[go: up one dir, main page]

TWI880995B - 急性骨髓性白血病或骨髓發育不良症候群的治療 - Google Patents

急性骨髓性白血病或骨髓發育不良症候群的治療 Download PDF

Info

Publication number
TWI880995B
TWI880995B TW109142965A TW109142965A TWI880995B TW I880995 B TWI880995 B TW I880995B TW 109142965 A TW109142965 A TW 109142965A TW 109142965 A TW109142965 A TW 109142965A TW I880995 B TWI880995 B TW I880995B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
dose
days
myeloid leukemia
treatment
Prior art date
Application number
TW109142965A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202134237A (zh
Inventor
馬克 Ｒ 布雷
賈桂林 Ｍ 曼森
葛漢 佛勒雀
Original Assignee
加拿大健康網路大學
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 加拿大健康網路大學 filed Critical 加拿大健康網路大學
Publication of TW202134237A publication Critical patent/TW202134237A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI880995B publication Critical patent/TWI880995B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於一種治療患有急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤或骨髓發育不良症候群之個體的方法，該方法藉由投與化合物(I)：

Description

急性骨髓性白血病或骨髓發育不良症候群的治療
本文揭示以(1R ,2S )-2-(3-((E )-4-(((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲基)苯乙烯基)-1H -吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(化合物(I))來治療患有急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)或骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome，MDS)之病患個體的方法。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之polo樣激酶(polo-like kinase，PLK)家族包含至少四個已知成員：PLK1、PLK2 (亦稱為Snk)、PLK3 (亦稱為Fnk或Prk)及PLK4 (亦稱為Sak)。抑制PLK4之藥劑具有治療癌症之潛力。多種強效PLK4抑制劑揭示於美國專利第8,263,596號、第8,481,525號及第8,481,533號中(其全部教示內容以引用之方式併入本文中)。此等專利中所揭示之一種抑制劑之結構如下展示為化合物(I)。，
急性骨髓性白血病(AML)係血液及骨髓之癌症。若未治療，則此類型之癌症通常快速惡化。其係成人中最常見類型之急性白血病。AML亦稱為急性骨髓白血病、急性骨髓母細胞白血病、急性顆粒球性白血病及急性非淋巴球性白血病。
在急性骨髓性白血病(AML)中，所有AML患者中10%至14%且在大齡AML患者中高達23%具有畸變≥3個之核型(複雜核型)。根據歐洲白血病網(European Leukemia Net，ELN)之建議，將此等具有≥3個畸變之核型歸類為不良遺傳風險。
骨髓發育不良症候群(MDS)係一組多樣化的骨髓病症，其中骨髓無法產生足夠的健康血細胞。MDS通常被稱為「骨髓衰竭病症」。MDS主要為老年疾病(大部分患者年齡大於65歲)，但MDS亦可以影響較年輕患者。對於大致30%的診斷患有MDS之患者，此類型之骨髓衰竭症候群將發展為急性骨髓性白血病(AML)。
慢性骨髓性白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)亦稱為慢性骨髓白血病。其係始於骨髓之某些造血細胞之一類癌症。在CML中，基因變化發生於早期(不成熟)型式之骨髓細胞中，該等骨髓細胞係產生紅血球、血小板及大多數類型之白血球(淋巴球除外)的細胞。此變化形成稱為BCR-ABL 之異常基因，其將細胞變成CML細胞。白血病細胞生長且分裂，從而積聚於骨髓中且溢出至血液中。隨著時間的推移，細胞亦可定居於身體之其他部位，包括脾臟。CML係生長相當緩慢的白血病，但其亦可變為難以治療之快速生長的急性白血病。
需要開發用於治療AML、CML或MDS之新穎藥物。
申請人現已發現化合物(I)具有針對急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)、伯基特淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)或骨髓發育不良症候群之強效抗癌活性。另外，現已發現化合物(I)對於多個複雜核型(complex karyotype，CK) AML細胞株在活體外具有額外/協同活性以及護理藥劑維奈托克(Venetoclax)(Bcl2抑制劑)及5-氮胞苷(亦稱為阿紮胞苷)之標準。亦已發現化合物(I)積極地影響患有CK AML之患者的結果。基於此等發現，本文揭示用化合物(I)治療AML、CLL、NHL、伯基特淋巴瘤、DLBCL或MDS(包括各疾病之複雜核型)之方法。
在一個態樣中，本發明提供一種治療患有急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤或骨髓發育不良症候群之個體的方法，該方法包含投與有效量之化合物(I)：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療患有急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤或骨髓發育不良症候群之個體的藥劑。
在另一個態樣中，本發明提供一種化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療患有急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤或骨髓發育不良症候群之個體。
本申請案主張2019年12月6日申請之美國臨時申請案第62/944,876號之優先權。前述申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物(I)」係指化學名稱為(1R ,2S )-2-(3-((E )-4-(((2S ,6R )-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲基)苯乙烯基)-1H -吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮之化合物，其具有以下結構：。
化合物(I)被開發為PLK 4抑制劑且揭示於WO2011/123946中。化合物(I)之製備描述於WO2011/123946之實例A185中，其全部教示內容以引用的方式併入本文中。
