TWI836693B - 抑制lpa之基因表現之組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本發明描述用於抑制LPA (apo(a))基因之表現的RNA干擾(RNAi)劑及RNAi劑結合物。本發明亦描述包含一或多種LPA RNAi劑與視情況存在之一或多種額外治療劑的醫藥組合物。將該等描述之LPA RNAi劑遞送至活體內肝細胞提供LPA基因表現之抑制及心血管疾病及心血管相關之疾病之治療。
Description
脂蛋白(a) [Lp(a)]為含有脂質內核及具有獨特組分載脂蛋白(a) (apo(a))之載脂蛋白B (apoB-100)之異質低密度脂蛋白(LDL)狀粒子,載脂蛋白(a)經由二硫鍵連接至apoB-100。
apo(a)基因(
LPA)主要表現於肝中且表現受限於人類及非人類靈長類動物。人類中之Lp(a)含量經基因限定且不隨飲食、鍛煉或其他生活方式變化而顯著變化。
LPA之長度取決於存在之三環KIV2域之數目而變化且其表現與存在之域之數目逆相關。正常Lp(a)含量範圍介於0.1 mg/dl至25 mg/dl,美利堅合眾國約25%的人口具有30 mg/dl或更高之Lp(a)含量。
對多項研究中之Lp(a)含量之分析已表明高Lp(a)含量作為對於心血管疾病、中風及包括動脈粥樣硬化性狹窄之其他相關疾病之獨立風險因素。另外,全基因組關聯分析亦已表明LPA作為對於諸如動脈粥樣硬化性狹窄之疾病的基因風險因素。
當使用治療性脂蛋白清除術來降低高脂質血症患者中之Lp(a)含量及LDL含量二者時,已經觀測到心血管問題之顯著減少。因此,存在對於與此等及其他LPA相關之疾病相關之治療劑及療法之需求。
本文描述LPA (亦被稱為apo(a)) RNA干擾(RNAi)劑(亦被稱為RNAi觸發劑或觸發劑)及用於選擇性及有效抑制
LPA基因之表現的含有LPA RNAi劑之組合物。
LPA為編碼載脂蛋白(a) (apo(a))之基因之名稱,其為脂蛋白(a)粒子(Lp(a))之關鍵組份。本文所描述之LPA RNAi劑可用於包括(但不限於)以下疾病之預防或治療或用於預防或治療該等疾病之藥劑之製備:貝格爾氏(Berger's)疾病、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病、代謝症候群、急性冠狀動脈症候群、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣回流、主動脈剝離、視黃醛動脈閉塞、腦血管疾病、腸系膜局部缺血、腸系膜上動脈閉塞、腎動脈狹窄、穩定/不穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群、異型接合家族性高膽固醇血症或同型接合家族性高膽固醇血症、高β脂蛋白血症、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病及靜脈血栓。
每一LPA RNAi劑包括至少一條有義股及反義股。有義股與反義股可彼此間部分地、實質上或完全互補。本文所描述之RNAi劑有義股及反義股之長度各自可為17至30個核苷酸。在一些實施例中,有義股及反義股獨立地為17至26個核苷酸長。有義股及反義股可為相同長度或不同長度。在遞送至表現LPA基因之細胞後,本文所描述之RNAi劑活體外或活體內抑制LPA基因之表現。
LPA RNAi劑之有義股包含與
LPAmRNA中之序列在至少17個連續核苷酸之核心片段上具有至少90%一致性的核苷酸序列。在一些實施例中,與
LPAmRNA中之序列具有至少90%一致性之有義股核苷酸序列為17個、18個、19個、20個、21個、22個或23個核苷酸長。LPA RNAi劑之反義股包含與
LPAmRNA及對應有義股中之序列在至少16個連續核苷酸之核心片段上至少90%互補的核苷酸序列。在一些實施例中,與
LPAmRNA或對應有義股中之序列具有至少90%互補性之反義股核苷酸序列為17個、18個、19個、20個、21個、22個或23個核苷酸長。
在一些實施例中,使用此項技術中已知的任何寡核苷酸遞送技術,將或一多種LPA RNAi劑遞送至靶向細胞或組織。核酸遞送方法包括(但不限於):藉由囊封於脂質體中、藉由離子電滲或藉由併入其他媒劑中,該等媒劑諸如水凝膠、環糊精、生物可降解奈米膠囊及生物黏著微粒、蛋白質載體或Dynamic Polyconjugates™ (DPC(參見(例如)WO 2000/053722,WO 2008/0022309,WO 2011/104169及WO 2012/083185,其中之每一者以引用之方式併入本文中)。在一些實施例中,LPA RNAi劑與靶向基團結合。在一些實施例中,靶向基團可包括細胞受體配體(諸如,半乳糖簇),其包括包含N-乙醯基-半乳糖胺三聚體之簇。
在一些實施例中,描述包含一或多種LPA RNAi劑之醫藥組合物。在一些實施例中,LPA RNAi劑視情況與一或多種額外(亦即,第二、第三等)治療劑組合。額外治療劑可為另一種LPA RNAi劑(例如,靶向LPA靶內之不同序列之LPA RNAi劑)。額外治療劑亦可為小分子藥物、抗體、抗體片段及/或疫苗。在有或無一或多種額外治療劑之情況下,LPA RNAi劑可與一或多種賦形劑組合以形成醫藥組合物。
在一些實施例中,描述用於將LPA RNAi劑遞送至肝細胞(尤其為活體內肝細胞(hepatocytes))之組合物,該組合物包含結合至靶向基團之LPA RNAi劑。在一些實施例中,靶向基團為去唾液酸醣蛋白配體。
亦描述治療具有至少部分由LPA之表現介導之病理狀態或處於產生該病理狀態風險下之人類個體之方法,該等方法包含向個體投與治療有效量之LPA RNAi劑或含有LPA RNAi劑之組合物之一或多個步驟。使用LPA RNAi劑或含有LPA RNAi劑之組合物治療個體之方法可視情況與投與一或多種額外(亦即,第二)治療劑或療法之一或多個步驟組合。LPA RNAi劑及額外治療劑可以單一組合物投與或可將其分別投與。額外治療劑之實例包括(但不限於):HMg Co-A還原酶抑制劑(士他汀(statin))、依澤替米貝(ezetimibe)、PCSK-9抑制劑、CTEP抑制劑、靶向ANGPTL3之治療劑、靶向APOC3之治療劑及菸酸。
所描述之LPA RNAi劑之用途可用於針對包括(但不限於)以下疾病之治療性預防或治療之方法中:貝格爾氏(Berger's)疾病、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病、代謝症候群、急性冠狀動脈症候群、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣回流、主動脈剝離、視黃醛動脈閉塞、腦血管疾病、腸系膜局部缺血、腸系膜上動脈閉塞、腎動脈狹窄、穩定/不穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群、異型接合家族性高膽固醇血症或同型接合家族性高膽固醇血症、高β脂蛋白血症、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病及靜脈血栓。此等方法包含向個體(例如人類個體或動物個體)投與如本文所描述之LPA RNAi劑。
醫藥組合物可取決於是否需要局部或全身治療及取決於待治療之區域以多種方式投與。可藉由此項技術中通常已知之任何方式進行投與,諸如(但不限於)體表(例如藉由經皮貼片)、經肺(例如藉由粉劑或氣霧劑之吸入或吹入,包括藉由霧化器、氣管內、鼻內)、表皮、經皮、經口或非經腸。非經腸投與包括(但不限於):靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注;皮下(例如經由植入裝置)、顱內、腦實質內、鞘內及心室內投與。在一些實施例中,藉由皮下注射投與本文所描述之醫藥組合物。
所描述之LPA RNAi劑及/或組合物可用於針對以下疾病之治療性治療之方法中,該等疾病包括(但不限於):貝格爾氏(Berger's)疾病、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病、代謝症候群、急性冠狀動脈症候群、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣回流、主動脈剝離、視黃醛動脈閉塞、腦血管疾病、腸系膜局部缺血、腸系膜上動脈閉塞、腎動脈狹窄、穩定/不穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群、異型接合家族性高膽固醇血症或同型接合家族性高膽固醇血症、高β脂蛋白血症、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病及靜脈血栓。此等方法包含向個體(例如人類個體或動物個體)投與如本文所描述之LPA RNAi劑。
除非另外定義,否則本文所使用的所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料之方法及材料可用於實踐或測試本發明,但下文描述適合的方法及材料。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有矛盾的情況下,將以本說明書(包括定義)為準。另外,材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲限制。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易見。
本文描述用於抑制LPA基因之表現之RNAi劑(在本文中被稱為LPA RNAi劑)。本文所描述之RNAi劑在遞送至表現
LPA基因之細胞後,經由RNA干擾(RNAi)之生物方法在活體外及/或活體內抑制或阻斷LPA之表現。如本文所使用,除非特定指出,否則LPA可按需要指代
LPA基因、
LPAmRNA或LP(a)蛋白質。
LPA RNAi劑包含有義股及反義股。有義股及反義股各含有17至23個核鹼基長之核心序列。反義股核心序列與
LPAmRNA中存在之核苷酸序列(有時稱為(例如)靶向序列)100% (完全)互補或至少90% (大體上)互補。有義股核心序列與反義股中之序列100%(完全)互補或至少90%(大體上)互補,且因此有義股核心序列與存在於LPA mRNA中之核苷酸序列(靶向序列)完全一致或至少90%一致。有義股核心序列可為與對應反義核心序列相同長度或其可為不同長度。在一些實施例中,反義股核心序列為17、18、19、20、21、22或23個核苷酸長。在一些實施例中,有義股核心序列為17、18、19、20、21、22或23個核苷酸長。
LPA RNAi劑有義股與反義股退火而形成雙螺旋體。LPA RNAi劑之有義股及反義股與彼此部分、大體上或充分互補。在互補雙螺旋區內,有義股核心序列與反義核心序列至少90%互補或100%互補。在一些實施例中,有義股核心序列含有至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個核苷酸之序列,該核苷酸序列與反義股核心序列之對應的17、18、19、20或21個核苷酸序列至少90%互補或100%互補(亦即,LPA RNAi劑之有義股及反義核心序列具有至少17、至少18、至少19、至少20或至少21個至少90%鹼基配對或100%鹼基配對的核苷酸區域)。
如本文所用,且除非另有指示,否則術語「互補」當用於描述第一核苷酸序列(例如RNAi劑有義股或LPA mRNA)與第二核苷酸序列(例如RNAi劑反義股)的關係時,係指包含第一核苷酸序列的寡核苷酸或聚核苷酸能夠與包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或聚核苷酸在某些條件下雜交(形成鹼基對氫鍵)且形成雙螺旋體或雙螺旋結構。互補序列包括沃森-克里克鹼基對(Watson-Crick base pairs)或非沃森-克里克鹼基對,且包括天然或經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物,只要滿足其能夠雜交的上述要求即可。「完全互補」或「充分互補」意謂第一聚核苷酸之鄰接序列中之所有(100%)鹼基將與第二聚核苷酸之鄰接序列中之相同數目的鹼基雜交。鄰接序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。如本文所用,「部分互補」意謂在雜交之核鹼基序列對中,第一聚核苷酸之鄰接序列中之至少70%鹼基將與第二聚核苷酸之鄰接序列中之相同數目的鹼基雜交。如本文所用,「大體上互補」意謂在雜交之核鹼基序列對中,第一聚核苷酸之鄰接序列中之至少85%鹼基將與第二聚核苷酸之鄰接序列中之相同數目的鹼基雜交。如本文所用,術語「互補」、「充分互補」及「大體上互補」可相對於RNAi劑之義股與反義股之間或RNAi劑之反義股與LPA mRNA之序列之間的鹼基匹配使用。序列一致性或互補性與修飾無關。出於測定一致性或互補性之目的,例如a及Af與U (或T)互補且與A一致。
本文所描述之LPA RNAi劑有義股及反義股之長度獨立地為17至30個核苷酸長。在一些實施例中,有義股及反義股獨立地為17至26個核苷酸長。在一些實施例中,有義股及反義股為19至26個核苷酸長。在一些實施例中,所描述之RNAi劑有義股及反義股獨立地為17、18、19、20、21、22、23、24、25或26個核苷酸長。有義股及反義股可為相同長度或其可為不同長度。在一些實施例中,有義股及反義股各為26個核苷酸長。在一些實施例中,有義股為23個核苷酸長且反義股為21個核苷酸長。在一些實施例中,有義股為22個核苷酸長且反義股為21個核苷酸長。在一些實施例中,有義股為21個核苷酸長且反義股為21個核苷酸長。在一些實施例中,有義股為19個核苷酸長且反義股為21個核苷酸長。
有義股及/或反義股可視情況且獨立地在核心序列之3'端、5'端或3'及5'端含有額外1、2、3、4、5或6個核苷酸(延伸部分)。反義股額外核苷酸(若存在)可與或不與LPA mRNA中之相應序列互補。有義股額外核苷酸(若存在)可與或不與LPA mRNA中的相應序列一致。反義股額外核苷酸(若存在)可與或不與相應有義股中的其他核苷酸(若存在)互補。
如本文所用,延伸部分在有義股核心序列及/或反義股核心序列之5'端及/或3'端包含1、2、3、4、5或6個核苷酸。有義股上的延伸核苷酸可與或不與對應反義股中之核苷酸(核心序列核苷酸或延伸核苷酸)互補。相反地,反義股上的延伸核苷酸可與或不與相應有義股中之核苷酸(核心序列核苷酸或延伸核苷酸)互補。在一些實施例中,RNAi劑之有義股與反義股含有3'及5'延伸部分。在一些實施例中,一股之一或多個3'延伸核苷酸與另一股之一或多個5'延伸核苷酸鹼基配對。在其他實施例中,一股之一或多個3'延伸核苷酸並不與另一股之一或多個5'延伸核苷酸鹼基配對。在一些實施例中,LPA RNAi劑具有含有3'延伸部分之反義股及含有5'延伸部分之有義股。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有1、2、3、4、5或6個核苷酸長之3'延伸部分之反義股。在其他實施例中,LPA RNAi劑包含具有1、2或3個核苷酸長之3'延伸部分之反義股。在一些實施例中,一或多個反義股延伸核苷酸包含尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸或與相應LPA mRNA序列互補的核苷酸。在一些實施例中,3'反義股延伸部分包括或由以下組成(但不限於):Ab、AbAb、AUA、UGCUU、CUG、UG、UGCC、CUGCC、CGU、CUU、UGCCUA、CUGCCU、UGCCU、UGAUU、GCCUAU、T、TT(各自從5'至3'列出)。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有1、2、3、4或5個核苷酸長之5'延伸部分之反義股。在其他實施例中,LPA RNAi劑包含具有1或2個核苷酸長之5'延伸部分之反義股。在一些實施例中,一或多個反義股延伸核苷酸包含尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸或與相應LPA mRNA序列互補的核苷酸。在一些實施例中,5'反義股延伸部分包括或由以下組成(但不限於):UA、TU、U、T、CUC (各自從5'至3'列出)。反義股可使任一個上述3'延伸部分與任一個所述5'反義股延伸部分(若存在)組合。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有1、2、3、4或5核苷酸長之3'延伸部分之有義股。在一些實施例中,一或多個有義股延伸核苷酸包含腺苷、尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸、AT二核苷酸,或與LPA mRNA序列中之核苷酸對應的核苷酸。在一些實施例中,3'有義股延伸部分包括或由以下組成(但不限於):T、UUAb、UAb、Ab、UT、TT、UUT、TTT或TTTT(各自從5'至3'列出)。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有1、2、3、4、5或6個核苷酸長之5'延伸部分之有義股。在一些實施例中,一或多個有義股延伸核苷酸包含尿嘧啶或腺苷核苷酸或與LPA mRNA序列中之核苷酸對應的核苷酸。在一些實施例中,有義股5'延伸部分可為(但不限於):CA、AUAGGC、AUAGG、AUAG、AUA、A、AA、AC、GCA、GGCA、GGC、UAUCA、UAUC、Ab、UCA、UAU(各自從5'至3'列出)。有義股可具有3'延伸部分及/或5'延伸部分。
用於形成LPA RNAi劑之核苷酸序列之實例提供於表1、表2A、表2B、表3A及表3B中。如本文所使用,術語「序列」或「核苷酸序列」係指核鹼基、核苷酸及/或核苷之次序或順序,無論經修飾或未經修飾,其使用標準核苷酸命名法及用於本文所描述之經修飾之核苷酸之略語表藉由一連串字母來描述。
RNAi劑包括(但不限於):短干擾RNA (siRNA)、雙股RNA (dsRNA)、微RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)及切酶受質(例如,美國專利第8084599號、第8349809號及第8513207號)。
未經修飾之LPA RNAi劑有義股及反義股序列提供於表1中。形成LPA RNAi劑時,表1中所列之各序列中的各核苷酸可為經修飾之核苷酸。
表1.未經修飾之LPA RNAi劑反義股及有義股序列。
Ab=無鹼基核苷酸
本文所描述之LPA RNAi劑藉由反義股與有義股退火而形成。含有表1或表2B中所列序列之有義股可與含有表1或表2A所列序列之任何反義股雜交,限制條件為兩個序列在鄰接的16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少90%互補之區域。
在一些實施例中,LPA RNAi劑反義股包含表1中的序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑反義股包含表1中之序列中之任一者的核苷酸1至17、2至17、1至18、2至18、1至19、2至19、1至20、2至20、1至21、2至21、1至22、2至22、1至23、2至23、1至24、2至24、1至25、2至25、1至26或2至26之序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑有義股包含表1中的序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑有義股包含表1中之序列中之任一者的核苷酸1至17、2至17、1至18、2至18、1至19、2至19、1至20、2至20、1至21、2至21、1至22、2至22、1至23、2至23、1至24、2至24、1至25、2至25、1至26或2至26之序列。
在一些實施例中,本文所描述之RNAi劑之有義股及反義股含有相同數目的核苷酸。在一些實施例中,本文所描述之RNAi劑的有義股及反義股含有不同數目之核苷酸。在一些實施例中,RNAi劑之有義股5'端及反義股3'端形成鈍端。在一些實施例中,RNAi劑之有義股3'端及反義股5'端形成鈍端。在一些實施例中,RNAi劑之兩端均形成鈍端。在一些實施例中,RNAi劑之末端皆非鈍端。如本文所用,鈍端係指雙股RNAi劑之一端,其中兩條退火股之末端核苷酸互補(形成互補鹼基對)。在一些實施例中,RNAi劑之有義股5'端及反義股3'端形成磨損端。在一些實施例中,RNAi劑之有義股3'端及反義股5'端形成磨損端。在一些實施例中,RNAi劑之兩端均形成磨損端。在一些實施例中,RNAi劑之末端皆非磨損端。如本文所用,磨損端係指雙股RNAi劑之一端,其中兩條退火股之末端核苷酸形成對(亦即不形成突出物),但並不互補(亦即形成非互補對)。如本文所用,突出物為位於雙股RNAi劑之一條股之末端的一或多個不成對核苷酸之延伸(stretch)。不成對核苷酸可位於有義股或反義股上,從而產生3'或5'突出物。在一些實施例中,RNAi劑含有:鈍端及磨損端、鈍端及5'突出端、鈍端及3'突出端、磨損端及5'突出端、磨損端及3'突出端、兩個5'突出端、兩個3'突出端、5'突出端及3'突出端、兩個磨損端或兩個鈍端。
核苷酸鹼基(或核鹼基)為雜環嘧啶或嘌呤化合物,其為所有核酸之組分且包括腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)及尿嘧啶(U)。如本文所用,術語「核苷酸」可包括經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物、無鹼基位點(Ab或X),或替代置換部分。
在一些實施例中,LPA RNAi劑以鹽、混合鹽或游離酸形式製備或提供。
經修飾之核苷酸
在一些實施例中,LPA RNAi劑含有一或多個經修飾之核苷酸。如本文所用,「經修飾之核苷酸」為除核糖核苷酸(2'-羥基核苷酸)以外之核苷酸。在一些實施例中,至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100%的核苷酸經修飾。經修飾之核苷酸包括(但不限於):脫氧核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸(本文中表示為X、Ab)、2'-經修飾之核苷酸、3'至3'連接(反向)核苷酸(本文中表示為invdN、invN、invn、invX、invAb)、包含非天然鹼基之核苷酸、橋接核苷酸、肽核酸(PNA)、2',3'開環核苷酸模擬物(未封閉核鹼基類似物,本文中表示為N
UNA或NUNA)、鎖定核苷酸(本文中表示為N
LNA或NLNA)、3'-O-甲氧基(2'核苷間鍵聯)核苷酸(本文中表示為3'-OMen)、2'-F-阿糖核苷酸(本文中表示為NfANA或Nf
ANA)、5'-Me,2'-氟基核苷酸(本文中表示為5Me-Nf)、嗎啉基核苷酸、膦酸乙烯酯脫氧核糖核苷酸(本文中表示為vpdN)、含有膦酸乙烯酯之核苷酸及含有膦酸環丙酯之核苷酸(cPrpN)。2'-經修飾之核苷酸(亦即在五員糖環之2'位之基團不為羥基的核苷酸)包括(但不限於):2'-O-甲基核苷酸(在本文中表示為核苷酸序列中之小寫字母『n』)、2'-脫氧-2'-氟核苷酸(在本文中表示為Nf,在本文中亦表示為2'-氟核苷酸)、2'-脫氧核苷酸(在本文中表示為dN)、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(在本文中表示為NM或2'-MOE)、2'-胺基核苷酸及2'-烷基核苷酸。給定化合物之所有位置無需經均一修飾。相反地,可在單一LPA RNAi劑中或甚至在其單一核苷酸中併入超過一個修飾。LPA RNAi劑有義股及反義股可藉由此項技術中已知之方法合成及/或修飾。一個核苷酸上之修飾獨立於另一核苷酸上之修飾。
經修飾之核苷酸亦包括具有經修飾之核鹼基的核苷酸。經修飾之核鹼基包括(但不限於):合成及天然核鹼基、經5-取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶及經N-2、N-6及O-6取代之嘌呤,包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物、2-硫基尿嘧啶、2-硫基胸腺嘧啶及2-硫基胞嘧啶、5-鹵基尿嘧啶及胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫基尿嘧啶;8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羥基及其他經8-取代之腺嘌呤及鳥嘌呤;5-鹵基(尤其5-溴、5-三氟甲基)及其他經5-取代之尿嘧啶及胞嘧啶;7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮鳥嘌呤及8-氮腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤及7-去氮腺嘌呤及3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。
經修飾之核苷間鍵
在一些實施例中,LPA RNAi劑之一或多個核苷酸藉由非標準鍵或主鏈(亦即經修飾之核苷間鍵或經修飾之主鏈)連接。在一些實施例中,經修飾之核苷間鍵為含有非磷酸酯之共價核苷間鍵。經修飾之核苷間鍵或主鏈包括(但不限於):具有正常3'-5'鍵聯之5'-硫代磷酸酯基(5'phosphorothioate group) (在本文中表示為核苷酸前之小寫字母『s』,如在sN、sn、sNf或sdN中)、對掌性硫代磷酸酯基、硫代磷酸酯(thiophosphate)、二硫代磷酸酯基、磷酸三酯基、胺基烷基-磷酸三酯基、甲基及其他烷基膦酸酯基(包括3'-伸烷基膦酸酯及對掌性膦酸酯)、亞膦酸酯基、胺基磷酸酯(包括3'-胺基胺基磷酸酯)及胺基烷基胺基磷酸酯基、硫羰基胺基磷酸酯基、硫羰基烷基-膦酸酯基、硫羰基烷基磷酸三酯基、嗎啉基鍵聯、及硼烷磷酸酯基、此等基團之2'-5'連接之類似物以及具有反向極性之彼等基團(其中相鄰對核苷單元3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'連接)。在其他實施例中,經修飾之核苷間鍵或主鏈不具有磷原子。不具有磷原子之經修飾之核苷間鍵包括(但不限於)短鏈烷基或環烷基糖間鍵、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵、或一或多個短鏈雜原子或雜環糖間鍵。在一些實施例中,經修飾之核苷間主鏈包括(但不限於):矽氧烷主鏈、硫化物、亞碸及碸主鏈;甲醯基及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含烯烴之主鏈、胺基磺酸酯基主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯基及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈;及具有N、O、S及CH
2組分部分之其他主鏈。
在一些實施例中,LPA RNAi劑之有義股可含有1、2、3、4硫代磷酸酯鍵,LPA RNAi劑之反義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵,或有義股及反義股二者獨立地可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵。
在一些實施例中,LPA RNAi劑有義股含有兩個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中,兩個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自有義股之3'端之位置1-3的核苷酸之間。在一些實施例中,兩個硫代磷酸酯核苷間鍵位於從有義股之5'端之位置1-3、2-4、3-5、4-6、4-5或6-8的核苷酸之間。在一些實施例中,LPA RNAi劑反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中,四個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自有義股之5'端之位置1-3的核苷酸之間及自5'端之位置19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26的核苷酸之間。在一些實施例中,LPA RNAi劑含有有義股中之兩個硫代磷酸酯核苷間鍵及反義股中之四個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
在一些實施例中,LPA RNAi劑含有一或多個經修飾之核苷酸及一或多個經修飾之核苷間鍵。在一些實施例中,2'-經修飾之核苷酸與經修飾之核苷間鍵組合。
具有經修飾之核苷酸之LPA RNAi劑
含有經修飾之核苷酸之反義股之實例提供於表2A中。含有經修飾之核苷酸之有義股之實例提供於表2B中。在表2A及表2B中,使用以下標記指示經修飾之核苷酸:
N = 2'-OH(未經修飾)核糖核苷酸(無f或d指示的大寫字母)
n = 經2'-OMe修飾之核苷酸
Nf = 經2'-氟修飾之核苷酸
dN = 2'-脫氧核苷酸
N
UNA= 2',3'-開環核苷酸模擬物(未封閉核鹼基類似物)
N
LNA= 鎖定核苷酸
Nf
ANA= 2'-F-阿糖核苷酸
NM = 2'-甲氧基乙基核苷酸
Ab = 無鹼基核糖
(invdN) = 反向脫氧核糖核苷酸(3'-3'連接型核苷酸)
(invAb) = 反向無鹼基核苷酸
(invn) = 反向2'-OMe核苷酸
s = 硫代磷酸酯連接型核苷酸
p = 磷酸酯
vpdN = 膦酸乙烯酯脫氧核糖核苷酸
(3'OMen) = 3'-OMe核苷酸
(5Me-Nf) = 5'-ME,2'-氟核苷酸
cPrp = 膦酸環丙酯
epTcPr = 參見表4
epTM = 參見表4
另外,以下靶向基團及鍵聯基團列於表2A及表2B中:(Alk-PEG5-C6)、(C11-PEG3-NAG3)、(C12)、(C6-PEG4-NAG3)、(C6-SS-Alk-Me)、(Chol-TEG)、(Dy540)、(NAG13)、(NAG18)、(NAG24)、(NAG25)、(NAG26)、(NAG27)、(NAG28)、(NAG29)、(NAG30)、(NAG31)、(NAG32)、(NAG33)、(NAG34)、(NAG35)、(NAG36)、(NAG37)、(NAG4)、(PAZ)、(Sp18)、(固醇)、(Alk-SMPT-C6)。各有義股及/或反義股可具有以上指示之靶向基團或鍵聯基團以及結合至序列之5'及/或3'端之其他靶向或鍵聯基團中之任一者。此等基團之化學結構提供於表4中。
表2A.具有經修飾之核苷酸之LPA RNAi劑反義股。
表2B.具有經修飾之核苷酸之LPA RNAi劑有義股。
含有表2B中所列之序列的有義股可與含有表2A中所列之序列的任何反義股雜交,其限制條件為兩個序列在鄰接16、17、18、19、20或21核苷酸序列上具有至少90%互補之區域。代表性LPA RNAi劑由表3A及表3B中所示的雙螺旋體ID編號表示。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含本文中所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者。在一些實施例中,LPA RNAi劑由本文中所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者組成。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含本文中所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含本文中所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股核苷酸序列及靶向基團及/或鍵聯基團,其中靶向基團及/或鍵聯基團經共價鍵聯(亦即,結合)至有義股或反義股。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含本文中所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的經有義股及反義股修飾之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含本文中所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的經有義股及反義股修飾之核苷酸序列及靶向基團及/或鍵聯基團,其中靶向基團及/或鍵聯基團經共價鍵聯至有義股或反義股。
表3A.具有雙螺旋體ID編號之LPA RNAi劑雙螺旋體。
表3B.具有雙螺旋體ID編號之LPA RNAi劑雙螺旋體。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO:1242 (TCGUAUAACAAUAAGGGGC)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO:1244 (UCGUAUAACAAUAAGGGG)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO:1246 (UCGUAUAACAAUAAGGG)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO:1248 (TGAGAAUGAGCCUCGAUAA)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO:1250 (UGAGAAUGAGCCUCGAUA)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO:1252 (UGAGAAUGAGCCUCGAU)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO:1254 (UGUAUAACAAUAAGGGG)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO:1280 (CGUAUAACAAUAAGGGGC)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO:1281 (GAGAAUGAGCCUCGAUAA)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO:1282 (UCGUAUAACAAUAAGGGGC)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO:1283 (UGAGAAUGAGCCUCGAUAA)之核苷酸序列。在一些實施例中,核苷酸中之一或多者經修飾。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含有義股,該有義股包含SEQ ID NO:1243 (GCCCCUUAUUGUUAUACGA)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含有義股,該有義股包含SEQ ID NO:1245 (CCCCUUAUUGUUAUACGA)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含有義股,該有義股包含SEQ ID NO:1247 (CCCUUAUUGUUAUACGA)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含有義股,該有義股包含SEQ ID NO: 1249 (UUAUCGAGGCUCAUUCUCA)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含有義股,該有義股包含SEQ ID NO:1251 (UAUCGAGGCUCAUUCUCA)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含有義股,該有義股包含SEQ ID NO: 1253 (AUCGAGGCUCAUUCUCA)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含有義股,該有義股包含SEQ ID NO: 1255 (CCCCUUAUUGUUAUACA)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含有義股,該有義股包含SEQ ID NO:1284 (GCCCCUUAUUGUUAUACG)之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含有義股,該有義股包含SEQ ID NO:1285 (UUAUCGAGGCUCAUUCUC)之核苷酸序列。在一些實施例中,核苷酸中之一或多者經修飾。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,該反義股包含SEQ ID NO:1242之核苷酸序列,該有義股包含SEQ ID NO:1243之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,該反義股包含SEQ ID NO:1244之核苷酸序列,該有義股包含SEQ ID NO:1245之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,該反義股包含SEQ ID NO:1246之核苷酸序列,該有義股包含SEQ ID NO:1247之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,該反義股包含SEQ ID NO:1248之核苷酸序列,該有義股包含SEQ ID NO:1249之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,該反義股包含SEQ ID NO:1250之核苷酸序列,該有義股包含SEQ ID NO:1251之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,該反義股包含SEQ ID NO:1252之核苷酸序列,該有義股包含SEQ ID NO:1253之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,該反義股包含SEQ ID NO:1254之核苷酸序列,該有義股包含SEQ ID NO:1255之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,該反義股包含SEQ ID NO:1280之核苷酸序列,該有義股包含SEQ ID NO:1284之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,該反義股包含SEQ ID NO:1281之核苷酸序列,該有義股包含SEQ ID NO:1285之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,該反義股包含SEQ ID NO:1282之核苷酸序列,該有義股包含SEQ ID NO:1259之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,該反義股包含SEQ ID NO:1283之核苷酸序列,該有義股包含SEQ ID NO:1249之核苷酸序列。在一些實施例中,核苷酸中之一或多者經修飾。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO. 156、SEQ ID NO. 164或SEQ ID NO. 188之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO. 310、SEQ ID NO. 357、SEQ ID NO. 384或SEQ ID NO. 376之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,其包含SEQ ID NO:156/310、SEQ ID NO:164/357、SEQ ID NO:188/384、SEQ ID NO:164/376或SEQ ID NO:164/384之核苷酸序列。在一些實施例中,核苷酸中之一或多者經修飾。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股,該反義股包含SEQ ID NO. 637、SEQ ID NO. 709、SEQ ID NO. 790、SEQ ID NO. 787或SEQ ID NO. 788之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含有義股,該有義股包含SEQ ID NO:1132、SEQ ID NO:1135、SEQ ID NO:1189、SEQ ID NO:1191或SEQ ID NO:1186之核苷酸序列。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含反義股及有義股,其包含SEQ ID NO:637/1132、SEQ ID NO:709/1135、SEQ ID NO:790/1189、SEQ ID NO:787/1191或SEQ ID NO:788/1189之核苷酸序列。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含SEQ ID NO.637、SEQ ID NO.709、SEQ ID NO.790、SEQ ID NO.787或SEQ ID NO.788。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含SEQ ID NO:1132、SEQ ID NO:1135、SEQ ID NO:1189、SEQ ID NO:1191或SEQ ID NO:1186。在一些實施例中,LPA RNAi劑包含SEQ ID NO:637/1132、SEQ ID NO:709/1135、SEQ ID NO:790/1189、SEQ ID NO:787/1191或SEQ ID NO:788/1189。
