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TWI837171B - 用於抑制黃嘌呤氧化酶之肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物 - Google Patents

用於抑制黃嘌呤氧化酶之肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於下列通式(式中，R1 、R3 、R4 、R6 、R8 、R10 及R12 表示氫原子或烷基，R2 、R5 、R7 、R9 、R11 及R13 表示氫原子、烷基或芳基)代表之肼基嘌呤化合物或三唑嘌呤化合物及含有該化合物作為有效成分之黃嘌呤氧化酶抑制用組成物、醫藥用組成物，尤其關於用於預防或治療高尿酸血症、痛風、及起因於高尿酸血症之病症之醫藥用組成物。

Description

用於抑制黃嘌呤氧化酶之肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物
本發明係關於有黃嘌呤氧化酶抑制作用之新穎肼基嘌呤化合物或三唑嘌呤化合物、及含有該化合物作為有效成分之醫藥用組成物。
尿酸係由如黃嘌呤、次黃嘌呤之氧嘌呤利用黃嘌呤氧化酶(XO)合成。在人、其他許多靈長類中，尿酸是嘌呤代謝的氧化最終產物，若血液中之尿酸値高則會引起痛風發作。為了降低尿酸値，會使用「抑制尿酸產生的藥物」，如此的藥有別嘌醇(商品名：Zyloric)。別嘌醇會利用XO被代謝，並變換成氧嘌醇(和氧嘌呤之競爭抑制)。並且氧嘌醇也有抑制XO的作用(XO酵素抑制)。亦即此氧嘌醇藉由對黃嘌呤氧化酶之酵素活性中心之鉬喋呤(Molybdopterin)單元結合，而也顯示酵素之抑制作用。亦即若比較黃嘌呤與別嘌醇之結構，結構類似，故黃嘌呤氧化酶會錯將別嘌醇作為基質納入而不納入黃嘌呤。其結果，別嘌醇被氧化而生成氧嘌醇，此氧嘌醇進一步抑制黃嘌呤氧化酶的作用而抑制尿酸生成。利用如此的作用機轉，別嘌醇使尿酸値下降，並治療高尿酸血症、痛風。Zyloric(別嘌醇)為腎排泄型藥劑，故對於腎機能低落的患者需調節投予量。
受別嘌醇處方的患者的3~5%會出現中毒性表皮壞死溶解症、皮膚黏膜眼症候群、剝離性皮膚炎等嚴重的皮膚損傷或過敏性血管炎等副作用，或已進行了新藥開發作為對有腎機能損傷的患者的代替藥，結果，最近已開發出有黃嘌呤氧化還原酵素(XOR)抑制作用之新痛風治療藥。亦即2011年1月許可，帝人製藥(股)公司開發之作為非嘌呤型之黃嘌呤氧化酶抑制藥的Febuxostat(商品名：Feburic)，藉由抑制黃嘌呤氧化還原酵素(XOR)之作用，抑制尿酸產生，並使血中及尿中尿酸濃度下降。Febuxostat係基於酵素蛋白之活性中心之結構之抑制劑，故和現有之XO抑制劑別嘌醇有別，其抑制模式不依存於XOR之氧化・還原狀態，據認為對於氧化型及還原型XOR皆會強力結合，並顯示強酵素抑制作用之混合型抑制。相較於別嘌醇，用量較低，故血中及尿中尿酸降低。又，在使用大鼠的藥物動態試驗中，經腎外排泄之比例約佔50%。Febuxostat並非以競爭抑制之概念，而是藉由另位(allosteric)抑制(作用在酵素之活性中心以外之部分而使酵素之構形變化而間接地使酵素之觸媒活性等下降)，來抑制黃嘌呤氧化酶。亦即據認為對於黃嘌呤氧化酶之活性中心即鉬喋呤單元直接結合而抑制的是別嘌醇，藉由在活性中心附近結合來抑制次黃嘌呤、黃嘌呤到達酵素活性部位的是Febuxostat。Febuxostat的特徵是脂溶性高、也會在肝臟被代謝，所以容易使用在腎損傷的人。但是Febuxostat比別嘌醇顯示較強的尿酸値降低作用，但就重大副作用而言有伴隨肝機能損傷：AST(GOT)、ALT(GPT)等上昇之肝機能損傷，所以本劑投予中需實施定期檢查等充分觀察患者的狀態。又，有可能會抑制巰基嘌呤或硫唑嘌呤(Azathioprine)之代謝酵素即黃嘌呤氧化酶而增加骨髓抑制等副作用，所以併用是禁忌。再者，富士藥品已開發出和Febuxostat有類似之結構，且有同樣的XOR抑制作用、副作用之新化合物Topiroxostat(商品名：TOPILORIC、URIADEC)，並已於2013年6月被許可。
另一方面，作為有黃嘌呤氧化酶抑制作用之其他化合物，有人報告嘌呤衍生物化合物，但尚未獲許可(參照下列專利文獻1及非專利文獻1，該文獻之全部記載在此援用作為揭示)。 [先前技術文獻]  [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第96/26208號公報 [非專利文獻]
[非專利文獻1]永松等著，J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 3117-3125 (1999)
[發明欲解決之課題]
本發明欲解決之課題主要在於提供有黃嘌呤氧化酶抑制作用之新穎肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物。 [解決課題之方式]
本案發明人等為了解決上述課題，努力合成、尋找比上述既存痛風治療藥有更少副作用而安全，且能以更少量服用而抑制黃嘌呤氧化還原酵素(XOR)作用之藥劑，結果找出肼基嘌呤衍生物化合物(I)及三唑嘌呤衍生物化合物(II)為候選化合物。它們以和別嘌醇相同反應機構(競爭抑制及酵素抑制)來抑制尿酸生成，利用使用了來自牛奶之黃嘌呤氧化酶(XO)之試管內(in vitro)尿酸生成抑制試驗，找到了相較於別嘌醇為強300倍至1000倍之抑制活性化合物。再者，使用利用電腦的計算化學，求對於黃嘌呤氧化還原酵素(XOR)之抑制模式及對接分數(結合自由能量，kcal/mol)，結果由對接分數(縱軸)與XO抑制(in vitro IC50 ，橫軸)之圖獲得了有用的相關關係。又，也明瞭了數種的別嘌醇、新穎化合物對於黃嘌呤氧化酶(XO)之對接模式。了解到此肼基嘌呤衍生物化合物(I)及三唑嘌呤衍生物化合物(II)和別嘌醇有同樣的競爭抑制並和Febuxostat有同樣的別位抑制。因此可期待相較於迄今開發出的黃嘌呤氧化酶抑制劑有更強的抑制作用，據認為對於腎臟、肝臟等的負擔小，可代謝、排出。這次開發出的新穎化合物是核酸相關化合物的嘌呤、黃嘌呤類緣化合物，但比起別嘌醇有更高脂溶性，可合成出有接近Febuxostat之脂溶性之衍生物。比起別嘌醇有較高的生物體可用率，從尿代謝排出也容易，據認為毒性也弱。且可期待以更少量的服用達到有效的XOR抑制作用，故據認為副作用較輕微。本發明係基於該等知見、成功例而完成的發明。
因此依本發明之態樣，提供以下之[1]~[16]之態樣。 [1]一種肼基嘌呤化合物，以下列通式(I)表示， [化1] 式中，R1 、R3 及R4 各自獨立地表示氫原子或烷基，R2 及R5 各自獨立地表示氫原子、烷基或芳基。 [2]如[1]之肼基嘌呤化合物，其中R1 、R2 、R3 及R4 皆為氫原子，R5 為烷基或芳基。 [3]如[1]之肼基嘌呤化合物，其中R1 、R2 及R3 皆為氫原子，R4 為甲基，R5 為烷基或芳基。 [4]如[1]之肼基嘌呤化合物，其中R1 及R3 兩者皆為甲基，R2 及R4 兩者皆為氫原子，R5 為烷基或芳基。 [5]如[1]之肼基嘌呤化合物，其中R1 、R3 及R4 皆為氫原子，R2 及R5 各自獨立地為烷基或芳基。 [6]一種三唑嘌呤化合物，以下列通式(II)表示， [化2] 式中，R6 及R8 兩者皆表示氫原子或烷基，R7 及R9 各自獨立地表示氫原子、烷基或芳基。 [7]如[6]之三唑嘌呤化合物，其中R6 、R7 及R8 皆為氫原子，R9 為氫原子、烷基或芳基。 [8]如[6]之三唑嘌呤化合物，其中R6 及R8 兩者皆為烷基，R7 為氫原子，R9 為氫原子、烷基或芳基。 [9]如[6]之三唑嘌呤化合物，其中R6 及R8 兩者皆為氫原子，R7 為烷基或芳基，R9 為氫原子、烷基或芳基。 [10]一種三唑嘌呤化合物，以下列通式(III)表示， [化3] 式中，R10 及R12 兩者皆表示烷基，R11 表示氫原子，R13 表示氫原子、烷基或芳基。 [11]如[10]之三唑嘌呤化合物，其中R10 及R12 兩者皆為甲基，R11 為氫原子，R13 為氫原子、甲基或芳基。 [12]一種黃嘌呤氧化酶抑制用組成物，含有選自於由如[1]~[5]之肼基嘌呤化合物及如[6]~[11]之三唑嘌呤化合物構成之群組中之至少1種化合物作為有效成分。 [13]一種醫藥用組成物，含有選自於由如[1]~[5]之肼基嘌呤化合物及如[6]~[11]之三唑嘌呤化合物構成之群組中之至少1種化合物作為有效成分。 [14]如[13]之醫藥用組成物，其中該醫藥用組成物係用於預防或治療選自於由高尿酸血症、痛風、腎衰竭、慢性腎臟病之腎損傷、高血壓、心血管病症、脂質異常及代謝症候群構成之群組中之至少1種病症之醫藥用組成物。 [15]一種選自於由如[1]~[5]之肼基嘌呤化合物及如[6]~[11]之三唑嘌呤化合物構成之群組中之至少1種化合物之用途，係用於製造醫藥用組成物。 [16]一種高尿酸血症、痛風、腎衰竭、慢性腎臟病之腎損傷、高血壓、心血管病症、脂質異常及代謝症候群之預防方法或治療方法，包括對受驗體投予有效量之選自由如[1]~[5]之肼基嘌呤化合物及如[6]~[11]之三唑嘌呤化合物構成之群組中之至少1種化合物之步驟。 [發明之效果]
係本發明之一態樣之肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物，相較於別嘌醇有較強的抑制活性。再者，係本發明之一態樣之肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物，因為係腎臟、肝臟等的負擔小的代謝、排出、相較於別嘌醇等習知的黃嘌呤氧化酶抑制劑會和黃嘌呤氧化酶形成較安定的結合狀態，因此生物體可用率高，可期待毒性也弱。而且能以較少量之服用期待有效的黃嘌呤氧化酶抑制作用，副作用也較輕微。因此本發明之一態樣之肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物，有黃嘌呤氧化酶抑制活性，故係本發明之一態樣之含有肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物之組成物，作為黃嘌呤氧化酶抑制用組成物有用，進而作為高尿酸血症之治療劑或用於預防或治療起因於高尿酸血症之痛風、痛風關節炎及痛風結節這類尿酸鹽沉積症之醫藥用組成物有用。又，腎衰竭、慢性腎臟病這類腎損傷、高血壓、心血管病症、脂質異常及代謝症候群的引起係和高尿酸血症有深度相關，因此係本發明之一態樣之含有肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物之組成物，作為預防或治療腎衰竭、慢性腎臟病這類之腎損傷、高血壓、心血管病症、脂質異常及代謝症候群之醫藥用組成物有用。
以下針對係本發明之一態樣之肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物、製造方法及含有該化合物之醫藥用組成物之詳情說明，但本發明之技術的範圍不僅限於本項目之事項，本發明只要是會達成其目的之限度內，可以採取各種態樣。
本說明書中，「黃嘌呤氧化酶」若無特別指明，係總稱催化從次黃嘌呤到黃嘌呤、進而到尿酸之氧化反應之酵素。擔任此反應之黃嘌呤氧化還原酵素存在有氧化酶型及去氫酶型的2種型，但任一型皆包括在本說明書之黃嘌呤氧化酶。「黃嘌呤氧化酶抑制作用」、「黃嘌呤氧化酶抑制用組成物」等，亦為若無特別指明，「黃嘌呤氧化酶」和上述定義有相同含意。
黃嘌呤氧化酶抑制作用係指上述黃嘌呤氧化酶催化的反應的抑制作用。本發明之化合物中，宜具有以相較於別嘌醇這樣之現有的有黃嘌呤氧化酶抑制作用之痛風治療藥為更少量而具黃嘌呤氧化酶抑制作用更佳。
本發明之化合物，為了有更高的黃嘌呤氧化酶抑制作用、或有更持續的黃嘌呤氧化酶抑制作用，化合物與黃嘌呤氧化酶結合而得的複合體的狀態宜較安定較佳。作為評價複合體之狀態之安定之指標，例如亦能以結合常數、化合物與黃嘌呤氧化酶之複合體之狀態之結合自由能量來表達。以結合自由能量表達時，値宜較小為較佳。
係本發明之一態樣之肼基嘌呤化合物，以前述通式(I)表示，式中之R1 、R3 及R4 各自獨立地表示氫原子或烷基，R2 及R5 各自獨立地表示氫原子、烷基或芳基。以下，前述通式(I)表示之肼基嘌呤化合物以肼基嘌呤化合物(I)表示。
