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TWI878045B - 雞肉水解物用於治療或預防藥物性肝臟損傷之用途 - Google Patents

雞肉水解物用於治療或預防藥物性肝臟損傷之用途 Download PDF

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TWI878045B
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Abstract

本發明係提供一種雞肉水解物用於治療或預防藥物性肝臟損傷之用途，其中，該雞肉水解物中包含有一胜肽群及至少一胺基酸。具體來說，透過投予一有效量之本發明所揭雞肉水解物或含有其之組合物至一個體，係能夠達到有效地預防或延緩藥物性肝損傷或其相關疾病之功效。

Description

雞肉水解物用於治療或預防藥物性肝臟損傷之用途
本發明係有關於水解產物之第二用途，特別係指一種雞肉水解物用於治療或預防藥物性肝臟損傷之用途。
按，乙醯胺基酚(acetaminophon，APAP)廣泛地被用於鎮痛解熱藥物；若遵照醫囑使用乙醯胺基酚，乙醯胺基酚對於人體之副作用為低，但是若過量使用或是使用對象為肝損傷之個體時，乙醯胺基酚則會造成嚴重之肝毒性，甚至會引發肝功能衰竭。
因為乙醯胺基酚非為管制用藥，一般民眾取得容易，因此，乙醯胺基酚之過量使用已經成為造成藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)之常見原因之一。
本發明之主要目的係在於提供一種雞肉水解物用於治療或預防藥物性肝臟損傷之用途。具體來說，由於本發明所揭雞肉水解物係具有特殊組成之胜肽及胺基酸，故能夠維持肝功能指數、減緩肝臟發炎反應、增加肝臟抗氧化能力，減少肝臟內因ROS所造成之氧化損傷，以達到治療或預防藥物性肝臟損傷之功效。
是以，為能達成上述目的，本發明係揭露一種雞肉水解物用於製備預防或/及治療藥物性肝臟損傷之組合物之用途，意即投過投予一有效量之雞肉水解物或含有該雞肉水解物之組合物至一個體，係能夠使該個體肝臟維持正常功能，並且降低或延緩氧化或發炎所造成之損傷情形。
於本發明之實施例中，該雞肉水解物係包含有一胜肽群，而該胜肽群包含有SEQ ID No.1至SEQ ID No.14所示胜肽。
其中，該雞肉水解物係更包含有至少一胺基酸，而該胺基酸為甲肌肽(anserine)、牛磺酸(taurine)和肌肽(carnosine)。
於本發明之實施例中，該雞肉水解物係由一雞肉原料以一水解酵素進行水解反應所得者，其中，該水解酵素係以鹼性蛋白酶為佳。
於本發明之另一實施例中係揭露一種小分子胜肽群用於製備預防或/及治療藥物性肝臟損傷之組合物之用途，其中，該小分子胜肽群包含有SEQ ID No.1至SEQ ID No.14所示胜肽。
而該組合物係更包含有一胺基酸，而該胺基酸係為甲肌肽(anserine)、牛磺酸(taurine)和肌肽(carnosine)。
具體來說，該小分子胜肽群中之各個胜肽係能夠以人工合成方式製備而得者，或是直接分離自一雞肉水解物。
其中，該小分子胜肽群之分子量不超過10kDa。
圖1係為分子量大小為3-10kDa之雞肉水解物的LC-MS/MS圖。
圖2係為分子量小於3kDa之雞肉水解物的LC-MS/MS圖。
圖3係為檢測各組小鼠血清天冬胺酸轉胺酶濃度之結果。
圖4係為檢測各組小鼠血清丙胺酸轉胺酶濃度之結果。
圖5係為檢測各組小鼠血清鹼性磷酸酶濃度之結果。
圖6係為檢測各組小鼠血清C-反應蛋白濃度之結果。
圖7係為檢測各組小鼠血清IL-6濃度之結果。
圖8係為檢測各組小鼠血清單核細胞趨化蛋白-1濃度之結果。
圖9係為檢測各組小鼠肝臟內SOD濃度之結果。
圖10係為檢測各組小鼠肝臟內GPx濃度之結果。
圖11係為檢測各組小鼠肝臟內GSH濃度之結果。
圖12係為檢測各組小鼠肝臟切片以H&E染色之結果。
圖13係為檢測各組小鼠肝臟切片進行4-HNE免疫組織染色之結果。
圖14係為檢測各組小鼠肝臟切片進行Keap1免疫組織染色之結果。
圖15係為檢測各組小鼠肝臟切片進行Nrf2免疫組織染色之結果。