在一些實施例中,LPA RNAi劑由SEQ ID NO. 637、SEQ ID NO. 709、SEQ ID NO. 790、SEQ ID NO. 787或SEQ ID NO. 788組成。在一些實施例中,LPA RNAi劑由SEQ ID NO:1132、SEQ ID NO:1135、SEQ ID NO:1189、SEQ ID NO:1191或SEQ ID NO:1186組成。在一些實施例中,LPA RNAi劑由SEQ ID NO:637/1132、SEQ ID NO:709/1135、SEQ ID NO:790/1189、SEQ ID NO:787/1191或SEQ ID NO:788/1189組成。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有表3A或表3B之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者之核苷酸序列之反義股及有義股。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有表3A或表3B之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者之核苷酸序列之反義股及有義股,且進一步包含去唾液酸醣蛋白受體配體靶向基團。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有表3A或表3B之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者之核苷酸序列的反義股及有義股,且進一步包含選自由以下各者組成之群的靶向基團:(C11¬PEG3¬NAG3)、(C11-PEG3-NAG3)、(C6-PEG4-NAG3)、(NAG 3)、(NAG4)、(NAG3¬AA2)、(NAG3-Palm)、(NAG13)、(NAG18)、(NAG24)、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG27)、(NAG28)、(NAG29)、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG13)、(NAG31s)、(NAG32)、(NAG33)、(NAG34)、(NAG35)、(NAG36)及(NAG37)。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有表3A或表3B之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的經修飾之核苷酸序列的反義股及有義股。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有表3A或表3B之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的經修飾之核苷酸序列的反義股及有義股,且進一步包含去唾液酸醣蛋白受體配體靶向基團。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有表3A或表3B之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的經修飾之核苷酸序列之反義股及有義股,且進一步包含選自由以下各者組成之群的靶向基團:(C11-PEG3-NAG3)、(C11-PEG3-NAG3)、(C6-PEG4-NAG3)、(NAG 3)、(NAG4)、(NAG3-AA2)、(NAG3-Palm)、(NAG13)、(NAG18)、(NAG24)、 (NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG27)、(NAG28)、(NAG29)、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG13)、(NAG31s)、(NAG32)、(NAG33)、(NAG34)、(NAG35)、(NAG36)及(NAG37)。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含表3A或表3B之雙螺旋體中之任一者。
在一些實施例中,LPA RNAi劑由表3A或表3B之雙螺旋體中之任一者組成。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有核苷酸序列AD03460、AD03536、AD03851、AD03853、AD3847或AD04110之反義股及有義股。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有核苷酸序列AD03460、AD03536、AD03851、AD03853、AD3847或AD04110之反義股及有義股,且進一步包含去唾液酸醣蛋白受體配體靶向基團。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有核苷酸序列AD03460、AD03536、AD03851、AD03853、AD3847或AD04110之反義股及有義股,且進一步包含選自由以下各者組成之群的靶向基團:(C11-PEG3-NAG3)、(C11-PEG3-NAG3)、(C6-PEG4-NAG3)、(NAG 3)、(NAG4)、(NAG3-AA2)、(NAG3-Palm)、(NAG13)、(NAG18)、(NAG24)、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG27)、(NAG28)、(NAG29)、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG13)、(NAG31s)、(NAG32)、(NAG33)、(NAG34)、(NAG35)、(NAG36)及(NAG37)。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有經修飾之核苷酸序列AD03460、AD03536、AD03851、AD03853、AD3847或AD04110之反義股及有義股。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有經修飾之核苷酸序列AD03460、AD03536、AD03851、AD03853、AD3847或AD04110之反義股及有義股,且進一步包含去唾液酸醣蛋白受體配體靶向基團。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含具有經修飾之核苷酸序列AD03460、AD03536、AD03851、AD03853、AD3847或AD04110之反義股及有義股,且進一步包含選自由以下各者組成之群的靶向基團:(C11-PEG3-NAG3)、(C11-PEG3-NAG3)、(C6-PEG4-NAG3)、(NAG 3)、(NAG4)、(NAG3-AA2)、(NAG3-Palm)、(NAG13)、(NAG18)、(NAG24)、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG27)、(NAG28)、(NAG29)、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG13)、(NAG31s)、(NAG32)、(NAG33)、(NAG34)、(NAG35)、(NAG36)及(NAG37)。
在一些實施例中,LPA RNAi劑包含AD03460、AD03536、AD03851、AD03853、AD3847或AD04110。
在一些實施例中,LPA RNAi劑由AD03460、AD03536、AD03851、AD03853、AD3847或AD04110組成。
非核苷酸基團
在一些實施例中,LPA RNAi劑含有或結合至一或多個非核苷酸基團,該等非核苷酸基團包括(但不限於)靶向基團、鍵聯基團、遞送聚合物或遞送媒劑。非核苷酸基團可加強RNAi劑之靶向、遞送或連接。靶向基團及鍵聯基團之實例提供於表4中。非核苷酸基團可共價鍵聯至有義股及/或反義股中任一者之3'端及/或5'端。在一些實施例中,LPA RNAi劑含有鍵聯至有義股之3'端及/或5'端之非核苷酸基團。在一些實施例中,非核苷酸基團鍵聯至LPA RNAi劑有義股之5'端。非核苷酸基團可經由鍵聯劑/鍵聯基團直接或間接地鍵聯至RNAi劑。在一些實施例中,非核苷酸基團經由不穩定、可裂解或可逆轉鍵或鍵聯劑鍵聯至RNAi劑。
在一些實施例中,非核苷酸基團增強RNAi劑或與其連接之結合物之藥代動力學特性或生物分佈特性,以改良細胞特異性或組織特異性分佈及結合物之細胞特異性攝取。在一些實施例中,非核苷酸基團增強RNAi劑之胞吞作用。
靶向基團
靶向基團可為單價、二價、三價、四價或具有更高價數。代表性靶向基團包括(不限於):對細胞表面分子具有親和力之化合物、細胞受體配體、半抗原、抗體、單株抗體、抗體片段及對細胞表面分子具有親和力之抗體模擬物。在一些實施例中,使用鍵聯劑(諸如,PEG鍵聯劑或一個、兩個或三個無鹼基基團及/或核糖醇基團)將靶向基團鍵聯至RNAi劑。在一些實施例中,靶向基團包含半乳糖簇。
可合成在5'端具有諸如胺基之反應性基團之本文所描述之LPA RNAi劑。反應性基團可用於隨後使用此項技術中典型之方法來連接靶向部分。
在一些實施例中,靶向基團包含去唾液酸醣蛋白受體配體。在一些實施例中,去唾液酸醣蛋白受體配體包括一或多個半乳糖衍生物或半乳糖簇或由其組成。如本文所用,術語半乳糖衍生物包括半乳糖及對去唾液酸醣蛋白受體之親和力等於或大於半乳糖的半乳糖衍生物兩者。半乳糖衍生物包括(但不限於):半乳糖、半乳糖胺、N-甲醯基半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺、N-丙醯基-半乳糖胺、N-正丁醯基-半乳糖胺及N-異丁醯基半乳糖胺(參見(例如):Iobst, S. T.及Drickamer, K.
J . B . C .1996, 271, 6686)。適用於將寡核苷酸及其他分子活體內靶向至肝之半乳糖衍生物及半乳糖簇為此項技術中已知的(參見(例如)Baenziger及Fiete,1980,Cell, 22, 611-620; Connolly等人,1982, J. Biol. Chem., 257, 939-945)。半乳糖衍生物已經由其結合於肝細胞表面上所表現之去唾液酸醣蛋白受體(ASGPr)而用於活體內將分子靶向肝細胞。 ASGPr配體結合於ASGPr有助於細胞特異性靶向肝細胞及分子進入肝細胞之胞吞作用。使用此項技術中已知之方法可將半乳糖簇連接至RNAi多核苷酸之3'端或5'端。
如本文所用,半乳糖簇包含具有兩個至四個末端半乳糖衍生物的分子。末端半乳糖衍生物經由其C-1碳連接至分子。在一些實施例中,半乳糖簇為半乳糖衍生物三聚體、三觸角半乳糖衍生物或三價半乳糖衍生物。在一些實施例中,半乳糖簇包含N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)。在一些實施例中,半乳糖簇包含三價N-乙醯基-半乳糖胺。在一些實施例中,半乳糖簇為半乳糖衍生物四聚體、四觸角半乳糖衍生物或四價半乳糖衍生物。在一些實施例中,半乳糖簇包含四價N-乙醯基-半乳糖胺。
如本文所用,半乳糖衍生物三聚體含有各鍵聯至中央分支點的三種半乳糖衍生物。如本文所使用,半乳糖衍生物四聚體含有各鍵聯至中央分支點的四種半乳糖衍生物。半乳糖衍生物可經由糖類之C-1碳連接至中央分支點。在一些實施例中,半乳糖衍生物經由鍵聯劑或間隔劑鍵聯至分支點。在一些實施例中,鍵聯劑或間隔劑為可撓性親水性間隔劑,諸如PEG基團(參見(例如)美國專利第5885968號;Biessen等人,J. Med. Chem. 1995.第39卷.第1538至1546頁)。在一些實施例中,PEG間隔劑為PEG
3間隔劑。分支點可為允許三種半乳糖衍生物連接且進一步允許分支點連接至RNAi劑的任何小分子。分支點基團之實例為二離胺酸或二麩胺酸。分支點連接至RNAi劑可經由鍵聯劑或間隔劑發生。在一些實施例中,鍵聯劑或間隔劑包含可撓性親水性間隔劑,諸如(但不限於) PEG間隔劑。在一些實施例中,PEG間隔劑為PEG
3間隔劑(三個伸乙基單元)。在其他實施例中,PEG間隔劑具有1至20個伸乙基單元(PEG
1至PEG
20)。在一些實施例中,半乳糖衍生物包含N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc或NAG)。在一些實施例中,半乳糖簇包含半乳糖衍生物四聚體,該半乳糖衍生物四聚體可為(例如)N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。
在一些實施例中,描述用於將LPA RNAi劑遞送至活體內肝細胞之醫藥組合物。此等醫藥組合物可包括(例如)結合至半乳糖簇之LPA RNAi劑。在一些實施例中,半乳糖簇包含半乳糖衍生物三聚體(該半乳糖衍生物三聚體可為(例如)N-乙醯基-半乳糖胺三聚體)或半乳糖衍生物四聚體(該半乳糖衍生物四聚體可為(例如)N-乙醯基-半乳糖胺四聚體)。
靶向基團包括(但不限於):(Chol-TEG)、(TEG-Chol)、(C11-PEG3-NAG3)、(C
m-PEG
n-NAG3)、(C
x-PEG
z-NAG3)、(NAG 3)、(NAG4)、(NAG3-AA2)、(NAG3-Palm)、(NAG13)、(NAG18)、(NAG24)、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG27)、(NAG28)、(NAG29)、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG13)、(NAG31s)、(NAG32)、(NAG33)、(NAG34)、(NAG35)、(NAG36)及(NAG37)。
鍵聯基團
在一些實施例中,鍵聯基團結合至RNAi劑。鍵聯基團有助於將製劑共價鍵聯至靶向基團或遞送聚合物或遞送媒劑。鍵聯基團可鍵聯至RNAi劑有義股或反義股之3'或5'端。在一些實施例中,鍵聯基團鍵聯至RNAi劑有義股。在一些實施例中,鍵聯基團結合至RNAi劑有義股之5'端或3'端。在一些實施例中,鍵聯基團結合至RNAi劑有義股之5'端。鍵聯基團之實例包括(但不限於):Alk-SMPT-C6、Alk-SS-C6、DBCO-TEG、Me-Alk-SS-C6及C6-SS-Alk-Me、反應性基團(諸如一級胺及炔烴)、烷基、無鹼基核糖、核糖醇及/或PEG基團。
鍵聯劑或鍵聯基團為兩個原子之間的連接,該連接經由一或多個共價鍵將相關的一個化學基團(諸如RNAi劑)或片段鍵聯至相關的另一化學基團(諸如靶向基團或遞送聚合物)或片段。不穩定鍵聯含有不穩定鍵。鍵聯可視情況包括使兩個經連接原子之間距離增加的間隔劑。間隔劑可進一步增加鍵聯的可撓性及/或長度。間隔劑可包括(但不限於):烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基及芳炔基;其中之每一者可含有一或多個雜原子、雜環、胺基酸、核苷酸及糖類。間隔基團在此項技術中已熟知且前述列舉並不意欲限制本發明之範疇。
鍵聯基團包括(但不限於):烷基、PEG、(C6-PEG
n-烷)、(C
n-SMPT-烷)及(C
n-SS-烷-Me)。
表2A及表2B中所列之含有3'或5'靶向基團或鍵聯基團的LPA RNAi劑中之任一者可替代地不含有3'或5'靶向基團或鍵聯基團,或可含有不同的3'或5'靶向基團或鍵聯基團,該等基團包括(但不限於)表4中描繪之彼等基團。表1、表2A及表2B中所列之LPA RNAi劑核苷酸序列中之任一者(無論經修飾或未經修飾)可含有3'或5'靶向基團或鍵聯基團,該等基團包括(但不限於)表4中描繪之彼等基團。表3A及表3B中所列之LPA RNAi劑雙螺旋體中之任一者(無論經修飾或未經修飾)可進一步包含包括(但不限於)表4中描繪之彼等之靶向基團或鍵聯基團,且靶向基團或鍵聯基團可連接至LPA RNAi劑雙螺旋體之有義股抑或反義股中任一者之3'端或5'端。
表4.表示各種經修飾之核苷酸、靶向基團及鍵聯基團之結構。
在以上結構中之每一者中,NAG包含N-乙醯基-半乳糖胺或另一ASGPR配體。每一(NAGx)可經由磷酸酯基團(如同(NAG25)、(NAG30)及(NAG31)中)或硫代磷酸酯基團(如(NAG25)s、(NAG30)s及(NAG31)s)或另一鍵聯基團連接至LPA RNAi劑。替代地,可使用此項技術中已知的其他鍵聯基團。
遞送媒劑
在一些實施例中,遞送媒劑可用於將RNAi劑遞送至細胞或組織。遞送媒劑為使RNAi劑遞送至細胞或組織改良之化合物。遞送媒劑可包括(但不限於)以下各者或由其組成:聚合物(諸如兩性聚合物、膜活性聚合物)、肽、蜂毒素肽、蜂毒素樣肽(MLP)、脂質、經可逆修飾之聚合物或肽或經可逆修飾之膜活性多元胺。
在一些實施例中,RNAi劑可與脂質、奈米顆粒、聚合物、脂質體、微胞、DPC或此項技術中可利用之其他遞送系統組合。RNAi劑亦可化學結合至靶向基團、脂質(包括(但不限於)膽固醇及膽固醇基衍生物)、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC (參見(例如)WO 2000/053722,WO 2008/0022309,WO 2011/104169及WO 2012/083185,WO 2013/032829,WO 2013/158141,該等專利中之每一者以引用之方式併入本文中)或此項技術中可利用之其他遞送系統。
醫藥組合物
本文描述用於活體內遞送LPA RNAi劑至哺乳動物之肝細胞的方法。在一些實施例中,可使用遞送媒劑。遞送媒劑為使RNAi劑遞送至細胞改良之化合物。遞送媒劑可為(但不限於):聚合物(諸如,兩親性聚合物、膜活性聚合物)、肽(諸如,蜂毒素或蜂毒素樣肽、經可逆修飾之聚合物或肽)、或脂質。在一些實施例中,LPA RNAi劑鍵聯至包含去唾液酸醣蛋白配體之靶向配體。在一些實施例中,LPA RNAi劑鍵聯至包含半乳糖簇或由半乳糖簇組成之靶向配體。
LPA RNAi劑可用於抑制(例如個體中的)細胞、細胞群或組織中之LPA之表現。在一些實施例中,LPA RNAi劑用於調配用於投與個體之組合物,亦即醫藥組合物或藥劑。如本文所用,醫藥組合物或藥劑包含藥理學有效量之所描述之LPA RNAi劑中之至少一者及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑(賦形劑)為除活性醫藥成分(API,治療劑產品,(例如) LPA RNAi劑)之外之物質,該等物質已針對安全性經恰當地評估且意欲包括於藥物遞送系統中。賦形劑在預定劑量下不發揮或不意欲發揮治療作用。賦形劑可用於:a)在製造期間輔助加工藥物遞送系統,b)保護、支持或增強API之穩定性、生物可用性或患者接受性,c)有助於產品鑑別,及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之總體安全性、有效性之任何其他屬性。醫藥學上可接受之賦形劑可為或可不為惰性物質。
賦形劑包括(但不限於):吸收增強劑、抗黏劑、消泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、塗佈劑、顏料、遞送增強劑、遞送聚合物、葡聚糖、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、滑動劑、保濕劑、潤滑劑、油狀物、聚合物、防腐劑、生理鹽水、鹽、溶劑、糖類、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、防水劑及濕潤劑。
醫藥組合物可含有通常見於醫藥組合物中之其他額外組分。此類額外組分包括(但不限於):止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑(例如抗組胺劑、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦設想表現或包含本文所定義之RNAi劑的細胞、組織或經分離器官可用作「醫藥組合物」。如本文所用,「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡單的「有效量」係指產生預定藥理學、治療性或預防性結果的RNAi劑之量。
在一些實施例中,所描述之LPA RNAi劑合併一或多種額外治療劑或療法,該等額外治療劑或療法包括(但不限於)第二LPA RNAi劑或其他RNAi劑、小分子藥物、抗體、抗體片段及/或疫苗。額外治療劑之實例包括(但不限於):HMg Co-A還原酶抑制劑(士他汀)、依澤替米貝、PCSK-9抑制劑、CTEP抑制劑、靶向ANGPTL3的療法、靶向APOC3的療法及菸酸。
所述RNAi劑及包含本文揭示之LPA RNAi劑的醫藥組合物可封裝或包括於套組、容器、包裝或分配器中。LPA RNAi劑及包含該等LPA RNAi劑之醫藥組合物可封裝於預填充的針筒或小瓶中。
在一些實施例中,涵蓋包含所描述之LPA RNAi劑中之至少一者的醫藥組合物。此等醫藥組合物適用於抑制細胞、組織或生物體中之LPA基因表現。在一些實施例中,所描述之醫藥組合物係用以治療患有疾病、病狀或病症之個體,該等疾病、病狀或病症將得益於LPA表現中之降低或抑制。在一些實施例中,所描述之醫藥組合物係用以治療處於產生疾病、病狀或病症之風險下之個體,該等疾病、病狀或病症將得益於LPA表現中之降低或抑制。將得益於LPA表現中之降低或抑制之疾病、病狀或病症包括(但不限於):貝格爾氏疾病、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病、代謝症候群、急性冠狀動脈症候群、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣回流、主動脈剝離、視黃醛動脈閉塞、腦血管疾病、腸系膜局部缺血、腸系膜上動脈閉塞、腎動脈狹窄、穩定/不穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群、異型接合家族性高膽固醇血症或同型接合家族性高膽固醇血症、高β脂蛋白血症、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病及靜脈血栓。在一些實施例中,個體為哺乳動物,包括(但不限於)人類患者。
涵蓋包括本文所描述之LPA RNAi劑中之至少一者的細胞、組織及非人類生物體。藉由此項技術中可利用之任何方式將RNAi劑遞送至細胞、組織或非人類生物體來製得細胞、組織或非人類生物體。在一些實施例中,細胞為哺乳動物細胞,包括(但不限於)人類細胞。細胞、組織或非人類生物體適用於研究或適用作研究工具(例如藥物測試或診斷)。
治療方法
在一些實施例中,本文所描述之LPA RNAi劑係用以治療患有疾病、病狀或病症或處於患有疾病、病狀或病症風險下之個體,該等疾病、病狀或病症將得益於LPA表現中之降低或抑制。得益於LPA基因表現之降低及/或抑制之個體治療包括治療性及/或預防性治療。疾病、病狀或病症之實例包括(但不限於):貝格爾氏疾病、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病、代謝症候群、急性冠狀動脈症候群、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣回流、主動脈剝離、視黃醛動脈閉塞、腦血管疾病、腸系膜局部缺血、腸系膜上動脈閉塞、腎動脈狹窄、穩定/不穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群、異型接合家族性高膽固醇血症或同型接合家族性高膽固醇血症、高β脂蛋白血症、腦血管動脈粥樣硬化、腦血管疾病及靜脈血栓。在一些實施例中,該方法包含向待治療之哺乳動物投與組合物(諸如醫藥組合物),該組合物包含本文所描述之LPA RNAi劑。
在一些實施例中,將治療有效量(例如,可有效地抑制個體中之LPA之表現之量)之所描述之LPA RNAi劑中之一或多者投與個體,從而抑制個體中之LPA之表現。在一些實施例中,本文所描述之LPA RNAi劑中之一或多者係用以治療患有將得益於LPA表現中之降低或抑制之疾病或病症之個體。在一些實施例中,所描述之LPA RNAi劑係用以治療或預防患有將得益於LPA表現之降低或抑制之疾病或病症之個體中之至少一種症狀。向個體投與治療有效量之所描述之RNAi劑中之任何一或多者,由此治療該症狀。在一些實施例中,向個體投與預防有效量之所描述之RNAi劑中之任何一或多者從而預防至少一種症狀。
在一些實施例中,LPA RNAi劑係用以治療或控制臨床表現,其中向需要此類治療、預防或控制之個體投與治療或預防有效量之本文所描述之LPA RNAi劑或含有LPA RNAi劑之組合物中之一或多者。在一些實施例中,該方法包含向待治療之哺乳動物投與包含本文所描述之LPA RNAi劑的組合物。
在一些實施例中,該方法進一步包含投與第二治療劑或治療之步驟。在一些實施例中,第二治療劑為另一種LPA RNAi劑(例如靶向
LPA靶內之不同序列之
LPARNAi劑)。在其他實施例中,第二治療劑可選自包含以下各者之群:小分子藥物、抗體、抗體片段及疫苗。
投與之途徑為藉由使RNAi劑與身體達成接觸的路徑。一般而言,投與用於治療個體之藥物及核酸之方法為此項技術中所熟知且可應用於本文所描述之組合物的投與。本文所描述之化合物可經由任何適合之途徑以適當調適於特定途徑之製劑投與。因此,本文所描述之化合物可藉由注射投與,例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下或腹膜內注射。
在一些實施例中,可使用此項技術中已知的寡核苷酸遞送技術將LPA RNAi劑或本文所描述之組合物遞送至細胞、細胞群、組織或個體。一般而言,用於遞送核酸分子(活體外或活體內)之此項技術中認可的任何合適的方法可經調適與本文所描述之LPA RNAi劑使用。舉例而言,遞送可為局部投與(例如直接注射、植入或體表投與)、全身性投與或皮下、靜脈內、經口、腹膜內或非經腸途徑,包括顱內(例如室內、腦實質內及鞘內)、肌肉內、經皮、呼吸道(氣溶膠)、鼻、直腸或局部(包括頰內及舌下)投與。在某些實施例中,組合物藉由皮下或靜脈內輸注或注射來投與。
在一些實施例中,RNAi劑可與脂質、奈米顆粒、聚合物、脂質體、微胞、DPC或此項技術中可利用之其他遞送系統組合。RNAi劑亦可化學結合至靶向基團、脂質(包括(但不限於)膽固醇及膽固醇基衍生物)、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC (參見(例如) WO 2000/053722,WO 2008/0022309,WO 2011/104169,及WO 2012/083185,其中每一者以引用之方式併入本文中)或此項技術中可利用的其他遞送系統。
LPA RNAi劑可結合至遞送聚合物。在一些實施例中,遞送聚合物為經可逆遮蔽/修飾之兩親性膜活性多元胺。
表現之抑制
如本文所使用,術語「靜默」、「降低」、「抑制」、「下調」或「阻斷基因表現」當涉及LPA基因時,意謂當細胞、細胞群或組織經所描述之LPA RNAi劑處理時,基因之表現(如藉由自基因轉錄之RNA之含量或自細胞、細胞群或組織(其中LPA基因經轉錄)中之mRNA轉譯之多肽、蛋白質或蛋白質亞單位之含量所量測)相比於已經或未經此治療之第二細胞、細胞群或組織或相比於相同細胞、細胞群或組織在投與LPA RNAi劑之前降低。
在一些實施例中,經投與所描述之LPA RNAi劑之個體中之基因表現含量及/或LPA之mRNA含量相對於個體經投與LPA RNAi劑之前或相對於未接受LPA RNAi劑之個體降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%。在個體之細胞、細胞群及/或組織中,個體之基因表現含量及/或mRNA含量可降低。在一些實施例中,已經投與所描述之LPA RNAi劑之個體中之蛋白質含量相對於個體經投與LPA RNAi劑之前或相對於未接受LPA RNAi劑之個體降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%。在個體之細胞、細胞群、組織、血液及/或其他體液中,個體中之蛋白質含量可降低。基因表現、mRNA或蛋白質含量之降低可藉由此項技術中已知之任何方法來評定。LPA mRNA含量及/或蛋白質含量降低或減少在本文中統稱為LPA的降低或減少或抑制或降低LPA之表現。
當提及RNAi劑時,引入細胞中意謂將RNAi劑功能性遞送至細胞中。功能性遞送意謂RNAi劑經遞送至細胞且具有預期的生物活性(例如基因表現之序列特異性抑制)。
細胞及組織及非人類生物體
涵蓋包括本文所描述之LPA RNAi劑中之至少一者的細胞、組織及非人類生物體。藉由將RNAi劑遞送至細胞、組織或非人類生物體來製得細胞、組織或非人類生物體。
現利用以下非限制性實例來說明上文所提供的實施例及各項。
實例
實例1.
RNAi 劑 合成。
A)合成。根據寡核苷酸合成中所用的固相胺基磷酸酯技術來合成LPA RNAi劑。取決於規模,使用MerMade96E (Bioautomation)或MerMade12 (Bioautomation)。在由受控微孔玻璃(CPG,500 Å或600Å,獲自Prime Synthesis, Aston, PA,美國)製成之固體載體上進行合成。所有DNA、2'-經修飾之RNA及UNA胺基磷酸酯均購自Thermo Fisher Scientific (Milwaukee, WI,美國)。特定言之,使用以下2'-O-甲基胺基磷酸酯:(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N
6-(苯甲醯基)-2'-O-甲基-腺苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯、5'-O-二甲氧基-三苯甲基-N
4-(乙醯基)-2'-O-甲基-胞苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯、(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N
2-(異丁醯基)-2'-O-甲基-鳥苷-3'-O-(2-氰基-乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯及5'-O-二甲氧基-三苯甲基-2'-O-甲基尿苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯。2'-脫氧-2'-氟-胺基磷酸酯攜有與2'-O-甲基RNA胺基酸酯相同的保護基團。使用以下UNA胺基磷酸酯:5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-苯甲醯基-2',3'-開環-腺苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯、5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-乙醯基-2',3'-開環-胞嘧啶、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯、5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-異丁醯基-2',3'-開環-鳥苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯及5'-(4,4'-二甲氧基-三苯甲基)-2',3'-開環-尿苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯。將所有醯胺溶解於無水乙腈(50 mM)中且添加分子篩(3Å)。為將TEG-膽固醇引入寡聚物之5'端,使用Glen Research (Sterling, VA, USA)的1-二甲氧基三苯甲基氧基-3-O-(N-膽固醇基-3-胺基丙基)-三乙二醇-甘油基-2-O-(2-氰基乙基)-(N,N,-二異丙基)-胺基磷酸酯。在合成循環中無任何修飾的情況下引入5'-修飾。使用5-苯甲硫基-1H-四唑(含250 mM BTT之乙腈)作為活化劑溶液。偶合時間為10 min (RNA)、180 sec (膽固醇)、90 sec (2'OMe及UNA)及60 sec (2'F及DNA)。為了引入硫代磷酸酯鍵,使用3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS,獲自PolyOrg, Inc., Leominster, MA,美國)於無水乙腈中之100 mM溶液。特定序列參見表1、表2A及表2B。
B . 載體所結合之寡聚物的裂解及去保護基。完成固相合成之後,經乾燥的固體載體在30℃下用40 wt%甲胺水溶液與28%氫氧化銨溶液(Aldrich)之1:1體積溶液處理兩小時。將溶液蒸發且固體殘餘物於水中復原(參見下文)。
C . 純化 。使用Waters XBridge BEH300 C4 5u製備型管柱及Shimadzu LC-8系統,藉由逆相HPLC來純化含有膽固醇的粗寡聚物。緩衝液A為100 mM TEAA,pH 7.5且含有5%乙腈,而緩衝液B為100 mM TEAA且含有95%乙腈。記錄260 nm之UV痕量。接著使適當溶離份在尺寸排阻型HPLC上流動,其使用裝填有Sephadex G25介質之GE Healthcare XK 16/40管柱與100 mM碳酸氫銨pH 6.7及20%乙腈之流動緩衝液。使用TKSgel SuperQ-5PW 13u管柱及Shimadzu LC-8系統,藉由陰離子交換HPLC來純化其他粗寡聚物。緩衝液A為20 mM Tris、5 mM EDTA、pH 9.0且含有20%乙腈,而緩衝液B與緩衝液A相同並添加1.5 M氯化鈉。記錄260 nm之UV痕量。合併適當溶離份,接著在尺寸排阻型HPLC上流動,如針對含有寡聚物之膽固醇所述。
D . 退火 。藉由將等莫耳溶液(有義及反義)合併於0.2×PBS (磷酸鹽緩衝生理鹽水, 1×, Corning, Cellgro)中來使互補股混合以形成RNAi劑。將此溶液置放於70℃熱混合器中,加熱至95℃,在95℃下保持5分鐘且緩慢冷卻至室溫。將一些RNAi劑凍乾且在−15℃至−25℃下儲存。藉由UV-Vis光譜儀量測0.2× PBS中之溶液吸光度來測定雙螺旋體濃度。接著將260 nm溶液吸光度乘以換算因數及稀釋因數以測定雙螺旋體濃度。除非另有說明,否則所有換算因數為0.037 mg/(mL∙cm)。在一些實驗中,換算因數係利用實驗測定的消光係數計算。
實例2.
