фазу та позначають "енантіомер-1" або "енантіомер-2" та/або вказують знак "ж" або "-" з посиланням на обертання поляризованого світла, якщо ці дані доступні.
У тих випадках, коли ідентифіковані окремі діастереомери, які є рацемічними, але відносна стереохімія не визначена, тоді сполуки позначають символом "(ї-) разом з позначенням "діастереомер-1 "або" діастереомер-2", або "одиничний діастереомер", якщо виділений та/або доступний тільки один ізомер.
У випадках, коли доступно якісне специфічне обертання, але відносна стереохімія не визначена, індивідуальні діастереомери ідентифікують як "-" або "-" разом з позначенням "діастереомер-1" або "діастереомер-2", або "одиничний діастереомер", якщо виділений та/або доступний тільки один ізомер.
У деяких випадках приклади мають кислу функціональну групу, як таку, під час остаточних процедур очищення зразки можуть містити невизначену суміш вільної кислоти та солі калію та/або літію, зазначеної у заголовку сполуки. Невеликі зміни у кількості присутньої солі можуть змінити спостережуваний хімічний зсув або інтенсивність для деяких піків у спектрах "Н ЯМР.
Проміжна сполука 1-1:
Проміжна сполука 1-1-А; 5,7-диметил-4-нітро-1-тозил-1Н-індол
МО» /
Й
Тв
До розчину 5,7-диметил-4-нітро-1Н-індолу (САБ5; 1190314-35-2, 10 г, 52,6 ммоль) у ДМФА (200 мл) порціями додавали Ман (3,2 г, 60 95 у мінеральному маслі, 79 ммоль) при 02С, а потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години. Суміш охолоджували до 02Сб. До червоної суспензії додавали Т5СІ (15,0 г, 79 ммоль) при 02С, а потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 22 годин. У цей час реакцію гасили наполовину насиченим водним розчином КНБЗО»х. Суміш розводили НгО, а потім всю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Отриману тверду речовину збирали фільтрацією. Отриману коричневу тверду речовину послідовно промивали НгО, МеОНн та гептаном. Тверду речовину сушили з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас- спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 345,1 (М.Н).
Проміжна сполука 1-1-8; 5,7-диметил-1-тозил-1 Н-індол-4-амін
МНо /
Й
Тв
До розчину 5,7-диметил-4-нітро-1-тозил-1Н-індолу, Проміжна сполука 1-1-А, (17 г, 49,4 ммоль) у Меон (50 млувБАс (300 мл) додавали 7п (16,1 г, 247 ммоль). Суспензію охолоджували до 02С. До суспензії по краплям додавали АСОН (30 мл) впродовж 30 хвилин, а потім суміш перемішували при 02С впродовж 0,5 години. Колбу видаляли з льодяної бані, та суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 18,5 годин. Реакційну суміш виливали у суміш Сеїйеб/595 водн. МаНСОз/ЕЮАс, а потім основну суміш енергійно перемішували впродовж 0,5 години. Суміш фільтрували через Сеїйе?. Шари розділяли, та водний шар екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали 5 95 водн. МанСОз, НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О», а потім фільтрували. Концентрування фільтрату забезпечило одержання сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (ЕбБІж) маса/заряд 315,1 (М.Н).
Проміжна сполука 1-1-С; 4-йод-5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол
І
/
Й
Тв
До суспензії 5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол-4-аміну, Проміжна сполука 1-1-8, (7,70 г, 24,5 ммоль) у НгО (80 мл)//Е(ОАс (150 мл) додавали конц. водн. НСІ (4,3 мл, 49,0 ммоль) при 02С, а потім суміш перемішували при 02С. До суспензії по краплям додавали розчин Мамо» (2,0 г, 29,4 ммоль) у Нг2О (20 мл) впродовж 15 хвилин підтримуючи температуру нижче 520. Після того, як додавання було закінчено, суміш перемішували при 09 впродовж 1 години. До суміші по краплям додавали розчин КІ (12,2 г, 73,5 ммоль) у Н2О (20 мл) впродовж 15 хвилин, а потім суміш перемішували при 09б впродовж 1 години. Реакцію гасили наполовину насиченим розчином Магб2Оз, а потім всю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 16 годин. Суміш розводили ЕїОАс, а потім шари розділяли. Органічний шар послідовно промивали НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма25О»4, а потім фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем Ігептан/(30 96 ЕМЮАс у СНоСі2)-91/9 до 85/15)3). Отриманий залишок розтирали з
ЕгО, а потім тверду речовину збирали фільтрацією з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 7,92 (д, 9У-3,80 Гц, 1Н), 7,61 (д, У-8,60 Гц, 2Н), 7,40 (дд, у-0,50, 8,60 Гц, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 6,72 (д, 9-3,79 Гц, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН).
Проміжна сполука 1-1; 5,7-диметил-1-тозил-1 Н-індол-4-карбальдегід
Н (в) /
М те
До розчину 4-йод-5,7-диметил-1-тозил-1Н-індолу, Проміжна сполука 1-1-С, (950 мг, 2,1 ммоль) та ДМФА (0,33 мл, 4,2 ммоль) у циклопентилметиловому ефірі (22 мл) додавали н- бутиллітій у гексані (2,2М, 1,3 мл, 2,8 ммоль) при -7820. Після перемішування впродовж 1 години додатково додавали н-бутиллітій у гексані (2,2М, 0,19 мл, 0,42 ммоль). Після перемішування впродовж 15 хвил. реакцію гасили Мен (2 мл) та 1М водн. Манзох (4,5 мл) та розводили Е(ОАс та насиченим сольовим розчином. Шари розділяли, та водний шар екстрагували Е(Ас. Органічні шари комбінували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем (10 95СНеСіг/гептан)(20 95ЕЮАс/СНеСіг)-100/0 до 50/50| з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 328,2 (М.Н).
Проміжна сполука 1-2:
Зо Проміжна сполука 1-2-А; 5-бром-7-метил-1 Н-індол-4-карбонітрил
М
ЦІ
Вг /
М
Н
До суспензії 1М вінілмагній броміду у ТГф (249 мл, 249 ммоль) по краплям додавали 2-бром- 4-метил-5-нітро-бензонітрил (15 г, 62,2 ммоль) у ТГФ (100 мл), підтримуючи температуру реакції нижче -2020. Після завершення додавання суміш поміщали в умови кімнатної температури та перемішували впродовж 1,5 години. Потім реакційну суміш охолоджували до температури нижче -202О0 та гасили МеонН, підтримуючи при цьому внутрішню температуру реакції нижче 02б. До суміші додавали Сеїйе? та 595 водний МансСоОз (50 мл). Суміш розводили СНеосСі» та фільтрували через шар 5іОг, який промивали сумішшю СНеСІг/ЕІЮАс (приблизно 1/1). Фільтрат концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (ЕЗІ-) маса/заряд 233,1, 235,1. (М-Н).
Проміжна сполука 1-2-В; 5-бром-7-метил-1-тозил-1 Н-індол-4-карбонітрил
М
ЇЇ
Вг /
Й
Т8
До суспензії 5-бром-7-метил-1 Н-індол-4-карбонітрилу, Проміжна сполука 1-2-А, (11,99 г, 51 ммоль) Т5СІ (14,58 г, 77 ммоль) та триетилбензилхлориду амонію (1,162 г, 5,10 ммоль) у СНеСі» (300 мл) додавали Маон (3,06 г, 77 ммоль), а потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 19 годин. Реакційну суміш гасили НгО, та суміш енергійно перемішували впродовж 1 години. Потім суміш розводили СНегСі» та послідовно промивали НО та насиченим сольовим розчином, а потім органічний шар сушили над Ма?»5О:, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок розтирали з МеоОН, та тверду речовину збирали фільтрацією з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (ЕБІ-) маса/заряд 387,2, 389,2. (М-Н).
Проміжна сполука 1-2-С; 5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-індол-4-карбальдегід
Но
Вг / й
Т8
До розчину 5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-індол-4-карбонітрилу, Проміжна сполука 1-2-В, (10 г, 25,7 ммоль) у толуолі (500 мл) при -782С додавали 1М ОІВАГ-Н (38,5 мл, 38,5 ммоль) у толуолі впродовж 10 хвилин. Потім суміш перемішували при -78 впродовж приблизно 75 хвилин.
Потім реакцію гасили МеоОнН при -7820. Потім до суміші додавали 5н водний НСІ (100 мл), та реакційну суміш витримували при кімнатній температурі впродовж 2 годин та у цей час додавали надлишок твердої речовини Ма:/К" тартрат (сегнетова сіль), а потім Н2О (100 мл).
Потім суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж приблизно З годин, а потім розводили ЕІОАс. Суміш фільтрували через шар Сеїйег, та фільтрат розділяли. Органічну фазу послідовно промивали 5 95 водн. МаНСО»з, Н2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували з утворенням сполуки, зазначеної у заголовку, без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (Е5БІ ж) маса/заряд 392,0; 394,0 (М.Н).
Проміжна сполука 1-2-О0; 5-бром-7-метил-1Н-індол-4-карбальдегід
Но
Вг /
М
Зо Н
До розчину 5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-індол-4-карбальдегіду, Проміжна сполука 1-2-6 (6,5 г, 16,57 ммоль), у 1,4-діоксані (50 мл)/НгО (5 мл) додавали КОН (2 г, 35,6 ммоль). Суміш перемішували при 1002 впродовж приблизно З годин. Потім реакційну суміш розводили
СНесСіг, та суміш промивали НгО та насиченим сольовим розчином, та органічний шар сушили над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували з утворенням сполуки, зазначеної у заголовку, без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (ЕБІ-) маса/заряд 235,9, 238,0 (М-Н).
Проміжна сполука 1-2-Е; трет-бутил 5-бром-4-форміл-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат ке)
Вг ) в с /
Вос
До розчину 5-бром-7-метил-1 Н-індол-4-карбальдегіду, Проміжна сполука 1-2-О (3,6 г, 15,12 ммоль), у СНЗСМ додавали ВосгО (7,02 мл, 30,2 ммоль), потім додавали ОМАР (0,185 г, 1,512 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 1 години. Потім реакцію гасили НгО. Всю суміш енергійно перемішували впродовж 0,5 години. Потім суміш розводили СНесСі». Потім органічну фазу послідовно промивали НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем Ц(гептан/30 95 ЕЮАс у СНеСіІ»2-85/15) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕбІж) маса/заряд 338,0, 340,0 (МАН.
Проміжна сполука 1-2; трет-бутил 5-циклопропіл-4-форміл-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат
Н о /
М
Во
До суспензії трет-бутил 5-бром-4-форміл-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 1-2-Е, (9,5 г, 14,05 ммоль) у толуолі (50 мл)/НгО (20 мл) при кімнатній температурі додавали С52СОз (27,5 г, 84 ммоль), калій циклопропілтетрафторборат (4,16 г, 28,1 ммоль) та
Ви-Рпо5 (САБ: 787618-22-8) (2,62 г, 5,62 ммоль), а потім додавали Ра(ОАс)» (0,631 г, 2,81 ммоль). Потім всю суміш перемішували при 1002Сб впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили СНеоСі». Органічний шар послідовно промивали Н2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»бО4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем
Ігептан/(30 95 ЕТОАс у СНеоСіІ2)-82/18)Ї. Отриману тверду речовину розтирали з гептаном з утворенням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕбБІж) маса/заряд 300,3 (МАН).
Проміжна сполука 1-3:
Проміжна сполука 1-3-А; трет-бутил 5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилат
М
/
Вос
До розчину 5-метокси-7-метил-1Н-індолу (СА: 61019-05-4, 9,69 г, 60,1 ммоль) у СНоСі» (200 мл) при кімнатній температурі додавали ВосгО (19,54 мл, 84 ммоль), ОМАР (0,734 г, 6,01 ммоль), та ЕМ (10,05 мл, 72,1 ммоль). Потім суміш перемішували впродовж 16 годин.
Реакційну суміш розводили СНеоСі» та насиченим МНАСІ. Водну фазу екстрагували тричі СНоСі».
Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (ЕОАс/гептани) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (Еб5І кю) маса/заряд 262,2 (МАН).
Проміжна сполука 1-3; трет-бутил 4-форміл-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилат хе) 7 ом
М
Вос
До розчину М-метилформаніліду (10,49 мл, 85 ммоль) у СНеСі» (68 мл) при кімнатній температурі по краплям додавали оксалілхлорид (7,44 мл, 85 ммоль) впродовж 30 хвилин.
Потім суміш перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Потім суміш по краплям додавали впродовж 45 хвилин до розчину трет-бутил 5-метокси-7-метил-1Н-індол-1- карбоксилату, Проміжна сполука 1-3-А, (16,99 г, 65 ммоль) у СНеСі» (70 мл) при -1420. Отриману суміш перемішували впродовж 1,5 години при -1420. Реакцію гасили водою з льодом, а потім тричі екстрагували СНоСі». Потім органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем (Е(ОАс/гептани) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕБІ) маса/заряд 290,1 (М--Н).
Проміжна сполука 1-4:
Проміжна сполука 1-4-А; (2-хлор-4-метил-5-нітрофеніл)метанол шафи
СІ
До розчину 2-хлор-4-метил-5-нітробензойної кислоти (СА5; 101580-96-5, 15 г, 69,6 ммоль) та триетиламіну (11,1 мл, 80 ммоль) у ТГФ (200 мл) додавали 1,1,1-трихлор-2-метилпропан-2-іл хлорформіат (19,2 г, 80 ммоль) при 02С, а потім суміш перемішували при 02 впродовж 1 години. Отриману білу тверду речовину відфільтровували через шар Сеїйе?, який промивали
ТГФ (20 мл). До фільтрату додавали Мавнх» (3,2 г, 83 ммоль) при 02С, потім НгО (50 мл). Суміш перемішували при 02С впродовж 0,5 години, а потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,25 години. Реакцію гасили напівнасиченим водним розчином КНБЗО». Шари розділяли, та водний шар екстрагували СНеСі2. Об'єднані органічні шари послідовно промивали
НО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О»4, а потім фільтрували через шар
ЗіО», який промивали ЕІОАс. Залишок концентрували, а потім розтирали з гептаном. Отриману тверду речовину збирали фільтрацією з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) 6 8,11 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 2,53 (с, ЗН).
Зо Проміжна сполука 1-4-8В; 2-(2-хлор-4-метил-5-нітробензил)окси)тетрагідро-2Н-піран рр
СІ
До розчину (2-хлор-4-метил-5-нітрофенілуметанолу, Проміжна сполука 1-4-А, (23 г, 114 ммоль) та 3,4-дигідро-2Н-пірану (20,9 мл, 228 ммоль) у СНоСі» (500 мл) додавали п- толуолсульфонат піридинію (5,7 г, 22,8 ммоль), а потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 11 годин. Реакцію гасили 5 95 водн. МанНСОз. Шари розділяли, та водний шар екстрагували СНеСіг. Об'єднані органічні шари послідовно промивали НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/Е(ОАс-96/4) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 8,10 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,81 (д, 9У-13,64 Гц, 1Н), 4,72-4,78 (м, 1Н), 4,59 (д, 2-13,64 Гц, 1Н), 3,77-3,92 (м, 1Н), 3,34-3,60 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 1,68-1,91 (м, 2Н), 1,43-1,68 (м, 4Н).
Проміжна сполука 1-4-С; 5-хлор-7-метил-4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-окси)метил)-1Н-індол
Ф;
Ге) сі / о нН
До суспензії вінілмагній броміду (1М у ТГФ, 200 мл, 200 ммоль) по краплям додавали 2-((2- хлор-4-метил-5-нітробензил)окси)тетрагідро-2Н-піран, Проміжна сполука 1-4-8, (14 г, 49,0 ммоль) у ТГФ (40 мл) нижче -202С. Після завершення додавання колбу видаляли з льодяної бані. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 2 години реакційну суміш охолоджували до нижче -202О0. Реакцію гасили МеонН, підтримуючи при цьому температуру нижче 02С. Суміш розводили СНеСі»г та Н2гО. Суміш фільтрували через шар Сеїйе?, який промивали СНесСі». Шари розділяли, та органічну фазу промивали НоО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О», а потім фільтрували. Концентрування фільтрату забезпечило одержання сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без якого- небудь додаткового очищення. Для визначення характеристик продукт очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/(30 95 ЕІЮАс у СНесСіг)|)-69/31)| з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 9,43 (ушир.с, 1Н), 7,29-7,36 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,58-6,70 (м, 1Н), 5,05 (д, 9У-11,12 Гу, 1Н), 4,84 (д, 9У-11,10 Гц, 1Н), 4,67-4,77 (м, 1Н), 3,89-4,03 (м, 1Н), 3,46-3,60 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 1,59-1,75 (м, 2Н), 1,43-1,59 (м, 4Н).
Проміжна сполука 1-4-0; 5-хлор-7-метил-4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)-1-тозил- 1Н-індол о о);
СІ
/
Р -
Т8
До розчину 5-хлор-7-метил-4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)уметил)-1Н-індолу, Проміжна сполука 1-4-С, (8,95 г, 32 ммоль) у СНоСі» (150 мл) при 02С додавали Маон (2,56 г, 64,0 ммоль), потім триетилбензилхлорид амонію (0,729 г, 3,20 ммоль) та Т5СІ (12,20 г, 64,0 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 17 годин додатково додавали Масон (1,28 г, 32,0 ммоль) та Т5СІ (6,10 г, 32,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години. Реакційну суміш розводили НО, та енергійно перемішували впродовж 1 години. Суміш розводили СНеосСіг, та органічний шар послідовно промивали НО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»:, фільтрували, а потім концентрували. Отриманий
Зо залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/(30905 ЕЮАс у
СНеСІг)-82/18, потім 79/21) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц,
СОзСМ) б 7,84 (д, У-3,79 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9У-8,20 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9У-8,59 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9У-8,20
Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,50 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,97 (д, 9У-3,79 Гц, 1Н), 4,97 (д, У-11,37 Гц, 1Н), 4,76 (д, У-11,37 Гц, 1Н), 4,61-4,70 (м, 1Н), 3,79-3,91 (м, 1Н), 3,40-3,52 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 1,58-1,75 (м, 2Н), 1,38-1,58 (м, 4Н).
Проміжна сполука 1-4-Е; (5-хлор-7-метил-1-тозил-1Н-індол-4-іл)уметанол он
Го й со те
Розчин Б-хлор-7-метил-4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/окси)метил)-1-тозил-1Н-індолу,
Проміжна сполука 1-4-О, (4,1 г, 9,5 ммоль) та Т5ОН НО (359 мг, 1,9 ммоль) у ЕЮН (50 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 21 години. Реакційну суміш концентрували.
Суміш розводили СНеСіг. Органічну фазу послідовно промивали 595 водн. МанНСОз, НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, а потім фільтрували. Концентрування фільтрату забезпечило одержання сполуки, зазначеної у заголовку, без необхідності у додатковому очищенні. "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б 7,84 (д, У-3,79 Гц, 1Н), 7,59 (д, У-8,34 Гц,
Б 2Н), 7,33 (д, У-8,34 Гц, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,00 (д, 9У-3,79 Гц, 1Н), 4,84 (д, 9У-5,81 Гц, 2Н), 3,14 (т, 9-5,81 Гц, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН).
Проміжна сполука 1-4; 5-хлор-7-метил-1-тозил-1Н-індол-4-карбальдегід
Н. ро
СІ
/й ду те
До розчину (5-хлор-7-метил-1-тозил-1Н-індол-4-іл)уметанолу, Проміжна сполука 1-4-Е, (3,3 г, 9,5 ммоль) та М-етил-діззопропіламіну (8,3 мл, 47,3 ммоль) у СНоСіІг (20 млудмМсСоО (1 мл) додавали 5О3з.Ру (4,5 г, 28,4 ммоль) при 02С. Суміш перемішували при 02С впродовж 2,5 годин, а потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 годин. Реакцію гасили Меон.
Суміш перемішували впродовж 1 години. Суміш частково концентрували. Суміш розводили Нео, а потім отриману тверду речовину збирали фільтрацією. Отриманий залишок розтирали з
Меон з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 10,56 (с, 1Н), 8,00 (д, 9-3,80 Гц, 1Н), 7,62 (д, 9У-3,80 Гц, 1Н), 7,60 (д, У-8,60 Гц, 2Н), 7,35 (д, У-8,60 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН).
Проміжна сполука 1-5:
Проміжна сполука 1-5-А; 5,7-диметил-1 Н-індол-4-карбальдегід
Н.О /
М н
До розчину 5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол-4-карбальдегіду, Проміжна сполука 1-1, (2 г, 6,11 ммоль) у ТГФ (6 мл) додавали ТВАЕ у ТГФ (12 мл, 12 ммоль). Потім суміш перемішували при 602Сб впродовж 4 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Потім суміш розводили ЕТОАс. Потім органічну фазу послідовно промивали НгО (двічі) та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували з одержанням сполуки,
Зо зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (Е5БІ-) маса/заряд 174,3 (М'-Н).
Проміжна сполука 1-5; трет-бутил 4-форміл-5,7-диметил-1 Н-індол-1-карбоксилат
Н. ро , по
Вос
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з 5,7-диметил-1Н-індол-4-карбальдегіду, 1-5-А, за аналогією з одержанням сполуки 1-2-Е. Мас-спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 274,4 (МАН).
Проміжна сполука 1-6:
Проміжна сполука 1-6-А; (5,7-диметил-1-тозил-1 Н-індол-4-іл)уметанол он су
М те
До розчину 5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол-4-карбальдегіду, Проміжна сполука 1-1, (З г, 9,16 ммоль) у ТГФ (50 млумМмеон (50 мл) при кімнатній температурі додавали МавВнНа (1 г, 26,4 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години, а потім гасили напівнасиченим водним розчином КНБЗО». Потім суміш екстрагували ЕЮАсС/ТРЕ (приблизно 9/1). Потім органічний шар послідовно промивали Н2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О».4, а потім концентрували з утворенням сполуки, зазначеної у заголовку, без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (ЕБІ-) маса/заряд 328,2 (М-Н), (Е5І У маса/заряд 312,3 (М-ОН).
Проміжна сполука 1-6; 4-(хлорметил)-5, 7-диметил-1-тозил-1 Н-індол
СІ с
М те
До розчину (5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол-4-іл)уметанолу, Проміжна сполука 1-6-А, (З г, 9,11 ммоль) у СНоСіг (80 мл) при кімнатній температурі додавали М-(хлорметилен)-М- метилметанамін хлорид (САБ5: 3724-43-4, 2 г, 15,62 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,75 годин, а потім охолоджували до 02С. Потім реакцію гасили 5 96 водн. МансСоз при 02С. Потім суміш екстрагували ЕІАс/СНесСі». Органічний шар послідовно промивали 0,2М водним ГЇСІ та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма25О»4, а потім концентрували. Отриманий залишок розтирали з Е2О, а потім отриману тверду речовину збирали фільтрацією з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (Е5Іж) маса/заряд 312,4 (М-СІ)».
Проміжна сполука 1-7: трет-бутил 4-(хлорметил)-5,7-диметил-1Н-індол-1-карбоксилат
Ге.) 2
М
Вос
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з трет-бутил 4-форміл-5, 7-диметил-1Н-індол-1- карбоксилату, 1-5, за аналогією з одержанням сполуки 1-6. "Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг) 6 7,50 (д, 9-3,79 Гу, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,56 (д, 9У-3,79 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 1,54 (с,
Зо 9Н).
Проміжна сполука 1-8: трет-бутил 4-(хлорметил)-5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат
СІ со
М
Вос
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з трет-бутил 5-циклопропіл-4-форміл-7-метил- 1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 1-2, за аналогією з одержанням сполуки 1-6. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б 7,63 (д, У-3,79 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,72 (д, 9-3,80 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 2,53 (д, 9-0,76 Гц, ЗН), 2,11-2,16 (м, 1Н), 1,60 (с, 9Н), 0,93-1,03 (м, 2Н), 0,67-0,74 (м, 2Н).
Проміжна сполука 1-9: 5Б-Хлор-4-(хлорметил)-7-метил-1-тозил-1 Н-індол
Ге.)
СІ
/ со те
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (Б5-хлор-7-метил-1-тозил-1 Н-індол-4- іл)уметанолу, Проміжна сполука 1-4-Е, за аналогією з одержанням сполуки 1-6. "Н ЯМР (400
МГц, СОзСМ) б 7,92 (д, 9У-3,79 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9-8,60 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9-8,60 Гц, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 6,95 (д, 9-3,79 Гу, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН).
Проміжна сполука 1-10 трет-бутил 4-(гідроксиметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилат он
Ге) й з
М
Вос
До розчину трет-бутил 4-форміл-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 1-3, (1 г, 3,46 ммоль) у МеОнН (10 мл) при 02С додавали Мавна (0,3 г, 7,93 ммоль). Потім суміш перемішували при 02 впродовж 5 годин. Реакційну суміш розводили НгО. Потім суміш двічі екстрагували ЕС2О. Органічний шар послідовно промивали НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О»:, а потім концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції, без необхідності у подальшому очищенні.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) 6 7,57 (д, У-3,79 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,68 (д, У-3,79 Гц, 1Н), 4,72-4,77 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 1,60 (с, 9Н).
Проміжна сполука 2-1:
Проміжна сполука 2-1-А; (ї)-трет-бутил и 4-гідрокси-2-фенілпіперидин-1-карбоксилат (діастереомерна суміш)
ЩІ
С ОН діастереомерна суміш
До розчину трет-бутил 4-оксо-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (САБ5: 849928-30-9, 500 мг, 1,816 ммоль) у ТГФ (10 мл) при -782С додавали І -5єїІесігае? (2,2 мл, 2,2 ммоль). Потім суміш перемішували при -782С впродовж приблизно 1,75 години. Потім реакцію гасили 7н МНз у МеоНн при -7820, а потім перемішували при -78С впродовж 5 хвилин. Потім до суміші додавали
Зо насичений водний МНАСІ, а потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години.
Потім суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний шар послідовно промивали Нг2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан//30 95 ЕАс у СНоСі2)-82/181 з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді діастереомерної суміші, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас- спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 278,4 (М.Н).
Проміжна сполука 2-1; (-)-2-фенілпіперидин-4-ол (діастереомерна суміш)
М діастереомерна суміш
Суміш (5)-трет-бутил 4-гідрокси-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомерна суміш),
Проміжна сполука 2-1-А, (200 мг, 0,721 ммоль) у 4М НСЇ у діоксані (2 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Суміш концентрували з одержанням НСЇІ солі сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді діастереомерної суміші, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (ЕБІ-) маса/заряд 211,1 (М-Н).
Проміжна сполука 2-2:
Проміжна сполука 2-2-А; (ї)-трет-бутил 4-метокси-2-фенілпіперидин-1-карбоксилат (діастереомерна суміш)
А
Су зв діастереомерна суміш
До розчину (-)-трет-бутил 4-гідрокси-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомерна суміш), Проміжна сполука 2-1-А, (220 мг, 0,793 ммоль) та Меї (100 мкл, 1,6 ммоль) у ДМФА (3 мл) при 02С додавали Ман (70 мг, 1,750 ммоль). Потім суміш перемішували при 02С впродовж З годин, а потім гасили насиченим водним розчином КНЗО». Потім суміш перемішували при тій же температурі впродовж 5 хвилин. Потім суміш екстрагували ЕС2О. Органічний шар послідовно промивали Н2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді діастереомерної суміші, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас- спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 292,4 (М.Н).
Проміжна сполука 2-2; (-)-4-метокси-2-фенілпіперидин (діастереомерна суміш) нм
Що ут діастереомерна суміш
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-трет-бутил 4-метокси-2-фенілпіперидин- 1- карбоксилату (діастереомерна суміш), Проміжна сполука 2-2-А, за аналогією з одержанням сполуки 2-1. Мас-спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 192,3 (М.-Н).
Проміжна сполука 2-3:
Проміжна сполука 2-3-А; ()-трет-бутил 4-(ціанометилен)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилат рі ок М
СО
До розчину діетил-ціанометилфосфонату (1,2 г, 6,77 ммоль) у ТГФ (10 мл) при 02С додавали
Зо ман (60 95 у маслі, 0,27 г, 6,75 ммоль). Потім суміш перемішували при 02С впродовж приблизно 1 години. Отриману суспензію розводили ТГФ (25 мл). До суспензії при 02С додавали розчин трет-бутил-4-оксо-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (СА5: 849928-30-9, 1,2 г, 4,36 ммоль) у ТГФ (10 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Потім реакцію гасили насиченим водним розчином КНЗО». Потім суміш екстрагували ЕСО. Органічний шар послідовно промивали НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою 5іОг флеш хроматографії на колонці (гептан/пв(ОАс- 78/22) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді суміші ізомерів. Мас-спектрометрія (ЕБІ ж) маса/заряд 299,7 (МН).
Проміжна сполука 2-3-В; ()-трет-бутил-4-(ціанометил)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилат (діастереомер-1) та (-)-трет-бутил-4-(ціаанометил)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилат (діастереомер-2)
з Х ЗХ о М М о М М де до діастереомер-1 діастереомер-2
Суспензію //(-)-трет-бутил-4-(ціанометилен)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-3-А, (1 г, 3,35 ммоль) та Ра/С (5905) (300 мг, 3,35 ммоль) у Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Не» впродовж 15,5 годин. Но замінювали на
М». Каталізатор видаляли фільтрацією через шар Сеїйе?, який промивали МеонН. фільтрат концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/ЕІОАс-80/20) з одержанням у відповідному порядку елюювання (-)-трет-бутил-4- (ціанометил)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-1) та (-)-трет-бутил-4- (ціанометил)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-2). (діастереомер-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,19-7,28 (м, ЗН), 5,48 (ушир.с, 1Н), 4,08 (д, 9-13,39 Гц, 1Н), 2,74 (ушир.дд, уУ-12,10, 12,60 Гу, 1Н), 2,40-2,48 (м, 1Н), 2,36 (д, 9-6,10 Гц, 2Н), 1,56-1,82 (м, ЗН), 1,43 (ушир.с, 9Н), 1,18-1,26 (м, 1Н). (діастереомер-2); "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,19-7,26 (м, ЗН), 4,85 (дд, 15. 9У-5,94, 9,73 Гц, 1Н), 3,90-3,97 (м, 1Н), 3,25-3,34 (м, 1Н), 2,23-2,35 (м, 2Н), 1,96-2,10 (м, 2Н), 1,66- 1,77 (м, 1Н), 1,34-1,43 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н), 0,78-0,91 (м, 1Н).
Проміжна сполука 2-3; ()-2-(2-фенілпіперидин-4-іл)ацетонітрил (діастереомер-1)
НИ М де діастереомер-1
Сполуку, зазначену у заголовку, отримували з (-)-трет-бутил 4-(ціанометил)-2- фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-1), Проміжна сполука 2-3-В, за аналогією з одержанням сполуки 2-1. Мас-спектрометрія (ЕБІ ж) маса/заряд 201,3 (М'-Н).
Проміжна сполука 2-4: (-3-(2-(2-Фенілпіперидин-4-іл)ацетонітрил (діастереомер-2)
НИ М дк діастереомер-2
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (ї)-трет-бутил 4-(ціанометил)-2-
Зо фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-2), Проміжна сполука 2-3-В, за аналогією з одержанням сполуки 2-1. Мас-спектрометрія (Евбіж) маса/заряд 201,2 (М'-Н).
Проміжна сполука 2-5:
Проміжна сполука 2-5-А; (-)-трет-бутил 4-(трет-бутилсульфініл)іміно)-2-фенілпіперидин-1- карбоксилат »
ОМ о що
М" ж
Суміш (5)-трет-бутил 4-оксо-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (СА5: 849928-30-9, 1 г, 3,63 ммоль) та (5)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (0,6 г, 4,95 ммоль) у 2К(О-ІВи)« у толуолі (15 мл, 7,50 ммоль) перемішували при 10020 впродовж 1,75 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та розводили СНеСі». Потім до суміші додавали Сеїйег?, а потім 5 95 водний МанНсСоОз. Суміш перемішували впродовж 0,25 години, а потім фільтрували через шар
Сеїйе?. Потім фільтрат екстрагували СНеСі». Потім органічну фазу послідовно промивали 5 95 водн. МанНСОз, Н2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у подальшому очищенні. Мас-спектрометрія (Еб5І кю) маса/заряд 379,4 (МНН).
Проміжна сполука 2-5-8В; (ї)-трет-бутил-4-(1,1-диметилетилсульфінамідо)-2-фенілпіперидин- 1-карбоксилат
ЩЕ о ау З о пет
Ще Н діастереомерна суміш
До розчину (5)-трет-бутил-4-((трет-бутилсульфініл)іміно)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату,
Проміжна сполука 2-5-А, (600 мг, 1,585 ммоль) у МеОнН (15 мл) при 02С додавали Мавнае (600 мг, 15,86 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 1 години, а потім розводили НгО. Потім суміш екстрагували Е(Ас. Органічну фазу послідовно промивали 595 водн. МаНСОз, НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували з одержанням сполук, зазначених у заголовку, у вигляді діастереомерної суміші, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (ЕбБіІж) маса/заряд 381,4 (М.Н).
Проміжна сполука 2-5-0; ()-трет-бутил 4-аміно-2-фенілпіперидин-1-карбоксилат з Ж
Со діастереомерна суміш
Зо Розчин (-)-трет-бутил. 4-(1,1-диметилетилсульфінамідо)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату,
Проміжна сполука 2-5-8В, (60 мг, 1,579 ммоль) у 0,5М НСІ у Мен (20 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години, а потім гасили 5 95 водн. МаНСОз. Потім суміш екстрагували СНоСі», а потім послідовно промивали 595 водн. МанНСОз, НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували з одержанням сполук, зазначених у заголовку у вигляді діастереомерної суміші, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (Е5БІж) маса/заряд 277,4 (МАН).
Проміжна сполука 2-5-0; ()-трет-бутил 4-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-фенілпіперидин- 1- карбоксилат (діастереомер-1) та (-)-трет-бутил 4-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2- фенілпіперидин-1-карбоксилат (діастереомер-2)
Ж ЗХ ом обся мб зо ї м'сбе
Нн Пе н діастереомер-1 діастереомер-2
До суспензії (--)-трет-бутил 4-аміно-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-5-
С, (434 мг, 1,57 ммоль) у СНеСіг (10 мл)/5 95 водн. МанНСоОз (10 мл) додавали Сбр2-СІ (500 мкл, 3,50 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години.
Реакцію гасили М, М-диметилетилендіаміном (0,25 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години. Потім суміш екстрагували ЕАбс. Потім органічну фазу послідовно промивали НгО, 1М водн. НСІ, Н2О, 5 96 водн. МанСОз та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем ГІгептан/«1095 Меон у ЕЮОАс)-74/26)| з одержанням у відповідному порядку елюювання (-)-трет-бутил 4-((бензилокси)карбоніл)аміно)- 2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-1) та (-)-трет-бутил 4- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-г). (діастереомер-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 7,17-7,41 (м, ТОН), 5,61 (ушир.д, У-6,10 Гц, 1Н), 5,49 (ушир.с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,06 (ушир.д, 9У-13,40 Гу, 1Н), 3,41-3,53 (м, 1Н), 2,75 (ушир.дд, У-12,90, 13,10 Гц, 1Н), 2,60 (ушир.д, 9У-13,10 Гц, 1Н), 1,71-1,79 (м, 1Н), 1,60-1,71 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,28-1,40 (м, 1Н). (діастереомер-2); "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 7,10-7,46 (м, 1ОН), 5,01-5,17 (м, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 3,89-4,00 (м, 1Н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 3,21-3,32 (м, 1Н), 2,19-2,30 (м, 1Н), 2,04-2,11 (м, 1Н), 1,95-2,01 (м, 1Н), 1,50-1,59 (м, 1Н), 1,32 (с, 9Н).
Проміжна сполука 2-5; (-)-бензил (2-фенілпіперидин-4-ілукарбамат (діастереомер-ї)
ВІ ва "доб
Ще н діастереомер-1
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували З (т)-трет-бутил 4- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-1!), Проміжна сполука 2-5-О, за аналогією з одержанням сполуки 2-1. Мас-спектрометрія (ЕбіІж) маса/заряд 311,4 (М.--Н).
Проміжна сполука 2-6: (--Бензил (2-фенілпіперидин-4-ілукарбамат (діастереомер-2)
Зо
У г Зуб ще н діастереомер-2
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували З (т)-трет-бутил 4- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-2), Проміжна сполука 2-5-О, за аналогією з одержанням сполуки 2-1. Мас-спектрометрія (ЕбіІж) маса/заряд 311,4 (М.--Н).
Проміжна сполука 2-7:
Проміжна сполука 2-7-А; (-)-трет-бутил 4-метилен-2-фенілпіперидин-1-карбоксилат і су
До розчину броміду метилтрифенілфосфонію (5 г, 14 ммоль) у ТГФ (30 мл) при -7820 додавали п-Виг і (2,5М, 5,5 мл, 13,75 ммоль). Потім суміш перемішували при -782С впродовж 5 хвил., а потім перемішували при 02С впродовж 0,5 години. Потім до суміші при -782С додавали розчин (5)-трет-бутил 4-оксо-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату (2 г, 7,26 ммоль) у ТГФф (10 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 годин, а потім перемішували при 402С впродовж З годин. Реакцію гасили Меон (10 мл), а потім розводили ЕСО. Потім суміш фільтрували через шар Сеїйе?, який промивали ЕСО. Фільтрат концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/п(ОАс-81/19) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (Еб5іІж) маса/заряд 274,4 (М.Н).
Проміжна сполука 2-7-В; (-)-трет-бутил 4-(гідроксиметил)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилат (діастереомер-1) та (-)-трет-бутил 4-(гідроксиметил)-2-фенілпіперидин-1-карбоксилат (діастереомер-2) р рі -то- г р е МВ я ех ч я ОН оби о Шо
Ц не Ї 8 діастереомер-1 діастереомер-2
Суміш (5)-трет-бутил 4-метилен-2-фенілпіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-7-А, (580 мг, 2,122 ммоль) та 9-ВВМ у ТГФ (12 мл, 6 ммоль) перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,75 годин. Потім суміш охолоджували до 02С. Потім до суміші по краплям додавали
НО» (1 мл, 32,6 ммоль). Потім суміш перемішували при 02С впродовж 0,5 години. Потім суміш розводили ЕІЮАСс. Потім суміш послідовно промивали НО, водн. Маг52Оз, Нг2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(ОАс-68/32) з одержанням у відповідному порядку елюювання (-)-трет-бутил 4-(гідроксиметил)-2-фенілпіперидин-1- карбоксилату (діастереомер-ї1) та (ї5)-трет-бутил 4-(гідроксиметил)-2-фенілпіперидин- 1- карбоксилату (діастереомер-г). (діастереомер-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,18-7,26 (м, ЗН), 5,44 (ушир.с, 1Н), 4,24-4,37 (м, 1Н), 4,05 (ушир.д, 9У-12,60 Гц, 1Н), 3,27-3,34 (м, 1Н), 2,67-2,80 (м, 1Н), 2,38 (ушир.д, У-10,90 Гц, 1Н), 1,47-1,85 (м, 18Н), 1,41 (ушир. с, 12Н), 1,02-1,15 (м, 1Н). (діастереомер-2); "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,14-7,26 (м, ЗН), 4,78 (дд, 96,06, 10,36 Гц, 1Н), 3,88-3,98 (м, 1Н), 3,28-3,37 (м, 1Н), 3,18-3,27 (м, 2Н), 2,58 (т, У-5,43 Гц, 1Н), 1,97-2,06 (м, 1Н), 1,69-1,89 (м, 2Н), 1,49-1,61 (м, 1Н), 1,28-1,39 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н).
Проміжна сполука 2-7; (-)-(2-фенілпіперидин-4-іл)метанол (діастереомер-1)
НМ
(він
Зо діастереомер-1
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-трет-бутил 4-(гідроксиметил)-2- фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-1), Проміжна сполука 2-7-В, за аналогією з одержанням сполуки 2-1. Мас-спектрометрія (ЕвбіІж) маса/заряд 192,3 (М'-Н).
Проміжна сполука 2-8: (-)-(2-Фенілпіперидин-4-іл)метанол (діастереомер-2)
НМ он діастереомер-2
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-трет-бутил 4-(гідроксиметил)-2- фенілпіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-2), Проміжна сполука 2-7-В, за аналогією з одержанням сполуки 2-1. Мас-спектрометрія (Е5І ж) маса/заряд 192,3 (М--Н).
