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TWI894260B - 稠合三環kras抑制劑 - Google Patents

稠合三環kras抑制劑

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TWI894260B
TWI894260B TW110113769A TW110113769A TWI894260B TW I894260 B TWI894260 B TW I894260B TW 110113769 A TW110113769 A TW 110113769A TW 110113769 A TW110113769 A TW 110113769A TW I894260 B TWI894260 B TW I894260B
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aryl
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文育 朱
王曉釗
亞頓 史巴斯巴特
祁超
羅可 波利卡波
文清 姚
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美商英塞特公司
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Abstract

本發明揭示式I化合物、使用該等化合物抑制KRAS活性之方法及包含此類化合物之醫藥組合物。該等化合物適用於治療、預防或改善與KRAS活性相關之疾病或病症，諸如癌症。

Description

稠合三環KRAS抑制劑
本發明提供化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物調節KRAS活性且適用於治療各種疾病，包括癌症。
Ras蛋白質係藉由生長因子及各種細胞胞外刺激活化之小GTP酶家族之一部分。Ras家族調節負責細胞生長、遷移、存活及分化之細胞內信號傳導路徑。RAS蛋白質在細胞膜處之活化引起關鍵效應子之結合及在細胞內起始細胞內信號傳導路徑(包括RAF及PI3K激酶路徑)之級聯。RAS中的體細胞突變可能導致不可控的細胞生長及惡性轉化，而RAS蛋白質的活化在正常細胞中受到嚴格調節(Simanshu, D.等人，Cell 170.1 (2017):17-33)。
Ras家族由三個成員構成：KRAS、NRAS及HRAS。RAS突變型癌症佔人類癌症之約25%。KRAS為佔所有RAS突變之85%的最頻繁突變的同功異型物，而發現NRAS及HRAS分別在所有Ras突變型癌症之12%及3%中突變(Simanshu, D.等人，Cell 170.1 (2017):17-33)。KRAS突變在前三種最致命癌症類型中普遍：胰臟癌(97%)、大腸直腸癌(44%)及肺癌(30%) (Cox, A.D.等人，Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。大部分RAS突變出現在胺基酸殘基12、13及61處。特異性突變之頻率在RAS基因同功異型物之間變化，且雖然G12及Q61突變分別在KRAS及NRAS中占主導，但G12、G13及Q61突變在HRAS中仍最常見。此外，RAS同功異型物中的突變譜在癌症類型之間有所不同。舉例而言，KRAS G12D突變在胰臟癌(51%)中占主導地位，然後是結腸直腸腺癌(45%)及肺癌(17%)，而KRAS G12 V突變與胰臟癌(30%)相關，然後是與結腸直腸腺癌(27%)及肺腺癌(23%)相關(Cox, A.D.等人，Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。相比之下，KRAS G12C突變主要存在於非小細胞肺癌(NSCLC)中，該非小細胞肺癌包含11至16%的肺腺癌及2至5%的胰臟癌及結腸直腸腺癌(Cox, A.D.等人，Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13:828-51)。跨數百個癌細胞株之基因組研究已證明，含有KRAS突變之癌細胞高度依賴於用於細胞生長及存活之KRAS功能(McDonald, R等人Cell 170 (2017): 577-592)。突變KRAS作為致癌驅動因子之作用進一步由廣泛活體內實驗證據支援，該實驗證據表明突變KRAS為早期腫瘤發作及動物模型維持所需(Cox, A.D.等人，Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。
綜合而言，此等研究結果表明KRAS突變在人類癌症中起關鍵作用；靶向突變KRAS之抑制劑之開發因此可適用於臨床治療特徵在於KRAS突變之疾病。
本發明尤其提供式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成變數在本文中進行定義。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明進一步提供抑制KRAS活性之方法，其包含向個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供本文所描述之化合物之用途，其用於製造用於療法之藥劑。本發明亦提供適用於療法之本文所描述之化合物。
本發明進一步提供治療患者之疾病或病症之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案
本申請案係關於2020年4月16日申請之美國臨時申請案第63/011,089號及2021年2月8日申請之美國臨時申請案第63/146,899號，其全部內容特此以全文引用之方式併入。 化合物
在一態樣中，本文提供一種式I化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： 各獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N或CR7 ； Y為N或C； R1 係選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、CN、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、S(O)2 NRc1 Rd1 及BRh1 Ri1 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； R2 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NORa2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )Rb2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 及BRh2 Ri2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； Cy1 係選自C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代； R3 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORf3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rj3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )Rb3 、C(=NORa3 )Rb3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRe3 )Rb3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 、S(O)2 NRc3 Rd3 及BRh3 Ri3 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為單鍵且Y為C時，則YR6 係選自C=O及C=S；及 R4 係選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、NRc4 C(O)NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 、S(O)2 NRc4 Rd4 及BRh4 Ri4 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)ORa5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、C(=NRe5 )Rb5 、C(=NORa5 )Rb5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )Rb5 、NRc5 S(O)Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、S(O)2 NRc5 Rd5 及BRh5 Ri5 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則R4 及R6 不存在； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為C時，則R4 不存在；及 R6 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa6 、SRa6 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 、C(O)ORa6 、OC(O)Rb6 、OC(O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(O)Rb6 、NRc6 C(O)ORa6 、NRc6 C(O)NRc6 Rd6 、C(=NRe6 )Rb6 、C(=NORa6 )Rb6 、C(=NRe6 )NRc6 Rd6 、NRc6 C(=NRe6 )NRc6 Rd6 、NRc6 C(=NRe6 )Rb6 、NRc6 S(O)Rb6 、NRc6 S(O)2 Rb6 、NRc6 S(O)2 NRc6 Rd6 、S(O)Rb6 、S(O)NRc6 Rd6 、S(O)2 Rb6 、S(O)2 NRc6 Rd6 及BRh6 Ri6 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； R7 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa7 、SRa7 、C(O)Rb7 、C(O)NRc7 Rd7 、C(O)ORa7 、OC(O)Rb7 、OC(O)NRc7 Rd7 、NRc7 Rd7 、NRc7 C(O)Rb7 、NRc7 C(O)ORa7 、NRc7 C(O)NRc7 Rd7 、C(=NRe7 )Rb7 、C(=NORa7 )Rb7 、C(=NRe7 )NRc7 Rd7 、NRc7 C(=NRe7 )NRc7 Rd7 、NRc7 C(=NRe7 )Rb7 、NRc7 S(O)Rb7 、NRc7 S(O)2 Rb7 、NRc7 S(O)2 NRc7 Rd7 、S(O)Rb7 、S(O)NRc7 Rd7 、S(O)2 Rb7 、S(O)2 NRc7 Rd7 及BRh7 Ri7 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； Cy2 係選自C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至14員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R20 之1、2、3或4個取代基取代； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa10 、SRa10 、C(O)Rb10 、C(O)NRc10 Rd10 、C(O)ORa10 、OC(O)Rb10 、OC(O)NRc10 Rd10 、NRc10 Rd10 、NRc10 C(O)Rb10 、NRc10 C(O)ORa10 、NRc10 C(O)NRc10 Rd10 、C(=NRe10 )Rb10 、C(=NORa10 )Rb10 、C(=NRe10 )NRc10 Rd10 、NRc10 C(=NRe10 )NRc10 Rd10 、NRc10 S(O)Rb10 、NRc10 S(O)2 Rb10 、NRc10 S(O)2 NRc10 Rd10 、S(O)Rb10 、S(O)NRc10 Rd10 、S(O)2 Rb10 、S(O)2 NRc10 Rd10 及BRh10 Ri10 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa11 、SRa11 、C(O)Rb11 、C(O)NRc11 Rd11 、C(O)ORa11 、OC(O)Rb11 、OC(O)NRc11 Rd11 、NRc11 Rd11 、NRc11 C(O)Rb11 、NRc11 C(O)ORa11 、NRc11 C(O)NRc11 Rd11 、NRc11 S(O)Rb11 、NRc11 S(O)2 Rb11 、NRc11 S(O)2 NRc11 Rd11 、S(O)Rb11 、S(O)NRc11 Rd11 、S(O)2 Rb11 、S(O)2 NRc11 Rd11 及BRh11 Ri11 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 各R12 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa12 、SRa12 、C(O)Rb12 、C(O)NRc12 Rd12 、C(O)ORa12 、OC(O)Rb12 、OC(O)NRc12 Rd12 、NRc12 Rd12 、NRc12 C(O)Rb12 、NRc12 C(O)ORa12 、NRc12 C(O)NRc12 Rd12 、NRc12 S(O)Rb12 、NRc12 S(O)2 Rb12 、NRc12 S(O)2 NRc12 Rd12 、S(O)Rb12 、S(O)NRc12 Rd12 、S(O)2 Rb12 、S(O)2 NRc12 Rd12 及BRh12 Ri12 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa20 、SRa20 、C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 、C(O)ORa20 、OC(O)Rb20 、OC(O)NRc20 Rd20 、NRc20 Rd20 、NRc20 C(O)Rb20 、NRc20 C(O)ORa20 、NRc20 C(O)NRc20 Rd20 、C(=NRe20 )Rb20 、C(=NORa20 )Rb20 、C(=NRe20 )NRc20 Rd20 、NRc20 C(=NRe20 )NRc20 Rd20 、NRc20 S(O)Rb20 、NRc20 S(O)2 Rb20 、NRc20 S(O)2 NRc20 Rd20 、S(O)Rb20 、S(O)NRc20 Rd20 、S(O)2 Rb20 、S(O)2 NRc20 Rd20 及BRh20 Ri20 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa21 、SRa21 、C(O)Rb21 、C(O)NRc21 Rd21 、C(O)ORa21 、OC(O)Rb21 、OC(O)NRc21 Rd21 、NRc21 Rd21 、NRc21 C(O)Rb21 、NRc21 C(O)ORa21 、NRc21 C(O)NRc21 Rd21 、NRc21 S(O)Rb21 、NRc21 S(O)2 Rb21 、NRc21 S(O)2 NRc21 Rd21 、S(O)Rb21 、S(O)NRc21 Rd21 、S(O)2 Rb21 、S(O)2 NRc21 Rd21 及BRh21 Ri21 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa22 、SRa22 、C(O)Rb22 、C(O)NRc22 Rd22 、C(O)ORa22 、OC(O)Rb22 、OC(O)NRc22 Rd22 、NRc22 Rd22 、NRc22 C(O)Rb22 、NRc22 C(O)ORa22 、NRc22 C(O)NRc22 Rd22 、NRc22 S(O)Rb22 、NRc22 S(O)2 Rb22 、NRc22 S(O)2 NRc22 Rd22 、S(O)Rb22 、S(O)NRc22 Rd22 、S(O)2 Rb22 、S(O)2 NRc22 Rd22 及BRh22 Ri22 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R23 之1、2、3或4個取代基取代； 各R23 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa23 、SRa23 、C(O)Rb23 、C(O)NRc23 Rd23 、C(O)ORa23 、OC(O)Rb23 、OC(O)NRc23 Rd23 、NRc23 Rd23 、NRc23 C(O)Rb23 、NRc23 C(O)ORa23 、NRc23 C(O)NRc23 Rd23 、NRc23 S(O)Rb23 、NRc23 S(O)2 Rb23 、NRc23 S(O)2 NRc23 Rd23 、S(O)Rb23 、S(O)NRc23 Rd23 、S(O)2 Rb23 、S(O)2 NRc23 Rd23 及BRh23 Ri23 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R24 之1、2、3或4個取代基取代； 各R24 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa24 、SRa24 、C(O)Rb24 、C(O)NRc24 Rd24 、C(O)ORa24 、OC(O)Rb24 、OC(O)NRc24 Rd24 、NRc24 Rd24 、NRc24 C(O)Rb24 、NRc24 C(O)ORa24 、NRc24 C(O)NRc24 Rd24 、NRc24 S(O)Rb24 、NRc24 S(O)2 Rb24 、NRc24 S(O)2 NRc24 Rd24 、S(O)Rb24 、S(O)NRc24 Rd24 、S(O)2 Rb24 、S(O)2 NRc24 Rd24 及BRh24 Ri24 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa30 、SRa30 、C(O)Rb30 、C(O)NRc30 Rd30 、C(O)ORa30 、OC(O)Rb30 、OC(O)NRc30 Rd30 、NRc30 Rd30 、NRc30 C(O)Rb30 、NRc30 C(O)ORa30 、NRc30 C(O)NRc30 Rd30 、NRc30 S(O)Rb30 、NRc30 S(O)2 Rb30 、NRc30 S(O)2 NRc30 Rd30 、S(O)Rb30 、S(O)NRc30 Rd30 、S(O)2 Rb30 、S(O)2 NRc30 Rd30 及BRh30 Ri30 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa31 、SRa31 、C(O)Rb31 、C(O)NRc31 Rd31 、C(O)ORa31 、OC(O)Rb31 、OC(O)NRc31 Rd31 、NRc31 Rd31 、NRc31 C(O)Rb31 、NRc31 C(O)ORa31 、NRc31 C(O)NRc31 Rd31 、NRc31 S(O)Rb31 、NRc31 S(O)2 Rb31 、NRc31 S(O)2 NRc31 Rd31 、S(O)Rb31 、S(O)NRc31 Rd31 、S(O)2 Rb31 、S(O)2 NRc31 Rd31 及BRh31 Ri31 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R32 之1、2、3或4個取代基取代； 各R32 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa32 、SRa32 、C(O)Rb32 、C(O)NRc32 Rd32 、C(O)ORa32 、OC(O)Rb32 、OC(O)NRc32 Rd32 、NRc32 Rd32 、NRc32 C(O)Rb32 、NRc32 C(O)ORa32 、NRc32 C(O)NRc32 Rd32 、NRc32 S(O)Rb32 、NRc32 S(O)2 Rb32 、NRc32 S(O)2 NRc32 Rd32 、S(O)Rb32 、S(O)NRc32 Rd32 、S(O)2 Rb32 、S(O)2 NRc32 Rd32 及BRh32 Ri32 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa50 、SRa50 、C(O)Rb50 、C(O)NRc50 Rd50 、C(O)ORa50 、OC(O)Rb50 、OC(O)NRc50 Rd50 、NRc50 Rd50 、NRc50 C(O)Rb50 、NRc50 C(O)ORa50 、NRc50 C(O)NRc50 Rd50 、NRc50 S(O)Rb50 、NRc50 S(O)2 Rb50 、NRc50 S(O)2 NRc50 Rd50 、S(O)Rb50 、S(O)NRc50 Rd50 、S(O)2 Rb50 、S(O)2 NRc50 Rd50 及BRh50 Ri50 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R51 之1、2、3或4個取代基取代； 各R51 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa51 、SRa51 、C(O)Rb51 、C(O)NRc51 Rd51 、C(O)ORa51 、OC(O)Rb51 、OC(O)NRc51 Rd51 、NRc51 Rd51 、NRc51 C(O)Rb51 、NRc51 C(O)ORa51 、NRc51 C(O)NRc51 Rd51 、NRc51 S(O)Rb51 、NRc51 S(O)2 Rb51 、NRc51 S(O)2 NRc51 Rd51 、S(O)Rb51 、S(O)NRc51 Rd51 、S(O)2 Rb51 、S(O)2 NRc51 Rd51 及BRh51 Ri51 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R52 之1、2、3或4個取代基取代； 各R52 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa52 、SRa52 、C(O)Rb52 、C(O)NRc52 Rd52 、C(O)ORa52 、OC(O)Rb52 、OC(O)NRc52 Rd52 、NRc52 Rd52 、NRc52 C(O)Rb52 、NRc52 C(O)ORa52 、NRc52 C(O)NRc52 Rd52 、NRc52 S(O)Rb52 、NRc52 S(O)2 Rb52 、NRc52 S(O)2 NRc52 Rd52 、S(O)Rb52 、S(O)NRc52 Rd52 、S(O)2 Rb52 、S(O)2 NRc52 Rd52 及BRh52 Ri52 ；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa60 、SRa60 、C(O)Rb60 、C(O)NRc60 Rd60 、C(O)ORa60 、OC(O)Rb60 、OC(O)NRc60 Rd60 、NRc60 Rd60 、Rc60 C(O)Rb60 、NRc60 C(O)ORa60 、NRc60 C(O)NRc60 Rd60 、NRc60 S(O)Rb60 、NRc60 S(O)2 Rb60 、NRc60 S(O)2 NRc60 Rd60 、S(O)Rb60 、S(O)NRc60 Rd60 、S(O)2 Rb60 、S(O)2 NRc60 Rd60 及BRh60 Ri60 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R70 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa70 、SRa70 、C(O)Rb70 、C(O)NRc70 Rd70 、C(O)ORa70 、OC(O)Rb70 、OC(O)NRc70 Rd70 、NRc70 Rd70 、NRc70 C(O)Rb70 、NRc70 C(O)ORa70 、NRc70 C(O)NRc70 Rd70 、NRc70 S(O)Rb70 、NRc70 S(O)2 Rb70 、NRc70 S(O)2 NRc70 Rd70 、S(O)Rb70 、S(O)NRc70 Rd70 、S(O)2 Rb70 、S(O)2 NRc70 Rd70 及BRh70 Ri70 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R71 之1、2、3或4個取代基取代； 各R71 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa71 、SRa71 、C(O)Rb71 、C(O)NRc71 Rd71 、C(O)ORa71 、OC(O)Rb71 、OC(O)NRc71 Rd71 、NRc71 Rd71 、NRc71 C(O)Rb71 、NRc71 C(O)ORa71 、NRc71 C(O)NRc71 Rd71 、NRc71 S(O)Rb71 、NRc71 S(O)2 Rb71 、NRc71 S(O)2 NRc71 Rd71 、S(O)Rb71 、S(O)NRc71 Rd71 、S(O)2 Rb71 、S(O)2 NRc71 Rd71 及BRh71 Ri71 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R72 之1、2、3或4個取代基取代； 各R72 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa72 、SRa72 、C(O)Rb72 、C(O)NRc72 Rd72 、C(O)ORa72 、OC(O)Rb72 、OC(O)NRc72 Rd72 、NRc72 Rd72 、NRc72 C(O)Rb72 、NRc72 C(O)ORa72 、NRc72 C(O)NRc72 Rd72 、NRc72 S(O)Rb72 、NRc72 S(O)2 Rb72 、NRc72 S(O)2 NRc72 Rd72 、S(O)Rb72 、S(O)NRc72 Rd72 、S(O)2 Rb72 、S(O)2 NRc72 Rd72 及BRh72 Ri72 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc1 及Rd1 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自Rg 之1、2或3個取代基取代； 各Rh1 及Ri1 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh1 及Ri1 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra2 、Rb2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re2 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh2 及Ri2 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh2 及Ri2 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re3 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rf3 及Rj3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rj3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh3 及Ri3 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh3 及Ri3 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc4 及Rd4 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自Rg 之1、2或3個取代基取代； 各Rh4 及Ri4 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh4 及Ri4 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc5 及Rd5 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re5 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh5 及Ri5 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh5 及Ri5 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra6 、Rb6 、Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc6 及Rd6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re6 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh6 及Ri6 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh6 及Ri6 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra7 、Rb7 、Rc7 及Rd7 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc7 及Rd7 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re7 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh7 及Ri7 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh7 及Ri7 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra10 、Rb10 、Rc10 及Rd10 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc10 及Rd10 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re10 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh10 及Ri10 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh10 及Ri10 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra11 、Rb11 、Rc11 及Rd11 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc11 及Rd11 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R12 之1、2或3個取代基取代； 各Rh11 及Ri11 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh11 及Ri11 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra12 、Rb12 、Rc12 及Rd12 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh12 及Ri12 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh12 及Ri12 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra20 、Rb20 、Rc20 及Rd20 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc20 及Rd20 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re20 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh20 及Ri20 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh20 及Ri20 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra21 、Rb21 、Rc21 及Rd21 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc21 及Rd21 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自Rg 之1、2或3個取代基取代； 各Rh21 及Ri21 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh21 及Ri21 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra22 、Rb22 、Rc22 及Rd22 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R23 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc22 及Rd22 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R23 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh22 及Ri22 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh22 及Ri22 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra23 、Rb23 、Rc23 及Rd23 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R24 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc23 及Rd23 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R24 之1、2或3個取代基取代； 各Rh23 及Ri23 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh23 及Ri23 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra24 、Rb24 、Rc24 及Rd24 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh24 及Ri24 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh24 及Ri24 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra30 、Rb30 、Rc30 及Rd30 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc30 及Rd30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh30 及Ri30 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh30 及Ri30 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra31 、Rb31 、Rc31 及Rd31 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R32 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc31 及Rd31 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R32 之1、2或3個取代基取代； 各Rh31 及Ri31 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh31 及Ri31 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra32 、Rb32 、Rc32 及 Rd32 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh32 及Ri32 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh32 及Ri32 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra50 、Rb50 、Rc50 及Rd50 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R51 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc50 及Rd50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R51 之1、2或3個取代基取代； 各Rh50 及Ri50 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh50 及Ri50 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra51 、Rb51 、Rc51 及Rd51 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R52 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc51 及Rd51 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R52 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh51 及Ri51 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh51 及Ri51 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra52 、Rb52 、Rc52 及Rd52 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh52 及Ri52 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh52 及Ri52 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra60 、Rb60 、Rc60 及Rd60 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc60 及Rd60 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh60 及Ri60 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh60 及Ri60 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra70 、Rb70 、Rc70 及Rd70 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R71 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc70 及Rd70 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R71 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh70 及Ri70 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh70 及Ri70 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra71 、Rb71 、Rc71 及Rd71 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R72 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc71 及Rd71 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R72 之1、2或3個取代基取代； 各Rh71 及Ri71 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh71 及Ri71 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra72 、Rb72 、Rc72 及Rd72 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh72 及Ri72 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh72 及Ri72 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基；及 各Rg 係獨立地選自D、OH、NO2 、CN、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-2 伸烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、硫基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基羰基胺基、C1-6 烷基羰氧基、胺基羰氧基、C1-6 烷基胺基羰氧基、二(C1-6 烷基)胺基羰氧基、C1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C1-6 烷基)胺基羰基胺基； 其限制條件為當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則Cy1 不為3,5-二甲基異㗁唑-4-基。
在另一態樣中，本文提供一種式I化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： 各獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N或CR7 ； Y為N或C； R1 係選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、CN、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、S(O)2 NRc1 Rd1 及BRh1 Ri1 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； R2 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NORa2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )Rb2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 及BRh2 Ri2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； Cy1 係選自C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代； R3 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORf3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rj3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )Rb3 、C(=NORa3 )Rb3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRe3 )Rb3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 、S(O)2 NRc3 Rd3 及BRh3 Ri3 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為單鍵且Y為C時，則YR6 係選自C=O及C=S；及 R4 係選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、NRc4 C(O)NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 、S(O)2 NRc4 Rd4 及BRh4 Ri4 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)ORa5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、C(=NRe5 )Rb5 、C(=NORa5 )Rb5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )Rb5 、NRc5 S(O)Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、S(O)2 NRc5 Rd5 及BRh5 Ri5 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則R4 及R6 不存在； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為C時，則R4 不存在；及 R6 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa6 、SRa6 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 、C(O)ORa6 、OC(O)Rb6 、OC(O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(O)Rb6 、NRc6 C(O)ORa6 、NRc6 C(O)NRc6 Rd6 、C(=NRe6 )Rb6 、C(=NORa6 )Rb6 、C(=NRe6 )NRc6 Rd6 、NRc6 C(=NRe6 )NRc6 Rd6 、NRc6 C(=NRe6 )Rb6 、NRc6 S(O)Rb6 、NRc6 S(O)2 Rb6 、NRc6 S(O)2 NRc6 Rd6 、S(O)Rb6 、S(O)NRc6 Rd6 、S(O)2 Rb6 、S(O)2 NRc6 Rd6 及BRh6 Ri6 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； R7 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa7 、SRa7 、C(O)Rb7 、C(O)NRc7 Rd7 、C(O)ORa7 、OC(O)Rb7 、OC(O)NRc7 Rd7 、NRc7 Rd7 、NRc7 C(O)Rb7 、NRc7 C(O)ORa7 、NRc7 C(O)NRc7 Rd7 、C(=NRe7 )Rb7 、C(=NORa7 )Rb7 、C(=NRe7 )NRc7 Rd7 、NRc7 C(=NRe7 )NRc7 Rd7 、NRc7 C(=NRe7 )Rb7 、NRc7 S(O)Rb7 、NRc7 S(O)2 Rb7 、NRc7 S(O)2 NRc7 Rd7 、S(O)Rb7 、S(O)NRc7 Rd7 、S(O)2 Rb7 、S(O)2 NRc7 Rd7 及BRh7 Ri7 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； Cy2 係選自C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至14員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R20 之1、2、3或4個取代基取代； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa10 、SRa10 、C(O)Rb10 、C(O)NRc10 Rd10 、C(O)ORa10 、OC(O)Rb10 、OC(O)NRc10 Rd10 、NRc10 Rd10 、NRc10 C(O)Rb10 、NRc10 C(O)ORa10 、NRc10 C(O)NRc10 Rd10 、C(=NRe10 )Rb10 、C(=NORa10 )Rb10 、C(=NRe10 )NRc10 Rd10 、NRc10 C(=NRe10 )NRc10 Rd10 、NRc10 S(O)Rb10 、NRc10 S(O)2 Rb10 、NRc10 S(O)2 NRc10 Rd10 、S(O)Rb10 、S(O)NRc10 Rd10 、S(O)2 Rb10 、S(O)2 NRc10 Rd10 及BRh10 Ri10 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa11 、SRa11 、C(O)Rb11 、C(O)NRc11 Rd11 、C(O)ORa11 、OC(O)Rb11 、OC(O)NRc11 Rd11 、NRc11 Rd11 、NRc11 C(O)Rb11 、NRc11 C(O)ORa11 、NRc11 C(O)NRc11 Rd11 、NRc11 S(O)Rb11 、NRc11 S(O)2 Rb11 、NRc11 S(O)2 NRc11 Rd11 、S(O)Rb11 、S(O)NRc11 Rd11 、S(O)2 Rb11 、S(O)2 NRc11 Rd11 及BRh11 Ri11 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 各R12 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa12 、SRa12 、C(O)Rb12 、C(O)NRc12 Rd12 、C(O)ORa12 、OC(O)Rb12 、OC(O)NRc12 Rd12 、NRc12 Rd12 、NRc12 C(O)Rb12 、NRc12 C(O)ORa12 、NRc12 C(O)NRc12 Rd12 、NRc12 S(O)Rb12 、NRc12 S(O)2 Rb12 、NRc12 S(O)2 NRc12 Rd12 、S(O)Rb12 、S(O)NRc12 Rd12 、S(O)2 Rb12 、S(O)2 NRc12 Rd12 及BRh12 Ri12 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa20 、SRa20 、C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 、C(O)ORa20 、OC(O)Rb20 、OC(O)NRc20 Rd20 、NRc20 Rd20 、NRc20 C(O)Rb20 、NRc20 C(O)ORa20 、NRc20 C(O)NRc20 Rd20 、C(=NRe20 )Rb20 、C(=NORa20 )Rb20 、C(=NRe20 )NRc20 Rd20 、NRc20 C(=NRe20 )NRc20 Rd20 、NRc20 S(O)Rb20 、NRc20 S(O)2 Rb20 、NRc20 S(O)2 NRc20 Rd20 、S(O)Rb20 、S(O)NRc20 Rd20 、S(O)2 Rb20 、S(O)2 NRc20 Rd20 及BRh20 Ri20 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa21 、SRa21 、C(O)Rb21 、C(O)NRc21 Rd21 、C(O)ORa21 、OC(O)Rb21 、OC(O)NRc21 Rd21 、NRc21 Rd21 、NRc21 C(O)Rb21 、NRc21 C(O)ORa21 、NRc21 C(O)NRc21 Rd21 、NRc21 S(O)Rb21 、NRc21 S(O)2 Rb21 、NRc21 S(O)2 NRc21 Rd21 、S(O)Rb21 、S(O)NRc21 Rd21 、S(O)2 Rb21 、S(O)2 NRc21 Rd21 及BRh21 Ri21 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa22 、SRa22 、C(O)Rb22 、C(O)NRc22 Rd22 、C(O)ORa22 、OC(O)Rb22 、OC(O)NRc22 Rd22 、NRc22 Rd22 、NRc22 C(O)Rb22 、NRc22 C(O)ORa22 、NRc22 C(O)NRc22 Rd22 、NRc22 S(O)Rb22 、NRc22 S(O)2 Rb22 、NRc22 S(O)2 NRc22 Rd22 、S(O)Rb22 、S(O)NRc22 Rd22 、S(O)2 Rb22 、S(O)2 NRc22 Rd22 及BRh22 Ri22 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R23 之1、2、3或4個取代基取代； 各R23 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa23 、SRa23 、C(O)Rb23 、C(O)NRc23 Rd23 、C(O)ORa23 、OC(O)Rb23 、OC(O)NRc23 Rd23 、NRc23 Rd23 、NRc23 C(O)Rb23 、NRc23 C(O)ORa23 、NRc23 C(O)NRc23 Rd23 、NRc23 S(O)Rb23 、NRc23 S(O)2 Rb23 、NRc23 S(O)2 NRc23 Rd23 、S(O)Rb23 、S(O)NRc23 Rd23 、S(O)2 Rb23 、S(O)2 NRc23 Rd23 及BRh23 Ri23 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R24 之1、2、3或4個取代基取代； 各R24 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa24 、SRa24 、C(O)Rb24 、C(O)NRc24 Rd24 、C(O)ORa24 、OC(O)Rb24 、OC(O)NRc24 Rd24 、NRc24 Rd24 、NRc24 C(O)Rb24 、NRc24 C(O)ORa24 、NRc24 C(O)NRc24 Rd24 、NRc24 S(O)Rb24 、NRc24 S(O)2 Rb24 、NRc24 S(O)2 NRc24 Rd24 、S(O)Rb24 、S(O)NRc24 Rd24 、S(O)2 Rb24 、S(O)2 NRc24 Rd24 及BRh24 Ri24 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa30 、SRa30 、C(O)Rb30 、C(O)NRc30 Rd30 、C(O)ORa30 、OC(O)Rb30 、OC(O)NRc30 Rd30 、NRc30 Rd30 、NRc30 C(O)Rb30 、NRc30 C(O)ORa30 、NRc30 C(O)NRc30 Rd30 、NRc30 S(O)Rb30 、NRc30 S(O)2 Rb30 、NRc30 S(O)2 NRc30 Rd30 、S(O)Rb30 、S(O)NRc30 Rd30 、S(O)2 Rb30 、S(O)2 NRc30 Rd30 及BRh30 Ri30 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa31 、SRa31 、C(O)Rb31 、C(O)NRc31 Rd31 、C(O)ORa31 、OC(O)Rb31 、OC(O)NRc31 Rd31 、NRc31 Rd31 、NRc31 C(O)Rb31 、NRc31 C(O)ORa31 、NRc31 C(O)NRc31 Rd31 、NRc31 S(O)Rb31 、NRc31 S(O)2 Rb31 、NRc31 S(O)2 NRc31 Rd31 、S(O)Rb31 、S(O)NRc31 Rd31 、S(O)2 Rb31 、S(O)2 NRc31 Rd31 及BRh31 Ri31 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R32 之1、2、3或4個取代基取代； 各R32 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa32 、SRa32 、C(O)Rb32 、C(O)NRc32 Rd32 、C(O)ORa32 、OC(O)Rb32 、OC(O)NRc32 Rd32 、NRc32 Rd32 、NRc32 C(O)Rb32 、NRc32 C(O)ORa32 、NRc32 C(O)NRc32 Rd32 、NRc32 S(O)Rb32 、NRc32 S(O)2 Rb32 、NRc32 S(O)2 NRc32 Rd32 、S(O)Rb32 、S(O)NRc32 Rd32 、S(O)2 Rb32 、S(O)2 NRc32 Rd32 及BRh32 Ri32 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg之1、2、3或4個取代基取代； 各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa50 、SRa50 、C(O)Rb50 、C(O)NRc50 Rd50 、C(O)ORa50 、OC(O)Rb50 、OC(O)NRc50 Rd50 、NRc50 Rd50 、NRc50 C(O)Rb50 、NRc50 C(O)ORa50 、NRc50 C(O)NRc50 Rd50 、NRc50 S(O)Rb50 、NRc50 S(O)2 Rb50 、NRc50 S(O)2 NRc50 Rd50 、S(O)Rb50 、S(O)NRc50 Rd50 、S(O)2 Rb50 、S(O)2 NRc50 Rd50 及BRh50 Ri50 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R51 之1、2、3或4個取代基取代； 各R51 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa51 、SRa51 、C(O)Rb51 、C(O)NRc51 Rd51 、C(O)ORa51 、OC(O)Rb51 、OC(O)NRc51 Rd51 、NRc51 Rd51 、NRc51 C(O)Rb51 、NRc51 C(O)ORa51 、NRc51 C(O)NRc51 Rd51 、NRc51 S(O)Rb51 、NRc51 S(O)2 Rb51 、NRc51 S(O)2 NRc51 Rd51 、S(O)Rb51 、S(O)NRc51 Rd51 、S(O)2 Rb51 、S(O)2 NRc51 Rd51 及BRh51 Ri51 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R52 之1、2、3或4個取代基取代； 各R52 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa52 、SRa52 、C(O)Rb52 、C(O)NRc52 Rd52 、C(O)ORa52 、OC(O)Rb52 、OC(O)NRc52 Rd52 、NRc52 Rd52 、NRc52 C(O)Rb52 、NRc52 C(O)ORa52 、NRc52 C(O)NRc52 Rd52 、NRc52 S(O)Rb52 、NRc52 S(O)2 Rb52 、NRc52 S(O)2 NRc52 Rd52 、S(O)Rb52 、S(O)NRc52 Rd52 、S(O)2 Rb52 、S(O)2 NRc52 Rd52 及BRh52 Ri52 ；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa60 、SRa60 、C(O)Rb60 、C(O)NRc60 Rd60 、C(O)ORa60 、OC(O)Rb60 、OC(O)NRc60 Rd60 、NRc60 Rd60 、Rc60 C(O)Rb60 、NRc60 C(O)ORa60 、NRc60 C(O)NRc60 Rd60 、NRc60 S(O)Rb60 、NRc60 S(O)2 Rb60 、NRc60 S(O)2 NRc60 Rd60 、S(O)Rb60 、S(O)NRc60 Rd60 、S(O)2 Rb60 、S(O)2 NRc60 Rd60 及BRh60 Ri60 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R61 之1、2、3或4個取代基取代； 各R61 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa61 、SRa61 、C(O)Rb61 、C(O)NRc61 Rd61 、C(O)ORa61 、OC(O)Rb61 、OC(O)NRc61 Rd61 、NRc61 Rd61 、NRc61 C(O)Rb61 、NRc61 C(O)ORa61 、NRc61 C(O)NRc61 Rd61 、NRc61 S(O)Rb61 、NRc61 S(O)2 Rb61 、NRc61 S(O)2 NRc61 Rd61 、S(O)Rb61 、S(O)NRc61 Rd61 、S(O)2 Rb61 、S(O)2 NRc61 Rd61 及BRh61 Ri61 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R62 之1、2、3或4個取代基取代； 各R62 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa62 、SRa62 、C(O)Rb62 、C(O)NRc62 Rd62 、C(O)ORa62 、OC(O)Rb62 、OC(O)NRc62 Rd62 、NRc62 Rd62 、NRc62 C(O)Rb62 、NRc62 C(O)ORa62 、NRc62 C(O)NRc62 Rd62 、NRc62 S(O)Rb62 、NRc62 S(O)2 Rb62 、NRc62 S(O)2 NRc62 Rd62 、S(O)Rb62 、S(O)NRc62 Rd62 、S(O)2 Rb62 、S(O)2 NRc62 Rd62 及BRh62 Ri62 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R70 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa70 、SRa70 、C(O)Rb70 、C(O)NRc70 Rd70 、C(O)ORa70 、OC(O)Rb70 、OC(O)NRc70 Rd70 、NRc70 Rd70 、NRc70 C(O)Rb70 、NRc70 C(O)ORa70 、NRc70 C(O)NRc70 Rd70 、NRc70 S(O)Rb70 、NRc70 S(O)2 Rb70 、NRc70 S(O)2 NRc70 Rd70 、S(O)Rb70 、S(O)NRc70 Rd70 、S(O)2 Rb70 、S(O)2 NRc70 Rd70 及BRh70 Ri70 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R71 之1、2、3或4個取代基取代； 各R71 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa71 、SRa71 、C(O)Rb71 、C(O)NRc71 Rd71 、C(O)ORa71 、OC(O)Rb71 、OC(O)NRc71 Rd71 、NRc71 Rd71 、NRc71 C(O)Rb71 、NRc71 C(O)ORa71 、NRc71 C(O)NRc71 Rd71 、NRc71 S(O)Rb71 、NRc71 S(O)2 Rb71 、NRc71 S(O)2 NRc71 Rd71 、S(O)Rb71 、S(O)NRc71 Rd71 、S(O)2 Rb71 、S(O)2 NRc71 Rd71 及BRh71 Ri71 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R72 之1、2、3或4個取代基取代； 各R72 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa72 、SRa72 、C(O)Rb72 、C(O)NRc72 Rd72 、C(O)ORa72 、OC(O)Rb72 、OC(O)NRc72 Rd72 、NRc72 Rd72 、NRc72 C(O)Rb72 、NRc72 C(O)ORa72 、NRc72 C(O)NRc72 Rd72 、NRc72 S(O)Rb72 、NRc72 S(O)2 Rb72 、NRc72 S(O)2 NRc72 Rd72 、S(O)Rb72 、S(O)NRc72 Rd72 、S(O)2 Rb72 、S(O)2 NRc72 Rd72 及BRh72 Ri72 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc1 及Rd1 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自Rg 之1、2或3個取代基取代； 各Rh1 及Ri1 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh1 及Ri1 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra2 、Rb2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re2 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh2 及Ri2 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh2 及Ri2 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re3 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rf3 及Rj3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rj3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh3 及Ri3 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh3 及Ri3 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc4 及Rd4 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自Rg 之1、2或3個取代基取代； 各Rh4 及Ri4 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh4 及Ri4 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc5 及Rd5 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re5 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh5 及Ri5 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh5 及Ri5 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra6 、Rb6 、Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc6 及Rd6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re6 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh6 及Ri6 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh6 及Ri6 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra7 、Rb7 、Rc7 及Rd7 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc7 及Rd7 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re7 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh7 及Ri7 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh7 及Ri7 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra10 、Rb10 、Rc10 及Rd10 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc10 及Rd10 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re10 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh10 及Ri10 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh10 及Ri10 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra11 、Rb11 、Rc11 及Rd11 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc11 及Rd11 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R12 之1、2或3個取代基取代； 各Rh11 及Ri11 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh11 及Ri11 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra12 、Rb12 、Rc12 及Rd12 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh12 及Ri12 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh12 及Ri12 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra20 、Rb20 、Rc20 及Rd20 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc20 及Rd20 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re20 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh20 及Ri20 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh20 及Ri20 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra21 、Rb21 、Rc21 及Rd21 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc21 及Rd21 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自Rg 之1、2或3個取代基取代； 各Rh21 及Ri21 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh21 及Ri21 