LPA RNAi 劑之初步活體外分析。篩分藉由人類及非人類靈長類在矽分析中之交叉反應識別之候選序列。合成且針對三個基團中之活體外功效篩分108種矽識別之潛在LPA RNAi劑。出於篩分目的,自市售之哺乳動物表現載體(Origene,Rockville,MD)將人類LPA cDNA序列(寄存編號NM_005577.1)次選殖至市售的基於報導子篩分質體psiCHECK2 (Promega, Madison, WI)中,該過程產生海腎螢光素酶/LPA融合mRNA。對於人類背景下之LPA RNAi劑功效而言,將Hep3B細胞(人類肝細胞癌株)以約每孔10,000個細胞塗覆於96孔格式中。藉由每孔50 ng至100 ng LPA-psiCHECK2質體DNA及每孔0.2 µL脂染胺2000來將108種LPA RNAi劑中之每一者在兩種或三種濃度下(1 nM及0.1 nM或0.02 nM、0.2 nM及2 nM)共轉染。藉由使用雙重螢光素酶報導子分析(Promega, Madison, WI)量測相對於組成性表現之螢火蟲螢光素酶(亦存在於上psiCHECK2質體上)之含量歸一化的海腎螢光素酶含量來測定基因表現的阻斷情況(表5A及表5B)。
表5A. LPA RNAi劑、LPA表現之抑制之活體外分析。
表5B. LPA RNAi劑、LPA表現之抑制之活體外分析。
表5C. 10 mM LPA RNAi劑、LPA表現之抑制之活體外分析。
表5D. 1 mM LPA RNAi劑、LPA表現之抑制之活體外分析。
實例3.
LPA RNAi 劑 EC
50 測定。使用相同的細胞及轉染條件產生十點EC
50曲線,其中LPA RNAi劑濃度在150 fM至3 nM範圍內。使用GraphPad Prism軟體測定EC
50(表6)。
表6.對於所指示LPA RNAi劑活體外測定之EC
50值(nM)。
實例4.
對結構活性關係 ( SAR ) 設計之 LPA RNAi 劑之活體外分析。針對活體外功效合成及篩分LPA RNAi劑SAR集(基於AD01532之364個序列及基於AD01533之351個序列)。出於篩分目的,將2756 bp之自KIV-3至KIV-9 (寄存編號NM_005577.1)之人類LPA cDNA序列合成及選殖(GeneWiz,South Plainfield, NJ)至市售之基於報導子之篩分質體psiCHECK2 (Promega, Madison, WI)中,該過程產生海腎螢光素酶/LPA融合mRNA。對於人類背景下之LPA RNAi劑功效而言,將HuH7細胞(人類肝細胞癌株)以約每孔7500個細胞塗覆於96孔格式中。藉由每孔25 ng LPA-psiCHECK2質體DNA及每孔0.2µL脂染胺2000在兩種濃度下(1 nM及0.1 nM,或10 nM及1 nM)共轉染LPA RNAi劑中之每一者。藉由使用雙重螢光素酶報導子分析(Promega, Madison, WI)量測相對於組成性表現之螢火蟲螢光素酶(亦存在於上psiCHECK2質體上)之含量歸一化的海腎螢光素酶含量來測定基因表現的阻斷情況(表7A及表7B)。
表7A. 如藉由雙螢光素酶報導子分析所測定之活體外LPA RNAi劑之功效篩分結果。
表7B. 如藉由雙螢光素酶報導子分析所測定之活體外LPA RNAi劑之功效篩分結果。
實例5.
對短暫轉殖基因小鼠及轉殖基因小鼠中之 RNAi 劑 功效之活體內分析。A)
投與及樣品收集。為了評價LPA RNAi觸發劑之活體內功效,使用短暫轉殖基因小鼠。投與結合膽固醇之LPA RNAi劑之前至少30天,藉由流體動力尾部靜脈注射對野生型小鼠注射含有SEAP基因(其在小鼠白蛋白啟動子之控制下)之質體。在質體之3'UTR中選殖
LPA基因靶向序列。將此等小鼠標記為SEAP-LPA HTV小鼠。使用MLP遞送聚合物在第1天向小鼠投與結合膽固醇之LPA RNAi劑(WO 2012/083185,以引用之方式併入本文中;藉由CDM-NAG合成及修飾蜂毒素以產生如其中所描述之MLP遞送聚合物)。各小鼠接受靜脈內(IV)注射至尾部靜脈之含有LPA RNAi劑 + MLP遞送聚合物(在大多數情況下1:1 w/w RNAi劑:MLP遞送聚合物)之劑量的200 µL至250 µL溶液。在一些實驗中,LPA RNAi劑直接結合至遞送聚合物。將結合聚合物之LPA RNAi劑類似地注射至尾部靜脈中。將指定LPA RNAi劑(表8B)結合至具有54.4%乙基胺基丙烯酸乙氧酯(EEAA)胺單體及45.6%丙烯酸丙酯丙基單體(MW 41962 g/mol,如描述於WO 2013/158141中合成之聚合物)之聚丙烯酸酯聚合物ARF1164-106A-5,且經由3×ACit-NAG、6×ACit-PEG遮蔽(如描述於WO 2012/092373及PCT/US16/34512中遮蔽之聚合物)。在第-4天或第-1天,自注射前的小鼠獲取對照血清(治療前)樣品。在第4天、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天及第43天自小鼠獲取注射後血清樣品。對於一些小鼠,在第3天或第5天而非第4天採集樣品。
在額外實驗中,使用表達全長
LPA之短暫轉殖基因小鼠在活體內評價LPA RNAi劑。在投與膽固醇靶向LPA RNAi劑之前至少30天,藉由流體動力尾部靜脈注射對免疫缺陷(Nod.scid)小鼠注射含有
LPAcDNA之小環(其在小鼠白蛋白啟動子之控制下)。將此等小鼠標記為LPA mc HTV小鼠。在第1天向小鼠投與膽固醇靶向抑或結合NAG (亦被稱為GalNAc)之LPA RNAi劑。對於膽固醇靶向RNAi劑,各小鼠接受靜脈內(IV)注射至尾部靜脈之含有RNAi劑 + MLP遞送聚合物(1:1 w/w RNAi劑:MLP遞送聚合物)之劑量的200 µL至250 µL溶液。對於結合NAG之LPA RNAi劑,各小鼠接受皮下(SC)注射至肩部之間的背部上之鬆弛皮膚中之含有於緩衝生理鹽水中之RNAi劑之劑量的300 µL溶液。對於一些樣品,在具有抑或不具有MLP遞送肽之情況下投與LPA RNAi劑。藉由(IV)注射至尾部靜脈中之含有RNAi劑 + MLP遞送聚合物(在大多數情況下1:2 w/w RNAi劑:MLP遞送聚合物)之劑量的200 µL至250 µL溶液來投與同MLP遞送肽遞送之RNAi劑。在第-4天或第-1天,自注射前的小鼠獲取對照血清(治療前)樣品。在第4天、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天及第43天自小鼠獲取注射後血清樣品。對於一些小鼠,在第3天或第5天而非第4天採集樣品。
在其他實驗中,向apo(a)及Lp(a)轉殖基因小鼠投與LPA RNAi劑(Frazer KA等人1995,Nature Genetics 9:424-431)。此小鼠自含有具有額外序列5'及額外序列3'兩者之完全
LPA基因(編碼apo(a)蛋白質)之YAC表現人類apo(a)。藉由將含有apo(a) YAC之小鼠與表現人類apoB-100之小鼠雜交來培育Lp(a)小鼠(Callow MJ等人,1994,PNAS 91:2130-2134)。如上文所描述投與膽固醇靶向RNAi劑及結合NAG之RNAi劑。在第1天,自注射前的小鼠獲取對照血清(治療前)樣品。在第4天、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天及第64天自小鼠獲取注射後血清樣品。
B)LPA表現阻斷基因表現分析。對於SEAP-LPA HTV小鼠,藉由使用Phospha-Light™ (化學發光報導基因分析系統) (Life Technologies)分析來自小鼠之血清來監測血清中之SEAP蛋白質含量。對於歸一化,將各動物在給定時間點下的SEAP含量除以該動物中之治療前表現量,以測定「相對於治療前歸一化」之表現比率。接著將群組內之個體在特定時間點之表現平均。
對於LPA mc HTV小鼠及轉殖基因小鼠,藉由使用針對apo (a)之ELISA (Abcam)分析來自小鼠之血清來監測血清中之人類apo(a)蛋白質含量。對於歸一化,將各動物在時間點的apo(a)含量除以該動物之治療前表現量(在此情況下,為第1天),以測定「相對於第1天歸一化」之表現比率。接著藉由將個別動物「相對於第1天歸一化」之比率除以生理鹽水對照組中所有小鼠「相對於第1天歸一化」之平均比率而使在一特定時間點之表現相對於對照組歸一化。由此將各時間點之表現相對於對照組之表現歸一化。
根據製造商的建議在Cobas Integra 400(Roche Diagnostics)上測定Lp(a)含量。對於歸一化,將各動物在時間點的apo(a)含量除以該動物之治療前表現量(在此情況下,為第1天),以測定「相對於第1天歸一化」之表現比率。接著藉由將個別動物「相對於第1天歸一化」之比率除以生理鹽水對照組中所有小鼠「相對於第1天歸一化」之平均比率而使在一特定時間點之表現相對於對照組歸一化。由此將各時間點之表現相對於對照組之表現歸一化。
表8A.靜脈內投與結合膽固醇之LPA RNAi劑 + MLP遞送聚合物之後小鼠中之相對LPA含量。
表8B.經靜脈內投與結合遞送聚合物之LPA RNAi劑之後小鼠中之相對LPA含量。
表8C.經皮下投與結合NAG之LPA RNAi劑之後小鼠中之相對LPA含量。
實例6.
活體內篩分 LPA RNAi 劑及 SEAP 基因表現阻斷之時程。向如上文所描述之短暫轉殖基因小鼠投與結合膽固醇之LPA RNAi劑。各小鼠接受具有8 mg/kg之MLP遞送聚合物之單次靜脈內(IV)劑量之8 mg/kg之LPA RNAi劑。監測血清中之SEAP蛋白質含量持續至多36天。基因表現阻斷程度及回應之持續時間展示於表9中。在投與所有經測試之LPA RNAi劑後獲得之大於85%之SEAP血清蛋白質含量減少;除兩種外所有經測試之LPA RNAi劑展示大於99.4%之基因表現阻斷。AD01196及AD01199在第36天展示>95%之基因表現阻斷。
實例7.
活體內篩分 LPA RNAi 劑及在較低 LPA RNAi 劑 劑量下 LPA 基因表現阻斷之時程。向如上文所描述之短暫轉殖基因小鼠投與結合膽固醇之LPA RNAi劑。各小鼠接受具有2 mg/kg之MLP遞送聚合物之單次靜脈內(IV)劑量之2 mg/kg之LPA RNAi劑。監測血清中之SEAP蛋白質含量持續至多43天(表10)。
實例8.
LPA RNAi 劑在 apo ( a ) 轉殖基因 ( Tg ) 小鼠中之活體內測試。向如上文所描述之小鼠投與AD01196。各小鼠接受單次靜脈內(IV)劑量之具有2 mg/kg之MLP遞送聚合物之2 mg/kg之LPA RNAi劑抑或生理鹽水。監測血清中之人類apo(a) (apo(a))含量持續至多64天(表11)。在第15天,生理鹽水群組中之動物接受單次IV劑量之具有2 mg/kg之MLP遞送聚合物之2 mg/kg之對照小鼠因子VII (F7) RNAi劑。在第22天,量測所有動物中之F7含量。在給藥7天後F7活性基因表現阻斷99%,而在血清apo(a)含量上無效果。AD01196展示在最低點>3 log10之apo(a)含量之基因表現阻斷,在3週之後觀測到>80%之基因表現阻斷(表11)。
表9.在投與具有8 mg/kgMLP遞送肽之8 mg/kg膽固醇-RNAi劑後SEAP-LPA HTV小鼠中之血清
SEAP蛋白質含量。SEAP含量相對於第-1天及生理鹽水對照歸一化。
表10.在投與具有2 mg/kg MLP遞送肽之2 mg/kg膽固醇-RNAi劑後SEAP-LPA HTV小鼠中之血清
SEAP蛋白質含量。SEAP含量相對於第-1天及生理鹽水對照歸一化。
表11. 投與具有2 mg/kg MLP遞送聚合物之2 mg/kg結合膽固醇之LPA RNAi劑之後apo(a) Tg小鼠中的血清apo(a)蛋白質含量。apo(a)含量相對於第-1天及生理鹽水對照歸一化。
實例9.
在藉由 MLP 遞送聚合物遞送 LPA RNAi 劑之後 非人類靈長類動物中之載脂蛋白 ( a ) ( apo ( a )) 基因表現阻斷。製得MLP遞送聚合物與LPA RNAi劑且合併於如上文所描述之醫藥學上可接受之緩衝劑中。在第1天,向兩個獼猴(食蟹獼猴)靈長類動物(皆為雄性,分別5.0 kg及8.15 kg)注射2 mg/kg AD01196 + 2 mg/kg MLP遞送聚合物。對於每次注射,使用22至25號靜脈內導管將LPA RNAi劑 + MLP遞送聚合物(2 ml/kg)注入隱靜脈中。在指定時間點處(指定於表12中),抽取血液樣本並分析apo(a)含量、脂質含量及毒性標記。自股靜脈收集血液且靈長類動物在所有血液收集之前均禁食隔夜。在Meriter實驗室在自動化化學分析儀上,對於血液尿素氮(BUN)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、肌酐、總膽固醇(TC)及甘油三酯(TG)進行血液測試。在自動化化學分析儀上,量測對於脂蛋白(a) (Lp(a))及低密度脂蛋白(LDL)之血液測試。藉由ELISA量測血清apo(a)含量。觀測到apo(a)之顯著基因表現阻斷,第22天觀測到94.5%之平均最大基因表現阻斷。第15天觀測到91.5%之Lp(a)之平均最大基因表現阻斷(圖3)。在經治療之動物中未觀測到劑量相關毒性。
表12.在投與具有2 mg/kg MLP遞送聚合物之2 mg/kg AD01196之後獼猴(食蟹獼猴)靈長類動物中之血清apo(a)蛋白質、脂蛋白(a) (mg/dL)、低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇及三酸甘油酯含量。apo(a)含量相對於給藥前歸一化。
表13.投與具有2 mg/kg MLP遞送聚合物之2 mg/kg AD01196後,獼猴(食蟹獼猴)靈長類動物中的尿素氮、肌酐、丙胺酸轉胺酶及天冬胺酸轉胺酶含量。
實例10.活體內篩分結合
NAG 之 LPA RNAi劑及基因表現阻斷之時程。向如上文所描述之短暫轉殖基因小鼠投與結合NAG之LPA RNAi劑。各小鼠接受單次靜脈內(IV)劑量之具有1 mg/kg之MLP遞送聚合物之2 mg/kg之LPA RNAi劑,抑或單次皮下(SC)劑量之10 mg/kg之結合NAG之LPA RNAi劑。監測血清中之SEAP蛋白質含量持續至多22天。基因表現阻斷程度及回應之持續時間展示於表14至表15中。AD01529、AD01532及AD01533展示在IV投與MLP傳遞聚合物之後SEAP含量之≥85%基因表現阻斷,及在僅SC投與結合NAG之LPA RNAi劑之後SEAP含量之≥60%最大基因表現阻斷。
表14.在SC投與10 mg/kg結合NAG之LPA RNAi劑之後SEAP-LPA HTV小鼠中之血清SEAP蛋白質含量。SEAP含量相對於第-1天及生理鹽水對照歸一化。
表15.在IV投與1 mg/kg結合NAG之LPA RNAi劑+ 2 mg/kg MLP遞送聚合物之後SEAP-LPA HTV小鼠中之血清SEAP蛋白質含量。SEAP含量相對於第-1天及生理鹽水對照歸一化。
實例11.
活體內篩分經修飾之結合 NAG 之 LPA RNAi 劑及基因表現阻斷之時程。向如上文所描述之SEAP-LPA HTV小鼠投與指定之結合NAG之LPA RNAi劑。各小鼠接受單次皮下(SC)劑量之10 mg/kg的結合NAG之LPA RNAi劑。監測血清中之SEAP蛋白質含量持續至多22天。基因表現阻斷程度及回應之持續時間展示於表16至表17中。AD01765及AD01768展示89%之基因表現阻斷活性。
表16.在SC投與10 mg/kg結合NAG之LPA RNAi劑之後SEAP-LPA HTV小鼠中之血清SEAP蛋白質含量。SEAP含量相對於第-1天及生理鹽水對照歸一化。
表17.在SC投與10 mg/kg結合NAG之LPA RNAi劑之後SEAP-LPA HTV小鼠中之血清SEAP蛋白質含量。SEAP含量相對於第-1天及生理鹽水對照歸一化。
實例12.
活體內測試 apo ( a ) Tg 小鼠中之結合 NAG 之 LPA RNAi 劑。向如上文所描述之apo(a) Tg小鼠投與結合NAG之LPA RNAi劑。各小鼠接受單次皮下(SC)劑量之10 mg/kg之LPA RNAi劑抑或生理鹽水。監測血清中之人類apo(a) (apo(a))含量持續至多22天(表18)。AD01765展示在第8天96%基因表現阻斷之apo(a)含量之最大基因表現阻斷,及在給藥後3週之後觀測到的>74%之基因表現阻斷。
表18.在SC投與10 mg/kg結合NAG之LPA RNAi劑之後apo(a) Tg小鼠中之血清apo(a)蛋白質含量。apo(a)含量相對於第-1天及生理鹽水對照歸一化。
實例13.
活體內測試 LPA mc HTV 小鼠中之結合 NAG 之 LPA RNAi 劑。向如上文所描述之LPA mc HTV小鼠投與指定之結合NAG之LPA RNAi劑。各小鼠接受單次皮下(SC)劑量之10 mg/kg之LPA RNAi劑抑或生理鹽水。在第4天分析血清中之人類apo(a) (apo(a))含量(表19)。AD02001、AD01765及AD01768展示在第4天>90%之基因表現阻斷。
表19.在SC投與10 mg/kg結合NAG之LPA RNAi劑之後LPA mc HTV小鼠中之血清apo(a)蛋白質含量。apo(a)含量相對於第-1天及生理鹽水對照歸一化。
實例14.
在藉由 MLP 遞送聚合物遞送 LPA RNAi 劑之後 非人類靈長類動物中之載脂蛋白 ( a ) ( apo ( a )) 基因表現阻斷。製得MLP遞送聚合物與LPA RNAi劑且合併於醫藥學上可接受之緩衝劑中。在第1天及第71天,向兩個獼猴(食蟹獼猴)靈長類動物注射4 mg/kg AD01196 + 4 mg/kg MLP遞送聚合物抑或6 mg/kg AD01196 + 6 mg/kg MLP遞送聚合物。對於每次注射,使用22至25號靜脈內導管將LPA RNAi劑 + MLP遞送聚合物注入隱靜脈中。在指定時間點處(圖4),如先前所描述抽取血液樣本並分析apo(a)含量、脂質含量及毒性標記。在第一次給藥之後觀測到apo(a)之顯著基因表現阻斷,第15天對於4 mg/kg劑量觀測到96%之平均最大基因表現阻斷,且第15天對於6 mg/kg劑量觀測到96%之平均最大基因表現阻斷。Lp(a)之平均最大基因表現阻斷在第一次給藥之後對於4 mg/kg劑量在第29天為98.5%,且對於6 mg/kg劑量在第22天為98.5%。在經治療之動物中未觀測到劑量相關毒性。
實例15.
活體內測試 Lp ( a ) Tg 小鼠劑量反應中之結合 NAG 之 LPA RNAi 劑。向如上文所描述之Lp(a) Tg小鼠投與結合NAG之LPA RNAi劑。各小鼠接受單次皮下(SC)劑量0.5 mg/kg或2 mg/kg劑量含量之LPA RNAi劑抑或生理鹽水。監測血清中之Lp(a)含量至多43天(圖1、圖2)。所有LPA RNAi劑展示具有較高劑量之劑量反應展示較大基因表現阻斷,其中最低點在第15天與第22天之間。
實例16.
在遞送 apo ( a ) 特異性 LPA RNAi 劑 分子 之後 非人類靈長類動物中之載脂蛋白 ( a ) ( apo ( a )) 基因表現阻斷。將LPA RNAi劑製備於如本文所描述之醫藥學上可接受之緩衝劑,用於皮下(SC)注射。在第1天、第7天及第15天,向兩個獼猴(食蟹獼猴)靈長類動物皮下注射3 mg/kg之AD02713、AD02819、AD02820或AD02821。另外,在第57天及第85天向經AD02819治療之猴再次給藥3 mg/kg之AD02819。抽取血液樣本並分析如先前所描述之apo(a)含量、脂質含量及毒性標記。觀測到Lp(a)之顯著基因表現阻斷,對於AD02713在第43天觀測到89%之平均最大基因表現阻斷,對於AD02819在第36天觀測到87%之平均最大基因表現阻斷,對於AD02820在第36天觀測到79%之平均最大基因表現阻斷,且對於AD02821在第29天觀測到95%之平均最大基因表現阻斷(圖5)。經過實驗之時間在經治療之動物中未觀測到劑量相關毒性。
實例17.
在遞送 LPA RNAi 劑之後 非人類靈長類動物中之載脂蛋白 ( a ) ( apo ( a )) 基因表現阻斷。將LPA RNAi劑製備於如本文所描述之醫藥學上可接受之緩衝劑,用於皮下(SC)注射。在第1天,向兩個獼猴(食蟹獼猴)靈長類動物皮下注射3 mg/kg之AD03272、AD03462、AD03549、AD03547、AD03668、AD03460或AD03536。另外,在第48天向經AD03460及AD03536治療之猴再次給藥1 mg/kg之相對應的LPA RNAi劑。抽取血液樣本並分析如先前所描述之apo(a)含量、脂質含量及毒性標記。觀測到Lp(a)之顯著基因表現阻斷,對於AD03272在第15天觀測到62%之平均最大基因表現阻斷,對於AD03462在第15天觀測到28%之平均最大基因表現阻斷,對於AD03549在第29天觀測到47%之平均最大基因表現阻斷,對於AD03547在第15天觀測到44%之平均最大基因表現阻斷,對於AD03668在第22天觀測到53%之平均最大基因表現阻斷,對於AD03460在第29天觀測到79%之平均最大基因表現阻斷,且對於AD03536在第22天觀測到71%之平均最大基因表現阻斷(圖6)。經過實驗之時間在經治療之動物中未觀測到劑量相關毒性。
實例18.