作為R1 、R3 及R4 表示之烷基，可列舉甲基、乙基、丙基、丁基等碳數1~7之直鏈或分支鏈之低級烷基。
作為R2 及R5 表示之烷基，可列舉甲基、乙基、丙基、丁基等碳數1~7之直鏈或有分支鏈之低級烷基。又，作為芳基可列舉苯基及有取代基之苯基。作為有取代基之苯基之取代基，揭示鹵素原子、烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、亞甲基二氧基、羥基或硝基，且取代基的數目為1~5個。
若具體例示如此的芳基，可列舉苯基；甲基苯基、乙基苯基等有碳數1~5之烷基之烷基苯基；甲氧基苯基、乙氧基苯基等有碳數1~5之烷氧基之烷氧基苯基；二甲胺基苯基、二乙胺基苯基等有碳數1~5之烷胺基之烷胺基苯基；氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基等鹵代苯基；亞甲基二氧苯基；羥基苯基；硝基苯基等。
依照為本發明之一態樣之肼基嘌呤化合物(I)，考量黃嘌呤氧化酶抑制作用及和黃嘌呤氧化酶之複合體之安定性之觀點，理想的化合物係符合下列條件中至少1者之化合物。 (i-1)R1 、R2 、R3 及R4 皆為氫原子且R5 為烷基、苯基、烷基苯基或下列通式(IV)表示之取代基。 [化4] (IV) 式中，X1 ~X5 各自獨立地表示選自由氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、硝基及羥基構成之群組中之取代基。 (i-2)R1 、R2 及R3 皆為氫原子，R4 為甲基，R5 為烷基、苯基或下列通式IV表示之取代基。 [化5] (IV) 式中，X1 ~X5 各自獨立地表示選自由氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、硝基及羥基構成之群組中之取代基。 (i-3)R1 及R3 兩者皆為甲基，R2 及R4 兩者皆為氫原子，R5 為烷基或芳基。 (i-4)R1 、R3 及R4 皆為氫原子，R2 及R5 各自獨立地為烷基或芳基。
依照係本發明之一態樣之肼基嘌呤化合物(I)，考量黃嘌呤氧化酶抑制作用之觀點，R1 、R2 及R3 皆為氫原子較理想，R5 為有π電子之芳基較理想，為一取代甲基、鹵素、羥基、及硝基苯基更理想。
作為係本發明之一實施態樣之肼基嘌呤化合物(I)，可列舉有表1記載之官能基之化合物。表1記載之Me表示甲基、Ph表示苯基。例如：4-MeO-C6 H4 表示於4位有甲氧基之苯基。以下在本說明書中之表中及上下文中亦同。又，表1之化合物編號I-1~7及14~18之化合物係下列文獻(該文獻之全部記載在此援用作為揭示)記載之化合物，作為參考而記載。 (1)專利國際公開編號：PCT Int. Appl. (1996), WO96/26208、發明名稱：嘌呤化合物及黃嘌呤氧化酶抑制劑、發明人：永松朝文、渡邊洋子、遠藤和樹、今泉正洋 (2)T. Nagamatsu, H. Yamasaki, T. Fujita, K. Endo, and H. Machida, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 3117-3125 (1999). [表1]
針對本發明之一態樣之化合物之合成方法說明如下。 通式(I)表示之肼基嘌呤化合物(I)中，R1 、R2 及R3 皆為氫原子之肼基嘌呤化合物3a,b(表1、化合物編號I-1~I-22)之製造法不特別限定，可依下列所示之反應式合成(方案1)。 [化6] 方案1中，R4 表示氫原子或甲基，R5 表示烷基或芳基。 本說明書中，Ac表示乙醯基，AcOH表示乙酸，及TFA表示三氟乙酸。
亦即，藉由使式1表示之化合物(以下稱為化合物1等)和聯胺水合物或甲基聯胺加熱反應，獲得式2a,b表示之化合物(以下稱為化合物2a,b等)之(第1步驟)。然後藉由使該化合物2a,b和各種醛反應，可獲得通式3a,b表示之化合物3a,b(第2步驟)。以下對各步驟說明。
(第1步驟) 此步驟係公知，化合物2a,b可依已知文獻(T. Nagamatsu, et　al,  J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 3117 (1999)、該文獻之全部記載在此援用作為揭示)及(T. Nagamatsu, et al, PCT Int. Appl. (1996), WO9626208、該文獻之全部記載在此援用作為揭示)分別製備。
(第2步驟) 依公知之合成法(T. Nagamatsu, et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 3117 (1999))，可製備表1記載之各種嘌呤醛腙類化合物3a,b(表1、化合物編號I-1~I-22)。又，化合物編號I-1~I-7及I-14~I-18為公知之化合物，化合物編號I-8~I-13及I-19~I-22之化合物為新穎之化合物。
於乙酸、三氟乙酸等有機溶劑中，使化合物2a,b(3mmol)和R5 -CHO(式中，R5 表示烷基或芳基)表示之醛(3.3~3.6mmol)於10~30°C反應30分鐘，獲得化合物3a,b(表1、化合物編號I-1~I-22)。
通式(I)表示之肼基嘌呤化合物(I)中，R1 與R3 兩者皆為甲基，R2 與R4 兩者皆為氫原子之肼基嘌呤化合物6之製造法不特別限定，可依下列所示之反應式合成(方案2)。 [化7] 方案2中，R5 表示烷基或芳基。 本說明書中，Et表示乙基，EtOH表示乙醇，DMF表示N,N’-二甲基甲醯胺。
亦即，式4表示之化合物4可以依已知之合成方法從可可鹼(theobromine) (K. R. H. Wooldrige, et al, J. Chem. Soc., 1863 (1962))衍生，並藉由使其和含水聯胺(NH2 NH2 ・H2 O)加熱反應，可獲得係新穎之化合物的化合物5(第3步驟)。然後藉由使該化合物5和各種醛反應，可獲得通式6表示之化合物6(第4步驟)。以下對各步驟說明。
(第3步驟) 此步驟可依常法，從化合物4製備化合物5。 於乙醇中，對於化合物4(1g)添加含水聯胺(4mL)，進行30分鐘加熱回流。反應後濾取析出之結晶，將其從水進行再結晶，可獲得無色之針狀結晶之化合物5。
(第4步驟) 依和第2步驟所述同樣之合成法，可製備表1記載之各種新穎的嘌呤醛腙類化合物6(表1、化合物編號I-23~I-28)。 對於化合物5(2.6mmol)使用R5 -CHO(式中，R5 表示烷基或芳基)表示之醛(3.1mmol)，於N,N’-二甲基甲醯胺(DMF)(40mL)中，於10~30°C進行0.5~2小時反應，可獲得化合物6(表1、化合物編號I-23~I-28)(方案2)。
通式(I)表示之肼基嘌呤化合物(I)中，R1 、R3 及R4 皆為氫原子之肼基嘌呤化合物10a-c之製造法不特別限定，可依下列所示之反應式合成(方案3)。 [化8] 方案3中，R2 表示烷基或芳基，R5 表示芳基。
亦即，藉由使式7a-c表示之化合物7a-c(7a：C. Henry, et al, J. Org. Chem., 23, 1457 (1958)記載；7b,c：F. Yoneda, et al, Heterocycles. 4, 1759 (1976)記載。)和五硫化二磷進行加熱反應，獲得式8a-c表示之化合物8a-c(8a：記載於F. Bergmann, et al, J. Chem. Soc., 4468 (1961)；8b：記載於F. Bergmann, et al, J. Chem. Soc. (C), 1254 (1967))(第5步驟)。然後使該化合物8a-c和含水聯胺進行加熱反應，可獲得式9a-c表示之化合物9a-c(第6步驟)。再者，藉由使該化合物9a-c和各種醛反應，可獲得通式10a-c表示之化合物10a-c(第7步驟)。以下對各步驟說明。
(第5步驟) 此步驟可依常法從化合物7a-c製備化合物8a-c。 於吡啶或β-甲基吡啶(200mL)加入化合物7a-c(15mmol)及五硫化二磷(45mmol)，進行8小時加熱回流。反應後於減壓下將溶劑餾去，以熱水處理，濾取析出之結晶。將其於DMF與水之混合溶劑中進行活性碳處理及再結晶，可獲得黃色之粉末結晶之化合物8a-c。
(第6步驟) 此步驟可依常法從化合物8a-c製備化合物9a-c。 於乙醇中(3~4mL)，對於化合物8a-c(1g)加入含水聯胺(3~4mL)，進行1小時加熱回流。反應後濾取析出之結晶，將其從水進行再結晶，可獲得無色的針狀結晶之化合物9a-c。
(第7步驟) 此步驟之化合物，可依第2步驟所述合成法，製備表1記載之各種嘌呤醛腙類化合物10a-c(表1、化合物編號I-29~I-43)。 於TFA(8mL)加入化合物9a-c(1.8~2.8mmol)及各種醛(2.2~3.3mmol)，分別於室溫攪拌0.5~1小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以二乙醚處理，濾取析出之結晶。將其以1%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從DMF與水之混合溶劑再結晶，可獲得化合物10a-c(表1、化合物編號I-29~I-43)(方案3)。
係本發明之一態樣之三唑嘌呤化合物，以前述通式(II)及(III)表示，式中之R6 及R8 兩者皆表示氫原子或烷基，R7 及R9 各自獨立地表示氫原子、烷基或芳基，R10 及R12 兩者皆表示烷基，R11 表示氫原子，R13 表示氫原子、甲基或芳基。以下將前述通式(II)及(III)表示之三唑嘌呤化合物稱為三唑嘌呤化合物(II)及(III)。
就R6 ~R9 、R10 、R12 及R13 表示之烷基而言，可列舉甲基、乙基、丙基、丁基等碳數1~7之直鏈或有分支鏈之低級烷基。
又，R7 、R9 及R13 表示之芳基可列舉苯基及有取代基之苯基。有取代基之苯基之取代基，可舉鹵素原子、烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、亞甲基二氧基、羥基或硝基，取代基之數為1~5個。若具體例示如此的芳基，可列舉苯基；甲基苯基、乙基苯基等有碳數1~5之烷基之烷基苯基；甲氧基苯基、乙氧基苯基等有碳數1~5之烷氧基之烷氧基苯基；二甲胺基苯基、二乙胺基苯基等有碳數1~5之烷胺基之烷胺基苯基；氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基等鹵代苯基；亞甲基二氧苯基；羥基苯基；硝基苯基等。
依本發明之一實施態樣之三唑嘌呤化合物(II)，考量黃嘌呤氧化酶抑制作用及和黃嘌呤氧化酶之複合體之安定性之觀點，理想的化合物係符合下列條件中至少一者之化合物。 (ii-1)R6 、R7 及R8 皆為氫原子，R9 為氫原子、烷基或芳基。 (ii-2)R6 、R7 及R8 皆為氫原子，R9 為碳數2~7之烷基或芳基。 (ii-3)R6 及R8 兩者皆為烷基，R7 為氫原子，R9 為氫原子、烷基或芳基。 (ii-4)R6 及R8 兩者皆為烷基，R7 為氫原子，R9 為氫原子、烷基或下列通式(IV)表示之取代基。 [化9] (IV) 式中，X1 ~X5 各自獨立地表示選自由氫原子、烷基、烷氧基、胺基、烷胺基及羥基構成之群組中之取代基。 (ii-5)R6 及R8 兩者皆為氫原子，R7 為烷基或芳基，R9 為氫原子、烷基或芳基。 (ii-6)R6 及R8 兩者皆為氫原子，R7 為烷基或芳基，R9 為氫原子、烷基或下列通式(IV)表示之取代基。 [化10] (IV) 式中，X1 ~X5 各自獨立地表示選自由氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、胺基、烷胺基及羥基構成之群組中之取代基。
依本發明之一態樣之三唑嘌呤化合物(II)，考量黃嘌呤氧化酶抑制作用之觀點，R6 及R8 為氫原子較理想，R9 為有π電子之芳基較理想，苯基或鹵素苯基更理想。
依係本發明之一態樣之三唑嘌呤化合物(II)，考量和黃嘌呤氧化酶之複合體之安定性之觀點，R6 及R8 兩者皆為氫原子較理想，R9 為有π電子之芳基較理想，苯基、氯苯基或烷氧基苯基更理想。
依照係本發明之一實施態樣之三唑嘌呤化合物(III)，理想之化合物，係R10 及R12 兩者皆為甲基，R11 為氫原子，R13 為氫原子、甲基或芳基之化合物。
就係本發明之一實施態樣之三唑嘌呤化合物(II)及(III)而言，可列舉有表2及3記載之官能基之化合物。
