TWI906211B - 用於治療疼痛的藥學組成物 - Google Patents

Abstract

提供一種用於治療術後疼痛的藥學組成物。此藥學組成物包含一脂質基底複合物。該脂質基底複合物包含一醯胺類麻醉劑與至少一脂質，其中該脂質基底複合物中該醯胺類麻醉劑相對於該至少一脂質的莫耳比至少為0.5：1。該醯胺類麻醉劑的總量是使用醯胺類麻醉劑治療術後疼痛的標準劑量的至少1.5至5倍，以達到具有所欲延長麻醉效果之改善的疼痛控制。

Description

用於治療疼痛的藥學組成物

本揭露內容係關於醯胺類麻醉劑於疼痛控制的用途。本揭露內容係關於控制疼痛的方法。

由於局部麻醉劑具有可逆地抑制電壓門控鈉離子通道(voltage-gated sodium channels)與阻斷神經纖維中之動作電位的能力，其已被廣泛用於手術麻醉與術後止痛。但是此類麻醉劑在高血漿濃度下亦會與其他離子通道作用，而引發急性神經與心臟毒性以及過敏反應。所謂的局部麻醉劑全身性毒性(local anesthetic systemic toxicity，LAST)一直是所有局部麻醉劑、使用任何給藥途徑的潛在併發症，且可能致命。

羅哌卡因(ropivacaine)作為純S(-)異構物醯胺類局部麻醉劑於1996年問世，並於2000年以Naropin ^®之商品名經食品藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)核可。它具有相當低的親脂性和運動阻滯(motor block)，且由於其心臟毒性比布比卡因(bupivacaine，Marcaine ^®)更低，因此羅哌卡因也具有較大的安全劑量範圍(safety margin)。Naropin ^®可以經由不同注射途徑投予，包括脊椎麻醉(spinal anesthesia)、硬膜外麻醉(epidural anesthesia)、區域阻滯(regional block)與局部浸潤(local infiltration)。儘管相對於其他局部麻醉劑具有許多優點， 0.5% Naropin ^®(鹽酸羅哌卡因(ropivacaine hydrochloride)注射液200毫克) 在經由傷口浸潤單次投予後的麻醉持續時間僅有約6至8小時。這並不足以涵蓋大部分的術後恢復時間，特別是關鍵的術後3天期間。

局部麻醉劑具有作用持續時間短與局部麻醉劑全身性毒性風險的限制。非類固醇抗發炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)和局部麻醉劑(例如：鹽酸羅哌卡因)的浸潤投藥亦廣泛地用於術後疼痛管理。然而，關於非類固醇抗發炎藥物的使用仍然有一些潛在的安全疑慮，且局部麻醉劑的術後止痛持續時間通常僅有約8小時。醫療上的目標是在手術後關鍵的2至4天期間於不使用鴉片類藥物(opioids)的情況下緩解急性術後疼痛。因此，對於提供一種經由單次劑量(single-dose)周邊投予藥品成品，且具長持續時間、非鴉片類藥物、更安全、更有效的術後疼痛管理方法仍存在未滿足的醫療需求。

不論是經由持續輸注(continuous infusion)或重複推注(repeated bolus)給藥，在利用以局部麻醉劑達到延長阻滯時，有很高的風險會觸及毒性血漿濃度(toxic plasma concentration)或引發局部神經損傷。支持局部麻醉劑之神經毒性的證據來自於局部麻醉藥物注射後的感覺異常持續性(paraesthesia persistency)分析。感覺異常的嚴重程度則與感官轉變的時間長度有關，雖然在大多數情況下，受影響的神經會在一段期間後自動復原，但在一些情況下，如此非所欲的效果可能會延長並持續數個月，或甚至使神經無法完全復原。

為了達成具有所欲之延長的麻醉效果且有益又有效的疼痛控制方法，對於羅哌卡因或其他醯胺類麻醉劑在控制疼痛的改良使用上仍存在未滿足的需求。本揭露內容中的組成物與方法滿足了上述或其他的需求。

本揭露內容提供利用具有特定劑量範圍與給藥時程的如本揭露內容之醯胺類麻醉劑治療的方法，其在疼痛控制上展現延長的效果。特別是，本揭露內容係針對相較於現正使用且/或在本領域中為人所知的藥劑、組成物、方法及/或給藥時程而言具有某些優點的藥理學活性劑、組成物、方法及/或給藥時程，該些優點包括：以較低頻率給藥或者投予較低劑量而能獲得相等的疼痛控制或麻醉效果的能力，且因此可在有此需求的個體中降低醯胺類麻醉劑的非所欲的效果。以下進一步的敘述將更清楚呈現這些優點。

本揭露內容提供一種持續性釋放麻醉劑組成物，或一種製備該持續性釋放麻醉劑組成物的方法，其利用冷凍乾燥(例如：單步驟冷凍乾燥(one-step lyophilization))以獲得一包含一醯胺類麻醉劑與至少一脂質的脂質餅塊(lipid cake)，其中脂質基底複合物中該醯胺類麻醉劑相對於該至少一脂質的莫耳比至少為0.5：1，接著以藥學上可接受之緩衝溶液將該脂質餅塊水合，以獲得所述持續性釋放麻醉劑組成物。此持續性釋放麻醉劑組成物提供快速的麻醉起效，延長的局部麻醉持續時間，並具最小的毒性。

一方面，該麻醉劑組成物是一種用於在有此需求的個體中治療術後疼痛的藥學組成物。根據本揭露內容的藥學組成物包含：具有一醯胺類麻醉劑與至少一脂質的脂質基底複合物，其中該脂質基底複合物中該醯胺類麻醉劑相對於該至少一脂質的莫耳比至少為0.5：1，且該藥學組成物中該醯胺類麻醉劑的總量至少為該醯胺類麻醉劑之標準治療劑量的1.5至5倍。該藥學組成物中該醯胺類麻醉劑的總量範圍可為自約3毫克至約1000毫克，自約100毫克至約800毫克，自約200毫克至約600毫克，自約300毫克至約600毫克，自約300毫克至約500毫克，且選擇性地，為約380毫克，約475毫克，約570毫克，或者範圍可為自約3毫克至約300毫克，自約10毫克至約250毫克，且選擇性地，為約50毫克，約152毫克，約190毫克，或約228毫克。在一些具體例中，該藥學組成物中該醯胺類麻醉劑的量至少為該醯胺類麻醉劑之標準治療劑量的約1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9至5倍。其他可使用的醯胺類麻醉劑包括利多卡因 (lidocaine)、布比卡因、甲哌卡因(mepivacaine)、左旋布比卡因(levobupivacaine)、其鹼或其組合。在一些具體例中，該醯胺類麻醉劑為布比卡因、羅哌卡因或其鹼。

