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TWI897607B - 製備苯并前列環素類似物之方法及中間物，及由其製得之苯并前列環素類似物 - Google Patents

製備苯并前列環素類似物之方法及中間物，及由其製得之苯并前列環素類似物

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TWI897607B
TWI897607B TW113133117A TW113133117A TWI897607B TW I897607 B TWI897607 B TW I897607B TW 113133117 A TW113133117 A TW 113133117A TW 113133117 A TW113133117 A TW 113133117A TW I897607 B TWI897607 B TW I897607B
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reaction
mmol
mixture
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林俊佑
魏自縵
魏士益
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佳和桂科技股份有限公司
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Abstract

本發明係關於用於製備苯并前列環素類似物之方法及由該方法製備之中間物，及由其製得之苯并前列環素類似物。本發明亦關於呈外消旋或光活性形式之環戊烯酮中間物。

Description

製備苯并前列環素類似物之方法及中間物，及由其製得之苯并前列環素類似物
本發明係關於用於製備苯并前列環素類似物之新穎方法及中間物，及由其製得之苯并前列環素類似物。
由於前列環素的發現，已研發出多種化學穩定及代謝穩定之苯并前列環素類似物作為臨床上有效之抗血栓劑。其中，由Toray Industries Inc.研發之貝前列素(Beraprost)為最引人注目的化合物之一。市售貝前列素鈉(Beraprost Sodium)為外消旋化合物，亦即，以下四種異構物之混合物： 。
鏡像異構性純的貝前列素-314d為貝前列素的藥理活性異構物，目前正在進行臨床試驗，用於治療肺高血壓及血管疾病。
貝前列素或貝前列素-314d之合成已揭示於先前技術中，諸如US5202447、CN106478572、WO2017/174439、US8779170、US9334255、US9765047、US8779170、 Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4493.，及 Org. Lett.2017, 19, 1112，但其效率相當低。
US7345181揭示藉由共軛加成反應以更高效率合成貝前列素的途徑，如以下流程A中所示，其自環戊烯酮A 1開始經由共軛加成以形成中間物A 2(步驟1)： 流程A 。
如流程A中所示，具有9-酮基之中間物A 2與三(第二丁基)硼氫化鋰(L-selectride)反應以獲得具有9α-羥基之中間物A 3(步驟2)。之後，中間物A 3經歷S N2反應以將9α-羥基轉化為9β-氯基以便形成中間物A 4(步驟3)。接著，移除中間物A 4之苯酚之甲氧基甲基保護基及羥基之三級丁基二甲基矽烷基保護基(步驟4)，且進行分子內環化反應以獲得中間物A 6(步驟5)。
然而，流程A中所描繪之方法需要至少五個步驟以自環戊烯酮A 1形成苯并前列環素之三環結構。因此，需要發展及研發一種用於在工業中形成苯并前列環素之三環結構的高效率的共軛加成方法。
本發明之主要目的為提供用於產生具有較高非鏡像異構及鏡像異構純度之苯并前列環素類似物及其中間物的更高效共軛加成方法，由此形成具有高純度之產品。
本發明之一方面提供一種式1之外消旋或光學富集之環戊烯酮： 其中P為H或P 1；X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基；且P 1為羥基保護基。
本發明之另一方面提供一種製備富含( R)-對映異構體且光學純度為至少95%對映異構體過量(e.e.)之式( R)-1''之化合物的方法， 其中X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基。
本發明之另一方面提供一種用於製備式4之苯并前列環素類似物之方法， 其中P為H、P 1或P 2；R 2為H或C 1-4烷基；R 3為C 1-7烷基、C 2-7炔基、芳基或芳氧基，其各自未經取代或經C 1-4烷基、鹵素或三鹵甲基取代；X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基；且P 1或P 2為羥基保護基。
本發明之另一方面提供一種用於製備式4a之光學富集苯并前列環素類似物之方法， 其中P為H、P 1或P 2；X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基；且P 1及P 2為羥基保護基。
本發明之另一方面提供一種用於製備式4b之外消旋苯并前列環素類似物之方法， 其中P為H、P 1或P 2；X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基；且P 1及P 2為羥基保護基。
本發明之另一方面提供一種式4a''之光學富集中間物，其中Y為Cl、Br或I，其用於製備貝前列素-314d， 。
本發明之再一方面提供一種式11,15-同側4b''之外消旋中間物，其中Y為Cl、Br或I，其用於製備貝前列素，且至少包含式4b''-1、式4b''-2、式4b''-3及式4b''-4之四種異構物： 。
定義
當與術語「包含」結合用於申請專利範圍及/或說明書中時，使用詞語「一(a/an)」可意謂「一個(one)」，但其亦與「一或多個」、「至少一個」及「一個或超過一個」之含義相符。儘管本發明支持僅指替代方案及「及/或」之定義，但除非明確指示為僅指替代方案或除非替代方案相互排斥，否則在申請專利範圍中使用術語「或」用於意謂「及/或」。在本申請案通篇中，術語「約」用於指示值，其包括裝置、用以測定該值之方法或研究個體當中存在的變化導致之固有誤差變化。
如本說明書及申請專利範圍中所使用，術語「包含(comprising)」(及包含的任何形式，諸如「包含(comprise/comprises)」)、「具有(having)」(及具有的任何形式，諸如「具有(have/has)」)、「包括(including)」(及包括的任何形式，諸如「包括(includes/include)」)或「含有(containing)」(及含有的任何形式，諸如「含有(contains/contain)」)為包括性或開放的，且並不排除其他未列出之要素或方法步驟。
除非另外規定，否則本文所用之術語「烷基」係指含有1至30個碳原子、較佳1至20個碳原子且最佳1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烴基，諸如甲基、乙基、異丙基、三級丁基及其類似基團；或具有3至20個碳原子且較佳3至10個碳原子之環狀飽和烴基，諸如環丙基、環戊基、環己基、䓝基及其類似基團。
除非另外規定，否則本文所用之術語「炔基」係指含有2至30個碳原子，且較佳3至20個碳原子及一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基，諸如戊炔基、丙炔基及其類似基團；或具有6至20個碳原子及一或多個碳-碳參鍵之環狀不飽和烴基。
除非另外規定，否則本文所用之術語「芳基」係指具有6至30個碳原子，且較佳6至20個碳原子之單環或多環芳族烴基，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基及其類似基團。
除非另外規定，否則本文中所用之術語「芳烷基」係指含有1至20個碳原子及一或多個如上文所描述之芳基的直鏈或分支鏈烴，諸如苯甲基、二苯甲基、茀基甲基及其類似者。
上文所提及之烷基、炔基、芳基及芳烷基中之每一者可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫烷氧基、硫芳氧基、烷胺基、芳胺基、氰基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基胺基羰基、烷胺基羰基及羰基，或選自由以下組成之群的雜環基：吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、𠰌啉基、㗁唑啉基、哌啶基、哌𠯤基、四氫哌喃基、吡咯啶基、吡咯啶酮基及類似基團。