在遞送 apo ( a ) 特異性 LPA RNAi 劑 分子 之後 靈長類動物中之載脂蛋白 ( a ) ( apo ( a )) 基因表現阻斷。製得MLPLPA RNAi劑且合併於如上文所描述之醫藥學上可接受之緩衝劑中用於皮下(SQ)注射。在第1天,向獼猴(食蟹獼猴)靈長類動物皮下注射生理鹽水或2 mg/kg之AD03460、AD03536、AD03851、AD03853或AD04110。在第8天抽取血液樣本並分析如先前所描述之apo(a)含量、脂質含量及毒性標記。Lp(a)含量相對於三個給藥前值之平均值歸一化。
表20.在投與生理鹽水或2 mg/kg AD03460、AD03536、AD03851、AD03853或AD04110之後獼猴靈長類動物中之脂蛋白(a)含量。
| 反義股鹼基序列5'至3' | SEQ ID NO. | 有義股鹼基序列5'至3' | SEQ ID NO. |
| TCGGCAGUCCCUUCUGCGUTT | 1 | ACGCAGAAGGGACUGCCGAT | 190 |
| TGUAGCACUCCUGCACCCCTT | 2 | GGGGUGCAGGAGUGCUACAT | 191 |
| TAAUAAGGGGCUGCCACAGTT | 3 | CUGUGGCAGCCCCUUAUUAT | 192 |
| TUAACAAUAAGGGGCUGCCTT | 4 | GGCAGCCCCUUAUUGUUAAT | 193 |
| TGUAUAACAAUAAGGGGCUTT | 5 | AGCCCCUUAUUGUUAUACAT | 194 |
| TCGUAUAACAAUAAGGGGCTT | 6 | GCCCCUUAUUGUUAUACGAT | 195 |
| TCGUCUGAGCAUUGUGUCATT | 7 | UGACACAAUGCUCAGACGAT | 196 |
| TGCGUCUGAGCAUUGUGUCTT | 8 | GACACAAUGCUCAGACGCAT | 197 |
| TUGCGUCUGAGCAUUGUGUTT | 9 | ACACAAUGCUCAGACGCAAT | 198 |
| TUCUGCGUCUGAGCAUUGUTT | 10 | ACAAUGCUCAGACGCAGAAT | 199 |
| TGGAUCUGGAUUUCGGCAGTT | 11 | CUGCCGAAAUCCAGAUCCAT | 200 |
| TCAGGAUCUGGAUUUCGGCTT | 12 | GCCGAAAUCCAGAUCCUGAT | 201 |
| TCAUCUGAGCAUCGUGUCATT | 13 | UGACACGAUGCUCAGAUGAT | 202 |
| TGCAUCUGAGCAUCGUGUCTT | 14 | GACACGAUGCUCAGAUGCAT | 203 |
| TUGCAUCUGAGCAUCGUGUTT | 15 | ACACGAUGCUCAGAUGCAAT | 204 |
| TUCUGCAUCUGAGCAUCGUTT | 16 | ACGAUGCUCAGAUGCAGAAT | 205 |
| TAAAGCCUCUAGGCUUGGATT | 17 | UCCAAGCCUAGAGGCUUUAT | 206 |
| TGUACCCCGGGGGUUUCCUTT | 18 | AGGAAACCCCCGGGGUACAT | 207 |
| TUGUACCCCGGGGGUUUCCTT | 19 | GGAAACCCCCGGGGUACAAT | 208 |
| TCUGUACCCCGGGGGUUUCTT | 20 | GAAACCCCCGGGGUACAGAT | 209 |
| TUCCAUAAUGGUAGUAGCATT | 21 | UGCUACUACCAUUAUGGAAT | 210 |
| TGUCCAUAAUGGUAGUAGCTT | 22 | GCUACUACCAUUAUGGACAT | 211 |
| TCUCUGUCCAUAAUGGUAGTT | 23 | CUACCAUUAUGGACAGAGAT | 212 |
| TCGACUAUGCUGGUGUGGUTT | 24 | ACCACACCAGCAUAGUCGAT | 213 |
| TCCGACUAUGCUGGUGUGGTT | 25 | CCACACCAGCAUAGUCGGAT | 214 |
| TUCCGACUAUGCUGGUGUGTT | 26 | CACACCAGCAUAGUCGGAAT | 215 |
| TGGUCCGACUAUGCUGGUGTT | 27 | CACCAGCAUAGUCGGACCAT | 216 |
| TUUUCUGGGGUCCGACUAUTT | 28 | AUAGUCGGACCCCAGAAAAT | 217 |
| TUUUUCUGGGGUCCGACUATT | 29 | UAGUCGGACCCCAGAAAAAT | 218 |
| TGCGAAUCUCAGCAUCUGGTT | 30 | CCAGAUGCUGAGAUUCGCAT | 219 |
| TCCAAGGGCGAAUCUCAGCTT | 31 | GCUGAGAUUCGCCCUUGGAT | 220 |
| TACCAAGGGCGAAUCUCAGTT | 32 | CUGAGAUUCGCCCUUGGUAT | 221 |
| TCACCAAGGGCGAAUCUCATT | 33 | UGAGAUUCGCCCUUGGUGAT | 222 |
| TACACCAAGGGCGAAUCUCTT | 34 | GAGAUUCGCCCUUGGUGUAT | 223 |
| TCCUGACACUGGGAUCCAUTT | 35 | AUGGAUCCCAGUGUCAGGAT | 224 |
| TUGCAAGGACACUUGAUUCTT | 36 | GAAUCAAGUGUCCUUGCAAT | 225 |
| TUUGCAAGGACACUUGAUUTT | 37 | AAUCAAGUGUCCUUGCAAAT | 226 |
| TUUGCUCCGUUGGUGCUUCTT | 38 | GAAGCACCAACGGAGCAAAT | 227 |
| TAAUGAGCCUCGAUAACUCTT | 39 | GAGUUAUCGAGGCUCAUUAT | 228 |
| TGAAUGAGCCUCGAUAACUTT | 40 | AGUUAUCGAGGCUCAUUCAT | 229 |
| TGGAUAAUAUUCUGUUGUCTT | 41 | GACAACAGAAUAUUAUCCAT | 230 |
| TCCAUGGUAUAACACCAAGTT | 42 | CUUGGUGUUAUACCAUGGAT | 231 |
| TGAUCCAUGGUAUAACACCTT | 43 | GGUGUUAUACCAUGGAUCAT | 232 |
| TAUUGGGAUCCAUGGUAUATT | 44 | UAUACCAUGGAUCCCAAUAT | 233 |
| TCAUUGGGAUCCAUGGUAUTT | 45 | AUACCAUGGAUCCCAAUGAT | 234 |
| TACAUUGGGAUCCAUGGUATT | 46 | UACCAUGGAUCCCAAUGUAT | 235 |
| TGACAUUGGGAUCCAUGGUTT | 47 | ACCAUGGAUCCCAAUGUCAT | 236 |
| TGACAUUGUGUCAGGUUGCTT | 48 | GCAACCUGACACAAUGUCAT | 237 |
| TCACUGGACAUUGUGUCAGTT | 49 | CUGACACAAUGUCCAGUGAT | 238 |
| TACUUGAUUCUGUCACUGGTT | 50 | CCAGUGACAGAAUCAAGUAT | 239 |
| TGAGAAUGAGCCUCGAUAATT | 51 | UUAUCGAGGCUCAUUCUCAT | 240 |
| TCCAUUUGGGUAGUAUUCUTT | 52 | AGAAUACUACCCAAAUGGAT | 241 |
| TCACCAUUUGGGUAGUAUUTT | 53 | AAUACUACCCAAAUGGUGAT | 242 |
| TCCACCAUUUGGGUAGUAUTT | 54 | AUACUACCCAAAUGGUGGAT | 243 |
| TAUAACACCAAGGGCGAAUTT | 55 | AUUCGCCCUUGGUGUUAUAT | 244 |
| TACUGGGAUCCAUGGUAUATT | 56 | UAUACCAUGGAUCCCAGUAT | 245 |
| TCACUGGGAUCCAUGGUAUTT | 57 | AUACCAUGGAUCCCAGUGAT | 246 |
| TACCACCGUGGGAGUUGUGTT | 58 | CACAACUCCCACGGUGGUAT | 247 |
| TCAAGACUGACAUGUUCUUTT | 59 | AAGAACAUGUCAGUCUUGAT | 248 |
| TGGGAGUUGUGAGGACACUTT | 60 | AGUGUCCUCACAACUCCCAT | 249 |
| TUCUCAGGUGGUGCUUGUUTT | 61 | AACAAGCACCACCUGAGAAT | 250 |
| TCACAGGGCUUUUCUCAGGTT | 62 | CCUGAGAAAAGCCCUGUGAT | 251 |
| TGAUGCCAGUGUGGUAUCATT | 63 | UGAUACCACACUGGCAUCAT | 252 |
| TUGAUGCCAGUGUGGUAUCTT | 64 | GAUACCACACUGGCAUCAAT | 253 |
| TGACACCUGAUUCUGUUUCTT | 65 | GAAACAGAAUCAGGUGUCAT | 254 |
| TGGACACCUGAUUCUGUUUTT | 66 | AAACAGAAUCAGGUGUCCAT | 255 |
| TCUAGGACACCUGAUUCUGTT | 67 | CAGAAUCAGGUGUCCUAGAT | 256 |
| TAUAAGGGGCUGCCACAGGTT | 68 | CCUGUGGCAGCCCCUUAUAT | 257 |
| TAACAAUAAGGGGCUGCCATT | 69 | UGGCAGCCCCUUAUUGUUAT | 258 |
| TGUCCGACUAUGCUGGUGUTT | 70 | ACACCAGCAUAGUCGGACAT | 259 |
| TUCUCAGCAUCUGGAUUCCTT | 71 | GGAAUCCAGAUGCUGAGAAT | 260 |
| TCGAAUCUCAGCAUCUGGATT | 72 | UCCAGAUGCUGAGAUUCGAT | 261 |
| TAAGGGCGAAUCUCAGCAUTT | 73 | AUGCUGAGAUUCGCCCUUAT | 262 |
| TUGACACUGGGAUCCAUGGTT | 74 | CCAUGGAUCCCAGUGUCAAT | 263 |
| TCCGUUGGUGCUUCUUCAGTT | 75 | CUGAAGAAGCACCAACGGAT | 264 |
| TCUUGAUUCUGUCACUGGATT | 76 | UCCAGUGACAGAAUCAAGAT | 265 |
| TCACCGUGGGAGUUGUGAGTT | 77 | CUCACAACUCCCACGGUGAT | 266 |
| TUCUAGGACACCUGAUUCUTT | 78 | AGAAUCAGGUGUCCUAGAAT | 267 |
| TAGUCUCUAGGACACCUGATT | 79 | UCAGGUGUCCUAGAGACUAT | 268 |
| TCAAUAAGGGGCUGCCACATT | 80 | UAUAGCCCCUUAUUGUUAUACAT | 269 |
| TCUGCGUCUGAGCAUUGUGTT | 81 | UAUGCCCCUUAUUGUUAUACGAT | 270 |
| TACAGGAUCUGGAUUUCGGTT | 82 | UAUGACACAAUGCUCAGACGCAT | 271 |
| TCCGGGGGUUUCCUCAGUCTT | 83 | UAUACACAAUGCUCAGACGCAAT | 272 |
| TUGUCCAUAAUGGUAGUAGTT | 84 | UAUUUAUCGAGGCUCAUUCUCAT | 273 |
| TUCUGUCCAUAAUGGUAGUTT | 85 | UAUGAAACAGAAUCAGGUGUCAT | 274 |
| TACUCUGUCCAUAAUGGUATT | 86 | UAUACACCAGCAUAGUCGGACAT | 275 |
| TAACUCUGUCCAUAAUGGUTT | 87 | UAUUCCAGAUGCUGAGAUUCGAT | 276 |
| TGGGCGAAUCUCAGCAUCUTT | 88 | UAUAUGCUGAGAUUCGCCCUUAT | 277 |
| TAGGGCGAAUCUCAGCAUCTT | 89 | UAUCCAUGGAUCCCAGUGUCAAT | 278 |
| TAACACCAAGGGCGAAUCUTT | 90 | UGUGGCAGCCCCUUAUUGAT | 279 |
| TAGGACACUUGAUUCUGUCTT | 91 | CACAAUGCUCAGACGCAGAT | 280 |
| TGGACCAAGACUGACAUGUTT | 92 | CCGAAAUCCAGAUCCUGUAT | 281 |
| TGGUCAGGCCACCAUUUGGTT | 93 | GACUGAGGAAACCCCCGGAT | 282 |
| TAUCCAUGGUAUAACACCATT | 94 | CUACUACCAUUAUGGACAAT | 283 |
| TGGGAUCCAUGGUAUAACATT | 95 | ACUACCAUUAUGGACAGAAT | 284 |
| TUGGACAUUGUGUCAGGUUTT | 96 | UACCAUUAUGGACAGAGUAT | 285 |
| TAUUCUGUCACUGGACAUUTT | 97 | ACCAUUAUGGACAGAGUUAT | 286 |
| TGGUGCUUGUUCAGAAACATT | 98 | AGAUGCUGAGAUUCGCCCAT | 287 |
| TGGAGAAUGAGCCUCGAUATT | 99 | GAUGCUGAGAUUCGCCCUAT | 288 |
| TGUGGAGAAUGAGCCUCGATT | 100 | AGAUUCGCCCUUGGUGUUAT | 289 |
| TCCGUGGGAGUUGUGAGGATT | 101 | GACAGAAUCAAGUGUCCUAT | 290 |
| TGGACCACCGUGGGAGUUGTT | 102 | ACAUGUCAGUCUUGGUCCAT | 291 |
| TUGCUUGUUCAGAAGGAGCTT | 103 | CCAAAUGGUGGCCUGACCAT | 292 |
| TCUGAUGCCAGUGUGGUAUTT | 104 | UGGUGUUAUACCAUGGAUAT | 293 |
| TUAGGACACCUGAUUCUGUTT | 105 | UGUUAUACCAUGGAUCCCAT | 294 |
| TCUCUAGGACACCUGAUUCTT | 106 | AACCUGACACAAUGUCCAAT | 295 |
| TUCUCUAGGACACCUGAUUTT | 107 | AAUGUCCAGUGACAGAAUAT | 296 |
| TGUCUCUAGGACACCUGAUTT | 108 | UGUUUCUGAACAAGCACCAT | 297 |
| TGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUUAU | 109 | UAUCGAGGCUCAUUCUCCAT | 298 |
| TGACACCUGAUUCUGUUUCUGAGUAU | 110 | UCGAGGCUCAUUCUCCACAT | 299 |
| TCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCUAU | 111 | UCCUCACAACUCCCACGGAT | 300 |
| TGCGUCUGAGCAUUGUGUCAGGUUAU | 112 | CAACUCCCACGGUGGUCCAT | 301 |
| TUGCGUCUGAGCAUUGUGUCAGGUAU | 113 | GCUCCUUCUGAACAAGCAAT | 302 |
| TAAGGGCGAAUCUCAGCAUCUGGUAU | 114 | AUACCACACUGGCAUCAGAT | 303 |
| UUAACAAUAAGGGGCUGCAb | 115 | ACAGAAUCAGGUGUCCUAAT | 304 |
| UGUAUAACAAUAAGGGGCAb | 116 | GAAUCAGGUGUCCUAGAGAT | 305 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGAb | 117 | AAUCAGGUGUCCUAGAGAAT | 306 |
| UGCGUCUGAGCAUUGUGUAb | 118 | AUCAGGUGUCCUAGAGACAT | 307 |
| UUGCGUCUGAGCAUUGUGAb | 119 | UAUAUAGUUAUCGAGGCUCAUUCUCA | 308 |
| UCAGGAUCUGGAUUUCGGAb | 120 | UAUAUCAGAAACAGAAUCAGGUGUCA | 309 |
| UUGCAUCUGAGCAUCGUGAb | 121 | UAUAUCAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 310 |
| UCGACUAUGCUGGUGUGGAb | 122 | UAUAUCUGACACAAUGCUCAGACGCA | 311 |
| UUUUCUGGGGUCCGACUAAb | 123 | UAUAUUGACACAAUGCUCAGACGCAA | 312 |
| UGCGAAUCUCAGCAUCUGAb | 124 | UAUAUAGAUGCUGAGAUUCGCCCUUA | 313 |
| UUGCAAGGACACUUGAUUAb | 125 | GCAGCCCCUUAUUGUUAA | 314 |
| UAAUGAGCCUCGAUAACUAb | 126 | GCCCCUUAUUGUUAUACA | 315 |
| UGAAUGAGCCUCGAUAACAb | 127 | CCCCUUAUUGUUAUACGA | 316 |
| UGACAUUGUGUCAGGUUGAb | 128 | ACACAAUGCUCAGACGCA | 317 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAAb | 129 | CACAAUGCUCAGACGCAA | 318 |
| UCCAUUUGGGUAGUAUUCAb | 130 | CCGAAAUCCAGAUCCUGA | 319 |
| UCACCAUUUGGGUAGUAUAb | 131 | CACGAUGCUCAGAUGCAA | 320 |
| UGACACCUGAUUCUGUUUAb | 132 | CCACACCAGCAUAGUCGA | 321 |
| UGGACACCUGAUUCUGUUAb | 133 | UAGUCGGACCCCAGAAAA | 322 |
| UUAACAAUAAGGGGCUGAbAb | 134 | CAGAUGCUGAGAUUCGCA | 323 |
| UGUAUAACAAUAAGGGGAbAb | 135 | AAUCAAGUGUCCUUGCAA | 324 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGAbAb | 136 | AGUUAUCGAGGCUCAUUA | 325 |
| UGCGUCUGAGCAUUGUGAbAb | 137 | GUUAUCGAGGCUCAUUCA | 326 |
| UUGCGUCUGAGCAUUGUAbAb | 138 | CAACCUGACACAAUGUCA | 327 |
| UCAGGAUCUGGAUUUCGAbAb | 139 | UAUCGAGGCUCAUUCUCA | 328 |
| UUGCAUCUGAGCAUCGUAbAb | 140 | GAAUACUACCCAAAUGGA | 329 |
| UCGACUAUGCUGGUGUGAbAb | 141 | AUACUACCCAAAUGGUGA | 330 |
| UUUUCUGGGGUCCGACUAbAb | 142 | AAACAGAAUCAGGUGUCA | 331 |
| UGCGAAUCUCAGCAUCUAbAb | 143 | AACAGAAUCAGGUGUCCA | 332 |
| UUGCAAGGACACUUGAUAbAb | 144 | CAGCCCCUUAUUGUUAA | 333 |
| UAAUGAGCCUCGAUAACAbAb | 145 | CCCCUUAUUGUUAUACA | 334 |
| UGAAUGAGCCUCGAUAAAbAb | 146 | CCCUUAUUGUUAUACGA | 335 |
| UGACAUUGUGUCAGGUUAbAb | 147 | CACAAUGCUCAGACGCA | 336 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAbAb | 148 | ACAAUGCUCAGACGCAA | 337 |
| UCCAUUUGGGUAGUAUUAbAb | 149 | CGAAAUCCAGAUCCUGA | 338 |
| UCACCAUUUGGGUAGUAAbAb | 150 | ACGAUGCUCAGAUGCAA | 339 |
| UGACACCUGAUUCUGUUAbAb | 151 | CACACCAGCAUAGUCGA | 340 |
| UGGACACCUGAUUCUGUAbAb | 152 | AGUCGGACCCCAGAAAA | 341 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUUAU | 153 | AGAUGCUGAGAUUCGCA | 342 |
| UGACACCUGAUUCUGUUUCUGAGUAU | 154 | AUCAAGUGUCCUUGCAA | 343 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCTUAU | 155 | GUUAUCGAGGCUCAUUA | 344 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCUAU | 156 | UUAUCGAGGCUCAUUCA | 345 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAATT | 157 | AACCUGACACAAUGUCA | 346 |
| UCGUAUAACAAUAAGGCGCUGCCUAU | 158 | AUCGAGGCUCAUUCUCA | 347 |
| UGAGAAUGAGCCUCGATAbAb | 159 | AAUACUACCCAAAUGGA | 348 |
| UGACACCUGAUUCUGTTAbAb | 160 | UACUACCCAAAUGGUGA | 349 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUGAUU | 161 | AACAGAAUCAGGUGUCA | 350 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCUU | 162 | ACAGAAUCAGGUGUCCA | 351 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUU | 163 | UAUAUCAGCGCCUUAUUGUUAUACGA | 352 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUU | 164 | ATCGAGGCUCAUUCUCA | 353 |
| UGUAUAACAAUAAGGGG | 165 | UCAGCCCCUUAUUGUUAUACGAUUAb | 354 |
| UCGUAUAACAAUAAGGG | 166 | UCAGCCCCUUAUUGUUAUACGAAb | 355 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAT | 167 | UAGUUAUCGAGGCUCAUUCUCAUUAb | 356 |
| UGACACCUGAUUCUGTT | 168 | AbGCCCCUUAUUGUUAUACGAUUAb | 357 |
| TUCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCUA | 169 | AUAUCAGCCCCUUAUUGUUAUACGAT | 358 |
| UAUCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCU | 170 | UAUCAGCCCCUUAUUGUUAUACGAUT | 359 |
| TCCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCUA | 171 | AUAUAGUUAUCGAGGCUCAUUCUCAT | 360 |
| CUCCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCU | 172 | UAUAGUUAUCGAGGCUCAUUCUCAUT | 361 |
| TUGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUUA | 173 | AbUUAUCGAGGCUCAUUCUCAUUAb | 362 |
| UAUGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUU | 174 | UAUAUAAUUAUCGAGGCUCAUUCUCAAb | 363 |
| TGGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUUA | 175 | GGCAGCCCCUUAUUGUUAUACGATT | 364 |
| GUGGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUU | 176 | GGCAGCCCCUUAUUGUUAUACGAUUT | 365 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAAUU | 177 | CAGCCCCUUAUUGUUAUACGATTTT | 366 |
| TCGUAUAACAAUAAGGGGCUU | 178 | GCGAUAGUUAUCGAGGCUCAUUCUCA | 367 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAAUUAUAUA | 179 | UGAAUAGUUAUCGAGGCUCAUUCUCA | 368 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCC | 180 | AUCGUAGUUAUCGAGGCUCAUUCUCA | 369 |
| TUCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCC | 181 | UAUAAAGUUAUCGAGGCUCAUUCUCA | 370 |
| TUCGUAUAACAAUAAGGGGCUG | 182 | AGCCCCUUAUUGUUAUACGAAb | 371 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUAUCGC | 183 | AAGCCCCUUAUUGUUAUACGAAb | 372 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUAUUCA | 184 | GCAGCCCCUUAUUGUUAUACGAAb | 373 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUACGAU | 185 | UAUAUAGUUAUCGAGGCUCAUUCUCAAb | 374 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCGU | 186 | ACGCCCCUUAUUGUUAUACGAAb | 375 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCU | 187 | GCCCCUUAUUGUUAUACGAUUAb | 376 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUG | 188 | AGCCCCUUAUUGUUAUACGAUUAb | 377 |
| TCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCUU | 189 | AAGCCCCUUAUUGUUAUACGAUUAb | 378 |
| TCGUAUAACAAUAAGGGGC | 1242 | UAUCAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 379 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGG | 1244 | UAGCAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 380 |
| UCGUAUAACAAUAAGGG | 1246 | GCAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 381 |
| TGAGAAUGAGCCUCGAUAA | 1248 | AUAAGAGUUAUCGAGGCUCAUUCUCA | 382 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUA | 1250 | AUAGGCAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 383 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAU | 1252 | CAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 384 |
| UGUAUAACAAUAAGGGG | 1254 | UAUAUCAGCCCCTUAUUGUUAUACGA | 385 |
| CGUAUAACAAUAAGGGGC | 1280 | AbGCCCCTUAUUGUUAUACGAUUAb | 1241 |
| GAGAAUGAGCCUCGAUAA | 1281 | GCCCCUUAUUGUUAUACGA | 1243 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGC | 1282 | CCCCUUAUUGUUAUACGA | 1245 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAA | 1283 | CCCUUAUUGUUAUACGA | 1247 |
| UUAUCGAGGCUCAUUCUCA | 1249 | ||
| UAUCGAGGCUCAUUCUCA | 1251 | ||
| AUCGAGGCUCAUUCUCA | 1253 | ||
| CCCCUUAUUGUUAUACA | 1255 | ||
| UUAUCGAGGCUCAUUCUCA | 1258 | ||
| GCCCCUUAUUGUUAUACGA | 1259 | ||
| ACAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 1260 | ||
| AAAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 1261 | ||
| GCCCCUUAUUGUUAUACG | 1284 | ||
| UUAUCGAGGCUCAUUCUC | 1285 |
| 反義股ID | 反義股序列5'→3' | SEQ ID NO. | SEQ ID NO. |
| AM01240-AS | dTCfgGfcAfgUfcCfcUfuCfuGfcGfudTsdT | 386 | 1 |
| AM01241-AS | dTGfuAfgCfaCfuCfcUfgCfaCfcCfcdTsdT | 387 | 2 |
| AM01242-AS | dTAfaUfaAfgGfgGfcUfgCfcAfcAfgdTsdT | 388 | 3 |
| AM01243-AS | dTUfaAfcAfaUfaAfgGfgGfcUfgCfcdTsdT | 389 | 4 |
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| AM04257-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAMTM(Sp18)s(PAZ) | 730 | 167 |
| AM04258-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAMTM(C12)s(PAZ) | 731 | 167 |
| AM04259-AS | usGfsaCfaCfcUfgAfuUfcUfgTMTMsAbsAbs(PAZ) | 732 | 160 |
| AM04260-AS | usGfsaCfaCfcUfgAfuUfcUfgTMTM(Sp18)s(PAZ) | 733 | 168 |
| AM04261-AS | usGfsaCfaCfcUfgAfuUfcUfgTMTM(C12)s(PAZ) | 734 | 168 |
| AM04377-AS | dTusCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfscsua | 735 | 169 |
| AM04378-AS | uAusCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfscsu | 736 | 170 |
| AM04379-AS | dTcsCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfscsua | 737 | 171 |
| AM04380-AS | cUcsCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfscsu | 738 | 172 |
| AM04383-AS | dTusGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusua | 739 | 173 |
| AM04384-AS | uAusGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusu | 740 | 174 |
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| AM04542-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfuscuuAu | 758 | 153 |
| AM04544-AS | usCfsgsUfaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcUfgcsusu | 759 | 162 |
| AM04545-AS | usCfsgsUfaUfaAfCfAfauaagGfgGfcusu | 760 | 164 |
| AM04546-AS | usCfsgsUfaUfaAfCfAfaUfaagGfgGfcusu | 761 | 164 |
| AM04582-AS | usCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgsCfsc | 762 | 180 |
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| AM04585-AS | dTusCfsgsUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgscsc | 765 | 181 |
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| AM04587-AS | dTusCfsgsUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcusg | 767 | 182 |
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| 1533-AS08 | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuucUfgAfsgsuAu | 830 | 110 |
| 1533-AS09 | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuUfcugAfsgsuAu | 831 | 110 |
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| 1533-AS11 | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuucugAfsgsuAu | 833 | 110 |
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| 1533-AS13 | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuUfcugasgsuAu | 835 | 110 |
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| 1533-AS28 | usGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuUfcugasgsuAu | 847 | 154 |
| 1533-CfinAS | dTsGfsacaccUfgAfuucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 848 | 110 |
| AM05490-AS | usGfsasGfaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAfausu | 1262 | 177 |
| AM05492-AS | cPrpTMsCfsgsUfaUfaAfCfAfaUfaAfgGfgGfcusu | 1263 | 178 |
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| AM05498-AS | usCfsgsUfaUfaAfCfAfaUfaAfgGfgGfcusu | 1268 | 164 |
| 有義股ID | SS序列5'→3' | SEQ ID NO. | SEQ ID NO. |
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| AM01177-SS | AfgCfcCfcUfuAfuUfgUfuAfuAfcAf(invdT) | 853 | 194 |
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| AM01183-SS | CfuGfcCfgAfaAfuCfcAfgAfuCfcAf(invdT) | 859 | 200 |
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| AM01811-SS | UfcCfaGfuGfaCfaGfaAfuCfaAfgAf(invdT) | 924 | 265 |
| AM01813-SS | CfuCfaCfaAfcUfcCfcAfcGfgUfgAf(invdT) | 925 | 266 |
| AM01815-SS | AfgAfaUfcAfgGfuGfuCfcUfaGfaAf(invdT) | 926 | 267 |
| AM01817-SS | UfcAfgGfuGfuCfcUfaGfaGfaCfuAf(invdT) | 927 | 268 |
| AM02006-SS | (Chol-TEG)uAuAfgCfcCfcUfUfAfuUfgUfuAfuAfcAf(invdT) | 928 | 269 |
| AM02010-SS | (Chol-TEG)uAuGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgAf(invdT) | 929 | 270 |
| AM02014-SS | (Chol-TEG)uAuGfaCfaCfaAfUfGfcUfcAfgAfcGfcAf(invdT) | 930 | 271 |
| AM02018-SS | (Chol-TEG)uAuAfcAfcAfaUfGfCfuCfaGfaCfgCfaAf(invdT) | 931 | 272 |
| AM02022-SS | (Chol-TEG)uAuUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(invdT) | 932 | 273 |
| AM02026-SS | (Chol-TEG)uAuGfaAfaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(invdT) | 933 | 274 |
| AM02030-SS | (Chol-TEG)uAuAfcAfcCfaGfCfAfuAfgUfcGfgAfcAf(invdT) | 934 | 275 |
| AM02034-SS | (Chol-TEG)uAuUfcCfaGfaUfGfCfuGfaGfaUfuCfgAf(invdT) | 935 | 276 |
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| AM02231-SS | UfcGfaGfgCfUfCfaUfuCfuCfcAfcAf(invdT) | 958 | 299 |
| AM02232-SS | UfcCfuCfaCfAfAfcUfcCfcAfcGfgAf(invdT) | 959 | 300 |
| AM02233-SS | CfaAfcUfcCfCfAfcGfgUfgGfuCfcAf(invdT) | 960 | 301 |
| AM02234-SS | GfcUfcCfuUfCfUfgAfaCfaAfgCfaAf(invdT) | 961 | 302 |
| AM02235-SS | AfuAfcCfaCfAfCfuGfgCfaUfcAfgAf(invdT) | 962 | 303 |
| AM02236-SS | AfcAfgAfaUfCfAfgGfuGfuCfcUfaAf(invdT) | 963 | 304 |