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra22 、Rb22 、Rc22 及Rd22 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R23 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc22 及Rd22 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R23 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh22 及Ri22 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh22 及Ri22 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra23 、Rb23 、Rc23 及Rd23 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R24 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc23 及Rd23 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R24 之1、2或3個取代基取代； 各Rh23 及Ri23 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh23 及Ri23 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra24 、Rb24 、Rc24 及Rd24 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh24 及Ri24 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh24 及Ri24 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra30 、Rb30 、Rc30 及Rd30 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc30 及Rd30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh30 及Ri30 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh30 及Ri30 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra31 、Rb31 、Rc31 及Rd31 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R32 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc31 及Rd31 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R32 之1、2或3個取代基取代； 各Rh31 及Ri31 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh31 及Ri31 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra32 、Rb32 、Rc32 及 Rd32 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh32 及Ri32 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh32 及Ri32 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra50 、Rb50 、Rc50 及Rd50 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R51 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc50 及Rd50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R51 之1、2或3個取代基取代； 各Rh50 及Ri50 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh50 及Ri50 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra51 、Rb51 、Rc51 及Rd51 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R52 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc51 及Rd51 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R52 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh51 及Ri51 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh51 及Ri51 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra52 、Rb52 、Rc52 及Rd52 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh52 及Ri52 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh52 及Ri52 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra60 、Rb60 、Rc60 及Rd60 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R61 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc60 及Rd60 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R61 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh60 及Ri60 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh60 及Ri60 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra61 、Rb61 、Rc61 及Rd61 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R62 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc61 及Rd61 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R62 之1、2或3個取代基取代； 各Rh61 及Ri61 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh61 及Ri61 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1- 6鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra62 、Rb62 、Rc62 及Rd62 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc62 及Rd62 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh62 及Ri62 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh62 及Ri62 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra70 、Rb70 、Rc70 及Rd70 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R71 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc70 及Rd70 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R71 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh70 及Ri70 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh70 及Ri70 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra71 、Rb71 、Rc71 及Rd71 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R72 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc71 及Rd71 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R72 之1、2或3個取代基取代； 各Rh71 及Ri71 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh71 及Ri71 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra72 、Rb72 、Rc72 及Rd72 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh72 及Ri72 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh72 及Ri72 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基；及 各Rg 係獨立地選自D、OH、NO2 、CN、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-2 伸烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、硫基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基羰基胺基、C1-6 烷基羰氧基、胺基羰氧基、C1-6 烷基胺基羰氧基、二(C1-6 烷基)胺基羰氧基、C1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C1-6 烷基)胺基羰基胺基； 其限制條件為當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則Cy1 不為3,5-二甲基異㗁唑-4-基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之一實施例中， 各獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N或CR7 ； Y為N或C； R1 係選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、CN、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、S(O)2 NRc1 Rd1 及BRh1 Ri1 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； R2 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NORa2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )Rb2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 及BRh2 Ri2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； Cy1 係選自C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代； R3 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORf3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rj3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、C(=NRe3 )Rb3 、C(=NORa3 )Rb3 、C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRe3 )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRe3 )Rb3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 、S(O)2 NRc3 Rd3 及BRh3 Ri3 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為單鍵且Y為C時，則YR6 係選自C=O及C=S；及 R4 係選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、NRc4 C(O)NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 、S(O)2 NRc4 Rd4 及BRh4 Ri4 ； R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)ORa5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、C(=NRe5 )Rb5 、C(=NORa5 )Rb5 、C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )NRc5 Rd5 、NRc5 C(=NRe5 )Rb5 、NRc5 S(O)Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 、S(O)2 NRc5 Rd5 及BRh5 Ri5 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則R4 及R6 不存在； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為C時，則R4 不存在；及 R6 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa6 、SRa6 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 、C(O)ORa6 、OC(O)Rb6 、OC(O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(O)Rb6 、NRc6 C(O)ORa6 、NRc6 C(O)NRc6 Rd6 、C(=NRe6 )Rb6 、C(=NORa6 )Rb6 、C(=NRe6 )NRc6 Rd6 、NRc6 C(=NRe6 )NRc6 Rd6 、NRc6 C(=NRe6 )Rb6 、NRc6 S(O)Rb6 、NRc6 S(O)2 Rb6 、NRc6 S(O)2 NRc6 Rd6 、S(O)Rb6 、S(O)NRc6 Rd6 、S(O)2 Rb6 、S(O)2 NRc6 Rd6 及BRh6 Ri6 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； R7 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa7 、SRa7 、C(O)Rb7 、C(O)NRc7 Rd7 、C(O)ORa7 、OC(O)Rb7 、OC(O)NRc7 Rd7 、NRc7 Rd7 、NRc7 C(O)Rb7 、NRc7 C(O)ORa7 、NRc7 C(O)NRc7 Rd7 、C(=NRe7 )Rb7 、C(=NORa7 )Rb7 、C(=NRe7 )NRc7 Rd7 、NRc7 C(=NRe7 )NRc7 Rd7 、NRc7 C(=NRe7 )Rb7 、NRc7 S(O)Rb7 、NRc7 S(O)2 Rb7 、NRc7 S(O)2 NRc7 Rd7 、S(O)Rb7 、S(O)NRc7 Rd7 、S(O)2 Rb7 、S(O)2 NRc7 Rd7 及BRh7 Ri7 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； Cy2 係選自C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至14員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R20 之1、2、3或4個取代基取代； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa10 、SRa10 、C(O)Rb10 、C(O)NRc10 Rd10 、C(O)ORa10 、OC(O)Rb10 、OC(O)NRc10 Rd10 、NRc10 Rd10 、NRc10 C(O)Rb10 、NRc10 C(O)ORa10 、NRc10 C(O)NRc10 Rd10 、C(=NRe10 )Rb10 、C(=NORa10 )Rb10 、C(=NRe10 )NRc10 Rd10 、NRc10 C(=NRe10 )NRc10 Rd10 、NRc10 S(O)Rb10 、NRc10 S(O)2 Rb10 、NRc10 S(O)2 NRc10 Rd10 、S(O)Rb10 、S(O)NRc10 Rd10 、S(O)2 Rb10 、S(O)2 NRc10 Rd10 及BRh10 Ri10 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa11 、SRa11 、C(O)Rb11 、C(O)NRc11 Rd11 、C(O)ORa11 、OC(O)Rb11 、OC(O)NRc11 Rd11 、NRc11 Rd11 、NRc11 C(O)Rb11 、NRc11 C(O)ORa11 、NRc11 C(O)NRc11 Rd11 、NRc11 S(O)Rb11 、NRc11 S(O)2 Rb11 、NRc11 S(O)2 NRc11 Rd11 、S(O)Rb11 、S(O)NRc11 Rd11 、S(O)2 Rb11 、S(O)2 NRc11 Rd11 及BRh11 Ri11 ； 各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa20 、SRa20 、C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 、C(O)ORa20 、OC(O)Rb20 、OC(O)NRc20 Rd20 、NRc20 Rd20 、NRc20 C(O)Rb20 、NRc20 C(O)ORa20 、NRc20 C(O)NRc20 Rd20 、C(=NRe20 )Rb20 、C(=NORa20 )Rb20 、C(=NRe20 )NRc20 Rd20 、NRc20 C(=NRe20 )NRc20 Rd20 、NRc20 S(O)Rb20 、NRc20 S(O)2 Rb20 、NRc20 S(O)2 NRc20 Rd20 、S(O)Rb20 、S(O)NRc20 Rd20 、S(O)2 Rb20 、S(O)2 NRc20 Rd20 及BRh20 Ri20 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa21 、SRa21 、C(O)Rb21 、C(O)NRc21 Rd21 、C(O)ORa21 、OC(O)Rb21 、OC(O)NRc21 Rd21 、NRc21 Rd21 、NRc21 C(O)Rb21 、NRc21 C(O)ORa21 、NRc21 C(O)NRc21 Rd21 、NRc21 S(O)Rb21 、NRc21 S(O)2 Rb21 、NRc21 S(O)2 NRc21 Rd21 、S(O)Rb21 、S(O)NRc21 Rd21 、S(O)2 Rb21 、S(O)2 NRc21 Rd21 及BRh21 Ri21 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa22 、SRa22 、C(O)Rb22 、C(O)NRc22 Rd22 、C(O)ORa22 、OC(O)Rb22 、OC(O)NRc22 Rd22 、NRc22 Rd22 、NRc22 C(O)Rb22 、NRc22 C(O)ORa22 、NRc22 C(O)NRc22 Rd22 、NRc22 S(O)Rb22 、NRc22 S(O)2 Rb22 、NRc22 S(O)2 NRc22 Rd22 、S(O)Rb22 、S(O)NRc22 Rd22 、S(O)2 Rb22 、S(O)2 NRc22 Rd22 及BRh22 Ri22 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R23 之1、2、3或4個取代基取代； 各R23 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa23 、SRa23 、C(O)Rb23 、C(O)NRc23 Rd23 、C(O)ORa23 、OC(O)Rb23 、OC(O)NRc23 Rd23 、NRc23 Rd23 、NRc23 C(O)Rb23 、NRc23 C(O)ORa23 、NRc23 C(O)NRc23 Rd23 、NRc23 S(O)Rb23 、NRc23 S(O)2 Rb23 、NRc23 S(O)2 NRc23 Rd23 、S(O)Rb23 、S(O)NRc23 Rd23 、S(O)2 Rb23 、S(O)2 NRc23 Rd23 及BRh23 Ri23 ； 各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa30 、SRa30 、C(O)Rb30 、C(O)NRc30 Rd30 、C(O)ORa30 、OC(O)Rb30 、OC(O)NRc30 Rd30 、NRc30 Rd30 、NRc30 C(O)Rb30 、NRc30 C(O)ORa30 、NRc30 C(O)NRc30 Rd30 、NRc30 S(O)Rb30 、NRc30 S(O)2 Rb30 、NRc30 S(O)2 NRc30 Rd30 、S(O)Rb30 、S(O)NRc30 Rd30 、S(O)2 Rb30 、S(O)2 NRc30 Rd30 及BRh30 Ri30 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa31 、SRa31 、C(O)Rb31 、C(O)NRc31 Rd31 、C(O)ORa31 、OC(O)Rb31 、OC(O)NRc31 Rd31 、NRc31 Rd31 、NRc31 C(O)Rb31 、NRc31 C(O)ORa31 、NRc31 C(O)NRc31 Rd31 、NRc31 S(O)Rb31 、NRc31 S(O)2 Rb31 、NRc31 S(O)2 NRc31 Rd31 、S(O)Rb31 、S(O)NRc31 Rd31 、S(O)2 Rb31 、S(O)2 NRc31 Rd31 及BRh31 Ri31 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R32 之1、2、3或4個取代基取代； 各R32 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa32 、SRa32 、C(O)Rb32 、C(O)NRc32 Rd32 、C(O)ORa32 、OC(O)Rb32 、OC(O)NRc32 Rd32 、NRc32 Rd32 、NRc32 C(O)Rb32 、NRc32 C(O)ORa32 、NRc32 C(O)NRc32 Rd32 、NRc32 S(O)Rb32 、NRc32 S(O)2 Rb32 、NRc32 S(O)2 NRc32 Rd32 、S(O)Rb32 、S(O)NRc32 Rd32 、S(O)2 Rb32 、S(O)2 NRc32 Rd32 及BRh32 Ri32 ； 各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa50 、SRa50 、C(O)Rb50 、C(O)NRc50 Rd50 、C(O)ORa50 、OC(O)Rb50 、OC(O)NRc50 Rd50 、NRc50 Rd50 、NRc50 C(O)Rb50 、NRc50 C(O)ORa50 、NRc50 C(O)NRc50 Rd50 、NRc50 S(O)Rb50 、NRc50 S(O)2 Rb50 、NRc50 S(O)2 NRc50 Rd50 、S(O)Rb50 、S(O)NRc50 Rd50 、S(O)2 Rb50 、S(O)2 NRc50 Rd50 及BRh50 Ri50 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R51 之1、2、3或4個取代基取代； 各R51 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa51 、SRa51 、C(O)Rb51 、C(O)NRc51 Rd51 、C(O)ORa51 、OC(O)Rb51 、OC(O)NRc51 Rd51 、NRc51 Rd51 、NRc51 C(O)Rb51 、NRc51 C(O)ORa51 、NRc51 C(O)NRc51 Rd51 、NRc51 S(O)Rb51 、NRc51 S(O)2 Rb51 、NRc51 S(O)2 NRc51 Rd51 、S(O)Rb51 、S(O)NRc51 Rd51 、S(O)2 Rb51 、S(O)2 NRc51 Rd51 及BRh51 Ri51 ； 各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa60 、SRa60 、C(O)Rb60 、C(O)NRc60 Rd60 、C(O)ORa60 、OC(O)Rb60 、OC(O)NRc60 Rd60 、NRc60 Rd60 、Rc60 C(O)Rb60 、NRc60 C(O)ORa60 、NRc60 C(O)NRc60 Rd60 、NRc60 S(O)Rb60 、NRc60 S(O)2 Rb60 、NRc60 S(O)2 NRc60 Rd60 、S(O)Rb60 、S(O)NRc60 Rd60 、S(O)2 Rb60 、S(O)2 NRc60 Rd60 及BRh60 Ri60 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R61 之1、2、3或4個取代基取代； 各R61 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa61 、SRa61 、C(O)Rb61 、C(O)NRc61 Rd61 、C(O)ORa61 、OC(O)Rb61 、OC(O)NRc61 Rd61 、NRc61 Rd61 、NRc61 C(O)Rb61 、NRc61 C(O)ORa61 、NRc61 C(O)NRc61 Rd61 、NRc61 S(O)Rb61 、NRc61 S(O)2 Rb61 、NRc61 S(O)2 NRc61 Rd61 、S(O)Rb61 、S(O)NRc61 Rd61 、S(O)2 Rb61 、S(O)2 NRc61 Rd61 及BRh61 Ri61 ； 各R70 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa70 、SRa70 、C(O)Rb70 、C(O)NRc70 Rd70 、C(O)ORa70 、OC(O)Rb70 、OC(O)NRc70 Rd70 、NRc70 Rd70 、NRc70 C(O)Rb70 、NRc70 C(O)ORa70 、NRc70 C(O)NRc70 Rd70 、NRc70 S(O)Rb70 、NRc70 S(O)2 Rb70 、NRc70 S(O)2 NRc70 Rd70 、S(O)Rb70 、S(O)NRc70 Rd70 、S(O)2 Rb70 、S(O)2 NRc70 Rd70 及BRh70 Ri70 ； 各Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc1 及Rd1 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自Rg 之1、2或3個取代基取代； 各Rh1 及Ri1 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh1 及Ri1 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra2 、Rb2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re2 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh2 及Ri2 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh2 及Ri2 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re3 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rf3 及Rj3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rj3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh3 及Ri3 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh3 及Ri3 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra4 、Rb4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc4 及Rd4 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自Rg 之1、2或3個取代基取代； 各Rh4 及Ri4 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh4 及Ri4 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc5 及Rd5 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re5 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh5 及Ri5 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh5 及Ri5 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra6 、Rb6 、Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc6 及Rd6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re6 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh6 及Ri6 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh6 及Ri6 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra7 、Rb7 、Rc7 及Rd7 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc7 及Rd7 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re7 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh7 及Ri7 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh7 及Ri7 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra10 、Rb10 、Rc10 及Rd10 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc10 及Rd10 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re10 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh10 及Ri10 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh10 及Ri10 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra11 、Rb11 、Rc11 及Rd11 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基； 或連接至同一N原子之任何Rc11 及Rd11 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rh11 及Ri11 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh11 及Ri11 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra20 、Rb20 、Rc20 及Rd20 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc20 及Rd20 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re20 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Rh20 及Ri20 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh20 及Ri20 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra21 、Rb21 、Rc21 及Rd21 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc21 及Rd21 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自Rg 之1、2或3個取代基取代； 各Rh21 及Ri21 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh21 及Ri21 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra22 、Rb22 、Rc22 及Rd22 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R23 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc22 及Rd22 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R23 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh22 及Ri22 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh22 及Ri22 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra23 、Rb23 、Rc23 及Rd23 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基； 或連接至同一N原子之任何Rc23 及Rd23 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rh23 及Ri23 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh23 及Ri23 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra30 、Rb30 、Rc30 及Rd30 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc30 及Rd30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh30 及Ri30 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh30 及Ri30 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra31 、Rb31 、Rc31 及Rd31 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R32 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc31 及Rd31 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R32 之1、2或3個取代基取代； 各Rh31 及Ri31 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh31 及Ri31 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra32 、Rb32 、Rc32 及Rd32 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Rh32 及Ri32 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh32 及Ri32 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra50 、Rb50 、Rc50 及Rd50 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R51 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc50 及Rd50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R51 之1、2或3個取代基取代； 各Rh50 及Ri50 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh50 及Ri50 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra51 、Rb51 、Rc51 及Rd51 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基； 或連接至同一N原子之任何Rc51 及Rd51 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rh51 及Ri51 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh51 及Ri51 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra60 、Rb60 、Rc60 及Rd60 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R61 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc60 及Rd60 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R61 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rh60 及Ri60 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh60 及Ri60 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra61 、Rb61 、Rc61 及Rd61 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基； 或連接至同一N原子之任何Rc61 及Rd61 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rh61 及Ri61 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh61 及Ri61 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1- 6鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基； 各Ra70 、Rb70 、Rc70 及Rd70 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基； 或連接至同一N原子之任何Rc70 及Rd70 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rh70 及Ri70 係獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何Rh70 及Ri70 與其所連接之B原子一起形成視情況經獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2、3或4個取代基取代之5員或6員雜環烷基；及 各Rg 係獨立地選自D、OH、NO2 、CN、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-2 伸烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、硫基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基羰基胺基、C1-6 烷基羰氧基、胺基羰氧基、C1-6 烷基胺基羰氧基、二(C1-6 烷基)胺基羰氧基、C1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C1-6 烷基)胺基羰基胺基。
在另一實施例中，式I化合物為式Ia化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： Y為N或C； R1 係選自H、D、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基及CN； R2 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； Cy1 係選自C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代； R3 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORf3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rj3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)ORa5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則R4 及R6 不存在； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為C時，則R4 不存在；及 R6 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa6 、SRa6 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 、C(O)ORa6 、OC(O)Rb6 、OC(O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(O)Rb6 、NRc6 C(O)ORa6 、NRc6 C(O)NRc6 Rd6 、NRc6 S(O)2 Rb6 、NRc6 S(O)2 NRc6 Rd6 、S(O)2 Rb6 及S(O)2 NRc6 Rd6 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； R7 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa7 、SRa7 、C(O)Rb7 、C(O)NRc7 Rd7 、C(O)ORa7 、OC(O)Rb7 、OC(O)NRc7 Rd7 、NRc7 Rd7 、NRc7 C(O)Rb7 、NRc7 C(O)ORa7 、NRc7 C(O)NRc7 Rd7 、NRc7 S(O)2 Rb7 、NRc7 S(O)2 NRc7 Rd7 、S(O)2 Rb7 及S(O)2 NRc7 Rd7 ； Cy2 係選自C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至14員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R20 之1、2、3或4個取代基取代； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa10 、SRa10 、C(O)Rb10 、C(O)NRc10 Rd10 、C(O)ORa10 、OC(O)Rb10 、OC(O)NRc10 Rd10 、NRc10 Rd10 、NRc10 C(O)Rb10 、NRc10 C(O)ORa10 、NRc10 C(O)NRc10 Rd10 、NRc10 S(O)2 Rb10 、NRc10 S(O)2 NRc10 Rd10 、S(O)2 Rb10 及S(O)2 NRc10 Rd10 ； 各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa20 、SRa20 、C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 、C(O)ORa20 、OC(O)Rb20 、OC(O)NRc20 Rd20 、NRc20 Rd20 、NRc20 C(O)Rb20 、NRc20 C(O)ORa20 、NRc20 C(O)NRc20 Rd20 、NRc20 S(O)2 Rb20 、NRc20 S(O)2 NRc20 Rd20 、S(O)2 Rb20 及S(O)2 NRc20 Rd20 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa21 、SRa21 、C(O)Rb21 、C(O)NRc21 Rd21 、C(O)ORa21 、OC(O)Rb21 、OC(O)NRc21 Rd21 、NRc21 Rd21 、NRc21 C(O)Rb21 、NRc21 C(O)ORa21 、NRc21 C(O)NRc21 Rd21 、NRc21 S(O)2 Rb21 、NRc21 S(O)2 NRc21 Rd21 、S(O)2 Rb21 及S(O)2 NRc21 Rd21 ； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa22 、SRa22 、C(O)Rb22 、C(O)NRc22 Rd22 、C(O)ORa22 、OC(O)Rb22 、OC(O)NRc22 Rd22 、NRc22 Rd22 、NRc22 C(O)Rb22 、NRc22 C(O)ORa22 、NRc22 C(O)NRc22 Rd22 、NRc22 S(O)2 Rb22 、NRc22 S(O)2 NRc22 Rd22 、S(O)2 Rb22 及S(O)2 NRc22 Rd22 ； 各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa30 、SRa30 、C(O)Rb30 、C(O)NRc30 Rd30 、C(O)ORa30 、OC(O)Rb30 、OC(O)NRc30 Rd30 、NRc30 Rd30 、NRc30 C(O)Rb30 、NRc30 C(O)ORa30 、NRc30 C(O)NRc30 Rd30 、NRc30 S(O)2 Rb30 、NRc30 S(O)2 NRc30 Rd30 、S(O)2 Rb30 及S(O)2 NRc30 Rd30 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa31 、SRa31 、C(O)Rb31 、C(O)NRc31 Rd31 、C(O)ORa31 、OC(O)Rb31 、OC(O)NRc31 Rd31 、NRc31 Rd31 、NRc31 C(O)Rb31 、NRc31 C(O)ORa31 、NRc31 C(O)NRc31 Rd31 、NRc31 S(O)2 Rb31 、NRc31 S(O)2 NRc31 Rd31 、S(O)2 Rb31 及S(O)2 NRc31 Rd31 ； 各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa50 、SRa50 、C(O)Rb50 、C(O)NRc50 Rd50 、C(O)ORa50 、OC(O)Rb50 、OC(O)NRc50 Rd50 、NRc50 Rd50 、NRc50 C(O)Rb50 、NRc50 C(O)ORa50 、NRc50 C(O)NRc50 Rd50 、NRc50 S(O)2 Rb50 、NRc50 S(O)2 NRc50 Rd50 、S(O)2 Rb50 及S(O)2 NRc50 Rd50 ； 各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa60 、SRa60 、C(O)Rb60 、C(O)NRc60 Rd60 、C(O)ORa60 、OC(O)Rb60 、OC(O)NRc60 Rd60 、NRc60 Rd60 、NRc60 C(O)Rb60 、NRc60 C(O)ORa60 、NRc60 C(O)NRc60 Rd60 、NRc60 S(O)2 Rb60 、NRc60 S(O)2 NRc60 Rd60 、S(O)2 Rb60 及S(O)2 NRc60 Rd60 ； 各Ra2 、Rb2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rf3 及Rj3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rj3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc5 及Rd5 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra6 、Rb6 、Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc6 及Rd6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra7 、Rb7 、Rc7 及Rd7 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基； 或連接至同一N原子之任何Rc7 及Rd7 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Ra10 、Rb10 、Rc10 及Rd10 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基； 或連接至同一N原子之任何Rc10 及Rd10 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Ra20 、Rb20 、Rc20 及Rd20 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc20 及Rd20 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra21 、Rb21 、Rc21 及Rd21 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基； 或連接至同一N原子之任何Rc21 及Rd21 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Ra22 、Rb22 、Rc22 及Rd22 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基； 或連接至同一N原子之任何Rc22 及Rd22 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Ra30 、Rb30 、Rc30 及Rd30 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc30 及Rd30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra31 、Rb31 、Rc31 及Rd31 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基； 或連接至同一N原子之任何Rc31 及Rd31 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Ra50 、Rb50 、Rc50 及Rd50 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基； 或連接至同一N原子之任何Rc50 及Rd50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基；及 各Ra60 、Rb60 、Rc60 及Rd60 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基； 或連接至同一N原子之任何Rc60 及Rd60 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基。
在式Ia或其醫藥學上可接受之鹽之一實施例中， Y為N或C； R1 係選自H、D及C1-6 烷基； R2 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa2 及NRc2 Rd2 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代； Cy1 係選自C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1、2、3或4個成環雜原子；其中6員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2或3個取代基取代； R3 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORf3 及NRc3 Rj3 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2或3個取代基取代； R5 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa5 、C(O)NRc5 Rd5 及NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2或3個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則R4 及R6 不存在； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為C時，則R4 不存在；及 R6 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa6 及NRc6 Rd6 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2或3個取代基取代； R7 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy2 係選自4員至10員雜環烷基；其中該4員至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至10員雜環烷基視情況經獨立地選自R20 之1、2或3個取代基取代； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa10 及NRc10 Rd10 ； 各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa20 、C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 及NRc20 Rd20 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa21 及NRc21 Rd21 ； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa22 及NRc22 Rd22 ； 各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa30 、C(O)NRc30 Rd30 及NRc30 Rd30 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2或3個取代基取代； 各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa31 及NRc31 Rd31 ； 各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa50 及NRc50 Rd50 ； 各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa60 、C(O)NRc60 Rd60 、C(O)ORa60 及NRc60 Rd60 ； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代； 各Rc3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2或3個取代基取代； 各Rf3 及Rj3 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2或3個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rj3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2或3個取代基取代； 各Ra5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2或3個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc5 及Rd5 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R50 之1、2或3個取代基取代； 各Ra6 、Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2或3個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc6 及Rd6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R60 之1、2或3個取代基取代； 各Ra10 、Rc10 及Rd10 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra20 、Rb20 、Rc20 及Rd20 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代； 各Ra21 、Rc21 及Rd21 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra22 、Rc22 及Rd22 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra30 、Rc30 及Rd30 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2或3個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc30 及Rd30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R31 之1、2或3個取代基取代； 各Ra31 、Rc31 及Rd31 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra50 、Rc50 及Rd50 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基； 或連接至同一N原子之任何Rc50 及Rd50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基；及 各Ra60 、Rc60 及Rd60 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基； 或連接至同一N原子之任何Rc60 及Rd60 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基。
在式Ia或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中， Y為N或C； R1 為H； R2 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy1 係選自C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2或3個取代基取代； R3 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORf3 及NRc3 Rj3 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2或3個取代基取代； R5 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則R6 不存在； R6 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN； R7 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy2 係選自4員至6員雜環烷基；其中該4員至6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該4員至6員雜環烷基視情況經獨立地選自R20 之1、2或3個取代基取代； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa10 及NRc10 Rd10 ； 各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa20 、C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 及NRc20 Rd20 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R21 之1或2個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa21 及NRc21 Rd21 ； 各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa30 、C(O)NRc30 Rd30 及NRc30 Rd30 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2或3個取代基取代； 各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa31 及NRc31 Rd31 ； 各Rc3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2或3個取代基取代； 各Rf3 及Rj3 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2或3個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rj3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2或3個取代基取代； 各Ra10 、Rc10 及Rd10 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra20 、Rb20 、Rc20 及Rd20 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代； 各Ra21 、Rc21 及Rd21 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra30 、Rc30 及Rd30 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2或3個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc30 及Rd30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R31 之1、2或3個取代基取代；及 各Ra31 、Rc31 及Rd31 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。
