TWI819995B

TWI819995B - 以加波沙朵（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）治療發育障礙的方法

Info

Publication number: TWI819995B
Application number: TW105122538A
Authority: TW
Inventors: 馬修杜陵
Original assignee: 美商歐維得治療公司
Priority date: 2015-07-17
Filing date: 2016-07-15
Publication date: 2023-11-01
Also published as: MX2022004734A; US20190321342A1; JP2018520189A; IL256912B1; IL305342A; US20190117632A1; US20230071127A1; EP3324961B1; US20170014393A1; JP2021130687A; BR112018000933A2; CA2992734A1; EP3324961A1; TW202325293A; US20180098974A1; HK1250951A1; CO2018000375A2; KR20180031721A; TW201707700A; EP4541420A2

Abstract

本發明提供以加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽治療發育障礙(諸如安格曼症候群、脆弱X染色體症候群、脆弱X染色體相關震顫/共濟失調症候群(FXTAS)、自閉症系列障礙、自閉症、亞斯伯格症候群、廣泛性發育障礙、兒童期崩解症、瑞特氏症候群、拉諾-克勒夫納症候群、普瑞德-威利症候群、遲發性運動障礙，及/或威廉氏症候群)之方法。該等方法提供可用於改良發育障礙之一或多種症狀之治療性組合物。

Description

以加波沙朵(GABOXADOL)治療發育障礙的方法

[相關申請案之交叉參考]

本申請案主張2016年6月7日申請之美國臨時申請案第62/346,763號、2016年5月6日申請之美國臨時申請案第62/332,567號、2015年8月20日申請之美國臨時申請案第62/207,595號及2015年7月17日申請之美國臨時申請案第62/193,717號之權利及優先權，所有該等申請案皆以全文引用之方式併入本文中。

提供以加波沙朵(gaboxadol)或其醫藥學上可接受之鹽治療發育障礙之方法。

加波沙朵(4,5,6,7-四氫異唑并[5,4-c]吡啶-3-醇)(THIP))描述於歐洲專利第0000338號中及歐洲專利第0840601號、美國專利第4,278,676號、第4,362,731號、第4,353,910號及WO 2005/094820中。加波沙朵為偏好含有GABA_A受體之δ-次單位之選擇性GABA_A受體促效劑。在20世紀80年代早期，加波沙朵為測試其作為鎮痛劑及抗焦慮劑之功效，以及用於遲發性運動障礙、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、阿茲海默症(Alzheimer's disease)及痙攣之治療之一系列試驗性研究之對象。在20世紀90年代，加波沙朵進入針對失眠治療之晚期發展。在該化合物在三個月功效研究中未能展示在入睡及睡眠維持中之顯著效果之後停止發展。另外，接收加波沙朵具有吸毒史之患者經受之精神不良事件急劇增加。

諸如自閉症系列障礙、瑞特氏(Rett)症候群、安格曼(Angelman)症候群)之發育障礙之治療以及脆弱X染色體症候群治療為有限的。舉例而言，安格曼症候群為由編碼泛素E3連接酶之UBE3A基因之功能缺失引起的神經發育障礙。運動功能障礙為安格曼症候群之典型特徵，但至今既未闡明作用機理也未闡明有效的治療策略。投與低劑量之加波沙朵已經展示改良小腦切片中之浦金埃氏(Purkinje)細胞之異常燃燒特性且降低活體內之Ube3a缺陷小鼠中之小腦共濟失調。此等結果表明藥理遞增強直性抑制可為用於緩解安格曼症候群中之運動功能障礙之有用策略。Egawa等人，Science Translational Medicine,4：163ra157(2012)。

脆弱X染色體症候群可為智力殘疾之最常見的遺傳原因及自閉症之最常見的單一遺傳原因。其由脆弱X染色體智力遲鈍基因(FMR1)上之突變及脆弱X染色體智力遲鈍蛋白之缺失引起，其又導致許多突觸蛋白轉譯抑制之減少。主要精力已集中於代謝型穀胺酸受體(mGluR)靶向治療上；然而，較少強調對γ-胺基丁酸(GABA)系統及其作為靶向治療之可能的研究。脆弱X染色體小鼠模型(Fmrl-knock out)展示經減少GABA次單位受體、經減少GABA之合成、經提高GABA之代謝，及在大腦許多區域中之總體減少之GABA能輸入。亦在患有自閉症及其他神經發育障礙之個體中觀測到此等症狀，因此用於脆弱X染色體症候群之靶向治療正在其他神經發育障礙症狀及自閉症之治療中引領先鋒。已論述諸如利魯唑、加波沙朵、噻加賓及胺己烯酸之潛在GABA能治療。然而，需要進一步研究以判定脆弱X染色體症候群之GABA能治療之安全及功效。此外，脆弱X染色體動物模型中之進一步研究對提供加波沙朵之功效及安全之累積證據為必需的。Lozano等人，Neuropsychiatr Dis Treat.,10：1769-1779(2014)。

脆弱X染色體相關震顫/共濟失調症候群(FXTAS)為遲發性障礙，通常發生在50歲之後。FMR1基因中之突變增加產生FXTAS之風險。突變涉及在FMR1基因內擴展之被稱為CGG三聯體重複之DNA片段。正常情況下，此DNA片段重複5至約40次。在患有FXTAS之人體內，該CGG片段可重複55至200次。此突變被稱為FMR1基因前突變。超過200次重複之擴展(全突變)導致如上所述之脆弱X染色體症候群。FXTAS通常由行動及思考能力(認知)困難來表徵。FXTAS體征及症狀通常隨年齡增長而惡化。受染個體在小腦中具有損害區域(控制行動之大腦區域)。FXTAS之典型特徵為當嘗試執行隨意動作(諸如拿物體)時四肢之震顫或搖動之意向震顫，及協調及平衡問題(共濟失調)。許多受染個體產生其他行動問題，諸如帕金森氏症，其包括在未行動時之震顫(靜止性震顫)、僵硬及異常緩慢行動(動作遲緩)。另外，受染個體可具有降低的感覺、麻木或發麻、疼痛或下肢肌無力，及無法控制膀胱或腸。其他症狀可包括慢性疼痛症狀(諸如肌肉纖維疼痛及慢性偏頭痛)、甲狀腺功能低下、高血壓、失眠、睡眠呼吸暫停、頭暈、嗅覺障礙及聽力損失。患有FXTAS之人通常具有認知障礙(諸如短期失憶及執行功能缺失)，其為計劃及實施行動及制定解決問題之策略之能力。此功能之缺失損害諸如衝動控制、自我監控、恰當地集中注意及認知可撓性之技能。許多患有FXTAS之人具有諸如焦慮、抑鬱、喜怒無常或刺激感應性之精神症狀。

當前不存在可遏止或逆轉FXTAS之發病機制之靶向治療性干預。然而，已建議大量潛在症狀效果之治療方法。已建議將普里米酮、諸如普萘洛爾之β阻斷劑、托吡酯、卡比多巴/左旋多巴及苯并二氮呯用於控制與FXTAS相關聯之震顫；用於非自主肌肉活動(諸如張力障礙及痙攣)之肉毒桿菌毒素；用於共濟失調之卡比多巴/左旋多巴、金剛胺及丁螺環酮；用於認知不足及癡呆之膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊)及二甲金剛胺(NMDA拮抗劑)；及用於精神症狀之抗抑鬱劑及抗精神病劑。參見(例如)Hagerman等人，Clin Interv Aging.2008 Jun；3(2)：251-262。

因此，仍需要患有發育障礙(諸如安格曼症候群、脆弱X染色體症候群、脆弱X染色體相關震顫/共濟失調症候群(FXTAS)、自閉症系列障礙、自閉症、亞斯伯格(Asperger)症候群、廣泛性發育障礙、兒童期崩解症、瑞特氏症候群、拉諾-克勒夫納(Lanau-Kleffner)症候群、普瑞德-威利(Prader-Willi)症候群、遲發性運動障礙及/或威廉氏(Williams)症候群)之患者之有效治療。