Проміжна сполука 2-9:
Проміжна сполука 2-9-А; (-)-трет-бутил 2-(3-сульфамоїлфеніл)піперидин-1-карбоксилат та (-)-трет-бутил 2-(4-сульфамоїлфеніл)піперидин-1-карбоксилат
-5 М
НМ М во Ко оо
При 02С по краплям додавали хлорсульфонову кислоту (0,536 мл, 8,00 ммоль) до (-)-2- фенілпіперидину (0,322 г, 2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 602С впродовж 0,5 години. Потім реакційну суміш охолоджували до 02С. Потім до суміші по краплям додавали 7н
МНз у МеОнН (30 мл) при 02С. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, а потім концентрували. Отриманий залишок суспендували у СНзЗСМ (20 мл). До суміші додавали ВосгО (1,393 мл, 6,00 ммоль) та ОМАР (200 мг, 1,64 ммоль). Суміш перемішували при 60С впродовж З годин, а потім концентрували. Потім отриманий залишок розчиняли в НО та двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма?»5О»:, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/ЕТОАс-1/0 до 2/8) з одержанням сполук, зазначених у заголовку, у вигляді суміші регіоїзомерів, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (Е5І-) маса/заряд 339,4 (М-Н).
Проміжна сполука 2-9; (-)-3-(піперидин-2-іл)/бензолсульфонамід та (-)-4-(піперидин-2- іл)бензолсульфонамід оо
Нн м" З М су 2 Н Нам в: оо
Сполуки, зазначені у заголовку, (суміш регіоіїзомерів) отримували з суміші (-)-трет-бутил 2- (З-сульфамоїлфеніл)піперидин-1-карбоксилату та (-)-трет-бутил 2-(3- сульфамоїлфеніл)піперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-9-А, за аналогією з одержанням сполуки 2-1. Мас-спектрометрія (ЕБІк) маса/заряд 241,3 (М'-Н).
Проміжна сполука 2-10: (--М-метил-3-(піперидин-2-іл)/убензолсульфонамід та (-)-М-метил-4-(піперидин-2- іл)бензолсульфонамід оо М
Зм? М у Н
Н н 5-78 ее;
Зо Сполуки, зазначені у заголовку, (у вигляді суміші регіоізомерів) синтезували за аналогією з одержанням сполуки 2-9, використовуючи 33 95 МемМН»е у ЕН замість 7н аміаку у МеОнН. Мас- спектрометрія (ЕБіІж) маса/заряд 255,3 (МАН).
Проміжна сполука 2-11:
Проміжна сполука 2-11-А; (-)-феніл и 2-(4-фторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилат
Е. (в)
Шо й - ог
До розчину 4-метоксипіридину (1,1 г, 10 ммоль) у ТГф (20 мл) при -4020 додавали бромід 4- фторфенілмагнію у ТГФ (1М, 11 мл, 11 ммоль), потім по краплям додавали феніл хлорформіат (1,566 г, 10,00 ммоль) у ТГФ (10 мл). Потім суміш перемішували при тій же температурі впродовж 0,25 години, а потім перемішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 15 бо годин. Потім реакцію гасили 10 95 НСІ (30 мл), та всю суміш перемішували впродовж 0,5 години.
Реакційну суміш розводили насиченим сольовим розчином та ЕІОАс, а потім органічний шар відділяли. Водний шар екстрагували тричі ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МаНСОз та сушили над Маг2505, фільтрували та концентрували.
Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/ЕТОАс-1/0 до 1/1) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕбІЖ) маса/заряд 277,4 (М.Н).
Проміжна сполука 2-11-8; ()-феніл 2-(4-фторфеніл)-4-оксопіперидин-1-карбоксилат
Е. (в)
Охий ог
Розчин (-)-феніл 2-(4-фторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату, Проміжна сполука 2-11-А, (1,090 г, 3,5 ммоль) у МеОнН (150 мл) гідрували над картриджем з 10 95 Ра/С при 10 барах у Н-сире?. Реакційну суміш концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні.
Мас-спектрометрія (ЕБІ маса/заряд 314,3 (М'-Н).
Проміжна сполука 2-11-С; ()-феніл 2-(4-фторфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат
Е. сг шк й
С одиничний діастереомер
До розчину (-)-феніл 2-(4-фторфеніл)-4-оксопіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2- 11-8, (1,1 г, 3,51 ммоль) у МеонН (20 мл) при кімнатній температурі додавали МавВна (0,266 г, 7,02 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години, а потім гасили нас. водним МНАСІ. Суміш частково концентрували. Потім отриманий залишок розводили насиченим сольовим розчином, а потім екстрагували ЕАс. Водний шар двічі екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»25О4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/ЕТОАс-1/0 до 4/6) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія
Зо (ЕбІЖ) маса/заряд 316,4 (М.Н).
Проміжна сполука 2-11-0; ()-феніл 2-(4-фторфеніл)-4-метоксипіперидин-1-карбоксилат
Е о. шо й
С одиничний діастереомер
До розчину (-)-феніл и 2-(4-фторфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-11-С, (1,37 г, 4,34 ммоль) у ДМФА (20 мл), додавали Ман (0,261 г, 6,52 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували впродовж 0,25 години при кімнатній температурі. Потім до суміші додавали метил йодид (0,407 мл, 6,52 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години, а потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Реакційну суміш екстрагували Е(ОАс. Потім органічний шар концентрували. Отриманий залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(ОАс-1/0 до 6/4) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді одиничного діастереомеру. "Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2г) б 7,30- 7,37 (м, 4Н), 7,16-7,21 (м, 1Н), 7,00-7,08 (м, 4Н), 5,33-5,38 (м, 1Н), 4,10-4,18 (м, 1Н), 3,60-3,66 (м, 1Н), 3,44 (ддд, 9У-4,04, 12,22, 13,42 Гц, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 2,39-2,46 (м, 1Н), 2,12-2,20 (м, 1Н), 1,81- 1,98 (м, 2Н); МС (ЕБІЖк) маса/заряд 330,4 (М.-Н).
Проміжна сполука 2-11; ()-2-(4-фторфеніл)-4-метоксипіперидин й ОО і і с о ай одиничний діастереомер
До розчину феніл 2-(4-фторфеніл)-4-метоксипіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2- 11-0, (290 мг, 0,88 ммоль) у ІРГОН (4 мл) додавали КОН (400 мг). Реакційну суміш нагрівали до 1009С впродовж 2 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили НгО. Суміш екстрагували чотири рази ЕІОАс. Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас- спектрометрія (ЕБіІж) маса/заряд 210,3 (М'-Н).
Проміжна сполука 2-12:
Проміжна сполука 2-12-А; (ї-)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіридин-1(2Н)- карбоксилат
СБ. м хх (є)
М
До розчину 4-бромбензонітрилу (17 г, 93 ммоль) у ТГФф (50 мл) при кімнатній температурі по краплям додавали ізопропілмагнію хлорид літій хлорид комплексний розчин (1,3М у ТГФ, 70 мл, 91 ммоль) впродовж 0,25 години. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Суміш розводили ТГФ (300 мл), а потім охолоджували до -520. Потім до суміші додавали 4-метоксипіридин (8,37 мл, 82 ммоль), потім СбБ2-СІ (12 мл, 84 ммоль), одночасно підтримуючи внутрішню температуру нижче 020. Потім суміш перемішували при 026 впродовж 1,5 години, а потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Потім реакцію гасили 5М водним НСЇ. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години. Потім суміш розводили ЕОАс. Потім суміш промивали НегО двічі, 5 95 водн. МанСОз та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4. Потім екстракт фільтрували через шар силікагелю, який промивали ЕАс. Фільтрат концентрували. Потім отриманий залишок розтирали з ЕБО (приблизно 100 мл). Отриману тверду речовину збирали фільтрацією з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕБІ) маса/заряд 333,3 (МАН).
Проміжна сполука 2-12-8; ()-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-оксопіперидин-1-карбоксилат
СБ. (в) 4
Суспензію (-у-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату,
Проміжна сполука 2-12-А, (13 г, 39,1 ммоль) та цинку (5 г, 76 ммоль) у АСОН (50 мл) перемішували при 100207 впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Суміш фільтрували через шар Сеїйе?, який промивали ЕСО. Фільтрат розводили
ЕгО. Потім шар ЕСО послідовно промивали НгО, 5 95 водн. МаНсСоО:з (двічі), Н2гО (двічі) та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували з утворенням сполуки, зазначеної у заголовку, без необхідності у додатковому очищенні. Мас- спектрометрія (ЕБіІж) маса/заряд 335,3 (МАН).
Проміжна сполука 2-12-С; (ї)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (діастереомерна суміш) ше
Сто діастереомерна суміш
До розчину (5)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-оксопіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-12-В, (8 г, 23,93 ммоль) у ТГФ (100 мл) при кімнатній температурі по краплям додавали ГГ ІВНаА у ТГФ (20 мл, 40,0 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години. Потім реакцію гасили напівнасиченим водним розчином КНбО». Потім суміш екстрагували ЕІОАс. Потім органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували з одержанням сполук, зазначених у заголовку, у вигляді діастереомерної суміші, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (Е5БІ-) маса/заряд 337,3 (М'-Н).
Проміжна сполука 2-12-0; (-)-теІі-(-25, 45)-бензил 4-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4- ціанофеніл)піперидин-1-карбоксилат та (т)-геІ--25, 48)-бензил 4-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4-ціанофеніл)піперидин-1-карбоксилат
Сх С о ТВОР5 о ТВОРЗ жд р
М геІ-(25,45) М геІ-(25,48)
До розчину ()-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (діастереомерна суміш), Проміжна сполука 2-12-С, (8,04 г, 23,9 ммоль) у ДМФА (40 мл) при кімнатній температурі додавали імідазол (5 г, 73,4 ммоль) та ТВОРБЗ-СІ (8,5 мл, 33,1 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 20,5 години. Потім реакцію гасили Меон.
Потім суміш екстрагували ЕІОАс. Потім органічну фазу послідовно промивали НО, 5 95 водн.
Мансо»з та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували.
Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці 3 силікагелем
Зо (гептан/ЕІОАс-86/14) з одержанням у відповідному порядку елюювання (--)-геІ--25, 45)-бензил 4-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4-ціанофеніл)піперидин-1-карбоксилату та (-)-гтеІ-(-25, 4В8)- бензил 4-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4-ціанофеніл)піперидин-1-карбоксилату. (т)-геІ--25, 45)-Бензил /4-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4-ціанофеніл)-піперидин-1- карбоксилат; "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 7,62-7,67 (м, 2Н), 7,57-7,62 (м, 2Н), 7,27-7,53 (м, 1З3Н), 6,79-6,83 (м, 2Н), 5,43 (ушир.д, 9У-4,50 Гц, 1Н), 5,06-5,15 (м, 2Н), 4,04-4,12 (м, 1Н), 3,54-3,63 (м, 1Н), 2,60 (дт, 9У-3,03, 13,64 Гц, 1Н), 2,23-2,30 (м, 1Н), 1,79-1,89 (м, 2Н), 1,59 (адт, у-5,05, 10,48, 12,82 Гц, 1Н), 1,01 (с, 9Н). (т)-геІ--25, 48)-Бензил 4-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4-ціанофеніл)-піперидин- 1- карбоксилат; "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 7,60-7,64 (м, 2Н), 7,22-7,47 (м, 17Н), 5,37 (ушир.д, 409-660 Гц, 1Н), 5,02-5,12 (м, 2Н), 4,16-4,21 (м, 1Н), 3,99-4,06 (м, 1Н), 3,49 (дт, У-3,03, 13,14 Гц, 1Н), 2,34-2,41 (м, 1Н), 2,01-2,08 (м, 1Н), 1,47-1,56 (м, 1Н), 1,35-1,41 (м, 1Н), 0,73 (с, 9Н).
Проміжна сполука 2-12-Е; ()-гтеІ-(25, 45)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-гідроксипіперидин-1- карбоксилат
М
2 сь геІ-(25,45)
До розчину ТВАЕ у ТГФ (1М, 20 мл, 20 ммоль) додавали (-)-тєІ-(-25, 45)-бензил 4-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4-ціанофеніл)піперидин-1-карбоксилат, Проміжна сполука 2-12-0, (3,5 г, 6,09 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години, а потім розводили ЕТО. Потім суміш послідовно промивали Н2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б 7,64-7,73 (м, 2Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 7,28- 7,36 (м, 5Н), 5,57 (ушир.д, У-5,00 Гц, 1Н), 5,09-5,18 (м, 2Н), 4,12-4,19 (м, 1Н), 3,45-3,55 (м, 1Н), 2,89 (д, 9-4,52 Гц, 1Н), 2,82 (дт, 9У-3,06, 13,51 Гц, 1Н), 2,45-2,53 (м, 1Н), 1,71-1,84 (м, 2Н), 1,31- 1,44 (м, 1Н).
Проміжна сполука 2-12-Е; ()-гтеІ-(25, 45)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-метоксипіперидин-1- карбоксилат
Мах су» ськ" геї-(25,45)
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-геІ--25, 45)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-12-Е, за аналогією з одержанням сполуки 2-2-А. Мас-спектрометрія (ЕбБіІж) маса/заряд 351,4 (М.Н).
Проміжна сполука 2-12-2; (-)-4-(теІ-(-25, 45)-1-(бензилокси)карбоніл)-4-метоксипіперидин-2- іл)бензойна кислота (є) но о. сь» М геі-(25,48)
Суміш (ь)-геІ-(25, 45)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-метоксипіперидин-1-карбоксилату,
Проміжна сполука 2-12-НЕ, (9 г, 14,38 ммоль) та гідрату Ва(ОН)» (16 г, 57,3 ммоль) у ІРГОН/НгО (15 мл/50 мл) перемішували при 8020 впродовж 15 годин, а потім при 10020 впродовж 8 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Осадок відфільтровували через шар
Сеїйе?. Потім фільтрат підкисляли 5М водним НСІ (до рівня рН приблизно 3). Потім суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар послідовно двічі промивали НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки,
Зо зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (Еб5Іж) маса/заряд 370,3 (М.Н).
Проміжна сполука 2-12-Н; ()-теІ-(25, 45)-бензил 4-метокси-2-(4- (метоксикарбоніл)/феніл)піперидин-1-карбоксилат (в) то о сь" геіІ-(25,45)
До розчину ()-4-(теІ-(-25, 45)-1-(бензилокси)карбоніл)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти, Проміжна сполука 2-12-С, (10 г, 15,16 ммоль) у МеОнН (15 мл) додавали НСІ у Ммеон, який отримували додаванням 5ОСі» (б мл, 82 ммоль) в МеоОН (15 мл). Потім суміш перемішували при 4020 впродовж 1,75 години. Потім реакційну суміш розводили СНеСіг». Потім органічну фазу послідовно промивали 5 95 водн. МаНсСоОз (двічі), НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(ОАс-68/32) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕбБіІж) маса/заряд 384,3 (М.Н).
Проміжна сполука 2-12; (ч)-метил 4-(геІ--25, 45)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензоат
(в) то о.
НМ геІ-(25,45)
Суміш геІ--25, 45)-бензил метокси-2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)піперидин-1-карбоксилату,
Проміжна сполука 2-12-Н, (6 г, 15,65 ммоль) та Ра/сС (5 95) (1 г, 15,65 ммоль) у МеонН (30 мл) перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Нг впродовж 2 годин. Не замінювали на
М2. Потім каталізатор видаляли фільтрацією через шар Сеїйе?, який промивали Меон. Потім фільтрат концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕбІЖ) маса/заряд 250,3 (М.Н).
Проміжна сполука 2-12Б5; (4)-метил 4-((25, 45)-4-метоксипіперидин-2-іл))бензоат та (-)- метил 4-((2Н8, 48)-4-метоксипіперидин-2-іл))бензоат (в) (в) то то т, о код кі (25,45) нм (2Б,4Кк)
Розділення енантіомерів (-)-метил 4-(гтеІ--25, 45)-(4-метоксипіперидин-2-іл))бензоату,
Проміжна сполука 2-12, досягали за допомогою хіральної 5ЕС, використовуючи колонку
СНІВАЇ РАК? АБ-Н з 5 95 (МеОН 5 мМ МНАОН) у СО», з одержанням (ж)-метил 4-((25, 45)-4- метоксипіперидин-2-іл)бензоату (пік 1, 1-2,8 хвил.) та (-)-метил 4-(2Н, 48)-4-метоксипіперидин- 2-іл/бензоату (пік 2, 1-4,1 хвил.). Абсолютну стереохімію (ї)-метил 4-(25, 45)-4- метоксипіперидин-2-іл)/бензоату підтверджували за допомогою рентгенівської дифракції на монокристалі.
Проміжна сполука 2-13:
Проміжна сполука 2-13-А; (-)-(25, 45)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-гідроксипіперидин-1- карбоксилат
Мах Мах й он де сь: (25, 45) сь: (2, АК)
Розділення енантіомерів (-)-гтеІ-(25, 45)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-гідроксипіперидин-1- карбоксилату, Проміжна сполука 2-12-Е, досягали за допомогою хіральної ЗЕС, використовуючи колонку СНІКАГРАК? АБ-Н з 2595 (МеОН 5 мМ МНАОН) в СО», з одержанням (ж)-(28, 4В)-
Зо бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (пік-1, (-2,8 хвил.) та (-)-(25, 45)- бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилата (пік-2, 1-4,5 хвил.).
Проміжна сполука 2-13-8; (25, 45)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-етоксипіперидин-1-карбоксилат
Мах "о би
СУ
Ср: (25, 45)
До о розчину (-)-(25, 45)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату,
Проміжна сполука 2-13-А, (2 г, 5,95 ммоль) у ДМФА (20 мл) при 0"С додавали Ей (1 мл, 12,37 ммоль), потім Ман (60 95 у маслі, 400 мг, 10 ммоль). Потім суміш перемішували при 159С впродовж 1,5 години. Реакцію гасили Меон. Потім суміш перемішували впродовж 0,25 години.
Потім суміш розводили напівнасиченим водним розчином КН5бО», а потім екстрагували ЕАс.
Потім органічну фазу послідовно промивали НегО, 0,5М водним ГїСІ та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували з утворенням сполуки, зазначеної у заголовку, без подальшого очищення. Мас-спектрометрія (Е5Іж) маса/заряд 365,3 (МАН).
Проміжна сполука 2-13-С; 4-(25, 45)-1-(бензилокси)карбоніл)-4-етоксипіперидин-2- іл/бензойна кислота (в) но п, Об и
СУ
Ср: (25,45)
Суспензію (25, 45)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-етоксипіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-13-В, (2,17 г, 5,95 ммоль) та Ва(ОН)»: гексагідрату (6 г, 21,5 ммоль) у ІРГОН/НО (15 мл/40 мл) перемішували при 1002 впродовж 20 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Потім реакційну суміш підкисляли напівнасиченим водним розчином КН5бО».
Потім суміш екстрагували ЕІОАСс. Органічний шар послідовно двічі промивали НО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг2505, фільтрували та концентрували з утворенням сполуки, зазначеної у заголовку, без подальшого очищення. Мас-спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 384,3 (МАН).
Проміжна сполука 2-13-0; (25, 45)-бензил 4-етокси-2-(4-(метоксикарбоніл)-феніл)піперидин- 1-карбоксилат (в) то лі, би кв
Ср (25,45)
До розчину 4-(25, 45)-1-(бензилокси)карбоніл)-4-етоксипіперидин-2-іл)-бензойної кислоти,
Проміжна сполука 2-13-С (1,0 г, 2,68 ммоль) у толуолі (10 млуМеон (3 мл) по краплям додавали ТМ5СНМ» у ЕББО (3 мл, 6 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години. Потім реакцію гасили АСОН. Потім суміш розводили ЕІАс.
Потім органічну фазу двічі послідовно промивали 5 95 водн. МанСоОз, НгО, насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(ОАс-66/34) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕБІ-) маса/заряд 398,3 (М'-Н).
Зо Проміжна сполука 2-1За; метил 4-(25, 45)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензоат: (в) то "оди
Нм (25,45)
Суміш (25, 45)-бензил 4-етокси-2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)піперидин-1-карбоксилата,
Проміжна сполука 2-13-0, (1,8 г, 4,53 ммоль) та Ра/с (5 90) (200 мг, 4,53 ммоль) у МеОнН (20 мл) перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Нг впродовж 5 годин. Не замінювали на
М». Потім каталізатор видаляли фільтрацією через шар Сеїйе?є, який промивали Меон. Потім фільтрат концентрували з утворенням сполуки, зазначеної у заголовку, без подальшого очищення. Мас-спектрометрія (Е5Іж) маса/заряд 264,3 (М.-Н).
Проміжна сполука 2-136Б; ()-метил 4-(теІ--25, 45)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензоат
(в) то
Об
Нм геІ-(25,45)
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-геІ--25, 45)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-12-Е, за допомогою послідовності наступних способів, описаних у синтезі сполуки 2-13-В, 2-13-С, а потім сполуки 2-13-0.
Аналітичні дані, такі ж як у 2-13.
Проміжна сполука 2-14:
Проміжна сполука 2-14-А; (-)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-гідрокси-4-метилпіперидин-1- карбоксилат (діастереомерна суміш)
Ма
А сун сви"
До суміші Сесіз (516 мг, 2,093 ммоль) та ТГФ (10 мл) при 0С додавали МемоВг (ЗМ у ЕСО) (0,698 мл, 2,093 ммоль). Потім суміш перемішували при тій же температурі впродовж З годин.
Потім до суміші при 09С додавали розчин (-)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-оксопіперидин-1- карбоксилату, Проміжна сполука 2-12-В, (500 мг, 1,495 ммоль) у ТГФ (6 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 16 годин, а потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ з 10 95 лимонною кислотою. Потім суміш двічі екстрагували
Ес. Потім об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над
МагОх, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(ОАс-1/0 до 0/1) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді єдиного діастереомеру, який використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (Е5БіІж) маса/заряд 351,0 (М--Н).
Проміжна сполука 2-14-8В; (ї)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-метокси-4-метилпіперидин-1- карбоксилат (одиничний діастереомер)
Мах у
Ф)
М сь одиничний діастереомер
Зо Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-гідрокси-4- метилпіперидин-1-карбоксилату (єдиний діастереомер), Проміжна сполука 2-14-А, (70 мг, 0,200 ммоль) за аналогією з одержанням сполуки 2-2-А. Продукт був охарактеризований наступним чином; "Н ЯМР (400МГц, СОзСМ) б 7,65 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,35 (м, ЗН), 7,35-7,24 (м, 4Н), 5,38 (д, У-6,2 Гц, 1Н), 5,14-5,08 (м, 2Н), 4,10 (прибл. ддд, 9)-2,5, 5,0, 13,4 Гц, 1Н), 3,33 (прибл. дт, 9-31, 13,2 Гц, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,41 (прибл. тд, 9У-2,3, 14,6 Гц, 1Н), 1,54 (прибл. дт, 9)-5,0, 13,4
Гц, 1Н), 1,32-1,30 (м, 1Н), 1,13 (с, ЗН), 0,93-0,89 (м, 1Н).
Проміжна сполука 2-14; (-)-4-(4-метокси-4-метилпіперидин-2-іл/бензонітрил (одиничний діастереомер)
М
/
ІФ)
НМ одиничний діастереомер
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4-метокси-4- метилпіперидин-1-карбоксилату (одиничний діастереомер), Проміжна сполука 2-14-В, за аналогією з одержанням сполуки 2-12. Мас-спектрометрія (ЕбБІ-) маса/заряд 231,0 (МН).
Наступні проміжні сполуки отримували з відповідних вихідних речовин, за способами, аналогічними описаним вище.
Проміжна 771 Хімізнаназва 0 Массопектро: спол ка Структура Вихідна речовина метрія (ЕВІЮ)
У дна р (маса/заряд)
Мах ()-4-(теі-(25, 45, лі) гідроксипіперидин-2-іл)- 2-15-1 он бензонітрил 203,3 (МАН) щі геІ-(25,45) | Проміжна сполука 2-12-Е
Мах (-4-(гтеІ-(-25, 48)-4- гідроксипіперидин-2-іл)- 203 З 2-15-2 он бензонітрил у (5)-гтеі-(25, 45)-ізомер (м-н)
НМ - ил геі-(25,4К) | Проміжної сполуки 2-12-0
Ма. (-4-(гтеІ-(-25, 45)-4- й метоксипіперидин-2-іл)- 2173 -15- бензонітрил , 2-15-3 од р (Ме Н)
НМ геІ-(25,45) Проміжна сполука 2-12-Е
Ма (-4-(гтеІ-(-25, 48)-4- з метоксипіперидин-2-іл)- 2-15-4 о бензонітрил 217,3 (5)-геі-(28, 48)-ізомер (м-н)
Нм хутонез, 7 геі-(25,4Б) Проміжної сполуки 2-12-0
Ма. (-4-(гтеІ-(-25, 45)-4-
Те етоксипіперидин-2-іл)бензонітрил 2-15-5 о) 31,4 - . (МАН)
Проміжна сполука 2-12-Е
Нм геІ-(25,45) (в) метил 4-((25, 45)-4- - пропоксипіперидин-2-іл)бензоат (в) 2-15-6 ; о ТВ, кі -т (25, 45)-ізомер Проміжної сполуки (МАН)
Нм (25,45) 2-13-А о метил 4-(25, 45)-4-гідрокси-
Зо піперидин-2-іл) бензоат 2-15-7 , он 236,3
С (25, 45)-ізомер Проміжної сполуки (МАН)
НМ -18- (25,45) 2-13-А
Проміжна сполука 2-16:
Проміжна сполука 2-16-А; метил 4-(4-метилпіридин-2-іл)бензоат о) то -
Мах
До суспензії 2-хлор-4-метилпіридину (5 Г, 39,2 ммоль) та (4- (метоксикарбоніл)/феніл)/боронової кислоти (8 г, 44,5 ммоль) у толуолі (50 мл) додавали 2М водний МагСбОз (30 мл), потім адукт Расіг(аррі)-СНесСі» (4 г, 4,90 ммоль). Потім всю суміш перемішували при 10022 впродовж 17 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури.
Потім реакційну суміш розводили ЕСО, а потім відділяли. Органічний шар сушили над Ма?5О54, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/Б(ОАс-76/24) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас- спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 228,1 (М.Н).
Проміжна сполука 2-16; (ї)-метил-4-(геІ-(-25, 48)-4-метилпіперидин-2-іл)бензоат (в) ох
Нм геІ-(25,4Б)
Суміш метил 4-(4-метилпіридин-2-іл)бензоату, Проміжна сполука 2-16-А, (З г, 13,20 ммоль) та РІ» (500 мг, 13,20 ммоль) у МеонН (50 мл)//М НСІ у МеонН (2 мл) перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Не (50 фунт/дюймг) впродовж 20 годин. Нг замінювали на М».
Каталізатор фільтрували через шар Сеїйе?, який промивали МеонН та концентрували. Потім отриманий залишок розчиняли в СНеСі», а потім промивали 5 95 водн. МанНСОз та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О»:, фільтрували, а потім концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (0,595 БЕвМ у
СнНоСІг/Меон-ї1/0 до 95/5) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, виділеної, у вигляді одиничного діастереомеру. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0б) 5 7,98 (д, 9У-8,30 Гц, 2Н), 7,47 (д, У-8,30
Гц, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,69-3,75 (м, 1Н), 3,14-3,21 (м, 1Н), 2,74-2,83 (м, 1Н), 1,80-1,87 (м, 1Н), 1,64- 1,76 (м, 2Н), 1,12-1,27 (м, 2Н), 0,98 (д, У-6,36 Гц, ЗН), МС (Е5Ік) маса/заряд 234,3 (М.Н).
Проміжна сполука 2-17:
Проміжна сполука 2-17-А; метил 2-метокси-4-(піридин-2-іл)бензоат о 07 то й
Мах
Зо
Суміш метил 4-бром-2-метоксибензоату (1 г, 4,07 ммоль), 2-(трибутилстаніл)піридину (1,84 г, 5,01 ммоль), Си! (155 мг, 0,81 ммоль) та РЯА(РРИз)4 (235 мг, 0,203 ммоль) у ДМФА (8 мл) перемішували при 802С впродовж 2 годин, а потім концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(Ас-8/2) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (АРСІж) маса/заряд 2441 (М.--Н).
Проміжна сполука 2-17; (-)-метил 2-метокси-4-(піперидин-2-іл)бензоат о о7 то
НМ
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з метил 2-метокси-4-(піридин-2-іл)бензоату,
Проміжна сполука 2-17-А, за аналогією з одержанням сполуки 2-16. (АРСІ-) 250,2 (М.Н).
Наступні проміжні сполуки отримували з відповідних вихідних речовин за способами, аналогічними способам, описаним вище.
Проміж структура Ме спол. РУГУР (маса/заряд) о (5)-метил З-метил-4-(піперидин-2- - іл)бензоат (АРСІ-) 2-18-1 метил 4-бром-3-метилбензоат . 234,0 (МАН) та 2-(трибутилстаніл)-
Нм піридин
Її (-)-метил 4-(5-метилпіперидин-2-іл)- ву бензоат (одиничний діастереоме о Й | (од д р р) (АРСІз) 2-18-2 Ж и (4-(метоксикарбоніл)-феніл)/боронова Ме)
ММ и кислота та 2-бром-5-метилпіридин виділений одиничний ізомер о (т)-метил 4-(геІ--25, 4Н)-4- о етилпіперидин-2-іл)бензоат (ЕВІз) 2-18-3 2-бром-4-етилпіридин та 248,2 (4-(метоксикарбоніл)-феніл)/боронова (МАН) гео) кислота о (т)-метил 2-(4-(піперидин-2-іл)феніл)- - ацетат (АРСІ-) 2-18-4 о 2-бромпіридин та 234,1
НМ метил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- (МАН) діоксоборолан-2-іл/феніл)ацетат (т)-метил 2-(3-(піперидин-2- о ілуфеніл)ацетат (АРСІ-) 2-18-5 то 2-бромпіридин та 234,0
НМ метил 2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- (МАН) діоксоборолан-2-іл/феніл)ацетат о (т)-метил 4-(піперидин-2-іл)-1-
Зо нафтоат (АРСІ-) 2-18-6 Фі 2-бромпіридин та 2701
ФІ метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- (МАН)
Нм діоксоборолан-2-іл)-1-нафтоат
Проміжна сполука 2-19:
Проміжна сполука 2-19-А; трет-бутил (5-(4-(метилтіо)феніл)-5-оксопентил)-карбамат 8 омфе)
Ал» це о
До розчину трет-бутил 2-оксопіперидин-1-карбоксилату (СА5: 85908-96-9, 4,98 г, 25 ммоль) у
ТГФ (75 мл) при -786Сб у атмосфері азоту повільно додавали 0,5н бромід (4- (метилтіо)феніл)магнію у ТГФ (50 мл, 25 ммоль) впродовж 10 хвилин. Суміш перемішували при -782С впродовж 0,5 години, а потім реакцію гасили Мен та напівнасиченим водним розчином
КНБЗОх. Потім суміш екстрагували ЕІАс. Органічний шар концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/ш(ОАс-1/0 до 6/4) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (Е5І-) маса/заряд 322,3 (М-Н).
Проміжна сполука 2-19-В; 5-аміно-1-(4-(метилтіо)феніл)пентан-1-он
Тл (в)
Сполуку, зазначену у заголовку, отримували з трет-бутил (5-(4-(метилтіо)феніл)-5- оксопентил)карбамату, Проміжна сполука 2-19-А, за аналогією з одержанням сполуки 2-1. Мас- спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 224,2 (М.Н).
Проміжна сполука 2-19-0; (-)-2-(4-(метилтіо)феніл)піперидин ре оо
До суспензії 5-аміно-1-(4-(метилтіо)феніл)пентан-1-ону, Проміжна сполука 2-19-В, (3,9 г, 15 ммоль) у толуолі (50 мл) повільно додавали Ті(О-іРг). (12,79 мл, 45,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвил., потім нагрівали при 8523 впродовж 2,5 годин, а потім охолоджували до 02С. Потім до суміші по краплям додавали суспензію МавнНа (2,27 г, 60 ммоль) у МеОнН (50 мл). Після завершення додавання до суміші послідовно додавали
НгО, СНесі2 та Сеїйе?. Потім суміш фільтрували через шар Сеїйе?, який промивали СНеосСі».
Потім органічний шар відділяли. Потім водний шар двічі екстрагували СНеоСі». Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували з утворенням сполуки, зазначеної у заголовку, без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (Е5І-) маса/заряд 208,3 (МН).
Проміжна сполука 2-19-0; ()-трет-бутил 2-(4-(метилтіо)феніл)піперидин-1-карбоксилат 8 со тк
До розчину ()-2-(4-(метилтіо)феніл)піперидину, Проміжна сполука 2-19-С, (З г, 14,47 ммоль) у ацетонітрилі (30 мл) додавали ВосгО (4,03 мл, 17,36 ммоль) та ОМАР (0,088 г, 0,723 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 459С впродовж 0,5 години, а потім концентрували.
Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці 3 силікагелем (гептан/ЕТОАс-1/0 до 4/6) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія
Зо (ЕбІЖ) маса/заряд 308,4 (М.Н).
Проміжна сполука 2-19-Е; (-)-трет-бутил и 2-(4-(метилсульфоніл)феніл)піперидин-1- карбоксилат
КУ я ре о тк
До розчину (5)-трет-бутил 2-(4-(метилтіо)феніл)піперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-19-О0, (307 мг, 1 ммоль) у ЕН (5 мл) при 09С повільно додавали суміш тетрагідрату молібдату амонію (371 мг, 0,300 ммоль) та 50 95 НгО:» у НгО (1,4 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 72 годин. Потім реакційну суміш розводили НгО та СНеоСі», а потім гасили Маг»52Оз. Суміш розділяли. Водний шар екстрагували СНесСі».
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(ОАс-1/0 до 0/1) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕБІ) маса/заряд 340,4 (М--Н).
Проміжна сполука 2-19; ()-2-(4--(метилсульфоніл)феніл)піперидин кя р о
Сполуку, зазначену у заголовку, отримували З (-)-трет-бутил 2-(4- (метилсульфоніл)феніл)піперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-19-Е, за аналогією з одержанням сполуки 2-1. Мас-спектрометрія (Е5Іж) маса/заряд 240,3 (М--Н).
Проміжна сполука 2-20:
Проміжна сполука 2-20-А; (-)-4-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)піперидин-2-он
ХХ о о7ТВОР5
До розчину (-)-4-гідроксипіперидин-2-ону (7,5 г, 65,1 ммоль) у ДМФА (60 мл) при кімнатній температурі додавали імідазол (б г, 88 ммоль) та ТВОР5-СІ (22 мл, 86 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,25 години. Потім суміш розводили Нео.
Потім суміш екстрагували ЕТОАс. Потім органічну фазу послідовно промивали НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О., фільтрували та концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (Е5І ж) маса/заряд 354,3 (М-А-Н).
Проміжна сполука 2-20-В; (ї)-трет-бутил 4-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2-оксопіперидин- 1-карбоксилат о у о о7ТВОР5
До розчину (-)-4-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)піперидин-2-ону, Проміжна сполука 2-20-А, (23 г, 65 ммоль) у СНоСі2 (30 мл) при кімнатній температурі додавали ВосгО (21,28 мл, 92
Зо ммоль) та ЕВМ (13 мл, 94 ммоль), потім ОМАР (0,2 г, 1,637 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 7 годин. Потім реакцію гасили НгО. Потім суміш екстрагували СНесСі». Потім органічну фазу послідовно промивали НО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гептан/Бі(Одс-77/23) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (Еб5Іж) маса/заряд 454,4 (М.Н).
Проміжна сполука /2-20-б; ()-трет-бутил и (3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-5-(6- хлорпіридин-3-іл)-5-оксопентил)укарбамат
І ше | ТВОРБ
Мах (Ф) (в) о. МН я (в)
До розчину 2-хлор-5-йодопіридину (14 г, 58,5 ммоль) у ТГФ (50 мл) при 02С додавали ізопропілмагнію хлорид літію хлориду комплекс у ТГФ (1,3М, 45 мл, 58,5 ммоль). Потім суміш перемішували при 09С впродовж 1 години. До розчину (-)-трет-бутил 4-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)-2-оксопіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-20-В, (20 г, 441 ммоль) у ТГФ (100 мл) при -782Сб додавали суміш більше ніж 15 хвилин. Потім суміш перемішували при -782Сб впродовж 10 хвилин. Потім суміш нагрівали до 02С, а потім перемішували впродовж 1 години. Реакцію гасили Мео9нН, потім напівнасиченим водним розчином КНБЗОх. Суміш нагрівали до кімнатної температури. Потім суміш екстрагували Е(ОАс.
Потім органічний шар послідовно промивали 595 водн. МаНСОз та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (Е5І--) маса/заряд 567,2, 569,19 (МАН).
Проміжна сполука 2-20-0; (-)-5-(теІ--25, 48)-4-(трет-бутилдифеніл-силіл)-окси)піперидин-2- іл)у-2-хлорпіридин
Мах (о)
НМ геІ-(25,4К)
До розчину (-)-трет-бутил и (3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-5-(б-хлор-піридин-З3-іл)-5- оксопентил)карбамату, Проміжна сполука 2-20-С, (25 г, 44,1 ммоль) у СНоСі» (200 мл) при 02 додавали 2,6-лутидин (10 мл, 86 ммоль), потім ТМ5ОТІЇ (15 мл, 83 ммоль). Потім суміш перемішували при 02С впродовж 2 годин. До суміші додавали додаткову кількість 2,6-лутидину (б мл, 51,5 ммоль), потім ТМ5ОТІ (б мл, 33,2 ммоль). Потім суміш перемішували при 00 впродовж 1 години. Потім реакцію при 02С гасили Меон (50 мл). Потім суміш перемішували при тій же температурі впродовж 0,25 години. Потім до суміші додавали МавВна (З г, 79 ммоль).
Потім суміш перемішували при 02С впродовж 1 години. Потім реакційну суміш розводили Нго.
Потім суміш екстрагували СНоСі». Водний шар екстрагували СНеСі». Потім об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді одиничного діастереомеру, який використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (Е5І ж) маса/заряд 451,1, 453,1 (М.-Н).
Зо Проміжна сполука 2-20-Е; ()-гтеІ-(-25, 4В8)-бензил 4-(трет-бутил-дифеніл-силіл)окси)-2-(6- хлорпіридин-3-іл)/піперидин-1-карбоксилат у
Мах о
М
Ср: ге!-(25,4К)
До розчину (-5-(геІ--25, 48)-4-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)піперидин-2-іл)-2- хлорпіридину, Проміжна сполука 2-20-0, (19,85 г, 44 ммоль) у СНеСіг (100 мл) при 02С додавали
ЕВМ (10 мл, 72,1 ммоль), потім СбБ2-СІ (10 мл, 70,0 ммоль) впродовж 0,25 години. Потім суміш перемішували при 02С впродовж 2 годин. Потім реакцію гасили 1М МНАОН. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години та розводили СНесСі». Потім органічну фазу послідовно промивали Н2О та насиченим сольовим розчином, сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас- спектрометрія (ЕБІ ж) маса/заряд 595,3, 587,2 (МН).
Проміжна сполука 2-20-Е; ()-теІ--25, 48)-бензил 2-(6б-хлорпіридин-3-іл)-4-гідроксипіперидин- 1-карбоксилат
СІ им гу
М
Ср геІ-(25,4К)
До розчину (-)-геІі--25, 48)-бензил 4-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2-(б-хлорпіридин-3- ілупіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-20-Е, (25,7 г, 44 ммоль) у МеоН (100 мл) додавали розчин НСІ у Меон, який отримували за допомогою 5ОСІ2 (6,5 мл, 89 ммоль) та
Меон (100 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин, а потім 2 годин при 4020. Суміш розводили СНеСі». Потім суміш послідовно промивали 5 95 водн. МансСОз та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О:, фільтрували та концентрували.
Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці 3 силікагелем (СНоСіІг/ЕТОАс-61/39 до 25/75) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мабс- спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 347,2, 349,0 (М'-Н).