根據本揭露內容，該脂質基底複合物包含一醯胺類麻醉劑與一或多種脂質。在一些具體例中，該脂質包括至少一種中性飽和磷脂。該至少一種中性飽和磷脂包含具有碳數不大於18之長碳鏈的飽和脂肪酸。在一些具體例中，該脂質基底複合物是在一預定的條件下製備，以供前臨床使用，例如：室溫，與具有碳數為14、16與/或18之長碳鏈的脂肪酸。

在一些具體例中，該麻醉劑組成物的該脂質基底複合物是藉由以酸鹼值高於5.5的藥學上可接受之緩衝溶液將經冷凍乾燥的脂質餅塊水合而形成。根據羅哌卡因的酸解離常數 (其為8.1)計算，在酸鹼值為6.0時，所有可用的羅哌卡因中理論上不帶電的羅哌卡因佔0.8%。在一些具體例中，根據本揭露內容的脂質餅塊係經由在溶劑系統(例如叔丁醇單溶劑或叔丁醇-水共溶劑)中溶解非極性的羅哌卡因、磷脂和膽固醇，接者使用冷凍乾燥技術移除溶劑系統所製備。

在某些具體例中，該脂質基底複合物中該醯胺類麻醉劑相對於該磷脂的莫耳比(mol _drug:mol _phospholipid)至少為0.5：1。此藥學組成物能提供足量的醯胺類麻醉藥物供給有此需求的個體，以延長活體內局部給藥後的麻醉持續時間。此外，一預定量的醯胺類麻醉藥物未包埋於脂質基底複合物而呈游離形式，可實現快速麻醉起效，亦可最小化藥物瞬間湧入血中的最大血漿濃度(C _max)。

另一方面，本揭露內容亦提供在一需要麻醉的個體中治療術後疼痛的方法。該方法可包含：經由神經阻滯(nerve block)、區域阻滯(field block)或浸潤麻醉投予一如本揭露內容的藥學組成物。

在某些具體例中，術後疼痛是由手術引起，諸如但不限於：疝氣修補手術、拇趾外翻手術、泌尿科手術、骨外科手術、婦產科手術、腹腔鏡手術、腹部整形手術 (abdominoplasty)、乳房手術和腎臟移植手術(kidney transplantation procedure ，KIX)。

又另一方面，本揭露內容提供治療術後疼痛的方法。該方法可包含：在手術前或手術開始後(手術進行當中)，且特別是手術完成前約半小時至約三小時、選擇性地半小時至約二小時、及選擇性地半小時至約一小時之內投予一劑如本揭露內容之藥學組成物，其中在手術後的期間，根據數字疼痛評估量表(Numerical Pain Rating Scale，NPRS)分數，疼痛分數的降低至少為2，其中該期間為至少48小時、選擇性地至少72小時、至少96小時或至少168小時。數字疼痛評估量表的量尺可為0至10，0代表無疼痛，而10代表可想像的最嚴重疼痛。在一些具體例中，當本揭露內容的組成物經由神經阻滯或區域阻滯投予時，該組成物可在手術前約半小時至約一小時投予。在其他非限制性的具體例中，當本揭露內容的組成物經由局部浸潤投予(其適合用於疝氣修補手術和拇趾外翻手術)時，該組成物可在手術進行中投予，通常在手術的最後階段、於傷口最後縫合之前投予。

藉由以下詳細描述結合附圖，將使本揭露內容的其他發明目的、優勢、及新穎特徵更加清楚。

除非另有說明，如上文和整份揭露內容中使用的以下用語，應理解為具有以下含義。

本文所使用的單數形式「一」、「一種」、「該」和「此」，包括複數的指代物，除非上下文另有明確說明。

本文中的所有數字可以理解為由「約」修飾，當提及諸如量、持續時間及此類的可測量值時，意味著包括特定值的±10%，較佳為±5%，更佳±1%，甚至更佳為±0.1%之變量，這些變量適用於描述醯胺類麻醉劑的所需量，如有例外除非另有說明。

如本文所用之術語「治療(treat、treating或treatment)」包括預防性(preventative，例如防治性(prophylactic))、緩和性(palliative)及治癒性(curative)方法、用途或結果。術語「治療(treatment或treatments)」亦可指組成物或者藥劑。本申請中，術語「治療(treating)」包含以已知技術偵測到降低或是減緩一或多種疼痛的症狀或徵兆，或是疼痛控制藥物的減少使用。疼痛及其症狀可用該領域已知的方法評估，包括但不限於6分制描述式疼痛評估量表(6-point descriptive pain rating scale)、11分制數字疼痛評估量表(11-point NPRS)、視覺模擬量表(visual analog scale)、威斯康辛簡易疼痛問卷(Wisconsin Brief Pain Questionnaire)、簡易疼痛量表(Brief Pain Inventory)、麥基爾疼痛問卷暨簡表(The McGill Pain Questionnaire and the short-form)、麥基爾疼痛問卷及包括疼痛控制方法的病患整體評估(Patient Global Assessment ，PGA)之其他評分方法。對一人類個體而言，自陳報告可以用於判定疼痛等級，例如使用一0分為無痛到10分為最痛的分級量表。選擇性地，在投予一本揭露內容之藥學組成物後，功能性磁振造影（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）可用於判定一個體減少的疼痛。舉例來說，相對於治療前或是一或多個控制組的個體，本揭露內容之方法若能使一個體的一或多種疼痛症狀降低至少1%，則可考慮將其作為治療方針。因此，前述降低可為約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或是100%，或是前述任意數值之間。一個體的治療亦可藉由疼痛控制藥物(諸如：鴉片類藥物或其他麻醉劑)的減少使用、及/或與該等麻醉劑藥物相關之副作用(諸如：與鴉片類藥物有關之腸胃道症狀)的減少予以評估。附加的藥效問卷(諸如：術後復原指數(postsurgical recovery index))可用於評估疼痛與復原、以及可能與鴉片類藥物使用有關的副作用。特別是，術後疼痛可為急性疼痛及/或慢性疼痛。急性疼痛的感受可能是立即的或長達7天(例如：手術後約1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天)。

