[go: up one dir, main page]

TWI889751B - 蕈毒受體4拮抗劑及使用方法 - Google Patents

蕈毒受體4拮抗劑及使用方法

Info

Publication number
TWI889751B
TWI889751B TW110103934A TW110103934A TWI889751B TW I889751 B TWI889751 B TW I889751B TW 110103934 A TW110103934 A TW 110103934A TW 110103934 A TW110103934 A TW 110103934A TW I889751 B TWI889751 B TW I889751B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
trifluoromethyl
azaspiro
methyl
heptane
pyrimidin
Prior art date
Application number
TW110103934A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202140462A (zh
Inventor
妮可 哈洛特
尼可拉斯 帕加諾
柯妮 蘿絲 雷
Original Assignee
美商紐羅克里生物科學有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商紐羅克里生物科學有限公司 filed Critical 美商紐羅克里生物科學有限公司
Publication of TW202140462A publication Critical patent/TW202140462A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI889751B publication Critical patent/TWI889751B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本發明係關於調節蕈毒乙醯膽鹼受體M4 活性的式(Ia )化合物、式(Ia )化合物之醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物。

Description

蕈毒受體4拮抗劑及使用方法
本發明係關於調節蕈毒乙醯膽鹼受體M4 活性之式(Ia )化合物及其醫藥組合物。本發明之化合物及其醫藥組合物係針對適用於治療或防治神經性疾病、病症或症狀及與其相關之病況的方法，該神經性疾病、病症或症狀諸如妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome；TS)、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease；AD)、精神分裂症、路易體性癡呆(Lewy Body Dementia；LBD)、與精神分裂症相關之認知缺陷、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、帕金森氏症、震顫、運動困難、日間過度嗜睡、肌張力不全、舞蹈病、左旋多巴誘發性運動困難、注意力缺陷過動症(ADHD)、腦性麻痺、進行性核上麻痺(PSP)、多系統萎縮(MSA)、亨汀頓氏病(Huntington's disease；HD)及與亨汀頓氏病相關之舞蹈病。
蕈毒乙醯膽鹼受體為在某些神經元及其他細胞類型(例如血管內皮細胞)之細胞膜中形成G蛋白-受體複合物的自主神經受體。蕈毒受體位於突觸後的副交感神經受動器接合處，在此處受體用以增加或減少效應細胞之活性。在用抗精神病治療劑治療之患者及患有抗精神病藥引起之惡性症候群、腦損傷(例如徐動型腦性麻痺)、腦炎及腦膜炎之患者中觀察到錐體外症狀。除抗精神病藥物以外之藥物亦會引起錐體外症狀，例如抗多巴胺藥物(例如止吐藥甲氧氯普胺(metoclopramide)及抗抑鬱劑阿莫沙平(amoxapine))及選擇性血清素再吸收抑制劑(SSR*)，其間接減少多巴胺。與錐體外症狀相關之病況包括急性肌張力不全反應、靜坐不能、假性帕金森氏症及遲發性運動不能。由抗精神病治療劑引起之錐體外症狀目前用抗膽鹼藥物進行治療，該等抗膽鹼藥物對五種蕈毒受體亞型中之任一者均缺乏選擇性(參見例如Erosa-Rivero等人,Neuropharmacology 81:176-87 (2014))。經典的蕈毒受體拮抗劑(例如阿托品(atropine)及莨菪鹼(scopolamine))及二苯乙醇酸3-啶酯(QNB)對人類蕈毒乙醯膽鹼受體亞型(亦即M1 、M2 、M3 、M4 及M5 )缺乏選擇性(參見例如Bolden等人,J Pharmacol Exp Ther . 260(2):576-580 (1992))。由於影響多種蕈毒受體之抗膽鹼藥物可能會引起不同的及在某些情況下相反的效應，因此需要對特定受體表現出選擇性之治療劑。舉例而言，M4 拮抗劑抑制紋狀體乙醯膽鹼的釋放，而M2 拮抗劑增加紋狀體乙醯膽鹼的釋放(參見例如Quik等人,Nicotine & Tobacco Research 21(3):357-369 (2019))。另外，蕈毒受體泛拮抗劑苯海索(trihexyphenidyl)(M1 (Ki = 1 nM)、M2 (Ki = 20 nM)、M3 (Ki = 10 nM)、M4 (Ki = 10 nM)及M5 (Ki = 30 nM))被認為具有使用限制性副作用，諸如與M1 、M2 及M3 之拮抗作用相關的認知障礙、心搏過速及胃腸道功能。
儘管此項技術已取得進展，但此項技術中仍需要經改良之M4 拮抗劑，包括與其相關之化合物、組合物及方法。如參考以下揭示內容顯而易見的，本發明滿足此等及其他需求。
本發明之一個態樣尤其涵蓋式(Ia )之某些2-氮雜螺[3.3]庚烷衍生物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： X為O或NH； Y為CH2 或不存在； Z為C1 -C4 伸烷基或不存在； R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷羰基、C1 -C6 烷基胺甲醯基、C1 -C6 烷基硫基、C2 -C6 二烷胺基、C2 -C6 二烷基胺甲醯基、C1 -C6 亞磺醯基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、胺基、胺甲醯基、氰基、鹵素及硝基； R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C5 -C8 雙環烯基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基；其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C6 烷氧基、胺甲醯基、氰基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 磺醯基及鹵素；以及 a) R3 及R4 各自獨立地選自H及C1 -C4 烷基；或 b) R3 及R4 結合在一起形成選自以下之橋聯基團：CH2 、CH2 -CH2 及CH2 -O-CH2 ；以及 c) R3 及R4 鍵結至哌𠯤環之不同伸乙基。
本發明之一個態樣係關於醫藥產品，其選自：醫藥組合物、調配物、單位劑型及套組；各自包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個態樣係關於包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明之一個態樣係關於用於製備醫藥組合物之方法，其包含以下步驟：摻合根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之一個態樣係關於用於拮抗細胞之蕈毒受體4 (M4 )之方法，其包含使該細胞與根據本發明之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明之一個態樣係關於用於治療或預防個體之神經性疾病、病症或症狀的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量之根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；本發明之醫藥產品；或本發明之醫藥組合物。
本發明之一個態樣係關於用於治療或預防個體之蕈毒受體4 (M4 )介導之疾病、病症或症狀的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量之根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；本發明之醫藥產品；或本發明之醫藥組合物。
本發明之一個態樣係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防個體之神經性疾病、病症或症狀之藥物中的用途。
本發明之一個態樣係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防個體之蕈毒受體4 (M4 )介導之疾病、病症或症狀之藥物中的用途。
本發明之一個態樣係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽；本發明之醫藥產品；或本發明之醫藥組合物；其用於藉由療法治療或防治人類或動物身體之方法中。
本發明之一個態樣係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽；本發明之醫藥產品；或本發明之醫藥組合物；其用於治療或預防個體之神經性疾病、病症或症狀的方法中。
本發明之一個態樣係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽；本發明之醫藥產品；或本發明之醫藥組合物；其用於治療或預防個體之蕈毒受體4 (M4 )介導之疾病、病症或症狀的方法中。
本文所揭示之本發明之此等及其他態樣將隨著專利揭示內容繼續進行而更詳細地闡述。
定義
為了清楚及一致起見，將在此專利文件通篇使用以下定義。
如本文所用，「投與 」係指採用可以治療上有用的形式及治療上有用的量引入個體體內之形式向需要治療之個體提供本發明化合物或其他療法、補救或治療，所述形式包括但不限於：口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液及其類似物；可注射劑型，諸如IV、IM、IP及其類似物；經皮劑型，包括乳膏、凝膠劑、粉劑及貼片；經頰劑型；吸入粉末、噴霧劑、懸浮液及其類似物；及經直腸栓劑。健康照護醫師可直接向個體提供呈樣品形式之化合物或可藉由提供針對化合物之口頭或書面處方間接向個體提供化合物。另外，舉例而言，個體可在無健康照護醫師參與之情況下獨自獲得化合物。當向個體投與化合物時，身體在某種程度上藉由化合物而轉變。當提供與一或多種其他藥劑組合之本發明化合物時，「投與」理解成包括同時或在不同時間投與化合物及其他藥劑。當組合之藥劑同時投與時，其可在單個組合物中一起投與或其可分開投與。較佳投與方法可視各種因素，例如醫藥調配物之組分、疾病部位及疾病之嚴重程度而變化。
術語「組合物 」係指與至少一種額外組分組合之化合物或其結晶形式，包括但不限於本發明化合物之鹽、溶劑合物及水合物，諸如在合成、預調配、製程中測試(例如，TLC、HPLC、NMR樣品)及其類似者期間獲得/製備之組合物。
如本文所用，術語「水合物 」係指進一步包括化學計量或非化學計量之量藉由非共價分子間力結合之水的本發明化合物或其鹽。
術語「需要治療之 」及當涉及治療時之術語「有需要之 」可互換使用以意謂由照護者(例如在人類之情況下，醫師、護士、執業護士等；在包括非人類哺乳動物之動物的情況下，獸醫)作出的個體或動物需要治療或將受益於治療之判斷。除包括個體或動物由於可由本發明化合物治療之疾病、病況或病症而生病或將生病的知識之外，此判斷係基於照護者之專業知識領域中之多種因素而作出。因此，本發明之化合物可以防護性或預防性方式使用；或本發明之化合物可用於緩解、抑制或改善疾病、病況或病症。
術語「個體 (individual/subject )」係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，「個體」係指人類。在臨床試驗或篩選或活性實驗之情形下，個體可為無潛在M4 介導之病症或病況的健康志願者或健康參與者，或已接受如由健康照護專業人員確定的需要醫學治療之病症或病況之診斷的志願者或參與者。在臨床試驗之外的情形下，在健康照護專業人員之照護下已接受對於病症或病況之診斷的個體通常描述為患者。
術語「兒科個體 」係指在診斷或治療時，年齡小於21歲之個體。術語「兒科」可進一步劃分成包括以下之各種亞群：新生兒(自出生至生命之第一個月)；嬰兒(1個月至兩歲)；兒童(兩歲至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))，參見例如Berhman等人,Textbook of Pediatrics , 第15版, Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph等人,Rudolph 's Pediatrics , 第21版, New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery等人,Pediatric Medicine , 第2版, Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。
片語「醫藥學上可接受之 」係指在合理之醫學判斷範疇內適合於與人類及動物之組織接觸且沒有過量毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之效益/風險比相稱的化合物(及其鹽)、組合物及/或劑型。
術語「醫藥組合物 」係指包含至少一種活性成分之特定組合物；所述活性成分包括但不限於本發明化合物之鹽、溶劑合物及水合物，藉此能夠對組合物在哺乳動物(例如但不限於人類)內之指定有效結果進行研究。一般熟習此項技術者應理解及瞭解適合基於技術者之需要判定活性成分是否具有所需有效結果的技術。
術語「開處 」係指囑咐、准許或推薦使用藥物或其他療法、補救或治療。在一些實施例中，健康照護提供者口頭建議、推薦或准許個體使用化合物、給藥方案或其他治療。健康照護提供者可或可不提供化合物、給藥方案或治療之書面處方。另外，健康照護提供者可或可不向個體提供化合物或治療。舉例而言，健康照護提供者可建議個體在何處獲得化合物而不提供化合物。在一些實施例中，健康照護提供者可向個體提供化合物、給藥方案或治療之書面處方。處方可書寫在紙上或記錄在電子媒體上。另外，處方可(口頭)打電話或(書面)傳真至藥房或醫務室。在一些實施例中，可給予個體化合物或治療之樣品。如本文所用，給予化合物之樣品構成化合物之隱含處方。世界上的不同健康照護系統使用不同開處及投與化合物或治療之方法，且本發明涵蓋此等方法。健康照護提供者可包括例如醫師、護士、執業護士或可針對本文所揭示之病症開處或投與化合物(藥物)之其他健康照護專業人員。另外，健康照護提供者可包括可推薦、開處、投與或阻止個體接受化合物或藥物之任何人，包括例如保險提供者。
術語「預防 (prevent /preventing /prevention )」係指消除或減少與特定病症相關之一或多種症狀的出現或發作。舉例而言，術語「預防 」可指在防治或預防基礎上向可最終顯現病症之至少一種症狀但尚未如此之個體投與療法。該等個體可基於已知與疾病後續出現相關之風險因素(諸如生物標誌物之存在)來鑑別。或者，預防療法可為在不事先鑑別風險因素之情況下作為防治性措施投與。延緩病症之至少一次發病及/或症狀的發作亦可視為預防或防治。
術語「溶劑合物 」係指本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)的固體形式，其包括一或多個化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為水合物。或者，溶劑可為有機溶劑。有機溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、丙酮、乙基甲基酮、4-甲基-2-戊酮、環己酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸及乙酸乙酯。
用於製備本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之溶劑合物的方法可包括：(a)本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)與溶劑反應；(b)自本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)與溶劑之溶液中沈澱出複合物；及(c)自本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)與溶劑之溶液結晶出複合物。溶劑合物可呈結晶形式。或者，溶劑合物可呈非晶形式。
術語「治療 (treat /treating /treatment )」係指對個體(亦即患者)之疾病、病症、症狀或病況的醫學管理(參見例如Stedman's Medical Dictionary)。一般而言，適當的劑量及治療方案提供足以提供治療益處之量的M4 拮抗劑。對於已投與本文所描述之M4 拮抗劑化合物之個體之治療益處包括例如改善的臨床結果，其中目標為預防或減緩或延緩(減輕)與疾病相關之非所需生理變化或預防或減緩或延緩(減輕)該疾病之擴增或嚴重程度。一或多種M4 拮抗劑之效果可包括有益或所需臨床結果，其包含但不限於減除、減輕或緩解由待治療之疾病所造成或與待治療之疾病相關之症狀；降低症狀發生率；改善生存品質；延長無病狀態(亦即，降低個體將基於作出之疾病診斷呈現症狀之可能性或傾向)；減輕疾病程度；使疾病狀態穩定化(亦即，未惡化)；延遲或減慢疾病進展；改善或緩和疾病病況；及緩解(無論部分或完全)，無論可偵測或不可偵測；及/或整體存活。
術語「治療有效量 」係指本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量或包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之量，其引發個體、研究人員、獸醫、醫療醫生或其他臨床醫師或照護者所探尋的組織、系統、動物或人類中之生物或藥物反應，該反應可包括以下中之一或多者： (1)預防病症，例如預防可能易患疾病、病況或病症但尚未經受或顯示相關病理或症狀之個體的疾病、病況或病症； (2)抑制病症，例如抑制正在經歷或顯示相關病理或症狀之個體的疾病、病況或病症(亦即，遏制病理及/或症狀之進一步發展)；及 (3)改善病症，例如改善正在經歷或顯示相關病理或症狀之個體的疾病、病況或病症(亦即，逆轉病理及/或症狀)。化學基團、部分或自由基
術語「胺基 」係指基團-NH2 。
術語「C6 - C10 芳基 」係指含有6至10個碳原子之飽和環系統，其可含有單個環或兩個稠環且為芳族的，諸如苯基及萘基。當一或多個取代基存在於「芳基」環上時，可在任何可用之環碳處鍵結取代基。
術語「C1 - C6 烷基 」及「C1 - C4 烷基 」係指含有1至6個碳(亦即，「C1 -C6 烷基」)或1至4個碳(亦即，「C1 -C4 烷基」)之飽和直鏈或分支鏈碳基。一些實施例為1至5個碳(亦即，C1 -C5 烷基)，一些實施例為1至4個碳(亦即，C1 -C4 烷基)，一些實施例為1至3個碳(亦即，C1 -C3 烷基)，且一些實施例為1或2個碳。烷基之實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、1-甲基丁基[亦即，-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 ]、2-甲基丁基[亦即，-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 ]、正己基及其類似者。
術語「C1 - C6 烷胺基 」係指由與NH基鍵結之一種C1 -C6 烷基組成之基團，其中C1 -C6 烷基具有與如本文所描述相同之含義。一些實施例為「C1 -C2 烷胺基」。一些實例包括甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、第二丁胺基、異丁胺基、第三丁胺基及其類似基團。
術語「C1 - C6 烷基胺甲醯基 」係指由與胺甲醯基之氮鍵結之單個C1 -C6 烷基組成之基團，其中胺甲醯基及C1 -C6 烷基具有與如本文中所見之相同之定義。一些實施例包括C1 -C4 烷基甲醯胺。一些實施例包括C1 -C2 烷基甲醯胺。實例包括N -甲基甲醯胺、N -乙基甲醯胺、N -正丙基甲醯胺、N -異丙基甲醯胺、N -正丁基甲醯胺、N -第二丁基甲醯胺、N -異丁基甲醯胺、N -第三丁基甲醯胺及其類似基團。
術語「C1 - C4 伸烷基 」係指具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和脂族二價基團。一些實施例含有1至3個碳(亦即，「C1 -C3 伸烷基」)。一些實施例含有1或2個碳(亦即「C1 -C2 伸烷基」)。一些實施例含有1個碳原子(亦即，CH2 )。實例包括亞甲基(亦即CH2 )、伸乙基(亦即CH2 CH2 )、伸正丙基(亦即CH2 CH2 CH2 )、丙烷-1,1-二基[亦即CH(CH2 CH3 )]、丙烷-1,2-二基[亦即CH2 CH(CH3 )]、伸正丁基(亦即CH2 CH2 CH2 CH2 )及其類似者。
術語「C1 - C6 烷氧基 」係指由直接連接至氧原子之C1 -C6 烷基組成之基團，其中C1 -C6 烷基具有與如本文中所見之相同之定義。一些實施例含有1至5個碳(亦即，C1 -C5 烷氧基)。一些實施例含有1至4個碳(亦即，C1 -C4 烷氧基)。一些實施例含有1至3個碳(亦即，C1 -C3 烷氧基)。一些實施例含有1或2個碳。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及其類似者。
術語「C1 - C6 烷氧羰基 」係指由單個C1 -C6 烷氧基(其中氧與羰基之碳鍵結)組成之基團，其中C1 -C6 烷氧基具有與如本文中所見之相同之定義。實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、第二丁氧羰基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基及其類似者。
術語「C1 - C6 烷羰基 」係指由直接鍵結至羰基之C1 -C6 烷基組成之基團，其中C1 -C6 烷基具有與如本文中所見之相同之定義。實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、2-甲基丁醯基、3-甲基丁醯基、特戊醯基及其類似者。
術語「C1 - C6 烷基硫基 (C1 -C6 alkylsulfanyl )」或「C1 - C6 烷硫基 (C1 -C6 alkylthio )」係指由直接鍵結至硫原子之C1 -C6 烷基組成的基團，其中C1 -C6 烷基具有與如本文中所見之相同之定義。實例包括甲基硫基(亦即-S-CH3 )、乙基硫基(亦即-S-CH2 CH3 )、正丙基硫基(亦即-S-CH2 CH2 CH3 )、異丙基硫基、正丁基硫基、第二丁基硫基、異丁基硫基、第三丁基硫基及其類似者。
術語「C1 - C6 鹵烷基 」係指由經一或多個鹵素取代之C1 -C6 烷基組成的基團，其中C1 -C6 烷基具有與如本文中所見之相同之定義。C1 -C6 鹵烷基可經完全取代，在此情況下，其可由式Cn L2n + 1 表示，其中L為鹵素且「n」為1、2、3、4、5或6。當存在超過一個鹵素時，則其可為相同或不同的且選自：氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵烷基含有1至5個碳(亦即，C1 -C5 鹵烷基)。在一些實施例中，鹵烷基含有1至4個碳(亦即，C1 -C4 鹵烷基)。在一些實施例中，鹵烷基含有1至3個碳(亦即，C1 -C3 鹵烷基)。在一些實施例中，鹵烷基含有1或2個碳。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、4,4,4-三氟丁基及其類似者。
術語「C1 - C6 烷基亞磺醯基 」係指由與式：-S(=O)-之亞碸基團之硫鍵結的C1 -C6 烷基基團組成之基團，其中C1 -C6 烷基具有與如本文中所描述之相同之定義。實例包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、第二丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基及其類似者。
術語「羰基 」係指基團-C(=O)-。
術語「C3 - C7 環烷基 」係指含有3至7個碳之飽和環基。一些實施例含有3至6個碳。一些實施例含有3至5個碳。一些實施例含有5至7個碳。一些實施例含有3至4個碳。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「C2 - C6 二烷胺基 」係指由經兩個烷基取代之胺基組成之基團，該等烷基可相同或不同，其限制條件為兩個烷基結合在一起在該兩個烷基之間不超過總共6個碳原子。一些實施例包括C2 -C4 二烷胺基。一些實例包括二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、甲基丁胺基、甲基戊胺基、甲基異丙胺基、乙基丙胺基、乙基異丙胺基、二丙胺基、丙基異丙胺基及其類似者。
術語「C2 - C6 二烷基胺甲醯基 」係指由與胺甲醯基之氮鍵結的兩個烷基組成之基團，且兩個烷基結合在一起在該兩個烷基之間不超過總共6個碳原子。一些實施例包括C2 -C4 二烷胺基甲醯胺。實例包括二甲基胺甲醯基、乙基(甲基)胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、甲基(丙基)胺甲醯基、丁基(甲基)胺甲醯基及類似者。
術語「C5 - C8 二環烯基 」係指環烷基系統，其特徵在於存在經由一或多個「橋接原子」彼此連接之兩個原子(稱為「橋頭原子」)。實例包括雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛烷及類似者。
術語「C6 - C8 雙環烯基 」係指環烷基系統，其特徵在於存在兩個經由一或多個「橋接原子」彼此連接之原子(稱為「橋頭原子」)且含有一個雙鍵，其限制條件為橋頭部碳不為雙鍵之一部分(亦即C6 -C8 雙環烯基符合佈雷特規則(Bredt's rule))。實例包括雙環[2.1.1]己-2-烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[2.2.1]庚-5-烯基、雙環[3.1.1]庚-2-烯基、雙環[2.2.2]辛-2-烯基、雙環[3.2.1]辛-2-烯基、雙環[3.2.1]辛-3-烯基、雙環[3.2.1]辛-6-烯-2-基及類似者。
術語「胺甲醯基 」係指基團-C(=O)NH2 。
術語「氰基 」係指基團-CN。
術語「伸乙基 」係指基團-CH2 CH2 -。
術語「鹵素 」係指氟基、氯基、溴基或碘基。在一些實施例中，鹵素為氟基、氯基或溴基。在一些實施例中，鹵素為氟基或氯基。在一些實施例中，鹵素為氟基。
術語「5 - 10 員雜芳基 」係指在單個環或兩個稠合環中含有5至10個環原子且在環系統中具有至少一個選自O、S、N及NH之環基團的芳族環系統。一些實施例為「5 - 6 員雜芳基 」且係指在單個環中含有5至6個環原子且在環中具有至少一個選自O、S、N及NH之環基團的芳族環。在一些實施例中，「5 - 10 員雜芳基 」係指：呋喃基、噻吩基(亦即噻吩基(thienyl))、吡咯基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、㗁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹㗁啉基、三𠯤基、苯并呋喃基、1H -吲哚基、苯并[b]噻吩基及類似者。在一些實施例中，「5 - 10 員雜芳基 」係指：吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、1H -吲哚基、喹㗁啉基、噻二唑基及類似者。應理解，當提及雜芳基噻吩基(噻吩基(thienyl))、噻吩-2-基(噻吩-2-基)及噻吩3-基(噻吩-3-基(thien-3-yl))時，其分別對應於以下結構：。
術語「3 - 7 員雜環基 」係指含有3至7個環原子、在環系統中具有一個、兩個或三個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2 及NH之環基團的非芳族環系統。在一些實施例中，「3 - 7 員雜環基 」係指含有3至7個環原子、在環系統中具有一個或兩個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2 及NH之環基團的非芳族環基團。在一些實施例中，「3 - 6 員雜環基 」係指含有3至6個環原子、在環系統中具有一個或兩個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2 及NH之環基團的非芳族環基團。在一些實施例中，「4 - 6 員雜環基 」係指含有4至6個環原子、在環系統中具有一個或兩個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2 及NH之環基團的非芳族環基團。在一些實施例中，環系統中之一個或兩個環基團獨立地選自：O及NH。「雜環基 」基團之實例包括：氮丙啶基、氮雜環丁烷基、哌啶基、𠰌啉基、氧雜環丁烷基、哌𠯤基、吡咯啶基、硫代𠰌啉基、1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基(1,1-dioxidothiomorpholinyl)、氧雜環戊基(四氫呋喃基)、氧雜環己烷基(四氫哌喃基)及類似者。
術語「硝基 」係指基團-NO2 。本發明化合物
本發明之一個態樣尤其涵蓋式(Ia )之某些2-氮雜螺[3.3]庚烷化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽：其中X、Y、Z、R1 、R2 、R3 及R4 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
應理解，R3 及R4 鍵結至哌𠯤環之不同伸乙基(亦即CH2 CH2 )基團。因此，R3 及R4 不鍵結至相同碳或相鄰碳，實際上，R3 及R4 與其所鍵結之哌𠯤一起形成以下環系統，其中： a) R3 及R4 各自獨立地選自H及C1 -C4 烷基(亦即式(Ia - 1 )、(Ia - 2 )及(Ia - 3 ))；或 b) R3 及R4 結合在一起形成選自以下之橋聯基團：CH2 (亦即，式(Ia - 4 )、(Ia - 5 )及(Ia - 6 ))；CH2 -CH2 (亦即，式(Ia - 7 )、(Ia - 8 )、(Ia - 9 )；以及CH2 -O-CH2 (亦即，式(Ia - 10 )及(Ia - 11 ))：。
應進一步理解，儘管未明確顯示，但式(Ia - 1 )至(Ia - 11 )中之各者之剩餘部分係指以下子結構：； 其中由式(Ia - 1 )至(Ia - 11 )中之任一者之組合產生的變量及子結構具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義，式(Ia - 1 )之實例顯示如下：。
應瞭解，為清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。反之，為簡潔起見而在單一實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可單獨地或以任何適合的子組合形式提供。本發明具體涵蓋關於本文所描述之通用化學式(例如，式(Ia )、(Ia - 1 )、 (Ia - 2 )、(Ia - 3 )、(Ia - 4 )、(Ia - 5 )、(Ia - 6 )、(Ia - 7 )、(Ia - 8 )、(Ia - 9 )、(Ia - 10 )、(Ia - 11 )、(IIa )、(IIc )、(IIe )、(IIg )、(IIi )、(IIk )、(IIIa )、(IIIc )及圖中所揭示之式)內所含的由變量(例如，X、Y、Z、R1 、R2 、R3 及R4 )表示之化學基團之實施例的所有組合，恰如在該等組合涵蓋產生穩定化合物之化合物(亦即，可經分離、表徵及測試生物活性之化合物)的限度內單獨及明確地列舉每一個組合。另外，本發明亦具體涵蓋描述該等變量之實施例中所列之化學基團的所有子組合以及本文所描述之用途及醫學適應症的所有子組合，恰如在本文中單獨及明確地列舉化學基團之每一個子組合以及用途及醫學適應症之子組合。
如本文所用，「經取代 」指示化學基團之至少一個氫原子經非氫取代基或基團置換，所述非氫取代基或基團可為單價或二價的。當化學基團或取代基為二價時，則應理解，此基團進一步經另一取代基或基團取代。當本文中之化學基團「經取代 」時，其可至多全價取代；例如，甲基可經1、2或3個取代基取代，亞甲基可經1或2個取代基取代，苯基可經1、2、3、4或5個取代基取代，萘基可經1、2、3、4、5、6或7個取代基取代及其類似者。同樣，「經一或多個取代基取代」係指基團經一個取代基直至基團物理上允許之總數的取代基取代的取代。應理解，如本文中所使用之「視情況經取代」係指基團「未經取代」或「經基團取代」。因此，當基團「視情況經一或多個取代基取代」時，應理解基團「未經取代」或「經取代」且當取代時，基團經一個取代基直至如上文所描述之基團物理上允許的總數目個取代基取代。在一些實施例中，基團可「視情況經一、二、三或四個取代基取代」。在一些實施例中，基團可「視情況經一個、兩個或三個取代基取代」。在一些實施例中，基團可「視情況經一或兩個取代基取代」。在一些實施例中，基團可「視情況經一個取代基取代」。此外，當基團經超過一個取代基取代時，則取代基可為相同的，或其可為不同的。
應理解及瞭解，式(Ia )及與其相關之式的化合物可具有一或多個對掌性中心且因此可以對映異構體及/或非對映異構體之形式存在。因此，應理解，除非另外具體說明或顯示，否則式(Ia )及整個本發明中所使用之式的化合物涵蓋所有該等對映異構體、非對映異構體及其混合物，包括但不限於外消旋體。X 基團
在一些實施例中，X為O或NH。
在一些實施例中，X為NH。
本發明之一個態樣係關於式(IIIa )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：Y、Z、R1 、R2 、R3 及R4 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
在一些實施例中，X為O。
本發明之一個態樣係關於式(IIIc )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：Y、Z、R1 、R2 、R3 及R4 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。Y 基團
在一些實施例中，Y為CH2 或不存在。
在一些實施例中，Y為CH2 。
在一些實施例中，Y不存在。Z 基團
在一些實施例中，Z為C1 -C4 伸烷基或不存在。
在一些實施例中，Z為C1 -C4 伸烷基。
在一些實施例中，Z為CH2 。
在一些實施例中，Z不存在。R1 基團
在一些實施例中，R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷羰基、C1 -C6 烷基胺甲醯基、C1 -C6 烷基硫基、C2 -C6 二烷胺基、C2 -C6 二烷基胺甲醯基、C1 -C6 亞磺醯基、C3 -C10 環烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、胺基、胺甲醯基、氰基、鹵素及硝基。
在一些實施例中，R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷羰基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 亞磺醯基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、氰基、鹵素及硝基。
在一些實施例中，R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個基團取代，其中該等基團可選自與如本文中上文及下文所描述之R1 相關的基團清單中之任一者。在一些實施例中，R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個基團取代，其中該等基團可選自與如本文中上文及下文所描述之R1 相關的基團清單中之任一者。在一些實施例中，R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一個或兩個基團取代，其中該等基團可選自與如本文中上文及下文所描述之R1 相關的基團清單中之任一者。在一些實施例中，R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一個基團取代，其中該基團可選自與如本文中上文及下文所描述之R1 相關的基團清單中之任一者。
在一些實施例中，R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷羰基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、氰基、鹵素及硝基。
在一些實施例中，R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：乙醯基、溴基、氯基、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、甲基硫基、硝基、三氟甲氧基及三氟甲基。
在一些實施例中，R1 係選自：苯基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、喹㗁啉基及噻二唑基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷羰基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、氰基、鹵素及硝基。
在一些實施例中，R1 係選自：苯基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、喹㗁啉基及噻二唑基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：乙醯基、溴基、氯基、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、甲基硫基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基及環丙基。
在一些實施例中，R1 係選自：苯基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、喹㗁啉基及噻二唑基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：乙醯基、溴基、氯基、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、甲基硫基、硝基、三氟甲氧基及三氟甲基。
在一些實施例中，R1 係選自：1,3,4-噻二唑-2-基、苯基、吡𠯤-2-基、嗒𠯤-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基及喹㗁啉-2-基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：乙醯基、溴基、氯基、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、甲基硫基、硝基、三氟甲氧基及三氟甲基。
在一些實施例中，R1 係選自：2-氰基-4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、3,6-二甲基吡𠯤-2-基、3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2,5-二氟苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基、5-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基、5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基、5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙醯基吡𠯤-2-基、5-溴基-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基、5-氯基吡𠯤-2-基、5-氯基嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡𠯤-2-基、5-氰基吡𠯤-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟基嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氰基吡𠯤-2-基、6-氟基喹㗁啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基、6-甲氧基吡𠯤-2-基、6-甲氧基喹㗁啉-2-基及喹㗁啉-2-基。
在一些實施例中，R1 為2-氰基-4-(三氟甲基)苯基。
在一些實施例中，R1 為3-(三氟甲基)吡啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為3,4,5-三氟苯基。
在一些實施例中，R1 為3,6-二甲基吡𠯤-2-基。
在一些實施例中，R1 為3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基。
在一些實施例中，R1 為3-氰基-4-氟苯基。
在一些實施例中，R1 為3-氰基-5-氟苯基。
在一些實施例中，R1 為4-(三氟甲氧基)苯基。
在一些實施例中，R1 為4-(三氟甲基)苯基。
在一些實施例中，R1 為4-氰基-2,5-二氟苯基。
在一些實施例中，R1 為4-氰基-2-氟苯基。
在一些實施例中，R1 為4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基。
在一些實施例中，R1 為4-甲基嘧啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-(三氟甲基)吡啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-(三氟甲基)嘧啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-乙醯基吡𠯤-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-溴基-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-氯基吡𠯤-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-氯基嘧啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-氰基-3-甲基吡𠯤-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-氰基吡𠯤-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-氰基吡啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-氰基嘧啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-氟基嘧啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-甲氧基嘧啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為5-硝基吡啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基。
在一些實施例中，R1 為6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基。
在一些實施例中，R1 為6-(三氟甲基)吡啶-3-基。
在一些實施例中，R1 為6-氰基吡𠯤-2-基。
在一些實施例中，R1 為6-氟基喹㗁啉-2-基。
在一些實施例中，R1 為6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基。
在一些實施例中，R1 為6-甲氧基吡𠯤-2-基。
在一些實施例中，R1 為6-甲氧基喹㗁啉-2-基。
在一些實施例中，R1 為喹㗁啉-2-基。R2 基團
在一些實施例中，R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C5 -C8 雙環烯基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基；其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C6 烷氧基、胺甲醯基、氰基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 磺醯基及鹵素。
在一些實施例中，R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C5 -C8 雙環烯基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基；其各自視情況經一個、兩個、三個或四個基團取代，其中該等基團可選自與如本文中上文及下文所描述之R2 相關的基團清單中之任一者。在一些實施例中，R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C5 -C8 雙環烯基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基；其各自視情況經一個、兩個或三個基團取代，其中該等基團可選自與如本文中上文及下文所描述之R2 相關的基團清單中之任一者。在一些實施例中，R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C5 -C8 雙環烯基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基；其各自視情況經一個或兩個基團取代，其中該等基團可選自與如本文中上文及下文所描述之R2 相關的基團清單中之任一者。在一些實施例中，R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C5 -C8 雙環烯基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基；其各自視情況經一個基團取代，其中該基團可選自與如本文中上文及下文所描述之R2 相關的基團清單中之任一者。