本發明包括化合物(I)之醫藥學上可接受之鹽。所揭示之化合物具有鹼性胺基，且因此可以與(一或多種)醫藥學上可接受之酸形成醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物的適合之醫藥學上可接受之酸加成鹽包括無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸)及有機酸(諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸及酒石酸)之鹽。具有酸基(諸如羧酸)之本發明的化合物可與(一或多種)醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。適合的醫藥學上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽及鈣鹽)。具有四級銨基之化合物亦含有諸如氯離子、溴離子、碘離子、乙酸根、過氯酸根及其類似者之抗衡陰離子。此類鹽之其他實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、順丁烯二酸鹽(化合物(I)與順丁烯二酸之間為1:1或2:1)、乙酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽(化合物(I)與反丁烯二酸之間的莫耳比為1:1或2:1)、酒石酸鹽[例如，(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物]、丁二酸鹽、苯甲酸鹽及具有胺基酸(諸如麩胺酸)之鹽。在一些實施例中，本發明提供呈反丁烯二酸鹽形式之化合物(I)。在某些實施例中，化合物(I)與反丁烯二酸之間的莫耳比為1:1。
本發明亦包括化合物(I)或相應醫藥學上可接受之鹽的晶體形式。舉例而言，晶體形式及其製備方法揭示於WO2015/054793及WO2020/215155中，其全部教示內容以引用之方式併入本文中。
所揭示之方法中使用之化合物為立體異構體。立體異構體係僅在其空間排列方面不同的化合物。
所揭示之方法中使用之化合物的立體異構純度為至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%。藉由將名稱或結構所涵蓋之立體異構體之混合物的總重量除以所有立體異構體之混合物的總重量來確定此情況下之立體異構純度。
術語「有效量」意謂當向個體投與時產生有益或所要結果之量，該等結果包括臨床結果，例如與對照物相比，抑制、抑止或減輕個體的癌症(例如，如由臨床症狀或癌細胞之量所確定)。特定言之，「治療患有癌症之個體」包括部分或基本上達成以下中之一或多者：使癌症之生長或擴散停滯、降低癌症之程度(例如，減小腫瘤之大小或減少受影響部位之數目)、抑制癌症之生長率及改善或改良與癌症相關之臨床症狀或指標(諸如組織或血清組分)。
一般而言，本發明之化合物之有效量視諸如給定藥物或化合物、醫藥調配物、投與途徑、疾病或病症之類型、治療之個體或主體之身分及其類似因素之各種因素而變化，但仍然可由熟習此項技術者常規地確定。一般技術者藉由此項技術中已知之常規方法可容易地確定本發明之化合物之有效量。
在一實施例中，本發明之化合物之有效量在每公斤體重約0.01至約1000 mg、或者每公斤體重約0.05至約500 mg、或者每公斤體重約0.1至約100 mg、或者每公斤體重約0.1至約15 mg、或者每公斤體重約1至約5 mg，且在另一個替代方案中每公斤體重約2至約3 mg的範圍內。熟習此項技術者將瞭解，某些因素可能影響有效地治療罹患癌症之個體之所需的劑量且此等因素包括(但不限於)疾病或病症之嚴重性、先前治療、個體之一般健康狀況及/或年齡及存在的其他疾病。
如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」當與病症或病況結合使用時，包括導致病症或病況改善之任何作用，例如減輕、減少、調節、緩解及/或消除。改善或減輕病症或病況之任何症狀之嚴重程度可容易地根據此項技術中已知之標準方法及技術評估。
如本文所用，術語「難治性」意謂對治療無反應的癌症。癌症可能在治療開始時便具有抗性或其可能在治療期間變得具有抗性。
如本文所用，術語「複雜核型」由存在藉由使用染色體顯帶分析(chromosome-banding analysis，CBA)識別之≥3個染色體畸變(結構及/或數值)定義。
本文所揭示之方法可以用於治療AML。AML係最常見類型之急性白血病。其在當骨髓開始形成母細胞時出現，該等母細胞為尚未完全成熟的細胞。此等母細胞通常發育成白血球。然而，在AML中，此等細胞不會發育且無法抵禦感染。
在AML中，骨髓亦可形成異常紅血球及血小板。此等異常細胞之數目快速增加，且異常(白血病)細胞開始排擠身體需要的正常白血球、紅血球及血小板。
區分AML與白血病之其他主要形式之一種主要事物係該AML具有八個不同亞型，該等亞型係基於發展自白血病之細胞。急性骨髓白血病之類型包括： ● 骨髓母細胞(M0)-按特別分析 ● 骨髓母細胞(M1)-未成熟 ● 骨髓母細胞(M2)-成熟 ● 前髓細胞(M3) ● 骨髓單核球(M4) ● 單核球(M5) ● 紅血球性白血病(M6) ● 巨核球(M7)
複雜核型急性骨髓性白血病係特徵在於至少三個染色體異常之急性骨髓性白血病。複雜核型急性骨髓性白血病中所發現之異常包括自5q、7q及/或17p染色體臂損失物質，且在本文中稱為「典型CK」。非存在來自5q、7q及/或17p染色體臂之異常在本文中稱為「非典型CK」。TP53、PHF6、FLT3-TKD、MED12、NPM1、DNMT3A、NF1、NRAS、IDH2、RUNX1、NPM1、SRSF2、ZRSR2、ASXL1及FLT3-ITD突變與非典型CK相關。本發明所揭示之方法涵蓋兩者之治療。本發明所揭示之方法亦包括具有與典型及非典型CK相關之突變中的一些或全部的患者。
在一些實施例中，待治療之AML為復發性或難治性的。在一些實施例中，待治療之AML為複雜核型急性骨髓性白血病。
在一些實施例中，待治療之骨髓發育不良症候群為復發性或難治性的。在一些實施例中，待治療之骨髓發育不良症候群為複雜核型骨髓發育不良症候群。
在一些實施例中，待治療之急性淋巴母細胞白血病為復發性或難治性的。在一些實施例中，待治療之ALL為複雜核型急性淋巴母細胞白血病。
在一些實施例中，待治療之急性淋巴母細胞白血病為T細胞急性淋巴母細胞白血病。在一些實施例中，待治療之急性淋巴母細胞白血病為B細胞急性淋巴母細胞白血病。
在一些實施例中，待治療之慢性骨髓性白血病為復發性或難治性的。在一些實施例中，待治療之CML為複雜核型急性淋巴母細胞白血病。
在一些實施例中，待治療之非霍奇金氏淋巴瘤為復發性或難治性的。在一些實施例中，待治療之非霍奇金氏淋巴瘤為複雜核型非霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中，待治療之伯基特淋巴瘤為復發性或難治性的。在一些實施例中，待治療之伯基特淋巴瘤為複雜核型伯基特淋巴瘤。
在一些實施例中，待治療之瀰漫性大B細胞淋巴瘤為復發性或難治性的。在一些實施例中，待治療之瀰漫性大B細胞淋巴瘤為複雜核型瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，待治療之瀰漫性大B細胞淋巴瘤為生發中心B細胞樣型。在一些實施例中，待治療之瀰漫性大B細胞淋巴瘤為活化B細胞樣型。
在一些實施例中，本發明教示內容提供治療患有急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤或骨髓發育不良症候群之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量之化合物(I)以及額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑為抗癌藥物。
「抗癌藥物」係一種化合物，其在向患有癌症之個體投與有效量時可部分或基本上達成以下中之一或多者：使癌症之生長停滯、降低癌症之程度(例如減小腫瘤之大小)、抑制癌症之生長率及改善或改良與癌症相關之臨床症狀或指標(諸如組織或血清組分)或增加個體之壽命。
適合用於本文所描述之方法之抗癌劑包括已經批准用於治療癌症之任何抗癌劑。在一個實施例中，抗癌劑包括(但不限於)靶向抗體、血管生成抑制劑、烷化劑、抗代謝物、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、紫杉烷(taxane)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、拓樸異構酶抑制劑、激素抗腫瘤劑及其他抗腫瘤劑。
