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TWI830875B - 化合物在製備用於抑制激酶之組合物的用途 - Google Patents

化合物在製備用於抑制激酶之組合物的用途 Download PDF

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TWI830875B
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弗拉迪米爾 阿拉丁史凱
亞歷山德斯 扎沃龍科夫斯
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Abstract

一種抑制TNIK激酶及/或MAP4K4激酶的方法可包含：使用具有化學式A之結構的化合物接觸該激酶。其中，環1為具有或不具雜原子的芳環，環2為雜芳環，環3包含至少一雜芳環或者稠合至少一雜芳環之至少一環脂族環，環4為具有或不具雜原子的芳環，Y為鍵或連接鏈，Y1為連接鏈，各n獨立為0、1或2，各o獨立為0、1、2、3、4或5，R1、R6、R11及R12各自獨立為取代基，以及RA為環結構、直鏈脂族或支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。

Description

化合物在製備用於抑制激酶之組合物的用途
本申請案主張2019年2月22日申請之美國臨時申請案第62/809,413號，此臨時申請案透過引用整體併入本文。
本發明係關於一種激酶抑制劑。
以TRAF2及NCK交互作用蛋白激酶(TRAF2 and NCK-interacting protein kinase)為名之生物活性酵素係在人體中通常被稱為TNIK激酶的酵素，並由TNIK基因編碼。TNIK激酶參與常見於絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinases)的多種生物過程，例如作為Wnt傳訊路徑(Wnt signaling pathway)的活化蛋白。TNIK激酶被招至Wnt目標基因的啟動子，且可能需要TNIK激酶以表達Wnt目標基因。TNIK激酶可透過磷酸化TCF4/TCF7L2來發揮作用。TNIK激酶出現以作用於JUN N端路徑(JUN N-terminal pathway)的上游。TNIK激酶可對環境壓力產生反應。TNIK激酶亦為由NEDD4、RAP2A及TNIK組成之傳訊複合物的一部份，此傳訊複合物在發育過程中調節神經樹突(neuronal dendrite)的延伸(extension)和分支(arborization)。更一般而言， TNIK可在細胞骨架重排(cytoskeletal rearrangement)中發揮作用並調節細胞分布。TNIK激酶亦可磷酸化SMAD1的Thr-322。
TNIK激酶亦可視為胚芽中心激酶(germinal center kinase，GCK)，其特徵在於N端激酶域與提供調節功能的C端GCK域。
Wnt傳訊的TNIK激酶活化在致癌作用(carcinogenesis)與胚胎發展(embryonic development)中發揮重要的作用。此基因的突變與體染色體隱性遺傳型(autosomal recessive form)之認知障礙(cognitive disability)有關。
此外，TNIK激酶與大腸直腸癌(colorectal cancer)有關，且可能與其他癌症有關。因此，TNIK激酶被認定為用於靶向大腸直腸癌之具吸引力的候選藥物。
目前數據顯示TNIK激酶為用於生產小分子抑制劑的潛在標靶，以在諸如大腸直腸癌或體染色體隱性遺傳型之認知障礙的疾病狀態下特定阻斷Wnt路徑。
此外，已知可透過弱化Smad及non-Smad傳訊路徑來抑制TGF-β活化的EMT，Smad及non-Smad傳訊路徑包括Wnt、NF-κB、FAK-Src-paxillin相關之點狀黏著(FAK-Src-paxillin-related focal adhesion)及MAP激酶(ERK及JNK)傳訊路徑。因此，與EMT相關之治療標靶，例如以TNIK作為抑制標靶，可用於治療及/或預防基於EMT之異常的療法，例如癌症轉移及纖維化。
因此，若有可抑制TNIK活性的TNIK抑制劑係有利 的。若有選擇性抑制TNIK的特定TNIK抑制劑亦為有利的。
在部分實施例中，一種抑制TNIK激酶及/或MAP4K4激酶的方法可包含：使用一化合物接觸TNIK激酶，該化合物具有化學式A之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0005-2
化學式A
在某些方面，環1為具有或不具雜原子的芳環；環2為雜芳環；環3包含至少一雜芳環，或是稠合至少一雜芳環之至少一環脂族環；環4為具有或不具雜原子的芳環；Y為鍵或連接鏈；Y1為連接鏈；各n獨立為0、1或2；各o獨立為0、1、2、3、4或5；R1、R6、R11及R12各自獨立為取代基；以及RA為環結構、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。在一方面，R11及R12為氫或不存在。在某些方面，環1或環4的至少一o為至少1。
在部分實施例中，環1為苯基或吡啶基；環2為五 員雜芳環或六員雜芳環或其組合；環3包含五員雜芳環、稠合六員雜芳環之五員雜芳環且六員雜芳環稠合五員環脂族環或其組合，其中與Y的鍵結係透過五員雜芳環；環4為苯基、吡啶基、嘧啶基或三
Figure 109105788-A0305-02-0006-90
基或其組合；Y為鍵或脂族連接鏈；Y1為醯胺連接鏈；以及RA為環脂族環、雜環脂族環、直鏈脂族或支鏈脂族或其組合，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。
在部分實施例中，環1為苯基或吡啶基，其中當環1為吡啶基時，氮位於環上之對位、間位或鄰位；環2為呋喃基、苯硫基、吡咯基、
Figure 109105788-A0305-02-0006-91
唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；環3為咪唑基、三唑基或環戊-吡咯-吡啶稠環(cyclopenta-pyrrolo-pyridinyl fused ring group)或環戊-呋喃-吡啶基；環4為苯基、吡啶基、嘧啶基或三
Figure 109105788-A0305-02-0006-94
基，當環4為吡啶基時，氮位於環上之間位或鄰位；當環4為嘧啶基時，氮位於環上之間位或鄰位；Y為鍵或一員至六員脂族鏈；Y1為醯胺、磺醯亞胺醯胺、酮、甲醯胺連接鏈或其組合，其中任一者可經取代或未經取代；RA為三員至六員環脂族環、五員至六員雜環脂族環、一員至十二員直鏈脂族鏈或一員至十二員支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代，任何脂族鏈可具有或不具雜原子。
在部分實施例中，R1、R6、R11及R12各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、甲氧基(例如醚)、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、乙醯基(即CH3C=O)、 丙醯基、丁醯基、乙醯胺(即乙醯胺基(acetyl amino))、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基(methylsulfanyl)(即硫甲基(thiomethyl))、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基或辛硫基。在某些方面，R11即R12為氫或不存在。
在部分實施例中，一種抑制TNIK激酶及/或MAP4K4激酶的方法可包含：使用一化合物接觸TNIK激酶，該化合物具有如下化學式A1或化學式A2之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0007-3
在某些方面，RA為環結構、直鏈脂族或支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子；環D為具有一個或多個環連接在一起的環結構；X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14及X20各自獨立為具有或不具取代 基的碳或雜原子；各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12獨立為取代基；Y為鍵或連接鏈；Y1為連接鏈；m為1、2或3；以及n為0、1或2。在某些方面，當X群組為芳環上的氮時，鍵結於氮的R群組不存在。在某些方面，n為0且R11及R12不存在。如果R11及/或R12存在的話，R11及/或R12可位於任何適當的環原子上。當n為0，則鍵與R11及/或R12不存在。在某些方面，RA直接連接於X1，例如透過共價鍵(即Y)。當RA為環時，其可為任何環脂族或雜環脂族或其組合。
在部分實施例中，此方法可包含給予一化合物，該化合物具有如下化學式1A、2A、3A、4A或5A的結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0008-4
Figure 109105788-A0305-02-0009-5
在某些方面，在化學式1A中，環A為具有或不具雜原子的環結構，其中任一者可經取代或未經取代；在化學式3A中，環B為具有至少一雜原子的環結構，其中任一者可經取代或未經取代；以及在化學式4A中，R13為直鏈脂族或支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。
在部分實施例中，環A為環脂族或雜環脂族或其組合，其可經R群組取代或未經取代。在某些方面，環B可僅為雜環脂族。在某些方面，R13獨立為取代基，例如R11所述之該些取代基。X1及/或X2為CH或N。X3為CH2、NH、O或S。X6、X7、 X8、X9、X10、X11、X12及/或X13為CH或N。X14為O或NH。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為氫、鹵素、羥基、烷氧基、直鏈脂族、支鏈脂族、環脂族、經取代的脂族、未經取代的脂族、飽和脂族、不飽和脂族、芳族、聚芳族、經取代的芳族、雜芳族、胺、一級胺、二級胺、三級胺、脂族胺、羰基、羧基、醯胺、酯、胺基酸、其衍生物或其組合，其中任一者可經取代或未經取代。
在部分實施例中，環A為具有3-12個環原子的環脂族、具有3-12個環原子的雜環脂族或其組合，其中任一者可經取代或未經取代；環B為具有3-12個環原子的雜環脂族，其中任一者可經取代或未經取代；環D為具有稠合環脂族的至少一芳環的多環；X1及/或X2為CH或N；X3為CH2、NH、O或S；X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12及/或X13為CH、N或O；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、芳烷基、鹵基、羥基、巰基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、醯基、烷羰基、芳羰基、醯氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、鹵羰基、烷基碳酸根基(alkylcarbonato)、芳基碳酸根基(arylcarbonato)、羧基、羧根基(carboxylato)、胺甲醯基、單(烷基)取代的胺甲醯基、二(烷基)取代的胺甲醯基、單取代的芳基胺甲醯基(arylcarbamoyl)、胺硫甲醯基、脲基、氰基、異氰基、氰氧基、異氰氧基、異硫氰基、疊氮基、甲醯基、硫甲醯基、胺基、單(烷基)取代的胺基、二(烷基)取代的胺基、單(芳基) 取代的胺基、二(芳基)取代的胺基、烷醯胺基(alkylamido)、芳醯胺基(arylamido)、亞胺基、烷亞胺基、芳亞胺基、硝基、亞硝基、磺酸基、磺酸根基、烷硫基(alkylsulfanyl)、芳硫基(arylsulfanyl)、烷基亞磺醯基(alkylsulfinyl)、芳基亞磺醯基(arylsulfinyl)、烷基磺醯基(alkylsulfonyl)、芳基磺醯基(arylsulfonyl)、膦醯基(phosphono)、膦酸根基(phosphonato)、亞膦酸根基(phosphinato)、二氧磷基(phosphor)、膦基(phosphino)，其具有或不具雜原子，或其衍生物，或其組合，其中任一者可經取代或未經取代。在某些方面，R13為C1-C24直鏈脂族或支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。
在部分實施例中，環A為具有3-6個環原子的環脂族、具有3-6個環原子的雜環脂族或其組合，其中任一者可經取代或未經取代；環B為具有3-6個環原子的雜環脂族，其中任一者可經取代或未經取代；環D為環戊吡啶；X1及X2為N；X3為O或NH；X4為NH；X5為O；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為選自下列群組之任何一個或多個的取代基：氫、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、鹵基、羥基、巰基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、醯基、醯氧基、C2-C24烷氧羰基、C6-C20芳氧羰基、鹵羰基、C2-C24烷基碳酸根基、C6-C20芳基碳酸根基、羧基、羧根基、胺甲醯基、單(C1-C24烷基)取代的胺甲醯基、二(C1-C24烷基)取代的胺甲醯基、 單取代的芳基胺甲醯基、二取代的芳基胺甲醯基、胺硫甲醯基、單(C1-C24烷基)取代的胺硫甲醯基、二(C1-C24烷基)取代的胺硫甲醯基、單取代的芳基胺硫甲醯基、二取代的芳基胺硫甲醯基、脲基、單(C1-C24烷基)取代的脲基、二(C1-C24烷基)取代的脲基、單取代的芳基脲基、二取代的芳基脲基、異氰基、氰氧基、異氰氧基、氰硫基、異硫氰基、疊氮基、甲醯基、硫甲醯基、胺基、單(C1-C24烷基)取代的胺基、二(C1-C24烷基)取代的胺基、單(C5-C20芳基)取代的胺基、二(C5-C20芳基)取代的胺基、C2-C24烷醯胺基、C6-C20芳醯胺基、亞胺基、烷亞胺基、芳亞胺基、硝基、亞硝基、磺酸、磺酸鹽、C1-C24烷硫基、C5-C20芳硫基、C1-C24烷基亞磺醯基、C5-C20芳基亞磺醯基、C1-C24烷基磺醯基、C5-C20芳基磺醯基、膦醯基、膦酸根基、亞膦酸根基、二氧磷基、膦基、其具有或不具雜原子、其衍生物及其組合，其中任一者可經取代或未經取代；R13為C1-C12直鏈脂族或支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。
在部分實施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、甲氧基(例如醚)、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、乙醯基(即CH3C=O)、丙醯基、丁醯基、乙醯胺(即乙醯胺基)、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基(即硫甲基)、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基或辛硫基。
在部分實施例中，抑制TNIK可抑制某些TNIK相關的生物路徑。在某些方面，TINK的抑制會抑制Wnt路徑。在某些方面，TINK的抑制會抑制細胞骨架重排。在某些方面，TINK的抑制會抑制致癌作用。在某些方面，TINK的抑制會抑制胚胎發展。在某些方面，TINK的抑制會抑制大腸直腸癌。在某些方面，TINK的抑制會抑制TGF-β傳訊。在某些方面，TINK的抑制會抑制醣胺聚醣(glycosaminoglycan)形成。在某些方面，TINK的抑制會抑制膠原蛋白形成。在某些方面，TINK的抑制會抑制纖維化。
在部分實施例中，抑制MAP4K4激酶可抑制某些MAP4K4路徑。MAP4K4參與許多生理過程，包含細胞移動(migration)、細胞增生(proliferation)及細胞黏著(adhesion)，因此MAP4K4的抑制可抑制這些路徑。如此，作用為MAP4K4抑制劑的化合物在抑制全生性發炎、代謝失調、心血管疾病及癌症上具有活性。
在部分實施例中，TNIK激酶及/或MAP4K4激酶化合物可包含：化學式A之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
在某些方面，環1為具有或不具雜原子的芳環；環2 為雜芳環；環3包含至少一雜芳環，或是包含稠合至少一雜芳環之至少一環脂族環；環4為具有或不具雜原子的芳環；Y為鍵或連接鏈；Y1為連接鏈；各n獨立為0、1或2；各o獨立為0、1、2、3、4或5；R1、R6、R11及R12各自獨立為取代基。在某些方面，此化合物包含至少一下列規則：Y1為具有鍵結於環1之氮與鍵結於環2之碳的醯胺；對於Y，此化合物包含下列至少一者：當Y為鍵時，RA為C3環脂族環、五員雜環脂族環、六員雜環脂族環、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代；或者當Y為化學基團時，RA為C3環脂族環、五員環脂族環、五員雜環脂族環、六員環脂族環、六員雜環脂族環、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子；或者該化合物包含下列至少一者：當環1為苯基時，至少滿足下列一者：環2不為呋喃基；環3不為咪唑基；或環4不為苯基；當環2為呋喃基時，至少滿足下列一者：環1不為苯基；環3不為咪唑基；或環4不為苯基；當環3為咪唑基時，至少滿足下列一者：環1不為苯基；環2不為呋喃基；或環4不為苯基；或者當環4為苯基時，至少滿足下列一者：環1不為苯基；環2不為呋喃基；或環3不為咪唑基。
在某些方面，環1為苯基或吡啶基；環2為五員雜芳環或六員雜芳環；環3包含五員雜芳環或稠合六員雜芳環之五員雜芳環，該六員雜芳環與五員環脂族環稠合，其中與Y的鍵結係透過五員雜芳環；環4為苯基、吡啶基、嘧啶基或三
Figure 109105788-A0305-02-0014-88
基；Y 為鍵或脂族連接鏈；Y1為醯胺連接鏈；RA為環脂族環、雜環脂族環、直鏈脂族或支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子，其中當Y為鍵時，RA不為五員環脂族環。
在部分實施例中，環1為苯基或吡啶基，當環1為吡啶基時，氮位於環上之對位、間位或鄰位；環2為呋喃基、苯硫基、吡咯基、
Figure 109105788-A0305-02-0015-82
唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；環3為咪唑基、三唑基或環戊-吡咯-吡啶稠環或環戊-呋喃-吡啶基；環4為苯基、吡啶基、嘧啶基或三
Figure 109105788-A0305-02-0015-85
基，當環4為吡啶基時，氮位於環上之對位、間位或鄰位；當環4為嘧啶基時，氮位於環上之間位或鄰位；Y為鍵或一員至六員脂族；Y1為醯胺連接鏈；當Y為一員至六員(例如C1-C6)脂族連接鏈時，RA為三員至六員(例如C3-C6)環脂族環、五員至六員(例如C5-C6)雜環脂族環、一員至十二員(C1-C12)直鏈脂族或C1-C12支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子，或者當Y為鍵時，RA不為五員至六員(例如非C5-C6)環脂族環。
在部分實施例中，R1、R6、R11、及R12各自獨立為氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、甲氧基(例如醚)、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、乙醯基(即CH3C=O)、丙醯基、丁醯基、乙醯胺(即乙醯胺基)、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊 酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基(即硫甲基)、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基或辛硫基。在某些方面，R11及R12為氫或不存在。
在部分實施例中，TNIK激酶及/或MAP4K4激酶可為一化合物，該化合物包含：化學式A1或化學式A2之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0016-6
在某些方面，RA為C3環脂族、四員至十二員(例如C4-C12)雜環脂族、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代，其中C3環脂族、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈具有或不具雜原子；環D為具有一個或多個環稠合在一起的環結構；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為取代基，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14及X20各自獨立為具有或不具取代基的碳或雜原子；Y為鍵或連 接鏈；Y1為連接鏈；m為1、2或3；n為0、1或2。在某些方面，當X群組為芳環上的氮時，鍵結於氮的R群組不存在。
前述內容僅為示例性且無意以任何方式限制本發明。除了上述示例性方面、實施例及特徵之外，藉由參考附圖和下述實施方式，進一步之方面、實施例及特徵將變得顯而易見。
在以下詳細描述中，請參考構成本文一部份的附圖。在附圖中，除非內文指出，否則相似的符號通常標示相似的元件。在說明書、附圖及申請專利範圍中所描述之示例性實施例並非旨在限制。在不脫離本發明標的之精神或範圍的情況下，可利用其他實施例並進行其他改變。應理解的是，如本文描述之以化學結構示例之本發明的各方面可以多種不同組態排列、取代、組合、分離及設計，其皆明確考量於本文中。
一般而言，本發明係關於至少一分子，此分子作用為激酶抑制劑，激酶如TNIK激酶及/或MAP4K4激酶。如此，本文所描述之分子可用於關於抑制TNIK的方法，以抑制TNIK的生物活性，從而抑制與TNIK活化相關之生物路徑。因此，此分子可用於治療方法，其中抑制TNIK可提供給予此分子的受試者治療。因此，本文所描述之分子可各自稱為TNIK激酶抑制劑，其中一些可為多種激酶的廣效抑制劑，而一些為抑制特定激酶的特 定抑制劑，特定激酶如TNIK激酶及/或MAP4K4激酶。
〔方法〕
因此，TNIK激酶抑制劑可用於抑制TNIK下游的生物路徑。在某些方面，TNIK抑制劑可抑制纖維狀膠原蛋白(fibrillar collagen)，從而可抑制關於胞外基質之調節與胞外基質重塑之調節的生物活性。TNIK抑制劑可抑制細胞生長、分化、細胞移動、增生及代謝的調節。
在部分實施例中，抑制TNIK可抑制某些TNIK相關的生物路徑。在某些方面，TINK的抑制會抑制Wnt路徑。
在部分實施例中，TINK的抑制會抑制細胞骨架重排。TINK的抑制可抑制c-Jun N端激酶路徑(c-Jun N-terminal kinase pathway)。TINK的抑制還可抑制凝溶膠蛋白(Gelsolin)的磷酸化。TINK的抑制又可抑制細胞骨架的調節，例如細胞骨架重排。
在部分實施例中，TINK的抑制會抑制致癌作用。在某些方面，TINK抑制劑的投藥包含給予治療有效劑量的此化合物，治療有效劑量的TINK抑制劑足以透過以下作用來治療癌症：透過抑制癌細胞生長、抑制癌細胞移動或抑制癌細胞增生。在某些方面，癌症為大腸直腸癌。
在部分實施例中，TINK的抑制會抑制胚胎發展。如此，TINK抑制劑可抑制妊娠進行(pregnancy progression)，從而可用於終止妊娠。
在部分實施例中，TINK的抑制會抑制TGF-β傳訊。 TGF-β傳訊路徑參與多種過程，故抑制TGF-β傳訊路徑可抑制這些過程，其中一些描述於本文。其可包含如本文所述之抑制胚胎發展以用於抑制妊娠進行。其可包含抑制細胞生長、細胞分化，其可用以抑制妊娠進行，亦可用於抑制癌症。
在部分實施例中，抑制TGF-β傳訊可用於抑制胞外基質的形成或胞外基質的過度形成以及與其相關的問題(例如纖維化)。在某些方面，由抑制TNIK所致之TGF-β傳訊的抑制會抑制醣胺聚醣形成。在某些方面，由抑制TNIK所致之TGF-β傳訊的抑制會抑制膠原蛋白形成。在某些方面，TNIK的抑制會抑制纖維化。在某些方面，被抑制的纖維化選自肺纖維化(pulmonary fibrosis)(例如自發性或放射誘導)、囊腫纖維化(cystic fibrosis)、肝纖維化(liver fibrosis)(例如硬化(cirrhosis))、心肌纖維化(myocardial fibrosis)(例如心房纖維化(atrial fibrosis))、心肌內膜纖維化(endomyocardial fibrosis)、老年心肌梗塞(old myocardial infarction))、腎纖維化(kidney fibrosis)、腦纖維化(brain fibrosis)(例如膠質瘢痕(glial scar))、動脈纖維化(arterial fibrosis)、關節纖維化(arthrofibrosis)(例如膝蓋、肩膀、其他關節)、腸纖維化(intestinal fibrosis)(克隆氏症(Crohn’s disease))、Dupytren氏攣縮纖維化(Dupytren’s contracture fibrosis)(例如手、手指)、瘢瘤纖維化(keloid fibrosis)(例如皮膚)、縱隔纖維化(mediastinal fibrosis)(例如縱膈(mediastinum)的軟組織)、骨髓纖維化(myelofibrosis)(例如骨髓)、Peyronie氏病纖維化(peyronie’s disease fibrosis)(例如陰莖(penis))、進行性大塊纖維化(progressive massive fibrosis)(例如肺、煤礦工人塵肺症之併發症(complication of coal worker’s pneumoconiosis))、腹膜後纖維化(retroperitoneal fibrosis)(例如腹膜後的軟組織)、硬皮硬化纖維化(scleroderma sclerosis fibrosis)(例如皮膚、肺)、黏連性滑膜囊炎纖維化(adhesive capsulitis fibrosis)(例如肩膀)或其組合。
在部分實施例中，TNIK抑制劑可用以抑制癌細胞之上皮向間質轉移(epithelial to mesenchymal transition)及/或纖維化的發展。在某些方面，其可包含抑制Smad傳訊路徑。在某些方面，其可包含抑制non-Smad傳訊路徑。在某些方面，其可包含抑制Wnt、NF-κB、FAK-Src-paxillin相關之點狀黏著(FAK-Src-paxillin-related focal adhesion)及MAP激酶(例如ERK及JNK)傳訊路徑。
本文提供之治療方法可用於預防性抑制疾病狀態的發病、發展或進展。如此，TNIK抑制劑可用於預防或治療上述疾病狀態。
在部分實施例中，TNIK抑制劑具有本文提供之任何化學式之結構，或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體或其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性，或者其組合，如本文所述。在某些示例中，化合物可為藥學上可接受的鹽類。在這些化學式中，R取代基群組可為任何取代基。舉例而言，R取代基群組可為本文所述之一 個或多個取代基或其組合。
同樣，抑制MAP4K4激酶可抑制其相關生物功能。
在部分實施例中，一種抑制激酶(例如TNIK激酶及/或MAP4K4激酶)的方法可包含：使用一化合物接觸激酶，該化合物具有如下化學式A之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0021-7
在某些方面，環1為具有或不具雜原子的芳環；環2為雜芳環；環3包含至少一雜芳環，或是包含稠合至少一雜芳環之至少一環脂族環；環4為具有或不具雜原子的芳環；Y為鍵或連接鏈；Y1為連接鏈；各n獨立為0、1或2；各o獨立為0、1、2、3、4或5；R1、R6、R11及R12各自獨立為取代基；以及RA為環結構、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。