| AM02237-SS | GfaAfuCfaGfGfUfgUfcCfuAfgAfgAf(invdT) | 964 | 305 |
| AM02238-SS | AfaUfcAfgGfUfGfuCfcUfaGfaGfaAf(invdT) | 965 | 306 |
| AM02239-SS | AfuCfaGfgUfGfUfcCfuAfgAfgAfcAf(invdT) | 966 | 307 |
| AM02441-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfgGfcUfcAfuUfcUfcAf(C6-SS-Alk-Me) | 967 | 308 |
| AM02442-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgaGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C6-SS-Alk-Me) | 968 | 308 |
| AM02443-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfGfaGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C6-SS-Alk-Me) | 969 | 308 |
| AM02444-SS | uAuAusasGfuUfaUfcGfaGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C6-SS-Alk-Me) | 970 | 308 |
| AM02445-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfaAfuCfaGfgUfgUfcAf(C6-SS-Alk-Me) | 971 | 309 |
| AM02446-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfagAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(C6-SS-Alk-Me) | 972 | 309 |
| AM02447-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfAfgAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(C6-SS-Alk-Me) | 973 | 309 |
| AM02448-SS | uAuAuscsAfgAfaAfcAfgAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(C6-SS-Alk-Me) | 974 | 309 |
| AM02537-SS | uAuAusCfsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgAf(C11-PEG3-NAG3) | 975 | 310 |
| AM02538-SS | uAuAusCfsuGfaCfaCfaAfUfGfcUfcAfgAfcGfcAf(C11-PEG3-NAG3) | 976 | 311 |
| AM02539-SS | uAuAusUfsgAfcAfcAfaUfGfCfuCfaGfaCfgCfaAf(C11-PEG3-NAG3) | 977 | 312 |
| AM02540-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C11-PEG3-NAG3) | 978 | 308 |
| AM02541-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(C11-PEG3-NAG3) | 979 | 309 |
| AM02542-SS | uAuAusAfsgAfuGfcUfgAfGfAfuUfcGfcCfcUfuAf(C11-PEG3-NAG3) | 980 | 313 |
| AM02793-SS | gsCfsaGfcCfcCfuUfaUfuGfuUfa(invdA) | 981 | 314 |
| AM02794-SS | gsCfscCfcUfuAfuUfgUfuAfuAfc(invdA) | 982 | 315 |
| AM02795-SS | csCfscCfuUfaUfuGfuUfaUfaCfg(invdA) | 983 | 316 |
| AM02796-SS | asCfsaCfaAfuGfcUfcAfgAfcGfc(invdA) | 984 | 317 |
| AM02797-SS | csAfscAfaUfgCfuCfaGfaCfgCfa(invdA) | 985 | 318 |
| AM02798-SS | csCfsgAfaAfuCfcAfgAfuCfcUfg(invdA) | 986 | 319 |
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| AM02800-SS | csCfsaCfaCfcAfgCfaUfaGfuCfg(invdA) | 988 | 321 |
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| AM02817-SS | CfsgsAfaAfuCfcAfgAfuCfcUfg(invdA) | 1005 | 338 |
| AM02818-SS | AfscsGfaUfgCfuCfaGfaUfgCfa(invdA) | 1006 | 339 |
| AM02819-SS | CfsasCfaCfcAfgCfaUfaGfuCfg(invdA) | 1007 | 340 |
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| AM02823-SS | GfsusUfaUfcGfaGfgCfuCfaUfu(invdA) | 1011 | 344 |
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| AM02825-SS | AfsasCfcUfgAfcAfcAfaUfgUfc(invdA) | 1013 | 346 |
| AM02826-SS | AfsusCfgAfgGfcUfcAfuUfcUfc(invdA) | 1014 | 347 |
| AM02827-SS | AfsasUfaCfuAfcCfcAfaAfuGfg(invdA) | 1015 | 348 |
| AM02828-SS | UfsasCfuAfcCfcAfaAfuGfgUfg(invdA) | 1016 | 349 |
| AM02829-SS | AfsasCfaGfaAfuCfaGfgUfgUfc(invdA) | 1017 | 350 |
| AM02830-SS | AfscsAfgAfaUfcAfgGfuGfuCfc(invdA) | 1018 | 351 |
| AM02861-SS | uAuAusAfsgUfuauCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C11-PEG3-NAG3) | 1019 | 308 |
| AM02941-SS | uAuAusasguuaucgAfgGfcucauucuca(C11-PEG3-NAG3) | 1020 | 308 |
| AM02942-SS | uAuAusasguuaucgaGfGfcucauucuca(C11-PEG3-NAG3) | 1021 | 308 |
| AM02946-SS | uAuAuscsagaaaCfagAfAfuCfagguguca(C11-PEG3-NAG3) | 1022 | 309 |
| AM02947-SS | uAuAuscsagaaaCfaGfaAfuCfagguguca(C11-PEG3-NAG3) | 1023 | 309 |
| AM02948-SS | uAuAuscsagaaacaGfaAfucagguguca(C11-PEG3-NAG3) | 1024 | 309 |
| AM02949-SS | uAuAuscsagaaacagAfAfucagguguca(C11-PEG3-NAG3) | 1025 | 309 |
| AM03030-SS (固醇)uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(C11-PEG3-NAG3) | 1026 | 309 | |
| AM03036-SS | uAuAusCfsagaAfaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(C11-PEG3-NAG3) | 1027 | 309 |
| AM03037-SS | uAuAusCfsagaaaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(C11-PEG3-NAG3) | 1028 | 309 |
| AM03038-SS | uAuAusCfsagaaaCfagaAfuCfaggUfgUfcAf(C11-PEG3-NAG3) | 1029 | 309 |
| AM03039-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfagGfuGfucAf(C11-PEG3-NAG3) | 1030 | 309 |
| AM03042-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfucagguguca(C11-PEG3-NAG3) | 1031 | 309 |
| AM03060-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaggugUfca(C11-PEG3-NAG3) | 1032 | 309 |
| AM03061-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfagguguca(C11-PEG3-NAG3) | 1033 | 309 |
| AM03062-SS | uAuAusCfsagaaaCfaGfAfAfuCfaggugUfca(C11-PEG3-NAG3) | 1034 | 309 |
| AM03064-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfaAfuCfaGfgugucAf(C11-PEG3-NAG3) | 1035 | 309 |
| AM03122-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfCMAM(C11-PEG3-NAG3) | 1036 | 308 |
| AM03123-SS | uAuAU UNAAfsgsUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C11-PEG3-NAG3) | 1037 | 308 |
| AM03124-SS | uAuAuAfsgsUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C11-PEG3-NAG3) | 1038 | 308 |
| AM03125-SS | uAuAusCfsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfga(C11-PEG3-NAG3) | 1039 | 310 |
| AM03126-SS | uAuAuscsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgAf(C11-PEG3-NAG3) | 1040 | 310 |
| AM03128-SS | uAuAuscsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfga(C11-PEG3-NAG3) | 1041 | 310 |
| AM03144-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C6-PEG4-NAG3) | 1042 | 308 |
| AM03220-SS 1532-SS01 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcauucuca | 1043 | 308 |
| AM03221-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcucauucuca | 1044 | 308 |
| AM03222-SS | uAuAusAfsguuauCfgAfGfGfcUfcauucuca | 1045 | 308 |
| AM03223-SS | uAuAusAfsguuauCfgAfGfGfcucauucuca | 1046 | 308 |
| AM03224-SS | uAuAusasguuauCfgAfGfGfcucauucuca | 1047 | 308 |
| AM03225-SS | uAuAusasguuaucgAfGfGfcucauucuca | 1048 | 308 |
| AM03226-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfdGcUfcauucuca | 1049 | 308 |
| AM03227-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfdGcucauucuca | 1050 | 308 |
| AM03228-SS | uAuAusAfsguuauCfgAfGfdGcUfcauucuca | 1051 | 308 |
| AM03229-SS | uAuAusAfsguuauCfgAfGfdGcucauucuca | 1052 | 308 |
| AM03230-SS | uAuAusasguuauCfgAfGfdGcucauucuca | 1053 | 308 |
| AM03231-SS | uAuAusasguuaucgAfGfdGcucauucuca | 1054 | 308 |
| AM03232-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgaGfGfcUfcauucuca | 1055 | 308 |
| AM03233-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgaGfGfcucauucuca | 1056 | 308 |
| AM03234-SS | uAuAusAfsguuauCfgaGfGfcUfcauucuca | 1057 | 308 |
| AM03235-SS | uAuAusAfsguuauCfgaGfGfcucauucuca | 1058 | 308 |
| AM03236-SS | uAuAusasguuauCfgaGfGfcucauucuca | 1059 | 308 |
| AM03237-SS | uAuAusasguuaucgaGfGfcucauucuca | 1060 | 308 |
| AM03238-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcauucuca(C11-PEG3-NAG3) | 1061 | 308 |
| AM03240-SS | uAuAusAfsguuauCfgAfGfGfcUfcauucuca(C11-PEG3-NAG3) | 1062 | 308 |
| AM03330-SS 1532-SS00 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf | 1063 | 308 |
| AM03291-SS | uAuAusCfsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgAf | 1064 | 310 |
| AM03292-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfaUfuguUfaUfaCfga | 1065 | 310 |
| AM03293-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfaUfuguuauaCfga | 1066 | 310 |
| AM03294-SS | uAuAuscsagccccuUfaUfuguuauacga | 1067 | 310 |
| AM03295-SS | uAuAuscsagccccuuAfUfuguuauacga | 1068 | 310 |
| AM03296-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfAfUfuguUfaUfaCfga | 1069 | 310 |
| AM03297-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfAfUfuguuauaCfga | 1070 | 310 |
| AM03298-SS | uAuAuscsagccccuUfAfUfuguuauacga | 1071 | 310 |
| AM03299-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuuAfUfuguuauaCfga | 1072 | 310 |
| AM03277-SS | uAuAuscsagccccuUfaUfuguuauacga(C11-PEG3-NAG3) | 1073 | 310 |
| AM03275-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfaUfuguUfaUfaCfga(C11-PEG3-NAG3) | 1074 | 310 |
| AM03276-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfaUfuguuauaCfga(C11-PEG3-NAG3) | 1075 | 310 |
| AM03278-SS | uAuAuscsagccccuuAfUfuguuauacga(C11-PEG3-NAG3) | 1076 | 310 |
| AM03287-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfAfUfuguUfaUfaCfga(C11-PEG3-NAG3) | 1077 | 310 |
| AM03288-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfAfUfuguuauaCfga(C11-PEG3-NAG3) | 1078 | 310 |
| AM03289-SS | uAuAuscsagccccuUfAfUfuguuauacga(C11-PEG3-NAG3) | 1079 | 310 |
| AM03290-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuuAfUfuguuauaCfga(C11-PEG3-NAG3) | 1080 | 310 |
| AM03243-SS | uAuAusasguuaucgAfGfGfcucauucuca(C11-PEG3-NAG3) | 1081 | 308 |
| AM03424-SS | (Chol-TEG)uAuAusasguuaucgaGfGfcucauucuc(invdA) | 1082 | 308 |
| AM03425-SS | (Chol-TEG)uAuAusasguuaucgaGfGfcucauucuca | 1083 | 308 |
| AM03426-SS | (Chol-TEG)uAuAusAfgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfc(invdA) | 1084 | 308 |
| AM03457-SS | CfscsCfcUfuAfuUfgUfuAfuAfca(NAG13) | 1085 | 334 |
| AM03458-SS | CfscsCfuUfaUfuGfuUfaUfaCfga(NAG13) | 1086 | 335 |
| AM03459-SS | AfsgsAfuGfcUfgAfgAfuUfcGfca(NAG13) | 1087 | 342 |
| AM03460-SS | GfsusUfaUfcGfaGfgCfuCfaUfua(NAG13) | 1088 | 344 |
| AM03461-SS | AfsusCfgAfgGfcUfcAfuUfcUfca(NAG13) | 1089 | 347 |
| AM03462-SS | AfsasCfaGfaAfuCfaGfgUfgUfca(NAG13) | 1090 | 350 |
| AM03489-SS | uAuAusasguuaucgaGfGfcucauucuca(NAG13) | 1091 | 308 |
| AM03492-SS | uAuAusCfsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfga(NAG13) | 1092 | 310 |
| AM03544-SS | uAuAuscsagcccCfuUfaUfuguuauacga(NAG13) | 1093 | 310 |
| AM03545-SS | uAuAuscsagccccuuAfUfuGfuuauacga(NAG13) | 1094 | 310 |
| AM03546-SS | uAuAuscsagccccuUfAfUfuguuauacga(NAG13) | 1095 | 310 |
| AM03547-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(NAG13) | 1096 | 308 |
| AM03650-SS | uAuAusasguuaucgAfGfGfcucauucuca(NAG13) | 1097 | 308 |
| AM03651-SS | uAuAuscsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfga(NAG13) | 1098 | 310 |
| AM03670-SS | uAuAuscsagcgccuUfAfUfuguuauacga(NAG13) | 1099 | 352 |
| AM03683-SS | uAuAuscsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfga | 1100 | 310 |
| AM03741-SS | cscsccUfUfAfuuguuauaca(NAG13) | 1101 | 334 |
| AM03742-SS | cscsccUfUfAfuuguuauaCMAM(NAG13) | 1102 | 334 |
| AM03743-SS | CMsCMsccUfUfAfuuguuauaCMAM(NAG13) | 1103 | 334 |
| AM03746-SS | cscscuUfAfUfuguuauacga(NAG13) | 1104 | 335 |
| AM03747-SS | cscscuUfAfUfuguuauacGMAM(NAG13) | 1105 | 335 |
| AM03748-SS | CMsCMscuUfAfUfuguuauacGMAM(NAG13) | 1106 | 335 |
| AM03751-SS | asuscgAfGfGfcucauucuca(NAG13) | 1107 | 347 |
| AM03752-SS | asuscgAfGfGfcucauucuCMAM(NAG13) | 1108 | 347 |
| AM03753-SS | AMsTMscgAfGfGfcucauucuCMAM(NAG13) | 1109 | 353 |
| AM03757-SS | asascaGfAfAfucagguguca(NAG13) | 1110 | 350 |
| AM03758-SS | asascaGfAfAfucagguguCMAM(NAG13) | 1111 | 350 |
| AM03759-SS | AMsAMscaGfAfAfucagguguCMAM(NAG13) | 1112 | 350 |
| AM03859-SS | (NAG18)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1113 | 308 |
| AM03861-SS | (NAG18)uauauscsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfg(invdA) | 1114 | 310 |
| AM03879-SS | (NAG4)uscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1115 | 354 |
| AM03880-SS | (NAG4)uscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1116 | 355 |
| AM03881-SS | (NAG24)uscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1117 | 354 |
| AM03882-SS | (NAG4)usaguuaucgAfGfGfcucauucucausu(invAb) | 1118 | 356 |
| AM03928-SS | uAuAuscsagcccCfuUfAfUfuguuauacga(NAG13) | 1119 | 310 |
| AM03931-SS | uAuAusasguuauCfgAfGfGfcucauucuca(NAG13) | 1120 | 308 |
| AM03968-SS | (NAG4)uauauscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgs(invdA) | 1121 | 310 |
| AM03970-SS | (NAG4)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1122 | 357 |
| AM04138-SS | (NAG25)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1123 | 308 |
| AM04152-SS | (Alk-PEG5-C6)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuCM(invdA) | 1124 | 308 |
| AM04214-SS | (Alk-SMPT-C6)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuCM(invdA) | 1125 | 308 |
| AM04233-SS | (NAG26)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuCM(invdA) | 1126 | 308 |
| AM04372-SS | (NAG27)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuCM(invdA) | 1127 | 308 |
| AM04381-SS | (NAG25)auauscsagccccuUfAfUfuguuauacga(invdT) | 1128 | 358 |
| AM04382-SS | (NAG25)uauscsagccccuUfAfUfuguuauacgau(invdT) | 1129 | 359 |
| AM04391-SS | (NAG25)auausasguuaucgAfGfGfcucauucuca(invdT) | 1130 | 360 |
| AM04392-SS | (NAG25)uausasguuaucgAfGfGfcucauucucau(invdT) | 1131 | 361 |
| AM04412-SS | (NAG25)uauauscsagccccuUfAfUfuguuauacg(invdA) | 1132 | 310 |
| AM04414-SS | (NAG25)(invAb)gccccuUfAfUfuguuauacgauus(invAb) | 1133 | 357 |
| AM04416-SS | (NAG25)(invAb)uuaucgAfGfGfcucauucucausu(invAb) | 1134 | 362 |
| AM04496-SS | (NAG25)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1135 | 357 |
| AM04497-SS | (NAG29)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1136 | 308 |
| AM04499-SS | (NAG28)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1137 | 357 |
| AM04498-SS | (NAG29)uauauaasuuaucgaGfGfcucauucucsa(invAb) | 1138 | 363 |
| AM04500-SS | (NAG30)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1139 | 357 |
| AM04502-SS | (NAG25)uauauaasuuaucgaGfGfcucauucucsa(invAb) | 1140 | 363 |
| AM04535-SS | (NAG25)uauaucsasgccccuUfAfUfuguuauacg(invdA) | 1141 | 310 |
| AM04536-SS | (NAG25)uauaucasgccccuUfAfUfuguuauacg(invdA) | 1142 | 310 |
| AM04537-SS | (NAG25)uauauasgsuuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1143 | 308 |
| AM04538-SS | (NAG25)uauauagsuuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1144 | 308 |
| AM04543-SS | (NAG30)uscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1145 | 355 |
| AM04578-SS | (NAG25)ggcsagccccuUfAfUfuguuauacgAMs(invdT)dT | 1146 | 364 |
| AM04588-SS | (NAG25)ggcsagccccuUfAfUfuguuauacgAMsuu(invdT) | 1147 | 365 |
| AM04579-SS | (NAG25)G UNAgcsagccccuUfAfUfuguuauacgAMs(invdT)dT | 1148 | 364 |
| AM04580-SS | (NAG25)ggcs(invdA)gccccuUfAfUfuguuauacgAMs(invdT)dT | 1149 | 364 |
| AM04581-SS | (NAG25)csagccccuUfAfUfuguuauacgAMs(invdT)dTdTdT | 1150 | 366 |
| AM04611-SS | (NAG31)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1151 | 357 |
| AM04612-SS | (NAG32)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1152 | 357 |
| AM04669-SS | (NAG25)uauauagsusuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1153 | 308 |
| AM04670-SS | (NAG25)uauauagususaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1154 | 308 |
| AM04671-SS | (NAG25)gcgausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1155 | 367 |
| AM04672-SS | (NAG25)ugaausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1156 | 368 |
| AM04673-SS | (NAG25)aucgusasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1157 | 369 |
| AM04674-SS | (NAG25)u(invdA)uausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1158 | 308 |
| AM04675-SS | (NAG25)uaua(invdA)sasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1159 | 370 |
| AM04676-SS | (NAG25)uauaus(invdA)sguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1160 | 308 |
| AM04726-SS | (NAG30)aGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1161 | 371 |
| AM04727-SS | (NAG30)aaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1162 | 372 |
| AM04728-SS | (NAG30)sasGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1163 | 371 |
| AM04729-SS | (NAG30)gscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1164 | 373 |
| AM04737-SS | (NAG25)uauauagsuuaucgaGfGfcucauucucsa(invAb) | 1165 | 374 |
| AM04741-SS | (NAG30)sgscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1166 | 373 |
| AM04742-SS | (NAG33)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1167 | 357 |
| AM04743-SS | (NAG34)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1168 | 357 |
| AM04744-SS | (NAG35)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1169 | 357 |
| AM04803-SS | (NAG30)acGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1170 | 375 |
| AM04804-SS | (NAG30)sasaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1171 | 372 |
| AM04807-SS | (NAG30)sascGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1172 | 375 |
| AM04806-SS | (NAG30)sgscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1173 | 373 |
| AM04808-SS | (NAG31)sGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1174 | 376 |
| AM04809-SS | (NAG31)saGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1175 | 377 |
| AM04810-SS | (NAG31)sasaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1176 | 372 |
| AM04811-SS | (NAG31)sasaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1177 | 378 |
| AM04812-SS | (NAG31)sasaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfg(invdA)usu(invAb) | 1178 | 378 |
| AM04813-SS | (NAG31)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1179 | 308 |
| AM04816-SS | (NAG31)uauscsagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1180 | 379 |
| AM04817-SS | (NAG31)uagscsagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1181 | 380 |
| AM04835-SS | (NAG31)uaucagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1182 | 379 |
| AM04819-SS | (NAG31)sgscagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1183 | 381 |
| AM04820-SS | (NAG31)sgscagccccuUfAfUfuguuauacgsa(invAb) | 1184 | 373 |
| AM04862-SS | (NAG25)auaagasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1185 | 382 |
| AM04863-SS | (NAG25)auaagsasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1186 | 382 |
| AM04864-SS | (NAG25)auaggcsagccccuUfAfUfuguuauacg(invdA) | 1187 | 383 |
| AM04865-SS | (NAG25)auaggscsagccccuUfAfUfuguuauacg(invdA) | 1188 | 383 |
| AM04866-SS | (NAG25)scsagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1189 | 384 |
| AM04867-SS | (NAG31)scsagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1190 | 384 |
| AM04868-SS | (NAG25)sgsccccuUfAfUfuguuauacgauus(invAb) | 1191 | 376 |
| AM04869-SS | (NAG31)sgsccccuUfAfUfuguuauacgauus(invAb) | 1192 | 376 |
| AM04870-SS | (NAG25)sGfsccccuUfAfUfuguuauacgauus(invAb) | 1193 | 376 |
| AM04978-SS | (NAG31)sGfscCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgauus(invAb) | 1194 | 376 |
| AM05070-SS | (NAG25)uauauscsagcccc(NOTA-dT)UfAfUfuguuauacg(invdA) | 1195 | 385 |
| AM05072-SS | (NAG25)(invAb)GfcCfcCf(NOTA-dT)UfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1196 | 1241 |
| 1532-SS02 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcucAfuucuca | 1197 | 308 |
| 1532-SS03 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcucauUfcuca | 1198 | 308 |
| 1532-SS04 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcucauucUfca | 1199 | 308 |
| 1532-SS05 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcucauucucAf | 1200 | 308 |
| 1532-SS06 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfgGfcUfcauucucAf | 1201 | 308 |
| 1532-SS07 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfgGfcucAfuucucAf | 1202 | 308 |
| 1532-SS08 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfgGfcucauUfcucAf | 1203 | 308 |
| 1532-SS09 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfgGfcucauucUfcAf | 1204 | 308 |
| 1532-SS10 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfgGfcucauucucAf | 1205 | 308 |
| 1532-SS11 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgaGfGfcucauucucAf | 1206 | 308 |
| 1532-SS12 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgagGfcUfcauucucAf | 1207 | 308 |
| 1532-SS13 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgagGfcucAfuucucAf | 1208 | 308 |