[表2]
[表3]
通式(II)表示之三唑嘌呤化合物(II)中，R6 、R7 及R8 皆為氫原子之三唑[5,1-i]嘌呤化合物12(表2、化合物編號II-1~II-10)之製造法不特別限定，可依下列所示之反應式合成(方案4)。 [化11] 方案4中，R9 表示氫原子、烷基或芳基。
以前就化合物2a與原酯類[RC(OEt)3 ：R＝H、甲基及苯基]之縮合反應產物及化合物3a(表1、化合物編號I-2：R5 ＝4-Cl-C6 H4 及化合物編號I-5：R5 ＝4-MeO-C6 H4 )之氧化閉環產物，曾有人報告三唑[3,4-i]嘌呤化合物11之化學結構式(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 3117 (1999)及PCT Int. Appl. (1996), WO9626208)。之後，利用化學反應及產物之各種光譜等的精密檢查、下列所述結構確信之機率高的另外合成，確認真正的產物並不是三唑[3,4-i]嘌呤化合物11而是三唑[5,1-i]嘌呤化合物12(表2、化合物編號II-1~II-5)。亦即確認了結構方面是先生成的三唑[3,4-i]嘌呤化合物11(前述通式(II)的R6 及R8 皆為無取代之氫原子之化合物)對熱不安定，發生Dimroth型重排反應而生成了結構異構物三唑[5,1-i]嘌呤化合物12。亦即通式12表示之化合物12，可對於嘌呤肼基衍生物化合物2a加入原酯類，加熱而獲得重排體之三唑[5,1-i]嘌呤化合物12(第8步驟)。又，了解到為了使三唑[3,4-i]嘌呤類化合物11安定地生成，若於化合物11之6位之2級醯胺(前述通式(III)之R10 )導入甲基等取代基則可不重排而安定地生成(後述)。再者，藉由將於前述第2步驟的方法合成之嘌呤醛腙類化合物3a以硝酸或四氯苯醌(chloranil)予以氧化，則可合成於R9 (R＝烷基或芳基)導入了各種取代基之重排化合物之三唑[5,1-i]嘌呤類化合物12(第9步驟)。以下就各步驟說明。
(第8步驟) 此步驟中，於肼基化合物2a加入原酯類並加熱，可以製備化合物12(表2、化合物編號II-1~II-3)。 於乙酸(8mL)加入6-肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物2a(1.2mmol)及各種原酯(4.8mmol)，各於80℃進行10~20分鐘加熱攪拌。反應後冷卻到室溫，濾取析出之結晶，將其從DMF與水之混合溶劑進行再結晶，可獲得化合物12(表2、化合物編號II-1~II-3)。
(第9步驟) 此步驟使用適當氧化劑將化合物3a氧化，可以製備化合物3a閉環而得的化合物12(表2、化合物編號II-3~II-10)。 (路徑　i)：於TFA(6mL)加入6-n-亞辛基肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮或6-芳基亞甲基肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物3a(1mmol)及70%硝酸(1.5mmol)，分別於室溫攪拌10分鐘。反應後於減壓下將溶劑餾去，以二乙醚處理，濾取析出之結晶。將其以1%aq.KHCO3 洗淨，並將獲得之固體從DMF與水之混合溶劑進行再結晶，獲得化合物12(表2、化合物編號II-3~II-10)。 (路徑　ii)：於DMF(20mL)加入6-芳基亞甲基肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物3a(1mmol)及四氯苯醌(1.5mmol)，各進行10分鐘加熱回流。反應後於減壓下將溶劑餾去，以乙醇及二乙醚處理，濾取析出之結晶。將其於DMF與水之混合溶劑中進行活性碳處理及再結晶，可獲得化合物12(表2、化合物編號II-3~II-10)。
通式(III)表示之三唑嘌呤化合物(III)中，R10 及R12 兩者皆為甲基之三唑[3,4-i]嘌呤化合物13(表3、化合物編號III-1~III-7)之製造法不特別限定，可依下列所示之反應式合成(方案5)。 [化12] 方案5中，R10 與R12 兩者皆表示甲基，R11 表示氫原子，R13 表示氫原子、甲基或芳基。 本說明書中，DMFDMA表示N,N’-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，DNPA表示O-(2,4-二硝基苯基)羥胺，MeONaMeOH表示甲醇鈉甲醇溶液。
亦即，於前述第3步驟獲得之6-肼基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物5加入原酯類並加熱，可不重排地獲得三唑[3,4-i]嘌呤類化合物13(表3、化合物編號III-1~III-3)(第10步驟)。原因據認為是化合物13之2級醯胺部位被N-甲基化成為3級醯胺，故骨架變得安定，不易受重排。同樣，將第2步驟獲得之嘌呤醛腙類化合物6予以硝酸氧化，也能安定地以高產率獲得三唑[3,4-i]嘌呤類化合物13(表3、化合物編號III-2~III-7)(第11步驟)。此化合物13即使在受熱時仍在中性溶液為安定，但在如第12步驟所示之強鹼性溶液中，3級醯胺之部分受水解而開環，成為化合物14a-g(第12步驟)。然後此化合物14若於二苯醚中加熱，會再度閉環而可獲得更安定的重排異構物三唑[5,1-i]嘌呤之1,4-二甲基類化合物12(表2、化合物編號II-11~II-17)(第13步驟)。此1,4-二甲基類化合物12(表2、化合物編號II-11~II-13)，可鑑別係第9步驟獲得之三唑[5,1-i]嘌呤類化合物12(表2、化合物編號II-1~II-3)以DMFDMA予以甲基化而得之化合物12(表2、化合物編號II-11~II-13)。因此可以確認第9步驟之產物不是化合物11之結構，而是其重排異構物之化合物12(表2、化合物編號II-1~II-10)(第14步驟)。再者，就另外的合成途徑而言，將6-胺基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物15利用O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(DNPA)所為之胺基化衍生為1-胺基-6-亞胺基-3,7-二甲基-1,3,6,7-四氫-2H-嘌呤-2-酮化合物16(第15步驟)，然後使此化合物16和原酯類反應，也可獲得重排化合物之1,4-二甲基化合物12(表2、化合物編號II-11~II-13)(第16步驟)。以下就各步驟說明。
(第10步驟) 此步驟可於肼基嘌呤化合物5中加入原酯類並加熱，而製備化合物13(表3、化合物編號III-1~III-3)。 於DMF(20mL)加入6-肼基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物5(1.03mmol)及各種原酯(2.06mmol)，再進行1小時加熱回流。反應後於減壓下將溶劑餾去，以乙酸乙酯處理，濾取析出之結晶。將其從DMF與水之混合溶劑進行再結晶，可獲得化合物13(表3、化合物編號III-1~III-3)。
(第11步驟) 此步驟可藉由將化合物6(表1、化合物編號I-23~I-28)使用適當的氧化劑予以氧化並閉環，而製備化合物13(表3、化合物編號III-2~III-7)。 於DMF(30mL)加入6-亞烷基肼基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮或6-芳基亞甲基肼基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物6(1mmol)及70%硝酸(1.5mmol)，各於100℃攪拌0.5~1小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以水處理，濾取析出之結晶。將其從DMF與水之混合溶劑再結晶，則可獲得化合物13(表3、化合物編號III-2~III-7)。
(第12步驟) 此步驟藉由將化合物13(表3、化合物編號III-1~III-7)進行鹼水解，可獲得其開環化合物化合物14a-g。 於0.1N甲醇鈉甲醇溶液(10~15mL)中加入6,9-二甲基-9H-1,2,4-三唑[3,4-i]嘌呤-5(6H)-酮類化合物13(表3、化合物編號III-1~III-7)(1mmol)，各於室溫攪拌0.5~1小時。反應後濾去浮游物並於減壓下將溶劑餾去，加水並以10%aq.HCl中和，則結晶析出。濾取結晶，從適當的有機溶劑再結晶，可獲得化合物14a-g。
(第13步驟) 此步驟將上述化合物14a-g於二苯醚中加熱閉環，可製備化合物12(表2、化合物編號II-11~II-17)。 於二苯醚(8mL)加入化合物14a-g(1mmol)，各於200℃加熱攪拌2小時。反應後冷卻到室溫，濾取析出之結晶，以二乙醚洗淨，並將其從DMF再結晶，可獲得化合物12(表2、化合物編號II-11~II-17)。
(第14步驟) 此步驟係為了確認前述第9步驟獲得之化合物12(II)之結構之步驟，化合物12(表2、化合物編號II-1~II-3)利用DMFDMA所為之甲基化獲得之化合物12(表2、化合物編號II-11~II-13)，可鑑別係從第13步驟獲得之化合物12(表2、化合物編號II-11~II-13)。 於DMF(10mL)加入對應之1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物12(表2、化合物編號II-1~II-3)(1mmol)與N,N’-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMFDMA)(10mmol)，各進行2~3小時加熱回流。反應後於減壓下將溶劑餾去，以乙酸乙酯處理，濾取析出之結晶。將其從DMF再結晶，可獲得化合物12(表2、化合物編號II-11~II-13)。
(第15步驟) 此步驟係進一步確認化合物12之結構之步驟，係係在另一合成法中之出發物質化合物16之合成。 於DMF(100mL)加入已知之化合物6-胺基-2,3-二氫-3,7-二甲基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物15(1.12mmol)及O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(DNPA)(1.68mmol)，於80℃加熱攪拌1小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，將殘渣利用矽膠管柱層析(Kieselgel　70-230　mesh)(乙酸乙酯：乙醇＝4：1)分離精製，將獲得之固體從乙醇再結晶，可獲得無色粉末結晶之1-胺基-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-3,7-二甲基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物16。
(第16步驟) 此步驟於第15步驟獲得之化合物16中加入原甲酸酯類並加熱，可以製備化合物12(表2、化合物編號II-11~II-13)。 於二苯醚(8mL)加入1-胺基-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-3,7-二甲基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物16(1.03mmol)及各種原酯(3.09mmol)，各於200℃加熱攪拌20分鐘。反應後冷卻至室溫，濾取析出之結晶，以二乙醚洗淨，將其從DMF再結晶，可獲得化合物12(表2、化合物編號II-11~II-13)。
通式(II)表示之三唑嘌呤化合物(II)中，R6 及R8 兩者皆為氫原子且R7 為甲基、苯基或4-Cl-C6 H4 三唑[5,1-i]嘌呤化合物17a-c(表2、化合物編號II-18~II-38)之製造法不特別限定，可依下列所示之反應式合成(方案6)。 [化13] 方案6中，R9 表示氫原子、甲基或芳基。 本說明書中，DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯。