在一些實施例中，R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C6 烷氧基、胺甲醯基、氰基及鹵素。
在一些實施例中，R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：胺甲醯基、氰基、氟基、甲氧基、甲基、二氟甲氧基及甲基磺醯基。
在一些實施例中，R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：胺甲醯基、氰基、氟基、甲氧基及甲基。
在一些實施例中，R2 係選自：1H -吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、雙環[2.2.1]庚烯基、丁基、環己基、環丙基、氧雜環己烷基及苯基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C6 烷氧基、胺甲醯基、氰基及鹵素。
在一些實施例中，R2 係選自：1H -吲哚-5-基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基、丁基、環己基、環丙基、氧雜環己烷-4-基及苯基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：胺甲醯基、氰基、氟基、甲氧基及甲基。
在一些實施例中，R2 係選自：1H -吲哚-5-基、2,2-二甲基環丙基、2,2-二甲基丙基、2,6-二氟苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、3,3-二甲基丁基、3,4-二氟苯基、3-胺甲醯基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氟苯基、4,4,4-三氟丁基、4-胺甲醯基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基、環己基、環丙基、氧雜環己烷-4-基及苯基。
在一些實施例中，R2 為1H -吲哚-5-基。
在一些實施例中，R2 為2,2-二甲基環丙基。
在一些實施例中，R2 為2,2-二甲基丙基。
在一些實施例中，R2 為2,6-二氟苯基。
在一些實施例中，R2 為2-氰基苯基。
在一些實施例中，R2 為2-氟苯基。
在一些實施例中，R2 為3,3-二甲基丁基。
在一些實施例中，R2 為3,4-二氟苯基。
在一些實施例中，R2 為3-胺甲醯基苯基。
在一些實施例中，R2 為3-氰基-4-氟苯基。
在一些實施例中，R2 為3-氟苯基。
在一些實施例中，R2 為4,4,4-三氟丁基。
在一些實施例中，R2 為4-胺甲醯基苯基。
在一些實施例中，R2 為4-氰基苯基。
在一些實施例中，R2 為4-氟苯基。
在一些實施例中，R2 為4-甲氧基苯基。
在一些實施例中，R2 為雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基。
在一些實施例中，R2 為環己基。
在一些實施例中，R2 為環丙基。
在一些實施例中，R2 為氧雜環己烷-4-基。
在一些實施例中，R2 為苯基。R3 基團
在一些實施例中，R3 係選自H及C1 -C4 烷基。
在一些實施例中，R3 為H。
在一些實施例中，R3 為C1 -C4 烷基。
在一些實施例中，R3 為甲基。R4 基團
在一些實施例中，R4 係選自H及C1 -C4 烷基。
在一些實施例中，R4 為H。
在一些實施例中，R4 為C1 -C4 烷基。
在一些實施例中，R4 為甲基。某些組合 結合在一起之基團 Z 及 R2
在一些實施例中，Z及R2 一起形成選自以下之基團：(1H -吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基環丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-胺甲醯基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-胺甲醯基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(環己基)甲基、(環丙基)甲基、(氧雜環己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基及苯甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(1H -吲哚-5-基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(2,2-二甲基環丙基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(2,6-二氟苯基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(2-氰基苯基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(2-氟苯基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(3,4-二氟苯基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(3-胺甲醯基苯基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(3-氰基-4-氟苯基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(3-氟苯基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(4-胺甲醯基苯基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(4-氰基苯基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(4-氟苯基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(4-甲氧基苯基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(環己基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(環丙基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為(氧雜環己烷-4-基)甲基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為2,2-二甲基丙基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為2-甲基丙基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為3,3-二甲基丁基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為4,4,4-三氟丁基。
在一些實施例中，Z及R2 一起為苯甲基。R3 及 R4 基團
在一些實施例中，R3 及R4 各自為H。
本發明之一個態樣係關於式(IIa )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
在一些實施例中，R3 為C1 -C4 烷基；且R4 為H。
在一些實施例中，R3 為甲基；且R4 為H。
本發明之一個態樣係關於式(IIc )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
在一些實施例中，式(IIc )中C(2)碳之立體化學為(R )。
在一些實施例中，式(IIc )中C(2)碳之立體化學為(S )。
本發明之一個態樣係關於式(IIe )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
在一些實施例中，式(IIe )中C(3)碳之立體化學為(R )。
在一些實施例中，式(IIe )中C(3)碳之立體化學為(S )。
在一些實施例中，R3 及R4 各自為C1 -C4 烷基。
在一些實施例中，R3 及R4 各自為甲基。
本發明之一個態樣係關於式(IIg )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(S )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(S )。
本發明之一個態樣係關於式(IIi )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(6)碳為(S )。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(S )。
本發明之一個態樣係關於式(IIk )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
在一些實施例中，式(IIk )中C(3)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIk )中C(3)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(S )。
在一些實施例中，R3 及R4 結合在一起形成選自以下之橋聯基團：CH2 、CH2 -CH2 及CH2 -O-CH2 。
在一些實施例中，R3 及R4 結合在一起形成為CH2 之橋聯基團。
本發明之一個態樣係關於式(Ia - 4 )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
在一些實施例中，式(Ia - 4 )中C(1)碳之立體化學為(R )且C(4)碳為(R )。
在一些實施例中，式(Ia - 4 )中C(1)碳之立體化學為(S )且C(4)碳為(S )。
本發明之一個態樣係關於式(Ia - 5 )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
在一些實施例中，R3 及R4 結合在一起形成為CH2 -CH2 之橋聯基團。
本發明之一個態樣係關於式(Ia - 7 )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
在一些實施例中，式(Ia - 7 )中C(1)碳之立體化學為(R )且C(4)碳為(R )。
在一些實施例中，式(Ia - 7 )中C(1)碳之立體化學為(S )且C(4)碳為(S )。
本發明之一個態樣係關於式(Ia - 8 )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
在一些實施例中，R3 及R4 結合在一起形成為CH2 -O-CH2 之橋聯基團。
本發明之一個態樣係關於式(Ia - 10 )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。
本發明之一個態樣係關於式(Ia - 11 )化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中：X、Y、Z、R1 及R2 均具有與如本文中上文及下文所描述之相同之定義。某些組合
本發明之一個態樣係關於式(IIIa )化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： Y為CH2 或不存在； Z為CH2 或不存在； R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、氰基及鹵素； R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C6 烷氧基、胺甲醯基、氰基及鹵素；以及 R3 及R4 各自獨立地選自H及C1 -C4 烷基，且R3 及R4 鍵結至該哌𠯤環之不同伸乙基。
本發明之一個態樣係關於式(IIIa )化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： Y為CH2 或不存在； Z為CH2 或不存在； R1 係選自：苯基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基及噻二唑基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：氯基、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟基、甲氧基、三氟甲氧基及三氟甲基； R2 係選自：1H -吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、雙環[2.2.1]庚烯基、丁基、環己基、環丙基、氧雜環己烷基及苯基；其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：胺甲醯基、氰基、氟基、甲氧基及甲基；以及 R3 及R4 各自獨立地選自H及甲基，且R3 及R4 鍵結至該哌𠯤環之不同伸乙基。
本發明之一個態樣係關於式(IIIa )化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： Y為CH2 或不存在； R1 係選自：3,4,5-三氟苯基、3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2-氟苯基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基、5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基、5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-氯基吡𠯤-2-基、5-氯基嘧啶-2-基、5-氰基吡𠯤-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基及6-氰基吡𠯤-2-基； 結合在一起之Z-R2 係選自：(1H -吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基環丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-胺甲醯基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-胺甲醯基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(環己基)甲基、(環丙基)甲基、(氧雜環己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基及苯甲基；以及 R3 及R4 各自獨立地選自H及甲基，且R3 及R4 鍵結至該哌𠯤環之不同伸乙基。
本發明之一個態樣係關於式(IIIc )化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： Y為CH2 或不存在； Z為CH2 或不存在； R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷羰基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、氰基、鹵素、硝基、C1 -C6 烷氧羰基及C1 -C6 烷基硫基； R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基及C6 -C8 雙環烯基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基及鹵素；以及 R3 及R4 各自獨立地選自H及C1 -C4 烷基，且R3 及R4 鍵結至該哌𠯤環之不同伸乙基。
本發明之一個態樣係關於式(IIIc ) 化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： Y為CH2 或不存在； Z為CH2 或不存在； R1 係選自：苯基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基及喹㗁啉基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：乙醯基、溴基、氰基、氟基、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧羰基及甲基硫基； R2 係選自：2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基、環己基、環丙基及苯基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：甲基及氟基；以及 R3 及R4 各自獨立地選自H及甲基，且R3 及R4 鍵結至該哌𠯤環之不同伸乙基。
本發明之一個態樣係關於式(IIIc )化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： Y為CH2 或不存在； R1 係選自：2-氰基-4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、3,6-二甲基吡𠯤-2-基、3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基-5-氟苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2,5-二氟苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基、5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙醯基吡𠯤-2-基、5-溴基-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡𠯤-2-基、5-氰基吡𠯤-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟基嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氟基喹㗁啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基、6-甲氧基吡𠯤-2-基、6-甲氧基喹㗁啉-2-基及喹㗁啉-2-基； 結合在一起之Z-R2 係選自：(2,2-二甲基環丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(環己基)甲基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基及苯甲基；以及 R3 及R4 各自獨立地選自H及甲基，且R3 及R4 鍵結至該哌𠯤環之不同伸乙基。
本發明之一個態樣係關於式(IIi )化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： X為O或NH； Y為CH2 或不存在； Z為CH2 或不存在； R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷羰基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、氰基、鹵素及硝基；以及 R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C6 烷氧基、胺甲醯基、氰基及鹵素。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為NH。
在一些實施例中，Y為CH2 。
在一些實施例中，Y不存在。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基。
在一些實施例中，Z為CH2 。
在一些實施例中，Z不存在。
在一些實施例中，R2 為C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(6)碳為(S )。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(S )。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基且R2 為C6 -C10 芳基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，且R2 為C6 -C10 芳基。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基且X為O。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，且X為O。在另一實施例中，R2 為C6 -C10 芳基。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基且X為NH。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，且X為NH。在另一實施例中，R2 為C6 -C10 芳基。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基，X為O，Z為CH2 且R2 為C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 且R2 為C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基，X為NH，Z為CH2 且R2 為C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 且R2 為C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(6)碳為(S)。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(6)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
本發明之一個態樣係關於式(IIi )化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： X為O或NH； Y為CH2 或不存在； Z為CH2 或不存在； R1 係選自：苯基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基及喹㗁啉基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：乙醯基、溴基、氯基、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、甲基硫基、硝基、三氟甲氧基及三氟甲基；以及 R2 係選自：1H -吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、雙環[2.2.1]庚烯基、丁基、環己基、環丙基、氧雜環己烷基及苯基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：胺甲醯基、氰基、氟基、甲氧基及甲基。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為NH。
在一些實施例中，Y為CH2 。
在一些實施例中，Y不存在。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基。
在一些實施例中，Z為CH2 。
在一些實施例中，Z不存在。
在一些實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(6)碳為(S )。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(S )。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，且R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，且X為O。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，且X為NH。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，且Z為CH2 。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，且Z為CH2 。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(6)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(6)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
本發明之一個態樣係關於式(IIi )化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： X為O或NH； Y為CH2 或不存在； R1 係選自：3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基、5-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基、5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙醯基吡𠯤-2-基、5-溴基-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基、5-氯基吡𠯤-2-基、5-氯基嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡𠯤-2-基、5-氰基吡𠯤-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟基嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氰基吡𠯤-2-基、6-氟基喹㗁啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基及喹㗁啉-2-基；以及 結合在一起之Z-R2 係選自：(1H -吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基環丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-胺甲醯基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-胺甲醯基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(環己基)甲基、(環丙基)甲基、(氧雜環己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基及苯甲基。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為NH。
在一些實施例中，Y為CH2 。
在一些實施例中，Y不存在。
在一些實施例中，Z-R2 為苯甲基。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(6)碳為(S )。
在一些實施例中，式(IIi )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(S )。
在一些實施例中，X為O且Z-R2 為苯甲基。
在一些實施例中，X為NH且Z-R2 為苯甲基。
在一些實施例中，X為O，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(R )。
在一些實施例中，X為NH，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(R )。
在一些實施例中，X為O，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(S )。
在一些實施例中，X為NH，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(6)碳為(S )。
在一些實施例中，X為O，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(6)碳為(S )。
在一些實施例中，X為NH，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(6)碳為(S )。
本發明之一個態樣係關於式(IIg )化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： X為O或NH； Y為CH2 或不存在； Z為CH2 或不存在； R1 為C6 -C10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷羰基、C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、氰基、鹵素及硝基；以及 R2 係選自：C6 -C10 芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C6 -C8 雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C6 烷氧基、胺甲醯基、氰基及鹵素。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為NH。
在一些實施例中，Y為CH2 。
在一些實施例中，Y不存在。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基。
在一些實施例中，Z為CH2 。
在一些實施例中，Z不存在。
在一些實施例中，R2 為C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(S )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(S )。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基且R2 為C6 -C10 芳基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，且R2 為C6 -C10 芳基。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基且X為O。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O。在另一實施例中，R2 為C6 -C10 芳基。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基且X為NH。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH。在另一實施例中，R2 為C6 -C10 芳基。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基，X為O，Z為CH2 且R2 為C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 且R2 為C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為6員雜芳基，X為NH，Z為CH2 且R2 為C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 且R2 為C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，R2 為C6 -C10 芳基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
本發明之一個態樣係關於式(IIg )化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： X為O或NH； Y為CH2 或不存在； Z為CH2 或不存在； R1 係選自：苯基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基及喹㗁啉基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：乙醯基、溴基、氯基、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、甲基硫基、硝基、三氟甲氧基及三氟甲基；以及 R2 係選自：1H -吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、雙環[2.2.1]庚烯基、丁基、環己基、環丙基、氧雜環己烷基及苯基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：胺甲醯基、氰基、氟基、甲氧基及甲基。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為NH。
在一些實施例中，Y為CH2 。
在一些實施例中，Y不存在。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基。
在一些實施例中，Z為CH2 。
在一些實施例中，Z不存在。
在一些實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(S )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(S )。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，且R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，且X為O。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，且X為NH。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，且Z為CH2 。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，且Z為CH2 。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(S )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為O，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
在一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基，X為NH，Z為CH2 ，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(R )。在另一實施例中，R2 為苯基。
本發明之一個態樣係關於式(IIg )化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： X為O或NH； Y為CH2 或不存在； R1 係選自：3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基、5-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基、5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙醯基吡𠯤-2-基、5-溴基-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基、5-氯基吡𠯤-2-基、5-氯基嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡𠯤-2-基、5-氰基吡𠯤-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟基嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基、6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氰基吡𠯤-2-基、6-氟基喹㗁啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基及喹㗁啉-2-基；以及 結合在一起之Z-R2 係選自：(1H -吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基環丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-胺甲醯基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-胺甲醯基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(環己基)甲基、(環丙基)甲基、(氧雜環己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基及苯甲基。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為NH。
在一些實施例中，Y為CH2 。
在一些實施例中，Y不存在。
在一些實施例中，Z-R2 為苯甲基。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(S )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，式(IIg )中C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(S )。
在一些實施例中，X為O且Z-R2 為苯甲基。
在一些實施例中，X為NH且Z-R2 為苯甲基。
在一些實施例中，X為O，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，X為NH，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，X為O，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(S )。
在一些實施例中，X為NH，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(R )且C(5)碳為(S )。
在一些實施例中，X為O，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，X為NH，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(R )。
在一些實施例中，X為O，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(S )。
在一些實施例中，X為NH，Z-R2 為苯甲基，且C(2)碳之立體化學為(S )且C(5)碳為(S )。
本發明之一些實施例包括一或多種選自以下表 A 中之化合物的化合物及其醫藥學上可接受之鹽的每一組合，其中與各化合物相關之化合物數目及化學名稱用於本發明中之其他地方。表 A 提供本發明之某些化合物。表 A
化合物編號 化學結構 化學名稱
1 (2R ,5S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
2 (2R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
3 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
4 (2S ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
5 (2S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
6 (3S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
7 (2R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
8 N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(4-氰基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲醯胺
9 N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(3,4,5-三氟苯基)哌𠯤-1-甲醯胺
10 N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌𠯤-1-甲醯胺
11 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)哌𠯤-1-甲醯胺
12 (2R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(3-氰基-4-氟苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
13 (2R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
14 (2R ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氯基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
15 (1S ,4S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-5-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
16 N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲醯胺
17 N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-5-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺
18 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氯基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
19 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]哌𠯤-1-甲醯胺
20 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
21 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
22 (2R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
23 N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲醯胺
24 N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲醯胺
25 (2S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
26 (2R ,5S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
27 (2S ,5R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
28 (2R ,5R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
29 N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲醯胺
30 (1S ,4S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-5-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
31 (1S ,4S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-5-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
32 N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
33 (3R ,5R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
34 (3S ,5S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
35 (2R ,5S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