術語「個體(subject) 」可意指一具有(或有風險發展成)疼痛或導致疼痛之疾病的脊椎動物，或一被認為需要疼痛治療或管理的脊椎動物。個體包括所有溫血動物，諸如哺乳動物(包括靈長類)，並且較佳地是人類。非人類靈長類亦是個體。術語「個體」包括馴養動物 (諸如貓、狗等)、家畜(舉例來說，牛、馬、豬、綿羊、山羊等)以及實驗動物(舉例來說，小鼠、兔子、大鼠、沙鼠、天竺鼠等)。因此，本文涵蓋獸醫用途以及醫學配方。

「締合效率(association efficiency，AE)」表示脂質基底複合物中包埋的藥物量，由經分離的脂質基底複合物中的藥物量相對於分離前起始組成物中的藥物總量之比率計算而得。經分離的脂質基底複合物可藉由任何本領域已知的方法獲得。在一些具體例中，經分離的脂質基底複合物係藉由離心法(例如：傳統離心、密度梯度離心、差速離心) 或過濾法(例如：透析過濾、凝膠過濾和薄膜過濾)獲得。

術語「標準治療劑量(standard therapeutic dose)」可意指產生所欲效果或結果的指定治療劑的量，特別是在一個與本揭露內容相似的腔室，其例示為在難以灌注的組織(諸如：軟組織(肌肉、脂肪與此類組織)及硬組織(骨骼或此類組織))中之藥物換算方式。標準治療劑量可藉由本領域的通常技術測定而得。每種適應症合適的標準治療劑量可參照相關麻醉學文獻，包括但不限於美國藥典(United States Pharmacopeia，USP)與由美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)贊助之Drugs@FDA圖書館所列舉的已核可藥物產品。所述治療劑量可浸潤或注射至手術部位。舉例來說，針對疝氣手術後的疼痛管理，鹽酸羅哌卡因溶液(Naropin ^®)局部浸潤的標準治療劑量為300毫克以下，特別是2毫克至200毫克。在一些具體例中，針對拇指外翻手術後的疼痛治療，注射或浸潤用的游離態的羅哌卡因溶液的標準治療劑量為50毫克。在另一具體例中，鹽酸布比卡因注射液(Bupivacaine Hydrochloride Injection USP)(來自Hospira) 與腎上腺素共同使用(1：200,000)時的標準治療劑量高達225毫克，未與腎上腺素共同使用時標準治療劑量則為175毫克。標準治療劑量可根據手術的類型決定，且可藉由本領域中的通常技術建立。 醯胺類麻醉劑

術語「醯胺類麻醉劑」指的是一或多組物質，其藉由抑制神經末梢的興奮(excitation)或抑制周邊神經的傳導過程而在個體的限定區域中造成感覺喪失。典型的醯胺類麻醉劑結構包含親脂性部分和親水性部分，並以—NHCO—鍵結連結兩部分。合適的醯胺類麻醉劑包括但不限於：利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因、吡咯卡因(pyrrocaine)、阿替卡因(articaine)、和丙胺卡因(prilocaine)及其鹼。在某些具體例中，醯胺類麻醉劑是羅哌卡因鹼。 脂質基底複合物與脂質

如本揭露內容之脂質基底複合物包含一或多種脂質與一醯胺類麻醉劑。在一具體例中，所述的脂質基底複合物可在製造後長期貯存，可延長組成物的保存期限。所述的脂質基底複合物可能藉由在臨床使用前，即刻將包含一或多種脂質與一醯胺類麻醉劑的脂質餅塊予以水合而得。

上述脂質餅塊可包含一或多種磷脂與醯胺類麻醉劑，但不含固醇。另外，該脂質餅塊可包含醯胺類麻醉劑、一或多種磷脂與一或多種固醇(例如膽固醇)，該固醇的量相對於總脂質量不大於50%。在某些具體例中，膽固醇基於總脂質的莫耳百分比為約0%至50%，選擇性地為約33%至40%。在一些具體例中，磷脂及膽固醇的莫耳比為1:1至3:1。

脂質餅塊可由以下方法製備而得： 1) 將一或多種脂質與一醯胺類麻醉劑溶解於一溶劑系統中以形成一液態結構，其包含一或多種溶劑形成的一均質溶液；2)移除該溶劑以固化脂質與醯胺類麻醉劑的調配物。可使用已知的技術移除溶劑，例如：冷凍乾燥法 (lyophilization)。適合冷凍乾燥的溶劑系統的實施例包括但不局限於叔丁醇及叔丁醇-水共溶劑系統，並可包含或不包含其他非水相溶劑，諸如：丙酮、乙腈、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、甲醇、二氯甲烷、二甲基亞碸、或四氯化碳。

在一些具體例中，脂質基底複合物的脂質包括一或多種磷脂和膽固醇，且脂質基底複合物中醯胺類麻醉劑相對於磷脂的莫耳比至少為0.5：1，選擇性地介於0.5：1至2：1之間，諸如約0.5：1、約0.8：1、約1：1、約1.2：1、約1.5：1、約1.8：1、或約2：1。