亦即，於前述第6步驟獲得之肼基嘌呤衍生物化合物9a-c加入原酯類並加熱，則可獲得重排化合物之三唑[5,1-i]嘌呤類化合物17(表2、化合物編號II-18~II-20、化合物編號II-25~II-27、及化合物編號II-32~II-34」(第17步驟)。 再者，於第7步驟獲得之嘌呤醛腙衍生物化合物10a-c加入氧化劑之二乙基偶氮二羧酸酯並加熱，則會閉環重排而獲得化合物17a-c(表2、化合物編號II-20~II-24、化合物編號II-27~II-31、及化合物編號II-34~II-38)(第18步驟)。以下就各步驟說明。
(第17步驟) 此步驟於肼基嘌呤化合物9a-c加入原酯類並加熱，可以製備化合物17a-c(表2、化合物編號II-18~II-20，II-25~II-27及II-32~II-34)。 亦即於乙酸(5~8mL)加入肼基嘌呤化合物9a-c(0.7~1.1mmol)及各種原酯(2.2~3.3mmol)，各於80℃加熱攪拌10分鐘。反應後冷卻到室溫並濾取析出之結晶。將其從DMF與水之混合溶劑再結晶，可獲得化合物17a-c。
(第18步驟) 此步驟對於嘌呤醛腙化合物10a-c使用適當的氧化劑予以氧化，可製備其閉環化合物化合物17a-c(表2、化合物編號II-20~II-24，化合物編號II-27~II-31及化合物編號II-34~II-38)。
亦即於DMF(15~20mL)加入6-芳基亞甲基肼基-8-甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物10a-c(表1、化合物編號I-29~I-43)(1mmol)及DEAD(2mmol)，各加熱回流1~2小時。反應後於減壓下將溶劑濃縮，於冰中冷卻，濾取析出之結晶。將其從DMF與水之混合溶劑再結晶，可獲得化合物17a-c。
通式(II)表示之三唑嘌呤化合物(II)中，R6 及R8 皆為氫原子且R7 為苯基或4-Cl-C6 H4 之三唑[5,1-i]嘌呤化合物17b,c(表2、化合物編號II-25~II-27及化合物編號II-32~II-34)之結構確實的其他製造法，不特別限定，可依下列所示之反應式合成(方案7)。 [化14] 方案7中，R9 表示氫原子、甲基或苯基。 本說明書中，HAOS表示羥胺-O-磺酸。
亦即於第5步驟獲得之硫酮基(thioxo)嘌呤化合物8b,c加入氨水溶液，封管中加熱，則會獲得係其胺基化合物之化合物18b,c(第19步驟)。然後在鹼水溶液中於此化合物18b,c加入HAOS並進行胺基化，獲得1-胺基-6-亞胺基嘌呤化合物19b,c(第20步驟)。再者，若使此化合物19b,c和各種原酯作用，可獲得化合物17b,c(第21步驟)。其他某種衍生物，同樣在乙酸酐中加熱、或加入苯甲醛並以DEAD加熱氧化，也可獲得同樣的產物。以下就各步驟說明。
(第19步驟) 此步驟於28%氨水(50mL)加入硫酮基嘌呤化合物8b,c(8mmol)，封管中於160℃加熱48小時。反應後於冰中冷卻，濾取析出之結晶，以水及乙醇洗淨，可獲得無色粉末結晶之化合物18b,c。
(第20步驟) 此步驟使胺基化合物18b,c(2mmol)溶解於2N　NaOH(15mL)，並於0~10℃加入溶於水3mL之羥胺-O-磺酸(HAOS)(7.6~8.6mmol)，濾取反應後析出之結晶，使其溶於水，以10%aq.HCl中和，則結晶析出。將其從乙醇再結晶，可得到無色粉末結晶之係1-胺基-6-亞胺基化合物之化合物19b,c。
(第21步驟) 此步驟作為三唑[5,1-i]嘌呤類之結構確實的另外合成法，可從下列3路徑來合成三唑[5,1-i]嘌呤類化合物17b,c(表2、化合物編號II-25~II-27及化合物編號II-32~II-34)。
(路徑　i)：於TFA(4mL)加入8-取代1-胺基-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物19b,c(0.8mmol)與原酯(4mmol)，於室溫攪拌3小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以二乙醚處理，濾取析出之結晶。將其以0.5%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，可獲得無色粉末結晶之化合物17b,c(表2、化合物編號II-25及II-32)。 (路徑　ii)：於乙酸酐(4mL)加入8-取代1-胺基-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物19b,c(0.8mmol)，加熱回流3小時。反應後冷卻到室溫，濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，可獲得無色粉末結晶之化合物17b,c(表2、化合物編號II-26及II-33)。 (路徑　iii)：於DMF(15mL)加入8-取代1-胺基-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物19b,c(0.8mmol)與苯甲醛(1.2mmol)，加熱回流30分鐘後，加入DEAD(1.25mmol)，加熱回流1小時。反應後於減壓下將溶劑濃縮，以水處理並濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，可獲得無色粉末結晶之化合物17b,c(表2、化合物編號II-27及II-34)。
又，本發明之肼基嘌呤化合物(I)及三唑嘌呤化合物(II)及(III)及合成中間體之單離精製，採用通常之核酸鹽基之單離精製手段即可，例如可使用再結晶、各種層析等實施。
本發明之肼基嘌呤化合物(I)及三唑嘌呤化合物(II)及(III)可以為游離型、鹽型或水合物型(也包括含水鹽)中任意形態，例如：鹽型可列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽等有機酸鹽、或銨鹽等，尤其藥學上可容許之鹽為較佳。
本發明之一態樣之黃嘌呤氧化酶抑制用組成物，含有選自由前述肼基嘌呤化合物(I)及三唑嘌呤化合物(II)及(III)構成之群組中之至少1種之化合物作為有效成分。
本發明之一態樣之醫藥用組成物，含有選自由前述肼基嘌呤化合物(I)或三唑嘌呤化合物(II)及(III)構成之群組中之至少1種之化合物作為有效成分。就一態樣之醫藥用組成物而言，係用於預防或治療選自由高尿酸血症、痛風、腎衰竭、慢性腎臟病之腎損傷、高血壓、心血管病症、脂質異常及代謝症候群構成之群組中之至少1種病症之醫藥用組成物。
本發明之前述肼基嘌呤化合物(I)及三唑嘌呤化合物(II)及(III)，有黃嘌呤氧化酶之抑制作用並能抑制尿酸之合成。因此作為使血液中之尿酸値下降，預防或治療高尿酸血症之醫藥用組成物、或預防或治療起因於高尿酸血症之痛風、痛風關節炎及痛風結節這類尿酸鹽沉積症之醫藥用組成物有用。
又，黃嘌呤氧化酶係生物體內產出之氧化逆境(oxidative stress)的主要來源之一，特別涉及在缺血、因組織侵襲等而受傷之組織中的活性氧物種之產生，故過剩的尿酸導致黃嘌呤氧化酶過度工作時產生的活性氧物種會牽涉各種細胞功能損傷。
另一方面，高尿酸血症促進作為尿酸輸送蛋白作用之輸送蛋白分子群的活化。尿酸輸送蛋白會在脂肪細胞、血管平滑肌細胞等血管構成細胞等各種細胞中表現，因而在高尿酸血症時，各種細胞會攝入多量尿酸。尿酸若進入到例如脂肪細胞、血管平滑肌細胞，如上所述，會因活性氧物種引起發炎。因為脂肪細胞發炎，脂肪組織變得異常。又，由於血管內皮、血管平滑肌細胞的發炎而引起腎內血管病變，進而帶來全身高血壓及絲球體高血壓，進展為腎損傷之發病及腎病症。
因此本發明之前述肼基嘌呤化合物(I)及三唑嘌呤化合物(II)及(III)，作為預防或治療腎衰竭、慢性腎臟病這類腎損傷、高血壓、心血管病症、脂質異常及代謝症候群之醫藥用組成物有用。
本發明之一態樣之預防方法或治療方法，係高尿酸血症、痛風、腎衰竭、慢性腎臟病之腎損傷、高血壓、心血管病症、脂質異常及代謝症候群的預防方法或治療方法，包括對於受驗體投予有效量之選自由本發明之前述肼基嘌呤化合物(I)及三唑嘌呤化合物(II)及(III)構成之群組中之至少1種之化合物之步驟。
為了上述病症之預防或治療，可利用經口、經腸、非經口等任一路徑對人進行投藥。投予量可依患者之年齡、病態、體重等適當決定，通常從每1日0.01至100mg/kg體重之範圍選擇，可投予一次或分多次投予。
本發明之一態樣之用途，係一種選自由本發明之前述肼基嘌呤化合物(I)及三唑嘌呤化合物(II)及(III)構成之群組中至少1種之化合物之用途，用於製造醫藥用組成物。
本發明化合物用於製造醫藥用組成物時，宜以含有藥學上可容許之擔體，例如賦形劑、其他添加劑之組成物之形式使用。擔體可以列舉乳糖、高嶺土、蔗糖、結晶纖維素、玉米澱粉、滑石、洋菜、果膠、硬脂酸、硬脂酸鎂、卵磷脂、氯化鈉等固體狀擔體：甘油、落花生油、聚乙烯基吡咯烷酮、橄欖油、乙醇、苯甲醇、丙二醇、水等液狀擔體。
就醫藥用組成物之形態亦即劑形而言，可採用任意之形態，例如使用固體狀擔體時可列舉錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊化劑、栓劑、片劑等，使用液狀擔體時可列舉糖漿劑、乳液、軟明膠膠囊、乳劑、凝膠、糊劑、注射劑等。 [實施例]
以下舉實施例對本發明具體說明，但不因此而對本發明有何等限定。
[例1.肼基嘌呤化合物之合成例] 依前述方案1記載之反應式，合成化合物3a(表1、化合物編號I-1~I-13、以下記載之化合物編號參照前述表1~3)及化合物3b(化合物編號I-14~I-22)表示之肼基嘌呤化合物(方案1中，R5 參照表1)。
合成例1： 6-n-亞辛基肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物3a(化合物編號I-8：R5 ＝n-C7 H15 )之合成 於TFA(10mL)加入6-肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物2a(0.50g，3.0mmol)與辛醛(0.42g，3.3mmol)，於室溫攪拌30分鐘。反應後於減壓下將溶劑餾去，以水處理並濾取析出之結晶。將其以1%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從乙醇再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物3a(化合物編號I-8)(表4及5)。
合成例2： 6-芳基亞甲基肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物3a(化合物編號I-9~I-13：R5 ＝芳基)之一般合成 於TFA(10mL)加入6-肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物2a(0.50g，3.0mmol)與各種醛(3.6mmol)，各於室溫攪拌30分鐘。反應後於減壓下將溶劑餾去，以二乙醚處理並濾取析出之結晶。將其以1%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得化合物3a(化合物編號I-9~I-13)(表4及5)。
合成例3： 6-(1-甲基-2-n-亞辛基肼基)-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物3b(化合物編號I-19：R5 ＝n-C7 H15 )之合成 於TFA(10mL)加入6-(1-甲基肼基)-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物2b(0.50g，2.78mmol)與辛醛(0.39g，3.06mmol)，於室溫攪拌30分鐘。反應後於減壓下將溶劑餾去，以水處理並濾取析出之結晶。將其以1%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從乙醇再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物3b(化合物編號I-19)(表4及5)。
