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TWI814903B - 咪唑吡啶酮化合物 - Google Patents

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TWI814903B
TWI814903B TW108133054A TW108133054A TWI814903B TW I814903 B TWI814903 B TW I814903B TW 108133054 A TW108133054 A TW 108133054A TW 108133054 A TW108133054 A TW 108133054A TW I814903 B TWI814903 B TW I814903B
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methyl
alkyl
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森山彰
滝川靖
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日商橘生藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明之課題在於提供具有脯胺醯基氫化酶(PHDs)之抑制作用、可用於作為潰瘍性大腸炎等炎症性腸病之治療劑的新穎化合物。
本發明係關於下式(I)所示咪唑吡啶酮化合物或其藥理學上所容許之鹽。本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽係具有脯胺醯基氫化酶之抑制作用、可用於作為潰瘍性大腸炎等炎症性腸病之治療劑。作為一實施態樣，本發明係關於炎症性腸病之治療方法。

Description

咪唑吡啶酮化合物
本發明係關於可用作為醫藥品之咪唑吡啶酮化合物。更詳言之，本發明係關於具有脯胺醯基氫化酶之抑制作用、可用於作為潰瘍性大腸炎等炎症性腸病之治療劑的咪唑吡啶酮化合物或其藥理學上可容許之鹽。
炎症性腸病(IBD)係因免疫過剩反應而於腸道黏膜發生炎症及潰瘍的慢性疾病。IBD包括例如潰瘍性大腸炎及克隆病。
潰瘍性大腸炎係發生原因不明之瀰漫性非特異性炎症的大腸疾病。大腸黏膜受侵襲，有於黏膜形成糜爛或潰瘍之情形。潰瘍性大腸炎可分為出現血便、糜爛、潰瘍等的「活動期」，與活動期所觀測到之徵狀消失的「緩解期」。由於其過程中大多重複復發與緩解，故需要長期治療。
潰瘍性大腸炎之治療，首先使用5-胺基水楊酸製劑(5-ASA)作為標準藥。然而，5-ASA之有效性為50~65%左右，藉由投予5-ASA而確認到緩解的患者為30~45%左右。未確認到5-ASA之效果時，係使用類固醇藥劑。除了此等藥劑之外，有時將免疫抑制劑、抗TNFα抗體等使用於潰瘍性大腸炎之治療。然而，任一藥劑均存在副作用、需要謹慎投予等課題，故期盼具有新穎作用機制的潰瘍性大腸炎治療劑。
IBD之症狀中，已知缺氧誘導因子1α(HIF-1α)誘導與消化道上皮之屏障功能相關的基因表現。HIF-1α係缺氧誘導因子α(HIF-α)之亞型之一。HIF-α係於低氧環境下(Hypoxia)呈穩定化，使對低氧具反應性之各種基因的轉錄活性化。另一方面，於氧豐富存在的環境下(Normoxia)，HIF-α之脯胺酸殘基被脯胺醯基羥化酶(PHDs)羥化，此HIF-α受到蛋白酶體分解。
PHDs已知有PHD1、PHD2及PHD3之3種亞型。作為PHD2抑制劑已知有AKB-4924，已報告有AKB-4924係於大腸組織中使HIF-1α穩定化(非專利文獻1)。再者，已確認到AKB-4924在三硝基苯磺酸(TNBS)誘發大腸炎模式中具有改善效果。
另一方面，PHDs抑制劑、例如Roxadustat及Daprodustat具有造血作用，亦開發作為貧血治療劑(非專利文獻2)。因此，於使用PHDs抑制劑作為IBD治療劑時，重要的是與造血作用等全身性作用進行區隔。
作為PHDs抑制劑，例如專利文獻1及5、以及非專利文獻3及4記載有螺化合物。又，專利文獻2至4記載或例示有含咪唑吡啶酮之化合物。然而，上述文獻中對於本案發明之咪唑吡啶酮化合物均無記載或教示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：美國專利公開第2011/0152304號說明書
專利文獻2：國際公開第2009/029609號
專利文獻3：國際公開第2003/037890號
專利文獻4：國際公開第2017/066014號
專利文獻5：美國專利公開第2010/0137297號說明書
[非專利文獻]
非專利文獻1：Ellen Marks等人，「Inflamm. Bowel. Dis.」，2015年、第21卷、第2號、p.267-275
非專利文獻2：Mun Chiang Chan等人，「Molecular Aspects of Medicine」，2016年、第47-48卷、p.54-75
非專利文獻3：Guanghui Deng等人，「Bioorganic & Medicinal Chemistry」，2013年、第21卷、p.6349-6358
非專利文獻4：Petr Vachal等人，「Journal of Medicinal Chemistry」，2012年、第55卷、p.2945-2959
本發明之課題在於提供具有PHD2抑制作用、可用於炎症性腸病治療的新穎化合物。
本發明係關於下式(I)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽。亦即，本發明係關於以下[1]~[16]。
[1]一種式(I)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽；
[化1]
Figure 108133054-A0101-12-0004-3
[式中，
環W為C6-10芳基、5或6元環雜芳基、9或10元環雜芳基、C3-8環烷基、或3~8元環雜環烷基；
環Z為選自由以下(a)~(c)所構成之群之基：
Figure 108133054-A0101-12-0004-4
及
Figure 108133054-A0101-12-0004-5
(式中，Ra、Rb及Rc分別獨立為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、氰基、羥基或羧基；
Rd為氫原子或C1-6烷基；)
R1為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、氰基、羥基或羧基(m為2或3時，2個以上之R1亦可彼此不同)；
R2為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、-CO2R4或-CONR5R5’(n為2或3時，2個以上之R2亦可彼此不同)；
R4為氫原子或C1-6烷基；
R5及R5’分別獨立為氫原子、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基或3~8元環雜環烷基；
R3為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、羥基、氰基、硝基、-NR6R6’、-CO2R7、-CONR8R8’、或以下基A(u為2或3時，2個以上之R3亦可彼此不同)；
R6及R6’分別獨立為氫原子或C1-6烷基；
R7為氫原子或C1-6烷基；
R8及R8’分別獨立為氫原子、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基或3~8元環雜環烷基；
基A為選自由以下(a)~(h)所構成之群之基：
(a)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的C6-10芳基，
(b)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的5或6元環雜芳基，
(c)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的C6-10芳基C1-6烷基，
(d)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的C6-10芳氧基，
(e)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的5或6元環雜芳基C1-6烷基，
(f)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的5或6元環雜芳氧基，
(g)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的C3-8環烷基，及
(h)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的3~8元環雜環烷基；
取代基群B係由鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、羥基、氰基、-NR9R9’、-NR9SO2R10、-CO2R10及-CONR11R11’所構成之群；
R9及R9’分別獨立為氫原子或C1-6烷基；
R10為氫原子或C1-6烷基；
R11及R11’分別獨立為氫原子、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基或3~8元環雜環烷基；
m、n及u分別獨立為1至3之整數；
p及q分別獨立為1或2；
r為0至6之整數]。
[2]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環Z為選自由以下(a)~(j)所構成之群之基；
[化4]
Figure 108133054-A0101-12-0007-6
及
Figure 108133054-A0101-12-0007-7
[3]如上述[1]或[2]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環W為苯基、或5或6元環雜芳基。
[4]如上述[1]~[3]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，r為0。
[5]如上述[1]~[4]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，p為2且q為1。
[6]如上述[1]~[5]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1為氫原子或鹵原子。
[7]如上述[1]~[6]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，
R2為氫原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基或-CONR5R5’；
R5及R5’分別獨立為氫原子、羧基C1-6烷基、或3~8元環雜環烷基。
[8]如上述[1]~[7]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之 鹽，其中，
R3為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基磺醯基、羥基、氰基、-CO2R7、-CONR8R8’或基A；
R7及u係與上述[1]相同之意義；
R8及R8’分別獨立為氫原子或羧基C1-6烷基；
基A為非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的苯基、或非取代5或6元環雜芳基；
取代基群B係鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、羥基、氰基或羧基化合物。
[9]如上述[3]~[8]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環Z為選自由以下(a)~(e)所構成之群之基：
Figure 108133054-A0101-12-0008-8
及
Figure 108133054-A0101-12-0008-10
[10]一種下式所示化合物或其藥理學上所容許之鹽；
[化8]
Figure 108133054-A0101-12-0009-11
[式中，
X為CR3或N；
u為1或2；
R1係與上述[6]相同意義；
R2係與上述[7]相同意義；
R3為氫原子、C1-6烷基或羥基；
基A係與上述[8]相同意義；
環Z係與上述[9]相同意義；
m及n係與上述[1]相同意義]。
[11]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，
u為2或3；
1個R3為基A；
其以外之R3分別獨立為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基磺醯基、羥基、氰基、硝基、-NR6R6’、-CO2R7或-CONR8R8’；
基A、R6、R6’、R7、R8及R8’係與上述[1]相同意義。
[12]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其係選自由以下化合物所構成之群者：
Figure 108133054-A0101-12-0010-12
及
[化10]
Figure 108133054-A0101-12-0011-13
[13]如上述[1]之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其係下式所示化合物：
Figure 108133054-A0101-12-0011-14
[14]一種醫藥組成物，係含有上述[1]~[13]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽、及醫藥品添加物。
[15]如上述[14]之醫藥組成物，係炎症性腸病之治療用醫藥組成物。
[16]如上述[15]之醫藥組成物，炎症性腸病為潰瘍性大腸炎或克隆病。
作為一實施態樣，本發明係關於一種炎症性腸病之治療方法，其包含對患者投予必要量之上述[14]之醫藥組成物。
作為一實施態樣，本發明係關於上述[1]~[13]中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽的使用，係用於製造炎症性腸病之治療用醫藥組成物。
本發明之化合物係具有優越的PHD2抑制作用。從而，本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽可用作為炎症性腸病之治療劑。
以下更詳細說明本發明之實施形態。
本發明中，各用語係在未特別限定之前提下，具有以下意義。
所謂「鹵原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作為R1、R2及R3較佳為氟原子。
所謂「C1-6烷基」意指碳數1~6之直鏈狀或分枝狀之烷基。可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
所謂「C2-6烯基」意指碳數2~6之直鏈狀或分枝狀之烯基。可舉例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基等。
所謂「C2-6炔基」意指碳數2~6之直鏈狀或分枝狀之炔基。可舉例如乙炔基、2-丙炔基等。
所謂「C1-6烷氧基」意指碳數1~6之直鏈狀或分枝狀之烷氧基。可舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
所謂「羧基C1-6烷基」意指經1個羧基所取代的C1-6烷基。可舉例如羧甲基等。
所謂「羥基C1-6烷基」意指經1個羥基所取代的C1-6烷基。可 舉例如羥甲基、1-羥乙基、1-羥基-1,1-二甲基甲基、2-羥乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥丙基等。
所謂「鹵C1-6烷基」意指經1~3個同種或不同種鹵原子所取代的C1-6烷基。可舉例如單氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基等。
所謂「鹵C1-6烷氧基」意指經1~3個同種或不同種鹵原子所取代的C1-6烷氧基。可舉例如單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
所謂「C1-6烷基氫硫基」係指(C1-6烷基)-S-所示之基。
所謂「C1-6烷基亞磺醯基」係指(C1-6烷基)-S-(=O)-所示之基。
所謂「C1-6烷基磺醯基」係指(C1-6烷基)-SO2-所示之基。可舉例如甲基磺醯基、乙基磺醯基等。
「C6-10芳基」意指苯基或萘基。作為基A較佳為苯基。
所謂「5或6元環雜芳基」意指於環內含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1~4個雜原子的5或6元環之芳香族雜環基。可舉例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、異噻唑基、異
Figure 108133054-A0101-12-0013-52
基、
Figure 108133054-A0101-12-0013-53
唑基、噻唑基、1,3,4-
Figure 108133054-A0101-12-0013-54
二唑基、1,2,4-
Figure 108133054-A0101-12-0013-55
二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 108133054-A0101-12-0013-56
基、嗒
Figure 108133054-A0101-12-0013-57
基等。作為環W，較佳為噻吩基、吡啶基等，更佳為吡啶基。作為基A較佳為吡啶基等。
所謂「9或10元環雜芳基」意指於環內含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1~4個雜原子的二環式之芳香族雜環基。可舉例如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯基咪唑基、嘌呤基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹
Figure 108133054-A0101-12-0013-58
啉基、
Figure 108133054-A0101-12-0013-59
啉基、 喋啶基、
Figure 108133054-A0101-12-0014-60
烯基、異晚烯基等。作為環W較佳為喹啉基等。
所謂「C3-8環烷基」係指3~8元環之飽和烴基。可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
所謂「3~8元環雜環烷基」意指於環內含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1個或2個雜原子的3~8元環之雜環烷基。可舉例如吖
Figure 108133054-A0101-12-0014-61
基、吖呾基、
Figure 108133054-A0101-12-0014-62
啉基、硫
Figure 108133054-A0101-12-0014-63
啉基、1-吡咯啶基、N-六氫吡咯基、4-哌啶基、1-哌
Figure 108133054-A0101-12-0014-64
基、1-吡咯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基等。作為R5及R5’，較佳為四氫哌喃基等。
所謂「C6-10芳基C1-6烷基」意指經1個C6-10芳基所取代的C1-6烷基。可舉例如苄基。
所謂「C6-10芳氧基」意指(C6-10芳基)-O-所示基。可舉例如苯氧基。
所謂「5或6元環雜芳基C1-6烷基」意指經1個5或6元環雜芳基所取代的C1-6烷基。
所謂「5或6元環雜芳氧基」意指(5或6元環雜芳基)-O-所示基。
在經選自取代基群B之2或3個基所取代的情況，各個基可為相同或相異。
本文中，圖中及表中之以下簡記分別為以下意義。
CDI：羰基二咪唑
CPME：環戊基甲基醚
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
DMTMM：4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 108133054-A0101-12-0015-65
2-基)-4-甲基
Figure 108133054-A0101-12-0015-66
啉鹽酸鹽EDC˙HCl：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑
HOBt˙H2O：1-羥基苯并三唑一水合物
LAH：氫化鋰鋁
LDA：二異丙胺鋰
NaBH(OAc)3：三乙醯氧硼氫化鈉
NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮
Pd(amphos)Cl2：雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)
THF：四氫呋喃
TsCl：對甲苯磺醯氯
T3P(註冊商標)：丙基磷酸酐(環狀三聚物)
9-BBN：9-硼二環[3.3.1]壬烷
胺基矽膠：胺基丙基化矽膠
ODS管柱層析：十八烷基矽基化矽膠管柱層析
Process：步驟
Scheme：流程
Ref.No.：參考例編號
Ex.No.：實施例編號
Structure：構造式
Physical data：物性值
IC50：50%抑制濃度
(表中附加[*]之數字係表示化合物濃度100μM下的抑制率。)
FITC：螢光異硫氰酸鹽
1H-NMR：氫核磁共振光譜
DMSO-d6：二甲基亞碸-d6
CDCl3：氯仿-d1
MS：質量分析
ESI_APCI：電灑游離法-大氣壓化學游離法之複合游離法
作為式(I)所示化合物之一實施態樣，可舉例如以下式所示之化合物。式中，R3’係與上述[1]之R3相同意義(其中，R3’不為基A)。其以外之記號係與上述[1]相同意義。
Figure 108133054-A0101-12-0016-15
作為式(I)所示化合物之一實施態樣，可舉例如下式所示基為選自由以下(a)~(d)所構成之群之基的化合物。
[化13]
Figure 108133054-A0101-12-0017-16
式中之記號係與上述[1]相同意義。
Figure 108133054-A0101-12-0017-17
作為式(I)所示化合物之一實施態樣，較佳係上述[1]記載之化合物，且為選自以下[A]~[I]所構成之群之基或其等之組合。
[A]環W為苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或環己基。
[B]Ra、Rb、Rc分別獨立為氫原子、鹵原子、甲基、氰基、羥基或羧基。
[C]Rd為氫原子或甲基。
[D]R1為氫原子、鹵原子或甲基。
[E]R2為氫原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、-CO2H或-CONR5R5’；R5及R5’分別獨立為氫原子、羧甲基或四氫吡喃基。
[F]R3為氫原子、鹵原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙烯基、甲硫基、乙磺醯基、羥基、氰基、硝基、二甲基胺基、-CO2R7、-CONR8R8’或基A(u為2時，2個R3可彼此相同或不同)；
基A為選自以下(a)~(f)所構成之基：
(a)非取代或經選自取代基群B之1至2個基所取代的苯基；
(b)吡啶基；
(c)苄基；
(d)苯氧基；
(e)環丙基；及
(f)
Figure 108133054-A0101-12-0018-67
啉基；
取代基群B係由鹵原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、羥基、氰基、-NHSO2R10及-CO2R10’所構成之群；
R10及R10’分別獨立為氫原子或甲基；
R7為氫原子或甲基；
R8及R8’分別獨立為氫原子或羧甲基。
[G]m、n及u分別獨立為1或2。
[H]p及q分別獨立為1或2。
[I]r為0或1。
式(I)所示化合物中，在存在1個或1個以上之不對稱碳原子時，本發明亦包括各種之不對稱碳原子為R配置之化合物、S配置之化合物及其等之任意組合之化合物。又，此等之外消旋化合物、外消旋混合物、單一之鏡相異構物及非鏡相異構物混合物亦涵括於本發明範圍中。
式(I)所示化合物中，於存在順-反異構物的情況，本發明亦包括其順-反異構物之任一種。
式(I)所示化合物中，於存在互變異構體的情況，本發明亦包括其互變異構體之任一者。
本發明中，立體化學之決定可藉由該技術領域周知的方法進行。
式(I)所示化合物亦可視需要依照常法作成其藥理學 上所容許之鹽。作為此種鹽，可舉例如酸加成鹽或與鹼的鹽。
作為酸加成鹽，可舉例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之礦物酸的酸加成鹽，與甲酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、酪酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、苯甲酸、麩胺酸、天冬胺酸等之有機酸的酸加成鹽。
作為與鹼的鹽，可舉例如與鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等之無機鹼的鹽，與N-甲基-D-還原葡糖胺、N,N’-二苄基伸乙二胺、三乙胺、哌啶、