除非另外說明，否則術語「羥基保護基」具有習知地定義於有機合成化學中之含義，亦即能夠保護化合物之羥基基團或部分以抵抗化學反應之攻擊的基團。羥基保護基之實例包括但不限於甲氧基甲基、甲氧基硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、4-甲氧基四氫哌喃基、4-甲氧基四氫硫代哌喃基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基及SiR aR bR c，其中R a、R b及R c各自獨立地為未經取代或經取代之烷基或未經取代或經取代之芳基，諸如C 1-4烷基、苯基、苯甲基、經取代苯基及經取代苯甲基。
在本說明書通篇給出之化合物的描述中，非楔形黑體鍵( )或楔形黑體鍵( )意謂在紙平面上方突起之鍵。非楔形切割鍵( )或楔形切割鍵( )意謂在紙平面下方突起之鍵。楔形黑體鍵( )及楔形切割鍵( )用於絕對組態；非楔形黑體鍵( )及非楔形切割鍵( )表示相對組態及外消旋特徵；及波浪鍵( )意謂幾乎一半在紙平面上方突起及一半在紙平面下方突起之鍵。 式 1 ' 之外消旋環戊烯酮之合成途徑
本發明提供一種式1'之外消旋環戊烯酮之製備方法： 其中P 1為羥基保護基，X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基。
根據本發明，式1'化合物可根據流程B中所示之反應製備。如流程B中所示，式5化合物(其中X為Cl、Br或I)與二異丙胺基鋰(LDA)反應以經由區域選擇性鋰化使其轉化成有機鋰中間物，之後以二甲基甲醯胺(DMF)甲醯化以獲得式6化合物，其中X如上文所定義(步驟1)。隨後，經由1,2-加成反應用2-鋰呋喃處理式6化合物以得到式7化合物(步驟2)。此後，式7之化合物經皮安卡泰利重排(Piancatelli rearrangement) (步驟3)及異構化(步驟4)，得到式1''之環戊烯酮。最後，保護式1''化合物之二級羥基以獲得式1'化合物，其中P 1為羥基保護基，且X如上文所定義(步驟5)。在一些實施態樣中，可對式6、7、8、1''或1'之化合物進行鈴木(Suzuki)交叉偶合反應，其中X為Cl、Br或I，以形成式6、7、8、1''或1'之化合物，其中X為-CH 2CH 2CH 2COOR 1，且其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基， 流程B 。
本發明亦提供一種式1之外消旋或光學富集化合物： 其中P為H或P 1；X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基；且P 1為羥基保護基。 式 1 '' 之外消旋環戊烯酮之對掌性解析
根據本發明，根據流程C中所示的反應，式1''之外消旋環戊烯酮可容易地對掌性解析以形成富含( R)-對映異構體且具有高光學純度之環戊烯酮。如流程C中所示，式1''之外消旋化合物(其中X為Cl、Br或I)藉由使用第一脂肪酶經由對映體選擇性酯化來解析，形成式( S)-1''之未反應醇與式8之酯的混合物(步驟1)。隨後，式(S)-1''之未反應醇可容易地移除，例如藉由經由管柱純化使其自混合物分離，且隨後繼續進行光延反應(Mitsunobu reaction)，以得到相應式8化合物。或者，混合物可直接經受光延反應(步驟2)以將式( S)-1''之未反應醇轉化為式8化合物。最後，藉由使用化學水解反應或酶裂解反應，使式8化合物去醯化，以形成富含( R)-對映異構體且具有高光學純度之式( R)-1''化合物， 流程C 。
在流程C之步驟1中，式1''之環戊烯酮的對映體選擇性酯化用式D之醯基供體(其中R 4及R 5獨立地為H或C 1-6烷基)在第一脂肪酶存在下進行，其中醯基供體優先與( R)形式之環戊烯酮反應，由此產生基本上由式8之光活性酯及式( S)-1''之未反應醇組成的混合物， 。
在一些實施態樣中，適合的第一脂肪酶為市售的，且可衍生自無色桿菌屬( Achromobacter sp.)、柱狀念珠菌( Candida cylindracea)、產鹼桿菌屬( Alcaligenese sp.)、南極念珠菌( Candida antarcitica)、洋蔥假單胞菌( Pseudomonas cepacia)、洋蔥伯克霍爾德氏菌( Burkholderia cepacian)、施氏假單胞菌( Pseudomonas stutzri)或其混合物，較佳產鹼桿菌屬、柱狀念珠菌、南極念珠菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌或施氏假單胞菌，且最佳洋蔥伯克霍爾德氏菌。適合的醯基供體包括但不限於乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸異丙烯酯、丁酸乙烯酯、丁酸異丙烯酯及其混合物，且乙酸乙烯酯尤其較佳。此外，對映體選擇性酯化反應可在單一有機溶劑或有機溶劑之混合物中進行，該等有機溶劑諸如己烷、環己烷、甲苯、四氫呋喃、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、醚、異丙基醚、甲基異丙基醚、三級丁基甲基醚及其混合物。適當的反應溫度在約5℃至約50℃範圍內，較佳在環境溫度下。
流程C之步驟2係關於光延反應。由於醇及酯之極性不同，因此式( S)-1''之未反應醇可藉由管柱純化容易地自流程C之步驟1獲得之混合物分離出來，進行光延反應，從而形成式8之酯。在一些實施態樣中，不必將式( S)-1''及式8化合物與混合物分離，且混合物可直接進行光延反應以將式( S)-1''之未反應醇轉化成式8之酯。在此步驟中，混合物中幾乎100%之式( S)-1''之醇可轉化為式8之酯。
在光延反應中，可用式R 4COOH之醯氧基供體(其中R 4為H或C 1-6烷基)處理式( S)-1''之未反應醇，以在適合溶劑中在偶氮二羧酸二烷基酯及三烷基膦/三芳基膦存在下將其轉化成式8化合物。適合的偶氮二羧酸二烷基酯包括但不限於偶氮二甲酸二甲酯(DMAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二三級丁酯(DTBAD)、偶氮二甲酸二苯甲基酯(DBAD)、偶氮二甲酸雙三氯乙基酯(BTCEAD)、偶氮二甲酸二對氯苯甲基酯(DCAD)、偶氮二甲酸二4-硝基苯甲基酯(DNAD)、偶氮二甲酸二環戊基酯(DCpAD)，及其混合物；且較佳偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二苯甲基酯及其混合物。適合的三烷基膦/三芳基膦包括但不限於三正丁基膦、三苯膦及其混合物；且較佳為三苯膦。光延反應中之適合溶劑包括但不限於四氫呋喃、甲苯、苯、二甲基甲醯胺、乙醚、乙腈、二氯甲烷及其混合物。光延反應較佳在介於約-30℃至約70℃範圍內之合適溫度下，較佳在環境溫度下進行。
流程C之步驟3係關於去醯化反應，諸如化學水解反應或酶裂解反應。在一些實施態樣中，去醯化反應為在醇系統中使用酸催化劑之化學水解反應。適合的酸催化劑包括但不限於磷酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、鹽酸、硝酸、硫酸及其混合物。醇系統中之適合醇包括但不限於甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇及其混合物。舉例而言，在硫酸及甲醇存在下進行式8化合物之化學水解反應。
在一些實施態樣中，流程C之步驟3中之去醯化反應為酶裂解反應。酶裂解反應可在適當溫度下在第二脂肪酶存在下於適合的有機溶劑或水性系統中進行，以獲得式( R)-1''之化合物。適合的第二脂肪酶為市售的，且可衍生自無色桿菌屬、產鹼桿菌屬、南極念珠菌、洋蔥假單胞菌、施氏假單胞菌、假單胞菌屬或其混合物；且較佳無色桿菌屬、產鹼桿菌屬、南極念珠菌、假單胞菌屬或其混合物；且最佳南極念珠菌。
根據本發明，出於所得式( R)-1''化合物之光學純度之目的，監測去醯化反應。在一些實施態樣中，去醯化藉由HPLC使用對掌性管柱監測，且較佳在所得化合物之光學純度降低至約95% e.e.，較佳約99% e.e.，且更佳約99.9% e.e.時藉由移除第二脂肪酶停止。在一些實施態樣中，可諸如藉由管柱層析在去醯化反應之後移除式8之未反應酯及其對映異構體。根據本發明，所產生之式( R)-1''之化合物的光活性為至少約95% e.e.，較佳為至少約99% e.e.，且最佳為至少約99.9% e.e.。
因此，本發明提供一種製備富含( R)-對映異構體且光學純度為至少95% e.e.之式( R)-1''之化合物的方法， 其中X為Cl、Br或I，該方法包含以下步驟： (1) 對式1''化合物進行對映體選擇性( R)-酯化： 該酯化用式D之醯基供體： 其中R 4及R 5獨立地為H或C 1-6烷基，及第一脂肪酶進行，以形成( S)-醇與( R)-酯之混合物； (2) 視情況移除該( S)-醇；及 (3) 使該( R)-酯去醯化。
在一些實施態樣中，可對式( R)-1''之化合物進行鈴木交叉偶合反應，其中X為Cl、Br或I，以形成式( R)-1''之化合物，其中X為-CH 2CH 2CH 2COOR 1，且其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基。 製備式 4 之苯并前列環素類似物