圖16係為檢測各組小鼠肝臟切片進行HO-1免疫組織染色之結果。
圖17係為檢測各組小鼠肝臟切片進行GSH免疫組織染色之結果。
本發明係揭露一種雞肉水解物用於治療或預防藥物性肝臟損傷之用途，意即透過投予一有效量之本發明所揭雞肉水解物或含有其之組合物至一個體，係能夠達到有效地預防或延緩藥物性肝損傷或其相關疾病之功效。
其中，該個體係為健康個體、已經過量服用藥物之個體或是具有罹患藥物性肝臟損傷高風險之個體。
於本發明之實施例中，本發明所揭雞肉水解物係具有保護肝臟細胞、抗發炎、減緩中性白血球及單核細胞被活化、抗氧化等活性；因此，當藉由 投予本發明所揭雞肉水解物至該個體時，係能夠使該個體血清中AST、ALT及鹼性磷酸酶之濃度下降，並且調控肝臟發炎指標，以達到減緩藥物毒性所誘發之肝損傷，並且維持肝臟正常功能之功效。
於本發明之一實施例中，該藥物性肝損傷係由一鎮痛解熱藥物，如乙醯胺基酚所引起。
於本發明之實施例中，該雞肉水解物之主要活性成為係為一分子量不高於10kDa之胜肽群，而該胜肽群係包含有SEQ ID No.1至SEQ ID No.14所示胜肽。
於本發明之實施例中，該雞肉水解物係包含有豐富之胺基酸，其中，胺基酸中以甲肌肽(anserine)、牛磺酸(taurine)和肌肽(carnosine)之濃度較高。
於本發明之一實施例中，該雞肉水解物係由一雞肉以一水解酵素進行水解反應所得者，其中，該水解酵素係為鹼性水解酶，該水解反應之反應條件包含有溫度約為50-60℃、水解時間約為100-150分鐘。
術語「乙醯胺基酚(acetaminophon，APAP)」，係為具有鎮痛和解熱特性而成為世界上最常見且廣泛使用之止痛藥物，其能夠作為單一製劑使用，也可以與其他藥物聯合使用。在一般情況下，成人對乙醯胺基酚的推薦劑量為每4-6小時口服325-650mg，且每日最大劑量為4g/day；而對於肝毒性風險升高的患者，建議每天最大劑量為2g/day；在兒童中，推薦劑量為每4-6小時10-15mg/kg，每日最大劑量為50-75mg/kg。
術語「藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)」，是指肝細胞被藥物代謝所產生之有毒代謝物所破壞，使肝細胞功能受損或是引發免疫反應之病症。一般來說，會引起藥物性肝損傷之藥物包含有：乙醯胺基酚、四環 黴素(tetracycline)、苯巴比妥(phenobarbitone)、抗結核藥物(anti-TB agents)、中草藥等。
術語「雞肉水解物」或「雞肉水解產物」，係指雞肉(蛋白質)透過水解作用分解成之小分子胜肽或胺基酸，其中，水解作用係包含有化學水解及酵素水解。而化學水解主要是透過酸性及鹼性溶液所進行的水解反應；酵素水解主要是由酵素來進行蛋白質水解。
以下，為能說明本發明之技術特徵及其所能達成之功效，將茲舉若干實驗例並搭配圖式做詳細說明如後。
實例一：製備雞肉水解物
將雞肉加入10倍雞肉重量之蒸餾水，進行均質，加熱至沸騰持續約2個小時後，移除肉末，並取肉湯。將肉湯加入0.2M Na2HPO4，並調整pH值至7.5後，再加入1%之鹼性蛋白酶(Alcalase)於溫度約55℃下進行水解，水解時間約2小時，得到雞肉水解液。將雞肉水解液進行BCA(bicinchoninic acid assay)蛋白質濃度測定，並進行濃縮，得到雞肉水解物，其內之BCA蛋白濃度為20mg/mL。
將雞肉水解物進行過濾，並進行離心(7500rpm，約60分鐘)，再以不同濾膜限值大小進行序列性過濾區分，得到分子量大小為3-10kDa之水解物及分子量小於3kDa之水解物，再分別進行液相層析串聯質譜儀LC-MS/MS分析，結果如圖1及圖2所示。
進一步分析出雞肉水解物之組成，係分別如下表1及2所示。由表1之結果可知，本發明所揭雞肉水解物中含有高濃度之甲肌肽、牛磺酸和肌肽。
Figure 113108188-A0305-12-0005-1
Figure 113108188-A0305-12-0006-2
Figure 113108188-A0305-12-0006-3
實例二：動物試驗