Figure 108133054-A0101-12-0019-68
啉、吡咯啶、精胺酸、離胺酸、膽鹼等之有機鹼的鹽。
式(I)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽，例如在依結晶型式存在時，本發明亦包括任一結晶形。例如，藥理學上所容許之鹽亦包括與水或乙醇等作為醫藥品所容許之溶媒的溶媒合物、與適當之共結晶形成劑(Coformer)的共結晶等。
式(I)所示化合物中，各原子之一部分亦可藉由分別對應之同位素所取代。本發明亦包括經此等同位素取代的化合物。作為同位素之例，分別可舉例如2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及35S所示之氫原子、碳原子、氯原子、氟原子、碘原子、氮原子、氧原子、磷原子及硫原子之同位素。作為一實施態樣，可舉例如式(I)所示化合物之部分氫原子經2H(D：氘原子)取代的化合物。
式(I)所示化合物中，一部分原子經同位素取代的化合物，可使用市售之導入了同位素的建構組元(building block)，依與後述製造方法相同之方法進行製造。例如，使式(I)所示化合物之一 部分氫原子經氘原子取代的化合物，亦可使用上述方法、及文獻記載之方法(例如參照有機合成化學協會誌，第65卷，12號，1179-1190頁，2007年)進行製造。又，例如，使式(I)所示化合物之一部分碳原子經13C取代的化合物，亦可使用上述方法、及文獻記載之方法(例如參照RADIOISOTOPES，第56卷，11號，35-44頁，2007年)進行製造。
式(I)所示化合物例如可依照流程1~5所示方法或根據其之方法、或文獻記載之方法或根據其之方法進行製造。
各步驟之反應中，於原料物質或試藥已有市售時，可使用市售物。
各步驟之反應中，反應時間係視使用之原料物質、溶媒、反應溫度等而異，在未特別記載之下，通常為30分鐘~3日。
各步驟之反應中，反應溫度係視使用之原料物質或溶媒等而異，在未特別記載之下，通常為-78℃~回流溫度。
各步驟之反應中，壓力係視使用之原料物質、溶媒、反應溫度等而異，在未特別記載之下，通常為1氣壓~20氣壓。
各步驟之反應中，亦可使用Biotage公司製Initiator等微波反應裝置。使用微波反應裝置進行反應時，雖視使用之原料物質、溶媒及機種等而異，但可於壓力範圍：1~30bar、功率區域1~400W、反應溫度：室溫~300℃、反應時間：1分鐘~1日之條件下進行反應。
各步驟之反應中，在未特別記載之情況下，此等反應可於無溶媒、或使用適當溶媒進行。作為適當溶媒之例子，可舉例如對其反應呈惰性的溶媒。作為溶媒之具體例，可舉例如對應各步驟之參考例或實施例記載的溶媒、或以下溶媒。
醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-丙醇等；
醚類：二乙醚、THF、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0021-69
烷、2-甲基環氧丁烷、CPME等；
芳香族烴類：氯苯、1,2-二氯苯、甲苯、二甲苯等；
飽和烴類：環己烷、正己烷等；
醯胺類；DMF、DMA、NMP等；
鹵化烴類：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等；
腈類：乙腈等；
亞碸類：二甲基亞碸等；
芳香族有機鹼類：吡啶等；
酸酐類：醋酸酐等；
有機酸類：甲酸、醋酸、三氟醋酸等；
酯類；醋酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸異丙酯等；
酮類；丙酮、甲基乙基酮等；
水。
上述溶媒亦可依適當比例混合2種以上使用。
各步驟之反應中，於使用鹼的情況，此等反應係使用適合各別反應的鹼進行。作為鹼之具體例，可舉例如對應各步驟之參考例或實施例記載的鹼、或以下之鹼。
無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；
有機鹼類：三乙基胺、DIPEA、二乙基胺、吡啶、DMAP、2,6-二甲吡啶、哌啶等；
烷氧化金屬：乙氧化鈉、甲氧化鈉、第三丁氧化鉀等；
鹼金屬氫氧化物類：氫氧化鈉等；
胺化金屬類：胺化銨、LDA、雙(三甲基矽基)胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鈉、雙(三甲基矽基)胺化鉀等；
有機鎂類：甲基溴化鎂、異丙基氯化鎂、烯丙基溴化鎂、苯基溴化鎂等；
有機鋰類；正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。
各步驟之反應中，於使用酸或酸性觸媒的情況，此等反應係使用分別適合各步驟的酸或酸性觸媒進行。作為酸或酸性觸媒之具體例，可舉例如對應各步驟之參考例或實施例記載之酸或酸性觸媒、或以下之酸或酸性觸媒。
無機酸類：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；
有機酸類：醋酸、三氟醋酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；
路易斯酸：三氟化硼-二乙基醚複合物、碘化鋅、氯化鋁、氯化鋅、氯化鈦(IV)等。
各步驟之反應中，於使用縮合劑時，此等反應係使用分別適合各反應的縮合劑進行。作為縮合劑之具體例，可舉例如對應各步驟之參考例或實施例記載的縮合劑、或以下縮合劑。
碳二亞胺類：EDC˙HCl、N,N’-二環己基碳二亞胺等；
碳二咪唑類：CDI等；
脲鎓及鏻鹽類：0-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽等；
三
Figure 108133054-A0101-12-0022-70
類：DMTMM等；
其他：T3P等。
各步驟之反應中，於使用還原劑的情況，此等反應係使用分別適合各反應之還原劑進行。作為還原劑之具體例，可舉例如對應各步驟之參考例或實施例記載的還原劑、或以下還原劑。
氫化金屬類：LAH、氫化硼鋰、氫化硼鈉、NaBH(OAc)3、氫化氰基硼鈉、氫化二異丁基鋁等；
硼烷類；硼烷-四氫呋喃複合物、9-BBN、甲吡啶硼烷等。
各步驟中，在視官能基種類而需要保護基的情況，可依常法適當地組合實施導入及去除之操作。保護基之種類、保護及脫保護，可舉例如Theodora W.Greene & Peter G.M.Wuts著編「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、fourth edition、Wiley-Interscience、2006年記載之方法。
各步驟中，於進行保護基之去除時，此等反應可使用水解反應等進行。
各步驟中，於進行水解反應時，此等反應可於酸、或鹼存在下進行。作為酸及鹼可列舉上述例。
各步驟中，於進行接觸還原反應的情況，此等反應可於氫環境下、觸媒存在下進行反應。作為觸媒，可舉例如鈀碳粉末、鉑碳粉末、雷氏鎳等。
各步驟中，於進行還原反應的情況，此等反應可於還原劑存在下進行。作為還原劑可列舉上述例。
各步驟中，於進行醯胺化反應的情況，此等反應可於縮合劑及鹼之存在下、或縮合劑之存在下進行反應。作為縮合劑及鹼，可列舉上述例。於使用碳二亞胺類作為縮合劑時，視需要亦可 於反應中添加HOBt、DMAP等添加劑。又，醯胺化反應亦可使用醯鹵、或酸酐進行。
各步驟中，於進行還原性胺基化反應時，此等反應可於還原劑存在下進行。作為還原劑，可舉例如上述之例。作為還原劑，較佳可舉例如NaBH(OAc)3等。
各步驟中，於進行芳香族親核取代反應時，此等反應可於鹼存在下進行。作為鹼可列舉上述例。
各步驟中，於進行分子內羰基化反應時，此等反應可於縮合劑存在下進行。作為縮合劑可列舉上述之例。
各步驟中，於進行烏耳曼縮合反應時，此等反應可於銅觸媒、配位子及鹼的存在下進行。作為銅觸媒，可舉例如碘化銅等。作為配位子，可舉例如N,N’-二甲基伸乙二胺等。作為鹼可列舉上述之例。
各步驟中，於進行陳氏偶合(Chan-Lam-Evans Coupling)反應時，此等反應可於銅觸媒及鹼的存在下進行。作為銅觸媒，可舉例如醋酸銅(II)等。作為鹼可列舉上述之例。
各步驟中，於進行光延反應的情況，此等反應可於偶氮二羧酸酯及膦的存在下進行。作為偶氮二羧酸酯，可舉例如DEAD等。作為膦可舉例如三苯基膦等。
各步驟中，於進行鈴木-宮浦交叉偶合反應時，此等反應可於鈀觸媒及鹼的存在下進行。作為鈀觸媒，可舉例如Pd(amphos)Cl2等。作為鹼可列舉上述例。
各步驟中，在未特別記載之情況下，式中記號係具有與上述[1]相同的意義。Y為溴原子、碘原子、硼酸、或羧基。Y’ 為氟原子或氯原子。Y”為硼酸或硼酸酯。X為CR3或N。
式(I)所示化合物例如可依照流程1記載之步驟1-1~1-3之方法進行製造。
Figure 108133054-A0101-12-0025-18
[步驟1-1]
化合物(1-3)亦可藉由化合物(1-1)與化合物(1-2)之烏耳曼縮合反應、陳氏偶合反應、或光延反應進行製造。
Y為溴原子或碘原子，r為0，W為芳基或雜芳基時，較佳為烏耳曼縮合反應。Y為硼酸，r為0，W為芳基或雜芳基時，較佳為陳氏偶合反應。Y為羥基，r為0，W為環烷基或雜環烷基時，較佳為光延反應。Y為羥基，r為1~6之整數時，較佳為光延反應。
[步驟1-2]
化合物(1-4)亦可藉由將化合物(1-3)之保護基去除而進行製造。
[步驟1-3]
化合物(I)亦可藉由化合物(1-4)與化合物(1-5)之還原性胺基化反應進行製造。視需要亦可進行保護基去除。
化合物(1-1)例如可依照流程2記載之步驟2-1~2-3之方法進行製造。
Figure 108133054-A0101-12-0026-19
[步驟2-1]
化合物(2-3)亦可藉由化合物(2-1)與化合物(2-2)之芳香族親核取代反應進行製造。
[步驟2-2]
化合物(2-4)亦可藉由將化合物(2-3)之接觸還原反應而進行製造。
[步驟2-3]
化合物(1-1)亦可藉由化合物(2-4)之分子內羰基化反應進行製造。
化合物(IA)例如可依照流程3記載之步驟3-1~3-4之方法進行製造。
Figure 108133054-A0101-12-0027-20
[步驟3-1]
化合物(3-2)亦可藉由化合物(1-1)與化合物(3-1)之烏耳曼縮合反應、陳氏偶合反應、或光延反應進行製造。
Y為溴原子或碘原子，r為0時，較佳為烏耳曼縮合反應。Y為硼酸，r為0時，較佳為陳氏偶合反應。Y為羥基，r為1~6之整數時，較佳為光延反應。
[步驟3-2]
化合物(3-4)亦可藉由化合物(3-2)與化合物(3-3)之鈴木-宮浦交叉偶合反應而進行製造。
[步驟3-3]
化合物(3-5)亦可藉由去除化合物(3-4)之保護基進行製造。
[步驟3-4]
化合物(IA)亦可藉由化合物(3-5)與化合物(1-5)之還原性胺基化反應進行製造。視需要亦可進行保護基去除。
化合物(I)例如可依照流程4記載之步驟4-1~4-3之方法進行製造。
[化18]
Figure 108133054-A0101-12-0029-21
[步驟4-1]
化合物(4-1)亦可藉由去除化合物(1-1)之保護基進行製造。
[步驟4-2]
化合物(4-2)亦可藉由將化合物(4-1)與化合物(1-5)之還原性胺基化反應進行製造。
[步驟4-3]
化合物(I)亦可藉由化合物(4-2)與化合物(1-2)之烏耳曼縮合反應、陳氏偶合反應、或光延反應進行製造。視需要亦可進行保護基去除。
Y為溴原子或碘原子，r為0，W為芳基或雜芳基時，較佳為 烏耳曼縮合反應。Y為硼酸，r為0，W為芳基或雜芳基時，較佳為陳氏偶合反應。Y為羥基，r為0，W為環烷基或雜環烷基時，較佳為光延反應。Y為羥基，r為1~6之整數時，較佳為光延反應。
化合物(IA)例如可依照流程5記載之步驟5-1~5-2之方法進行製造。
Figure 108133054-A0101-12-0030-22
[步驟5-1]
化合物(5-1)亦可藉由化合物(4-2)與化合物(3-1)之烏耳曼縮合反應、陳氏偶合反應、或光延反應進行製造。
Y為溴原子或碘原子，r為0時，較佳為烏耳曼縮合反應。Y為硼酸，r為0時，較佳為陳氏偶合反應。Y為羥基，r為1~6之整數時，較佳為光延反應。
[步驟5-2]
化合物(IA)亦可藉由化合物(5-1)與化合物(3-3)之鈴木-宮浦交叉偶合反應進行製造。視需要亦可進行保護基去除。
上述所示流程係用於製造式(I)所示化合物或其製造中間體的方法例。上述流程亦可進行所屬技術中具有通常知識者容易理解之流程之各種變更。
式(I)所示化合物及其製造中間體，視需要可藉由所屬技術領域中具有通常知識者所周知之屬於單離˙精製手段的溶媒萃取、晶析、再結晶、層析、高效液層析等進行單離˙精製。
作為矽膠管柱層析及胺基矽膠管柱層析，可舉例如使用了SNAP Ultra及SNAP Isolute NH2(Biotage)、以及Hi-Flash管柱(山善)等的急速層析。
作為ODS管柱層析，可舉例如使用了分離精製LC系統(Gilson，流速：30mL/min，檢測：UV at 225nm)及管柱：CAPCELL PAK C18 UG80(5μm20×50mm)的分離。
本發明之化合物由於具有優越的PHD2抑制作用，故可使用作為IBD治療劑(參照Nature Reviews Drug Discovery，2014，13，p.852-869)。本發明中，IBD係包括潰瘍性大腸炎、克隆病、腸道型貝賽特氏症、感染性腸炎、放射線性腸炎、藥劑性腸炎、缺血性腸炎、腸繫膜靜脈硬化症(靜脈硬化性大腸炎)、阻塞性大腸炎及結締組織病伴隨之腸炎。較佳係將本發明之化合物使用作為潰瘍性大腸炎或克隆病之治療劑(參照Inflamm.Bowel.Dis.，2015，21(2)，p267-275)。
本發明中，「治療」係包括「預防」之意義。例如，潰瘍性大腸炎之治療係包括「復發預防」及「緩解維持」之意義。
本發明化合物對於大腸炎之治療效果，可依照試驗例2記載之方法或該技術領域中周知方法進行確認。可舉例如Biol.Pharm.Bull.,2004,27(10),p.1599-1603等記載之方法或根據其之方法。
作為一實施態樣，為了限定HIF-α穩定化所造成的脫靶(off-target)作用，本發明之化合物係特異性地作用於大腸組織的PHD2抑制劑。所謂「特異性地作用於大腸組織」，意指例如相較於血中，化合物於大腸組織中顯示較高濃度，未出現全身性作用(例如造血作用)而發揮大腸之治療效果(參照試驗例2及3)。
本發明之醫藥組成物係配合用法使用各種劑型。作為此種劑型，可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑、及注腸劑。
本發明之醫藥組成物係含有式(I)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
本發明之醫藥組成物係使用式(I)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽、以及至少一種醫藥品添加物而調製。此等醫藥組成物可配合其劑型而藉由製劑學上公知的手法，與適當之賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、溶解輔助劑等醫藥品添加物進行適當混合、稀釋或溶解而進行調製。
將本發明之醫藥組成物用於治療時，式(I)所示化合物 或其藥理學上所容許之鹽的投予量，視患者之年齡、性別、體重、疾病及治療的程度等適當決定。一日投予量可分為1次、2次、3次或4次投予。較佳係將本發明之醫藥組成物進行經口投予。
於經口投予的情況，對成人的投予量可依例如0.1~1000mg/日之範圍決定。作為一實施態樣，經口投予量可依例如1~500mg/日之範圍決定、較佳10~200mg/日之範圍。
於非經口投予的情況，對成人的投予量可依例如0.1~1000mg/日之範圍決定。作為一實施態樣，非經口投予量可依例如0.5~200mg/日之範圍決定、較佳1~20mg/日之範圍。
作為一實施態樣，本發明之醫藥組成物亦可與PHDs抑制劑以外之藥劑組合使用。作為於炎症性腸病治療中可組合使用的其他藥劑，可舉例如5-ASA、類固醇劑、免疫抑制劑、抗TNFα抗體、JAK激酶抑制劑、及α4β7整合素抗體。
在將式(I)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽與其他藥劑組合使用時，可依一同含有此等有效成分之製劑、或將此等有效成分個別經製劑化之製劑進行投予。個別製劑化時，可將此等製劑分別、或同時投予。又，式(I)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽的投予量亦可配合組合使用之其他藥劑之投予量，進行適當減量。
式(I)所示化合物亦可適當變換為前驅藥而使用。例如，式(I)所示化合物之前驅藥係使用相當之鹵化物等之前驅藥化試劑，導入構成前驅藥之基，藉由精製而可製造。作為構成前驅藥之基，可舉例如「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)第7卷p.163-198記載之基。
[實施例]
以下根據實施例更詳細說明本發明，但本發明並不限定於此內容。
下述實施例記載之化合物名，係除了市售試劑之外，使用ChemDraw Professional(PerkinElmer)、MarvinSketch(ChemAxon)等所命名。
[參考例A-1] (S)-3-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於冰冷下，對NMP(100mL)加入2-氟-3-硝基吡啶(10.00g)、(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(13.10g)及碳酸鉀(11.67g)。將此反應混合物依150℃攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫，加入醋酸乙酯及水並混合。將此混合物藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，加入無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮獲得標題化合物(21.70g)。
[參考例A-2] (R)-3-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將2-氟-3-硝基吡啶(2.00g)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.62g)、碳酸鉀(2.33g)及NMP(15mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入醋酸乙酯及水的混合物中並攪拌。將此混合物進行矽藻土(Celire，註冊商標)過濾，將濾液藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提 溶媒：正己烷/醋酸乙酯=95/5~70/30)進行精製，得到標題化合物(3.61g)。
[參考例A-3] 4-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2-氟-3-硝基吡啶(1.00g)、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.41g)、碳酸鉀(1.94g)及DMF(10mL)之混合物，於微波照射下，依120℃攪拌1小時。將反應混合物加入醋酸乙酯及水的混合物中並攪拌。將此混合物進行矽藻土(Celite，註冊商標)過濾，將濾液藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(2.25g)。
[參考例A-4] 3-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)吖呾-1-羧酸第三丁酯
除了取代4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯而使用3-胺基吖呾-1-羧酸第三丁酯以外，依與參考例A-3相同的方法獲得標題化合物。
[參考例A-5] (3R,4R)-3-氟-4-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將2-氟-3-硝基吡啶(0.69g)、(3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.00g)、碳酸鉀(1.35g)及DMF(10mL)之混合物，於微波照射下，依80℃攪拌1小時。於反應混合物加入醋酸乙酯及水並混合。將此混合物藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽 膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~20/80)進行精製，得到標題化合物(1.40g)。
[參考例A-6] (S)-3-((3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(1.00g)、(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.82g)、碳酸鉀(1.22g)及DMF(10mL)之混合物，於微波照射下，依80℃攪拌1小時。於反應混合物加入醋酸乙酯及水並混合。將此混合物藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~20/80)進行精製，得到標題化合物(1.66g)。
[參考例A-7] 4-甲基-4-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代(3R,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸第三丁酯而使用4-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯以外，依與參考例A-5相同的方法獲得標題化合物。
[參考例A-8] (S)-6-((1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)胺基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯
將6-氯-5-硝基吡啶甲酸甲酯(1.00g)、(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸 第三丁酯(0.86g)、碳酸鉀(1.27g)及DMF(10mL)之混合物，於微波照射下，依120℃攪拌1小時。將反應混合物加入於醋酸乙酯及水的混合物中並攪拌。將此混合物進行矽藻土過濾，將濾液藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(1.47g)。
[參考例A-9] (S)-3-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶而使用2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶以外，依與參考例A-6相同的方法獲得標題化合物。
[參考例A-10] (S)-3-((5-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶而使用2-氯-5-甲氧基-3-硝基吡啶以外，依與參考例A-6相同的方法獲得標題化合物。
[參考例B-1] (S)-3-((3-胺基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於參考例A-1(21.70g)及乙醇(300mL)之混合物中，於氬環境下加入鈀10%-碳(2.17g濕重)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌6小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮得到標題化合物(19.74g)。
[參考例B-2] (R)-3-((3-胺基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了參考例A-1而使用參考例A-2以外，依與參考例B-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例B-3] 4-((3-胺基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於參考例A-3(2.25g)、乙醇(20mL)及THF(10mL)之混合物中，於氬環境下加入鈀10%-碳(0.22g濕重)。將此混合物於氫環境下依室溫攪拌7小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮得到標題化合物(2.06g)。