| 1532-SS14 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgagGfcucauUfcucAf | 1209 | 308 |
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| 1533-CfinSS | uAuAuscsaGfaAfacaGfAfAfucaGfgUfgUfcAf | 1220 | 309 |
| 1533-SS00 | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1221 | 309 |
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| 1533-SS11 1533-SS20 | uAuAusCfsaGfaaaCfagAfAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1232 | 309 |
| 1533-SS12 | uAuAusCfsaGfaaaCfaGfaAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1233 | 309 |
| 1533-SS13 | uAuAusCfsaGfaAfaCfagaAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1234 | 309 |
| 1533-SS14 | uAuAusCfsaGfaaaCfagaAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1235 | 309 |
| 1533-SS15 | uAuAusCfsagaAfaCfagaAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1236 | 309 |
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| 1533-SS17 | uAuAusCfsagaaaCfaGfaAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1238 | 309 |
| 1533-SS18 | uAuAusCfsagaaaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1239 | 309 |
| 1533-SS19 | uAuAusCfsagaAfaCfagAfAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1240 | 309 |
| AM05341-SS | (NAG37)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1256 | 357 |
| AM05342-SS | (NAG37)scsagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1257 | 381 |
| AM05489-SS | (NAG25)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucucas(invAb) | 1269 | 308 |
| AM05491-SS | (NAG25)(invAb)uuaucgAfGfGfcucauucucas(invAb) | 1270 | 1258 |
| AM05494-SS | (NAG25)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1271 | 1259 |
| AM05499-SS | (NAG25)(invAb)gccccuUfAfUfuguuauacgausu(invAb) | 1272 | 357 |
| AM05500-SS | (NAG25)uauauscsagccccuUfAfUfuguuauacgas(invAb) | 1273 | 310 |
| AM05501-SS | (NAG25)(invAb)gccccuUfAfUfuguuauacgas(invAb) | 1274 | 1259 |
| AM05502-SS | (NAG25)sasagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1275 | 1261 |
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| AD01929 | AM03070-AS | AM03062-SS | AD02395 | AM03272-AS | AM03234-SS | AD03610 | AM04584-AS | AM04579-SS | ||
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| AD01978 | AM03121-AS | AM02540-SS | AD02410 | AM03273-AS | AM03231-SS | AD03678 | AM02860-AS | AM04676-SS | ||
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| AD01990 | AM03131-AS | AM02540-SS | AD02422 | AM03274-AS | AM03225-SS | AD03722 | AM03972-AS | AM04743-SS | ||
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| AD02002 | AM02857-AS | AM03144-SS | AD02424 | AM03274-AS | AM03227-SS | AD03760 | AM04805-AS | AM04803-SS | ||
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| SD0132 | 1533-AS11 | 1533-SS08 | SD0371 | 1532-AS05 | 1532-SS01 | SD0610 | 1532-AS06 | 1532-SS18 | ||
| SD0133 | 1533-AS12 | 1533-SS08 | SD0372 | 1532-AS06 | 1532-SS01 | SD0611 | 1532-AS07 | 1532-SS18 | ||
| SD0134 | 1533-AS13 | 1533-SS08 | SD0373 | 1532-AS07 | 1532-SS01 | SD0612 | 1532-AS08 | 1532-SS18 | ||
| SD0135 | 1533-AS14 | 1533-SS08 | SD0374 | 1532-AS08 | 1532-SS01 | SD0613 | 1532-AS09 | 1532-SS18 | ||
| SD0136 | 1533-AS00 | 1533-SS09 | SD0375 | 1532-AS09 | 1532-SS01 | SD0614 | 1532-AS10 | 1532-SS18 | ||
| SD0137 | 1533-AS01 | 1533-SS09 | SD0376 | 1532-AS10 | 1532-SS01 | SD0615 | 1532-AS11 | 1532-SS18 | ||
| SD0138 | 1533-AS02 | 1533-SS09 | SD0377 | 1532-AS11 | 1532-SS01 | SD0616 | 1532-AS12 | 1532-SS18 | ||
| SD0139 | 1533-AS03 | 1533-SS09 | SD0378 | 1532-AS12 | 1532-SS01 | SD0617 | 1532-AS13 | 1532-SS18 | ||
| SD0140 | 1533-AS04 | 1533-SS09 | SD0379 | 1532-AS13 | 1532-SS01 | SD0618 | 1532-AS00 | 1532-SS19 | ||
| SD0141 | 1533-AS05 | 1533-SS09 | SD0380 | 1532-AS00 | 1532-SS02 | SD0619 | 1532-AS01 | 1532-SS19 | ||
| SD0142 | 1533-AS06 | 1533-SS09 | SD0381 | 1532-AS01 | 1532-SS02 | SD0620 | 1532-AS02 | 1532-SS19 | ||
| SD0143 | 1533-AS07 | 1533-SS09 | SD0382 | 1532-AS02 | 1532-SS02 | SD0621 | 1532-AS03 | 1532-SS19 | ||
| SD0144 | 1533-AS08 | 1533-SS09 | SD0383 | 1532-AS03 | 1532-SS02 | SD0622 | 1532-AS04 | 1532-SS19 | ||
| SD0145 | 1533-AS09 | 1533-SS09 | SD0384 | 1532-AS04 | 1532-SS02 | SD0623 | 1532-AS05 | 1532-SS19 | ||
| SD0146 | 1533-AS10 | 1533-SS09 | SD0385 | 1532-AS05 | 1532-SS02 | SD0624 | 1532-AS06 | 1532-SS19 | ||
| SD0147 | 1533-AS11 | 1533-SS09 | SD0386 | 1532-AS06 | 1532-SS02 | SD0625 | 1532-AS07 | 1532-SS19 | ||
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| SD0151 | 1533-AS00 | 1533-SS01 | SD0390 | 1532-AS10 | 1532-SS02 | SD0629 | 1532-AS11 | 1532-SS19 | ||
| SD0152 | 1533-AS01 | 1533-SS01 | SD0391 | 1532-AS11 | 1532-SS02 | SD0630 | 1532-AS12 | 1532-SS19 | ||
| SD0153 | 1533-AS02 | 1533-SS01 | SD0392 | 1532-AS12 | 1532-SS02 | SD0631 | 1532-AS13 | 1532-SS19 | ||
| SD0154 | 1533-AS03 | 1533-SS01 | SD0393 | 1532-AS13 | 1532-SS02 | SD0632 | 1532-AS00 | 1532-SS20 | ||
| SD0155 | 1533-AS04 | 1533-SS01 | SD0394 | 1532-AS00 | 1532-SS03 | SD0633 | 1532-AS01 | 1532-SS20 | ||
| SD0156 | 1533-AS05 | 1533-SS01 | SD0395 | 1532-AS01 | 1532-SS03 | SD0634 | 1532-AS02 | 1532-SS20 | ||
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| SD0158 | 1533-AS07 | 1533-SS01 | SD0397 | 1532-AS03 | 1532-SS03 | SD0636 | 1532-AS04 | 1532-SS20 | ||
| SD0159 | 1533-AS08 | 1533-SS01 | SD0398 | 1532-AS04 | 1532-SS03 | SD0637 | 1532-AS05 | 1532-SS20 | ||
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| SD0174 | 1533-AS08 | 1533-SS01 | SD0413 | 1532-AS05 | 1532-SS04 | SD0652 | 1532-AS06 | 1532-SS21 | ||
| SD0175 | 1533-AS09 | 1533-SS01 | SD0414 | 1532-AS06 | 1532-SS04 | SD0653 | 1532-AS07 | 1532-SS21 | ||
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| SD0184 | 1533-AS03 | 1533-SS02 | SD0423 | 1532-AS01 | 1532-SS05 | SD0662 | 1532-AS02 | 1532-SS22 | ||
| SD0185 | 1533-AS04 | 1533-SS02 | SD0424 | 1532-AS02 | 1532-SS05 | SD0663 | 1532-AS03 | 1532-SS22 | ||
| SD0186 | 1533-AS05 | 1533-SS02 | SD0425 | 1532-AS03 | 1532-SS05 | SD0664 | 1532-AS04 | 1532-SS22 | ||
| SD0187 | 1533-AS06 | 1533-SS02 | SD0426 | 1532-AS04 | 1532-SS05 | SD0665 | 1532-AS05 | 1532-SS22 | ||
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| SD0191 | 1533-AS10 | 1533-SS02 | SD0430 | 1532-AS08 | 1532-SS05 | SD0669 | 1532-AS09 | 1532-SS22 | ||
| SD0192 | 1533-AS11 | 1533-SS02 | SD0431 | 1532-AS09 | 1532-SS05 | SD0670 | 1532-AS10 | 1532-SS22 | ||
| SD0193 | 1533-AS12 | 1533-SS02 | SD0432 | 1532-AS10 | 1532-SS05 | SD0671 | 1532-AS11 | 1532-SS22 | ||
| SD0194 | 1533-AS13 | 1533-SS02 | SD0433 | 1532-AS11 | 1532-SS05 | SD0672 | 1532-AS12 | 1532-SS22 | ||
| SD0195 | 1533-AS14 | 1533-SS02 | SD0434 | 1532-AS12 | 1532-SS05 | SD0673 | 1532-AS13 | 1532-SS22 | ||
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| SD0197 | 1533-AS01 | 1533-CfinSS | SD0436 | 1532-AS00 | 1532-SS06 | SD0675 | 1532-AS01 | 1532-SS23 | ||
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| SD0199 | 1533-AS03 | 1533-CfinSS | SD0438 | 1532-AS02 | 1532-SS06 | SD0677 | 1532-AS03 | 1532-SS23 | ||
| SD0200 | 1533-AS04 | 1533-CfinSS | SD0439 | 1532-AS03 | 1532-SS06 | SD0678 | 1532-AS04 | 1532-SS23 | ||
| SD0201 | 1533-AS05 | 1533-CfinSS | SD0440 | 1532-AS04 | 1532-SS06 | SD0679 | 1532-AS05 | 1532-SS23 | ||
| SD0202 | 1533-AS06 | 1533-CfinSS | SD0441 | 1532-AS05 | 1532-SS06 | SD0680 | 1532-AS06 | 1532-SS23 | ||
| SD0203 | 1533-AS07 | 1533-CfinSS | SD0442 | 1532-AS06 | 1532-SS06 | SD0681 | 1532-AS07 | 1532-SS23 | ||
| SD0204 | 1533-AS08 | 1533-CfinSS | SD0443 | 1532-AS07 | 1532-SS06 | SD0682 | 1532-AS08 | 1532-SS23 | ||
| SD0205 | 1533-AS09 | 1533-CfinSS | SD0444 | 1532-AS08 | 1532-SS06 | SD0683 | 1532-AS09 | 1532-SS23 | ||
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| SD0213 | 1533-CfinAS | 1533-SS02 | SD0452 | 1532-AS02 | 1532-SS07 | SD0691 | 1532-AS03 | 1532-SS24 | ||
| SD0214 | 1533-CfinAS | 1533-SS03 | SD0453 | 1532-AS03 | 1532-SS07 | SD0692 | 1532-AS04 | 1532-SS24 | ||
| SD0215 | 1533-CfinAS | 1533-SS04 | SD0454 | 1532-AS04 | 1532-SS07 | SD0693 | 1532-AS05 | 1532-SS24 | ||
| SD0216 | 1533-CfinAS | 1533-SS05 | SD0455 | 1532-AS05 | 1532-SS07 | SD0694 | 1532-AS06 | 1532-SS24 | ||
| SD0217 | 1533-CfinAS | 1533-SS06 | SD0456 | 1532-AS06 | 1532-SS07 | SD0695 | 1532-AS07 | 1532-SS24 | ||
| SD0218 | 1533-CfinAS | 1533-SS07 | SD0457 | 1532-AS07 | 1532-SS07 | SD0696 | 1532-AS08 | 1532-SS24 | ||
| SD0219 | 1533-CfinAS | 1533-SS08 | SD0458 | 1532-AS08 | 1532-SS07 | SD0697 | 1532-AS09 | 1532-SS24 | ||
| SD0220 | 1533-CfinAS | 1533-SS09 | SD0459 | 1532-AS09 | 1532-SS07 | SD0698 | 1532-AS10 | 1532-SS24 | ||
| SD0221 | 1533-CfinAS | 1533-SS10 | SD0460 | 1532-AS10 | 1532-SS07 | SD0699 | 1532-AS11 | 1532-SS24 | ||
| SD0222 | 1533-CfinAS | 1533-SS11 | SD0461 | 1532-AS11 | 1532-SS07 | SD0700 | 1532-AS12 | 1532-SS24 | ||
| SD0223 | 1533-CfinAS | 1533-SS12 | SD0462 | 1532-AS12 | 1532-SS07 | SD0701 | 1532-AS13 | 1532-SS24 | ||
| SD0224 | 1533-CfinAS | 1533-SS13 | SD0463 | 1532-AS13 | 1532-SS07 | SD0702 | 1532-AS14 | 1532-SS00 | ||
| SD0225 | 1533-CfinAS | 1533-SS14 | SD0464 | 1532-AS00 | 1532-SS08 | SD0703 | 1532-AS15 | 1532-SS00 | ||
| SD0226 | 1533-CfinAS | 1533-SS15 | SD0465 | 1532-AS01 | 1532-SS08 | SD0704 | 1532-AS16 | 1532-SS00 | ||
| SD0227 | 1533-CfinAS | 1533-SS16 | SD0466 | 1532-AS02 | 1532-SS08 | SD0705 | 1532-AS17 | 1532-SS00 | ||
| SD0228 | 1533-CfinAS | 1533-SS17 | SD0467 | 1532-AS03 | 1532-SS08 | SD0706 | 1532-AS18 | 1532-SS00 | ||
| SD0229 | 1533-CfinAS | 1533-SS18 | SD0468 | 1532-AS04 | 1532-SS08 | SD0707 | 1532-AS19 | 1532-SS00 | ||
| SD0230 | 1533-CfinAS | 1533-SS19 | SD0469 | 1532-AS05 | 1532-SS08 | SD0708 | 1532-AS20 | 1532-SS00 | ||
| SD0231 | 1533-CfinAS | 1533-SS20 | SD0470 | 1532-AS06 | 1532-SS08 | SD0709 | 1532-AS21 | 1532-SS00 | ||
| SD0232 | 1533-AS00 | 1533-SS12 | SD0471 | 1532-AS07 | 1532-SS08 | SD0710 | 1532-AS22 | 1532-SS00 | ||
| SD0233 | 1533-AS01 | 1533-SS12 | SD0472 | 1532-AS08 | 1532-SS08 | SD0711 | 1532-AS23 | 1532-SS00 | ||
| SD0234 | 1533-AS02 | 1533-SS12 | SD0473 | 1532-AS09 | 1532-SS08 | SD0712 | 1532-AS24 | 1532-SS00 | ||
| SD0235 | 1533-AS03 | 1533-SS12 | SD0474 | 1532-AS10 | 1532-SS08 | SD0713 | 1532-AS25 | 1532-SS00 | ||
| SD0236 | 1533-AS04 | 1533-SS12 | SD0475 | 1532-AS11 | 1532-SS08 | SD0714 | 1532-AS26 | 1532-SS00 | ||
| SD0237 | 1533-AS05 | 1533-SS12 | SD0476 | 1532-AS12 | 1532-SS08 | SD0715 | 1532-AS27 | 1532-SS00 | ||
| SD0238 | 1533-AS06 | 1533-SS12 | SD0477 | 1532-AS13 | 1532-SS08 | |||||
| SD0239 | 1533-AS07 | 1533-SS12 | SD0478 | 1532-AS00 | 1532-SS09 |
| (烷-PEG n-C6)或(C6-PEG n-烷),其中n=1至12 在一些實施例中,n=5(例如,(烷-PEG5-C6))。 |
| (C n-SMPT-烷)或(烷-SMPT-C n),其中 n=1至10,在一些實施例中,n=4(例如,(C6-SMPT-烷))。 |
| (C n-SS-烷-Me)或(Me-烷-SS-C n),其中n=1至10 在一些實施例中,n=4(例如,(C6-SS-烷-Me))。 |
| (十八烷醯) |
| (Chol-TEG),其中n=1至10,在一些實施例中,n= 2。 |
| (Chol-TEG),其中n=1至10,在一些實施例中,n= 3。 |
| (NAG3-PEG n-C m)或(C m-PEG n-NAG3),其中n=1至6且m=1至12 在一些實施例中,n=3且m=9(例如,(C11-PEG3-NAG3)) |
| (C x-PEG z-NAG3),其中x=1至10,y=1至10,且z=1至10 在一些實施例中,x=3,y=3,且z=4(C6-PEG4-NAG3) |
| (NAG 3) |
| (NAG4) |
| (NAG3-AA2) |
| (NAG3-Palm) |
| (NAG13) |
| (NAG18) |
| (NAG24) |
| (NAG25) |
| (NAG25)s |
| (NAG26) |
| (NAG27) |
| (NAG28) |
| (NAG29) |
| (NAG30) |
| (NAG30)s |
| (NAG31) |
| (NAG31)s |
| (NAG32) |
| (NAG33) |
| (NAG34) |
| (NAG35) |
| (NAG36) |
| (NAG37) |
| 雙螺旋體ID# | 相對R luc-LPA表現 | 雙螺旋體ID# | 相對R luc-LPA表現 | ||||||
| 1nM | 0.1nM | 1nM | 0.1nM | ||||||
| 平均 | SD | 平均 | SD | 平均 | SD | 平均 | SD | ||
| AD00571 | 1.012 | 0.146 | 1.107 | 0.174 | AD00605 | 1.006 | 0.193 | 1.006 | 0.146 |
| AD00572 | 0.776 | 0.062 | 1.075 | 0.089 | AD00606 | 0.509 | 0.039 | 0.570 | 0.054 |
| AD00573 | 0.708 | 0.054 | 0.708 | 0.134 | AD00607 | 0.816 | 0.091 | 0.906 | 0.068 |
| AD00574 | 0.441 | 0.028 | 0.525 | 0.056 | AD00608 | 0.883 | 0.111 | 1.158 | 0.054 |
| AD00575 | 0.242 | 0.038 | 0.365 | 0.035 | AD00609 | 0.515 | 0.079 | 0.691 | 0.137 |
| AD00576 | 0.166 | 0.047 | 0.341 | 0.073 | AD00610 | 0.628 | 0.057 | 0.748 | 0.090 |
| AD00577 | 0.702 | 0.115 | 0.934 | 0.036 | AD00611 | 1.320 | 0.066 | 1.116 | 0.046 |
| AD00578 | 0.272 | 0.008 | 0.599 | 0.200 | AD00612 | 1.103 | 0.193 | 1.100 | 0.052 |
| AD00579 | 0.290 | 0.031 | 0.447 | 0.066 | AD00613 | 0.910 | 0.094 | 0.878 | 0.040 |
| AD00580 | 0.825 | 0.145 | 0.991 | 0.123 | AD00614 | 1.101 | 0.111 | 1.097 | 0.043 |
| AD00581 | 0.654 | 0.095 | 0.986 | 0.127 | AD00615 | 1.051 | 0.140 | 0.898 | 0.161 |
| AD00582 | 0.610 | 0.178 | 0.791 | 0.244 | AD00616 | 0.898 | 0.101 | 1.029 | 0.042 |
| AD00583 | 0.824 | 0.208 | 0.845 | 0.240 | AD00617 | 0.715 | 0.023 | 0.802 | 0.150 |
| AD00584 | 0.800 | 0.150 | 0.683 | 0.077 | AD00618 | 0.434 | 0.073 | 0.441 | 0.199 |
| AD00585 | 0.387 | 0.059 | 0.488 | 0.151 | AD00619 | 0.758 | 0.003 | 0.820 | 0.165 |
| AD00586 | 0.754 | 0.116 | 0.927 | 0.103 | AD00620 | 0.984 | 0.124 | 0.926 | 0.080 |
| AD00587 | 0.921 | 0.074 | 0.923 | 0.052 | AD00621 | 0.308 | 0.033 | 0.267 | 0.044 |
| AD00588 | 0.763 | 0.203 | 0.954 | 0.169 | AD00622 | 0.493 | 0.072 | 0.790 | 0.009 |
| AD00589 | 0.838 | 0.115 | 1.026 | 0.216 | AD00623 | 0.641 | 0.081 | 0.599 | 0.014 |
| AD00590 | 0.959 | 0.091 | 0.991 | 0.285 | AD00624 | 0.795 | 0.019 | 0.985 | 0.123 |
| AD00591 | 0.970 | 0.172 | 0.984 | 0.244 | AD00625 | 0.768 | 0.121 | 0.944 | 0.117 |
| AD00592 | 0.600 | 0.060 | 0.886 | 0.069 | AD00626 | 0.981 | 0.081 | 1.036 | 0.036 |
| AD00593 | 0.555 | 0.097 | 0.883 | 0.130 | AD00627 | 0.943 | 0.163 | 0.936 | 0.038 |
| AD00594 | 0.645 | 0.056 | 0.567 | 0.008 | AD00628 | 0.765 | 0.069 | 0.995 | 0.090 |
| AD00595 | 0.812 | 0.132 | 1.076 | 0.285 | AD00629 | 1.001 | 0.184 | 1.199 | 0.064 |
| AD00596 | 0.658 | 0.116 | 0.787 | 0.153 | AD00630 | 0.963 | 0.149 | 1.154 | 0.141 |
| AD00597 | 0.999 | 0.120 | 1.083 | 0.143 | AD00631 | 0.979 | 0.084 | 1.038 | 0.088 |
| AD00598 | 0.501 | 0.067 | 0.631 | 0.036 | AD00632 | 0.781 | 0.048 | 0.858 | 0.101 |
| AD00599 | 0.890 | 0.098 | 0.871 | 0.143 | AD00633 | 0.817 | 0.072 | 1.027 | 0.143 |
| AD00600 | 0.393 | 0.018 | 0.729 | 0.172 | AD00634 | 0.807 | 0.087 | 0.978 | 0.256 |
| AD00601 | 0.896 | 0.180 | 1.142 | 0.140 | AD00635 | 0.496 | 0.073 | 0.377 | 0.023 |
| AD00602 | 0.653 | 0.134 | 0.955 | 0.062 | AD00636 | 0.615 | 0.102 | 0.748 | 0.072 |
| AD00603 | 0.730 | 0.118 | 0.799 | 0.187 | AD00637 | 0.792 | 0.056 | 1.070 | 0.048 |
| AD00604 | 0.892 | 0.058 | 0.956 | 0.107 |
| 雙螺旋體ID# | 相對R luc-LPA表現 | |||||
| 2nM | 0.2nM | 0.02nM | ||||
| 平均 | SD | 平均 | SD | 平均 | SD | |
| AD01068 | 0.780 | 0.110 | 0.792 | 0.326 | 0.861 | 0.138 |
| AD01069 | 0.483 | 0.345 | 1.062 | 0.181 | 0.869 | 0.112 |
| AD01070 | 0.747 | 0.441 | 1.010 | 0.015 | 1.015 | 0.319 |
| AD01071 | 1.014 | 0.254 | 0.850 | 0.251 | 0.857 | 0.284 |
| AD01072 | 0.919 | 0.107 | 1.137 | 0.345 | 0.727 | 0.124 |
| AD01073 | 0.539 | 0.224 | 1.066 | 0.195 | 1.180 | 0.356 |
| AD01074 | 0.713 | 0.545 | 0.953 | 0.419 | 0.841 | 0.077 |
| AD01075 | 0.703 | 0.379 | 0.913 | 0.204 | 0.965 | 0.216 |
| AD01076 | 1.145 | 0.485 | 1.027 | 0.287 | 0.647 | 0.154 |
| AD01077 | 0.672 | 0.074 | 1.166 | 0.384 | 0.703 | 0.106 |
| AD01078 | 0.575 | 0.192 | 0.847 | 0.237 | 0.908 | 0.071 |
| AD01079 | 0.863 | 0.673 | 1.093 | 0.187 | 1.004 | 0.086 |
| AD01328 | 0.623 | 0.089 | 1.205 | 0.367 | 1.238 | 0.089 |
| AD01329 | 0.467 | 0.068 | 1.161 | 0.159 | 1.115 | 0.102 |
| AD01330 | 1.158 | 0.124 | 0.920 | 0.143 | 1.156 | 0.107 |
| AD01331 | 1.476 | 0.225 | 1.092 | 0.269 | 1.304 | 0.320 |
| AD01332 | 1.145 | 0.109 | 1.100 | 0.454 | 0.941 | 0.510 |
| AD01333 | 0.829 | 0.011 | 1.382 | 0.252 | 1.338 | 0.303 |
| AD01334 | 0.653 | 0.122 | 1.323 | 0.183 | 1.095 | 0.109 |
| AD01335 | 0.858 | 0.089 | 1.632 | 0.318 | 1.201 | 0.159 |
| AD01336 | 1.019 | 0.081 | 1.724 | 0.353 | 1.008 | 0.072 |
| AD01337 | 0.834 | 0.143 | 1.494 | 0.657 | 1.130 | 0.309 |
| AD01338 | 1.276 | 0.340 | 0.719 | 0.118 | 0.896 | 0.118 |
| AD01339 | 1.240 | 0.298 | 1.114 | 0.287 | 0.960 | 0.104 |
| AD01340 | 1.055 | 0.423 | 1.272 | 0.136 | 1.338 | 0.299 |
| AD01341 | 1.206 | 0.438 | 1.510 | 0.315 | 1.046 | 0.143 |
| AD01342 | 1.243 | 0.324 | 1.137 | 0.298 | 1.159 | 0.047 |
| AD01343 | 1.113 | 0.140 | 1.045 | 0.151 | 1.108 | 0.094 |
| AD01344 | 0.931 | 0.182 | 1.317 | 0.244 | 1.328 | 0.037 |
| AD01345 | 0.795 | 0.233 | 0.799 | 0.032 | 1.418 | 0.184 |
| AD01346 | 1.095 | 0.224 | 1.045 | 0.073 | 1.465 | 0.109 |
| AD01347 | 1.122 | 0.021 | 1.209 | 0.161 | 1.153 | 0.159 |
| AD01348 | 1.022 | 0.068 | 1.228 | 0.244 | 1.097 | 0.049 |
| AD01349 | 0.934 | 0.151 | 1.217 | 0.080 | 1.068 | 0.149 |
| AD01350 | 0.871 | 0.295 | 1.318 | 0.225 | 0.942 | 0.395 |
| AD01351 | 1.414 | 0.065 | 1.121 | 0.180 | 1.029 | 0.049 |
| AD01352 | 0.868 | 0.088 | 1.024 | 0.385 | 1.049 | 0.176 |
| AD01353 | 1.150 | 0.478 | 1.164 | 0.276 | 0.898 | 0.175 |
| AD01354 | 0.999 | 0.119 | 1.378 | 0.292 | 1.507 | 0.289 |
| AD01355 | 0.943 | 0.092 | 1.066 | 0.268 | 1.411 | 0.113 |
| AD01356 | 1.116 | 0.351 | 1.072 | 0.196 | 1.000 | 0.145 |
| 雙螺旋體編號 | LPA含量 | 雙螺旋體編號 | LPA含量 | 雙螺旋體編號 | LPA含量 |
| AD01803 | 0.77 ± 0.06 | AD01827 | 1.23 ± 0.07 | AD01921 | 0.59 ± 0.06 |
| AD01805 | 0.77 ± 0.02 | AD01828 | 1.02 ± 0.09 | AD01922 | 0.50 ± 0.04 |
| AD01806 | 1.01 ± 0.02 | AD01829 | 1.05 ± 0.07 | AD01923 | 0.59 ± 0.04 |
| AD01807 | 0.97 ± 0.09 | AD01830 | 1.00 ± 0.35 | AD01924 | 0.50 ± 0.02 |
| AD01808 | 0.78 ± 0.12 | AD01831 | 1.02 ± 0.07 | AD01925 | 0.54 ± 0.05 |
| AD01809 | 1.06 ± 0.13 | AD01832 | 1.04 ± 0.06 | AD01926 | 0.52 ± 0.05 |
| AD01810 | 1.06 ± 0.05 | AD01896 | 0.71 ± 0.14 | AD01927 | 0.57 ± 0.04 |
| AD01811 | 0.86 ± 0.05 | AD01897 | 0.87 ± 0.10 | AD01928 | 0.50 ± 0.06 |
| AD01812 | 1.08 ± 0.04 | AD01898 | 1.16 ± 0.03 | AD01929 | 0.55 ± 0.04 |
| AD01813 | 0.99 ± 0.13 | AD01899 | 0.79 ± 0.11 | AD01930 | 0.54 ± 0.06 |
| AD01814 | 0.57 ± 0.05 | AD01900 | 0.82 ± 0.06 | AD01931 | 0.54 ± 0.07 |
| AD01815 | 0.65 ± 0.00 | AD01901 | 0.54 ± 0.04 | AD01932 | 0.51 ± 0.01 |
| AD01816 | 0.84 ± 0.08 | AD01902 | 0.62 ± 0.00 | AD01933 | 0.56 ± 0.06 |
| AD01817 | 0.75 ± 0.10 | AD01903 | 0.66 ± 0.08 | AD01934 | 0.52 ± 0.08 |
| AD01818 | 0.94 ± 0.07 | AD01912 | 0.59 ± 0.01 | AD01935 | 0.58 ± 0.03 |
| AD01819 | 1.21 ± 0.08 | AD01913 | 0.60 ± 0.04 | AD01936 | 0.53 ± 0.02 |
| AD01820 | 1.22 ± 0.12 | AD01914 | 0.50 ± 0.03 | AD01937 | 0.57 ± 0.04 |
| AD01821 | 1.16 ± 0.01 | AD01915 | 0.58 ± 0.08 | AD01938 | 0.58 ± 0.03 |
| AD01822 | 1.22 ± 0.04 | AD01916 | 0.49 ± 0.04 | AD01939 | 0.65 ± 0.05 |
| AD01823 | 0.91 ± 0.05 | AD01917 | 0.53 ± 0.04 | AD01940 | 0.49 ± 0.03 |
| AD01824 | 1.22 ± 0.13 | AD01918 | 0.47 ± 0.04 | AD01941 | 0.57 ± 0.02 |
| AD01825 | 1.25 ± 0.05 | AD01919 | 0.60 ± 0.02 | ||
| AD01826 | 1.18 ± 0.15 | AD01920 | 0.60 ± 0.03 |
| 雙螺旋體編號 | LPA含量 | 雙螺旋體編號 | LPA含量 | 雙螺旋體編號 | LPA含量 |
| AD01760 | 0.10 ± 0.01 | AD02330 | 0.37 ± 0.01 | AD02090 | 0.68 ± 0.04 |
| AD01722 | 0.14 ± 0.01 | AD02243 | 0.37 ± 0.02 | AD02161 | 0.68 ± 0.04 |
| AD01757 | 0.15 ± 0.00 | AD02255 | 0.38 ± 0.02 | AD02324 | 0.68 ± 0.02 |
| AD01719 | 0.15 ± 0.00 | AD02257 | 0.38 ± 0.00 | AD02177 | 0.69 ± 0.07 |
| AD01738 | 0.18 ± 0.01 | AD02169 | 0.38 ± 0.02 | AD02179 | 0.69 ± 0.07 |
| AD01755 | 0.19 ± 0.01 | AD02081 | 0.38 ± 0.00 | AD02527 | 0.69 ± 0.03 |
| AD01741 | 0.20 ± 0.00 | AD02186 | 0.38 ± 0.02 | AD02305 | 0.69 ± 0.06 |
| AD01759 | 0.23 ± 0.02 | AD01744 | 0.38 ± 0.03 | AD02092 | 0.70 ± 0.02 |
| AD01747 | 0.23 ± 0.03 | AD02075 | 0.38 ± 0.01 | AD02535 | 0.70 ± 0.10 |
| AD01752 | 0.24 ± 0.03 | AD02135 | 0.38 ± 0.03 | AD02376 | 0.71 ± 0.04 |
| AD01736 | 0.24 ± 0.02 | AD02114 | 0.38 ± 0.04 | AD01743 | 0.71 ± 0.02 |
| AD02311 | 0.25 ± 0.05 | AD02188 | 0.38 ± 0.04 | AD02289 | 0.71 ± 0.04 |