在一實施例中，表示單鍵或雙鍵； X為N或CR7 ； Y為N或C； R1 係選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； R2 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； Cy1 係選自C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代； R3 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORf3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rj3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為單鍵且Y為C時，則YR6 係選自C=O及C=S；及 R4 係選自H、D、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1或2個取代基取代； R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)ORa5 、NRc5 C(O)NRc5 Rd5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、S(O)2 Rb5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則R4 及R6 不存在； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為C時，則R4 不存在；及 R6 係選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、CN、ORa6 、SRa6 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 、C(O)ORa6 、OC(O)Rb6 、OC(O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(O)Rb6 、NRc6 C(O)ORa6 、NRc6 C(O)NRc6 Rd6 、NRc6 S(O)2 Rb6 、S(O)2 Rb6 及S(O)2 NRc6 Rd6 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； R7 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa7 、SRa7 、C(O)Rb7 、C(O)NRc7 Rd7 、C(O)ORa7 、OC(O)Rb7 、OC(O)NRc7 Rd7 、NRc7 Rd7 、NRc7 C(O)Rb7 、NRc7 C(O)ORa7 、NRc7 C(O)NRc7 Rd7 NRc7 S(O)2 Rb7 、S(O)2 Rb7 及S(O)2 NRc7 Rd7 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； Cy2 為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經獨立地選自R20 之1、2、3或4個取代基取代； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa10 、SRa10 、C(O)Rb10 、C(O)NRc10 Rd10 、C(O)ORa10 、OC(O)Rb10 、OC(O)NRc10 Rd10 、NRc10 Rd10 、NRc10 C(O)Rb10 、NRc10 C(O)ORa10 、NRc10 C(O)NRc10 Rd10 、NRc10 S(O)2 Rb10 、S(O)2 Rb10 及S(O)2 NRc10 Rd10 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa11 、SRa11 、C C(O)Rb11 、C(O)NRc11 Rd11 、C(O)ORa11 、OC(O)Rb11 、OC(O)NRc11 Rd11 、NRc11 Rd11 、NRc11 C(O)Rb11 、NRc11 C(O)ORa11 、NRc11 C(O)NRc11 Rd11 、NRc11 S(O)2 Rb11 、S(O)2 Rb11 及S(O)2 NRc11 Rd11 ； 各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa20 、SRa20 、C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 、C(O)ORa20 、OC(O)Rb20 、OC(O)NRc20 Rd20 、NRc20 Rd20 、NRc20 C(O)Rb20 、NRc20 C(O)ORa20 、NRc20 C(O)NRc20 Rd20 、NRc20 S(O)2 Rb20 、S(O)2 Rb20 及S(O)2 NRc20 Rd20 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa21 、SRa21 、C(O)Rb21 、C(O)NRc21 Rd21 、C(O)ORa21 、OC(O)Rb21 、OC(O)NRc21 Rd21 、NRc21 Rd21 、NRc21 C(O)Rb21 、NRc21 C(O)ORa21 、NRc21 C(O)NRc21 Rd21 、NRc21 S(O)2 Rb21 、S(O)2 Rb21 及S(O)2 NRc21 Rd21 ； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa22 、SRa22 、C(O)Rb22 、C(O)NRc22 Rd22 、C(O)ORa22 、OC(O)Rb22 、OC(O)NRc22 Rd22 、NRc22 Rd22 、NRc22 C(O)Rb22 、NRc22 C(O)ORa22 、NRc22 C(O)NRc22 Rd22 、NRc22 S(O)2 Rb22 、S(O)2 Rb22 及S(O)2 NRc22 Rd22 ； 各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa30 、SRa30 、C(O)Rb30 、C(O)NRc30 Rd30 、C(O)ORa30 、OC(O)Rb30 、OC(O)NRc30 Rd30 、NRc30 Rd30 、NRc30 C(O)Rb30 、NRc30 C(O)ORa30 、NRc30 C(O)NRc30 Rd30 、NRc30 S(O)2 Rb30 、S(O)2 Rb30 及S(O)2 NRc30 Rd30 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa31 、SRa31 、C(O)Rb31 、C(O)NRc31 Rd31 、C(O)ORa31 、OC(O)Rb31 、OC(O)NRc31 Rd31 、NRc31 Rd31 、NRc31 C(O)Rb31 、NRc31 C(O)ORa31 、NRc31 C(O)NRc31 Rd31 、NRc31 S(O)2 Rb31 、S(O)2 Rb31 及S(O)2 NRc31 Rd31 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R32 之1、2、3或4個取代基取代； 各R32 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa32 、SRa32 、C(O)Rb32 、C(O)NRc32 Rd32 、C(O)ORa32 、OC(O)Rb32 、OC(O)NRc32 Rd32 、NRc32 Rd32 、NRc32 C(O)Rb32 、NRc32 C(O)ORa32 、NRc32 C(O)NRc32 Rd32 、NRc32 S(O)2 Rb32 、S(O)2 Rb32 及S(O)2 NRc32 Rd32 ； 各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa50 、SRa50 、C(O)Rb50 、C(O)NRc50 Rd50 、C(O)ORa50 、OC(O)Rb50 、OC(O)NRc50 Rd50 、NRc50 Rd50 、NRc50 C(O)Rb50 、NRc50 C(O)ORa50 、NRc50 C(O)NRc50 Rd50 、NRc50 S(O)2 Rb50 、S(O)2 Rb50 及S(O)2 NRc50 Rd50 ； 各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa60 、SRa60 、C(O)Rb60 、C(O)NRc60 Rd60 、C(O)ORa60 、OC(O)Rb60 、OC(O)NRc60 Rd60 、NRc60 Rd60 、NRc60 C(O)Rb60 、NRc60 C(O)ORa60 、NRc60 C(O)NRc60 Rd60 、NRc60 S(O)2 Rb60 、S(O)2 Rb60 及S(O)2 NRc60 Rd60 ； 各R70 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa70 、SRa70 、C(O)Rb70 、C(O)NRc70 Rd70 、C(O)ORa70 、OC(O)Rb70 、OC(O)NRc70 Rd70 、NRc70 Rd70 、NRc70 C(O)Rb70 、NRc70 C(O)ORa70 、NRc70 C(O)ONRc70 Rd70 、NRc70 S(O)2 Rb70 、S(O)2 Rb70 及S(O)2 NRc70 Rd70 ； 各Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra2 、Rb2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rf3 及Rj3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rj3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc5 及Rd5 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra6 、Rb6 、Rc6 及Rd6 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc6 及Rd6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R60 之1、2或3個取代基取代； 各Ra7 、Rb7 、Rc7 及Rd7 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc7 及Rd7 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R70 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra10 、Rb10 、Rc10 及 Rd10 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc10 及Rd10 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra11 、Rb11 、Rc11 及Rd11 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Ra20 、Rb20 、Rc20 及Rd20 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc20 及Rd20 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra21 、Rb21 、Rc21 及Rd21 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Ra22 、Rb22 、Rc22 及Rd22 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Ra30 、Rb30 、Rc30 及Rd30 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc30 及Rd30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra31 、Rb31 、Rc31 及Rd31 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R32 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc31 及Rd31 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R32 之1、2或3個取代基取代； 各Ra32 、Rb32 、Rc32 及Rd32 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Ra50 、Rb50 、Rc50 及Rd50 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Ra60 、Rb60 、Rc60 及Rd60 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Ra70 、Rb70 、Rc70 及Rd70 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；及 各Rg 係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基羰基胺基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6 烷基胺基羰氧基、二(C1-6 烷基)胺基羰氧基、C1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C1-6 烷基)胺基羰基胺基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之一實施例中，表示單鍵或雙鍵； X為N或CR7 ； Y為N或C； R1 係選自H、D、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基及CN； R2 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa2 及NRc2 Rd2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； Cy1 係選自C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1、2、3或4個成環雜原子；其中6員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代； R3 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORf3 及NRc3 Rj3 ；其中該C1-6 烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； R5 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及D；其中該C1-6 烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則R4 及R6 不存在； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為C時，則R4 不存在；及 R6 係選自H、D、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代； R7 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy2 為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經獨立地選自R20 之1、2、3或4個取代基取代； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa10 及NRc10 Rd10 ； 各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa20 、C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 、C(O)ORa20 及NRc20 Rd20 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa21 及NRc21 Rd21 ； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa22 及NRc22 Rd22 ； 各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、鹵基、ORa30 及NRc30 Rd30 ；其中該C1-6 烷基、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代； 各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa31 及NRc31 Rd31 ； 各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa50 及NRc50 Rd50 ； 各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa60 、C(O)Rb60 、C(O)NRc60 Rd60 、C(O)ORa60 及NRc60 Rd60 ； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Rc3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rf3 及Rj3 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rj3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra10 、Rb10 、Rc10 及Rd10 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra20 、Rb20 、Rc20 及Rd20 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra21 、Rb21 、Rc21 及Rd21 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra30 、Rb30 、Rc30 及Rd30 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra31 、Rb31 、Rc31 及Rd31 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra50 、Rb50 、Rc50 及Rd50 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；及 各Ra60 、Rb60 、Rc60 及Rd60 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，表示單鍵或雙鍵； X為CR7 ； Y為N或C； R1 為H； R2 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代； Cy1 係選自C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2或3個取代基取代； R3 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、4員至6員雜環烷基、ORf3 及NRc3 Rj3 ；其中該C1-6 烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代； R5 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C1-6 烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1或2個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則R4 及R6 不存在； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為C時，則R4 不存在；及 R6 係選自H、D、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R60 之1或2個取代基取代； R7 係選自鹵基； Cy2 為4員至8員雜環烷基；其中該4員至8員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該4員至8員雜環烷基視情況經獨立地選自R20 之1或2個取代基取代； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa10 及NRc10 Rd10 ； 各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN及C(O)Rb20 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R21 之1或2個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa21 及NRc21 Rd21 ； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa22 及NRc22 Rd22 ； 各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa30 及NRc30 Rd30 ；其中該C1-6 烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1或2個取代基取代； 各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN； 各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN； 各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa60 、C(O)Rb60 、C(O)NRc60 Rd60 、C(O)ORa60 及NRc60 Rd60 ； 各Rc3 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代； 各Rf3 及Rj3 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代； 各Ra10 、Rb10 、Rc10 及Rd10 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra20 、Rb20 、Rc20 及Rd20 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自R21 之1或2個取代基取代； 各Ra21 、Rb21 、Rc21 及Rd21 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； 各Ra30 、Rb30 、Rc30 及Rd30 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；及 各Ra60 、Rb60 、Rc60 及Rd60 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。
在另一實施例中，式I化合物為式II化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中， R1 係選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa1 及NRc1 Rd1 ； R2 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa2 及NRc2 Rd2 ； Cy1 係選自C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該6員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1或2個取代基取代； R3 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORf3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rj3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 及S(O)2 Rb3 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代； R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、OC(O)NRc5 Rd5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)ORa5 及(O)2 Rb5 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1或2個取代基取代； R7 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa7 及NRc7 Rd7 ； Cy2 為4員至10員雜環烷基；其中該4員至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至10員雜環烷基視情況經獨立地選自R20 之1或2個取代基取代； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa10 、C(O)Rb10 、C(O)NRc10 Rd10 、C(O)ORa10 、OC(O)Rb10 、OC(O)NRc10 Rd10 、NRc10 Rd10 、NRc10 C(O)Rb10 、NRc10 C(O)ORa10 及S(O)2 Rb10 ； 各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa20 、C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 、C(O)ORa20 、OC(O)Rb20 、OC(O)NRc20 Rd20 、NRc20 Rd20 、NRc20 C(O)Rb20 、NRc20 C(O)ORa20 及S(O)2 Rb20 ； 各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa30 、C(O)Rb30 、C(O)NRc30 Rd30 、C(O)ORa30 、OC(O)Rb30 、OC(O)NRc30 Rd30 、NRc30 Rd30 、NRc30 C(O)Rb30 、NRc30 C(O)ORa30 及S(O)2 Rb30 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1或2個取代基取代； 各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa31 及NRc31 Rd31 ； 各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa50 及NRc50 Rd50 ； 各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代； 各Ra5 、Rb5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1或2個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc5 及Rd5 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R50 之1或2個取代基取代； 各Ra7 、Rc7 及Rd7 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Ra10 、Rb10 、Rc10 及Rd10 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Ra20 、Rb20 、Rc20 及Rd20 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基； 各Ra30 、Rb30 、Rc30 及Rd30 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1或2個取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc30 及Rd30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R31 之1或2個取代基取代； 各Ra31 、Rc31 及Rd31 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；及 各Ra50 、Rc50 及Rd50 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基。
在再一實施例中， R1 係選自H、D及C1-3 烷基； R2 係選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy1 為C6-10 芳基；且其中該C6-10 芳基視情況經獨立地選自R10 之1或2個取代基取代； R3 係選自H、C1-3 烷基、4員至6員雜環烷基及D；其中該C1-3 烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代； R5 係選自H、C1-3 烷基及D； R7 係選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy2 係選自4員至6員雜環烷基；其中該4員至6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該4員至6員雜環烷基視情況經獨立地選自R20 之1或2個取代基取代； 各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、D、CN及ORa10 ； 各R20 係獨立地選自C1-3 烷基、D及C(O)Rb20 ； 各R30 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa30 及NRc30 Rd30 ； 各Ra10 係獨立地選自H及C1-3 烷基； 各Rb20 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C2-3 烯基；及 各Ra30 、Rc30 及Rd30 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基。
在一實施例中， X為CR7 ； R1 係選自H； R2 係選自H、C1-3 鹵烷基及鹵基； Cy1 為C10 芳基；且其中該C10 芳基視情況經獨立地選自R10 之1或2個取代基取代； R3 係選自H及4員至6員雜環烷基；其中該4員至6員雜環烷基視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代； R5 為H； R4 R5 CYR6 為雙鍵，Y為N，且R4 及R6 不存在； R7 係選自H及鹵基； Cy2 係選自4員至6員雜環烷基；其中該4員至6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該4員至6員雜環烷基視情況經獨立地選自R20 之1或2個取代基取代； 各R10 係獨立地選自ORa10 ； 各R20 係獨立地選自C(O)Rb20 ； 各R30 係獨立地選自NRc30 Rd30 ； 各Ra10 係獨立地選自H及C1-3 烷基； 各Rb20 為C1-3 烷基或C2-4 烯基；及 各Rc30 及Rd30 係獨立地選自C1-3 烷基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，表示單鍵或雙鍵； X為CH或C-鹵基； Y為N或C； R1 為H； R2 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基及CN；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自D、CN、OH、O(C1-6 烷基)、NH2 、NH(C1-6 烷基)及N(C1-6 烷基)2 之1或2個取代基取代； Cy1 係選自C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自OH、鹵基、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基之1、2或3個取代基取代； R3 係選自H、C1-6 烷基及4員至6員雜環烷基及O(C1-6 烷基)；其中該C1-6 烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代； R5 係選自H、苯基及5員至6員雜芳基；其中該苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經獨立地選自C1-6 烷基之1或2個取代基取代； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為N時，則R4 及R6 不存在； 當R4 R5 CYR6 為雙鍵且Y為C時，則R4 不存在；及 R6 係選自H、C1-6 烷基及5員至10員雜芳基；其中該C1-6 烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自C1-6 烷基、C(O)N(C1-6 烷基)2 及C(O)OC1-6 烷基之1或2個取代基取代； Cy2 為4員至8員雜環烷基；其中該4員至8員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該4員至8員雜環烷基視情況經獨立地選自C1-6 烷基-CN及C(O)Rb20 之1或2個取代基取代； 各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基及N(C1-6 烷基)2 ；其中該4員至6員雜環烷基視情況經獨立地選自C1-6 烷基之1或2個取代基取代；及 各Rb20 係獨立地選自C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中該C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷基O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵烷基、鹵基及C1-6 烷基-N(C1-6 烷基)2 之1或2個取代基取代。
在另一實施例中，式I化合物為式III化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中，其中式I化合物為式IV化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在再一實施例中，式I化合物為式V化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，式I化合物為式VI化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物為式VII化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中，X為CR7 。在再一實施例中，X為N。
在一實施例中，R4 R5 CYR6 為雙鍵，Y為N，且R4 及R6 不存在。在另一實施例中，R4 R5 CYR6 為單鍵且YR6 為C=O。在一實施例中，R4 R5 CYR6 為雙鍵，Y為C，且R4 不存在。
在又一實施例中，R1 係選自H、D、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、ORa1 及NRc1 Rd1 。在又一實施例中，R1 係選自H、D、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基及CN。在再一實施例中，R1 係選自H、D及C1-3 烷基。在再一實施例中，R1 為H。
在一實施例中，R2 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa2 及NRc2 Rd2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代。在另一實施例中，R2 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代。在另一實施例中，R2 係選自C1-6 烷基及鹵基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代。
在一實施例中，R2 係選自H、D、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、ORa1 及NRc1 Rd1 。在另一實施例中，R2 係選自H、D、C1-6 烷基及鹵基。在再一實施例中，R2 係選自H、D、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基及CN。在一實施例中，R2 係選自H、D、C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、鹵基及CN。在又一實施例中，R2 為鹵基。在另一實施例中，R2 為氯。
在一實施例中，各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa22 及NRc22 Rd22 。在一實施例中，各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基及CN。在一實施例中，R22 為CN。
在再一實施例中，Cy1 係選自C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1或2個取代基取代。
在一實施例中，Cy1 為視情況經獨立地選自R10 之1或2個取代基取代之C6-10 芳基。在另一實施例中，Cy1 為視情況經獨立地選自R10 之1或2個取代基取代之C6-10 芳基。在又一實施例中，Cy1 為視情況經R10 取代一次之C6-10 芳基。在又一實施例中，Cy1 為視情況經R10 取代一次之萘基。在又一實施例中，Cy1 為3-羥基-萘-1-基。
在一實施例中，Cy1 係選自C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個環形雜原子；且其中該C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2或3個取代基取代。在又一實施例中，Cy1 係選自視情況經獨立地選自R10 之1或2個取代基取代之萘基及1H-吲唑基。
在又一實施例中，Cy1 為5員至10員雜芳基，其限制條件為Cy1 為除3,5-二甲基異㗁唑-4-基以外。在另一實施例中，Cy1 為除3,5-二甲基異㗁唑-4-基以外。
在又一實施例中，各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa10 及NRc10 Rd10 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在再一實施例中，各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa10 及NRc10 Rd10 。在另一實施例中，各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基及ORa10 。在一實施例中，各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、鹵基及ORa10 。在另一實施例中，各R10 係獨立地選自甲基、氯、氟、三氟甲基及羥基。在另一實施例中，各R10 係獨立地選自甲基、氟及羥基。
在一實施例中，各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、D、CN及ORa10 。在一實施例中，各R10 係獨立地選自鹵基及ORa10 。在一實施例中，各R10 係獨立地選自鹵基及OH。在一實施例中，R10 為OH。
在再一實施例中，各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa11 及NRc11 Rd11 。
在再一實施例中，R3 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、ORf3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 及NRc3 Rj3 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代。
在一實施例中，R3 係選自H、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基及ORf3 ；其中該C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代。在一實施例中，R3 係選自H、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及ORf3 ；其中該4員至10員雜環烷基及C6-10 芳基各自視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代。
在另一實施例中，R3 為H或4員至7員雜環烷基；其中該4員至7員雜環烷基視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代。在又一實施例中，R3 為4員至7員雜環烷基；其中該4員至7員雜環烷基視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代。在再一實施例中，R3 為4員雜環烷基；其視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代。
在另一實施例中，R3 係選自H、4員至6員雜環烷基及ORf3 ；其中該4員至6員雜環烷基視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代。在一實施例中，R3 為4員雜環烷基；其視情況經R30 取代一次。在另一實施例中，R3 係選自H及3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基。在另一實施例中，R3 係選自H、3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基及-(S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基。在另一實施例中，R3 為3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基。在再一實施例中，R3 為H。
在一實施例中，各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa30 及NRc30 Rd30 ；其中該C1-6 烷基、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1、2、3或4個取代基取代。在一實施例中，各R30 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa30 及NRc30 Rd30 ；其中該C1-6 烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1或2個取代基取代。
在另一實施例中，R30 為NRc30 Rd30 。在又一實施例中，R30 為NRc30 Rd30 ；且Rc30 及Rd30 各自獨立地為C1-3 烷基。
在另一實施例中，各R30 係獨立地選自4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、鹵基、ORa30 及NRc30 Rd30 ；其中該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31 之1或2個取代基取代。
在又一實施例中，各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、鹵基、D、CN、ORa31 及NRc31 Rd31 。在一實施例中，各R31 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN。在一實施例中，各R31 獨立地為C1-6 烷基。在另一實施例中，各R31 獨立地為甲基。
在又一實施例中，各Ra3 、Rb3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代。在另一實施例中，各Rf3 及Rj3 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R30 之1或2個取代基取代。
在又一實施例中，各Ra3 獨立地為C1-6 烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R30 之1個取代基取代。在再一實施例中，各Ra3 獨立地為甲基；其中該甲基經獨立地選自R30 之1個取代基取代。
在另一實施例中，各Rf3 獨立地為C1-6 烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R30 之1個取代基取代。在再一實施例中，各Rf3 獨立地為甲基；其中該甲基經獨立地選自R30 之1個取代基取代。
在一實施例中，R4 係選自H、D、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、NRc4 C(O)NRc4 Rd4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 。在另一實施例中，R4 係選自H、D、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 及OC(O)Rb4 。在再一實施例中，R4 係選自H、D、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基及CN。在再一實施例中，R4 為H。
在一實施例中，R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、OC(O)Rb5 、NRc5 Rd5 及NRc5 C(O)Rb5 。在另一實施例中，R5 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、D、CN及鹵基。在又一實施例中，R5 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、D、CN及鹵基。在再一實施例中，R5 為H或C1-3 烷基。在另一實施例中，R5 為H。
在一實施例中，R5 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及D；其中該C1-6 烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2、3或4個取代基取代。在另一實施例中，R5 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C1-6 烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1或2個取代基取代。
在一實施例中，R5 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa5 、C(O)NRc5 Rd5 及NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2或3個取代基取代。在另一實施例中，R5 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、CN、ORa5 及C(O)NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50 之1、2或3個取代基取代。
在另一實施例中，各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa50 及NRc50 Rd50 。在一實施例中，各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN。在一實施例中，各R50 為C1-6 烷基。
在一實施例中，各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa50 及NRc50 Rd50 。在另一實施例中，各R50 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、CN、ORa50 及NRc50 Rd50 。
在一實施例中，各R51 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa51 及NRc51 Rd51 。在另一實施例中，各R51 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN。
在一實施例中，R6 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa6 、SRa6 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 、C(O)ORa6 、OC(O)Rb6 、OC(O)NRc6 Rd6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(O)Rb6 、NRc6 C(O)ORa6 、NRc6 C(O)NRc6 Rd6 、NRc6 S(O)Rb6 、NRc6 S(O)2 Rb6 、NRc6 S(O)2 NRc6 Rd6 、S(O)Rb6 、S(O)NRc6 Rd6 、S(O)2 Rb6 及S(O)2 NRc6 Rd6 。在另一實施例中，R6 係選自H、D、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、ORa6 及NRc6 Rd6 。在另一實施例中，R6 係選自H、D、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。
在一實施例中，R6 係選自H、D、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2、3或4個取代基取代。在另一實施例中，R6 係選自H、D、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R60 之1或2個取代基取代。
在又一實施例中，R6 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa6 及NRc6 Rd6 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R60 之1、2或3個取代基取代。
在一實施例中，各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa60 、C(O)Rb60 、C(O)NRc60 Rd60 、C(O)ORa60 及NRc60 Rd60 。在另一實施例中，各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、C(O)NRc60 Rd60 及C(O)ORa60 。
在一實施例中，各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa60 、C(O)NRc60 Rd60 、C(O)ORa60 及NRc60 Rd60 。在另一實施例中，各R60 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、鹵基、D、CN、ORa60 、C(O)NRc60 Rd60 、C(O)ORa60 及NRc60 Rd60 。
在又一實施例中，R7 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa7 、SRa7 、C(O)Rb7 、C(O)NRc7 Rd7 、C(O)ORa7 、OC(O)Rb7 、OC(O)NRc7 Rd7 、NRc7 Rd7 、NRc7 C(O)Rb7 、NRc7 C(O)ORa7 、NRc7 C(O)NRc7 Rd7 、NRc7 S(O)2 Rb7 、NRc7 S(O)2 NRc7 Rd7 、S(O)2 Rb7 及S(O)2 NRc7 Rd7 。在再一實施例中，R7 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及鹵基。在一實施例中，R7 係選自H、D、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、CN及鹵基。在再一實施例中，R7 為鹵基。在再一實施例中，R7 為氟。
在一實施例中，Cy2 為4員至6員雜環烷基；其中該4員至6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該4員至6員雜環烷基視情況經獨立地選自R20 之1或2個取代基取代；
在另一實施例中，Cy2 係選自C3-6 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-6 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R20 之1或2個取代基取代。
在另一實施例中，Cy2 為4員至10員雜環烷基，其中該4員至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該4員至10員雜環烷基視情況經獨立地選自R20 之1或2個取代基取代。
在又一實施例中，Cy2 為4員至6員雜環烷基；其中該4員至6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該4員至6員雜環烷基視情況經R20 取代一次。
在又一實施例中，Cy2 係選自4-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、3-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、3-氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮及3-吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在再一實施例中，Cy2 為4-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在一實施例中，Cy2 為3-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在另一實施例中，Cy2 為3-(氮雜環丁-1-基)丙-2-烯-1-酮。在又一實施例中，Cy2 為3-(吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
在一實施例中，Cy2 為視情況經一個或兩個R20 取代之4員至6員雜環烷基。在又一實施例中，R20 為C(O)Rb20 。
在一實施例中，Cy2 係選自
在另一實施例中，Cy2 為Cy2 -a。在又一實施例中，Cy2 為Cy2 -b。在再一實施例中，Cy2 為Cy2 -c。在一實施例中，Cy2 為Cy2 -d。
在又一實施例中，Cy2 係選自 其中n為0、1或2。
在一實施例中，Cy2 為Cy2 -a1。在另一實施例中，Cy2 為Cy2 -b1。在又一實施例中，Cy2 為Cy2 -c1。在再一實施例中，Cy2 為Cy2 -d1。在一實施例中，Cy2 為Cy2 -e。
在一實施例中，n為0。在另一實施例中，n為1。在又一實施例中，n為2。
在一實施例中，各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa20 、C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 、C(O)ORa20 、OC(O)Rb20 、OC(O)NRc20 Rd20 、NRc20 Rd20 、NRc20 C(O)Rb20 、NRc20 C(O)ORa20 、NRc20 C(O)NRc20 Rd20 、NRc20 S(O)2 Rb20 、NRc20 S(O)2 NRc20 Rd20 、S(O)2 Rb20 及S(O)2 NRc20 Rd20 。
在又一實施例中，各R20 係獨立地選自C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 及C(O)ORa20 。在再一實施例中，各R20 為C(O)Rb20 。
在一實施例中，各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa20 、C(O)Rb20 、C(O)NRc20 Rd20 、C(O)ORa20 及NRc20 Rd20 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代。
在一實施例中，各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN及C(O)Rb20 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R21 之1或2個取代基取代。在一實施例中，各R20 係獨立地選自C1-6 烷基、CN及C(O)Rb20 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R21 之1或2個取代基取代。
在另一實施例中，各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa21 及NRc21 Rd21 。在另一實施例中，各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN及ORa21 。在另一實施例中，R21 為CN。
在另一實施例中，各Rg 係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷胺基、二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基及二(C1-6 烷基)胺甲醯基。
在式Ia或其醫藥學上可接受之鹽之一實施例中， Y為N或C； R1 為H； R2 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及鹵基，其中烷基視情況經CN取代一次； Cy1 係選自C6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該C6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自OH、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及CN之1、2或3個取代基取代； R3 係選自H、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、鹵基及OC1-6 烷基；其中該OC1-6 烷基、C3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基及4員至6員雜環烷基之1、2或3個取代基取代，視情況經C1-6 烷基取代； R5 係選自H、C1-6 烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C(O)NH(C1-6 烷基)及4員至6員雜環烷基，其中雜芳基、雜環烷基及烷基視情況經選自C1-6 烷基、OH、C6-10 芳基及N(C1-6 烷基)2 之1或2個取代基取代； 當Y為N時，則R6 不存在； R6 係選自H、C1-6 烷基、5員至6員雜芳基及C1-6 鹵烷基，其中烷基及雜烷基視情況經選自C1-6 烷基、C(O)OC1-6 烷基、C(O)N(C1-6 烷基)2 、C6-10 芳基及C(O)(4員至6員雜環烷基)之1或2個取代基取代； R7 係選自H及鹵基；及 Cy2 係選自4員至6員雜環烷基；其中該4員至6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該4員至6員雜環烷基視情況經獨立地選自C(O)C2-6 烯基、C(O)C2-6 炔基、C1-6 烷基之1、2或3個取代基取代一次或兩次，其中烯基及烷基視情況經選自CN、N(C1-6 alkyl)2 、OC1-6 烷基及鹵基之取代基取代一次或兩次。
在一實施例中，式I化合物為 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]-喹啉-1-基)-哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；或 1-(4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物係選自 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(異喹啉-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丙烯醯基)-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丙烯醯基)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-2-基)甲基丙酸酯； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-2-基)-N,N -二甲基丙醯胺； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-丙基-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-苯基-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-(吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-3-(2-甲基㗁唑-5-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈；及 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中，式I化合物係選自由以下組成之群： 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(2-苯甲基-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-(1H -吡唑-4-基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-3-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-N -(2-羥基乙基)-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-3-甲醯胺；N -苯甲基-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-3-甲醯胺； 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-3-(羥基甲基)-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -吡咯并[3,2-c ]喹啉-8-基)丙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙醯胺； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-3-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-甲基丙酸酯； 3-(2-(3-(氮雜環丁-1-基)-3-側氧基丙基)-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；及 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,2-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
在一態樣中，本文提供一種抑制含有G12C突變之KRAS蛋白之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。
在另一態樣中，本文提供一種抑制具有G12D突變之KRAS蛋白之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。
在又一態樣中，本文提供一種抑制含有G12V突變之KRAS蛋白之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。
在一實施例中，本文中之式之化合物為該等式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
進一步應瞭解，出於清楚起見而描述於各別實施例之上下文中的某些本發明特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中(同時實施例意欲以如同多種相關形式書寫之形式併入)。相反，為簡潔起見而描述於單一實施例之上下文中之本發明的各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。因此，預期描述為式I化合物之實施例的特徵可以任何適合的組合形式組合。
在本說明書中之多處，化合物之某些特徵以群組或範圍方式揭示。具體言之，期望此揭示內容包括此類群組及範圍之成員的各個及每一個別子組合。舉例而言，術語「C1-6 烷基」具體地預期個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基及C6 烷基。
其中n為整數之術語「n員」通常描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳環之實例，吡啶基為6員雜芳環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
在本發明書中之多處，可描述定義二價連接基團之變數。具體言之，預期各連接取代基包括連接取代基之前向及後向形式。舉例而言，-NR(CR'R")n -包括-NR(CR'R")n -及-(CR'R")n NR-，且意欲個別地揭示每一種形式。在結構需要連接基團的情況下，針對該基團所列之馬庫什變數(Markush variables)應理解為連接基團。舉例而言，若結構需要鍵聯基團且該變數之馬庫什基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解，「烷基」或「芳基」分別表示伸烷基鍵聯基團或伸芳基鍵聯基團。
術語「經取代」意謂原子或原子基團作為連接至另一基團之「取代基」在形式上置換氫。除非另外指示，否則術語「經取代」係指任何程度之取代，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中准許此類取代。獨立地選擇取代基，且取代可位於任何可以化學方式接近的位置。應理解，既定原子處之取代受價數限制。應理解，指定原子處之取代產生化學穩定分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂氫原子經移除且經取代基置換。單個二價取代基(例如，側氧基)可置換兩個氫原子。
術語「Cn-m 」表示包括端點之範圍，其中n及m為整數且表示碳原子數目。實例包括C1-4 、C1-6 及其類似者。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之飽和烴基。術語「Cn-m 烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵經烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基；高碳數同源物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵經烯基與化合物之其餘部分之連接點置換的烯烴。術語「Cn-m 烯基」係指具有n至m個碳原子之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、二級丁烯基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳參鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵經烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的炔烴。術語「Cn-m 炔基」係指具有n至m個碳原子之炔基。實例炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基以及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基鍵聯基團。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵經伸烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的烷烴。術語「Cn-m 伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括(但不限於)乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指具有式-O-烷基之基團，其中該烷基如上文所定義。術語「Cn-m 烷氧基」係指其中烷基具有n至m個碳之烷氧基。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。術語「Cn-m 二烷氧基」係指具有式-O-(Cn-m 烷基)-O-之連接基團，其中烷基具有n至m個碳原子。實例二烷氧基包括-OCH2 CH2 O-及OCH2 CH2 CH2 O-。在一些實施例中，Cn-m 二烷氧基之兩個O原子可連接至同一B原子以形成5員或6員雜環烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷硫基」係指具有式-S-烷基之基團，其中該烷基係如上文所定義。
單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基」係指具有式-NH2 之基團，其中氫原子可經本文所述之取代基取代。舉例而言，「烷胺基」可指-NH(烷基)及-N(烷基)2 。
單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫成C(O)。
術語「氰基」或「腈」係指具有式-C≡N之基團，其亦可寫成-CN。
如本文所用之術語「胺甲醯基」係指-NHC(O)O-或-OC(O)NH-基團，其中碳原子與一個氧原子雙鍵結合且與氮及第二氧原子單鍵結合。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指其中氫原子中之一或多者已經鹵素原子置換之烷基。術語「Cn-m 鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至多{2(n-m)+1}個鹵素原子之Cn-m 烷基，其可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例鹵烷基包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CH2 F、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基如上文所定義。術語「Cn-m 鹵烷氧基」係指其中鹵烷基具有n至m個碳之鹵烷氧基。實例鹵烷氧基包括三氟甲氧基以及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「側氧基」或「氧基」係指作為二價取代基之氧原子，其在連接至碳時形成羰基，或連接至雜原子而形成亞碸或碸基團或N-氧化物基團。在一些實施例中，雜環基可視情況經1或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「磺醯基」係指-SO2 -基團，其中硫原子與兩個氧原子雙鍵結合。
術語「亞磺醯基」係指-SO-基團，其中硫原子與一個氧原子雙鍵結合。
關於成環N原子之術語「經氧化」係指成環N-氧化物。
關於成環S原子之術語「經氧化」係指成環磺醯基或成環亞磺醯基。
術語「芳族基」係指具有一或多個多元不飽和環之碳環或雜環，該一或多個多元不飽和環具有芳族特性(亦即具有(4n + 2)個非定域π (pi)電子，其中n為整數)。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環的(例如具有2個稠合環)。術語「Cn-m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基及類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳環具有獨立地選自氮、硫及氧之1、2、3或4個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個環原子，其包括碳原子及獨立地選自氮、硫及氧之1、2、3或4個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環原子，包括碳原子及獨立地選自氮、硫及氧之1、2、3或4個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及獨立地選自氮、硫及氧之1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。實例雜芳基包括(但不限於)吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基(包括1,2-㖠啶、1,3-㖠啶、1,4-㖠啶、1,5-㖠啶、1,6-㖠啶、1,7-㖠啶、1,8-㖠啶、2,3-㖠啶及2,6-㖠啶)、吲哚基、異吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并異㗁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基及其類似基團。在一些實施例中，雜芳基為吡啶酮(例如2-吡啶酮)。
五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、異㗁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-㗁二唑基。
六員雜芳環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、異吲哚基及嗒𠯤基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化之烷基及烯基。術語「Cn-m 環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C3-7 )。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為C3-6 單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括環亞烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，具有共用的一鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及類似者之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片烷基、降蒎基、降蒈烷基(norcarnyl)、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基以及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個作為環結構之部分的伸烯基，具有獨立地選自氮、硫、氧及磷之至少一個雜原子環成員，且具有4至10個環成員、4至7個環成員或4至6個環成員。術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環環系統(例如具有兩個稠合或橋接環)或螺環環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有獨立地選自氮、硫及氧之1、2或3個雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鍵(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2 、N-氧化物等)，或氮原子可經季銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即具有與雜環烷基環共用之鍵)之芳族環的部分，該雜環烷基環例如係哌啶、嗎啉、氮雜卓(azepine)等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子之任何成環原子連接。雜環烷基之實例包括2,5-二吖雙環[2.2.1]庚烯基；吡咯啶基；六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基；1,6-二氫吡啶基；𠰌啉基；氮雜環丁烷基；哌𠯤基；及4,7-二氮螺[2.5]辛烯-7-基。
在某些位置，定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可連接至任何環成員，其限制條件為不超出原子之價數。舉例而言，氮雜環丁烷環可在環之任何位置連接，而氮雜環丁-3-基環在3-位置連接。