合成例4： 6-(2-芳基亞甲基-1-甲基肼基)-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物3b(化合物編號I-20~I-22：R5 ＝芳基)之一般合成 於TFA(10mL)加入6-(1-甲基肼基)-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物2b(0.50g，2.78mmol)、各種醛(3.34mmol)，各於室溫攪拌30分鐘。反應後於減壓下將溶劑餾去，以二乙醚處理並濾取析出之結晶。將其以1%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得化合物3b(化合物編號I-20~I-22)(表4及5)。
依前述方案2記載之反應式，合成化合物6(化合物編號I-23~I-28)表示之肼基嘌呤化合物(方案2中，R5 參照表1)。
合成例5： 6-肼基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物5之合成 於乙醇(4mL)加入1,2,3,6-四氫-3,7-二甲基-2-側氧基-6-硫酮基-7H-嘌呤化合物4(1g，5.1mmol)與聯胺水合物(4mL，117mmol)，加熱回流30分鐘。反應後濾取析出之結晶，將其從水再結晶，獲得0.73g之無色針狀結晶之化合物5(產率74%)。 【化15】 exchangeable with D2 O= 可換成重水；glycerol matrix：甘油基質。以下同。
合成例6： 6-亞烷基肼基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮或6-芳基亞甲基肼基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物6(化合物編號I-23~I-28)之一般合成 於DMF(40mL)加入6-肼基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物5(0.50g，2.57mmol)及各種醛(3.08mmol)，各於室溫攪拌0.5~2小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以乙酸乙酯處理並濾取析出之結晶。將其從乙醇或DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得化合物6(化合物編號I-23~I-28)(表6及7)。
依前述方案3記載之反應式，合成化合物10a-c(化合物編號I-29~I-43)表示之肼基嘌呤化合物(方案3中，R2 及R5 參照表1)。
合成例7： 8-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四氫-2-側氧基-6-硫酮基-7H-嘌呤化合物8c(R2 ＝4-Cl-C6 H4 )之合成 於吡啶(200mL)加入8-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四氫-2,6-二側氧基-7H-嘌呤化合物7c(4g，15.2mmol)及五硫化磷(10g，45.6mmol)，加熱回流8小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以熱水處理並濾取析出之結晶。將其於DMF與水之混合溶劑中活性碳處理及再結晶，獲得黃色粉末結晶之化合物8c(3.5g，82%，mp＞330℃)。 【化16】
合成例8： 6-肼基-8-甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物9a(R2 ＝甲基)之合成 於乙醇(3mL)加入1,2,3,6-四氫-8-甲基-2-側氧基-6-硫酮基-7H-嘌呤化合物8a(1g，5.49mmol)與聯胺水合物(3mL，85.6mmol)，加熱回流1小時。反應後濾取析出之結晶，以水及乙醇洗淨，獲得無色粉末結晶之化合物9a(0.66g，67%，mp285℃(分解))。對泛用溶劑之溶解性不佳故無法再結晶，無法進行成為純度指標之元素分析，以TLC及1 H-NMR光譜確認了係單體化合物。 [化17]
合成例9： 6-肼基-8-苯基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物9b(R2 ＝苯基)之合成 於乙醇(4mL)加入1,2,3,6-四氫-2-側氧基-8-苯基-6-硫酮基-7H-嘌呤化合物8b(1g，4.09mmol)與聯胺水合物(4mL，114mmol)，加熱回流1小時。反應後濾取析出之結晶，以水及乙醇洗淨，獲得無色粉末結晶之化合物9b(0.65g，66%，mp280℃(分解))。對泛用溶劑之溶解性不佳故無法再結晶，無法進行成為純度指標之元素分析，藉由TLC及1 H-NMR光譜確認了係單體化合物。 [化18]
合成例10： 8-(4-氯苯基)-6-肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物9c(R2 ＝4-Cl-C6 H4 )之合成 於乙醇(4mL)加入8-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四氫-2-側氧基-6-硫酮基(thioxo)-7H-嘌呤化合物8c(1g，3.59mmol)及聯胺水合物(4mL，114mmol)，加熱回流1小時。反應後濾取析出之結晶，以水及乙醇洗淨，獲得無色粉末結晶之化合物9c(0.60g，60%，mp290℃(分解))。對泛用溶劑之溶解性不佳故無法再結晶，無法進行成為純度指標之元素分析，以TLC及1 H-NMR光譜確認了係單體化合物。 [化19]
合成例11： 6-芳基亞甲基肼基-8-甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物10a(R2 ＝Me)(化合物編號I-29~I-33)之一般合成 於TFA(8mL)加入6-肼基-8-甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物9a(0.50g，2.77mmol)及各種醛(3.32mmol)，各於室溫攪拌30分鐘。反應後於減壓下將溶劑餾去，以二乙醚處理並濾取析出之結晶。將其以1%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得化合物10a(化合物編號I-29~I-33)(表8及9)。
合成例12： 6-芳基亞甲基肼基-8-苯基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物10b(R2 ＝苯基)(化合物編號I-34~I-38)之一般合成 於TFA(8mL)加入6-肼基-8-苯基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物9b(0.50g，2.06mmol)及各種醛(2.47mmol)，各於室溫攪拌0.5~1小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以二乙醚處理並濾取析出之結晶。將其以1%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得化合物10b(化合物編號I-34~I-38)(表10及11)。
合成例13： 6-芳基亞甲基肼基-8-(4-氯苯基)-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物10c(R2 ＝4-Cl-C6 H4 )(化合物編號I-39~I-43)之一般合成 於TFA(8mL)加入8-(4-氯苯基)-6-肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物10c(0.50g，1.81mmol)及各種醛(2.17mmol)，各於室溫攪拌0.5~1小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以二乙醚處理並濾取析出之結晶。將其以1%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得化合物10c(化合物編號I-39~I-43)(表12及13)。
[例2.三唑嘌呤化合物之合成例] 依前述方案4記載之反應式，合成化合物12(化合物編號II-1~II-10)表示之三唑[5,1-i]嘌呤化合物。(方案4中，R9 參照表2)
合成例14： 1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物12(化合物編號II-1~II-3)之一般合成 於乙酸(8mL)加入6-肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物2a(0.20g，1.2mmol)及各種原酯(4.8mmol)，各於80℃加熱攪拌10~20分鐘。反應後冷卻至室溫並濾取析出之結晶。將其從DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得化合物12(化合物編號II-1~II-3)(表14及15)。
合成例15： 8-取代1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物12(化合物編號II-3~II-10)之一般合成 (路徑　i)：於TFA(6mL)加入對應之6-n-亞辛基肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮或6-芳基亞甲基肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物3a(1mmol)及70%硝酸(0.10mL，1.5mmol)，各於室溫攪拌10分鐘。反應後於減壓下將溶劑餾去，以二乙醚處理並濾取析出之結晶。將其以1%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得化合物12(化合物編號II-3~II-10)(表14及15)。 (路徑　ii)：於DMF(20mL)加入對應之6-芳基亞甲基肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物3a(1mmol)及四氯苯醌(0.37g，1.5mmol)，各加熱回流10分鐘。反應後於減壓下將溶劑餾去，以乙醇及二乙醚處理並濾取析出之結晶。將其以DMF與水之混合溶劑中活性碳處理及再結晶，獲得化合物12(化合物編號II-3~II-10)(表14及15)。
依前述方案5記載之反應式，合成化合物13(化合物編號III-1~III-7)表示之三唑[3,4-i]嘌呤化合物。(方案5中，R13 參照表3)
合成例16： 6,9-二甲基-9H-1,2,4-三唑[3,4-i]嘌呤-5(6H)-酮類13(化合物編號III-1~III-3)之一般合成 於DMF(20mL)加入6-肼基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物5(0.20g，1.03mmol)及各種原酯(2.06mmol)，各加熱回流1小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以乙酸乙酯處理並濾取析出之結晶。將其從DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得化合物13(化合物編號III-1~III-3)(表16及17)。
合成例17： 3-取代6,9-二甲基-9H-1,2,4-三唑[3,4-i]嘌呤-5(6H)-酮類化合物13(化合物編號III-2~III-7)之一般合成 於DMF(30mL)加入6-亞烷基肼基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮或6-芳基亞甲基肼基-3,7-二甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物6(1mmol)及70%硝酸(0.10mL，1.5mmol)，各於100℃攪拌0.5~1小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以水處理並濾取析出之結晶。將其從DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得化合物13(化合物編號III-2~III-7)(表16及17)。
