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TWI888580B - 用於治療真菌感染之化合物及方法 - Google Patents

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TWI888580B
TWI888580B TW110122166A TW110122166A TWI888580B TW I888580 B TWI888580 B TW I888580B TW 110122166 A TW110122166 A TW 110122166A TW 110122166 A TW110122166 A TW 110122166A TW I888580 B TWI888580 B TW I888580B
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凱倫 喬尹 蕭
哈崙 史巧曼
麥可 Ｒ 霍吉斯
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瑞士商巴塞利亞阿爾斯維爾藥業國際股份有限公司
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Abstract

本文提供用於治療真菌感染及疾病之組合物及其使用方法。

Description

用於治療真菌感染之化合物及方法
真菌感染人類且係人類健康問題之主要原因。本發明大體上係關於治療人類之真菌感染。
真菌感染人類且係人類健康問題之主要原因。真菌亦感染植物並造成農業生產力之巨大損失。本發明大體上係關於治療及/或預防真菌感染及疾病。
在一項態樣中，本文描述一種治療個體之真菌感染之方法，該方法包括對患有真菌感染之個體投與治療有效量之化合物1： 化合物1， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中該個體與護理標準抗真菌療法矛盾。在一些實施例中，與護理標準抗真菌療法矛盾係由於腎功能不全。護理標準療法(雙性黴素B (amphotericin B)及伏立康唑(voriconazole))可引起腎毒性。在一些實施例中，該真菌感染係侵襲性真菌感染。在一些實施例中，該真菌感染係念珠菌病。在一些實施例中，該真菌感染係麴菌病。
在另一態樣中，本文描述一種治療個體之真菌感染之方法，該方法包括對患有真菌感染之個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中該個體患有腎病。在一些實施例中，腎病包含腎功能不全。在一些實施例中，本文描述一種治療個體之真菌感染之方法，該方法包括對患有真菌感染之個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中該個體患有腎功能不全且無需化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之劑量調整。在一些實施例中，患有輕度、中度或重度腎功能不全之個體無需劑量調整。在一些實施例中，該治療有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在個體中提供至少約100 µg×hr/mL、至少約150 µg×hr/mL、至少約200 µg×hr/mL或至少約250 µg×hr/mL之化合物1A之穩態24小時濃度時間曲線下面積(AUC 0-24)： 化合物1A。
在一些實施例中，對個體投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包含包括每天投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物至少1至4週之治療方案。在一些實施例中，該治療方案包括投與負載劑量，接著每天投與維持劑量。在一些實施例中，負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包含至少約2000 mg/天之化合物1。在一些實施例中，維持劑量包含至少約600 mg/天、至少約700 mg/天、至少約800 mg/天、至少約900 mg/天或至少約1000 mg/天之化合物1。
在一項態樣中，本文描述一種治療個體之真菌感染之方法，該方法包括對患有真菌感染之個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中該個體之真菌感染係由以下引起：念珠菌屬( Candida spp.)、麴菌屬( Aspergillus spp.)、賽多孢子菌屬( Scedosporium spp.)、鐮孢菌屬( Fusarium spp.)、擬青黴屬( Paecilomyces spp.)、紫孢菌屬( Purpureocillium spp.)、暗色絲孢菌屬 (Dematiaceous spp.)、根黴菌屬( Rhizopus)、毛黴屬( Mucor spp.)、橫梗黴屬( Lichtheimia spp.)、小克銀漢黴屬( Cunninghamella spp.)、枝頂孢屬( Acremonium spp.)、羅薩氏菌屬( Rasamsonia spp.)、賽多孢子菌屬、裂褶菌屬( Schizophyllum spp.)、木黴屬( Trichoderma spp.)、交替菌屬( Alternaria spp.)、支孢瓶黴屬( Cladophialophora spp.)、枝孢菌屬( Cladosporium spp.)、外瓶黴菌屬( Exophiala spp.)、芳沙加菌屬( Fonsecaea spp.)、節莢孢黴屬( Lomentospora spp.)、芽生菌屬( Phialophora spp.)、小帚樣黴菌屬( Scopulariopsis spp.)、馬格努菌屬( Magnusiomyces spp.) (地絲菌屬( Geotrichum spp.))、毛芽孢菌屬( Trichosporon spp.)、馬拉色菌屬( Malassezia spp.)、螺旋地黴屬( Saprochaete spp.)、柯達菌屬( Kodamaea spp.)、紅酵母菌屬( Rhodotorula spp.)、酵母菌屬( Saccharomyces spp.)、假酵母菌屬( Pseudozyma spp.)、擲孢酵母菌屬( Sporobolomyces spp.)、外瓶黴菌屬( Exophiala spp.)、拉卡齊亞屬( Lacazia spp.)、埃蒙菌屬( Emmonsia spp.)、維克哈默酵母菌屬( Wickerhamomyces spp.) (畢赤酵母菌屬( Pichia spp.))、新埃蒙斯菌屬( Emergomyces spp.)、籃狀菌屬( Talaromyces spp.)或埃蒙菌樣真菌( Emmonsia- like fungi)，或其組合；該治療有效量之化合物1在個體中提供至少約150 µg×hr/mL化合物1A之化合物1A之穩態24小時濃度時間曲線下面積(AUC 0-24)；其中該個體與護理標準抗真菌療法矛盾；且其中對該個體投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包含包括每天投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物至少1至4週之治療方案。
在另一態樣中，本文描述一種治療個體之真菌感染之方法，該方法包括對患有真菌感染之個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中該個體之真菌感染係由以下引起：念珠菌屬、麴菌屬、賽多孢子菌屬、鐮孢菌屬、擬青黴屬、紫孢菌屬、暗色絲孢菌屬、根黴菌屬、毛黴屬、橫梗黴屬、小克銀漢黴屬、枝頂孢屬、羅薩氏菌屬、賽多孢子菌屬、裂褶菌屬、木黴屬、交替菌屬、支孢瓶黴屬、枝孢菌屬、外瓶黴菌屬、芳沙加菌屬、節莢孢黴屬、芽生菌屬、小帚樣黴菌屬、馬格努菌屬(地絲菌屬)、毛芽孢菌屬、馬拉色菌屬、螺旋地黴屬、柯達菌屬、紅酵母菌屬、酵母菌屬、假酵母菌屬、擲孢酵母菌屬、外瓶黴菌屬、拉卡齊亞屬、埃蒙菌屬、維克哈默酵母菌屬(畢赤酵母菌屬)、新埃蒙斯菌屬、籃狀菌屬或埃蒙菌樣真菌，或其組合；該治療有效量之化合物1在個體中提供至少約100 µg×hr/mL化合物1之化合物1A之穩態24小時濃度時間曲線下面積(AUC 0-24)，其中該個體與護理標準抗真菌療法矛盾；且其中對該個體投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包含包括每天投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物至少1至4週之治療方案。
在另一態樣中，本文描述一種治療個體之真菌感染之方法，該方法包括對患有真菌感染之個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中該個體之真菌感染係由以下引起：念珠菌屬、麴菌屬、賽多孢子菌屬、鐮孢菌屬、擬青黴屬、紫孢菌屬、暗色絲孢菌屬、根黴菌屬、毛黴屬、橫梗黴屬、小克銀漢黴屬、枝頂孢屬、羅薩氏菌屬、賽多孢子菌屬、裂褶菌屬、木黴屬、交替菌屬、支孢瓶黴屬、枝孢菌屬、外瓶黴菌屬、芳沙加菌屬、節莢孢黴屬、芽生菌屬、小帚樣黴菌屬、馬格努菌屬(地絲菌屬)、毛芽孢菌屬、馬拉色菌屬、螺旋地黴屬、柯達菌屬、紅酵母菌屬、酵母菌屬、假酵母菌屬、擲孢酵母菌屬、外瓶黴菌屬、拉卡齊亞屬、埃蒙菌屬、維克哈默酵母菌屬(畢赤酵母菌屬)、新埃蒙斯菌屬、籃狀菌屬或埃蒙菌樣真菌，或其組合；其中該個體與護理標準抗真菌療法矛盾；且其中對該個體投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包含包括每天投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物至少1至4週之治療方案。
在一些實施例中，與護理標準抗真菌療法矛盾係由於腎功能降低。
在一些實施例中，與護理標準抗真菌療法矛盾係由於個體之腎病。
在一些實施例中，腎病係慢性腎病、代謝症候群、膀胱輸尿管逆流、腎小管間質纖維化、IgA腎病、糖尿病性腎病、Alport症候群、HIV相關性腎病、腎小球腎炎(GN)、局灶節段性腎小球硬化、膜性腎小球腎炎、系膜毛細血管GN、間質纖維化及腎小管萎縮(IFTA)、急性腎損傷(AKI)、急性阻塞性腎病或藥物誘導之纖維化。
在一些實施例中，腎病係慢性腎病(CKD)。在一些實施例中，該慢性腎病(CKD)係1期CKD、2期CKD、3期CKD、4期CKD或5期CKD。
在一些實施例中，個體的尿液具有高含量蛋白質(蛋白尿)。
在一些實施例中，治療有效量之化合物1提供至少50 µg×hr/mL化合物1A之穩態24小時濃度時間曲線下面積(AUC 0-24)。在一些實施例中，該治療有效量之化合物1提供至少100 µg×hr/mL化合物1A之穩態24小時濃度時間曲線下面積(AUC 0-24)。在一些實施例中，該治療有效量之化合物1提供至少150 µg×hr/mL化合物1A之穩態24小時濃度時間曲線下面積(AUC 0-24)。在一些實施例中，該治療有效量之化合物1提供至少200 µg×hr/mL化合物1A之穩態24小時濃度時間曲線下面積(AUC 0-24)。
在一些實施例中，與護理標準抗真菌療法矛盾包含唑類抗真菌劑、烯丙胺抗真菌劑、棘白菌素抗真菌劑或多烯抗真菌劑。
在一些實施例中，與護理標準抗真菌療法矛盾包含雙性黴素B、殺念珠菌素(candicidin)、菲律賓菌素(filipin)、哈黴素(hamycin)、納他黴素(natamycin)、制黴菌素(nystatin)、龜裂黴素(rimocidin)、聯苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克氯黴唑(clotrimazole)、亦可那唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、酮康唑(ketoconazole)、盧立康唑(luliconazole)、咪可納唑(miconazole)、奧莫康唑(omoconazole)、肟可納唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫可吖唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾氟康唑(efinaconazole)、氟環唑(epoxiconazole)、氟康那唑(fluconazole)、艾沙康唑、艾妥可那唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙環唑(propiconazole)、雷伐康唑(ravuconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬淨(abafungin)、阿莫羅芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)或特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬淨(anidulafungin)、卡泊芬淨(caspofungin)、米卡芬淨(micafungin)、雷紮芬淨(rezafungin)，或前述抗真菌劑中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，真菌感染係由以下引起：念珠菌屬、麴菌屬、賽多孢子菌屬、鐮孢菌屬、擬青黴屬、紫孢菌屬、暗色絲孢菌屬或毛黴目真菌(Mucorales fungi)，或其組合。
在一些實施例中，個體係免疫功能不全的。
在一些實施例中，個體感染HIV/AIDS或患有癌症。
在一些實施例中，癌症係急性骨髓性白血病或急性淋巴球性白血病。
在一些實施例中，個體患有嗜中性球減少症。
在一些實施例中，個體患有淋巴球減少症。
在一些實施例中，個體正經受或已經受癌症化療治療。
在一些實施例中，個體正經受或已經受皮質類固醇治療。
在一些實施例中，個體正經受或已經受TNF抑制劑治療。
在一些實施例中，個體係器官移植接受者。
在一些實施例中，個體係造血幹細胞移植接受者。
在一些實施例中，個體患有移植物抗宿主病。
在一些實施例中，真菌感染係表面、局部侵襲性或瀰漫於整個個體中。
在一些實施例中，真菌感染係皮膚感染、肺感染、竇感染、中樞神經系統感染、腦感染、眼感染、心臟感染、腎感染、胃腸道感染、胃感染、骨盆感染、血液感染，或其組合。
在一些實施例中，真菌感染包含真菌疾病或病症，其係念珠菌病、麴菌病、芽生菌病、球孢子菌病(山谷熱)、隱球菌病、組織胞漿菌病、白黴菌病、肺囊蟲肺炎(PCP)、癬、孢子絲菌病、籃狀菌病、過敏性支氣管與肺的麴菌病、過敏性竇炎、抗唑類煙麴菌( A. fumigatus)、麴菌瘤、肺麴菌病、侵襲性麴菌病、皮膚麴菌病、新月黴菌病、賽多孢子菌病、鼻腦白黴菌病、肺白黴菌病、瀰漫性白黴菌病、腹骨盆白黴菌病、胃白黴菌病、皮膚白黴菌病，或其組合。