Проміжна сполука 2-20-25; (ж)-еІ-(25, 45)бензил 4-(бензоїлокси)-2-(6б-хлорпіридин-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат
С им
С оу сь" геІ-(28,48)
До розчину (т)-геІ-(25, 48)-бензил 2-(6-хлорпіридин-3-іл)-4-гідроксипіперидин-1- карбоксилату, Проміжна сполука 2-20-Е, (7 г, 20,18 ммоль), бензойної кислоти (4,2 г, 34,4 ммоль) та РРиз (8 г, 30,5 ммоль) у ТГФ (200 мл) при 0"С додавали ОЕАО (4,2 мл, 26,5 ммоль) впродовж 0,25 години. Потім суміш перемішували при 02С впродовж 1 години. Реакцію гасили
Меон. Потім суміш адсорбували на силікагель, який очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем Ігептан//30 95 ЕЮАс у СНеоСіІг)-1/0 до 3/7| з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (Е5БІ) маса/заряд 451,1, 453,0 (М.--Н).
Проміжна сполука 2-20-Н; (-)-теІ-(-25, 45)-бензил 2-(6-хлорпіридин-3-іл)-4-гідроксипіперидин- 1-карбоксилат
СІ и М
Угу
АХ
Ср геІ-(25,45)
Суспензію (-)-тєІі-(25, 45)-бензил 4-(бензоїлокси)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)-піперидин-1- карбоксилату, Проміжна сполука 2-20-С, (9,02 г, 20 ммоль) та К»СОз (5 г, 36,2 ммоль) у МЕеОН (100 мл) перемішували при 602 впродовж 1,5 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Суміш розводили СНеСі». Потім органічну фазу послідовно промивали
НО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг250О5, фільтрували та концентрували.
Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці 3 силікагелем (СНгСіг/Меон-93/7) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б 8,23-8,26 (м, 1Н), 7,59 (ддд, 9-0,92, 2,66, 8,41 Гц, 1Н), 7,26-7,39 (м, 6Н), 5,57 (ушир.д, уУ-4,90 Гу, 1Н), 5,09-5,18 (м, 2Н), 4,10-4,17 (м, 1Н), 3,54-3,65 (м, 1Н), 2,91 (д, 9У-4,65 Гц, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,43-2,50 (м, 1Н), 1,69-1,85 (м, 2Н), 1,31-1,43 (м, 1Н).
Проміжна сполука 2-20-1; (-)-теІ-(-25, 45)-бензил 2-(б-хлорпіридин-3-іл)-4-етоксипіперидин-1- карбоксилат
С.М
З рр
М
Сг" геІ-(25,45)
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з ()-геІ--25, 45)-бензил 2-(б-хлорпіридин-З-іл)- 4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-20-Н, використовуючи Ей замість Меї, за аналогією з одержанням сполуки 2-2-А. Мас-спектрометрія (ЕбБіж) маса/заряд 375,1, 377,4 (МАН).
Проміжна сполука 2-20-); (в)-метил 5-(гтеІ-(-25, 45)-1-(бензилокси)карбоніл)-4- етоксипіперидин-2-іл)піколінат (в) - М - о
М сь: ге!І-(25,45)
Розчин (-)-геІ-(25, 45)-бензил 2-(6б-хлорпіридин-З-іл)-4-етоксипіперидин-1 -карбоксилату,
Проміжна сполука 2-20-І, (1,8 г, 4,80 ммоль) та ЕВМ (1,2 мл, 8,66 ммоль) у МеонН (4 мл) барботували газоподібним СО впродовж 5 хвил. у флаконі. До суміші додавали (гас)-ВІМАР (400 мг, 0,642 ммоль) та Расі»г (100 мг, 0,564 ммоль), та флакон закривали у атмосфері СО. Потім суміш перемішували при 1002С при мікрохвильовому опроміненні впродовж 1 години. До суміші додавали додаткову кількість (гас)-вВІМАР (400 мг, 0,642 ммоль), потім Расі» (100 мг, 0,564 ммоль). Флакон заповнювали газоподібним СО. Потім суміш перемішували при 12020 при мікрохвильовому опроміненні впродовж 1 години. Потім реакційну суміш розводили НгО. Потім суміш екстрагували ЕЮАс. Потім органічну фазу промивали Нг2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/шЕ (ОАс-55/45) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕБІ-) маса/заряд 399,2 (МН).
Проміжна сполука 2-20; (-)-метил 5-(геІ--25, 45)-4-етоксипіперидин-2-іл)-піколінат (в) - М. - Об и
Нм геІ-(25,45)
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (жї)-метил 5-(тєІ-(25, 45)-1- ((бензилокси)карбоніл)-4-етоксипіперидин-2-іл)упіколінату, Проміжна сполука 2-20-У, за
Зо аналогією з одержанням сполуки 2-12. Мас-спектрометрія (Е5іІ ж) маса/заряд 265,1 (М--Н).
Проміжна сполука 2-21:
Проміжна сполука 2-21-А; (ї)-трет-бутил 5-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2-оксопіперидин- 1-карбоксилат 28
Ох о7ТВОР5 (в) й
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-5-гідроксипіперидин-2-ону (СА: 19365- 07-2) за допомогою наступних методик, описаних у синтезі сполуки 2-20-А, а потім 2-20-8. Мас- спектрометрія (ЕБІк) маса/заряд 454,3 (М'-Н).
Проміжна сполука 2-21-8В; (з)-трет-бутил и (2-(трет-бутил-дифеніл-силіл)окси)-5-(4- ціанофеніл)-5-оксопентил)карбамат
М
(в) ру ше о. МН є (о)
До розчину ІРГМаоСІ-Г ІСІ комплексний розчин у ТГФ (15 мл, 19,50 ммоль) у ТГФ (15 мл) при - 7820 додавали розчин 4-бромбензонітрилу (4 г, 21,98 ммоль) у ТГФ (10 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години. До розчину (-)-трет-бутил 5- ((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2-оксопіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-21-А, (6 г, 13,23 ммоль) у ТГФф (25 мл) при -78С додавали реакційну суміш більше ніж 15 хвилин. Потім суміш перемішували при -7820 впродовж 10 хвилин, а потім при 02С впродовж 0,5 години. Потім реакцію гасили МеоОН, потім напівнасиченим водним розчином КНБО». Потім суміш екстрагували ЕОАс. Потім органічний шар послідовно промивали 595 водн. МанНСоОз та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О5, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас- спектрометрія (ЕБІк) маса/заряд 557,4 (М'-Н).
Проміжна сполука 2-21-6; (-4-(5-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-піперидин-2- іл)бензонітрил (діастереомерна суміш)
Ме. ий
С. Шк нм 1 ТОР. мав РБ по діастереомерна суміш
Сполуки, зазначені у заголовку, синтезували З (-)-трет-бутил (2-«(трет- бутилдифенілсиліл)окси)-5-(4-ціанофеніл)-5-оксопентил)укарбамату, Проміжна сполука 2-21-В, за аналогією з одержанням сполуки 2-20-0. Мас-спектрометрія (ЕБІ. маса/заряд 441,1 (МНН).
Проміжна сполука 2-21-0; (-у-бензил 5-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4- ціанофеніл)піперидин-1-карбоксилат (діастереомер-1); та (-у-бензил 5-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4-ціанофеніл)піперидин-1-карбоксилат (діастереомер-г).
Мо» М
Меса Ше дит тт й Ї си ра Ши - мов що що зо сви хо чо ТВО Сву Мото ТВО діастереомер-1 діастереомер-2
До розчину (у-4-(5-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)піперидин-2-іл)-бензонітрилу (діастереомерна суміш), Проміжна сполука 2-21-С, (5,77 г, 13 ммоль) у СНеСі» (100 мл) при 02С додавали ЕМ (5 мл, 36,1 ммоль), потім Сб2-СІ (5 мл, 35,0 ммоль) впродовж 0,25 години. Потім суміш перемішували при 09С впродовж 2,5 годин. Реакцію гасили 2895 МНАОН. Суміш розводили СНесСі». Потім органічну фазу послідовно промивали НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/Б(ОАс-87/13) з одержанням у відповідному порядку елюювання (-у-бензил 5-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4- ціанофеніл)піперидин-1-карбоксилату (діастереомер-1); та (-у-бензил 5-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4-ціанофеніл)піперидин-1-карбоксилату (діастереомер-2).
(діастереомер-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,58-7,70 (м, 6Н), 7,20-7,45 (м, 13Н), 5,58 (ушир.д, уУ-2,00 Гц, 1Н), 5,18 (д, 9У-11,98 Гц, 1Н), 4,89-5,01(м, 1Н), 4,04 (ушир.д, У-13,90 Гу, 1Н), 3,89 (ушир.с, 1Н), 2,75 (дд, 9У-1,47, 14,06 Гц, 1Н), 2,53-2,64 (м, 1Н), 2,12-2,21 (м, 1Н), 1,58-1,68 (м, 1Н), 1,36-1,47 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н). (діастереомер-2); "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,71 (д, 9У-8,31 Гц, 2Н), 7,56-7,64 (м, 4Н), 7,27- 7,46 (м, 11Н), 7,23 (ушир.с, 2Н), 5,31 (ушир.д, 9У-2,70 Гц, 1Н), 5,01-5,13 (м, 2Н), 4,14 (ушир.д, у-10,80 Гу, 1Н), 3,66-3,76 (м, 1Н), 2,61 (дд, У-10,64, 12,84 Гц, 1Н), 2,33 (д, 9У-14,31 Гц, 1Н), 1,70- 1,83 (м, 2Н), 1,30-1,43 (м, 1Н), 1,00 (с, 9Н).
Проміжна сполука 2-21-Е; (ї)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-5-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (діастереомер-1)
ШІ
Би З
Ся" й тон діастереомер-1
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-бензил 5-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)- 2-(4-ціаанофеніл)піперидин-1-карбоксилату (діастереомер-1!), Проміжна сполука 2-21-О, за аналогією з одержанням сполуки 2-12-Е. Мас-спектрометрія (ЕбБіІж) маса/заряд 337,1 (М.Н).
Проміжна сполука 2-21-Е; (ї)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-5-метоксипіперидин-1-карбоксилат (діастереомер-1)
Ме -
СІ фа ан но т ї ськ з кош діастереомер-1
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (з)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-5- гідроксипіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-1), Проміжна сполука 2-21-Е, за аналогією з одержанням сполуки 2-2-А. Мас-спектрометрія (Е5І-) маса/заряд 351,2 (М--Н).
Проміжна сполука 2-21; ()-4-(5-метоксипіперидин-2-іл)бензонітрил (діастереомер-1)
Ма. аа
А от
Зо діастереомер-1
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (з)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-5- метоксипіперидин-1-карбоксилату (діастереомер-1), Проміжна сполука 2-21-Е, за аналогією з одержанням сполуки 2-12. Мас-спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 217,1 (М--Н).
Проміжна сполука 2-22:
Проміжна сполука 2-22-А; трет-бутил 4,4-диметилпіперидин-1-карбоксилат он (о)
До розчину гідрохлориду 4,4-диметилпіперидину (6 г, 40,1 ммоль) та ВосгО (12,77 мл, 55,0 ммоль) у СН2Сі» (100 мл) додавали ЕВвМ (12 мл, 87 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 13 годин. Реакцію гасили НгО. Потім суміш екстрагували ЕСО.
Потім суміш послідовно промивали 1М водним НІ, 5 95 водн. МанСОз та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 3,33-3,40 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 1,26-1,33 (м,
Б5 АН), 0,94 (с, 6Н).
Проміжна сполука 2-22-В; (-)-трет-бутил 4,4-диметил-2-оксопіперидин-1-карбоксилат
Іов о о
До суспензії трет-бутил 4,4-диметилпіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-22-А, (8,5 г, 40,0 ммоль) та МаїЇОх (13 г, 60,8 ммоль) у ЕОАс (50 мл)/НгО (100 мл) додавали Кисіз (1 г, 4,82 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4,5 годин. Потім до суміші додавали додаткову кількість МаЇО4 (8 г, 37,4 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 годин. Потім реакційну суміш розводили ЕІОАс. Потім суміш фільтрували через шар Сеїйе?, який промивали ЕТАс. Потім органічну фазу послідовно промивали НегО, 1 956 водн. Маг252Оз та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5Оз, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок адсорбували на силікагель. Силікагель промивали ЕСО. Потім фільтрат концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку.
Мас-спектрометрія (ЕБІ. маса/заряд 228,2 (М.Н).
Проміжна сполука 2-22-6; (-)-трет-бутил (5-(4-ціанофеніл)-3,3-диметил-5- оксопентил)карбамат
М у о. МН ве (в)
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-трет-бутил 4,4-диметил-2-оксопіперидин- 1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-22-В, за аналогією з одержанням сполуки 2-21-8. Мас- спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 331,2 (М.Н).
Проміжна сполука 2-22-0; (-)-4-(4,4-диметилпіперидин-2-іл)бензонітрил
Мах й.
Коо)
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували аналогічно з (-)-трет-бутил (5-(4-ціанофеніл)-
З,З-диметил-5-оксопентил)карбамату, Проміжна сполука 2-22-С, слідуючи способам, описаним у синтезі сполуки 2-19-В, а потім сполуки 2-19-С. Мас-спектрометрія (ЕбБІж) маса/заряд 215,3 (М--Н).
Проміжна сполука 2-22-Е; ()-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4,4-диметилпіперидин-1-карбоксилат сья"
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-4-(4,4-диметилпіперидин-2- іл/бензонітрилу, Проміжна сполука 2-22-О, за аналогією з одержанням сполуки 2-20-Е. Мас- спектрометрія (Еб5Іж) маса/заряд 349,1 (М.Н).
Проміжна сполука 2-22; (-)-метил 4-(4,4-диметилпіперидин-2-іл)бензоат (в) то
НМ
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (з)-бензил 2-(4-ціанофеніл)-4,4- диметилпіперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-22-Е, за допомогою наступних методик, описаних у синтезі сполук 2-13-0, 2-13-О, а потім 2-13. Мас-спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 248,1 (М.Н).
Наступні проміжні сполуки отримували з відповідних вихідних речовин способами, аналогічними способам, описаним вище.
Проміжна структура Ме сполука РУГУР (маса/заряд) (в) ()-метил 5-(геІ--25, 45)-4- - с метокси-піперидин-2-іл) піколінат оті | (ЕІ) 251,1 2-23-1 М. и о (Ман)
Проміжна сполука 2-20-Н
НМ геІ-(25,45)
М (-4-(5-(трет-бутилдифеніл-
Ше Ї силіл)окси)- піперидин-2- ер іл)бензонітрил (ЕБІ 5) 441,0 2-23-2 щі Щі | (діастереомер-1 (Мен) -т "о7ТВОРВ діастереомер-1 описаний як діастереомер-1 Проміжна сполука 2-21-0
М (33-4-(5-(трет-бутилдифеніл- я ї силіл)окси)-піперидин-2-
Ми ит іл)бензонітрил (ЕІ) 441,0 2-23-3 ії. | діастереомер-2. (МАН) хетоу ВОРЗ діастереомер-2 описаний як діастереомер-2 Проміжна сполука 2-21-0
М (--4-(5-метоксипіперидин-2- нь . . Н т й іл)бензонітрил (діастереомер-2
Кит (ЕБІ) 2171 2-23-4 нин : - і ! діастереомер-2 описаний як (МАН)
НМ А. й -то7 Проміжна сполука 2-21-0 діастереомер-2
Проміжна сполука 2-24: (--етил 2-(піперидин-2-іл)тіазол-4-карбоксилат (в) ут У в н
Суміш (-)-трет-бутил 2-карбамотіоїлпіперидин-1-карбоксилату (СА5: 569348-09-0, 99 мг, 0,405 ммоль) та брометилпірувату (79 мг, 0,405 ммоль) у ЕЮН (3 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 днів. Суміш концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/ш(ОАс) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕбІж) маса/заряд 241,3 (М.Н).
Проміжна сполука 2-25:
Проміжна сполука 2-25-А; (ї)-метил и /2-(1-(трет-бутокси-карбоніл)-піперидин-2-іл)-4- метилтіазол-5-карбоксилат
М
3-3 о М 000 о- 0-4-
До розчину (5)-трет-бутил 2-карбамотіоїлпіперидин-1-карбоксилату (187 мг, 0,765 ммоль) у
ЕН (5 мл) при 509С додавали метил-2-хлорацетоацетат (138 мг, 0,918 ммоль). Суміш перемішували при 702С впродовж 16 годин, а потім концентрували. Потім отриманий залишок розводили ЕТОАс. Потім шар ЕТАс послідовно промивали насиченим водним розчином
Мансо:з та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували.
Отриманий залишок очищали за допомогою флеш хроматографії на колонці (гептан/гтОАс) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕБІ-) маса/заряд 340,9 (М--Н).
Проміжна сполука 2-25; (--)-метил 4-метил-2-(піперидин-2-іл)утіазол-5-карбоксилат
М
5-5 л НМ (в)
До розчину (5)-метил 2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-2-іл)-4-метилтіазол-5- карбоксилату, Проміжна сполука 2-25-А, (115 мг, 0,338 ммоль) у СНоСі» (2 мл) додавали ТФОК.
Потім всю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розводили ЕОАС, а потім послідовно промивали водн. МаНСоОз, насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували з утворенням сполуки, зазначеної у заголовку, без подальшого очищення. Мас-спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 240,9 (М--Н).
Проміжна сполука 2-26: (-)-М4-(4-(піперидин-2-іл)уфеніл)усульфоніл)ацетамід
Н су г В; обо
До розчину суміші (-)-трет-бутил 2-(3-сульфамоїлфеніл)піперидин-1-карбоксилату та (5)- трет-бутил 2-(4-сульфамоїлфеніл)піперидин-1-карбоксилату, Проміжна сполука 2-9-А, (0,11 г,
Зо 0,25 ммоль) у СНеСі» (3 мл) при кімнатній температурі додавали ЕЇїзМ (0,14 мл, 0,97 ммоль), потім АсгО (0,09 мл, 0,97 ммоль). Потім суміш перемішували впродовж 20 хвил. Потім реакційну суміш розводили СНоСіг та насиченим водним розчином МанНсСоОз. Потім органічну фазу послідовно промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
До розчину залишку у СНеСі»г (З мл) при кімнатній температурі додавали ТФОК (0,25 мл, 3,2 ммоль. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 60 годин. Реакційну суміш концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді солі ТФОК, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас- спектрометрія (Еб5Іж) маса/заряд 283,1 (М.Н).
Проміжна сполука 2-27:
Проміжна сполука 2-27-А; (-)-1-бензоїл-2-(4-бромфеніл)-2,3-дигідропіридин-4(1 Н)-он
Вг.
Мо ва" до
До суспензії Ма (1,2 г, 50 ммоль) у ТГФ (50 мл) при кімнатній температурі додавали йод (50 мг), а потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин. Потім до суміші порційно додавали 1,4-дибромбензол (11,8 г, 50 ммоль), та суміш перемішували при 70 впродовж 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури з одержанням броміду 4- бромфенілмагнію у ТГФф.
До розчину 4-метоксипіридину (1,52 г, 13,9 ммоль) у ТГФ (40 мл) при кімнатній температурі додавали бензоїл-хлорид (1,6 мл, 13,9 ммоль), потім триметилсилілтрифторметансульфонат (3,06 г, 13,8 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години, а потім охолоджували до -782С. Потім до суміші при -782С додавали бромід 4-бромфенілмагнію у ТІ Ф, а потім суміш перемішували при тій же температурі впродовж 1 години. Потім суміш гасили 2М НСЇ (50 мл). Потім суміш екстрагували ЕАс. Потім органічний шар сушили над
Ма?5О», фільтрували, а потім концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі(гептан/п(ОАс-1/0 до 4/1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. Мас-спектрометрія (Е5іІ ж) маса/заряд 357,8 (МАН).
Проміжна сполука 2-27-В; (ї)-трет-бутил. 2-(4-бромфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіридин-1(2Н)- карбоксилат
ВГ. гу
Вос7" 4
Суміш Проміжної сполуки 2-27-А (700 мг, 1,97 ммоль) та 2595 МаОМе у Меон (5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, а потім розводили НгО. Потім суміш екстрагували ЕТОАс. Потім органічні фази сушили над Ма»25О:, фільтрували, а потім концентрували. Отриманий залишок у ТГФ (8 мл) додавали ВосгО (955 мг, 4,38 ммоль) та ЕвмМ (0,5 мл, 3,28 ммоль), потім ОМАР (130 мг, 1,06 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, а потім концентрували. Отриманий залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/гБ(ОАс-1/0 до 7/3) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕБІ-) маса/заряд 294,9 (М-ІВи)».
Зо Проміжна сполука 2-27-С; (з)-трет-бутил и /2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)-4-оксо-3,4- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (в) то (в)
Вос"" 4
Суміш сполуки 2-27-В (7,8 г, 22,2 ммоль), ІРггМЕЇ (10 мл, 57,4 ммоль), РІК(ОАс)» (1,2 г, ммоль, 5,34 ммоль) та дррр (4,2 г, 10,2 ммоль) у ДМСО/МеОнН (60 мл/60 мл) перемішували при 809 впродовж 16 годин у атмосфері газоподібного СО (100 фунт/дюйм?). Реакційну суміш розводили
НО. Потім суміш екстрагували ЕЮАс. Потім органічний шар концентрували. До отриманого залишку та ЕВМ (10 мл, 71 ммоль) у ТГФф (50 мл) додавали ВосгО (8 г, 36,7 ммоль) в ТГФ (10 мл), потім каталітичну кількість ОМАР. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, а потім концентрували. Отриману суміш очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(ОАс-1/0 до 4/1) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку.
Мас-спектрометрія (ЕБІ-) маса/заряд 331,0 (М-Н), (ЕБІж) маса/заряд 231,95 (М-Вос)".
Проміжна сполука 2-27-О0; (-)-трет-бутил 2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)-4-оксопіперидин-1- карбоксилат (о) то (в)
Вос7"
Суміш сполуки 2-27-0 (4,5 г, 13,6 ммоль) та Ра/С (1095, 800 мг) у Меон (25 мл) перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Не (40 фунт/дюймг) впродовж 2 годин. Нг замінювали на М», а потім каталізатор видаляли фільтрацією через шар Сеїйег-, який промивали
Меон. Потім фільтрат концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(ОАс-1/0 до 3/1) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку.
Мас-спектрометрія (ЕБІ-) маса/заряд 333,1 (М-Н).
Проміжна сполука 2-27-Е; (ч)-трет-бутил 2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)-4-метиленпіперидин- 1-карбоксилат (в)
Шо
Вос7"
До суспензії броміду метилтрифенілфосфонію (480 мг, 1,34 ммоль) у ТГФ (5 мл) при 0 додавали КОЇВи (153 мг, 1,36 ммоль). Потім суміш перемішували при тій же температурі впродовж 0,5 години. Потім до суміші додавали розчин 2-27-О (300 мг, 0,90 ммоль) у ТГФ (5 мл).
Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин, а потім гасили НО.
Потім суміш екстрагували ЕЮАс. Потім органічну фазу сушили над Ма»5О»-, фільтрували, а потім концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(ОАс-1/0 до 9/1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,98 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, У-8,4Гц, 2Н), 5,53 (ушир. д, У-3,8 Гц, 1Н), 4,83 (ушир. с, 2Н), 4,02-4,10 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,61-2,87 (м, ЗН), 2,16-2,38 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Проміжна сполука 2-27; (--)-метил 4-(6-азаспіро(2.5|октан-5-іл)бензоат (в) то
НМ
Зо До розчину діетилцинку (1М у гексані, 14 ммоль) у СНоСі» (30 мл) при -409С додавали дийодметан (1,1 мл, 13,8 мл). Потім суміш перемішували при тій же температурі впродовж 0,5 години. Потім до суміші додавали розчин 2-27-Е (1,52 г, 4,6 мл) у СНоСі» (20 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Потім суміш гасили НгО/насичений сольовий розчин. Потім суміш екстрагували СНоСі». Потім органічну фазу сушили над Маг50Ох, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(ОАс-1/0 до 1/4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. Мас- спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 246,0 (М.-Н).
Проміжна сполука 2-28:
Проміжна сполука 2-28-А; ()-трет-бутил 4-етиліден-2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)піперидин- 1-карбоксилат
(о) то -
Вос7"
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували зі сполуки 2-27-О (220 мг, 0,66 ммоль) та етил- трифенілфосфонію броміду (344 мг, 0,92 ммоль) аналогічно одержанню сполуки 2-27-Е. Мас- спектрометрія (ЕБбІ-) маса/заряд 246,0 (М-ІВИи).
Проміжна сполука 2-28-В; ()-теІ-(25, 45)-трет-бутил 4-етил-2-(4- (метоксикарбоніл)/феніл)піперидин-1-карбоксилат (в)
Вос" 7 геІ- (25,45)
Суміш сполуки 2-28-А (110 мг, 0,3 ммоль) та Ра/сС (10 95, 30 мг) у МеОнН (2 мл) перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Не (50 фунт/дюйм2) впродовж 5 годин. Не замінювали на
М», а потім каталізатор видаляли фільтрацією через шар Сеїйе?, який промивали Меон. Потім фільтрат концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/п(ОАс-1/0 до 3/1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. "НММЕ (300 МГц, СОС») б 8,00 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, 9-81 Гц, 2Н), 5,49 (ушир.с, 1Н), 4,03-4,22 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,68-2,83 (м, 1Н), 2,34 (ушир.д, 9-14 Гц, 1Н), 1,52-1,69 (м, ЗН), 1,46 (с, 9Н), 1,0-1,34 (м, ЗН), 0,88 (т, У-71ГцЦ, ЗН).
Проміжна сполука 2-28; (-)-метил 4-(геІ--25, 45)-4-етилпіперидин-2-іл)-бензоат (о)
Нм ге!-(25,45)
До розчину 2-28-В (40 мг, 0,115 ммоль) у СНеСІг/МеонН (1 мл/1 мл) при 02С додавали 4М НСІ у діоксані (2 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 6 годин. Потім суміш частково концентрували. Потім суміш розводили НгО. Потім суміш підлужували за допомогою МаНсСОз (рН-8). Потім суміш екстрагували ЕАс. Органічну фазу сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 м.ч.: 7,97 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 3,94 (дд, 9-3 Гц, 9У"-7,4 Гу, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,84-2,97 (м, 2Н), 1,50-1,89 (м, 7Н), 0,96 (т, У-8,0 Гц, ЗН).
Зо Проміжна сполука 3-1: (5у)-1-(5,7-диметил-1-тозил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-ол (діастереомерна суміш) хо сон
С Бе ден р кт
СІ А рних т 1 діастереомерна суміш
До розчину (-)-2-фенілпіперидин-4-олу (діастереомерна суміш), Проміжна сполука 2-1, (154 мг, 0,72 ммоль) у ДМСО (2 мл) додавали К2СОз (350 мг, 2,53 ммоль). Потім суміш перемішували впродовж 10 хвилин. Потім до суміші додавали 4-(хлорметил)-5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол,
Проміжна сполука 1-6, (170 мг, 0,489 ммоль). Потім суміш перемішували при 802С впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім виливали у Нео.
Потім суміш екстрагували ЕТЮАс. Органічну фазу послідовно промивали НО (двічі) та насиченим сольовим розчином, сушили над КгСОз, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою флеш хроматографії на колонці з силікагелем (гептан/!ЕТОАс-75/25) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді суміші діастереомерів, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (ЕБІ ж) маса/заряд 489,4 (М.-Н).
Наступні проміжні сполуки отримували з відповідних вихідних речовин за способами, аналогічними способам, описаним вище. труктура - сполука заряд) щ ї (3-4-((4-метокси-2-фенілпіперидин- 1-
Фд ди он, іл)метил)-5,7-диметил-1-тозил-1 Н- м Ї індол (діастереомерна суміш) я (ЕБ5І У) 3-2-1 д- Хо 503,5 2 Ї й Проміжна сполука 1-6 та (МАН)
М на Проміжна сполука 2-2 те діастереомерна суміш я Н ()-бензил (1-((5,7-диметил-1-тозил- - Х -- М 1Н-індол-4-іл)метил)-2- ко боти тов; лін :
М. р фенілпіперидин-4-іл)карбамат г з (діастереомер-1 (ЕБІ 5) 3-2-2 п І 622,6
Ті (Мн) - Проміжна сполука 1-6 та те Проміжна сполука 2-5 діастереомер-1 с н ()-бензил (1-((5,7-диметил-1-тозил-
Се рік Св 1Н-індол-4-іл)метил)-2- у : фенілпіперидин-4-ілукарбамат г --Ш (діастереомер-2 (ЕБІЮ) 3-2-3 уж 622,6
С Проміжна сполука 1-6 та (МН) те | Проміжна сполука 2-6 діастереомер-2 (-3-5,7-диметил-4-((2- фенілпіперидин-1-ілуметил)-1-тозил- і 1Н-індол (ЕВ) 3-2-4 473,2 й Проміжна сполука 1-6 та (МАН)
М 2-фенілпіперидин те я» он (-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1 Н- ще р р індол-4-іл)у-метил)-2-фенілпіперидин-
Т 4-іл)уметанол (діастереомер-1
М (ЕБ5І У) 3-2-5 Г р 503,5 ка ЩІ Проміжна сполука 1-6 та (М--Н) ше Проміжна сполука 2-7
Те діастереомер-1 ос» Девшшвю -ТОУ
Структура - сполука заряд)
ЩІ он (-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н- сурми 4 індол-4-іл)у-метил)-2-фенілпіперидин-
Г Т 4-іл)уметанол (діастереомер-2 их (ЕВІ-) 3-2-6 ух - 503,5 є СЯ Проміжна сполука 1-6 та (МАН) т Проміжна сполука 2-8 : діастереомер-2 о (-3-4-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1 Н- бо Но ето індол-4-іл)уметил)піперидин-2- г іл)бензолсульфонамід
Нам т ї г та
Жити 00 дити (Б)-3-(1-((5,7-диметил-1-тозил-1 Н- 3.2.7 ї е ц | індол-4-іл)-метил)піперидин-2- (Е5І») бо 777 | ілубензолсульфонамід (суміш 252,4 (М.Н) й" С го регіоізомерів) іх шк Проміжна сполука 1-6 та то тв Проміжна сполука 2-9 суміш регіоізомерів
На (-уУ-4-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1 Н- бо -М'ясо індол-4-іл)у-метил)піперидин-2-іл)-М-
Ко 2 - метилбензол-сульфонамід ще ! та ше З г (-3-(1-((5,7-диметил-1-тозил-1 Н- (ЕІ) 3-2-8 Ми Ми індол-4-іл)у-метил)піперидин-2-іл)-М- 566,6
Ї Ї метилбензолсульфонамід (МАН) вав ший ше Проміжна сполука 1-6 та те те Проміжна сполука 2-10 суміш регіоізомерів й (-4-(2-(4-фторфеніл)-4-
Му метоксипіперидин-1-іл)метил)-5, 7- т диметил-1-тозил-1Н-індол
М (ЕБ5І У) 3-2-9 521,5
Я Проміжна сполука 1-6 та (МАН)
М Проміжна сполука 2-11 те
ОН (--(1-(5,7-диметил-1-тозил-1 Н- індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин- о, 2-ілуметанол (ЕІ) 3-2-10 . 503,3 / Проміжна сполука 1-6 та (Мен) (2-фенілпіперидин-2-іл)уметанол щу (СА: 161499-35-0)
Мох (-3-4-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1 Н- індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)бензонітрил (ЕВІЮ) 3-2-11 й ! 498,5
Проміжна сполука 1-6 та (Ман) й 4-(піперидин-2-іл)бензонітрил НОСІ щі, (САБ: 1203685-85-1)
КІ стен (Ес врееше 1
Структура - сполука заряд)
Мах (-3-4-(1-(5-хлор-7-метил-1-тозил-1 Н- індол-4-іл)уметил)піперидин-2- ла іл/бензонітрил (ЕБ5І У) 3-2-12 М 518,4, 520,4
СІ Проміжна сполука 1-9 та (МАН) 4 4-(піперидин-2-іл)бензонітрил НС те
Мах (у-4-(теІ--25, 45)-1-((5,7-диметил-1- тозил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-
Оу гідроксипіперидин-2-іл)бензонітрил
А (ЕБ5І У) 3-2-13 514,5
Проміжна сполука 1-6 та (МАН)
Проміжна сполука 2-15-1 те геІ-(25,45)
Мах (7у-4-(теІ--25, 48)-1-(5,7-диметил-1- оо тозил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-
ОН гідроксипіперидин-2-іл)бензонітрил
М (ЕБ5І У) 3-2-14 514,5
Проміжна сполука 1-6 та (МАН) х Проміжна сполука 2-15-2 те геІ-(25,4К)
Мах (у-4-(теІ--25, 45)-1-((5,7-диметил-1- су | тозил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-
Ге) метоксипіперидин-2-іл)бензонітрил
М (ЕБ5І У) 32715 528,5 (Ме Н)
Проміжна сполука 1-6 та 4 Проміжна сполука 2-15-3 те геІ-(25,45)
Мах (7у-4-(теІ--25, 48)-1-(5,7-диметил-1-
Оу | тозил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-
Ге) метоксипіперидин-2-іл)бензонітрил (ЕБ5І У) 3-2-16 М 528,5
Проміжна сполука 1-6 та (Мен) 7 Проміжна сполука 2-15-4
М те ге!-(«25,4Б)
Мах (у-4-(теІ--25, 45)-1-((5,7-диметил-1- тозил-1Н-індол-4-іл)метил)-4- ср етоксипіперидин-2-іл)бензонітрил (ЕБ5І У) 3-2-17 М 52,5
Проміжна сполука 1-6 та (МАН) у Проміжна сполука 2-15-5 те геІ-(25,45)
труктура - сполука заряд) до (-3)-5,7-диметил-4-((2-(4-
З (метилсульфоніл)-феніл)піперидин-1- о іл)уметил)-1-тозил-1Н-індол 3-2-18 М (ЕБ5І У)
Проміжна сполука 1-6 та 551,5 (Мен) / Проміжна сполука 2-19
М те о (5)-трет-бутил 5-циклопропіл-4-((4- мае (метоксикарбоніл)-феніл)піперидин- , 1-ілуметил)-7-метил-1Н-індол-1-
ЛО карбоксилат (ЕВІз) 3-2-19 й 5ОЗ,5
Проміжна сполука 1-8 та (МАН) 7 (5)-метил 4-(піперидин-2-іл)бензоат
М НОСІ (САБ: 1391547-09-3)
Вос ів) ()-трет-бутил 5-циклопропіл-4-((2-(4- -е (метоксикарбоніл)-феніл)піролідин- 1- іл)уметил)-7-метил-1Н-індол-1- є, 3220 ї карбоксилат (ЕВІ)
Проміжна сполука 1-8 та 483,5 (Мен) / метил 4-(піролідин-2-іл)/бензоат
М (САБ5: 908334-13-4)
Вос (в) (5)-трет-бутил 5-циклопропіл-4-((2-(6- ка (метокси-карбоніл)піридин-3- ці | іл)упіперидин-1-іл)метил)-7-метил-1 Н-
З й індол-1-карбоксилат (ЕБІ-) 3-2-21 М 504,5
Проміжна сполука 1-8 та (МАН) / (5)-метил 5-(2-піперидил)піридин-2-
М карбоксилат (СА5: 1213606-12-2)
Вос о (5)-трет-бутил 5-циклопропіл-4-((2-(3- ка фтор-4-(метоксикарбоніл)- феніл)піперидин-1-іл)уметил)-7-метил-
Е Кк 1Н-індол-1-карбоксилат (ЕВІЮ) 3-2-22 М 521,5
Проміжна сполука 1-8 та (5)-метил 2- (МАН) / фтор-4-(піперидин-2-іл)-бензоат
М (САБ: 1336571-41-5)
Вос о (5)-трет-бутил 5-циклопропіл-4-((2-(2- о метокси-4-(метоксикарбоніл)- кад т феніл)піперидин-1-іл)уметил)-7-метил- тв 1Н-індол-1-карбоксилат
С (ЕВІ-) 3-2-23 м ! 533,5
Проміжна сполука 1-8 та (Ман) ї (5)-метил 6-(-2-піперидил)піридин-3-
М карбоксилат во (САБ5: 1269996-93-1) ос труктура - сполука заряд) о (т)-трет-бутил 4-(геІ-(25, 45)-(4- - етокси-2-(4- о (метоксикарбоніл)феніл)піперидин- 1- ілуметил)-5, 7-диметил-1 Н-індол-1- (ЕБІЮ) 3-2-24 М карбоксилат 521,6 (МАН) / Проміжна сполука 1-7 та
М Проміжна сполука 2-13р
Во геІ-(25,45) (в) (-)-трет-бутил 5-циклопропіл-4-(г61- чо (25, 45)-(4-метокси-2-(4- о (метоксикарбоніл)феніл)піперидин- 1- - іл)уметил)-7-метил-1Н-індол-1- (ЕІ 3-2-25 М карбоксилат 533,6 (МАН) / Проміжна сполука 1-8 та
М Проміжна сполука 2-12
Вос геІ-(25,45) до ()-трет-бутил 4-((2-(4-(М-
В дея ацетилсульфамоїл)-феніл)піперидин-
Н І Її 1-ілуметил)-5-циклопропіл-7-метил- м 1Н-індол-1-карбоксилат (ЕВ) 3-2-26 Г ТА 566,3 уж . (МАН) и т Проміжна сполука 1-8 та фени Проміжна сполука 2-26 ве виділений одиничний ізомер
Проміжна сполука 3-3:
Проміжна сполука 3-3-А; хлорид /1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол-4-ілуметил)-2-(4- (гідроксиметил)феніл)піридин- 1-ію но с
МЕ
СІ- /
М те
До розчину (4-(піридин-2-іл/уфеніл)метанолу (СА5: 98061-39-3, 70 мг, 0,378 ммоль) у СНІЗСМ (0,5 мл) додавали 4-(хлорметил)-5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол, Проміжна сполука 1-6, (100 мг, 0,287 ммоль). Потім суміш перемішували при 7020 впродовж 23 годин. Реакційну суміш концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у додатковому очищенні. Мас-спектрометрія (Е5І-) маса/заряд 497,5 (М).
Проміжна сполука 3-3; (ж)-(4-(1-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол-4-іл)-метил)піперидин-2- іл)феніл)метанол но
М
/
М те
Суміш //1-(5,7-диметил-1-тозил-1 Н-індол-4-іл)метил)-2-(4-(гідроксиметил)феніл)-піридин-1- їуму хлориду, Проміжна сполука 3-3-А, та РІО» (20 мг, 0,088 ммоль) у Меон (2 мл) перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Нг впродовж приблизно 4 годин. Не замінювали на М». Потім каталізатор видаляли фільтрацією через шар Сеїйе?, який промивали
Меон. Потім фільтрат концентрували, концентрат очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/Б(ОАс-4/1 до 1/1) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас- спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 503,5 (М.Н).
Проміжна сполука 4-1: (-)-трет-бутил 4-(4-(ціанометил)-2-фенілпіперидин-1-ілуметил)-5, 7-диметил-1 Н-індол-1- карбоксилат (діастереомер-1)
СХ с г ве їх з Ще:
СО
Вос діастереомер-1
До суміші (5)-2-(2-фенілпіперидин-4-іл)уацетонітрилу (діастереомер-1), 2-3, (46,7 мг, 0,233 ммоль) та Т(ОЇіРг)4 (1 мл, 3,38 ммоль) додавали трет-бутил 4-форміл-5,7-диметил-1Н-індол-1- карбоксилат, Проміжна сполука 1-5, (55 мг, 0,201 ммоль). Потім суміш перемішували при 9026 впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім розводили СНесСі» (приблизно 2 мл). Потім суміш вливали по краплям в суспензію МавВна (500 мг, 13,22 ммоль) у МеОнН (20 мл) при 02С. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Потім суміш розводили СНеоСі», та додавали СеїЇйе? та Нг2О. Суміш фільтрували через шар Сеїйе?, який промивали СНеосСі». Органічну фазу послідовно промивали
НО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували з утворенням сполуки, зазначеної у заголовку, без якого-небудь очищення. Мас-спектрометрія (ЕБІ ж маса/заряд 458,5 (М.Н).
Проміжна сполука 4-2: (-)-трет-бутил 4-(4-(ціанометил)-2-фенілпіперидин-1-ілуметил)-5, 7-диметил-1 Н-індол-1- карбоксилат (діастереомер-2)
Зо шк и»
І Б
(7 и мех
Вос Її. діастереомер-2
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-2-(2-фенілпіперидин-4-іл)ацетонітрилу (діастереомер-2), Проміжна сполука 2-4, та трет-бутил 4-форміл-5,7-диметил-1Н-індол-1- карбоксилату, Проміжна сполука 1-5, за аналогією з одержанням 4-2. Мас-спектрометрія (Е5Ік) маса/заряд 458,5 (МАН).