本文所描述之治療發育障礙之方法包括向需要其之患者投與約0.05mg至約30mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法在次日功能中提供改良。本文所描述之治療發育障礙之方法包括向需要其之患者投與約0.05mg至約30mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與患者之後，該方法在患者中提供改良超過6小時。本文所描述之治療發育障礙之方法包括向需要其之患者投與加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法提供包括小於約400ng/ml之C_max之活體內血漿分佈，且其中在投與加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之後，該方法在患者中提供改良超過6小時。本文所描述之治療發育障礙之方法包括向需要其之患者投與加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法提供包含小於約900ng‧hr/ml之AUC_6-12之活體內血漿分佈，且其中在投與加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之後，該方法在患者中提供改良超過6小時。本文所描述之治療發育障礙之方法包括向需要其之患者投與包含加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第一醫藥組合物及包含加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第二醫藥組合物，其中該第二醫藥組合物提供包含小於第一醫藥組合物至少20%之平均AUC_0-∞之活體內血漿分佈。

在實施例中，發育障礙可為自閉症系列障礙、廣泛性發育障礙、自閉症、安格曼症候群、脆弱X染色體症候群、脆弱X染色體相關震顫/共濟失調症候群(FXTAS)、瑞特氏症候群、亞斯伯格症候群、兒童期崩解症、拉諾-克勒夫納症候群、普瑞德-威利症候群、遲發性運動障礙，及/或威廉氏症候群。

圖1展示如實例1中所描述之單劑量口服(2.5mg、5mg、10mg、15mg及20mg)後之加波沙朵之算術平均血漿濃度-時間分佈，其中水平線△指示6小時與12小時之間的變化。

圖2展示如實例1中所描述之單劑量口服(2.5mg、5mg、10mg、15mg及20mg)後之加波沙朵之算術平均血漿濃度-時間分佈。

圖3示意性地說明三組進行所提議之12週療程之治療：1)單個晚間劑量2)早晨及晚間劑量3)安慰劑。

本文描述以加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽治療發育障礙之方法。許多醫藥產品按固定劑量定期投與以達成治療功效。其作用之持續時間由其血漿半衰期反映。加波沙朵為具有相對較短半衰期(t½=1.5h)之選擇性GABA_A受體促效劑。由於功效常取決於中樞神經系統內之充足曝露，因此具有短半衰期之CNS藥物之投與可要求頻繁的維持給藥。本文有利地揭示藉由投與加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽治療發育障礙之方法。舉例而言，在實施例中，提供治療發育障礙之方法，其包括向需要其之患者投與包括約0.05mg至約30mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中在向患者投與之後，該組合物提供改良超過6小時。

在實施例中，發育障礙為自閉症系列障礙、廣泛性發育障礙、自閉症、安格曼症候群、脆弱X染色體症候群、脆弱X染色體相關震顫/共濟失調症候群(FXTAS)、瑞特氏症候群、亞斯伯格症候群、兒童期崩解症、拉諾-克勒夫納症候群、普瑞德-威利症候群、遲發性運動障礙及/或威廉氏症候群。在實施例中，發育障礙為自閉症、瑞特氏症候群、安格曼症候群及/或脆弱X染色體症候群。在實施例中，發育障礙為不另外表徵之廣泛性發育障礙(PDD-NOS)。PDD-NOS之症狀可在一個兒童至另一兒童間廣泛地變化。總體而言，患有PDD-NOS之兒童可表徵為較患有自閉症之兒童具有減弱的社會互動、較好語言技能，但不如患有亞斯伯格症候群之兒童，較患有亞斯伯格症候群或自閉症之兒童具有較少反覆行為，及較遲的發病年齡。

在實施例中，發育障礙為自閉症。在其他實施例中，發育障礙為安格曼症候群。在實施例中，發育障礙為脆弱X染色體症候群。在實施例中，發育障礙為脆弱X染色體相關震顫/共濟失調症候群(FXTAS)。

本文所描述之實施例提供向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。可以酸加成鹽、兩性離子水合物、兩性離子脫水物、氫氯化物或氫溴酸鹽，或以兩性離子單水合物之形式提供加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽。酸加成鹽包括(但不限於)：順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、丁二酸、草酸、雙-亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷-二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柳酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、甲基順丁烯二酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、伊康酸、乙醇酸、P-胺基-苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸或茶鹼乙酸加成鹽，以及8-鹵茶鹼(例如，8-溴代茶鹼)。在其他合適實施例中，可使用包括(但不限於)氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸加成鹽之無機酸加成鹽。

在實施例中，加波沙朵經提供為加波沙朵單水合物。熟習此項技術者將易於理解醫藥組合物中之活性成份之量將取決於提供之加波沙朵之形式。舉例而言，包括5.0mg、10.0mg或15.0mg加波沙朵之醫藥組合物對應於5.6mg、11.3mg或16.9mg加波沙朵單水合物。

在實施例中，加波沙朵為結晶體，諸如結晶鹽酸鹽、結晶氫溴酸或結晶兩性離子單水合物。在實施例中，加波沙朵經提供為結晶單水合物。

此前已藉由一些種類的藥物表明藥品改良藥物動力學(PK)、藥物效應動力學(PD)及毒性特徵之氘化作用。因此，富含氘之加波沙朵的使用經涵蓋且在本文所描述之方法及組合物之範疇內。根據此項技術中已知之合成步驟，可將氘併入任何位置合成地置換氫氣。舉例而言，可經由質子-氘平衡交換將氘併入具有可交換質子(諸如胺N--H)之各種位置。因此，可經由此項技術中已知之方法選擇性地或非選擇性地將氘併入以提供富含氘之加波沙朵。參見Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5)689-702(1982)。

富含氘之加波沙朵可藉由處於置換氫氣之分子中之給定位置之氘之併入百分比來描述。舉例而言，在給定位置1%之氘富集意謂在給定樣本中之1%之分子在彼指定位置含有氘。可使用常規分析方法(諸如，質譜及核磁共振光譜)測定氘富集。在實施例中，富含氘之加波沙朵意謂所指定位置富含多於天然存在分佈之氘(亦即，多於約0.0156%)。在實施例中，氘富集在指定位置不低於約1%、不低於約5%、不低於約10%、不低於約20%、不低於約50%、不低於約70%、不低於約80%、不低於約90%，或不低於約98%之氘。

在實施例中，治療發育障礙之方法包括向需要其之患者投與包括約0.05mg至約30mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。

在實施例中，醫藥組合物包括0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、 0.1mg至15mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5至15mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1.5mg至25mg、1.5mg至20mg、1.5mg至15mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2.5mg至25mg、2.5mg至20mg、2.5mg至15mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，醫藥組合物包括5mg至20mg、5mg至10mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg或18mg至20mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，醫藥組合物包括0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽或數倍此類劑量之量。在實施例中，醫藥組合物包括2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg或20mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽。

本文中的醫藥組合物可具備速釋、延釋、緩釋或經修飾的釋放分佈。在實施例中，具有不同藥物釋放分佈之醫藥組合物可經組合以建立兩相或三相釋放分佈。舉例而言，醫藥組合物可具備速釋及緩釋分佈。在實施例中，醫藥組合物可具備緩釋及延釋放分佈。此組合物可經提供為含有錠劑、珠粒、顆粒等之搏動調配物、多層錠劑或膠囊。可使用認為安全且有效之材料組成之醫藥學上可接受之「載劑」製備組合物。「載劑」包括存在於醫藥調配物中之所有組分而非一或多種活性成份。術語「載劑」包括(但不限於)稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑及塗層組合物。