36 (2S ,5R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
37 (2S ,5R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
38 (2R ,5R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
39 (2R ,5R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
40 (2S ,5S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
41 (3S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
42 (3R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
43 N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
44 (2R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)哌𠯤-1-甲醯胺
45 (2R ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)哌𠯤-1-甲醯胺
46 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-氰基吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
47 (2R ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-甲醯胺
48 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
49 (1R ,4R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-5-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺
50 (2R ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
51 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-甲醯胺
52 (1S ,4S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-5-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺
53 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(二氟甲基)吡𠯤-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
54 N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
55 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
56 (2R ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
57 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氯基吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
58 (1R ,4R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-5-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
59 (1R ,4R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-5-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
60 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
61 (2R ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
62 (2R ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
63 (2R ,6R )-N -({2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲基)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
64 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
65 (2R ,6R )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
66 (2R ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
67 (2R ,6S )-N -({2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲基)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
68 (2R ,6R )-N -({2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲基)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
69 (2R ,6R )-N -[2-(3,3-二甲基丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
70 (2R ,6S )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-N -[2-(3,3-二甲基丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
71 (2R ,6S )-N -{[2-(3,3-二甲基丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
72 (2R ,6R )-N -{[2-(3,3-二甲基丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
73 (2R ,6R )-N -[2-(2,2-二甲基丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
74 (2R ,6S )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-N -[2-(2,2-二甲基丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
75 (2R ,6S )-N -{[2-(2,2-二甲基丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
76 (2R ,6R )-N -{[2-(2,2-二甲基丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
77 (2R ,6S )-N -[2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
78 (2R ,6S )-2,6-二甲基-N -[2-(2-甲基丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
79 (2R ,6S )-N -{2-[(2,2-二甲基環丙基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
80 (2R ,6S )-N -[2-(環己基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
81 (2R ,6S )-2,6-二甲基-N -[2-(氧雜環己烷-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
82 (2R ,6S )-N -(2-{雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
83 (2R ,6S )-N -{2-[(2-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
84 (2R ,6S )-N -{2-[(3-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
85 (2R ,6S )-N -{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
86 (2R ,6S )-2,6-二甲基-N -[2-(4,4,4-三氟丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
87 (2R ,6S )-N -{2-[(2-氰基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
88 (2R ,6S )-N -{2-[(4-氰基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
89 (2R ,6S )-N -{2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
90 (2R ,6S )-N -{2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
91 (2R ,6S )-N -{2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
92 (2R ,6S )-N -[2-(1H -吲哚-5-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
93 (2R ,6S )-N -{2-[(3-氰基-4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
94 (2R ,6S )-N -{2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
95 (2R ,6S )-N -{2-[(3-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
96 (2R ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
97 (2R ,6S )-N -({2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲基)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
98 (2R ,6S )-N -[2-(3,3-二甲基丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
99 (2R ,6S )-N -{[2-(3,3-二甲基丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
100 (2R ,6S )-N -[2-(2,2-二甲基丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
101 (2R ,6S )-N -{[2-(2,2-二甲基丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
102 4-(4-氰基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
103 (2R )-4-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
104 (1S ,4S )-5-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
105 4-(3,4,5-三氟苯基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
106 (2R ,5S )-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
107 5-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
108 4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
109 3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
110 3-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
111 3-(5-氰基吡𠯤-2-基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
112 4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
113 3-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
114 (1S ,4S )-5-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
115 (1S ,4S )-5-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
116 4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
117 (3R ,5R )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
118 (3S ,5S )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
119 (3S )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
120 (3R )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
121 4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
122 (1R ,4R )-5-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
123 (3S )-3-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
124 4-(4-氰基-2,5-二氟苯基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
125 4-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
126 4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
127 4-(3-氰基-5-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
128 (2R ,5R )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
129 (2S )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
130 (2R ,6S )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
131 (2R ,6S )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲酯
132 (2R )-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
133 (2R )-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲酯
134 (2R ,5S )-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲酯
135 (2R ,5R )-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
136 (2R ,5S )-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
137 (2R )-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
138 (2R ,5S )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
139 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
140 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲酯
141 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
142 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
143 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲酯
144 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲酯
145 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-(3,3-二甲基丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
146 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-(2,2-二甲基丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
147 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
148 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲酯
149 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-(3,3-二甲基丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
150 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸[2-(3,3-二甲基丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲酯
151 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-(2,2-二甲基丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
152 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸[2-(2,2-二甲基丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]甲基酯
153 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(2,2-二甲基環丙基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
154 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-(環己基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
155 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-{雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
156 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
157 (2R ,6S )-4-(5-氟基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
158 (2R ,6R )-4-(5-氟基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
159 (2R ,6R )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
160 7-(5-氰基嘧啶-2-基)-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
161 (2R ,6S )-4-(5-乙烯基吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
162 (2R ,6R )-4-(5-乙烯基吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
163 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
164 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
165 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
166 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
167 7-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
168 7-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
169 (2R ,6S )-4-[5-溴-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
170 (2R ,6R )-4-[5-溴-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
171 2-[(3R ,5R )-4-[({2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}氧基)羰基]-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
172 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
173 (2R ,5S )-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
174 (2R ,5S )-2,5-二甲基-4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
175 (2R ,5R )-2,5-二甲基-4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
176 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
177 (2R ,5S )-4-(5-氟基嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
178 (2R ,5S )-4-(3,6-二甲基吡𠯤-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
179 (2R ,5S )-4-(6-甲氧基吡𠯤-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
180 (2R ,5R )-4-(6-甲氧基吡𠯤-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
181 (2R ,6S )-4-(5-氰基-3-甲基吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
182 (2R ,6R )-4-(5-氰基-3-甲基吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
183 (2R ,5S )-2,5-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
184 (2R ,5R )-2,5-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
185 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
186 (2R ,5R )-2,5-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
187 (2R ,5S )-2,5-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
188 9-(喹㗁啉-2-基)-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
189 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
190 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
191 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
192 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
193 (2R ,5R )-2,5-二甲基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
194 (2R ,5S )-2,5-二甲基-4-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
195 (2R ,5R )-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
196 (2R ,5R )-2,5-二甲基-4-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
197 (2R ,6S )-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
198 (2R ,6S )-4-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
199 (2R ,5S )-4-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
200 (2R ,6R )-4-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
201 (2R ,5R )-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
202 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
203 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
204 (2R ,5S )-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
205 (2R ,5R )-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
206 (2R ,6R )-4-[4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
207 (2R ,5R )-4-[4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
208 2-[(2S ,5R )-4-[({2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}氧基)羰基]-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
209 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-(喹唑啉-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺
210 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
211 (2R,6R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-(喹唑啉-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺
212 (2R,5S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-(喹唑啉-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺
213 (2R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-(喹唑啉-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺
214 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺
215 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
216 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
217 (2R,6R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
218 (2R,6R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
219 (2R,6R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
220 (2R,6R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺
221 (2R,5S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺
222 (2R,5S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
223 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
224 (2R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺
225 (2R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
226 (2R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
227 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[3-氟基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
228 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氯基-4-甲基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
229 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氯基吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
230 (2R,6S)-4-(6-胺基-5-氯基吡𠯤-2-基)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
231 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
232 (2R,6R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
233 (2R,5S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
234 (2R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
235 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)喹㗁啉-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
236 (2R,6R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)喹㗁啉-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
237 (2R,5S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[6-(三氟甲基)喹㗁啉-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
238 (2R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-[6-(三氟甲基)喹㗁啉-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
239 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-{[1,3]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基}哌𠯤-1-甲醯胺
240 (2R,6R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-{[1,3]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基}哌𠯤-1-甲醯胺
241 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
242 (2R,6R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
243 (2R,6R)-4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
244 (2R,5S)-4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
245 (2R)-4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
246 (2R,5S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
247 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
248 (2R,6S)-4-[4-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
249 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
250 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氟基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
251 (2R,6S)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
252 (2R,6R)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
253 (2R,5S)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
254 (2R)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
255 (2R,6R)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
256 (2R,5S)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
257 (2R)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
258 (2R,6S)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
259 (2R,6R)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
260 (2R,5S)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
261 (2R)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
262 (2R,6R)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
263 (2R,5S)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
264 (2R)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
265 (2R,5S)-N-{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
266 (2R)-N-{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
267 (2R,6S)-N-{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
268 (2R,6R)-N-{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
269 (2R,5S)-N-{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
270 (2R)-N-{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
271 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-氟基喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
272 (2R,5S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(6-氟基喹唑啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
273 (2R,6S)-N-{2-[(²H₅)苯甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
274 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-{2-[(²H₅)苯基(²H₁)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
275 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-{2-[(²H₅)苯基(²H₂)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
276 (2R,6S)-4-[4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
277 (2R,6S)-4-[3-氟基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
278 (2R,6S)-4-(5-氯基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
279 (2R,6S)-4-(5-氯基-4-甲基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
280 (2R,6S)-4-(5-氯基吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
281    N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-9-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲醯胺
282 (2R,6S)-4-(6-胺基-5-氯基吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
283 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(²H₅)苯甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
284 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(4-乙氧基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
285 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(4-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
286 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(4-氟基-3-甲基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
287 (2R,6S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
288 (2R,5S)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-甲醯胺
289 (2R)-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-甲醯胺
290 (2R,6S)-N-{2-[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
291 (2R,6S)-N-{2-[(2-氯基吡啶-3-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
292 (2R,6S)-N-[2-(1H-吲哚-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
293 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[2-(吡啶-2-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
294 (2R,6S)-N-{2-[(2-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
295 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
296 (2R,6S)-N-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
297 (2R,6S)-N-{2-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
298 (2R,6S)-N-[2-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
299 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
300 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-{2-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