在一個實施例中，可以用於本文所描述之方法之抗癌劑包括(但不限於)紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、5-氟尿嘧啶、曲妥珠單抗(trastuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、貝伐單抗(bevacizumab)、來曲唑(letrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、他莫昔芬(tamoxifen)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、伊立替康(irinotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、環磷醯胺、胺甲喋呤、長春鹼、長春新鹼、美法侖(melphalan)、阿糖胞苷(cytarabine)、依託泊苷(etoposide)、道諾黴素(daunorubicin)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)及阿德力黴素(adriamycin)及其組合。
在一個實施例中，抗癌藥物為維奈托克。在一個實施例中，抗癌藥物為5-氮胞苷。在一個實施例中，抗癌藥物為地西他濱(decitabine)。
在本文所揭示之方法中，化合物(I)及額外治療劑同時或依序投與。
本文所描述之化合物(I)及/或其醫藥學上可接受之鹽適用作活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredients，API)以及用於製備併有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑且適用於向人類個體投與之醫藥組合物的材料。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含化合物(I)及/或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外醫藥學上可接受之賦形劑。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物及/或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各賦形劑在與本發明組合物及其組分相容且對患者無害之意義上必須為「醫藥學上可接受」。除非任何習知醫藥學上可接受之賦形劑諸如藉由產生任何非所要之生物作用或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之(一或多種)任何其他組分相互作用而與化合物(I)及/或其醫藥學上可接受之鹽不相容，否則其用途涵蓋在本發明之範疇內。
可充當醫藥學上可接受之賦形劑的物質之一些非限制性實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝劑溶液；及(21)醫藥調配物中使用的其他無害相容性物質。
Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005，編者D.B. Troy、Lippincott Williams及Wilkins，Philadelphia，及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，編者J. Swarbrick及J. C. Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，紐約(New York)，其各者的內容通過引用的方式併入本文中，其亦揭示了醫藥學上可接受之賦形劑之額外非限制性實例，以及用於製備及使用其的已知技術。
如熟習此項技術者將理解，所揭示之方法中使用之化合物可以視所選投與途徑而定以多種形式向患者投與。可例如藉由口服、非經腸、頰內、舌下、經鼻、經直腸、貼片、泵送或經皮投與來投與本發明教示內容之化合物，且相應調配醫藥組合物。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、經直腸及局部投與模式。可以藉由在所選時間段內連續輸注來非經腸投與。
所揭示之方法中使用之化合物可以適合地調配成醫藥組合物以用於向個體投與。本發明教示內容之醫藥組合物視情況包括一或多種其醫藥學上可接受之載劑及/或其對應稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可以包括其他賦形劑，諸如調味劑；甜味劑；及防腐劑，諸如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯及對羥苯甲酸丁酯。適合賦形劑之更完整清單可以見於Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版, Pharmaceutical Press (2005))中。熟習此項技術者將知道如何製備適用於各種類型之投與途徑的調配物。用於選擇及製備適合調配物之習知程序及成分描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (2003-第20版)及1999年出版的The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑在與醫藥組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上為「可接受的」。
典型地，對於經口治療性投與，所揭示之方法中使用之化合物可與賦形劑合併且以可攝取錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及其類似物形式使用。
典型地，對於非經腸投與，一般可以適當地與諸如羥丙基纖維素之界面活性劑混合在水中製備所揭示之方法中使用的化合物之溶液。亦可以在存在或不存在醇之情況下在甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物中及在油劑中製備分散液。在普通的儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
典型地，對於可注射用途，用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之所揭示之方法中使用的化合物的無菌水溶液或分散液及無菌粉末為適合的。
對於經鼻投與，所揭示之方法中使用之化合物可以調配成霧劑、滴劑、凝膠及粉末。霧劑調配物典型地包含活性物質於生理上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或精調懸浮液，且通常以單劑量或多劑量的量以無菌形式存在於密封容器中，該容器可呈筒柱形式或再填充以供霧化裝置使用。或者，密封容器可為單式分配裝置，諸如單劑量經鼻吸入器或霧劑分配器，其裝配有意欲在使用之後棄置之計量閥。當劑型包含霧劑分配器時，其將含有推進劑，該推進劑可以為壓縮氣體(諸如壓縮空氣)或有機推進劑(諸如氟氯烴)。霧劑劑型亦可以呈泵-霧化器之形式。
對於經頰或舌下投與，所揭示之方法中使用之化合物可以與諸如糖、阿拉伯膠、黃蓍或明膠及甘油之載劑一起調配為錠劑、口含錠或片劑。
對於經直腸投與，所揭示之方法中使用之化合物可以調配為呈含有習知栓劑基質(諸如可可脂)的栓劑之形式。 實例
以下實例僅意欲為說明性的且不意欲以任何方式限制本發明之範疇。實例 1. 活體外細胞毒性 (IC50 ) 檢定
在加入化合物前24小時，以80 μL中含有10,000個細胞的濃度接種於96孔培養盤中，三重複執行，且在37℃及5% CO2 下培養。化合物(I)以100% DMSO製備成10 mM儲備液且用含有10% FBS之RPMI 1640細胞生長培養基稀釋，使得最終濃度在50 pM至15 μM之範圍內。將來自各濃度之等分試樣(20 μL)疊加至80 uL之預先接種的細胞中以獲得10 pM至3 μM之最終濃度。在3天之後，各孔中之細胞生存力係根據製造商說明書(ThermoFisher Scientific)藉由阿爾瑪藍檢定(alamarBlue assay)來評估。使用SpectraPlus微盤讀取器(Molecular Devices Corporation)在570 nm下讀取吸光度。藉由減去細胞接種後一天評估之來自未經處理細胞之基線讀數的平均值來調整阿爾瑪藍吸光度值。藉由與經DMSO處理之細胞比較來計算細胞生存力之相對抑制的百分比(%)。使用GraphPad PRISM軟體(GraphPad Software Inc.)計算IC50 。結果列於下表1及圖1中。 表1.