在實施例中，每天或每隔一天投與本文所描述之醫藥組合物一次、兩次，或三次。在實施例中，在晚間將本文所描述之醫藥組合物提供至患者。在實施例中，將本文所描述之醫藥組合物提供至患者晚間一次及早晨一次。在實施例中，在24小時週期內投與個體之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之總量為1mg至30mg。在實施例中，在24小時週期內投與個體之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之總量為1mg至20mg。在實施例中，在24小時週期內投與個體之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之總量為5mg、10mg或15mg。在實施例中，在24小時週期內投與個體之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之總量為20mg。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物在發育障礙之至少一種症狀中提供改良。症狀可包括(但不限於)：共濟失調、步態、語言障礙、發聲、認知、運動活動、臨床癲癇發作(seizure)、低張症(hypotonia)、張力過強(hypertonia)、進食困難、流涎、含手行為、睡眠困難、手部擺動(hand flapping)、易激發癡笑及注意力短暫(short attention span)。在實施例中，根據本發明提供認知之改良。認知係指涉及獲得知識及理解之心理過程，諸如思考、認識、記住、判斷及解決問題。大腦之此等較高級功能包含語言、想像、知覺，及複雜行為之計劃及執行。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中在向患者投與醫藥組合物之後，該組合物提供至少一種症狀之改良超過4小時。在實施例中，根據本發明提供在向患者投與醫藥組合物之後超過6小時之至少一種症狀之改良。在實施例中，根據本發明提供在向患者投與醫藥組合物之後超過(例如)8小時、10小時、12小時、15小時、18小時、20小時或24小時之至少一種症狀之改良。在實施例中，根據本發明提供在向患者投與醫藥組合物之後至少(例如)8小時、10小時、12小時、15小時、18小時、20小時或24小時之至少一種症狀之改良。在實施例中，根據本發明提供在向患者投與醫藥組合物之後12小時之至少一種症狀之改良。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物在次日功能中向患者提供改良。

圖1展示單個劑量口服(2.5mg、5mg、10mg、15mg及20mg)(參見以下實例1)後之加波沙朵之算術平均血漿濃度-時間分佈，其中水平線△指示6小時與12小時之間的變化。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與約0.05mg至約30mg之提供活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽6小時後患者之活體內血漿分佈減小了超過50%，且該方法在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與約0.05mg至約30mg之提供活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽6小時後患者之活體內血漿分佈減小了超過55%，且該方法在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與約0.05mg至約30mg之提供活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽6小時後患者之活體內血漿分佈減小了超過60%，且該方法在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與約0.05 mg至約30mg之提供活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽6小時後患者之活體內血漿分佈減小了超過65%，且該方法在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與約0.05mg至約30mg之提供活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽6小時後患者之活體內血漿分佈減小了超過70%，且該方法在投與之後在的患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與約0.05mg至約30mg之提供活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽6小時後患者之活體內血漿分佈減小了超過75%，且該方法在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，其中在投與醫藥組合物約4小時後患者內之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之量小於約75%之投與劑量。在實施例中，本文提供方法，其中在投與醫藥組合物約(例如)6小時、8小時、10小時、12小時、15小時或20小時後患者內之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之量小於約75%。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，其中在投與醫藥組合物約4小時後患者內之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之量小於約80%之投與劑量。在實施例中，本文提供方法，其中在投與醫藥組合物約(例如)6小時、8小時、10小時、12小時、15小時、20小時後患者內之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之量小於約80%之投與劑量。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，其中在投與醫藥組合物約4小時後患者內之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之量在約65%至約85%之投與劑量之間。在實施例中，在投與醫藥組合物約(例如)6小時、8小時、10小時、12小時、15小時或20小時後患者內之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之量在約65%至約85%之投與劑量之間。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中在投與6小時後該組合物提供小於75%之投與劑量之活體內血漿濃度且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中在投與6小時後該組合物提供小於80%之投與劑量之活體內血漿濃度且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中在投與6小時後該組合物提供小於85%之投與劑量之活體內血漿濃度且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中在投與6小時後該組合物提供小於90%之投與劑量之活體內血漿濃度且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中在投與6小時後該組合物提供小於95%之投與劑量之活體內血漿濃度且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法為包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中在投與6小時後該組合物提供小於100%之投與劑量之活體內血漿濃度且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之，其中該組合物提供具有小於約500ng/ml之C_max之活體內血漿分佈。在實施例中，在向患者投與之後該組合物提供改良超過6小時。

在實施例中，該組合物提供具有小於約例如450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml或300ng/ml之C_max之活體內血漿分佈，且其中該組合物提供患者之次日功能改良。在實施例中，該組合物提供具有小於約例如250ng/ml、200ng/ml、150ng/ml或100ng/ml之C_max之活體內血漿分佈，且其中該組合物提供患者之次日功能改良。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於900ng‧hr/ml之AUC_0-∞之活體內血漿分佈。在實施例中，該組合物提供患者之次日功能改良。在實施例中，該組合物提供具有小於約例如850ng‧hr/ml、800ng‧hr/ml、750ng‧hr/ml或700ng‧hr/ml之AUC_0-∞之活體內血漿分佈，且其中該組合物提供患者之次日功能改良。在實施例中，該組合物在投與之後提供一或多種症狀之改良超過6小時。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於約例如650ng‧hr/ml、600ng‧hr/ml、550ng‧hr/ml、500ng‧hr/ml或450ng‧hr/ml之AUC_0-∞之活體內血漿分佈。在實施例中，其中該組合物提供具有小於約例如400ng‧hr/ml、350ng‧hr/ml、300ng‧hr/ml、250ng‧hr/ml或200ng‧hr/ml之AUC_0-∞之活體內血漿分佈。在實施例中，該組合物提供具有小於約例如150ng‧hr/ml、100ng‧hr/ml、75ng‧hr/ml或50ng‧hr/ml之AUC_0-∞之活體內血漿分佈。在實施例中，在向患者投與組合物之後，該組合物在投與之後提供患者之次日功能改良超過例如4小時、6小時、8小時、10小時或12小時。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與一定量之提供具有小於75%之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與一定量之提供具有小於80%之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與一定量之提供具有小於85%之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與一定量之提供具有小於90%之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之，且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與一定量之提供具有小於95%之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與一定量之提供具有小於100%之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽，且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於75%之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於80%之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於85% 之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有低於90%之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於95%之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於100%之C_max之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於75%之投與劑量之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於80%之投與劑量之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於85%之投與劑量之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於90%之投與劑量之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該組合物提供具有小於95%之投與劑量之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之，其中該組合物提供具有小於100%之投與劑量之AUC_6-12之活體內血漿分佈且在投與之後在患者中提供改良超過6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時或24小時。在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第一醫藥組合物及包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第二醫藥組合物，其中第二醫藥組合物提供具有小於第一醫藥組合物至少約20%之平均AUC_0-∞之活體內血漿分佈。

在實施例中，每天或每隔一天投與第一及/或第二醫藥組合物一次、兩次或三次。在實施例中，在晚間將第一或第二醫藥組合物提供至患者。在實施例中，第二醫藥組合物包括一定量加波沙朵，其為在第一醫藥組合物中提供之加波沙朵之量之至少三分之一。在實施例中，第二醫藥組合物包括一定量加波沙朵，其為在第一醫藥組合物中提供之加波沙朵之量之至少一半。

在實施例中，將第一或第二醫藥組合物提供至患者晚間一次及早晨一次。在實施例中，在24小時週期內投與個體之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之總量為1mg至30mg。在實施例中，在24小時週期內投與個體之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之總量為1mg至20mg。在實施例中，在24小時週期內投與個體之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之總量為10mg、15mg或20mg。在實施例中，在24小時週期內投與個體之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之總量為20mg。