| AD02201 | 0.25 ± 0.03 | AD02318 | 0.38 ± 0.02 | AD02530 | 0.71 ± 0.06 |
| AD01750 | 0.25 ± 0.00 | AD02388 | 0.38 ± 0.02 | AD01709 | 0.71 ± 0.12 |
| AD01756 | 0.25 ± 0.01 | AD02115 | 0.38 ± 0.04 | AD02249 | 0.71 ± 0.06 |
| AD02291 | 0.25 ± 0.03 | AD02133 | 0.38 ± 0.00 | AD02534 | 0.71 ± 0.03 |
| AD02292 | 0.26 ± 0.01 | AD02183 | 0.38 ± 0.04 | AD02213 | 0.71 ± 0.02 |
| AD02266 | 0.26 ± 0.02 | AD02116 | 0.38 ± 0.02 | AD02529 | 0.71 ± 0.03 |
| AD01763 | 0.26 ± 0.01 | AD02132 | 0.39 ± 0.03 | AD01711 | 0.71 ± 0.06 |
| AD02259 | 0.26 ± 0.03 | AD02400 | 0.39 ± 0.02 | AD02341 | 0.72 ± 0.06 |
| AD02327 | 0.26 ± 0.02 | AD02338 | 0.39 ± 0.04 | AD02233 | 0.72 ± 0.06 |
| AD02274 | 0.27 ± 0.03 | AD02112 | 0.39 ± 0.01 | AD02342 | 0.73 ± 0.04 |
| AD02297 | 0.27 ± 0.02 | AD02354 | 0.39 ± 0.05 | AD02395 | 0.73 ± 0.06 |
| AD02147 | 0.27 ± 0.03 | AD01749 | 0.40 ± 0.06 | AD02306 | 0.73 ± 0.09 |
| AD02365 | 0.27 ± 0.04 | AD02312 | 0.40 ± 0.02 | AD02344 | 0.73 ± 0.04 |
| AD02260 | 0.27 ± 0.03 | AD02240 | 0.40 ± 0.00 | AD02145 | 0.74 ± 0.09 |
| AD02368 | 0.27 ± 0.01 | AD02313 | 0.40 ± 0.03 | AD02326 | 0.74 ± 0.06 |
| AD02265 | 0.28 ± 0.03 | AD01710 | 0.40 ± 0.05 | AD02414 | 0.74 ± 0.04 |
| AD02293 | 0.28 ± 0.04 | AD02301 | 0.40 ± 0.05 | AD02379 | 0.74 ± 0.06 |
| AD02350 | 0.28 ± 0.02 | AD02425 | 0.40 ± 0.04 | AD02532 | 0.75 ± 0.04 |
| AD02202 | 0.28 ± 0.03 | AD02099 | 0.41 ± 0.04 | AD02178 | 0.75 ± 0.11 |
| AD02203 | 0.28 ± 0.03 | AD01723 | 0.41 ± 0.04 | AD02195 | 0.75 ± 0.05 |
| AD02258 | 0.28 ± 0.05 | AD02391 | 0.41 ± 0.03 | AD02123 | 0.76 ± 0.07 |
| AD02295 | 0.28 ± 0.03 | AD02392 | 0.41 ± 0.05 | AD02164 | 0.77 ± 0.09 |
| AD02363 | 0.28 ± 0.04 | AD02083 | 0.41 ± 0.01 | AD01726 | 0.77 ± 0.01 |
| AD02273 | 0.28 ± 0.02 | AD02155 | 0.41 ± 0.02 | AD02231 | 0.77 ± 0.05 |
| AD02386 | 0.28 ± 0.02 | AD02082 | 0.41 ± 0.01 | AD02180 | 0.77 ± 0.04 |
| AD02309 | 0.28 ± 0.03 | AD02336 | 0.41 ± 0.01 | AD02412 | 0.77 ± 0.05 |
| AD02382 | 0.29 ± 0.01 | AD02101 | 0.41 ± 0.02 | AD02251 | 0.77 ± 0.02 |
| AD02256 | 0.29 ± 0.02 | AD01728 | 0.42 ± 0.01 | AD02396 | 0.78 ± 0.13 |
| AD02367 | 0.29 ± 0.03 | AD02424 | 0.42 ± 0.04 | AD02160 | 0.78 ± 0.04 |
| AD02275 | 0.29 ± 0.04 | AD02175 | 0.42 ± 0.02 | AD02533 | 0.78 ± 0.05 |
| AD02206 | 0.29 ± 0.01 | AD02225 | 0.42 ± 0.05 | AD02290 | 0.78 ± 0.03 |
| AD02332 | 0.29 ± 0.02 | AD02086 | 0.43 ± 0.02 | AD02378 | 0.78 ± 0.07 |
| AD01717 | 0.29 ± 0.03 | AD01725 | 0.43 ± 0.06 | AD02394 | 0.79 ± 0.04 |
| AD02296 | 0.29 ± 0.01 | AD02374 | 0.43 ± 0.03 | AD02415 | 0.79 ± 0.05 |
| AD02264 | 0.29 ± 0.03 | AD02390 | 0.43 ± 0.04 | AD02181 | 0.79 ± 0.08 |
| AD02278 | 0.29 ± 0.03 | AD02227 | 0.43 ± 0.02 | AD02492 | 0.79 ± 0.06 |
| AD02385 | 0.29 ± 0.00 | AD02137 | 0.43 ± 0.06 | AD02397 | 0.79 ± 0.05 |
| AD02205 | 0.29 ± 0.04 | AD02085 | 0.43 ± 0.01 | AD02398 | 0.79 ± 0.09 |
| AD02149 | 0.29 ± 0.02 | AD02407 | 0.43 ± 0.03 | AD02416 | 0.79 ± 0.04 |
| AD02239 | 0.30 ± 0.05 | AD02100 | 0.44 ± 0.04 | AD02144 | 0.79 ± 0.09 |
| AD01748 | 0.30 ± 0.02 | AD02406 | 0.44 ± 0.04 | AD02531 | 0.79 ± 0.06 |
| AD02404 | 0.30 ± 0.01 | AD02136 | 0.44 ± 0.02 | AD02489 | 0.80 ± 0.04 |
| AD01721 | 0.30 ± 0.03 | AD02209 | 0.44 ± 0.03 | AD02307 | 0.80 ± 0.10 |
| AD02277 | 0.30 ± 0.05 | AD02154 | 0.44 ± 0.02 | AD02308 | 0.80 ± 0.11 |
| AD02152 | 0.30 ± 0.01 | AD02171 | 0.44 ± 0.01 | AD02182 | 0.80 ± 0.08 |
| AD02237 | 0.30 ± 0.02 | AD02261 | 0.45 ± 0.02 | AD02198 | 0.80 ± 0.11 |
| AD02098 | 0.30 ± 0.03 | AD02271 | 0.45 ± 0.00 | AD02199 | 0.80 ± 0.10 |
| AD02381 | 0.30 ± 0.02 | AD02371 | 0.45 ± 0.03 | AD02200 | 0.80 ± 0.06 |
| AD02315 | 0.30 ± 0.02 | AD02173 | 0.45 ± 0.07 | AD02125 | 0.81 ± 0.06 |
| AD02366 | 0.30 ± 0.01 | AD02319 | 0.45 ± 0.01 | AD02141 | 0.81 ± 0.01 |
| AD02242 | 0.31 ± 0.03 | AD02176 | 0.46 ± 0.01 | AD02516 | 0.81 ± 0.06 |
| AD02294 | 0.31 ± 0.02 | AD02428 | 0.46 ± 0.02 | AD02127 | 0.81 ± 0.06 |
| AD02346 | 0.31 ± 0.04 | AD02410 | 0.46 ± 0.01 | AD02380 | 0.81 ± 0.03 |
| AD02329 | 0.31 ± 0.02 | AD01746 | 0.46 ± 0.05 | AD02124 | 0.81 ± 0.05 |
| AD02348 | 0.31 ± 0.01 | AD01732 | 0.46 ± 0.02 | AD02197 | 0.81 ± 0.02 |
| AD01714 | 0.31 ± 0.05 | AD02157 | 0.47 ± 0.02 | AD02159 | 0.81 ± 0.09 |
| AD01724 | 0.31 ± 0.01 | AD02372 | 0.47 ± 0.03 | AD02485 | 0.82 ± 0.04 |
| AD02170 | 0.31 ± 0.02 | AD02427 | 0.47 ± 0.02 | AD02142 | 0.82 ± 0.08 |
| AD02352 | 0.31 ± 0.02 | AD02370 | 0.47 ± 0.01 | AD02126 | 0.82 ± 0.08 |
| AD02093 | 0.31 ± 0.01 | AD02172 | 0.47 ± 0.04 | AD02254 | 0.82 ± 0.10 |
| AD02383 | 0.31 ± 0.02 | AD02158 | 0.47 ± 0.02 | AD02232 | 0.82 ± 0.04 |
| AD02284 | 0.31 ± 0.04 | AD02270 | 0.48 ± 0.04 | AD02146 | 0.82 ± 0.04 |
| AD02219 | 0.31 ± 0.04 | AD02426 | 0.48 ± 0.04 | AD02490 | 0.82 ± 0.03 |
| AD02279 | 0.31 ± 0.03 | AD02361 | 0.48 ± 0.04 | AD01745 | 0.82 ± 0.09 |
| AD02299 | 0.31 ± 0.05 | AD02245 | 0.48 ± 0.02 | AD02162 | 0.83 ± 0.04 |
| AD01740 | 0.31 ± 0.02 | AD02373 | 0.48 ± 0.01 | AD02471 | 0.83 ± 0.11 |
| AD02417 | 0.32 ± 0.01 | AD02084 | 0.48 ± 0.05 | AD02487 | 0.83 ± 0.09 |
| AD02364 | 0.32 ± 0.02 | AD02194 | 0.48 ± 0.03 | AD02523 | 0.83 ± 0.10 |
| AD02262 | 0.32 ± 0.03 | AD01753 | 0.48 ± 0.06 | AD02483 | 0.83 ± 0.03 |
| AD02369 | 0.32 ± 0.01 | AD02320 | 0.48 ± 0.03 | AD02128 | 0.84 ± 0.09 |
| AD01731 | 0.32 ± 0.02 | AD02268 | 0.48 ± 0.05 | AD02143 | 0.84 ± 0.05 |
| AD02349 | 0.32 ± 0.01 | AD02226 | 0.49 ± 0.01 | AD02214 | 0.84 ± 0.13 |
| AD02095 | 0.32 ± 0.02 | AD02156 | 0.49 ± 0.01 | AD02217 | 0.84 ± 0.07 |
| AD02281 | 0.32 ± 0.01 | AD02409 | 0.49 ± 0.03 | AD02250 | 0.84 ± 0.08 |
| AD02224 | 0.32 ± 0.06 | AD02244 | 0.49 ± 0.02 | AD02163 | 0.85 ± 0.04 |
| AD02148 | 0.32 ± 0.04 | AD02189 | 0.49 ± 0.06 | AD02525 | 0.85 ± 0.06 |
| AD01718 | 0.33 ± 0.01 | AD01764 | 0.50 ± 0.02 | AD02481 | 0.85 ± 0.03 |
| AD02333 | 0.33 ± 0.01 | AD02174 | 0.50 ± 0.04 | AD02235 | 0.85 ± 0.03 |
| AD02403 | 0.33 ± 0.01 | AD02117 | 0.50 ± 0.01 | AD02539 | 0.86 ± 0.05 |
| AD02317 | 0.33 ± 0.03 | AD02208 | 0.50 ± 0.05 | AD02470 | 0.86 ± 0.07 |
| AD02399 | 0.33 ± 0.02 | AD02104 | 0.51 ± 0.03 | AD02469 | 0.86 ± 0.04 |
| AD02222 | 0.33 ± 0.01 | AD02408 | 0.51 ± 0.06 | AD02480 | 0.86 ± 0.07 |
| AD02310 | 0.33 ± 0.02 | AD02272 | 0.51 ± 0.04 | AD02488 | 0.87 ± 0.05 |
| AD01733 | 0.33 ± 0.01 | AD02122 | 0.51 ± 0.06 | AD02511 | 0.87 ± 0.05 |
| AD02131 | 0.33 ± 0.01 | AD02140 | 0.51 ± 0.04 | AD02482 | 0.87 ± 0.04 |
| AD02353 | 0.33 ± 0.03 | AD02362 | 0.51 ± 0.04 | AD02519 | 0.87 ± 0.08 |
| AD02263 | 0.33 ± 0.03 | AD01739 | 0.52 ± 0.04 | AD02491 | 0.88 ± 0.05 |
| AD02204 | 0.33 ± 0.01 | AD02121 | 0.52 ± 0.06 | AD02216 | 0.88 ± 0.00 |
| AD02080 | 0.33 ± 0.00 | AD02138 | 0.52 ± 0.04 | AD02215 | 0.88 ± 0.03 |
| AD02298 | 0.33 ± 0.03 | AD02358 | 0.52 ± 0.02 | AD02468 | 0.88 ± 0.06 |
| AD01737 | 0.33 ± 0.01 | AD01734 | 0.53 ± 0.06 | AD02526 | 0.88 ± 0.06 |
| AD02220 | 0.33 ± 0.04 | AD01713 | 0.53 ± 0.04 | AD02234 | 0.88 ± 0.14 |
| AD02302 | 0.33 ± 0.00 | AD02285 | 0.53 ± 0.03 | AD02518 | 0.89 ± 0.05 |
| AD02097 | 0.33 ± 0.00 | AD02102 | 0.53 ± 0.07 | AD02218 | 0.89 ± 0.04 |
| AD02328 | 0.33 ± 0.02 | AD02303 | 0.53 ± 0.03 | AD02515 | 0.89 ± 0.03 |
| AD02221 | 0.33 ± 0.01 | AD02212 | 0.53 ± 0.01 | AD02536 | 0.89 ± 0.11 |
| AD02421 | 0.33 ± 0.02 | AD02139 | 0.53 ± 0.03 | AD02537 | 0.89 ± 0.04 |
| AD02420 | 0.33 ± 0.03 | AD02230 | 0.54 ± 0.08 | AD02465 | 0.89 ± 0.07 |
| AD02347 | 0.33 ± 0.04 | AD02103 | 0.54 ± 0.04 | AD02196 | 0.90 ± 0.03 |
| AD02134 | 0.34 ± 0.01 | AD02191 | 0.54 ± 0.03 | AD02253 | 0.90 ± 0.05 |
| AD02078 | 0.34 ± 0.03 | AD02429 | 0.54 ± 0.02 | AD02484 | 0.90 ± 0.09 |
| AD02151 | 0.34 ± 0.02 | AD01716 | 0.54 ± 0.09 | AD02467 | 0.91 ± 0.00 |
| AD02238 | 0.34 ± 0.03 | AD02360 | 0.54 ± 0.02 | AD02538 | 0.91 ± 0.10 |
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| AD02096 | 0.34 ± 0.03 | AD01735 | 0.55 ± 0.07 | AD02479 | 0.92 ± 0.05 |
| AD01758 | 0.34 ± 0.05 | AD02248 | 0.55 ± 0.05 | AD02540 | 0.92 ± 0.08 |
| AD02077 | 0.34 ± 0.02 | AD02193 | 0.55 ± 0.01 | AD02524 | 0.92 ± 0.03 |
| AD02345 | 0.34 ± 0.02 | AD02119 | 0.55 ± 0.01 | AD02466 | 0.92 ± 0.05 |
| AD02384 | 0.34 ± 0.02 | AD02287 | 0.55 ± 0.02 | AD02520 | 0.92 ± 0.06 |
| AD02094 | 0.34 ± 0.01 | AD02357 | 0.56 ± 0.01 | AD02498 | 0.92 ± 0.06 |
| AD02419 | 0.34 ± 0.04 | AD01708 | 0.57 ± 0.06 | AD02472 | 0.92 ± 0.05 |
| AD02401 | 0.34 ± 0.02 | AD02247 | 0.57 ± 0.06 | AD02106 | 0.93 ± 0.08 |
| AD02402 | 0.34 ± 0.03 | AD02430 | 0.58 ± 0.07 | AD02486 | 0.93 ± 0.02 |
| AD01712 | 0.34 ± 0.04 | AD02339 | 0.58 ± 0.03 | AD02236 | 0.93 ± 0.04 |
| AD02276 | 0.34 ± 0.01 | AD02321 | 0.59 ± 0.03 | AD02543 | 0.93 ± 0.12 |
| AD02150 | 0.34 ± 0.02 | AD02269 | 0.59 ± 0.02 | AD02517 | 0.94 ± 0.05 |
| AD02166 | 0.34 ± 0.03 | AD02210 | 0.59 ± 0.04 | AD02505 | 0.94 ± 0.10 |
| AD02351 | 0.34 ± 0.02 | AD02211 | 0.60 ± 0.02 | AD02464 | 0.94 ± 0.06 |
| AD02241 | 0.35 ± 0.04 | AD02091 | 0.60 ± 0.03 | AD02499 | 0.94 ± 0.16 |
| AD02282 | 0.35 ± 0.01 | AD02120 | 0.60 ± 0.07 | AD02500 | 0.94 ± 0.05 |
| AD02130 | 0.35 ± 0.04 | AD02229 | 0.60 ± 0.03 | AD02544 | 0.95 ± 0.07 |
| AD01751 | 0.35 ± 0.03 | AD01727 | 0.60 ± 0.02 | AD02541 | 0.95 ± 0.15 |
| AD02356 | 0.35 ± 0.03 | AD01730 | 0.60 ± 0.02 | AD02509 | 0.95 ± 0.09 |
| AD02405 | 0.35 ± 0.04 | AD02190 | 0.60 ± 0.07 | AD02508 | 0.95 ± 0.10 |
| AD02129 | 0.35 ± 0.01 | AD02411 | 0.60 ± 0.06 | AD02510 | 0.95 ± 0.03 |
| AD02355 | 0.35 ± 0.01 | AD02322 | 0.61 ± 0.03 | AD02521 | 0.96 ± 0.16 |
| AD02423 | 0.35 ± 0.06 | AD02433 | 0.61 ± 0.02 | AD02507 | 0.96 ± 0.03 |
| AD02316 | 0.35 ± 0.02 | AD01761 | 0.62 ± 0.05 | AD02105 | 0.96 ± 0.09 |
| AD02331 | 0.35 ± 0.02 | AD01720 | 0.62 ± 0.02 | AD02495 | 0.96 ± 0.05 |
| AD02335 | 0.35 ± 0.01 | AD02228 | 0.62 ± 0.06 | AD02504 | 0.97 ± 0.04 |
| AD02187 | 0.35 ± 0.03 | AD02393 | 0.62 ± 0.03 | AD02493 | 0.97 ± 0.06 |
| AD02314 | 0.36 ± 0.04 | AD02359 | 0.62 ± 0.03 | AD02542 | 0.97 ± 0.06 |
| AD02300 | 0.36 ± 0.03 | AD02323 | 0.62 ± 0.05 | AD02503 | 0.98 ± 0.05 |
| AD02387 | 0.36 ± 0.06 | AD02118 | 0.63 ± 0.05 | AD02107 | 0.98 ± 0.05 |
| AD02337 | 0.36 ± 0.04 | AD02286 | 0.63 ± 0.04 | AD02477 | 0.98 ± 0.06 |
| AD01729 | 0.36 ± 0.01 | AD02087 | 0.63 ± 0.04 | AD02501 | 0.98 ± 0.07 |
| AD02283 | 0.36 ± 0.02 | AD01715 | 0.63 ± 0.06 | AD02497 | 0.98 ± 0.05 |
| AD02185 | 0.36 ± 0.01 | AD02192 | 0.63 ± 0.02 | AD02494 | 0.98 ± 0.13 |
| AD02167 | 0.36 ± 0.01 | AD02431 | 0.64 ± 0.06 | AD02475 | 1.00 ± 0.07 |
| AD02076 | 0.36 ± 0.04 | AD02340 | 0.64 ± 0.03 | AD02514 | 1.00 ± 0.00 |
| AD02418 | 0.36 ± 0.01 | AD02432 | 0.64 ± 0.02 | AD02474 | 1.00 ± 0.03 |
| AD02422 | 0.36 ± 0.03 | AD02089 | 0.65 ± 0.07 | AD02502 | 1.01 ± 0.01 |
| AD02111 | 0.36 ± 0.02 | AD02267 | 0.65 ± 0.11 | AD02522 | 1.01 ± 0.04 |
| AD02079 | 0.37 ± 0.02 | AD02246 | 0.65 ± 0.07 | AD02476 | 1.01 ± 0.09 |
| AD01754 | 0.37 ± 0.04 | AD02325 | 0.65 ± 0.03 | AD02513 | 1.02 ± 0.03 |
| AD02334 | 0.37 ± 0.02 | AD02343 | 0.66 ± 0.05 | AD02109 | 1.02 ± 0.06 |
| AD02280 | 0.37 ± 0.05 | AD02375 | 0.66 ± 0.04 | AD02252 | 1.02 ± 0.08 |
| AD02113 | 0.37 ± 0.03 | AD02288 | 0.66 ± 0.06 | AD02496 | 1.04 ± 0.05 |
| AD02389 | 0.37 ± 0.03 | AD02088 | 0.66 ± 0.01 | AD02473 | 1.05 ± 0.04 |
| AD02223 | 0.37 ± 0.04 | AD02413 | 0.66 ± 0.03 | AD02506 | 1.05 ± 0.05 |
| AD02184 | 0.37 ± 0.02 | AD02377 | 0.67 ± 0.05 | AD01742 | 1.07 ± 0.24 |
| AD02153 | 0.37 ± 0.02 | AD02528 | 0.67 ± 0.04 | AD02110 | 1.08 ± 0.07 |
| AD02165 | 0.37 ± 0.02 | AD02434 | 0.67 ± 0.05 | AD02512 | 1.09 ± 0.17 |
| AD02207 | 0.37 ± 0.01 | AD02304 | 0.67 ± 0.02 | AD02108 | 1.11 ± 0.04 |
| 雙螺旋體ID# | EC 50(nM) | 雙螺旋體ID# | EC 50(nM) |
| AD00575 | 0.073 | AD00635 | 0.577 |
| AD00576 | 0.038 | AD01070 | 0.6388 |
| AD00578 | 0.112 | AD01072 | 0.1068 |
| AD00579 | 0.083 | AD01073 | 0.1154 |
| AD00621 | 0.100 | AD01074 | 0.2903 |
| 雙螺旋體ID編號 | 相對R luc-LPA表現 | 雙螺旋體ID編號 | 相對R luc-LPA表現 | ||
| 1 nM | 0.1 nM | 1 nM | 0.1 nM | ||
| SD0001 | 0.570 | 0.907 | SD0117 | 0.946 | 1.021 |
| SD0002 | 0.873 | 1.061 | SD0118 | 0.879 | 0.977 |
| SD0003 | 0.955 | 1.020 | SD0119 | 0.963 | 1.016 |
| SD0004 | 0.845 | 1.007 | SD0120 | 0.967 | 0.948 |
| SD0005 | 0.603 | 0.891 | SD0121 | 0.651 | 0.897 |
| SD0006 | 0.551 | 0.780 | SD0122 | 1.085 | 1.111 |
| SD0007 | 0.510 | 0.797 | SD0123 | 1.153 | 1.052 |
| SD0008 | 0.544 | 0.892 | SD0124 | 0.955 | 0.936 |
| SD0009 | 0.564 | 0.878 | SD0125 | 0.928 | 0.928 |
| SD0010 | 0.542 | 1.051 | SD0126 | 1.033 | 0.933 |
| SD0011 | 0.513 | 0.873 | SD0127 | 0.637 | 0.717 |
| SD0012 | 0.533 | 0.963 | SD0128 | 0.630 | 0.653 |
| SD0013 | 0.541 | 0.979 | SD0129 | 1.052 | 1.192 |
| SD0014 | 0.551 | 0.987 | SD0130 | 1.025 | 1.107 |
| SD0015 | 0.488 | 0.951 | SD0131 | 1.280 | 1.059 |
| SD0016 | 0.588 | 0.868 | SD0132 | 1.094 | 1.024 |
| SD0017 | 1.023 | 1.005 | SD0133 | 1.113 | 1.031 |
| SD0018 | 0.866 | 0.965 | SD0134 | 0.928 | 0.991 |
| SD0019 | 0.792 | 1.005 | SD0135 | 0.804 | 1.023 |
| SD0020 | 0.633 | 0.860 | SD0136 | 1.028 | 1.104 |
| SD0021 | 0.572 | 0.797 | SD0137 | 0.902 | 1.149 |
| SD0022 | 0.610 | 0.874 | SD0138 | 0.942 | 1.015 |
| SD0023 | 0.550 | 0.836 | SD0139 | 0.984 | 1.068 |
| SD0024 | 0.597 | 0.859 | SD0140 | 0.953 | 1.091 |
| SD0025 | 0.587 | 0.899 | SD0141 | 0.925 | 1.022 |
| SD0026 | 0.570 | 0.898 | SD0142 | 0.906 | 0.994 |
| SD0027 | 0.580 | 0.825 | SD0143 | 0.898 | 0.990 |
| SD0028 | 0.612 | 0.885 | SD0144 | 0.858 | 0.972 |
| SD0029 | 0.528 | 0.866 | SD0145 | 0.917 | 0.947 |
| SD0030 | 0.657 | 0.825 | SD0146 | 0.850 | 0.906 |
| SD0031 | 0.560 | 0.914 | SD0147 | 0.933 | 0.995 |
| SD0032 | 0.664 | 0.976 | SD0148 | 0.856 | 0.994 |
| SD0033 | 0.787 | 1.035 | SD0149 | 0.882 | 0.985 |
| SD0034 | 0.739 | 1.002 | SD0150 | 0.810 | 1.002 |
| SD0035 | 0.658 | 0.949 | SD0151 | 0.813 | 0.909 |
| SD0036 | 0.554 | 0.896 | SD0152 | 0.963 | 1.031 |
| SD0037 | 0.557 | 0.873 | SD0153 | 1.058 | 0.936 |
| SD0038 | 0.528 | 0.854 | SD0154 | 0.968 | 0.944 |
| SD0039 | 0.511 | 0.847 | SD0155 | 0.969 | 0.940 |
| SD0040 | 0.554 | 0.976 | SD0156 | 0.933 | 0.807 |
| SD0041 | 0.559 | 0.823 | SD0157 | 0.906 | 0.913 |
| SD0042 | 0.496 | 0.825 | SD0158 | 0.926 | 0.964 |
| SD0043 | 0.563 | 0.851 | SD0159 | 0.805 | 0.850 |
| SD0044 | 0.476 | 0.861 | SD0160 | 0.895 | 0.965 |
| SD0045 | 0.542 | 0.841 | SD0161 | 0.865 | 1.006 |
| SD0046 | 0.651 | 0.980 | SD0162 | 0.935 | 1.029 |
| SD0047 | 0.967 | 0.995 | SD0163 | 0.928 | 0.985 |
| SD0048 | 0.694 | 0.936 | SD0164 | 0.920 | 0.957 |
| SD0049 | 0.960 | 0.946 | SD0165 | 1.039 | 1.110 |
| SD0050 | 0.692 | 0.971 | SD0166 | 1.061 | 1.023 |
| SD0051 | 0.611 | 0.905 | SD0167 | 1.020 | 0.982 |
| SD0052 | 0.657 | 0.849 | SD0168 | 1.053 | 0.989 |
| SD0053 | 0.642 | 0.848 | SD0169 | 1.002 | 1.018 |
| SD0054 | 0.598 | 0.852 | SD0170 | 1.078 | 0.982 |
| SD0055 | 0.494 | 0.828 | SD0171 | 0.838 | 0.923 |
| SD0056 | 0.524 | 0.885 | SD0172 | 1.025 | 0.934 |
| SD0057 | 0.582 | 0.816 | SD0173 | 0.864 | 0.963 |
| SD0058 | 0.597 | 0.866 | SD0174 | 1.020 | 1.043 |
| SD0059 | 0.560 | 0.905 | SD0175 | 1.128 | 1.046 |
| SD0060 | 0.594 | 0.849 | SD0176 | 1.009 | 1.110 |
| SD0061 | 0.571 | 1.058 | SD0177 | 0.735 | 0.975 |
| SD0062 | 0.871 | 1.157 | SD0178 | 0.824 | 1.074 |
| SD0063 | 0.969 | 1.138 | SD0179 | 0.690 | 0.895 |
| SD0064 | 0.555 | 1.019 | SD0180 | 0.572 | 0.914 |
| SD0065 | 0.671 | 0.953 | SD0181 | 0.904 | 1.028 |
| SD0066 | 0.561 | 0.951 | SD0182 | 1.176 | 1.093 |
| SD0067 | 0.612 | 0.904 | SD0183 | 1.247 | 1.090 |
| SD0068 | 0.573 | 0.938 | SD0184 | 1.097 | 0.974 |
| SD0069 | 0.574 | 0.975 | SD0185 | 1.045 | 0.985 |
| SD0070 | 0.606 | 1.030 | SD0186 | 0.940 | 0.943 |
| SD0071 | 0.494 | 0.959 | SD0187 | 0.883 | 0.994 |
| SD0072 | 0.557 | 0.892 | SD0188 | ND | ND |
| SD0073 | 0.593 | 0.984 | SD0189 | 0.872 | 0.977 |
| SD0074 | 0.544 | 0.894 | SD0190 | 0.861 | 1.166 |
| SD0075 | 0.552 | 0.937 | SD0191 | 0.779 | 1.044 |
| SD0076 | 0.513 | 1.058 | SD0192 | 0.796 | 1.116 |
| SD0077 | 0.930 | 1.071 | SD0193 | 0.975 | 1.112 |
| SD0078 | 0.984 | 1.006 | SD0194 | 0.876 | 1.058 |
| SD0079 | 0.853 | 1.031 | SD0195 | 0.747 | 0.970 |
| SD0080 | 0.577 | 0.942 | SD0196 | 0.787 | 1.086 |
| SD0081 | 0.595 | 1.044 | SD0197 | 1.276 | 1.127 |
| SD0082 | 0.652 | 0.962 | SD0198 | 1.144 | 1.140 |
| SD0083 | 0.583 | 0.928 | SD0199 | 1.136 | 1.101 |
| SD0084 | 0.540 | 1.049 | SD0200 | 0.814 | 0.911 |
| SD0085 | 0.523 | 0.961 | SD0201 | 0.733 | 0.915 |
| SD0086 | 0.536 | 0.956 | SD0202 | 0.576 | 0.933 |
| SD0087 | 0.586 | 0.987 | SD0203 | 0.593 | 0.824 |
| SD0088 | 0.563 | 0.892 | SD0204 | 0.882 | 1.038 |
| SD0089 | 0.555 | 0.947 | SD0205 | 0.681 | 1.012 |
| SD0090 | 0.599 | 0.928 | SD0206 | 0.600 | 0.927 |
| SD0091 | 0.665 | 0.854 | SD0207 | 0.738 | 0.974 |
| SD0092 | 1.002 | 0.917 | SD0208 | 0.638 | 0.883 |
| SD0093 | 1.047 | 0.880 | SD0209 | 0.641 | 0.878 |
| SD0094 | 0.867 | 0.911 | SD0210 | 0.544 | 0.886 |
| SD0095 | 0.919 | 0.868 | SD0211 | 0.702 | 0.920 |
| SD0096 | 0.666 | 0.887 | SD0212 | 0.704 | 0.854 |
| SD0097 | 0.673 | 0.737 | SD0213 | 0.655 | 0.887 |
| SD0098 | 0.567 | 0.809 | SD0214 | 0.629 | 0.860 |
| SD0099 | 0.604 | 0.909 | SD0215 | 0.598 | 0.850 |
| SD0100 | 0.557 | 0.880 | SD0216 | 0.611 | 0.782 |
| SD0101 | 0.545 | 0.806 | SD0217 | 0.710 | 0.806 |
| SD0102 | 0.728 | 0.900 | SD0218 | 0.738 | 0.758 |
| SD0103 | 0.719 | 0.928 | SD0219 | 0.664 | 0.809 |
| SD0104 | 0.766 | 0.955 | SD0220 | 1.133 | 0.891 |
| SD0105 | 0.965 | 0.927 | SD0221 | 0.940 | 0.914 |
| SD0106 | 1.161 | 1.006 | SD0222 | 0.853 | 0.882 |
| SD0107 | 1.048 | 0.966 | SD0223 | 0.691 | 0.889 |
| SD0108 | 1.066 | 0.985 | SD0224 | 0.997 | 1.033 |
| SD0109 | 1.111 | 0.917 | SD0225 | 0.954 | 0.998 |
| SD0110 | 1.152 | 0.954 | SD0226 | 1.202 | 0.997 |
| SD0111 | 1.045 | 0.944 | SD0227 | 0.948 | 1.017 |
| SD0112 | 1.089 | 1.019 | SD0228 | 0.786 | 0.947 |
| SD0113 | 0.949 | 0.935 | SD0229 | 0.620 | 0.830 |
| SD0114 | 0.875 | 1.033 | SD0230 | 0.840 | 0.972 |
| SD0115 | 1.022 | 1.077 | SD0231 | 0.904 | 0.890 |
| SD0116 | 0.947 | 1.028 |
| 雙螺旋體ID# | 相對R luc-LPA表現 | 雙螺旋體ID# | 相對R luc-LPA表現 | ||
| 10nM | 1nM | 10nM | 1nM | ||
| SD0232 | 0.659 | 0.699 | SD0474 | 0.621 | 0.598 |
| SD0233 | 0.942 | 1.252 | SD0475 | 0.564 | 0.472 |
| SD0234 | 0.967 | 1.358 | SD0476 | 0.769 | 0.631 |
| SD0235 | 0.910 | 0.890 | SD0477 | 0.734 | 0.613 |
| SD0236 | 0.742 | 0.822 | SD0478 | 0.460 | 0.411 |
| SD0237 | 0.758 | 0.831 | SD0479 | 0.713 | 0.802 |
| SD0238 | 0.700 | 0.737 | SD0480 | 0.883 | 0.892 |
| SD0239 | 0.645 | 0.765 | SD0481 | 0.926 | 0.899 |
| SD0240 | 0.701 | 0.773 | SD0482 | 1.180 | 0.937 |
| SD0241 | 0.770 | 0.821 | SD0483 | 0.805 | 0.986 |
| SD0242 | 0.626 | 0.719 | SD0484 | 0.920 | 1.104 |
| SD0243 | 0.759 | 0.848 | SD0485 | 0.510 | 0.524 |
| SD0244 | 0.798 | 0.953 | SD0486 | 0.626 | 0.598 |
| SD0245 | 0.764 | 0.821 | SD0487 | 0.628 | 0.640 |
| SD0246 | 0.812 | 0.690 | SD0488 | 0.597 | 0.637 |
| SD0247 | 0.786 | 0.844 | SD0489 | 0.482 | 0.486 |
| SD0248 | 1.011 | 1.167 | SD0490 | 0.685 | 0.664 |
| SD0249 | 1.118 | 1.189 | SD0491 | 0.650 | 0.662 |
| SD0250 | 1.021 | 1.239 | SD0492 | 0.454 | 0.490 |
| SD0251 | 1.041 | 1.151 | SD0493 | 1.006 | 1.040 |
| SD0252 | 1.070 | 1.124 | SD0494 | 0.933 | 1.024 |
| SD0253 | 1.044 | 1.131 | SD0495 | 0.927 | 1.016 |
| SD0254 | 0.861 | 0.948 | SD0496 | 0.921 | 1.004 |
| SD0255 | 0.751 | 0.829 | SD0497 | 0.690 | 0.846 |
| SD0256 | 0.931 | 1.037 | SD0498 | 0.970 | 0.913 |
| SD0257 | 1.024 | 1.037 | SD0499 | 0.448 | 0.399 |
| SD0258 | 0.935 | 1.030 | SD0500 | 0.614 | 0.485 |
| SD0259 | 1.089 | 1.081 | SD0501 | 0.609 | 0.521 |
| SD0260 | 0.955 | 1.008 | SD0502 | 0.626 | 0.526 |
| SD0261 | 0.923 | 0.980 | SD0503 | 0.493 | 0.410 |
| SD0262 | 0.908 | 1.107 | SD0504 | 0.727 | 0.551 |