301 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-{2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
302 (2R,6S)-N-{2-[(3-氯基吡啶-4-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
303 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[2-(吡啶-3-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
304 (2R,6S)-N-{2-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
305 (2R,6S)-N-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
306 (2R,6S)-N-[2-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
307 (2R,6S)-N-{2-[(6-氯基吡啶-3-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
308 (2R,6S)-N-{2-[(2-氟基吡啶-3-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
309 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[2-(1H-吡咯-2-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
310 (2R,6S)-N-{2-[(2,5-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
311 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[2-(2-苯基乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
312 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[2-(4-苯基丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
313 (2R,6S)-N-[2-(環己-1-烯-1-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
314 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-{2-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
315 (2R,6S)-N-(2-{[4-(二甲基胺基)苯基]甲基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
316 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-(2-{[4-(丙烷-2-基)苯基]甲基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
317 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[2-(吡啶-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
318 (2R,6S)-N-{2-[(4-乙基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
319 (2R,6S)-N-{2-[(4-羥基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
320 4-[(6-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-羰基]胺基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基]苯甲酸甲酯
321 (2R,6S)-N-{2-[(4-乙醯胺基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
322 (2R,6S)-N-(2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
323 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
324 (2R,6S)-N-{2-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
325 (2R,6S)-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
326 (2R,6S)-N-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
327 (2R,6S)-N-[2-(金剛烷-1-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
328 (2R,6R)-N-{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
329 (2R,6R)-N-{2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
330 (2R,6S)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-{2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
331 (2R,6S)-N-{2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
332 (2R,6S)-N-[2-(氰基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
333 (2R,6S)-N-{2-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
334 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[2-(1-苯基乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
335 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[2-(1H-吡咯-3-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
336 (2R,6S)-N-(2-{[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]甲基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
337 (2R,6S)-N-{2-[(2-羥基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
338 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-{2-[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
339 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-{2-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
340 (2R,6S)-N-{2-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺
341 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-(二氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
342 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-(二氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
343 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-(二氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
344 (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-(二氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
345 (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-(二氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
346 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-(二氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
347 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-(二氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
348 (2R)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-(二氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
349 (2R)-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-(二氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
350 (2R)-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-(二氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
351 (2R,6S)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
352 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
353 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
354 (2R,6R)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
355 (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
356 (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
357 (2R,5S)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
358 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
359 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
360 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(²H₅)苯基(²H₁)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
361 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(²H₅)苯基(²H₂)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
362 (2R,6R)-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
363 (2R,5S)-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
364 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
365 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
366 (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
367 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
368 (2R,6S)-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
369 (2R,6R)-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
370 (2R,5S)-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
371 (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
372 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
373 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(²H₅)苯甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
374 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(²H₅)苯甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
375 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(²H₅)苯基(²H₁)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
376 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(²H₅)苯基(²H₁)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
377 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-(喹唑啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
378 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)喹㗁啉-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
379 (2R,6S)-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
380 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[6-(三氟甲基)喹㗁啉-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
381 (2R,6S)-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
382 (2R,6R)-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
383 (2R,5S)-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
384 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
385 (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
386 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
387 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(²H₅)苯基(²H₂)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
388 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(²H₅)苯基(²H₂)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
391 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
392 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-(喹唑啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
393 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)喹㗁啉-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
394 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
395 (2R,6S)-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
396 (2R,5S)-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
397 (2R,5S)-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
398 (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
399 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
400 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
401 (2R,6S)-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
402 (2R,6R)-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
407 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)喹㗁啉-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
408 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
409 (2R,6S)-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
410 (2R,5S)-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
411 (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
412 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
413 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
414 (2R,6S)-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-(吡啶-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
415 (2R,6R)-4-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-(吡啶-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
416 2-(吡啶-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲酸酯
421 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-(喹唑啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-(吡啶-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
422 (2R,6S)-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-(吡啶-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
423 (2R,5S)-4-(6-甲氧基喹㗁啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-(吡啶-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
424 (2R,5S)-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-(吡啶-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
425 (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-(吡啶-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
426 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-(吡啶-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
427 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-(吡啶-4-基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
428 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
429 2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基(2R,6R)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌𠯤-1-甲酸酯
430 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并㗁唑-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
431 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
432 (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
433 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
434 (2R,6S)-4-(6-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
435 (2R,5S)-4-(6-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
436 7-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
437 7-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
438 (2R,6S)-4-(5-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
439 (2R,6R)-4-(5-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
440 (2R,5S)-4-(5-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
441 (2R,6S)-4-(5-氟基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
442 (2R,6R)-4-(5-氟基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
443 (2R,5S)-4-(5-氟基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
444 (2R,6S)-4-(6-氟基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
445 (2R,6R)-4-(6-氟基-1,3-苯并㗁唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
446 (2R,5S)-4-(6-氟基-1,3-苯并𠯤唑-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
447 (2R,6S)-4-(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
448 (2R,6R)-4-(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
449 (2R,5S)-4-(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
450 (2R,6S)-4-{6-氟基-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
451 基(2R,6S)-4-{6-氟基-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-酯
452 (2R,6S)-4-{5-氟基-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
453 (2R,6S)-4-(6-氟基喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
454 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-{吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3-基}哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
455 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
456 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
457 (2R)-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
458 (2R)-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
459 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-(1,6-㖠啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
460 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-{吡啶并[2,3-b]吡𠯤-6-基}哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
461 7-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
462 (2R,6S)-4-[5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
463 (2R,6S)-4-[4-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
464 (2R,6S)-4-[5-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
465 (2R,6S)-4-[5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
466 (2R,6S)-4-[4-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
467 (2R,6S)-4-[5-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
468 (2R,6S)-4-(5-氟基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
469 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
471 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(甲基胺甲醯基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
472 (2R,6S)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
473 (2R,5S)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
474 (2R)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
475 (2R,6S)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
476 (2R,5S)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
477 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
478 (2R)-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
479 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
480 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
481 (2R)-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
482 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
483 (2R)-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
484 (2R,5S)-4-(6-氟基喹唑啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
487 (1R,4R)-5-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
489 (2R,6S)-4-[5-(二甲基胺甲醯基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
495 9-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
496 9-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
497 (2R,6S)-4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
498 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲氧基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
499 (2R,6S)-4-[5-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
500 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
501 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
502 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
503 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
504 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
505 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[5-(丙烷-2-基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
506 (2R,6S)-4-(5-環丙基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
508 (2R,6S)-4-(5-乙炔基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
511 (2R,6S)-4-[5-(二甲基磷醯基)吡啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
514 (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
523 (2R,6S)-4-(4-乙氧基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
524 (2R,6S)-4-(4-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
525 (2R,6S)-4-(4-氟基-3-甲基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
526 (2R,6S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
527 (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
528 (2R)-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
529 (2R,6S)-4-[5-(二甲基磷醯基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
530 (2R,6S)-4-[5-(環丁基甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯   
另外，本發明之化學類別及個別化合物(例如表 A 中所見之彼等化合物)涵蓋其所有可能的立體異構體及所有醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之化合物可不對稱(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體為吾人所需。應理解，在具有一或多個對掌性中心之本文中所描述之任何化合物中，若不明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地為(R )-組態或(S )-組態或其混合物。因此，本文所提供之化合物可為對映異構性純的、對映異構性增濃的、外消旋混合物、非對映異構性純的、非對映異構性增濃的或立體異構混合物。對映異構性純的或對映異構性增濃的形式的製備可藉由外消旋混合物之解析或藉由使用對映異構性純的或增濃的起始物質或藉由立體選擇性或立體特異性合成來實現。立體化學定義可於E.L. Eliel, S.H. Wilen & L.N. Mander,Stereochemistry of Organic Compounds , John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1994中獲得，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，當本發明化合物為對掌性的或以其他方式包括一或多個立體中心時，該化合物可以大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約95%或大於約99%之對映異構體過量或非對映異構體過量來製備。
對化合物之外消旋混合物的解析可藉由此項技術中已知之許多方法中的任一者來進行。實例方法包括使用對掌性解析有機酸及含有鹼基之外消旋化合物進行分步再結晶。用於分步再結晶方法之適合的解析劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸。適用於分步結晶方法之其他對掌性解析劑包括甲基苯甲胺(例如S 及R 形式或非對映異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃素(norephedrine)、麻黃素(ephedrine)、N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。類似地，使用對掌性解析鹼之分步再結晶可與含有鹼基之外消旋化合物一起使用。
對外消旋混合物之解析亦可藉由在裝填有光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合的溶離溶劑組合物可藉由熟習此項技術者來確定。
在一些實施例中，可製備具有至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約99%或至少約99.9%對映異構體過量或在由前述任何數字定義之範圍內的對映異構體過量的本發明化合物。
另外，應理解，當本文所描述之化合物含有一或多個雙鍵(例如C=C、C=N及其類似者)或具有幾何不對稱性之其他中心時，且除非另外規定，否則應理解，化合物包括E及Z幾何異構體(例如順式或反式)兩者。本文所描述之化合物的順式及反式幾何異構體可以異構體混合物形式或以分離的異構體形式分離。
本文所描述之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同實驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構體。實例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或多於兩個位置的環形形式，例如1H -咪唑及3H -咪唑、1H -1,2,4-三唑、2H -1,2,4-三唑及4H -1,2,4-三唑、1H -異吲哚及2H -異吲哚及1H -吡唑及2H -吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而立體地鎖定為一種形式。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質(諸如水及溶劑)一起可見，例如呈水合物或溶劑合物形式。當處於固態時，本文所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如採取溶劑合物之形式，包括水合物在內。化合物可呈任何固態形式，諸如結晶形式、非晶形式、溶劑化形式等，且除非另外清晰指示，否則本說明書提及化合物及其鹽應理解為指示化合物之任何固態形式。
本文所描述之化合物可以中性形式，諸如游離酸或游離鹼形式使用。或者，化合物可以酸加成鹽或鹼加成鹽形式使用。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有酸性或鹼性部分之化合物的鹽，其在生物學上或其他方面均適宜用於醫藥中。在許多情況下，本文所揭示之化合物能夠憑藉酸性或鹼性部分(例如胺基及/或羧基或與其相似之基團)之存在而形成酸式鹽及/或鹼式鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可藉由將具有鹼性部分之化合物與無機酸及有機酸組合形成。可用於製備鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。可用於製備鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可藉由將具有酸性部分之化合物與無機鹼及有機鹼組合形成。可用於製備鹽之無機鹼包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鐵、氫氧化鋅、氫氧化錳、氫氧化鋁、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽及其類似物；尤其較佳為氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣及氫氧化鎂、碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽。可用於製備鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，特定言之，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與至少化學計算量之合適鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，在如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)之無水介質中。適合之鹽的清單見於WO 87/05297；Johnston等人, 1987年9月11日公開；Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁；及J . Pharm . Sci . , 66, 2 (1977)中；該等文獻各自以全文引用之方式併入本文中。本發明之醫藥鹽之製備及選擇的參考文獻為P. H. Stahl及C. G. Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts , Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002，該文獻以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其鹽實質上經分離。片語「實質上經分離」係指該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約65重量%、至少約70重量%、至少約75重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽的組合物。多晶型物及假多晶型物
多形現象為單組分物質以具有晶格中之分子之不同配置及/或構形之兩個或多於兩個結晶相之形式存在之能力。多晶型物在液態或氣態顯示相同特性，但其在固態表現不同。
除單組分多晶型物以外，化合物(例如藥物)亦可以鹽及其他多組分結晶相形式存在。舉例而言，溶劑合物及水合物可含有作為主體之化合物及分別作為客體之溶劑或水分子。類似地，當客體化合物在室溫下為固體時，所得形式通常稱作共晶體。鹽、溶劑合物、水合物及共晶體亦可顯示多形現象。共用相同化合物主體但就其客體而言不同之結晶相可稱為彼此之假多晶型物。
溶劑合物在確定的晶格中含有結晶之溶劑分子。結晶之溶劑為水之溶劑合物稱為水合物。由於水為大氣之成分，可相當容易地形成藥物之水合物。
藉助於實例，Stahly公開由「廣泛多種結構類型」組成之245種化合物的多晶型物篩選，揭露其中約90%展現多種固體形式。總體而言，大約一半的化合物為多晶型的，通常具有一至三種形式。約三分之一的化合物形成水合物，且約三分之一形成溶劑合物。來自64種化合物之共晶體篩選之資料顯示60%形成除水合物或溶劑合物以外的共晶體。(G. P. Stahly,Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026)。同位素