[參考例B-4] 3-((3-胺基吡啶-2-基)胺基)吖呾-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例A-1而使用參考例A-4以外，依與參考例B-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例B-5] (3R,4R)-3-((3-胺基吡啶-2-基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例A-1而使用參考例A-5以外，依與參考例B-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例B-6] (S)-3-((3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例A-1而使用參考例A-6以外，依與參考例B-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例B-7] 4-((3-胺基吡啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例A-1而使用參考例A-7以外，依與參考例B-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例B-8] (S)-5-胺基-6-((1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)胺基)吡啶甲酸甲酯
除了取代參考例A-1而使用參考例A-8以外，依與參考例B-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例B-9] (S)-3-((3-胺基-5-甲基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例A-1而使用參考例A-9以外，依與參考例B-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例B-10] (S)-3-((3-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例A-1而使用參考例A-10以外，依與參考例B-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例C-1] (S)-3-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於參考例B-1(19.59g)及THF(200mL)之混合物中，於冰冷攪拌下加入CDI(22.82g)。將反應混合物依室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L，30mL)攪拌10分鐘。對反應混合物加入鹽酸(2mol/L，75mL)並攪拌，於減壓下濃縮。對所得混合物加水，將此混合物藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)進行精製，得到標題化合物(17.61g)。MS(ESI_APCI,m/z)：303(M-H)-
[參考例C-2] (R)-3-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於參考例B-2(3.68g)及THF(20mL)之混合物中加入CDI(4.28g)。將反應混合物依室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L，4mL)攪拌5分鐘。對反應混合物加入鹽酸(2mol/L，10mL)，將此混合物藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=50/50~0/100)進行精製，得到標題化合物(4.00g)。MS(ESI_APCI,m/z)：303(M-H)-
[參考例C-3] 4-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於參考例B-3(2.06g)及THF(30mL)之混合物加入CDI(2.29g)。將反應混合物依室溫攪拌1小時。對反應混合物加入水，將此混合物藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(1.96g)。MS(ESI_APCI,m/z)：317(M-H)-
[參考例C-4] 3-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吖呾-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例B-1而使用參考例B-4以外，依與參考例C-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：289(M-H)-
[參考例C-5] (3R,4R)-3-氟-4-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例B-2而使用參考例B-5以外，依與參考例C-2相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：321(M-H)-
[參考例C-6] (S)-3-(2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例B-2而使用參考例B-6以外，依與參考例C-2相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：371(M-H)-
[參考例C-7] 4-甲基-4-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例B-2而使用參考例B-7以外，依與參考例C-2相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：331(M-H)-
[參考例C-8] (S)-3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
除了取代參考例B-3而使用參考例B-8以外，依與參考例C-3相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：361(M-H)-
[參考例C-9] (S)-3-(6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例B-2而使用參考例B-9以外，依與參考例C-2相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：317(M-H)-
[參考例C-10] (S)-3-(6-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例B-2而使用參考例B-10以外，依與參考例C-2相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：333(M-H)-
[參考例D-1] (S)-3-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-1(168mg)、(4-氯-2-甲基苯基)硼酸(282mg)、醋酸銅(II)(201mg)、三乙基胺(0.383mL)及二氯甲烷(3mL)之混合物，依室溫攪拌3小時。對反應混合物加入水及鹽酸(1mol/L)並攪拌後，將此混合物藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(114mg)。
[參考例D-2] (S)-3-(1-(4-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-1(500mg)、1-氯-4-碘苯(431mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.212mL)、碘化銅(I)(375mg)、碳酸鉀(681mg)及乙腈(10mL)之混合物，於微波照射下，依90℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及鹽酸(1mol/L)之混合物中，攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(583mg)。
[參考例D-3] (R)-3-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例C-1而使用參考例C-2以外，依與參考例D-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例D-4] (S)-3-(1-(4-氯-2-羥基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-1(100mg)、5-氯-2-碘酚(125mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.042mL)、碘化銅(I)(75mg)、碳酸鉀(136mg)及乙腈(3mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌2小時。將反應混合物加入至水及鹽酸(1mol/L)之混合物中，攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=36/65)進行精製，得到標題化合物(61mg)。
[參考例D-5] (S)-3-(1-(4-氯-3-羥基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-1(100mg)、2-氯-5-碘酚(100mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.042mL)、碘化銅(I)(75mg)、碳酸鉀(136mg)及乙腈(3mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入 至水及鹽酸(1mol/L)之混合物中。攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=35/65)進行精製，得到標題化合物(135mg)。
[參考例D-6] (S)-3-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-1(100mg)、2-氯-5-碘吡啶(94mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.042mL)、碘化銅(I)(75mg)、碳酸鉀(136mg)及乙腈(3mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及鹽酸(1mol/L)之混合物中，攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=35/65)進行精製，得到標題化合物(117mg)。
[參考例D-7] (R)-3-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-2(500mg)、2-氯-5-碘吡啶(433mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.212mL)、碘化銅(I)(375mg)、碳酸鉀(681mg)及乙腈(10mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中，攪拌後，將此混合物藉矽藻土過濾。將此濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉 無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~45/55)進行精製，得到標題化合物(420mg)。
[參考例E-1] (S)-3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-1(113mg)、4-碘-1,1’-聯苯(125mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.048mL)、碘化銅(I)(85mg)、碳酸鉀(154mg)及乙腈(4mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及鹽酸(1mol/L)之混合物中，攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(138mg)。
[參考例E-2] (R)-3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例C-1而使用參考例C-2以外，依與參考例E-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-3] (S)-3-(2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代4-碘-1,1’-聯苯而使用碘苯以外，依與參考例E-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-4] 4-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例C-1而使用參考例C-3以外，依與參考例E-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-5] 3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吖呾-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-4(100mg)、4-碘-1,1’-聯苯(96mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.044mL)、碘化銅(I)(79mg)、碳酸鉀(143mg)及乙腈(3mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中，攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(105mg)。
[參考例E-6] (S)-3-(1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-1(200mg)、4-碘苯甲酸甲酯(172mg)、N,N’-二甲基 伸乙二胺(0.085mL)、碘化銅(I)(150mg)、碳酸鉀(272mg)及乙腈(1mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中，攪拌後，將此混合物藉矽藻土過濾。將此濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~45/55)進行精製，得到標題化合物(271mg)。
[參考例E-7] (S)-3-(1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-1(100mg)、1-碘-4-甲氧基苯(85mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.042mL)、碘化銅(I)(75mg)、碳酸鉀(136mg)及乙腈(1mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及鹽酸(1mol/L)之混合物中。攪拌後，將此混合物藉矽藻土過濾。將此濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(119mg)。
[參考例E-8] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
將參考例C-8(100mg)、4-碘-1,1’-聯苯(93mg)、N,N’-二甲基伸 乙二胺(0.036mL)、碘化銅(I)(63mg)、碳酸鉀(114mg)及乙腈(1mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌後，將此混合物藉矽藻土過濾。將此濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~45/55)進行精製，得到標題化合物(120mg)。
[參考例E-9] 4-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-7(50mg)、4-碘-1,1’-聯苯(51mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.019mL)、碘化銅(I)(34mg)、碳酸鉀(50mg)及乙腈(3mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至醋酸乙酯並攪拌。將此混合物藉矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~40/60)進行精製，得到標題化合物(70mg)。
[參考例E-10] (S)-3-(6-甲氧基-1-(4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-10(136mg)、4’-溴-[1,1’-聯苯]-4-羧酸甲酯(131mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.053mL)、碘化銅(I)(94mg)、碳酸鉀(136mg)及乙腈(1mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1 小時。將反應混合物加入至醋酸乙酯並攪拌。將此混合物藉矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~25/75)進行精製，得到標題化合物(128mg)。
[參考例E-11] (3R,4R)-3-氟-4-(1-(4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例C-10而使用參考例C-5以外，依與參考例E-10相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-12] (S)-3-(1-(4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例C-10而使用參考例C-6以外，依與參考例E-10相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-13] (S)-3-(1-(3-甲基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例D-1(114mg)、苯基硼酸(39mg)、Pd(amphos)Cl2(19mg)、碳酸鈉(68mg)、DMF(1mL)及水(0.1mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將 有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(87mg)。
[參考例E-14] (S)-3-(1-(2’-甲基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例D-2(100mg)、鄰甲苯基酸(39mg)、Pd(amphos)Cl2(17mg)、碳酸鈉(61mg)、DMF(1mL)及水(0.1mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(105mg)。
[參考例E-15] (R)-3-(1-(3-甲基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例D-1而使用參考例D-3以外，依與參考例E-13相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-16] (S)-3-(1-(4’-氟-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代鄰甲苯基硼酸而使用(4-氟苯基)硼酸以外，依與參考例E-14相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-17] (S)-3-(1-(4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代鄰甲苯基硼酸而使用(4-甲氧苯基)硼酸以外，依與參考例E-14相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-18] (S)-3-(2-側氧基-1-(2’-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代鄰甲苯基硼酸而使用(2-(三氟甲基)苯基)硼酸以外，依與參考例E-14相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-19] (S)-3-(1-(4’-氰基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代鄰甲苯基硼酸而使用(4-氰基苯基)硼酸以外，依與參考例E-14相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-20] (S)-3-(2-側氧基-1-(4’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代鄰甲苯基硼酸而使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸以外，依與參考例E-14相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-21] (S)-3-(1-(4’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代4-碘-1,1’-聯苯而使用4’-碘-[1,1’-聯苯]-4-醇以外，依與參考例E-1相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-22] (S)-3-(2-側氧基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代鄰甲苯基硼酸而使用4-吡啶基硼酸以外，依與參考例E-14相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-23] (S)-3-(1-(4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例D-2(200mg)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(104mg)、Pd(amphos)Cl2(34mg)、碳酸鈉(123mg)、DMF(2mL)及水(0.2mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯 =80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(212mg)。
[參考例E-24] (R)-3-(1-(4’-(甲氧基羰基)-3-甲基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例D-2而使用參考例D-3以外，依與參考例E-23相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-25] (S)-3-(1-(3-羥基-4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例D-4(61mg)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(31mg)、Pd(amphos)Cl2(10mg)、碳酸鈉(36mg)、DMF(1mL)及水(0.1mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~35/65)進行精製，得到標題化合物(55mg)。
[參考例E-26] (S)-3-(1-(2-羥基-4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例D-5(135mg)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(113mg)、Pd(amphos)Cl2(22mg)、碳酸鈉(80mg)、NMP(3mL)及水(0.3mL)之混 合物，於微波照射下，依150℃攪拌5小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~30/70)進行精製，得到標題化合物(122mg)。
[參考例E-27] (S)-3-(1-(6-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例D-6(117mg)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(61mg)、Pd(amphos)Cl2(20mg)、碳酸鈉(72mg)、DMF(3mL)及水(0.3mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~30/70)進行精製，得到標題化合物(95mg)。