本發明亦提供一種式4之苯并前列環素類似物的製備方法： 其中P為H、P 1或P 2；R 2為H或C 1-4烷基；R 3為C 1-7烷基、C 2-7炔基、芳基或芳氧基，其各自未經取代或經C 1-4烷基、鹵素或三鹵甲基取代；X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基；且P 1及P 2為羥基保護基。
根據本發明，式4化合物可根據流程D中所示之反應製備。如流程D中所示，式4化合物之合成開始於式1'化合物，其中步驟1係關於1,4-加成反應，步驟2係關於還原反應，及步驟3係關於分子內環化反應， 流程D 。
隨後描述之細節可用於製備本發明之苯并前列環素類似物之方法中之任一者。在流程D之步驟1中，式2之環戊烯酮(其中P、X、R 2及R 3如上文所定義)係藉由式1'之環戊烯酮(其中P 1及X如上文所定義)與衍生自式L 1、式L 2或式L 3之化合物(其中Y為Cl、Br或I；P 2、R 2及R 3如上文所定義)的銅酸鹽之ω側鏈單元之偶合反應來製備。在一些實施態樣中，反應在約-100℃至約-20℃範圍內之溫度下進行，較佳在約-80℃至約-40℃下進行， 。
流程D之步驟2係關於酮還原反應。在步驟2中，用還原劑將式2化合物之C9-羰基還原為α-羥基。適合的還原劑包括但不限於氫化雙(2-甲氧乙氧基)鋁鈉、氫化二異丁基鋁、三-三級丁氧基氫化鋁鋰、三烷基硼氫化鋰、三烷基硼氫化鉀、三烷基硼氫化鈉及其混合物；較佳三-二級丁基硼氫化鋰(L-selectride)、三-二級丁基硼氫化鈉(N-selectride)、三-二級丁基硼氫化鉀(K-selectride)、三戊基硼氫化鋰、三戊基硼氫化鉀及其混合物；且在此步驟中三-二級丁基硼氫化鋰(L-selectride)作為還原劑為更佳的。
如流程D之步驟3中所示，藉由式3化合物在適合的鹼條件存在下之分子內環化反應製備式4之苯并前列環素類似物。在一些實施態樣中，分子內環化反應藉由在介於約0℃至約120℃範圍內之溫度下在適合溶劑中使用適合鹼來達成。適合鹼包括但不限於氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、三級丁醇鉀、丁基鋰及其混合物。適合溶劑包括但不限於四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甲基甲醯胺、N,N'-二甲基丙烯脲、1,2-二甲氧基丙烷、甲苯及其混合物。
與流程A中所展示之需要五(5)個步驟以形成苯并前列環素之三環結構的習知共軛加成反應相比，本發明之方法僅需要三(3)個步驟以形成苯并前列環素之三環結構。本發明之方法為更高效的共軛加成方法。
在一些實施態樣中，可對所獲得之式2、3或4化合物進行去保護反應以移除羥基保護基。
在一些實施態樣中，可對式2、3或4之化合物進行鈴木交叉偶合反應，其中X為Cl、Br或I，以形成式2、3或4之化合物，其中X為-CH 2CH 2CH 2COOR 1，且其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基。鈴木交叉偶合反應較佳在式BR 2-CH 2CH 2CH 2COOR 1之烷基硼烷(其中R為烷基)存在下進行，其由3-丁烯酸烷基(R 1)酯(其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基)與硼烷試劑製備，該硼烷試劑諸如9-硼雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二-二級異戊基硼烷(disiamylborane)、二異戊基硼烷、兒茶酚硼烷、二異松蒎甲硼烷(diisopinocamphenylborane)、二環己基硼烷、雙(頻哪醇基)二硼烷及其混合物。鈴木交叉偶合反應亦可在鈀催化劑、配位體及鹼存在下，在介於約50℃至約60℃範圍內之溫度下，在氮氣或氬氣下進行。適合鈀催化劑包括但不限於Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf) 2Cl 2-DCM、Pd(dppf) 2Cl 2、Pd(OAc) 2、Pd2(dba) 2、雙(eta3-烯丙基-mu-氯鈀(II)及其混合物。在一些實施態樣中，鈀催化劑可用配位體處理以形成用於促進交叉偶合反應之反應性的鈀錯合物。適合的配位體包括但不限於PPh 3、AsPh 3、P(OMe) 3、(n-Bu) 3P、dppe、dppp、二環己基-(2,6-二甲氧基聯二苯-2基)膦及其混合物。適合鹼可提高烷基硼烷對形成Pd鹵化物錯合物之反應性以促進交叉偶合速率，該適合鹼包括但不限於Li 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、NaOMe、K 3PO 4、t-BuON、t-BuOK、K 3PO 4、NaOH及其混合物。在一些實施態樣中，鈴木交叉偶合反應在Pd(dppf) 2Cl 2-DCM、AsPh 3及K 3PO 4存在下在60℃下於四氫呋喃溶劑中進行。
因此，本發明提供一種用於製備式4化合物之方法： 其中P為H、P 1或P 2；R 2為H或C 1-4烷基；R 3為C 1-7烷基、C 2-7炔基、芳基或芳氧基，其各自未經取代或經C 1-4烷基、鹵素或三鹵甲基取代；X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基；且P 1及P 2為羥基保護基，該方法包含以下步驟： (1) 使式1'化合物： 其中P 1及X如上文所定義，與衍生自式L 1、式L 2或式L 3化合物的銅酸鹽反應： 其中Y為Cl、Br或I；P 2、R 2及R 3如上文所定義，以形成式2化合物： 其中P、X、R 2及R 3如上文所定義； (2) 還原該式2化合物之酮以形成式3化合物： 其中P、X、R 2及R 3如上文所定義； (3) 進行該式3化合物之分子內環化反應，以形成式4化合物： 其中P、X、R 2及R 3如上文所定義； (4) 視情況進行去保護反應以移除該等羥基保護基；及 (5) 視情況進行式2、3或4之化合物的鈴木交叉偶合反應，其中X為Cl、Br或I，以形成式2、3或4之化合物，其中X為-CH 2CH 2CH 2COOR 1且R 1如上文所定義。 式 4a 之光學富集苯并前列環素類似物之合成途徑
本發明進一步提供一種式4a之光學富集化合物的製備方法： 其中P為H、P 1或P 2；X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基；且P 1及P 2為羥基保護基。
如流程E中所描繪，式4a化合物之合成類似於流程D中所展示之式4化合物之合成。式4a化合物之合成開始於式( R)-1'之光學富集化合物，其中P 1及X如上文所定義；及開始於式L 1a、式L 2a或式L 3a之光學富集化合物， 其中Y為Cl、Br或I；且P 2為羥基保護基， 流程E 。
在流程E之步驟1中，藉由式( R)-1'之光學富集化合物與衍生自式L 1a、L 2a或式L 3a之光學富集化合物的銅酸鹽之ω側鏈單元的偶合反應來製備式2a之化合物。隨後，使式2a化合物經受還原反應(步驟2)及分子內環化反應(步驟3)以獲得式4a化合物，其中X及P如上文所定義。
在一些實施態樣中，可對所獲得之式2a、3a或4a化合物進行去保護反應以移除羥基保護基。在一些實施態樣中，可經由鈴木交叉偶合反應使式2a、3a或4a之化合物(其中X為Cl、Br或I)轉化為式2a、3a或4a之化合物，其中X為-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基。
因此，本發明提供一種用於製備式4a之光學富集化合物的方法： 其中P為H、P 1或P 2；X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基；且P 1及P 2為羥基保護基； 該方法包含以下步驟： (1) 使式( R)-1'之光學富集化合物： 其中P 1及X如上文所定義，與衍生自式L 1a、式L 2a或式L 3a之光學富集化合物的銅酸鹽反應： 其中Y為Cl、Br或I；且P 2為羥基保護基，以形成式2a化合物： 其中P及X如上文所定義； (2) 還原該式2a化合物之酮以形成式3a化合物： 其中P及X如上文所定義； (3) 進行該式3a化合物之分子內環化反應，以形成式4a化合物： 其中P及X如上文所定義； (4) 視情況進行去保護反應以移除該等羥基保護基；及 (5) 視情況進行該式2a、3a或4a之化合物的鈴木交叉偶合反應，其中X為Cl、Br或I，以形成該式2a、3a或4a之化合物，其中X為-CH 2CH 2CH 2COOR 1且R 1如上文所定義。 式 4b 之苯并前列環素類似物之合成途徑
本發明進一步提供一種式4b之化合物的製備方法： 其中P為H、P 1或P 2；X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基；且P 1及P 2為羥基保護基。
式4b化合物可根據流程F中所示之反應製備： 流程F 。
