TWI837055B - 預測阿茲海默症子代罹患風險之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種預測阿茲海默症子代罹患風險之方法，所述方法係利用高通量西方墨點微陣列系統分析健康對照組、阿茲海默症患者以及未發病之阿茲海默症子女，其三者群體之血清中蛋白質的表達量，以找出具有差異性之蛋白質，並利用該等具有差異性之蛋白質建立風險預測公式；當所述風險預測公式計算所得之分數越高，其阿茲海默症子代罹患阿茲海默症之風險也越高。
Description
本發明係關於一種預測阿茲海默症子代罹患風險之方法，特別係關於一種利用特定蛋白質表達量建立之風險預測公式，藉由所述風險預測公式以預測阿茲海默症子代罹患風險之方法。
失智症(dementia)為現今全球第七大死因，而阿茲海默症(Alzheimer’s Disease,AD)則為典型的失智症形式，目前全球約有四千七百萬人被診斷出罹患阿茲海默症。
阿茲海默症為一種慢性腦部疾病，以智力逐漸下降、記憶力及神經元喪失為其特徵，該些改變係由澱粉樣蛋白β(Aβ)於細胞外沉積以及前額皮質與海馬迴(hippocampus)中過度磷酸化的tau蛋白於細胞內沉積所引起。
澱粉樣蛋白β的沉積激活小膠質細胞(microglia)以驅使大腦神經發炎，激活發炎途徑為導致阿茲海默症的主要原因之一，故服用非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID)可降低罹患阿茲海默症的風險。
小膠質細胞為大腦中常駐的巨噬細胞，而星形膠質細胞(astrocytes)是大腦中支持神經元最豐富的細胞，經激活的小膠質細胞以及星形膠
質細胞分泌大量促炎因子(pro-inflammatory cytokines)、趨化因子(chemokines)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、一氧化氮(NO)等；當澱粉樣蛋白β存在時，星形膠質細胞被激活而過度表達多種炎症相關因子，例如IL-1β、TNF-α、誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)以及一氧化氮。
此外，NLRP3(含NOD、LLR及Pyrin結構域的蛋白3)主要於巨噬細胞中表達，作為傳感器分子，並與銜接蛋白ASC(adaptor protein ASC)以及半胱天冬酶原1(pro-caspase-1)一起形成NLRP3發炎體(NLRP3 inflammasome)；NLRP3對於先天免疫系統至關緊要，NLRP3發炎體的激活導致半胱天冬酶1依賴性促炎因子IL-1β以及IL-18的釋放，並使Gasdermin D(GSDMD)介導之焦亡細胞(pyroptotic cell)死亡。
阿茲海默症患者大腦中的NLRP3表達提高，使得NLRP3發炎體激活而導致澱粉樣蛋白β的吞噬作用降低，進而使澱粉樣蛋白β的沉積增加，故藉由抑制NLRP3發炎體可減少tau蛋白的過度磷酸化及沉積；此外，已知α1-抗胰凝乳蛋白酶(α1-antichymotrypsin,ACT)、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、G-CSF、TGF-β1、干擾素γ(interferon γ,IFN-γ)以及C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)的高血漿水平，與罹患阿茲海默症風險提升具有相關性；然而，目前仍不清楚其他血清蛋白是否與阿茲海默症的發生，或者與阿茲海默症之疾病進展具有相關性。
另一方面，現今並無阿茲海默症極早期的檢測方法，目前用於檢測阿茲海默症的方法均有相當程度之缺點。例如，神經心理學問卷調查會受到檢測者之教育程度不同而影響，且填寫問卷之時間較長；使用正子造影或核磁共振則需等到疾病相對晚期才能檢測是否罹患阿茲海默症，而脊髓液檢測伴隨
有劇烈疼痛，一般民眾對此檢測的意願不高；又或者檢測血液中tau蛋白與澱粉樣蛋白β則因其含量稀少，需等到發病後方可檢測。再者，越早診斷出是否罹患阿茲海默症，則可越早進行治療，其預後效果也較佳。
綜上所述，需對其他可能對阿茲海默症的發生或其進展相關之血清蛋白種類做進一步的研究，找出可早期預測阿茲海默症之血清蛋白作為有效之生物標記物(biomarker)，使其可於尚未發病時即能預測是否具有罹患風險。