所述的一或多種脂質係選自由雙脂鏈脂質(諸如磷脂、甘油二酯、二脂糖脂)、單脂鏈脂質(諸如鞘磷脂和鞘糖脂)、固醇(諸如膽固醇及其衍生物)和其組合所組成的群組。依據本揭露內容的磷脂實施例包括但不限於：1,2-二月桂醯基- sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dilauroyl- sn-glycero-3-phosphocholine，DLPC)、1,2-二肉荳蔻醯基- sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dimyristoyl- sn-glycero-3-phosphocholine，DMPC)、1,2-二棕櫚醯- sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl- sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)、1-棕櫚醯-2-硬脂醯- sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1-palmitoyl-2-stearoyl- sn-glycero-3-phosphocholine，PSPC)、1-棕櫚醯-2-油醯- sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(1-palmitoyl-2-oleoyl- sn-glycero-3-phosphatidylcholine，POPC)、1,2-二硬脂醯- sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC)、1,2-二烯醯-1- sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dioleoy1- sn-glycero-3-phosphocholine，DOPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、1,2-二肉荳蔻醯基- sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(鈉鹽)(1,2-dimyristoyl- sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DMPG)、1,2-二棕櫚醯- sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(鈉鹽)(1,2-dipalmitoyl- sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DPPG)、1-棕櫚醯-2-硬脂醯基- sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(鈉鹽)(1-palmitoyl-2-stearoyl- sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，PSPG)、1,2-二硬脂醯- sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(鈉鹽)(1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DSPG)、1,2-二油醯基- sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(1,2-dioleoyl- sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)，DOPG)、1,2-二肉荳蔻醯基- sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸(鈉鹽)(1,2-dimyristoyl- sn-glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DMPS)、1,2-二棕櫚醯- sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸(鈉鹽)(1,2-dipalmitoyl- sn-glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DPPS)、1,2-二硬脂醯- sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸(鈉鹽)(1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DSPS)、1,2-二油醯基- sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸(1,2-dioleoyl- sn-glycero-3-phospho-L-serine，DOPS)，1,2-二肉荳蔻醯基- sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(1,2-dimyristoyl- sn-glycero-3-phosphate (sodium salt)，DMPA)、1,2-二棕櫚醯基- sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(1,2-dipalmitoyl- sn-glycero-3-phosphate (sodium salt)，DPPA)、1,2-二硬脂醯- sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(DSPA)(1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)，DSPA)、1,2-二油醯- sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(1,2-dioleoyl- sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)(DOPA)、1,2-二棕櫚醯- sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DPPE)、1-棕櫚醯-2-油醯- sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1-palmitoyl-2-oleoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamine，POPE)、1,2-二硬脂醯- sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DSPE)、1,2-二油醯- sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DOPE)、1,2-二棕櫚醯- sn-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇)(銨鹽)(1,2-dipalmitoyl- sn-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol)(ammonium salt)，DPPI)、1,2-二硬脂醯- sn-甘油-3-磷酸肌醇(銨鹽)(1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphoinositol (ammonium salt)，DSPI)、1,2-二油醯- sn-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇)(銨鹽)(1,2-dioleoyl- sn-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol)(ammonium salt)，DOPI)、心磷脂(cardiolipin)、L-α-磷脂醯膽鹼(L-α-phosphatidylcholine)(EPC)、和L-α-磷脂醯乙醇胺(L-α-phosphatidylethanolamine)(EPE)。

磷脂的實例包括但不限於：二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)、1,2-二月桂醯基- sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DLPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)、1,2-二烯醯-1- sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)、1,2-二油醯基- sn-甘油-3-磷酸絲氨酸(DOPS)、二油醯基磷脂酸(DOPA)、卵磷脂醯膽鹼(卵PC)、磷脂醯乙醇胺(卵PE)、1-棕櫚醯-2-油醯- sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(POPE)、心磷脂和1,2-二肉荳蔻醯基- sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽) (DMPA)。

本揭露內容中合適的磷脂為飽和磷脂，其衍生兩條飽和長碳鏈脂肪酸，其中每一條脂肪酸具有至少12個碳的長碳鏈，另擇地，為至少14個碳，且不超過20個碳，另擇地，為18個碳或16個碳。在一些具體例中，本揭露內容中合適的飽和磷脂可選自由DLPC、DMPC、及DPPC及其組合所組成的群組。

在一些具體例中，脂質基底複合物包含脂質體與醯胺類麻醉劑。脂質體包含一或多種脂質，其包括本揭露內容中合適的磷脂、一正價或是負價磷脂，以及一確定含量的不飽和磷脂，其中以磷脂總量為基礎，該確定含量的不飽和磷脂少於10% 莫耳百分比，例如：9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、或1%。 麻醉劑組成物

術語「麻醉劑組成物」與「用於治療疼痛的藥學組成物」於本文中交替使用。在某些具體例中，麻醉劑組成物包含脂質基底複合物及未包埋的局部麻醉劑。在一些具體例中，脂質基底複合物包含多囊微脂體(multilamellar vesicles)及包埋於多囊微脂體的局部麻醉劑。術語「包埋」或「包埋過程」係指目標原料藥包覆、鑲嵌或締合於多囊微脂體之雙層膜。

本揭露內容的脂質基底複合物的顆粒粒徑可藉由本領域中各種已知的方法測定。在一些具體例中，麻醉劑組成物中的脂質基底複合物，其平均顆粒粒徑不小於1微米 (μm)，選擇性地大於5微米，諸如：介於5微米至 50 微米，或是介於10微米至 25 微米的範圍內。另外，麻醉劑組成物的脂質基底複合物的體積中位粒徑 (volume median particle diameter，D ₅₀) 不小於1微米；以及，選擇性地不小於5微米，範圍可介於諸如：5微米至50微米、5微米至40微米、5微米至30微米、5微米至20微米、5微米至15微米之間。在一些具體例中，中徑 (D ₅₀)係指在累積顆粒粒徑分布中，由附聚顆粒組成的脂質基底複合物的累積百分比為50%時的顆粒直徑，其為5微米、大於7微米或是更大。在一些具體例中，中徑 (D ₅₀)係指在累積顆粒粒徑分布中，由附聚顆粒組成的脂質基底複合物的累積百分比為50%時的顆粒直徑，其為25微米或更小、20微米或更小、或15微米或更小；且選擇性為5微米至25微米、5微米至20微米、或5微米至15微米。

在一些具體例中，麻醉劑組成物的脂質基底複合物，其累積顆粒粒徑分布的累積百分比為90% (D ₉₀)時，顆粒直徑不小於10微米，諸如介於10微米至300微米、介於20微米至300微米、介於20微米至200微米之間、或是介於20微米至100微米。此外，D ₉₀的下限值例如但不限於為：25微米或更大、或者30微米或更大。另外，為改善每單位劑量的締合效率，脂質基底複合物的附聚顆粒的形狀並未特別限定。

在一些具體例中，用於治療疼痛的藥學組成物包含多囊微脂體，一部分的醯胺類麻醉劑包埋於該多囊微脂體，且一部分的醯胺類麻醉劑為游離形式，其亦被稱為游離形式醯胺類麻醉劑(未經包埋)。本揭露內容的脂質基底複合物中，包埋有醯胺類麻醉劑的多囊微脂體的粒徑分布可藉由本領域中各種已知的方法測得。在一些具體例中，本揭露內容的麻醉劑組成物中，包埋有醯胺類麻醉劑的多囊微脂體的粒徑為不小於1微米，且選擇性地為大於5微米，諸如介於5微米至200微米、介於10微米至100微米、或是介於10微米至50微米。另外，本揭露內容的麻醉劑組成物中，脂質基底複合物的中徑(D ₅₀)為不小於1微米，且選擇性地為大於5微米，諸如介於5微米至100微米、或是介於10微米至50微米。