本文所描述之化合物可不對稱(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體為吾人所需。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知如何由光學惰性起始材料製備光學活性形式之方法，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似者之許多幾何異構體亦可存在於本文所描述之化合物中，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。描述本發明化合物之順式及反式幾何異構體且可以異構體混合物或分開之異構體形式分離。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之許多方法中的任一者來進行。一種方法包括使用對掌性解析酸進行分步再結晶，該對掌性解析酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分步再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構純形式(例如S 及R 形式，或非對映異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼(norephedrine)、麻黃鹼(ephedrine)、N -甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之解析亦可藉由裝填有光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱溶離來進行。適合的溶離溶劑組合物可藉由熟習此項技術者來確定。
在一些實施例中，本發明之化合物具有(R)-構型。在其他實施例中，該等化合物具有(S)-組態。在具有多於一個對掌性中心之化合物中，除非另外指明，否則化合物中之各對掌性中心可獨立地為(R)或(S)。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同實驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構體。實例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而立體地鎖定為一種形式。
本發明之化合物亦可包括存在於中間物或最終化合物中之原子的所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫同位素包括氚及氘。本發明之化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度的原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。使有機化合物中包括同位素之合成方法係此項技術中已知的(Alan F. Thomas之Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann之The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. 網路版 2007, 7744-7765；James R. Hanson之The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
經諸如氘之較重同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在某些情況下可為較佳的。(A. Kerekes等人,J. Med. Chem. 2011 , 54, 201-210；R. Xu等人,J. Label Compd. Radiopharm. 2015 , 58, 308-312)。
如本文中所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。術語亦意指以任何方式製備，例如以合成方式、經由生物過程(例如，代謝或酶轉化)或其組合製備之本發明之化合物。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑(例如水合物及溶劑合物)之其他物質一起存在或可經分離。當處於固態時，本文所述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如採取包括水合物在內之溶劑合物的形式。化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外明確指示，否則本說明書中對化合物及其鹽之提及應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，實質上分離本發明之化合物或其鹽。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明之化合物的組合物。實質分離可包括含有按本發明之化合物之重量計的至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之組合物或其鹽。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，表述「環境溫度」及「室溫」為此項技術中所理解的，且通常指溫度，例如反應溫度，其約為在其中進行反應之室溫，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如甲酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成之親本化合物之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之親本化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量的適當鹼或酸於水或有機溶劑或兩者之混合物中反應而製備；一般而言，非水性介質如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)為較佳的。適合之鹽之清單發現於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17增補版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁, Berge等人,J. Pharm. Sci. ,1977 , 66(1), 1-19中，且發現於Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)中。在一些實施例中，本文所描述之化合物包括N-氧化物形式。 合成
本發明之化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備，且可根據諸多可能合成途徑(諸如下文流程中之彼等途徑)中之任一者合成。
用於製備本發明化合物之反應可在熟習有機合成技術者容易選擇的適合溶劑中進行。在反應進行的溫度(例如範圍可為溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度的溫度)下，適合溶劑與起始物質(反應物)、中間物或產物基本上可無反應。給定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適用於特定反應步驟之溶劑可藉由熟習此項技術者選擇。
本文中所提供之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及去除保護基。是否需要保護及脫除保護基，以及選擇適當保護基可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學性描述於例如Kocienski,Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第6版 (Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J. Chem. Educ. , 1997, 74(11), 1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, (Wiley, 2006)中。
反應可根據此項技術中已知的任何適合方法來進行監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如1 H或13 C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV可見)、質譜或藉由層析法(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))加以監測。
以下流程提供與製備本發明之化合物有關的一般指導。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之常識修改或最佳化流程中所展示之製劑，以製備本文所提供之各種化合物。流程 1
式1-12 之化合物可經由流程1中所概述之合成途徑製備。用諸如N -氯代二醯亞胺(NCS)之適當試劑使起始物質1-1 鹵化，得到中間物1-2 (Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。中間物1-4 可隨後藉由中間物1-2 與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(1-3 )之縮合來製備，隨後藉由在適當高沸點溶劑(例如Ph2 O)中加熱來環化以得到喹啉酮1-5 。用POCl3 處理中間物1-5 ，得到中間物1-6 。用還原劑(諸如DIBAL)還原乙酯，接著用諸如戴斯-馬丁高碘烷之適當試劑來氧化醇，得到中間物1-7 。使用肼1-8 (PG為適當保護基，諸如Boc)之環化反應產生三環加合物1-9 。可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)使1-9 與式1-10 (其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)2 、Sn(烷基)3 或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應來製備化合物1-11 。移除1-11 中之保護基且隨後對所得加合物進行官能化(諸如與醯氯(例如丙烯醯氯)偶合)，得到所需產物1-12 。流程 2
式2-13 之化合物可經由流程2中所概述之合成途徑製備。用諸如N -氯代二醯亞胺(NCS)之適當試劑使起始物質2-1 鹵化，得到中間物2-2 (Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。可藉由用諸如2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(2-3 )之試劑處理2-2 來製備化合物2-4 。中間物2-4 可經歷環化反應(在熱條件下在聚磷酸中)以傳遞化合物2-5 ，該化合物可用適當試劑(例如POCl3 )處理以得到化合物2-6 。中間物2-6 可用適當試劑(諸如THF中之LDA，接著DMF)處理以產生化合物2-7 。可進行中間物2-7 與胺2-8 之縮合(PG為適當保護基，諸如Boc)以產生化合物2-9 。2-10 中之R3 基團可隨後經由適合轉化(諸如SN Ar反應或偶合反應)安裝。中間物2-10 可首先進行保護基PG之去保護，接著對所得胺進行官能化(諸如與醯氯(例如丙烯醯氯)偶合)，接著得到化合物2-11 。可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)使2-11 與式2-12 (其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)2 、Sn(烷基)3 或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應來製備化合物2-13 。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。流程 3
式3-16 之化合物可經由流程3中所概述之合成途徑製備。在乙醇中用H2 SO4 酯化市售起始物質3-1。用諸如N -氯代二醯亞胺(NCS)之適當試劑使化合物3-2 鹵化，得到中間物3-3 (Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。可藉由用諸如乙基丙二醯氯(3-4 )之反應劑處理3-3 來製備化合物3-5 。中間物3-5 可進行環化反應(諸如乙醇中之乙醇鈉)以傳遞化合物3-6 ，其可用適當試劑(例如POCl3 )處理，得到化合物3-7 。可進行中間物3-7 與胺3-8 之縮合(PG為適當保護基，諸如Boc)以產生化合物3-9 。用還原劑(諸如DIBAL)還原酯，之後用氧化劑(諸如戴斯-馬丁高碘烷)氧化中間物，得到醛3-10 。用羥胺鹽酸鹽及吡啶處理中間物3-10 ，得到化合物3-11 。中間物3-11 可進行環化反應(諸如甲磺醯氯、胺基吡啶於DCM中)，以傳遞化合物3-12 。3-13 中之R3 基團可隨後經由適合轉化(諸如SN Ar反應或偶合反應)安裝。中間物3-13 可首先進行保護基PG之去保護，接著對所得胺進行官能化(諸如與醯氯(例如丙烯醯氯)偶合)，接著得到化合物3-14 。可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)使3-14 與式3-15 (其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)2 、Sn(烷基)3 或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應來製備化合物3-16 。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。流程 4
式4-6 之化合物可經由流程4中所概述之合成途徑製備。中間物3-10 經由適合轉化(諸如SN Ar反應或偶合反應)轉化為化合物4-1 。醛4-1 與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻及三級丁醇鉀於THF中之維蒂希反應得到化合物4-2 。中間物4-2 可進行環化反應(諸如TFA於DCM中)以傳遞化合物4-3 。可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)使4-3 與式4-4 (其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)2 、Sn(烷基)3 或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應來製備中間物4-5 。化合物4-5 可首先進行保護基PG之去保護，接著進行所得胺之官能化(諸如與酸氯化物(例如丙烯醯氯)偶合)，接著得到化合物4-6 。上文所描述之化學反應之次序可可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。流程 5
式5-18 之化合物可經由流程5中所概述之合成途徑製備。用諸如N-氯-丁二醯亞胺(NCS)之適當試劑使起始物質5-1 鹵化，得到中間物5-2 (Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。可藉由用諸如三光氣之試劑處理5-2 來製備化合物5-3 。中間物5-3 可隨後與酯5-4 反應以提供硝基化合物5-5 ，其可用適當試劑(例如POCl3 )處理，得到化合物5-6 。可進行中間物5-6 與胺5-7 之SN Ar反應(PG為適當保護基，諸如Boc)以產生化合物5-8 。5-9 中之R3 基團可隨後經由適合轉化(諸如SN Ar反應或偶合反應)安裝。保護胺基獲得中間物5-10 ，其可在還原劑(例如Fe於乙酸中)存在下還原，得到5-11 。5-11 (Hal)之鹵素可視情況經由過渡金屬介導之偶合或其他適合方法轉化成R2 以獲得5-12 。重氮化及使5-12 中之胺基還原得到中間物5-13 ，其在保護基(PG)移除之後提供5-14 。5-14 中溴之偶合得到5-15 ，其可經鹵化以提供中間物5-16 。薗頭偶合提供5-17 ，其在環化之後脫保護基，得到式5-18 之化合物。流程 6
式6-6 之化合物可經由流程6中所概述之合成途徑製備。使5-16與經M(B、Sn、Si、Zn)取代之乙烯基醚6-1 偶合得到中間物6-2 ，其在酸性條件(例如TFA)下處理後產生6-3 。6-3 之鹵化提供6-4 ，其可經由偶合或其他適合轉化轉化轉化為衍生物6-5 。接著使6-5 脫保護基，得到式6-6 之化合物。KRAS 蛋白
Ras家族由三個成員構成：KRAS、NRAS及HRAS。RAS突變型癌症佔人類癌症之約25%。KRAS為人類癌症中最常突變之同功異型物：所有RAS突變中之85%在KRAS中，12%在NRAS中，且3%在HRAS中(Simanshu, D等人Cell 170.1 (2017):17-33)。KRAS突變在前三種最致命癌症類型中普遍：胰臟癌(97%)、大腸直腸癌(44%)及肺癌(30%) (Cox, A.D.等人，Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。大部分RAS突變出現在胺基酸殘基/密碼子12、13及61處；密碼子12突變最常見於KRAS中。特異性突變之頻率在RAS基因之間變化，且雖然Q61R及G12R突變在NRAS及HRAS中最常見，但G12D突變在KRAS中係最主要的。此外，RAS同功異型物中的突變譜在癌症類型之間有所不同。舉例而言，KRAS G12D突變在胰臟癌(51%)中占主導地位，然後是結腸直腸腺癌(45%)及肺癌(17%) (Cox, A.D.等人Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。相比之下，KRAS G12C突變在非小細胞肺癌(NSCLC)中占主導，該非小細胞肺癌分別包含11至16%之肺腺癌(近一半突變KRAS為G12C)以及2至5%之胰臟及結腸直腸腺癌(Cox, A.D.等人Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13:828-51)。使用shRNA阻斷跨數百個癌細胞株之數千個基因，基因組研究已證明，展現KRAS突變之癌細胞高度依賴於用於細胞生長之KRAS功能(McDonald, R.等人Cell 170 (2017): 577-592)。綜合而言，此等研究結果表明，KRAS突變在人類癌症中起關鍵作用；因此靶向突變KRAS之抑制劑之開發可適用於臨床治療特徵在於KRAS突變之疾病。使用方法
涉及含有G12C、G12V及G12D突變之KRAS的癌症類型包括(但不限於)：癌瘤(例如胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸皮膚癌、甲狀腺癌)；造血性惡性病(例如骨髓增生性贅瘤(MPN)、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性及幼年型骨髓單核細胞性白血病(CMML及JMML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)及多發性骨髓瘤(MM))；及其他贅瘤(例如神經膠母細胞瘤及肉瘤)。另外，發現KRAS突變對抗EGFR療法之後天抗性(Knickelbein, K.等人Genes & Cancer, (2015): 4-12)。KRAS突變係在免疫及發炎性病症(Fernandez-Medarde, A.等人Genes & Cancer, (2011): 344-358)中發現，諸如由KRAS或NRAS之體細胞突變引起的Ras相關淋巴增生性病症(RALD)或幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)。
本發明之化合物可抑制KRAS蛋白之活性。舉例而言，本發明化合物可用於藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之一或多種本發明化合物來抑制細胞或需要抑制酶之個體或患者中KRAS之活性。
作為KRAS抑制劑，本發明化合物適用於治療與KRAS之異常表現或活性相關之各種疾病。抑制KRAS之化合物將適用於提供在腫瘤中預防生長或誘導細胞凋亡之手段，或抑制血管生成。因此，預期本發明化合物將證明適用於治療或預防增生性病症，諸如癌症。特定言之，其中活化受體酪胺酸激酶之突變體或上調受體酪胺酸激酶之腫瘤可對抑制劑尤其敏感。
在一態樣中，本文提供一種抑制KRAS活性之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。在一實施例中，該接觸包含向患者投與化合物。
在另一態樣中，本文提供一種治療與KRAS相互作用抑制相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文中所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，疾病或病症為免疫或發炎病症。
在另一實施例中，免疫或發炎病症係由KRAS體細胞突變引起之Ras相關淋巴增生性病症及幼年型骨髓單核細胞性白血病。
在一態樣中，本文提供一種治療與抑制含有G12C突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一態樣中，本文提供一種治療患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所揭示之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，該癌症係選自癌瘤、血液癌、肉瘤及神經膠母細胞瘤。
在另一實施例中，該血液癌係選自骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、慢性及幼年型骨髓單核細胞性白血病、急性骨髓白血病、急性淋巴球性白血病及多發性骨髓瘤。
在又一實施例中，該癌瘤選自胰臟、結腸直腸、肺、膀胱、胃、食道、乳房、頭部及頸部、子宮頸、皮膚及甲狀腺。
在再一態樣中，本文提供一種治療與抑制含有G12C突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物，其中該癌症之特徵在於與含有G12C突變之KRAS蛋白的相互作用。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者的與KRAS相互作用或其突變體抑制相關之疾病或病症的方法，該方法包含以下步驟：向該患者投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物與如本文所描述之另一療法或治療劑的組合。
在一實施例中，癌症係選自血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
在另一實施例中，肺癌係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌、鱗狀細胞支氣管癌、未分化小細胞支氣管癌、未分化大細胞支氣管癌、腺癌、支氣管癌、肺泡癌、細支氣管癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤、小細胞及非小細胞癌、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
在又一實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在再一實施例中，肺癌為腺癌。
在一實施例中，胃腸道癌症係選自食道鱗狀細胞癌、食道腺癌、食道平滑肌肉瘤、食道淋巴瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃平滑肌肉瘤、外分泌胰臟癌、胰管腺癌、胰臟胰島素瘤、胰臟升糖素瘤、胰臟胃泌素瘤、胰臟類癌瘤、胰臟VIP瘤、小腸腺癌、小腸淋巴瘤、小腸類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、小腸平滑肌瘤、小腸血管瘤、小腸脂肪瘤、小腸神經纖維瘤、小腸纖維瘤、大腸腺癌、大腸管狀腺瘤、大腸絨毛狀腺瘤、大腸錯構瘤、大腸平滑肌瘤、大腸直腸癌、膀胱癌及肛門癌。
在一實施例中，胃腸道癌症為大腸直腸癌。
在另一實施例中，癌症為癌瘤。在又一實施例中，癌瘤係選自胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸皮膚癌及甲狀腺癌瘤。
在再一實施例中，癌症為造血性惡性病。在一實施例中，造血性惡性病係選自多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及骨髓增生性贅瘤。
在另一實施例中，癌症為贅瘤。在又一實施例中，贅瘤為神經膠母細胞瘤或肉瘤。
在某些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之KRAS介導之病症的方法，其包含以下步驟：向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌及皮膚癌。
例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板增多症(ET)、8p11骨髓增生性症候群、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛狀細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡癌(細支氣管癌)、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤、小細胞及非小細胞癌瘤、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
例示性胃腸道癌症包括以下各者之癌症：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(外分泌胰臟癌、導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、大腸直腸癌、膀胱癌及肛門癌。
例示性泌尿生殖道癌包括以下各者之癌症：腎(腺癌、威姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎胚細胞瘤]、腎細胞癌)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)及睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)及尿道上皮癌。
例示性肝癌包括肝癌(例如，肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。
例示性神經系統癌症包括以下各者之癌症：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(脊膜瘤、脊膜肉瘤、神經膠瘤病)、大腦(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤(meduoblastoma)、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、神經外胚層腫瘤)及脊髓(神經纖維瘤、脊膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、神經母細胞瘤、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Duclos disease)及松果體腫瘤。
例示性婦科癌症包括以下各者之癌症：乳房(導管癌、小葉癌、乳房肉瘤、三陰性乳癌、HER2-陽性乳癌、發炎性乳癌、乳頭狀癌)、子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒性膜細胞瘤、塞特利氏-萊迪希氏(Sertoli-Leydig)細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。
例示性頭頸癌包括神經膠母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及副鼻癌、甲狀腺癌及副甲狀腺癌、眼部腫瘤、嘴口腫瘤以及鱗狀頭頸癌。
本發明之化合物亦可適用於抑制腫瘤轉移。
除致癌贅瘤之外，本發明化合物適用於治療骨骼及軟骨細胞病症，其包括(但不限於)軟骨發育不全(achrondroplasia)、季肋發育不全(hypochondroplasia)、侏儒症、致死性發育不良(TD) (臨床形式TD I及TD II)、阿帕特症候群(Apert syndrome)、克魯宗症候群(Crouzon syndrome)、傑克遜-外斯症候群(Jackson-Weiss syndrome)、比爾-斯蒂文森螺旋皮膚症候群(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、普菲弗症候群(Pfeiffer syndrome)及顱縫封閉過早症候群(craniosynostosis syndrome)。在一些實施例中，本發明提供一種治療患有骨骼及軟骨細胞病症之患者的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可用於治療阿茲海默症(Alzheimer's disease)、HIV或肺結核。
如本文所用，術語「8p11骨髓增生性症候群」意指與嗜酸性球增多症及FGFR1異常相關之骨髓/淋巴贅瘤。
如本文所用，術語「細胞」意謂指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自有機體(諸如哺乳動物)切除之組織樣品的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於諸如哺乳動物之有機體中之細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指將所指示部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使KRAS與本文所描述之化合物「接觸」包括向具有KRAS之個體或患者(諸如人類)投與本文所描述之化合物，以及例如將本文所描述之化合物引入含有細胞或經純化之製劑之樣本中，該細胞或經純化之製劑含有KRAS。
如本文所用，可互換使用之術語「個體(individual/subject)」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用，片語「治療有效量」係指正由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所探尋之在組織、系統、動物、個體或人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，諸如如本文所揭示之任何固體形式或其鹽的量。在任何個別情況下之適當「有效」量可使用熟習此項技術者已知之技術測定。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑一般為安全、無毒的且既不為生物學上不合需要的，亦不為在其他方面不合需要的，且包括可接受用於獸醫學用途以及人類醫藥用途之賦形劑或載劑。在一個實施例中，各組分為如本文中所定義之「醫藥學上可接受的」。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第21版；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients ,第 6 版 ；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives ,第 3 版 ；Ash及Ash編；Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation ,第 2 版 ；Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla, 2009。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指：抑制疾病；例如抑制正在經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即使病變及/或症狀之進一步發展停滯)，或改善疾病；例如改善正在經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即使病變及/或症狀逆轉)，諸如降低疾病之嚴重程度。
如本文所用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」包含預防至少一種與所預防之病況、疾病或病症相關或由其引起的症狀。
應瞭解，出於清楚起見而描述於各別實施例之上下文中的本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單個實施例中(然希望實施例的組合如同以多種相關形式書寫一般)。相反，為簡潔起見而描述於單一實施例之上下文中之本發明的各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。組合療法
I. 癌症療法
癌細胞生長及存活可受多個信號傳導路徑之功能障礙影響。因此，組合在其調節活性之標靶中展現不同偏好之不同酶/蛋白質/受體抑制劑以治療此類狀況為有用的。靶向超過一種信號傳導路徑(或超過一種涉及指定信號傳導路徑之生物分子)可降低細胞群體中產生之耐藥性的可能性，及/或降低治療之毒性。
一或多種額外藥劑，諸如化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫腫瘤學試劑、代謝酶抑制劑、趨化介素受體抑制劑及磷酸酶抑制劑，以及靶向療法，諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK及CDK4/6激酶抑制劑，諸如描述於WO 2006/056399中可與本發明之化合物組合使用以治療CDK2相關的疾病、病症或病況之彼等。諸如治療抗體之其他試劑可與本發明之化合物組合使用以治療CDK2相關之疾病、病症或病況。一或多種額外藥劑可同時或依序向患者投與。
在一些實施例中，CDK2抑制劑與BCL2抑制劑或CDK4/6抑制劑組合投與或使用。
如本文所揭示之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑療法組合使用以用於治療疾病，諸如癌症及本文所描述之其他疾病或病症。可用組合療法治療之疾病及病症之實例包括如本文所描述之疾病及病症。癌症之實例包括實體腫瘤及非實體腫瘤，諸如液體腫瘤、血癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。舉例而言，本發明之化合物可與治療癌症之以下激酶之一或多種抑制劑組合：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ及多種或選擇性的)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本發明之化合物可與用於治療癌症或感染之以下抑制劑中之一或多者組合。可與本發明之化合物組合之治療癌症及感染的抑制劑之非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如培米替尼(pemigatinib) (INCB54828)、INCB62079)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；例如埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧希替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、萊西單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)、帕佐泮尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、塞維-阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(奧拉帕尼)、盧卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2；例如盧利替尼(ruxolitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)；或JAK1；例如伊他替尼(INCB39110)、INCB052793或INCB054707)、IDO抑制劑(例如艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205、MK7162)、LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如帕拉西布(parsaclisib) (INCB50465)或INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(例如INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro -3、Axl及Mer；例如INCB081776)、腺苷受體拮抗劑(例如A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化激素受體抑制劑(例如CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酵素抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(HDAC) (諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴基及超終端家庭成員抑制劑(例如布羅莫結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、c-MET抑制劑(例如卡普尼布(capmatinib)、抗CD19抗體(例如達法思單抗(tafasitamab)、ALK2抑制劑(例如INCB00928)；或其組合。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與PI3Kδ抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK1或JAK2抑制劑(例如巴瑞替尼或盧利替尼)一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK1抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK1抑制劑一起投與，該JAK1抑制劑相對於JAK2具有選擇性。
另外，為了治療癌症及其他增生性疾病，本文所描述之化合物可與靶向療法組合使用，該等靶向療法諸如c-MET抑制劑(例如，卡普尼布(capmatinib))、抗CD19抗體(例如，塔昔妥單抗(tafasitamab))、ALK2抑制劑(例如，INCB00928)或其組合。
組合療法中使用之實例抗體包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab) (例如抗HER2)、蘭比珠單抗(ranibizumab) (例如抗VEGF-A)、貝伐單抗(bevacizumab) (AVASTINTM ，例如抗VEGF)、帕尼單抗(帕尼單抗) (例如抗EGFR)、西妥昔單抗(cetuximab) (例如抗EGFR)、美羅華(rituxan) (例如抗CD20)及針對c-MET之抗體。
以下試劑中之一或多者可與本發明之化合物組合使用且呈現為非限制性清單：細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、克癌易(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、開普拓(camptosar)、拓朴替康(topotecan)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilones)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778、123、BMS 214662、IRESSATM (吉非替尼(gefitinib))、TARCEVATM (埃羅替尼(erlotinib))、抗體至EGFR、內含子、ara-C、阿德力黴素(adriamycin)、環磷氮介(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽、奧沙利鉑(oxaliplatin)、亞葉酸(leucovirin)、ELOXATIN™(奧沙利鉑(oxaliplatin)、噴司他丁(pentostatine)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、光神黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊甙17.α.-炔雌醇、己烯雌酚、睪固酮、普賴松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、甲地孕酮乙酸酯、甲基普賴蘇穠、甲睾酮、普賴蘇濃、曲安西龍、氯三芳乙烯、羥基孕酮、胺麩精、雌氮芥、甲羥孕酮乙酸酯、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(carboplatin)、羥基尿素、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、瑞洛薩芬(reloxafine)、著洛薩芬(droloxafine)、六甲蜜胺、阿瓦斯汀(avastin)、HERCEPTINTM (曲妥珠單抗)、BEXXARTM (托西莫單抗)、VELCADETM (硼替佐米(bortezomib))、ZEVALINTM (替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOXTM (三氧化二砷)、XELODATM (卡培他濱)、長春瑞賓、卟吩姆、ERBITUXTM (西妥昔單抗)、噻替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、異環磷醯胺(ifosfomide)、利妥昔單抗、C225(西妥昔單抗)、坎帕斯(Campath) (阿侖單抗(alemtuzumab))、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿非迪黴素(aphidicolon)、美羅華、舒尼替尼、達沙替尼、替紮他濱、Sml1、氟達拉賓、噴司他丁、三安平(triapine)、地多西(didox)、曲美多斯(trimidox)、艾美多(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
本發明之化合物可進一步與治療癌症之其他方法組合使用，該等治療癌症之其他方法例如藉由化學療法、輻射療法、靶向腫瘤之療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞因子治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、過繼T細胞轉移、鐸受體促效劑、RIG-I促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙立度胺或JAK1/2抑制劑、PI3Kδ抑制劑及其類似物。化合物可與一或多種抗癌藥，諸如化學治療劑組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寧(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗、貝瑟羅汀(bexarotene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈內白消安(busulfan)、口服白消安、卡魯睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、艾庫組單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、戈舍瑞林乙酸酯(goserelin acetate)、組胺瑞林乙酸酯(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙立德乙酸酯(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、諾龍苯丙酸鹽(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、派非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、蘆可替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼順丁烯二酸鹽(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
化學治療劑之額外實例包括蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、沙立度胺、雷利米得(revlimid)及DNA損傷劑，諸如美法侖、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及其類似物。
類固醇之實例包括皮質類固醇，諸如地塞米松或普賴松。
Bcr-Abl抑制劑之實例包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVAC™)、尼羅替尼、達沙替尼、伯舒替尼及普納替尼，及醫藥學上可接受之鹽。適合之Bcr-Abl抑制劑之其他實例包括美國專利第5,521,184號、第WO 04/005281號及美國序列編號60/578,491中所揭示之屬及種的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之Flt-3抑制劑之實例包括米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)、立尼法尼(linifanib)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、順丁烯二酸酯、索拉非尼(sorafenib)、奎紮替尼(quizartinib)、克拉尼布(crenolanib)、帕瑞替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397及ASP2215及其醫藥學上可接受之鹽。適合之Flt-3抑制劑之其他實例包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之RAF抑制劑之實例包括達拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼(sorafenib)及維羅非尼(vemurafenib)及其醫藥學上可接受之鹽。適合之RAF抑制劑之其他實例包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之FAK抑制劑之實例包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520及GSK2256098及其醫藥學上可接受之鹽。適合之FAK抑制劑之其他實例包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之CDK4/6抑制劑之實例包括帕柏西利(palbociclib)、利波西利(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)、樂羅西利(lerociclib)及阿貝西利(abemaciclib)及其醫藥學上可接受之鹽。適合之CDK4/6抑制劑之其他實例包括如WO 09/085185、WO 12/129344、WO 11/101409、WO 03/062236、WO 10/075074及WO 12/061156中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑(包括伊馬替尼(imatinib))組合使用，特別是用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。
在一些實施例中，本發明之化合物可在癌症治療中與化學治療劑組合使用，且相較於對單獨化學治療劑之反應可改良治療反應，而不加重其毒性效應。在一些實施例中，本發明之化合物可與本文所提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，用於治療多發性骨髓瘤之額外藥劑可包括(但不限於)美法侖、美法侖加普賴松[MP]、多柔比星、地塞米松及Velcade(硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他額外試劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，藥劑為烷化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊利度胺(POM)。添加或協同效應為將本發明之CDK2抑制劑與額外試劑組合之所需結果。
該等藥劑可以單一或連續劑型之形式與本發明之化合物組合，或該等試劑可以單獨劑型之形式同時或依序投與。
本發明之化合物可與用於治療感染之一或多種其他抑制劑或一或多種療法組合使用。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。
在一些實施例中，皮質類固醇，諸如地塞米松與本發明之化合物組合向患者投與，其中地塞米松間歇地投與(相對於連續地投與)。
式(I)或如本文所述之化學式中之任一者的化合物、申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文所描述之化合物，或其鹽可與另一種免疫原性藥劑組合，該等免疫原性藥劑諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染的細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞激素GM-CSF之腫瘤細胞。
式(I)或如本文所述之化學式中之任一者的化合物、申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文所描述之化合物，或其鹽可與用於治療癌症之疫苗接種方案組合使用。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括人類癌症中所牽涉之病毒的蛋白質，該等病毒諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡堡氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些實施例中，本發明之化合物可與腫瘤特異性抗原，諸如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白組合使用。在一些實施例中，式(I)或如本文所述之化學式中之任一者的化合物、申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文所描述之化合物，或其鹽可與樹突狀細胞免疫接種組合以活化強效抗腫瘤反應。
本發明之化合物可與將表現Fe α或Fe γ受體之效應細胞靶向至腫瘤細胞的雙特異性巨環肽組合使用。本發明之化合物亦可與活化宿主免疫反應性之巨環肽組合。
在一些其他實施例中，本發明之化合物與其他治療劑之組合可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後向患者投與。本發明之化合物可與用於治療多種造血來源腫瘤之骨髓移植組合。
式(I)化合物或如本文所描述之化學式中之任一者、申請專利範圍中之任一者中所述及本文所描述之化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激針對病原體、毒素及自抗原之免疫反應。此治療方法可特別適用之病原體之實例包括當前無有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。此等包括(但不限於)HIV、肝炎(A、B及C)、流感、疱疹、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲屬(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的病毒包括(但不限於)人類乳突狀瘤病毒、流感病毒、A型肝炎、B、C或D型流感病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、埃博拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV6、HSV-II及CMV埃-巴二氏病毒)、黃病毒屬(flaviviruses)、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、科沙奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)、腮腺炎病毒(mumps virus)、輪狀病毒(rotavirus)、麻疹病毒(measles virus)、德國麻疹病毒(rubella virus)、小病毒(parvovirus)、痘瘡病毒(vaccinia virus)、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳突狀瘤病毒(papillomavirus)、軟疣病毒(molluscum virus)、脊髓灰白質炎病毒(poliovirus)、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒腦炎病毒(arboviral encephalitis virus)。
引起可藉由本發明方法治療之感染之病原菌包括衣原體(chlamydia)、立克次體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門氏菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽病(anthrax)、瘟疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆病(Lymes disease)細菌。
引起可藉由本發明方法治療之感染之病原性真菌包括念珠菌屬(Candida) (白色念珠菌(albicans)、克魯斯氏念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、熱帶念珠菌(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌屬(Aspergillus) (煙麴黴(fumigatus)、黑麴菌(niger)等)、毛黴目(Mucorales)屬(毛黴菌屬(mucor)、犁頭黴屬(absidia)、根黴屬(rhizophus))、申克氏胞絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可藉由本發明方法治療之感染之病原性寄生蟲包括溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格里阿米巴原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴蟲屬(Acanthamoeba sp.)、蘭比亞梨形鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲、微小巴倍蟲、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
當向患者投與超過一種藥劑時，其可同時、單獨、依序或以組合形式(例如針對多於兩種藥劑)投與。
安全且有效投與大部分此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者所已知。另外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，多種化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同闡述於其全文中一般以引用之方式併入本文中。
II. 免疫檢查點療法
本發明之化合物可與用於治療諸如癌症或感染之疾病的一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括對諸如以下之免疫檢查點分子的抑制劑：CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR(TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種選自以下之試劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可與免疫檢查點分子之一或多種促效劑，例如OX40、CD27、GITR及CD137(亦稱為4-1BB)組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1或PD-L1之抑制劑，例如抗-PD-1或抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗-PD-1或抗-PD-L1抗體為納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(atezolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、測米匹單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、緹勒珠單抗(tislelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab) (PDR001)、西利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS001)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、斯迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、AB122 (GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502 (TQB2450)、A167 (KL-A167)、STI-A101 (ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042或LY3300054。在一些實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑為美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號或第10,308,644號；美國公開案第2017/0145025號、第2017/0174671、第2017/0174679號、第2017/0320875號、第2017/0342060號、第2017/0362253號、第2018/0016260號、第2018/0057486號、第2018/0177784號、第2018/0177870號、第2018/0179179號、第2018/0179201號、第2018/0179202號、第2018/0273519號、第2019/0040082號、第2019/0062345號、第2019/0071439號、第2019/0127467號、第2019/0144439號、第2019/0202824號、第2019/0225601號、第2019/0300524號或第2019/0345170號；PCT公開案第WO 03042402號、第WO 2008156712號、第WO 2010089411號、第WO 2010036959號、第WO 2011066342號、第WO 2011159877號、第WO 2011082400號或第WO 2011161699號，其各自以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為INCB086550。
在一些實施例中，抗體為抗PD-1抗體，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗、派姆單抗、測米匹單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、西利單抗、特瑞普利單抗、斯迪利單抗、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗、派姆單抗、測米匹單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、西利單抗、特瑞普利單抗或斯迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為測米匹單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為斯巴達珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為西利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為特瑞普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為斯迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AB122。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1抗體為JTX-4014。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BGB-108。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BCD-100。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BAT1306。在一些實施例中，抗PD-1抗體為LZM009。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AK105。在一些實施例中，抗PD-1抗體為HLX10。在一些實施例中，抗PD-1抗體為TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012 (INCMGA0012；瑞弗利單抗)。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab)。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、緹勒珠單抗、BMS-935559、MEDI4736、阿特珠單抗(MPDL3280A；亦稱為RG7446)、阿維魯單抗(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或緹勒珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為緹勒珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-935559。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為FAZ053。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為KN035。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CS1001。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為SHR-1316。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CBT-502。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為A167。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為STI-A101。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CK-301。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BGB-A333。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MSB-2311。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為HLX20。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為LY3300054。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合至PD-L1或其醫藥學上可接受之鹽的小分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合至且內化PD-L1或其醫藥學上可接受之鹽的小分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係選自US 2018/0179201、US 2018/0179197、US 2018/0179179、US 2018/0179202、US 2018/0177784、US 2018/0177870、US 序列第16/369, 654號(申請於2019年3月29日)及美國序列第62/688,164號之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其各者以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGF β之抑制劑。
在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊派利單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或艾法莫德(eftilagimod) α (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為奧勒魯單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT之抑制劑。在一些實施例中，TIGIT之抑制劑為OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA之抑制劑。在一些實施例中，VISTA抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3之抑制劑。在一些實施例中，B7-H3之抑制劑為伊諾貝利圖珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR之抑制劑。在一些實施例中，KIR之抑制劑為利瑞路單抗或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR之抑制劑。在一些實施例中，A2aR之抑制劑為CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β之抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為曲貝德生(trabedersen)、吉布替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ之抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ之抑制劑為IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47之抑制劑。在一些實施例中，CD47之抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70之抑制劑。在一些實施例中，CD70之抑制劑為庫薩珠單抗或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為阿托珠單抗或利妥昔單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137(亦稱為4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137之促效劑為烏瑞魯單抗。在一些實施例中，CD137之促效劑為烏圖木單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑。在一些實施例中，GITR之促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40之促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為INCAGN01949、MEDI0562(他利昔珠單抗(tavolimab))、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40之促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS之促效劑。在一些實施例中，ICOS之促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28之促效劑。在一些實施例中，CD28之促效劑為治療珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27之促效劑。在一些實施例中，CD27之促效劑為瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8之促效劑。在一些實施例中，TLR7/8之促效劑為MEDI9197。
本發明之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之其中一個結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合至PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合至PD-L1及CTLA -4之雙特異性抗體為AK104。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，新陳代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。精胺酸酶抑制劑之抑制劑包括INCB1158。
如通篇所提供，其他化合物、抑制劑、藥劑等可與本發明化合物以單一或連續劑型組合，或其可作為各別劑型同時或依序投與。調配物、劑型及投與
本發明化合物當用作藥劑時可以醫藥組合物形式投與。因此，本發明提供一種組合物，其包含式I、II或如本文中所描述之各式中之任一者的化合物(如任一請求項中所列舉及本文中所描述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其實施例中之任一者；及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可視指示局部治療抑或全身治療以及待治療之區域而定，藉由各種途徑投與。投與可以經由體表(包括經皮、表皮、眼用及黏膜，包括鼻內、陰道以及直腸遞送)、肺(例如吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或腦室內)投與。非經腸投與可呈單次推注給藥形式，或可為例如連續灌注泵浦。用於體表投與的醫藥組合物及調配物可以包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體以及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之組合。在一些實施例中，組合物適用於局部投藥。製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可以是固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。
在製備調配物時，在與其他成分組合之前，可將活性化合物研磨以提供適當粒度。若活性化合物實質上不可溶，則可將其研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨調整粒徑以提供於調配物中之實質上均一分佈，例如約40目。
可使用諸如濕式研磨之已知研磨步驟來研磨本發明化合物，以獲得適合於錠劑成形及其他調配物類型之粒徑。可藉由此項技術中已知之方法(參見例如WO 2002/000196)製備本發明化合物之細微粉碎(奈米顆粒)製劑。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以在採用此項技術中已知之步驟投與給患者之後提供活性成分之快速、持續或延緩釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及本文中所描述之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素以w/w計包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽。