在一些實施例中，治療方案包括負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，及維持劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，治療方案包括負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，約2000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，藉由靜脈內(I.V.)輸注對個體投與負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包括藉由靜脈內(I.V.)輸注對個體投與兩個劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，藉由靜脈內(I.V.)輸注歷時約30分鐘至約4小時對個體投與各負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，負載劑量之各劑量包含約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，負載劑量包括藉由靜脈內(I.V.)輸注對個體投與約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，接著藉由靜脈內(I.V.)輸注於首次輸注之約24小時內對該個體第二次投與約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，維持劑量係自治療之第二天開始每天一次投與。
在一些實施例中，維持劑量包括每天一次投與約600 mg至約1500 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約4小時投與維持劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約4小時投與維持劑量之約600 mg至約1200 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始對個體經口投與維持劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始對個體每天一次經口投與維持劑量之約800 mg至約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始：a)藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與約600 mg至約900 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；或b)每天一次經口投與約700 mg至約1000mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與約600 mg至約900 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及自治療之第四天開始：a)藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與約600 mg至約900 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；或b)每天一次經口投與約700 mg至約1000mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係與另外治療劑組合投與。
在一些實施例中，治療方案包括每天投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物約4週至約6週。
在一些實施例中，治療方案包括每天投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物約4週至約12週。
在一些實施例中，治療方案包括負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，及維持劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中該負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包括在療法之第一天藉由靜脈內(I.V.)輸注對個體投與兩個劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中各劑量包含約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；接著維持劑量包括藉由靜脈內(I.V.)輸注每天一次投與約600 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物至少兩天，接著：藉由靜脈內(I.V.)輸注每天一次投與約600 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；或每天一次經口投與約700 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，治療方案包括長達14天投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，個體之真菌感染係由念珠菌屬引起。
在一些實施例中，個體之真菌感染係由念珠菌屬引起且治療方案包括長達14天投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，治療方案增加個體之存活幾率、降低個體之聚半乳甘露糖含量、降低個體之β-d-葡聚醣含量，或其組合。
在一些實施例中，基於該受試者之腎狀態，無需對個體投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之劑量調整。
本文提供包括包裝材料、該包裝材料內之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及指示該化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之標籤之製品，其係用於治療真菌感染，或用於預防或改善真菌感染之一或多種症狀。
自下列實施方式將知曉本文描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點。然而，應瞭解實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅以闡述之方式給定，因為熟習此項技術者自本實施方式將知曉於本發明之精神及範圍內之各種改變及修飾。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年6月17日申請之美國臨時申請案號63/040,450之權益，該案係以全文引用之方式併入本文中。
本文提供(例如)用於治療及/或預防真菌感染或疾病之組合物。本文亦提供(例如)治療及/或預防真菌感染或疾病之方法。
許多病患由於記錄/預期之抗性、禁忌症、不耐受或缺乏對護理標準(SOC)抗真菌療法之臨床反應而具有有限或無抗真菌治療選擇。在此情境下，化合物1 (下文顯示)具有優於SOC抗真菌療法之優點且因此支持其用於治療侵襲性黴菌感染(IMI)之初步研究。
化合物1 (一種由磷酸酶活體內快速轉化為微生物活性部分化合物1A之前藥)係用於藉由靜脈內及經口投與途徑兩者治療侵襲性真菌感染之廣譜抗真菌劑。化合物1係具有不穩定之磷酸部分之前藥。該磷酸部分在較高pH範圍下改善原料藥之水溶性，但亦具有有限之穩定性。
化合物1A抑制真菌糖基磷脂醯肌醇(GPI)錨定之壁轉移蛋白1 (GWT1)酶，該酶係在GPI錨定之生物合成途徑中催化早期步驟之高度保守肌醇醯酶。此抑制由於細胞壁甘露糖蛋白定位之抑制而對真菌細胞具有多效性效應，其包含細胞壁完整性、生物膜形成、胚管形成及真菌生長。化合物1A不抑制磷脂醯肌醇聚醣錨定生物合成W類(PIGW)蛋白，該蛋白係真菌GWT1蛋白最接近哺乳動物之異種同源物，其係與重要之基於標靶之治療視窗的潛力一致。
化合物1A已證實對以下具有廣泛活體外抗真菌活性：念珠菌屬、隱球菌屬( Cryptococcus spp.)、麴菌屬、賽多孢子菌屬、鐮孢菌屬，及一些毛黴目真菌，包括對抗唑類及棘白菌素之菌株具有活性。在具有IMI (煙麴菌( Aspergillus fumigatus)、多育賽多孢子菌( Scedosporium prolificans)及茄鐮孢菌( Fusarium solani))之5-氟尿嘧啶免疫抑制小鼠中，化合物1或1A證實統計學上顯著改善之存活率及減少之肺真菌菌落計數。在具有IMI (煙麴菌( A. fumigatus)、尖端賽多孢子菌( S. apiospermum)、茄鐮孢菌( F. solani)及根黴菌屬( Rhizopus spp.))之環磷醯胺及乙酸皮質酮免疫抑制小鼠中，化合物1證實統計學上顯著改善之存活率及減少之真菌負荷。
另外，化合物1A已證實對範圍廣泛之罕見黴菌感染及罕見酵母菌感染之臨床分離物具有抗真菌活性，包括對以下範圍具有活性：麴菌屬、賽多孢子菌屬、鐮孢菌屬、擬青黴屬、紫孢菌屬、暗色絲孢菌屬、毛黴目真菌、馬格努菌屬(地絲菌屬)、毛芽孢菌屬、馬拉色菌屬、螺旋地黴屬、柯達菌屬、紅酵母菌屬、酵母菌屬、假酵母菌屬、擲孢酵母菌屬、外瓶黴菌屬、拉卡齊亞屬、埃蒙菌屬、維克哈默酵母菌屬(畢赤酵母菌屬)、新埃蒙斯菌屬、籃狀菌屬或埃蒙菌樣真菌。此等罕見黴菌及罕見酵母菌物種一般對健康個體不構成威脅，但可導致免疫功能不全個體之侵襲性黴菌感染。
在一些實施例中，化合物1或化合物1A係用於治療由以下引起之各種真菌感染：念珠菌( Candida)、隱球菌( Cryptococcus)、芽生菌( Blastomyces)、組織胞漿菌( Histoplasma)、球孢子菌( Coccidioides)，或其組合。
在一些實施例中，化合物1或化合物1A係用於治療各種黴菌及罕見黴菌感染。在一些實施例中，該黴菌或罕見黴菌係由以下引起：麴菌屬、毛黴目真菌、透明絲孢黴真菌(Hyalohyphomycete fungi)、暗色絲孢黴真菌(Phaeohyphomycete fungi)，或其組合。
麴菌屬包括黃麴菌( A. flavus)、黑麴菌( A niger)、煙麴菌、土麴菌( A. terreus)。
毛黴目真菌包括根黴菌屬、毛黴屬、橫梗黴屬、小克銀漢黴屬。
透明絲孢黴真菌包括枝頂孢屬、鐮孢菌屬、擬青黴屬、羅薩氏菌屬、賽多孢子菌屬、裂褶菌屬、木黴屬。
暗色絲孢黴真菌包括交替菌屬、支孢瓶黴屬、枝孢菌屬、外瓶黴菌屬、芳沙加菌屬、節莢孢黴屬、芽生菌屬、小帚樣黴菌屬。
賽多孢子菌屬包括尖端賽多孢子菌、博伊迪氏賽多孢子菌( S. boydii)、德胡吉氏賽多孢子菌( S. dehoogii)。
鐮孢菌屬包括茄鐮孢菌。
根黴菌屬包括米根黴菌( Rhizopus oryzae)。
在一些實施例中，化合物1或化合物1A係用於治療由以下引起之感染：麴菌屬、賽多孢子菌屬、鐮孢菌屬、擬青黴屬、紫孢菌屬、暗色絲孢菌屬或毛黴目真菌，或其組合；包括黃麴菌、黑麴菌、煙麴菌、土麴菌、尖端賽多孢子菌、博伊迪氏賽多孢子菌、德胡吉氏賽多孢子菌、茄鐮孢菌、淡紫擬青黴( P. lilacinus)、宛氏擬青黴( P. variotii)及米根黴菌。
在一些實施例中，化合物1或化合物1A係用於治療各種酵母菌罕見酵母菌感染，包括彼等由以下引起者：馬格努菌屬(地絲菌屬)、毛芽孢菌屬、馬拉色菌屬、螺旋地黴屬、柯達菌屬、紅酵母菌屬、酵母菌屬、假酵母菌屬、擲孢酵母菌屬、外瓶黴菌屬、拉卡齊亞屬、埃蒙菌屬或維克哈默酵母菌屬(畢赤酵母菌屬)，或其組合；包括棒地黴( G. clavatum)、阿薩希毛芽孢菌( T. asahii)、黏性毛芽孢菌( T. mucoides)、解毒毛芽孢菌( T. mycotoxinivorans)、糠秕馬拉色菌( M. furfur)、膠紅酵母菌( R. mucilaginosa)或釀酒酵母菌( S. cerevisiae)。
在一些實施例中，化合物1或化合物1A係用於治療各種另外真菌感染，包括由以下引起之二型性真菌感染：新埃蒙斯菌屬、籃狀菌屬或埃蒙菌樣真菌，或其組合；包括馬爾尼菲籃狀菌( T. marneffei)。
患有由煙麴菌引起之侵襲性感染之免疫抑制小鼠中之藥物動力學-藥效學(PK-PD)研究已顯示，濃度時間曲線下面積(AUC)除以最小有效濃度(MEC)比率係效用之驅動因素。此研究中使用之劑量方案提供化合物1或化合物1之活性代謝物(即，化合物1A)之穩態AUC ≥200 μg×hr/mL，其係與患有侵襲性肺麴菌病(IPA)之免疫功能不全小鼠中之效用(菌落計數及存活益處)相關聯。另外，正式之PK-PD研究證實，該劑量方案針對此研究中預期遇到的大多數分離物具有有利之目標達成概率(PTA)。
在化合物1之1期臨床研究中，已研究靜脈內(IV)及經口(PO)投與之單一及多遞增劑量之安全性、耐受性及PK。迄今為止，總計197個健康志願者及21個患有急性骨髓性白血病(AML)之病患在5個1期研究中已接受化合物1。此等研究中多劑量方案之持續時間為7、14及42天(6週)。
相較於用於治療由念珠菌屬引起之侵襲性感染(包括念珠菌血症)及麴菌屬或罕見黴菌引起之侵襲性感染之當前SOC，化合物1可具有潛在益處。此外，化合物1具有分化之安全性概況，可呈IV及PO調配物形式使用，且可具有比SOC治療更少之DDI。
患有抗唑類黴菌感染(包括抗唑類念珠菌屬、煙麴菌及一些罕見黴菌(例如，鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬、毛黴目之物種))之病患通常接受使用多烯之IV治療。多烯已與可限制病患護理之腎毒性、電解質失衡及輸注反應之風險相關聯。化合物1具有可覆蓋抗唑類黴菌之廣譜抗真菌活性，及與多烯相比可能更安全且更容易使用。
在一些實施例中，在正接受黴菌活性三唑預防之病患中，化合物1在治療「突破性」感染中提供優於多烯之優點。化合物1可能為念珠菌屬、煙麴菌及罕見黴菌提供抗真菌覆蓋，而不可能產生由多烯誘導之毒性。由於具有廣泛之組織滲透，因此化合物1可為治療眼及中樞神經系統患有侵襲性真菌感染之病患提供益處。
在一些實施例中，化合物1為由於不耐受、毒性或臨床上顯著之藥物相互作用而無法接受使用黴菌活性唑之治療之患有侵襲性真菌感染之病患提供益處。化合物1具有提供廣譜抗真菌覆蓋之潛力，而無肝或其他唑相關毒性之風險，且預期不太可能誘導臨床上顯著之藥物相互作用。
化合物1具有對念珠菌屬(酵母菌)及麴菌屬(黴菌)具有廣譜活性(包括對麴菌屬之抗多烯及唑類菌株具有活性)之新穎作用機制。化合物1已在IMI(包括麴菌屬、鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬，及來自毛黴目之物種)之許多動物模型中證實效用。化合物1可用於具有廣泛組織分佈(包括眼及中樞神經系統)之IV及PO調配物中，且具有安全性及良好耐受性以及不同於SOC抗真菌療法之有利安全性及藥物-藥物相互作用(DDI)概況。化合物1具有用作透過獨特作用機制治療IMI之第一線藥劑之潛力。因此，化合物1具有滿足由於記錄/預期之抗性、禁忌症、不耐受或缺乏對護理標準(SOC)抗真菌療法之臨床反應而具有有效或無抗真菌治療選擇之病患之未滿足需求之潛力。
腎毒性係抗真菌療法之多種不確定副作用之一。藥物誘導之腎損傷係藥物開發中化合物消耗之原因。其係視為「黃金標準」抗真菌劑之雙性黴素B之常見副作用(Kuznar W.、Baglin T. (2015). MD Conf. Express 13 (13), 12-13)。因此，現存抗真菌劑(特別雙性黴素B)之腎毒性效應已使用活體外及活體內模型廣泛研究(van Etten等人，J Antimicrob Chemother. 1993 Nov; 32(5):723-39)。
使用雙性黴素B療法之具有顯著腎功能障礙之病患在停用抗真菌劑後將仍需持續透析(Groll等人，Adv Pharmacol 1998;44:343-500)。病患在雙性黴素B療法期間發展嚴重腎損傷之風險取決於雙性黴素B之劑量及持續時間、病患之基本健康及體液狀況、既往或潛在腎病及接受其他潛在腎毒性藥物(例如，胺基糖苷類抗生素、放射性對比染料、環孢素等)。
在一些情況下，由抗真菌療法引起之藥物誘導之腎損傷(尤其在彼等患有侵襲性真菌感染之病患中)導致死亡風險增加及住院時間延長。