在一些具體例中，脂質基底複合物係藉由將含有醯胺類麻醉劑的脂質餅塊以酸鹼值高於5.5的藥學上可接受之緩衝溶液水合而形成。由此得到的麻醉劑組成物可提供醯胺類麻醉劑的持續性釋放，其為立即可供使用，或要在投藥前以緩衝溶液或其他適當的稀釋液進行稀釋。在一些具體例中，緩衝溶液的酸鹼值範圍介於5.5至8.0，及選擇性地介於6.0至7.5、或介於6.5至7.0。

本揭露內容中合適的緩衝溶液包括但不限於：檸檬酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、哌嗪、琥珀酸鹽、2-(N-嗎啉代)乙磺酸(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid，MES)、組胺酸、雙(2-羥乙基)氨基(三羥甲基)甲烷(bis-tris)、磷酸鹽、乙醇胺、N-(2-乙醯氨基)亞氨基二乙酸(N-(2-acetamido)iminodiacetic acid，ADA)、碳酸鹽、N-(2-乙醯氨基)-2-氨基乙磺酸(N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid，ACES)、1,4-哌嗪二乙磺酸(1,4-piperazinediethanesulfonic acid，PIPES)、3-嗎啉代-2-羥基丙磺酸(3-morpholino-2-hydroxypropanesulfonic acid，MOPSO)、咪唑、N,N-雙(2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸(N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulfonic acid，BES)、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid，HEPES)、三乙醇胺(triethanolamine)、離胺酸、三羥甲基甘氨酸(tris)和甘氨醯甘氨酸(glycylglycine)溶液。依據臨床適應症和總注射劑量選擇適當的緩衝溶液酸鹼值，並藉此基於麻醉劑的分配係數調整組成物中未包埋之醯胺類麻醉劑的量。

在一些具體例中，緩衝溶液包含組胺酸，濃度範圍介於1 mM至200 mM、10 mM至150 mM、20 mM至140 mM、30 mM至130 mM、或40 mM至120 mM。

在一些具體例中，緩衝溶液包含磷酸，濃度範圍介於1 mM至200 mM、10 mM至180 mM、10 mM至170 mM、10 mM至160 mM、10 mM至150 mM、10 mM至100 mM、10 mM至75 mM、15 mM至75 mM、15 mM至50 mM、或20 mM至50 mM。

游離形式醯胺類麻醉劑的量是麻醉劑組成物中脂質基底複合物締合效率(AE)的函數，其可經由離心方法測定。數學上，未包埋之醯胺類麻醉劑的量可表示如下： A _untrapped =A _total ×(1-AE) 其中A _untrapped 為未包埋之醯胺類麻醉劑的量；A _total 為麻醉劑組成物中醯胺類麻醉劑的總量；而締合效率AE是由脂質基底複合物中醯胺類麻醉劑的量除以麻醉劑組成物中醯胺類麻醉劑的總量而得。本揭露內容中的締合效率至少為60%，以及選擇性地，介於60%至99%、70%至95%、以及80%至90%。

在某些具體例中，脂質基底複合物中醯胺類麻醉劑相對於脂質的莫耳比(mol _drug:mol _lipid, D:PL)至少為0.5:1，包括但不限於： 0.7:1、0.9:1、1.2:1、1.4:1 或為 2:1。在某些具體例中，脂質基底複合物中一群顆粒的中徑 (D ₅₀) 不小於1微米，例如，不小於5微米，且選擇性地，範圍可介於：5微米至200微米、5微米至190微米、5微米至180微米、5微米至170微米、5微米至160微米、5微米至150微米、5微米至140微米、5微米至130微米、5微米至120微米、5微米至110微米、5微米至100微米、10微米至100微米、12微米至100微米、14微米至100微米、16微米至100微米、18微米至100微米、或20微米至100微米。

麻醉劑組成物中醯胺類麻醉劑的濃度可高於2毫克/毫升(mg/mL)，以達到臨床治療效益。合適的醯胺類麻醉劑濃度包括但不限於：至少10毫克/毫升、介於2毫克/毫升至30毫克/毫升、介於10毫克/毫升至30毫克/毫升、介於10.5毫克/毫升至30毫克/毫升、介於11毫克/毫升至30毫克/毫升、介於11.5毫克/毫升至30毫克/毫升、介於12毫克/毫升至30毫克/毫升、介於12.5毫克/毫升至30毫克/毫升、介於10毫克/毫升至25毫克/毫升、介於10.5毫克/毫升至25毫克/毫升、介於11毫克/毫升至25毫克/毫升、介於11.5毫克/毫升至25毫克/毫升、介於12毫克/毫升至25毫克/毫升、介於12.5毫克/毫升至25毫克/毫升、介於15毫克/毫升至25毫克/毫升、以及特別地為19毫克/毫升。本揭露內容的麻醉劑組成物中，限定劑量的未包埋之麻醉劑具有達到較高的最大耐受劑量(取決於會引起中樞神經系統和心血管系統毒性的血漿中麻醉劑濃度)與可用以提供快速起效的益處。

針對臨床應用，本揭露內容的特定具體例中，游離形式醯胺類麻醉劑可介於約1%至約50%、約5%至約40%、或約10%至約30%。脂質基底複合物中保留的醯胺類麻醉劑可作為藥物貯存庫，以維持局部區域中的醯胺類麻醉劑治療有效劑量之方式，將醯胺類麻醉劑逐漸釋放到局部環境中。在一些具體例中，單劑皮下投予本發明的麻醉劑組成物後，其羅哌卡因半衰期相較於投予羅哌卡因溶液者延長了至少10倍。且相較於羅哌卡因溶液，投予本發明之麻醉劑組成物的麻醉效果持續時間亦顯著地延長。

本揭露內容之藥學組成物展現顯著的治療劑延長釋放特性，且與投予臨床相對劑量的局部麻醉劑相比，能在手術後的一段期間內立即且長效地降低疼痛，根據數字疼痛評估量表分數，在0至10的量尺中該疼痛分數降低為2至4。舉例來說，本揭露內容之藥學組成物延長了局部投予之脂質體麻醉劑組成物的半衰期。根據數字疼痛評估量表分數，相較於游離態麻醉劑或市售麻醉劑，本組成物在任何時候均可於人體中展現較低的平均疼痛，且於手術後24小時、48小時、72小時、4天或1周的期間內顯著地降低總疼痛。