流程F中所示之式4b化合物之合成途徑亦類似於流程D或E中描繪之反應。在流程F之步驟1中，式1'之外消旋環戊烯酮與由包含式L 1b、式L 2b或式L 3b之化合物的外消旋及非鏡像異構混合物形成的銅酸鹽， 其中Y為Cl、Br或I，且P 2如上文所定義，經由偶合反應進行反應，從而形成式2b化合物(步驟1)。此後，使式2b化合物經受還原反應(步驟2)及分子內環化反應(步驟3)以形成包含式4b化合物、式11,15-同側4b化合物及式11,15-反側4b化合物的混合物或組合物，其中P及X如上文所定義， 。
一般而言，式4b化合物之非所要的11,15-反側異構物可藉由用外消旋銅酸鹽處理式1'之外消旋環戊烯酮來獲得約50%之量。
然而，出人意料的結果為本發明之偶合反應具有形成式4b化合物之11,15-同側異構物之高選擇性，且因此觀測到式11,15-同側4b化合物與式11,15-反側4b化合物之比率為約70%或以更高及約30%或更低，如藉由HPLC所偵測。出人意料的結果展示外消旋環戊烯酮1'之11( R)-對映異構體與外消旋銅酸鹽之15( S)-對映異構體，或外消旋環戊烯酮1'之11( S)-對映異構體與外消旋銅酸鹽之15( R)-對映異構體為匹配對，因此其偶合反應傾向於形成11,15-同側異構物。相比之下，外消旋環戊烯酮1'之11( R)-對映異構體與外消旋銅酸鹽之15( R)-對映異構體，或外消旋環戊烯酮1'之11( S)-對映異構體與外消旋銅酸鹽之15( S)-對映異構體為錯配對，因此其偶合反應不傾向於產生11,15-反側異構物。根據本發明，非所需11,15-反側異構物(亦稱為15-差向異構物)可藉由管柱層析或結晶分離。
在一些實施態樣中，藉由去除式2b、3b或4b化合物之保護基，其中P為羥基保護基，可獲得式2b、3b或4b化合物，其中P為H。
在一些實施態樣中，可經由鈴木交叉偶合反應使式2b、3b或4b之化合物(其中X為Cl、Br或I)轉化為式2b、3b或4b之化合物，其中X為-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基。
因此，本發明提供一種用於製備式4b外消旋化合物之方法： 其中P為H、P 1或P 2；X為Cl、Br、I或-CH 2CH 2CH 2COOR 1，其中R 1為C 1-7烷基或C 7-11芳烷基；且P 1及P 2為羥基保護基，該方法包含以下步驟： (1) 使式1'外消旋化合物： 其中P 1及X如上文所定義，與衍生自包含式L 1b、式L 2b或式L 3b之化合物的外消旋及非鏡像異構混合物的銅酸鹽反應： 其中Y為Cl、Br或I；P 2如上文所定義，以形成式2b化合物： 其中P及X如上文所定義； (2) 還原該式2b化合物之酮以形成式3b化合物： 其中P及X如上文所定義； (3) 進行該式3b化合物之分子內環化反應，以形成式4b化合物： 其中P及X如上文所定義； (4) 視情況進行去保護反應以移除該等羥基保護基；及 (5) 視情況進行該式2b、3b或4b之化合物的鈴木交叉偶合反應，其中X為Cl、Br或I，以形成式2b、3b或4b之化合物，其中X為-CH 2CH 2CH 2COOR 1且R 1如上文所定義。
本發明進一步提供式11,15-同側4b''之外消旋中間物，其中Y為Cl、Br或I，其用於製備貝前列素 。
根據本發明，式11,15-同側4b''之外消旋中間物至少包含式4b''-1、式4b''-2、式4b''-3及式4b''-4之四個11,15-同側異構物： ， 其中Y為Cl、Br或I。
式11,15-同側4b''之化合物具有極佳結晶度，且因此可易於藉由結晶純化以移除非所需之11,15-反側異構物。因此，非所需11,15-反側異構物之量可在所得中間混合物中降低至不超過約5%、1%或0.1%。
本發明亦提供式4a''之新穎的光學富集中間物，其中Y為Cl、Br或I，其用於製備貝前列素-314d， 。
根據本發明，式4a''化合物具有極佳結晶度，且因此可容易藉由自極性/非極性溶劑混合物中進行之結晶方法結晶。適合的極性/非極性溶劑系統包括但不限於乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/正庚烷、MTBE/正庚烷及iPrOAc/正庚烷混合物。此外，由前述反應產生之雜質可藉由重複結晶方法降低至不超過約5%、1%或0.1%，以得到高純度化合物。
本文中所揭示及主張之所有化合物及/或方法可鑒於本發明在無不當實驗之情況下製成及進行。儘管已根據較佳實例描述本發明之化合物及方法，但熟習此項技術者應清楚可在不背離本發明之概念、精神及範疇的情況下將變化應用於本文所描述之組合物及/或方法及方法步驟或步驟順序中。為熟習此項技術者顯而易知之全部該等類似取代及修改均視為在如由所附申請專利範圍所定義之本發明之精神、範疇及概念內。 實例 實例1 (3-溴-2-氟苯基)(呋喃-2-基)甲醇
在氮氣下在-50℃下，向二異丙胺(43.3 g，0.43莫耳)於無水THF (220 mL)中之溶液中逐滴添加含1.6 M (270 mL，0.43莫耳) n-BuLi之THF。使反應混合物升溫至-10℃。在一小時之後，使反應混合物冷卻至-70℃。藉由滴液漏斗向其中緩慢添加1-溴-2-氟苯(50.0 g，0.29莫耳)於無水THF (200 mL)中之溶液，且保持反應溫度在-70℃與-65℃之間。隨後，在-70℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後，藉由滴液漏斗向其中緩慢添加糠醛(28.8 g，0.30莫耳)於無水THF (29 mL)中之溶液，且保持反應溫度在-70℃與-65℃之間。藉由TLC監測確認反應完成。用飽和氯化銨水溶液(400 mL)淬滅反應混合物。對反應混合物進行相分離，且用乙酸乙酯(200 mL)萃取水層。將有機層合併且經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑，得到78 g粗標題化合物。 實例2 5-(3-溴-2-氟苯基)-4-羥基環戊-2-烯酮
向(2-溴-3-氟苯基)(呋喃-2-基)甲醇(78 g，0.29莫耳，來自實例1)於THF/H 2O (780 mL，THF/H 2O=8/1)之混合物中之溶液中，添加 p-TsOH-H 2O (54.95 g，0.29莫耳)，且在60℃下攪拌反應混合物。在反應完成之後，藉由10% NaHCO 3水溶液(800 mL)淬滅混合物，且對反應混合物進行相分離，且用乙酸乙酯(500 mL)萃取水層。將有機層合併且經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑，得到82.5 g粗標題化合物。 實例3 2-(3-溴-2-氟苯基)-4-羥基環戊-2-烯酮
在室溫下，向粗5-(3-溴-2-氟苯基)-4-羥基環戊-2-烯酮(82.5 g，來自實例2)於甲苯(825 mL)中之溶液中，添加三乙胺(30.9 g，0.305莫耳)及水合氯醛(5.05 g，30.5 mmol)。藉由TLC監測確認反應完成。混合物用10% NaCl ( 水溶液 )(800 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產量為28.81 g (45%，3個步驟)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.813-7.824 (m, 1H), 7.716-7.756 (m, 1H), 7.512-7.552 (m, 1H), 7.036-7.079 (m, 1H), 5.099-5.114 (m, 1H), 2.931-2.993 (m, 1H), 2.455-2.507(dd, 1H)。 實例4 2-(3-溴-2-氟苯基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊-2-烯酮
用二氯甲烷(510 mL)溶解2-(3-溴-2-氟苯基)-4-羥基環戊-2-烯酮(51.0 g，143.6 mmol，來自實例3)。隨後，向其中添加乙酸(740 mg，9.4 mmol)及二氫吡啶(24 g，285.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。藉由TLC監測確認反應完成。用10% NaHCO 3( 水溶液 )(510 mL)淬滅反應混合物且對反應混合物進行相分離。收集有機層且將其經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑，得到粗化合物。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產量為52 g (79%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.891-7.944 (d, 1H), 7.746-7.791 (m, 1H), 7.507-7.544 (t, 1H), 7.036-7.075 (t, 1H), 5.019-5.050 (m, 1H), 4.817-4.884 (m, 1H), 3.870-3.960 (m, 1H), 3.549-3.604 (m, 1H), 2.875-2.985 (m, 1H), 2.489-2.667 (m, 1H), 1.539-1.862 (m, 6H)。 實例5 乙酸( R)-3-(3-溴-2-氟苯基)-4-側氧基環戊-2-烯-1-基酯