在部分實施例中，環1為苯基、吡啶基或嘧啶基；環2為五員雜芳環或六員雜芳環；環3包含五員雜芳環或稠合六員 雜芳環之五員雜芳環，該六員雜芳環與五員環脂族環稠合，其中與Y的鍵結係透過五員雜芳環；環4為苯基、吡啶基、嘧啶基或三
Figure 109105788-A0305-02-0022-111
基；Y為鍵或脂族連接鏈；Y1為醯胺連接鏈；以及RA為芳環、雜芳環、環脂族環、雜環脂族環、直鏈脂族或支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。
在部分實施例中，環1為苯基、吡啶基或嘧啶基，當環1為吡啶基或嘧啶基時，氮位於環上之對位、間位或鄰位；環2為呋喃基、苯硫基、吡咯基、
Figure 109105788-A0305-02-0022-112
唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；環3為咪唑基、三唑基或環戊-吡咯-吡啶稠環或環戊-呋喃-吡啶基；環4為苯基、吡啶基、嘧啶基或三
Figure 109105788-A0305-02-0022-114
基，當環4為吡啶基時，氮位於環上之對位、間位或鄰位；當環4為嘧啶基時，氮位於環上之間位或鄰位；Y為鍵或一員至六員(例如C1-C6)脂族；Y1為醯胺連接鏈；RA為芳環、雜芳環、三員至六員(例如C3-C6)環脂族環、五員至六員雜環脂族環、一員至十二員(例如C1-C12)直鏈脂族鏈或一員至十二員(例如C1-C12)支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。
在部分實施例中，R1、R6、R11、及R12各自獨立為氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、甲氧基(例如醚)、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、乙醯基(即CH3C=O)、丙醯基、丁醯基、乙醯胺(即乙醯胺基)、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基(即硫甲基)、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基或辛硫基。在某些方面，R11及R12為氫或不存在。
在部分實施例中，當Y為C1-C6脂族連接鏈時，RA為C3-C6環脂族環、C5-C6雜環脂族環、芳環、C1-C12直鏈脂族或C1-C12支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子，或者當Y為鍵時，RA不為C5-C6環脂族環。
在部分實施例中，R1、R6、R11、及R12各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、氧基(oxygen)、氧離子基(oxide)、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、乙醯基、羧酸、烷基羧酸、甲酸、乙酸、丙醯基、丁醯基、乙醯胺、甲基乙醯胺、乙基乙醯胺、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
Figure 109105788-A0305-02-0023-109
鎓離子(methylpiperazinium)、哌
Figure 109105788-A0305-02-0023-104
基、羥乙哌
Figure 109105788-A0305-02-0023-105
、雙(2-羥乙基)胺基、
Figure 109105788-A0305-02-0023-110
啉基或其組合。
在部分實施例中，R11及R12為氫或不存在，R1或R6 各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、氧基、氧離子基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、乙醯基、羧酸、烷基羧酸、甲酸、乙酸、丙醯基、丁醯基、乙醯胺、甲基乙醯胺、乙基乙醯胺、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
Figure 109105788-A0305-02-0024-99
鎓離子、哌
Figure 109105788-A0305-02-0024-101
基、羥乙哌
Figure 109105788-A0305-02-0024-102
、雙(2-羥乙基)胺基、
Figure 109105788-A0305-02-0024-103
啉基或其組合。
在部分實施例中，R1獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、三氟甲氧基或其組合。
在部分實施例中，R11及R12為氫或不存在，R6獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、氧基、氧離子基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、乙醯基、羧酸、烷基羧酸、甲酸、乙酸、丙醯基、丁醯基、乙醯胺、甲基乙醯胺、乙基乙醯胺、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、 庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
Figure 109105788-A0305-02-0025-95
鎓離子、哌
Figure 109105788-A0305-02-0025-96
基、羥乙哌
Figure 109105788-A0305-02-0025-97
、雙(2-羥乙基)胺基、
Figure 109105788-A0305-02-0025-98
啉基或其組合。
在部分實施例中，Y1為醯胺、醯肼、二胺脲、羥基取代之醯胺、烷基取代之醯胺、羧亞胺醯胺(carboximidamide)或磺醯亞胺醯胺(sulfonimidamide)。
在部分實施例中，RA為氫、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、雙環庚基、雙環辛基、雙環[3.1.1]庚-3-基、雙環[2.2.2]辛-2-基、雙環[3.2.1]辛-3-基、氟四氫呋喃基、二氟四氫呋喃基、氧環丁基、羥基環戊基、甲基環戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、羥丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、苯基或其組合。
在部分實施例中，一種抑制激酶(例如TNIK激酶及/或MAP4K4激酶)的方法可包含：使用一化合物接觸激酶，該化合物具有如下化學式A1或化學式A2之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0026-8
其中：RA為環結構、直鏈脂族或支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子；環D為具有一個或多個環連接在一起的環結構；X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14及X20各自獨立為具有或不具取代基的碳或雜原子；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為取代基；Y為鍵或連接鏈；Y1為連接鏈；m為1、2或3；以及n為0、1或2。在某些方面，當X群組為芳環上的氮時，鍵結於氮的R群組不存在。在某些方面，n為0且R11及R12各自不存在。如果R11及/或R12存在的話，R11及/或R12可位於任何適當的環原子上。當n為0，則鍵與R11及/或R12不存在。在某些方面，RA直接連接於X1，例如透過共價鍵(即Y)。當RA為環時，其可為任何環脂族或雜環脂族或其組合。
在部分實施例中，Y1可為：
Figure 109105788-A0305-02-0027-9
，其可為
Figure 109105788-A0305-02-0027-10
或
Figure 109105788-A0305-02-0027-11
或其他 如Y之連接鏈，或者X4及/或X5可如本文所定義。在某些方面，X4為C(例如CH、CH2)或N(例如N、NH、NR1、NOR1)，其可具有或不具取代基(例如R1)；X5為O或N(例如NH、NR1、NOR1)。於此，R1如本文所定義，其中H、OH、甲基、乙基、三氟甲基為示例。X4可為C、NH、NOH或NOR1。X5為O、NR1或NOR1。
在部分實施例中，一種方法可包含給予一化合物，該化合物具有如下化學式4A-4E之一者或化學式5A-5E之一者的結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0027-12
其中，R13選自氫、直鏈脂族、支鏈脂族、
Figure 109105788-A0305-02-0027-14
Y-環A、
Figure 109105788-A0305-02-0028-15
環B、
Figure 109105788-A0305-02-0028-16
環C、
Figure 109105788-A0305-02-0028-17
稠環D、
Figure 109105788-A0305-02-0028-20
稠環E，或-Y-RA；其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。
在某些方面，在化學式1A中，環A為具有或不具雜原子的環結構；在化學式3A中，環B為具有至少一雜原子的環結構，其中任一者可經取代或未經取代；以及在化學式4A中，R13為直鏈脂族、支鏈脂族、環脂族、環丙烷、芳基、聚芳基、-Y-RA、RB、稠環D(例如稠合X1與X6)、稠環E(例如稠環D之示例)或其組合，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。
在部分實施例中，環A為環脂族或雜環脂族或其組合，其可經R群組取代或未經取代。在某些方面，環B可僅為雜環脂族。在某些方面，R13獨立為取代基，例如R11所述之該些取代基。X1及/或X2為CH或N。X3為CH2、NH、O或S。X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12及/或X13為CH或N。X14為O或NH。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為氫、鹵素、羥基、烷氧基、直鏈脂族、支鏈脂族、環脂族、經取代的脂族、未經取代的脂族、飽和脂族、不飽和脂族、芳族、聚芳族、經取代的芳族、雜芳族、胺、一級胺、二級胺、三級胺、脂族胺、羰基、羧基、醯胺、酯、胺基酸或其衍生物或其組合， 其中任一者可經取代或未經取代。
在部分實施例中，環A為具有3-12個環原子的環脂族、具有3-12個環原子的雜環脂族或其組合，其中任一者可經取代或未經取代；環B為具有3-12個環原子的雜環脂族，其中任一者可經取代或未經取代；環D為具有稠合環脂族的至少一芳環的多環；；X1及/或X2為CH或N；X3為CH2、NH、O或S；X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12及/或X13為CH或N；X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12及/或X13為CH、N或O；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、芳烷基、鹵基、羥基、巰基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、醯基、烷羰基、芳羰基、醯氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、鹵羰基、烷基碳酸根基、芳基碳酸根基、羧基、羧根基、胺甲醯基、單(烷基)取代的胺甲醯基、二(烷基)取代的胺甲醯基、單取代的芳基胺甲醯基、胺硫甲醯基、脲基、氰基、異氰基、氰氧基、異氰氧基、異硫氰基、疊氮基、甲醯基、硫甲醯基、胺基、單(烷基)取代的胺基、二(烷基)取代的胺基、單(芳基)取代的胺基、二(芳基)取代的胺基、烷醯胺基、芳醯胺基、亞胺基、烷亞胺基、芳亞胺基、硝基、亞硝基、磺酸基、磺酸根基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、膦醯基、膦酸根基、亞膦酸根基、二氧磷基、膦基，其具有或不具雜原子，或其衍生物，或其組合，其中任一者可經取代或未經取代；R13為一員至二十四員(例如C1-C24)直鏈 脂族或支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。
在部分實施例中，環A為具有3-6個環原子的環脂族、具有3-6個環原子的雜環脂族或其組合，其中任一者可經取代或未經取代；環B為具有3-6個環原子的雜環脂族，其中任一者可經取代或未經取代；環D為環戊吡啶；X1及X2為N；X3為O或NH；X4為NH、CH2、O或S；X5為O或S；X6、X7、X8、X9、X10、X11及/或X12為CH或N；X13為N；X14為O或NH；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為選自下列群組之任何一個或多個的取代基：氫、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基，C6-C24芳烷基、鹵基、羥基、巰基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、醯基、醯氧基、C2-C24烷氧羰基、C6-C20芳氧羰基、鹵羰基、C2-C24烷基碳酸根基、C6-C20芳基碳酸根基、羧基、羧根基、胺甲醯基、單(C1-C24烷基)取代的胺甲醯基、二(C1-C24烷基)取代的胺甲醯基、單取代的芳基胺甲醯基、二取代的芳基胺甲醯基、胺硫甲醯基、單(C1-C24烷基)取代的胺硫甲醯基、二(C1-C24烷基)取代的胺硫甲醯基、單取代的芳基胺硫甲醯基、二取代的芳基胺硫甲醯基、單取代的芳基脲基、二取代的芳基脲基、異氰基、氰氧基、異氰氧基、氰硫基、異硫氰基、疊氮基、甲醯基、硫甲醯基、胺基、單(C1-C24烷基)取代的胺基、二(C1-C24烷基)取代的胺基、單(C5-C20芳基)取代的胺基、二(C5-C20芳基)取代 的胺基、C2-C24烷醯胺基、C6-C20芳醯胺基、亞胺基、烷亞胺基、芳亞胺基、硝基、亞硝基、磺酸、磺酸鹽、C1-C24烷硫基、C5-C20芳硫基、C1-C24烷基亞磺醯基、C5-C20芳基亞磺醯基、C1-C24烷基磺醯基、C5-C20芳基磺醯基、膦醯基、膦酸根基、亞膦酸根基、二氧磷基、膦基、其具有或不具雜原子、其中任一者可經取代或未經取代、其衍生物及其組合；R13為一員至十二員(例如C1-C12)直鏈脂族或支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子。
在部分實施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、甲氧基(例如醚)、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、乙醯基(即CH3C=O)、丙醯基、丁醯基、乙醯胺(即乙醯胺基)、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基(即硫甲基)、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基或辛硫基。
在部分實施例中，R13為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基或-C(R14)2，其中R14獨立為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
在本文提供之這些化學式及其他化學式中，X4為具有或不具取代基的碳或雜原子；X5為雜原子。在某些方面，X4為C(例如CH、CH2)或N(例如N、NH、NR1、NOR1)，其具有或不具取代基；X5為O或N(例如NH、NR1、NOR1)。於此，R1為本文所定義，其中O、OH、甲基、乙基、三氟甲基為示例。X4可為C、NH、NOH或NOR1。X5為O、NR1或NOR1。
在部分實施例中，激酶抑制劑(例如TNIK激酶及/或MAP4K4激酶)可包含化學式4B-4K之一者、化學式5B-5K之一者的結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0032-21
Figure 109105788-A0305-02-0033-22
Figure 109105788-A0305-02-0034-23
Figure 109105788-A0305-02-0035-24
在部分實施例中，環A為具有單一環或二或多個稠環的環結構，其可為具有4、5、6、7、8、9、10、11或12個原子的環脂族、雜環脂族、芳基、雜芳基、聚芳基、聚雜芳基或其組合。當環A包含雜原子，其可為C、O、N或S，取決於與其鍵 結之鍵數，任何環A可包含1、2、3、4、5、6或更多個雜原子。環A可經一個或多個R群組取代，其可為與定義其他任何R群組為相同。環A之R群組取代基的數量可由環上之原子的數量決定，當單一環時為n-1，其中n為環原子數。環上之各R群組取代基可彼此不同。
在部分實施例中，環A代表為五員或六員環脂族或雜環脂族或其組合，其中任一者可經取代或未經取代。其可包含環戊基或環己基，其中任一者可經取代或未經取代。
在部分實施例中，X環原子可為碳(C)或雜原子，例如O、N或S或其他。如前所述，當X環原子為碳，X環原子可具有或可不具有如R11及R12所示之取代基，R11及R12可位於各自環上的任何原子，例如位於X原子，如果R11及R12存在的話，R11及R12可位於例如X1、X2、X3、X6、X10及X11。如此，X1可為具有適當氫原子之C(例如CH)或N。X2可為具有適當氫原子之C(例如CH)或N。X3可為C(例如CH2)、NH、O或S。X4可為C(例如CH2)、NH、O或S。X5可為O或S。在某些方面，Y1可為鏈接鏈Y。在某些方面，X4為C(例如CH、CH2)或N(例如N、NH、NR1、NOR1)，其可具有或不具取代基(例如R1)；X5為O或N(例如NH、NR1、NOR1)。於此，R1如本文所定義，其中H、OH、甲基、乙基、三氟甲基為示例。X4可為C、NH、NOH或NOR1。X5為O、NR1或NOR1。
在部分實施例中，Y1可為Y，Y1與Y可為化學基團 或鍵。在某些示例中，Y為鍵，但通常為化學基團。當Y為一個或多個鏈原子(chain atom)，可有至少一R13位於一個或多個鏈原子上，R13可為本文所定義的任何R群組。連接鏈可為O、S、CH2、NH或具有或不具雜原子的烴鏈，例如本文對X環原子所述之那些。連接鏈可包含O、S、CH2、NH、直鏈脂族、支鏈脂族、環脂族、經取代的脂族、未經取代的脂族、飽和脂族、不飽和脂族、芳族、聚芳族、經取代的芳族、雜芳族、胺、一級胺、二級胺、三級胺、脂族胺、羰基、羧基、醯胺、酯、胺基酸或其衍生物或其組合，其中任一者可經取代或未經取代。在某些方面，連接鏈可包含C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C6-C20芳基、C7-C24烷芳基，C7-C24芳烷基、胺基、單(烷基)取代的胺基、二(烷基)取代的胺基、單(芳基)取代的胺基、二(芳基)取代的胺基、烷醯胺基、芳醯胺基、亞胺基、烷亞胺基、芳亞胺基、硝基、亞硝基、磺酸基、磺酸根基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、膦醯基、膦酸根基、亞膦酸根基、二氧磷基、膦基，其具有或不具雜原子，其中任一者可經取代或未經取代，或其衍生物，或其組合。在某些示例中，Y為經至少一R13取代的連接鏈，R13可為如本文所述之取代基。
在部分實施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為選自下列群組之任何一個或多個取代基：氫、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、鹵基、羥基、巰基、C1-C24烷氧基、 C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、醯基(包含C2-C24烷羰基(-CO-烷基)及C6-C20芳羰基(-CO-芳基))、醯氧基(-O-醯基)、C2-C24烷氧羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧羰基(-(CO)-O-芳基)、鹵羰基((-CO)-X，其中X為鹵基)、C2-C24烷基碳酸根基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳基碳酸根基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧根基(-COO-)、胺甲醯基(-(CO)-NH2)、單(C1-C24烷基)取代的胺甲醯基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、二(C1-C24烷基)取代的胺甲醯基(-(CO)-N(C1-C24烷基)2)、單取代的芳基胺甲醯基(-(CO)-NH-芳基)、二取代的芳基胺甲醯基(-(CO)-NH-(芳基)2)、胺硫甲醯基(-(CS)-NH2)、單(C1-C24烷基)取代的胺硫甲醯基(-(CS)-NH(C1-C24烷基))、二(C1-C24烷基)取代的胺硫甲醯基(-(CS)-N(C1-C24烷基)2)、單取代的芳基胺硫甲醯基(-(CS)-NH-芳基)、二取代的芳基胺硫甲醯基(-(CS)-NH-(芳基)2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、單(C1-C24烷基)取代的脲基(-NH-(CO)-NH(C1-C24烷基))、二(C1-C24烷基)取代的脲基(-NH-(CO)-N(C1-C24烷基)2)、單取代的芳基脲基(-NH-(CO)-NH-芳基)、二取代的芳基脲基(-NH-(CO)-N-(芳基)2)、氰基(-C≡N)、異氰基(-N+≡C-)、氰氧基(-O-C≡N)、異氰氧基(-O-N+≡C-)、氰硫基(-S-C≡N)、異硫氰基(-S-N+≡C-)、疊氮基(-N=N+=N-)、甲醯基(-(CO)-H)、硫甲醯基(-(CS)-H)、胺基(-NH2)、單(C1-C24烷基)取代的胺基、二(C1-C24烷基)取代的胺基、單(C6-C20芳基)取代的胺基、二(C6-C20芳基)取代的胺基、C2-C24 烷醯胺基(-NH-(CO)-烷基)、C5-C20芳醯胺基(-NH-(CO)-芳基)、亞胺基(-CR=NH，其中R為氫C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷亞胺基(-CR=N(烷基)，其中R為氫、C1-C24烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳亞胺基(-CR=N(芳基)，其中R為氫、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亞硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷硫基(alkylsulfanyl)(-S-烷基；亦稱為「烷硫基(alkylthio)」)、C5-C20芳硫基(arylsulfanyl)(-S-芳基；亦稱為「芳硫基(arylthio)」)、C1-C24烷基亞磺醯基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亞磺醯基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺醯基(-SO2-芳基)、C5-C20芳基磺醯基(-SO2-芳基)、膦醯基(-P(O)(OH)2)、膦酸根基(-P(O)(O-)2)、亞膦酸根基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)，其具有或不具雜原子(例如N、O、S或其他)，其中雜原子可取代碳(例如雜原子取代鏈上或環上的碳)或可加成至碳原子(例如雜原子加到碳鏈或碳環)，其中任一者包含直鏈、其中任一者包含支鏈、其中任一者包含環、其中任一者經取代或未經取代、其衍生物及其組合。
在部分實施例中，此方法使用具有化學式B或化學式B1的化合物，其中環C如本文所定義，例如具有或不具雜原子的C5-C6環結構(例如環脂族)。
Figure 109105788-A0305-02-0040-25
在某些方面，環C為不具雜原子的C5-C6環結構。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為取代基；n為0、1或2。在某些方面，環C為不具雜原子的C5-C6環結構；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10各自獨立為取代基，且R11及R12為氫或不存在。
在部分實施例中，此化合物具有化學式7、8、9、10、11、12、13或14之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0040-26
Figure 109105788-A0305-02-0041-27
在部分實施例中，在任何化學式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12為取代基，可各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、甲氧基(例如醚)、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、乙醯基(即CH3C=O)、 丙醯基、丁醯基、乙醯胺(即乙醯胺基)、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基(即硫甲基)、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基或辛硫基。
在部分實施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為鹵素、烷基、支鏈烷基、烷氧基、烷酯基、烷硫基(即硫烷基)、乙醯基、(三氟烷基)氧基、三氟烷基或乙醯胺(即乙醯胺基)。
在部分實施例中，此化合物包含下列至少一者：R3為取代基；R6為取代基；R7為取代基；R8為取代基；R9為取代基；及/或R10為取代基。R群組中剩下者可為氫或不存在。此可應用於本文所述之所有化學式。
在部分實施例中，此化合物包含下列至少一者：R3為F；R6為F、Br、Cl、甲氧基或甲酯；R7為F或甲氧基；R8為F、甲氧基或甲基；R9為F或甲氧基；及/或R10為F、Br、Cl、甲氧基或甲酯。R群組中剩下者可為氫或不存在。此可應用於本文所述之所有化學式。
在部分實施例中，此化合物包含下列：R3為F；以及R1、R2、R4及R5為H。R群組中剩下者可為氫或不存在。此可應用於本文所述之所有化學式。
在部分實施例中，此化合物包含下列之一：R6及R9 具有取代基，且R7、R8及R10為H；R7及R10具有取代基，且R6、R8及R9為H；R6具有取代基，且R7、R8、R9及R10為H；R8具有取代基，且R6、R7、R9及R10為H；R10具有取代基，且R6、R7、R8及R9為H；R6及R8具有取代基，且R7、R9及R10為H；或者R8及R10具有取代基，且R6、R7及R9為H。R群組中剩下者可為氫或不存在。此可應用於本文所述之所有化學式。
在部分實施例中，此化合物包含下列：R3為F；R1、R2、R4及R5為H；R6為F、Br、Cl、甲氧基或甲酯；R9為F或甲氧基；以及R7、R8及R10為H。R群組中剩下者可為氫或不存在。此可應用於本文所述之所有化學式。
在部分實施例中，此化合物包含下列：R3為F；R1、R2、R4及R5為H；R6為F、Br、Cl、甲氧基或甲酯；以及R7、R8、R9及R10為H。R群組中剩下者可為氫或不存在。此可應用於本文所述之所有化學式。
在部分實施例中，此化合物包含下列：R3為F；R1、R2、R4及R5為H；R8為F、甲氧基或甲基；以及R6、R7、R9及R10為H。R群組中剩下者可為氫或不存在。此可應用於本文所述之所有化學式。