在實施例中，第一及/或第二醫藥組合物可具備速釋、延釋、緩釋或經修飾的釋放分佈。可同時或以一定時間間隔(例如，6小時、12小時，等等)提供第一及第二醫藥組合物。在實施例中，第一及第二醫藥組合物可具備不同藥物釋放分佈以建立兩相釋放分佈。舉例而言，第一醫藥組合物可具備速釋分佈，且第二醫藥組合物可具備緩釋分佈。在實施例中，第一及第二醫藥組合物中之一者或兩者可具備緩釋或延釋分佈。此等組合物可經提供為含有錠劑、珠粒、顆粒等之搏動調配物、多層錠劑或膠囊。在一些實施例中，第一醫藥組合物為速釋組合物。在實施例中，第二醫藥組合物為速釋組合物。在實施例中，第一及第二醫藥組合物可經提供為單獨速釋放組合物(例如，錠劑或膠囊)。在實施例中，第一及第二醫藥組合物相隔12小時提供。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第一醫藥組合物及包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第二醫藥組合物，其中第二醫藥組合物提供具有小於第一醫藥組合物至少約(例如)25%、30%、35%、40%、45%或50%之平均AUC_0-∞之活體內血漿分佈。在實施例中，該組合物在患者之次日功能中提供改良。舉例而言，在投與第一及/或第二醫藥組合物之後組合物可在一或多種症狀中提供改良超過約(例如)6小時、8小時、10小時或12小時。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第一醫藥組合物及包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第二醫藥組合物，其中第二醫藥組合物提供具有小於約900ng‧hr/ml之平均AUC_0-∞之活體內血漿分佈。在實施例中，第二醫藥組合物提供具有小於約(例如)800ng‧hr/ml、750ng‧hr/ml、700ng‧hr/ml、650ng‧hr/ml或600ng‧hr/ml之AUC_0-∞之活體內血漿分佈。在實施例中，第二醫藥組合物提供具有小於約(例如)550ng‧hr/ml、500ng‧hr/ml、450ng‧hr/ml、400ng‧hr/ml，或350ng‧hr/ml之平均AUC_0-∞之活體內血漿分佈。在實施例中，第二醫藥組合物提供具有小於約(例如)300ng‧hr/ml、250ng‧hr/ml、200ng‧hr/ml、150ng‧hr/ml或100ng‧hr/ml之AUC_0-∞之活體內血漿分佈。在實施例中，投與第一及第二醫藥組合物，其中組合物提供患者之次日功能之改良。在實施例中，在投與第一醫藥組合物之後，第一醫藥組合物可在一或多個症狀中提供改良超過(例如)6小時、8小時或12小時。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第一醫藥組合物及包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第二醫藥組合物，其中第一醫藥組合物具有比由第二醫藥組合物之投與提供之C_max大超過約50%之C_max提供活體內血漿分佈。如本文所使用，由第二醫藥組合物之投與提供之C_max可包括或可不包括第一醫藥組合物之血漿分佈貢獻。在實施例中，第二醫藥組合物之投與並不包括第一醫藥組合物之血漿分佈貢獻。在實施例中，第一醫藥組合物提供具有比由第二醫藥組合物之投與提供之C_max大超過約(例如)60%、70%、80%或90%之C_max之活體內血漿分佈。

在實施例中，第一醫藥組合物之T_max小於3小時。在實施例中，第一醫藥組合物之T_max小於2.5小時。在實施例中，第一醫藥組合物之T_max小於2小時。在實施例中，第一醫藥組合物之T_max小於1.5小時。在實施例中，第一醫藥組合物之T_max小於1小時。

在實施例中，第一醫藥組合物在投與需要其之患者之第一個20分鐘內提供至少約80%之溶解。在實施例中，第一醫藥組合物在投與需要其之患者之第一個20分鐘內提供至少約(例如)85%、90%或95%之溶解。在實施例中，第一醫藥組合物在投與需要其之患者之第一個10分鐘內提供至少80%之溶解。

在實施例中，第一及/或第二醫藥組合物為亞治療劑量。亞治療劑量為小於治療效果必須量之一定量加波沙朵其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，亞治療劑量為一定量加波沙朵其醫藥學上可接受之鹽，其單獨不可在發育障礙之至少一種症狀中提供改良而足以維持此等改良。在實施例中，方法提供投與在發育障礙之至少一種症狀中提供改良之第一醫藥組合物及維持改良之第二組合物。在實施例中，在投與第一醫藥組合物之後，第二醫藥組合物可提供協同效應以改良發育障礙之至少一種症狀。在實施例中，第二醫藥組合物可提供協同效應以改良發育障礙之至少一種症狀。

在實施例中，本文提供治療發育障礙之方法，該方法包括向需要其之患者投與包括包括加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第一醫藥劑量之醫藥組合物及包括亞治療劑量之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之第二醫藥組合物，其中在投與之後該組合物提供改良超過6小時。

第一及第二醫藥組合物之投與可由時間間隔分開以達成至少一種症狀之長期改良。在實施例中，可相隔6小時投與第一及第二醫藥組合物。在實施例中，可相隔12小時投與第一及第二醫藥組合物。在實施例中，第一及第二醫藥組合物可在(例如)6小時、12小時、18小時、24小時等內投與。在實施例中，第一及第二醫藥組合物可由至少(例如)6小時、12小時、18小時、24小時等分開投與。在實施例中，在向患者投與之後提供發育障礙之至少一種症狀之改良超過8小時。在實施例中，在向患者投與之後提供改良超過約(例如)10小時、12小時、15小時、18小時、20小時或24小時。

在實施例中，第一醫藥組合物及/或第二醫藥組合物包括約0.1mg至約40mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽。第一醫藥組合物及第二醫藥組合物中之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽之量可相同或不同。在實施例中，第一及第二醫藥組合物之投與可提供協同效應以改良發育障礙之至少一種症狀。

在實施例中，第一及/或第二醫藥組合物包括0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5至15mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1.5mg至25mg、1.5mg至20mg、1.5mg至15mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2.5mg至25mg、2.5mg至20mg、2.5mg至15mg、3mg至25mg、3mg至20mg或3mg至15mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，第一及/或第二醫藥組合物包括5mg至15mg、5mg至10mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg或18mg至20mg 加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，第一及/或第二醫藥組合物包括0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽或此類劑量之倍數之量。在實施例中，第一醫藥組合物包括2.5mg、5m_g、7.5mg、10mg、15mg或20mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，第二醫藥組合物包括2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg或20mg加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽。

除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之技術者通常所理解之含義相同的含義。

如本文所使用之術語「約」或「大約」意謂對於如由一般技術者所測定之特定值，在可接受誤差範圍內，其將部分取決於該值如何量測或測定，亦即量測系統之極限。舉例而言，「約」可意謂依據此項技術中之慣例，在3個或多於3個標準差之範圍內。替代地，「約」可意謂高達20%、高達10%、高達5%及/或高達1%之給定值之範圍。替代地，特別就生物系統或方法而言，該術語可意謂在一定值之一個數量級範圍內，較佳在5倍範圍內且更佳在2倍範圍內。

「改良」指相對於至少一種症狀量測之發育障礙之治療。

「次日功能之改良」或「其中存在次日功能之改良」指至少一種症狀之有利效果持續超過一段時間(例如，6小時、12小時、24小時等等)之改良。

「PK」指藥物動力學概況。將C_max定義為在實驗期間估計之最高血漿藥物濃度(ng/ml)。將T_max定義為在估計C_max時之時間(分鐘)。AUC_0-∞為在血漿藥物濃度-時間曲線(自藥物投與直至藥物消除)下之總面積(ng‧hr/ml)。曲線下面積由清除率控制。將清除率定義為每單位時間完全清除其藥物含量之血液或血漿之體積(ml/min)。

「治療(treating/treatment)」指緩解或延遲個體中疾病或病症之臨床症狀的出現，該個體可罹患或易患該疾病或病症，但尚未經受或呈現該疾病或病症之臨床或亞臨床症狀。在某些實施例中，「治療(treating/treatment)」可指預防個體中疾病或病症之臨床症狀的出現，該個體可罹患或易患該疾病或病症，但尚未經受或呈現該疾病或病症之臨床或亞臨床症狀。治療(treating/treatment)亦指抑制疾病或病症(例如，阻止或減少其發展或其至少一種臨床或亞臨床症狀)。治療(treating/treatment)進一步指減緩疾病或病症(例如，使疾病或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀消退)。對待治療個體之益處可為統計上顯著的、數學上顯著的，或至少對個體及/或醫師為可察覺的。但是，防治性(prophylactic)(防治性(preventive))及治療性(therapeutic)(治療性(curative))治療為本發明之兩個單獨實施例。

「醫藥學上可接受的」指「總體上被視為安全的」分子實體或組合物，(例如)其為生理上耐受的且當投予人時並不典型地產生過敏或類似不良反應(諸如，嘈雜及其類似者)。在實施例中，此術語指由聯邦或州政府之管理機構按在聯邦食品、藥物及化妝品條例之款項204(s)及409下之GRAS列表批准的分子實體或組合物，亦即藉由用於動物，且更特定言之用於人類之FDA或類似列表、美國藥典或另一普通識別藥典前審查及批准之對象。

「有效量」或「治療有效量」意謂足以減輕經治療之障礙、疾病或病症之一或多種症狀，或另外提供所希望之藥理學及/或生理效果之劑量。

「需要其之患者」可包括已診斷患有包括(例如)自閉症、安格曼症候群、脆弱X染色體症候群、脆弱X染色體相關震顫/共濟失調症候群(FXTAS)，或瑞特氏症候群之發育障礙之個體。可將方法提供至包括(例如)患者為新生兒、嬰兒、小兒患者(6個月至12歲)、青少年患者 (12歲-18歲)或成年人(大於18歲)之任何個體。