[參考例E-28] (S)-3-(1-(4’-羥基-3’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例D-2(121mg)、2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 108133054-A0101-12-0055-71
硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(98mg)、Pd(amphos)Cl2(21mg)、碳酸鈉(75mg)、DMF(1mL)及水(0.1mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌後，將 此混合物藉矽藻土過濾。將此濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~30/70)進行精製，得到標題化合物(71mg)。
[參考例E-29] (S)-3-(1-(2’-羥基-4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例D-2(200mg)、3-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 108133054-A0101-12-0056-72
硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(147mg)、Pd(amphos)Cl2(34mg)、碳酸鈉(123mg)、DMF(1mL)及水(0.1mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌後，將此混合物藉矽藻土過濾。將此濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~35/65)進行精製，得到標題化合物(165mg)。
[參考例E-30] (S)-3-(1-(6-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例D-6(353mg)、(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)硼酸(198mg)、Pd(amphos)Cl2(60mg)、碳酸鈉(216mg)、DMF(10mL)及水(1mL)之混合物，於微波照射下，依120℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯 萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~35/65)進行精製，得到標題化合物(406mg)。
[參考例K-19] (S)-3-(1-(4-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於參考例D-5(1.29g)及THF(15mL)之混合物中加入DIPEA(1.55mL)及氯甲基甲基醚(0.34mL)。將反應混合物依室溫攪拌一晚。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(1.33g)。
[參考例E-31] (S)-3-(1-(3’-氰基-4’-羥基-2-(甲氧基甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例K-19(500mg)、2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 108133054-A0101-12-0057-73
硼烷-2-基)苯腈(387mg)、Pd(amphos)Cl2(75mg)、碳酸鈉(268mg)、DMF(10mL)及水(1mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌後，將此混合物藉矽藻土過濾。將此濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~40/60) 進行精製，得到標題化合物(332mg)。
[參考例E-32] (S)-3-(1-(6-(3-氰基-4-羥基苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例K-19而使用參考例D-6以外，依與參考例E-31相同的方法獲得標題化合物。
[參考例K-20] (S)-3-(1-(4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例D-5而使用參考例D-4以外，依與參考例K-19相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-33] (S)-3-(1-(3’-氰基-4’-羥基-3-(甲氧基甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例K-19而使用參考例K-20以外，依與參考例E-31相同的方法獲得標題化合物。
[參考例K-2] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
於參考例E-8(251mg)、甲醇(0.5mL)、THF(0.5mL)及水(1mL)之混合物，加入氫氧化鋰˙一水合物(103mg)。將反應混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物加入鹽酸(2mol/L，1.2mL)並攪拌後，將此混合物藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(227mg)。
[參考例E-34] (S)-3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於參考例K-2(100mg)及DMF(1mL)之混合物中，加入EDC˙HCl(77mg)、HOBt˙H2O(61mg)、三乙基胺(0.139mL)及4-胺基四氫哌喃(24mg)。將反應混合物於室溫攪拌4小時。對反應混合物加入水及醋酸乙酯並攪拌後，將其混合物藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~20/80)進行精製，得到標題化合物(19mg)。
[參考例E-35] (S)-3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-5-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代4-胺基四氫哌喃而使用甘胺酸甲基酯鹽酸鹽以外，依與參考例E-34相同的方法獲得標題化合物。
[參考例E-36] (R)-3-(1-(6-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例D-7(420mg)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(236mg)、Pd(amphos)Cl2(72mg)、碳酸鈉(257mg)、DMF(10mL)及水(1mL)之混合物，於微波照射下，依120℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌後，將此混合物藉矽藻土過濾。將此濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~40/60)進行精製，得到標題化合物(377mg)。
[參考例E-37] (S)-3-(1-(萘-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-1(200mg)、2-溴萘(136mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.085mL)、碘化銅(I)(150mg)、碳酸鉀(218mg)及乙腈(3mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至醋酸乙酯及水之混合物中。攪拌後，將此混合物藉矽藻土過濾。藉醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(250mg)。
[參考例E-38] (S)-3-(1-([1,1’-聯苯基]-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將參考例C-1(200mg)、3-溴-1,1’-聯苯(153mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.085mL)、碘化銅(I)(150mg)、碳酸鉀(218mg)及乙腈(3mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至醋酸乙酯並攪拌。將此混合物藉矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(345mg)。
[參考例E-39] (S)-3-(1-(4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了取代參考例C-10而使用參考例C-9以外，依與參考例E-10相同的方法獲得標題化合物。
[參考例F-1] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
將參考例E-1(138mg)及氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0061-74
烷溶液(4mol/L，1mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(110mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：357(M+H)+
[參考例F-2] (R)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-2以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：357(M+H)+
[參考例F-3] (S)-1-苯基-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
將參考例E-3(360mg)、氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0062-75
烷溶液(4mol/L，2mL)及甲醇(2mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(400mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：281(M+H)+
[參考例F-4] 1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-3而使用參考例E-4以外，依與參考例F-3相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：371(M+H)+
[參考例F-5] 1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(吖呾-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-3而使用參考例E-5以外，依與參考例F-3相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：343(M+H)+
[參考例F-6] (S)-4-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-6以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：339(M+H)+
[參考例F-7] (S)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-3而使用參考例E-7以外，依與參考例F-3相同的方法獲得標題化合物。
[參考例F-8] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯鹽酸鹽
除了取代參考例E-3而使用參考例E-8以外，依與參考例F-3相同的方法獲得標題化合物。
[參考例F-9] 1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(4-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-3而使用參考例E-9以外，依與參考例F-3相同的方法獲得標題化合物。
[參考例F-10] (S)-4’-(6-甲氧基-2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯鹽酸鹽
除了取代參考例E-3而使用參考例E-10以外，依與參考例F-3相同的方法獲得標題化合物。
[參考例F-11] 4’-(3-((3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯鹽酸鹽
除了取代參考例E-3而使用參考例E-11以外，依與參考例F-3相同的方法獲得標題化合物。
[參考例F-12] (S)-4’-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯鹽酸鹽
除了取代參考例E-3而使用參考例E-12以外，依與參考例F-3相同的方法獲得標題化合物。
[參考例F-13] (S)-1-(3-甲基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-13以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：371(M+H)+
[參考例F-14] (S)-1-(2’-甲基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-14以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：371(M+H)+
[參考例F-15] (R)-1-(3-甲基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-15以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：371(M+H)+
[參考例F-16] (S)-1-(4’-氟-[1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-16以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：375(M+H)+
[參考例F-17] (S)-1-(4’-甲氧-[1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-17以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：387(M+H)+
[參考例F-18] (S)-3-(吡咯啶-3-基)-1-(2’-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-18以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：425(M+H)+
[參考例F-19] (S)-4’-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲腈鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-19以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：382(M+H)+
[參考例F-20] (S)-3-(吡咯啶-3-基)-1-(4’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-20以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：441(M+H)+
[參考例F-21] (S)-1-(4’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-21以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：373(M+H)+
[參考例F-22] (S)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-22以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：358(M+H)+
[參考例F-23] (S)-4’-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯鹽酸鹽
將參考例E-23(212mg)及氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0067-76
烷溶液(4mol/L，1mL)之混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(205mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：415(M+H)+
[參考例F-24] (R)-3’-甲基-4’-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯鹽酸鹽
除了取代參考例E-1而使用參考例E-24以外，依與參考例F-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：429(M+H)+
[參考例F-25] (S)-3’-羥基-4’-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯鹽酸鹽
將參考例E-25(55mg)及氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0067-77
烷溶液(4mol/L，1mL)及甲醇(1mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下 濃縮，得到標題化合物(59mg)。
[參考例F-26] (S)-2’-羥基-4’-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯鹽酸鹽
將參考例E-26(122mg)及氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0068-78
烷溶液(4mol/L，1mL)及甲醇(1mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(147mg)。
[參考例F-27] (S)-4-(5-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將參考例E-27(95mg)、氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0068-79
烷溶液(4mol/L，1mL)及甲醇(1mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(126mg)。
[參考例F-28] (S)-4-羥基-4’-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸甲酯鹽酸鹽
將參考例E-28(71mg)及氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0068-80
烷溶液(4mol/L，1mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(67mg)。
[參考例F-29] (S)-2-羥基-4’-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯鹽酸鹽
將參考例E-29(165mg)、氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0069-81
烷溶液(4mol/L，1mL)及甲醇(1mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(147mg)。
[參考例F-30] (S)-3-甲基-4-(5-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將參考例E-30(406mg)、氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0069-82
烷溶液(4mol/L，3mL)及甲醇(2mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(308mg)。
[參考例F-31] (S)-2’,4-二羥基-4’-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲腈鹽酸鹽
將參考例E-31(332mg)、氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0069-83
烷溶液(4mol/L，3mL)及甲醇(2mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(384mg)。
[參考例F-32] (S)-2-羥基-5-(5-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)苯腈鹽酸鹽
將參考例E-32(472mg)、氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0069-84
烷溶液(4mol/L，2mL) 及甲醇(2mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(349mg)。
[參考例F-33] (S)-3’,4-二羥基-4’-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-3-甲腈鹽酸鹽
將參考例E-33(77mg)、氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0070-85
烷溶液(4mol/L，1mL)及甲醇(1mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(73mg)。
[參考例F-34] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧醯胺鹽酸鹽
將參考例E-34(19mg)、氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0070-86
烷溶液(4mol/L，1mL)及甲醇(1mL)之混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(18mg)。
[參考例F-35] 甲基(S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羰基)甘胺酸酯鹽酸鹽
將參考例E-35(91mg)、氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0070-87
烷溶液(4mol/L，1mL)及甲醇(1mL)之混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(79mg)。
[參考例F-36] (R)-4-(5-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將參考例E-36(377mg)、氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0071-88
烷溶液(4mol/L，2mL)及甲醇(1mL)之混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(418mg)。
[參考例F-37] (S)-1-(萘-2-基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-3而使用參考例E-37以外，依與參考例F-3相同的方法獲得標題化合物。
[參考例F-38] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-3-基)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
除了取代參考例E-3而使用參考例E-38以外，依與參考例F-3相同的方法獲得標題化合物。
[參考例F-39] (S)-4’-(6-甲基-2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯鹽酸鹽