在部分實施例中，此化合物包含下列：R3為F；R1、R2、R4及R5為H；R10為F、Br、Cl、甲氧基或甲酯；以及R6、R7、R8及R9為H。R群組中剩下者可為氫或不存在。此可應用於本文所述之所有化學式。
在部分實施例中，此化合物包含下：R3為F；R1、R2、R4及R5為H；R6為F、Br、Cl、甲氧基或甲酯；R8為F、甲氧基或甲基；以及R7、R9及R10為H。R群組中剩下者可為氫或不存在。此可應用於本文所述之所有化學式。
在部分實施例中，使用於此方法的抑制劑化合物(例如TNIK激酶抑制劑及/或MAP4K4激酶抑制劑)可為下列之一者：
Figure 109105788-A0305-02-0044-29
Figure 109105788-A0305-02-0045-30
Figure 109105788-A0305-02-0046-31
Figure 109105788-A0305-02-0047-32
Figure 109105788-A0305-02-0048-33
Figure 109105788-A0305-02-0049-35
Figure 109105788-A0305-02-0050-36
Figure 109105788-A0305-02-0051-37
Figure 109105788-A0305-02-0052-38
Figure 109105788-A0305-02-0053-39
Figure 109105788-A0305-02-0054-40
Figure 109105788-A0305-02-0055-41
Figure 109105788-A0305-02-0056-42
Figure 109105788-A0305-02-0057-43
Figure 109105788-A0305-02-0058-45
Figure 109105788-A0305-02-0059-46
Figure 109105788-A0305-02-0060-47
Figure 109105788-A0305-02-0061-48
Figure 109105788-A0305-02-0062-49
Figure 109105788-A0305-02-0063-51
在部分實施例中，使用於此方法的化合物為下列之一者：5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二甲氧苯 基)呋喃-2-甲醯胺；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺；N-(2-溴苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺；N-(2-氯苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺；2-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(對苄基)呋喃-2-甲醯胺；或5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺。
在部分實施例中，化合物17-87之結構中所示之R群組取代之圖示及取代基可應用於本文所提供之所有化學式。
在部分實施例中，此化合物包含於藥學組成物中，此藥學組成物包含：此化合物；以及具有此化合物之藥學上可接受的載體。
激酶抑制劑可做成製劑用於實驗或治療方法。透過結合純化的本發明之激酶抑制劑與藥學上可接受的載具(vehicle)(例如載體(carrier)、賦形劑(excipient))製備此製劑以保存或使用(Remington,The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition Mack Publishing,2000)。合適的藥學上可接受的載具包含但不限於：無毒緩衝液，如磷酸、檸檬酸及其他有機酸；鹽類，如氯化鈉；抗氧化劑，包含抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(例如十 八烷基二甲基苄基氯化銨(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride)；氯化六羥季銨(hexamethonium chloride)；氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)；氯化本索寧(benzethonium chloride)；酚、丁基或苄基醇；烷基對羥苯甲酸酯類(alkyl parabens)，如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丁酯；兒茶酚(catechol)；間苯二酚(resorcinol)；環己醇；3-戊醇；以及間甲酚(m-cresol))；低分子量多肽(例如低於約10個胺基酸殘基)；蛋白質，如血清白蛋白(serum albumin)、膠蛋白(gelatin)或免疫球蛋白(immunoglobulins)；親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)；胺基酸，如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；碳水化合物，如單醣、雙醣、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，如EDTA；醣類，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成鹽類的相對離子，如鈉；金屬錯合物(例如Zn蛋白錯合物)；以及非離子界面活性劑，如TWEEN或聚乙二醇(PEG)。
本發明之藥學組成物可以多種方式給藥以用於局部或全身治療。給藥可為外部(topical)(如包含陰道及直腸之黏膜給藥)給藥，如經皮貼布、軟膏、乳液、乳膏、凝膠、液滴、栓劑、噴霧、液體及粉末；肺部(氣管內(intratracheal)、鼻內(intranasal)、表皮(epidermal)及經皮(transdermal)，透過粉末或噴霧的吸氣或吹氣，包含透過噴霧器)；口服；或注射，包含靜脈、動脈、皮下、腹膜內或肌內的注射(injection)或輸注(infusion)；腫瘤內或顱內(如鞘內(intrathecal)或腦室內(intraventricular))給藥。
此治療製劑可為單位劑量形式。此製劑包含片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、於水或非水溶液介質之溶液或懸浮液，或者用於口服、注射或直腸給藥或用於吸入給藥的栓劑。在諸如片劑之固體組合物中，主要活性成分與藥學載體混合。通常壓片成分包含玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬酯酸、硬酯酸鎂、磷酸二鈣或膠(gum)，以及其他稀釋劑(例如水)，以形成包含本發明之化合物或無毒之藥學上可接受之其鹽類的均勻混合物之固體預配組成物。此固體預配組成物在細分為上述類型的單位劑量形式。此新穎組成物之片劑、丸劑等可被包衣或合成以提供具延長作用之優點的劑量形式。舉例而言，片劑或丸劑可包含由外部成分包覆的內部組成物。再者，兩種成分可由腸溶層(enteric layer)，腸溶層用以抵抗分解(disintegration)並允許內部組成物完整通過胃或延遲釋放。多種材料可用於此腸溶層或包衣，此材料包含多種聚合酸或聚合酸與如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
在部分實施例中，藥學製劑可包含與脂質體複合之本發明之激酶抑制劑(Epstein,et al.,1985,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：3688；Hwang,et al.,1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4030；and U.S.Pat.Nos.4,485,045 and 4,544,545)。具有提高循環時間的脂質體揭露於美國專利第5,013,556號。一些脂質體可透過與脂質組成物逆向蒸發(reverse phase evaporation)來製造，脂質組成物包含卵磷脂、膽固醇及PEG衍生之磷脂醯乙醇胺 (PEG-derivatized phosphatidylethanolamine，PEG-PE)。脂質體透過限定孔徑之過濾器擠出，以產生具有所需直徑的脂質體。
激酶抑制劑亦可包埋於微膠囊。此微膠囊透過例如凝聚技術或界面聚合來製備，如Remington,The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.Mack Publishing(2000)所述，例如羥甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚甲基丙烯微膠囊分別於膠狀藥物遞輸系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液(microemulsions)、奈米顆粒及奈米膠囊，或於巨乳液(macroemulsions)。
此外，可製備持續釋放製劑(sustained-release preparation)。合適的持續釋放製劑之示例包含含有激酶抑制劑之固體疏水性聚合物的半透性基質，基質為成形品的形式(例如薄膜或微膠囊)。合適的持續釋放製劑之示例包含聚酯、諸如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)之水凝膠、聚乳酸(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與7乙基-L麩胺酸(7 ethyl-L-glutamate)之共聚物、不可降解的乙烯乙酸乙烯酯(ethylene-vinyl acetate)、諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物與亮丙瑞林(leuprolide acetate)組成之可注射的微球)之可降解的乳酸-乙醇酸共聚物、乙酸異丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate)及聚-D-(-)-3-羥丁酸(poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid)。
在部分實施例中，治療涉及本發明之TNIK抑制劑與化學治療劑或多種不同化學治療劑之混合物(cocktail)的結合給藥。結合療法常使用以不同機制作用的試劑。使用以不同機制 作用之試劑的結合療法常會造成加成或協同效應。結合療法相較於單一療法可降低各試劑的使用劑量，從而降低有毒的副作用。 結合療法可降低抗藥性癌細胞發展的可能性。在部分實施例中，結合療法包含與激酶結合的激酶抑制劑(例如TNIK激酶抑制劑及/或MAP4K4激酶抑制劑)與化學治療劑。
藥學組成物包含但不限於凍乾粉末或者水溶液或非水溶液之無菌注射溶液或懸浮物，其可進一步包含抗氧化劑、緩衝液抑菌劑及溶質，其使組成物與預期接受者的組織或血液實質相容。舉例而言，可存在於此組成物的其他成分包含水、界面活性劑(例如Tween®)、醇、多元醇、甘油及植物油。即時注射溶液及懸浮物可由無菌粉末、顆粒、片劑或濃縮溶液或懸浮液來製備。 此組成物可以但不限於凍乾粉末的方式來提供，凍乾粉末在給予患者前可以無菌水或食鹽水重新回溶。
合適的藥學上可接受的載體包含基本上化學惰性且無毒性的組成物，其不干擾藥學組成物的生物活性效果。合適的藥學載體之示例包含但不限於水、食鹽水溶液、甘油溶液、乙醇、N-(1(2,3-二油基氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化銨(N-(1(2,3-dioleyloxy)propyl)N,N,N-trimethylammonium chloride，DOTMA)、二油基磷脂醯乙醇胺(diolesyl-phosphotidyl-ethanolamine，DOPE)及脂質體。此組成物應包含治療有效劑量的此化合物與合適量的載體，以提供直接給藥於患者的形式。
本文所述之組成物，例如可由腸胃外、靜脈、皮下、 肌內、顱內、眼眶內(intraorbital)、眼、腦室內、囊內、脊椎內、腦內(intracisternal)、腹膜內、鼻內給藥，或者由噴霧或口服給藥。 常見的載體或賦形劑可用於製備為了這些給藥路徑而設計的藥學組成物。
對於疾病的治療，本發明之激酶抑制劑的適當劑量取決於待治療之疾病的類型、疾病的嚴重程度和歷程、疾病的反應性、給予激酶抑制劑是否出於治療或預防目的、先前的治療、患者的臨床病史等，皆取決於主治醫師的判斷。激酶抑制劑可一次給藥或施用於持續多天至多個月的一系列之治療，或直到治癒或達到疾病狀態之減輕(例如腫瘤尺寸減小)。最佳劑量方案可由藥物累積於患者體內的測量來計算，並取決於個別激酶抑制劑的相對效力而不同。給藥醫師可輕易決定最佳化劑量、用藥方法及重複率。通常，劑量為每公斤體重0.01微克至100毫克，並且可每日、每周、每月或每年給予一個或多次。主治醫生可根據在體液或組織中量測到的滯留時間與藥物濃度來估計用劑的重複率。
本發明提供套組，包含本文所述之激酶抑制劑，且此套組可用以進行本文所述之方法。在部分實施例中，套組包含至少一純化的激酶抑制劑於一個或多個容器中。在部分實施例中，套組包含進行檢測方法所需及/或足夠的所有成分，包含所有用於進行方法之控制組、示範組，以及用於分析或呈現結果之任何所需的軟體。本領域具有通常知識者可輕易得知本發明所揭露之激酶抑制劑可輕易與本領域中已知之已建的套組形式之一者合併使 用。
在部分實施例中，此化合物可具有對於野生型或突變型(特別是臨床相關突變型)激酶的抑制活性，具有1μM或更低之IC50值(如使用任何科學上可接受的激酶抑制方法來測定)，較佳具有500nM或更低之IC50值，較佳具有250nM或更低之IC50值，較佳具有100nM或更低之IC50值，較佳具有50nM或更低之IC50值，較佳具有25nM或更低之IC50值，較佳具有10nM或更低之IC50值。
在部分實施例中，此化合物可具有由TNIK酵素方法所量測之IC50值，如下表1所示，並可用於抑制TNIK，例如用於如本文所述之治療功效。
Figure 109105788-A0305-02-0070-52
Figure 109105788-A0305-02-0071-53
Figure 109105788-A0305-02-0072-54
Figure 109105788-A0305-02-0073-55
Figure 109105788-A0305-02-0074-56
Figure 109105788-A0305-02-0075-57
本發明之化合物亦可作為用於表徵多種激酶的標準品及試劑，特別是但不限於TNIK激酶及/或MAP4K4激酶，以及用於研究此種激酶在生物及病理現象中的角色；研究由此種激酶介導之細胞內訊息傳導路徑；用於新的激酶抑制劑的比較評估；以及用於研究在細胞株及動物模型中的多種癌症。
〔示例〕
〔TNIK抑制〕
研究化合物用作為TNIK抑制劑而產生表1之數據。化合物與pH 7.0之8mM MOPS、0.2mM EDTA、250μM TNIK控制肽、10mM乙酸鎂及[γ-33P-ATP](所需之比活性(specific activity)及濃度)培養。反應由添加Mg/ATP mix起始。在室溫下培養40分鐘之後，反應由添加磷酸至0.5%之濃度終止。接著，將10微升的反應物點在P30濾墊(P30 filtermat)上，並以0.425%之磷酸清洗4次每次4分鐘以及以甲醇清洗一次，再進行乾燥及閃爍計數(scintillation counting)。其他資訊可參閱「Eurofins Kinase ProfilerTM Service Assay Protocols v85.2」，其透過具體引用整體併入本文。
〔纖維化測定〕
〔細胞培養〕
HDF/TERT166工作批量細胞在標準條件(培養基： DMEM/Ham’s F12基礎培養基，添加1x GlutaMax-I及10% FBS、不含抗生素，37℃、5% CO2)下可自液態氮解凍並擴增。對於進行處理，在第一次處理的前一天可將細胞以細胞密度7500cells/cm2接種至12孔盤。細胞可接種至飢餓培養基(starvation medium)(DMEM/Ham′s F12基礎培養基，添加1x GlutaMax-I及0.5% FBS、不含抗生素)。接種後約24小時，可將物質溶解於DMSO(儲液：10mM)並稀釋於飢餓培養基至最終濃度為10μM。一半的此工作稀釋液可添加100pg/mL TGF-β。對於各物質，可以濃度10μM之物質與100pg/mL TGF-β處理兩個孔。同時，可單獨以100pg/mL TGF-β處理細胞。在飢餓培養基的細胞可作為控制組。對於所有細胞，可透過進行培養基交換來進行處理。第一次處理後24小時(接種後48小時)，可以新鮮的稀釋液重複進行處理。第二次處理後24小時(接種後72小時)，可移除培養基，可將細胞以PBS清洗一次，並且每孔可使用1mL Tri-試劑(Sigma Aldrich)直接裂解細胞。裂解液收集於1.5mL試管並儲存於-80℃直到RNA分離。
〔qRCP分析〕
〔RNA分離〕
可以用200μL氯仿來進行RNA萃取，並透過在4℃以12,000g離心15分鐘達到相分離。可萃取500μL之上層水相，使用miRNeasy Mini Kit(Qiagen)於QIAcube分液手臂(QIAcube liquid-handling robot)使其進一步沉澱並純化。150μL無水核酸 酶及7μL肝醣可加入至此500μL之水層，並以750μL 100%乙醇使其沉澱。可以RWT及RPE緩衝液清洗管柱，並將循環RNA(circulating RNA)以30μL無水核酸酶單次溶析(elute)並儲存於-80℃。RNA濃度可使用Nanodrop儀器(Nanodrop instrument)以分光光度法測定。
〔mRNA qPCR定量〕
可使用GrandScript cDNA合成套組從分離之總RNA合成cDNA。反轉錄反應可以200ng之總RNA於20μL之反應液中進行(如果可能，對於低濃度樣品可使用10μL RNA)。對於各樣品，qPCR反應可以2μL之1：2稀釋的cDNA及8μL qPCR Mix於10μL之反應液中一式兩份進行，其中8μL qPCR Mix由5μL SYBR Grandmaster Mix、0.8μL正向引子與反向引子(10μM)及2.2μL無水核酸組成。qPCR可進行於Roche LightCycler 480 II儀器。可使用下述熱循環條件：於95℃下30秒，於95℃下5秒、於63℃下15秒、於72℃下10秒進行45個循環(一個循環包含於95℃下5秒、於63℃下15秒、於72℃下10秒的加熱程序)，接著以融化曲線分析。可使用LC480 II軟體提供之二次微分最大值方法計算Cq值。
〔TNIK與纖維化及癌症轉移相關〕
對已知的TNIK抑制劑(5-(4-乙醯胺基苄醯胺基)-2-(苯胺基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺)進行膠原蛋白生產測定。數據顯示此TNIK抑制劑會降低第一型a1之膠原蛋白(collagen type 1 alpha 1，COL1A1)的mRNA表現。此外，此抑制劑抑制TGF-β處理對於COL1A1 mRNA表現的效果。COL1A1的表現與纖維化相關，其中COL1A1的正調控會增加受試者的纖維化。因此，降低COL1A1 mRNA表現，特別是在最初過度表現時，可用於治療或抑制受試者的纖維化。已知在受影響器官中升高之TGF-β的表現及隨後之TGF-β功能失調與在纖維化疾病發病過程中所觀察到之不正常的結締組織沉澱(abnormal connective tissue deposition)有關。藉由抑制TGF-β處理對於COL1A1 mRNA表現的效果，可治療或減少纖維化。由於已知透過Smad與non-Smad傳訊路徑的弱化可抑制TGF-β活化的EMT，Smad與non-Smad傳訊路徑包括Wnt、NF-κB、FAK-Src-paxillin相關之點狀黏著及MAP激酶(ERK及JNK)傳訊路徑，故有TNIK抑制劑可用於抑制TGF-β活化之EMT的證據。如此，TNIK為用於治療及/或預防基於EMT之異常的療法的抑制標靶，例如癌症轉移及纖維化。如此，證據顯示本文所述之TNIK抑制劑可用於治療諸如基於EMT之異常的方法，例如癌症轉移及纖維化。
〔TNIK與肺癌相關〕
另外，已知TGF-β會介導如肺癌之癌細胞中的上皮向間質轉移(epithelial to mesenchymal transition)。已知抑制TNIK可抑制TGF-β活性，從而抑制如肺癌之癌症的發展或進展。因此，以本文所述之TNIK抑制劑抑制TNIK可用於治療如肺癌之癌症的方法。
另外，可將TNIK抑制劑給予易於或懷疑易於患有本文所述之疾病或狀況的人，例如在疾病或狀況發病前、發病中或發病後。具體而言，TNIK抑制劑可用以抑制、防止或延緩疾病或狀況的發病或惡化，例如癌症或纖維化。
因此，本文所述之TNIK抑制劑可用於抑制TNIK的方法，以抑制與TNIK活性或TNIK活性增加相關之疾病或狀況，或抑制下游的正調控或下游的活性增加。
〔化合物〕
在部分實施例中，本發明包含作為激酶抑制劑(例如TNIK激酶抑制劑及/或MAP4K4激酶抑制劑)之新穎的化合物。舉例而言，本節所述之化合物可為新穎的。
在部分實施例中，激酶抑制劑化合物(例如TNIK激酶抑制劑及/或MAP4K4激酶抑制劑)可包含：化學式A之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0079-58
在某些方面，環1為具有或不具雜原子的芳環；環2為雜芳環；環3包含至少一雜芳環或稠合至少一雜芳環之至少一環脂族環；環4為具有或不具雜原子的芳環；Y為鍵或連接鏈；Y1為連接鏈；各n獨立為0、1或2；各o獨立為0、1、2、3、4或5；R1、R6、R11及R12各自獨立為化學基團(例如氫或其他取代基)。在某些方面，此化合物包含至少一下列規則：RA為芳環、C3環脂族環、五員雜環脂族環、六員雜環脂族環、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代；或者當Y為化學基團時，RA為C3環脂族環、五員環脂族環、五員雜環脂族環、六員環脂族環、六員雜環脂族環、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子；或者此化合物包含下列至少一者：當環1為苯基時，至少滿足下列一者：環2不為呋喃基；環3不為咪唑基；或環4不為苯基；當環2為呋喃基時，至少滿足下列一者：環1不為苯基；環3不為咪唑基；或環4不為苯基；當環3為咪唑基時，至少滿足下列一者：環1不為苯基；環2不為呋喃基；或環4不為苯基；或者當環4為苯基時，至少滿足下列一者：環1不為苯基；環2不為呋喃基；或環3不為咪唑基。再抹些方面，環1或環4之一具有o為正整數。在某些方面，當位於雜芳環時(例如當環1或環4為雜芳環)，o僅為0。
在某些方面，Y1包含具有鍵結於環1之氮與鍵結於環2之碳的醯胺。
在部分實施例中，此化合物包含至少下列一者：Y1包含具有鍵結於環1之氮與鍵結於環2之碳的醯胺；當Y為鍵時，RA為C3環脂族環、五員雜環脂族環、六員雜環脂族環、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代；當Y為化學基團時，RA為C3環脂族環、五員環脂族環、五員雜環脂族環、六員環脂族環、六員雜環脂族環、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子；或者此化合物包含下列至少一者：當該環1為苯基時，至少滿足下列一者：環2不為呋喃基；環3不為咪唑基；或環4不為苯基；當環2為呋喃基時，至少滿足下列一者：環1不為苯基；環3不為咪唑基；或環4不為苯基；當環3為咪唑基時，至少滿足下列一者：環1不為苯基；環2不為呋喃基；或環4不為苯基；或者當環4為苯基時，至少滿足下列一者：環1不為苯基；環2不為呋喃基；或環3不為咪唑基。
在部分實施例中，此化合物包含：環1為苯基、吡啶基或嘧啶基；環2為五員雜芳環或六員雜芳環；環3包含五員雜芳環或稠合六員雜芳環之五員雜芳環，該六員雜芳環與五員環脂族環稠合，其中與Y的鍵結係透過五員雜芳環；環4為苯基、吡啶基、嘧啶基或三
Figure 109105788-A0305-02-0081-143
基；Y為鍵或脂族連接鏈；其中當Y為鍵時，RA不為五員環脂族環。
在部分實施例中，此化合物包含：環1為苯基、吡啶基或嘧啶基，當環1為吡啶基或嘧啶基時，氮位於環上之對位、 間位或鄰位；環2為呋喃基、苯硫基、吡咯基、
Figure 109105788-A0305-02-0082-136
唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；環3為咪唑基、三唑基或環戊-吡咯-吡啶稠環或環戊-呋喃-吡啶基；環4為苯基、吡啶基、嘧啶基或三
Figure 109105788-A0305-02-0082-137
基，當環4為吡啶基時，氮位於環上之對位、間位或鄰位；當環4為嘧啶基時，氮位於環上之間位或鄰位；以及Y為鍵或C1-C6脂族。
在部分實施例中，當Y為C1-C6脂族連接鏈時，RA為C3-C6環脂族環、C5-C6雜環脂族環、芳環、C1-C12直鏈脂族或C1-C12支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子；或者當Y為鍵時，RA不為C5-C6環脂族環。
在部分實施例中，R1、R6、R11、及R12各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、氧基、氧離子基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、乙醯基、羧酸、烷基羧酸、甲酸、乙酸、丙醯基、丁醯基、乙醯胺、甲基乙醯胺、乙基乙醯胺、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
Figure 109105788-A0305-02-0082-138
鎓離子、哌
Figure 109105788-A0305-02-0082-139
基、羥乙哌
Figure 109105788-A0305-02-0082-140
、雙(2-羥乙基)胺基、
Figure 109105788-A0305-02-0082-142
啉基或其組合。
在部分實施例中，R11及R12為氫或不存在，R1或R6各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、氧基、氧離子基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、乙醯基、羧酸、烷基羧酸、甲酸、乙酸、丙醯基、丁醯基、乙醯胺、甲基乙醯胺、乙基乙醯胺、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
Figure 109105788-A0305-02-0083-132
鎓離子、哌
Figure 109105788-A0305-02-0083-133
基、羥乙哌
Figure 109105788-A0305-02-0083-134
、雙(2-羥乙基)胺基、
Figure 109105788-A0305-02-0083-135
啉基或其組合。
在部分實施例中，R1獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、三氟甲氧基或其組合。
在部分實施例中，R11及R12為氫或不存在，R6為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、氧基、氧離子基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、乙醯基、羧酸、烷基羧酸、甲酸、乙酸、丙醯基、丁醯基、乙醯胺、甲基乙 醯胺、乙基乙醯胺、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
Figure 109105788-A0305-02-0084-121
鎓離子、哌
Figure 109105788-A0305-02-0084-123
基、羥乙哌
Figure 109105788-A0305-02-0084-124
、雙(2-羥乙基)胺基、
Figure 109105788-A0305-02-0084-126
啉基或其組合。
在部分實施例中，Y1為醯胺、醯肼、二胺脲、羥基取代之醯胺、烷基取代之醯胺、羧亞胺醯胺或磺醯亞胺醯胺。