Проміжна сполука 4-3:
(-)-трет-бутил 4-(теІ--25, 45)-(4-етокси-2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)-піперидин-1-іл)метил)-
Б-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат (в)
Зо т (в)
М
М
Вос геІ-(25,45)
До розчину трет-бутил 4-форміл-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 1-3, (1,5 г, 5,18 ммоль) та (5)-метил 4-(тєеІ--25, 45)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензоату,
Проміжна сполука 2-136, (1,185 г, 4,5 ммоль) у ОСЕ (20 мл) додавали Мавн(оОдс)з (З г, 14,15 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 годин. Потім реакційну суміш розводили ЕОАс. Потім суміш послідовно промивали 5 95 водн. МанСоОз, НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, яку використовували у подальшій реакції без необхідності у подальшому очищенні. Мас-спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 537,4 (М.--1).
Наступні проміжні сполуки отримували з відповідних вихідних речовин за способами, аналогічними способам, описаним вище. сполука (маса/заряд) 4 (т)-трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-((2-
М. (піридин-4-іл)/піперидин-1-ілуметил)-1 Н- індол-1-карбоксилат
М (АРСІ) 4-4-1 . 436,1 о. Проміжна сполука 1-3 та (Ман) / (-2-(4-піридиніл)піперидин
М (САБ5: 143924-51-0)
Вос де (-)-трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-((2-
М (піридин-3-іл)піперидин-1-ілуметил)-1 Н- індол-1-карбоксилат
М (АРСІ) 4-4-2 . 436,1 оду Проміжна сполука 1-3 та (Ман) 4 (-2-(З-піридиніл)піперидин
М (САБ5: 13078-04-1)
Вос (в) (5)-трет-бутил 4-((2-(2-фтор-4- ес (метоксикарбоніл)-феніл)піперидин-1- іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1-
С карбоксилат (АРСІ) 4-4-3 М 511,2 о Проміжна сполука 1-3 та (МАН) 7 В (5)-метил 4-((2-піперидил))-3-фторбензоат
М (САБ: 1213320-08-1)
Вос
Проміжна структура Ме сполука РУПуР (маса/заряд) (в) (В)-трет-бутил 5-метокси-4-((3-(4- - (метоксикарбоніл)-феніл)уморфоліно)- метил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат тро
ШИ М (ЕБ5І У) мн - Проміжна сполука 1-3 та 495,2 (МАН) / о (В)-метил 4-(морфолін-3-іл)бензоат м (САБ: 1213450-66-8)
Вос (в) (5)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(5- - д (метоксикарбоніл)-піридин-2-іл)піперидин-1- щ | , іл)метил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат
М "з, 4-4-5 С , (ЕБІ)
Проміжна сполука 1-3 та 495,2 (МАН) ї о. (5)-метил 6-(2-піперидил)піридин-3-
М карбоксилат (СА5: 1269996-93-1)
Вос
Ве: (5)-трет-бутил 4-((2-(4-бромфеніл)-
ФІ піперидин-1-іл)уметил)-5-метокси-7-метил- "7 1Н-індол-1-карбоксилат
М (АРСІ-) 4-4-6 513,2, ; о. Проміжна сполука 1-3 та БІБ, (Ман)
М (5)-2-(4-бромфеніл)піперидин
Вос
Ве (-)-трет-бутил 4-(2-(4-бромфеніл)азепан-1- іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1- карбоксилат ат " (АРСІ») од Проміжна сполука 1-3 та 527,2 (МАН) 4 2-(4-бромфеніл)азепан
М (САб: 383129-24-6)
Вос (т)-трет-бутил 4-(2-(3-бромфеніл)- піперидин-1-іл)-метил)-5,7-диметил-1 Н-
Ве індол-1-карбоксилат 148 " (АРСІя)
Проміжна сполука 1-3 та 497,0 (МАН 7 2-(3-бромфеніл)-піперидин
М (САБ5: 383128-74-3)
Вос
Ме ко (-)-трет-бутил 4-((2-(4-ціанофеніл)-4- не Ї що метокси-4-метил-піперидин-1-іл)-метил)-5- рин й метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат ти одиничний діастереомер МС (ЕВІУ 4-4-9 І о маса/заряд г ше сину г І Проміжна сполука 1-3 та зоа,2 (Мен)
М й Проміжна сполука 2-14
Вос діастереомер-1
Проміжна структура Ме сполука РУПуР (маса/заряд) о (-)-трет-бутил 5-циклопропіл-4-(тєІ-(25, 45)-
Зо (4-етокси-2-(4-(метокси- о. карбоніл)феніл)піперидин-1-іл)метил)-7-
І метил-1Н-індол-1-карбоксилат (ЕВІУ 4-4-140 547,3 / Проміжна сполука 1-2 та (мен)
М Проміжна сполука 2-13р
Вос геІ-(25,48) о трет-бутил 5-метокси-4-(25, 45)-(2-(4- - А (метокси-карбоніл)-феніл)-4- , о пропоксипіперидин-1-іл)метил)-7-метил-1 Н-
У індол-1-карбоксилат (ЕІ 4-4-11 М 551,4
Ї на Проміжна сполука 1-3 та (МН)
М Проміжна сполука 2-15-6
Воб (25,45) о трет-бутил 4-((25, 45)-(4-гідрокси-2-(4- - (метокси-карбоніл)-феніл)піперидин- 1- , ОН іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1-
СТ карбоксилат (ЕВІ) «А. М щ пАл2 509,4 (МАН) / о. Проміжна сполука 1-3 та м Проміжна сполука 2-15-7
Вос (25,45) (9) (т)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4- - (метоксикарбоніл)-2-метилфеніл)піперидин- 1-іл)уметил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат
ШИ М (АРСІ-) п-А713 . 507,2 (МАН) о. Проміжна сполука 1-3 та / Проміжна сполука 2-18-1
М
Вос о (щ)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4-
Зо, (метоксикарбоніл)-феніл)-5-метил- щ Я піперидин-1-іл)-метил)-7-метил-1 Н-індол-1- ее карбоксилат (одиничний діастереомер)
М. ин, (АРСІя) 4-4-14 Г 507,4 слон . т ТТ і Проміжна сполука 1-3 та (Мен)
Ме що Проміжна сполука 2-18-2 ве одиничний діастереомер
Проміжна структура Ме сполука РУПуР (маса/заряд) о (т)-трет-бутил 4-((гтеІ-(25, 48)-4-етил-2-(4- ща (метокси-карбоніл)-феніл)-піперидин- 1- о іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1- карбоксилат
М (ЕБ5І У) 4-4-15 521,4 (о) 7 їх Проміжна сполука 1-3 та (Мен)
М Проміжна сполука 2-18-3
Вос ге!-(«25,4К) ро) (-)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4-(2-метокси-
І 2-оксоетил)-феніл)-піперидин-1-ілуметил)-7- метил-1Н-індол-1-карбоксилат
М (АРСІ-) 4-4-16 507,3 ; до Проміжна сполука 1-3 та (Ми)
М Проміжна сполука 2-18-4 1!
Вос (в) (т)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(3-(2-метокси- - 2-оксоетил)-феніл)піперидин-1-ілуметил)-7-
М метил-1Н-індол-1-карбоксилат (АРСІз) 4-4-147 507,2 / о. Проміжна сполука 1-3 та (Ми)
М Проміжна сполука 2-18-5
Вос о (-)-трет-бутил 5-циклопропіл-4-(тєІ-(25, 45)- чо д (4-метокси-2-(6-(метоксикарбоніл)піридин-3-
М | іл)упіперидин-1-іл)уметил)-7-метил-1 Н-індол-
З о. 1-карбоксилат (ЕБІш) 4-4-18 М 534,3 /Ї Проміжна сполука 1-2 та (Ма)
М Проміжна сполука 2-23-1 вой геІ-(25,45)
М (т)-трет-бутил 4-(2-(4-ціанофеніл)-5- т метоксипіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7- ху метил-1Н-індол-1-карбоксилат в Ж о |діастереомер-ї (ЕВІ») 4-4-19 Г й о 490,4 а рій т Проміжна сполука 1-3 та (Мен)
Ме Проміжна сполука 2-21 ви діастереомер-1
Мак (т)-трет-бутил 4-(2-(4-ціанофеніл)-5- г метоксипіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7- зи» метил-1Н-індол-1-карбоксилат м й . (діастереомер-2 (ЕІ 4-4-20 ра 490,0
ЛІ й й Проміжна сполука 1-3 та (МН) і ви Проміжна сполука 2-23-4
Вас діастереомер-2 сполука (маса/заряд)
Мо ри (-)-трет-бутил 4-(5-(трет-бутилдифеніл- т Її силіл)окси)-2-(4-ціанофеніл)піперидин-1- ин, іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1-
АЖ ВО карбоксилат (діастереомер-1 (ЕІ 4-4-21 щи о 7144 ет 7 Проміжна сполука 1-3 та (Мен) в М Проміжна сполука 2-23-2 ос І діастереомер-1
М ()-трет-бутил 4-((5-(трет-
ТЕ ї бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4- а и ціанофеніл)піперидин-1-іл)метил)-5-
М А ДВОРБ метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат (ЕБІЮ) 4-4-22 І то діастереомер-2 7144
Тр зро» (МН) еще Проміжна сполука 1-3 та
Воє Т Проміжна сполука 2-23-3 діастереомер-2 вче фі (т)-етил 2-(1-((1-(трет-бутоксикарбоніл)-5- с Ме метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)- г Зо метил)піперидин-2-іл)тіазол-4-карбоксилат (ЕВІз) 4-4-23 5141 / о. Проміжна сполука 1-3 та (МАН)
М Проміжна сполука 2-24
Вос (т)-метил 2-(1-((1-(трет-бутоксикарбоніл)-5- з, З метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)- -о З метил)піперидин-2-іл)-4-метилтіазол-5-
М карбоксилат (ЕБІ») 4-4-24 5141 /й оо Проміжна сполука 1-3 та (МН)
М Проміжна сполука 2-25
Вос (в) (5)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4- чо й (метоксикарбоніл)-феніл)піперидин- 1- ілуметил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат
Кк (ЕВІ 5) 4-4-25 М . 493,5
Проміжна сполука 1-3 та (М«еН) у о (5)-метил 4-(піперидин-2-іл)-бензоат
М (САБ5: 1213455-84-5)
Вос о То (т)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(З-метокси-4-
Кк (метоксикарбоніл)-феніл)піперидин- 1- о іл)метил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат (ЕБ5І У) 4-4-26 М 523,3 о Проміжна сполука 1-3 та (М--1) са Ї - й. Проміжна сполука 2-17
М
Вос
Проміжна структура Ме сполука РУПуР (маса/заряд) о (т)-трет-бутил 5-метокси-4-((5-(4-
К (метоксикарбоніл)-феніл)-6- о азаспіро|(2.5|октан-6-іл)уметил)-7-метил-1 Н- індол-1-карбоксилат (АРСІ-) 4-4-27 М 519,1 у о. Проміжна сполука 1-3 та (Ма)
М Проміжна сполука 2-27
Вос о (т)-трет-бутил 4-((теІ-(25, 45)-4-етил-2-(4- щ (метокси-карбоніл)-феніл)піперидин- 1- о іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1- карбоксилат
М (АРСІ-) 4-4-28 5211 / о Проміжна сполука 1-3 та (Ма)
М Проміжна сполука 2-28
Вос геі-(25,48)
Проміжна сполука 4-5: ()-трет-бутил о 4-((2-(4-ціанофеніл)-5-гідроксипіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н- індол-1-карбоксилат (діастереомер-1)
М
Ше
С. я
ЯМ
Ї - он об
ЧІ г тк, мий
Вос і діастереомер-1
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (ї5)-трет-бутил о /4-(5-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4-ціанофеніл)піперидин-1-іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1- карбоксилату (діастереомер-1), Проміжна сполука 4-4-21 (діастереомер-ї), за аналогією з одержанням сполуки 2-12-Е. Мас-спектрометрія (ЕБІ.) маса/заряд 476,4 (М.Н).
Проміжна сполука 4-6: ()-трет-бутил о 4-((2-(4-ціанофеніл)-5-гідроксипіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н- індол-1-карбоксилат (діастереомер-2)
Ме борт ої
Се Ж я ди 5 їх
ЯМ оц
А с в
Воє ! діастереомер-2
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (ї5)-трет-бутил о /4-(5-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)-2-(4-ціанофеніл)піперидин-1-іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-
карбоксилату (діастереомер-2), Проміжна сполука 4-4-22 (діастереомер-2), за аналогією з одержанням сполуки 2-12-Е. Мас-спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 476,3 (М.-Н).
Проміжна сполука 4-7: (-)-трет-бутил 4-(2-(3-ціанофеніл)піперидин-1-іл)метил)-5, 7-диметил-1 Н-індол-1- карбоксилат реа де !
М що "бу меч во
До розчину (5)-трет-бутил 4-(2-(3-бромфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5, 7-диметил-1 Н-індол-1- карбоксилату, Проміжна сполука 4-4-8, (200 мг, 0,402 ммоль) та ціаніду цинку (10,16 мг, 0,087 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) додавали РА(РРз)4 (50 мг, 0,043 ммоль). Потім суміш перемішували при 802 впродовж 6 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш розводили
ЕОАс. Потім органічну фазу послідовно промивали НгО (двічі) та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/яШ(ОАс) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (АРСІж) маса/заряд 444,1 (МНН).
Проміжна сполука 4-8: ()-метил 3-(1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензоат ро; (в) М /
М
Нн
До розчину (5)-трет-бутил 4-(2-(3-бромфеніл)піперидин-1-іл)уметил)-5,7-диметил-1 Н-індол-1- карбоксилату, Проміжна сполука 4-4-8, (580 мг, 1,166 ммоль), ЕВМ (1 мл, 7,21 ммоль), та
РаА(ОАс)2 (52,4 мг, 0,233 ммоль) у ДМСО (18 млумМеон (18 мл) додавали 1,3- бісідифенілфосфіно)пропан (192 мг, 0,466 ммоль). Потім суміш перемішували при 8020 у атмосфері монооксиду вуглецю (100 пси) впродовж приблизно 16 годин. Реакційну суміш розводили ЕТОАс. Потім суміш послідовно промивали НгО (двічі) та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/Ег(ОАс) з одержанням сполуки,
Зо зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (АРСІ«х) маса/заряд 377,1 (МАН).
Проміжна сполука 4-9: ()-трет-бутил о 5-метокси-4-((2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)азепан-1-іл)-метил)-7-метил-1Н- індол-1-карбоксилат (в) то
М
7 ще
М
Вос
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-трет-бутил 4-(2-(4-бромфеніл)азепан-1- ілуметил)-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 4-4-7, за аналогією з одержанням сполуки 4-8. Мас-спектрометрія (АРСІ.к) маса/заряд 507,2 (М-Н1)
Проміжна сполука 4-10: (5)-трет-бутил и /4-((2-(4-(1Н-піразол-4-іл)уфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н- індол-1-карбоксилат
Нм оо
С
/й Ше
М
Вос
До суспензії (5)-трет-бутил 4-(2-(4-бромфеніл)піперидин-1-іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н- індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 4-4-6 (153 мг, 0,298 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксоборолан-2-іл)-1 Н-піразолу (89 мг, 0,46 ммоль) та К»СОз (124 мг, 0,9 ммоль) у діоксані (8 млу/НгО (2 мл) додавали Ра(РРІ:з)4 (30 мг, 0,026 ммоль). Потім суміш перемішували при 9020 впродовж приблизно 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім розводили ЕТОАс. Потім суміш послідовно промивали 595 водн. МаНСОз, НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/Е(ОАс-1/0 до 1/1) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (Еб5Іж) маса/заряд 501,3 (М.Н).
Проміжна сполука 4-11: (5)-трет-бутил и 4-((2-(4-(1Н-піразол-3-іл)уфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н- індол-1-карбоксилат
НМ. ще
С
/ Ше
М
Вос
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (5)-трет-бутил 4-((2-(4-бромфеніл)піперидин- 1-ілуметил)-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 4-4-6, та 3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксоборолан-2-іл)-1Н-піразолу за аналогією з одержанням сполуки 4-10.
Мас-спектрометрія (ЕБІ. маса/заряд 501,3 (М--Н).
Проміжна сполука 4-12:
Зо ()-трет-бутил и 5-метокси-4-((2-(4-(метоксикарбоніл)нафталін-1-іл)-піперидин-1-іл)метил)-7- метил-1Н-індол-1-карбоксилат (о) ла
Фо: / Ше
М
Вос
До розчину трет-бутил 4-(гідроксиметил)-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату,
Проміжна сполука 1-10, (50 мг, 0,172 ммоль) у ДМСО (1 мл) при кімнатній температурі додавали ціанурхлорид (63 мг, 0,344 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, а потім гасили Нг2О. Потім суміш екстрагували ЕМЮАс. Органічний шар послідовно промивали Н2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма25О54, фільтрували, а потім концентрували. Отриманий залишок розчиняли в ДМФА (З мл). До розчину
ДМФА додавали (-)-метил 4-(піперидин-2-іл)-1-нафтоат сіль НСІ, Проміжна сполука 2-18-6, (79 мг, 0,26 ммоль) та іІРггМЕЇ (0,13 мл, 0,777 ммоль), потім йодид калію (21,6 мг, 0,13 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 днів. Потім реакційну суміш розводили ЕТОАс. Органічну фазу послідовно промивали Но2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/еЕ(ОАс-1/0 до 8/2) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (АРСІ.ю) маса/заряд 543,2 (МАН).
Проміжна сполука 4-13 та Проміжна сполука 4-14:
Проміжна сполука 4-13-А; (-)-трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-(2,2,2-трифтор-1- гідроксиетил)-1Н-індол-1-карбоксилат
СЕЗ. ,ОоН /й Ше
М
Вос
До розчину трет-бутил 4-форміл-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 1-3, (1,34 г, 4,6 ммоль) та триметил(трифторметил)силану (900 мг, 4,88 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали ТВАЕ (1М у ТГФ, 92 мкл, 0,09 ммоль) при -202С. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, а потім концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/ш(ОАс-1/0 до 8/2) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,54 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,58 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 5,30-5,46 (м, 1Н), 4,63 (ушир.д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 3,93 (ушир.с,
ЗН), 2,63 (с, ЗН), 1,62 (с, 9Н).
Проміжна сполука 4-13; метил 4-(25)-(1-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-
Зо іл)етил)піперидин-2-іл)бензоат (діастереомер-1): та Проміжна сполука 4-14; метил 4-(25)-(1- (2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)етил)піперидин-2-іл)бензоат (діастереомер- 2): їй 2 тоб тори щу би вит о щ СЕЗ ів лах Ш- Код й р тод стр Є ТА
Мн Мина нн 7 н і діастереомер-1 діастереомер-2
До розчину (-)-трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)-1Н-індол-1- карбоксилату, Проміжна сполука 4-13-А, (350 мг, 0,974 ммоль) у СНеСі» (5 мл) при 02С додавали
ЕзМ (162 мкл, 1,169 ммоль), потім М5СІ (91 мкл, 1,169 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Потім суміш розводили СНеоСі». Потім суміш послідовно промивали 5 95 водн. МанНСоОЗз, НО та насиченим сольовим розчином, сушили над
Маг5О»:, фільтрували та концентрували. До розчину отриманого залишку у СНзЗСМ (5 мл) додавали ЕїЇзМ (1 мл, 7,21 ммоль), потім метил (5)-4-(піперидин-2-іл)бензоат (125 мг, 0,487 ммоль). Потім суміш перемішували при 1302С впродовж 16 годин у герметично закритій пробірці. Потім реакційну суміш концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ (нерухома фаза; Хрідде "С-18: рухома фаза; 0,05 95 ТФОК у НгО/СНІСМ: градієнт; від
595 до 90 95 В за 40 хвил.) з одержанням у відповідному порядку елюювання трет-бутил 5- метокси-7-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-((5)-2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)піперидин-1-іл)етил)-1 Н- індол-1-карбоксилату (діастереомер-1!, ї-23,8 хвил.) у вигляді Проміжної сполуки 4-13, МС (АРСІ-) маса/заряд 459,16 (М-Н); та трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-((5)-2-(4- (метоксикарбоніл)-феніл)піперидин-1-іл)етил)-1Н-індол-1-карбоксилату (діастереомер-2, ї-26,1 хвил.) у вигляді Проміжної сполуки 4-14, МС (АРСІ-) маса/заряд 459,15 (М-Н).
Проміжна сполука 4-15: (5у)-4-((2-(4-(2Н-тетразол-5-іл)уфеніл)піперидин-1-іл)уметил)-5, 7-диметил-1-тозил-1 Н-індол
Мем
НМ, --
М
М
/ и
Тв
Суміш (-4-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-бензонітрилу,
Проміжна сполука 3-2-11, (80 мг, 0,161 ммоль), азиду натрію (15,68 мг, 0,241 ммоль) та триетиламін гідрохлориду (33,2 мг, 0,241 ммоль) у хлорбензолі (2 мл) перемішували при 110С впродовж 1 години, а потім при 1302С впродовж 5 годин. До суміші додавали додаткову кількість азиду натрію (29 мг) та триетиламін гідрохлориду (63 мг) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішували при 1302С впродовж З годин, а потім охолоджували до кімнатної температури.
Потім суміш розводили НегО, а потім підкисляли 1 мл АсСОН. Потім суміш тричі екстрагували
ЕЮОАс. Потім об'єднані органічні шари сушили над Маг2505, фільтрували, а потім концентрували.
Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем І(гептан/(5 9о
МеонН у ЕТАсС- від 1/0 до 0/1) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас- спектрометрія (ЕБіІж) маса/заряд 541,5 (М'-Н).
Проміжна сполука 5-1: (в) (в) ває Зо
С ї
М М
0-5 0-5
Проміжна сполука 5-1а; (т)-трет-бутил 5-метокси-4-((геІ-(25, Ав)-2-(4- (метоксикарбоніл)феніл)-4-метилпіперидин-1-іл)метил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил 4-форміл-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 1-3, (1,8 г, 6,22 ммоль) та (5)-метил 4-(тєІ-(-25, 48)-4-метилпіперидин-2-іл)бензоату,
Проміжна сполука 2-16, (1,2 г, 5,14 ммоль) у ОСЕ (15 мл) додавали Мавн(оОдс)з (З г, 14,15 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 14 годин. Реакційну суміш розводили ЕЇОАс. Потім суміш послідовно промивали 595 водн. МанНСОз, НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/п(ОАс-91/1) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. (ЕБІж) маса/заряд 507,1 (М--Н).
Проміжна сполука 5-16; трет-бутил 5-метокси-4-((25, 4Н8)-2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)-4- метилпіперидин-1-іл)метил)-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилат та трет-бутил 5-метокси-4-(28, 45)-2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)-4-метилпіперидин-1-іл)метил)-7-метил-1 Н-індол-1- карбоксилат:
Розділення енантіомерів Проміжної сполуки 5-їа досягали за допомогою хіральної ЗЕС, використовуючи колонку СНІКАГ РАК? |А з 20 95 ІРГОН у СО», з одержанням трет-бутил 5- метокси-4-((25, 48)-2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)-4-метилпіперидин-1-іл)метил)-7-метил-1Н- індол-1-карбоксилату (пік-ї, ї-4,1 хвил.) та трет-бутил 5-метокси-4-((28, 45)-2-(4- (метоксикарбоніл)феніл)-4-метилпіперидин-1-іл)метил)-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилату (пік-2, 1-5,8 хвил.).
Проміжна сполука 5-2:
Проміжна сполука 5-2а; (ї)-трет-бутил 5-метокси-4-(геІ-(-25, 45)-(4-метокси-2-(4- (метоксикарбоніл)феніл)піперидин-1-іл)метил)-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилат (в)
Зо (в)
М
/ Ше
М
Вос геІ-(25,45)
До розчину трет-бутил 4-форміл-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 1-3, (120 мг, 0,415 ммоль) та (-)-метил 4-(геІ--25, 45)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензоату,
Проміжна сполука 2-12, (100 мг, 0,401 ммоль) у ОСЕ (2 мл) додавали Мав(ОАс)зН (400 мг, 1,887 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин. Потім суміш розводили СНеСі». Потім суміш послідовно промивали 5 95 водн. МанСоОз, Н2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою флеш хроматографії на колонці на силікагелі з функціональними групами амінопропілу (гептан/Е(ОАс-94/6) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас- спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 523,4 (М.Н).
Проміжна сполука 5-26; трет-бутил Б-метокси-4-(2А, 4в)-(4-метокси-2-(4- (метоксикарбоніл)феніл)піперидин-1-іл)метил)-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилат: та трет-бутил
Б-метокси-4-(25, 45)-(4-метокси-2-(4-(метоксикарбоніл)/феніл)-піперидин-1-іл)метил)-7-метил- 1Н-індол-1-карбоксилат: (в) (в) то то
КК) ті, (в) у СУ / Ше / Ше
М М
Вос Вос
Розділення енантіомерів Проміжної сполуки 5-2а досягали за допомогою хіральної 5ЕС,
Зо використовуючи колонку СНІКАГ РАК? АБ-Н з 15 95 (5 мМ МНАОН у Меон) у СО», з одержанням трет-бутил 5-метокси-4-(2В8, 48)-(4-метокси-2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)піперидин-1-іл)метил)- 7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату (пік-ї, ї-2,8 хвил.) та трет-бутил 5-метокси-4-((25, 45)-(4- метокси-2-(4-(метоксикарбоніл)-феніл)піперидин-1-іл)метил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату (пік-2, 1-5,5 хвиИл.).
Наступні сполуки отримували з відповідних вихідних речовин за способами, аналогічними способам, описаним вище:
:
ТолУв о ()-трет-бутил 4-(геІ-(-25, 45)-(4-етокси-2- ос (6-(метоксикарбоніл)піридин-3-
Ма | о. іл)упіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7- метил-1Н-індол-1-карбоксилат 5-3-іїа М Е5І-538,0(М--Н) у о. Проміжна сполука 1-3 та Проміжна
М сполука 2-20
Вос геі-(25,45)
Розділення енантіомерів Проміжної сполуки 5-3-1а досягали за допомогою хіральної
ЗЕС, використовуючи колонку (Р, А) МУпеїк-О-1 з 40 95 МеонН у СО», з одержанням трет-бутил 4-(геІ--25, 45)-(4-етокси-2-(6-(метоксикарбоніл)піридин-З3-іл)/піперидин-1- 5-3-165 юю |іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату (енантіомер-1) (пік-1, ї-4,9 хвил.) та трет-бутил 4-(теІ--25, 45)-(4-етокси-2-(6-(метоксикарбоніл)піридин-3- іл)упіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату (енантіомер-2) (пік-2, ї-6,0 хвил.). о (-)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4- о (метоксикарбоніл)феніл)-4,4- диметилпіперидин-1-іл)уметил)-7-метил- 1Н-індол-1-карбоксилат 5-3-2га М ЕБІ-521,3(М-АН)
Й о. Проміжна сполука 1-3 та Проміжна
М сполука 2-22
Во
Розділення енантіомерів Проміжної сполуки 5-3-2а досягали за допомогою хіральної
ЗЕС, використовуючи колонку СНІКАГ РАК? АбБ з 20 95 (5 ММ МНАОН у Меон) у СО», з одержанням трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)-4,4- 5-3-25./ |диметилпіперидин-1-іл)метил)-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилату (енантіомер-1) (пік- 1,1-2,4 хвил.) та трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)-4,4- диметилпіперидин-1-іл)метил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату (енантіомер-2) (пік- 2, 1-44 хвил.).
Мах (т)-трет-бутил 4-(геІ-(25, 45)-(2-(4- ціанофеніл)-4-етоксипіперидин-1- о іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1- 5-3-За м карбоксилат ЕВІн504, (МН) 7 Ше Проміжна сполука 1-3 та Проміжна вої геіІ-(25,45) сполука 2-130
Розділення енантіомерів Проміжної сполуки 5-3-За досягали за допомогою хіральної
ЗЕС, використовуючи колонку СНІКАГРАК? АБ-Н з 20 95 (10 мМ МН.АОН у Меон) у 5Б-3-38 СО»,з одержанням трет-бутил 4-(геІ--25, 45)-(2-(4-ціанофеніл)-4-етоксипіперидин-1- іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилату (енантіомер-1) (пік-1, -1,7 хвил.) та трет-бутил 4-(теІ--25, 45)-(2-(4-ціанофеніл)-4-етоксипіперидин-1-іл)уметил)- 5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату (енантіомер-2) (пік-2, ї-3,4 хвил.).
Проміжна сполука 6-1: (в) то
М
/
М
Н
Проміжна сполука 6-Та; (-)-метил 4-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)-метил)-піперидин-2- іл)бензоат
Суміш (-4-(1-((5,7-диметил-1-тозил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-бензонітрилу,
Проміжна сполука 3-2-11, (550 мг, 1,105 ммоль) та КОН (500 мг, 8,91 ммоль) у ЕЮН (8 мл) перемішували при 13020 при мікрохвильовому опроміненні впродовж 2,5 годин. Реакційну суміш підкисляли насиченою водною лимонною кислотою. Потім суміш двічі екстрагували СНоСІг/ТЕЕ (приблизно 9/1). Потім об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок розчиняли у толуолі/Меон (50 мл/15 мл). До суміші при 0"С додавали триметилсилілдіазометан ЕСО (2М, 5 мл, 10 ммоль). Потім суміш перемішували при 02С впродовж 1,5 години. Потім реакцію гасили оцтовою кислотою. Потім суміш розводили
ЕЮОАс. Потім суміш послідовно промивали 5 95 водн. МаНсСоО»з двічі, НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»:, фільтрували, а потім концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гептан/пп(ОАс-76/24) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (Еб5іІж) маса/заряд 377,5 (М.Н).
Проміжна сполука 6-10;
Розділення енантіомерів (-)-метил 4-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-піперидин-2- іл/бензоату, Проміжна сполука 6-1а, досягали за допомогою хіральної ЗЕС, використовуючи колонку СНІКАГ СЕЇІ? 02-Н з 30 95 (0,2 95 ОЕА у Мен) у СО», з одержанням метил 4-(1-((5,7- диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-1) (пік-ї, ї-2,6 хвил.) та метил 4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-2) (пік-2, 1-41 хвил.).
Проміжна сполука 6-2:
Проміжна сполука 6-га; ()-метил 4-(гтеІ--25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4- іл)уметил)піперидин-2-іл)бензоат (в) о
М
/й Ше
Н І-(25,45 зо Н геІ-(25,45)
Суміш (5)-трет-бутил 4-((тєІ-(25, 45)-4-етокси-2-(4-(метоксикарбоніл)-феніл)піперидин-1- ілуметил)-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 4-3, (310 мг, 0,578 ммоль) у МеОнН (15 мл) та К»СОз (639 мг, 4,62 ммоль) перемішували впродовж З годин при кип'ятінні із зворотним холодильником, а потім концентрували. Потім отриманий залишок розводили насиченою водною лимонною кислотою. Потім суміш екстрагували тричі ЕІАс.
Потім об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»:, фільтрували, а потім концентрували.
Отриманий залишок у толуолі (15 мл) та МеонН (5 мл) додавали по краплям триметилсилілдіазометан (2М у ЕСО, 2 мл, 2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,25 години. Потім реакцію гасили АСОН при 020. Реакційну суміш розводили 5 95 водн. МаНСоОз. Потім суміш екстрагували тричі ЕЮАс. Об'єднані органічні шари концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем
(гептан/ЕТОАс-1/0 до 1/7) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Мас-спектрометрія (ЕБІ ж маса/заряд 437,5 (М.Н).
Проміжна сполука 6-260; метил 4-(25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4- ілуметил)піперидин-2-іл)бензоат та метил 4-(2В, 4Н8)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол- 4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензоат (в) (в) п, о) КК)
С ї / Ше й Ше
М М н Н
Розділення енантіомерів (-)-метил 4-(геІ--25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4- ілуметил)піперидин-2-іл)/бензоату, Проміжна сполука 6б-2га, досягали за допомогою хіральної
ЗЕС, використовуючи колонку СНІКАГ РАКУ АО-Н з 3595 (5 мМ МНАОН у іРОН) у СО», з одержанням метил 4-((25, 45)-4-етокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2- іл)бензоату (пік-1, -1,9 хвил.) та метил 4-(2Н, 4Н8)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4- іл)уметил)піперидин-2-іл)бензоату (пік-2, ї-3,4 хвил.).
Наступні сполуки отримували з відповідного проміжної сполуки за способами, аналогічними способам, описаним вище: .
Структура Ме (масапаряд) сполука - - - о (т)-метил 4-(теІ--25, 45)-1-((5,7- то т диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4- в) етоксипіперидин-2-іл)бензоат 6б-2-га М ЕБІ--421,8(М--Н) /й Проміжна сполука 3-2-24
Н геІ-(-25,45)
Розділення енантіомерів (--)-метил 4-(геІ--25, 45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4- іл)метил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензоату досягали за допомогою хіральної ЕС, використовуючи колонку СНІКАГ РАК? АОБ-Н з 40 95 (5 мМ МНАОН у іРГОН) у Со», з 6-2-гр. | одержанням метил 4-(геІ-(25, 45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-4- етоксипіперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-1) (пік-1, Щ-1,7 хвил.) та метил 4-(геІ-(25, 45)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-2) (пік-2, ї-4,4 хвил.). о (т)-метил 4-(теІ--25, 45)-1-((5-
Зо ! циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4- в) іл)уметил)-4-метокси-піперидин-2- 6-2-За м іл)бензоат ЕВІч433,А(МаН) 7 Проміжна сполука 3-2-25
Н геІ-(25,48)
Розділення енантіомерів (--)-метил 4-(геІ--25, 45)-1-((5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол- 4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензоату досягали за допомогою хіральної 5ЕС, використовуючи колонку СНІКАГ СЕ 92 00-Н з 30 95 (5 ММ МНАОН у Меон) у Со», з 6-2-365. | одержанням метил 4-(геІ--25, 45)-1-((5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4- метоксипіперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-1) (пік-1, 1-2,0 хвил.) та метил 4-(теІ-(25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-2) (пік-2, ї-4,3 хвил.).
Структура Ме (масапаряд) сполука - - - о ()-метил 4-(гтеІ-(-25, 45)-1-((5-
Зо т циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4- о іл)уметил)-4-етокси-піперидин-2- іл)бензоат 6-2-4а М Е5І--447,5(М-АН) / Проміжна сполука 4-4-10
М
Н геІ-(25,45)
Розділення енантіомерів (--)-метил 4-(геІ--25, 45)-1-((5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол- 4-ілуметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензоату досягали за допомогою хіральної 5ЕС, використовуючи колонку СНІКАГ РАК? АБ-Н з 40 95 (5 мМ МНАОН у ІРОН) у СО», з 6-2-45. | одержанням метил 4-(геІ--25, 45)-1-((5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4- етоксипіперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-1) (пік-1, Щ-1,3 хвил.) та метил 4-(геІ-(25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-2) (пік-2, ї-2,9 хвил.).
Приклад-1: (5у)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-ол (діастереомер-1) ох 3 нн КОН на що
ЯМ.
СУ
Щеня в ної діастереомер-1
Суміш (5)-1-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол-4-іл)метил)-2-фенілпіперидин-4-олу (діастереомерна суміш), Проміжна сполука 3-1, (200 мг, 0,409 ммоль), КОН (100 мг, 1,782 ммоль) та ізоаміламіну (200 мкл, 1,721 ммоль) у ЕЮН (5 мл) перемішували при 1002С при мікрохвильовому опроміненні впродовж 1 години. Реакційну суміш розводили СНеоСі». Суміш фільтрували через шар силікагелю, який промивали сумішшю СНеСіг/Меон (приблизно 6/1).
Фільтрат концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (СНаСІг/Меон-93/7 до 85/15) з одержанням у відповідному порядку елюювання (-)- 1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-олу (діастереомер-ї) у вигляді сполуки Прикладу-1 та діастереомеру-2. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 9,12 (ушир.с, 1Н), 7,53 (д, 9У-7,33 Гц, 2Н), 7,38 (дд, У-7,33, 7,80 Гц, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,16 (дд, У-2,80, 3,03 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,56 (дд, 9У-2,02, 3,03 Гц, 1Н), 3,63 (д, 9-12,13 Гу, 1Н), 3,53-3,60 (м, 1Н), 3,14-3,19 (м, 1Н), 3,12 (д, 9-12,13 Гц, 1Н), 2,80 (ушир.с, 1Н), 2,59-2,65 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,96-2,05 (м, 1Н), 1,87-1,91 (м, 1Н), 1,68-1,75 (м, 1Н), 1,56-1,67 (м, 1Н), 1,21-1,34 (м, 1Н); НЕМ5: вирахув. для Сг2На?М2гО (МАН) 335,2123, знайдено 335,2119.
Приклад-2:
С
Бей Шан Он 0 ак й «Я н Її діастереомер-2
Приклад-га; ()-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-2-фенілпіперидин-4-ол (діастереомер- г)
Сполуку, зазначену у заголовку, виділяли у вигляді діастереомера-2 у одержанні Прикладу- 1. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 9,09 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, У-7,30 Гц, 2Н), 7,37 (дд, У-7,30, 7,80
Гц, 2Н), 7,23-7,32 (м, 1Н), 7,12-7,21 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,55-6,63 (м, 1Н), 3,91-4,00 (м, 1Н), 3,66 (д, У-12,13 Гц, 1Н), 3,53 (ушир.д, У-8,80 Гц, 1Н), 3,23 (ушир.д, 9У-10,90 Гц, 1Н), 2,64 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,48 (м, 5Н), 2,27 (с, ЗН), 1,84-1,91 (м, 1Н), 1,68-1,78 (м, 1Н), 1,43-1,66 (м, 2Н); НАМ5: вирахув. для СггНа?7М2гО (МАН): 335,2123, знайдено 335,2123.
Приклад-2б; (У та (-)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-2-фенілпіперидин-4-ол (діастереомер-г).
Розділення енантіомерів (-)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-2-феніл-піперидин-4-олу (діастереомер-г2), Приклад-га, досягали за допомогою хіральної 5ЕС, використовуючи колонку
СНІВАЇ РАК? АБ-Н з 30 95 (10 мМ МНАОН у Меон) у СО», з одержанням у відповідному порядку (3)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-олу (діастереомер-2) (пік-1ї, ї-1,6 хвил.) та (-)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-олу (діастереомер-2) (пік- 2, 1-3,0 хвил.).
Приклад-3: (5у)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-ол (діастереомер-1)
А ою а а пан я пл
АЖ 5
СА ни н діастереомер-1
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-4-((4-метокси-2-фенілпіперидин-1- іл)уметил)-5,7-диметил-1-тозил-1ІН-індолу (діастереомерна суміш), Проміжна сполука 3-2-1, аналогічно способу одержання Прикладу-1. Розділення діастереомерів було досягнуте за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (гептан/«10 96 Меон у ЕЮАс)-77/23| з одержанням у відповідному порядку елюювання сполуки Прикладу-3 (діастереомер-1) та діастереомеру-2. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 9,09 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, 9-7,20 Гц, 2Н), 7,38 (дд, у 7,20, 7,80 Гц, 2Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,16 (дд, 9У-2,80, 3,00 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,54-6,57 (м,
Зо 1Н), 3,62 (д, 9-12,13 Гу, 1Н), 3,19-3,29 (м, 4Н), 3,10-3,18 (м, 2Н), 2,64 (тд, 9У-3,54, 11,87 Гц, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,02-2,10 (м, 1Н), 1,97-2,02 (м, 1Н), 1,79-1,90 (м, 1Н), 1,55 (дд, 9У-11,40, 12,13 Гц, 1Н), 1,14-1,25 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для СгзНгоМ2О (М.Н): 349,2280, знайдено 3492278.
Приклад-4: д
А ко. й
І
М и діастереомер-2
Приклад-4а; (5у-4-((4-метокси-2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-5, 7-диметил-1 Н-індол (діастереомер-2)
Сполуку, зазначену у заголовку, виділяли у вигляді діастереомеру-2 у одержанні сполуки
Прикладу-3. "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б 9,08 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, 9У-7,33 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 9У-7,33, 7,80 Гц, 2Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,17 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,58 (дд, У-2,02, 3,03 Гц, 1Н), 3,63 (д, 9У-12,13 Гц, 1Н), 3,45-3,50 (м, 1Н), 3,41 (дд, У-3,41, 11,24 Гу, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,19 (д, 9-12,13 Гц, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,32-2,37 (м, 1Н), 2,21-2,31 (м, 4Н), 1,78-1,91 (м, 2Н), 1,70-1,77 (м, 1Н), 1,45-1,54 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для СгзНгоМ2О (МАН): 349,2280, знайдено 3492276.