在一些實施例中，護理標準(SOC)抗真菌療法禁用於患有腎病及/或患有導致腎功能障礙(諸如腎功能衰竭或損傷)之潛在醫學病症之病患中。此等疾病及損害之實例包括慢性腎病、代謝症候群、膀胱輸尿管逆流、腎小管間質纖維化、IgA腎病、糖尿病(包括糖尿病性腎病)、Alport症候群、HIV相關性腎病，由此導致之腎小球腎炎(GN)，包括(但不限於)局灶節段性腎小球硬化及膜性腎小球腎炎、系膜毛細血管GN，及由此導致之間質纖維化及腎小管萎縮(IFTA)，包括(但不限於)恢復後急性腎損傷(AKI)、急性阻塞性腎病及藥物誘導之纖維化，及由此導致之腎小球腎炎(GN)，包括(但不限於)局灶節段性腎小球硬化及膜性腎小球腎炎。
在腎小球中引起發炎之腎小球性腎炎係終末期腎衰竭之常見原因。嚴重且長期之發炎可損害腎小球並導致腎損傷。結締組織生長因子(CTGF)係CCN基質細胞蛋白家族之成員，由四個域構成，調節其他生長因子之傳訊並促進腎損傷。
已知曉，代謝症候群係一組異常，包括糖尿病標誌，諸如胰島素抗性，及中樞或內臟肥胖及高血壓。在幾乎所有情況下，葡萄糖之失調導致細胞介素釋放之刺激及細胞外基質沈積之上調。有助於慢性腎病、糖尿病、代謝症候群及腎小球腎炎之另外因素包括高脂血症、高血壓及蛋白尿，其等均導致對腎之進一步損害並進一步刺激該細胞外基質沈積。因此，不考慮主要原因，對腎之損害均可導致腎纖維化及伴隨之腎功能喪失。(Schena, F.及Gesualdo, L.，Pathogenic Mechanisms of Diabetic Nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 16: S30-33 (2005)；Whaley-Connell, A.及Sower, J.R., Chronic Kidney Disease and the Cardiometabolic Syndrome, J. Clin. Hypert., 8(8): 546-48 (2006))。
在一些實施例中，使用化合物1之療法不禁用於腎功能不全之個體中。在一些實施例中，使用化合物1之療法不禁用於患有腎病之個體中。在一些實施例中，該腎病係慢性腎病(CKD)。在一些實施例中，該腎病係Alport症候群。
在一些實施例中，使用化合物1之療法不禁用於其等尿液中具有高含量蛋白質(蛋白尿)之個體中。
在一些實施例中，本文描述一種以化合物1治療個體之真菌感染之方法，其包括投與化合物1，其中該個體亦患有腎病且其中投與化合物1延遲、減緩或避免腎進展為終末期腎病(ESRD)。
慢性腎病(CKD)係指腎損傷之所有五個階段，自1期中之非常輕微之損傷至5期中之完全腎衰竭。腎病之該等階段係基於腎可自血液濾除廢物及多餘流體之能力。在腎病之早期階段中，您的腎將仍可自您的血液濾除廢物。在後期階段中，您的腎必須更佳努力地工作以清除廢物且可完全停止工作。
醫生量測腎自血液過濾廢物之能力之方法係由經評估之腎小球濾過率或eGFR。該eGFR係基於血液測試之肌酐(血液中之廢物)值。
腎病之階段係基於eGFR值。
1期CKD：eGFR 90或更大。1期CKD意謂輕度腎損傷及90或更大之eGFR。
2期CKD：介於60至89之間的eGFR。2期CKD意謂輕度腎損傷及介於60至89之間的eGFR。
3期CKD：介於30至59之間的eGFR。3期CKD意謂介於30至59之間的eGFR。介於30至59之間的eGFR意謂對腎存在一些損傷且腎無法正常工作。3期分為兩個階段：3a期意謂介於45至59之間的eGFR； 3b期意謂介於30至44之間的eGFR。許多患有3期腎病的人不具有任何症狀。
4期CKD：介於15至29之間的eGFR。4期CKD意謂介於15至29之間的eGFR。介於15至30之間的eGFR意謂腎中度或重度損傷且無法正常工作。應非常認真地對待4期腎病，因為其係腎衰竭前之最後階段。
5期CKD：eGFR小於15。5期CKD意謂小於15之eGFR。小於15之eGFR意謂腎非常接近衰竭或已完全衰竭。若腎衰竭，則廢物在血液中積聚，其使患病者非常難受。
在一些實施例中，本文描述用於治療腎功能受損之個體之真菌感染之方法。在一些實施例中，該等治療方法包含包括對患有真菌感染之個體投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之治療方案。在一些實施例中，基於該個體之腎狀態，無需對個體投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之劑量調整。在一些實施例中，投與之調配物係不含環糊精的(即不包括一或多種環糊精賦形劑)。 真菌疾病
在一些實施例中，真菌疾病係選自由以下組成之群：麴菌病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病(山谷熱)、隱球菌病、組織胞漿菌病、白黴菌病、肺囊蟲肺炎(PCP)、癬、孢子絲菌病及籃狀菌病。
在一些實施例中，真菌疾病係麴菌病。在一些實施例中，麴菌病係過敏性支氣管與肺的麴菌病(abpa)、過敏性麴菌鼻竇炎、慢性肺麴菌病、侵襲性麴菌病或皮(皮膚)麴菌病。在一些實施例中，個體患有麴菌瘤。
在一些實施例中，真菌疾病係芽生菌病。
在一些實施例中，真菌疾病係念珠菌病。在一些實施例中，念珠菌病係口咽念珠菌病(鵝口瘡)、外陰陰道念珠菌病(陰道念珠菌病)、真菌血症或侵襲性念珠菌病。
在一些實施例中，真菌疾病係球孢子菌病(山谷熱)。在一些實施例中，球孢子菌病係急性球孢子菌病(原發性肺球孢子菌病)、慢性球孢子菌病或瀰漫性球孢子菌病(包括原發性皮膚球孢子菌病)。
在一些實施例中，真菌疾病係隱球菌病。在一些實施例中，隱球菌病係傷口或皮膚隱球菌病、肺隱球菌病或隱球菌腦膜炎。在一些實施例中，該真菌疾病係真菌眼感染。在一些實施例中，該真菌眼感染係真菌角膜炎、真菌外源性眼內炎或真菌內源性眼內炎。
在一些實施例中，真菌疾病係組織胞漿菌病。在一些實施例中，組織胞漿菌病係急性組織胞漿菌病。在一些實施例中，組織胞漿菌病係慢性組織胞漿菌病。
在一些實施例中，真菌疾病係白黴菌病。在一些實施例中，白黴菌病係鼻腦型(竇及腦)白黴菌病、肺部(肺)白黴菌病、胃腸道白黴菌病、皮(皮膚)白黴菌病或瀰漫性白黴菌病。
在一些實施例中，真菌疾病係肺囊蟲肺炎(PCP)。
在一些實施例中，真菌疾病係癬。在一些實施例中，該癬係足癬、股癬、髮癬、鬚癬、手癬、甲癬或體癬。在一些實施例中，該癬係由一種類型之真菌(包括髮癬菌屬( Trichophyton)、小芽孢菌屬( Microsporum)或表皮癬菌屬( Epidermophyton))引起。
在一些實施例中，真菌疾病係孢子絲菌病。在一些實施例中，孢子絲菌病係皮(皮膚)孢子絲菌病、肺部(肺)孢子絲菌病或瀰漫性孢子絲菌病。
在一些實施例中，真菌疾病係籃狀菌病。
在一些實施例中，真菌疾病或感染係由以下引起：隱球菌、麴菌( Aspergillus)、念珠菌、球孢子菌、芽生菌、阿耶羅菌屬( Ajellomyces)、組織胞漿菌、根黴菌、鱗質黴屬( Apophysomyces)、梨頭黴( Absidia)、瓶黴屬( Saksenaea)、小假根毛黴( Rhizomucor pusillus)、蠅黴屬( Entomophthora)、耳黴屬( Conidiobolus)、蛙糞黴菌屬( Basidiobolus)、孢子絲菌屬( Sporothrix)、耶氏肺囊蟲( Pneumocystis jirovecii)、馬爾尼菲籃狀菌( Talaromyces marneffei)、馬利筋屬( Asclepias)、鐮孢菌( Fusarium)或賽多孢子菌( Scedosporium)真菌/物種。在一些實施例中，該真菌疾病係由包括(但不限於)以下之真菌物種引起：煙麴菌、黃麴菌( Aspergillus flavus)、黑麴菌( Aspergillus niger)、土麴菌( Aspergillus terreus)、皮炎芽生菌( Blastomyces dermatitidis)、皮炎阿耶羅菌( Ajellomyces dermatitidis)、白色念球菌( Candida albicans)、耳念珠菌( Candida auris)、光滑念珠菌( Candida glabrata)、近平滑念珠菌( Candida parapsilosis)、皺褶念珠菌( Candida rugosa)、熱帶念珠菌( Candida tropicalis)、粗球孢子菌( Coccidioides immitis)、波薩達斯球孢子菌( Coccidioides posadasii)、新型隱球菌( Cryptococcus neoformans)、格特氏隱球菌( Cryptococcus gattii)、莢膜組織胞漿菌( Histoplasma capsulatum)、匍枝根黴菌( Rhizopus stolonifer)、鬚根黴菌( Rhizopus arrhizus)、印度毛黴菌( Mucor indicus)、灰色小克銀漢黴( Cunninghamella bertholletiae)、雅致鱗質黴( Apophysomyces elegans)、犁頭黴屬物種、瓶黴屬物種、小假根毛黴、蠅黴屬物種、耳黴屬物種、蛙糞黴菌屬物種、申克孢子絲菌( Sporothrix schenckii)、耶氏肺囊蟲、馬爾尼菲籃狀菌、白色馬利筋( Asclepias albicans)、茄鐮孢菌、尖端賽多孢子菌( Scedosporium apiospermum)及小假根毛黴。在一些實施例中，該真菌疾病係由真菌物種煙麴菌引起。在一些實施例中，該真菌疾病係由真菌物種白色念球菌引起。在一些實施例中，該真菌疾病係由真菌物種茄鐮孢菌引起。在一些實施例中，該真菌疾病係由真菌物種印度毛黴菌引起。在一些實施例中，該真菌疾病係由真菌物種尖端賽多孢子菌引起。在一些實施例中，該真菌疾病係由真菌物種新型隱球菌引起。在一些實施例中，該真菌疾病係由真菌物種格特氏隱球菌引起。在一些實施例中，該真菌疾病係由真菌物種耳念珠菌引起。
在一些實施例中，真菌疾病或感染係由以下引起：煙麴菌、芽生菌、阿耶羅菌屬、念珠菌、球孢子菌、隱球菌、組織胞漿菌( Histoplasm)、黏性根黴菌( Rhizopus Muco)、小克銀漢黴屬( Cunninghamell)、鱗質黴屬、梨頭黴( Absidi)、瓶黴屬、蠅黴屬、耳黴屬、蛙糞黴菌屬、孢子絲菌屬、肺囊蟲( Pneumocystis)、籃狀菌( Talaromyces)、馬利筋屬、鐮孢菌、賽多孢子菌( Scedosporium)真菌或來自毛黴目之真菌，或其任何組合。
在一些實施例中，真菌疾病或感染係由以下引起：隱球菌、麴菌( Aspergillus)、念珠菌( Candida)、鐮孢菌( Fusarium)、賽多孢子菌( Scedosporium)真菌或來自毛黴目之真菌，或其任何組合。在一些實施例中，該真菌疾病或感染係由以下引起：煙麴菌( Aspergillus fumigatus)、黃麴菌( Aspergillus flavus)、皮炎芽生菌、皮炎阿耶羅菌( Ajellomyces dermatitidi)、白色念珠菌( Candida albican)、光滑念珠菌、皺褶念珠菌、耳念珠菌、粗球孢子菌、波薩達斯球孢子菌、新型隱球菌、格特氏隱球菌、莢膜組織胞漿菌( Histoplasma capsulatum)、匍枝根黴菌、鬚根黴菌、印度毛黴菌、灰色小克銀漢黴( Cunninghamella bertholletiae)、雅致鱗質黴、犁頭黴屬( Absidia)物種、瓶黴屬物種、小假根毛黴 、蠅黴屬物種、耳黴屬物種、蛙糞黴菌屬物種、申克孢子絲菌、耶氏肺囊蟲( Pneumocystis jirovecii)、馬爾尼菲籃狀菌( Talaromyces marneffei)、白色馬利筋、茄鐮孢菌、尖端賽多孢子菌、小假根毛黴，或其任何組合。
在一些實施例中，本文描述之化合物對真菌Gwt1蛋白具有活性。此保守酶催化糖基磷脂醯肌醇(GPI)轉譯後修飾，其將真核細胞表面蛋白錨定至細胞膜。在酵母菌中，GPI介導細胞壁甘露糖蛋白對β-1,6-葡聚醣之交聯。此酶在白色念球菌及釀酒酵母菌( Saccharomyces cerevisiae)兩者中之抑制已顯示導致GPI錨定之甘露糖蛋白之成熟及定位之抑制，因此證實多效性效應，其等包括抑制真菌對表面之黏附、抑制生物膜形成、抑制胚管形成、嚴重之生長缺陷或致死率。 個體
在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，該個體係免疫功能不全的。在一些實施例中，該個體正經受使用至少一種免疫抑制藥物之療法。在一些實施例中，該免疫抑制藥物增加個體中伺機性感染之風險。
可減弱免疫系統之免疫抑制劑/藥物包括(但不限於)皮質類固醇、胺甲喋呤、環孢素、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、泊馬度胺(pomalidomide)、奧馬珠單抗(omalizumab)、硫唑嘌呤(azathioprine)、來那度胺(lenalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、抗TNF抑制劑、介白素抑制劑、Janus激酶抑制劑、神經胺醇-1-磷酸-受體(S1P)促效劑、S1P拮抗劑鈣調磷酸酶抑制劑、mTOR抑制劑、核苷酸合成抑制劑、生物製劑及單株抗體。
皮質類固醇包括(但不限於)強體松(prednisone)、布地奈德(budesonide)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)。
Janus激酶抑制劑包括(但不限於)托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)及烏帕替尼(upadacitinib)。
神經胺醇-1-磷酸-受體拮抗劑包括(但不限於) FTY720。
S1P促效劑包括(但不限於)奧紮尼莫德(ozanimod)、依曲莫德(etrasimod)。
鈣調磷酸酶抑制劑包括(但不限於)環孢素及他克莫司。
mTOR抑制劑包括(但不限於)西羅莫司及依維莫司。
介白素抑制劑包括(但不限於)利那西普(rilonacept)、卡那奴單抗(canakinumab)、阿那白滯素(anakinra)、瑞利珠單抗(reslizumab)、布羅達魯單抗(brodalumab)、優特克單抗(ustekinumab)、貝那利珠單抗(benralizumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、托珠單抗(tocilizumab)、伊克珠單抗(ixekizumab)、杜匹魯單抗(dupilumab)、蘇金單抗(secukinumab)、替曲吉珠單抗(tildrakizumab)、古塞庫單抗(guselkumab)、薩利魯單抗(sarilumab)、巴厘昔單抗(basiliximab)、利山奇珠單抗(risankizumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、達利珠單抗(daclizumab)及達利珠單抗。
核苷酸合成抑制劑包括(但不限於)硫唑嘌呤、來氟米特(leflunomide)、黴酚酸酯(mycophenolate)。
生物製劑包括(但不限於) TNF α抑制劑、整合素抑制劑、IL-12/23抑制劑。生物製劑包括(但不限於)阿巴西普(abatacept)、阿達木單抗(adalimumab)、阿那白滯素、賽妥珠單抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、伊克珠單抗、那他珠單抗(natalizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、蘇金單抗、托珠單抗、優特克單抗、埃曲珠單抗(etrolizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)。