在部分實施例中，RA為氫、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、雙環庚基、雙環辛基、雙環[3.1.1]庚-3基、雙環[2.2.2]辛-2基、雙環[3.2.1]辛-3-基、氟四氫呋喃基、二氟四氫呋喃基、氧環丁基、羥基環戊基、甲基環戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、羥丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、苯基或其組合。
在部分實施例中，環1為苯基或吡啶基，當環1為吡啶基時，氮位於環上之對位、間位或鄰位；環2為呋喃基、苯硫基、吡咯基、
Figure 109105788-A0305-02-0084-127
唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；環3為咪唑基、三唑基或環戊-吡咯-吡啶稠環或環戊-呋喃-吡啶基；環4為苯基、吡啶基、嘧啶基或三
Figure 109105788-A0305-02-0084-131
基，當環4為吡啶基時，氮位於環上之對位、間位或鄰位；當環4為嘧啶基時，氮位於環上 之間位或鄰位；Y為鍵或C1-C6脂族；Y1為醯胺連接鏈；當Y為C1-C6脂族連接鏈時，RA為C3-C6環脂族環、C5-C6雜環脂族環、C1-C12直鏈脂族或C1-C12支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子，或者當Y為鍵時，RA不為C5-C6環脂族環。
在部分實施例中，R1及R6各自獨立為氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、甲氧基(例如醚)、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、乙醯基(即CH3C=O)、丙醯基、丁醯基、乙醯胺(即乙醯胺基)、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基(即硫甲基)、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基或辛硫基。在某些方面，R11及R12為氫或不存在。
在部分實施例中，激酶抑制劑(TNIK激酶抑制劑及/或MAP4K4激酶抑制劑)為一化合物，該化合物具有化學式A1或化學式A2之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。在化學式A1或化學式A2之某些方面：環D為具有一個或多個環稠合在一起的環結構；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為化學基團； X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14及X20各自獨立為具有或不具取代基的碳或雜原子；Y為鍵或連接鏈；Y1為連接鏈；m為1、2或3；以及n為0、1或2；當Y為鍵時，RA為氫、芳環、環脂族環、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子；當Y為連接鏈時，RA為芳環、環脂族環、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子；其中當X群組為芳環上的氮時，鍵結於氮的R群組不存在；當虛線形成為雙鍵時，X12為氮(例如酮之與氧鍵結的雙鍵)。
在某些方面，RA為C3環脂族、C4-C12雜環脂族、直鏈脂族或支鏈脂族，其中任一者可經取代或未經取代，其中C3環脂族、直鏈脂族鏈或支鏈脂族鏈具有或不具雜原子；環D為具有一個或多個環稠合在一起的環結構；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為取代基，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14及X20各自獨立為具有或不具取代基的碳或雜原子；Y為鍵或連接鏈；Y1為連接鏈；m為1、2或3；n為0、1或2。在某些方面，當X群組為芳環上的氮時，鍵結於氮的R群組不存在。這些變化可與本文所定義者相同。在某些方面，某些示例化合物之R群組取代之圖示可應用於這些化學式。在某些方面，示例化合物之X群組取代之圖示可應用於這些化學式。
在部分實施例中，激酶抑制劑(例如TNIK激酶抑制 劑及/或MAP4K4激酶抑制劑)可包含化學式4A-4E之一者或化學式5A-5E之一者的結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。在某些方面，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為化學基團；X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14及X20各自獨立為具有或不具取代基的碳或雜原子；Y1為連接鏈；m為1、2或3；以及n為0、1或2；其中當X群組為為芳環上的氮時，鍵結於氮的R群組不存在；R13獨立選自氫、直鏈脂族、支鏈脂族、-Y-環A、環B或-Y-RA，其中任一者可經取代或未經取代、具有或不具雜原子，其中：Y為鍵或連接鏈；環A為環脂族、雜環脂族或其組合，其中任一者可經取代或未經取代；環B為砸環脂族。在某些示例中，R13為芳族，例如苯基、吡啶基、嘧啶基或其類似物。
在部分實施例中，X4為C(例如CH、CH2)或N(例如N、NH、NR1、NOR1)，其可具有或不具取代基(例如R1)；X5為O或N(例如NH、NR1、NOR1)。於此，R1如本文所定義，其中H、OH、甲基、乙基、三氟甲基為示例。X4可為C、NH、NOH或NOR1。X5為O、NR1或NOR1。在某些方面，X4為C、CH、CH2、CR1、C(R1)2、N、NH、NR1或NOH，其中任一者具有或不具取代基。
在部分實施例中，此化合物包含下列至少一者：Y為化學基團連接鏈；Y1為連接於另一方向的醯胺連接鏈；X3為S或 NH；X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12或X13之至少一者為N；或X14為O或NH。X5為O、NH、NR1或NOR1。
在部分實施例中，連接鏈Y1為醯胺、醯肼、二胺脲、羥基取代之醯胺、烷基取代之醯胺、羧亞胺醯胺或磺醯亞胺醯胺。
在部分實施例中，Y1可為：
Figure 109105788-A0305-02-0088-59
其中X4、X5及X6為雜原子。在某些方面，X4為N，X5為O，R1如本文所定義。在某些方面，X4為N，X5為O，R1如本文所定義，例如氫。在某些方面，X4為N，X5為O，R1為氫、甲基、具有或不具諸如烷基(例如甲基)之取代基的胺。在某些方面，X4為N，X5為NH，X6為O。在某些方面，X4為C(例如CH、CH2)或N(例如N、NH、NR1、NOR1)，其可具有或不具取代基(例如R1)；X5為O或N(例如NH、NR1、NOR1)。於此，R1如本文所定義，其中H、OH、甲基、乙基、三氟甲基為示例。X4可為C、NH、NOH或NOR1。X5為O、NR1或NOR1。
在部分實施例中，Y1可為：
Figure 109105788-A0305-02-0089-60
在部分實施例中，激酶抑制劑(例如TNIK激酶抑制劑及/或MAP4K4激酶抑制劑)可包含化學式1K、1K、1M、1N、1O、1P或1Q之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。在某些方面，Y為化學基團連接鏈；Y1為化學基團連接鏈；X4為NH；X5為O。在某些方面，X4為C(例如CH、CH2)或N(例如N、NH、NR1、NOR1)，其可具有或不具取代基(例如R1)；X5為O或N(例如NH、NR1、NOR1)。於此，R1如本文所定義，其中H、OH、甲基、乙基、三氟甲基為示例。X4可為C、NH、NOH或NOR1。X5為O、NR1或NOR1。
Figure 109105788-A0305-02-0089-61
Figure 109105788-A0305-02-0090-62
其中，Y為化學基團連接鏈，Y1為化學基團；X4為NR1；X5為O或N。在某些方面，X4為C(例如CH、CH2)或N(例如N、NH、NR1、NOR1)，其可具有或不具取代基(例如R1)；X5為O或N(例如NH、NR1、NOR1)。於此，R1如本文所定義，其中H、 OH、甲基、乙基、三氟甲基為示例。X4可為C、NH、NOH或NOR1。X5為O、NR1或NOR1。
在部分實施例中，激酶抑制劑可包含化學式1R、1S、1T、1U、1V、1W、1X、1Y或1Z之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0091-63
Figure 109105788-A0305-02-0092-65
其中，X4為NR1；X5為O或N。在某些方面，X4為C(例如CH、CH2)或N(例如N、NH、NR1、NOR1)，其可具有或不具取代基(例如R1)；X5為O或N(例如NH、NR1、NOR1)。於此，R1如本文所定義，其中H、OH、甲基、乙基、三氟甲基為示例。 X4可為C、NH、NOH或NOR1。X5為O、NR1或NOR1。
在部分實施例中，激酶抑制劑可包含化學式5K1或化學式5L1之結構或者其衍生物、其前驅藥、其鹽類、其立體異構物、其互變異構物、其同質多形體，或者其溶劑合物，或者在任何對掌性中心具有對掌性。
Figure 109105788-A0305-02-0093-66
在本文所提供之化學式中，此化合物包含下列至少一者：R3為取代基；R6及R10為取代基；R7及R9為取代基；R8為取代基。其他R群組可為氫或不存在。在某些方面，此化合物包含下列至少一者：R3為F或甲基；R6及R10為F、Br、Cl、甲氧基或甲酯；R7及R9為F或甲氧基；或R8為F、甲氧基或甲基。在某些方面，此化合物包含下列：R3為F或甲基；R1、R2、R4及R5為H。在某些方面，此化合物包含下列之一者：R6及R9具有取代基，且R7、R8及R10為H；R6具有取代基，且R7、R8、R9及R10為H；；R8具有取代基，且R6、R7、R9及R10為H；或者R6及R8具有取代基，且R7、R9及R10為H。在某些方面，此化合物包含下列：R3為F或甲基；R1、R2、R4及R5為H；R6為F、Br、 Cl、甲氧基或甲酯；R9為F或甲氧基；以及R7、R8及R10為H。在某些方面，此化合物包含下列：R3為F或甲基；R1、R2、R4及R5為H；R6為F、Br、Cl、甲氧基或甲酯；以及R7、R8、R9及R10為H。在某些方面，此化合物包含下列：R3為F或甲基；R1、R2、R4及R5為H；R8為F、甲氧基或甲基；以及R6、R7、R9及R10為H。在某些方面，此化合物包含下列：R3為F或甲基；R1、R2、R4及R5為H；R6為F、Br、Cl、甲氧基或甲酯；R8為F、甲氧基或甲基；以及R7、R9及R10為H。
在部分實施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自獨立為鹵素、烷基、支鏈烷基、烷氧基、烷酯基、烷硫基(即硫烷基)、乙醯基、(三氟烷基)氧基、三氟烷基或乙醯胺(即乙醯胺基)。在某些方面，R3、R6、R7、R8、R9或R10各自獨立為鹵素、烷基、支鏈烷基、烷氧基、烷酯基、烷硫基(即硫烷基)、乙醯基、(三氟烷基)氧基、三氟烷基或乙醯胺(即乙醯胺基)，R群組中剩下者可為氫或不存在。在某些方面，n為0且R11及R12不存在。
在部分實施例中，R1、R2、R3、R4及R5各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、三氟甲氧基或其組合。
在部分實施例中，R6、R7、R8、R9或R10各自獨立為 氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、氧基、氧離子基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、乙醯基、羧酸、烷基羧酸、甲酸、乙酸、丙醯基、丁醯基、乙醯胺、甲基乙醯胺、乙基乙醯胺、丙醯胺、丁醯胺、戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
Figure 109105788-A0305-02-0095-115
鎓離子、哌
Figure 109105788-A0305-02-0095-116
基、羥乙哌
Figure 109105788-A0305-02-0095-120
、雙(2-羥乙基)胺基、
Figure 109105788-A0305-02-0095-118
啉基或其組合。
在部分實施例中，各R11及R12為氫或不存在。
在部分實施例中，X1、X2、X6、X7、X8、X9、X12、X13及X20獨立為CH或N；X3為NH、O或S；X10及X11獨立為CH或N；以及X14獨立為NH或O。
在部分實施例中，R13獨立為與下列至少一者連接的鍵或C1-C6烷基：氫、烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基或其組合，其中任一者可經取代或未經取代。
在部分實施例中，R13獨立為與下列至少一者連接的鍵或C1-C6烷基：氫、四氫呋喃、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、雙環庚基、雙環辛基、雙環[3.1.1]庚-3-基、雙環[2.2.2]辛-2-基、雙環[3.2.1]辛-3-基、氟四氫呋喃基、二氟四氫呋喃基、 氧環丁基、羥基環戊基、甲基環戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、羥丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、苯基或其組合。
在部分實施例中，此化合物為下列化合物80-106之之者。
Figure 109105788-A0305-02-0096-67
Figure 109105788-A0305-02-0097-68
Figure 109105788-A0305-02-0098-69
Figure 109105788-A0305-02-0099-70
Figure 109105788-A0305-02-0100-71
Figure 109105788-A0305-02-0101-72
Figure 109105788-A0305-02-0102-73
在部分實施例中，化合物1-79之R群組取代之圖示 及取代基可應於任何化合物80-106。如此，由化合物1-79之數據可表示對應之化合物80-106。在某些方面，下列化合物之取代的圖示及取代基可應用於化合物80-106之核心結構：化合物2，5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺；化合物3，5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺；化合物13，N-(2-溴苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺；化合物14，N-(2-氯苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺；化合物18，5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺；化合物24，5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺；化合物27，2-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯；化合物47，5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(對苄基)呋喃-2-甲醯胺；或化合物50，5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺。
在部分實施例中，此化合物具有下述化合物A-1至A-63之一者的結構：
Figure 109105788-A0305-02-0104-74
Figure 109105788-A0305-02-0105-75
Figure 109105788-A0305-02-0106-77
Figure 109105788-A0305-02-0107-78
Figure 109105788-A0305-02-0108-79
Figure 109105788-A0305-02-0109-80
Figure 109105788-A0305-02-0110-81
Figure 109105788-A0305-02-0111-82
Figure 109105788-A0305-02-0112-83
Figure 109105788-A0305-02-0113-84
Figure 109105788-A0305-02-0114-85
Figure 109105788-A0305-02-0115-86
Figure 109105788-A0305-02-0116-87
Figure 109105788-A0305-02-0117-199
在部分實施例中，此化合物具有下述化合物B-1至B-79之一者的結構：
Figure 109105788-A0305-02-0117-200
Figure 109105788-A0305-02-0118-89
Figure 109105788-A0305-02-0119-90
Figure 109105788-A0305-02-0120-91
Figure 109105788-A0305-02-0121-92
Figure 109105788-A0305-02-0122-93
Figure 109105788-A0305-02-0123-94
Figure 109105788-A0305-02-0124-95
Figure 109105788-A0305-02-0125-96
Figure 109105788-A0305-02-0126-97
Figure 109105788-A0305-02-0127-98
Figure 109105788-A0305-02-0128-99
Figure 109105788-A0305-02-0129-100
Figure 109105788-A0305-02-0130-101
Figure 109105788-A0305-02-0131-102
Figure 109105788-A0305-02-0132-103
Figure 109105788-A0305-02-0133-104
Figure 109105788-A0305-02-0134-105
Figure 109105788-A0305-02-0135-107
Figure 109105788-A0305-02-0136-108
Figure 109105788-A0305-02-0137-109
在部分實施例中，此化合物具有下述化合物C-1至C-59之一者的結構：
Figure 109105788-A0305-02-0137-110
Figure 109105788-A0305-02-0138-111
Figure 109105788-A0305-02-0139-114
Figure 109105788-A0305-02-0140-115
Figure 109105788-A0305-02-0141-116
Figure 109105788-A0305-02-0142-117
Figure 109105788-A0305-02-0143-118
Figure 109105788-A0305-02-0144-119
Figure 109105788-A0305-02-0145-120
Figure 109105788-A0305-02-0146-121
Figure 109105788-A0305-02-0147-122
Figure 109105788-A0305-02-0148-123
Figure 109105788-A0305-02-0149-124
Figure 109105788-A0305-02-0150-125
Figure 109105788-A0305-02-0151-127
在部分實施例中，作為TNIK激酶抑制劑之化合物80-106的核心結構可不含有未特別於此段提及之化合物1-79之取代的圖示及取代基。
在部分實施例中，其中此化合物為下列之一者(化合物80-106)：5-(1-(環戊基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物80)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物81)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物82)：5-(1-環丙基-4-(4-氟苯基)-1H- 咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物83)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物84)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物85)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物86)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物87)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物88)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物89)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物90)；5-(1-環戊基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物91)；5-(1-環戊基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物92)；5-(1-環戊基-4-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物93)；5-(1-環戊基-4-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物94)；N-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-基)-2-氟苯甲醯胺(化合物95)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)噻吩-2-甲醯胺(化合物96)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物97)；2-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)
Figure 109105788-A0305-02-0152-143
唑-5-甲醯胺(化合物98)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)
Figure 109105788-A0305-02-0152-144
唑- 2-甲醯胺(化合物99)；2-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)噻唑-5-甲醯胺(化合物100)；3'-環戊基-N-(2-氟苯基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物101)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(化合物102)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物103)；6-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)吡啶甲醯胺(化合物104)；N-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-(2-苯基-3,6,7,8-四氫環戊[d]吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物105)；或N-(4-氟-2-甲氧苯基)-5-(2-苯基-7,8-二氫-6H-環戊[d]呋喃[2,3-b]吡啶-1-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物106)。
在部分實施例中，其中此化合物為下列之一者(化合物A-1至A-63)：5-(1-(環戊基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-1)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-2)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-3)；5-(1-環丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-4)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-5)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-6)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺 (化合物A-8)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-9)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-10)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-11)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-12)；5-(1-環戊基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-13)；5-(1-環戊基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-14)；5-(1-環戊基-4-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-15)；5-(1-環戊基-4-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-16)；N-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-基)-2-氟苯甲醯胺(化合物A-17)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)噻吩-2-甲醯胺(化合物A-18)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物A-19)；2-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)
Figure 109105788-A0305-02-0154-145
唑-5-甲醯胺(化合物A-20)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)
Figure 109105788-A0305-02-0154-146