Приклад-4б; (ж) та /(-)-4-(4-метокси-2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-5,7-диметил-1Н-індол (діастереомер-2)
Розділення енантіомерів /(-)-4-((4-метокси-2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-5,7-диметил-1 Н- індолу (діастереомер-2), Приклад-4а, досягали за допомогою хіральної 5ЕС, використовуючи колонку СНІВАГ РАК? ІВ з 30 95 (10 мМ МНАОН у іІРГОН) у СО», з одержанням у відповідному порядку елюювання ( (з)-4-((4-метокси-2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-5,7-диметил-1Н-індолу (діастереомер-2) (пік-ї, ї-3,1 хвил.) та (-)-4-((4-метокси-2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-5,7- диметил-1Н-індолу (діастереомер-2) (пік-2, 1-43 хвил.).
Наступні приклади синтезували з відповідних вихідних речовин, використовуючи способи, аналогічні способам, описаним у приведених вище прикладах:
Пекла хнастутую Ген вжанг
Приклад!
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСіг) 6 м.ч. 8,04 (ушир. с, 1Н), 7,53 (д, 9-71 Гц, 2Н), 7,36 (приб.т, У-7,3 Гц, 2Н), 7,26 (приб.т, 9У-7,2 Гц, 5-1 М 1Н), 7,16 (ушир. с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,68 (ушир. с, 1Н), 3,72 (д, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,15 (д, 9У-12,4 Гу, 1Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 2,72 (д, 7 3-10,9 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,94 (т, У-11,4 Гц, 1Н),
М 1,65-1,79 (м, ЗН), 1,26-1,47 (м, ЗН); НКМ5: вирахув. для
Н СгаНг?М2 (МАН): 318,2096, знайдено 318,2105. (5)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-2-феніл-піперидин-4-іл)уметанол (діастереомер-1 ту он и ит "Н ЯМР (ТФОК сіль, 400 МГц, О2О) б 7,47-7,67 (м, 5Н), 7,25 (д, 5-2 Я в 3-3,03 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,12 (ушир. с, 1Н), 4,40 (ушир. дд, т 9-2,90, 12,30 Гц, 1Н), 4,23 (д, 9У-13,60 Гц, 1Н), 4,07 (д, 9У-13,60 ул Гц, 1ТН), 3,39 (д, 9У-6,32 Гц, 2Н), 3,33-3,38 (м, 1Н), 3,18-3,29 (м, с МИ 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,05-2,13 (м, 1Н), 1,91-2,03 (м, 4Н), 1,77-1,89
М т (м, 2Н), 1,24-1,38 (м, 1Н); НЕМ5: вирахув. для СгзНгоМ2О
Н (МАН): 349,2280, знайдено 349,2265. діастереомер-1 (5)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-2-феніл-піперидин-4-іл)уметанол (діастереомер-2
І он йо пт Т "Н ЯМР (ТФОК сіль, 400 МГц, О2О) б 7,49-7,63 (м, 5Н), 7,26 (д, 5-3 М. 3-3,03 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,12 (ушир. с, 1Н), 4,46 (дд, У-2,65, й 13,26 Гц, 1Н), 4,20 (д, 9У-13,40 Гц, 1Н), 4,10 (д, 9У-13,40 Гц, 1Н), 27 | ле 3,77 (д, У9-7,83 Гц, 2Н), 3,15-3,29 (м, 2Н), 2,26-2,40 (м, 4Н), 1,95- мен 2,14 (м, 5Н), 1,70-1,90 (м, 2Н); НКМ5: вирахув. для СгзіНгоМ2О н Ї (МАН): 349,2280, знайдено 349,2270. діастереомер-2 до нж? (виділений як єдиний регіоїзомер) "Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг) б 8,11 (ушир. с, 1Н), 7,91 (д, 9У-8,46 Гц, 2Н), 7,75 (ушир. д, У-8,10
Б-4 М Гц, 2Н), 7,22 (дд, уУ-2,70, 2,80 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,66-6,74 (м, 1Н), 4,84 (ушир. с, 2Н), 3,71 (д, 9-12,25 Гц, 1Н), 3,26 (д, У-12,38
Гц, 1Н), 3,22 (дд, 922,91, 10,74 Гц, 1Н), 2,74-2,83 (м, 1Н), 2,45 7 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 1,96-2,05 (м, 1Н), 1,64-1,85 (м, ЗН), 1,38-
М 1,54 (м, 2Н), 1,37 (д, 9У-4,55 Гц, 1Н); НКМ5: вирахув. для
Н Сг2НгвімзОг5 (М-А-Н)" 398,1902, знайдено 398,1893.
Пекла хнастутую Ген вжанг
Приклад к (виділений як єдиний регіоїізомер) "Н ЯМР (ТФОК сіль, 400 2 В МГц, СОзОб) б 10,79 (ушир. с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,11 (тд,
Б-5 бо М 9-1,47, 7,80 Гц, 1Н), 7,87 (ушир. д, уУ-7,80 Гц, 1Н), 7,77-7,82 (м, 1Н), 7,30-7,33 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,34 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 4,58- с 4,65 (м, 1Н), 4,26-4,35 (м, 2Н), 3,54 (ушир. д, У-11,40 Гц, 1Н),
М 3,36-3,41 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,10-2,22 (м, 5Н), 1,76-2,02 (м,
Н 4Н); НКМ5: вирахув. для СггНгвМзОз5 (М.--Н)" 398,1902, знайдено 398,1884. 5)-4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М-метилбензолсульфонамід ор чн. (виділений як єдиний регіоізомер) "Н ЯМР (ТФОК сіль, 400
Н МГц, СОзОбБ) 5 8,05 (д, У-8,59 Гц, 2Н), 7,86 (д, У-8,46 Гц, 2Н), 5-6 Бо 7,32 (д, 9-3,16 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,34 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 4,58-4,64 (м, 1Н), 4,34 (д, 9У-13,40 Гц, 1Н), 4,27 (д, У-13,40 Гц, до 1Н), 3,50-3,60 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,45 (с,
М ЗН), 2,08-2,21 (м, 5Н), 1,73-2,04 (м, 4Н); НКМ5: вирахув. для
Н СгзНзоМмзО25 (М.Н): 412,2059, знайдено 412,2048.
Н о (виділений як єдиний регіоїзомер) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б /гУ 10,80 (ушир. с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 7,90 (ушир. 5-7 о М д, У-7,70 Гц, 1Н), 7,83 (приб. т, 9У-7,70 Гц, 1Н), 7,31 (дд, У-2,80, 2,90 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,32-6,38 (м, 1Н), 4,59-4,66 (м, 1Н), / 4,34 (д, 9У-13,30 Гц, 1Н), 4,28 (д, 9У-13,30 Гц, 1Н), 3,54 (ушир. д,
М у-12,80 Гц, 1Н), 3,35-3,42 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН),
Н 2,11-2,20 (м, 5Н), 1,75-2,02 (м, 4Н); НКМ5: вирахув. для
СгзНзоМмзО25 (МАН): 412,2059, знайдено 412,2048. ;
ІН ЯМР (400 МГц, СО»сСіг) 6 8,08 (ушир. с, 1Н), 7,44-7,57 (м, о. |2Н), 7,17 (т, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,07 (т, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 5-8 М 6,62 (дд, 9-3,2, 2,1 Гу, 1Н), 3,68 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,19-3,26 (м, 1Н), 3,08-3,17 (м, 2Н), 2,74 (дт, У-11,9, 3,5 Гц, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,04-2,15 (м, 1Н), 1,98 (тд, У-12,3, 2,3 7 Гц, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 1,50-1,64 (м, 2Н), 1,23-1,39 (м, 1Н);
М НЕМ5: вирахув. для СгзНгвЕМ2гО (МАН): 367,2186, знайдено
Н 367,2174. он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,78 (ушир. с, 1Н), 7,71 (д, 5-9 М 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,31 (т, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,15-7,24 (м, 2Н), 6,66-6,71 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,62 (т, У-4,7 Гц, 1Н), 3,90-4,07 (м, ЗН), 3,80-3,89 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,98-2,13 (м, 1Н), /й 1,71-1,85 (м, 1Н), 1,52-1,67 (м, 2Н), 1,41-1,51 (м, 1Н), 1,26-1,36
М (м, 1Н), 1,05-1,20 (м, 1 Н)
Н
Приклад Хімічна структура -)-(4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)феніл)метанол
Проміжна сполука 3-3 но "Н ЯМР (ТФОК сіль, 400 МГц, СОзСМ) б 9,45 (ушир. с, 1Н), 9,10 (ушир. с, 1Н), 7,71-7,89 (м, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,34 Гц, 2Н), 7,29 5-10 М (приб. т, уУ-2,91 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,37-6,46 (м, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,26-4,33 (м, 1Н), 4,24 (д, 9У-13,50 Гц, 1Н), 4,01-4,12 (м, 1Н), 3,34 (д, 9У-12,38 Гц, 1Н), 3,03-3,17 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 4 2,30-2,39 (м, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 1,96-2,05 (м, 2Н), 1,83-1,90 (м,
М 1Н), 1,71-1,79 (м, 1Н), 1,66 (тд, У-3,74, 13,23 Гц, 1Н); НЕМ5:
Нн вирахув. для СгзНгоМ2гО (МАН): 349,2280, знайдено 349,2278. т)-5,7-диметил-4-((2-(4--"метилсульфоніл)феніл)-піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індол
Проміжна сполука 3-2-18 до
З
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСі2) 6 8,12 (ушир. с, 1Н), 7,91 (д, У-8,34
Гц, 2Н), 7,78 (д, 9У-8,08 Гц, 2Н), 7,22 (дд, У-2,80, 3,00 Гц, 1Н), 5-11 М 6,78 (с, 1Н), 6,70 (дд, 9У-2,27, 3,03 Гц, 1Н), 3,70 (д, 9У-12,38 Гу, 1Н), 3,27 (д, 9У-12,38 Гц, 1Н), 3,20-3,24 (м, 1Н), 3,06 (с, ЗН), ї 2,74-2,82 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 1,96-2,05 (м, 1Н), 1,75-1,85 (м, 2Н), 1,64-1,75 (м, 1Н), 1,38-1,53 (м, ЗН); НЕМ5:
Н вирахув. для СгзНгоМ2Ого (М--Н)" 397,1950, знайдено 397,1936. -)-4-((2-(4--2Н-тетразол-б5-ілуфеніл)піперидин-1-ілуметил)-5, 7-диметил-1 Н-індол
Мам Проміжна сполука 4-15
НМ
М
"Н ЯМР (ТФОК сіль, 400 МГц, СОзО0б) б 10,80 (ушир. с, 1Н), 5-12 8,28 (д, У-8,34 Гц, 2Н), 7,86 (д, У-8,34 Гц, 2Н), 7,32 (дд, У-2,80,
М 2,90 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,35-6,40 (м, 1Н), 4,57-4,63 (м, 1Н), 4,31-4,40 (м, 2Н), 3,55 (ушир. д, У-12,50 Гц, 1Н), 3,36-3,42 (м, / 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,11-2,25 (м, 5Н), 1,77-2,04 (м, 4Н); НЕМ5:
М вирахув. для СгзНг7Ме (МАН): 387,2297, знайдено 387,2281.
Н
Приклад-6: (5)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-амін (діастереомер-1)
З! ск р МН
КІ дн т по нг діастереомер-1
Суміш (-у-бензил (1-((5,7-диметил-1-тозил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-феніл-піперидин-4- ілукарбамату (діастереомер-1), Проміжна сполука 3-2-2, (100 мг, 0,161 ммоль) та КОН (100 мг, 1,782 ммоль) у ЕЮН (5 мл)унгО (0,7 мл) перемішували при 1302С при мікрохвильовому опроміненні впродовж 0,5 години. Реакційну суміш розводили СНеСі». Суміш фільтрували через шар силікагелю, який промивали сумішшю СНеСіІг/Меон (приблизно 6/1). Об'єднані органічні шари концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-А) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,54 (ушир.д, 9У-7,30
Гц, 2Н), 7,36 (дд, У-7,30, 7,60 Гц, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,15 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,55 (д, У-3,03 Гц, 1Н), 3,77 (д, 9У-12,38 Гц, 1Н), 3,55 (дд, у-2,91, 11,49 Гц, 1Н), 3,30 (д, У-12,38 Гц, 1Н), 3,17-3,22 (м, 1Н), 2,64 (тд, 9У-3,92, 12,38 Гц, 1Н), 2,46 (дт, У-2,78, 12,51 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,04-2,12 (м, 1Н), 1,78-1,88 (м, 1Н), 1,71-1,78 (м, 1Н), 1,48-1,56 (м, 1Н); НАМ5: вирахув. для Сг2НгвМз (М--Н)" 334,2283, знайдено 334,2272.
Приклад-7: (5)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-амін (діастереомер-2) я я Мне
М й Її щ ні діастереомер-2
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-бензил (1-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол- 4-ілуметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)укарбамату (діастереомер-2), Проміжна сполука 3-2-3, за аналогією з одержанням сполуки Прикладу-6. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,53 (ушир.д, 9-7,10
Гу, 2Н), 7,37 (дд, 9-7,10, 8,10 Гу, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,14 (д, 9-3,15 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,50 (д, 9-3,15 Гц, 1Н), 3,71 (д, 9У-12,10 Гц, 1Н), 3,17 (дд, 92,65, 11,49 Гц, 1Н), 3,13 (д, 9-12,10 Гу, 1Н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,08 (дт, 9У-2,53, 12,25 Гц, 1Н), 1,88-1,95 (м, 1Н), 1,68-1,76 (м, 1Н), 1,57-1,68 (м, 1Н), 1,29-1,41 (м, 1Н); НеЕМ5: вирахув. для Сг2НовМз (МАН): 334,2283, знайдено 334,2271.
Приклад-8: (-4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензамід (в)
НМ
М
/
М
Н
Суміш (-4-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-бензонітрилу,
Проміжна сполука 3-2-11, (100 мг, 0,201 ммоль) та КОН (100 мг, 1,782 ммоль) у ЕЮН (2 мл) перемішували при 1002С при мікрохвильовому опроміненні впродовж 1 години. Потім реакційну суміш підкисляли АСсОН до рн, рівного приблизно 6. Отриману суміш безпосередньо очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-А) з одержанням / (5)-4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4- ілуметил)піперидин-2-іл)бензамід, як у Прикладі-8, та відповідної карбонової кислоти. "Н ЯМР (ТФОК сіль, 400 МГц, 020) б 7,81 (д, У-8,34 Гц, 2Н), 7,60 (ушир.д, 9У-7,80 Гц, 2Н), 7,20 (д, 9У-3,03
Гц, 1Н), 6,68-6,73 (м, 1Н), 6,08 (ушир.с, 1Н), 4,32-4,39 (м, 1Н), 4,12 (д, 9У-13,60 Гц, 1Н), 4,06 (д, 9У13,60 Гу, 1Н), 3,28 (д, 9-12,13 Гу, 1Н), 3,08-3,17 (м, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 1,89-2,03 (м, 5Н), 1,74- 1,82 (м, 1Н), 1,65-1,74 (м, 1Н), 1,45-1,62 (м, 2Н); НКМ5: вирахув. для СгзНгвМзО (М.Н) 3622232, знайдено 362,2221.
Наступні приклади синтезували з відповідних вихідних речовин, використовуючи способи, аналогічні способам у приведених вище прикладах:
Приклад Хімічна структура ЯМР та НАМ5 (-уУ-4-(1-((5-хлор-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензамід їв) Проміжна сполука 3-2-12 ном "Н ЯМР (ТФОК сіль, 400 МГц, СОзОб) б 11,20 (ушир.с, 1Н), 8,07 9-1 (д, 9-8,40 Гц, 2Н), 7,75 (д, 9У-8,34 Гц, 2Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,04
М (с, 1Н), 6,44 (ушир.с, 1Н), 4,58 (дд, У-4,55, 10,86 Гц, 1Н), 4,37- сі 4,46 (м, 2Н), 3,49-3,55 (м, 1Н), 3,38-3,46 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), / 2,07-2,24 (м, 2Н), 1,72-2,03 (м, 4Н); НКМ5: вирахув. для
М Сг2На5МзОСІ (М.-Н): 382,1686, знайдено 382,1679. н (7у-4-(теІ--25, 45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2- іл/бензамід (в) Проміжна сполука 3-2-15 пом | "НЯМР (ТФОК сіль, 400 МГц, СОзСМ) 5 10,82 (ушир.с, 1Н), о 8,10 (ушир.д, 9У-8,10 Гц, 2Н), 7,76 (ушир.д, У-8,30 Гц, 2Н), 9-2 м 7,32 (ушир.с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,36 (ушир.с, 1Н), 4,40 (д,
У-13,30 Гц, 1Н), 4,27 (д, У-13,30 Гц, 1Н), 3,74 (ушир.с, 1Н), / 3,54-3,65 (м, 1Н), 3,45 (с, ЗН), 3,36-3,42 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН),
М 2,27-2,35 (м, 2Н), 2,08-2,20 (м, 4Н), 1,88-1,99 (м, 1Н); НАМ5: н вирахув. для СгаНзоМзО» (М--Н)" 392,2338, знайдено ген(25,48) 392,2328.
Приклад-10: (-3-4-(4-Метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метил-піперидин-2- іл/бензамід (одиничний діастереомер)
Її зи и не то м-н м одиничний діастереомер
Суміш Ва(ОН)» (97 мг, 0,347 ммоль) та (5)-трет-бутил 4-((2-(4-ціанофеніл)-4-метокси-4- метилпіперидин-1-іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилату (одиничний діастереомер), Проміжна сполука 4-4-9, (35 мг, 0,069 ммоль) у іІРГОН/Н2гО (2 мл/ 2 мл) перемішували при 1002С впродовж 2 годин при мікрохвильовому опроміненні. Потім реакційну суміш підкисляли АСОН до рн, рівного приблизно 7. Отриману суміш очищали за допомогою
ОФ-ВЕРХ (НС-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,93 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,67 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,19 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,43 (д, У-2,9 Гу, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,43-3,39 (м, 2Н), 3,21-3,16 (м, ЗН), 2,95 (ушир.с, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,26 (ушир.с, 1Н), 1,88-1,68 (м, ЗН), 1,67-1,57 (м, 1Н), 1,37 (с, ЗН); НЕМ5: вирахув. для Сг5НаїМзОз (МАН): 422,2444, знайдено 4222459.
Приклад-11 (-у-4-(теІі-(25, 45)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)метил)-4-гідроксипіперидин-2-іл)-бензойна кислота
(в) но он
М
/й
М
Нн геІ-25,45
Суміш (-)-4-(теІ-(-25, 45)-1-((5,7-диметил-1-тозил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-гідроксипіперидин-2- іл)бензонітрилу, Проміжна сполука 3-2-13, (144 мг, 0,28 ммоль), КОН (100 мг, 1,782 ммоль) та ізоаміламіну (100 мкл, 0,60 ммоль) у ЕН (2 мл) перемішували при 13020 при мікрохвильовому опроміненні впродовж 2,5 годин. Потім реакційну суміш підкисляли АСОН до рН, рівного приблизно 6. Суміш очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-А) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (ТФОК сіль, 400 МГц, 020) б 8,02 (ушир.д, У-8,60 Гц, 2Н), 7,65 (ушир.д, уУ-7,80 Гц, 2Н), 7,26 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,17 (ушир.с, 1Н), 4,72-4,79 (м, 1Н), 4,15-4,21 (м, ЗН), 3,46-3,57 (м, 1Н), 3,15-3,26 (м, 1Н), 2,27-2,39 (м, 4Н), 2,05-2,14 (м, 1Н), 2,01 (с,
ЗН), 1,71-1,94 (м, 2Н); НКЕМ5: вирахув. для СгзНа7М2Оз (М.Н): 379 2022, знайдено 379,2012.
Приклад-12: (уУ-4-(теІ--25, 4В)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)метил)-4-гідроксипіперидин-2-іл)бензойна кислота (в) но он
М
/
М
Нн геІ-25,4К
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-4-(теІ--25, 48)-1-((5,7-диметил-1-тозил-1 Н- індол-4-іл)уметил)-4-гідроксипіперидин-2-іл)бензонітрилу, Проміжна сполука 3-2-14, за аналогією з одержанням Прикладу-11. Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 8,07 (д, У-8,60 Гц, 2Н), 7,65 (ушир.д, 9-7,60
Гц, 2Н), 7,23 (д, 9-3,03 Гу, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,07 (ушир.с, 1Н), 4,53 (дд, У-2,65, 12,76 Гц, 1Н), 3,95-4,12 (м, ЗН), 3,32-3,41 (м, 1Н), 3,20-3,32 (м, 1Н), 2,25-2,33 (м, 4Н), 1,98-2,12 (м, 2Н), 1,94 (ушир. с, ЗН), 1,51-1,69 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для СгзНа7М2Оз (МН) 379,2022, знайдено 379,2014.
Приклад-13: (-уУ-4-(1-(5-Хлор-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензойна кислота (в) но
М
СІ
/
М
Н
Зо Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (--)-4-(1-((5-хлор-7-метил-1-тозил-1 Н-індол-4- іл)уметил)піперидин-2-іл)/бензонітрилу, Проміжна сполука 3-2-12, за аналогією з одержанням
Прикладу-11. "Н ЯМР (сіль ТФОК, 400 МГц, СОзОб) 5 8,21 (д, 9У-8,34 Гц, 2Н), 7,76 (д, У-8,34 Гу, 2Н), 7,44 (д, 9-3,03 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,44 (д, 9У-3,03 Гу, 1Н), 4,59 (дд, .-4,80, 10,36 Гц, 1Н),
4,41 (с, 2Н), 3,49-3,55 (м, 1Н), 3,38-3,46 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,08-2,22 (м, 2Н), 1,69-2,02 (м, 4Н);
НЕМ5: вирахув. для СггНа«М2О2СІ (М.-Н) 383,1526, знайдено 383,1525.
Приклад-14: (в) то о
М вх
М
Н геІ-25,45
Приклад-14а; (-)-метил 4-(теІ-(25, 45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4- метоксипіперидин-2-іл)бензоат
Суміш (-5)-4-(геІ-(25, 45)-1-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2- іл)бензонітрилу, Проміжна сполука 3-2-15, (320 мг, 0,606 ммоль), КОН (400 мг, 7,13 ммоль) та ізоаміламіну (0,5 мл, 4,30 ммоль) у ЕН (5 мл) перемішували при 13022 при мікрохвильовому опроміненні впродовж 2,5 годин. Реакційну суміш розводили НгО. Потім суміш підкисляли напівнасиченою водною лимонною кислотою. Потім суміш тричі екстрагували СНоСіІг/ТЕЕ (приблизно 9/1). Потім об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок розчиняли у толуолі (4 млумеон (1 мл). Потім до суміші по краплям додавали триметилсилілдіазометан у ЕСО (1 мл, 2 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакцію гасили АСОН. Потім суміш розводили
ЕОАс. Потім органічну фазу послідовно промивали 5 95 водн. МаНСоОЗз двічі, НгО, насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (гептан/г(ОАс-67/33) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 9,09 (ушир.с, 1Н), 7,99 (д, у-8,34
Гц, 2Н), 7,65 (ушир.д, 9У-8,10 Гц, 2Н), 7,17 (приб. т, 9У-2,78 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,57 (дд, У-2,02, 3,03 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,60 (д, 9-12,10 Гу, 1Н), 3,45-3,54 (м, 2Н), 3,21-3,29 (м, 4Н), 2,34-2,40 (м, 4Н), 2,23-2,33 (м, 4Н), 1,86-1,91 (м, 1Н), 1,79-1,85 (м, 1Н), 1,70-1,78 (м, 1Н), 1,45-1,56 (м, 1Н);
НЕМ5: вирахув. для Сг5Наї МгОз (М--Н)" 407,2335, знайдено 4072326.
Приклад-146б; (ж) та (-)-метил 4-(гтеІ-(-25, 45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)-метил)-4- метоксипіперидин-2-іл)бензоат
Розділення енантіомерів (-)-метил 4-(гтеІ-(25, 45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4- метоксипіперидин-2-іл)бензоату досягали за допомогою хіральної ЕС, використовуючи колонку
СНІВАЇ СЕ 9 0-Н з 30 95 (10 мМ МНАОН у Меон) у Со», з одержанням метил 4-(гтєІ-(25, 45)-1- ((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метокси-піперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-1) (пік-1,
Зо 1-2,4 хвил.) та метил 4-(геІ--25, 45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метоксипіперидин-2- іл)бензоату (енантіомер-2) (пік-2, 1-34 хвил.).
Приклад-15: (-)-метил 4-(теІ-(25, АвВ)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-метокси-піперидин-2- іл)бензоат (о) то о
М су
М н геІі-25,4К
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (--)-4-(теІ--25, 48)-1-((5,7-диметил-1-тозил-1 Н- індол-4-іл)метил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензонітрилу, Проміжна сполука 3-2-16, за аналогією з одержанням Прикладу-14. "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б 9,03 (ушир.с, 1Н), 7,92 (д, 9У-8,59 Гц, 2Н), 7,57 (ушир.д, У-8,08 Гц, 2Н), 7,09 (приб. т, 9У-2,78 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,46 (дд, У-2,02, 3,03
Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,50 (д, У-12,25 Гц, 1Н), 3,12-3,22 (м, 5Н), 3,09 (д, 9-12,25 Гц, 1Н), 2,52-2,62
(м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,89-2,03 (м, 2Н), 1,73-1,82 (м, 1Н), 1,38-1,49 (м, 1Н), 1,06-1,20 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для Сг5БНзіМ2гОз (МАН): 407,2335, знайдено 407,2334.
Приклад-16: (-)-(5)-4-(1-((5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-2-фторбензойна кислота (в) «г
Е т
М
/
М
Нн
Суміш (5)-трет-бутил 5-циклопропіл-4-((2-(3-фтор-4-(метоксикарбоніл)-феніл)піперидин- 1- ілуметил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 3-2-22, (370 мг, 0,711 ммоль) та
ПОН у НО (2 мл, 2 ммоль) у ТГФ (1 млумеон (1 мл) перемішували при 7020 впродовж 6,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Потім суміш підкисляли АСОН.
Потім суміш частково концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НО-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, 020) 56 7,77 (приб. т, 9У-7,83 Гц, 1Н), 7,42-7,53 (м, 2Н), 7,41 (д, 9-3,28 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,36 (ушир.с, 1Н), 4,50 (ушир.д, У-12,60 Гц, 1Н), 4,09-4,37 (м, 2Н), 3,41 (ушир.д, 9У-11,90 Гц, 1Н), 3,11 (ушир.с, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 2,09 (ушир. с, 2Н), 1,90-1,98 (м, 1Н), 1,79-1,89 (м, 1Н), 1,62-1,79 (м, ЗН), 0,91 (ушир.с, 1Н), 0,76 (ушир.с, 1Н), 0,49 (ушир.с, 1Н), 0,21 (ушир.с, 1Н); НеЕМ5: вирахув. для С25НагвМ2гО»Е (МАН): 407,2135, знайдено 4072124.
Наступні приклади синтезували з відповідної вихідної речовини, використовуючи способи, аналогічні способам у приведених вище прикладах:
Приклад Щ
Хімічна структура
ЯМР та МС (-)-(5)-4-(1-((5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл/бензойна кислота
Проміжна сполука 3-2-19
І"Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,78 (ушир.д, У-8,00 Гц, 2Н), «о 7,48 (ушир.д, у9-8,00 Гц, 2Н), 7,18 (д, У-2,90 Гц, 1Н), 17-1 т, 6,49 (с, 1Н), 6,20 (ушир.д, У-2,90 Гц, 1Н), 3,99-4,19 (м, г 1Н), 3,55-3,85 (м, 2Н), 3,07 (ушир.д, 9У-11,10 Гу, 1Н), 2,66 (ушир. с, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 1,79 (ушир.с, 2Н), 1,64-
Й 1,74 (м, 1Н), 1,47-1,63 (м, 2Н), 1,32-1,46 (м, 2Н), 0,59-
М 0,72 (м, 1Н), 0,45-0,59 (м, 1Н), 0,07-0,21 (м, 1Н), 0,22-
Н 0,03 (м, 1Н); НЕМ5: вирахув. для Сг5НгоМ2гО» (МАН) 389,2229, знайдено 3892216. (-4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піролідин-2-іл)бензойна кислота о Проміжна сполука 3-2-20 но ІН ЯМР (400 МГц, 020) 5 7,88 (д, 9У-8,20 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9-8,20 Гц, 2Н), 7,37 (д, 93,28 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,30 17-2 (ушир.с, 1Н), 4,54 (д, 9У-13,39 Гц, 1Н), 4,41 (д, 9У-7,07 Гц, м 2Н), 3,50 (д, 9У-7,58 Гц, 1Н), 3,40 (ушир.с, 1Н), 2,47-2,65 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 1,99-2,32 (м, ЗН), 1,54 (ушир.с, 1Н),
Ч 0,75-0,88 (м, 1Н), 0,61-0,74 (м, 1Н), 0,46 (ушир.с, 1Н), й 0,12-0,33 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для СгаНг27М2О2 (МАН): 375,2073, знайдено 375,2071.
Приклад Щ
Хімічна структура
ЯМР та МС (-)-(5)-5-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)піколінова кислота (о) Проміжна сполука 3-2-21 «г "Н ЯМР (600 МГц, СОзОБ) б 8,66 (с, 1Н), 7,81-8,07 (м,
Мади т, 2Н), 7,16 (д, 9У-3,12 Гц, 1Н), 6,56 (д, У-3,10 Гц, 1Н), 6,52 17-3 г (с, 1Н), 3,89 (д, 4-12,29 ГЦ, 1Н), 3,41 (д, У-12,30 ГЦ, 1Н), 3,22-3,27 (м, 1Н), 2,92 (д, 9-11,28 Гц, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 1,99-2,22 (м, 2Н), 1,66-1,89 (м, ЗН), 1,51-1,65 (м, 2Н),
Ї 1,36-1,50 (м, 1Н), 0,77-0,89 (м, 1Н), 0,64-0,74 (м, 1Н),
М 0,49-0,59 (м, 1Н), 0,11-0,19 (м, 1Н). НКМ5: вирахув. для
Н СгаНгвімзО» (МАН) 390,2182, знайдено 390,2168. (-)-(5)-4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-3- метоксибензойна кислота
Проміжна сполука 3-2-23 в) о. "Н ЯМР (НС сіль, 400 МГц, СОзСОс0О») б 9,99 (ушир.с, що 1Н), 7,83 (д, 9У-7,80 Гц, 1Н), 7,74 (дд, У-1,30, 8,00 Гц, 17-4 що 1НУ, 7,71 (д, 9-1,34 Гу, 1Н), 7,20-7,31 (м, 1Н), 6,76 (дд, г у-2,02, 3,12 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 3,95-4,03 (м, 4Н), 3,85 (дд, У-3,18, 10,51 Гу, 1Н), 3,45 (д, 9У-12,23 Гц, 1Н), 2,90 (д, 9-11,74 Гц, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,28-2,38 (м, 1Н), 1,62- 7 1,82 (м, ЗН), 1,35-1,60 (м, ЗН), 0,80-0,92 (м, 1Н), 0,62-
М 0,79 (м, 2Н), 0,19-0,29 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для
Н СгвНаїМ2Оз (МАН): 419,2335, знайдено 4192318. (-)-(5)-4-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойна кислота о Проміжна сполука 4-4-25 но ,, І"Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,81 (д, У-8,20 Гц, 2Н), 7,44 (д, 17-5 7 9У-8,20 Гц, 2Н), 7,15 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,06
М (д, У-3,03 Гц, 1Н), 3,70-3,92 (м, 2Н), 3,46 (с, ЗН), 3,41 (д, 3-12,63 Гц, 1Н), 3,02 (ушир.д, уУ-11,90 Гц, 1Н), 2,49-2,74 б (м, уУ-11,00, 11,00 Гу, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 1,62-1,85 (м, ЗН), /й 1,25-1,62 (м, ЗН); НЕМ5: вирахув. для СгзНг?7М2Оз
М (МАН): 3792022, знайдено 3792021.
Н
5)-5-метокси-7-метил-4-((2-(піридин-4-іл)/піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індол
Проміжна сполука 4-4-1
М 7
Же | І"Н ЯМР (400 МГц, СО»сСі2) 6 8,55 (д, У-4,55 Гц, 2Н), 8,10 (ушир.с, 1Н), 7,50 (ушир.с, 2Н), 7,21 (дд, У-2,50, 2,80 Гц, 17-6 М 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,55-6,66 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,69 (д, 9У-11,90 Гц, 1Н), 3,25 (д, 9У-12,13 Гц, 1Н), 3,11 (д, / о. 3-10,36 Гц, 1Н), 2,87 (д, У-10,86 Гц, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 1,90-2,13 (м, 1Н), 1,68-1,82 (м, 2Н), 1,50-1,68 (м, 2Н),
М 1,30-1,50 (м, 2Н); НЕМ5: вирахув. для СгіНовМзО (МАН)
Н 336,2076, знайдено 336,2067.
Приклад Щ
Хімічна структура
ЯМР та МС ту)-5-метокси-7-метил-4-((2-(піридин-3-іл)/піперидин-1-ілуметил)-1 Н-індол
Проміжна сполука 4-4-2 я | І"Н ЯМР (400 МГц, СО»сСі2) 6 8,69 (с, 1Н), 8,48 (дд,
Мах 3-1,30, 4,60 Гц, 1Н), 8,04 (ушир.с, 1Н), 7,91 (д, 9-7,58
М Гц, 1Н), 7,30 (дд, у-4,60, 7,58 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9-2,50, 177 3,03 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,58 (дд, 9У-2,02, 3,03 Гц, 1Н), о! 3,75 (с, ЗН), 3,68 (д, 9У-12,13 Гц, 1Н), 3,23 (д, 9У-12,13 Гц, ий 7 1Н), 3,14 (дд, 9У-2,53, 11,12 Гц, 1Н), 2,89 (д, 9У-11,87 Гу,
М 1Н), 2,45 (с, ЗН), 1,94-2,12 (м, 1Н), 1,70-1,84 (м, 2Н),
Н 1,49-1,69 (м, 2Н), 1,25-1,48 (м, 2Н); НКМ5: вирахув. для
СгзНзоМмзО25 (МАН): 412,2059, знайдено 412,2072. ()-(5)-3-фтор-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойна кислота о Проміжна сполука 4-4-3 но Е ІН ЯМР (НОЇ сіль, 400 МГц, 020) 5 7,82 (ушир.д, уУ-7,60
Гц, 1Н), 7,72 (ушир.д, 9У-11,10 Гц, 1Н), 7,61 (ушир.дд, тв, 9-7,10, 7,30 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 17-8 М 6,18 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 4,63 (ушир.с, 1Н), 3,88 (ушир.д, уУ-12,90 Гц, 1Н), 3,78 (ушир.д, уУ-12,90 Гц, 1Н), 3,57 (с, о. ЗН), 3,37 (ушир.д, 9У-11,80 Гц, 1Н), 3,08-3,24 (м, 1Н), й 2,32 (с, ЗН), 2,06 (ушир.с, 2Н), 1,86-1,97 (м, 1Н), 1,83
М (ушир.д, У-9,10 Гц, 1Н), 1,55-1,75 (м, 2Н); НАМ5:
Н вирахув. для СгзНгєМ2гОзЕ (М--Н)" 397,1927, знайдено 397,1916. -)-(8)-4-(4-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметилуморфолін-3-іл/бензойна кислота
Ге! Проміжна сполука 4-4-4 но , ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,01 (д, 9-8,46 Гц, 2Н), 7,59 7 в) (ушир.д, У-7,30 Гц, 2Н), 7,18 (д, У-3,16 Гц, 1Н), 6,68 (с, 17-9
Й М 1Н), 6,44 (д, 9У-3,16 Гц, 1Н), 3,76-3,84 (м, 5Н), 3,74 (с, 1Н), 3,65-3,70 (м, 1Н), 3,45-3,52 (м, 1Н), 3,39-3,45 (м, б 1Н), 3,33-3,37 (м, 2Н), 2,73 (с, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,34-2,42 /й (м, 1Н); НЕМ5: вирахув. для СггНавМ2Оя (М--Н)»
М 381,1809, знайдено 381,1797.
Н
(-)-(5)-6-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)нікотинова кислота о Проміжна сполука 4-4-5 с ІН ЯМР (НСІ сіль, 400 МГц, 020) 5 8,91 (д, 9У-2,02 Гу,
Зм 1Н), 8,16 (дд, уУ-2,10, 8,08 Гц, 1Н), 7,41 (д, У-8,08 Гц, 17-10 С 1Н), 7,25 (д, 9-3,03 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,16 (ушир.с,
М 1Н), 4,35 (ушир.д, У-9,30 Гц, 1Н), 3,76-3,85 (м, 1Н), 3,67- о 3,75 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,39 (ушир.д, 9У-10,60 Гу, 1Н), й т 3,00-3,20 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,02 (д, 9-12,88 Гц, 1Н),
М 1,79-1,92 (м, ЗН), 1,56-1,75 (м, 2Н); НКМ5: вирахув. для
Н Сг2НавМзОз (М.-Н)" 380,1974, знайдено 380,1960.
Приклад Щ
Хімічна структура
ЯМР та МС (-)-4-((25, 45)-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-пропоксипіперидин-2- іл/бензойна кислота
Проміжна сполука 4-4-11 (в)
А ІН ЯМР (400 МГц, 020) 5 8,06 (д, 9У-8,07 Гц, 2Н), 7,62 (д, но 3-8,07 Гц, 2Н), 7,32 (д, 9У-2,93 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,18 17-11 що о (ушир.с, 1Н), 4,54 (ушир.д, У-9,20 Гц, 1Н), 3,84-3,95 (м,
СУ 2Н), 3,74 (д, 9У-12,96 Гц, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,52 (т, У-6,66
Гц, 2Н), 3,27-3,38 (м, 1Н), 3,21 (ушир.д, 9У-10,90 Гц, 1Н), /Ї о 2,36 (с, ЗН), 2,15-2,32 (м, 2Н), 1,98-2,08 (м, 1Н), 1,80- 1,94 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 0,98 (т, У-7,27 Гц, ЗН); й (25,45) НЕМЗ: вирахув. для СгвНаззМ2гОл (МАН): 4372240, ' знайдено 437,2436. (-)-4-((25, 45)-4-гідрокси-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2- іл)бензойна кислота
Го! Проміжна сполука 4-4-12 но ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 56 7,99 (д, 9-8,31 Гц, 2Н), 7,55 п он (ушир.д, У-7,70 Гц, 2Н), 7,16 (д, У-3,18 Гц, 1Н), 6,67 (с, 17-12 С 1Н), 6,41 (д, 9-3,18 Гц, 1Н), 4,02 (ушир.с, 1Н)У, 3,81 (д, 3-11,86 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,66 (дд, 9У-2,81, 11,62 Гц, о. 1Н), 3,23 (д, 9У-11,86 Гц, 1Н), 2,76 (д, 9У-11,37 Гц, 1Н), 4 2,55-2,65 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 1,86-1,96 (м, 1Н), 1,75-
М 1,86 (м, 2Н), 1,61 (д, 9У-14,06 Гц, 1Н); НЕМ5: вирахув.
Н (25,45) |для СезНа/М»Ох (МН): 395,1971, знайдено 395,1967. (-4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-3-метилбензойна кислота о Проміжна сполука 4-4-13 но
ІН ЯМР (НОСІ сіль, 400 МГц, 020) б 7,94 (д, 9-8,13 Гц, 17-13 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,59 (д, У-8,13 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-3,06
М Гу, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,09 (д, 9У-3,06 Гц, 1Н), 4,43-4,57 (м, 1Н), 3,65 (д, 9У-12,70 Гц, 1Н), 3,50-3,59 (м, 4Н), 3,22- о, 3,33 (м, 1Н), 3,05-3,19 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 7 1,74-2,02 (м, 4Н), 1,65 (ушир.с, 2Н); НАМ5: вирахув. для
М СгаНгоМ2Оз (МАН) 393,2178, знайдено 3932172.