單株抗體包括(但不限於)巴厘昔單抗、達利珠單抗、阿崙單抗(alemtuzumab)、利妥昔單抗、貝拉西普(belatacept)。
在一些實施例中，人類個體未滿1歲。在一些實施例中，該人類個體係未滿1月齡之嬰兒。在一些實施例中，該人類個體超過70歲。在一些實施例中，該個體感染HIV/AIDS。在一些實施例中，該個體正經受或已經受癌症化療治療。在一些實施例中，該個體正經受或已經受皮質類固醇治療。在一些實施例中，該個體正經受或已經受TNF抑制劑治療。在一些實施例中，該個體係移植接受者。在一些實施例中，該個體係以下之接受者：造血幹細胞移植、骨髓移植、肺移植、肝移植、心臟移植、腎移植、胰臟移植或其組合。在一些實施例中，該個體係造血幹細胞移植之接受者。在一些實施例中，該個體係骨髓移植之接受者。在一些實施例中，該個體係肺移植之接受者。在一些實施例中，該個體係肝移植之接受者。在一些實施例中，該個體係心臟移植之接受者。在一些實施例中，該個體係腎移植之接受者。在一些實施例中，該個體係胰臟移植之接受者。 某些術語
除非另有說明，否則本申請案中使用之下列術語具有下文給定之定義。術語「包括(including)」及其他形式，諸如「包括(include、includes及included)」之使用係非限制性的。本文使用之章節標題係僅用於組織目的且不應視為限制本文描述之標的。
如本文使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對治療中之個體之一般健康無持續之有害影響。
關於化合物之術語「醫藥上可接受之鹽」係指化合物之鹽，該鹽對投與其之哺乳動物不造成顯著刺激且大體上不消除該化合物之生物活性及性質。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge、L.D. Bighley、D.C. Monkhouse，J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl及C. G. Wermuth編，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。在一些實施例中，相較於非離子型物種，醫藥鹽在胃及腸液中通常溶解度更大且溶解速度更快，並因此適用於固體劑型中。此外，因為醫藥鹽之溶解度通常隨pH而變化，所以在消化道之一部分或另一部分中之選擇性溶解係可能的，且在一些情況下，此能力作為延遲及持續釋放行為之一項態樣操作。同樣，因為在一些情況下，成鹽分子與中性形式處於平衡，所以在一些情況下，調整通過生物膜之通道。
在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽一般藉由使游離鹼與合適之有機或無機酸反應或藉由使酸與合適之有機或無機鹼反應進行製備。該術語可用於係指本發明之任何化合物。代表性鹽包括下列鹽：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基胺苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸單鉀、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-葡甲胺、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(思貝酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、三甲基銨鹽及戊酸鹽。在一些實施例中，當存在酸性成分(諸如-CO 2H)時，形成銨鹽、嗎啉鎓鹽、鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽或鈣鹽，及類似物。在一些實施例中，當存在鹼性基團(諸如胺基)或鹼性雜芳環(諸如吡啶基)時，形成酸性加成鹽(諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苦味酸鹽，及類似物)。治療劑之另外醫藥上可接受之鹽形式列舉於Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，第66(1)卷，第1至19頁(1977)中。
如本文使用，術語「調節」意謂與標靶直接或間接相互作用，以便於改變該標靶之活性，包括(僅以實例說明之)增強該標靶之活性、抑制該標靶之活性、限制該標靶之活性或擴大該標靶之活性。
如本文使用，術語「投與(administer、administering、administration)」及類似物係指在一些情況下可將化合物或組合物遞送至生物作用之所需位點之方法。此等方法包括(但不限於)經口途徑、十二指腸內途徑及非經腸途徑(包括靜脈內、腹膜內、血管內或輸注)。熟習此項技術者熟悉可與本文描述之化合物及方法一起採用之投與技術。在一些實施例中，本文描述之化合物及組合物係經口投與。在一些實施例中，本文描述之化合物及組合物係靜脈內投與。在一些實施例中，本文描述之化合物及組合物係藉由靜脈內輸注投與。
如本文使用，術語「共投與」或類似物意欲包括向單個病患投與所選治療劑且意欲包括其中由相同或不同之投與途徑或在相同或不同之時間投與藥劑之治療方案。
如本文使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指投與之藥劑或化合物之足夠量，該量將在一定程度上緩解治療中之疾病或病症之一或多種症狀。結果包括減少及/或減輕疾病之徵象、症狀或病因，或生物系統之任何其他所需之改變。例如，治療用途之「有效量」係提供疾病症狀之臨床上顯著減少所需之包含如本文揭示之化合物之組合物之量。在任何個別情況下之適當「有效」量係視需要使用諸如劑量遞增研究之技術確定。
如本文使用，術語「增強(enhance或enhancing)」意謂增加或延長所需效應之效力或持續時間。因此，關於增強治療劑之效應，術語「增強」係指增加或延長其他治療劑對系統之效應之效力或持續時間的能力。如本文使用，「增強有效量」係指足以增強另一治療劑在所需系統中之效應之量。
如本文使用，術語「真菌感染」或「真菌疾病」係指由致病性真菌引起之疾病。該真菌感染可為伺機性或原發性感染且可由酵母菌及/或黴菌之真菌引起。
如本文使用，術語「醫藥組合」意謂由混合或組合多於一種活性成分所得之產物且包括該等活性成分之固定及非固定組合。術語「固定組合」意謂活性成分(例如，本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物)及助劑均以單一實體或劑量之形式同時投與病患。術語「非固定組合」意謂活性成分(例如，本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物)及助劑均呈單獨實體形式同時、並行或循序投與病患，且無特定之干預時間限制，其中此投與在病患體內提供有效含量之兩種化合物。後者亦適用於雞尾酒療法，例如，投與三種或更多種活性成分。
術語「套組」及「製品」作為同義詞使用。
術語「個體」或「病患」包含哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別之任何成員：人類、非人類靈長類動物，諸如黑猩猩及其他猿及猴物種。在一項態樣中，該哺乳動物係人類。
如本文使用，術語「治療(treat、treating或treatment)」包括緩解、減少或減輕疾病或病症之至少一種症狀、預防另外症狀、抑制該疾病或病症，例如，阻止該疾病或病症之進展、減輕該疾病或病症、引起該疾病或病症之消退、減輕由該疾病或病症引起之狀況或預防性及/或治療性停止該疾病或病症之症狀。
如本文使用，術語「約」意謂於值之± 10%內。 使用方法
在一項實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係用於製備用於治療哺乳動物之由真菌感染引起之疾病或病症之藥劑。用於治療需此治療之哺乳動物之本文描述之疾病或病症中之任一者之方法涉及對該哺乳動物投與治療有效量之包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物或化合物1之活性代謝物(即，化合物1A)之醫藥組合物。
在某些實施例中，含有本文描述之化合物之組合物係經投與以用於預防性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，該等組合物係以足以治癒或至少部分阻止疾病或病症之症狀中之至少一者的量投與已罹患疾病或病症之病患。有效用於此用途之量取決於疾病或病症之嚴重程度及病程、先前療法、病患之健康狀態、體重及對藥物之反應，及主治醫師之判斷。治療有效量係視需要藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量變化之臨床試驗之方法確定。
在預防性應用中，向易患特定疾病或病症或另外處於其風險下之病患投與含有化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之組合物。此量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦取決於病患之健康狀態、體重，及類似物。當用於病患中時，用於此用途之有效量將取決於發展真菌感染之潛在風險、先前療法、病患之健康狀態及對藥物之反應，及主治醫師之判斷。在一項態樣中，預防性治療包括對先前已經歷治療中之疾病之至少一種症狀且目前正處於緩解期之哺乳動物投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之醫藥組合物，以預防該疾病或病症之症狀復發。
在其中病患之病症未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，長期(即延長之時期，包括在病患生命之整個持續時間)投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，以減輕或另外控制或限制該病患之疾病或病症之症狀。
倘若已發生病患之病症之改善，則視需要投與維持劑量。接著，在特定實施例中，投與之劑量或頻率或兩者隨症狀變化降低至保留經改善之疾病或病症之程度。然而，在某些實施例中，倘若症狀發生任何復發之情況，則病患需長期之間歇性治療。
在一項態樣中，向需使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之療法之人類每天投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係每天一次投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係每天兩次投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係每天兩次(例如，早上及晚上)投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係投與至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、至少10週、至少11週、至少12週、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月或以上。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係按連續給藥時間表投與人類。在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係按連續每天給藥時間表投與人類。
術語「連續給藥時間表」係指定期投與特定治療劑。在一些實施例中，連續給藥時間表係指定期投與特定治療劑而無該特定治療劑之任何藥物假期。在一些其他實施例中，連續給藥時間表係指週期投與特定治療劑。在一些其他實施例中，連續給藥時間表係指在藥物投與之週期中投與特定治療劑，接著該特定治療劑之藥物假期(例如，清除期或不投與該藥物之其他此時期)。例如，在一些實施例中，該治療劑係投與每天一次、每天兩次、每天投與歷時一週，接著不投與該治療劑一週，每天投與歷時兩週，接著不投與該治療劑一或二週，每天投與歷時三週，接著不投與該治療劑一、二或三週，每天投與歷時四週，接著不投與該治療劑一、二、三或四週，每週投與該治療劑，接著不投與該治療劑一週，或每兩週一次投與該治療劑，接著不投與該治療劑兩週。在一些實施例中，每天投與係每天一次。在一些實施例中，每天投與係每天兩次。
術語「連續每天給藥時間表」係指在每天大致相同時間下每天投與特定治療劑。在一些實施例中，每天投與係每天一次。在一些實施例中，每天投與係每天兩次。在一些實施例中，每天投與係每天三次。在一些實施例中，每天投與係每天多於三次。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之量係每天一次投與。在一些其他實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之量係每天兩次投與。
在其中人類之疾病或病症之狀態未觀測到改善之某些實施例中，增加化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之每日劑量。在一些實施例中，每天一次給藥時間表變為每天兩次給藥時間表。在一些實施例中，增加投與頻率以提供對化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之持續或較規律之曝露。在一些實施例中，增加投與頻率以在較規律之基礎上提供重複之高C max水準及提供對化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物或化合物1之活性代謝物(即，化合物1A)之持續或較規律之曝露，諸如更高之AUC水準。在一些實施例中，增加投與頻率以提供對化合物1A之持續或較規律之曝露。在一些實施例中，增加投與頻率以在更規律之基礎上提供重複之高C max水準及提供對化合物1A之持續或較規律之曝露，諸如更高之AUC水準。
在前述態樣之任一者中係包括單次投與有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之其他實施例，包括其中(i)每天一次；或(ii)一天內多次投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之其他實施例。
在前述態樣之任一者中係包括多次投與有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之其他實施例，包括其中(i)連續或間歇投與化合物1：諸如在單一劑量中；(ii)多次投與間之時間係每6小時；(iii)每8小時對哺乳動物投與化合物1；(iv)每12小時對哺乳動物投與化合物1；(v)每24小時對哺乳動物投與化合物1之其他實施例。在其他或替代實施例中，該方法包括藥物假期，其中暫時暫停投與該化合物或暫時減少投與之化合物之劑量；在藥物假期結束時，重新開始給藥該化合物。在一項實施例中，該藥物假期之長度在2天至1年之間有所變化。
一般而言，適用於對人類投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之劑量將在約500 mg/天至約2000 mg/天；約600 mg/天至約2000 mg/天；約800 mg/天至約2000 mg/天；或約1000 mg/天至約2000 mg/天之範圍內。