有鑑於上述問題，本發明之發明人嘗試從各類血清蛋白中，找出與阿茲海默症的發生或其疾病進展具有相關性之血清蛋白，並將該等具有相關性的血清蛋白之表達量，利用統計學算法進行分析，以建立一風險預測公式，藉由所述風險預測公式所得之值作為預測分數，特別是針對已罹患阿茲海默症之未發病子代進行預測；當預測分數越高時，則代表罹患阿茲海默症之風險也越高。
本發明之第一目的在於，利用高通量之西方墨點微陣列系統(Micro-Western Array,MWA)，可檢測不同樣本中之不同抗體的蛋白表達或磷酸化狀態，以找出與阿茲海默症的發生或其疾病進展具有相關性之血清蛋白；此種新穎的蛋白質體學技術係研究蛋白之訊息傳遞網路(signaling transduction network)以及蛋白質譜(protein profile)的有效系統生物學工具。
MWA是一種改良的反相陣列(reverse phase array)平台，其係由GeSim Nanoplotter陣列儀、GE multiphor(雙向電泳儀)以及Licor Odyssey紅外掃描
儀所組成之平台；MWA可同時檢測6~30個樣本(檢體)中24~96種蛋白質變化的高通量系統。
一般健康之人與阿茲海默症患者以及阿茲海默症之未發病子代間，其血清蛋白質譜均具有差異性，利用MWA對血清蛋白之分析，找出上述三種人群中具有顯著差異之血清蛋白，並由該等具有顯著差異之血清蛋白中，找出與阿茲海默症的發生或其疾病進展具有相關性之血清蛋白，以作為預測阿茲海默症子代罹患風險之生物標記物。
另外，本發明之第二目的在於，藉由MWA所找出與阿茲海默症的發生或其疾病進展具有相關性之血清蛋白，將該等具有相關性的血清蛋白之表達量，利用統計學算法進行分析，進而建立一風險預測公式，藉由所述風險預測公式所得之值作為預測分數；當預測分數越高時，則代表罹患阿茲海默症之風險也越高。經過計算，若以17個特定蛋白質作為鑑別預測，健康正常受測者與阿茲海默症病患的區隔分數門檻為0.25，依據實際阿茲海默症病患與健康者的檢體，經過MWA分析，準確率為100%；另一方面，如為了加速檢測流程、簡化檢測方式並降低檢測成本，由上述17個特定蛋白質中依據權重進一步挑選出6個特定蛋白質作為鑑別預測，健康正常受測者與阿茲海默症病患的區隔分數門檻為-0.1，依據實際阿茲海默症病患與健康者的檢體，經過MWA分析，可達98.3%準確率。
以下將以具體的實施例配合所附的圖式詳加說明本發明的技術特徵，以使所屬技術領域具有通常知識者可易於瞭解本發明的目的、技術特徵及其優點。
本發明的例示性實施例將自下為的詳細說明及本發明的各種實施例的附圖而更充分地理解，然而這些實施例不應視為將本發明限制於特定實施例，而僅用於說明及理解。
第1A圖至第1C圖係為三組不同受試者，利用之西方墨點微陣列系統進行分析所得之印跡示意圖；第2A圖至第2C圖係為三組不同受試者，將其血清蛋白表達量正規化並轉換為對數值所得之熱圖；第3圖係為三組不同受試者中，其阿茲海默症患者、阿茲海默症未患病成年子女以及健康對照者，三者之各血清蛋白表達量平均值，將其正規化並轉換為對數值所得之血清蛋白質譜圖；第4圖係為三組不同受試者中，其阿茲海默症患者、阿茲海默症未患病成年子女，兩者之各血清蛋白表達量平均值，將其正規化並轉換為對數值所得之血清蛋白質譜圖；第5圖係為將Lasso算法分析之17個可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合，利用其蛋白質組合建立之風險預測公式，對第一批受試者進行預測所得之ROC曲線圖；第6圖係為將Lasso算法分析之17個可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合，利用其蛋白質組合建立之風險預測公式，對第二批受試者進行預測所得之ROC曲線圖；
第7圖係為將Lasso算法分析之17個可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合中，挑選出其中6個權重較高之蛋白質所建立之風險預測公式，對第一批受試者進行預測所得之ROC曲線圖；第8圖係為將Lasso算法分析之17個可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合中，挑選出其中6個權重較高之蛋白質所建立之風險預測公式，對第二批受試者進行預測所得之ROC曲線圖。