Н
(уУ-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)-5-метилпіперидин-2-іл)бензойна кислота (одиничний діастереомер о Проміжна сполука 4-4-14
Ж ж но й Ї ІН ЯМР (НОСІ сіль, 400 МГц, 020) б 7,93 (д, У-8,38 Гц, р а 2Н), 7,56 (д, 9У-8,38 Гц, 2Н), 7,32 (д, 9-3,10 Гц, 1Н), 6,70 17-14 Ї ХХ (с, 1Н), 6,20 (ушир.д, уУ-2,80 Гу, 1Н), 4,37 (ушир.д, ть 199,70 Гц, 1Н), 4,18 (д, 9У-13,20 Гц, 1Н), 4,05 (д, 9У-13,20 ! Гу, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,31 (дд, У-3,00, 12,65 Гц, 1Н), 3,16 ре ох В (дд, У9-2,51, 12,65 Гц, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,22-2,33 (м, 2Н),
Кк Т ВІ 1,88-2,08 (м, 2Н), 1,72 (дд, У-3,00, 13,88 Гц, 1Н), 1,06 (д,
М те У-7,21 Гц, ЗН); НЕМ5: вирахув. для СгаНгоМгОз (МАН) н ! 393,2178, знайдено 393,2176. одиничний діастереомер
Приклад Щ
Хімічна структура
ЯМР та МС (7у-4-(теІ--25, 48)-4-етил-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2- іл)бензойна кислота о Проміжна сполука 4-4-15 но ІН ЯМР (400МГЦ, 020) 5 8,02 (ушир.д, 9-8,20 Гц, 2Н), 7,62 (ушир.д, 9У-7,70 Гц, 2Н), 7,35 (д, У-3,18 Гц, 1Н), 17-15 М 6,73 (с, 1Н), 6,18-6,28 (м, 1Н), 4,13 (ушир.с, 1Н), 4,02 (д, у-12,84 Гц, 1Н), 3,59-3,78 (м, 4Н), 3,29 (ушир.д, У-12,50 о. Гу, 1Н), 2,89-3,03 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,03-2,14 (м, 1Н), й 1,79-1,89 (м, 1Н), 1,57-1,71 (м, 2Н), 1,20-1,41 (м, ЗН),
М 0,87 (т, У-7,46 Гц, ЗН); НЕМ5: вирахув. для Сг5НазїМгОз н геІ-(25,48в) | (МНН) 407,2335, знайдено 407,2358. (5)-2-(4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)феніл)оцтова кислота но Проміжна сполука 4-4-16 о ІН ЯМР (НОСІ сіль, 400 МГц, СОзОБ) б 7,46-7,59 (м, 4Н), 17-16 М 7,31 (д, 9У-3,18 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,29 (д, У-3,18 Гу, 1Н), 4,33-4,43 (м, 2Н), 4,10 (д, 9У-12,72 Гц, 1Н), 3,75 (с, о ЗН), 3,67 (с, 2Н), 3,49-3,57 (м, 1Н), 3,20-3,27 (м, 1Н), й -00 12,50 (с, ЗН), 2,04-2,14 (м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 1Н), 1,68- 1,90 (м, ЗН); НКМ5: вирахув. для СгаНгоМ2Оз (М.Н);
Ь 393,2178, знайдено 393,2181. (5)-2-(3-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)феніл)оцтова кислота
Проміжна сполука 4-4-17 () що) ІН ЯМР (НОЇ сіль, 400 МГц, СОзОб) 6 7,53 (с, 1Н), 7,37- 17-17 М 7,50 (м, ЗН), 7,31 (д, 9У-3,06 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,25 (ушир.с, 1Н), 4,24-4,45 (м, 2Н), 4,10 (д, 9У-12,72 Гц, 1Н), од 3,76 (с, ЗН), 3,58 (с, 2Н), 3,41-3,52 (м, 1Н), 3,17-3,25 (м, й 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,01-2,20 (м, 2Н), 1,63-2,00 (м, 4Н);
М НЕМЗ: вирахув. для СгаНгоМ2гОз (МАН) 3932178,
Н знайдено 393,2175. (ту-5-(теІ-(25, 45)-1-((5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4- метоксипіперидин-2-іл)піколінова кислота о Проміжна сполука 4-4-18 но д ІН ЯМР (400 МГц, 020) 5 8,67 (с, 1Н), 8,06 (ушир.д,
М | у-8,10 Гц, 1Н), 7,94 (ушир.д, У-8,10 Гц, 1Н), 7,37 (д, 17-18 Бо о у-2,90 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,48 (д, У-2,81 Гц, 1Н), 4,05
М (ушир.д, У-11,60 Гц, 1Н), 3,81-3,93 (м, 1Н), 3,77 (ушир.с, 1Н), 3,59-3,73 (м, 1Н), 3,41 (с, ЗН), 2,86-2,98 (м, 1Н), 2,70-2,84 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 1,91-2,17 (м, ЗН), 1,72- 7 1,84 (м, 2Н), 0,80-0,91 (м, 1Н), 0,68-0,79 (м, 1Н), 0,26-
М 0,38 (м, 1Н), 0,06-0,18 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для н геІ-(25,45) | СеНаоМзОЗ (МаН)» 420,2287, знайдено 420,2281.
Приклад Щ
Хімічна структура
ЯМР та МС (-у-2-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)тіазол-4-карбонова кислота
Проміжна сполука 4-4-23 вч фі но М ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,00 (с, 1Н), 7,19 (д, 9-3,16 17-19 М Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,53 (д, 923,16 Гц, 1Н), 3,84 (д, у-12,00 Гц, 1Н), 3,70-3,79 (м, 4Н), 3,45 (д, 9У-11,87 Гц, о 1Н), 3,33-3,38 (м, 1Н), 2,96-3,05 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), / т 2,16-2,25 (м, 1Н), 1,97 (д, 9-11,24 Гц, 1Н), 1,75-1,84 (м,
М 2Н), 1,40-1,62 (м, 2Н); НЕМ5: вирахув. для СгоНгаМзОз5
Н (М.Н): 386,1533, знайдено 386,1514. (-у-2-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-4-метилтіазол-5- карбонова кислота
Проміжна сполука 4-4-24 о) / М у "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 10,84(с, 1 Н) 7,27 (т, но 5 у-2,75 Гц, 1 Н) 6,66 (с, 1 Н) 6,65 (дд, У-2,89, 2,06 Гц, 1 17-20 М М) 3,75 (д, 94-12,10 Гц, 1 Н) 3,71 (с, З Н) 3,57-3,63 (м, 1
Н) 3,53 (д, У-12,10 Гц, 1 Н) 2,71-2,81 (м, 1 Н) 2,57 (с, З о Н) 2,42 (с, З Н) 2,08 (т, 9-10,36 Гц, 1 Н) 1,91 (дд, уУ-9,22, /й 4,72 ГЦ, 1 Н) 1,59-1,71 (м, 2 Н) 1,52 (д, 9-12,84 Гц, 1 Н)
М 1,25-1,42 (м, 2Н); НЕМ5: вирахув. для СгіНовМзОз5
Н (МАН): 400,1702, знайдено 400,1687. -)-3-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойна кислота
Проміжна сполука 4-8
ІН ЯМР (НОСІ сіль, 400 МГц, ДМСО-дв) б 10,82 (ушир.с, но 1Н), 8,06 (ушир.с, 1Н), 7,80 (д, 9-7,33 Гц, 1Н), 7,62 о М (ушир.д, У-8,10 Гц, 1Н), 7,33-7,49 (м, 1Н), 7,19 (т, У-52,80 17-21 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,42-6,55 (м, 1Н), 3,54 (д, 9-12,13
ГЦ, 1Н), 3,06-3,16 (м, 2Н), 2,62 (ушир.д, У-11,40 Гц, 1Н), / 2,36 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,86-1,96 (м, 1Н), 1,54-1,75 (м,
ЗН), 1,48 (д, 9У-8,59 Гц, 1Н), 1,26-1,41 (м, 2Н), НАМ5:
М вирахув. для СозН»7М2О» (МН) 363,2073, знайдено
Н 363,2075. -3-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)азепан-2-іл)бензойна кислота о Проміжна сполука 4-9 но ІН ЯМР (НС сіль, 400 МГц, СОзО0б) 5 8,11 (д, У-8,40 Гц, 2Н), 7,59 (ушир.д, У-8,30 Гц, 2Н), 7,27 (д, 9-3,06 Гц, 17-22 М 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,06 (д, 9У-3,18 Гц, 1Н), 4,45-4,58 (м, 2Н), 4,41 (д, 9-12,80 Гц, 1Н), 3,58 (с, ЗН), 3,44 (д, 9У-6,97 од ГЦ, 1Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,36-2,54 (м, 1Н), / 2,19-2,35 (м, 1Н), 1,92-2,14 (м, 4Н), 1,71-1,87 (м, 1Н),
М 1,46-1,64 (м, 1Н); НЕМ5: вирахув. для СгаНгоМ2гОз
Н (МАН): 393,2178, знайдено 3932172.
Приклад Щ
Хімічна структура
ЯМР та МС (-)-(5)-4-((2-(4-(1Н-піразол-4-іл)уфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н- індол
Проміжна сполука 4-10 ца Ї "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,88 (ушир.с, 1Н), 10,77 х (ушир.с, 1Н), 8,16 (ушир.с, 1Н), 7,91 (ушир.с, 1Н), 7,60 , (д, 9У-8,31 Гц, 2Н), 7,49 (ушир.д, У-7,70 Гц, 2Н), 7,23 (дд, 17-23 І У-2,70, 2,80 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,49-6,53 (м, 1Н), 3,70
М (с, ЗН), 3,62 (д, У-12,00 Гц, 1Н), 3,17 (д, 9У-11,98 Гц, 1Н), о 3,05 (ушир.дд, У-2,00, 10,50 Гц, 1Н), 2,76 (ушир.д, / т 3У-10,40 Гц, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 1,87-1,96 (м, 1Н), 1,64-1,74
М (м, 2Н), 1,53-1,62 (м, 1Н), 1,43-1,53 (м, 1Н), 1,29-1,39 (м,
Н 2Н); НКМ5: вирахув. для С25НгвМаО (М-Н) 4012328, знайдено 401,2343. (-)-(5)-4-((2-(4-(1Н-піразол-3-ілуфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н- індол нм Проміжна сполука 4-11 кА ІН ЯМР (400 МГц, СОзСОс0О») б 12,08 (ушир.с, 1Н), 9,92 (ушир.с, 1Н), 7,87 (ушир.д, уУ-8,30 Гц, 2Н), 7,68 (ушир.с, 17-24 т 1Н), 7,63 (ушир.д, У-7,80 Гц, 2Н), 7,24 (приб.т, У-2,81
М Гу, 1Н), 6,66-6,72 (м, ЗН), 3,80 (д, 9У-12,10 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,30 (д, 9У-12,10 Гц, 1Н), 3,13 (дд, У-2,63, 10,70
Ї о. Гу, 1Н), 2,91 (ушир.д, У-11,74 Гц, 1Н), 2,76 (с, ЗН), 2,44
М (с, ЗН), 1,95-2,02 (м, 1Н), 1,72-1,80 (м, 2Н), 1,63-1,72 (м,
Н 1Н), 1,50-1,56 (м, 1Н), 1,37-1,50 (м, 2Н); НЕМ5: вирахув. для С25НгвіМаО (М-Н) 401,2328, знайдено 401,2334. (-3-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-1-нафтойная кислота о Проміжна сполука 4-12 щі)
ІН ЯМР (існує як ротамерна суміш, 400 МГц, ДМСО-ав) 17-25 б 10,77 (ушир.с, 1Н), 8,90 (ушир.с, 1Н), 8,36 (ушир. т),
М 7,82-8,14 (ушир. т), 7,51 (ушир.с, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 6,25- 6,76 (т), 4,07 (ушир. с), 3,53-3,76 (т), 3,22 (ушир.с), о 2,86 (ушир.с, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,03-2,21 (м, 1Н), 1,73 / (ушир.с, 2Н), 1,33-1,61 (м, 4Н); НКМ5: вирахув. для
М С27НгоМ2Оз (М.Н): 429,2178, знайдено 4292180.
Н
4-((25)-1-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)етил)піперидин-2- іл)бензойна кислота (діастереомер-1 (в Проміжна сполука 4-13 ноу "Н ЯМР (400 МГц, СОЗСОСО») 5 10,12 (ушир.с, 1Н), 8,03
Жди, (д, 9-8,32 Гц, 2Н), 7,64 (д, 9У-8,32 Гц, 2Н), 7,30 (приб. т, 17-26 сез щі У-2,90 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,56-6,62 (м, 1Н), 5,36 (кв, т - У-10,39 Гц, 1Н), 4,01-4,08 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,37-3,46 ан: мод (м, 1Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 2,50 (д, 9У-0,73 Гц, ЗН), 1,55- к- А 1,81 (м, 4Н), 1,41-1,52 (м, 1Н), 1,21-1,33 (м, 1Н); НЕМ5:
ОТ вирахув. для СгаНовЕзМ2Оз (МАН) 447,1896, знайдено діастереомер-1 4471895.
Приклад Щ
Хімічна структура
ЯМР та МС 4-(25)-1-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)етил)піперидин-2- іл)/бензойна кислота (діастереомер-2 о Проміжна сполука 4-14 нот
Б - "Н ЯМР (400 МГц, СОзСОСс0О») 6 10,16 (ушир.с, 1Н), 8,09 17-27 ще (д, 2-8,19 Гц, 2Н), 7,70 (д, 558,19 Гц, 2Н), 7,34 (ушир.с, буря 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,66 (ушир.с, 1Н), 5,07-5,25 (м, 1Н), ра 3,64 (ушир.с, ЗН), 3,51-3,61 (м, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 1,94- є ГІ 7 2,03 (м, 1Н), 1,45-1,74 (м, 5Н), 1,02-1,18 (м, 1Н); НЕМ5: ей вирахув. для СгаНгвЕзМ2гОз (МН) 447,1896, знайдено виш 4471921. діастереомер-2 (-)-2-метокси-4-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойна кислота о о Проміжна сполука 4-4-26 но ІН ЯМР (НОСІ сіль, 400 МГц, 020) б 7,63 (д, 9-7,70 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-2,87 Гц, 1Н), 7,17-7,28 (м, 2Н), 6,68 (с, 17-28 1Н), 6,18 (д, 9-2,87 Гц, 1Н), 4,33 (ушир.дд, 4-3,40, 11,60
М Гу, 1Н), 4,10 (д, 9У-12,96 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,87 (д, о 3-12,96 Гц, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,40 (д, 9У-12,35 Гц, 1Н), / т 3,09-3,21 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 1,99-2,16 (м, 2Н), 1,78-
М 1,97 (м, 2Н), 1,61-1,75 (м, 2Н); НКМ5: вирахув. для
Н СгаНгоМм2О5 (М.Н): 409,2127, знайдено 4092116. (-4-(6-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-6-азаспіро|2.5|октан-5-іл/бензойна кислота о Проміжна сполука 4-4-27 но І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,11 (д, У-8,20 Гц, 2Н), 7,61 (д, 9-8,20 Гц, 2Н), 7,30 (д, 9У-3,06 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 17-29 6,33 (ушир.с, 1Н), 4,46-4,62 (м, 1Н), 4,36 (ушир.д,
М У-12,70 Гц, 1Н), 4,14 (д, 9-12,72 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), о. 3,44-3,58 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м, 1Н), 2,52-2,64 (м, 1Н), 7 2,50 (с, ЗН), 2,21-2,39 (м, 1Н), 1,25-1,35 (м, 1Н), 1,02-
М 1,14 (м, 1Н), 0,45-0,68 (м, 4Н). НКМ5: Вирахув. для й Сг5Нг?М2Оз (М-Н) 403,2016, знайдено 403,2019. (7у-4-(теІ-(-25, 45)-4-етил-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)бензойна кислота о Проміжна сполука 4-4-28 но
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,13 (д, У-8,07 Гц, 2Н), 7,62 (ушир.д, У-7,80 Гц, 2Н), 7,31 (д, У-3,06 Гц, 1Н), 6,76 (с, 17-30 М 1Н), 6,32 (ушир.с, 1Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,34 (д, 9У-12,59 о Гу, 1Н), 4,17 (д, 9У-12,60 Гу, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,34-3,43 / й (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,23-2,38 (м, 1Н), 1,94-2,17 (м, 2Н),
М 1,84-1,94 (м, 1Н), 1,67-1,83 (м, ЗН), 1,02 (т, У-7,34 Гц,
Н ЗН). НКМ5: Вирахув. для Сг5НазіНгОз (М.Н) 407,2329, геІ-(25,45) знайдено 407,2312.
Приклад-18:
(5)-2-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)-ацетонітрил (діастереомер-1)
ФІ п р Ше
І! зм и ан ве
ТЕГ
Ще ної діастереомер-1
Суміш (5)-трет-бутил 4-((4-(ціанометил)-2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-5,7-диметил-1Н-індол- 1-карбоксилату (діастереомер-1), Проміжна сполука 4-1, (95 мг, 0,208 ммоль) та Св2СОз (300 мг, 0,921 ммоль) у МеонН (5 мл) перемішували при 6020 впродовж 2 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили СНео2Сі». Потім суміш послідовно промивали Н2О та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем
ІСНгСІ2 (10 95 МеОнН у ЕІЮАс)-92/8І з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400
МГц, СОзСМ) 6 9,10 (ушир.с, 1Н), 7,52 (д, 9У-7,30 Гц, 2Н), 7,36 (дд, У-7,30, 7,60 Гц, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,18 (приб.т, 9У-2,80 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,59 (ушир.дд, У-2,30, 2,50 Гц, 1Н), 3,73 (д, 9-12,13 Гу, 1Н), 3,41-3,48 (м, 1Н), 3,37 (д, У-12,13 Гц, 1Н), 2,61 (д, 9У-8,08 Гц, 2Н), 2,45-2,54 (м, 1Н), 2,37-2,40 (м, ЗН), 2,21-2,32 (м, 4Н), 2,15-2,20 (м, 1Н), 2,00-2,07 (м, 1Н), 1,61-1,78 (м, 2Н), 1,48-1,58 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для СгаНгвМз (М--Н)" 358,2283, знайдено 358,2278.
Приклад-19: (5)-2-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)-ацетонітрил (діастереомер-2)
ОО ди пу в
ЯМ р/к А на й о
С мн діастереомер-2
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (-)-трет-бутил 4-((4-(ці«анометил)-2- фенілпіперидин-1-ілуметил)-5,7-диметил-! Н-індол-1-карбоксилату (діастереомер-2), Проміжна сполука 4-2, за аналогією з одержанням Прикладу-18. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 9,09 (ушир.с, 1НУ, 7,54 (д, У-7,21 Гц, 2Н), 7,39 (дд, 9У-7,21, 8,10 Гц, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,17 (дд, 9-2,80, 3,15
Гц, ТН), 6,71 (с, 1Н), 6,57 (дд, У-2,15, 3,15 Гц, 1Н), 3,66 (д, У-12,38 Гц, 1Н), 3,16 (д, 9У-12,38 Гц, 2Н), 2,65-2,71 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,31 (дд, У-1,64, 6,44 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 1,98-2,05 (м, 1Н), 1,78-1,87 (м, 2Н), 1,61-1,69 (м, 1Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,12-1,24 (м, 1Н); МС (ЕБІЖ) маса/заряд 358,3 (М.Н).
Приклад-20:
Приклад-2ба; (-)-4-((25, 48)-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин- 2-іл)бензойна кислота
(о) «о
С
/ оо
М
Н
Суміш трет-бутил 5-метокси-4-((25, 4Н8)-2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)-4-метилпіперидин- 1- ілуметил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 5-10 пік-1 ((-4,1 хвил.), (600 мг, 1,184 ммоль) та ГІОН у Н2гО (4 мл, 4,00 ммоль) у ТГФ (Змл/умеон (4 мл) перемішували при 8020 впродовж 6 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили
НгО. Суміш промивали двічі СНеСі». Потім водний шар підкисляли лимонною кислотою до рівня рН рівного приблизно 6. Потім суміш насичували Масі. Потім суміш екстрагували тричі
ЕЮОАС/ТЕЕ (приблизно 9/1). Потім органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували, а потім концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,12 (д, У-8,10 Гц, 2Н), 7,59 (д,
У-7,83 Гц, 2Н), 7,30 (д, 9-2,93 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,30 (ушир.д, 9У-2,70 Гц, 1Н), 4,25-4,50 (м, 2Н), 3,98-4,13 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,44-3,54 (м, 1Н), 3,24-3,28 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,04 (ушир.д, 9У-14,50 Гц, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 1,65-1,89 (м, 2Н), 1,43-1,58 (м, 1Н), 1,01 (д, У-6,24 Гц, ЗН);
НЕМ5: вирахув. для СгаНгоМгОз (М--Н) 393,2178, знайдено 393,2190.
Приклад-2ОБ; (-)-4-((28, 45)-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин-2- іл)бензойна кислота (о) но
М й Ше
М
Н
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з трет-бутил 5-метокси-4-(28, 45)-2-(4- (метоксикарбоніл)феніл)-4-метилпіперидин-1-іл)метил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату,
Проміжна сполука 5-15 пік-2 (-5,8 хвил.), за аналогією з одержанням Прикладу-2б0а. Аналітичні дані, такі ж як у Прикладі-2Оа.
Приклад-20с; фосфат 4-(25, АвВ)-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)-4- метилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти (о) ес
С
НзРО, / Ше
М
Н
Зо До суспензії (ж)-4-((25, 48)-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метилпіперидин-2- іл)бензойної кислоти (122 мг, 0,311 ммоль) у 1,2 мл суміші 1:9 метанолу та ацетонітрилу додавали НзРоОх (35,8 мг, 0,311 ммоль, 85 95 водн) у 1,2 мл суміші 1:9 метанолу та ацетонітрилу.
Суміш обробляли ультразвуком впродовж 10 хвилин. Потім суміш нагрівали до 5522; впродовж 15 хвилин та витримували при цій температурі впродовж 30 хвил. Суміш охолоджували до 520 впродовж 2 годин та залишали при перемішуванні при 527 впродовж 1 години. Потім суміш нагрівали до 5522; впродовж 15 хвилин, та процес повторювали ще три рази. Суміш нагрівали до кімнатної температури та фільтрували, промивали 10 мл суміші 171 ацетонітрил:метилтретбутиловий ефір, та тверду зібрану речовину сушили з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,22 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,71 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, У-3,2 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,35 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,55 (д, 9У-11,9 Гц, 1Н), 104,38 (д, У-12,7 Гц, 1Н), 4,16 (д, У-12,7 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,56 (д, 9У-12,7 Гу, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,10 (д, 9У-14,9 Гц, 1Н), 1,99 (с, 1Н), 1,90 (д, 9-14,5 Гц, 1Н), 1,78 (кв, 9У-12,9 Гц, 1Н), 1,55 (д, 9У-13,4 Гц, 1Н), 1,05 (д, У-6,4 Гц, ЗН). Рентгенівська дифракція на порошку:
Приклад-21:
Приклад-21а; (-)-4-(25, 45)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)- метил)піперидин-2-іл)убензойна кислота (о) «о ль, (Ф) в / ох
М
Н
Суміш трет-бутил 5-метокси-4-(25, 45)-(4-метокси-2-(4-(метоксикарбоніл)-феніл)піперидин- 1-ілуметил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 5-2Б пік-2 ((-5,5 хвил.), (30 мг, 0,057 ммоль) та ІОН у НО (500 мкл, 0,500 ммоль) у ТГФ (0,5 мл/умеон (0,5 мл) перемішували при 702С впродовж 4 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Потім суміш підкисляли АСОН. Потім суміш частково концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Абсолютна стереохімія була визначена шляхом порівняння з енантіомерним синтезом у Прикладі-21с.
І"Н ЯМР (400 МГц, 020) 5 7,99 (д, 9У-8,10 Гц, 2Н), 7,63 (ушир.д, У-8,10 Гц, 2Н), 7,34 (д, У-3,03
Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,30 (д, У-3,03 Гц, 1Н), 3,79-4,02 (м, 2Н), 3,73-3,79 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,29-
Зо 3,49 (м, 4Н), 2,89 (ушир.д, У-10,90 Гц, 1Н), 2,63-2,83 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,07-2,20 (м, 1Н), 1,88- 2,06 (м, 2Н), 1,61-1,87 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для Сг4НгоМ2О4 (МАН) 4092127, знайдено 409,2119.
Приклад-216; (ї)-4-(28, 4в)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)- метил)піперидин-2-іл)бензойна кислота
(о) но
Ко)
М
/ о
М
Н
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з трет-бутил 5-метокси-4-(28, 48)-(4-метокси- 2-(4-(метоксикарбоніл)феніл)піперидин-1-іл)уметил)-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 5-25 пік-1 (52,8 хвил.), за аналогією з одержанням сполуки Прикладу-21а. Аналітичні дані, такі ж як у Прикладі-21а.
Приклад-21с; (-)-4-((25, 45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин- 2-іл)бензойна кислота (в) п (Ф)
СУ
/ Ше
М й
До розчину трет-бутил 4-форміл-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 1-3, (1,5 г, 5,18 ммоль) та метил ((25, 45)-4-(4-метоксипіперидин-2-іл))бензоату,
Проміжна сполука 2-12Б, (1 г, 4,01 ммоль) у ОСЕ (20 мл) додавали Мавн(оАдс)з (3 г, 14,15 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів. Потім реакцію гасили Мавна (200 мг), потім Меон (5 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години. Реакційну суміш розводили ЕАс. Потім суміш послідовно промивали 5 95 водн. МаНсСоО», НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували. Отриманий залишок змішували з ГІОН у НгО (15 мл, 15 ммоль) та ТГФ (10 мл)у/Меон (20 мл) та перемішували при 7020 впродовж 22 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш змішували с НО, а потім підкисляли напівнасиченим водним розчином КНбЗОхХ та лимонною кислотою. Потім суміш насичували хлоридом натрію.
Потім суміш екстрагували СНе2СіІг/ТЕЕ (приблизно 9/1). Потім органічний шар сушили над
Ма?5О», фільтрували, а потім концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою Оф-
ВЕРХ (НОС-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Аналітичні дані, такі ж як у
Прикладі-21а.
Наступні приклади були отримані з відповідних енантіомерних піків, за допомогою способу, описаного вище.
Приклад Структура ЯМР та НКМ5
Вихідна речовина для енантіомеру-а
Вихідна речовина для енантіомеру-р (кю) та (-)-5-(теІ-(25, 45)-4-етокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4- іл)уметил)піперидин-2-іл)піколінова кислота о р. ІН ЯМР (400 МГц, 020) 5 8,61 (д, 9У-0,90 Гц, 1Н), 8,01
Но | (дд, У-1,80, 8,10 Гц, 1Н), 7,94 (д, У-8,10 Гц, 1Н), 7,34
М ше (д, 9-3,18 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,35 (д, У-3,06 Гц, 1Н), 22-1 М 3,77-3,85 (м, 2Н), 3,65-3,76 (м, 4Н), 3,61 (кв, У-7,10
Гц, 2Н), 3,34 (д, 9У-12,80 Гц, 1Н), 2,84 (ушир.д, У-11,90
Ї о. Гц, 1Н), 2,63-2,72 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 1,99-2,08 (м,
М 1Н), 1,82-1,93 (м, 2Н), 1,68-1,79 (м, 1Н), 1,26 (т,
Н 9у-7,10 Гц, ЗН); НЕМ5: вирахув. для СгаНзоМзО4 геі-(28,48) (Ман): 424,2236, знайдено 424,2226. 22-1а (-)-5-(теІ--25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)піколінова кислота отримували з 5-3-165 енантіомер-1 (пік-1, -4,9 хвил.). 22-18 ()-5-(теІ-(25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)піколінова кислота отримували з 5-3-165 енантіомер-2 (пік-2, 1-6,0 хвил.). 22-9 (т та (-)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)метил)-4,4-диметилпіперидин-2- іл)бензойна кислота о "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСОСсО:») б 9,94 (ушир.с, 1Н), но 8,07 (д, У-8,56 Гц, 2Н), 7,73 (ушир.д, У-7,50 Гц, 2Н), 7,23-7,23 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,67 (дд, уУ-2,02, 3,12
Гу, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,74 (д, 9У-11,98 Гу, 1Н), 3,46 (дд,
М 9-3,12, 11,43 Гу, 1Н), 3,36 (д, У-11,98 Гц, 1Н), 2,67- о 2,74 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,23-2,33 (м, 1Н), 1,50-1,58 й і: (м, 1Н), 1,36-1,48 (м, 2Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,07 (с,
М ЗН), 0,91 (с, ЗН); НЕМ5: вирахув. для С2г5НазіМ2Оз н 407,2335, знайдено 407,2344. (ї)-4-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4,4-диметилпіперидин-2- 22-2га іл/бензойну кислоту отримували з Проміжної сполуки 5-3-25 енантіомер-1 (пік-1, 1-2,4 хвил.). (-)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4,4-диметилпіперидин-2- 22-20 іл/бензойну кислоту отримували з Проміжної сполуки 5-3-25 енантіомер-2 (пік-2, 1-4,4 хвил.).
Приклад-23:
Мах би
М
/ ще
М в Нн геІ-(25,45)
Приклад-2За; ()-4-(геІ-(25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4- іл)уметил)піперидин-2-іл)бензонітрил
До розчину трет-бутил 4-(тєІ-(25, 45)-(2-(4-ціанофеніл)-4-етоксипіперидин-1-іл)уметил)-5- метокси-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилату (енантіомер-1), Проміжна сполука 5-3-3Б пік-1 (-1,7 хвил.), (25 мг, 0,050 ммоль) у СНеСі» (1 мл) при 0"С додавали ТФОК (0,5 мл). Потім суміш перемішували при 02С впродовж приблизно З годин, а потім гасили 5 95 водн. МаНСоОз при тій же температурі. Потім суміш екстрагували СНесСі». Потім органічну фазу послідовно промивали
НО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг250О5, фільтрували та концентрували.
Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (600 МГц, СОзСМ) б 9,06 (ушир.с, 1Н), 7,72 (с, 4Н), 7,20 (т, 9-2,57 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,52 (дд, 9У-2,40, 2,60 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,60 (д, У-12,01 Гц, 1Н), 3,56-3,58 (м, 1Н), 3,53 (дд, 9У-2,80, 11,60 Гц, 1Н), 3,46 (дкв., У-1,56, 6,97 Гц, 2Н), 3,25 (д, 9У-12,10
Гц, 1Н), 2,52 (тд, 9У-3,56, 11,76 Гу, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,34-2,40 (м, 1Н), 1,83-1,89 (м, 1Н), 1,72 (тд, у-2,84, 13,94 Гц, 1Н), 1,63-1,70 (м, 1Н), 1,46-1,55 (м, 1Н), 1,18 (т, 9-6,97 Гц, ЗН). НЕМ5: вирахув. 10. для Сг5НазоМзО» (Ман): 404,2338, знайдено 404,2333.
Приклад-23р; (-)-4-(теІ--25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4- іл)уметил)піперидин-2-іл)бензонітрил
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з трет-бутил 4-(теІ--25, 45)-(2-(4-ціанофеніл)-4- етоксипіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилату (енантіомер-2г),
Проміжна сполука 5-3-3Б5 пік-2 ((-3,4 хвил.), за аналогією з одержанням Прикладу-23а.
Аналітичні дані, такі ж, як у Прикладі-23За.
Приклад-24: ()-4-(теІ-(25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-піперидин-2- іл)бензамід (о)
НОМ
Ох
М
М
Н геІ-(25,45)
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з трет-бутил 4-(теІ--25, 45)-(2-(4-ціанофеніл)-4- етоксипіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилату (енантіомер-1),
Проміжна сполука 5-3-3р пік-1 (-1,7 хвил.), за аналогією з одержанням Прикладу-8. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСбОсСО:») б 9,83 (ушир.с, 1Н), 7,85 (д, 9У-8,44 Гц, 2Н), 7,57 (ушир.д, 9У-7,80 Гц, 2Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 7,13 (дд, 9У-2,60, 2,70 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,53-6,56 (м, 1Н), 6,39 (ушир.с, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,59 (д, 9У-11,98 Гц, 1Н), 3,50 (ушир.с, 1Н), 3,42-3,48 (м, 1Н), 3,38 (кв, 9У-6,97 Гц, 2Н), 3,22 (д, 9-12,00 Гц, 1Н), 2,45-2,53 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,24-2,32 (м, 1Н), 1,78-1,87 (м, 1Н), 1,55- 1,73 (м, 2Н), 1,36-1,53 (м, 1Н), 1,09 (т, 9-6,97 Гц, ЗН); НКМ5: вирахув. для С2г5НзгаМзО» (МАН). 4222444, знайдено 4222435.
Приклад-25: (в) но
М
/
М
Н
Приклад-25а; (--)-4-(1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-бензойна кислота
Суміш метил 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-1),
Проміжна сполука 6-16, пік-1 ((-2,6 хвил.), (150 мг, 0,398 ммоль) та КОН (50 мг, 0,891 ммоль) у
ТГФ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години. Потім суміш концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,95 (д, 9У-8,59 Гц, 2Н), 7,58 (ушир.д, 9У-7,80 Гц, 2Н), 7,20 (д, 9У-3,00 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,08 (ушир.с, 1Н), 4,32-4,39 (м, 1Н), 4,13 (д,
9-13,60 Гц, 1Н), 4,06 (д, 9У-13,60 Гц, 1Н), 3,27 (ушир.д, 9У-12,40 Гц, 1Н), 3,07-3,17 (м, 1Н), 2,25 (с,
ЗН), 1,92-2,03 (м, 5Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 1,65-1,74 (м, 1Н), 1,44-1,61 (м, 2Н); НКМ5: вирахув. для
СгзН2г?7М2О» (МАН): 363,2073, знайдено 363,2064.
Приклад-256; (-)-4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-бензойна кислота
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з відповідних енантіомерів, метил 4-(1-((5,7- диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-2), Проміжна сполука 6-1 пік- 2 ((-4,1 хвил.), за аналогією з одержанням Прикладу-25а. Аналітичні дані, такі ж як у Прикладі- 25а.
Приклад-26:
Приклад-2ба; 4-(25, 45)-(4-етокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)-метил)піперидин-2- іл)у)бензойна кислота ((х) у вигляді солі ТФОК) (в) но т ли, (ФІ
С
/ Ше
М
Н
Суміш метил 4-(25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)-метил)піперидин-2- іл/бензоату, Проміжна сполука 6-26, пік-1 ((г-1,9 хвил.), (84 мг, 0,192 ммоль) та ІОН у НО (1 мл, 1 ммоль) у ТГФ (1 млумеон (2 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин, а потім концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-А) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Абсолютну стереохімію визначали шляхом порівняння з енантіомерним синтезом у Прикладі-26бс. "Н ЯМР (ТФОК сіль, 400 МГц, 020) 5 812 (д, 9-8,19 Гц, 2Н), 7,66 (ушир.д, 9У-8,20 Гц, 2Н), 7,35 (д, 9У-3,06 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,25 (д, 923,06 Гу, 1Н), 4,65 (дд, 9У-4,28, 11,49 Гц, 1Н), 4,04 (д, 9-13,00 Гц, 1Н), 3,87-3,98 (м, 2Н), 3,53- 3,69 (м, 5Н), 3,38-3,50 (м, 1Н), 3,20-3,35 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,17-2,33 (м, 2Н), 2,08 (ушир.д, 9У-15,70 Гц, 1Н), 1,82-1,99 (м, 1Н), 1,28 (т, 9-7,03 Гц, ЗН); НЕМ5: вирахув. для СгвНаїМгОз (МАН): 423,2284, знайдено 423,2263.
Приклад-26р; 4-(28, 4Н8)-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)-метил)піперидин-2- іл)у)бензойна кислота ((-) у вигляді солі ТФОК) (в) но т я)
М
/ Ше
М
Н
Коо) 4-(28, 4В8)-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл))бензойну кислоту ((-) у вигляді солі ТФОК) синтезували з метил 4-(2НА, 4Н)-4-етокси-1-(5-метокси-7- метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензоату (енантіомер-2), Проміжна сполука 6-25 пік-2 (1-3,4 хвил.), за аналогією з одержанням Прикладу-26ба. Аналітичні дані, такі ж як у Прикладі- 26а.
Приклад-2бс; 4-(25, 45)-(4-етокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)-метил)піперидин-2- іл)у)бензойна кислота ((х) у вигляді солі ТФОК)
(в) но т й (в)
СУ
/ Ше
М
Н
До розчину трет-бутил 4-форміл-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 1-3, (1,5 г, 5,18 ммоль) та метил 4-((25, 45)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензоату, Проміжна сполука 2-13а, (1,185 г, 4,5 ммоль) у ОСЕ (20 мл) додавали Мавн(одс)з (3 г, 14,15 ммоль).
Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 21,5 годин. Потім до суміші додавали додаткову кількість трет-бутил 4-форміл-5-метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату (500 мг, 4,50 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж наступних 20 годин. Потім реакційну суміш розводили ЕОАс, а потім послідовно промивали 5 95 водн.
МансСоОз, НгО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок змішували з ГІОН у НгО (15 мл, 15 ммоль) та ТГФ (10 млумМеон (20 мл) та перемішували при 702С впродовж 8 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Потім реакційну суміш розводили Н2О, а потім підкисляли напівнасиченим водним розчином КНБЗО. та лимонною кислотою. Потім суміш насичували хлоридом натрію. Потім суміш екстрагували СН2СІ2/ТЕЕ (приблизно 9/1). Потім органічний шар сушили над Маг5О5, фільтрували, а потім концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. Аналітичні дані, такі ж як у Прикладі-2ба.
Приклад-26а; гідрохлорид 4-(25, 45)-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4- ілуметил)піперидин-2-іл))бензойної кислоти (в) но т т, (6)
СУ
Неї / Ше
М
Н
До розчину 4-(25, 45)-(4-етокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-піперидин-2- іл)у)бензойної кислоти (620 мг, 1,467 ммоль) у НгО /СНзіСМ (10/3 мл) додавали 5М водний НС (500 мкл, 2,500 ммоль). Потім суміш ліофілізували. Потім отриману аморфну сполуку суспендували у іРгГОН (300 мл). Суміш нагрівали до 7020. Суміш через 1,5 години перетворювалась у розчин. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури при перемішуванні впродовж приблизно 5 годин. Отриману тверду речовину збирали фільтрацією.
Зо Тверду речовину сушили у високому вакуумі при 5020 з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку, у вигляді кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (НС сіль, 400 МГц, СОзОБ) б 10,73 (ушир.с, 1Н), 8,23 (д, 9У-8,44 Гц, 2Н), 7,74 (д, 9У-8,44 Гц, 2Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,37 (дд, 9-1,77, 3,12 Гц, 1Н), 4,33 (д, У-12,72 Гц, 1Н), 4,25 (д, 9-12,72 Гу, 1Н), 3,79-3,85 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,51-3,67 (м, 4Н), 3,37-3,44 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,21-2,29 (м, 2Н), 1,90-2,15 (м, 2Н), 1,31 (т, У-6,97 Гц, ЗН). Рентгенівська дифракція на порошку: 8,842 2532 7,631 4461 5,783 6231 5,360 АБ
5131 4119 777.66 г гжщЩщ 4418 4812 4,220 БТ 3,900 3170 3,815 4537 3,520 3255 3,393 2968 2,887 1556
Наступні приклади синтезували з відповідних вихідних речовин, використовуючи способи, аналогічні способам у приведених вище прикладах:
Приклад структура яЯМР та НКАМ5
Вихідна речовина для енантіомеру-а
Вихідна речовина для енантіомеру-р (кю) та (-)-4-(теІ-(25, 45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метоксипіперидин-2- іл/бензойна кислота 6) но є) ІН ЯМР (400 МГц, 020) 56 7,81 (д, 9-8,08 Гц, 2Н), 7,47 (д, й. 3-8,10 Гц, 2Н), 7,11 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,06 21-1 М (ушир.с, 1Н), 3,92 (ушир.с, 1Н), 3,70 (д, 9У-12,63 Гц, 1Н), 3,59 (ушир.с, 1Н), 3,28-3,53 (м, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 2,74 (ушир.с,
Й 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,94-2,10 (м, 2Н), 1,88 (с, ЗН), 1,70-1,84 (м, 1Н), 1,40-1,69 (м, 1Н); НЕМ5: вирахув. для СгаНгоМгОз й (МАН): 393,2178, знайдено 393,2179. геІ-(25,45) 27-1а ()-4-(теІ-(25, 45)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойну кислоту отримували з Прикладу-14а енантіомер-1 (пік-1, -2,4 хвил.) (-)-4-(теІ--25, 45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойну 27-16 . . кислоту отримували з Прикладу-14Б енантіомер-2 (пік-2, -3,4 хвил.) 4-(геІ-(-25, 45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойна кислота ((ї)- у вигляді солі ТФОК та (-)- у вигляді солі ТФОК) (6) но г "Н ЯМР (ТФОК сіль, 600 МГц, 020) б 8,04 (д, 9У-7,79 Гц, 2Н), о 7,73 (ушир.д, 9У-7,40 Гц, 2Н), 7,38 (д, У-2,84 Гц, 1Н), 6,89 (с, 27-29 М 1Н), 6,29 (ушир.с, 1Н), 4,64 (ушир.с, 1Н), 4,28 (ушир. с, 1Н), 4,13 (ушир. с, 1Н), 3,97 (ушир. с, 1Н), 3,65 (кв, уУ-6,94 Гу, 2Н), 3,40 (ушир.с, 1Н), 3,22 (ушир.с, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,34 / (ушир.с, 2Н), 2,15 (ушир.с, ЗН), 2,03-2,11 (м, 1Н), 1,90
М (ушир.с, 1Н), 1,29 (т, У-7,02 Гц, ЗН); НАМ: вирахув. для
Н Сг5НаїМ2Оз (МАН): 4072335, знайдено 4072332. геі-(25,458) 4-(геІ-(-25, 45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-етоксипіперидин-2-іл)/бензойну 27-га |кислоту (ж) у вигляді солі ТФОК)-отримували з Проміжної сполуки 6-2-265 енантіомер-1 (пік- 1,1-1,7 хвил.). 4-(геІ-(-25, 45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-етоксипіперидин-2-іл)/бензойну 27-25 |кислоту ((-) у вигляді солі ТФОК) отримували з Проміжної сполуки 6-2-2р енантіомер-2 (пік- 2, 1-44 хвил.).