實例

包括本文所提供之實例僅用於強調本發明，且不應被視為在任何方面限制。

實例1

以下實例提供隨範圍為2.5mg至20mg之單個口服劑量之血漿濃度分佈及加波沙朵單水合物之劑量比例。亦評定範圍為2.5mg至20mg之加波沙朵單水合物膠囊之絕對生物可用性。

此研究由10個參與經設計用於接近劑量比例及5個單一口服劑量之跨越2.5至20mg劑量範圍之加波沙朵之絕對生物可用性之6-週期、雙盲、隨機，交叉研究之健康成年個體(男女各至少4個)之單獨組組成。在治療週期1至5內個體接受5個單一口服劑量之加波沙朵(2.5mg，5mg，10mg，15mg及20mg)之次序為隨機的。預期每個個體完成所有6個治療週期，且在每個治療週期之間存在至少4天之清除。

治療週期內之每個口服劑量由以各自預訂劑量同時服下之2個測試藥物膠囊組成。用於口服研究藥物之治療標示如下：治療組A-1個2.5mg加波沙朵膠囊及1個匹配安慰劑膠囊；治療組B-1個5mg加波沙朵膠囊及1個匹配安慰劑膠囊；治療組C-1個10mg加波沙朵膠囊及1個匹配安慰劑膠囊；治療組D-1個15mg加波沙朵膠囊及1個匹配安慰劑膠囊；及治療組E-20mg加波沙朵(兩個10mg加波沙朵膠囊)。在隔夜之後個體在早晨約8：00AM以240mL水快速接受其研究藥物。除在研究藥物投與之前及之後1小時內之外允許隨意飲水。給藥後4小時不得進食。

對於每個治療中之每個個體，給藥後16小時採集血漿及尿樣本以測定藥物動力學參數(例如，適當時之AUC、C_max、T_max、表觀t1/2、積累排尿量、腎清除率、清除率，及穩定態分佈體積)。加波沙朵之AUC及C_max為經調節以促進研究中之藥物動力學資料之比對之效能。表1提供按單個口服劑量(2.5mg、5mg、10mg、15mg及20mg)之加波沙朵之個體效能-調節藥物動力學參數。

圖2展示單個口服劑量(2.5mg、5mg、10mg、15mg及20mg)之加波沙朵之算術平均血漿濃度-時間分佈。加波沙朵之生物可用性大約為92%。加波沙朵之血漿AUC_0-∞及C_max展示劑量比例上升且在全部檢測劑量區間(自2.5mg至20mg)呈現線性。到達加波沙朵之血漿濃度峰值及半衰期(1.5h之t½)之時間(T_max 30-60min)獨立於跨越加波沙朵之2.5mg至20mg之劑量區間之劑量呈現。當96.5%之劑量復原；在投與之後4小時內復原75%時，加波沙朵主要通過尿分泌。

實例2

加波沙朵投與產生之殘餘效果之評定

此研究為雙盲、雙模擬、隨機、有效及安慰劑控制、單個劑量、3-週期交叉研究，接著在健康老年男性及女性個體中之開放標記、單次劑量，單週期研究。3個治療組(治療組A、B及C)中之每一者之個體為隨機的以在第一個3治療週期以交叉方式投與。對於治療組A，個體接受單個劑量之加波沙朵10mg；對於治療組B，個體接受單個劑量之弗拉西泮(flurazepam)30mg；且對於治療組C，個體接受單個劑量之安慰劑。第1天在入眠時口服給藥。在每個治療週期期間，個體固定在自給藥之早晚間直至給藥後~36小時(第3天早晨)。參與治療週期1-3之個體參與第四治療週期。在此期間，單個劑量之加波沙朵10mg(治療組D)在對於加波沙朵之PK之第1天早晨以開放標記方式口服。在連續治療週期之給藥之間存在至少14天之清除。研究參與者包括年齡在65歲與80歲之間具有細微精神狀態(Mini Mental Status)24、至少55kg重之健康老年男性及女性個體。所有個體接受10mg加波沙朵單水合物膠囊及30mg弗拉西泮(按2×15mg膠囊提供)，為加波沙朵及弗拉西泮兩者提供匹配安慰劑。

所評估主要端點包括藥物效應動力學(下午給藥後精神運動效能、記憶力、注意力及日間嗜睡之量測)、加波沙朵藥物動力學，及安全。加波沙朵(單次劑量10mg)並未展示給藥後9小時主要端點選擇反應時間及臨界閃爍融合上之殘餘效果，而反應劑對照弗拉西泮(30mg單次劑量)展示在相同測試上之顯著效果。另外，加波沙朵並未展示在研究(多睡眠潛伏期測試(MSLT)、數位符號替換測試(DSST)、跟蹤、記憶力測試、身體搖擺，及利茲睡眠評估問卷)中應用之其他量測上之殘餘效果之任何跡象。

實例3

在加波沙朵投與後之駕駛表現研究

此研究為雙盲、隨機、安慰劑及有效控制之5種方法交叉研究以研究加波沙朵之晚間及半夜給藥對駕駛表現之影響。研究參與者包括年齡在21歲與45歲之間、具有至少3年有效駕照之健康男性及女性個體。

在道路環境使用實際駕駛來研究加波沙朵對駕駛表現之影響。個體在晚間睡覺之前或半夜4點被叫醒時接受15mg加波沙朵。依據認知及精神運動測試組合(test battery)，在9am開始駕駛測試且持續一個小時。15mg加波沙朵在半夜投與對駕駛具有臨床相關損害影響。

在晚間給藥，觀測到15mg加波沙朵對駕駛之統計上顯著影響。然而，此影響低於在0.05%血液酒精濃度(大部分歐洲國家禁止駕駛之濃度限制)觀測之影響。在晚間及半夜分別投與佐匹克隆(7.5mg)及唑吡坦(10mg)，一般具有數值上較大影響。晚間及半夜劑量之加波沙朵均耐受良好，最常的不良事件於半夜治療為眩暈、噁心及嗜睡及於晚間治療為頭痛及嗜睡。

在相同測試中，個體對於有效參考物佐匹克隆具有數值上較大影響。對於記憶力測試、身體搖擺、DSST或關鍵追蹤無影響，而佐匹克隆對幾個此等測試有影響。

實例4

在睡眠限制之後之日間表現研究

此研究為4夜、平行組、隨機、雙盲(具有內部盲)、安慰劑控制、固定劑量研究以分析加波沙朵對進行5小時睡眠限制之健康成年人之日間表現的影響。此研究包括2夜單盲安慰劑入組(run-in)期、將睡眠限制為5小時之4夜雙盲治療期及2夜單盲安慰劑出組(run-out)期。此研究包括18歲至<55歲之健康男性及女性志願者。

2夜入組期：所有患者接受安慰劑

4夜雙盲治療期：將患者隨機分至15mg加波沙朵或匹配安慰劑

2夜出組期：所有患者接受安慰劑

主要端點包括基於多睡眠潛伏期測試(MSLT)及慢波睡眠(SWS)評定之觀測。首要目標為核定加波沙朵(15mg)較安慰劑在如藉由MSLT所量測之降低日間睡眠傾向之功效。加波沙朵個體在睡眠限制期間比安慰劑個體(p=0.047，1邊)具有顯著更少的日間嗜睡。在睡眠限制最後兩天，由加波沙朵(15mg)治療之個體之MSLT平均比由安慰劑治療之彼等長2.01分鐘。

另外，次要目標為核定在睡眠限制之最後2夜期間加波沙朵較安慰劑在遞增慢波睡眠(SWS)之量中之功效。接受加波沙朵之個體在睡眠限制期間比安慰劑個體(p<0.001，1邊)經歷顯著更多的SWS。此外，在最後兩個睡眠限制夜由加波沙朵治療之個體具有比由安慰劑治療之彼等平均長20.53分鐘之SWS。