細胞株 細胞類型 對化合物(I)之反應 化合物(I)之IC50 (nM) TP53狀態 PTEN狀態
RAJI NHL、B細胞伯基特 死亡 0.1 R213Q、Y234H WT
DAUDI NHL、B細胞伯基特 死亡 0.2 R213* 、G266E V175G
JURKAT T-ALL 死亡 0.6 多個突變 多個突變
KOPN-8 B-ALL 死亡 0.7 R248Q (het) WT
THP-1 AML M5 死亡 1.4 p.R174fs*3 (het) WT
TF-1 AML M6 死亡 2.2 p.I251fs (het)剪接位 WT
MOLT-4 T-ALL 死亡 4.1 R306* p.K267fs*9
REH B-ALL 死亡 5.1 R181C R173C
MV4-11 AML M5 死亡 5.7 L344突變 WT
OCI-LY10 NHL、ABC-DLBCL 死亡 6.8 K319* 剪接位
HL-60 AML M2 死亡 8.4 無 啟動子高甲基化
SU-DHL-8 NHL、DLBCL 死亡 12 Y234N、R249G WT
K-562 CML 有絲分裂缺陷+停滯 p.Q136fs*13 WT
OCI-LY18 NHL、GCB-DLBCL 有絲分裂缺陷+停滯 WT WT
OCI-AML4 AML M4 有絲分裂缺陷+停滯 WT WT
OCI-LY3 NHL、ABC-DLCBL 有絲分裂缺陷+停滯 WT WT
NB4 AML M3 有絲分裂缺陷+停滯 K319、L344突變 WT
NALM-16 B-ALL 有絲分裂缺陷+停滯 WT WT
OCI-AML2 AML M4 有絲分裂缺陷+停滯 WT WT
RS4;11 B-ALL 有絲分裂缺陷+停滯 I254T (het) WT
OCI-LY8 NHL、GCB-DLBCL 有絲分裂缺陷+停滯 WT WT
NALM-6 B-ALL 有絲分裂缺陷+停滯 WT WT
OCI-AML3 AML M4 有絲分裂缺陷+停滯 WT WT
實例 2. 化合物 (I) 反丁烯二酸鹽抑制 MOLT-4 ALL 模型中之腫瘤生長。
藥物及測試系統
一或多種藥物名稱 化合物(I)
一或多個批次編號 反丁烯二酸鹽批次16
劑量組(mg/kg) 化合物(I) 7.5 mg/kg qd 化合物(I) 13.5 mg/kg 2天投與/5天停止 長春新鹼0.5 mg/kg IP，qw
給藥體積 10 mL/kg
調配物 在給藥之前，化合物(I)將溶解/懸浮於水中。
媒劑對照組 水(10 mL/kg)
陽性對照組 在給藥之前稀釋於PBS中之長春新鹼
投與途徑 對於化合物(I)，每日PO(經口)；對於長春新鹼，每週IP(腹膜內注射)
腫瘤細胞類型及細胞株 MOLT-4急性淋巴母細胞白血病
所注射之細胞數目及體積 0.1 ml體積之1×107 個細胞
腫瘤細胞培養：
人類急性淋巴母細胞白血病細胞株MOLT-4自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection) (Manassas, VA, USA)獲得且在含有100單位/mL青黴素G鈉、100 µg/mL鏈黴素硫酸鹽之RPMI培養基中生長。用10%熱不活化胎牛血清、2 mM L-麩醯胺酸及0.11%丙酮酸鈉補充培養基。腫瘤細胞在37℃下保持在5% CO2 及95%空氣之潮濕環境中。在注射之前藉由IMPACT IV PCR分析(IDEXX RADIL, Colombia, MO, USA)檢驗細胞不含小鼠病原體。
動物及腫瘤細胞：
雌性SCID小鼠係購自安大略癌症研究所(Ontario Cancer Institute)且在實驗開始之前2週在MaRS-TMDT動物資源中心(MaRS-TMDT Animal Resources Centre)收到且適應。向小鼠隨意飼餵經熱壓處理過之水及由19%粗蛋白質、5%粗脂肪及5%粗纖維組成之嚙齒動物實驗室膳食(Rodent Lab Diet) (Harlan Teklad LM-485)。將小鼠圈養在微型隔離盒籠具中並維持在20℃至22℃及40%至60%濕度下12小時照明週期之環境中。在植入當天，收集MOLT-4細胞且用無血清DMEM將其再懸浮達至1×108 個/mL的濃度，且在右側腹中向各小鼠皮下注射含有1×107 個MOLT-4細胞之0.1 mL體積。
對照及給藥：
動物經口管飼以每公斤10 mL之體積投與劑量化合物(I)。用附有1 ml注射器之2.25 mm×50 mm彎曲管飼針向動物給藥。長春新鹼係每週一次以IP注射方式給藥。
生命觀測：
藉由體重量測及臨床觀測來評估毒性。每日觀測小鼠之任何不利治療相關副作用之明顯病徵，及毒性之臨床病徵。可接受之毒性設定在研究期間之組平均體重損失小於20%且一組中不超過一個治療相關死亡。監測動物之體重及腫瘤生長，其中使用下式計算腫瘤體積：腫瘤體積=寬度2 ×長度/2。
結果
該研究評價在嚴重合併性免疫缺失病(severe combined immunodeficiency，SCID)小鼠中之MOLT-4急性骨髓性白血病異種移植模型中，與每週腹膜內注射給藥0.5 mg/kg且一共4次的標準護理劑長春新鹼相比，藉由經口管飼持續21天投與(每日投與7.5 mg/kg，或是2天投與13.5 mg/kg，5天暫停投藥)的化合物(I)反丁烯二酸鹽。藉由將1×107 個腫瘤細胞皮下注射至雌性SCID小鼠之右側腹中來建立異種移植。在植入後9天腫瘤體積達到大約250 mm3 之平均體積時開始治療。
截至第13天，對照腫瘤之平均體積為1754 mm3 ，腫瘤生長平均683%。在第13天，長春新鹼治療組中之平均腫瘤生長抑制為18%(p=0.21)。以7.5 mg/kg每日經口給藥化合物(I)引起平均77%腫瘤消退(p=2.5* 10-6 )，其中在8個腫瘤中之7個觀測到消退，且以13.5 mg/kg投與2天/停止5天來給藥引起平均28%消退(p=6.5* 10-6 )，其中在8個腫瘤中之7個觀測到消退。在給藥21天之後，腫瘤持續消退，在第25天觀測到最大抗腫瘤功效，其中在每日給藥組中8/8完全消退且在投與2天/停止5天的組中6/8完全消退(平均96%消退)。最終在所有動物中出現腫瘤再生，其中最後一個動物由於在第68天過度腫瘤負荷而退出研究。
結果顯示於圖2及圖3中。具體言之，圖2展示SCID小鼠中之腫瘤體積(MOLT-4)對比治療天數。圖3展示體重(SCID小鼠)對比治療天數。總之，化合物(I)在MOLT-4急性淋巴母細胞白血病異種移植模型中極有效且有可能治癒。
方案設計
組 N 測試物 批次/ 供應商 鹽形式 生物等效性比率 媒劑 途徑、時程及劑量
1 6 媒劑 N/A N/A N/A 水 PO QD + IP QW
2 6 化合物(I) 16 反丁烯二酸鹽 0.82 水 PO，7.5 mg/kg QD ×21
3 6 化合物(I) 16 反丁烯二酸鹽 0.82 水 PO，13.5 mg/kg投與2天/停止5天×3 (21天)
4 6 長春新鹼 西格瑪(Sigma) 硫酸鹽 0.89 PBS IP，0.5 mg/kg QW×4
實例 3. 化合物 (I) 反丁烯二酸鹽抑制 MV4-11 AML 模型中之腫瘤生長。