將7週齡之雄性BALB/cByJNarl小鼠隨機分組，各組分別以下列條件處理7天： 空白組：不經任何處理；對照組：每天口服給予滅菌蒸餾水10mL/kg/day；LCH組(雞肉水解物低劑量組)：每天口服給予雞肉水解物50mg/kg/day；HCH組(雞肉水解物高劑量組)：每天口服給予雞肉水解物200mg/kg/day；CAR組(肌肽組)：每天口服給予50mg/kg/day之肌肽(carnosine)。
各組小鼠以上列條件飼養7天後，測量各組小鼠體重，並禁食12小時，待禁食結束後於小鼠腹腔注射300mg/kg之乙醯胺基酚溶液，並於24小時後進行犧牲及採血。
由體重檢測結果可知，各組小鼠體重間無明顯差異，顯示本發明所揭雞肉水解物於低劑量或高劑量下都不會對於小鼠健康產生不良影響。
各組小鼠犧牲後，檢測各組小鼠之器官重量，發現各組小鼠之心臟重量及肝臟重量間無顯著差異，而控制組小鼠之肝臟重量明顯高於其他組小鼠，且LCH組小鼠肝臟重量明顯高於空白組、HCH組及CAR組。
實例三：血液生化值分析
取實例二中各組小鼠血液，並利用商業套組測定各組小鼠血清內天冬胺酸轉胺酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙胺酸轉胺酶(alanine aminotransferase，ALT)、鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、IL-6(interleukin-6)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)之濃度，結果如圖3至圖8所示。
由圖3至圖5之結果可知LCH組、HCH組、CAR組小鼠血清中之AST、ALT及ALP濃度係分別明顯低於控制組，並HCH組小鼠血清中之AST及ALT濃度係並空白組無顯著差異。
由圖6之結果可知HCH組、CAR組小鼠血清C-反應蛋白濃度係分別明顯低於控制組，並HCH組及CAR組小鼠血清內C-反應蛋白濃度與空白組小鼠均無顯著差異。
由圖7之結果可知HCH組及CAR組小鼠血清中IL-6之濃度係分別基於控制組；由圖8之結果可知LCH組、HCH組、CAR組小鼠血清中單核細胞趨化蛋白-1濃度係分別明顯低於控制組。
由圖3至圖8之結果顯示本發明所揭雞肉蛋白水解物確實具有保護肝臟細胞，有效地避免肝細胞因藥物而產生肝損傷或是肝發炎之情形，進而能夠用於達到預防或治療藥物性肝損傷之功效。
實例四：肝臟內蛋白分析
取實例二各組小鼠肝臟，先進行肝臟內SOD(superoxidase dismutase)、GPx(glutathione peroxidase)及GSH(glutathione)濃度分析，結果如圖9至圖11所示。
由圖9至圖11之結果可知LCH組、HCH組及CAR組小鼠肝臟內SOD、GPx及GSH之濃度係分別明顯高於控制組小鼠；由此結果係證實本發明所揭雞肉水解物係具有抵抗自由基生成及維持體內氧化還原平衡之活性，而能保護肝細胞而避免其產生受損或失能之情形；並且，本發明所揭雞肉水解物係能夠提升或維持肝臟內GSH之含量，以能避免肝臟內之GSH因與乙醯胺基酚間作用而發生GSH耗盡之情形，藉此達到預防或延緩因藥物所造成之肝損傷之情形發生。
實例五：肝臟組織切片染色分析
取實例二中各組小鼠肝臟，進行組織切片後，分別以H&E及以不同抗體進行免疫組織染色，結果如圖12至圖17所示。
由圖12之結果可知，相較於空白組來說，控制組、LCH組及CAR組小鼠之肝臟細胞分別有明顯之細胞受損狀態，但LCH組和CAR組小鼠肝臟細胞之 損傷範圍係分別較控制組少；而相較於其他組別來說，HCH組小鼠之肝臟細胞係無明顯受損，顯示本發明所揭雞肉水解物係能夠保護肝臟細胞，並且能夠用以減緩減緩肝損傷，以能夠達到預防或治療藥物性肝損傷或其相關疾病之功效。
由圖13及圖14之結果可知，LDH組、HCH組、CAR組小鼠肝臟中4-HNE及Keap1之表現量係分別明顯低於控制組；並由圖15至圖17之結果可知，LDH組、HCH組、CAR組小鼠肝臟中Nrf2、HO-1及GSH之表現量係分別明顯高於控制組。由免疫組織染色之結果係再次證實本發明所揭雞肉水解物係具有良好抗氧化之活性，藉此能夠保護肝臟細胞，有效地避免肝臟細胞受損或是失能之情形發生。
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Claims (4)