在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含本文中所描述之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含本文中所描述之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自以下之組分：微晶纖維素、單水合乳糖、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖以及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖以及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，單水合乳糖為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，濕式造粒製程用於生產組合物。在一些實施例中，使用乾式造粒製程來生產組合物。
組合物可以單位劑型調配，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性材料，其與適合之醫藥賦形劑結合。
用於調配醫藥組合物之組分為高純度且實質上不含可能有害的雜質(例如，至少為國家食品級，通常至少為分析級，且更典型地至少為醫藥級)。尤其對於人類消耗而言，較佳地在如美國食品藥物管理局之可適用規定中所定義之良好作業規範下製造或調配組合物。舉例而言，適合的調配物可為無菌的及/或實質上等張的及/或完全符合美國食品藥物管理局之所有良好製造規範規定。
活性化合物可以在寬劑量範圍內有效，且通常以治療有效量投與。然而，應理解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據相關情況確定，包括待治療之病狀、所選投藥途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似情況。
本發明化合物之治療劑量可根據以下因素變化：例如治療所針對之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況，以及處方醫師之判斷。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視多種因素，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑而變化。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的水性生理緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 µg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能視諸如以下各者之變數而定：疾病或病症之類型及發展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推得到。
為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均勻組合物時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中，以便該組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。隨後，此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000 mg本發明活性成分之上文所描述之類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經包衣或另外經混配以提供具有延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。各種材料可用於該等腸溶性層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
可併有本發明之化合物及組合物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液；適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液；及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之經調味乳液；以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸路徑投與來達成局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將霧化裝置附接至面罩、圍罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
體表調配物可以含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚環氧乙烷烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似者。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如，單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇)之組合。可使用異丙醇及水，適當地與其他組分(諸如甘油、羥基乙基纖維素及其類似者)組合來調配凝膠。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%的本發明化合物。局部調配物可適當地封裝於例如100 g之管中，其視情況與治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書相關。
向患者投與的化合物或組合物之量將視所投與之物質、投藥目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投藥方式及其類似者而變化。在治療性應用中，可向已患有疾病之患者以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症狀的量投與組合物。治療有效劑量將視所治療之疾病病狀而定，以及由主治臨床醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似者之因素進行判斷。
向患者投與之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可封裝以按原樣使用或凍乾，經凍乾之製劑在投藥之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常將在3與11之間，更佳為5至9，且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將導致醫藥鹽形成。
本發明化合物之治療劑量可根據以下因素變化：例如治療所針對之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況，以及處方醫師之判斷。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視多種因素，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑而變化。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的水性生理緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 µg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能視諸如以下各者之變數而定：疾病或病症之類型及發展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推得到。經標記之化合物及分析方法
本發明之另一態樣係關於經標記之本發明化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其將不僅適用於成像技術中而且適用於活體外及活體內分析，以便對包括人類之組織樣品中之KRAS蛋白進行定位及定量，以及藉由經標記化合物之抑制結合來鑑別KRAS配體。本發明化合物之原子中之一或多者的取代亦可適用於產生經分化ADME (吸附、分佈、代謝及分泌)。因此，本發明包括含有此類經標記或經取代之化合物的KRAS結合分析。
本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。「經同位素」或「經放射性標記」化合物為其中一或多個原子由原子質量或質量數與通常在自然界中發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子置換或取代之本發明化合物。可併入本發明化合物中的適合的放射性核種包括(但不限於)2 H (氘亦寫作D)、3 H (氚亦寫作T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如，本文所提供之式I、II或任何式之C1-6 烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD3 經取代為-CH3 )。在一些實施例中，本文所提供之式I、II或任何式中之烷基可經全氘化。
本文中所呈現之化合物的一或多個組分原子可經天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1至2個、1至3個、1至4個、1至5個或1至6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子可經氘原子置換或取代。
使有機化合物中包括同位素之合成方法係此項技術中已知的(Alan F. Thomas之Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann之The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. 網路版 2007, 7744-7765；James R. Hanson之The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
經諸如氘之較重同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在某些情況下可為較佳的。(參見例如A. Kerekes等人,J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人, J.Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。特定言之，一或多個代謝位點處之取代可獲得一或多種治療優勢。
併入本發明之經放射性標記之化合物中之放射性核種將視經放射性標記之化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外腺苷受體標記及競爭分析，併入3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I或35 S之化合物可為適用的。對於放射性成像應用，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br可為適用的。
應瞭解，「經放射性標記」或「經標記化合物」係併入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br。
本發明可進一步包括將放射性同位素併入至本發明化合物中之合成方法。將放射性同位素併入至有機化合物中之合成方法在此項技術中已熟知，且一般熟習此項技術者將容易認識到適用於本發明化合物之方法。
經標記之本發明化合物可用於篩選分析中以鑑別及/或評估化合物。舉例而言，經由追蹤標記，可藉由監測當與KRAS接觸時其濃度變化來評估經標記之新合成或經鑑別之化合物(亦即測試化合物)結合KRAS蛋白之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記之化合物)減少已知結合至KRAS蛋白之另一化合物(亦即標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至KRAS蛋白之能力與其結合親和力直接相關。反之，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。套組
本發明亦包括適用於例如治療或預防與KRAS活性相關之疾病或病症(諸如癌症或感染)的醫藥套組，其包括含有醫藥組合物之一或多個容器，該醫藥組合物包含治療有效量之式I、II之化合物或其實施例中之任一者。此類套組可進一步包括各種習知醫藥套組組分中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、另外的容器等，如對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之說明書，其指示待投與組分之量、投與指南及/或用於混合組分之指南。
將藉助於特定實例更詳細地描述本發明。出於說明之目的提供以下實例，而不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別出多種可改變或修改以產生基本上相同結果之非關鍵參數。已發現該等實例之化合物會根據至少一種本文所述之分析抑制KRAS之活性。實例
下文提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量定向式分餾系統上進行對一些所製備化合物之預備LC-MS純化。用於此等系統之操作的基礎設備設定、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem. , 4, 295 (2002 )；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」，K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,J. Combi. Chem. , 5, 670 (2003 )；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」，K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Combi. Chem. , 6, 874-883 (2004 )。所分離之化合物通常經受分析型液相層析質譜分析(LCMS)以進行純度檢查。
所分離之化合物通常在以下條件下經受分析型液相層析質譜分析(LCMS)以進行純度檢查：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM C18 5 µm粒度，2.1 × 5.0 mm，緩衝液：移動相A：0.025% TFA於水中及移動相B：乙腈；在3分鐘內梯度為2%至80%的B，流動速率2.0 mL/分鐘。
一些所製備化合物亦藉由使用MS偵測器之逆相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)以製備規模分離，如實例中所指示。典型的製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下： pH=2純化：Waters SunfireTM C18 5 µm粒度，19×100 mm管柱，用移動相A：0.1% TFA (三氟乙酸)於水中及移動相B：乙腈溶離；流動速率為30毫升/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案使各化合物之分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]。通常，用於30×100 mm管柱之流動速率為60毫升/分鐘。 pH=10純化：Waters XBridge C18 5 µm粒度，19×100 mm管柱，用移動相A：0.15% NH4 OH於水中及移動相B：乙腈溶離；流動速率為30毫升/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案使各化合物之分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]。通常，用於30×100 mm管柱之流動速率為60毫升/分鐘。」
本文中可使用以下縮寫：AcOH (乙酸)；Ac2 O (乙酸酐)；aq.(含水的)；atm.(大氣)；Boc (三級丁氧基羰基)；br (寬廣)；Cbz (羧基苯甲基)；calc.(計算)；d (二重峰)；dd (二重峰之二重峰)；DBU ( DBU (1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯)；DCM (二氯甲烷)；DIAD (N,N'-二異丙基疊氮基二甲酸)；DIEA (N,N-二異丙基乙胺)；DIBAL-H (二異丁基鋁氫化物)；DMF (N,N-二甲基甲醯胺)；EtOH (ethanol)；EtOAc (乙酸乙酯)；FCC (急驟管柱層析)；g (公克)；h (小時)；HATU (N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)金尿六氟磷酸根)；HCl (氫氯酸)；HPLC (高效液相層析)；Hz (hertz)；J (耦合常數)；LCMS (液相層析-質譜)；LDA (二異丙胺基鋰)；m (多重峰)；M (莫耳)；mCPBA (3-氯過氧苯甲酸)；MS (質譜)；Me (甲基)；MeCN (乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；min.(分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；N (普通)；NCS (N-氯代二醯亞胺)；NEt3 (三乙胺)；nM  (奈莫耳)；NMP (N-甲基吡咯啶酮)；NMR (核磁共振光譜)；OTf (三氟甲烷磺酸鹽)；Ph (苯基)；pM (皮莫耳)；PPT (沈澱)；RP-HPLC (反相高效液相層析)；r.t.(室溫)；s (單重峰)；t (三重峰(triplet或tertiary))；TBS (三級丁基二甲基矽烷基)；tert (三級)；tt (三重峰(triplet或tertiary))；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；µg (微克)；µL (微升)；µM (微莫耳)；wt% (重量百分比)。鹽水為飽和氯化鈉水溶液。真空為在真空下。
本發明化合物可以游離鹼或醫藥鹽形式分離。在本文所提供之實例中，化合物以相應TFA鹽形式分離。
實例 1.  1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基丙 -2- 烯 -1- 酮
步驟 1 ： 3- 溴 -4- 氯 -2- 氟苯胺
向3-溴-2-氟苯胺(46.8 g，246 mmol)於DMF (246 ml)中之溶液中分批添加NCS (34.5 g，259 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物過夜。將混合物倒入冰水(400 mL)中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水(2×)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經矽膠管柱(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到呈棕色油狀物之所需產物，其在靜置時固化(38 g，69%)。C6 H5 BrClFN (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=223.9、225.9；實驗值223.9、225.9。
步驟 2 ： 7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -4- 羥基喹啉 -3- 甲酸乙酯
在80℃下攪拌3-溴-4-氯-2-氟苯胺(6.03 g，26.9 mmol)、2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(6.39 g，29.6 mmol)及EtOH(54 ml)之混合物16小時。使混合物冷卻至室溫。濃縮反應混合物且用庚烷稀釋殘餘物，且在室溫下攪拌20分鐘，此時固體已自溶液中沈澱。藉由過濾收集固體，用庚烷洗滌且在真空下乾燥，得到固體。向裝有2-((3-溴-4-氯-2-氟苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯(9.8 g，24.83 mmol)之圓底燒瓶中添加苯基醚(43 mL)。在230℃下攪拌所得溶液10小時。在攪拌下使反應物冷卻至40℃。藉由過濾收集所得固體，用乙醚(3×50 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈米色固體狀之粗7-溴-6-氯-8-氟-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(6.46 g，69%)，其不經純化即使用。C12 H9 BrClFNO3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=347.9、349.9；實驗值347.9、349.9。
步驟 3 ： 7- 溴 -4,6- 二氯 -8- 氟喹啉 -3- 甲酸乙酯
向裝有7-溴-6-氯-8-氟-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(6.46 g，18.53 mmol)之圓底燒瓶中添加POCl3 (34.5 ml，371 mmol)。在110℃下加熱所得混合物4小時。用甲苯稀釋混合物且在真空下蒸發。將殘餘物溶解於DCM中且傾入冰水中且用飽和NaHCO3 中和。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到所需產物(5.8 g，85%)。C12 H8 BrCl2 FNO2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=365.9、367.9；實驗值365.9、367.9。
步驟4. (7-溴4,6-二氯-8-氟喹啉-3-基)甲醇
在室溫下，將含1.0 M DIBAL-H之DCM (7.77 ml，7.77 mmol)添加至含7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(0.95 g，2.59 mmol)之CH2 Cl2 (14.88 ml)中。在0℃攪拌混合物隔夜。將1.0 M NaOH溶液添加至反應混合物中，過濾所得沈澱物。用DCM萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥且蒸發。藉由急驟層析(用0至30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)純化殘餘物，得到所需產物(0.60 g，71%)。C10 H6 BrCl2 FNO (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值：323.9、325.9；實驗值323.9、325.9。
步驟 5 ： 7- 溴 4,6- 二氯 -8- 氟喹啉 -3- 甲醛
向(7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-基)甲醇(340 mg，1.046 mmol)於DCM(6 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(533 mg，1.256 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用DCM及飽和NaHCO3 溶液稀釋反應物且攪拌10分鐘。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(用0至30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)純化粗物質，得到所需產物(0.20 g，59.2%)。C10 H4 BrCl2 FNO (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=321.9、323.9；實驗值321.7、323.7。
步驟 6. 7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉
向微波小瓶中添加7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲醛(51 mg，0.158 mmol)、4-肼基哌啶基-1-甲酸三級丁酯(40.8 mg，0.190 mmol)及1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(1.0 ml)。在90℃下加熱小瓶20分鐘及在150℃下加熱40分鐘。用甲醇稀釋且用製備型LCMS(pH 2)純化反應混合物，得到所需產物(36 mg，59%)。C15 H14 BrClFN4 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=383.0、385.0；實驗值383.0、385.0。
步驟 7. 1-(4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
向7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(36 mg，0.094 mmol)於DCM(1.0 ml)中之溶液中添加DIEA(32.8 µl，0.188 mmol)，接著添加1.0 M丙烯醯氯(113 µl, 0.113 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，移除溶劑且用甲醇稀釋且用製備型LCMS(pH 2乙腈/水+TFA)純化殘餘物，得到所需產物(25 mg，61%)。C18 H16 BrClFN4 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=437.0、439.0；實驗值437.1、439.1。
步驟 8. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
在90℃下攪拌1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(10 mg，0.023mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)萘-2-酚(12.34 mg，0.046 mmol)、 肆(2.64 mg，2.285 µmol)及碳酸鈉(6.05 mg，0.057mmol)於1,4-二㗁烷(1.0mL)/水(0.200mL)中之混合物2小時。將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中且用製備型LCMS(pH 2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈白色固體之所要產物(3.2 mg，30%)。C28 H23 ClFN4 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=501.1；實驗值501.1。
實例 2.  1-(4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
步驟 1 ： 3- 溴 -4- 氯 -2- 氟苯胺
向3-溴-2-氟苯胺(46.8 g，246 mmol)於DMF (246 ml)中之溶液中分批添加NCS (34.5 g，259 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物過夜。將混合物倒入冰水(400 mL)中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水(2×)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經矽膠管柱(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到呈棕色油狀物之所需產物，其在靜置時固化(38 g，69%)。C6 H5 BrClFN (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=223.9、225.9；實驗值223.9、225.9。
步驟 2 ： 7- 溴 -6- 氯 -8- 氟喹啉 -2,4- 二醇
在80℃下攪拌含有3-溴-4-氯-2-氟苯胺(1.25 g，5.57mmol)及2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(0.803 g，5.57 mmol)之混合物2小時，添加2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(0.803 g，5.57 mmol)及1,4-二㗁烷(4 ml)。在80℃下再攪拌2小時後，使混合物冷卻至23℃且隨後添加乙酸乙酯(100 mL)。用1.0 M氫氧化鈉水溶液(100 mL)萃取混合物。用乙酸乙酯(50 mL)洗滌鹼性水層。用6 M鹽酸水溶液使經洗滌之層達至pH 2。用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取酸性水溶液。合併有機層且合併之溶液經硫酸鎂乾燥。過濾經乾燥溶液且濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物。
將含有3-((3-溴-4-氯-2-氟苯基)胺基)-3-側丙酸(1.61 g，5.19 mmol)及聚磷酸(30 g)之混合物加熱至100℃。在2小時之後，使混合物冷卻至23℃且隨後倒入冰水(200 mL)中，使得形成固體。攪拌混合物隔夜且隨後過濾。收集濾餅，得到呈米色固體之標題化合物(1.16 g，71%)，其不經純化即使用。C9 H5 BrClFNO2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=291.9、293.9；實驗值291.8、293.8。
步驟 3 ： 7- 溴 2,4,6- 三氯 -8- 氟喹啉
在室溫下將POCl3 (9.94 ml，107 mmol)添加至含7-溴-6-氯-8-氟喹啉-2,4-二醇(5.2 g，17.78 mmol)之甲苯(60 ml)中。在攪拌下在110℃下加熱混合物2.5小時。藉由蒸發移除溶劑。添加甲苯(15 mL)且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中且倒入冰冷的飽和NaHCO3 (150 mL)中。用DCM (2×)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥且蒸發。藉由急驟層析(用0%至35%之DCM/己烷梯度溶離)純化粗物質，得到呈白色固體之標題化合物(2.4 g，41.0%)。C9 H3 BrCl3 FN (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=327.8、329.8、331.8；實驗值327.8、329.7、331.8。
步驟 4. 7- 溴 2,4,6- 三氯 -8- 氟喹啉 -3- 甲醛
將7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉(1.45 g，4.40 mmol)於THF(44 mL)中之攪拌溶液冷卻至78℃，在氮氣氛圍下向其中逐滴添加2.00 M LDA(2.42 ml，4.84 mmol)，攪拌30分鐘，且隨後添加DMF(1.704 ml，22.01 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物3小時，升溫至室溫，用飽和NH4 Cl溶液淬滅，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌且乾燥(Na2 SO4 )，蒸發溶劑得到殘餘物，層析(10%乙酸乙酯/己烷)，得到呈黃色固體之標題化合物(0.7 g，45%)。C10 H3 BrCl3 FNO (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=355.8、357.8、359.8；實驗值355.9、357.9、359.9。
步驟 5 ： 1-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -4- 基 )-N,N- 二甲基氮雜環丁 -3- 胺
向微波小瓶中添加7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲醛(81 mg，0.227 mmol)及4-肼基哌啶基-1-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(57.1 mg，0.227 mmol)、2-丙醇(1 ml)。在90℃下加熱小瓶20分鐘及在140℃下40分鐘。向反應小瓶中添加N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(58.8 mg，0.340 mmol)及DIEA(39.6 µl，0.227 mmol)。在微波處理器中在150℃下加熱小瓶1小時。在冷卻至室溫後，添加TFA(0.5 mL)且攪拌1小時。LCMS顯示SM之總轉化。用甲醇稀釋且用製備型LCMS(pH 2乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到化合物C(36 mg，38.0%)。C20 H24 BrClFN6 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值：481.1、483.1；實驗值481.1、483.1。
步驟 6. 1-(4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
向1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺(46 mg，0.095 mmol)於DCM(1.0 ml)中之溶液中。將DIEA (33.4 µl，0.191 mmol)添加至反應小瓶中，接著添加1.0 M丙烯醯氯(115 µl，0.115 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，移除溶劑且用甲醇稀釋殘餘物且用製備型LCMS純化，得到所需產物(15 mg，29%)。C23 H26 BrClFN6 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=535.1、537.1；實驗值535.1、537.1。
步驟 7. 1-(4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
在90℃下攪拌1-(4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(15 mg，0.028mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)萘-2-酚(15.12 mg，0.056mmol)、肆(3.23 mg，2.80 µmol)及碳酸鈉(7.42 mg，0.070 mmol)於1,4-二㗁烷(1.0mL)/水(0.200 mL)中之混合物2小時。將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中且用製備型LCMS(pH 2乙腈/水+TFA)純化，得到呈白色固體之標題化合物(5.0 mg，30%)。C33 H33 ClFN6 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=599.1；實驗值599.3。
實例 3a 及實例 3b.  2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1 ： 2- 胺基 -4- 溴 -5- 氯 -3- 氟苯甲酸甲酯
在室溫下將硫酸(7.76 ml，146 mmol)緩慢添加至2-胺-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(19.5 g，72.8 mmol)於MeOH(146 ml)中之溶液中。將所得混合物加熱至80℃隔夜。隨後將混合物冷卻至室溫且緩慢倒入飽和NaHCO3 中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後用EtOAc萃取。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且不經進一步純化即用於下一步驟中。C8 H7 BrClFNO2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=281.9、283.9；實驗值281.9、283.9。
步驟 2 ： 7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲酸乙酯
在室溫下將3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(9.60 ml，75.0 mmol)逐滴添加至2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸甲酯(19.25 g，68.1 mmol)及TEA(14.25 ml，102 mmol)於DCM(150 mL)中之溶液中。在攪拌1小時之後，額外添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(1.745 ml，13.63 mmol)。在再攪拌1小時之後，用水淬滅反應物，接著用乙酸乙酯萃取。有機層經乾燥，過濾，隨後濃縮。將濃縮殘餘物再溶解於EtOH(150 ml)中且添加在乙醇中之乙醇鈉(53.4 ml，143 mmol)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(1 L)中且酸化至pH約3，經由過濾收集所得沈澱物，得到所需產物(18.39 g，74.0%)。 C12 H9 BrClFNO4 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=363.9、365.9；實驗值363.9、365.9。
步驟 3 ： 7- 溴 -2,4,6- 三氯 -8- 氟喹啉 3- 甲酸乙酯
將7-溴-6-氯-8-氟-2,4-二羥基喹啉-3-甲酸乙酯(2.0 g，5.49 mmol)溶解於POCl3 (10.2 ml，110 mmol)中，且添加DIEA(1.92 ml，10.97 mmol)。在100℃下攪拌所得混合物2小時。在冷卻至室溫之後，藉由緩慢傾入快速攪拌之冰水(約250 mL)淬滅反應物，攪拌30分鐘，接著經由過濾收集固體，得到呈褐色固體之所需產物(1.66 g，75%)。C12 H7 BrCl3 FNO2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=399.9、401.9、403.9；實驗值399.9、401.9、403.9。
步驟 4. (R)-6- 氰基 -5- 羥基 -3- 側氧基己酸三級丁酯
將於無水THF(223 ml)中之2.0 M LDA (100 ml，200 mmol)的溶液冷卻至-78℃持續1小時，且接著在攪拌下歷經20分鐘逐滴添加乙酸三級丁酯(26.9 ml，200 mmol)。再維持在-78℃下40分鐘後，逐滴添加(R)-4-氰基-3-羥基丁酸丁酯(10.5 g，66.8 mmol)之溶液。使混合物在-40℃下攪拌4小時，且接著將適量HCl (2 M)添加至混合物中，保持pH約6。在此淬滅期間，將混合物之溫度維持於-10℃。完成後，將混合物之溫度冷卻至0℃。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用NaHCO3 (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到呈黃色油狀物之物質(15.0 g，99%)。
步驟 5. (2S,4R)-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
用氧化鉑(IV)水合物(0.868 g，3.30 mmol)處理(R)-6-氰基-5-羥基-3側氧基己酸三級丁酯(15.0 g，66.0 mmol)於乙酸(110 ml)中之溶液。將帕爾瓶抽成真空且用H2 回填三次，並在H2 氛圍(45 psi，再裝入4次)下在22℃下攪拌3h。經由矽藻土過濾混合物且用EtOH洗滌濾餅。濃縮濾液，得到具有約9:1順:反非對映異構體比率之產物。將殘餘物溶解於甲醇(100 mL)中，接著添加Boc酸酐(15.3 ml，66.0 mmol)、碳酸鈉(13.99 g，132 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物過濾且濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，得到所需產物(11.7 g，56%)。C16 H29 NNaO5 (M+Na)+ : m/z之LCMS(產物+Na+ )計算值= 338.2；實驗值：338.2。
步驟 6. (2S,4S)-4- 疊氮基 -2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下，向(2S,4R)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.10 g，6.66 mmol)於DCM(33 ml)中之溶液中添加Ms-Cl (0.67 mL，8.66 mmol)。在攪拌1小時後，用水稀釋反應物且分離有機層及經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將所得殘餘物溶解於DMF中且添加疊氮化鈉(1.3 g，20 mmol)，且在70℃下加熱反應混合物5小時。在冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋反應物。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，得到所需產物(1.90 g，84%)。(產物-Boc) C11 H21 N4 O2 (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=241.2；實驗值241.2。
步驟 7. (2S,4S)-4- 疊氮基 -2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在-78℃下向(2S,4S)-4-疊氮基-2-(2-三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(21.4 g，62.9 mmol)於DCM(400 ml)中之溶液中添加含1.0 M DIBAL-H之DCM (113 ml，113 mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物2小時。反應物用甲醇(38.1 ml，943 mmol)在-78℃下淬滅。在≤10℃下將羅謝爾鹽水溶液(由126 g (6 wt)羅謝爾鹽及300 mL水製備)添加至溶液中。在15至25℃下劇烈攪拌兩相混合物≥1小時且分離，得到有機層。分離兩相混合物。在15至25℃下用NaCl水溶液(×2)洗滌有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。且按原樣使用。將殘餘物溶解於甲醇(300 mL)中且在0℃下添加硼氫化鈉(1.43 g，37.7 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。用水淬滅反應物，在減壓下蒸發甲醇。用乙酸乙酯(2×)萃取反應混合物，且用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(用0至50%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)純化粗物質，得到呈無色油狀物之所需產物(14.8 g，87%)。(產物-Boc) C7 H15 N4 O (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=171.1；實驗值：171.1。
步驟 8. (2S,4S)-4- 疊氮基 -2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(2S,4S)-4-疊氮基-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.0 g，14.80 mmol)於DMF(74.0 ml)中之溶液中添加咪唑(1.51 g，22.2 mmol)及TBS-Cl(2.90 g，19.24 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物1小時15分鐘。用EtOAc及水稀釋反應混合物。將有機層用水(2×)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(含0至20%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之所需產物。(5.30 g，93%)。(產物-Boc) C13 H29 N4 OSi (M+H)+ : m/z之計算值=285.2；實驗值：285.2。
步驟 9. (2S,4S)-4- 胺基 -2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(2S,4S)-4-疊氮基-2-(2-(三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.30 g，13.78 mmol)於甲醇(70 ml)中之溶液中添加10%鈀/碳(1.47 g，1.38 mmol)。在真空下抽空反應混合物且用H2 再填充，在室溫下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到所需產物(4.5 g，91%)。(產物-Boc) C13 H31 N2 OSi (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=259.2；實驗值：259.2。
步驟 10. 7- 溴 -4-(((2S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,6- 二氯 -8- 氟喹啉 -3- 甲酸乙酯
向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(8.7 g，21.7 mmol)於DMF(80 ml)中之溶液中添加(2S,4S)-4-胺基-2-(2-((三級丁基二甲基矽)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(9.33 g，26.0 mmol)及DIEA(7.6 ml，43.3 mmol)。在65℃下攪拌所得混合物5小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。將有機層用水(2×)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(用0至25%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈泡沫狀之所需產物(14.6 g，93%)。C30 H44 BrCl2 FN3 O5 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=722.2、724.2；實驗值722.2、724.2。
步驟 11. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -3-( 羥基甲基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在-78℃下向7-溴-4-(((2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(14.6 g，20.18 mmol)於甲苯(200 ml)中之溶液中添加含1.0 M DIBAL-H之DCM (60.5 ml，60.5 mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物40分鐘且使其升溫至0℃，維持1小時20分鐘，用甲醇(6.8 ml，167mmol)淬滅。在≤10℃下將羅謝爾鹽水溶液(由88 g (6 wt)羅謝爾鹽及200 mL水製備)添加至溶液中。在15至25℃下劇烈攪拌兩相混合物≥1小時且分離，得到有機層。分離兩相混合物。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮。按原樣使用粗物質。C28 H42 BrCl2 FN3 O4 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=680.1、682.1；實驗值680.1、682.1。
步驟 12. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -3- 甲苯基喹啉 -4-) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(2S,4S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-(羥基甲基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(13.0 g，19.07 mmol)於DCM(150 ml)及乙腈(50 ml)中之溶液中添加IBX (16.02 g，57.2 mmol)及乙酸(3.28 ml，57.2 mmol)。在35℃下攪拌所得反應混合物16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。用EtOAc濕磨所得殘餘物，經由過濾收集所得沈澱物，在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體之所需產物(9.4 g，73%，2個步驟)。 C28 H40 BrCl2 FN3 O4 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=678.1、680.1；實驗值678.1、680.1。
步驟 13. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -3-((E)-( 羥基亞胺基 ) 甲基 ) 喹啉 -4-) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(2S,4S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-甲醯基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(7.67 g，11.29 mmol)、DCM(56 ml)及EtOH(56 ml)之混合物中添加羥胺鹽酸鹽(2.35 g，33.9 mmol)及吡啶(2.8ml，34.4mmol)。在40℃下攪拌反應混合物16小時。另一部分吡啶(2.8 ml，34.4 mmol)及羥胺鹽酸鹽(2.35 g，33.9 mmol)，且攪拌4小時。在真空下蒸發溶劑。殘餘物具有DCM及水。用DCM萃取水層。用含水CuSO4 鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到所需產物(4.5 g，57%)。C28 H41 BrCl2 FN4 O4 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=693.1、695.1；實驗值693.1、695.1。
步驟 14. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4,8- 二氯 -6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向(2S,4S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-((E)-(羥基亞胺基)甲基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯) (4.53 g，6.52 mmol)於CH2 Cl2 (75 mL)中之溶液中添加2-胺基吡啶(0.798 g，8.48mmol)及Ms-Cl (0.610 ml，7.83 mmol)。在0℃攪拌所得混合物2小時。使反應混合物升溫至室溫整夜。用水稀釋反應物。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0至40%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)純化粗產物，得到所需產物(1.80 g，41%)。C28 H39 BrCl2 FN4 O3 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=675.1、677.1；實驗值675.1、677.1。
步驟 15. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將硫代甲醇鈉(0.56 g，8.00 mmol)添加至(2S,4S)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)-氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.80 g，2.67 mmol)於MeOH(26 ml)/DCM (26 ml)中之混合物中，且接著在室溫下攪拌1小時。用飽和NH4 Cl稀釋且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到所需產物(1.75 g，95%)。C29 H42 BrClFN4 O3 SSi (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=687.2、689.2；實驗值687.2、689.2。
步驟 16. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.96 g，2.84 mmol)於THF(28 ml)中之溶液中添加含1.0 M TBAF之THF (4.27 ml，4.27mmol)。在60℃下攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離有機層且用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。按原樣使用粗物質。C23 H28 BrClFN4 O3 S (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=573.1、575.1；實驗值573.1、575.1。
步驟 17. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.50 g，0.871 mmol)於DCM(8 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(0.406 g，0.958 mmol)。攪拌所得混合物1小時，向反應燒瓶中添加飽和NaHCO3 且攪拌10分鐘。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗物質溶解於THF (10 mL)中，向反應燒瓶中添加氫氧化銨(1.96 ml，14.11 mmol)，接著添加碘(0.243 g，0.958 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，用乙酸乙酯及飽和NaS2 O3 溶液稀釋反應溶液。分離有機層且用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(0.40 g，80%)。C23 H25 BrClFN5 O2 S (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=568.1、570.1；實驗值568.1、570.1。
步驟 18. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在105℃下加熱裝有(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(401 mg, 0.705 mmol)、6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑(319 mg，0.846mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (122 mg，0.106 mmol)、碳酸鈉(299 mg，2.82 mmol)及5:1二㗁烷/水(6 ml)之小瓶隔夜。用鹽水及EtOAc稀釋混合物且分離有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到所需產物(0.39 g，75%)。C36 H39 Cl2 FN7 O3 S (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=738.2；實驗值738.2。
步驟 19. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.73 g，0.988 mmol)於DCM (10 ml)之溶液中添加m-CPBA (0.196 g，1.136 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物20分鐘。藉由添加飽和Na2 S2 O3 淬滅反應物，用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，過濾，乾燥且濃縮。將粗物質溶解於乙腈(8 ml)及三乙胺(0.561 ml，4.03 mmol)中，且向反應小瓶中添加N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(0.261 g，1.511 mmol)，且在70℃下攪拌所得混合物2小時。濃縮粗物質且藉由矽膠管柱(用含0至20%之DCM之MeOH梯度溶離)純化殘餘物，得到所需產物(0.61 g，77%)。C40 H47 Cl2 FN9 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=790.3；實驗值790.3。
步驟 20. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.61 g，0.771 mmol)於DCM (5 ml)之溶液中添加TFA (4.8 ml，61.7 mmol)。在攪拌0.5小時之後，在真空下移除溶劑，藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化殘餘物，得到呈兩個峰之所需產物(0.40 g，85%)。
非對映異構體1.峰1. C30 H31 Cl2 FN9 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=606.2；實驗值606.2
非對映異構體2.峰2. C30 H31 Cl2 FN9 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=606.2；實驗值606.2
步驟 21. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) -6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (131 mg，0.157 mmol)於DCM (1.570 ml)之溶液中添加含1.0 M丙烯醯氯之DCM (165 µl，0.165 mmol)及DIEA (110 µl，0.628 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需非對映異構體1。
以類似方式使用2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)來合成非對映異構體2(來自最後一步之峰1)。
實例 3a. 非對映異構體1.峰1. C33 H33 Cl2 FN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=660.2；實驗值660.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.27 (m, 0.5H), 4.93 (s, 0.5 H), 4.68 (m, 5H), 4.32 (m, 1H), 4.26 -3.70 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.29 (s, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
實例 3b. 非對映異構體2.峰2. C33 H33 Cl2 FN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=660.2；實驗值660.2。
實例 4a 及實例 4b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環 丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(2.084 mg，0.013 mmol)及2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之峰2) (7 mg，8.39 µmol)於DMF (1.0 ml)之溶液中添加HATU (5.10 mg，0.013 mmol)及DIEA (5.86 µl，0.034 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應混合物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需非對映異構體1。
以類似方式使用2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)來合成非對映異構體2(來自最後一步之峰1)。
實例 4a. 非對映異構體1.峰1. C36 H40 Cl2 FN10 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=717.3；實驗值717.3。
實例 4b. 非對映異構體2.峰2. C36 H40 Cl2 FN10 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=717.3；實驗值717.3。
實例 5a 及實例 5b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 4a 及實例 4b ，步驟 1 中所描述之程序，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 5a. 非對映異構體1.峰1. C35 H37 Cl2 FN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=704.2；實驗值704.2。1 H-NMR (500MHz，以DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.68 (s, 0.5H), 5.27 (s, 0.5H), 4.68 - 4.52 (m, 4H), 4.33 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.76 - 3.56 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.27-2.10 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).
實例 5b. 非對映異構體2.峰2. C35 H37 Cl2 FN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=704.2；實驗值704.2。
實例 6a 及實例 6b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 4a 及實例 4b ，步驟 1 中所描述之程序，用(E)-4-氟丁-2-烯酸置換(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 6a. 非對映異構體1.峰1. C34 H34 Cl2 F2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=692.2；實驗值692.2。
實例 6b. 非對映異構體2.峰2. C34 H34 Cl2 F2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=692.2；實驗值692.2。
實例 7a 及實例 7b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4,4- 二氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 4a 及實例 4b ，步驟 1 中所描述之程序，用(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸置換(E)-4-二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 7a. 非對映異構體1.峰1. C34 H33 Cl2 F3 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=710.2；實驗值710.2。
實例 7b. 非對映異構體2.峰2. C34 H33 Cl2 F3 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=710.2；實驗值710.2。
實例 8a 及實例 8b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 4a 及實例 4b ，步驟 1 中所描述之程序，用2-氟丙烯酸置換(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 8a. 非對映異構體1.峰1. C33 H32 Cl2 F2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=678.2；實驗值678.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.35 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.68 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.20-3.54 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
實例 8b. 非對映異構體2.峰2. C33 H32 Cl2 F2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=678.2；實驗值678.2。
實例 9a 及實例 9b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 4a 及實例 4b ，步驟 1 中所描述之程序，用丁-2-炔酸置換(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 9a. 非對映異構體1.峰1. C34 H33 Cl2 FN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=672.2；實驗值672.2。1 H-NMR (500MHz，以DMSO-d 6 ) δ 10.47 (s, 1H), 8.38, (s, 1H), 8.36 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.67 -4.33 (m, 6H), 3.74-3.22 (m, 4H), 2.88 (s, 6H), 2.32 - 2.06 (m, 10H).
實例 9b. 非對映異構體2.峰2. C34 H33 Cl2 FN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=672.2；實驗值672.2。
實例 10a 及實例 10b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序，在步驟 19 中用N,N,3-三甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽置換N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽來製備。C41 H49 Cl2 FN9 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=804.3；實驗值：804.3。
步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b ，步驟 20 中所描述之程序製備，用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C31 H33 Cl2 FN9 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=620.2；實驗值620.0。
步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(2.084 mg，0.013 mmol)及2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (7 mg，8.25 µmol) (來自最後一步之峰2)於DMF (1.0 ml)之溶液中添加HATU (5.1 mg，0.013 mmol)及DIEA (5.9 µl，0.034 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應混合物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需非對映異構體1。
以類似方式使用2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)來合成非對映異構體2(來自最後一步之峰1)。
實例 10a. 非對映異構體1.峰1. C37 H42 Cl2 FN10 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=731.3；實驗值731.3。
實例 10b. 非對映異構體2.峰2. C37 H42 Cl2 FN10 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=731.3；實驗值731.3。
實例 11a 及實例 11b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 10a 及實例 10b ，步驟 3 中所描述之程序，用丁-2-炔酸置換(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 11a. 非對映異構體1.峰1. C35 H35 Cl2 FN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=686.2；實驗值686.2。
實例 11b. 非對映異構體2.峰2. C35 H35 Cl2 FN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=686.2；實驗值686.2。
實例 12a 及實例 12b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 10a 及實例 10b ，步驟 3 中所描述之程序，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 12a. 非對映異構體1.峰1. C36 H39 Cl2 FN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=718.2；實驗值718.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.27 (s, 0.5H), 4.89 (s, 0.5H), 4.68-4.20 (m, 5H), 4.10 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 3.71- 3.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.27 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 1.68 (s, 3H).