在一些實施例中，投與有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包含包括投與負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，接著維持劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之治療方案。在一些實施例中，負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以不同於維持劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方式投與。在一些實施例中，負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係以與維持劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物相同之方式投與。
在一些實施例中，負載劑量係藉由靜脈內(I.V.)輸注以溶液形式投與。
在一些實施例中，維持劑量係以固體劑型之形式經口投與。在一些實施例中，該等固體劑型係錠劑。在一些實施例中，維持劑量係藉由靜脈內(I.V.)輸注以溶液形式投與。
在一些實施例中，負載劑量包含約1500 mg至約2500 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，該負載劑量包含約2000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，該負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包括藉由靜脈內(I.V.)輸注對個體投與兩個劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，藉由靜脈內(I.V.)輸注歷時約30分鐘至約3小時對個體投與各負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，藉由靜脈內(I.V.)輸注歷時約30分鐘、歷時約45分鐘、歷時約1小時、歷時約1.5小時、歷時約2小時、歷時約2.5小時、歷時約3小時或歷時超過3小時對個體投與各負載劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，負載劑量之兩個劑量中之各者包含約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，負載劑量包括藉由靜脈內(I.V.)輸注對個體投與約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，接著於首次輸注之約24小時內，藉由靜脈內(I.V.)輸注對個體第二次投與約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，第二負載劑量係於第一負載劑量之約12小時內、於第一負載劑量之約13小時內、於第一負載劑量之約14小時內、於第一負載劑量之約15小時內、於第一負載劑量之約16小時內、於第一負載劑量之約17小時內、於第一負載劑量之約18小時內、於第一負載劑量之約19小時內、於第一負載劑量之約20小時內、於第一負載劑量之約21小時內、於第一負載劑量之約22小時內、於第一負載劑量之約23小時內或於第一負載劑量之約24小時內投與。
在一些實施例中，在治療之第二天開始維持劑量。在一些實施例中，自治療之第二天開始每天一次投與該維持劑量。
在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約1000 mg至約2000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約600 mg至約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約600 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約650 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約700 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約750 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約800 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約850 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約900 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約950 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約1050 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約1100 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約1150 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約1200 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與超過約1200 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與各維持劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘、歷時約45分鐘、歷時約1小時、歷時約1.5小時、歷時約2小時、歷時約2.5小時、歷時約3小時或歷時超過3小時投與各維持劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約5小時投與維持劑量之約600 mg至約1500 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約5小時投與維持劑量之約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與維持劑量之約600 mg至約900 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與維持劑量之約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg或約900 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與超過約900 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，各維持劑量包括每天一次投與約900 mg至約2000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與維持劑量之約900 mg至約2000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，藉由I.V.輸注歷時超過3小時投與維持劑量之約900 mg至約2000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，對個體經口投與維持劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，對個體每天一次經口投與維持劑量之約800 mg至約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，對個體每天一次經口投與維持劑量之約800 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，對個體每天一次經口投與維持劑量之約900 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始，對個體每天一次經口投與維持劑量之約1000 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二、第三或第四天開始：a)藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與約600 mg至約900 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；或b)每天一次經口投與約800 mg至約1000mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，自治療之第二天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與約600 mg至約900 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及自治療之第四天開始：a)藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與約600 mg至約900 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；或b)每天一次經口投與約800 mg至約1000mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，基於關於個別治療方案之許多變量，每日劑量或劑型中活性物質之量係低於或高於本文指示之範圍。在各種實施例中，每日劑量及單位劑量取決於許多變量而改變，該等變量包括(但不限於)欲治療之疾病或病症、投與模式、個別個體之要求、治療中之疾病或病症之嚴重程度、人類之特性(例如，體重)，及投與(若適用)之特定另外治療劑，及行醫者之判斷。
此等治療方案之毒性及治療效用係藉由標準醫藥程序在細胞培養或實驗動物中測定，包括(但不限於)測定LD 50及ED 50。毒性與治療效應間之劑量比率係治療指數且其表示為LD 50與ED 50間之比率。在某些實施例中，獲自細胞培養檢定及動物研究之資料係用於調配用於哺乳動物(包括人類)中之治療有效之每日劑量範圍及/或治療有效之單位劑量。在一些實施例中，化合物1之每日劑量位於包括具有最小毒性之ED 50之循環濃度範圍內。在某些實施例中，取決於採用之劑型及利用之投與途徑，該每日劑量範圍及/或單位劑量於此範圍內變化。
在一些實施例中，用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療哺乳動物之真菌感染之方法導致歸因於該感染之臨床症狀之改善、放射異常之改善及真菌血症(若存在的話)之消退。在一些實施例中，歸因於該感染之臨床症狀包括(例如)一般外觀(包括皮膚、頭、眼、耳、鼻、咽喉、頸、軀幹或淋巴結之外觀)，或哺乳動物之呼吸、心血管、胃腸道、泌尿生殖、肌肉骨骼、神經、心理、淋巴/血液及內分泌/代謝系統。
在一些實施例中，一或多種結果量度改善至少或約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或超過95%。在一些實施例中，對患有真菌感染或黴菌感染之哺乳動物投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物導致一或多種結果量度改善至少或約0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或超過10倍。在一些實施例中，改善係相較於對照的。在一些實施例中，對照係未接受化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之個體。在一些實施例中，該對照係未接受全劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之個體。在一些實施例中，該對照係該個體接受化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物前之基線。
在一些實施例中，用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療個體之真菌感染或黴菌感染之方法導致一或多種結果量度之改善。在一些實施例中，通常在投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物前測定基線評估。以化合物1治療期間進行之重複評估及相對於基線評估及/或任何先前評估之比較，評估結果量度之改善。
評估病患之真菌感染及評估使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之治療之效用包括診斷測試之多種形式，包括：放射評估，包括胸、竇及腹部之CT掃描；呼吸道樣本之真菌培養及顯微術；血液、血清或支氣管肺泡液真菌抗原測試；血液、血清或支氣管肺泡液致病性DNA測試；肺生檢(打開，經皮或經支氣管)；麴菌病尿液檢測；及呼吸道樣本之其他分子測試。
在一些實施例中，用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療哺乳動物之真菌感染之方法導致用放射評估(諸如電腦斷層攝影(CT)掃描)量測之改善。在一些實施例中，使用偵測發炎之成像方法，諸如正電子發射斷層攝影或銦標記之白細胞閃爍攝影。在一些實施例中，該放射評估係用於確定是否存在真菌感染。
在一些實施例中，放射評估係用於確定感染之大小或程度。在一些實施例中，在哺乳動物正經受使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之治療時，每7天或14天進行CT掃描。在一些實施例中，在使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之治療方案後，總感染負荷減少至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
在一些實施例中，用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療哺乳動物之真菌感染之方法導致用體液(諸如支氣管肺泡液、痰、支氣管刷或竇吸出物)之真菌培養量測之改善。在一些實施例中，在使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之治療方案後，如真菌培養中測定之真菌負荷減少至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
在一些實施例中，用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療哺乳動物之真菌感染之方法導致以合適之病原體DNA測試量測之改善。在一些實施例中，量測來自哺乳動物之血漿樣本中之病原體DNA含量。在一些實施例中，量測來自哺乳動物之血清樣本中之病原體DNA含量。在一些實施例中，量測來自哺乳動物之支氣管肺泡灌洗液樣本中之病原體DNA含量。在一些實施例中，病原體DNA含量係使用已知病原體DNA偵測檢定測定。在一些實施例中，病原體DNA含量係使用下一代測序及/或聚合酶鏈反應(PCR)分析測定。在一些實施例中，在使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之治療方案後，病原體DNA含量降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
在一些實施例中，用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療個體之真菌感染之方法導致取自患有真菌感染或黴菌感染之個體之生檢組織樣本之組織學改善。在一些實施例中，該生檢組織係肺組織。