合成例18： 甲基(1-甲基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)胺甲酸甲酯化合物14a之合成 於0.1N甲醇鈉甲醇溶液(10mL)加入6,9-二甲基-9H-1,2,4-三唑[3,4-i]嘌呤-5(6H)-酮化合物13(化合物編號III-1)(0.20g，0.98mmol)，於室溫攪拌30分鐘。反應後將浮游物濾去，並於減壓下將溶劑餾去，加水，以10%aq.HCl中和後，以乙酸乙酯萃取(20mL×4)，將有機層以Mg2 SO4 乾燥。將其於減壓下餾去，將獲得之結晶從乙酸乙酯再結晶，獲得化合物14a(表18及19)。
合成例19： 甲基(1-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)胺甲酸甲酯化合物14b之合成 於0.1N甲醇鈉甲醇溶液(10mL)加入3,6,9-三甲基-9H-1,2,4-三唑[3,4-i]嘌呤-5(6H)-酮類化合物13(化合物編號III-2)(0.20g，0.92mmol)，於室溫攪拌30分鐘。反應後將浮游物濾去，於減壓下將溶劑餾去，加水，以10%aq.HCl中和後，以乙酸乙酯萃取(20mL×4)，將有機層以Mg2 SO4 乾燥。將其於減壓下餾去，獲得之結晶從乙酸乙酯再結晶，獲得化合物14b(表18及19)。
合成例20： 甲基(1-甲基-5-(5-芳基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)胺甲酸甲酯類化合物14c-g之一般合成 於0.1N甲醇鈉甲醇溶液(15mL)加入3-芳基-6,9-二甲基-9H-1,2,4-三唑[3,4-i]嘌呤-5(6H)-酮類化合物13(化合物編號III-3~III-7)(1mmol)，各於室溫攪拌0.5~1小時。反應後將浮游物濾去，於減壓下將溶劑餾去，加入水以10%aq.HCl中和，則結晶析出。濾取此結晶，從乙醇或DMF及乙醇之混合溶劑再結晶，獲得化合物14c-g(表18及19)。
合成例21： 1,4-二甲基-1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物12(化合物編號II-11~II-17)之一般合成 於二苯醚(8mL)加入化合物14a-g(1mmol)，各於200℃加熱攪拌2小時。反應後冷卻至室溫並濾取析出之結晶，以二乙醚洗淨，將其從DMF再結晶，獲得化合物12(化合物編號II-11~II-17)(表20及21)。
合成例22： 1,4-二甲基-1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物12(化合物編號II-11~II-13)之一般合成 於DMF(10mL)加入對應之1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物12(化合物編號II-1~II-3)(1mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.2g，10mmol)，各於加熱回流2~3小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以乙酸乙酯處理並濾取析出之結晶。將其從DMF再結晶，獲得化合物12(化合物編號II-11~II-13)(表20及21)。
合成例23： 1-胺基-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-3,7-二甲基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物16之合成 於DMF(100mL)加入已知(Z. Kazimierczuk, et　al, Acta　Biochim. Pol., 21, 455 (1974))之6-胺基-2,3-二氫-3,7-二甲基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物15(0.20g，1.12mmol)及O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(DNPA)(0.33g，1.68mmol)，於80℃加熱攪拌1小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析(Kieselgel　70-230　mesh)(乙酸乙酯：乙醇＝4：1)分離精製，獲得之固體從乙醇再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物16(0.12g，55%，mp226℃(分解))。 [化20]
合成例24： 1,4-二甲基-1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物12(化合物編號II-11~II-13)之一般合成 於二苯醚(8mL)加入1-胺基-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-3,7-二甲基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物16(0.20g，1.03mmol)及各種原酯(3.09mmol)，各於200℃加熱攪拌20分鐘。反應後冷卻至室溫並濾取析出之結晶，以二乙醚洗淨，將其從DMF再結晶，獲得化合物12(化合物編號II-11~II-13)(表20及21)。
依前述方案6記載之反應式，合成化合物17a-c(化合物編號II-18~II-38)表示之三唑[5,1-i]嘌呤化合物(方案6中，R7 及R9 參照表2)。
合成例25： 2-甲基-1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物17a(化合物編號II-18~II-20)之一般合成 於乙酸(5mL)加入6-肼基-8-甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物9a(0.20g，1.11mmol)及各種原酯(3.33mmol)，各於80℃加熱攪拌10分鐘。反應後冷卻至室溫並濾取析出之結晶。將其從DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得化合物17a(化合物編號II-18~II-20)(表22及23)。
合成例26： 8-芳基-2-甲基-1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物17a(化合物編號II-20~II-24)之一般合成 A：於DMF(15mL)加入6-芳基亞甲基肼基-8-甲基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物10a(化合物編號I-29~I-32)(1mmol)及DEAD(0.26g，1.5mmol)，各加熱回流1小時。反應後於減壓下將溶劑濃縮，於冰中冷卻並濾取析出之結晶。將其從DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得化合物17a(化合物編號II-20~II-23)(表22及23)。 B：於DMF(20mL)加入8-甲基-6-(4-硝基亞苄基肼基)-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物10a(化合物編號I-33)(0.30g，0.96mmol)及DEAD(0.17g，0.96mmol)，加熱回流3小時。惟DEAD係隔1小時分2次追加0.17g。反應後於減壓下將溶劑濃縮，於冰中冷卻並濾取析出之結晶。將其從DMF與水之混合溶劑再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物17a(化合物編號II-24)(表22及23)。
合成例27： 2-苯基-1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物17b(化合物編號II-25~II-27)之一般合成 於乙酸(8mL)加入6-肼基-8-苯基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物9b(0.20g，0.83mmol)及各種原酯(2.49mmol)，各於80℃加熱攪拌10分鐘。反應後冷卻至室溫並濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得化合物17b(化合物編號II-25~II-27)(表24及25)。
合成例28： 8-芳基-2-苯基-1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物17b(化合物編號II-27~II-31)之一般合成 A：於DMF(20mL)加入對應之6-芳基亞甲基肼基-8-苯基-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物10b(化合物編號I-34~I-37)(1mmol)及DEAD(0.26g，1.5mmol)，各加熱回流1~1.5小時。反應後於減壓下將溶劑濃縮，以水處理並濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得化合物17b(化合物編號II-27~II-30)(表24及25)。 B：於DMF(20mL)加入6-(4-硝基亞苄基肼基)-8-苯基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物10b(化合物編號I-38)(0.30g，0.80mmol)及DEAD(0.14g，0.80mmol)，加熱回流2小時。惟DEAD係於1小時後追加0.14g。反應後於減壓下將溶劑濃縮，以水處理並濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物17b(化合物編號II-31)(表24及25)。
合成例29： 2-(氯苯基)-1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物17c(化合物編號II-32~II-34)之一般合成 於乙酸(8mL)加入8-(4-氯苯基)-6-肼基-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物9c(0.20g，0.72mmol)及各種原酯(2.16mmol)，各於80℃加熱攪拌10分鐘。反應後冷卻至室溫並濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得化合物17c(化合物編號II-32~II-34)(表26及27)。
合成例30： 8-芳基-2-(氯苯基)-1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物17c(化合物編號II-34~II-38)之一般合成 A：於DMF(20mL)加入對應之6-芳基亞甲基肼基-8-(4-氯苯基)-7H-嘌呤-2(3H)-酮類化合物10c(化合物編號I-39~I-42)(1mmol)及DEAD(0.26g，1.5mmol)，各加熱回流1~1.5小時。反應後於減壓下將溶劑濃縮，以水處理並濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得化合物17c(化合物編號II-34~II-37)(表26及27)。 B：於DMF(20mL)加入8-(4-氯苯基)-6-(4-硝基亞苄基肼基)-7H-嘌呤-2(3H)-酮化合物10c(化合物編號I-43)(0.30g，0.73mmol)及DEAD(0.13g，0.73mmol)，加熱回流2小時。惟DEAD係於1小時後追加0.13g。反應後於減壓下將溶劑濃縮，以水處理並濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物17c(化合物編號II-38)(表26及27)。
依前述方案7記載之反應式，另外合成化合物17b,c(化合物編號II-25~II-27及II-32~II-34)表示之三唑[5,1-i]嘌呤化合物(方案7中，R7 及R9 參照表2)。