唑-2-甲醯胺(化合物A-21)；2-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)噻唑-5-甲醯胺(化合物A-22)；3'-環戊基-N-(2-氟苯基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物A-23)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(化 合物A-24)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-25)；6-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)吡啶甲醯胺(化合物A-26)；5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-36)；5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-37)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-38)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-39)；5-(1-(4,4-二氟四氫呋喃-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-40)；5-(1-(4,4-二氟四氫呋喃-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟-5-羥基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-41)；5-(1-(4,4-二氟四氫呋喃-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氧-1,2-二氫吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-42)；5-(1-(4,4-二氟四氫呋喃-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-43)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(氧呾-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-44)；N-(3-氟-5-羥基吡啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(氧呾-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-45)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(氧呾-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氧-1,2-二氫吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-46)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(氧呾-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯 胺(化合物A-47)；N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(氧呾-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-48)；5-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-49)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-50)；N-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羥基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-51)；4-(4-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)-3-氟苯基)-1-甲基哌
Figure 109105788-A0305-02-0156-147
-1-鎓(化合物A-52)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-53)；消旋-5-(4-(4-氟苯基)-1-((3R,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-54)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-55)；N-(3-氟-5-羥基吡啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-56)；消旋-5-(4-(4-氟苯基)-1-((4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氧-1,2-二氫吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-57)；N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-58)；5-(4-(4-氟苯基)-1-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-60)；5-(4-(4-氟苯基)-1-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-61)；5-(4-(4-氟苯基)-1- ((1S,3R)-3-羥基環戊基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-62)；或者5-(4-(4-氟苯基)-1-((1R,3S)-3-羥基環戊基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-63)。
在部分實施例中，其中此化合物為下列之一者(化合物B-1至B-79)：5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-1)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-2)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-3)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-4)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-5)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-6)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-7)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-8)；N-(4-乙醯基苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-9)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-10)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-11)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-12)；N-(2-溴苯基)-5-(1-環戊基-4-(4- 氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-13)；N-(2-氯苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-14)；N-(4-氯苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-15)；N-(4-氯-2-甲苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-16)；N-(5-氯-2-甲苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-17)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-18)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-19)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,3-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-20)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,6-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-21)；3-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)苯甲酸乙酯(化合物B-22)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-23)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-24)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-25)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-26)；2-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(化合物B-27)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-乙氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-28)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(鄰苄基)呋 喃-2-甲醯胺(化合物B-29)；N-(3-氯-4-甲苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-30)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-31)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-32)；4-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)苯甲酸乙酯(化合物B-33)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-三甲苯基呋喃-2-甲醯胺(化合物B-34)N-(3-乙醯基苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-35)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(甲硫基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-36)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-乙基-6-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-37)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-異丙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-38)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-39)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟-4-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-40)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-41)；N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-42)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-氟-2-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-43)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-44)；N-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪 唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-45)；N-(4-乙醯胺苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-46)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(對苄基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-47)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(間苄基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-48)；N-(4-溴苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-49)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-50)；N-(4-乙醯基苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-51)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-52)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-53)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-54)；N-(2-氯苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-55)；N-(4-氯苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-56)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-57)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-58)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,3-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-59)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,6-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-60)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合 物B-61)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-62)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-63)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-乙氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-64)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(鄰苄基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-65)；N-(3-氯-4-甲苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-66)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-67)；N-(2-氯-4-甲苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-68)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-69)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-2,4,6-三甲苯基呋喃-2-甲醯胺(化合物B-70)；N-(3-乙醯基苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-71)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(甲硫基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-72)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-異丙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-73)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-74)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-75)；N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-76)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基-5-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B- 77)；N-(4-乙醯胺苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-78)；或者5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-79)。
在部分實施例中，其中此化合物為下列之一者(化合物C-1至C-59)：1-氧化-4-(3'-(三級丁基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-4-甲醯胺基)-3-氟吡啶(化合物C-1)；3'-(三級丁基)-N-(2-氯-4-(2-羥乙基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-2)；4-(3'-(三級丁基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(化合物C-3)；3-(4-(3'-(三級丁基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)-3-氟苯基)丙酸(化合物C-4)；3'-(三級丁基)-N-(2-氯-4-(哌
Figure 109105788-A0305-02-0162-148
-1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-5)；3'-(三級丁基)-5'-(4-氟苯基)-N-(4-(4-(2-羥乙基)哌
Figure 109105788-A0305-02-0162-149
-1-基)-2-甲氧苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-6)；N-(4-(雙(2-羥乙基)胺基)-2-氟苯基)-3'-(三級丁基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-7)；1-氧化-3-氯-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)吡啶(化合物C-8)；5'-(4-氟苯基)-N-(4-(2-羥乙基)-2-甲氧苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-9)；3-氟-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)苯甲酸(化合物C-10)；3-(3-氯-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)苯基)丙酸(化合物C-11)；5'-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基-4- (哌
Figure 109105788-A0305-02-0163-150
-1-基)苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-12)；N-(2-氟-4-(4-(2-羥乙基)哌
Figure 109105788-A0305-02-0163-151
-1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-13)；N-(4-(雙(2-羥乙基)胺基)-2-氯苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-14)；1-氧化-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)-3-甲氧基吡啶(化合物C-15)；N-(2-氟-4-(2-羥乙基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-16)；3-氯-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)苯甲酸(化合物C-17)；3-(4-(5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)-3-甲氧苯基)丙酸(化合物C-18)；N-(2-氟-4-(哌
Figure 109105788-A0305-02-0163-152
-1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-19)；N-(2-氯-4-(4-(2-羥乙基)哌
Figure 109105788-A0305-02-0163-153
-1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-20)；N-(4-(雙(2-羥乙基)胺基)-2-甲氧苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-21)；1-氧化-3-氟-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)吡啶(化合物C-22)；N-(2-氯-4-(2-羥乙基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-23)；4-(5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(化合物C-24)；3-(3-氟-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)苯基)丙酸(化合物C-25)；N-(2-氯-4-(哌
Figure 109105788-A0305-02-0163-154
-1-基)苯基)- 5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-26)；5'-(4-氟苯基)-N-(4-(4-(2-羥乙基)哌
Figure 109105788-A0305-02-0164-155
-1-基)-2-甲氧苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-27)；N-(4-(雙(2-羥乙基)胺基)-2-氟苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-28)；5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-29)；1-氧化-4-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)-3-氟吡啶(化合物C-30)；5-(1-(環戊基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-31)；5-(1-(三級丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-32)；5-(4-(4-氟苯基)-1-新戊基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-33)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基環戊基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-34)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟-4-(哌
Figure 109105788-A0305-02-0164-156
-1-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-35)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟-4-
Figure 109105788-A0305-02-0164-157
啉基苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-36)；N-(4-(雙(2-羥乙基)胺基)-2-氟苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-37)；5-(1-苄基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-38)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-39)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C- 40)；5-(1-(雙環[3.2.1]辛-3-基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-41)；5-(1-(雙環[2.2.2]辛-2-基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-42)；5-(1-(雙環[3.1.1]庚-3-基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-43)；5-(4-(4-氯苯基)-1-環戊基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-44)；5-(1-環戊基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-45)；5-(1-環戊基-4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-46)；5-(1-環戊基-4-(4-異丙苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-47)；5-(1-環戊基-4-(4-甲氧苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-48)；5-(4-(4-氯苯基)-1-(環戊基甲基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-49)；5-(1-(環戊基甲基)-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-50)；5-(1-(環戊基甲基)-4-(4-異丙苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-51)；5-(1-(環戊基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基呋喃-2-甲醯胺(化合物C-52)；5'-(4-氟苯基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-4-磺醯亞胺醯胺(化合物C-56)；5-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-羧亞胺醯胺(化合物C-57)；5'-(4-氟苯基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-N-羥基-3'-異 丙基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-4-甲醯胺(化合物C-58)；或者5-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-N'-甲基呋喃-2-二胺脲(化合物C-59)。