在一些實施例中，用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療哺乳動物之真菌感染之方法使個體之整體存活率增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100%。在一些實施例中，該整體存活率係在42天後量測。在一些實施例中，該整體存活率係在84天後量測。
在一些實施例中，用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療哺乳動物之真菌感染之方法使個體之總死亡率降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100%。在一些實施例中，該總死亡率係在42天後量測。在一些實施例中，該總死亡率係在84天後量測。 醫藥組合物
在一些實施例中，將本文描述之化合物調配成醫藥組合物。醫藥組合物係以習知方式使用一或多種醫藥上可接受之非活性成分調配，該等非活性成分有助於將活性化合物處理成醫藥上使用之調配物。適當之調配物取決於選擇之投與途徑。本文描述之醫藥組合物之概述參見(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth編(Easton, Pa.: Mack出版公司，1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack出版公司，Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編，Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，此揭示內容係以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文描述之化合物係與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合投與醫藥組合物中。本文描述之化合物及組合物之投與係藉由任何可將該等化合物遞送至作用位點之方法進行。此等方法包括(但不限於)經由腸內途徑(包括經口、胃或十二指腸飼管)或非經腸途徑(注射或輸注)遞送，然而最合適之途徑在一些情況下取決於(例如)接受者之病症及疾病。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包括於醫藥組合物內。如本文使用，術語「醫藥組合物」係指含有醫藥活性成分(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物)及至少一種載劑之液體或固體組合物，其中任何一種成分在投與量下一般為生物學上所需的。
併入化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之醫藥組合物採取任何醫藥上可接受之物理形式。在一些實施例中，本文描述之醫藥組合物係呈適用於經口投與之形式。在此等醫藥組合物之一項實施例中，併入治療有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，使用習知惰性成分及調配醫藥組合物之方式。在一些實施例中，遵循調配醫藥組合物之已知方法。審慎考慮組合物之所有一般類型，包括(但不限於)錠劑、膠囊及溶液。然而，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之量最佳定義為有效量，即，向需此治療之個體提供所需劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之量。
在一些情況下，膠囊係藉由混合化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與合適之稀釋劑，並在膠囊中填充適當量之該混合物進行製備。一般稀釋劑包括惰性粉物質，諸如許多不同種類之澱粉、粉纖維素(尤其結晶及微晶纖維素)、糖(諸如果糖、甘露醇及蔗糖)、穀物麵粉及相似可食用粉末。
在一些情況下，錠劑係藉由直接壓縮、藉由濕法製粒或藉由乾法製粒製備。其等調配物通常併入稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑，及化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。典型稀釋劑包括(例如)各種類型之澱粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(諸如氯化鈉)及粉糖。粉纖維素衍生物亦有用。典型錠劑黏合劑係諸如澱粉、明膠及糖(諸如乳糖、果糖、葡萄糖)，及類似物之物質。天然及合成樹膠亦便利，包括阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶，及類似物。在一些情況下，聚乙二醇、乙基纖維素及蠟充當黏合劑。
在一些情況下，錠劑調配物中之潤滑劑有助於防止錠劑及沖頭黏附於模具中。在一些情況下，潤滑劑係選自諸如滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂酸及氫化植物油之固體。
錠劑崩解劑係當潤濕時膨脹以分解錠劑並釋放化合物之物質。其等包括澱粉、黏土、纖維素、海藻酸鹽及樹膠。更特定言之，錠劑崩解劑包括玉米及土豆澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木質纖維素、粉天然海綿、陽離子交換樹脂、海藻酸、瓜爾膠、柑橘果肉、羧甲基纖維素及月桂基硫酸鈉。
腸溶調配物通常用於保護活性成分免受胃之強酸性內容物之影響。此等調配物係藉由用在酸性環境中不溶及在鹼性環境中可溶之聚合物膜包覆固體劑型產生。例示性膜係鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯。
錠劑通常用糖作為調味劑及密封劑包覆。亦可將錠劑包覆以提供所需顏色。
在一些實施例中，適用於本文提供之任何方法中之醫藥組合物係描述於實例中。 組合治療
在某些情況下，適當地投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與一或多種其他治療劑之組合。
在一項實施例中，化合物1或醫藥上可接受之鹽之治療有效性係藉由投與佐劑增強(即，該佐劑本身具有最小治療益處，但與另一治療劑組合，增強對病患之整體治療益處)。或在一些實施例中，病患經歷之益處係藉由投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與亦具有治療益處之另一藥劑(其亦包括治療方案)增加。
在一項特定實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係與第二治療劑共投與，其中化合物1或醫藥上可接受之鹽，及該第二治療劑調節治療中之疾病或病症之不同態樣，藉此提供比單獨投與治療劑更大之整體益處。
在任何情況下，不考慮治療中之疾病或病症，病患經歷之整體益處均僅為兩種治療劑相加或該病患經歷協同益處。
在某些實施例中，當化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與一或多種額外藥劑(諸如另外治療有效之藥物、佐劑或類似物)組合投與時，不同治療有效劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物將用於調配醫藥組合物及/或用於治療方案中。用於組合治療方案中之藥物及其他藥劑之治療有效劑量係視需要藉由與彼等上文中針對活性物本身闡述者相似之方式測定。此外，本文描述之預防/治療方法包括使用節拍給藥，即，提供較頻繁、較低劑量以最小化毒副作用。在一些實施例中，組合治療方案包含其中在使用本文描述之第二藥劑治療之前、期間或之後，開始投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，並持續至在使用該第二藥劑治療期間或在使用該第二藥劑治療終止後之任何時間的治療方案。該組合治療方案亦包括其中在治療期間同時或在不同時間下及/或以減少或增加之間隔投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，及組合使用之第二藥劑之治療。組合治療進一步包括在各種時間下開始及停止以協助病患之臨床管理之定期治療。
應瞭解，根據各種因素(例如，個體罹患之疾病或病症；個體之年齡、體重、性別、飲食及醫學病症)修飾治療、預防或減輕尋求緩解之病症之劑量方案。因此，在一些情況下，實際上採用之劑量方案改變，且在一些實施例中，偏離本文闡述之劑量方案。
對於本文描述之組合療法，共投與之化合物之劑量取決於採用之共藥物之類型、採用之特定藥物、治療中之疾病或病症等等而變化。在另外實施例中，當與一或多種其他治療劑共投與時，化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係與一或多種其他治療劑同時或循序投與。
在組合療法中，多種治療劑(其等中之一者係化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物)係以任何順序或甚至同時投與。若同時投與，則多種治療劑係(僅以實例說明之)以單一、統一形式或以多種形式(例如，呈單一藥丸或呈兩個不同藥丸；或呈單一IV輸注溶液或呈兩種不同IV輸注溶液)提供。
化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及組合療法係在出現疾病或病症之前、期間或之後投與，且投與含有化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之組合物之時間會有所變化。因此，在一項實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係用作預防性藥物，並對有發展病症或疾病傾向之個體連續投與，以預防疾病或病症之發生。在另一實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係在症狀發作期間或在症狀發作後盡快對個體投與。在特定實施例中，在偵測或懷疑疾病或病症發作後盡快投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，並持續治療該疾病所需之時間長度。在一些實施例中，治療所需時間長度會有所變化，並調整該治療時間長度以滿足各個體之特定需求。例如，在特定實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，或含有化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之調配物係投與至少4週、至少6週、至少8週、至少10週、至少12週或超過12週。 用於組合療法中之例示性藥劑
在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係與一或多種用於治療哺乳動物之真菌及/或黴菌感染之另外療法組合投與。
在某些實施例中，該至少一種另外療法係與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物同時投與。在某些實施例中，該至少一種另外療法係以比化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物更低之頻率投與。在某些實施例中，該至少一種另外療法係以比化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物更高之頻率投與。在某些實施例中，該至少一種另外療法係在投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之前投與。在某些實施例中，該至少一種另外療法係在投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之後投與。
在一些實施例中，至少一種另外療法係抗真菌劑。在一些實施例中，第二治療劑係選自由以下組成之群之抗真菌劑：多烯抗真菌劑、唑類抗真菌劑、烯丙胺抗真菌劑及棘白菌素抗真菌劑。
在一些實施例中，多烯抗真菌劑係雙性黴素B、殺念珠菌素、菲律賓菌素、哈黴素、納他黴素、制黴菌素或龜裂黴素。
在一些實施例中，唑類抗真菌劑係咪唑、三唑或噻唑。在一些實施例中，該咪唑係聯苯苄唑、布康唑、克氯黴唑、亦可那唑、芬替康唑、酮康唑、盧立康唑、咪可納唑、奧莫康唑、肟可納唑、舍他康唑、硫可吖唑或噻康唑。在一些實施例中，該三唑係阿巴康唑、艾氟康唑、氟環唑、氟康那唑、艾沙康唑、艾妥可那唑、泊沙康唑、丙環唑、雷伐康唑、特康唑或伏立康唑。在一些實施例中，該噻唑係阿巴芬淨。
在一些實施例中，烯丙胺抗真菌劑係阿莫羅芬、布替萘芬、萘替芬或特比萘芬。
在一些實施例中，棘白菌素抗真菌劑係選自由以下組成之群：阿尼芬淨、卡泊芬淨、米卡芬淨及雷紮芬淨。 輔助療法
除抗真菌治療外，患有真菌感染之病患之最佳管理包括手術減積感染組織並在證實患有導管相關真菌感染之偶發病患中移除靜脈導管。在一些實施例中，使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之治療包括G-CSF或GM-CSF、G-CSF刺激之顆粒球輸注。在一些實施例中，使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之治療包括γ干擾素。 套組及製品
本文描述用於治療個體之真菌感染之套組，其等包括對該個體投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
為用於本文描述之治療性應用中，本文亦描述套組及製品。在一些實施例中，此等套組包括載劑、包裝或容器，其經分隔以容納一或多個容器(諸如小瓶、管，及類似物)，該等容器中之各者包括欲用於本文描述之方法中之單獨元件中之一者。合適之容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器及試管。在一些實施例中，該等容器由各種材料(諸如玻璃或塑膠)製成。
本文提供之製品含有包裝材料。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡罩包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子，及任何適用於所選調配物及預期投與模式及治療之包裝材料。考慮本文提供之化合物及組合物之廣泛調配物以及將從投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物中獲益之各種治療方案。
容器視需要具有無菌進入口(例如該容器係靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞子之小瓶)。此等套組視需要包含化合物及與其在本文描述之方法中之用途相關之識別說明或標籤或說明書。
套組將通常包括一或多個另外容器，各具有從商業及用戶角度來看使用本文描述之化合物所需之各種材料(諸如試劑，視需要以濃縮形式，及/或裝置)中之一或多者。此等材料之非限制性實例包括(但不限於)緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器；載劑、包裝、容器、小瓶及/或列舉內容物之管標籤及/或使用說明書，及具有使用說明書之包裝插頁。通常亦將包括一組說明書。
在一些實施例中，標籤係在容器上或與該容器相關聯。在一些情況下，當形成該標籤之字母、數字或其他字元附著、模製或蝕刻至該容器本身時，該標籤係在容器上；在一些情況下，當標籤存在於亦容納該容器之收容器或載體內時，該標籤係與容器相關聯，例如，作為包裝插頁。在一些情況下，標籤用於指示欲用於特定治療性應用之內容物。在一些情況下，該標籤指示使用內容物之用法說明書，諸如用於本文描述之方法中。