為使本發明所運用之技術內容、發明目的以及其達成之功效有更完整且清楚的揭露，茲於下文中詳細說明之，並請一併參閱所揭露的圖式及圖號。
實施例1：血清蛋白差異性比較
受試者篩選
由高雄市立大同醫院神經科門診招募阿茲海默症患者(AD)、阿茲海默症未患病成年子女(adult children of AD patient study,ACS)，以及無親屬關係的健康對照者(healthy control,HC)作為受試者；其中，阿茲海默症患者經篩選後共計30名，阿茲海默症未患病成年子女經篩選後共計30名，以及健康對照者經篩選後共計31名，此次所有受試者為第一批之受試者。
阿茲海默症係基於美國國家神經和交流障礙與中風研究所-阿茲海默症及相關疾病協會(NINCDS-ADRDA)之標準進行診斷，根據臨床失智評級(Clinical Dementia Rating,CDR)分數為0，失智確定工具8(instrument of
ascertainment of dementia 8,AD8)評分小於2，且未篩檢出具有阿茲海默症家族史之受試者被納入健康對照組(HC)中。
血清蛋白分析
參與之受試者進行抽血，將該名受試者之血液利用西方墨點微陣列系統(MWA)進行血清蛋白分析；其中，將阿茲海默症患者、阿茲海默症未患病成年子女以及健康對照者各分為三組，每組均加入同一位健康對照者作為標準，用於不同印跡結果之間的比較；亦即，每一組均為阿茲海默症患者10人、阿茲海默症未患病成年子女10人，以及健康對照者10人，共分為三組，且每組中均有多一位健康對照者作為標準。作為標準之健康對照者均為同一人。
對於欲分析之血清蛋白，經研究過各類相關文獻，挑選出可能與阿茲海默症有相關性之血清蛋白進行分析，該等血清蛋白種類如下：載脂蛋白(apolipoprotein)：ApoD、ApoE、ApoH
肝x受體(liver x receptor,LXR)訊號相關蛋白：LXRα、LXRβ、ABCA1、ABCG1、SREBP1、SREBP2
Hippo-YAP訊號相關蛋白：YAP、TAZ、MST1、MST2、LATS1、CTGF、CYR61
代謝相關蛋白：c_Myc、脂肪酸合酶(fatty acid synthase)、PPARγ
發炎相關蛋白：COX-2、NFκB_p50
同源框蛋白：nanog
將各受試者之血清利用含有MWA裂解緩衝液(240mM三乙酸酯、1%SDS、5mMEDTA以及0.5%甘油)、蛋白酶抑制劑、磷酸酶抑制劑、二硫蘇糖醇(dithiothreitol,DTT)以及1mM之Na3VO4的裂解液進行裂解，獲得血清蛋
白裂解物；接著使用GeSim Nanoplotter陣列儀對血清蛋白裂解物進行點樣，將每個受試者之血清樣本點樣至24孔中，其中以白蛋白(albumin)作為負載對照組，並在各孔中添加不同的特異性抗體，再藉由GE multiphor(雙向電泳儀)進行電泳，將蛋白質轉印至硝酸纖維素膜上，將該膜用100%之Licor緩衝液封閉1小時後，添加經稀釋之一抗(兔抗或鼠抗)並於4℃下過夜培養。
接著，使用TBST清洗該膜3次，每次清洗10分鐘，清洗後將該膜與Licor螢光二抗於20%之Licor緩衝液及80%TBS的混合液中，在室溫下培養1小時；其後，再將該膜以TBST清洗3次，每次清洗10分鐘，洗淨後將該膜風乾獲得印跡結果。
最後，利用Licor Odyssey紅外掃描儀對該膜進行掃描，針對兔抗及鼠抗，其依序使用波長680nm以及780nm之光進行掃描，使用兔抗之印跡顯示紅色，而使用鼠抗之印跡則顯示綠色，接著用Licor Odyssey分析軟體(版本3.0)對該等血清蛋白進行分析；另外，以健康對照組中特定蛋白質的平均表達水平作為該蛋白質之標準，將相對蛋白質豐度(abundance)設為1，再把各受試者之血清蛋白表達量正規化至一標準水平，使該等數值轉換為以2為底(log2)之對數值，藉此用於製作熱圖(heatmap)分析。
結果
請參照第1A圖至第1C圖，第1A圖至第1C圖係為三組不同受試者，利用之西方墨點微陣列系統進行分析所得之印跡示意圖；我們選擇了偵測LXR(liver X receptor)訊息路徑蛋白、載脂蛋白(apolipoproteins)以及發炎相關蛋白的抗體共24支，利用西方墨點微陣列系統(MWA)，針對30名阿茲海默症患者、30名阿茲海默症未患病成年子女以及31名健康對照者的血清中的蛋白質進行分
析比較。24支抗體、91個受測者的全部血清蛋白的結果如圖1A至圖1C所示。由第1A圖至第1C圖中可看出，30名阿茲海默症患者、30名阿茲海默症未患病成年子女以及31名健康對照者之間，其各類血清蛋白之顯色具有明顯差異。