實例 12b. 非對映異構體2.峰2. C36 H39 Cl2 FN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=718.2；實驗值718.2。
實例 13a 及實例 13b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 10a 及實例 10b ，步驟 3 中所描述之程序，用(E)-4-氟丁-2-烯酸置換(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 13a. 非對映異構體1.峰1. C35 H36 Cl2 F2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=706.2；實驗值706.2。
實例 13b. 非對映異構體2.峰2. C35 H36 Cl2 F2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=706.2；實驗值706.2。
實例 14a 及實例 14b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4,4- 二氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 10a 及實例 10b ，步驟 3 中所描述之程序，用(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸置換(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 14a. 非對映異構體1.峰1. C35 H35 Cl2 F3 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=724.2；實驗值724.2。
實例 14b. 非對映異構體2.峰2. C35 H35 Cl2 F3 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=724.2；實驗值724.2。
實例 15a 及實例 15b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 10a 及實例 10b ，步驟 3 中所描述之程序，用2-氟丙烯酸置換(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 15a. 非對映異構體1.峰1. C34 H34 Cl2 F2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=692.2；實驗值692.2。
實例 15b. 非對映異構體2.峰2. C34 H34 Cl2 F2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=692.2；實驗值692.2。
實例 16a 及實例 16b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 2 ，步驟 6 中所描述之程序，用2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺來製備。
實例 16a. 非對映異構體1.峰1. C34 H35 Cl2 FN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=674.2；實驗值674.2。
實例 16b. 非對映異構體2.峰2. C34 H35 Cl2 FN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=674.2；實驗值674.2。
實例 17a 及實例 17b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(189 mg，0.256 mmol)於DCM (2.5 ml)中之溶液中添加m-CPBA (50.8 mg，0.294 mmol)，且接著在此溫度下攪拌反應物20分鐘。藉由添加飽和Na2 S2 O3 淬滅反應物，用乙酸乙酯稀釋並用飽和NaHCO3 鹽水洗滌，過濾，乾燥且濃縮。將粗產物溶解於THF(2 mL)中，向反應小瓶中添加(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(58.6 mg，0.509 mmol)，接著添加三級丁醇鈉(98 mg，1.018 mmol)，且接著在室溫下攪拌反應物1小時。在真空中移除溶劑。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C41 H48 Cl2 FN8 O4 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=805.3；實驗值805.3。
步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例3a及實例3b中所描述之程序製備，在步驟20中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C31 H32 Cl2 FN8 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=621.2；實驗值621.0。
步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(2.1 mg，0.013 mmol)及2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (6.5 mg，7.65 µmol) (來自最後一步之峰2)於DMF (1.0 ml)之溶液中添加HATU (5.1 mg，0.013 mmol)及DIEA (5.9 µl，0.034 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應混合物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應混合物，接著再次使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.15% NH4 OH之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化，得到所要非對映異構體1。
以類似方式使用2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)來合成非對映異構體2(來自最後一步之峰1)。
實例 17a. 非對映異構體1.峰1. C37 H41 Cl2 FN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=732.3；實驗值732.2。
實例 17b. 非對映異構體2.峰2. C37 H41 Cl2 FN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=732.3；實驗值732.2。
實例 18a 及實例 18b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 17a 及實例 17b ，步驟 3 中所描述之程序，用丁-2-炔酸置換(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 18a. 非對映異構體1.峰1. C35 H34 Cl2 FN8 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=687.2；實驗值687.2。
實例 18b. 非對映異構體2.峰2. C35 H34 Cl2 FN8 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=687.2；實驗值687.2。
實例 19a 及實例 19b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 17a 及實例 17b ，步驟 3 中所描述之程序，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽來製備。
實例 19a. 非對映異構體1.峰1. C36 H38 Cl2 FN8 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=719.2；實驗值：719.2。
實例 19b. 非對映異構體2.峰2. C36 H38 Cl2 FN8 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=719.2；實驗值：719.2。
實例 20a 及實例 20b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 2 ，步驟 6 中所描述之程序，用2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺來製備。
實例 20a. 非對映異構體1.峰1. C34 H34 Cl2 FN8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=675.2；實驗值675.2。
實例 20b. 非對映異構體2.峰2. C34 H34 Cl2 FN8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=675.2；實驗值675.2。
實例 21a 及實例 21b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟 18 中用(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C27 H36 BrClFN6 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=625.2、627.2；實驗值625.2、627.2。
步驟 2. (2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在90℃下攪拌(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(251 mg，0.401 mmol)、(5-氟喹啉-8-基)硼酸(115 mg，0.601 mmol)、肆(46.3 mg，0.040 mmol)及碳酸鈉(106 mg，1.002 mmol)於1,4-二㗁烷(1.0 mL)/水(0.200 mL)中之混合物2小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離有機層且用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化粗物質，得到所需產物(278 mg，100%)。C36 H41 ClF2 N7 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=692.3；實驗值692.3。
步驟 3. (2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟 17 中用(2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C36 H38 ClF2 N8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=687.3；實驗值687.3。
步驟 4. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(210 mg，0.306 mmol)於DCM (1.0 ml)中之溶液添加TFA (706 µl，9.17 mmol)。攪拌1小時之後，在真空中移除溶劑。粗物質無需進一步純化即用於下一步驟中。C31 H30 ClF2 N8 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=587.2；實驗值587.2。
步驟 5. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向2-((2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (11 mg，0.013 mmol)於DCM (1.0 ml)中之溶液中。將DIEA (9.4 µl，0.054 mmol)添加到反應小瓶中，接著添加0.25 M丙烯醯氯(54.0 µl，0.013 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，移除溶劑且用甲醇稀釋殘餘物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化殘餘物，得到所需非對映異構體1及非對映異構體2。
實例 21a. 非 對映異構體1.峰1. C34 H32 ClF2 N8 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=641.2；實驗值641.2。
實例 21b. 非 對映異構體2.峰2. C34 H32 ClF2 N8 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=641.2；實驗值641.2。
實例 22. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 異喹啉 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟 19 中用(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C27 H33 BrClFN7 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=620.2、622.2；實驗值620.2、622.2。
步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(17 mg，0.027 mmol)於CH2 Cl2 (0.3 ml)中之溶液中添加TFA (84 µl，1.095 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。且在真空下移除溶劑。將粗物質溶解於DCM (1.0 mL)中。將DIEA(9.4 µl，0.054 mmol)添加至反應小瓶中，接著添加0.25 M丙烯醯氯(131 µl，0.033 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，移除溶劑且用甲醇稀釋殘餘物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化殘餘物，得到所需產物(10 mg，63.5%)。C25 H27 BrClFN7 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=574.1；實驗值574.1。
步驟 3. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 異喹啉 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
在90℃下攪拌2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(10 mg，0.017 mmol)、異喹啉-4-基硼酸(6.0 mg，0.035 mmol)、肆(2.0 mg，1.739 µmol)及碳酸鈉(4.6 mg，0.043 mmol)於1,4-二㗁烷(1.0 mL)/水(0.2 mL)中之混合物2小時。將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中，且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體之所需產物(4 mg，37%)。C34 H33 ClFN8 O (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。
實例 23. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
在90℃下攪拌(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.145 mmol)、(2-氯-3-甲基苯基)酸(37.0 mg，0.217 mmol)、肆(16.8 mg，0.014 mmol)及碳酸鈉(38.4 mg，0.362 mmol)於1,4-二㗁烷(1.0 mL)/水(0.200 mL)中之混合物2小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物，分離有機層並濃縮。將殘餘物溶解於1:1 DCM/TFA(1 mL)中且攪拌1小時。移除溶劑且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化殘餘物，得到所需產物(42 mg，43.5%)。C29 H31 Cl2 FN7 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=566.2；實驗值566.2。
步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 2 ，步驟 6 中所描述之程序，用2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺來製備。C32 H33 Cl2 FN7 O (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=620.2；實驗值620.2。
實例 24. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 4a 及實例 4b ，步驟 1 中所描述之程序，用2-(2S,4S)-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈來製備。C35 H40 Cl2 FN8 O (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=677.3；實驗值：677.3。
實例 25a 及實例 25b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 23 ，步驟 1 中所描述之程序，用(2,3-二氯苯基)酸置換(2-氯-3-甲基苯基)酸來製備。C28 H28 Cl3 FN7 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=586.1、588.1；實驗值586.1、588.1。
步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 2 ，步驟 6 中所描述之程序，用2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺來製備。
實例 25a. 非 對映異構體1.峰1. C31 H30 Cl3 FN7 O (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=640.2、642.2；實驗值：640.2、642.2。
實例 25b. 非對映異構體2.峰2. C31 H30 Cl3 FN7 O (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=640.2、642.2；實驗值：640.2、642.2。
實例 26a 及實例 26b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 9a 及實例 9b 中所描述之程序，用2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈來製備。
實例 26a. 非對映異構體1.峰1. C32 H30 Cl3 FN7 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=652.2、654.2；實驗值652.2、654.2。
實例 26b. 非對映異構體2.峰2. C32 H30 Cl3 FN7 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=652.2、654.2；實驗值652.2、654.2。
實例 27. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-4- 胺基 -2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(2S,4S)-4-疊氮基-2-(2-羥基乙基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.87 g，6.92 mmol)於甲醇(35 ml)中之溶液中添加10%鈀/碳(0.736 g，0.692 mmol)。在真空下抽空反應混合物且用H2 再填充，在室溫下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到所需產物(1.6 g，95%)。(產物-Boc) C7 H17 N2 O (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=145.1；實驗值：145.1。
步驟 2. 2- 胺基 -3- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯
2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸酯(349 mg，1.407 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(429 mg，1.688 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(115 mg，0.141 mmol)及無水乙酸鉀鹽(304 mg，3.10 mmol)之混合物中裝有氮氣且在100℃下攪拌4小時。混合物經由矽藻土墊過濾且用DCM洗滌。濃縮濾液。藉由急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(0.40 g，96%)。C14 H20 BFNO4 (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=296.1；實驗值：296.1。
步驟 3. 3- 胺基 -2- 氟 -3'- 甲基 -2'-( 三氟甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸甲酯
在90℃下攪拌1-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(280 mg，1.171 mmol)、2-胺基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(380 mg，1.289 mmol)、肆(135 mg，0.117 mmol)及碳酸氫鈉(197 mg，2.343 mmol)於1,4-二㗁烷(8.0 mL)/水(1.6 mL)中之混合物6小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C16 H14 F4 NO2 (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=328.1；實驗值：328.1。
步驟 4. 3- 胺基 -6- 氯 -2- 氟 -3'- 甲基 -2'-( 三氟甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸甲酯
在室溫下向3-胺基-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(380 mg，1.161 mmol)於DMF (3.9 mL)中之溶液中添加NCS (171 mg，1.277 mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。用水及DCM稀釋反應混合物。分離有機層且有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且不經進一步純化即用於下一步驟中。C16 H13 ClF4 NO2 (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=362.1；實驗值：362.1。
步驟 5. 6- 氯 -3-(3- 乙氧基 -3- 側氧丙醯胺 )-2- 氟 -3'- 甲基 -2'-( 三氟甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸甲酯
在室溫下將3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(0.178 ml、1.393 mmol)逐滴添加至3-胺基-6-氯-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(0.420 g，1.161 mmol)及TEA (0.194 ml、1.393 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物4小時，用水及DCM稀釋反應物。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(0.32 g，58%，經3個步驟)。C21 H19 ClF4 NO5 (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=476.1；實驗值：476.1。
步驟 6. 2,4,6- 三氯 -8- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -3- 甲酸乙酯
將含21%乙醇鈉(0.741 ml，1.986 mmol)之EtOH逐滴添加至6-氯-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(0.315 g，0.662 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中。在添加過程期間出現沈澱物。在室溫下攪拌反應物30分鐘。在真空下移除溶劑，且粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
將來自最後一個步驟之粗產物溶解於POCl3 (1.24 mL，13.3 mmol)中，且添加DIEA (0.23 ml，1.33 mmol)。在100℃下攪拌所得混合物2小時。藉由與PhMe共沸(3次)移除POCl3 ，且經矽膠管柱(EtOAc於己烷中，0至20%梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體之產物(184 mg，58%)。C20 H13 Cl3 F4 NO2 (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=480.0、482.0；實驗值：480.0、482.0。
步驟 7. 4-(((2S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,6- 二氯 -8- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -3- 甲酸乙酯
向2,4,6-三氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-喹啉-3-甲酸乙酯(1.04 g，2.164 mmol)於DMF (15 ml)中之溶液中添加(2S,4S)-4-胺基-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.634 g，2.60 mmol)及DIEA (0.76 ml，4.33 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物16小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。將有機層用水(2×)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(用0至25%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈泡沫狀之所需產物(1.48 g，99%)。C32 H36 Cl2 F4 N3 O5 (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=688.2；實驗值：688.2。
步驟 8. 4-(((2S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,6- 二氯 -8- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -3- 甲酸乙酯
向4-(((2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(101 mg，0.147 mmol)於DMF (0.73 ml)中之溶液中添加咪唑(15 mg，0.220 mmol)及TBS-Cl (28.7 mg，0.191 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物1小時15分鐘。用EtOAc及水稀釋反應物。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。藉由急驟層析(用0%至25%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈泡沫狀之所需產物(110 mg，93%)。C38 H50 Cl2 F4 N3 O5 Si (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=802.3；實驗值：802.3。
步驟 9. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -8- 氟 -3-( 羥基甲基 )-7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在-78℃下向4-(((2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(0.95 g，1.183 mmol)於甲苯(6.0 ml)中之溶液中添加含1.0 M DIBAL-H之DCM (4.14 ml，4.14 mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物40分鐘且使其升溫至0℃，維持1小時20分鐘，用甲醇(0.5 ml)淬滅。在≤10℃下將羅謝爾鹽水溶液(由4.8 g羅謝爾鹽及30 mL水製備)添加至溶液中。劇烈攪拌兩相混合物≥1小時且分離，得到有機層。用NaCl水溶液(×2)洗滌有機層。經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮有機層。且按原樣使用。C36 H48 Cl2 F4 N3 O4 Si (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=760.3；實驗值：760.3。
步驟 10. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -8- 氟 -3- 甲醯基 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-(羥基甲基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.90 g，1.183 mmol)於DCM (11.8 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(0.60 g，1.42 mmol)。攪拌所得混合物1小時，向反應燒瓶中添加飽和NaHCO3 且攪拌10分鐘。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(用0%至25%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈泡沫狀之所需產物(741 mg，83%)。C36 H46 Cl2 F4 N3 O4 Si (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=758.3；實驗值：758.3。
步驟 11. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 )) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -8- 氟 -3-((E)-( 羥亞胺基 ) 甲基 )-7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-甲醯基-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(741mg，0.977 mmol)於DCM (9.77 ml)及EtOH (9.77 ml)中之混合物中添加羥胺鹽酸鹽(231 mg，3.32 mmol)及吡啶(276 μl，3.42 mmol)。在40℃下攪拌所得混合物16小時。在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中且用水、鹽水洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且真空蒸發。藉由矽膠管柱層析純化粗混合物(0.46 g，61%)。C36 H47 Cl2 F4 N4 O4 Si (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=773.3；實驗值：773.3。
步驟 12. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-(4,8- 二氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下，向((2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(462 mg，0.597 mmol)、CH2 Cl2 (1.5 mL)及2-胺基吡啶(112 mg，1.194 mmol))之混合物中添加Ms-Cl (93 μl，1.194 mmol)。在0℃下攪拌2 h後，使混合物升溫至室溫過夜。用水及DCM稀釋反應混合物。將有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗物質(157 mg，35%)。C36 H45 Cl2 F4 N4 O3 Si (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=755.3；實驗值：755.3。
步驟 13. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b ，步驟 15 中所描述之程序製備，用(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(4,8-二氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C37 H48 ClF4 N4 O3 SSi (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=767.3;實驗值：767.4.
步驟 14. (2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b ，步驟 16 中所描述之程序製備，用(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C31 H34 ClF4 N4 O3 S (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=653.2；實驗值：653.2。
步驟 15. (2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b ，步驟 17 中所描述之程序製備，用(2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C31 H31 ClF4 N5 O2 S (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=648.2；實驗值：648.2。
步驟 16. (2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b ，步驟 19 中所描述之程序製備，用(2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C35 H39 ClF4 N7 O2 (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=700.3；實驗值：700.3。
步驟 17. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b ，步驟 20 中所描述之程序製備，用(2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C30 H31 ClF4 N7 (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=600.2；實驗值：600.2。
步驟 18. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 2 ，步驟 6 中所描述之程序，用2-((2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺來製備，以提供呈非對映異構體之混合物之產物。C33 H33 ClF4 N7 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=654.2；實驗值654.2。
實例 28. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 17a 及實例 17b 中所描述之程序製備，在步驟 1 中用(2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C36 H40 ClF4 N6 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=715.3；實驗值715.3。
步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b ，步驟 20 中所描述之程序製備，用(2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C31 H32 ClF4 N6 O (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=615.2；實驗值：615.2
步驟 3. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 2 ，步驟 6 中所描述之程序製備，用2-((2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換1-(7-溴-8-氯-6-氟-1-(哌啶-4-基)-1H-6吡唑并[4,3-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺，以提供非對映異構體之混合物。C34 H34 ClF4 N7 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=669.2；實驗值669.2。
實例 29. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 丙酸甲酯
步驟 1. 2- 胺基 -4- 溴 -3- 氟 -5- 碘苯甲酸
將1-碘吡咯啶酮-2,5-二酮(21.15 g，94 mmol)添加至2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(20 g，85 mmol)於DMF(200 ml)中之溶液中，且隨後在80℃下攪拌反應物3小時。用冰水冷卻混合物，且隨後添加水(500 mL)，過濾沈澱物且用水洗滌，乾燥，得到呈固體之所需產物。
步驟 2. 7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2H- 苯并 [d][1,3] 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
將三光氣(9.07 g，30.6 mmol)添加至2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(22 g，61.1 mmol)於二㗁烷(200 ml)中之溶液中，且接著在80℃下攪拌反應物2小時。用冰水冷卻反應混合物且接著過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，得到呈固體之所需產物。
步驟 3. 7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -2,4- 二醇
在室溫下，將DIPEA(25.5 ml，146 mmol)添加至2-硝基乙酸乙酯(16.33 ml，146 mmol)及7-溴-8-氟-6-甲基-2H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2,4(1H)-二酮(20 g，73.0 mmol)於甲苯(200 ml)中之溶液中，且在95℃下攪拌反應物3小時。冷卻反應物且隨後過濾，隨後用少量己烷洗滌，得到所需產物。
步驟 4 . 7- 溴 -2,4- 二氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉
將DIPEA(8.14 ml，46.6 mmol)添加至7-溴-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-2,4-二醇(10 g，23.31 mmol)於POCl3 (10.86 ml，117 mmol)中之混合物中，且接著在100℃下攪拌反應物2小時。在真空下移除溶劑，且隨後使其與甲苯共沸3次，得到粗物質，用閃蒸塔純化該粗物質。
步驟 5. 5-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉(15 g，32.2 mmol)及5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(6.38 g，32.2 mmol)於NMP(100 ml)中之溶液中添加DIPEA(8.44 ml，48.3 mmol)且將反應混合物加熱至60℃持續1小時。添加水(100 mL)且攪拌懸浮液15分鐘。過濾固體，用水沖洗且風乾，得到標題化合物(19.9 g，98%)。C19 H19 BrClFIN4 O4 + (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=626.9；實驗值626.9。
步驟 6. 5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在0℃下向氫化鈉(2.54 g，63.4 mmol)於THF(200 ml)中之懸浮液中添加(S)-(1-甲基吡咯啶基-2-基)甲醇(9.43 ml，79.0 mmol)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。5-((7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(19.9 g，31.7 mmol)以固體經15分鐘逐份添加， 且使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物分配於飽和NH4 Cl與EtOAc之間且分離各層。水層用EtOAc萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。產物不經純化即使用。C25 H31 BrFIN5 O5 (M+H)+ 之LC-MS計算值=706.1；實驗值706.2。
步驟 7. 5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在室溫下向5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(22 g，31.1 mmol)於THF (200 ml)中之溶液中依序添加三乙胺(10.9 ml，78 mmol)、DMAP (0.38 g，3.11 mmol)及二-二碳酸三級丁酯(13.6 g，62.3 mmol)。3小時後，用EtOAc稀釋反應混合物，接著用NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。經MgSO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。產物不經純化即使用。C30 H39 BrFIN5 O7 (M+H)+ 之LC-MS計算值=806.1；實驗值806.2。
步驟 8. 5-((3- 胺基 -7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向裝備有機械攪拌器之1L、3頸燒瓶中裝入5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(25 g，31.0 mmol)，隨後MeOH (75 ml)、水(75 ml)及THF (75 ml)。添加鐵(8.66 g，155 mmol)及氯化銨(8.29 g，155 mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物6小時。用EtOAc稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。產物不經純化即使用。C30 H41 BrFIN5 O5 (M+H)+ 之LC-MS計算值=776.1；實驗值776.2。
步驟 9. 5-((3- 胺基 -7- 溴 -6-((E)-2- 氰基乙烯基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
將5-((3-胺基-7-溴-8-氟-6-碘-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(5 g，6.44 mmol)、PdOAc2 (0.15 g，0.64 mmol)及參-o-甲苯基膦(0.39 g，1.29 mmol)之混合物溶解於DMF (50 ml)中。將TEA (1.80 ml，12.88 mmol)及丙烯腈(0.85 ml，12.9 mmol)一次性添加至反應混合物中。用氮氣吹掃頂部空間且在80℃下攪拌反應混合物兩小時。將反應混合物分配於水與EtOAc之間且分離各層。水層用EtOAc萃取，且經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。產物不經純化即使用。C33 H43 BrFN6 O5 (M+H)+ 之LC-MS計算值=701.2；實驗值701.3。
步驟 10. 5-((3- 胺基 -7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
將5-((3-胺基-7-溴-2-氰基乙烯基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.5 g，6.4 mmol)溶解於THF (50 ml)中且冷卻至0℃。經由額外漏斗逐滴添加三乙基硼氫化鋰(1M/THF，12.9 ml，12.9 mmol)，且在此溫度下攪拌反應混合物20分鐘。在0℃下逐滴添加MeOH及水，隨後使反應混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。用EtOAc萃取產物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。產物不經純化即使用。C33 H45 BrFN6 O5 (M+H)+ 之LC-MS計算值=703.3；實驗值703.3。
步驟 11. 5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在0℃下向5-((3-胺基-7-溴基-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.8 g，6.8 mmol)於AcOH(70 ml)及THF(20 ml)中之溶液中添加亞硝酸三級丁酯(4.06 ml，34.1 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌1小時。使反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。水層用EtOAc萃取，且經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。產物不經純化即使用。C33 H44 BrFN5 O5 (M+H)+ 之LC-MS計算值=688.2；實驗值688.4。
步驟 12. 3-(4-((2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 ) 胺基 )-7- 溴 -8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -6- 基 ) 丙腈
在0℃下向5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.7 g，6.8 mmol)於DCM (60 ml)中之混合物中添加TFA (30 ml，389 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。濃縮反應混合物且產物未經純化即使用。C23 H28 BrFN5 O (M+H)+ 之LC-MS計算值=488.1；實驗值488.1。
步驟 13. 5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
將3-(4-((2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)胺基)-7-溴-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-6-基)丙腈(3.3 g，6.8 mmol)懸浮於DCM (60 ml)中且添加三乙胺(4.8 ml，34.1 mmol)，產生紅色溶液。添加Boc-酸酐(1.49 g，6.83 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。反應物用飽和NaHCO3 淬滅且用DCM×2萃取。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。藉由急驟層析(0至10至30% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(1.6 g，40%，經5個步驟)。C28 H36 BrFN5 O3 (M+H)+ 之LC-MS計算值=588.2；實驗值588.3。
步驟 14. 5-((6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
用N2 向5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(523 mg，0.89 mmol)、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(335 mg，1.07 mmol)、Pd(PPh3 )4 (51.3 mg，0.04 mmol)及碳酸鈉(283 mg，2.67 mmol)於二㗁烷(6 ml)及水(1.5 ml)之溶液中充氣，且將其加熱至100℃持續2小時。將反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。水層用EtOAc萃取，且經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至10%至30% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈米色固體之標題化合物(253 mg，41%)。C40 H47 FN5 O5 (M+H)+ 之LC-MS計算值=696.4；實驗值696.5。
步驟 15. 5-((6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(194 mg，0.28 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸銀(92 mg，0.42 mmol)且將反應混合物冷卻至0℃。添加一氯化碘(1 M/THF，0.28 mL，0.28 mmol)且在此溫度下繼續攪拌30分鐘。用飽和Na2 S2 O3 淬滅反應物且用EtOAc及水稀釋。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。藉由急驟層析(0至10至30% MeOH/DCM)純化產物，得到呈米色固體之標題化合物(176 mg，77%)。C40 H46 FIN5 O5 (M+H)+ LC-MS計算值=822.2；實驗值822.4。
步驟 16. 5-((6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3-(5- 甲氧基 -5- 側氧基戊 -1- 炔 -1- 基 )-7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(33 mg，0.040 mmol)、甲基戊-4-炔酸(15 µl，0.12 mmol)、Pd(PPh3 )4 (2.3 mg，2.0 µmol)及碘化銅(I) (3.8 mg，0.02 mmol)於THF (2 ml)中之混合物中添加三乙胺(0.11 mL，0.80 mmol)及在80℃下攪拌反應混合物隔夜。濃縮混合物且藉由急驟層析(0至10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(32 mg，定量)。C46 H53 FN5 O7 (M+H)+ 之LC-MS計算值=806.4；實驗值806.5。
步驟 17. 5-(8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向含有5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(5-甲氧基-5-側氧基戊-1-炔-1-基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(32 mg，0.04 mmol)之40 mL反應小瓶中添加1,3-雙(2,6-二異丙基苯基-咪唑-2-亞基)氯化金(I) (4.9 mg，7.9 µmol)及六氟銻酸銀(2.7 mg，7.9 µmol)。將小瓶抽成真空且用氮氣回填，且添加THF(3 ml)。將反應混合物加熱至70℃持續1小時，隨後冷卻且經由硫醇矽製備濾筒過濾。濃縮溶液且產物未經純化即使用。C46 H53 FN5 O7 (M+H)+ 之LC-MS計算值=806.4；實驗值806.5。
步驟 18. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 丙酸甲酯
將5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(32 mg，0.04 mmol)溶解於DCM (2 mL)中且經由TFA (1.5 mL)處理。攪拌反應混合物1小時，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(峰值1: 8 mg，31%)。C39 H41 FN5 O4 (M+H)+ 之LC-MS計算值=662.3；實驗值662.3。
下表中之化合物根據針對實例 29 所描述之程序利用步驟 16 中之適當炔來合成。
實例 R LC-MS
30. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 )-N,N- 二甲基丙醯胺 C40 H44 FN6 O3 (M+H)+ 之LC-MS計算值=675.3；實驗值675.5。
31. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 丙基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 C38 H41 FN5 O2 (M+H)+ 之LC-MS計算值=618.3；實驗值618.5。
32. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 C39 H39 FN7 O2 (M+H)+ 之LC-MS計算值=656.3；實驗值656.4。
實例 33.3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈
步驟 1. 5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 -8- 氟 -3- 碘 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在-10℃下向5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.08 g，1.54 mmol)及碘化鉀(1.27 g，7.67 mmol)於丙酸(10 ml)及水(2.5 ml)中之溶液中添加亞硝酸三級丁酯(0.91 ml，7.67 mmol)且在-10℃下攪拌反應混合物1.5小時。用飽和Na2 S2 O3 淬滅反應物且用EtOAc萃取。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。藉由急驟層析(0至5至15% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈褐色固體之標題化合物(665 mg，53%)。C33 H43 BrFIN5 O5 (M+H)+ LC-MS計算值=814.1；實驗值814.2。
步驟 2. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 溴 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈
用N2 向5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(300 mg，0.37 mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(109 mg，0.55 mmol)、Pd(PPh3 )4 (42.6 mg，0.04 mmol)及碳酸鈉(117 mg，1.11 mmol)於二㗁烷(3 ml)及水(1 ml)中之混合物充氣，且加熱至80℃持續1小時。將反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。水層用EtOAc萃取，且經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。
將殘餘物溶解於DCM (3 mL)中且用TFA (2 mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時且濃縮。產物不經純化即使用。C25 H28 BrFN5 O (M+H)+ 之LC-MS計算值=512.1；實驗值512.3。
步驟 3. 5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-溴-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈(189 mg，0.37 mmol)於THF(4 ml)及水(1 ml)中之溶液中添加二-二碳酸三級丁酯(121 mg，0.55 mmol)及碳酸氫鈉(155 mg，1.844 mmol)。攪拌反應混合物1小時且用飽和NaHCO3 淬滅。用EtOAc萃取產物，且有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(207 mg，92%，經3個步驟)。C30 H36 BrFN5 O3 (M+H)+ 之LC-MS計算值=612.2；實驗值612.3。
步驟 4. 5-(8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
用N2 向5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(207 mg，0.34 mmol)、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(159 mg，0.51 mmol)、[(三-三級丁基膦)-2-(2-胺基聯苯)]氯化鈀(II) (17.4 mg，0.03 mmol)及二鹼基磷酸鉀(177 mg，1.01 mmol)於THF (3 ml)及水(1 ml)充氣，且加熱至70℃隔夜。將反應混合物分配於水與EtOAc之間且分離各層。水層用EtOAc萃取，且經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至25% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(76 mg，31%)。C42 H47 FN5 O5 (M+H)+ 之LC-MS計算值=720.4；實驗值720.5。
步驟 5. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈
在DCM (1.5 m)及TFA (1.5 ml)中攪拌5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(11 mg，16 µmol) 1小時並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。C35 H35 FN5 O2 (M+H)+ 之LC-MS計算值=576.3；實驗值576.4。
實例 34. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 苯基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈
步驟 1. 5-(3- 氯 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(76 mg，0.11 mmol，實例35，步驟4)於DMF (3 ml)中之溶液中添加NCS (14.8 mg，0.11 mmol)及乙酸(30 µl，0.5 mmol)。將反應混合物加熱至45℃隔夜。添加更多NCS (14.8 mg，0.11 mmol)及乙酸(30 µl，0.5 mmol)，且繼續加熱20分鐘。用EtOAc稀釋反應物，且用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌有機層。水層用EtOAc萃取，且經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。產物不經純化即使用。C42 H46 ClFN5 O5 (M+H)+ 之LC-MS計算值=754.3；實驗值754.3。
步驟 2. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 苯基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈
向苯并硼酸(4.9 mg，0.04 mmol)、XPhos Pd G2 (2.1 mg，2.7 µmol)及碳酸鈉(4.2 mg，0.04 mmol)之混合物中添加5-(3-氯-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10 mg，0.01 mmol)於二㗁烷(1 ml)之溶液。添加水(0.3 ml)且用N2 向反應混合物充氣，接著加熱至95℃持續1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，經由硫醇矽製備濾筒過濾且濃縮。在DCM(1.5 ml)及TFA(1.5 ml)中攪拌殘餘物1小時且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。C41 H39 FN5 O2 (M+H)+ 之LC-MS計算值=652.3；實驗值652.5。
下表中之化合物根據針對實例 33 所描述之程序利用步驟 2 中之適當酸酯或硼酸來合成。
實例 R LC-MS
35. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 C40 H38 FN6 O2 (M+H)+ 之LC-MS計算值=653.3；實驗值653.2。
36. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3-(2- 甲基㗁唑 -5- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 C39 H38 FN6 O3 (M+H)+ 之LC-MS計算值=657.3；實驗值657.4。
37. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3-(2- 甲基噻唑 -5- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 C39 H38 FN6 O2 S (M+H)+ 之LC-MS計算值=673.3；實驗值673.4。
38. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 C39 H38 FN7 O2 (M+H)+ 之LC-MS計算值=656.3；實驗值656.5。
下表中之化合物根據針對實例 29 所描述之程序利用步驟 16 中之適當炔來合成。
實例 R LC-MS
39. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 C39 H39 FN7 O2 (M+H)+ 之LC-MS計算值=656.3；實驗值656.5。
40. 3-(2- 苯甲基 -1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 C42 H41 FN5 O2 (M+H)+ 之LC-MS計算值=666.3；實驗值666.5。
下表中之化合物根據針對實例 33 所描述之程序利用步驟 2 中之適當酸酯或硼酸來合成。
實例 R LC-MS
41. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 C38 H37 FN7 O2 (M+H)+ 之LC-MS計算值=642.3；實驗值642.3。
42. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3-(6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 C40 H38 FN6 O3 (M+H)+ 之LC-MS計算值=669.3；實驗值669.4。
實例 43.3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-3- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈
在DCM (2 ml)及TFA (1 mL)中攪拌1小時且濃縮5-(3-氯-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 34 ，步驟 1 )。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。C35 H34 ClFN5 O2 (M+H)+ 之LC-MS計算值=610.2；實驗值610.4。
實例 44. 1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -N-(2- 羥基乙基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -3- 甲醯胺
步驟 1. 5-(8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -3- 碘 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在0℃下向5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(258 mg，0.36 mmol，實例 33 ，步驟 4 )及三氟乙酸銀(119 mg，0.54 mmol)於THF (5 ml)中之混合物中添加一氯化碘(0.38 ml，0.38 mmol)及在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘。用飽和Na2 S2 O3 淬滅反應物並用EtOAc稀釋。經由矽藻土墊過濾懸浮液。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。藉由急驟層析(0至20% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(302 mg，定量)。C42 H46 FIN5 O5 (M+H)+ LC-MS計算值=846.2；實驗值846.1。
步驟 2. 2-( 三甲基矽烷基 ) 乙基 1-(2-( 三級丁氧基羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -3- 甲酸酯
向5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-3-碘-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(137 mg，0.08 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(6.6 mg，8.1 µmol)於DMF (2.5 ml)中之溶液中添加2-(三甲基矽烷基)乙-1-醇(0.5 ml，3.5 mmol)及三乙胺(0.23 ml，1.62 mmol)。使CO鼓泡通過溶液5分鐘且在CO氣球下將反應混合物加熱至90℃持續2小時。用EtOAc稀釋反應混合物且經由硫醇矽製備濾筒過濾。濾液用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。產物不經純化即使用。C48 H59 FN5 O7 Si (M+H)+ 之LC-MS計算值=864.4；實驗值864.4。
步驟 3. 1-(2-( 三級丁氧基羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -3- 甲酸
向2-(三甲基矽烷基乙基1-(2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲酸酯(72 mg，0.08 mmol)於THF (5 ml)中之溶液中添加TBAF(1M/THF，0.25 mL，0.25 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用飽和NH4 Cl淬滅反應物且用EtOAc萃取兩次。分離各層，且有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。產物不經純化即使用。C43 H47 FN5 O7 (M+H)+ 之LC-MS計算值=764.3；實驗值764.5。
步驟 4. 1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -N-(2- 羥基乙基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -3- 甲醯胺
向1-(2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲酸(12 mg，0.02 mmol)及HATU (9.0 mg，0.02 mmol)於DMF (2 ml)中之溶液中添加過量2-胺基乙醇，接著添加DIPEA (27 µl，0.16 mmol)。攪拌反應物30分鐘後，反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。C45 H52 FN6 O7 (M+H)+ 之LC-MS計算值=807.4；實驗值807.3。
在DCM(2 mL)及TFA(1 mL)中攪拌殘餘物30分鐘，濃縮，且藉由製備型HPLC純化產物。C38 H40 FN6 O4 (M+H)+ 之LC-MS計算值=663.3；實驗值663.4。
實例 45. N- 苯甲基 -1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -3- 甲醯胺
根據針對實例 44 所描述之程序，在步驟 4 中利用苯甲胺代替2-胺基乙醇製備此化合物。C43 H42 FN6 O3 (M+H)+ 之LC-MS計算值=709.3；實驗值709.2。
實例 46. 3-(1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -3-( 羥基甲基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈
向1-(2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲酸(13 mg，17 µmol，實例 44 ，步驟 3 )於THF (2 ml)之溶液中添加乙二醯氯(2M/DCM，100 µl，0.20 mmol)及1滴DMF. 在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。使反應混合物冷卻至0℃且用硼氫化鈉(64 mg，1.7 mmol)及幾滴異丙醇處理。完成後，藉由依序添加MeOH及水小心地淬滅過量NaBH4 。接著將反應混合物分配於水與EtOAc之間且分離各層。水層用EtOAc萃取，且經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。
在DCM(2 ml)及TFA(1 ml)中攪拌殘餘物30分鐘且濃縮。藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物。C36 H37 FN5 O3 (M+H)+ 之LC-MS計算值=606.3；實驗值606.4。
實例 47a 及實例 47b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1 ： (2S,4S)-4-((7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3- 甲醯基 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(2S,4S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-甲苯基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.06 g，1.56 mmol)於MeOH(15.6 mL)/DCM(15.6 mL)中之溶液中添加硫代甲醇鈉(0.33 g，4.68 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。用飽和NH4 Cl飽和溶液稀釋反應溶液且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱純化(用0至20%於己烷中之EtOAc之梯度溶離)，得到呈白色固體之所需產物(0.85 g，79%)。C29 H43 BrClFN3 O4 SSi (M+H)+ m/z之LCMS計算值=690.2、692.2；實驗值690.2、692.2。
步驟 2. (2S,4S)-4-((7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3- 甲醯基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 17a 及實例 17b 中所描述之程序製備，在步驟 1 中用(2S,4S)-4-((7-溴-6-氯-8-氟-3-甲醯基-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C34 H52 BrClFN4 O5 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=757.3、759.3；實驗值757.4、759.4。
步驟 3. (2S,4S)-4-((7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3-((E)-2- 甲氧基乙烯基 )-2-(((R)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在室溫下在氮氣氛圍下向(甲氧基甲基)氯化三苯基鏻(1.222 g，3.57 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加含1.0 M三級丁醇鉀之THF(3.57 ml，3.57 mmol)。在攪拌30分鐘之後，將(2S,4S)-4-((7-溴-6-氯-8-氟-3-甲醯基-2-(((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.04 g，1.372 mmol)於THF (10 mL)中之溶液插管至反應瓶中。在室溫下攪拌所得溶液1小時。用1 N HCl淬滅反應物且用乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層一次。用鹽水洗滌合併之有機溶液，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(用0至40%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體之產物(1.07 g，99%)。C36 H56 BrClFN4 O5 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=785.3、787.3；實驗值=785.4、787.4。
步驟 4. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向燒瓶中添加(2S,4S)-4-( (7-溴-6-氯-8-氟-3-((E)-2-甲氧基乙烯基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，2.54 mmol)、TFA (5.88 ml，76 mmol)及CH2 Cl2 (15 ml)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇中且添加Boc-酸酐(0.886 ml，3.82 mmol)及TEA(1.42 ml，10.17 mmol)且攪拌2小時。移除溶劑且用矽膠管柱純化殘餘物，得到所需產物(1.6 g，98%)。 C29 H38 BrClFN4 O4 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=639.2、641.2；實驗值639.3、641.3。
步驟 5. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟17中用(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C29 H35 BrClFN5 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=634.2、636.2；實驗值634.3、636.3。
步驟 6. 5,6- 二甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吲唑
4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷] (0.704 g，2.77 mmol)、乙酸鉀(0.378 g，3.85 mmol)、4-溴-5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(0.476 g，1.539 mmol)及PdCl2 (dppf) (0.113 g，0.154 mmol)於1,4-二㗁烷(4.0 mL)之混合物。將反應混合物用N2 脫氣。在105℃下攪拌混合物3小時。用EtOAc稀釋混合物且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱(用0至20%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)純化產物，得到呈無色油狀之所需產物(0.47 g，86%)。C20 H30 BN2 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=357.2；實驗值357.2。