除了取代參考例E-3而使用參考例E-39以外，依與參考例F-3相同的方法獲得標題化合物。
[參考例G-1] (S)-2-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸甲酯
於參考例F-1(30mg)、2-甲醯基異菸鹼酸甲酯(25mg)及二氯甲烷(1mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(65mg)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(1mL)，攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~45/55)進行精製，得到標題化合物(26mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：506(M+H)+
[參考例G-2] (S)-6-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
除了取代2-甲醯基異菸鹼酸甲酯而使用6-甲醯基菸鹼酸甲酯以外，依與參考例G-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：506(M+H)+
[參考例G-3] (S)-2-((3-(1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸甲酯
除了取代參考例F-1而使用參考例F-7以外，依與參考例G-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：460(M+H)+
[參考例G-4] (S)-2-((3-(2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸甲酯
除了取代參考例F-1而使用參考例F-3以外，依與參考例G-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：430(M+H)+
[參考例J-1] 1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(5.00g)、第三丁醇(37.7mL)、吡啶(16.0mL)及TsCl(15.11g)之混合物於室溫攪拌一晚。對反應混合物添加水及醋酸乙酯並攪拌後，將此混合物藉由醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物(6.24g)。
[參考例J-2] 2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
於參考例J-1(5.82g)、DMF(7.43mL)及THF(60mL)之混合物中，於乾冰/丙酮浴中，依-70℃以下將LDA(1.0mol/L，THF/正己烷溶液，48mL)緩慢滴下。將反應混合物於冰冷下攪拌10分鐘。再次於反應混合物中，於乾冰/丙酮浴中，依-70℃以下將LDA(1.0mol/L，THF/正己烷溶液，16mL)及DMF(1mL)緩慢滴下。進而將反應混合物於冰冷下攪拌10分鐘。對反應混合物加入飽和氯化銨水溶液並攪拌5分鐘後，將此混合物藉醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮得到標題化合物 (6.72g)。
[參考例G-6] 2-((4-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
於參考例F-9(67mg)、THF(1mL)及三乙基胺(0.112mL)之混合物中加入參考例J-2(41mg)及NaBH(OAc)3(68mg)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物加入甲醇並依室溫攪拌10分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(73mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：579(M+H)+
[參考例G-7] (S)-2-((3-(6-甲氧基-1-(4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代參考例F-9而使用參考例F-10以外，依與參考例G-6相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：639(M+H)+
[參考例G-8] 2-(((3R,4R)-3-氟-4-(1-(4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代參考例F-9而使用參考例F-11以外，依與參考例G-6相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：627(M+H)+
[參考例G-9] (S)-2-((3-(1-(4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代參考例F-9而使用參考例F-12以外，依與參考例G-6相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：677(M+H)+
[參考例G-14] (S)-2-((3-(1-(4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸甲酯
除了取代參考例F-1而使用參考例F-23以外，依與參考例G-1相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：564(M+H)+
[參考例G-16] (S)-2-((3-(1-(2-羥基-4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸甲酯
於參考例F-26(200mg)、2-甲醯基異菸鹼酸甲酯(141mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(363mg)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析 (洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/80/20)進行精製，得到標題化合物(207mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：580(M+H)+
[參考例G-17] (S)-2-((3-(1-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸甲酯
除了取代參考例F-26而使用參考例F-27以外，依與參考例G-16相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：565(M+H)+
[參考例G-18] (S)-2-((3-(1-(3-羥基-4’-(甲氧基羰基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
於參考例F-25(502mg)、參考例J-2(339mg)及二氯甲烷(3mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(912mg)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌10分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/90/10)進行精製，得到標題化合物(450mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：625(M+H)+
[參考例G-19] (S)-2-((3-(1-(6-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
於參考例F-30(308mg)、參考例J-2(221mg)及二氯甲烷(3mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(561mg)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(3mL)，攪拌10分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(558mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：624(M+H)+
[參考例G-20] (S)-2-((3-(1-(3’-氰基-2,4’-二羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸甲酯
於參考例F-31(150mg)、2-甲醯基異菸鹼酸甲酯(110mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(283mg)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/50/50)進行精製，得到標題化合物(188mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：563(M+H)+
[參考例G-21] (S)-2-((3-(1-(6-(3-氰基-4-羥基苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸甲酯
於參考例F-32(200mg)、2-甲醯基異菸鹼酸甲酯(152mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(390mg)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌10分鐘。 將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/50/50)進行精製，得到標題化合物(495mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：548(M+H)+
[參考例G-22] (S)-2-((3-(1-(3’-氰基-3,4’-二羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸甲酯
於參考例F-33(63mg)、2-甲醯基異菸鹼酸甲酯(46mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(119mg)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌10分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/50/50)進行精製，得到標題化合物(77mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：563(M+H)+
[參考例G-23] (S)-1-甲基-2-((3-(1-(萘-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代參考例F-9而使用參考例F-37以外，依與參考例G-6相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：525(M+H)+
[參考例G-24] (S)-2-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁 酯
除了取代參考例F-9而使用參考例F-38以外，依與參考例G-6相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：551(M+H)+
[參考例H-1] (S)-3-(吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
將參考例C-1(3.00g)、氫氯酸-1,4-二
Figure 108133054-A0101-12-0079-89
烷溶液(4mol/L，10mL)及甲醇(4mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(2.80g)。
[參考例I-1] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
將參考例H-1(2.68g)、參考例J-2(3.05g)、THF(30mL)及三乙基胺(4.67mL)之混合物於室溫攪拌10分鐘。對反應混合物加入NaBH(OAc)3(3.55g)，於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇，於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，對殘渣加入醋酸乙酯及水。攪拌此混合物，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=95/5/0~0/100/0~0/90/10)進行精製，得到標題化合物(3.52g)。
[參考例G-25] (S)-2-((3-(1-(4-(二甲基胺基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
將參考例I-1(100mg)、4-溴-N,N-二甲基苯胺(55mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.032mL)、碘化銅(I)(57mg)、碳酸鉀(83mg)及乙腈(3mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至醋酸乙酯並攪拌。將此混合物藉矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~20/80)進行精製，得到標題化合物(77mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：518(M+H)+
[參考例G-26] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-苯氧基苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用1-碘-4-苯氧基苯以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：567(M+H)+
[參考例G-27] (S)-2-((3-(1-(4-苄基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用1-苄基-4-碘苯以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：565(M+H)+
[參考例G-28] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(對甲苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用1-碘-4-甲基苯以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：489(M+H)+
[參考例G-29] (S)-2-((3-(1-(4-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用1-氯-4-碘苯以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：509(M+H)+
[參考例G-30] (S)-1-甲基-2-((3-(1-(4-(甲基硫基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用4-碘硫苯甲醚以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：521(M+H)+
[參考例G-31] (S)-2-((3-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁 酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用1-溴-4-(乙基磺醯基)苯以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：567(M+H)+
[參考例G-32] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用1-溴-4-(三氟甲氧基)苯以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：559(M+H)+
[參考例G-33] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用1-溴-4-(三氟甲基)苯以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：543(M+H)+
[參考例G-34] (S)-2-((3-(1-(4-氰基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用4-溴苯腈以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)： 500(M+H)+
[參考例G-35] (S)-1-甲基-2-((3-(1-(4-硝基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用1-溴-4-硝基苯以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：520(M+H)+
[參考例G-36] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(喹啉-3-基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用3-溴喹啉以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：526(M+H)+
[參考例G-37] (S)-1-甲基-2-((3-(1-(4-
Figure 108133054-A0101-12-0083-90
啉苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用4-(4-碘苯基)
Figure 108133054-A0101-12-0083-91
啉以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。
[參考例G-38] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-苯基環己基)-1,2-二氫-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
於參考例I-1(100mg)、4-苯基環己烷-1-酮(44mg)、三苯基膦(99mg)及THF(3mL)之混合物，於冰冷攪拌下緩慢加入DEAD(40%甲苯溶液，0.171mL)。將反應混合物依同溫度攪拌10分鐘，再依室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(59mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：557(M+H)+
[參考例G-39] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-乙烯基苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用1-溴-4-乙烯基苯以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：501(M+H)+
[參考例G-40] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(噻吩-3-基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用3-溴噻吩以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：481(M+H)+
[參考例G-41] (S)-2-((3-(1-苄基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡 咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-苯基環己烷-1-酮而使用苄醇以外，依與參考例G-38相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：489(M+H)+
[參考例G-42] (S)-2-((3-(1-(4-環丙基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用1-溴-4-環丙基苯以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：515(M+H)+
[參考例G-43] (S)-2-((3-(1-(4-羥基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
除了取代4-溴-N,N-二甲基苯胺而使用4-溴酚以外，依與參考例G-25相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：491(M+H)+
[參考例G-44] (S)-1-甲基-2-((3-(1-(4’-(甲基磺醯胺)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
將參考例G-29(50mg)、4-(甲基磺醯基胺基)苯基硼酸(25mg)、Pd(amphos)Cl2(6.8mg)、碳酸鈉(25mg)、DMF(1mL)及水(0.1mL)之混 合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中。攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/90/10)進行精製，得到標題化合物(37mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：644(M+H)+
[參考例G-45] (S)-2-((3-(1-(4’-(甲氧基羰胺)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
於參考例F-39(72mg)及THF(3mL)之混合物中加入三乙基胺(0.065mL)及參考例J-2(36mg)。將反應混合物於室溫攪拌5分鐘。對反應混合物添加NaBH(OAc)3(98mg)。於室溫攪拌20分鐘。對反應混合物加入甲醇，攪拌5分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~30/70)進行精製，得到標題化合物(65mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：623(M+H)+
[參考例G-46] (S)-2-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
於參考例F-34(18mg)、三乙基胺(0.024mL)及THF(1.0mL)之混 合物中加入及參考例J-2(8.7mg)及NaBH(OAc)3(15mg)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物加入甲醇，攪拌10分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(20mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：678(M+H)+
[參考例G-47] (S)-2-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-5-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
於參考例F-35(79mg)、三乙基胺(0.11mL)及THF(1.0mL)之混合物中加入及參考例J-2(40mg)及NaBH(OAc)3(67mg)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物加入甲醇，攪拌10分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~20/80)進行精製，得到標題化合物(92mg)。