本揭露內容之脂質基底複合物可投予於神經周邊、至手術區域或至手術傷口。術語「術後疼痛(postsurgical pain)」和「手術後疼痛(post-operative pain)」於本文中交替使用，其係指由各種手術引起的疼痛。在一些具體例中，術後疼痛是由疝氣修補手術、泌尿科手術、痔瘡手術、腹部手術、胸腔手術、整形外科手術，包含但不限於拇趾外翻手術、椎體成形術(vertebroplasty)、肩峰成形術(acromioplasty)、後凸成形術(kyphoplasty)、全膝關節或髖關節置換術、婦產科手術、乳房手術、牙科手術、腹部整形手術、腎臟移植手術或任何類型之腹腔鏡手術所引起。

本揭露內容之藥學組成物可以注射、輸注或應用標準注射器與針頭投予。本揭露內容之藥學組成物可經由皮下、皮內或肌內途徑予以注射。

在另一具體例中，本揭露內容之藥學組成物係投予用以進行神經阻滯，以針對疼痛情況進行預防性治療(諸如：於手術前在一有此需求的個體中投藥以治療術後疼痛)。在一些具體例中，本揭露內容之藥學組成物係投予以進行神經阻滯，例如腰方肌阻滯(Quadratus Lumborum Block，QLB)。

周邊神經阻滯涉及將藥劑導引至周邊神經一帶或其中，以減少疼痛或使其麻痺。

在另一具體例中，本揭露內容之藥學組成物係經投予至手術區域以進行區域阻滯，諸如：針對拇趾外翻手術中多重足部神經的瑪優阻滯(Mayo block)、針對開放性剖腹手術或帝王切開術的腹横肌平面阻滯(Transversus Abdominis Plane Block，TAPB)以及針對全膝關節或髖關節置換術的部位專一性區域麻醉技術。

以下參照具體、非限制性的實施例進一步描述本揭露內容。 實施例

以下實驗例用於揭露本發明某些實施方式的製備和性質。 實施例1 麻醉劑組成物的製備

1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC) 購自於NOF Corporation (日本東京)、或是Lipoid GmbH (德國路德維希港)。膽固醇購自於Sigma-Aldrich (德國達姆施塔特) 或是Dishman Pharmaceuticals and Chemicals (印度古吉拉特邦)，而羅哌卡因購自於Apollo Scientific (英國柴郡)或Dishman Pharmaceuticals and Chemicals。其他所有的化學品購自於Sigma-Aldrich。

為了製備脂質餅塊，羅哌卡因與脂質混合物以1.458微莫耳/微莫耳的藥物相對磷脂比例(D:PL)混合，即，磷脂:膽固醇:羅哌卡因=2:1:2.9。將脂質及羅哌卡因混合，並溶解於叔丁醇或叔丁醇-水之共溶劑 (體積比為1:1)，以形成一液相結構。將該液相結構冷凍，接著持續冷凍乾燥至隔日，以得到醯胺類麻醉劑之脂質餅塊。

秤取莫耳比為2:1的磷脂:膽固醇，溶解在叔丁醇中，以製備作為載體對照組的脂質結構。將所得樣品冷凍，接著持續冷凍乾燥至隔日，以得到載體對照組之脂質餅塊。

在不低於室溫(AT)(25°C)的溫度下，將麻醉劑或載體對照組之脂質餅塊分別以一酸鹼值為6.5至6.8的緩衝液水合，以形成一麻醉劑組成物與一載體對照組組成物，後續進行締合效率及顆粒粒徑分布的測定。 麻醉劑組成物的定性

上述各項製備樣品將以下面敘述的方法測定其締合效率。等量200微升的每種麻醉劑組成物樣品在4°C下以3000xg離心5分鐘，以取得脂質基底複合物。移除上清液後，將脂質基底複合物重新懸浮至200微升。使用已知濃度的測試藥品溶液，為每種藥品(例如羅哌卡因)建立其吸光度的參考標準。使用紫外光/可見光分光光度計測量原始麻醉劑組成物和脂質基底複合物中的藥物量。締合效率相當於脂質基底複合物中的藥物量相對於原始麻醉劑組成物中的藥物量之比例。藉由將冷凍乾燥之脂質餅塊的D：PL乘以締合效率計算出脂質基底複合物的D：PL，並將其稱為「最終D:PL」。

使用雷射繞射分光儀(LA-950V2, Horiba)測量每種麻醉劑組成物的粒徑。測量脂質基底複合物的中徑(D ₅₀)，該脂質基底複合物係將冷凍乾燥之脂質餅塊以藥學上可接受之緩衝溶液(例如：酸鹼值為6.5之50 mM組胺酸緩衝溶液)水合所形成。

麻醉劑組成物中的脂質基底複合物經測定，其藥物相對於磷脂之最終比率為約1.32 。麻醉劑組成物中，脂質基底複合物之顆粒群的中徑(D ₅₀)為約5微米至10微米。 實施例2 成人個體於腹股溝疝氣修補手術後的疼痛治療

執行一項第I/II期隨機分配、雙盲、活性對照(comparator-controlled)、劑量遞增的試驗，以評估成人個體於腹股溝疝氣修補手術後，以單次局部浸潤投用本揭露內容之麻醉劑組成物(表示為TLC590)相較於Naropin ^®的安全性、藥物動力學與藥效。

此試驗招募大約64位符合納入試驗之標準的可評估的受試者於4個組別(cohorts)。與Naropin®進行比較時，TLC590單次術後投藥的劑量遞增係依數列劑量水平(sequential dose level)方式進行。由安全監測委員會(safety monitoring committee，SMC)透過檢視治療後出現之相關不良事件(treatment-related adverse events，TEAEs)與所有嚴重不良事件(serious AEs，SAEs)來決定劑量的遞增。

納入試驗之標準條列如下： 1. 能夠且願意簽署受試者同意書(written informed consent) ； 2. 介於(包含)18至65歲的男性或女性； 3. 排定進行使用網具(mesh)的原發性單側腹股溝疝氣列支敦士登修補手術(Lichtenstein inguinal hernia repair)，並能使用本麻醉方案； 4. 美國麻醉醫師學會身體狀態分類(ASA Physical Status Classification)為1或2； 5. 女性受試者必須符合以下條件方為適合：未懷孕、無哺乳中、未計畫於試驗進行期間懷孕、同意進行可接受之形式的避孕；或者男性受試者必須節育、或同意於試驗期間至盲性試驗藥品投藥後至少1週內進行確實之避孕方法； 6. 身體質量指數(body mass index)≤35 公斤/平方公尺。