最後，此研究檢測在睡眠限制之最後2夜/天期間加波沙朵較安慰劑在以下中之功效：(1)改良如藉由神經行為電池評定之記憶力及注意力；(2)減少如藉由Karolinska嗜睡得分(KSS)所量測之主觀嗜睡；(3)更改睡眠參數(例如，睡眠總次數、慢波睡眠(SWS)發作之潛伏期、慢波活動(SWA)；及(4)降低由升高的心跳速率變化，及降低的皮質醇水準及減少的兒茶酚胺水準，以及降低的體溫代表之生物應激。

在睡眠限制期間加波沙朵個體與安慰劑個體相比存在更少主觀日間嗜睡之趨向。如藉由具有基線KSS、性別，及年齡調節之軸向資料分析(LDA)模型所評估，在最後兩個睡眠限制日(p=0.058，1邊)由加波沙朵治療之個體之Karolinska嗜睡得分(KSS)平均比由安慰劑治療之彼等少0.68。使用共變(ANCOVA)之支撐性分析亦支持此發現。對神經認知電池計算之影響大小展示不存在加波沙朵改良日間表現之確鑿證據。在關於應激(心跳速率變化、皮質醇水準、兒茶酚胺水準、體溫)之生物生理學量測之加波沙朵與安慰劑之間不存在差異。

如藉由MSLT在4夜睡眠限制之最後2日所量測，與安慰劑相比加波沙朵對減少日間嗜睡具有保護作用。在4夜睡眠限制之最後2日期間，與安慰劑相比加波沙朵增加慢波睡眠(SWS)之量。

實例5

對患有安格曼症候群之患者中之加波沙朵功效之前瞻性評定

此研究經設計以判定加波沙朵是否將引起安格曼症候群之一或多種症狀之改良。參與者隨機分成6個單獨治療組(A-F)。隨機化之入組標準將要求每個參與者此前已由臨床評估診斷患有安格曼症候群或參與者診斷患有安格曼症候群之一或多種主要或次要標準。

主要標準包括：

‧功能上嚴重發育遲緩

‧語音障礙；不使用或很少使用詞語

‧行動或平衡障礙

‧行為單一、頻繁大笑/微笑、易興奮人格、手部擺動、注意力短暫

次要標準包括：

‧頭圍生長減慢(出生後)

‧癲癇發作(肌陣攣、失神、倒下、強直-陣攣)

‧EEG異常(以暗示AS或高度節律失常之模式)

‧睡眠干擾

‧吸引或迷戀水

‧流涎

在隨機化之後將參與者放入6個單獨治療組(A-F)及一安慰劑組中。治療組A在晚間接受20mg加波沙朵。治療組B在晚間接受15mg加波沙朵。治療組C在晚間接受15mg加波沙朵且在早晨接受5mg加波沙朵。治療組D在晚間接受10mg加波沙朵。治療組E在晚間接受10mg加波沙朵且在早晨接受10mg加波沙朵。治療組F在晚間接受10mg加波沙朵且在早晨接受5mg加波沙朵。

在整個治療期間評定參與者以判定加波沙朵投與是否引起安格曼症候群之一或多種症狀之改良。評定幾個行為域；交流、注意力、不適應特性及超興奮性。為量化交流行為，參與者參與不固定遊戲階段以引出語音及非口頭交流嘗試。將兒童之語音嘗試按音標轉錄且使用Stark Assessment of Early Vocal Development-Revised(SAEVD-R)(Nathani,Ertmer等人2006)分類成五種不同類型的發音，其中分為不發音及前-語音聲音(聲音原型)，以及元音、輔音及音節。

步態異常在大多數安格曼症候群中出現。因此，分析五個主要時空參數：步調、步態速度、步幅寬度、台階長度及站姿百分數。對於每個參數，使用主成分分析以建立個體評定之步態索引。

另外，可經評定之主要結果量測包括在基線與在以下之試驗完成之後之間的原始或標準分數之變化：I. Bayley Scales of Infant and Toddler Development，第3版(或在發育更超前個體中之Mullen Scales of Early Learning)；II. Vineland Adaptive Behavior Scales，第2版(僅標準得分)；III. Preschool Language Scale，第4版；IV. Aberrant Behavior Checklist-社區版；及V. 自Clinical Global Impressions Severity Scale Score中之基線之變化。

當將加波沙朵投與後結果與基線結果進行比較時，次要結果量測可包括腦電圖(EEG)簽名之標準化。

實例6

對患有安格曼症候群之患者之加波沙朵功效之前瞻性評定

此研究經設計以判定加波沙朵是否將引起安格曼症候群(AS)之一或多種症狀之改良。安格曼症候群顯示為在嚴重性範圍內之幾個獨特的特徵且包括發育遲緩、行動及/或平衡障礙，及四肢震顫動作。最獨特的行為特徵可能為歡樂行為、微笑及頻繁發作的大笑之組合。此外，此等個體具有藉由手部擺動或搖擺動作顯現之易激發人格。最後，此等個體患有嚴重睡眠中斷、語音障礙，及具有典型地異常腦電圖(EEG)模式之頻繁的癲癇發作。將使用合適的問卷、日記或活動度資料來研究AS之所有主要症狀域(睡眠、粗大及精細運動功能、行為及交流)。主要焦點可包括動作能力及睡眠。藉由睡眠及動作功能之更多創新結果量測補充可使用之成熟的尺度。AS中行為之潛在影響因素為自閉症之共存(Peters等人，Clin Genet,2004；66[6]：530-6)。在篩選時，可使用自閉症診斷觀測量表(ADOS)對個體評定此共存病狀並潛在地排除。

此研究之首要目標可為核定患有AS之成年個體中之跨越不同劑量水準及在兩種劑量方案中之加波沙朵之自基線至第6週及第12週之安全及耐受性。以下劑量方案可對照安慰劑測試：(1)每天一次(o.d.)：除非不耐受，晚間劑量滴定至目標劑量15mg；及(2)每天兩次(b.i.d.)：除非不耐受，晚間及早晨劑量滴定至15mg夜間劑量及10mg早晨劑量之目標劑量。

關於此研究之安全端點可包括：(1)不良事件(AE)及嚴重不良事件之頻率及嚴重性；(2)生命體征(體重、血壓、溫度)；(3)實驗室參數(電解液、脂質、葡糖、肝及胰腺功能測試、血液學、肌酐)；(4)藉由ABC-易激怒性次等級評定自殺傾向；(5)EEG(癲癇樣放電之背景頻率、強度之變化)；及/或(6)照顧者可維持一電子癲癇日記(在與睡眠記錄相同之裝置上)。

此研究之次要目標可包括識別可最好表徵後續功效試驗之成年AS個體中之加波沙朵之功效之一組參數。此等測試可在4個全天部位訪視(篩選、基線、治療之中間及結束)處藉由經恰當地培訓之專業人員投與以向成年AS患者提供測試。可基於照顧者之直接觀測及輸入進行評定。可探索之功效評定包括粗大運動能力/功能及精細運動能力/功能。粗大運動能力/功能之評價可包括對時空及功能步態量測(Zeno通道及PKMAS軟體分析)之分析及當個體在Zeno通道上行走時評定之經修改定向遷移率效能評定-步態(MPOMA-G)量。精細運動能力/功能之評價可包括對殘疾庫存之兒童評價(PEDI-CAT)、在內容平衡的版本(更加廣泛)中之ADL(記載精細運動功能)及移動域之分析。

睡眠之評價可包括由活動變化記錄分析以量測：(1)睡眠潛伏期(SOL)；(2)睡眠總次數(TST)；(3)入睡後之喚醒(WASO)=入睡後之喚醒時間總數#；(4)夜間覺醒(NA)；及/或(5)睡眠功效=睡覺時間(TIB)之睡眠總次數(TST)。睡眠之額外評價可包括對可包括以下之睡眠模式之父母/照護者記錄之分析：(1)睡覺時間；(2)入睡時間；(3)覺醒次數及持續時間；(4)分裂狀態之次數；(5)最後喚醒時間；及(6)日間嗜睡。此研究可包括三個治療組。舉例而言，可包括總共大約75個個體，且在研究完成時，在三個治療組中之每一者中可存在大約25個個體：1)單次晚間劑量2)早晨及晚間劑量及3)安慰劑。