[參考例K-1] 甲基(S)-(4-(3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯甲醯基)甘胺酸酯
將實施例21(50mg)、甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(15mg)、EDC‧HCl(31mg)、HOBt‧H2O(22mg)、三乙基胺(0.119mL)及DMF(1mL)之混合物依室溫攪拌一晚。對反應混合物加入水、醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌後，將其混合物藉醋酸乙酯萃 取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/90/10)進行精製，得到標題化合物(7mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：501(M+H)+
[參考例K-3] 甲基(5-溴吡啶-2-羰基)甘胺酸酯
將5-溴吡啶甲酸(300mg)、甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(224mg)、EDC‧HCl(427mg)、HOBt‧H2O(341mg)、三乙基胺(1.03mL)及THF(3mL)之混合物依室溫攪拌一晚。對反應混合物加入水及醋酸乙酯並攪拌。將其混合物藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯90/10~50/50)進行精製，得到標題化合物(247mg)。
[參考例K-4] (S)-2-((3-(1-(6-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸第三丁酯
將參考例I-1(100mg)、參考例K-3(75mg)、N,N’-二甲基伸乙二胺(0.032mL)、碘化銅(I)(57mg)、碳酸鉀(83mg)及乙腈(1mL)之混合物，於微波照射下，依100℃攪拌1小時。將反應混合物加入至醋酸乙酯並攪拌。將此混合物藉矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯 =80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(25mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：591(M+H)+
一部分之參考例之化學構造式表示於以下表。
Figure 108133054-A0101-12-0089-34
[實施例G-5] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
於參考例F-8(105mg)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(51mg)及二氯甲 烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(197mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌5分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(128mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：509(M+H)+
[實施例G-10] (S)-3’-羥基-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯
除了取代參考例F-8而使用參考例F-25以外，依與實施例G-5相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：525(M+H)+
[實施例G-11] (S)-2’-羥基-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯
除了取代參考例F-8而使用參考例F-26以外，依與實施例G-5相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：525(M+H)+
[實施例G-12] (S)-4-(5-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
除了取代參考例F-8而使用參考例F-27以外，依與實施例G-5 相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：510(M+H)+
[實施例G-13] (S)-4-羥基-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸甲酯
除了取代參考例F-8而使用參考例F-28以外，依與實施例G-5相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：525(M+H)+
[實施例G-15] (S)-2-羥基-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯
除了取代參考例F-8而使用參考例F-29以外，依與實施例G-5相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：525(M+H)+
[實施例G-48] (S)-4’-(3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯
於參考例F-23(100mg)、3-甲基-2-吡啶甲醛(54mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(282mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物 (80mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：520(M+H)+
[實施例K-5] (S)-3-(1-((5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-(4’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
於參考例F-21(200mg)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(139mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(415mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(286mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：545(M+H)+
[實施例K-6] (S)-2-((3-(1-(4’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲腈
將實施例K-5(286mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(61mg)、氰化鋅(123mg)及NMP(3mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至水及醋酸乙酯之混合物中並攪拌。將此混合物藉矽藻土過濾，濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/90/10)進行精製，得到標題化合物(185mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：492(M+H)+
[實施例K-7] (S)-4’-(3-(1-((5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯
於參考例F-23(200mg)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(168mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(376mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(218mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：587(M+H)+
[實施例K-8] (S)-4’-(3-(1-((5-氰基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯
將實施例K-7(218mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(43mg)、氰化鋅(87mg)及NMP(3mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至醋酸乙酯及水之混合物中並攪拌。將此混合物藉矽藻土過濾，濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(319mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：534(M+H)+
[實施例K-9] (S)-4’-(3-(1-((5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧 基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-2’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯
於參考例F-26(200mg)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(162mg)及二氯甲烷(3mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(363mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(3mL)，攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/80/20)進行精製，得到標題化合物(297mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：603(M+H)+
[實施例K-10] (S)-4’-(3-(1-((5-氰基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-2’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯
將實施例K-9(297mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(57mg)、氰化鋅(116mg)及NMP(3mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至醋酸乙酯及水之混合物中。攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/80/20)進行精製，得到標題化合物(178mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：550(M+H)+
[實施例K-11] (S)-4-(5-(3-(1-((5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
於參考例F-27(200mg)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(167mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(375mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(214mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：588(M+H)+
[實施例K-12] (S)-4-(5-(3-(1-((5-氰基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
將實施例K-11(214mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(42mg)、氰化鋅(86mg)及NMP(3mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至醋酸乙酯及水之混合物中。攪拌此混合物後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(244mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：535(M+H)+
[實施例K-13] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代參考例F-27而使用參考例F-1以外，依與實施例K-11相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：529(M+H)+
[實施例K-14] (S)-2-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲腈
除了取代參考例K-11而使用參考例K-13以外，依與實施例K-12相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：476(M+H)+
[實施例K-15] (S)-3-(1-((5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-苯基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代參考例F-27而使用參考例F-3以外，依與實施例K-11相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：453(M+H)+
[實施例K-16] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲腈
將實施例K-15(103mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(26mg)、氰化鋅(53mg)及DMF(1mL)之混合物，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。將反應混合物加入至醋酸乙酯及水之混合物中並攪拌。將此混合物藉矽藻土過濾，濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(75mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：400(M+H)+
[實施例K-17] (R)-4-(5-(3-(1-((5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
除了取代參考例F-27而使用參考例F-36以外，依與實施例K-11相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：588(M+H)+
[實施例K-18] (R)-4-(5-(3-(1-((5-氰基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
除了取代參考例K-15而使用參考例K-17以外，依與實施例K-16相同的方法獲得標題化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：535(M+H)+
[實施例1] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
於參考例F-1(20mg)、3-甲基-2-吡啶甲醛(8.0mg)及二氯甲烷(1mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(65mg)。將此反應混合物於室溫攪拌20分鐘。對反應混合物加入甲醇(1mL)，攪拌10分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~50/50)進行精製，得到標題化合物(16mg)。
[實施例2] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
於參考例F-1(20mg)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(7.2mg)及二氯甲烷(1mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(65mg)。將此反應混合物於室溫攪拌20分鐘。對反應混合物加入甲醇(1mL)，攪拌10分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，接著藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=80/20~30/70)進行精製得到標題化合物(11mg)。
[實施例3] (R)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
於參考例F-2(20mg)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(11mg)及二氯甲烷(1mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(65mg)。將此反應混合物於室溫攪拌20分鐘。對反應混合物加入甲醇(1mL)，攪拌10分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=80/20~30/70)進行精製，得到標題化合物(10mg)
[實施例4] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛而使用2-吡啶甲醛以外，依與實施例2相同的方法獲得標題化合物。
[實施例5] (S)-(3-(1-((1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代3-甲基-2-吡啶甲醛而使用1H-咪唑-4-甲醛以外，依與實施例1相同的方法獲得標題化合物。
[實施例6] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
於參考例F-1(30mg)、1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(17mg)及二氯甲烷(1mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(81mg)，於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(1mL)，攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/90/10)進行精製。對所得生成物加入氫氯酸(1mol/L，乙醇溶液0.2mL)並攪拌。將此混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(37mg)。
[實施例7] (S)-3-(1-((1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代3-甲基-2-吡啶甲醛而使用1H-咪唑-2-甲醛以外，依與實施例1相同的方法獲得標題化合物。
[實施例8] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((3-羥基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代3-甲基-2-吡啶甲醛而使用3-羥基吡啶-2-甲醛以外，依與實施例1相同的方法獲得標題化合物。
[實施例9] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((5-羥基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代3-甲基-2-吡啶甲醛而使用5-羥基吡啶-2-甲醛以外，依與實施例1相同的方法獲得標題化合物。
[實施例10] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((4-羥基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
於參考例F-1(30mg)、4-羥基吡啶-2-甲醛(19mg)及二氯甲烷(1mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(65mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(1mL)，攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=80/20~30/70)進行精製，得到標題化合物(14mg)。
[實施例11] (S)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-苯基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
於參考例F-3(100mg)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(70mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(268mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌10分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，接著藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=80/20~30/70)進行精製。對所得生成物加入氫氯酸(4mol/L，醋酸乙酯溶液2mL)並攪拌。將混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(59mg)。
[實施例12] 1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
於參考例F-4(237mg)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(128mg)及二氯甲烷(3mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(495mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(1mL)，攪拌10分鐘。對反應混合物加水並攪拌後，將此混合物藉二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~20/80)進行精製，接著藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=80/20~30/70)進行精製，得到標題化合物(144mg)。
[實施例13] 1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吖呾-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
於參考例F-5(105mg)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(61mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(354mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(1mL)，攪拌10分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=80/20~30/70)進行精製。對所得生成物加入氫氯酸(4mol/L，醋酸乙酯溶液)及甲醇並攪拌。將此混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=80/20~30/70)進行精製，得到標題化合物(2.8mg)。
[實施例14] (S)-1-(4’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代參考例F-2而使用參考例F-21以外，依與實施例3相同的方法獲得標題化合物。