  1. 一種雞肉水解物用於製備治療藥物性肝臟損傷之組合物之用途，其中：該雞肉水解物係由一雞肉以一水解酵素進行水解反應所得者，其中，該水解酵素係為鹼性水解酶，該水解反應之反應條件包含有溫度約為50-60℃、水解時間約為100-150分鐘及pH值為7.5；該雞肉水解物係包含有一胜肽群、一胺基酸及一甲肌肽(anserine)、一牛磺酸(taurine)及一肌肽(carnosine)，其中，該胜肽群包含有SEQ ID No.1至SEQ ID No.14所示胜肽，該胺基酸係為蘇胺酸(Threonine)、苯丙胺酸(Phenylalanine)、甲硫胺酸(Methionine)、脯胺酸(Proline)、離胺酸(Lysine)、組胺酸(Histidine)、白胺酸(Leucine)、色胺酸(Tryptophan)、酪胺酸(Tyrosine)、異白胺酸(Isoleucine)、纈胺酸(Valine)、谷胺酸(Glutamine)、半胱胺酸(Cystine)、γ-胺基丁酸(γ-Aminobutyric acid)及同半胱胺酸(Homocysteine)。
  2. 如請求項1所述用途，其中，該藥物性肝損傷係為肝細胞被一藥物代謝物所破壞之疾病。
  3. 如請求項2所述用途，其中，該藥物係為一乙醯胺基酚(acetaminophon，APAP)。
  4. 如請求項3所述用途，其中，該該雞肉水解物內之BCA(bicinchoninic acid assay)蛋白質濃度為20mg/mL。
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期刊 Po-Ju Chen et al., Protective Effects of Functional Chicken Liver Hydrolysates against Liver Fibrogenesis: Antioxidation, Anti-inflammation, and Antifibrosis. J Agric Food Chem. 65(24): doi: 10.1021/acs.jafc.7b01403. 2017 Jun 21;Epub 2017 Jun 8. 4961-4969.

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