接著，參照第2A圖至第2C圖，第2A圖至第2C圖係為三組不同受試者，將其血清蛋白表達量正規化並轉換為對數值所得之熱圖；由第2A圖至第2C圖中可看出，利用MWA所檢測之各種類血清蛋白均具有表達量之差異，各圖中紅色代表其對應之血清蛋白表達量增加，而綠色代表其對應之血清蛋白表達量減少。
另一併參照第3圖，第3圖係為三組不同受試者中，其阿茲海默症患者、阿茲海默症未患病成年子女以及健康對照者，三者之各血清蛋白表達量平均值，將其正規化並轉換為對數值所得之血清蛋白質譜圖；由第3圖中可看出，與健康對照組(HC)相比，阿茲海默症患者(AD)及阿茲海默症未患病成年子女(ACS)之血清蛋白質譜圖更為相似，AD及ACS之血清中，ABCA1、ABCG1、LXRβ以及SREBP1的表達水平較HC高，但ApoD、ApoE、ApoH、c_Myc、COX2、LXRα、MST1、MST2、Nanog、PPARγ、TAZ以及YAP的表達水平較HC低。由該等結果表明，該些血清蛋白可能與阿茲海默症之疾病進展具有相關性。
再一併參照第4圖，第4圖係為三組不同受試者中，其阿茲海默症患者、阿茲海默症未患病成年子女，兩者之各血清蛋白表達量平均值，將其正規化並轉換為對數值所得之血清蛋白質譜圖；考慮到阿茲海默症未患病成年子女(ACS)尚未發展為阿茲海默症患者(AD)，其兩者之血清蛋白質譜圖可能具有差異性，故由第4圖中可看出，AD之血清中，ABCG1、ApoD、ApoH、COX2、LXRα以及YAP的表達水平較ACS高，但ABCA1、ApoE、c_Myc、LATS1、MST1、
MST2、Nanog、NFκB_p50、PPARγ以及SREBP2的表達水平較ACS低，由此可證明ACS及AD兩者之血清蛋白質譜圖確實具有差異性。
實施例2：阿茲海默症子代罹患風險預測公式之建立及評估
由前述實施例1中，阿茲海默症患者、阿茲海默症未患病成年子女以及健康對照者三者之血清蛋白分析中，可看出確實於其三者之間，不同血清蛋白之表達水平確實有差異性；因此，利用最小絕對壓縮挑選機制(least absolute shrinkage and selection operator,Lasso)算法，對該等血清蛋白進行分析，找出可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合，並利用該等蛋白質組合建立一風險預測公式，獲得一預測分數。
由Lasso算法對該等血清蛋白進行分析後，可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合為以下17個血清蛋白：ABCA1、ABCG1、ApoD、ApoE、ApoH、c_Myc、COX2、LATS1、LXRα、LXRβ、MST1、MST2、Nanog、NFκB_p50、PPARγ、SREBP1以及TAZ。
接著，利用上述17個血清蛋白建立第一風險預測公式，如下述公式(1)所示：預測分數=-0.056908210752237*ABCA1+0.526412395448416*ABCG1+0.00919248573432031*ApoD+-0.0227426840915952*ApoE+-0.0334007210928206*ApoH+-0.152849110362542*c_Myc+-0.0654914828256779*COX2+0.104008716614498*LATS1+-0.0118491370530603*LXR_alpha+0.0738440948924043*LXR_beta+0.0246146560850935*MST1+-0.540352796884419*MST2+-0.328821536622116*Nanog+-0.080653522216878*NFkB_p50+
-0.00442425403949714*PPARr+0.0162380856310409*SREBP1+0.33847940235587*TAZ 公式(1)
其中，公式(1)中各權重參數所乘上之血清蛋白，係為血清蛋白之表達量，所獲得之第一預測分數可用於預測阿茲海默症子代罹患風險，當第一預測分數大於等於0.25分時，代表其阿茲海默症子代有極高罹患阿茲海默症之風險；而當第一預測分數小於0.25分時，代表其阿茲海默症子代無罹患阿茲海默症之風險，然其第一預測分數越接近0.25分時，代表其阿茲海默症子代罹患阿茲海默症之風險越高。