用甲苯(250 ml)稀釋2-(3-溴-2-氟苯基)-4-羥基環戊-2-烯酮(25 g，92.6 mmol，來自實例3)，且隨後向其中添加脂肪酶-SL (2.5 g)及乙酸乙烯酯(25 g)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由對掌性HPLC管柱監測反應完成。自反應混合物過濾脂肪酶-SL，且濃縮濾液，得到粗混合物(31.25 g)。
隨後，將三苯膦(15.18 g，57.8 mmol)及乙酸(3.47 g，57.8 mmol)添加至含該粗混合物之甲苯(300 mL)中。在室溫下攪拌反應混合物，直至將三苯膦溶解於反應混合物中為止。隨後向其中緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯。藉由TLC監測確認反應完成。在真空下進一步移除反應溶劑且用乙酸乙酯(150 mL)及正己烷(450 mL)之混合物懸浮殘餘物。濾出固體且在真空下蒸發濾液。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產量為26.6 g (92 %)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.809-7.819 (m, 1H), 7.736-7.769(m, 1H), 7.497-7.537(m, 1H), 7.020-7.060(m, 1H), 5.883-5.910(m, 1H), 2.964-3.028(m, 1H), 2.477-2.528(m, 1H), 2.090(s, 3H)。 實例6 ( R)-2-(3-溴-2-氟苯基)-4-羥基環戊-2-烯酮
將脂肪酶-435 (3.0 g)添加至乙酸( R)-3-(3-溴-2-氟苯基)-4-側氧基環戊-2-烯-1-基酯(15 g，48 mmol，來自實例5)於甲基異丁基酮(MIBK，150 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物四小時。自反應混合物過濾脂肪酶-435，且濃縮濾液，得到粗化合物。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產量為10.65 g (83%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.816-7.828 (m, 1H), 7.707-7.747(m, 1H), 7.509-7.549(m, 1H), 7.035-7.075(m, 1H), 5.103-5.118(m, 1H), 2.934-2.995(m, 1H), 2.458-2.510(m, 1H)。 實例7 (4 R)-2-(3-溴-2-氟苯基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊-2-烯酮
用二氯甲烷(100 mL)溶解( R)-2-(3-溴-2-氟苯基)-4-羥基環戊-2-烯酮(10.0 g，37 mmol，來自實例6)。隨後向其中添加乙酸(145 mg，1.85 mmol)及二氫吡啶(4.67 g，55.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。藉由TLC監測確認反應完成。用10% NaHCO 3( 水溶液 )(100 mL)淬滅反應混合物且對反應混合物進行相分離。收集有機層且將其經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑，得到粗化合物。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產量為10.99 g (83%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.873-7.927 (m, 1H), 7.715-7.771 (m, 1H), 7.503-7.524 (m, 1H), 7.016-7.055 (m, 1H), 5.001-5.030 (m, 1H), 4.790-4.868 (m, 1H), 3.853-3.994 (m, 1H), 3.532-3.585 (m, 1H), 2.856-2.965 (td, 1H, J=6.4, 18.8 Hz), 2.477-2.649 (m, 1H), 1.521-1.844 (m, 6H)。 實例8 ( R)-2-(3-溴-2-氟苯基)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊-2-烯酮
用二氯甲烷(15 mL)溶解( R)-2-(3-溴-2-氟苯基)-4-羥基環戊-2-烯酮(1.5 g，5.53 mmol，來自實例6)。隨後向其中添加咪唑(0.75 g，11.01 mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(1.25 g，8.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。藉由TLC監測確認反應完成。用10% NaHCO 3( 水溶液 )(100 mL)淬滅反應混合物且對反應混合物進行相分離。收集有機層且將其經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑，得到粗化合物。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產量為1.64 g (77%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.741-7.787 (m, 2H), 7.509-7.550 (m, 1H), 7.042-7.084 (m, 1H), 5.051-5.078 (m, 1H), 2.880-2.941 (m, 1H), 2.438-2.489 (m, 1H), 0.931 (s, 9H), 0.157-0.176 (m, 6H)。 實例9 ( R)-4-(3-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基-5-側氧基環-1-烯-1-基)-2-氟苯基)丁酸甲酯
在0℃下在氮氣下，向3-丁烯酸甲酯(261 mg，2.60 mmol)於無水THF (2.6 mL)中之溶液中逐滴添加含0.5 M (5.2 mL，2.60 mmol) 9-BBN之THF。使反應混合物升溫至室溫且攪拌三小時。隨後，溶液在氮氣下經由套管轉移至( R)-2-(3-溴-2-氟苯基)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊-2-烯酮(500 mg，1.28 mmol，來自實例8)、Ph 3As (40 mg，0.13 mmol)、K 3PO 4(827 mg，3.90 mmol)及PdCl 2(dppf) (95 mg，0.13 mmol)於無水THF (5 ml)中之混合物中。在60℃下攪拌反應混合物三小時。混合物藉由過氧化氫(30%水溶液，7.8 mmol)淬滅且在0℃下攪拌30分鐘。對反應混合物進行相分離，且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併且經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產量為211 mg (40%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.688-7.699 (m, 1H), 7.591-7.627 (m, 1H), 7.150-7.184 (m, 1H), 7.068-7.106 (m, 1H), 5.037-5.064 (m, 1H), 3.661 (s, 3H), 2.867-2.927 (m, 1H), 2.685-2.724 (m, 2H), 2.429-2.480 (m, 1H), 2.329-2.366 (m, 2H), 1.933-1.990 (m, 2H), 0.931 (s, 9H), 0.050-0.166 (m, 6H)。 實例10 (2 SR,3 RS,4 RS)-2-(3-溴-2-氟苯基)-3-(( E)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-4-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)環戊烯酮