除非上下文另外清晰指示，否則本文所揭示及所描述之化合物允許化合物之各位置處之原子獨立地具有：1)化學元素以自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈或2)以不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈。特定化學元素之原子序數由原子核內之質子數定義。每個原子序數確定一個特定的元素，但不能確定同位素；給定元素之原子的中子數可能有很大的範圍。原子核中質子及中子之數目為原子之質量數，且給定元素之各同位素具有不同的質量數。一或多個原子具有化學元素以不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈的化合物通常稱作經同位素標記之化合物。如化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素分佈。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於化合物中。在化合物中氫原子可能存在之任何位置，氫原子可為氫之同位素分佈，包括但不限於自然界中通常存在之彼等者之比例量及不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的氕(1 H)及氘(2 H)。因此，除非上下文另外明確規定，否則本文提及化合物涵蓋各原子之所有潛在同位素分佈。同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素。如熟習此項技術者將瞭解，如本文所揭示及描述之化合物中之任一者可包括放射性同位素。因此，亦考慮如本文所揭示及所描述之化合物之用途，其中一或多個原子具有不同於自然界中通常存在之彼等者之同位素分佈，諸如具有相比於自然界中所存在更大比例的2 H或3 H，或更大比例的11 C、13 C或14 C。藉助於一般實例且非限制性地，氫之同位素包括氕(1 H)、氘(2 H)及氚(3 H)。碳之同位素包括碳11 (11 C)、碳12 (12 C)、碳13 (13 C)及碳14 (14 C)。氮之同位素包括氮13 (13 N)、氮14 (14 N)及氮15 (15 N)。氧之同位素包括氧14 (14 O)、氧15 (15 O)、氧16 (16 O)、氧17 (17 O)及氧18 (18 O)。氟之同位素包括氟17 (17 F)、氟18 (18 F)及氟19 (19 F)。磷之同位素包括磷31 (31 P)、磷32 (32 P)、磷33 (33 P)、磷34 (34 P)、磷35 (35 P)及磷36 (36 P)。硫之同位素包括硫32 (32 S)、硫33 (33 S)、硫34 (34 S)、硫35 (35 S)、硫36 (36 S)及硫38 (38 S)。氯之同位素包括氯35 (35 Cl)、氯36 (36 Cl)及氯37 (37 Cl)。溴之同位素包括溴75 (75 Br)、溴76 (76 Br)、溴77 (77 Br)、溴79 (79 Br)、溴81 (81 Br)及溴82 (82 Br)。碘之同位素包括碘123 (123 I)、碘124 (124 I)、碘125 (125 I)、碘131 (131 I)及碘135 (135 I)。在一些實施例中，化合物之每一位置處之原子具有各化學元素以自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈。在一些實施例中，化合物之一個位置中之原子具有化學元素以不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素以自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少兩個位置中之原子獨立地具有化學元素以不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素以自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少三個位置中之原子獨立地具有化學元素以不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素以自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少四個位置中之原子獨立地具有化學元素以不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素以自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少五個位置中之原子獨立地具有化學元素以不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素以自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少六個位置中之原子獨立地具有化學元素以不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素以自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈)。
某些化合物，例如具有諸如併入之3 H及14 C之放射性同位素之彼等者亦適用於藥物或受質組織分佈分析。氚(3 H)及碳14 (14 C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。具有大於自然界中通常存在之比例量之同位素諸如氘(2 H)的化合物可提供因更大的代謝穩定性而產生的某些治療優勢，諸如(例如)延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。經同位素標記之化合物可一般藉由進行此項化學技術中常規實施之程序製備。可易於用於量測該等同位素擾動或富集之方法，諸如質譜，且對於為放射性同位素之同位素，可使用其他方法，諸如與HPLC或GC結合使用的射電偵測器(radio-detector)。
如本文所用，「同位素變異體」意謂在組成該化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之同位素的化合物。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括但不限於氕(1 H)、氘(2 H)、氚(3 H)、碳11 (11 C)、碳12 (12 C)、碳13 (13 C)、碳14 (14 C)、氮13 (13 N)、氮14 (14 N)、氮15 (15 N)、氧14 (14 O)、氧15 (15 O)、氧16 (16 O)、氧17 (17 O)、氧18 (18 O)、氟17 (17 F)、氟18 (18 F) 磷31 (31 P)、磷32 (32 P)、磷33 (33 P)、硫32 (32 S)、硫33 (33 S)、硫34 (34 S)、硫35 (35 S)、硫36 (36 S)、氯35 (35 Cl)、氯36 (36 Cl)、氯37 (37 Cl)、溴79 (79 Br)、溴81 (81 Br)、碘123 (123 I)、碘125 (125 I)、碘127 (127 I)、碘129 (129 I)及碘131 (131 I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」呈穩定形式，亦即非放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括但不限於氫(1 H)、氘(2 H)、碳12 (12 C)、碳13 (13 C)、氮14 (14 N)、氮15 (15 N)、氧16 (16 O)、氧17 (17 O)及氧18 (18 O)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」呈不穩定形式，亦即放射性。在某些實施例中，本發明化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括但不限於氚(3 H)、碳11(11 C)、碳14(14 C)、氮13(13 N)、氧14(14 O)及氧15(15 O)。應理解，在如本文所提供之化合物中，任何氫可包括例如2 H作為主要同位素形式，或任何碳包括例如13 C作為主要同位素形式，或任何氮可包括例如15 N作為主要同位素形式，且任何氧可包括例如18 O作為主要同位素形式。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之氘(2 H)。
關於本文所提供之化合物，當特定原子位置指定為具有氘或「D」或「d」時，應理解在彼位置處氘之豐度實質上超過氘之天然豐度(其為約0.015%)。指定為具有氘之位置通常具有最小同位素增濃因子，在某些實施例中，在各指定氘位置處為至少3500 (52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。
將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法適用於本發明化合物且為此項技術中所熟知的。此等合成方法(例如將活性含量之氚併入目標分子中)如下： A.藉由氚氣之催化還原：此程序通常產生高放射性比度產物且需要鹵化或不飽和前驅體。 B.藉由硼氫化鈉[3 H]之還原：此程序相當便宜且需要含有諸如醛、酮、內酯、酯及其類似者之可還原官能基之前驅體。 C.藉由氫化鋰鋁[3 H]之還原：此程序提供呈幾乎理論比活性之產物。其亦需要含有諸如醛、酮、內酯、酯及其類似者之可還原官能基之前驅體。 D.氚氣暴露標記：此程序涉及在適合之催化劑存在下將含有可交換質子之前驅體暴露於氚氣。 E.使用碘代甲烷[3 H]之N-甲基化：此程序通常用於藉由用高放射性比度碘代甲烷(3 H)處理適當前驅體來製備O-甲基或N-甲基(3 H)產物。此方法一般允許較高放射性比度，諸如(例如)約70-90 Ci/mmol。
將活性含量之125 I併入目標分子中之合成方法包括： A.山德邁耳(Sandmeyer)反應及類似反應：此程序將芳基胺或雜芳基胺轉化為重氮鹽，諸如重氮四氟硼酸鹽，且隨後使用Na125 I轉化為125 I標記之化合物。代表性程序由Zhu, G-D.及同事報導於J . Org . Chem . , 2002, 67, 943-948中。 B.酚之鄰位125 碘化：此程序允許在酚之鄰位併入125 I，如Collier, T. L.及同事報導於J . Labelled Compd . Radiopharm . , 1999, 42, S264-S266中。 C.藉由125 I之芳基及雜芳基溴化物交換：此方法一般為二步法。第一步為使用例如Pd催化反應物[亦即Pd(Ph3 P)4 ]或經由芳基或雜芳基鋰，在三烷基錫鹵化物或六烷基二錫[例如(CH3 )3 SnSn(CH3 )3 ]存在下將芳基或雜芳基溴化物轉化成相應三烷基錫中間物。代表性程序由Le Bas, M.-D.及同事報導於J . Labelled Compd . Radiopharm . , 2001, 44, S280-S282中。
本發明之化合物之放射性標記形式可用於篩選分析中以鑑別/評估化合物。一般而言，可評估新合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)減少本文所揭示之化合物之放射性標記形式結合至M4 受體之能力。測試化合物與本發明化合物之放射性標記形式競爭結合於M4 受體的能力與其結合親和力相關。病症、用途及治療方法
本文所揭示及描述之化合物為蕈毒受體拮抗劑。因此，化合物及其鹽或多晶型物可用於藉由接觸受體來拮抗蕈毒受體(例如蕈毒受體4)之方法中。在一些實施例中，化合物及其鹽或多晶型物可用於藉由投與有效量之化合物或其鹽來拮抗有需要之患者之蕈毒受體4 (亦即M4 )的方法中。在一些實施例中，接觸為活體內接觸。在一些實施例中，接觸為離體接觸。
本文所提供之化合物可為選擇性的。如本文所用，術語「選擇性」意謂與至少一種其他蕈毒受體(例如M1 、M2 、M3 及/或M5 )相比，化合物以更大的親和力或效力拮抗M4 受體。在一些實施例中，如藉由本文所描述之分析法所量測，相對於至少一種其他蕈毒受體，選擇性為至少約2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍。
本文提供用於治療或預防(亦即減低發生可能性)神經性疾病/病症或症狀之方法，該神經性疾病/病症或症狀包括但不限於妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome；TS)、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease；AD)、精神分裂症、路易體性癡呆(Lewy Body Dementia；LBD)、與精神分裂症相關之認知缺陷、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、帕金森氏症、震顫、運動困難、日間過度嗜睡、肌張力不全、舞蹈病、左旋多巴誘發性運動困難、注意力缺陷過動症(ADHD)、腦性麻痺、進行性核上麻痺(PSP)、多系統萎縮(MSA)、亨汀頓氏病(Huntington's disease；HD)及與亨汀頓氏病相關之舞蹈病。雖然此等疾病/病症或症狀中之一些視為認知病症(例如阿茲海默氏病)，而其他疾病視為神經性運動疾病/病症，但數種疾病同時具有認知及運動缺陷或與其相關之病況(例如帕金森氏病、亨汀頓氏病)。
蕈毒受體拮抗劑，諸如M4 拮抗劑，在治療神經性病況、疾病或病症或本文所描述之症狀方面之有效性可容易地由熟習醫學及臨床技術者確定。適合於特定疾病或病症或症狀之診斷方法中之一者或任何組合可用於監測個體之健康狀況及拮抗劑之有效性，該等方法為熟習此項技術者所熟知，包括身體檢查、患者自我評定、臨床症狀之評定及監測、分析測試及方法之執行，包括例如臨床實驗室測試、物理測試及探索性手術。本文所描述之治療方法的效果可使用此項技術中已知的技術來分析，諸如比較已接受包含拮抗劑之醫藥組合物的患者與未用拮抗劑治療或接受安慰劑治療之彼等患者的症狀，該等患者罹患特定疾病或病症或處於特定疾病或病症風險下。
本文所揭示之化合物(及其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物)適用於治療或預防數種疾病、病症、病況或症狀。熟習此項技術者應認識到，當本文揭示疾病、病症或症狀或治療或預防之方法時，此揭示內容涵蓋第二醫學用途(例如，化合物或其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物用於治療疾病、病症或症狀，化合物或其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物用於治療疾病、病症或症狀之用途，及化合物或其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物在製造用於治療疾病、病症或症狀之藥物中的用途)。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物(及其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物)適用於治療或預防疾病、病症或症狀。在一些實施例中，本文所揭示之化合物(及其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物)適用於治療或預防疾病、病症或症狀之亞型。在一些實施例中，本文所揭示之化合物(及其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物)適用於治療或預防疾病或病症之症狀。
本文提供用本發明化合物(及其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物)治療或預防神經性疾病、病症或症狀之方法。在一些實施例中，為用本發明化合物(及其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物)治療神經性疾病、病症或症狀之方法。在一些實施例中，為用本發明化合物(及其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物)預防神經性疾病、病症或症狀之方法。
本文提供適用於治療或預防神經性疾病、病症或症狀之本發明化合物(及其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物)。本文提供適用於治療神經性疾病、病症或症狀之本發明化合物(及其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物)。本文提供適用於預防與M4 活性相關之神經性疾病、病症或症狀之本發明化合物(及其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物)。
本發明之一個態樣係關於用於治療或預防個體之神經性疾病、病症或症狀的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量之根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；本發明之醫藥產品；或本發明之醫藥組合物。
本發明之一個態樣係關於用於治療或預防個體之蕈毒受體4 (M4 )介導之疾病、病症或症狀的方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量之根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物；本發明之醫藥產品；或本發明之醫藥組合物。
本發明之一個態樣係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物在製造用於治療或預防個體之神經性疾病、病症或症狀之藥物中的用途。
本發明之一個態樣係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物在製造用於治療或預防個體之蕈毒受體4 (M4 )介導之疾病、病症或症狀之藥物中的用途。
本發明之一個態樣係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物；本發明之醫藥產品；或本發明之醫藥組合物；其用於藉由療法治療或預防人類或動物身體之方法中。
本發明之一個態樣係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物；本發明之醫藥產品；或本發明之醫藥組合物；其用於治療或預防個體之神經性疾病、病症或症狀的方法中。
本發明之一個態樣係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或多晶型物；本發明之醫藥產品；或本發明之醫藥組合物；其用於治療或預防個體之蕈毒受體4 (M4 )介導之神經性疾病、病症或症狀的方法中。
本發明之一個態樣係關於化合物、其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式用於治療患者之神經性疾病、病症或症狀的用途。
本發明之一個態樣係關於化合物、其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式用於製造用於治療患者之神經性疾病、病症或症狀之藥物的用途。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀係選自：妥瑞氏症候群(TS)、阿茲海默氏病(AD)、精神分裂症、路易體性癡呆(LBD)、與精神分裂症相關之認知缺陷、帕金森氏病、帕金森氏症、震顫、運動困難、日間過度嗜睡、肌張力不全、舞蹈病、左旋多巴誘發性運動困難、注意力缺陷過動症(ADHD)、腦性麻痺、進行性核上麻痺(PSP)、多系統萎縮(MSA)、亨汀頓氏病(HD)及與亨汀頓氏病相關之舞蹈病。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為妥瑞氏症候群(TS)。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為精神分裂症。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為進行性核上麻痺。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為震顫。在一些其他實施例中，神經性疾病、病症或症狀為帕金森式震顫。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為帕金森氏症。在一些其他實施例中，帕金森氏症為藥物誘發性帕金森氏症。在一些其他實施例中，帕金森氏症之一或多種症狀係選自震顫、運動徐緩、僵硬及姿勢不穩。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為帕金森氏病(PD)。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為路易體性癡呆(LBD)。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為左旋多巴誘發性運動困難。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為亨汀頓氏病(HD)。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為日間過度嗜睡。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為肌張力不全。在一些實施例中，肌張力不全為全身性肌張力不全。在一些其他實施例中，全身性肌張力不全為奧本海姆氏肌張力不全(Oppenheim's dystonia)或DYT1肌張力不全。在一些其他進一步的實施例中，全身性肌張力不全為非DYT1全身性肌張力不全。在一些實施例中，肌張力不全為局部肌張力不全。在一些實施例中，肌張力不全係由感染引起。在一些實施例中，肌張力不全係由產傷引起。在另一實施例中，產傷為腦性麻痺。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為運動困難。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為與精神分裂症相關之認知缺陷。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為舞蹈病。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為與亨汀頓氏病(HD)相關之舞蹈病。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為腦性麻痺。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為注意力缺陷過動症(ADHD)。
在一些實施例中，神經性疾病、病症或症狀為阿茲海默氏病(AD)。
如本文所用，術語「個體(subject)」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳地小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳地人類。在臨床試驗或篩選或活性實驗之情形下，個體可為無潛在M4介導之病症或病況的健康志願者或健康參與者，或已接受如由健康照護專業人員確定的需要醫學治療之病症或病況之診斷的志願者或參與者。在臨床試驗之外的情形下，在健康照護專業人員之照護下已接受對於病症或病況之診斷的個體通常描述為患者。
如本文所用，術語「兒科個體」係指在診斷或治療時，年齡小於21歲之個體。術語「兒科」可進一步劃分成包括以下之各種亞群：新生兒(自出生至生命之第一個月)；嬰兒(1個月至兩歲)；兒童(兩歲至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))，參見例如Berhman等人,Textbook of Pediatrics , 第15版, Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph等人,Rudolph 's Pediatrics , 第21版, New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery等人,Pediatric Medicine , 第2版, Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。
如本文所用，術語「治療(treat/treatment)」係指對個體(亦即患者)之疾病、病症、症狀或病況的醫學管理(參見例如Stedman's Medical Dictionary)。一般而言，適當的劑量及治療方案提供足以提供治療及/或預防益處之量的M4拮抗劑。術語「治療」包括減緩、延緩、減少或逆轉疾病、病症或與疾病或病症相關之不希望的生理變化或症狀。術語「治療」亦包括預防、減緩或延緩該疾病、病症或症狀之擴增或嚴重程度。如本文所論述，藉由一或多種M4拮抗劑治療之有效性可包括有益或期望的臨床結果，其包含但不限於消減、減輕或緩解由待治療之疾病或病症導致或與待治療之疾病或病症相關的症狀；減少與待治療之疾病或病症相關的症狀的發生；改善生存品質；延長無病狀態(亦即，降低個體將基於作出之疾病或病症的診斷而呈現症狀之可能性或傾向)；減輕疾病或病症之程度；穩定疾病或病症之狀態(亦即，不惡化)；延緩或減緩疾病或病症進展；改善或緩和疾病或病症狀態；及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測；及/或總存活率。
術語「治療」亦可意謂與個體未接受治療之預期存活期相比時延長存活期。需要治療之個體包括已患有疾病或病症之彼等個體，以及容易患有疾病或病症或具有罹患疾病或病症之風險的個體，以及欲預防疾病、病況、病症或症狀(亦即，降低疾病或病症發生或復發之可能性)之彼等個體。
如本文所用，術語「預防」意謂完全或部分預防如本文所描述之疾病或病況或其症狀的發作、復發或擴散。
術語「投與(administration/administering)」係指一種將一劑化合物或醫藥調配物給與脊椎動物或無脊椎動物(包括哺乳動物、禽類、魚或兩棲動物)之方法。較佳投與方法可視各種因素，例如醫藥調配物之組分、疾病部位及疾病之嚴重程度而變化。
如本文所用，「治療有效量」為本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量，或包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之量，該量足以實現所需效果且可根據疾病病況之性質及嚴重程度以及化合物之效力而變化。治療效果為在一定程度上緩解疾病之一或多種症狀，且可包括治癒疾病。「治癒」意謂消除活動性疾病之症狀。然而，即使在獲得治癒後，疾病之某些長期或永久性影響仍可能存在(諸如例如，廣泛的組織損傷)。醫藥組合物、調配物及劑型
本發明進一步提供組合物，其包含如本文所揭示及描述之本發明化合物(例如式(Ia )化合物，包括本文所描述之特定化合物)或其醫藥學上可接受之鹽中之任一者及賦形劑，諸如用於治療M4 介導之疾病或病症(諸如神經性疾病或病症)之方法中的醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑為不干擾藥物物質之活性的生理學上及醫藥學上適合之無毒及失活材料或成分；賦形劑亦可稱作載劑。本文中所描述之調配方法及賦形劑為例示性的且決不為限制性的。醫藥學上可接受之賦形劑為醫藥技術中所熟知的且描述於例如Rowe等人,Handbook of Pharmaceutical Excipients : A Comprehensive Guide to Uses , Properties , and Safety , 第5版, 2006及Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中。例示性醫藥學上可接受之賦形劑包括無菌生理鹽水及生理pH下之磷酸鹽緩衝鹽水。防腐劑、穩定劑、染料、緩衝劑及其類似者可提供於醫藥組合物中。另外，亦可使用抗氧化劑及懸浮劑。
關於調配為液體溶液之組合物，可接受之載劑及/或稀釋劑包括生理鹽水及無菌水，且可視情況包括抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及其他常見添加劑。組合物亦可調配為丸劑、膠囊、顆粒或錠劑，其除M4 拮抗劑之外，亦含有稀釋劑、分散劑及界面活性劑、黏合劑及潤滑劑。熟習此項技術者可進一步以適當方式且根據公認的慣例，諸如Remington, 同上中揭示之彼等慣例來調配M4 拮抗劑。
投與方法包括全身性投與本文所描述之M4 拮抗劑，較佳以如上文所論述之醫藥組合物形式。如本文所用，全身性投與包括經口及非經腸投與方法。對於經口投與，適合醫藥組合物包括散劑、顆粒、丸劑、錠劑及膠囊以及液體、糖漿、懸浮液及乳液。此等組合物亦可包括調味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑及其他醫藥學上可接受之添加劑。對於非經腸投與，本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)可在水性注射溶液中製備，該等水性注射溶液除M4 拮抗劑之外，亦可含有緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑及其他常用於該等溶液之添加劑。
用於經口投與之醫藥製劑可藉由任何適合之方法獲得，通常藉由將化合物與液體或細粉狀固體載劑或兩者以所需比例均勻混合，且接著必要時在添加適合之助劑後處理混合物，必要時使所得混合物形成所需形狀，以獲得錠劑或糖衣藥丸芯。
習知賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、佐劑、載劑、可接受之濕潤劑、製錠潤滑劑及崩解劑可用於經口投與之錠劑及膠囊中。用於經口投與之液體製劑可呈溶液、乳液、水性或油性懸浮液及糖漿形式。或者，經口製劑可呈乾燥粉末形式，其可在使用之前用水或其他適合之液體媒劑復原。可向液體製劑中添加額外添加劑，諸如懸浮或乳化劑、非水性媒劑(包括可食用油)、防腐劑及調味劑及著色劑。非經腸劑型可藉由將本發明化合物溶解於適合之液體媒劑中，且對溶液進行過濾滅菌，隨後進行凍乾或簡單地填充及密封於適當的小瓶或安瓿來製備。
如本文所用，在「醫藥組合物」之上下文中定義的「藥物物質 」係指醫藥組合物之組分，諸如如本文所揭示及描述之化合物中之任一者，其與一般認為不提供治療益處之「非活性成分」相反而提供主要的藥理作用。
如本文所用，「賦形劑 」係指添加至組合物中以向組合物提供但不限於體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑性、崩解能力等的物質。「稀釋劑 」為一種類型之賦形劑且係指缺乏藥理學活性，但可為醫藥學上必需或所需的醫藥組合物中之成分。舉例而言，可使用稀釋劑增加塊體對於製造及/或投與而言太小之有效藥物的體積。其亦可為用於溶解待藉由注射、攝取或吸入投與之藥物的液體。醫藥學上可接受之賦形劑為不干擾藥物物質之活性的生理學上及醫藥學上適合之無毒及失活材料或成分。醫藥學上可接受之賦形劑為醫藥技術中所熟知的且描述於例如Rowe等人,Handbook of Pharmaceutical Excipients : A Comprehensive Guide to Uses , Properties , and Safety , 第5版, 2006及Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中。防腐劑、穩定劑、染料、緩衝劑及其類似者可提供於醫藥組合物中。另外，亦可使用抗氧化劑及懸浮劑。關於調配為液體溶液之組合物，可接受之載劑及/或稀釋劑包括生理鹽水及無菌水，且可視情況包括抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及其他常見添加劑。在一些實施例中，稀釋劑可為緩衝水溶液，諸如但不限於磷酸鹽緩衝鹽水。組合物亦可調配為丸劑、膠囊、顆粒或錠劑，其除如本文所揭示及描述之化合物之外，亦含有稀釋劑、分散劑及界面活性劑、黏合劑及潤滑劑。熟習此項技術者可進一步以適當方式且根據公認的慣例，諸如Remington, 同上中揭示之彼等慣例來調配如本文所揭示及描述之化合物。
本發明之一個態樣係關於用於製備醫藥組合物之方法，其包含以下步驟：摻合根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在製造包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物時，藥物物質通常與賦形劑混合(亦即摻合)，由賦形劑稀釋或以例如膠囊、藥囊、紙或其他容器之形式密封於該載劑。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當藥物物質之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體狀或於液體介質中)、軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑形式。
對於製備固體形式醫藥組合物，諸如散劑、錠劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒，賦形劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。亦包括欲在使用前即刻轉化成液體形式製劑以便經口投與的固體形式製劑。此等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除藥物物質以外，此等製劑可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似者。
為了製備栓劑，首先使低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之摻合物熔融，且如藉由攪拌使藥物物質均勻分散於其中。接著將熔融均勻混合物傾倒於適宜尺寸之模具中，使其冷卻，且從而凝固。
適用於經陰道投與之調配物可以子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑形式呈現，除含有藥物物質以外，其亦含有諸如此項技術中已知為適當之該等載劑。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水-丙二醇溶液。舉例而言，非經腸注射液體製劑可以於聚乙二醇水溶液中之溶液形式調配。可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
醫藥組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。或者，醫藥組合物可呈粉末形式，其藉由無菌固體之無菌分離或藉由自溶液凍乾獲得，在使用之前用適合媒劑(例如無菌、無熱原質水)復原。
醫藥組合物可調配為水溶液、水-醇溶液、固體懸浮液、乳液、脂質體懸浮液或復原用凍乾粉末。該等醫藥組合物可直接投與或作為進一步稀釋/復原之摻合物投與。投與途徑包括靜脈內推注、靜脈內輸注、灌注及滴注。適合溶劑包括水、醇、PEG、丙二醇及脂質；使用酸，例如HCl或檸檬酸之pH調節可用於增加溶解度且使所得組合物經受此項技術中已知之適合滅菌程序，諸如無菌過濾。在一些實施例中，水溶液之pH為約2.0至約4.0。在一些實施例中，水溶液之pH為約2.5至約3.5。
適用於經口使用之水性調配物可藉由將藥物物質溶解或懸浮於水中且視需要添加適合之著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。
適合於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀藥物物質與黏稠材料(諸如天然膠或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他熟知之懸浮劑)分散於水中來製得。
對於局部投與至表皮層，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調配為凝膠、軟膏、乳膏或乳劑或經皮貼片。此外，適合於在口腔中局部投與之調配物包括在調味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)中包含藥物物質的口含錠；在惰性基質(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含藥物物質之片劑；以及在適合液體載劑中包含藥物物質的漱口水。軟膏及乳膏可例如用添加適合之增稠劑及/或膠凝劑之水性或油性基質調配。洗劑可用水性或油性基質調配且一般應亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。在一些實施例中，局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚環氧乙烷烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似者。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如，單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇)之組合。可使用異丙醇及水，適當地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似者)組合來調配凝膠。
溶液或懸浮液可藉由習知方式，例如用滴管、移液管或噴霧器直接施用於鼻腔。可以單劑型或多劑型提供調配物。在滴管或移液管之後一情況中，此可藉由向患者投與適當之預定體積之溶液或懸浮液實現。在噴霧器情況下，此可例如藉助於計量霧化噴霧泵實現。
向呼吸道之投與亦可藉助於用適合之推進劑提供於加壓封裝中之氣霧劑調配物來實現。若以氣霧劑(例如經鼻氣霧劑)形式或藉由吸入劑投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物，則此可例如使用噴霧器、霧化器、泵霧化器、吸入裝置、計量吸入器或乾粉吸入器進行。用於投與本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為氣霧劑之醫藥形式可藉由熟習此項技術者熟知之方法製備。關於其製備，舉例而言，可使用習用添加劑，例如苯甲醇或其他適合之防腐劑、用於增加生物可用性之吸收增強劑、增溶劑、分散劑及其他添加劑及(適當時)習用推進劑，例如包括二氧化碳；CFC，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；及其類似物來利用本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)於水、水/醇混合物或適合之生理鹽水溶液中之溶液或分散液。氣霧劑可亦宜含有諸如卵磷脂之界面活性劑。可藉由提供計量閥控制藥物之劑量。
或者，醫藥組合物可以乾粉形式提供，例如化合物於適合之粉末基質(諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮(PVP))中之粉末混合物。適宜地，粉末載劑應在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以例如於例如明膠之膠囊或藥筒，或泡殼封裝中之單位劑型呈現，粉末可藉助於吸入器自其投與。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可經由速溶或緩釋組合物投與，其中該組合物包括可生物降解之速溶或緩釋載劑(諸如聚合物載劑及其類似物)。速溶或緩釋載劑為此項技術中所熟知的且用於形成捕獲其中之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的複合物並且快速或緩慢降解/溶解於適合環境(例如，水性、酸性、鹼性等)中。
藥物製劑較佳地呈單位劑型。在該形式中，製劑細分成含有適量藥物物質之單位劑量。單位劑型可為封裝製劑，該封裝含有離散量之製劑，諸如封裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿裝散劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈封裝形式的此等單位劑型中之任一者。
用於經口投與之錠劑或膠囊及用於靜脈內投與之液體為較佳組合物。
組合物可以單位劑型調配，各劑量含有藥物物質或等效質量之藥物物質。術語「單位劑型」係指適用作人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的調配物之物理離散單位，各單位含有經計算以產生所需治療效果的預定量之藥物物質以及如本文所描述之適合賦形劑。
本文所描述之組合物可經調配以提供在藉由採用此項技術中已知之程序向個體投與之後藥物物質之即時及/或計時釋放(亦稱作延長釋放、持續釋放、控制釋放或緩慢釋放)。舉例而言，包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的錠劑可經塗佈或以其他方式混配以提供得到長期作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者在前者上呈包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。多種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之該等材料之混合物。
用於經口或藉由注射投與之可併入包括藥物物質之液體形式包括水性溶液、適當調味糖漿、水性或油性懸浮液及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之調味乳液及類似賦形劑。
本文所描述之醫藥組合物可藉由習知滅菌技術進行滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可封裝以按原樣使用或凍乾，經凍乾之製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常在3與11之間，更佳地係5至9，且最佳地係7至8。應理解，使用某些前述賦形劑可致使形成醫藥學上可接受之鹽。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體組合物可含有如本文中所描述之適合賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸路徑投與來達成局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
組合物必要時可呈遞於可含有一或多種含有藥物物質之單位劑型之封裝或施配器裝置中。封裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼封裝。封裝或施配器裝置可附有投與說明書。封裝或施配器亦可附有與容器相關聯之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售的政府機構指定之形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。該注意事項例如可為經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)對於處方藥物批准之標籤或經批准之產品插頁。亦可製備可包括在相容醫藥載劑中調配之本文所描述之化合物的組合物，置於適當容器中，且針對指定病況之治療做標記。
如本文所用，「劑量 (dose /dosage )」係指患者一次性服用之藥物物質之測定量。在藥物物質並非游離鹼或游離酸之某些實施例中，數量為等效於游離鹼或游離酸之相應量的莫耳濃度。
為了製備諸如錠劑之固體組合物，藥物物質可與賦形劑混合以形成含有組分之均勻混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均勻的時，藥物物質通常均勻分散於整個組合物中以使得組合物可易於細分成同樣有效的單位劑型，諸如錠劑及膠囊。
提供具有本文所描述之化合物中之一或多者之單位劑量(通常呈經口或可注射劑量形式)之套組。該等套組可包括含有單位劑量之容器、描述藥物在治療相關病理學病況方面之用途及伴隨益處的資訊性藥品說明書，以及視情況用於遞送組合物之器具或裝置。給藥時程 / 量
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在廣泛的劑量範圍內有效且一般以治療有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情況來確定，包括待治療之病況、所選投與途徑、投與之實際化合物、個別個體之年齡、體重及反應、個體症狀之嚴重程度及其類似情況。
向個體投與之化合物或組合物之量亦將視所投與之物、投與目的(諸如預防或治療)、個體之狀態、投與方式及其類似物而變化。在治療性應用中，組合物可以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症候及/或病變的量向已患有該疾病之個體投與。治療有效劑量將視所治療之疾病病況而定，以及由主治臨床醫師視諸如疾病嚴重程度、個體之年齡、體重及一般狀況及其類似者的因素而作出之判斷而定。
所需劑量可宜以單次劑量呈現或以在適當時間間隔下投與之分次劑量(例如每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)呈現。子劑量本身可進一步分成例如許多鬆散間隔的不連續投與。日劑量可分為若干部分(例如兩部分、三部分或四部分)投與，尤其當認為投與相對較大量為適當時。適當時，視個體行為而定，可能需要自指定日劑量向上或向下偏離。
對於熟習此項技術者顯而易見的是，本文所描述之劑型可包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物作為藥物物質。用於製造及鑑別適合之水合物及溶劑合物的典型程序(除本文提及之彼等程序之外)為熟習此項技術者所熟知；參見例如Polymorphism in Pharmaceutical Solids , Harry G. Britain編, 第95卷, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999中之K.J. Guillory, 「Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids」之第202-209頁，該文獻以全文引用之方式併入本文中。因此，本發明之一個態樣係關於投與本文所描述之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的水合物及溶劑合物的方法，該等水合物及溶劑合物可藉由此項技術中已知的方法分離及表徵，諸如熱解重量分析(TGA)、TGA-質譜法、TGA-紅外光譜法、粉末X射線繞射(PXRD)、卡爾費雪滴定(Karl Fisher titration)、高解析度X射線繞射及其類似方法。實例 合成本發明化合物