所有個體在治療全部持續時間期間可接受早晨劑量(反應劑或安慰劑)及晚間劑量(反應劑或安慰劑)。舉例而言，如圖3中所說明，可測試加波沙朵之兩種劑量方案：經設計以提供更持久曝露之單次晚間劑量(o.d.；方案A)及早晨加晚間劑量(b.i.d；方案B)。方案C為早晨及晚間安慰劑。除非此目標劑量為不耐受的(滴定公約描述如下)，否則所有個體可滴定至目標劑量。所有個體在其理想耐受劑量下可接受最多12週之治療。

可以5mg遞增(反應劑或安慰劑)漸進地提高劑量至方案A及B中之3個膠囊晚間劑量，及案B中之2個膠囊早晨劑量之目標劑量。每個劑量升級可在已藉由照顧者及調查員評定充分耐受性之後進行。舉例而言，在第1天以1個膠囊(反應劑(Act))或晚間之安慰劑(Plc)之開始治療。隨後目標上滴定可在第3天開始(窗+2天)：若照顧者及/或調查員未觀測到關於該研究藥物之不良事件(AE)，則在晚間添加另一膠囊(反應劑或安慰劑)。在第7天(窗+2天)、第10天(窗+2天)及第14天(窗+2天)再次滴定：若照顧者及/或調查員未觀測到關於該研究藥物之AE，則在早晨添加另一膠囊(反應劑或安慰劑)。下表II提供滴定方案之圖示說明。

若耐受性不允許在以上具體天數(3、7、10、14)中之任一天之即時的另一劑量-升級，則緩慢增加滴定或延遲增加滴定將為可接受的。下滴定在先前上滴定步驟之後或在12週之治療療程期間在耐受性為不可接受的(例如，嗜睡、眩暈、行為變化)情況下，可減少劑量至先前水平或甚至更遠。然而，一旦已達到可耐受劑量，其將在治療期之持續時間內保持常量。一旦已達到目標劑量，則可繼續治療。舉例而言，在第14天：可達到目標劑量之最早天(早晨2個膠囊及晚間3個膠囊)，除非不耐受性要求下滴定個體可保持穩定直至治療訪問之結束(第12週)。

在第一次劑量投與之前將對在研究中參與之所有個體進行篩選高達28天。入組標準可包括以下中之一或多種：(1)年齡

18歲，

40歲；(2)根據2005年統一標準必須具有AS之臨床診斷，患有發育遲緩、行動或平衡障礙，及語言障礙；(3)必須具有AS之先前或當前分子確認；(4)在基線之前，個體必須接受固定劑量之包括反癲癇藥物、補充劑及特定膳食之合併藥物至少4週，且在整個研究之持續時間能夠維持此等劑量。

排除標準可包括以下中之一或多種：(1)不能行走個體(例如需要輪椅)不能夠執行動作能力/功能之評定測試(如上所述)；(2)定義為每週>3次失神性型癲癇發作及/或每月>1主要癲癇發作之難以控制之癲癇發作；(3)伴隨心血管病、呼吸道疾病；具有>2.5×正常上限值(ULN)之丙胺酸轉胺酶或天冬氨酸鹽轉胺酶之伴隨肝病；(4)具有ULN以上之肌酐之伴隨腎病；(5)具有>2×10⁹/L之絕對嗜中性白血球數或<50×10⁹/L之血小板或<80g/L之血紅蛋白之伴隨血液學疾病；(6)其他基因障礙；(7)基線前4週及在研究期間二甲胺四環素、左旋多巴、睡眠藥物之伴隨使用及任何研究性代理、裝置，及/或研究性步驟之任何其他使用；(8)處於基於ABC-易激怒性次等級之自殺風險下。

藉由治療組描述統計可用於總結所有首要及次要端點以及基線變數。對於持續變數，n，將提供缺失值、平均值、標準差、中間值、最小值及最大值之量。對於分類變數，將展現每一類別之頻率及百分比。當有意義時將提供信賴區間(CI)。所有CI將為兩邊95%之信賴區間。

實例7

對患有安格曼症候群之患者中之加波沙朵功效之前瞻性評定

此研究經設計以判定加波沙朵之較低劑量是否引起對患有較不嚴重臨床上評價之症狀之較年輕患者或患者之改良。舉例而言，青少年患者(年齡12歲-18歲)可患有與成年群體類似的臨床表現及基線病特徵，但減少走動可較不嚴重。在此等患者中，預料加波沙朵之目標益處將亦包括共濟失調之減少及走動功能之改良。

在兒童患者(6個月至12歲)中，安格曼症候群之診斷通常在1歲左右基於嚴重的發育狀態遲緩及最終持久的癲癇發作。隨兒童年齡增長，附加神經不足將導致產生共濟失調及行走殘疾之疾病表現。對於此等前瞻性參與者，隨機化之入組標準及評定步驟類似先前所述。

在隨機化之後將參與者放於6個單獨治療組(A-F)及一安慰劑組中。治療組A在晚間接受7.5mg加波沙朵。治療組B在晚間接受5mg加波沙朵。治療組C在晚間接受5mg加波沙朵且在早晨接受2.5mg加波沙朵。治療組D在晚間接受2.5mg加波沙朵。治療組E在晚間接受2.5mg加波沙朵且在早晨接受1mg加波沙朵。治療組F在晚間接受1mg加波沙朵。

實例8

對患有脆弱X染色體症候群之患者中之加波沙朵功效之前瞻性評定

此研究經設計以判定加波沙朵是否引起脆弱X染色體症候群之一或多種症狀之改良。參與者隨機分成6個單獨治療組(A-F)。隨機化之入組標準要求患者已診斷患有脆弱X染色體症候群。舉例而言，患者基於至少4分之臨床總體印象嚴重度為至少中度不適且在ABC-C及IQ測試具有資格分數。

在隨機化之後將參與者分成6個治療組(A-F)及一安慰劑組。治療組A在晚間接受20mg加波沙朵。治療組B在晚間接受15mg加波沙朵。治療組C在晚間接受15mg加波沙朵且在早晨接受5mg加波沙朵。治療組D在晚間接受10mg加波沙朵。治療組E在晚間接受10mg加波沙朵且在早晨接受10mg加波沙朵。治療組F在晚間接受10mg加波沙朵且在早晨接受5mg加波沙朵。

在整個治療期評定參與者以判定加波沙朵之投與是否引起脆弱X染色體症候群之一或多種症狀之改良。特定言之，使用一或多個首要及次要結果量測評定患者。首要結果量測可包括：使用異常行為檢查表-社區版(ABC-CFX)總分數之脆弱X染色體症候群之行為症狀中之基線之變化；使用臨床總體印象改良(Clinical Global Impression-Improvement)(CGI-I)量表之脆弱X染色體症候群中之症狀之總體改良；藉由ABC-CFX之個體次等級量表評定之刺激感應性、昏睡/退縮、刻板行為、機能亢進、不當語音及社交回避中之基線之變化；使用反覆行為量表-修改版(RBS-R)分數評定之反覆行為中之基線之變化；直觀模擬量表(行為)；表達詞彙測試；Vineland適應行為量表-II(VABS-II)適應行為複合分數；及異常行為檢查表-社區版(ABC-C)複合分數。

實例9

對患有脆弱X染色體症候群之患者中之加波沙朵功效之前瞻性評定。

此研究經設計以判定加波沙朵之較低劑量是否將引起對較年輕患者或患有較不嚴重臨床上評價之症狀之患者之改良。對於此等參與者，隨機化之入組標準及評定步驟將類似於先前所述。

在隨機化之後將參與者隨機分成6個單獨治療組(A-F)及一安慰劑組。治療組A在晚間接受7.5mg加波沙朵。治療組B在晚間接受5mg加波沙朵。治療組C在晚間接受5mg加波沙朵且在早晨接受2.5mg加波沙朵。治療組D在晚間接受2.5mg加波沙朵。治療組E將在晚間接受2.5mg加波沙朵且在早晨接受1mg加波沙朵。治療組F在晚間接受1mg加波沙朵。