將受試者以3：1之比例招募至每一組別。每一組別的受試者根據隨機分配計畫表和劑量遞增方案(圖1)接受單一劑量TLC590或活性對照藥[Naropin ^®150毫克；(0.5%，5毫克/毫升)]。

為了保持客觀性，研究用藥由一獨立且非盲性的團隊管理及投予，其中包括注射者、藥師與臨床研究專員。受試者、研究人員、與其他在試驗地點與受試者直接互動、評估安全性與藥效、及收集受試者數據的所有工作人員則維持盲性，且不能與非盲性團隊針對任何試驗資訊進行溝通或討論。

分組(arms)與介入處置(interventions)的設計如下： 分組(Arms)

實驗組： TLC590 組別： TLC590 (羅哌卡因組成物)為一羅哌卡因的持續釋放脂質體劑型，其為羅哌卡因濃度約19毫克/毫升的白色水懸浮液。

活性對照藥：Naropin ^®： Naropin ^®注射液包含鹽酸羅哌卡因。含量(strength)：150毫克/30毫升 (5 毫克/毫升)，規格(size)：30毫升，填充於30毫升之單劑藥瓶。 介入處置(Interventions)

藥物：TLC590(羅哌卡因組成物) TLC590脂質餅塊以TLC590重新懸浮溶液重新懸浮，以形成TLC590麻醉劑組成物。

藥物：Naropin ^®利用Naropin ^®局部浸潤，為手術進行麻醉，並於術後疼痛管理中進行止痛。Naropin ^®150毫克(0.5%，5毫克/毫升)x 30毫升 其他藥名：Naropin ^®，0.5%注射溶液。

主要結果指標(Primary Outcome Measures)條列如下：安全性與耐受性：(i)嚴重不良事件和治療後出現之相關不良事件的數目(用於決定最大可耐受劑量(MTD))[時間框架：篩選期至 手術給藥後30天]以及；

次要結果指標(Secondary Outcome Measures) 條列如下： 1. 利用評分範圍從0(無疼痛)至10(可想像的最嚴重疼痛)的11分制數字疼痛評估量表評估休息時與運動中的疼痛強度。 2.對於疼痛控制方法的受試者整體評估(Patient Global Assessment, PGA)(差、一般、佳、優)。 3. 在休息時與運動中，數字疼痛評估量表的曲線下面積(AUC)。 4. 於表定時間點時，無疼痛(定義為休息時數字疼痛評估量表分數為0或1)受試者的累積比例(cumulative proportion)。 5. 於表定時間點時，無疼痛(定義為休息時數字疼痛評估量表分數為0或1)受試者的比例。 6. 經術後12、24、36、48、72與96小時，未使用救援止痛藥(rescue analgesic)的受試者之累積比例。 7. 術後距離第一次使用救援止痛藥的時間。 8. 經術後12、24、36、48、72與96小時，每種救援止痛藥的使用總量。 9. 經術後24、48、72與96小時，各類型救援止痛藥的平均每日使用量。 10. 利用數字疼痛評估量表分數與救援止痛藥使用量所得出之綜合止痛分數(integrated analgesic score)。 11. 經術後12、24、36、48、72與96小時，未使用術後止吐治療的受試者之累積比例。 12. 依嚴重度與相關性分析之所有不良事件的發生。 13. 藥物動力學參數與數字疼痛評估量表分數之間的暴露量與藥物反應關係(Exposure-response relationship)。

以上篩選的變化以統計學進行分析。經由單次局部浸潤投予劑量為190毫克、380毫克、475毫克與570毫克之TLC590的治療，在任一個或多個如以上所示的試驗終點獲得了有益的臨床反應。 結果

總共64位受試者被隨機分派至4個組別。於試驗中未觀察到嚴重不良事件或局部麻醉劑全身性毒性(LAST)。4個TLC590劑量組別均展現了與150毫克之羅哌卡因相似的安全性與耐受性。即使是570毫克的TLC590，其血漿中未結合之羅哌卡因之最大濃度的平均值相較於羅哌卡因組別仍然較低。TLC590各劑量的平均血漿濃度維持在平坦狀態(plateau)約24小時後下降，其半衰期(t½)顯著地比羅哌卡因組別長，且其最大血漿濃度僅為以300毫克羅哌卡因溶液(溶液濃度7.5毫克/毫升)浸潤後之最大血漿濃度(2.7毫克/毫升)的不到五分之一 (Regional Anesthesia and Pain Medicine 23(2): 189-196, 1998)(圖1A)。相較於羅哌卡因組別，TLC590的4個劑量均降低了術後疼痛，其係由數字疼痛評估量表之疼痛曲線下方的最小平方平均面積所估算。對475毫克的TLC590而言，其相較於羅哌卡因，在運動中或休息時的疼痛強度都能隨著時間達到持續的、統計學上顯著的、且臨床上有意義的降低(所有p>0.05；最高p值0.0131)(圖2)；與羅哌卡因相比，疼痛降低維持了超過168小時(圖3)。475毫克的TLC590組別距離使用第一劑救援止痛藥的中位數時間是羅哌卡因組別的3.2倍長(42小時對比13小時)。以475毫克的TLC590治療的病患當中，大多數(58.3%)並未於試驗過程中使用任何救援鴉片類藥物，而在使用了救援鴉片類藥物的受試者之中，術後使用第一劑鴉片類藥物的中位數時間是羅哌卡因組別的4倍長(13小時對比3.3小時)，在手術後96小時，其平均鴉片類藥物的總使用量也比羅哌卡因組別少54%。 結論

TLC590展現了與羅哌卡因相似的安全性及耐受性，沒有局部麻醉劑全身性毒性事件發生，且相對於羅哌卡因，能立即且長效的降低疼痛，繼而減少或消除對鴉片類藥物的需求。相較於接受臨床相對劑量的已核可藥物(羅哌卡因)者，接受475毫克之TLC590的受試者展現了優勢，其在任何時候平均疼痛都較低，且在手術後4天的時間區間內總疼痛亦顯著地降低。 實施例3 成人個體於拇趾外翻手術後的疼痛治療

執行一項第II期隨機分配、雙盲、活性對照與安慰劑對照(comparator-and-placebo-controlled)的試驗，以評估在拇趾外翻手術後，經單次局部浸潤投藥至成人個體的TLC590單次術後施用相對於Naropin ^®或布比卡因與安慰劑的安全性、藥物動力學與藥效。