藥物及測試系統
一或多種藥物名稱 化合物(I)
一或多個批次編號 反丁烯二酸鹽批次16
劑量組(mg/kg) 化合物(I)-16 7.5 mg/kg qd 化合物(I)-16 13.5 mg/kg投與2天/停止5天 長春新鹼0.5 mg/kg IP，qw
給藥體積 10 mL/kg
調配物 在給藥之前，化合物(I)將溶解/懸浮於水中。
媒劑對照組 水(10 mL/kg)
陽性對照組 在給藥之前稀釋於PBS中之長春新鹼
投與途徑 對於化合物(I)，每日PO(經口)；對於長春新鹼，每週IP(腹膜內注射)
腫瘤細胞類型及線  MV4-11急性骨髓性白血病
所注射之細胞數目及體積  0.1 ml體積之1×107 個細胞
腫瘤細胞培養：
人類急性骨髓性白血病細胞株MV4-11自美國典型培養物保藏中心獲得且在含有100單位/mL青黴素G鈉、100 µg/mL鏈黴素硫酸鹽之RPMI培養基中生長。用10%加熱不活化胎牛血清、2 mM L-麩醯胺酸及0.11%丙酮酸鈉補充培養基。腫瘤細胞在37℃下保持在5% CO2 及95%空氣之潮濕環境中。在注射之前藉由IMPACT IV PCR分析(IDEXX RADIL, Colombia, MO, USA)檢驗細胞不含小鼠病原體。
動物及腫瘤細胞：
雌性SCID小鼠係購自安大略癌症研究所且在實驗開始之前收到且在MaRS-TMDT動物資源中心適應2週。向小鼠飼餵任意經熱壓處理過之水及由19%粗蛋白質、5%粗脂肪及5%粗纖維組成之嚙齒動物實驗室膳食(Harlan Teklad LM-485)。將小鼠圈養在微型隔離盒籠具中並維持在20℃至22℃及40%至60%濕度下12小時照明週期之環境中。在植入當天，收集MV4-11細胞且用無血清DMEM將其再懸浮至濃度為1×108 /mL且在右側腹中向各小鼠皮下注射含有1×107 個MV4-11細胞之0.1 mL體積。
對照及給藥：
動物經由經口管飼每公斤10 ml之體積投與劑量化合物(I)。用附有1 ml注射器之2.25 mm×50 mm彎曲管飼針向動物給藥。長春新鹼藉由每週一次IP注射給藥。
生命觀測：
藉由體重量測及臨床觀測來評估毒性。每日觀測小鼠之任何不利治療相關副作用之明顯病徵，及毒性之臨床病徵。可接受之毒性設定在研究期間之組平均體重損失小於20%且一組中不超過一個治療相關死亡。監測動物之體重及腫瘤生長，其中使用下式計算腫瘤體積：腫瘤體積=寬度2 ×長度/2。
結果
該研究評價在嚴重合併性免疫缺失病(severe combined immunodeficiency，SCID)小鼠中之MV4-11急性骨髓性白血病異種移植模型中，與每週腹膜內注射給藥0.5 mg/kg且一共4次的標準護理劑長春新鹼相比，藉由經口管飼投與(每日投與7.5 mg/kg，或2天投與13.5 mg/kg，5天暫停投藥)的化合物(I)反丁烯二酸鹽。藉由將1×107 個腫瘤細胞皮下注射至雌性SCID小鼠之右側腹中來建立異種移植。在植入後14天腫瘤體積達到大約90 mm3 之平均體積時開始治療。以7.5 mg/kg每日經口給藥化合物(I)在14天之後由於過度體重損失而停止。動物以投與2天/停止5天之時程給藥21天。截至第10天藉由任一時程之化合物(I)給藥完全消退腫瘤；此時，對照腫瘤之平均體積為589 mm3 。截至第13天，對照腫瘤之平均體積為878 mm3 ，13天內腫瘤生長平均1666%。在第13天，長春新鹼治療組中之平均腫瘤生長抑制為85%(p=0.14)。
在給與2天/停止5天組中之動物保持無腫瘤直至第24天，且在每日給藥組中直至第74天。在每日給藥組中之6隻動物有4隻保持無腫瘤直至最後量測時間點(第128天)。
結果顯示於圖4及圖5中。具體言之，圖4展示SCID小鼠中之腫瘤體積(MV4-11)對比治療天數。圖5展示體重(SCID小鼠)對比治療天數。總之，化合物(I)在MV4-11急性骨髓性白血病異種移植模型中極有效且有可能治癒。
方案設計
組 N 測試物 批次/ 供應商 鹽形式 生物等效性比率 媒劑 途徑、時程及劑量
1 6 媒劑 N/A N/A N/A 水 PO QD + IP QW
2 6 化合物(I) 16 反丁烯二酸鹽 0.82 水 PO，7.5 mg/kg QD x13
3 6 化合物(I) 16 反丁烯二酸鹽 0.82 水 PO，13.5 mg/kg投與2天/停止5天×3 (21天)
4 6 長春新鹼 西格瑪 硫酸鹽 0.89 PBS IP，0.5 mg/kg QW ×4
實例 4. 患有復發性或難治性急性骨髓性白血病或骨髓發育不良症候群患者中之化合物 (I) 反丁烯二酸鹽之 1 期研究。
此研究(NCT編號：NCT03187288)為多中心、1期、劑量遞增試驗，其被設計成評估在患有急性骨髓性白血病(AML)或骨髓發育不良症候群(MDS)之患者中，用在劑量範圍內經口投與化合物(I)反丁烯二酸鹽治療之安全性、耐受性、藥物動力學及臨床益處，該等疾病對當前治療而言為復發性或難治性的或對其不存在治癒性療法。
結果：9名患有復發性或難治性AML之患者用遞增劑量之化合物(I) (64 mg至128 mg)每日一次經口投與來治療。其中，3名患者以64 mg給藥，4名患者以96 mg給藥，且2名患者以128 mg給藥。關於患者之更詳細資訊提供於下表中。在可評估反應之六名患者中，兩名(33%)達成完全緩解(complete remission，CR)，且3名患者(50%)具有穩定疾病(其中一名患者之骨髓母細胞計數減少78%)。在128 mg之劑量水準下，將劑量限制性毒性(dose limiting toxicity，DLT)確定為結腸炎。建議以96 mg之劑量水準用於進一步探索。然而，在研究暫停參與且修正之前，僅4名患者以96 mg劑量水準參與。
特徵 N=9
年齡(年)，中位數(範圍) 65 (61-78)
性別   男性   女性    6 3
診斷   AML   MDS/MPN    8 (89%) 1 (11%)
治療之前之數目， 中位數(範圍) 0 (0-4)
核型   複雜   Del 5q   染色體7異常    6 (67%) 1 (11%) 2 (22%)
體細胞突變(n=6)   TP53   IDH1/2   FLT3   NPM1    2 (33%) 1 (17%) 0 0
結論：單一藥劑化合物(I)在患有不良風險AML之患者中具有活性。實例 5. 在患有急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群或慢性骨髓單核球白血病之患者中 ， 化合物 (I) 反丁烯二酸鹽作為單一藥劑或與氮胞苷或地西他濱組合之 1b/2 期研究。 部分1A單一藥劑劑量優化導入
此研究之主要目標係(i)評估在患有急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或慢性骨髓單核球白血病(Chronic Myelomonocytic Leukemia，CMML)患者中經口投與之化合物(I)的安全性及耐受性，及識別最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)；及(ii)確定在患有AML、骨髓發育不良症候群(MDS)或慢性骨髓單核球白血病(CMML)之患者中的化合物(I)之建議2期劑量。