在本文中所提供之實例中描述詳細化合物合成方法。化學領域一般熟習此項技術者將能夠藉由此等方法或類似方法或熟習此項技術者實施之其他方法製得式(Ia )及與其相關之式的化合物，包括本文所描述之特定化合物。一般而言，起始組分為市售化學品且可自商業來源獲得，或可根據熟習此項技術者已知的有機合成技術，以市售化學品及/或化學文獻中所描述之化合物為起始物質來製造。本文中上文及下文所描述之化合物係根據MarvinSketch 18.24.0或ChemDraw Professional 18.2.0.48命名。在某些情況下，當使用通用名稱時，應理解此等通用名稱將藉由熟習此項技術者識別。
一般而言，本文所描述之反應中使用的化合物可根據熟習此項技術者已知的有機合成技術，以市售化學品及/或化學文獻中所描述之化合物為起始物質來製造。「市售化學品」可自標準商業來源獲得，包括Acros Organics (Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical (Milwaukee WI，包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK)、Avocado Research (Lancashire U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester PA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company (Rochester NY)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire UK)、Frontier Scientific (Logan UT)、ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA)、Key Organics (Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham NH)、Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem UT)、Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN)、Polyorganix (Houston TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD)及Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA)。
某些中間物為市售的或可根據本文所提供之方法製備，實例包括2,5-二氟-4-(哌𠯤-1-基)苯甲腈、3-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯甲腈、1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌𠯤、2-(哌𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈、1-(4-(三氟甲基)苯基)哌𠯤、2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇、N -{2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}胺基甲酸第三丁基酯、((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯及6-(羥基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯。
一般熟習此項技術者已知的方法可經由各種參考書及資料庫來確定。詳述適用於製備本發明化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的適合參考書籍及論文包括例如Synthetic Organic Chemistry , John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人，Organic Functional Group Preparations ,第2版, Academic Press, New York, 1983；H. O. House,Modern Synthetic Reactions ,第2版, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist,Heterocyclic Chemistry ,第2版, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March,Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms and Structure , 第4版, Wiley Interscience, New York, 1992。詳述適用於製備本發明化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的另外適合參考書籍及論文包括例如Fuhrhop, J.及Penzlin G.Organic Synthesis : Concepts , Methods , Starting Materials , 第二修訂及擴增版(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5；Hoffman, R.V.Organic Chemistry , An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C.Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J.Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms , and Structure , 第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (編者)Modern Carbonyl Chemistry , (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S.,Patai ' s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups , (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Quin, L.D. 等人, A Guide to Organophosphorus Chemistry , (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8；Solomons, T. W. G.Organic Chemistry , 第7版(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C.,Intermediate Organic Chemistry , 第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；Industrial Organic Chemicals : Starting Materials and Intermediates : An Ullmann ' s Encyclopedia , (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 共計8卷；Organic Reactions , (1942-2019) John Wiley & Sons, 共計超過95卷；及Chemistry of Functional Groups , John Wiley & Sons, 精裝卷(86)及電子件卷(26)。
特定及類似反應物亦可經由美國化學學會化學摘要服務社編制的已知化學品索引(該等索引可在大多數公共及大學圖書館中獲得)以及經由在線資料庫來確定(關於更多細節可聯繫華盛頓特區的美國化學學會)。已知但未列於市售目錄的化學品可由定製化學品合成機構根據已知方法製備，其中許多標準化學品供應機構(例如上文所列的機構)提供定製合成服務。某些縮寫
本說明書包括許多縮寫，其定義列於下表中：
縮寫 定義
 ACN或CH3 CN 乙腈
BOC 第三丁氧羰基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
EtOAc 乙酸乙酯
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC 二環己基碳化二亞胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷或亞甲基氯
de 非對映異構體過量
DIPEA N ,N -二異丙基乙胺
DMSO 二甲亞碸
DMSO-d 6 二甲亞碸-d 6
ee 對映異構體過量
HPLC 高效液相層析
KHMDS 雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀
LCMS 液相層析質譜法
min. 分鐘
NH4 Cl 氯化銨
Pd(PPh3 )4 肆(三苯基膦)鈀
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
包括以下實例以說明本發明之實施例。然而，熟習此項技術者應理解，根據本發明，在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之具體實施例作出許多改變且仍獲得相同或相似結果。
在具有UV偵測器(DionexTM UVD 170u UV/VIS偵測器)、電暈陣列偵測器(ThermoTM VeoTM RS)及質譜儀(Dionex MSQ PlusTM )之LC-MS系統上進行分析型HPLC分析。在Phenomenex之LCMS系統C18 Kinetix 5μ 100 A 150×21.2 mm管柱上使用含有0.05% TFA之ACN/水梯度進行逆相製備型HPLC純化。藉由分析型HPLC分析所有最終化合物且在210、254及280 nM下監測純度之峰值。在配備有寬頻帶NMR探針之Bruker 400 MHz光譜儀上記錄於適當NMR溶劑(諸如DMSO-d 6 )中之1 H。以百萬分率(ppm)給出1 H化學信號，殘餘溶劑信號用作參考。化學位移以ppm (δ )為單位表示，且偶合常數(J )以赫茲(Hz)為單位報導。除非另外說明，否則反應在乾燥氮氣氛圍下進行。實例 1 ： 製備中間物 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚胺 - 6 - 胺 ( 中間物 1A ) 。
向N -{2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}胺基甲酸第三丁基酯(2.5 g，11.8 mmol，1.0 eq)於二氯乙烷(100 mL)中之溶液中添加苯甲醛(1.8 mL，17.7 mmol，1.5 eq)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.5 g，35.4 mmol，3.0 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所形成之懸浮液用飽和NaHCO3 小心地稀釋及攪拌直至氫氣逸出停止。將水性混合物用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾以移除固體且在真空中濃縮。使用DCM裝載矽膠管柱(80 g)且在MeOH (0-15%)於DCM中之增加梯度下運行25 min，得到受Boc保護之中間物：。
將經分離的受Boc保護之中間物再溶解於DCM (35 mL)中，用TFA (5 mL)處理且在室溫下攪拌隔夜。再添加TFA (2.5 mL)且攪拌混合物直至完成。將反應物小心地用飽和NaHCO3 淬滅，用2M NaOH達至pH ＞ 10且用5:1 DCM:2-丙醇萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾以移除固體且在真空中濃縮，得到呈黃色液體狀之2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺(中間物 1A ，2.3 g，11.4 mmol，97%，經2個步驟)。
使用上文所描述之實質上相同程序來製造以製備本發明化合物之其他適用中間物，包括：
中間物 化學結構 化學名稱
1B {2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}甲胺
1C 2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺
1D 2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺
實例 2 ： 製備 2 -[( 2S , 5R )- 2 , 5 - 二甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ]- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 ( 中間物 2A )
向(2R ,5S )-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁基酯(0.43 g，2.0 mmol，1.0 eq)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.36 g，2.0 mmol，1.0 eq)之固體混合物中添加ACN (5 mL)，之後添加三乙胺(1.1 mL，8.0 mmol，4.0 eq)。在75℃下攪拌所得混合物隔夜。將所形成之懸浮液在真空中濃縮，再溶解於二㗁烷(6 mL)中，用於二㗁烷中之4M HCl (1.5 mL)處理且在50℃下攪拌隔夜。將所形成之懸浮液在真空中濃縮，用飽和NaHCO3 稀釋。將水性混合物用DCM萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾以移除固體且在真空中濃縮，得到呈半固體狀之2-[(2S ,5R )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中間物 2A ，0.33 g，1.3 mmol，65%，經2個步驟)。
使用上文所描述之實質上相同程序來製造適用於製備本發明化合物之其他中間物，包括：
中間物 化學結構 化學名稱
2B 3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷
2C 3-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷
2D 5-{3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基}吡𠯤-2-甲腈
2E 3-[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷
2F 6-{3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基}嗒𠯤-3-甲腈
2G (1S ,4S )-2-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷
2H (1S ,4S )-2-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷
2I 2-[(2S )-2-甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶
2J 2-(哌𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶
2K 2-[(2R )-2-甲基哌𠯤-1-基]嘧啶-5-甲腈
2L 2-[(2S )-2-甲基哌𠯤-1-基]嘧啶-5-甲腈
2M 2-[(2S ,5R )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]嘧啶-5-甲腈
2N 2-[(2R ,5S )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]嘧啶-5-甲腈
2O 2-[(1R ,4R )-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-5-甲腈
2P 2-(哌𠯤-1-基))嘧啶-5-甲腈
2Q 2-[(2R ,5R )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]嘧啶-5-甲腈
2R 2-[(1R ,4R )-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基]嘧啶-5-甲腈
2S 2-[(1S ,4S )-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基]嘧啶-5-甲腈
2T 2-[(2R ,6R )-2,6-二甲基哌𠯤-1-基]嘧啶-5-甲腈
2U 2-[(2S ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤-1-基]嘧啶-5-甲腈
2V (1R ,4R )-2-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷
2W (1R ,4R )-2-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷
2X 2-[(2S ,5R )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)吡𠯤
2Y 2-[(2R ,5S )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶
2Z 2-[(2R ,5S )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)吡𠯤
2AA 2-[(2R ,5R )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶
2AB 2-[(2R ,5R )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)吡𠯤
2AC 5-[(2S ,5R )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]吡𠯤-2-甲腈
2AD 2-[(2S ,5S )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]嘧啶-5-甲腈
2AF 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑
2AG 2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑
2AJ 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟基-1,3-苯并噻唑
2AK 6-氟基-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]-1,3-苯并噻唑
2AL (2S,5R)-2,5-二甲基-1-{[1,3]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基}哌𠯤
2AM (3R)-3-甲基-1-{[1,3]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基}哌𠯤
2AN 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑
2AO 6-甲氧基-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]-1,3-苯并噻唑
2AP 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-1,3-苯并噻唑
2AQ 2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]-1,3-苯并噻唑
2AR (2S,5R)-2,5-二甲基-1-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]哌𠯤
2AS (2S,5R)-2,5-二甲基-1-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌𠯤
2AT 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)-1,3-苯并㗁唑
2AU 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-1,3-苯并噻唑-6-甲腈
2AV 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-氟基-1,3-苯并噻唑
2AW 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-氟基-1,3-苯并㗁唑
2AX 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟基-1,3-苯并㗁唑
2AY 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5,6-二氟-1,3-苯并噻唑
2BJ 2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-5-碘嘧啶
製備中間物 2 -(( 3R , 5S )- 3 , 5 - 二甲基哌 𠯤 - 1 - 基 )- N , N - 二甲基嘧啶 - 5 - 甲醯胺鹽酸鹽 ( 2BK ) 。
將含有(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤(0.40 g，1.9 mmol，1.0 eq)、2-氯嘧啶-5-甲酸(0.30 g，1.9 mmol，1.0 eq)及TEA (0.53 mL，3.8 mmol，2.0 eq)於1,4-二㗁烷(12)中之溶液在微波反應器中在150℃下加熱30 min。將所得混合物用6  N HCl酸化至pH 2，且將產物用乙酸乙酯反萃取。將合併之有機物經無水硫酸鎂乾燥，過濾以移除固體，且在真空中濃縮，得到呈米色固體狀之經取代之哌𠯤(0.31 g，0.92 mmol，49%粗產物)：
向經取代之哌𠯤中間物(0.20 g，0.60 mmol，1.0 eq)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(0.23 g，0.60 mmol，1.0 eq)及二甲胺鹽酸鹽(0.049 g，0.60 mmol，1.0 eq)於無水DCM (10.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.42 mL，1.2 mmol，2.0 eq)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應物。使用DCM裝載矽膠管柱(12 g)且在乙酸乙酯(0-100%)於己烷中之增加梯度下運行8 min，接著用100%乙酸乙酯運行5 min，得到受Boc保護之中間物：
將經分離的受Boc保護之中間物溶解於1,4-二㗁烷(2 mL)中，用4 N HCl於1,4-二㗁烷(2 mL)處理，且在室溫下攪拌隔夜。將反應物用二乙醚稀釋，且將所得固體藉由真空過濾收集，得到呈白色粉末狀之2-((3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N , N -二甲基嘧啶-5-甲醯胺鹽酸鹽(2BK, 0.14 g, 0.47 mmol, 78%，經2個步驟)。實例 3 ： 製備 2 -[( 3R , 5S )- 3 , 5 - 二甲基哌 𠯤 - 1 - 基 ]- 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 ( 中間物 3A ) 。
向(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤(1.1 g，10 mmol，1.0 eq)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.8 g，10 mmol，1.0 eq)於ACN (40 mL)中之溶液中添加三乙胺(5.6 mL，40 mmol，4.0 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所形成之懸浮液過濾以移除三乙胺鹽酸鹽且在真空中濃縮，得到定量產率的呈淺橙色固體狀之2-[(3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中間物 3A ，2.6 g，10 mmol)。
適用於製備本發明化合物之其他中間物使用與如上文所描述實質上相同的程序(亦即，室溫隔夜)製得，然而，可能需要加熱。由此程序製備之中間物包括：
中間物 化學結構 化學名稱
3B 2-[(3R )-3-甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶
3C 2-[(3R )-3-甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)吡𠯤
3D 2-[(3S )-3-甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶
3E 2-[(3S )-3-甲基哌𠯤-1-基]嘧啶-5-甲腈
3F 2-氯基-5-[(3R ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]吡𠯤
3G 2-[(3R ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)吡𠯤
3H 2-[(3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)吡𠯤
3I 2-[(3R ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-甲氧基嘧啶
3J 2-[(3R ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-甲氧基吡𠯤
3K 5-[(3R ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]吡𠯤-2-甲酸甲酯
3L 6-[(3R ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]吡𠯤-2-甲腈
3M 2-(二氟甲基)-5-[(3R ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]吡𠯤
3N 5-氯基-2-((3R ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)嘧啶
3O 3-((3R ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤
3P 5-(二氟甲氧基)-2-((3R ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)嘧啶
3Q 6-((3R ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)吡𠯤-2-甲腈
3R 5-((3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)吡𠯤-2-甲腈
3S 2-((3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)吡𠯤
3T 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑
3U 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑
3V 2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶
3W (3R,5S)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基哌𠯤
3X 5-氯基-2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)嘧啶
3Y 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟基-1,3-苯并噻唑
3Z 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟基-1,3-苯并噻唑
3AA (3R,5S)-3,5-二甲基-1-{[1,3]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基}哌𠯤
3AB 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑
3AC 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑
3AD 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-1,3-苯并噻唑
3AE 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-1,3-苯并噻唑
3AF (3R,5R)-3,5-二甲基-1-{[1,3]㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基}哌𠯤
3AG 5-氯基-2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-4-甲基嘧啶
3AH (3R,5S)-3,5-二甲基-1-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]哌𠯤
3AI (3R,5R)-3,5-二甲基-1-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]哌𠯤
3AJ (3R,5S)-3,5-二甲基-1-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌𠯤
3AK (3R,5R)-3,5-二甲基-1-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基]哌𠯤
3AL 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)-1,3-苯并㗁唑
3AM 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)-1,3-苯并㗁唑
3AN 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-1,3-苯并噻唑-6-甲腈
3AO 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-1,3-苯并噻唑-6-甲腈
3AP 7-(6-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷
3AQ 7-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷
3AR 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-氟基-1,3-苯并噻唑
3AS 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-氟基-1,3-苯并噻唑
3AT 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-氟基-1,3-苯并㗁唑
3AU 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-氟基-1,3-苯并㗁唑
3AV 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟基-1,3-苯并㗁唑
3AW 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟基-1,3-苯并㗁唑
3AX 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5,6-二氟基-1,3-苯并噻唑
3AY 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5,6-二氟基-1,3-苯并噻唑
3AZ 7-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷
3BA (3R,5S)-1-{5-氟基-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-3,5-二甲基哌𠯤
3BB (3R,5S)-1-{6-氟基-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-3,5-二甲基哌𠯤
3BC (3R,5S)-1-{6-氟基-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3,5-二甲基哌𠯤
3BD (3R,5S)-3,5-二甲基-1-{[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基}哌𠯤
3BE 5-(二氟甲氧基)-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]嘧啶
3BF 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
3BG 5-(二氟甲基)-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]嘧啶
3BH 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-氟基嘧啶
3BI 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺
3BJ 5-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2-(三氟甲基)嘧啶
3BK (3R,5S)-1-{6-氟基-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}-3,5-二甲基哌𠯤
3BL (3R,5S)-1-[5-(二甲基磷醯基)吡啶-2-基]-3,5-二甲基哌𠯤
3BM 2-氯基-5-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)吡𠯤
3BN 3-氯基-6-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)吡𠯤-2-胺
3BR 9-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷
3BS 9-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷
3BT 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-乙基嘧啶
3BU 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-丙基嘧啶
3BV 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(丙烷-2-基)嘧啶
3BW 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-甲基嘧啶
3BX 5-(環丙基甲氧基)-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]嘧啶
3BY 5-環丙基-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]嘧啶
3BZ 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)嘧啶
3CC 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-乙炔基嘧啶
3CE (3R,5S)-1-{5H,6H,7H-環戊[d]嘧啶-2-基}-3,5-二甲基哌𠯤
實例 4 ： 製備 1 -[ 3 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 4 - 基 ] 哌 𠯤 ( 中間物 4A ) 。
向哌𠯤-1-甲酸第三丁基酯(0.41 g，2.2 mmol，1.0 eq)及4-溴-3-(三氟甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.68 g，2.2 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(12 mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(0.63 g，6.6 mmol，3.0 eq)、外消旋2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(41 mg，0.07 mmol，0.03 eq)及最終的參(二亞苯基丙酮)二鈀(0) (201 mg，0.22 mmol，0.10 eq)。將所得混合物加熱至95℃隔夜。隨後，將混合物冷卻，用EtOAc稀釋，穿過矽藻土® (celite®)墊且在真空中濃縮。將粗物質藉由矽膠管柱(40 g)使用DCM純化且在EtOAc (0-50%)於己烷中之增加梯度下運行20 min。將經分離的物質溶解於DCM (2 mL)中且用4M HCl於二噁烷中之溶液(1 mL)處理，且在室溫下攪拌隔夜。將所形成之懸浮液過濾且用DCM洗滌，得到呈淡黃色固體狀之經分離的1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌𠯤鹽酸鹽(中間物 4A ，0.32 g，1.2 mmol，55%，經兩個步驟)。
使用上文所描述之實質上相同程序來製造適用於製備本發明化合物之其他中間物，包括：
中間物 化學結構 化學名稱
4B 4-(哌𠯤-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
4C 5-(哌𠯤-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲腈
4D 1-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤
4E 5-(哌𠯤-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
4F 1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌𠯤
4G 5-(哌𠯤-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶
除藉由用RuPhos-G3鈀環替換催化劑2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘及參(二亞苯基丙酮)二鈀(0)之外，使用與如上文所描述之實質上相同程序來製造適用於製備本發明化合物之其他中間物，包括：
中間物 化學結構 化學名稱
4H 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]喹唑啉
4I 2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]喹唑啉
4J 2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]喹㗁啉
4K 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]喹㗁啉
4L 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-甲氧基喹㗁啉
4M 6-甲氧基-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]喹㗁啉
4N 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟基喹㗁啉
4O 6-氟基-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]喹㗁啉
4P 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)喹㗁啉
4Q 2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)喹㗁啉
4T (3R,5S)-1-(4-甲氧基苯基)-3,5-二甲基哌𠯤
4U (3R,5S)-1-(4-乙氧基苯基)-3,5-二甲基哌𠯤
4V (3R,5S)-1-(4-氟基-3-甲基苯基)-3,5-二甲基哌𠯤
4W 4-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲氧基苯甲腈
4X 2-[(3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]喹唑啉
實例 5 ： 製備 ( 3R , 5R )- 3 , 5 - 二甲基 - 1 -[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 ( 中間物 5A ) 。
向(2R ,6R )-2,6-二甲基哌𠯤二氫氯化物(1.0 g，5.3 mmol，1.0 eq)及1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.2 g，5.3 mmol，1.0 eq)於二噁烷(12 mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(1.5 g，16 mmol，3.0 eq)、外消旋2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.10 g，0.16 mmol，0.03 eq)及最終的參(二亞苯基丙酮)二鈀(0) (1.5 g，1.6 mmol，0.10 eq)。將所得混合物加熱至95℃隔夜。隨後，將混合物冷卻，用EtOAc稀釋，穿過矽藻土®墊且在真空中濃縮。將粗物質藉由矽膠管柱(80 g)使用DCM純化且在甲醇(0-20%)於DCM中之增加梯度下運行20 min，得到呈棕色油狀物之經分離的(3R ,5R )-3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤(中間物 5A ，0.55 g，2.1 mmol，40%)。
使用上文所描述之實質上相同程序來製造適用於製備本發明化合物之其他中間物，包括：
中間物 化學結構 化學名稱
5B (3R ,5S )-3,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤
5C (3S )-3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤
5D (3S )-3-甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤
5E (3R ,5S )-3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤
5F (3R ,5R )-3,5-二甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤
5G (3R ,5S )-3,5-二甲基-1-(3,4,5-三氟苯基)哌𠯤
5H (3R ,5R )-3,5-二甲基-1-(3,4,5-三氟苯基)哌𠯤
除藉由用RuPhos-G3鈀環替換催化劑2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘及參(二亞苯基丙酮)二鈀(0)之外，使用與如上文所描述之實質上相同程序來製造適用於製備本發明化合物之其他中間物，包括：
中間物 化學結構 化學名稱
5I 2-[(2S ,5R )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]喹唑啉
5J 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]喹唑啉
5K 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]喹唑啉
5L 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟基喹㗁啉
5M 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]喹㗁啉
5N 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟基喹㗁啉
5O 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-甲氧基喹㗁啉
5P 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-甲氧基喹㗁啉
5Q 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]喹㗁啉