步驟 7. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在105℃下在N2 氛圍下加熱於5:1二㗁烷:水(5 ml)中之充有(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(210 mg，0.331 mmol)、5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑(141 mg，0.397 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (57.3 mg，0.050 mmol)及碳酸氫鈉(69.5 mg，0.827 mmol)之微波小瓶。在鹽水/EtOAc之間萃取混合物，經MgSO4 乾燥，且藉由急驟層析(用0至30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)純化，得到所需產物(135 mg，68%)。C43 H52 ClFN7 O4 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=784.4；實驗值784.5。
步驟 8. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟 20 中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C33 H36 ClFN7 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=600.3；實驗值600.4。
步驟 9. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(2.4 mg，0.020 mmol)及2-((2S，4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯) (14 mg，0.017 mmol)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加HATU (8.4 mg，0.022 mmol)及DIEA (14.8 µl，0.085 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到呈兩個峰之所需產物。
非對映異構體1.峰1. C38 H42 ClFN7 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=698.3；實驗值698.4。
非對映異構體2.峰2. C38 H42 ClFN7 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=698.3；實驗值698.4。
實例 48. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4- 乙氧基 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 )-N,N- 二甲基丙醯胺
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-((3- 胺基 -7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
此化合物係根據實例 29 中所描述之程序製備，用MeOH置換(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇。C28 H36 BrFN5 O5 (M+H)+ : m/z之LCMS計算值=620.2；實驗值620.2。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在-10℃下，向(1R,4R,5S)-5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4 g，6.45 mmol)於乙酸(70 ml)及THF (20 ml)中之溶液中添加碘化鉀(3.21 g，19.34 mmol)及亞硝酸三級丁酯(2.3 ml，19.34 mmol)。在相同溫度下攪拌反應物1小時。用Na2 S2 O3 淬滅分配於水與EtOAc之間之反應混合物，且分離各層。水層用EtOAc萃取，且經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在攪拌1小時之後，將粗產物溶解於TFA(10 mL)及DCM(10 mL)中，移除溶劑。將粗物質溶解於DCM中，添加TEA (1.797 ml，12.89 mmol)及Boc2 O (2.1 g，9.67 mmol)。攪拌反應物2小時，隨後用水稀釋，有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析純化，得到標題化合物。C23 H26 BrFIN4 O3 (M+H)+ 之LC-MS計算值=631.0；實驗值631.0。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2- 甲氧基 -3-(5- 甲氧基 -5- 側氧基戊 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向(1R,4R,5S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-甲氧基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.5 g，2.376 mmol)、甲基戊-4-炔酸(0.592 ml，4.75 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (0.166 g，0.238 mmol)及碘化銅(I) (0.091 g，0.475 mmol)於THF (2 ml)中之混合物中添加三乙胺(1.6 ml，11.88 mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物且藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物。C29 H33 BrFN4 O5 (M+H)+ 之LC-MS計算值=615.2；實驗值615.2。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 -2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向含有(1R,4R,5R)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-甲氧基-3-(5-甲氧基-5-側氧基戊-1-炔-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(800 mg，1.3 mmol)之40 mL反應小瓶中添加(三苯基膦)氯化金(I) (32.1 mg，0.065 mmol)及六氟銻酸銀(44.7 mg，0.130 mmol)。將小瓶抽成真空且用氮氣回填，且添加THF(3 ml)。將反應混合物加熱至70℃持續1小時，隨後冷卻且經由硫醇矽製備濾筒過濾。濃縮溶液且產物未經純化即使用。C29 H33 BrFN4 O5 (M+H)+ 之LC-MS計算值=615.1；實驗值615.1。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲胺基 )-3- 側氧基丙基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向含有(1R,4R,5S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(200 mg，0.325 mmol)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)中之40 mL反應小瓶中添加LiOH (38.9 mg，1.625 mmol)。攪拌反應混合物1小時，隨後用1 N HCl淬滅。用EtOAc萃取混合物且經MgSO4 乾燥有機層。移除溶劑，且將殘餘物溶解於THF中。向此溶液中添加二甲胺(0.325 mL，0.650 mmol)、HATU (185 mg，0.487 mmol)及DIEA(85 µl，0.487 mmol)。攪拌混合物2小時，隨後用水稀釋。用EtOAc萃取混合物且經MgSO4 乾燥有機層。濃縮溶液且產物未經純化即使用。C30 H36 BrFN5 O4 (M+H)+ 之LC-MS計算值=628.2；實驗值628.2。
步驟 6. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲胺基 )-3- 側氧基丙基 )-6- 氟 -4- 羥基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向(1R,4R,5S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，0.239 mmol)之EtOH(1 mL)溶液中添加40% HBr (0.5 mL)。將混合物加熱至70℃持續30分鐘，隨後用4 N NaOH淬滅。將碳酸氫鈉(200 mg，2.386 mmol)及Boc2 O (104 mg，0.477 mmol)添加至混合物中且攪拌2小時。接著用EtOAc萃取混合物且經MgSO4 乾燥有機層。濃縮溶液且藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物。C29 H34 BrFN5 O4 (M+H)+ 之LC-MS計算值=614.2；實驗值614.2。
步驟 7. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲胺基 )-3- 側氧基丙基 )-4- 乙氧基 -6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向(1R,4R,5S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-4-羥基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸酯(40mg，0.065 mmol)之DMF (1 mL)溶液添加Cs2 CO3 (42.4 mg，0.130 mmol)及乙基碘化物(10.52 µl，0.130 mmol)。將混合物加熱至100℃持續12小時，隨後用水稀釋。接著用EtOAc萃取混合物且經MgSO4 乾燥有機層。濃縮溶液且藉由急驟層析純化殘餘物，得到標題化合物。C31 H38 BrFN5 O4 (M+H)+ 之LC-MS計算值=642.2；實驗值642.2。
步驟 8. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4- 乙氧基 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 )-N,N- 二甲基丙醯胺
用N2 向(1R,4R,5S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)-4-乙氧基-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(30.0 mg，0.047 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)萘-2-酚(12.61 mg，0.047 mmol)、Pd(PPh3 )4 (5.40 mg，4.67 mmol)及碳酸鈉(9.90 mg，0.093 mmol)於二㗁烷(2 ml)及水(0.5 ml)之溶液中充氣，且將其加熱至100℃持續2小時。將反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。水層用EtOAc萃取，且經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於TFA中且用MeOH稀釋混合物，然後藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C36 H37 FN5 O3 (M+H)+ 之LC-MS計算值=606.3；實驗值606.3。
實例 49. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-3-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 丙酸甲酯
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 -2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
用N2 向(1R,4R,5S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(30 mg，0.048 mmol，來自實例 48 )、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(22.49 mg，0.072 mmol)、Pd(PPh3 )4 (5.40 mg，4.67 mmol)及碳酸鈉(9.90 mg，0.093 mmol)於二㗁烷(2 ml)及水(0.5 ml)之溶液中充氣，且將其加熱至100℃持續2小時。將反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。用EtOAc萃取水層且用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮且直接用於下一步驟。C41 H44 FN4 O7 (M+H)+ 之LC-MS計算值=723.3；實驗值723.3。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(3- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4- 甲氧基 -2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向(1R,4R,5S)-5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(29.4 mg，0.040 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NBS (7.12 mg，0.040 mmol)。隨後將反應混合物分配於水與EtOAc之間且分離各層。用EtOAc萃取水層且用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮且直接用於下一步驟。C41 H43 BrFN4 O7 (M+H)+ 之LC-MS計算值=801.2；實驗值801.2。
步驟 3.3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-3-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 丙酸甲酯
用N2 向(1R,4R,5S)-5-(3-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(9.67 mg，0.012 mmol)、N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺(2.417 mg，0.024 mmol)、Cs2 CO3 (7.86 mg，0.024 mmol)及Ruphos PdG2 (2.79 mg，3.62 µmol)於二㗁烷(0.5 ml)中之溶液充氣，且將其加熱至100℃持續12小時。將TFA (1 mL)添加至反應物中，其隨後用MeOH稀釋，然後用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C39 H42 FN6 O4 (M+H)+ 之LC-MS計算值=677.3；實驗值677.3。
實例 50. 3-(2-(3-( 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈
步驟 1. 5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
在0℃下經3分鐘向5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯((實例 29 ，步驟13，4.36 g，7.41 mmol)及三氟乙酸銀(2.455 g，11.11 mmol)於乙酸(4.25 mL)及DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加一氯化碘(含1 M溶液之DCM，7.41 mL)。攪拌混合物20分鐘且接著用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅。用DCM萃取混合物且隨後藉由自動FCC (含0至50% IPA之DCM)純化以產生呈固體之標題化合物(1.89 g，2.65 mmol，36%)。C28 H35 BrFIN5 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=714.1；實驗值714.2。
步驟 2. 5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3-(5- 甲氧基 -5- 側氧基戊 -1- 炔 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
向含有5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.43 g，2.00 mmol)、甲基戊-4-炔酸(0.673 g，6.00 mmol)、CuI (0.076 g，0.40 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.231 g，0.20 mmol)之小瓶中添加THF (15 mL)及DIPEA (3.50 mL，20.02 mmol)。用氮氣向混合物充氣，密封，且加熱至70℃持續1小時。在真空下移除揮發物且藉由自動FCC (含0至40% IPA之DCM)純化殘餘物以產生呈固體之標題化合物(600 mg，43%)。C34 H42 BrFN5 O5 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=698.2；實驗值698.3。
步驟 3.5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
使用實例29，步驟17中詳述之協定製備標題化合物，用5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(5-甲氧基-5-側氧基戊-1-炔-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換5-((6-(2-氰基乙基8-氟-3-(5-甲氧基-5-側氧基戊-1-炔-1-基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯。C34 H42 BrFN5 O5 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=698.2；實驗值698.2。
步驟 3.3-(1-(2-( 三級丁氧基羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 丙酸
向含有5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(200 mg，0.286 mmol)之小瓶中添加K3 PO4 (243 mg，1.145 mmol)、Pd(PPh3 )4 (33.1 mg，0.029 mmol)及2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(156 mg，0.573 mmol)，接著1,4-二㗁烷(0.5 mL)、THF (0.5 mL)及水(0.5 mL)。將小瓶在氮氣下加蓋且在95℃下攪拌5小時。此後，冷卻混合物且經由矽製備型硫醇濾筒過濾。將流出物用水(0.5 mL)、THF(0.5 mL)及LiOH (68 mg)處理，且接著在室溫下攪拌3小時。此後，用10% AcOH溶液使混合物達到pH 5，且隨後藉由製備型HPLC (XBridge C18管柱，具有0.1% v/v TFA之乙腈/水梯度)純化。將含有所需化合物之溶離份合併且旋轉蒸發，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(138 mg，0.184 mmol，64%)。C43 H46 F2 N5 O5 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=750.3；實驗值750.4。
步驟 4. 3-(2-(3-( 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈
向含有3-(1-(2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)丙酸 (20 mg，0.027 mmol)之小瓶中添加PyBOP (21 mg，0.040 mmol)，接著氮雜環丁烷(4.6 mg，0.080 mmol)。添加DCM(1 mL)，接著添加DIPEA(0.046 mL，0.267 mmol)且在室溫下攪拌混合物20分鐘。此時，添加水(1.5 mL)且用DCM (3×1.5 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌且隨後經MgSO4 乾燥。在真空下移除揮發物且用TFA(0.5 mL)處理殘餘物。在30分鐘之後，用乙腈稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC(XBridge C18管柱，具有0.1% v/v TFA之乙腈/水梯度)純化。將含有所需化合物之溶離份合併且凍乾，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(回收11 mg)。C41 H43 F2 N6 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=689.3；實驗值689.3。
實例 51a 及實例 51b. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
步驟 1 ： 7- 溴 -2,4- 二氯 -8- 氟 -6- 碘代喹啉 -3- 甲酸乙酯
根據針對實例 3a 及 3b 所描述之程序自步驟1至3利用2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸代替步驟1中之2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸合成標題化合物。C12 H7 BrCl2 FINO2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=491.80、493.80；實驗值491.80、493.80。
步驟 2. 7- 溴 -4-(((2S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氯 -8- 氟 -6- 碘代喹啉 -3- 甲酸乙酯
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟10中用7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘代喹啉-3-甲酸乙酯置換7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯。C30 H44 BrClFIN3 O5 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=814.1、816.1；實驗值814.1、816.2。
步驟 3. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -3-( 羥基甲基 )-6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟11中用7-溴-4-(((2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2-氯-8-氟-6-碘代喹啉-3-甲酸乙酯置換7-溴-4-(((2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯。C28 H42 BrClFIN3 O4 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=772.1、774.1；實驗值772.1、774.1。
步驟 4. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -3- 甲醯基 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟12中用(2S,4S)-4-((7-溴-2-氯-8-氟-3-(羥基甲基)-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-(羥基甲基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C28 H40 BrClFIN3 O4 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=770.1、772.1；實驗值770.1、772.1。
步驟 5. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -3-((E)-( 羥亞胺基 ) 甲基 )-6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟13中用(2S,4S)-4-((7-溴-2-氯-8-氟-3-甲醯基-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-甲苯基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-甲酸三級丁酯。C28 H41 BrClFIN4 O4 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=785.1、787.1；實驗值785.2、787.2。
步驟 6. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4- 氯 -6- 氟 -8- 碘 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟14中用(2S,4S)-4-((7-溴-2-氯-8-氟-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C28 H39 BrClFIN4 O3 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=767.1、769.1；實驗值767.1、769.1。
步驟 7. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟15中用(2S,4S)-4-(7-溴-4-氯-6-氟-8-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C29 H42 BrFIN4 O3 SSi (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=779.1、781.1；實驗值779.1、781.1。
步驟 8. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟16中用(2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 置換(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C23 H28 BrFIN4 O3 S (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=665.0、667.0；實驗值665.1、667.1。
步驟 9. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟17中用(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C23 H25 BrFIN5 O2 S (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=660.0、662.0；實驗值660.0、662.0。
步驟 10. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在室溫下向(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.75 g，4.16 mmol)於1,4-二㗁烷(36 ml)中之溶液中添加水(6.0 ml)、甲基酸(1.496 g，24.99 mmol)、K2 CO3 (1.151 g，8.33 mmol)及Pd(PPh3 )2 CI2 (0.292 g，0.416 mmol)。在90℃下，在N2 氛圍下，攪拌反應混合物10小時。在反應完成之後，反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析(溶離劑：己烷:乙酸乙酯=5:1)純化，得到呈白色固體之化合物(1.9 g，83%)。C24 H28 BrFN5 O2 S (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=548.1、550.1；實驗值548.2、550.2。
步驟 11. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下將mCPBA (57.9 mg，0.335 mmol)添加至(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(160 mg，0.292 mmol)於CH2 Cl2 (2.92 ml)中之溶液中，且接著在此溫度下攪拌反應物20分鐘。反應藉由添加飽和Na2 S2 O3 淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，過濾，乾燥且濃縮。將含1.0 M THF之LiHMDS(753 µl，0.753 mmol)添加至(S)-(1-甲基吡咯啶基-2-基)甲醇(87 mg，0.753 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。向反應小瓶中添加(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲亞磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，0.301 mmol)於THF(2.0 ml)中之溶液，且接著在室溫下攪拌反應物2小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮有機層。殘餘物用矽膠管柱(用含0至20%甲醇之DCM之梯度溶離)純化，得到呈黃色泡狀之所需產物(185 mg，100%)。C29 H37 BrFN6 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=615.2、617.2；實驗值615.3、617.3。
步驟 12. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在80℃下，在N2 氛圍下攪拌(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(185 mg，0.301 mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-萘甲腈(92 mg，0.331 mmol)、SPhos Pd G4 (23.87 mg，0.030 mmol)及磷酸三鉀水合物(152 mg，0.661 mmol)於1,4-二㗁烷(2.0 mL)/水(0.400 mL)中之混合物2小時。用乙酸乙酯及水稀釋溶液。濃縮有機層且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% NH4OH之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化殘餘物，得到呈兩個峰之所需產物(120 mg，58%)。
非對映異構體1.峰1. C40 H43 FN7 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=688.3；實驗值688.3。
非對映異構體2.峰2. C40 H43 FN7 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=688.3；實驗值688.3。
步驟 13. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
來自最後步驟之兩個非對映異構體用1:1 DCM/TFA(2 mL)處理40分鐘，真空移除揮發物且殘餘物按原樣用於下一步驟中。
非對映異構體1.峰1. C35 H35 FN7 O (M+H)+ : m/z 之LC-MS計算值=588.3；實驗值588.3。
非對映異構體2.峰2. C35 H35 FN7 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=588.3；實驗值588.3。
步驟 14. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
向(E)-4-氟丁-2-烯酸(0.92 mg，8.83 µmol)及8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (6.0 mg，7.36 µmol) (來自最後一步之非對映異構體1峰1)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加HATU (3.5 mg，9.19 µmol)及DIEA (6.4 µl，0.037 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需非對映異構體1。
非對映異構體2以類似方式使用8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體2峰2)製備。
實例 51a. 非 對映異構體1.峰1. C39 H38 F2 N7 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=674.3；實驗值674.3。
實例 51b. 非對映異構體2.峰2. C39 H38 F2 N7 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=674.3；實驗值674.3。
實例 52a 及實例 52b. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
此化合物根據實例 51a 及實例 51b ，步驟 14 中所描述之程序製備，用2-氟丙烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 52a. 非 對映異構體1.峰1. C38 H36 F2 N7 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=660.3；實驗值660.4。
實例 52b. 非對映異構體2.峰2. C38 H36 F2 N7 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=660.3；實驗值660.4。
實例 53a 及實例 53b. 8-(1-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
此化合物根據實例 51a 及實例 51b ，步驟 14 中所描述之程序製備，用丁-2-炔酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 53a. 非對映異構體1.峰1. C39 H37 FN7 O2 (M+H)+ m/z之計算值=654.3；實驗值654.3。
實例 53b. 非對映異構體2.峰2. C39 H37 FN7 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=654.3；實驗值654.3。
實例 54a 及實例 54b. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
此化合物根據實例 51a 及實例 51b ，步驟 14 中所描述之程序製備，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 54a. 非對映異構體1.峰1. C40 H41 FN7 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=686.3；實驗值686.4。
實例 54b. 非對映異構體2.峰2. C40 H41 FN7 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=686.3；實驗值686.4。
實例 55a 及實例 55b. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
步驟 1. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 51a 及實例 51b ，步驟 11 中所描述之程序製備，用(S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇置換(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇。C30 H39 BrFN6 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=629.2、631.2；實驗值629.3、631.3。
步驟 2. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在80℃下攪拌(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.238 mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-萘甲腈(86 mg，0.310 mmol)、SPhos Pd G4 (18.9 mg，0.024 mmol)及磷酸三鉀水合物(121 mg，0.524 mmol)於1,4-二㗁烷(2.0 mL)/水(0.400 mL)中之混合物2小時。用乙酸乙酯及水稀釋溶液。濃縮有機層且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化殘餘物，得到呈兩個峰之所需產物(105 mg，63%)。
非對映異構體1.峰1. C41 H45 FN7 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=702.4；實驗值702.4。
非對映異構體2.峰2. C41 H45 FN7 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=702.4；實驗值702.4。
步驟 3. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
來自最後步驟之兩個非對映異構體用1:1 DCM/TFA(2 mL)處理40分鐘，真空移除揮發物且殘餘物按原樣用於下一步驟中。
非對映異構體1.峰1. C36 H37 FN7 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=602.3；實驗值602.3。
非對映異構體2.峰2. C36 H37 FN7 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=602.3；實驗值602.3。
步驟 4. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
向(E)-4-氟丁-2-烯酸(0.90 mg，8.68 µmol)及8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (6.0 mg，7.23 µmol) (來自最後一步之非對映異構體1，峰1)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加HATU (3.4 mg，9.04 µmol)及DIEA (6.3 µl，0.036 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需非對映異構體1。
非對映異構體2以類似方式使用8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體2峰2)合成。
實例 55a. 非 對映異構體1.峰1. C40 H40 F2 N7 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=688.3；實驗值688.3。
實例 55b. 非對映異構體2.峰2. C40 H40 F2 N7 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=688.3；實驗值688.3。
實例 56a 及實例 56b. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
此化合物根據實例 55a 及實例 55b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用2-氟丙烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 56a. 非 對映異構體1.峰1. C39 H38 F2 N7 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=674.3；實驗值674.3。
實例 56b. 非 對映異構體2.峰2. C39 H38 F2 N7 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=674.3；實驗值674.3。
實例 57a 及實例 57b. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
此化合物根據實例 55a 及實例 55b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 57a. 非對映異構體1.峰1. C41 H43 FN7 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=700.3；實驗值700.3。
實例 57b. 非對映異構體2.峰2. C41 H43 FN7 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=700.3；實驗值700.3。
實例 58a 及實例 58b. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
步驟 1. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下將m-CPBA (100 mg，0.577 mmol)添加至(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(275 mg，0.501 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中，並且接著在此溫度下攪拌反應物20分鐘。藉由添加飽和Na2 S2 O3 淬滅反應物，用乙酸乙酯稀釋並用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。將粗物質溶解於乙腈(2 mL)中，添加三乙胺(287 µl，2.062 mmol)及N,N,3-三甲基氮雜環丁-3-胺鹽酸鹽(116 mg，0.773 mmol)，且接著在80℃下攪拌2小時。在減壓下蒸發揮發物，藉由矽膠管柱(用含0至15%CH2 Cl2 之MEOH之梯度溶離)純化殘餘物，得到呈黃色泡狀之所需產物(300 mg，95%)。C29 H38 BrFN7 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=614.2、616.2；實驗值614.3、616.3。
步驟 2. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在80℃下，在氮氣氛圍下攪拌(2S,4S)-4-(7-溴-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(165 mg，0.268 mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-萘甲腈(112 mg，0.403 mmol)、SPhos Pd G4 (21.3 mg，0.027 mmol)及磷酸三鉀水合物(136 mg，0.591 mmol)於1,4-二㗁烷(2.0 mL)/水(0.400 mL)中之混合物2小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應溶液。濃縮有機層且用矽膠管柱純化，得到所需產物(185 mg，100%)。C40 H44 FN8 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=687.4；實驗值687.5。
步驟 3. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
用TFA (826 µl，10.72 mmol)處理含(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-氰基萘-1-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(184 mg，0.268 mmol)之DCM (1 mL)持續40 分鐘。在真空下移除揮發物。將殘餘物溶解於乙腈中且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化殘餘物，得到兩個峰(80 mg，51%)。
非對映異構體1.峰1. C35 H36 FN8 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=587.3；實驗值587.4。
非對映異構體2.峰2. C35 H36 FN8 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=587.3；實驗值587.4。
步驟 4. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
向(E)-4-氟丁-2-烯酸(0.95 mg，9.13 µmol)及8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (6.2 mg，7.61 µmol) (來自最後一步之非對映異構體2，峰2)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加HATU (3.76 mg，9.89 µmol)及DIEA (6.7 µl，0.038 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需非對映異構體1。
非對映異構體2以類似方式使用8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體1峰1)製備。
實例 58a. 非對映異構體1.峰1. C39 H39 F2 N8 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=673.3；實驗值673.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.32 - 2.21 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.69 (s, 3H).
實例 58b. 非對映異構體2.峰2. C39 H39 F2 N8 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=673.3；實驗值673.3。
實例 59a 及實例 59b. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
此化合物根據實例 58a 及實例 58b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用2-氟丙烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 59a. 非 對映異構體1.峰1. C38 H37 F2 N8 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=659.3；實驗值659.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (m, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 2H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.38 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 4.32 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 5H), 2.82 (s, 6H), 2.34 (s, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
實例 59b. 非對映異構體2.峰2. C38 H37 F2 N8 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=659.3；實驗值659.4。
實例 60a 及實例 60b. 8-(1-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
此化合物根據實例 58a 及實例 58b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用丁-2-炔酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 60a. 對映異構體1.峰1. C39 H38 FN8 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=653.3；實驗值653.3。
實例 60b. 非對映異構體2.峰2. C39 H38 FN8 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=653.3；實驗值653.3。
實例 61a 及實例 61b. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
此化合物根據實例 58a 及實例 58b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 61a. 非對映異構體1.峰1. C40 H42 FN8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=685.3；實驗值685.4。
實例 61b. 非對映異構體2.峰2. C40 H42 FN8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=685.3；實驗值685.4。
實例 62a 及實例 62b. 8-(1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈
此化合物根據實例 58a 及實例 58b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 62a. 非對映異構體1.峰1. C41 H45 FN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=698.4；實驗值698.5。
實例 62b. 非對映異構體2.峰2. C41 H45 FN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=698.4；實驗值698.5。
實例 63. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. 2- 胺基 -4-(8- 氯萘 -1- 基 )-3- 氟苯甲酸甲酯
根據針對步驟3中之實例 27 所描述之程序，利用1-溴-8-氯萘代替1-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)苯合成標題化合物。C18 H14 ClFNO2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=330.1；實驗值330.1。
步驟 2. 2- 胺基 -5- 氯 -4-(8- 氯萘 -1- 基 )-3- 氟苯甲酸甲酯
根據針對步驟4中之實例 27 所描述之程序，利用2-胺基-4-(8-氯萘-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯代替3-胺基-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯合成標題化合物。C18 H13 Cl2 FNO2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=364.0；實驗值364.0。
步驟 3. 5- 氯 -4-(8- 氯萘 -1- 基 )-2-(3- 乙氧基 -3- 側氧丙醯胺 )-3- 氟苯甲酸甲酯
此化合物根據實例 27 中所描述之程序製備，在步驟5中用2-胺基-5-氯-4-(8-氯萘-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯置換3-胺基-6-氯-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯。C23 H19 Cl2 FNO5 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=478.1；實驗值478.1。
步驟 4. 2,4,6- 三氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-8- 氟喹啉 -3- 甲酸乙酯
此化合物根據實例 27 中所描述之程序製備，在步驟6中用5-氯-4-(8-氯萘-1-基)-2-(3-乙氧基-3-側氧丙醯胺)-3-氟苯甲酸甲酯置換6-氯-3-(3-乙氧基-3-側氧丙醯胺)-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯。C22 H13 Cl4FNO2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=482.0、484.0；實驗值482.0、484.0。
步驟 5. 4-(((2S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,6- 二氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-8- 氟喹啉 -3- 甲酸乙酯
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟10中用2,4,6-三氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸甲酯置換7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯。C40 H50 Cl3 FN3 O5 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=804.3、806.3；實驗值804.3、806.3。
步驟 6. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-8- 氟 -3-( 羥基甲基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 27 中所描述之程序製備，在步驟9中用4-(((2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯置換4-(((2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯。C38 H48 Cl3 FN3 O4 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=762.2、764.2；實驗值762.2、764.2。
步驟 7. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-8- 氟 -3- 甲苯基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟12中用(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-3-(羥基甲基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-(羥基甲基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C38 H46 Cl3 FN3 O4 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=760.2、762.2；實驗值760.3、762.3。
步驟 8. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-8- 氟 -3-((E)-( 羥亞胺基 ) 甲基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟13中用(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-3-甲苯基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-甲苯基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C38 H47 Cl3 FN4 O4 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=775.2、777.2；實驗值775.3、777.3。
步驟 9. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-(4,8- 二氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟14中用(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C38 H45 Cl3 FN4 O3 Si (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=757.2、759.2；實驗值757.3、759.3。
步驟 10. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟15中用(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(4,8-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C39 H48 Cl2 FN4 O3 SSi (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=769.3、771.3；實驗值769.3、771.3。
步驟 11. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟16中用(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基))氧基)乙基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C33 H34 Cl2 FN4 O3 S (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=655.2、657.2；實驗值655.3、657.2。
步驟 12. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟17中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C33 H31 Cl2 FN5 O2 S (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=650.2、652.2；實驗值650.2、652.3。
步驟 13. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 58a 及實例 58b 中所描述之程序製備，在步驟1中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C38 H41 Cl2 FN7 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=716.3、718.3；實驗值716.3、718.3。
步驟 14. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 21a 及實例 21b 中所描述之程序製備，在步驟4中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C33 H33 Cl2 FN7 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=616.2、618.2；實驗值616.3、618.3。
步驟 15. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(3.3 mg，0.020 mmol)及2-((2S，4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (14 mg，0.017 mmol)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加HATU (8.2 mg，0.022 mmol)及DIEA (14.5 µl，0.083 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需產物(7.0 mg，58%)。C39 H42 Cl2 FN8 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=727.3、729.3；實驗值727.4、729.3。
實例 64a 及實例 64b. 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(7-(5,6- 二甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在105℃下加熱於5:1二㗁烷:水(6 ml)中之(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(465 mg，0.848 mmol)、5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑(362 mg，1.017 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (147 mg，0.127 mmol)及碳酸氫鈉(178 mg，2.12 mmol)隔夜。在鹽水/EtOAc之間萃取混合物，經MgSO4 乾燥且藉由急驟層析(480 mg，81%)純化。C38 H45 FN7 O3 S (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=698.3；實驗值698.4。
步驟 2. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(7-(5,6- 二甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 58a 及實例 58b 中所描述之程序製備，在步驟1中用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C43 H55 FN9 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=764.4；實驗值764.5。
步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟 20 中用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。
非對映異構體1.峰1. C33 H39 FN9 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=580.3；實驗值580.4。
非對映異構體2.峰2. C33 H39 FN9 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=580.3；實驗值580.4。
步驟 4. 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(E)-4-氟丁-2-烯酸(0.96 mg，9.21 µmol)及2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體2，峰2) (6.2 mg，7.68 µmol)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加HATU (3.8 mg，9.98 µmol)及DIEA (6.70 µl，0.038 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需非對映異構體1。
非對映異構體2以類似方式使用2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體1，峰1)合成。
實例 64a. 非對映異構體1.峰1. C37 H42 F2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=666.3；實驗值666.4。
實例 64b. 非對映異構體2.峰2. C37 H42 F2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=666.3；實驗值666.4。
實例 65a 及實例 65b. 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 64a 及實例 64b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 65a. 非對映異構體1.峰1. C39 H45 FN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=678.4；實驗值678.4。
實例 65b. 非對映異構體2.峰2. C39 H45 FN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=678.4；實驗值678.4。
實例 66a 及實例 66b. 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 64a 及實例 64b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 66a. 非對映異構體1.峰1. C39 H48 FN10 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=691.4；實驗值691.5。
實例 66b. 非對映異構體2.峰2. C39 H48 FN10 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=691.4；實驗值691.5。
實例 67a 及實例 67b. 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(7-(5,6- 二甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，0.34 mmol)於DCM (3.5 ml)中之溶液中添加m-CPBA (131 mg，0.757 mmol)，且接著在此溫度下攪拌反應物20分鐘。藉由添加飽和Na2 S2 O3 淬滅反應物，用乙酸乙酯稀釋並用飽和NaHCO3 鹽水洗滌，過濾，乾燥且濃縮，且粗物質可直接用於下一步驟中。
將含1.0 M LiHMDS之THF (770 µl，0.770 mmol)添加至(S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(100 mg，0.770 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。向反應小瓶中添加(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(甲亞磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，0.350 mmol)於THF(2.0 ml)中之溶液，且接著在60℃下攪拌反應物2小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮有機層。殘餘物用矽膠管柱(用含0至20%甲醇之DCM之梯度溶離)純化，得到呈黃色泡狀之所需產物(105 mg，39%)。C44 H55 FN8 O4 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=779.4；實驗值779.5。
步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟 20 中用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。
非對映異構體1.峰1. C34 H40 FN8 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=595.3；實驗值595.4。
非對映異構體2.峰2. C34 H40 FN8 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=595.3；實驗值595.4。
步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(E)-4-氟丁-2-烯酸(0.91 mg，8.75 µmol)及2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (6.0 mg，7.3 µmol) (來自最後一步之非對映異構體1，峰1)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加HATU (3.6 mg，9.5 µmol)及DIEA (6.4 µl，0.036 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl (0.1mL)稀釋反應物且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需非對映異構體1。
非對映異構體2以類似方式使用2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體2峰2)合成。
實例 67a. 非 對映異構體1.峰1. C38 H43 F2 N8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=681.3；實驗值681.4。
實例 67b. 非對映異構體2.峰2. C38 H43 F2 N8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=681.3；實驗值681.4。
實例 68a 及實例 68b. 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 67a 及實例 67b ，步驟 3 中所描述之程序製備，用2-氟丙烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 68a. 非對映異構體1.峰1. C37 H41 F2 N8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=667.3；實驗值667.4。
實例 68b. 非對映異構體2.峰2. C37 H41 F2 N8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=667.3；實驗值667.4。
實例 69a 及實例 69b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 67a 及實例 67b ，步驟 3 中所描述之程序製備，用丁-2-炔酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 69a. 非對映異構體1.峰1. C38 H42 FN8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=661.3；實驗值661.4。
實例 69b. 非對映異構體2.峰2. C38 H42 FN8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=661.3；實驗值661.4。
實例 70a 及實例 70b. 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 67a 及實例 67b ，步驟 3 中所描述之程序製備，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 70a. 非對映異構體1.峰1. C39 H46 FN8 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=693.4；實驗值693.5。
實例 70b. 非對映異構體2.峰2. C39 H46 FN8 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=693.4；實驗值693.5。
實例 71a 及實例 71b. 2-((2S,4S)-4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 67a 及實例 67b ，步驟 3 中所描述之程序製備，用(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 71a. 非對映異構體1.峰1. C40 H49 FN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=706.4；實驗值706.4。
實例 71b. 非對映異構體2.峰2. C40 H49 FN9 O2 (M+H)+ m/z之計算值=706.4；實驗值706.4。
實例 72a 及實例 72b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在105℃下在N2 氛圍下加熱充有(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.05 g，1.846 mmol)、5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑(0.921 g，2.58 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.320 g，0.277 mmol)、碳酸鈉(0.782 g，7.38 mmol)及5:1之二㗁烷:水(12 ml)的微波小瓶隔夜。在鹽水/EtOAc之間萃取混合物，經MgSO4 乾燥，且藉由急驟層析(用0至30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)純化，得到所需產物(1.3 mg，98%)。C37 H42 ClFN7 O3 S (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=718.3；實驗值718.4。
步驟 2. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 21a 及實例 21b ，步驟 19 中所描述之程序製備，用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C41 H50 ClFN9 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=770.4；實驗值770.5。
步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟 20 中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。
非對映異構體1.峰1. C31 H34 ClFN9 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=586.3；實驗值586.4。
非對映異構體2.峰2. C31 H34 ClFN9 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=586.3；實驗值586.4。
步驟 4. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(E)-4-氟丁-2-烯酸(0.951 mg，9.14 µmol)及2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體2峰2) (6.2 mg，7.62 µmol)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加HATU (3.8 mg，9.90 µmol)及DIEA (6.7 µl，0.038 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需非對映異構體1。
非對映異構體2以類似方式使用2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體1峰1)合成。
實例 72a. 非對映異構體1.峰1. C35 H37 ClF2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=672.3；實驗值672.3。
實例 72b. 非對映異構體2.峰2. C35 H37 ClF2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=672.3；實驗值672.3。
實例 73a 及實例 73b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 72a 及實例 72b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用2-氟丙烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 73a. 非對映異構體1.峰1. C34 H35 ClF2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=658.3；實驗值658.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.83 - 5.62 (m, 1H), 5.52 - 5.26 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.14 - 3.34 (m, 5H), 3.26 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.40 - 2.21 (m, 4H), 2.10 (s, 3H).