此研究之次要目標係(i)確定在患有AML、骨髓發育不良症候群(MDS)或慢性骨髓單核球白血病(CMML)之患者中經口投與之化合物(I)的PK；(ii)確定在患有AML之患者中化合物(I)之綜合完全緩解率、CRc(完全緩解+具有不完全血球計數恢復之完全緩解+具有不完全血小板計數恢復之完全緩解[CR+CRi+CRp])；及(iii)確定MDS或CMML中之總體反應率(Overall Response Rate，ORR，其被定義為完全緩解+骨髓CR+部分緩解+血液學改善(CR+mCR+PR+HI)。
研究設計及方法
在部分1A中，患者將在上午及在不進食下(亦即，在服用其劑量之前2小時或在服用其劑量之後1小時不進食)每日經口接受化合物(I)持續21天，接著停止7天(28天週期)，除了在第1週期之第1天及第21天(當化合物(I)將在禁食隔夜之後投與時)。在隔夜禁食之後的劑量投與1小時之後允許水繼續存在；在劑量投與之後至少4小時不允許進食。化合物(I)之起始劑量為32 mg且係基於基本臨床資料。完成初始治療週期而無顯著毒性之證據或進展性疾病之臨床證據的患者可以在相同劑量水準下接受額外28天治療週期持續高達6個週期，且若未達成PR或更佳，則研究者應根據關於醫學監測者之討論自研究移除患者。
安全性將藉由連續物理檢查、生命體徵、血液學及化學實驗室及AE評估。NCI CTCAE v5將用於報告AE及實驗室資料。將收集血液樣品用於確定化合物(I)之PK。將收集全血、血清、血漿及骨髓及/或末梢母細胞用於適當時分析化合物(I)之PD作用。
骨髓評估將在第1週期之後及在每一週期之後進行直至有反應(例如CR、CRi、CRp)且如臨床上所指示。達成CR之患者應每3個月(大約12週)進行骨髓檢查持續1年，隨後如臨床上指示。
當觀測到治療相關毒性時，用化合物(I)之治療可延遲直至自觀測到之治療相關毒性恢復且考慮劑量減少是否適合於用化合物(I)繼續治療。允許延遲至多14天，使患者自任何治療相關副作用返回至基線或1級。若患者受益於治療且治療相關毒性已恢復至基線或1級，則研究者在與醫學監測者一起討論之後，可允許患者在長於14天之治療延遲之後繼續研究。
下文針對研究之遞增部分定義最大耐受劑量及劑量限制性毒性。將在方案中論述針對在進行研究期間發生之毒性進行劑量調節，且一般將視嚴重程度而涉及劑量保持、減少及可能中斷研究藥物治療。單一藥劑劑量最佳化引入劑量水準如下定義：
劑量水準 化合物(I)劑量(mg) QD×21天給與/7天停止(28天週期)
-1 16
1 32
2 48
3 64
4+ 參見下文
部分1B：進食影響
此研究之主要目標係(i)評估在患有急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或慢性骨髓單核球白血病(CMML)患者中經口投與之化合物(I)的安全性及耐受性，及識別最大耐受劑量(MTD)；及(ii)估量進食在患有AML、MDS或CMML之患者中在吃或不吃高脂餐食下，通過經口投與化合物(I)對化合物(I)之藥物動力學的影響。
此研究之次要目標係(i)確定在患有AML之患者中化合物(I)之綜合完全緩解率、CRc(完全緩解+具有不完整血球計數恢復之完全緩解+具有不完整血小板計數恢復之完全緩解[CR+CRi+CRp])；及(ii)確定MDS或CMML中之總體反應率(ORR，其被定義為完全緩解+骨髓CR+部分緩解+血液學改善(CR+mCR+PR+HI)。
研究設計及方法
在部分1B中，患者將以自部分1A確定之所提出劑量每日經口投與化合物(I)持續一週(研究第1天至第7天)，在早晨及在不進食下(亦即在服用其劑量之前2小時或在服用其劑量之後1小時不進食)服用藥物持續21天，接著停止7天(28天週期)，除了在第1週期之第1天及第21天(當化合物(I)將在禁食隔夜之後投與時)。在研究第8天，在隔夜禁食(大約8小時)之後，患者將停止其化合物(I)給藥且達成臨床。在收集給藥前PK樣本之後，與240 mL水一起向患者投與化合物(I)且進行給藥後PK取樣。在劑量投與1小時之後允許水繼續存在；在劑量投與之後至少4小時不允許進食。在研究第9天，在隔夜禁食(大約8小時)之後，患者將停止其化合物(I)給藥且達成臨床。在收集給藥前PK樣本之後，患者將在投與具有大約240 mL水之化合物(I)之前接受高脂餐食；餐食應在30分鐘或更少30分鐘內食用。在投與化合物(I)之後，患者將接著進行給藥後PK取樣。在劑量投與1小時之後允許水繼續存在；在劑量投與之後至少4小時不允許進食。在第9天之後，患者將繼續每日服用化合物(I)持續週期1之其餘部分，在上午及不進食下服用其劑量。
安全性將藉由連續物理檢查、生命體徵、血液學及化學實驗室及AE評估。NCI CTCAE v5將用於報告AE及實驗室資料。將收集血液樣品用於確定化合物(I)藥物動力學。將收集全血、血清、血漿及骨髓及/或末梢母細胞用於分析化合物(I)之PD作用。
骨髓評估將在第1週期之後及在每一週期之後進行直至有反應(例如CR、CRi、CRp)且如臨床上所指示。達成CR之患者應每3個月(大約12週)進行骨髓檢查持續1年，隨後如臨床上指示。
將在方案中論述針對在進行研究期間發生之毒性進行劑量調節，且一般將視嚴重程度而涉及劑量保持、減少及可能中斷研究藥物治療，且論述於章節3.5及章節6中。
在分析部分1B之PK結果之後，若患者在進食下服用化合物(I)或其應繼續服用藥物，則將進一步指示該等患者。 部分2：組合治療之劑量遞增 部分2A 化合物(I)及氮胞苷之組合 部分2B 化合物(I)及地西他濱之組合。
此研究之主要目標係(i)評估在患有AML或CMML之患者中與氮胞苷或地西他濱組合經口投與之化合物(I)的安全性及耐受性，及識別最大耐受劑量(MTD)；及(ii)確定在患有AML或MDS或CMML的患者中化合物(I)及氮胞苷或化合物(I)及地西他濱之組合治療的建議2期劑量(Recommended Phase 2 Dose，RP2D)。
此研究之次要目標係(i)確定在患有AML或CMML之患者中經口投與之化合物(I)以及氮胞苷或地西他濱之PK；確定在患有AML之患者中化合物(I)之綜合完全緩解率、CRc(完全緩解+具有不完全血球計數恢復之完全緩解+具有不完全血小板計數恢復之完全緩解[CR+CRi+CRp]))；及(iii)確定MDS或CMML中之總體反應率(ORR，其被定義為完全緩解+骨髓CR+部分緩和+血液學改善(CR+mCR+PR+HI)。
在部分2A或部分2B之劑量遞增階段期間，患者將在早晨及在不進食下(亦即在服用其劑量之前2小時或在服用其劑量之後1小時不進食)每日接受經口化合物(I)持續21天，接著停止7天(28天週期)，除了在第1週期之第1天及第21天(當化合物(I)將在禁食隔夜之後投與時)。在隔夜禁食之後的劑量投與1小時之後允許水繼續存在；在劑量投與之後至少4小時不允許進食。除了在28天週期之第1天至第7天以75 mg/m2 IV或SC之劑量給藥氮胞苷或在28天週期之第1天至第5天以20 mg/m2 IV之劑量給藥地西他濱之外，患者將以32 mg之初始劑量或低於部分1A中之MTD的2劑量水準每日接受經口化合物(I)持續28天週期，無論哪個較低。氮胞苷或地西他濱之投與應在給藥化合物(I)5分鐘內開始。完成初始治療週期而無顯著毒性之證據或進展性疾病之臨床證據的患者可在相同劑量水準下接受額外28天治療週期。若不耐受化合物(I)之初始劑量，則將化合物(I)之劑量減少至劑量水準-1 (24 mg)。若此不耐受，則關閉部分2。