在-70℃下，向(E)-三級丁基((1-碘-4-甲基辛-1-烯-6-炔-3-基)氧基)二甲基矽烷(130.0 g，343.6 mmol)於無水二乙醚(1000 mL)中之溶液中逐滴添加含1.9 M (360 mL，684 mmol)三級丁基鋰之戊烷，且將其在相同溫度下攪拌2小時。將碘化銅(65.3 g，342.8 mmol)及正三丁基膦(180.7 g，893.1 mmol)於THF(1.3 L)中之混合物冷卻至-70℃且添加至反應燒瓶中。1小時後，在-70℃下向其中添加2-(3-溴-2-氟苯基)-4-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)環戊-2-烯酮(91.5 g，257.6 mmol，來自實例4)於90 ml THF中之溶液。用含有氫氧化銨(0.5 L)之飽和氯化銨水溶液(4.5L)淬滅反應混合物。對反應混合物進行相分離，且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併且經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發有機溶劑，得到426.6 g粗標題化合物。 實例11 (1 SR,2 SR,3 RS,4 RS)-2-(3-溴-2-氟苯基)-3-(( E)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-4-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)環戊醇
用無水THF (4.3 L)稀釋(2SR,3RS,4RS)-2-(3-溴-2-氟苯基)-3-((3S,E)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊烯酮(426.6 g，699.7 mmol，來自實例10之粗產物)，隨後將溶液冷卻至-70℃，且接著在-70℃下添加含1.0 M L-selectride (258 mL，258莫耳)之己烷。添加後，藉由TLC檢查反應。混合物藉由過氧化氫(30%水溶液，100 mL)淬滅且在0℃下攪拌30分鐘。對反應混合物進行相分離，且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併且經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產量為99.8 g (64%，自實例10開始2個步驟)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.422 (m, 1H), 7.258-7.338 (m, 1H), 6.991-7.021 (m, 1H), 5.364-5.553 (m, 2H), 4.702-4.747 (m, 1H), 3.854-4.285 (m, 4H), 3.493-3.519 (m, 1H), 3.116-3.221 (m, 2H), 2.395-2.564 (m, 1H), 1.541-2.110 (m, 14H), 0.647-0.910 (m, 12H), -0.271~ -0.026 (m, 6H)。 實例12 ((( E)-1-((1 RS,2 RS,3a SR,8b SR)-5-溴-2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-1-基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
在60℃下在氮氣下，向(1SR,2SR,3RS,4RS)-2-(3-溴-2-氟苯基)-3-((E)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊醇(98.3 g，166.7 mmol，來自實例11)於甲苯(5.45 L)及DMPU (115.4 g，900.3 mmol)中之溶液中，添加t-BuOK (64.3 g，573.1 mmol)。藉由TLC監測確認反應完成。混合物用飽和氯化銨水溶液(1000 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產量為79.2 g (83%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.259 (m, 1H), 7.054 (m, 1H), 6.686-6.714 (m, 1H), 5.521-5.655 (m, 2H), 5.262-5.294 (m, 1H), 4.603-4.662 (m, 1H), 4.049-4.184 (m, 2H), 3.837-3.912 (m, 1H), 3.411-3.689 (m, 2H), 2.441-2.781 (m, 2H), 1.947-2.242 (m, 3H), 1.209-1.785 (m, 10H), 0.833-0.939 (m, 12H), 0.101-0.070 (m, 6H)。 實例13 (1 RS,2 RS,3a SR,8b SR)-5-溴-1-((3 SR, E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-2-醇
用乙腈(758 mL)稀釋((( E)-1-((1 RS,2 RS,3a SR,8b SR)-5-溴-2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-1-基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(75.8 g，128.5 mmol，來自實例12)，及向其中添加3N HCl水溶液(76 mL)。在室溫下攪拌反應物且藉由TLC檢查反應進程。在反應完成之後，混合物用10% NaHCO 3水溶液(760 mL)中和至pH 7-8，且隨後濃縮以移除乙腈。用乙酸乙酯萃取殘餘物且有機層經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題11,15-同側異構物之產量為26.3 g (52%)且11,15-反側異構物(15-差向異構物)之產量為11.1 g (22%)。自乙酸乙酯及正己烷之溶劑混合物再結晶化合物，得到結晶化合物(22.83 g)。結晶化合物之特徵在於在6.7±0.2°、15.4±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°及21.5±0.2° 2θ處具有峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.259-7.294 (m, 1H), 6.992-7.032 (m, 1H), 6.698-6.730 (m, 1H), 5.563-5.706 (m, 2H), 5.186-5.235 (m, 1H), 4.029-4.194 (m, 1H), 3.924 (m, 1H), 3.505-3.544 (m, 1H), 2.655-2.722 (m, 1H), 2.426-2.482 (m, 1H), 2.235-2.267 (m, 2H), 2.013-2.101 (m, 1H), 1.734-1.825 (m, 4H), 0.977-1.019 (m, 3H)。 實例14 4-((1 RS,2 RS,3a SR,8b SR)-2-羥基-1-((3 SR, E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯
在0℃下在氮氣下，向3-丁烯酸甲酯(2.9 g，28.9 mmol)於無水THF中(30 mL)之溶液中逐滴添加含0.5 M (56.2 mL，28.1 mmol) 9-BBN之THF。使反應混合物升溫至室溫且將其持續攪拌三小時。接著，溶液在氮氣下經由套管轉移至(1 RS,2 RS,3a SR,8b SR)-5-溴-1-((3 SR, E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-2-醇(5.0 g，12.8 mmol，來自實例13)、Ph 3As (390mg，1.3 mmol)、K 3PO 4(8.14 g，38.3 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2(1.04 g，1.3 mmol)於無水THF(50 mL)中之溶液中。在60℃下攪拌反應混合物三小時。反應完成後，混合物用過氧化氫(30%水溶液，20 mL)淬滅且在0℃下保持攪拌30分鐘。隨後添加飽和氯化銨水溶液(250 mL)至反應器中，接著對反應混合物進行相分離且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併且經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產量為3.74 g (71%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 6.940 (m, 2H), 6.758 (m, 1H), 5.558-5.708 (m, 2H), 5.087 (m, 1H), 4.045-4.173 (m, 1H), 3.913 (m, 1H), 3.649 (s, 3H), 3.411-3.454 (m, 1H), 2.483-2.649 (m, 3H), 2.384-2.434 (m, 1H), 2.243-2.366 (m, 5H), 1.862-2.088 (m, 3H), 1.717-1.829 (m, 4H), 0.824-1.030 (m, 3H)。 實例15 4-((1 RS,2 RS,3a SR,8b SR)-2-羥基-1-((3 SR, E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-5-基)丁酸(貝前列素)