請參閱第5圖，第5圖係為將Lasso算法分析之17個可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合，利用其蛋白質組合建立之風險預測公式，對第一批受試者進行預測所得之ROC曲線圖。由第5圖中可看出，其曲線下面積(Area Under Curye,AUC)為1，代表公式(1)之預測效果極佳，可精確的預測出阿茲海默症子代是否罹患阿茲海默症。
為了再次確認公式(1)對於不同批受試者是否依然具有極佳之預測效果，再次利用MWA對第二批受試者進行分析後，使用公式(1)進行風險預測；第二批受試者經篩選後，包含阿茲海默症患者8名，阿茲海默症未患病成年子女10名，以及健康對照者12名。
請參閱第6圖，第6圖係為將Lasso算法分析之17個可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合，利用其蛋白質組合建立之風險預測公式，對第二批受試者進行預測所得之ROC曲線圖。由第6圖中可看出，其曲線下面積(AUC)為0.99，由此結果可再次證明公式(1)對於不同受試者依然具有極佳之預測效果。
另一方面，為使血清蛋白之分析更加簡化，達到利用更少血清蛋白即可用於預測阿茲海默症罹患風險之目的，由上述公式(1)中，依據權重將血清蛋白種類縮小至6個血清蛋白之組合，即ABCG1、c_Myc、LATS1、MST2、Nanog以及TAZ等6個血清蛋白，利用上述6個血清蛋白建立第二風險預測公式，如下述公式(2)所示：預測分數=0.526412395448416*ABCG1+-0.152849110362542*c_Myc+0.104008716614498*LATS1+-0.540352796884419*MST2+-0.328821536622116*Nanog+0.33847940235587*TAZ 公式(2)
其中，經公式(2)所計算獲得之第二預測分數，當第二預測分數大於等於-0.1分時，代表其阿茲海默症子代有極高罹患阿茲海默症之風險；而當第二預測分數小於-0.1分時，代表其阿茲海默症子代無罹患阿茲海默症之風險，然其第二預測分數越接近-0.1分時，代表其阿茲海默症子代罹患阿茲海默症之風險越高。
請參閱第7圖，第7圖係為將Lasso算法分析之17個可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合中，挑選出其中6個權重較高之蛋白質所建立之風險預測公式，對第一批受試者進行預測所得之ROC曲線圖。由第7圖中可看出，其曲線下面積(Area Under Curve,AUC)為0.99，代表公式(2)之預測效果極佳，即便用於預測之血清蛋白種類減少，依然可精確的預測出阿茲海默症子代是否罹患阿茲海默症。
同樣地，為了再次確認公式(2)對於不同批受試者是否依然具有極佳之預測效果，再利用公式(2)對前述第二批受試者進行預測。
請參閱第8圖，第8圖係為將Lasso算法分析之17個可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合中，挑選出其中6個權重較高之蛋白質所建立之風險預測公式，對第二批受試者進行預測所得之ROC曲線圖。由第8圖中可看出，其曲線下面積(AUC)為1，由此結果可再次證明公式(2)對於不同受試者確實具有極佳之預測效果。
綜上所述，本發明所述之預測阿茲海默症子代罹患風險之方法，其預測效果極佳，藉此方法可提早於阿茲海默症尚未發病前，即可依據血清蛋白之不同表達量以預測該名阿茲海默症子代是否具有罹患阿茲海默症之風險；以習知的技術，均需於阿茲海默症發病後方可診斷，甚至發病一陣子、累積許多變異後才可診斷出罹患阿茲海默症；阿茲海默症越早發現而進行治療，其治療效果越佳，故本發明所提供之方法可讓受試者於未發病前即可發現罹患阿茲海默症的可能性，及早進行治療可預防罹患阿茲海默症，抑或是達到更好的預後效果。
藉由上述實施方式之說明，當可充分瞭解本發明之操作、使用及本發明產生之功效，惟以上所述實施方式僅係為本發明之較佳實施方式，當不能以此限定本發明實施之範圍，即依本發明申請專利範圍及發明說明內容所作簡單的等效變化與修飾，皆屬本發明涵蓋之範圍內。
Claims (6)