實例 73b. 非對映異構體2.峰2. C34 H35 ClF2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=658.3；實驗值658.4。
實例 74a 及實例 74b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 72a 及實例 72b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用丁-2-炔酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 74a. 非 對映異構體1.峰1. C35 H36 ClFN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=652.3；實驗值652.3。
實例 74b. 非 對映異構體2.峰2. C35 H36 ClFN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=652.3；實驗值652.3。
實例 75a 及實例 75b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 72a 及實例 72b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 75a. 非 對映異構體1.峰1. C36 H40 ClFN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=684.3；實驗值684.3。
實例 75b. 非 對映異構體2.峰2. C36 H40 ClFN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=684.3；實驗值684.3。
實例 76a 及實例 76b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 72a 及實例 72b ，步驟 4 中所描述之程序製備，用(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。
實例 76a. 非 對映異構體1.峰1. C37 H43 ClFN10 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=697.3；實驗值697.4。
實例 76b. 非 對映異構體2.峰2. C37 H43 ClFN10 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=697.3；實驗值697.4。
實例 77a 及實例 77b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 17a 及實例 17b 中所描述之程序製備，在步驟 1 中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C42 H51 ClFN8 O4 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=785.4；實驗值785.4。
步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟 20 中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。
非對映異構體1.峰1. C32 H35 ClFN8 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=601.3；實驗值601.4。
非對映異構體2.峰2. C32 H35 ClFN8 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=601.3；實驗值601.4。
步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向2-氟丙烯酸(0.81 mg，8.97 µmol)及2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體2峰2) (6.2 mg，7.48 µmol)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加HATU (3.7 mg，9.7 µmol)及DIEA (6.5 µl，0.037 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl (0.1mL)稀釋反應物且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需非對映異構體1。
非對映異構體2以類似方式使用2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體1峰1)合成。
實例 77a. 非 對映異構體1.峰1. C35 H36 ClF2 N8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=673.3；實驗值673.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.70-3.52 (2H), 3.48 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (m, 3H).
實例 77b. 非 對映異構體2.峰2. C35 H36 ClF2 N8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=673.3；實驗值673.3。
實例 78a 及實例 78b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 77a 及實例 77b ，步驟 3 中所描述之程序製備，用丁-2-炔酸置換2-氟丙烯酸。
實例 78a. 非 對映異構體1.峰1. C36 H37 ClFN8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=667.3；實驗值667.3。
實例 78b. 非 對映異構體2.峰2. C36 H37 ClFN8 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=667.3；實驗值667.3。
實例 79a 及實例 79b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 77a 及實例 77b ，步驟 3 中所描述之程序製備，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換2-氟丙烯酸。
實例 79a. 非 對映異構體1.峰1. C37 H41 ClFN8 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=699.3；實驗值699.3。
實例 79b. 非 對映異構體2.峰2. C37 H41 ClFN8 O3 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=699.3；實驗值699.3。
實例 80a 及實例 80b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 77a 及實例 77b ，步驟 3 中所描述之程序製備，用(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽置換2-氟丙烯酸。
實例 80a. 非 對映異構體1.峰1. C38 H44 ClFN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=712.3；實驗值712.4。
實例 80b. 非 對映異構體2.峰2. C38 H44 ClFN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=712.3；實驗值712.4。
實例 81a 及實例 81b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 58a 及實例 58b 中所描述之程序製備，在步驟1中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C42 H52 ClFN9 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=784.4；實驗值784.5。
步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物係根據實例 3a 及實例 3b 中所描述之程序製備，在步驟 20 中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。
非對映異構體1.峰1. C32 H36 ClFN9 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=600.3；實驗值600.4。
非對映異構體2.峰2. C32 H36 ClFN9 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=600.3；實驗值600.4。
步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向2-氟丙烯酸(0.91 mg，10.1 µmol)及2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體2峰2) (7.0 mg，8.5 µmol)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加HATU (4.0 mg，10.6 µmol)及DIEA (5.9 µl，0.034 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需非對映異構體1。
非對映異構體2以類似方式使用2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (來自最後一步之非對映異構體1峰1)合成。
實例 81a. 非 對映異構體1.峰1. C35 H37 ClF2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=672.3；實驗值672.4。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.39 (m, 2H), 5.35-3.50 (m, 8H), 3.28 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
實例 81b. 非 對映異構體2.峰2. C35 H37 ClF2 N9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=672.3；實驗值672.4。
實例 82a 及實例 82b.  2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 81a 及實例 81b ，步驟 3 中所描述之程序製備，用丁-2-炔酸置換2-氟丙烯酸。
實例 82a. 非 對映異構體1.峰1. C36 H38 ClFN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=666.3；實驗值666.4。
實例 82b. 非 對映異構體2.峰2. C36 H38 ClFN9 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=666.3；實驗值666.4。
實例 83a 及實例 83b.  2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 81a 及實例 81b ，步驟 3 中所描述之程序製備，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換2-氟丙烯酸。
實例 83a. 非 對映異構體1.峰1. C37 H42 ClFN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=698.3；實驗值698.4。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 5.27 (s, 0.5H), 4.89 (s, 0.5H), 4.68-4.20 (m, 5H), 4.10 (m, 2H), 3.71- 3.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 1.68 (s, 3H).
實例 83b. 非 對映異構體2.峰2. C37 H42 ClFN9 O2 (M+H)+ m/z之LCMS計算值=698.3；實驗值698.4。
實例 84a 及實例 84b.  2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 81a 及實例 81b ，步驟 3 中所描述之程序製備，用(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽置換2-氟丙烯酸。
實例 84a. 非 對映異構體1.峰1. C38 H45 ClFN10 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=711.3；實驗值711.4。
實例 84b. 非 對映異構體2.峰2. C38 H45 ClFN10 O (M+H)+ m/z之LCMS計算值=711.3；實驗值711.4。
實例 85. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
此化合物根據實例 67a 及實例 67b 中所描述之程序製備，在步驟1中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C39 H42 Cl2 FN6 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=731.3、733.3；實驗值731.4、733.4。
步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 21a 及實例 21b 中所描述之程序製備，在步驟4中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C34 H34 Cl2 FN6 O (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=631.2、633.2；實驗值631.3、633.3。
步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
向(E)-4-氟丁-2-烯酸(1.2 mg，0.011 mmol)及2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽(8.0 mg，9.31 µmol)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加HATU (4.4 mg，0.012 mmol)及DIEA (8.2 µl，0.047 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用甲醇及1 N HCl(0.1 mL)稀釋反應物且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度以60 mL/min之流動速率溶離)純化反應物，得到所需產物(2.0 mg，30%)。C38 H37 Cl2 F2 N6 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=717.2、719.2；實驗值717.2、719.2。
實例 86.  2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 85 ，步驟 3 中所描述之程序製備，用2-氟丙烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。C37 H35 Cl2 F2 N6 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=703.2、705.2；實驗值703.2、705.2。
實例 87. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 85 ，步驟 3 中所描述之程序製備，用丁-2-炔酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。C38 H36 Cl2 FN6 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=697.2、699.2；實驗值697.2、699.2。
實例 88.  2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 85 ，步驟 3 中所描述之程序製備，用(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。C39 H40 Cl2 FN6 O3 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=729.2、731.2；實驗值729.2、731.2。
實例 89.  2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 85 ，步驟 3 中所描述之程序製備，用(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽置換(E)-4-氟丁-2-烯酸。C40 H43 Cl2 FN7 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=742.3、744.3；實驗值742.3、744.3。
實例 90a 及實例 90b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈
此化合物根據實例 47a 及實例 47b ，步驟 9 中所描述之程序製備，用丁-2-炔酸置換(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸。
非對映異構體1.峰1. C37 H38 ClFN7 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=666.3；實驗值666.4。
非對映異構體2.峰2. C37 H38 ClFN7 O2 (M+H)+ : m/z之LC-MS計算值=666.3；實驗值666.4。
實例 A. GDP-GTP 交換分析
經例示化合物之抑制劑效能係在基於螢光之鳥嘌呤核苷酸交換分析中測定，該分析對bodipy-GDP (經螢光標記之GDP)換成GppNHp (不可水解GTP類似物)的交換進行量測，以在SOS1 (鳥嘌呤核苷酸交換因子)存在下產生KRAS之活性狀態。在DMSO中連續稀釋抑制劑且將0.1 µL之體積轉移至黑色的低體積384孔盤之孔中。將在分析緩衝液(25 mM Hepes pH 7.5，50 mM NaCl，10 mM MgCl2及0.01% Brij-35)中稀釋成5 nM之每孔體積5 µL的負載bodipy之KRAS G12C添加至培養盤中，且在環境溫度下與抑制劑一起預培育2小時。培養盤上包括適當對照(無抑制劑或具有G12C抑制劑(AMG-510)之酶)。藉由在分析緩衝液中添加含有1 mM GppNHp及300 nM SOS1之每孔體積5 µL來起始交換。負載bodipy之KRAS G12C、GppNHp及SOS1之每孔10 µL反應物之濃度分別為2.5 nM、500 uM及150 nM。在環境溫度下培育反應培養盤2小時，其為估計在無抑制劑存在下完全GDP-GTP交換的時間。對於KRAS G12D及G12V突變體，使用類似鳥嘌呤核苷酸交換分析，其中bodipy填充式KRAS蛋白之最終濃度為2.5nM，且在添加G12D及G12V之GppNHp-SOS1混合物之後分別培育4小時及3小時。所描述之選擇性結合G12D突變體(Sakamoto等人，BBRC 484.3 (2017), 605-611)之環肽或將確認結合之內化合物用作分析盤中之陽性對照。在485 nm激發及520 nm發射下，在PheraStar盤式讀取器儀錶(BMG Labtech)上量測螢光強度。
使用GraphPad prism抑或XLfit來分析資料。藉由將資料擬合至四參數對數方程式從而產生具有可變希爾(Hill)係數之S形劑量-反應曲線來導出IC50 值。Prism方程式：Y=底部+ (頂部-底部)/(1+10((LogIC 50 -X) *希爾斜率))；XLfit方程式：Y = (A+((B-A)/(1+((X/C)D ))))，其中X為抑制劑濃度之對數且Y為反應。
KRAS_G12C交換分析IC50 資料及KRAS_G12C pERK分析IC50 資料提供於下表1中。符號「†」指示IC50 ≤ 100 nM，「††」指示IC50 ＞ 100 nM但≤ 1 μM；且「†††」指示IC50 ＞1 μM但≤ 5 μM，「NA」指示不可用之IC50 。表 1
實例編號 G12C_交換 G12C_pERK
1 † ††
2 † †
3a † †
3b † †
4a † †
4b †† NA
5a † †
5b †† NA
6a † †
6b †† NA
7a † †
7b †† NA
8a † †
8b †† NA
9a † †
9b †† NA
10a † †
10b †† NA
11a † †
11b †† NA
12a † †
12b †† NA
13a † †
13b †† NA
14a † †
14b †† NA
15a † †
15b †† NA
16a † †
16b †† NA
17a † †
18a † †
18b †† NA
19a † †
19b †† NA
20a † †
20b † NA
21a † †
21b † †
22 † †
23 † †
24 † †
25a † †
25b † †
26a † †
26b † †
27 † †
28 † †
47a † †
51a † †
52a † †
53a † †
54a † †
55b † †
56b † †
57b † †
58a † †
59a † †
60a † †
61a † †
62a † †
63 † †
64a † †
65a † †
66a † †
67b † †
68b † †
69b † †
70b † †
71b † †
72a † †
73a † †
74a † †
75a † †
76a † †
77a † †
78a † †
79a † †
80a † †
81a † †
82a † †
83a † †
84a † †
85 † †
86 † †
87 † †
88 † †
89 † †
90a † †
KRAS_G12D及G12V交換分析IC50 資料提供於下表2中。符號「†」指示IC50 ≤ 100 nM，「††」指示IC50 ＞ 100 nM但≤ 1 μM；且「†††」指示IC50 ＞1 μM但≤ 5 μM，「††††」指示IC50 ＞5 μM但≤ 10 μM。「NA」指示不可用之IC50 。表 2
實例編號 G12D_交換 G12V_交換
29 † †
30 † †
31 † †
32 † †
33 † ††
34 †† †††
35 † ††
36 † ††
37 † ††
38 † ††
39 † †
40 †† †††
41 † †
42 † ††
43 † ††
44 † ††
45 † ††
46 † ††
48 † †
49 †† ††
50 † †
實例 B ： 發光活力分析
在補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Gibco/Life Technologies)中培養MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞。將細胞(5×103 個細胞/孔/於50 μL中)接種至黑色透明底的96孔格雷內爾(Greiner)組織培養盤中且在37℃、5% CO2 下培養過夜。在過夜培養之後，將每孔50 μL的連續稀釋之測試化合物(2×最終濃度)添加至培養盤中且培育3天。在分析結束時，添加每孔100 μl的CellTiter-Glo試劑(Promega)。在15分鐘後用TopCount (PerkinElmer)讀取發光。藉由使用GraphPad Prism 7軟體對抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC50 測定。
實例 C ：細胞 pERK HTRF 分析
MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)、HPAF-II (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞係購自ATCC且維持於補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Gibco/Life Technologies)中。以每孔(8 μL) 5000個細胞將細胞塗鋪於格雷內爾384孔低體積的經處理的白色平底組織培養盤中且在37℃、5% CO2 下培育過夜。次日早晨，以3×最終濃度在培養基中稀釋測試化合物儲備溶液，且添加4 μL至細胞中。藉由在室溫下平緩旋轉30秒(250 rpm)來混合培養盤。分別在37℃、5% CO2 下將細胞與KRAS G12C及G12D化合物一起培育4小時或2小時。
將4 μL具有阻斷試劑(1:25)之4×裂解緩衝液(Cisbio)添加至各孔中且在室溫下使培養盤平緩(300 rpm)旋轉30分鐘。將每孔4 μL的Cisbio抗磷酸-ERK 1/2 d2與抗磷酸-ERK 1/2穴狀合物(1:1)混合，添加至各孔，藉由旋轉混合且在暗處在室溫下培育過夜。在Pherastar盤式讀取器上在665 nm及620 nm波長下讀取培養盤。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC50 測定。
實例 D ： 全血 pERK1/2 HTRF 分析
將MIA PaCa-2細胞(KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)及HPAF-II (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)維持於具有10% FBS之RPMI 1640 (Gibco/Life Technologies)中。在100 μL培養基中以每孔25000個細胞將細胞接種至96孔組織培養盤(Corning #3596)中且在37℃、5% CO2 下培養2天，以使得其在分析開始時鋪滿約80%。將全血添加至96孔培養盤中之1 μL點的化合物中(於DMSO中製備)，且藉由上下吸移平緩混合以使得血液中化合物之濃度為所需濃度之1×。抽出細胞培養基，且添加每孔50 μL全血及G12C或G12D化合物，且在37℃、5% CO2 下分別培育4或2小時。在排出血液之後，藉由添加PBS至孔側且將PBS自盤排出至紙巾上，輕拍培養盤以使孔的排出良好來將培養盤輕緩地洗滌兩次。接著添加每孔50 μL具有阻斷試劑(1: 25)之1×裂解緩衝液(Cisbio)且在室溫下藉由振盪(250 rpm)培育30分鐘。在裂解之後，使用Assist Plus (Integra Biosciences, NH)將16 μL裂解物轉移至384孔格雷內爾小體積白色培養盤中。使用Assist Plus將4 μL的抗磷酸-ERK 1/2 d2與及抗磷酸-ERK 1/2穴狀合物(Cisbio)之1:1混合物添加至孔中且在暗處在室溫下培育過夜。在Pherastar盤式讀取器上在665 nm及620 nm波長下讀取培養盤。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC50 測定。
實例 E ： Ras 活化 Elisa
96孔Ras活化ELISA套組(Cell Biolabs Inc; #STA441)使用與96孔盤結合之Raf1 RBD (Rho結合域)自細胞裂解物選擇地下拉活性形式之Ras。隨後藉由泛Ras抗體及HRP結合二級抗體偵測所捕捉之GTP-Ras。
將MIA PaCa-2細胞(KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)及HPAF-II (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)維持於具有10% FBS之RPMI 1640 (Gibco/Life Technologies)中。在100 μL培養基中以每孔25000個細胞將細胞接種至96孔組織培養盤(Corning #3596)中且在37℃、5% CO2 下培養2天，以使得其在分析開始時鋪滿約80%。在37℃，5% CO2 下用化合物處理細胞2小時或過夜。在採集時，用PBS洗滌細胞，充分排出且接著在冰上用50 μL 1×裂解緩衝液(由套組提供)加上所添加的Halt蛋白酶及磷酸酶抑制劑(1:100)裂解1小時。
在分析稀釋劑中(在套組中提供)以1:500稀釋Raf -1 RBD且將100 µL經稀釋之Raf-1 RBD添加至Raf -1 RBD捕捉盤之各孔中。將培養盤用盤密封膜覆蓋且在室溫下、在定軌振盪器上培育1小時。在每次洗滌之間藉由充分抽吸，用每孔250 µL 1×洗滌緩衝液洗滌培養盤3次。一式兩份地添加每孔50 µL Ras裂解物樣本(10至100 µg)。為了背景測定，在一對孔中添加「不含細胞裂解物」的對照物。 緊跟著各孔將50 µL分析稀釋劑添加至所有孔且在室溫下，在定軌振盪器上將培養盤培育1小時。在每次洗滌之間藉由充分抽吸，用每孔250 µL 1×洗滌緩衝液洗滌培養盤5次。將100 µL經稀釋之抗pan-Ras抗體添加至各孔中且在室溫下，在定軌振盪器上將培養盤培育1小時。如先前洗滌培養盤5次。將100 µL經稀釋之二次抗體(HRP結合物)添加至各孔且在室溫下，在定軌振盪器上將培養盤培育1小時。如先前洗滌培養盤5次且充分排出。將100 μL化學發光試劑(在套組中提供)添加至各孔，包括空白組孔。在室溫下在定軌振盪器上將培養盤培育5分鐘，之後在盤式光度計上讀取各微孔之發光。在自所有值減去「不含裂解物的對照物」之背景含量之後，計算相對於DMSO對照孔之抑制%。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC50 測定。
實例 F ： RAS-RAF 及 PI3K-AKT 路徑之抑制
藉由量測KRAS下游效應子細胞外信號調節之激酶(ERK)、核糖體S6激酶(RSK)、AKT (亦稱為蛋白激酶B，PKB)及下游受質S6核糖體蛋白之磷酸化來測定化合物之細胞效能。
為了量測磷酸化細胞外信號調節之激酶(ERK)、核糖體S6激酶(RSK)、AKT及S6核糖體蛋白，在具有10% FBS之RPMI培養基中之Corning 96孔的經處理之組織培養盤中以4×104 個細胞/孔接種細胞(關於細胞株及所產生之資料類型的細節進一步詳述於表4中)過夜。次日，在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物的情況下在37℃，5% CO2 下將細胞培育4小時。將細胞用PBS洗滌且用具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之1×裂解緩衝液(Cisbio)裂解。使用以下抗體對10 µg總蛋白裂解物進行SDS-PAGE及免疫墨點分析：磷酸-ERK1/2-Thr202/Tyr204 (#9101L)、總-ERK1/2 (#9102L)、磷光體-AKT-Ser473 (#4060L)、磷酸-p90RSK-Ser380 (#11989S)及磷酸-S6核糖體蛋白-Ser235/Ser236 (#2211S)來自Cell Signaling Technologies (Danvers, MA)。表 4
細胞系 組織結構 KRAS更改 讀出
H358 肺 G12C pERK，pAKT
MIA PaCa-2 胰臟 G12C pERK，pAKT
HPAF II 胰臟 G12D pERK，pAKT
SU.86.86 胰臟 G12D pERK，pAKT
PaTu 8988s 胰臟 G12V pERK，pAKT
H441 肺 G12V pERK，pAKT
實例 G ： 活體內功效研究
Mia-Paca-2人類胰臟癌細胞係獲自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection)且維持於補充有10% FBS之RPMI培養基中。對於功效研究實驗，將5×106 個Mia-Paca-2細胞皮下接種於6至8週齡BALB/c裸小鼠(Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA)之右後側腹中。當腫瘤體積為約150至250 mm3 時，根據腫瘤體積對小鼠進行隨機分組，且經口投與化合物。使用式(L × W2 )/2計算腫瘤體積，其中L及W分別指長度及寬度尺寸。使用式(1 − (VT /VC )) × 100來計算腫瘤生長抑制，其中VT 為治療最後一天之治療組的腫瘤體積，且VC 為治療最後一天之對照組的腫瘤體積。使用鄧尼特多重比較測試(Dunnett's multiple comparisons test)之雙向方差分析係用於測定治療組之間的統計差異(GraphPad Prism)。按每籠10至12隻動物圈養小鼠，且提供大量小鼠並使其暴露於12小時亮/暗循環。藉由CO2 吸入以人道方式處死腫瘤體積超出限制(10%體重)之小鼠。將動物維持在得到國際實驗室動物護理評定及監測協會完全認可的屏障設施中。所有程序均根據關於實驗室動物之人類護理及使用的美國公眾服務策略以及根據Incyte動物保護及使用委員會準則進行。
除本文所述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括(但不限於)所有專利、專利申請案及公開案)以全文引用的方式併入本文中。

Claims (45)

  1. 一種具式I之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中：各獨立地表示雙鍵；X為CR7；Y為N或C；R1係選自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基；R2係選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵基、D、及CN；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基各自視情況經獨立地選自R22之1、2、3或4個取代基取代；Cy1係選自C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10之1、2、3或4個取代基取代；R3係選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、及ORf3；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R30之1、2、3或4個取代基取代；R5係選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C6-10芳基-C1-3伸烷基、鹵基、D、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、及C(O)ORa5；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、及C6-10芳基-C1-3伸烷基各自視情況經獨立地選自R50之1、2、3或4個取代基取代；當Y為N時，則R4及R6不存在；當Y為C時，則R4不存在；及R6係選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C6-10芳基-C1-3伸烷基、及D；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、及C6-10芳基-C1-3伸烷基各自視情況經獨立地選自R60之1、2、3或4個取代基取代；R7係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及鹵基；Cy2係C3-10環烷基或4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基視情況經獨立地選自R20之1、2、3或4個取代基取代；各R10係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、及ORa10；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基各自視情況經獨立地選自R11之1、2、3或4個取代基取代；各R11獨立為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、或鹵基；各R20係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、D、C(O)Rb20、C(O)NRc20Rd20、及C(O)ORa20；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基各自視情況經獨立地選自R21之1、2、3或4個取代基取代；各R21係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa21、及NRc21Rd21；各R22係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、鹵基、D、及CN；各R30係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、D、ORa30、及NRc30Rd30；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R31之1、2、3或4個取代基取代；各R31係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基；各R50係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、D、CN、ORa50、及NRc50Rd50；各R60係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、D、ORa60、C(O)Rb60、C(O)NRc60Rd60、及C(O)ORa60；各R61係獨立為鹵基；Rf3係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基各自視情況經獨立地選自R30之1、2、3或4個取代基取代；各Ra5、Rb5、Rc5及Rd5係獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基各自視情況經獨立地選自R50之1、2、3或4個取代基取代；Ra10係選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基；各Ra20、Rb20、Rc20及Rd20係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基各自視情況經獨立地選自R21之1、2、3或4個取代基取代；各Ra21、Rc21及Rd21係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基；各Ra30、Rc30及Rd30係獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基；各Ra50、Rc50及Rd50係獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6鹵烷基；且各Ra60、Rb60、Rc60及Rd60係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基及5員至10員雜芳基；或連接至同一N原子之任何Rc60及Rd60與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基；其中雜環烷基及雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S係視情況經氧化；其中雜芳基及雜環烷基之成環碳原子係視情況經側氧基(=O)取代以形成羰基。
  2. 如請求項1之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中各獨立地表示雙鍵；X為CR7；Y為N或C；R1係H；R2係選自C1-6烷基、鹵基；其中該C1-6烷基視情況經獨立地選自R22之1、2或3個取代基取代；Cy1係選自C6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該C6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10之1、2或3個取代基取代；R3係選自H、C1-6烷基、4員至10員雜環烷基、及ORf3；其中C1-6烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R30之1、2或3個取代基取代；R5係選自H、C1-6烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C6-10芳基-C1-3伸烷基、鹵基、及C(O)NRc5Rd5；其中該C1-6烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、及C6-10芳基-C1-3伸烷基各自視情況經獨立地選自R50之1、2或3個取代基取代；當Y為N時，則R4及R6不存在；當Y為C時，則R4不存在；及R6係選自H、C1-6烷基、5員至10員雜芳基、及C6-10芳基-C1-3伸烷基；其中該C1-6烷基、5員至10員雜芳基、及C6-10芳基-C1-3伸烷基各自視情況經獨立地選自R60之1、2或3個取代基取代；R7係鹵基；Cy2係選自4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基視情況經獨立地選自R20之1、2或3個取代基取代；各R10係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、及ORa10；其中該C1-6烷基視情況經獨立地選自R11之1、2或3個取代基取代；各R11獨立為鹵基；各R20係獨立地選自C1-6烷基、及C(O)Rb20；其中該C1-6烷基視情況經獨立地選自R21之1、2或3個取代基取代；各R21係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa21、及NRc21Rd21；各R22係CN；各R30係獨立地選自C1-6烷基、4員至10員雜環烷基、ORa30、及NRc30Rd30；其中該C1-6烷基、及4員至10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R31之1、2或3個取代基取代；各R31係獨立為C1-6烷基；各R50係獨立地選自C1-6烷基、C6-10芳基、ORa50、及NRc50Rd50；各R60係獨立地選自C1-6烷基、ORa60、C(O)Rb60、C(O)NRc60Rd60、及C(O)ORa60；各R61係獨立地選自鹵基；Rf3為C1-6烷基，其視情況經獨立地選自R30之1、2、或3個取代基取代；各Rc5及Rd5係獨立地選自H及C1-6烷基；其中該C1-6烷基視情況經獨立地選自R50之1、2或3個取代基取代；Ra10為H；各Rb20係獨立地選自C2-6烯基及C2-6炔基；其中該C2-6烯基、及C2-6炔基各自視情況經獨立地選自R21之1、2或3個取代基取代；各Ra21、Rc21及Rd21係獨立為C1-6烷基；各Ra30、Rc30及Rd30係獨立地選自H、C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；各Ra50、Rc50及Rd50係獨立地選自H、及C1-6烷基；且各Ra60、Rb60、Rc60及Rd60係獨立地選自C1-6烷基C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、及4員至10員雜環烷基；其中該C1-6烷基、C3-10環烷基、及4員至10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R61之1、2、3或4個取代基取代；或連接至同一N原子之任何Rc60及Rd60與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該式I化合物為式Ia化合物：，其中：Y為N或C；R1係H；R2係選自C1-6烷基、及鹵基，其中該C1-6烷基視情況經獨立地選自R22之1或2個取代基取代；Cy1係選自C6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該C6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10之1或2個取代基取代；R3係選自H、4員至10員雜環烷基、及ORf3，其中該4員至10員雜環烷基視情況經獨立地選自R30之1或2個取代基取代；R5係選自H、C1-6烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C6-10芳基-C1-3伸烷基、鹵基、及C(O)NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、及C6-10芳基-C1-3伸烷基各自視情況經獨立地選自R50之1或2個取代基取代；R6係選自H、C1-6烷基、5員至10員雜芳基、及C6-10芳基-C1-3伸烷基，其中該C1-6烷基、5員至10員雜芳基、及C6-10芳基-C1-3伸烷基各自視情況經獨立地選自R60之1或2個取代基取代；R7係鹵基；Cy2係4員至14員雜環烷基其中該4員至14員雜環烷基視情況經獨立地選自R20之1或2個取代基取代；各R10係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、及ORa10；各R20係獨立地選自C1-6烷基、及C(O)Rb20，其中該C1-6烷基視情況經獨立地選自R21之1或2個取代基取代；各R21係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa21、及NRc21Rd21；各R22係CN；各R30係獨立地選自C1-6烷基、4員至10員雜環烷基、及NRc30Rd30；其中該C1-6烷基、及4員至10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R31之1或2個取代基取代；各R31係獨立為C1-6烷基；各R50係獨立地選自C1-6烷基、C6-10芳基、ORa50、及NRc50Rd50；各R60係獨立地選自C1-6烷基、ORa60、C(O)Rb60、C(O)NRc60Rd60、及C(O)ORa60；Rf3係C1-6烷基，其視情況經獨立地選自R30之1或2個取代基取代；各Rc5及Rd5係獨立地選自H、及C1-6烷基；其中該C1-6烷基視情況經獨立地選自R50之1或2個取代基取代；Ra10係H；各Rb20係獨立地選自H、C2-6烯基、及C2-6炔基；其中該C2-6烯基、及C2-6炔基各自視情況經獨立地選自R21之1或2個取代基取代；各Ra21、Rc21及Rd21係獨立為C1-6烷基；各Rc30及Rd30係獨立為C1-6烷基；各Ra50、Rc50及Rd50係獨立地選自H、及C1-6烷基；且各Ra60、Rb60、Rc60及Rd60係獨立地選自H、C1-6烷基、及4員至10員雜環烷基；或連接至同一N原子之任何Rc60及Rd60與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Y為N或C；R1為H；R2係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、D及CN；Cy1係選自C6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N及O之1或2個成環雜原子；且其中該C6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10之1、2或3個取代基取代；R3係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、鹵基、D、CN、及ORf3；其中該C1-6烷基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R30之1、2或3個取代基取代；R5係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、及D；R6係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及D；R7係鹵基；Cy2係選自4員至6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R20之1、2或3個取代基取代；各R10係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、及ORa10；各R20係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、D、及C(O)Rb20；其中該C1-6烷基視情況經獨立地選自R21之1或2個取代基取代；各R21係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa21及NRc21Rd21；各R30係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、D、及NRc30Rd30；其中該C1-6烷基、C3-10環烷基、及4員至10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R31之1、2或3個取代基取代；各R31係獨立地選自C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；Rf3係選自C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經獨立地選自R30之1、2或3個取代基取代；Ra10係選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；各Rb20係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經獨立地選自R21之1、2或3個取代基取代；各Ra21、Rc21及Rd21係獨立地選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基；各Rc30及Rd30係獨立地選自C1-6烷基、及C1-6鹵烷基。
  5. 如請求項1之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該式I化合物為式II化合物：。
  6. 如請求項1或2之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該式I化合物為式VI化合物：。
  7. 如請求項1之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R4R5CYR6為雙鍵，Y為N，且R4及R6不存在。
  8. 如請求項1之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R4R5CYR6為雙鍵，Y為C，且R4不存在。
  9. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、D及CN；其中該C1-6烷基視情況經獨立地選自R22之1或2個取代基取代。
  10. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中各R22係獨立為CN。
  11. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R2為鹵基。
  12. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1係選自C6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該C6-10芳基及6員至10員雜芳基視情況經獨立地選自R10之1或2個取代基取代。
  13. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經獨立地選自R10之1或2個取代基取代的C6-10芳基。
  14. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經獨立地選自R10之1或2個取代基取代的6員至10員雜芳基。
  15. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R10係選自C1-3烷基、C1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及ORa10。
  16. 如請求項1、2、5、7及8之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R3係選自H、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基及ORf3；其中該4員至10員雜環烷基及C6-10芳基各自視情況經獨立地選自R30之1或2個取代基取代。
  17. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R3係選自H、4員至6員雜環烷基及ORf3；其中該4員至6員雜環烷基視情況經獨立地選自R30之1或2個取代基取代。
  18. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中各R30係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、4員至6員雜環烷基、D、及NRc30Rd30；其中該C1-6烷基、及4員至6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R31之1或2個取代基取代。
  19. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中各R31係獨立地選自C1-6烷基、及C1-6鹵烷基。
  20. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R5係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、及C(O)NRc5Rd5；其中該C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R50之1、2或3個取代基取代。
  21. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H。
  22. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中各R50係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、ORa50及NRc50Rd50。
  23. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R6係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、及5員至10員雜芳基；其中該C1-6烷基、C6-10芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R60之1、2或3個取代基取代。
  24. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中各R60係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C(O)NRc60Rd60、及C(O)ORa60。
  25. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為4員至6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R20之1或2個取代基取代。
  26. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2係選自 Cy2-a1, Cy2-b1, Cy2-c1, Cy2-d1, and Cy2-e;
    及其中n為0、1或2。
  27. 如請求項26之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為Cy2-a1。
  28. 如請求項26之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為Cy2-e。
  29. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中各R20係獨立地選自C1-6烷基、及C(O)Rb20；其中該C1-6烷基視情況經獨立地選自R21之1或2個取代基取代。
  30. 如請求項1、2、5、7及8中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中各R21係獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa21及NRc21Rd21。
  31. 如請求項1、2及5中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該式I化合物為：1-(4-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]-喹啉-1-基)-哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；或1-(4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
  32. 如請求項1、2及5中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該式I化合物係選自：2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(異喹啉-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)丙酸甲酯；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙醯胺；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-丙基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-苯基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-3-(2-甲基㗁唑-5-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；及3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈。
  33. 如請求項1、2及5中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該式I化合物係選自：3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；3-(2-苯甲基-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-3-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-N-(2-羥基乙基)-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲醯胺；N-苯甲基-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-3-甲醯胺；3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-3-(羥基甲基)-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N, N-二甲基丙醯胺；3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-3-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-丙酸甲酯；3-(2-(3-(氮雜環丁-1-基)-3-側氧基丙基)-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；8-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；8-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈；及2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈。
  34. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至33中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  35. 一種如請求項1至33中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽或如請求項34之組合物之用途，其係用於製備用於抑制KRAS活性之藥劑，該用途包含使該化合物或組合物與KRAS接觸。
  36. 如請求項35之用途，其中該接觸包含向患者投與該化合物。
  37. 一種如請求項1至33中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽或如請求項34之組合物之用途，其係用於製備治療與KRAS相互作用之活性相關之疾病或病症之藥劑。
  38. 如請求項37之用途，其中該疾病或病症為免疫或發炎病症。
  39. 如請求項38之用途，其中該免疫或發炎病症係由KRAS體細胞突變引起之Ras相關淋巴增生性病症或幼年型骨髓單核細胞性白血病。
  40. 一種如請求項1至33中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽或如請求項34之組合物之用途，其係用於製備用於治療患者之癌症之藥劑。
  41. 如請求項40之用途，其中該癌症係選自癌瘤、血液癌、肉瘤及神經膠母細胞瘤。
  42. 如請求項41之用途，其中該癌症係血液癌，其係選自骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、慢性及幼年型骨髓單核細胞性白血病、急性骨髓白血病、急性淋巴球性白血病及多發性骨髓瘤。
  43. 如請求項41之用途，其中該癌症係癌瘤，其選自胰臟、結腸直腸、肺、膀胱、胃、食道、乳房、頭部及頸部、子宮頸、皮膚及甲狀腺。
  44. 一種如請求項1至33中任一項之化合物或其水合物或立體異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽或如請求項34之組合物之用途，其係用於製備治療與含有G12C突變之KRAS蛋白之活性相關之疾病或病症的藥劑。
  45. 如請求項44之用途，其中該疾病或病症為癌症。
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