安全性將藉由連續物理檢查、生命體徵、血液學及化學實驗室及AE評估。NCI CTCAE v5將用於報告AE及實驗室資料。將收集血液樣品用於確定化合物(I)藥物動力學。將收集全血、血清、血漿及骨髓及/或末梢母細胞用於適當時分析化合物(I)及氮胞苷或地西他濱之PD作用。
骨髓評估將在第1週期之後及在每一週期之後進行直至有反應(例如CR、CRi、CRp)且如臨床上所指示。達成CR之患者應每3個月(大約12週)進行骨髓檢查持續1年，隨後如臨床上指示。
將在方案中論述針對在進行研究期間發生之毒性進行劑量調節，且一般將視嚴重程度而涉及劑量保持、減少及可能中斷研究藥物治療。部分2A及2B劑量遞增將如下文所說明獨立地進行：
劑量水準 化合物(I)劑量(mg) QD×21天給與/7天停止(28天週期) 氮胞苷劑量* (mg/m2 ，IV/SC，第1天至第7天)
-2 16 75
-1 24 75
1 32 75
2 40 75
3+ 48** 75
*每局部SOC之待投與之氮胞苷劑量：SC或IV，且典型地在第1天至第7天或第1天至第5天投與(週末停止)，接著下2個工作日。 **在48 mg之後，若劑量應增加，則劑量增量不超過33%。
劑量水準 化合物(I)劑量(mg) QD×21天給與/7天停止(28天週期) 地西他濱劑量* (mg/m2 ，IV/SC，第1天至第5天)
-2 16 20
-1 24 20
1 32 20
2 40 20
3+ 48** 20
**在48 mg之後，若劑量應增加，則劑量增量不超過33%。
圖1展示化合物(I)處理癌細胞引起異常有絲分裂，導致死亡或停滯。
圖2展示SCID小鼠中之腫瘤體積(MOLT-4)對比治療天數。
圖3展示體重(SCID小鼠)對比治療天數。
圖4展示SCID小鼠中之腫瘤體積(MV4-11)對比治療天數。
圖5展示體重(SCID小鼠)對比治療天數。

Claims (10)

  1. 一種化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽於製備藥物之用途，
    Figure 109142965-A0305-13-0001-1
     該藥物係用於治療患有複雜核型急性骨髓性白血病之個體。
  2. 如請求項1之用途，其中該複雜核型急性骨髓性白血病為復發性或難治性的。
  3. 如請求項1之用途，其中該化合物(I)之醫藥學上可接受之鹽為反丁烯二酸鹽。
  4. 如請求項3之用途，其中化合物(I)與反丁烯二酸之間的莫耳比為1：1。
  5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥物係用於與額外治療劑共投與。
  6. 如請求項5之用途，其中該額外治療劑為抗癌藥物。
  7. 如請求項6之用途，其中該抗癌藥物為維奈托克(Venetoclax)。
  8. 如請求項6之用途，其中該抗癌藥物為5-氮胞苷。
  9. 如請求項5之用途，其中該化合物(I)及該額外治療劑同時投與。
  10. 如請求項5之用途，其中該化合物(I)及該額外治療劑依序投與。
TW109142965A 2019-12-06 2020-12-04 急性骨髓性白血病或骨髓發育不良症候群的治療 TWI880995B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962944876P 2019-12-06 2019-12-06
US62/944,876 2019-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202134237A TW202134237A (zh) 2021-09-16
TWI880995B true TWI880995B (zh) 2025-04-21

Family

ID=76221282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109142965A TWI880995B (zh) 2019-12-06 2020-12-04 急性骨髓性白血病或骨髓發育不良症候群的治療

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230010772A1 (zh)
EP (1) EP4069246A4 (zh)
JP (1) JP2023505301A (zh)
KR (1) KR20220124177A (zh)
CN (1) CN115397429A (zh)
AU (1) AU2020396807A1 (zh)
BR (1) BR112022011052A2 (zh)
CA (1) CA3163796A1 (zh)
IL (1) IL293623A (zh)
MX (1) MX2022006910A (zh)
TW (1) TWI880995B (zh)
WO (1) WO2021108918A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7337539B2 (ja) * 2018-06-21 2023-09-04 メディヴィル・アクチエボラーグ 白血病療法のための塩基修飾シチジンヌクレオチド
WO2022240876A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Oric Pharmaceuticals, Inc. Polo like kinase 4 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019046949A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 University Health Network POLYTHERAPIES FOR INHIBITING KINASE 4 OF THE POLO TYPE

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010115279A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-14 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
TWI516262B (zh) * 2010-04-06 2016-01-11 健康網路大學 激酶抑制劑及以其治療癌症的方法
US8933070B2 (en) * 2010-07-02 2015-01-13 University Health Network Methods of targeting PTEN mutant diseases and compositions therefor