合成例31： 6-胺基-2,3-二氫-2-側氧基-8-苯基-7H-嘌呤化合物18b之合成 於28%氨水(50mL)加入1,2,3,6-四氫-2-側氧基-8-苯基-6-硫酮基-7H-嘌呤化合物8b(2g，8.19mmol)，封管中於160℃加熱48小時。反應後於冰中冷卻，濾取析出之結晶，以水及乙醇洗淨，獲得無色粉末結晶之化合物18b(1.4g，75%，mp＞330℃)。對泛用溶劑之溶解性不佳故無法再結晶，無法進行成為純度指標之元素分析，利用TLC及1 H-NMR光譜確認了係單體化合物。 [化21]
合成例32： 6-胺基-8-(4-氯苯基)-2,3-二氫-2-側氧基-7H-嘌呤化合物18c之合成 於28%氨水(50mL)中加入8-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四氫-2-側氧基-6-硫酮基-7H-嘌呤化合物8c(2g，7.18mmol)，封管中於160℃加熱48小時。反應後於冰中冷卻，濾取析出之結晶，以水及乙醇洗淨，獲得無色粉末結晶之化合物18c(1.44g，77%，mp＞330℃)。對泛用溶劑之溶解性不佳故無法再結晶，無法進行成為純度指標之元素分析，利用TLC及1 H-NMR光譜確認了係單體化合物。 [化22]
合成例33： 1-胺基-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-2-側氧基-8-苯基-7H-嘌呤化合物19b之合成 使6-胺基-2,3-二氫-2-側氧基-8-苯基-7H-嘌呤化合物18b(0.50g，2.20mmol)溶解於2N　NaOH(15mL)，並於0~10℃滴加溶於水3mL中之羥胺-O-磺酸(1g，8.80mmol)，攪拌30分鐘。反應後濾取析出之結晶，使其溶於水，以10%aq.HCl中和則結晶析出。濾取結晶，從乙醇再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物19b(0.34g，64%，mp270℃(分解))。 [化23]
合成例34： 1-胺基-8-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物19c之合成 使6-胺基-8-(4-氯苯基)-2,3-二氫-2-側氧基-7H-嘌呤化合物18c(0.50g，1.91mmol)溶於2N　NaOH(15mL)，於0~10℃滴加溶於水3mL之羥胺-O-磺酸(0.86g，7.64mmol)，攪拌30分鐘。反應後濾取析出之結晶，使其溶於水，以10%aq.HCl中和則結晶析出。濾取結晶，從乙醇再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物19c(0.33g，62%，mp292℃(分解))。 [化24]
合成例35： 2-苯基-1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物17b(化合物編號II-25~II-27)之一般合成 (路徑　i)：於TFA(4mL)加入1-胺基-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-2-側氧基-8-苯基-7H-嘌呤化合物19b(0.20g，0.83mmol)與原甲酸三乙酯(0.62g，4.15mmol)，於室溫攪拌3小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以二乙醚處理並濾取析出之結晶。將其以0.5%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物17b(化合物編號II-25)(表24及25)。 (路徑　ii)：於乙酸酐(4mL)加入1-胺基-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-2-側氧基-8-苯基-7H-嘌呤化合物19b(0.20g，0.83mmol)，加熱回流3小時。反應後冷卻至室溫並濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物17b(化合物編號II-26)(表24及25)。 (路徑　iii)：於DMF(15mL)加入1-胺基-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-2-側氧基-8-苯基-7H-嘌呤化合物19b(0.20g，0.83mmol)與苯甲醛(0.13g，1.25mmol)，加熱回流30分鐘後，加入DEAD(0.22g，1.25mmol)，加熱回流1小時。反應後於減壓下將溶劑濃縮，以水處理並濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物17b(化合物編號II-27)(表24及25)。
合成例36： 2-(氯苯基)-1H-[1,2,4]三唑[5,1-i]嘌呤-5(4H)-酮類化合物17c(化合物編號II-32~II-34)之一般合成 (路徑　i)：於TFA(4mL)加入1-胺基-8-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物19c(0.20g，0.72mmol)及原甲酸三乙酯(0.53g，3.6mmol)，於室溫攪拌3小時。反應後於減壓下將溶劑餾去，以二乙醚處理並濾取析出之結晶。將其以0.5%aq.KHCO3 洗淨，將獲得之固體從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物17c(化合物編號II-32)(表26及27)。 (路徑　ii)：於乙酸酐(4mL)加入1-胺基-8-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物19c(0.20g，0.72mmol)，加熱回流3小時。反應後冷卻至室溫並濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物17c(化合物編號II-33)(表26及27)。 (路徑　iii)：於DMF(15mL)加入1-胺基-8-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四氫-6-亞胺基-2-側氧基-7H-嘌呤化合物19c(0.20g，0.72mmol)及苯甲醛(0.11g，1.08mmol)，加熱回流30分鐘後，加入DEAD(0.19g，1.08mmol)，加熱回流1小時。反應後於減壓下將溶劑濃縮，以水處理並濾取析出之結晶。將其從DMF與乙醇之混合溶劑再結晶，獲得無色粉末結晶之化合物17c(化合物編號II-34)(表26及27)。
[例3.化合物之物理數據及NMR數據] 例1~2合成之化合物之物理數據及1 H-NMR數據如下表4~27。
[表4] 化合物I8~I13及I19~I22之物性資料 a 全部的化合物除了I-8及I-19(由EtOH)以外係由DMF及水的混合物再結晶，並得到無色粉末。b 基質為甘油。
[表5] 化合物I8~I13及I19~I22之1 H-NMR資料 a 此化合物係於(CD3 )2 SO中、300MHz測量。
[表6] 化合物I23~I28之物性資料 a 全部的化合物除了I-23(由EtOH)以外係由DMF及水的混合物再結晶，除了I-28(為橘色粉末)外，得到無色粉末。b 基質為甘油。
[表7] 化合物I23~I28之1 H-NMR資料
[表8] 化合物I29~I33之物性資料 a 全部的化合物係由DMF及水的混合物再結晶，並除了I-33(黃色粉末)外得到無色粉末。b 基質為甘油。
[表9] 化合物I29~I33之1 H-NMR資料
[表10] 化合物I34~I38之物性資料 a 全部的化合物係由DMF及水的混合物再結晶，並除了I-38(橘色粉末)外得到無色粉末。b 基質為甘油。
[表11] 化合物I34~I38之1 H-NMR資料
[表12] 化合物I39~I43之物性資料 a 全部的化合物係由DMF及EtOH的混合物再結晶，並除了I-39及I-40(淡黃色粉末)、I-43(橘色粉末)外得到無色粉末。b 基質為甘油。
[表13] 化合物I39~I43之1 H-NMR資料
[表14] 化合物II1~II10之物性資料 a 全部的化合物除II-6(從EtOH)外係由DMF及水的混合物再結晶，並得到無色粉末。b 路徑i： 70%HNO3 ,TFA,r.t.； 路徑ii： chloranilm DMF,回流；路徑iii： RC(OEt)3 , ACOH,80℃.c 基質為甘油。d Ref. J. Cehm. Soc., Perkin Trans. 1, 3117 (1999).
[表15] 化合物II1~II10之1 H-NMR資料 a 此化合物係於(CD3 )2 SO中、300MHz測量。
[表16] 化合物III-1~III-7之物性資料 a 全部的化合物係由DMF及水的混合物再結晶，除了III-7(為淡黃色針狀)外，得到無色針狀。b 路徑i：70% HNO3 ,DMF,100℃； 路徑ii： RC(OMe)3 , DMF,回流.c 基質為甘油。
[表17] 化合物III1~III7之1 H-NMR資料
[表18] 化合物14a-g之物性資料 a 全部的化合物除了14a及14b(由AcOEt)及14g(由DMF及EtOH的混合物)以外係由EtOH再結晶，除了14a(無色針狀)及14g(黃色粉末)外，得到無色粉末。b 基質為甘油。
[表19] 化合物14a-g之1 H-NMR資料
[表20] 化合物II-11~II-17之物性資料 a 全部的化合物係由DMF再結晶，並除了II-11、II-14及II-17(無色針狀)外得到無色粉末。b 路徑i：with comp.14, Ph2 O, 200℃；路徑ii：with comp.16, RC(OMe)3 , Ph2 O, 200℃； 路徑iii： with comp. 12, DMFDMA, DMF, 回流.c 基質為甘油。
[表21] 化合物II-11~II-17之1 H-NMR資料
[表22] 化合物II-18~II-24之物性資料 a 全部的化合物係由DMF及水的混合物再結晶，得到無色粉末。b 路徑i：DEAD, DMF,回流；路徑ii：RC(OEt)3 , AcOH,80℃.c 基質為甘油。
[表23] 化合物II-18~II-24之1 H-NMR資料
[表24] 化合物II-25~II-31之物性資料 a 全部的化合物係由DMF及EtOH的混合物再結晶，並得到無色粉末。b 路徑i：DEAD,DMF,回流；路徑ii：RC(OEt)3 , AcOH, 80℃；路徑iii：HC(OEt)3 , TFA,r.t. ；路徑iv：Ac2 O,回流；路徑v：Ph-CHO, DEAD, DMF, 回流.c 基質為甘油。
[表25] 化合物II-25~II-31之1 H-NMR資料
[表26] 化合物II-32~II-38之物性資料 a 全部的化合物係由DMF及EtOH的混合物再結晶，並得到無色粉末。b 路徑i：DEAD,DMF,回流；路徑ii：RC(OEt)3 , AcOH, 80℃；路徑iii：HC(OEt)3 , TFA,r.t. ；路徑iv：Ac2 O,回流；路徑v：Ph-CHO, DEAD, DMF, 回流.c 基質為甘油。
[表27] 化合物II-32~II-38之1 H-NMR資料 a 此化合物係於(CD3 )2 SO中、300MHz測量。
[例4.化合物之評價] 試驗例1：黃嘌呤氧化酶抑制作用 針對例1~2合成之化合物測定黃嘌呤氧化酶抑制作用。
1.測定方法 使用50mM磷酸緩衝液(pH7.4)，將黃嘌呤(100μM)、來自牛奶之黃嘌呤氧化酶(XOD)(10mU/mL)及檢體化合物混合，於室溫溫育15分鐘後，就292nm之吸光度(O.D.)變化測定從黃嘌呤到尿酸之變化，並探討檢體化合物之尿酸生成抑制作用。 尿酸生成抑制率依下式求算，製作各檢體化合物之用量反應曲線，並算出50%抑制濃度(IC50 ，μM)。又，使用別嘌醇作為對照化合物。 尿酸生成抑制率(%)＝100-[(D-DB )/T]×100 T　：　(黃嘌呤＋　XOD)溶液之O.D. D　：　(檢體化合物＋　黃嘌呤＋　XOD)溶液之O.D. DB ：　(檢體化合物＋　XOD)溶液之O.D.