將4-((1 RS,2 RS,3a SR,8b SR)-2-羥基-1-((3 SR,E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯(2.38 g，5.97 mmol)溶解於甲醇(24 mL)中，且在10℃下向其中緩慢地逐滴添加NaOH (460 mg，11.5 mmol)於水(24 mL)中之溶液。在反應完成之後，在真空中自反應混合物移除甲醇。殘餘物用水(25 mL)稀釋且用甲基-三級丁基醚(25 mL)進一步洗滌。水層用3N HCl水溶液酸化至pH 3-4且進一步用甲基-三級丁基醚(25 mL)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發掉有機溶劑。藉由矽膠層析使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產量為1.78 g (77%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 6.892-6.942 (m, 2H), 6.729-6.748 (m, 1H), 5.503-5.656 (m, 2H), 5.038-5.056 (m, 1H), 3.984-4.107 (m, 1H), 3.821-3.893 (m, 1H), 3.214-3.390 (m, 1H), 2.542-2.673 (m, 3H), 2.325-2.394 (m, 3H), 2.044-2.238 (m, 2H), 1.857-1.998 (m, 3H), 1.745-1.788 (m, 4H), 0.979-1.031 (d, 3H)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl 3)：δ 178.685, 157.204, 134.016, 133.811, 133.325, 132.756, 129.621, 129.576, 128.908, 123.200, 123.169, 121.856, 121.811, 120.551, 120.513, 84.223, 84.132, 77.415, 77.240, 77.225, 77.179, 76.367, 76.079, 75.980, 58.780, 58.735, 50.196, 50.150, 41.103, 38.218, 38.066, 33.209, 29.034, 24.540, 22.453, 22.362, 15.720, 14.847, 3.523, 3.492。 實例16 (2 S,3 R,4 R)-2-(3-溴-2-氟苯基)-3-((3 S,4 S, E)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-4-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)環戊烯酮
2-噻吩基(氰基)銅鋰係在乾燥氮氣下製備。在-10℃下，向噻吩(6.84 g，81.4 mmol)於無水THF(70 mL)中之溶液中逐滴添加含1.6 M正丁基鋰之己烷(46.3 mL，74.1 mmol)。在一小時之後，使反應混合物冷卻至-70℃。溶液經由套管在-70℃下轉移至氰化銅(7.3 g，81.5 mmol)於無水THF(73 mL)中之懸浮液中且將其攪拌30分鐘。接著，在-70℃下將含正丁基鋰之己烷(1.6 M，55.5 mL，88.8 mmol)逐滴添加至三級丁基二甲基(((3S,4S,E)-4-甲基-1-(三丁基錫烷基)辛-1-烯-6-炔-3-基)氧基)矽烷(40.1 g，74 mmol)之溶液中，持續30分鐘。在-70℃下經由套管向反應混合物中添加2-噻吩基(氰基)銅鋰且攪拌30分鐘。隨後，向其中添加(4 R)-2-(3-溴-2-氟苯基)-4-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)環戊-2-烯酮(13.2 g，37.1 mmol，來自實例7)之溶液。用含有氫氧化銨(60 mL)之飽和氯化銨水溶液(540 mL)淬滅反應混合物。對反應混合物進行相分離，且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併且經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且在真空下蒸發有機溶劑，得到60.2 g粗標題化合物。 實例17 (1 S,2 S,3 R,4 R)-2-(3-溴-2-氟苯基)-3-((3 S,4 S, E)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-4-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)環戊醇
藉由遵循實例11之步驟，自(2S,3R,4R)-2-(3-溴-2-氟苯基)-3-((3S,4S,E)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊烯酮(60.2 g，來自實例16)獲得化合物。標題化合物之產量為13.8 g (65%，自實例16開始2個步驟)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.422 (m, 1H), 7.289-7.352 (m, 1H), 7.001 (m, 1H), 5.359-5.542 (m, 2H), 4.699-4.743 (m, 1H), 3.850-4.346 (m, 4H), 3.497-3.513 (m, 1H), 3.130-3.265 (m, 2H), 2.378-2.578 (m, 1H), 1.524-2.026 (m, 14H), 0.642-0.955 (m, 12H), -0.182-0.089 (m, 6H)。 實例18 (((3 S,4 S, E)-1-((1 R,2 R,3a S,8b S)-5-溴-2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-1-基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
藉由遵循實例12之步驟，自(1 S,2 S,3 R,4 R)-2-(3-溴-2-氟苯基)-3-((3 S,4 S, E)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-4-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)環戊醇(13.8 g，22.6 mmol，來自實例17)獲得化合物。標題化合物之產量為10.9 g (81%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.259 (m, 1H), 7.014-7.055 (m, 1H), 6.670-6.689 (m, 1H), 5.481-5.654 (m, 2H), 5.242-5.264 (m, 1H), 4.603-4.664 (m, 1H), 4.048-4.077 (m, 2H), 3.818-3.912 (m, 1H), 3.414-3.713 (m, 2H), 2.408-2.798 (m, 2H), 2.057-2.233 (m, 3H), 1.259-1.787 (m, 10H), 0.856-0.950 (m, 12H), -0.007-0.095 (m, 6H)。 實例19 (1 R,2 R,3a S,8b S)-5-溴-1-((3 S,4 S,E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-2-醇