Приклад структура яЯМР та НКАМ5
Вихідна речовина для енантіомеру-а
Вихідна речовина для енантіомеру-р (ку та (-)-4-(теІ--25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4- метоксипіперидин-2-іл)бензойна кислота (в) но І"Н ЯМР (400 МГц, 020) 56 7,81 (ушир.д, У-8,30 Гц, 2Н), 7,51 о. (ушир.д, У-7,80 Гц, 2Н), 7,20 (д, 9У-3,28 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 27-3 6,16 (ушир.с, 1Н), 4,15-4,46 (м, 2Н), 3,97 (ушир.с, 1Н), 3,66
М (ушир.с, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 2,96-3,20 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,14 (ушир.с, 2Н), 1,90 (ушир.д, уУ-15,40 Гц, 1Н), 1,70 «(ушир.с, 4 1Н), 1,45 (ушир.с, 1Н), 0,66 (ушир.с, 1Н), 0,55 (ушир.с, 1Н),
М 0,14 «ушир.с, 1Н),-0,11 (ушир.с, 1Н). НКМ5: вирахув. для
Н СгвНаїМ2Оз (МАН): 419,2335, знайдено 419,2335. геІ-(25,45) (-)-4-(теІ--25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2- 27-За | іл)бензойну кислоту отримували з Проміжної сполуки 6-2-36 енантіомер-1 (пік-1, ї-2,0 хвил.) ()-4-(теІ-(25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2- 27-30 |іл)бензойну кислоту отримували з Проміжної сполуки 6-2-36 енантіомер-2 (пік-2, 1-43 хвил.) (9 та (-)-4-(теІ--25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)-4-етоксипіперидин- 2-іл)бензойна кислота (в)
І"Н ЯМР (600 МГц, 020) 5 8,03 (д, 9-8,25 Гц, 2Н), 7,71 но (ушир.д, У-7,80 Гц, 2Н), 7,41 (д, 9У-2,93 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), о 6,32 (ушир.с, 1Н), 4,63-4,73 (м, 1Н), 4,52 (д, 9У-12,30 Гц, 1Н), 27-4 М 4,30 (д, 9У-12,30 Гц, 1Н), 3,98 (ушир.с, 1Н), 3,65 (кв, уУ-7,00
Гц, 2Н), 3,42-3,56 (м, 1Н), 3,34 (ушир.д, 9У-11,00 Гу, 1Н), 243
Ї (с, ЗН), 2,26-2,40 (м, 2Н), 2,10 (д, 9У-15,31 Гц, 1Н), 1,92
М (ушир.с, 1Н), 1,61 (ушир.с, 1Н), 1,29 (т, У-7,00 Гц, ЗН), 0,87
Н (ушир.с, 1Н), 0,76 (ушир.с, 1Н), 0,34 (ушир.с, 1Н), 0,08 (ушир.с, 1Н). НЕМ5: вирахув. для С2г7НззМгОз (МН) геі-(25,45) 433,2491, знайдено 433,2482. ()-4-(теІ-(25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-етоксипіперидин-2- 27-4а |іл)бензойну кислоту отримували з Проміжної сполуки 6-2-4р6 енантіомер-1 та виділяли у вигляді солі ТФОК (пік-1, -1,3 хвил.) (-)-4-(теІ--25, 45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-етоксипіперидин-2- 27-4р |іл)бензойну кислоту отримували з Проміжної сполуки 6-2-4р6 енантіомер-2 та виділяли у вигляді солі ТФОК (пік-2, І-2,9 хвил.)
Приклад-28: (-у3-4-(5-Метокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-бензойна кислота (діастереомер-1) о и
Ж Кї -х о7 на, ех чн ТТ 1
Ме м діастереомер-1
Суміш Ва(ОН)» (200 мг, 0,716 ммоль) та (з)-трет-бутил и 4-(2-(4-ціанофеніл)-5- метоксипіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індол-1-карбоксилату (діастереомер-!1),
Проміжна сполука 4-4-19, (60 мг, 0,154 ммоль) у ІРГОН/НгО (0,5/2 мл) перемішували при 10020 впродовж 36 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Водний шар підкисляли
АсОН. Суміш фільтрували через шар целіту, який промивали НгО/Меон (приблизно 4/1).
Водний фільтрат очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (ТФОК сіль, 400 МГц, О2О) б 8,07 (д, 9-8,31 Гц, 2Н), 7,63 (д, 9У-8,31 Гц, 2Н), 7,36 (д, 9У-3,06 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,22 (д, 9У-3,06 Гц, 1Н), 4,40 (дд, У-2,81, 12,23 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9У-12,80 Гц, 1Н), 3,98 (д, 9У-12,96 Гц, 1Н), 3,59-3,71 (м, 4Н), 3,52-3,58 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 2,99 (дд, 9У-11,50, 11,60 Гц, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,34 (ушир.д, 9У-13,60 Гу, 1Н), 2,19-2,28 (м, 1Н), 2,03-2,17 (м, 1Н), 1,54-1,68 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для СгаНгоМ2Ол (М.-Н)" 409,2127, знайдено 409,2117.
Приклад-29: (-3-4-(5-Метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензамід (діастереомер-1) о
А Ба
НІ тт ро о7 - (в) р а т й й діастереомер-1
Сполуку, зазначену у заголовку, виділяли у синтезі Прикладу-28 у вигляді мінорного продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 10,77 (ушир.с, 1Н), 8,09 (д, 9У-8,44 Гц, 2Н), 7,69 (д, У-8,44
Гу, 2Н), 7,33-7,38 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,31-6,34 (м, 1Н), 4,50 (дд, 9У-2,87, 12,29 Гу, 1Н), 4,38 (д, 3-12,59 Гц, 1Н), 4,24 (д, 9У-12,59 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,53-3,64 (м, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,03-3,12 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,31-2,40 (м, 1Н), 2,17-2,25 (м, 1Н), 1,99-2,13 (м, 1Н), 1,56-1,70 (м, 1Н); НЕМ5: вирахув. для СгаНзоМзОз (М--Н)" 408,2280, знайдено 408,2287.
Наступні приклади синтезували з відповідних вихідних речовин, використовуючи способи, аналогічні способам у приведених вище прикладах:
Приклад
Хімічна структура ЯМР та НЕМ5 (3-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойна кислота (діастереомер-2 о Проміжна сполука 4-4-20
Ж ит но са: ща ІН ЯМР (400 МГц, 020) 56 7,90-7,99 (м, 2Н), 7,60 (ушир.д, 9У-7,90 30-1 Ї ДІ Гц, 2Н), 7,33 (т, У-2,93 Гц, 1Н), 6,71 (ушир.д, У-7,30 Гц, 1Н),
ЯМ "07 16,18-6,24 (м, 1Н), 4,46-4,54 (м, У-12,30 Гц, 1Н), 4,14-4,24 (м, 1Н), о 4,02-4,12 (м, 1Н), 3,79 (м, 4Н), 3,48-3,56 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м,
Те й. 1Н), 3,21 (ушир.д, У9-1,20 Гц, ЗН), 2,29-2,43 (м, 4Н), 2,15-2,23 (м,
Ке що 1Н), 1,99-2,07 (м, 1Н), 1,83-1,94 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для
Н | СгаНгоМ2О5 (М.Н): 409,2127, знайдено 409,2119. діастереомер-2
Прикла гм
Р д Хімічна структура ЯМР Ти НеМе (-у-4-(5-гідрокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)/убензойна кислота (діастереомер-1 о нал "сх р ІН ЯМР (400 МГц, 020О) 56 7,99 (ушир.д, У-8,15 Гц, 2Н), 7,63 30-2 | З (ушир.д, У-8,15 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9У-3,11 Гу, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,29 «М оно (д, 923,11 Гу, 1Н), 3,93-4,04 (м, 1Н), 3,81-3,92 (м, 2Н), 3,72 (с,
Й Ї о. ЗН), 3,58-3,79 (м, 1Н), 3,22-3,31 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,44-2,66 й Ї о 7 (м, 1Н), 2,15 (ушир.д, 9У-11,50 Гц, 1Н), 2,01-2,09 (м, 1Н), 1,92 фея (ушир.с, 1Н), 1,50-1,64 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для Сг2гзНг2?7М2Ол4
Н (М.Н): 395,1953, знайдено 395,1971. діастереомер-1 (-у-4-(5-гідрокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)/убензойна кислота (діастереомер-2
Ії Проміжна сполука 4-6 - ден но т Її ІН ЯМР (400 МГц, 020О) 5 7,98 (ушир.д, У-8,30 Гц, 2Н), 7,61 30-3 М і (ушир.д, У-7,90 Гц, 2Н), 7,34 (д, У-3,06 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,28
Мт он (д, 9-3,06 Гц, 1Н), 3,73-3,82 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,49 (ушир.д, у рі о. У-10,30 Гц, 1Н), 3,37 (ушир.д, уУ-12,30 Гц, 1Н), 3,09-3,18 (м, 1Н),
Я Її р І 2,46 (с, ЗН), 2,25 (прибл. ушир. ї, 9У-10,90 Гц, 1Н), 2,05-2,14 (м,
М ій 1Н), 1,90-1,98 (м, 1Н), 1,70-1,85 (м, 1Н), 1,41-1,54 (м, 1Н); НКМ5: й й вирахув. для СгзН2г?7М2гОх (М.--Н)" 395,1953, знайдено 395,1965. діастереомер-2
Приклад-31: (-)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)-М-метил-2-фенілпіперидин-4-амін-(діастереомер-1) и кайе М моя
ТІ
М де ної діастереомер-1
До розчину (-)-бензил (1-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4- ілукарбамату (діастереомер-1), Проміжна сполука 3-2-2, (100 мг, 0,161 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали ГіАІНа (60 мг, 1,581 ммоль). Суміш перемішували при 5020 впродовж 15 годин.
Реакційну суміш охолоджували до 02С. Потім реакцію гасили НгО (60 мкл), 15 95 водн. МаонН (60 мкл) та НгО (120 мкл). Потім суміш розводили ТГФ. Потім суміш фільтрували через шар Сеїйе?, який промивали ТГФ. Потім фільтрат концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-А) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОб) б 7,53 (д, 9У-7,30 Гц, 2Н), 7,36 (дд, 9У-7,30, 7,80 Гц, 2Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,14 (д, 9-3,30
Гу, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,54 (д, 93,28 Гц, 1Н), 3,75 (д, 9У-12,13 Гц, 1Н), 3,50 (дд, У-3,16, 11,49 Гу, 1Н), 3,29 (ушир.д, уУ-12,10 Гц, 1), 2,79-2,83 (м, 1Н), 2,58-2,65 (м, 1Н), 2,42-2,47 (м, 1Н), 2,39 (ушир. с, 6Н), 2,25 (с, ЗН), 1,96-2,06 (м, 1Н), 1,83-1,90 (м, 1Н), 1,68-1,77 (м, 2Н); НЕМ5: вирахув. для СгзНзоМз (МАН) 348,2440, знайдено 348,2426.
Наступні приклади синтезували з відповідної вихідної речовини, використовуючи способи, аналогічні способам у приведених вище прикладах:
"Пожлад | унаституя С викина реження
Приклад У. (5)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-М-метил-2-фенілпіперидин-4-амін (діастереомер- 2
І
С «МН ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,53 (ушир.д, 9У-7,10 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 32.1 Щі Її у-7,30, 8,10 Гц, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,14 (д, 9-3,15 Гц, 1Н), 6,67 (с, го 1Н), 6,51 (д, 9У-3,15 Гц, 1Н), 3,71 (д, 9-12,13 Гц, 1Н), 3,11-3,20 (м, 2Н), р Сея 2,85 (тд, У-3,35, 12,00 Гу, 1Н), 2,50-2,60 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,34 (с, х Оу ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,03-2,11 (м, 1Н), 1,96-2,03 (м, 1Н), 1,77-1,85 (м, 1Н), і т 1,53-1,63 (м, 1Н), 1,23-1,35 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для СгзНзоМз . (МАН): 348,2440, знайдено 348,2430. діастереомер-2 --)-(4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)уфеніл)метанамін о "Н ЯМР (ТФОК сіль, 400 МГц, 020) 5 7,64 (ушир.д, У-7,94 Гц, 2Н), 32-2 М 7,55 (ушир.д, 9У-7,94 Гц, 2Н), 7,29 (д, 9-3,03 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,17 (ушир.с, 1Н), 4,36-4,42 (м, 1Н), 4,24 (д, 9У-13,40 Гц, 1Н), 4,12-4,18 (м, 4 ЗН), 3,34 (ушир.д, 9У-12,10 Гу, 1Н), 3,14-3,24 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 1,98- у 2,11 (м, 5Н), 1,72-1,89 (м, 2Н), 1,50-1,68 (м, 2Н); НКМ5: вирахув. для
СгзНзойМз (М--Н) 348,2434, знайдено 348,2434. (4-(25, 45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2- іл/уфеніл)метанол юю ор І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 9,05 (ушир.с, 1Н), 7,79 (ушир.д, У-8,60 32-3 М Гц, 2Н), 7,63 (ушир.д, У-7,90 Гц, 2Н), 7,19 (приб. т, У-2,81 Гц, 1Н), о. 7,02 (ушир.с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,52 (дд, У-2,08, 3,18 Гц, 1Н), 3,73 (с, ї ЗН), 3,62 (д, 9У-11,92 Гц, 1Н), 3,43-3,54 (м, 6Н), 3,31 (с, ЗН), 3,28 (с,
Н (25,45) ЗН), 3,23 (д, 9У-11,92 Гц, 1Н), 2,47-2,54 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,28-2,37 (м, 1Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 1,67-1,80 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 1Н); НАМ5: вирахув. для С27НзвєМзОа4 (МНН) 466,2706, знайдено 466,2696.
Приклад-33: (-у-4-((2-(3-(2Н-тетразол-5-іл)уфеніл)піперидин-1-ілуметил)-5,7-диметил-1 Н-індол кс
НМ мам М /
М
Н
Суміш (-)-трет-бутил и 4-((2-(3-ціанофеніл)піперидин-1-іл)метил)-5, 7-диметил-1Н-індол-1- карбоксилату, Проміжна сполука 4-7, (130 мг, 0,293 ммоль), МаМз (58 мг, 0,88 ммоль) та Сасіг (11 мг, 0,06 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) перемішували при 10020 впродовж б годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш розводили ЕТОАс. Потім органічну фазу послідовно промивали НгО (двічі) та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Оа, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-А) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (сіль НСІ, 400 МГц, СОзО0) б 8,16-8,31 (м, 15... 2Н), 7,54-7,74 (м, 2Н), 7,25 (д, 9-2,78 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,34 (ушир.с, 1Н), 4,53 (ушир.д,
У-10,10 Гу, 1Н), 4,38 (д, У-13,40 Гц, 1Н), 4,30 (д, У-13,40 Гц, 1Н), 3,54 (ушир.д, 9У-11,90 Гц, 1Н), 3,35-3,43 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,22-2,31 (м, 1Н), 2,13-2,21 (м, У-13,40 Гц, 1Н), 2,09 (ушир.с, ЗН), 1,96-2,04 (м, 1Н), 1,72-1,96 (м, ЗН); НЕМ5: вирахув. для СгзНг27Ме (МаН)" 385,2141, знайдено 385,2142.
Приклад-З4: (у-3-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензамід
НМ
(в) М /
М
Н
Суміш (-)-метил 3-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-бензоату, Проміжна сполука 4-8, (80 мг, 0,212 ммоль), Сасіг (100 мг, 0,901 ммоль) та МНАОН (33 95, 10 м) у МЕОН (10 мл) перемішували при 802С впродовж приблизно 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Суміш розводили ЕТОАс. Потім органічну фазу послідовно промивали НегО(двічі) та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Оа, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (НС-А) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,03 (с, 1Н), 7,80 (д, 9-7,80 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.д, У-7,60 Гу, 1Н), 7,47 (дд, У-7,60, 7,80 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-3,28 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,49 (д, У-3,20 Гу, 1Н), 3,68 (д, 9-12,13 Гц, 1Н), 3,14-3,25 (м, 15. 9-11,40 Гц, 2Н), 2,87 (д, У-11,62 Гц, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,16-2,28 (м, ЗН), 1,93-2,15 (м, 1Н), 1,65- 1,89 (м, ЗН), 1,34-1,63 (м, ЗН); НКЕМ5: вирахув. для СгзНовМзО (МАН): 362,2232, знайдено 362,2223.
Приклад-35: (-)-(3-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)уфенілуметанол но
М
/
М
Н
Суміш (-)-метил 3-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-бензоату, Проміжна сполука 4-8, (230 мг, 0,611 ммоль) та МавВна (200 мг, 5,29 ммоль) у ТГФ/МеОнН (10 мл/5 мл) перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж З годин. Суміш частково концентрували. Потім отриманий залишок розводили Е(ОАс. Потім суміш послідовно промивали
НО та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг250О5, фільтрували та концентрували.
Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (НС-А) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,82 (ушир.с, 1Н),
Зо 7,46 (ушир.с, 1Н), 7,37 (ушир.д, уУ-7,60 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 9У-7,30, 7,60 Гц, 1Н), 7,22 (ушир.д, 9У-7,60 Гц, 1Н), 7,20 (ушир.дд, 9У-2,80, 3,00 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,50 (дд, У-2,02, 2,80 Гц, 1Н), 5,18 (т, У-5,81 Гц, 1Н), 4,52 (д, 9-5,81 Гц, 2Н), 3,59 (д, 9-12,13 Гц, 1Н), 3,00-3,12 (м, 2Н), 2,57- 2,66 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 1,84-1,94 (м, 1Н), 1,54-1,75 (м, ЗН), 1,46 (ушир.д, У-8,30 Гц, 1Н), 1,26-1,41 (м, 2Н); НКМ5: вирахув. для СгзНгеМ2О (М.Н): 349,2280, знайдено 3492276.
Приклад-36: (-у-(4-(теІ-(25, 45)-(2-(4-(1Н-тетразол-5-ілуфеніл)-4-етоксипіперидин-1-іл)-метил)-5-метокси- 7-метил-1Н-індол:
Мам
НМ
М на
М
М
Н геІ-(25,45)
До розчину (5)-трет-бутил 4-(тєІ-(-25, 45)-(2-(4-ціанофеніл)-4-етоксипіперидин-1-ілуметил)-5- метокси-7-метил-1Н-індол-1-карбоксилату, Проміжна сполука 5-3-За, (50 мг, 0,099 ммоль) у
ДМФА (1 мл) додавали МаМз (30 мг, 0,461 ммоль), потім гідрат фосфомолібденової кислоти (САБ: 51429-74-4, 30 мг, 0,099 ммоль). Потім суміш перемішували при 11020 впродовж З днів, а потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили ЕЇОАс. Потім суміш фільтрували через шар силікагелю, який промивали ЕАсС/МеонН (приблизно 4/1). Потім фільтрат концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НО-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 8,11 (ушир.д, 9У-7,80 Гц, 2Н), 7,68 (ушир.д, У-8,10 Гц, 2Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 6,30 (ушир.с, 1Н), 4,51 (ушир.с, 1Н), 4,15-4,26 (м, 1Н), 3,91-4,01 (м, 2Н), 3,60-3,71 (м, 5Н), 3,14-3,41 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,19-2,35 (м, 2Н), 1,86-2,12 (м, 2Н), 1,29 (т, 9-6,82 Гц, ЗН); НЕМ5: вирахув. для Сг5НзіМеО»2 (Ман): 447,2508, знайдено 4472489.
Приклад-37: ()-4-(25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-М- (метилсульфоніл)бензамід
ЗУ (в) ям
СО в / Ше
М
Нн
До розчину 4-(25, 45)-(4-етокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)-метил)піперидин-2- іл)бензойної кислоти, Приклад-2ба, (98 мг, 0,232 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали метансульфонамід (33,1 мг, 0,348 ммоль) та НАТИи (97 мг, 0,255 ммоль), потім ЕВБМ (0,097 мл, 0,696 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 годин. До суміші додавали додаткову кількість метансульфонаміду (20 мг, 0,21 ммоль), а потім суміш перемішували впродовж 48 годин. Реакцію гасили МеОнН /Н2О (приблизно 1/1), який очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400МГЦц,
СОзОбр) б 8,21 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,62 (д, 9-82 Гц, 2Н), 7,32 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,33 (д, 9-3,2 Гц, 1), 4,77-4,70 (м, 1Н), 4,37-4,29 (м, 1Н), 4,27-4,16 (м, 1Н), 3,81 (ушир.с, 1Н), 3,77 (с,
ЗН), 3,70-3,65 (м, 1Н), 3,64-3,54 (м, ЗН), 3,16-3,10 (м, 5Н), 2,51 (с, ЗН), 2,29-2,20 (м, 2Н), 2,11-1,92 (м, 2Н), 1,31 (т, 9-7,0 Гц, ЗН); НКМ5: вирахув. для СовНзаМзО55 (М.Н) 500,2219, знайдено 500,2207.
Приклад-З38: 4-(25, 45)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-М- метилбензамід
(в) о у
Нн п о
С
/ Ше
М
Н
До розчину 4-(4-метокси-1-(25, 45-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)-метил)-піперидин-2- іл)бензойної кислоти, Приклад-21бБ, (30 мг, 0,073 ммоль) та метиламіну (в ТГФ, 100 мкл, 0,2 ммоль) у ДМФА (0,5 мл) додавали розчин ЕОС-НСЇІ (20 мг, 0,104 ммоль) та НОАЇ (10 мг, 0,073 ммоль) у ДМФА (0,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 13 годин.
Потім до суміші додавали додаткову кількість ЕЮОС-НСІ (20 мг, 0,104 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакцію гасили НгО. Суміш очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (НС-В) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 9,05 (ушир.с, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,60 Гц, 2Н), 7,63 (ушир.д, У-8,10 Гц, 2Н), 7,18- 7,21 (м, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,52 (дд, 9У-2,10, 3,10 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,62 (д, 9У-11,98 Гц, 1Н), 3,44-3,51 (м, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,23 (д, У-11,98 Гц, 1Н), 2,85 (д, 9-4,77 Гц, ЗН), 2,47-2,54 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,28-2,37 (м, 1Н), 1,68-1,79 (м, 2Н), 1,44-1,55 (м, 18) НЕМ5: вирахув. для Сг5НагМзОз (МаН)" 422,2444, знайдено 422,2430.
Наступні приклади синтезували з відповідних вихідних речовин, використовуючи способи, аналогічні способам у приведених вище прикладах:
Приклад 4-((25, 45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-М,
М-диметилбензамід о тм | ІН ЯМР (400 МГц, СОЗСМ) б 9,05 (ушир.с, 1Н), 7,60 ул (о! (ушир.д, У-7,90 Гц, 2Н), 7,39 (ушир.д, У-8,40 Гц, 2Н), з9 СУ 719 (дд, 4-2,80, 2,90 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,53 (дд, у-2,08, 3,06 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,66 (д, 9У-12,23 Гц, о. 1Н), 3,42-3,50 (м, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 3,25 (д, 9У-11,40 Гц, / 1Н), 2,89-3,04 (м, 6Н), 2,48-2,55 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН),
М 2,29-2,38 (м, 1Н), 1,69-1,80 (м, ЗН), 1,46-1,56 (м, 1Н); н НЕМ5: вирахув. для СгвНзаМзОз (М--Н)" 436,2600, знайдено 436,2589. (4-(25, 45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2- іл)/феніл/ууморфоліно)метанон о со | | "Н'ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 9,07 (ушир.с, 1Н), 7,61 о. п, О | (ушир.д, --7,80 Гц, 2Н), 7,39 (д, 9-8,31 Гц, 2Н), 7,18 39-2 СУ (дд, уУ-2,81, 2,93 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,50-6,58 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,31-3,70 (м, 11Н), 3,28 (с, ЗН), 3,25 (д, о. 9-11,70 Гц, 1Н), 2,48-2,57 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,28-2,39 /й (м, 1Н), 1,86-1,91 (м, 1Н), 1,69-1,80 (м, 2Н), 1,45-1,56
М (м, 1Н); НЕМ5: вирахув. для СгвНзєМзОх4 (МН) н 478,2706, знайдено 478,2696.
Приклад
М-(2-гідроксиетил)-4-(25, 45)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4- іл)метил)піперидин-2-іл)бензамід о І"Н ЯМР (400 МГц, СОЗСМ) 5 9,06 (ушир.с, 1Н), 7,82 ско | (ушир.д, У-8,60 Гц, 2Н), 7,64 (ушир.д, У-8,10 Гц, 2Н), 39-3 он Н п (в 7,20 (приб. т, У-2,81 Гц, 1Н), 7,10-7,17 (м, 1Н), 6,70 (с,
СУ 1Н), 6,53 (дд, уУ-2,10, 3,20 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,59- 3,66 (м, ЗН), 3,41-3,52 (м, 4Н), 3,28 (с, ЗН), 3,24 (д, по" -12,00 Гц, 1Н), 3,10-3,17 (м, 1Н), 2,47-2,54 (м, 1Н),
М 2,42 (с, ЗН), 2,28-2,38 (м, 1Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 1,66-
Н 1,80 (м, 2Н), 1,44-1,56 (м, 1Н); НКМ5: вирахув. для
СгвНзаМзОа (МАН): 452,2549, знайдено 4522532. 4-((25, 45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-М- 2-метоксиетил)бензамід о
ІН ЯМР (400 МГц, СОЗСМ) б 9,05 (ушир.с, 1Н), 7,79 ого | (ушир.д, .-8,60 Гц, 2Н), 7,63 (ушир.д, 4-7,90 ГЦ, 2Н), 39-4 йо й 7,19 (приб. т, 9-2,81 Гц, 1Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 6,70 (с,
М 1Н), 6,52 (дд, уУ-2,08, 3,18 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,62 (д, о 3У-11,92 Гц, 1Н), 3,43-3,54 (м, 6Н), 3,31 (с, ЗН), 3,28 (с, й їх ЗН), 3,23 (д, 9-11,92 Гц, 1Н), 2,47-2,54 (м, 1Н), 2,42 (с,
М ЗН), 2,28-2,37 (м, 1Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 1,67-1,80 (м, й 2Н), 1,45-1,55 (м, 1Н); НЕМ5: вирахув. для С27НзєМзО4
МАН): 466,2706, знайдено 4662696.
Приклад-40: (-3-М-((4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)- феніл)сульфоніл)ацетамід 796 ри:
Нн
М й
М
Н
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували з (ї5)-трет-бутил /-4-(2-(4-(М- ацетилсульфамоїл)феніл)піперидин-1-іл)метил)-5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-1- карбоксилату, Проміжна сполука 3-2-26, за аналогією з одержанням сполуки Прикладу-22. /Н
ЯМР (400 МГц, СОзСОС0О») б 10,55 (ушир.с, 1Н), 9,98 (ушир.с, 1Н), 8,01 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,79 (д, 928,5 Гц, 2Н), 7,24 (приб. т, У-2,8 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 9-20, 3,1 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 3,84 (д, 9-12,1
Гц, 1Н), 3,43 (д, 9-12,1 Гц, 1Н), 3,29 (дд, 923,0, 10,6 Гц, 1Н), 2,88-2,82 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,27- 15....2,22 (м, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 1,81-1,74 (м, 2Н), 1,74-1,67 (м, 1Н), 1,57-1,52 (м, 1Н), 1,51-1,39 (м, 2Н), 0,89-0,79 (м, 1Н), 0,76-0,69 (м, 1Н), 0,62-0,54 (м, 1Н), 0,20-0,12 (м, 1Н). НЕМ5: вирахув. для
СгвНзагМзОз5 (М--Н)" 466,2159, знайдено 466,2140.
Приклад-41:
Етил 4-((25, 48)-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)-4-метил-піперидин-2-іл)бензоат о а
С
/ Ше
М
Н
До розчину ЕЮН (200 мл) додавали АссІ (2,0 мл), а потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин. До розчину додавали (ж)-4-(25, 48)-1-(5-метокси-7-метил-1Н- індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин-2-іл)/бензойну кислоту, Приклад-20а, (300 мг, 0,764 ммоль), а потім суміш перемішували впродовж 12 годин при кип'ятінні із зворотним холодильником.
Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Потім суміш підлужували за допомогою насиченого водного МансСоОз, а потім концентрували для видалення ЕЮН. Потім суміш екстрагували ЕАс. Потім органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці з силікагелем (гептани/БІЮАс-100:0 до 40:60) з одержанням сполуки, зазначеної у заголовку. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,04 (д, 9-8,46 Гц, 2
Н) 7,65 (д, 9-7,71 Гц, 2 Н) 7,19 (д, У-3,03 Гц, 1 Н) 6,67 (с, 1 Н) 6,40 (д, 9-3,16 Гу, 1 Н) 4,38 (кв, 9У-7,07 Гц, 2 Н) 3,75-3,81 (м, 1Н), 3,74 (с, З Н) 3,20-3,27 (м, 2 Н) 3,21 (д, 9-12,00 Гц, 1 Н) 3,02 (д, 15. уе12,38 Гу, 1 Н) 2,45 (с, З Н) 2,18 (д, У-8,84 Гц, 1 Н) 1,70 (д, 9У-12,63 Гц, 1 Н) 1,49-1,63 (м, 2 Н) 1,40 (т, У-7,14 Гц, З Н) 1,26-1,36 (м, 1 Н) 0,90 (д, 9У-6,32 Гц, З Н). НКМ5: вирахув. для СгвНззіМгОз (МН) 421,2491, знайдено 421,2475.
Приклад-42:
Етил 4-((25, 45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-піперидин-2-іл)бензоат (о) то
Тв, би
С
/ Ше
М
Н
Сполуку, зазначену у заголовку, синтезували за аналогією з описаним у Прикладі 41, починаючи з 4-(25, 45)-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2- ілу)бензойної кислоти, Приклад-2бс. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б м.ч. 8,05 (д, 9-8,46 Гц, 2Н), 7,67 (д, 9-8,08 Гц, 2Н), 7,19 (д, 9-3,12 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,40 (д, 9-3,12 Гц, 1Н), 4,38 (кв, 9У-7,12 Гц, 2Н), 3,71-3,80 (м, 4Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,46-3,58 (м, 2Н), 3,20-3,28 (м, 1Н), 2,70-2,81 (м, 1Н), 2,47-2,60 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 1,88-1,98 (м, 1Н), 1,64-1,88 (м, ЗН), 1,40 (т, У-7,12 Гц, ЗН), 1,26 (т, У-7,01 Гц, ЗН). НКМ5: вирахув. для С27Нз5М2Ол (М.Н): 451,2597, знайдено 451,2603.
Зо Біологічний приклад 1: ІФА аналіз фактору В комплементу людини
Комплекс СМЕ-ВБЬ, отриманий при очищенні фактору з отрути кобри (1 мкМ), рекомбінантний фактор В комплементу людини (експресований у клітинах дрозофіли та очищений за допомогою стандартних способів) та фактор О комплементу людини (експресований у Е.Соїї, що пройшов повторну зборку та очищений за стандартними способами). Комплекс СМЕ-ВЬ з концентрацією З нМ інкубували разом з тестуємою сполукою при різних концентраціях впродовж 1 години при кімнатній температурі у РВ5, рН 7,4, що містить 10 мМ Масі» та 0,05 95 (мас./об.)
СНАР5. Субстрат комплементу СЗ3 людини очищали з плазми, доводили до кінцевої концентрації 1 мкМ. Через 1 годину інкубування при кімнатній температурі ферментну реакцію зупиняли, додаючи коктейль з концентрованих інгібіторів рап-протеаз. Продукт реакції, СЗа, кількісно визначали за способами ферментного імуносорбентного аналізу. Значення ІСвзо розраховували з відсотку інгібування активності СМЕ-ВЬ як функцію концентрації тестуємої сполуки.
Біологічний приклад 2: Аналіз ТК-РКЕТ фактору В комплементу людини
Біологічний приклад 2.1. (кю) або (-)-трет-Бутил 3-(3-гідрокси-феніл)-піперазин-1-карбоксилат он
В зику? и
Розділення енантіомерів (-)-трет-бутил 3-(З3-гідроксифеніл)піперазин-1-карбоксилату (САБ5: 889956-76-7) досягали хіральною ВЕРХ, використовуючи колонку СНІКАГРАК АО з гептан/Е(ОАс/МеонН 90/5/5--0,1 діетиламін з одержанням (ї) або (-)-трет-бутил 3-(3- гідроксифеніл)піперазин-і-карбоксилату (1-9,7 хвил.) та (-) або (ї)-трет-бутил 3-(3- гідроксифеніл)піперазин-1-карбоксилату ((-15,7 хвил.).
Біологічний приклад 2.2. (У або (-)-трет-Бутил 3-(3-(2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)етокси)феніл)піперазин-1-карбоксилат )
Н
НМ зику и (9 або (-)-Трет-бутил 3-(3-гідроксифеніл)піперазин-1-карбоксилат ((-9,7 хвил.) (Біологічний приклад 2,1) (300 мг, 1,078 ммоль) та бензил 2-гідроксиетилкарбамат (210 мг, 1,078 ммоль) розчиняли у ТГФ (10 мл). Додавали трибутилфосфін (0,404 мл, 1,617 ммоль) та після охолодження до 02С по краплям додавали ОЕАЮО 40 95 у толуолі (0,640 мл, 1,617 ммоль).
Реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин при 02С, потім впродовж приблизно 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили водним розчином МанНсСоОз. Шари розділяли та водний шар екстрагували АСОЕЇ. Органічну фазу сушили над Мд5О4 та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ (Маспегеу-Мадеї
Мисієовії 1000-10 С18, СНзСМ/НгО (0,1 95 ТФОК)) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
Мас-спектрометрія (ЕБІж) маса/заряд 455,2 (М.-Н).
Біологічний приклад 2.3. (ж) або (-)-трет-Бутил 4-(4-аміно-6,7-диметокси-хіназолін-2-іл)-3-(3- (2-««бензилокси)карбоніл)аміно)етокси)-феніл)-піперазин-1-карбоксилат 6)
Мн» тео
Н
Зо зм зу и
Зо
Розчин 2-хлор-6,7-диметоксихіназолін-4-аміну (СА5: 23680-84-4) (105 мг, 0,439 ммоль) та (-в) або (-)-трет-бутил 3-(3-(2-((бензилокси)карбоніл)аміно)етокси)-феніл)піперазин-1-карбоксилату
(100 мг, 0,220 ммоль) у ізоаміловому спирті (5 мл) перемішували впродовж 16 годин при 13520.
Після упарювання отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ (Маспегеу-Маде!
Мисієовіїє 100-110 С18, СНІСМ/НгО (0,1 95 ТФОК)) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
Мас-спектрометрія (ЕБІ--) маса/заряд 659,2 (МАН).
Біологічний приклад 2.4. (ж) або (-)-трет-Бутил ((1 8)-3-(4-(4-аміно-6,7-диметоксихіназолін-2- іл)-3-(3-(2-«(бензилокси)карбоніл)аміно)етокси)-феніл)-піперазин-1-іл)-3-оксо-1- фенілпропіл)карбамат (в)
МН» зтизогс нН 998 о ЗМК
См о НК. ло и (У або (-)-трет-Бутил 4-(4-аміно-6,7-диметоксихіназолін-2-іл)-3-(3-(2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)етокси)феніл)піперазин-і-карбоксилат (60 мг, 0,078 ммоль) розчиняли у 4н НСІ у діоксані (5 мл) та перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш упарювали. Отриманий осад розчиняли у ДМФА (3 мл), та додавали (Н)-3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-фенілпропіонову кислоту (21,0 мг, 0,079 ммоль),
ПІРЕА (0,041 мл, 0,238 ммоль) та НАТИ (60,2 мг, 0,158 ммоль). Розчин перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували та упарювали у вакуумі.
Отриманий залишок очищали препаративною ВЕРХ (Умаїег ЗипЕіге" м Ргер С18 ОВО,
СНазСМ/НгО (0,1 95 ТФОК)) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. Мас-спектрометрія (ЕБІ-) маса/заряд 806,2 (М--Н).
Біологічний приклад 2.5. (8) або (-)2-(1Е, ЗЕ, 5Е)-5-(1-(6-(2-(3-(1-(4-аміно-6,7- диметоксихіназолін-2-іл)-4-((8)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-фенілпропаноїл)піперазин-2- іл)уфенокси)етил)аміно)-6-оксогексил)-3,3-диметил-5-сульфоіндолін-2-іліден)пента-1,3-дієн-1-іл)- 1-етил-3,3-диметил-5-сульфо-ЗН-індол-1-ій в)
Оз он
У
МН» о. дики ий у 98 р ТМ М то зник Х оо
Х З
См - М ФВ ОН о ня. го « й (У або (-)-трет-Бутил ((18)-3-(4-(4-аміно-6,7-диметоксихіназолін-2-іл)-3-(3-(2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)етокси)феніл)піперазин-1-іл)-3-оксо-1-фенілпропілу-карбамат (17
Зо мг, 0,021 ммоль) розчиняли у ЕН (5 мл) та додавали Ра/сС (2,24 мг, 2,109 мкмоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері Не впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували та упарювали. Отриманий залишок розчиняли у ДМФА (2 мл) та додавали 2- (1Е, ЗЕ, 5Е)-5-(1-(6-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)окси)-6-оксогексил)-3,3-диметил-5-сульфоіндолін-
2-іліден)пента-1,3-дієн-1-іл)-1-етил-3,3-диметил-ЗН-індол-1-ій-5-сульфонат (Су-5, САБ: 146368- 14-1) (13,32 мг, 0,020 ммоль), ОІРЕА (0,018 мл, 0,101 ммоль) та НАТИи (15,40 мг, 0,040 ммоль).
Розчин перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш упарювали у вакуумі та очищали препаративною ВЕРХ (Маспегеу-Маде! Мисієовії? 100-10 С18, СНІСМ/НгО (0,1 95 ТФОК)) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. Мас-спектрометрія (ЕБ5І-) маса/заряд 656,1 (М/2).