2.評價 算出之IC50 之結果如表所示。 [表28]
如表28，獲得之化合物編號I-8~13、37及38之肼基嘌呤化合物之對XOD之50%抑制濃度(IC50 )小於10μM，相較於現有之黃嘌呤氧化酶抑制劑即別嘌醇之IC50 ，係約2.6倍~約1200倍之低値。即化合物編號I-8~13、37及38之肼基嘌呤化合物顯示比起別嘌醇還高的黃嘌呤氧化酶抑制作用。
又，化合物編號II-3~10、25及32之三唑嘌呤化合物之對XOD之50%抑制濃度(IC50 )小於10μM，相較於現有之黃嘌呤氧化酶抑制劑即別嘌醇之IC50 ，為約2.5倍~約370倍之低値。即化合物編號II-3~10、25及32之三唑嘌呤化合物顯示比起別嘌醇還高的黃嘌呤氧化酶抑制作用。
因此本發明之肼基嘌呤化合物(I)及三唑嘌呤化合物(II)具有黃嘌呤氧化酶抑制作用，尤其化合物編號I-8~13、37及38之肼基嘌呤化合物及化合物編號II-3~10、25及32之三唑嘌呤化合物，相較於別嘌醇有更高的黃嘌呤氧化酶抑制作用。故本發明之含有肼基嘌呤化合物(I)及三唑嘌呤化合物(II)之組成物，作為黃嘌呤氧化酶抑制用組成物、及用於預防或治療高尿酸血症、痛風及起因於高尿酸血症之病症之醫藥用組成物有用。
試驗例2：黃嘌呤氧化還原酵素與配體之對接評價 針對例1~2合成之化合物，計算對於黃嘌呤氧化還原酵素之對接分數(結合自由能量、kcal/mol)。
1.計算方法 依J Comput Aided Mol Des(2010)24：57-75記載之計算方法，計算例1~2合成之化合物之對於黃嘌呤氧化還原酵素(XOR)(PDB碼　1N5X及1V97)之對接分數。作為對照化合物之別嘌醇、氧嘌醇、尿酸及Febuxostat也同樣計算。
2.對接分數之計算結果 PDB碼1N5X之對於XOR之對接分數之結果示於表29，PDB碼　1V97之對於XOR之對接分數之結果示於表30。 [表29] [表30]
如表29及30，化合物編號II-3~10之三唑嘌呤化合物，於PDB碼　1N5X及PDB碼　1V97之任一XOR，相較於別嘌醇、氧嘌醇、尿酸及Febuxostat，對接分數之値較低，啟示對於XOR結合之狀態比起別嘌醇、氧嘌醇、尿酸及Febuxostat更安定。又，化合物編號II-3~10之三唑嘌呤化合物，相較於化合物編號I-1~8、10~13之肼基嘌呤化合物，對接分數之値較低，因此啟示化合物編號II-3~10之三唑嘌呤化合物，相較於化合物編號I-1~8、10~13之肼基嘌呤化合物，對於XOR結合之狀態係安定。前述試驗例1之試管內(In　vitro)活性試驗(黃嘌呤氧化酶抑制作用之試驗)中，一般而言化合物編號I-1~8、10~13之肼基嘌呤化合物觀測到比起化合物編號II-3~10之三唑嘌呤化合物有更強的黃嘌呤氧化酶抑制作用，據認為是因為除了酵素抑制，特別是肼基嘌呤化合物有和別嘌醇同樣的和黃嘌呤之競爭抑制的原故。
又，計算PDB碼　1N5X之對於XOR之對接分數時(表29)，化合物編號I-10~13之肼基嘌呤化合物及化合物編號II-1~2之三唑嘌呤化合物，相較於別嘌醇、氧嘌醇及尿酸，對接分數之値較低，啟示對於XOR結合之狀態比起別嘌醇、氧嘌醇及尿酸更安定。
又，計算PDB碼　1V97之對於XOR之對接分數時(表30)，化合物編號I-8、10、12及13之肼基嘌呤化合物及化合物編號II-1~2之三唑嘌呤化合物相較於別嘌醇、氧嘌醇、尿酸及Febuxostat，對接分數之値較低，啟示對於XOR結合之狀態比起別嘌醇、氧嘌醇、尿酸及Febuxostat更安定。
因此本發明之肼基嘌呤化合物(I)及三唑嘌呤化合物(II)，藉由對於XOR持續結合，可期待高生物體可用率。因此本發明之含有肼基嘌呤化合物(I)及三唑嘌呤化合物(II)之組成物，作為黃嘌呤氧化酶抑制用組成物、及用以預防或治療高尿酸血症、痛風及起因於高尿酸血症之病症之醫藥用組成物有用。
[例5.製劑之製備] 本發明之化合物之黃嘌呤氧化酶抑制用組成物、及用於預防或治療起因於高尿酸血症、痛風及高尿酸血症之病症之製劑之製備例如下。
製劑例1：錠劑 本發明化合物　　　　　　　30.0　mg 微粉末纖維素　　　　　　　25.0　mg 乳糖　　　　　　　　　　　39.5　mg 澱粉　　　　　　　　　　　40.0　mg 滑石　　　　　　　　　　　5.0　mg 硬脂酸鎂　　　　　　　　　0.5　mg 從上述組成依常法製備錠劑。
製劑例2：膠囊劑 本發明化合物　　　　　　　30.0　mg 乳糖　　　　　　　　　　　40.0　mg 澱粉　　　　　　　　　　　15.0　mg 滑石　　　　　　　　　　　  5.0　mg 從上述組成依常法製備膠囊劑。
製劑例3：注射劑 本發明化合物　　　　　　　  30.0　mg 葡萄糖　　　　　　　　　　100.0　mg 將上述組成溶於注射用精製水，製備成注射劑。 [產業利用性]
本發明之肼基嘌呤化合物及三唑嘌呤化合物，在許多衍生物有比起現有別嘌醇更優良的黃嘌呤氧化酶抑制作用，作為預防或治療高尿酸血症或痛風發作的醫藥用組成物有用。進而作為用於預防或治療腎衰竭、慢性腎臟病之腎損傷、高血壓、心血管病症、脂質異常及代謝症候群這類病症之醫藥用組成物亦有用。 [相關申請案之交互參照]
本申請案主張2018年8月30日提申之日本特願2018-161925號之優先權，其全部記載在此援用作為揭示。

Claims (9)

  1. 一種三唑嘌呤化合物，以下列通式(II)表示，
    Figure 108131100-A0305-02-0095-1
     式中，R6及R8兩者皆表示氫原子或烷基，R7及R9各自獨立地表示氫原子、烷基或芳基。
  2. 如申請專利範圍第1項之三唑嘌呤化合物，其中R6、R7及R8皆為氫原子，R9為氫原子、烷基或芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項之三唑嘌呤化合物，其中R6及R8兩者皆為烷基，R7為氫原子，R9為氫原子、烷基或芳基。
  4. 如申請專利範圍第1項之三唑嘌呤化合物，其中R6及R8兩者皆為氫原子，R7為烷基或芳基，R9為氫原子、烷基或芳基。
  5. 一種三唑嘌呤化合物，以下列通式(III)表示，
    Figure 108131100-A0305-02-0096-2
     式中，R10及R12兩者皆為甲基，R11為氫原子，R13為氫原子、甲基或芳基。
  6. 一種黃嘌呤氧化酶抑制用組成物，含有選自於由如申請專利範圍第1~5項之三唑嘌呤化合物構成之群組中之至少1種化合物作為有效成分。
  7. 一種醫藥用組成物，含有選自於由如申請專利範圍第1~5項之三唑嘌呤化合物構成之群組中之至少1種化合物作為有效成分。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥用組成物，其中該醫藥用組成物係用於預防或治療選自於由高尿酸血症、痛風、腎衰竭和慢性腎臟病之腎損傷、高血壓、心血管病症、脂質異常及代謝症候群構成之群組中之至少1種病症之醫藥用組成物。
  9. 一種選自於由如申請專利範圍第1~5項之三唑嘌呤化合物構成之群組中之至少1種化合物之用途，係用於製造預防或治療選自於由高尿酸血症、痛風、腎衰竭和慢性腎臟病之腎損傷、高血壓、心血管病症、脂質異常及代謝症候群構成之群組中之至少1種病症之醫藥用組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20250262212A1 (en) * 2022-06-30 2025-08-21 Chemiteras, Inc. Composition for suppressing proliferation of cancer stem cells

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026208A1 (en) * 1995-02-21 1996-08-29 Yamasa Corporation Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59232342A (ja) * 1983-06-15 1984-12-27 Konishiroku Photo Ind Co Ltd 色素画像の形成方法
AU612331B2 (en) * 1986-09-30 1991-07-11 Ciba-Geigy Ag 2-substituted-e-fused-(1,2,4)triazolo(1,5-c)pyrimidines pharmaceutical compositions
DK0417790T3 (da) * 1989-09-14 1997-04-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk S-triazolo(3,4-i)purin-derivater
JPH09208467A (ja) * 1995-02-21 1997-08-12 Yamasa Shoyu Co Ltd トリアゾロプリン化合物を含有する抗腫瘍剤
ES2166270B1 (es) * 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US7462624B2 (en) * 2006-06-23 2008-12-09 Incyte Corporation Purinone derivatives as HM74a agonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026208A1 (en) * 1995-02-21 1996-08-29 Yamasa Corporation Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors

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