實例10

對患有脆弱X染色體相關震顫/共濟失調症候群之患者中之加波沙朵功效之前瞻性評定

此協議導向治療患有包括神經病、中樞疼痛症、失眠之前-FXTAS或FXTAS症狀及包括通常與認知減退相關之震顫及共濟失調之完全FXTAS之症狀性前突變載體。

此研究將為兩位點研究。參與者將為患有前突變及FXTAS之個體。將使用常規程序量化所有個體中之FMR1 CGG重複長度。將根據公佈標準診斷FXTAS(Bacalman等人，Clin Psychiatry 2006,67：87-94；Jacquemont等人，Lancet Neurol 2003,6：45-55)。研究將涉及持續三個月之加波沙朵之對照試驗接著三個月開放標記使得彼等經加波沙朵治療第一個三個月之個體將繼續第二個三個月且彼等安慰劑之個人將進行加波沙朵第二個三個月。每個位點每年將入選20名患者，每個位點兩年期中總共40名且在位點之間將有80名患者參與。

將投與含有加波沙朵或安慰劑之外觀相同之錠劑。在隨機化之後將參與者隨機分成單獨治療組及一安慰劑組。治療組A在晚間接受7.5mg加波沙朵。治療組B在晚間接受5mg加波沙朵。治療組C在晚間接受5mg加波沙朵且在早晨接受2.5mg加波沙朵。治療組D在晚間接受2.5mg加波沙朵。治療組E在晚間接受2.5mg加波沙朵且在早晨接受1mg加波沙朵。治療組F在晚間接受1mg加波沙朵。

在基線處，且接著在3個月處，且接著在6個月處將進行以下研究：使用疼痛指標及疼痛類型之資料評定疼痛強度；且將實施睡眠日記。將使用行動表實施定量量測以觀測一週時間之睡眠干擾之強度。神經心理學量測將包括微型精神狀態測試(MMSE)、失控行為量表(BDS-II)、Wechsler記憶力量表IV、加利福尼亞口頭學習測試2(CVLT-2)、神經心理學狀態之可重複電池評定(RBANS)及判定情感改良之SCL-90。將評定MMSE、BDS-II之及事件相關電位(ERP)研究，特定言之具有N4重複範例中之，及海馬體中立體變化之任何改良。與其他行動障礙相比，將進行運動評定記載患有FXTAS之彼等患者中之異常。將採用FXTAS等級量表。將實施以3Tesla MRI與DTI之MRI立體研究。將評價看抑制範例之眼部跟蹤量測。將評價6個月之P6重複效果。所有此等量測將在基線處、3個月處及6個月處進行。亦將實施使用Wechsler量表及WAIS-IV之基線認知測試。此測試在一年之後但通常不會更早重複。可偵測神經病之改良且接著使用神經診斷學研究或電生理學的研究進行臨床檢查。

實例11

此研究經設計以判定加波沙朵是否引起認知症狀(亦即，對與脆弱X染色體相關震顫/共濟失調症候群(FXTAX)相關聯之執行功能/功能不全重要的注意力過程)之改良且涉及安慰劑對照、雙盲、隨機臨床試驗及聽覺「刺激」任務。參與者將為患有FXTAS之個體。將使用常規程序在所有個體中量化FMR1 CGG重複長度。將根據公佈標準診斷FXTAS(Bacalman等人，Clin Psychiatry 2006,67：87-94；Jacquemont等人，Lancet Neurol 2003,6：45-55)。對於主要加波沙朵試驗，將對200名潛在的參與者篩選合格性。直至一年試驗期結束，所有研究人員、研究者及參與者將對安慰劑或加波沙朵之隨機化不知情。參與者將參與聽覺「刺激」/事件相關電位(ERP)實驗。

將投與含有加波沙朵或安慰劑之外觀相同之錠劑。在隨機化之後將參與者隨機分成6個單獨治療組(A-F)及一安慰劑組。治療組A在晚間接受7.5mg加波沙朵。治療組B在晚間接受5mg加波沙朵。治療組C在晚間接受5mg加波沙朵且在早晨接受2.5mg加波沙朵。治療組D在晚間接受2.5mg加波沙朵。治療組E在晚間接受2.5mg加波沙朵且在早晨接受1mg加波沙朵。治療組F在晚間接受1mg加波沙朵。

在聽覺「刺激」實驗中，將指示患者偵測嵌入一串非目標標準音調中之不頻發「刺激」音調。個體將按壓每個偵測目標之按鈕且亦在該實驗區塊中保持默數目標之數目。使用相同「刺激」範式之前突變載劑之先前研究已表明在FXTAS患者中之跟蹤其執行功能障礙之變化的正面P300(P3)ERP組分。參見Yang等人，Ann Neurol 74,275-283(2013)；Yang等人，Cereb Cortex 23,2657-2666(2013)。在此等研究及其他研究中，在大多數男性FXTAS組中但並未在無FXTAS9症狀之女性前突變載劑中發現經延長N100潛伏期之較早異常及減小的P200(P2)振幅。

神經心理學測試將包括檢查每個患者之EEG。因此，將在降噪、光線暗淡的室內記錄在兩種刺激聽覺刺激實驗期間之EEG。將藉由1.0秒至1.5秒異步抖動發作之刺激在各自含有100個音調之4個區塊內之40dB以上單獨聽覺水平處表現較低(113Hz)及較高(200Hz)頻率純音調。在每個區塊之前，將指示個體對不頻發(機率等於25%)「刺激」音調(較高或較低目標音調，跨越區塊配衡)進行反應。將採用雙任務，其中指示個體按壓每個目標音調之按鈕且亦在每個區塊中保持默數目標之數目。將在完成每個區塊之後立即報告目標音調之默數。32-頻道EEG將藉由Nicolet-SM-2000放大器(帶通=0.016-100Hz，取樣於250Hz處)記錄。資料分析將包括在刺激任務期間對每個參與者以注意力/工作記憶力效能之倒數量測(亦即，較低值表示較好效能)計算每個區塊中之|計數-點擊|偏差(亦即，在一區塊內之校正按鈕-按壓與目標音頻之默數之間之差值之絕對值)。將使用半自動計算機演算法拒絕混雜有眨眼、眼睛動作、過度肌肉活動，或放大器封鎖之操作-封鎖EEG片段。將藉由實驗病症平均1024ms之無偽訊EEG片段(具有100ms前-刺激基線期，及924ms後刺激發作)以獲得ERP。將在以下時間窗量化4個ERP組分之平均振幅及本地峰值時延：N100(N1,70-150ms)、P2(160-260ms)、N200(N2,170-300ms)，及P3(300-650ms)。目標及標準音調之波形將用於量測N1。將自ERP至標準音調量測P2。由差異波(目標ERP減標準ERP)來確定N2組分。將自差異波及目標之ERP波形兩者量測P3。藉由治療之個體間因素及訪問及電極之個體內因素將ERP量測提交至反覆量測ANOVA(SPSS 22,IBM)。N1及P2之分析將包括4個額-中樞電極(Fz、Cz、FC1/2)。5個中樞通道(Cz、FC1/2、CP1/2)將用於N2分析。將藉由26個頭皮電極(所有除FP1/2外)進行P3分析。適當時，Greenhouse-Geiser校正將用以調整球形度違反。為進一步表徵加波沙朵對P2組分之調節效果，將對P2振幅進行適應分析。將對應於開始30個標準音調之P2平均振幅與對應於在每個研究之第一區塊內之最後30個標準音調藉由治療之個體間因素，及訪問、試驗位置，及電極之個體內因素進行比較。自符合16歲正常對照之群組(其中之每一者將僅經歷一個ERP記錄)之資料將用於表明正常適應效果。線性回歸將用於檢查|計數-點擊|偏差中與展示顯著治療效果之ERP量測中之變化(1年追蹤減去基線)之間的相關性。將測試P2本地峰值振幅(在採用30Hz低通濾波器之後量測)與CGG重複之間的相關性。

熟習此項技術者將僅使用常規實驗識別或能夠確定本文中所描述之特定實施例的許多等效物。申請專利範圍意欲涵蓋此類等效物。

Claims

一種加波沙朵(gaboxadol)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療有需要之患者之安格曼(Angelman)症候群的口服投與藥物，其中該藥物係以每日一次之劑量口服投與至該有需要之患者，該每日一次之劑量包含15mg之加波沙朵或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之用途，其中該投與在該有需要之患者中提供改良超過6小時。