[實施例15] (S)-4-(3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯
除了取代參考例F-1而使用參考例F-6以外，依與實施例1相同的方法獲得標題化合物。
[實施例16] (S)-2-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸
於參考例G-1(26mg)、甲醇(0.5mL)及THF(0.5mL)之混合物中加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L，1mL)。將反應混合物於室溫攪拌一晚。將反應混合物藉由鹽酸(2mol/L)中和。將此混合物藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=90/10~30/70)進行精製，得到標題化合物(9.5mg)。
[實施例17] (S)-6-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸
除了取代參考例G-1而使用參考例G-2以外，依與實施例16相同的方法獲得標題化合物。
[實施例18] (S)-2-((3-(1-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸
除了取代參考例G-1而使用參考例G-3以外，依與實施例16相同的方法獲得標題化合物。
[實施例19] (S)-2-((3-(2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸
除了取代參考例G-1而使用參考例G-4以外，依與實施例16相同的方法獲得標題化合物。
[實施例20] (S)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
於參考例G-5(118mg)、甲醇(0.5mL)及THF(0.5mL)之混合物中加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L，1mL)。將反應混合物於室溫攪拌一晚。將反應混合物藉由鹽酸(2mol/L)中和，攪拌20分鐘。濾取析出物，將所得固體乾燥得到標題化合物(44mg)。
[實施例21] (S)-4-(3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯甲酸鹽酸鹽
於實施例15(257mg)、甲醇(1mL)及THF(1mL)之混合物中加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L，2mL)。將反應混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物加入鹽酸(2mol/L，5mL)並中和。將此混合物於減壓下濃縮。對所得殘渣加入二氯甲烷及無水硫酸鎂。將混合物攪拌10分鐘。將此混合物藉矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。對所得殘渣添加二氯甲烷及氫氯酸(4mol/L，醋酸乙酯溶液1mL)並攪拌。此混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(120mg)。
[實施例22] (S)-1-甲基-2-((3-(1-(萘-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
於參考例G-23(154mg)、醋酸乙酯(1mL)及甲醇(0.5mL)之混合物中加入氫氯酸(4mol/L，醋酸乙酯溶液2mL)。將反應混合物加熱 回流2小時。將反應混合物放冷至室溫後，於減壓下濃縮。將反應混合物藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：甲酸水溶液(0.1%)/乙腈=90/10~30/70)進行精製，得到標題化合物(107mg)。
[實施例23] 2-((4-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將參考例G-6(73mg)、二氯甲烷(0.5mL)及三氟醋酸(0.5mL)之混合物加熱回流1小時。反應混合物放冷至室溫後，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：甲酸水溶液(0.1%))/乙腈=90/10~30/70)進行精製，得到標題化合物(39mg)。
[實施例24] (S)-2-((3-(1-(4’-羧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-6-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將參考例G-7(145mg)、水(0.5mL)及濃硫酸(0.024mL)之混合物於90℃攪拌3小時。反應混合物放冷至室溫後，加入甲醇(0.5mL)及氫氧化鋰‧一水合物(95mg)。將反應混合物於室溫攪拌一晚。對反應混合物藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：甲酸水溶液(0.1%))/乙腈=90/10~30/70)進行精製，得到標題化合物(85mg)。
[實施例25] 2-(((3R,4R)-3-(1-(4’-羧基-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫 -3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-4-氟吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-7而使用參考例G-8以外，依與實施例24相同的方法獲得標題化合物。
[實施例26] (S)-2-((3-(1-(4’-羧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-7而使用參考例G-9以外，依與實施例24相同的方法獲得標題化合物。
[實施例27] (S)-2-((3-(1-(4’-羧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將參考例G-45(65mg)、甲醇(0.2mL)、水(1mL)及濃硫酸(0.04mL)之混合物，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。於反應混合物加入氫氧化鋰˙一水合物(100mg)並依50℃攪拌1小時。將反應混合物藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：甲酸水溶液(0.1%)/乙腈=90/10~30/70)進行精製，得到標題化合物(27mg)。
[實施例28] (S)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-(3-甲基-[1,1’- 聯苯基]-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代參考例F-2而使用參考例F-13以外，依與實施例3相同的方法獲得標題化合物。
[實施例29] (S)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-(2’-甲基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代參考例F-2而使用參考例F-14以外，依與實施例3相同的方法獲得標題化合物。
[實施例30] (R)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-(3-甲基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代參考例F-2而使用參考例F-15以外，依與實施例3相同的方法獲得標題化合物。
[實施例31] (S)-1-(4’-氟-[1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代參考例F-1而使用參考例F-16以外，依與實施例1相同的方法獲得標題化合物。
[實施例32] (S)-1-(4’-甲氧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基) 吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代參考例F-1而使用參考例F-17以外，依與實施例1相同的方法獲得標題化合物。
[實施例33] (S)-3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-(2’-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代參考例F-1而使用參考例F-18以外，依與實施例1相同的方法獲得標題化合物。
[實施例34] (S)-4’-(3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-甲腈
除了取代參考例F-1而使用參考例F-19以外，依與實施例1相同的方法獲得標題化合物。
[實施例35] (S)-3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-(4’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代參考例F-1而使用參考例F-20以外，依與實施例1相同的方法獲得標題化合物。
[實施例36] (S)-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-(4-(吡啶-4-基) 苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
於參考例F-22(43mg)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(22mg)及二氯甲烷(1mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(127mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(1mL)，攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=80/20~30/70)進行精製。對所得生成物加入氫氯酸(4mol/L，醋酸乙酯溶液)及甲醇並攪拌。將此混合物於減壓下濃縮，得到標題化合物(25mg)。
[實施例37] (S)-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯
除了取代參考例F-2而使用參考例F-23以外，依與實施例3相同的方法獲得標題化合物。
[實施例38] (R)-3’-甲基-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯
除了取代參考例F-2而使用參考例F-24以外，依與實施例3相同的方法獲得標題化合物。
[實施例39] (S)-3’-羥基-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2- 側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸
將實施例G-10(20mg)、甲醇(0.5mL)、THF(0.5mL)及氫氧化鈉水溶液(5mol/L，1mL)之混合物於室溫攪拌一晚。對反應混合物加入鹽酸(2mol/L，2.5mL)並攪拌。將此混合物於減壓下濃縮。對所得殘渣加入甲醇並攪拌。將此混合物藉矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=90/10~30/70)進行精製，得到標題化合物(6.3mg)。
[實施例40] (S)-2’-羥基-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸
除了取代實施例G-10而使用實施例G-11以外，依與實施例39相同的方法獲得標題化合物。
[實施例41] (S)-4-(5-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)苯甲酸
除了取代實施例G-10而使用實施例G-12以外，依與實施例39相同的方法獲得標題化合物。
[實施例42] (S)-4-羥基-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸
除了取代參考例G-1而使用實施例G-13以外，依與實施例16 相同的方法獲得標題化合物。
[實施例43] (S)-2-((3-(1-(4’-羧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸
除了取代參考例G-1而使用實施例G-14以外，依與實施例16相同的方法獲得標題化合物。
[實施例44] (S)-2-羥基-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸
除了取代參考例G-1而使用實施例G-15以外，依與實施例16相同的方法獲得標題化合物。
[實施例45] (S)-2-((3-(1-(4’-羧基-2-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸
於參考例G-16(207mg)、甲醇(0.5mL)及THF(0.5mL)之混合物中加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L，1mL)。將反應混合物於室溫攪拌一晚。將反應混合物藉由鹽酸中和。將此混合物藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(109mg)。
[實施例46] (S)-2-((3-(1-(6-(4-羧基苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸
於參考例G-17(455mg)、甲醇(0.5mL)及THF(0.5mL)之混合物中加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L，1mL)。將反應混合物於室溫攪拌一晚。將反應混合物藉由鹽酸(2mol/L)中和，濾取析出物。將所得固體藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(280mg)。
[實施例47] (S)-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸
於實施例37(48mg)、甲醇(0.5mL)及THF(0.5mL)之混合物中加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L，1mL)。將反應混合物於室溫攪拌4小時。對反應混合物加入鹽酸(2mol/L，2.5mL)並混合。將此混合物於減壓下濃縮。對所得殘渣加入甲醇並混合。將不溶液藉由矽藻土去除，濾液於減壓下濃縮。所得殘渣藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=90/10~30/70)進行精製，得到標題化合物(17mg)。
[實施例48] (R)-3’-甲基-4’-(3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸
除了取代實施例37而使用實施例38以外，依與實施例47相同的方法獲得標題化合物。
[實施例49] (S)-2-((3-(1-(4’-羧基-3-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將參考例G-18(450mg)及濃鹽酸(2mL)之混合物，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。將反應混合物於室溫靜置，濾取析出物。將所得固體以冷水洗淨、乾燥。將所得生成物之一部分(222mg中之26mg)藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：甲酸水溶液(0.1%)/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(15mg)。
[實施例50] (S)-2-((3-(1-(6-(4-羧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將參考例G-19(413mg)及濃鹽酸(2mL)之混合物，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L)中和，藉過濾器去除不溶物。將濾液藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：甲酸水溶液(0.1%)/乙腈=90/10~70/30~10/90)進行精製，得到標題化合物(224mg)。
[實施例51] (S)-2-((3-(1-(3’-羧基-2,4’-二羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸
將參考例G-20(188mg)及濃鹽酸(1mL)之混合物，於微波照射 下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物於冰冷攪拌下加入濃硫酸(0.2mL)。將反應混合物加熱回流4日。反應混合物放冷至室溫後，加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L)中和。濾取析出物。將所得固體藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(16mg)。
[實施例52] (S)-2-((3-(1-(6-(3-羧基-4-羥基苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸
除了取代參考例G-20而使用參考例G-21以外，依與實施例51相同的方法獲得標題化合物。
[實施例53] (S)-2-((3-(1-(3’-羧基-3,4’-二羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)異菸鹼酸
將參考例G-22(77mg)、水(0.5mL)及濃硫酸(0.5mL)之混合物加熱回流7小時。反應混合物放冷至室溫後，加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L，4mL)。此混合物於室溫攪拌一晚。將反應混合物藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(3mg)。
[實施例54] (S)-2-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-24以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例55] (S)-2-((3-(1-(4-(二甲基胺基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-25以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例56] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-苯氧基苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-26以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例57] (S)-2-((3-(1-(4-苄基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-27以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例58] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(對甲苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-28以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例59] (S)-2-((3-(1-(4-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-29以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例60] (S)-1-甲基-2-((3-(1-(4-(甲基硫基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-30以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例61] (S)-2-((3-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-31以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例62] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-32以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例63] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-33以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例64] (S)-2-((3-(1-(4-氰基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-34以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例65] (S)-1-甲基-2-((3-(1-(4-硝基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-35以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例66] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(喹啉-3-基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-36以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例67] (S)-1-甲基-2-((3-(1-(4-
Figure 108133054-A0101-12-0118-92
啉基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-37以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例68] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-苯基環己基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-38以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例69] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-乙烯基苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-39以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例70] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(噻吩-3-基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-40以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例71] (S)-2-((3-(1-苄基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-41以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例72] (S)-2-((3-(1-(4-環丙基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-42以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例73] (S)-2-((3-(1-(4-羥基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-43以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例74] (S)-1-甲基-2-((3-(1-(4’-(甲基磺醯胺)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑 -5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-44以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例75] (S)-(4-(3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯甲醯基)甘胺酸