WO2012048411A1 (en) * 2010-10-13 2012-04-19 University Health Network Plk-4 inhibitors and method of treating cancer with same
WO2015051302A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions and methods for treating cancers
CN105764899B (zh) * 2013-10-18 2021-06-01 大学健康网络 Plk-4抑制剂的盐和晶型
WO2019113311A1 (en) * 2017-12-06 2019-06-13 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Methods of treating cancer with plk4 inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019046949A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 University Health Network POLYTHERAPIES FOR INHIBITING KINASE 4 OF THE POLO TYPE

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Zhao Y, et al. "Targeting polo-like kinase 4 for therapeutic benefit in the patients with diffuse large B-cell lymphoma" Blood 134(suppl 1): 2019/11/13; 2568
網路文獻 University Health Network, NCT03187288 "Study of CFI-400945 fumarate in patients with relapsed or refractory AML of MDS", ClinicalTrials.gov. version date:2018/8/13 https://clinicaltrials.gov/study/NCT03187288?tab=history&a=5#version-content-panel;期刊 Zhao Y, et al. "Targeting polo-like kinase 4 for therapeutic benefit in the patients with diffuse large B-cell lymphoma" Blood 134(suppl 1): 2019/11/13; 2568 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021108918A1 (en) 2021-06-10
JP2023505301A (ja) 2023-02-08
BR112022011052A2 (pt) 2022-08-16
TW202134237A (zh) 2021-09-16
IL293623A (en) 2022-08-01
CA3163796A1 (en) 2021-06-10
KR20220124177A (ko) 2022-09-13
US20230010772A1 (en) 2023-01-12
CN115397429A (zh) 2022-11-25
EP4069246A1 (en) 2022-10-12
AU2020396807A1 (en) 2022-07-21
EP4069246A4 (en) 2023-12-06
MX2022006910A (es) 2022-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012321110A1 (en) Combination treatment
JP2017522281A (ja) キノリン誘導体による軟部組織肉腫の治療方法と用途、及び軟部組織肉腫治療するための薬用組成物
WO2013184621A1 (en) Combination of a 17 -alpha -hydroxylase (c17, 20 - lyase) inhibitor and a specific pi-3k inhibitor for treating a tumor disease
TWI880995B (zh) 急性骨髓性白血病或骨髓發育不良症候群的治療
TW201922256A (zh) 治療淋巴樣惡性疾病之方法
US12440495B2 (en) Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4161528B1 (en) Combination of ruxolitinib with incb057643 for use in the treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4095137A1 (en) Use of pyrido[1,2-a]pyrimidinone compound in treating lymphoma
TWI849001B (zh) Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物
CN115038447A (zh) 用于治疗癌症的组合疗法
JP2023536944A (ja) 疾患の治療におけるｂｔｋ阻害剤の使用
US20250049787A1 (en) Treatment for acute myeloid leukemia or lymphoma
EA049792B1 (ru) Лечение острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома
WO2020029918A1 (zh) 用于治疗结外nk/t细胞淋巴瘤的喹啉衍生物
CN118526513A (zh) 紫花前胡苷在制备减轻铂类药物肌毒性的药物中的应用
TW202308641A (zh) 用於治療癌症之方法及包含cdk抑制劑之給藥方案
HK40085748A (zh) 吡啶并[1，2-a]嘧啶酮化合物的治疗淋巴瘤的用途
AU2022407330A1 (en) Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a c-met inhibitor
AU2014264318B2 (en) Combination of a PI3 kinase inhibitor with paclitaxel for use in the treatment or prevention of a cancer of the head and neck
CN117042771A (zh) 使用serd给药方案的组合治疗癌症的方法