藉由遵循實例13之步驟，自(((3S,4S,E)-1-((1R,2R,3aS,8bS)-5-溴-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊并[b]苯并呋喃-1-基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(9.9 g，16.8 mmol，來自實例18)獲得化合物。標題化合物之產量為5.55 g (84%)。再結晶之後獲得結晶化合物(4.12 g，75%)。結晶化合物之特徵在於在6.7±0.2°、15.4±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°及21.5±0.2° 2θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 7.258-7.277 (m, 1H), 6.967-6.985 (m, 1H), 6.681-6.720 (m, 1H), 5.523-5.655 (m, 2H), 5.158-5.213 (m, 1H), 3.989-4.024 (m, 1H), 3.838-3.884 (m, 1H), 3.463-3.508 (m, 1H), 3.285-3.296 (m, 1H), 2.949 (s, 1H), 2.665-2.733 (m, 1H), 2.343-2.407 (m, 1H), 2.221-2.242 (m, 2H), 1.972-2.044 (m, 1H), 1.715-1.853 (m, 4H), 0.961-0.977 (m, 3H)。 實例20 4-((1 R,2 R,3a S,8b S)-2-羥基-1-((3 S,4 S,E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯
藉由遵循實例14之步驟，自(1R,2R,3aS,8bS)-5-溴-1-((3S,4S,E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊并[b]苯并呋喃-2-醇(2.0 g，5.1 mmol，來自實例19)獲得化合物。標題化合物之產量為1.47g (70%)。再結晶之後獲得結晶化合物(1.11 g，75%)。結晶化合物之特徵在於在8.2±0.2°、10.8±0.2°、18.5±0.2°、20.9±0.2°及22.1±0.2° 2θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 6.886-6.931 (m, 2H), 6.711-6.748 (t, 1H), 5.501-5.656 (m, 2H), 5.015-5.070 (m, 1H), 3.969-4.007 (t, 1H), 3.809-3.869 (m, 1H), 3.628 (s, 3H), 3.541 (s, 1H), 3.341-3.386 (t, 1H), 3.168 (s, 1H), 2.564-2.677 (m, 3H), 2.291-2.373 (m, 3H), 2.168-2.220 (m, 2H), 1.876-1.970 (m, 3H), 1.696-1.778 (m, 4H), 0.955-0.971 (m, 3H)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl 3)：δ 174.173, 157.194, 134.083, 133.324, 129.582, 128.830, 123.290, 121.749, 120.428, 84.042, 77.279, 77.150, 76.285, 75.882, 58.843, 51.458, 50.129, 41.211, 38.175, 33.416, 29.173, 24.710, 22.358, 15.694, 3.474。 實例21 4-((1 R,2 R,3a S,8b S)-2-羥基-1-((3 S,4 S, E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-5-基)丁酸(貝前列素- 314d)
藉由遵循實例15之步驟，自4-((1 R,2 R,3a S,8b S)-2-羥基-1-((3 S,4 S,E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯(406 mg，0.98 mmol，來自實例20)獲得化合物。標題化合物之產量為353 mg (90%)。再結晶之後獲得結晶化合物(251 g，71%)。結晶化合物之特徵在於在6.1±0.2°、6.6±0.2°、7.2±0.2°、12.1±0.2°及16.3±0.2° 2θ處具有峰的X射線粉末繞射圖。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 6.904-6.941 (m, 2H), 6.722-6.759 (t, 1H), 5.522-5.672 (m, 2H), 5.032-5.086 (m, 1H), 3.996-4.033 (m, 1H), 3.850-3.909 (m, 1H), 3.369-3.412 (m, 1H), 2.536-2.668 (m, 3H), 2.301-2.416 (m, 3H), 2.229 (m, 2H), 1.879-2.005 (m, 3H), 1.717-1.788 (m, 4H), 0.967-0.984 (d, 3H)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl 3)：δ 178.287, 157.194, 134.052, 133.293, 129.582, 128.937, 123.199, 121.810, 120.504, 84.148, 77.233, 77.218, 76.353, 75.966, 58.752, 50.137, 41.082, 38.061, 33.135, 29.022, 24.543, 22.342, 15.716, 3.519。 實例22 4-((1 R,2 R,3a S,8b S)-2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-((3 S,4 S, E)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1 H-環戊并[ b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯
化合物自( R)-4-(3-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基-5-側氧基環-1-烯-1-基)-2-氟苯基)丁酸甲酯(10.0 g，24.6 mmol，來自實例9)及三級丁基二甲基(((3 S,4 S, E)-4-甲基-1-(三丁基錫烷基)辛-1-烯-6-炔-3-基)氧基)矽烷(39.96 g，73.8 mmol)獲得，接著進行實例10、11及12之相同步驟。標題化合物之產量為7.6 g (48%，3個步驟)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 6.963-6.982 (d, 1H), 6.895-6.912 (d, 1H), 6.708-6.745 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 5.496-5.623 (m, 2H), 5.073-5.126 (m, 1H), 4.019-4.048 (m, 1H), 3.902-3.952 (m, 1H), 3.652 (s, 3H), 3.433-3.473 (m, 1H), 2.525-2.599 (m, 3H), 2.417-2.484 (m, 1H), 2.319-2.356 (m, 2H), 2.192-2.252 (m, 1H), 2.060-2.120 (m, 1H), 1.891-2.012 (m, 3H), 1.780-1.792 (m, 3H), 1.628-1.745 (m, 1H), 0.758-0.941 (m, 21H), -0.049-0.091 (m, 12H)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl 3)：δ 174.105, 157.331, 132.861, 131.350, 130.212, 128.405, 122.956, 121.901, 120.109, 84.801, 77.909, 77.142, 76.421, 75.958, 58.114, 51.412, 49.962, 42.380, 39.746, 33.568, 29.302, 29.234, 25.887, 25.674, 25.629, 24.756, 21.940, 18.168, 17.819, 15.542, 3.458, -2.970, -3.980, -4.678, -4.875。

Claims (6)

  1. 一種式4a''之光學富集化合物，其中Y為Cl、Br或I。
  2. 如請求項1之化合物，其中Y為Br。
  3. 一種式11,15-同側4b''之外消旋化合物，其中Y為Cl、Br或I。
  4. 如請求項3之化合物，其包含式4b''-1、式4b''-2、式4b''-3及式4b''-4之四種異構物其中Y為Cl、Br或I。
  5. 一種式4a之光學富集苯并前列環素類似物，其中P為H或羥基保護基；及X為Cl、Br或I。
  6. 一種式4b之外消旋苯并前列環素類似物，其中P為H或羥基保護基；及X為Cl、Br或I。
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