在某些實施例中，包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之醫藥組合物存在於包裝或分配器裝置中，在一些情況下，該包裝或分配器裝置含有一或多種單位劑型。在一些情況下，該包裝例如含有金屬或塑膠箔，諸如泡罩包裝。在一些情況下，該包裝或分配器裝置隨附用於投與之說明書。在一些情況下，該包裝或分配器亦隨附與該容器相關聯之通知書，其形式由監管藥品製造、使用或銷售之政府機構規定，該通知書反映該機構批准用於人類或獸醫投與之藥物形式。例如，在一些情況下，此通知書係由美國食品及藥物管理局批准用於處方藥物之標籤，或經批准之產品插頁。在一些情況下，亦製備含有本文提供之化合物調配於可相容醫藥載劑中之組合物，將其等放置於適當之容器中，並標記用於治療本文指示之病症。 實例
僅出於闡述目的提供下列實例且該等實例不限制本文提供之申請專利範圍之範圍。 實例 1 ：化合物 1 注射劑
將化合物1注射劑製備成無菌溶液，在投與之前，將該無菌溶液進一步稀釋為0.9%氯化鈉注射劑。化合物1注射劑係以20 mg/mL之濃度調配之溶液。該調配物由化合物1原料藥、氯化鈉、磷酸鉀(二元及一元)、鹽酸、氫氧化鈉及注射用水(WFI)構成。
50-mL無菌玻璃小瓶裝滿35 mL化合物1注射劑，產生700 mg/小瓶。將化合物1注射劑進一步稀釋並以臨床方案中指定之IV輸注投與。在製備含有化合物1之混合溶液期間，在輸注之前，用0.2 µm過濾器過濾化合物1注射劑，以移除任何固有顆粒。
表1描述50 mL小瓶中35 mL填充之化合物1注射劑(20 mg/mL)之組成。 表1
組分 近似濃度 每單位含量
化合物1 20 mg/mL 700 mg
氯化鈉 6.1 mg/mL 213.5 mg
磷酸鉀，一元 0.16 mg/mL 5.6 mg
磷酸鉀，二元 3.27 mg/mL 114.5 mg
氫氧化鈉 視需要 視需要
鹽酸 視需要 視需要
注射用水 N/A Q.S. 35 mL
N/A =不適用；QS =足量
為製備化合物1注射劑調配物：1.將氯化鈉、磷酸鉀(一元及二元)添加至含有注射用水之容器內；2.使用1M鹽酸溶液及/或1M氫氧化鈉溶液將pH調整至8.0；3.將化合物1原料藥緩慢添加至該溶液並在15℃至30℃下攪拌/混合；4.使用鹽酸溶液及/或氫氧化鈉溶液將pH調整至8.0以溶解；5.添加Q.S.注射用水並在15℃至30℃下繼續攪拌；6.透過2 x 0.2 µm膜過濾器無菌過濾至無菌50 mL小瓶內，該小瓶具有35 mL填充體積，用氯丁基塞子封閉。(注意：在各製造批次完成時，使用泡點測試測試該過濾器完整性並將結果記錄在批次記錄中)；及7.在包裝及貼標籤之前檢查小瓶。 實例 2 ：化合物 1 錠劑
化合物1錠劑係以100 mg及200 mg白色包衣錠劑之強度調配。表2及表3列舉分別100 mg及200 mg強度之化合物1錠劑之內容物。 表2
組分 每錠劑之量(重量%) 功能
化合物1 100 mg (25.0%) 活性成分
微晶纖維素DG 3 231 mg (57.75% 1) 稀釋劑
預膠化澱粉 40 mg (5.0% 1, 5% 2) 崩解劑
膠體二氧化矽 (Cab-o-sil M5P) 3 mg (0.75% 2) 助流劑
聚乙烯吡咯啶酮 12 mg (3.0% 1) 崩解劑
滑石 8 mg (2.0% 1) 助流劑
硬脂酸鎂 (HyQual)蔬菜來源 6 mg (0.5% 1，1.00 % 2) 潤滑劑
核心重量(mg) 400 mg   
Opadry II AMB，白色包衣 4 20 mg (5.0%) 膜衣
純化水 不適用 溶劑
包衣錠劑重量(mg) 420 mg   
1顆粒內。 2顆粒外。 3微晶纖維素DG包含75%微晶纖維素及25%無水磷酸氫鈣。 4膜衣Opadry II AMB由ColorCon製造且由聚乙烯醇、滑石、二氧化鈦、單辛酸癸酸甘油酯及月桂基硫酸鈉構成。 表3
組分 每錠劑之量(重量%) 功能
化合物1 200 mg (25.0%) 活性成分
微晶纖維素DG 3 462 mg (57.75% 1) 稀釋劑
預膠化澱粉 80 mg (5.0% 1, 5% 2) 崩解劑
膠體二氧化矽(Cab-o-sil M5P) 6 mg (0.75% 2) 助流劑
聚乙烯吡咯啶酮 24 mg (3.0% 1) 崩解劑
滑石 16 mg (2.0% 1) 助流劑
硬脂酸鎂 (HyQual)蔬菜來源 12 mg (0.5% 1, 1.00% 2) 潤滑劑
核心重量(mg) 800 mg   
Opadry II AMB，白色包衣 4 40 mg (5.0%) 膜衣
純化水 不適用 溶劑
包衣錠劑重量(mg) 840 mg   
1顆粒內。 2顆粒外。 3微晶纖維素DG包含75%微晶纖維素及25%無水磷酸氫鈣。 4膜衣Opadry II AMB由ColorCon製造且由聚乙烯醇、滑石、二氧化鈦、單辛酸癸酸甘油酯及月桂基硫酸鈉構成。 實例 3 ：評估化合物 1 在患有念珠菌血症、患有或不患有侵襲性念珠菌病之非嗜中性白血球減少症病患 ( 包括疑似對護理標準抗真菌治療具有抗性之病患 ) 中之效用及安全性之開放標籤研究
對經改善之IFD治療之需求仍然很高，特別隨著免疫功能不全病患(諸如造血幹細胞及固體器官移植接受者，其等處於發展此等感染之特定風險下且其等治療可為複雜的)之數量不斷增長。念珠菌及麴菌之物種識別為此等病患之真菌疾病之兩個主要原因，然而其他新興真菌(諸如非白色念珠菌( C. Albicans) (例如，光滑念珠菌(C. Glabrata)及耳念珠菌(C. Auris))、鐮孢菌屬、賽多孢子菌屬及毛黴目真菌)促進發現新穎且更佳之策略來控制此等感染之需要。現存抗真菌劑可難以使用，通常耐受性差，或由於耐藥真菌菌株之增加已變得越來越無效。
將在第1天投與1000 mg IV BID之濃度投與化合物1，將在第2至第3天投與600 mg IV QD，及然後接著將在整個研究藥物治療期內投與600 mg IV或700 mg PO。此治療可比針對某些耐藥真菌疾病之護理標準(SOC)療法更具優勢，在該等疾病中SOC治療可未顯示或顯示有限之治療有效性。 主要目標
此研究之主要目標係評估化合物1於治療18至80歲(包括18歲及80歲)患有念珠菌血症之成人非嗜中性白血球減少症病患之效用及安全性，該等病患可包括疑似或確診對SOC抗真菌治療具有抗性之病患。 次要目標
此研究之次要目標係： — 評估首次血液培養物陰性之時間 — 評估在研究藥物治療結束(EOST)、抗真菌治療結束(EOT)及EOT後2及4週時具有真菌學結果之病患之百分比 — 評估在EOT及EOT後2及4週時治療成功之病患之百分比 — 評估研究第30天時之整體存活率 — 評估安全性參數，包括TEAE病患之數量 — 評估化合物1之PK參數 研究設計之概述
此係評估化合物1於18至80歲(包括18歲及80歲)非嗜中性白血球減少症病患中之念珠菌血症(包括疑似或確診抗真菌劑抗性之念珠菌血症)之第一線治療之效用及安全性之多中心、開放標籤、非比較、單臂研究。疑似抗真菌劑抗性之念珠菌血症係充分的，且無需對隨後記錄之抗性進行登記。研究藥物治療期最長將為14天(包括負載劑量[研究第1天])。在完成14天研究藥物療法後，若根據標準實踐指南指示其他抗真菌治療以完成念珠菌血症之治療，氟康那唑(除非易感性結果需替代抗真菌療法)可再開始長達7天。在EOT後將存在4週(+4天)之隨訪期。參與該研究之總持續時間長達約7.5週(包括篩選期[在基線前≤96小時])。
血液培養物中識別酵母菌或快速診斷方法呈陽性之病患有資格獲得同意並進行研究篩選。病患必須具有至少1次念珠菌屬(或疑似為念珠菌之酵母菌)之血液測試呈陽性用於診斷念珠菌血症以考慮納入研究中。具有顯示酵母菌疑似為念珠菌之陽性血液培養物之病患必須在給藥前已自經證實之陽性血液培養物識別念珠菌屬。篩選及基線程序及化合物1研究藥物之開始將於抽取用於念珠菌屬陽性培養或快速診斷測試之SOC血漿樣本之96小時內開始。於第一劑量前96小時內在批准劑量下進行2天(＞48小時)相當先前全身性抗真菌治療以治療念珠菌血症之當前發作之病患將被排除。然而，經證實對投與之特定抗真菌劑具有抗性之念珠菌感染病患可已接受≤5天(≤120小時)相當該先前治療(在入組前需易感性測試之結果)。
於第一劑量前96小時內在批准劑量下進行＞2天(＞48小時)相當先前全身性抗真菌治療以治療念珠菌血症之當前發作之病患將被排除。然而，經證實對投與之特定抗真菌劑具有抗性之念珠菌感染病患可已接受≤5天(≤120小時)相當該先前治療之治療(在入組前需易感性測試之結果)。
在研究第1天(或若在晚上開始，則在首個24小時內)，藉由IV輸注BID歷時3小時投與1000 mg化合物1負載劑量。在研究藥物之研究第2及第3天，藉由IV輸注QD歷時3小時投與600 mg化合物1維持劑量。在研究第4天及以後，將以600 mg化合物1 IV輸注QD歷時3小時或700 mg PO QD投與化合物1維持劑量。已完成至少3天IV化合物1、如由研究人員確定臨床穩定、可吞嚥錠劑且感染生物體在最近血液培養後48小時內未進一步生長之病患可在研究第4天及以後自IV轉為PO給藥。研究藥物將投與最多14天。在研究人員之自由裁量權下，需較長持續時間之抗真菌療法之病患將轉為氟康那唑(除非易感性結果需替代抗真菌療法)，以遵守用於治療念珠菌病之IDSA臨床實踐指南。在研究藥物治療期間，藉由每日血液培養監測念珠菌屬血流感染，直至2次連續血液培養物均呈陰性，且在EOST、EOT及EOT後2及4週，或提前終止。將在基線、在研究藥物治療期間，及EOST，或提前終止時，收集同時抽取之血漿樣本用於藉由T2磁共振(T2MR)檢定進行念珠菌測試。在其他位點處評估念珠菌血症感染之位點及程度之其他培養物、組織病理學及成像測試將如臨床指示進行，且應將結果記錄在電子病例報告表(eCRF)中。將記錄血管內導管、血管內裝置及(若適用)任何引流管之操作，包括任何相關微生物學結果。將監測病患在整個研究之持續時間內之安全性。
將在基線(前劑量)、在研究藥物治療期間每週兩次、EOST、EOT、EOT後2週或提前終止，收集用於PK之血漿樣品(化合物1 [前藥]及化合物1A [活性部分])。將在基線(前劑量)及EOST或提前終止(若適用)，收集(1,3)-β-D-葡聚醣含量之血清樣本。
將在EOST、EOT及EOT後2及4週或提前終止評估治療結果之評估。研究結束將在研究中最後一個病患之最後一次訪問之後發生。
適應症：治療患有念珠菌血症之非嗜中性白血球減少症病患，包括彼等疑似或確診患有抗真菌劑抗性念珠菌血症之病患。 群體：
此研究將招募18至80歲(包括18歲及80歲)新診斷患有念珠菌血症(念珠菌屬之血液測試呈陽性)之男性及女性病患。 納入標準：
病患必須滿足下列所有標準以符合進入研究之資格： 1. 18至80歲(包括18歲及80歲)男性或女性 2.基於給藥96小時內抽取之血漿樣本，新診斷患有念珠菌血症： a.針對念珠菌屬呈陽性之血液培養物，包括彼等疑似(根據研究人員之觀點)或記錄的對至少1種SOC全身性抗真菌劑具有抗性之念珠菌屬；或 b.自贊助商批准之快速診斷血液測試針對念珠菌屬感染呈陽性之結果(快速診斷測試可用於開始資格評估；然而，在給藥化合物1前需進行後續證實之血液培養物) 3.可移除並更換(視需要)預先存在之血管內導管 給藥標準
病患必須滿足下列標準以開始給藥： 1.確診患有念珠菌血症 2.在批准劑量下接受≤2天(≤48小時)相當先前全身性抗真菌治療以治療念珠菌血症之當前發作或≤5天(≤120小時)相當先前治療以治療由記錄的對投與之特定先前抗真菌劑具有抗性之念珠菌屬引起之念珠菌血症。 治療組
在研究第2天及研究第3天，所有病患將投與1000 mg化合物1負載劑量BID，接著600 mg化合物1維持劑量QD。自研究第4天起，以600 mg化合物1 IV輸注歷時3小時QD投與化合物1維持劑量，或當滿足PO給藥之標準時/若滿足PO給藥之標準，則化合物1維持劑量可轉為700 mg PO QD。 劑量
在PK-PD研究中，免疫功能不全小鼠感染三種念珠菌屬(白色念珠菌、光滑念珠菌或耳念珠菌)中之一者並在不同劑量分次下對動物組給藥化合物1。AUC/MIC比率確定為與如由腎中真菌負荷(菌落形成單位[CFU])評估之抗真菌效用最相關之PK-PD變量。分別計算所測試之各念珠菌屬之目標達成概率(PTA)。該PTA計算使用停滯終點之無化合物1A藥物AUC水準除以抑制所測試之念珠菌屬中之各者之90%生物體生長(MIC 90)所需之MIC。自主要源於1期PK資料之群體PK模型評估該AUC水準。停滯終點定義為相較於評估終點時之CFU，僅在化合物1投與前之CFU中念珠菌屬之量(即，白色念珠菌為24小時；光滑念珠菌及耳念珠菌為96小時)。自最近監測資料獲得所測試之念珠菌菌株之MIC資料。使用停滯終點時之AUC，連同來自監測資料之MIC90及在欲用於此研究中之劑量方案下之預測曝露一起，所測試之三種念珠菌屬之PTA顯示為約100%。此外，進行敏感性分析以在不同情況下評估該PTA，包括增加之PK參數之可變性及較高念珠菌屬MIC 90值。對於兩種情況，該PTA均維持＞90%。
在健康志願者之2個1期研究中，化合物1 IV及PO調配物係安全且耐受性良好。大多數TEAE係輕度、短暫且無需干預即可解決。未觀測到DLT。具體言之，在FIH 1期臨床研究中，在第1天投與負載劑量之化合物1 1000 mg IV 2小時輸注BID，接著在第2天至第7天投與維持劑量之化合物1 600 mg IV 1小時輸注QD，係安全且耐受性良好。此IV劑量方案與將用於此研究中之IV劑量方案相同。在第二個1期臨床研究中，在第1天至第14天PO QD投與之1000 mg化合物1之劑量係安全且耐受性良好。此PO-劑量方案高於將用於此研究中之700 mg PO劑量。 時間表
為確保化合物1給藥14天之安全性及耐受性，此研究將使用已在1期中研究14天之療法(包括IV及PO研究藥物療法)之化合物1劑量及輸注持續時間。負載劑量1000 mg IV BID歷時3小時輸注，接著600 mg IV QD歷時3小時輸注將最佳化研究中之病患安全性及耐受性。在研究第4天，若病患滿足方案定義之PO轉換標準，則將發生該轉換，轉為700 mg QD下之PO化合物1劑量，歷時不超過14天之組合IV及PO化合物1療法。 隨機化及盲法
此係非隨機、開放標籤研究。 藥物供應
調配及包裝化合物1注射劑以20 mg/mL之濃度調配。該調配物由化合物1原料藥、氯化鈉、磷酸鉀(二元及一元)、鹽酸、氫氧化鈉及無菌注射用水構成。50 mL無菌小瓶裝滿35 mL化合物1注射劑。將重構化合物1注射劑並以IV輸注投與。藥房手冊中將提供製備及稀釋說明。
化合物1錠劑係以100 mg及200 mg白色包衣錠劑之強度調配。該調配物由化合物1原料藥、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、膠體二氧化矽、預膠化澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、滑石、鎂構成。 研究藥物投與
在研究第1天(或若在晚上開始，則在首個24小時內)，藉由IV輸注BID歷時3小時投與1000 mg化合物1負載劑量。在研究藥物之研究第2天及第3天，藉由IV輸注QD歷時3小時投與600 mg化合物1維持劑量。在研究第天4及以後，以600 mg化合物1 IV輸注QD歷時3小時或700 mg PO QD投與化合物1維持劑量。已完成至少3天IV化合物1、如由研究人員確定臨床穩定、可吞嚥錠劑且感染生物體在最近血液培養後48小時內未進一步生長之病患可在研究第4天及以後自IV轉為PO給藥。研究藥物將投與最多14天(包括負載劑量[研究第1天])。每天在相同時間下投與錠劑，自冰箱取出30分鐘內，用水口服吞嚥整個錠劑。不允許分裂或壓碎錠劑。若指示抗真菌治療超過14天，則可在研究人員之判斷下開始氟康那唑(除非易感性結果需替代抗真菌療法)最多再進行7天之療法，以遵守用於治療念珠菌病之IDSA臨床實踐指南。 在抗真菌治療結束時(EOT)：