在某些方面，作為TNIK激酶抑制劑之化合物80-106(例如所請之化合物)的核心結構可不含有未特別於此段提及之化合物1-79之取代的圖示及取代基。
在部分實施例中，所請之化合物不為化合物1-79之一者。然而，這些化合物1-79可用於本文所述之方法。
在部分實施例中，所請之化合物不為化合物A-1至A-63之一者。然而，這些化合物A-1至A-63可用於本文所述之方法。
在部分實施例中，所請之化合物不為化合物B-1至B-79之一者。然而，這些化合物B-1至B-79可用於本文所述之方法。
在部分實施例中，所請之化合物不為化合物C-1至C-59之一者。然而，這些化合物C-1至C-59可用於本文所述之方法。
在部分實施例中，所請之化合物不為化合物C-1至C-59之一者。然而，這些化合物C-1至C-59可用於本文所述之方法。
在部分實施例中，所請之化合物不具化學式B或化學式B1，其中環C如本文所定義，例如具有或不具雜原子之C5- C6環結構。然而，化學式B或化學式B1之化合物可用於本文所述之方法。
在部分實施例中，所請之化合物不具化學式7、化學式8、化學式9、化學式10、化學式11、化學式12、化學式13或化學式14，其中環A如本文所定義；然而這些化合物可用於本文所述之方法。
〔體外測定程序〕
將MAP4K4(h)與pH 7.0之8mM MOPS、0.2mM EDTA,250uM、10mM乙酸鎂以及[γ-33P-ATP](所需之比活性(specific activity)及濃度)培養。反應由添加Mg/ATP mix起始。在室溫下培養40分鐘之後，反應由添加磷酸至0.5%之濃度終止。接著，將10微升的反應物點在P30濾墊(P30 filtermat)上，並以0.425%之磷酸清洗4次每次4分鐘以及以甲醇清洗一次，再進行乾燥及閃爍計數(scintillation counting)。
LX-2纖維化測定
將人類星狀細胞LX-2(Human hepatic stellate cell LX-2)生長於DMEM(Invitrogen，11960)，並供以1% MEM非必需胺基酸(Invitrogen，11140-050)、2%胎牛血清(Hyclone，SV30087.03)、青黴素(Penicillin，100U/mL)-鏈黴素(streptomycin，100μg/mL)(Millipore，TMS-AB2-C)及2mM L-麩醯胺酸(Invitrogen,25030-001)。將細胞於12孔盤生長24小時後，將細胞培養基更換為，除了使用0.4%胎牛血清，與上述相同之細胞培 養基。在於減少血清之培養基中生長20小時之後，將細胞以指定劑量之化合物處理30分鐘。隨後，以4ng/mL TGF-β(R&D Systems，240-B-002)刺激48小時。將細胞以DPBS沖洗兩次，再以添加有蛋白酶抑制劑混合物(protease inhibitor cocktail)(Roche，04693132001)之100μL RIPA緩衝液(Sigma，R0278)於4℃收集細胞。使用BCA蛋白質測定套組(PierceTM,23227)定量個樣品中的總蛋白質，並將等量之各樣品之總蛋白質進行西方墨點法分析(Western blot analysis)。使用的抗體為來自Santa Cruz Biotechnologies之小鼠anti-α-Actin(SPM332)(sc-365970)、小鼠anti-CTGF(E5)(sc-365970)及小鼠anti-collagen α1(3G3)(sc-293182)；以及小鼠anti-GAPDH(6C5)(EMD Millipore,MAB374)。
Figure 109105788-A0305-02-0168-128
Figure 109105788-A0305-02-0169-129
Figure 109105788-A0305-02-0170-130
Figure 109105788-A0305-02-0171-131
Figure 109105788-A0305-02-0172-132
Figure 109105788-A0305-02-0173-133
〔定義〕
本文所使用之「烷基」或「脂族」之用語係指支鏈或非支鏈的飽和烴族，通常但不必須，包含1至約24個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、辛基、癸基等，以及環烷基，例如環戊基、環己基等。通常，同樣不必須，本文之烷基包含1至約18個碳原子，或1至約12個碳原子。「低級烷基」之用語意旨1至6個碳原子的烷基。本文中標示為「C1-C6烷基」或「低級烷基」之取代基包含1至3個碳原子，此種取代基包含1或2個碳原子(即甲基及乙基)。「經取代的烷基」係指以一個或多個取代基取代的烷基，「含雜原子之烷基」及「雜烷基」之用語係指至少一碳原子被雜原子取代之烷基，如下文進一步詳細描述。如果沒有另外說明，「烷基」或「低級烷基」之用語分別包含直鏈、支鏈、環狀、未取代、經取代及/或含雜原子之烷基或低級烷基。烷基之示例包含但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三 級丁基、環丁基、戊基、異戊基、三級戊基、環戊基、己基、異己基、環己基等。烷基可為經取代或未經取代。示例性之經取代的烷基包含但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、苄基、經取代之苄基、苯乙基、經取代之苯乙基等。
本文所使用之「烯基」之用語係指直鏈、支鏈或環狀之包含至少一雙鍵之2至約24個碳原子的烴族，例如乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、辛烯基、癸烯基、十四烯基、十六烯基、二十烯基、二十四烯基及類似物。通常，同樣不必須，本文之烯基包含2至約18個碳原子，或2至約12個碳原子。「低級烯基」之用語意旨2至6個碳原子的烯基，「環烯基」之特定用語係指環狀烯基，或具有5至8個碳原子。「經取代的烯基」係指以一個或多個取代基取代的烯基，「含雜原子之烯基」及「雜烯基」之用語係指至少一碳原子被雜原子取代之烯基。如果沒有另外說明，「烯基」或「低級烯基」之用語分別包含直鏈、支鏈、環狀、未取代、經取代及/或含雜原子之烯基或低級烯基。
本文所使用之「炔基」之用語係指直鏈或支鏈之包含至少一參鍵之2至約24個碳原子的烴族，例如乙炔基、正丙炔基及類似物。通常，同樣不必須，本文之炔基包含2至約18個碳原子，或2至約12個碳原子。「低級炔基」之用語意旨2至6個碳原子的炔基。「經取代的炔基」係指以一個或多個取代基取代的 炔基，「含雜原子之炔基」及「雜炔基」之用語係指至少一碳原子被雜原子取代之炔基。如果沒有另外說明，「炔基」或「低級炔基」之用語分別包含直鏈、支鏈、環狀、未取代、經取代及/或含雜原子之炔基或低級炔基。
本文所使用之「烷氧基」之用語係指透過單一、末端醚連接之烷基；即「烷氧基」可表示為-O-烷基，其中烷基如上所定義。「低級烷氧基」係指包含1至6個碳原子之烷氧基，例如包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三級丁氧基等。本文中標示為「C1-C6烷氧基」或「低級烷氧基」之取代基包含1至3個碳原子，此種取代基包含1或2個碳原子(即甲氧基及乙氧基)。
本文所使用之「芳基」之用語，除非特別說明，否則係指包含單一芳環或多個芳環的芳族取代基，多個芳環稠合在一起、直接連接或間接連接(不同芳環鍵結於共同基團，例如亞甲基或伸乙基基團)。芳基之示例包含5至20個碳原子，芳基包含5至14個碳原子。示例性之芳基包含一芳環或二稠合或連接之芳環，例如苯基、萘基、聯苯基、二苯醚、二苯胺、二苯酮及類似物。「經取代的芳基」係指以一個或多個取代基取代的芳基，「含雜原子之芳基」及「雜芳基」之用語係指至少一碳原子被雜原子取代之芳基，如下文進一步詳細描述。如果沒有另外說明，「芳基」之用語包含未取代、經取代及/或含雜原子之芳族取代基。
本文所使用之「芳氧基」之用語係指透過單一、末端 醚連接之芳基，其中「芳基」如上所定義。「芳氧基」可表示為-O-芳基，其中烷基如上所定義。芳氧基之示例包含5至20個碳原子，芳氧基包含5至14個碳原子。芳氧基之示例包含但不限於苯氧基、鄰鹵基苯氧基、間鹵基苯氧基、對鹵基苯氧基、鄰甲氧基苯氧基、間甲氧基苯氧基、對甲氧基苯氧基、2,4-二甲氧基苯氧基、3,4,5-三甲氧基苯氧基及類似物。
「烷芳基」之用語係指具有烷基取代基之芳基，「芳烷基」之用語係指具有芳基取代基之烷基，其中「芳基」及「烷基」如上所定義。芳烷基之示例包含6至24個碳原子，芳烷基包含6至16個碳原子。芳烷基之示例包含但不限於苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、4-苯基環己基、4-苄基環己基、4-苯基環己基甲基、4-苄基環己基甲基及類似物。烷芳基之示例包含例如對甲苯基、2,4-二甲苯基、對環己苯基、2,7-二甲基萘基、7-環辛基萘基、3-乙基環戊基1,4-二烯及類似物。
「環狀」之用語係指脂族或芳族取代基，其中任一者可經取代或未經取代及/或含雜原子，其可為單環、雙環或多環。
「鹵基」及「鹵素」之用語用於常規意義，係指氯、溴、氟或碘取代基。
「含雜原子之烷基」(亦稱為「雜烷基」)中或「含雜原子之芳基」(亦稱為「雜芳基」)中之「含雜原子」之用語或其他「雜」之用法係指以碳以外之原子取代其中一個或多個碳原子的分子、連接鏈或取代基，例如氮、氧、硫、磷或矽，通常為氮、 氧或硫。同樣，「雜烷基」之用語係指含雜原子之烷基取代基，「雜環」之用語係指含雜原子之環狀取代基，「雜芳基」及「雜芳族」之用語分別係指含雜原子之「芳基」及「芳族」取代基及類似物。雜烷基之示例包含烷氧芳基、烷硫基取代的烷基、N-烷基化的胺基烷基及類似物。雜芳基之示例包含吡咯基、吡咯啶基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、咪唑基、1,2,4-三唑基、四唑基等，含雜原子之環脂族之示例為吡咯啶、
Figure 109105788-A0305-02-0177-158
啉基、哌
Figure 109105788-A0305-02-0177-159
基、N-六氫吡啶基等。
「烴基」之用語係指包含1至約30個碳原子之單價烴自由基，或1至約24個碳原子，或1至約18個碳原子，或1至約12個碳原子，包含直鏈、支鏈、環狀、飽和及未飽和物種，例如烷基、烯基、芳基及類似物。「經取代之烴基」係指以一個或多個取代基取代的烴基，「含雜原子之烴基」之用語係指至少一碳原子被雜原子取代之烴基。除非特別說明，「烴基」之用語被解釋為包含經取代及/或含雜原子的烴基基團。
在部分前述定義中提及之「經取代之烷基」、「經取代之芳基」中的「經取代」係指在烷基、芳基或其他基團中鍵結於碳的至少一氫原子被一個或多個非氫取代基取代。
此外，如果特定基團允許，前述官能基可進一步以一個或多個其他官能基或以一個或多個烴基基團取代，如上述具體列舉的那些。類似地，上述烴基基團可進一步以一個或多個官能基或其他烴基基團取代，如具體列舉的那些。
當「經取代」之用語出現於可能經取代之基團或關於可能經取代之基團的列表之前，其意旨此用語應用於該群組之每個成員。舉例而言，「經取代之烷基、烯基及芳基」應解釋為「經取代之烷基、經取代之烯基及經取代之芳基」。類似地，當「含雜原子」之用語出現於可能含雜原子之基團之基團的列表之前，其意旨此用語應用於該群組之每個成員。舉例而言，「含雜原子之烷基、烯基及芳基」應解釋為「含雜原子之烷基、含雜原子之烯基及含雜原子之芳基」。
其他所有化學術語如本領域已知所定義。
本文所使用之「受試者」之用語係指任何動物(例如哺乳動物)，包含但不限於人類、非人靈長類、齧齒類及類似物，其為特定處理的接受者。通常，於本文中關於人類之「受試者」及「患者」之用語可互換使用。
「藥學上可接受」係指由聯邦或州政府之管理機構核准或可核准，或列於美國藥典或其他公認之用於動物(包含人類)之藥典。
「藥學上可接受的鹽類」係指一化合物的鹽類，此鹽類為藥學上可接受且擁有所欲之母體化合物的藥理活性。
「藥學上可接受的賦形劑、載體或佐劑」係指可與至少一本發明之TNIK抑制劑一起給予受試者的賦形劑、載體或佐劑，在以足夠遞送治療量之TNIK抑制劑的劑量給藥時，不會破壞TNIK抑制劑的藥理活性且無毒性。
「藥學上可接受的載具」係指與至少一本發明之TNIK抑制劑一起給藥的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。
「有效劑量」、「治療有效劑量」或「治療效果」之用語係指對受試者或哺乳動物有效「治療」疾病或異常之TNIK抑制劑、多肽、多核苷酸、有機小分子或其他藥物的份量。在癌症之情況下，藥物的治療有效劑量具有治療效果，故可減少癌細胞的數量；降低致瘤性(tumorigenicity)、致瘤頻率或致瘤能力；降低癌症幹細胞的數量與頻率；減少腫瘤尺寸；抑制或停止癌細胞滲入周圍器官，例如包含癌細胞向軟組織或骨骼擴散；抑制或停止腫瘤轉移；抑制或停止腫瘤生長；某程度舒緩與癌症相關之一或多種症狀；降低發病率及死亡率；改善生活品質；或此等效果的組合。
「治療」、「處理」或「舒緩」之術語均指(1)治癒、減緩或減輕已診斷之病理症狀或異常及/或停止其進展的治療措施，以及(2)防止及/或減緩病目標理症狀或異常之發展的預防或防止措施。因此，那些需要治療者包含那些已患有異常者、那些容易患有異常者及那些需要預防異常者。
本領域具有通常知識者應理解，對於本文所揭露之過程及方法或其他過程及方法，可以不同順序實施此過程及方法中表現的功能。再者，概略步驟及操作僅提供為示例，某些步驟及操作為任選的，在不背離已揭露之實施例的本質之下，可組合成較少的步驟及操作，或擴展成額外的步驟及操作。
本發明不限於本申請所揭露之特定實施例，其旨在作為多方面之示例。對於本領域具有通常知識者顯而易見，在不脫離本發明之精神及範圍下，可進行多種修改及變化。除了本文所列舉之方法及裝置，對於本領域具有通常知識者而言，由前述說明，本發明範圍之功能上同等之方法及裝置為顯而易見。此修改及變化旨在落於本申請專利範圍的範圍內。本申請僅由申請專利範圍以及申請專利範圍賦予之同等的全部範圍所限制。應理解本發明不限於特定方法、試劑、化合物組成物或生物系統，其當然可變化。亦應理解本文所使用之術語僅用於描述特定實施例之目的，並不旨在限制。
關於本文實質上使用之任何多數及/或單數用語，本領域具有通常知識者視內容及/或應用，可由多數轉換為單數及/或由單數轉換為多數。為了清楚，多種單數/多數置換可明確描述於本文。
本領域具有通常知識者應理解，通常本文使用之術語，特別是用於申請專利範圍中之術語(例如申請專利範圍之主體)，通常係指「開放性」術語(例如「包含」之用語應解釋為「包含但不限於」，「具有」之用語應解釋為「至少具有」，「包括」之用語應解釋為「包括但不限於」等)。本領域具有通常知識者應進一步理解，若意圖於申請專利範圍之具體數字，此意圖在申請專利範圍中明確記載，在不存在此記載的情況下則不表現此意圖。舉例而言，為幫助理解，下述申請專利範圍可包含「至少一」及 「一或多」之引導性用語以引入申請專利範圍之記載。然而，使用此用語不應解釋為隱含以不定冠詞「一」記載之申請專利範圍的引言將包含此記載之任何特定申請專利範圍限制為僅包含僅此記載的實施例，即使當相同申請專利範圍包含「一或多」或「至少一」之引導性用語及不定冠詞「一」(例如「一」應解釋為「至少一」或「一或多」)；使用定冠詞以引入申請專利範圍記載亦是如此。此外，即使明確記載申請專利範圍之具體數字，本領域具有通常知識者應知此記載應解釋為至少此記載之數字(例如僅記載「二個」而未有其他修飾係指至少二個，或二或多個)。再者，在此等示例中，使用類似於「至少一A、B及C等」之慣用語，通常此構造意旨本領域具有通常知識者可理解此慣用語(例如「一系統具有至少一A、B及C」可包含但不限僅具有A、僅具有B、僅具有C、具有A及B、具有A及C、具有B及C，及/或具有A、B及C等之系統)。在此等示例中，使用類似於「至少一A、B或C等」之慣用語，通常此構造意旨本領域具有通常知識者可理解此慣用語(例如「一系統具有至少一A、B或C」可包含但不限僅具有A、僅具有B、僅具有C、具有A及B、具有A及C、具有B及C，及/或具有A、B及C等之系統)。本領域具有通常知識者進一步理解，實際上無論說明書、申請專利範圍或圖式中表現二或多個代替用語之分離單字及/或短語，應理解為考量包含一個用語、另一用語或兩者之可能性。舉例而言，「A或B」之用語可理解為包含「A」或「B」或「A及B」。
此外，對於以馬庫西形式描述之本發明之特徵或方面而言，本領域具有通常知識者應知就馬庫西群組中之任一成員或子群組成員而言亦描述本發明。
本領域具通常知事者應理解，對於任何及所有目的，如就提供書面說明而言，本文所揭露之所有範圍亦涵蓋任何及所有可能的子範圍及其子範圍之組合。充分描述並能將相同範圍分成至少相等的一半、三分、四分、五份、十份等，任何所列之範圍可輕易辨認。作為非限制示例，本文所討論之各範圍可細分成較低的、中間的及較高的等。本領域具有通常知識者亦理解如「直至」、「至少」等之所有用語包含記載之數字並係指如上所述可隨後細分為子範圍的範圍。最後，本領域具有通常知識者應理解，範圍包含各獨立成員。因此，舉例而言，具有1-3個單元之群組係指具有1、2或3個單元之群組。同樣，具有1-5個單元之群組係指具有1、2、3、4或5個單元之群組，以此類推。
由前述內容，應理解本發明之多種實施例已揭露於本文以用於示例之目的，在不脫離本發明之精神及範圍內可進行多種修改。因此，本文所揭露之多種實施例並非旨在限制，真正的範圍及精神如下述之申請專利範圍所示。
本文所引用之參考文獻透過具體引用將其整體併入本文。
Figure 109105788-A0305-02-0002-198

Claims (22)

  1. 一種化合物在製備用於抑制一激酶之組合物的用途，包含：使用一化合物製備用於抑制該激酶的該組合物，該化合物具有化學式A之結構，其中該激酶為TNIK激酶及/或MAP4K4激酶，
    Figure 109105788-A0305-02-0183-137
     其中：環1為苯基、吡啶基或嘧啶基；環2為五員雜芳環，雜原子為N、O或S；環3為咪唑基；環4為苯基、吡啶基、嘧啶基或三
    Figure 109105788-A0305-02-0183-160
    基；Y為鍵或C1-C6脂族連接鏈；Y1為醯胺之連接鏈；其中Y1具有鍵結於環1的氮；各n獨立為0、1或2；各o獨立為0、1、2、3、4或5；以及 RA為三員至六員環結構、C1-C12直鏈脂族或C1-C12支鏈脂族，其中任一者為經取代或未經取代、具有或不具雜原子，雜原子為N或O；R1、R6、R11及R12各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、氧基(oxygen)、氧離子基(oxide)、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基、羥庚基、羥辛基、乙醯基、羧基、烷基羧基、丙醯基、丁醯基、乙醯胺基、甲基乙醯胺基、乙基乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、己醯胺基、庚醯胺基、辛醯胺基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、己酯基、庚酯基、辛酯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
    Figure 109105788-A0305-02-0184-161
    基、哌
    Figure 109105788-A0305-02-0184-162
    基、羥乙哌
    Figure 109105788-A0305-02-0184-163
    基、雙(2-羥乙基)胺基、
    Figure 109105788-A0305-02-0184-164
    啉基或其組合。。
  2. 如請求項1所述之用途，其中：環1為苯基、吡啶基或嘧啶基，當環1為吡啶基或嘧啶基時，氮位於環上之對位、間位或鄰位；環2為呋喃基、苯硫基、吡咯基、
    Figure 109105788-A0305-02-0184-165
    唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；環3為咪唑基； 環4為苯基、吡啶基、嘧啶基或三
    Figure 109105788-A0305-02-0185-166
    基，當環4為吡啶基時，氮位於環上之對位、間位或鄰位；當環4為嘧啶基時，氮位於環上之間位或鄰位；以及Y為鍵或C1-C6脂族連接鏈。
  3. 如請求項1所述之用途，其中：當Y為C1-C6脂族連接鏈時，RA為C3-C6環脂族環、五員或六員雜環脂族環、五員或六員芳環、C1-C12直鏈脂族或C1-C12支鏈脂族，其中任一者為經取代或未經取代、具有或不具雜原子，雜原子為N或O；或者當Y為鍵時，RA不為C5-C6環脂族環。
  4. 如請求項1所述之用途，其中R11及R12為氫或不存在，R1及R6各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、氧基、氧離子基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基、羥庚基、羥辛基、乙醯基、羧基、烷基羧基、丙醯基、丁醯基、乙醯胺基、甲基乙醯胺基、乙基乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、己醯胺基、庚醯胺基、辛醯胺基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、己酯基、庚酯基、辛酯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、 己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
    Figure 109105788-A0305-02-0186-167
    基、哌
    Figure 109105788-A0305-02-0186-168
    基、羥乙哌
    Figure 109105788-A0305-02-0186-169
    基、雙(2-羥乙基)胺基、
    Figure 109105788-A0305-02-0186-170
    啉基或其組合。
  5. 如請求項1所述之用途，其中R1獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、三氟甲氧基或其組合。
  6. 如請求項1所述之用途，其中R11及R12為氫或不存在，R6獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、氧基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基、羥庚基、羥辛基、乙醯基、羧基、烷基羧基、丙醯基、丁醯基、乙醯胺基、甲基乙醯胺基、乙基乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、己醯胺基、庚醯胺基、辛醯胺基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、己酯基、庚酯基、辛酯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
    Figure 109105788-A0305-02-0186-171
    基、哌
    Figure 109105788-A0305-02-0186-172
    基、羥乙哌
    Figure 109105788-A0305-02-0186-173
    基、雙(2-羥乙基)胺基、
    Figure 109105788-A0305-02-0186-174
    啉基或其組合。
  7. 如請求項1所述之用途，其中RA為氫、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、雙環庚基、雙環辛 基、雙環[3.1.1]庚-3-基、雙環[2.2.2]辛-2-基、雙環[3.2.1]辛-3-基、氟四氫呋喃基、二氟四氫呋喃基、氧環丁基、羥基環戊基、甲基環戊基、環丁基、環戊基、環己基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、羥丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、苯基或其組合。
  8. 如請求項1所述之用途，其中該激酶為TNIK激酶，該化合物具有化學式A2之結構，
    Figure 109105788-A0305-02-0187-136
     其中：RA為三員至六員環結構、C1-C12直鏈脂族或C1-C12支鏈脂族，其中任一者為經取代或未經取代、具有或不具雜原子，雜原子為N、O或S；Y為鍵或C1-C6脂族連接鏈；Y1為醯胺之連接鏈；m為1、2或3；以及 n為0、1或2；R1、R2、R3、R4及R5各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、三氟甲氧基或其組合；R6、R7、R8、R9及R10各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、三級丁基、氧基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基、羥庚基、羥辛基、乙醯基、羧基、烷基羧基、丙醯基、丁醯基、乙醯胺基、甲基乙醯胺基、乙基乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、己醯胺基、庚醯胺基、辛醯胺基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、己酯基、庚酯基、辛酯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
    Figure 109105788-A0305-02-0188-175
    基、哌
    Figure 109105788-A0305-02-0188-177
    基、羥乙哌
    Figure 109105788-A0305-02-0188-176
    基、雙(2-羥乙基)胺基、
    Figure 109105788-A0305-02-0188-178
    啉基或其組合；各R11及R12為氫或不存在；X1、X2、X6、X7、X8、X9、X12及X20獨立為CH或N；X3為NH、O或S；以及X10及X11獨立為CH或N。
  9. 如請求項8所述之用途，其中該化合物具有化學式4A之結構，
    Figure 109105788-A0305-02-0189-139