於參考例K-1(7.7mg)、甲醇(0.5mL)及THF(0.5mL)之混合物中加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L，1mL)。將反應混合物於室溫攪拌6小時。對反應混合物藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=90/10~30/70)進行精製，得到標題化合物(2.5mg)。
[實施例76] (S)-2-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-6而使用參考例G-46以外，依與實施例23相同的方法獲得標題化合物。
[實施例77] (S)-2-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-5-((羧甲基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將參考例G-47(92mg)、甲醇(0.5mL)、水(0.5mL)及濃硫酸 (0.022mL)之混合物加熱回流1小時。反應混合物放冷至室溫後，加入氫氧化鋰‧一水合物(70mg)，於室溫攪拌一晚。對反應混合物藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：甲酸水溶液(0.1%))/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(33mg)。
[實施例78] (S)-2-((3-(1-(6-((羧甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
除了取代參考例G-47而使用參考例K-4以外，依與實施例77相同的方法獲得標題化合物。
[實施例79] (S)-3-(1-((5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
於參考例F-22(285mg)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(250mg)及二氯甲烷(2mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(561mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(2mL)，攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯=80/20~0/100)進行精製，得到標題化合物(363mg)。
[實施例80] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2-二氫-3H-咪 唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲腈
將實施例79(351mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(77mg)、氰化鋅(155mg)及NMP(3mL)之混合物，於微波照射下，依120℃攪拌90分鐘。將反應混合物加入至醋酸乙酯及水之混合物中並攪拌。將此混合物藉矽藻土過濾，濾液藉醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/90/10)進行精製，得到標題化合物(68mg)。
[實施例81] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
將實施例80(190mg)及濃鹽酸(1mL)之混合物，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物於冰冷下加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L)直到生成析出物。濾取析出物。將所得固體藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(25mg)。
[實施例82] (S)-2-((3-(1-(4’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將實施例K-6(150mg)及濃鹽酸(2mL)之混合物，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L)中和。對此混合物加入DMSO稀釋後，藉由ODS管柱層析(洗提溶 媒：水/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(83mg)。
[實施例83] (S)-2-((3-(1-(4’-羧基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將實施例K-8(199mg)及濃鹽酸(1mL)之混合物，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L)中和。對此混合物加入DMSO稀釋後，藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(101mg)。
[實施例84] (S)-2-((3-(1-(4’-羧基-2-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將實施例K-10(178mg)及濃鹽酸(1mL)之混合物，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L)中和後，藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=98/2~30/70)進行精製。將所得生成物之一部分(107mg中之16mg)藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：甲酸水溶液(0.1%)/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(8mg)。
[實施例85] (S)-2-((3-(1-(6-(4-羧基苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將實施例K-12(195mg)及濃鹽酸(1mL)之混合物，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L)中和。對此混合物加入DMSO稀釋後，將不溶物藉矽藻土去除。對濾液藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(60mg)。
[實施例86] (S)-2-((3-(1-([1,1’-聯苯基]-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將實施例K-14(58mg)及濃鹽酸(1mL)之混合物，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L)中和後減壓濃縮。對所得殘渣加入DMSO後，將不溶物藉矽藻土去除。對濾液藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=90/10~30/70)進行精製，得到標題化合物(2.2mg)。
[實施例87] (S)-1-甲基-2-((3-(2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸
將實施例K-16(75mg)及濃鹽酸(1mL)之混合物，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L)中和。對此混合物加入DMSO稀釋後，藉由ODS管柱層析(洗提溶媒：水/乙腈=98/2~30/70)進行精製，得到標題化合物(48mg)。
[實施例88] (R)-2-((3-(1-(6-(4-羧基苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
將實施例K-18(207mg)及濃鹽酸(1mL)之混合物，於微波照射下，依110℃攪拌1小時。對反應混合物加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L)中和。濾取析出物，將所得固體乾燥得到標題化合物(40mg)。
[實施例89] (S)-1-(4’-羥基-[1,1’-聯苯基]-4-基)-3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
於參考例F-21(35mg)、3-甲基-2-吡啶甲醛(18mg)及二氯甲烷(1mL)之混合物中加入NaBH(OAc)3(94mg)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物加入甲醇(1mL)，攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮。將所得殘渣藉由胺基矽膠管柱層析(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯/甲醇=80/20/0~0/100/0~0/90/10)進行精製，得到標題化合物(32mg)。
[實施例90] (S)-3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
除了取代參考例F-21而使用參考例F-22以外，依與實施例89相同的方法獲得標題化合物。
[實施例91] (S)-4’-(3-(1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二 氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-[1,1’-聯苯基]-4-羧酸
於實施例G-48(72mg)、甲醇(1mL)及THF(1mL)之混合物中加入氫氧化鈉水溶液(5mol/L，2mL)。將反應混合物依室溫攪拌4小時。對反應混合物加入鹽酸(2mol/L，5mL)後，於冰冷下攪拌30分鐘。濾取析出物，將所得固體乾燥得到標題化合物(37mg)。
實施例之化學構造式、物性值及PHD2抑制活性(參照試驗例1)表示於以下表。
Figure 108133054-A0101-12-0127-35
Figure 108133054-A0101-12-0128-36
Figure 108133054-A0101-12-0129-37
Figure 108133054-A0101-12-0130-38
Figure 108133054-A0101-12-0131-39
Figure 108133054-A0101-12-0132-40
Figure 108133054-A0101-12-0133-42
Figure 108133054-A0101-12-0134-43
Figure 108133054-A0101-12-0135-44
Figure 108133054-A0101-12-0136-45
Figure 108133054-A0101-12-0137-46
Figure 108133054-A0101-12-0138-47
Figure 108133054-A0101-12-0139-48
Figure 108133054-A0101-12-0140-49
試驗例1 PHD2抑制試驗 (1)人體PHD2184-418之表現‧調製
依以下方法表現‧調製含有由GenBank登錄ID：CAC42509所示蛋白質之184~418號之胺基酸殘基的人體PHD2184-418。
將於人體PHD2184-418之表現構築質體(constract)中插入了N-端組胺酸標籤者導入至pET-30a(+)載體，確認序列。將此載體導入至BL21(DE3)株中，藉由含有抗生素之LB培養基依37℃進行培養。培養後，將細胞溶解溶液加入至細胞，藉超音波破碎進行破碎懸浮。將破碎懸浮液離心，使用Ni管柱將上清液精製，得到人體PHD2184-418。
(2)試驗方法
以於含有人體HIF-1α之556~574號胺基酸殘基(部分胜肽)的HIF-1α556~574之N-端插入了FITC-Ahx的人體HIF-1α556-574(FITC標籤化HIF-1α556-574)作為基質。使用FITC標籤化HIF-1α556-574，藉由FITC標籤化HIF-1α556-574之螢光偏光變化，依以下方法評價2-酮戊 二酸(2-oxoglutarate)與試驗化合物(PHD抑制劑)的競爭性抑制。
將酵素(人體PHD2184-418)及基質藉由含有10mM HEPES、150mM NaCl、10μM MnCl2‧4H2O、2μM 2-酮戊二酸及0.05% Tween-20的分析緩衝液(pH7.4)稀釋。將試驗化合物藉由DMSO稀釋。將試驗化合物、人體PHD2184-418事先添加至384孔盤(Corning，黑色、不透明底)，藉由添加FITC標籤化HIF-1α556-574而開始反應。依37℃培養60分鐘後，藉由PHERAstar FSX(BMG Labtech)測定螢光偏光(激發波長470nm、螢光波長530nm)。測定各孔之螢光偏光，根據試驗物質未添加群之值計算試驗化合物之人體PHD2結合抑制活性。
(3)結果
如上表所示，本發明之化合物係抑制PHD2與HIF-1α的結合。從而，本發明之化合物明顯可用於作為PHD2抑制劑。
試驗例2 大腸炎模式之治療效果 (1)TNBS誘發大腸炎模式小鼠
將TNBS投予至小鼠大腸內而於大腸局部性引起炎症，已知腸道內之屏障機能發生破綻，腸繫膜之穿透性亢進。因此，以藉由試驗化合物之經口投予所造成之腸繫膜之穿透性抑制作用作為藥效指標進行評價。
(2)試驗方法
使用8周齡之SLC：SD雄性小鼠(日本SLC)。於戊巴比妥麻醉下將經50%乙醇調整之28mg/mL TNBS對大腸內之距肛門8cm之部位投予300μL，引起炎症。對溶媒處置群係投予50%乙醇300μL。 於投予TNBS前進行絕食48小時。次日起將藉0.05%甲基纖維素溶液所調製之試驗化合物(3mg/kg)依1日1次進行經口投予，投予共3日。投予3日後，於試驗化合物投予經4小時後將50mg/kg FITC進行經口投予，4小時後於異氟醚麻醉下由頸靜脈進行採血。將血清離心分離，藉由PHERAstar FSX(BMG Labtech)檢測螢光強度，藉此測定經由腸繫膜而穿透至循環血中的FITC濃度。
將試驗化合物之腸繫膜之穿透性抑制率於試驗物質未添加群中的值設為0、於TNBS未處置群之值設為100而計算。
(3)結果
以下表示各試驗化合物之腸繫膜之穿透性抑制率(%，平均值)(Inhibition)。
Figure 108133054-A0101-12-0142-50
因TNBS投予而亢進之FITC之腸道膜穿透性，係藉由本發明化合物之投予而受到抑制。從而，闡明了本發明之化合物可用作為炎症性腸病的治療劑。
試驗例3 大腸組織中之化合物濃度 (1)小鼠PK試驗
將藉0.05%甲基纖維素所調製之試驗化合物(3mg/kg/5mL)對非絕食下小鼠(SD，8周齡，雄性，日本SLC)進行經口投予。於投予0.25、0.5、1、2、4、6及8小時後由頸部靜脈進行採血，於異氟醚麻醉下剖腹，摘出大腸。採集遠端大腸5cm左右並切開，將所摘出之大腸於培養皿上使用生理食鹽水洗淨。洗淨後，將大腸藉小剪刀絞碎，將其150mg左右移至管中。於管中添加生理食鹽水100μL，將混合物藉由細胞破碎裝置(shake master)(1000rpm×30分鐘)進行均質，作為最終體積，添加4倍量之生理食鹽水而調製檢體。。藉由使用了液體層析質量分析(LC/MS)之定量分析測定大腸組織中與血漿中之試驗化合物濃度。
(2)大腸組織中與血漿中之試驗化合物濃度
如下表所示，本發明之化合物係相較於血漿中濃度，很明顯地於大腸組織中之濃度較高。從而，本發明之較佳化合物係對大腸組織特異性地作用的PHD2抑制劑。
Figure 108133054-A0101-12-0143-51
表中記號係以下意義。
Cmax：試驗化合物之經口投予時的最高血漿中濃度(ng/mL)
AUC：血漿中試驗化合物濃度-時間曲線下面積(ng*min/mL)
Plasma：8小時後之血漿中試驗化合物之濃度(ng/mL)
Colon：8小時後之大腸組織中試驗化合物之濃度(ng/g)
C/P：上述Colon與Plasma之比
NC：Not Calculated(算出界限以下)
(產業上之可利用性)
本發明之化合物或其藥理學上所容許之鹽可用作為炎症性腸病的治療劑。
Figure 108133054-A0101-11-0002-2

Claims (16)

  1. 一種式(I)所示化合物或其藥理學上所容許之鹽；
    Figure 108133054-A0305-02-0147-1
     [式中，環W為C6-10芳基、5或6元環雜芳基、9或10元環雜芳基、C3-8環烷基、或3~8元環雜環烷基；環Z為選自由以下(a)~(c)所構成之群之基：
    Figure 108133054-A0305-02-0147-2
     及
    Figure 108133054-A0305-02-0147-4
     (式中，Ra、Rb及Rc分別獨立為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、氰基、羥基或羧基；Rd為氫原子或C1-6烷基)R1為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、氰基、羥基或羧基(m為2或3時，2個以上之R1亦可彼此不同)； R2為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、-CO2R4或-CONR5R5’(n為2或3時，2個以上之R2亦可彼此不同)；R4為氫原子或C1-6烷基；R5及R5’分別獨立為氫原子、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基或3~8元環雜環烷基；R3為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、羥基、氰基、硝基、-NR6R6’、-CO2R7、-CONR8R8’、或以下基A(u為2或3時，2個以上之R3亦可彼此不同)；R6及R6’分別獨立為氫原子或C1-6烷基；R7為氫原子或C1-6烷基；R8及R8’分別獨立為氫原子、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基或3~8元環雜環烷基；基A為選自由以下(a)~(h)所構成之群之基：(a)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的C6-10芳基，(b)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的5或6元環雜芳基，(c)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的C6-10芳基C1-6烷基，(d)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的C6-10芳氧基，(e)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的5或6元環 雜芳基C1-6烷基，(f)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的5或6元環雜芳氧基，(g)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的C3-8環烷基，及(h)非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的3~8元環雜環烷基；取代基群B係由鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、羥基、氰基、-NR9R9’、-NR9SO2R10、-CO2R10及-CONR11R11’所構成之群；R9及R9’分別獨立為氫原子或C1-6烷基；R10為氫原子或C1-6烷基；R11及R11’分別獨立為氫原子、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基或3~8元環雜環烷基；m、n及u分別獨立為1至3之整數；p及q分別獨立為1或2；r為0至6之整數]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環Z為選自由以下(a)~(j)所構成之群之基；
    Figure 108133054-A0305-02-0149-5
     及
    Figure 108133054-A0305-02-0150-6
  3. 如請求項2之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環W為苯基、或5或6元環雜芳基。
  4. 如請求項3之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，r為0。
  5. 如請求項4之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，p為2且q為1。
  6. 如請求項5之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1為氫原子或鹵原子。
  7. 如請求項6之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R2為氫原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基或-CONR5R5’；R5及R5’分別獨立為氫原子、羧基C1-6烷基、或3~8元環雜環烷基。
  8. 如請求項7之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其係如下之化合物，R3為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基磺醯基、羥基、氰基、-CO2R7、-CONR8R8’或基A；R7及u係與請求項1相同意義；R8及R8’分別獨立為氫原子或羧基C1-6烷基；基A為非取代或經選自取代基群B之1至3個基所取代的苯基、 或非取代5或6元環雜芳基；取代基群B係鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、羥基、氰基或羧基。
  9. 如請求項8之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環Z為選自由以下(a)~(e)所構成之群之基：
    Figure 108133054-A0305-02-0151-7
     及
    Figure 108133054-A0305-02-0151-8
  10. 如請求項9之化合物或其藥理學上所容許之鹽；其係下式所示化合物：
    Figure 108133054-A0305-02-0151-10
     [式中，X為CR3或N；u為1或2；R1係與請求項6相同意義； R2係與請求項7相同意義；R3為氫原子、C1-6烷基或羥基；基A係與請求項8相同意義；環Z係與請求項9相同意義；m及n係與請求項1相同意義]。
  11. 如請求項1之化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中，u為2或3；1個R3為基A；除此以外之R3分別獨立為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷基氫硫基、C1-6烷基磺醯基、羥基、氰基、硝基、-NR6R6’、-CO2R7或-CONR8R8’；基A、R6、R6’、R7、R8及R8’係與請求項1相同意義。
  12. 一種化合物或其藥理學上所容許之鹽，該化合物係選自由以下化合物所構成之群者：
    Figure 108133054-A0305-02-0153-11
     及
    Figure 108133054-A0305-02-0154-12
  13. 一種化合物或其藥理學上所容許之鹽，該化合物係下式所示化合物：
    Figure 108133054-A0305-02-0154-13
  14. 一種醫藥組成物，係含有請求項1至13中任一項之化合物或其藥理學上所容許之鹽、及醫藥品添加物。
  15. 如請求項14之醫藥組成物，係炎症性腸病之治療用醫藥組成物。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，炎症性腸病為潰瘍性大腸炎或克隆病。
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