在完成14天研究藥物療法後，若指示根據標準實踐指南需另一抗真菌治療以完成念珠菌血症之治療，則氟康那唑(除非易感性結果需替代抗真菌療法)可再開始最多7天。若適用，則亦將在EOT在此抗真菌治療結束時進行效用之評估。治療成功定義為滿足所有下列標準： — 連續兩次血液培養物對念珠菌屬呈陰性 — EOT時仍活著 — 在整個EOT中，無另外全身性抗真菌療法(除方案允許之降壓治療[例如，氟康那唑]外) — 治療失敗定義為不滿足治療成功標準之任何情況。
真菌學結果：
根除定義為在整個EOT中，在缺乏另外抗真菌療法之情況下，血液培養物對念珠菌屬呈陰性(除方案允許之降壓治療[例如，氟康那唑]外) 在隨訪時(抗真菌治療結束後2週及4週)：
復發(真菌學)定義為在EOT後4週內，基於具有相同基線念珠菌屬之血液培養物，經真菌學證實感染。復發(DRC評估)定義為在隨訪期內，血液培養物中念珠菌之重現，或診斷參數指示念珠菌感染之復發或晚期擴散。 結果
總計21個病患參加研究：20個納入mITT中。化合物1療法之中值持續時間為11天(範圍5至14)。所有病患接受IV化合物1，48% (10/21)接受PO化合物1。在EOST下之DRC評估之成功率為80% (16/20)。第30天時之存活率為85% (17/20)；死亡與化合物1無關。化合物1係耐受性良好及無治療相關嚴重不良事件或停藥。化合物1對此研究中之所有念珠菌屬(包括對其他抗真菌劑具有抗性之分離株)具有有效活體外活性。 患有腎功能不全之病患中之結果：子集分析
14/21 (66%)個個體患有一定程度之腎功能不全：7個患有輕度腎功能衰竭(GFR:60-89)，5個患有中度腎功能衰竭(GFR:30-59)，及2個患有重度腎功能衰竭(GFR:15-29)。大多數(12/14)完成研究治療。患有腎功能衰竭之病患之EOST治療成功率為86% (12/14)。在EOST時無任何一者出現腎功能惡化之情況。4個病患在隨訪期內出現腎功能惡化之情況。腎功能不全不增加FMGX之曝露。無治療相關不良事件。
本文描述之實例及實施例係僅出於闡述之目的且向熟習此項技術者建議之各種修飾或改變包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範圍內。

Claims (25)

  1. 一種化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之用途，其係用於製備用於治療人類個體之真菌感染之藥物：
    Figure 110122166-A0305-13-0001-1
     其中該治療包括對患有真菌感染之該個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；其中，該個體之真菌感染係由以下引起：念珠菌屬(Candida spp.)、麴菌屬(Aspergillus spp.)、賽多孢子菌屬(Scedosporium spp.)、鐮孢菌屬(Fusarium spp.)、擬青黴屬(Paecilomyces spp.)、紫孢菌屬(Purpureocillium spp.)、暗色絲孢菌屬(Dematiaceous spp.)、根黴菌屬(Rhizopus)、毛黴屬(Mucor spp.)、橫梗黴屬(Lichtheimia spp.)、小克銀漢黴屬(Cunninghamella spp.)、枝頂孢屬(Acremonium spp.)、羅薩氏菌屬(Rasamsonia spp.)、賽多孢子菌屬(Scedosporium spp.)、裂褶菌屬(Schizophyllum spp.)、木黴屬(Trichoderma spp.)、交替菌屬(Alternaria spp.)、支孢瓶黴屬(Cladophialophora spp.)、枝孢菌屬(Cladosporium spp.)、外瓶黴菌屬(Exophiala spp.)、芳沙加菌屬(Fonsecaea spp.)、節莢孢黴屬(Lomentospora spp.)、芽生菌屬(Phialophora spp.)、小帚樣黴菌 屬(Scopulariopsis spp.)、馬格努菌屬(Magnusiomyces spp.)(地絲菌屬(Geotrichum spp.))、毛芽孢菌屬(Trichosporon spp.)、馬拉色菌屬(Malassezia spp.)、螺旋地黴屬(Saprochaete spp.)、柯達菌屬(Kodamaea spp.)、紅酵母菌屬(Rhodotorula spp.)、酵母菌屬(Saccharomyces spp.)、假酵母菌屬(Pseudozyma spp.)、擲孢酵母菌屬(Sporobolomyces spp.)、外瓶黴菌屬、拉卡齊亞屬(Lacazia spp.)、埃蒙菌屬(Emmonsia spp.)、維克哈默酵母菌屬(Wickerhamomyces spp.)(畢赤酵母菌屬(Pichia spp.))、新埃蒙斯菌屬(Emergomyces spp.)、籃狀菌屬(Talaromyces spp.)或埃蒙菌樣真菌(Emmonsia-like fungi)，或其組合；其中該治療有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在該個體中提供至少約150μg×hr/mL化合物1A之穩態24小時濃度時間曲線下面積(AUC0-24)：
    Figure 110122166-A0305-13-0002-2
     其中該個體由於慢性腎病(CKD)而與護理標準抗真菌療法矛盾；其中對該個體投與化合物1、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物包含治療方案：該治療方案包含每天投與化合物1、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物至少1至4週；其中該治療方案包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之負載劑量，及化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之維持劑量；其中該化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之負載劑 量為約2000mg；及其中該維持劑量包含每天一次投與600mg至1500mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  2. 如請求項1之用途，其中該慢性腎病(CKD)係3期CKD、4期CKD或5期CKD。
  3. 如請求項1之用途，其中該慢性腎病(CKD)係3期CKD或4期CKD。
  4. 如請求項1之用途，其中使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之該療法不禁用於具有慢性腎病之個體中。
  5. 如請求項1之用途，其中該與護理標準抗真菌療法矛盾包含唑類抗真菌劑、烯丙胺抗真菌劑、棘白菌素抗真菌劑或多烯抗真菌劑。
  6. 如請求項1之用途，其中該與護理標準抗真菌療法矛盾包含雙性黴素B(amphotericin B)、殺念珠菌素(candicidin)、菲律賓菌素(filipin)、哈黴素(hamycin)、納他黴素(natamycin)、制黴菌素(nystatin)、龜裂黴素(rimocidin)、聯苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克氯黴唑(clotrimazole)、亦可那唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、酮康唑(ketoconazole)、盧立康唑(luliconazole)、咪可納唑(miconazole)、奧莫康唑(omoconazole)、肟可納唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫可吖唑(sulconazole)、噻康 唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾氟康唑(efinaconazole)、氟環唑(epoxiconazole)、氟康那唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、艾妥可那唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙環唑(propiconazole)、雷伐康唑(ravuconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬淨(abafungin)、阿莫羅芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)或特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬淨(anidulafungin)、卡泊芬淨(caspofungin)、米卡芬淨(micafungin)、雷紮芬淨(rezafungin)，或前述抗真菌劑中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之用途，其中該真菌感染係由以下引起：念珠菌屬、麴菌屬、賽多孢子菌屬、鐮孢菌屬、擬青黴屬、紫孢菌屬、暗色絲孢菌屬或毛黴目真菌(Mucorales fungi)，或其組合。
  8. 如請求項1之用途，其中該個體係免疫功能不全的，或其中該個體感染HIV/AIDS或患有癌症；或其中該個體患有嗜中性球減少症；或其中該個體患有淋巴球減少症；或其中該個體正經受或已經受癌症化療治療；或其中該個體正經受或已經受皮質類固醇治療；或其中該個體正經受或已經受TNF抑制劑治療；或其中該個體係器官移植接受者；或其中該個體係造血幹細胞移植接受者；或 其中該個體患有移植物抗宿主病。
  9. 如請求項8之用途，其中該個體患有癌症且該癌症係急性骨髓性白血病或急性淋巴球性白血病。
  10. 如請求項1之用途，其中該真菌感染係表面、局部侵襲性或瀰漫於整個個體中。
  11. 如請求項1之用途，其中該真菌感染係腎感染。
  12. 如請求項1之用途，其中該真菌感染包含真菌疾病或病症，其係念珠菌病、麴菌病、芽生菌病、球孢子菌病(山谷熱)、隱球菌病、組織胞漿菌病、白黴菌病、肺囊蟲肺炎(PCP)、癬、孢子絲菌病、籃狀菌病、過敏性支氣管與肺的麴菌病、過敏性竇炎、抗唑類煙麴菌、麴菌瘤、肺麴菌病、侵襲性麴菌病、皮膚麴菌病、新月黴菌病、賽多孢子菌病、鼻腦白黴菌病、肺白黴菌病、瀰漫性白黴菌病、腹骨盆白黴菌病、胃白黴菌病、皮膚白黴菌病，或其組合。
  13. 如請求項1之用途，其中藉由靜脈內(I.V.)輸注對該個體投與該化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之負載劑量；其中該化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之負載劑量包括藉由靜脈內(I.V.)輸注對該個體投與兩個劑量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物； 其中該負載劑量包含藉由靜脈內(I.V.)輸注對該個體投與約1000mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，接著藉由靜脈內(I.V.)輸注於首次輸注之約24小時內對該個體第二次投與約1000mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  14. 如請求項1之用途，其中藉由靜脈內(I.V.)輸注歷時約30分鐘至約4小時對該個體投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之各負載劑量。
  15. 如請求項1之用途，其中自治療之第二天開始每天一次投與該維持劑量。
  16. 如請求項1之用途，其中自治療之第二、第三或第四天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約4小時投與約600mg至約1200mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之該維持劑量。
  17. 如請求項1之用途，其中自治療之第二、第三或第四天開始對該個體經口投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之該維持劑量；及其中自治療之第二、第三或第四天開始對該個體每天一次經口投與約800mg至約1000mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之該維持劑量。
  18. 如請求項1之用途，其中自治療之第二、第三或第四天開始：a)藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與約600mg至約900mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；或b)每天一次經口投與約700mg至約1000mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  19. 如請求項1之用途，其中自治療之第二天開始：a)藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與約600mg至約900mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；或b)每天一次經口投與約700mg至約1000mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  20. 如請求項1之用途，其中：自治療之第二天開始，藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與約600mg至約900mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及自治療之第四天開始：a)藉由I.V.輸注歷時約30分鐘至約3小時投與約600mg至約900mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；或b)每天一次經口投與約700mg至約1000mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  21. 如請求項1之用途，其中： 該化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物係與另外治療劑組合投與。
  22. 如請求項1之用途，其中：該治療方案包括每天投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物約4週至約12週。
  23. 如請求項1之用途，其中：該治療方案增加該個體之存活機率、降低該個體之聚半乳甘露糖含量、降低該個體之β-d-葡聚醣含量，或其組合。
  24. 如請求項1之用途，其中：基於該個體之腎狀態，無需對該個體投與之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之劑量調整。
  25. 如請求項1至24中任一項之用途，其中該個體之真菌感染係由念珠菌屬引起。
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