Біологічний приклад 2.6. (8 або (-)2-(1Е, ЗЕ, 5Е)-5-(1-(6-(2-(3-(4-(В8)-3-аміно-3- фенілпропаноїл)-1-(4-аміно-6, 7-диметоксихіназолін-2-іл)піперазин-2-ілуфенокси)етил)аміно) -6- оксогексил)-3,3-диметил-5-сульфоіндолін-2-іліден)пента-1,3-дієн-1-іл)-1-етил-3,3-диметил-5- сульфо-ЗН-індол-1-їй (6)
Ок он й (
МН» очки у о Н 98 зо зи у Зо
См - Ме (Фі "он
О Мне « (- або (-)2-(1Е, ЗЕ, 5Е)-5-(1-(6-(2-(3-(1-(4-аміно-6,7-диметоксихіназолін-2-іл)-4-((2)-3- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-фенілпропаноїл)піперазин-2-ілуфенокси)етил)-аміно)-6- оксогексил)-3,3-диметил-5-сульфоіндолін-2-іліден)пента-1,3-дієн-1-іл)-1-етил-3,3-диметил-5- сульфо-ЗН-індол-1-ій (4 мг, 3,05 мкмоль) розчиняли у 4н НСІ у діоксані (З мл) та перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Суміш очищали препаративною ВЕРХ (М/агег
Зипіїетм С18 ОВО, СНІСМ/НгО (0,1 95 ТФОК)) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
Фракції комбінували та упарювали досуха. Залишок розчиняли у мінімальній кількості СНзЗСМ та додавали 1М водний розчин НСІ (З мл, 3,00 ммоль). Потім суміш упарювали з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді солі НСІ. "Н ЯМР (НСІ сіль, 400 МГц, СОзОБ) б 8,30 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,89 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 9-81, 37 Гц, 1Н), 7,55 (д, 9-72 Гц, 1Н), 7,37-7,47 (м, 5 Н), 7,07-7,28 (м, 4 Н), 6,86-6,95 (м, ЗН), 6,68 (т, 9-12,5 Гц, 1Н), 6,38 (дд, У-4,5, 18,4 Гц, 1Н), 6,31 (д, 9У-13,9 Гц, 1Н), 5,95 (ушир. с, 1Н), 4,76-4,84 (м, 1Н), 4,68-4,71 (м, 1Н), 4,46-4,57 (м, 1Н), 4,18-4,31 (м, ЗН), 4,05-4,11 (м, ЗН), 3,80-4,00 (м, 8 Н), 3,41-3,60 (м, ЗН), 3,06-3,09 (м, 2Н), 2,84 (дд, 9У-3,8, 22,5 Гц, 1Н), 2,12-2,22 (м, 2Н), 1,75-1,86 (м, 2Н), 1,73 (с, 6 Н), 1,70 (с, 6 Н), 1,59-1,69 (м, 2Н), 1,39 (т, У-7,3 Гц, ЗН), 1,29-1,537 (м, 2 Н). ОРІ С-М5 (ЕБІ-к) маса/заряд 606,1 (М/2); Обладнання: Умаїег5 ОРІ С Асдийу; колонка: Асдийу НЗЗ ТЗ 1,8 мкм 2,1х50 мм при 509С, елюент А: вода ї- 0,05956 НСООНяЗ,75 мМ ацетат амонію, В:
СНзСМ--0,04 95 НСООН, Градієнт: від 5 до 98 95 В впродовж 1,4 хвил., Потік: 1,0 мл/хвил.; Час утримання: 0,64 хвил.
Біологічний приклад 2,7. Рекомбінантний фактор В людини (експресований у клітинах дрозофіли та очищений, використовуючи стандартні способи), мічений біотин (10 нм), страптавідин, мічений європієм (5 нМ) та (ж) або (-)-2-(1Е, ЗЕ, 5Е)-5-(1-(6-(2-(3-(4-((А)-3-аміно-
З-фенілпропаноїл)-1-(4-аміно-6,7-диметоксихіназолін-2-іл)піперазин-2-ілуфенокси)етил)аміно) -6- оксогексил)-3,3-диметил-5-сульфоіндолін-2-іліден)пента-1,3-дієн-1-іл)-1-етил-3,3-диметил-5- сульфо-ЗН-їндол-1-ій (Біологічний приклад 2,6, 240 нМ активність проти фактору В при тестуванні, використовуючи аналіз Біологічного прикладу 1) (75 нМ) інкубували з тестуємою сполукою при різних концентраціях аж до 2 годин при кімнатній температурі у 20 мМ Ттгіз/НСІ, рн 7,4, 0,005 95 (о06./06.) Тмееп20.
Тимчасове зниження інтенсивності флуоресценції пов'язане з конкуренцією між міченим та неміченим лігандом фактору В записували при 620 нм та 665 нм, 70 мкс після збудження при 337 нм, використовуючи спектрофотометр для мікропланшетів. Значення ІСво розраховували з відсотку інгібування фактору В комплементу (ж) або (-)-2-(1Е, ЗЕ, 5Е)-5-(1-(6-(2-(3-(4-(А)-3- аміно-3-фенілпропаноїл)-1-(4-аміно-б, 7-диметокси-хіназолін-2-іл)піперазин-2- іл)уфенокси)етил)аміно)-6-оксогексил)-3,3-диметил-5-сульфоіндолін-2-іліден)пента-1,3-дієн-1-іл)-
1-етил-3,3-диметил-5-сульфо-ЗН-індол-1-ій (Біологічний приклад 2,6, 240 нМ активність проти фактору В при тестуванні, використовуючи аналіз Біологічного прикладу 1) при заміні як функцію концентрації тестуємої сполуки.
Сполуки відповідно до винаходу активні у відношенні інгібування фактору В. Дані у Таблиці 1 зібрані, використовуючи аналіз Біологічного прикладу 2.
Таблиця 1
Приклад-3. ОЇ 7/6 сс
Приклад-б-6. | 066 (КБ
Приклад-176 -: | 66
Приклад-3ї | ( 68 КС

Claims (27)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) або її сіль, стереізомер або таутомер: ві Й тя м з в? п в" / М Н пе що де п приймає значення 0, 1 або 2; В являє собою водень, С1-Сдаалкіл або гідроксіс--Слалкіл; В' являє собою галоген, гідрокси, Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкокси, галогенС:-Свалкіл, гідроксіс--Свалкіл, аміноСі-Свалкіл, Сі-СвалкоксіС:--Свалкіл, Сі-СвалкоксісС1- Свалкокси, Сз-СециклоалкілС-Свалкокси, галогенСі-Свалкокси, -5(О)рС1і-Свалкіл, -СНаМНОС(О)С- Слалкіл або -«ОСНІС(О)В", р приймає значення 0, 1 або 2; В? являє собою Сі-Свалкіл, Сі-Свалкокси, гідроксіС:--Свалкіл або галоген; ВЗ являє собою водень, галоген, ціано, Сі-Сзалкіл, галогенС1і-Слалкіл, -СНгС(О)В", феніл або 5- або б-членний гетероарил, що має 1, 2 або З кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, де феніл або гетероарил необов'язково заміщений 0, 1 або 2 С/-Слалкільними групами, та де алкіл та галогеналкіл необов'язково заміщені 0 або 1 гідроксигрупою; В? являє собою феніл, нафтил або гетероарил, де гетероарил являє собою 5- або б-ч-ленний гетероарил, що має 1, 2 або 3 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, та де феніл або гетероарил необов'язково заміщений В» та додатково заміщений 0 або 1 замісником, вибраним з галогену, Сі-Сзалкілу, Сі-Сзалкокси, гідроксіСі-Сзалкілу, гідрокси та ціанометилу; АВ? являє собою -С(О0)Н8, -СНоС(О)НЯ, В, -С(О)МНБЗО»СІ-Слалкіл,. -502МНО(О)С:1-Сзалкіл, - ЗО2М(Н)т(С1-Слалкіл)»-т, -ЗО2С1-Слалкіл, ціано, галоген, гідроксісСі--Сзалкіл або 5-членний гетероарил, що має від 1 до 4 кільцевих атомів азоту та 0 або 1 кільцевий атом сірки або кисню; т приймає значення 0, 1 або 2; М/ являє собою О або С(НВ)»2; В5 у кожному випадку незалежно вибраний з групи, що складається з водню, гідрокси, аміно, моно- та ді-Сі-Слзалкіламіно, Сі-Сзалкілу, гідроксіСі-Сзалкілу, ціаноСі-Слалкілу та Сі-С4алкокси; Зо або С(В5)», взяті у комбінації, утворюють спіроциклічний вуглецевий цикл, що має від З до 6 кільцевих атомів; В' являє собою гідрокси, Сі-Слалкокси, аміно або моно- та ді-Сі-Слалкіламіно; В? являє собою гідрокси, Сі-Слалкокси, аміно або 5-7--ленний насичений гетероцикл, що має 1, 2 або З кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5; або В? являє собою моно- та ді-Сі-Слалкіламіно, що не заміщена або заміщена галогеном, гідрокси або Сі-Слалкілом; та В? являє собою 5-членний гетероарил, що має від 1 до 4 кільцевих атомів азоту та 0 або 1 кільцевий атом кисню або сірки, де гетероцикл необов'язково заміщений від 0 до 2 С-- Сзалкільними групами.
2. Сполука за п. 1 або її сіль, стереізомер або таутомер, у якій п приймає значення 1.
3. Сполука за п. 1 або п. 2 або її сіль, стереізомер або таутомер, у якій УУ являє собою СНР? або С(СНз)ве.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її сіль, стереізомер або таутомер, у якій К' являє собою Сі-Слалкіл, Сі-Слалкокси або циклопропіл.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її сіль, стереізомер або таутомер, у якій В? являє собою метил.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її сіль, стереізомер або таутомер, у якій КЗ являє собою водень, галоген або Сі-Сзалкіл.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її сіль, стереізомер або таутомер, у якій ВЗ являє собою водень.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, що має формулу (Па) або (ПІБ), або її сіль, стереізомер або таутомер: Ну в: в? в: в? ТУ М в в в' в! М М Н Н 2 2 Кк (На) або Кк (Пі).
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, що має формулу (Ша) або (ПІБ), або її сіль, стереізомер або таутомер: в? ві й й сн, Хм в? Хм в? М М в в в' в' М М Н Н 2 2 й (Ша) або й ; (ШВ) де Х являє собою М або СН.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її сіль, стереізомер або таутомер, у якій К" являє собою піридин-З-іл, який заміщений за допомогою КК? у пара-положенні по відношенню до піперидинового кільця.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її сіль, стереізомер або таутомер, у якій ЕЕ" являє собою феніл, заміщений за допомогою КЕ? у пара-положенні по відношенню до піперидинового кільця, та необов'язково заміщений фтором, метокси, гідроксиметилом або гідрокси.
12. Сполука за п. 11 або її сіль, стереїзомер або таутомер, у якій К" являє собою феніл, заміщений за допомогою ЕЕ? у пара-положенні по відношенню до піперидинового кільця.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, що має формулу (ІМа) або (ІМбБ), або її сіль, стереізомер або таутомер:
6 Ме 6 в? й в? й М М в? в в! в! М М Н Н в? в? (ІМа) або (МБ).
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її сіль, стереізомер або таутомер, у якій 2? являє собою СОН, СОМН», 5О2МН» або тетразоліл.
15. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що складається з 1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-олу; 4-(4-метокси-2-фенілпіперидин-1-іл)уметил)-5, 7-диметил-1 Н-індолу; 5,7-диметил-4-((2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-1Н-індолу; (1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-2-фенілпіперидин-4-іл)метанолу; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)/бензолсульфонаміду; 3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)/бензолсульфонаміду; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М-метилбензолсульфонаміду; 3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М-метилбензолсульфонаміду; 4-(2-(4-фторфеніл)-4-метоксипіперидин-1-іл)уметил)-5, 7-диметил-! Н-індолу; (1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-2-фенілпіперидин-2-іл)метанолу; (4-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-ілуфеніл)метанолу; 5,7-диметил-4-((2-(4-(метилсульфоніл)феніл)піперидин-1-іл)уметил)-1Н-індолу; 4-(2-(4-(2Н-тетразол-5-іл)уфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5, 7-диметил-1 Н-індолу; 1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-аміну; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензаміду; 4-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензаміду; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензаміду; 4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензаміду; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-гідроксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; метил-4-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензоату; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-2-фторбензойної кислоти; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піролідин-2-іл)бензойної кислоти; 5-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)піколінової кислоти; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-3-метоксибензойної кислоти; Зо 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; Б-метокси-7-метил-4-((2-(піридин-4-іл)піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індолу; Б-метокси-7-метил-4-((2-(піридин-3-іл)/піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індолу; З-фтор-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(4-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметилуморфолін-З3-іл)бензойної кислоти; 6-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)нікотинової кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-пропоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(4-гідрокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-3-метилбензойної кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-5-метилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-етилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 2-(4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)феніл)оцтової кислоти; 2-(3-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)феніл)оцтової кислоти; 5-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)піколінової кислоти; 2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)тіазол-4-карбонової кислоти; 2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-4-метилтіазол-5-карбонової кислоти; 3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти;
4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)азепан-2-іл)бензойної кислоти; 4-(2-(4-(1Н-піразол-4-іл)уфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індолу; 4-(2-(4-(1Н-піразол-3-іл)/феніл)піперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індолу; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-1-нафтойної кислоти; 1-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)етил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 2-метокси-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 2-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)ацетонітрилу; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 5-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)піколінової кислоти; 4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4,4-диметилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензонітрилу; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензаміду; 4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 4-(5-гідрокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; 1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-М-метил-2-фенілпіперидин-4-аміну; (4-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-ілуфеніл)метанаміну; (4-(4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)уфеніл)метанолу; 4-(2-(3-(2Н-тетразол-5-іл)уфеніл)піперидин-1-іл)метил)-5, 7-диметил-1 Н-індолу; 3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензаміду; Зо (3-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)уфеніл)метанолу; 4-(2-(4-(1Н-тетразол-5-іл)уфеніл)-4-етоксипіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індолу; 4-(4-етокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-М- (метилсульфоніл)бензаміду; 4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М-метилбензаміду; 4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М,М-диметилбензаміду; (4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2- іл)/феніл/ууморфоліно)метанону; М-(2-гідроксіетил)-4-(4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)бензаміду; 4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М-(2- метоксіетил)бензаміду; М-(4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)/феніл)сульфоніл)ацетаміду; 4-(6-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-6-азаспіро|(2.5|октан-5-ілубензойної кислоти; 4-етил-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; етил-4-((25,48)-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензоату та етил-4-((25,45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензоату; або її сіль, стереізомер або таутомер.
16. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що складається з (-)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-олу (діастереомер 2); (7)-4-((4-метокси-2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-5,7-диметил-1 Н-індолу (діастереомер 1); (-)-4-((4-метокси-2-фенілпіперидин-1-іл)уметил)-5, 7-диметил-1Н-індолу (діастереомер 2); (7)-5,7-диметил-4-(2-фенілпіперидин-1-іл)метил)-1Н-індолу; (-)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)метанолу (діастереомер 1); (-)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)метанолу (діастереомер 2); (-3-4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)/бензолсульфонаміду; (-3-3-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)/бензолсульфонаміду; (-3-4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М-метилбензолсульфонаміду; (-3-3-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-М-метилбензолсульфонаміду; бо (7)-4-((2-(4-фторфеніл)-4-метоксипіперидин-1-іл)метил)-5, 7-диметил-! Н-індолу;
(53)-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-2-фенілпіперидин-2-іл)метанолу; (4-(1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-ілуфеніл)метанолу; (7)-5,7-диметил-4-((2-(4-"метилсульфоніл)феніл)піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індолу; (7)-4-((2-(4-(2Н-тетразол-5-іл)уфеніл)піперидин-1-ілуметил)-5,7-диметил-ІН-індолу;
(-)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-аміну (діастереомер 1); (-)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-аміну (діастереомер 2); (-3-4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензаміду; (53-4-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензаміду; (т3-4-(теІ-(-25,45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензаміду;
(73-4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензаміду (єдиний діастереомер); (т3-4-(теІ--25,45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-гідроксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти;
(т3-4-(теІ--25,48)-1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)метил)-4-гідроксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти;
(-3-4-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (т)-метил-4-(теІ-(-25,45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензоату; (т)-метил-4-(теІ-(-25,48)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)метил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензоату; (-)-(5)-4-(1-((5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-2-фторбензойної кислоти;
(-)-(5)-4-(1-((5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (73-4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піролідин-2-ілубензойної кислоти; (-)-(5)-5-(1-((5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)піколінової кислоти; (-)-(5)-4-(1-((5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)-3-метоксибензойної кислоти;
(-)-(5)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (5)-5-метокси-7-метил-4-((2-(піридин-4-іл)/піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індолу; (5)-5-метокси-7-метил-4-((2-(піридин-3-іл)/піперидин-1-іл)метил)-1 Н-індолу; (3)-(5)-3-фтор-4-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти;
Зо (-)-(8)-4-(4-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)морфолін-3-іл)бензойної кислоти; (-)-(5)-6-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)нікотинової кислоти; (-)-4-((25,45)-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-пропоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-((25,45)-4-гідрокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти;
(-3-4-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-3-метилбензойної кислоти; (-3-4-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)метил)-5-метилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти (єдиний діастереомер); (3-4-(гтеІ--25,48)-4-етил-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти;
(-)-2-(4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)уфеніл)оцтової кислоти; (-)-2-(3-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)уфеніл)оцтової кислоти; (т)-5-(геІ--25,45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2- іл)упіколінової кислоти;
(-3-2-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)тіазол-4-карбонової кислоти; (-3-2-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-4-метилтіазол-5-карбонової кислоти;
(-3-3-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-3-4-(1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)метил)азепан-2-іл)бензойної кислоти;
(-)-(5)-4-((2-(4-(1 Н-піразол-4-іл)феніл)піперидин-1-іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індолу; (-)-(5)-4-((2-(4-(1 Н-піразол-З3-іл)феніл)піперидин-1-іл)уметил)-5-метокси-7-метил-1 Н-індолу; (-)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-1-нафтойної кислоти; 4-(25)-1-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)етил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти (діастереомер 1);
(5)-2-метокси-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-3-4-(6-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)метил)-6-азаспіро|2.5|октан-5-іл)убензойної кислоти; (т3-4-(гтеІ-(-25,45)-4-етил-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)убензойної кислоти;
()-2-(1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-2-фенілпіперидин-4-іл)уацетонітрилу (діастереомер бо 1);
()-4-(25,48)-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-(28,45)-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти;
(у-4-(28,48)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-((25,45)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-5-(теІ--25,45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)піколінової кислоти; ()-5-(теІ-(25,45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)піколінової кислоти; (ї3-4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)-4,4-диметилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4,4-диметилпіперидин-2-іл)бензойної кислоти;
(-)-4-(теІ--25,45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)бензонітрилу; ()-4-(теІ-(25,45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензаміду; (їу3-4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти;
()-4-(25,45)-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл))бензойної кислоти; (-)-4-(28,48)-(4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл))бензойної кислоти; ()-4-(теІ-(25,45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-(теІ--25,45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; ()-4-(теІ-(25,45)-1-(5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти;
Коо) (-)-4-(теІ--25,45)-1-((5,7-диметил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-етоксипіперидин-2-іл)бензойної кислоти; (-)-4-(теІ--25,45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2- іл)бензойної кислоти;
()-4-(теІ-(25,45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-4-метоксипіперидин-2- іл)бензойної кислоти;
()-4-(теІ-(25,45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-етоксипіперидин-2- іл)бензойної кислоти; (-)-4-(теІ--25,45)-1-(5-циклопропіл-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)-4-етоксипіперидин-2- іл)бензойної кислоти; (-3-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти
(діастереомер 1); (53-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензаміду (діастереомер 1); (5)-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти (діастереомер 2);
(-3-4-(5-гідрокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти (діастереомер 1);
(-3-4-(5-гідрокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойної кислоти (діастереомер 2); (-)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-М-метил-2-фенілпіперидин-4-аміну (діастереомер 1);
(-)-1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)-М-метил-2-фенілпіперидин-4-аміну (діастереомер 2); ()-(4-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)феніл)метанаміну; (4-(25,45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2- іл)уфеніл)метанолу;
(-)-4-((2-(3-(2Н-тетразол-5-іл)уфеніл)піперидин-1-ілуметил)-5,7-диметил-1 Н-індолу;
(-3-3-(1-(5,7-диметил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензаміду;
(з)-(3-(1-((5,7-диметил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)феніл)метанолу; (3-(4-(теІ-(-25,45)-(2-(4-(1Н-тетразол-5-іл)уфеніл)-4-етоксипіперидин-1-іл)метил)-5-метокси-7- метил-1Н-індолу; ()-4-(25,45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-М-
бо (метилсульфоніл)бензаміду;
4-(25,45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-М- метилбензаміду; 4-(25,45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2-іл)-М,М- диметилбензаміду; (4-(25,45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2- іл)/феніл/ууморфоліно)метанону; М-(2-гідроксіетил)-4-((25,45)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)бензаміду; 4-(25,45)-4-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)-М-(2- метоксіетил)бензаміду; (ж3-4-((4-(1-(5-циклопропіл-7-метил-1 Н-індол-4-іл)уметил)піперидин-2- іл)/феніл)сульфоніл)ацетаміду; етил-4-((25,48)-1-((5-метокси-7-метил-1 Н-індол-4-іл)метил)-4-метилпіперидин-2-іл)бензоату та етил-4-((25,45)-4-етокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-індол-4-іл)метил)піперидин-2-іл)бензоату; або її сіль, стереізомер або таутомер.
17. Сполука за п. 1 або її сіль, стереізомер або таутомер, де сполука являє собою 4-(4-етокси-1- ((б-метокси-7-метил-1Н-індол-4-ілуметил)піперидин-2-іл)бензойну кислоту.
18. Фармацевтична композиція, яка містить один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв та терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-17.
19. Комбінація, зокрема фармацевтична комбінація, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-17 та другий терапевтично активний засіб.
20. Спосіб модулювання активності альтернативного шляху комплементу у індивідуума, де спосіб включає введення індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-17.
21. Спосіб лікування розладу або захворювання у індивідуума, опосередкованого активацією комплементу, зокрема опосередкованого активацією альтернативного шляху комплементу, де спосіб включає введення індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-17.
22. Спосіб за п. 21, у якому захворювання або розлад вибрано з групи, що складається з вікової Зо дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоїдиту, синдрому Вогта- Коянагі-Харада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерва, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантата, відторгнення ксенотрансплантанта, токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії ІЇ-2, запальних захворювань, запальних аутоїмунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево- легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти, інфекційного захворювання або сепсису, розладів імунного комплексу та аутоїмунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака (ЗЕ), нефритів при 5 Е, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АНО5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОР), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауці-їмунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому, гломерулонефриту та ожиріння.
23. Спосіб лікування вікової дегенерації жовтої плями, який включає введення індивідууму, який цього потребує, ефективної кількості композиції, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-17.
24. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 для застосування як лікарського засобу.
25. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-17 у виробництві лікарського засобу для лікування розладу або захворювання у індивідуума, опосередкованого активацією комплементу або активацією альтернативного шляху комплементу.
26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-17 для лікування вікової дегенерації жовтої плями.
27. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 для застосування у лікуванні вікової дегенерації жовтої плями, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, увеїту, пігментного ретиніту, набряку жовтої плями, увеїту Бехчета, мультифокального хоріоїдиту, синдрому Вогта-Коянагі-Харада, інтермедіарного увеїту, дробовидної ретинопатії, симпатичної офтальмії, рубцевої пухирчатки очей, пухирчатки очей, неартеріальної ішемічної нейропатії очного нерва, післяопераційного запалення, оклюзії вен сітківки, неврологічних розладів, розсіяного склерозу, інсульту, синдрому Гійєна-Барра, травматичного ушкодження головного мозку, хвороби Паркінсона, захворювань, пов'язаних з нефізіологічною або небажаною активацією комплементу, ускладнень, пов'язаних з гемодіалізом, надгострого відторгнення алотрансплантата, відторгнення ксенотрансплантанта,
токсичності, викликаної інтерлейкіном-2, при терапії І/-2, запальних захворювань, запальних аутоїмунних захворювань, хвороби Крона, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, міокардиту, постішемічних реперфузійних станів, інфаркту міокарда, балонної ангіопластики, постгемодіалізного синдрому при серцево-легеневому шунтуванні або нирковому шунтуванні, атеросклерозу, гемодіалізу, ішемії нирок, реперфузії брижової артерії після відновлення аорти,
інфекційного захворювання або сепсису, розладів імунного комплексу та аутоіїмунних захворювань, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака (5 Е), нефритів при 5ІЕ, проліферативних нефритів, фіброзу печінки, гемолітичної анемії, міастенії гравіс, регенерації тканин, регенерації нервів, задишки, кровохаркання, АНО5, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБО), емфіземи, легеневої емболії та інфаркту, пневмонії, фіброгенних пневмоконіозів, легеневого фіброзу, астми, алергії, бронхостенозу, гіперчутливого пневмоніту, паразитарних захворювань, синдрому Гудпасчера, легеневого васкуліту, пауці-їмунного васкуліту, запалення, пов'язаного з імунними комплексами, антифосфоліпідного синдрому,
гломерулонефриту або ожиріння. 000 КомпютернаверсткаЛ.Ціхановська.дД (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул.
М.
Грушевського, 12/2, м.
Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул.
Глазунова, 1, м.
Київ - 42, 01601
UAA201600266A 2013-07-15 2014-07-14 Інгібітори фактора в комплементу на основі похідних піперидиніліндолу та їх застосування UA117371C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361846355P 2013-07-15 2013-07-15
US201461977028P 2014-04-08 2014-04-08
PCT/US2014/046515 WO2015009616A1 (en) 2013-07-15 2014-07-14 Piperidinyl indole derivatives and their use as complement factor b inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA117371C2 true UA117371C2 (uk) 2018-07-25

Family

ID=51230246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201600266A UA117371C2 (uk) 2013-07-15 2014-07-14 Інгібітори фактора в комплементу на основі похідних піперидиніліндолу та їх застосування

Country Status (40)

Country Link
US (2) US9682968B2 (uk)
EP (2) EP3299365A1 (uk)
JP (1) JP6378761B2 (uk)
KR (1) KR102242742B1 (uk)
CN (1) CN105579444B (uk)
AP (1) AP2016008992A0 (uk)
AU (1) AU2014290298B2 (uk)
BR (1) BR112016000909B1 (uk)
CA (1) CA2917839C (uk)
CL (1) CL2016000060A1 (uk)
CU (1) CU24397B1 (uk)
CY (2) CY1119767T1 (uk)
DK (1) DK3022192T3 (uk)
EA (1) EA031030B1 (uk)
ES (1) ES2655855T4 (uk)
FI (1) FIC20240032I1 (uk)
FR (1) FR24C1036I2 (uk)
GT (1) GT201600007A (uk)
HR (1) HRP20172000T1 (uk)
HU (2) HUE037510T2 (uk)
IL (2) IL243540B (uk)
JO (1) JO3425B1 (uk)
LT (2) LT3022192T (uk)
MX (1) MX351291B (uk)
MY (2) MY187454A (uk)
NL (1) NL301292I2 (uk)
NO (1) NO2024042I1 (uk)
PE (1) PE20161066A1 (uk)
PH (1) PH12016500072B1 (uk)
PL (1) PL3022192T3 (uk)
PT (1) PT3022192T (uk)
RS (1) RS56721B1 (uk)
SG (1) SG11201600086PA (uk)
SI (1) SI3022192T1 (uk)
SV (1) SV2016005137A (uk)
TN (1) TN2016000017A1 (uk)
TW (1) TWI641600B (uk)
UA (1) UA117371C2 (uk)
UY (1) UY35663A (uk)
WO (1) WO2015009616A1 (uk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
JP6994767B2 (ja) * 2016-06-21 2022-01-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
KR20190036520A (ko) * 2016-06-27 2019-04-04 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 의학적 장애를 치료하기 위한 퀴나졸린 및 인돌 화합물
CN113444046B (zh) * 2016-07-20 2023-10-27 纳莹(上海)生物科技有限公司 一种荧光探针及其制备方法和用途
AU2018227849B2 (en) 2017-03-01 2022-04-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
MX2020001525A (es) 2017-08-24 2020-03-20 Novo Nordisk As Composiciones de peptido similar al glucagon tipo 1 (glp-1) y sus usos.
JP6754919B1 (ja) 2017-08-31 2020-09-16 ノバルティス アーゲー ピペリジニルインドール誘導体の新規な使用
JP2021530505A (ja) * 2018-07-16 2021-11-11 ノバルティス アーゲー フェニルピペリジニルインドール誘導体を調製する化学的プロセス
EP3841086B1 (en) 2018-08-20 2025-04-23 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
JP7443375B2 (ja) 2018-09-06 2024-03-05 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 医学的障害の治療のための大環状化合物
US11807627B2 (en) 2018-09-25 2023-11-07 Achillon Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor D inhibitors
US12435150B2 (en) 2019-01-11 2025-10-07 Novartis Ag Anti-CD40 antibodies for use in treatment of hidradenitis suppurativa
AU2020207638B2 (en) 2019-01-11 2023-04-13 Novartis Ag LTA4H inhibitors for the treatment of Hidradenitis Suppurativa
IL294520A (en) 2020-02-18 2022-09-01 Novo Nordisk As Pharmaceutical formulations
JP2023515073A (ja) 2020-02-20 2023-04-12 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 補体因子ｄ媒介障害の処置用のヘテロアリール化合物
AU2021276912B2 (en) * 2020-05-18 2023-12-14 Novartis Ag Crystalline form of LNP023
US11951101B2 (en) 2020-07-16 2024-04-09 Novartis Ag Methods of using factor B inhibitors
WO2022013604A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Novartis Ag Methods of using factor b inhibitors
CN118108700A (zh) * 2020-08-07 2024-05-31 诺华股份有限公司 补体因子b抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途
US20230331710A1 (en) * 2020-08-07 2023-10-19 Shanghai Meiyue Biotech Development Co. Ltd Heterocyclic compound, preparation method and use thereof
US20250171423A1 (en) 2020-09-23 2025-05-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders
AU2021414253B2 (en) * 2020-12-30 2024-05-16 Shanghai Fosun Pharmaceutical Industrial Development Co., Ltd. Series of piperidine-substituted benzoic acid compounds, and use thereof
MX2023007853A (es) * 2020-12-30 2023-07-07 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Compuesto heterociclico puenteado que contiene nitrogeno, metodo de preparacion y uso medico del mismo.
WO2022155294A1 (en) * 2021-01-14 2022-07-21 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Macrocycle complement factor b inhibitors
US20240217953A1 (en) * 2021-04-16 2024-07-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Bicyclic substituted aromatic carboxylic acid compounds
IL308166A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Novartis Ag IPTACOPAN for the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome
AU2022283903A1 (en) * 2021-06-03 2023-11-30 Novartis Pharma Ag Substituted indole compounds and methods of use thereof
CN117500500A (zh) 2021-06-18 2024-02-02 诺华股份有限公司 治疗自身免疫性血液病的方法
EP4362933A4 (en) * 2021-06-30 2025-06-04 Apellis Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT INHIBITION
IL310682A (en) * 2021-08-18 2024-04-01 Xizang Haisco Pharmaceutical Co Ltd Benzo nitrogen-containing heteroaromatic ring derivative and use thereof in medicine
WO2023037218A1 (en) * 2021-09-07 2023-03-16 Novartis Ag Use of factor b inhibitors for the treatment of age-related macular degeneration
TW202334121A (zh) * 2021-10-27 2023-09-01 美商翰森生物有限責任公司 哌啶基吲哚衍生物、其製備方法及醫藥用途
PE20242005A1 (es) 2022-01-24 2024-10-03 Novartis Ag Derivados espirociclicos de piperidinilo como inhibidores del factor b del complemento y usos de los mismos
CN116496249A (zh) * 2022-01-26 2023-07-28 上海美悦生物科技发展有限公司 补体因子b抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用
TW202342048A (zh) 2022-02-28 2023-11-01 瑞士商諾華公司 使用ｌｏｕ０６４治療化膿性汗腺炎之方法
US20250195492A1 (en) 2022-03-04 2025-06-19 Novartis Ag Use of iptacopan for the treatment of lupus nephritis
WO2023187715A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Novartis Ag Complement factor b inhibitors and uses thereof
WO2023246677A1 (zh) * 2022-06-20 2023-12-28 深圳信立泰药业股份有限公司 一种吲哚-苯基哌啶化合物及其制备方法与应用
CN119546585A (zh) * 2022-06-23 2025-02-28 上海济煜医药科技有限公司 吲哚化合物的制备、应用及用途
CA3260069A1 (en) * 2022-06-30 2025-04-01 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt and crystalline form of nitrogen-bridged heterocyclic derivative, and their method of preparation
AU2023335519A1 (en) * 2022-08-29 2025-04-03 Cms Research & Development Pte. Ltd. Series of nitrogen-containing bridged heterocyclic compounds and preparation method therefor
TW202423426A (zh) * 2022-08-31 2024-06-16 美商奇努克醫療股份有限公司 經取代之吲哚化合物及其使用方法
WO2024051849A1 (en) 2022-09-10 2024-03-14 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. 2-substituted piperidine derivatives, preparation methods and medicinal uses thereof
CN118026998A (zh) * 2022-11-11 2024-05-14 上海医药工业研究院有限公司 哌啶取代的苯甲酸类化合物、其药物组合物和应用
IL320661A (en) * 2022-11-14 2025-07-01 Novartis Pharma Ag Solid forms of complement factor B inhibitors
CN120303261A (zh) * 2022-11-29 2025-07-11 上海济煜医药科技有限公司 苯并螺环吲哚化合物的制备、应用及用途
CN120435467A (zh) * 2022-12-31 2025-08-05 珠海联邦制药股份有限公司 补体因子b抑制剂及其药物组合物和应用
WO2024148274A1 (en) * 2023-01-05 2024-07-11 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Complement inhibition
TW202434240A (zh) * 2023-02-22 2024-09-01 大陸商西藏海思科製藥有限公司 苯並氮雜芳環衍生物的藥物組合物及其在醫藥上的應用
AU2024226444A1 (en) 2023-02-23 2025-07-24 Novartis Ag Methods of using factor b inhibitors
TW202438499A (zh) * 2023-03-21 2024-10-01 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 螺環類化合物及其藥物組合物、製備方法和用途
WO2024222852A1 (zh) 2023-04-27 2024-10-31 上海翰森生物医药科技有限公司 一种哌啶基吲哚化合物的盐及其制备方法
WO2025008451A1 (en) 2023-07-04 2025-01-09 Sitala Bio Ltd 2-(1h-indol-4-yl)methyl)2h-indazole derivatives as factor b inhibitors
WO2025008453A1 (en) 2023-07-04 2025-01-09 Sitala Bio Ltd 2-(1h-indol-4-yl)methyl)-isoindoline derivatives as factor b inhibitors
WO2025008516A2 (en) 2023-07-06 2025-01-09 Sitala Bio Ltd Novel compounds
WO2025008517A1 (en) 2023-07-06 2025-01-09 Sitala Bio Ltd Indole derivatives with factor b inhibitory activity
TWI896250B (zh) * 2023-07-26 2025-09-01 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 螺環烯基類或氮雜烯基類化合物及其藥物組合物、製備方法和用途
WO2025046421A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Novartis Ag Methods of using factor b inhibitors
TW202515541A (zh) 2023-09-29 2025-04-16 瑞士商諾華公司 補體因子ｂ抑制劑及其用途
WO2025083621A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Novartis Ag Treatment of hidradenitis suppurativa using anti-baff-r antibodies
TW202535375A (zh) * 2023-12-05 2025-09-16 大陸商西藏海思科製藥有限公司 苯並氮雜芳環衍生物在治療補體因數b介導的疾病中的用途
WO2025148628A1 (zh) * 2024-01-10 2025-07-17 河北以岭医药研究院有限公司 哌啶基吲哚衍生物及其制备方法和应用
WO2025172535A1 (en) 2024-02-15 2025-08-21 Sitala Bio Ltd Indole and benzimidazole compounds as factor b inhibitors
WO2025172910A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Novartis Ag Factor b inhibitors for treatment of anca-associated vasculitis
WO2025185734A1 (zh) * 2024-03-08 2025-09-12 江苏豪森药业集团有限公司 一种多元螺环化合物的盐及其晶型、其制备方法和医药用途
WO2025237237A1 (en) * 2024-05-11 2025-11-20 Alebund Pharmaceuticals (Hong Kong) Limited Complement factor b inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
DE10237723A1 (de) * 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
BR0317548A (pt) 2002-12-19 2005-11-22 Pfizer Compostos de indazole e composições farmacêuticas para a inibição de proteìnas-cinases e métodos para o seu uso
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
WO2004099170A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
WO2006055625A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
EP1851203A2 (en) 2005-02-08 2007-11-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
WO2009042092A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. 2-aryl or heteroaryl indole derivatives
WO2009076404A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
US8877944B2 (en) 2009-07-14 2014-11-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamides as PARP inhibitors
WO2011109059A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2012093101A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
BR112014027359A2 (pt) * 2012-05-04 2017-07-18 Novartis Ag moduladores da série de reação complementar e usos dos mesmos
US9452990B2 (en) * 2012-06-20 2016-09-27 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201600086PA (en) 2016-02-26
BR112016000909A2 (pt) 2017-07-25
NL301292I2 (nl) 2024-10-30
US9682968B2 (en) 2017-06-20
CL2016000060A1 (es) 2016-06-10
CU24397B1 (es) 2019-04-04
RS56721B1 (sr) 2018-03-30
KR102242742B1 (ko) 2021-04-23
ES2655855T3 (es) 2018-02-21
CY1119767T1 (el) 2018-06-27
SI3022192T1 (en) 2018-01-31
CA2917839C (en) 2022-05-03
IL268623A (en) 2019-10-31
CA2917839A1 (en) 2015-01-22
CU20160006A7 (es) 2016-08-31
HRP20172000T1 (hr) 2018-02-09
GT201600007A (es) 2018-12-18
CY2024027I1 (el) 2025-09-26
CY2024027I2 (el) 2025-09-26
SV2016005137A (es) 2018-06-12
FR24C1036I1 (fr) 2024-12-06
ES2655855T4 (es) 2024-09-06
HUS2400034I1 (hu) 2024-10-28
BR112016000909B1 (pt) 2023-05-02
BR112016000909A8 (pt) 2020-01-07
NO2024042I1 (no) 2024-09-30
EA201690223A1 (ru) 2016-06-30
IL243540B (en) 2019-09-26
TN2016000017A1 (en) 2017-07-05
PH12016500072A1 (en) 2016-04-18
PL3022192T3 (pl) 2018-03-30
PH12016500072B1 (en) 2016-04-18
US20180009795A1 (en) 2018-01-11
PE20161066A1 (es) 2016-10-30
US10093663B2 (en) 2018-10-09
MX351291B (es) 2017-10-09
AU2014290298B2 (en) 2017-06-15
US20160152605A1 (en) 2016-06-02
WO2015009616A1 (en) 2015-01-22
KR20160030556A (ko) 2016-03-18
FR24C1036I2 (fr) 2025-08-01
CN105579444A (zh) 2016-05-11
JP2016526576A (ja) 2016-09-05
MY196427A (en) 2023-04-10
AP2016008992A0 (en) 2016-01-31
AU2014290298A1 (en) 2016-02-11
CN105579444B (zh) 2018-05-01
DK3022192T3 (en) 2018-01-22
TWI641600B (zh) 2018-11-21
HUE037510T2 (hu) 2018-09-28
MY187454A (en) 2021-09-22
LTPA2024526I1 (uk) 2024-10-10
EP3299365A1 (en) 2018-03-28
FIC20240032I1 (fi) 2024-10-01
IL268623B (en) 2020-01-30
TW201546058A (zh) 2015-12-16
EA031030B1 (ru) 2018-11-30
JP6378761B2 (ja) 2018-08-22
IL243540A0 (en) 2016-02-29
PT3022192T (pt) 2018-01-15
NZ715780A (en) 2021-03-26
EP3022192B1 (en) 2017-10-11
EP3022192A1 (en) 2016-05-25
UY35663A (es) 2015-02-27
LT3022192T (lt) 2017-12-27
JO3425B1 (ar) 2019-10-20
HK1221217A1 (en) 2017-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA117371C2 (uk) Інгібітори фактора в комплементу на основі похідних піперидиніліндолу та їх застосування
US9475806B2 (en) Complement factor B inhibitors and uses there of
US9676728B2 (en) 2-benzyl-benzimidazole complement factor B inhibitors and uses thereof
US10961255B2 (en) Imidazoles as histone demethylase inhibitors
KR20250048478A (ko) 아미노산 화합물 및 사용 방법
JP2022520822A (ja) 家族性自律神経失調症を処置するためのチオエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン化合物
CA2876993A1 (en) Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
CA3111649A1 (en) Tricyclic compounds acting on crbn proteins
AU2018316542B2 (en) Indole derivatives as histone demethylase inhibitors
EA016108B1 (ru) [2,6]нафтиридины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы
HK1221217B (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement factor b inhibitors
NZ715780B2 (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement factor b inhibitors
NZ754317B2 (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement Factor B inhibitors
NZ754317A (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement Factor B inhibitors