     Y1為醯胺之連接鏈；m為1、2或3；以及n為0、1或2；R1、R2、R3、R4及R5各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、三氟甲氧基或其組合；R6、R7、R8、R9及R10各自獨立為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、三級丁基、氧基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基、羥庚基、羥辛基、乙醯基、羧基、烷基羧基、丙醯基、丁醯基、乙醯胺基、甲基乙醯胺基、乙 基乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、己醯胺基、庚醯胺基、辛醯胺基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、己酯基、庚酯基、辛酯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、胺磺醯基、甲基哌
    Figure 109105788-A0305-02-0190-179
    基、哌
    Figure 109105788-A0305-02-0190-180
    基、羥乙哌
    Figure 109105788-A0305-02-0190-181
    基、雙(2-羥乙基)胺基、
    Figure 109105788-A0305-02-0190-182
    啉基或其組合；各R11及R12為氫或不存在；X1、X2、X6、X7、X8、X9、X12及X20獨立為CH或N；X3為NH、O或S；以及X10及X11獨立為CH或N；其中當X群組為為芳環上的氮時，鍵結於氮的R群組不存在； R13獨立選自氫、直鏈脂族、支鏈脂族及
    Figure 109105788-A0305-02-0190-140
    (Y-環A)； 其中任一者為經取代或未經取代、具有或不具雜原子，雜原子為N、O或S，其中：Y為鍵或C1-C6脂族連接鏈；環A為五員或六員芳族、C3-C6環脂族或五員或六員雜環脂族或其組合，其中任一者為經取代或未經取代，雜原子為N、O或S。
  10. 如請求項9所述之用途，其中該化合物具有化學式4B之結構，
    Figure 109105788-A0305-02-0191-141
  11. 如請求項9所述之用途，其中該化合物具有化學式4F之結構，
    Figure 109105788-A0305-02-0191-142
     其中，X4為NH或NR1；以及X5為O。
  12. 如請求項9所述之用途，其中R13獨立為與下列至少一者連接的鍵或C1-C6烷基：氫、烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基或其組合，其中任一者為經取代或未經取代。
  13. 如請求項9所述之用途，其中R13獨立為與下列至少一者連接的鍵或C1-C6烷基：氫、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、雙環庚基、雙環辛基、雙環[3.1.1]庚-3-基、雙環[2.2.2]辛-2-基、雙環[3.2.1]辛-3-基、氟四氫呋喃基、二氟四氫呋喃基、氧環丁基、羥基環戊基、甲基環戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、三級丁基、羥丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、苯基或其組合。
  14. 如請求項8所述之用途，其中n為0，且R11及R12不存在。
  15. 如請求項1所述之用途，其中該化合物係下列之一者：5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物1)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物2)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物3)； 5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物4)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物5)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物6)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物7)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物8)；N-(4-乙醯基苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物9)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物10)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物11)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物12)；N-(2-溴苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物13)；N-(2-氯苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物14)； N-(4-氯苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物15)；N-(4-氯-2-甲苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物16)；N-(5-氯-2-甲苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物17)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物18)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物19)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,3-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物20)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,6-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物21)；3-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)苯甲酸乙酯(化合物22)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物23)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物24)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物25)； 5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物26)；2-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(化合物27)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-乙氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物28)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(鄰苄基)呋喃-2-甲醯胺(化合物29)；N-(3-氯-4-甲苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物30)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物31)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物32)；4-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)苯甲酸乙酯(化合物33)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-三甲苯基呋喃-2-甲醯胺(化合物34)；N-(3-乙醯基苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物35)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(甲硫基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物36)； 5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-乙基-6-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物37)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-異丙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物38)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物39)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟-4-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物40)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物41)；N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物42)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-氟-2-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物43)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物44)；N-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物45)；N-(4-乙醯胺苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物46)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(對苄基)呋喃-2-甲醯胺(化合物47)； 5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(間苄基)呋喃-2-甲醯胺(化合物48)；N-(4-溴苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物49)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物50)；N-(4-乙醯基苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物51)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物52)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物53)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物54)；N-(2-氯苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物55)；N-(4-氯苯基l)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物56)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物57)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物58)； 5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,3-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物59)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,6-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物60)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物61)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物62)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物63)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-乙氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物64)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(鄰苄基)呋喃-2-甲醯胺(化合物65)；N-(3-氯-4-甲苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物66)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物67)；N-(2-氯-4-甲苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物68)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物69)； 5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-三甲苯基呋喃-2-甲醯胺(化合物70)；N-(3-乙醯基苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物71)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(甲硫基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物72)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-異丙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物73)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物74)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物75)；N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物76)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基-5-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物77)；N-(4-乙醯胺苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物78)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物79)；5-(1-(環戊基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物80)； N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物81)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物82)；5-(1-環丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物83)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物84)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物85)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物86)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物87)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物88)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物90)；5-(1-環戊基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物91)；5-(1-環戊基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物92)； 5-(1-環戊基-4-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物93)；5-(1-環戊基-4-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物94)；N-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-基)-2-氟苯甲醯胺(化合物95)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)噻吩-2-甲醯胺(化合物96)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物97)；2-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)
    Figure 109105788-A0305-02-0201-183
    唑-5-甲醯胺(化合物98)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)
    Figure 109105788-A0305-02-0201-184
    唑-2-甲醯胺(化合物99)；2-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)噻唑-5-甲醯胺(化合物100)；3'-環戊基-N-(2-氟苯基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物101)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(化合物102)；或5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物103)。
  16. 如請求項1所述之用途，其中該化合物係下列之一者：5-(1-(環戊基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-1)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-2)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-3)；5-(1-環丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-4)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-5)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-6)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-8)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-9)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡咯啶-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-10)；N-(2-氟苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-12)； 5-(1-環戊基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-13)；5-(1-環戊基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-14)；5-(1-環戊基-4-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-15)；5-(1-環戊基-4-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-16)；N-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-基)-2-氟苯甲醯胺(化合物A-17)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)噻吩-2-甲醯胺(化合物A-18)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(化合物A-19)；2-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)
    Figure 109105788-A0305-02-0203-185
    唑-5-甲醯胺(化合物A-20)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)
    Figure 109105788-A0305-02-0203-186
    唑-2-甲醯胺(化合物A-21)；2-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)噻唑-5-甲醯胺(化合物A-22)；3'-環戊基-N-(2-氟苯基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物A-23)； 5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(化合物A-24)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-25)；6-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)吡啶甲醯胺(化合物A-26)；5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-36)；5-(4-(4-氟苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-37)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-38)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-39)；5-(1-(4,4-二氟四氫呋喃-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-40)；5-(1-(4,4-二氟四氫呋喃-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟-5-羥基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-41)；5-(1-(4,4-二氟四氫呋喃-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氧-1,2-二氫吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-42)；5-(1-(4,4-二氟四氫呋喃-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-43)； 5-(4-(4-氟苯基)-1-(氧呾-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-44)；N-(3-氟-5-羥基吡啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(氧呾-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-45)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(氧呾-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氧-1,2-二氫吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-46)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(氧呾-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-47)；N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(氧呾-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-48)；5-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-49)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-50)；N-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羥基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-51)；4-(4-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)-3-氟苯基)-1-甲基哌
    Figure 109105788-A0305-02-0205-187
    -1-鎓(化合物A-52)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-53)；消旋-5-(4-(4-氟苯基)-1-((3R,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-54)； 5-(4-(4-氟苯基)-1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-55)；N-(3-氟-5-羥基吡啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-56)；消旋-5-(4-(4-氟苯基)-1-((4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氧-1,2-二氫吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-57)；N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基)-1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-58)；5-(4-(4-氟苯基)-1-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-60)；5-(4-(4-氟苯基)-1-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-61)；5-(4-(4-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-62)；或5-(4-(4-氟苯基)-1-((1R,3S)-3-羥基環戊基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物A-63)。