5R 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)喹㗁啉
5S 2-[(3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-(三氟甲基)喹㗁啉
5T 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟基喹唑啉
5U (3R,5S)-3,5-二甲基-1-{吡啶并[2,3-b]吡𠯤-3-基}哌𠯤
5V 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-1,6-㖠啶
5W (3R,5S)-3,5-二甲基-1-{吡啶并[2,3-b]吡𠯤-6-基}哌𠯤
5X 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-1,7-㖠啶
5Y 2-[(2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-6-氟基喹唑啉
5Z 2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-1,8-㖠啶
5AA (2S,5R)-2,5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤
5AB (3R)-3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌𠯤
實例 6 ： 製備 ( 2R , 5S )- N -{ 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基 }- 2 , 5 - 二甲基 - 4 -[ 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 哌 𠯤 - 1 - 甲醯胺 ( 化合物 1 ) 。
向2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺(中間物 1A ，0.26 g，1.3 mmol)於無水ACN(6.5 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(0.21 g，1.3 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 hr。向混合物之等分試樣(0.1 mL，0.015 mmol，1 eq)中添加2-[(2S ,5R )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中間物 2A ，5.8 mg，0.022 mmol，1.5 eq)及DIPEA (15 µL)於無水ACN(0.3 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜(額外等分試樣用於使用適當之二級胺代替2-[(2S ,5R )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶來製備表 1 中所列之其餘化合物)。隨後，使用MeOH將混合物稀釋至1 mL總體積且直接提供以用於製備型層析，得到(2R ,5S )-N-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺(化合物 1 )。
下表提供以與此實例中所描述實質上相同的方式製備的標題化合物(化合物 1 ，表 1 中列舉的第一化合物)及其他本發明化合物的所觀測到(Obs)的離子m/z比。表 1
化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z
1 489    38 489 222 500.9
2 432.1    39 489 223 544
3 446.1    40 446.1 224 457.1
4 446.1    41 432.1 225 529.9
5 475.1    42 432.1 226 487
6 475    43 460 227 506.3
7 475    44 459 228 469.2
8 434    45 473 229 455.3
9 444.9    46 446.1 230 470.3
10 475    47 487.1 231 493.9
11 473    48 489.1 232 494
12 448.1    49 444 233 493.9
13 514    50 445 234 480
14 455    51 487.1 235 539
15 430.1    52 444 236 539
16 430.1    53 471.1 237 524.9
17 444.1    54 444 238 524.9
18 455    55 451.1 239 460.9
19 489.1    56 489 240 460.9
20 446.1    57 455 241 505.3
21 487.1    58 473 242 505.9
22 475    59 473 243 476
23 473    60 519.3 244 476
24 473    61 446 245 461.2
25 432.1    209 471 246 489
26 446    210 489 247 487.1
27 446.1    211 471 248 503.3
28 446.1    212 471.1 249 471
29 473    213 457.1 272 489
30 473    214 471 281 503.3
31 473.1    215 501 284 463.3
32 460.9    216 544 285 449.3
33 446.1    217 544 286 451.3
34 446.1    218 489 287 474.3
35 489.1    219 500.9 288 487.3
36 489    220 471 289 473.3
37 489.1    221 471  
259 523    250 439.1  
260 523    251 480  
261 508.9    252 480  
262 464.1    253 480  
263 464    254 466  
264 450    255 523  
265 507.1    256 523  
266 492.9    257 508.9  
267 507    258 523  
268 507    270 492.9  
269 507    271 489.1  
實例 7 ： 製備 ( 2R , 6S )- 2 , 6 - 二甲基 - 4 -[ 5 -( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 - 2 - 基 ] 哌 𠯤 - 1 - 甲醯氯 ( 中間物 7A ) 。
向冷卻至0℃之2-[(3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)吡𠯤(2.6 g，10 mmol，1.0 eq)於ACN (70 mL)中之懸浮液中逐滴添加三光氣(3.6 g，12 mmol，1.2 eq)，之後添加吡啶(1.2 mL，15 mmol，1.5 eq)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌整夜。將所得淺橙色懸浮液在真空中濃縮，得到橙色固體。將固體再懸浮於EtOAc中，迅速攪拌30 min且過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈淺橙色固體狀之(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯(中間物 7A ，1.9 g，5.9 mmol，59%)，其不經進一步純化即使用。
使用上文所描述之實質上相同程序來製造適用於製備本發明化合物之其他中間物，包括：
中間物 化學結構 化學名稱
7B (2R ,6S )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯氯
7C (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯
7D (2R ,6R )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯氯
7E (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯
7F (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯
7G (2R )-2-甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯
7H (2R ,5S )-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯
7I (2R ,5R )-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯
7J (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯
7K (2R,5S)-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯氯
7L (2R)-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲醯氯
7M (2R,6S)-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯氯
7N (2R,6R)-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯氯
7Q (2R,6S)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯
7R (2R,6R)-2,6-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯
7S (2R,5S)-2,5-二甲基-4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯
7T (2R,6S)-2,6-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲醯氯
7V (2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯氯
7W (2R,6S)-4-(5-環丙基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯氯
實例 8 ： 製備 ( 2R , 6S )- N -{ 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基 }- 2 , 6 - 二甲基 - 4 -[ 5 -( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 - 2 - 基 ] 哌 𠯤 - 1 - 甲醯胺 ( 化合物 62 ) 。
向(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯(中間物 7A ，0.30 g，0.93 mmol，1.0 eq)及6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(0.20 g，0.93 mmol，1.0 eq)之固體混合物中添加ACN (4 mL)，之後添加DIPEA (0.61 mL，3.7 mmol，4.0 eq)。在50℃下攪拌所得混合物隔夜。隨後，在真空中濃縮混合物。將粗物質藉由矽膠管柱(24 g)使用DCM純化且在EtOAc (0-100%)於己烷中之增加梯度下運行25 min，得到受Boc保護之中間物：。
將經分離的受Boc保護之中間物再溶解於DCM (4 mL)中，用TFA (1 mL)處理且在室溫下攪拌隔夜。將混合物在真空中濃縮，再溶解於MeOH中且與MP碳酸酯樹脂組合以移除TFA。將樹脂藉由過濾移除且將濾液濃縮，得到呈透明膜狀之游離胺(59 mg，0.15 mmol，16%，經2個步驟)。
向一部分游離胺(8.0 mg，0.020 mmol，1.0 eq)於乙醇(0.5 mL)中添加苯甲醛(4.0 µL，0.040 mmol，2.0 eq)、氰基硼氫化鈉(2.5 mg，0.040 mmol，2.0 eq)，之後添加乙酸(1.1 µL，0.020 mmol，1.0 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌2 hr。隨後，使用MeOH將混合物稀釋至1 mL總體積且直接提供以用於製備型層析，得到(2R ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺(化合物 62 )。
下表提供以與此實例中所描述實質上相同的方式製備的標題化合物(化合物 62 ，表 2 中列舉的第一化合物)及其他本發明化合物的所觀測到(Obs)的離子m/z比。表 2
化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z
62 489 83 507 298 529.0
63 503 84 507 299 493.0
64 489.1 85 507 300 510.0
65 489.1 86 508.9 301 492.9
66 446.1 87 514 302 523.9
67 503.1 88 514 303 490.0
68 503.1 89 519 304 520.0
69 483.1 90 524.9 305 520.0
70 440.1 91 524.9 306 479.0
71 497.1 92 528 307 523.9
72 497.1 93 531.9 308 507.9
73 469 94 532 309 478.0
74 426.1 95 532 310 524.9
75 483.1 290 520.0 311 503.0
76 483.1 291 523.9 312 531.0
77 452.9 292 528.0 313 492.9
78 455 293 490.0 314 534.0
79 481 294 523.0 315 531.9
80 495 295 495.9 316 531.0
81 497 296 507.0 317 490.0
82 505 297 520.0 318 516.9
319 505.0 327 547.1 335 478.0
320 547.0 328 507.0 336 560.0
321 546.0 329 532.0 337 505.0
322 555.0 330 464.0 338 508.9
323 556.9 331 489.1 339 508.9
324 530.3 332 438.0 340 528.6
325 523.0 333 503.0  
326 529.0 334 502.5  
實例 9 ： 製備 ( 2R , 6S )- N -{ 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基 }- 2 , 6 - 二甲基 - 4 -[ 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 哌 𠯤 - 1 - 甲醯胺 ( 化合物 96 ) 。
向三光氣(0.12 g，0.40 mmol，0.4 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中逐滴添加2-[(3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中間物 3A ，0.26 g，1.0 mmol，1.0 eq)及TEA (0.42 mL，3.0 mmol，3.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液。在攪拌10 min之後，將混合物用6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(0.23 g，1.1 mmol，1.1 eq)於含TEA (0.42 mL，3.0 mmol，3.0 eq)之DCM (2 mL)中之溶液處理，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得懸浮液在真空中濃縮。將粗物質藉由矽膠管柱(24 g)使用DCM純化且在EtOAc (5-100%)於己烷中之增加梯度下運行25 min，得到受Boc保護之中間物(亦即，6-((2R ,6S )-2,6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲醯胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯)：。
將經分離的受Boc保護之中間物再溶解於DCM (3 mL)中，用TFA (0.5 mL)處理且在室溫下攪拌隔夜。將反應物小心地用飽和NaHCO3 淬滅且用5:1 DCM:2-丙醇萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾以移除固體且在真空中濃縮，得到呈透明膜狀之游離胺(32 mg，0.08 mmol，20%，經2個步驟)。
向一部分游離胺(10 mg，0.025 mmol，1.0 eq)於二氯乙烷(0.5 mL)之中添加苯甲醛(3.7 µL，0.037 mmol，1.5 eq)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16 mg，0.075 mmol，3.0 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後，使用MeOH將混合物稀釋至1 mL總體積且直接提供以用於製備型層析，得到(2R ,6S )-N -{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯胺(化合物 96 )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 8.71 (s, 2H), 7.33-7.20 (m, 5H), 6.50 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 4.58 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.05 (d,J = 6.8, 6H)。
下表提供以與此實例中所描述實質上相同的方式製備的標題化合物(化合物 96 ，表 3 中列舉的第一化合物)及其他本發明化合物的所觀測到(Obs)的離子m/z比。如上文所描述製備經氘化化合物，但有以下例外：氰基硼氫化鈉或氰基硼氘化鈉置換三乙醯氧基硼氫化鈉。表 3
化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z
96 489.1    101 483.1
97 503.1    273 494.4
98 483.1    274 495.3
99 497.1    275 496.2
100 469  
藉由將游離鹼(2.2 g，4.5 mmol，1.0 eq)溶解於甲基第三丁基醚(1.0 L)中且在攪拌下逐滴添加2.0 M HCl於乙醚(2.4 mL，4.7 mmol，1.05 mmol)中之溶液來製備化合物 96 之鹽酸鹽。將所得乳白色懸浮液濃縮至乾燥，再懸浮於戊烷(1.0 L)中，且迅速攪拌隔夜。在氮氣氛圍下藉由真空過濾收集所得白色粉末，用研缽及研杵研磨，且在高真空下乾燥以移除任何殘餘溶劑，得到化合物 96 之HCl鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ (ppm) 10.92 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 6.57 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 4.29 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 3.16 (dd,J = 12.7, 4.2 Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.8, 6H)。
以與如上文實例中針對製備化合物 96 之HCl鹽所描述實質上相同的方式製備化合物 26 、化合物 35 及化合物 106 之HCl鹽。實例 10 ： 製備 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 醇 ( 中間物 10A )
向2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇鹽酸鹽(4.6 g，30.7 mmol，1.0 eq)於二氯乙烷(160 mL)中之懸浮液中添加苯甲醛(4.6 mL，46.0 mmol，1.5 eq)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(32 g，153 mmol，5.0 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所形成之懸浮液用飽和NaHCO3 小心地稀釋及攪拌直至氫氣逸出停止。將水性混合物用5:1 DCM:2-丙醇萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾以移除固體且在真空中濃縮。將粗物質藉由矽膠管柱(120 g)使用DCM純化且在MeOH (0-20%)於DCM中之增加梯度下運行20 min，用50% MeOH沖洗，得到呈橙色液體狀之2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(中間物 10A ，6.1 g，30.0 mmol，98%)。
使用上文所描述之實質上相同程序來製造適用於製備本發明化合物之其他中間物，包括：
中間物 化學結構 化學名稱
10B 2-苯甲基-6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇
10C 2-苯甲基-6-(二氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇
10D 2-[(4-氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇
10E 4-({6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}甲基)苯甲醯胺
10F 2-[(4-氯苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇
10G 2-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇
實例 11 ： 製備 4 -( 4 - 氰基 - 2 - 氟苯基 ) 哌 𠯤 - 1 - 甲酸 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基酯 ( 化合物 102 ) 。
向2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(中間物 10A ) (0.10 g，0.49 mmol，1.0 eq)於無水ACN (2.5 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(0.08 g，0.49 mmol，1.0 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌1 hr。向所得溶液之等分試樣(0.5 mL，0.10 mmol，1 eq)中添加於無水ACN (0.3 mL)中之3-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯甲腈(20 mg，0.20 mmol，1.0 eq)及DIPEA (100 µL)，且將反應物在80℃下攪拌隔夜(另外的等分試樣使用適當之二級胺代替3-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯甲腈，用於製備表 4 中所列之其餘化合物)。使用MeOH將反應混合物稀釋至1 mL總體積且直接提供以用於製備型層析，得到4-(4-氰基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(化合物 102 )。
下表提供以與此實例中所描述實質上相同的方式製備的標題化合物(化合物 102 ，表 4 中列舉的第一化合物)及其他本發明化合物的所觀測到(Obs)的離子m/z比。表 4
化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z
102 435    112 419    121 460.9
103 515    113 474    122 474
104 431    114 474    123 476
105 446    115 474    124 452.9
106 490    116 462.1    125 460
107 444.9    117 447    126 484.9
108 476    118 447.1    127 435
109 474    119 433    128 447.1
110 474    120 433.1    129 433
111 431               
化合物 106 ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 4.79 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.39 (dt,J = 14.3, 4.9 Hz, 2H), 3.13 (d,J = 17.0 Hz, 4H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.12 (dd,J = 14.6, 6.5 Hz, 6H)。實例 12 ： 製備 ( 2R , 6S )- 4 -( 5 - 氰基嘧啶 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基酯 ( 化合物 130 ) 。
向2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(中間物 10A ，22 mg，0.11 mmol，1.0 eq)及KHMDS (33 mg，0.16 mmol，1.5 eq)之固體混合物中添加無水THF (0.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌10 min且接著用(2R ,6S )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲醯氯(中間物 7B ) (30 mg，0.11 mmol，1.0 eq)處理。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物使用MeOH稀釋至1 mL總體積，加以過濾且直接提供以用於製備型層析，得到 (2R ,6S )-4-(5-氰基嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(化合物 130 )。
下表提供以與此實例中所描述實質上相同的方式製備的標題化合物(化合物 130 ，表 5 中列舉的第一化合物)及其他本發明化合物的所觀測到(Obs)的離子m/z比。表 5
化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z
130 447.1    344 539.9    353 504
131 461    345 539.9    354 461
132 476    346 539.9    355 504
133 490    347 540.3    356 504
134 504    348 483    357 460.9
135 490    349 526    358 504
341 540.3    350 526    359 504
342 540    351 461  
343 539.9    352 504  
實例 13 ： 製備 ( 2R , 5S )- 2 , 5 - 二甲基 - 4 -[ 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 哌 𠯤 - 1 - 甲酸 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基酯 ( 化合物 136 ) 。
向三光氣(11 mg，0.04 mmol，0.4 eq)於DCM (0.25 mL)中之溶液中逐滴添加2-[(2S ,5R )-2,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中間物 2A ，26 mg，0.1 mmol，1.0 eq)及TEA (42 µL，0.3 mmol，3.0 eq)於DCM (0.5 mL)中之溶液。同時，用KHMDS (30 mg，0.15 mmol，1.5 eq)處理2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(中間物 10A ，20 mg，0.10 mmol，1.0 eq)於THF (0.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物10 min，得到懸浮液。隨後，將懸浮液一次性添加至DCM混合物中且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將混合物過濾且直接提供以用於製備型層析，得到 (2R ,5S )-2,5-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(化合物 136 )。
下表提供以與此實例中所描述實質上相同的方式製備的標題化合物(化合物 136 ，表 6 中列舉的第一化合物)及其他本發明化合物的所觀測到(Obs)的離子m/z比。表 6
化合物編號 Obs 離子m /z
136 490.1
137 476
138 447
實例 14 ： 製備 ( 2R , 6R )- 2 , 6 - 二甲基 - 4 -[ 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 哌 𠯤 - 1 - 甲酸 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基酯 ( 化合物 139 ) 。
向6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(0.22 g，1.0 mmol，1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加KHMDS (0.24 g，1.2 mmol，1.2 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌10 min。隨後，將懸浮液一次性添加至(2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲醯氯(中間物 7E ，0.32 g，1.0 mmol，1.0 eq)於THF (2 mL)中之懸浮液中，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，得到懸浮液。將懸浮液在真空中濃縮。將粗物質藉由矽膠管柱(24 g)使用DCM純化且在EtOAc (5-70%)於己烷中之增加梯度下運行25 min，得到受Boc保護之中間物(亦即，6-(((2R ,6R )-2,6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯)。
將經分離的受Boc保護之中間物再溶解於DCM (3 mL)中，用TFA (0.50 mL)處理且在室溫下攪拌隔夜。將反應物小心地用飽和NaHCO3 淬滅且用5:1 DCM:2-丙醇萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾以移除固體且在真空中濃縮，得到呈透明膜狀之游離胺(40 mg，0.10 mmol，10%，經2個步驟)。
向一部分游離胺(10 mg，0.025 mmol，1.0 eq)於二氯乙烷(0.5 mL)之中添加苯甲醛(3.7 µL，0.037 mmol，1.5 eq)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16 mg，0.075 mmol，3.0 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。使用MeOH將混合物稀釋至1 mL總體積且直接提供以用於製備型層析，得到 (2R ,6R )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(化合物 139 )。
下表提供以與此實例中所描述實質上相同的方式製備的標題化合物(化合物 139 ，表 7 中列舉的第一化合物)及其他本發明化合物的所觀測到(Obs)的離子m/z比。表 7
化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z
139 490.1    142 490    145 484.1
140 504    143 504    146 470
141 490    144 504         
化合物 141 ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.54 - 8.45 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.80 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 4.41 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.23 (dd,J = 13.4, 4.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.13 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。實例 15 ： 製備 ( 2R , 6S )- 2 , 6 - 二甲基 - 4 -[ 5 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 哌 𠯤 - 1 - 甲酸 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基酯 ( 化合物 147 ) 。
向三光氣(0.12 g，0.40 mmol，0.4 eq)於DCM (1.5 mL)中之溶液中逐滴添加2-[(3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶(中間物 2A ，0.26 g，1.0 mmol，1.0 eq)及TEA (0.42 mL，3.0 mmol，3.0 eq)於DCM (1.5 mL)中之溶液。同時，向6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(0.26 g，1.2 mmol，1.2 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加KHMDS (0.24 g，1.2 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌所得混合物10 min，得到懸浮液。隨後，將懸浮液一次性添加至DCM混合物中且在室溫下攪拌所得混合物隔夜，得到懸浮液。將懸浮液在真空中濃縮。將粗物質藉由矽膠管柱(24 g)使用DCM純化且在EtOAc (5-60%)於己烷中之增加梯度下運行25 min，得到受Boc保護之中間物(6-(((2R ,6S )-2,6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯)。
將經分離的受Boc保護之中間物再溶解於DCM (4 mL)中，用TFA (0.75 mL)處理且在室溫下攪拌隔夜。將反應物小心地用飽和NaHCO3 淬滅且用5:1 DCM:2-丙醇萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾以移除固體且在真空中濃縮，得到呈透明膜狀之游離胺(64 mg，0.16 mmol，16%，經2個步驟)。
向一部分游離胺(10 mg，0.025 mmol，1.0 eq)於二氯乙烷(0.5 mL)之中添加苯甲醛(3.7 µL，0.037 mmol，1.5 eq)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16 mg，0.075 mmol，3.0 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。使用MeOH將混合物稀釋至1 mL總體積且直接提供以用於製備型層析，得到(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(化合物 147 )。
下表提供以與此實例中所描述實質上相同的方式製備的標題化合物(化合物 147 ，表 8 中列舉的第一化合物)及其他本發明化合物的所觀測到(Obs)的離子m/z比。如上文所描述製備經氘化化合物，但有以下例外：氰基硼氫化鈉或氰基硼氘化鈉置換三乙醯氧基硼氫化鈉。表 8
化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z
147 490    151 470.1    154 496.1
148 504.1    152 484.1    155 506.1
149 484    153 482.1    156 526
150 498.1    283 495.3    360 496.3
361 497.3    373 495.3    374 495.3
375 496.3    376 496.3    387 497.2
388 497.2               
藉由將游離鹼(0.67 g，1.4 mmol，1.0 eq)溶解於二氯甲烷(25 mL)中且在攪拌下逐滴添加2.0 M HCl於乙醚(0.77 mL，1.5 mmol，1.1 eq)中之溶液來製備化合物 147 之鹽酸鹽。將所得溶液濃縮至乾燥，再懸浮於戊烷(75 mL)中，且迅速攪拌隔夜。在氮氣氛圍下藉由真空過濾收集所得白色粉末，用研缽及研杵研磨，且在高真空下乾燥以移除任何殘餘溶劑，得到化合物 147 之HCl鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ (ppm) 10.42 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 5H), 4.83 (tt,J = 7.2, 7.1 Hz, 1H), 4.61 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 4.32 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.24 - 3.96 (m, 6H), 3.20 (dd,J = 13.3, 4.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 1.11 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。實例 16 ： 製備 ( 2R , 6S )- 2 , 6 - 二甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基酯 ( 中間物 16A ) 。
在氮氣下向火焰乾燥的燒瓶中添加三光氣(1.66 g，5.60 mmol，0.4 eq)，之後添加無水DCM (93 mL)。將溶液冷卻至0℃，隨後逐滴添加於無水DCM (31 mL)中之(3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁基酯(3.00 g，14.00 mmol，1.0 eq)及吡啶(1.48 mL，14.00 eq，1.0 eq)。在室溫下攪拌反應物1 h，接著用水及DCM稀釋。將有機層經無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之(3R ,5S )-4-(氯羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁基酯(2.50 g，9.03 mmol，65%產率)。胺甲醯氯未經進一步純化即可使用。
在室溫下攪拌含有2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(中間物 10A ，1.84 g，9.03 mmol，1.0 eq)及KHDMS (3.61 g，18.10 mmol，2.0 eq)於無水THF (22 mL)中之溶液15 min。向溶液中添加於無水ACN (22 mL)中之(3R ,5S )-4-(氯羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(2.50 g，9.03 mmol，1.0 eq)，且在50℃下攪拌反應物隔夜。在完成後，在真空中濃縮反應物。使粗物質與DCM及矽膠一起經乾燥負載。使矽膠管柱(80 g)乾燥負載，且在EtOAc (0-100%)於己烷中之增加梯度下運行25 min，接著用100% EtOAc運行15 min，得到1-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}4-(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤-1,4-二甲酸第三丁基酯(2.45 g，5.52 mmol，61%產率)。
將(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤-1,4-二甲酸1-{2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}酯4-第三丁酯(2.45 g，5.52 mmol，1.0 eq)於無水DCM (54 mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後添加TFA (6.0 mL，78.43 mmol，14.2 eq)。接著使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。接著在真空中部分濃縮反應物，且用飽和碳酸鈉使其呈鹼性。用大量DCM萃取游離胺。將合併之有機物經無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(中間物 16A , 1.89 g，5.50 mmol，99%產率)。
使用上文所描述之實質上相同程序來製造適用於製備本發明化合物之其他中間物，包括：
中間物 化學結構 化學名稱
16B (2R ,6R )-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
16C 3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯
實例 17 ： 製備 ( 2R , 6S )- 4 -( 5 - 氟基嘧啶 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基酯 ( 化合物 157 ) 。
將含有(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(中間物 16A ，10 mg，0.029 mmol，1.0 eq)、2-氯-5-氟嘧啶(5.8 mg，0.044 mmol，1.5 eq)及DIPEA (20 µL，0.12 mmol，4.0 eq)於無水ACN (400 µL)中之溶液在50℃下加熱隔夜。接著使用MeOH將反應混合物稀釋至1 mL總體積且直接提供以用於製備型層析，得到(2R ,6S )-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(化合物 157 )。
下表提供以與此實例中所描述實質上相同的方式製備的標題化合物(化合物 157 ，表 9 中列舉的第一化合物)及其他本發明化合物的所觀測到(Obs)的離子m/z比。表 9
化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z
157 440    162 464    167 504
158 440.1    163 466    168 504
159 447    164 466.1    169 547.9
160 460.9    165 490    170 547.9
161 464    166 490    171 548
實例 18 ： 製備 ( 2R , 6S )- 2 , 6 - 二甲基 - 4 -( 喹㗁啉 - 2 - 基 ) 哌 𠯤 - 1 - 甲酸 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基酯 ( 化合物 172 ) 。
將含有(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(中間物 16A ，10 mg，0.029 mmol，1.0 eq)、2-氯喹㗁啉(4.8 mg，0.029 mmol，1.0 eq)及第三丁醇鈉(7.0 mg，0.073 mmol，2.5 eq)於脫氣甲苯(300 µL)中之溶液用氮氣吹掃，隨後添加RhuPhos Pd生成2 (2.2 mg，0.0029 mmol，0.1 eq)。在90℃下加熱混合物2 h，隨後冷卻至室溫。接著使用MeOH將反應混合物稀釋至1 mL總體積且直接提供以用於製備型層析，得到(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-(喹㗁啉-2-基)哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(化合物 172 )。