此試驗招募大約223位適合的受試者。此試驗分為兩部分： 第1部分：TLC590與Naropin ^®的盲性藥物動力學，以1：1：1：1的比例將大約48位受試者隨機分組，分別使用152毫克(8毫升)的TLC590、190毫克(10毫升)的TLC590、228毫克(12毫升)的TLC590、或50毫克(10毫升)的Naropin ^®治療。隨機分配計畫表由中心化的互動網路反應系統(interactive web response system ，IWRS))指派。進行非盲性期間分析(unblinded interim analysis)以檢視試驗第1部分中TLC590的3個劑量與Naropin ^®的安全性、藥效與藥物動力學。 第2部分：TLC590相對於布比卡因與安慰劑的藥效與安全性，此試驗的第2部分招募大約150位符合所有納入試驗之標準的受試者，以1：1：1的比例隨機分組，分別使用228毫克的TLC590、布比卡因與安慰劑治療。隨機分配計畫表由中心化的互動網路反應系統指派。試驗設計方案如圖4所示。

以統計學分析上述篩選的變化。經由單次局部浸潤投予劑量為152毫克、190毫克與228毫克的TLC590之治療，根據上述任一個或多個試驗終點可總結出一有益的臨床反應。

無

圖1繪示於疝氣修補手術後以本揭露內容之麻醉劑組成物治療術後疼痛的臨床試驗研究設計； 圖1A繪示一表格，比較於不同的指定投藥量下，以本揭露內容之麻醉劑組成物治療術後疼痛後羅哌卡因的最大血漿濃度； 圖2繪示本揭露內容之麻醉劑組成物的臨床試驗研究結果，其中AUC=疼痛-時間曲線下的面積；LS=最小平方(least squares)；NPRS=數字疼痛評估量表；變異數分析(ANOVA)模型的最小平方平均數(LS means)包括以NPRS AUC作為反應變項(response)且治療組別作為固定主要效果(fixed main effect)；NPRS依救援藥物(rescue medication)的使用，採用給定區間內最差觀察值推估(windowed worst observation carried forward (wWOCF))進行調整；* 表示與羅哌卡因比較， p＜0.05； 圖3繪示相較於羅哌卡因，劑量為475毫克的本揭露內容之麻醉劑組成物於動作時的疼痛最小平方平均數，其中缺失的數據採用最後觀察值推估(last observation carried forward (LOCF))，救援藥物採用給定區間內最差觀察值推估；以及 圖4繪示於拇趾外翻手術後以本揭露內容之麻醉劑組成物治療術後疼痛的臨床試驗研究設計。

國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (18)

1. 一種用於治療疝氣修補手術引起術後疼痛的藥學組成物，其包含：一脂質基底複合物，其中該脂質基底複合物包含一醯胺類麻醉劑及一脂質，其中該脂質基底複合物中該醯胺類麻醉劑相對於該脂質的莫耳比介於0.5：1至2：1之間，其中該藥學組成物中該醯胺類麻醉劑的總量範圍為自300毫克至600毫克；且其中該醯胺類麻醉劑係選自由利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因、阿替卡因、丙胺卡因及其組合組成的群組。
2. 如請求項1所述之藥學組成物，其中該藥學組成物包含10毫克/毫升至30毫克/毫升的該醯胺類麻醉劑。
3. 如請求項1所述之藥學組成物，其中該脂質基底複合物中該醯胺類麻醉劑相對於該脂質的莫耳比介於0.5：1與1.5：1之間。
4. 如請求項1所述之藥學組成物，其中該脂質包括一中性飽和磷脂。
5. 如請求項4所述之藥學組成物，其中該中性飽和磷脂包含一或多種飽和脂肪酸，每一種飽和脂肪酸獨 立地包含一碳數不大於18之碳鏈。
6. 如請求項4所述之藥學組成物，其中該中性飽和磷脂係選自由二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)、1,2-二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DLPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)及其組合所組成的群組。
7. 如請求項1所述之藥學組成物，其中該脂質主要由一或多種中性飽和磷脂與一固醇組成。
8. 如請求項7所述之藥學組成物，其中該固醇為膽固醇。
9. 如請求項1至8中任一項所述之藥學組成物，其中該脂質基底複合物的中徑範圍為自5微米至200微米。
10. 如請求項1至8中任一項所述之藥學組成物，其中該脂質基底複合物由以下步驟製備：(a)提供一脂質餅塊，其包含：該醯胺類麻醉劑；及該脂質；以及(b)將該脂質餅塊以酸鹼值為5.5至8.0的藥學上可接受之緩衝溶液水合，以形成該脂質基底複合物。
11. 一種脂質基底複合物於製備用於在一有麻醉需求的個體中治療疝氣修補手術引起術後疼痛的藥學組成物的用途，該脂質基底複合物包含一醯胺類麻醉劑及一中性飽和磷脂，其中該中性飽和磷脂包含飽和脂肪酸，每一種飽和脂肪酸獨立地包含一碳數少於18之碳鏈；其中該脂質基底複合物中該醯胺類麻醉劑相對於該中性飽和磷脂的莫耳比介於0.5：1至2：1之間，其中該脂質基底複合物的中徑範圍為自5微米至200微米；以及該醯胺類麻醉劑的總量範圍為自300毫克至600毫克；且其中該醯胺類麻醉劑係選自由利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因、阿替卡因、丙胺卡因及其組合組成的群組。
12. 如請求項11所述之用途，其中該醯胺類麻醉劑的總量為475毫克。
13. 如請求項11所述之用途，其中該藥學組成物包含15毫克/毫升至25毫克/毫升的該醯胺類麻醉劑。
14. 一種如請求項1所述之藥學組成物用於製備治療疝氣修補手術引起術後疼痛之藥物的用途，其中該藥學組成物係經由神經阻滯、經由區域阻滯或經由浸潤麻醉 投予一有麻醉需求的個體。
15. 如請求項14所述之用途，其中該藥學組成物係於手術前半小時至三小時內或在手術期間投予一有麻醉需求的個體，其中，根據量尺為0至10的數字疼痛評估量表分數，在手術後一段期間內疼痛分數的降低大於2，其中該期間大於48小時。
16. 如請求項15所述之用途，其中該期間大於72小時。
17. 如請求項15所述之用途，其中該期間大於96小時。
18. 如請求項15所述之用途，其中該期間大於168小時。