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| SD0452 | 0.963 | 0.939 | SD0694 | 1.022 | 0.902 |
| SD0453 | 0.967 | 0.952 | SD0695 | 0.458 | 0.448 |
| SD0454 | 0.948 | 0.883 | SD0696 | 0.500 | 0.455 |
| SD0455 | 0.746 | 0.645 | SD0697 | 0.454 | 0.444 |
| SD0456 | 0.840 | 0.860 | SD0698 | 0.497 | 0.467 |
| SD0457 | 0.473 | 0.402 | SD0699 | 0.369 | 0.416 |
| SD0458 | 0.555 | 0.514 | SD0700 | 0.622 | 0.552 |
| SD0459 | 0.566 | 0.472 | SD0701 | 0.542 | 0.528 |
| SD0460 | 0.609 | 0.478 | SD0702 | 0.301 | 0.423 |
| SD0461 | 0.408 | 0.355 | SD0703 | 0.376 | 0.367 |
| SD0462 | 0.630 | 0.532 | SD0704 | 0.373 | 0.334 |
| SD0463 | 0.631 | 0.497 | SD0705 | 0.315 | 0.347 |
| SD0464 | 0.549 | 0.510 | SD0706 | 0.339 | 0.351 |
| SD0465 | 0.966 | 0.809 | SD0707 | 0.245 | 0.263 |
| SD0466 | 0.910 | 0.841 | SD0708 | 0.572 | 0.703 |
| SD0467 | 0.904 | 0.878 | SD0709 | 0.313 | 0.484 |
| SD0468 | 0.999 | 1.009 | SD0710 | 0.297 | 0.431 |
| SD0469 | 0.734 | 0.760 | SD0711 | 0.284 | 0.397 |
| SD0470 | 0.925 | 0.806 | SD0712 | 0.300 | 0.471 |
| SD0471 | 0.559 | 0.482 | SD0713 | 0.297 | 0.417 |
| SD0472 | 0.572 | 0.543 | SD0714 | 0.300 | 0.438 |
| SD0473 | 0.652 | 0.594 | SD0715 | 0.280 | 0.430 |
| 雙螺旋體ID | LPA RNAi劑 (mg/kg) | MLP (mg/kg) | 相對LPA |
| AD01184 | 2 | 2 | 0.20 |
| AD01187 | 2 | 2 | 0.18 |
| AD01190 | 2 | 2 | 0.17 |
| AD01193 | 2 | 2 | 0.22 |
| AD01196 | 2 | 2 | 0.02 |
| AD01197 | 2 | 2 | 0.065 |
| AD01198 | 2 | 2 | 0.051 |
| AD01199 | 2 | 2 | 0.070 |
| AD01200 | 2 | 2 | 0.094 |
| AD01201 | 2 | 2 | 0.029 |
| AD01202 | 8 | 8 | 0.14 |
| AD01205 | 2 | 2 | 0.21 |
| AD01206 | 2 | 2 | 0.37 |
| AD01207 | 2 | 2 | 0.19 |
| AD01208 | 2 | 2 | 0.35 |
| AD01209 | 2 | 2 | 0.16 |
| AD01210 | 2 | 2 | 0.18 |
| AD01211 | 2 | 2 | 0.38 |
| AD01212 | 2 | 2 | 0.26 |
| AD01213 | 2 | 2 | 0.30 |
| AD02662 | 2 | 2 | 0.0010 |
| AD02663 | 2 | 2 | 0.010 |
| AD02664 | 2 | 2 | 0.0010 |
| 雙螺旋體ID | LPA RNAi劑 (mg/kg) | 相對LPA |
| AD01462 | 0.5 | 0.38 |
| AD01463 | 0.5 | 0.41 |
| AD01466 | 0.5 | 0.33 |
| AD01467 | 0.5 | 0.46 |
| 雙螺旋體ID | LPA RNAi劑 (mg/kg) | 相對LPA | 雙螺旋體ID | LPA RNAi劑 (mg/kg) | 相對LPA |
| AD01529 | 10 | 0.068 | AD02920 | 10 | 0.050 |
| AD01530 | 10 | 0.43 | AD02921 | 10 | 0.040 |
| AD01531 | 10 | 0.62 | AD02922 | 10 | 0.080 |
| AD01532 | 10 | 0.18 | AD02923 | 10 | 0.040 |
| AD01533 | 10 | 0.30 | AD02924 | 10 | 0.050 |
| AD01534 | 10 | 0.44 | AD02925 | 10 | 0.030 |
| AD01765 | 10 | 0.14 | AD02926 | 10 | 0.17 |
| AD01766 | 10 | 0.52 | AD02927 | 10 | 0.31 |
| AD01767 | 10 | 0.51 | AD02928 | 10 | 0.081 |
| AD01768 | 10 | 0.15 | AD02929 | 10 | 0.065 |
| AD01769 | 10 | 0.56 | AD02930 | 10 | 0.15 |
| AD01770 | 10 | 0.29 | AD02931 | 10 | 0.13 |
| AD01772 | 10 | 0.25 | AD02932 | 10 | 0.11 |
| AD01773 | 10 | 0.28 | AD03049 | 3 | 0.20 |
| AD01774 | 10 | 0.24 | AD03050 | 3 | 0.087 |
| AD01780 | 10 | 0.34 | AD03051 | 3 | 0.070 |
| AD01804 | 10 | 0.68 | AD03052 | 3 | 0.080 |
| AD01976 | 10 | 0.27 | AD03053 | 3 | 0.23 |
| AD01977 | 10 | 0.27 | AD03054 | 3 | 0.050 |
| AD01978 | 10 | 0.53 | AD03058 | 3 | 0.27 |
| AD01979 | 10 | 0.044 | AD03059 | 3 | 0.22 |
| AD01980 | 10 | 0.087 | AD03060 | 3 | 0.31 |
| AD01981 | 10 | 0.074 | AD03061 | 3 | 0.16 |
| AD01982 | 10 | 0.066 | AD03062 | 3 | 0.20 |
| AD01983 | 10 | 0.078 | AD03063 | 3 | 0.13 |
| AD01984 | 10 | 0.036 | AD03064 | 3 | 0.21 |
| AD01985 | 10 | 0.0070 | AD03065 | 3 | 0.085 |
| AD01986 | 10 | 0.019 | AD03066 | 3 | 0.10 |
| AD01987 | 10 | 0.019 | AD03067 | 3 | 0.094 |
| AD01988 | 10 | 0.042 | AD03068 | 3 | 0.17 |
| AD01989 | 10 | 0.053 | AD03069 | 3 | 0.077 |
| AD01990 | 10 | 0.017 | AD03070 | 3 | 0.36 |
| AD02001 | 10 | 0.021 | AD03071 | 3 | 0.043 |
| AD02003 | 10 | 0.050 | AD03072 | 3 | 0.031 |
| AD02004 | 10 | 0.050 | AD03073 | 3 | 0.019 |
| AD02005 | 10 | 0.040 | AD03074 | 3 | 0.016 |
| AD02006 | 10 | 0.11 | AD03075 | 3 | 0.062 |
| AD02007 | 10 | 0.21 | AD03114 | 1 | 0.33 |
| AD02008 | 10 | 0.080 | AD03115 | 1 | 0.30 |
| AD02009 | 10 | 0.090 | AD03116 | 1 | 0.21 |
| AD02010 | 10 | 0.16 | AD03117 | 1 | 0.14 |
| AD02011 | 10 | 0.070 | AD03118 | 1 | 0.30 |
| AD02435 | 10 | 0.038 | AD03119 | 1 | 0.10 |
| AD02436 | 10 | 0.027 | AD03120 | 1 | 0.080 |
| AD02437 | 10 | 0.052 | AD03121 | 1 | 0.14 |
| AD02438 | 10 | 0.063 | AD03122 | 1 | 0.14 |
| AD02439 | 10 | 0.073 | AD03123 | 1 | 0.34 |
| AD02440 | 10 | 0.13 | AD03156 | 1 | 0.084 |
| AD02545 | 10 | 0.079 | AD03157 | 1 | 0.016 |
| AD02546 | 10 | 0.045 | AD03158 | 1 | 0.037 |
| AD02547 | 10 | 0.055 | AD03159 | 1 | 0.63 |
| AD02548 | 10 | 0.13 | AD03272 | 1 | 0.13 |
| AD02549 | 10 | 0.071 | AD03273 | 1 | 0.20 |
| AD02550 | 10 | 0.039 | AD03274 | 1 | 0.21 |
| AD02551 | 10 | 0.057 | AD03275 | 1 | 0.15 |
| AD02552 | 10 | 0.033 | AD03276 | 1 | 0.11 |
| AD02553 | 10 | 0.14 | AD03277 | 1 | 0.13 |
| AD02554 | 10 | 0.14 | AD03278 | 1 | 0.13 |
| AD02555 | 10 | 0.18 | AD03279 | 1 | 0.21 |
| AD02556 | 10 | 0.10 | AD03341 | 1 | 0.13 |
| AD02557 | 10 | 0.10 | AD03421 | 1 | 0.29 |
| AD02558 | 10 | 0.071 | AD03430 | 1 | 0.12 |
| AD02559 | 10 | 0.039 | AD03432 | 1 | 0.16 |
| AD02560 | 10 | 0.058 | AD03434 | 1 | 0.11 |
| AD02561 | 10 | 0.12 | AD03436 | 1 | 0.21 |
| AD02609 | 3 | 0.59 | AD03438 | 1 | 0.25 |
| AD02610 | 3 | 0.36 | AD03440 | 1 | 0.21 |
| AD02611 | 3 | 0.35 | AD03460 | 1 | 0.090 |
| AD02612 | 3 | 0.37 | AD03462 | 1 | 0.40 |
| AD02613 | 3 | 0.24 | AD03495 | 1 | 0.28 |
| AD02614 | 3 | 0.24 | AD03536 | 1 | 0.14 |
| AD02615 | 3 | 0.14 | AD03538 | 0.5 | 0.26 |
| AD02616 | 3 | 0.25 | AD03539 | 0.5 | 0.21 |
| AD02617 | 3 | 0.090 | AD03540 | 1 | 0.15 |
| AD02618 | 3 | 0.11 | AD03541 | 0.5 | 0.10 |
| AD02619 | 3 | 0.020 | AD03542 | 1 | 0.94 |
| AD02620 | 3 | 0.11 | AD03547 | 1 | 0.19 |
| AD02682 | 10 | 0.11 | AD03548 | 1 | 0.73 |
| AD02683 | 10 | 0.14 | AD03549 | 1 | 0.29 |
| AD02684 | 10 | 0.79 | AD03573 | 1 | 0.15 |
| AD02685 | 10 | 0.78 | AD03574 | 1 | 0.15 |
| AD02686 | 10 | 0.19 | AD03575 | 1 | 0.13 |
| AD02687 | 10 | 0.27 | AD03576 | 1 | 0.18 |
| AD02696 | 3 | 0.050 | AD03577 | 0.5 | 0.18 |
| AD02710 | 3 | 0.040 | AD03578 | 0.5 | 0.38 |
| AD02711 | 3 | 0.040 | AD03579 | 0.5 | 0.53 |
| AD02712 | 3 | 0.49 | AD03603 | 1 | 0.083 |
| AD02713 | 3 | 0.040 | AD03604 | 1 | 0.091 |
| AD02714 | 3 | 0.040 | AD03605 | 1 | 0.19 |
| AD02715 | 3 | 0.070 | AD03608 | 1 | 0.18 |
| AD02716 | 3 | 0.080 | AD03609 | 1 | 0.16 |
| AD02717 | 3 | 0.12 | AD03610 | 1 | 0.23 |
| AD02745 | 3 | 0.25 | AD03611 | 1 | 0.40 |
| AD02746 | 3 | 0.22 | AD03612 | 1 | 0.21 |
| AD02747 | 3 | 0.081 | AD03629 | 1 | 0.11 |
| AD02748 | 3 | 0.17 | AD03668 | 1 | 0.070 |
| AD02749 | 3 | 0.17 | AD03705 | 0.5 | 0.11 |
| AD02750 | 3 | 0.066 | AD03707 | 0.5 | 0.11 |
| AD02751 | 3 | 0.070 | AD03720 | 0.5 | 0.14 |
| AD02752 | 3 | 0.044 | AD03721 | 0.5 | 0.094 |
| AD02753 | 3 | 0.071 | AD03722 | 0.5 | 0.19 |
| AD02819 | 1 | 0.022 | AD03723 | 0.5 | 0.10 |
| AD02820 | 1 | 0.042 | AD03765 | 1 | 0.080 |
| AD02821 | 1 | 0.038 | AD03771 | 1 | 0.10 |
| AD02825 | 3 | 0.050 | AD03801 | 1 | 0.15 |
| AD02826 | 3 | 0.050 | AD03802 | 1 | 0.18 |
| AD02827 | 3 | 0.050 | AD03844 | 1 | 0.17 |
| AD02828 | 3 | 0.050 | AD03845 | 1 | 0.25 |
| AD02829 | 3 | 0.040 | AD03848 | 1 | 0.10 |
| AD02830 | 3 | 0.040 | AD03850 | 1 | 0.052 |
| AD02831 | 3 | 0.030 | AD03851 | 1 | 0.076 |
| AD02832 | 3 | 0.030 | AD03852 | 1 | 0.13 |
| AD02841 | 3 | 0.061 | AD03853 | 1 | 0.081 |
| AD02842 | 3 | 0.16 | AD03854 | 1 | 0.21 |
| AD02843 | 3 | 0.10 | AD03856 | 1 | 0.32 |
| AD02844 | 3 | 0.11 | AD03859 | 1 | 0.15 |
| AD02845 | 3 | 0.22 | AD03862 | 1 | 0.12 |
| AD02846 | 3 | 0.16 | AD03863 | 1 | 0.12 |
| AD02847 | 3 | 0.066 | AD03921 | 1 | 0.17 |
| AD02848 | 3 | 0.055 | AD03922 | 1 | 0.057 |
| AD02849 | 3 | 0.083 | AD03923 | 1 | 0.066 |
| AD02850 | 3 | 0.042 | AD03924 | 1 | 0.14 |
| AD02851 | 3 | 0.063 | AD03931 | 1 | 0.34 |
| AD02852 | 3 | 0.11 | AD03932 | 1 | 0.15 |
| AD02907 | 10 | 0.10 | AD03933 | 1 | 0.34 |
| AD02908 | 10 | 0.11 | AD03424 | 1 | 0.15 |
| AD02909 | 10 | 0.049 | AD03425 | 1 | 0.21 |
| AD02910 | 10 | 0.23 | AD03426 | 1 | 0.21 |
| AD02911 | 10 | 0.20 | AD03427 | 1 | 0.19 |
| AD02912 | 10 | 0.10 | AD03428 | 1 | 0.18 |
| AD02913 | 10 | 0.070 | AD03760 | 0.5 | 0.21 |
| AD02914 | 10 | 0.050 | AD03762 | 0.5 | 0.17 |
| AD02915 | 10 | 0.10 | AD03763 | 0.5 | 0.21 |
| AD02916 | 10 | 0.090 | AD03764 | 0.5 | 0.28 |
| AD02917 | 10 | 0.060 | AD03766 | 0.5 | 0.065 |
| AD02918 | 10 | 0.020 | AD03847 | 1 | 0.15 |
| AD02919 | 10 | 0.030 | AD04110 | 1 | 0.070 |
| 治療 | 第-1天 | 第4天 | 第8天 | 第15天 | 第22天 | 第29天 | 第36天 | |||||||
| Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | |
| 生理鹽水 | 1.00 | 0.24 | 1.00 | 0.34 | 1.00 | 0.13 | 1.00 | 0.33 | 1.00 | 0.09 | 1.00 | 0.18 | 1.00 | 0.44 |
| AD01184 | 1.00 | 0.39 | 0.27 | 0.10 | 0.15 | 0.06 | 0.01 | 0.00 | 0.07 | 0.04 | 0.43 | 0.39 | 0.98 | 0.73 |
| AD01187 | 1.00 | 0.53 | 0.24 | 0.15 | 0.13 | 0.10 | 0.00 | 0.00 | 0.01 | 0.01 | 0.08 | 0.06 | 0.56 | 0.47 |
| AD01190 | 1.00 | 0.77 | 0.26 | 0.20 | 0.14 | 0.11 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.02 | 0.01 |
| AD01193 | 1.00 | 0.99 | 0.25 | 0.26 | 0.15 | 0.17 | 0.01 | 0.01 | 0.00 | 0.00 | 0.01 | 0.01 | 0.02 | 0.01 |
| AD01196 | 1.00 | 0.59 | 0.24 | 0.13 | 0.14 | 0.08 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.01 | 0.01 | 0.04 | 0.03 |
| AD01199 | 1.00 | 0.52 | 0.23 | 0.15 | 0.13 | 0.10 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.01 | 0.00 | 0.04 | 0.02 |
| AD01202 | 1.00 | 0.93 | 0.25 | 0.24 | 0.17 | 0.16 | 0.14 | 0.12 | 0.56 | 0.55 | 0.78 | 0.66 | 2.09 | 2.00 |
| 治療 | 第-4天 | 第4天 | 第9天 | 第15天 | 第22天 | 第29天 | 第36天 | 第43天 | ||||||||
| Ave. | SD | Ave. | SD | Ave. | SD | Ave. | SD | Ave. | SD | Ave. | SD | Ave. | SD | Ave. | SD | |
| 生理鹽水 | 1.00 | 0.00 | 1.00 | 0.72 | 1.00 | 0.72 | 1.00 | 0.71 | 1.00 | 0.43 | 1.00 | 0.79 | 1.00 | 0.48 | 1.00 | 0.54 |
| AD01196 | 1.00 | 0.00 | 0.22 | 0.08 | 0.05 | 0.05 | 0.02 | 0.01 | 0.13 | 0.04 | 0.36 | 0.12 | 0.69 | 0.08 | 1.39 | 0.91 |
| AD01199 | 1.00 | 0.00 | 0.27 | 0.28 | 0.07 | 0.06 | 0.17 | 0.17 | 0.59 | 0.51 | 0.74 | 0.74 | 0.83 | 0.82 | 1.01 | 0.58 |
| AD01205 | 1.00 | 0.00 | 0.21 | 0.13 | 0.31 | 0.23 | 0.45 | 0.21 | 1.33 | 0.68 | 1.11 | 0.82 | 1.55 | 1.30 | 1.79 | 1.09 |
| AD01208 | 1.00 | 0.00 | 0.43 | 0.20 | 0.35 | 0.15 | 0.68 | 0.19 | 1.45 | 0.44 | 1.32 | 0.26 | 1.39 | 0.52 | 0.99 | 0.12 |
| AD01211 | 1.00 | 0.00 | 0.38 | 0.14 | 0.53 | 0.20 | 0.94 | 0.38 | 1.96 | 0.93 | 1.05 | 0.27 | 1.44 | 0.38 | 0.93 | 0.28 |
| AD01184 | 1.00 | 0.00 | 0.26 | 0.07 | 0.20 | 0.05 | 0.61 | 0.17 | 1.28 | 0.14 | 1.21 | 0.51 | 1.39 | 0.80 | ND | ND |
| AD01187 | 1.00 | 0.00 | 0.37 | 0.18 | 0.09 | 0.07 | 0.18 | 0.17 | 0.86 | 0.84 | 0.77 | 0.33 | 1.80 | 0.36 | ND | ND |
| AD01190 | 1.00 | 0.00 | 0.26 | 0.08 | 0.17 | 0.07 | 0.36 | 0.13 | 1.16 | 0.37 | 1.39 | 0.69 | 1.96 | 1.64 | ND | ND |
| AD01193 | 1.00 | 0.00 | 0.39 | 0.27 | 0.22 | 0.33 | 0.32 | 0.37 | 0.67 | 0.58 | 0.84 | 0.46 | 1.27 | 0.23 | ND | ND |
| 治療 | 第-1天 | 第4天 | 第8天 | 第15天 | 第22天 | |||||
| Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | |
| 生理鹽水 | 1.00 | 0.00 | 1.00 | 0.06 | 1.00 | 0.27 | 1.00 | 0.06 | 1.00 | 0.17 |
| AD01196 | 1.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.01 | 0.00 | 0.15 | 0.08 |
| 第29天 | 第36天 | 第43天 | 第50天 | |||||||
| Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | |||
| 生理鹽水 | 1.00 | 0.12 | 1.00 | 0.04 | 1.00 | 0.26 | 1.00 | 0.24 | ||
| AD01196 | 0.40 | 0.23 | 0.74 | 0.61 | 0.75 | 0.67 | 0.77 | 0.52 |
| 天 | 血清apo(a)蛋白質含量 | 脂蛋白(a)含量(mg/dL) | 所計算的低密度脂蛋白(mg/dL) | 總膽固醇(mg/dL) | 甘油三酯(mg/dL) | |||||
| 動物1 | 動物2 | 動物1 | 動物2 | 動物1 | 動物2 | 動物1 | 動物2 | 動物1 | 動物2 | |
| 給藥前 | 1.00 | 1.00 | 77.1 | 126.7 | 48.4 | 84.7 | 95 | 149 | 41 | 36 |
| 3 | 0.47 | 0.55 | 46.0 | 65.0 | 53.6 | 83.5 | 93 | 143 | 33 | 28 |
| 8 | 0.12 | 0.15 | 9.3 | 16.5 | 53.4 | 75.9 | 101 | 147 | 36 | 30 |
| 15 | 0.10 | 0.10 | 5.0 | 7.3 | 49.8 | 60.9 | 106 | 136 | 79 | 34 |
| 22 | 0.05 | 0.06 | 7.9 | 10.3 | 47.5 | 63.9 | 97 | 136 | 34 | 36 |
| 29 | 0.08 | 0.11 | 13.4 | 27.0 | 55.7 | 47.5 | 101 | 116 | 20 | 36 |
| 36 | 0.15 | 0.25 | 22.2 | 50.6 | 56.8 | 73.1 | - | - | - | - |
| 43 | 0.19 | 0.23 | 31.4 | 45.5 | 53.8 | 55.7 | 103 | 138 | 29 | 39 |
| 50 | 0.27 | 0.29 | 46.1 | 67.3 | 52.3 | 70.9 | - | - | - | - |
| 57 | 0.27 | 0.3 | 52.7 | 69.7 | 52.1 | 78.6 | 104 | 157 | 34 | 39 |
| 64 | 0.33 | 0.31 | 68.4 | 73.7 | 52.4 | 75.8 | - | - | - | - |
| 71 | 0.50 | 0.4 | 76.8 | 78.6 | 62.4 | 75.0 | 104 | 149 | 43 | 47 |
| 85 | 0.31 | 0.34 | 63.1 | 75.4 | 50.3 | 68.8 | 102 | 145 | 41 | 49 |
| 99 | 0.27 | 0.29 | 67.9 | 78.8 | 58.7 | 72.5 | 102 | 150 | 42 | 52 |
| 120 | 0.36 | 0.37 | 91.7 | 119.4 | 53.4 | 79.8 | 100 | 154 | 43 | 51 |
| 血液尿素氮(mg/dL) | 肌酐(mg/dL) | 丙胺酸轉胺酶(U/L) | 天冬胺酸轉胺酶(U/L) | |||||
| 天 | 動物1 | 動物2 | 動物1 | 動物2 | 動物1 | 動物2 | 動物1 | 動物2 |
| 給藥前 | 16 | 16 | 0.79 | 0.70 | 37 | 32 | 32 | 33 |
| 3 | 11 | 14 | 0.70 | 0.61 | 40 | 42 | 33 | 35 |
| 8 | 14 | 13 | 0.78 | 0.58 | 33 | 38 | 25 | 31 |
| 15 | 15 | 15 | 0.67 | 0.59 | 51 | 35 | 47 | 32 |
| 22 | 15 | 15 | 0.8 | 0.55 | 47 | 35 | 29 | 30 |
| 29 | 12 | 12 | 0.61 | 0.59 | 30 | 31 | 23 | 36 |
| 36 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 43 | 12 | 15 | 0.64 | 0.58 | 29 | 29 | 25 | 30 |
| 50 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 57 | 14 | 15 | 0.72 | 0.64 | 32 | 35 | 28 | 31 |
| 64 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 71 | 14 | 15 | 0.73 | 0.69 | 36 | 35 | 29 | 33 |
| 85 | 14 | 15 | 0.60 | 0.70 | 126 | 41 | 51 | 40 |
| 99 | 15 | 18 | 0.66 | 0.68 | 151 | 40 | 44 | 37 |
| 120 | 14 | 19 | 0.72 | 0.60 | 37 | 51 | 28 | 47 |
| 治療 | 第-1天 | 第4天 | 第8天 | 第15天 | 第22天 | |||||
| Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | |
| 生理鹽水 | 1.00 | 0.00 | 1.00 | 0.14 | 1.00 | 0.14 | 1.00 | 0.66 | 1.00 | 0.27 |
| AD01529 | 1.00 | 0.00 | 0.45 | 0.07 | 0.36 | 0.03 | 0.60 | 0.08 | 0.90 | 0.37 |
| AD01530 | 1.00 | 0.00 | 0.46 | 0.15 | 0.43 | 0.10 | 0.79 | 0.26 | 0.79 | 0.32 |
| AD01531 | 1.00 | 0.00 | 0.64 | 0.13 | 0.62 | 0.06 | 0.99 | 0.28 | 1.17 | 0.29 |
| AD01532 | 1.00 | 0.00 | 0.41 | 0.12 | 0.37 | 0.11 | 0.99 | 0.34 | 1.33 | 0.11 |
| AD01533 | 1.00 | 0.00 | 0.40 | 0.03 | 0.22 | 0.08 | 0.37 | 0.15 | 0.63 | 0.13 |
| AD01534 | 1.00 | 0.00 | 0.65 | 0.19 | 0.44 | 0.19 | 0.74 | 0.30 | 1.17 | 0.55 |
| 治療 | 第-1天 | 第4天 | 第8天 | 第15天 | 第22天 | |||||
| Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | |
| 生理鹽水 | 1.00 | 0.00 | 1.00 | 0.33 | 1.00 | 0.46 | 1.00 | 0.21 | 1.00 | 0.39 |
| F7對照 | 1.00 | 0.00 | 0.61 | 0.05 | 0.71 | 0.45 | 1.25 | 0.44 | 1.05 | 0.49 |
| AD01529 | 1.00 | 0.00 | 0.25 | 0.04 | 0.15 | 0.08 | 0.47 | 0.24 | 0.81 | 0.40 |
| AD01530 | 1.00 | 0.00 | 0.26 | 0.06 | 0.28 | 0.19 | 0.78 | 0.60 | 1.06 | 0.63 |
| AD01531 | 1.00 | 0.00 | 0.22 | 0.07 | 0.26 | 0.06 | 0.72 | 0.21 | 1.04 | 0.12 |
| AD01532 | 1.00 | 0.00 | 0.18 | 0.05 | 0.06 | 0.03 | 0.13 | 0.08 | 0.29 | 0.18 |
| AD01533 | 1.00 | 0.00 | 0.21 | 0.04 | 0.13 | 0.06 | 0.32 | 0.15 | 0.67 | 0.28 |
| AD01534 | 1.00 | 0.00 | 0.17 | 0.04 | 0.22 | 0.06 | 0.66 | 0.24 | 0.94 | 0.24 |
| 治療 | 第-1天 | 第3天 | 第8天 | 第15天 | 第22天 | |||||
| Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | |
| 生理鹽水 | 1.00 | 0.00 | 1.00 | 0.16 | 1.00 | 0.16 | 1.00 | 0.28 | 1.00 | 0.24 |
| AD01533 | 1.00 | 0.00 | 0.41 | 0.08 | 0.22 | 0.02 | 0.47 | 0.20 | 0.66 | 0.29 |
| AD01772 | 1.00 | 0.00 | 0.46 | 0.13 | 0.18 | 0.00 | 0.34 | 0.09 | 0.61 | 0.14 |
| AD01773 | 1.00 | 0.00 | 0.47 | 0.08 | 0.20 | 0.08 | 0.45 | 0.15 | 0.83 | 0.12 |
| AD01774 | 1.00 | 0.00 | 0.49 | 0.09 | 0.18 | 0.03 | 0.44 | 0.13 | 0.68 | 0.08 |
| AD01780 | 1.00 | 0.00 | 0.52 | 0.13 | 0.25 | 0.09 | 0.44 | 0.26 | 0.65 | 0.37 |
| 治療 | 第-1天 | 第3天 | 第8天 | 第15天 | 第22天 | |||||
| Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | |
| 生理鹽水 | 1.00 | 0.00 | 1.00 | 0.27 | 1.00 | 0.73 | 1.00 | 0.87 | 1.00 | 0.80 |
| AD01532 | 1.00 | 0.00 | 0.42 | 0.19 | 0.35 | 0.21 | 0.85 | 0.25 | 1.27 | 0.57 |
| AD01765 | 1.00 | 0.00 | 0.35 | 0.02 | 0.11 | 0.08 | 0.25 | 0.14 | 0.47 | 0.19 |
| AD01766 | 1.00 | 0.00 | 0.52 | 0.10 | 0.36 | 0.09 | 1.05 | 0.13 | 1.15 | 0.08 |
| AD01767 | 1.00 | 0.00 | 0.49 | 0.03 | 0.44 | 0.05 | 1.43 | 0.23 | 1.33 | 0.71 |
| AD01768 | 1.00 | 0.00 | 0.34 | 0.15 | 0.11 | 0.07 | 0.39 | 0.13 | 0.76 | 0.19 |
| AD01769 | 1.00 | 0.00 | 0.54 | 0.17 | 0.46 | 0.14 | 1.32 | 0.12 | 1.38 | 0.37 |
| AD01770 | 1.00 | 0.00 | 0.41 | 0.07 | 0.20 | 0.10 | 0.80 | 0.52 | 1.04 | 0.67 |
| 治療 | 第-1天 | 第4天 | 第8天 | 第15天 | 第22天 | |||||
| Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | Ave | SD | |
| 生理鹽水 | 1.00 | 0.00 | 1.00 | 0.10 | 1.00 | 0.16 | 1.00 | 0.42 | 1.00 | 0.21 |
| AD01532 | 1.00 | 0.00 | 0.12 | 0.05 | 0.22 | 0.08 | 0.76 | 0.30 | 0.56 | 0.28 |
| AD01765 | 1.00 | 0.00 | 0.09 | 0.03 | 0.04 | 0.02 | 0.14 | 0.02 | 0.26 | 0.04 |
| AD01768 | 1.00 | 0.00 | 0.11 | 0.05 | 0.09 | 0.05 | 0.26 | 0.12 | 0.38 | 0.08 |
| 治療 | 預取血 | 第4天 | ||
| Ave | SD | Ave | SD | |
| 生理鹽水 | 1.00 | 0.00 | 1.00 | 0.12 |
| AD01765 | 1.00 | 0.00 | 0.05 | 0.02 |
| AD01768 | 1.00 | 0.00 | 0.07 | 0.01 |
| AD01804 | 1.00 | 0.00 | 0.68 | 0.16 |
| AD02001 | 1.00 | 0.00 | 0.06 | 0.03 |
| 歸一化Lp(a) | St Dev. | |
| 生理鹽水 | 1.01 | 0.06 |
| AD03460 | 0.68 | 0.12 |
| AD03536 | 0.54 | 0.07 |
| AD03851 | 0.41 | 0.08 |
| AD03853 | 0.50 | 0.23 |
| AD04110 | 0.59 | 0.13 |
圖1。說明在單個皮下投與0.5 mg/kg(虛線)或2 mg/kg(實線)之指定LPA RNAi劑之後Lp(a)轉殖基因(Tg)小鼠中之血清Lp(a)蛋白質含量之曲線。Lp(a)含量相對於第1天及生理鹽水對照歸一化。
圖2。說明在投與三個皮下劑量之1 mg/kg(虛線)或3 mg/kg(實線)之指定LPA RNAi劑(一週一次投與三週(於第1天、第8天及第15天給藥))之後Lp(a)Tg小鼠血清Lp(a)蛋白質含量之曲線。Lp(a)含量相對於第1天及生理鹽水對照歸一化。
圖3。說明在第1天以1:1(wt/wt)投與單個2 mg/kg之遞送聚合物: AD01196 LPA RNAi劑之後獼猴血清中之Lp(a)粒子含量之曲線。將Lp(a)含量歸一化至兩個先前劑量之值(展示為第0天)。
圖4。說明在第1天及第71天以1:1(wt/wt)投與4 mg/kg或6 mg/kg之遞送聚合物:LPA RNAi之後獼猴血清中之Lp(a)粒子含量之曲線。將Lp(a)含量歸一化至兩個先前劑量之值(展示為第0天)。4 mg/kg劑量=黑色圓圈;6 mg/kg劑量=灰色方塊。
圖5。說明在第1天、第8天及第15天之三個每週皮下劑量之3 mg/kg之AD02819 LPA RNAi劑之後獼猴血清中之Lp(a)粒子含量之曲線。將Lp(a)含量歸一化至三個先前劑量之值(展示為第0天)。
圖6。說明在第1天單個皮下投與3 mg/kg之LPA RNAi劑之後獼猴血清中之Lp(a)粒子含量之曲線。AD03460及AD03536組在第48天接收到額外1 mg/kg劑量之LPA RNAi劑。將Lp(a)含量歸一化至三個先前劑量之值(展示為第0天)。
<![CDATA[<110> 美商愛羅海德製藥公司(Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.)]]>
<![CDATA[<120> 抑制LPA之基因表現之組合物及方法]]>
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Claims (21)
- 一種LPA RNA干擾(RNAi)劑用於製造藥劑之用途,其中該藥劑係用於治療有需要之個體之冠狀動脈疾病,其中該LPA RNAi劑包含:(i)有義股及反義股,其中該反義股包含SEQ ID NO:1280之序列,其中該有義股包含與該反義股之序列互補之序列;以及(ii)靶向基團,其包含去唾液酸醣蛋白(asialoglycoprotein)受體配體,其中該靶向基團結合至(conjugate to)該有義股。
- 一種LPA RNA干擾(RNAi)劑用於製造藥劑之用途,其中該藥劑係用於治療有需要之個體之外周動脈疾病,其中該LPA RNAi劑包含:(i)有義股及反義股,其中該反義股包含SEQ ID NO:1280之序列,其中該有義股包含與該反義股之序列互補之序列;以及(ii)靶向基團,其包含去唾液酸醣蛋白(asialoglycoprotein)受體配體,其中該靶向基團結合至(conjugate to)該有義股。
- 如請求項1或2之用途,其中該靶向基團結合至該有義股之5'端。
- 如請求項1或2之用途,其中該有義股及反義股各為19至26個核苷酸長。
- 如請求項4之用途,其中該有義股及反義股各為21個核苷酸長。
- 如請求項1或2之用途,其中該LPA RNAi劑包含一或兩個鈍端。
- 如請求項6之用途,其中該LPA RNAi劑包含兩個鈍端。
- 如請求項1或2之用途,其中該有義股、該反義股、或該有義股及該反義股二者包含一或多個經修飾之核苷酸。
- 如請求項8之用途,其中該一或多個經修飾之核苷酸獨立地選自2'-經修飾之核苷酸、鎖定核苷酸、無鹼基核苷酸、反向脫氧核苷酸、嗎啉基核苷酸、2',3'開環核苷酸模擬物或含有非天然鹼基之核苷酸。
- 如請求項9之用途,其中該2'-經修飾之核苷酸係2'-O-甲基核苷酸、2'-脫氧-2'-氟核苷酸、2'-脫氧核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、2'-胺基核苷酸或2'-烷基核苷酸。
- 如請求項1或2之用途,其中該LPA RNAi劑包含一或多個硫代磷酸酯核苷間鍵。
- 如請求項11之用途,其中該有義股及反義股二者獨立地包含1、2、3或4個硫代磷酸酯核苷間鍵。
- 如請求項1或2之用途,其中該去唾液酸醣蛋白受體配體包含半乳糖、半乳糖胺或N-乙醯基半乳糖胺。
- 如請求項1或2之用途,其中該反義股包含SEQ ID NO:188之序列且該有義股包含SEQ ID NO:384之序列。
- 如請求項15之用途,其中該反義股包含根據SEQ ID NO:790之經修飾核苷酸序列且該有義股包含根據SEQ ID NO:1189之經修飾核苷酸序列。
- 如請求項1或2之用途,其中該反義股包含SEQ ID NO:164之序列且該有義股包含SEQ ID NO:376之序列。
- 如請求項17之用途,其中該反義股包含根據SEQ ID NO:787之經修飾核苷酸序列且該有義股包含根據SEQ ID NO:1191之經修飾核苷酸序列。
- 如請求項1或2之用途,其中該反義股包含SEQ ID NO:164之序列且該有義股包含SEQ ID NO:357之序列。
- 如請求項19之用途,其中該反義股包含根據SEQ ID NO:709之經修飾核苷酸序列且該有義股包含根據SEQ ID NO:1135之經修飾核苷酸序列。
- 如請求項1或2之用途,其中該藥劑係經調配以用於經由皮下注射投與至該個體。
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