下表提供以與此實例中所描述實質上相同的方式製備的標題化合物(化合物 172 ，表 10 中列舉的第一化合物)及其他本發明化合物的所觀測到(Obs)的離子m/z比。表 10
化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z
172 472    185 472    197 490
173 501.3    186 472    198 496
174 436    187 472.1    199 496
175 436    188 486    200 496
176 436.1    189 489    201 502.1
177 440.4    190 489    202 506
178 450.1    191 489    203 506
179 452    192 489    204 506
180 452    193 489    205 506
181 460.9    194 490    206 514
182 460.9    195 490    207 514
183 467.1    196 490    208 547.9
184 467.1               
實例 18A ： 製備 ( 2R , 6R )- 4 -( 6 - 氟基喹 㗁 啉 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基酯 ( 化合物 362 ) 。
向2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(0.10 g，0.49 mmol，1.0 eq)於無水DCM (0.24 mL)中之溶液中添加N , N ' -二丁二醯亞胺基碳酸酯(0.14 g，0.54 mmol，1.1 eq)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。向所得溶液之等分試樣(0.049 mL，0.10 mmol，1.0 eq)中添加於無水DCM (0.049 mL)中之2-((3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氟基喹㗁啉鹽酸鹽(0.031 g，0.10 mmol，1.0 eq)、4-DMAP (0.024 g，0.20 mmol，2.0 eq)及TEA (0.028 mL，0.20 mmol，2.0 eq)，且將反應物在室溫下攪拌2 h，接著若反應不完全，在40℃下攪拌隔夜(另外的等分試樣使用適當之二級胺鹽酸鹽替換2-((3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氟基喹㗁啉鹽酸鹽，用於製備其餘化合物)。使用MeOH將反應混合物稀釋至1 mL總體積且直接提供以用於製備型層析，得到(2R,6R)-4-(6-氟基喹㗁啉-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(化合物 362 )。
以與如實例14、15、17、18及18A中所示類似之方式製備其他胺基甲酸酯化合物。下表提供標題化合物之所觀測(Obs)離子m/z比。表 10A
化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z 化合物編號 Obs 離子m /z
276 520.3    277 507.3    278 456.2
279 470.2    280 456.2    282 471.2
362 490    377 471.3    392 489.3
363 490    378 540    393 558
364 544.9    379 502    394 489.3
365 545.9    380 540    395 519.3
366 546    430 529    396 519.3
367 546    431 546    397 508.1
368 495    432 545.9    398 508
369 495    433 545.9    399 508
370 495    434 501.2    400 508
371 544.9    445 479.1    401 537.9
372 544.9    446 478.2    402 537.2
381 513    447 513    483 467
382 513    448 512.9    484 490
383 513    449 513    487 474.2
384 563    450 496    489 493.3
385 563    451 496    495 504.3
386 562.9    452 496    496 504.3
391 490.1    453 490.1    497 450.3
407 583    454 473.3    498 506.3
408 514.3    455 508    499 492.3
409 544.3    456 508    500 568.3
410 544.3    457 494    501 568.3
411 533    458 494    502 568.3
412 532.9    459 472.1    503 568.3
413 532.9    460 472.3    504 464.4
414 496    461 522    505 464.4
415 496    462 488    506 464.2
416 546    463 504.2    508 446.3
421 472.3    464 472      
422 502.3    465 506    511 414.7
423 502.3    466 522.2    514 488.3
424 491    467 490.1    523 464.3
425 491    468 458    524 450.3
426 491    469 490.1    525 452.3
427 491    471 470    526 475.3
428 529    472 465.1    527 488.3
429 529    441 479    528 474.3
435 502    442 479.1    476 481
436 508.2    443 479.1    477 523.9
437 558.2    444 479    478 509.9
438 495    473 465    479 523.9
439 495    474 451    480 523.9
440 495    475 481    481 510
482 524            
實例 18B ： 製備 ( 2R , 6S )- 4 -( 5 -( 二甲基磷醯基 ) 嘧啶 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基酯 ( 化合物 529 ) 。
在實例18A之後，製備(2R ,6S )-4-(5-碘嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯：
將以上(2R ,6S )-4-(5-碘嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(0.020 g，0.037 mmol，1.0 eq)及(甲基膦醯基)甲烷(3.0 µL，0.037 mmol，1.0 eq)於脫氣1,4-二㗁烷(0.20 mL)中之溶液中添加參(二亞苯基丙酮)二鈀(0) (3.4 mg，0.0037 mmol，0.10 eq)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.64 mg，0.0011 mmol，0.030 eq)及TEA (5.7 µL，0.041 mmol，1.1 eq)於脫氣1,4-二㗁烷(0.20 mL)中之溶液。將所得反應物在室溫下攪拌隔夜。使用MeOH將反應混合物稀釋至1 mL總體積且直接提供以用於製備型層析，得到(2R ,6S )-4-(5-(二甲基磷醯基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(化合物 529 )。標題化合物之所觀測到的離子m/z比為498.3。實例 18C ： 製備 ( 2R , 6S )- 4 -[ 5 -( 環丁基甲氧基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ]- 2 , 6 - 二甲基哌 𠯤 - 1 - 甲酸 2 - 苯甲基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基酯 ( 化合物 530 ) 。
向含有(2R ,6S )-4-(5-碘嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(0.020 g，0.037 mmol，1.0 eq)、環丁基甲醇(0.031 mg，0.037 mmol，1.0 eq)及碳酸銫(0.018 g，0.056 mmol，1.5 eq)於脫氣1,4-二㗁烷(0.50 mL)中之溶液中添加CuI (0.18 mg，2.5 mol%)及1,10-啡啉(1.3 mg，20 mol%)。將所得反應物在室溫下攪拌72 h。使用MeOH將反應混合物稀釋至1 mL總體積且直接提供以用於製備型層析，得到(2R,6S)-4-[5-(環丁基甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸2-苯甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基酯(化合物 530 )。標題化合物之所觀測到的離子m/z比為506.4。實例 19 ：結合分析。
化合物之結合親和力(Ki )係藉由抑制放射性配位體與表現人類M4 受體之CHO細胞之膜的結合來量測。如先前所描述，藉由氮氣空化及差速離心來製備膜(Hoare等人,Mol . Pharmacol . 2003 Mar; 63(3): 751-65)。採用之放射性配位體為氚化N -甲基莨菪胺，其使用濃度為1.5 nM。使用十二種濃度之化合物的劑量反應，範圍介於10 µM至32 pM。分析緩衝液為50 mM HEPES、100 mM NaCl、5 mM MgCl2 、1 mM乙二胺四乙酸，pH調節至pH 7.4。將膜、放射性配位體及化合物一起在96孔培養盤中在37℃下培育90分鐘，總體積為150 µL。接著藉由使用快速真空過濾，在經聚乙烯亞胺預處理以截留細胞膜之玻璃纖維過濾器上收穫分析物來收集受體結合之放射性配位體。如先前所描述進行收穫及放射性計數(參見例如Hoare等人,Mol . Pharmacol . 2003 63(3):751-65)；Erratum於Mol . Pharmacol . 2005年7月; 68(1): 260)。
描述於實例中且列於上表中之某些例示化合物針對M4 受體的結合親和力小於1 µM。更特定言之，對於表 11 中所列之化合物中之各者的M4 受體之特異性如下：(1)「+ 」意謂化合物針對M4 受體之Ki 小於1 µM (1,000 nM)但大於或等於100 nM；(2)「++ 」意謂化合物針對M4 受體之Ki 小於100 nM但大於或等於10 nM；且(3)「+++ 」意謂化合物針對M4 受體之Ki 小於10 nM。表 11
化合物編號 Ki (M4 ) 化合物編號 Ki (M4 ) 化合物編號 Ki (M4 )
1 +++ 125 + 173 ++
5 ++ 126 + 181 +
6 ++ 130 ++ 185 +
7 ++ 132 +++ 187 +++
12 ++ 133 ++ 190 +
13 +++ 135 ++ 191 ++
14 ++ 136 +++ 194 +
22 + 138 ++ 201 +
26 ++ 139 +++ 202 +++
35 ++ 141 ++ 203 +++
36 ++ 142 ++ 204 +++
37 ++ 143 + 205 ++
38 ++ 144 ++ 210 +++
44 ++ 145 + 212 +++
45 +++ 146 + 213 ++
47 +++ 147 +++ 214 ++
51 +++ 149 + 215 ++
62 ++ 153 +++ 216 +++
63 + 154 ++ 217 +++
64 + 155 ++ 210 +++
65 +++ 157 +++ 212 +++
66 + 158 + 213 ++
67 + 159 + 214 ++
68 ++ 161 ++ 215 ++
96 +++ 162 + 216 +++
97 ++ 163 ++ 217 +++
105 + 164 + 219 ++
106 ++ 166 + 222 +++
108 + 167 ++ 223 +++
110 + 168 + 224 ++
111 + 169 ++ 225 +++
119 + 170 ++ 227 +++
121 + 171 +++  
123 +++ 172 ++ 231 +++
233 +++ 309 ++ 364 +++
234 +++ 311 + 365 +++
235 ++ 312 + 366 ++
237 +++ 313 ++ 367 +++
242 +++ 314 ++ 368 +++
244 +++ 316 ++ 369 ++
245 ++ 317 + 370 +++
247 ++ 319 +++ 372 +++
248 +++ 320 + 377 +
250 + 321 + 378 +++
251 ++ 322 ++ 379 ++
255 ++ 323 ++ 380 +++
256 +++ 325 +++ 381 +++
257 + 327 ++ 383 +++
258 ++ 328 ++ 384 +++
259 + 330 + 385 ++
260 ++ 333 + 386 +++
261 ++ 334 +++ 387 +++
265 ++ 337 ++ 388 ++
266 + 338 +++ 391 ++
267 ++ 339 +++ 392 +++
269 ++ 340 +++ 394 ++
270 ++ 341 ++ 395 ++
273 +++ 342 + 396 ++
274 +++ 344 ++ 397 ++
275 +++ 346 ++ 398 ++
277 +++ 347 + 399 ++
278 ++ 349 ++ 400 ++
279 ++ 352 + 402 ++
284 + 353 ++ 416 +++
291 + 355 ++ 421 +
298 +++ 356 ++ 428 +++
303 ++ 358 +++ 429 ++
305 ++ 361 ++ 430 +++
307 ++ 363 ++ 431 ++
432 ++ 458 ++ 489 +
433 ++ 461 + 495 ++
435 + 462 +++ 496 +
437 ++ 463 +++ 497 +++
438 +++ 464 ++ 498 +++
439 ++ 465 +++ 499 +++
440 +++ 466 +++ 501 +
441 ++ 467 ++ 503 +
442 + 468 ++ 504 +++
443 ++ 471 + 505 +++
444 ++ 472 ++ 506 +++
445 ++ 473 ++ 508 ++
446 ++ 475 ++
447 +++ 478 + 514 +++
449 +++ 479 ++ 524 +
453 ++ 480 ++ 525 ++
455 ++ 482 +++ 526 +
456 +++ 483 + 527 +++
457 + 484 +++ 528 ++
530 +++  
實例 20 ：功能分析。
使用基於螢光之功能性鈣分析法評估乙醯膽鹼反應之功能性拮抗作用。乙醯膽鹼與蕈毒受體結合使G蛋白活化。人類蕈毒4受體(CHRM4)在CHO-K1細胞中穩定表現，且共轉染混雜的Gα16構築體。此細胞株經由PerkinElmer商購獲得(產品編號ES-213-A)。在配位體結合後，Gα16亞基之活化誘導鈣自內質網釋放。在配位體篩選之前，用螢光鈣指示劑FLIPR鈣6 (Molecular Devices)裝載表現受體之細胞。將化合物之拮抗活性確定為抑制乙醯膽鹼反應之EC50 。所用分析緩衝液為緩衝液(1×漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution)加20 mM HEPES緩衝液，pH 7.4)及細胞培養基(Ham's F-12、10% FBS、0.4 mg/mL遺傳黴素(Geneticin)、0.25 mg/mL吉歐黴素(Zeocin))之1:1溶液。分析前一天，將每孔4×103 個細胞接種於分析培養盤中之25 μL培養基中，且使其在37℃及5% CO2 下培育隔夜。第二天，向各孔中添加25 μL鈣6染料，且在37℃及5% CO2 下再培育兩小時。將測試化合物(10 µM至100 pM範圍內之十一種濃度之劑量反應)添加至細胞中，最終DMSO濃度為0.56% v/v。一小時後，藉由儀器添加乙醯膽鹼至最終濃度100 nM，且即時量測鈣通量依賴性螢光。所用乙醯膽鹼之濃度為刺激最大反應之80%的濃度。表 12 中所列之各化合物的IC50 值如下：(1)「+ 」意謂化合物之IC50 值小於1 µM (1,000 nM)但大於或等於100 nM；(2)「++ 」意謂化合物之IC50 值小於100 nM但大於或等於10 nM；且(3)「+++ 」意謂化合物針對M4 受體之IC50 值小於10 nM。表 12
化合物編號 IC50 (M4 )
96 +++
106 +++
141 +++
147 +++
實例 21 ：電生理學分析。
成年(＞8週)雌性Lister頭巾大鼠(Harlan, UK)藉由斷頭術殺死，且將腦移出且置於冰冷的含氧蔗糖克氏培養基(Krebs' medium)中，該培養基含有(mM)：蔗糖(202)、KCl (2)、KH2 PO4 (1.25)、MgSO4 (10)、CaCl2 (0.5)、NaHCO3 (26)、葡萄糖(10)。腦沿中線半切且用振盪薄片切片機(Integraslice；Campden Instruments Ltd., Loughborough, UK)製備300 µM旁矢狀面切片(parasagittal slice)。接著將切片轉移至室溫下之恢復室，其含有含氧克氏溶液(mM)：NaCl (124)、KCl (2)、KH2 PO4 (1.25)、MgSO4 (1)、CaCl2 (2)、NaHCO3 (26)、葡萄糖(10)。在至少1小時的恢復後，將個別切片轉移至介面記錄室，其中用克氏溶液(33℃)灌注該等切片。使用Axoprobe 1A放大器(Axon Instruments Ltd., USA)，經由位於CA1之輻射層中的克氏填充玻璃微量吸移管(電阻2-5 MΩ)進行細胞外場電位記錄，經由CED1401介面將其數位化(10 kHz)且儲存於具有Spike2軟體(Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, UK)之電腦上。由位於CA3-CA1邊界附近之輻射層中的雙極刺激電極引發場興奮性突觸後電位(fEPSP)反應(0.02 ms脈衝對，間隔40 ms；每10 s施加一次；調節至最大無尖峰反應之大約60%)。
膽鹼激導性促效劑碳醯膽鹼(氮雜-乙醯膽鹼，抗乙醯膽鹼酯酶降解)用於刺激蕈毒受體。M1蕈毒受體使用5 µM VU0255035 (選擇性M1拮抗劑)阻斷。所得抑制信號主要為M4 介導的，基於其對M4 活化劑VU010010之敏感性。M4 拮抗劑對此M4 介導之fEPSP抑制的效應係藉由在施加碳醯膽鹼之前20分鐘添加化合物來量測。實例 22 ： 6 - OHDA 手術損害及行為測試程序。
6-OHDA損害方案：將雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)用異氟醚麻醉且置於立體定位框架中。在注射6-OHDA之前三十分鐘，大鼠接受地昔帕明(desipramine) (15 mg/kg，i.p.)以防止毒素進入去甲腎上腺素細胞。單側損害係藉由在以下座標將6-OHDA (8 µg/4 µL/部位/大鼠；流動速率1 µL/min；溶解於具有0.02%抗壞血酸之0.9% NaCl中)或媒劑注射至左右內側前腦束中來誘發：相對於前囟，AP -4.4. mm；L ±1.2 mm；V -7.8 mm (Paxinos及Watson, 2007)。使大鼠恢復14天，且接著測試由新奇(將大鼠置於新籠子中，30 min)誘導之運動性活動及由阿樸嗎啡(0.2 mg/kg，s.c.)誘導之對側(對側性)轉動行為。
實驗動物選擇準則：僅阿樸嗎啡處理後活動高於5轉/min的大鼠納入研究；不符合準則之大鼠自研究中排除(通常為20%)。接著每週記錄各組之轉向活動一次，持續連續四週。實例 23 ：氟哌啶醇誘導之強直症。
使用來自Envigo; Indianapolis, IN之年輕成年雄性史泊格多利(SD)大鼠(175-200 g)。到達後，將大鼠以每籠3隻圈養在通風的籠子中，且在測試前適應至少7天。動物維持在12/12 h光/暗循環(在06.00點亮燈)，室溫維持在22 ± 1℃，相對濕度維持在大約50%。隨意提供食物及水。動物在各處理組中隨機分配。實驗在動物之光循環階段期間進行。
使用棒測試評定強直症。將大鼠之前爪置於Plexiglas平台上方6''高的水平金屬棒上，且每次試驗記錄時間至多60秒。當動物之前爪返回平台或60秒後，測試結束。重複測試三次，且將三次試驗之平均值報告為強直症之強度指數。在測試之前，將大鼠帶入實驗室至少1小時，以適應實驗室條件。向大鼠注射媒劑或化合物，且在氟哌啶醇注射後30及60分鐘評定強直症。藉由方差分析(ANOVA)，之後藉由Dunnett事後比較分析資料。
除本文所描述之彼等修改以外，根據前述描述，實施例之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。該等修飾亦意欲處於所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。
圖 1 顯示用於製備式(Ia )之胺基甲酸酯及脲化合物之通用合成流程，其中PG1a (亦即保護基1a)及PG1b (亦即保護基1b)可獨立地為熟習此項技術者已知之多種保護基，諸如第三丁氧基羰基(亦即BOC)基團；LG1 (亦即離去基1)可為例如Cl及Br；且X、Y、Z、R1 、R2 、R3 及R4 各自具有如本文中上文及下文所描述之相同定義。在此流程中，R1 基團及Z-R2 基團在形成胺基甲酸酯或脲官能基之前引入。
圖 2 顯示用於製備式(Ia )化合物之通用合成流程，其中PG2 (亦即保護基2)可為熟習此項技術者已知之多種保護基，諸如第三丁氧基羰基(亦即BOC)基團；且X、Y、Z、R1 、R2 、R3 及R4 各自具有如本文中上文及下文所描述之相同定義。圖 2 中之中間物2 - 1 可根據實例2、3、4及5中之任一者製備。在此流程中，R1 基團及Z-R2 基團在形成胺基甲酸酯或脲官能基之前引入。
圖 3 顯示用於製備式(Ia )化合物之通用合成流程，其中PG3a (亦即保護基3a)及PG3b (亦即保護基3b)可獨立地為熟習此項技術者已知之多種保護基，諸如第三丁氧基羰基(亦即BOC)基團；LG3 (亦即離去基3)可為例如Cl及Br；X=NH；且Y、Z、R1 、R2 、R3 及R4 各自具有如本文中上文及下文所描述之相同定義。在此流程中，在最後一個步驟中引入Z-R2 基團。
圖 4 顯示用於製備式(Ia )化合物之通用合成流程，其中PG4 (亦即保護基4)可為熟習此項技術者已知之多種保護基，諸如第三丁氧基羰基(亦即BOC)基團；LG4 (亦即離去基4)可為例如Cl及Br；X=O；且Y、Z、R1 、R2 、R3 及R4 各自具有如本文中上文及下文所描述之相同定義。在此流程中，R1 基團及Z-R2 基團各自在形成胺基甲酸酯官能基之前引入。
圖 5 顯示用於製備式(Ia )化合物之通用合成流程，其中PG5 (亦即保護基5)可為熟習此項技術者已知之多種保護基，諸如第三丁氧基羰基(亦即BOC)基團；LG5 (亦即離去基5)可為例如Cl及Br；X=O；且Y、Z、R1 、R2 、R3 及R4 各自具有如本文中上文及下文所描述之相同定義。在此流程中，在最後一個步驟中引入R1 基團。
圖 6 顯示用於製備式(Ia )化合物之通用合成流程，其中PG6a (亦即保護基6a)及PG6b (亦即保護基6b)可獨立地為熟習此項技術者已知之多種保護基，諸如第三丁氧基羰基(亦即BOC)基團；LG6 (亦即離去基6)可為例如Cl及Br；X=O；且Y、Z、R1 、R2 、R3 及R4 各自具有如本文中上文及下文所描述之相同定義。在此流程中，在最後一個步驟中引入Z-R2 基團。

Claims (26)

  1. 一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：X為O或NH；Y為CH2或不存在；Z為C1-C4伸烷基或不存在；R1為C6-C10芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷胺基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷基胺甲醯基、C1-C6烷基硫基、C2-C6二烷胺基、C2-C6二烷基胺甲醯基、C1-C6亞磺醯基、C3-C10環烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6鹵烷基、胺基、胺甲醯基、氰基、鹵素及硝基；R2係選自：C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C5-C8雙環烷基、C6-C8雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基；其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6磺醯基、胺甲醯基、氰基及鹵素；以及a)R3及R4各自獨立地選自H及C1-C4烷基；或b)R3及R4結合在一起形成選自以下之橋聯基團：CH2、CH2-CH2及CH2-O-CH2；以及c)R3及R4鍵結至哌環之不同伸乙基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C6-C10芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷基硫基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6鹵烷基、氰基、鹵素及硝基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C6-C10芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：乙醯基、溴基、氯基、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、甲基硫基、硝基、三氟甲氧基及三氟甲基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自：苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及噻二唑基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷基硫基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6鹵烷基、氰基、鹵素及硝基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自：苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基及噻二唑基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：乙醯基、溴基、氯基、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、甲基硫基、硝基、三氟甲氧基及三氟甲基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自：1,3,4-噻二唑-2-基、苯基、吡-2-基、嗒-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基及喹啉-2-基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：乙醯基、溴基、氯基、氰基、二氟甲氧基、二氟甲基、氟基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、甲基硫基、硝基、三氟甲氧基及三氟甲基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自：2-氰基-4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3,4,5-三氟苯基、3,6-二甲基吡-2-基、3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2,5-二氟苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)吡-2-基、5-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲氧基)吡-2-基、5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基、5-(三氟甲基)吡-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-乙醯基吡-2-基、5-溴基-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基、5-氯基吡-2-基、5-氯基嘧啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡-2-基、5-氰基吡-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氟基嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡-2-基、6-(三氟甲基)嗒-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-氰基吡-2-基、6-氟基喹啉-2-基、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基、6-甲氧基吡-2-基、6-甲氧基喹啉-2-基及喹啉-2-基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自：C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C8雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、胺甲醯基、氰基及鹵素。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自：C6-C10芳基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C8雙環烯基、5-10員雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：胺甲醯基、氰基、氟基、甲氧基及甲基。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自：1H-吲哚基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、雙環[2.2.1]庚烯基、丁基、環己基、環丙基、氧雜環己烷基及苯基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、胺甲醯基、氰基及鹵素。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自：1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基、丁基、環己基、環丙基、氧雜環己烷-4-基及苯基，其各自視情況經一或多個選自以下之基團取代：胺甲醯基、氰基、氟基、甲氧基及甲基。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自：1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基環丙基、2,2-二甲基丙基、2,6-二氟 苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、3,3-二甲基丁基、3,4-二氟苯基、3-胺甲醯基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氟苯基、4,4,4-三氟丁基、4-胺甲醯基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基、環己基、環丙基、氧雜環己烷-4-基及苯基。
  13. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z及R2一起形成選自以下之基團：(1H-吲哚-5-基)甲基、(2,2-二甲基環丙基)甲基、(2,6-二氟苯基)甲基、(2-氰基苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3,4-二氟苯基)甲基、(3-胺甲醯基苯基)甲基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-胺甲醯基苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲基、(環己基)甲基、(環丙基)甲基、(氧雜環己烷-4-基)甲基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丙基、3,3-二甲基丁基、4,4,4-三氟丁基及苯甲基。
  14. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4各自為C1-C4烷基。
  15. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4各自為甲基。
  16. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIg)：
  17. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIi)：
  18. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIk)：
  19. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIi)中C(2)碳之立體化學為(R)且C(6)碳之立體化學為(R)。
  20. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIi)中C(2)碳之立體化學為(S)且C(6)碳之立體化學為(S)。
  21. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIi)中C(2)碳之立體化學為(R)且C(6)碳之立體化學為(S)。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自以下之化合物：
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  24. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用於治療或預防個體之蕈毒受體4(M4)介導之疾病、病症或症狀的藥劑。
  25. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用於治療或預防個體之神經性疾病、病症或症狀的藥劑，其中該疾病、病症或症狀係選自：妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome；TS)、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease；AD)、精神分裂症、路易體性癡呆(Lewy Body Dementia；LBD)、與精神分裂症相關之認知缺陷、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、帕金森氏症、震顫、運動困難、日間過度嗜睡、肌張力不全、舞蹈病、左旋多巴誘發性運動困難、注意力缺陷過動症(ADHD)、腦性麻痺、進行性核上麻痺(PSP)、多系統萎縮(MSA)、亨汀頓氏病(Huntington's disease；HD)及與亨汀頓氏病相關之舞蹈病。
  26. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用於治療或預防個體之神經性疾病、病症或症狀的藥劑，其中該疾病、病症或症狀為帕金森氏症、震顫或肌張力不全。
TW110103934A 2020-02-05 2021-02-03 蕈毒受體4拮抗劑及使用方法 TWI889751B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062970465P 2020-02-05 2020-02-05
US62/970,465 2020-02-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202140462A TW202140462A (zh) 2021-11-01
TWI889751B true TWI889751B (zh) 2025-07-11

Family

ID=74845023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110103934A TWI889751B (zh) 2020-02-05 2021-02-03 蕈毒受體4拮抗劑及使用方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230129359A1 (zh)
EP (1) EP4100410A1 (zh)
JP (1) JP7707176B2 (zh)
CN (1) CN115362156A (zh)
AR (1) AR121260A1 (zh)
CA (1) CA3166597A1 (zh)
TW (1) TWI889751B (zh)
WO (1) WO2021158698A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2983860T3 (es) 2019-12-06 2024-10-25 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas del receptor muscarínico 4 y métodos de uso
WO2022111700A1 (zh) * 2020-11-27 2022-06-02 成都百裕制药股份有限公司 哒嗪酮衍生物及其在医药上的应用
IL310439A (en) * 2021-07-30 2024-03-01 Neurocrine Biosciences Inc Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of use
IL320456A (en) * 2022-10-27 2025-06-01 Suzhou Genhouse Bio Co Ltd Phosphorus-containing compound, pharmaceutical composition and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015118342A1 (en) * 2014-02-06 2015-08-13 Heptares Therapeutics Limited Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists.
WO2017021728A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Heptares Therapeutics Limted Muscarinic agonists
WO2019183636A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Pfizer Inc. Piperazine azaspiro derivaves

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
MX386148B (es) * 2015-11-06 2025-03-18 Neurocrine Biosciences Inc Derivados de n-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-carboxamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor muscarinico 4 (m4) para el tratamiento de enfermedades neurologicas.
GEP20207167B (en) 2016-06-22 2020-10-12 Univ Vanderbilt Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US11325896B2 (en) 2017-12-20 2022-05-10 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015118342A1 (en) * 2014-02-06 2015-08-13 Heptares Therapeutics Limited Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists.
WO2017021728A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Heptares Therapeutics Limted Muscarinic agonists
WO2019183636A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Pfizer Inc. Piperazine azaspiro derivaves

Also Published As

Publication number Publication date
EP4100410A1 (en) 2022-12-14
JP2023512762A (ja) 2023-03-29
US20230129359A1 (en) 2023-04-27
CA3166597A1 (en) 2021-08-12
AR121260A1 (es) 2022-05-04
CN115362156A (zh) 2022-11-18
WO2021158698A1 (en) 2021-08-12
JP7707176B2 (ja) 2025-07-14
TW202140462A (zh) 2021-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI889751B (zh) 蕈毒受體4拮抗劑及使用方法
AU2017382360B2 (en) Compounds, compositions and methods of use
AU2017278102B2 (en) Modulators of the beta-3 adrenergic receptor useful for the treatment or prevention of disorders related thereto
DE202019005471U1 (de) Hepatitis B Kapsid-Assemblierungsmodulatoren
US12421193B2 (en) GPR52 modulators and methods of use
CN108341819B (zh) 磷酸二酯酶抑制剂及其用途
KR20240042472A (ko) 무스카린성 수용체 4 길항제 및 사용 방법
EP4608507A1 (en) Compounds and compositions as gpr52 modulators
WO2024091542A1 (en) Compounds and compositions as gpr52 modulators
WO2024091541A1 (en) Compounds and compositions as gpr52 modulators
ES2983860T3 (es) Antagonistas del receptor muscarínico 4 y métodos de uso
US20240208907A1 (en) Gpr52 modulators and methods of use
TW202330472A (zh) 化合物、組合物及使用方法
TW202300154A (zh) Pde10化合物之前藥
TW201938537A (zh) 具有多巴胺ｄ３受體拮抗作用的稠環化合物
IL305054A (en) VMAT2 inhibitors and methods of use
WO2025260014A1 (en) Compounds, compositions, and methods
ES2523766T3 (es) Hexahidrocromeno[3,4-b]pirroles sustituidos con afinidad por la familia de los receptores de serotonina (5-HT)