- 一種預測阿茲海默症子代罹患風險之方法，其包含：對一阿茲海默症子代進行抽血，將該阿茲海默症子代之血液利用西方墨點微陣列系統(MWA)進行血清蛋白分析，獲得複數個血清蛋白之表達量；利用一電腦軟體將該複數個血清蛋白之表達量，帶入一第一風險預測公式中計算，獲得一第一預測分數，其中當該第一預測分數大於等於0.25分時，代表該阿茲海默症子代有極高罹患阿茲海默症之風險；當該第一預測分數小於0.25分時，代表該阿茲海默症子代無罹患阿茲海默症之風險；以及當該第一預測分數越接近0.25分時，代表該阿茲海默症子代罹患阿茲海默症之風險越高，其中該複數個血清蛋白為ABCA1、ABCG1、ApoD、ApoE、ApoH、c_Myc、COX2、LATS1、LXRα、LXRβ、MST1、MST2、Nanog、NFκB_p50、PPARγ、SREBP1以及TAZ之組合；以及該複數個血清蛋白係以最小絕對壓縮挑選機制(Lasso)算法進行分析，所得之可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合。
- 如請求項1所述之方法，其中該複數個血清蛋白為ABCA1、ABCG1、ApoD、ApoE、ApoH、c_Myc、COX2、LATS1、LXRα、LXRβ、MST1、MST2、Nanog、NFκB_p50、PPARγ、SREBP1以及TAZ之組合，作為可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合時，該第一風險預測公式如公式(1)所示， 公式(1)：預測分數=-0.056908210752237*ABCA1+0.526412395448416*ABCG1+0.00919248573432031*ApoD+-0.0227426840915952*ApoE+-0.0334007210928206*ApoH+-0.152849110362542*c_Myc+-0.0654914828256779*COX2+0.104008716614498*LATS1+-0.0118491370530603*LXR_alpha+0.0738440948924043*LXR_beta+0.0246146560850935*MST1+-0.540352796884419*MST2+-0.328821536622116*Nanog+-0.080653522216878*NFkB_p50+-0.00442425403949714*PPARr+0.0162380856310409*SREBP1+0.33847940235587*TAZ其中，該公式(1)中各權重參數所乘上之血清蛋白，係為該血清蛋白之表達量。
- 如請求項2所述之方法，其中依據該公式(1)之各該權重參數，進一步由該複數個血清蛋白中選出ABCG1、c_Myc、LATS1、MST2、Nanog以及TAZ之組合，作為另一可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合。
- 如請求項3所述之方法，其中該複數個血清蛋白為ABCG1、c_Myc、LATS1、MST2、Nanog以及TAZ之組合，作為另一可預測阿茲海默症罹患風險的蛋白質組合時，帶入一第二風險預測公式中計算，獲得一第二預測分數，該第二風險預測公式如公式(2)所 示，公式(2)：預測分數=0.526412395448416*ABCG1+-0.152849110362542*c_Myc+0.104008716614498*LATS1+-0.540352796884419*MST2+-0.328821536622116*Nanog+0.33847940235587*TAZ其中，該公式(2)中各權重參數所乘上之血清蛋白，係為該血清蛋白之表達量。
- 如請求項4所述之方法，其中當該第二預測分數大於等於-0.1分時，代表該阿茲海默症子代有極高罹患阿茲海默症之風險；當該第二預測分數小於-0.1分時，代表該阿茲海默症子代無罹患阿茲海默症之風險；以及當該第二預測分數越接近-0.1分時，代表該阿茲海默症子代罹患阿茲海默症之風險越高。
- 如請求項1至請求項5任一項所述之方法，其中該阿茲海默症子代係為尚未發病之阿茲海默症子代。
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- 2023-08-17 TW TW112131025A patent/TWI837055B/zh active
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