  17. 如請求項1所述之用途，其中該化合物係下列之一者：5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-1)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-2)； 5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-3)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-4)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-5)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-6)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-7)；5-(1-環己基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-8)；N-(4-乙醯基苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-9)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-10)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-11)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-12)；N-(2-溴苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-13)； N-(2-氯苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-14)；N-(4-氯苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-15)；N-(4-氯-2-甲苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-16)；N-(5-氯-2-甲苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-17)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-18)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-19)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,3-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-20)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,6-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-21)；3-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)苯甲酸乙酯(化合物B-22)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-23)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-24)； 5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-25)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-26)；2-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(化合物B-27)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-乙氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-28)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(鄰苄基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-29)；N-(3-氯-4-甲苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-30)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,5-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-31)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-32)；4-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)苯甲酸乙酯(化合物B-33)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-三甲苯基呋喃-2-甲醯胺(化合物B-34)N-(3-乙醯基苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-35)； 5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(甲硫基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-36)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-乙基-6-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-37)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-異丙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-38)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-39)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟-4-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-40)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-41)；N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-42)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-氟-2-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-43)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-44)；N-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-45)；N-(4-乙醯胺苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-46)； 5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(對苄基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-47)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(間苄基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-48)；N-(4-溴苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-49)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-50)；N-(4-乙醯基苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-51)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-52)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-53)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-54)；N-(2-氯苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-55)；N-(4-氯苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-56)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-57)； 5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,5-二甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-58)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,3-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-59)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,6-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-60)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-61)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-62)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-63)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-乙氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-64)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(鄰苄基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-65)；N-(3-氯-4-甲苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-66)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2,4-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-67)；N-(2-氯-4-甲苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-68)； 5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-69)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-三甲苯基呋喃-2-甲醯胺(化合物B-70)；N-(3-乙醯基苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-71)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(甲硫基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-72)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-異丙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-73)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-乙苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-74)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3,4-二氟苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-75)；N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-76)；5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基-5-甲苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-77)；N-(4-乙醯胺苯基)-5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-78)；或5-(1-環己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物B-79)。
  18. 如請求項1所述之用途，其中該化合物係下列之一者：1-氧化-4-(3'-(三級丁基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-4-甲醯胺基)-3-氟吡啶(化合物C-1)；3'-(三級丁基)-N-(2-氯-4-(2-羥乙基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-2)；4-(3'-(三級丁基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(化合物C-3)；3-(4-(3'-(三級丁基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)-3-氟苯基)丙酸(化合物C-4)；3'-(三級丁基)-N-(2-氯-4-(哌
    Figure 109105788-A0305-02-0214-188
    -1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-5)；3'-(三級丁基)-5'-(4-氟苯基)-N-(4-(4-(2-羥乙基)哌
    Figure 109105788-A0305-02-0214-189
    -1-基)-2-甲氧苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-6)；N-(4-(雙(2-羥乙基)胺基)-2-氟苯基)-3'-(三級丁基)-5'-(4-氟苯基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-7)；1-氧化-3-氯-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)吡啶(化合物C-8)；5'-(4-氟苯基)-N-(4-(2-羥乙基)-2-甲氧苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-9)；3-(3-氯-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)苯基)丙酸(化合物C-11)； 5'-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基-4-(哌
    Figure 109105788-A0305-02-0215-190
    -1-基)苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-12)；N-(2-氟-4-(4-(2-羥乙基)哌
    Figure 109105788-A0305-02-0215-191
    -1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-13)；N-(4-(雙(2-羥乙基)胺基)-2-氯苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-(三氟甲基)-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-14)；1-氧化-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)-3-甲氧基吡啶(化合物C-15)；N-(2-氟-4-(2-羥乙基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-16)；N-(2-氟-4-(哌
    Figure 109105788-A0305-02-0215-192
    -1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-19)；N-(2-氯-4-(4-(2-羥乙基)哌
    Figure 109105788-A0305-02-0215-193
    -1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-20)；N-(4-(雙(2-羥乙基)胺基)-2-甲氧苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲氧基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-21)；1-氧化-3-氟-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)吡啶(化合物C-22)；N-(2-氯-4-(2-羥乙基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-23)；4-(5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)-3-甲氧基苯甲酸(化合物C-24)； 3-(3-氟-4-(5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺基)苯基)丙酸(化合物C-25)；N-(2-氯-4-(哌
    Figure 109105788-A0305-02-0216-194
    -1-基)苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-26)；5'-(4-氟苯基)-N-(4-(4-(2-羥乙基)哌
    Figure 109105788-A0305-02-0216-195
    -1-基)-2-甲氧苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-27)；N-(4-(雙(2-羥乙基)胺基)-2-氟苯基)-5'-(4-氟苯基)-3'-甲基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-5-甲醯胺(化合物C-28)；5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-29)；1-氧化-4-(5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺基)-3-氟吡啶(化合物C-30)；5-(1-(環戊基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-31)；5-(1-(三級丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-32)；5-(4-(4-氟苯基)-1-新戊基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-33)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基環戊基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-34)；5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟-4-(哌
    Figure 109105788-A0305-02-0216-196
    -1-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-35)； 5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟-4-
    Figure 109105788-A0305-02-0217-197
    啉基苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-36)；N-(4-(雙(2-羥乙基)胺基)-2-氟苯基)-5-(1-環戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-37)；5-(1-苄基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-38)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-39)；5-(4-(4-氟苯基)-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-40)；5-(1-(雙環[3.2.1]辛-3-基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-41)；5-(1-(雙環[2.2.2]辛-2-基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-42)；5-(1-(雙環[3.1.1]庚-3-基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-43)；5-(4-(4-氯苯基)-1-環戊基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-44)；5-(1-環戊基-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-45)；5-(1-環戊基-4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-46)； 5-(1-環戊基-4-(4-異丙苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-47)；5-(1-環戊基-4-(4-甲氧苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-48)；5-(4-(4-氯苯基)-1-(環戊基甲基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-49)；5-(1-(環戊基甲基)-4-(對苄基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-50)；5-(1-(環戊基甲基)-4-(4-異丙苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-甲醯胺(化合物C-51)；5-(1-(環戊基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-N-甲基呋喃-2-甲醯胺(化合物C-52)；5-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)呋喃-2-羧亞胺醯胺(化合物C-57)；5'-(4-氟苯基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-N-羥基-3'-異丙基-1H,3'H-[2,4'-二咪唑]-4-甲醯胺(化合物C-58)；或5-(4-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-N'-甲基呋喃-2-二胺脲(化合物C-59)。
  19. 如請求項1所述之用途，其中抑制該激酶會抑制下列至少一者：抑制Wnt路徑(Wnt pathway)；抑制細胞骨架重排(cytoskeletal rearrangement)； 抑制致癌作用(carcinogenesis)；抑制胚胎發展(embryonic development)；或抑制大腸直腸癌(colorectal cancer)。
  20. 如請求項1所述之用途，其中給藥包含給予足以透過下列方式治療癌症之該化合物的治療有效劑量：抑制癌細胞生長(cancer cell growth)；抑制癌細胞增生(cancer cell proliferation)；或抑制癌細胞移動(cancer cell migration)。
  21. 如請求項1所述之用途，其中抑制該激酶會抑制下列至少一者：TGF-β傳訊(TGF-β signaling)；醣胺聚醣形成(glycosaminoglycan formation)；膠原蛋白形成(collagen formation)；或纖維化(fibrosis)。
  22. 如請求項21所述之用途，其中受抑制的纖維化係選自肺纖維化(pulmonary fibrosis)、囊腫纖維化(cystic fibrosis)、肝纖維化(liver fibrosis)、心肌纖維化(myocardial fibrosis)、腎纖維化(kidney fibrosis)、腦纖維化(brain fibrosis)、動脈纖維化(arterial fibrosis)、關節纖維化(arthrofibrosis)、腸纖維化(intestinal fibrosis)、Dupytren氏攣縮纖維化(Dupytren’s contracture fibrosis)、瘢瘤纖維化(keloid fibrosis)、縱隔纖維化(mediastinal fibrosis)、骨髓纖維化(myelofibrosis)、Peyronie氏病纖維化(peyronie’s disease fibrosis)、進行性大塊纖維化(progressive massive fibrosis)、腹膜後纖維化(retroperitoneal fibrosis)、硬皮硬化纖維化(scleroderma sclerosis fibrosis)、黏連性滑膜囊炎纖維化(adhesive capsulitis fibrosis)或其組合。
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